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WO2009139373A1 - アミド化合物 - Google Patents

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WO2009139373A1
WO2009139373A1 PCT/JP2009/058821 JP2009058821W WO2009139373A1 WO 2009139373 A1 WO2009139373 A1 WO 2009139373A1 JP 2009058821 W JP2009058821 W JP 2009058821W WO 2009139373 A1 WO2009139373 A1 WO 2009139373A1
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methyl
compound
salt
alkylene
amino
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English (en)
French (fr)
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栄典 野澤
遼太郎 井深
和弘 生貝
圭介 松浦
龍哉 善光
竜志 瀬尾
晋 四月朔日
路人 影山
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Astellas Pharma Inc
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Astellas Pharma Inc
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Definitions

  • the present invention relates to an amide compound useful as an active ingredient of a pharmaceutical composition, for example, a pharmaceutical composition for treating chronic renal failure and / or diabetic nephropathy.
  • Prostaglandin E2 (hereinafter referred to as “PGE2”) is known as one of the metabolites of the arachidonic acid cascade. PGE2 exhibits various activities such as pain enhancement, inflammation promotion, inflammation suppression, uterine contraction, gastrointestinal peristalsis promotion, arousal, gastric acid secretion suppression, blood pressure lowering, platelet aggregation inhibition, Examples thereof include a bone resorption promoting action and an angiogenesis action.
  • EP3 receptor is one of the receptors with different secondary messenger pathways.
  • EP2 and EP4 receptors Activation of EP2 and EP4 receptors is thought to cause activation of adenylate cyclase and increase intracellular cAMP levels.
  • the EP4 receptor is said to be involved in relaxation of smooth muscle, promotion or suppression of inflammatory response, lymphocyte differentiation, mesangial cell hypertrophy or proliferation, gastrointestinal mucosa secretion, and the like.
  • Inhibitors of PGE2 receptors, ie PGE2 antagonists have binding activity for PGE2 receptors. That is, the PGE2 antagonist exhibits PGE2 antagonist activity or PGE2 inhibitory activity. Therefore, PGE2 antagonists are expected as drugs for treating diseases caused by PGE2.
  • EP4 receptor antagonists are expected as therapeutic agents in humans and animals for EP4-related diseases such as kidney disease, inflammatory diseases, various pains and the like. Furthermore, EP4 receptor selective antagonists are desirable because they can avoid side effects based on other EP1, EP2 and EP3 subtypes.
  • Patent Document 1 a compound represented by the following formula is known (Patent Document 1). (Refer to the literature for symbols in the formula.)
  • EP4 receptor antagonist (patent document 3).
  • This document is a document published after the priority date of the present application. (Refer to the literature for symbols in the formula.)
  • EP4 receptor antagonist (patent document 4). (Refer to the literature for symbols in the formula.)
  • Patent Document 7 a compound represented by the following formula is known as an EP4 receptor ligand (Patent Document 7). (Refer to the literature for symbols in the formula.)
  • EP3 and / or EP4 receptor antagonists compounds represented by the following formula are known (Patent Document 8). (Refer to the literature for symbols in the formula.)
  • Patent Document 9 a compound represented by the following formula is known (Patent Document 9). (Refer to the literature for symbols in the formula.)
  • EP4 receptor antagonist (patent document 10).
  • This document is a document published after the priority date of the present application. (Refer to the literature for symbols in the formula.)
  • EP4 receptor antagonist (patent document 11). This document is a document published after the priority date of the present application. (Refer to the literature for symbols in the formula.)
  • a compound useful as an active ingredient of a pharmaceutical composition for example, a pharmaceutical composition for treating chronic renal failure and / or diabetic nephropathy.
  • the present inventors diligently investigated a compound having an EP4 receptor antagonistic action, and found that the compound of the formula (I) exhibits excellent effectiveness, thereby completing the present invention. That is, the present invention relates to a compound of formula (I) or a salt thereof, and a pharmaceutical composition containing a compound of formula (I) or a salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • Ring D is a group of formula (II), formula (III), formula (IV), formula (V), or formula (VI)
  • Ring D 1 is a monocyclic or bicyclic nitrogen-containing heterocycle optionally substituted with phenyl
  • Ring D 2 is aryl, heterocycle, or C 3-10 cycloalkyl
  • R 41 , R 42 , R 43 , and R 44 are the same or different and are each -X 2 -B 4
  • R 45 is -X 1 -B 5
  • R 46 is —H, halogen, C 1-6 alkyl optionally substituted with one or more halogens, or —OC 1-6 alkyl
  • V and W are the same or different and are CH or N, provided that they are not simultaneously N
  • X 1 is a bond, C 1-6 alkylene, (C 1-6 alkylene) -CONH-, (C 1-6 alkylene) -O-, (C 1-6 alkylene) -O- (C 1-6 alkylene
  • R 5 is halogen, -OH, -O- (C 1-6 alkyl), - O- (C 1-6 alkylene) -O- (C 1-6 alkyl), aryl which may be substituted, substituted Optionally substituted heterocycles, (C 1-6 alkylene) -aryl, (C 1-6 alkylene) -heterocycle, —O— (C 1-6 alkylene) -aryl, and —O— (C 1- 6 alkylene) -heterocycle, wherein X 1 is a bond, methylene, or ethylene, Y is CH, R 2 is methyl, ring E is phenylene, and Z is a bond.
  • R 5 is, -OH, -O- (C 1-6 alkyl), - O- (C 1-6 alkylene) -O- (C 1-6 alkyl ), Optionally substituted aryl, optionally substituted heterocycle, (C 1-6 alkylene) -aryl, (C 1-6 alkylene) -heterocycle, —O— (C 1-6 alkylene) A group consisting of -aryl and -O- (C 1-6 alkylene) -heterocycle; Ring E is phenylene or C 5-7 cycloalkanediyl, R 1 and R 2 are the same or different and are H or C 1-6 alkyl, provided that when R 5 is an optionally substituted bicyclic heterocycle, R 2 is —H; Y is CH or N; Z is a bond or C 1-6 alkylene; R 3 is —CO 2 H or a biological equivalent thereof.
  • ring D is optionally substituted phenyl or optionally substituted pyridyl
  • Y is CH
  • Z is a bond
  • R 3 is —CO 2 H, tetrazolyl, and sulfonamide Group other than is shown.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating chronic renal failure and / or diabetic nephropathy comprising a compound of formula (I) or a salt thereof.
  • This pharmaceutical composition includes a prophylactic or therapeutic agent for chronic renal failure and / or diabetic nephropathy containing the compound of formula (I) or a salt thereof.
  • the present invention also relates to the use of a compound of formula (I) or a salt thereof for the manufacture of a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of chronic renal failure and / or diabetic nephropathy, chronic renal failure and / or diabetic kidney.
  • Chronic renal failure and / or diabetes comprising administering to a subject an effective amount of a compound of formula (I) or a salt thereof, and a compound of formula (I) or a salt thereof for use in the prevention or treatment of symptoms
  • the present invention relates to a method for preventing or treating nephropathy.
  • the “subject” is a human or other animal that needs the prevention or treatment, and as a certain aspect, it is a human that needs the prevention or treatment.
  • the compound of formula (I) or a salt thereof has an EP4 receptor antagonistic action and can be used as an active ingredient of a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of chronic renal failure and / or diabetic nephropathy.
  • alkyl includes linear alkyl and branched alkyl.
  • C 1-6 alkyl is linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and specifically includes, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl. Sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like.
  • methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl are used.
  • methyl and ethyl are used.
  • methyl is used.
  • Alkylene is a divalent group formed by removing any one hydrogen atom of the above “alkyl”. Accordingly, C 1-6 alkylene is a linear or branched alkylene having 1 to 6 carbon atoms, and specifically includes, for example, methylene, ethylene, trimethylene, etc. It is. “Alkenylene” is a divalent group in which any one or more single bonds in the above “alkylene” are double bonds. Therefore, C 2-6 alkenylene is a linear or branched carbon number. Is alkenylene having 2 to 6, specifically, for example, vinylene, propenylene, isopropenylene, etc., and in another embodiment, vinylene.
  • Halogen means F, Cl, Br, I.
  • C 1-6 alkyl optionally substituted with one or more halogens refers to C 1-6 alkyl not substituted with halogen, as well as one or more halogens that are the same or different.
  • C 1-6 alkyl such as trifluoromethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, 2-fluoroethyl, 3-fluoropropyl and the like.
  • Cycloalkyl is a saturated hydrocarbon ring group, may be bridged, or may be condensed with a benzene ring. Accordingly, C 3-10 cycloalkyl is a saturated carbocyclic ring having 3 to 10 carbon atoms, and specifically includes, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecanyl, norbornyl, bicyclo [ 2.2.2] octyl, adamantyl, indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl and the like.
  • C 3-6 cycloalkyl In one embodiment, it is C 3-6 cycloalkyl, and in another embodiment, it is C 5-6 cycloalkyl.
  • “Monocyclic cycloalkyl” means a monocyclic saturated hydrocarbon ring group, and therefore C 3-10 monocyclic cycloalkyl specifically includes, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl.
  • Cycloalkanediyl is a divalent group formed by removing any one hydrogen atom of the “cycloalkyl”.
  • C 5-7 cycloalkanediyl specifically includes, for example, cyclopentane-1,3-diyl, cyclohexane-1,3-diyl, cyclohexane-1,4-diyl, cycloheptane-1,3- Diyl and cycloheptane-1,4-diyl.
  • cyclohexane-1,4-diyl specifically includes, for example, cyclopentane-1,3-diyl, cyclohexane-1,3-diyl, cyclohexane-1,4-diyl, cycloheptane-1,3- Diyl and cycloheptane-1,4-diyl.
  • cyclohexane-1,4-diyl cyclohexane-1,4-diyl.
  • the “aryl” is a C 6-14 monocyclic to tricyclic aromatic hydrocarbon ring group, and includes a partially hydrogenated ring group. Specific examples include phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indanyl, indenyl and the like. One embodiment is phenyl and naphthyl, and another embodiment is phenyl. “Monocyclic aryl” means a monocyclic aromatic hydrocarbon ring group, specifically, for example, phenyl.
  • Heterocycle means i) a monocyclic 3- to 8-membered ring containing from 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, and in some embodiments, a 5- to 7-membered heterocycle And ii) the monocyclic heterocycle is condensed with one or two rings selected from the group consisting of a monocyclic heterocycle, a benzene ring, a C 5-8 cycloalkane and a C 5-8 cycloalkene Or a bicyclic to tricyclic heterocycle containing 1 to 5 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen. Ring atoms such as sulfur or nitrogen may be oxidized to form oxides or dioxides.
  • heterocycle examples include the following groups.
  • Monocyclic saturated heterocyclic group i) containing from 1 to 4 nitrogen atoms, specifically azepanyl, diazepanyl, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, pyrazolidinyl, piperazinyl and the like; ii) those containing 1 to 3 nitrogen atoms and 1 to 2 sulfur atoms and / or 1 to 2 oxygen atoms, such as thiomorpholinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, oxazolidinyl, morpholinyl, etc.
  • Monocyclic unsaturated heterocyclic group i) those containing 1 to 4 nitrogen atoms, specifically pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, dihydropyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl, tetrazolyl, dihydrotriazinyl, azepinyl and the like; ii) containing 1 to 3 nitrogen atoms and 1 to 2 sulfur atoms and / or 1 to 2 oxygen atoms, specifically thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, dihydrothiazinyl, oxazolyl, isoxazolyl, Oxadiazolyl, oxazinyl and the like; iii) those containing 1 to 2 sulfur atoms, specifically thienyl, thiepinyl, dihydrodithiinyl, dihydrodithi
  • Fused polycyclic saturated hetero ring group i) those containing 1 to 5 nitrogen atoms, specifically quinuclidine, 7-azabicyclo [2.2.1] heptyl, 3-azabicyclo [3.2.2] nonanyl and the like; ii) those containing 1 to 4 nitrogen atoms and 1 to 3 sulfur atoms and / or 1 to 3 oxygen atoms, such as trithiadiazaindenyl dioxoleumidazolidinyl and the like; iii) those containing 1 to 3 sulfur atoms and / or 1 to 3 oxygen atoms, specifically 2,6-dioxabicyclo [3.2.2] oct-7-yl, etc .;
  • Fused polycyclic unsaturated heterocyclic group i) containing from 1 to 5 nitrogen atoms, specifically indolyl, isoindolyl, indolinyl, indolizinyl, benzimidazolyl, quinolyl, tetrahydroquinolyl, isoquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, indazolyl, imidazopyridyl, benzotriazolyl , Tetrazolopyridazinyl, carbazolyl, quinoxalinyl, dihydroindazolyl, benzopyrimidinyl, naphthyridinyl, quinazolinyl, cinnolinyl and the like; ii) containing 1 to 4 nitrogen atoms and 1 to 3 sulfur atoms and / or 1 to 3 oxygen atoms, specifically benzothiazolyl, dihydrobenzothiazolyl, benzothiadiazolyl, Imidazothiazolyl,
  • Nonrogen-containing heterocycle means any of the above heterocycles in (1) i) and ii), (2) i) and ii), (3) i) and ii), and (4) It means a cyclic group selected from i) and ii). As one embodiment, a ring group having a bond on a nitrogen atom constituting the ring.
  • ring D 1 Specific examples of the “monocyclic or bicyclic nitrogen-containing heterocycle” in ring D 1 include, for example, pyrrole, pyrrolofuran, pyrrolothiophene, indole, benzimidazole, indazole, 4,5,6,7-tetrahydroindole. Is mentioned.
  • heterocycle Specific examples of the “heterocycle” in ring D 2 include benzothiophene, 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiophene, and pyridine.
  • heterocycle for B 4
  • isoquinolyl oxazole
  • thiazole and indole
  • bicyclic heterocycle examples include quinoline, isoquinoline, benzofuran, benzothiophene, benzoxazole, benzothiazole, indole, quinoxaline, naphthyridine, quinazoline, cinnoline, and benzimidazole.
  • Another embodiment is quinoline, isoquinoline, benzofuran, benzothiophene, benzoxazole, or benzothiazole.
  • B 5 Specific examples of the “monocyclic heterocycle” in B 5 include thiazole, oxazole, pyridine, thiophene, furan, pyrrole, imidazole, triazole, oxadiazole, thiadiazole, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, piperidine, and pyrrolidine. , Azepane, tetrahydropyran, tetrahydrothiopyran, and piperazine. Another embodiment is thiazole, oxazole, pyridine, thiophene, piperidine, tetrahydropyran.
  • heterocycle in R 5 include piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, pyridine, thiazole, oxazole and imidazole. Another embodiment is piperidine.
  • said ring is described as a nomenclature of the ring itself or a monovalent group of the ring, if necessary, a monovalent group obtained by removing a hydrogen atom at an arbitrary position, a divalent group, Alternatively, it can be a cyclic group having a higher valence.
  • -CO 2 H or a biological equivalent thereof can release acidic protons, common biological It means other atoms and atomic groups with specific properties.
  • -CO 2 H hydroxamic acid (-CO-NH-OH, -CO-NH-OC 1-6 alkyl), sulfonamide (-NH-SO 2 -C 1-6 alkyl), acyl cyanamide (-CO -NH-CN), acylsulfonamide (-CO-NH-SO 2 -C 1-6 alkyl), -SO 2 -NH-CO-C 1-6 alkyl, or tetrazolyl, oxadiazolonyl, oxadi Azolethionyl, oxathiadiazolyl, thiadiazolonyl, triazolethionyl, hydroxyisoxazolyl and the like, and as another embodiment, -CO 2 H, acy
  • optionally substituted means unsubstituted or substituted with 1 to 5 identical or different substituents. When there are a plurality of substituents, these substituents may be the same or different from each other.
  • Examples of the substituent allowed in “optionally substituted aryl” and “optionally substituted heterocycle” in R 4 and R 5 include halogen, C which may be substituted with one or more halogens. 1-6 alkyl, —O— (C 1-6 alkyl optionally substituted with one or more halogen), —OH.
  • R 46 is a substituent substituted for a hydrogen atom on the atoms constituting the ring.
  • V or W represents CH
  • the hydrogen atom of the CH is replaced with R 46 . It may be done. Therefore, “V or W is CH” means that the hydrogen atom is substituted with R 46 , that is, V or W may be C (—R 46 ).
  • R 46 is —H, fluoro, chloro, methyl, or trifluoromethyl.
  • the compound or a salt thereof, wherein R 46 is fluoro, chloro, methyl, or trifluoromethyl.
  • the compound or a salt thereof, wherein R 46 is trifluoromethyl.
  • the compound R 46 is substituted on the atom constituting the ring represented by V or W or a salt thereof (i.e., which means that R 46 is substituted at the 5-position or 6-position of the indole) .
  • the compound or a salt thereof, R 46 is substituted on the atom constituting the ring represented by V (i.e., which means that R 46 is substituted at the 5 position of the indole).
  • the compound or a salt thereof, wherein R 46 is fluoro, chloro, methyl, or trifluoromethyl substituted on the ring atom represented by V.
  • the compound or a salt thereof, wherein R 46 is trifluoromethyl substituted on the ring member atom represented by V.
  • a compound or a salt thereof, wherein X 1 is C 1-6 alkylene or (C 1-6 alkylene) -O—.
  • the compound or a salt thereof, wherein X 1 is methylene.
  • the compound or a salt thereof, wherein X 1 is —CH 2 CH 2 —O—.
  • a compound or a salt thereof, wherein B 5 is a bicyclic hetero ring optionally substituted with one or more groups selected from the group consisting of halogen and C 1-6 alkyl.
  • a compound or a salt thereof, wherein B 5 is quinolyl, isoquinolyl, benzofuryl, or benzothienyl each optionally substituted with one or more groups selected from the group consisting of halogen and C 1-6 alkyl .
  • the compound or a salt thereof, wherein B 5 is quinolyl, isoquinolyl, benzofuryl, or benzothienyl.
  • the compound or a salt thereof, wherein B 5 is quinolyl.
  • the compound or a salt thereof, wherein B 5 is isoquinolyl. In still another embodiment, the compound or a salt thereof, wherein B 5 is benzofuryl. In yet another embodiment, the compound or a salt thereof, wherein B 5 is benzothienyl. In yet another embodiment, the compound or a salt thereof, wherein B 5 is quinolin-2-yl. In yet another embodiment, the compound or a salt thereof, wherein B 5 is quinolin-3-yl. In yet another embodiment, the compound or a salt thereof, wherein B 5 is quinolin-5-yl. In yet another embodiment, the compound or a salt thereof, wherein B 5 is quinolin-6-yl.
  • the compound or a salt thereof, wherein B 5 is quinolin-7-yl. In yet another embodiment, the compound or a salt thereof, wherein B 5 is quinolin-8-yl. In yet another embodiment, the compound or a salt thereof, wherein B 5 is isoquinolin-1-yl. In still another embodiment, the compound or a salt thereof, wherein B 5 is isoquinolin-3-yl. In yet another embodiment, the compound or a salt thereof, wherein B 5 is isoquinolin-5-yl. In yet another embodiment, the compound or a salt thereof, wherein B 5 is isoquinolin-7-yl.
  • a compound or a salt thereof, wherein B 5 is monocyclic aryl, monocyclic heterocycle, or C 3-10 monocyclic cycloalkyl each substituted with a group selected from R 5 .
  • the compound or a salt thereof, wherein B 5 is phenyl substituted with halogen.
  • the compound or a salt thereof, wherein B 5 is a monocyclic heterocycle substituted with aryl.
  • the compound or a salt thereof, wherein B 5 is thiazolyl substituted with phenyl.
  • the compound or a salt thereof, wherein B 5 is pyridyl substituted with phenyl.
  • a compound or a salt thereof, wherein ring E is 1,4-phenylene or cyclohexane-1,4-diyl.
  • the compound or a salt thereof, wherein ring E is 1,4-phenylene.
  • the compound or a salt thereof, wherein ring E is cyclohexane-1,4-diyl.
  • the present invention includes a compound or a salt thereof which is a combination of two or more of the groups described in (1) to (11) as described in (12) above. Specific examples thereof include the following: The aspect of is also mentioned.
  • (25) The compound of (24) or a compound thereof, wherein B 5 is quinolyl, isoquinolyl, benzofuryl, or benzothienyl each optionally substituted with one or more groups selected from the group consisting of fluoro, chloro, and methyl salt.
  • (27) The compound of (25) or a salt thereof, wherein B 5 is isoquinolyl. In another embodiment, the compound or a salt thereof according to (25), wherein B 5 is isoquinolin-1-yl. In still another embodiment, the compound or a salt thereof according to (25), wherein B 5 is isoquinolin-3-yl. In yet another embodiment, the compound or a salt thereof according to (25), wherein B 5 is isoquinolin-5-yl. In yet another embodiment, the compound or a salt thereof according to (25), wherein B 5 is isoquinolin-7-yl.
  • Some of the compounds of formula (I) or salts thereof may have tautomers and geometric isomers depending on the type of substituent.
  • the compound of the formula (I) or a salt thereof may be described in only one form of an isomer, but the present invention includes other isomers, and the isomers are separated. Or mixtures thereof.
  • some of the compounds of formula (I) or salts thereof may have asymmetric carbon atoms or axial asymmetry, and optical isomers based on these may exist.
  • the present invention also includes separated optical isomers of the compound of formula (I) or a salt thereof, or a mixture thereof.
  • the present invention includes pharmaceutically acceptable prodrugs of the compound of formula (I).
  • a pharmaceutically acceptable prodrug is a compound having a group that can be converted to an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, or the like by solvolysis or under physiological conditions. Examples of groups that form prodrugs include those described in Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) and “Development of Pharmaceuticals” (Yodogawa Shoten, 1990), Volume 7, Molecular Design 163-198. Can be mentioned.
  • the salt of the compound of the formula (I) is a pharmaceutically acceptable salt of the compound of the formula (I), and some of the compounds of the formula (I) may be acid-added depending on the kind of the substituent. May form salts with salts or bases.
  • inorganic salts such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid Acid addition with organic acids such as lactic acid, malic acid, mandelic acid, tartaric acid, dibenzoyl tartaric acid, ditoluoyl tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid Salts, salts with inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium and aluminum, salts with organic bases such as methylamine, ethylamine, ethanolamine, lysine and ornithine, salts with various amino acids or amino acid derivatives such as acety
  • the present invention also includes hydrates and solvates of the compound of formula (I) and salts thereof, and polymorphic substances.
  • the present invention also includes compounds labeled with various radioactive or non-radioactive isotopes.
  • the compound of the formula (I) and a salt thereof can be produced by applying various known synthesis methods utilizing characteristics based on the basic structure or the type of substituent.
  • an appropriate protective group a group that can be easily converted into the functional group
  • protecting groups include protecting groups described in “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th edition, 2006)” by PGM Wuts and TW Greene. These may be appropriately selected according to the reaction conditions. In such a method, a desired compound can be produced by introducing the protecting group and carrying out the reaction, and then removing the protecting group as necessary.
  • the prodrug of the compound of formula (I) or a salt thereof introduces a specific group at the stage from the raw material to the intermediate, or the obtained compound of formula (I) or a salt thereof, as in the above protecting group. It can manufacture by performing reaction further using. The reaction can be carried out by applying methods known to those skilled in the art, such as ordinary esterification, amidation, dehydration and the like.
  • This production method is a method in which compound 1a and compound 1b are reacted to obtain a compound of formula (I).
  • compound 1a and compound 1b are used in the same amount or in excess, and in the presence of a condensing agent, in a solvent inert to the reaction, under cooling to heating, preferably at -20 ° C to 60 ° C. It is carried out by stirring for 0.1 hour to 5 days.
  • the solvent is not particularly limited, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane (DCM), 1,2-dichloroethane (DCE) or chloroform
  • DCM dichloromethane
  • DCE 1,2-dichloroethane
  • chloroform examples include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, dimethoxyethane (DME), N, N-dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), ethyl acetate, acetonitrile or water, or a mixture thereof.
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, dimethoxyethane (DME), N, N-dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), e
  • HATU 1- [bis (dimethylamino) methylene] -1H-1,2,3-triazolo [4,5-b] pyridine-1-ium-3-oxide hexafluorophosphate
  • EDCI ⁇ HCl 1 -(3-Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • CDI 1,1'-carbonyldiimidazole
  • diphenyl phosphate azide phosphorus oxychloride
  • condensation may be preferable to use a polystyrene resin carrying an agent, such as PS-Carbodiimide (Argonaut Technologies, USA), but is not limited thereto.
  • the reaction may be preferable for the reaction to use an additive such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), and an organic base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine (DIPEA) or N-methylmorpholine,
  • an additive such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt)
  • an organic base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine (DIPEA) or N-methylmorpholine
  • DIPEA diisopropylethylamine
  • an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate or potassium hydroxide
  • an isocyanate-supported polystyrene resin such as PS-isocyanate (Argonaute Technology, USA) can be used.
  • a polystyrene resin carrying a quaternary ammonium salt such as MP-Carbonate (Argonaute Technology, USA) is used for the purpose of removing excess carboxylic acid and the above-mentioned additives after the reaction is completed.
  • a method of reacting compound 1a with compound 1b after introducing compound 1a into a reactive derivative can also be used.
  • the reactive derivative of compound 1a include acid halides obtained by reacting with halogenating agents such as phosphorus oxychloride and thionyl chloride, mixed acid anhydrides obtained by reacting with isobutyl chloroformate, HOBt and the like. Examples include active esters obtained by condensation.
  • reaction of these reactive derivatives with compound 1b is carried out in a solvent inert to the reaction such as halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, etc., under cooling to heating, preferably from ⁇ 20 ° C. Can be performed at 60 ° C.
  • a compound in which R 3 is a carboxylic acid ester can be led to a compound of formula (I) in which R 3 is a carboxylic acid by subjecting it to hydrolysis conditions.
  • R 3 is a substituent having a protecting group
  • the compound of formula (I) is subjected to appropriate deprotection conditions, whereby R 3 has a substituent from which the protecting group has been removed. ).
  • ring F represents a monocyclic or bicyclic heterocycle or monocyclic aryl
  • U represents a leaving group
  • U ′ represents —B (OH) 2 or —B (OL) OL ′.
  • L and L ′ are the same or different from each other, and C 1-6 alkyl, or L and L ′ together represent C 2-6 alkylene.
  • the compound (Ib) of the present invention can be obtained by a coupling reaction between the compound (Ia) and the compound 2a.
  • Examples of the leaving group represented by U include halogen, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy group and the like.
  • compound (Ia) and compound 2a are used in an equal amount, or one of them in excess, and a mixture of these is used in a solvent inert to the reaction in the presence of a base and a palladium catalyst at room temperature to heating under reflux. Usually, it is carried out by stirring for 0.1 hour to 5 days. This reaction is preferably performed in an inert gas atmosphere.
  • Examples of the solvent used here are not particularly limited, but include aromatic hydrocarbons, ethers, halogenated hydrocarbons, alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, butanol, DMF, DMSO, water , And a mixed solvent thereof.
  • an inorganic base such as sodium carbonate, potassium carbonate, or sodium hydroxide can be used.
  • the palladium catalyst tetrakis (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, palladium chloride-1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, or the like can be used. Also, edited by A. d. Meijere and F.
  • the raw material compound 1b-1 can be produced by the method of Route A or Route B described above using Compound 3a as a raw material depending on the type of the substituent.
  • Route A is a method for producing compound 3d by reduction of compound 3b to give compound 3d, and azidation and reduction to an amino group.
  • route B is a method for producing raw material compound 1b-1 by reduction subsequent to oximation of compound 3b.
  • Raw material manufacturing method 2 Compound 1a-1 can be produced by N-alkylation reaction and ester hydrolysis of compound 4a and compound 4b.
  • Compound (Ia) can be produced by amidation reaction of compound 1a-1 and compound 1b.
  • the compounds of formula (I) are isolated and purified as free compounds, their salts, hydrates, solvates or polymorphic substances.
  • the salt of the compound of the formula (I) can also be produced by subjecting it to a conventional salt formation reaction. Isolation and purification are carried out by applying ordinary chemical operations such as extraction, fractional crystallization, and various fractional chromatography.
  • Various isomers can be produced by selecting an appropriate raw material compound, or can be separated by utilizing a difference in physicochemical properties between isomers.
  • optical isomers can be obtained by general optical resolution of racemates (for example, fractional crystallization leading to diastereomeric salts with optically active bases or acids, chromatography using chiral columns, etc.). Further, it can also be produced from a suitable optically active raw material compound.
  • Test Example 1 Rat EP4 receptor affinity evaluation cell culture and transfection HEK293 cells were cultured in D-MEM medium using a collagen-coated 10 cm dish (Asahi Glass), the medium was removed confluent (90-100% confluent), washed with phosphate buffered saline (PBS), Peeled off with N, N, N ′, N′-tetrakis (carboxymethyl) ethylenediamine (EDTA). The number of cells was counted and seeded in a collagen-coated 15 cm dish so as to be 70% confluent.
  • PBS phosphate buffered saline
  • EDTA phosphate buffered saline
  • Lipofectamine 2000 (Invitrogen) was added to 1.2 mL / dish Opti-MEM medium at 60 ⁇ L / dish and allowed to stand at room temperature for 5 minutes.
  • the obtained precipitate was resuspended in cold 20 mM Tris-HCl, homogenized again using polytron, and the homogenate was centrifuged (26,000 rpm, 20 min, 4 ° C.).
  • the obtained precipitate was suspended in 50 mM HEPES (pH 7.5; Dojindo Laboratories) at 1 mL per dish, homogenized using a polytron, and stored frozen at ⁇ 80 ° C. as a membrane fraction. At this time, a part was used for measuring the protein concentration.
  • the protein concentration was measured using a Bio-Rad Protein assay kit (Bio-Rad Laboratories) in duplicate according to the attached standard protocol.
  • Binding Assay [ 3 H] PGE2 50 ⁇ L (final concentration 0.3 nM; Perkin Elmer), membrane fraction 100 ⁇ L (20 ⁇ g / well) prepared from rat EP4-expressing cells and test compound 50 ⁇ L on 96 well microplate (Sumitomo Bakelite) And incubate at room temperature for 1 hour, and then suction-filter on UniFilter-96 GF / B (Perkin Elmer) using a FilterMate harvester (Perkin Elmer), and 3 times in a 300 ⁇ L / well chilled assay buffer. Washed.
  • Test Example 2 EP4 receptor antagonism evaluation test cell culture by measuring cAMP amount in human Jurkat cells
  • Jurkat cells derived from human leukemia T lymphoma
  • RPMI1640 embedded with 10% fetal bovine serum
  • indomethacin with a final concentration of 5 ⁇ M was added and further cultured for 18 hours.
  • the cells were collected in a 15 mL Spitz tube, adjusted to 1 ⁇ 10 6 cells / mL with a cell banker (Mitsubishi Chemical Yatron), and stored at ⁇ 80 ° C. until used in the assay.
  • the cells were cultured in a CO 2 incubator (37 ° C., 5% CO 2 ).
  • HTRF assay For cAMP measurement, a cAMP HiRange kit (Cisbio international) was used. Test compounds, PGE2 and cells were diluted in assay buffer. PGE2 was prepared at 300 nM, and frozen Jurkat cells were thawed at 37 ° C. to 1 ⁇ 10 6 cells / mL so that the test compound had a concentration 3 times the final concentration. To a 384 well U-bottom black microplate (Corning), 5 ⁇ L each of test compound, cells, and PGE2 was added in this order, stirred on a plate shaker, and incubated at room temperature for 30 minutes.
  • IC 50 value was calculated by Logistic regression method.
  • Assay buffer 1xHBSS (Hanks buffered salt solution, Nissui Pharmaceutical), 20 mM HEPES (pH 7.4, Nakarai), 0.5 mM IBMX (3-isobutyl-1-methylxanthine, WAKO), 0.02% CHAPS (Sigma), 0.1% Bovine serum albumin (Sigma), 2 ⁇ M indomethacin (Sigma) Lysis buffer; 50 mM NaPO 4 , 0.8 M KF, 1% Triton X-100, 0.2% Bovine serum albumin
  • Assay buffer 1xHBSS (Hanks buffered salt solution, Nissui Pharmaceutical), 20 mM HEPES (pH 7.4, Nakarai), 0.5 mM IBMX (3-isobutyl-1-methylxanthine, WAKO), 0.02% CHAPS (Sigma), 0.1% Bovine serum albumin (Sigma), 2 ⁇ M indomethacin (Sigma) Lysis buffer; 50 mM NaPO 4 ,
  • Test Example 3 Rat EP4 receptor antagonism evaluation test by measuring cAMP amount rEP4 cAMP HTRF assay CHO cells forcibly expressing rat EP4 were seeded in 96-well plates at 2 ⁇ 10 4 cells / 100 ⁇ L and cultured overnight. The medium was replaced with 2 ⁇ M indomethacin / 0.1% BSA / alpha-MEM, and after another 60 minutes, the medium was replaced with 1 mM IBMX / 2 ⁇ M indomethacin / 0.1% BSA / alpha-MEM. Ten minutes later, a test compound was added, and further 10 minutes later, PGE2 was added to a final concentration of 100 nM.
  • the cells were cultured and reacted in a CO 2 incubator (37 ° C., 5% CO 2 ). After 30 minutes, the medium was removed and 0.2% TritonX-PBS 100 ⁇ L / well was added to lyse the cells. CAMP contained in the cell lysate was measured with a cAMP HiRange kit (Cisbio international). 10 ⁇ L of the cell lysate was dispensed into a 384 well U-bottom black microplate (Corning), and 5 ⁇ L was added to each well in the order of d2 reagent and europium cryptate reagent. Incubated for 60 minutes at room temperature in the dark.
  • LPS lipopolysaccharide
  • the rat TNF- ⁇ concentration in the plasma was measured with an ELISA kit. (See Hepatology Research, Vol. 21, 252-260, 2001). The value obtained by subtracting that in the ONO-4819-treated group from the TNF- ⁇ concentration in the ONO-4819-untreated group was taken as 100%, and the inhibition rate of the test compound group was calculated.
  • the inhibition rates of some compounds of formula (I) are shown in Table 2. In addition, Ex shows an after-mentioned Example compound number.
  • Test Example 5 Study on the effect of streptozotocin (STZ) -induced diabetic rats on urinary albumin
  • STZ streptozotocin
  • Crj 8-week-old male Wistar rats were grouped so that there was no bias in urinary albumin excretion (UAE), and STZ ( 50 mg / kg) was administered intravenously.
  • Test compound is administered orally continuously from the day after STZ administration, urine collection is periodically performed in a metabolic cage for 24 hours, and UAE is measured to confirm the effect of the test compound on early nephropathy in diabetic model rats can do.
  • Test Example 6 Examination of effect on renal function of 5/6 nephrectomized chronic renal failure (5 / 6Nx) rats 8-week-old male Wistar rats were used in the test. Rats were excised with two-thirds of the left kidney under pentobarbital anesthesia, and one week later, the entire right kidney was removed. Two weeks after 5/6 nephrectomy, urinary protein excretion was measured by 24-hour urine collection in a metabolic cage, and the groups were divided so that there was no difference in each group. Thereafter, the test compound suspended in 0.5% MC was orally administered at 5 mL / kg for 6 to 8 weeks.
  • the selectivity of the compound of formula (I) or a salt thereof for the four subtypes (EP1, EP2, EP3 and EP4) of the PGE2 receptor was evaluated. Specifically, the test compound was added to each of the rat-derived subtype receptors in the same manner as in Test Example 3 to evaluate the suppression of the amount of cAMP. As a result, it was shown that the compound of formula (I) or a salt thereof has a selective antagonistic action on the EP4 receptor.
  • the compound of formula (I) or a salt thereof has EP4 receptor antagonistic activity, and can be used as an active ingredient for pharmaceutical compositions for prevention or treatment of various diseases involving EP4.
  • diseases involving EP4 include, for example, kidney disease (eg, acute nephritis, recurrent hematuria, persistent hematuria, chronic nephritis, rapidly progressive nephritis, acute renal failure, chronic renal failure, diabetic nephropathy, Barter syndrome Etc.), inflammatory skin diseases (eg, sunburn, burns, eczema, dermatitis, etc.), ischemic heart diseases (eg, myocardial infarction, angina pectoris) caused by arteriosclerosis, cerebrovascular disorders caused by arteriosclerosis (Eg, stroke, stroke including lacunar infarction, cerebral thrombus, cerebral hemorrhage, subarachnoid hemorrhage, cerebral infarction, etc.
  • arteriosclerosis cerebrovascular disorders caused
  • the same kind of diseases in humans or animals, and certain embodiments can include chronic kidney failure and kidney diseases such as diabetic nephropathy.
  • the compound of formula (I) or a salt thereof can be used as a compound having a diuretic action.
  • the compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has various edema (eg, cardiac edema, cerebral edema, etc.), hypertension such as malignant hypertension. It can be used as a drug for treating and / or preventing premenstrual tension, urinary calculus, urinary deficiency as caused by acute or chronic diseases, hyperphosphatemia and the like.
  • a pharmaceutical composition containing one or more compounds of the formula (I) or a salt thereof as an active ingredient is an excipient usually used in the art, that is, a pharmaceutical excipient, a pharmaceutical carrier, etc. Can be prepared by a commonly used method. Administration is orally by tablets, pills, capsules, granules, powders, solutions, etc., or injections such as intra-articular, intravenous, intramuscular, suppositories, eye drops, ophthalmic ointments, transdermal solutions, Any form of parenteral administration such as an ointment, a transdermal patch, a transmucosal liquid, a transmucosal patch, and an inhalant may be used.
  • a solid composition for oral administration tablets, powders, granules and the like are used.
  • one or more active ingredients are mixed with at least one inert excipient.
  • the composition may contain an inert additive such as a lubricant, a disintegrant, a stabilizer and a solubilizing agent according to a conventional method. If necessary, tablets or pills may be coated with a sugar coating or a film of a gastric or enteric substance.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs and the like, and commonly used inert diluents such as purified water. Or it contains ethanol.
  • the liquid composition may contain solubilizers, wetting agents, auxiliaries such as suspending agents, sweeteners, flavors, fragrances and preservatives in addition to the inert diluent.
  • the injection for parenteral administration contains a sterile aqueous or non-aqueous solution, suspension or emulsion.
  • aqueous solvent include distilled water for injection or physiological saline.
  • water-insoluble solvent include alcohols such as ethanol.
  • Such compositions may further contain isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, or solubilizing agents. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending with a bactericide or irradiation. These can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving or suspending it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • External preparations include ointments, plasters, creams, jellies, poultices, sprays, lotions, eye drops, eye ointments and the like.
  • ointment bases commonly used ointment bases, lotion bases, aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, and the like.
  • a transmucosal agent such as an inhalant or a nasal agent is used in a solid, liquid, or semi-solid state, and can be produced according to a conventionally known method.
  • known excipients, and further pH adjusters, preservatives, surfactants, lubricants, stabilizers, thickeners and the like may be added as appropriate.
  • an appropriate device for inhalation or insufflation can be used.
  • a known device such as a metered dose inhalation device or a nebulizer
  • the compound is administered alone or as a powder in a formulated mixture or as a solution or suspension in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. be able to.
  • the dry powder inhaler or the like may be for single or multiple administration, and a dry powder or a powder-containing capsule can be used. Alternatively, it may be in the form of a pressurized aerosol spray using a suitable propellant, for example, a suitable gas such as chlorofluoroalkane or carbon dioxide.
  • a suitable propellant for example, a suitable gas such as chlorofluoroalkane or carbon dioxide.
  • the daily dose is suitably about 0.001 to 100 mg / kg per body weight, in some embodiments 0.1 to 30 mg / kg, in another embodiment 0.1 to 10 mg / kg, This is administered once or divided into 2 to 4 times.
  • the daily dose is suitably about 0.0001 to 10 mg / kg per body weight, and is administered once to several times a day.
  • a transmucosal agent about 0.001 to 100 mg / kg per body weight is administered once to several times a day. The dose is appropriately determined according to individual cases in consideration of symptoms, age, sex, and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is 0.01 to 100% by weight, and in one embodiment, 0.01 to 50% by weight of the active ingredient, although it varies depending on the administration route, dosage form, administration site, excipient and additive type. Contains one or more compounds of formula (I) or salts thereof.
  • the compound of the formula (I) or a salt thereof can be used in combination with various therapeutic agents or preventive agents for diseases for which the compound of the formula (I) or a salt thereof is considered to be effective.
  • the combination may be administered simultaneously, separately separately, or at desired time intervals. Even if the simultaneous administration preparation is formulated separately, the above-mentioned compound of the formula (I) or a salt thereof is considered to be effective, and various therapeutic or preventive agents for the disease and the compound of the formula (I) or The pharmaceutical composition containing the salt may be sufficient.
  • the manufacturing method of the compound of Formula (I) or its salt is demonstrated in detail.
  • this invention is not limited to the compound as described in the following Example.
  • the manufacturing method of a raw material compound is shown in a manufacture example, and the manufacturing method of a well-known compound is shown in a reference example, respectively.
  • the production method of the compound of the formula (I) or a salt thereof is not limited to the production method of the specific examples shown below.
  • the compound of the formula (I) or a salt thereof is produced by these production methods. Or a method obvious to those skilled in the art.
  • the reaction mixture was diluted with a mixed solution of diethyl ether-ethyl acetate, and washed successively with water and saturated brine.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give methyl 5-acetylpyridine-2-carboxylate ( 1.16 g) was obtained.
  • Methyl magnesium bromide (3M diethyl ether solution, 3.60 mL) was added dropwise to a mixture of methyl 4-formyl-3-methoxybenzoate (3.30 g) and THF (30 mL) under ice cooling. After the dropwise addition, the mixture was stirred for 1 hour under ice cooling. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added to stop the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous sodium sulfate aqueous solution.
  • the mixture was allowed to cool to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • a 1M aqueous hydrochloric acid solution (50 mL) was added to the organic layer, and the target product was extracted into an aqueous layer.
  • 1M Aqueous sodium hydroxide solution (60 mL) was added to the aqueous layer, and the target product was extracted 3 times with ethyl acetate.
  • the combined organic layers were washed with saturated brine and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the obtained aqueous layer was adjusted to pH 3 with 10% aqueous citric acid solution and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, DMF (10 mL) was added, methyl 1H-indole-7-carboxylate (0.56 g) and potassium tert-butoxide (1.3 g) were added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr. did.
  • the reaction mixture was extracted with ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • reaction mixture was ice-cooled, 10% aqueous citric acid solution (5.0 mL) was added, the precipitated solid was collected by filtration, washed with water and diethyl ether / hexane (1/1), and 1- ⁇ 2-[(2 -Hydroxyphenyl) amino] -2-oxoethyl ⁇ -1H-indole-7-carboxylic acid (0.18 g) was obtained.
  • reaction mixture was allowed to cool to room temperature, filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • N-iodosuccinimide (1.0 g) was added to a mixture of 4-bromo-3-chloro-2-methylaniline hydrochloride (1.0 g), sodium acetate (0.5 g) and acetic acid (15 mL) under water cooling.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours.
  • Ethyl acetate and water were added to the reaction mixture, and the mixture was made alkaline with potassium carbonate. Then, a liquid separation operation was performed. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated under reduced pressure.
  • bromine (2.0 ml) was added to the reaction solution under water cooling, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 day. Further, bromine (2.0 ml) was added to the reaction solution under water cooling, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 4 days. The reaction mixture was poured into ice water (about 200 g), ethyl acetate was added, and the mixture was neutralized with potassium carbonate.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate and water were added, liquid separation was performed, the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, evaporated under reduced pressure, and 5-bromo-1- ( (tert-Butoxycarbonyl) -6-chloro-1H-indole-7-carboxylic acid (3.1 g) was obtained.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours.
  • the reaction mixture was evaporated under reduced pressure, ethyl acetate and water were added, liquid separation was performed, the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated under reduced pressure.
  • sodium formate (0.10 g) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (40 mg) were sequentially added to the reaction mixture at room temperature, followed by stirring at 90 ° C. overnight.
  • Ethyl acetate and water were added to the reaction solution, and insolubles were removed by celite filtration.
  • the filtrate was subjected to liquid separation operation, and the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated under reduced pressure.
  • the production example compounds shown in the table below were produced using the corresponding raw materials.
  • the structures of the production example compounds are shown in Tables 3 to 136, and the production methods and physical data are shown in Tables 201 to 211.
  • Example 1 Methyl 4-[(1S) -1-( ⁇ [1- (4-Chlorobenzyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl] benzoate (129 mg) To a solution of THF (2.0 mL) and methanol (1.0 mL) was added 1M aqueous sodium hydroxide solution (1.0 mL) at room temperature, and the mixture was stirred for 2 days. The reaction mixture was neutralized with 1M hydrochloric acid (1.0 mL) at room temperature, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 2 To a mixture of 1- (4-chlorobenzyl) -1H-indole-7-carboxylic acid (0.20 g), methyl 4- (aminomethyl) -3-chlorobenzoate hydrochloride (0.18 g), HATU (0.32 g) DMF (4.0 mL) was added, and diisopropylpyruethylamine (0.29 ml) was added under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 14 hours. The mixture was ice-cooled again, 5% aqueous citric acid solution (8.0 mLl) was added, and the precipitated solid was collected by filtration, washed successively with water and diisopropyl ether, and dried at 60 ° C under reduced pressure.
  • Example 4 4- ⁇ (1S) -1-[( ⁇ 1-[(6-chloropyridin-3-yl) methyl] -1H-indol-7-yl ⁇ carbonyl) amino] ethyl ⁇ benzoic acid (0.15 g), phenyl To a mixture of boronic acid (84 mg), tripotassium phosphate (0.22 g), palladium (II) chloride (9.2 mg), biphenyl-2-yl (dicyclohexyl) phosphine (36 mg), dioxane (6.0 mL), water (1.5 mL) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hr.
  • Example 5 4- ⁇ (1S) -1-[( ⁇ 1-[(6-chloropyridin-3-yl) methyl] -1H-indol-7-yl ⁇ carbonyl) amino] ethyl ⁇ benzoic acid (95 mg) in ethanol (2.0 mL) and piperidine (65 ⁇ L) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. After concentration under reduced pressure, DMSO (1.0 mL), piperidine (65 ⁇ L), and potassium tert-butoxide (61 mg) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hr.
  • Example 6 1- (4-chlorobenzyl) -N-[(1S) -1- (4- ⁇ [(3-acetoxypropyl) sulfonyl] carbamoyl ⁇ phenyl) ethyl] -1H-indole-7-carboxamide (200 mg), To a mixture of THF (3 mL) and methanol (3 mL) was added 1M aqueous sodium hydroxide solution (1.7 mL), and the mixture was stirred at room temperature overnight. To the reaction mixture, 1M hydrochloric acid (1.7 mL) was added to adjust the pH to 4, and water (20 mL) was further added, followed by stirring at room temperature for 30 minutes.
  • the example compounds shown in the table below were produced using the corresponding raw materials.
  • the structures of the example compounds are shown in Tables 137 to 200, and the production methods and physical data are shown in Tables 212 to 223.
  • Tables 224 to 228 show other embodiments of the compound of the formula (I) or a salt thereof. These compounds can be easily produced by using the above-described production methods, the methods described in the Examples, methods obvious to those skilled in the art, or variations thereof.
  • Pr Production example number (Production example in which “/ Cl” is described after the production example number indicates that the compound of the production example was isolated as a hydrochloride)
  • Example number An example in which “/ Cl” is described after the number indicates that the example compound was isolated as a hydrochloride.
  • the compound of production example 69 is It shows that it was produced in the same manner as the compound of Production Example 38.
  • Data physicochemical data (NMR-C: ⁇ (ppm) in 1 H NMR in CDCl 3 , NMR-D: DMSO-d 6 ⁇ in 1 H NMR in (ppm), FAB +: FAB -MS ( cation), FAB-: FAB-MS (anion), ESI + ESI-MS (positive ion), ESI-: ESI-MS (negative ion), APCI +: APCI-MS (positive ion), EI: EI-MS (positive ion), CI +: CI-MS (positive ion), APCI / ESI +: Value measured by APCI-MS (positive ion) or ESI-MS (positive ion), mp: melting point (° C., dec: decomposition)).
  • the compound of formula (I) or a salt thereof has an EP4 receptor antagonistic action and can be used as an active ingredient of a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of chronic renal failure and / or diabetic nephropathy.

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Abstract

【課題】医薬組成物、例えば慢性腎不全、及び／又は糖尿病性腎症の治療用医薬組成物の有効成分として有用な化合物を提供する。 【解決手段】本発明者らは、EP4受容体拮抗作用を有する化合物について鋭意検討し、本発明のアミド化合物がEP4受容体拮抗作用を有することを確認し、本発明を完成した。本発明のアミド化合物は、EP4受容体拮抗作用を有し、EP4が関与する種々の疾患、例えば、慢性腎不全、及び／又は糖尿病性腎症等の予防及び／又は治療用医薬組成物の有効成分として使用しうる。

Description

アミド化合物
　本発明は、医薬組成物、例えば慢性腎不全、及び／又は糖尿病性腎症の治療用医薬組成物の有効成分として有用なアミド化合物に関する。
　プロスタグランジンE2（以下、「PGE2」と言う。）はアラキドン酸カスケードの代謝物の一つとして知られている。PGE2は種々の活性を示し、例えば発痛増強作用、炎症促進作用、炎症抑制作用、子宮収縮作用、消化管蠕動運動促進作用、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用、血小板凝集阻害作用、骨再吸収促進作用、血管新生作用等が挙げられる。
　PGE2の受容体には、EP1、EP2、EP3及びEP4の４種類のサブタイプが存在し、これらは種々の組織に広く分布している。EP1受容体の活性化は細胞内Ca2+の増加を引き起こすと考えられている。EP3受容体は異なった２次メッセンジャー系経路を持つ受容体の一つである。EP2及びEP4受容体の活性化はアデニル酸シクラーゼの活性化を引き起こし、細胞内のcAMPレベルを増加させると考えられている。特にEP4受容体は平滑筋の弛緩、炎症反応の促進又は抑制、リンパ球分化、メサンギウム細胞の肥大又は増殖、胃腸粘膜の分泌等に関わっているとされている。
　PGE2受容体の阻害剤、つまりPGE2アンタゴニストはPGE2受容体に対する結合活性をもつ。つまり、PGE2アンタゴニストはPGE2アンタゴニスト活性又はPGE2阻害活性を示す。従って、PGE2アンタゴニストはPGE2に起因する疾患を治療する薬剤として期待されている。中でも、EP4受容体拮抗剤はEP4に関連した疾患、たとえば腎臓病、炎症疾患、種々の疼痛等に対するヒト及び動物での治療薬として期待されている。さらに、EP4受容体選択的拮抗剤は、他のEP1、EP2及びEP3のサブタイプに基づく副作用を回避できる点から望ましい。
　EP4受容体アンタゴニストとして、下記式で示される化合物が知られている（特許文献１）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 （式中の記号は、当該文献を参照のこと。）
　また、EP4受容体リガンドとして、下記式で示される化合物が知られている（特許文献２）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （式中の記号は、当該文献を参照のこと。）
　また、EP4受容体アンタゴニストとして、下記式で示される化合物が知られている（特許文献３）。なお、この文献は本願の優先日後に公開された文献である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （式中の記号は、当該文献を参照のこと。）
　また、EP4受容体アンタゴニストとして、下記式で示される化合物が知られている（特許文献４）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中の記号は、当該文献を参照のこと。）
　また、EP4受容体アンタゴニストとして、下記式で示される化合物が知られている（特許文献５）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中の記号は、当該文献を参照のこと。）
　また、EP4受容体アンタゴニストとして、下記式で示される化合物が知られている（特許文献６）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （式中の記号は、当該文献を参照のこと。）
　また、EP4受容体リガンドとして、下記式で示される化合物が知られている（特許文献７）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中の記号は、当該文献を参照のこと。）
　また、EP3及び／又はEP4受容体アンタゴニストとして、下記式で示される化合物が知られている（特許文献８）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （式中の記号は、当該文献を参照のこと。）
　また、EP4受容体ブロッカーとして、下記式で示される化合物が知られている（特許文献９）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （式中の記号は、当該文献を参照のこと。）
　また、EP4受容体アンタゴニストとして、下記式で示される化合物が知られている（特許文献１０）。なお、この文献は本願の優先日後に公開された文献である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （式中の記号は、当該文献を参照のこと。）
　また、EP4受容体アンタゴニストとして、下記式で示される化合物が知られている（特許文献１１）。なお、この文献は本願の優先日後に公開された文献である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （式中の記号は、当該文献を参照のこと。）
国際公開第WO 2007/121578号パンフレット 国際公開第WO 2007/143825号パンフレット 国際公開第WO 2008/104055号パンフレット 国際公開第WO 2005/021508号パンフレット 国際公開第WO 2005/105732号パンフレット 国際公開第WO 2005/105733号パンフレット 国際公開第WO 2008/017164号パンフレット 国際公開第WO 03/016254号パンフレット 国際公開第WO 2005/061475号パンフレット 国際公開第WO 2008/123207号パンフレット 国際公開第WO 2009/005076号パンフレット
　医薬組成物、例えば慢性腎不全、及び／又は糖尿病性腎症の治療用医薬組成物の有効成分として有用な化合物を提供する。
　本発明者らは、EP4受容体拮抗作用を有する化合物について鋭意検討し、式（Ｉ）の化合物が優れた有効性を示すことを知見し、本発明を完成した。
　即ち、本発明は式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 （式中、
環Dは、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、若しくは式（ＶＩ）の基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 環D1は、フェニルで置換されていてもよい、単環又は二環式の含窒素ヘテロ環であり、
環D2は、アリール、ヘテロ環、又はC3-10シクロアルキルであり、
R41、R42、R43、及びR44は、同一又は異なって、それぞれ-X2-B4であり、
R45は、-X1-B5であり、
R46は、-H、ハロゲン、１つ以上のハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、又は-O-C1-6アルキルであり、
V、及びWは、同一又は異なってCH、又はNであり、但し、同時にNであることはなく、
X1は、結合、C1-6アルキレン、(C1-6アルキレン)-CONH-、(C1-6アルキレン)-O-、(C1-6アルキレン)-O-(C1-6アルキレン)、又はC2-6アルケニレンであり、
X2は、結合、C1-6アルキレン、(C1-6アルキレン)-CONH-、(C1-6アルキレン)-O-、(C1-6アルキレン)-O-(C1-6アルキレン)、C2-6アルケニレン、-O-、-S-、-NH-、-N(C1-6アルキレン)-、-N(C1-6アルキレン)-(C1-6アルキレン)、又は-O-(C1-6アルキレン)であり、
B4は、R4から選択される、同一又は異なる１～５個の基でそれぞれ置換されていてもよいアリール、ヘテロ環、又はC3-10シクロアルキルであり、
R4は、ハロゲン、-OH、-O-(C1-6アルキル)、-O-(C1-6アルキレン)-O-(C1-6アルキル)、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環、(C1-6アルキレン)-アリール、(C1-6アルキレン)-ヘテロ環、-O-(C1-6アルキレン)-アリール、及び-O-(C1-6アルキレン)-ヘテロ環からなる群であり、
B5は、（ｉ）ハロゲン及びC1-6アルキルからなる群より選択される１つ以上の基で置換されていてもよい二環式ヘテロ環、あるいは（ｉｉ）R5から選択される、同一又は異なる１～５個の基でそれぞれ置換された単環式アリール、単環式ヘテロ環、又はC3-10単環式シクロアルキルを示し、
R5は、ハロゲン、-OH、-O-(C1-6アルキル)、-O-(C1-6アルキレン)-O-(C1-6アルキル)、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環、(C1-6アルキレン)-アリール、(C1-6アルキレン)-ヘテロ環、-O-(C1-6アルキレン)-アリール、及び-O-(C1-6アルキレン)-ヘテロ環からなる群であり、但し、X1が結合、メチレン、又はエチレンであり、YがCHであり、R2がメチルであり、環Eがフェニレンであり、Zが結合であり、R3が-CO2Hである場合、R5は、-OH、-O-(C1-6アルキル)、-O-(C1-6アルキレン)-O-(C1-6アルキル)、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環、(C1-6アルキレン)-アリール、(C1-6アルキレン)-ヘテロ環、-O-(C1-6アルキレン)-アリール、及び-O-(C1-6アルキレン)-ヘテロ環からなる群であり、
環Eは、フェニレン、又はC5-7シクロアルカンジイルであり、
R1、及びR2は、同一又は異なってH、又はC1-6アルキルであり、但し、R5が置換されていてもよい二環式ヘテロ環の場合、R2は-Hであり、
Yは、CH、又はNであり、
Zは、結合、又はC1-6アルキレンであり、
R3は、-CO2H、又はその生物学的等価体である。
但し、環Dが置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいピリジルであり、YがCHであり、かつZが結合である場合、R3は-CO2H、テトラゾリル、及びスルホンアミド以外の基を示す。）
　なお、特に記載のない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。
　また、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を含有する慢性腎不全、及び／又は糖尿病性腎症の予防又は治療用医薬組成物に関する。なお、この医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を含有する慢性腎不全、及び／又は糖尿病性腎症の予防又は治療剤を包含する。
　また、本発明は慢性腎不全、及び／又は糖尿病性腎症の予防又は治療医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用、慢性腎不全、及び／又は糖尿病性腎症の予防又は治療に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる慢性腎不全、及び／又は糖尿病性腎症の予防又は治療方法に関する。なお、「対象」とは、その予防又は治療を必要とするヒト又はその他の動物であり、ある態様としては、その予防又は治療を必要とするヒトである。
　式（Ｉ）の化合物又はその塩は、EP4受容体拮抗作用を有し、慢性腎不全、及び／又は糖尿病性腎症の予防及び／又は治療用医薬組成物の有効成分として使用できる。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本明細書において、「アルキル」とは、直鎖状のアルキル及び分枝状のアルキルを含む。従って、C1-6アルキルとは、直鎖状又は分枝状の炭素数が１～６のアルキルであり、具体的には、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等である。ある態様としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルであり、別の態様としては、メチル、エチルであり、さらに別の態様としてはメチルである。
　「アルキレン」とは、上記「アルキル」の任意の水素原子１個を除去してなる二価基である。従って、C1-6アルキレンとは、直鎖状又は分枝状の炭素数が１～６のアルキレンであり、具体的には、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン等であり、別の態様としてはメチレンである。
　「アルケニレン」とは、上記「アルキレン」における任意の１以上の単結合が二重結合である二価基であり、従って、C2-6アルケニレンとは、直鎖状又は分枝状の炭素数が２～６のアルケニレンであり、具体的には、例えばビニレン、プロペニレン、イソプロペニレン等であり、別の態様としてはビニレンである。
　「ハロゲン」は、F、Cl、Br、Iを意味する。
　従って、「１つ又はそれ以上のハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル」とは、ハロゲンで置換されていないC1-6アルキルの他、同一又は異なる１つ以上のハロゲンで置換されたC1-6アルキル、具体的には、例えばトリフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、2-フルオロエチル、3-フルオロプロピル等である。
　「シクロアルキル」とは、飽和炭化水素環基であり、架橋されていてもよく、また、ベンゼン環と縮合していてもよい。従って、C3-10シクロアルキルとは、炭素数３～１０の飽和炭素環であり、具体的には、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデカニル、ノルボルニル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、アダマンチル、インダニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル等である。ある態様としては、C3-6シクロアルキルであり、さらに別の態様としては、C5-6シクロアルキルである。「単環式シクロアルキル」とは、単環の飽和炭化水素環基を意味し、従って、C3-10単環式シクロアルキルとは、具体的には、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等である。「シクロアルカンジイル」とは、上記「シクロアルキル」の任意の水素原子１個を除去してなる二価基である。従って、C5-7シクロアルカンジイルとは、具体的には、例えばシクロペンタン-1,3-ジイル、シクロヘキサン-1,3-ジイル、シクロヘキサン-1,4-ジイル、シクロヘプタン-1,3-ジイル、シクロヘプタン-1,4-ジイルであり、ある態様としては、シクロヘキサン-1,4-ジイルである。
　「アリール」とは、C6-14の単環乃至三環式芳香族炭化水素環基であり、その部分的に水素化された環基を包含する。具体的には、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル等である。ある態様としてはフェニル及びナフチルであり、別の態様としてはフェニルである。「単環式アリール」とは、単環の芳香族炭化水素環基を意味し、具体的には、例えばフェニルである。
　「ヘテロ環」とは、i) 酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を１～４個含有する単環３～８員環を意味し、ある態様としては５～７員ヘテロ環であり、並びに、ii) 当該単環ヘテロ環が、単環へテロ環、ベンゼン環、C5-8シクロアルカン及びC5-8シクロアルケンからなる群より選択される１又は２個の環と縮環し形成される、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を１～５個含有する二乃至三環式ヘテロ環、からなる環基を意味する。環原子である硫黄又は窒素が酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。
　「ヘテロ環」としては例えば、以下の基が挙げられる。
　（１）単環式飽和へテロ環基
i) １～４個の窒素原子を含むもの、具体的には、アゼパニル、ジアゼパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル等；
ii) １～３個の窒素原子、ならびに１～２個の硫黄原子及び／又は１～２個の酸素原子を含むもの、具体的には、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル等；
iii) １～２個の硫黄原子を含むもの、具体的には、テトラヒドロチイニル等；
iv) １～２個の硫黄原子および１～２個の酸素原子を含むもの、具体的には、オキサチオラン等；
v) １～２個の酸素原子を含むもの、具体的には、オキシラニル、ジオキソラニル、オキソラニル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジオキサニル等；
　（２）単環式不飽和へテロ環基
i) １～４個の窒素原子を含むもの、具体的には、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジヒドロトリアジニル、アゼピニル等；
ii) １～３個の窒素原子、ならびに１～２個の硫黄原子及び／又は１～２個の酸素原子を含むもの、具体的には、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ジヒドロチアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジニル等；
iii) １～２個の硫黄原子を含むもの、具体的には、チエニル、チエピニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル等；
iv) １～２個の硫黄原子および１～２個の酸素原子を含むもの、具体的には、ジヒドロオキサチイニル等；
v) １～２個の酸素原子を含むもの、具体的には、フリル、ピラニル、オキセピニル、ジオキソリル等；
　（３）縮合多環式飽和へテロ環基
i) １～５個の窒素原子を含むもの、具体的には、キヌクリジン、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、3-アザビシクロ[3.2.2]ノナニル等；
ii) １～４個の窒素原子、並びに１～３個の硫黄原子及び/又は１～３個の酸素原子を含むもの、具体的には、トリチアジアザインデニルジオキソロイミダゾリジニル等；
iii) １～３個の硫黄原子及び/又は１～３個の酸素原子を含むもの、具体的には、2,6-ジオキサビシクロ[3.2.2]オクト-7-イル等；
　（４）縮合多環式不飽和へテロ環基
i) １～５個の窒素原子を含むもの、具体的には、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インダゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、キノキサリニル、ジヒドロインダゾリル、ベンゾピリミジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル等；
ii) １～４個の窒素原子、並びに１～３個の硫黄原子及び/又は１～３個の酸素原子を含むもの、具体的には、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル等；
iii) １～３個の硫黄原子を含むもの、具体的には、ベンゾチエニル、ベンゾジチイニル等；
iv) １～３個の硫黄原子および１～３個の酸素原子を含むもの、具体的には、ベンゾオキサチイニル、フェノキサジニル等；
v) １～３個の酸素原子を含むもの、具体的には、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、ベンゾジヒドロフラニル等；
　「含窒素ヘテロ環」とは、上記ヘテロ環のうち、（１）のi)及びii)、（２）のi)及びii)、（３）のi)及びii)、並びに（４）のi)及びii)、から選択される環基を意味する。ある態様として、当該環を構成する窒素原子に結合手を有する環基である。
　環D1における「単環又は二環式の含窒素ヘテロ環」としては、具体的には、例えばピロール、ピロロフラン、ピロロチオフェン、インドール、ベンゾイミダゾール、インダゾール、4,5,6,7-テトラヒドロインドールが挙げられる。
　環D2における「ヘテロ環」とは、具体的には、例えばベンゾチオフェン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチオフェン、ピリジンが挙げられる。
　B4における「ヘテロ環」としては、具体的には、例えばキノリル、イソキノリル、オキサゾール、チアゾール、インドールが挙げられる。
　R4における「ヘテロ環」としては、具体的には例えば、ピリジン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾールが挙げられる。
　B5における「二環式ヘテロ環」としては、具体的には、例えばキノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インドール、キノキサリン、ナフチリジン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾイミダゾールが挙げられる。別の態様としては、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾールである。
　B5における「単環式ヘテロ環」としては、具体的には、例えばチアゾール、オキサゾール、ピリジン、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピペリジン、ピロリジン、アゼパン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピペラジンが挙げられる。別の態様としては、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、チオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピランである。
　R5における「ヘテロ環」としては、具体的には、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピリジン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾールが挙げられる。別の態様としては、ピペリジンである。
　なお、上記の環は、環自体の命名、若しくはその環の一価基として記載されているが、必要に応じて、任意の位置の水素原子を除去してなる一価基、二価基、若しくはそれ以上の価数を有する環基となることができる。
　「-CO2H又はその生物学的等価体」とは、-CO2H、若しくは-CO2Hと同等の電子的又は立体的配置を有し、酸性プロトンを放出しうる、共通の生物学的性質を有する他の原子や原子団を意味する。例えば、-CO2H、ヒドロキサム酸(-CO-NH-OH、-CO-NH-O-C1-6アルキル)、スルホンアミド(-NH-SO2-C1-6アルキル)、アシルシアナミド(-CO-NH-CN)、アシルスルホンアミド(-CO-NH-SO2-C1-6アルキル)、-SO2-NH-CO-C1-6アルキル、あるいは、テトラゾリル、オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、オキサチアジアゾリル、チアジアゾロニル、トリアゾールチオニル、ヒドロキシイソキサゾリル等が挙げられ、別の態様としては、-CO2H、アシルスルホンアミド(-CO-NH-SO2-C1-6アルキル)又はヒドロキサム酸(-CO-NH-OH、-CO-NH-O-C1-6アルキル)、テトラゾリルであり、さらに別の態様としては、-CO2Hである。なお、-CO2Hの生物学的等価体におけるC1-6アルキルは、-OH若しくは-O-C1-6アルキルで置換されていてもよい。
　本明細書において、「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは１～５個の同一又は異なる置換基で置換されていることを意味する。なお、複数個との置換基がある場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。
　R4及びR5における「置換されていてもよいアリール」及び「置換されていてもよいヘテロ環」において許容される置換基としては、ハロゲン、１つ以上のハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、-O-(１つ以上のハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル)、-OHが挙げられる。
　なお、式（ＩＩ）におけるR46は、当該環を構成する原子上の水素原子に代わる置換基であり、例えばV若しくはWがCHを示す場合には、当該CHの水素原子がR46で置き換えられていてもよい。従って、「V若しくはWがCHである」とは、当該水素原子がR46で置換されている場合、即ち、V若しくはWがC(-R46)であってもよいことを意味する。
　式（Ｉ）の化合物又はその塩のある態様を以下に示す。
（１）環Dが式（ＩＩ）の基である化合物又はその塩。
（２）R46が-H、フルオロ、クロロ、メチル、若しくはトリフルオロメチルである化合物又はその塩。別の態様として、R46がフルオロ、クロロ、メチル、若しくはトリフルオロメチルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R46がトリフルオロメチルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R46がV若しくはWが示す環構成原子上に置換している化合物又はその塩（即ち、R46がインドールの５位若しくは６位に置換していることを意味する）。さらに別の態様として、R46がVが示す環構成原子上に置換している化合物又はその塩（即ち、R46がインドールの５位に置換していることを意味する）。さらに別の態様として、R46がVが示す環構成原子上に置換しているフルオロ、クロロ、メチル、若しくはトリフルオロメチルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R46がVが示す環構成原子上に置換しているトリフルオロメチルである化合物又はその塩。
（３）VがCHであり、WがCHである化合物又はその塩。別の態様として、VがNであり、WがCHである化合物又はその塩。さらに別の態様として、VがCHであり、WがNである化合物又はその塩。
（４）X1がC1-6アルキレン、若しくは(C1-6アルキレン)-O-である化合物又はその塩。別の態様として、X1がメチレンである化合物又はその塩。さらに別の態様として、X1が-CH2CH2-O-である化合物又はその塩。
（５）B5がハロゲン及びC1-6アルキルからなる群より選択される１つ以上の基で置換されていてもよい二環式ヘテロ環である化合物又はその塩。別の態様として、B5がハロゲン及びC1-6アルキルからなる群より選択される１つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよいキノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、若しくはベンゾチエニルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がキノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、若しくはベンゾチエニルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がキノリルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がイソキノリルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がベンゾフリルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がベンゾチエニルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がキノリン-2-イルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がキノリン-3-イルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がキノリン-5-イルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がキノリン-6-イルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がキノリン-7-イルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がキノリン-8-イルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がイソキノリン-1-イルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がイソキノリン-3-イルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がイソキノリン-5-イルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がイソキノリン-7-イルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がR5から選択される基でそれぞれ置換された単環式アリール、単環式ヘテロ環、若しくはC3-10単環式シクロアルキルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がハロゲンで置換されたフェニルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がアリールで置換された単環式ヘテロ環である化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がフェニルで置換されたチアゾリルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がフェニルで置換されたピリジルである化合物又はその塩。
（６）環Eが1,4-フェニレン、若しくはシクロヘキサン-1,4-ジイルである、化合物又はその塩。別の態様として、環Eが1,4-フェニレンである、化合物又はその塩。さらに別の態様として、環Eがシクロヘキサン-1,4-ジイルである、化合物又はその塩。
（７）R1が-Hである化合物又はその塩。
（８）R2が-H、若しくはメチルである化合物又はその塩。別の態様として、R2が-Hである化合物又はその塩。
（９）YがCHである化合物又はその塩。
（１０）Zが結合である化合物又はその塩。
（１１）R3が-CO2Hである化合物又はその塩。別の態様として、R3が-CO2Hの生物学的等価体である化合物又はその塩。
（１２）上記（１）～（１１）に記載の基のうち二以上の組み合わせである化合物又はその塩。
　本発明には、上記（１２）に記載したような、上記（１）～（１１）に記載の基のうち二以上の組み合わせである化合物又はその塩が包含されるが、その具体例として以下の態様も挙げられる。
（１３）環Dが式（ＩＩ）の基である化合物又はその塩。
（１４）VがCHであり、WがCHである（１３）の化合物又はその塩。
（１５）環Eが1,4-フェニレン、又はシクロヘキサン-1,4-ジイルであり、Zが結合であり、R3が-CO2Hである（１４）の化合物又はその塩。
（１６）R1が-Hであり、R2が-H、又はメチルである（１５）の化合物又はその塩。
（１７）YがCHであり、R2が-Hである（１６）の化合物又はその塩。
（１８）X1が-CH2CH2-O-であり、B5がハロゲンで置換されたフェニルである（１７）の化合物又はその塩。
（１９）Eが1,4-フェニレンである（１８）の化合物又はその塩。
（２０）Eがシクロヘキサン-1,4-ジイルである（１８）の化合物又はその塩。
（２１）X1がメチレンである（１７）の化合物又はその塩。
（２２）Eが1,4-フェニレンである（２１）の化合物又はその塩。
（２３）Eがシクロヘキサン-1,4-ジイルである（２１）の化合物又はその塩。
（２４）B5がハロゲン及びC1-6アルキルからなる群より選択される１つ以上の基で置換されていてもよい二環式ヘテロ環である（２２）又は（２３）の化合物又はその塩。
（２５）B5がフルオロ、クロロ及びメチルからなる群より選択される１つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよい、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、又はベンゾチエニルである（２４）の化合物又はその塩。
（２６）B5がフルオロで置換されていてもよいキノリルである（２５）の化合物又はその塩。別の態様として、B5がフルオロで置換されていてもよいキノリン-2-イルである（２５）の化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がキノリン-3-イルである（２５）の化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がキノリン-5-イルである（２５）の化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がキノリン-6-イルである（２５）の化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がキノリン-7-イルである（２５）の化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がキノリン-8-イルである（２５）の化合物又はその塩。
（２７）B5がイソキノリルである（２５）の化合物又はその塩。別の態様として、B5がイソキノリン-1-イルである（２５）の化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がイソキノリン-3-イルである（２５）の化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がイソキノリン-5-イルである（２５）の化合物又はその塩。さらに別の態様として、B5がイソキノリン-7-イルである（２５）の化合物又はその塩。
（２８）B5がR5から選択される１～５個の基で置換された単環式ヘテロ環であり、R5がアリールである、（２２）又は（２３）の化合物又はその塩。
（２９）B5がチアゾリルであり、R5がフェニルである（２８）の化合物又はその塩。
（３０）B5がピリジルであり、R5がフェニルである（２８）の化合物又はその塩。
　また、式（Ｉ）の化合物又はその塩に包含される具体例として、以下の化合物が挙げられる。
4-[({[5-クロロ-1-(キノリン-2-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸、
トランス-4-[({[5-メチル-1-(キノリン-2-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-[({[5-フルオロ-1-(キノリン-2-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
4-[({[1-(キノリン-2-イルメチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸、
トランス-4-[({[1-(キノリン-2-イルメチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-[({[5-クロロ-1-(イソキノリン-3-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-[({[1-(イソキノリン-3-イルメチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-{[({5-クロロ-1-[(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキサンカルボン酸、
4-{[({5-クロロ-1-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸、
トランス-4-{[({5-クロロ-1-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキサンカルボン酸、
4-{[({1-[(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸、
トランス-4-{[({1-[(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-{[({1-[(5-フェニルピリジン-2-イル)メチル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキサンカルボン酸、
4-{[({1-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸、
トランス-4-[({[1-(イソキノリン-3-イルメチル)-5-メチル-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-[({[5-フルオロ-1-(イソキノリン-3-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-[({[6-フルオロ-1-(イソキノリン-3-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-[({[1-(1-ベンゾフラン-2-イルメチル)-5-クロロ-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-[({[1-(1-ベンゾフラン-2-イルメチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-[({[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-{[({1-[(5-クロロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
及びこれらの塩。
　また、以下の化合物も、式（Ｉ）の化合物又はその塩に包含される具体例として挙げることができる。
4-{(1S)-1-[({1-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸、
4-[2-({1-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]-1H-インドール-7-イル}カルボニル)-1-メチルヒドラジノ]安息香酸、
トランス-4-[({[5-クロロ-1-(キノリン-2-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-[({[1-(4-クロロベンジル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-[({[1-(4-クロロベンジル)-5-メチル-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
4-[({[5-メチル-1-(キノリン-2-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸、
4-[({[1-(1-ベンゾフラン-2-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸、
トランス-4-[({[1-(1-ベンゾフラン-2-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-[({[1-(1-ベンゾチオフェン-2-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
4-[1-メチル-2-({1-[(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-1H-インドール-7-イル}カルボニル)ヒドラジノ]安息香酸、
4-{[({5-クロロ-1-[(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸、
及びこれらの塩。
　式（Ｉ）の化合物又はその塩のいくつかは、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ）の化合物又はその塩が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
　また、式（Ｉ）の化合物又はその塩のいくつかは、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
　さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えばProg. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻　分子設計163-198に記載の基が挙げられる。
　また、式（Ｉ）の化合物の塩とは、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩であり、いくつかの式（Ｉ）の化合物は、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機塩や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸又はアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
　さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
（製造法）
　式（Ｉ）の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）で保護しておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ（P. G. M. Wuts）及びグリーン（T. W. Greene）著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis（第4版、2006年）」に記載の保護基等を挙げることができ、反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行ったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を製造することができる。
　また、式（Ｉ）の化合物又はその塩のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ）の化合物又はその塩を用いてさらに反応を行うことで製造することができる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
　以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、式（Ｉ）の化合物の製造法は以下に示した例には限定されない。
（第１製法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 　本製法は、化合物1aと化合物1bとを反応させ、式（I）の化合物を得る方法である。
　反応は、化合物1aと化合物1bとを等量若しくは一方を過剰量用い、縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃～60℃において、通常0.1時間～5日間撹拌することによって行われる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えば、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン(DCM)、1,2-ジクロロエタン(DCE)若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、ジメトキシエタン(DME)等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、アセトニトリル又は水、あるいはこれらの混合物が挙げられる。縮合剤としては、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-1-イウム-3-オキシド ヘキサフルオロホスファート(HATU)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩(EDCI・HCl)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(CDI)、ジフェニルリン酸アジド、オキシ塩化リン、または縮合剤を担持したポリスチレン樹脂、例えばPS-カルボジイミド(PS-Carbodiimide)(アルゴノートテクノロジー社（Argonaut Technologies）、米国）等を用いることが好ましい場合があるが、これらに限定されるものではない。また、例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)等の添加剤を用いることが反応に好ましい場合があり、また、例えばトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。さらに反応終了後の過剰なアミンを除去する目的でイソシアナートを担持したポリスチレン樹脂、例えばPS-イソシアナート(PS-Isocyanate）(アルゴノートテクノロジー社、米国）等を用いることができる。さらに反応終了後の過剰なカルボン酸及び前述の添加剤等を除去する目的で四級アンモニウム塩を担持したポリスチレン樹脂、例えばMP-カルボナート(MP-Carbonate)(アルゴノートテクノロジー社、米国)等を用いることができる。
　また、化合物1aを反応性誘導体へ導いた後に化合物1bと反応させる方法も用いることができる。ここに化合物1aの反応性誘導体としては、オキシ塩化リン、塩化チオニル等のハロゲン化剤と反応して得られる酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物、HOBt等と縮合して得られる活性エステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体と化合物1bとの反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下～加熱下、好ましくは、-20℃～60℃で行うことができる。
　さらに、R3がカルボン酸エステルである化合物は、加水分解条件に付すことにより、R3がカルボン酸である式（I）の化合物へ導くことができる。同様に、R3が、保護基を有する置換基である式（I）の化合物を適当な脱保護条件に付すことにより、R3として当該保護基が除去された置換基を有する、式（I）の化合物へ導くこともできる。
（第２製法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （式中、環Fは、単環又は二環式の、ヘテロ環あるいは単環式アリールを示し、Uは脱離基、U’は-B(OH)2又は-B(OL)OL’を示す。ここで、L及びL’は互いに同一又は異なって、C1-6アルキル、又はLとL’が一体となってC2-6アルキレンを示す。）
　本発明化合物（I-b）は、化合物（I-a）と化合物2aとのカップリング反応により得ることができる。
　Uで示される脱離基の例としては、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などが含まれる。
　この反応では、化合物（I-a）と化合物2aを等量、あるいは一方を過剰に用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基及びパラジウム触媒の存在下、室温～加熱還流下で、通常0.1時間～5日間撹拌することによって行われる。本反応は不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、2-プロパノール、ブタノール等のアルコール類、DMF、DMSO、水、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基を用いることができる。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化パラジウム-1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等を用いることができる。また、A. d. Meijere及びF. Diederich編、「Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions」、第1版、VCH Publishers Inc.、1997年や、日本化学会編「実験化学講座(第5版)」13巻(2005年)(丸善)を参照することができる。
（原料合成）
原料製法１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 　原料化合物1b-1は、その置換基の種類によって、化合物3aを原料とし上記のルートA又はルートBの何れかの方法で製造することができる。ルートAは、化合物3bの還元により化合物3dとし、アジド化及びアミノ基への還元により原料化合物1b-1を製造する方法である。一方、ルートBは、化合物3bのオキシム化に次ぐ還元により、原料化合物1b-1を製造する方法である。
原料製法２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 　化合物1a-1は、化合物4aと化合物4bのN-アルキル化反応及びエステル加水分解により製造することができる。化合物（I-a）は、化合物1a-1と化合物1bのアミド化反応により製造することができる。
　式（Ｉ）の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（I）の化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
　単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行われる。
　各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
　式（Ｉ）の化合物又はその塩の薬理活性は、以下の試験により確認した。
試験例１　ラットEP4受容体親和性評価試験
細胞培養およびtransfection
　コラーゲンコートの10 cm dish（Asahi Glass）を用いてHEK293細胞をD-MEM培地で培養し、confluent(90-100%密集状態)で培地を除き、リン酸緩衝食塩水(PBS)で洗浄後、N,N,N',N'-テトラキス(カルボキシメチル)エチレンジアミン(EDTA)にて剥がした。細胞数をカウントし、70% confluentとなるようにコラーゲンコートの15 cm dishに播種した。翌日、1.2 mL/dishのOpti-MEM培地にLipofectamine 2000（Invitrogen）を60 μL/dishで添加し、室温で5分間静置した。pcDNA3.1-V5-His-topoのTAクローニングサイトにrat EP4（配列番号１）を挿入したプラスミドを15 μg/dishとなるように添加した。室温で30分静置した後、dishに添加して20-24時間培養した。細胞培養はCO2インキュベーター（37℃、5% CO2）内で行った。
膜画分の調製
　培地を吸引除去し、15 cm dishあたり10 mLの冷却PBSを加えてcell scraper（Sumitomo Bakelite）を用いて細胞を掻きとった。冷却PBSで洗浄（1,200 rpm、4℃、5 min）した後、dishあたり6 mLの冷却20 mM Tris-HCl（pH7.4；ナカライテスク、5 mM EDTA（ナカライテスク）を含む）に懸濁し、ポリトロンを用いてホモジナイズし、そのホモジネートを遠心（26,000 rpm、20 min、4℃）した。得られた沈殿を冷却20 mM Tris-HClに再懸濁させ、再びポリトロンを用いてホモジナイズし、そのホモジネートを遠心（26,000 rpm、20 min、4℃）した。得られた沈殿にdishあたり1 mLとなるように50 mM HEPES（pH7.5；Dojindo Laboratories）に懸濁させ、ポリトロンを用いてホモジナイズして膜画分として-80℃凍結保存した。このとき一部をタンパク濃度の測定に用いた。タンパク濃度の測定はBio-Rad Protein assay kit（Bio-Rad Laboratories）を用い、添付の標準プロトコールに従ってduplicateで行った。
Binding Assay
　[3H]PGE2 50 μL（最終濃度0.3 nM；Perkin Elmer）、ラットEP4発現細胞から調製した膜画分100 μL（20 μg/well）及び試験化合物50 μLを96 wellマイクロプレート（Sumitomo Bakelite）上に混和し、室温にて1時間インキュベートした後、FilterMateハーベスター（Perkin Elmer）を用いてUniFilter-96 GF/B（Perkin Elmer）上に吸引濾過し、300 μL/wellの冷却assay bufferにて3回洗浄した。[3H]PGE2、及び膜画分の希釈はassay buffer（50 mM HEPES、10 mM MgCl2）にて、試験化合物、及びunlabeled PGE2の希釈はDMSO、及びassay bufferにて行った。また、ヒト血清アルブミン(HSA)添加の場合は4%HSA（最終濃度1%；Sigma）を含むassay bufferで希釈した。UniFilter-96 GF/Bは予め200 μL/well冷却assay bufferにて2回洗浄して馴染ませた。濾過後のUniFilter-96 GF/Bは乾燥機にて一晩乾燥させ、MicroScint20（Perkin Elmer）50 μL/wellを加えた後、TopCount（Perkin Elmer）にて放射活性を測定した。非特異的結合の測定にはunlabeled PGE2（最終濃度1 μM；Cayman）を添加した。測定はすべてduplicateで行い、特異的結合量は総結合量から非特異的結合量を差し引いて求めた。Ki値は定法に従い算出した。
　いくつかの式（Ｉ）の化合物のKi値を表１に示す。なお、Exは後記実施例化合物番号を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
試験例２：ヒトJurkat細胞におけるcAMP量測定によるEP4受容体拮抗作用評価試験
細胞培養
　Jurkat細胞（ヒト白血病Tリンパ腫由来）を、F75フラスコを用いてRPMI1640（10% fetal bovine serum 添加）で培養した。Semiconfluentにまで増殖させた後、終濃度5 μMのindomethacinを添加しさらに18時間培養した。この細胞を15 mLスピッツ管に回収し、セルバンカー（三菱化学ヤトロン）にて1×106個/mLに調製し、アッセイに使用するまで-80℃にて保存した。細胞はCO2インキュベーター（37℃、5%CO2）で培養した。
HTRFアッセイ
　cAMP測定はcAMP HiRangeキット（Cisbio international）を使用した。試験化合物、PGE2および細胞はアッセイバッファーにて希釈調製した。試験化合物は終濃度の3倍濃度になるように、PGE2は300 nMに、冷凍保存されたJurkat細胞は37℃にて解凍し1×106個/mLに調製した。384ウェルU底型黒色マイクロプレート（コーニング）に試験化合物、細胞、PGE2の順で5 μLずつ添加し、プレートシェイカーにて攪拌後、室温にて30分インキュベートした。インキュベート後、Lysisバッファーにて0.6倍に希釈したd2試薬を各wellに5 μLずつ添加し、プレートシェイカーにて攪拌した。続いてLysisバッファーにて0.6倍に希釈したユーロピウムクリプテート試薬を各wellに5 μLずつ添加しプレートシェイカーにて攪拌し、遮光下室温にて60分インキュベートした。インキュベート後、クリプテートの蛍光を620 nmにて、d2の蛍光を655 nmにて、ARVO1420（PerkinElmer）を用いて測定した。標準曲線作成用に280、70、17.5、4.38、1.09、0.27、0.068 nMのcAMPを同時に測定した。測定はすべてquadrupletにて行い、100 nMのPGE2添加群からPGE2非添加群のcAMP量を差し引いた値に対する各検体のcAMP量を求め、阻害率を算出した。IC50値はLogistic回帰法により算出した。
　なお、上記「アッセイバッファー」及び「Lysisバッファー」はそれぞれ以下に示すものを使用した：
アッセイバッファー；1xHBSS（Hanks buffered salt solution，日水製薬）、20 mM HEPES (pH 7.4，ナカライ)、0.5 mM IBMX（3-イソブチル-1-メチルキサンチン，WAKO）、0.02% CHAPS（Sigma）、0.1% Bovine serum albumin（Sigma）、2 μM インドメタシン（Sigma）
Lysisバッファー；50 mM NaPO4、0.8 M KF、1% Triton X-100、0.2% Bovine serum albumin
　評価の結果、実施例３、実施例５３、実施例５７、及び実施例１２４の化合物は、それぞれ0.11 nM、0.094 nM、0.037 nM、及び0.15 nMのIC50値を示した。
試験例３：cAMP量測定によるラットEP4受容体拮抗作用評価試験
rEP4 cAMP HTRFアッセイ
　rat EP4を強制発現させたCHO細胞を96穴プレートに2×104個/100 μLにて蒔き、オーバーナイト培養した。培地を2 μMインドメタシン/0.1% BSA/alpha-MEMに交換し、さらに60分後1 mM IBMX/2 μMインドメタシン/0.1% BSA/alpha-MEMに交換した。10分後、被検化合物を添加し、さらに10分後、終濃度100 nMになるようにPGE2を添加した。細胞はCO2インキュベーター（37℃, 5% CO2）にて培養、反応させた。30分後に培地を除き，0.2% TritonX-PBS 100 μL/wellを添加し細胞を溶解した。この細胞溶解液に含まれるcAMPをcAMP HiRangeキット（Cisbio international）にて測定した。細胞溶解液を384 well U底型黒色マイクロプレート（コーニング）に10 μLずつ分注し、d2試薬、ユーロピウムクリプテート試薬の順に各wellに5 μLずつ添加した。遮光下室温にて60分インキュベートした。インキュベート後、クリプテートの蛍光を620 nmにて、d2の蛍光を655 nmにて，ARVO1420（PerkinElmer）を用いて測定した。標準曲線作成用に280、70、17.5、4.38、1.09、0.27、及び0.068 nMのcAMPを同時に測定した。100 nMのPGE2添加群からPGE2非添加群のcAMP量を差し引いた値に対する各検体のcAMP量を求め、阻害率を算出した。IC50値はLogistic回帰法により算出した。
　評価の結果、実施例３、実施例５３、実施例５７、及び実施例１２４の化合物は、それぞれ0.99 nM、0.90 nM、0.76 nM、及び1.1 nMのIC50値を示した。
試験例４：in vivoラットEP4受容体拮抗作用評価試験
　非絶食下SDラット（雄、６週齢）に、被検化合物のPEG400：20% Tween80：1M NaHCO3水溶液＝1：4：5の溶液を経口投与し、1時間後にONO-4819をラット背部に皮下投与した。30分後に無麻酔下でLipopolysaccharide（LPS、0.01 mg/kg）を尾静脈内投与し、60分後にエーテル麻酔下にて眼底より0.5 mLのヘパリン採血を行なった。血液サンプルは遠心操作（3000 rpm、10分）により血漿を分離後、ELISAキットにて血漿中のラットTNF-α濃度を測定した。（Hepatology Research誌、21巻、252-260、2001年参照）。ONO-4819非処置群のTNF-α濃度からONO-4819処置群のそれを差し引いた値を100%として、それに対する被験化合物群の阻害率を算出した。
　いくつかの式（Ｉ）の化合物の阻害率を表２に示す。なお、Exは後記実施例化合物番号を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
試験例５：ストレプトゾトシン(STZ)誘発糖尿病ラットの尿中アルブミンに対する効果検討試験
　予め８週齢の雄性Wistar(Crj)ラットを尿中アルブミン排泄(UAE)に偏りのないよう群分けを行い、STZ(50 mg/kg)を静脈内投与した。STZ投与の翌日より被験化合物を連続経口投与し、定期的に代謝ケージにて24時間の採尿を実施し、UAEを測定することにより、糖尿病モデルラットにおける被験化合物の早期腎症に対する改善効果を確認することができる。
試験例６：5/6腎臓摘出慢性腎不全（5/6Nx）ラットの腎機能に対する効果検討試験
　８週齢の雄性Wistarラットを試験に使用した。ラットをペントバルビタール麻酔下で左腎の３分の２を切除し、その１週間後に右腎を全摘出した。5/6腎臓摘出２週間後に、代謝ケージ内での２４時間採尿による尿中タンパク排泄量測定を行い、各群に差がないように群分けした。その後、６～８週間にわたり、0.5% MC懸濁させた被験化合物を5 mL/kgで経口投与した。開腹手術のみを行ったsham群、及び5/6Nx-control群には、同容量の溶媒（0.5% MC）を経口投与した。２週間おきに２４時間採尿を行った。
　尿中タンパク排泄量、血漿クレアチニン、血漿尿素窒素、クレアチニンクリアランスを測定することにより、被験化合物の慢性腎不全に対する改善効果を確認することができ、本試験において、有効性を示す化合物が存在することを確認した。
　また、式（Ｉ）の化合物又はその塩のPGE2受容体の４種類のサブタイプ（EP1、EP2、EP3及びEP4）に対する選択性を評価した。具体的には、ラット由来の各サブタイプの受容体に対し、上記試験例３と同様の手法により、被検化合物をそれぞれ添加してcAMP量の抑制を評価した。その結果、式（Ｉ）の化合物又はその塩はEP4受容体に対して選択的拮抗作用を有することが示された。
　上記試験の結果から、式（Ｉ）の化合物又はその塩はEP4受容体拮抗作用を有することが確認され、EP4が関与する種々の疾患の予防又は治療用医薬組成物等の有効成分として使用できる。EP4が関与する種々の疾患としては、例えば、腎臓病（例えば急性腎炎、再発性血尿、持続性血尿、慢性腎炎、急速進行性腎炎、急性腎不全、慢性腎不全、糖尿病性腎症、バーター症候群等）、炎症性皮膚疾患（例えば日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎等）、動脈硬化症に起因する虚血性心疾患（例えば心筋梗塞、狭心症等）、動脈硬化症に起因する脳血管障害（例えば脳卒中、ラクナ梗塞も含む脳卒中、脳血栓、脳出血、くも膜下出血、脳梗塞等）、消化性潰瘍（例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍等）、悪性腫瘍及びその転移（例えば結腸癌、乳癌等）等、ヒト又は動物における同種の疾患、ある態様としては、慢性腎不全、及び糖尿病性腎症等の腎臓病を挙げることができる。
　また、式（Ｉ）の化合物又はその塩は、利尿作用を有する化合物として使用できる。利尿作用を有することにより、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩は、種々の浮腫（例として、心臓性浮腫、脳浮腫等）、悪性高血圧症などのような高血圧症、月経前緊張症、尿路結石、急性又は慢性疾患によって引き起こされるような尿乏症、高リン血症等の治療及び/又は予防する薬剤として使用できる。
　式（Ｉ）の化合物又はその塩の１種又はそれ以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
　投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
　経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又はそれ以上の有効成分を、少なくとも１種の不活性な賦形剤と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
　経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
　非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水溶性の溶剤としては、例えばエタノールのようなアルコール類がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
　外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。
　吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、さらに、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、若しくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
　通常経口投与の場合、１日の投与量は、体重当たり約0.001～100 mg/kg、ある態様としては0.1～30 mg/kg、別の態様としては0.1～10 mg/kgが適当であり、これを１回であるいは２回～４回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、１日の投与量は、体重当たり約0.0001～10 mg/kgが適当で、１日１回～複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001～100 mg/kgを１日１回～複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
　投与経路、剤形、投与部位、賦形剤や添加剤の種類によって異なるが、本発明の医薬組成物は、0.01～100重量%、ある態様としては0.01～50重量%の有効成分である１種又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物またはその塩を含有する。
　式（Ｉ）の化合物又はその塩は、前述の式（Ｉ）の化合物又はその塩が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、あるいは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、別個に製剤化されていても、前述の式（Ｉ）の化合物又はその塩が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と式（Ｉ）の化合物又はその塩とを含む医薬組成物であってもよい。
　以下、実施例に基づき、式（Ｉ）の化合物又はその塩の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例に、公知化合物の製法を参考例にそれぞれ示す。また、式（Ｉ）の化合物またはその塩の製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、式（Ｉ）の化合物又はその塩はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。
製造例１
　5-クロロ-1H-インドール-7-カルボン酸 (500 mg)、トリフェニルホスフィン (1.01 g)、エタノール (235 mg)、およびトルエン (20 mL)の混合物に、室温下、アゾジカルボン酸ジエチル（2.2 Mトルエン溶液、1.74 mL）を滴下した。室温で2時間撹拌し、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製し、5-クロロ-1H-インドール-7-カルボン酸エチル (550 mg)を白色固体として得た。
製造例２
　5-(1-ヒドロキシエチル)チオフェン-2-カルボン酸エチル (1.01 g)、ジフェニルホスホリルアジド (1.67 g)、トルエン (10 mL)の混合物に、氷冷下、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン (905 μL)を加え、30分間撹拌した。反応混合物を室温に昇温して15時間撹拌した。反応液を水、1M塩酸で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製し、5-(1-アジドエチル)チオフェン-2-カルボン酸エチル (1.03 g)を無色油状物として得た。
製造例３
　5-(1-アジドエチル)チオフェン-2-カルボン酸エチル (1.03 g)、THF (20 mL)、及び水 (4 mL)の混合物に、トリフェニルホスフィン (2.35 g)を室温下加えた。この混合物を60 ℃にて3時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷した後、減圧下濃縮し、トルエン共沸した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）で精製した後、濃縮して得られた残渣に4M塩化水素／酢酸エチル溶液 (1.5 mL)を加えた。3分間撹拌した後、減圧下で再度濃縮した。これにジイソプロピルエーテルを加え、析出した白色固体を濾取し、5-(1-アミノエチル)チオフェン-2-カルボン酸エチル 塩酸塩 (979 mg)を白色固体として得た。
製造例４
　エチル 1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-カルボキシラート (1.1 g)およびDMF (9.0 mL)の混合物に、0℃にて、水素化ナトリウム (55％ディスパージョン イン パラフィンリキッド、280 mg)を加え、室温にて、30分間撹拌した。反応混合物に、氷冷下、1-(ブロモエチル)-4-クロロベンゼン (1.2 g)のDMF (2.0 mL)溶液を加え、室温にて、3日間攪拌した。反応混合物に、水素化ナトリウム (55％ディスパージョン イン パラフィンリキッド、280 mg)を加え、1日攪拌した。反応混合物に、水、及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、エチル 1-(4-クロロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-カルボキシラート (510 mg)を得た
製造例５
　メチル　3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾアート (700 mg)、及びTHF (21 mL)の混合物に、4-クロロフェニルイソチオシアネート (717 mg)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物にヨウ化銅 (0.87 g)、トリエチルアミン (641 μL)を順次加え、60℃で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、メタノールを加え、セライトを用いてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル (20 mL)を加え、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製した後、n-ヘキサン-酢酸エチル (10:1, 11 mL)でトリチュレーションすることにより、メチル 2-[(4-クロロフェニル)アミノ]-1,3-ベンゾオキサゾール-7-カルボキシラート (270 mg)を淡黄色固体として得た。
製造例６
　1H-インドール-7-カルボン酸メチル (100 mg)、DMF (1 mL)の混合物に、室温でtert-ブトキシカリウム (75 mg)を加えて5分間攪拌した。反応混合物に4-(ブロモメチル)ベンゾニトリル (131 mg)を加え、室温で2時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去して、粗1-(4-シアノベンジル)-1H-インドール-7-カルボン酸メチル（211 mg）を得た。　粗1-(4-シアノベンジル)-1H-インドール-7-カルボン酸メチル (211 mg)、THF (10 mL)、メタノール (5 mL)の混合物に１M水酸化ナトリウム水溶液 (2.5 mL)を加え、得られた混合液を60℃で終夜撹拌した。室温に放冷後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、水で抽出した。水層に1M塩酸(2.5 mL)を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去して、粗1-(4-カルバモイルベンジル)-1H-インドール-7-カルボン酸 (230 mg)を得た。　粗1-(4-カルバモイルベンジル)-1H-インドール-7-カルボン酸(229 mg)、(S)-4-[1-アミノエチル]安息香酸メチル 塩酸塩 (123 mg)、およびHOBt (23 mg)、DMF (3 mL)の混合物にEDCI・HCl (150 μL)を加え、室温で3時間撹拌した。水を加え、酢酸エチル-ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣にメタノールを加えた。析出した固体を濾取、乾燥して、(S)-4-[1-({[1-(4-カルバモイルベンジル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸メチル (142 mg)を得た。
製造例７
　1-(4-クロロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-カルボン酸 (310 mg)、メチル 4-[(1S)-1-アミノエチル]ベンゾアート 塩酸塩 (240 mg)、EDCI・HCl (210 mg)、HOBt (160 mg)、ピリジン (0.25 mL)、及びDMF (3.00 mL)の混合物を、室温にて3日間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、メチル 4-[(1S)-1-({[1-(4-クロロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ベンゾアート (129 mg)を得た。
製造例８
　メチル トランス-4-アセチルシクロヘキサンカルボキシラート (0.5 g)、ピリジン (5.0 mL)の混合物に、氷冷下ヒドロキシルアミン 塩酸塩 (0.57 g)を加え、室温下24時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル、10%クエン酸水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて10%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮してメチル トランス-4-(N-ヒドロキシエタンイミドイル)シクロヘキサンカルボキシラート (0.45 g)を得た。
製造例９
　メチル トランス-4-(N-ヒドロキシエタンイミドイル)シクロヘキサンカルボキシラート (0.44 g)、エタノール (8.0 mL)の混合物に、濃アンモニア水 (2.0 mL)、ラネーニッケル (2.0 mL)のエタノール懸濁液 (6.0 mL)を加え、3.4気圧の水素雰囲気下、室温にて12時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、氷冷下4M塩化水素-ジオキサン溶液 (1.0 mL)を加え、析出した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、メチル トランス-4-(1-アミノエチル)シクロヘキサンカルボキシラート 塩酸塩 (0.42 g)を得た。
製造例１０
　5,6,7,8-テトラヒドロ-2H-[1]ベンゾチエノ[2,3-d][1,3]オキサジン-2,4(1H)-ジオン (1.5 g)、炭酸カリウム (1.4 g)にDMF (15　mL)を加え、氷冷下、ヨウ化メチル (1.2 mL)を加えて室温にて6時間撹拌した。ヨウ化メチル(0.61 mL)を加えて室温にて一晩撹拌した後、反応混合物に水 (15 mL)を加え、固体をろ取、水にて洗浄、減圧下乾燥して1-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2H-[1]ベンゾチエノ[2,3-d][1,3]オキサジン-2,4(1H)-ジオン (1.3 g)を得た。
製造例１１
　1-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2H-[1]ベンゾチエノ[2,3-d][1,3]オキサジン-2,4(1H)-ジオン (0.50 g)にエタノール (20 mL)を加え、トリエチルアミン (0.44 mL)、メチル 4-[(1S)-1-アミノエチル]ベンゾアート 塩酸塩を順次加え、18時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、10%クエン酸水溶液 (15 mL)を加えた。混合物に酢酸エチルを加え、水にて洗浄、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル : 90/10-75/25）にて精製し、メチル 4-[(1S)-1-({[2-(メチルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ベンゾアート (0.42 g)を得た。
製造例１２
　メチル 4-[(1S)-1-({[2-(メチルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチエン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ベンゾアート (0.41 g)に1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン (4.0 mL)を加え、氷冷下、炭酸カリウム (0.30 g)、1-(ブロモメチル)-4-クロロベンゼン (0.34 g)を加えて50℃にて一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水 (50 mL)を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル : 15/1-4/1）にて精製し、メチル 4-{(1S)-1-[({2-[(4-クロロベンジル)(メチル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]エチル}ベンゾアート (0.15 g)を得た。
製造例１３
　5-ブロモ-1-(4-クロロベンジル)-1H-インドール-7-カルボン酸メチル (300 mg)、トリメチルボロキシン (100 mg)、及び炭酸カリウム (165 mg)、1,4-ジオキサン (9 mL)の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (46 mg)を室温で加えた。この混合物を、加熱還流下、15時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製し、1-(4-クロロベンジル)-5-メチル-1H-インドール-7-カルボン酸メチル (60 mg)を得た。
製造例１４
　(3-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-イル)(トリフェニル)ホスホニウム ブロミド (5.1 g)、及びテトラヒドロフラン (50 mL)の混合物に、アルゴン雰囲気下、室温にて、カリウム tert-ブトキシド (1.3 g)、及び5-クロロ-2-ニトロベンズアルデヒド (1.0 g)を加え、5分間攪拌した。反応混合物に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）により精製し、3-(5-クロロ-2-ニトロベンジリデン)-2-ベンゾフラン-1(3H)-オン (808 mg)を得た。
製造例１５
　3-(5-クロロ-2-ニトロベンジリデン)-2-ベンゾフラン-1(3H)-オン (808 mg)、還元鉄 (750 mg)、塩化アンモニウム (72 mg)、水 (2.5 mL)、及びエタノール (25 mL)の混合物を、80℃にて、4時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）により精製し、3-(2-アミノ-5-クロロベンジリデン)-2-ベンゾフラン-1(3H)-オン (466 mg)を得た。
製造例１６
　1-(6-ブロモピリジン-3-イル)エタノン (5.00 g)、プロパン-1,3-ジイルビス(ジフェニルホスフィン) (1.546 g)、DMF (55 mL)、メタノール (30 mL)、トリエチルアミン (10.5 mL)を混合した後、反応容器内を脱気し、アルゴンで置換した。これに酢酸パラジウム(II) (842 mg)を加えた後、反応容器内を一酸化炭素で置換し、70℃で2日間撹拌した。室温に放冷した後、反応混合物をジエチルエーテル－酢酸エチルの混合液で希釈し、水、飽和食塩水で順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、5-アセチルピリジン-2-カルボン酸メチル (1.16 g)を得た。
製造例１７
　3-(2-アミノ-5-クロロベンジリデン)-2-ベンゾフラン-1(3H)-オン (466 mg)のエタノール (3.5 mL)溶液に、室温にて、1M水酸化ナトリウム水溶液 (3.4 mL)を加え、45分間加熱還流した。反応混合物に、氷冷下、1M塩酸を加え酸性とし、室温にて、1時間撹拌した。生じた析出物をろ別し、ろ液をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、2-(5-クロロ-1H-インドール-2-イル)安息香酸 (395 mg)を得た。
製造例１８
　2-(5-クロロ-1H-インドール-2-イル)安息香酸 (217 mg)、DMF (4.0 mL)、及びTHF (1.0 mL)の混合物に、アルゴン雰囲気下、室温にて、水素化ナトリウム (55％ディスパージョン イン パラフィンリキッド、77 mg)を加え、5分間撹拌した。室温にて、ヨウ化メチル (0.50 mL)を加え、12時間攪拌した。反応混合物に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、メチル 2-(5-クロロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)ベンゾアート (270 mg)を得た。
製造例１９
　メチル 4-プロピオニル安息香酸 (0.50 g)、ピリジン (5.0 mL)の混合物に、氷冷下ヒドロキシルアミン 塩酸塩 (0.54 g)を加え、室温下4時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルと10%クエン酸水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて10%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、残渣にエタノール (15mL)を加えた。反応混合物にラネーニッケル (2.0 mL)のエタノール (15 mL)懸濁液、濃アンモニア水 (3.0 mL)を加え、3気圧の水素雰囲気下、室温にて14時間攪拌した。反応混合物中の不溶物をセライトで濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテル (10 mL)を加え、氷冷下4M-塩化水素/ジオキサン溶液 (1.0 mL)を加えた。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、メチル 4-(1-アミノプロピル)安息香酸 塩酸塩 (0.51 g)を得た。
製造例２０
　5-アセチルピリジン-2-カルボン酸メチル (1.00 g)、THF (24 mL)、メタノール (12 mL)の混合物に水素化ホウ素ナトリウム (110 mg)を加え、室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した後、得られた残渣に飽和塩化ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、減圧下乾燥して、5-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-カルボン酸メチル (897 mg)を得た。
製造例２１
　5-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-カルボン酸メチル (895 mg)、ジクロロメタン (10 mL)の混合物を氷冷し、トリエチルアミン (1.72 mL)とメタンスルホニルクロリド (765 μL)を加えた。混合物を氷冷下で3分間撹拌した後、室温にて30分間撹拌した。混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して、淡黄色油状残渣 (1.457 g)を得た。この残渣を、DMF (5 mL)、アジ化ナトリウム (965 mg)と混合した後、60 ℃で1時間撹拌した。混合物を室温に放冷した後、水を加え、酢酸エチル－ジエチルエーテルの混合液で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製し、5-(1-アジドエチル)ピリジン-2-カルボン酸メチル (828 mg)を得た。
製造例２２
　3-ヒドロキシ-4-メチル安息香酸 (3.0 g)、炭酸カリウム (10.9 g)、アセトニトリル (60 mL)の混合物に、氷冷下、ヨウ化エチル (4.8 mL)を加え、60℃にて一晩撹拌した。その後、ヨウ化エチル (4.8 mL)を追加して、70℃にて3日間撹拌した。さらにヨウ化エチル (4.8 mL)、炭酸カリウム (5.5 g)を加えて、一晩撹拌した。反応混合物に水 (100 mL)を加え、酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて脱水後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン : 5/95）にて精製し、エチル 3-エトキシ-4-メチルベンゾアート (4.0 g)を得た。
製造例２３
　(S)-4-(1-アセトアミドエチル)安息香酸メチル (4.40 g)、濃硫酸 (15 mL)を室温にて混合し、均一になるまで撹拌した後、氷冷した。これに、発煙硝酸 (3 mL)と濃硫酸(2 mL)の混合液を30分間かけて、内部温度を10℃以下に保ちながら滴下した。滴下終了後、混合物を室温にて5時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、(S)-4-(1-アセトアミドエチル)-3-ニトロ安息香酸メチル (4.83 g)を得た。
製造例２４
　水素雰囲気下、(S)-4-(1-アセトアミドエチル)-3-ニトロ安息香酸メチル (4.83 g)、酢酸エチル(30 mL)、10%パラジウム/炭素 (500 mg)の混合物を、室温で18時間撹拌した。反応後、触媒を濾去し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に、酢酸エチルを加え、加熱還流した。これを室温に放冷した後、析出物を濾取して、(S)-3-アミノ-4-(1-アセトアミドエチル)安息香酸メチル (3.31 g)を得た。
製造例２５
　エチル 3-エトキシ-4-メチルベンゾアート (2.0 g)、N-ブロモスクシンイミド (1.9 g)、酢酸エチル (40 mL)の混合物に、2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル) （15 mg)を加え、加熱還流下、14時間撹拌した。混合物を放冷し、ヘキサンを加えて析出した固体を濾別し、得られたろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン : 5/95）にて精製し、エチル 4-(ブロモメチル)-3-エトキシベンゾアート (2.4 g)を得た。
製造例２６
　4-クロロ-1H-ピロール-2-カルボン酸 (0.20 g)、DMF (2.0 mL)の混合物に、氷冷下カリウム tert-ブトキシド (0.31 g)を加え、室温にて15分攪拌した。反応混合物に、氷冷下1-ブロモメチル-4-クロロベンゼン (0.29 g)を加え、室温下14時間攪拌した。反応混合物に室温下、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、4-クロロ-1-(4-クロロベンジル)-1H-ピロール-2-カルボン酸 (0.06 g)を得た。
製造例２７
　亜硝酸ナトリウム (193 mg)、濃硫酸 (2 mL)の混合物に、(S)-3-アミノ-4-(1-アセトアミドエチル)安息香酸メチル (600 mg)の酢酸 (6 mL)溶液を滴下し、室温で30分間撹拌した。　氷冷した塩化銅(I) (550 mg)の濃塩酸 (6 mL)溶液に、上述の反応混合物を滴下した後、室温で5時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）で精製し、(S)-4-(1-アセトアミドエチル)-3-クロロ安息香酸メチル (465 mg)を得た。
製造例２８
　4-ホルミル-3-メトキシ安息香酸メチル (3.30 g)、THF (30 mL)の混合物に、氷冷下、メチルマグネシウムブロミド (3M ジエチルエーテル溶液、3.60 mL)を滴下した。滴下後、混合物を氷冷下で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム水溶液で乾燥した。溶媒を減圧下留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製し、4-(1-ヒドロキシエチル)-3-メトキシ安息香酸メチル (1.92 g)を得た。
製造例２９
　1-(4-ブロモフェニル)-1-シクロプロピルメタンアミン(1.08 g)、THF (10 mL)の混合物に、トリエチルアミン (1 mL)とジ-tert-ブチルジカーボナート(1.25 mL)を加え、混合物を室温にて16時間撹拌した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン－酢酸エチル)で精製し、tert-ブチル [(4-ブロモフェニル)(シクロプロピル)メチル]カルバマート (1.36 g)を得た。
製造例３０
　4-(1-ヒドロキシエチル)-3-メトキシ安息香酸メチル (1.92 g)、ジフェニルホスホリルアジド (2.76 g)、トルエン (20 mL)の混合物に、室温にて1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン (1.5 mL)を加え、室温で2日間撹拌した。この混合物に、THF (10 mL)、水 (5 mL)、トリフェニルホスフィン (3.0 g)を室温にて加え、混合物を60℃で3時間撹拌した。混合物を室温に放冷し、減圧下、溶媒を留去した後、酢酸エチルで抽出した。この有機層に対し、1M 塩酸水溶液 (50 mL)を加え、目的物を水層に抽出した。この水層に1M水酸化ナトリウム水溶液 (60 mL)を加えた後、目的物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣 (748 mg)に、4M塩化水素 1,4-ジオキサン溶液 (4 mL)を加え、3分間撹拌した後、減圧下濃縮した。この残渣に酢酸エチルを加え、室温で10分間撹拌した後、析出物を濾取し、4-(1-アミノエチル)-3-メトキシ安息香酸メチル 塩酸塩 (439 mg)を得た。
製造例３１
　(S)-4-(1-アセトアミドエチル)-3-クロロ安息香酸メチル (464 mg)と2M塩酸 (12 mL)の混合物を100 ℃で2日間撹拌した。室温に放冷した後、混合物を減圧下濃縮し、さらにエタノールで共沸し、乾燥して、(S)-4-(1-アミノエチル)-3-クロロ安息香酸 塩酸塩(428 mg)を得た。
製造例３２
　水素化ナトリウム (0.29 g, 55%ディスパージョン イン パラフィンリキッド)、DMF (10 mL)の混合物に、氷冷下、メチル 4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボキシラート (0.5 g)を加えて10分撹拌し、さらに1-(ブロモメチル)-4-クロロベンゼン (0.81 g)を加えて室温にて4時間撹拌した。反応混合物に10%クエン酸水溶液 (10 mL)を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル : 5/1-3/1）にて精製し、4-(4-クロロベンジル)-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸 (0.35 g)を得た。
製造例３３
　4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](シクロプロピル)メチル}安息香酸メチル (793 mg)、メタノール (5 mL)、4M塩化水素/ジオキサン (5 mL)を混合し、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した後、残渣に酢酸エチルを加えた。析出した固体を濾取し、減圧下乾燥して4-[アミノ(シクロプロピル)メチル]安息香酸メチル 塩酸塩 (561 mg)を得た。
製造例３４
　7-ブロモ-5-メトキシ-1H-インドール (1.2 g)、THF (12 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、-78 ℃にて攪拌した。反応混合物にn-ブチルリチウム n-ヘキサン溶液 (1.65M、9.6 mL)を-50 ℃以下で滴下した。反応混合物を氷冷下0.5時間攪拌した。反応混合物を-78℃に冷却し、ドライアイス (10 g)を加え、徐々に室温まで昇温した。反応混合物を10%クエン酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（THF/ヘキサン=20→60%）にて精製し、5-メトキシ-1H-インドール-7-カルボン酸 (0.60 g)を得た。
製造例３５
　エチル 4-(ブロモメチル)-3-エトキシベンゾアート (2.4 g)にDMF (24 mL)を加え、アジ化ナトリウム (0.54 g)を加えて室温にて一晩撹拌した。反応混合物に水 (50 mL)を加えて酢酸エチルにて抽出、得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。　残渣にTHF (21 mL)、及び水 (4.0 mL)を加え、トリフェニルホスフィン (6.6 g)を加えて室温にて1時間撹拌し、さらに75℃にて1時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、1M 塩酸水溶液を加えてpHを2とした後、ジエチルエーテルにて洗浄した。水層を、飽和重曹水にて中和し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。氷冷下、残渣に酢酸エチル (4.0 mL)、4M 塩化水素 酢酸エチル溶液 (4.0 mL)を加え、析出した固体を濾取、酢酸エチルにて洗浄後、60℃にて減圧下乾燥して、エチル 4-(アミノメチル)-3-エトキシベンゾアート 塩酸塩 (1.1 g)を得た。
製造例３６
　アルゴン雰囲気下、氷冷したニトロソニウム テトラフルオロボラート (355 mg)とジクロロメタン(15 mL)の混合物に、(S)-3-アミノ-4-(1-アセトアミドエチル)安息香酸メチル (650 mg)を加え、反応混合物を室温で20時間攪拌した。これに1,2-ジクロロベンゼン (15 mL)を加え、ジクロロメタンを減圧下留去した後に、混合物を160 ℃で2時間攪拌した。室温に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）にて精製し、(S)-4-(1-アセトアミドエチル)-3-フルオロ安息香酸メチル (266 mg)を得た。
製造例３７
　メチル 4-シアノ-2-メチルベンゾアート (3.0 g)、メタノール (60 mL)の混合物に、氷冷下、ジクロロコバルト 6水和物 (8.1 g)を加えて撹拌した。混合物に水素化ホウ素ナトリウム (3.9 g)をゆっくりと加え、室温にて2時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に飽和アンモニア水 (20 mL)を加え、室温にて30分撹拌した。この溶液をセライト濾過し、メタノールにて洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣に1M 塩酸 (50 mL)を加え、ジエチルエーテルにて洗浄した。水層に飽和重曹水を加えpHを8とし、さらに1M 水酸化ナトリウム水溶液を加えpHを10とした。混合物にクロロホルムを加えて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。4M 塩化水素 ジオキサン溶液 (10 mL)を加え、減圧下濃縮した。固体をジエチルエーテルにて洗浄後、濾取し、60℃にて減圧下乾燥し、メチル 4-(アミノメチル)-3-メチルベンゾアート 塩酸塩 (3.0 g)を得た。
製造例３８
　1-(ビフェニル-4-イルメチル)-1H-インドール-7-カルボン酸 (0.20 g)、メチル 4-[(1S)-1-アミノエチル]ベンゾアート 塩酸塩、HATUにDMF (4.0 mL) を加え、氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン (0.26 mL)を加えた後、室温にて22時間撹拌した。再び氷冷し、10%クエン酸水溶液 (4.0 mL)を加え、析出した固体を濾取、水にて洗浄、60℃にて減圧下乾燥して、メチル 4-[(1S)-1-({[1-(ビフェニル-4-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ベンゾアート (0.30 g)を得た。
製造例３９
　シス-4-(ブトキシカルボニル)シクロヘキサンカルボン酸 (3.3 g)、塩化チオニル (13 mL)の混合物にDMF (2滴)を加え、50 ℃にて0.5時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、トルエン共沸して残渣を得た。　ヨウ化銅 (5.2 g)、THF (13 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、内温-40 ℃にて攪拌した。反応混合物にメチルリチウムのジエチルエーテル溶液 (1.1 M、55 mL)を内温-30?-40 ℃にて約15分かけて滴下し、同温度で1時間攪拌した。反応混合物を内温-60 ℃に冷却し、上述の残渣のTHF溶液 (10 mL)を内温-50?-60 ℃にて約5分かけて滴下した。同温度で0.5時間攪拌し、メタノール (15 mL)を滴下し、室温まで昇温した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=9:1）にて精製し、ブチル シス-4-アセチルシクロヘキサンカルボキシラート (2.2 g)を得た。
製造例４０
　5-メチル-1H-インドール-7-カルボン酸 (1.1 g)、炭酸カリウム (1.3 g)にDMF (22 mL)を加え、氷冷下、ヨウ化メチル (1.3 mL)を加えた。室温にて一晩撹拌した後、反応混合物に10%クエン酸水溶液を加えてpHを3とした。酢酸エチルにて抽出、得られた有機層を水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて脱水後、濾過、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル : 95/5-85/15）にて精製し、メチル 5-メチル-1H-インドール-7-カルボキシラート (1.2 g)を得た。
製造例４１
　氷冷したメチル 6-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシレート (800 mg)、DME (10.5 mL)、DMF (2.6 mL)の混合物に、水素化ナトリウム (55%オイルディスパージョン, 240 mg)を加え、10分間撹拌した。これに臭化リチウム (910 mg)を加えた後、混合物を室温にて15分間撹拌した後、さらに4-クロロベンジルブロミド (2.15 g)を加えた。この混合物を65 ℃にて20時間撹拌した。水を加え、酢酸エチル－ジエチルエーテルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水にて順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、1-(4-クロロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボン酸メチル (270 mg; 実施例４１ａ)と6-[(4-クロロベンジル)オキシ]ピリジン-2-カルボン酸メチル (448 mg; 実施例４１ｂ)をそれぞれ無色油状物として得た。
製造例４２
　5-ブロモ-1H-インドール-7-カルボン酸メチル (300 mg)、1-メチル-2-ピロリジノン (6 mL)、メタンスルフィン酸ナトリウム (600 mg)、ヨウ化銅（I） (1.10 g)の混合物を、アルゴン雰囲気下、150℃で17時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、酢酸エチルを加えた後、不溶物を濾去した。ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製し、5-(メタンスルホニル)-1H-インドール-7-カルボン酸メチル (91 mg)を得た。
製造例４３
　tert-ブチルカルバマート (5.60 g)、n-プロパノール (50 mL)の混合物に、0.5M 水酸化ナトリウム水溶液 (94 mL)、次亜塩素酸 tert-ブチル (5.32 mL)を加えて、室温で20分間攪拌した。反応混合物に、氷冷下、(DHQD)2Phal (766.5 mg)のn-プロパノール (50 mL)溶液を滴下した。さらに同温で、4-ビニル安息香酸メチルエステル (2.5 g)のn-プロパノール (80 mL)溶液を30分間かけて滴下後、オスミン酸カリウム二水和物 (253.8 mg)を加えた。反応混合物を氷冷下、1時間攪拌後、4℃で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水 (250 mL)を加えた。水層を酢酸エチル (100 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、１M 塩酸水溶液 (200 mL)、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン-酢酸エチル = 3:1)で精製することにより、4-{(1R)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-ヒドロキシエチル}安息香酸メチル(850 mg)を白色固体として得た。
製造例４４
　メチル 1-(4-ブロモベンジル)-1H-インドール-7-カルボキシラート (0.63 g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン (0.56 g) 酢酸カリウム (0.27 g)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (39 mg)、トリフェニルホスフィン (29 mg)にトルエン (6.0 mL)を加え、アルゴン雰囲気下、110℃にて撹拌した。5時間撹拌した後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル = 20/1-10/1)にて精製し、メチル 1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]-1H-インドール-7-カルボキシラート (0.45 g)を得た。
製造例４５
　7-ブロモインダン-1-オール (1.06 g)、トリフェニルホスフィン (1.86 g)、4-クロロフェノール (911 mg)、トルエン (30 mL)の混合物に室温下、アゾジカルボン酸ジエチル（2.2 Mトルエン溶液、3.3 mL）を滴下した。滴下後、混合物を室温下2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製し、7-ブロモ-1-(4-クロロフェノキシ)インダン (306 mg)を得た。
製造例４６
　7-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン (0.16 g)、THF (6.0 mL)の混合物に、室温下、ジ-tert-ブチルジカーボナート (0.26 g)、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン (0.010 g)を加え、室温下17時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン = 0～25%)にて精製し、tert-ブチル 7-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボキシラート (0.22 g)を得た。
製造例４７
　7-ブロモインドール (3.3 g)及び1,3-ジメチル-3,4,5,6,-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミドン (33 mL)混合物に、室温にて2-フェニルオキシラン (2.5 mL)及び炭酸セシウム (11 g)を加え、80℃にて12時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1）にて精製し、2-(7-ブロモ-1H-インドール-1-イル)-1-フェニルエタノール (5.1 g)を得た。
製造例４８
　tert-ブチル 7-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボキシラート (0.20 g)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン (0.028 g)、酢酸パラジウム (0.015 g)、DMF (4.0 mL)、メタノール (6.0 mL)、トリエチルアミン (0.28 mL)の混合物を一酸化炭素雰囲気下80 ℃にて2日間攪拌した。反応混合物を放冷し、アルゴンで置換した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン = 30～60%）にて精製し、メチル 1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキシラート (0.081 g)を得た。
製造例４９
　4-[(1S)-1-({[1-(4-クロロベンジル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸 (250 mg)、DMF (5 mL)の混合物に、1,1'-カルボニルジイミダゾール (187 mgl)を室温で加え、5分間攪拌した後、3-(アミノスルフォニル)プロピルアセタート (209 mg)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン (173 μL)をこの順に加えて、3日間攪拌した。反応混合物を氷冷し、10%クエン酸水 (30 mL)を加えて30分間攪拌した。析出した固体を濾取し、冷エタノール (4 mL)で洗浄することにより、1-(4-クロロベンジル)-N-[(1S)-1-(4-{[(3-アセトキシプロピル)スルフォニル]カルバモイル}フェニル)エチル]-1H-インドール-7-カルボキサミド (210 mg)を淡黄色固体として得た。
製造例５０
　メチル 1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]-1H-インドール-7-カルボキシラート (0.30 g)、ピリジン-2-イル トリフルオロメタンスルホナート (0.35 g)、リン酸三カリウム (0.49 g)、パラジウム(II)クロリド (27 mg)、ビフェニル-2-イル(ジシクロヘキシル)ホスフィン (0.11 g)にジオキサン (12 mL)、水 (3.0 mL)を加え、100℃にて4時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル = 5/1-4/1）にて精製し、メチル 1-(4-ピリジン-2-イルベンジル)-1H-インドール-7-カルボキシラート (0.15 g)を得た。
製造例５１
　2-(7-ブロモ-1H-インドール-1-イル)-1-フェニルエタノール (0.70 g)にDMF (7.0 mL) 、tert-ブチル(クロロ)ジメチルシラン (0.47 g)、イミダゾール (0.23 g)を加え、室温にて25時間撹拌した。反応混合物に10％クエン酸水溶液 (15 mL)を加え、酢酸エチルにて抽出、得られた有機層を食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル = 99/1-90/10）にて精製し、7-ブロモ-1-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-フェニルエチル)-1H-インドール (0.92 g)を得た。
製造例５２
　7-ブロモ-1-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-フェニルエチル)-1H-インドール (0.91 g)に脱水THF (30 mL)を加え、アルゴン置換下、-78℃にてn-ブチルリチウム ヘキサン溶液 (1.6M, 5.2 mL)を加えた。-78℃から-5℃まで昇温し、30分撹拌した。反応混合物を再び-78℃に冷却し、ドライアイスを加えた後、室温まで撹拌した。　混合物にジエチルエーテルを加え、1M 水酸化ナトリウム水溶液にて洗浄した。得られた水層を10%クエン酸水溶液にてpHを3とし、これを酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル = 3/1）にて精製し、1-[(E)-2-フェニルビニル]-1H-インドール-7-カルボン酸 (0.34 g)を得た。
製造例５３
　1H-インドール-7-カルボン酸メチル (1.5 g) にDMF (15 mL)を加え、氷冷下、カリウムtert-ブトキシド (1.5 g)を加えて10分撹拌した。そこへ4-(ブロモメチル)ビフェニル (2.8 g)を加え、室温にて19時間撹拌した。反応混合物を再び氷冷し、10％クエン酸水溶液 (20 mL)を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル = 97/3-95/5）にて精製し、メチル 1-(ビフェニル-4-イルメチル)-1H-インドール-7-カルボキシラート (2.5 g)を得た。
製造例５４
　メチル 1-(ビフェニル-4-イルメチル)-1H-インドール-7-カルボキシラート (2.5 g)にメタノール (20 mL)、THF (20 mL)、1M 水酸化ナトリウム水溶液 (10 mL)を加え、60℃にて16時間撹拌した。反応混合物に10%クエン酸水溶液 (20 mL)を加え、酢酸エチルにて抽出、食塩水にて有機層を洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて脱水後、濾過、減圧下濃縮し、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて固化し、濾取した。この固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール = 99/1-97/3）にて精製し、1-(ビフェニル-4-イルメチル)-1H-インドール-7-カルボン酸 (0.99 g)を得た。
製造例５５
　(6-ピペリジン-1-イルピリジン-3-イル)メタノール (0.61 g)に塩化メチレン （6.0 mL)を加え、氷冷下、チオニルクロリド (1.0 mL)を滴下した。さらに触媒量のDMFを加えた後、室温にて2時間撹拌した。塩化メチレン (5.0 mL)、チオニルクロリド (1.0 mL)を加え、60℃にて一晩撹拌した。　反応混合物を減圧濃縮し、DMF (10 mL)を加え、氷冷下、メチル 1H-インドール-7-カルボキシラート （0.56 g)、カリウム tert-ブトキシド (1.3 g)を加えて室温にて3時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加えて抽出し、有機層を食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル = 95/5-70/30）にて精製し、メチル 1-[(6-ピぺリジン-1-イルピリジン-3-イル)メチル]-1H-インドール-7-カルボキシラート (0.12 g)を得た。
製造例５６
　メチル 1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]-1H-インドール-7-カルボキシラート (0.15 g)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン パラジウム (14 mg)、フッ化セシウム (0.17 g)、3-ブロモピリジン (79 mg)にジオキサン(4.5 mL)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃にて21時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル = 2/1-1/1）にて精製し、メチル 1-(4-ピリジン-3-イルベンジル)-1H-インドール-7-カルボキシラート (0.13 g)を得た。
製造例５７
　(1-フェニルピペリジン-4-イル)メタノール (958 mg)、メチル 1H-インドール-7-カルボキシラート (590 mg)、及びトルエン (20 mL)の混合物に、室温下、(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル (1.0 g)を加えた。100℃にて、1日撹拌した。反応混合物を、室温になるまで冷却し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）により精製し、メチル 1-[(1-フェニルピペリジン-4-イル)メチル]-1H-インドール-7-カルボキシラート (163 mg)を得た。
製造例５８
　4-フェニルチオフェン-2-メタノール (0.21 g)、トルエン (2.0 mL)、触媒量のピリジンを加え、氷冷下、チオニルクロリド (0.16 mL)を滴下した。室温にて3時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮し、トルエンにて共沸、60℃にて減圧下乾燥して2-(クロロメチル)-4-フェニルチオフェン (0.22 g)を得た。
製造例５９
　メチル 4-ブロモ-1-(4-クロロベンジル)-1H-ピロール-2-カルボキシラート (0.72 g)、DMF (21 mL)の混合物に、フェニルホウ酸 (0.30 g)、炭酸ナトリウム (0.58 g)、水 (3.0 mL)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0.13 g)を加え、100 ℃にて24時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル、水を加え、不溶物をセライトで濾別した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン = 0～10%)にて精製し、メチル 1-(4-クロロベンジル)-4-フェニル-1H-ピロール-2-カルボキシラート (0.26 g)を得た。
製造例６０
　tert-ブチル 4-{[7-({(1S)-1-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]エチル}カルバモイル)-1H-インドール-1-イル]メチル}ピペリジン-1-カルボキシラート (1.67 g)、及びTHF (20 mL)の混合物に、室温にて、4M 塩化水素 酢酸エチル溶液 (2.0 mL)を加え、1時間撹拌した。反応混合物を、60℃にて、6時間撹拌した。反応混合物を、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル、及びジエチルエーテルで洗浄し、ろ取し、減圧下乾燥し、メチル 4-[(1S)-1-({[1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ベンゾアート 塩酸塩 (1.46 g)を得た。
製造例６１
　メチル 4-[(1S)-1-({[1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ベンゾエート 塩酸塩 (150 mg)およびジクロロメタン (2.0 mL)の混合物に、室温にて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (210 mg)およびベンズアルデヒド (70 mg)を加え、3日間撹拌した。反応混合物に、水を加えた。さらに、1M水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、白色固体としてメチル 4-{(1S)-1-[({1-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)メチル]-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]エチル}ベンゾエート (121 mg)を得た。
製造例６２
　メチル 1-(1,3-ベンゾオキサゾール-2-イルメチル)-1H-インドール-7-カルボキシラート (0.22 g)、メタノール (2.0 mL)、THF (2.0 mL)、1M 水酸化ナトリウム水溶液 (1.0 mL)を加え、70℃にて14時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、10%クエン酸水溶液 (5.0 mL)を加え、析出した固体を濾取、水、ジエチルエーテル/ヘキサン (1/1)にて洗浄し、1-{2-[(2-ヒドロキシフェニル)アミノ]-2-オキソエチル}-1H-インドール-7-カルボン酸 (0.18 g)を得た。
製造例６３
　4-{[(1H-ベンズイミダゾール-2-イルカルボニル)アミノ]メチル}安息香酸メチル(230 mg)、炭酸カリウム (257 mg)、DMF (4.6 mL)の混合物に、p-クロロベンジルブロミド (191 mg)を加え、室温で2.5日間撹拌した。反応混合物に水 (30 mL)を加え、酢酸エチル (30 mL)で抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、濃縮して得られた残渣をメタノール (2 mL)で洗浄することにより、4-[({[1-(4-クロロベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸メチル(269 mg)を白色固体として得た。
製造例６４
　エチル 5-クロロ-1H-インドール-7-カルボキシラート (3.0 g)、酢酸 (30 mL)の混合物にナトリウムシアノボロヒドリド (2.5 g)を加えて室温にて19時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水を加えてpHを8とした。クロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテル/ヘキサン（1/5）を加えて固体化し、濾取した。　この固体に酢酸エチル (10 mL)を加え、4M 塩化水素 酢酸エチル (10 mL)を加えた後、減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテル/ヘキサン混合物 (1/5)を加え、固体を濾取し、減圧下乾燥して、エチル 5-クロロインドリン-7-カルボキシラート 塩酸塩 (1.6 g)を得た。
製造例６５
　エチル 1-[(5-ブロモピリジン-2-イル)メチル]-5-クロロ-1H-インドール-7-カルボキシラート (0.30 g)、(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン) (88 mg)、ナトリウムtert-ブトキシド (0.12 g)、ピペリジン (84 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (70 mg)、脱水トルエン (6.0 mL)の混合物にアルゴンを10分間バブリングした後、110℃にて2時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、ジエチルエーテルにて洗浄した。ろ液に飽和重曹水を加えてジエチルエーテルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル = 1/1）にて精製し、エチル 5-クロロ-1-[(5-ピペリジン-1-イルピリジン-2-イル)メチル]-1H-インドール-7-カルボキシラート (0.23 g)を得た。
製造例６６
　2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (1000 mg)、5-クロロ-1H-インドール (800 mg)、炭酸カリウム (1.8 g)、及びDMSO (10 ml)の混合物を、100℃にて14時間攪拌した。反応混合物を、室温になるまで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、2-(5-クロロ-1H-インドール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (1.66 g)を得た。
製造例６７
　2-(5-クロロ-1H-インドール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (1.66 g)、及びエチレングリコール (18 mL)の混合物に、室温にて、1M 水酸化ナトリウム水溶液 (26 mL)を加え、180℃にて、16時間撹拌した。反応混合物を、室温になるまで冷却し、1M塩酸 (26 mL)を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、2-(5-クロロ-1H-インドール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸 (1.67 g)を得た。
製造例６８
　エチル 1-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-カルボキシラート (0.14 g)と酢酸エチル (10 mL)の混合物に、室温で二酸化マンガン(0.30 g)を加えた。反応液を加熱還流条件下で6.5時間攪拌した。さらに反応液に室温でトルエン (10 mL)と二酸化マンガン(0.30 g)を加え、110℃で1日間、その後130℃で1日間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、セライトを用いてろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 75:25-30:70）にて精製し、エチル 1-(イソキノリン-7-イルメチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-カルボキシラート (85 mg)を得た。
製造例５０５
　4-ブロモ-3-クロロ-2-メチルアニリン 塩酸塩 (1.0 g)、酢酸ナトリウム (0.5 g)と酢酸 (15 mL)の混合物に、水冷下でN-ヨードスクシンイミド (1.0 g)を加えた。反応混合物を室温で3.5時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加え、炭酸カリウムでアルカリ性にした後、分液操作を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100:0-90:10)にて精製し、4-ブロモ-3-クロロ-6-ヨード-2-メチルアニリン (1.3 g)を得た。
製造例５０６
　N-[2-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド (6.2 g)と酢酸(40ml)の混合物に、水冷下で臭素(1.8ml)の酢酸溶液(10ml)を加えた。反応液を室温で終夜、その後50℃で2時間攪拌した。さらに反応液に、水冷下で臭素(1.5ml)を加え、50℃で1日間攪拌した。さらに反応液に、水冷下で臭素(2.0ml)を加え、50℃で1日間攪拌した。さらに反応液に、水冷下で臭素(2.0ml)を加え、50℃で1日間攪拌した。さらに反応液に、水冷下で臭素(2.0ml)を加え、50℃で4日間攪拌した。反応液を氷水(約200g)に注ぎ込み、酢酸エチルを加え、炭酸カリウムで中和した。分液操作を行い、有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、N-[4-ブロモ-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド (9.0 g)を得た。
製造例５０７
　tert-ブチル 5-ブロモ-7-(ブロモメチル)-6-クロロ-1H-インドール-1-カルボン酸 (7.2 g)とアセトニトリル (50 mL)の混合物に、室温で4-メチルモルホリン-4-オキシド (2.7 g)を加えた。反応混合物を50℃で7時間、その後70℃で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチルと水を加え、分液操作を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100:0-90:10)にて精製し、tert-ブチル 5-ブロモ-6-クロロ-7-ホルミル-1H-インドール-1-カルボン酸 (2.9 g)を得た。
製造例５０８
　tert-ブチル 5-ブロモ-6-クロロ-7-ホルミル-1H-インドール-1-カルボン酸 (2.9 g)、リン酸二水素ナトリウム (2.0 g)、2-メチル-2-ブテン (2.6 g)、水 (10 mL)、1,4-ジオキサン (30 mL)の混合物に、氷冷下で亜塩素酸ナトリウム (1.8 g)を加えた。反応混合物を氷冷下で1時間、その後室温で5時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチルと水を加え、分液操作を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、5-ブロモ-1-(tert-ブトキシカルボニル)-6-クロロ-1H-インドール-7-カルボン酸(3.1 g)を得た。
製造例５０９
　5-ブロモ-1-(tert-ブトキシカルボニル)-6-クロロ-1H-インドール-7-カルボン酸(0.3 g)、水 (2.0 mL)、メタノール (6.0 mL)の混合物に、室温で炭酸カリウム (0.6g)を加えた。反応混合物を70℃で5.5時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチルと水を加え、1M 塩酸で酸性にした後、分液操作を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、5-ブロモ-6-クロロ-1H-インドール-7-カルボン酸 (0.22 g)を得た。
製造例５１０
　N-[4-ブロモ-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド (9.0 g)とエタノール (40 mL)の混合物に、室温で濃塩酸 (40 mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷し、酢酸エチルと水を加え、炭酸カリウムでアルカリ性にした後、分液操作を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル90:10-60:40)にて精製し、4-ブロモ-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)アニリン (6.9 g)を得た。
製造例５１１
　4-アミノ-3-ブロモ-5-ヨードベンゾニトリル (1.0 g)、ヨウ化銅 (60 mg)、及びトリエチルアミン (10 mL)の混合物に、アルゴン雰囲気下、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド (0.22 g)を加え、アルゴンにて2回脱気した。氷冷下エチニルトリメチルシラン (0.47 mL)を加え、室温にて24時間攪拌した。反応混合物中の不溶物をセライトにより濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に10%クエン酸水溶液、酢酸エチルを加え、不溶物を再度濾別した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:クロロホルム＝2:1)にて精製し、4-アミノ-3-ブロモ-5-[(トリメチルシリル)エチニル]ベンゾニトリル (0.81 g)を得た。
製造例５１２
　4-アミノ-3-ブロモ-5-[(トリメチルシリル)エチニル]ベンゾニトリル (0.80 g)、テトラヒドロフラン (3.0 mL)の混合物に、氷冷下1M テトラブチルアンモニウムフルオリド-THF溶液 (3.0 mL)を加え、室温にて0.5時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/ヘキサン=30-50%)にて精製し、4-アミノ-3-ブロモ-5-エチニルベンゾニトリル (0.57 g)を得た。
製造例５１３
　tert-ブチル 5-ブロモ-7-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-1-カルボン酸 (1.2 g)、四塩化炭素 (20 mL)の混合物に、室温でN-ブロモスクシンイミド (0.70 g)、2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル) (20 mg)を加えた。反応混合物を90℃で18時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷し、セライトろ過で不溶物を取り除いた。ろ液を減圧留去し、残渣にアセトニトリル (20 mL)を加え、氷冷下で4-メチルモルホリン-4-オキシド (0.50 g)を加えた。反応混合物を室温で24時間攪拌した。反応混合物を減圧留去し、酢酸エチルと水を加え、分液操作を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100:0-90:10)にて精製し、tert-ブチル 5-ブロモ-7-ホルミル-6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-1-カルボン酸 (0.26 g)を得た。
製造例５１４
　4-アミノ-3-ブロモ-5-エチニルベンゾニトリル (0.57 g)、1-メチル-2-ピロリジノン (12 mL)の混合物に、氷冷下tert-ブチルカルバマート (0.57 g)を加え、室温にて24時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮して7-ブロモ-1H-インドール-5-カルボニトリル (0.55 g)を得た。
製造例５１５
　メチル トランス-4-[({[5-ブロモ-6-クロロ-1-(イソキノリン-3-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸 (0.28 g)、ギ酸ナトリウム (0.10g)とDMSO (5.0 mL)の混合物に、室温でテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (20 mg)を加えた。反応混合物を70℃で2時間、その後90℃で3時間攪拌した。さらに反応混合物に室温で蟻酸ナトリウム (0.10g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (40 mg)を順に加え、90℃で終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、不溶物をセライトろ過で取り除いた。ろ液の分液操作を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：クロロホルム＝0:100-5:95)にて精製しメチル トランス-4-[({[6-クロロ-1-(イソキノリン-3-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸 (0.14 g)を得た。
製造例５１６
　メチル トランス-4-[({[5-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸 (75 mg)、トリエチルアミン (0.1 mL)とメタノール (5.0 mL)の混合物に、氷冷下で10%パラジウム-炭素 (80 mg)を加えた。反応液を1気圧水素下、室温で1日間攪拌した。反応液の不溶物をセライトろ過で取り除き、減圧留去した。残渣に酢酸エチルと水を加え、分液操作を行い、有機層を5%クエン酸水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝80:20-50:50)にて精製し、メチル トランス-4-[({[6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸 (41 mg)を得た。
　上記製造例と同様にして、後記表に示す製造例化合物を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。製造例化合物の構造を表３～表１３６に、製法及び物理学的データを表２０１～表２１１に示す。
実施例１
　メチル 4-[(1S)-1-({[1-(4-クロロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ベンゾアート (129 mg)のTHF (2.0 mL)及びメタノール (1.0 mL)の溶液に、室温にて1M 水酸化ナトリウム水溶液 (1.0 mL)を加え、2日間撹拌した。反応混合物に、室温にて１M 塩酸 (1.0 mL)を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）により精製した。　得られた生成物を酢酸エチル (2.0 mL)に溶解し、その溶液に4M 塩化水素 酢酸エチル溶液 (2.0 mL)を室温にて加え、1日攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、ろ取し、減圧下乾燥し、4-[(1S)-1-({[1-(4-クロロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸 塩酸塩 (97 mg)を得た。
実施例２
　1-(4-クロロベンジル)-1H-インドール-7-カルボン酸 (0.20 g)、メチル 4-(アミノメチル)-3-クロロベンゾアート 塩酸塩 (0.18 g)、HATU (0.32 g)の混合物にDMF (4.0 mL) を加え、氷冷下、ジイソピルピルエチルアミン (0.29 ml)を加えた後、室温にて14時間撹拌した。再び氷冷し、5%クエン酸水溶液 (8.0 mLl)を加え、析出した固体を濾取、水、ジイソプロピルエーテルにて順次洗浄し、60℃にて減圧下乾燥した。　得られた固体にメタノール (3.0 mL)、THF (3.0 mL)、1M 水酸化ナトリウム水溶液 (2.0 mL)を加え、60℃にて2時間撹拌した。反応混合物を放冷し、10%クエン酸水溶液 (5.0 mL)を加え、析出した固体を濾取、水にて洗浄、60℃にて減圧乾燥して、3-クロロ-4-[({[1-(4-クロロベンジル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸 (0.24 g)を得た。
実施例３
　メチル 4-[(1S)-1-({[1-(ビフェニル-4-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ベンゾアート (0.30 g)にメタノール (4.0 mL)、THF (4.0 mL)、1M 水酸化ナトリウム水溶液 (3.0 mL)を加え、65℃にて2時間撹拌し、さらに室温にて3日間撹拌した。反応混合物に10%クエン酸水溶液 (4.0 mL)を加え、析出した固体を濾取、水、ジエチルエーテル/ヘキサン(1/1)混合物にて洗浄し、60℃にて減圧下乾燥して4-[(1S)-1-({[1-(ビフェニル-4-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸 (0.25 g)を得た。
実施例４
　4-{(1S)-1-[({1-[(6-クロロピリジン-3-イル)メチル]-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸 (0.15 g)、フェニルボロン酸 (84 mg)、リン酸三カリウム (0.22 g)、パラジウム(II)クロリド (9.2 mg)、ビフェニル-2-イル(ジシクロヘキシル)ホスフィン (36 mg)の混合物に、ジオキサン (6.0 mL)、水 (1.5 mL)を加え、100℃にて1時間撹拌した。反応混合物に10%クエン酸水溶液を加え、pHを3とした。混合液をセライト濾過し、ろ液を酢酸エチルにて抽出した。有機層を食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/THF = 2/1-1/1）にて精製し、4-{(1S)-1-[({1-[(6-フェニルピリジン-3-イル)メチル]-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸 (66 mg)を得た。
実施例５
　4-{(1S)-1-[({1-[(6-クロロピリジン-3-イル)メチル]-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸 (95 mg)にエタノール(2.0 mL)、ピペリジン (65 μL)を加え、室温にて一晩撹拌した。減圧濃縮した後、DMSO (1.0 mL)、ピペリジン (65 μL)、カリウム tert-ブトキシド (61 mg)を加え、80℃にて2時間撹拌した。反応混合物に10％クエン酸水溶液 (10 mL)を加えて、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール = 99/1-95/5）にて精製し、4-{(1S)-1-[({1-[(6-エトキシピリジン-3-イル)メチル]-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸 (9.0 mg)を得た。
実施例６
　1-(4-クロロベンジル)-N-[(1S)-1-(4-{[(3-アセトキシプロピル)スルフォニル]カルバモイル}フェニル)エチル]-1H-インドール-7-カルボキサミド (200 mg)、THF (3 mL)、メタノール (3 mL)の混合物に、1M 水酸化ナトリウム水溶液 (1.7 mL)を加えて、室温で終夜攪拌した。反応混合物に、1M 塩酸 (1.7 mL)を加えてpHを4とし、さらに水 (20 mL)を加えて、室温で30分間攪拌した。析出した固体を濾取し、水 (4 mL)で洗浄した後、冷エタノール (3 mL)で洗浄することにより、1-(4-クロロベンジル)-N-[(1S)-1-(4-{[(3-ヒドロキシプロピル)スルフォニル]カルバモイル}フェニル)エチル]-1H-インドール-7-カルボキサミド (80 mg)を淡黄色固体として得た。
　上記実施例と同様にして、後記表に示す実施例化合物を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。実施例化合物の構造を表１３７～表２００に、製法及び物理学的データを表２１２～表２２３に示す。
　また、表２２４～表２２８に、式（Ｉ）の化合物又はその塩のその他の態様を示す。これらの化合物は、上記の製造法や実施例に記載の方法、及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより、容易に製造することができる。
　また、後記表中、以下の略号を用いる。
Pr：製造例番号（製造例番号の後に「/Cl」が記載されている製造例は、その製造例化合物が塩酸塩として単離されたことを示す。）、Ex：実施例番号（実施例番号の後に「/Cl」が記載されている実施例は、その実施例化合物が塩酸塩として単離されたことを示す。）、No：化合物番号、Structure：構造式（Ac：アセチル、TMS：トリメチルシリル、TBS：tert-ブチルジメチルシリル）、Syn：製造法（前記の実施例若しくは製造例のうち、同様にして製造された製造例番号若しくは実施例番号を示す。例えば、製造例６９の化合物は製造例３８の化合物と同様にして製造されたことを示す。）、Data：物理化学的データ（NMR-C：CDCl3中の1H NMRにおけるδ（ppm）、NMR-D：DMSO-d6中の1H NMRにおけるδ（ppm）、FAB+：FAB-MS（陽イオン）、FAB-：FAB-MS（陰イオン）、ESI+：ESI-MS（陽イオン）、ESI-：ESI-MS（陰イオン）、APCI+：APCI-MS（陽イオン）、EI：EI-MS（陽イオン）、CI+：CI-MS（陽イオン）、APCI/ESI+：APCI-MS（陽イオン）若しくはESI-MS（陽イオン）で測定された値、mp：融点（℃、dec：分解））。
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000245
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000246
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000247
　式（Ｉ）の化合物又はその塩は、EP4受容体拮抗作用を有し、慢性腎不全、及び／又は糖尿病性腎症の予防及び／又は治療用医薬組成物の有効成分として使用できる。
　以下の配列表数字見出し＜４００＞には、ラットEP4の塩基配列（配列番号１）を記載する。

Claims (25)

  1. 式（Ｉ）の化合物又はその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、
    環Dは、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、若しくは式（ＶＩ）の基であり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     環D1は、フェニルで置換されていてもよい、単環又は二環式の含窒素ヘテロ環であり、
    環D2は、アリール、ヘテロ環、又はC3-10シクロアルキルであり、
    R41、R42、R43、及びR44は、同一又は異なって、それぞれ-X2-B4であり、
    R45は、-X1-B5であり、
    R46は、-H、ハロゲン、１つ以上のハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、又は-O-C1-6アルキルであり、
    V、及びWは、同一又は異なってCH、又はNであり、但し、同時にNであることはなく、
    X1は、結合、C1-6アルキレン、(C1-6アルキレン)-CONH-、(C1-6アルキレン)-O-、(C1-6アルキレン)-O-(C1-6アルキレン)、又はC2-6アルケニレンであり、
    X2は、結合、C1-6アルキレン、(C1-6アルキレン)-CONH-、(C1-6アルキレン)-O-、(C1-6アルキレン)-O-(C1-6アルキレン)、C2-6アルケニレン、-O-、-S-、-NH-、-N(C1-6アルキレン)-、-N(C1-6アルキレン)-(C1-6アルキレン)、又は-O-(C1-6アルキレン)であり、
    B4は、R4から選択される、同一又は異なる１～５個の基でそれぞれ置換されていてもよいアリール、ヘテロ環、又はC3-10シクロアルキルであり、
    R4は、ハロゲン、-OH、-O-(C1-6アルキル)、-O-(C1-6アルキレン)-O-(C1-6アルキル)、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環、(C1-6アルキレン)-アリール、(C1-6アルキレン)-ヘテロ環、-O-(C1-6アルキレン)-アリール、及び-O-(C1-6アルキレン)-ヘテロ環からなる群であり、
    B5は、（ｉ）ハロゲン及びC1-6アルキルからなる群より選択される１つ以上の基で置換されていてもよい二環式ヘテロ環、あるいは（ｉｉ）R5から選択される、同一又は異なる１～５個の基でそれぞれ置換された単環式アリール、単環式ヘテロ環、又はC3-10単環式シクロアルキルを示し、
    R5は、ハロゲン、-OH、-O-(C1-6アルキル)、-O-(C1-6アルキレン)-O-(C1-6アルキル)、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環、(C1-6アルキレン)-アリール、(C1-6アルキレン)-ヘテロ環、-O-(C1-6アルキレン)-アリール、及び-O-(C1-6アルキレン)-ヘテロ環からなる群であり、但し、X1が結合、メチレン、又はエチレンであり、YがCHであり、R2がメチルであり、環Eがフェニレンであり、Zが結合であり、R3が-CO2Hである場合、R5は、-OH、-O-(C1-6アルキル)、-O-(C1-6アルキレン)-O-(C1-6アルキル)、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環、(C1-6アルキレン)-アリール、(C1-6アルキレン)-ヘテロ環、-O-(C1-6アルキレン)-アリール、及び-O-(C1-6アルキレン)-ヘテロ環からなる群であり、
    環Eは、フェニレン、又はC5-7シクロアルカンジイルであり、
    R1、及びR2は、同一又は異なってH、又はC1-6アルキルであり、但し、R5が置換されていてもよい二環式ヘテロ環の場合、R2は-Hであり、
    Yは、CH、又はNであり、
    Zは、結合、又はC1-6アルキレンであり、
    R3は、-CO2H、又はその生物学的等価体である。
    但し、環Dが置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいピリジルであり、YがCHであり、かつZが結合である場合、R3は-CO2H、テトラゾリル、及びスルホンアミド以外の基を示す。）
  2. 環Dが式（ＩＩ）の基である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  3. VがCHであり、WがCHである、請求項２に記載の化合物又はその塩。
  4. 環Eが1,4-フェニレン、又はシクロヘキサン-1,4-ジイルであり、Zが結合であり、R3が-CO2Hである、請求項３に記載の化合物又はその塩。
  5. R1が-Hであり、R2が-H、又はメチルである、請求項４に記載の化合物又はその塩。
  6. YがCHであり、R2が-Hである、請求項５に記載の化合物又はその塩。
  7. X1が-CH2CH2-O-であり、B5がハロゲンで置換されたフェニルである、請求項６に記載の化合物又はその塩。
  8. Eが1,4-フェニレンである、請求項７に記載の化合物又はその塩。
  9. Eがシクロヘキサン-1,4-ジイルである、請求項７に記載の化合物又はその塩。
  10. X1がメチレンである、請求項６に記載の化合物又はその塩。
  11. Eが1,4-フェニレンである、請求項１０に記載の化合物又はその塩。
  12. Eがシクロヘキサン-1,4-ジイルである、請求項１０に記載の化合物又はその塩。
  13. B5がハロゲン及びC1-6アルキルからなる群より選択される１つ以上の基で置換されていてもよい二環式ヘテロ環である、請求項１１又は請求項１２のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  14. B5がフルオロ、クロロ及びメチルからなる群より選択される１つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよい、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、又はベンゾチエニルである、請求項１３に記載の化合物又はその塩。
  15. B5がフルオロで置換されていてもよいキノリルである、請求項１４に記載の化合物又はその塩。
  16. B5がイソキノリルである、請求項１４に記載の化合物又はその塩。
  17. B5がR5から選択される１～５個の基で置換された単環式ヘテロ環であり、R5がアリールである、請求項１１又は請求項１２のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  18. B5がチアゾリルであり、R5がフェニルである、請求項１７に記載の化合物又はその塩。
  19. B5がピリジルであり、R5がフェニルである、請求項１７に記載の化合物又はその塩。
  20. 請求項１に記載の化合物又はその塩のうち、
    4-[({[5-クロロ-1-(キノリン-2-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸、
    トランス-4-[({[5-メチル-1-(キノリン-2-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
    トランス-4-[({[5-フルオロ-1-(キノリン-2-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
    4-[({[1-(キノリン-2-イルメチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸、
    トランス-4-[({[1-(キノリン-2-イルメチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
    トランス-4-[({[5-クロロ-1-(イソキノリン-3-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
    トランス-4-[({[1-(イソキノリン-3-イルメチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
    トランス-4-{[({5-クロロ-1-[(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキサンカルボン酸、
    4-{[({5-クロロ-1-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸、
    トランス-4-{[({5-クロロ-1-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキサンカルボン酸、
    4-{[({1-[(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸、
    トランス-4-{[({1-[(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキサンカルボン酸、
    トランス-4-{[({1-[(5-フェニルピリジン-2-イル)メチル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキサンカルボン酸、
    4-{[({1-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸、
    トランス-4-[({[1-(イソキノリン-3-イルメチル)-5-メチル-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
    トランス-4-[({[5-フルオロ-1-(イソキノリン-3-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
    トランス-4-[({[6-フルオロ-1-(イソキノリン-3-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
    トランス-4-[({[1-(1-ベンゾフラン-2-イルメチル)-5-クロロ-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
    トランス-4-[({[1-(1-ベンゾフラン-2-イルメチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
    トランス-4-[({[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキサンカルボン酸、若しくは、
    トランス-4-{[({1-[(5-クロロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、又はその塩である、化合物又はその塩。
  21. 請求項１に記載の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
  22. 請求項１に記載の化合物又はその塩を含有する慢性腎不全、又は糖尿病性腎症の治療用医薬組成物。
  23. 慢性腎不全、又は糖尿病性腎症の治療用医薬組成物の製造のための、請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
  24. 慢性腎不全、又は糖尿病性腎症の治療に使用するための、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  25. 請求項１に記載の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる、慢性腎不全、又は糖尿病性腎症の治療方法。
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