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CN1950334A - 邻位取代的芳基或杂芳基酰胺化合物 - Google Patents

邻位取代的芳基或杂芳基酰胺化合物 Download PDF

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CN1950334A
CN1950334A CNA2005800143220A CN200580014322A CN1950334A CN 1950334 A CN1950334 A CN 1950334A CN A2005800143220 A CNA2005800143220 A CN A2005800143220A CN 200580014322 A CN200580014322 A CN 200580014322A CN 1950334 A CN1950334 A CN 1950334A
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chloro
ethyl
benzoyl
carbon atom
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CNA2005800143220A
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小池广记
松元由香里
山岸龙也
奥村祥征
中尾一成
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Pfizer Corp SRL
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Abstract

本发明提供了式(I)的化合物：其中X表示碳原子等；Y表示亚氨基等；Z表示氢原子等；R1表示具有1－6个碳原子的烷基等；R2和R3独立地表示氢原子等。这些化合物适用于治疗哺乳动物体内的由前列腺素引起的疾病病症，例如疼痛等。本发明还提供了包含上述化合物的药物组合物。

Description

邻位取代的芳基或杂芳基酰胺化合物
技术领域
本发明涉及新的邻位取代的芳基或杂芳基酰胺化合物。这些化合物适合用作前列腺素E2受体的拮抗剂，因而适用于病痛和炎症及其它炎症相关病症的治疗或缓解。本发明还涉及包含上述化合物的药物组合物。
背景技术
前列腺素是与炎症相关的疼痛、发热和其它症状的介导体。前列腺素E2(PGE2)是在发炎症状中检测到的主要类二十烷酸。另外，它还与各种生理的和/或病理的状况有关，例如痛觉过敏、子宫收缩、消化蠕动、觉醒(awakeness)、胃酸分泌抑制、血压、血小板功能、骨骼代谢、血管生成等。
对四种呈现不同药理性质的PGE2受体亚型(EP1、EP2、EP3和EP4)进行了克隆。EP4亚型(Gs偶联受体)促进cAMP产生，并且广泛分布于各种组织中，在PGE2介导的生物事件中扮演重要角色。
WO03/016254和WO00/20371描述了作为前列腺素受体拮抗剂的羧酸化合物。
尽管邻烷氧基苯甲酰胺化合物在DE2517229、DE2532420、DE2604560、DE2500157、DE2639935和EP23569中有所描述，但是它们仅涉及降血糖或降血脂的治疗。此外，WO98/45268和EP1229034公开了取代的烟酰胺化合物，但是它们仅涉及磷酸二酯酶4同功酶的抑制剂。另外，DE 2706977描述了适用于糖尿病的治疗的苯甲基氧烟酰胺化合物。此外，Journal of the Institution of Chemists 69(2)，p.59-60，(1988)中也描述了适合用作止痛剂的邻烷氧基苯甲酰胺化合物。
期望能够提供一种通过系统给药具有强大结合活性、并且同时具有强大的EP4受体结合活性以及代谢稳定性的新型EP4选择性拮抗剂。
发明内容
现已发现，特定的邻位取代的芳基或杂芳基酰胺化合物是通过系统给药具有止痛活性的EP4受体选择性拮抗剂。
本发明的化合物毒性小、吸收和分布良好、溶解性佳、不易与蛋白质结合、药物交互作用小、对HERG通道的抑制活性低并且代谢稳定性好。特别地，本发明的化合物呈现提高的半衰期。
本发明提供了下式(I)的化合物或这种化合物的药物上可接受的酯或其药物上可接受的盐：
Figure A20058001432200071
其中，
X表示-CH-或氮原子；
Y表示NR4、氧原子或硫原子；
R4表示氢原子或具有1-3个碳原子的烷基；
Z表示氢原子或卤原子；
R1表示具有1-6个碳原子的烷基，可选地用1-2个独立地选自具有1-6个
碳原子的烷氧基、三氟甲基、具有2-5个碳原子的烷酰基、具有3-7个碳原子的环烷基、苯基、苯氧基、杂环基和杂芳基的基团取代；具有3-7个碳原子的环烷基，可选地用具有1-3个碳原子的烷基取代；或者杂环基；
R2和R3独立地表示氢原子或具有1-3个碳原子的烷基；或R2和R3一起形成具有3-6个碳原子的亚烷基链；
所述杂芳基为4-7元芳环系，其具有或者1-4个环氮杂原子或者0-2个氮环杂原子和1个氧或1个硫环杂原子；
所述杂环基为4-7元饱和环系，其具有或者1-4个环氮杂原子或者0-2个氮环杂原子和1个氧或1个硫环杂原子；
R1的定义中的所述苯基、苯氧基和所述杂芳基是未被取代的或被选自取代基α的至少一个取代基取代；
所述取代基α选自卤原子、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的卤烷基、羟基、具有1-4个碳原子的烷氧基、具有1-4个碳原子的卤烷氧基、氰基、具有1-4个碳原子的羟基烷基、在烷氧基和烷基中具有1-4个碳原子的烷氧烷基、具有1-4个碳原子的烷基磺酰基、具有2-5个碳原子的烷酰基、具有2-4个碳原子的烯基、具有2-4个碳原子的炔基、具有1-4个碳原子的烷基硫基、硝基、氨基、具有1-4个碳原子的单或二烷基氨基、氨基磺酰基、具有1-4个碳原子的烷氧羰基、具有1-4个碳原子的烷基磺酰基氨基、具有3-7个碳原子的环烷基和具有1-6个碳原子的单或二烷基氨基羰基；
本发明的邻位取代的芳基或杂芳基酰胺化合物对于前列腺素具有拮抗作用，因而具有治疗用途，特别是用于治疗下列病症或症状：疼痛、神经性疼痛、与风湿热相关的发热或发炎、流感或其它病毒感染、普通感冒、下腰痛和颈痛、骨痛、产后疼痛、痛经、头痛、偏头痛、牙痛、扭伤和拉伤、肌炎、神经痛、纤维肌痛、滑膜炎、关节炎(包括风湿关节炎)、变性关节病(骨关节炎)、痛风和强直性脊柱炎、粘液囊炎、烧伤(包括辐射和腐蚀性化学损伤)、晒伤、外科和牙科手术后的疼痛、骨折、免疫和自身免疫疾病；细胞瘤样改变或继发性肿瘤生长；糖尿病性视网膜病、肿瘤血管生成；前列腺素类诱发的与痛经相关的平滑肌收缩、早产、过敏性鼻炎、特异反应性皮炎、哮喘或嗜曙红细胞相关的失调症、hyperimmunoglobulinaemia、Castleman病、骨髓瘤；Alzheimer病、睡眠失调症、内分泌紊乱；青光眼；促进骨骼形成；消化性溃疡中的细胞保护、胃炎、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎或其它肠胃病变；肠胃出血和患者进行化疗；选自前凝血酶减少症、血友病、其它出血问题的凝固失调症；血栓形成；闭塞性脉管病；预手术；抗凝；交感神经痛；截肢导致的疼痛、皮肤病(例如湿疹、牛皮癣)；眼病例如青光眼、视网膜炎、视网膜病、眼色素层炎和对眼部组织的急性损伤(例如结膜炎)；肺病(例如支气管炎、肺气肿、过敏性鼻炎、呼吸困难综合征、饲鸽者肺病、农民肺、COPD)；肠胃道疾病(例如，口疮性溃疡、克罗恩氏病(Crohn’sdisease)、特异反应性胃炎、gastritis varialoforme、溃疡性结肠炎、腹腔病、局限性回肠炎、肠易激综合征、炎症性肠病、肠胃反流病)；器官移植；其它具有发炎成分的症状，例如血管病、偏头痛、结节性动脉周围炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、淋巴肉芽肿病(Hodgkin’s disease)、sclerodoma、myaesthenia gravis、多发性硬化、肉状瘤病、肾病变综合征、白塞氏综合征、多肌炎、龈炎、心肌缺血、发热、系统性红斑狼疮、腱炎、粘液囊炎和干燥综合征；血小板功能异常(例如闭塞性血管病)；利尿作用；阳痿或勃起功能障碍；特征为骨骼代谢或再吸收异常的骨骼疾病，例如骨质疏松病、高钙血病、甲状旁腺功能亢进、Paget骨病、骨质溶解、伴随或不伴随骨转移的恶性高钙血病、类风湿性关节炎、牙周炎、骨关节炎、骨痛、骨质缺乏症、cancer cacchexia、结石症、结石病(特别是尿石病)、实性癌、痛风和强直性脊柱炎、腱炎和滑囊炎；NSAID和COX-2的血液动力学抑制剂的副作用、心血管病、高血压或心肌缺血；功能性或器质性静脉功能不全；曲张治疗；痔疮；动脉压显著下降引起的休克状态(例如脓毒性休克)；神经变性病和神经变性，例如痴呆、特别是变性痴呆(包括老年痴呆、Alzheimer病、Pick病、Huntingdon舞蹈病、Parkinson病和Creutzfeldt-Jakob病、ALS、运动神经病)；血管性痴呆(包括多梗死性痴呆)；以及与颅内占位性病变相关的痴呆；外伤；感染及其相关病症(包括HIV感染)；代谢；毒素；缺氧和维生素缺乏；与老化相关的轻度认知损伤、特别是年龄相关记忆损伤；神经保护、撞击后的神经变性、心博停止、心肺旁通、外伤性大脑损伤、脊髓损伤；耳鸣、1型糖尿病并发症(例如糖尿病微血管病、糖尿病肾病、黄斑部变性、青光眼)、肾病综合征、再生障碍性贫血、葡萄膜炎、川崎氏病和伯克氏病；肾功能障碍(例如肾炎特别是系膜增生性血管球性肾炎、肾炎并发症)、肝功能障碍(肝炎、肝硬化)、胃肠功能失调(腹泻)、酒精性肝硬化、淀粉样变性、动脉粥样硬化、心脏病、硬化、器官移植反应、糖皮质激素引发的骨质疏松、牙缺失、骨折、多发性骨髓瘤、各类水肿、高血压、经期前紧张、尿路结石、少尿、高磷酸盐尿症、prutitus荨麻疹、接触型皮炎、漆性皮炎、尿频、学习障碍、牙龈炎、predontitis、肺损伤、肝损伤和便秘，或哺乳动物特别是人类的其它类似疾病。
式(I)的化合物还适用于防止或降低对引起依赖的药剂的依赖性，或防止或减少对其的耐药性或逆转对其的耐药性。引起依赖的药剂的例子包括鸦片(例如吗啡)、CNS抑制剂(例如乙醇)、精神兴奋剂(例如可卡因)和尼古丁。
式(I)的化合物还具有拥有各种特性的利尿活性，例如相对于促尿钠效应的低促尿钾活性、较大的磷排泄。
优选地，本发明的邻位取代的芳基或杂芳基酰胺化合物具有对前列腺素的拮抗作用，因而适合治疗用途，特别是治疗下列疾病和病症：与风湿热相关的疼痛或发炎、流感或其它病毒感染、普通感冒、下腰痛和颈痛、骨痛、痛经、头痛、偏头痛、牙痛、扭伤和拉伤、肌炎、神经痛、纤维肌痛、滑膜炎、关节炎(包括风湿关节炎)、变性关节病(骨关节炎)、痛风和强直性脊柱炎、粘液囊炎、烧伤(包括辐射和腐蚀性化学损伤)、晒伤、外科和牙科手术后的疼痛、骨折、免疫和自身免疫疾病；细胞瘤样改变或继发性肿瘤生长；糖尿病性视网膜病、肿瘤血管生成；前列腺素类诱发的与痛经相关的平滑肌收缩、早产、过敏性鼻炎、特异反应性皮炎、哮喘或嗜曙红细胞相关的失调症、皮肤病(例如湿疹、牛皮癣)；肺病(例如支气管炎、肺气肿、过敏性鼻炎、呼吸困难综合征、饲鸽者肺病、农民肺、COPD)；肠胃道疾病(例如，口疮性溃疡、克罗恩氏病(Crohn’sdisease)、特异反应性胃炎、gastritis varialoforme、溃疡性结肠炎、腹腔病、局限性回肠炎、肠易激综合征、炎症性肠病、肠胃反流病)；利尿作用；特征为骨骼代谢或再吸收异常的骨骼疾病，例如骨质疏松病、高钙血病、甲状旁腺功能亢进、Paget骨病、骨质溶解、伴随或不伴随骨转移的恶性高钙血病、类风湿性关节炎、牙周炎、骨关节炎、骨痛、骨质缺乏症和cancer cacchexia。
本发明的化合物可用于疼痛，特别是炎性或神经性疼痛的一般治疗。生理学疼痛是一种重要的保护机制，它被设计成对来自外界的潜在有害刺激的危险产生警告。该系统通过一组特定的主感觉神经元运转，并且专门由有害刺激经外围传感机制所激活(详细内容可参见Millan 1999 Prog.Neurobio.57：1-164)。这些感觉纤维被称为伤害感受器，表现为传导速度低的小直径轴突。伤害感受器对有害刺激的强度、持续时间和性质进行编码，并且通过其到脊髓上的经拓扑组织的突起编码刺激的位置。伤害感受器存在于有疼痛反应的神经纤维上，所述神经纤维具有两种类型：A-δ纤维(有髓纤维)和C纤维(无髓纤维)。经过背角中的复杂处理之后，伤害感受器输入所产生的活性被直接或经由脑干中继核传递至腹侧丘脑，然后传递至皮质，在皮质上产生痛觉。
剧烈急性疼痛和慢性疼痛可以包括由病理学过程驱动的相同径路，其本身停止提供保护机制，而是促进缓解与大量疾病状态相关的症状。疼痛是许多外伤和疾病状态的特征。当对机体组织产生实质性损伤(由于疾病或外伤)时，伤害感受器激活特性被改变。在损伤外围、局部附近以及伤害感受器终止的中心形成敏感区域。这导致损伤位置处及其邻近正常组织中的过敏性。对于急性疼痛，这些机制是有利的并且可以引发修复过程，而且一旦损伤痊愈，过敏性即恢复正常。然而，对于许多慢性疼痛状态，过敏性的持续时间远大于愈合过程，并且通常导致神经系统损伤。这种损伤常常造成传入纤维适应不良(Woolf & Salter 2000 Science 288：1765-1768)。如果患者症状中存在不适和反常敏感性，则出现临床疼痛。患者往往来源混杂而且具有各种疼痛症状。疼痛存在一些典型的亚型：1)自发性疼痛，可以是麻木、灼痛或刺痛；2)夸大的有害刺激激发的疼痛(痛觉过敏)；3)正常的无害刺激产生的疼痛(异常疼痛)(Meyer等，1994 Textbook of Pain 13-44)。尽管具有背痛、关节炎痛、CNS外伤或神经性疼痛的患者可以具有类似的症状，但是隐含的机制是有差异的，因而需要不同的治疗方案。因此，根据病理生理学上的差异，疼痛可分为许多不同范畴，包括伤害感受性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛等。应当注意到，某些类型的疼痛具有多个病因，因而可归入不止一个范畴，例如背痛、癌症疼痛既具有伤害感受性也具有神经性。
伤害感受性疼痛是通过组织损伤或通过可能造成损伤的剧烈刺激而引起的。疼痛传入是通过伤害传感器在损伤位置的刺激传导而被激活的，并且在其末端水平对脊髓进行敏化。然后通过脊柱通道传递至感知疼痛的大脑(Meyer等，1994 Textbook of Pain 13-44)。伤害感受器的活化激活了两类传入神经纤维。有髓性A-δ纤维快速传输并对剧烈和刺穿痛感作出应答，而无髓性C纤维以较慢速度传输并传达隐痛。中度至剧烈急性伤害感受性疼痛是以下疼痛(但不限于以下疼痛)的主要特征：拉伤/扭伤导致的疼痛、手术后疼痛(任何类型的外科手术后的疼痛)、外伤后疼痛、灼痛、心肌梗塞、急性胰腺炎和肾绞痛。而且，癌症相关急性疼痛综合征一般归因于治疗交互作用，例如化疗毒性、免疫疗法、激素疗法和放射疗法。中度至剧烈急性伤害感受性疼痛是以下疼痛(但不限于以下疼痛)的主要特征：可以是肿瘤相关疼痛(例如骨痛、头痛和面部疼痛、放射后综合征)或与癌症治疗相关(例如化疗后综合征、慢性外科手术后疼痛综合征、放射后综合征)的癌症疼痛、可由椎间盘突出或破裂或lumber facet关节、骶骨关节、脊柱旁肌或后纵向韧带异常引起的背痛。
神经性疼痛被定义为由神经系统的主要损害或功能障碍引发或导致的疼痛(IASP定义)。神经损伤可由外伤和疾病引起，因此术语“神经性疼痛”包括具有不同病原的许多疾病。这些疾病包括但不限于，糖尿病性神经病、疱疹后神经痛、背痛、癌症神经病、HIV神经病、幻肢痛、腕管综合征、慢性酒精中毒、甲状腺机能减退、三叉神经痛、尿毒症或维生素缺乏。神经性疼痛由于不具保护作用，因而是病态的。它通常在初始原因刚刚消失后出现，一般持续数年，极大地降低了患者的生活质量(Woolf和Mannion 1999 Lancet 353：1959-1964)。神经性疼痛的症状难以治疗，原因在于它们种类繁多，甚至在患有同样疾病的患者之间也存在差异(Woolf &Decosterd 1999 Pain Supp.6：S141-S147；Woolf和Mannion 1999 Lancet 353：1959-1964)。神经性疼痛包括自发性疼痛，可以是连续性或突发性和异常激发的疼痛，例如痛觉过敏(对有害刺激的敏感性提高)和异常性疼痛(对正常的无害刺激敏感)。
发炎过程是对组织损伤或外来物质的存在进行响应而激发的一系列复杂的生化和细胞事件，可导致肿胀和疼痛(Levine和Taiwo 1994：Textbookof Pain 45-56)。关节炎性疼痛构成了发炎性疼痛的大部分。类风湿病是发达国家中常见的一种慢性炎症，并且类风湿关节炎是导致残疾的常见原因。类风湿关节炎的准确病因是未知的，但是目前的假说认为遗传因素和微生物因素二者都是重要的(Grennan & Jayson 1994 Textbook of Pain 397-407)。已有估计，约有1600万美国人患有症状性骨关节炎(OA)或变性关节病，其中大多数患者年龄超过60岁，而且随着人口老龄化，这一数字有望增至4000万，使之成为严重的公共健康问题(Houge & Mersfelder2002 Ann Pharmacother.36：679-686；McCarthy等，1994 Textbook of Pain387-395)。大部分OA患者由于疼痛而寻求药物帮助。关节炎对社会心理和身体功能具有显著影响，而且是今后生活中导致残疾的首要原因。其它类型的炎性疼痛包括但不限于炎性肠疾病(IBD)。
其它类型的疼痛包括但不限于：
-肌-骨骼疾病，包括但不限于，肌痛、纤维肌痛、脊椎炎、血清阴性(非风湿性)关节病、非关节风湿病、抗肌萎缩蛋白病、糖原分解、多肌炎、脓性肌炎。
-中枢疼痛或“丘脑性疼痛”，其定义为神经系统损伤或功能障碍引起的疼痛，包括但不限于，中枢撞击后疼痛、多发性硬化症、脊髓损伤、Parkinson症和癫痫症。
-心脏和血管疼痛，包括但不限于，心绞痛、心肌梗塞、二尖瓣狭窄、心包炎、Raynaud现象、scleredoma、骨骼肌缺血。
-内脏疼痛和肠胃疾病。内脏包括腹腔的器官。这些器官包括性器官、脾脏和部分消化系统。与内脏相关的疼痛可分为消化内脏疼痛和非消化内脏疼痛。常见的肠胃(GI)疾病包括功能型肠疾病(FBD)和炎性肠疾病(IBD)。这些GI疾病包括大量目前仅受到适度控制的疾病状态，对于FBD，包括胃食管反流病、消化不良、肠易激综合征(IBS)和功能性腹部疼痛综合征(FAPS)；对于IBD，包括Crohn病、回肠炎和溃疡性结肠炎，这些均有规律地造成内脏疼痛。其它类型的内脏疼痛包括但不限于与痛经、盆腔疼痛和胰腺炎相关的疼痛。
-头痛，包括但不限于，偏头痛、有先兆偏头痛、无先兆偏头痛、集束性头痛、紧缩性头痛。
-口面疼痛，包括但不限于，牙痛、颞下颌肌膜疼痛。
本发明提供了用于治疗哺乳动物对象体内的由前列腺素介导的疾病病症的药物组合物，包括向所述对象施用治疗有效量的式(I)的化合物。
此外，本发明还提供了一种组合物，其包括治疗有效量的式(I)的邻位取代的芳基和杂芳基酰胺化合物或其药物上可接受的盐以及药物上可接受的载剂。其中，所述组合物优选用于治疗以上定义的疾病。
而且，本发明提供了式(I)的化合物，或者这种化合物的药物上可接受的酯或其药物上可接受的盐作为药物的用途。
而且，本发明提供了治疗以上定义的疾病病症的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的式(I)的化合物。
另外，本发明提供了治疗哺乳动物(优选人类)体内的以上定义的疾病病症的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的式(I)的化合物。
此外，本发明提供了治疗有效量的式(I)的化合物在制备治疗以上定义的疾病病症的药物中的用途。
具体实施方式
本文所用术语“卤素”，是指氟、氯、溴和碘，优选氟和氯。
本文所用术语“烷基”，是指直链或支链的饱和基，包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
本文所用术语“亚烷基”，是指从每个末端碳去除一个氢原子的饱和烷烃(直链或支链)，例如亚甲基、亚乙基、甲基亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等。
本文所用术语“烯基”，是指具有至少一个双键的烃基，包括但不限于，乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
本文所用术语“炔基”，是指具有至少一个三键的烃基，包括但不限于，乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等。
本文所用术语“烷氧基”，是指烷基-O-，包括但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。
本文所用术语“环烷基”，是指3-7个碳原子的饱和碳环状基，包括但不限于，环丙基、环丁基、环己基、环庚基等。
本文所用术语“烷酰基”，是指具有例如R’-C(O)-(其中R’为C1-4烷基或C3-4环烷基)的羰基的基团，包括但不限于，甲酰基、乙酰基、乙基-C(O)-、正丙基-C(O)-、异丙基-C(O)-、正丁基-C(O)-、异丁基-C(O)-、仲丁基-C(O)-、叔丁基-C(O)-、环丙基-C(O)-、环丁基-C(O)-等
本文所用术语“卤烷基”，是指被如上定义的卤原子取代的烷基，包括但不限于，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、3-氟丙基、4-氟丁基、氯甲基、三氯甲基、碘甲基和溴甲基等。
本文所用术语“卤烷氧基”，是指卤烷基-O-，包括但不限于，氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、3-氟丙氧基、4-氟丁氧基、氯甲氧基、三氯甲氧基、碘甲氧基、和溴甲氧基等。
本文所用术语“杂环”，是指4-7元饱和杂单环，其包含或者1-4个环氮杂原子或者0-2个氮环杂原子和1个氧或1个硫环杂原子。这样的杂环的例子包括但不限于，哌啶基、哌啶代、吡咯烷基、吡咯烷代、四氢呋喃基、哌嗪基、吗啉基、吗啉代或四氢吡喃基。
本文所用术语“杂芳基”，是指4-7元芳族杂单环，其包含或者1-4个环氮杂原子或者0-2个氮环杂原子和1个氧或1个硫环杂原子。这样的杂芳基的例子包括但不限于，吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻吩基(thiophenyl)、吡嗪基、哒嗪基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基或呋咱基。
如果式(I)的化合物包含羟基，则它们可形成酯。这样的酯的例子包括与羟基的酯和与羧基的酯。酯残基可以是普通的保护基或可在体内通过例如水解的生物方法分解的保护基。
术语“酯”是指可在体内通过例如水解的生物方法分解并形成其游离酸或盐的保护基。可通过以下方法确定化合物是否为这样的衍生物：通过静脉注射对实验动物(例如大鼠或小鼠)给药该化合物，然后研究该动物的体液，确定是否可以检测到所述化合物或其药物上可接受的盐。
用于羧基或羟基的酯的基团的优选例子包括：(1)脂族烷酰基，例如：烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、特戊酰基、戊酰基、异戊酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、3-甲基壬酰基、8-甲基壬酰基、3-乙基辛酰基、3，7-二甲基辛酰基、十一酰基、十二酰基、十三酰基、十四酰基、十五酰基、十六酰基、1-甲基十五酰基、14-甲基十五酰基、13，13-二甲基十四酰基、十七酰基、15-甲基十六酰基、十八酰基、1-甲基十七酰基、十九酰基、二十酰基和二十一酰基；卤化烷基羰基，例如氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基和三氟乙酰基；烷氧基烷酰基，例如甲氧基乙酰基；不饱和烷酰基，例如丙烯酰基、丙炔酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基、异巴豆酰基和(E)-2-甲基-2-丁烯酰基；(2)芳族烷酰基，例如：芳基羰基，例如苯甲酰基、α-萘甲酰基和β-萘甲酰基；卤化芳基羰基，例如2-溴苯甲酰基和4-氯苯甲酰基；烷基化芳基羰基，例如2，4，6-三甲基苯甲酰基和4-甲苯酰基；烷氧基化芳基羰基，例如4-茴香酰基；硝化芳基羰基，例如4-硝基苯甲酰基和2-硝基苯甲酰基；烷氧基羰基化芳基羰基，例如2-(甲氧基羰基)苯甲酰基；芳化芳基羰基，例如4-苯基苯甲酰基；(3)烷氧基羰基，例如：烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基和异丁氧基羰基；卤素取代或三(烷基)甲硅烷基取代的烷氧基羰基，例如2，2，2-三氯乙氧基羰基和2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基；四氢吡喃基和四氢噻喃基，例如四氢吡喃-2-基、3-溴四氢吡喃-2-基、4-甲氧基四氢吡喃-4-基、四氢噻喃-2-基和4-甲氧基四氢噻喃-4-基；四氢呋喃基和四氢噻吩基，例如四氢呋喃-2-基和四氢噻吩-2-基；(5)甲硅烷基，例如：三(烷基)甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基和三异丙基甲硅烷基；被一个和多个芳基和烷基取代的甲硅烷基，例如二苯基甲基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基异丙基甲硅烷基和苯基二异丙基甲硅烷基；(6)烷氧基甲基，例如：烷氧基甲基，例如甲氧基甲基、1，1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基和叔丁氧基甲基；烷氧基化烷氧基甲基，例如2-甲氧基乙氧基甲基；卤(烷氧基)甲基，例如2，2，2-三氯乙氧基甲基和二(2-氯乙氧基)甲基；(7)取代的乙基，例如：烷氧基化乙基，例如1-乙氧基乙基和1-(异丙氧基)乙基；卤化乙基，例如2，2，2-三氯乙基；(8)芳烷基，例如：被1-3个芳基取代的烷基，例如苯甲基、α-萘甲基、β-萘甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、α-萘二苯基甲基和9-蒽甲基；被1-3个取代的芳基取代的烷基(其中一个或多个芳基被一个或多个烷基、烷氧基、硝基、卤素或氰基取代)，例如4-甲基苯甲基、2，4，6-三甲基苯甲基、3，4，5-三甲基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基苯甲基、4-硝基苯甲基、4-氯苯甲基、4-溴苯甲基和4-氰基苯甲基；烯基氧羰基，例如乙烯基氧羰基；芳基氧羰基，例如苯氧基羰基；芳烷基氧羰基(其中芳环可被1或2个烷氧基或硝基取代)，例如苯甲基氧羰基、4-甲氧基苯甲基氧羰基、3，4-二甲氧基苯甲基氧羰基、2-硝基苯甲基氧羰基和4-硝基苯甲基氧羰基。
本文所用术语“治疗”，是指使疾病或病症，或者这样的疾病或病症的一种或多种症状得到好转、缓解、抑制发展或预防。本文所用术语“疗效”是指以上定义的“治疗”的效果。
一种优选的本发明的式(I)的化合物是Y表示NR4或氧原子，并且R4表示具有1-3个碳原子的烷基。更优选地，Y表示NCH3或氧原子。最优选地，Y表示氧原子。
一种优选的本发明的式(I)的化合物是其中Z表示卤原子。更优选地，Z表示氯原子。
一种优选的本发明的式(I)的化合物是其中R1表示具有1-6个碳原子的烷基，可选地用1-2个独立地选自具有1-6个碳原子的烷氧基、具有3-7个碳原子的环烷基、苯基、苯氧基和杂芳基的基团取代；所述杂芳基为5-6元芳环系，其具有或者1-2个环氮杂原子或者1或2个氮环杂原子和1个氧或1个硫环杂原子；R1的定义中的所述苯基和所述杂芳基未被取代或被选自取代基α的至少一个取代基取代；所述取代基α选自卤原子、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的卤烷基、羟基、具有1-4个碳原子的烷氧基、具有1-4个碳原子的卤烷氧基、氰基、具有1-4个碳原子的羟基烷基、在烷氧基和烷基中具有1-4个碳原子的烷氧烷基、具有1-4个碳原子的烷基磺酰基和具有2-5个碳原子的烷酰基。更优选地，R1表示具有1-6个碳原子的烷基，可选地用1-2个独立地选自具有1-3个碳原子的烷氧基、具有4-6个碳原子的环烷基、苯基、噁唑基、异噁唑基和苯氧基的基团取代；所述苯基、噁唑基、异噁唑基和苯氧基未被取代或被选自取代基α的至少一个取代基取代；所述取代基α选自卤原子、具有1-2个碳原子的烷基和氰基。更优选地，R1表示具有1-6个碳原子的烷基，可选地用1-2个独立地选自具有4-6个碳原子的环烷基、苯基和苯氧基的基团取代；所述苯基未被取代或被选自取代基α的至少一个取代基取代；所述取代基α选自卤原子、具有1-2个碳原子的烷基和氰基。更优选地，R1表示具有1-6个碳原子的烷基，可选地用1-2个独立地选自具有4-5个碳原子的环烷基、苯基和苯氧基的基团取代；所述苯基未被取代或被选自取代基α的至少一个取代基取代；所述取代基α选自卤原子(例如氟原子和氯原子)、具有1-2个碳原子的烷基和氰基。更优选地，R1表示戊基、苯甲基、苯乙基、苯氧基乙基和环丁基甲基；所述苯基可选地被1-2个独立地选自氟原子、氯原子、氰基和甲基的基团取代。
一种优选的本发明的式(I)的化合物是其中R2和R3独立地表示氢原子或具有1-3个碳原子的烷基。更优选地，R2表示氢原子并且R3表示甲基。
特别优选的本发明的化合物包括式(I)的每个变量均选自每个变量的优选组的那些化合物。更优选的本发明的化合物包括式(I)的每个变量均选自每个变量的更优选组的那些化合物。
优选的本发明的单个化合物选自以下：
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氯苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氯苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氯苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(环丁基甲氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(环己基氧)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氰基苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(4-氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲基丁氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(2-氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，5-二氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[({5-氯-2-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)甲基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氯-4-氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2-苯氧基乙氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3，4-二氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氯苯甲基)氧]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸；
4-((1S)-1-{[2-(苯甲基氧)-5-氯苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(2-氯苯甲基)氧]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸；
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[2-(4-氯苯基)乙氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3，5-二氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；和
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(2，6-二氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
或这样的化合物的药物上可接受的酯；
或其药物上可接受的盐。
通用合成
本发明的式(I)的化合物可以根据已知的制备方法，或者以下反应路线所示的通用过程或制备方法来制备。除非另有说明，反应路线及随后讨论中R1-R3以及X、Y和Z定义如上。下文所用术语“保护基”，是指羟基或氨基保护基，其选自T.W.Greene等编辑的Protective Groups in OrganicSynthesis(John Wiley & Sons，1999)中所描述的典型的羟基或氨基保护基。
下面的反应路线示出了式(I)的化合物的制备。
反应路线1：
此路线示出了式(I)的化合物的制备。
路线1
Figure A20058001432200201
在上式中，Ra表示具有1-4个碳原子的烷基。L1表示离去基团。合适的离去基团的例子包括：卤原子，例如氯、溴和碘；磺酸酯，例如TfO(三氟磺酸酯)、MsO(甲磺酸酯)；或硼酸基团。
步骤1A
在此步骤中，通过式1-1的酯化合物与式R1-YH的化合物在惰性溶剂中的偶联反应，可以制备式1-3的化合物。
偶联反应可以在反应惰性溶剂中或不用溶剂，在不存在或存在碱的条件下进行。优选的碱选自例如碱金属或碱土金属氢氧化物、醇盐、碳酸盐或氢化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸铯或碳酸钾、2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基-全氢-1，3，2-二氮磷杂苯(BEMP)、叔丁基亚氨基-三(吡咯烷)正膦(BTPP)、氟化铯(CsF)、氟化钾、氢化钠或氢化钾，或者胺，例如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、2，6-二甲基吡啶、吡啶或二甲基氨基吡啶。优选的反应惰性溶剂包括例如乙酮、苯、甲苯、二甲苯、邻二氯苯、硝基苯、硝基甲烷、吡啶、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二噁烷、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲基乙基甲酮(2-丁酮)、四氢呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)或其混合物。反应温度通常在0-200℃的范围内，优选在室温至150℃的范围内。一般而言，反应时间为1分钟至1天，优选1小时至10小时。如果需要，反应可以在例如铜(例如青铜或碘化亚铜)和镍的金属催化剂的存在下进行。
当L1表示硼酸基团时，反应可在合适的催化剂的存在下进行以形成式1-3的化合物，可以通过技术人员可从文献获知的适用于结构相关化合物的任何合成过程来实施该反应(所述文献例如，Lam，P.Y.S.；Clark，C.G.；Saubem，S；Adams，J；Winters，M.P.；Chan，D.M.T.；Combs，A.，TetrahedronLett.，1998，39，2941-2944.，Kiyomori，A.；Marcoux，J.；Buchwald，S.L.，Tetrahedron Lett.，1999，40，2657-2660.，Lam，P.Y.S.；Deudon，S.；Averill，K.M.；Li，R.；He，M.Y.；DeShong，P.；Clark，C.G.，J Am.Chem.Soc.，2000，122，7600-7601.，Collman，J.P.；Zhong，M.，Org.Lett.，2000，2，1233-1236)。优选的反应催化剂选自例如四(三苯基膦)-钯、氯化二(三苯基膦)钯(II)、铜(0)、乙酸铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)、碘化铜(I)、氧化铜(I)、三氟甲烷磺酸铜(I)、乙酸铜(II)、溴化铜(II)、氯化铜(II)、碘化铜(II)、氧化铜(II)和三氟甲烷磺酸铜(II)。
步骤1B
在此步骤中，也可以通过式1-2的酯化合物与式R1-L1的化合物的偶联反应来制备式1-3的酯化合物。此反应基本上与图1的步骤1A相同，并且可以以同样的方式进行，而且使用相同的试剂和反应条件。
步骤1C
在此步骤中，可通过式1-3的酯化合物在溶剂中的水解来制备式1-4的酸化合物。
水解可通过常规过程进行。在典型的过程中，水解在碱性条件下进行，例如在氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂的存在下进行。合适的溶剂包括例如醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、2-甲氧基乙醇和乙二醇；醚，例如四氢呋喃(THF)、1，2-二甲氧基乙烷(DME)和1，4-二噁烷；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和六甲基磷三酰胺；亚砜，例如二甲基亚砜(DMSO)。此反应可在-20℃-100℃、通常20℃-75℃的温度范围内进行30分钟至48小时、通常60分钟至30小时。
水解还可以在酸性条件下进行，例如在以下物质的存在下进行：卤化氢，例如氯化氢和溴化氢；磺酸，例如对甲苯磺酸和苯磺酸；对甲苯磺酸吡啶；羧酸，例如乙酸和三氟乙酸。合适的溶剂包括例如醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、2-甲氧基乙醇和乙二醇；醚，例如四氢呋喃(THF)、1，2-二甲氧基乙烷(DME)和1，4-二噁烷；卤化烃，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和六甲基磷三酰胺；亚砜，例如二甲基亚砜(DMSO)。此反应可在-20℃-100℃、通常0℃-65℃的温度范围内进行30分钟至24小时、通常60分钟至10小时。
步骤1D
在此步骤中，通过式1-5的胺化合物与式1-4的酸化合物在存在或不存在偶联剂的条件下在惰性溶剂中的偶联反应，可以制备式1-6的酰胺化合物。如果需要，此反应可在存在或不存在添加剂的条件下进行，所述添加剂例如1-羟基苯并三唑(HOBt)或1-羟基氮杂苯并三唑。合适的溶剂的例子包括：乙酮、硝基甲烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、环丁砜、二甲基亚砜(DMSO)、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、2-丁酮、乙腈；卤化烃，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿；醚，例如四氢呋喃和1，4-二噁烷。此反应可在-20℃-100℃、更优选约0℃-60℃的温度范围内进行5分钟至1星期、更优选30分钟至24小时。合适的偶联剂是那些通常用于肽合成的偶联剂，包括例如二酰亚胺(例如二环己基碳二酰亚胺(DCC)、水溶性碳二酰亚胺(WSC))、六氟磷酸o-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲(HBTU)、2-乙氧基-N-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉、四氟硼酸2-溴-1-乙基吡啶鎓(BEP)、氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑啉鎓、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧-三(二甲基氨基)鏻(BOP)、偶氮二羧酸二乙酯-三苯基膦、氰基磷酸二乙酯、二乙基磷酰基叠氮化物、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓、N，N’-羰基二咪唑、苯并三唑-1-基二乙基磷酸酯、氯甲酸乙基酯和氯甲酸异丁基酯。如果需要，反应可在碱的存在下进行，所述碱例如N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、4-(二甲基氨基)吡啶和三乙胺。式(I)的酰胺化合物可经由酰基卤形成，所述酰基卤可通过与例如草酰氯、磷酰氯和亚硫酰氯的卤化剂的反应得到。通过在与此步骤所述类似的条件下用式1-13的胺化合物进行处理，可将所得的酰基卤转化成相应的酰胺化合物。
步骤1E
在此步骤中，式(I)的化合物可通过式1-6的酯化合物的水解来制备。此反应基本上与图1的步骤1C相同，并且可以以同样的方式进行，而且使用相同的试剂和反应条件。
步骤1F
在此步骤中，通过式1-7的酸化合物与式1-5的胺化合物在惰性溶剂的偶联反应，可以制备式1-8的化合物。
此反应基本上与图1的步骤1D相同，并且可以以同样的方式进行，而且使用相同的试剂和反应条件。
步骤1G
作为可替代方法，在此步骤中，通过在偶氮二羧酸二烷基酯的存在下在反应惰性溶剂中式1-8的化合物与式R1-OH的化合物的Mitsunobu反应，也可以制备式1-6的化合物。在例如偶氮二羧酸二乙酯物(DEAD)和例如三苯基膦的膦剂的存在下，可用式R1-OH的化合物对式1-6的化合物进行处理。优选地，此反应可在反应惰性溶剂中进行。优选的反应惰性溶剂包括但不限于，四氢呋喃(THF)、二乙基醚、二甲基甲酰胺(DMF)、苯、甲苯、二甲苯、邻二氯苯、硝基苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二甲氧基乙烷(DME)，或其混合物。此反应可在-50℃-200℃、通常0℃-80℃的温度范围内进行5分钟至72小时、通常30分钟至24小时。
在上述图1中，合适的溶剂的例子包括每个步骤中所述的溶剂的任意两种和多种的混合物。
上述通用合成中的起始物料可以购得或通过本领域的技术人员已知的常规方法获得。
式(I)的化合物以及上述制备方法的中间体可通过例如重结晶或色谱纯化的常规过程来分离和纯化。
上述各种通用方法可用于在分步形成所需化合物的任意阶段引入期望的基团，并且这些通用方法还可以以不同的方式结合到这样的多阶段工艺中。当然，应当选择多阶段工艺中的反应的顺序，以使所用的反应条件不对最终产品中所需的分子中的基团产生影响。
(a)评价生物活性的方法：
体外分析
人类EP受体细胞膜结合分析
人类胚胎肾脏(HEK 293)细胞系中的人类EP1、2、3和4受体的稳定表达
通过聚合酶链式反应(PCR)，由大鼠肾脏或心脏cDNA库(Clontech)获得人类EP1、2、3和4受体的cDNA克隆。
根据the journal of biological chemistry第271卷No.39，第23642-23645页的文献所描述的方法，人类胚胎肾脏细胞(HEK 293)被人类EP1、2、3和4受体的表达载体稳定地转染。
制备膜片段
在37℃下，在5％的CO2在空气中的湿润气氛中，EP1、2、3和4转染子在杜尔贝科变法伊格尔培养基(Dulbecco’s modified Eagle’s medium)中生长，所述培养基包含10％的胎牛血清、50U/ml的青霉素、50μg/ml的链霉素和500μg/ml的G418(选择培养基)。为了膜制备，用磷酸盐缓冲盐水(PBS)收获细胞，并在400g下离心5分钟。球粒悬浮于产物PBS(4℃)中，所述产物PBS包含1/100体积的蛋白酶抑制剂混合物(SIGMA)(1mM(4-(2-氨基乙基)-苯磺酰基氟化物(AEBSF))、0.8μM抑肽酶(Aprotinin)、22μM亮抑肽酶(Leupeptin)、40μM抑氨肽酶(Bestatin)、15μM胃蛋白酶抑制剂A(Pepstatin A)和14μM E-64)。用超声波细胞破碎仪进行60秒的超声波分解以使细胞溶解。然后将细胞混合物在1000g下离心10分钟。在4℃下，在160000g下将上层清液离心30分钟。将球粒再次悬浮于分析缓冲液中(10mM 2-吗啉代乙烷磺酸(MES)-KOH、1mM乙二胺四乙酸(EDTA)、10mM MgCl2，pH6.0)，并且通过Bradford方法(Bio-Rad分析)测定蛋白质浓度。此膜制品被保存在-80℃的冷冻器中，直到用于结合分析。
结合分析：
膜结合分析
[3H]-PGE2膜结合分析在以下反应混合物中进行：10mM MES/KOH(pH6.0)、10mM MgCl2、1mM EDTA、1nM[3H]-PGE2(AmershamTRK431，164Ci/mmol)、2-10g来自膜片段(人类EP1、2、3和4/HEK293转染子)的蛋白质和测试化合物(在96孔聚丙烯板中的总体积为0.1ml)。在快速过滤通过玻璃纤维过滤器(Printed Filtermat B，1205-404，玻璃纤维，双倍厚度，尺寸102×258mm，Wallac inc.，在0.2％聚乙烯亚胺中预浸)分离结合的和游离的放射配体之前，在室温下进行培养60分钟。用分析缓冲液洗涤过滤器，并且通过液体闪烁计数器(1205 BetaplateTM)测定结合至过滤器的残余[3H]-PGE2。特异结合被定义为全部结合与非特异结合之间的差，其在10μM PGE2的存在下测定。
人类EP4转染子中的cAMP分析
表达人类EP4受体的HEK293细胞(hEP4细胞)被保持在含有10％FBS和500μg/ml遗传霉素(geneticin)的DMEM中。为了收获hEP4细胞，抽出培养基，并用10ml磷酸盐缓冲盐水(PBS)在75cm3的烧瓶中洗涤细胞。向细胞加入另外10ml PBS，并在室温下培养20分钟。通过吸管获得人类EP4细胞，将其在300g下离心4分钟。在PCR管中将细胞以7×105细胞/ml的密度再次悬浮于不含中性红的DMEM中，然后在37℃下培养10分钟，其中所述DMEM包含0.2mM IBMX(PDE抑制剂)，1nM PGE2和测试化合物。通过在100℃下用热循环器加热10分钟，以使反应终止。用SPA cAMP成套设备(Amersham)或cAMP ScreenTM(Applied Biosystems)，按照制造商的说明来确定反应混合物中的cAMP浓度。
参考文献：Eur.J.Pharmacol.340(1997)227-241
体内分析
由角叉菜胶引发的大鼠的机械性痛觉过敏：
对4周大的雄性SD大鼠进行通宵禁食。通过足底注射λ-角叉菜胶(在盐水中的0.1ml 1％w/v的悬浮液，Zushikagaku)引发痛觉过敏。在注射角叉菜胶之后5.5小时，口服测试化合物(1ml 0.1％甲基纤维素/100g体重)。用压痛仪(Ugo Basile)在注射角叉菜胶后4、5、6.5和7.5小时测量机械性疼痛阈值，并计算疼痛阈值的变化。
参考文献：Randall L.O.和Selitto I.J.，Arch.Int.Pharmacodyn.111，409-419，1957
由前列腺素E2(PGE2)引发的大鼠的热痛觉过敏：
对4周大的雄性SD大鼠进行通宵禁食。通过将0.05％乙醇/盐水(100μl)中的100ng PGE2足底注射到大鼠的右后爪中，引发痛觉过敏。在注射PGE2之前，分别向动物口服或静脉注射载剂(po：0.1％甲基纤维素，iv：10％DMSO/盐水)或测试化合物。将大鼠置于足底测试装置(UgoBasile)的塑料笼中，并使移动辐射热源聚焦在大鼠的右后爪。在注射15分钟后测量热缩爪潜伏期(秒)。
参考文献：Hargreaves K.等，Pain 32，77-88，1988.
由CFA引发的大鼠负重缺失：
对7周大的雄性SD大鼠进行通宵禁食。CFA(100μL液体石蜡(Wako)中的300μg Mycobacterium Tuberculosis H37 RA(DifcoLaboratories))被注射进大鼠的右后足垫。施用CFA两天后，使用LintonIncapacitance测试仪(Linton Instrumentation，UK)来测量作为疼痛指数的左肢(同侧)与右肢(对侧)之间的后爪重量分布变化。以1mL/100g体重的体积口服悬浮于0.1％MC(Wako)中的测试化合物。在给药后1、2和4小时，将每只动物置于仪器中，并测量右后爪施加的重量负载。
由福尔马林引发的大鼠的舔/咬行为：
对4周大的雄性SD大鼠进行通宵禁食。在测试之前使动物熟悉观察室至少15分钟。通过足底注射福尔马林(0.05ml的2％w/v的盐水溶液，37％的甲醛溶液，Wako Chemicals)。在注射福尔马林前1小时口服测试化合物(1ml的0.1％甲基纤维素/100g体重)。在注射福尔马林后，用摄影机记录动物行为45分钟。用秒表计数对注射爪进行舔或咬的时间，在45分钟内以5分钟为单位进行加和。结果以早期(0-10分钟)和晚期(10-45分钟)的舔/咬时间表示。
由福尔马林引发的小鼠的舔/咬行为：
使用4周大的雄性ddY小鼠。在测试之前使动物熟悉观察室至少30分钟。通过足底注射福尔马林(0.02ml的2％w/v的盐水溶液，37％的甲醛溶液，Wako Chemicals)。在注射福尔马林前1小时口服测试化合物(0.05ml的0.1％甲基纤维素/100g体重)。在注射福尔马林后，用摄影机记录动物行为45分钟。用秒表计数对注射爪进行舔或咬的时间，在45分钟内以5分钟为单位进行加和。结果以早期(0-10分钟)和晚期(10-45分钟)的舔/咬时间表示。
在下文进行的实施例中制备的大多数化合物对于EP4受体的亲合性高于对EP1、2和3受体的亲合性。
Caco-2渗透性
根据Shiyin Yee，Pharmaceutical Research，763(1997)中描述的方法测量Caco-2渗透性。
Caco-2细胞在过滤器支座(Falcon HTS多孔进样系统)上生长14天。从顶端和底端隔室去除培养基，并在37℃下在以50周期/分钟的振荡水浴中用预热的0.3ml顶端缓冲液和0.1ml底端缓冲液对单层预培养0.75小时。顶端缓冲液由Hanks平衡盐溶液、25mM右旋葡萄糖单水合物、20mM MES生物缓冲液、1.25mM CaCl2和0.5mM MgCl2(pH 6.5)组成。底端缓冲液由Hanks平衡盐溶液、25mM右旋葡萄糖单水合物、20mMHEPES生物缓冲液、1.25mM CaCl2和0.5mM MgCl2(pH 7.4)组成。在预培养结束时，移除培养基并将缓冲液中的测试化合物溶液(10μM)添加至顶端隔室中。进样移到含有新鲜底端缓冲液的孔中，并培养1小时。用LC/MS分析测量缓冲液中的药物浓度。
由接收器一侧的底物累积出现次数曲线的斜率来计算流率(F，质量/时间)，由下式计算表观渗透系数(Papp)：
Papp(cm/sec)＝(F*VD)/(SA*MD)
其中SA为运输表面积(0.3cm2)，VD为供体体积(0.3ml)，MD为t＝0时供体侧的药物总量。全部数据为两次样品的平均值。通过荧光黄运输来确定单层完整性。
人体多菲利特结合
表达HERG产物的HEK-293细胞的细胞糊剂可悬浮于10倍体积的50mM Tris缓冲液中，该缓冲液在25℃下用2M HCl将pH调节为7.5，包含1mM MgCl2、10mM KCl。用Polytron均化器(以最大功率进行20秒)将细胞均化，并在4℃下以48000g离心。球粒以同样方式再次悬浮、均化和离心。去除得到的上层清液，并将最终的球粒再次悬浮(10倍体积的50mM Tris缓冲液)并在最大功率下均化20秒。将膜均浆分份并在-80℃下保存，直到使用。将其中一份用于通过蛋白质快速分析仪器和ARVOSX平板读取器(Wallac)测定蛋白质浓度。在整个过程中将全部操作、原料溶液和设备保持在冰上。为了饱和分析，实验在200μl的总体积中进行。对于总结合或非特异结合，分别在最终浓缩液(20μl)中在不存在或存在10μM多菲利特的条件下，通过在室温下对20μl的[3H]-多菲利特和160μl的膜均浆(20-30μg蛋白质/孔)进行培养来测定饱和度。通过PEI浸泡的玻璃纤维过滤纸上的快速真空过滤，使用Skatron细胞采集器终止全部培养，然后用50mM Tris缓冲液(25℃下pH 7.5)洗涤两次。使用Packard LS计数器，通过液体闪烁计数来定量受体结合放射性。
对于竞争分析，将化合物以半对数格式中的4点稀释在96孔聚丙烯板中稀释。全部稀释首先在DMSO中进行，然后转移至含1mM MgCl2、10mM KCl的50mM Tris缓冲液(25℃下pH 7.5)中，以使最终的DMSO浓度等于1％。在分析板中将化合物分成三份(4μl)。分别在6个孔中作为载剂和10μM最终浓度的多菲利特设置总结合孔和非特定结合孔。制备5.6倍最终浓度的放射性配体，并将此溶液加到每个孔中(36μl)。通过添加YSi聚左旋赖氨酸SPA小珠(50μl，1mg/孔)和膜(110μl，20μg/孔)以初始化分析。在室温下继续培养60分钟。在室温下培养平板另外3小时以使小珠沉淀。通过用Wallac MicroBeta平板计数器进行计数来定量受体结合放射性。
IHERG分析
稳定表达HERG钾通道的HEK 293被用于电生理研究。HEK细胞中的钾通道的稳定转染方法可在Z.Zhou等.，1998，Biophysical Journal，74，第230-241页中找到。在实验日期之前，从培养瓶中收获细胞，并将其涂在含10％FCS的标准MEM培养基中的载玻片(coverslip)上。在37℃的维持95％O2/5％CO2的气氛的培养器中保存被涂的细胞。在收获细胞后的15-28小时对细胞进行研究。
使用标准膜片钳技术在完整细胞模式下对HERG电流进行研究。在实验过程中，将以下组成(mM)的标准外部溶液浇盖到细胞上：NaCl，130；KCl，4；CaCl2，2；MgCl2，1；葡萄糖，10；HEPES，5；pH 7.4(用NaOH调节)。用标准内部溶液填充的电阻为1-3兆欧(MΩ)的膜片钳放大器和膜片吸管进行全细胞记录，该内部溶液具有以下组成(mM)：KCl，130；MgATP，5；MgCl2，1.0；HEPES，10；EGTA 5，pH 7.2(用KOH调节)。只有那些进入电阻低于15MΩ且封闭电阻大于1GΩ的细胞被用于进一步的实验。使用最大值的80％的串联电阻补偿。不减少漏电。然而，可接受的进入电阻取决于记录电流的大小和可安全使用的串联电阻补偿的水平。在达到完整细胞设置和用吸管溶液进行细胞透析的充足时间(＞5min)之后，对细胞施加标准电压协议(voltage protocol)以激发膜电流。电压协议如下。将膜去极化，从-80mV的保持电压变为+40mV并持续1000ms。然后电压递减(速率0.5mV msec-1)至保持电压。在这个实验中，每4秒(0.25Hz)对细胞连续施加电压协议。对电压递减过程中在-40mV附近引发的峰电流的振幅进行测量。一旦在外部溶液中得到稳定的激发电流响应，则通过蠕动泵泵送载剂(标准外部溶液中的0.5％DMSO)10-20分钟。如果在载剂控制条件下，激发的电流响应的振幅存在最小变化，则施加0.3、1、3、10μM中之一的测试化合物10分钟。该10分钟包括供给溶液从溶液贮存器经由泵流过管进入记录室的时间。细胞与化合物溶液的接触时间在室中的药物浓度刚达到期望浓度之后超过5分钟。接着，需要10-20分钟的洗涤期以评价可逆性。最后，细胞暴露于高剂量的多菲利特(特异的IKr阻断剂)(5μM)中，以估计不敏感的内生电流。
全部实验在室温(23±1℃)下进行。使用膜片钳放大器和特定的数据分析软件，在计算机上对诱发的膜电流进行在线记录，在500-1KHz(Bessel-3dB)下滤波，并以1-2KHz采样。在计算机上离线测量-40mV左右产生的峰电流振幅。
计算在载剂控制的条件下和存在药物下的10个振幅的算术平均值。通过用公式IN＝(1-ID/IC)*100对电流值进行标准化来获得每次实验中的IN下降百分比。对于每一药物浓度或时间匹配控制，进行独立的实验，并将每次实验的算术平均值作为研究的结果。
药物交互作用分析
本方法基本上包括对于3μM的每种化合物由荧光探针确定抑制产物形成的百分比。
更具体地，此分析如下进行。用重组体CYPs、100mM磷酸钾缓冲液和荧光探针作为底物对化合物进行预培养5分钟。通过添加热NADPH生成系统来开始反应，该生成系统由0.5mM NADP(期望；对于2D6为0.03mM)、10mM MgCl2、6.2mM DL-异柠檬酸和0.5U/ml异柠檬酸脱氢酶(ICD)组成。在37℃下(期望；对于1A2和3A4在30℃下)培养分析板，并在20-30分钟内每分钟读取荧光数据。
如下进行数据计算：
1.在线性区域计算斜率(时间相对于荧光单元)
2.由下式计算化合物中的抑制百分比：
{(vo-vi)/vo}×100＝抑制％
其中
vo＝控制反应的速率(无抑制剂)
vi＝存在化合物的反应的速率
表1.药物交互作用分析条件
  1A2   2C9   2C19  2D6   3A4
底物   鲜亮蓝(Aurora)  MFC(Gentest)   鲜亮蓝(Aurora)  AMMC(Gentest)   鲜亮红(Aurora)
 底物(μM)   10  30   10  1   2
  酶(pmol)EX./Em(λ)   50408/465   50408/535   5408/465   50400/465   5530/595
人体肝脏微粒体中的半衰期(HLM)
在37℃下，在96深孔板上，用3.3mM MgCl2和0.78mg/mL HLM(HL101)在100mM磷酸钾缓冲液(pH 7.4)的溶液来培养测试化合物。反应混合物被分成两组：非P450组和P450组。仅在P450组的反应混合物中加入NADPH。在0、10、30和60分钟的时间点收集P450组的样品，其中0分钟时间点表示NADPH加入P450组的反应混合物的时间。在-10和65分钟的时间点收集非P450组的样品。收集的样品用含内标的乙腈溶液萃取。在离心机(2000rpm，15min)中将沉淀的蛋白质旋转分离。用LC/MS/MS系统测量上层清液中的化合物浓度。
通过绘制化合物/内标的峰面积比的自然对数相对时间的图线，得到半衰期数值。通过数据点的最佳拟合线的斜率得出代谢速率(k)。用下面公式将其转换为半衰期
半衰期＝ln 2/k
式(I)的化合物的药物上可接受的盐包括其酸加成盐和碱盐。
合适的酸加成盐由形成非毒性盐的酸形成。例子包括乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、右旋樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、氯化氢/氯化物、溴化氢/溴化物、碘化氢/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、糖质酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
合适的碱盐由形成非毒性盐的碱形成。例子包括铝盐、精氨酸盐、苄星盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、醇胺盐、钾盐、钠盐、氨基丁三醇盐和锌盐。
关于合适的盐，可参见Stahl和Wermuth的“Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use”(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。
式(I)的化合物的药物上可接受的盐可以通过适当地将式(I)的化合物与期望的酸或碱的溶液混合在一起而方便地制备。盐可从溶液沉淀并通过过滤收集，或可以通过蒸发溶剂而回收。盐中的离子化程度可从完全离子化到未离子化变化。
本发明的化合物可以以非溶剂化和溶剂化形式存在。本文采用术语“溶剂化物”来描述包含本发明的化合物与一个或多个药物上可接受的溶剂分子(例如乙醇)的分子络合物。当所述溶剂为水时，使用术语“水合物”。
本发明的范围包括络合物，例如包合物、药物-宿主包络物，其中相对于上述溶剂化物，药物和宿主是以化学剂量或非化学计量存在。本发明还包括含化学计量或非化学计量的两种或多种有机和/或无机组分的药物的络合物。所得的络合物可以是离子化的、部分离子化的或未离子化的。Haleblian在J Pharm Sci，64(8)，1269-1288(August 1975年8月)发表论文总结了这样的络合物。
在下文中，提及式(I)的化合物时总是还包括其盐、溶剂化物和络合物以及其盐的溶剂化物和络合物。
本发明的化合物包括上文定义的式(I)的化合物、下文定义的多晶型物、前药及其异构体(包括光学、几何和互变异构体)以及同位素标记的式(I)的化合物。
本发明包括上文定义的式(I)的化合物的全部多晶型物。
本发明的范围还包括所谓的式(I)的化合物的“前药”。因此，在向体内或体表给药时，式(I)的化合物的本身具有很小药理活性或没有药理活性的特定衍生物可通过例如水解转化为具有期望活性的式(I)的化合物。这样的衍生物被称为“前药”。关于前药的用途的其它信息可参见“Pro-drugsas Novel Delivery Systems”，Vol.14，ACS Symposium Series(T Higuchi和WStella)和“Bioreversible Carriers in Drug Design”，Pergamon Press，1987(ed.EB Roche，American Pharmaceutical Association)。
本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知的特定部分取代式(I)的化合物中存在的相应官能团来制备，所述特定部分在例如HBundgaard的″Design of Prodrugs″(Elsevier，1985)被描述为“前体部分”。
本发明的前药的例子包括：
(i)如果式(I)的化合物包含羧酸官能团(-COOH)，则例如用(C1-C8)烷基取代氢所形成的酯；
(ii)如果式(I)的化合物包含醇官能团(-OH)，则例如用(C1-C6)烷酰基养甲基取代氢所形成的醚；
(iii)如果式(I)的化合物包含伯氨或仲氨官能团(-NH2或-NHR且R≠H)，则例如用(C1-C10)烷酰基取代一个或两个氢所形成的酰胺。
以上例子和其它前药类型的例子的取代基的其它例子可参见上述文献。
最后，特定的式(I)的化合物本身可作为其它的式(I)的化合物的前药。
包含一个或多个不对称碳原子的式(I)的化合物可以以两种或多种立体异构体存在。当式(I)的化合物包含烯基或亚烯基时，可以是几何顺/反(或Z/E)异构体。如果化合物包含例如酮基或肟基或芳族部分，则可存在互变异构体(“互变异构”)。单一化合物可呈现超过一种的异构现象也是可以的。
本发明的范围包括式(I)的化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变异构体(包括具有超过一种异构类型的化合物)以及其中的一种或多种的混合物。本发明的范围还包括反离子具有光学活性的酸加成盐或碱盐，例如D-乳酸盐、L-赖氨酸，或是例如DL-酒石酸盐或DL-精氨酸的外消旋体。
顺/反异构体可通过本领域技术人员已知的常规技术分离，例如通过色谱和分级结晶。
制备/分离单一对映体的常规技术包括从合适的光学纯前体来手性合成，或采用例如手性高压气相色谱(HPLC)拆分外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)。
或者，外消旋物(或外消旋前体)可与合适的光学活性化合物(例如醇)反应，或者在式(I)的化合物包含酸性或碱性部分的情况下与酸或碱(例如酒石酸或1-苯基乙胺)反应。得到的非对映混合物可通过色谱和/或分级结晶分离，并且通过本领域技术人员公知的方法将非对映异构体中的一种或两种转化为相应的纯对映体。
通过非对称树脂上的色谱(通常为HPLC)可得到对映体富集形式的本发明的手性化合物(及其手性前体)，其中色谱的流动相由烃(通常为庚烷或己烷)组成，包含0-50％的异丙醇(通常为2-20％)和0-5％的烷基胺(通常为0.1％的二乙胺)。洗脱液的浓度导致了富集的混合物。
可通过本领域技术人员已知的常规技术来分离立体异构聚集体，例如参见E L Eliel的“Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley，New York，1994)。
本发明包括所有药物上可接受的同位素标记的式(I)的化合物，即其中一个或多个原子被与自然中常见的原子相比具有相同原子序数但原子质量或质量数不同的原子取代。
本发明的化合物包括的合适的同位素的例子包括氢同位素，例如2H和3H；碳同位素，例如11C，13C和14C；氯同位素，例如36Cl；氟同位素，例如18F；碘同位素，例如123I和125I；氮同位素，例如13N和15N；氧同位素，例如15O，17O和18O；磷同位素，例如32P；硫同位素，例如35S。
特定的同位素标记的式(I)的化合物(例如加入了放射性同位素的化合物)可用于药物和/或底物组织分布研究。由于易于加入且检测手段方便，放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)特别适用于此目的。
用例如氘(即2H)的较重的同位素取代可提供由更大的代谢稳定性得到的特定治疗优势，例如增长的体内半衰期或减小的所需剂量，因此在某些情形下，这种取代是优选的。
用正电子发射同位素(例如11C，18F，13O和13N)的取代可用于检验底物受体占有率的正电子发射断层扫描(PET)研究。
一般地，通过本领域技术人员已知的常规方法，或通过与所附实施例和制备实验描述的工艺类似的工艺，用适当的同位素标记试剂代替先前使用的未标记试剂，可以制备同位素标记的式(I)的化合物。
本发明的药物上可接受的溶剂化物包括其中结晶溶剂被同位素取代(例如D2O、d6-乙酮、d6-DMSO)的溶剂化物。
期望用作药物的本发明的化合物可作为结晶或无定型产品给药。通过例如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥的方法，可以得到例如固体栓、粉末或膜形式的本发明的化合物。微波或射频干燥可用于此目的。
本发明的化合物可以单独给药，或与一种或多种其它的本发明的化合物组合给药，或与一种或多种其它药物组合给药(或上述任意组合)。通常，本发明的化合物可以作为与一种或多种药物上可接受的赋形剂结合的制剂来给药。本文使用术语“赋形剂”来描述除本发明的化合物之外的任何成分。赋形剂的选择在很大程度上取决于例如具体给药方式、赋形剂对溶解性和稳定性的影响以及剂型的性质等因素。
本发明的化合物可以与一种或多种其它的药理上的活性剂组合给药、分别给药、同时或顺序给药。合适的试剂(特别是对于治疗疼痛)包括：
(i)阿片样镇痛药，例如吗啡、海洛因、氢吗啡酮、氧吗啡酮、羟甲左吗喃、羟丙左吗喃、美沙酮、，哌替啶、芬太尼、可卡因、可待因、二氢可待因、氧可酮、氢可酮、丙氧芬、纳美芬、纳洛芬、纳洛酮、纳曲酮、丁丙诺啡、布托诺啡、纳布啡和镇痛新；
(ii)非甾族抗发炎药物(NSAIDs)，例如阿司匹林、双氯芬酸、diflusinal、依托度酸(etodolac)、苯酮酸、非诺洛芬、氟苯沙酸、氟比洛芬、布洛芬、茚甲新、酮洛芬、酮咯酸、甲氯灭酸、甲灭酸、萘丁美酮、萘普生(naproxen)、噁丙嗪、苯丁唑酮、吡罗昔康(piroxicam)、舒林酸(sulindac)、托尔米丁(tolmetin)、佐美酸，及其药物上可接受的盐；
(iii)巴比妥酸盐镇静药，例如异戊巴比妥、阿普比妥、仲丁比妥、丁巴比妥、甲苯比妥、甲巴比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、他布酮、theamylal、硫喷妥及其药物上可接受的盐；
(iv)具有镇静作用的苯并二氮杂卓类药，例如利眠宁(chlordiazepoxide)、氯卓酸盐、安定(diazepam)、氟胺安定、氯羟安定、去甲羟安定、甲羟安定、三唑安定及其药物上可接受的盐；
(v)具有镇静作用的H1拮抗药，例如苯海拉明(diphenhydramine)、吡拉明、异丙嗪、氯苯那敏、氯环嗪及其药物上可接受的盐；
(vi)混合镇静药，例如苯乙哌啶酮、氨甲丙二酯、甲苯喹唑酮、氯醛比林及其药物上可接受的盐；
(vii)骨骼肌松弛药，例如巴氯芬、肌安定、氯羟苯噁唑、环苯扎林、美索巴莫、orphrenadine及其药物上可接受的盐；
(viii)α-2-δ配体，例如加巴喷丁(gabapentin)和pregabalin；
(ix)α-肾上腺素活性化合物，例如多沙唑嗪(doxazosin)、坦索罗辛(tamsulosin)、氯压定和4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲烷磺酰胺基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；
(x)三环抗抑郁药，例如去甲丙咪嗪、丙咪嗪、amytriptiline和nortriptiline；
(xi)抗惊厥药，例如酰胺咪嗪和丙基戊酸钠；
(xii)血清素再摄取抑制剂，例如氟苯氧丙胺、帕罗西汀、西酞普兰和舍曲林；
(xiii)混合血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如米那普仑(milnacipran)、维拉法辛(venlafaxine)和度洛西汀(duloxetine)；
(xiv)去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如瑞波西汀(reboxetine)；
(xv)速激肽(Tachykinin)(NK)拮抗剂，特别是NK-3，NK-2和NK-1拮抗剂，例如(αR，9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)苯甲基]-8，9，10，11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘-6，13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(MK-869)、lanepitant、达齐胺(dapitant)和3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]甲基氨基]-2-苯基-哌啶(2S，3S)；
(xvi)毒蕈碱拮抗剂，例如奥昔布宁(oxybutin)、托特罗定(tolterodine)、丙哌维林(propiverine)、tropsium chloride和达非那新(darifenacin)；
(xvii)COX-2抑制剂，例如塞来昔布(celecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)和伐地昔布(valdecoxib)；
(xviii)非选择性COX抑制剂(优选用GI保护)，例如硝基氟比洛芬(HCT-1026)；
(xix)煤焦油镇痛剂，特别是扑热息痛(paracetamol)；
(xx)安定药，例如氟哌利多；
(xxi)辣椒辣素受体促效药，例如resinferatoxin；
(xxii)β-肾上腺素化合物，例如普萘洛尔(propranolol)；
(xxiii)局部麻醉剂，例如美西律(mexiletine)；
(xxiv)类固醇，例如地塞米松(dexamethasone)；
(xxv)血清素受体促效药和拮抗剂；
(xxvi)胆碱能(烟碱)镇痛剂；
(xxvii)混合镇痛剂，例如Tramadol；
(xxviii)NMDA受体拮抗剂，例如美沙芬((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)及其代谢产物右吗喃((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)、氯胺酮、美金刚胺(memantine)、吡咯喹啉醌和顺-4-(膦酰基甲基)-2-哌啶羧酸及其药物上可接受的盐；
(xxix)PDEV抑制剂，例如西地那非(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)或taladafil。
因此，本发明还提供了包含本发明的化合物或其药物上可接受的盐、溶剂化物或其前药以及选自上面(i)-(xxix)的一种化合物或一类化合物的混合物。本发明还提供了包含这样的混合物以及药物上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂的药物组合物，特别适用于治疗EP4拮抗剂相关的疾病。
适于输送本发明化合物的药物组合物及其制备方法对于本领域的技术人员是显而易见。这样的组合物及其制备方法可在例如“Remington’sPharmaceutical Sciences”，第19版(Mack Publishing Company，1995)中找到。
口腔给药
本发明的化合物可以口腔给药。口腔给药可包括可使化合物进入胃肠道的吞服，或者采用可使化合物直接从口腔进入血流的颊部或舌下给药。
适于口腔给药的制剂包括固体制剂，例如片剂、含颗粒的胶囊、液体、粉末、锭剂(包括液体填充的锭剂)、嚼片、多颗粒或纳米颗粒、凝胶、固溶液、脂质体、膜(包括粘质粘结剂)、丸剂、喷雾剂和液体制剂。
液体制剂包括悬浮液、溶液、糖浆和酏剂。这样的制剂可用作软或硬胶囊中的填料，并且通常包含例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油的载剂以及一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂还可通过固体重组(从例如香囊(sachet))来制备。
本发明的化合物还可用于快速溶解、快速分解的剂型，例如ExpertOpinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986by Liang和Chen(2001)中所述的剂型。
对于片剂剂型，根据剂量，药物可构成该剂型的1wt％-80wt％，更典型地构成剂型的5wt％-60wt％。除药物以外，片剂通常包含分解剂。分解剂的例子包括羟乙酸钠淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代羟丙基纤维素、淀粉、预凝胶淀粉和藻酸钠。通常，分解剂占剂型的1wt％-25wt％，优选5wt％-20wt％。
粘合剂通常被用来赋予片剂制剂粘结性质。合适的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然和合成的胶质、聚乙烯吡咯烷酮、预凝胶淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素。片剂还可包含稀释剂，例如乳糖(单水合乳糖、喷雾干燥的单水合乳糖、无水乳糖等)、甘露醇、木糖醇、右旋葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉和磷酸氢钙二水合物。
片剂还可以可选地包含例如月桂基硫酸钠和聚山梨醇酯80的表面活性剂以及例如二氧化硅和滑石的助流剂。当存在表面活性剂时，其量可占片剂的0.2wt％-5wt％；当存在助流剂时，其量可占片剂的0.2wt％-1wt％。
片剂通常还包含润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂基延胡索酸钠以及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂通常占片剂的0.25wt％-10wt％，优选0.5wt％-3wt％。
其它可存在的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂和掩味剂。
示例性的片剂包含约80％的药物、约10wt％-约90wt％的粘合剂、约0wt％-约85wt％的稀释剂、约2wt％-约10wt％的分解剂和约0.25wt％-约10wt％的润滑剂。
片剂混合物可被直接压制或用压辊压制以形成片剂。或者，片剂混合物或混合物的一部分可在形成片剂之前被湿法、干法、或熔融粒化、熔融冻结或挤出。最终制剂可包含一个或多个层并且可以被包衣或未被包衣，甚至可以被封装。
H.Lieberman和L.Lachman的“Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Vol.1”，Marcel Dekker，N.Y.，N.Y.，1980(ISBN 0-8247-6918-X)中讨论了片剂的制剂。
用于口腔给药的固体制剂可被配制成立即释放和/或改进的受控释放。改进释放的制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和程序释放。
适于本发明的改进释放制剂在US Patent No.6,106,864中有所描述。关于其它合适的释放技术(例如高能分散和渗透和被包衣颗粒)，可参见Verma等，Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14(2001)。WO00/35298中描述了使用口香糖来实现受控释放。
肠胃外给药
本发明的化合物还可直接给药至血流、肌肉或内脏器官。肠胃外给药的合适方法包括静脉内给药、动脉内给药、腹腔内给药、鞘内给药、心室内给药、尿道内给药、胸骨内给药、颅骨内给药、肌内给药和皮下给药。用于肠胃外给药的合适设备包括针(包括微针)注射器、无针注射器和注入技术。
肠胃外制剂通常为水溶液，可包含例如盐、碳水化合物和缓冲剂(pH优选3-9)的赋形剂，对于某些应用，肠胃外制剂更适合作为消毒无水溶液或粉末干燥形式被配制，以便与合适的例如消毒剂、无热原水之类的载剂一起使用。
消毒条件(例如通过冷冻干燥)下的肠胃外制剂的制备可采用本领域技术人员公知的标准制药技术而方便地完成。
通过采用合适的配制技术，例如加入增溶剂，可以提高用于制备肠胃外溶液的式(I)的化合物的溶解度。用于无针注射给药的制剂包含粉末形式的本发明的化合物以及例如消毒剂、无热原水之类的合适载剂。
用于肠胃外给药的制剂可被配制成立即释放和/或改进的受控释放。改进释放的制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和程序释放。因而，本发明的化合物可被配制成固体、半固体或触变液体，以便作为可改进释放活性化合物的植入性补给而给药。这样的制剂的例子包括涂布药物的支架(drug-coated stent)和PGLA微球。
局部给药
本发明的化合物也可局部给药至皮肤或黏膜，即皮肤给药或透皮给药。用于此目的的典型制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、膏、软膏、扑粉、敷料、泡沫、膜、皮肤贴片、胶片、植入物、海绵体、纤维、绷带和微乳液。也可使用脂质体。典型的载剂包括醇、水、矿物油、液体矿脂、白矿脂、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以加入增透剂，参见例如JPharm Sci，88(10)，955-958，Finnin和Morgan(1999年8月)。
其它局部给药方法包括通过电穿孔、离子透入、声波透入、超声波透入和微针或无针(例如PowderjectTM、BiojectTM等)注射的输送。
用于局部给药的制剂可被配制成立即释放和/或改进的受控释放。改进释放的制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和程序释放。
吸入/鼻内给药
本发明的化合物还可鼻内给药或通过吸入给药，通常以来自干燥粉末吸入器的干燥粉末形式(单独地、作为混合物(例如在与乳糖的干燥混合物中)或者作为混合的组分颗粒(例如，与例如卵磷脂的磷脂混合))，或者作为来自加压容器、泵、喷雾器、雾化器(优选利用电流体力学以生成细雾的雾化器)或喷洒器的喷雾剂，可以使用或不使用合适的推进剂(例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-六氟丙烷)。对于鼻内使用，粉末可包含生物粘结剂，例如壳聚糖或环糊精。
加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器内含有本发明的化合物的溶液或悬浮液，所述溶液或悬浮液包含例如乙醇、含水乙醇或用于分散、溶解或延长活性物质释放的可选试剂、作为溶剂的推进剂以及可选的表面活性剂(例如去水山梨糖醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸)。
在用于干燥粉末或悬浮液制剂之前，将药物产品微粒化，使其尺寸适于通过吸入给药(通常小于5微米)。这可通过任何合适的粉碎方法实现，所述粉碎方法例如螺旋喷流研磨、流化床喷流研磨、可形成纳米颗粒的超临界流体处理、高压均化或喷雾干燥。
可以配制在吸入器或吹入器中使用的胶囊(例如由明胶或HPMC制成)、泡囊(blister)和药盒，使其包含本发明的化合物、合适的粉末基质(例如乳糖或淀粉)和改性剂(例如l-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁)的粉末混合物。乳糖可以是无水形式或者一水合物形式，优选后者。其它合适的赋形剂包括右旋葡萄糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
在利用电流体力学生成细雾的雾化器中使用的合适的溶液制剂可包含1μg-20mg的本发明的化合物(每次动作)，每次动作喷出的体积可为1μl-100μl。典型的制剂可包含式(I)的化合物、丙二醇、消毒水、乙醇和氯化钠。可替代丙二醇的溶剂包括甘油和聚乙二醇。
在用于吸入/鼻内给药的本发明的制剂中，可以添加合适的调味剂(例如薄荷醇和左旋薄荷醇)或甜味剂(例如糖精或糖精钠)。
用于吸入/鼻内给药的的制剂可被配制成立即释放和/或改进的受控释放(例如用聚DL-乳酸-羟基乙酸(PGLA))。改进释放的制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和程序释放。
在干燥粉末吸入器和气雾剂的情况下，通过可计量给药的阀来确定剂量单元。本发明所用的剂量单元通常包含1μg-10mg的式(I)的化合物。每日剂量通常在1μg-10mg的范围内，可在一天中作为一次剂量给药或更普遍地分多次剂量给药。
直肠/阴道内给药
本发明的化合物可例如以栓剂、阴道环或灌肠剂的形式直肠给药或阴道给药。可可脂是常规的栓剂基质，但也可使用其它合适的可替代物。
用于直肠/阴道给药的制剂可被配制成立即释放和/或改进的受控释放。改进释放的制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和程序释放。
眼部/耳部给药
本发明的化合物可直接对眼睛或耳朵给药，通常以等渗压的、调节pH的消毒盐水中的微粒化悬浮液或溶液的液滴的形式。其它适合眼部和耳部给药的制剂包括软膏、可生物降解脂(例如可吸收的凝胶海绵、胶原)的和不可生物降解(例如聚硅酮)的植入物、胶片、晶状体以及粒状或泡状系统，例如胶体微囊(niosome)或脂质体。聚合物可以与防腐剂(例如苯扎氯铵)一起加入，所述聚合物例如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物(例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素)或杂聚糖聚合物(例如结冷胶)。这样的制剂也可通过离子电渗法给药。
用于眼部/耳部给药的制剂可被配制成立即释放和/或改进的受控释放。改进释放的制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和程序释放。
其它技术
本发明的化合物可与可溶性大分子实体(例如环糊精及其合适的衍生物或含聚乙二醇的聚合物)组合，以改善其溶解性、溶解速率、掩味性、生物有效性和/或稳定性，使其适用于任意上述给药方式。
药物-环糊精络合物被发现通常适用于大多数剂型和给药途经。可以使用包络配合物和非包络配合物。除了可直接药物络合，环糊精还可用作辅助添加剂(载剂、稀释剂或增溶剂)。用于此目的最常见的是α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精，其例子可参见国际专利申请WO 91/11172，WO94/02518和WO 98/55148。
药包(KIT-OF-PARTS)
由于可能期望对活性化合物的混合物进行给药(例如为了治疗特定的疾病或病症)，本发明的范围还包括，可以以适合共同给药的药包(kit)的形式将两种或多种药物组合物(其中至少一种包含本发明的化合物)方便地组合。
因此，本发明的药包包括两种或多种独立的药物组合物(其中至少一种包含本发明的式(I)的化合物)以及分别保存所述组合物的装置(例如容器、分开式药瓶或分开式箔包)。这样的药包的例子是常见的用于包装片剂、胶囊等的泡式包装。
本发明的药包特别适合进行不同剂型的给药(例如口腔给药和肠胃外给药)、以不同的剂量间隔对独立的多种组合物进行给药、或对独立的多种组合物进行彼此滴定。为了便于使用，药包通常包括给药的说明并且具有所谓的记忆辅助工具。
剂量
对于人类患者的给药，本发明的化合物的每日总剂量通常为0.1mg-3000mg，优选1mg-500mg，当然这依赖于给药方式。例如，口腔给药可能需要0.1mg-3000mg、优选1mg-500mg的每日总剂量，而静脉内给药的剂量可能仅需0.1mg-1000mg、优选0.1mg-300mg。每日总剂量可以一次给药或多次给药。
这些剂量是基于体重为约65kg-70kg的普通人类对象。对于体重不在此范围的对象(例如婴儿和老人)，医生可以容易地确定相应的剂量。
为了不引起歧义，本文所称“治疗”包括治疗性治疗、缓解性治疗和预防性治疗。
实施例
通过以下非限制性实施例来阐述本发明，在这些实施例中，除非另有说明，所有的操作均在室温或环境温度(即，18-25℃)下进行；溶剂的蒸发使用旋转蒸发器在减压下进行，并且浴温度可达60℃；通过薄层色谱(TLC)监测反应；给出的熔点(mp)并未校正；所有分离的化合物的结构和纯度通过至少一种以下技术来确定：TLC(Merck硅胶60F254预涂的TLC板或Merck NH2(胺涂硅胶)F254s预涂的TLC板)、质谱、核磁共振谱(NMR)、红外吸收谱(IR)或微分析。仅为了说明目的而给出收率。通过以甲醇预处理的SCX盒(Varian BondElute)，用阳离子交换柱进行检查。使用Merck硅胶60(63-200μm)、Wako硅胶300HG(40-60μm)、Fuji Silysia NH凝胶(胺涂硅胶)(30-50μm)、Biotage KP-SIL(32-63μm)或Biotage AMINOSILICA(胺涂硅胶)(40-75μm)进行快速柱色谱。使用Merck硅胶60F254预涂的TLC板(0.5或1.0mm厚)进行制备性TLC。在Integrity(Waters)质谱仪上得到低分辨率的质谱数据(EI)。在ZMD(Micromass)质谱仪上得到低分辨率的质谱数据(ESI)。在270MHz(JEOL JNM-LA 270光谱仪)、300MHz(JEOLJNM-LA300光谱仪)、600MHz(Bruker AVANCE 600光谱仪)下测定NMR数据，除非另有说明，使用含氘的氯仿(99.8％D)或二甲基亚砜(99.9％D)作为溶剂，四甲基硅烷(TMS)作为内标，以ppm计；所用的常规缩写为：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，quint＝五重峰，m＝多重峰，br.＝宽峰，等等。通过Shimazu红外光谱仪(IR-470)测定IR谱。化学符号具有其通常含义；bp(沸点)，mp(熔点)，L(升)，mL(毫升)，g(克)，mg(毫克)，mol(摩尔)，mmol(毫摩尔)，eq.(当量)，quant.(定量收率)。
实施例1-4的合成过程
根据以下过程制备下文公开的化合物：
Figure A20058001432200461
在以上结构中，n表示0、1、2、3、4或5。
步骤1.4-{[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]甲基}苯甲酸叔丁酯
向5-氯-2-羟基苯甲酸(0.57g，3.3mmol)和4-(氨基甲基)苯甲酸叔丁酯(0.72g，3.5mmol)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中，连续添加1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物(EDCI)(0.95g，5.0mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)(0.76g，5.0mmol)和三乙胺(0.46mL，3.3mmol)。通宵搅拌之后，将反应混合物倒入碳酸氢钠水溶液(50mL)。分离有机层，并用二氯甲烷(20mL×2)萃取水层。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤、干燥(硫酸镁)并蒸发。通过快速柱色谱在用己烷/乙酸乙酯(10/1)洗脱的硅胶上对残余物进行纯化，得到0.57g(48％)的白色固体状4-{[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]甲基}苯甲酸叔丁酯：
1H-NMR(CDCl3)δ12.12(1H，s)，7.99(2H，d，J＝7.9Hz)，7.47-7.30(4H，m)，6.97(1H，d，J＝8.4Hz)，6.67-6.52(1H，m)，4.68(2H，d，J＝5.7Hz)，1.59(9H，s).
步骤2.4-[({[5-氯-2-(取代苯氧基)吡啶-3-基]苯甲酰基}氨基)甲基]苯甲酸
向取代醇(0.10mmol)的溶液中，添加四氢呋喃(0.5mL)中的4-{[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]甲基}苯甲酸叔丁酯(步骤1，0.05mmol)、聚苯乙烯(PS-PPh3，0.15mmol)上的三苯基膦和四氢呋喃(0.2mL)中的偶氮二羧酸二叔丁酯(0.10mmol)的溶液。然后，在室温下整夜搅拌化合物，然后过滤掉PS-PPh3。在真空中浓缩该溶液，并用乙酸乙酯(0.65mL)溶解残余物，然后用水(0.45mL)洗涤。在真空中浓缩有机层。通过用水/甲醇/1％甲酸水溶液(90/5/5-0/95/5)洗脱的制备性液相色谱质谱(LCMS)(XTerraC18，20×50mm)对粗产品进行纯化。在向已纯化的材料中添加1∶1的三氟乙酸和二氯乙烷的混合物(0.6mL)之后，在室温下静置混合物1小时。然后在真空中浓缩混合物以得到期望产品。
实施例1
4-({[5-氯-2-(2-苯基乙氧基)苯甲酰基]氨基}甲基)苯甲酸
Figure A20058001432200471
MS(ESI)观测值：m/z 409.99(M+H)+
C23H20ClNO4准确质量计算值：m/z 409.11
实施例2
4-[({5-氯-2-[2-(2-氯苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)甲基]苯甲酸
Figure A20058001432200472
MS(ESI)观测值：m/z 443.92(M+H)+
C23H19Cl2NO4准确质量计算值：m/z 443.07
实施例3
4-[({5-氯-2-[2-(4-氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)甲基]苯甲酸
Figure A20058001432200481
MS(ESI)观测值：m/z 427.96(M+H)+
C23H19ClFNO4准确质量计算值：m/z 427.10
实施例4
4-[({5-氯-2-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)甲基]苯甲酸
Figure A20058001432200482
MS(ESI)观测值：m/z 443.93(M+H)+
C23H19Cl2NO4准确质量计算值：m/z 443.07
实施例5
4-[({5-氯-2-(环己基乙氧基)苯甲酰基}氨基)甲基]苯甲酸
Figure A20058001432200483
根据实施例1-4的合成过程的步骤2中所述的方法，由4-{[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]甲基}苯甲酸叔丁酯(实施例l-4的步骤1)和2-环己基乙醇来制备标题化合物。
MS(ESI)观测值：m/z 387.98(M+H)+
C21H22ClNO4准确质量计算值：m/z 387.12
实施例6
4-[({5-氯-2-[(4-氯苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)甲基]苯甲酸
Figure A20058001432200491
根据实施例1-4的合成过程的步骤2中所述的方法，由4-{[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]甲基}苯甲酸叔丁酯(实施例1-4的步骤1)和4-氯苯基甲醇来制备标题化合物。
MS(ESI)观测值：m/z 429.91(M+H)+
C22H17Cl2NO4准确质量计算值：m/z 429.05
实施例7
4-[({5-氯-2-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)甲基]苯甲酸
步骤1.4-[({5-氯-2-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)甲基]苯甲酸叔丁酯
在室温下，向4-{[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]甲基}苯甲酸叔丁酯(实施例1-4的合成过程的步骤1，0.21g，0.58mmol)、2-(2-甲基苯基)乙醇(0.16g，1.2mmol)和三苯基膦(0.30g，1.2mmol)在四氢呋喃(5mL)中的搅拌溶液中，添加偶氮二羧酸二叔丁酯(0.27g，1.2mmol)。通宵搅拌之后，通过添加碳酸氢钠水溶液使反应终止。用乙酸乙酯萃取水层，将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(硫酸镁)并蒸发。通过快速柱色谱在用己烷/乙酸乙酯(5/1)洗脱的硅胶上对残余物进行纯化，得到0.21g(76％)的无色油状标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.20(1H，d，J＝2.8Hz)，7.99(1H，t，J＝5.9Hz)，7.91(2H，d，J＝8.2Hz)，7.38(1H，dd，J＝8.7，2.8Hz)，7.25(2H，d，J＝8.2Hz)，7.16-7.03(4H，m)，6.93(1H，d，J＝8.7Hz)，4.52(2H，d，J＝5.9Hz)，4.34(2H，t，J＝6.8Hz)，3.04(2H，t，J＝6.8Hz)，2.25(3H，s)，1.59(9H，s)
MS(ESI)m/z 480(M+H)+.
步骤2.4-[({5-氯-2-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)甲基]苯甲酸
在室温下，向4-[({5-氯-2-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)甲基]苯甲酸叔丁酯(步骤1，0.21g，0.45mmol)在二氯甲烷(2ml)的搅拌溶液中，添加三氟乙酸(2mL)。在室温下搅拌反应混合物1小时，然后蒸发。将残余固体用醚洗涤，然后通过过滤收集，得到0.18g(95％)白色固体状标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.86(1H，br.s)，8.60(1H，t，J＝6.1Hz)，7.89(2H，d，J＝8.4Hz)，7.66(1H，d，J＝2.8Hz)，7.50(1H，dd，J＝8.9，2.8Hz)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.25(1H，d，J＝8.9Hz)，7.22-7.04(4H，m)，4.50(2H，d，J＝6.1Hz)，4.32(2H，t，J＝6.9Hz)，3.06(2H，t，J＝6.9Hz)，2.26(3H，s)
MS(ESI)m/z 424(M+H)+，422(M-H)-.
实施例8
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(2，6-二氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
在室温下搅拌[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]胺(10.00g，50.0mmol)和二碳酸二叔丁酯(11.45g，52.5mmol)、三乙胺(7.66mL，55.0mmol)在二氯甲烷(200mL)中的混合物1小时。将混合物用二氯甲烷(500mL)稀释，并用1M盐酸(300mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)和盐水(300mL)洗涤。在硫酸镁上干燥有机层，并在减压下浓缩。用冷己烷洗涤残余物，得到14.73g(98％)白色固体状标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ7.47-7.42(2H，m)，7.18(2H，d，J＝8.4Hz)，5.30(2H，br.s)，1.41(12H，br.s~)
步骤2.4-{(1S)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯
在80℃下，在一氧化碳气氛中，搅拌[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(步骤1，14.73g，49.1mmol)、1，3-二(二苯基膦基)丙烷(2.03g，4.91mmol)、乙酸钯(II)(1.10g，4.91mmol)、三乙胺(20.5mL，147mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(120mL)和甲醇(180mL)的混合物16小时。冷却至室温之后，将混合物用醚(800mL)稀释并用水(500mL×3)洗涤。有机相在硫酸镁上干燥，然后蒸发。通过快速柱色谱在用己烷/乙酸乙酯(5/1)洗脱的硅胶上对残余物进行纯化，得到12.83g(94％)白色固体状标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.02-7.99(2H，m)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，4.83(2H，br.s)，3.91(3H，s)，1.46-1.42(12H，m~)
步骤3.4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯氯化氢
在室温下，用三氟乙酸(100mL)和二氯甲烷(100mL)处理4-{(1S)-1-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(步骤2，12.83g，45.9mmol)16小时。去除溶剂之后，用10％的氯化氢在甲醇(100mL)中的溶液稀释残余物。在减压下浓缩混合物，并用乙酸乙酯洗涤残余物，得到9.40g(95％)白色固体状标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.67(2H，br.s)，8.01(2H，d，J＝8.4Hz)，7.68(2H，d，J＝8.4Hz)，4.49(1H，q，J＝6.9Hz)，3.87(3H，s)，1.53(3H，d，J＝6.9Hz~)
步骤4.4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯
向5-氯-2-羟基苯甲酸(1.2g，7.0mmol)和4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯氯化氢(步骤3，1.5g，7.0mmol)在二氯甲烷(18mL)中的搅拌溶液中，连续添加1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺氯化氢(EDCI)(2.0g，10mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)(1.6g，10mmol)和三乙胺(1.0mL，7.3mmol)。在搅拌5小时之后，将反应混合物倒入碳酸氢钠水溶液(100mL)。分离有机层，并用二氯甲烷(50mL×2)萃取水层。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤、干燥(硫酸镁)并蒸发。通过快速柱色谱在用己烷/乙酸乙酯(5/1)洗脱的硅胶上对残余物进行纯化，得到1.8g(76％)的白色固体状标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ12.08(1H，s)，8.03(2H，d，J＝8.4Hz)，7.47-7.30(4H，m)，6.93(1H，d，J＝8.7Hz)，6.59(1H，d，J＝7.3Hz)，5.12(1H，dq，J＝7.3，6.9Hz)，3.92(3H，s)，1.63(3H，d，J＝6.9Hz)
MS(ESI)m/z 334(M+H)+，332(M-H)-.
步骤5.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(2，6-二氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
在室温下，向4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(步骤4，0.12g，0.36mmol)、2-(2，6-二氟苯基)乙醇(0.12g，0.78mmol)和三苯基膦(0.19g，0.72mmol)在四氢呋喃(2mL)中的搅拌溶液中，添加偶氮二羧酸二叔丁酯(0.17g，0.72mmol)。在通宵搅拌之后，将反应混合物浓缩。向残余物中加入三氟乙酸(2mL)和二氯甲烷(2mL)，搅拌溶液1小时，然后蒸发。通过快速柱色谱在用己烷/乙酸乙酯(5/1)洗脱的硅胶上对残余物进行纯化，得到016g(84％)的白色固体状标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.17(1H，d，J＝7.3Hz)，8.15(1H，d，J＝2.8Hz)，8.01(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.37(1H，dd，J＝8.7，2.8Hz)，7.28-7.15(1H，m)，6.92(1H，d，J＝8.7Hz)，6.91-6.80(2H，m)，5.36(1H，dq，J＝7.3，6.9Hz)，4.34(2H，t，J＝7.1Hz)，3.91(3H，s)，3.19(2H，t，J＝7.1Hz)，1.57(3H，d，J＝6.9Hz)
MS(ESI)m/z 474(M+H)+.
步骤6.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(2，6-二氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
向4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(2，6-二氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤5，0.16g，0.34mmol)在甲醇(2mL)和四氢呋喃(3mL)中的搅拌溶液中，添加2N氢氧化钠水溶液(2mL)。在室温下搅拌反应混合物3小时，然后蒸发。将残余物分配到乙酸乙酯(30mL)和10％柠檬酸水溶液中(30mL)。分离有机层，并用乙酸乙酯(30mL)萃取水层。将合并的有机萃取相用盐水(50mL)洗涤、干燥(硫酸镁)，然后浓缩。残余固体用醚洗涤，并在真空中干燥，得到0.10g(65％)白色固体状标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.53(1H，d，J＝7.6Hz)，7.90(2H，d，J＝8.2Hz)，7.54(1H，d，J＝2.8Hz)，7.51-7.43(3H，m)，7.42-7.30(1H，m)，7.22(1H，d，J＝8.9Hz)，7.14-7.01(2H，m)，5.13(1H，dq，J＝7.6，7.1Hz)，4.30(2H，t，J＝6.9Hz)，3.13(2H，t，J＝6.9Hz)，1.41(3H，d，J＝7.1Hz)
MS(ESI)m/z 460(M+H)+，458(M-H)-.
实施例9
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[2-(4-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
Figure A20058001432200531
步骤1.5-氯-2-[2-(4-氟苯基)乙氧基]烟酸
在油浴中，在90℃下加热2，5-二氯烟酸(0.30g，1.6mmol)、2-(4-氟苯基)乙醇(0.23mL，1.9mmol)和油中的氢化钠在油(0.15g，3.7mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物3小时。将反应混合物倒入10％柠檬酸水溶液(50mL)，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(50mL×2)和盐水(50mL)洗涤、干燥(硫酸镁)，然后蒸发。将粗制固体用乙烷/醚(10/1)洗涤，然后在真空中干燥，得到0.31g(68％)白色固体状标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.41(1H，d，J＝2.8Hz)，8.31(1H，d，J＝2.8Hz)，7.27-7.20(2H，m)，7.08-6.98(2H，m)，4.78(2H，t，J＝6.8Hz)，3.15(2H，t，J＝6.8Hz)；
MS(ESI)m/z 294(M-H)-.
步骤2.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[2-(4-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯
根据实施例8的步骤4中所述的过程，由5-氯-2-[2-(4-氟苯基)乙氧基]烟酸(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.45(1H，d，J＝2.8Hz)，8.20(1H，d，J＝2.8Hz)，8.03-7.94(3H，m)，7.27(2H，d，J＝8.3Hz)，7.18-7.08(2H，m)，7.00-6.92(2H，m)，5.25(2H，t，J＝7.2Hz)，4.76(1H，dq，J＝6.8，2.8Hz)，3.92(3H，s)，3.10(2H，t，J＝7.2Hz)，1.39(3H，d，J＝6.8Hz).
MS(ESI)m/z 457(M+H)+.
步骤3.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[2-(4-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
根据实施例8的步骤6中所述的过程，由4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[2-(4-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(步骤2)制备标题化合物：
1H-NMR((DMSO-d6)δ8.54(1H，d，J＝7.7Hz)，8.36(1H，d，J＝2.8Hz)，8.04(1H，d，J＝2.8Hz)，7.89(2H，d，J＝8.3Hz)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，7.33-7.24(2H，m)，7.12-7.02(2H，m)，5.12(1H，dq，J＝7.7，6.8Hz)，4.60(2H，t，J＝6.6Hz)，3.07(2H，t，J＝6.6Hz)，1.37(3H，d，J＝6.8Hz).
MS(ESI)m/z 443(M+H)+，441(M-H)-.
实施例10
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(2-氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001432200541
步骤1.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(2-氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
根据实施例8的步骤5中所述的过程，由4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8的步骤4)和2-(2-氟苯基)乙醇制备标题化合物：
MS(ESI)m/z 456(M+H)+.
步骤2.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(2-氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
根据实施例8的步骤6中所述的过程，由4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(2-氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.49(1H，d，J＝7.5Hz)，7.82(2H，d，J＝8.3Hz)，7.57(1H，d，J＝2.8Hz)，7.49(1H，dd，J＝9.0，2.8Hz)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，7.39-7.22(3H，m)，7.21-7.08(2H，m)，5.12(1H，dq，J＝7.5，7.0Hz)，4.36(2H，t，J＝6.8Hz)，3.12(2H，t，J＝6.8Hz)，1.36(3H，d，J＝7.0Hz)
MS(ESI) m/z 442(M+H)+，440(M-H)-.
实施例11
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001432200551
步骤1.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
根据实施例8的步骤5中描述的过程，由4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8的步骤4)和2-(2-甲基苯基)乙醇来制备标题化合物：
MS(ESI)m/z 452(M+H)+.
步骤2.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
根据实施例8的步骤6中描述的过程，由4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.50(1H，d，J＝7.6Hz)，7.88(2H，d，J＝8.2Hz)，7.58(1H，d，J＝2.8Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.9，2.8Hz)，7.42(2H，d，J＝8.2Hz)，7.25(1H，d，J＝8.9Hz)，7.24-7.06(4H，m)，5.11(1H，dq，J＝7.6，7.1Hz)，4.34(2H，t，J＝6.9Hz)，3.06(2H，t，J＝6.9Hz)，2.28(3H，s)，1.33(3H，d，J＝7.1Hz)
MS(ESI)m/z 438(M+H)+，436(M-H)-.
实施例12
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.4-[(1S)-1-1-({5-氯-2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
根据实施例8的步骤5描述的过程，由4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8的步骤4)和2-(4-甲基苯基)乙醇来制备标题化合物：
MS(ESI)m/z 452(M+H)+.
步骤2.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
根据实施例8的步骤6中描述的过程，由4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤1)来制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.44(1H，d，J＝7.6Hz)，7.88(2H，d，J＝8.2Hz)，7.60(1H，d，J＝2.8Hz)，7.50(1H，dd，J＝8.9，2.8Hz)，7.40(2H，d，J＝8.2Hz)，7.23(1H，d，J＝8.9Hz)，7.14(2H，d，J＝8.1Hz)，7.07(2H，d，J＝8.1Hz)，5.12(1H，dq，J＝7.6，6.9Hz)，4.34(2H，t，J＝6.6Hz)，3.04(2H，t，J＝6.6Hz)，2.24(3H，s)，1.36(3H，d，J＝6.9Hz)
MS(ESI)m/z 438(M+H)+，436(M-H)-.
实施例13
4-((1S-1-{[5-氯-2-(环己基氧)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
Figure A20058001432200571
步骤1.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(环己基氧)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸甲酯
根据实施例8的步骤5中描述的过程，由4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8的步骤4)和环己醇来制备标题化合物：
MS(ESI)m/z416(M+H)+，414(M-H)-.
步骤2.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(环己基氧)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
根据实施例8的步骤6中描述的过程，由4-((1S)-1-{[5-氯-2-(环己基氧)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸甲酯(步骤1)来制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.60(1H，d，J＝7.6Hz)，7.91(2H，d，J＝8.2Hz)，7.60(1H，d，J＝2.8Hz)，7.51(2H，d，J＝8.2Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.9，2.8Hz)，7.23(1H，d，J＝8.9Hz)，5.17(1H，dq，J＝7.6，7.1Hz)，4.59-4.44(1H，m)，2.05-1.85(2H，m)，1.70-1.10(8H，m)，1.48(3H，d，J＝7.1Hz)
MS(ESI)m/z 402(M+H)+，400(M-H)-.
实施例14
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲基丁氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
Figure A20058001432200581
步骤1.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲基丁氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸甲酯
根据实施例8的步骤5中描述的过程，由4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8的步骤4)和3-甲基丁-1-醇来制备标题化合物：
MS(ESI)m/z 404(M+H)+.
步骤2.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲基丁氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
根据实施例8的步骤6中描述的过程，由4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲基丁氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸甲酯(步骤1)来制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.57(1H，d，J＝7.6Hz)，7.92(2H，d，J＝8.1Hz)，7.58(1H，d，J＝2.6Hz)，7.55-7.46(3H，m)，7.20(1H，d，J＝8.9Hz)，5.16(1H，dq，J＝7.6，6.9Hz)，4.09(2H，t，J＝6.3Hz)，1.76-1.54(3H，m)，1.46(3H，d，J＝6.9Hz)，0.87(3H，d，J＝6.1Hz)，0.86(3H，d，J＝6.1Hz)
MS(ESI)m/z 390(M+H)+，388(M-H)-.
实施例15
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[2-(4-氯苯基)乙氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
Figure A20058001432200582
步骤1.5-氯-2-[2-(4-氯苯基)乙氧基]烟酸
根据实施例9的步骤1中描述的过程，由2，5-二氯烟酸和2-(4-氯苯基)乙醇来制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.38(1H，d，J＝2.8Hz)，8.29(1H，d，J＝2.8Hz)，7.35-7.12(4H，m)，4.75(2H，t，J＝6.8Hz)，3.13(2H，t，J＝6.8Hz~)
步骤2.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[2-(4-氯苯基)乙氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯
根据实施例8的步骤4中描述的过程，由5-氯-2-[2-(4-氯苯基)乙氧基]烟酸(步骤1)和4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯氯化氢(实施例8的步骤3)来制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.44(1H，d，J＝2.8Hz)，8.19(1H，d，J＝2.8Hz)，8.01-7.95(2H，m)，7.95-7.88(1H，m)，7.30-7.18(4H，m)，7.12-7.04(2H，m)，5.30-5.15(1H，m)，4.84-4.67(2H，m)，3.90(3H，s)，3.08(2H，t，J＝6.6Hz)1.37(3H，d，J＝7.0Hz~)
步骤3.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[2-(4-氯苯基)乙氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
根据实施例8的步骤6中描述的过程，由4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[2-(4-氯苯基)乙氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(步骤2)来制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.51(1H，d，J＝7.7Hz)，8.34(1H，d，J＝2.8Hz)，8.02(1H，d，J＝2.8Hz)，7.88(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.20(4H，m)，5.09(1H，dq，J＝7.7，7.0Hz)，4.59(2H，t，J＝6.4Hz)，3.05(2H，t，J＝6.4Hz)，1.35(3H，d，J＝7.0Hz)
MS(ESI)m/z 459(M+H)+，457(M-H)-.
实施例16
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
Figure A20058001432200591
步骤1.4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸甲酯
向2，5-二氯烟酸(Syn.Commun.1989，19，553-9，2.0g，10.4mmol)和4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯氯化氢(实施例8的步骤3，2.35g，10.9mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中，分小份添加1，1’-羰基二咪唑(CDI)(1.77g，10.9mmol)。在通宵搅拌之后，将反应化合物倒入水(80mL)中。通过过滤收集沉淀的固体，然后干燥。通过快速柱色谱在用二氯甲烷/乙酸乙酯(20/1)洗脱的硅胶(100g)上对粗产品进行纯化，得到3.4g(93％)白色固体状的标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.42(1H，d，J＝2.6Hz)，8.10(1H，d，J＝2.6Hz)，8.04(2H，d，J＝8.6Hz)，7.46(2H，d，J＝8.6Hz)，6.82(1H，d，J＝7.3Hz)，5.40-5.30(1H，m)，3.92(3H，s)，1.64(3H，d，J＝7.0Hz)
MS(ESI)m/z 353(M+H)+，351(M-H)-.
步骤2.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯
在100℃下，加热4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸甲酯(步骤1，150mg，0.43mmol)、[2-(4-氯苯基)乙基]胺(64mg，0.47mmol)和碳酸钾(88mg，0.64mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混合物18小时。冷却之后，混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，然后蒸发。通过快速柱色谱在用己烷/乙酸乙酯(3/1)洗脱的硅胶上对残余物进行纯化，得到140mg(72％)的标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.40-8.22(2H，m)，8.17(1H，d，J＝2.8Hz)，7.96(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.00(7H，m)，5.35-5.15(1H，m)，3.90(3H，s)，3.63-3.38(2H，m)，2.80(2H，t，J＝7.0Hz)，2.62(3H，s)，1.33(3H，d，J＝6.9Hz).
步骤3.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
根据实施例8的步骤6中描述的过程，由4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(步骤2)来制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.06(1H，d，J＝8.1Hz)，8.15(1H，d，J＝2.6Hz)，7.88(2H，d，J＝8.4Hz)，7.55(1H，d，J＝2.6Hz)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.10(5H，m)，5.06(1H，dq，J＝8.1，7.3Hz)，3.64-3.44(2H，m)，2.80-2.70(5H，m)，1.40(3H，d，J＝7.3Hz)；
MS(ESI)m/z 438(M+H)+，436(M-H)-.
实施例17
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(顺-4-甲基环己基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001432200611
步骤1.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(顺-4-甲基环己基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯和4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(反-4-甲基环己基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
根据实施例8的步骤5中描述的过程，由4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8的步骤4)和4-甲基环己醇来制备标题化合物：
顺式异构体；
1H-NMR(CDCl3)δ8.43(1H，d，J＝7.4Hz)，8.19(1H，d，J＝2.8Hz)，8.00(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.9，2.8Hz)，6.89(1H，d，J＝8.9Hz)，5.40(1H，dq，J＝7.4，7.0Hz)，4.75-4.63(1H，m)，3.89(3H，s)，2.10-1.02(9H，m)，1.61(3H，d，J＝7.0Hz)，0.82(3H，d，J＝6.2Hz)
MS(ESI)m/z 430(M+H)+，428(M-H)-；
反式异构体；
1H-NMR(CDCl3)δ8.46(1H，d，J＝7.4Hz)，8.19(1H，d，J＝2.9Hz)，8.02(2H，d，J＝8.3Hz)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.9，2.9Hz)，6.93(1H，d，J＝8.9Hz)，5.33(1H，dq，J＝7.4，6.8Hz)，4.39-4.22(1H，m)，3.91(3H，s)，2.25-2.08(2H，m)，1.87-1.72(2H，m)，1.58(3H，d，J＝6.8Hz)，1.50-1.26(3H，m)，1.15-0.96(2H，m)，0.93(3H，d，J＝6.4Hz)
MS(ESI)m/z 430(M+H)+，428(M-H)-.
步骤2.4-[(1S)-1-({5-氯2-[(顺-4-甲基环己基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
根据实施例8的步骤6中描述的过程，由4-[(1S)-1-({5-氯2-[(顺-4-甲基环己基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤1)来制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.58(1H，d，J＝7.4Hz)，7.91(2H，d，J＝8.0Hz)，7.62(1H，d，J＝2.6Hz)，7.51(2H，d，J＝8.0Hz)，7.49(1H，dd，J＝9.1，2.6Hz)，7.19(1H，d，J＝9.1Hz)，5.20(1H，dq，J＝7.4，6.9Hz)，4.83-4.68(1H，m)，1.98-1.82(2H，m)，1.68-0.96(7H，m)，1.49(3H，d，J＝6.9Hz)，0.77(3H，d，J＝6.1Hz)
MS(ESI)m/z 416(M+H)+，414(M-H)-.
实施例18
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(反-4-甲基环己基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(反-4-甲基环己基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
根据实施例8的步骤6中描述的过程，由4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(反-4-甲基环己基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(实施例17的步骤1)来制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.58(1H，d，J＝7.6Hz)，7.91(2H，d，J＝8.3Hz)，7.60(1H，d，J＝2.8Hz)，7.51(2H，d，J＝8.3Hz)，7.46(1H，dd，J＝9.1，2.8Hz)，7.25(1H，d，J＝9.1Hz)，5.15(1H，dq，J＝7.6，6.9Hz)，4.48-4.30(1H，m)，2.18-1.98(2H，m)，1.77-1.62(2H，m)，1.47(3H，d，J＝6.9Hz)，1.42-1.20(3H，m)，1.15-0.95(2H，m)，0.88(3H，d，J＝6.4Hz)
MS(ESI)m/z 416(M+H)+，414(M-H)-.
实施例19
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
步骤1.5-氯-2-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]烟酸
根据实施例9的步骤1中描述的过程，由2，5-二氯烟酸和2-(2-甲基苯基)乙醇来制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.42(1H，d，J＝2.8Hz)，8.31(1H，d，J＝2.8Hz)，7.25-7.15(4H，m)，4.78(2H，t，J＝7.2Hz)，3.19(2H，t，J＝7.2Hz)，2.39(3H，s)
MS(ESI)m/z 292(M+H)+，290(M-H)-.
步骤2.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯
根据实施例8的步骤4中描述的过程，由5-氯-2-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]烟酸(步骤1)和4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯氯化氢(实施例8的步骤3)来制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.44(1H，d，J＝2.8Hz)，8.20(1H，d，J＝2.8Hz)，8.10-8.00(1H，m)，7.96(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.10(6H，m)，5.30-5.10(1H，m)，4.87-4.65(2H，m)，3.96(3H，s)，3.10(2H，t，J＝6.6Hz)，2.30(3H，s)，1.34(3H，d，J＝6.9Hz).
步骤3.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
根据实施例8的步骤6中描述的过程，由4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(步骤2)来制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.57(1H，d，J＝7.7Hz)，8.33(1H，d，J＝2.8Hz)，8.01(1H，d，J＝2.8Hz)，7.87(2H，d，J＝8.3Hz)，7.41(2H，d，J＝8.3Hz)，7.20-7.05(4H，m)，5.15-5.01(1H，m)，4.57(2H，t，J＝6.8Hz)，3.03(2H，t，J＝6.8Hz)，2.25(3H，s)，1.33(3H，d，J＝7.0Hz)
MS(ESI)m/z 439(M+H)+，437(M-H)-.
实施例20
4-((1S)-1-{{5-氯-2-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
步骤1.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸甲酯
根据实施例8的步骤5中描述的过程，由4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8的步骤4)和3-甲氧基-3-甲基丁-1-醇来制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.32(1H，d，J＝6.8Hz)，8.14(1H，d，J＝2.8Hz)，8.02(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.37(1H，dd，J＝8.9，2.8Hz)，6.93(1H，d，J＝8.9Hz)，5.35(1H，dq，J＝6.9，6.8Hz)，4.25-4.10(2H，m)，3.91(3H，s)，3.15(3H，s)，1.98-1.83(2H，m)，1.59(3H，d，J＝6.9Hz)，1.19(3H，s)，1.18(3H，s)
MS(ESI)m/z 434(M+H)+，432(M-H)-.
步骤2.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
根据实施例8的步骤6中描述的过程，由4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸甲酯(步骤1)来制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.87(1H，br.s)，8.60(1H，d，J＝7.5Hz)，7.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.56(1H，d，J＝2.8Hz)，7.52(2H，d，J＝8.4Hz)，7.48(1H，dd，J＝9.0，2.8Hz)，7.20(1H，d，J＝9.0Hz)，5.16(1H，dq，J＝7.5，7.0Hz)，4.18-4.06(2H，m)，3.06(3H，s)，1.97-1.78(2H，m)，1.46(3H，d，J＝7.0Hz)，1.11(3H，s)，1.10(3H，s)
MS(ESI)m/z 420(M+H)+，418(M-H)-.
实施例21
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2-异丙氧基乙氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
步骤1.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2-异丙氧基乙氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸甲酯
根据实施例8的步骤5中描述的过程，由4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8的步骤4)和2-异丙氧基乙醇来制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.44(1H，d，J＝7.7Hz)，8.15(1H，d，J＝2.8Hz)，8.01(2H，d，J＝8.2Hz)，7.47(2H，d，J＝8.2Hz)，7.37(1H，dd，J＝8.9，2.8Hz)，6.90(1H，d，J＝8.9Hz)，5.38(1H，dq，J＝7.7，7.1Hz)，4.28-4.20(2H，m)，3.90(3H，s)，3.82-3.75(2H，m)，3.58(1H，sep，J＝6.1Hz)，1.58(3H，d，J＝7.1Hz)，1.13(3H，d，J＝6.1Hz)，1.11(3H，d，J＝6.1Hz)
MS(ESI)m/z 420(M+H)+，418(M-H)-.
步骤2.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2-异丙氧基乙氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
根据实施例8的步骤6中描述的过程，由4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2-异丙氧基乙氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸甲酯(步骤1)来制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.88(1H，br.s)，8.60(1H，d，J＝7.7Hz)，7.91(2H，d，J＝8.3Hz)，7.69(1H，d，J＝2.8Hz)，7.53(1H，dd，J＝9.0，2.8Hz)，7.50(2H，d，J＝8.3Hz)，7.22(1H，d，J＝9.0Hz)，5.19(1H，dq，J＝7.7，7.1Hz)，4.29-4.20(2H，m)，3.78-3.70(2H，m)，3.58(1H，sep，J＝6.1Hz)，1.47(3H，d，J＝7.1Hz)，1.04(6H，d，J＝6.1Hz)
MS(ESI)m/z 406(M+H)+，404(M-H)-.
实施例22
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氯苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001432200661
步骤1.4-[(1S-1-({5-氯-2-[(2-氯苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
根据实施例8的步骤5中描述的过程，由4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8的步骤4)和(2-氯苯基)甲醇来制备标题化合物：
MS(ESI)m/z 458(M+H)+，456(M-H)-.
步骤2.4-[(1S)-1-({5-氯-2[(2-氯苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
根据实施例8的步骤6中描述的过程，由4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氯苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤1)来制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.51(1H，d，J＝8.6Hz)，7.78(2H，d，J＝8.3Hz)，7.73-7.51(4H，m)，7.50-7.30(3H，m)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，5.29(2H，s)，5.08(1H，dq，J＝8.6，7.0Hz)，1.26(3H，d，J＝7.0Hz)
MS(ESI)m/z 444(M+H)+，442(M-H)-.
实施例23
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氯苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001432200671
步骤1.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(-氯苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
根据实施例8的步骤5中描述的过程，由4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8的步骤4)和(3-氯苯基)甲醇来制备标题化合物：
MS(ESI)m/z 458(M+H)+，456(M-H)-.
步骤2.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氯苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
根据实施例8的步骤6中描述的过程，由4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氯苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤1)来制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.63(1H，d，J＝7.5Hz)，7.80(2H，d，J＝8.4Hz)，7.60-7.39(5H，m)，7.34(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，5.22(2H，s)，5.09(1H，dq，J＝7.5，6.8Hz)，1.33(3H，d，J＝6.8Hz)
MS(ESI)m/z 444(M+H)+，442(M-H)-.
实施例24
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氯苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001432200672
步骤1.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氯苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
根据实施例8的步骤5中描述的过程，由4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8的步骤4)和(4-氯苯基)甲醇来制备标题化合物：
MS(ESI)m/z 458(M+H)+，456(M-H)-.
步骤2.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氯苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
根据实施例8的步骤6中描述的过程，由4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氯苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤1)来制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.61(1H，d，J＝7.8Hz)，7.81(2H，d，J＝8.4Hz)，7.62-7.48(4H，m)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34(2H，d，J＝8.2Hz)，7.29(1H，d，J＝8.9Hz)，5.20(2H，s)，5.09(1H，dq，J＝7.8，6.8Hz)，1.32(3H，d，J＝6.8Hz)
MS(ESI)m/z 444(M+H)+，442(M-H)-.
实施例25
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
根据实施例8的步骤5中描述的过程，由4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8的步骤4)和(4-氟苯基)甲醇来制备标题化合物：
MS(ESI)m/z 442(M+H)+，440(M-H)-.
步骤2.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
根据实施例8的步骤6中描述的过程，由4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤1)来制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.58(1H，d，J＝7.5Hz)，7.78(2H，d，J＝8.3Hz)，7.60-7.50(4H，m)，7.30(3H，d，J＝8.3Hz)，7.20(2H，t，J＝8.8Hz)，5.17(2H，s)，5.07(1H，dq，J＝7.5，7.0Hz)，1.28(3H，d，J＝7.0Hz)
MS(ESI)m/z 428(M+H)+，426(M-H)-.
实施例26
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2-苯氧基乙氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
步骤1.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2-苯氧基乙氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸甲酯
根据实施例8的步骤5中描述的过程，由4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8的步骤4)和2-苯氧基乙醇来制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.32(1H，d，J＝7.6Hz)，8.18(1H，d，J＝2.8Hz)，7.85(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40(1H，dd，J＝8.7，2.8Hz)，7.35-7.26(4H，m)，7.04-6.95(1H，m)，6.92(1H，d，J＝8.7Hz)，6.89-6.81(2H，m)，5.31(1H，dq，J＝7.6，6.9Hz)，4.50-4.40(2H，m)，4.37-4.26(2H，m)，3.89(3H，s)，1.38(3H，d，J＝6.9Hz)
MS(ESI)m/z 454(M+H)+，452(M-H)-.
步骤2.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2-苯氧基乙氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
根据实施例8的步骤6中描述的过程，由4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2-苯氧基乙氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸甲酯(步骤1)来制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.84(1H，br.s)，8.59(1H，d，J＝7.5Hz)，7.81(2H，d，J＝8.3Hz)，7.69(1H，d，J＝2.8Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.39(2H，d，J＝8.3Hz)，7.33-7.23(3H，m)，6.99-6.90(3H，m)，5.12(1H，dq，J＝7.5，7.0Hz)，4.54-4.45(2H，m)，4.43-4.24(2H，m)，1.30(3H，d，J＝7.0Hz)
MS(ESI)m/z 440(M+H)+，438(M-H)-.
实施例27
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2-甲氧基-2-苯基乙氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
Figure A20058001432200701
步骤1.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2-甲氧基-2-苯基乙氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸甲酯
根据实施例8的步骤5中描述的过程，由4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8的步骤4)和2-甲氧基-2-苯基乙醇来制备标题化合物：
MS(ESI)m/z 468(M+H)+，466(M-H)-.
步骤2.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2-甲氧基-2-苯基乙氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
根据实施例8的步骤6中描述的过程，由4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2-甲氧基-2-苯基乙氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸甲酯(步骤1)来制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.88(1H，br.s)，8.73-8.63(1H，m)，7.99-7.89(2H，m)，7.76-7.70(1H，m)，7.56-7.46(3H，m)，7.45-7.34(5H，m)，7.26(1H，d，J＝9.0Hz)，5.32-5.17(1H，m)，4.77-4.65(1H，m)，4.36-4.26(2H，m)，3.13 and 3.12(total 3H，each s)，1.55-1.45(3H，m)；
MS(ESI)m/z 454(M+H)+，452(M-H)-.
实施例28
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
根据实施例8的步骤5中描述的过程，由4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8的步骤4)和2-(4-氟苯氧基)乙醇来制备标题化合物：
MS(ESI)m/z 472(M+H)+，470(M-H)-.
步骤2.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
根据实施例8的步骤6中描述的过程，由4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤1)来制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.58(1H，d，J＝7.4Hz)，7.80(2H，d，J＝8.1Hz)，7.68(1H，d，J＝2.8Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.9，2.8Hz)，7.40(2H，d，J＝8.1Hz)，7.27(1H，d，J＝8.9Hz)，7.15-7.05(2H，m)，7.02-6.93(2H，m)，5.12(1H，dq，J＝7.4，6.9Hz)，4.52-4.43(2H，m)，4.40-4.31(2H，m)，1.31(3H，d，J＝6.9Hz)
MS(ESI)m/z 458(M+H)+，456(M-H)-.
实施例29
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(环丁基甲氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
步骤1.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(环丁基甲氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸甲酯
根据实施例8的步骤5中描述的过程，由4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8的步骤4)和环丁基甲醇来制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.29(1H，d，J＝7.3Hz)，8.17(1H，d，J＝2.8Hz)，8.02(2H，d，J＝8.4Hz)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.37(1H，dd，J＝8.9，2.8Hz)，6.90(1H，d，J＝8.9Hz)，5.35(1H，dq，J＝7.3，6.9Hz)，4.07(2H，d，J＝7.1Hz)，3.91(3H，s)，2.86-2.66(1H，m)，2.20-1.75(6H，m)，1.57(3H，d，J＝6.9Hz)
MS(ESI)m/z 402(M+H)+，400(M-H)-.
步骤2.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(环丁基甲氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
根据实施例8的步骤6中描述的过程，由4-((1S)-1-{[5-氯-2-(环丁基甲氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸甲酯(步骤1)来制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.87(1H，br.s)，8.53(1H，d，J＝7.4Hz)，7.92(2H，d，J＝8.2Hz)，7.61(1H，d，J＝2.8Hz)，7.55-7.46(3H，m)，7.19(1H，d，J＝8.9Hz)，5.16(1H，dq，J＝7.4，6.9Hz)，4.08(2H，d，J＝6.8Hz)，2.80-2.65(1H，m)，2.10-1.70(6H，m)，1.47(3H，d，J＝6.9Hz)
MS(ESI)m/z 388(M+H)+，386(M-H)-.
实施例30
4-((1S)-1-[(5-氯-2-异丁氧基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸
Figure A20058001432200721
步骤1.4-((1S)-1-[(5-氯-2-异丁氧基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯
根据实施例8的步骤5中描述的过程，由4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8的步骤4)和2-甲基丙-1-醇来制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.31(1H，d，J＝7.3Hz)，8.17(1H，d，J＝2.8Hz)，8.01(2H，d，J＝8.4Hz)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.36(1H，dd，J＝8.9，2.8Hz)，6.88(1H，d，J＝8.9Hz)，5.37(1H，dq，J＝7.3，6.9Hz)，3.91(3H，s)，3.87(2H，d，J＝6.3Hz)，2.20-1.96(1H，m)，1.59(3H，d，J＝6.9Hz)，1.03(3H，d，J＝6.8Hz)，0.99(3H，d，J＝6.8Hz)
MS(ESI)m/z 390(M+H)+，388(M-H)-.
步骤2.4-{(1S)-1-[(5-氯-2-异丁氧基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸
根据实施例8的步骤6中描述的过程，由4-{(1S)-1-[(5-氯-2-异丁氧基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(步骤1)来制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.88(1H，br.s)，8.58(1H，d，J＝7.5Hz)，7.91(2H，d，J＝8.0Hz)，8.58(1H，d，J＝2.8Hz)，7.54-7.44(3H，m)，7.17(1H，d，J＝9.0Hz)，5.17(1H，dq，J＝7.5，7.0Hz)，3.87(2H，d，J＝6.4Hz)，2.15-1.95(1H，m)，1.47(3H，d，J＝7.0Hz)，0.95(3H，d，J＝7.0Hz)，0.92(3H，d，J＝7.0Hz)
MS(ESI)m/z 376(M+H)+，374(M-H)-.
实施例31
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲基丁氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.5-氯-2-(3-甲基丁氧基)烟酸
根据实施例9的步骤1中描述的过程，由2，5-二氯烟酸和3-甲基丁-1-醇来制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.43(1H，d，J＝2.8Hz)，8.32(1H，d，J＝2.8Hz)，4.62(2H，t，J＝6.6Hz)，1.97-1.70(3H，m)，1.00(6H，d，J＝6.4Hz~)
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲基丁氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
根据实施例8的步骤4中描述的过程，由5-氯-2-(3-甲基丁氧基)烟酸(步骤1)和4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯氯化氢(实施例8的步骤3)来制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.46(1H，d，J＝2.8Hz)，8.40-8.28(1H，m)，8.19(1H，d，J＝2.8Hz)，8.04(2H，d，J＝8.4Hz)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，5.45-5.25(1H，m)，4.50(2H，t，J＝6.3Hz)，3.91(3H，s)，1.84-1.52(6H，m)，0.94(6H，d，J＝5.6Hz~)
步骤3.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲基丁氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
根据实施例8的步骤6中描述的过程，由4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲基丁氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤2)来制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.66(1H，d，J＝7.5Hz)，8.32(1H，d，J＝2.8Hz)，8.00(1H，d，J＝2.8Hz)，7.90(2H，d，J＝8.3Hz)，7.50(2H，d，J＝8.3Hz)，5.09(1H，dq，J＝7.5，6.8Hz)，4.35(2H，t，J＝6.3Hz)，1.70-1.50(3H，m)，1.40(3H，d，J＝6.8Hz)，0.85(6H，d，J＝6.3Hz)
MS(ESI)m/z 391(M+H)+，389(M-H)-.
实施例32
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，5-二氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001432200741
步骤1.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，5-二氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
在室温下，通宵搅拌4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8的步骤4，100mg，0.30mmol)、2-(溴甲基)-1，4-二氟苯(62mg，0.30mmol)和碳酸钾(83mg，0.60mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的混合物。向混合物中添加水，将所得的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤、在硫酸钠上干燥，然后蒸发。通过快速柱色谱在用己烷/乙酸乙酯(3/1)洗脱的硅胶上对残余物进行纯化，得到130mg(94％)标题化合物：
MS(ESI)m/z 460(M+H)+，458(M-H)-.
步骤2.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，5-二氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
根据实施例8的步骤6中描述的过程，由4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，5-二氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤1)来制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.57(1H，d，J＝7.7Hz)，7.78(2H，d，J＝8.1Hz)，7.55(1H，s)，7.51-7.43(2H，m)，7.40-7.20(5H，m)，5.23(2H，s)，5.07(1H，dq，J＝7.7，7.0Hz)，1.30(3H，d，J＝7.0Hz)
MS(ESI)m/z 446(M+H)+，444(M-H)-.
实施例33
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3，4-二氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3，4-二氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
根据实施例32的步骤1中描述的过程，由4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8的步骤4)和4-(溴甲基)-1，2-二氟苯来制备标题化合物：
MS(ESI)m/z 460(M+H)+，458(M-H)-.
步骤2.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3，4-二氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
根据实施例8的步骤6中描述的过程，由4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3，4-二氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤1)来制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.61(1H，d，J＝7.5Hz)，7.76(2H，d，J＝8.3Hz)，7.64-7.23(8H，m)，5.15(2H，s)，5.02(1H，dq，J＝7.5，7.0Hz)，1.31(3H，d，J＝7.0Hz)
MS(ESI)m/z 446(M+H)+，444(M-H)-.
实施例34
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(4-氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001432200761
步骤1.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(4-氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
在室温下，向4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8的步骤4，73mg，0.22mmol)、2-(4-氟苯基)乙醇(46mg，0.33mmol)和三丁基膦(0.14mL，0.55mmol)在四氢呋喃(2mL)中的搅拌溶液中，添加N，N，N’，N’-四甲基偶氮二羧基酰胺(95mg，0.55mmol)。在搅拌3天之后，通过添加碳酸氢钠水溶液(30mL)使反应终止。用乙酸乙酯(20mL×2)萃取水层，将合并的有机相用盐水洗涤、干燥(硫酸镁)，然后蒸发。通过快速柱色谱在用己烷/乙酸乙酯(5/1)洗脱的硅胶上对残余物进行纯化，得到无色油状的标题化合物和2-(4-氟苯基)乙醇的混合物(0.13g)：
MS(ESI)m/z 456(M+H)+.
步骤2.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(4-氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
根据实施例8的步骤3中描述的过程，由4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(4-氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤1)来制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.47(1H，d，J＝7.6Hz)，7.89(2H，d，J＝8.1Hz)，7.58(1H，d，J＝2.6Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，7.43(2H，d，J＝8.1Hz)，7.33-7.17(3H，m)，7.13-7.02(2H，m)，5.12(1H，dq，J＝7.6，6.9Hz)，4.34(2H，t，J＝6.6Hz)，3.07(2H，t，J＝6.6Hz)，1.37(3H，d，J＝6.9Hz)
MS(ESI)m/z 442(M+H)+，440(M-H)-.
实施例35
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，4-二氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001432200771
步骤1.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，4-二氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
根据实施例32的步骤1中描述的过程，由4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8的步骤4)和1-(溴甲基)-2，4-二氟苯来制备标题化合物：
MS(ESI)m/z 460(M+H)+，458(M-H)-.
步骤2.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，4-二氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
根据实施例8的步骤6中描述的过程，由4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，4-二氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤1)来制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.50(1H，d，J＝7.7Hz)，7.77(2H，d，J＝8.4Hz)，7.64(1H，q，J＝6.6Hz)，7.60-7.50(2H，m)，7.38-7.24(4H，m)，7.13-7.04(1H，m)，5.21(2H，s)，5.05(1H，dq，J＝7.7，7.0Hz)，1.27(3H，d，J＝7.0Hz)
MS(ESI)m/z 446(M+H)+，444(M-H)-.
实施例36
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001432200772
步骤1.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
根据实施例32的步骤1中描述的过程，由4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8的步骤4)和1-(溴甲基)-2-氟苯来制备标题化合物：
MS(ESI)m/z 442(M+H)+，440(M-H)-.
步骤2.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
根据实施例8的步骤6中描述的过程，由4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤1)来制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.9-12.8(1H，br.s)，8.53(1H，d，J＝7.4Hz)，7.79(2H，d，J＝8.1Hz)，7.67-7.51(3H，m)，7.50-7.18(6H，m)，5.29(2H，s)，5.08(1H，dq，J＝7.4，6.6Hz)，1.28(3H，d，J＝6.6Hz)；
MS(ESI)m/z 428(M+H)+，426(M-H)-.
实施例37
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3，5-二氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.4-[(1S)1-({5-氯-2-[(3，5-二氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
根据实施例32的步骤1中描述的过程，由4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8的步骤4)和1-(溴甲基)-3，5-二氟苯来制备标题化合物：
MS(ESI)m/z 460(M+H)+，458(M-H)-.
步骤2.4-[(1S)-1-({5-氯-2[(3，5-二氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
根据实施例8的步骤6中描述的过程，由4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3，5-二氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤1)来制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.9-12.8(1H，br.s)，8.67(1H，d，J＝7.6Hz)，7.79(2H，d，J＝8.2Hz)，7.60-7.48(2H，m)，7.37(2H，d，J＝8.2Hz)，7.30-7.13(4H，m)，5.20(2H，s)，5.05(1H，dq，J＝7.6，7.1Hz)，1.34(3H，d，J＝7.1Hz)
MS(ESI)m/z 446(M+H)+，444(M-H)-.
实施例38
4-((1S)-1-{[2-(苯甲基氧)-5-氯苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
步骤1.4-((1S)-1-{[2-(苯甲基氧)-5-氯苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
根据实施例32的步骤1和实施例8的步骤6中描述的二个步骤过程制备标题化合物。首先，通过苯甲基溴将4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8的步骤4)苯甲基化。接着，将粗产品水解成相应的羧酸：
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.9-12.8(1H，br.s)，8.61(1H，d，J＝7.9Hz)，7.78(2H，d，J＝8.4Hz)，7.62-7.46(4H，m)，7.45-7.25(6H，m)，5.20(2H，s)，5.07(1H，dq，J＝7.9，6.9Hz)，1.27(3H，d，J＝6.9Hz)
MS(ESI)m/z 410(M+H)+，408(M-H)-.
实施例39
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(2-氯苯甲基)氧]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
步骤1.5-氯-2-[(2-氯苯甲基)氧]烟酸
根据实施例9的步骤1中描述的过程，由2，5-二氯烟酸和(2-氯苯基)甲醇来制备标题化合物：
MS(ESI)m/z 298(M+H)+，296(M-H)-.
步骤2.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(2-氯苯甲基)氧]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯
根据实施例8的步骤4中描述的过程，由5-氯-2-[(2-氯苯甲基)氧]烟酸(步骤1)和4-[(1S-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯氯化氢(实施例8的步骤3)来制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.17(1H，d，J＝2.8Hz)，8.02-7.95(1H，m)，7.91(2H，d，J＝8.3Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.30-7.07(5H，m)，7.04(1H，d，J＝8.6Hz)，5.32-5.16(3H，m)，3.91(3H，s)，1.36(3H，d，J＝7.0Hz)
MS(ESI)m/z 459(M+H)+，457(M-H)-.
步骤3.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(2-氯苯甲基)氧]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
根据实施例8的步骤6中描述的过程，由4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(2-氯苯甲基)氧]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(步骤2)来制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.9-12.8(1H，br.s)，8.70(1H，d，J＝7.7Hz)，8.41(1H，dd，J＝2.8，1.1Hz)，8.08(1H，dd，J＝2.8，1.1Hz)，7.76(2H，d，J＝8.4Hz)，7.64-7.58(1H，m)，7.56-7.50(1H，m)，7.45-7.30(4H，m)，5.52(2H，s)，5.12(1H，dq，J＝7.7，7.0Hz)，1.36(3H，d，J＝7.0Hz)
MS(ESI)m/z 445(M+H)+，443(M-H)-.
实施例40
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氯苯甲基)氧]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
Figure A20058001432200801
步骤1.5-氯-2-[(4-氯苯甲基)氧]烟酸
根据实施例9的步骤1中描述的过程，由2，5-二氯烟酸和(4-氯苯基)甲醇来制备标题化合物：
MS(ESI)m/z 298(M+H)+，296(M-H)-.
步骤2.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氯苯甲基)氧]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯
根据实施例8的步骤4中描述的过程，由5-氯-2-[(4-氯苯甲基)氧]烟酸(步骤1)和4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯氯化氢(实施例8的步骤3)来制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.49(1H，d，J＝2.8Hz)，8.23(1H，d，J＝2.8Hz)，8.18-8.08(1H，m)，7.93(2H，d，J＝8.4Hz)，7.39-7.30(4H，m)，7.20(2H，d，J＝8.6Hz)，5.42(2H，s)，5.33-5.16(1H，m)，3.93(3H，s)，1.40(3H，d，J＝7.0Hz)
MS(ESI)m/z 459(M+H)+，457(M-H)-.
步骤3.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氯苯甲基)氧]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
根据实施例8的步骤6中描述的过程，由4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氯苯甲基)氧]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(步骤2)来制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.74(1H，d，J＝7.3Hz)，8.40-8.36(1H，m)，8.07-8.03(1H，m)，7.82(2H，d，J＝7.0Hz)，7.52(2H，d，J＝7.3Hz)，7.44(2H，d，J＝7.0Hz)，7.37(2H，d，J＝7.3Hz)，5.42(2H，s)，5.11(1H，dq，J＝7.3，7.0Hz)，1.37(3H，d，J＝7.0Hz)
MS(ESI)m/z 445(M+H)+，443(M-H)-.
实施例41
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氰基苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001432200821
步骤1.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氰基苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
根据实施例32的步骤1中描述的过程，由4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8的步骤4)和2-(溴甲基)苯甲腈来制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.13(1H，d，J＝2.8Hz)，7.92-7.80(3H，m)，7.74-7.68(1H，m)，7.65-7.46(3H，m)，7.42(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.21(2H，d，J＝8.3Hz)，7.04(1H，d，J＝8.8Hz)，5.36-5.22(3H，m)，3.91(3H，s)，1.37(3H，d，J＝7.0Hz).
步骤2.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氰基苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
根据实施例8的步骤6中描述的过程，由4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氰基苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤1)来制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H，d，J＝2.8Hz)，7.93(2H，d，J＝8.2Hz)，7.86(1H，d，J＝7.3Hz)，7.72(1H，d，J＝7.7Hz)，7.67-7.48(3H，m)，7.43(1H，dd，J＝2.8，8.7Hz)，7.27(2H，d，J＝8.2Hz)，7.05(1H，d，J＝8.7Hz)，5.39-5.22(3H，m)，1.39(3H，d，J＝6.9Hz)
MS(ESI)m/z 435(M+H)+，433(M-H)-.
实施例42
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
根据实施例8的步骤5中描述的过程，由4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8的步骤4)和2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醇来制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.23(1H，d，J＝7.4Hz)，8.17(1H，d，J＝2.8Hz)，8.02(2H，d，J＝8.4Hz)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.37(1H，dd，J＝8.9，2.8Hz)，6.90(1H，d，J＝8.9Hz)，5.37(1H，dq，J＝7.4，7.1Hz)，4.14(2H，t，J＝6.4Hz)，3.98-3.88(2H，m)，3.91(3H，s)，3.38-3.22(2H，m)，1.80-1.20(7H，m)，1.59(3H，d，J＝7.1Hz)
MS(ESI)m/z 446(M+H)+，444(M-H)-.
步骤2.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
根据实施例8的步骤6中描述的过程，由4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤1)来制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.86(1H，br.s)，8.58(1H，d，J＝7.3Hz)，7.92(2H，d，J＝8.3Hz)，7.58(1H，d，J＝2.8Hz)，7.52(2H，d，J＝8.4Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.19(1H，d，J＝8.8Hz)，5.16(1H，dq，J＝7.3，7.0Hz)，4.12(2H，t，J＝5.7Hz)，3.84-3.73(2H，m)，3.25-3.10(2H，m)，1.70-1.44(5H，m)，1.47(3H，d，J＝7.0Hz)，1.26-1.06(2H，m)
MS(ESI)m/z 432(M+H)+，430(M-H)-.
实施例43
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001432200831
步骤1.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
根据实施例32的步骤1中描述的过程，由4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8的步骤4)和1-(溴甲基)-3-氟苯来制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3).8.19(1H，d，J＝2.8Hz)，8.16-8.05(1H，m)，7.91(2H，d，J＝8.3Hz)，7.46-7.33(2H，m)，7.24-7.04(5H，m)，7.00(1H，d，J＝8.6Hz)，5.33-5.17(1H，m)，5.11(2H，s)，3.91(3H，s)，1.33(3H，d，J＝7.0Hz)
MS(ESI)m/z 442(M+H)+，440(M-H)-.
步骤2.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
根据实施例8的步骤6中描述的过程，由4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤1)来制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.25-8.05(2H，m)，7.97(2H，d，J＝8.4Hz)，7.47-7.33(2H，m)，7.33-7.06(5H，m)，7.01(1H，d，J＝9.0Hz)，5.40-5.20(1H，m)，5.12(2H，s)，1.33(3H，d，J＝7.0Hz)
MS(ESI)m/z 428(M+H)+，426(M-H)-.
实施例44
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001432200841
步骤1.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
根据实施例32的步骤1中描述的过程，由4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8的步骤4)和3-(氯甲基)-5-甲基异噁唑来制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.35(1H，d，J＝7.3Hz)，8.19(1H，d，J＝2.8Hz)，7.98(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45-7.37(3H，m)，6.99(1H，d，J＝8.8Hz)，5.95(1H，s)，5.35(1H，dq，J＝7.3，7.0Hz)，5.21(2H，s)，3.90(3H，s)，2.43(3H，s)，1.54(3H，d，J＝7.0Hz~)
步骤2.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
根据实施例8的步骤6中描述的过程，由4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤1)来制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ13.0-12.8(1H，br)，8.74(1H，d，J＝7.5Hz)，7.84(2H，d，J＝8.3Hz)，7.60(1H，d，J＝2.8Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，7.32(1H，d，J＝8.8Hz)，6.28(1H，s)，5.28(2H，s)，5.15(1H，dq，J＝7.5，7.0Hz)，2.40(3H，s)，1.40(3H，d，J＝7.0Hz)
MS(ESI)m/z 415(M+H)+，413(M-H)-.
实施例45
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001432200851
步骤1.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
根据实施例8的步骤5中描述的过程，由4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8的步骤4)和(4-氯-2-氟苯基)甲醇来制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.17(1H，d，J＝2.8Hz)，8.03-7.95(1H，m)，7.92(2H，d，J＝8.3Hz)，7.46-7.07(6H，m)，7.02(1H，d，J＝8.6Hz)，5.32-5.17(1H，m)，5.15(2H，s)，3.92(3H，s)，1.37(3H，d，J＝7.0Hz~)
步骤2.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
根据实施例8的步骤6中描述的过程，由4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤1)来制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.54(1H，d，J＝7.5Hz)，7.80(2H，d，J＝8.1Hz)，7.65-7.50(4H，m)，7.37-7.28(4H，m)，5.25(2H，s)，5.08(1H，dq，J＝7.5，6.8Hz)，1.36(3H，d，J＝6.8Hz)
MS(ESI)m/z 462(M+H)+，460(M-H)-.
实施例46
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氯-4-氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001432200861
步骤1.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氯-4-氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
根据实施例8的步骤5中描述的过程，由4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8的步骤4)和(2-氯-4-氟苯基)甲醇来制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.16(1H，d，J＝2.8Hz)，8.10-7.98(1H，m)，7.89(2H，d，J＝8.3Hz)，7.48-7.36(2H，m)，7.24-7.10(3H，m)，7.08-6.95(2H，m)，5.32-5.10(3H，m)，3.92(3H，s)，1.34(3H，d，J＝7.0Hz)
MS(ESI)m/z 476(M+H)+，474(M-H)-.
步骤2.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氯-4-氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
根据实施例8的步骤6中描述的过程，由4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氯-4-氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤1)来制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.49(1H，d，J＝7.5Hz)，7.83-7.65(3H，m)，7.64-7.50(3H，m)，7.42-7.20(4H，m)，5.25(2H，s)，5.08(1H，dq，J＝7.5，6.8Hz)，1.28(3H，d，J＝6.8Hz)
MS(ESI)m/z 462(M+H)+，460(M-H)-.
实施例47
4-[(1S)-1-({5-氯-2[(3-氯吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氯吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
根据实施例8的步骤5中描述的过程，由4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8的步骤4)和(3-氯吡啶-2-基)甲醇来制备标题化合物：
MS(ESI)m/z 459(M+H)+，457(M-H)-.
步骤2.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氯吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
根据实施例8的步骤6中描述的过程，由4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氯吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤1)来制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.26(1H，d，J＝7.7Hz)，8.48(1H，d，J＝4.4Hz)，8.05(1H，d，J＝8.1Hz)，7.87-7.73(3H，m)，7.59(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.52-7.36(4H，m)，5.55(2H，s)，5.24(1H，dq，J＝7.7，6.8Hz)，1.45(3H，d，J＝6.8Hz)MS(ESI)m/z 445(M+H)+，443(M-H)-.
实施例48
4-{(1S)-1-[({5-氯-2[(2-氯苯甲基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
步骤1.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(2-氯苯甲基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯
根据实施例16的步骤2中描述的过程，由4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例16的步骤1)和(2-氯苯甲基)甲基胺来制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝8.1Hz)，8.30(1H，d，J＝2.7Hz)，8.18(1H，d，J＝2.7Hz)，7.88(2H，J＝8.3Hz)，7.46-7.16(6H，m)，5.38-5.25(1H，m)，4.55(1H，d，J＝13.6Hz)，4.40(1H，d，J＝13.6Hz)，3.90(3H，s)，2.53(3H，s)，1.47(3H，d，J＝7.2Hz).
步骤2.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(2-氯苯甲基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
根据实施例8的步骤6中描述的过程，由4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(2-氯苯甲基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(步骤1)来制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.59(1H，d，J＝8.1Hz)，8.31(1H，d，J＝2.8Hz)，8.19(1H，d，J＝2.8Hz)，7.93(2H，J＝8.3Hz)，7.43-7.36(1H，m)，7.34-7.18(5H，m)，5.40-5.25(1H，m)，4.54(1H，d，J＝13.5Hz)，4.42(1H，d，J＝13.5Hz)，2.55(3H，s)，1.48(3H，d，J＝7.0Hz)；
MS(ESI)m/z 458(M+H)+，456(M-H)-.
实施例49
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
Figure A20058001432200891
步骤1.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸甲酯
根据实施例8的步骤5中描述的过程，由4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8的步骤4)和四氢呋喃-2-基甲醇来制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.74-8.60(1H，m)，8.15-8.11(1H，m)，8.01 and 7.99(total2H，each d，J＝8.3Hz)，7.50 and 7.48(total 2H，each d，J＝8.3Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，6.89 and 6.87(total 1H，each d，J＝8.8Hz)，5.38(1H，dq，J＝7.9，7.0Hz)，4.36-4.18(2H，m)，3.94-3.70(3H，m)，3.90and 3.89(total 3H，each s)，2.14-1.86(3H，m)，1.70-1.55(1H，m)，1.57 and 1.56(total 3H，each d，J＝7.0Hz)；
MS(ESI)m/z 418(M+H)+，416(M-H)-.
步骤2.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
根据实施例8的步骤6中描述的过程，由4-((1S)-1-{[5-氯-2-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸甲酯(步骤1)来制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.82-8.72(1H，m)，7.91 and 7.90(total 2H，each d，J＝8.3Hz)，7.68(1H，d，J＝2.8Hz)，7.60-7.46(3H，m)，7.23 and 7.22(total 1H，each d，J＝8.8Hz)，5.28-5.10(1H，m)，4.32-4.16(2H，m)，4.03-3.92(1H，m)，3.83-3.60(2H，m)，2.05-1.76(3H，m)，1.70-1.55(1H，m)，1.46 and 1.45(total3H，each d，J＝6.9Hz)；
MS(ESI)m/z 404(M+H)+，402(M-H)-.
实施例50
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(2-氟苯甲基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
Figure A20058001432200901
步骤1.4-{(1S)-1-[(5-氯-2-[(2-氟苯甲基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯
在油浴中，在150℃下将4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸甲酯(实施例16的步骤1，204mg，0.58mmol)、(2-氟苯甲基)甲基胺(264mg，1.9mmol)和二异丙基乙胺(167mg，1.3mmol)在二甲基亚砜(5mL)中的混合物加热24小时。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取水性混合液。将有机萃取相用盐水洗涤、干燥(硫酸钠)，然后浓缩。通过快速柱色谱在用己烷/乙酸乙酯(4/1-2/1)洗脱的硅胶上对残余物进行纯化，得到222mg(86％)标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.98(1H，d，J＝7.9Hz)，8.30(1H，d，J＝2.6Hz)，8.20(1H，d，J＝2.6Hz)，7.93(2H，d，J＝8.3Hz)，7.33(2H，d，J＝8.3Hz)，7.40-7.14(2H，m)，7.12-6.96(2H，m)，5.40-5.20(1H，m)，4.41(2H，s)，3.89(3H，s)，2.57(3H，s)，1.49(3H，d，J＝7.0Hz).
步骤2.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(2-氟苯甲基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
根据实施例8的步骤6中描述的过程，由4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(2-氟苯甲基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(步骤1)来制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ9.08(1H，d，J＝7.5Hz)，8.33(1H，d，J＝2.8Hz)，8.25(1H，d，J＝2.8Hz)，8.00(2H，d，J＝8.3Hz)，7.37(2H，d，J＝8.3Hz)，7.35-7.19(2H，m)，7.12-6.99(2H，m)，5.40-5.25(1H，m)，4.43(2H，s)，2.60(3H，s)，1.51(3H，d，J＝7.0Hz)；
MS(ESI)m/z 442(M+H)+，440(M-H)-.
实施例51
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氯苯甲基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
Figure A20058001432200911
步骤1.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氯苯甲基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯
根据实施例50的步骤1中描述的过程，由4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例16的步骤1)和(4-氯苯甲基)甲基胺：
1H-NMR(CDCl3)δ8.69(1H，d，J＝7.7Hz)，8.27(1H，d，J＝2.6Hz)，8.16(1H，d，J＝2.6Hz)，7.98(2H，d，J＝8.4Hz)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21(2H，d，J＝8.4Hz)，7.06(2H，d，J＝8.4Hz)，5.37-5.23(1H，m)，4.34-4.29(2H，brs)，3.91(3H，s)，2.59(3H，s)，1.53(3H，d，J＝7.0Hz).
步骤2.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氯苯甲基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
根据实施例8的步骤6中描述的过程，由4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氯苯甲基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(步骤1)来制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.78(1H，d，J＝7.7Hz)，8.31(1H，d，J＝2.6Hz)，8.22(1H，d，J＝2.6Hz)，8.06(2H，d，J＝8.2Hz)，7.39(2H，d，J＝8.2Hz)，7.24(2H，d，J＝8.3Hz)，7.09(2H，d，J＝8.3Hz)，5.37-5.27(1H，m)，4.33(2H，s)，2.62(3H，s)，1.55(3H，d，J＝7.0Hz)；
MS(ESI)m/z 458(M+H)+，456(M-H)-.
实施例52
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(3-氯苯甲基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
步骤1.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(3-氯苯甲基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯
根据实施例50的步骤1中描述的过程，由4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例16的步骤1)和(3-氯苯甲基)甲基胺制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.67(1H，d，J＝7.7Hz)，8.28(1H，d，J＝2.6Hz)，8.17(1H，d，J＝2.6Hz)，7.96(2H，d，J＝8.3Hz)，7.35(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29-7.16(3H，m)，7.05(1H，d，J＝7.3Hz)，5.40-5.24(1H，m)，4.38(1H，d，J＝14.1Hz)，4.31(1H，d，J＝14.1Hz)，3.90(3H，s)，2.58(3H，s)，1.53(3H，d，J＝7.0Hz).
步骤2.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(3-氯苯甲基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
根据实施例8的步骤6中描述的过程，由4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(3-氯苯甲基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(步骤1)来制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.76(1H，d，J＝7.9Hz)，8.31(1H，d，J＝2.6Hz)，8.22(1H，d，J＝2.6Hz)，8.04(2H，d，J＝8.3Hz)，7.40(2H，d，J＝8.3Hz)，7.32-7.18(3H，m)，7.07(1H，d，J＝7.2Hz)，5.39-5.26(1H，m)，4.39(1H，d，J＝14.3Hz)，4.34(1H，d，J＝14.3Hz)，2.60(3H，s)，1.55(3H，d，J＝6.8Hz)
MS(ESI)m/z 458(M+H)+，456(M-H)-.
实施例53
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(3-氟苯甲基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
Figure A20058001432200931
步骤1.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(3-氟苯甲基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯
根据实施例50的步骤1中描述的过程，由4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例16的步骤1)和(3-氟苯甲基)甲基胺：
1H-NMR(CDCl3)δ8.67(1H，d，J＝7.6Hz)，8.29(1H，d，J＝2.3Hz)，8.20-8.15(1H，m)，7.98(2H，d，J＝8.2Hz)，7.36(2H，d，J＝8.2Hz)，7.24(1H，dd，J＝7.4，13.8Hz)，7.03-6.86(3H，m)，5.40-5.25(1H，m)，~~(1H，d，J＝14.3Hz)，4.34(1H，d，J＝14.3Hz)，3.90(3H，s)，2.60(3H，s)，1.53(3H，d，J＝6.9Hz).
步骤2.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(3-氟苯甲基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
根据实施例8的步骤6中描述的过程，由4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(3-氟苯甲基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(步骤1)来制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.76(1H，d，J＝8.1Hz)，8.31(1H，d，J＝2.6Hz)，8.21(1H，d，J＝2.6Hz)，8.04(2H，d，J＝8.3Hz)，7.39(2H，d，J＝8.3Hz)，7.32-7.20(1H，m)，7.03-6.88(3H，m)，5.40-5.28(1H，m)，4.37(2H，s)，2.62(3H，s)，1.55(3H，d，J＝7.0Hz)
MS(ESI)m/z 442(M+H)+，440(M-H)-.
实施例54
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氟苯甲基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
步骤1.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氟苯甲基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯
根据实施例50的步骤1中描述的过程，由4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例16的步骤1)和(4-氟苯甲基)甲基胺制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.99(1H，d，J＝7.9Hz)，8.30(1H，d，J＝2.6Hz)，8.21(1H，d，J＝2.6Hz)，7.93(2H，d，J＝8.3Hz)，7.33(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30-7.16(2H，m)，7.10-6.96(2H，m)，5.40-5.20(1H，m)，4.41(2H，s)，3.89(3H，s)，2.57(3H，s)，1.49(3H，d，J＝7.0Hz).
步骤2.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氟苯甲基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
根据实施例8的步骤6中描述的过程，由4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氟苯甲基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(步骤1)来制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.89(1H，d，J＝7.5Hz)，8.32(1H，d，J＝2.6Hz)，8.23(1H，d，J＝2.6Hz)，8.05(2H，d，J＝8.1Hz)，7.38(2H，d，J＝8.3Hz)，7.18-7.08(2H，m)，7.02-6.90(2H，m)，5.38-5.26(1H，m)，4.33(2H，s)，2.61(3H，s)，1.54(3H，d，J＝7.0Hz).
MS(ESI)m/z 442(M+H)+，440(M-H)-.
实验实施例
用上面所述方法进行人类EP4转染子中的cAMP分析。这些研究的结果列于表1。
表1.人类EP4转染子中的cAMP分析结果
  化合物   cAMPIC50(nM)
  实施例14-({[5-氯-2-(2-苯基乙氧基)苯甲酰基]氨基}甲基)苯甲酸   149
  实施例24-[({5-氯-2-[2-(2-氯苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)甲基]苯甲酸   108
  实施例34-[({5-氯-2-[2-(4-氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)甲基]苯甲酸   126
  实施例44-[({5-氯-2-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)甲基]苯甲酸   107
  实施例54-[({5-氯-2-(环己基乙氧基)苯甲酰基}氨基)甲基]苯甲酸   270
  实施例64-[({5-氯-2-[(4-氯苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)甲基]苯甲酸   441
  实施例74-[({5-氯-2-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)甲基]苯甲酸   62
  实施例84-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(2，6-二氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸   98
  实施例94-{(1S)-1-[({5-氯-2-[2-(4-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸   240
  实施例104-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(2-氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸   48
  实施例114-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸   20
  实施例124-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸   21
  实施例134-((1S)-1-{[5-氯-2-(环己基氧)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸   35
  实施例144-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲基丁氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸   41
  实施例154-{(1S)-1-[({5-氯-2-[2-(4-氯苯基)乙氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸   78
  实施例164-{(1S)-1-[({5-氯-2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸   350
  实施例174-[(1S)-1-({5-氯-2-[(顺-4-甲基环己基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸   510
  实施例184-[(1S)-1-({5-氯-2-[(反-4-甲基环己基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸   260
  实施例194-{(1S)-1-[({5-氯-2-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸   130
  实施例204-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸   510
  实施例214-((1S)-1-{[5-氯-2-(2-异丙氧基乙氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸   200
  实施例224-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氯苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸   13
  实施例234-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氯苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸   22
  实施例244-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氯苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸   29
  实施例254-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸   46
  实施例264-((1S)-1-{[5-氯-2-(2-苯氧基乙氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸   62
  实施例274-((1S)-1-{[5-氯-2-(2-甲氧基-2-苯基乙氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸   140
  实施例284-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸   210
  实施例294-((1S)-1-{[5-氯-2-(环丁基甲氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸   30
  实施例304-{(1S)-1-[(5-氯-2-异丁氧基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸   140
  实施例314-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲基丁氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸   140
  实施例324-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，5-二氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸   50
  实施例334-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3，4-二氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸   63
  实施例344-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(4-氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯   41
  甲酸
  实施例354-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，4-二氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸   110
  实施例364-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸   170
  实施例374-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3，5-二氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸   78
  实施例384-((1S)-1-{[2-(苯甲基氧)-5-氯苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸   75
  实施例394-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(2-氯苯甲基)氧]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸   76
  实施例404-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氯苯甲基)氧]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸   72
  实施例414-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氰基苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸   39
  实施例424-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸   467
  实施例434-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸   140
  实施例444-[(1S)-1-({5-氯-2-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸   130
  实施例454-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯   65
  甲酸
  实施例464-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氯-4-氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸   55
  实施例474-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氯吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸   480
  实施例484-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(2-氯苯甲基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸   100
  实施例494-((1S)-1-{[5-氯-2-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸   360
  实施例504-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(2-氟苯甲基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸   120
  实施例514-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氯苯甲基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸   25
  实施例524-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(3-氯苯甲基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸   65
  实施例534-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(3-氟苯甲基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸   180
  实施例544-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氟苯甲基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸   110
IC50：减少50％的配体的量所需的单独的化合物的浓度

Claims (18)

1.具有如式(I)的结构的化合物，所述化合物的药物上可接受的酯或其药物上可接受的盐：
Figure A2005800143220002C1
式中，
X表示-CH-或氮原子；
Y表示NR4、氧原子或硫原子；
R4表示氢原子或具有1-3个碳原子的烷基；
Z表示氢原子或卤原子；
R1表示具有1-6个碳原子的烷基，可选地用1-2个独立地选自具有1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、具有2-5个碳原子的烷酰基、具有3-7个碳原子的环烷基、苯基、苯氧基、杂环基和杂芳基的基团取代；具有3-7个碳原子的环烷基，可选地用具有1-3个碳原子的烷基取代；或者杂环基；R2和R3独立地表示氢原子或具有1-3个碳原子的烷基；或R2和R3一起形成具有3-6个碳原子的亚烷基链；
所述杂芳基为4-7元芳环系，其具有或者1-4个环氮杂原子或者0-2个氮环杂原子和1个氧或1个硫环杂原子；
所述杂环基为4-7元饱和环系，其具有或者1-4个环氮杂原子或者0-2个氮环杂原子和1个氧或1个硫环杂原子；
R1的定义中的所述苯基、苯氧基和所述杂芳基是未被取代的或被选自取代基α的至少一个取代基取代；
所述取代基α选自卤原子、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的卤烷基、羟基、具有1-4个碳原子的烷氧基、具有1-4个碳原子的卤烷氧基、氰基、具有1-4个碳原子的羟基烷基、在烷氧基和烷基中具有1-4个碳原子的烷氧烷基、具有1-4个碳原子的烷基磺酰基、具有2-5个碳原子的烷酰基、具有2-4个碳原子的烯基、具有2-4个碳原子的炔基、具有1-4个碳原子的烷基硫基、硝基、氨基、具有1-4个碳原子的单或二烷基氨基、氨基磺酰基、具有1-4个碳原子的烷氧羰基、具有1-4个碳原子的烷基磺酰基氨基、具有3-7个碳原子的环烷基和具有1-6个碳原子的单或二烷基氨基羰基。
2.如权利要求1的化合物，其中X表示氮原子。
3.如权利要求1的化合物，其中X表示-CH-。
4.如权利要求1-3中任何一项的化合物，其中Y表示NR4或氧原子；并且R4表示具有1-3个碳原子的烷基。
5.如权利要求1-4中任何一项的化合物，其中Y表示氧原子。
6.如权利要求1-5中任何一项的化合物，其中Z表示卤原子。
7.如权利要求1-6中任何一项的化合物，其中R1表示具有1-6个碳原子的烷基，可选地用1-2个独立地选自具有1-6个碳原子的烷氧基、具有3-7个碳原子的环烷基、苯基、苯氧基和杂芳基的基团取代；
所述杂芳基为5-6元芳环系，其具有或者1-2个环氮杂原子或者1或2个氮环杂原子和1个氧或1个硫环杂原子；
R1的定义中的所述苯基和所述杂芳基未被取代或被选自取代基α的至少一个取代基取代；
所述取代基α选自卤原子、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的卤烷基、羟基、具有1-4个碳原子的烷氧基、具有1-4个碳原子的卤烷氧基、氰基、具有1-4个碳原子的羟基烷基、在烷氧基和烷基中具有1-4个碳原子的烷氧烷基、具有1-4个碳原子的烷基磺酰基和具有2-5个碳原子的烷酰基。
8.如权利要求1-7中任何一项的化合物，其中
R1表示具有1-6个碳原子的烷基，可选地用1-2个独立地选自具有4-6个碳原子的环烷基、苯基和苯氧基的基团取代；
所述苯基未被取代或被选自取代基α的至少一个取代基取代；
所述取代基α选自卤原子、具有1-2个碳原子的烷基和氰基。
9.如权利要求1-8中任何一项的化合物，其中
R1表示戊基、苯甲基、苯乙基、苯氧基乙基或环丁基甲基；
所述苯基可选地被1-2个独立地选自氟原子、氯原子、氰基和甲基的基团取代。
10.如权利要求1-9中任何一项的化合物，其中R2和R3独立地表示氢原子和具有1-3个碳原子的烷基。
11.如权利要求1-10中任何一项的化合物，其中R2表示氢原子；并且R3表示甲基。
12.如权利要求1的化合物，所述化合物选自：
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氯苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氯苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氯苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(环丁基甲氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(环己基氧)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氰基苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(4-氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲基丁氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(2-氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，5-二氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[({5-氯-2-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)甲基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氯-4-氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2-苯氧基乙氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3，4-二氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氯苯甲基)氧]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸；
4-((1S)-1-{[2-(苯甲基氧)-5-氯苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(2-氯苯甲基)氧]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸；
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[2-(4-氯苯基)乙氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3，5-二氟苯甲基)氧]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；和
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(2，6-二氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
或这样的化合物的药物上可接受的酯；
或其药物上可接受的盐。
13.一种药物组合物，其包含权利要求1-12中任何一项的化合物，或这种化合物的药物上可接受的酯或其药物上可接受的盐，以及合适的药物上可接受的载剂。
14.一种用于治疗哺乳动物对象体内的由前列腺素介导的疾病病症的药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-12中任何一项的化合物，或这种化合物的药物上可接受的酯或其药物上可接受的盐，以及合适的药物上可接受的载剂。
15.一种用于治疗哺乳动物对象体内的由前列腺素介导的疾病病症的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的权利要求1-12中任何一项的化合物，或这种化合物的药物上可接受的酯或其药物上可接受的盐。
16.如权利要求1-12中任何一项的化合物，或这种化合物的药物上可接受的酯或其药物上可接受的盐作为药物的用途。
17.如权利要求1-12中任何一项的化合物，或这种化合物的药物上可接受的酯或其药物上可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物对象体内的由前列腺素介导的疾病病症的药物中的用途。
18.如权利要求1-12中任何一项所定义的式(I)的化合物与另一种药物活性剂的组合物。
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