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JP2007536367A - オルト置換アリールまたはヘテロアリールアミド化合物 - Google Patents

オルト置換アリールまたはヘテロアリールアミド化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、Ｘが、炭素原子などを表し、Ｙが、イミノなどを表し、Ｚが、水素原子などを表し、Ｒ１が、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基などを表し、Ｒ２およびＲ３が、水素原子などを独立して表す式（Ｉ）の化合物を提供する。これらの化合物は、哺乳類における疼痛などのプロスタグランジンによって媒介される疾患状態の治療に有用である。また、この発明は、上記化合物を含む医薬組成物を提供する。
【化１】

Description

本発明は、新規オルト置換アリールまたはヘテロアリールアミド化合物に関する。これらの化合物は、プロスタグランジンＥ２受容体の拮抗薬として有用であるため、疼痛ならびに炎症および他の炎症関連障害の治療または軽減に有用である。また、本発明は、上記化合物を含む医薬組成物に関する。
プロスタグランジンは、炎症に伴う疼痛、発熱および他の症状のメディエーターである。プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、炎症状態で認められる主要なエイコサノイドである。さらに、ＰＧＥ２は、痛覚過敏、子宮収縮、消化器蠕動、覚醒、胃酸分泌の抑制、血圧、血小板機能、骨代謝、血管新生などの様々な生理学的および／または病理学的状態にも関与している。
異なる薬理学的特性を示す４種のＰＧＥ２受容体サブタイプ（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３およびＥＰ４）がクローン化されている。Ｇｓ結合受容体であるＥＰ４サブタイプは、ｃＡＭＰ産生を刺激し、多種多様な組織に分布しており、ＰＧＥ２媒介性の生物学的事象における主要な役割を示唆している。
ＷＯ０３／０１６２５４およびＷＯ００／２０３７１は、プロスタグランジン受容体拮抗薬としてのカルボン酸化合物について記載している。
オルト−アルコキシベンズアミド化合物は、ＤＥ２５１７２２９、ＤＥ２５３２４２０、ＤＥ２６０４５６０、ＤＥ２５００１５７、ＤＥ２６３９９３５、ＥＰ２３５６９に記載されているが、それらは、血糖降下または脂質低下の治療に関する。さらに、ＷＯ９８／４５２６８およびＥＰ１２２９０３４は、置換ニコチンアミド化合物を開示しているが、それらは、ホスホジエステラーゼ４アイソザイムの阻害薬に関する。さらに、ＤＥ２７０６９７７は、糖尿病の治療に有用なベンジルオキシニコチンアミド化合物について記載している。さらに、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｓ ６９（２）、ｐ．５９〜６０、（１９８８）も、鎮痛薬として有用なオルト−アルコキシベンズアミド化合物について記載している。
全身投与による強力な結合活性、ならびに強力なＥＰ４受容体結合活性と代謝安定性のある新規ＥＰ４選択的拮抗薬が提供されれば望ましい。
今回、特定のオルト置換アリールまたはヘテロアリールアミド化合物が、全身投与による鎮痛活性のあるＥＰ４受容体選択的拮抗薬であることが判明した。
本発明の化合物は、少ない毒性、良好な吸収、分布、良好な溶解性、低いタンパク結合親和性、少ない薬物−薬物相互作用、ＨＥＲＧチャネルにおける阻害活性の低下および良好な代謝安定性を示すことがある。特に、本発明の化合物は、改善された半減期を示す。
本発明は、下記の式（Ｉ）の化合物、
Figure 2007536367
 もしくは薬学的に許容できるそのような化合物のエステル、または薬学的に許容できるそれらの塩を提供し、
式中、
Ｘは、−ＣＨ−または窒素原子を表し、
Ｙは、ＮＲ４、酸素原子またはイオウ原子を表し、
Ｒ４は、水素原子または１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
Ｚは、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｒ１は、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基、トリフルオロメチル基、２〜５個の炭素原子を有するアルカノイル基、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、フェニル基、フェノキシ基、複素環基およびヘテロアリール基から独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよい１〜６個の炭素原子を有するアルキル基；１〜３個の炭素原子を有するアルキル基で置換されていてもよい３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基；または複素環基を表し、
Ｒ２およびＲ３は、水素原子または１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を独立して表すか、あるいは
Ｒ２およびＲ３基は一緒に、３〜６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成し、
前記ヘテロアリール基は、１〜４個の環窒素ヘテロ原子または０〜２個の窒素環ヘテロ原子および１個の酸素もしくは１個のイオウ環ヘテロ原子を有する４〜７員芳香族環系であり、
前記複素環基は、１〜４個の環窒素ヘテロ原子または０〜２個の窒素環ヘテロ原子および１個の酸素もしくは１個のイオウ環ヘテロ原子を有する４〜７員飽和環系であり、
Ｒ１の定義において言及される前記フェニル基、フェノキシ基および前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、あるいは置換基αからなる群から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており、
前記置換基αは、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基、ヒドロキシ基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、アルコキシおよびアルキル基に１〜４個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、２〜５個の炭素原子を有するアルカノイル基、２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基、２〜４個の炭素原子を有するアルキニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、１〜４個の炭素原子を有するモノまたはジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基および１〜６個の炭素原子を有するモノまたはジアルキルアミノカルボニル基からなる群から選択される。
本発明のオルト置換アリールまたはヘテロアリールアミド化合物は、プロスタグランジンに対して拮抗作用を有するため、治療学において、特に、哺乳類、特にヒトにおける疼痛、神経障害性疼痛、リウマチ熱、インフルエンザもしくは他のウイルス性感染症、風邪に伴う発熱もしくは炎症、腰痛および頸痛、骨格痛、産後の疼痛、月経困難症、頭痛、片頭痛、歯痛、捻挫および挫傷、筋炎、神経痛、線維筋痛、滑膜炎、関節リウマチ、変性関節疾患（変形性関節症）、痛風および強直性脊椎炎を含む関節炎、滑液包炎、放射線および腐食性化学損傷、日焼けを含む火傷、外科および歯科処置後の疼痛、骨折、免疫および自己免疫疾患；細胞の新生物性転化もしくは転移性腫瘍成長；糖尿病性網膜症、腫瘍血管新生；月経困難症に伴うプロスタノイド誘発性平滑筋収縮、早期分娩、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、喘息もしくは好酸球関連障害、高免疫グロブリン血症、キャッスルマン病、骨髄腫；アルツハイマー病、睡眠障害、内分泌異常；緑内障；骨形成の促進；消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎または他の胃腸病変における細胞保護作用；ＧＩ出血および化学療法を受けている患者；低プロトロンビン血症、血友病、他の出血問題から選択される凝固障害；血栓症；閉塞性血管疾患；手術前；および抗凝固；交感神経依存性疼痛；切断術に起因する疼痛、皮膚状態（例えば、湿疹、乾癬）；緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎などの眼疾患および眼組織に対する急性損傷（例えば、結膜炎）；肺障害（例えば、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト飼育者病、農夫肺、ＣＯＰＤ）；胃腸管障害（例えば、アフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、変形性胃炎、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胃腸逆流疾患）；臓器移植；血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、浮腫性硬化症、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット病、多発性筋炎、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、腱炎、滑液包炎、およびシェーグレンなどの炎症性成分のある他の状態；異常な血小板機能（例えば、閉塞性血管疾患）；利尿作用；インポテンスまたは勃起不全；骨粗鬆症、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、パジェット骨病、骨溶解、骨転移を伴うもしくは伴わない悪性腫瘍の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、変形性関節症、骨痛、骨減少症、癌悪液質、結石症（ｃａｌｃｕｌｏｓｉｓ）、結石症（ｌｉｔｈｉａｓｉｓ）（特に、尿路結石症）、固形癌、痛風および強直性脊椎炎、腱炎および滑液包炎などの異常な骨代謝または再吸収を特徴とする骨疾患；ＮＳＡＩＤおよびＣＯＸ−２阻害剤の血行力学的副作用、心血管疾患、高血圧症もしくは心筋虚血；機能的または器質的静脈不全；静脈瘤療法；痔核；および動脈圧の著しい低下に伴うショック状態（例えば、敗血症性ショック）；認知症、特に変性認知症（老年性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン（Ｈｕｎｔｉｎｇｄｏｎ’ｓ）舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルトヤコブ病、ＡＬＳ、運動ニューロン疾患を含む）などの神経変性疾患および神経変性；血管性認知症（多発脳梗塞性認知症を含む）；ならびに頭蓋内占拠性病変に伴う認知症；外傷；感染症および関連状態（ＨＩＶ感染を含む）；代謝；毒素；無酸素症およびビタミン欠乏症；および加齢に伴うマイル認知障害、特に加齢に伴う記憶障害；神経保護作用、脳卒中後の神経変性、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷；耳鳴、１型糖尿病の合併症（例えば、糖尿病性細小血管症、糖尿病性腎症、黄斑変性症、緑内障）、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病およびサルコイドーシス；腎臓機能障害（例えば、腎炎、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎、腎炎症候群）、肝臓機能障害（肝炎、肝硬変）、胃腸機能障害（下痢）、アルコール性肝硬変、アミロイドーシス、アテローム性動脈硬化症、心疾患、硬化症、臓器移植反応、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、歯を失うこと、骨折、多発性骨髄腫、様々な浮腫、高血圧症、月経前緊張症、尿結石、乏尿症、高リン酸尿症、掻痒症、蕁麻疹、接触皮膚炎、ウルシ皮膚炎、頻尿症、学習不能症、歯肉炎、歯周炎、肺損傷、肝損傷、および便秘などからなる群から選択される障害または状態の治療に有用である。
また、式（Ｉ）の化合物は、依存性誘発薬への依存を予防もしくは軽減するか、あるいは依存性誘発薬に対する耐性もしくは逆耐性を予防もしくは軽減するのに有用である。依存性誘発薬の例には、オピオイド（例えば、モルヒネ）、ＣＮＳ抑制薬（例えば、エタノール）、精神刺激薬（例えば、コカイン）およびニコチンを含む。
また、式（Ｉ）の化合物は、ナトリウム利尿効果に比べて低いカリウム利尿活性、大きなリン排泄などの様々な特徴のある利尿活性を有する。
本発明のオルト置換アリールまたはヘテロアリールアミド化合物は、プロスタグランジンに対して拮抗作用を有するため、治療学において、特に、リウマチ熱、インフルエンザもしくは他のウイルス性感染症、風邪に伴う疼痛もしくは炎症、腰痛および頸痛、骨格痛、月経困難症、頭痛、片頭痛、歯痛、捻挫および挫傷、筋炎、神経痛、線維筋痛、滑膜炎、関節リウマチ、変性関節疾患（変形性関節症）、痛風および強直性脊椎炎を含む関節炎、滑液包炎、放射線および腐食性化学損傷、日焼けを含む火傷、外科および歯科処置後の疼痛、骨折、免疫および自己免疫疾患；細胞の新生物性転化または転移性腫瘍成長；糖尿病性網膜症、腫瘍血管新生；月経困難症に伴うプロスタノイド誘発性平滑筋収縮、早期分娩、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、喘息または好酸球関連障害；皮膚状態（例えば、湿疹、乾癬）；肺障害（例えば、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト飼育者病、農夫肺、ＣＯＰＤ）；胃腸管障害（例えば、アフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、変形性胃炎、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胃腸逆流疾患）；利尿作用；骨粗鬆症、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、パジェット骨病、骨溶解、骨転移を伴うもしくは伴わない悪性腫瘍の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、変形性関節症、骨痛、骨減少症および癌悪液質などの異常な骨代謝または再吸収を特徴とする骨疾患からなる群から選択される障害または状態の治療に有用であることが好ましい。
本発明の化合物は、疼痛、特に炎症性および神経障害性疼痛の一般的治療に有用である。生理的疼痛は、外部環境からの潜在的に有害な刺激による危険を警告するように設計された重要な防御機構である。このシステムは、特異的な一連の一次知覚ニューロンを通して作動し、末梢性伝達機構を介して侵害刺激によってもっぱら活性化される（統合的な総説についてはＭｉｌｌａｎ １９９９ Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏ．５７：１〜１６４）。これらの知覚線維は、侵害受容器として知られており、伝導速度の遅い小口径軸索が特徴である。侵害受容器は、侵害刺激の強度、持続時間および量、ならびに脊髄に対して組織分布的に組織された投射に基づき、刺激の位置をエンコードする。侵害受容器は、Ａδ線維（有髄）およびＣ線維（無髄）という２つの主要な型がある侵害受容性神経線維上に見いだされる。後角における複雑なプロセシング後、侵害受容器入力によって生じた活性は、直接か、あるいは脳幹中継核を介して基底腹側（ｖｅｎｔｒｏｂａｓａｌ）視床に、次いで皮質に転送され、そこで痛覚が生じる。
激しい急性疼痛および慢性疼痛は、病態生理学的プロセスによって動かされる同一経路を含むことがあり、防御機構を提供しないで、その代わりに様々な疾患状態に伴う消耗性症状の一因となる。疼痛は、多くの外傷および疾患状態の特徴である。体組織への、疾患または外傷を介する実質的損傷が起きる場合、侵害受容器活性化の特徴は変化する。末梢では、損傷の周囲では局所的に、侵害受容器が終わる場所では中枢的に、過敏化が存在する。これは、損傷部位および近くの正常組織における過敏性につながる。急性疼痛では、これらの機構が有用で、修復プロセスを起こさせることがあり、ひとたび損傷が治癒すれば過敏性は正常に戻る。しかしながら、多くの慢性疼痛状態において、過敏性は、治癒プロセスよりはるかに長く続き、通常は神経系損傷に起因する。この損傷は、求心性線維の不適応につながることが多い（ＷｏｏｌｆおよびＳａｌｔｅｒ ２０００ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８８：１７６５〜１７６８）。臨床疼痛は、患者の症状の中でも不快かつ異常な感受性が特徴である場合に存在する。患者は、まったく異質である傾向があり、様々な疼痛症状を示すことがある。多くの典型的な疼痛サブタイプ、すなわち１）鈍痛、灼熱痛、または刺痛のような自発痛、２）侵害刺激に反応して悪化する疼痛（痛覚過敏）、３）通常は無害な刺激により生じる疼痛（異疼痛）がある（Ｍｅｙｅｒ他、１９９４ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ １３〜４４）。背痛、関節痛、ＣＮＳ外傷、または神経障害性疼痛のある患者は、同じような症状を有するが、根底にある機構は異なるため、異なる治療戦略を必要とすることがある。したがって、疼痛は、異なる病態生理学のために多くの異なる領域に分類することができ、これらには、侵害受容性、炎症性、神経障害性疼痛などを含む。注目すべきは、疼痛のいくつかのタイプは、複数の病因を有し、したがって、２つ以上の領域に分類することができ、例えば、背痛、癌疼痛は、侵害受容性成分と神経障害性成分を共に有する。
侵害受容性疼痛は、組織損傷または損傷を引き起こす可能性のある激しい刺激によって誘発される。痛覚求心性神経線維は、損傷部位における侵害受容器による刺激の伝達によって活性化され、それらの終了位置で脊髄を過敏化する。次いで、疼痛が認知される脳まで脊髄路を上へ中継される（Ｍｅｙｅｒ他、１９９４ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ １３〜４４）。侵害受容器の活性化は、２つのタイプの求心性神経線維を活性化する。有髄のＡδ線維は、迅速に伝達し、鋭く刺すような痛覚を担い、一方、無髄のＣ線維は、より遅い速度で伝達し、鈍いかうずくような疼痛を伝える。中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は、挫傷／捻挫による疼痛、術後疼痛（任意のタイプの外科手術後の疼痛）、外傷後疼痛、火傷、心筋梗塞、急性膵炎、および腎疝痛の際立った特徴であるが、これらに限定されるものではない。一般的に、癌関連急性疼痛症候群も、化学療法毒性、免疫療法、ホルモン療法および放射線療法などの治療上の相互作用に起因している。中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は、腫瘍関連疼痛（例えば、骨痛、頭痛および顔面痛、内臓痛）または癌療法に伴う（例えば、化学療法後症候群、慢性術後疼痛症候群、照射後症候群）疼痛、脱出性もしくは断裂性椎間板または腰部椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋もしくは後縦靱帯の異常に起因することがある背痛の際立った特徴であるが、これらに限定されるものではない。
神経障害性疼痛は、神経系における一次病巣または機能障害によって開始または引き起こされる疼痛と定義される（ＩＡＳＰ定義）。神経損傷は、外傷および疾患によって引き起こされることがあるため、用語「神経障害性疼痛」は、様々な病因の多くの障害を包含する。これらには、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、背痛、癌性神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻肢痛、手根管症候群、慢性アルコール依存症、甲状腺機能低下症、三叉神経痛、尿毒症、またはビタミン欠乏症を含むが、これらに限定されるものではない。神経障害性疼痛は、防御的役割をもたないため、病的である。神経障害性疼痛は、元の原因が消えた後も存在することが多く、一般に数年間持続し、患者の生活の質を著しく低下させる（ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ １９９９ Ｌａｎｃｅｔ ３５３：１９５９〜１９６４）。神経障害性疼痛の症状は、同じ疾患のある患者間でさえ異質であることが多いため、治療するのが困難である（ＷｏｏｌｆおよびＤｅｃｏｓｔｅｒｄ １９９９ Ｐａｉｎ Ｓｕｐｐ．６：Ｓ１４１〜Ｓ１４７；ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ １９９９ Ｌａｎｃｅｔ ３５３：１９５９〜１９６４）。それらには、持続性のことがある自発痛、または痛覚過敏（有害刺激に対する感受性の増加）および異疼痛（通常は無害な刺激に対する感受性）などの発作性および異常誘発痛を含む。
炎症プロセスは、組織損傷または異物の存在に反応して活性化される複雑な一連の生化学的および細胞事象であり、腫脹および疼痛をもたらす（ＬｅｖｉｎｅおよびＴａｉｗｏ １９９４：Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ ４５〜５６）。関節痛は、炎症性疼痛集団の大多数を占める。リウマチ様疾患は、先進国における最も一般的な慢性炎症状態の一つであり、関節リウマチは、身体障害のよくある原因である。ＲＡの正確な病因は不明であるが、現在の仮説は、遺伝要因と微生物学的要因が共に重要である可能性を示唆している（ＧｒｅｎｎａｎおよびＪａｙｓｏｎ １９９４ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ ３９７〜４０７）。ほぼ１，６００万人のアメリカ人が症候性の変形性関節症（ＯＡ）または変性関節疾患を有していると推定されており、その大部分は６０歳以上であり、この数は、集団の年齢が増加するにつれて４，０００万人まで増加すると予想され、大変な公衆衛生問題にしている（ＨｏｕｇｅおよびＭｅｒｓｆｅｌｄｅｒ ２００２ Ａｎｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．３６：６７９〜６８６；ＭｃＣａｒｔｈｙ他、１９９４ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ ３８７〜３９５）。大部分のＯＡ患者は、疼痛のために医学的配慮を求める。関節炎は、心理社会的および身体的機能に対して大きな影響を与え、晩年における身体障害の主要原因であることが知られている。他のタイプの炎症性疼痛には、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を含むが、これに限定されるものではない。
他のタイプの疼痛には、以下の疼痛を含むが、それらに限定されるものではない。
− 筋肉痛、線維筋痛、脊椎炎、血清陰性の（非リウマチ性）関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎、化膿性筋炎を含むがこれらに限定されない筋骨格障害。
− 中枢性脳卒中後疼痛、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病およびてんかんを含むがこれらに限定されない神経系の病変または機能障害によって引き起こされる疼痛と定義される中枢性疼痛または「視床痛」。
− アンギナ、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心外膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症、浮腫性硬化症、骨格筋虚血を含むがこれらに限定されない、心臓および血管痛。
− 内臓痛、および胃腸障害。内臓は、腹腔の器官を包含する。これらの器官には、生殖器官、脾臓および消化器系の一部を含む。内臓に関係する疼痛は、消化器系内臓痛および非消化器系内臓痛に分類することができる。一般的に遭遇する胃腸（ＧＩ）障害には、機能性腸障害（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を含む。これらのＧＩ障害には、ＦＢＤについては、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）を、ＩＢＤについては、クローン病、回腸炎、および潰瘍性大腸炎を含む現在のところ中程度に管理されるに過ぎない様々な疾患状態が含まれ、これらはすべて、内臓痛を一様に生じる。他のタイプの内臓痛には、月経困難症、骨盤痛、膀胱炎および膵炎に伴う疼痛を含む。
− 片頭痛、前兆を伴う片頭痛、前兆を伴わない片頭痛、群発性頭痛、緊張型頭痛を含むがこれらに限定されない頭部痛。
− 歯痛、顎関節顔面筋疼痛を含むがこれらに限定されない口腔顔面疼痛。
本発明は、哺乳類対象においてプロスタグランジンによって媒介される疾患状態の治療のための医薬組成物であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を前記対象に投与することを含む医薬組成物を提供する。
さらに、本発明は、薬学的に許容できる担体と一緒に、治療有効量の式（Ｉ）のオルト置換アリールもしくはヘテロアリールアミド化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物も提供する。中でも、この組成物は上記定義の疾患の治療に好ましい。
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物、もしくは薬学的に許容できるそのような化合物のエステル、または薬学的に許容できるそれらの塩の薬剤としての使用を提供する。
また、本発明は、上記で定義した疾患状態の治療のための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を前記対象に投与することを含む方法を提供する。
さらに、本発明は、哺乳類、好ましくはヒトにおける上記で定義した疾患状態の治療のための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を前記対象に投与することを含む方法を提供する。
さらに、本発明は、上記で定義した疾患状態の治療のための薬剤の製造における治療有効量の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
本明細書で使用する用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、好ましくはフルオロまたはクロロを意味する。
本明細書で使用する用語「アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、第二級ブチル、第三級ブチルを含むがこれらに限定されない、直鎖または分岐鎖飽和基を意味する。
本明細書で使用する用語「アルキレン」は、メチレン、エチレン、メチルエチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンなどの、末端炭素の各々から水素原子が除かれている飽和炭化水素（直鎖または分岐鎖）を意味する。
本明細書で使用する用語「アルケニル」は、エテニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを含むがこれらに限定されない、少なくとも１個の二重結合を有する炭化水素基を意味する。
本明細書で使用する用語「アルキニル」は、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルなどを含むがこれらに限定されない、少なくとも１個の三重結合を有する炭化水素基を意味する。
本明細書で使用する用語「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、第二級ブトキシ、第三級ブトキシを含むがこれらに限定されない、アルキル−Ｏ−を意味する。
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含むがこれらに限定されない、３〜７個の炭素原子の飽和炭素環式基環を意味する。
本明細書で使用する用語「アルカノイル」は、ホルミル、アセチル、エチル−Ｃ（Ｏ）−、ｎ−プロピル−Ｃ（Ｏ）−、イソプロピル−Ｃ（Ｏ）−、ｎ−ブチル−Ｃ（Ｏ）−、ｉｓｏ−ブチル−Ｃ（Ｏ）−、第二級ブチル−Ｃ（Ｏ）−、第三級ブチル−Ｃ（Ｏ）−、シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）−、シクロブチル−Ｃ（Ｏ）−などを含むがこれらに限定されないＲ’−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ’は、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ３〜４シクロアルキルである）などの、カルボニルを有する基を意味する。
本明細書で使用する用語「ハロアルキル」は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、３−フルオロプロピル、４−フルオロブチル、クロロメチル、トリクロロメチル、ヨードメチルおよびブロモメチル基などを含むがこれらに限定されない、上記で定義したハロゲン原子によって置換されているアルキル基を意味する。
本明細書で使用する用語「ハロアルコキシ」は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ、クロロメトキシ、トリクロロメトキシ、ヨードメトキシおよびブロモメトキシ基などを含むがこれらに限定されない、ハロアルキル−Ｏ−を意味する。
本明細書で使用する用語「複素環」は、１〜４個の環窒素ヘテロ原子または０〜２個の窒素環ヘテロ原子および１個の酸素もしくは１個のイオウ環ヘテロ原子を含む４〜７員飽和ヘテロ単環式環を意味する。そのような複素環の例には、ピペリジル、ピペリジノ、ピロリジニル、ピロリジノ、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノまたはテトラヒドロピラニルを含むが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」は、１〜４個の環窒素ヘテロ原子または０〜２個の窒素環ヘテロ原子および１個の酸素もしくは１個のイオウ環ヘテロ原子を含む４〜７員芳香族ヘテロ単環式環を意味する。そのようなヘテロアリールの例には、ピラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チオフェニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリルまたはフラザニルを含むが、これらに限定されるものではない。
式（Ｉ）の化合物がヒドロキシ基を含む場合、それらは、エステルを形成することができる。そのようなエステルの例には、ヒドロキシ基とのエステルおよびカルボキシ基とのエステルを含む。エステル残基は、通常の保護基であるか、あるいは、加水分解などの生物学的方法によってｉｎ ｖｉｖｏで切断することができる保護基であってよい。
用語「エステル」は、加水分解などの生物学的方法によってｉｎ ｖｉｖｏにおいて切断することができ、その遊離酸または塩を形成する保護基を意味する。ある化合物がそのような誘導体であるか否かは、ラットまたはマウスなどの実験動物に静脈内注射によってその化合物を投与し、次いで、動物の体液を調べ、化合物または薬学的に許容できるその塩を検出できるか否かを判定することによって判断することができる。
カルボキシル基またはヒドロキシ基のエステルにとって好ましい基の例には、（１）脂肪族アルカノイル基、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、イコサノイルおよびヘンイコサノイル基などのアルカノイル基；クロロアセチル、ジクロロセチル、トリクロロアセチル、およびトリフルオロアセチル基などのハロゲン化アルキルカルボニル基；メトキシアセチル基などのアルコキシアルカノイル基；およびアクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイルおよび（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイル基などの不飽和アルカノイル基；（２）芳香族アルカノイル基、例えば、ベンゾイル、α−ナフトイルおよびβ−ナフトイル基などのアリールカルボニル基；２−ブロモベンゾイルおよび４−クロロベンゾイル基などのハロゲン化アリールカルボニル基；２，４，６−トリメチルベンゾイルおよび４−トルオイル基などのアルキル化アリールカルボニル基；４−アニソイル基などのアルコキシ化アリールカルボニル基；４−ニトロベンゾイルおよび２−ニトロベンゾイル基などのニトロ化アリールカルボニル基；２−（メトキシカルボニル）ベンゾイル基などのアルコキシカルボニル化アリールカルボニル基；および４−フェニルベンゾイル基などのアリール化アリールカルボニル基；（３）アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルおよびイソブトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基；および２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルおよび２−トリメチルシリルエトキシカルボニル基などのハロゲンまたはトリ（アルキル）シリル置換アルコキシカルボニル基；テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、および４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イル基などのテトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロチオピラニル基；テトラヒドロフラン−２−イルおよびテトラヒドロチオフラン−２−イル基などのテトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロチオフラニル基；（５）シリル基、例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリルおよびトリイソプロピルシリル基などのトリ（アルキル）シリル基；およびジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリルおよびフェニルジイソプロピルシリル基などの１個または複数のアリールおよびアルキル基によって置換されているシリル基；（６）アルコキシメチル基、例えば、メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチルおよびｔ−ブトキシメチル基などのアルコキシメチル基；２−メトキシエトキシメチル基などのアルコキシ化アルコキシメチル基；および２，２，２−トリクロロエトキシメチルおよびビス（２−クロロエトキシ）メチル基などのハロ（アルコキシ）メチル基；（７）置換エチル基、例えば、１−エトキシエチルおよび１−（イソプロポキシ）エチル基などのアルコキシ化エチル基；ならびに２，２，２−トリクロロエチル基などのハロゲン化エチル基；（８）アラルキル基、例えば、ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチルおよび９−アントリルメチル基などの１〜３個のアリール基によって置換されているアルキル基；４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジルおよび４−シアノベンジル基などの、１〜３個の置換アリール基によって置換され、アリール基のうちの１個または複数が、１個または複数のアルキル、アルコキシ、ニトロ、ハロゲンまたはシアノ置換基によって置換されているアルキル基；ビニルオキシカルボニルなどのアルケニルオキシカルボニル基；フェノキシカルボニルなどのアリールオキシカルボニル基；およびベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニル基などの、アリール環が１または２個のアルコキシまたはニトロ基によって置換されていてよいアラルキルオキシカルボニル基を含む。
本明細書で使用する用語「治療すること」は、そのような用語があてはまる障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つまたは複数の症状の進行を逆転、軽減、阻害すること、またはそれらを予防することを指す。本明細書で使用する用語「治療」は、「治療すること」が直ぐ前で定義されているように、治療する行為を指す。
本発明の式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｙが、ＮＲ４または酸素原子を表し、Ｒ４が、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表すことである。Ｙは、ＮＣＨ３または酸素原子を表すことがより好ましい。Ｙは、酸素原子を表すことが最も好ましい。
本発明の式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｚが、ハロゲン原子を表すことである。Ｚは、塩素原子を表すことがより好ましい。
本発明の式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ１が、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、フェニル基、フェノキシ基、およびヘテロアリール基から独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよい１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表し、前記ヘテロアリール基は、１〜２個の環窒素ヘテロ原子または１もしくは２個の窒素環ヘテロ原子および１個の酸素もしくは１個のイオウ環ヘテロ原子を有する５〜６員芳香族環系であり、Ｒ１の定義において言及される前記フェニル基および前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、あるいは置換基αからなる群から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており、前記置換基αが、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基、ヒドロキシ基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、アルコキシおよびアルキル基に１〜４個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基および２〜５個の炭素原子を有するアルカノイル基からなる群から選択されることである。Ｒ１は、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、４〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、フェニル基、オキサゾール基、イソオキサゾール基およびフェノキシ基から独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよい１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表し、前記フェニル基、オキサゾール基、イソオキサゾール基およびフェノキシ基は、非置換であるか、あるいは置換基αからなる群から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており、前記置換基αは、ハロゲン原子、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基およびシアノ基からなる群から選択されることがより好ましい。Ｒ１は、４〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、フェニル基およびフェノキシ基から独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよい１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表し、前記フェニル基は、非置換であるか、あるいは置換基αからなる群から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており、前記置換基αは、ハロゲン原子、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基およびシアノ基からなる群から選択されることがより好ましい。Ｒ１は、４〜５個の炭素原子を有するシクロアルキル基、フェニル基およびフェノキシ基から独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよい１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表し、前記フェニル基は、非置換であるか、あるいは置換基αからなる群から選択される１〜２個の置換基によって置換されており、前記置換基αは、フッ素原子および塩素原子などのハロゲン原子、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基およびシアノ基からなる群から選択されることがより好ましい。Ｒ１は、ペンチル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、フェノキシエチル基またはシクロブチルメチル基を表し、前記フェニルは、フッ素原子、塩素原子、シアノ基およびメチル基から独立して選択される１〜２個の基によって置換されていてもよいことがより好ましい。
本発明の式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ２およびＲ３が、水素原子または１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表すことである。Ｒ２は、水素原子を表し、Ｒ３は、メチル基を表すことがより好ましい。
本発明の特に好ましい化合物には、式（Ｉ）における各変数が、各変数にとって好ましい群から選択される化合物を含む。本発明のより好ましい化合物には、式（Ｉ）における各変数が、各変数にとってより好ましい群から選択される化合物を含む。
本発明の好ましい個々の化合物は、
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−クロロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（２−メチルフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（４−メチルフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−クロロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−クロロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（シクロブチルメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（シクロヘキシルオキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−シアノベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−メチルブトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（２−フルオロフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（｛５−クロロ−２−［２−（２−メチルフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）メチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２−フェノキシエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（４−クロロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（２−クロロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；および
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
もしくは薬学的に許容できるそのような化合物のエステル、または薬学的に許容できるそれらの塩から選択される。
一般合成
本発明の式Ｉの化合物は、知られている調製方法、または下記の反応スキームにおいて図示される一般手順もしくは調製方法に従って調製することができる。他に指示がない限り、続く反応スキームおよび考察におけるＲ１〜Ｒ３ならびにＸ、ＹおよびＺは、上記で定義されている通りである。以下に使用する用語「保護基」は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ他によって編集されたＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９９）に記載の典型的なヒドロキシまたはアミノ保護基から選択されるヒドロキシまたはアミノ保護基を意味する。
下記の反応スキームは、式（Ｉ）の化合物の調製を図示している。
スキーム１：
これは、式（Ｉ）の化合物の調製を図示している。
Figure 2007536367
上式において、Ｒａは、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す。Ｌ１は、脱離基を表す。適当な脱離基の例には、塩素、臭素およびヨウ素などのハロゲン原子；ＴｆＯ（トリフレート）、ＭｓＯ（メシレート）、ＴｓＯ（トシレート）などのスルホン酸エステル；またはボロン酸基を含む。
ステップ１Ａ
このステップにおいて、式１−３の化合物は、不活性溶媒中での式１−１のエステル化合物の式Ｒ１−ＹＨの化合物とのカップリング反応によって調製することができる。
カップリング反応は、反応不活性溶媒中または溶媒なしに、塩基の存在下または非存在下で行うことができる。好ましい塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムもしくは炭酸カリウム、２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（ＢＥＭＰ）、ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−トリ（ピロリジノ）ホスホラン（ＢＴＰＰ）、フッ化セシウム（ＣｓＦ）、フッ化カリウム、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムなどのアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、または水素化物、またはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ルチジン、ピリジンもしくはジメチルアミノピリジンなどのアミンから選択される。好ましい反応不活性溶媒には、例えば、アセトン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ニトロメタン、ピリジン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、スルホラン、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、メチルエチルケトン（２−ブタノン）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）またはそれらの混合物を含む。通常、反応温度は、０〜２００℃の範囲であり、好ましくは室温〜１５０℃の範囲である。通常、反応時間は、１分〜１日、好ましくは１時間〜１０時間である。望ましい場合、反応は、銅（例えば、銅の青銅またはヨウ化第一銅）およびニッケルなどの金属触媒の存在下で行うことができる。
Ｌ１が、ボロン酸基を表す場合、反応は、当業者に知られている構造が関連する化合物に適用可能な任意の合成手順により、適当な触媒の存在下で行い、式１−３の化合物を作成することができる（例えば、Ｌａｍ，Ｐ．Ｙ．Ｓ．；Ｃｌａｒｋ，Ｃ．Ｇ．；Ｓａｕｂｅｒｎ，Ｓ；Ａｄａｍｓ，Ｊ；Ｗｉｎｔｅｒｓ，Ｍ．Ｐ．；Ｃｈａｎ，Ｄ．Ｍ．Ｔ．；Ｃｏｍｂｓ，Ａ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９８、３９、２９４１〜２９４４；Ｋｉｙｏｍｏｒｉ，Ａ．；Ｍａｒｃｏｕｘ，Ｊ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９９、４０、２６５７〜２６６０；Ｌａｍ，Ｐ．Ｙ．Ｓ．；Ｄｅｕｄｏｎ，Ｓ．；Ａｖｅｒｉｌｌ，Ｋ．Ｍ．；Ｌｉ，Ｒ．；Ｈｅ，Ｍ．Ｙ．；ＤｅＳｈｏｎｇ，Ｐ．；Ｃｌａｒｋ，Ｃ．Ｇ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２０００、１２２、７６００〜７６０１．，Ｃｏｌｌｍａｎ，Ｊ．Ｐ．；Ｚｈｏｎｇ，Ｍ．、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２０００、２、１２３３〜１２３６．）。好ましい反応触媒は、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、銅（０）、酢酸銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）、またはトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）から選択される。
ステップ１Ｂ
このステップにおいて、式１−３のエステル化合物は、式１−２のエステル化合物の式Ｒ１−Ｌ１の化合物とのカップリング反応によっても調製することができる。この反応は、スキーム１におけるステップ１Ａと本質的に同一であり、スキーム１におけるステップ１Ａと同じように、スキーム１におけるステップ１Ａと同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
ステップ１Ｃ
このステップにおいて、式１−４の酸化合物は、溶媒中での式１−３のエステル化合物の加水分解によって調製することができる。
加水分解は、従来の手順によって行うことができる。典型的な手順において、加水分解は、塩基性条件下、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムの存在下で行うことができる。適当な溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノール、およびエチレングリコールなどのアルコール；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、および１，４−ジオキサンなどのエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド；ならびにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシドを含む。この反応は、３０分〜４８時間、通常は６０分〜３０時間の間、−２０℃〜１００℃、通常は２０℃〜７５℃の範囲の温度にて行うことができる。
また、加水分解は、酸性条件下、例えば、塩化水素および臭化水素などのハロゲン化水素；ｐ−トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸などのスルホン酸；ｐ−トルエンスルホン酸ピリジウム；ならびに酢酸およびトリフルオロ酢酸などのカルボン酸の存在下で行うことができる。適当な溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノール、およびエチレングリコールなどのアルコール；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、および１，４−ジオキサンなどのエーテル；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド；ならびにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシドを含む。この反応は、３０分〜２４時間、通常は６０分〜１０時間の間、−２０℃〜１００℃、通常は０℃〜６５℃の範囲の温度にて行うことができる。
ステップ１Ｄ
このステップにおいて、式１−６のアミド化合物は、不活性溶媒中、カップリング剤の存在下または非存在下での式１−５のアミン化合物の式１−４の酸化合物とのカップリング反応によって調製することができる。望ましい場合、この反応は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）または１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾールなどの添加剤の存在下または非存在下で行うことができる。適当な溶媒の例には、アセトン、ニトロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、スルホラン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、２−ブタノン、アセトニトリル；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；ならびにテトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサンなどのエーテルを含む。この反応は、５分〜１週、より好ましくは３０分〜２４時間の間、−２０℃〜１００℃、より好ましくは０℃〜６０℃の範囲の温度にて行うことができ、通常十分なはずである。適当なカップリング試薬は、ペプチド合成で通常使用される試薬であり、例えば、ジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、水溶性カルボジイミド（ＷＳＣ））、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）、２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、テトラフルオロホウ酸２−ブロモ−１−エチルピリジニウム（ＢＥＰ）、塩化２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ）、アゾジカルボン酸ジエチル−トリフェニルホスフィン、シアノリン酸ジエチル、ジエチルホスホリルアジド、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルジエチルホスフェート、クロロギ酸エチルまたはクロロギ酸イソブチルを含む。望ましい場合、反応は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−（ジメチルアミノ）ピリジンおよびトリエチルアミンなどの塩基の存在下で行うことができる。式（Ｉ）のアミド化合物は、塩化オキサリル、オキシ塩化リンおよび塩化チオニルなどのハロゲン化剤との反応によって得ることができるハロゲン化アシルを介して作成することができる。得られるハロゲン化アシルは、このステップに記載の類似条件下、式１−１３のアミン化合物で処理することにより、対応するアミド化合物に変換することができる。
ステップ１Ｅ
このステップにおいて、式（Ｉ）の化合物は、式１−６のエステル化合物の加水分解によって調製することができる。この反応は、スキーム１におけるステップ１Ｃと本質的に同一であり、スキーム１におけるステップ１Ｃと同じように、スキーム１におけるステップ１Ｃと同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
ステップ１Ｆ
このステップにおいて、式１−８のアミド化合物は、不活性溶媒中での式１−７の酸化合物の式１−５のアミン化合物とのカップリング反応によって調製することができる。
この反応は、スキーム１におけるステップ１Ｄと本質的に同一であり、スキーム１におけるステップ１Ｄと同じように、スキーム１におけるステップ１Ｄと同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
ステップ１Ｇ
あるいは、このステップにおいて、式１−６の化合物は、反応不活性溶媒中、アゾジカルボン酸ジアルキルの存在下での式１−８の化合物の式Ｒ１−ＯＨの化合物との光延反応によっても調製することができる。式１−６の化合物は、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）などのアゾジカルボン酸ジアルキルおよびトリフェニルホスフィンなどのホスフィン試薬の存在下、式Ｒ１−ＯＨの化合物で処理することができる。この反応は、反応不活性溶媒中で行うことが好ましい。好ましい反応不活性溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）またはそれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。この反応は、５分〜７２時間、通常は３０分〜２４時間の間、−５０℃〜２００℃、通常は０℃〜８０℃の範囲の温度にて行うことができる。
１からの上記スキームにおいて、適当な溶媒の例には、各ステップに記載の溶媒のうちのいずれか２種またはそれ以上の混合物を含む。
上述の一般合成における出発材料は、市販されているか、あるいは当業者に知られている従来の方法によって入手することができる。
式（Ｉ）の化合物、および上述の調製方法における中間体は、再結晶またはクロマトグラフ精製などの従来の手順により単離および精製することができる。
上述の様々な一般法は、必要な化合物の段階的形成における任意の段階において望ましい基を導入するのに有用なことがあり、当然のことながら、これらの一般法は、そのような多段階プロセスにおいて様々な方法で組み合わせることができる。多段階プロセスにおける反応の順序は、使用される反応条件が、最終生成物において望まれる分子内の基に影響を及ぼさないように選択されなければならないことは言うまでもない。
（ａ）生物活性を評価するための方法
ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ
ヒトＥＰ受容体細胞膜結合アッセイ：
ヒト胎児腎臓（ＨＥＫ２９３）細胞系におけるヒトＥＰ１、２、３および４受容体の安定な発現
ヒトＥＰ１、２、３および４受容体のｃＤＮＡクローンは、ラットの腎臓または心臓ｃＤＮＡライブラリー（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）から、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって得られる。
ヒト胎児腎臓細胞（ＨＥＫ２９３）は、論文：ｔｈｅ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｖｏｌ．２７１、Ｎｏ．３９、ｐｐ２３６４２〜２３６４５に記載の方法に従い、ヒトＥＰ１、２、３および４受容体用の発現ベクターを安定に形質導入される。
膜分画の調製：
ＥＰ１、２、３および４形質導入体を、空気中５％ＣＯ２の可湿雰囲気中３７℃にて、１０％ウシ胎児血清、５０Ｕ／ｍｌペニシリン、５０μｇ／ｍｌストレプトマイシンおよび５００μｇ／ｍｌ Ｇ４１８を含有するダルベッコ変法イーグル培地（選択培地）中で培養する。膜調製のため、細胞を、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で収集し、４００×ｇにて５分間遠心分離する。ペレットを、プロテアーゼ阻害剤カクテル（１ｍＭフッ化（４−（２−アミノエチル）−ベンゼンスルホニル（ＡＥＢＳＦ））、０．８□Ｍアプロチニン、２２μＭロイペプチン、４０μＭベスタチン、１５μＭペプスタチンＡおよび１４μＭ Ｅ−６４）１／１００容積を含有する冷却した（４℃）ＰＢＳに懸濁する。細胞を、６０秒の超音波処理のため超音波細胞破壊器で溶解する。次いで、細胞混合物を、１，０００×ｇにて１０分間遠心分離する。上清を、４℃にて３０分間、１６０，０００×ｇで遠心分離する。ペレットを、アッセイ緩衝液（１０ｍＭ ２−モルホリノエタンスルホン酸（ＭＥＳ）−ＫＯＨ、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｐＨ６．０）に再懸濁し、タンパク質濃度を、Ｂｒａｄｆｏｒｄ法（Ｂｉｏ−Ｒａｄアッセイ）により決定する。この膜調製物を、結合アッセイに使用するまで−８０℃のフリーザーにて保存する。
結合アッセイ：
膜結合アッセイ
［３Ｈ］−ＰＧＥ２膜結合アッセイは、１０ｍＭ ＭＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ６．０）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｎＭ ［３Ｈ］−ＰＧＥ２（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＴＲＫ４３１、１６４Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、膜分画由来のタンパク質（ヒトＥＰ１、２、３および４／ＨＥＫ２９３形質導入体）２〜１０μｇと試験化合物の反応混合物（総容積は、９６ウェルのポリプロピレンプレート中の０．１ｍｌである）中で行う。インキュベーションは、ガラス繊維フィルター（Ｐｒｉｎｔｅｄ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔ Ｂ、１２０５−４０４、ガラス繊維、２倍の厚さ、サイズ１０２×２５８ｍｍ、Ｗａｌｌａｃ ｉｎｃ．、０．２％ポリエチレンイミンに予浸）に通す迅速な濾過による結合および遊離放射性リガンドの調製に先立って、室温にて６０分間行った。フィルターを、アッセイ緩衝液で洗浄し、フィルターに結合している残留［３Ｈ］−ＰＧＥ２を、液体シンチレーションカウンター（１２０５ Ｂｅｔａｐｌａｔｅ（商標））により決定する。特異的結合は、全結合と１０μＭ ＰＧＥ２の存在下で決定される非特異的結合の差として定義される。
ヒトＥＰ４形質導入体におけるｃＡＭＰアッセイ
ヒトＥＰ４受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞（ｈＥＰ４細胞）を、１０％ＦＢＳおよび５００μｇ／ｍｌジェネティシンを含有するＤＭＥＭ中に維持する。ｈＥＰ４細胞を収集するため、培養培地を吸引し、７５ｃｍ２フラスコ中の細胞を、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）１０ｍｌで洗浄する。さらにＰＢＳ１０ｍｌを細胞に加え、室温にて２０分間インキュベートする。ヒトＥＰ４細胞を、ピペッティングにより収集し、３００×ｇにて４分間遠心分離する。細胞を、７×１０５細胞／ｍｌの密度で、ＰＣＲチューブ中の０．２ｍＭ ＩＢＭＸ（ＰＤＥ阻害剤）、１ｎＭ ＰＧＥ２および試験化合物を含有するＤＭＥＭにニュートラルレッドなしで再懸濁し、３７℃にて１０分間インキュベートする。反応を、サーマルサイクラーで１００℃にて１０分間加熱することにより停止させた。反応混合物中のｃＡＭＰの濃度は、製造者の使用説明書に従い、ＳＰＡ ｃＡＭＰ Ｋｉｔ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）またはｃＡＭＰ Ｓｃｒｅｅｎ（商標）（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）で決定する。
参考文献：Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３４０（１９９７）２２７〜２４１
ｉｎ ｖｉｖｏアッセイ
ラットにおけるカラゲナン誘発性機械的痛覚過敏：
雄性４週齢ＳＤラットを、一夜絶食させた。痛覚過敏は、λ−カラゲニン（食塩水中１％ｗ／ｖ懸濁液０．１ｍｌ、Ｚｕｓｈｉｋａｇａｋｕ）の足底内注射により誘発させた。カラゲニン注射から５．５時間後に、試験化合物（０．１％メチルセルロース１ｍｌ／体重１００ｇ）を経口により与えた。カラゲニン注射から４、５、６．５および７．５時間後に、機械的疼痛閾値を、痛覚計（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ）により測定し、疼痛閾値の変化を計算した。
参考文献：Ｒａｎｄａｌｌ Ｌ．Ｏ．およびＳｅｌｉｔｔｏ Ｉ．Ｊ．、Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．１１１、４０９〜４１９、１９５７
ラットにおけるプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）誘発性熱性痛覚過敏：
雄性４週齢ＳＤラットを、一夜絶食させた。痛覚過敏は、ラットの右後足への０．０５％エタノール／食塩水（１００μｌ）中のＰＧＥ２ １００ｎｇの足底内注射により誘発させた。ＰＧＥ２注射に先立って、ビヒクル（ｐｏ：０．１％メチルセルロース、ｉｖ：１０％ ＤＭＳＯ／食塩水）または試験化合物を、それぞれ経口的または経静脈的に与えた。ラットを、足底試験装置（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ）のプラスチックケージに入れ、移動式の放射熱源を、ラットの右後足に集中させた。熱的足逃避待ち時間（秒）を、ＰＧＥ２注射から１５分後に測定した。
参考文献：Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ Ｋ．他、Ｐａｉｎ ３２、７７〜８８、１９８８
ラットにおけるＣＦＡ誘発性重量負荷不足：
雄性７週齢ＳＤラットを、一夜絶食させた。ＣＦＡ（流動パラフィン（Ｗａｋｏ）１００μＬ中の結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）Ｈ３７ ＲＡ（Ｄｉｆｃｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）３００μｇ）を、ラットの右後足蹠に注射した。ＣＦＡの投与から２日後に、左（同側）肢と右（対側）肢間で後足の重量分布の変化を、Ｌｉｎｔｏｎ Ｉｎｃａｐａｃｉｔａｎｃｅテスター（Ｌｉｎｔｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ、ＵＫ）を用いることにより、疼痛の指標として測定した。０．１％ＭＣ（Ｗａｋｏ）に懸濁した試験化合物を、体重１００ｇ当たり１ｍＬの容積で経口的に投与した。各動物を装置内に入れ、薬物投与前、薬物投与から１、２および４時間後に、後足により加えられる重量負荷を測定した。
ラットにおけるホルマリン誘発性リッキング／バイティング行動：
雄性４週齢ＳＤラットを、一夜絶食させた。動物を、試験に先立って、少なくとも１５分間、観察チャンバーに慣らした。リッキング／バイティング行動は、ホルマリン（食塩水中の２％ ｗ／ｖ溶液０．０５ｍｌ、３７％ホルマリン溶液、Ｗａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）の足底内注射によって誘発させた。試験化合物（０．１％メチルセルロース１ｍｌ／体重１００ｇ）を、ホルマリン注射の１時間前に経口により与えた。ホルマリン注射後の動物の行動を、ビデオカメラを用いて４５分間記録した。注射された足のリッキングまたはバイティングに費やす時間を、ストップウォッチによりカウントし、４５分間、５分分割で合計した。結果は、初期（０〜１０分）および後期（１０〜４５分）のリッキング／バイティング時間として表される。
マウスにおけるホルマリン誘発性リッキング／バイティング行動：
雄性４週齢ｄｄＹマウスを使用した。動物を、試験に先立って、少なくとも３０分間、観察チャンバーに慣らした。リッキング／バイティング行動は、ホルマリン（食塩水中の２％ ｗ／ｖ溶液０．０２ｍｌ、３７％ホルマリン溶液、Ｗａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）の足底内注射によって誘発させた。試験化合物（０．１％メチルセルロース０．０５ｍｌ／体重１０ｇ）を、ホルマリン注射の１時間前に経口により与えた。ホルマリン注射後の動物の行動を、ビデオカメラを用いて４５分間記録した。注射された足のリッキングまたはバイティングに費やす時間を、ストップウォッチによりカウントし、４５分間、５分分割で合計した。結果は、初期（０〜１０分）および後期（１０〜４５分）のリッキング／バイティング時間として表される。
以下に現れる実施例において調製される大部分の化合物は、ＥＰ１、２および３受容体に対するよりも、ＥＰ４受容体に対して高い親和性を示す。
Ｃａｃｏ−２透過性
Ｃａｃｏ−２透過性は、Ｓｈｉｙｉｎ Ｙｅｅ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、７６３（１９９７）に記載の方法に従って測定した。
Ｃａｃｏ−２細胞を、フィルターサポート（Ｆａｌｃｏｎ ＨＴＳマルチウェルインサートシステム）上で１４日間培養した。培養培地を、アピカルコンパートメントとバソラテラルコンパートメントの双方から除去し、単層を、５０サイクル／分の振盪機水浴中３７℃にて０．７５時間、予熱したアピカル緩衝液０．３ｍｌおよびバソラテラル緩衝液１．０ｍｌと共にプレインキュベートした。アピカル緩衝液は、ハンクス平衡塩溶液、２５ｍＭ Ｄ−グルコース一水和物、２０ｍＭ ＭＥＳ生物学的緩衝液、１．２５ｍＭ ＣａＣｌ２および０．５ｍＭ ＭｇＣｌ２（ｐＨ６．５）からなっていた。バソラテラル緩衝液は、ハンクス平衡塩溶液、２５ｍＭ Ｄ−グルコース一水和物、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ生物学的緩衝液、１．２５ｍＭ ＣａＣｌ２および０．５ｍＭ ＭｇＣｌ２（ｐＨ７．４）からなっていた。プレインキュベーションが終わったら、培地を除去し、緩衝液中の試験化合物溶液（１０μＭ）を、アピカルコンパートメントに添加した。インサートを、新鮮なバソラテラル緩衝液の入ったウェルに移動し、１時間インキュベートした。緩衝液中の薬物濃度は、ＬＣ／ＭＳ分析により測定した。
流出速度（Ｆ、質量／時間）は、レシーバー側への基質の累積的出現の傾きから計算され、見掛けの透過係数（Ｐａｐｐ）は、下式から計算され、
Ｐａｐｐ（ｃｍ／ｓｅｃ）＝（Ｆ＊ＶＤ）／（ＳＡ＊ＭＤ）
ここで、ＳＡは、透過のための表面積であり（０．３ｃｍ２）、ＶＤは、ドナー容積であり（０．３ｍｌ）、ＭＤは、ｔ＝０におけるドナー側の薬物の総量である。すべてのデータは、２つのインサートの平均を表す。単層の完全性は、ルシファーイエロー透過により判定した。
ヒトドフェチリド結合
ＨＥＲＧ産物を発現するＨＥＫ２９３細胞の細胞ペーストは、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＫＣｌを含有する２Ｍ ＨＣｌで２５℃にてｐＨ７．５に調整された１０倍容積の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液に懸濁することができる。細胞を、Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーを用いてホモジナイズし（最大出力で２０秒間）、４℃にて２０分間、４８，０００ｇで遠心分離した。ペレットを再懸濁し、ホモジナイズし、同じようにもう一度遠心分離した。得られた上清を捨て、最終ペレットを再懸濁し（１０倍容積の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液）、最大出力で２０秒間ホモジナイズした。膜ホモジネートを等分し、使用するまで−８０℃で保存した。Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｒａｐｉｄ ＫｉｔおよびＡＲＶＯ ＳＸ プレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を用いるタンパク質濃度決定にはアリコートを使用した。すべての操作、保存溶液および機器は、常に氷上に置いた。飽和アッセイの場合、実験は、２００μｌの総容積で実施した。飽和は、全結合または非特異的結合について、それぞれ最終濃度の１０μＭドフェチリド（２０μｌ）の存在下または非存在下で室温にて６０分間、［３Ｈ］ドフェチリド２０μｌと膜ホモジネート１６０μｌ（ウェル当たり２０〜３０μｇタンパク質）をインキュベートすることにより決定した。すべてのインキュベーションは、Ｓｋａｔｒｏｎセルハーベスターを用いるＰＥＩ浸漬グラスファイバー濾紙上の迅速な真空濾過と、続く５０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液（２５℃にてｐＨ７．５）による２回の洗浄により終了させた。受容体結合放射活性は、Ｐａｃｋａｒｄ ＬＳカウンターを用い、液体シンチレーションカウンティングにより定量化した。
競合アッセイの場合、化合物は、セミログフォーマットの４点希釈として９６ウェルのポリプロピレンプレート中で希釈した。すべての希釈は、まずＤＭＳＯで行い、次いで、最終ＤＭＳＯ濃度が１％に等しくなるように、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＫＣｌを含有する５０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液（２５℃にてｐＨ７．５）に移した。化合物は、アッセイプレート（４μｌ）へ三重に分配した。総結合および非特異的結合ウェルは、それぞれビヒクルおよび最終濃度１０μＭのドフェチリドとして６個のウェルにセットした。放射性リガンドを５．６×最終濃度にて調製し、この溶液を各ウェルに添加した（３６μｌ）。アッセイは、ＹＳｉポリ−Ｌ−リジンＳＰＡビーズ（５０μｌ、１ｍｇ／ウェル）および膜（１１０μｌ、２０μｇ／ウェル）の添加により開始させた。インキュベーションを室温にて６０分間続けた。室温にてさらに３時間、プレートをインキュベートし、ビーズを沈めた。受容体結合放射活性は、Ｗａｌｌａｃ ＭｉｃｒｏＢｅｔａプレートカウンターでカウントすることにより定量化した。
ＩＨＥＲＧアッセイ
電気生理学的試験には、ＨＥＲＧカリウムチャネルを安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を使用した。ＨＥＫ細胞におけるこのチャネルの安定な形質導入のための方法は、他の場所で見いだすことができる（Ｚ．Ｚｈｏｕ他、１９９８、Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ ｊｏｕｒｎａｌ、７４、２３０〜２４１ページ）。実験の前日、細胞を培養フラスコから収集し、１０％ＦＣＳを含む標準ＭＥＭ培地中のガラスカバースリップ上にプレートした。プレートした細胞は、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２の雰囲気中に維持されたインキュベーター中に３７℃にて保存した。収集の１５〜２８時間後に細胞を検討した。
ホールセルモードで標準パッチクランプ技法を用い、ＨＥＲＧ電流を検討した。実験中は、細胞を、下記の組成（ｍＭ）；ＮａＣｌ、１３０；ＫＣｌ、４；ＣａＣｌ２、２；ＭｇＣｌ２、１；グルコース、１０；ＨＥＰＥＳ、５；ＮａＯＨでｐＨ７．４の標準的な外液で灌流した。パッチクランプ増幅器および下記の組成（ｍＭ）；ＫＣｌ、１３０；ＭｇＡＴＰ、５；ＭｇＣｌ２、１．０；ＨＥＰＥＳ、１０；ＥＧＴＡ ５、ＮａＯＨでｐＨ７．２の標準的な内液で満たした場合に１〜３Ｍオームの抵抗を有するパッチピペットを用い、ホールセル記録を行った。アクセス抵抗が１５ＭΩ以下でかつシール抵抗が１ＧΩ超である細胞のみをその先の実験に受け入れた。直列抵抗補償は、最高８０％まで適用した。リーク減算は行わなかった。しかしながら、許容できるアクセス抵抗は、記録された電流のサイズおよび安全に使用することができる直列抵抗補償のレベルに左右された。ピペット溶液による細胞透析に十分なホールセル記録を得た後（＞５分）、標準的な電圧プロトコルを細胞に適用し、膜電流を起こした。電圧プロトコルは以下の通りである。膜を、１０００ｍｓ間、−８０ｍＶ〜＋４０ｍＶの保持電圧から脱分極させた。その後、保持電位に戻る下降電圧ランプ（速度０．５ｍＶ ｍｓｅｃ−１）を行った。実験を通じて４秒毎に、電圧プロトコルを連続的に細胞に適用した（０．２５Ｈｚ）。ランプ中に−４０ｍＶ近辺で誘発されるピーク電流の振幅を測定した。いったん外液中で安定な誘発電流応答が得られたら、蠕動ポンプにより１０〜２０分間、ビヒクル（標準的な外液に溶かした０．５％ＤＭＳＯ）を適用した。ビヒクル対照条件における誘発電流応答の振幅の変化がわずかであるという条件で、０．３、１、３、１０μＭの試験化合物を１０分間適用した。１０分間には、供給溶液が管を通過して溶液リザーバからポンプを介して記録チャンバーに至る時間が含まれていた。化合物溶液への細胞の暴露時間は、チャンバー内の薬物濃度が試験濃度に十分到達してから５分後を超えていた。続いて、可逆性を評価するために１０〜２０分間洗浄した。最後に、高用量の特異的ＩＫｒ遮断薬ドフェチリド（５μＭ）に細胞を暴露させ、非感受性の内因性電流を評価した。
すべての実験は、室温（２３±１℃）にて行った。誘発膜電流は、コンピュータでオンライン記録し、５００〜１ＫＨｚ（Ｂｅｓｓｅｌ −３ｄＢ）にてフィルターにかけ、パッチクランプ増幅器および特異的データ解析ソフトウェアを用いて１〜２ＫＨｚにてサンプリングした。−４０ｍＶ近辺にて発生するピーク電流振幅は、コンピュータでオフライン測定した。
振幅の１０個の値の算術平均を、対照条件下および薬物の存在下で算出した。各実験におけるＩＮの減少率は、次式、すなわちＩＮ＝（Ｉ−ＩＤ／ＩＣ）×１００（式中、ＩＤは、薬物存在下の平均電流値であり、ＩＣは、対照条件下の平均電流値である）を用いる正規化電流値によって得た。各薬物濃度または時間整合対照について別々の実験を行った。各実験における算術平均は、試験の結果と定義される。
薬物−薬物相互作用アッセイ
基本的に、この方法は、各化合物３μＭにおける蛍光プローブからの生成物形成の阻害率を決定するものである。
より具体的に、このアッセイは、以下の通り行われる。化合物を、５分間、組換えＣＹＰ、１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液および基質としての蛍光プローブと共にプレインキュベートした。反応は、０．５ｍＭ（２Ｄ６の０．０３ｍＭを除く）ＮＡＤＰ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、６．２ｍＭ ＤＬ−イソクエン酸および０．５Ｕ／ｍｌイソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＣＤ）からなる温めたＮＡＤＰＨ生成系を加えることにより開始させた。アッセイプレートを、３７℃（１Ａ２および３Ａ４の３０℃を除く）にてインキュベートし、２０〜３０分にわたり１分毎に蛍光を読み取った。
データ計算は、以下の通り先行した；
１．傾き（時間対蛍光単位）は、線形領域において計算した。
２．化合物における阻害率は、式｛（ｖ０−ｖｉ）／ｖ０｝×１００＝％阻害により計算した。
ここで、
ｖ０＝対照反応の速度（阻害剤なし）
ｖｉ＝化合物存在下の反応の速度。
Figure 2007536367
ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）における半減期
試験化合物（１μＭ）を、９６穴ディープウェルプレート上、３７℃にて１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中の３．３ｍＭ ＭｇＣｌ２および０．７８ｍｇ／ｍＬ ＨＬＭ（ＨＬ１０１）と共にインキュベートした。反応混合物を、非Ｐ４５０およびＰ４５０群の２つの群に分けた。Ｐ４５０群の反応混合物にだけＮＡＤＰＨを加えた。Ｐ４５０群の試料のアリコートを、０、１０、３０、および６０分の時点（０分時点は、Ｐ４５０群の反応混合物にＮＡＤＰＨを加えた時間を示す）で集めた。非Ｐ−４５０群の試料のアリコートは、−１０および６５分時点で集めた。集めたアリコートを、内部標準を含有するアセトニトリル溶液で抽出した。沈殿したタンパク質を、遠心分離機中でスピンダウンした（２０００ｒｐｍ、１５分）。上清中の化合物濃度は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムにより測定した。
半減期の値は、時間に対して化合物／内部標準のピーク面積比の自然対数をプロットすることにより得られた。ポイントを通じての最良適合のラインの傾きは、代謝速度（ｋ）をもたらす。これを、下式を用いて半減期の値に変換した。
半減期＝ｌｎ２／ｋ
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、それらの酸付加および塩基塩を含む。
適当な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素塩／臭化物、ヨウ化水素塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩を含む。
適当な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩を含む。
適当な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ、ａｎｄ Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）を参照されたい。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、式（Ｉ）の化合物およびそれぞれに見合った望ましい酸または塩基の溶液を混ぜ合わせることによって容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿させて濾過によって集めるか、あるいは溶媒の蒸発によって回収することができる。塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで変わることがある。
本発明の化合物は、非溶媒和と溶媒和の両形態で存在することができる。本明細書において、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物および１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子錯体について記載するために使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に用いられる。
前述の溶媒和物と対照的に、薬物およびホストが化学量論的または非化学量論的な量で存在するクラスレート、薬物−ホスト包接錯体などの錯体は、本発明の範囲内に含まれる。化学量論的または非化学量論的な量であってよい２種以上の有機および／または無機成分を含有する薬物の錯体も含まれる。得られる錯体は、イオン化、部分的イオン化、または非イオン化であってよい。そのような錯体の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。
以下、式（Ｉ）の化合物へのすべての言及には、それらの塩、溶媒和物および錯体ならびにそれらの塩の溶媒和物および錯体への言及を含む。
本発明の化合物には、本明細書において前に定義されている式（Ｉ）の化合物、多形体、プロドラッグ、ならびに本明細書において後で定義されるそれらの異性体（光学異性体、幾何異性体および互変異性体を含む）ならびに式（Ｉ）の同位体標識化合物を含む。
上述のように、本発明には、以上に定義されている式（Ｉ）の化合物のすべての多形体を含む。
式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内にある。すなわち、それら自体が薬理学的活性をほとんど、またはまったく有さない式（Ｉ）の化合物の特定の誘導体は、体内または体表に投与された場合、例えば加水分解により、望ましい活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換されることがある。そのような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用に関するそれ以上の情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）中に見いだすことができる。
本発明によるプロドラッグは、例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、Ｈ Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載の「プロモイエティ（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ）」として当業者に知られている特定の部分で置き換えることによって製造することができる。
本発明によるプロドラッグのいくつかの例には、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含む場合はそのエステル、例えば、水素の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルによる置換、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含む場合はそのエーテル、例えば、水素の（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルによる置換、および
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が一級または二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ（ＲはＨではない））を含む場合はそのアミド、例えば、一方または両方の水素の（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルによる置換を含む。
上記の例および他のプロドラッグタイプの例による置換基の他の例は、上述の参考文献中に見いだすことができる。
最後に、式（Ｉ）の特定の化合物は、それら自体で式（Ｉ）の他の化合物のプロドラッグとしての役割を果たすことができる。
１個または複数の不斉炭素原子を含む式（Ｉ）の化合物は、２種以上の立体異性体として存在することがある。式（Ｉ）の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、幾何学的なシス／トランス（すなわちＺ／Ｅ）異性体が可能である。化合物が、例えば、ケトもしくはオキシム基または芳香族部分を含む場合、互変異性の異性化（「互変異性」）が存在することがある。その結果、単一の化合物が２種以上のタイプの異性を示すことがある。
２種以上のタイプの異性を示す化合物、およびそれらの１個または複数の混合物を含む式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性体は、本発明の範囲内に含まれる。対イオンが光学活性である、例えば、Ｄ−乳酸塩またはＬ−リジンであるか、あるいはラセミである、例えば、ＤＬ−酒石酸塩またはＤＬ−アルギニンである酸付加塩または塩基塩も含まれる。
シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来技法、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離することができる。
個々の鏡像異性体を調製／分離するための従来技法には、適当な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いるラセミ化合物（または塩もしくは誘導体のラセミ化合物）の分割を含む。
あるいは、ラセミ化合物（またはラセミ前駆体）を、適当な光学活性化合物、例えばアルコール、または、式（Ｉ）の化合物が酸性または塩基性部分を含む場合には、酒石酸または１−フェニルエチルアミンなどの酸または塩基と反応させることができる。得られるジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離することができ、ジアステレオ異性体の一方または双方は、当業者によく知られている手段によって対応する純粋な１個または複数の鏡像異性体に変換することができる。
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、０〜５０％のイソプロパノール、通常は２〜２０％、および０〜５％のアルキルアミン、通常は０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなる移動層による不斉樹脂上のクロマトグラフィー、通常はＨＰＬＣを用い、鏡像異性的に富化された形態で得ることができる。溶出液の濃縮により、富化された混合物が得られる。
立体異性の集合体は、当業者に知られている従来技法によって分離することができる。例えば、Ｅ Ｌ Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたい。
本発明には、１個または複数の原子が、同じ原子番号であるが、自然に通常見いだされる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられている薬学的に許容できる式（Ｉ）の同位体標識化合物がすべて含まれる。
本発明の化合物中に含めるのに適当な同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３８Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、および３５Ｓなどのイオウの同位体を含む。
式（Ｉ）の特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み入れた同位体標識化合物は、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、組み入れの容易さおよび敏速な検出手段に鑑みてこの目的に特に有用である。
重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性に由来する特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加または用量要件の軽減を提供することがあるため、ある環境において好ましいことがある。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどのポジトロン放出同位体による置換は、基質受容体占有を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用なことがある。
通常、式（Ｉ）の同位体標識化合物は、当業者に知られている従来技法により、または前に用いた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用い、添付の実施例および調製に記載の方法に類似した方法により調製することができる。
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであってよい溶媒和物を含む。
医薬使用を目的とする本発明の化合物は、結晶性製品または無定形製品として投与することができる。それらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、または噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法により、例えば、固体プラグ（ｓｏｌｉｄ ｐｌｕｇ）、粉末、またはフィルムとして得ることができる。この目的には、マイクロ波または高周波乾燥を使用することができる。
それらは、単独で、あるいは１種または複数の本発明の他の薬物との組合せで、あるいは１種または複数の他の薬物との組合せで（または、それらの任意の組合せとして）投与することができる。通常、それらは、１種または複数の薬学的に許容できる添加剤と共同した製剤として投与されるはずである。本明細書において、用語「添加剤」は、本発明の１種または複数の化合物以外の任意の成分について記載するのに使用される。添加剤の選択は、大方の場合、特定の投与方法、溶解度および安定性に対する添加剤の効果、ならびに剤形の性質などの要素によって左右される。
本発明の化合物は、１種または複数の他の薬理学的に活性な薬剤と組み合わせて、個別に、同時にまたは順次に投与することができる。適当な薬剤には、特に疼痛の治療の場合、
（ｉ）オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、レボルファノール、レバロルファン、メサドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンおよびペンタゾシン、
（ｉｉ）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、およびそれらの薬学的に許容できる塩、
（ｉｉｉ）バルビツール系鎮静薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントパルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラール（ｔｈｅａｍｙｌａｌ）、チオペンタールおよびそれらの薬学的に許容できる塩、
（ｉｖ）鎮静作用を有するベンゾジアゼピン系薬、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸塩、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、トリアゾラムおよびそれらの薬学的に許容できる塩、
（ｖ）鎮静作用を有するＨ１拮抗薬、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、クロルシクリジンおよびそれらの薬学的に許容できる塩、
（ｖｉ）グルテチミド、メプロバメート、メタカロン、ジクロルアルフェナゾン（ｄｉｃｈｌｏｒａｌｐｈｅｎａｚｏｎｅ）およびそれらの薬学的に許容できる塩などの多種多様な鎮静薬、
（ｖｉｉ）骨格筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、オルフレナジン（ｏｒｐｈｒｅｎａｄｉｎｅ）およびそれらの薬学的に許容できる塩、
（ｖｉｉｉ）α−２−δリガンド、例えば、ガバペンチンおよびプレガバリン、
（ｉｘ）α−アドレナリン作動性活性化合物、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジンおよび４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン、
（ｘ）三環系抗うつ薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンおよびノルトリプチリン、
（ｘｉ）抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピンおよびバルプロ酸塩、
（ｘｉｉ）セロトニン再取り込み阻害薬、例えば、フルオキセチン、パロキセチン、シタロプラムおよびセルトラリン、
（ｘｉｉｉ）混合型セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、例えば、ミルナシプラン、ベンラファキシンおよびデュロキセチン、
（ｘｉｖ）ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、例えば、レボキセチン、
（ｘｖ）タキキニン（ＮＫ）拮抗薬、特にＮＫ−３、ＮＫ−２およびＮＫ−１拮抗薬、例えば、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８．９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、ラネピタント、ダピタントおよび３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルアミノ］−２−フェニル−ピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）、
（ｘｖｉ）ムスカリン性拮抗薬、例えば、オキシブチン（ｏｘｙｂｕｔｉｎ）、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム（ｔｒｏｐｓｉｕｍ）およびダリフェナシン、
（ｘｖｉｉ）ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびバルデコキシブ、
（ｘｖｉｉｉ）非選択的ＣＯＸ阻害剤（好ましくはＧＩ保護で）、例えば、ニトロフルルビプロフェン（ｎｉｔｒｏｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）（ＨＣＴ−１０２６）、
（ｘｉｘ）コールタール鎮痛薬、特に、パラセタモール、
（ｘｘ）ドロペリドールなどの神経遮断薬、
（ｘｘｉ）バニロイド受容体作動薬、例えば、レジンフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ）、
（ｘｘｉｉ）プロプラノロールなどのβアドレナリン作動性化合物、
（ｘｘｉｉｉ）メキシレチンなどの局所麻酔薬、
（ｘｘｉｖ）デキサメタゾンなどのコルチコステロイド、
（ｘｘｖ）セロトニン受容体作動薬および拮抗薬、
（ｘｘｖｉ）コリン作動性（ニコチン性）鎮痛薬、および
（ｘｘｖｉｉ）トラマドール（登録商標）などの多種多様な鎮痛薬、
（ｘｘｖｉｉｉ）ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、例えば、デキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）およびその代謝物デキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキノンおよびシス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸ならびにそれらの薬学的に許容できる塩、
（ｘｘｉｘ）シルデナフィル、バルデナフィルまたはタラダフィル（ｔａｌａｄａｆｉｌ）などのＰＤＥＶ阻害剤を含む。
したがって、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、および上記の群（ｉ）〜（ｘｘｉｘ）から選択される化合物または化合物のクラスを含む組合せをさらに提供する。また、薬学的に許容できる添加剤、希釈剤または担体と一緒にそのような組合せを含む、特に、ＥＰ４拮抗薬が関与する疾患を治療するための医薬組成物を提供する。
本発明の化合物を送達するのに適している医薬組成物およびそれらを調製するための方法は、当業者には容易に明らかであろう。そのような組成物およびそれらを調製するための方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）中に見いだすことができる。
経口投与
本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下することを含み、口腔内または舌下投与を用いると、化合物は口から直接血流に入る。
経口投与に適している製剤には、錠剤、微粒子を含有するカプセル剤、液剤、または散剤、トローチ剤（液体入りを含む）、咀嚼剤（ｃｈｅｗｓ）、多粒子およびナノ粒子、ゲル剤、固溶体、リポソーム、フィルム剤（粘膜付着剤を含む）、膣坐剤、噴霧剤などの固形製剤ならびに液状製剤を含む。
液状製剤には、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。このような製剤は、軟質または硬質カプセル剤における充填剤として用いることができ、通常、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適当な油、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。また、液状製剤は、固体の、例えば、分包からの再構成によって調製することができる。
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１）に記載の剤形などの速溶、速崩壊剤形においても使用することができる。
錠剤剤形の場合、投与量に応じて、薬物は、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には剤形の５重量％〜６０重量％を占めることができる。通常、錠剤は、薬物の他に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムを含む。通常、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を占めるはずである。
通常、錠剤製剤に凝集性を付与するために結合剤が使用される。適当な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。また、錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水など）、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび第二リン酸カルシウム二水和物を含有することができる。
また、錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでいてもよい。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を占め、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を占めることができる。
また、錠剤は、通常、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムのラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑沢剤を含有する。通常、滑沢剤は、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を占める。
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、矯味剤、保存剤および味覚マスキング剤を含む。
例示的錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％〜約９０重量％、希釈剤約０重量％〜約８５重量％、崩壊剤約２重量％〜約１０重量％、および滑沢剤約０．２５重量％〜約１０重量％を含有する。
錠剤ブレンドを直接、またはローラーにより圧縮し、錠剤を作製することができる。あるいは、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を、打錠前に湿式、乾式、または融解式造粒するか、あるいは融解式凝結させるか、あるいは押し出すことができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含み、コーティングされていてもされていなくてもよく、カプセル化されてもよい。
錠剤の製剤化については、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｖｏｌ．１」、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎ．Ｙ．、Ｎ．Ｙ．、１９８０（ＩＳＢＮ ０−８２４７−６９１８−Ｘ）中で論じられている。
経口投与のための固形製剤は、即時放出および／または改良制御放出であるように製剤化することができる。改良放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を含む。
本発明の目的に適している改良放出製剤については、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散および浸透圧およびコーティングした粒子などの他の適当な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａ他、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１）に見いだすことができる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用については、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
非経口投与
本発明の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を含む。非経口投与に適している装置には、針（極微針を含む）注射器、無針注射器および注入技法を含む。
通常、非経口製剤は、塩、炭水化物および緩衝剤（３〜９のｐＨが好ましい）などの添加剤を含有してもよい水溶液であるが、一部の応用例については、滅菌非水溶液として、または乾燥形態の粉末として製剤化し、滅菌した発熱物質を含まない水などの適当なビヒクルと併せて使用することがより適当である。
無菌条件下、例えば、凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的製薬技法を用いて容易に行うことができる。
非経口液剤の調製において使用される式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解性促進剤の組み入れなどの適切な製剤技法の使用によって高めることができる。無針注射投与で使用する製剤は、滅菌した発熱物質を含まない水などの適当なビヒクルと併せ、粉末形態の本発明の化合物を含む。
非経口投与のための製剤は、即時放出および／または改良制御放出であるように製剤化することができる。改良放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を含む。すなわち、本発明の化合物は、活性化合物の改良放出を提供する埋込型デポー剤として投与するための固体、半固体、またはチクソトロピックな液体として製剤化することができる。そのような製剤の例には、薬物をコーティングしたステントおよびＰＧＬＡミクロスフェアを含む。
局所投与
本発明の化合物は、皮膚または粘膜へ、すなわち経皮的（ｄｅｒｍａｌｌｙ）あるいは経皮的（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）に、局所的に投与することもできる。この目的に典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、ウエハー剤、埋込剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏剤およびマイクロエマルジョン剤を含む。リポソームも使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを含む。透過促進剤を組み入れることができる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。
局所投与の他の手段には、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび極微針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達を含む。
局所投与のための製剤は、即時放出および／または改良制御放出であるように製剤化することができる。改良放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御二重放出、標的放出およびプログラム放出を含む。
吸入／鼻腔内投与
また、本発明の化合物は、鼻腔内または吸入により、通常、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末（単独で、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドにおける混合物として、または、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合成分粒子として）の形態で、または１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適当な噴射剤の使用の有無にかかわらず加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザー）、もしくはネブライザーからのエアゾールスプレーとして投与することができる。鼻腔内使用の場合、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、または活性物質の分散、可溶化、または延長放出のための適当な代替試剤、溶媒としての１種または複数の噴射剤およびソルビタントリオレエート、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む本発明の１種または複数の化合物の溶液または懸濁液を含む。
乾燥粉末または懸濁液製剤における使用に先立って、薬物製品は、吸入による送達に適しているサイズ（通常５ミクロン未満）まで微粉化される。これは、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体プロセシング、高圧均質化、または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法によって行うことができる。
インヘイラーまたはインサフレーターにおいて使用するためのカプセル（例えば、ゼラチンまたはＨＰＭＣ製）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの動作調整剤の粉末混合物を含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水または一水和物の形態であってよく、後者であることが好ましい。他の適当な添加剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースを含む。
細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザーにおいて使用するのに適している溶液製剤は、１動作につき本発明の化合物１μｇ〜２０ｍｇを含有し、動作容積は、１μｌから１００μｌまで変化することがある。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールを含む。
吸入／鼻腔内投与を目的とする本発明の製剤には、メントールおよびレボメントールなどの適当な香料、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を添加することができる。
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、即時放出および／または、例えば、ＤＬ−乳酸／グリコール酸共重合体（ｐｏｌｙ（ＤＬ−ｌａｃｔｉｃ−ｃｏｇｌｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ）（ＰＧＬＡ）を用いる改良制御放出であるように製剤化することができる。改良放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を含む。
乾燥粉末吸入器およびエアゾールの場合、用量単位は、一定量を送達するバルブによって決定される。通常、本発明による単位は、式（Ｉ）の化合物１μｇ〜１０ｍｇを含有する一定量すなわち「パフ」を投与するように配置される。通常、全１日量は、１μｇ〜１０ｍｇの範囲であり、単回投与か、あるいはより一般的には１日を通して分割量として投与することができる。
直腸／膣内投与
本発明の化合物は、例えば、坐剤、膣坐薬、または浣腸の形態で経直腸的または経膣的に投与することができる。カカオ脂は、伝統的な坐剤基剤であるが、必要に応じて様々な代替物を使用することができる。
直腸／膣内投与のための製剤は、即時放出および／または改良制御放出であるように製剤化することができる。改良放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御二重放出、標的放出およびプログラム放出を含む。
眼／耳投与
本発明の化合物は、通常、等張性のｐＨ調整した滅菌食塩水中の微粉末化された懸濁液または溶液の点滴剤の形態で、眼または耳に直接投与することもできる。眼および耳投与に適した他の製剤には、軟膏剤、生分解性（例えば、吸収ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）埋込錠、ウエハー剤、レンズ剤およびニオソームまたはリポソームなどの微粒子または小胞系を含む。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に組み入れることができる。このような製剤は、イオントフォレーシスによっても送達することができる。
眼／耳投与のための製剤は、即時放出および／または改良制御放出であるように製剤化することができる。改良放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御二重放出、標的放出およびプログラム放出を含む。
その他の技術
本発明の化合物は、シクロデキストリンおよび適当なその誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子と混ぜ合わせ、前述の投与方法のいずれかにおいて使用するために、それらの溶解性、溶出速度、味覚マスキング、生物学的利用能および／または安定性を改善することができる。
例えば、薬物−シクロデキストリン錯体は、大部分の剤形および投与経路にとって一般的に有用であることが判明している。包接錯体と非包接錯体の双方を使用することができる。薬物との直接錯体化の代替法として、シクロデキストリンを補助的な添加剤、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することができる。これらの目的のためにα−、β−およびγ−シクロデキストリンが最も一般的に使用され、その例は、国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８およびＷＯ９８／５５１４８に見いだすことができる。
複数の構成部材からなるキット
活性化合物の組合せを、例えば、特定の疾患または状態を治療する目的で投与することが望ましいため、少なくとも１つは本発明による化合物を含有する２つ以上の医薬組成物を、組成物の同時投与に適しているキットの形態で都合良く組み合わせることは、本発明の範囲内にある。
すなわち、本発明によるキットは、少なくとも１つは本発明による式（Ｉ）の化合物を含有する２つ以上の別々の医薬組成物および容器、分かれたボトル、または分かれたホイルパケットなどの前記組成物を別々に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用されるよく知られているブリスターパックである。
本発明のキットは、様々な剤形を、例えば、経口および非経口で投与するのに、様々な投与間隔で別々の組成物を投与するのに、またはお互いに対して別々の組成物を増量するのに特に適している。コンプライアンスを補助するため、通常、キットは、投与説明書を含み、いわゆる記憶補助が提供される。
用量
ヒト患者への投与の場合、本発明の化合物の１日当たりの総投与量は、通常、０．１ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲であり、投与方法に左右されることは言うまでもない。例えば、経口投与は、０．１ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇの１日当たりの総投与量を必要とするが、静脈内投与は、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜３００ｍｇを必要とするに過ぎない。１日当たりの総投与量は、単一投与量または分割投与量で投与することができる。
これらの用量は、約６５〜７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に基づいている。医師は、乳児および高齢者などの、体重がこの範囲から外れている対象に対する投与量を容易に決定することができるはずである。
誤解を避けるため、本明細書における「治療」へのすべての言及には、治癒的、対症的および予防的治療を含む。
本発明を下記の非限定的実施例で説明するが、特に明記しない限り、すべての操作は、室温または周囲温度、すなわち１８〜２５℃の範囲で行い、溶媒の蒸発は、６０℃までの浴温で減圧下、ロータリーエバポレーターを用いて行い、反応は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターし、示される融点（ｍｐ）は、未補正であり、すべての単離化合物の構造および純度は、下記の技法、すなわち、ＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０ Ｆ２５４プレコートＴＬＣプレートまたはＭｅｒｃｋ ＮＨ２ゲル（アミンをコーティングしたシリカゲル）Ｆ２５４ＳプレコートＴＬＣプレート）、質量分析法、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）または微量分析のうちの少なくとも１つによって保証した。収率は、例示的目的のためにのみ示す。陽イオン交換カラムによる後処理は、メタノールで予めコンディショニングしたＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ ＢｏｎｄＥｌｕｔｅ）を用いて行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（６３〜２００μｍ）、Ｗａｋｏシリカゲル３００ＨＧ（４０〜６０μｍ）、Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨゲル（アミンをコーティングしたシリカゲル）（３０〜５０μｍ）、Ｂｉｏｔａｇｅ ＫＰ−ＳＩＬ（３２〜６３μｍ）またはＢｉｏｔａｇｅ ＡＭＩＮＯＳＩＬＩＣＡ（アミンをコーティングしたシリカゲル）（４０〜７５μｍ）を用いて行った。調製用ＴＬＣは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０ Ｆ２５４プレコートＴＬＣプレート（厚さ０．５または１．０ｍｍ）を用いて行った。低分解能マススペクトルデータ（ＥＩ）は、Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）質量分析計で得た。低分解能マススペクトルデータ（ＥＳＩ）は、ＺＭＤ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）質量分析計で得た。ＮＭＲデータは、特に明示しない限り、溶媒として重水素化クロロホルム（９９．８％ Ｄ）またはジメチルスルホキシド（９９．９％ Ｄ）を用いて２７０ＭＨｚ（ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＬＡ ２７０分光計）、３００ＭＨｚ（ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＬＡ３００分光計）または６００ＭＨｚ（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ６００分光計）で測定し、データは、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）からのｐｐｍ（ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ）で示した。使用する慣用略語は、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉｎｔ＝五重線、ｍ＝多重線、ｂｒ．＝幅広などである。ＩＲスペクトルは、Ｓｈｉｍａｚｕ赤外分光計（ＩＲ−４７０）により測定した。化学記号は、通常の意味、すなわち、ｂｐ（沸点）、ｍｐ（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ．（当量）、ｑｕａｎｔ．（定量的収率）を有する。
実施例１〜４の合成手順
以下に開示される化合物は、下記の手順に従って調製した。
Figure 2007536367
 上記構造において、ｎは、０、１、２、３、４または５を表す。
ステップ１．４−｛［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］メチル｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
攪拌した５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸（０．５７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）および４−（アミノエチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（０．９５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）（０．７６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．４６ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を順次加えた。一夜攪拌した後、反応混合物を、重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注加した。有機層を分離し、水層を、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体として表題化合物０．５７ｇ（４８％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１２．１２（１Ｈ，ｓ）、７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４７〜７．３０（４Ｈ，ｍ）、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６７〜６．５２（１Ｈ，ｍ）、４．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、１．５９（９Ｈ，ｓ）。
ステップ２．４−［（｛［５−クロロ−２−（置換−フェノキシ）ピリジン−３−イル］ベンゾイル｝アミノ）メチル］安息香酸
置換アルコール（０．１０ｍｍｏｌ）に、４−｛［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］メチル｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１、０．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液、ポリスチレン上のトリフェニルホスフィン（ＰＳ−ＰＰｈ３、０．１５ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）中のアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を、室温にて一夜かき混ぜ、ＰＳ−ＰＰｈ３を濾過した。溶媒を、真空中で濃縮し、残渣を、酢酸エチル（０．６５ｍＬ）に溶かし、次いで、水（０．４５ｍＬ）により洗浄した。有機層を、真空中で濃縮した。粗生成物を、水／メタノール／１％水性ギ酸（９０／５／５〜０／９５／５）で溶出する調製用液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）（ＸＴｅｒｒａ（登録商標）Ｃ１８、２０×５０ｍｍ）により精製した。精製した材料にトリフルオロ酢酸とジクロロメタンの１：１混合物（０．６ｍＬ）を添加した後、混合物を、室温にて１時間放置した。次いで、混合物を、真空中で濃縮すると、望ましい生成物が得られた。
（実施例１）
４−（｛［５−クロロ−２−（２−フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）安息香酸
Figure 2007536367
 観察されたＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０９．９９（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＮＯ４として計算される正確な質量：ｍ／ｚ ４０９．１１
（実施例２）
４−［（｛５−クロロ−２−［２−（２−クロロフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）メチル］安息香酸
Figure 2007536367
 観察されたＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４３．９２（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２３Ｈ１９Ｃｌ２ＮＯ４として計算される正確な質量：ｍ／ｚ ４４３．０７
（実施例３）
４−［（｛５−クロロ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）メチル］安息香酸
Figure 2007536367
 観察されたＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２７．９６（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＦＮＯ４として計算される正確な質量：ｍ／ｚ ４２７．１０
（実施例４）
４−［（｛５−クロロ−２−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）メチル］安息香酸
Figure 2007536367
 観察されたＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４３．９３（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２３Ｈ１９Ｃｌ２ＮＯ４として計算される正確な質量：ｍ／ｚ ４４３．０７
（実施例５）
４−［（｛５−クロロ−２−（シクロヘキシルエトキシ）ベンゾイル｝アミノ）メチル］安息香酸
Figure 2007536367
 表題化合物は、４−｛［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］メチル｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１〜４のステップ１）および２−シクロヘキシルエタノールから、実施例１〜４の合成手順のステップ２に記載の手順に従って調製した。
観察されたＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８７．９８（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮＯ４として計算される正確な質量：ｍ／ｚ ３８７．１２
（実施例６）
４−［（｛５−クロロ−２−［（４−クロロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）メチル］安息香酸
Figure 2007536367
 表題化合物は、４−｛［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］メチル｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１〜４のステップ１）および４−クロロフェニルメタノールから、実施例１〜４の合成手順のステップ２に記載の手順に従って調製した。
観察されたＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２９．９１（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２２Ｈ１７Ｃｌ２ＮＯ４として計算される正確な質量：ｍ／ｚ ４２９．０５
（実施例７）
４−［（｛５−クロロ−２−［２−（２−メチルフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）メチル］安息香酸
Figure 2007536367
 ステップ１．４−［（｛５−クロロ−２−［２−（２−メチルフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）メチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
攪拌した４−｛［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］メチル｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１〜４の合成手順のステップ１、０．２１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、２−（２−メチルフェニル）エタノール（０．１６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．３０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。一夜攪拌した後、反応を、重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチした。水層を、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残った残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（５／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色の油として表題化合物０．２１ｇ（７６％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ）、７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１６〜７．０３（４Ｈ，ｍ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．２５（３Ｈ，ｓ）、１．５９（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２．４−［（｛５−クロロ−２−［２−（２−メチルフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）メチル］安息香酸
攪拌した４−［（｛５−クロロ−２−［２−（２−メチルフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）メチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１、０．２１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を室温にて加えた。反応混合物を、室温にて１時間攪拌し、次いで、蒸発させた。残留固体を、エーテルで洗浄し、濾過により集めると、白色の固体として表題化合物０．１８ｇ（９５％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ）、７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．２２〜７．０４（４Ｈ，ｍ）、４．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．２６（３Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋、４２２（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例８）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 2007536367
 ステップ１．［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］アミン（１０．００ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１．４５ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．６６ｍＬ、５５．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて１時間攪拌した。混合物を、ジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩化水素酸（３００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水性（３００ｍＬ）、および食塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウムで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、冷たいヘキサンで洗浄すると、白色の固体として表題化合物１４．７３ｇ（９８％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４７〜７．４２（２Ｈ，ｍ）、７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．３０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、１．４１（１２Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ステップ２．４−｛（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル
［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１、１４．７３ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２．０３ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．１０ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０．５ｍＬ、１４７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）とメタノール（１８０ｍＬ）の混合物を、一酸化炭素雰囲気中、８０℃にて１６時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を、エーテル（８００ｍＬ）で希釈し、水（５００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（５／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体として表題化合物１２．８３ｇ（９４％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０２〜７．９９（２Ｈ，ｍ）、７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．８３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、１．４６〜１．４２（１２Ｈ，ｍ）
ステップ３．４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩
４−｛（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（ステップ２、１２．８３ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）を、室温にて１６時間、トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）で処理した。溶媒の除去後、残渣を、塩化水素の１０％メタノール溶液（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を、減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチルで洗浄すると、白色の固体として表題化合物９．４０ｇ（９５％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．４９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）、１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
ステップ４．４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル
攪拌した５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸（１．２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（ステップ３、１．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８ｍＬ）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を順次加えた。５時間攪拌した後、反応混合物を、重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に注加した。有機層を分離し、水層を、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（５／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体として表題化合物１．８ｇ（７６％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１２．０８（１Ｈ，ｓ）、８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４７〜７．３０（４Ｈ，ｍ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．１２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３，６．９Ｈｚ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、１．６３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３４（Ｍ＋Ｈ）＋、３３２（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ５．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
攪拌した４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（ステップ４、０．１２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノール（０．１２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．１９ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。一夜攪拌した後、反応混合物を濃縮した。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）を残渣に加え、溶液を１時間攪拌し、蒸発させた。残った残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（５／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体として表題化合物０．１６ｇ（８４％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ）、７．２８〜７．１５（１Ｈ，ｍ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．９１〜６．８０（２Ｈ，ｍ）、５．３６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３，６．９Ｈｚ）、４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．５７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ６．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
攪拌した４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ５、０．１６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を、室温にて３時間攪拌し、次いで蒸発させた。残渣を、酢酸エチル（３０ｍＬ）と１０％クエン酸水溶液（３０ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、水相を、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残留固体を、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥すると、白色の固体として表題化合物０．１０ｇ（６５％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．５１〜７．４３（３Ｈ，ｍ）、７．４２〜７．３０（１Ｈ，ｍ）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．１４〜７．０１（２Ｈ，ｍ）、５．１３（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．６，７．１Ｈｚ）、４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋、４５８（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例９）
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
Figure 2007536367
 ステップ１．５−クロロ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］ニコチン酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２，５−ジクロロニコチン酸（０．３０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、２−（４−フルオロフェニル）エタノール（０．２３ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）、および油性水素化ナトリウム（０．１５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の混合物を、油浴中、９０℃にて３時間加熱した。反応混合物を、１０％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）に注加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、水（５０ｍＬ×２）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。粗製の固体を、ヘキサン／エーテル（１０／１）で洗浄し、真空中で乾燥すると、白色の固体として表題化合物０．３１ｇ（６８％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．２７〜７．２０（２Ｈ，ｍ）、７．０８〜６．９８（２Ｈ，ｍ）、４．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９４（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２．４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル
表題化合物は、５−クロロ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］ニコチン酸（ステップ１）から、実施例８のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．０３〜７．９４（３Ｈ，ｍ）、７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．１８〜７．０８（２Ｈ，ｍ）、７．００〜６．９２（２Ｈ，ｍ）、５．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．７６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．８，２．８Ｈｚ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３．４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
表題化合物は、４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（ステップ２）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３３〜７．２４（２Ｈ，ｍ）、７．１２〜７．０２（２Ｈ，ｍ）、５．１２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．７，６．８Ｈｚ）、４．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４３（Ｍ＋Ｈ）＋、４４１（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１０）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（２−フルオロフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 2007536367
 ステップ１．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（２−フルオロフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
表題化合物は、４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４）および２−（２−フルオロフェニル）エタノールから、実施例８のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（２−フルオロフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
表題化合物は、４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（２−フルオロフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ）、７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３９〜７．２２（３Ｈ，ｍ）、７．２１〜７．０８（２Ｈ，ｍ）、５．１２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．５，７．０Ｈｚ）、４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋、４４０（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１１）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（２−メチルフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 2007536367
 ステップ１．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（２−メチルフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
表題化合物は、４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４）および２−（２−メチルフェニル）エタノールから、実施例８のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（２−メチルフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
表題化合物は、４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（２−メチルフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ）、７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．２４〜７．０６（４Ｈ，ｍ）、５．１１（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．６，７．１Ｈｚ）、４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．２８（３Ｈ，ｓ）、１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋、４３６（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１２）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（４−メチルフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 2007536367
 ステップ１．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（４−メチルフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
表題化合物は、４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４）および２−（４−メチルフェニル）エタノールから、実施例８のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（４−メチルフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
表題化合物は、４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（４−メチルフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ）、７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、５．１２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．６，６．９Ｈｚ）、４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．２４（３Ｈ，ｓ）、１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋、４３６（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１３）
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（シクロヘキシルオキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
Figure 2007536367
 ステップ１．４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（シクロヘキシルオキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル
表題化合物は、４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４）およびシクロヘキサノールから、実施例８のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋、４１４（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２．４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（シクロヘキシルオキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
表題化合物は、４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（シクロヘキシルオキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、５．１７（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．６，７．１Ｈｚ）、４．５９〜４．４４（１Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．８５（２Ｈ，ｍ）、１．７０〜１．１０（８Ｈ，ｍ）、１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋、４００（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１４）
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−メチルブトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
Figure 2007536367
 ステップ１．４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−メチルブトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル
表題化合物は、４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４）および３−メチルブタン−１−オールから、実施例８のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２．４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−メチルブトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
表題化合物は、４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−メチルブトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．５５〜７．４６（３Ｈ，ｍ）、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、５．１６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．６，６．９Ｈｚ）、４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．７６〜１．５４（３Ｈ，ｍ）、１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋、３８８（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１５）
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
Figure 2007536367
 ステップ１．５−クロロ−２−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］ニコチン酸
表題化合物は、２，５−ジクロロニコチン酸および２−（４−クロロフェニル）エタノールから、実施例９のステップ１に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．３５〜７．１２（４Ｈ，ｍ）、４．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
ステップ２．４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル
表題化合物は、５−クロロ−２−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］ニコチン酸（ステップ１）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例８のステップ３）から、実施例８のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．０１〜７．９５（２Ｈ，ｍ）、７．９５〜７．８８（１Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．１８（４Ｈ，ｍ）、７．１２〜７．０４（２Ｈ，ｍ）、５．３０〜５．１５（１Ｈ，ｍ）、４．８４〜４．６７（２Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）
ステップ３．４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
表題化合物は、４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（ステップ２）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３０〜７．２０（４Ｈ，ｍ）、５．０９（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．７，７．０Ｈｚ）、４．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋、４５７（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１６）
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
Figure 2007536367
 ステップ１．４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル
攪拌した２，５−ジクロロニコチン酸（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８９、１９、５５３〜９、２．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例８のステップ３、２．３５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（１．７７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。一夜攪拌した後、反応混合物を、水（８０ｍＬ）に注加した。沈殿した固体を、濾過により集め、乾燥した。粗生成物を、ジクロロメタン／酢酸エチル（２０／１）で溶出するシリカゲル（１００ｇ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体として表題化合物３．４ｇ（９３％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．４０〜５．３０（１Ｈ，ｍ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、１．６４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋、３５１（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２．４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（ステップ１、１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、［２−（４−クロロフェニル）エチル］アミン（６４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃にて１８時間加熱した。冷却後、混合物を、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物１４０ｍｇ（７２％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４０〜８．２２（２Ｈ，ｍ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３０〜７．００（７Ｈ，ｍ）、５．３５〜５．１５（１Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、３．６３〜３．３８（２Ｈ，ｍ）、２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．６２（３Ｈ，ｓ）、１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
ステップ３．４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
表題化合物は、４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（ステップ２）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３０〜７．１０（５Ｈ，ｍ）、５．０６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝８．１，７．３Ｈｚ）、３．６４〜３．４４（２Ｈ，ｍ）、２．８０〜２．７０（５Ｈ，ｍ）、１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋、４３６（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１７）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 2007536367
 ステップ１．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチルおよび４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
表題化合物は、４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４）および４−メチルシクロヘキサノールから、実施例８のステップ５に記載の手順に従って調製した：
シス異性体；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、５．４０（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．４，７．０Ｈｚ）、４．７５〜４．６３（１Ｈ，ｍ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、２．１０〜１．０２（９Ｈ，ｍ）、１．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、０．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋、４２８（Ｍ−Ｈ）−；
トランス異性体；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、５．３３（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．４，６．８Ｈｚ）、４．３９〜４．２２（１Ｈ，ｍ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、２．２５〜２．０８（２Ｈ，ｍ）、１．８７〜１．７２（２Ｈ，ｍ）、１．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．５０〜１．２６（３Ｈ，ｍ）、１．１５〜０．９６（２Ｈ，ｍ）、０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋、４２８（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
表題化合物は、４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、５．２０（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．４，６．９Ｈｚ）、４．８３〜４．６８（１Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．８２（２Ｈ，ｍ）、１．６８〜０．９６（７Ｈ，ｍ）、１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、０．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋、４１４（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１８）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 2007536367
 ステップ１．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
表題化合物は、４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（実施例１７のステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．８Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、５．１５（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．６，６．９Ｈｚ）、４．４８〜４．３０（１Ｈ，ｍ）、２．１８〜１．９８（２Ｈ，ｍ）、１．７７〜１．６２（２Ｈ，ｍ）、１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．４２〜１．２０（３Ｈ，ｍ）、１．１５〜０．９５（２Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋、４１４（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１９）
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［２−（２−メチルフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
Figure 2007536367
 ステップ１．５−クロロ−２−［２−（２−メチルフェニル）エトキシ］ニコチン酸
表題化合物は、２，５−ジクロロニコチン酸および２−（２−メチルフェニル）エタノールから、実施例９のステップ１に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．２５〜７．１５（４Ｈ，ｍ）、４．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．３９（３Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋、２９０（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２．４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［２−（２−メチルフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル
表題化合物は、５−クロロ−２−［２−（２−メチルフェニル）エトキシ］ニコチン酸（ステップ１）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例８のステップ３）から、実施例８のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．１０〜８．００（１Ｈ，ｍ）、７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３０〜７．１０（６Ｈ，ｍ）、５．３０〜５．１０（１Ｈ，ｍ）、４．８７〜４．６５（２Ｈ，ｍ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）、３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．３０（３Ｈ，ｓ）、１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
ステップ３．４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［２−（２−メチルフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
表題化合物は、４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［２−（２−メチルフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（ステップ２）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２０〜７．０５（４Ｈ，ｍ）、５．１５〜５．０１（１Ｈ，ｍ）、４．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．２５（３Ｈ，ｓ）、１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋、４３７（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例２０）
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
Figure 2007536367
 ステップ１．４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル
表題化合物は、４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４）および３−メトキシ−３−メチルブタン−１−オールから、実施例８のステップ５に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、５．３５（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．９，６．８Ｈｚ）、４．２５〜４．１０（２Ｈ，ｍ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、３．１５（３Ｈ，ｓ）、１．９８〜１．８３（２Ｈ，ｍ）、１．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．１９（３Ｈ，ｓ）、１．１８（３Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋、４３２（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２．４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
表題化合物は、４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．１６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．５，７．０Ｈｚ）、４．１８〜４．０６（２Ｈ，ｍ）、３．０６（３Ｈ，ｓ）、１．９７〜１．７８（２Ｈ，ｍ）、１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．１１（３Ｈ，ｓ）、１．１０（３Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋、４１８（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例２１）
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２−イソプロポキシエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
Figure 2007536367
 ステップ１．４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２−イソプロポキシエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル
表題化合物は、４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４）および２−イソプロポキシエタノールから、実施例８のステップ５に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、５．３８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．７，７．１Ｈｚ）、４．２８〜４．２０（２Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、３．８２〜３．７５（２Ｈ，ｍ）、３．５８（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、１．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋、４１８（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２．４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２−イソプロポキシエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
表題化合物は、４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２−イソプロポキシエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸エチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ）、７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．１９（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．７，７．１Ｈｚ）、４．２９〜４．２０（２Ｈ，ｍ）、３．７８〜３．７０（２Ｈ，ｍ）、３．５８（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．０４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋、４０４（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例２２）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−クロロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 2007536367
 ステップ１．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−クロロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
表題化合物は、４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４）および（２−クロロフェニル）メタノールから、実施例８のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋、４５６（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−クロロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
表題化合物は、４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−クロロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．７３〜７．５１（４Ｈ，ｍ）、７．５０〜７．３０（３Ｈ，ｍ）、７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．２９（２Ｈ，ｓ）、５．０８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝８．６，７．０Ｈｚ）、１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋、４４２（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例２３）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−クロロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 2007536367
 ステップ１．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−クロロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
表題化合物は、４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４）および（３−クロロフェニル）メタノールから、実施例８のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋、４５６（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−クロロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
表題化合物は、４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−クロロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６０〜７．３９ （５Ｈ，ｍ）、７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．２２（２Ｈ，ｓ）、５．０９（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．５，６．８Ｈｚ）、１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋、４４２（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例２４）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−クロロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 2007536367
 ステップ１．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−クロロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
表題化合物は、４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４）および（４−クロロフェニル）メタノールから、実施例８のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋、４５６（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−クロロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
表題化合物は、４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−クロロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６２〜７．４８ （４Ｈ，ｍ）、７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、５．２０（２Ｈ，ｓ）、５．０９（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．８，６．８Ｈｚ）、１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋、４４２（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例２５）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 2007536367
 ステップ１．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
表題化合物は、４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４）および（４−フルオロフェニル）メタノールから、実施例８のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋、４４０（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
表題化合物は、４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６０〜７．５０ （４Ｈ，ｍ）、７．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．１７（２Ｈ，ｓ）、５．０７（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．５，７．０Ｈｚ）、１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋、４２６（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例２６）
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２−フェノキシエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
Figure 2007536367
 ステップ１．４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２−フェノキシエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル
表題化合物は、４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４）および２−フェノキシエタノールから、実施例８のステップ５に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ）、７．３５〜７．２６（４Ｈ，ｍ）、７．０４〜６．９５（１Ｈ，ｍ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．８９〜６．８１（２Ｈ，ｍ）、５．３１（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．６，６．９Ｈｚ）、４．５０〜４．４０（２Ｈ，ｍ）、４．３７〜４．２６（２Ｈ，ｍ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋、４５２（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２．４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２−フェノキシエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
表題化合物は、４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２−フェノキシエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ）、７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３３〜７．２３（３Ｈ，ｍ）、６．９９〜６．９０（３Ｈ，ｍ）、５．１２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．５，７．０Ｈｚ）、４．５４〜４．４５（２Ｈ，ｍ）、４．４３〜４．２４（２Ｈ，ｍ）、１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋、４３８（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例２７）
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２−メトキシ−２−フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
Figure 2007536367
 ステップ１．４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２−メトキシ−２−フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル
表題化合物は、４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４）および２−メトキシ−２−フェニルエタノールから、実施例８のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋、４６６（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２．４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２−メトキシ−２−フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
表題化合物は、４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２−メトキシ−２−フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．７３〜８．６３（１Ｈ，ｍ）、７．９９〜７．８９（２Ｈ，ｍ）、７．７６〜７．７０（１Ｈ，ｍ）、７．５６〜７．４６（３Ｈ，ｍ）、７．４５〜７．３４（５Ｈ，ｍ）、７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．３２〜５．１７（１Ｈ，ｍ）、４．７７〜４．６５（１Ｈ，ｍ）、４．３６〜４．２６（２Ｈ，ｍ）、３．１３および３．１２（計３Ｈ，各ｓ）、１．５５〜１．４５（３Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋、４５２（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例２８）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（４−フルオロフェノキシ）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 2007536367
 ステップ１．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（４−フルオロフェノキシ）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
表題化合物は、４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４）および２−（４−フルオロフェノキシ）エタノールから、実施例８のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋、４７０（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（４−フルオロフェノキシ）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
表題化合物は、４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（４−フルオロフェノキシ）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ）、７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．１５〜７．０５（２Ｈ，ｍ）、７．０２〜６．９３（２Ｈ，ｍ）、５．１２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．４，６．９Ｈｚ）、４．５２〜４．４３（２Ｈ，ｍ）、４．４０〜４．３１（２Ｈ，ｍ）、１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋、４５６（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例２９）
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（シクロブチルメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
Figure 2007536367
 ステップ１．４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（シクロブチルメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル
表題化合物は、４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４）およびシクロブチルメタノールから、実施例８のステップ５に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、５．３５（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３，６．９Ｈｚ）、４．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、２．８６〜２．６６（１Ｈ，ｍ）、２．２０〜１．７５（６Ｈ，ｍ）、１．５７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋、４００（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２．４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（シクロブチルメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
表題化合物は、４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（シクロブチルメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．５５〜７．４６（３Ｈ，ｍ）、７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、５．１６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．４，６．９Ｈｚ）、４．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．８０〜２．６５（１Ｈ，ｍ）、２．１０〜１．７０（６Ｈ，ｍ）、１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋、３８６（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例３０）
４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−イソブトキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸
Figure 2007536367
 ステップ１．４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−イソブトキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル
表題化合物は、４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４）および２−メチルプロパン−１−オールから、実施例８のステップ５に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、５．３７（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３，６．９Ｈｚ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、３．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．２０〜１．９６（１Ｈ，ｍ）、１．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋、３８８（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２．４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−イソブトキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸
表題化合物は、４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−イソブトキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．５４〜７．４４（３Ｈ，ｍ）、７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．１７（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．５，７．０Ｈｚ）、３．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．１５〜１．９５（１Ｈ，ｍ）、１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋、３７４（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例３１）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−メチルブトキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 2007536367
 ステップ１．５−クロロ−２−（３−メチルブトキシ）ニコチン酸
表題化合物は、２，５−ジクロロニコチン酸および３−メチルブタン−１−オールから、実施例９のステップ１に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、４．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．９７〜１．７０（３Ｈ，ｍ）、１．００（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
ステップ２．４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−メチルブトキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
表題化合物は、５−クロロ−２−（３−メチルブトキシ）ニコチン酸（ステップ１）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例８のステップ３）から、実施例８のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．４０〜８．２８（１Ｈ，ｍ）、８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．４５〜５．２５（１Ｈ，ｍ）、４．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、１．８４〜１．５２（６Ｈ，ｍ）、０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）
ステップ３．４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−メチルブトキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
表題化合物は、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−メチルブトキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ２）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．０９（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．５，６．８Ｈｚ）、４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．７０〜１．５０（３Ｈ，ｍ）、１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．８５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋、３８９（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例３２）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 2007536367
 ステップ１．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４、１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、２−（ブロモメチル）−１，４−ジフルオロベンゼン（６２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（８３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて一夜攪拌した。混合物に水を加え、得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物１３０ｍｇ（９４％）が得られた：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋、４５８（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
表題化合物は、４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｓ）、７．５１〜７．４３（２Ｈ，ｍ）、７．４０〜７．２０（５Ｈ，ｍ）、５．２３（２Ｈ，ｓ）、５．０７（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．７，７．０Ｈｚ）、１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋、４４４（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例３３）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 2007536367
 ステップ１．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
表題化合物は、４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４）および４−（ブロモメチル）−１，２−ジフルオロベンゼンから、実施例３２のステップ１に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋、４５８（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
表題化合物は、４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６４〜７．２３（８Ｈ，ｍ）、５．１５（２Ｈ，ｓ）、５．０２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．５，７．０Ｈｚ）、１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋、４４４（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例３４）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 2007536367
 ステップ１．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
攪拌した４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４、７３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−（４−フルオロフェニル）エタノール（４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（０．１４ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（９５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。３日間攪拌した後、反応を、重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）の添加によりクエンチした。水層を、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残った残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（５／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色の油として表題化合物と２−（４−フルオロフェニル）エタノールの混合物（０．１３ｇ）が得られた：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
表題化合物は、４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ３に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ）、７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３３〜７．１７（３Ｈ，ｍ）、７．１３〜７．０２（２Ｈ，ｍ）、５．１２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．６，６．９Ｈｚ）、４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋、４４０（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例３５）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 2007536367
 ステップ１．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
表題化合物は、４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４）および１−（ブロモメチル）−２，４−ジフルオロベンゼンから、実施例３２のステップ１に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋、４５８（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
表題化合物は、４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．６０〜７．５０（２Ｈ，ｍ）、７．３８〜７．２４（４Ｈ，ｍ）、７．１３〜７．０４（１Ｈ，ｍ）、５．２１（２Ｈ，ｓ）、５．０５（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．７，７．０Ｈｚ）、１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋、４４４（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例３６）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−フルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 2007536367
 ステップ１．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−フルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
表題化合物は、４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４）および１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼンから、実施例３２のステップ１に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋、４４０（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−フルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
表題化合物は、４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−フルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９〜１２．８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６７〜７．５１（３Ｈ，ｍ）、７．５０〜７．１８（６Ｈ，ｍ）、５．２９（２Ｈ，ｓ）、５．０８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．４，６．６Ｈｚ）、１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋、４２６（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例３７）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 2007536367
 ステップ１．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
表題化合物は、４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４）および１−（ブロモメチル）−３，５−ジフルオロベンゼンから、実施例３２のステップ１に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋、４５８（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
表題化合物は、４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９〜１２．８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．６０〜７．４８（２Ｈ，ｍ）、７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３０〜７．１３（４Ｈ，ｍ）、５．２０（２Ｈ，ｓ）、５．０５（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．６，７．１Ｈｚ）、１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋、４４４（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例３８）
４−（（１Ｓ）−１−｛［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
Figure 2007536367
 ステップ１．４−（（１Ｓ）−１−｛［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
表題化合物は、実施例３２のステップ１および実施例８のステップ６に記載の２ステップ手順に従って調製した。まず、４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４）を、臭化ベンジルによりベンジル化した。次に、粗生成物を、対応するカルボン酸に加水分解した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９〜１２．８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６２〜７．４６（４Ｈ，ｍ）、７．４５〜７．２５（６Ｈ，ｍ）、５．２０（２Ｈ，ｓ）、５．０７（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．９，６．９Ｈｚ）、１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋、４０８（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例３９）
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（２−クロロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
Figure 2007536367
 ステップ１．５−クロロ−２−［（２−クロロベンジル）オキシ］ニコチン酸
表題化合物は、２，５−ジクロロニコチン酸および（２−クロロフェニル）メタノールから、実施例９のステップ１に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９８（Ｍ＋Ｈ）＋、２９６（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２．４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（２−クロロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル
表題化合物は、５−クロロ−２−［（２−クロロベンジル）オキシ］ニコチン酸（ステップ１）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例８のステップ３）から、実施例８のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．０２〜７．９５（１Ｈ，ｍ）、７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ）、７．３０〜７．０７（５Ｈ，ｍ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．３２〜５．１６（３Ｈ，ｍ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋、４５７（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ３．４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（２−クロロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
表題化合物は、４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（２−クロロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（ステップ２）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９〜１２．８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１．１Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１．１Ｈｚ）、７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６４〜７．５８（１Ｈ，ｍ）、７．５６〜７．５０（１Ｈ，ｍ）、７．４５〜７．３０（４Ｈ，ｍ）、５．５２（２Ｈ，ｓ）、５．１２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．７，７．０Ｈｚ）、１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋、４４３（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例４０）
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（４−クロロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
Figure 2007536367
 ステップ１．５−クロロ−２−［（４−クロロベンジル）オキシ］ニコチン酸
表題化合物は、２，５−ジクロロニコチン酸および（４−クロロフェニル）メタノールから、実施例９のステップ１に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９８（Ｍ＋Ｈ）＋、２９６（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２．４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（４−クロロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル
表題化合物は、５−クロロ−２−［（４−クロロベンジル）オキシ］ニコチン酸（ステップ１）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例８のステップ３）から、実施例８のステップ４に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．１８〜８．０８（１Ｈ，ｍ）、７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３９〜７．３０（４Ｈ，ｍ）、７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．４２（２Ｈ，ｓ）、５．３３〜５．１６（１Ｈ，ｍ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋、４５７（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ３．４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（４−クロロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
表題化合物は、４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（４−クロロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（ステップ２）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．４０〜８．３６（１Ｈ，ｍ）、８．０７〜８．０３（１Ｈ，ｍ）、７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．４２（２Ｈ，ｓ）、５．１１（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３，７．０Ｈｚ）、１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋、４４３（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例４１）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−シアノベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 2007536367
 ステップ１．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−シアノベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
表題化合物は、４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４）および２−（ブロモメチル）ベンゾニトリルから、実施例３２のステップ１に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．９２〜７．８０（３Ｈ，ｍ）、７．７４〜７．６８（１Ｈ，ｍ）、７．６５ −７．４６（３Ｈ，ｍ）、７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ）、７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．３６〜５．２２（３Ｈ，ｍ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
ステップ２．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−シアノベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
表題化合物は、４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−シアノベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．６７〜７．４８（３Ｈ，ｍ）、７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．７Ｈｚ）、７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．３９〜５．２２（３Ｈ，ｍ）、１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋、４３３（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例４２）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 2007536367
 ステップ１．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
表題化合物は、４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４）および２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノールから、実施例８のステップ５に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、５．３７（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．４，７．１Ｈｚ）、４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．９８〜３．８８（２Ｈ，ｍ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、３．３８〜３．２２（２Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．２０（７Ｈ，ｍ）、１．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋、４４４（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
表題化合物は、４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．１６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３，７．０Ｈｚ）、４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．８４〜３．７３（２Ｈ，ｍ）、３．２５〜３．１０（２Ｈ，ｍ）、１．７０〜１．４４（５Ｈ，ｍ）、１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２６〜１．０６（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋、４３０（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例４３）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−フルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 2007536367
 ステップ１．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−フルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
表題化合物は、４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４）および１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼンから、実施例３２のステップ１に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．１６〜８．０５（１Ｈ，ｍ）、７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４６〜７．３３（２Ｈ，ｍ）、７．２４〜７．０４（５Ｈ，ｍ）、７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．３３〜５．１７（１Ｈ，ｍ）、５．１１（２Ｈ，ｓ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋、４４０（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−フルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
表題化合物は、４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−フルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２５〜８．０５（２Ｈ，ｍ）、７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４７〜７．３３（２Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．０６（５Ｈ，ｍ）、７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．４０〜５．２０（１Ｈ，ｍ）、５．１２（２Ｈ，ｓ）、１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋、４２６（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例４４）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 2007536367
 ステップ１．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
表題化合物は、４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４）および３−（クロロメチル）−５−メチルイソオキサゾールから、実施例３２のステップ１に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４５〜７．３７（３Ｈ，ｍ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．９５（１Ｈ，ｓ）、５．３５（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３，７．０Ｈｚ）、５．２１（２Ｈ，ｓ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、２．４３（３Ｈ，ｓ）、１．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）
ステップ２．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
表題化合物は、４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０〜１２．８（１Ｈ，ｂｒ）、８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ）、７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．２８（１Ｈ，ｓ）、５．２８（２Ｈ，ｓ）、５．１５（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．５，７．０Ｈｚ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）、１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１５（Ｍ＋Ｈ）＋、４１３（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例４５）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 2007536367
 ステップ１．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
表題化合物は、４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４）および（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メタノールから、実施例８のステップ５に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．０３〜７．９５（１Ｈ，ｍ）、７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４６〜７．０７（６Ｈ，ｍ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．３２〜５．１７（１Ｈ，ｍ）、５．１５（２Ｈ，ｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）
ステップ２．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
表題化合物は、４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６５〜７．５０（４Ｈ，ｍ）、７．３７〜７．２８（４Ｈ，ｍ）、５．２５（２Ｈ，ｓ）、５．０８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．５，６．８Ｈｚ）、１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋、４６０（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例４６）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 2007536367
 ステップ１．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
表題化合物は、４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４）および（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メタノールから、実施例８のステップ５に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．１０〜７．９８（１Ｈ，ｍ）、７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４８〜７．３６（２Ｈ，ｍ）、７．２４〜７．１０（３Ｈ，ｍ）、７．０８〜６．９５（２Ｈ，ｍ）、５．３２〜５．１０（３Ｈ，ｍ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋、４７４（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
表題化合物は、４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．８３〜７．６５（３Ｈ，ｍ）、７．６４〜７．５０（３Ｈ，ｍ）、７．４２〜７．２０（４Ｈ，ｍ）、５．２５（２Ｈ，ｓ）、５．０８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．５，６．８Ｈｚ）、１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋、４６０（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例４７）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 2007536367
 ステップ１．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
表題化合物は、４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４）および（３−クロロピリジン−２−イル）メタノールから、実施例８のステップ５に記載の手順に従って調製した：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋、４５７（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
表題化合物は、４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．８７〜７．７３（３Ｈ，ｍ）、７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ）、７．５２〜７．３６（４Ｈ，ｍ）、５．５５（２Ｈ，ｓ）、５．２４（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．７，６．８Ｈｚ）、１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋、４４３（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例４８）
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（２−クロロベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
Figure 2007536367
 ステップ１．４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（２−クロロベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル
表題化合物は、４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例１６のステップ１）および（２−クロロベンジル）メチルアミンから、実施例１６のステップ２に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．８８（２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４６〜７．１６（６Ｈ，ｍ）、５．３８〜５．２５（１Ｈ，ｍ）、４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、２．５３（３Ｈ，ｓ）、１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
ステップ２．４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（２−クロロベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
表題化合物は、４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（２−クロロベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸エチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．９３（２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４３〜７．３６（１Ｈ，ｍ）、７．３４〜７．１８（５Ｈ，ｍ）、５．４０〜５．２５（１Ｈ，ｍ）、４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、２．５５（３Ｈ，ｓ）、１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋、４５６（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例４９）
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
Figure 2007536367
 ステップ１．４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル
表題化合物は、４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４）およびテトラヒドロフラン−２−イルメタノールから、実施例８のステップ５に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７４〜８．６０（１Ｈ，ｍ）、８．１５〜８．１１（１Ｈ，ｍ）、８．０１および７．９９（計２Ｈ，各ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５０および７．４８（計２Ｈ，各ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ）、６．８９および６．８７（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．３８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．９，７．０Ｈｚ）、４．３６〜４．１８（２Ｈ，ｍ）、３．９４〜３．７０（３Ｈ，ｍ）、３．９０および３．８９（計３Ｈ，各ｓ）、２．１４〜１．８６（３Ｈ，ｍ）、１．７０〜１．５５（１Ｈ，ｍ）、１．５７および１．５６（計３Ｈ，各ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋、４１６（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２．４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
表題化合物は、４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８２〜８．７２（１Ｈ，ｍ）、７．９１および７．９０（計２Ｈ，各ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．６０〜７．４６（３Ｈ，ｍ）、７．２３および７．２２（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．２８〜５．１０（１Ｈ，ｍ）、４．３２〜４．１６（２Ｈ，ｍ）、４．０３〜３．９２（１Ｈ，ｍ）、３．８３〜３．６０（２Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．７６（３Ｈ，ｍ）、１．７０〜１．５５（１Ｈ，ｍ）、１．４６および１．４５（計３Ｈ，各ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋、４０２（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例５０）
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（２−フルオロベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
Figure 2007536367
 ステップ１．４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（２−クロロベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル
ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の、４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（実施例１６のステップ１、２０４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、（２−フルオロベンジル）メチルアミン（２６４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１６７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、油浴中１５０℃にて２４時間加熱した。反応混合物を水に注加し、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を、食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（４／１〜２／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物２２２ｍｇ（８６％）が得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４０〜７．１４（２Ｈ，ｍ）、７．１２〜６．９６（２Ｈ，ｍ）、５．４０〜５．２０（１Ｈ，ｍ）、４．４１（２Ｈ，ｓ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、２．５７（３Ｈ，ｓ）、１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
ステップ２．４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（２−フルオロベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
表題化合物は、４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（２−クロロベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３５− ７．１９（２Ｈ，ｍ）、７．１２〜６．９９（２Ｈ，ｍ）、５．４０〜５．２５（１Ｈ，ｍ）、４．４３（２Ｈ，ｓ）、２．６０（３Ｈ，ｓ）、１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋、４４０（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例５１）
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（４−クロロベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
Figure 2007536367
 ステップ１．４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（４−クロロベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル
表題化合物は、４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例１６のステップ１）および（４−クロロベンジル）メチルアミンから、実施例５０のステップ１に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．３７〜５．２３（１Ｈ，ｍ）、４．３４〜４．２９（２Ｈ，ｂｒｓ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、２．５９（３Ｈ，ｓ）、１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
ステップ２．４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（４−クロロベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
表題化合物は、４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（４−クロロベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．３７〜５．２７（１Ｈ，ｍ）、４．３３（２Ｈ，ｓ）、２．６２（３Ｈ，ｓ）、１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋、４５６（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例５２）
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（３−クロロベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
Figure 2007536367
 ステップ１．４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（３−クロロベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル
表題化合物は、４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例１６のステップ１）および（３−クロロベンジル）メチルアミンから、実施例５０のステップ１に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２９〜７．１６（３Ｈ，ｍ）、７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．４０〜５．２４（１Ｈ，ｍ）、４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、２．５８（３Ｈ，ｓ）、１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
ステップ２．４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（３−クロロベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
表題化合物は、４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（３−クロロベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３２〜７．１８（３Ｈ，ｍ）、７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．３９〜５．２６（１Ｈ，ｍ）、４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ）、４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ）、２．６０（３Ｈ，ｓ）、１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋、４５６（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例５３）
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（３−フルオロベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
Figure 2007536367
 ステップ１．４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（３−フルオロベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル
表題化合物は、４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例１６のステップ１）および（３−フルオロベンジル）メチルアミンから、実施例５０のステップ１に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．２０〜８．１５（１Ｈ，ｍ）、７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１３．８Ｈｚ）、７．０３〜６．８６（３Ｈ，ｍ）、５．４０〜５．２５（１Ｈ，ｍ）、４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ）、４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、２．６０（３Ｈ，ｓ）、１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
ステップ２．４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（３−フルオロベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
表題化合物は、４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（３−フルオロベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３２〜７．２０（１Ｈ，ｍ）、７．０３〜６．８８（３Ｈ，ｍ）、５．４０〜５．２８（１Ｈ，ｍ）、４．３７（２Ｈ，ｓ）、２．６２（３Ｈ，ｓ）、１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋、４４０（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例５４）
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（４−フルオロベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
Figure 2007536367
 ステップ１．４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（４−フルオロベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル
表題化合物は、４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例１６のステップ１）および（４−フルオロベンジル）メチルアミンから、実施例５０のステップ１に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３０〜７．１６（２Ｈ，ｍ）、７．１０〜６．９６（２Ｈ，ｍ）、５．４０〜５．２０（１Ｈ，ｍ）、４．４１（２Ｈ，ｓ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、２．５７（３Ｈ，ｓ）、１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
ステップ２．４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（４−フルオロベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
表題化合物は、４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（４−フルオロベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．１８〜７．０８（２Ｈ，ｍ）、７．０２〜６．９０（２Ｈ，ｍ）、５．３８〜５．２６（１Ｈ，ｍ）、４．３３（２Ｈ，ｓ）、２．６１（３Ｈ，ｓ）、１．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋、４４０（Ｍ−Ｈ）−。
実験例
ヒトＥＰ４形質導入体におけるｃＡＭＰアッセイは、上述の方法を用いて行った。これらの試験の結果を、表１に要約する。
Figure 2007536367
Figure 2007536367
Figure 2007536367
Figure 2007536367

Claims (18)

  1. 式（Ｉ）の化合物、
    Figure 2007536367
     もしくは薬学的に許容できるそのような化合物のエステル、または薬学的に許容できるそれらの塩
    ［式中、Ｘは、−ＣＨ−または窒素原子を表し、
    Ｙは、ＮＲ４、酸素原子またはイオウ原子を表し、
    Ｒ４は、水素原子または１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
    Ｚは、水素原子またはハロゲン原子を表し、
    Ｒ１は、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基、トリフルオロメチル基、２〜５個の炭素原子を有するアルカノイル基、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、フェニル基、フェノキシ基、複素環基およびヘテロアリール基から独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよい１〜６個の炭素原子を有するアルキル基；１〜３個の炭素原子を有するアルキル基で置換されていてもよい３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基；または複素環基を表し、
    Ｒ２およびＲ３は、水素原子または１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を独立して表すか、あるいはＲ２およびＲ３基は一緒に、３〜６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成し、
    前記ヘテロアリール基は、１〜４個の環窒素ヘテロ原子または０〜２個の窒素環ヘテロ原子および１個の酸素もしくは１個のイオウ環ヘテロ原子を有する４〜７員芳香族環系であり、
    前記複素環基は、１〜４個の環窒素ヘテロ原子または０〜２個の窒素環ヘテロ原子および１個の酸素もしくは１個のイオウ環ヘテロ原子を有する４〜７員飽和環系であり、
    Ｒ１の定義において言及される前記フェニル基、フェノキシ基および前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、あるいは置換基αからなる群から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており、
    前記置換基αは、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基、ヒドロキシ基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、アルコキシおよびアルキル基に１〜４個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、２〜５個の炭素原子を有するアルカノイル基、２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基、２〜４個の炭素原子を有するアルキニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、１〜４個の炭素原子を有するモノまたはジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基および１〜６個の炭素原子を有するモノまたはジアルキルアミノカルボニル基からなる群から選択される］。
  2. Ｘが、窒素原子を表す請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘが、−ＣＨ−を表す請求項１に記載の化合物。
  4. Ｙが、ＮＲ４または酸素原子を表し、
    Ｒ４が、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表す請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｙが、酸素原子を表す請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｚが、ハロゲン原子を表す請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、フェニル基、フェノキシ基、およびヘテロアリール基から独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよい１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、
    前記ヘテロアリール基が、１〜２個の環窒素ヘテロ原子または１もしくは２個の窒素環ヘテロ原子および１個の酸素もしくは１個のイオウ環ヘテロ原子を有する５〜６員芳香族環系であり、
    Ｒ１の定義において言及される前記フェニル基および前記ヘテロアリール基が、非置換であるか、あるいは置換基αからなる群から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており、
    前記置換基αが、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基、ヒドロキシ基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、アルコキシおよびアルキル基に１〜４個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基および２〜５個の炭素原子を有するアルカノイル基からなる群から選択される請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ１が、４〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、フェニル基およびフェノキシ基から独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよい１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
    前記フェニル基が、非置換であるか、あるいは置換基αからなる群から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており、
    前記置換基αは、ハロゲン原子、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基およびシアノ基からなる群から選択される請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ１が、ペンチル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、フェノキシエチル基またはシクロブチルメチル基を表し、
    前記フェニル基が、フッ素原子、塩素原子、シアノ基およびメチル基から独立して選択される１〜２個の基によって置換されていてもよい請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ２およびＲ３が、水素原子または１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表す請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ２が水素原子を表し、Ｒ３がメチル基を表す請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−クロロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
    ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（２−メチルフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
    ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（４−メチルフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
    ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−クロロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
    ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−クロロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
    ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（シクロブチルメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
    ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（シクロヘキシルオキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
    ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−シアノベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
    ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
    ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−メチルブトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
    ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
    ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（２−フルオロフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
    ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
    ４−［（｛５−クロロ−２−［２−（２−メチルフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）メチル］安息香酸；
    ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
    ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２−フェノキシエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
    ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
    ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
    ４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（４−クロロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
    ４−（（１Ｓ）−１−｛［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
    ４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（２−クロロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
    ４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
    ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；および
    ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
    もしくは薬学的に許容できるそのような化合物のエステル、または薬学的に許容できるそれらの塩から選択される請求項１に記載の化合物。
  13. 請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、もしくは薬学的に許容できるそのような化合物のエステル、または薬学的に許容できるそれらの塩、および適当な薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
  14. 哺乳類対象においてプロスタグランジンによって媒介される疾患状態の治療のための医薬組成物であって、治療有効量の請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、もしくは薬学的に許容できるそのような化合物のエステル、または薬学的に許容できるそれらの塩、および適当な薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
  15. 哺乳類対象においてプロスタグランジンによって媒介される疾患状態の治療のための方法であって、治療有効量の請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、もしくは薬学的に許容できるそのような化合物のエステル、または薬学的に許容できるそれらの塩を前記対象に投与することを含む方法。
  16. 薬剤としての請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、もしくは薬学的に許容できるそのような化合物のエステル、または薬学的に許容できるそれらの塩の使用。
  17. 哺乳類対象においてプロスタグランジンによって媒介される疾患状態の治療のための薬剤の製造における、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、もしくは薬学的に許容できるそのような化合物のエステル、または薬学的に許容できるそれらの塩の使用。
  18. 請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物と別の薬理学的活性剤の組合せ。
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