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JP7044281B2 - チエノ環系化合物およびその合成方法と応用 - Google Patents

チエノ環系化合物およびその合成方法と応用 Download PDF

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JP7044281B2 JP2020545845A JP2020545845A JP7044281B2 JP 7044281 B2 JP7044281 B2 JP 7044281B2 JP 2020545845 A JP2020545845 A JP 2020545845A JP 2020545845 A JP2020545845 A JP 2020545845A JP 7044281 B2 JP7044281 B2 JP 7044281B2
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リウ，ウェンジュアン
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Description

本発明は、生物医学の分野に属し、チエノ環系化合物およびその合成方法と用途に関し、本発明のチエノ環系化合物は、悪性腫瘍、自己免疫疾患、炎症、疼痛などを含むプロスタグランジンＰＧＥ２媒介疾患を予防および治療するためのプロスタグランジン受容体ＥＰ４アンタゴニストとして使用される。
急性炎症および慢性炎症の調節におけるプロスタグランジンＥ２の機能は、長い研究の歴史があり、説明されている作用メカニズムも詳しく説明されている。近年、プロスタグランジンＥ２が腫瘍の免疫に関与する炎症細胞とサイトカインを調節するメカニズムがますます掲示された。
すべてのプロスタグランジンサブタイプの中で、人体におけるプロスタグランジンＥ２（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｅ２，ＰＧＥ２）の含有量と分布は、最も豊富で広範囲である。それは、炎症、疼痛、腎機能、心血管系、肺機能および癌を含む多くの生理学的および病理学的プロセスの調節に関与している。ＰＧＥ２は、オートクリンまたはパラクリンの方法によって細胞表面のＧタンパク質共役受容体ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４（ＰＴＧＥＲ１、ＰＴＧＥＲ２、ＰＴＧＥＲ２、およびＰＴＧＥＲ４とも呼ばれる）の４つの異なるサブタイプに結合し、これらのＧタンパク質共役型受容体サブタイプは、異なるＧタンパク質を共役させて、異なる下流シグナル伝達経路を活性化して、それらの生物学的効果を発揮させる。ＥＰ２とＥＰ４の両方の受容体サブタイプはＧｓタンパク質を共役して下流のシグナルを媒介するが、それらのアミノ酸配列は３１％の相同性があり、特定の構造上の違いがあるため、それらが発揮する主な生理学的機能は類似するが、多くの違いもある。
ＰＧＥ２は、腫瘍形成と発達の促進に非常に重要な役割を果たす。ＰＧＥ２とその関連受容体ＥＰ２およびＥＰ４の発現レベルの上昇は、大腸癌、肺癌、乳癌、頭頸部癌などを含むさまざまな悪性腫瘍で見られ、予後不良と密接に関連していることがよくある。腫瘍組織では転写因子ＨＩＦ１αおよびＳＰ１によって調節されるＰＧＥ２シンテターゼＣＯＸ２の発現が大幅に増加し、ＰＧＥ２代謝酵素１５－ＰＧＤＨは正常組織で高発現するが、大腸癌、胃癌、肺癌、乳癌組織では非常に不足し、さらに腫瘍微小環境におけるＰＧＥ２のレベルの上昇を招く。
近年、ＣＯＸ２阻害剤の心血管に対する副作用を回避するために、ＰＧＥ２受容体ＥＰ２およびＥＰ４特異的アンタゴニストなどのＰＧＥ２シグナルのみをターゲットにすることがますます開発され、前臨床および臨床研究に組み込まれている。既存の前臨床研究データは、ＥＰ２とＥＰ４が、大腸癌、食道癌、肺癌、乳癌などの動物モデルで、異なる種類の腫瘍の成長を異なる程度に予防または抑制できることを示している。
既存の研究をレビューすることにより、ＰＧＥ２とその受容体媒介シグナル伝達経路に基づく特異的阻害剤の開発はまだ予備的な研究段階にあり、研究者は既存の薬物の拮抗活性をさらに改善し、より優れた活性とより安定した代謝を有する選択的アンタゴニストを開発する必要がある。
本発明の目的は、より良い活性、ＥＰ４受容体サブタイプに対する高い選択性、正常細胞および腫瘍細胞に対する阻害活性はないが、プロスタグランジン２プロスタグランジン受容体－４（ＰＧＥ２－ＥＰ４）受容体シグナル伝達経路は良好な免疫調節機能を発揮し、より安定した代謝、良好な親水性、基本的に特許医薬品の要件を満たすＥＰ４アンタゴニストを提供する。
本発明の一態様は、下記式（Ｉ）で示される化合物、
Figure 0007044281000001
 またはその薬学的に許容される塩または水和物を提供し、ここで、
Figure 0007044281000002
 は、Ｃ３－Ｃ６炭素環、ベンゼン環、１つまたは複数のＯ、Ｎ、Ｓ原子を含む５員または６員ヘテロ芳香環からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Figure 0007044281000003
 は、選択的に、１－３個のＲ５基によって置換され、

Figure 0007044281000004
 は、Ｃ４－Ｃ７炭素環、４－７員飽和ヘテロ環、ベンゼン環、４－７員不飽和ヘテロ環（ヘテロ芳香環を含む）からなる群から選択される置換または未置換の環であり、ここで、前記ヘテロ環は、Ｏ、ＳまたはＮＲ６からなる群から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有し、前記環は、単環、二環、スピロ環または架橋環であることができ、
Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ７）－からなる群から選択される基であり、
Ｙは、無し、または－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－Ｎ（Ｒ８）－からなる群から選択される基であり、
Ｂ１およびＢ２は、それぞれ独立して、無し、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ２－Ｃ６アルケニレン、Ｃ２－Ｃ６アルキニレンからなる群から選択される基であり、かつＢ１、Ｂ２およびＹは、同時に無しではなく、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、ニトロ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル（好ましくは、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（好ましくは、メトキシ、エトキシ）、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ（好ましくは、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ）からなる群から選択される１つまたは複数の基であり、
Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、または、Ｒ２、Ｒ３およびそれらと結合している炭素原子と共に３ないし６員環を形成し、前記環は、炭素環、またはＯ、ＳまたはＮ（Ｒ１１）からなる群から選択される１－３個のヘテロ原子を有する３ないし６員ヘテロ環であり、
Ｒ４は、－ＣＯＯＲ１２（好ましくは、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ３、－ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２）、テトラゾール、リン酸基、スルホニル酸基から選択されるいずれかの１つであり、
各Ｒ５およびＲ１２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（好ましくは、メトキシ、エトキシ）からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５員または６員ヘテロ環芳香族基、
Figure 0007044281000005
 からそれぞれ独立して選択され、
特に指定のない限り、前記置換グループの１つまたは複数の水素原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、－ＣＮ、オキソ（＝Ｏ）からなる群から選択される置換基によって置換され、
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル）、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、－Ｃ６－Ｃ１０アリールからそれぞれ独立して選択される。
好ましくは、式（Ｉ）中の
Figure 0007044281000006
 は、以下の式に示す構造を有し、
Figure 0007044281000007
 ここで、Ｊ、Ｋ、Ｌは、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、
Figure 0007044281000008
 －Ｏ－、
Figure 0007044281000009
 －ＮＲ１６－からなる群からそれぞれ独立して選択され、
ここで、Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、
Figure 0007044281000010
 からなる群からそれぞれ独立して選択され、
または
Figure 0007044281000011
 は、以下の式に示す構造を有し、
Figure 0007044281000012
 ここで、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑは、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、
Figure 0007044281000013
 －Ｏ－、
Figure 0007044281000014
 －ＮＲ１６－からなる群からそれぞれ独立して選択され、
または
Figure 0007044281000015
 は、以下の式に示す構造を有し、
Figure 0007044281000016
ここで、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖは、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、
Figure 0007044281000017
 －Ｏ－、
Figure 0007044281000018
 －ＮＲ１６－からなる群からそれぞれ独立して選択され、
好ましくは、Ｍ、Ｎ、ＰおよびＱは、環構造を形成し、またはＭとＱとの間、ＭとＰとの間またはＮとＱとの間は、０－４個の炭素原子からなる架橋環構造を形成し、
好ましくは、Ｒ、Ｓ、Ｔ、ＵおよびＶは、環構造を形成し、またはＲ、Ｓ、Ｔ、ＵおよびＶのいずれか２つの間は、０－４個の炭素原子からなる架橋環構造を形成する。
好ましくは、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖは、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、
Figure 0007044281000019
 －Ｏ－からなる群からそれぞれ独立して選択される。
より好ましくは、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖは、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、
Figure 0007044281000020
 からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｊ、Ｋ、Ｌの１つは、－Ｏ－であり、残りは、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、
Figure 0007044281000021
 からなる群から選択され、または、
Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑの１つは、－Ｏ－であり、残りは、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、
Figure 0007044281000022
 からなる群から選択され、または、
Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖの１つは、－Ｏ－であり、残りは、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、
Figure 0007044281000023
 からなる群から選択される。
より好ましくは、Ｘは、－Ｓ－である。
より好ましくは、
Figure 0007044281000024
 は、ベンゼン環、１つまたは複数のＯ、Ｎ、Ｓ原子を含む５員または６員ヘテロ芳香環からそれぞれ独立して選択され、ここで
Figure 0007044281000025
 は、選択的に、１－３個のＲ５基によって置換されてもよい。
より好ましくは、
Figure 0007044281000026
 は、置換または未置換のＣ５－Ｃ７炭素環、または置換または未置換の６員オキサヘテロ環である。好ましくは、
Figure 0007044281000027
 中の置換は、環上の１つまたは複数の水素原子（好ましくは１個または２個）がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、－ＣＮ、オキソ（＝Ｏ）からなる群から選択される置換基によって置換されることを指し、より好ましくは、メチル、エチル、イソプロピルからなる群から選択される置換基によって置換されることを指す。
好ましくは、Ｙは、無しである。
好ましくは、Ｂ１およびＢ２は、ｎ＝０、１、２、３または４である－（ＣＨ２）ｎ－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－からなる群から独立して選択され、かつＢ１およびＢ２は、同時にｎ＝０である－（ＣＨ２）ｎ－ではない。
より好ましくは、Ｂ１（またはＢ２）は、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ここでｎ＝０であり、かつＢ２（またはＢ１）は、ｎ＝１、２、３または４である－（ＣＨ２）ｎ－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－からなる群から選択される。
好ましくは、前記化合物は、以下の群から選択される：
（Ｓ）－４－（１－（２－（（４－フルオロフェニル）エチニル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸
（Ｓ）－４－（１－（２－（（４－フルオロフェニル）エチニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸
４－（（１Ｓ）－１－（６－エチル－２－（（４－フルオロフェニル）エチニル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸
（Ｓ）－４－（１－（２－（（４－フルオロフェニル）エチニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロヘプタン［ｂ］チオフェン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸
（Ｓ）－４－（１－（２－（（４－フルオロフェニル）エチニル）－５，５－ジメチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸
（Ｓ）－４－（１－（２－（４－フルオロフェネチル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸
（Ｓ）－４－（１－（２－（４－フルオロフェネチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロヘプタン［ｂ］チオフェン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸
（Ｓ）－４－（１－（２－（４－フルオロフェネチル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸
（Ｓ）－４－（１－（２－（４－フルオロフェネチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸
（Ｓ）－４－（１－（２－（４－フルオロフェネチル）－５，５－ジメチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸
（Ｓ）－４－（１－（２－（４－（トリフルオロメチル）フェネチル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸
（Ｓ）－４－（１－（２－（３－（トリフルオロメチル）フェネチル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸
（Ｓ）－４－（１－（２－（３－フルオロフェネチル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸
（Ｓ）－４－（１－（２－（４－フルオロベンジル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸
（Ｓ）－４－（１－（２－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸
（Ｓ）－４－（１－（２－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸
（Ｒ）－４－（１－（２－（４－フルオロベンジル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸
（Ｒ）－４－（１－（２－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸
（Ｒ）－４－（１－（２－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸
４－（（２－（４－フルオロベンジル）－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）メチル）安息香酸
（Ｓ）－４－（１－（２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸
（Ｓ）－４－（１－（２－（４－メトキシフェネチル）－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸
（Ｓ）－４－（１－（２－（３－フルオロベンジル）－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸
（Ｓ）－４－（１－（２－（４－クロロベンジル）－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸
（Ｓ）－４－（１－（２－（３－フルオロ－４－メトキシベンジル）－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸
（Ｓ）－４－（１－（２－（３－クロロベンジル）－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸
（Ｓ）－４－（１－（２－（３，４－二フルオロベンジル）－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸
（Ｓ）－４－（１－（２－（４－メトキシベンジル）－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸
（（２－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）メチル）安息香酸
４－（（２－（４－フルオロベンジル）－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）メチル）シクロヘキサン－１－カルボン酸（ラセミ体）
（１－（２－（４－フルオロベンジル）－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）シクロプロピル）安息香酸。
好ましくは、前記化合物は、ＹＪ１０１、ＹＪ１０２、ＹＪ１０３、ＹＪ１０４、ＹＪ１０５、ＹＪ１０６、ＹＪ１０７、ＹＪ１０８、ＹＪ１０９、ＹＪ１１０、ＹＪ１１１、ＹＪ１１２、ＹＪ１１３、ＹＪ１１４、ＹＪ１１５、ＹＪ１１６、ＹＪ１１７、ＹＪ１１８、ＹＪ１１９、ＹＪ１２０、ＹＪ１２１、ＹＪ１２２、ＹＪ１２３、ＹＪ１２４、ＹＪ１２５、ＹＪ１２６、ＹＪ１２７、ＹＪ１２８、ＹＪ１２９、ＹＪ１３０、ＹＪ１３１からなる群から選択される。
また好ましくは、前記薬学的に許容される塩は、前記チエノ環系化合物と酸によって形成される酸付加塩、または前記チエノ環系化合物と塩基によって形成される塩基付加塩を指し、ここで、前記酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、乳酸、ピルビン酸、マレイン酸、コハク酸を含み、無機塩基に由来する塩は、アルミニウム、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、鉄、銅、カルシウム、第一鉄、マグネシウム、リチウム、マンガンを含み、有機非毒性塩基に由来する塩は、一級、二級、および三級アミン塩を含み、置換アミンは、天然置換アミン、環状アミン、エタノールアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルコサミンを含む。
本発明の別の態様は、医薬組成物を提供し、前記医薬組成物は、治療有効量の式（Ｉ）化合物、またはその薬学的に許容される塩または水和物と、および薬学的に許容される担体とを含む。
別の好ましい例では、前記医薬組成物は、注射可能な流体、エアロゾル、クリーム、ゲル、ピル、カプセル、シロップ、経皮パッチ、または賦形剤からなる群から選択される剤形である。
本発明の別の態様は、以下からなる群から選択される医薬組成物の調製における式（Ｉ）化合物またはその薬学的に許容される塩または水和物の使用を提供する：
（ｉ）プロスタグランジン受容体－４（ＥＰ４）アンタゴニスト、
（ｉｉ）プロスタグランジンＰＧＥ２阻害剤、
（ｉｉｉ）ヒトまたは哺乳動物の免疫を増強、またはプロスタグランジンＰＧＥ２媒介疾患を予防および／または治療する医薬組成物、
（ｉｖ）心血管系、胃腸系に対する非ステロイド性抗炎症薬およびシクロオキシゲナーゼ－２阻害剤の副作用を軽減する医薬組成物。
好ましくは、前記使用における前記プロスタグランジンＰＧＥ２媒介疾患は、自己免疫疾患、アレルギー、炎症、骨疾患、急性または慢性の疼痛、腫瘍からなる群から選択され、
より好ましくは、前記腫瘍は、肝臓癌、肺癌、前立腺癌、皮膚癌、大腸癌、膵臓癌、乳癌、白血病、リンパ腫、卵巣癌、胃癌、膀胱癌、腎臓癌、口腔癌、黒色腫、食道癌、リンパ腫、子宮頸癌からなる群から選択され、
より好ましくは、前記医薬組成物は、腫瘍細胞の増殖、成長、浸潤および移動を阻害するために使用される。
本発明の範囲内で、本発明の上記の技術的特徴および以下（例えば、実施例）に具体的に説明する各技術的特徴を互いに組み合わせて、新規または好ましい技術的解決手段を形成することができることを理解されたい。スペースの制限のため、ここでは繰り返しない。
本発明のいくつかの化合物のヒトプロスタグランジンＥ２受容体ＥＰ４サブタイプｃＡＭＰのアップレギュレーション程度を検出するための濃度－効果曲線である。ここで、Ａは、Ｅ７０４６であり、Ｂは、ＹＪ１１４である。 本発明の化合物ＹＪ１１４のマウス骨髄細胞の分化作用に対する評価である。 本発明の化合物ＹＪ１０６、ＹＪ１１４、ＹＪ１１５、ＹＪ１１６およびＹＪ１２０の腫瘍成長に対する阻害効果を示す効果図である。 本発明の化合物ＹＪ１１４のマウス腫瘍ＭＣ３８、Ｐａｎ０２、４Ｔ１、ＲＭ－１細胞皮下担腫瘍モデルにおける腫瘍増殖に対する阻害作用を示す効果図である。
本発明者は、長期的かつ詳細な研究により、チエノ環系化合物を予想外に発見した。前記化合物は、プロスタグランジンＰＧＥ２媒介疾患を予防および治療するためのプロスタグランジンＥＰ４受容体アンタゴニストとして使用できる。なお、本発明の化合物は選択性が高く、本発明の化合物はＥＰ４に対する阻害活性が高いが、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３に対する拮抗活性はない。以上の知見に基づき、本発明者らは本発明を完成させた。
チエノ環系化合物および薬学的に許容される塩、またはその水和物
一好ましい例では、下記式（Ｉ）で示される化合物、
Figure 0007044281000028
 またはその薬学的に許容される塩または水和物を提供し、ここで、
Figure 0007044281000029
 は、Ｃ３－Ｃ６炭素環、ベンゼン環、１つまたは複数のＯ、Ｎ、Ｓ原子を含む５員または６員ヘテロ芳香環からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Figure 0007044281000030
 は、選択的に、１－３個のＲ５基によって置換され、
Figure 0007044281000031
 は、Ｃ４－Ｃ７炭素環、４－７員飽和ヘテロ環、ベンゼン環、４－７員不飽和ヘテロ環（ヘテロ芳香環を含む）からなる群から選択される置換または未置換の環であり、ここで、前記ヘテロ環は、Ｏ、ＳまたはＮＲ６からなる群から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有し、前記環は、単環、二環、スピロ環または架橋環であることができ、
Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ７）－からなる群から選択される基であり、
Ｙは、無し、または－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－Ｎ（Ｒ８）－からなる群から選択される基であり、
Ｂ１およびＢ２は、それぞれ独立して、なし、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ２－Ｃ６アルケニレン、Ｃ２－Ｃ６アルキニレンからなる群から選択される基であり、好ましくは、Ｂ１およびＢ２は、ｎ＝０、１、２、３または４である－（ＣＨ２）ｎ－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－からなる群から独立して選択され、かつＢ１、Ｂ２およびＹは、同時に無しではなく、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、ニトロ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル（好ましくは、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（好ましくは、メトキシ、エトキシ）、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ（好ましくは、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ）からなる群から選択される１つまたは複数の基であり、
Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、または、Ｒ２、Ｒ３およびそれらと結合している炭素原子と共に３ないし６員環を形成し、前記環は、炭素環、またはＯ、ＳまたはＮ（Ｒ１１）からなる群から選択される１－３個のヘテロ原子を有する３ないし６員ヘテロ環であり、
Ｒ４は、－ＣＯＯＲ１２（好ましくは、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ３、－ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２）、テトラゾール、リン酸基、スルホニル酸基から選択されるいずれかの１つであり、
各Ｒ５およびＲ１２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（好ましくは、メトキシ、エトキシ）からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５員または６員ヘテロ環芳香族基、
Figure 0007044281000032
 からそれぞれ独立して選択され、
特に指定のない限り、前記置換グループの１つまたは複数の水素原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、－ＣＮ、オキソ（＝Ｏ）からなる群から選択される置換基によって置換され、
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル）、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、－Ｃ６－Ｃ１０アリールからそれぞれ独立して選択される。
別好ましい例では、式（Ｉ）中の
Figure 0007044281000033
 は、以下の式に示す構造を有し、
Figure 0007044281000034
 ここで、Ｊ、Ｋ、Ｌは、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、
Figure 0007044281000035
 －Ｏ－、
Figure 0007044281000036
 －ＮＲ１６－からなる群からそれぞれ独立して選択され、
ここで、Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、
Figure 0007044281000037
 からなる群からそれぞれ独立して選択され、
または
Figure 0007044281000038
 は、以下の式に示す構造を有し、
Figure 0007044281000039
ここで、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑは、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、
Figure 0007044281000040
 －Ｏ－、
Figure 0007044281000041
 －ＮＲ１６－からそれぞれ独立して選択され、
または
Figure 0007044281000042
 は、以下の式に示す構造を有し、
Figure 0007044281000043
 ここで、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖは、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、
Figure 0007044281000044
 －Ｏ－、
Figure 0007044281000045
 －ＮＲ１６－からなる群からそれぞれ独立して選択され、
一好ましい例では、Ｍ、Ｎ、ＰおよびＱは、環構造を形成し、またはＭとＱとの間、ＭとＰとの間またはＮとＱとの間は、０－４個の炭素原子からなる架橋環構造を形成し、
一好ましい例では、Ｒ、Ｓ、Ｔ、ＵおよびＶは、環構造を形成し、またはＲ、Ｓ、Ｔ、ＵおよびＶのいずれか２つの間は、０－４個の炭素原子からなる架橋環構造を形成する。
一好ましい例では、Ｘは、－Ｓ－である。
一好ましい例では、
Figure 0007044281000046
 は、ベンゼン環、１つまたは複数のＯ、Ｎ、Ｓ原子を含む５員または６員ヘテロ芳香環からそれぞれ独立して選択され、ここで
Figure 0007044281000047
 は、選択的に、１－３個のＲ５基によって置換されてもよい。
一好ましい例では、
Figure 0007044281000048
 は、置換または未置換のＣ５－Ｃ７炭素環、または置換または未置換の６員オキサヘテロ環である。
一好ましい例では、前記化合物は、ＹＪ１０１、ＹＪ１０２、ＹＪ１０３、ＹＪ１０４、ＹＪ１０５、ＹＪ１０６、ＹＪ１０７、ＹＪ１０８、ＹＪ１０９、ＹＪ１１０、ＹＪ１１１、ＹＪ１１２、ＹＪ１１３、ＹＪ１１４、ＹＪ１１５、ＹＪ１１６、ＹＪ１１７、ＹＪ１１８、ＹＪ１１９、ＹＪ１２０、ＹＪ１２１、ＹＪ１２２、ＹＪ１２３、ＹＪ１２４、ＹＪ１２５、ＹＪ１２６、ＹＪ１２７、ＹＪ１２８、ＹＪ１２９、ＹＪ１３０、ＹＪ１３１からなる群から選択される。
別の好ましい例では、前記薬学的に許容される塩は、前記チエノ環系化合物と酸によって形成される酸付加塩、または前記チエノ環系化合物と塩基によって形成される塩基付加塩を指し、ここで、前記酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、乳酸、ピルビン酸、マレイン酸、コハク酸を含み、無機塩基に由来する塩は、アルミニウム、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、鉄、銅、カルシウム、第一鉄、マグネシウム、リチウム、マンガンを含み、有機非毒性塩基に由来する塩は、一級、二級、および三級アミン塩を含み、置換アミンは、天然置換アミン、環状アミン、エタノールアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルコサミンを含む。
医薬組成物
一好ましい例では、前記医薬組成物は、治療有効量の式（Ｉ）化合物、またはその薬学的に許容される塩または水和物と、および薬学的に許容される担体とを含む。
別の好ましい例では、前記医薬組成物は、注射可能な流体、エアロゾル、クリーム、ゲル、ピル、カプセル、シロップ、経皮パッチ、または賦形剤からなる群から選択される剤形である。
チエノ環系化合物の使用
一好ましい例では、以下からなる群から選択される医薬組成物の調製における式（Ｉ）化合物またはその薬学的に許容される塩または水和物の使用を提供する：
（ｉ）プロスタグランジン受容体－４（ＥＰ４）アンタゴニスト、
（ｉｉ）プロスタグランジンＰＧＥ２阻害剤、
（ｉｉｉ）ヒトまたは哺乳動物の免疫を増強、またはプロスタグランジンＰＧＥ２媒介疾患を予防および／または治療する医薬組成物、
（ｉｖ）心血管系、胃腸系に対する非ステロイド性抗炎症薬およびシクロオキシゲナーゼ－２阻害剤の副作用を軽減する医薬組成物。
一好ましい例では、前記使用における前記プロスタグランジンＰＧＥ２媒介疾患は、自己免疫疾患、アレルギー、炎症、骨疾患、急性または慢性の疼痛、腫瘍からなる群から選択され、
より好ましくは、前記腫瘍は、肝臓癌、肺癌、前立腺癌、皮膚癌、大腸癌、膵臓癌、乳癌、白血病、リンパ腫、卵巣癌、胃癌、膀胱癌、腎臓癌、口腔癌、黒色腫、食道癌、リンパ腫、子宮頸癌からなる群から選択され、
一好ましい例では、前記医薬組成物は、腫瘍細胞の増殖、成長、浸潤および移動を阻害するために使用される。
用語
本発明において、用語「Ｃ３－Ｃ６炭素環」または用語「Ｃ４－Ｃ７炭素環」は、６員脂肪族環などの単環、二環、スピロ環または架橋環を含む３ないし６個の炭素原子または４ないし７個の炭素原子からなる飽和または不飽和環を指す。
用語「５員または６員ヘテロ芳香環」は、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、イソチアゾール、フラン、チオフェン、ピロールなどの窒素、酸素、または硫黄から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する５員ないし６員の芳香環を指す。
用語「Ｃ１－Ｃ６アルキル」は、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルを指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、およびヘキシルなどを非限定的に含み、好ましくは、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチルおよびｔｅｒｔ－ブチルを非限定的に含む。
用語「Ｃ１－Ｃ６アルキレン」は、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキレンを指し、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ－ブチレン、ｔｅｒｔ－ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンなどを非限定的に含み、好ましくは、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ－ブチレンおよびｔｅｒｔ－ブチレンを非限定的に含む。
用語「Ｃ２－Ｃ６アルケニレン」は、２ないし６個の炭素原子を有する二重結合を含む直鎖または分岐鎖アルケニレンを指し、ビニリデン、プロピレン、ブチレン、イソブチレン、ペンテニレン、ヘキセニレンなどを非限定的に含む。
用語「Ｃ２－Ｃ６アルキニレン」は、２ないし６個の炭素原子を有する三重結合を含む直鎖または分岐鎖アルキニレンを指し、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、イソブチニレン、ペンチニレンおよびヘキシニレンなどを非限定的に含む。
用語「Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル」は、環に３ないし１０個の炭素原子を有する環状アルキルを指し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを非限定的に含む。
用語「Ｃ６－Ｃ１０アリール」は、フェニルなどの環にヘテロ原子を含まない６ないし１０個の炭素原子を有する芳香族環基を指す。
用語「Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル」、「Ｃ１－６ハロシクロアルキル」は、アルキルまたはシクロアルキル上の水素が１つまたは複数のハロゲン原子によって置換される基を指し、－ＣＨＦ２、クロロシクロプロピルなどを非限定的に含む。
用語「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ」は、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシを指し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシなどを非限定的に含む。
用語「ハロＣ１－Ｃ６アルコキシ」は、アルコキシ上の水素が１つまたは複数のハロゲン原子によって置換される基を指す。
Figure 0007044281000049
Figure 0007044281000050
Figure 0007044281000051
式Ｉの化合物の調製
例示的な式Ｉの化合物の調製プロセスは、以下の表１に示したとおりである。
Figure 0007044281000052
Figure 0007044281000053
Figure 0007044281000054
Figure 0007044281000055
医薬組成物およびその使用
本発明の別の態様は、治療有効量の上記の式（Ｉ）から選択される化合物、その医薬上許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体の１つまたは複数、および１つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバント、補助材料、および／または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。前記補助材料は、例えば、着臭剤、香味剤、甘味料などである。
本発明によって提供される医薬組成物は、好ましくは１～９９重量％の活性成分を含み、好ましい比率は、活性成分としての式Ｉの化合物が総重量の６５ ｗｔ％～９９ ｗｔ％を占め、残りの部分は、薬学的に許容される担体、希釈剤または溶液または生理食塩水である。
本発明によって提供される化合物および医薬組成物は、錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液、懸濁液、およびエアロゾルなどの様々な形態であり得、適切な固体または液体の担体または希釈剤中に、および注射または点滴のための適切な消毒器具中に存在することができる。
本発明の医薬組成物の様々な剤形は、薬学分野における従来の調製方法に従って調製することができる。その製剤処方の単位用量は、０.０５ ｍｇ～２００ ｍｇの式Ｉの化合物を含み、好ましくは、製剤処方の単位用量は、０.１ ｍｇ～１００ ｍｇの式Ｉの化合物を含む。
本発明の化合物および医薬組成物は、ヒトおよび動物を含む哺乳動物において臨床的に使用され得、口、鼻、皮膚、肺、または消化管などの投与経路によって投与され得る。最も好ましいのは経口である。最も好ましい１日用量は、０.０１～２００ ｍｇ／ｋｇ体重で一度に服用、または０.０１－１００ ｍｇ／ｋｇ体重で分割投与である。投与方法に関係なく、個人の最適な投与量は具体的な治療に基づくべきである。通常、少量から始めて、最適な用量が見つかるまで徐々に増やす。
以下では具体的な実施例に結び付けて、本発明をさらに説明する。 これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。以下の実施例にある具体的な条件のない実験方法は、通常、従来の条件またはメーカーが推奨する条件に基づく。特に明記しない限り、パーセンテージと部数は重量によって計算される。
以下の調製例では、１Ｈ－ＮＭＲはＢｒｕｋｅｒ ５００ ＭＨｚ機器で測定し、ＭＳはＢｒｕｋｅｒ ＭｉｃｒｏＴＯＦ－Ｑ ＬＣＭＳ機器で測定し、特に指定のない限り、すべてのＥＳＩ方法を使用し、すべての溶媒は、使用前に再蒸留され、使用される無水溶媒は、すべて標準的な方法で乾燥して得られ、特に指定のない限り、すべての反応はアルゴン保護下で行われ、ＴＬＣで追跡され、後処理は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、特に指定のない限り、製品の精製にはシリカゲル（２００－３００メッシュ）カラムクロマトグラフィーを使用し、使用されるシリカゲル（２００－３００メッシュおよびＧＦ２５４を含む）は、青島海洋化学工場または煙台縁博シリカゲル会社によって製造される。
実施例１－１、（Ｓ）－４－（１－（２－（（４－フルオロフェニル）エチニル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸（ＹＪ１０１）の調製
Figure 0007044281000056
 テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（２.００ ｇ、２０.０ ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（２.５０ ｇ、２２.０ ｍｍｏｌ）および硫黄（７０４ ｍｇ、２２.０ ｍｍｏｌ）を３０.０ ｍのエタノールに溶解し、次に前記溶液にモルホリン（１.７４ ｇ、２０.０ ｍｍｏｌ）を加え、５０ ℃で一晩撹拌した。ＴＬＣで反応を検出し、反応が完了した後、反応液を酢酸エチルと水で抽出し、上層の有機相を分取、蒸発乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して淡黄色の固体を得、すなわち２－アミノ－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボン酸エチル（４.３８ ｇ、収率９６％）を得た。２－アミノ－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボン酸エチル（４５０ ｍｇ、２.０ ｍｍｏｌ）を１.５ Ｍ ＨＣｌ（１０.０ ｍＬ）に溶解し、室温で２０分間撹拌した後、氷浴下で０ ℃に降温し、溶液にＮａＮＯ２（２０７ ｍｇ、３.０ ｍｍｏｌ）を加え、前記混合物を氷浴下で３０分間撹拌し、反応させた。その後、反応液にＫＩ（８３０ ｍｇ、５.０ ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、引き続き０ ℃で４５ 分間反応させた。反応が完了した後、反応液を水と酢酸エチルで抽出し、有機相を蒸発乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して淡黄色の固体を得、すなわち２－ヨード－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボン酸エチル（１７５ ｍｇ、収率２６％）を得た。２－ヨード－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボン酸エチル（１６０ ｍｇ、０.４８ ｍｍｏｌ）、１－エチニル－４－フルオロベンゼン（８６ ｍｇ、０.７１ ｍｍｏｌ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（５ ｍｇ、０.０４８ ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（５ ｍｇ、０.０２ ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９ ｍｇ、０.０４８ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.１３ ｍＬ、０.９３ ｍｍｏｌ）を１０.０ ｍＬのエタノールに加え、前記混合物を窒素保護下で１５分間撹拌した後、反応液に１－エチニル－４－フルオロベンゼン（８６ ｍｇ、０.７１ ｍｍｏｌ）を加え、６０ ℃で２時間反応を攪拌し続け、反応が完了した後、反応液を水と酢酸エチルで抽出し、有機相を蒸発乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して白色の固体を得、すなわち２－（（４－フルオロフェニル）エチニル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボン酸エチル（８１ ｍｇ、収率５１％）を得た。２－（（４－フルオロフェニル）エチニル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボン酸エチル（８１ ｍｇ、０.２５ ｍｍｏｌ）、３.０ ｍＬのＴＨＦ、３.０ ｍＬのメタノール、１.０ ｍＬの水および水酸化リチウム一水和物（２１ ｍｇ，０.５ ｍｍｏｌ）を混合し、６８ ℃で３時間撹拌して反応させ、反応が完了した後、反応液を２Ｍ ＨＣｌで酸性にし、次に酢酸エチルと水で抽出し、有機相を蒸発乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して白色の固体を得、すなわち２－（（４－フルオロフェニル）エチニル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボン酸（７０ ｍｇ、収率９３％）を得た。２－（（４－フルオロフェニル）エチニル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボン酸（７０ ｍｇ、０.２３ ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－（１－アミノエチル）安息香酸メチル（４８ ｍｇ、０.２６ ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３７ ｍｇ、０.３６ ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６５ ｍｇ、０.５０ ｍｍｏｌ）を２.０ ｍＬのＤＭＦに溶解し、室温で６時間攪拌し、反応が完了した後、反応液を酢酸エチルと水で抽出し、上層の有機相を蒸発乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製してを白色の固体を得、すなわち（Ｓ）－４－（１－（２－（（４－フルオロフェニル）エチニル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸メチル（５９ ｍｇ、収率５５％）を得た。（Ｓ）－４－（１－（２－（（４－フルオロフェニル）エチニル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸メチル（５９ ｍｇ、０.１３ ｍｍｏｌ）を３.０ ｍＬのＴＨＦ、３.０ ｍＬのメタノール、１.０ ｍＬの水で構成された溶液に溶解し、次に水酸化リチウム一水和物（１０ ｍｇ、０.２４ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６８ ℃で３時間撹拌し、反応が完了した後、反応液を２Ｍ ＨＣｌで酸性にし、次に酢酸エチルと水で抽出し、有機相を蒸発乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して白色の固体を得、すなわち最終生成物ＹＪ１０１（３９ ｍｇ、収率６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２.８０ （ｓ， １Ｈ）， ８.８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７.９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８.２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８.２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７.２３ （ｔ， Ｊ ＝ ８.９， ８.９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５.２１－５.１４ （ｍ， １Ｈ）， ４.７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３.８９－３.８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２.６３ （ｄ， Ｊ ＝ １６.８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １.４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１－２、（Ｓ）－４－（１－（２－（（４－フルオロフェニル）エチニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸（ＹＪ１０２）の調製
Figure 0007044281000057
 化合物ＹＪ１０１の調製と同じ反応経路を使用して、テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オンをシクロペンタノンに置き換え、最終的に化合物ＹＪ１０２（最終ステップの反応の収率は６２％である）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８.５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７.５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７.６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７.７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.４５－７.４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７.２３ （ｔ， Ｊ ＝ ８.４， ８.８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５.１８－５.１３ （ｍ， １Ｈ）， １.８０ （ｍ， ６Ｈ）， １.４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６.８ Ｈｚ， ３Ｈ）.
実施例１－３、４－（（１Ｓ）－１－（６－エチル－２－（（４－フルオロフェニル）エチニル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸（ＹＪ１０３）の調製
Figure 0007044281000058
 化合物ＹＪ１０１の調製と同じ反応経路を使用して、テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オンを４－エチルシクロヘキサノンに置き換え、最終的に化合物ＹＪ１０３（最終ステップの反応の収率は６４％である）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２.７９ （ｓ， １Ｈ）， ８.８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７.９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.７９ （ｔ， Ｊ ＝ ８.６， ８.９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６.９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.４１－７.３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７.２４－７.１９ （ｍ， ２Ｈ）， ５.２２－５.１４ （ｍ， １Ｈ）， ２.８７ （ｄ， Ｊ ＝ １６.７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.６４－２.５８ （ｍ， １Ｈ）， ２.３６－２.２９ （ｍ， １Ｈ）， １.８８ （ｄ， Ｊ ＝ ６.８ Ｈｚ， １Ｈ）， １.６５ （ｄ， Ｊ ＝ ５.３ Ｈｚ， １Ｈ）， １.４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １.４１－１.３６ （ｍ， ２Ｈ）， １.３５－１.３１ （ｍ， １Ｈ）， １.２４ （ｓ， １Ｈ）， ０.９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７.４， ７.４ Ｈｚ， ３Ｈ）.
実施例１－４、（Ｓ）－４－（１－（２－（（４－フルオロフェニル）エチニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロヘプタン［ｂ］チオフェン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸（ＹＪ１０４）の調製
Figure 0007044281000059
 化合物ＹＪ１０１の調製と同じ反応経路を使用して、テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オンをシクロヘプタノンに置き換え、最終的に化合物ＹＪ１０４（最終ステップの反応の収率は６１％である）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２.７９ （ｓ， １Ｈ）， ９.０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８.０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８.０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.４０－７.３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７.２１ （ｔ， Ｊ ＝ ８.８， ８.６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５.２６－５.１３ （ｍ， １Ｈ）， ２.８６－２.７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２.５９ （ｍ， ２Ｈ）， １.８３ （ｓ， ２Ｈ）， １.５７ （ｄ， Ｊ ＝ ３９.５ Ｈｚ， ４Ｈ）， １.４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ， ３Ｈ）.
実施例１－５、（Ｓ）－４－（１－（２－（（４－フルオロフェニル）エチニル）－５，５－ジメチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸（ＹＪ１０５）の調製
Figure 0007044281000060
 化合物ＹＪ１０１の調製と同じ反応経路を使用して、テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オンをテトラヒドロ－２，２－ジメチル－４Ｈ－ピラン－４－オンに置き換え、最終的に化合物ＹＪ１０５（最終ステップの反応の収率は７０％である）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２.８０ （ｓ， １Ｈ）， ８.８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７.８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.５４－７.３８ （ｍ， ４Ｈ）， ７.２３ （ｔ， Ｊ ＝ １１.１， １０.７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５.２３－５.０７ （ｍ， １Ｈ）， ４.７１ （ｓ， ２Ｈ）， ２.５３ （ｓ， ２Ｈ）， １.４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １.２１ （ｓ， ６Ｈ）.
実施例１－６、（Ｓ）－４－（１－（２－（４－フルオロフェネチル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸（ＹＪ１０６）の調製
Figure 0007044281000061
 テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（２.００ ｇ、２０.０ ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（２.５０ ｇ、２２.０ ｍｍｏｌ）および硫黄（７０４ ｍｇ、２２.０ ｍｍｏｌ）を３０.０ ｍＬのエタノールに溶解し、次に前記溶液にモルホリン（１.７４ ｇ、２０.０ ｍｍｏｌ）を加え、５０ ℃で一晩撹拌した。ＴＬＣで反応を検出し、反応が完了した後、反応液を酢酸エチルと水で抽出し、上層の有機相を分取、蒸発乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して淡黄色の固体を得、すなわち２－アミノ－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボン酸エチル（４.４２ ｇ、収率９７％）を得た。２－アミノ－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボン酸エチル（４５０ ｍｇ、２.０ ｍｍｏｌ）を１.５ Ｍ ＨＣｌ（１０.０ ｍＬ）に溶解し、室温で２０分間撹拌し、氷浴下で０ ℃に降温し、溶液にＮａＮＯ２（２０７ ｍｇ、３.０ ｍｍｏｌ）を加え、前記混合物を氷浴下で３０分間撹拌し、反応させた。その後、反応液にＫＩ（８３０ ｍｇ、５.０ ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、引き続き０ ℃で４５分間反応させた。反応が完了した後、反応液を水と酢酸エチルで抽出し、有機相を蒸発乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して淡黄色の固体を得、すなわち２－ヨード－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボン酸エチル（１９０ ｍｇ、収率２８％）を得た。２－ヨード－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボン酸エチル（１６０ ｍｇ、０.４８ ｍｍｏｌ）、１－エチニル－４－フルオロベンゼン（８６ ｍｇ、０.７１ ｍｍｏｌ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（５ ｍｇ、０.０４８ ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（５ ｍｇ、０.０２ ｍｍｏｌ），ＣｕＩ（９ ｍｇ、０.０４８ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.１３ ｍＬ、０.９３ ｍｍｏｌ）を１０.０ ｍＬエタノールに加え、前記混合物を窒素保護下で１５分間撹拌した後、反応液に１－エチニル－４－フルオロベンゼン（８６ ｍｇ、０.７１ ｍｍｏｌ）を加え、６０ ℃で２時間反応を攪拌し続け、反応が完了した後、反応液を水と酢酸エチルで抽出し、有機相を蒸発乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して白色の固体を得、すなわち２－（（４－フルオロフェニル）エチニル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボン酸エチル（９１ ｍｇ、収率５７％）を得た。２－（（４－フルオロフェニル）エチニル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボン酸エチル（８０ ｍｇ、０.２４ ｍｍｏｌ）および１０ ｍｇ １０％ Ｐｄ／Ｃを１０ ｍＬの無水エタノールに加え、反応系にＨ２ガスを導入し、室温で一晩攪拌し、反応終了後、反応液をろ過し、ろ液を取り出し、溶媒を減圧留去し、カラムクロマトグラフィーで精製して白色の固体を得、すなわち２－（４－フルオロフェネチル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボン酸エチル（８２ ｍｇ、収率９８％）を得た。２－（４－フルオロフェネチル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボン酸エチル（８０ ｍｇ，０.２４ ｍｍｏｌ）、３.０ ｍＬのＴＨＦ、３.０ ｍＬのメタノール、１.０ ｍＬの水および水酸化リチウム一水和物（２１ ｍｇ、０.５ ｍｍｏｌ）を混合して、６８ ℃で３時間撹拌し、反応が完了した後、反応液を２Ｍ ＨＣｌで酸性にし、次に酢酸エチルと水で抽出し、有機相を蒸発乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して白色の固体を得、すなわち２－（４－フルオロフェネチル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボン酸（６４ ｍｇ、収率８５％）を得た。２－（４－フルオロフェネチル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボン酸（６４ ｍｇ、０.２１ ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－（１－アミノエチル）安息香酸メチル（４８ ｍｇ、０.２６ ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３７ ｍｇ、０.３６ ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６５ ｍｇ、０.５０ ｍｍｏｌ）を２.０ ｍＬのＤＭＦに溶解し、室温で６時間攪拌し、反応が完了した後、反応液を酢酸エチルと水で抽出し、上層の有機相を蒸発乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製してを白色の固体を得、すなわち（Ｓ）－４－（１－（２－（４－フルオロフェネチル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸メチル（６２ ｍｇ、収率５７％）を得た。（Ｓ）－４－（１－（２－（４－フルオロフェネチル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸メチル（６１ ｍｇ、０.１３ ｍｍｏｌ）を３.０ ｍＬのＴＨＦ、３.０ ｍＬのメタノール、１.０ ｍＬの水で構成された溶液に溶解し、次に水酸化リチウム一水和物（１０ ｍｇ、０.２４ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６８ ℃で３時間撹拌し、反応が完了した後、反応液を２Ｍ ＨＣｌで酸性にし、次に水と酢酸エチルで抽出し、有機相を蒸発乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して白色の固体を得、すなわち最終生成物ＹＪ１０６（４１ ｍｇ、収率６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２.８６ （ｓ， １Ｈ）， ８.６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７.８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７.８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７.９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.１０－７.０１ （ｍ， ４Ｈ）， ５.１６ （ｓ， １Ｈ）， ４.６５ （ｓ， ２Ｈ）， ３.８２ （ｓ， ２Ｈ）， ３.０６－２.９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２.７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７.６， ７.１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２.６０ （ｓ， ２Ｈ）， １.４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６.９ Ｈｚ， ３Ｈ）.
実施例１－７、（Ｓ）－４－（１－（２－（４－フルオロフェネチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロヘプタン［ｂ］チオフェン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸（ＹＪ１０７）の調製
Figure 0007044281000062
 化合物ＹＪ１０６の調製と同じ反応経路を使用して、テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オンをシクロヘプタノンに置き換え、最終的に化合物ＹＪ１０７（最終ステップの反応の収率は６３％である）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２.８１ （ｓ， １Ｈ）， ８.８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７.９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７.９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８.０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.１０－６.９７ （ｍ， ４Ｈ）， ５.２３－５.０８ （ｍ， １Ｈ）， ２.８９－２.６４ （ｍ， ８Ｈ）， １.８０ （ｓ， ２Ｈ）， １.５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２５.３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １.４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６.９ Ｈｚ， ３Ｈ）.
実施例１－８、（Ｓ）－４－（１－（２－（４－フルオロフェネチル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸（ＹＪ１０８）の調製
Figure 0007044281000063
 化合物ＹＪ１０６の調製と同じ反応経路を使用して、テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オンをシクロヘキサノンに置き換え、最終的に化合物ＹＪ１０８（最終ステップの反応の収率は７１％である）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２.８６ （ｓ， １Ｈ）， ８.６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８.３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８.３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.１０－７.０２ （ｍ， ４Ｈ）， ５.１９－５.１４ （ｍ， １Ｈ）， ２.９７－２.９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２.７４ （ｔ， Ｊ ＝ ７.７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２.６４ （ｓ， ２Ｈ）， ２.４７ （ｔ， Ｊ ＝ ８.２， ７.２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １.７７－１.７３ （ｍ， ２Ｈ）， １.７２－１.６７ （ｍ， ２Ｈ）， １.４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７.１ Ｈｚ， ３Ｈ）.
実施例１－９、（Ｓ）－４－（１－（２－（４－フルオロフェネチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸（ＹＪ１０９）の調製
Figure 0007044281000064
 化合物ＹＪ１０６の調製と同じ反応経路を使用して、テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オンをシクロペンタノンに置き換え、最終的に化合物ＹＪ１０９（最終ステップの反応の収率は６０％である）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２.８４ （ｓ， １Ｈ）， ８.３５ （ｄ， Ｊ ＝ ７.９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８.３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８.２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.１３－７.１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７.０６－７.０２ （ｍ， ２Ｈ）， ５.１６－５.１１ （ｍ， １Ｈ）， ３.１１－３.０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２.８０－２.７５ （ｍ， ６Ｈ）， ２.３８－２.３４ （ｍ， ２Ｈ）， １.４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７.１ Ｈｚ， ３Ｈ）.
実施例１－１０、（Ｓ）－４－（１－（２－（４－フルオロフェネチル）－５，５－ジメチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸（ＹＪ１１０）の調製
Figure 0007044281000065
 化合物ＹＪ１０６の合成と同じ化学反応経路を使用して、テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オンをテトラヒドロ－２，２－ジメチル－４Ｈ－ピラン－４－オンに置き換え、最終的に化合物ＹＪ１１０（最終ステップの反応の収率は６７％である）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２.８４ （ｓ， １Ｈ）， ８.６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８.２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８.２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.０９－７.００ （ｍ， ４Ｈ）， ５.１９－５.１２ （ｍ， １Ｈ）， ４.６３ （ｓ， ２Ｈ）， ３.０５－２.９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２.７５ （ｔ， Ｊ ＝ １０.０， １０.０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２.４７ （ｓ， ２Ｈ）， １.４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １.１９ （ｓ， ６Ｈ）.
実施例１－１１、（Ｓ）－４－（１－（２－（４－（トリフルオロメチル）フェネチル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸（ＹＪ１１１）の調製
Figure 0007044281000066
 化合物ＹＪ１０６の合成と同じ化学反応経路を使用して、１－エチニル－４－フルオロベンゼンを１－エチニル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンに置き換え、最終的に化合物ＹＪ１１１（最終ステップの反応の収率は７３％である）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２.８７ （ｓ， １Ｈ）， ８.７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８.０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８.０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８.０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８.０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.２８ （ｄ， Ｊ ＝ ７.９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５.２１－５.１４ （ｍ， １Ｈ）， ４.６６ （ｓ， ２Ｈ）， ３.８４ （ｄ， Ｊ ＝ ５.６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３.０９－３.０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２.８８－２.８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２.６２ （ｓ， ２Ｈ）， １.４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ， ３Ｈ）.
実施例１－１２、（Ｓ）－４－（１－（２－（３－（トリフルオロメチル）フェネチル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸（ＹＪ１１２）の調製
Figure 0007044281000067
 化合物ＹＪ１０６の合成と同じ化学反応経路を使用して、１－エチニル－４－フルオロベンゼンを１－エチニル－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンに置き換え、最終的に化合物ＹＪ１１２（最終ステップの反応の収率は７５％である）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２.７７ （ｓ， １Ｈ）， ８.７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.８８ （ｄ， Ｊ ＝ ６.９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７.３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.５１－７.４６ （ｍ， ４Ｈ）， ７.３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７.３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５.２２－５.１２ （ｍ， １Ｈ）， ４.６５ （ｓ， ２Ｈ）， ３.８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３.１４－３.０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２.９３－２.８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２.６１ （ｄ， Ｊ ＝ ４.４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １.４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６.９ Ｈｚ， ３Ｈ）.
実施例１－１３、（Ｓ）－４－（１－（２－（３－フルオロフェネチル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸（ＹＪ１１３）の調製
Figure 0007044281000068
 化合物ＹＪ１０６の合成と同じ化学反応経路を使用して、１－エチニル－４－フルオロベンゼンを１－エチニル－３－フルオロベンゼンに置き換え、最終的に化合物ＹＪ１１３（最終ステップの反応の収率は６８％である）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２.８２ （ｓ， １Ｈ）， ８.６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７.４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７.８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６.７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７.５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.０４－６.８８ （ｍ， ３Ｈ）， ５.１７ （ｓ， １Ｈ）， ４.６６ （ｓ， ２Ｈ）， ３.８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３.０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８.０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２.８０ （ｓ， ２Ｈ）， ２.６１ （ｓ， ２Ｈ）， １.４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６.５ Ｈｚ， ３Ｈ）.
実施例１－１４、（Ｓ）－４－（１－（２－（４－フルオロベンジル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸（ＹＪ１１４）の調製
Figure 0007044281000069
 テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（２.００ ｇ、２０.０ ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（２.５０ ｇ、２２.０ ｍｍｏｌ）および硫黄（７０４ ｍｇ、２２.０ ｍｍｏｌ）を３０.０ ｍのエタノールに溶解し、次に前記溶液にモルホリン（１.７４ ｇ、２０.０ ｍｍｏｌ）を加え、５０ ℃で一晩撹拌した。ＴＬＣで反応を検出し、反応が完了した後、反応液を酢酸エチルと水で抽出し、有機相を蒸発乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して淡黄色の固体を得、すなわち２－アミノ－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボン酸エチル（４.２９ ｇ、収率９４％）を得た。２－アミノ－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボン酸エチル（９００ ｍｇ、４.０ ｍｍｏｌ）を１.５ Ｍ ＨＣｌ（２０.０ ｍＬ）に溶解し、室温で２０分間撹拌し、氷浴下で０ ℃に降温し、溶液にＮａＮＯ２（４１４ ｍｇ、６.０ ｍｍｏｌ）を加え、反応液氷浴下で３０分間撹拌し、反応させた。その後、反応液にＫＩ（１.６６ ｇ、１０.０ ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、引き続き０ ℃で４５分間反応させた。反応が完了した後、反応液を酢酸エチルと水で抽出し、有機相を蒸発乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して淡黄色の固体を得、すなわち２－ヨード－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボン酸エチル（３２４ ｍｇ、収率２４％）を得た。ｎ－ブチルリチウムの１.６Ｍヘキサン溶液を－７８ ℃の温度で１０.０ ｍＬのエーテルに加え、次に２－ヨード－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボン酸エチル（２００ ｍｇ、０.６２ ｍｍｏｌ）を－７８ ℃の温度で少しずつ溶液に添加し、温度を変更せずに１.５時間撹拌して反応させた後、Ｐ－フルオロベンズアルデヒド（８５ ｍｇ、０.６８ ｍｍｏｌ）を溶液に滴下し、次に－７８ ℃の温度で１時間撹拌し、次に０ ℃に加熱し、０ ℃で１時間撹拌し続けた。反応が完了した後、反応液に１０.０ ｍＬの塩化アンモニウム水溶液を加え、次に酢酸エチルで抽出し、上層の有機相を蒸発乾燥し、次に精製せずに、生成物を１０.０ ｍＬのジクロロメタンに０ ℃で加えて溶解し、温度を変更せずに、トリエチルシラン（０.４１ ｍＬ、２.４８ ｍｍｏｌ）をすばやく加え、その後トリフルオロ酢酸（０.４７ ｍＬ、６.２０ ｍｍｏｌ）を溶液に滴下した。反応液を０ ℃で３０分間攪拌した後、溶媒を蒸発乾燥し、次にクロロホルムに溶解し、５％ ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。最後に、有機相を取り、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、蒸発乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して白色の固体を得、すなわち２－（４－フルオロベンジル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボン酸エチル（１７２ ｍｇ、２ステップ反応の収率は９１％である）を得た。２－（４－フルオロベンジル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボン酸エチル（８０ ｍｇ、０.２５ ｍｍｏｌ）、３.０ ｍＬのＴＨＦ、３.０ ｍＬのメタノール、１.０ ｍＬの水および水酸化リチウム一水和物（２１ ｍｇ、０.５ ｍｍｏｌ）を混合して、６８ ℃で３時間撹拌し、反応が完了した後、反応液を２Ｍ ＨＣｌで酸性にし、次に酢酸エチルと水で抽出し、有機相を蒸発乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して白色の固体を得、すなわち２－（４－フルオロベンジル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボン酸（６９ ｍｇ、収率９６％）を得た。２－（４－フルオロベンジル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボン酸（６４ ｍｇ、０.２２ ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－（１－アミノエチル）安息香酸メチル（４８ ｍｇ、０.２６ ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３７ ｍｇ、０.３６ ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６５ ｍｇ、０.５０ ｍｍｏｌ）を２.０ ｍＬのＤＭＦに溶解し、室温で６時間攪拌し、反応が完了した後、反応液を酢酸エチルと水で抽出し、上層の有機相を蒸発乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製してを白色の固体を得、すなわち（Ｓ）－４－（１－（２－（４－フルオロベンジル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸メチル（６２ ｍｇ、収率６２％）を得た。（Ｓ）－４－（１－（２－（４－フルオロベンジル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸メチル（６０ ｍｇ、０.１３ ｍｍｏｌ）を３.０ ｍＬのＴＨＦ、３.０ ｍＬのメタノール、１.０ ｍＬの水で構成された溶液に溶解し、次に水酸化リチウム一水和物（１０ ｍｇ、０.２４ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６８ ℃で３時間撹拌し、反応が完了した後、反応液を２Ｍ ＨＣｌで酸性にし、水と酢酸エチルで抽出し、有機相を蒸発乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して白色の固体を得、すなわち最終生成物ＹＪ１１４（３５ ｍｇ、収率６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２.７９ （ｓ， １Ｈ）， ８.７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７.７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７.５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７.７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.１８ （ｔ， Ｊ ＝ ６.３， ６.４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８.５， ８.２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５.１７－５.１２ （ｍ， １Ｈ）， ４.６３ （ｓ， ２Ｈ）， ４.１６－４.０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３.８２ （ｓ， ２Ｈ）， ２.６２ （ｓ， ２Ｈ）， １.４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７.４ Ｈｚ， ３Ｈ）.
実施例１－１５、（Ｓ）－４－（１－（２－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸（ＹＪ１１５）の調製
Figure 0007044281000070
 化合物ＹＪ１１４の合成と同じ化学反応経路を使用して、Ｐ－フルオロベンズアルデヒドをＰ－トリフルオロメチルベンズアルデヒドに置き換え、最終的に化合物ＹＪ１１５（最終ステップの反応の収率は７３％である）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２.８５ （ｓ， １Ｈ）， ８.７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７.６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７.８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７.７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７.９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.３５ （ｄ， Ｊ ＝ ７.８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５.２０－５.０９ （ｍ， １Ｈ）， ４.６４ （ｓ， ２Ｈ）， ４.２９－４.１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３.８２ （ｓ， ２Ｈ）， ２.６２ （ｓ， ２Ｈ）， １.４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６.８ Ｈｚ， ３Ｈ）.
実施例１－１６、（Ｓ）－４－（１－（２－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸（ＹＪ１１６）の調製
Figure 0007044281000071
 化合物ＹＪ１１４の合成と同じ化学反応経路を使用して、Ｐ－フルオロベンズアルデヒドを３－トリフルオロメチルベンズアルデヒドに置き換え、最終的に化合物ＹＪ１１６（最終ステップの反応の収率は６０％である）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２.８３ （ｓ， １Ｈ）， ８.７７ （ｄ， Ｊ ＝ ７.９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７.９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５.９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.５０－７.４５ （ｍ， ４Ｈ）， ５.１７－５.１１ （ｍ， １Ｈ）， ４.６４ （ｓ， ２Ｈ）， ４.２８－４.１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３.８２ （ｔ， Ｊ ＝ ６.５， ６.４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２.６５ （ｄ， Ｊ ＝ １７.３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １.４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６.９ Ｈｚ， ３Ｈ）.
実施例１－１７、（Ｒ）－４－（１－（２－（４－フルオロベンジル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸（ＹＪ１１７）の調製
Figure 0007044281000072
 化合物ＹＪ１１４の合成と同じ化学反応経路を使用して、（Ｓ）－４－（１－アミノエチル）安息香酸メチルを（Ｒ）－４－（１－アミノエチル）安息香酸メチルに置き換え、最終的に化合物ＹＪ１１７（最終ステップの反応の収率は６８％である）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２.８４ （ｓ， １Ｈ）， ８.７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７.９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７.７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７.８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.１８ （ｔ， Ｊ ＝ ６.７， ６.１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８.５， ８.５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５.１９－５.１１ （ｍ， １Ｈ）， ４.６３ （ｓ， ２Ｈ）， ４.１６－４.０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３.８２ （ｓ， ２Ｈ）， ２.６２ （ｓ， ２Ｈ）， １.４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６.９ Ｈｚ， ３Ｈ）.
実施例１－１８、（Ｒ）－４－（１－（２－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸（ＹＪ１１８）の調製
Figure 0007044281000073
 化合物ＹＪ１１４の合成と同じ化学反応経路を使用して、Ｐ－フルオロベンズアルデヒドをＰ－トリフルオロメチルベンズアルデヒドに置き換え、次の反応ステップで（Ｓ）－４－（１－アミノエチル）安息香酸メチルを（Ｒ）－４－（１－アミノエチル）安息香酸メチルに置き換え、最終的に化合物ＹＪ１１８（最終ステップの反応の収率は６１％である）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２.８２ （ｓ， １Ｈ）， ８.７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８.０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８.０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７.９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５.１８－５.１２ （ｍ， １Ｈ）， ４.６５ （ｓ， ２Ｈ）， ４.２９－４.１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３.８４－３.８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２.６３ （ｄ， Ｊ ＝ ５.３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １.４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ， ３Ｈ）.
実施例１－１９、（Ｒ）－４－（１－（２－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸（ＹＪ１１９）の調製
Figure 0007044281000074
 化合物ＹＪ１１４の合成と同じ化学反応経路を使用して、Ｐ－フルオロベンズアルデヒドを３－トリフルオロメチルベンズアルデヒドに置き換え、次の反応ステップで（Ｓ）－４－（１－アミノエチル）安息香酸メチルを（Ｒ）－４－（１－アミノエチル）安息香酸メチルに置き換え、最終的に化合物ＹＪ１１９（最終ステップの反応の収率は７０％である）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２.８４ （ｓ， １Ｈ）， ８.７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８.０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８.０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.５７ （ｄ， Ｊ ＝ ６.３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.４８ （ｔ， Ｊ ＝ ６.６， ６.８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ５.１８－５.１２ （ｍ， １Ｈ）， ４.６４ （ｓ， ２Ｈ）， ４.２７－４.２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３.８３ （ｔ， Ｊ ＝ ５.３， ５.４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２.６３ （ｓ， ２Ｈ）， １.４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ， ３Ｈ）.
実施例１－２０、４－（（２－（４－フルオロベンジル）－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）メチル）安息香酸（ＹＪ１２０）の調製
Figure 0007044281000075
 化合物ＹＪ１１４の合成と同じ化学反応経路を使用して、（Ｓ）－４－（１－アミノエチル）安息香酸メチルを４－アミノメチル安息香酸メチルエステル塩酸塩に置き換え、最終的に化合物ＹＪ１２０（最終ステップの反応の収率は９０％である）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２.９１ （ｓ， １Ｈ）， ８.７５ （ｔ， Ｊ ＝ ６.１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.８９ （ｄ， Ｊ ＝ ６.７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８.３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８.７， ５.６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.０８ （ｔ， Ｊ ＝ １０.４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４.６３ （ｓ， ２Ｈ）， ４.４８ （ｄ， Ｊ ＝ ６.０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４.１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３.８２ （ｔ， Ｊ ＝ ５.５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２.６５ （ｔ， Ｊ ＝ ５.５ Ｈｚ， ２Ｈ）.
実施例１－２１、（Ｓ）－４－（１－（２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸（ＹＪ１２１）の調製
Figure 0007044281000076
 テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（２.００ ｇ、２０.０ ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（２.５０ ｇ、２２.０ ｍｍｏｌ）および硫黄（７０４ ｍｇ、２２.０ ｍｍｏｌ）を３０.０ ｍＬのエタノールに溶解し、次に前記溶液にモルホリン（１.７４ ｇ、２０.０ ｍｍｏｌ）を加え、５０ ℃で一晩撹拌した。ＴＬＣで反応を検出し、反応が完了した後、反応液を酢酸エチルと水で抽出し、有機相を蒸発乾燥し、上層の有機相を蒸発乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して淡黄色の固体を得、すなわち２－アミノ－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボン酸エチル（４.２０ ｇ、収率９２％）を得た。２－アミノ－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボン酸エチル（２６０ ｍｇ、１.１４ ｍｍｏｌ）、４－（トリフルオロメチル）臭化ベンジル（２１５ ｍｇ、１.１４ ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９２９ ｍｇ、２.８５ ｍｍｏｌ）を１５.０ ｍＬのアセトンに加え、反応液を６０ ℃で一晩攪拌した。反応が完了した後、溶媒を蒸発乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して白色の固体を得、すなわち２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボン酸エチル（２３６ ｍｇ，６２％）を得た。２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボン酸エチル（１１６ ｍｇ、０.３ ｍｍｏｌ）、３.０ ｍＬのＴＨＦ、３.０ ｍＬのメタノール、１.０ ｍＬの水および水酸化リチウム一水和物（２５ ｍｇ、０.６ ｍｍｏｌ）を混合して、６８ ℃で３時間撹拌し、反応が完了した後、反応液を２Ｍ ＨＣｌで酸性にし、次に反応液を酢酸エチルと水で抽出し、有機相を蒸発乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して白色の固体を得、すなわち２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボン酸（９９ ｍｇ、９２％）を得た。２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボン酸（８２ ｍｇ、０.２３ ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－（１－アミノエチル）安息香酸メチル（４８ ｍｇ、０.２６ ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３７ ｍｇ、０.３６ ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６５ ｍｇ、０.５０ ｍｍｏｌ）を２.０ ｍＬのＤＭＦに溶解し、室温で６時間攪拌し、反応が完了した後、反応液を酢酸エチルと水で抽出し、上層の有機相を蒸発乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製してを白色の固体を得、すなわち（Ｓ）－４－（１－（２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸メチル（７２ ｍｇ、６３％）を得た。（Ｓ）－４－（１－（２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸メチル（６２ ｍｇ、０.１２ ｍｍｏｌ）を３.０ ｍＬのＴＨＦ、３.０ ｍＬのメタノール、１.０ ｍＬの水で構成された溶液に溶解し、次に水酸化リチウム一水和物（１０ ｍｇ、０.２４ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６８ ℃で３時間撹拌し、反応が完了した後、反応液を２Ｍ ＨＣｌで酸性にし、水と酢酸エチルで抽出し、有機相を蒸発乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して白色の固体を得、すなわち最終生成物最終生成物ＹＪ１２１（３５ ｍｇ、収率５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２.８５ （ｓ， １Ｈ）， ８.７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８.０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７.９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.５６ （ｄ， Ｊ ＝ ７.９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７.５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８.０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７.９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５.２０－５.１３ （ｍ， ７.０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.５３ （ｓ， ２Ｈ）， ４.２５－４.１４ （ｍ， ４Ｈ）， ３.８７－３.７６ （ｍ， ２Ｈ）， １.４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ， ３Ｈ）
実施例１－２２、（Ｓ）－４－（１－（２－（４－メトキシフェネチル）－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸（ＹＪ１２２）の調製
Figure 0007044281000077
 化合物ＹＪ１０６の合成と同じ化学反応経路を使用して、１－エチニル－４－フルオロベンゼンを１－エチニル－４－（メトキシ）ベンゼンに置き換え、最終的に化合物ＹＪ１２２（最終ステップの反応の収率は８０％である）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２.８５ （ｓ， １Ｈ）， ８.７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８.２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８.２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６.９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８.５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６.７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８.５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５.２２ － ５.１２ （ｍ， １Ｈ）， ４.６６ （ｓ， ２Ｈ）， ３.８３ （ｔ， Ｊ ＝ ５.９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３.７１ （ｓ， ３Ｈ）， ２.９８ （ｍ， Ｊ ＝ １４.８， ７.１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２.７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７.９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２.６０ （ｓ， ２Ｈ）， １.４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７.１ Ｈｚ， ３Ｈ）.
実施例１－２３、（Ｓ）－４－（１－（２－（３－フルオロベンジル）－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸（ＹＪ１２３）の調製
Figure 0007044281000078
 化合物ＹＪ１１４の合成と同じ化学反応経路を使用して、Ｐ－フルオロベンズアルデヒドをＭ－フルオロベンズアルデヒドに置き換え、最終的に化合物ＹＪ１２３（最終ステップの反応の収率は８２％である）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２.８３ （ｓ， １Ｈ）， ８.７８ （ｄ， Ｊ ＝ ７.９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.２８ （ｓ， １Ｈ）， ７.００ （ｍ， Ｊ ＝ １３.４， ７.３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５.２１ － ５.１０ （ｍ， １Ｈ）， ４.６４ （ｓ， ２Ｈ）， ４.１５ （ｍ， Ｊ ＝ ３１.４， １５.５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３.８３ （ｓ， ２Ｈ）， ２.６３ （ｍ， ２Ｈ）， １.４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ， ３Ｈ）.
実施例１－２４、（Ｓ）－４－（１－（２－（４－クロロベンジル）－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸（ＹＪ１２４）の調製
Figure 0007044281000079
 化合物ＹＪ１１４の合成と同じ化学反応経路を使用して、Ｐ－フルオロベンズアルデヒドをＰ－クロロベンズアルデヒドに置き換え、最終的に化合物ＹＪ１２４（最終ステップの反応の収率は８２％である）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２.８３ （ｓ， １Ｈ）， ８.７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８.０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８.２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８.３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８.３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５.２０ ? ５.０８ （ｍ， １Ｈ）， ４.６３ （ｓ， ２Ｈ）， ４.１１ （ｍ， Ｊ ＝ ３９.６， １５.５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３.８２ （ｍ， Ｊ ＝ ９.０， ５.４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２.６２ （ｄ， Ｊ ＝ ４.４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １.４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ， ３Ｈ）.
実施例１－２５、（Ｓ）－４－（１－（２－（３－フルオロ－４－メトキシベンジル）－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸（ＹＪ１２５）の調製
Figure 0007044281000080
 化合物ＹＪ１１４の合成と同じ化学反応経路を使用して、Ｐ－フルオロベンズアルデヒドを３－フルオロ－４－メトキシベンズアルデヒドに置き換え、最終的に化合物ＹＪ１２５（最終ステップの反応の収率は７９％である）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２.８１ （ｓ， １Ｈ）， ８.７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７.９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７.５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７.６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.０６ － ６.９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６.９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８.２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５.２０ － ５.１０ （ｍ， １Ｈ）， ４.６４ （ｓ， ２Ｈ）， ４.０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３８.０， １５.５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３.８８ － ３.７２ （ｍ， ５Ｈ）， ２.６２ （ｄ， Ｊ ＝ ３.８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １.４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６.８ Ｈｚ， ３Ｈ）.
実施例１－２６、（Ｓ）－４－（１－（２－（３－クロロベンジル）－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸（ＹＪ１２６）の調製
Figure 0007044281000081
 化合物ＹＪ１１４の合成と同じ化学反応経路を使用して、Ｐ－フルオロベンズアルデヒドをＭ－クロロベンズアルデヒドに置き換え、最終的に化合物ＹＪ１２６（最終ステップの反応の収率は８１％である）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２.２６ （ｓ， １Ｈ）， ８.７８ （ｄ， Ｊ ＝ ７.９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８.２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８.２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.２６ （ｍ， Ｊ ＝ ８.４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７.１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６.５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５.１９ － ５.１１ （ｍ， １Ｈ）， ４.６５ （ｓ， ２Ｈ）， ４.１４ （ｍ， Ｊ ＝ １５.４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３.８３ （ｍ， Ｊ ＝ ５.３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２.６３ （ｄ， Ｊ ＝ ５.１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １.４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ， ３Ｈ）.
実施例１－２７、（Ｓ）－４－（１－（２－（３，４－二フルオロベンジル）－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸（ＹＪ１２７）の調製
Figure 0007044281000082
 化合物ＹＪ１１４の合成と同じ化学反応経路を使用して、Ｐ－フルオロベンズアルデヒドを３，４－ジフルオロベンズアルデヒドに置き換え、最終的に化合物ＹＪ１２７（最終ステップの反応の収率は８１％である）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２.８５ （ｓ， １Ｈ）， ８.７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８.０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８.２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８.２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.３４ － ７.２７ （ｍ， １Ｈ）， ７.２６ － ７.１７ （ｍ， １Ｈ）， ７.００ （ｓ， １Ｈ）， ５.１９ － ５.１１ （ｍ， １Ｈ）， ４.６５ （ｓ， ２Ｈ）， ４.１２ （ｍ， Ｊ ＝ ３１.８， １５.６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３.８３ （ｍ， Ｊ ＝ ８.２， ５.５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２.６３ （ｓ， ２Ｈ）， １.４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ， ３Ｈ）.
実施例１－２８、（Ｓ）－４－（１－（２－（４－メトキシベンジル）－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）エチル）安息香酸（ＹＪ１２８）の調製
Figure 0007044281000083
 化合物ＹＪ１１４の合成と同じ化学反応経路を使用して、Ｐ－フルオロベンズアルデヒドを４－メトキシベンズアルデヒドに置き換え、最終的に化合物ＹＪ１２８（最終ステップの反応の収率は８５％である）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２.０５ （ｓ， １Ｈ）， ８.７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８.２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８.２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８.５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６.７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８.５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５.２０ － ５.１１ （ｍ， １Ｈ）， ４.６２ （ｓ， ２Ｈ）， ４.０４ （ｍ， Ｊ ＝ ４８.１， １５.５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３.８１ （ｍ， Ｊ ＝ １１.０， ５.７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３.７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２.６４ － ２.５８ （ｍ， ２Ｈ）， １.４３ （ｄ， Ｊ ＝ １２.６ Ｈｚ， ３Ｈ）.
実施例１－２９、（（２－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）メチル）安息香酸（ＹＪ１２９）の調製
Figure 0007044281000084
 化合物ＹＪ１２０の合成と同じ化学反応経路を使用して、Ｐ－フルオロベンズアルデヒドを３－トリフルオロメチルベンズアルデヒドに置き換え、最終的に化合物ＹＪ１２９（最終ステップの反応の収率は８５％である）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２.７３ （ｓ， １Ｈ）， ８.７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６.０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８.０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.６４ （ｓ， １Ｈ）， ７.６１ － ７.５５ （ｍ， １Ｈ）， ７.５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５.０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８.０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４.６３ （ｓ， ２Ｈ）， ４.４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６.０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４.２９ （ｓ， ２Ｈ）， ３.８２ （ｔ， Ｊ ＝ ５.５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２.６５ （ｔ， Ｊ ＝ ５.１ Ｈｚ， ２Ｈ）.
実施例１－３０、４－（（２－（４－フルオロベンジル）－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）メチル）シクロヘキサン－１－カルボン酸（ラセミ体）（ＹＪ１３０）の調製
Figure 0007044281000085
 化合物ＹＪ１１４の合成と同じ化学反応経路を使用して、（Ｓ）－４－（１－アミノエチル）安息香酸メチルを４－アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩に置き換え、最終的に化合物ＹＪ１３０（最終ステップの反応の収率は９０％である）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２.０２ （ｓ， １Ｈ）， ８.１６ （ｔ， Ｊ ＝ ５.４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.３８ － ７.１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７.１１ （ｔ， Ｊ ＝ ８.８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４.６２ （ｓ， ２Ｈ）， ４.１４ （ｓ， ２Ｈ）， ３.８２ （ｔ， Ｊ ＝ ５.３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３.０６ （ｔ， Ｊ ＝ ６.１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３.０６ （ｔ， Ｊ ＝ ６.１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２.６１ （ｓ， ２Ｈ）， １.８７ （ｄ， Ｊ ＝ １１.１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １.７３ （ｄ， Ｊ ＝ １１.４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １.４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８.２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １.２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２２.８， １２.６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０.９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２３.５， １１.５ Ｈｚ， ２Ｈ）.
実施例１－３１、（１－（２－（４－フルオロベンジル）－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－ホルムアミド）シクロプロピル）安息香酸（ＹＪ１３１）の調製
Figure 0007044281000086
 化合物ＹＪ１１４の合成と同じ化学反応経路を使用して、（Ｓ）－４－（１－アミノエチル）安息香酸メチルを４－（１－アミノシクロプロピル）安息香酸メチルに置き換え、最終的に化合物ＹＪ１３１（最終ステップの反応の収率は８０％である）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２.８１ （ｓ， １Ｈ）， ８.９６ （ｓ， １Ｈ）， ７.８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８.３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.２３ （ｍ， Ｊ ＝ １１.４， ５.６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７.１２ （ｔ， Ｊ ＝ ８.８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４.６５ （ｓ， ２Ｈ）， ４.１８ （ｓ， ２Ｈ）， ３.８４ （ｔ， Ｊ ＝ ５.４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２.６７ （ｓ， ２Ｈ）， １.３１ （ｄ， Ｊ ＝ ４.４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １.２４ （ｓ， ２Ｈ）.
実施例２、ヒト／マウスプロスタグランジンＥ２受容体ＥＰ４サブタイプのカルシウム流動阻害に対する本発明の化合物の効果の評価
ＣＨＯ－Ｋ１ Ｇα１６安定トランスフェクト細胞を対数増殖期に取り、ＥＰ４過剰発現ベクタープラスミドをＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００でトランスフェクトし、その後培養液１００μＬあたり２００００個の細胞を９６ウェルプレート（Ｆａｌｃｏｎ、ＣＡ）に入れ、一晩培養した。翌日、１００μＬのＭＤ会社のＣａｌｃｉｕｍ５検出試薬を各ウェルに添加し、３７ ℃で、５％ＣＯ２インキュベーターで４５分間インキュベートした。化合物をＨＢＳＳ検出バッファーで希釈し、９６ウェルプレートに入れ、室温暗所で２０分間インキュベートした後、検出のために細胞カルシウムフローを一定の濃度のプロスタグランジンＥ２で活性化した（Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ ３、ＭＤ、ＣＡ）。
ヒトＰＧＥ２受容体ＥＰ４サブタイプ（ｈＥＰ４）およびマウスＰＧＥ２受容体ＥＰ４サブタイプ（ｍＥＰ４）のカルシウムフロー阻害の本発明の化合物のＩＣ５０を計算するために、すなわちＣＨＯ－Ｋ１Ｇα１６安定トランスフェクト細胞で、ｈＥＰ４またはｍＥＰ４受容体の過剰発現後に細胞内Ｃａ２＋フローが半分に抑制されたときの薬物濃度を計算するために、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５.０ソフトウェアを使用して薬物のＩＣ５０を計算した。
表２は、ヒト／マウスプロスタグランジンＥ２受容体ＥＰ４サブタイプに対する本発明のいくつかの化合物のカルシウム流動阻害率のＩＣ５０を示す。表２から分かるように、本発明の実施例で調製された化合物のほとんどは、ヒト／マウスプロスタグランジンＥ２受容体ＥＰ４サブタイプのカルシウムフローに対して良好な阻害率を示した。
Figure 0007044281000087
実施例３、ヒトプロスタグランジンＥ２受容体ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３サブタイプのカルシウム流動阻害に対する本発明の化合物の効果の評価
ＣＨＯ－Ｋ１ Ｇα１６安定トランスフェクト細胞を対数増殖期に取り、ヒトプロスタグランジンＥ２受容体サブタイプＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３過剰発現ベクタープラスミドをＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００でトランスフェクトし、その後培養液１００μＬあたり２００００個の細胞を９６ウェルプレート（Ｆａｌｃｏｎ、ＣＡ）に入れ、一晩培養した。翌日、１００μＬのＭＤ会社のＣａｌｃｉｕｍ５検出試薬を各ウェルに添加し、３７ ℃で、５％ＣＯ２インキュベーターで４５分間インキュベートした。化合物をＨＢＳＳ検出バッファーで希釈し、９６ウェルプレートに入れ、室温暗所で２０分間インキュベートした後、検出のために細胞カルシウムフローを一定の濃度のプロスタグランジンＥ２で活性化した（Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ ３、ＭＤ、ＣＡ）。
ヒトＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３受容体のカルシウムフロー阻害の本発明の化合物のＩＣ５０を計算するために、すなわちＣＨＯ－Ｋ１Ｇα１６安定トランスフェクト細胞で、ヒトＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３受容体の過剰発現後に細胞内Ｃａ２＋フローが半分に抑制されたときの薬物濃度を計算するために、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５.０ソフトウェアを使用して薬物のＩＣ５０を計算した。
表３は、ヒトプロスタグランジンＥ２受容体ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３サブタイプに対する本発明のいくつかの化合物のカルシウム流動阻害率のＩＣ５０を示す。表３から分かるように、本発明の実施例で調製されたいくつかの化合物は、ヒトプロスタグランジンＥ２受容体ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３サブタイプのカルシウムフローのＩＣ５０が１０μＭより大きく、拮抗活性がない。
Figure 0007044281000088
 実施例２および実施例３は、本発明により調製された化合物がＥＰ受容体に対して良好な特異性を有し、ＥＰ４に対してのみ良好な拮抗活性を有し、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３に対して拮抗活性を有さないことを示す。
実施例４、ヒトプロスタグランジンＥ２受容体ＥＰ４に拮抗する本発明の化合物のタイプの評価
２９３細胞を対数増殖期に取り、ＥＰ４過剰発現ベクタープラスミドとＧｌｏｓｅｎｓｏｒプラスミドをＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００でトランスフェクトし、３７ ℃で、５％ＣＯ２インキュベーターで一晩インキュベートした。翌日、細胞をトリプシンで消化し、２％血清を含むＨＢＳＳ検出バッファーに再懸濁して１５０００個の細胞／ ２０μｌにし、Ｐｒｏｍｅｇａ会社のＧｌｏＳｅｎｓｏｒＴＭｃＡＭＰ試薬を４％の濃度で添加した。混合した後、２０μｌ／ウェルを３８４ウェルプレートに入れ、室温暗所で１.５時間インキュベートした。化合物をＨＢＳＳ検出バッファーで希釈し、３８４ウェルプレートに追加し、室温暗所で２０分間インキュベートした後、検出のために細胞内ｃＡＭＰを一定の濃度のプロスタグランジンＥ２で活性化した（Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ ３、ＭＤ、ＣＡ）。
アンタゴニストは、それらの異なる効果のために、競合的アンタゴニストと非競合的アンタゴニストに分類され得る。アゴニストのプロスタグランジンＥ２の濃度が固定されている場合、ＥＰ４受容体の競合的アンタゴニストは、濃度勾配依存的にプロスタグランジンＥ２によるｃＡＭＰのアップレギュレーション程度を阻害することができる。より高い濃度に達すると、競合的アンタゴニストはプロスタグランジンＥ２によるｃＡＭＰのアップレギュレーション作用を完全に阻害できる。同時に、十分に高い濃度のプロスタグランジンＥ２は、一定の濃度の競合的アンタゴニストの効果を取り除き、ｃＡＭＰを最大値にまでアップレギュレートできる。競合的アンタゴニストの存在は、プロスタグランジンＥ２のｃＡＭＰのアップレギュレーション作用の濃度－効果曲線を右に平行移動する。
図１は、本発明のいくつかの化合物のヒトプロスタグランジンＥ２受容体ＥＰ４サブタイプｃＡＭＰのアップレギュレーション程度を検出するための濃度－効果曲線である。図１から分かるように、本発明の実施例により調整された化合物ＹＪ１１４は、添加濃度の増加に伴って、プロスタグランジン受容体Ｅ２のｃＡＭＰアップレギュレーションの濃度－効果曲線を右に平行移動し、最大値は変化しない。アンタゴニストＥ７０４６拮抗メカニズムと同じであるため、本発明の実施例で調製した化合物は、プロスタグランジンＥ２受容体ＥＰ４の競合的アンタゴニストとして使用することができる。
実施例５、腫瘍成長に対する本発明の化合物の阻害作用
本発明で使用される陽性薬物Ｅ７０４６は、日本のエーザイ株式会社によって開発されたＥＰ４アンタゴニストに属し、現在２つの臨床Ｉ期にあり、それぞれ（ＮＣＴ０２５４０２９１）進行性悪性腫瘍患者のＥ７０４６の安全性と忍容性の評価、（ＮＣＴ０３１５２３７０）進行性大腸癌患者の治療のために術前化学療法／放射線療法と組み合わせたＥ７０４６の安全性と忍容性の評価であり、ここで第１項は杭州ａｄｌａｉ Ｎｏｒｔｙｅへの移管により中止されたが、前記化合物はＥＰ４受容体に対して優れた拮抗活性を示し（８.５ ｎＭ ＰＧＥ２を使用してヒト由来のＥＰ４受容体を刺激し、Ｅ７０４６を使用して阻害してＩＣ５０ ＝ １３ ｎＭを得、ヒト由来のＥＰ４受容体の親和性活性は１７ｎＭであり、マウス由来のＥＰ４受容体の親和性活性は２００ｎＭである）、また、Ｔ細胞と骨髄由来細胞の活性を高めることにより、腫瘍の成長を阻害することができ、大腸癌、乳癌、膵臓癌、肉腫などのマウス動物モデルで、優れた阻害効果を示した（Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， ２０１７， ６（８）： ｅ１３３８２３９.）。Ｅ７０４６は本発明により保護された化合物とは非常に異なり、Ｅ７０４６の構造は以下の通りである：
Figure 0007044281000089
６－８週の雌Ｂａｌｂ／ｃマウスの背中の右側に、１×１０６マウスの大腸癌細胞ＣＴ２６をそれぞれ皮下注射した。ノギスを使用して、マウスの背部の皮下腫瘍の長さと幅を測定し、腫瘍体積（ｍｍ３）＝長さ（ｍｍ）×幅（ｍｍ）×幅（ｍｍ）×Π／６を計算した。腫瘍サイズが１００ ｍｍ３－２００ ｍｍ３に達した後、マウスをランダムに７つのグループに分けた。それぞれ陰性対照群、７５ｍｇ／ｋｇ／日用量Ｅ７０４６陽性対照群、７５ｍｇ／ｋｇ／日用量の本発明の化合物ＹＪ１０６投与群、７５ｍｇ／ｋｇ／日用量の本発明の化合物ＹＪ１１４投与群、７５ｍｇ／ｋｇ／日用量の本発明の化合物ＹＪ１１５投与群、７５ｍｇ／ｋｇ／日用量の本発明の化合物ＹＪ１１６投与群、および７５ｍｇ／ｋｇ／日用量の本発明の化合物ＹＪ１２０投与群である。マウスの背中の皮下腫瘍の体積を週に２回測定し、カウントした。１４日間投与を続け、腫瘍体積の変化を記録した。
結果は図３に示したように、すなわち本発明の化合物がマウスの大腸癌の成長阻害に対する投与２週間後の効果を示す。陰性対照群と比較して、本発明の化合物ＹＪ１０６、ＹＪ１１４、ＹＪ１１５、ＹＪ１１６およびＹＪ１２０は、７５ ｍｇ／ｋｇ／日用量で皮下腫瘍を有する大腸癌の増殖を阻害することができ、陽性対照群Ｅ７０４６と比較して、同じ用量で、腫瘍成長の阻害における本発明の化合物の効果は、Ｅ７０４６の効果に匹敵する。統計分析により点検すると、本発明の化合物ＹＪ１０６、ＹＪ１１４、ＹＪ１１５、ＹＪ１１６およびＹＪ１２０投与群の腫瘍体積のサイズおよび陰性対照群の腫瘍体積のサイズはＰ ＜０.０５（Ｐ値は、統計分析中に仮説試験結果を決定するために使用されるパラメーターであり、Ｐ値が小さいほど、結果は著しい）であり、すなわち著しい差があり、前記統計分析結果は陽性対照群Ｅ７０４６と一致している。
実施例６、多くの異なる腫瘍の成長に対する本発明の化合物ＹＪ１１４の阻害作用
マウス大腸癌細胞ＭＣ３８、膵臓癌細胞Ｐａｎ０２、乳癌細胞４Ｔ１、前立腺癌細胞ＲＭ－１および大腸癌細胞ＣＴ２６を担腫瘍マウスに必要な数まで体外で培養および増殖し、その後それぞれ５×１０５－２×１０６の細胞密度でメスＣ５７ＢＬ／６マウス（ＭＣ３８、Ｐａｎ０２）、オスＣ５７ＢＬ／６マウス（ＲＭ－１）、メスＢａｌｂ／ｃマウス（４Ｔ１、ＣＴ２６）およびメスＢａｌｂ／ｃヌードマウス（ＣＴ２６）の右背部に腫瘍を皮下注射した。ノギスを使用して、マウスの背部の皮下腫瘍の長さと幅を測定し、腫瘍体積（ｍｍ３）＝長さ（ｍｍ）×幅（ｍｍ）×幅（ｍｍ）×Π／６を計算した。マウスの背部の担腫瘍のサイズが１００ ｍｍ３－２００ ｍｍ３に達した後、マウスをランダムに２つのグループに分け、それぞれ陰性対照群および７５ｍｇ／ｋｇ／日用量の本発明の化合物ＹＪ１１４投与群である。マウス背部の皮下腫瘍の体積を測定し、週に２－４回カウントした。１２－２２日間投与を続け、腫瘍体積の変化を記録した。
結果は図４に示したように、すなわち本発明の化合物ＹＪ１１４の投与１２－２２日後の様々なマウス腫瘍成長に対する阻害効果を示す。陰性対照群と比較して、７５ ｍｇ／ｋｇ／日用量の本発明の化合物ＹＪ１１４は、皮下腫瘍マウス大腸癌細胞ＭＣ３８、膵臓癌細胞Ｐａｎ０２、乳癌細胞４Ｔ１、前立腺癌細胞ＲＭ－１および大腸癌細胞ＣＴ２６を効果的に阻害できる。統計分析により点検すると、本発明の化合物ＹＪ１１４投与群の腫瘍体積のサイズおよび陰性対照群の腫瘍体積のサイズのＰ値はすべて＜０.０５であり、すなわち著しい差がある。しかし、免疫系欠損症のＢａｌｂ／ｃヌードマウスのＣＴ２６細胞皮下腫瘍モデルでは、７５ ｍｇ／ｋｇ／日用量の本発明の化合物ＹＪ１１４は腫瘍増殖を阻害できなかったし、投与群の腫瘍体積のサイズおよび陰性対照群の腫瘍体積のサイズはＰ＞０.０５であり、著しい差がない。
上記の実験結果は、健全な免疫システムを備えたマウス皮下腫瘍モデルでは、本発明の化合物ＹＪ１１４が腫瘍の成長を十分に阻害でき、一方免疫システム欠乏Ｂａｌｂ／ｃヌードマウス皮下腫瘍モデルでは、腫瘍の成長を阻害することを示し、本発明の化合物ＹＪ１１４が、健康な免疫システムに依存して、体内で腫瘍の成長を阻害することを示す。
実施例７、本発明の化合物の細胞毒性評価
Ｅ７０４６および本発明の化合物は、マウス骨肉腫細胞ＭＯＳＪ、膵臓癌細胞ＰＡＮＣ０２、乳癌細胞ＥＭＴ－６、肺癌細胞ＬＬＣ、腸癌細胞ＣＴ－２６、およびアデノウイルスＥ１Ａ遺伝子でトランスフェクトされたヒト腎上皮細胞株２９３（ツール細胞２９３）で細胞毒性評価を行った。培養液１００μＬあたり２０００－８０００個の細胞があり、９６ウェルプレート（Ｆａｌｃｏｎ、ＣＡ）に入れて２４時間培養した後、細胞を異なる濃度勾配の薬物で処理し、各濃度は少なくとも４つの複数ウェルで、３７ ℃、５％ＣＯ２インキュベーターで７２時間培養した。次に、ＣＣＫ８方法を使用して細胞活性を検出し、すなわち各ウェルに１０μＬＣＣＫ８を加え、０.３３－２時間インキュベートし、マイクロプレートリーダーで４５０ ｎｍのＯＤ値を測定した。化合物の各濃度の細胞生存阻害率を計算した。
細胞生存阻害率＝（各濃度群のＯＤ値／対照群のＯＤ値）×１００％±標準偏差
さらに、化合物の細胞増殖阻害ＩＣ５０を計算し（検出される細胞増殖阻害の５０％での薬物濃度はＩＣ５０である）、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５.０ソフトウェアを使用して薬物のＩＣ５０を計算した。
表４は、マウス腫瘍細胞およびツール細胞２９３の増殖を阻害するために本発明の実施例で調製されたいくつかの化合物のＩＣ５０値を示す。表４から、本発明のほとんどの化合物は、マウス腫瘍細胞およびツール細胞２９３においてＩＣ５０＞１００ μｍｏｌを有することが分かる。上記の実験結果は、本発明の化合物が腫瘍細胞自体に対して殺害作用を有さないことを示しているので、体内で生じる腫瘍増殖を阻害する効果は免疫システムによって生じると推測される。
Figure 0007044281000090
実施例８、マウス骨髄細胞の分化作用に対する本発明の化合物の評価
６－８週のＢＡＬＢ／ｃマウスを選択して、頸椎脱水症によって犠牲にし、７５％のエタノールで５分間浸した後、両側大腿骨と脛骨を分離し、付着した筋肉を完全に剥がして滅菌ＰＢＳに浸した。骨の両端を滅菌条件下で切り取り、１ ｍＬのシリンジで白くなるまで、Ｇｉｂｃｏ会社のＲＰＭＩ１６４０培地を骨髄腔に繰り返して洗浄した。収集した骨髄細胞懸濁液を４０μｍフィルターでろ過し、組織の破片を取り除き、細胞十分に分散させた。１０００ ｒｐｍで５分間遠心し、上清を捨て、赤血球溶解液を加えて赤血球を十分に溶解し、遠心した。ＲＰＭＩ １６４０培地で細胞を１×１０６個／ｍＬに再懸濁し、Ｃｏｒｎｉｎｇ社の６ウェルプレートに４ ｍＬ／ウェルで挿入し、ＧＭ－ＣＳＦ（１０ ｎｇ／ｍＬ）とＩＬ－４（５ ｎｇ／ｍＬ）（Ｓｉｇｍａ、ＭＯ）を加え、プロスタグランジンＥ２と試験化合物を異なる処理条件下で同時に加え２日間培養した後、前と同じ処理条件で培地を交換して培養し、４日目と６日目に培地の半分を交換した。８日間培養した後、浮遊細胞と接着細胞を収集し、Ｆ４／８０（マクロファージ表面マーカー）とＣＤ１１ｃ（樹状細胞表面マーカー）を３０分間インキュベートし、フローサイトメトリー（ＦＡＣＳ Ｃａｌｉｂｕｒ、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、分析とテストを実行した。
図２は、本発明の化合物ＹＪ１１４のマウス骨髄細胞の分化作用に対する評価である。ＤＣ（樹状細胞）、ＭＤＳＣ、および腫瘍関連マクロファージはすべて骨髄単球に由来し、同時に、臨床患者の腫瘍では、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）のレベルが免疫抑制細胞ＭＤＳＣおよびＭ２腫瘍関連マクロファージの蓄積としばしば正の関連がある。したがって、本発明の化合物ＹＪ１１４が骨髄単球の抗原提示細胞への分化に影響を与えるかどうかをさらに試験した。図２から、１００ｎＭのＰＧＥ２を追加すると、ＧＭ－ＣＳＦ／ＩＬ－４によって誘導されるＤＣの形成を著しく阻害できることがわかり、ただし、１００ｎＭのＰＧＥ２と本発明の化合物ＹＪ１１４を同時に追加すると、ＤＣの形成に対するＰＧＥ２の阻害効果を解放し、良好な濃度依存性を示した。同じ濃度のアンタゴニストＥ７０４６と比較して、本発明の化合物ＹＪ１１４は、マウス骨髄分化を調節するより良い効果を示した。
本発明で言及されるすべての文書は、あたかも各文書が個々に参照により組み込まれたかのように、本出願に参照により組み込まれている。さらに、本発明の上記の教示内容を読んだ後、当業者は本発明に様々な変更または修正を加えることができ、これらの同等の形態も本願に添付された特許請求の範囲によって定義される範囲内にあることを理解されたい。

Claims (12)

  1. 下記式（Ｉ）で示される化合物、
    Figure 0007044281000091
     またはその薬学的に許容される塩であって、
    Figure 0007044281000092
     は、Ｃ３－Ｃ６飽和炭素環、ベンゼン環、１つまたは複数のＯ、Ｎ、Ｓ原子を有する５員または６員ヘテロ芳香環からなる群からそれぞれ独立して選択され、
    Figure 0007044281000093
     は、任意に、１－３個のＲ５置換基によって置換され得、
    Figure 0007044281000094
     は、以下の式に示す構造を有し、
    Figure 0007044281000095
     Ｊ、Ｋ、およびＬの１つは、－Ｏ－であり、かつＪ、Ｋ、およびＬの残りは、－ＣＨ ２ －、－ＣＨ（ＣＨ ３ ）－、－ＣＨ（ＣＨ ２ ＣＨ ３ ）－、および－Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ －からなる群からそれぞれ独立して選択され、
    または
    Figure 0007044281000096
     は、以下の式に示す構造を有し、
    Figure 0007044281000097
     Ｍ、Ｎ、Ｐ、およびＱの１つは、－Ｏ－であり、かつＭ、Ｎ、Ｐ、およびＱの残りは、－ＣＨ ２ －、－ＣＨ（ＣＨ ３ ）－、－ＣＨ（ＣＨ ２ ＣＨ ３ ）－、および－Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ －からなる群からそれぞれ独立して選択され、
    または
    Figure 0007044281000098
     は、以下の式に示す構造を有し、
    Figure 0007044281000099
     Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、およびＶの１つは、－Ｏ－であり、かつＲ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、およびＶの残りは、－ＣＨ ２ －、－ＣＨ（ＣＨ ３ ）－、－ＣＨ（ＣＨ ２ ＣＨ ３ ）－、および－Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ －からなる群からそれぞれ独立して選択され、
    Ｘは、－Ｓ－であり、
    Ｙは、存在しないか、または－ＣＨ２－、－Ｏ－、および－Ｎ（Ｒ８）－からなる群から選択される基であり、
    Ｂ １ は、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ２－Ｃ６アルケニレン、Ｃ２－Ｃ６アルキニレンからなる群から選択される基であり、
    Ｂ ２ は、存在しなく、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、ニトロ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、およびＣ１－Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択される１つまたは複数の基であり、
    Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、または、Ｒ２、Ｒ３は、それらに結合している炭素原子と共に３－６員環を形成し、前記環は、炭素環、またはＯ、ＳもしくはＮ（Ｒ１１）から選択される１－３個のヘテロ原子を含むヘテロ環であり、
    Ｒ４は、－ＣＯＯＲ１２ であり、
    各Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから独立して選択され、
    Ｒ１２は、Ｈ、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、および５員または６員ヘテロ環アリールからそれぞれ独立して選択され、
    特に指定のない限り、前記置換基の１つまたは複数の水素原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、－ＣＮ、およびオキソからなる群から選択される置換基によって置換される、
    前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. Figure 0007044281000100
     は、以下の式に示す構造を有し、
    Figure 0007044281000101
     Ｍ、Ｎ、Ｐ、およびＱの１つは、－Ｏ－であり、かつＭ、Ｎ、Ｐ、およびＱの残りは、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－、および－Ｃ（ＣＨ３）２ －からなる群からそれぞれ独立して選択される、
    請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. ５員または６員ヘテロ芳香環は、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、イソチアゾール、フラン、チオフェン、およびピロールからなる群からそれぞれ独立して選択される、
    請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. Figure 0007044281000102
     は、Ｃ３－Ｃ６飽和炭素環、ベンゼン環、および１つまたは複数のＯ、Ｎ、Ｓ原子を含む５員または６員ヘテロ芳香環からなる群から選択され、
    Figure 0007044281000103
     は、ベンゼン環、および１つまたは複数のＯ、Ｎ、Ｓ原子を含む５員または６員ヘテロ芳香環からなる群から選択され、
    Figure 0007044281000104
     は、任意に、１－３個のＲ５置換基によって置換されている、
    請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｙは、存在しない、
    請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｂ １ は、ｎ＝１、２、３または４である－（ＣＨ２）ｎ－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－からなる群から選択される、
    請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｙは、存在しないか、または－ＣＨ２ －であり、
    Ｂ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ２アルケニレン、Ｃ２アルキニレンからなる群から選択される基である、
    請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. 前記化合物は、以下からなる群から選択される、
    請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007044281000105
    Figure 0007044281000106
  9. 治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  10. 以下からなる群から選択される医薬組成物の調製における請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用：
    （ｉ）プロスタグランジン受容体－４（ＥＰ４）アンタゴニスト、
    （ｉｉ）プロスタグランジンＰＧＥ２阻害剤、
    （ｉｉｉ）ヒトまたは哺乳動物のin vivoにおける免疫能を増強、またはプロスタグランジンＰＧＥ２媒介疾患を予防および／または治療する医薬組成物、
    （ｉｖ）心血管系、および胃腸系に対する非ステロイド性抗炎症薬およびシクロオキシゲナーゼ－２阻害剤の副作用を軽減する医薬組成物。
  11. 前記プロスタグランジンＰＧＥ２媒介疾患は、自己免疫疾患、アレルギー、炎症、骨疾患、急性または慢性の疼痛、および腫瘍からなる群から選択される、
    請求項１０に記載の使用。
  12. 腫瘍は、肝臓癌、肺癌、前立腺癌、皮膚癌、大腸癌、膵臓癌、乳癌、白血病、リンパ腫、卵巣癌、胃癌、膀胱癌、腎臓癌、口腔癌、黒色腫、食道癌、リンパ腫、子宮頸癌からなる群から選択される、
    請求項１１に記載の使用。
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