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WO2009122034A2 - Nouveaux derives de carbazole inhibiteurs d'ηsp90, compositions les contenant et utilisation - Google Patents

Nouveaux derives de carbazole inhibiteurs d'ηsp90, compositions les contenant et utilisation Download PDF

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WO2009122034A2
WO2009122034A2 PCT/FR2009/000267 FR2009000267W WO2009122034A2 WO 2009122034 A2 WO2009122034 A2 WO 2009122034A2 FR 2009000267 W FR2009000267 W FR 2009000267W WO 2009122034 A2 WO2009122034 A2 WO 2009122034A2
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WO
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alkyl
carbazol
radicals
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WO2009122034A8 (fr
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Marcel Alasia
Luc Bertin
Victor Cerval
Frank Halley
Patrick Mailliet
Maria Mendez Perez
Hervé MINOUX
Jean-Marie Ruxer
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Sanofi Aventis France
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Sanofi Aventis France
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Publication date
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    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
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Definitions

  • the present invention relates to novel chemical compounds, heterocyclic carbazole derivatives, compositions containing them, and their use as medicaments.
  • the invention relates, according to a first aspect, to novel heterocyclic carbazole derivatives exhibiting anticancer activity, and in particular to an inhibitory activity of the Hsp90 chaperone protein, and more particularly via the inhibition of the catalytic activity of the type. ATPase of the chaperone protein Hsp90.
  • HSPs Heat Shock Proteins
  • Hsp27, Hsp70, Hsp90 The molecular chaperones of the "Heat Shock Proteins” (HSPs) family, classified according to their molecular mass (Hsp27, Hsp70, Hsp90 ).
  • HSPs Heat Shock Proteins
  • Hsp90 are key elements of the balance between the synthesis and the degradation of cellular proteins. , responsible for the correct folding of proteins. They play a vital role in response to cellular stress.
  • HSPs, and in particular Hsp90 are also involved in the regulation of various major functions of the cell, via their association with various client proteins involved in cell proliferation or apoptosis (JoIIy C. and Morimoto RI, JN Cancer Inst. (2000), 92, 1564-72, Smith DF et al., Pharmacological Rev. (1998), 50, 493-513, Smith DF, Molecular Chaperones in the CeII, 165-178,
  • Hsp90 and Hsp90 Inhibitors for the Treatment of Cancers The Hsp90 chaperone, which accounts for 1-2% of the protein content of the cell, has recently been identified as a particularly promising target in anticancer therapy (see review for Moloney A and Workman P., Expert Opin Biol Ther (2002), 2 (1), 3-24, Chiosis et al, Drug Discovery Today (2004), 9, 881-888). This interest is particularly related to the cytoplasmic interactions of Hsp90 with the main Hsp90 client proteins, which are involved in the six tumor progression, as defined by Hanahan D. and Weinberg RA (CeII (2002), 100, 57-70), namely:
  • VEGF-R an ability to activate angiogenesis: VEGF-R, FAK, HIF-1, Akt ...
  • Hsp90 steroid hormone receptors, such as the estrogen receptor or the androgen receptor, are also of great interest in the context of anticancer therapies. It has been recently shown that the alpha form of Hsp0O also has an extracellular role via its interaction with the metalloprotease MMP-2, itself involved in tumor invasion (Eustace BK et al., Nature CeII Biology (2004), 6). , 507-514). Hsp90 consists of two N- and C-terminal domains separated by a highly charged region. The dynamic interaction between these two domains, coordinated by the fixation of nucleotides and co-chaperones, determines the conformation of the chaperone and its activation state.
  • the association of client proteins mainly depends on the nature of the co-chaperones Hsp70 / Hsp40, Hop ⁇ O etc ... and the nature of the ADP or ATP nucleotide linked to the N-terminal domain of Hsp90.
  • the hydrolysis of ATP to ADP and the ADP / ATP exchange factor control all of the chaperone "machinery", and it has been shown that it is sufficient to prevent the hydrolysis of ATP to ADP.
  • Alzheimer's Disease and Multiple Sclerosis These diseases are due in part to the expression of pro-inflammatory cytokines and the inducible form of NOS (Nitric oxide synthase) in the brain, and this expression is suppressed by the answer to stress.
  • NOS Nitric oxide synthase
  • the Hsp90 inhibitors are capable of garnering this stress response, and it has been shown in vitro that geldanamycin and 17-AAG exhibit anti-inflammatory activity in brain glial cells (J. Neuroscience Res. : 461, 2002).
  • Amyotrophic lateral sclerosis This neurodegenerative disease is due to the progressive loss of motor neurons.
  • Arimoclomol an inducer of heat-shock proteins, has been shown to delay the course of disease in an animal model (Nature Medicine 10: 402, 2004). Since an Hsp0O inhibitor is also an inducer of heat-shock proteins (Mol., Cell Biol., 19: 8033, 1999; Mol. CeII Biol. 18: 4949;
  • Hsp90 protein could potentially be useful in various diseases, other than the cancer mentioned above, such as parasitic, viral, fungal, or neurodegenerative diseases, by direct action on Hsp90 and special customers.
  • diseases other than the cancer mentioned above, such as parasitic, viral, fungal, or neurodegenerative diseases, by direct action on Hsp90 and special customers.
  • Some examples are presented below: vi) malaria: Plasmodium falciparum Hsp90 protein
  • Toxoplasmosis Toxoplasma gondii, the parasite responsible for toxoplasmosis, has a chaperone protein Hsp90, for which induction has been shown during tachyzoite conversion. bradyzoite, corresponding to transition from chronic infection to active toxoplasmosis.
  • geldanamycin blocks in vitro this tachyzoite-bradyzoite conversion (J.
  • Hsp90 protein potentiates the evolution of drug resistance. , allowing new mutations to develop. Therefore, an Hsp90 inhibitor, alone or in combination with other antifungal therapy, may be useful in the treatment of some resistant strains (Science 309: 2185;
  • Hepatitis B Hsp90 is one of the host proteins that interacts with hepatitis B virus reverse transcriptase during the replication cycle of the virus.
  • Hsp90 The first known inhibitors of Hsp90 are compounds of the amsamycin family, in particular Geldanamycin (1) and Herbimycin A. X-ray studies have shown that Geldanamycin binds to the ATP site of the N-terminal domain. Hsp90 where it inhibits the ATPase activity of chaperone (Prodromou C. et al, CeII (1997), 90, 65-75)
  • 17-AAG (2) an Hsp90 inhibitor derived from geldanamycin (1), which blocks the ATPase activity of Hsp0O by binding to the recognition site. N-terminal of the ATP.
  • the results of Phase I clinical trials of 17-AAG (1) now lead to the initiation of phase II trials, but also direct research to more soluble derivatives such as Kosan BioSciences analogue 3 (17-DMAG). ), carrying a dimethylamine chain in place of the methoxy residue, and to optimized formulations of 17AAG (CNF1010 from Conforma Therapeutics):
  • Radicicol (4) is also a naturally occurring Hsp90 inhibitor (Roe S.M. et al., J. Med Chem (1999), 42, 260-66). However, if it is by far the best in vitro inhibitor of Hsp90, its metabolic instability towards sulfur nucleophiles makes it difficult to use in vivo. Oxim derivatives much more stable such as KF 55823 (5) or KF 25706 were developed by Kyowa Hakko Kogyo (Soga et al, Cancer Research (1999), 59, 2931-2938)
  • US2006089495 discloses mixed compounds comprising a quinone ring, such as amsamycin derivatives, and a resorcinol ring such as radicicol analogs, as Hsp90 inhibitors.
  • novobiocin 10-10 binds to a different ATP site located in the C-terminal domain of the protein (Itoh H. et al, Biochem J. (1999), 343, 697- 703. Recently, simplified analogues of Novobiocine have been identified as more potent inhibitors of Hsp90 than Novobiocin itself (J. Amer Chem Soc (2005), 127 (37)).
  • Patent applications WO2006050501 and US2007270452 claim Novobiocine analogs as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2007117466 claims Célastrol and Gédunine derivatives as HspOO inhibitors.
  • a depsipeptide named Pipalamycin or IC1101 has also been described as a noncompetitive inhibitor of the ATP site of Hsp90 (J. Pharmacol Exp Ther (2004), 310, 1288-1295).
  • Sherperdine a KHSSGCAFL nonapeptide, mimics a portion of the Survivin sequence K79-K90 (KHSSGCAFLSVK) and blocks the interaction of the IAP family proteins with Hsp90 in vitro (WO2006014744).
  • Small peptides including an Otoferline type sequence (YSLPGYMVKKLLGA), have recently been described as Hsp90 inhibitors (WO2005072766).
  • Purines such as PU3 compounds (11) (Chiosis et al., Chem Biol. (2001), 8, 289-299) and PU24FCI (12) (Chiosis et al., Curr Cane Drug
  • a purine derivative CNF2024 (13) was recently introduced clinically by the company Conforma therapeutics, in collaboration with the Sloan Kettering Memorial Institute for Cancer Research (WO2006084030).
  • Patent application FR2880540 claims another family of Hsp90 inhibitory purines.
  • Patent application WO2004072080 (Cellular Genomics) claims a family of 8-heteroaryl-6-phenylimidazo [1,2-a] pyrazines as modulators of the activity of hsp0O.
  • Patent application WO2004028434 (Conforma Therapeutics) claims aminopurines, aminopyrrolopyrimidines, aminopyrazolopyrimidines and aminotriazolopyrimidines as Hsp90 inhibitors.
  • the patent application WO2004050087 (Ribotarget / Vemalis) claims a family of pyrazoles useful for treating pathologies related to the inhibition of "Heat Shock Proteins" such as chaperone Hsp90.
  • Patent application WO200407051 claims arylisoxazole derivatives that are useful for treating pathologies related to the inhibition of "Heat Shock Proteins” such as the Hsp90 chaperone.
  • Patent application WO2004096212 claims a third family of pyrazoles useful for treating pathologies related to the inhibition of "Heat Shock Proteins” such as the Hsp90 chaperone.
  • Patent application JP2005225787 claims another family of pyrazoles as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO200500778 claims a family of benzophenone derivatives as Hsp90 inhibitors, useful for the treatment of tumors.
  • Patent application WO200506322 (Kyowa Hakko Kogyo) claims a family of resorcinol derivatives as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2005051808 claims a family of resorcinyl-benzoic acid derivatives as Hsp90 inhibitors.
  • WO200608503 WO2006079789 and WO2006090094 (Vernalis) claim families of pyrimidothiophenes or pyridothiophenes, useful for treating pathologies related to the inhibition of "Heat Shock Proteins" such as chaperone Hsp90.
  • WO2006018082 (Merck) claims another family of pyrazoles as Hsp90 inhibitors.
  • WO2006010595 claims a family of indazoles as HspOO inhibitors.
  • WO2006010594 claims a family of dihydrobenzimidazolones as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2006055760 claims a family of diaryl-triazoles as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2006087077 claims a family of (s-triazol-3-yl) phenols as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2006091963 claims families of tetrahydroindolones and tetrahydroindazolone as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2006095783 (Nippon Kayaku) claims a family of triazoles as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2006101052 (Nippon Kayaku) claims a family of acetylenic derivatives as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2006105372 (Conforma Therapeutics) claims a family of alkynyl pyrrolo [2,3-d] pyrimidines as Hsp90 inhibitors.
  • Patent Application FR2884252 (Aventis) claims a family of isoindoles as Hsp90 inhibitors
  • Patent application WO20061009075 (Astex Therapeutics) claims a family of benzamides as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2006109085 (Astex Therapeutics) claims a family of hydroxybenzamides as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2006113498 (Chiron) claims a family of 2-aminoquinazolin-5-ones as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application JP200606755 (Nippon Kayaku) claims a family of pyrazoles as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2006117669 (Pfizer) claims a family of hydroxyarylcarboxamides as Hsp90 inhibitors.
  • Patent Applications WO2006122631 and DE102006008890 (Merck
  • Patent application WO2006123061 claims a family of azabenzimidazolyl- or benzimidazolyl-fluorenes derivatives as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2006123065 (Astex Therapeutics) claims a family of azinamines (amino-2-pyrimidines or triazines) as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2006125531 (Merck GmbH) claims a family of thieno [2,3b] pyridines as Hsp90 inhibitors.
  • Patent applications WO2006125813 and WO2006125815 (Altana Pharma) claim a family of tetrahydropyridothiophenes as HspOO inhibitors.
  • Patent application WO2007017069 (Merck GmbH) claims a family of adenine derivatives as HspOO inhibitors.
  • Patent applications WO2007021877 and WO200701966 claim respectively arylpyrazole and arylimidazole families as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2007022042 claims a family of pyrimidylaminobenzamides as HspOO inhibitors.
  • Patent application WO2007034185 claims a family of heteroarylpurines as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2007041362 claims a family of 2-amino-7,8-dihydro-6H-pyrido [4,3-d] pyrimidin-5-ones as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2007104944 (Vernalis) claims a family of pyrrolo [2,3b] pyridines as Hsp90 inhibitors.
  • the patent application US2007105862 claims a family of azole derivatives as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2007129062 (Astex Therapeutics) claims a family of diazoles (aryl pyrazoles) as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2007155809 (Synta Pharma) claims families of phenyltriazoles as Hsp90 inhibitors.
  • Patent Application WO2007092496 (Conforma Therapeutics) claims a family of 7,9-dihydropurine-8-ones as HspOO inhibitors
  • Patent application WO2007207984 claims a family of cyclohexylaminobenzene derivatives as Hsp90 inhibitors.
  • Patent applications DE10206023336 and DE10206023337 respectively claim families of 1,5-diphenylpyrazoles and 1,5-diphenyltriazoles as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2007134298 (Myriad Genetics) claims a family of purinamines as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2007138994 claims families of 2-aminopyrimidines or 2-aminotriazines as Hsp90 inhibitors.
  • WO20071400002 (Synta Pharma) claim triazole families as Hsp90 inhibitors and agents for the treatment of non-
  • the present invention relates to carbazole derivatives of formula (I): wherein :
  • Het represents an aromatic or partially unsaturated heterocycle - of dihydro or tetrahydro mono or bicyclic type, of 5 to 11 members, containing from 1 to 4 heteroatoms, chosen from N, O or S, optionally substituted with one or more radicals R 1 or R 1 identical or different as described below,
  • R is selected from the group consisting of
  • R1 and / or R'1 are in the group consisting of H 1 halogen, CF3, nitro, cyano, alkyl, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phenylalkoxy, alkylthio, free carboxy or esterified with alkyl, carboxamide, CO-NH (alkyl), CON (alkyl) 2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO 2 -alkyl, S (O) 2 -NHalkyl, S (O 2) -N ( alkyl) 2, all the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals being themselves optionally substituted with one or more identical or different radicals selected from halogen, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino and dialkylamino; W1, W2, W3 independently represent CH or N, X represents the oxygen or sulfur atom, or an NR2, C (O), S
  • Z represents a hydrogen atom or a halogen atom or an -O-R2 radical or an -NH-R2 radical in which R2 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl or C3-C8 cycloalkyl radical; or C3-C10 heterocycloalkyl, mono or bicyclic; these alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl radicals being optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from among the radicals
  • R'3 and R3 are such that one represents a hydrogen atom and the other is selected from the values of R1 and R'1;
  • R 1 and / or R 1 I 1 which are identical or different, are in the group consisting of H, halogen, CF 3, nitro, cyano, alkyl, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phenylalkoxy, alkylthio, free carboxy or esterified with an alkyl radical, carboxamide, CO-NH (alkyl), CON (alkyl) 2, NH-CO-alkyl, sulphonamide, NH-SO 2 -alkyl, S (O) 2 -NHalkyl, S (O 2) -N (alkyl ) 2, all the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals being themselves optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino and dialkylamino; the substituent R of said products of formula (I) being chosen from the values defined above or below, said products of formula (
  • the present invention thus relates in particular to the products of formula (I) as defined above or below in which Het is chosen from the group consisting of:
  • R'3 and R3 are such that one represents a hydrogen atom and the other is selected from -NH2 radicals; -CN, -CH2-OH, -CF3, -OH, -O-CH2-phenyl, -O-CH3, -CO-NH2;
  • R1 and / or R'1 is in the group consisting of H, halogen, CF3, nitro, cyano, alkyl, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio, carboxy free or esterified with an alkyl radical, carboxamide, CO-NH (alkyl) and CON (alkyl) 2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO 2 -alkyl, S (O) 2 -NH (alkyl), S (O) 2 -N (alkyl) 2, all the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals themselves being optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from halogen, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino and dialkylamino; the substituent R of said products of formula (I) being chosen from the values defined above or below, said products of formula (I) being in all possible tautomeric and is
  • the present invention thus relates in particular to the products of formula (I) as defined above or below in which Het is chosen from the group consisting of:
  • R'3 and R3 are such that one represents a hydrogen atom and the other is selected from -NH2 radicals; -CN, -CH2-OH, -CF3, -OH, -O-CH2-phenyl, -O-CH3, -CO-NH2; R is selected from the group consisting of
  • (A 1 ) (B) with R 1 and / or R '1, identical or different, are in the group consisting of H, halogen, CF 3, nitro, cyano, alkyl, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, O-CH 2 -phenyl, alkylthio, carboxy free or esterified with an alkyl radical, carboxamide, CO-NH (alkyl), CON (alkyl) 2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO 2 -alkyl, S (O ) 2-NHalkyl, S (O2) -N (alkyl) 2, all the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals themselves being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen, hydroxy, alkoxy, amino alkylamino and dialkylamino; W1, W2, W3 independently represent CH or N 1
  • X represents the oxygen or sulfur atom, or an NR2, C (O), S (O) or S (O) 2 radical;
  • Z represents a hydrogen atom or a halogen atom or a radical -O-R2 or a radical -NH-R2 in which
  • R2 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or C3-C10 heterocycloalkyl radical, mono or bicyclic; these alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl radicals being optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from among the halogen and hydroxy radicals; mercapto; amino; carboxamide (CONH2); carboxy; heterocycloalkyl such as piperidinyl or; pyrrolidinyl; cycloalkyl; heteroaryl such as furanyl, pyridyl, pyrazolyl, oxazolyl or imidazolyl; carboxy esterified with an alkyl radical; CO-NH (alkyl); -O-CO-alkyl, -NH-CO-alkyl; alkyl; alkoxy; hydroxyalkoxy; alkylthio; alkylamino; dialkylamino; in
  • the present invention relates to carbazole derivatives as defined above or hereafter products of formula (I)
  • Het represents an aromatic or partially unsaturated heterocycle - of dihydro or tetrahydro mono or bicyclic type, of 5 to 11 members, containing from 1 to 4 heteroatoms, chosen from N, O or S, optionally substituted with one or more radicals R 1 or R 1 or the same as described below, R is selected from the group consisting of
  • R1 and / or R'1 are in the group consisting of H, halogen, CF3, nitro, cyano, alkyl, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio, carboxy free or esterified with an alkyl radical, carboxamide, CO-NH (alkyl), CON (alkyl) 2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO 2 -alkyl, S (O) 2-NHalkyl, S (O 2) -N (alkyl) 2, all alkyl radicals wherein alkoxy and alkylthio are themselves optionally substituted by one or more identical or different radicals selected from halogen, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino and dialkylamino; W1, W2, W3 independently represent CH or N, X represents the oxygen or sulfur atom, or an NR2, C (O), S (O) or S (O) 2 radical.
  • R2 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or C3-C10 heterocycloalkyl, mono- or bicyclic radical, these alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl radicals being optionally substituted with one or more identical or different radicals; selected from the radicals: hydroxy; mercapto; amino; aziridino; azetidino; oxetano; tetrahydrofurano; piperidino; tetrahydropyrano; piperazino; alkylpiperazino; pyrrolidino; morpholino; homopiperidino; homopiperazino; quinuclidino; carboxamide (CONH2); carboxy; carboxy esterified with an alkyl radical; CO-NH (alkyl); -O-
  • halogen denotes fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms and preferably fluorine, chlorine or bromine atoms.
  • alkyl radical denotes a linear or branched radical containing at most 12 carbon atoms chosen from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl and sec-pentyl radicals, tert-pentyl, neo-pentyl, hexyl, isohexyl, sec-hexyl, tert-hexyl and also heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl and dodecyl, as well as their linear or branched positional isomers.
  • alkyl radicals having at most 6 carbon atoms and in particular methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terbutyl, linear or branched pentyl or linear or branched hexyl radicals.
  • alkoxy radical denotes a linear or branched radical containing at most 12 carbon atoms and preferably 6 carbon atoms chosen, for example, from methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, linear butoxy, secondary or tertiary, pentoxy, hexoxy and heptoxy radicals; as well as their linear or branched positional isomers,
  • alkylthio or alkyl-S- denotes a linear or branched radical containing at most 12 carbon atoms and represents in particular the methylthio, ethylthio, isopropylthio and heptylthio radicals.
  • radicals containing a sulfur atom the sulfur atom can be oxidized to a radical SO or S (O) 2
  • carboxamide denotes CONH2.
  • sulphonamide denotes SO2NH2.
  • acyl radical or r-CO- denotes a linear or branched radical containing at most 12 carbon atoms in which the radical r represents a hydrogen atom, an alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl or aryl radical, these radicals having the values indicated above and being optionally substituted as indicated: mention is made for example of the radicals formyl, acetyl, propionyl, butyryl or benzoyl, or valeryl, hexanoyl, acryloyl, crotonoyl or carbamoyl; the term "cycloalkyl radical” denotes a monocyclic or bicyclic carbocyclic radical containing from 3 to 10 ring members and in particular denotes the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl radicals,
  • cycloalkylalkyl radical denotes a radical in which cycloalkyl and alkyl are chosen from the values indicated above: this radical thus designates, for example, the cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl and cycloheptylmethyl radicals.
  • acyloxy radical is meant acyl-O- radicals in which acyl has the meaning indicated above: for example, acetoxy or propionyloxy radicals.
  • acylamino radical is meant the acyl-N- radicals in which acyl has the meaning indicated above.
  • aryl radical refers to unsaturated, monocyclic or fused carbocyclic ring radicals. Examples of such an aryl radical include phenyl or naphthyl radicals.
  • Arylalkyl is understood to mean the radicals resulting from the combination of the alkyl radicals mentioned above which are optionally substituted and the aryl radicals also mentioned above, which are optionally substituted: for example, the benzyl, phenylethyl, 2-phenethyl, triphenylmethyl or naphthyleneemethyl radicals are mentioned.
  • heterocyclic radical denotes a saturated (heterocycloalkyl) or partially or totally unsaturated (heteroaryl) carbocyclic radical consisting of 4 to 10 members interrupted by one or more heteroatoms, which may be identical or different, chosen from oxygen, nitrogen or of sulfur.
  • heterocycloalkyl radicals mention may be made in particular of the dioxolane, dioxane, dithiolane, thiooxolane, thiooxane, oxiranyl, oxolanyl, dioxolanyl, piperazinyl, piperidyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, imidazolidine-2,4-dione, pyrazolidinyl or morpholinyl radicals.
  • heterocycloalkyl radicals mention may be made in particular of optionally substituted piperazinyl, N-methylpiperazinyl, piperidyl, optionally substituted, optionally substituted pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, morpholinyl, hexahydropyran or thiazolidinyl radicals.
  • heterocycloalkylalkyl radical is meant radicals in which the heterocycloalkyl and alkyl radicals have the above meanings
  • 6-membered heteroaryl radicals such as 2-pyridyl, 3-pyridyl and 4-pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl and pyrazinyl radicals.
  • heteroaryl radicals containing at least one heteroatom selected from sulfur, nitrogen and oxygen mention may be made, for example, of benzothienyl, benzofuryl, benzopyrrolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, imidazopyridyl, purinyl, pyrrolopyrimidinyl, pyrolopyridinyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl and benzisothiazolyl.
  • alkylamino radical is meant the radicals in which the alkyl radical is chosen from the alkyl radicals mentioned above.
  • Alkyl radicals having at most 4 carbon atoms are preferred and mention may be made, for example, of methylamino, ethylamino, propylamino or butylamino radicals, linear or branched.
  • dialkylamino radical means the radicals in which the identical or different alkyl radicals are chosen from the alkyl radicals mentioned above. As previously, alkyl radicals having at most 4 carbon atoms are preferred, and for example linear or branched dimethylamino, diethylamino or methylethylamino radicals may be mentioned.
  • patient refers to humans but also other mammals.
  • prodrug refers to a product that can be transformed in vivo by metabolic mechanisms (such as hydrolysis) into a product of formula (I).
  • metabolic mechanisms such as hydrolysis
  • an ester of a product of formula (I) containing a hydroxyl group can be converted by in vivo hydrolysis to its parent molecule.
  • an ester of a product of formula (I) containing a carboxy group can be converted by hydrolysis in vivo into its parent molecule.
  • hydroxyl group-containing esters of the formula (I) such as acetates, citrates, lactates, tartrates, malonates, oxalates, salicylates, propionates, succinates, fumarates, maleates, methylene bisulfates and the like.
  • b-hydroxynaphthoates gentisates, isethionates, di-p-toluoyltartrates, methanesulfonates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluenesulfonates, camphorsulfonates, cyclohexylsulfamates and quinates.
  • Particularly useful hydroxyl-containing products of the formula (I) can be prepared from acidic residues such as those described by Bundgaard et al. al., J. Med. Chem., 1989, 32, page 2503-2507: these esters include, in particular, substituted (aminomethyl) benzoates, dialkylamino-methylbenzoates in which the two alkyl groups may be bonded together or may be interrupted by an oxygen atom or by a optionally substituted nitrogen atom is an alkyl nitrogen atom or morpholino-methyl) benzoates, eg 3- or 4- (morpholinomethyl) benzoates, and (4-alkylpiperazin-1-yl) benzoates, eg 3- or 4- (4-alkylpiperazin-1-yl) benzoates.
  • the carboxyl group (s) of the products of formula (I) may be salified or esterified by the various groups known to those skilled in the art, among which may be mentioned, by way of non-limiting examples, the following compounds.
  • mineral bases such as, for example, one equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium or organic bases such as, for example, methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, N, N-dimethylethanolamine, tris (hydroxymethyl) amino methane, ethanolamine, pyridine, picoline, dicyclohexylamine, morpholine, benzylamine, procaine, lysine , arginine, histidine, N-methylglucamine,
  • the alkyl radicals to form alkoxycarbonyl groups such as, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl, these alkyl radicals being able to be substituted by radicals chosen for example from among the atoms halogen, hydroxyl, alkoxy, acyl, acyloxy, alkylthio, amino or aryl groups such as, for example, in chloromethyl, hydroxypropyl, methoxymethyl, propionyloxymethyl, methylthiomethyl, dimethylaminoethyl, benzyl or phenethyl groups.
  • alkoxycarbonyl groups such as, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl
  • these alkyl radicals being able to be substituted by radicals chosen for example from among the atoms halogen, hydroxyl,
  • Esterified carboxy is understood to mean, for example, radicals such as alkyloxycarbonyl radicals, for example methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butyl or tert-butyloxycarbonyl, cyclobutyloxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl or cyclohexyloxycarbonyl radicals.
  • radicals such as alkyloxycarbonyl radicals, for example methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butyl or tert-butyloxycarbonyl, cyclobutyloxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl or cyclohexyloxycarbonyl radicals.
  • radicals formed with easily cleavable ester residues such as the methoxymethyl and ethoxymethyl radicals; acyloxyalkyl radicals such as pivaloyloxymethyl, pivaloyloxyethyl, acetoxymethyl or acetoxyethyl; the alkyloxycarbonyloxy alkyl radicals such as methoxycarbonyloxy methyl or ethyl radicals, isopropyloxycarbonyloxy methyl or ethyl radicals.
  • ester radicals can be found, for example, in European Patent EP 0 034 536.
  • aminodated carboxy is meant radicals of the -CONH 2 type whose hydrogen atoms are optionally substituted by one or two alkyl radicals to form alkylamino or dialkylamino radicals, themselves optionally substituted as indicated above or below, these radicals may also form with the nitrogen atom to which they are bound a cyclic amine as defined above.
  • Salified carboxy means salts formed for example with an equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium. Mention may also be made of salts formed with organic bases such as methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine and triethylamine. The sodium salt is preferred.
  • the addition salts with the inorganic or organic acids of the products of formula (I) can be, for example, the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, propionic, acetic, trifluoroacetic, formic acids, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, ascorbic, alkylmonosulphonic acids such as, for example, methanesulfonic acid, ethanesulphonic acid, propanesulphonic acid, alkylsulphonic acids such as, for example, methanedisulfonic acid, alpha, beta-ethanedisulfonic acid, arylmonosulfonic acids such as benzenesulphonic acid and aryldisulphonic acids.
  • stereoisomerism can be defined in its broad sense as the isomerism of compounds having the same developed formulas, but whose different groups are arranged differently in space, such as in particular in monosubstituted cyclohexanes whose substituent can be in axial or equatorial position, and the different possible rotational conformations of the ethane derivatives.
  • stereoisomerism due to the different spatial arrangements of fixed substituents, either on double bonds or on rings, often called geometric isomerism or cis-trans isomerism.
  • stereoisomer is used in the present application in its broadest sense and therefore relates to all of the compounds indicated above.
  • the present invention thus relates in particular to the products of formula (I) as defined above in which: Het is chosen from the group consisting of:
  • R1 and / or R'1 is in the group consisting of H, halogen, CF3, nitro, cyano, alkyl, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio (methylthio), carboxy free or esterified with an alkyl radical , carboxamide, CO-NH (alkyl) and CON (alkyl) 2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO 2 -alkyl, S (O) 2 -NH (alkyl), S (O) 2-N (alkyl) ) 2, all the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals being themselves optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino and dialkylamino; the substituent R of said products of formula (I) being chosen from the values defined above or below, said products of formula (I) being in all possible
  • R is chosen from the group consisting of:
  • W1 and W2 represent CH or one represents CH and the other N, X represents the oxygen atom, or a radical NR2,
  • R2 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or C4-C8 heterocycloalkyl radical, these alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl radicals being optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen; among the radicals: hydroxy; mercapto; amino; azetidino; oxetano; tetrahydrofurano; piperidino; tetrahydropyrano; piperazino; alkylpiperazino; pyrrolidino; morpholino; homopiperidino; homopiperazino; quinuclidino; carboxamide; carboxy; carboxy esterified with an alkyl radical; CO-NH (alkyl); -O-CO-alkyl; NH-CO-alkyl; alkoxy; hydroxyalkoxy; methylthio); alkylamino; dialkylamino;
  • the present invention thus relates in particular to the products of formula (I) as defined above or below in which: Het is chosen from the group consisting of:
  • R is selected from the group consisting of:
  • R1 is in the group consisting of H 1 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH- (CH2) 3-OMe, CONH-
  • R'1 is in the group consisting of H, CONH2, CONHMe and OMe;
  • R “1 is in the group consisting of F, Cl, OH, OMe, CN, O- (CH2) 3-OMe and
  • R2 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or C4-C8 heterocycloalkyl radical, all these alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl radicals being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen (s); ) among the radicals: - hydroxy; mercapto; amino; azetidino; oxetano; tetrahydrofurano; piperidino; tetrahydropyrano; piperazino; alkylpiperazino; pyrrolidino; morpholino; homopiperidino; homopiperazino; quinuclidino; carboxamide; carboxy; carboxy esterified with an alkyl radical, CO-NH (alkyl), -O-CO-alkyl,
  • the present invention thus relates in particular to the products of formula (I) as defined above or below in which: Het is chosen from the group consisting of:
  • R is selected from the group consisting of:
  • R 1 is in the group consisting of H, F, Cl, Br, CF 3, NO 2, CN 1 CH 3, OH,
  • R'1 is in the group consisting of H, CONH2, CONHMe and OMe,
  • R “1 is in the group consisting of F, Cl, OH, OMe, CN, O- (CH2) 3-OMe and
  • W1 and W2 represent CH or one represents CH and the other N,
  • Y represents OH, O-PO3H2, O-PO3Na2, O-SO3H2, O-SO3Na2, O-CH2-PO3H2, O-CH2-PO3Na2, O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NH2 or O- CO-glycine, O-CO-CH 2 -N (Me) 2, O-CO-CH 2 -NHMe, O-CO-alanine, O-CO-serine,
  • glycine, -alanine, -serine, -lysine and -arginine represent the amino acid residues as known and described in conventional textbooks of the art.
  • Het is selected from the group consisting of: with:
  • R1 represents H 1 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH- (CH2) 3-OMe, CONH- (CH2) 3-N (Me) 2, NHC (O) Me, SO2NH2, SO2N (Me) 2;
  • R'1 represents H, CONH2, CONHMe and Orne
  • R "1 represents F, Cl, OH, OMe, CN, O- (CH2) 3-OMe and O- (CH2) -N (Me) 2, and R is selected from the group consisting of:
  • W1 and W2 are CH or one is CH and the other N, R2 is hydrogen, 2-substituted ethyl, 3-substituted n-propyl, 4-substituted trans-cyclohexyl with OH, SH, NH2, OMe, NHMe,
  • R is selected from the group consisting of:
  • W1 represents CH or N
  • X represents the oxygen atom, or an NR2 radical
  • R2 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or C4-C8 heterocycloalkyl radical, these alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl radicals being optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from the radicals: hydroxy; mercapto; amino; azetidino; oxetano; tetrahydrofurano; piperidino; tetrahydropyrano; piperazino; alkylpiperazino; pyrrolidino; morpholino; homopiperidino; homopiperazino; quinuclidino; carboxamide; carboxy; carboxy esterified with an alkyl radical; CO-NH (alkyl); -O-CO-alkyl; NH-CO-alkyl; alkoxy; hydroxyalkoxy; methyl
  • Het is selected from the group consisting of:
  • R is selected from the group consisting of:
  • R1 is in the group consisting of H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH- (CH2) 3-OMe, CONH- (CH2) 3 -N (Me) 2, NHC (O) Me, SO2NH2, SO2N (Me) 2;
  • R'1 is in the group consisting of H, CONH2, CONHMe and OMe;
  • R "1 is in the group consisting of F, Cl, OH, OMe, CN, O- (CH2) 3-OMe and
  • W1 represents CH or N
  • R2 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or C4-C8 heterocycloalkyl radical, all these alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl radicals being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen (s); ) among the radicals: hydroxy; mercapto; amino; azetidino; oxetano; tetrahydrofurano; piperidino; tetrahydropyrano; piperazino; alkylpiperazino; pyrrolidinyl; morpholino; homopiperidino; homopiperazino; quinuclidino; carboxamide; carboxy; carboxy esterified with an alkyl radical, CO-NH (alkyl), -O-CO-alkyl, NH-CO-alkyl, alkoxy, hydroxyalkoxy, methylthio, alkylamino,
  • Het is selected from the group consisting of:
  • R is selected from the group consisting of:
  • R1 is in the group consisting of H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH,
  • R'1 is in the group consisting of H, CONH2, CONHMe and OMe,
  • R “1 is in the group consisting of F, Cl, OH, OMe, CN, O- (CH2) 3-OMe and
  • W1 represents CH or N
  • Y represents OH, O-PO3H2, O-PO3Na2, O-SO3H2, O-SO3Na2, O-CH2-PO3H2, O-CH2-PO3Na2, O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NH2 or O- CO-glycine, O-CO-CH 2 -N (Me) 2, O-CO-CH 2 -NHMe, O-CO-alanine, O-CO-serine,
  • Het is selected from the group consisting of:
  • R1 is H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH- (CH2) 3-OMe, CONH- (CH2) 3-N (Me) 2, NHC (O) Me, SO2NH2, SO2N (Me) 2;
  • R'1 represents H, CONH2, CONHMe and Orne;
  • R "1 represents F, Cl, OH, OMe, CN, O- (CH2) 3-OMe and O- (CH2) 3-
  • R 2 is hydrogen, 2-substituted ethyl, 3-substituted n-propyl, 4-substituted trans-cyclohexyl with OH, SH, NH 2, OMe, NHMe, N (Me) 2, N (Et) 2, azetidino, oxetano, pyrrolidone, tetrahydrofurano, piperidino, tetrahydropyrano, piperazino, morpholino, homopiperidino, homopiperazino, quinuclidino, CONH2 or COOH Y represents OH, O-PO3H2, O-PO3Na2, O-SO3H2, O-SO3Na2, O-
  • the present invention more particularly relates to the products of formula (I) as defined above whose names follow: 4- [4- (6-Fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (4-trans-hydroxy-cyclohexylamino) -benzamide
  • the products of formula (I) according to the present invention may be prepared according to the methods known to those skilled in the art and particularly according to the methods described below: the subject of the present invention is also the methods of synthesis of the products of formula (I) according to the present invention and in particular the general methods of synthesis described in the diagrams below.
  • the products of general formula (I) can be prepared from a 4-hydroxy-9H-carbazole derivative of general formula (II), by introducing firstly, the heterocycle Het to form a compound of general formula (III), or a precursor of radical R to form a product of general formula (IV), according to general scheme (1) below:
  • the present invention thus particularly relates to the scheme (1) above for the synthesis of the products of formula (I) as defined above.
  • the subject of the present invention is also, as new industrial products, the synthetic intermediates of formulas (III), (IV), (V) and (VI) as defined above in which the substituents Het, R, R2, W1 and W2 have the meanings indicated above for the products of formula (I) as defined above and za the signication indicated above in scheme (1).
  • the product of general formula (II) in which Z represents the trifluoromethanesulfonyloxy radical (also called “triflate” in the following of the invention) can be obtained by the action of a trifluoromethylsulfonation agent, such as N-phenyl-bis ( trifluoromethanesulfonimide), in an organic solvent such as dichloromethane, in the presence of an organic base such as triethylamine, according to scheme (2) below.
  • a trifluoromethylsulfonation agent such as N-phenyl-bis ( trifluoromethanesulfonimide)
  • organic solvent such as dichloromethane
  • this methyl carboxylate can be advantageously obtained by a carbonylation reaction in methanol, catalyzed by a palladium complex such as palladium acetate in the presence of phosphine type such as 1,3-diphenylphosphinopropane, according to the scheme
  • the products of general formula (II) in which Z represents a boronic acid or a boronic ester, which may be cyclic, may advantageously be prepared by the action of n-butyllithium and then of a borate, such as dimethyl borate, di-n-butyl or diisopropyl or pinacolyl borate, on 4-bromo-carbazole at low temperature in an organic solvent such as tetrahydrofuran, or alternatively from the derivative A-iodo-carbazole or derivative 4- trifluoromethylsulfonyloxy, in the presence of a palladium (O) catalyst, according to scheme (5).
  • a borate such as dimethyl borate, di-n-butyl or diisopropyl or pinacolyl borate
  • Het does not represent a heterocyl of imidazol-2-yl, triazol-3-yl, benzimidazol-2-yl or azabenzimidazol-2-yl type, and is optionally substituted by one or more radicals R1, as defined.
  • V1 N, CR1
  • TDMS tert-butyl-dimethylsilyl
  • TDMSCI tert-butyl-dimethylsilane
  • SEM 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl chlor
  • heterocycle is of imidazole, oxazole, or thiazole type, linked by its 2-position to the 4-position of carbazole
  • a product of general formula (III) from a triflate, a bromine or iodine derivative, an acid or a boronic ester, a carboxylic acid, an acid chloride of a carboxylic acid ester or an aldehyde, at the 4-position of a carbazole, by any one of synthetic methods known to those skilled in the art, such as those described in Comprehensive Organic Chemistry, by DHR Barton et al. (Pergamon Press) or Advances in Heterocyclic Chemistry (Academy Press) or Heterocyclic Compounds (Wiley Intersciences).
  • the present invention thus also relates to the methods of synthesis of the products of formula (IV), in which Z represents a carboxylic ester group, in particular methyl or ethyl ester, or a benzyloxy radical.
  • the present invention thus also relates to the methods of synthesis of the products of formula (V), in which Z represents a carboxylic ester group, in particular methyl or ethyl ester, or a benzyloxy radical.
  • the compounds of general formula (V) in which R is of type A can be prepared by hydrolysis of the cyano radical of a compound of general formula (IV). This hydrolysis can be carried out, advantageously in the context of the invention, by the action of an aqueous solution of hydrogen peroxide, according to scheme (11):
  • a monosubstituted hydrazine with a radical R2 in a polar solvent, such as n-butanol, on a nitrile of general formula (IV), orthosubstituted by a halogen atom, very preferably a fluorine atom,
  • N1-N3-alkylated regioisomers is generally obtained, which can be separated using conventional methods known to those skilled in the art.
  • the compounds of general formula (V), in which R is of type B and X is an oxygen atom, can be prepared, advantageously in the context of the invention, by the action of a hydroxylamine-N-protected, such as that N-tert-butyloxycarbonyl-hydroxylamine, in the presence of a strong base, such as potassium tert-butoxide, on a nitrile of general formula (IV), orthosubstituted by a halogen atom, very preferably an atom of fluorine in a solvent such as DMF, according to scheme (14):
  • the compounds of general formula (V), in which R is of type B and X is a sulfur atom, can be prepared, advantageously in the context of the invention, by the action of sodium sulphide in a solvent such as DMSO, on a nitrile of general formula (IV), orthosubstituted by a halogen atom, very preferably a fluorine atom, followed by the action of ammonia in the presence of sodium hypochlorite, according to scheme (15) , especially under the conditions described in Biorg. Med. Chem Lett. (2007), 17 (6), 4568:
  • the compounds of general formula (V), in which R is of D type, with W 3 is a nitrogen atom, can be prepared, advantageously in the context of the invention, by the action of ammonia, on a nitrile of general formula (IV), orthosubstituted by a halogen atom, very preferably a fluorine atom, followed by the action of a mixture of ethyl orthoformate and ammonium acetate, operating according to the scheme ( 17), especially under the conditions described in J. Het. Chem.
  • the present invention thus also relates to the methods of synthesis of the products of formula (VI).
  • Het is a benzimidazole or azabenzimidazole-type heterocyclic ring, or alternatively of the benzoxazole or azabenzoxazole, benzothiazole or azabenzothiazole type, linked by its 2-position to the 4-position of carbazole
  • it is particularly advantageous to form said heterocycle by coupling of orthophenylenediamine or diamino-pyridine derivative - or orthoaminophenol, orthoaminothiophenol or amino-hydroxy-pyridine or ortho-disubstituted amino-mercaptopyridine derivative - with derivative of general formula (IV) in which Z represents an acid or an ester, in particular a methyl or ethyl ester, according to scheme (21):
  • cyclization conditions of the mixture of intermediate amides can be used in the context of the invention, such as acetic acid or a mixture of acid and trifluoroacetic anhydride. It is also particularly advantageous, in the context of the invention, to carry out this type of thermal cyclization in an acid medium by heating in a microwave reactor.
  • heterocycle is of the imidazole, oxazole or thiazole type, linked by its 2-position to the 4-position of carbazole, it is particularly advantageous to form said heterocycle from an acid, or an ester, in operating according to scheme (22):
  • heterocycle is an imidazole or an imidazoline: from a 2-azidoethylamine, according to Tetrahedron, 47 (38), 1991, 8177-94,
  • Palladium-Xanthphos formed from palladium acetate and 4,5- bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene, in a solvent such as dioxane,
  • Het represents a heterocyl of imidazol-2-yl, triazol-3-yl, benzimidazol-2-yl or azabenzimidazol-2yl type, and is optionally substituted with one or more radicals R1, as defined above
  • Said protecting group will either be spontaneously cleaved during Buchwald-Hartwig reactions and / or aromatic nucleophilic substitution, or cleaved after these reactions, using any of the methods known to those skilled in the art.
  • Het does not represent a heterocyl of imidazol-2-yl, triazol-3-yl, benzimidazol-2-yl or azabenzimidazol-2-yl type, and is optionally substituted by one or more radicals R1, as defined.
  • Het heterocycle is of the benzimidazole or azabenzimidazole type, or else of the benzoxazole or azabenzoxazole, benzothiazole or azabenzothiazole type, linked by its 2-position to the 4-position of the carbazole, it is particularly advantageous to form said heterocycle by coupling.
  • cyclization conditions of the mixture of intermediate amides can be used in the context of the invention, such as acetic acid or a mixture of acid and trifluoroacetic anhydride. It is also particularly advantageous, in the context of the invention, to carry out this type of thermal cyclization in an acid medium by heating in a microwave reactor.
  • heterocycle Het is of imidazole, oxazole or thiazole type, linked by its 2-position to the 4-position of carbazole, it is particularly advantageous to form said heterocycle from an acid, or an ester , operating according to the scheme (28):
  • the compounds of general formula (I) in which R is of type A can be prepared by hydrolysis of the cyano radical of a compound of general formula (VI). This hydrolysis can be carried out, advantageously in the context of the invention, by the action of an aqueous solution of hydrogen peroxide in an alkaline medium in a mixture of DMSO and ethanol, according to scheme (29):
  • the compounds of general formula (I), in which R is of type B and X is an oxygen atom, can be prepared, advantageously in the context of the invention, by the action of a hydroxylamine-N-protected, such as that N-tert-butyloxycarbonyl-hydroxylamine, in the presence of a strong base, such as potassium tert-butoxide, on a nitrile of general formula (VI), orthosubstituted by a halogen atom, very preferably a fluorine atom in a solvent such as DMF, according to scheme (32):
  • the compounds of general formula (I), in which R is of type B and X is a sulfur atom, can be prepared, advantageously in the context of the invention, by the action of sodium sulphide in a solvent such as DMSO, on a nitrile of general formula (VI), orthosubstituted with a halogen atom, very preferably a fluorine atom, followed by the action of ammonia in the presence of sodium hypochlorite, according to scheme (33) , especially under the conditions described in Biorg.
  • the compounds of general formula (I), in which R is of type C, may advantageously be prepared by the action of hydroxylamine hydrochloride on a nitrile of general formula (VI), orthosubstituted by a halogen atom, very preferably a fluorine atom, according to scheme (34), especially under the conditions described in Zeitschrift fur Chemie (1984), 24 (7), 254:
  • the compounds of general formula (I), in which R is of D type, with W 3 is a nitrogen atom, can be prepared, advantageously in the context of the invention, by the action of ammonia, on a nitrile of general formula (VI), orthosubstituted with a halogen atom, very preferably a fluorine atom, followed by the action of a mixture of ethyl orthoformate and ammonium acetate, operating according to the scheme ( 35), especially under the conditions described in J. Het. Chem.
  • R is of type E
  • R is of type E
  • a base such as triethylamine or n-butylamine.
  • This alkylation can be carried out according to the methods known to those skilled in the art, in particular by treatment with a base such as sodium hydride followed by the action of a halogenated derivative R2-Hal. By doing so, a mixture of N1- and N3-alkyl regioisomers is generally obtained, which can be separated using standard methods known to those skilled in the art.
  • Y represents a phosphate radical, in acid or salt form
  • Y is generally carried out by the action of di-O-benzyl- or di-O-phenylphosphoric acid chloride on a derivative of general formula (I) of type A 'or B' wherein Y is OH, in a solvent such as pyridine, followed by hydrogenolysis in the presence of a palladium catalyst (palladium on charcoal or palladium hydroxide).
  • a palladium catalyst palladium on charcoal or palladium hydroxide
  • heterocyclic Het is of benzimidazole or azabenzimidazole or imidazole type, linked by its 2-position to the 4-position of carbazole, it may be advantageous in the context of the invention to protect the NH from the heterocycle in the form of N- Boc, N-TBDMS or N-SEM.
  • Y represents a sulfate radical, in acid or salt form
  • it is generally carried out by the action of sulfur trioxide - or sulfur trioxide - or oleum - mixture of sulfuric acid and sulfuric anhydride - on a derivative of general formula (I) of type A 'or B' wherein Y is OH, in a solvent such as pyridine.
  • a solvent such as pyridine.
  • the heterocyclic Het is of benzimidazole or azabenzimidazole or imidazole type, linked by its 2-position to the 4-position of carbazole, it may be advantageous in the context of the invention to protect the NH from the heterocycle in the form of N- Boc, N-TBDMS or N-SEM.
  • Y represents a phosphonyloxymethyloxy radical
  • a strong base such as sodium hydride
  • di-tert-butyl ester of phosphoric acid or chloromethyl phosphoric acid on a derivative of general formula (I) of type A 'or B' wherein Y is OH, in a solvent such as DMF, followed by hydrolysis in acidic medium, such as a solution 4N hydrochloric acid.
  • heterocyclic Het is of benzimidazole or azabenzimidazole or imidazole type, linked by its 2-position to the 4-position of carbazole, it may be advantageous in the context of the invention to protect the NH from the heterocycle in the form of N- Boc, N-TBDMS or N-SEM.
  • Y represents a carboxylic ester radical
  • a carboxylic acid in the presence of an agent for activating the acid function, such as 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-hydrochloride.
  • EDCI ethylcarbodiimide
  • DMAP 4-dimethylaminopyridine
  • TOTU o - ((ethoxycarbonyl) cyanomethyleneamino) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate
  • TOTU solvent such as dichloromethane.
  • ester is an ester amino acid derivative, di- or tri-peptide
  • heterocyclic Het is of the benzimidazole or azabenzimidazole or imidazole type, linked by its 2-position to the 4-position of carbazole, it may be advantageous in the context of the invention to protect the NH of the heterocycle in the form of N-Boc, N-TBDMS or N-SEM.
  • K 2 CO 3 is advantageous in the context of the invention to protect the NH of the heterocycle in the form of N-Boc, N-TBDMS or N-SEM.
  • the products of the present invention are endowed with valuable pharmacological properties: they have been found to possess, in particular, properties inhibiting the activities of chaperone proteins and in particular their ATPase activities.
  • the products of formula (I) can also be used in the veterinary field.
  • the subject of the invention is therefore the application, as medicaments, of the products of formula (I) as defined above.
  • the subject of the invention is particularly the application as medicaments of the products of formula (I) as defined above, whose names follow: 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazole) 2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (4-trans-hydroxy-cyclohexylamino) -benzamide
  • the subject of the invention is in particular, as medicaments, products of formula (I) as defined above:
  • Het is selected from the group consisting of:
  • R1 is H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH- (CH2) 3-OMe, CONH- (CH2) 3-N (Me) 2, NHC (O) Me, SO2NH2, SO2N (Me) 2,
  • R'1 represents H, CONH2, CONHMe and OMe
  • R "1 represents F, Cl, OH, OMe, CN, O- (CH2) 3-OMe and O- (CH2) 3 -N (Me) 2
  • R is selected from the group consisting of:
  • R 2 is hydrogen, 2-substituted ethyl, 3-substituted n-propyl, 4-substituted trans-cyclohexyl with OH 1 SH, NH 2, OMe, NHMe, N (Me) 2, N (Et) 2, azetidino, oxetano, pyrrolidino, tetrahydrofurano, piperidino, tetrahydropyrano, piperazino, morpholino, homopiperidino, homopiperazino, quinuclidino, CONH2 or COOH and wherein Y is OH, O-PO3H2, O-PO3Na2, O-SO3H2, O-SO3Na2, O-CH2-PO3H2, O-CH2.
  • O-CO-CH2-CO2tBu O-CO-CH2-NH2 or O-CO-glycine
  • O-CO-CH 2 -N (Me) 2 O-CO-CH 2 -NHMe
  • O-CO-alanine O-CO-serine
  • O-CO-lysine O-CO-arginine
  • O-CO-glycine-lysine O-CO-alanine-lysine, with n represents 2 or 3.
  • products of formula (I) being in all possible isomeric forms tautomers, racemates, enantiomers and diastereoisomers; isomers, as well as the addition salts with inorganic and organic acids or with the pharmaceutically acceptable inorganic and organic bases of said products of formula (I).
  • the products can be administered parenterally, orally, perlingually, rectally or topically.
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions, characterized in that they contain, as active ingredient, at least one of the drugs of general formula (I).
  • compositions may be presented in the form of injectable solutions or suspensions, tablets, coated tablets, capsules, syrups, suppositories, creams, ointments and lotions.
  • These pharmaceutical forms are prepared according to the usual methods.
  • the active ingredient can be incorporated into excipients usually used in these compositions, such as aqueous vehicles or not, talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, fats of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersing or emulsifying agents, preservatives.
  • the usual dose variable depending on the subject treated and the condition in question, can be, for example, from 10 mg to 500 mg per day in humans, orally.
  • the present invention thus relates to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of medicaments intended to inhibit the activity of chaperone proteins, and especially of Hsp90.
  • the present invention thus relates particularly to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) in which the chaperone protein is HSP90.
  • the present invention thus relates to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a medicament intended to prevent or treat a disease characterized by the disruption of the activity of a chaperone protein Hsp90 type and in particular such a disease in a mammal.
  • the present invention relates to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a medicament intended to prevent or treat a disease belonging to the following group : neurodegenerative diseases such as Huntington's disease, Parkinson's disease, focal cerebral ischemia, Alzheimer's disease, multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis, malaria, Brugia and Bancroft filariasis, toxoplasmosis, treatment-resistant fungi, hepatitis B, hepatitis C, herpes virus, dengue (or tropical flu), spinal and bulbar muscular atrophy, mesangial cell proliferation disorders, thrombosis , retinopathies, psoriasis, muscle degeneration, diseases in oncology, cancers.
  • neurodegenerative diseases such as Huntington's disease, Parkinson's disease, focal cerebral ischemia, Alzheimer's disease, multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis, malaria, Brugi
  • the present invention thus relates to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a medicament for treating diseases in oncology.
  • the present invention particularly relates to the use of products of formula (I) as defined above or pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a medicament for treating cancers.
  • the present invention is particularly interested in the treatment of solid tumors and in the treatment of cancers resistant to cytotoxic agents.
  • the present invention thus relates in particular to the use of products of formula (I) as defined in any one of the preceding claims or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a medicament intended for treating cancers including lung, breast and ovarian cancers, glioblastomas, chronic myeloid leukemias, acute lymphoblastic leukemias, prostate, pancreatic and colon cancers, metastatic melanomas, thyroid tumors and renal carcinomas.
  • cancers including lung, breast and ovarian cancers, glioblastomas, chronic myeloid leukemias, acute lymphoblastic leukemias, prostate, pancreatic and colon cancers, metastatic melanomas, thyroid tumors and renal carcinomas.
  • Hsp90 inhibitors are also mentioned, without limitation:
  • non-small cell lung cancers breast cancers, ovarian cancers and glioblastomas that overexpress EGF-R or HER2;
  • the present invention is more particularly concerned with the treatment of breast, colon and lung cancer.
  • the present invention also relates to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a medicament intended for the chemotherapy of cancers.
  • the products of formula (I) according to the present invention may be used alone or in combination with chemotherapy or radiotherapy or alternatively in combination with other therapeutic agents.
  • the present invention thus relates in particular to pharmaceutical compositions as defined above additionally containing active principles of other cancer chemotherapy drugs.
  • Such therapeutic agents may be anti-tumor agents commonly used.
  • inhibitors of protein kinases include butyrolactone, flavopiridol, 2- (2-hydroxyethylamino) -6-benzylamino-9-methylpurine, olomucine, Glivec and Iressa.
  • the products of formula (I) according to the present invention can thus also advantageously be used in combination with anti-proliferative agents: by way of examples of such anti-proliferative agents but without however being limited to this list, mention may be made of the aromatase inhibitors, antiestrogens, topoisomerase I inhibitors, topoisomerase II inhibitors, microtubule-active agents, alkylating agents, histone deacetylase inhibitors, farnesyl transferase inhibitors, COX inhibitors -2, MMP inhibitors, mTOR inhibitors, antineoplastic antimetabolites, platinum compounds, proteasome inhibitors, such as Bortezomib, Histone Decalactylase Inhibitors (HDACs), such as SAHA, including inhibitors of HDAC ⁇ , compounds decreasing the activity of protein kinases and also anti-angiogenic compounds, gonadorelin agonists, anti-androgens, bengamides, biphophonates and trastuzumab.
  • anti-microtubule agents such as taxoids, epothilones, vinka-alkaloids, alkylating agents such as cyclophosphamide, DNA-intercalating agents such as cis-platinum, and the like.
  • oxaliplatin interactive agents on topoisomerase such as camptothecin and derivatives, anthracyclines such as adriamycin, antimetabolites such as 5-fluorouracil and derivatives and the like.
  • the present invention therefore relates to products of formula (I) as Hsp90 chaperone inhibitors, said products of formula (I) being in all possible isomeric forms tautomers, racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as addition salts with the inorganic and organic acids or with the pharmaceutically acceptable inorganic and organic bases of said products of formula (I) as well as their prodrugs.
  • the present invention particularly relates to products of formula (I) as defined above as HSP90 inhibitors.
  • Solvent A: H 2 O (0.1% formic acid)
  • Solvent A: H 2 O (0.1% formic acid) B: CH 3 CN (0.1% formic acid) Column temperature: 70 ° C Flow rate: 0.9 ml / min Gradient: 5% to 100% of B in 5.3; 5.5 min: 100% B; 6.3 min: 5% of B
  • Step 1 A mixture of 4.78 g of 4-hydroxycarbazole, 9.32 g of N-phenyl-bis (trifluoromethanesulfonimide), 3.64 ml of triethylamine in 200 ml is stirred for 24 hours under argon at room temperature. dichloromethane. The reaction medium is evaporated to dryness in vacuo and the blackish residue is chromatographed on silica gel (40-63 ⁇ m), eluting with dichloromethane. 7.07 g of 4-trifluoromethanesulfonyloxycarbazole are obtained in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows: melting point (Kofler): 90 ° C.
  • Step 2 In an autoclave, a mixture of 2.0 g of 4-trifluoromethanesulfonyloxycarbazole obtained according to the preceding step, 142 mg of palladium acetate, 262 mg, is maintained at 50 ° C. for 8 hours under 2 bar of carbon monoxide. 1,3-diphenylphosphinopropane and 0.88 ml of triethylamine in 35 ml of methanol and 85 ml of dimethylformamide. After purging with argon, the reaction medium is evaporated to dryness under vacuum and the orange residue is chromatographed on silica gel (40-63 ⁇ m), eluting with dichloromethane. 1.29 g of methyl ester of 9H-carbazole-4-carboxylic acid are obtained in the form of a greenish solid whose characteristics are as follows:
  • Step 3 In a 250 ml flask under argon, 391 mg of a 60% suspension in sodium hydride petroleum jelly are added at room temperature in 4 times in 2 hours to a solution of 2.0 g of sodium hydride.
  • the reaction medium is evaporated to dryness in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel (40-63 ⁇ m), eluting with a mixture of dichloromethane and cyclohexane (50:50).
  • 3.2 g of methyl ester of 9- (3-bromo-4-cyano-phenyl) -9H-carbazole-4-carboxylic acid are obtained in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:
  • Step 4 In a microwave reactor, a mixture of 405 mg of 9- (3-bromo-4-cyano-phenyl) -9H-carbazole acid methyl ester is heated at 115 ° C. for 30 minutes.
  • -4-carboxylic acid obtained according to the preceding step 461 mg of frans-4-amino-cyclohexanol, 45 mg of palladium acetate, 192 mg of sodium tert-butoxide and 111 mg of 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene in 18 ml of toluene.
  • the reaction medium is clarcel filtered with washing with 200 mL of ethyl acetate.
  • Step 5 In a 250 ml flask, a mixture of 220 mg of methyl ester of 9- [4-cyano-3- (4-hydroxy-cyclohexylamino) -phenyl acid is refluxed for 7 hours. ] -9H-carbazole-4-carboxylic acid obtained according to the preceding step and 401 ⁇ l of 2.5N sodium hydroxide in 20 ml of methanol. The reaction medium is evaporated to dryness under vacuum. The residue is taken up in 20 ml of 1M hydrochloric acid and extracted with 3 times 30 ml of ethyl acetate.
  • Step 6 In a 50 ml flask, a mixture of 155 mg of 9- [4-cyano-3- (4-frans-hydroxy-cyclohexylamino) -phenyl] -9H-acid is stirred at room temperature for 3.5 hours.
  • -carbazole-4-carboxylic acid obtained according to the previous step, 48 mg of 4-fluoro-o-phenylenediamine, 131 mg of o - ((ethoxycarbonyl) cyanomethyleneamino) -N, N, N ', N'- tetramethyluronium (TOTU) and 70 ⁇ l of diisopropylethylamine in 20 ml of dimethylformamide.
  • TOTU tetramethyluronium
  • Step 7 In a 100 ml flask, 185 mg of 9- [4-cyano-3- (4-furan) -benzyl-2- (4-fluoro-phenyl) -amide were heated for 1 hour under reflux. hydroxy-cyclohexylamino) -phenyl] -9H-carbazole-4-carboxylic acid obtained according to the preceding step in 15 ml of glacial acetic acid. The reaction medium is evaporated to dryness in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel (15-40 ⁇ m), eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (99: 1).
  • Step 8 In a 100 ml flask, 0.4 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide is added to a mixture of 111 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazole) 2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (4-frans-hydroxy-cyclohexylamino) -benzonitrile obtained according to the preceding step in 2 ml of ethanol and 0.8 ml of dimethylsulfoxide and 0.4 1M sodium hydroxide and stirred the mixture for 1 hour at room temperature. 40 ml of distilled water are added and the mixture is extracted with 3 times 30 ml of ethyl acetate.
  • Step 1 In a 5 ml microwave reactor, 78.8 mg of trifluoromethanesulphonic acid 9-H-carbazol-4-yl ester, obtained according to Step 1 of Example 1, are successively charged. 2.5 ml of toluene, 56.2 mg of quinolin-3-boronic acid, 55.6 mg of sodium carbonate and 57.8 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0). After stirring for 30 seconds at room temperature, the reaction mixture is heated, with stirring, at 115 ° C. for 30 minutes. After cooling to room temperature, the reaction medium is taken up in 5 ml of ethyl acetate and 2 ml of water.
  • Step 2 In a 20 ml monocolumn flask, under an argon atmosphere, 80 mg of 4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazole, obtained according to the preceding step, and 60 mg of 2-bromo are dissolved. 4-Fluoro-benzonitrile in 2 ml of anhydrous dimethylformamide (DMF). 16.3 mg of 60% sodium hydride in oil are then added and the mixture is stirred at ambient temperature for 4 hours.
  • DMF dimethylformamide
  • Step 3 In a 5 ml microwave reactor, 95 mg of 2-bromo-4 - [(4-quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzonitrile, obtained in succession, are loaded successively. previous step, 92 mg of trans-4-aminocyclohexanol, 9 mg of palladium (II) acetate, 38.5 mg of potassium tert-butoxide and 3.6 mL of toluene. After stirring for 30 seconds at room temperature, the reaction medium is heated at 115 ° C. for 15 minutes with stirring. After cooling, 5 ml of ethyl acetate and 3 ml of water are added.
  • Step 4 In a 10 ml monocolumn flask, 72 mg of
  • Step 1 To a solution of 0.40 g of methyl ester of 9H-carbazole-4-carboxylic acid, obtained according to step 2 of Example 1, in 30 ml of dioxane under an inert atmosphere of argon, 0.43 g of 4-bromo-2-fluorobenzonitrile, 2.2 g of cesium carbonate, 0.12 g of 9,9-dimethyl-4,5-bis (diphenylphosphino) xanthene and 0.04 are added successively. g of palladium acetate. The reaction mixture is refluxed for 3 hours, then cooled, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Step 2 To a solution of 0.69 g of 1,2-diamino-4-fluoro-benzene in 40 ml of toluene and 20 ml of tetrahydrofuran under an argon atmosphere are added in the course of 5 minutes at room temperature. 44 mL of a solution of 2M trimethylaluminum in toluene. After stirring for 15 minutes at room temperature, 1.25 g of methyl ester of 9- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -9H-carbazole-4-carboxylic acid, obtained according to US Pat. previous step, in 20 mL of tetrahydrofuran and heated at reflux for 1 hour.
  • Step 3 In a 2 ml microwave reactor, 100 mg 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H- are successively charged.
  • carbazol-9-yl] -benzonitrile obtained in the previous step, 0.8 ml of dimethylsulfoxide, 263 mg of potassium carbonate and 111 mg of N, N-diethylethylenediamine.
  • the reaction medium is heated at 100 ° C. for 45 minutes with stirring.
  • 2 ml of ethanol, 0.4 ml of 1M sodium hydroxide, 0.4 ml of 30% hydrogen peroxide are successively added and the mixture is stirred for 100 minutes at room temperature.
  • Step 1 A mixture of 545 mg of 9- [4-cyano-3- (4-hydroxy-cyclohexylamino) -phenyl] -9H-carbazole acid is stirred at room temperature for 4 hours.
  • 4-carboxylic acid, obtained according to step 5 of Example 1 147 mg of 3,4-diaminopyridine, 462 mg of o - [(ethoxycarbonyl) cyanomethyleneamino] -N, N, N ', N tetrafluoroborate; tetramethyluronium (TOTU) and 245 ⁇ l of diisopropylethylamine in 75 ml of dimethylformamide.
  • the reaction medium is evaporated to dryness under vacuum.
  • Step 2 In a 250 ml flask, 590 mg of 9- [4-cyano-3- (4-yl) -4-amino-pyridin-4-yl) -amide are heated for one hour under reflux. hydroxy-cyclohexylamino) -phenyl] -9H-carbazole-4-carboxylic acid, obtained according to the preceding step, in 50 ml of glacial acetic acid. The reaction medium is evaporated to dryness in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel (15-40 ⁇ m), eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (99/1 and 90/10).
  • Step 3 In a 100 ml flask, 0.98 ml of 30% hydrogen peroxide are added to a mixture of 240 mg of 2- (4-Frans-hydroxy-cyclohexylamino) -4- [4- (3H-imidazo) [4,5-c] pyridin-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzoni-trile, obtained according to the preceding step, in 7 ml of ethanol and 3.5 ml of dimethylsulfoxide and 0.96 1M sodium hydroxide and stirred the mixture for 1 hour at room temperature. 40 ml of distilled water are added and the mixture is extracted with 3 times 40 ml of ethyl acetate.
  • Step 1 2.2 g of 9- [4-cyano-3- (4-enansulfonyl) -2-amino-4-fluoro-phenyl) -amide are refluxed for 1.5 hours. hydroxy-cyclohexylamino) -phenyl] -9H-carbazole-4-carboxylic acid, obtained according to step 6 of example 1, in 100 ml of acetic acid. After treatment, as in step 7 of Example 1, the residue is purified by chromatography on silica gel (15-40 ⁇ m), eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (96/4 by volume).
  • Step 2 In a 50 ml three-necked flask, 1.36 ml of 30% hydrogen peroxide are added to a mixture of 200 mg of 4- (2-cyano-5- [4- (6-fluorinated 1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9yl] -phenylamino ⁇ -fraA7S-cyclohexyl of acetic acid, obtained in the preceding step, in 7.5 mL of ethanol and 3 mL of dimethylsulfoxide and 0.96 ml of sodium hydroxide
  • step 3 of Example 3 The procedure is as in step 3 of Example 3, but starting from 100 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -carbazol-9-yl). ] -benzonitrile, obtained according to step 2 of Example 3, 0.8 mL of dimethylsulfoxide, 263 mg of potassium carbonate and 94 mg of cyclohexylamine in 0.8 mL of dimethylsulfoxide. Then 0.4 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 0.4 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 2 ml of ethanol are added to the reaction medium.
  • Step 3 of Example 3 The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 84 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9- yl] -benzonitrile, obtained according to step 2 of Example 3, 0.67 ml of dimethylsulfoxide, 83 mg of potassium carbonate and 300 mg of 3-amino-1-propanol in 0.67 ml of dimethylsulfoxide. Then 0.4 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 0.4 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 2 ml of ethanol are added to the reaction medium.
  • Step 3 of Example 3 The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 84 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9- yl] benzonitrile, obtained according to step 2 of example 3, 111 mg of potassium carbonate and 607 mg of c / s-4-aminocyclohexanol hydrochloride in 0.67 ml of dimethylsulfoxide. Then 0.4 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 0.4 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 2 ml of ethanol are added to the reaction medium.
  • Step 1 In a microwave reactor, a mixture of 1.015 g of methyl ester of 9- (3-bromo-4-cyano-phenyl) is heated at 160 ° C. for 1.5 hours.
  • -9H-carbazole-4-carboxylic acid obtained according to step 3 of example 1, 444 mg of acetamide, 71 mg of frans-N.N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine, 1,039 g of potassium carbonate and 95 mg of copper iodide in 20 ml of dioxane.
  • the reaction medium is poured into 200 ml of ethyl acetate.
  • the organic phase is washed with 100 ml of a saturated solution of sodium bicarbonate.
  • aqueous phase is reextracted with 2 times 100 ml of ethyl acetate.
  • the combined organic phases are washed twice with 50 ml of saturated sodium bicarbonate solution, once with 100 ml of saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under vacuum.
  • the residue is chromatographed on silica gel (40-63 ⁇ m) eluting with pure dichloromethane. 520 mg of methyl ester of 9- (3-acetylamino-4-cyano-phenyl) -9H-carbazole-4-carboxylic acid are obtained in the form of an off-white solid, the characteristics of which are as follows:
  • Step 2 In a 250 ml flask, a mixture of 300 mg of methyl ester of 9- (3-acetylamino-4-cyano-phenyl) -9H-carbazole-4-methyl acid is refluxed for 2 hours.
  • carboxylic acid obtained in the previous step and 66 mg of lithium hydroxide monohydrate in 30 ml of methanol.
  • the reaction medium is evaporated to dryness under vacuum and the residue taken up in 30 ml of 1M hydrochloric acid is extracted with 3 times 30 ml of dichloromethane.
  • the combined organic phases are washed with 30 ml of a saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under vacuum.
  • Step 3 In a 100 ml flask, a mixture of 113 mg of methyl ester of 9- (3-amino-4-cyano-phenyl) -9H-carbazole-4-carboxylic acid, which has been obtained, is refluxed. in the previous step, and 0.3 mL of 2.5 M sodium hydroxide in 10 mL of methanol. After 3.5 hours, 0.3 ml of 2.5 M sodium hydroxide are added and the refluxing continues for 5 hours in total and then allowed to return to room temperature overnight. The following day, the reaction medium is evaporated to dryness and the residue is taken up with 10 ml of 1M hydrochloric acid.
  • Step 4 In a 250 ml flask, a mixture of 77 mg of 9- (3-amino-4-cyano-phenyl) -9H-carbazole-4-carboxylic acid, obtained at room temperature, is stirred at room temperature for 3 hours. previous step, 30 mg 4-fluoro-o-phenylenediamine, 81 mg of o- ((ethoxycarbonyl) cyanomethyleneamino) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TOTU) and 43 ⁇ L of diisopropylethylamine in 10 ml dimethylformamide.
  • TOTU trifluoro-o-phenylenediamine
  • reaction medium is evaporated to dryness under vacuum and the residue is taken up in 75 ml of ethyl acetate and 50 ml of a saturated solution of sodium bicarbonate.
  • the aqueous phase is decanted and re-extracted with 2 times 50 ml of ethyl acetate.
  • the combined organic phases are washed twice with 50 ml of a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under vacuum.
  • 155 mg of a light brown solid of 9- (3-amino-4-cyano-phenyl) -9H-carbazole-4-carboxylic acid (2-amino-4-fluoro-phenyl) -amide are obtained, used without further characterization in the next step.
  • Step 5 In a 25 ml flask a mixture of 155 mg of 9- (3-amino-4-cyano-phenyl) - (2-amino-4-fluoro-phenyl) -amide is refluxed for 1 hour. ) -9H-carbazole-4-carboxylic acid, obtained in the previous step, and 10 mL of acetic acid. The reaction medium is evaporated to dryness under vacuum and the residue is chromatographed twice on silica gel (15-40 ⁇ m), eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95/5).
  • Step 6 In a 50 ml flask, 0.2 ml of 30% hydrogen peroxide is added to a mixture of 40 mg of 2-amino-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2- yl) -9H-carbazol-9-yl] -benzonitrile, obtained in the preceding step, in 1.0 mL of ethanol and 0.4 mL of dimethylsulfoxide and 0.2 mL of 1M sodium hydroxide and stirred mixing during VA hour at room temperature. 20 ml of distilled water are added and the mixture is extracted with 3 times 30 ml of ethyl acetate.
  • the reaction medium is stirred for 20 hours at room temperature and then concentrated under reduced pressure.
  • the residue is taken up in 25 ml of water and 50 ml of a mixture of dichloromethane and methanol (9/1 by volume).
  • the organic phase is decanted, and then the aqueous phase is reextracted twice with 50 ml of a mixture of dichloromethane and methanol (9/1 by volume).
  • the combined organic phases are washed with 25 ml of water, dried over magnesium sulphate and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the crude product thus obtained is purified by flash chromatography on 15 g of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (95/5 by volume).
  • Step 1 To a solution of 0.40 g of methyl ester of 9H-carbazole-4-carboxylic acid, obtained according to step 2 of Example 1, in 30 mL of dioxane under an inert atmosphere of argon, are successively added 0.49 g of 2-bromo-5-cyanopyridine, 2.2 g of cesium carbonate, 0.12 g of 9,9-dimethyl-4,5-bis (diphenylphosphino) xanthene and 0.04 g of palladium acetate. The reaction mixture is refluxed for 2 hours, then cooled, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Step 2 To a solution of 0.33 g of methyl ester of 9- (5-cyano-pyridin-2-yl) -9H-carbazole-4-carboxylic acid, obtained according to the previous step, in 30 ml of methanol are added 1.6 ml of 2M sodium hydroxide and then heated at 60 ° C. for 2 hours. After returning to ambient temperature, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure, then 20 ml of water and a 1 M aqueous solution of HCl are added in order to bring the pH around 6. The aqueous phase is extracted with 3 ⁇ 100 ml. of ethyl acetate, then the organic phases are combined, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. 0.24 g of 9- (5-carbamoyl-pyridin-2-yl) -9H-carbazole-4-carboxylic acid is thus obtained in the form of a gummy residue, the characteristics of which are as follows:
  • Step 3 In a 50 ml flask, a mixture of 210 mg of 9- (5-carbamoyl-pyridin-2-yl) -9H-carbazole-4-carboxylic acid, obtained according to US Pat. previous step, of 105 mg of 4-fluoro-o-phenylenediamine, 273 mg of o- ((ethoxycarbonyl) cyanomethyleneamino) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TOTU) and 138 ⁇ l of diisopropylethylamine in 36 ml dimethylformamide.
  • o- ((ethoxycarbonyl) cyanomethyleneamino) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TOTU) 138 ⁇ l of diisopropylethylamine in 36 ml dimethylformamide.
  • Example 20 Synthesis of 4- [4- (6-aminopyridin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(4-en-7S-hydroxycyclohexyl) amino] benzamide.
  • Step 1 To a solution of 0.6 g of 4-trifluoromethanesulfonyloxycarbazole, obtained in step 1 of Example 1, in a mixture of 28 ml of dioxane and 9 ml of water, are added successively under argon, 1.85 g of 2-methylpropan-2-yl [5- (4,4,5,5-tetramethyl-1, 3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2-yl] carbamate, 2.48 g of cesium carbonate and 70 mg of 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene palladium (II) dichloride complexed with dichloromethane (1/1) [PdCl 2 (dppf) ' CH 2 Cl 2 ].
  • Step 2 To a solution of 0.26 g of 2-methylpropan-2-yl [5- (9H-carbazol-4-yl) pyridin-2-yl] carbamate in 15 mL of dioxane is added successively under argon, 0.217 g of 4-bromo-2-fluorobenzonitrile, 0.9 g of cesium carbonate, 0.05 g of (9,9-dimethyl-9H-xanthene-4,5-diyl) bis (diphenylphosphane) and 0.016 g of palladium acetate. The reaction mixture is refluxed for 5 hours, cooled to room temperature and filtered through Celite.
  • Step 4 To a solution of 0.04 g) of 4-carbamoyl-3 - [(4-frans-hydroxycyclohexyl) amino] phenyl ⁇ -9H-carbazol-4-yl) pyridin-2-yl] carbamate methylpropan-2-yl in 1 ml of dioxane are added 0.13 ml of 1N hydrochloric acid. The reaction mixture is heated at 100 ° C. in the microwave for 15 minutes and then concentrated under reduced pressure.
  • Example 15 The procedure is as in Example 15, but starting from 267 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (4- 7 ⁇ -hydroxy-cyclohexylamino) -benzamide, which can be obtained as in Example 1, 175 mg of N-ferf-butoxycarbonyl-glycine, 61 mg of 4-dimethylaminopyridine and 192 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) hydrochloride. ) -3-ethylcarbodiimide in 50 mL of dichloromethane and 5 mL of dimethylformamide for 20 hours at 45 ° C.
  • Example 15 The procedure is as in Example 15, but starting from 534 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (4- frans-hydroxy-cyclohexylamino) -benzamide, which can be obtained as in Example 1, 189 mg of N-tert-butoxycarbonyl-alanine, 122 mg of A-dimethylaminopyridine and 383.5 mg of 1- (3- dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide in 50 ml of dichloromethane and 5 ml of dimethylformamide for 20 hours at 45 ° C.
  • Example 25 Synthesis of trifluoroacetate of 4-Frans- ⁇ 2-carbamoyl-5- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -phenylamino ester - cyclohexyl of aminoacetic acid
  • Example 24 The procedure is as in Example 24, but starting with 400 mg of 4-frans- ⁇ 2-carbamoyl-5- [4 (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol ester) ester. 9-yl] -phenylamino ⁇ -cyclohexyl of teAf-butoxycarbonylaminoacetic acid, obtained in Example 21, in 10 ml of dichloromethane and 10 ml of trifluoroacetic acid, for 1.5 hours at 0 ° C.
  • Example 24 The procedure is as in Example 24, but starting from 300 mg of 4-frans- ⁇ 2-carbamoyl-5- [4 (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol ester 9-yl] phenylamino-cyclohexyl of 2 (S) -t-butoxycarbonylaminopropionic acid, obtained in Example 22, in 7.5 ml of dichloromethane and 10 ml of trifluoroacetic acid, for 2 hours at OC.
  • Example 27 Synthesis of 2 - [(4-trans-hydroxycyclohexyl) amino] -4- [4- (5-methoxypyridin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide.
  • Step 1 To a solution of 0.8 g of 4-trifluoromethanesulfonyloxycarbazole, obtained in step 1 of Example 1, in a mixture of 37 ml of dioxane and 12 ml of water, are added successively under argon, 0.54 g of (5-methoxypyridin-3-yl) boronic acid, 3.3 g of cesium carbonate and 93 mg of 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene palladium (II) dichloride in complex with the dichloromethane (1/1) [PdCl2 (dppf) CH2Cl2]. The reaction mixture is refluxed for 3.5 hours, filtered through Celite and concentrated under reduced pressure.
  • Step 3 To a solution of 0.3 g of 2-fluoro-4- [4- (5-methoxypyridin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzonitrile in 3.3 mL of dimethylsulfoxide is added successively 0.316 g of potassium carbonate and 1.75 g of A-frans-aminocyclohexanol. The reaction mixture is heated at 90 ° C. for
  • Step 1 To a solution of 0.8 g of 4-trifluoromethanesulfonyloxycarbazole, obtained in step 1 of Example 1, in a mixture of 37 ml of dioxane and 12 ml of water, are added successively under argon, 0.72 g of 2-cyano-5- (4,4,5,5-tetramethyl)
  • Step 2 To a solution of 0.24 g of 5- (9H-carbazol-4-yl) pyridine-2-carbonitrile in 10 ml of dioxane are successively added under argon, 0.267 g of 4-bromo-2-fluorobenzonitrile, 1.1 g of cesium carbonate, 0.06 g of (9,9-dimethyl-9H-xanthene-4,5-diyl) bis (diphenylphosphane) and 0.02 g of palladium acetate. The reaction mixture is refluxed for 3 hours, cooled to room temperature, filtered through Celite and concentrated under reduced pressure.
  • Step 3 To a solution of 0.2 g of 5- [9- (4-cyano-3-fluorophenyl) -9H-carbazol-4-yl] pyridine-2-carbonitrile in 2.2 mL of dimethylsulfoxide are added. 0.21 g of potassium carbonate and 1.2 g of 4-fransaminocyclohexanol were added successively. The reaction mixture is heated at 90 ° C. for 1 hour in the microwave, then 5.1 ml of ethanol are added, followed by 1 ml of a 1N solution of sodium hydroxide and 1 ml of 30% hydrogen peroxide. . The reaction mixture is stirred at room temperature for 5 minutes and then diluted with distilled water.
  • aqueous phase is extracted twice with ethyl acetate and the combined organic phases are washed with water, saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and filtered.
  • the filtrate is concentrated under reduced pressure and the off-white solid obtained is purified by chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane, acetonitrile and methanol (92/4/4 by volume) and recrystallized from ethanol.
  • Step 1 To a solution of 0.8 g of 4-trifluoromethanesulfonyloxycarbazole, obtained in step 1 of Example 1, in a mixture of 37 ml of dioxane and 12 ml of water, are added successively under argon, 0.54 g of [6- (hydroxymethyl) pyridin-3- yl] boronic acid, 3.3 gde cesium carbonate and 93 mg of dichloride of 1, 1 * - Bis (diphenylphosphino) ferrocene palladium (II) complex with dichloromethane (1/1) The reaction mixture is refluxed for 5 hours, cooled to room temperature, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 2 To a solution of 0.31 g of [5- (9H-carbazol-4-yl) pyridin-2-yl] methanol in 15 mL of dioxane is added successively under argon, 0.34 g of 4-bromo-2 1-fluorobenzonitrile, 1.4 g of cesium carbonate, 0.08 g of (9,9-dimethyl-9H-xanthene-4,5-diyl) bis (cinphenylphosphine) and 25 mg of palladium acetate. The reaction mixture is refluxed for 4 hours, cooled to room temperature, filtered through Celite and concentrated under reduced pressure.
  • Step 3 To a solution of 70 mg of 2-fluoro-4- ⁇ 4- [6- (hydroxymethyl) pyridin-3-yl] -9H-carbazol-9-yl ⁇ benzonitrile in 2 mL of dimethylsulfoxide is added successively. mg of potassium carbonate and 0.4 g of 4-frans-aminocyclohexanol. The reaction mixture is heated at 90 ° C. for 1 hour and a quarter in the microwave, then 1.8 ml of ethanol are added, followed by 0.35 ml of a 1N solution of sodium hydroxide and 0.35 ml of sodium hydroxide. hydrogen peroxide at 30%. The reaction mixture is stirred at room temperature for 40 minutes and then diluted with distilled water.
  • aqueous phase is extracted twice with ethyl acetate and the combined organic phases are washed with water, saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and filtered.
  • the filtrate is concentrated under reduced pressure and the off-white solid obtained is purified by chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane, acetonitrile and methanol (90/5/5 by volume), and triturated in dichloromethane to give 0.13 g of 2 - [(4-trans-hydroxycyclohexyl) amino] -4- ⁇ 4- [6- (hydroxymethyl) pyridin-3-yl] -9H-carbazol-9- yljbenzamide, in the form of a white solid whose characteristics are as follows:
  • Step 1 The procedure is as in Step 3 of Example 2, but starting from
  • Step 1 In a 250 ml three-necked flask under argon atmosphere, 1 g of 4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazole, obtained in step 2 of example 2, was dissolved in 75 ml. of dioxane, then 3,32 g of cesium carbonate and 1,019 g of 4-bromo-2-fluoro-benzonitrile are successively added.
  • the reaction medium is degassed by bubbling argon for 10 minutes, then 3.3 mg of palladium acetate and 236 mg of 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene are successively added and the mixture is heated to reflux. while 2 hours under an argon atmosphere.
  • the reaction medium is filtered through Celite, concentrated under reduced pressure and taken up with 100 ml of water and 100 ml of ethyl acetate.
  • the organic phase is decanted and the aqueous phase is re-extracted twice with 50 ml of ethyl acetate.
  • the combined organic phases are washed with water, dried over magnesium sulphate and concentrated under reduced pressure.
  • the residue is purified by flash chromatography on 200 g of silica, eluting with dichloromethane.
  • Step 2 In a 100 ml three-necked flask, 584 mg of the compound obtained in the preceding step are dissolved in 20 ml of dimethylformamide and then 424 mg of 3-aminopropanol and 1.562 g of potassium carbonate are successively added. It is heated at 140 ° C. for 2 hours, then 100 ml of water and 100 ml of ethyl acetate are added. The aqueous phase is decanted, and then the organic phase is re-extracted twice with 50 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water, dried over magnesium sulphate and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • Step 3 Working as in step 4 of Example 2, but starting from 565 mg of the compound obtained in the preceding step, 2.41 mL of 1N solution of sodium hydroxide and 2.22 ml of 30% aqueous hydrogen peroxide solution, for 30 minutes at room temperature, in 15 ml of ethanol and 6.2 ml of dimethylsulfoxide, is obtained, after purification by flash chromatography on 70 g of silica eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95/5 by volume), 334 mg of 2- (3-hydroxypropyl) amino-4- [4- (quinoline) 3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide, in the form of a white powder, the characteristics of which are as follows:
  • Step 1 The procedure is as in Step 2 of Example 31, but starting from 150 mg of 2-fluoro- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzonitrile, obtained in step 2 of Example 31, 129 mg of 3-amino-butan-2-ol and 401 mg of potassium carbonate at 140 ° C. for 1 hour in 5 ml of dimethylformamide. After treatment and purification by flash- chromatography, under the conditions described in step 2 of Example 31, 149 mg of 2- (3-hydroxybutyl) amino- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl) are obtained.
  • benzonitrile the characteristic of which is as follows:
  • Step 2 Using, as in step 4 of Example 2, but starting from 149 mg of the compound obtained in the preceding step, 0.62 ml of a 1N solution of sodium hydroxide and of 0.568 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide, for 1 hour at room temperature, in 3.7 ml of ethanol and 1.57 ml of dimethylsulfoxide, is obtained, after purification by flash chromatography over 10 g of silica eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (97/3 by volume), 106 mg of 2- (3-hydroxybutyl) amino-4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol). 9-yl] benzamide, in the form of a white powder whose characteristics are as follows:
  • Example 33 Synthesis of 2- (3-methoxypropyl) amino-4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide.
  • Step 1 The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from
  • Step 2 Proceeding as in Step 4 of Example 2, but starting from 190 mg of the compound obtained in the preceding step, 0.787 ml of a 1N solution of sodium hydroxide and 0.724 ml of 30% aqueous solution of hydrogen peroxide, for 1 hour at room temperature, in 4.8 ml of ethanol and 2 ml of dimethylsulfoxide, is obtained after purification by flash chromatography on 15 g of silica, eluting with with a mixture of ethyl acetate and heptane (60/40 by volume), 113 mg of 2- (3-methoxypropyl) amino-4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol) 9-yl] benzamide, in the form of a white powder whose characteristics are as follows:
  • Step 2 By operating as in step 4 of Example 2, but starting from 160 mg of the crude compound obtained in the preceding step, 0.665 ml of a 1 N solution of sodium hydroxide and 0 61 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide for 1 hour at room temperature in 4 ml of ethanol and 2 ml of dimethylsulfoxide are obtained after purification by flash chromatography on silica (10 g).
  • Example 35 Synthesis of 2 (R, S) - (1-hydroxy-propan-2-yl) amino-4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide.
  • the reaction medium is poured onto a mixture of 50 ml of water and 50 ml of ethyl acetate.
  • the organic phase is decanted and the aqueous phase is re-extracted twice with 25 ml of acetate acid ethyl ester.
  • the combined organic phases are washed with water, dried over sodium sulphate and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the residue is purified by flash chromatography on 70 g of silica eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (95/5 by volume). 115 mg of, in the form of a beige powder are obtained, the characteristics of which are as follows:
  • Example 36 Synthesis of trifluoroacetate of 4-Frans- ⁇ 2-carbamoyl-5- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -phenylamino ester - cyclohexyl of (S) -2,6-diamino-hexanoic acid
  • Step 1 In a tricolor of 250 ml, under an argon atmosphere, 534 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -carbazol-9-yl] -2- are dissolved. (4-hydroxy-cyclohexylamino) -benzamide, which can be obtained as in Example 1, and 258.5 mg of 2,6-bis-N, N'-tert-butoxycarbonyl-lysine in 50 ml of dichloromethane and 10 ml of dimethylformamide. 0.349 ml of N, N-diisopropylethylamine, 244.3 mg of 4-dimethylaminopyridine and 656 mg of
  • Step 2 In a 50 ml monocolumn flask, 687 mg of the compound obtained in the previous step are dissolved in 20 ml of dichloromethane. The solution obtained is cooled to 0 ° C., then 10 ml of trifluoroacetic acid are added and the mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes and then at room temperature for 1 hour. The reaction medium is concentrated under reduced pressure. The residue is then taken up with 5 mL of diisopropyl ether. After stirring for 30 minutes at 0 ° C., the precipitate formed is drained, washed twice with 5 ml of diisopropyl ether and dried for 4 hours in a vacuum oven at 50 ° C.
  • Step 3 of Example 3 The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 300 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9- yl] benzonitrile, obtained according to step 2 of example 3, 296 mg of potassium carbonate and 1.273 g of 4-amino-2-butan-2 (RS) -ol in 3 ml of dimethylsulfoxide. Then 1.357 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 1.313 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 7 ml of ethanol are added to the reaction medium.
  • RS 4-amino-2-butan-2
  • Example 38 Synthesis of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (3-methoxy-propylamino) -benzamide.
  • Step 3 of Example 3 The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 300 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9 -yl] benzonitrile, obtained according to step 2 of Example 3, 296 mg of potassium carbonate and 1.273 g of 3-methoxypropylamine in 3 ml of dimethylsulfoxide. Then 1.357 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 1.31 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 7 ml of ethanol are added to the reaction medium.
  • Example 40 Synthesis of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (2 (RS) -hydroxypropylamino) -benzamide.
  • Step 3 of Example 3 The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 300 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -carbazol-9-yl). ] -benzonitrile, obtained according to step 2 of Example 3, 296 mg of potassium carbonate and 1.073 g of 1-amino-2 (RS) -propanol in 3 ml of dimethylsulfoxide. Then 1.357 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 1.31 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 7 ml of ethanol are added to the reaction medium.
  • RS 1-amino-2
  • Step 1 The procedure is as in Step 2 of Example 31, but starting from 206 mg of 2-fluoro [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzonitrile, obtained in Step 1 of Example 31, 177 mg) of 3 (RS) -amino-butan-1-ol and 551 mg of potassium carbonate at 140 ° C. for 3 hours in 7 ml of dimethylformamide.
  • Step 2 Proceed as in Step 4 of Example 2, but starting from 110 mg of the crude compound obtained in the previous step, 0.456 ml of a 1N solution of sodium hydroxide and 0.419 ml of sodium hydroxide. a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide, for 1 hour at room temperature, in 2.8 ml of ethanol and 1.2 ml of dimethylsulfoxide, is obtained after purification by flash chromatography on 10 g of silica eluting with a mixture of ethyl acetate and heptane (90/10 by volume), 33 mg of 2- [1-hydroxy-butan-3 (RS) -ylamino] -4- [4- ( quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide, in the form of a white powder whose characteristics are as follows:
  • Example 42 Synthesis of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (2-hydroxyethylamino) benzamide.
  • Step 3 of Example 3 The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 300 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9 -yl] benzonitrile, obtained according to step 2 of Example 3, 296 mg of potassium carbonate and 0.872 g of 2-aminoethanol in 3 ml of dimethylsulfoxide.
  • Example 43 Synthesis of 2- (2-dimethylaminoethylamino) -4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide.
  • Step 3 of Example 3 The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 300 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -carbazol-9-yl). ] -benzonitrile, obtained according to step 2 of Example 3, 296 mg of potassium carbonate and 1.259 g of N, N-dimethylethylenediamine in 3 ml of dimethylsulfoxide. Then 1.357 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 1.31 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 7 ml of ethanol are added to the reaction medium.
  • Example 44 Synthesis of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (methylcarbamoylmethylamino) -benzamide.
  • Step 3 of Example 3 The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 300 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -carbazol-9-yl). ] -benzonitrile, obtained according to step 2 of Example 3, 296 mg of potassium carbonate, 1 g of N-methylglycine hydrochloride and 820 mg of triethylamine in 3 ml of dimethylsulfoxide. Then 1.357 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 1.31 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 7 ml of ethanol are added to the reaction medium.
  • Example 45 Synthesis of 2- [2- (1-oxy-pyrrolidin-1-yl) -ethylamino] -4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide.
  • Step 1 The procedure is as in Step 2 of Example 31, but starting from 230 mg of 2-fluoro [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzonitrile, obtained in step 1 of Example 31, 254 mg of N- (2-aminoethyl) pyrrolidine and 615 mg of potassium carbonate at 140 ° C. for 3 hours in 7 ml of dimethylformamide. After treatment, as in step 2 of Example 31, 273 mg of a mixture containing predominantly 2- [2- (pyrrolidin-1-yl) -ethylamino] -4- [4- (quinolin-3) are obtained.
  • Step 2 Using, as in step 4 of Example 2, but starting from 273 mg of the crude compound obtained in the preceding step, 1. 076 ml of a 1 N solution of sodium hydroxide and of 0.998 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide, for 1 hour at room temperature, in 2.8 ml of ethanol and 1.2 ml of dimethylsulfoxide, is obtained, after purification by flash chromatography on g of silica eluting with a mixture of dichloromethane, methanol and a 5M aqueous solution of ammonia (90/10/1 by volume), 126 mg of 2- [2- (1-oxy-pyrrolidin-1) yl) -ethylamino] -4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide, in the form of a light beige powder, the characteristics of which are as follows: 1 H NMR Spectrum (400 MHz, DMSO-d6, ⁇
  • Example 46 Synthesis of 2- (2-Ethoxy-ethylamino) -4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -benzamide.
  • Step 3 of Example 3 The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 300 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -carbazol-9-yl). ] -benzonitrile, obtained according to step 2 of Example 3, 296 mg of potassium carbonate and 1.273 g of 2-ethoxyethylamine in 3 ml of dimethylsulfoxide. Then 1.357 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 1.31 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 7 ml of ethanol are added to the reaction medium.

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Abstract

L'invention concerne les nouveaux produits de formule (I) dans lesquels Het représente un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 ou R'1, R est choisi dans le groupe constitué par (A'), (B), (C), (D) et (E) avec R1 et/ou R'1, choisis parmi H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phénylalcoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO- alkyl, sulfonamide, NH-S02-alkyl, S(0)2-NHalkyl, S(O2)-N(alkyl)2; tous ces radicaux éventuellement substitués; W1, W2, W3 représentent indépendemment CH ou N, X représente O, S, NR2, C(O), S(O) ou S(0)2; Z représente H, HaI, -0-R2 ou -NH-R2 avec R2 représente H, alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle éventuellement substitués; ces produits étant sous toutes les formes isomères et les sels, à titre de médicaments.

Description

NOUVEAUX DERIVES DE CARBAZOLE INHIBITEURS DΗSP90. COMPOSITIONS LES CONTENANT ET UTILISATION La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques, dérivés hétérocycliques de carbazole, les compositions qui les contiennent, et leur utilisation comme médicaments.
Plus particulièrement, l'invention concerne, selon un premier aspect, de nouveaux dérivés hétérocycliques de carbazole présentant une activité anticancéreuse, et en particulier une activité inhibitrice de la protéine chaperone Hsp90, et plus particulièrement via l'inhibition de l'activité catalytique de type ATPasique de la protéine chaperone Hsp90.
Protéines Chaperones :
Les chaperones moléculaires de la famille « Heat Shock Proteins » (HSPs), classées en fonction de leur masse moléculaire (Hsp27, Hsp70, Hsp90...), sont des éléments clés de l'équilibre entre la synthèse et la dégradation des protéines cellulaires, responsables du repliement correct des protéines. Elles jouent un rôle vital en réponse au stress cellulaire. Les HSPs, et en particulier Hsp90, sont également impliquées dans la régulation de diverses fonctions majeures de la cellule, via leur association avec diverses protéines clients impliquées dans la prolifération cellulaire ou l'apoptose (JoIIy C. et Morimoto R.I., J. N. Cancer Inst. .(2000), 92, 1564-72 ; Smith D.F. et al., Pharmacological Rev. (1998), 50, 493-513 ; Smith D.F. , Molecular Chaperones in the CeII, 165-178, Oxford University Press 2001 ).
Chaperone Hsp90 et inhibiteurs d'Hsp90 dans le traitement des cancers : La chaperone Hsp90, qui représente 1 à 2% du contenu protéique de la cellule a été récemment mise en évidence comme une cible particulièrement prometteuse en thérapie anticancéreuse (cf pour revue : Moloney A. et Workman P., Expert Opin. Biol. Ther. (2002), 2(1), 3-24 ; Chiosis et al, Drug Discovery Today (2004), 9, 881-888). Cet intérêt tient en particulier aux interactions cytoplasmiques d'Hsp90 avec les principales protéines clients d'Hsp90, protéines qui sont impliquées dans les six mécanismes de progression des tumeurs, tels que définis par Hanahan D. et Weinberg R.A. (CeII (2002), 100, 57-70 ), à savoir :
- une capacité à proliférer en l'absence de facteurs de croissance : EGFR- R/HER2, Src, Akt, Raf, MEK, Bcr-Abl, Flt-3 ... - une capacité à échapper à l'apoptose : forme mutée de p53, Akt, survivine
- une insensibilité aux signaux d'arrêt de prolifération : Cdk4, PIk , Wee1 ...
- une capacité à activer l'angiogénèse : VEGF-R, FAK, HIF-1 , Akt ...
- une capacité à proliférer sans limite réplicative : hTert ... - une capacité à envahir de nouveaux tissus et à métastaser : c-Met
Parmi les autres protéines clients de Hsp90, des récepteurs aux hormones stéroïdiennes, tels que le récepteur à l'estrogène ou le récepteur à l'androgène, présentent également un intérêt important dans le cadre des thérapies anticancéreuses. II a été montré récemment que la forme alpha d'HspθO avait également un rôle extracellulaire via son interaction avec la métalloprotéase MMP-2, elle- même impliquée dans l'invasion tumorale (Eustace B. K. et al, Nature CeII Biology (2004), 6, 507-514). Hsp90 est constituée de deux domaines N- et C-terminaux séparés par une région fortement chargée. L'interaction dynamique entre ces deux domaines, coordonnée par la fixation de nucléotides et de co-chaperones, détermine la conformation de la chaperone et son état d'activation. L'association des protéines clients dépend principalement de la nature des co-chaperones Hsp70/Hsp40, HopδO etc ... et de la nature du nucléotide ADP ou ATP liée au domaine N-terminal de Hsp90. Ainsi l'hydrolyse de l'ATP en ADP et le facteur d'échange ADP/ATP contrôlent l'ensemble de la « machinerie » chaperone, et il a été montré qu'il suffit de prévenir l'hydrolyse de l'ATP en ADP - activité ATPasique d'Hsp90 - pour libérer dans le cytoplasme des protéines-clients qui seront alors dégradées au protéasome (Neckers L et Neckers K, Expert Opin. Emerging Drugs (2002), 7, 277-288 ; Neckers L, Current Médicinal Chemistry, (2003), 10, 733-739 ; Piper P.W., Current Opin. Invest. New Drugs (2001 ), 2, 1606-1610). Rôle d'Hsp90 et de ses inhibiteurs dans des patholoqies autres que le cancer :
Diverses pathologies humaines sont la conséquence d'un repliement incorrect de protéines clés, conduisant notamment à des maladies neurodégénératives suite à l'agrégation de certaines protéines comme dans les maladies d'Alzheimer et de Huntington ou les maladies liées aux prions (Tytell M. et Hooper P.L., Emerging Ther. Targets (2001 ), 5, 267- 287). Dans ces pathologies, des approches visant à inhiber Hsp90 dans le but d'activer les voies de stress (Hsp70 par exemple) pourraient être bénéfiques (Nature Reviews Neuroscience 6 : 11 , 2005). Quelques exemples sont cités ci- dessous : i) La maladie de Huntington : Cette maladie neurodégénérative est due à une extension de triplets CAG dans l'exon 1 du gène codant pour la protéine huntingtine. Il a été montré que la geldanamycine inhibe l'agrégation de cette protéine du fait de la surexpression des chaperones Hsp70 et Hsp40 (Human Molecular Genetics 10 : 1307, 2001 ). ii) La maladie de Parkinson : Cette maladie est due à la perte progressive des neurones dopaminergiques et caractérisée par l'aggrégation de la protéine alpha-synuclein. Il a été montré que la geldanamycine est capable de protéger la drosophile contre la toxicité de l'alpha-synuclein sur les neurones dopaminergiques. iii) L'ischémie cérébrale focale : II a été montré dans un modèle animal de rat que la geldanamycine protège le cerveau contre l'ischémie cérébrale, et ce du fait de l'effet de stimulation de la transcription des gènes codant pour les « heat-shock proteins » par un inhibiteur d'HspθO. iv) Les maladies d'Alzheimer et la sclérose en plaques : Ces maladies sont dues en partie à l'expression de cytokines pro-inflammatoires et de la forme inductible de la NOS (Nitric oxide synthase) dans le cerveau, et cette expression délétaire est supprimée par la réponse au stress. En particulier, les inhibiteurs d'Hsp90 sont capables d'engranger cette réponse au stress, et il a été montré in vitro que la geldanamycine et le 17-AAG présentent une activité antiinflammatoire dans des cellules gliales de cerveau (J. Neuroscience Res. 67 : 461 , 2002). v) La sclérose latérale amvotrophique : Cette maladie neurodégénérative est due à la perte progressive des neurones moteurs. Il a été montré que l'arimoclomol, un inducteur « heat- shock proteins », retarde l'évolution de la maladie dans un modèle animal (Nature Medicine 10 : 402, 2004). Etant donné qu'un inhibiteur d'HspθO est également un inducteur des protéines heat- shock (Mol. CeII Biol. 19 : 8033, 1999 ; Mol. CeII Biol. 18 : 4949,
1998), il est probable qu'un effet bénéfique pourrait être obtenu également dans cette pathologie pour ce type d'inhibiteurs.
D'autre part, un inhibiteur de la protéine Hsp90 pourrait être potentiellement utile dans diverses maladies, autres que le cancer cité précédemment, telles que des infections parasitaires, virales, fongiques, ou des maladies neurodégénératives et ce par une action directe sur Hsp90 et des protéines clients particulières. Quelques exemples sont présentés ci- dessous : vi) la malaria : la protéine Hsp90 de Plasmodium falciparum présente
59% d'identité et 69% de similarité avec la protéine Hsp90 humaine, et il a été montré que la geldanamycine inhibe la croissance du parasite in vitro (Malaria Journal 2 : 30, 2003 ; J.
Biol. Chem. 278 : 18336, 2003 ; J. Biol. Chem. 279: 46692, 2004). vii) Les filarioses de Bruqia et de Bancroft : ces parasites filaires lymphatiques possèdent une protéine Hsp90 pouvant potentiellement être inhibée par des inhibiteurs de la protéine humaine. En effet, il a été montré pour un autre parasite proche, le
Brugia pahangi, que ce dernier est sensible à l'inhibition par la geldanamycine. Les séquences de B. pahangi et humaines sont identiques à 80% et similaires à 87%. (Int. J. for Parasitology 35: 627, 2005) viii) La toxoplasmose : Toxoplasma gondii, le parasite responsable de la toxoplasmose, possède une protéine chaperone Hsp90, pour laquelle il a été montré l'induction au cours de la conversion tachyzoite-bradyzoite, correspondant au passage de l'infection chronique vers la toxoplasmose active. De plus, la geldanamycine bloque in vitro cette conversion tachyzoite-bradyzoite (J. Mol. Biol. 350 : 723, 2005) ix) Les mycoses résistantes aux traitements : II est possible que la protéine Hsp90 potentialise l'évolution de la résistance aux drogues, en permettant à de nouvelles mutations de se développer. Par conséquent, un inhibiteur de Hsp90, seul ou en combinaison avec un autre traitement antifongique, pourrait se révéler utile dans le traitement de certaines souches résistantes (Science 309 : 2185,
2005). De plus, l'anticorps anti-Hsp90 développé par Neu Tec Pharma démontre une activité contre C. albicans, sensible et résistant au fluconazole, C. krusei, C. tropicalis, C. glabrata, C. lusitaniae et C. parapsilosis in vivo (Current Molecular Medicine 5 : 403, 2005). x) L'hépatite B : Hsp90 est l'une des protéines de l'hôte qui interagit avec la transcriptase inverse du virus de l'hépatite B au cours du cycle de réplication du virus. Il a été montré que la geldanamycine inhibe la réplication de l'ADN viral et l'encapsulation de l'ARN viral (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 1060, 1996) xi) L'hépatite C : La protéine Hsp90 humaine participe à l'étape de clivage entre les protéines NS2 et NS3 par la protéase virale. La geldanamycine et le radicicol sont capables d'inhiber ce clivage NS2/3 in vitro (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98 : 13931 , 2001 ) xii) Le virus de l'Herpès : La geldanamycine a démontré des activités d'inhibition de la réplication du virus HSV-1 in vitro, et ce avec un bon index thérapeutique (Antimicrobial Agents and Chemotherapy 48 : 867, 2004). Les auteurs ont également trouvé une activité de la geldanamycine sur les autres virus HSV-2, VSV, Cox B3, HIV-1 et le coronavirus SARS (données non montrées). xiii) La denque (ou grippe tropicale) : II a été montré que la protéine humaine Hsp90 participe à l'étape d'entrée du virus, en formant un complexe contenant également Hsp70 qui sert de récepteur au virus ; Un anticorps anti-Hsp90 diminue le pouvoir infectieux du virus in vitro (J. of Virology 79 : 4557, 2005) xiv) L'atrophie musculaire spinale et bulbaire : (SBMA : Spinal and bulbar muscular atrophy), une maladie neurodégénérative héréditaire caractérisée par une extension de triplets CAG dans le gène du récepteur aux androgènes. Il a été montré que le 17-AAG, un dérivé de la Geldanamycine, présente une activité in vivo sur des animaux transgéniques servant de modèles expérimentaux de cette maladie (Nature Medicine 11 : 1088, 2005).
Inhibiteurs d'Hsp90 :
Les premiers inhibiteurs connus d'Hsp90 sont des composés de la famille des amsamycines, en particulier la Geldanamycine (1) et l'Herbimycine A. Des études de rayon X ont montré que la Geldanamycine se lie au site ATP du domaine N-terminal d'Hsp90 où elle inhibe l'activité ATPasique de la chaperone (Prodromou C. et al, CeII (1997), 90, 65-75)
Actuellement le NIH et Kosan BioSciences assurent le développement clinique du 17-AAG (2), qui est un inhibiteur d'Hsp90 dérivé de la geldanamycine (1), qui bloque l'activité ATPasique d'HspθO, en se liant au site de reconnaissance N-terminal de l'ATP. Les résultats des essais cliniques de phase I du 17-AAG (1 ) conduisent aujourd'hui à initier des essais de phase II, mais orientent aussi les recherches vers des dérivés plus solubles tel que l'analogue 3 (17-DMAG de Kosan BioSciences), porteur d'une chaîne diméthylaminée à la place du résidu méthoxy, et vers des formulations optimisées du 17AAG (CNF1010 de Conforma Therapeutics) :
Figure imgf000009_0001
Geldanamycine (1) 17- AAG (2) 17-DMAG (3)
L'analogue réduit du 17-AAG (WO 2005063714 / US 2006019941) est également en études cliniques de phase I depuis peu par la société Infinity Pharmaceuticals. De nouveaux dérivés de geldanamycine ou d'ansamycines ont été décrits récemment (WO2006016773 / US6855705 / US 2005026894/ WO2006050477 / US2006205705 / WO2007001049 / WO2007064926 / WO2007074347 / WO2007098229 / WO2007128827 / WO2007128829).
Le Radicicol (4) est également un inhibiteur d'Hsp90 d'origine naturelle (Roe S.M. et al, J. Med Chem. (1999), 42, 260-66). Toutefois, si celui-ci est de loin le meilleur inhibiteur in vitro d'Hsp90, son instabilité métabolique vis à vis des nucléophiles soufrés le rend difficilement utilisable in vivo. Des dérivés oximes bien plus stables tel que le KF 55823 (5) ou le KF 25706 ont été développés par la société Kyowa Hakko Kogyo (Soga et al, Cancer Research (1999), 59, 2931-2938)
Radicicol (4) (5)
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0003
Des structures d'origine naturelle apparentées au radicicol ont également été récemment décrites, comme la zéaralénone (6) par la société Conforma Therapeutics (WO2003041643) ou les composés (7-9).
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Zéaralénone Ç)
Figure imgf000010_0002
La demande de brevet US2006089495 décrit des composés mixtes comprenant un noyau quinone, comme les dérivés d'amsamycine, et un noyau résorcinol comme les analogues de radicicol, comme inhibiteurs d'Hsp90.
Un inhibiteur d'Hsp90 d'origine naturelle, la novobiocine (10) se lie à un site ATP différent situé dans le domaine C-terminal de la protéine (Itoh H. et al, Biochem J. (1999), 343, 697-703. Récemment des analogues simplifiés de la Novobiocine ont été identifiés comme plus puissants inhibiteurs d'Hsp90 que la Novobiocine elle-même (J. Amer. Chem. Soc. (2005), 127(37),
Figure imgf000010_0003
12778-12779).
Les demandes de brevet WO2006050501 et US2007270452 revendiquent des analogues de Novobiocine comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2007117466 revendique des dérivés de Célastrol et de Gédunine comme inhibiteurs d'HspθO.
Un depsipeptide, nommé Pipalamycin ou IC1101 a également été décrit comme inhibiteur non compétitif du site ATP d'Hsp90 (J. Pharmacol. Exp. Ther. (2004), 310, 1288-1295).
La Sherperdine, nonapeptide KHSSGCAFL, mime une partie de la séquence K79-K90 (KHSSGCAFLSVK) de la Survivine et bloque l'interaction des protéines de la famille IAP avec Hsp90 in vitro (WO2006014744). Des petits peptides, comprenant une séquence de type Otoferline (YSLPGYMVKKLLGA), ont été récemment décrits comme inhibiteurs de Hsp90 (WO2005072766).
Des purines, comme les composés PU3 (11 ) (Chiosis et al, Chem. Biol. (2001), 8, 289-299) et PU24FCI (12) (Chiosis et al, Curr. Cane. Drug
Figure imgf000011_0001
(H) (12)
Targets (2003), 3, 371-376 ; WO2002036075) ont également été décrites comme inhibiteurs d'HspθO :
Un dérivé de purine CNF2024 (13) a été récemment introduit en clinique par la société Conforma therapeutics, en collaboration avec le Sloan Kettering Mémorial Institute for Cancer Research (WO2006084030).
Figure imgf000011_0002
(13)
La demande de brevet FR2880540 (Aventis) revendique une autre famille de purines inhibitrices d'Hsp90.
La demande de brevet WO2004072080 (Cellular Genomics) revendique une famille de 8-hétéroaryl-6-phényl-imidazo[1 ,2-a]pyrazines comme modulateurs de l'activité d'hspθO.
La demande de brevet WO2004028434 (Conforma Therapeutics) revendique des aminopurines, des aminopyrrolopyrimidines, des aminopyrazolopyrimidines et des aminotriazolopyrimidines comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet WO2004050087 (Ribotarget/Vemalis) revendique une famille de pyrazoles utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des « Heat Shock Proteins » tels que la chaperone Hsp90.
La demande de brevet WO2004056782 (Vernalis) revendique une nouvelle famille de pyrazoles utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des « Heat Shock Proteins » tels que la chaperone Hsp90.
La demande de brevet WO200407051 (Vernalis) revendique des dérivés d'arylisoxazoles utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des « Heat Shock Proteins » tels que la chaperone Hsp90. La demande de brevet WO2004096212 (Vernalis) revendique une troisième famille de pyrazoles utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des « Heat Shock Proteins » tels que la chaperone Hsp90.
La demande de brevet WO200500300 (Vernalis) revendique de manière plus générale des hétérocycles à 5 chaînons, substitués par des radicaux aryles, utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des « Heat Shock Proteins » tels que la chaperone Hsp90.
La demande de brevet JP2005225787 (Nippon Kayaku) revendique une autre famille de pyrazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO200500778 (Kyowa Hakko Kogyo) revendique une famille de dérivés de benzophénone comme inhibiteurs d'Hsp90, utiles pour le traitement des tumeurs.
La demande de brevet WO200506322 (Kyowa Hakko Kogyo) revendique une famille de dérivés de résorcinol comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2005051808 (Kyowa Hakko Kogyo) revendique une famille de dérivés d'acides résorcinyl-benzoïques comme inhibiteurs d'Hsp90.
Les demandes de brevet WO2005021552, WO20050034950,
WO200608503 WO2006079789 et WO2006090094 (Vernalis) revendiquent des familles de pyrimidothiophènes ou de pyridothiophènes, utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des « Heat Shock Proteins » tels que la chaperone Hsp90. La demande WO2006018082 (Merck) revendique une autre famille de pyrazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande WO2006010595 (Novartis) revendique une famille d'indazoles comme inhibiteurs d'HspθO. La demande WO2006010594 (Novartis) revendique une famille de dihydrobenzimidazolones comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2006055760 (Synta Pharma) revendique une famille de diaryl-triazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2006087077 (Merck) revendique une famille de (s-triazol-3-yl)phenols comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet FR2882361 (Aventis) revendique une famille de 3-aryl-1 ,2-benzisoxazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2006091963 (Serenex) revendique des familles de tetrahydroindolones et de tetrahydroindazolone comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet DE10200509440 (Merck) revendique une famille de thiénopyridines comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet W02006095783 (Nippon Kayaku) revendique une famille de triazoles comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet WO2006101052 (Nippon Kayaku) revendique une famille de dérivés acétylèniques comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2006105372 (Conforma Therapeutics) revendique une famille d'alkynyl pyrrolo[2,3-d]pyrimidines comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet FR2884252 (Aventis) revendique une famille d'isoindoles comme inhibiteurs d'Hsp90
La demande de brevet WO20061009075 (Astex Therapeutics) revendique une famille de benzamides comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2006109085 (Astex Therapeutics) revendique une famille d'hydroxybenzamides comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2006113498 (Chiron) revendique une famille de 2-aminoquinazolin-5-ones comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet JP200606755 (Nippon Kayaku) revendique une famille de pyrazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2006117669 (Pfizer) revendique une famille d'hydroxyarylcarboxamides comme inhibiteurs d'Hsp90. Les demandes de brevet WO2006122631 et DE102006008890 (Merck
GmbH) revendiquent une famille d'amino-2-phényl-4-quinazolines comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2006123061 (Aventis) revendique une famille de dérivés d'azabenzimidazolyl- ou de benzimidazolyl-fluorenes comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2006123065 (Astex Therapeutics) revendique une famille d'azinamines (amino-2-pyrimidines ou triazines) comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2006125531 (Merck GmbH) revendique une famille de thiéno[2,3b]pyridines comme inhibiteurs d'Hsp90.
Les demandes de brevet WO2006125813 et WO2006125815 (Altana Pharma) revendique une famille de tétrahydropyridothiophènes comme inhibiteurs d'HspθO.
La demande de brevet WO2007017069 (Merck GmbH) revendique une famille de dérivés d'adénine comme inhibiteurs d'HspθO.
Les demandes de brevet WO2007021877 et WO200701966 (Synta Pharma) revendiquent respectivement des familles d'arylpyrazoles et d'arylimidazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2007022042 (Novartis) revendique une famille de pyrimidylaminobenzamides comme inhibiteurs d'HspθO.
La demande de brevet WO2007034185 (Vernalis) revendique une famille d'hétéroarylpurines comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2007041362 (Novartis) revendique une famille de 2-amino-7,8-dihydro-6H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-ones comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2007104944 (Vernalis) revendique une famille de pyrrolo[2,3b]pyridines comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet US2007105862 revendique une famille de dérivés d'azole comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2007129062 (Astex Therapeutics) revendique une famille de diazoles (aryle pyrazoles) comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet US2007129334 (Conforma Therapeutics) revendique une famille d'arylthio-purines comme inhibiteurs d'Hsp90, actifs par voie orale.
La demande de brevet WO2007155809 (Synta Pharma) revendique des familles de phényltriazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2007092496 (Conforma Therapeutics) revendique une famille de 7,9-dihydropurine-8-ones comme inhibiteurs d'HspθO
La demande de brevet WO2007207984 (Serenex) revendique une famille de dérivés de cyclohexylaminobenzène comme inhibiteurs d'Hsp90.
Les demandes de brevet DE10206023336 et DE10206023337 (Merck GmbH) revendiquent respectivement des familles de 1 ,5-diphénylpyrazoles et de 1 ,5-diphényltriazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2007134298 (Myriad Genetics) revendique une famille de purinamines comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2007138994 (Chugai) revendique des familles de 2-aminopyrimidines ou de 2-aminotriazines comme inhibiteurs d'Hsp90.
Les demandes de brevet WO2007139951 , WO2007139952, WO2007139960, WO2007139967, WO2007139968, WO2007139955 et
WO20071400002 (Synta Pharma) revendiquent des familles de triazoles comme inhibiteurs d'Hsp90 et agents pour le traitement des lymphomes non-
Hodgkiniens.
La présente invention concerne des dérivés de carbazole produits de formule (I) :
Figure imgf000016_0001
dans lesquels :
Het représente un hétérocycle aromatique ou partiellement insaturé - de type dihydro ou tétrahydro - mono ou bicyclique, de 5 à 11 chaînons, contenant de 1 à 4 hétéroatomes, choisis parmi N, O ou S, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 ou R'1 identiques ou différents tels que décrits ci-dessous,
R est choisi dans le groupe constitué par
Figure imgf000016_0002
avec R1 et/ou R'1 , identiques ou différents, sont dans le groupe constitué par H1 halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phénylalcoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NHalkyl, S(O2)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ; W1 , W2, W3 représentent indépendemment CH ou N, X représente l'atome d'oxygène ou de soufre, ou un radical NR2, C(O), S(O) ou S(O)2 ;
Z représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical -O-R2 ou un radical -NH-R2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C3-C10, mono ou bicyclique ; ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux
-O-PO3H2, O-PO3Na2, -O-SO3H2, -O-SO3Na2, -O-CH2- PO3H2, -O-CH2-PO3Na2, O-CO-alanine, O-CO-sérine, O-
CO-lysine, O-CO-arginine, O-CO-glycine-lysine, -O-CO- alanine-lysine halogène, hydroxy ; mercapto ; amino; carboxamide (CONH2); carboxy; - hétérocycloalkyle tel que aziridino ; azétidino ; oxétano ; tétrahydrofurano ; pipéridino ; tétrahydropyrano ; pipérazino ; alkylpipérazino ; pyrrolidino ; morpholino ; homopipéridino ; homopipérazino ; quinuclidino ; cycloalkyle, hétéroaryle ; carboxy estérifié par un radical alkyle ; CO-NH(alkyle) ; -O- CO-alkyle, -NH-CO-alkyle ; alkyle ; alkoxy ; hydroxyalcoxy; alkylthio ; alkylamino ; dialkylamino; dans tous ces radicaux, les radicaux alkyles, alkoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un radical hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle, NHCO2alkyle; azétidino, oxétano, pyrrolidino, tétrahydrofurano, pipéridino, tétrahydropyrano, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino ou quinuclidino ; dans tous ces radicaux, tous les radicaux cycliques, cycloalkyle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alcoxy, CH2OH; amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle ou NHCO2alkyle ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I). La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-dessous dans lesquels : Het est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000018_0003
dans lesquels R'3 et R3 sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre est choisi parmi les valeurs de R1 et R'1 ;
R1 et/ou R1I 1 identiques ou différents, sont dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phénylalcoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(0)2-NHalkyl, S(O2)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ; le substituant R desdits produits de formule (I) étant choisi parmi les valeurs définies ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).
La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-dessous dans lesquels Het est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000019_0003
dans lesquels R'3 et R3 sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre est choisi parmi les radicaux -NH2 ; -CN, -CH2-OH, -CF3, -OH, -O- CH2-phényle, -O-CH3, -CO-NH2;
R1 et/ou R'1 est dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle , carboxamide, CO-NH(alkyl) et CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NH(alkyl), S(O)2-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy , amino, alkylamino et dialkylamino ; le substituant R desdits produits de formule (I) étant choisi parmi les valeurs définies ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).
La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-dessous dans lesquels Het est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
dans lesquels R'3 et R3 sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre est choisi parmi les radicaux -NH2 ; -CN, -CH2-OH, -CF3, -OH, -O- CH2-phényle, -O-CH3, -CO-NH2; R est choisi dans le groupe constitué par
Figure imgf000020_0003
(A1) (B) avec R1 et/ou R'1 , identiques ou différents, sont dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy,-O-CH2-phényle, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NHalkyl, S(O2)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ; W1 , W2, W3 représentent indépendemment CH ou N1
X représente l'atome d'oxygène ou de soufre, ou un radical NR2, C(O), S(O) ou S(O)2 ;
Z représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical -O-R2 ou un radical -NH-R2 dans lequel
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C3-C10, mono ou bicyclique ; ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux halogène, hydroxy ; mercapto ; amino; carboxamide (CONH2); carboxy; hétérocycloalkyle tel que pipéridinyle ou ; pyrrolidinyle; cycloalkyle; hétéroaryle tel que furannyle, pyridyle, pyrazolyle, oxazolyle ou imidazolyle; carboxy estérifié par un radical alkyle ; CO-NH(alkyle) ; -O-CO-alkyle, -NH-CO- alkyle ; alkyle ; alkoxy ; hydroxyalcoxy; alkylthio ; alkylamino ; dialkylamino; dans tous ces radicaux, les radicaux alkyles, alkoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un radical hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle, NHCO2alkyle; azétidino, oxétano, pyrrolidino, tétrahydrofurano, pipéridino, tétrahydropyrano, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino ou quinuclidino ; dans tous ces radicaux, tous les radicaux cycliques, cycloalkyle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alcoxy, CH2OH; amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle ou NHCO2alkyle ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).
La présente invention concerne des dérivés de carbazole tels que définis ci- dessus ou ci-après produits de formule (I)
Figure imgf000022_0001
(I) dans lesquels :
Het représente un hétérocycle aromatique ou partiellement insaturé - de type dihydro ou tétrahydro - mono ou bicyclique, de 5 à 11 chaînons, contenant de 1 à 4 hétéroatomes, choisis parmi N, O ou S, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 ou R'1 identiques ou différents tels que décrits ci-dessous, R est choisi dans le groupe constitué par
Figure imgf000022_0002
R1 et/ou R'1 sont dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO- NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2- NHalkyl, S(O2)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ; W1 , W2, W3 représentent indépendemment CH ou N, X représente l'atome d'oxygène ou de soufre, ou un radical NR2, C(O), S(O) ou S(O)2.
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C3-C10, mono ou bicyclique, ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux : hydroxy ; mercapto ; amino; aziridino ; azétidino ; oxétano ; tétrahydrofurano ; pipéridino ; tétrahydropyrano ; pipérazino ; alkylpipérazino ; pyrrolidino ; morpholino ; homopipéridino ; homopipérazino ; quinuclidino ; carboxamide (CONH2) ; carboxy ; carboxy estérifié par un radical alkyle ; CO-NH(alkyl) ; -O-
CO-alkyl; NH-CO-alkyl ; alkoxy ; hydroxyalcoxy; alkylthio ; alkylamino ; dialkylamino ; tous ces derniers radicaux alkyles, alkoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un radical hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, azétidino, oxétano, pyrrolidino, tétrahydrofurano, pipéridino, tétrahydropyrano, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino ou quinuclidino; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule générale (I).
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit, les termes indiqués ont les significations qui suivent :
- le terme halogène désigne les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode et de préférence de fluor, chlore ou brome. - le terme radical alkyle désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, sec- pentyle, tert-pentyle, néo-pentyle, hexyle, isohexyle, sec-hexyle, tert-hexyle et également heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle et dodécyle, ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés. On cite plus particulièrement les radicaux alkyle ayant au plus 6 atomes de carbone et notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle, pentyle linéaire ou ramifié, hexyle linéaires ou ramifiés.
- le terme radical alcoxy désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone et préférentiellement 6 atomes de carbone choisi par exemple parmi les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy, hexoxy et heptoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés,
- Le terme alkylthio ou alkyl-S- désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone et représente notamment les radicaux méthylthio, éthylthio, isopropylthio et heptylthio. Dans les radicaux comportant un atome de soufre, l'atome de soufre peut être oxydé en radical SO ou S(O)2
- le terme carboxamide désigne CONH2 .
- le terme sulfonamide désigne SO2NH2 .
- le terme radical acyle ou r-CO- désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone dans lequel le radical r représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, cycloalkyle, cycloalkényle, hétérocycloalkyle ou aryle, ces radicaux ayant les valeurs indiquées ci- dessus et étant éventuellement substitués comme indiqué : on cite par exemple les radicaux formyle, acétyle, propionyle, butyryle ou benzoyle, ou encore valéryle, hexanoyle, acryloyle, crotonoyle ou carbamoyle -le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et désigne notamment les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle,
- le terme radical cycloalkylalkyle désigne un radical dans lequel cycloalkyle et alkyle sont choisis parmi les valeurs indiquées ci-dessus : ce radical désigne ainsi par exemple les radicaux cyclopropylméthyle, cyclopentylméthyle, cyclohexylméthyle et cycloheptylméthyle.
- par radical acyloxy, on entend les radicaux acyl-O- dans lesquels acyl a la signification indiquée ci-dessus : on cite par exemple les radicaux acétoxy ou propionyloxy.
- par radical acylamino, on entend les radicaux acyl-N- dans lesquels acyl a la signification indiquée ci-dessus.
- le terme radical aryle désigne les radicaux insaturés, monocycliques ou constitués de cycles condensés, carbocycliques. Comme exemples de tel radical aryle, on peut citer les radicaux phényle ou naphtyle.
- Par arylalkyle on entend les radicaux résultant de la combinaison des radicaux alkyle cités précédemment éventuellement substitués et les radicaux aryles également cités ci-dessus, éventuellement substitués : on cite par exemple les radicaux benzyle, phényléthyle, 2-phénéthyle, triphénylméthyle ou naphthlèneméthyle.
- le terme radical hétérocyclique désigne un radical carbocyclique saturé (hétérocycloalkyle) ou partiellement ou totalement insaturé (hétéroaryle) constitué de 4 à 10 chaînons interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre.
Comme radicaux hétérocycloalkyles, on peut citer notamment les radicaux dioxolane, dioxane, dithiolane, thiooxolane, thiooxane, oxirannyle, oxolannyle, dioxolannyle, pipérazinyle, pipéridyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, imidazolidine-2,4-dione, pyrazolidinyle, morpholinyle ou encore tétrahydrofuryle, hexahydropyranne , tétrahydrothiényle, chromanyle, dihydrobenzofuranyle, indolinyle, perhydropyranyle, pyrindolinyle, tétrahydroquinoléinyle, tétrahydroisoquinoléinyle ou thioazolidinyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués.
Parmi les radicaux hétérocycloalkyles, on peut citer notamment les radicaux pipérazinyle éventuellement substitué, N-méthylpipérazinyle, pipéridyle, éventuellement substitués, pyrrolidinyle éventuellement substitué, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, morpholinyle, hexahydropyranne ou thiazolidinyle.
Par radical hétérocycloalkylalkyle, on entend les radicaux dans lesquels les restes hétérocycloalkyle et alkyle ont les significations précédentes
parmi les radicaux hétéroaryles à 5 chaînons on peut citer les radicaux furyle, pyrrolyle, tétrazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, isoxazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, thiényle, triazolyle,
Parmi les radicaux hétéroaryles à 6 chaînons on peut citer notamment les radicaux pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle, pyrimidyle, pyridazinyle, pyrazinyle.
Comme radicaux hétéroaryles condensés contenant au moins un hétéroatome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, on peut citer par exemple benzothiényle, benzofuryle, benzopyrrolyle, benzothiazolyle, benzimidazolyle, imidazopyridyle, purinyle, pyrrolopyrimidinyle, pyrolopyridinyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzisothiazolyle, thionaphtyle, chroményle, indolizinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, indolyle, indazolyle, purinyle, quinolyle, isoquinolyle et naphtyridinyle.
Par radical alkylamino, on entend les radicaux dans lesquels le radical alkyl est choisi parmi les radicaux alkyles cités ci-dessus. On préfère les radicaux alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone et on peut citer par exemple les radicaux méthylamino, éthylamino, propylamino ou butylamino, linéaire ou ramifié.
Par radical dialkylamino, on entend les radicaux dans lesquels les radicaux alkyle identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux alkyle cités ci- dessus. Comme précédemment on préfère les radicaux alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone et on peut citer par exemple les radicaux diméthylamino, diéthylamino, méthyléthylamino linéaire ou ramifié.
Le terme patient désigne les êtres humains mais aussi les autres mammifères.
Le terme "Prodrogue" désigne un produit qui peut être transformé in vivo par des mécanismes métaboliques (tel que l'hydrolyse) en un produit de formule (I). Par exemple, un ester d'un produit de formule (I) contenant un groupe hydroxyle peut être converti par hydrolyse in vivo en sa molécule mère. Ou encore un ester d'un produit de formule (I) contenant un groupe carboxy peut être converti par hydrolyse in vivo en sa molécule mère.
On peut citer à titre d'exemples des esters de produits de formule (I) contenant un groupe hydroxyle tels que les acétates, citrates, lactates, tartrates, malonates, oxalates, salicylates, propionates, succinates, fumarates, maléates, méthylene-bis-b-hydroxynaphthoates, gentisates, iséthionates, di-p-toluoyltartrates, méthanesulfonates, éthanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluènesulfonates, camphorsulfonates, cyclohexylsulfamates et quinates.
Des esters de produits de formule (I) particulièrement utiles contenant un groupe hydroxyle peuvent être préparés à partir de restes acides tels que ceux décrits par Bundgaard et. al., J. Med. Chem., 1989, 32, page 2503- 2507: ces esters incluent notamment des (aminométhyl)-benzoates substitués, dialkylamino-méthylbenzoates dans lesquels les deux groupements alkyle peuvent être liés ensemble ou peuvent être interrompus par un atome d'oxygène ou par un atome d'azote éventuellement substitué soit un atome d'azote alkyle ou encore des morpholino-méthyl)benzoates, e.g. 3- ou 4-(morpholinométhyl)-benzoates, et (4-alkylpiperazin-1- yl)benzoates, e.g. 3- ou 4-(4-alkylpiperazin-1-yl)benzoates.
Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, à titre d'exemples non limitatifs, les composés suivants.
- parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N- méthylglucamine,
- parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxy-carbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxy-méthyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthyl-aminoéthyle, benzyle ou phénéthyle.
Par carboxy estérifié on entend par exemple les radicaux tels que les radicaux alkyloxycarbonyle par exemple méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, butyl ou tert-butyloxycarbonyle, cyclobutyloxycarbonyle, cyclopentyloxycarbonyle ou cyclohexyloxycarbonyle.
On peut également citer des radicaux formés avec les restes esters facilement clivables tels que les radicaux méthoxyméthyle, éthoxyméthyle ; les radicaux acyloxyalkyle tels que pivaloyloxyméthyle, pivaloyloxyéthyle, acétoxyméthyle ou acétoxyéthyle ; les radicaux alkyloxycarbonyloxy alkyle tels que les radicaux méthoxycarbonyloxy méthyle ou éthyle, les radicaux isopropyloxycarbonyloxy méthyle ou éthyle.
Une liste de tels radicaux esters peut-être trouvée par exemple dans le brevet européen EP 0 034 536.
Par carboxy amidifié, on entend les radicaux du type -CONH2 dont les atomes d'hydrogène sont éventuellement substitués par un ou deux radicaux alkyle pour former des radicaux alkylamino ou dialkylamino eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus ou ci-dessous, ces radicaux pouvant également former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés une aminé cyclique tel que définie ci-dessus.
Par carboxy salifié on entend les sels formés par exemple avec un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium. On peut également citer les sels formés avec les bases organiques telles que la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine. On préfère le sel de sodium.
Lorsque les produits de formule (I) comportent un radical amino salifiable par un acide il est bien entendu que ces sels d'acides font également partie de l'invention. On peut citer les sels fournis avec l'acide chlorhydrique ou l'acide méthanesulfonique par exemple.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques. On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane. Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cis-trans. Le terme stéréoisomère est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus.
La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels : Het est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000030_0001
R1 et/ou R'1 est dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio (méthylthio), carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle , carboxamide, CO-NH(alkyl) et CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NH(alkyl), S(O)2-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy , amino, alkylamino et dialkylamino ; le substituant R desdits produits de formule (I) étant choisi parmi les valeurs définies ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule générale (I).
La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels : R est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000031_0001
W1 et W2 représentent CH ou bien l'un représente CH et l'autre N, X représente l'atome d'oxygène, ou un radical NR2,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyl en C4-C8, ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux : hydroxy ; mercapto ; amino ; azétidino ; oxétano ; tétrahydrofurano ; pipéridino ; tétrahydropyrano ; pipérazino ; alkylpipérazino ; pyrrolidino; morpholino ; homopipéridino ; homopipérazino ; quinuclidino ; carboxamide ; carboxy ; carboxy estérifié par un radical alkyle ; CO-NH(alkyl) ; -O- CO-alkyl; NH-CO-alkyl ; alkoxy ; hydroxyalcoxy ; méthylthio) ; alkylamino ; dialkylamino ; tous ces derniers radicaux alkyles et alcoxy étant éventuellement eux-mêmes substitués par un radical hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, azétidino, oxétano, pyrrolidino, tétrahydrofurano, pipéridino, tétrahydropyrano, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino ou quinuclidino ; le substituant Het desdits produits de formule (I) étant choisi parmi les valeurs définies ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule générale (I).
La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans lesquels : Het est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000032_0001
R est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000032_0002
R1 est dans le groupe constitué par H1 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-
(CH2)3-N(Me)2, NHC(O)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2 ;
R'1 est dans le groupe constitué par H, CONH2, CONHMe et OMe ;
R"1 est dans le groupe constitué par F, Cl, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe et
O-(CH2)3-N(Me)2 ; W1 et W2 représentent CH ou bien l'un représente CH et l'autre N ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C4-C8, tous ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux : - hydroxy ; mercapto ; amino ; azétidino ; oxétano ; tétrahydrofurano ; pipéridino ; tétrahydropyrano ; pipérazino ; alkylpiperazino ; pyrrolidino ; morpholino ; homopipéridino ; homopipérazino ; quinuclidino ; carboxamide ; carboxy ; carboxy estérifié par un radical alkyle, CO-NH(alkyl) , -O-CO- alkyl, NH-CO-alkyl, alkoxy, hydroxyalcoxy, méthylthio, alkylamino, dialkylamino, tous ces derniers radicaux alkyles et alcoxy étant eux-mêmes éventuellement substitués par un radical hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, azétidino, oxétano, pyrrolidino, tétrahydrofurano, pipéridino, tétrahydropyrano, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino ou quinuclidino ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule générale (I).
La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans lesquels : Het est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000033_0001
R est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000034_0001
R1 est dans le groupe constitué par H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN1 CH3, OH,
OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-
(CH2)3-N(Me)2, NHC(O)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2, R'1 est dans le groupe constitué par H, CONH2, CONHMe et OMe,
R"1 est dans le groupe constitué par F, Cl, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe et
O-(CH2)3-N(Me)2
W1 et W2 représentent CH ou bien l'un représente CH et l'autre N,
Y représente OH, O-PO3H2, O-PO3Na2, O-SO3H2, O-SO3Na2, O-CH2- PO3H2, O-CH2-PO3Na2, O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NH2 ou O-CO- glycine, O-CO-CH2-N(Me)2, O-CO-CH2-NHMe, O-CO-alanine, O-CO-sérine,
O-CO-lysine, O-CO-arginine, O-CO-glycine-lysine, O-CO-alanine-lysine, n représente 2 ou 3. lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques.
Dans les radicaux -O-CO-glycine, -O-CO-CH2-N(Me)2, -O-CO-CH2-NHMe,
-O-CO-alanine, -O-CO-sérine, -O-CO-lysine, -O-CO-arginine, -O-CO-glycine- lysine et -O-CO-alanine-lysine tels que définis ci-dessus ou ci-après, les termes glycine, -alanine, -serine, -lysine et -arginine représentent les restes d'acides aminés tels que connus et décrits dans les manuels classiques de l'homme de métier.
L'invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels :
Het est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000035_0001
avec :
R1 représente H1 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3-N(Me)2, NHC(O)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2;
R'1 représente H, CONH2, CONHMe et Orne;
R"1 représente F, Cl, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe et O-(CH2)3- N(Me)2 ; et R est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000035_0002
avec :
W1 et W2 représentent CH ou bien l'un représente CH et l'autre N, R2 représente hydrogène, éthyle substitué en 2, n-propyle substitué en 3, cyclohexyle trans substitué en 4 par OH, SH, NH2, OMe, NHMe,
N(Me)2, N(Et)2, azétidino, oxétano, prolino, tétrahydrofurano, pipéridino, tétrahydropyrano, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino, quinuclidino, CONH2 ou COOH, Y représente OH, O-PO3H2, O-PO3Na2, O-SO3H2, O-SO3Na2, O-
CH2-PO3H2, O-CH2-PO3Na2, O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NH2 ou O-
CO-glycine, O-CO-CH2-N(Me)2, O-CO-CH2-NHMe, O-CO-alanine, O-CO- sérine, O-CO-lysine, O-CO-arginine, O-CO-glycine-lysine, O-CO-alanine- lysine, avec n représente 2 ou 3; ainsi que leurs prodrogues, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles tautomères, racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
L'invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels :
R est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000036_0001
W1 représente CH ou N,
X représente l'atome d'oxygène, ou un radical NR2, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyl en C4-C8, ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux : hydroxy ; mercapto ; amino ; azétidino ; oxétano ; tétrahydrofurano ; pipéridino ; tétrahydropyrano ; pipérazino ; alkylpipérazino ; pyrrolidino ; morpholino ; homopipéridino ; homopipérazino ; quinuclidino ; carboxamide ; carboxy ; carboxy estérifié par un radical alkyle ; CO-NH(alkyl) ; -O- CO-alkyl ; NH-CO-alkyl ; alkoxy ; hydroxyalcoxy ; méthylthio ; alkylamino ; dialkylamino ; tous ces derniers radicaux alkyles et alcoxy étant éventuellement eux-mêmes substitués par un radical hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, azétidino, oxétano, pyrrolidino, tétrahydrofurano, pipéridino, tétrahydropyrano, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino ou quinuclidino ; le substituant Het desdits produits de formule (I) étant choisi parmi les valeurs définies ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).
L'invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels :
Het est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000037_0001
R est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000037_0002
R1 est dans le groupe constitué par H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH- (CH2)3-N(Me)2, NHC(O)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2 ;
R'1 est dans le groupe constitué par H, CONH2, CONHMe et OMe ; R"1 est dans le groupe constitué par F, Cl, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe et
O-(CH2)3-N(Me)2 ;
W1 représente CH ou N ;
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C4-C8, tous ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux : hydroxy ; mercapto ; amino ; azétidino ; oxétano ; tétrahydrofurano ; pipéridino ; tétrahydropyrano ; pipérazino ; alkylpiperazino ; pyrrolidinyle ; morpholino ; homopipéridino ; homopipérazino ; quinuclidino ; carboxamide ; carboxy ; carboxy estérifié par un radical alkyle, CO-NH(alkyl) , -O-CO- alkyl, NH-CO-alkyl, alkoxy, hydroxyalcoxy, méthylthio, alkylamino, dialkylamino, tous ces derniers radicaux alkyles et alcoxy étant eux-mêmes éventuellement substitués par un radical hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, azétidino, oxétano, prolino, tétrahydrofurano, pipéridino, tétrahydropyrano, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino ou quinuclidino ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).
L'invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels :
Het est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000038_0001
R est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000039_0001
R1 est dans le groupe constitué par H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH,
OCH3, OCF3, CO2Me, C0NH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-
(CH2)3-N(Me)2, NHC(O)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2, R'1 est dans le groupe constitué par H, CONH2, CONHMe et OMe,
R"1 est dans le groupe constitué par F, Cl, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe et
O-(CH2)3-N(Me)2
W1 représente CH ou N,
Y représente OH, O-PO3H2, O-PO3Na2, O-SO3H2, O-SO3Na2, O-CH2- PO3H2, O-CH2-PO3Na2, O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NH2 ou O-CO- glycine, O-CO-CH2-N(Me)2, O-CO-CH2-NHMe, O-CO-alanine, O-CO-sérine,
O-CO-lysine, O-CO-arginine, O-CO-glycine-lysine, O-CO-alanine-lysine, n représente 2 ou 3. lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques.
L'invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels :
Het est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000039_0002
R1 représente H, F, CI, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3-N(Me)2, NHC(O)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2;
R'1 représente H, CONH2, CONHMe et Orne; R"1 représente F, Cl, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe et O-(CH2)3-
N(Me)2 ; et R est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000040_0001
avec : R2 représente hydrogène, éthyle substitué en 2, n-propyle substitué en 3, cyclohexyle trans substitué en 4 par OH, SH, NH2, OMe, NHMe, N(Me)2, N(Et)2, azétidino, oxétano, pyrrrolidino, tétrahydrofurano, pipéridino, tétrahydropyrano, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino, quinuclidino, CONH2 ou COOH Y représente OH, O-PO3H2, O-PO3Na2, O-SO3H2, O-SO3Na2, O-
CH2-PO3H2, O-CH2-PO3Na2, O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NH2 ou O- CO-glycine, O-CO-CH2-N(Me)2, O-CO-CH2-NHMe, O-CO-alanine, O-CO- sérine, O-CO-lysine, O-CO-arginine, O-CO-glycine-lysine, O-CO-alanine- lysine, avec n représente 2 ou 3; ainsi que leurs prodrogues, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles tautomères, racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
La présente invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dont les noms suivent : - le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(4- trans- hydroxy-cyclohexylamino)-benzamide
- le 2-(4-fraA7S-hydroxy-cyclohexylamino)-4-[(4-quinoléin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-benzamide - le 2-(2-diéthylamino-éthylamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-
9H-carbazol-9-yl]-benzamide
- le 2-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-4-[4-(3H-imidazo[4,5- c]pyridin-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide
- l'ester de 4-{2-carbamoyl-5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H- carbazol-9yl]-phényl-amino}-cyclohexyle de l'acide acétique
- le 2-cyclohexylamino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H- carbazol-9-yl]-benzamide
- le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[2-(2- hydroxy-ethoxy)-ethylamino]-benzamide - le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(3- hydroxy-propylamino)-benzamide
- le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(4-c/s- hydroxy-cyclohexylamino)-benzamide
- le 2-amino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzamide
- le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(2- pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-benzamide
- le 6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-1 H-indazol- 3-ylamine - le 6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-1 ,2- benzisoxazol-3-ylamine, le 3-(fra/?s-4-hydroxy-cyclohexylamino)-5-[(4-quinolein-3-yl)-9H- carbazol-9-yl)-pyridine-2-carboxamide le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2- (tétrahydro-pyran-4-ylamino)-benzamide
- le 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(1 ,2,2,6,6- pentaméthylpipéridin-4-yl)amino]benzamide - l'ester de 4-{[2-carbamoyl-5-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]- pyridin-3-ylamino}-cyclohexyle de l'acide aminoacétique
- le 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(8-méthyl-8- azabicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl)amino]benzamide - le 5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-3-
(tétrahydropyran-4-yl)-amino)-pyridin-2-carboxamide
- le 2-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-4-(tétrahydropyran-4-yl)- amino)-pyridin-5-carboxamide
- le 2-(8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)amino-4-[4-(quinoléin-3- yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide
- le 3-[(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-pyridin-2-carboxamide ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent être préparés selon les méthodes connues de l'homme du métier et particulièrement selon les méthodes décrites ci-après: la présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (I) selon la présente invention et notamment les méthodes générales de synthèses décrites dans les schémas ci-après.
Méthodes de synthèses générales des composés de formule générale (I) : Les produits de formule générale (I) peuvent être préparés à partir d'un dérivé du 4-hydroxy-9H-carbazole, de formule générale (II), en introduisant d'abord soit l'hétérocycle Het pour former un composé de formule générale (III), soit un précurseur du radical R pour former un produit de formule générale (IV), selon le schéma général (1) ci-dessous :
Figure imgf000043_0001
B(OR)2* ou C(O)-H) un cycle
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000043_0003
Schéma (1)
La présente invention a ainsi notamment pour objet le schéma (1) ci-dessus de synthèse des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus.
La présente invention a également pour objet à titre de produits industriels nouveaux les intermédiaires de synthèse de formules (III), (IV), (V) et (Vl) tels que définis ci-dessus dans lesquels les substituants Het, R, R2, W1 et W2 ont les significations indiquées ci-dessus pour les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus et z a la signication indiquée ci-dessus dans le schéma (1 ).
Préparation des composés de formule générale (II) La présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (II), dans lesquels Z représente le radical triflate, un acide boronique ou un boronate, éventuellement cyclique.
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical benzyloxy peut être obtenu selon Biorg. Med. Chem. 2005, 13(13), 4279.
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical trifluorométhanesulfonyloxy (aussi appelé « triflate » dans la suite de l'invention) peut être obtenu par action d'un agent de trifluorométhylsulfonation, tel que le N-phényl-bis(trifluorométhane- sulfonimide), dans un solvant organique comme le dichlorométhane, en présence d'une base organique comme la triéthylamine, selon le schéma (2) ci-dessous.
Figure imgf000044_0001
(M) Z = OS(O)2-CF3 (OTf)
Schéma (2)
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente un radical carboxylate de méthyle peut être obtenu en opérant selon Tetrahedron
Letters (1985), 26(13), 1647-50. Cependant, il a été trouvé dans le cadre de l'invention, que ce carboxylate de méthyle peut être avantageusement obtenu par une réaction de carbonylation dans le méthanol, catalysée par un complexe de palladium tel que l'acétate de palladium en présence de ligand de type phosphine tel que 1 ,3-diphénylphosphinopropane, selon le schéma
(3) ci-dessous :
Figure imgf000044_0002
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente un radical carboxy peut-être obtenu en opérant selon Journal of the Chemical Society (1937), 1125-9.
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente un radical 5 formyle peut être obtenu en opérant selon Journal of the Chemical Society (1957), 2210-5.
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente l'atome de brome peut être obtenu en opérant selon Journal of the Chemical Society (1945), 530-3.
10 Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente l'atome d'iode peut être obtenu par action de n-butyl-lithium puis d"iode sur le A- bromo-carbazole à basse température dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne, selon le schéma (4) : / THF
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0002
Schéma (4)
Les produits de formule générale (II) dans lesquels Z représente un 0 acide boronique ou un ester boronique, éventuellement cyclique, peuvent être avantageusement préparés par action de n-butyl-lithium puis d'un borate, tel que le borate de diméthyle, de di-n.butyle ou le diisopropyle ou le pinacolyle borate, sur le 4-bromo-carbazole à basse température dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne, ou bien encore à partir du dérivé A- 5 iodo-carbazole ou du dérivé 4-trifluorométhylsulfonyloxy, en présence d'un catalyseur au palladium(O), selon le schéma (5).
B(OaIk)2 avec OnBu1 OiPr..
Figure imgf000045_0003
Préparation des composés de formule générale La présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (III), dans lesquels, R1 et/ou R'1 étant tels que définis précédemment, Het est dans le groupe constitué par :
Figure imgf000046_0001
Plus particulièrement, lorsque Het ne représente pas un hétérocyle de type imidazol-2-yle, triazol-3-yle, benzimidazol-2-yle ou azabenzimidazol-2- yle, et est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 , tels que définis précédemment, il est particulièrement avantageux selon l'invention de préparer les composés de formule générale (III) soit par couplage du 4-bromo-carbazole, du 4-iodo ou du A- trifluorométhylsulfonyloxy-carbazole avec un dérivé hétérocyclique boronique, acide ou ester, soit par couplage de l'acide carbazole-4-boronique, ou d'un de ses esters - tel que l'ester de méthyle, de n-butyle, d'isopropyle ou de pinacole avec un bromo ou un iodo hétérocycle, dans les conditions de la réaction de Suzuki, en présence d'un dérivé de Palladium(O) comme catalyseur, en opérant selon le schéma (6) :
Figure imgf000046_0002
Figure imgf000046_0003
) Z = B-(OH)2, B(OaIk)2
Schéma (6) Plus particulièrement, lorsque l'hétérocycle Het est de type benzimidazole ou azabenzimidazole - ou bien encore de type benzoxazole ou azabenzoxazole, benzothiazole ou azabenzothiazole, lié par sa position 2 à la position 4 du carbazole, il est particulièrement avantageux de former ledit hétérocycle par couplage d'un dérivé d'orthophénylènediamine ou de diamino-pyridine - ou bien d'orthoaminophénol, d'orthoaminothiophénol ou d'amino-hydroxy-pyridine ou d'amino-mercapto-pyridine ortho-disubstituée - avec un acide, un chlorure d'acide, un ester de méthyle ou d'éthyle, ou un aldéhyde en position 4 d'un carbazole N-protégé par un groupement protecteur tel qu'un radical fert-butyloxycarbonyle (Boc) ou un radical tert- butyl-diméthylsilyle (TBDMS) ou un radical 2-(triméthylsilyl)éthoxyméthyl (SEM), suivi d'une cyclisation en milieu acide, qui permet le clivage du groupement protecteur Boc ou TBDMS porté par l'atome d'azote du carbazole, en opérant selon le schéma (7) :
1) couplage
2) cyclisation
Figure imgf000047_0002
Figure imgf000047_0001
Z= COOH, COCI, COOMe, COOEt, CHO
V1 = N, CR1
GP = TBDMS ou Boc
R1 tel que défini précédemment
Schéma (7)
II est avantageux, dans le cadre de l'invention de protéger l'azote d'un dérivé de carbazole porteur d'un radical acide, ester ou aldéhyde en position 4, par un groupement te/f-butyloxycarbonyl (Boc) - par action du BoC2O du BocCI ou du BocON dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique ou minérale - ou par un groupement te/f-butyl-diméthylsilyl (TBDMS) - par action du chlorure de tert- butyl-diméthylsilane (TBDMSCI) dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique ou minérale - ou par un groupement 2-(triméthylsilyl)éthoxyméthyl (SEM) - par action du chlorure de 2-(triméthylsilyl)éthoxyméthyle (SEMCI) dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique ou minérale. Lorsqu'on utilise un dérivé N-protégé d'acide carbazole-4-carboxylique, il est particulièrement avantageux d'activer cet acide à l'aide d'un agent de couplage connu de l'homme de l'art, tel que chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) en présence de 1- hydroxybenzotriazole (HOBT) , ou de tétrafluoroborate de o-((éthoxy- carbonyl)cyanométhylèneamino)-N,N,N',N'-tetraméthyluronium (TOTU).
Lorsqu'on utilise un dérivé N-protégé d'ester de méthyle ou d'éthyle de l'acide carbazole-4-carboxylique, il est avantageux dans le cadre de l'invention, d'opérer en présence de triméthylaluminium dans un solvant organique halogène, tel que le dichlorométhane ou le dichloroéthane. Lorsqu'on utilise un dérivé N-protégé de carbazole-4-carboxaldéhyde, il est avantageux, dans le cadre de l'invention, d'opérer :
- soit par chauffage micro-onde en présence de silice, selon Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4481-84 ;
- soit en présence de dichloro-dicyano-benzoquinone (DDQ), selon Tetrahedron 1995, 51 , 5813-18 ;
- soit en présence d'un mélange de chlorure de thionyle et de pyridine, selon EP. 511187 ;
- soit en présence de chlorure ferrique, selon Eur. J. Med. Chem. 2006, 31 , 635-42. Diverses conditions de cyclisation du mélange d'amides intermédiaires peuvent être utilisées dans le cadre de l'invention, tels que l'acide acétique ou un mélange d'acide et d'anhydride trifluoroacétique. Il est également particulièrement avantageux, dans le cadre de l'invention, d'effectuer ce type de cyclisation thermique en milieu acide par chauffage dans un réacteur micro-onde. Plus particulièrement, lorsque ledit hétérocycle est de type imidazole, oxazole, ou thiazole, lié par sa position 2 à la position 4 du carbazole , il est particulièrement avantageux de former ledit hétérocycle à partir d'un acide, d'un chlorure d'acide d'un ester ou d'un aldéhyde en position 4 d'un dérivé N- protégé de carbazole, en opérant selon le schéma (8) :
Figure imgf000049_0001
Schéma (8)
II est avantageux, dans le cadre de l'invention de protéger l'azote d'un dérivé de carbazole porteur d'un radical acide, ester ou aldéhyde en position 4, par un groupement tert-butyloxycarbonyl (Boc) - par action du Boc2O du BocCI ou du BocON dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique ou minérale - ou par un groupement terf-butyl-diméthylsilyl (TBDMS - par action du chlorure de tert- butyl-diméthylsilane (TBDMSCI) dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique ou minérale - ou par un groupement 2-(triméthylsilyl)éthoxyméthyl (SEM) - par action du chlorure de 2-(triméthylsilyl)éthoxyméthyle (SEMCI) dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique ou minérale.
Dans le cadre de l'invention il est particulièrement avantageux d'opérer : 1. dans le cas où ledit hétérocycle est un imidazole ou une imidazoline :
- à partir d'une 2-azido-éthylamine, selon Tetrahedron, 47(38), 1991 , 8177-94,
- d'une éthylènediamine, selon Biorg. Med. Chem Lett. 12(3), 2002, 471-75, - de glyoxal et d'ammoniaque, selon J. Med. Chem., 46(25), 2003, 5416-27 ;
2. dans le cas où ledit hétérocycle est un oxazole ou une oxazoline :
- à partir d'un 2-azido-éthanol, selon J. Org. Chem., 61(7), 1996, 2487-96,
- d'un 2-aminoéthanol, selon J. Med. Chem. 47(8), 2004, 1969-86 ou Khim. Geterosikl. Soed. 1984(7), 881-4,
- de diéthylacétal de 2-aminoacétaldéhyde, selon Heterocycles, 39(2), 1994, 767-78 ; 3. dans le cas où ledit hétérocycle est thiazole ou une thiazoline :
- à partir d'une 2-chloro-éthylamine et de réactif de Lawesson, selon HeIv. Chim. Acta, 88(2), 2005, 187-95,
- d'un 2-aminoéthanethiol, selon J. Org. Chem. 69(3), 2004, 811- 4, ou Tetrahedron Lett., 41 (18), 2000, 3381-4,
D'une manière plus générale, il est avantageux, dans le cadre de l'invention, de former l'hétérocycle d'un produit de formule générale (III) à partir d'un triflate, d'un dérivé brome ou iodé, d'un acide ou d'un ester boronique, d'un acide carboxylique, d'un chlorure d'acide d'un ester d'acide carboxylique ou d'un aldéhyde, en position 4 d'un carbazole, par l'une quelconque des méthodes de synthèse connues de l'homme de l'art, telles que celles décrites dans Comprehensive Organic Chemistry, par D. H. R. Barton et al. (Pergamon Press) ou Advances in Heterocyclic Chemistry (Académie Press) ou Heterocyclic Compounds (Wiley Intersciences).
Préparation des composés de formule générale (IV)
La présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (IV), dans lesquels Z représente un groupe ester carboxylique, notamment ester de méthyle ou d'éthyle, ou un radical benzyloxy.
Les produits de formule générale (IV) dans lesquels Z représente un ester carboxylique ou un radical benzyloxy, peuvent être avantageusement préparés dans le cadre de l'invention en faisant réagir un produit de formule générale (II), dans lesquel Z représente un ester carboxylique ou un radical benzyloxy,
1 ) soit en opérant selon le schéma (9) :
- par une réaction de substitution nucléophile aromatique du 2-bromo- 4-fluoro-benzonitrile, ou de la 4-bromo-5-cyano-2-fluoro-pyridine ou de la 5- bromo-2-cyano-3-fluoro-pyridine, dans un solvant tel que le diméthylformamide (DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO) ou la N-méthyl- pyrrolidone (NMP), après avoir préalablement traité le dérivé de carbazole de formule générale (II) avec une base forte, comme par exemple l'hydrure de sodium,
- suivie d'une amination de type Buchwald-Hartwig avec une aminé R2-NH2, dans laquelle R2 est telle que définie précédemment, en présence d'une base telle que le ferf-butylate de potassium et d'un dérivé de palladium(O), tel que le « Palladium-dppf », formé à partir d'acétate de palladium et de 1 ,1'-bis(diphényl-phosphino)ferrocène, dans un solvant tel que le toluène.
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0002
COOaIk, OBn
Schéma (9)
2) soit en opérant selon le schéma (10)
- par réaction de type Buchwald-Hartwig entre le 4-bromo-2-fluoro- benzonitrile, ou la 2-bromo-5-cyano-4-fluoro-pyridine ou de la 5-bromo-2- cyano-3-fluoro-pyridine, et un carbazole de formule générale (II), en présence d'une base telle que le carbonate de césium et un dérivé de palladium(O), tel que le « Palladium-Xanthphos », formé à partir d'acétate de palladium et de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène, dans un solvant tel que le dioxane,
- suivie d'une réaction de substitution nucléophile aromatique avec une aminé R2-NH2, dans laquelle R2 est telle que définie précédemment, en présence d'une base telle que du carbonate de potassium, dans un solvant tel que le DMSO. )
Figure imgf000052_0001
(II) Z= COOaIk, OBn (IV) Z= COOaIk, OBn
Figure imgf000052_0002
Schéma (10) Les produits de formule générale (IV) dans lesquels Z représente un acide carboxylique ou un radical hydroxy, peuvent être respectivement préparés par hydrolyse alcaline des esters correspondants ou par hydrogénolyse des dérivés benzyloxy correspondants, selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art.
Les produits de formule générale (IV) dans lesquels Z représente un radical trifluorométhanesulfonyloxy, peuvent être obtenus comme décrit précédemment au schéma (2), par action du N-phényl- bis(trifluorométhanesulfonimide), dans un solvant organique comme le dichlorométhane, en présence d'une base organique comme la triéthylamine, sur un produit de formule générale (IV) dans lequel Z représente un radical hydroxy.
Préparation des composés de formule générale (V)
La présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (V), dans lesquels Z représente un groupe ester carboxylique, notamment ester de méthyle ou d'éthyle, ou un radical benzyloxy.
Les composés de formule générale (V) dans lesquels R est de type A peuvent être préparés par hydrolyse du radical cyano d'un composé de formule générale (IV). Cette hydrolyse peut être réalisée, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action d'une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène, selon le schéma (11 ) :
Figure imgf000053_0001
(IV) Z= COOaIk, COOH, OH, OBn (V) type A Z= COOaIk, COOH, OH, OBn
Schéma (11)
Les composés de formule générale (V) dans lesquels R est de type B et X est un radical NH peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par une réaction de substitution nucléophile aromatique, suivie de cyclisation intramoléculaire, par action de l'hydrate d'hydrazine dans un solvant polaire, comme le n-butanol, sur un nitrile de formule générale (IV), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, selon le schéma (12) :
NH2NH2 /nBuOH
Figure imgf000053_0002
Figure imgf000053_0003
(IV) Z= OH, OBn (V) type B (V) type B
X = NH Z= OH, OBn X = NH
Z= COOaIk, COOH, OTf, B(OR)2
Schéma (12)
Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type B et X est un radical NR2, avec R2 tel que défini précédemment, peuvent être préparés selon le schéma (13) :
- soit, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action d'une hydrazine monosubstituée par un radical R2, dans un solvant polaire, comme le n-butanol, sur un nitrile de formule générale (IV), orthosubsitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor,
- soit par N-alkylation d'un produit de formule générale (V) de type B avec X = NH. Cette alkylation peut être réalisée selon les méthodes
5 connues de l'homme de l'art, notamment par traitement avec une base telle que l'hydrure de sodium suivie de l'action d'un dérivé halogène
R2-Hal.
En opérant ainsi, on obtient généralement un mélange de régioisomères N1- N3-alkylés, qui pourront être séparés en utilisant les méthodes classiques 0 connues de l'homme de l'art.
Figure imgf000054_0001
(IV) Z= OH, OBn (V) type B (V) type B
X = NR2 Z= COOaIk, OH1 OBn X = NH Z= COOaIk, OBn
Figure imgf000054_0002
B(OR)2
Schéma (13)
Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type B et X est un atome d'oxygène, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action d'une hydroxylamine-N-protégée, telle que la N-ferf-butyloxycarbonyl-hydroxylamine, en présence d'une base forte, telle que le tert-butylate de potassium, sur un nitrile de formule générale (IV), orthosubsitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor.dans un solvant tel que le DMF, en opérant selon le schéma (14) :
Figure imgf000054_0003
(IV) Z= OH, OBn (V) type B (V) type B
X = O Z= OH, OBn X = O
Z= OTf, B(OR)2, COOaIk, COOH Schéma (14)
Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type B et X est un atome de soufre, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du sulfure de sodium dans un solvant comme le DMSO, sur un nitrile de formule générale (IV), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, suivie de l'action de l'ammoniaque en présence d'hypochlorite de sodium, en opérant selon le schéma (15), notamment dans les conditions décrites dans Biorg. Med. Chem Lett. (2007), 17(6), 4568 :
Figure imgf000055_0001
(IV) Z= OH1 OBn (V) type B
X = S Z= OH, OBn (V) type B
X = S
Schéma (15) Z= OTf, B(OR)2, COOaIk, COOH
Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type C, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du chlorhydrate d'hydroxylamine, sur un nitrile de formule générale (IV), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, en opérant selon le schéma (16), notamment dans les conditions décrites dans Zeitschrift fur Chemie (1984), 24(7), 254 :
Figure imgf000055_0002
(IV) Z= OH1 OBn (V) type C (V) type C Z= OH1 OBn Z= OTf, B(OR)2, COOaIk, COOH Schéma (16)
Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type D, avec W3 est un atome d'azote, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action de l'ammoniaque, sur un nitrile de formule générale (IV), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, suivie de l'action d'un mélange d'orthoformiate d'éthyle et d'acétate d'ammonium, en opérant selon le schéma (17), notamment dans les conditions décrites dans J. Het. Chem.
(2006), 43(4), 913 :
Figure imgf000056_0001
COOH
Schéma (17)
Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type E, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du triméthylsilylacétylène, en présence d'une base, telle que la triéthylamine ou n.butylamine, en présence d'iodure cuivreux et de tétrakis(triphénylphosphine)palladium sur un composé de formule générale (IV) orthosubstitué par un atome de brome, pour conduire à un intermédiaire acétylènique, qui est alors successivement traité par de l'éthylate de sodium dans l'éthanol, puis par une solution de peroxyde d'hydrogène en milieu alcalin et enfin chauffé en présence d'acide paratoluène sulfonique, en opérant selon le schéma général (18), notamment dans les conditions décrites dans Chem. Pharm. Bull. (1986), 34, 2760.
Figure imgf000056_0002
Schéma (18)
Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type D, avec Wi, W2 et W3 = CH peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du trichlorure de phosphore puis de l'acétamide, à une température proche de 180° en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, sur un produit de formule générale (V) de type E, en opérant selon le schéma (19, notamment dans les conditions décrites dans Bioorg. Med. Chem. (2006), 14(20), 6832.
/ K2CO3
Figure imgf000057_0002
Figure imgf000057_0001
(V) type D
(V) type E (V) type D
W, = W2 = W3 = CH W1 = W2 = W3 = CH Z= OBn
Z= OBn Z= COOaIk, COOH, OH, OTf, B(OR)2
Schéma (19)
Préparation des composés de formule générale (Vl)
La présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (Vl).
A) partir de produit de formule générale (IV)
Plus particulièrement, lorsque Het ne représente pas un hétérocyle de type imidazol-2-yle, triazol-3-yle, benzimidazol-2-yle ou azabenzimidazol- 2yle, et est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 , tels que définis précédemment, il est particulièrement avantageux selon l'invention de préparer les composés de formule générale (Vl) par couplage : - soit d'un produit de formule générale (IV) dans lequel Z représente un radical trifluorométhylsulfonyloxy-carbazole avec un dérivé hétérocyclique boronique, acide ou ester, tel que l'ester de méthyle, de n-butyle, d'isopropyle ou de pinacole, dans les conditions de la réaction de Suzuki, en présence d'un dérivé de Palladium(O) comme catalyseur,
- soit d'un produit de formule générale (IV) dans lequel Z représente en dérivé boronique, acide ou ester, tel que l'ester de méthyle, de n-butyle, d'isopropyle ou de pinacole, avec un dérivé hétérocyclique brome ou iodé, en opérant selon le schéma (20) :
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0002
(IV) Z= OTf (IV) Z= B(OR)2
Figure imgf000058_0003
Plus particulièrement, lorsque Het est un hétérocycle de type benzimidazole ou azabenzimidazole - ou bien encore de type benzoxazole ou azabenzoxazole, benzothiazole ou azabenzothiazole, lié par sa position 2 à la position 4 du carbazole, il est particulièrement avantageux de former ledit hétérocycle par couplage d'un dérivé d'orthophénylènediamine ou de diamino-pyridine - ou bien d'orthoaminophénol, d'orthoaminothiophénol ou d'amino-hydroxy-pyridine ou d'amino-mercapto-pyridine ortho-disubstituée - avec dérivé de formule générale (IV) dans lequel Z représente un acide ou un ester, notamment un ester de méthyle ou d'éthyle, en opérant selon le schéma (21 ) :
Figure imgf000058_0004
Schéma (21 ) Lorsqu'on utilise un produit de formule générale (IV) dans lequel Z est un acide, il est particulièrement avantageux d'activer cet acide à l'aide d'un agent de couplage connu de l'homme de l'art, tel que chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) en présence de 1- hydroxybenzotriazole (HOBT), ou de tétrafluoroborate de o-((éthoxy- carbonyl)cyanométhylèneamino)-N,N,N',N'-tetraméthyluronium (TOTU).
Lorsqu'on utilise un produit de formule générale (IV) dans lequel Z est un ester de méthyle ou d'éthyle, il est avantageux dans le cadre de l'invention, d'opérer en présence de triméthylaluminium dans un solvant organique halogène, tel que le dichlorométhane ou le dichloroéthane.
Diverses conditions de cyclisation du mélange d'amides intermédiaires peuvent être utilisées dans le cadre de l'invention, tels que l'acide acétique ou un mélange d'acide et d'anhydride trifluoroacétique. Il est également particulièrement avantageux, dans le cadre de l'invention, d'effectuer ce type de cyclisation thermique en milieu acide par chauffage dans un réacteur micro-onde.
Plus particulièrement, lorsque ledit hétérocycle est de type imidazole, oxazole, ou thiazole, lié par sa position 2 à la position 4 du carbazole , il est particulièrement avantageux de former ledit hétérocycle à partir d'un acide, ou d'un ester, en opérant selon le schéma (22) :
Figure imgf000059_0001
Schéma (22)
Dans le cadre de l'invention il est particulièrement avantageux d'opérer :
1. dans le cas où ledit hétérocycle est un imidazole ou une imidazoline : - à partir d'une 2-azido-éthylamine, selon Tetrahedron, 47(38), 1991 , 8177-94,
- d'une éthylènediamine, selon Biorg. Med. Chem Lett. 12(3), 2002, 471-75, - de glyoxal et d'ammoniaque, selon J. Med. Chem., 46(25),
2003, 5416-27 ;
2. dans le cas où ledit hétérocycle est un oxazole ou une oxazoline :
- à partir d'un 2-azido-éthanol, selon J. Org. Chem., 61(7), 1996, 2487-96, - d'un 2-aminoéthanol, selon J. Med. Chem. 47(8), 2004, 1969-86 ou Khim. Geterosikl. Soed. 1984(7), 881-4,
- de diéthylacétal de 2-aminoacétaldéhyde, selon Heterocycles, 39(2), 1994, 767-78 ;
3. dans le cas où ledit hétérocycle est thiazole ou une thiazoline : - à partir d'une 2-chloro-éthylamine et de réactif de Lawesson, selon HeIv. Chim. Acta, 88(2), 2005, 187-95,
- d'un 2-aminoéthanethiol, selon J. Org. Chem. 69(3), 2004, 811-
4. ou Tetrahedron Lett., 41(18), 2000, 3381-4,
D'une manière plus générale, il est avantageux, dans le cadre de l'invention, de former l'hétérocycle d'un produit de formule générale (III) à partir d'un triflate, d'un acide carboxylique, ou d'un ester d'acide carboxylique par l'une quelconque des méthodes de synthèse connues de l'homme de l'art, telles que celles décrites dans Comprehensive Organic Chemistry, par D. H. R. Barton et al. (Pergamon Press) ou Advances in Heterocyclic Chemistry (Académie Press) ou Heterocyclic Compounds (Wiley Intersciences).
B) A partir de produit de formule générale (III)
Plus particulièrement, lorsque Het ne représente pas un hétérocyle de type imidazol-2-yle, triazol-3-yle, benzimidazol-2-yle ou azabenzimidazol-2- yle, et est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 , tels que définis précédemment, il est particulièrement avantageux selon l'invention de préparer les composés de formule générale (Vl), à partir des produits de formule générale (III) : 1 ) soit en opérant selon le schéma (23) :
- par une réaction de substitution nucléophile aromatique du 2-bromo- 4-fluoro-benzonitrile, ou de la 4-bromo-5-cyano-2-fluoro-pyridine, ou de la 5- bromo — 2cyano-3-fluoro-pyridine, dans un solvant tel que le diméthylformamide (DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO) ou la N-méthyl- pyrrolidone (NMP), après avoir préalablement traité le dérivé de carbazole de formule générale (III) avec une base forte, comme par exemple l'hydrure de sodium,
- suivie éventuellement d'une amination de type Buchwald-Hartwig avec une aminé R2-NH2, dans laquelle R2 est telle que définie précédemment, en présence d'une base telle que le fe/t-butylate de potassium et d'un dérivé de palladium(O), tel que le « Palladium-dppf », formé à partir d'acétate de palladium et de 1 ,1'-bis(diphényl-phosphino)ferrocène, dans un solvant tel que le toluène.
Figure imgf000061_0001
(Vi)
(III) (Vi)
Schéma (23)
2) soit en opérant selon le schéma (24)
- par réaction de type Buchwald-Hartwig entre le 4-bromo-2-fluoro- benzonitrile, ou la 2-bromo-5-cyano-4-fluoro-pyridine ou la 5-bromo-2-cyano- 3-fluoro-pyridine, et un carbazole de formule générale (III), en présence d'une base telle que le carbonate de césium et un dérivé de palladium(O), tel que le
« Palladium-Xanthphos » formé à partir d'acétate de palladium et de 4,5- bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène, dans un solvant tel que le dioxane,
- suivie éventuellement d'une réaction de substitution nucléophile aromatique avec une aminé R2-NH2, dans laquelle R2 est telle que définie précédemment, en présence d'une base telle que du carbonate de potassium, dans un solvant tel que le DMSO.
Figure imgf000062_0001
(III) (Vl) (Vi)
Schéma (24)
Lorsque Het représente un hétérocyle de type imidazol-2-yle, triazol-3- yle, benzimidazol-2-yle ou azabenzimidazol-2yle, et est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 , tels que définis précédemment, il est également avantageux selon l'invention de préparer les composés de formule générale (Vl), à partir des produits de formule générale (III), en opérant selon les méthodes décrites précédemment aux schémas (23) et (24). Cependant, dans ces cas, il est opportun de protéger, préalablement à la réaction de Buchwald-Hartwig et/ou de substitution nucléophile aromatique, l'azote de type NH de l'hétérocycle Het, par un groupement protecteur tel qu'un radical Boc ou TBDMS ou SEM, selon l'une quelconque des méthodes décrites précédemment ou connues de l'homme de l'art. Ledit groupement protecteur sera soit spontanément clivé lors des réactions de Buchwald- Hartwig et/ou de substitution nucléophile aromatique, soit clivé après ces réactions, en utilisant l'une quelconque des méthodes connues de l'homme de l'art.
Préparation des composés de formule générale (I) La présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (I). A) A partir des produits de formule générale (III)
II est particulièrement avantageux selon l'invention de préparer les composés de formule générale (I), à partir des produits de formule générale
(III), par réaction de type Buchwald-Hartwig entre un dérivé hétérocyclique de carbazole de formule générale (III) et un dérivé aromatique R-Br, R-I ou R-
OTf, dans lequel R est tel que décrit précédemment. On opère alors selon le schéma (25), en présence d'une base telle que le carbonate de césium et un dérivé de palladium(O), tel que le « Palladium-Xanthphos », formé à partir d'acétate de palladium et de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthyl- xanthène, dans un solvant tel que le dioxane :
Figure imgf000063_0001
(m) Schéma (25)
B) A partir des produits de formule générale (V)
Plus particulièrement, lorsque Het ne représente pas un hétérocyle de type imidazol-2-yle, triazol-3-yle, benzimidazol-2-yle ou azabenzimidazol-2- yle, et est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 , tels que définis précédemment, il est particulièrement avantageux selon l'invention de préparer les composés de formule générale (I) par couplage : - soit d'un produit de formule générale (V) dans lequel Z représente un radical trifluorométhylsulfonyloxy-carbazole avec un dérivé hétérocyclique boronique, acide ou ester, tel que l'ester de méthyle, de n-butyle, d'isopropyle ou de pinacole, dans les conditions de la réaction de Suzuki, en présence d'un dérivé de Palladium(O) comme catalyseur,
- soit d'un produit de formule générale (V) dans lequel Z représente en dérivé boronique, acide ou ester, tel que l'ester de méthyle, de n-butyle, d'isopropyle ou de pinacole, avec un dérivé hétérocyclique brome ou iodé, en opérant selon le schéma (26) :
"Pd(O)1
Figure imgf000063_0002
Figure imgf000063_0003
Schéma (26)
Plus particulièrement, lorsque l'hétérocycle Het est de type benzimidazole ou azabenzimidazole - ou bien encore de type benzoxazole ou azabenzoxazole, benzothiazole ou azabenzothiazole, lié par sa position 2 à la position 4 du carbazole, il est particulièrement avantageux de former ledit hétérocycle par couplage d'un dérivé d'orthophénylènediamine ou de diamino-pyridine - ou bien d'orthoaminophénol, d'orthoaminothiophénol ou d'amino-hydroxy-pyridine ou d'amino-mercapto-pyridine ortho-disubstituée - avec un dérivé de formule générale (V) dans lequel Z représente un acide ou un ester, notamment un ester de méthyle ou d'éthyle, en opérant selon le schéma (27) :
Figure imgf000064_0001
Schéma (27)
Lorsqu'on utilise un produit de formule générale (V) dans lequel Z est un acide, il est particulièrement avantageux d'activer cet acide à l'aide d'un agent de couplage connu de l'homme de l'art, tel que chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) en présence de 1- hydroxybenzotriazole (HOBT) ou de tétrafluoroborate de o-((éthoxy- carbonyOcyanométhylèneaminoJ-N.N.N'.N'-tetraméthyluronium (TOTU). Lorsqu'on utilise un produit de formule générale (V) dans lequel Z est un ester de méthyle ou d'éthyle, il est avantageux dans le cadre de l'invention, d'opérer en présence de triméthylaluminium dans un solvant organique halogène, tel que le dichlorométhane ou le dichloroéthane.
Diverses conditions de cyclisation du mélange d'amides intermédiaires peuvent être utilisées dans le cadre de l'invention, tels que l'acide acétique ou un mélange d'acide et d'anhydride trifluoroacétique. Il est également particulièrement avantageux, dans le cadre de l'invention, d'effectuer ce type de cyclisation thermique en milieu acide par chauffage dans un réacteur micro-onde.
Plus particulièrement, lorsque l'hétérocycle Het est de type imidazole, oxazole, ou thiazole, lié par sa position 2 à la position 4 du carbazole , il est particulièrement avantageux de former ledit hétérocycle à partir d'un acide, ou d'un ester, en opérant selon le schéma (28) :
A (|)
Figure imgf000065_0001
Schéma (28)
Dans le cadre de l'invention il est particulièrement avantageux d'opérer :
1. dans le cas où ledit hétérocycle est un imidazole ou une imidazoline :
- à partir d'une 2-azido-éthylamine, selon Tetrahedron, 47(38), 1991 , 8177-94,
- d'une éthylènediamine, selon Biorg. Med. Chem Lett. 12(3), 2002, 471-75,
- de glyoxal et d'ammoniaque, selon J. Med. Chem., 46(25), 2003, 5416-27 ; 2. dans le cas où ledit hétérocycle est un oxazole ou une oxazoline :
- à partir d'un 2-azido-éthanol, selon J. Org. Chem., 61 (7), 1996, 2487-96, - d'un 2-aminoéthanol, selon J. Med. Chem. 47(8), 2004, 1969-86 ou Khim. Geterosikl. Soed. 1984(7), 881-4,
- de diéthylacétal de 2-aminoacétaldéhyde, selon Heterocycles, 39(2), 1994, 767-78 ; 3. dans le cas où ledit hétérocycle est thiazole ou une thiazoline :
- à partir d'une 2-chloro-éthylamine et de réactif de Lawesson, selon HeIv. Chim. Acta, 88(2), 2005, 187-95,
- d'un 2-aminoéthanethiol, selon J. Org. Chem. 69(3), 2004, 811- 4, ou Tetrahedron Lett., 41(18), 2000, 3381-4,
D'une manière plus générale, il est avantageux, dans le cadre de l'invention, de former l' hétérocycle d'un produit de formule générale (I) à partir d'un triflate, d'un acide carboxylique, ou d'un ester d'acide carboxylique par l'une quelconque des méthodes de synthèse connues de l'homme de l'art, telles que celles décrites dans Comprehensive Organic Chemistry, par D. H. R. Barton et al. (Pergamon Press) ou Advances in Heterocyclic Chemistry (Académie Press) ou Heterocyclic Compounds (Wiley Intersciences).
C) A partir d'un produit de formule générale (Vl)
Les composés de formule générale (I) dans lesquels R est de type A peuvent être préparés par hydrolyse du radical cyano d'un composé de formule générale (Vl). Cette hydrolyse peut être réalisée, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action d'une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène en milieu alcalin dans un mélange de DMSO et d'éthanol, selon le schéma (29) :
Figure imgf000066_0001
Les composés de formule générale (I) dans lesquels R est de type B et X est un radical NH peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par une réaction de substitution nucléophile aromatique, suivie de cyclisation intramoléculaire, par action de l'hydrate d'hydrazine dans un solvant polaire, comme le n-butanol, sur un nitrile de formule générale (Vl), orthosubsitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, selon le schéma (30) :
NH2NH2 /nBuOH
Figure imgf000067_0002
Figure imgf000067_0001
(Vl) (I) type B X = NH
Schéma (30)
Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type B et X est un radical NR2, avec R2 tel que défini précédemment, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, selon le schéma (31 ), par action d'une hydrazine monosubstituée par un radical R2, dans un solvant polaire, comme le n-butanol, sur un nitrile de formule générale (Vl), orthosubsitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor.
R2-NH-NH2 /nBuOH
Figure imgf000067_0003
Figure imgf000067_0004
Schéma (31)
Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type B et X est un atome d'oxygène, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action d'une hydroxylamine-N-protégée, telle que la N-terf-butyloxycarbonyl-hydroxylamine, en présence d'une base forte, telle que le tert-butylate de potassium, sur un nitrile de formule générale (Vl), orthosubsitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor.dans un solvant tel que le DMF, en opérant selon le schéma (32) :
Figure imgf000068_0001
Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type B et X est un atome de soufre, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du sulfure de sodium dans un solvant comme le DMSO, sur un nitrile de formule générale (Vl), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, suivie de l'action de l'ammoniaque en présence d'hypochlorite de sodium, en opérant selon le schéma (33), notamment dans les conditions décrites dans Biorg.
Med. Chem Lett. (2007), 17(6), 4568 :
Figure imgf000068_0002
(Vl) (I) type B X = S
Schéma (33)
Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type C, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du chlorhydrate d'hydroxylamine, sur un nitrile de formule générale (Vl), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, en opérant selon le schéma (34), notamment dans les conditions décrites dans Zeitschrift fur Chemie (1984), 24(7), 254 :
Figure imgf000068_0003
(Vl) (I) type C Schéma (34)
Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type D, avec W3 est un atome d'azote, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action de l'ammoniaque, sur un nitrile de formule générale (Vl), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, suivie de l'action d'un mélange d'orthoformiate d'éthyle et d'acétate d'ammonium, en opérant selon le schéma (35), notamment dans les conditions décrites dans J. Het. Chem.
(2006), 43(4), 913 :
Figure imgf000069_0001
Schéma (35)
Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type E, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du triméthylsilylacétylène, en présence d'une base, telle que la triéthylamine ou n.butylamine, en présence d'iodure cuivreux et de tétrakis(triphénylphosphine)palladium sur un composé de formule gnérale (Vl) orthosubstitué par un atome de brome, pour conduire à un intermédiaire acétylènique, qui est alors successivement traité par de l'éthylate de sodium dans l'éthanol, puis par une solution de peroxyde d'hydrogène en milieu alcalin et enfin chauffé en présence d'acide paratoluène sulfonique, en opérant selon le schéma général (36), notamment dans les conditions décrites dans Chem. Pharm. Bull. (1986), 34, 2760.
Figure imgf000069_0002
(I) type E
(Vl) Schéma (36)
D) A partir de produits de formule générale (I)
Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type B et X est un radical NR2, avec R2 tel que défini précédemment, et dans lesquels Het ne représente pas un hétérocyle de type imidazol-2-yle, triazol- 3-yle, benzimidazol-2-yle ou azabenzimidazol-2yle, peuvent être préparés selon le schéma (37) par N-alkylation d'un produit de formule générale (I) de type B avec X = NH. Cette alkylation peut être réalisée selon les méthodes connues de l'homme de l'art, notamment par traitement avec une base telle que l'hydrure de sodium suivie de l'action d'un dérivé halogène R2-Hal. En opérant ainsi, on obtient généralement un mélange de régioisomères N1- et N3-alkylés, qui pourront être séparés en utilisant les méthodes classiques connues de l'homme de l'art.
Figure imgf000070_0001
Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type A', dans lesquels Y représente O-PO3H2, O-PO3Na2, O-SO3H2, O-SO3Na2, O- CH2-PO3H2, O-CH2-PO3Na2, O-CO-alkyle, dont notamment O-CO-CH2- CO2tBu, O-CO-CH2-NHMe, O-CO-CH2-N(Me)2 et les dérivés esters des acides aminés de série naturelle ou non naturelle et les dérivés esters de di- ou de tripeptides, et plus particulièrement O-CO-glycine, O-CO-alanine, O- CO-sérine, O-CO-lysine, O-CO-arginine, O-CO-glycine-lysine, O-CO-alanine- lysine et n représente 2 ou 3, peuvent être préparés à partir des composés de formule générale (I) dans lesquels R est de type A' avec Y représente OH, en opérant selon le schéma (38).
Figure imgf000071_0001
(I) type A1
(I) type A' Y = 0-PO3H(Na)2, 0-SO3H(Na)2, 0-CH2-PO3H(Na)2 Y = OH O-CO-alkyle, dont O-CO-CH2-CO2tBu, 0-CO-CH2-NHMe, 0-CaCH2-N(Me)2 et les esters d'acides aminés, de di- ou de tripeptides
Schéma (38) Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type B' dans lesquels Y représente O-PO3H2, O-PO3Na2, O-SO3H2, O-SO3Na2, O- CH2-PO3H2, O-CH2-PO3Na2, O-CO-alkyle, dont notamment O-CO-CH2- CO2tBu, O-CO-CH2-NHMe, O-CO-CH2-N(Me)2 et les dérivés esters des acides aminés de série naturelle ou non naturelle et les dérivés esters de di- ou de tripeptides, et plus particulièrement O-CO-glycine, O-CO-alanine, O- CO-sérine, O-CO-lysine, O-CO-arginine, O-CO-glycine-lysine, O-CO-alanine- lysine et n représente 2 ou 3 peuvent être préparés à partir des composés de formule générale (I) dans lesquels R est de type B' avec Y représente OH, en opérant selon le schéma (39).
Figure imgf000071_0002
(I) type B' (I) type B' Y = OH Y = 0-PO3H(Na)2, 0-SO3H(Na)2, 0-CH2-PO3H(Na)2 O-CO-alkyle, dont O-CO-CH2-CO2tBu, 0-CO-CH2-NHMe, 0-CO-CH2-N(Me)2 et les esters d'acides aminés, de di- ou de tripeptides
Schéma (39)
Plus particulièrement, lorsque Y représente un radical phosphate, sous forme acide ou salifiée, on opère généralement par action du chlorure de l'acide di-O-benzyl- ou di-O-phényl-phosphorique sur un dérivé de formule générale (I) de type A' ou B' dans lequel Y est OH, dans un solvant tel que la pyridine, suivie d'hydrogénolyse en présence d'un catalyseur au palladium (palladium sur charbon ou hydroxyde de palladium). Lorque l'hétérocyclique Het est de type benzimidazole ou azabenzimidazole ou imidazole, lié par sa position 2 à la position 4 du carbazole, il peut être avantageux dans le cadre de l'invention de protéger le NH de l'hétérocycle sous forme de N-Boc, N- TBDMS ou N-SEM.
Plus particulièrement, lorsque Y représente un radical sulfate, sous forme acide ou salifiée, on opère généralement par action de l'anhydride sulfurique - ou trioxyde de soufre - ou d'oléum - mélange d'acide sulfurique et d'anhydride sulfurique - sur un dérivé de formule générale (I) de type A' ou B' dans lequel Y est OH, dans un solvant tel que la pyridine. Lorque l'hétérocyclique Het est de type benzimidazole ou azabenzimidazole ou imidazole, lié par sa position 2 à la position 4 du carbazole, il peut être avantageux dans le cadre de l'invention de protéger le NH de l'hétérocycle sous forme de N-Boc, N-TBDMS ou N-SEM.
Plus particulièrement, lorsque Y représente un radical phosphonyloxyméthyloxy, on opère généralement par action d'une base forte, comme l'hydrure de sodium, puis de l'ester de di-ferf-butyle de l'acide phosphorique ou de l'ester de chlorométhyle de l'acide phosphorique sur un dérivé de formule générale (I) de type A' ou B' dans lequel Y est OH, dans un solvant tel que le DMF, suivie d'une hydrolyse en milieu acide, tel qu'une solution 4N d'acide chlorhydrique. Lorque l'hétérocyclique Het est de type benzimidazole ou azabenzimidazole ou imidazole, lié par sa position 2 à la position 4 du carbazole, il peut être avantageux dans le cadre de l'invention de protéger le NH de l'hétérocycle sous forme de N-Boc, N-TBDMS ou N- SEM.
Plus particulièrement, lorsque Y représente un radical ester carboxylique, on opère généralement par action d'un acide carboxylique, en présence d'un agent d'activation de la fonction acide, tel que le chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et d'une base, telle que 4-diméthylaminopyridine (DMAP), ou de tétrafluoroborate de o-((éthoxy- carbonyl)cyanométhylèneamino)-N,N,N',N'-tetraméthyluronium (TOTU), dans un solvant comme le dichlorométhane. Lorsque le dit ester est un ester dérivé d'acide aminé, de di- ou de tri-peptide, il est avantageux, dans le cadre de l'invention, d'utiliser un acide aminé ou un acide dérivé de di- ou de tripeptide, dont le(s) résidu(s) amino et/ou hydroxy sont protégés, par exemple sous forme NH-Boc, NH-Fmoc ou O-Su.
Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type D, avec W-i, W2 et W3 = CH peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du trichlorure de phosphore puis de l'acétamide, à une température proche de 180° en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, sur un produit de formule générale (I) de type E en opérant selon le schéma (39), notamment dans les conditions décrites dans Bioorg. Med. Chem. (2006), 14(20), 6832. Lorque l'hétérocyclique Het est de type benzimidazole ou azabenzimidazole ou imidazole, lié par sa position 2 à la position 4 du carbazole, il peut être avantageux dans le cadre de l'invention de protéger le NH de l'hétérocycle sous forme de N-Boc, N-TBDMS ou N- SEM. K2CO3
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000073_0002
(I) type D (I) type E W1 = W2 = W3 = CH
Schéma (39)
E) Méthode générale de synthèse des composés de formule (I) dans lesquels W1 représente CH et W2 représente N :
Les composés de formule générale (IA), dans lesquels R représente le groupe ci-dessous :
Figure imgf000073_0003
peuvent être avantageusement préparés à partir du 4,6-dichloronicotinamide en opérant : -soit selon le schéma (40), à partir de composés de formule générale (II) et de 4-amino(substitués)-6-chloro-nicotinamides, qui peuvent être obtenus en opérant selon le brevet US 2006/027417 :
Figure imgf000074_0001
-soit selon le schéma 41 , à partir de composés de formule générale (VII), qui peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (II) et de et de 4-amino(substitués)-6-chloro-nicotinamides, qui peuvent eux-mêmes être obtenus en opérant selon le brevet US 2006/027417 :
c
Figure imgf000074_0002
Schéma (41)
F-Méthode de synthèse des composés de formule générale (I) dans lesquels Het représente une 2-cvanopyridine substituée attachée au noyau carbazole par sa position 5 : Plus particulièrement les composés de formule générale (I) où R représente le groupe ci-dessous :
Figure imgf000075_0001
peuvent être avantageusement préparés à partir des composés de formule générale (III) en opérant selon le schéma (42) :
Figure imgf000075_0002
Schéma (42)
qui met en œuvre les réactions successives suivantes : - une réaction de type Buchwald-Hartwig entre le produit de formule générale (III) dans lequel Het représente le radical 2-cyano-pyridin-5-yl et l'ester ferf-butylique de l'acide 4-bromo-2-fluoro-benzoique, en présence d'une base telle que le carbonate de césium et un dérivé de palladium(O), tel que le « Palladium-Xanthphos », formé à partir d'acétate de palladium et de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9- diméthylxanthène, dans un solvant tel que le dioxanne, pour conduire au composé de formule générale (VIII- A), - puis une réaction de substitution nucléophile aromatique avec une aminé R2-NH2, dans laquelle R2 est telle que définie précédemment, en présence d'une base telle que du carbonate de potassium, dans un solvant tel que le DMSO, pour conduire à des composés de formule générale (VIII-B),
- puis l'hydrolyse des esters de formule générale (VIII-A) en acides de formule générale (VIII-C), par réaction avec de l'acide chlorhydrique dans un solvant tel que le dioxanne à une température proche de 1000C, pour conduire à des produits de formule générale (VIII-C). - et enfin la formation du radical carbamoyle par couplage des acides de formule générale (VIII-C), préalablement activés avec de l'hexafluorophosphate de (1 H-benzotriazol-1-yloxy)
[tris(diméthylamino)] phosphonium (BOP) et de l'hydroxybenxotriazole (HOBT), avec du chlorure d'ammonium, en présence d'une base telle que la diisopropyléthylamine dans un solvant tel que le N1N- diméthylformamide.
Les réactions décrites ci-dessus peuvent être réalisées selon les conditions décrites dans la préparation des exemples ci-après et également selon les méthodes générales connues de l'homme de l'art, en particulier celles décrites dans : Comprehensive Organic Chemistry, par D. H. R. Barton et al. (Pergamon Press); Advanced Organic Chemistry, par J. Marsh (Wiley Interscience).
Les produits objet de la présente invention sont doués de propriétés pharmacologiques intéressantes: on a constaté qu'ils possédaient notamment des propriétés inhibitrices des activités des protéines chaperones et notamment de leurs activités ATPasiques.
Parmi ces protéines chaperones, on cite notamment la chaperone humaine HSP90. Les produits répondant à la formule générale (I) tels que définis ci-dessus présentent ainsi une activité inhibitrice de la chaperone Hsp90 importante.
Des tests donnés dans la partie expérimentale ci-après illustrent l'activité inhibitrice de produits de la présente invention vis-à-vis de telles protéines chaperones.
Ces propriétés rendent donc les produits de formule générale (I) de la présente invention utilisables comme médicaments pour le traitement de tumeurs malignes.
Les produits de formule (I) peuvent également être utilisés dans le domaine vétérinaire.
L'invention a donc pour objet l'application, à titre de médicaments, des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus.
L'invention a particulièrement pour objet l'application à titre de médicaments, des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dont les noms suivent : - le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(4- trans- hydroxy-cyclohexylamino)-benzamide
- le 2-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-4-[(4-quinoléin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-benzamide
- le 2-(2-diéthylamino-éthylamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)- 9H-carbazol-9-yl]-benzamide
- le 2-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-4-[4-(3H-imidazo[4,5- c]pyridin-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide
- l'ester de 4-{2-carbamoyl-5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H- carbazol-9yl]-phényl-amino}-cyclohexyle de l'acide acétique - le 2-cyclohexylamino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H- carbazol-9-yl]-benzamide
- le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[2-(2- hydroxy-ethoxy)-ethylamino]-benzamide - le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(3- hydroxy-propylamino)-benzamide
- le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(4-c/s- hydroxy-cyclohexylamino)-benzamide - le 2-amino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzamide
- le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(2- pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-benzamide
- le 6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-1 H-indazol- 3-ylamine
- le 6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-1 ,2- benzisoxazol-3-ylamine,
- le 3-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-5-[(4-quinolein-3-yl)-9H- carbazol-9-yl)-pyridine-2-carboxamide - le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-
(tétrahydro-pyran-4-ylamino)-benzamide
- le 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(1 ,2,2,6,6- pentaméthylpipéridin-4-yl)amino]benzamide
- l'ester de 4-{[2-carbamoyl-5-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]- pyridin-3-ylamino}-cyclohexyle de l'acide aminoacétique
- le 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(8-méthyl-8- azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)amino]benzamide
- le 5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-3- (tétrahydropyran-4-yl)-amino)-pyridin-2-carboxamide - le 2-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-4-(tétrahydropyran-4-yl)- amino)-pyridin-5-carboxamide
- le 2-(8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)amino-4-[4-(quinoléin-3- yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide
- le 3-[(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-pyridin-2-carboxamide ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement aceptables desdits produits de formule (I).
L'invention a notamment pour objet à titre de médicaments, des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus :
Het est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000079_0001
avec :
R1 représente H, F, CI, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3-N(Me)2, NHC(O)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2,
R'1 représente H, CONH2, CONHMe et OMe,
R"1 représente F, Cl, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe et O-(CH2)3- N(Me)2
et R est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000079_0002
avec :
R2 représente hydrogène, éthyle substitué en 2, n-propyle substitué en 3, cyclohexyle trans substitué en 4 par OH1 SH, NH2, OMe, NHMe, N(Me)2, N(Et)2, azétidino, oxétano, pyrrrolidino, tétrahydrofurano, pipéridino, tétrahydropyrano, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino, quinuclidino, CONH2 ou COOH et ou Y représente OH, O-PO3H2, O-PO3Na2, O-SO3H2, O-SO3Na2, O-CH2-PO3H2, O-CH2-PO3Na2, O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NH2 ou O-CO-glycine, O-CO-CH2-N(Me)2, O-CO-CH2-NHMe, O-CO-alanine, O-CO- sérine, O-CO-lysine, O-CO-arginine, O-CO-glycine-lysine, O-CO-alanine- lysine, avec n représente 2 ou 3. ainsi que leurs prodrogues, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles tautomères, racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
Les produits peuvent être administrés par voie parentérale, buccale, perlinguale, rectale ou topique.
L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, un au moins des médicaments de formule générale (I).
Ces compositions peuvent être présentées sous forme de solutions ou de suspensions injectables, de comprimés, de comprimés enrobés, de capsules, de sirops, de suppositoires, de crèmes, de pommades et de lotions. Ces formes pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions, tels que les véhicules aqueux ou non, le talc, Ia gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La dose usuelle, variable selon le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 10 mg à 500 mg par jour chez l'homme, par voie orale.
La présente invention concerne ainsi l'utilisation de produits de formule (I) tels que définis ci -dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à inhiber l'activité de protéines chaperones et notamment d'Hsp90. La présente invention concerne ainsi particulièrement l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine chaperone est HSP90.
La présente invention concerne ainsi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie caractérisée par le dérèglement de l'activité d'une protéine chaperone de type Hsp90 et notamment une telle maladie chez un mammifère.
La présente invention concerne l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie appartenant au groupe suivant: les maladies neurodégénératives telles que la maladie de Huntington, la maladie de Parkinson, l'ischémie cérébrale focale, la maladie d'Alzheimer, la sclérose en plaques et la sclérose latérale amyotrophique, la malaria, les filarioses de Brugia et de Bancroft, la toxoplasmose, les mycoses résistantes aux traitements, l'hépatite B, l'hépatite C, le virus de l'Herpès, la dengue (ou grippe tropicale), l'atrophie musculaire spinale et bulbaire, désordres de la prolifération de cellules mésangiales, thromboses, rétinopathies, psoriasis, dégénération musculaire, maladies en oncologie, cancers.
La présente invention concerne ainsi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des maladies en oncologie.
La présente invention concerne particulièrement l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers. Parmi ces cancers, la présente invention s'intéresse tout particulièrement au traitement des tumeurs solides et au traitement de cancers résistants aux agents cytotoxiques
La présente invention concerne ainsi notamment l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers parmi lesquels les cancers du poumon, du sein et de l'ovaire, les glioblastomes, les leucémies myéloîdes chroniques, les leucémies lymphoblastiques aigûes, les cancers de la prostate, du pancréas et du colon, les mélanomes métastatiques, les tumeurs de la thyroïde et les carcinomes rénaux .
Aussi parmi les principales indications potentielles d'inhibiteurs d'Hsp90, peut-on citer, à titre non limitatif:
- les cancers du poumon « à non petites cellules », les cancers du sein, les cancers de l'ovaire ete les glioblastomes qui surexpriment EGF-R ou HER2 ;
- les leucémies myéloîdes chroniques qui surexpriment Bcr-Abl ;
- les leucémies lymphoblastiques aigûes qui surexpriment Flt-3 ;
- les cancers du sein, de la prostate, du poumon, du pancrés, du colon ou de l'ovaire qui surexpriment Akt ;
- les mélanomes métastatiques et les tumeurs de la thyroïde qui surexpriment la forme mutée de la protéine B-Raf ;
- les cancers de la prostate androgène-dépendants et androgène- indépendants ;
- les cancers du sein estrogène-dépendants et estrogène-indépendants ;
- les carcinomes rénaux qui surexpriment HIF-Ia ou la protéine c-met mutée. La présente invention s'intéresse encore plus particulièrement au traitement du cancer du sein, du colon et des poumons.
La présente invention concerne aussi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à la chimiothérapie de cancers.
A titre de médicaments selon la présente invention destinés à la chimiothérapie de cancers, les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent être utilisés seuls ou en association avec chimiothérapie ou radiothérapie ou alternativement en association avec d'autres agents thérapeutiques.
La présente invention concerne ainsi notamment les compositions pharmaceutiques telles que définies ci-dessus contenant en plus, des principes actifs d'autres médicaments de chimiothérapie contre le cancer.
De tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux utilisés communément.
Comme exemples d'inhibiteurs connus de protéines kinases, on peut citer notamment la butyrolactone, le flavopiridol, la 2-(2-hydroxyéthylamino)-6- benzylamino-9-méthylpurine, l'olomucine, le Glivec ainsi que l'Iressa.
Les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent ainsi également être avantageusement utilisés en combinaison avec des agents anti-prolifératifs : à titre d'exemples de tels agents anti-prolifératifs mais sans toutefois se limiter à cette liste, on peut citer les inhibiteurs d'aromatase, les antiestrogènes, les inhibiteurs de topoisomérase I, les inhibiteurs de topoisomérase II, les agents actifs sur les microtubules, les agents d'alkylation, les inhibiteurs d'histone désacétylase, les inhibiteurs de farnésyl transférase, les inhibiteurs de COX-2, les inhibiteurs de MMP, les inhibiteurs de mTOR , les antimétabolites antinéoplastique, les composés du platine, les inhibiteurs de protéasome, comme le Bortezomib, les inhibiteurs d'Histone Déactylase (HDACs), comme le SAHA, et notamment les inhibiteurs d'HDACΘ, les composés faisant décroître l'activité des protéines kinases et également les composés anti-angiogéniques, les agonistes de la gonadoréline, les anti-androgènes, les bengamides, les biphophonates et le trastuzumab.
On peut citer ainsi à titre d'exemples, des agents anti-microtubules, comme les taxoides, les epothilones, les vinka-alkaloides, des agents d'alkylation tels que cyclophosphamide, des agents DNA-intercalant comme le cis-platinum, et l'oxaliplatine, des agents interactifs sur topoisomérase comme la camptothécine et dérivés, les anthracyclines comme l'adriamycine, des antimétabolites comme le 5-fluorouracile et dérivés et analogues.
La présente invention concerne donc des produits de formule (I) comme inhibiteurs de la chaperone Hsp90, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles tautomères, racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) ainsi que leurs prodrugs.
La présente invention concerne particulièrement des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus comme inhibiteurs de HSP90.
Les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent être préparés par l'application ou l'adaptation de méthodes connues et notamment des méthodes décrites dans la littérature comme par exemple celles décrites par R.C.Larock dans: Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989.
Dans les réactions décrites ci-après, il peut être nécessaire de protéger des groupes fonctionnels réactifs tels que par exemple des groupements hydroxy, amino, imino, thio ou carboxy, quand ceux-ci sont désirés dans le produit final mais quand leur participation n'est pas souhaitée dans les réactions de synthèse des produits de formule (l).On peut utiliser des groupes protecteurs conventionnels en accord avec les pratiques usuelles standard comme ceux décrits par exemple par T.W. Greene and P.G.M.Wuts dans "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991.
La partie expérimentale ci-après donne des exemples non limitatifs de produits de départ: d'autres produits de départ peuvent être trouvés dans le commerce ou préparés selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
Exemples illustrant l'invention : Les exemples dont la préparation suit illustrent la présente invention sans toutefois la limiter.
Tous les exemples décrits ont été caractérisés par spectroscopie RMN du proton et par spectroscopie de masse, la majorité de ces exemples ont également été caractérisés en spectroscopie Infra Rouge.
Sauf conditions différentes spécifiquement décrites, les spectres de masse de type LC/MS, reportés dans la description des différents exemples ci-dessous, ont été effectués dans les conditions de chromatographie liquide suivantes :
Méthode A :
Colonne : ACQUITY BEH C18 1.7 μm 2.1 x 50 mm
Solvant : A : H2O (0.1 % acide formique) B : CH3CN (0.1 % acide formique)
Température de colonne : 500C
Débit : 1 ml/min Gradient (2 mn) : 5 à 50% B en 0.8 min ; 1 ,2 mn : 100% de B ; 1 ,85 mn 100% de B ; 1 ,95 mn 5% de B
Méthode B :
Colonne : XBridge C-is 2.5 μm 3 x 50 mm
Solvant : A : H2O (0.1 % acide formique) B : CH3CN (0.1 % acide formique) Température de colonne : 7O0C Débit : 0.9 ml/min Gradient : 5% à 100% de B en 5.3 ; 5.5 mn : 100% de B ; 6.3 min : 5% de B
Méthode C :
Colonne : ACQUITY BEH C18 1.7 μm 2.1 x 50 mm Solvant : A : H2O (0.1 % acide formique) B : CH3CN (0.1 % acide formique) Température de colonne : 70cC Débit : 0.7 ml/min
Gradient : 5% de B en 0.1 min ; 5% à 95 % de B en 8.3 min ; 95% de B en 8.5 min ; 95% à 5% B en 9.5 min ; 95% de B à 12 min
Exemple 1 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol- 9-yl]-2-(4- frans-hydroxy-cyclohexylamino)-benzamide.
Figure imgf000086_0001
Etape 1 : Dans un ballon de 250 ml_ on agite pendant 24 heures sous argon à température ambiante un mélange de 4,78 g de 4-hydroxycarbazole, 9.32 g de N-phényl-bis(trifluorométhanesulfonimide), 3.64 ml_ de triéthylamine dans 200 ml_ de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu noirâtre est chromatographié sur gel de silice (40-63 μm) en éluant avec du dichlorométhane. On obtient 7,07 g de 4-trifluorométhanesulfonyloxycarbazole sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : - Point de fusion (Kofler) : 900C - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,30 (t, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,48 à 7,57 (m, 2H); 7,63 (m, 2H); 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 11 ,89 (s large, 1 H).
- Spectre de masse (El) : m/z = 315 (M+)
Etape 2 : Dans un autoclave on maintient à 50°C pendant 8 heures sous 2 bars de monoxyde de carbone un mélange de 2,0 g de 4- trifluorométhanesulfonyloxycarbazole obtenu selon l'étape précédente, 142 mg d'acétate de palladium, 262 mg de 1 ,3-diphénylphosphinopropane et 0,88 ml_ de triéthylamine dans 35 mL de méthanol et 85 ml_ de diméthylformamide. Après purge à l'argon, on évapore à sec sous vide le milieu réactionnel et le résidu orangé est chromatographié sur gel de silice (40-63 μm) en éluant avec du dichlorométhane. On obtient 1 ,29 g d'ester de méthyle de l'acide 9H-carbazole-4-carboxylique sous forme d'un solide verdâtre dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Point de fusion (Kofler) : 950C
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 4,00 (s, 3H); 7,18 (m, 1 H); 7,43 à 7,57 (m, 3H); 7,75 (dd, J = 7,8 Hz et 1 ,1 Hz, 1 H); 7,78 (dd, J = 8,8 Hz et 1 ,1 Hz, 1 H); 8,69 (d large, J = 8,3 Hz, 1 H); 11 ,67 (s large, 1 H). - Spectre de masse (El) : m/z = 225 (M+)
Etape 3 : Dans un ballon de 250 mL sous argon, on additionne à température ambiante en 4 fois en V2 heure 391 mg d'une suspension à 60% dans la vaseline d'hydrure de sodium à une solution de 2,0 g d'ester de méthyle de l'acide 9H-carbazole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente et de 1 ,95 g de 2-bromo-4-fluoro benzonitrile dans 50 mL de diméthylformamide. On agite à température ambiante pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice (40-63μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (50 : 50). On obtient 3,2 g d'ester de méthyle de l'acide 9-(3-bromo-4-cyano-phényl)- 9H-carbazole-4-carboxylique sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 4,03 (s, 3H); 7,36 (m,1 H); 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 1 H); 7,50 à 7,60 (m, 2H); 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 1 H);
7,87 (d, J = 7,8 Hz, 1 H); 7,91 (dd, J = 8,3 Hz et 2,0 Hz, 1 H); 8,26 (m, 2H); 8,75 (d, J = 7,8 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 6,08 ; m/z = 405 (M+).
Etape 4 : Dans un réacteur à micro-ondes on chauffe à 115°C pendant 30 minutes un mélange de 405 mg d'ester de méthyle de l'acide 9-(3-bromo- 4-cyano-phényl)-9H-carbazole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente, 461 mg de frans-4-amino-cyclohexanol, 45 mg d'acétate de palladium, 192 mg de tertiobutylate de sodium et de 111 mg de 1,1'- bis(diphénylphosphino)ferrocène dans 18 ml_ de toluène. Le milieu réactionnel est filtré sur clarcel avec lavage avec 200 mL d'acétate d'éthyle. Le filtrat est évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice (40-63 μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97,5 : 2,5). On obtient 222 mg d'ester de méthyle de l'acide 9-[4- cyano-3-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-9H-carbazole-4-carboxy- lique sous forme d'une huile brunâtre dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1 ,21 (m, 2H); 1 ,41 (m, 2H); 1 ,78 (m, 2H); 1 ,91 (m, 2H); 3,32 à 3,50 (m, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,47 (d, j = 4,4 Hz, 1 H); 5,88 (d, J = 8,1 Hz, 1 H); 6,82 (dd, J = 8,3 Hz et 2,0 Hz, 1 H); 7,06 (d, J = 2,0 Hz1 1 H); 7,32 (m,1 H); 7,42 (d large, J = 8,1 Hz, 1 H); 7,48 à 7,58 (m, 2H); 7,64 à 7,68 (dd, J = 8,1 Hz et 1 ,3 Hz, 1 H); 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 7,84 (dd, J = 7,5 Hz et 1 ,1 Hz, 1 H); 8,74 (d large, J = 8,1 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn)
= 4,77 ; m/z = 438 (M-H-) ; 440 (M+H+). Etape 5 : Dans un ballon de 250 ml_ on chauffe au reflux pendant 7 heures un mélange de 220 mg d'ester de méthyle de l'acide 9-[4-cyano-3-(4- frans-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-9H-carbazole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente et de 401 μl_ d'hydroxyde de sodium 2,5N dans 20 mL de méthanol. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide. Le résidu est repris dans 20 mL d'acide chlorhydrique 1 M et extrait avec 3 fois 30 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 25 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu huileux est chromatographié sur gel de silice (15 - 40 μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95 : 5). On obtient 157 mg d'acide 9-[4- cyano-3-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-9H-carbazole-4- carboxylique sous forme d'une mousse beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1 ,14 à 1 ,29 (m, 2H); 1 ,41 (m, 2H); 1 ,77 (m, 2H); 1 ,91 (m, 2H); 3,34 à 3,51 (m, 2H); 4,47 (d large, J = 4,2 Hz, 1 H); 5,87 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 6,82 (dd, J = 8,3 Hz et 2,0 Hz, 1 H); 7,05 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 7,30 (m, 1 H); 7,40 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,44 à 7,59 (m, 2H); 7,61 (dd, J = 8,0 Hz et 1 ,1 Hz, 1 H); 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 7,83 (dd, J = 8,0 Hz et 1 ,1 Hz, 1H); 8,88 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 13,24 (m étalé, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,96 ; m/z = 424 (M-H-) ; 426 (M+H+).
Etape 6 : Dans un ballon de 50 mL on agite à température ambiante pendant 3,5 heures un mélange de 155 mg d'acide 9-[4-cyano-3-(4-frans- hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-9H-carbazole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente, de 48 mg de 4-fluoro-o-phénylènediamine, de 131 mg de tétrafluoroborate de o-((éthoxycarbonyl)cyanométhylèneamino)-N,N,N',N'- tetraméthyluronium (TOTU) et de 70 μL de diisopropyléthylamine dans 20 mL de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide. Le résidu est repris par 40 ml_ d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 3 fois 30 ml_ d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 1 fois avec 30 ml_ d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée à sec sous vide. On obtient 185 mg de (2-amino-4-fluoro-phényl)-amide de l'acide 9-[4-cyano- 3-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-9H-carbazole-4-carboxylique sous forme d'une mousse brunâtre dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz1 δ en ppm, DMSO-d6) : 1 ,14 à 1 ,27 (m, 2H); 1,42 (m, 2H); 1 ,80 (m, 2H); 1 ,93 (m, 2H); 3,34 à 3,50 (m, 2H); 4,48 (d, J
= 4,4 Hz, 1 H); 5,30 (s large, 2H); 5,92 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 6,46 (td, J = 8,4 Hz et 2,7 Hz, 1 H); 6,61 (dd, J = 11 ,2 Hz et 2,7 Hz, 1 H); 6,83 (dd, J = 8,3 Hz et 2,2 Hz, 1 H); 7,02 (d, J = 2,2 Hz, 1 H); 7,26 (m, 1 H); 7,38 à 7,64 (m, 6H); 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 8,32 (d, J = 7,8 Hz, 1 H); 9,81 (s, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr
(mn) = 1 ,03 ; m/z = 532 (M-H-) ; 534 (M+H+).
Etape 7 : Dans un ballon de 100 ml_ on chauffe pendant 1 heure sous reflux 185 mg de (2-amino-4-fluoro-phényl)-amide de l'acide 9-[4-cyano-3-(4- frans-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-9H-carbazole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente dans 15 mL d'acide acétique glacial. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice (15 - 40 μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99 : 1 ). On obtient 121 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- 2-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-benzonitrile sous forme d'une mousse brunâtre dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1 ,14 à 1,28 (m, 2H); 1 ,43 (m, 2H); 1 ,80 (m, 2H); 1 ,93 (m, 2H); 3,34 à 3,54 (m, 2H); 4,48 (d, J = 4,4 Hz, 1 H); 5,90 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 6,86 (dd, J = 8,2 Hz et 2,0 Hz, 1 H); 7,08 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 7,10 à 7,23 (m, 2H); 7,33 à 7,51 (m, 2,5H); 7,54 à 7,69 (m, 4H); 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,84 (dd, J = 8,8 Hz et 5,1 Hz, 0,5H); 8,61 (d, J = 7,8 Hz, 0,5H); 8,66 (d, J = 7,8 Hz, 0,5H); 13,08 (s, 1 H) (2 conformères 50 :50).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,98 ; m/z = 514 (M-H-) ; 516 (M+H+).
Etape 8 : Dans un ballon de 100 ml_ on additionne 0,4 mL d'une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène à 30% à un mélange de 111 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(4-frans-hydroxy- cyclohexylamino)-benzonitrile obtenu selon l'étape précédente dans 2 mL d'éthanol et 0,8 mL de diméthylsulfoxyde et 0,4 mL d'hydroxyde de sodium 1 M et agite le mélange pendant Vi heure à température ambiante. On rajoute 40 mL d'eau distillée et extrait avec 3 fois 30 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 30 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5). On obtient 105 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- 2-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-benzamide sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1 ,16 à 1 ,32 (m, 4H); 1 ,78 (m, 2H); 1 ,99 (m, 2H); 3,33 (m partiellement masqué, 1 H); 3,47 (m, 1 H); 4,47 (d, J = 4,6 Hz, 1 H); 6,70 (dd, J = 8,3 Hz et 2,0 Hz, 1 H); 6,88 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 7,11 à 7,22 (m, 2H); 7,27 (m étalé, 1 H); 7,39 à 7,50 (m, 2H), 7,50 à 7,80 (m, 5H); 7,91 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 7,96 (m étalé, 1 H); 8,46 (d, J = 7,8 Hz, 1 H); 8,65 (d, J = 7,8 Hz, 1 H); 13,08 (s large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,8 ; m/z = 532 (M-H-) ; 534 (M+H+). Exemple 2 : Synthèse du 2-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-4-[(4- quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide
Figure imgf000092_0001
Etape 1 : Dans un réacteur micro-onde de 5 ml_, on charge successivement 78,8 mg d'ester de 9-H-carbazol-4-yle de l'acide trifluorométhanesulfonique, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 1 , 2,5 ml_ de toluène, 56,2 mg d'acide quinoléin-3-boronique, 55,6 mg de carbonate de sodium et 57,8 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0). Après 30 secondes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est chauffé, sous agitation, à 115°C pendant 30 minutes. Après refroidissement à température ambiante, le milieu réactionnel est repris avec 5 ml_ d'acétate d'éthyle et 2 ml_ d'eau. Après filtration d'un insoluble et décantation, la phase organique est lavée 2 fois par 2 ml_ d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur de gel de silice (15-40 μm), en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 puis 70/30 en volumes), on obtient 27 mg de 4-(quinoléin-3-yl)-9H- carbazole, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN 1 H (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6) : 6.90 (m, 1 H) 7.18 (dd, J=7.5, 1.0 Hz, 1 H) 7.22 (d large, J=8.0Hz, 1 H) 7.34 (m, 1 H) 7.53
(m, 2 H) 7.61 (dd, J=8.3, 1.0 Hz, 1 H) 7.71 (m, 1 H) 7.86 (m, 1 H) 8.11 (d large, J=8.3, 1 H) 8.17 (d large, J=8.3 Hz, 1 H) 8.59 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 9.13 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 11.55 (s large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,95 ; MH+ = 295 + ; MH- = 293. Etape 2 : Dans un ballon monocol de 20 ml_, sous atmosphère d'argon, on dissout 80 mg de 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole, obtenus selon l'étape précédente, et 60 mg de 2-bromo-4-fluoro-benzonitrile dans 2 ml_ de diméthylformamide (DMF) anhydre. On ajoute alors 16,3 mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile, et on agite à température ambiante pendant 4 heures. Après addition de 15 mL d'acétate d'éthyle et 3 ml_ d'eau, la phase organique est décantée, lavée 3 fois par 3 mL d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression résuite. Après purification par flash- chromatographie sur gel de silice (15-40 μm), en éluant avec du dichlorométhane, on obtient 95 mg de 2-bromo-4-[(4-quinoléin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]benzonitrile, sous forme d'une laque beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN 1H NMR (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6) : 7.08 (m, 1 H) 7.24 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J=6.4, 2.0 Hz, 1 H) 7.43 (m, 1 H) 7.49 à 7.53 (m, 1 H) 7.57 - 7.67 (m, 2 H) 7.74 (m, 1 H) 7.89 (m, 1 H) 7.96 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 8.14 (d large, J=7.9 Hz, 1 H) 8.19 (d large, J=8.2 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 9.14 (d, J=2.2 Hz, 1 H)
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,22 ; MH+ = 474 +.
Etape 3 : Dans un réacteur micro-onde de 5 mL, on charge successivement 95 mg de 2-bromo-4-[(4-quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9- yl]benzonitrile, obtenu à l'étape précédente, 92 mg de trans-4- aminocyclohexanol, 9 mg d'acétate de palladium (II), 38,5 mg de tert-butylate de potassium et 3,6 mL de toluène. Après 30 secondes d'agitation à température ambiante, le mileu réactionnel est chauffé à 115°C pendant 15 minutes sous agitation. Après refroidissement, on ajoute 5 mL d'acétate d'éthyle et 3 mL d'eau. La phase organique est décantée, lavée 2 fois par 2 mL d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur gel de silice (15-40 μm), en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes), on obtient 73 mg de 2-(4-frans-hydroxycyclohexylamino)-4-[(4- quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzonitrile, sous forme d'une meringue beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN 1 H NMR (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6) : 1.23 (m, 2 H) 1.43 (m, 2 H) 1.81 (m, 2 H) 1.94 (m, 2 H) 3.34 à 3.54 (m, 2 H) 4.49 (d,
J=AA Hz, 1 H) 5.89 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.89 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 7.04 (m, 1 H) 7.10 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.24 (d large, J=8.3 Hz, 1 H) 7.32 (d large, J≈7.8 Hz, 1 H) 7.37 à 7.48 (m, 2 H) 7.54 (d large, J=8.3 Hz, 1 H) 7.60 (t, J=8.3 Hz, 1 H) 7.73 (m, 1 H) 7.78 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.89 (m, 1 H) 8.13 (d large, J=8.3 Hz, 1 H) 8.19 (d large, J=8.3 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 9.15 (d, J=2.5 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1.14 ; MH+ = 509 +.
Etape 4 : Dans un ballon monocol de 10 ml_, on dissout 72 mg de 2-
(4-frans-hydroxycyclohexylamino)-4-[(4-quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9- yl]benzonitrile, obtenu à l'étape précédente dans 1 ,2 ml_ d'éthanol et 0,5 ml_ de diméthylsulfoxyde (DMSO), puis on ajoute, successivement à l'aide d'une seringue, 269 μl_ d'une solution aqueuse 1N d'hydroxyde de sodium puis 960 μL (2,55 mmoles) d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène. Après 20 minutes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est repris avec 25 ml_ d'acétate d'éthyle et 5 ml_ d'eau. La phase organique est décantée, lavée 3 fois par 5 ml_ d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par cristallisation dans 1 mL de mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes), on obtient 71 mg de 2-(4-frans-hydroxycyclohexylamino)-4-[(4- quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN 1 H NMR (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6 : 1.25 (m, 4 H) 1.79 (m, 2 H) 2.00 (m, 2 H) 3.33 (m, 1 H) 3.47 (m, 1 H) 4.47 (d, J=4.4 Hz,
1 H) 6.72 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.03 (m, 1 H) 7.19 à 7.37 (m, 3 H) 7.36 à 7.46 (m, 2 H) 7.53 (d large, J=8.2 Hz, 1 H) 7.60 (t, J=Q.2 Hz, 1 H) 7.73 (m, 1 H) 7.85 à 7.93 (m, 2 H) 7.98 (m étalé, 1 H) 8.14 (d large, J=8.2 Hz, 1 H) 8.19 (d large, J=8.2 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=2.4 Hz, 1 H); 9.16 (d, J=2.4 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,99 ; MH+ = 527 +.
Exemple 3 : Synthèse du 2-(2-diéthylamino-éthylamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide
Figure imgf000095_0001
Etape 1 : A une solution de 0,40 g d'ester de méthyle de l'acide 9H- carbazole-4-carboxylique, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 1 , dans 30 ml_ de dioxanne sous atmosphère inerte d'argon, sont ajoutés successivement 0,43g de 4-bromo-2-fluorobenzonitrile, 2,2 g de carbonate de césium, 0,12 g de 9,9-diméthyl-4,5-bis(diphénylphosphino)xanthène et 0,04 g d'acétate de palladium. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 heures, puis refroidi, filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (96/4 en volumes) pour donner 496 mg d'ester de méthyle de l'acide 9-(4-cyano-3-fluoro-phényl)-9H-carbazole-4-carboxylique dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 4.03 (s, 3 H) 7.36 (m, 1 H) 7.47 à 7.62 (m, 3 H) 7.73 à 7.79 (m, 2 H) 7.87 (dd, J=7.7, 1.1 Hz, 1 H) 8.02 (dd, J=10.3, 2.0 Hz, 1 H) 8.26 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 8.75 (d, J=8.1 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,14 ; MH+ = 345 +.
Etape 2 : A une solution de 0,69 g de 1 ,2-diamino-4-fluoro-benzène dans 40 ml_ de toluène et 20 ml_ de tetrahydrofuranne, sous atmosphère d'argon, sont additionnés, en 5 minutes à température ambiante 5,44 mL d'une solution de triméthylaluminium 2 M dans le toluène. Après 15 minutes d'agitation à température ambiante on ajoute 1 ,25 g d'ester de méthyle de l'acide 9-(4-cyano-3-fluoro-phényl)-9H-carbazole-4-carboxylique, obtenu selon l'étape précédente, dans 20 mL de tetrahydrofuranne puis on chauffe au reflux pendant 1 heure. Après retour à température ambiante, on ajoute lentement 50 mL d'eau et une solution aqueuse 2M de HCI afin d'amener le pH autour de 6. La phase aqueuse est extraite par 100 mL d 'acétate d'éthyle, puis la phase organique est lavée 1 fois par 20 mL d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est dissous dans 20 mL d'acide acétique puis chauffé à 11O0C pendant 1 heure. Après refroidissement et évaporation du solvant, on ajoute 30 mL d'eau et la phase aqueuse est amenée à pH = 8-9 par addition d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de potassium. Le solide brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'ammoniac à 7N dans le méthanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi 0,82 g de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol- 2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 7.16 (m, 1 H) 7.25
(t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.36 à 7.84 (m, 8 H) 8.04 (d, J=10.3 Hz, 1 H) 8.27 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 8.64 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 13.12 (s large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,02 ; MH+ = 421 + ; MH- = 419 -.
Etape 3 : Dans un réacteur micro-onde de 2 mL, on charge successivement 100 mg 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H- carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu à l'étape précédente, 0,8 ml_ de diméthylsulfoxyde, 263 mg de carbonate de potassium et 111 mg de N, N- diéthyléthylènediamine. Après 10 secondes d'agitation à température ambiante, le mileu réactionnel est chauffé à 1000C pendant 45 minutes sous agitation. Après refroidissement, on ajoute successivement 2 mL d'éthanol, 0,4 mL d'hydroxyde de sodium 1 M, 0,4 mL d'eau oxygénée à 30% et on agite le mélange pendant % heure à température ambiante. On rajoute 20 mL d'eau distillée puis on extrait avec 2 fois 30 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 20 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'ammoniac à 7N dans le méthanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi 70 mg de 2-(2-diéthylamino-éthylamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H- carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 0.95 (t, J=7.1 Hz, 6 H) 2.50 (m partiellement masqué, 4 H) 2.63 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 3.15 (m, 2 H) 6.74 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.12 à 7.21 (m, 2 H) 7.25 (m étalé, 1 H) 7.41 à 7.87 (m, 7 H) 7.90 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7,93 (m étalé, 1 H) 8.47 (t large,
Figure imgf000097_0001
Hz, 1 H); 13.09 (m étalé, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,68 ; MH+ = 535 + ; MH- = 533 - .
Exemple 4 : Synthèse du 2-(4-fra/is-hydroxy-cyclohexylamino)-4-[4-(3H- imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide
Figure imgf000098_0001
Etape 1 : Dans un ballon de 250 ml_ on agite à température ambiante pendant 4 heures un mélange de 545 mg d'acide 9-[4-cyano-3-(4-frans- hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-9H-carbazole-4-carboxylique, obtenu selon l'étape 5 de l'exemple 1 , de 147 mg de 3,4-diaminopyridine, de 462 mg de tétrafluoroborate de o-[(éthoxycarbonyl)cyanométhylèneamino]-N,N,N',N'- tetraméthyluronium (TOTU) et de 245 μl_ de diisopropyléthylamine dans 75 ml_ de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide. Le résidu est repris par 100 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 3 fois 60 mL d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 1 fois avec 60 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec du dichlorométhane pur puis un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volumes). On obtient 599 mg de (3-amino-pyridin-4-yl)-amide de l'acide 9-[4-cyano-3-(4-trans-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-9H- carbazole-4-carboxylique sous forme d'une huile orangée dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1 ,11 à 1 ,31 (m,
2H); 1 ,42 (m, 2H); 1 ,80 (m, 2H); 1 ,93 (m, 2H); 3,35 à 3,51 (m, 2H); 4,48 (d, J = 4,4 Hz, 1H); 5,26 (s large, 2H); 5,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,84 (dd, J = 8,3 Hz et 1 ,9 Hz, 1 H); 7,02 (d, J = 1 ,9 Hz, 1 H); 7,26 (m, 1 H); 7,41 à 7,53 (m, 2H); 7,52 à 7,66 (m, 3H); 7,77 (m, 2H); 7,88 (d, J = 5,4 Hz, 1H); 8,13 (s, 1 H); 8,24 (d, J = 8,1 Hz, 1 H); 10,06 (s, 1 H). Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr(mn) = 0,75 ; m/z = 515 (M-H-) ; 517 (M+H+).
Etape 2 : Dans un ballon de 250 ml_ on chauffe pendant 1 heure sous reflux 590 mg de (3-amino-pyridin-4-yl)-amide de l'acide 9-[4-cyano-3-(4- frans-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-9H-carbazole-4-carboxylique, obtenu selon l'étape précédente, dans 50 ml_ d'acide acétique glacial. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1 puis 90/10). On obtient 244 mg de 2-(4-frans-hydroxy- cyclohexylamino)-4-[4-(3H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzonitrile sous forme d'une mousse brunâtre dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1 ,22 (m, 2H); 1 ,43 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 1,94 (m, 2H); 3,34 à 3,53 (m, 2H); 4,48 (d, J = 4,4 Hz, 1 H); 5,91 (d, J = 8,1 Hz, 1 H); 6,87 (dd, J = 8,2 Hz et 2,0 Hz, 1 H); 7,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,21 (m,1H); 7,41 à 7,52 (m, 2H); 7,59 à 7,74 (m, 4H); 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 1 H); 8,41 (d, J = 5,4 Hz, 1 H); 8,58 (d large, J = 8,3 Hz, 1 H); 9,09 (s large, 1H); 13,40 (m étalé, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn)
= 0,71 ;m/z = 497 (M-H-) ; 499 (M+H+).
Etape 3 : Dans un ballon de 100 mL on additionne 0,98 mL d'eau oxygénée à 30% à un mélange de 240 mg de 2-(4-frans-hydroxy- cyclohexylamino)-4-[4-(3H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]benzoni-trile, obtenu selon l'étape précédente, dans 7 mL d'éthanol et 3,5 mL de diméthylsulfoxyde et 0,96 mL d'hydroxyde de sodium 1 M et agite le mélange pendant % heure à température ambiante. On rajoute 40 mL d'eau distillée et extrait avec 3 fois 40 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 2 fois 40 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15 - 40 μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97/3 puis 90/10). On obtient 188 mg de 2-(4-.rans-hydroxy-cyclohexylamino)-4-[4-(3H- imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1 ,15 à 1 ,31 (m,
4H); 1 ,78 (m, 2H); 1 ,99 (m, 2H); 3,21 à 3,53 (m partiellement masqué, 2H); 4,47 (d, J = 4,4 Hz, 1 H); 6,70( dd, J = 8,3 Hz et 2,0 Hz, 1 H); 6,89 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 7,20 (m, 1 H); 7,28 (m étalé, 1 H); 7,39 à 7, 52 (m, 2H); 7,54 à 7,76 (m, 4H); 7,91 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 7,97 (m étalé, 1 H); 8,41 (d, J =5,6 Hz, 1 H); 8,46 (d, J = 7,6 Hz, 1 H); 8,59 (d, J = 8,6 Hz, 1 H); 9,09 (s large, 1 H); 13,40 (m étalé, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,54 ; m/z = 515 (M-H-) ; 517 (M+H+).
Exemple 5: Synthèse de l'ester de 4-{2-carbamoyl-5-[4-(6-fluoro-1H- benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9yl]-phénylamino}-fra/7S-cyclohexyle de l'acide acétique
Figure imgf000100_0001
Etape 1 : On porte à reflux, pendant 1 heure et demie, 2,2 g de (2- amino-4-fluoro-phényl)-amide de l'acide 9-[4-cyano-3-(4-frans-hydroxy- cyclohexylamino)-phényl]-9H-carbazole-4-carboxylique, obtenu selon l'étape 6 de l'exemple 1 , dans 100 ml_ d'acide acétique. Après traitement comme à l'étape 7 de l'exemple 1 , le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (96/4 en volumes). En recueillant la première fraction éluée, on obtient après concentration 0,2 g d'ester de 4-{2-cyano-5-[4-(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9yl]-phénylamino}-frans-cyclohexyle de l'acide acétique, sous forme d'un solide beige utilisé tel quel à l'étape suivante. En recueillant la seconde fraction éluée, on obtient 1 ,6 g de 4-[4-(6- fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(4-fraA7s-hydroxy- cyclohexylami-no)benzonitrile, décrit à l'étape 7 de l'exemple 1.
Etape 2 : Dans un tricol de 50 ml_ on additionne 1 ,36 ml_ d'eau oxygénée à 30% à un mélange de 200 mg de d'ester de 4-{2-cyano-5-[4-(6- fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9yl]-phénylamino}-fraA7S- cyclohexyle de l'acide acétique, obtenu à l'étape précédente, dans 7,5 mL d'éthanol et 3 ml_ de diméthylsulfoxyde et 0,96 ml_ d'hydroxyde de sodium
1 M et agite le mélange pendant % heure à température ambiante. On rajoute 40 mL d'eau distillée et extrait avec 3 fois 40 ml_ d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 2 fois 40 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice
(15-40 μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (96/4 en volumes). On obtient 170 mg d'ester de 4-{2-carbamoyl-5-[4-(6- fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9yl]-phénylamino}-frans- cyclohexyle de l'acide acétique, sous forme d'un solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de1 H NMR (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6) : 1.25 à 1.53 (m, 4 H) 1.87 (m, 2 H) 1.95 (s, 3 H) 2.03 (m, 2 H) 3.44 (m, 1 H) 4.66 (m, 1 H) 6.72
(dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.04 à 7.23 (m, 2 H) 7.29 (m étalé, 1 H) 7.39 à 7.78 (m, 7 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz1 1 H) 7.99 (m étalé, 1 H) 8.51 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.65 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 13.08 (m étalé, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,99 ; MH+ = 576 + ; MH- = 574 , Exemple 6 : Synthèse du 2-cyclohexylamino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol- 2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide
Figure imgf000102_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 100 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 0.8 mL de diméthylsulfoxyde, 263 mg de carbonate de potassium et 94 mg de cyclohexylamine dans 0,8 mL de diméthylsulfoxyde. Puis 0,4 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,4 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 2 mL d'éthanol sont additionnés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement et purification comme à l'étape 3 de l'exemple 3, 40 mg de 2- cyclohexylamino-4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.16 - 1.40 (m, 5
H) 1.50 (m, 1 H) 1.64 (m, 2 H) 1.92 (m, 2 H) 3.24 0 3.43 (m partiellement masqué, 1 H) 6.70 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.10 à 7.85 (m, 10 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.98 (m étalé, 1 H) 8.56 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 13.07 (m étalé, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn)
= 1 ,07 ; MH+ = 518 + ; MH- = 516 -.
Exemple 7: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-[2-(2-hydroxy-éthoxy)-éthylamino]-benzamide
Figure imgf000103_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 84 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, QST — mt= — de dimόthylsulfoxydo, 83 mg de carbonate de potassium et 421 mg de 2-(2- aminoéthoxy)éthanol dans 0,67 ml_ de diméthylsulfoxyde. Puis 0,4 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,4 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 2 ml_ d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement et purification comme à l'étape 3 de l'exemple 3, 76 mg de 4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol- 9-yl]-2-[2-(2-hydroxy-éthoxy)-éthylamino]-benzamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 3.31 (m partiellement masqué, 2 H) 3.39 à 3.56 (m, 4 H) 3.64 (t, J=5.Q Hz, 2 H) 4.53 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 6.76 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.08 à 7.86 (m, 10 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.99 (m étalé, 1 H) 8.54 (t, J=5A Hz, 1 H) 8.62 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 13.08 (m étalé, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,78 ; MH+ = 524 + ; MH- = 522 - .
Exemple 8: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-(3-hydroxy-propylamino)-benzamide
Figure imgf000104_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 84 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 0.67 mL de diméthylsulfoxyde, 83 mg de carbonate de potassium et 300 mg de 3-amino-1-propanol dans 0,67 mL de diméthylsulfoxyde. Puis 0,4 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,4 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 2 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement et purification comme à l'étape 3 de l'exemple 3, 85 mg de 4-[4-(6- fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(3-hydroxy-propylamino)- benzamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.73 (m, 2 H) 3.19 (q, J=5.4 Hz1 2 H) 3.50 (q, J=5A Hz, 2 H) 4.49 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.08 à 7.83 (m, 9 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.99 (m étalé, 1 H) 8.45 (t, J=5.4 Hz, 2 H) 8.62 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 13.08 (m étalé, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,78 ; MH+ = 494 + ; MH- = 492 - .
Exemple 9 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol- 9-yl]-2-(4-c/s-hydroxy-cyclohexylamino)-benzamide
Figure imgf000105_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 84 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 111 mg de carbonate de potassium et 607 mg de chlorhydrate de c/s-4-aminocyclohexanol dans 0.67 ml_ de diméthylsulfoxyde. Puis 0,4 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,4 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 2 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement et purification comme à l'étape 3 de l'exemple 3, 85 mg de 4-[4-(6- fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-2-(4-c/s-hydroxycyclohexylamino)- benzamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.44 à 1.76 (m, 8 H) 3.48 (m, 1 H) 3.59 ( m, 1 H) 4.48 (d, J=3.7 Hz, 1 H) 6.71 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.05 à 7.86 (m, 10 H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.98 (m étalé, 1 H) 8.62 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 13.08 (m étalé, 1 H).
- Spectre de masse ( LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,86 ; MH+ = 534 + ; MH- = 532 ,
Exemple 10 : Synthèse du 2-amino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2- yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide
Figure imgf000106_0001
Etape 1 : Dans un réacteur à micro-ondes on chauffe à 1600C pendant 1 ,5 heures un mélange de 1 ,015 g d'ester de méthyle de l'acide 9-(3-bromo- 4-cyano-phényl)-9H-carbazole-4-carboxylique, obtenu selon l'étape 3 de l'exemple 1 , 444 mg d'acétamide, 71 mg de frans-N.N'-dimethyl-cyclohexane- 1 ,2-diamine, 1.039 g de carbonate de potassium et 95 mg d'iodure de cuivre dans 20 ml_ de dioxanne. Le milieu réactionnel est versé sur 200 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 100 mL d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase aqueuse est réextraite avec 2 fois 100 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 2 fois 50 mL d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 1 fois avec 100 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (40-63 μm) en éluant avec du dichlorométhane pur. On obtient 520 mg d'ester de méthyle de l'acide 9-(3- acétylamino-4-cyano-phényl)-9H-carbazole-4-carboxylique sous forme d'un solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 2,15 (s, 3H); 4,03 (s, 3H); 7,35 (m, 1 H); 7,52 à 7,60 (m, 3H); 7,63 (dd, J = 8,3 Hz et 2,0 Hz, 1 H); 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 1 H); 7,85 (d, J = 7,8 Hz, 1 H); 7,96 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 8,74 (d, J = 7,8 Hz, 1 H); 10,42 (s, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,08 ; m/z = 382 (M-H-) ; 384 (M+H+).
Etape 2 : Dans un ballon de 250 mL on chauffe au reflux pendant 2 heures un mélange de 300 mg d'ester de méthyle de l'acide 9-(3- acétylamino-4-cyano-phényl)-9H-carbazole-4-carboxylique, obtenu à l'étape précédente et de 66 mg de monohydrate d'hydroxyde de lithium dans 30 mL de méthanol. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu repris par 30 mL d'acide chlorhydrique 1 M est extrait avec 3 fois 30 ml_ de dichlorométhane. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 30 mL d'une solution de chlorure de sodium saturée, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec du dichlorométhane pur. On obtient 113 mg d'ester de méthyle de l'acide 9-(3-amino-4-cyano-phényl)-9H- carbazole-4-carboxylique sous forme d'une mousse blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 4,03 (s, 3H); 6,40
(s, 2H); 6,83 (dd, J = 8,3 Hz et 2,0 Hz, 1 H); 7,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,32 (m, 1 H); 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 7,49 à 7,58 (m, 2H); 7,70 (m, 2H); 7,84 (d large, J = 7,6 Hz, 1 H); 8,73 (d, J = 8,3 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,14 ; m/z = 342 (M+H+).
Etape 3 : Dans un ballon de 100 mL on chauffe au reflux un mélange de 113 mg d'ester de méthyle de l'acide 9-(3-amino-4-cyano-phényl)-9H- carbazole-4-carboxylique, obtenu à l'étape précédente, et de 0,3 mL d'hydroxyde de sodium 2,5 M dans 10 mL de méthanol. Après 3,5 heures on rajoute 0,3 mL d'hydroxyde de sodium 2,5 M et poursuit le reflux 5 heures au total puis laisse revenir à température ambiante pendant la nuit. Le lendemain on évapore à sec le milieu réactionnel et reprend le résidu avec 10 mL d'acide chlorhydrique 1 M. La suspension est agitée à température ambiante pendant Va heure et le solide est filtré et lavé avec 50 mL d'eau distillée. Le solide jaune est chromatographié sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5). On obtient 77 mg d'acide 9-(3-amino-4-cyano-phényl)-9H-carbazole-4-carboxylique sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 6,40 (s, 2H); 6,83
(dd, J = 8,3 Hz et 2,0 Hz, 1 H); 7,03 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 7,30 (td, J = 7,8 Hz et 1 ,0 Hz, 1 H); 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 1 H); 7,46 à 7,56 (m, 2H); 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1 H); 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) ; 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) ; 8,87 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) ; 13,37 (m étalé, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 3,90 ; m/z = 326 (M-H-).
Etape 4 : Dans un ballon de 250 ml_ on agite à température ambiante pendant 3 heures un mélange de 77 mg d'acide 9-(3-amino-4-cyano-phényl)- 9H-carbazole-4-carboxylique, obtenu à l'étape précédente, 30 mg 4-fluoro-o- phénylènediamine, de 81 mg de tétrafluoroborate de o- ((éthoxycarbonyl)cyanométhylèneamino)-N,N,N',N'-tetraméthyluronium (TOTU) et de 43 μL de diisopropyléthylamine dans 10 ml_ de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu est repris par 75 mL d'acétate d'éthyle et 50 ml_ d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On décante et réextrait la phase aqueuse avec 2 fois 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées avec 2 fois 50 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. On obtient 155 mg d'un solide marron clair de (2-amino-4-fluoro-phényl)-amide de l'acide 9-(3-amino- 4-cyano-phényl)-9H-carbazole-4-carboxylique, utilisé sans autre caractérisation à l'étape suivante.
Etape 5 : Dans un ballon de 25OmL on chauffe au reflux pendant 1 heure un mélange de 155 mg de (2-amino-4-fluoro-phényl)-amide de l'acide 9-(3-amino-4-cyano-phényl)-9H-carbazole-4-carboxylique, obtenu à l'étape précédente, et de 10 mL d'acide acétique. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié 2 fois sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5). On obtient 40 mg de 2-amino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H- carbazol-9-yl]-benzonitrile sous forme d'une mousse brunâtre dont les caractéritiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 6,42 (s, 2H); 6,87 (dd, J = 8,3 Hz et 2,0 Hz, 1 H); 7,08 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 7,10 à 7,24 (m,2H); 7,35 à 7,80 (m étalé, 2H); 7,47 (m, 2H); 7,60 à 7,69 (m, 3H); 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 8,59 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 13,10 (m étalé, 1 H).
Etape 6 : Dans un ballon de 50 mL on ajoute 0,2 mL d'eau oxygénée à 30% à un mélange de 40 mg de 2-amino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2- yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu à l'étape précédente, dans 1,0 mL d'éthanol et 0,4 mL de diméthylsulfoxyde et 0,2 mL d'hydroxyde de sodium 1M et agite le mélange pendant VA heure à température ambiante. On rajoute 20 mL d'eau distillée et extrait avec 3 fois 30 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 30 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes). On obtient 24 mg de 2-amino-4-[4-(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 6,73 (dd, J = 8,6 Hz et 2,2 Hz, 1 H); 6,92 (s, 2H); 6,97 (d, J = 2,2 Hz, 1 H); 7,10 à 7,30 (m, 3H);
7,42 à 7,50 (m, 3H); 7,58 à 7,66 (m, 4H); 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 1 H); 7,90 (m étalé, 1 H); 8,59 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 13.09 (m étalé, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 3,41 ; m/z = 434 (M-H-) ; 436 (M+H+).
Exemple 11 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol- 9-yl]-2-(2-pyrrolidin-1-yl-éthylamino)-benzamide
Figure imgf000110_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 67 mg 2- fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu à l'étape 2 de l'exemple 3, 66 mg de carbonate de potassium et 364 mg de N-(2-aminoéthyl)pyrrolidine dans 0.54 ml_ de diméthylsulfoxyde. Puis 0,32 ml_ d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,32 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 1 ,6 ml_ d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement et purification comme à l'étape 3 de l'exemple 3, 62 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(2-pyrrolidin-1-yl-éthylamino)- benzamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.67 (m, 4 H) 2.42 à 2.54 (m partiellement masqué, 4 H) 2.67 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.23 (m, 2 H) 6.75 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.04 à 7.79 (m, 10 H) 7.90 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.93 à 8.02 (m étalé, 1 H) 8.49 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=8.2 Hz, 1 H)13.12 (m étalé, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,67 ; MH+ = 533 + ; MH- = 531 - .
Exemple 12 : Synthèse de la 6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H- carbazol-9-yl]-1 H-indazol-3-ylamine
Figure imgf000111_0001
Dans un réacteur micro-onde de 5 ml_, on charge successivement 200 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzo- nitrile, obtenu à l'étape 2 de l'exemple 3, 2 ml_ de n-butanol et 61 mg d'hydrate d'hydrazine. Après 10 secondes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est chauffé à 1500C pendant 10 minutes sous agitation. Après refroidissement, on ajoute encore 61 mg d'hydrate d'hydrazine et le mileu réactionnel est chauffé à 1500C pendant 20 minutes supplémentaires sous agitation. Après refroidissement, on dilue le milieu réactionnel avec 5 ml_ d'acétate d'éthyle puis on évapore à sec sous vide. Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'ammoniac à 7N dans le méthanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi 60 mg de 6-[4-(6- fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-1 H-indazol-3-ylamine, sous forme d'un solide ambre dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 5.54 (s large, 2 H) 7.08 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1 H) 7.11 à 7.23 (m, 2 H) 7.32 à 7.91 (m, 9 H) 7.99 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.64 (m large, 1 H) 11.63 (m large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 3,39 ; MH+ = 433 + ; MH- = 431 -.
Exemple 13 : Synthèse de la 6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H- carbazol-9-yl]-1 ,2-benzisoxazol-3-ylamine
Figure imgf000112_0001
Dans un ballon à température ambiante, on charge successivement 190 mg de N-Boc-hydroxylamine, 160 mg de ferf-butylate de potassium et 5 ml_ de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est agité pendant 40 minutes puis on ajoute 200 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H- carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3 et on agite pendant 12 heures. On ajoute ensuite 100 ml_ d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on extrait avec 100 ml_ d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement avec 50 mL d'eau et 50 mL d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide. Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'ammoniac à 7N dans le méthanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi 100 mg de 6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)- 9H-carbazol-9-yl]-1 ,2-benzisoxazol-3-ylamine sous forme d'un solide ambre dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H (400MHz1 δ en ppm, DMSO-d6) : 6.61 (s large, 2 H) 7.08 à 7.19 (m large, 1 H) 7.21 (t, J=7.4 Hz, 1 H) 7.36 à 7.70 (m, 7 H) 7.82 (s large, 1 H) 7.86 (m étalé, 1 H) 8.13 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.49 à 8.73 (m large, 1 H) 13.12 (s large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,86 ; MH+ = 434 + ; MH- = 432 -.
Exemple 14 : Synthèse du 2-Fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H- carbazol-9-yl]-benzamide
Figure imgf000113_0001
Dans un ballon, on charge successivement 150 mg 2-fluoro-4-[4-(6- fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 1 mL de diméthylsulfoxyde, 2 ml_ d'éthanol, 0,5 mL d'hydroxyde de sodium 1M, 0,5 mL d'eau oxygénée à 30% et on agite le mélange pendant % heure à température ambiante. On rajoute 20 mL d'eau distillée puis on filtre la suspension sur verre fritte. On obtient ainsi 141 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide sous forme d'un solide blanc dont la caractéristique est la suivante : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 7.05 - 7.31 (m, 3
H) 7.36 - 7.92 (m, 10 H) 7.99 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 8.65 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 13.10 (m étalé, 1 H).
Exemple 15 : Synthèse de l'ester de terf-butyle et de 4-{2-carbamoyl-5-[4(6- fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-phénylamino}-cyclohexyle de l'acide malonique
Figure imgf000113_0002
Dans un tricol de 50 mL, sous atmosphère d'argon, on dissous 200 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(4- frans-hydroxy- cyclohexylamino)-benzamide, qui peut être obtenu comme à l'exemple 1 , et 0,120 g de monoester de tert-butyle de l'acide malonique dans 20 ml_ de dichlorométhane et 2 ml_ de diméthylformamide. On ajoute ensuite 45,8 mg de 4-diméthylaminopyridine et 144 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide. Le milieu réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris par 25 mL d'eau et 50 mL d'un mélange de dichlorométhane et de méthanol (9/1 en volumes). La phase organique est décantée, puis la phase aqueuse est réextraite 2 fois par 50 mL d'un mélange de dichlorométhane et de méthanol (9/1 en volumes). Les phases organiques jointes sont lavées avec 25 mL d'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite. Le produit brut ainsi obtenu est purifié par flash-chromatographie sur 15 g de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi 165 mg d'ester de ferf-butyle et de 4-{2-carbamoyl-5-[4(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-phénylamino}-cyclohexyle de l'acide malonique, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ ppm : 1.30 - 1.56 (m, 4 H) 1.37 (s, 9 H) 1.83 - 1.93 (m, 2 H) 1.97 - 2.08(m, 2 H) 3.30 (s, 2 H) 3.41 - 3.54 (m, 1 H) 4.66 - 4.80 (m, 1 H) 6.71 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 7.10 - 7.22 (m, 2 H) 7.30 (br. s., 1 H) 7.39 - 7.68 (m, 7 H) 7.72 (br. s., 1 H) 7.92 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.66 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 13.07 ( s. large 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,11 ; [M + H]+ m/z 676 ; [M + H]- m/z 674
Exemple 16 : Synthèse du 2-{3-amino-6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)- 9H-carbazol-9-yl]-indazol-1-yl}-éthanol
Figure imgf000115_0001
Dans un réacteur micro-onde de 5 ml_, on charge successivement 200 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 2 mL d'éthanol et 161 mg de 2-hydrazinoéthanol. Après 10 secondes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est chauffé à 1500C pendant 2 fois 30 minutes sous agitation. Après refroidissement, le solvant est évaporé à sec sous vide. Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'ammoniac 7N dans le méthanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi 60 mg de 2-{3-amino-6-[4- (6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-indazol-1 -yl}-éthanol, sous forme d'un solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 3.74 (br. s., 2 H) 4.20 (t, J=5.5 Hz, 2 H) 4.76 (br. s., 1 H) 5.62 (s,2 H) 7.07 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H) 7.11 - 7.24 (m, 2 H) 7.38 - 7.48 (m, 2 H) 7.49 - 7.69 (m, 5 H) 7.84 (br.s., 1 H) 7.96 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.65 (br. s., 1 H) 13.13 (s. large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,75 ; MH+ = 477+, MH- = 475 -.
Exemple 17 : Synthèse du 2-(2-acétylamino-ethylamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide
Figure imgf000116_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 150 mg
2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 148 mg de carbonate de potassium et 810 mg de N-acétyléthylènediamine dans 1 ,2 ml_ de diméthylsulfoxyde. Puis
0,4 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,4 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 2 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement et purification comme à l'étape 3 de l'exemple 3, 72 mg de 2-(2-acétylamino-ethylamino)-4- [4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.76 (s, 3 H) 3.19 - 3.27 (m, 4 H) 6.75 (dd, J=8.1 , 1.7 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.09 - 7.23 (m, 2 H) 7.31 (br. s., 1 H) 7.41 - 7.50 (m, 2 H) 7.57 - 7.75 (m, 5 H) 7.84 - 8.06 (m, 3 H) 8.50 (br. s., 1 H) 8.62 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 13.09 (s. large, 1 H)
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,75 ; MH+ = 521 +, MH- = 519 -.
Exemple 18 : Synthèse du 2-(2-amino-éthylamino)-4-[4-(6-fluoro-1H- benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide
Figure imgf000117_0001
Dans un réacteur micro-onde de 5 mL, on charge successivement 60 mg de 2-(2-acétylamino-ethylamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H- carbazol-9-yl]-benzamide, obtenu selon l'exemple 17, 3,4 mL de dioxanne et 0.68ml_ d'acide chlorhydrique 2M. Après 10 secondes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est chauffé à 100°C pendant 2 fois 30 minutes sous agitation. Après refroidissement, le solvant est évaporé à sec sous vide. Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'ammoniac 7N dans le méthanol (90/10 en volumes). On obtient ainsi 20 mg de 2-(2-amino-éthylamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H- carbazol-9-yl]-benzamide sous forme d'un solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 2.77 (t, J=6.2 Hz1 2 H) 3.14 (q, J=6.0 Hz, 2 H) 6.74 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=1.2 Hz, 1
H) 7.10 - 7.35 (m, 3 H) 7.38 - 7.85 (m, 8 H) 7.87 - 8.04 (m, 2 H) 8.50 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=8.6 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,64 ; MH+ = 479+, MH- = 477 ,
Exemple 19 : Synthèse du 6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]- nicotinamide
Figure imgf000118_0001
Etape 1 : A une solution de 0,40 g d'ester de méthyle de l'acide 9H- carbazole-4-carboxylique, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 1 , dans 30 mL de dioxanne sous atmosphère inerte d'argon, sont ajoutés successivement 0,49g de 2-bromo-5-cyanopyridine, 2,2 g de carbonate de césium, 0,12 g de 9,9-diméthyl-4,5-bis(diphénylphosphino)xanthène et 0,04 g d'acétate de palladium. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures, puis refroidi, filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (15-40 μm), en éluant par un mélange d'éther de pétrole et de dichlorométhane (60/40 en volumes), pour donner 376 mg d'ester de méthyle de l'acide 9-(5-cyano-pyridin-2-yl)-9H-carbazole- 4-carboxylique sous forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de 1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 4.03 (s, 3 H) 7.39 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.51 - 7.64 (m, 2 H) 7.84 - 7.92 (m, 2 H) 8.04 (d, J=8.6 Hz, 1
H) 8.15 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.61 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 9.21 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,11 ; m/z = 328 [M+H]+ ; m/z = 326 [M-H]-.
Etape 2 : A une solution de 0,33 g d'ester de méthyle de l'acide 9-(5- cyano-pyridin-2-yl)-9H-carbazole-4-carboxylique, obtenu selon l'étape précédente, dans 30 mL de méthanol, sont ajoutés 1 ,6mL d'hydroxyde de sodium 2M puis on chauffe à 6O0C pendant 2 heures. Après retour à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite, puis on ajoute 20 mL d'eau et une solution aqueuse 1 M de HCI afin d'amener le pH autour de 6. La phase aqueuse est extraite par 3x100 mL d 'acétate d'éthyle, puis les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 0,24 g d'acide 9-(5-carbamoyl-pyridin-2-yl)-9H-carbazole-4-carboxylique sous forme d'un résidu gommeux, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de 1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7.35 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.46 - 7.59 (m, 2 H) 7.71 (br. s., 1 H) 7.80 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.30 (br. s., 1 H) 8.54 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1 H) 8.86 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 9.20 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 13.35 (s. large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,60 ; m/z = 332 [M+H]+ ; m/z = 330 [M-H]-.
Etape 3 : Dans un ballon de 50 ml_ on agite à température ambiante pendant 12 heures un mélange de 210 mg d'acide 9-(5- carbamoyl-pyridin-2- yl)-9H-carbazole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente, de 105 mg de 4-fluoro-o-phénylènediamine, de 273 mg de tétrafluoroborate de o- ((éthoxycarbonyl)cyanométhylèneamino)-N,N,N',N'-tetraméthyluronium (TOTU) et de 138 μl_ de diisopropyléthylamine dans 36 ml_ de diméthylformamide. 30OmL d'eau sont additionnés au milieu réactionnel puis la phase aqueuse est extraite avec 2 fois 30OmL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 100 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium puis évaporées à sec sous vide. Le résidu brut obtenu est dissout par 8,5 mL d'acide acétique glacial dans un tube-réacteur de 2OmL et chauffé au microonde à 1100C pendant 1 heure. Après retour à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite puis on ajoute 10 mL d'eau et une solution aqueuse 10% d'hydrogénocarbonate de sodium afin d'amener le pH autour de 8. La phase aqueuse est extraite par 1x100 mL d 'acétate d'éthyle puis la phase organique est concentrée sous pression réduite. Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'ammoniac 7N dans le méthanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi 110 mg de 6-[4-(6- fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-nicotinannide, sous forme d'un solide beige cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 7.16 (dd, J=9.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.24 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.41 - 7.58 (m, 2 H) 7.58 - 7.79 (m, 4 H)
7.84 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=8.1 , 1.2 Hz, 1 H) 8.30 (br. s., 1 H) 8.48 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.56 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1 H) 9.22 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 13.12 (s. large, 1 H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,69 ; m/z = 422 (M-H-) ; 420 (M+H+).
Exemple 20 : Synthèse du 4-[4-(6-aminopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(4- fra/7S-hydroxycyclohexyl)amino]benzamide.
Figure imgf000120_0001
Etape 1 : A une solution de 0,6 g de 4- trifluorométhanesulfonyloxycarbazole, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 1 , dans un mélange de 28 ml_ de dioxanne et de 9 ml_ d'eau, sont ajoutés successivement sous argon, 1 ,85 g de [5-(4,4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2- dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]carbamate de 2-méthylpropan-2-yle, 2,48 g de carbonate de césium et 70 mg de dichlorure de 1 ,1'- bis(diphénylphosphino)ferrocene palladium (II), en complexe avec le dichlorométhane (1/1) [PdCI2(dppf)'CH2Cl2]. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 5 heures et concentré sous pression réduite. Le résidu brun est repris dans du dichlorométhane, traité au noir animal, filtré sur célite et concentré sous pression réduite pour donner une huile jaune qui est ensuite purifiée par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (85/15 en volumes). On obtient 0,39 g de [5-(9H-carbazol-4-yl)pyridin-2-yl]carbamate de 2-méthylpropan-2- yle sous forme d'un solide blanc, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H (400MHz, δDen ppm, DMSO-d6) : 1.52 (s, 9 H) 6.97 (m, 1 H) 7.02 (dd, J=7.5, 1.1 Hz, 1 H) 7.31 -7.42 (m, 2 H) 7.43 - 7.55 (m, 3 H)
7.93 - 8.02 (m, 2 H) 8.44 (dd, J=2.3, 1.1 Hz, 1 H) 9.92 (s large, 1 H) 11.47 (s large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,11 ; m/z = 360 [M+H]+
Etape 2 : A une solution de 0,26 g de [5-(9H-carbazol-4-yl)pyridin-2- yl]carbamate de 2-méthylpropan-2-yle dans 15 mL de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 0,217 g de 4-bromo-2-fluorobenzonitrile, 0,9 g de carbonate de césium, 0,05 g de (9,9-diméthyl-9H-xanthène-4,5- diyl)bis(diphénylphosphane) et 0,016 g d'acétate de palladium. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 5 heures, refroidi à température ambiante et filtré sur célite. Le filtrat est concentré sous pression réduite pour donner une huile marron qui après trituration dans de l'éther diisopropylique donne un solide jaune qui est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (90/10 en volumes). On obtient ainsi 0,11 g de {5-[9-(4-cyano-3-fluorophényl)-9H- carbazol-4-yl]pyridin-2-yl}carbamate de 2-méthylpropan-2-yle, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.53 (s, 9 H) 7.15 (m, 1 H) 7.21 (m, 1 H) 7.38 - 7.47 (m, 2 H) 7.51 - 7.59 (m, 3 H) 7.77 (dd,
J=8.4, 2.0 Hz, 1 H) 7.95 - 8.05 (m, 3 H) 8.25 (m, 1 H) 8.46 (dd, J=2.4, 1.0 Hz, 1 H) 9.97 (s large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,26; m/z = 479 [M+H]+ Etape 3 : A une solution de 0,11 g de {5-[9-(4-cyano-3-fluorophényl)- 9H-carbazol-4-yl]pyridin-2-yl}carbamate de 2-méthylpropan-2-yle dans 1 mL de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivement 0,095 g de carbonate de potassium et 0,53 g de frans-4-aminocyclohexanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 900C pendant 1 heure au micro-onde, puis 2,5 ml_ d'éthanol sont ajoutés, suivis par 0,46 ml_ d'une solution 1 N de soude et 0,46 ml_ d'eau oxygénée à 30%. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 minutes puis dilué avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (94/6 en volumes). On obtient ainsi 0,04 g [5-(9-{4-carbamoyl-3-[(4-fra/7s- hydroxycyclohexyl)amino]phényl}-9H-carbazol-4-yl)pyridin-2-yl]carbamate de 2-méthylpropan-2-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.24 (m, 4 H) 1.53 (s, 9 H) 1.78 (m, 2 H) 1.99 (m, 2 H) 3.33 (m partiellement masqué, 1 H) 3.47 (m, 1 H) 4.47 (d, J=4.2 Hz, 1 H) 6.69 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.10 (m, 1 H) 7.14 (dd, J=7.2, 1.0 Hz, 1 H) 7.25 (m étalé, 1 H) 7.35 - 7.48 (m, 4 H) 7.52(dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.95 (m étalé, 1 H) 7.99 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1 H) 8.03 (dd, J=8.5, 1.0 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 8.47 (dd, J=2.3, 1.0 Hz, 1 H) 9.96 (s large, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn)
= 4,73; m/z = 592 [M+H]+; 590 [M-H]-
Etape 4 : A une solution de 0,04 g) de 4-carbamoyl-3-[(4-frans- hydroxycyclohexyl)amino]phényl}-9H-carbazol-4-yl)pyridin-2-yl]carbamate de 2-méthylpropan-2-yle dans 1 mL de dioxanne sont ajoutés 0,13 mL d'acide chlorhydrique 1 N. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C au micro-onde pendant 15 minutes puis concentré sous pression réduite. Le résidu est trituré avec de l'éther diisopropylique et le solide formé est filtré pour donner 37 mg de chlorhydrate de 4-[4-(6-aminopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(4-frans- hydroxycyclohexyl)amino]benzamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.16 - 1.31 (m, 4 H) 1.78 (m, 2 H) 1.97 ( m, 2 H) 3.29 (m, 1 H) 3.48 (m, 1 H) 6.67 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.11 - 735 (m, 4 H) 7.43 - 7.68 (m, 6H) 7.90 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.97 (m étalé, 1 H) 8.10 - 8.29 (m, 4 H) 8.49 (m étalé, 1 H) 13.85 (m étalé, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 2,84; m/z = 492 [M+H]+; 490 [M-H]-
Exemple 21 : Synthèse de l'ester de 4-frans-{2-carbamoyl-5-[4(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-phénylamino}-cyclohexyle de l'acide tert- butoxycarbonylamino-acétique
Figure imgf000123_0001
On opère comme à l'exemple 15, mais à partir de 267 mg de 4-[4-(6- fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(4-fra/7s-hydroxy- cyclohexylamino)-benzamide, qui peut être obtenu comme à l'exemple 1, 175 mg de N-ferf-butoxycarbonyl-glycine, 61 mg de 4-diméthylaminopyridine et 192 mg chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans 50 mL de dichlorométhane et 5 ml_ de diméthylformamide pendant 20 heures à 45°C. On rajoute alors de nouveau 175 mg de N-terf- butoxycarbonyl-glycine, 61 mg de 4-diméthylaminopyridine et 192 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et on agite 3 jours à température ambiante. Après traitement et purification par flash- chromatographie en opérant comme à l'exemple 15, le produit alors obtenu est cristallisé dans 5 ml_ d'oxyde de diisopropyle. On obtient ainsi 275 mg d'ester de 4-{2-carbamoyl-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-phénylamino}-cyclohexyle de l'acide terf-butoxycarbonylamino-acétique, sous forme de fins cristaux beige-clairs, dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.36 (s, 9 H) 1.40
- 1.56 (m, 4 H) 1.80 - 1.95 (m, 2 H) 1.97 - 2.09 (m, 2 H) 3.39 - 3.52 (m, 1 H) 3.59 (d, J=6.1 Hz, 2 H) 4.65 - 4.81 (m, 1 H) 6.72 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 7.08 - 7.23 (m, 3 H) 7.30 (br. s., 1 H) 7.39 - 7.68 (m, 7 H) 7.72 (br. s., 1 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.53 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 8.66 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 13.08 (br. s., 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,05 ; [M + H]+ m/z 691 ; [M + H]- m/z 689
Exemple 22 : Synthèse de l'ester de 4-frans-{2-carbamoyl-5-[4(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-phénylamino}-cyclohexyle de l'acide
2(S)-tert-butoxycarbonylamino-propionique
Figure imgf000124_0001
On opère comme à l'exemple 15, mais à partir de 534 mg de 4-[4-(6- fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(4-frans-hydroxy- cyclohexylamino)-benzamide, qui peut être obtenu comme à l'exemple 1, 189 mg de N-terf-butoxycarbonyl-alanine, 122 mg de A- diméthylaminopyridine et 383,5 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans 50 ml_ de dichlorométhane et 5 ml_ de diméthylformamide pendant 20 heures à 450C. On rajoute alors de nouveau 189 mg de N-fe/ï-butoxycarbonyl-alanine, 122 mg de 4- diméthylaminopyridine et 383,5 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et on agite 3 jours à température ambiante. Après traitement, purification par flash-chromatographie et cristallisation, en opérant comme à l'exemple 16, on obtient ainsi 435 mg d'ester de 4-frans-{2-carbamoyl-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H- carbazol-9-yl]-phénylamino}-cyclohexyle de l'acide 2(S)-tert- butoxycarbonylamino-propionique, sous forme de fins cristaux beige-clairs, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.19 (d, J=7.3 Hz, 3 H) 1.35 (s, 9 H) 1.40 - 1.56 (m, 4 H) 1.78 - 1.92 (m, 2 H) 1.96 - 2.08 (m, 2 H) 3.41 - 3.52 (m, 1 H) 3.85 - 3.96 (m, 1 H) 4.64 - 4.76 (m, 1 H) 6.72 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 7.09 - 7.24 (m, 3 H) 7.30 (br. s., 1 H) 7.40 - 7.68 (m, 7 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.00 (br. s., 1 H) 8.55 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 8.66 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 13.08 (s. large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,08 ; [M + H]+ m/z 705 ; [M + H]- m/z 703
Exemple 23 : Synthèse de l'ester de 4-frans-{2-carbamoyl-5-[4(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-phénylamino}-cyclohexyle de l'acide 3- fe/f-butoxycarbonylamino-propionique
Figure imgf000126_0001
Dans un tricol de 250 ml_, sous atmosphère d'argon, on dissous 750 mg de 4- [4-(6-fIuoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(4-fra/is-hydroxy- cyclohexylamino)-benzamide, qui peut être obtenu comme à l'exemple 1 , et 532 mg de N-terf-butoxycarbonyl-béta-alanine dans 70 ml_ de dichlorométhane et 14 ml_ de diméthylformamide. On ajoute ensuite 343,5 mg de 4-diméthylaminopyridine et 923 mg de O- [(éthoxycarbonyl)cyanométhylèneamino]-N,N,N',N'-tétraméthyl-urée (TOTU), puis on agite pendant 20 heures à température ambiante. On rajoute alors de nouveau 750 mg de N-fe/f-butoxycarbonyl-béta-alanine, 343,5 mg de 4- diméthylaminopyridine et 923 mg de O-
[(éthoxycarbonyOcyanométhylèneaminoj-N.N.N'.N'-tétraméthyl-urée (TOTU), puis on agite de nouveau pendant 20 heures à température ambiante. Après traitement, purification par flash-chromatographie et cristallisation, en opérant comme à l'exemple 16, on obtient ainsi 725 mg d'ester de 4-trans-{2- carbamoyl-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- phénylamino}-cyclohexyle de l'acide 3-ferf-butoxycarbonylamino-propionique, sous forme de fins cristaux beige-clairs, dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ ppm 1.33 (s, 9 H) 1.37 - 1.51
(m, 4 H) 1.83 - 1.92 (m, 2 H) 1.97 - 2.07 (m, 2 H) 2.36 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 3.12 (q, J=6.7 Hz, 2 H) 3.38 - 3.52 (m, 1 H) 4.61 - 4.78 (m, 1 H) 6.72 (dd, J=8.1 , 1.5 Hz, 1 H) 6.74 - 6.83 (m, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 7.10 - 7.22 (m, 2 H) 7.30 (br. s., 1 H) 7.37 - 7.68 (m, 7 H) 7.92 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.99 (br. s., 1 H) 8.53 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.64 (dd, J=19.2, 7.7 Hz, 1 H) 13.08 (s. large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 4,47 ; [M + H]+ m/z 705 ; [M + H]- m/z 703
Exemple 24 : Synthèse du trifluoroacétate de l'ester de 4-frans-{2-carbamoyl- 5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-phénylamino}- cyclohexyle de l'acide 3-amino-propionique
Figure imgf000127_0001
Dans un ballon monocol de 50 ml_, on dissous, dans 15 ml_ de dichlorométhane, 560 mg d'ester de 4-frans-{2-carbamoyl-5-[4(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-phénylamino}-cyclohexyle de l'acide 3-tert- butoxycarbonyl-amino-propionique, obtenu à l'exemple 23. La solution obtenue est refroidie à 0°C, puis on ajoute 10 ml_ d'acide trifluoroacétique et on agite à O0C pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est alors dissous dans le minimum de méthanol (1 ,2 mL), puis précipité par addition lente de 5 mL d'oxyde de diisopropyle. Après 30 minutes d'agitation à O0C, le précipité formé est essoré, lavé 2 fois par 5 mL d'oxyde de diisopropyle et séché pendant 4 heures en étuve sous vide à 5O0C, en présence de pastilles de potasse. On obtient ainsi 559 mg de trifluoroacétate de l'ester de 4-frans-{2-carbamoyl-5-[4(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-phénylamino}-cyclohexyle de l'acide 3- amino-propionique, sous forme d'une poudre blanc-cassé dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 + TFA, δ ppm) : 1.38 - 1.59 (m, 4 H) 1.89 - 2.01 (m, 2 H) 2.03 - 2.14 (m, 2 H) 2.59 - 2.69 (m, 2 H) 2.98 - 3.11 (m, 2 H) 3.44 - 3.57 (m, 1 H) 4.73 - 4.83 (m, 1 H) 6.83 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.27 (s. large, 1 H) 7.52 - 7.63 (m, 3 H) 7.67 - 7.93 (m, 5 H) 7.97 - 8.09 (m, 2 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,73 ; [M + H]+ m/z 605 ; [M + H]- m/z 603
Exemple 25: Synthèse du trifluoroacétate de l'ester de 4-frans-{2-carbamoyl- 5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-phénylamino}- cyclohexyle de l'acide aminoacétique
Figure imgf000128_0001
On opère comme à l'exemple 24, mais à partir de 400 mg d'ester de 4- frans-{2-carbamoyl-5-[4(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- phénylamino}-cyclohexyle de l'acide teAf-butoxycarbonylaminoacétique, obtenu à l'exemple 21 , dans 10 ml_ de dichlorométhane et 10 ml_ d'acide trifluoroacétique, pendant 1 heure et demie à O0C. Après traitement comme à l'exemple 24, on obtient 347 mg du trifluoroacétate de l'ester de 4-trans-{2- carbamoyl-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- phénylamino}-cyclohexyle de l'acide aminoacétique, sous forme d'une poudre jaune très pâle, dont les caractéristiques sont les suivantes:
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6 + TFA, δ ppm) : 1.37 - 1.63 (m, 4 H) 1.89 - 2.01 (m, 2 H) 2.02 - 2.15 (m, 2H) 3.45 - 3.57 (m, 1 H) 3.78 (s, 2 H) 4.82 - 4.94 (m, 1 H) 6.79 (d, J=T.6 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.26 (s. large, 1 H) 7.49 - 7.62 (m, 3 H) 7.67 - 7.92 (m, 5 H) 7.94 - 8.10 (m, 2 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,70 ; [M + H]+ m/z 591 ; [M + H]- m/z 589
Exemple 26 : Synthèse du trifluoroacétate de l'ester de 4-fraπs-{2-carbamoyl- 5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-phénylamino}- cyclohexyle de l'acide 2(S)-amino-propionique
Figure imgf000129_0001
On opère comme à l'exemple 24, mais à partir de 300 mg d'ester de 4- frans-{2-carbamoyl-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- phénylaminoj-cyclohexyle de l'acide 2(S)-te/ï-butoxycarbonylamino- propionique, obtenu à l'exemple 22, dans 7,5 ml_ de dichlorométhane et 10 ml_ d'acide trifluoroacétique, pendant 2 heures à OC. Après traitement comme à l'exemple 24, on obtient 290 mg du trifluoroacétate de l'ester de 4-trans-{2- carbamoyl-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- phénylaminoj-cyclohexyle de l'acide 2(S)-amino-propionique, sous forme de fins crisatux jaunes pâles, dont les caractéristiques sont les suivantes: - Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) : 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3
H) 1.39 - 1.60 (m, 4 H) 1.87 - 1.97 (m, 2 H) 2.00 - 2.10 (m, 2 H) 3.44 - 3.54 (m, 1 H) 4.00 - 4.11 (m, 1 H) 4.79 - 4.88 (m, 1 H) 6.73 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 7.16 - 7.24 (m, 2 H) 7.31 (s. large, 1 H) 7.41 - 7.69 (m, 7 H) 7.71 - 7.79 (m, 1 H) 7.93 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.01 (s. large, 1 H) 8.25 (s. large, 3 H) 8.56 (d, J=8.1 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) 3,14 ; [M + H]+ m/z 605 ; [M + H]- m/z 603
Exemple 27 : Synthèse du 2-[(4-_rans-hydroxycyclohexyl)amino]-4-[4-(5- méthoxypyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzamide.
Figure imgf000130_0001
Etape 1 : A une solution de 0,8 g de 4- trifluorométhanesulfonyloxycarbazole, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 1 , dans un mélange de 37 ml_ de dioxanne et de 12 ml_ d'eau, sont ajoutés successivement sous argon, 0,54 g d'acide (5-méthoxypyridin-3-yl)boronique, 3,3 g de carbonate de césium et 93 mg de dichlorure de 1 ,1'- bis(diphénylphosphino)ferrocène palladium (II) en complexe avec le dichlorométhane (1/1 ) [PdCl2(dppf) CH2Cl2]. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 heures et demie, filtré sur célite et concentré sous pression réduite. Le résidu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (75/25 en volumes) pour donner 0,7 g de 4-(5-méthoxypyridin-3-yl)-9H-carbazole sous forme d'une huile incolore, dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 3.90 (s, 3 H) 6.97 (td, J=I. Q, 1.0 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=7.2, 1.1 Hz, 1 H) 7.30 - 7.38 (m, 2 H) 7.48 (dd, J=8.1 , 7.2 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.55 - 7.59 (m, 2 H) 8.39 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 8.44 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 11.51 (s large, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn)
= 0,77; m/z = 275 [M+H]+; 273 [M-H]- Etape 2 : A une solution de 0,68 g de 4-(5-méthoxypyridin-3-yl)-9H- carbazole dans 30 ml_ de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 0,74 g de 4-bromo-2-fluorobenzonitrile, 3,07 g de carbonate de césium, 0,172 g de (9,9-diméthyl-9H-xanthène-4,5-diyl)bis(diphénylphosphane) et 0,055 g d'acétate de palladium. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures et demie, refroidi à température ambiante, filtré sur célite et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes), pour donner 0,78 g de 2-fluoro-4-[4-(5-méthoxypyridin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]benzonitrile, sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 3.91 (s, 3 H) 7.15 (m, 1 H) 7.26 (dd, J=7.1 , 1.2 Hz, 1 H) 7.33 (d,J=8.1 Hz, 1 H) 7.44 (m, 1 H) 7.51 - 7.63 (m, 4 H) 7.78 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=10.5, 2.0 Hz, 1 H) 8.26 (m, 1 H) 8.39 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=2.9 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 4,72; m/z = 394 [M+H]+
Etape 3 : A une solution de 0,3 g de 2-fluoro-4-[4-(5-méthoxypyridin-3- yl)-9H-carbazol-9-yl]benzonitrile dans 3,3 mL de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivement 0,316 g de carbonate de potassium et 1 ,75 g de A- frans-aminocyclohexanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 900C pendant
1 heure au micro-onde, puis 7,6 mL d'éthanol sont ajoutés, suivis par 1 ,51 mL d'une solution 1 N de soude et 1 ,51 mL d'eau oxygénée à 30%. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 10 minutes puis dilué avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le solide blanc obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'acétonitrile et de méthanol (90/5/5 en volumes) pour donner 0,2 g de 2-[(4-fraA7s-hydroxycyclohexyl)amino]-4-[4-(5-méthoxypyridin- 3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :
- Point de fusion (Kofler) : 263°C
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.24 (m, 4 H) 1.78 (m, 2 H) 1.99 (m, 2 H) 3.30 (m masqué, 1 H) 3.48 (m, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.47
(d, J=4.2 Hz, 1 H) 6.70 (dd, J=8Λ, 2.0 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.09 (m, 1 H) 7.19 (dd, J=7Λ , 1.1 Hz, 1 H) 7.26 (m étalé, 1 H) 7.34 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.38 - 7.45 (m, 2 H) 7.48 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1 H) 7.54 (dd, J=8.3, 7.1 Hz, 1 H) 7.61 (dd, J=2.9, 1.9 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.97 (m étalé, 1 H) 8.41 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=2.9 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 3,76; m/z = 507 [M+H]+; 505 [M-H]-
Exemple 28 Synthèse du 5-(9-{4-carbamoyl-3-[(4-frans- hydroxycyclohexyl)amino]phényl}-9H-carbazol-4-yl)pyridine-2-carboxamide.
Figure imgf000132_0001
Etape 1 : A une solution de 0,8 g de 4- trifluorométhanesulfonyloxycarbazole, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 1 , dans un mélange de 37 ml_ de dioxanne et de 12 mL d'eau, sont ajoutés successivement sous argon, 0,72 g de 2-cyano-5-(4,4,5,5-tétraméthyl-
[1 ,3,2]dioxaborolan-2-yl)-pyridine, 3,3 g de carbonate de césium et 92 mg de dichlorure de 1 ,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocene palladium (II) en complexe avec le dichlorométhane (1/1) [PdCl2(dppf)CH2CI2]. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures, refroidit à température ambiante, filtré sur célite et concentré sous pression réduite. Le résidu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (85/15 en volumes) pour donner 0,24 g de 5-(9H-carbazol-4-yl)pyridine-2-carbonitrile, sous forme d'un solide jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 6.98 (m, 1 H) 7.10
(dd, J=7.2, 1.1 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.38 (m, 1 H) 7.48 - 7.56 (m, 2 H) 7.63 (d, J=8.2, 1.0 Hz, 1 H) 8.24 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1 H) 8.31 (dd, J=8.0, 2.2 Hz, 1 H) 8.99 (dd, J=2.2, 1.0 Hz, 1 H) 11.60 (s large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,99; m/z = 270 [M+H]+; 268 [M-H]-
Etape 2 : A une solution de 0,24 g de 5-(9H-carbazol-4-yl)pyridine-2- carbonitrile dans 10 ml_ de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 0,267 g de 4-bromo-2-fluorobenzonitrile, 1 ,1 g de carbonate de césium, 0,06 g de (9,9-diméthyl-9H-xanthène-4,5- diyl)bis(diphénylphosphane) et 0,02 g d'acétate de palladium. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 heures, refroidi à température ambiante, filtré sur célite et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (85/15 en volumes), pour donner 0,2 g de 5-[9-(4-cyano-3-fluorophényl)-9H-carbazol-4-yl]pyridine-2-carbonitrile, sous forme d'un solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz1 δ en ppm, DMSO-d6) : 7.16 (m, 1 H) 7.27 - 7.32 (m, 2 H) 7.46 (m, 1 H) 7.53 - 7.68 (m, 3 H) 7.78 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=10.5, 2.0 Hz1 1 H) 8.24 - 8.30 (m, 2 H) 8.34 (d, J=7.9, 2.2 Hz, 1 H) 9.01 (dd, J=2.2, 1.0 Hz, 1 H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,16; m/z = 389 [M+H]+
Etape 3 : A une solution de 0,2 g de 5-[9-(4-cyano-3-fluorophényl)-9H- carbazol-4-yl]pyridine-2-carbonitrile dans 2,2 mL de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivement 0,21 g de carbonate de potassium et 1 ,2 g de 4- frans-aminocyclohexanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 9O0C pendant 1 heure au micro-onde, puis 5,1 ml_ d'éthanol sont ajoutés, suivis par 1 ml_ d'une solution 1 N de soude et 1 ml_ d'eau oxygénée à 30%. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 5 minutes puis dilué avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le solide blanc cassé obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'acétonitrile et de méthanol (92/4/4 en volumes) et recristallisé dans l'éthanol, pour donner 0,13 g de 5-(9-{4- carbamoyl-3-[(4-frans-hydroxycyclohexyl)amino]phényl}-9H-carbazol-4- yl)pyridine-2-carboxamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :
- Point de fusion (Kofler) > 2600C
- Spectre RMN 1H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.24 (m, 4 H) 1.78 (m, 2 H) 1.99 (m, 2 H) 3.32 (m partiellement masqué, 1 H) 3.47 (m, 1 H) 4.47 (d, J=4.2 Hz, 1 H) 6.70 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.09 (m, 1 H) 7.22 (dd, J=7.1 , 1.2 Hz, 1 H) 7.26 (m étalé, 1 H) 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.39 - 7.46 (m, 2 H) 7.51 (dd, J=8.3, 1.0 Hz, 1 H) 7.57 (dd, J=8.3, 7.1 Hz, 1 H) 7.73 (s large, 1 H) 7.90 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.96 (m étalé, 1 H) 8.19 - 8.30 (m, 3 H) 8.45 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 8.87 (dd, J=2.1 , 1.1 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,81 ; m/z = 520 [M+H]+
Exemple 29 : Synthèse du 2-[(4-trans-hydroxycyclohexyl)amino]-4-{4-[6- (hydroxyméthyl)pyridin-3-yl]-9H-carbazol-9-yl}benzamide. OH
Figure imgf000135_0001
Etape 1 : A une solution de 0,8 g de 4- trifluorométhanesulfonyloxycarbazole, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 1 , dans un mélange de 37 ml_ de dioxanne et de 12 ml_ d'eau, sont ajoutés successivement sous argon, 0,54 g d'acide [6-(hydroxyméthyl)pyridin-3- yl]boronique, 3,3 gde carbonate de césium et 93 mg de dichlorure de 1 ,1*- Bis(diphénylphosphino)ferrocene palladium (II) en complexe avec le dichlorométhane (1/1 )
Figure imgf000135_0002
Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 5 heures, refroidit à température ambiante, et concentré sous pression réduite. Le résidu est ensuite repris avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle, traité au noir de charbon, filtré sur célite et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (55/45 en volumes), pour donner 0,33 g de [5-(9H- carbazol-4-yl)pyridin-2-yl]méthanol sous forme d'une huile incolore, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 4.71 (d, J=5.7 Hz, 2 H) 5.50 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 6.95 (m, 1 H) 7.03 (dd, J=7.2, 1.1 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.35 (m, 1 H) 7.44 - 7.49 (dd, J=8.1 , 7.6 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=8.1 , 1.1 Hz, 1 H) 7.67 (d large, J=8.1, Hz, 1 H) 8.02 (dd, J=8.1 , 2.4 Hz, 1 H) 8.68 (dd, J=2.4, 1.0 Hz, 1 H) 11.49 (s large, 1 H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,54; m/z = 275 [M+H]+; 273 [M-H]-
Etape 2 : A une solution de 0,31 g de [5-(9H-carbazol-4-yl)pyridin-2- yl]méthanol dans 15 mL de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 0.34 g de 4-bromo-2-fluorobenzonitrile, 1 ,4 g de carbonate de césium, 0,08 g de (9,9-diméthyl-9H-xanthène-4,5-diyl)bis(cliphénylphosphane) et 25 mg d'acétate de palladium. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures, refroidi à température ambiante, filtré sur célite et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (85/15 en volumes), pour donner 70 mg de 2-fluoro-4-{4-[6- (hydroxyméthyl)pyridin-3-yl]-9H-carbazol-9-yl}benzonitrile, sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 4.73 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 5.53 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 7.13 (m, 1 H) 7.22 (m, 1 H) 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1
H) 7.43 (m, 1 H) 7.52 - 7.60 (m, 3 H) 7.70 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1 H) 7.78 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H) 7.99 - 8.06 (m, 2 H) 8.25 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 8.70 (dd, J=2.0, 1.0 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,94; m/z = 394 [M+H]+
Etape 3 : A une solution de 70 mg de 2-fluoro-4-{4-[6- (hydroxyméthyl)pyridin-3-yl]-9H-carbazol-9-yl}benzonitrile dans 2 mL de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivement 73 mg de carbonate de potassium et 0,4 g de 4-frans-aminocyclohexanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 900C pendant 1 heure et quart au micro-onde, puis 1 ,8 mL d'éthanol sont ajoutés, suivis par 0,35 mL d'une solution 1 N de soude et 0,35 mL d'eau oxygénée à 30%. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 40 minutes puis dilué avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le solide blanc-cassé obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'acétonitrile et de méthanol (90/5/5 en volumes), et trituré dans le dichlorométhane pour donner 0,13 g de 2-[(4-trans- hydroxycyclohexyl)amino]-4-{4-[6-(hydroxyméthyl)pyridin-3-yl]-9H-carbazol-9- yljbenzamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :
- Spectre RMN 1H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.25 (m, 4 H) 1.79 (m, 2 H) 1.99 (m, 2 H) 3.33 (m, 1 H) 3.47 (m, 1 H) 4.47 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 4.74 (d, J=5.4 Hz, 2 H) 5.53 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 6.70 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.08 (m, 1 H) 7.16 (dd, J=7.2, 1.0 Hz, 1 H) 7.26 (m étalé, 1 H) 7.32 - 7.57 (m, 5 H) 7.71 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.96 (m étalé, 1 H) 8.06 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.72 (dd, J=2.3, 0.9 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn)
= 0,67; m/z = 507 [M+H]+
Exemple 30 : Synthèse du 4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzamide
Figure imgf000137_0001
Etape 1 : On opère, comme à l'étape 3 de l'exemple 2, mais à partir de
100 mg de 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole, obtenu à l'étape 2 de l'exemple 2, de 32,28 μL de 3-amino-propanol, de 206 mg de carbonate de césium, de 5 mg d'acétate de palladium et de 14,6 mg de 4,5-bis(diphénylphosphino)- 9,9-diméthyl-xanthène dans 10 mL de dioxanne pendant 2 heures au reflux. Après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 1 , puis purification par flash- chromatographie sur 15 g de gel de silice, en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes) et en recueillant la seconde fraction éluée, on obtient 35 mg de [4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9- yl]benzonitrile, dont la caractéristique est la suivante :
- LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 5,98 mn Etape 2 : En opérant comme à l'étape 4 de l'exemple 2, mais à partir de 34 mg du composé obtenu à l'étape précédente, de 172 μl_ d'une solution 1N d'hydroxyde de sodium et de 0,158 μl_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène, pendant 30 mn à température ambiante, dans 1 ml_ d'éthanol et 0,44 ml_ de diméthylsulfoxyde, on obtient, après purification sur une plaque préparative de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (80/20 en volumes), 11 mg de 4-[4- (quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzamide, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) : 7.05 (ddd, J=8.0,
6.5, 1.6 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 7.37 - 7.45 (m, 2 H) 7.49 - 7.54 (m, 2 H) 7.60 (dd, J=8.3, 7.3 Hz, 1 H) 7.70 - 7.80 (m, 3 H) 7.89 (t, J=8.3 Hz, 1 H) 8.11 - 8.24 (m, 5 H) 8.64 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.17 (d, J=2.2 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn)
= 1 ,00 ; m/z = 414 [M+H]+
Exemple 31 : Synthèse du 2-(3-hydroxypropyl)amino-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]benzamide.
Figure imgf000138_0001
Etape 1: Dans un tricol de 250 ml_, sous atmosphère d'argon, on dissout 1 g de 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole, obtenu à l'étape 2 de l'exemple 2, dans 75 ml_ de dioxanne, puis on ajoute successivement 3,32 g de carbonate de césium et 1 ,019 g de 4-bromo-2-fluoro-benzonitrile. Le milieu réactionnel est dégazé par bullage d'argon pendant 10 minutes, puis on ajoute successivement 3,3 mg d'acétate de palladium et 236 mg de 4,5- bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène et on chauffe à reflux pendant 2 heures sous atmosphère d'argon. Le milieu réactionnel est filtré sur Célite, concentré sous pression réduite, et repris avec 100 ml_ d'eau et 100 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée et la phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur 200 g de silice, en éluant au dichlorométhane. On obtient ainsi 1 ,05 g de 2-fluoro- [4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzonitrile, dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) : 7.08 (t, J=7.8 Hz, 1
H) 7.24 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J=6.7, 1.6 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.59 - 7.67 (m, 2 H) 7.73 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.81 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 7.89 (t, J=8.4 Hz, 1 H) 8.04 (dd, J=10.3, 1.7 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.27 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.14 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
Etape 2 : Dans un tricol de 100 mL, on dissout 584 mg du composé obtenu à l'étape précédente dans 20 mL de diméthylformamide puis on ajoute successivement 424 mg de 3-amino-propanol et 1 ,562 g de carbonate de potassium. On chauffe à 1400C pendant 2 heures, puis on ajoute 100 mL d'eau et 100 mL d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est décantée, puis la phase organique est ré-extraite 2 fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié sur 30 g de gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes). On obtient ainsi 565 mg de 2-(3- hydroxypropyl)amino-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzonitrile, dont la caractéristique est la suivante :
- LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 5,52 mn
Etape 3 : En opérant comme à l'étape 4 de l'exemple 2, mais à partir de 565 mg du composé obtenu à l'étape précédente, de 2,41 mL d'une solution 1 N d'hydroxyde de sodium et de 2,22 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène, pendant 30 minutes à température ambiante, dans 15 ml_ d'éthanol et 6,2 ml_ de diméthylsulfoxyde, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur 70 g de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes), 334 mg de 2-(3-hydroxypropyl)amino-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzamide, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) : 1.74 (quin, J=6.6 Hz, 2 H) 3.20 (q, J=6.6 Hz, 2 H) 3.51 (q, J=6.0 Hz, 2 H) 4.50 (t, J=5.1 Hz, 1 H)
6.77 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.02 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.28 (br. s., 1 H) 7.30 (dd, J=6.6, 1.7 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.54 - 7.62 (m, 2 H) 7.73 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.88 (t, J=8.3 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.99 (s. large, 1 H) 8.13 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.46 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.16 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,00 ; [M + H]+ m/z 487 ; [M + H]- m/z 485
Exemple 32: Synthèse du 2-(3-hydroxybutyl)amino-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]benzamide.
Figure imgf000140_0001
Etape 1 : On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 31 , mais à partir de 150 mg de 2-fluoro-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzonitrile, obtenu à l'étape 2 de l'exemple 31 , 129 mg de 3-amino-butan-2-ol et 401 mg de carbonate de potassium, à 14O0C pendant 1 heures dans 5 ml_ de diméthylformamide. Après traitement et purification par flash- chromatographie, dans les conditions décrites à l'étape 2 de l'exemple 31 , on obtient 149 mg de 2-(3-hydroxybutyl)amino-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9- yl]benzonitrile, dont la caractéristique est la suivante :
- LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 5,48 mn
Etape 2 : En opérant comme à l'étape 4 de l'exemple 2, mais à partir de 149 mg du composé obtenu à l'étape précédente, de 0,62 mL d'une solution 1 N d'hydroxyde de sodium et de 0,568 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène, pendant 1 heure à température ambiante, dans 3,7 mL d'éthanol et 1 ,57 mL de diméthylsulfoxyde, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur 10 g de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97/3 en volumes), 106 mg de 2-(3-hydroxybutyl)amino-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzamide, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) : 1.09 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 1.60 - 1.68 (m, 2 H) 3.16 - 3.24 (m, 2 H) 3.69 - 3.77 (m, 1 H) 4.50 (d, J=4.6 Hz, 1 H) 6.77 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H) 6.87 (d, .7=2.0 Hz, 1 H) 7.02 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.28 (s. large, 1 H) 7.30 (dd, J=6.4, 1.7 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.55 - 7.62 (m, 2 H) 7.73 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.85 - 7.91 (m, 1 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.97 (s. large, 1 H) 8.13 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.44 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.16 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,03 ; [M + H]+ m/z 501 ; [M + H]- m/z 499
Exemple 33: Synthèse du 2-(3-méthoxypropyl)amino-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]benzamide.
Figure imgf000142_0001
Etape 1 : On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de
206 mg de 2-fluoro-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzonitrile, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 31 , 177 mg de 3-méthoxypropylamine et 551 mg de carbonate de potassium, à 1400C pendant 1 heure dans 7 ml_ de diméthylformamide. Après traitement comme à l'étape 2 de l'exemple 31 , puis purification par flash-chromatographie sur silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'heptane (70/30 en volumes), on obtient 190 mg de 2-
(3-méthoxypropyl)amino-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzonitrile, dont la caractéristique est la suivante :
- LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 6,02 mn
Etape 2 : En opérant comme à l'étape 4 de l'exemple 2, mais à partir de 190 mg du composé obtenu à l'étape précédente, de 0,787 mL d'une solution 1N d'hydroxyde de sodium et de 0,724 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène, pendant 1 heure à température ambiante, dans 4,8 mL d'éthanol et 2 mL de diméthylsulfoxyde, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur 15 g de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'heptane (60/40 en volumes), 113 mg de 2-(3- méthoxypropyl)amino-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzamide, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) : 1.82 (quin, J=6.5 Hz, 2 H) 3.17 - 3.23 (m, 5 H) 3.42 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 6.78 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.02 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.30 (dd, J=6.6, 1.5 Hz, 1 H) 7.31 (s. large, 1 H) 7.40 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.54 - 7.62 (m, 2 H) 7.73 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.88 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.5 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.99 (s. large, 1 H) 8.14 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.48 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.16 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,12 ; [M + H]+ m/z 501
Exemple 34: Synthèse du 2-(2-carbamoyléthyl-amino)-4-[4-(quinoléin-3-yl)- 9H-carbazol-9-yl]benzamide.
Figure imgf000143_0001
Etape 1 : On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 31 , mais à partir de 206 mg de 2-fluoro-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzonitrile, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 31 , 248 mg de chlorhydrate de béta-alaninamide, 551 mg de carbonate de potassium et 139 μl de triéthylamine, à 1400C pendant 3 heures dans 7 mL de diméthylformamide. Après traitement comme à l'étape 2 de l'exemple 31 , on obtient 160 mg d'un mélange, utilisé tel quel à l'étape suivante, qui contient environ 40% de 2-(2-carbamoyléthyl-amino)-[4- (quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzonitrile, dont la caractéristique est la suivante : - LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 5,15 mn
Etape 2 : En opérant comme à l'étape 4 de l'exemple 2, mais à partir de 160 mg du composé brut obtenu à l'étape précédente, de 0,665 mL d'une solution 1 N d'hydroxyde de sodium et de 0,61 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène, pendant 1 heure à température ambiante, dans 4 mL d'éthanol et 2 mL de diméthylsulfoxyde, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur 10 g de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97/3 en volumes), 34 mg de 2- (2-carboxamidoéthyl)amino-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzamide, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) : 2.38 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 3.37 (q, J=6.4 Hz, 2 H) 6.78 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H) 6.83 (br. s., 1 H) 6.91
(d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.03 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.28 (br. s., 1 H) 7.30 (dd, J=5.1 , 3.2 Hz, 1 H) 7.37 (s. large, 1 H) 7.40 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.57 - 7.63 (m, 2 H) 7.73 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.85 - 7.94 (m, 2 H) 7.97 (s. large, 1 H) 8.13 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.45 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.16 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,36 ; [M + H]+ m/z 500 ; [M + H]- m/z 498.
Exemple 35: Synthèse du 2(R,S)-(1-hydroxy-propan-2-yl)amino-4-[4- (quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzamide.
Figure imgf000144_0001
Dans un tube spécifique pour réacteur micro-onde de 5 ml_, on charge successivement 300 mg de 2-fluoro-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9- yl]benzonitrile, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 31 , 1 ,073 g de DL-alaninol, 296 mg de carbonate de potassium et 3 ml_ de diméthylsulfoxyde. Le tube est alors scellé, puis chauffé au micro-onde pendant 45 minutes à 1000C. Après refroidissement à température ambiante, on ajoute successivement 7 mL d'éthanol, 1 ,357 mL d'une solution 1 N d'hydroxyde de sodium et 1 ,313 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène, puis on agite 5 minutes à température ambiante. Le milieu réactionnel est coulé sur un mélange de 50 mL d'eau et 50 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée et la phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium er concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur 70 g de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi 115 mg de, sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-dθ, δ ppm) : 1.16 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 3.34 - 3.56 (m, 3 H) 4.79 (t, J=4.9 Hz, 1 H) 6.72 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.11 - 7.21 (m, 2 H) 7.26 (s. large, 1 H) 7.44 - 7.47 (m, 2 H) 7.48 - 7.56 (m, 1 H) 7.58 - 7.62 (m, 2 H) 7.62 - 7.67 (m, 1 H) 7.68 - 7.75 (m, 1 H) 7.90 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.95 (s. large, 1 H) 8.46 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.65 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 13.08 (s. large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,80 ; [M + H]+ m/z 494 ; [M + H]- m/z 492
Exemple 36 : Synthèse du trifluoroacétate de l'ester de 4-frans-{2-carbamoyl- 5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-phénylamino}- cyclohexyle de l'acide (S)-2,6-diamino-hexanoïque
Figure imgf000145_0001
Etape 1: Dans un tricol de 250 rnL, sous atmosphère d'argon, on dissous 534 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-2-(4- fra/?s-hydroxy-cyclohexylamino)-benzamide, qui peut être obtenu comme à l'exemple 1 , et 258,5 mg de 2,6-bis-N,N'-fert-butoxycarbonyl-lysine dans 50 ml_ de dichlorométhane et 10 mL de diméthylformamide. On ajoute ensuite 0,349 mL de N,N-diisopropyléthylamine, 244,3 mg de 4- diméthylaminopyridine et 656 mg de O-
[(éthoxycarbonyl)cyanométhylèneamino]-N,N,N',N'-tétraméthyl-urée (TOTU), puis on agite pendant 20 heures à température ambiante. On rajoute alors de nouveau 258,5 mg de 2,6-bis-N,N'-ferf-butoxycarbonyl-lysine, 0,349 mL de N,N-diisopropyléthylamine, 244,3 mg de 4-diméthylaminopyridine et 656 mg de O-[(éthoxycarbonyl)cyanométhylèneamino]-N,N,N',N'-tétraméthyl-urée, puis on agite de nouveau pendant 20 heures à température ambiante. Après traitement, purification par flash-chromatographie et cristallisation, en opérant comme à l'exemple 16, on obtient ainsi 725 mg d'ester de 4-trans-{2- carbamoyl-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-phénylamino}- cyclohexyle de l'acide (S)-2,6-bis-ferf-butoxycarbonylamino-hexanoïque, sous forme d'une poudre beige, dont la caractéristique est la suivante : - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : temps de rétention = 5,44 mn.
Etape 2: Dans un ballon monocol de 50 mL, on dissout 687 mg du composé, obtenu à l'étape précédente, dans 20 mL de dichlorométhane. La solution obtenue est refroidie à 00C, puis on ajoute 10 mL d'acide trifluoroacétique et on agite à 00C pendant 30 minutes puis à température ambiante pendant 1 heure. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est alors repris avec 5 mL d'oxyde de diisopropyle. Après 30 minutes d'agitation à 00C, le précipité formé est essoré, lavé 2 fois par 5 mL d'oxyde de diisopropyle et séché pendant 4 heures en étuve sous vide à 500C, en présence de pastilles de potasse. On obtient ainsi 559 mg de trifluoroacétate de l'ester de 4-frans-{2-carbamoyl-5-[4(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-phénylamino}-cyclohexyle de l'acide (S)-2,6- diamino-hexanoïque, sous forme d'une poudre beige clair, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) : 1.19 - 1.60 (m, 8 H) 1.68 - 1.77 (m, 2 H) 1.88 - 1.97 (m, 2 H) 2.01 - 2.10 (m, 2 H) 2.31 (s, 6 H) 2.65 - 2.77 (m, 2 H) 3.43 - 3.48 (m, 1 H) 3.91 - 4.00 (m, 1 H) 4.80 - 4.91 (m, 1 H) 6.74 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 7.20 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.31 (s. large, 1 H) 7.41 - 7.51 (m, 2 H) 7.52 - 7.70 (m, 6 H) 7.76 (s. large, 1 H) 7.94 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.02 (s. large, 1 H) 8.26 (s. large, 3 H) 8.58 (s. large, 2 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,60 ; [M + H]+ m/z 662 ; [M + H]- m/z 660
Exemple 37: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-[3(R,S)-hydroxy-butylamino)-benzamide.
Figure imgf000147_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 296 mg de carbonate de potassium et 1 ,273 g de 4-amino-butan-2(RS)-ol dans 3 mL de diméthylsulfoxyde. Puis 1 ,357 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 1,313 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash- chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), 270 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[3(RS)-hydroxy-butylamino]- benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) : 1.08 (d, J=6.1 Hz, 3
H) 1.57 - 1.71 (m, 2 H) 3.13 - 3.24 (m, 2 H) 3.66 - 3.77 (m, 1 H) 4.49 (d, J=4.2 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 7.10 - 7.23 (m, 2 H) 7.28 (s. large, 1 H) 7.41 - 7.79 (m, 7 H) 7.92 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.98 (br. s., 1 H) 8.44 (br. s., 1 H) 8.62 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 13.08 (s. large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,81 ; [M + H]+ m/z 508 ; [M + H]- m/z 506
Exemple 38: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-(3-méthoxy-propylamino)-benzamide.
Figure imgf000148_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 296 mg de carbonate de potassium et 1 ,273 g de 3-méthoxypropylamine dans 3 mL de diméthylsulfoxyde. Puis 1 ,357 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 1 ,313 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash- chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), 285 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(3-méthoxy-propylamino)-benzamide, sous forme d'un solide blanc-cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) : 1.81 (quin, J=6A Hz, 2 H) 3.16 - 3.23 (m, 5 H) 3.41 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 6.75 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 7.12 - 7.22 (m, 2 H) 7.30 (s. large, 1 H) 7.46 (d, J=3.9 Hz, 1 H) 7.48 - 7.55 (m, 1 H) 7.59 - 7.67 (m, 4 H) 7.67 - 7.76 (m, 1 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.99 (s. large, 1 H) 8.48 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 13.08 (s. large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,35 ; [M + H]+ m/z 508 ; [M + H]- m/z 506
Exemple 39: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-(4-hydroxy-butan-3(RS)-ylamino)-benzamide.
Figure imgf000149_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 296 mg de carbonate de potassium et 1 ,273 g de 3(RS)-aminopropanol dans 3 ml_ de diméthylsulfoxyde. Puis 1 ,357 ml_ d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 1 ,313 mLd'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7 ml_ d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 165 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(4-hydroxy- butan-3(RS)-ylamino)-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) : 1.18 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 1.54 - 1.79 (m, 2 H) 3.46 - 3.52 (m, 2 H) 3.62 - 3.71 (m, 1 H) 4.42 (t, J=4.5 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 7.11 - 7.21 (m, 2 H) 7.28 (s. large, 1 H) 7.47 (d, J=3.9 Hz, 1 H) 7.49 - 7.56 (m, 1 H) 7.59 - 7.67 (m, 4 H) 7.67 - 7.76 (m, 1 H) 7.91 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.97 (s. large, 1 H) 8.43 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 13.09 (s. large, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) 1 ,28 ; [M + H]+ m/z 508 ; [M + H]- m/z 506
Exemple 40: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-(2(RS)-hydroxy-propylamino)-benzamide.
Figure imgf000150_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 296 mg de carbonate de potassium et 1 ,073 g de 1-amino-2(RS)-propanol dans 3 ml_ de diméthylsulfoxyde. Puis 1 ,357 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 1 ,313 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7 ml_ d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec des mélanges de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 à 90/10 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 180 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-(2(RS)-hydroxy-propylamino)-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) : 1.11 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 2.96 - 3.17 (m, 2 H) 3.79 - 3.89 (m, 1 H) 4.78 (d, J=4.2 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 7.10 - 7.22 (m, 2 H) 7.26 (s. large, 1 H) 7.46 (d, J=3.4 Hz, 1 H) 7.47 - 7.56 (m, 1 H) 7.57 - 7.67 (m, 4 H) 7.67 - 7.76 (m, 1 H) 7.91 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.96 (s. large, 1 H) 8.55 (t, J=5.1 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 13.08 (s. large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,80 ; [M + H]+ m/z 494 ; [M + H]- m/z 492 Exemple 41 : Synthèse du 2-[1-hydroxy-butan-3(RS)-ylamino]-4-[4-(quinoléin- 3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.
Figure imgf000151_0001
Etape 1 : On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 31 , mais à partir de 206 mg de 2-fluoro-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzonitrile, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 31 , 177 mg) de 3(RS)-amino-butan-1-ol et 551 mg de carbonate de potassium, à 1400C pendant 3 heures dans 7 ml_ de diméthylformamide. Après traitement comme à l'étape 2 de l'exemple 31 , puis purification par flash-chromatographie en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'heptane (50/50 en volumes), on obtient 110 mg de 2-[1-hydroxy- butan-3(RS)-ylamino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzonitrile, dont la caractéristique est la suivante : - LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 5,46 mn
Etape 2 : En opérant comme à l'étape 4 de l'exemple 2, mais à partir de 110 mg du composé brut obtenu à l'étape précédente, de 0,456 ml_ d'une solution 1N d'hydroxyde de sodium et de 0,419 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène, pendant 1 heure à température ambiante, dans 2,8 ml_ d'éthanol et 1 ,2 ml_ de diméthylsulfoxyde, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur 10 g de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'heptane (90/10 en volumes), 33 mg de 2-[1- hydroxy-butan-3(RS)-ylamino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzamide, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) : 1.19 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 1.55 - 1.79 (m, 2 H) 3.45 - 3.53 (m, 2 H) 3.62 - 3.71 (m, 1 H) 4.42 (t, J=4.9 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 7.02 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.27 (s. large, 1 H) 7.30 (dd, J=6.5, 1.6 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.55 - 7.63 (m, 2 H) 7.73 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.85 - 7.94 (m, 2 H) 7.98 (s. large, 1 H) 8.13 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.43 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=M Hz, 1 H) 9.16 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,03 ; [M + H]+ m/z 501 ; [M + H]- m/z 499
Exemple 42: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-(2-hydroxy-éthylamino)-benzamide.
Figure imgf000152_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 296 mg de carbonate de potassium et 0,872 g de 2-aminoéthanol dans 3 ml_ de diméthylsulfoxyde.
Puis 1 ,357 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 1 ,313 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7 ml_ d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec des mélanges de dichlorométhane et d'éthanol (de
95/5 à 90/10 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 180 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-(2-hydroxy-éthylamino)-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) : 3.18 - 3.50 (m, 2 H) 3.60 (s. large, 2 H) 4.78 (s. large, 1 H) 6.75 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 7.09 - 7.23 (m, 2 H) 7.27 (s. large, 1 H) 7.40 - 7.55 (m, 2 H) 7.57 - 7.78 (m, 5 H) 7.91 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.97 (s. large, 1 H) 8.51 (s, 1 H) 8.63 (d, J=I.6 Hz, 1 H) 13.09 (s. large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,76 ; [M + H]+ m/z 480 ; [M + H]- m/z 478
Exemple 43: Synthèse du 2-(2-diméthylamino-éthylamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.
Figure imgf000153_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 296 mg de carbonate de potassium et 1 ,259 g de N,N-diméthyléthylènediamine dans 3 ml_ de diméthylsulfoxyde. Puis 1 ,357 ml_ d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 1 ,313 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec des mélanges de dichlorométhane et d'une solution 7M d'ammoniac dans le méthanol (de 95/5 à 90/10 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 200 mg de 2-(2- diméthylamino-éthylamino)-4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol- 9-yl]-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) : 2.18 (s, 6 H) 3.15 -
3.22 (m, 2 H) 3.30 (masqué., 2 H) 6.75 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 7.10 - 7.21 (m, 2 H) 7.25 (s. large, 1 H) 7.42 - 7.55 (m, 2 H) 7.57 - 7.77 (m, 5 H) 7.90 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.96 (s. large, 1 H) 8.42 (s. large, 1 H) 8.62 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 13.09 (s. large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,62 ; [M + H]+ m/z 507 ; [M + H]- m/z 505
Exemple 44: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9Hcarbazol-9- yl]-2-(méthylcarbamoylméthylamino)-benzamide.
Figure imgf000154_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 296 mg de carbonate de potassium, 1 g de chlorhydrate de N-méthylglycine et 820 mg de triéthylamine dans 3 ml_ de diméthylsulfoxyde. Puis 1 ,357 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 1 ,313 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7 ml_ d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec des mélanges de dichlorométhane et d'une solution 7M d'ammoniac dans le méthanol (de 95/5 à 90/10 en volumes), suivie de cristallisation dans 5 ml_ d'acétate d'éthyle, 55 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-
(méthylcarbamoylméthylamino)-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) : 2.63 (d, J=4.4 Hz, 3 H) 3.81 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 6.66 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 6.84 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1 H) 7.12 - 7.22 (m, 2 H) 7.31 - 7.39 (m, 1 H) 7.42 - 7.50 (m, 3 H) 7.55 - 7.78 (m, 4 H) 7.87 - 7.92 (m, 1 H) 7.94 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.01 (s. large, 1 H) 8.59 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.70 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 13.08 (s. large, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) 1 ,19 ; [M + H]+ m/z 507 ; [M + H]- m/z 505
Exemple 45: Synthèse du 2-[2-(1-oxy-pyrrolidin-1-yl)-éthylamino]-4-[4- (quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzamide.
Figure imgf000155_0001
Etape 1 : On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 31 , mais à partir de 230 mg de 2-fluoro-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzonitrile, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 31 , 254 mg de N-(2-aminoéthyl)pyrrolidine et 615 mg de carbonate de potassium, à 1400C pendant 3 heures dans 7 ml_ de diméthylformamide. Après traitement comme à l'étape 2 de l'exemple 31 , on obtient 273 mg d'un mélange contenant majoritairement du 2-[2-(pyrrolidin-1- yl)-éthylamino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzonitrile, utilisé tel quel à l'étape suivante, dont la caractéristique est la suivante : - LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 3,98 mn
Etape 2 : En opérant comme à l'étape 4 de l'exemple 2, mais à partir de 273 mg du composé brut obtenu à l'étape précédente, de 1 ,076 mLd'une solution 1 N d'hydroxyde de sodium et de 0,998 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène, pendant 1 heure à température ambiante, dans 2,8 mL d'éthanol et 1 ,2 ml_ de diméthylsulfoxyde, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur 10 g de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'une solution aqueuse 5M d'ammoniaque (90/10/1 en volumes), 126 mg de 2-[2-(1-oxy-pyrrolidin-1-yl)- éthylamino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzamide, sous forme d'une poudre beige-clair dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) : 1.76 - 1.85 (m, 2 H) 2.07 - 2.17 (m, 2 H) 3.11 - 3.19 (m, 2 H) 3.30 (s. large, 2 H) 3.43 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 3.78 (q, J=5.8 Hz, 2 H) 6.79 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H) 7.02 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.27 - 7.32 (m, 1 H) 7.34 ( s. large, 1 H) 7.39 (t, J=7.3 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=3.9 Hz, 2 H) 7.73 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.85 - 7.93 (m, 2 H) 7.99 (s. large, 1 H) 8.13 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.70 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 9.16 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,84 ; [M + H]+ m/z 542 ; [M + H]- m/z 541
Exemple 46: Synthèse du 2-(2-éthoxy-éthylamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.
Figure imgf000156_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 296 mg de carbonate de potassium et 1 ,273 g de 2-éthoxyéthylamine dans 3 ml_ de diméthylsulfoxyde. Puis 1 ,357 ml_ d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 1 ,313 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec des mélanges de dichlorométhane et d'éthanol (de 95/5 à 90/10 en volumes), suivie de cristallisation dans 5 mL d'acétate d'éthyle, 205 mg de 2-(2-éthoxy-éthylamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol- 2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) : 1.12 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 3.30 - 3.33 (m, 2 H) 3.48 (q, J=6.8 Hz, 2 H) 3.58 (t, J=5Λ Hz, 2 H) 6.76 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.11 - 7.21 (m, 2 H) 7.29 (s. large, 1 H) 7.41 - 7.55 (m, 3 H) 7.56 - 7.81 (m, 4 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.98 (s. large, 1 H) 8.55 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 13.08 (s. large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,37 ; [M + H]+ m/z 508 ; [M + H]- m/z 506
Exemple 47: Synthèse du 2-(2-carbamoyl-éthylamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.
Figure imgf000157_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 296 mg de carbonate de potassium, 1 ,779 g de chlorhydrate de béta-alanineamide et 1 ,445 g de triéthylamine dans 3 ml_ de diméthylsulfoxyde. Puis 1 ,357 ml_ d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 1 ,313 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7 ml_ d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec des mélanges de dichlorométhane et d'éthanol (de 95/5 à 90/10 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 ml_ d'oxyde de diisopropyle, 200 mg de 2-(2- carbamoyl-éthylamino)-4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-benzamide., sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 2.38 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 3.36 (q, J=6.3 Hz, 2 H) 6.76 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1 H) 6.82 (s. large, 1 H) 6.89 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.12 - 7.22 (m, 2 H) 7.27 (s. large, 1 H) 7.36 (s. large, 1 H) 7.43 - 7.54 (m, 3 H) 7.54 - 7.81 (m, 4 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.97 (s. large, 1 H) 8.44 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 13.07 (s. large, 1 H)..
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,72 ; [M + H]+ m/z 507 ; [M + H]- m/z 505.
Exemple 48: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-[(furan-2-ylméthyl)-amino]-benzamide.
Figure imgf000158_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 296 mg de carbonate de potassium et 1 ,387 g de furfurylamine dans 3 ml_ de diméthylsulfoxyde. Puis 1 ,357 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 1 ,313 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7 ml_ d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (96/4 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 160 mg de 4-[4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(furan-2-ylméthyl)- amino]-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-ûfe, δ ppm) : 4.46 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 6.29 (d, J=3.2 Hz, 1 H) 6.45 - 6.50 (m, 1 H) 6.81 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.11 - 7.22 (m, 2 H) 7.34 - 7.79 (m, 9 H) 7.94 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.03 (br. s., 1 H) 8.59 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.82 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 13.07 (s. large, 1 H) .
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,96 ; [M + H]+ m/z 516 ; [M + H]- m/z 514.
Exemple 49: Synthèse du 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(4- frans-hydroxycyclohexyl)amino]-benzamide.
Figure imgf000159_0001
Etape 1 : A une solution de 0,41 g de 5-(9H-carbazol-4-yl)pyridine-2- carbonitrile obtenu à l'étape 1 de l'exemple 28 dans 20 ml_ de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 0,63 g de 4-bromo-2-fluorobenzoate de 2-méthylpropan-2-yle, 1 ,88 g de carbonate de césium, 0,11 g de (9,9- diméthyl-9H-xanthène-4,5-diyl)bis(diphénylphosphane) et 0,03 g d'acétate de palladium. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures et demie, refroidi à température ambiante, filtré sur célite et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (90/10 en volumes), pour donner 0,48 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]- 2-fluorobenzoate de 2-méthylpropan-2-yle sous forme d'une huile marron clair dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.60 (s, 9 H) 7.15
(t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.27 (dd, J=6.9, 1.2 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.45 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.56 - 7.65 (m, 3 H) 7.74 (dd, J^l 1.4, 1.7 Hz, 1 H) 8.13 (t, J=8.3 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.34 (dd, J=8.1 , 2.2 Hz, 1 H) 9.02 (d, J=2.2 Hz, 1 H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 5,81 ; m/z = 464 [M+H]+
Etape 2 : A une solution de 0,34 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-2-fluorobenzoate de 2-méthylpropan-2-yle dans 6 ml_ de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivement 0,3 g de carbonate de potassium et 1 ,68 g de 4-fraπs-aminocyclohexanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 900C pendant 2 heures au micro-onde, puis dilué avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (75/ 25 en volumes), pour donner 0,15 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)amino]-benzoate de 2-méthylpropan-2-yle, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.20 - 1.35 (m, 4 H) 1.55 - 1.85 (m, 3 H) 1.59 (s, 9 H) 2.01 (m, 1 H) 3.30 - 3.52 (m, 2 H) 4.50 (d, J=4.3 Hz, 1 H) 6.75 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.11 (ddd, J=8.2, 6.9, 2.2 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=6.9, 2.2 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.40 - 7.48 (m, 2 H) 7.52 - 7.61 (m, 2 H) 7.85 (dd, J=8.2 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.34 (dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1 H) 9.02 (d large, J=2.0 Hz, 1 H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 5,95; m/z = 559 [M+H]+
Etape 3 : A une solution de 0,14 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-2-[(4-frans-hydroxycyclohexyl)amino]benzoate de 2- méthylpropan-2-yle dans 5 mL de dioxanne sont ajoutés 1 ,5 mL d'acide chlorhydrique 1 N. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C au microonde pendant 1 heure et 50 minutes puis concentré sous pression réduite. Le résidu est trituré avec de l'éther diisopropylique et le solide formé est filtré pour donner 100 mg d'acide 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2- [(4-frans-hydroxycyclohexyl)amino]-benzoïque sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :
- Spectre RMN 1H (400MHz1 δ en ppm, DMSO-d6) : 1.27 (m, 4 H) 1.79 (m, 2 H) 2.01 (m, 2 H) 3.39 (m, 1 H) 3.48 (m, 1 H) 4.48 (d, J=4.3 Hz, 1 H) 6.72 (d large, J=8.3 Hz, 1 H) 6.94 (s large, 1 H) 7.11 (m, 1 H) 7.23 (m, 1 H) 7.32 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.40 - 7.50 (m, 2 H) 7.53 - 7.61 (m, 2 H) 8.07 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.19 (m étalé, 1 H) 8.29 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.35 (dd, J=8.2, 2.4 Hz, 1 H) 9.03 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 12.79 (m étalé, 1 H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 4,56; m/z = 503 [M+H]+ ; 501 [M+H]-
Etape 4 : A une solution de 100 mg d'acide 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-
9H-carbazol-9-yl]-2-[(4-frans-hydroxycyclohexyl)amino]-benzoïque dans 10 mL de N,N-diméthylformamide sont ajoutés successivement 132 mg d'hexafluorophosphate de (1 H-benzotriazol-1-yloxy) [tris(diméthylamino)] phosphonium (BOP), 40 mg d'hydroxybenxotriazole (HOBT), 21 mg (de chlorure d'ammonium et 0,13 mL (de diisopropyléthylamine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 4 heures et demie puis dilué avec de l'eau distillée et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée avec de l'eau distillée, une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'acétonitrile et de méthanol (96/2/2 en volumes) et trituré dans l'éther diisopropylique pour donner 35 mg de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(4-fraπs- hydroxycyclo-hexyl)amino]-benzamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :
- Point de fusion (Buchi melting point B-545) = 274°C - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.24 (m, 4 H) 1.78 (m, 2 H) 1.98 (m, 2 H) 3.30 (m partiellement masqué, 1 H) 3.46 (m, 1 H) 4.48 (d, J=4.2 Hz, 1 H) 6.69 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.11 (m, 1 H) 7.23 (d, J=7.0 Hz, 1 H) 7.27 (m étalé, 1 H) 7.32 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.44 (m, 2 H) 7.51 - 7.61 (m, 2 H) 7.90 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.97 (m étalé, 1 H) 8.29 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.35 (dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 9.03 (s large, 1 H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,99; m/z = 502 [M+H]+; 500 [M-H]-
Exemple 50: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-[(furan-3-ylméthyl)-amino]-benzamide.
Figure imgf000162_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 296 mg de carbonate de potassium et 1 ,387 g de 3-furylméthylamine dans 3 ml_ de diméthylsulfoxyde. Puis 1 ,357 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 1 ,313 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7 ml_ d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (96/4 en volumes), suivie de cristallisation dans 5 ml_ d'acétate d'éthyle, 220 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(furan-3-ylméthyl)- amino]-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 4.27 (d, J=5.4 Hz, 2 H) 6.48 (s, 1 H) 6.79 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 7.10 - 7.21 (m, 2 H) 7.29 - 7.76 (m, 10 H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.01 (s. large, 1 H) 8.59 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.70 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 13.09 (s. large, 1 H)..
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,95; m/z = 516 [M+H]+; 514 [M-H]-
Exemple 51 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-[(2H-pyrazol-3-ylméthyl)-amino]-benzamide.
Figure imgf000163_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 296 mg de carbonate de potassium et 1 ,387 g de 2H-pyrazol-3-yl-méthylamine dans 3 ml_ de diméthylsulfoxyde. Puis 1 ,357 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 1 ,313 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7 ml_ d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 2 mL d'acétate d'éthyle, 50 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(2H-pyrazol-3- ylméthyl)-amino]-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 4.38 (s. large, 2 H)
6.19 (s, 1 H) 6.77 (d, J=QA Hz, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.11 - 7.22 (m, 2 H) 7.28 - 8.10 (m, 11 H) 8.55 (s, 1 H) 8.80 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 12.63 (s. large, 1 H) 13.07 (s. large, 1 H).. - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) 0,78; m/z = 516 [M+H]+; 514 [M-H]-
Exemples 52 et 53: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H- carbazol-9-yl]-2-(2-hydroxy-1-hydroxyméthyl-éthylamino)-benzamide et du 2- (2-amino-1-hydroxyméthyl-éthyloxy)-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H- carbazol-9-yl]-benzamide.
Figure imgf000164_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 296 mg de carbonate de potassium et 1 ,301 g de 2-amino-1 ,3-propanediol dans 3 ml_ de diméthylsulfoxyde. Puis 1 ,357 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 1 ,313 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7 ml_ d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. Le milieu réactionnel est traité comme à l'étape 3 de l'exemple 3. Le résidu obtenu est purifié par HPLC préparative sur une colonne chirale Whelk 01 SS (10 μM, 250 x 4,6 mm) en éluant avec une phase mobile constituée d'un mélange d'heptane, d'éthanol/, de méthanol et de triéthylamine (30/60/10/0,1 en volumes).
En concentrant la première fraction éluée (temps de rétention = 4,19 mn), on obtient 18,1 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-
9-yl]-2-(2-hydroxy-1 -hydroxyméthyl-éthylamino)-benzamide, exemple 52, sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe+ TFA, δ ppm) : 3.39 - 3.45 (m, 1 H) 3.49 - 3.58 (m, 4 H) 6.74 (dd, J=8.1 , 1.7 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.23 (ddd, J=8.1 , 5.7, 2.3 Hz1 1 H) 7.51 - 7.59 (m, 3 H) 7.66 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.72 - 7.77 (m, 2 H) 7.81 - 7.87 (m, 2 H) 7.91 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=8.8, 4.4 Hz, 1 H)..
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 3,22; m/z = 510 [M+H]+; 508 [M-H]-
En concentrant la seconde fraction éluée (temps de rétention = 9,36 mn), on obtient 45,3 mg de 2-(2-amino-1-hydroxyméthyl-éthyloxy)-4-[4-(6- fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, exemple 53, sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 1.94 (s. large, 2 H) 3.06 - 3.17 (m, 1 H) 3.39 - 3.50 (m, 2 H) 4.05 (dd , J=10, 5 Hz1I H) 4.20 (dd , J=10, 5 Hz,1 H) 4.71 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 7.08 - 7.26 (m, 2 H) 7.31 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H) 7.36 - 7.44 (m, 2 H) 7.44 - 7.52 (m, 2 H) 7.57 - 7.70 (m, 4 H) 7.79 - 7.90 (m, 1 H) 8.12 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.17 (s. large, 1 H) 8.65 (dd, J=19.9, 7.9 Hz, 1 H) 13.09 (s. large, 1 H)..
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 2,77 ; m/z = 510 [M+H]+; 508 [M-H]-
Exemples 54: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9- yl]-2-[3(S)-méthoxy-propylamino]-benzamide
Figure imgf000165_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 3 de l'exemple 3, 296 mg de carbonate de potassium et
1 ,273 g de 1-méthoxy-2(S)-propylamine dans 3 mL de diméthylsulfoxyde.
Puis 1 ,357 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 1 ,313 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7 ml_ d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. Le milieu réactionnel est traité comme à l'étape 2 de l'exemple 3. Le résidu obtenu est purifié par HPLC préparative sur une colonne de silice Chiralpak AD (20 μm, 250 x 4,6 mm), en éluant avec un mélange d'heptane, d'éthanol et d'acide trifluoroacétique (80/20/0,1 en volumes). On obtient ainsi 155 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)- carbazol-9-yl]-2-[3(S)-méthoxy-propylamino]-benzamide, sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe+ TFA, δ ppm) : 1.18 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 3.29 (s, 3 H) 3.37 - 3.41 (m, 2 H) 3.68 - 3.78 (m, 1 H) 6.76 (dd,
J=8.2, 1.8 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.10 - 7.24 (m, 2 H) 7.42 - 7.50 (m, 3 H) 7.57 - 7.68 (m, 4 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.57 (d, J=7.6 Hz, 1 H)..
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,93 ; m/z = 508 [M+H]+; 506 [M-H]-
Exemple 55: Synthèse du chlorhydrate de 4-[4-(2-aminopyrimdin-5-yl)-9H- carbazol-9-yl]-2-[(4-frans-hydroxycyclohexyl)amino]-benzamide.
Figure imgf000166_0001
Etape 1 : A une solution de 1 ,2 g de 2-amino-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-
1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidine dans 50 mL de dichlorométhane sont ajoutés successivement 2,72 g (12,4 mmol) de di-tert-butyldicarbonate et 6,6 mg (0,54 mmol) de 4-diméthylaminopyridine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 heures, versé sur de l'eau distillée puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est ensuite lavée à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est trituré à l'éther diisopropylique pour donner 1 ,7 g de [5-(4,4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2- dioxaborolan-2-yl)pyrimidin-2-yl]imidodicarbonate de bis(2-méthylpropan-2- yle) sous forme d'un solide blanc, dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.32 (s, 12 H)
1.40 (s, 18 H) 8.93 (s, 2 H)
- Spectre de masse (IE) : m/z = 421 (M+)
Etape 2 : A une solution de 0,96 g de 4- trifluorométhanesulfonyloxycarbazole, obtenu à l'Etape 1 de l'Exemple 1 , dans un mélange de 36 mL de dioxanne et de 12 ml_ d'eau, sont ajoutés successivement sous argon, 1 ,7 g de [5-(4,4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2- dioxaborolan-2-yl)pyrimidin-2-yl]-bis-carbamate de 2-méthylpropan-2-yle, obtenu à l'étape précédente, 3,72 g de carbonate de césium et 100 mg de dichlorure de 1 ,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocene palladium (II) en complexe avec le dichlorométhane (1/1 ) [PdCl2(dppf) CH2Cb]. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures, refroidi à température ambiante, filtré sur celite et concentré sous pression réduite. Le résidu brun est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (85/15 en volumes). On obtient ainsi
0,56 g de [5-(9H-carbazol-4-yl)pyrimidin-2-yl]-bis-carbamate de 2- méthylpropan-2-yle sous forme d'un solide blanc, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.46 (s, 18 H) 6.92 (m, 1 H) 7.14 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.39 (m, 1 H)
7.49 - 7.57 (m, 2 H) 7.64 (dd, J=8.1 , 1.0 Hz, 1 H) 9.11 (s, 2 H) 11.62 (s large, 1 H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,16; m/z = 461 [M+H]+; 459 [M-H]- Etape 3 : A une solution de 0,5 g de [5-(9H-carbazol-4-yl)pyrimidin-2- yl]-bis-carbamate de 2-méthylpropan-2-yle dans 30 ml_ de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 0,325 g de 4-bromo-2-fIuorobenzonitrile, 1 ,3 g de carbonate de césium, 75 mg de (9,9-diméthyl-9H-xanthène-4,5- diyl)bis(diphénylphosphane) et 24 mg d'acétate de palladium. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 6 heures, refroidi à température ambiante, filtré sur célite et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes). On obtient ainsi 0,51 g de {5-[9-(4-cyano-3-fluorophényl)-9H-carbazol-4-yl]pyrimidin-2-yl}-bis- carbamate de 2-méthylpropan-2-yle, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.47 (s, 18 H) 7.10 (m, 1 H) 7.23 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.34 (dd, J=7.2, 1.1 Hz, 1 H) 7.48 (m, 1 H) 7.55 - 7.69 (m, 3 H) 7.78 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 8.02 (dd, J=10.2, 2.0 Hz, 1 H) 8.27 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 9.15 (s, 2 H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,26; m/z = 580 [M+H]+
Etape 4 : A une solution de 0,25 g de {{5-[9-(4-cyano-3-fluorophényl)-
9H-carbazol-4-yl]pyrimidin-2-yl}-bis-carbamate de 2-méthylpropan-2-yle dans 6 mL de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivement 0,18 g de carbonate de potassium et 1 ,01 g de 4-fraA7s-aminocyclohexanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 900C pendant 1 heure et 15 minutes au micro-onde, puis 4,5 mL d'éthanol sont ajoutés, suivis par 0,86 mL d'une solution 1 N de soude et 0,86 mL d'eau oxygénée à 30%. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure puis dilué avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'acétonitrile et de méthanol (92/4/4 en volumes). On obtient ainsi 0,1 g [5-(9-{4-carbamoyl-3-[(4-fraπs- hydroxycyclohexyl)amino]phényl}-9H-carbazol-4-yl)pyrimidin-2-yl]carbamate de 2-méthylpropan-2-yle, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.24 (m, 4 H) 1.52
(s, 9 H) 1.78 (m, 2 H) 1.99 (m, 2 H) 3.30 (m masqué, 1 H) 3.46 (m, 1 H) 4.47 (d, J=4.6 Hz, 1 H) 6.69 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.14 (m, 1 H) 7.20 (dd, J=7.1 , 1.0 Hz, 1 H) 7.26 (m étalé, 1 H) 7.41 - 7.45 (m, 3 H) 7.4 (dd, J=8.6, 1.0 Hz, 1 H) 7.55 (dd, J=8.6, 7.1 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.95 (m étalé, 1 H) 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.86 (s, 2 H) 10.29 (s large, 1 H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,00; m/z = 593 [M+H]+
Etape 5 : A une solution de 0,1 g (0,17 mmol) de [5-(9-{4-carbamoyl-3-
[(4-fraA7s-hydroxycyclohexyl)amino]phényl}-9H-carbazol-4-yl)pyrimidin-2- yl]carbamate de 2-méthylpropan-2-yle dans 1 ,3 mL de dioxanne sont ajoutés 0,32 mL d'acide chlorhydrique 1 N. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C au microonde pendant 15 minutes puis concentré sous pression réduite. Le résidu est trituré avec de l'éther diisopropylique et le solide formé est filtré pour donner 87 mg de chlorhydrate de 4-[4-(2-amino-pyrimdin-5-yl)- 9H-carbazol-9-yl]-2-[(4-frans-hydroxycyclohexyl)amino]-benzamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.24 (m, 4 H) 1.78 (m, 2 H) 1.98 (m, 2 H) 3.33 (m, 1 H) 3.50 (m masqué, 1 H) 6.68 (dd, J=8.5,
2.0 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.13 - 7.19 m, 2 H) 7.27 (m étalé, 1 H) 7.41 .7.46 (m, 2 H) 7.51 (t, J=8.0 Hz1 1 H) 7.61 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.96 (m étalé, 1 H) 8.60 (s, 1 H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,73; m/z = 493 [M+H]+ Exemple 56: Synthèse du chlorhydrate de 4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-9H- carbazol-9-yl]-2-[(3-hydroxypropyl)amino]-benzamide.
Figure imgf000170_0001
Etape 1 : A une solution de 0,25 g de {{5-[9-(4-cyano-3-fluorophényl)- 9H-carbazol-4-yl]pyrimidin-2-yl}-bis-carbamate de 2-méthylpropan-2-yle obtenu à l'étape 3 de l'exemple 55 dans 6 ml_ de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivement 0,18 g de carbonate de potassium et 0,64 g de 3- amino-1-propanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 900C pendant 1 heure et 15 minutes au micro-onde, puis 4,5 ml_ d'éthanol sont ajoutés, suivis par 0,86 ml_ d'une solution 1 N de soude et 0,86 ml_ d'eau oxygénée à 30%. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure puis dilué avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'acétonitrile et de méthanol (92/4/4 en volumes). On obtient ainsi 0,15 g [5-(9-{4-carbamoyl-3-[(3- hydroxypropyl)amino]phényl}-9H-carbazol-4-yl)pyrimidin-2-yl]-bis-carbamate de 2-méthylpropan-2-yle, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :
- Spectre RMN 1H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.52 (s, 9 H) 1.72 (m, 2 H) 3.18 (m, 2 H) 3.49 (m, 2 H) 4.48 (t, J=5.1 Hz, 1 H) 6.73 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.14 (m, 1 H) 7.20 (m, 1 H) 7.27 (m étalé, 1 H) 7.39 - 7.58 (m, 5 H) 7.91 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.98 (m étalé, 1 H) 8.44 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 8.86 (s, 2 H) 10.29 (s large, 1 H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,11 ; m/z = 553 [M+H]+ Etape 2 : A une solution de 0,15 g de [5-(9-{4-carbamoyl-3-[(3- hydroxypropyl)amino]phényl}-9H-carbazol-4-yl)pyrimidin-2-yl]-bis-carbamate de 2-méthylpropan-2-yle de 2-méthylpropan-2-yle dans 2 mL de dioxanne sont ajoutés 0,51 mL d'acide chlorhydrique 1 N. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C au micro-onde pendant 15 minutes puis concentré sous pression réduite. Le résidu est trituré avec de l'éther diisopropylique et le solide formé est filtré pour donner 130 mg de chlorhydrate de 4-[4-(2- aminopyrimidin-5-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(3-hydroxypropyl)amino]- benzamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.72 (m, 2 H) 3.18 (t, J=6.9 Hz, 2 H) 3.50 (m masqué, 2 H) 6.73 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.11 - 7.20 (m, 2 H) 7.29 (m étalé, 1 H) 7.38 - 7.56 (m, 4 H) 7.60 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.98 (m étalé, 1 H) 8.58 (s, 2
H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,70; m/z = 453 [M+H]+
Exemple 57: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-[(1 H-imidazoly-4-yl)méthylamino]-benzamide.
Figure imgf000171_0001
Etape 1 : On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 31 , mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]benzonitrile, obtenu à l'étape 3 de l'exemple 3, 121 ,4 mg de chlorhydrate de (1 H-imidazol-4-yl)méthylamine, 789 mg de carbonate de potassium et 289 mg de triéthylamine, à 1400C pendant 3 heures dans 7 mL de diméthylformamide. Après traitement comme à l'étape 2 de l'exemple 31 , on obtient 421 mg d'un mélange, utilisé tel quel à l'étape suivante, contenant majoritairement du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2- [(1 H-imidazol-4-yl)méthylamino]-benzontrile, dont la caractéristique est la suivante :
- LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 3,23 mn
Etape 2 : En opérant comme à l'étape 4 de l'exemple 2, mais à partir de 421 mg du composé brut obtenu à l'étape précédente, de 1,816 ml_ d'une solution 1 N d'hydroxyde de sodium et de 1 ,668 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène, pendant 10 minutes à température ambiante, dans 10 mL d'éthanol et 4 mL de diméthylsulfoxyde, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur 15 g de silice en éluant avec des mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque 5M (80/20/1 puis 75/25/1 en volumes), 33 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H- carbazol-9-yl]-2-[(1 H-imidazoly-4-yl)méthylamino]-benzamide, sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 3.64 (s, 2 H) 7.13 (t, J=10.8 Hz, 1 H) 7.19 - 7.25 (m, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 7.43 - 7.89 (m, 14 H) 8.03 ( s. large, 1 H) 8.72 (d, J=8.1 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 2,70; m/z = 516 [M+H]+ ; m/z = 514 [M-H]-
Exemple 58 : Synthèse du 3-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-5-[(4- quinolein-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridine-2-carboxamide.
Figure imgf000172_0001
Etape 1 : Dans un ballon de 20 mL on ajoute sous argon par petites quantités 60 mg d'hydrure de sodium dispersé à 60% dans l'huile à un mélange de 500 mg de 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 2 et de 262 mg de 2-cyano-3,5-difluoropyridine dissous dans 6ml_ de diméthylformamide anhydre. Le milieu réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 3 heures puis on rajoute 262 mg de 2-cyano- 3,5-difluoropyridine et 60 mg d'hydrure de sodium dispersé à 60% dans l'huile. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant une nuit sous argon, puis versé sur de l'eau distillée contenant un peu de chlorure de sodium. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle, les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un gradient de dichlorométhane et d'éther diisopropylique (de 99/1 à 90/10 en volumes). On obtient 483 mg d'un mélange d'isomères de position qui est séparé par chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un gradient d'acétate d'éthyle et d'heptane (90/10 à 80/20 en volumes). On obtient 129 mg de 3-fluoro-5-[(4-quinolein-3-yl)-9H-carbazol-9- yl]-pyridine-2-carbonitrile, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 7.11 (t, J=7.3 Hz, 1 H); 7.25 (d, J=7.8 Hz, 1 H); 7.39 (d, J=6.6 Hz, 1 H); 7.44 (t, J=8.2 Hz, 1 H); 7.61 (d, J=7.6 Hz, 1 H); 7.65 (d, J=7.3 Hz, 1 H); 7.70 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 7.74 (t, J=7.5 Hz, 1 H); 7.89 (t, J=8.3 Hz, 1 H); 8.14 (d, J=7.8 Hz, 1 H); 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H); 8.63 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 8.70 (dd, J=9.8 et 2.0 Hz, 1 H); 9.07 (s, 1 H); 9.13 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1.16; [M+H]+ = 415.
On obtient également 251 mg de l'isomère 5-fluoro-3-[(4-quinolein-3- yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridine-2-carbonitrile. Etape 2 : Dans un réacteur micro-onde de 2 ml_, on charge successivement 127 mg de 3-fluoro-5-(4-quinolein-3-yl-carbazol-9-yl)- pyridine-2-carbonitrile, obtenu selon l'étape précédente, 706 mg de 4- frans-aminocyclohexanol, 127 mg de carbonate de potassium et 1 ,5 ml_ de diméthylsulfoxide. Après 30 secondes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est chauffé à 1000C pendant 45 minutes sous agitation. Après refroidissement, on transvase dans un ballon de 25 ml_ et rajoute successivement à température ambiante sous argon, 3 mL d'éthanol, 0,58 ml_ de soude 1N et 0,57 mL d'eau oxygénée à 30%. Après agitation à température ambiante pendant 30 minutes, le milieu réactionnel est versé sur de l'eau distillée et la phase aqueuse extraite 3 fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un gradient de dichlorométhane et de méthanol (de 99/1 à 95/5 en volumes). Après regroupement et évaporation des fractions intéressantes, le solide est empâté dans de l'éther de diisopropyle, filtré, lavé avec du pentane et séché sous vide. On obtient 81 mg de 3-(4-frans-hydroxy- cyclohexylamino)-5-[4-quinolein-3-yl]-9H-carbazol-9-yl]-pyridine-2- carboxamide, sous forme d'un solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H (400MHz1 δ en ppm, DMSO-d6) : 1.21 à 1.36 (m, 4 H); 1.75 à 1.84 (m, 2 H); 1.97 à 2.04 (m, 2 H); 3.44 à 3.53 (m, 2 H); 4.51 (s large, 1 H); 7.05 (t, J=8.1 Hz, 1 H); 7.26 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 7.33 (d, J=7.1 Hz, 1 H); 7.39 à 7.47 (m, 2 H); 7.50 à 7.57 (m, 3 H); 7.58 à 7.65 (m, 1 H); 7.74 (t, J=7.5 Hz, 1 H); 7.89 (t, J=8.1 Hz, 1 H); 7.99 (d, J=1.7 Hz, 1 H); 8.11 à 8.16 (m, 2 H); 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 8.62 (d, J=1.7 Hz, 1 H); 8.74 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 9.15 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1.07; [M+H]+ = 528. Exemple 59: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-(tétrahydro-pyran-4-ylamino)-benzamide.
Figure imgf000175_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 296 mg de carbonate de potassium et 1 ,444 g de 4-aminotétrahydropyrane dans 3 mL de diméthylsulfoxyde. Puis 1,357 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 1,313 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (97/3 en volumes), suivie de cristallisation dans 2 mL d'acétate d'éthyle, 150 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)9-H-carbazol-9-yl]-2-(tétrahydro-pyran-4- ylamino)-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 1.35 - 1.50 (m, 2 H) 1.89 - 1.97 (m, 2 H) 3.36 - 3.46 (m, 2 H) 3.56 - 3.68 (m, 1 H) 3.80 (dt, J= 11.6, 3.8 Hz, 2 H) 6.73 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.10 - 7.23 (m, 2 H) 7.32 (s. large, 1 H) 7.37 - 7.67 (m, 6 H) 7.67 - 7.78 (m, 1 H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.01 (s. large, 1 H) 8.58 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.66 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 13.08 (s. large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 3,83 ; [M+H]+ = 520 ; [M-H]- = 518.
Exemple 60: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-(3-méthoxy-propoxy)-benzamide.
Figure imgf000176_0001
Etape 1 : Dans un tricol de 25 ml_ sous atmosphère d'argon, on dissout 1 ,257 g de 3-méthoxy-propanol dans 10 mL de diméthylformamide, puis on ajoute 228,5 mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et on agite 30 minutes à température ambiante après la fin du dégagement gazeux observé. On ajoute alors 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol- 2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu à l'étape 3 de l'exemple 3, et on agite de nouveau pendant 30 minutes à température ambiante. Le milieu réactionnel est coulé sur 200 mL d'eau et extrait 3 fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est agité dans 2 mL d'oxyde de diisopropyle, les cristaux formés sont essorés et lavés à l'oxyde de diisopropyle. On obtient ainsi 300 mg d'un mélange, utilisé tel quel à l'étape suivante, contenant très majoritairement du 4-[4-(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(3-méthoxy-propoxy)-benzonitrile, dont la caractéristique est la suivante :
- LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 4,93 mn
Etape 2 : En opérant comme à l'étape 4 de l'exemple 2, mais à partir de 450 mg de composé brut, identique à celui obtenu à l'étape précédente, de 1,742 mL d'une solution 1 N d'hydroxyde de sodium et de 1 ,6686 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène, pendant 15 minutes à température ambiante, dans 9 mL d'éthanol et 4 mL de diméthylsulfoxyde, on obtient, après purification par cristallisation dans 15 mL d'oxyde de diisopropyle, 345 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-(3-méthoxy-propoxy)-benzaπnide, sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 2.00 - 2.10 (m, 2 H) 3.24 (s, 3 H) 3.53 (t, J=4.9 Hz, 2 H) 4.26 (t, J=4.8 Hz, 2 H) 7.10 - 7.25 (m, 2 H) 7.31 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.43 - 7.56 (m, 3 H) 7.57 - 7.76 (m, 5 H) 7.88 (s. large, 1 H) 8.15 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.66 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 13.06 ( s. large, 1 H)..
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 3,82 ; [M+H]+ = 509 ; [M-H]- = 507.
Exemple 61 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-(3-hydroxy-3-méthyl-butylamino)-benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 155,6 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 153,4 mg de carbonate de potassium, 1 ,033 g de chlorhydrate de 4-amino-2-méthyl-butan-2-ol et 0,749 g de triéthylamine dans 2 ml_ de diméthylsulfoxyde. Puis 0,703 ml_ d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,681 mLd'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 4 ml_ d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 5 ml_ d'acétate d'éthyle, 185 mg de 4-[4-(6- fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(3-hydroxy-3-méthyl- butylamino)-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 1.11 (s, 6 H) 1.71 (t, J=7.8 Hz, 2 H) 3.16 - 3.23 (m, 2 H) 4.26 (s, 1 H) 6.74 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.11 - 7.22 (m, 2 H) 7.29 (s. large, 1 H) 7.44 - 7.57 (m, 3 H) 7.58 - 7.67 (m, 3 H) 7.68 - 7.75 (m, 1 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.98 (s. large, 1 H) 8.40 (t, J=4.9 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 13.08 (s. large, 1 H)..
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 3,70 ; [M+H]+ = 522 ; [M-H]- = 520.
Exemple 62: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-(2-fluoro-éthylamino)-benzamide.
Figure imgf000178_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 500 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 493 mg de carbonate de potassium, 1 ,78 g de chlorhydrate de 2-fluoro-éthylamine et 1 ,805 g de triéthylamine dans 5 ml_ de diméthylsulfoxyde. Puis 2,26 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 2,19 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 10 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 1 mL d'acétate d'éthyle, 390 mg de 4-[4-(6- fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(2-fluoro-éthylamino)- benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-αfe, δ ppm) : 3.51 (dq, J=27.9, 5.1 Hz, 2 H) 4.61 (dt, J=47.7, 4.6 Hz, 2 H) 6.80 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.10 - 7.21 (m, 2 H) 7.35 (s. large, 1 H) 7.39 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.45 - 7.48 (m, 2 H) 7.57 - 7.66 (m, 3 H) 7.84 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.03 (s. large, 1 H) 8.58 - 8.70 (m, 2 H) 13.08 (s. large, 1 H). .
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,87 ; [M+H]+ = 482 ; [M-H]- = 480.
Exemple 63: Synthèse du 4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(4- hydroxy-3(RS)-méthyl-buylamino)-benzamide.
Figure imgf000179_0001
On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 3, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 301 mg de carbonate de potassium et 1 ,50 g de 4- amino-2(RS)-méthyl-butanol dans 3 mL de diméthylsulfoxyde. Puis 1 ,38 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 1 ,336 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 5 mL d'acétate d'éthyle, 225 mg de 4-[4-
(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(4-hydroxy-3(RS)-méthyl-buylamino)- benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-αfe, δ ppm) : 0.87 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.31 - 1.43 (m, 1 H) 1.58 - 1.68 (m, 1 H) 1.70 - 1.80 (m, 1 H) 3.10 - 3.22 (m, 2 H) 3.24 - 3.28 (m, 2 H) 4.44 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 6.77 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.02 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.28 (s. large, 1 H) 7.30 (dd, J=5.9, 2.2 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.56 - 7.63 (m, 2 H) 7.73 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.88 (t, J=8.3 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.98 (s. large, 1 H) 8.14 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.43 (t, J=5.0 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.16 (d, J=2.0 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn)
= 1 ,07 ; [M+H]+ = 515 ; [M-H]- = 513.
Exemple 64: Synthèse du 2-(2-hydroxy-2-cyclopentyl-éthylamino)-4-[4- (quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.
Figure imgf000180_0001
Etape 1 : On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 31 , mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 375 mg de 1-(2- aminoéthyl)cyclopentanol et 803 mg de carbonate de potassium, à 1400C pendant 3 heures dans 10 ml_ de diméthylformamide. Après traitement comme à l'étape 2 de l'exemple 31 , on obtient 537 mg d'un mélange, utilisé tel quel à l'étape suivante, contenant majoritairement du 2-(2-hydroxy-2- cyclopentyl-éthylamino)-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, dont la caractéristique est la suivante :
- LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 5,87 mn Etape 2 : En opérant comme à l'étape 4 de l'exemple 2, mais à partir du composé brut obtenu à l'étape précédente, de 2,054 mL d'une solution 1N d'hydroxyde de sodium et de 1 ,89 mL 'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène, pendant 1 heure à température ambiante, dans 13,6 mL d'éthanol et 5,7 mL de diméthylsulfoxyde, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur 30 g de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (97/3 en volumes), 246 mg de 2-(2-hydroxy-2- cyclopentyl-éthylamino)-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe. δ ppm) : 1.40 - 1.71 (m, 8 H)
1.81 - 1.85 (m, 2 H) 3.21 - 3.29 (m, 2 H) 4.14 (s, 1 H) 6.76 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.03 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.28 (s. large, 1 H) 7.30 (dd, J=6.4, 2.0 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.3 Hz1 1 H) 7.49 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.55 - 7.62 (m, 2 H) 7.73 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.86 - 7.91 (m, 1 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.97 (s. large, 1 H) 8.13 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.42 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 9.16 (d, J=2.4 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,3 ; m/z = 541 [M+H]+ ; m/z = 539 [M-H]-
Exemple 65: Synthèse du 2-[2-(4-hydroxy-1-méthyl-pipéridin-4-yl)éthylamino]- 4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.
Figure imgf000181_0001
Etape 1 : On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 31 , mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 31 , 460 mg ede 4-(2-aminoéthyl)-1- méthyl-pipéridin-4-ol et 803 mg (ede carbonate de potassium, à 1400C pendant 3 heures dans 10 mL de diméthylformamide. Après traitement comme à l'étape 2 de l'exemple 31 , on obtient 487 mg d'un mélange, utilisé tel quel à l'étape suivante, contenant majoritairement du 2-[2-(4-hydroxy-1- méthyl-pipéridin-4-yl)éthylamino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzonitrile, dont la caractéristique est la suivante :
- LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 3,77 mn
Etape 2 : En opérant comme à l'étape 4 de l'exemple 2, mais à partir du composé brut obtenu à l'étape précédente, de 1 ,768 mL ed'une solution
1N d'hydroxyde de sodium et de 1 ,625 mL ed'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène, pendant 1 heure à température ambiante, dans 11 ,7 mL d'éthanol et 4,9 mL de diméthylsulfoxyde, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur 25 g de silice en éluant avec des mélanges de dichlorométhane et d'ammoniac 7M dans le méthanol (96/4 puis 90/10 puis
80/20 en volumes), 130 mg de 2-[2-(4-hydroxy-1-méthyl-pipéridin-4- yl)éthylamino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 1.44 - 1.52 (m, 4 H) 1.67 - 1.75 (m, 2 H) 2.10 (s, 3 H) 2.17 - 2.25 (m, 2 H) 2.28 - 2.36 (m, 2 H)
3.18 - 3.26 (m, 2 H) 4.11 (s, 1 H) 6.76 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.02 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.28 (s. large, 1 H) 7.30 (dd, J=6.5, 1.6 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.54 - 7.63 (m, 2 H) 7.73 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.85 - 7.91 (m, 1 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.98 (s. large, 1 H) 8.13 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.38 (t, J=5.1 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.16 (d, J=2.2 Hz, 1 H)..
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,81 ; m/z = 570 [M+H]+ ; m/z = 568 [M-H]-
Exemple 66 : Synthèse du 2-[(3-hydroxypropyl)amino]-4-[4-(5- méthoxypyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.
Figure imgf000183_0001
A une solution de 0,81 g de 2-fluoro-4-[4-(5-méthoxypyridin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-benzonitrile obtenu à l'étape 2 de l'exemple 27 dans 7 ml_ de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivement 0,85 g de carbonate de potassium et 3,14 ml_ de 3-amino-1-propanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 900C pendant 1 heure et 20 minutes au micro-onde, puis 20,9 ml_ d'éthanol sont ajoutés, suivis par 4 ml_ d'une solution 1 N de soude et 4 ml_ d'eau oxygénée à 30%. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures puis dilué avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le solide blanc obtenu est purifié par trituration dans de l'éther diisopropylique pour donner 0,45 g de 2-[(3-hydroxypropyl)amino]-4-[4- (5-méthoxypyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :
- Point de fusion (Kofler) : 198°C
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.73 (m, 2 H) 3.19 (m, 2 H) 3.50 (m, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 4.48 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=2.0 Hz1 1 H) 7.09 (m, 1 H) 7.19 (m, 1 H) 7.28 (m étalé, 1 H) 7.34 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.41 (m, 1 H) 7.47 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.49 - 7.57 (m, 2 H) 7.61 (dd, J=2.9, 1.9 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.98 (m étalé, 1 H) 8.41 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 8.44 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=2.9 Hz, 1 H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,84; m/z = 467 [M+H]+ Exemple 67 : Synthèse du 4-{4-[5-(benzyloxy)pyridin-3-yl]-9H-carbazol-9-yl}- 2-[(4-trans-hydroxycyclohexyl)amino]-benzamide.
Figure imgf000184_0001
Etape 1 : A une solution de 2 ml_ de triisopropylborate dans un mélange de 12 mL de toluène et de 3 ml_ de tetrahydrofuranne sont ajoutés 1 ,91 g de 3-bromo-5-benzyloxy-pyridine sous argon. La solution est refroidie à -700C puis 5,42 mL de n-butyllithium (1 ,6N dans l'hexane) sont ajoutés goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures, remonté à -200C et 7,23 mL d'acide chlorhydrique 2N sont ajoutés goutte à goutte. Le mélange réactionnel est laissé remonter à température ambiante et versé sur de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle, puis la phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite pour donner 0,21 g d'acide [5-(benzyloxy)pyridin-3-yl]boronique sous forme d'une poudre blanche, (Adapté de Wenjie Li et al. An Improved Protocol for the Préparation of 3-Pyridyl- and Some Arylboronic Acids J. Org. Chem., (2002 ), 67(15), 5394 -5397) dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,44; m/z = 230 [M+H]+ ; 228 [M+H]-
Etape 2 : A une solution de 1 ,57 g de 4- trifluorométhanesulfonyloxycarbazole, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 1, dans un mélange de 71 mL de dioxanne et de 24 mL d'eau, sont ajoutés successivement sous argon, 1 ,63 g d'acide [5-(benzyloxy)pyridin-3- yljboronique, 6,4 g de carbonate de césium et 0,182 g de dichlorure de 1 ,1'- bis(diphénylphosphino)ferrocene palladium (II) en complexe avec le dichlorométhane (1/1) [PdCI2(CIpPf) CH2CI2]. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 5 heures, filtré sur célite et concentré sous pression réduite. Le résidu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes) pour donner 1 ,4 g de 4-[5-(benzyloxy)pyridin-3-yl]-9H-carbazole sous forme d'une huile jaune pâle, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 5.27 (s, 2 H) 6.94 (m, 1 H) 7.05 (dd, J=I. Z, 1.1 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.31 - 7.53 (m, 8 H) 7.56 (dd, J=8.1 , 1.1 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J=3.0, 1.9 Hz, 1 H) 8.39 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 8.50 (d, J=3.0 Hz, 1 H) 11.51 (s large, 1 H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,05; m/z = 351 [M+H]+
Etape 3 : A une solution de 1 ,27 g de 4-[5-(benzyloxy)pyridin-3-yl]-9H- carbazole dans 100 mL de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 1 ,08 g de 4-bromo-2-fluorobenzonitrile, 4,48 g de carbonate de césium, 0,25 g de (9,9-diméthyl-9H-xanthène-4,5- diyl)bis(diphénylphosphane) et 0,08 g d'acétate de palladium. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures et demie, refroidi à température ambiante, filtré sur célite et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes), pour donner 1 ,1 g de 4-{4-[5-(benzyloxy)pyridin-3-yl]-9H-carbazol-9-yl}-2- fluorobenzonitrile, sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 5.29 (s, 2 H) 7.12 (m, 1 H) 7.24 (dd, J=7.0, 1.3 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.32 - 7.62 (m, 9 H) 7.68 (dd, J=2.9, 1.9 Hz, 1 H) 7.78 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1 H) 8.01 (dd, =10.4, 2.1 Hz, 1 H) 8.25 (m, 1 H) 8.39 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=2.9 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,22; m/z = 470 [M+H]+ Etape 4 : A une solution de 0,55 g de 4-{4-[5-(benzyloxy)pyridin-3-yl]- 9H-carbazol-9-yl}-2-fluorobenzonitrile dans 6 mL de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivement 0,47 g de carbonate de potassium et 2,6 g (22 mmol) de 4-frans-aminocyclohexanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 900C pendant 1 heure et 20 minutes au micro-onde, puis 11 ,5 mL d'éthanol sont ajoutés, suivis par 2,2 mL d'une solution 1 N de soude et 2,2 mL d'eau oxygénée à 30%. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure puis dilué avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le solide blanc obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97/3), pour donner 0,3 g de 4-{4-[5-(benzyloxy)pyridin-3-yl]-9H-carbazol-9- yl}-2-[(4-fraA7s-hydroxycyclohexyl)-amino]-benzamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :
- Spectre RMN 1H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.24 (m, 4 H) 1.78 (m, 2 H) 1.99 (m, 2 H) 3.33 (m partiellement masqué, 1 H) 3.47 (m, 1 H) 4.47 (d, J=4.3 Hz, 1 H) 5.29 (s, 2 H) 6.69 (dd, J=QA, 2.0 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.06 (m, 1 H) 7.17 (dd, J=7.2, 1.1 Hz, 1 H) 7.30 - 7.58 (m, 11 H) 7.69 (dd, J=2.9, 1.9 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.96 (m étalé, 1 H) 8.41 (d, J≈1.9 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=2.9 Hz, 1 H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,06; m/z = 583 [M+H]+
Exemple 68 : Synthèse du 4-{4-[5-(benzyloxy)pyridin-3-yl]-9H-carbazol-9-yl}- 2-[(3-hydroxypropyl)amino]-benzamide.
Figure imgf000187_0001
A une solution de 0,55 g de 4-{4-[5-(benzyloxy)pyridin-3-yl]-9H- carbazol-9-yl}-2-fluorobenzonitrile obtenu à l'étape 3 de l'exemple 67 dans 6 mL de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivement 0,47 g de carbonate de potassium et 1 ,7 g de 3-amino-1-propanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 900C pendant 1 heure et 20 minutes au micro-onde, puis 11 ,5 mL d'éthanol sont ajoutés, suivis par 2,2 mL d'une solution 1 N de soude et 2,2 mL d'eau oxygénée à 30%. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure puis dilué avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite et le résidu est trituré avec du dichlorométhane et de l'éther diisopropylique pour donner 0,29 g de 4-{4-[5-(benzyloxy)pyridin-3-yl]-9H- carbazol-9-yl}-2-[(3-hydroxypropyl)amino]-benzamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :
- Point de fusion (Kofler) : 1680C
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.73 (m, 2 H) 3.19 (m, 2 H) 3.50 (m, 2 H) 4.48 (t, J=5.2 Hz, 1 H) 5.29 (s, 2 H) 6.74 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.06 (m, 1 H) 7.17 (m, 1 H) 7.20 -7.57 (m, 11 H) 7.70 (dd, J=2.9, 1.8 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.96 (m étalé, 1 H) 8.41 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 8.44 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 8.54 (d, J=2.9 Hz, 1 H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,05; m/z = 543 [M+H]+ ; 541 [M-H]- Exemple 69 : Synthèse du 2-[(3-hydroxypropyl)amino]-4-{4-[6- (trifluorométhyl)pyridin-3-yl]-9H-carbazol-9-yl}-benzamide.
Figure imgf000188_0001
Etape 1 : A une solution de 1,1 g de 4-trifluorométhane- sulfonyloxycarbazole, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 1 , dans un mélange de 50 ml_ de dioxanne et de 17 ml_ d'eau, sont ajoutés successivement sous argon, 0,96 g d'acide [2-trifluoromethylpyridin-5-yl]boronique, 4,55 g de carbonate de césium et 0,13 g de dichlorure de 1 ,1*- bis(diphénylphosphino)ferrocene palladium (II) en complexe avec le dichlorométhane (1/1) [PdCI2(dppf).CH2CI2]. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 5 heures, filtré sur célite et concentré sous pression réduite. Le résidu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (85/15 en volumes) pour donner 0,54 g de 4-[6-(trifluorométhyl)pyridin-3-yl]-9H- carbazole, sous forme d'une huile jaune pâle, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 6.98 (d, J=IA Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=7.1 , 1.0 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.37 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 7.49 - 7.57 (m, 2 H) 7.63 (dd, J=8.1 , 1.0 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.34 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1 H) 9.00 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 11.59 (s. large 1 H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,11 ; m/z = 313 [M+H]+ ; 311 [M-H]-
Etape 2 : A une solution de 0,54 g de 4-[6-(trifluorométhyl)pyridin-3- yl]-9H-carbazole dans 50 mL de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 0.52 g de 4-bromo-2-fluorobenzonitrile, 2,14 g de carbonate de césium, 0,12 g de (9,9-diméthyl-9H-xanthène-4,5- diyl)bis(diphénylphosphane) et 39 mg d'acétate de palladium. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 6 heures, refroidi à température ambiante, filtré sur célite et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (96/4 en volumes) pour donner 0,37 g de 2- fluoro-4-{4-[6-(trifluorométhyl)pyridin-3-yl]-9H-carbazol-9-yl}-benzonitrile, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 5,44; m/z = 432 [M+H]+
Etape 3 : A une solution de 0,18 g de 2-fluoro-4-{4-[6- (trifluorométhyl)pyridin-3-yl]-9H-carbazol-9-yl}-benzonitrile dans 2 ml_ de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivement 0,17 g de carbonate de potassium et 0,64 ml_, de 3-amino-1-propanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 9O0C pendant 1 heure et 20 minutes au micro-onde, puis 4,2 mL d'éthanol sont ajoutés, suivis par 0,8 mL d'une solution 1 N de soude et 0,8 mL d'eau oxygénée à 30%. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures puis dilué avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le solide blanc obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, acétonitrile et méthanol (96/2/2 en volumes) pour donner 24 mg de 2-[(3- hydroxypropyl)amino]-4-{4-[6-(trifluorométhyl)pyridin-3-yl]-9H-carbazol-9-yl}- benzamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :
- Point de fusion (Kofler) : 1800C
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.73 (quin, J=6.5 Hz, 2 H) 3.15 - 3.22 (m, 2 H) 3.50 (d, J=6.1 Hz, 2 H) 4.48 (t, J=5.1 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.07 - 7.13 (m, 1 H)v 7.24 (dd, J=5.3, 3.1 Hz, 1 H) 7.25 (s. large, 1 H) 7.29 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.39 - 7.50 (m, 2 H) 7.56 - 7.59 (m, 2 H) 7.91 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.97 (s. large, 1 H) 8.15 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.38 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1 H) 8.45 (t, J=5.0 Hz, 1 H) 9.04 (d, J=2.0 Hz, 1 H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,09; m/z = 505 [M+H]+; 503[M+H]-
Exemple 70: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-[2-(4-hydroxy-1-méthyl-pipéridin-4-yl)éthylamino]-benzamide.
Figure imgf000190_0001
Etape 1 : On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 31 , mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-9-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 452 mg de 4-(2- aminoéthyl)-1-méthyl-pipéridin-4-ol et 789 mgde carbonate de potassium, à 14O0C pendant 3 heures dans 10 mL de diméthylformamide. Après traitement comme à l'étape 2 de l'exemple 31 , on obtient 527 mg d'un mélange, utilisé tel quel à l'étape suivante, contenant majoritairement du 4-[4-(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[2-(4-hydroxy-1-méthyl-pipéridin-4- yl)éthylamino]-benzonitrile, dont la caractéristique est la suivante : - LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 3,41 mn
Etape 2 : En opérant comme à l'étape 4 de l'exemple 2, mais à partir du composé brut obtenu à l'étape précédente, de 1 ,886 mL d'une solution 1 N d'hydroxyde de sodium et de 1 ,733 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène, pendant 1 heure à température ambiante, dans 13,3 mL d'éthanol et 5,6 mL de diméthylsulfoxyde, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur 25 g de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'ammoniac 7M dans le méthanol (90/10 en volumes), 80 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[2-(4-hydroxy- 1-méthyl-pipéridin-4-yl)éthylamino]-benzamide, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-ofe, δ ppm) : 1.43 - 1.52 (m, 4 H) 1.70 (t, J=7.8 Hz, 2 H) 2.10 (s, 3 H) 2.16 - 2.26 (m, 2 H) 2.28 - 2.37 (m, 2 H) 3.18 - 3.25 (m, 2 H) 4.11 (s, 1 H) 6.74 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.09 - 7.22 (m, 2 H) 7.24 - 7.44 (m, 1 H) 7.46 (d, J=3.9 Hz, 2 H) 7.57 - 7.68 (m, 4 H) 7.78 - 8.02 (m, 2 H) 7.91 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.38 (t, J=5.1 Hz, 1 H) 8.63 (s. large, 1 H) 13.08 (s. large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 2,92 ; m/z = 577 [M+H]+ ; m/z = 575 [M-H]-.
Exemple 71 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-[2-(1-hydroxy-cyclopentyl)éthylamino]-benzamide.
Figure imgf000191_0001
Etape 1 : On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 31 , mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-9-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 92,5 mg de 1-(2- aminoéthyl)cyclopentanol et 789 mg de carbonate de potassium, à 1400C pendant 3 heures dans 10 ml_ de diméthylformamide. Après traitement comme à l'étape 2 de l'exemple 31, on obtient 581 mg d'un mélange, utilisé tel quel à l'étape suivante, contenant majoritairement du 4-[4-(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[2-(1-hydroxy-cyclopentyl)éthylamino]- benzonitrile, dont la caractéristique est la suivante : - LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 4,82 mn Etape 2 : En opérant comme à l'étape 4 de l'exemple 2, mais à partir du composé brut obtenu à l'étape précédente, de 2,12 ml_ d'une solution 1N d'hydroxyde de sodium et de 1,95 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène, pendant 1 heure à température ambiante, dans 15 mL d'éthanol et 6,3 mL de diméthylsulfoxyde, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur 25 g de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (94/6 en volumes), 112 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[2-(1-hydroxy-cyclopentyl)éthylamino]- benzamide, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H(400 MHz, DMSO-de, δ ppm) : 1.39 - 1.70 (m, 8 H) 1.82 (t, J=I. Q Hz, 2 H) 3.20 - 3.28 (m, 2 H) 4.12 (s, 1 H) 6.74 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.10 - 7.22 (m, 2 H) 7.23 - 7.42 (m, 1 H) 7.46 (d, J=3.4 Hz, 2 H) 7.57 - 7.67 (m, 4 H) 7.83 (s. large, 1 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.96 (s. large, 1 H) 8.42 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 8.62 (s. large, 1 H) 13.08 (s. large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 3,96 ; m/z = 548 [M+H]+ ; m/z = 546 [M-H]-.
Exemple 72: Synthèse du 2-(3-hydroxy-3-méthyl-buylamino)-4-[4-(quinoléin- 3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.
Figure imgf000192_0001
On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 3, mais à partir de 153 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 153,4 mg de carbonate de potassium, 1 ,033 g de 5-amino-pentan-2-ol et 0,749 g de triéthylamine dans 2 mL de diméthylsulfoxyde. Puis 0,703 mLd'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,681 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 4 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash- chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 5 mL d'acétate d'éthyle, 165 mg de 2-(3-hydroxy-3-méthyl-buylamino)-4-[4- (quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 1.11 (s, 6 H) 1.66 - 1.77 (m, 2 H) 3.16 - 3.25 (m, 2 H) 4.28 (s, 1 H) 6.76 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 7.02 (t, J=7.3 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.28 (s. large, 1 H) 7.30 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.37 - 7.43 (m, 1 H) 7.49 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.55 - 7.62 (m, 2 H) 7.73 (t, =7.1 Hz, 1 H) 7.85 - 7.94 (m, 2 H) 7.97 (s. large, 1 H) 8.14 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.39 (t, J=4.4 Hz, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 9.16 (s, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn)
= 1 ,06 ; m/z = 515 [M+H]+ ; m/z = 513 [M-H]-.
Exemple 73 : Synthèse du 2-[(4-frans-hydroxycyclohexyl)amino]-4-[4-(5- hydroxypyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.
Figure imgf000193_0001
A une suspension de 5,2 mg de palladium à 10% sur charbon dans 5 mL de méthanol sont ajoutés successivement 0,19 g de 4-{4-[5- (benzyloxy)pyridin-3-yl]-9H-carbazol-9-yl}-2-[(4-frans-hydroxycyclohexyl)- amino]-benzamide obtenu à l'étape 4 de l'exemple 67 et 0,16 g de formate d'ammonium. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures puis filtré sur célite et lavé au méthanol. Le filtrat est concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes) pour donner 94 mg de 2-[(4-frans-hydroxycyclohexyl)amino]-4-[4-(5-hydroxypyridin-3-yl)- 9H-carbazol-9-yl]-benzamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz1 δ en ppm, DMSO-d6) : 1.15 - 1.32 (m, 4
H) 1.78 (br. s., 2 H) 1.99 (s. large, 2 H) 3.33 (s. large, 1 H) 3.47 (s. large, 1 H) 4.47 (d, J=3.9 Hz, 1 H) 6.70 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=M Hz, 1 H) 7.09 (ddd, J=8.1 , 5.7, 2.6 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=IA Hz, 1 H) 7.26 (s. large, 1 H) 7.33 - 7.55 (m, 6 H) 7.89 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.96 (s. large, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 8.30 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 10.41 (s. large, 1 H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 3,06; m/z = 493 [M+H]+ ; 491 [M+H]-
Exemple 74 : Synthèse du 2-[(4-frans-hydroxycyclohexyl)amino]-4-{4-[6- (trifluorométhyl)pyridin-3-yl]-9H-carbazol-9-yl}benzamide.
OH
Figure imgf000194_0001
A une solution de 0,18 g de 2-fluoro-4-{4-[6-(trifluorométhyl)pyridin-3- yl]-9H-carbazol-9-yl}benzonitrile obtenu à l'étape 2 de l'exemple 69 dans 2 mL de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivement 0,17 g de carbonate de potassium et 0,96 g de 4-frans-aminocyclohexanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 900C pendant 1 heure et 20 minutes au micro-onde, puis 4,2 mL d'éthanol sont ajoutés, suivis par 0,8 mL d'une solution 1 N de soude et 0,8 mL d'eau oxygénée à 30%. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures puis dilué avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le solide blanc obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'acétonitrile et de méthanol (95/2,5/2,5 en volumes) pour donner 21 mg de 2-[(4-frans- hydroxycyclohexyl)amino]-4-{4-[6-(trifluorométhyl)pyridin-3-yl]-9H-carbazol-9- yl}benzamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.17 - 1.32 (m, 4 H) 1.78 (s. large, 2 H) 1.99 (br. s., 2 H) 3.32 (s. large, 1 H) 3.47 (br. s., 1 H) 4.47 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 6.70 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.11 (ddd, J=8.1 , 4.9, 3.2 Hz, 1 H) 7.24 (dd, J=7.1 , 1.2 Hz, 1 H) 7.27 (s. large, 1 H) 7.30 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.42 - 7.46 (m, 2 H) 7.50 - 7.62 (m, 2 H) 7.90 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.97 (s. large, 1 H) 8.16 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.38 (dd, J=7.9, 1.8 Hz1 1 H) 8.45 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 9.04 (d, J=2.0 Hz, 1 H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,10; m/z = 545 [M+H]+ ; 543 [M+H]-
Exemple 75: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-(3-fluoro-propylamino)-benzamide.
Figure imgf000195_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 200 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 197,3 mg (de carbonate de potassium, 1 ,081 g de chlorhydrate de 3-fluoro-propylamine et 0,963 g de triéthylamine dans 2 ml_ de diméthylsulfoxyde. Puis 0,904 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,875 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 4 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 2 ml_ d'acétate d'éthyle, 175 mg de 4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)- carbazol-9-yl]-2-(3-fluoro-propylamino)-benzamide, sous forme d'un solide blanc-cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,92 ; m/z = 496 [M+H]+ ; m/z = 494 [M-H]-.
Exemple 76: Synthèse du 2-(3-fluoro-propylamino)-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]- benzamide.
Figure imgf000196_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 196,8 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 197,3 mg de carbonate de potassium, 1 ,081 g de chlorhydrate de 3-fluoro-propylamine et 0,963 g de triéthylamine dans 2 mL de diméthylsulfoxyde. Puis 0,904 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,875 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 4 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 1 mL d'acétate d'éthyle, 185 mg de 2-(3-fluoro-propylamino)-4-[4-(quinoléin- 3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'un solide blanc-cassé dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1.88 - 2.07 (m, 2 H)
3.23 - 3.35 (m, 2 H) 4.55 (dt, J=47.4, 5.9 Hz, 2 H) 6.79 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.02 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.30 (dd, J=6.6, 1.7 Hz, 1 H) 7.33 (br. s., 1 H) 7.40 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.54 - 7.62 (m, 2 H) 7.73 (ddd, J=8.1 , 7.0, 1.1 Hz, 1 H) 7.88 (ddd, J=8.4, 6.9, 1.3 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.00 (s. large, 1 H) 8.14 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.52 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 9.15 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,12 ; m/z = 489 [M+H]+ ; m/z = 487 [M-H]-.
Exemple 77: Synthèse du 2-(2-fluoro-éthylamino)-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]- benzamide.
Figure imgf000197_0001
On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 3, mais à partir de 196,8 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 197,3 mg de carbonate de potassium, 0,948 g de chlorhydrate de 2-fluoro-éthylamine et 0,963 g de triéthylamine dans 2 mL de diméthylsulfoxyde. Puis 0,904 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,875 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 4 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash- chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 1 mL d'acétate d'éthyle, 165 mg de 2-(2-fluoro-éthylamino)-4-[4-(quinoléin-3- yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzamide, sous forme d'un solide blanc-cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 3.52 (dq, J=27.9, 5.1 Hz, 2 H) 4.61 (dt, J=47.7, 4.6 Hz, 2 H) 6.82 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.02 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.30 (dd, J=5.9, 2.2 Hz, 1 H) 7.35 (s. large, 1 H) 7.40 (t, J=8.3 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.54 - 7.64 (m, 2 H) 7.73 (t, J=7.1 Hz, 1 H) 7.88 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.5 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.03 (s. large, 1 H) 8.14 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.67 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 9.15 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
Exemple 78 : Obtention d'une librairie de [4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]- arylcarboxamides - application à la synthèse du 5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-pyridin-2-amide.
Figure imgf000198_0001
Une librairie de 40 dérivés de type [4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9- yl]-arylcarboxamides divers peut être préparée selon le schéma ci-dessous, étape 1
-Ar étape 2
Figure imgf000198_0003
Figure imgf000198_0002
Figure imgf000198_0004
et en opérant selon le mode opératoire suivant :
Etape 1 : Dans un tricol de 250 ml_ sous atmosphère d'argon, on agite 800 mg d'hydrure de sodium, à 60% dans l'huile, dans 10 mL d'heptane pendant 5 minutes, puis on laisse décanter 15 minutes. Le surnageant est éliminé à la pipette. On ajoute alors 80 mL de diméthylformamide anhydre, puis, par portions en 30 minutes, 2,944 g de 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 2. Le milieu réactionnel est agité jusqu'à cessation du dégaement gazeux d'hydrogène. La solution obtenue est répartie en 40 échantillons identiques de 2 mL, qui sont transférés chacun dans un tube-réacteur de 5 mL. Dans chaque tube, on ajoute, sous atmosphère d'argon, 0,25 mmol d'un fluorure d'aryle différent. Les tube- réacteurs sont fermés à l'aide de septum, puis chauffés la nuit à 6O0C. On ajoute ensuite 0,1 ml_ d'acide trifluoroacétique dans chaque tube réacteur. Les 40 milieux réactionnels obtenus sont extraits, en parallèle, par addition de 20 ml_ d'acétate d'éthyle, lavage avec 10 ml_ d'une solution aqueuse à 5% d'hydrogénocarbonate de sodium, séchage sur une cartouche de sulfate de magnésium et évaporation à sec sous pression réduite. Les 40 résidus ainsi obtenus sont purifiés par chromatographie supercritique en parallèle, pour donner 40 [4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-arylnitriles, utilisés à l'étape 2.
Etape 2 : Les 40 arylnitriles, obtenus à l'étape 1 , sont transférés dans
40 tube-réacteurs de 5 mL où ils sont dissous dans 3 mL d'un mélange d'éthanol et de diméthylsulfoxyde (2/1 en volumes). On ajoute alors dans chaque tube-réacteur 0,25 mL d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium et 0,5 mL d'une solution aqueuse à 30-35% de peroxyde d'hydrogène. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, les 40 milieux réactionnels sont extraits en parallèle par addition de 20 mL d'acétate d'éthyle, lavage avec 10 mL d'une solution aqueuse à 10% de chlorure de sodium, séchage sur une cartouche de sulfate de magnésium et évaporation à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 40 [4-(quinoléin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-arylcarboxamides.
L'exemple 78 est préparé au sein de cette librairie et on obtient ainsi 37,2 mg de 5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridin-2-amide, exemple 78, sous forme d'une poudre beige-clair dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (DMSO, 500 MHz, δ ppm) : 9.20 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 9.02 (m, 1 H), 8.68 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.39 (m, 2H), 8.32 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 8.7Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.91 (td, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1 H), 7.76 (m, 1 H), 7.62 (dt, J = 8.7, 7.6 Hz, 1 H), 7.56 (d, 8.1 Hz, 1 H), 7.45 (d, 8.1 Hz, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.36 (dm, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.01 (m, 1 H). Exemple 79: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-[2-(pyridin-2-yl)éthylamino]-benzamide.
Figure imgf000200_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 250 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 247,6 mg de carbonate de potassium et 1 ,454 g de 2-(2-aminoéthyl)pyridine dans 2,5 mL de diméthylsulfoxyde. Puis 1 ,131 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 1 ,094 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 6 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash- chromatographie sur gel de silice, en éluant avec des mélanges de dichlorométhane et d'éthanol (de 96/4 à 94/6 en volumes), suivie de cristallisation dans 5 mL d'oxyde de diisopropyle, 261 mg de 4-[4-(6-fluoro- 1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[2-(pyridin-2-yl)éthylamino]- benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- CCM sur gel de silice : Rf = 0,27 (dichlorométhane/éthanol 95/5).
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-αfe, δ ppm) : 3.05 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 3.54 (q, J=6.6 Hz, 2 H) 6.75 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=1.7 Hz, 1
H) 7.11 - 7.22 (m, 3 H) 7.27 (s. large, 1 H) 7.31 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.42 - 7.55 (m, 3 H) 7.57 - 7.80 (m, 5 H) 7.91 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.96 (s. large, 1 H) 8.43 (d, J=4.2 Hz, 1 H) 8.54 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 13.08 (s. large, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn)
= 0,68 ; m/z = 541 [M+H]+ ; m/z = 539 [M-H]-. Exemple 80: Synthèse du 4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[2-(pyridin- 2-yl)éthylamino]-benzamide.
Figure imgf000201_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 250 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 250,7 mg de carbonate de potassium et 1 ,477 g de 2-(2-aminoéthyl)pyridine dans 2,5 ml_ de diméthylsulfoxyde. Puis 1 ,149 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 1 ,111 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 6 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 5 mL d'oxyde de diisopropyle, 167 mg de 4-[4- (quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[2-(pyridin-2-yl)éthylamino]-benzamide, sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes :
- CCM sur gel de silice : Rf = 0,29 (dichlorométhane/éthanol 95/5).
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 3.06 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 3.51 - 3.59 (m, 2 H) 6.78 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.03 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.19 (ddd, J=7.5, 4.9, 1.1 Hz, 1 H) 7.23 - 7.35 (m, 4 H) 7.40 (t, J=8.3 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.55 - 7.62 (m, 2 H) 7.68 (td, J=7.6, 1.8 Hz, 1 H) 7.73 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.85 - 7.93 (m, 2 H) 7.96 (s. large, 1 H) 8.14 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.44 (ddd, J=4.9, 1.7, 1.0 Hz, 1 H) 8.54 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 9.16 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,88 ; m/z = 534 [M+H]+. Exemple 81 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-[(pyridin-2-ylméthyl)-amino]-benzamide.
Figure imgf000202_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 150 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 148 mg de carbonate de potassium et 0,772 g de 2-(aminométhyl)pyridine dans 2 ml_ de diméthylsulfoxyde. Puis 0,678 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,656 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 3 ml_ d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec des mélanges de dichlorométhane et d'une solution 7M d'ammoniac dans le méthanol (de 95/5 à 80/20 en volumes), suivie de cristallisation dans 2 ml_ d'acétate d'éthyle, 75 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(pyridin-2-ylméthyl)-amino]- benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-αfe, δ ppm) : 4.55 (d, J=5.9 Hz, 2
H) 6.74 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 6.79 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H) 7.09 - 7.21 (m, 3 H) 7.30 - 7.43 (m, 5 H) 7.49 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.56 - 7.65 (m, 2 H) 7.80 - 7.87 (m, 2 H) 7.94 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.03 (s. large, 1 H) 8.47 - 8.57 (m, 2 H) 9.09 (t, J≈6.0 Hz, 1 H) 13.06 (s. large, 1 H).. - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn)
= 0,73 ; m/z = 527 [M+H]+ ; m/z = 525 [M-H]-. Exemple 82: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-[2-(1 H-imidazol-1 -yl)éthylamino]-benzamide.
Figure imgf000203_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 150 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 148 mg de carbonate de potassium, 1 ,314 g de dichlorhydrate de 2-(1 H-imidazol-1-yl)éthylamine et 1 ,445 g de triéthylamine dans 2 ml_ de diméthylsulfoxyde. Puis 0,678 ml_ d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,656 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 3 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (90/10 en volumes), suivie de cristallisation dans 2 mL d'acétate d'éthyle, 130 mg de 4-[4-(6- fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[2-(1 H-imidazol-1- yl)éthylamino]-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 3.56 (q, J=5.4 Hz, 2 H) 4.20 (t, J=5.6 Hz, 2 H) 6.77 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.12 - 7.22 (m, 3 H) 7.33 (s. large, 1 H) 7.45 (s. large, 2 H) 7.57 - 7.67 (m, 5 H) 7.82 (s. large, 1 H) 7.92 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.01 (s. large, 1 H) 8.56 - 8.66 (m, 2 H) 13.08 (br. s., 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 2,91 ; m/z = 530 [M+H]+ ; m/z = 528 [M-H]-. Exemple 83: Synthèse du 4-[4-(6-fIuoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-(2,2,6,6-tétraméthyl-1 H-pipéridin-4-ylamino]-benzamide.
Figure imgf000204_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 250 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 247,6 mg de carbonate de potassium et 1 ,86 g de 4-amino-2,2,6,6-tétraméthylpipéridine dans 2,5 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 1100C. Puis 1 ,131 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 1 ,094 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 6 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'ammoniac en solution 7M dans le méthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 142 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2- yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(2,2,6,6-tétraméthyl-1 H-pipéridin-4-ylamino]- benzamide, sous forme de fins cristaux écrus dont les caractéristiques sont les suivantes :
- CCM sur gel de silice : Rf = 0,43 (dichlorométhane/ammoniac 7M dans le méthanol 90/10).
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 1.02 - 1.08 (m, 14 H) 1.95 (d, J=10.0 Hz, 2 H) 3.72 - 3.83 (m, 1 H) 6.80 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.11 - 7.23 (m, 2 H) 7.29 (s. large, 1 H) 7.43 - 7.56 (m, 3 H) 7.58 - 7.78 (m, 4 H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.99 (s. large, 1 H) 8.36 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 8.59 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 13.08 (s. large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,69 ; m/z = 575 [M+H]+ ; m/z = 573 [M-H]-. Exemple 84: Synthèse du 4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(2,2,6,6- tétraméthyl-1 H-pipéridin-4-ylamino]-benzamide.
Figure imgf000205_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 250 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 251 mg de carbonate de potassium et 1 ,891 g de 4-amino-2,2,6,6-tétraméthylpipéridine dans 2,5 ml_ de diméthylsulfoxyde. Puis 1 ,15 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 1 ,113 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 6 ml_ d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'ammoniac en solution 7M dans le méthanol (96/4 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 306 mg de 4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol- 9-yl]-2-(2,2,6,6-tétraméthyl-1 H-pipéridin-4-ylamino]-benzamide, sous forme de fins cristaux écrus dont les caractéristiques sont les suivantes :
- CCM sur gel de silice : Rf = 0,13 (dichlorométhane/ammoniac 7M dans le méthanol 95/5). - Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-de, δ ppm) : 1.04 - 1.10 (m, 14 H)
1.96 (dd, J=12.0, 2.4 Hz, 2 H) 3.73 - 3.85 (m, 1 H) 6.81 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.03 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.28 (s. large, 1 H) 7.31 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.53 - 7.67 (m, 3 H) 7.73 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.88 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.98 (s. large, 1 H) 8.13 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.37 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 9.16 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 3,50 ; m/z = 568 [M+H]+ ; m/z = 566 [M-H]-. Exemple 85: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-(1 ,2,2,6,6-pentaπnéthyl-1 H-pipéridin-4-ylamino]-benzamide.
Figure imgf000206_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 150 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 148 mg de carbonate de potassium et 0,486 g de 4-amino-1 ,2,2,6,6-pentaméthylpipéridine dans 1 ,5 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 1100C. Puis 0,678 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,656 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 3,5 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un gradient de mélanges de dichlorométhane et d'éthanol (de 95/5 à 85/15 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 56,5 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H- carbazol-9-yl]-2-(1 ,2,2,6,6-pentaméthyl-1 H-pipéridin-4-ylamino]-benzamide, sous forme de fins cristaux écrus dont les caractéristiques sont les suivantes : - CCM sur gel de silice : Rf = 0,09 (dichlorométhane/éthanol 90/10).
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe+TFA, δ ppm) : 1.35 (s, 6 H) 1.48 (s, 6 H) 1.73 (t, J=12.5 Hz, 2 H) 2.32 (d, J=12.7 Hz, 2 H) 2.75 (s, 3 H) 4.09 (t, J=11.7 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.27 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.54 - 7.61 (m, 2 H) 7.64 - 7.81 (m, 4 H) 7.88 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 8.01 - 8.08 (m, 2 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,74 ; m/z = 589 [M+H]+ ; m/z = 587 [M-H]-. Exemple 86: Synthèse du 2-[(pyridin-2-ylméthyl)-amino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)- 9H-carbazol-9-yl]- benzamide.
Figure imgf000207_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 150 mg 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 150,5 mg de carbonate de potassium et 0,785 g de 2- (aminométhyl)pyridine dans 2 ml_ de diméthylsulfoxyde. Puis 0,69 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,667 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 3 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'ammoniac en solution 7M dans le méthanol (de 90/10 à 80/20 en volumes), suivie de cristallisation dans 1 mL d'acétate d'éthyle et 3 mL d'oxyde de diisopropyle, 95 mg de 2-[(pyridin- 2-ylméthyl)-amino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-de, δ ppm) : 4.56 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 6.75 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 6.81 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.99 (t, J=7.6 Hz, 1 H)
7.17 - 7.22 (m, 2 H) 7.24 - 7.31 (m, 3 H) 7.33 - 7.37 (m, 1 H) 7.37 (s. large, 1 H) 7.41 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.3, 7.3 Hz, 1 H) 7.72 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.80 - 7.91 (m, 2 H) 7.94 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.03 (s. large, 1 H) 8.12 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.10 (t, J=6.1 Hz, 1 H) 9.13 (d, J=2.4 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,93 ; m/z = 520 [M+H]+ ; m/z = 518 [M-H]-. Exemple 87: Synthèse du 2-[2-(1 H-imidazol-1-yl)-éthylamino]-4-[4-(quinoléin- 3-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzamide.
Figure imgf000208_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 150 mg
2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 150,5 mg de carbonate de potassium, 1 ,336 g de de dichlorhydrate de 2-(1H-imidazol-1yl)éthylamine dans 2 ml_ de diméthylsulfoxyde. Puis 0,69 ml_ d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,667 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 3 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash- chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (90/10 en volumes), suivie de cristallisation dans 1 mL d'acétate d'éthyle et 3 mL d'oxyde de diisopropyle, 130 mg de 2- [2-(1 H-imidazol-1-yl)-éthylamino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-ûfe, δ ppm) : 3.53 - 3.60 (m, 2 H) 4.21 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 6.80 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 6.98 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.03 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.30 (dd, J=6.8, 1.2 Hz, 1 H) 7.34 (s. large, 1 H) 7.40 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.54 - 7.63 (m, 3 H) 7.73 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.89 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.2 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.01 (s. large, 1 H) 8.14 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.60 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 9.15 (d, J=2.2 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) 0,81 ; m/z = 523 [M+H]+ ; m/z = 521 [M-H]-.
Exemple 88: Synthèse du (1 ,2,2,6,6-pentaméthyl-1 H-pipéridin-4-ylamino]-4- [4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-benzamide.
Figure imgf000209_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 147,6 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 148 mg de carbonate de potassium et 0,486 g de 4-amino-1 ,2,2,6,6-pentaméthylpipéridine dans 1 ,5 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 1100C. Puis 0,678 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,656 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 3,5 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 61 ,9 mg de(1 ,2,2,6,6-pentaméthyl-1 H-pipéridin-4-ylamino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-2-benzamide, sous forme de fins cristaux blanc-cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :
- CCM sur gel de silice : Rf = 0,21 (dichlorométhane/éthanol 95/5).
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 0.96 (s, 6 H) 1.12 (s, 6 H) 1.27 (t, J=10.8 Hz, 2 H) 1.97 (d, J=10.3 Hz, 2 H) 2.16 (s, 3 H) 3.61 - 3.76 (m, 1 H) 6.82 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.03 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.28 (s. large, 1 H) 7.31 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.53 - 7.67 (m, 3 H) 7.73 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.88 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.99 (s. large, 1 H) 8.13 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 9.15 (d, J=1.5 Hz, 1 H)..
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,88 ; m/z = 582 [M+H]+ .
Exemple 89: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-(3(RS)-hydroxy-cyclohexyl-1 (RS)-amino)-benzamide.
Figure imgf000210_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 200 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 263 mg de carbonate de potassium et 0,658 g de 3(RS)-amino-cyclohexan-1(RS)-ol dans 4,7 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 110cC. Puis 0,952 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,875 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 9,5 ml_ d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un gradient de mélanges de dichlorométhane et d'éthanol (de 94/6 à 92/8 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 ml_ d'oxyde de diisopropyle, 98,7 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H- carbazol-9-yl]-2-(3(RS)-hydroxy-cyclohexyl-1(RS)-amino)-benzamide, sous forme de fins cristaux écrus dont les caractéristiques sont les suivantes : - CCM sur gel de silice : Rf = 0,11 (dichlorométhane/éthanol 95/50). - Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe+TFA, δ ppm) : 1.10 - 1.29 (m,
2 H) 1.63 - 1.85 (m, 4 H) 1.93 - 2.26 (m, 2 H) 3.35 - 3.47 (m, 1 H) 3.73 - 3.92 (m, 1 H) 6.82 - 6.89 (m, 1 H) 6.93 - 7.01 (m, 1 H) 7.26 (ddd, J=8.0, 5.8, 2.3 Hz, 1 H) 7.52 - 7.61 (m, 3 H) 7.67 - 7.90 (m, 5 H) 7.98 - 8.06 (m, 2 H). - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) 0,85 ; m/z = 534 [M+H]+ ; m/z = 532 [M-H]-.
Exemple 90: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-benzamide.
Figure imgf000211_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 150 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 148 mg de carbonate de potassium et 0,477 g de 1-amino-2-méthyl-propan-2-ol dans 2 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 15 minutes à 115°C. Puis 0,678 ml_ d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,656 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 3 ml_ d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 1 mL d'acétate d'éthyle et 4 ml_ d'oxyde de diisopropyle, 85 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- 2-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-benzamide, sous forme d'un solide beige écrus dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe.δ ppm) : 1.17 (s, 6 H) 3.04 (d, J=5.4 Hz, 2 H) 4.52 (s, 1 H) 6.71 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.10 - 7.21 (m, 2 H) 7.25 (s. large, 1 H) 7.34 - 7.53 (m, 3 H) 7.57 - 7.67 (m, 3 H) 7.84 (dd, J=8.6, 5.1 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.96 (s. large, 1 H) 8.58 - 8.69 (m, 2 H) 13.08 (s. large, 1 H)..
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,84 ; m/z = 508 [M+H]+ ; m/z = 506 [M-H]-. Exemple 91 : Synthèse du (2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-4-[4-(quinoléin- 3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-benzamide.
Figure imgf000212_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 150 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 155,5 mg de carbonate de potassium et 0,485 g de 1-amino-2-méthyl-propan-2-ol dans 2 mL de diméthylsulfoxyde, au micro- onde à 1000C pendant 1 heure. Puis 0,69 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,667 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 3 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec des mélanges de dichlorométhane et d'ammoniac en solution 7M dans le méthanol (de 95/5 à 80/20 en volumes), suivie de cristallisation dans 1 mL d'acétate d'éthyle et 4 mL d'oxyde de diisopropyle, 155 mg de (2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-4- [4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-benzamide, sous forme de fins cristaux écrus dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 1.17 (s, 6 H) 3.05 (d,
J=5.4 Hz, 2 H) 4.52 (s, 1 H) 6.73 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.02 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.27 (s. large, 1 H) 7.30 (dd, J=6.8, 1.2 Hz, 1 H) 7.39 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.53 - 7.62 (m, 2 H) 7.73 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.86 - 7.92 (m, 2 H) 7.96 (s. large, 1 H) 8.14 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.60 - 8.65 (m, 2 H) 9.15 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,06 ; m/z = 501 [M+H]+ ; m/z = 499 [M-H]-. Exemple 92 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol- 9-yl]-2-[(oxazol-4-ylméthyl)-amino]-benzamide.
Figure imgf000213_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 195 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 256,5 mg de carbonate de potassium, 499,5 mg de chlorhydrate d'oxazol-4-yl-méthylamine et 187,8 mg de triéthylamine dans 4 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 1150C. Puis 0,928 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,853 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 8 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un gradient de mélanges de dichlorométhane et d'éthanol (de 97/3 à 92/8 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 111 mg de 4-[4- (6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(oxazol-4-ylméthyl)- amino]-benzamide, sous forme d'une poudre jaune-pâle, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- CCM sur gel de silice : Rf = 0,31 (dichlorométhane/éthanol 95/5)
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 4.34 (s, 2 H) 6.78 (dd, J=8.1 , 1.7 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.09 - 7.19 (m, 2 H) 7.34 - 7.74 (m, 9 H) 7.90 - 7.95 (m, 2 H) 8.27 (s, 1 H) 8.54 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.68 (s. large, 1 H) 12.83 (s. large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,82 ; m/z = 517 [M+H]+ ; m/z = 515 [M-H]-. Exemple 93 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol- 9-yl]-2-{[(1(RS), 2(RS)-2-hydroxy-cyclohexylméthyl)-amino}-benzamide.
Figure imgf000214_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 160 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 210 mg de carbonate de potassium, 504 mg de chlorhydrate de cis-2-aminométhyl-cyclohexan-1-ol et 308 mg de triéthylamine dans 3,2 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 1150C. Puis 0,76 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,7 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 6,5 ml_ d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un gradient de mélanges de dichlorométhane et d'éthanol (de 95/5 à 92/8 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 165 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-{[(1 (RS), 2(RS)-2-hydroxy-cyclohexylméthyl)-amino}-benzamide, sous forme de fins cristaux écrus, dont les caractéristiques sont les suivantes : - CCM sur gel de silice : Rf = 0,19 (dichlorométhane/éthanol 95/5)
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-ofe, δ ppm) : 1.18 - 1.73 (m, 9 H) 2.90 - 3.22 (m, 2 H) 3.82 (s. large, 1 H) 4.41 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.83 (s, 1 H) 7.11 - 7.23 (m, 2 H) 7.31 (s. large, 1 H) 7.39 - 7.68 (m, 6 H) 7.84 (s. large, 1 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.01 (s. large, 1 H) 8.54 (t, J=4.9 Hz, 1 H) 8.63 (s. large, 1 H) 10.22 (s. large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,96 ; m/z = 548 [M+H]+ ; m/z = 546 [M-H]-. Exemple 94 : Synthèse du 2-[(oxazol-4-ylméthyl)-amino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)- 9H-carbazol-9-yl]-benzamide.
Figure imgf000215_0001
5 On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 165,4 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 221 mg de carbonate de potassium, 431 mg de chlorhydrate d'oxazol-4-yl-méthylamine et 324 mg de triéthylamine dans 3,5 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à
10 115°C. Puis 0,8 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,735 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol
15 (96/4 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 36 mg de 2-[(oxazol-4-ylméthyl)-amino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'une poudre jaune-pâle, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- CCM sur gel de silice : Rf = 0,21 (dichlorométhane/éthanol 95/5) 0 - Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe+TFA, δ ppm) : 4.39 (s, 2 H)
6.86 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.06 (t, J=7.2 Hz, 1 H) 7.40 - 7.50 (m, 4 H) 7.58 - 7.66 (m, 2 H) 7.96 - 8.03 (m, 2 H) 8.07 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 8.26 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.44 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 9.56 (s, 1 H) 9.80 (s, 1 H). 5 - Spectre de masse (LC/MS ; méthode C) : Temps de rétention Tr (mn)
= 4,38 ; m/z = 510 [M+H]+. Exemple 95 : Synthèse du 2-{[(1(RS), 2(RS)-2-hydroxy-cyclohexylméthyl)- amino}-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.
Figure imgf000216_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 157 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 210 mg de carbonate de potassium, 504 mg de chlorhydrate de cis-2-aminométhyl-cyclohexan-1-ol et 308 mg de triéthylamine dans 2,5 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115°C. Puis 0,76 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,7 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 5 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 127 mg de 2-{[(1(RS), 2(RS)-2-hydroxy- cyclohexylméthyl)-amino}-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'une poudre jaune-pâle, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- CCM sur gel de silice : Rf = 0,17 (dichlorométhane/éthanol 95/5) - Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-ofe+TFA, δ ppm) : 1.16 - 1.79 (m,
9 H) 2.93 - 3.27 (m, 2 H) 3.85 (s. large, 1 H) 6.81 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 7.07 (t, J=6.7 Hz, 1 H) 7.38 - 7.59 (m, 4 H) 7.68 (s, 2 H) 7.96 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.06 (t, J=6.6 Hz1 1 H) 8.25 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 9.52 (s, 1 H) 9.77 (s, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS ; méthode C) : Temps de rétention Tr (mn)
= 4,89 ; m/z = 541 [M+H]+ ; m/z = 539 [M-H]-. Exemple 96 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol- 9-yl]-2-[1 (RS), 2(RS)-2-hydroxyméthyl-cyclohexyl-1 -amino])-benzamide.
Figure imgf000217_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 160 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 210 mg de carbonate de potassium, 504 mg de chlorhydrate de cis-2-hydroxyméthyl-cyclohexanamine et 308 mg de triéthylamine dans 3,2 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115°C. Puis 0,76 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,7 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 6,5 ml_ d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 ml_ d'oxyde de diisopropyle, 110 mg de 4-[4-(6-fluoro- 1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[1 (RS), 2(RS)-2-hydroxyméthyl- cyclohexyl-1-amino]-benzamide, sous forme de fins cristaux beige-clairs, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- CCM sur gel de silice : Rf = 0,10 (dichlorométhane/éthanol 95/5) - Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-ûfe, δ ppm) : 1.12 - 1.88 (m, 9 H)
3.21 - 3.34 (m, 2 H) 3.87 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 4.45 (t, J=5.0 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.06 - 7.23 (m, 2 H) 7.30 (s. large, 1 H) 7.37 - 7.52 (m, 2H) 7.58 - 7.72 (m, 4 H) 7.85 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.03 (s. large, 1 H) 8.62 (dd, J=19.8, 8.1 Hz, 1 H) 8.93 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 13.12 (s, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,93 ; m/z = 548 [M+H]+ ; m/z = 546 [M-H]-. Exemple 97 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol- 9-yl]-2-[1 (SR), 2(RS)-2-hydroxyméthyl-cyclohexyl-1 -amino])-benzamide.
Figure imgf000218_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 160 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 210 mg de carbonate de potassium, 504 mg de chlorhydrate de trans-2-hydroxyméthyl-cyclohexanamine et 308 mg de triéthylamine dans 3,2 mL de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115°C. Puis 0,76 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,7 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 6,5 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (96/4 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 99 mg de 4-[4-(6-fluoro- 1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[1 (SR), 2(RS)-2-hydroxyméthyl- cyclohexyl-1-amino]-benzamide, sous forme de cristaux écrus brillants, dont les caractéristiques sont les suivantes : - CCM sur gel de silice : Rf = 0,10 (dichlorométhane/éthanol 95/5)
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-ofe, δ ppm) : 1.11 - 1.32 (m, 4 H) 1.37 - 1.51 (m, 1 H) 1.50 - 1.73 (m, 2 H) 1.81 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 2.02 (d, J=12.7 Hz, 1 H) 3.24 - 3.48 (m masqué, 2 H) 3.49 - 3.60 (m , 1 H) 4.43 (t, J=4.9 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 7.05 - 7.25 (m, 2 H) 7.24 - 7.51 (m, 3 H) 7.54 - 7.73 (m, 4 H) 7.76 - 7.96 (m, 2 H) 8.01 (s. large, 1 H) 8.45 - 8.74 (m, 2 H) 13.11 (s. large, 1 H)..
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,94 ; m/z = 548 [M+H]+ ; m/z = 546 [M-H]-. Exemple 98 : Synthèse du 2-{(R)-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)amino}-4-[4-(6- fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.
Figure imgf000219_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 160 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 210 mg de carbonate de potassium, 806 mg de chlorhydrate de (R)-(+)-3-aminoquinuclidine et 308 mg de triéthylamine dans 3,2 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115°C. Puis 0,76 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,7 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 6,5 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'une solution 7M d'ammoniac dans le méthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 67 mg de 2-{(R)-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)amino}-4-[4-(6- fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'une meringue écrue, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- CCM sur gel de silice : Rf = 0,13 (dichlorométhane / ammoniac 7M dans le méthanol 95/5)
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 1.32 - 1.68 (m, 3 H) 1.75 (s. large, 1 H) 1.90 (s. large, 1 H) 2.45 (d, J=12.7 Hz, 1 H) 2.54 - 2.87 (m, 4 H) 3.11 - 3.28 (m, 1 H) 3.54 (s. large, 1 H) 6.59 - 6.88 (m, 2 H) 7.19 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 7.25 - 7.51 (m, 3 H) 7.53 - 7.74 (m, 4 H) 7.72 - 8.01 (m, 2 H) 8.06 (s. large, 1 H) 8.64 (s. large, 1 H) 8.97 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 13.14 (s. large, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) 0,67 ; m/z = 545 [M+H]+ ; m/z = 543 [M-H]-.
Exemple 99 : Synthèse du 2-{(S)-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)amino}-4-[4-(6- fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.
Figure imgf000220_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 160 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 210 mg de carbonate de potassium, 806 mg de chlorhydrate de (S)-(-)-3-aminoquinuclidine et 308 mg de triéthylamine dans 3,2 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115°C. Puis 0,76 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,7 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 6,5 ml_ d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'une solution 7M d'ammoniac dans le méthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 42 mg de 2-{(S)-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)amino}-4-[4-(6- fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'une poudre écrue, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- CCM sur gel de silice : Rf = 0,13 (dichlorométhane / ammoniac 7M dans le méthanol 95/5) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn)
= 0,66 ; m/z = 545 [M+H]+ ; m/z = 543 [M-H]-. Exemple 100 : Synthèse du 2-[1(RS), 2(RS)-2-hydroxyméthyl-cyclohexyl-1- amino]- 4-[4-(quinoléin-3-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.
Figure imgf000221_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 157 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 210 mg de carbonate de potassium, 504 mg de chlorhydrate de trans-2-hydroxyméthyl-cyclohexanamine et 308 mg de triéthylamine dans 3,2 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115°C. Puis 0,76 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,7 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 6,5 ml_ d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 100,5 mg de 2-[1 (RS), 2(RS)-2-hydroxyméthyl-cyclohexyl-1-amino]-4-[4-(quinoléin-3-2-yl)-9H- carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'une poudre blanc-cassé, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- CCM sur gel de silice : Rf = 0,20 (dichlorométhane/éthanol 95/5) - Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe. δ ppm) : 1.09 - 1.35 (m, 4 H)
1.34 - 1.52 (m, 1 H) 1.51 - 1.73 (m, 2 H) 1.73 - 1.89 (m, 1 H) 1.94 - 2.10 (m, 1 H) 3.41 - 3.63 (m masqué , 3 H) 4.45 (s. large, 1 H) 6.70 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.93 (s. large, 1 H) 6.97 - 7.09 (m, 1 H) 7.25 - 7.36 (m 4 H) 7.57 (m, , 3 H) 7.74 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.82 - 7.95 (m, 2 H) 8.01 (s. large, 1 H) 8.14 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.64 (s. large, 1 H) 9.16 (s. large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 4,83 ; m/z = 541 [M+H]+ ; m/z = 539 [M-H]-. Exemple 101 : Synthèse du 2-[1(SR), 2(RS)-2-hydroxyméthyl-cyclohexyl-1- amino]- 4-[4-(quinoléin-3-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.
Figure imgf000222_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 157 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 210 mg de carbonate de potassium, 504 mg de chlorhydrate de cis-2-hydroxyméthyl-cyclohexanamine et 308 mg de triéthylamine dans 3,2 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115°C. Puis 0,76 ml_ d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,7 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 6,5 ml_ d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 ml_ d'oxyde de diisopropyle, 93 mg de 2-[1 (SR), 2(RS)- 2-hydroxyméthyl-cyclohexyl-1-amino]-4-[4-(quinoléin-3-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-benzamide, sous forme d'une poudre blanc-cassé, dont les caractéristiques sont les suivantes : - CCM sur gel de silice : Rf = 0,20 (dichlorométhane/éthanol 95/5)
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 1.20 - 1.88 (m, 9 H) 3.23 - 3.33 (m masqué , 2 H) 3.88 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 4.46 (t, J=5.0 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 7.03 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.19 - 7.36 (m, 3 H) 7.40 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.55 - 7.64 (m, 2 H) 7.67 - 7.81 (m, 1 H) 7.89 (t, J=U Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.03 (s. large, 1 H) 8.14 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.64 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 8.94 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 9.16 (d, J=2.0 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS ; méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) 4,77 ; m/z = 541 [M+H]+ ; m/z = 539 [M-H]-.
Exemple 102 : Synthèse du [4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-[(4-hydroxy-1-méthyl-pipéridin-4-ylméthyl)-amino]-benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 150 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 148 mg de carbonate de potassium et 412 mg de 4-aminométhyl-1-méthyl-pipéridin-4-ol dans 1 ,5 mL de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115°C. Puis 0,678 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,656 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 3,6 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'une solution 7M d'ammoniac dans le méthanol (95/5 en volumes), 3 mg de [4-(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(4-hydroxy-1-méthyl-pipéridin-4- ylméthyl)-amino]-benzamide, sous forme d'une poudre blanche, dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 4,48 ; m/z = 562 [M+H]+ ; m/z = 560 [M-H]-.
Exemple 103 : Synthèse du 2-[(4-hydroxy-1-méthyl-pipéridin-4-ylméthyl)- amino]-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.
Figure imgf000224_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 147,6 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 148 mg de carbonate de potassium et 412 mg de 4-aminométhyl-1-méthyl-pipéridin-4-ol dans 1 ,5 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115°C. Puis 0,678 ml_ d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,656 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 3,6 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'une solution 7M d'ammoniac dans le méthanol (95/5 en volumes), 15 mg de 2-[(4-hydroxy-1- méthyl-pipéridin-4-ylméthyl)-amino]-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzamide, sous forme d'une poudre blanche, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 3,33 ; m/z = 556 [M+H]+ ; m/z = 554 [M-H]-.
Exemple 104 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol- 9-yl]-2-[(pyridin-3-ylméthyl)-amino]-benzamide.
Figure imgf000224_0002
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 168,2 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 166 mg de carbonate de potassium et 346 mg de 3-(aminométhyl)pyridine dans 1 ,7 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115°C. Puis 0,76 ml_ d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,735 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 4 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), 35 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-[(pyridin-3-ylméthyl)-amino]-benzamide, sous forme d'une poudre blanche, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN 1 H (300 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 4.54 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 6.66 - 6.88 (m, 2 H) 6.99 - 7.21 (m, 3 H) 7.25 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.33 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.37 - 7.56 (m, 4 H) 7.61 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.64 - 7.79 (m, 2 H) 7.95 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.05 (s. large, 1 H) 8.51 - 8.62 (m, 3 H) 8.97 (t, J=6.3 Hz, 1 H) 13.05 (s.large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,68 ; [M + H]+ m/z 527 ; [M + H]- m/z 525.
Exemple 105 : Synthèse du 2-[(pyridin-3-ylméthyl)-amino]-4-[4-(quinoléin-3- yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.
Figure imgf000225_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 165,4 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 166 mg de carbonate de potassium et 346 mg de
3-(aminométhyl)pyridine dans 1 ,7 mL de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 1150C. Puis 0,76 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,735 mLd'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 4 ml_ d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), 98 mg de 2- [(pyridin-3-ylméthyl)-amino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzamide, sous forme d'une poudre blanche, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN 1 H (300 MHz, DMSO-d 6, δ ppm) : 4.55 (d, J=6.0 Hz, 2 H) 6.73 - 6.86 (m, 2 H) 6.98 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.09 - 7.32 (m, 5 H) 7.33 - 7.52
(m, 3 H) 7.64 - 7.80 (m, 2 H) 7.88 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.05 (s. large, 1 H) 8.12 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.50 - 8.58 (m, 2 H) 8.60 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 8.98 (t, J=6.0 Hz, 1 H) 9.12 (d, J=2.2 Hz, 1 H)
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,85 ; [M + H]+ m/z 520 ; [M + H]- m/z 518.
Exemple 106 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol- 9-yl]-2-[2-(pyridin-3-yl)-éthylamino]-benzamide.
Figure imgf000226_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 168,2 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 166 mg de carbonate de potassium et 391 mg de 3-(2-aminoéthyl)pyridine dans 1 ,7 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115°C. Puis 0,76 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,735 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 4 ml_ d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), 70 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-[2-(pyridin-3-yl)-éthylamino]-benzamide, sous forme d'une poudre blanche, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 2.94 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 3.41 - 3.50 (m, 2 H) 6.79 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=M Hz, 1 H) 7.03 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=I. B Hz, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 2 H) 7.36 (br. s., 1 H) 7.40 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=QA Hz, 1 H) 7.54 - 7.63 (m, 2 H) 7.66 - 7.78 (m, 2 H) 7.89 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.03 (s. large, 1 H) 8.14 (d, J=QA Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.41 (dd, J=4.6, 1.5 Hz, 1 H) 8.50 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.59 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 8.64 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 9.16 (d, J=2.2 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,87 ; [M + H]+ m/z 534 ; [M + H]- m/z 532.
Exemple 107 : Synthèse du 2-[2-(pyridin-3-yl)-éthylamino]-4-[4-(quinoléin-3- yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.
Figure imgf000227_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 165,4 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 166 mg de carbonate de potassium et 346 mg de 3-(2-aminoéthyl)pyridine dans 1 ,7 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 1150C. Puis 0,76 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,735 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 4 ml_ d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), 84 mg de 2-[2- (pyridin-3-yl)-éthylamino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'une poudre blanche, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 2.93 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 3.44 (q, J=6.8 Hz, 2 H) 6.77 (dd, J=8.1 , 1.2 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 7.07 - 7.25 (m, 2 H) 7.30 (dd, J=7.8, 4.6 Hz, 1 H) 7.36 (s. large, 1 H) 7.47 (d, J=3.7 Hz, 2 H) 7.56 - 7.73 (m, 5 H) 7.79 (s. large, 1 H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.03 (s. large, 1 H) 8.41 (d, J=4.6 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 8.59 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 8.64 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 13.13 (s. large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,70 ; [M + H]+ m/z 541 ; [M + H]- m/z 539.
Exemple 108 : Synthèse du 2-{(R)-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)amino}-4-[4- (quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.
Figure imgf000228_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 157,4 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 210 mg de carbonate de potassium, 806 mg de chlorhydrate de (R)-(+)-3-aminoquinuclidine et 308 mg de triéthylamine dans 3,2 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115°C. Puis 0,76 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,7 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 6,5 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'une solution 7M d'ammoniac dans le méthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 61 ,5 mg de 2-{(R)-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)amino}-4-[4- (quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'une poudre écrue, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- CCM sur gel de silice : Rf = 0,12 (dichlorométhane / ammoniac 7M dans le méthanol 95/5) - Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-ofe. δ ppm) : 1.36 - 1.65 (m, 3H)
1.69 - 1.84 (m, 1 H) 1.92 (s. large, 1 H) 2.40 - 2.46 (m, 1 H) 2.56 - 2.85 (m, 3 H) 3.14 - 3.29 (m, 2 H) 3.54 (s. large, 1 H) 6.70 - 6.85 (m, 2 H) 7.02 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.19 - 7.35 (m, 3 H) 7.36 - 7.49 (m, 2 H) 7.50 - 7.63 (m, 2 H) 7.73 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.89 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.02 (s. large, 1 H) 8.14 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 8.95 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 9.15 (d, J=2.0 Hz, 1 H)
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,82 ; [M + H]+ m/z 538.
Exemple 109: Synthèse du 2-(3(RS)-hydroxy-cyclohexyl-1 (RS)-amino)-4-[4- (quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.
Figure imgf000229_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 157 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 210 mg de carbonate de potassium et 0,525 g de
3(RS)-amino-cyclohexan-1 (RS)-ol dans 3,8 mL de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115°C. Puis 0,76 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,7 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7,5 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (94/6 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 137 mg de 2- (3(RS)-hydroxy-cyclohexyl-1(RS)-amino)-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9- yl]-benzamide, en mélange environ 70/30 de deux diastéréosimoères, sous forme d'une poudre blanc-cassé dont les caractéristiques sont les suivantes : - CCM sur gel de silice : Rf = 0,14 (dichlorométhane/éthanol 96/4).
- Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 1.32 - 1.82 (m, 4 H) 1.96 (d, J=11.7 Hz, 2 H) 2.20 (d, J=11.2 Hz, 2 H) 3.33 - 3.49 (m, 1 H) 3.70 - 3.88 (m, 1 H) 4.43 - 4.60 (m, 1 H) 6.73 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=10.5 Hz, 1 H) 7.02 (t, J=7.3 Hz, 1 H) 7.16 - 7.34 (m, 3 H) 7.36 - 7.48 (m, 2 H) 7.48 - 7.56 (m, 1 H) 7.60 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.73 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.80 - 7.95 (m, 2 H) 7.98 (s. large, 1 H) 8.13 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.36 - 8.69 (m, 2 H) 9.16 (s, 1 H)
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,05 ; [M + H]+ m/z 527.
Exemple 110 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol- 9-yl]-2-[(1 -méthyl-1 H-imidazol-4-yl)-méthylamino]-benzamide.
Figure imgf000230_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 160 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 210 mg de carbonate de potassium et 338,5 mg de (1-méthyl-1h-imidazol-4-yl)méthylamine dans 3,3 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 1150C. Puis 0,76 ml_ d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,70 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 6,6 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel.0On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), 78 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H- carbazol-9-yl]-2-[(1 -méthyl-1 H-imidazol-4-yl)-méthylamino]-benzamide, sous forme d'une poudre écrue dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 3.64 (s, 3 H) 4.22 (d, J=5.1 Hz, 2 H) 6.76 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.07 - 7.49 (m, 5 H) 7.52 (s, 1 H) 7.54 - 7.69 (m, 4 H) 7.73 - 8.07 (m, 3 H) 8.49 - 8.62 (m, 1 H) 8.69 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 13.08 (s. large, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,64 ; [M + H]+ m/z 530 ; [M + H]- m/z 528.
Exemple 111 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol- 9-yl]-2-[(1-hydroxy-cyclopentan-1-yl)-méthylamino]-benzamide.
Figure imgf000231_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 160 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 210 mg de carbonate de potassium et 351 mg de 1-(aminométhyl)cyclopentan-1-ol dans 3,3 mL de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115°C. Puis 0,76 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,70 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 6,6 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes), 14,4 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H- carbazol-9-yl]-2-[(1 -hydroxy-cyclopentan-1 -yl)-méthylamino]-benzamide, sous forme d'une poudre écrue dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe, δ ppm) : 1.43 - 1.79 (m, 8 H) 3.14 (d, J=5.1 Hz, 2 H) 4.48 (s, 1 H) 6.71 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=M Hz, 1 H) 7.00 - 7.34 (m, 3 H) 7.35 - 7.76 (m, 7H) 7.77 - 8.00 (m, 2H) 8.50 - 8.74 (m, 2 H) 13.08 (s. large, 1 H)
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,92 ; [M + H]+ m/z 534 ; [M + H]- m/z 532.
Exemple 112 : Synthèse du 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(3- hydroxypropyl)amino]benzamide.
Figure imgf000232_0001
Etape 1 : A une solution de 1 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-2-fluorobenzoate de 2-méthylpropan-2-yle obtenu à l'étape 1 de l'exemple 49 dans 8 ml_ de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivement 0,9 g de carbonate de potassium et 3,3 ml_ de 3-amino-1-propanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 900C pendant 1 heure et demie au micro- onde, puis dilué avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est lavée 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70/30 en volumes) pour donner 0,7 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-[(3-hydroxypropyl)amino]benzoate de 2-méthylpropan-2-yle, sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H (400MHz, .δen ppm, DMSO-d6) : 1.60 (s, 9 H) 1.76 (quin, J=6.4 Hz, 2 H) 3.23 - 3.30 (m, 2 H) 3.47 - 3.54 (m, 2 H) 4.59 (t, J=5.0 Hz, 1 H) 6.80 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.08 - 7.15 (m, 1 H) 7.24 (dd, J=6.5, 1.8 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.44 (tri, J=7.7, 1.2 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.55 - 7.63 (m, 2 H) 7.94 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.30 (dd, J=7.1 , 1.0 Hz, 1 H) 8.35 (dd, J=8.1 , 2.2 Hz, 1 H) 9.03 (dd, J=2.1 , 0.9 Hz, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn)
= 1 ,27; m/z = 519 [M+H]+
Etape 2 : A une solution de 0,7 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-2-[(3-hydroxypropyl)amino]benzoate de 2-méthylpropan-2-yle dans 10 mL de dioxanne sont ajoutés 8 ml_ d'acide chlorhydrique 1 N. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C au micro-onde pendant 2 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (96/4 en volumes) pour donner 190 mg d'acide 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(3-hydroxypropyl)- amino]benzoïque, sous forme d'une poudre jaune pâle dont les caractéristiques sont le suivantes :
- Spectre RMN 1H (400MHz, δen ppm, DMSO-d6) : 1.75 (quin, J=6.4 Hz, 2 H) 3.20 - 3.27 (m, 2 H) 3.48 - 3.55 (m, 2 H) 4.52 (t, J=4.9 Hz, 1 H) 6.77 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.11 (td, J=7.8, 0.7 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=6.7, 1.6 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.44 (td, J=7.7, 1.0 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.55 - 7.63 (m, 2 H) 8.08 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.20 (s. large, 1 H) 8.28 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.35 (dd, J=8.1 , 2.2 Hz, 1 H) 9.03 (dd, J=2.2, 0.7 Hz, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn)
= 1 ,05; m/z = 463 [M+H]+ ; 461 [M+H]- Etape 3 : A une solution de 180 mg d'acide 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)- 9H-carbazol-9-yl]-2-[(3-hydroxypropyl)amino]benzoïque dans 10 mL de N1N- diméthylformamide sont ajoutés successivement 260 mg d'hexafluorophosphate de (1 H-benzotriazol-1-yloxy) [tris(diméthylamino)] phosphonium (BOP), 79 mg d'hydroxybenxotriazole (HOBT), 41 mg (0,8 mmol) de chlorure d'ammonium et 0,26 mL de diisopropyléthylamine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 4 heures puis dilué avec de l'eau distillée et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée avec de l'eau distillée, une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (96/4 en volumes et trituré dans l'éther diisopropylique pour donner 60 mg de 4-[4-(6- cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(3-hydroxypropyl)amino]benzamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :
- Point de fusion (Buchi melting point B-545) = 2040C
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δen ppm, DMSO-d6) : 1.72 (quin, J=6.5 Hz, 2 H) 3.15 - 3.22 (m, 2 H) 3.46 - 3.53 (m, 2 H) 4.48 (t, J=5.0 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.07 - 7.14 (m, 1 H) 7.22 (dd, J=5.0, 3.5 Hz, 1 H) 7.30 (s large., 1 H) 7.31 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.40 - 7.50 (m, 2 H) 7.55 - 7.59 (m, 2 H) 7.91 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.98 (s. large, 1 H) 8.28 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.35 (dd, J=8.1 , 2.2 Hz, 1 H) 8.45 (t, J=5.1 Hz, 1 H) 9.03 (d, J=1.5 Hz, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn)
= 0,97; m/z = 462 [M+H]+; 460 [M-H]-
Exemple 113: Synthèse du 4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2- (tétrahydropyran-4-yl)-amino)-benzamide.
Figure imgf000235_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 150 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1de l'exemple 32, 150,5 mg de carbonate de potassium, 0,500 g (3,63 mmol) de chlorhydrate de 4-amino-tétrahydropyrane et 0,367 g de triéthylamine dans 1 ,5 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115°C. Puis 0,69 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,667 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 3,5 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (97/3 en volumes), suivie de cristallisation dans 2 mL d'oxyde de diisopropyle, 65 mg de 4-[4-(quinoléin-3- yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(tétrahydropyran-4-yl)-amino)-benzamide sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 1.36 - 1.50 (m, 2 H) 1.95 (d, J=10.8 Hz, 2 H) 3.41 (t, J=9.8 Hz, 2H) 3.62 - 3.70 (m, 1 H) 3.81 (dt, J=11.9, 3.9, 3.8 Hz, 2 H) 6.76 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=1.7Hz, 1 H) 7.02 (ddd, J=8.0, 6.8, 1.6 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 7.33 (s. large, 1 H) 7.36 - 7.46 (m, 2 H) 7.50 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=7A Hz, 1 H) 7.73 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.88 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.01 (s. large, 1 H) 8.14 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 9.15 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,09; m/z = 513 [M+H]+ Exemple 114 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol- 9-yl]-2-[(1 -hydroxy-cyclopropan-1 -yl)-méthylamino]-benzamide.
Figure imgf000236_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 168,2 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 165,8 mg de carbonate de potassium et 279 mg de 1-(aminométhyl)cyclopropan-1-ol dans 1 ,7 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115°C. Puis 0,76 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,735 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 4 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes), 26 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H- carbazol-9-yl]-2-[(1-hydroxy-cyclopropan-1-yl)-méthylamino]-benzamide, sous forme d'une poudre jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de 1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 0.39 - 0.55 (m, 2 H) 0.56 - 0.72 (m, 2 H) 3.23 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 5.41 (s, 1 H) 6.73 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.02 - 7.32 (m, 3 H) 7.33 - 7.82 (m, 7 H) 7.84 - 8.06 (m, 2 H) 8.57 - 8.70 (m, 2 H) 13.07 (s, 1 H).
Exemple 115 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol- 9-yl]-2-[(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-méthylamino]-benzamide.
Figure imgf000236_0002
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 168,2 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 165,8 mg de carbonate de potassium et 356 mg de 4-aminométhyl-1-méthyl-1 H-pyrazole dans 1 ,7 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115°C. Puis 0,76 ml_ d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,735 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 4 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes), 95 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H- carbazol-9-yl]-2-[(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-méthylamino]-benzamide, sous forme d'une poudre jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 3.82 (s, 3 H) 4.24 (d, J=4.9 Hz, 2 H) 6.77 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.09 -
7.21 (m, 2 H) 7.24 - 7.39 (m, 3 H) 7.43 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 7.46 - 7.54 (m, 2 H) 7.57 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.60 - 7.80 (m, 3 H) 7.87 - 8.07 (m, 2 H) 8.56 - 8.65 (m, 2 H) 13.07 (s. large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,82 ; m/z = 530 [M+H]+ ; m/z = 528 [M-H]-.
Exemple 116: Synthèse du 5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-3- (tétrahydropyran-4-yl)-amino)-pyridin-2-carboxamide.
Figure imgf000237_0001
Etape 1 : Dans un tube-réacteur micro-onde de 5 mL, on charge 200 mg de 2-cyano-3,5-difluoropyridine, 236 mg de chlorhydrate de 4- aminotétrahydropyrane, 395 mg de carbonate de potassium et 173,4 mg de triéthylamine dans 3 ml_ de diméthylsulfoxyde. On chauffe alors au microonde pendant 1 heure à 115°C. Le milieu réactionnel est coulé sur 50 mL d'eau et 50 mL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi, après purification par flash-chromatographie sur 25 g de gel de silice, en éluant avec des mélanges d'acétate d'éthyle et d'heptane (40/60 puis 60/40 en volumes), et en recueillant le premier produit élue, 80 mg de 2-cyano-5- fluoro-3-(tétrahydropyran-4-yl)amino-pyridine, sous forme d'une poudre écrue, dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de RMN 1 H (500 MHz, DMSO-ofe) δ ppm 1.55 - 1.68 (m, 2 H) 1.78 (dd, J=12.5, 2.2 Hz, 2 H) 3.40 (td,J=11.7, 1.5 Hz, 2 H) 3.56 - 3.69 (m, 1 H) 3.87 (dd, J^l 1.5, 2.7 Hz, 2 H) 6.48 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=12.0, 2.2 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=2Λ Hz, 1 H).
En récupérant le second produit élue, on isole également 150 mg de 2-cyano- 3-fluoro-5-(tétrahydropyran-4-yl)amino-pyridine.
Etape2 : Dans un tricol de 25 mL sous atmosphère d'argon, on dissout
98 mgde 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 2, dans 5 mL de diméthylformamide. On ajoute alors 20 mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et on agite pendant 30 minutes à température ambiante puis 30 minutes à 3O0C. On ajoute alors 81 mg de 2-cyano-5- fluoro-3-(tétrahydropyran-4-yl)amino-pyridine, obtenue à l'étape précédente, et on chauffe à 5O0C pendant 1 nuit. Le milieu réactionnel est coulé sur 50 mL d'eau et 50 mL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi, après purification par flash-chromatographie sur 15 g de gel de silice, en éluant avec un gradient de mélanges d'acétate d'éthyle et d'heptane (de 30/70 à 50/50 en volumes), 95 mg de, sous forme d'une poudre écrue dont la caractéristique est la suivante :
- LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 5,28 mn
Etape 3 : On dissout 95 mg de 5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-
3-(tétrahydropyran-4-yl)amino-pyridin-carbonitrile, obtenu à l'étape précédente, dans 1 ml_ de diméthylsulfoxyde et 2,5 ml_ d'éthanol, puis on ajoute successivement 0,384 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium et 0,352 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est coulé sur 50 ml_ d'eau et 50 ml_ d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi, après purification par flash-chromatographie sur 10 g de gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes), suivie de cristallisation dans 2 mL d'oxyde de diéthyle, 64 mg de 5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9- yl]-3-(tétrahydropyran-4-yl)-amino)-pyridin-2-carboxamide, sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 1.38 - 1.53 (m, 2 H)
1.96 (d, J=12.5 Hz, 2 H) 3.39 - 3.48 (m, 2 H) 3.66 - 3.79 (m, 1 H) 3.83 (dt, J=11.5, 3.5 Hz, 2 H) 6.99 - 7.09 (m, 1 H) 7.26 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 7.37 - 7.47 (m, 2 H) 7.52 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.56 - 7.65 (m, 3 H) 7.74 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.89 (td, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.09 - 8.24 (m, 3 H) 8.62 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.87 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 9.15 (d, J=2.2 Hz, 1 H)..
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,11 ; m/z = 514 [M+H]+. Exemple 117 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol- 9-yl]-2-[(1 -méthyl-1 H-imidazol-4-yl)-éthylamino]-benzamide.
Figure imgf000240_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 168,2 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 165,8 mg de carbonate de potassium, 517 mg de chlorhydrate de 2-(1 -méthyl-1 H-imidazol-4-yl)- éthylamine et 324 mg de triéthylamine dans 1 ,7 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115°C. Puis 0,76 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,735 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 4 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur 10 g de gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes), 34 mg de 4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-[(1 -méthyl-1 H-imidazol-4-yl)-éthylamino]-benzamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-ofe, δ ppm) : 2.72 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 3.31 - 3.35 (m masqué , 2 H) 3.74 (s, 3 H) 6.76 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.09 - 7.22 (m, 2 H) 7.24 - 7.38 (m, 2 H) 7.39 - 7.56 (m, 4 H) 7.56 - 7.81 (m, 4 H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.99 (s. large, 1 H) 8.53 (t, J=5.1 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 13.08 (s. large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,86 ; m/z = 544 [M+H]+ ; m/z = 542 [M-H]-. Exemple 118 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol- 9-yl]-2-[2(RS)-hydroxyméthyl-cyclopentan-1(SR)-amino]-benzamide.
Figure imgf000241_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 150 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 148 mg de carbonate de potassium et 493 mg de cis-(2-amino-cyclopentyl)-méthanol dans 2 mL de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 15 minutes à 115°C. Puis 0,678 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,656 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 3 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes), puis cristallisation dans 1 mL d'acétate d'éthyle, 75 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[2(RS)- hydroxyméthyl-cyclopentan-1(SR)-amino]-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-αfe+ TFA , δ ppm) : 1.29 - 1.96 (m, 6 H) 2.14 - 2.29 (m, 1 H) 3.44 - 3.62 (m, 2 H) 3.87 - 3.99 (m, 1 H) 6.83 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.26 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.45 - 8.10 (m, 10 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,89 ; m/z = 534 [M+H]+ ; m/z = 532 [M-H]-.
Exemple 119 : Synthèse du 2-[(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-méthylamino]-4-[4-
(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.
Figure imgf000242_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 165,4 mg de 2-f!uoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 165,8 mg de carbonate de potassium et 356 mg de 4-aminométhyl-1-méthyl-1H-pyrazole dans 1,7 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115°C. Puis 0,76 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,735 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 4 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur 10 g de gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes), 2-[(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-méthylamino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)- 9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'une poudre blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe+TFA, δ ppm) : 3.86 (s, 3 H) 4.29 (s, 2 H) 6.85 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 6.99 - 7.11 (m, 1 H) 7.35 - 7.46 (m, 5 H) 7.50 - 7.57 (m, 1 H) 7.58 - 7.69 (m, 2 H) 7.98 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.05 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 8.24 (t, J=8.3 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 9.49 (d, J=1 Hz , 1 H) 9.74 (d, J=1.5 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,03; m/z = 523 [M+H]+.
Exemple 120 : Synthèse du 2-[(1-méthyl-1 H-imidazol-4-yl)-éthylamino]-4-[4- (quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.
Figure imgf000243_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 165,4 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 165,8 mg de carbonate de potassium, 517 mg de chlorhydrate de 2-(1-méthyl-1H-imidazol-4-yl)-éthylamine et 324 mg de triéthylamine dans 1 ,7 mL de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115°C. Puis 0,76 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,735 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 4 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur 10 g de gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes), 49 mg de 2-[(1- méthyl-1 H-imidazol-4-yl)-éthylamino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 2.73 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 3.30 - 3.34 (m masqué, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 6.78 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 6.95 - 7.08 (m, 1 H) 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 3 H) 7.40 (ddd, J=8.3, 7.2, 1 Hz, 1 H) 7.45 - 7.51 (m, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.54 - 7.64 (m, 3 H) 7.68 - 7.78 (m, 1 H) 7.80 - 8.06 (m, 3 H) 8.14 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.54 (t, J=4.9 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=1.7 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,06; m/z = 537 [M+H]+ ; m/z = 535 [M-H]-. Exemple 121 : Synthèse du 4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(1- hydroxy-cyclopropan-1-yl)-méthylamino]-benzamide.
Figure imgf000244_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 165,4 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 165,8 mg de carbonate de potassium et 279 mg de
1-(aminométhyl)cyclopropan-1-ol dans 1 ,7 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115°C. Puis 0,76 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,735 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 4 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes), 11 mg de 4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(1-hydroxy- cyclopropan-1-yl)-méthylamino]-benzamide, sous forme d'une poudre jaune pâle dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,04; m/z = 499 [M+H]+ ; m/z = 497 [M-H]-.
Exemple 122: Synthèse du 3-[1 , 2,2,6, 6-pentaméthyl-pipéridin-4-yl)-amino]-5- [4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridin-2-carboxamide.
Figure imgf000244_0002
Etape 1 : Dans un tube-réacteur micro-onde de 20 mL, on charge 682 mg de 2-cyano-3,5-difIuoropyridine, 995 mg de 4-amino-1 ,2,2,6,6- pentaméthylpipéridine et 1 ,346 mg de carbonate de potassium dans 10 mL de diméthylsulfoxyde. On chauffe alors au micro-onde pendant 1 heure à 115°C. Le milieu réactionnel est coulé sur 100 mL d'eau et 100 mL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi, après purification par flash-chromatographie sur 70 g de gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque 4N (99/1/0,8 en volumes), et en recueillant le premier produit élue, 290 mg de 2- cyano-δ-fluoro-S-O ^^.β.θ-pentaméthyl-pipéridin^-ylJamino-pyridine, sous forme d'une poudre écrue, dont la caractéristique est la suivante : - Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1.07 (s, 6 H) 1.08
(s, 6 H) 1.46 (t, J=12.1 Hz, 2 H) 1.73 (dd, J=12.5, 3.5 Hz, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 3.70 - 3.82 (m, 1 H) 6.27 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.18 (dd, J=11.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=2Λ Hz, 1 H).
Etape2 : Dans un tricol de 25 mL sous atmosphère d'argon, on dissout
102 mg de 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 2, dans 5,5 mL de diméthylformamide. On ajoute alors 21 mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et on agite pendant 30 minutes à température ambiante puis 30 minutes à 300C. On ajoute alors 100,6 mg de 2-cyano-5-fluoro-3-(1 ,2,2,6,6-pentaméthyl-pipéridin-4-yl)amino-pyridine, obtenue à l'étape précédente, et on chauffe à 5O0C pendant 1 nuit. Le milieu réactionnel est coulé sur 50 mL d'eau et 50 mL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 191 mg d'un mélange contenant majoritairement du 3-(1 ,2,2,6, 6-pentaméthyl-pipéridin-4-ylamino)-5-[4- (quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridin-carbonitrile, sous forme d'une poudre beige, utilisée telle quelle à l'étape suivante et dont la caractéristique est la suivante :
- LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 3,68 mn
Etape 3 : On dissout 190 mg de 3-(1 ,2,2,6,6-pentaméthyl-pipéridin-4- ylamino)-5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridin-carbonitrile, obtenu à l'étape précédente, dans 2 ml_ de diméthylsulfoxyde et 5 ml_ d'éthanol, puis on ajoute successivement 0,673 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium et 0,618 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est coulé sur 50 mL d'eau et 50 mL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi, après purification par flash-chromatographie sur 15 g de gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque 4N (93/7/0,5 en volumes), 89 mg de 3-[1 ,2,2,6,6-pentaméthyl-pipéridin-4-yl)-amino]-5-[4- (quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridin-2-carboxamide, sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 0.98 (s, 6 H) 1.12 (s, 6 H) 1.30 (t, J=12.0 Hz, 2 H) 1.96 (d, J=11.2 Hz, 2 H) 2.17 (s, 3 H) 3.70 - 3.87 (m, 1 H) 7.06 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 7.42 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.50 - 7.68 (m, 5 H) 7.73 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.89 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.11 - 8.17 (m, 2 H) 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.54 - 8.66 (m, 2 H) 9.15 (d, J=2.2 Hz, 1 H)..
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,89; m/z = 583 [M+H]+.
Exemple 123 : Synthèse de l'ester de te/f-butyle de l'acide 4-{2-carbamoyl-5-
[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-phénylamino}-pipéridine-1-carboxylique.
Figure imgf000247_0001
Etape 1 : On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de
300 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 31 , 2,035 g de 4-amino-1-terf-butoxycarbonyl- pipéridine et 301 mg de carbonate de potassium, dans 3 ml_ de diméthylsulfoxyde à 110cC pendant 1 heure 15 minutes. Après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol
(99/1 en volumes), on obtient 330 mg d'ester de ferf-butyle de l'acide 4-{2- cyano-5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-phénylamino}-pipéridine-1- carboxylique, sous forme d'un solide beige dont la caractéristique est la suivante :
- LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 6,22 mn
Etape 2 : En opérant comme à l'étape 4 de l'exemple 2, mais à partir de 400 mg d'ester de fert-butyle de l'acide 4-{2-cyano-5-[4-(quinoléin-3- yl)-9H-carbazol-9-yl]-phénylamino}-pipéridine-1-carboxylique, obtenu selon l'étape précédente, de 1 ,28 ml_ d'une solution 1 N d'hydroxyde de sodium et de 1 ,24 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène, pendant 5 minutes à température ambiante, dans 6,5 ml_ d'éthanol et 4 ml_ de diméthylsulfoxyde, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), 300 mg d'ester de ferf-butyle de l'acide 4-{2-carbamoyl-5- [4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-phénylamino}-pipéridine-1-carboxylique, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 1.24 - 1.37 (m, 2 H) 1.39 (s, 9 H) 1.88 - 1.98 (m, 2 H) 2.89 - 3.07 (m, 2 H) 3.56 - 3.68 (m, 1 H) 3.75 (d, J=12.7 Hz, 2 H) 6.68 - 6.80 (m, J=10.3 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.02 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 7.33 (s. large, 1 H) 7.36 - 7.48 (m, 2 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 7.55 - 7.63 (m, 1 H) 7.73 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.89 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.01 (s. large, 1 H) 8.14 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.59 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 9.15 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,21 ; m/z = 612 [M+H]+ ; m/z = 610 [M+H]+.
Exemple 124 : Synthèse du chlorhydrate de 2-(pipéridin-4-ylamino)-4-[4- (quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.
Figure imgf000248_0001
Dans un tricol de 25 ml_, on dissout 370 mg d'ester de tert-butyle de l'acide 4{2-carbamoyl-5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-phénylamino}- pipéridine-1-carboxylique, obtenu comme à l'exemple 123, dans 3 ml_ de dioxane, puis on ajoute 2,845 d'une solution 4M d'acide chlorhydrique dans le dioxane et on agite pendant 1 nuit à température ambiante. Le précipité formé est essoré sur verre fritte et lavé successivement avec 5 ml_ de dichlorométhane et 5 mL d'oxyde de diisopropyle. On obteint ainsi, après séchage à l'étuve sous vide à 500C, 320 mg de chlorhydrate de 2-(pipéridin- 4-ylamino)-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 1.53 - 1.73 (m, 2 H) 2.12 (d, J=13.4 Hz, 2 H) 2.81 - 3.05 (m, 2 H) 3.23 (d, J=13.2 Hz, 2 H) 3.73 (t, J=10.0 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.96 - 7.10 (m, 2 H) 7.20 - 7.49 (m, 5 H) 7.51 - 7.68 (m, 2 H) 7.87 (t, J=I.2 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.04 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 8.10 (s. large, 1 H) 8.28 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.84 (s. large, 1 H) 8.97 (s. large, 2 H) 9.36 (s, 1 H)..
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 3,35 ; m/z = 512 [M+H]+ ; m/z = 510 [M+H]+.
Exemple 125 : Synthèse du 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(3- hydroxy-3-méthylbutyl)-amino]-benzamide.
Figure imgf000249_0001
Etape 1 : A une solution de 0.22 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-2-fluorobenzoate de 2-méthylpropan-2-yle obtenu à l'étape 1 de l'exemple 49 dans 8 mL de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivement 0,26 g de carbonate de potassium et 1 ,35 g de 4-amino-2-methyl-butan-2-ol. Le mélange réactionnel est chauffé à 90cC pendant 1 heure et 20 minutes au micro-onde, puis dilué avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concnetrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes) pour donner 0,17 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(3-hydroxy-3-méthylbutyl)- amino]-benzoate de 2-méthylpropan-2-yle sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δen ppm, DMSO-d6) : 1.12 (s, 6 H) 1.59
(s, 9 H) 1.70 - 1.78 (m, 2 H) 3.23 - 3.29 (m, 2 H) 4.32 (s, 1 H) 6.78 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.11 (td, J=8.1 , 0.7 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=6.6, 1.5 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.44 (td, J=7.8, 1.2 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.55 - 7.63 (m, 2 H) 7.91 (t, J=5.1 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 8.34 (dd, J=8.1 , 2.2 Hz, 1 H) 9.02 (d, J=2.0 Hz, 1 H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,32; m/z = 547 [M+H]+
Etape 2 : A une solution de 0,15 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-2-[(3-hydroxy-3-méthylbutyl)-amino]-benzoate de 2- méthylpropan-2-yle dans 8 ml_ de dioxanne sont ajoutés 1.6 ml_ d'acide chlorhydrique 1 N. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C au micro-onde pendant 2 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97/3 en volumes) pour donner 20 mg d'acide 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(3-hydroxy-3- méthylbutyl)-amino]-benzoïque, sous forme d'une poudre jaune pâle dont les caractéristiques sont le suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δen ppm, DMSO-d6) : 1.11 (s, 6 H) 1.69 - 1.76 (m, 2 H) 3.20 - 3.26 (m, 2 H) 4.28 (s, 1 H) 6.73 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 7.11 (td, J=7.8, 0.7 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=6.6, 1.5 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.44 (td, J=8.3, 1.0 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.55 - 7.63 (m, 2 H) 8.07 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.28 (dd, J=8.1 , 0.7 Hz, 1 H) 8.35 (dd, J=7.8, 2.2 Hz, 1 H) 9.03 (dd, J=2.1 , 0.9 Hz, 1 H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,09; m/z = 491 [M+H]+
Etape 3 : A une solution de 80 mg d'acide 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)- 9H-carbazol-9-yl]-2-[(3-hydroxy-3-méthylbutyl)-amino]-benzoïque dans 10 mL de N.N-diméthylformamide sont ajoutés successivement 108 mg d'hexafluorophosphate de (1 H-benzotriazol-1-yloxy) [tris(diméthylamino)] phosphonium (BOP), 33 mg d'hydroxybenxotriazole (HOBT), 17 mg de chlorure d'ammonium et 0,1 mL de diisopropyléthylamine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 12 heures puis dilué avec de l'eau distillée et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée avec de l'eau distillée, une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (96/4 en volumes) pour donner 18 mg de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]- 2-[(3-hydroxy-3-méthylbutyl)-amino]-benzamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.10 (s, 6 H) 1.66
- 1.74 (m, 2 H) 3.15 - 3.22 (m, 2 H) 4.26 (s, 1 H) 6.73 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.11 (ddd, J=8.1 , 6.8, 1.0 Hz, 1 H) 7.23 (t, J=4.2 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.43 (ddd, J=8.3, 6.8, 1.0 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=4.2 Hz, 2 H) 7.66 (s. large, 1 H) 7.90 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.95 (s. large, 1 H) 8.28 (dd, J=8.1 , 0.7 Hz, 1 H) 8.35 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 8.38 (t, J=5.0 Hz, 1 H) 9.03 (dd, J=2.2, 1.0 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 4,36; m/z = 490 [M+H]+; 488 [M-H]-
Exemple 126 : Synthèse du 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-
(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-benzamide.
Figure imgf000251_0001
Etape 1 : A une solution de 1 ,06 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-2-fluorobenzoate de 2-méthylpropan-2-yle obtenu à l'étape 1 de l'exemple 49 dans 8 mL de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivement
0,95 g de carbonate de potassium et 4,62g de 4-aminotétrahydropyrane. Le mélange réactionnel est chauffé à 900C pendant 3 heures au micro-onde, puis dilué avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est lavée 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (85/ 15 en volumes) pour donner 0.5 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-benzoate de 2-méthylpropan-2-yle sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.42 - 1.54 (m, 2 H) 1.60 (s, 9 H) 1.92 - 2.01 (m, 2 H) 3.36 - 3.45 (m, 2 H) 3.65 - 3.76 (m, 1 H)
3.78 - 3.86 (m, 2 H) 6.78 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=2.0 Hz1 1 H) 7.11 (ddd, J=8.1 , 5.4, 2.6 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=6.8, 1.2 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 2 H) 7.51 - 7.61 (m, 2 H) 7.92 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.28 (dd, J=8.1 , 0.7 Hz, 1 H) 8.33 (dd, J=8.1 , 2.2 Hz, 1 H) 9.01 (dd, J=2.1 , 0.9 Hz, 1 H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,34; m/z = 545 [M+H]+
Etape 2 : A une solution de 0,47 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-2-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-benzoate de 2- méthylpropan-2-yle dans 4 mL de dioxanne sont ajoutés 5 mL d'acide chlorhydrique 1 N. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C au micro-onde pendant 2 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié deux fois par chromatographie sur gel de silice en éluant successivement avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes) puis avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes) pour donner 150 mg d'acide 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2- (tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-benzoïque sous forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont le suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.38 - 1.49 (m, 2
H) 1.90 - 1.98 (m, 2 H) 3.36 - 3.46 (m, 2 H) 3.61 (s. large, 1 H) 3.77 - 3.86 (m, 2 H) 6.67 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 7.09 (ddd, J=8.0, 5.1 , 3.1 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=6.8, 1.2 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.41 - 7.45 (m, 2 H) 7.50 - 7.60 (m, 2 H) 8.11 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.28 (dd, J=7.8, 0.5 Hz, 1 H) 8.34 (dd, J=8.1 , 2.2 Hz, 1 H) 9.02 (dd, J=2.2, 0.7 Hz, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn)
= 1 ,11 ; m/z = 489 [M+H]+ ; 487 [M+H]-
Etape 3 : A une solution de 0.15 g d'acide 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)- 9H-carbazol-9-yl]-2-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-benzoïque dans 20 ml_ de N.N-diméthylformamide sont ajoutés successivement 0,2 g d'hexafluorophosphate de (1H-benzotriazol-1-yloxy) [tris(diméthylamino)] phosphonium (BOP), 62 mg d'hydroxybenxotriazole (HOBT), 33 mg de chlorure d'ammonium et 0,25 ml_ de diisopropyléthylamine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 12 heures puis dilué avec de l'eau distillée et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée avec de l'eau distillée, une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70/ 30 en volumes) pour donner 100 mg de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol- 9-yl]-2-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-benzamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :
- Point de fusion (Buchi melting point B-545) = 256°C
- Spectre RMN 1H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.37 - 1.47 (m, 2 H) 1.89 - 1.97 (m, 2 H) 3.37 - 3.44 (m, 2 H) 3.57 - 3.67 (m, 1 H) 3.76 - 3.83
(m, 2 H).6.73 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=M Hz, 1 H) 7.07 - 7.13 (m, 1 H) 7.22 (dd, J=7.1 , 1.0 Hz, 1 H) 7.30 (s. large, 1 H) 7.32 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.41 - 7.45 (m, 2 H) 7.50 - 7.61 (m, 2 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.00 (s. large, 1 H) 8.28 (dd, ,7=8.1 , 0.7 Hz, 1 H) 8.34 (dd, .7=8.1 , 2.2 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 9.02 (dd, J=2.2, 1.0 Hz, 1 H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,05; m/z = 488 [M+H]+; 486[M-H]- Exemple 127 : Synthèse du 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-[(1 ,2,2,6,6-pentaméthylpipéridin-4-yl)-amino]-benzamide.
Figure imgf000254_0001
Etape 1 : A une solution de 1.06 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-2-fluorobenzoate de 2-méthylpropan-2-yle obtenu à l'étape 1 de l'exemple 49 dans 8 ml_ de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivement 0,95 g de carbonate de potassium et 7.8 mL de 4-amino-1 , 2,2,6,6- pentaméthylpiperidine. Le mélange réactionnel est chauffé à 900C pendant 2 heures et 15 minutes au micro-onde, puis dilué avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de magnésium. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97/3 en volumes) pour donner 0,8 g de 4-[4- (6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(1 ,2,2,6,6-pentaméthylpipéridin-4- yl)-amino]-benzoate de 2-méthylpropan-2-yle sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 0.95 (s, 6 H) 1.13
(s, 6 H) 1.32 (t, J=11.0 Hz, 2 H) 1.59 (s, 9 H) 1.99 (d, J^l 1.7 Hz, 2 H) 2.16 (s, 3 H) 3.77 (s. large, 1 H) 6.85 (dd, J=8Λ, 1.6 Hz, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.12 (td, J=8.1 , 1.0 Hz, 1 H) 7.24 (dd, J=7.2, 0.9 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.44 (ddd, J=8.3, 7.2, 1.1 Hz, 1 H) 7.54 - 7.61 (m, 2 H) 7.67 (dd, J=8.3, 0.7 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.28 (dd, J=7.8, 0.7 Hz, 1 H) 8.34 (dd, J=8.1 , 2.2 Hz, 1 H) 9.02 (dd, J=2.1 , 0.9 Hz, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 4,30; m/z = 614 [M+H]+
Etape 2 : A une solution de 0,79 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H- carbazol-θ-ylJ^-^i ^^.θ.θ-pentaméthylpipéridin^-yO-aminol-benzoate de 2- méthylpropan-2-yle dans 5 ml_ de dioxanne sont ajoutés 7.7 mL d'acide chlorhydrique 1 N. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C au micro-onde pendant 2 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes) pour donner 280 mg d'acide 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(1 ,2,2,6,6- pentaméthylpipéridin-4-yl)-amino]-benzoïque, sous forme d'une poudre jaune pâle dont les caractéristiques sont le suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.22 (s. large, 6 H) 1.36 (s. large, 6 H) 1.70 (s. large, 2 H) 2.09 - 2.22 (m, 2 H) 2.56 (s. large, 3
H) 3.97 (s. large, 1 H) 6.80 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.08 - 7.14 (m, 2 H) 7.23 (dd, J=7.1 , 0.7 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.44 (td, J=8.6, 1.0 Hz, 1 H) 7.55 - 7.61 (m, 2 H) 7.68 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.28 (dd, J=7.8, 0.7 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=8.1 , 2.2 Hz, 1 H) 9.02 (dd, J=2.1 , 0.9 Hz, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn)
= 3,66; m/z = 558 [M+H]+ ; 556 [M+H]-
Etape 3 : A une solution de 280 mg d'acide 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)- 9H-carbazol-9-yl]-2-[(1,2,2,6,6-pentaméthylpipéridin-4-yl)-amino]-benzoïque dans 30 mL de N,N-diméthylformamide sont ajoutés successivement 330 mg d'hexafluorophosphate de (1H-benzotriazol-1-yloxy) [tris(diméthylamino)] phosphonium (BOP), 100 mg d'hydroxybenxotriazole (HOBT), 54 mg de chlorure d'ammonium et 0.41 mLde diisopropyléthylamine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 12 heures puis dilué avec de l'eau distillée et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée avec de l'eau distillée, une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'acétonitrile et de méthanol (85/7.5/7.5 en volumes) pour donner 60 mg de 4-[4-(6- cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(1 ,2,2,6,6-pentaméthylpipéridin-4-yl)- amino]-benzamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 0.94 (s, 6 H) 1.11 (s, 6 H) 1.26 (t, J=11.4 Hz, 2 H) 1.91 - 1.99 (m, 2 H) 2.15 (s, 3 H) 3.67 (s. large, 1 H) 6.78 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.11 (td, J=7.8, 0.7 Hz1 1 H) 7.23 (dd, J=7.2, 0.9 Hz, 1 H) 7.29 (s. large, 1 H) 7.31 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.44 (ddd, J=8.4, 7.3, 0.9 Hz, 1 H) 7.53 - 7.61 (m, 2 H) 7.65 (dd, J=8.6, 0.7 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.97 (s. large, 1 H) 8.28 (dd, J=8.1 , 0.7 Hz, 1 H) 8.35 (dd, J=8.1 , 2.2 Hz, 1 H) 8.36 (s. large, 1 H) 9.02 (dd, J=2.1 , 0.9 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn)
= 0,84; m/z = 557 [M+H]+; 555 [M-H]-
Exemple 128: Synthèse de l'ester de 4-frans-{[2-carbamoyl-5-(quinoléin-3-yl)- 9H-carbazol-9-yl]-pyridin-3-ylamino}-cyclohexyle de l'acide aminoacétique.
Figure imgf000256_0001
Etape 1 : Dans un tube-réacteur micro-onde de 5 ml_, on charge 500 mg de 2-cyano-3,5-difluoropyridine, 493 mg de trans-4-amino-cyclohexanol et
987 mg de carbonate de potassium dans 7,5 ml_ de diméthylsulfoxyde. On chauffe alors au micro-onde pendant 1 heure à 1150C. Le milieu réactionnel est coulé sur 100 mL d'eau et 100 mL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 50 ml_ d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi, après purification par flash- chromatographie sur 40 g de gel de silice, en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (50/50 en volumes), et en recueillant le premier produit élue, 309 mg de 2-cyano-5-fluoro-3-(4-frans-hydroxy- cyclohexylamino)-pyridine, sous forme d'une poudre blanche, dont la caractéristique est la suivante : - CCM sur gel de silice : Rf = 0,20 (acétate d'éthyle/cyclohexane 50/50) - Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, d ppm) : 1.20 - 1.47 (m, 4 H) 1.75 - 1.89 (m, 4 H) 3.32 - 3.45 (m, 2 H) 4.54 (d, J=4A Hz, 1 H) 6.23 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.30 (dd, J=12.1 , 2.3 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=2.4 Hz, 1 H).
Etape2 : Dans un tricol de 50 ml_ sous atmosphère d'argon, on dissout
338,5 mg de 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 2, dans 20 ml_ de diméthylformamide. On ajoute alors 69 mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et on agite pendant 30 minutes à température ambiante puis 30 minutes à 500C. On ajoute alors, à 500C, 297,6 mg de 2-cyano-5-fluoro-3-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-pyridine, obtenue à l'étape précédente, et on chauffe à 800C pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est coulé sur 50 mL d'eau et 50 mL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 580 mg d'un mélange contenant très majoritairement du 3-(4-frans-hydroxy-cyclohex-1 -ylamino)-5-[4-(quinoléin-3- yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridin-carbonitrile, sous forme d'une poudre beige, utilisée telle quelle à l'étape suivante et dont la caractéristique est la suivante :
- LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 4,92 mn Etape 3 : On dissout 575 mg de 3-(4-frans-hydroxy-cyclohex-1- ylamino)-5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridin-carbonitrile, obtenu à l'étape précédente, dans 6 mL de diméthylsulfoxyde et 15 mL d'éthanol, puis on ajoute successivement 2,25 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium et 2,07 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène. Après 5 minutes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est coulé sur 100 mL d'eau et 100 mL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 3 fois avec 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi, après purification par flash-chromatographie sur 50 g de gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'éthanol (95/5 en volumes), 512 mg de 3-(4-frans- hydroxy-cyclohexyl)-amino]-5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridin-2- carboxamide, déjà décrit à l'exemple 58 mais en utilisant une voie de synthèse différente, sous forme d'une poudre blanc-cassé dont la caractéristique est la suivante :
- LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 4,84 mn
Etape 4 : On opère comme à l'exemple 23, mais à partir de 180 mg de 3- (4-frans-hydroxy-cyclohexyl)-amino]-5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]- pyridin-2-carboxamide, obtenu à l'étape précédente, 119,5 mg (de N-te/t- butoxycarbonyl-glycine, 83,3 mg de 4-diméthylaminopyridine et 224 mg de
O-[(éthoxycarbonyl)cyanométhylèneamino]-N,N,N',N'-tétraméthyl-urée
(TOTU) dans 17 mL de dichlorométhane et 3 mL de diméthylformamide pendant 20 heures à température ambiante. On rajoute alors de nouveau
1119,5 mg de N-fert-butoxycarbonyl-glycine, 83,3 mg de 4- diméthylaminopyridine et 224 mg de O-
[(éthoxycarbonyl)cyanométhylèneamino]-N,N,N',N'-tétraméthyl-urée (TOTU) et on agite pendant 6 heures à 40°C. Après traitement et purification par flash-chromatographie sur 70 g de gel de silice, en éluant avec un gradient de mélanges de dichlorométhane et d'éthanol ( de 100/0 à 97/3 en volumes), on obtient ainsi 223 mg d'ester de 4-frans-{2-carbamoyl-5-[4(quinoléin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-phénylamino}-cyclohexyle de l'acide ferf-butoxycarbonylamino- acétique, sous forme d'une poudre beige, dont la caractéristique est la suivante :
- LC/MS (méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 5,51 mn
Etape 5 : On opère comme à l'exemple 25, mais à partir de 215 mg d'ester de 4-frans-{2-carbamoyl-5-[4(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]- phénylaminoj-cyclohexyle de l'acide ferf-butoxycarbonylamino-acétique, obtenu à l'étape précédente, dans 5,4 mL de dichlorométhane et 5,4 ml_ d'acide trifluoroacétique pendant 1 heure à température ambiante. Après concentration sous pression réduite, le résidu est dissout dans 20 mL d'acétate d'éthyle et lavé avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, puis avec de l'eau. Après séchage sur sulfate de magnésium, et concentration à environ 1 mL, les cristaux formés sont essorés sur verre fritte et lavés 2 fois avec 1 mL d'oxyde de diisopropyle. On obtient ainsi 139 mg d'ester de 4-/raA?s-{[2-carbamoyl-5-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridin- 3-ylamino}-cyclohexyle de l'acide aminoacétique, sous forme de fins cristaux beige-clair, dont les caracactéristiques sont les suivantes :
- CCM sur gel de silice : Rf = 0,6 (dichlorométhane/ ammoniac 7M dans le méthanol 90/10)
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 1.34 - 1.58 (m, 4 H) 1.91 (d, J=12.2 Hz, 2 H) 2.05 (d, J=10.8 Hz, 2 H) 3.24 - 3.29 (m, 2 H) 3.49 - 3.61 (m, 1 H) 4.68 - 4.79 (m, 1 H) 7.06 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.38 - 7.48 (m, 2 H) 7.49 - 7.66 (m, 4 H) 7.74 (t, J=7.3 Hz, 1 H) 7.90 (td, J=7.7, 1.2 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.10 - 8.23 (m, 3 H) 8.62 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.80 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 9.15 (d, J=2.4 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) =0,88 ; [M+H]+ =585. Exemple 129: Synthèse du 3-(2-fluoro-éthylamino)-5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-pyridin-2-carboxamide.
Figure imgf000260_0001
Etape 1 : Dans un tube-réacteur micro-onde de 20 nnL, on charge 500 mg de 2-cyano-3,5-difluoropyridine, 426 mg de chclorhydrate de 2- fluoroéthylamine, 987 mg de carbonate de potassium et 433 mg de triéthylamine dans 10 mL de diméthylsulfoxyde. On chauffe alors au microonde pendant 1 heure et demie à 115°C. Le milieu réactionnel est coulé sur 100 mL d'eau et 100 mL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi, après purification par flash-chromatographie sur 70 g de gel de silice, en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (30/70 en volumes), et en recueillant le premier produit élue, 125 mg de 2-cyano-5- fluoro-3-(2-fluoro-éthylamino)-pyridine, sous forme d'une poudre blanche, dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-ofe) δ ppm 3.55 (dq, J=26.0, 5.0, 5.0 Hz, 2 H) 4.57 (dd, J=47.4, 5.0 Hz, 2 H) 6.91 (s. large, 1 H) 7.33 (dd, J=12.0, 2.2 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=2.4 Hz, 1 H)
En recueillant le second produit élue, on isole 400 mg de 2-cyano-3-fluoro-5- (2-fluoro-éthylamino)-pyridine.
Etape2 : Dans un tricol de 25 mL sous atmosphère d'argon, on dissout
192,8 mg de 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 2, dans 10 mL de diméthylformamide. On ajoute alors 32 mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et on agite pendant 30 minutes à température ambiante. On ajoute alors 120 mg de 2-cyano-5-fluoro-3-(2- fluoro-éthylamino)-pyridine, obtenue à l'étape précédente, et on chauffe à 500C pendant 1 nuit. Le milieu réactionnel est coulé sur 50 mL d'eau et 50 mL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant au dichlorométhane, 150 mg d'un mélange, utilisé tel quel à l'étape suivante, contenant environ 35 % de 3-(2-fluoro-éthylamino)-5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-pyridin-carbonitrile, dont la caractéristique est la suivante :
- LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 5,23 mn et 65% de 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole de départ.
Etape 3 : On dissout 160 mg du mélange obtenu à l'étape précédente, dans 2 mL de diméthylsulfoxyde et 4 mL d'éthanol, puis on ajoute successivement 0,233 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium et 0,225 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène. Après 5 minutes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est coulé sur 50 mL d'eau et 50 mL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est réextraite 2 fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi, après purification par flash- chromatographie sur 15 g de gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (94/6 en volumes), 35 mg de 3-(2-fluoro- éthylamino)-5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridin-2-carboxamide, sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 3.62 (dq, J=27.9, 5.0 Hz, 2 H) 4.63 (dt, J=47.7, 5.0 Hz, 2 H) 7.06 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8Λ Hz, 1 H) 7.33 (dd, J=6.4, 2.0 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=7Λ Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8Λ Hz, 1 H) 7.54 - 7.65 (m, 4 H) 7.74 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.89 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.11 - 8.22 (m, 3 H) 8.62 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 8.97 (t, J=5.0 Hz, 1 H) 9.15 (d, J=2.2 Hz, 1 H)..
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,10 ; [MH-H]+ = 476.
Exemples 130 et 131 : Séparation des énantiomères du 4-[4-(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[1(SR), 2(RS)-2-hydroxyméthyl- cyclohexyl-1 -amino])-benzamide.
Figure imgf000262_0001
On dédouble 80 mg du produit obtenu à l'exemple 97 sur une colonne de 700 g de silice Chiralpack T304 20μm, en éluant à 150 mL/mn avec un mélange d'heptane, d'éthanol et d'acide trifluoroacétique (90/10/0,1 en mélanges).
- En récupérant le premier produit élue, on obtient 33 mg de l'énantiomère detrogyre du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol- 9-yl]-2-[1 (SR), 2(RS)-2-hydroxyméthyl-cyclohexyl-1 -amino])-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : - pouvoir rotatif : α589 20 = +30° +/-1 ,1 ° (C = 0,26% dans le méthanol)
- HPLC analytique (colonne Chiralpak T304 20μm ; 6x250 mm ; heptane/éthanol/TFA 90/10/0,1 à 1 mLl/mn) : temps de rétention = 23 mn
- Spectre de 1 H NMR (400 MHz, DMSO-αfe+ TFA, δ ppm) : 1.23 - 1.39 (m, 4 H) 1.43 - 1.54 (m, 1 H) 1.56 - 1.70 (m, 2 H) 1.76 - 1.88 (m, 1 H) 1.98 - 2.09 (m, 1 H) 3.25 - 3.36 (m, 1 H) 3.42 - 3.60 (m, 2 H) 6.75 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.22 - 7.29 (m, 1 H) 7.52 - 7.63 (m, 3 H) 7.69 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.71 - 7.79 (m, 2 H) 7.82 - 7.91 (m, 2 H) 7.96 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.04 (dd, J=9.0, 4.4 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode A),: Temps de rétention Tr (mn) = 0,94 ; [M+H]+ = 548 ; [M-H]- = 546.
- En récupérant le second produit élue, on obtient 32 mg de l'énantiomère lévogyre du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-
9-yl]-2-[1 (SR), 2(RS)-2-hydroxyméthyl-cyclohexyl-1-amino])-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- pouvoir rotatif : Ci589 20 = -18° +/-0,9° (C = 0,3% dans le méthanol)
- HPLC analytique (colonne Chiralpak T304 20μm ; 6x250 mm ; heptane/éthanol/TFA 90/10/0,1 à 1 mLl/mn) : temps de rétention = 42,5 mn
- Spectre de 1 HNMR (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 1.17 - 1.35 (m, 4 H) 1.44 (s. large, 1 H) 1.51 - 1.69 (m, 2 H) 1.72 - 1.87 (m, 1 H) 2.02 (d, J= 10.3 Hz, 1 H) 3.20 - 3.28 (masqué, 1 H) 3.37 - 3.60 (m, 2 H) 4.38 (t, J=4.4 Hz, 1 H) 6.67 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.08 - 7.21 (m, 2H) 7.25 (br. s., 1 H) 7.41 - 7.47 (m, 2 H) 7.52 - 7.69 (m, 5 H) 7.90 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.97 (br. s., 1 H) 8.56 (d, J=8.6 Hz, 1H) 8.62 (dd, J=19.8, 8.6 Hz, 1 H) 13.09 (br. s., 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,94 ; [M+H]+ = 548 ; [M-H]- = 546.
Exemple 132 : Synthèse du 5-[4-(quinolein-3-yl)-9H-carbazol-9-yl)-3-(2,2,6,6- tétraméthyl-piperidin-4-ylamino)-pyridine-2-carboxamide.
Figure imgf000263_0001
Le 5-[4-(quinolein-3-yl)-9H-carbazol-9-yl)-3-(2,2,6,6-tétraméthyl-piperidin-4- ylamino)-pyridine-2-carboxamide est obtenu en opérant comme à l'exemple 122, mais à partir de 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 2, et de 5-fluoro-3-(1 ,2,2,6,6-tétraméthyl-piperidin-4-ylamino)- pyridine-2-carbonitrile, lui même obtenu en opérant comme pour le 5-fluoro-3- (I ^^.β.β-tétraméthyl-piperidin^-ylaminoj-pyridine^-carbonitrile à l'étape 1 de l'exemple 122, selon le schéma ci-dessous :
Figure imgf000264_0001
Exemple 133 : Synthèse du 3-[(2-pyridin-2-yl)-éthylamino)-5-[4-(quinoléin-3- yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridin-2-carboxamide.
Figure imgf000264_0002
Etape 1 : Dans un tube-réacteur micro-onde de 20 ml_, on charge 841 mg de 2-cyano-3,5-difluoropyridine, 880 mg de 2-(2-aminoéthyl)pyridine et 1 ,658 g de carbonate de potassium dans 12,5 mL de diméthylsulfoxyde. On chauffe alors au micro-onde pendant 1 heure et demie à 115°C. Le milieu réactionnel est coulé sur 100 mL d'eau et 100 mL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi, après purification par flash- chromatographie sur 70 g de gel de silice, en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (40/60 en volumes), et en recueillant le premier produit élue, 549 mg de 2-cyano-5-fluoro-3-(2-pyridin-2-yl- éthylamino)-pyridine, sous forme d'une poudre beige, dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 3.02 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 3.57 (q, J=6.8 Hz, 2 H) 6.94 (s. large, 1 H) 7.15 - 7.27 (m, 2 H) 7.33 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.71 (td, J=7.6, 1.8 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=4.9 Hz, 1 H).
Etape 2 : Dans un tricol de 50 ml_ sous atmosphère d'argon, on dissout 236,5 mg de 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 2, dans 20 ml_ de diméthylformamide. On ajoute alors 48 mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et on agite pendant 30 minutes à 500C. On ajoute alors 213 mg de 2-cyano-5-fluoro-3-(2-pyridin-2-yl- éthylamino)-pyridine, obtenue à l'étape précédente, et on chauffe à 8O0C pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est coulé sur 50 ml_ d'eau et 50 mL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 420 mg d'un mélange, utilisé tel quel à l'étape suivante, contenant majoritairement du 3-[(2-pyridin-2-yl)-éthylamino)-5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]- pyridin-2-carbonitrile, dont la caractéristique est la suivante : - LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 4,55 mn
Etape 3 : On dissout 300 mg du mélange obtenu à l'étape précédente, dans 3,3 mL de diméthylsulfoxyde et 8 mL d'éthanol, puis on ajoute successivement 1 ,25 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium et 1 ,15 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène. Après 5 minutes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est coulé sur 50 ml_ d'eau et 50 mL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est réextraite 2 fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi après purification par flash-chromatographie sur 35 g de gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (96/4 en volumes), puis cristallisation dans 5 mL d'oxyde diisopropyle, 128 mg de 3-[(2-pyridin-2-yl)-éthylamino)-5-[4-(quinoléin-3-yl)- 9H-carbazol-9-yl]-pyridin-2-carboxamide, sous forme d'une poudre blanc- cassé dont les caractéristiques sont les suivantes : - CCM sur gel de silice : Rf = 0,21 (dichlorométhane/éthanol 95/5)
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 3.08 (t, J=6.6 Hz, 2 H)
3.64 (q, J=5.8 Hz, 2 H) 7.06 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J=6.2, 5.0 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 7.42 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.46 -
7.65 (m, 5 H) 7.65 - 7.78 (m, 2 H) 7.89 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.07 - 8.17 (m, 2 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 8.63 (s, 1 H)
8.84 (br. s., 1 H) 9.16 (s, 1 H)..
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 3,83; m/z = 535 [M+H]+.
Exemple 134 : Synthèse du 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(2- fluoroéthyl)amino]benzamide.
Figure imgf000266_0001
Etape 1 : A une solution de 0,7 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-2-fluorobenzoate de 2-méthylpropan-2-yle, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 49, dans 5 mL de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivement 4,83 g de carbonate de potassium et 3 g (40 mmol) de 2- fluoroéthylamine. Le mélange réactionnel est chauffé à 9O0C pendant 2 heures et 50 minutes au microonde, puis dilué avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est lavée 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane pour donner 0,15 g de 4-[4-(6- cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(2-fluoroéthyl)amino]-benzoate de 2- méthylpropan-2-yle sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.60 (s, 9 H) 3.59 (dq, J=28.4, 5.4 Hz, 2 H) 4.64 (dt, J=47.9, 4.9 Hz, 2 H) 6.84 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.11 (t, J=6.6 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=6.7, 1.3 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=7.3 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.54 - 7.63 (m, 2 H) 8.07 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.12 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.34 (dd, J=8.1 , 2.0 Hz, 1 H) 9.02 (d, J=2.0 Hz, 1 H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,32; m/z = 507 [M+H]+
Etape 2 : A une solution de 0,13 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-2-[(2-fluoroéthyl)amino]-benzoate de 2-méthylpropan-2-yle dans 6 mL de dioxanne sont ajoutés 1 ,54 mL d'acide chlorhydrique 1 N. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C au micro-onde pendant 2 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97/3 en volumes) pour donner 40 mg d'acide 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(2-fluoroéthyl)amino]- benzoïque, sous forme d'une poudre blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 3.45 - 3.63 (m, 2
H) 4.62 (dt, J=47.9, 4.6 Hz, 2 H) 6.70 - 6.84 (m, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 7.10 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J=7.5, 0.9 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.40 - 7.46 (m, 1 H) 7.51 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.54 - 7.63 (m, 2 H) 8.10 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.35 (dd, J=8.1 , 2.0 Hz, 1 H) 9.03 (d, J=2.2 Hz, 1
H) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn)
= 4,76; m/z = 451 [M+H]+ ; 449 [M+H]-
Etape 3 : A une solution de 40 mg d'acide 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)- 9H-carbazol-9-yl]-2-[(2-fluoroéthyl)amino]-benzoïque dans 30 ml_ de N, N- diméthylformamide sont ajoutés successivement 58 mg d'hexafluorophosphate de (1 H-benzotriazol-1-yloxy) [tris(diméthylamino)] phosphonium (BOP), 18 mg d'hydroxybenxotriazole (HOBT), 9 mg de chlorure d'ammonium et 0.07 ml_ de diisopropyléthylamine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures puis dilué avec de l'eau distillée et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée avec de l'eau distillée, une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'acétonitrile et de méthanol (96/2/2 en volumes) pour donner 30 mg de 4-[4-(6-cyanopyridin-3- yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(2-fluoroéthyl)amino]-benzamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 3.50 (dq, J=27.9, 5.4 Hz, 2 H) 4.60 (dt, J=47.9, 4.9 Hz, 2 H) 6.79 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.10 (td, J=7.3, 1.0 Hz, 1 H) 7.20 - 7.25 (m, 1 H) 7.31 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.35 (s. large, 1 H) 7.40 - 7.51 (m, 2 H) 7.55 - 7.59 (m, 2 H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.02 (s. large, 1 H) 8.28 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.34 (dd, J=7.8, 2.4 Hz, 1 H) 8.66 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 9.02 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,06; m/z = 450 [M+H]+; 448[M-H]- Exemple 135 : Synthèse du 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(8- méthyl-8-azabicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl)amino]-benzamide.
Figure imgf000269_0001
Etape 1 : A une solution de 1 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-2-fluorobenzoate de 2-méthylpropan-2-yle, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 49, dans 8 mL de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivement 0,89 g de carbonate de potassium et 6 g de 8-méthyl-8- azabicyclo[3.2.1]octan-3-amine. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 1 heure et 40 minutes au micro-onde, puis dilué avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (92/8 en mélanges) pour donner 0,34 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-[(8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)amino]-benzoate de 2- méthylpropan-2-yle, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.60 (s, 9 H) 1.62 - 1.67 (m, 2 H) 1.86 - 1.93 (m, 2 H) 2.01 - 2.12 (m, 4 H) 2.17 (s, 3 H) 3.07 (s,
2 H) 3.65 - 3.72 (m, 1 H) 6.74 - 6.80 (m, 2 H) 7.11 (td, J=7.8, 1.2 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=4.4, 3.7 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.40 - 7.46 (m, 1 H) 7.48 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.56 -
7.60 (m, 2 H) 8.05 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 8.28 (dd, J=7.8, 0.7 Hz, 1 H) 8.34 (m, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 8.44 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 9.02 (dd, J=2.2, 1.0 Hz, 1 H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 4,30; m/z = 584 [M+H]+ Etape 2 : A une solution de 340 mg de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-2-[(8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl)amino]-benzoate de 2- méthylpropan-2-yle dans 6 ml_ de dioxanne, sont ajoutés 3,49 ml_ d'acide chlorhydrique 1 N. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C au micro-onde pendant 2 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par trituration à l'éther diisopropylique pour donner 330 mg de chlorhydrate d'acide 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(8-méthyl-8- azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)amino]-benzoïque sous forme d'une poudre jaune pâle, dont les caractéristiques sont le suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 2.05 - 2.14 (m, 2 H) 2.19 - 2.44 (m, 6 H) 2.70 (d, J=4.9 Hz, 3 H) 3.80 - 3.95 (m, 3 H) 6.85 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.12 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.24 (dd, J=6.8, 1.0 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.49 - 7.66 (m, 3 H) 8.14 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.33 (dd, J=7.8, 2.2 Hz, 1 H) 8.72 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 9.01 (d,J=2.1 Hz, 1 H) 9.70 (s. large, 1 H) 13.04 (s. large, 1 H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,87; m/z = 528 [M+H]+ ; 526 [M+H]-
Etape 3 : A une solution de 330 mg d'acide 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)- 9H-carbazol-9-yl]-2-[(8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)amino]-benzoïque dans 10 mL de N,N-diméthylformamide sont ajoutés successivement 390 mg d'hexafluorophosphate de (1H-benzotriazol-1-yloxy) [tris(diméthylamino)] phosphonium (BOP), 120 mg d'hydroxybenxotriazole (HOBT), 60 mg de chlorure d'ammonium et 0.48 mL de diisopropyléthylamine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 4 heures puis dilué avec de l'eau distillée et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée avec de l'eau distillée, une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un gradient de méthanol dans le dichlorométhane pour donner 107 mg d'un solide qui est repris au dichlorométhane et lavé successivement avec une solution 1M de monophosphate de potassium, une solution saturée en bicarbonate de sodium, une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite pour donner 15 mg de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-2-[(8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)amino-]benzamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.61 (d, J=14.2 Hz, 2 H) 1.86 - 2.09 (m, 6 H) 2.16 (s, 3 H) 3.04 (s, 2 H) 3.53 - 3.66 (m, 1 H) 6.66 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 6.71 (dd, J=8.1 , 2.0 Hz, 1 H) 7.10 (ddd, J=8.1 , 6.5, 1.7 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J=6.1 , 2.2 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.39 - 7.49 (m, 2 H) 7.53 - 7.59 (m, 2 H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.28 (dd, J=7.8, 0.7 Hz, 1 H) 8.34 (dd, J=8.1 , 2.2 Hz, 1 H) 9.02 (dd, J=2.1 , 0.9 Hz, 1 H) 9.08 (d, J=7.3 Hz, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn)
= 0,80; m/z = 527 [M+H]+
Exemple 136: Synthèse du 5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol- 9-yl]-3-(tétrahydropyran-4-yl)-amino)-pyridin-2-carboxamide.
Figure imgf000271_0001
Etape 1 : Dans un tricol de 25 ml_ sous atmosphère d'argon, on dissous 172 mg d'ester de méthyle de l'acide 9H-carbazole-4-carboxylique, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 3, dans 5,5 ml_ de diméthylformamide. On ajoute alors 45,9 mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et on agite pendant 30 minutes à température ambiante puis 30 minutes à 5O0C. On ajoute ensuite 169 mg de 2-cyano-5-fluoro-3-(tétrahydropyran-4-yl)amino- pyridine, obtenue selon l'étape 1 de l'exemple 116, et on chauffe à 5O0C pendant 1 nuit. Le milieu réactionnel est coulé sur 50 ml_ d'eau et 50 mL d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi, après purification par flash-chromatographie sur 20 g de gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'acétonitrile (95/5 en volumes), 120 mg d'ester de méthyle de l'acide 1 H-1-[3-(tétrahydropyran-4- yl)amino-2-carbamoyl-pyridin-5-yl]-carbazole-4-carboxylique, sous forme d'une poudre écrue dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,10; m/z = 427 [M+H]+
Etape 2 : Dans un tricol de 25 mL sous atmosphère d'argon, on dissout 53,2 mg de 1 ,2-diamino-4-fluorobenzène dans 4 mL de toluène et 2 mL de tétrahydrofurane, puis on ajoute goutte à goutte 0,422 mL d'une solution 2M de triméthylaluminium dans le toluène et on agite 15 minutes à température ambiante. On ajoute alors goutte à goutte une solution de 120 mg d"ester de méthyle de l'acide 1 H-1-[3-(tétrahydropyran-4-yl)amino-2- carbamoyl-pyridin-5-yl]-carbazole-4-carboxylique, obtenu à l'étape précédente, dans 2 mL de toluène. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux du pendant 3 heures. Après refroidissement à température ambiante, on ajoute 10 mL d'eau et quelques gouttes d'une solution aqueuse 1 M d'acide chlorhydrique de façon à amener à pH 4-5, puis on extrait 3 fois avec 10 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 165 mg du mélange des régioisomères d'amides de 1 ,2-diamino- 4-fluorobenzène de l'acide 1 H-1-[3-(tétrahydropyran-4-yl)amino-2-carbamoyl- pyridin-5-yl]-carbazole-4-carboxylique, utilisé tel quel à l'étape suivante.
Etape 3 : Dans un tube-réacteur pour micro-onde de 5 mL, on charge 165 mg du mélange obtenu à l'étape précédente et 2 mL d'acide acétique. On chauffe alors successivement 45 minutes à 1000C, puis 1 heure et demie à 1200C et enfin 30 minutes à 15O0C. Après concentration de l'acide acétique sous pression réduite, le résidu est repris avec 20 ml_ d'eau et 20 ml_ d'acétate d'éthyle, puis on ajoute une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium de façon à amener le pH à 7-8. La phase organique est décantée et la phase aqueuse ré-extraite 2 fois avec 20 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi, après purification par flash-chroamtographie sur 15 g de silice, en éluant avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (55/45 en volumes), 18 mg de 5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-3- (tétrahydropyran-4-yl)-amino)-pyridin-2-carboxamide, sous forme d'une poudre écrue dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-αfe, δ ppm) : 1.37 - 1.52 (m, 2 H) 1.95 (d, J=15.2 Hz, 2 H) 3.37 - 3.46 (m, 2 H) 3.65 - 3.78 (m, 1 H) 3.78 - 3.89
(m, 2 H) 7.17 (s. large, 1 H) 7.23 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.36 - 7.53 (m, 3 H) 7.54 - 7.73 (m, 5 H) 7.85 (s. large, 1 H) 8.00 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.21 (br. s., 1 H) 8.74 (s. large, 1 H) 8.88 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 13.14 (s. large, 1 H). .
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,91 ; m/z =521 [M+H]+ ; m/z =519 [M-H]-.
Exemple 137: Synthèse du 2-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-4- (tétrahydropyran-4-yl)-amino)-pyridin-5-carboxamide.
Figure imgf000273_0001
Etape 1 : Dans un ballon monocol de 25 mL, on dissout 300 mg de
4,6-dichloronicotinamide dans 4,5 mL d'éthanol et 4,5 mL de diméthylacétamide, puis on ajoute 238 mg de chlorhydrate de 4- aminotétrahydropyrane et 711 mg de diisopropyléthylamine. On chauffe alors pendant 1 nuit à 600C. Après concentration sous pression réduite, le résidu est extrait au dichlorométhane, lavé à l'eau, séché sur sulfate de magnésium et concentré sous pression réduite. Après purification par flash- chromatographie sur 25 g de silice, en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'heptane (85/15 en volumes), on obtient 132,5 mg de 6-chloro-4- (tétrahydropyran-4-yl)amino-nicotinamide, dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 1.32 - 1.46 (m, 2 H) 1.88 (d, J=11.2 Hz, 2 H) 3.47 (td, J=11.2, 2.2 Hz, 2 H) 3.66 - 3.77 (m, 1 H) 3.82 (dt, J=11.7, 3.6 Hz, 2 H) 6.82 (s, 1 H) 7.45 (s. large, 1 H) 8.07 (s. large, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 8.86 (d, J=8.1 Hz, 1 H)..
Etape 2 : Dans un tricol de 25 ml_ sous atmosphère d'azote, on dissout 80 mg de 6-chloro-4-(tétrahydropyran-4-yl)amino-nicotinamide, obtenu à l'étape précédente, et 184,3 mg de 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 2, dans 7 ml_ de dioxane, puis on fait buller de l'argon dans la solution pendant 10 minutes en préchauffant vers 500C. On ajoute alors successivement 306 mg de carbonate de césium, 7 mg (31 μmol) d'acétate de palladium et 22 mgde 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthyl- xanthène et on chauffe à 900C pendant 3 heures sous atmosphère d'argon. Après refroidissement, on dilue le milieu réactionnel avec 20 ml_ d'acétate d'éthyle, on filtre l'insoluble sur Célite et on rince 2 fois avec 10 ml_ d'acétate d'éthyle. Les filtrats joints sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de magnésium et concentrés sous pression réduite. Après purification par flash- chromatographie sur 25 g de silice, en éluant avec un gradient de mélanges de dichlorométhane et de méthanol (de 98/2 à 95/5 en volumes), on obtient 11 ,8 mg de 2-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-4-(tétrahydropyran-4-yl)- amino)-pyridin-5-carboxamide, sous forme d'une poudre blanc-cassé dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 1.32 - 1.46 (m, 2 H) 1.88 (d, J=11.2 Hz, 2 H) 3.47 (td, J=11.2, 2.2 Hz, 2 H) 3.66 - 3.77 (m, 1 H) 3.82 (dt, J=11.7, 3.6 Hz, 2 H) 6.82 (s, 1 H) 7.45 (s. large, 1 H) 8.07 (s. large, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 8.86 (d, J=8.1 Hz, 1 H)..
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,95 ; m/z =514 [M+H]+ ; m/z =512 [M-H]-.
Exemple 138 : Synthèse du 2-(8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)amino-4- [4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.
Figure imgf000275_0001
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 301 mg de carbonate de potassium et 3 g de 8- méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-amine dans 1 ,7 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 15 minutes à 115°C. Puis 1 ,38 mL (1 ,38 mmol) d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 1 ,33 mL (13 mmol) d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 8 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur 10 g de gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'ammoniac en solution 7M dans le méthanol (97/3 en volumes), 150 mg de 2-(8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)amino-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'un solide blanc-cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-ofe, δ ppm) : 1.62 (d, J=13.4 Hz, 2 H) 1.88 - 2.11 (m, 6 H) 2.16 (s, 3 H) 3.04 (s. large, 2 H) 3.61 (q, J=6.5 Hz, 1 H) 6.69 (s, 1 H) 6.74 (dd, J=8.4, 1.3 Hz, 1 H) 7.02 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 7.33 (s. large, 1 H) 7.39 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.51 - 7.63 (m, 2 H) 7.73 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.88 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.00 (s. large, 1 H) 8.13 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 9.09 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 9.15 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,82 ; m/z =552 [M+H]+-.
Exemple 139 : Synthèse du 3-[(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-5-[4- (quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridin-2-carboxamide.
Figure imgf000276_0001
Etape 1 : En opérant en 3 manipulations identiques successives, dans un tube-réacteur micro-onde de 20 mL, on charge 1 ,8 g de 2-cyano-3,5- difluoropyridine, 1 ,375 g de 2-(2-aminoéthyl)pyridine et 3,552 g de carbonate de potassium dans 27 mL de diméthylsulfoxyde. On chauffe alors au microonde pendant 1 heure à 115°C. Le milieu réactionnel est coulé sur 100 mL d'eau et 200 mL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 250 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi, après purification par flash-chromatographie sur 200 g de gel de silice, en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (50/50 en volumes), et en recueillant le premier produit élue, 768 mg de 2-cyano-5- fluoro-3-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-pyridine, sous forme d'une poudre beige, dont la caractéristique est la suivante : - Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 1.14 (s, 6 H) 3.16 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 4.67 (s, 1 H) 6.21 (s. large, 1 H) 7.36 (dd, J=12.0, 2.4 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=2.4 Hz, 1 H).
Etape2 : Dans un tricol de 50 ml_ sous atmosphère d'argon, on dissout
338,5 mg de 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 2, dans 20 ml_ de diméthylformamide. On ajoute alors 69 mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et on agite pendant 30 minutes à 500C. On ajoute alors 265 mg de 2-cyano-5-fluoro-3-(2-hydroxy-2-méthyl- propylamino)-pyridine, obtenue à l'étape précédente, et on chauffe à 800C pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est repris avec 50 ml_ d'éthanol et concentré à sec sous pression réduite. L'huile brune obtenue est purifiée par flash-chromatographie sur 30 g de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi 419 mg d'un mélange, utilisé tel quel à l'étape suivante, contenant très majoritairement du 3-[(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]- pyridin-2-carbonitrile, dont la caractéristique est la suivante : - LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 5,39 mn
Etape 3 : On dissout 415 mg du mélange obtenu à l'étape précédente, dans 4,5 mL de diméthylsulfoxyde et 11 mL d'éthanol, puis on ajoute successivement 1 ,71 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium et 1 ,58 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène. Après 15 minutes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est coulé sur 50 mL d'eau et 50 mL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est réextraite 2 fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi, après cristallisations successives dans 20 mL d'oxyde diisopropyle puis dans 5 mL d'acétate d'éthyle, 401 mg de 3-[(2- hydroxy-2-méthyl-propylamino)-5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridin- 2-carboxamide, sous forme d'une meringue jaune-pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-ofe, δ ppm) : 1.18 (s, 6 H) 3.16 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 4.58 (s, 1 H) 7.05 (t, J=I. ,6 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.33 (dd, J=7.1 , 1.2 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.51 (s. large, 1 H) 7.54 - 7.63 (m, 3 H) 7.74 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.89 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.5 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.11 (s. large, 1 H) 8.14 (dd, J=8.4, 0.9 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.97 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 9.15 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,08 ; m/z =502 [M+H]+-.
Exemple 140 : Synthèse de l'ester de 4-frans-{2-carbamoyl-5-[4(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-phénylamino}-cyclohexyle de l'acide diméthylamino-acétique
Figure imgf000278_0001
On opère comme à l'exemple 15, mais à partir de 100 mg de 4-[4-(6- fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-2-(4-frans-hydroxy-cyclohexyl- amino)-benzamide, qui peut être obtenu comme à l'exemple 1 , 38,7, mg de N,N-diméthylglycine, 23 mg de 4-diméthylaminopyridine et 71 ,9 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans 10 mL de dichlorométhane et 2 mL de diméthylformamide pendant 20 heures à 45°C. Après traitement comme à l'exemple 15, puis purification par flash- chromatographie en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthanol (95/5 en mélanges), puis cristallisation dans 5 mL d'oxyde diisopropyle, on obtient 75 mg d'ester de 4-fraA7s-{2-carbamoyl-5-[4(6-fluoro- 1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-phénylamino}-cyclohexyle de l'acide diméthylamino-acétique, sous forme d'un solide blanc-cassé, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe+TFA, δ ppm) : 1.37 - 1.68 (m, 4 H) 1.98 (d, J=10.3 Hz, 2 H) 2.09 (d, J=10.3 Hz, 2 H) 2.86 (s, 6 H) 3.48 - 3.58 (m, 1 H) 4.18 (s, 2 H) 4.79 - 5.10 (m, 1 H) 6.80 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.15 - 7.35 (m, 1 H) 7.47 - 7.63 (m, 3 H) 7.66 - 7.81 (m, 3 H) 7.83 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H) 7.88 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.04 (dd, J=8.9, 4.5 Hz, 1 H).. - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn)
= 0,73; m/z = 619 [M+H]+ ; 617 [M+H]-.
Exemple 141 : Synthèse du 2-[(3-hydroxypropyl)amino]-4-[4-(5- hydroxypyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.
Figure imgf000279_0001
A une suspension de 8,8 mg de palladium à 10% sur charbon dans 8 mL de méthanol sont ajoutés successivement 0,3 g de 4-{4-[5- (benzyloxy)pyridin-3-yl]-9H-carbazol-9-yl}-2-[(3-hydroxypropyl)-amino]- benzamide, obtenu à l'exemple 67, et 0,28 g de formate d'ammonium. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures et demie puis filtré sur célite et lavé au méthanol. Le filtrat est concentré sous pression réduite et lavé successivement avec de l'éther diéthylique, du dichlorométhane et de l'eau puis repris dans un mélange dichlorométhane méthanol et concentré sous vide pour donner 20 mg de 2-[(3-hydroxypropyl)amino]-4-[4-(5- hydroxypyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.73 (quin, J=6.4 Hz, 2 H) 3.15 - 3.22 (m, 2 H) 3.46 - 3.54 (m, 2 H) 4.49 (t, J=5.1 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=QA, 1.8 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 7.05 - 7.11 (m, 1 H) 7.14 (dd, J=5.7, 2.1 Hz, 1 H) 7.27 (s. large, 1 H) 7.33 - 7.55 (m, 6 H) 7.91 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.97 (s. large, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 8.30 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.44 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 10.22 (s. large, 1 H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,61 ; m/z = 453 [M+H]+ ; 451 [M+H]-
Exemple 142: Synthèse du 2-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-4-(4-frans- hydroxy-cyclohexylamino)-pyridin-5-carboxamide.
Figure imgf000280_0001
Etape 1 : Dans un ballon monocol de 50 ml_, on dissout 500 mg de 4,6-dichloronicotinamide dans 7,5 ml_ d'éthanol et 7,5 mL de diméthylacétamide, puis on ajoute 663 mg de trans-4-amino-cyclohexanol.
On chauffe alors pendant 1 nuit à 6O0C. Après concentration sous pression réduite, on obtient 360 mg de 6-chloro-4-(4-frans-hydroxy-cyclohexyl)amino- nicotinamide, dont la caractéristique est la suivante : - Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-ofe) δ ppm 1.09 - 1.42 (m, 4 H)
1.79 (dd, J=13.1 , 2.8 Hz, 2 H) 1.91 (dd, J=12.8, 2.6 Hz, 2 H) 3.38 - 3.52 (m, 2
H) 4.56 (d, J=3.9 Hz, 1 H) 6.73 (s, 1 H) 7.41 (s. large, 1 H) 8.03 (s. large, 1 H)
8.38 (s, 1 H) 8.76 (d, J=7.8 Hz, 1 H)..
Etape 2 : Dans un tricol de 25 mL sous atmosphère d'azote, on dissout
150 mg de 6-chloro-4-(4-frans-hydroxy-cyclohexyl)amino-nicotinamide, et 327 g de 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 2, dans 13 mL de dioxane, puis on fait buller de l'argon dans la solution pendant 10 minutes en préchauffant vers 500C. On ajoute alors successivement 544 mg de carbonate de césium, 12,5 mg d'acétate de palladium et 39 mg de 4,5- bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthyl-xanthène et on chauffe à 900C pendant 3 heures sous atmosphère d'argon. Après refroidissement, on dilue le milieu réactionnel avec 20 mL d'acétate d'éthyle, on filtre l'insoluble sur Célite et on rince 2 fois avec 10 mL d'acétate d'éthyle. Les filtrats joints sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de magnésium et concentrés sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur 70 g de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (de 96/4 en volumes), on obtient 20 mg de 2-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-4-(4-frans-hydroxy- cyclohexylamino)-pyridin-5-carboxamide, sous forme d'une poudre blanc- cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1.26 - 1.39 (m, 4 H) 1.76 - 1.86 (m, 2 H) 1.97 - 2.07 (m, 2 H) 3.44 - 3.56 (m, 2 H) 4.52 (d, J=4.2 Hz, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.04 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.47 s. large, 1 H) 7.61 (t, J=8.3 Hz, 1 H) 7.70 - 7.79 (m, 2 H) 7.80 - 7.93 (m, 2 H) 8.10 (s. large, 1 H) 8.14 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 8.78 (s, 1 H) 8.96 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 9.14 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,83; m/z = 526 [M+H]+ .
Exemple 143: Synthèse du 5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol- 9-yl]-3-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-pyridin-2-carboxamide.
Figure imgf000281_0001
Etape 1 : Dans un tricol de 50 ml_ sous atmosphère d'argon, on dissous 676 mg d'ester de méthyle de l'acide 9H-carbazole-4-carboxylique, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 3, dans 50 mL de diméthylformamide. On ajoute alors 180 mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et on agite pendant 30 minutes à température ambiante puis 30 minutes à 5O0C. On ajoute alors 706 mg de 2-cyano-5-fluoro-3-(4-frans-hydroxy- cyclohexyl)amino-pyridine, obtenue selon l'étape 1 de l'exemple 128, et on chauffe à 60-650C pendant 6 heures. Le milieu réactionnel est coulé sur 50 mL d'eau et 50 mL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi, après purification par flash-chromatographies successives sur 200 puis 80 g de gel de silice, en éluant avec des gradients de mélanges de dichlorométhane et d'acétonitrile (de 95/5 à 90/10 en volumes), 454 mg d'ester de méthyle de l'acide 1 H-1-[3-(4-frans-hydroxy-cyclohexyl)amino-2- carbamoyl-pyridin-5-yl]-carbazole-4-carboxylique, sous forme d'une gomme incolore dont les caractéristiques sont les suivantes :
- CCM sur gel de silice : Rf = 0,25 (dichlorméthane/acétonitrile 9/1 ). - Spectre de masse (LC/MS ; méthode C) : Temps de rétention Tr (mn)
= 4,47 ; m/z = 441 [M+H]+
Etape 2 : Dans un tricol de 100 mL sous atmosphère d'argon, on dissout 195 mg de 1,2-diamino-4-fluorobenzène dans 15 mL de toluène et 10 mL de tétrahydrofurane, puis on ajoute goutte à goutte 1 ,55 mL d'une solution 2M de triméthylaluminium dans le toluène et on agite 15 minutes à température ambiante. On ajoute alors goutte à goutte une solution de 454 mg d'ester de méthyle de l'acide 1 H-1-[3-(4-fra/?s-hydroxy-cyclohexyl)amino- 2-carbamoyl-pyridin-5-yl]-carbazole-4-carboxylique, obtenu à l'étape précédente, dans 5 mL de toluène. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux du pendant 3 heures. Après refroidissement à température ambiante, on ajoute 50 mL d'eau et quelques gouttes d'une solution aqueuse 1M d'acide chlorhydrique de façon à amener à pH 4-5, puis on extrait 3 fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur 30 g de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque 4M (96/4/1 en volumes), on obtient 120 mg du mélange des régioisomères d'amides de 1 ,2-diamino-4-fluorobenzène de l'acide 1H-1-[3-(4-frans-hydroxy- cyclohexyl)amino-2-carbamoyl-pyridin-5-yl]-carbazole-4-carboxylique, dont la caractéristique est la suivante : - Spectre de masse (LC/MS ; méthode C) : Temps de rétention Tr (mn)
= 5,59 ; m/z = 534 [M+H]+
Etape 3 : Dans un tube-réacteur pour micro-onde de 5 ml_, on charge 120 mg (0,224 mmol) du mélange de régioisomères obtenu à l'étape précédente et 1 ,5 ml_ d'acide acétique. On chauffe alors 2 fois 30 minutes à 1000C. Après concentration de l'acide acétique sous pression réduite, le résidu est repris avec 20 ml_ d'eau et 20 mL d'acétate d'éthyle, puis on ajoute une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium de façon à amener le pH à 7-8. La phase organique est décantée et la phase aqueuse ré-extraite 2 fois avec 20 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 144 mg de 5-[4-(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-3-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)- pyridin-2-carbonitrile, sous forme d'une poudre beige utilisée telle quelle à l'étape suivante.
Etape 4 : On dissout 144 mg de 5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)- 9H-carbazol-9-yl]-3-(4-fra/?s-hydroxy-cyclohexylamino)-pyridin-2-carbonitrile, obtenu à l'étape précédente, dans 1 ,5 mL de diméthylsulfoxyde et 3,7 mL d'éthanol, puis on ajoute successivement 0,56 mL d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium et 0,51 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène. Après 40 minutes d'agitation à température ambiante, on ajoute 50 mL d'eau et 50 mL d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré- extraite 2 fois avec 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases oragniques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur 10 g de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes), on obtient 80,6 mg de 5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H- carbazol-9-yl]-3-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-pyridin-2-carboxamide, sous forme d'une poudre écrue dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1.19 - 1.36 (m, 4 H) 1.71 - 1.86 (m, 2 H) 1.94 - 2.07 (m, 2 H) 3.38 - 3.53 (m, 2 H) 4.49 (d, J=3.9 Hz, 1 H) 7.10 - 7.19 (m, 1 H) 7.22 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.48 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.51 - 7.60 (m, 4 H) 7.62 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.66 - 7.71 (m, 1 H) 7.73 (s. large, 1 H) 7.96 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.13 (s. large, 1 H) 8.71 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.75 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 13.09 (s. large, 1 H)..
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,84; m/z = 535 [M+H]+ ; m/z = 533 [M-H]-.
Exemple 144 : Synthèse du 4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(exo-7- oxabicylo[2.2.1]hept-2-ylamino)-benzamide.
Figure imgf000284_0001
Etape 1 : L'exo N-benzyloxycarbonyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2- yl-amine est préparée en opérant comme décrit par P. Spurr et coll, WO2008/0154043, pour la synthèse de l'exo N-éthoxycarbonyl-7- oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl-amine, en remplaçant l'éthanol par de l'alcool benzylique lors de la réaction de Curtius utilisée à la dernière étape. On obtient ainsi 3,21 g d'exo N-benzyloxycarbonyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl- amine, sous forme d'une huile épaisse jaune foncé dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 3,42 ; MH+ = 248 + .
Etape 2 : Dans un autoclave, on charge successivement 3,81 g d'exo N-benzyloxycarbonyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl-amine, 0,82 g de palladium sur charbon à 10% et 40 ml d'éthanol, puis le mileu réactionnel est hydrogéné sous 2 bar à 25°C pendant 16 h sous agitation. Le mélange est ensuite filtré sur Clarcel et le solide est lavé à l'éthanol. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite et le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur une cartouche de 30 g de gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un mélange de chloroforme de méthanol et d'ammoniaque à 28% (55/6/1 en volumes), à un débit de 40 ml/min. On obtient ainsi 647 mg de 2-exo-7- oxabicyclo[2.2.1]heptanamine, sous forme d'un liquide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,11 ; MH+ = 114 + .
Etape 3 : Dans un réacteur micro-onde de 5 mL, on charge successivement 210 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 2,1 mL de diméthylsulfoxyde, 211 mg de carbonate de potassium et 460 mg de 2-exo-7- oxabicyclo[2.2.1]heptanamine, obtenue à l'étape précédente. Après 1 minute d'agitation à température ambiante, le mileu réactionnel est chauffé à 1150C sous micro-ondes pendant 90 minutes sous agitation. Après refroidissement, on ajoute successivement 5 mL d'éthanol, 0,97 mL d'hydroxyde de sodium 1 M, 0,93 mL d'eau oxygénée à 30% et on agite le mélange pendant 5 minutes à température ambiante. On rajoute 20 mL d'eau distillée puis on extrait avec 3 fois 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous vide. Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur une cartouche de 70 g de gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (97/3 en volumes), puis par un mélange de chloroforme de méthanol et d'ammoniaque à 28% (12/3/0,5 en volumes), à un débit de 50 ml/ min. On obtient ainsi 250 mg d'un liquide jaune qui est repurifié par chromatographie sur une cartouche de 25g de gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (97/3 en volumes), à un débit de 20 ml/min. Le produit obtenu est trituré dans 4 ml de d'oxyde de diisopropyle, filtré, essoré, puis séché à l'étuve sous vide (400C, 20 mbar) pendant 2 heures. On obtient ainsi 189 mg de 4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-2-(exo-7-oxabicylo[2.2.1]hept-2-ylamino)-benzamide, sous forme d'une poudre jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.31 - 1.59 (m, 5 H) 2.04 (dd, J=12.3, 7.5 Hz, 1 H) 3.64 (td, J=7.1 , 2.9 Hz, 1 H) 4.40 (d, J=4.6 Hz, 1 H) 4.60 (t, J=4.5 Hz, 1 H) 6.81 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=M Hz, 1 H) 7.03 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.30 (dd, J≈6.1 , 2.0 Hz, 1 H) 7.33 (s. large, 1 H) 7.41 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.54 - 7.64 (m, 2 H) 7.73 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.89 (ddd, J=8.3, 7.0, 1.3 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.00 (s. large, 1 H) 8.14 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.16 (d, J=2.0 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn)
= 1 ,12 ; MH+ = 525 + .
Exemple 145 : Synthèse du 5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol- 9-yl]-2-(1 ,2,2,6,6-pentaméthyl-pipéridin-4-ylamino)-pyridin-2-carboxamide.
Figure imgf000286_0001
Le 5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(1 ,2,2,6,6- pentaméthyl-pipéridin-4-ylamino)-pyridin-2-carboxamide est obtenu en opérant comme à l'exemple 143, mais à partir d'ester de méthyle de l'acide 9H-carbazole-4-carboxylique, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 3, et de 5- fluoro-S-Ci ^^.e.θ-pentaméthyl-piperidin^-ylaminoJ-pyridine^-carbonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 132, selon le schéma ci-dessous :
Figure imgf000287_0001
Exemple 146: Synthèse du 4-(1 ,2,2,6,6-pentaméthyl-pipéridin-4-ylamino)-2- [4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridin-5-carboxamide.
Figure imgf000287_0002
Le 4-(1 ,2,2,6,6-pentaméthyl-pipéridin-4-ylamino)-2-[4-(quinoléin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-pyridin-5-carboxamide est obtenu en opérant comme à l'exemple 142, mais à partir 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 2, de 1,2,2,6,6-pentaméthyl-piperidine-4-amine et de dichloro4,6-nicotinamide, selon le schéma ci-dessous :
Figure imgf000288_0001
Exemple 147: Synthèse du 4-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-2-[4- (quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridin-5-carboxamide.
Figure imgf000288_0002
Le 4-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-2-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9- yl]-pyridin-5-carboxamide est obtenu en opérant comme à l'exemple 142, mais à partir 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 2, de 1-amino-2méthyl-propan-2-ol et de dichloro4,6-nicotinamide, selon le schéma ci-dessous :
/ xanthphos
Figure imgf000288_0004
Figure imgf000288_0003
Exemple 148 : Synthèse du 2-[(8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)amino]-4- [4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.
Figure imgf000289_0001
Le 2-[(8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl)amino]-4-[4-(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide est obtenu en opérant comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3 et (8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylamine, selon le schéma ci- dessous :
Figure imgf000289_0002
Exemple 149 : composition pharmaceutique:
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :
Produit de l'exemple 12 0,2 g
Excipient pour un comprimé terminé à 1 g (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).
Exemple 150 : composition pharmaceutique
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :
Produit de l'exemple 7 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à 1 g
(détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). La présente invention comprend également toutes les compositions pharmaceuriques préparées avec tout produit de formule (I) selon la présente invention
Tests biologiques permettant de caractériser biologiquement les produits de l'invention :
1 ) Activité biochimique :
L'activité biochimique des composés peut être notamment évaluée par le test « Hsp82/ATPase » décrit ci-dessous :
Le phosphate inorganique libéré au cours de l'hydrolyse de l'ATP par l'activité ATPasique de Hsp82 est quantifié par la méthode du vert Malachite. En présence de ce réactif, il y a formation du complexe phosphate inorganique- molybdate-vert de malachite qui absorbe à une longueur d'onde de 620 nm. Les produits à évaluer sont incubés dans un volume réactionnel de 30 μl, en présence de 1 μM Hsp82 et de 250 μM de substrat (ATP) dans un tampon composé de 50 mM Hepes-NaOH (pH 7.5), 1 mM DTT, 5 mM MgCI2 et 50 mM KCI à 37 0C pendant 60 min. Parallèlement, une gamme de phosphate inorganique comprise entre 1 à 40 μM est constituée dans le même tampon. L'activité ATPasique est ensuite révélée par l'addition de 60 μl du réactif biomol green (Tebu). Après 20 min d'incubation à température ambiante, l'absorbance des différents puits est mesurée à l'aide d'un lecteur de microplaque à 620 nm. La concentration en phosphate inorganique de chaque échantillon est alors calculée à partir de la courbe d'étalonnage. L'activité ATPasique d'Hsp82 est exprimée en concentration de phosphate inorganique produit en 60 minutes. L'effet des divers produits testés est exprimé en pourcentage d'inhibition de l'activité ATPasique. La formation d'ADP due à l'activité ATPasique de Hsp82 a été utilisée pour mettre au point une autre méthode d'évaluation de l'activité enzymatique de cette enzyme par application d'un système de couplage enzymatique faisant intervenir la pyruvate kinase (PK) et la lactate deshydrogensase (LDH). Dans cette méthode spectrophotométrique de type cinétique, la PK catalyse la formation d'ATP et de pyruvate à partir de phosphoenol-pyruvate (PEP) et de I1ADP produit par Hsp82. Le pyruvate formé, substrat de la LDH, est ensuite transformé en lactate en présence de NADH. Dans ce cas, la diminution de la concentration en NADH, mesurée par la diminution de l'absorbance à la longueur d'onde de 340 nm est proportionnelle à la concentration en ADP produit par Hsp82.
Les produits testés sont incubés dans un volume réactionnel de 100 μl de tampon composé de 100 mM Hepes-NaOH ( pH 7.5), 5 mM MgCI2, 1 mM DTT, 150 mM KCI, 0.3 mM NADH, 2.5 mM PEP et 250 μM ATP. Ce mélange est pré-incubé à 37°C pendant 30 minutes avant addition de 3.77 unités de LDH et 3.77 unités de PK. La réaction est initiée par addition du produit à évaluer, en concentrations variables, et de Hsp82, à la concentration de 1μM. La mesure de l'activité enzymatique de Hsp82 est alors réalisée, en continu, dans un lecteur de microplaque, à 37°C, à la longueur d'onde de 340nm. La vitesse initiale de la réaction est obtenue par la mesure de la pente de la tangente à l'origine de la courbe enregistrée. L'activité enzymatique est exprimée en μM d'ADP formé par minute. L'effet des divers produits testés est exprimé en pourcentage d'inhibition de l'activité ATPasique selon la codification ci-dessous : A : IC5o < 1 μM
B : 1 μM < IC50 < 10μM
2) Activité cellulaire :
L'activité cellulaire des composés peut être notamment évaluée par le test cellulaire phénotypique « SKBr3/HER2 » décrit ci-dessous :
Les cellules d'adénocarcinome mammaire SKBr3, surexprimant le récepteur tyrosine kinase Her2, proviennent de l'ATCC (HTB-30) et sont cultivées en milieu Mc Coy's 5A supplémenté avec 10% FBS et 1 % L-glutamine. Les cellules sont ensemencées en plaque 12 puits à raison de 125000 cellules par puits sous 1ml de milieu complet. Le lendemain, les produits sont ajoutés à des concentrations variables. Après 24h d'incubation, les cellules sont trypsinées, lavées au PBS et incubées avec 100ng d'anticorps anti-Her2 couplé au PE (Phycoerythrin) (BD 340552) pendant 30 minutes à 4°C à l'abri de la lumière. La fluorescence due à l'expression du récepteur Her2 à la surface des cellules est ensuite lue à l'aide d'un cytomètre en flux FACS Calibur (Becton-Dickinson). Le pourcentage d'inhibition de l'expression de Her2 en fonction des concentrations de produit testé est fitté en régression non linéaire (XLfit, équation 205) afin de mesurer une IC50 pour chaque produit.
L'activité des produits est codifiée comme suit : A : IC50 < 1 μM B : 1μM < IC50 < 10μM
Le tableau récapitulatif ci-dessous regroupe les activités biochimiques et cellulaires de composés représentatifs de l'invention.
Tableau de résultats
Figure imgf000292_0001
Figure imgf000293_0001
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Claims

Revendications
1) Produits de formule (I)
Figure imgf000304_0001
dans lesquels :
Het représente un hétérocycle aromatique ou partiellement insaturé - de type dihydro ou tétrahydro - mono ou bicyclique, de 5 à 11 chaînons, contenant de 1 à 4 hétéroatomes, choisis parmi N, O ou S, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 ou R'1 identiques ou différents tels que décrits ci-dessous, R est choisi dans le groupe constitué par
Figure imgf000304_0002
avec R1 et/ou R'1 , identiques ou différents, sont dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phénylalcoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NHalkyl, S(O2)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ; W1 , W2, W3 représentent indépendemment CH ou N,
X représente l'atome d'oxygène ou de soufre, ou un radical NR2, C(O), S(O) ou S(O)2 ;
Z représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical -O-R2 ou un radical -NH-R2 dans lequel
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C3-C10, mono ou bicyclique ; ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux
-O-PO3H2, O-PO3Na2, -O-SO3H2, -O-SO3Na2, -O-CH2- PO3H2, -O-CH2-PO3Na2, O-CO-alanine, O-CO-sérine, O- CO-lysine, O-CO-arginine, O-CO-glycine-lysine, -O-CO- alanine-lysine, - halogène, hydroxy ; mercapto ; amino; carboxamide
(CONH2); carboxy; hétérocycloalkyle tel que aziridino ; azétidino ; oxétano ; tétrahydrofurano ; pipéridino ; tétrahydropyrano ; pipérazino ; alkylpipérazino ; pyrrolidino ; morpholino ; homopipéridino ; homopipérazino ; quinuclidino ; cycloalkyle, hétéroaryle ; carboxy estérifié par un radical alkyle ; CO-NH(alkyle) ; -O- CO-alkyle, -NH-CO-alkyle ; alkyle ; alkoxy ; hydroxyalcoxy; alkylthio ; alkylamino ; dialkylamino; dans tous ces radicaux, les radicaux alkyles, alkoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un radical hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle, NHCO2alkyle; azétidino, oxétano, pyrrolidino, tétrahydrofurano, pipéridino, tétrahydropyrano, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino ou quinuclidino ; dans tous ces radicaux, tous les radicaux cycliques, cycloalkyle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alcoxy, CH2OH; amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle ou NHCO2alkyle ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).
2) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans lesquels :
Het est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000306_0001
Figure imgf000306_0002
Figure imgf000306_0003
dans lesquels R'3 et R3 sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre est choisi parmi les valeurs de R1 et R'1 ;
R1 et/ou R'1 , identiques ou différents, sont dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phénylalcoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NHalkyl, S(O2)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ; le substituant R desdits produits de formule (I) étant choisi parmi les valeurs définies ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I)1 ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).
3) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans lesquels :
Het est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000307_0001
Figure imgf000307_0002
Figure imgf000307_0003
dans lesquels R'3 et R3 sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre est choisi parmi les radicaux -NH2 ; -CN, -CH2-OH, -CF3, -OH, -O- CH2-phényle, -O-CH3, -CO-NH2; R1 et/ou R'1 est dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio (méthylthio), carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle , carboxamide, CO-NH(alkyl) et CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NH(alkyl), S(O)2-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy , amino, alkylamino et dialkylamino ; le substituant R desdits produits de formule (I) étant choisi parmi les valeurs définies ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).
4) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications dans lesquels :
Het est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000308_0001
Figure imgf000308_0002
dans lesquels R'3 et R3 sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre est choisi parmi les radicaux -NH2 ; -CN1 -CH2-OH, -CF3, -OH, -O- CH2-phényle, -O-CH3, -CO-NH2;
R est choisi dans le groupe constitué par
Figure imgf000308_0003
avec R1 et/ou R'1 , identiques ou différents, sont dans le groupe constitué par
H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy,-O-CH2-phényle, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NHalkyl, S(O2)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ;
W1 , W2, W3 représentent indépendemment CH ou N1 X représente l'atome d'oxygène ou de soufre, ou un radical NR2, C(O), S(O) ou S(O)2 ;
Z représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical
-O-R2 ou un radical -NH-R2 dans lequel
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C3-C10, mono ou bicyclique ; ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux halogène, hydroxy ; mercapto ; amino; carboxamide (CONH2); carboxy; hétérocycloalkyle tel que pipéridinyle ou ; pyrrolidinyle; cycloalkyle; hétéroaryle tel que furannyle, pyridyle, pyrazolyle, oxazolyle ou imidazolyle; carboxy estérifié par un radical alkyle ; CO-NH(alkyle) ; -O-CO-alkyle, -NH-
CO-alkyle ; alkyle ; alkoxy ; hydroxyalcoxy; alkylthio ; alkylamino ; dialkylamino; dans tous ces radicaux, les radicaux alkyles, alkoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un radical hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle, NHCO2alkyle; azétidino, oxétano, pyrrolidino, tétrahydrofurano, pipéridino, tétrahydropyrano, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino ou quinuclidino ; dans tous ces radicaux, tous les radicaux cycliques, cycloalkyle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alcoxy, CH2OH; amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle ou NHCO2alkyle ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).
5) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans lesquels :
Het est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000310_0001
R est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000310_0002
R1 est dans le groupe constitué par H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH- (CH2)3-N(Me)2, NHC(O)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2, R'1 est dans le groupe constitué par H, CONH2, CONHMe et OMe, R"1 est dans le groupe constitué par F, Cl, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe et O-(CH2)3-N(Me)2
W1 et W2 représentent CH ou bien l'un représente CH et l'autre N, Y représente OH, O-PO3H2, O-PO3Na2, O-SO3H2, O-SO3Na2, O-CH2- PO3H2, O-CH2-PO3Na2, O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NH2 ou O-CO- glycine, O-CO-CH2-N(Me)2, O-CO-CH2-NHMe, O-CO-alanine, O-CO-sérine, O-CO-lysine, O-CO-arginine, O-CO-glycine-lysine, O-CO-alanine-lysine, n représente 2 ou 3. lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques.
6) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans lesquels :
Het est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000311_0001
avec :
R1 représente H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3-N(Me)2, NHC(O)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2; R'1 représente H, CONH2, CONHMe et Orne;
R"1 représente F, CI, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe et O-(CH2)3- N(Me)2 ; et R est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000311_0002
avec :
W1 et W2 représentent CH ou bien l'un représente CH et l'autre N, R2 représente hydrogène, éthyle substitué en 2, n-propyle substitué en 3, cyclohexyle trans substitué en 4 par OH, SH, NH2, OMe, NHMe, N(Me)2, N(Et)2, azétidino, oxétano, pyrrrolidino, tétrahydrofurano, pipéridino, tétrahydropyrano, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino, quinuclidino, CONH2 ou COOH, Y représente OH, O-PO3H2, O-PO3Na2, O-SO3H2, O-SO3Na2, O-
CH2-PO3H2, O-CH2-PO3Na2, O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NH2 ou O-
CO-glycine, O-CO-CH2-N(Me)2, O-CO-CH2-NHMe, O-CO-alanine, O-CO- sérine, O-CO-lysine, O-CO-arginine, O-CO-glycine-lysine, O-CO-alanine- lysine, avec n représente 2 ou 3; ainsi que leurs prodrogues, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles tautomères, racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
7) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dont les noms suivent :
- le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(4- trans- hydroxy-cyclohexylamino)-benzamide
- le 2-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-4-[(4-quinoléin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-benzamide
- le 2-(2-diéthylamino-éthylamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)- 9H-carbazol-9-yl]-benzamide - le 2-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-4-[4-(3H-imidazo[4,5- c]pyridin-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzamide
- l'ester de 4-{2-carbamoyl-5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H- carbazol-9yl]-phényl-amino}-cyclohexyle de l'acide acétique
- le 2-cyclohexylamino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H- carbazol-9-yl]-benzamide
- le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[2-(2- hydroxy-ethoxy)-ethylamino]-benzamide
- le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(3- hydroxy-propylamino)-benzamide - le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(4-c/s- hydroxy-cyclohexylamino)-benzamide - le 2-amino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzamide
- le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(2- pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-benzaπnide - le 6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-1 H-indazol-
3-ylamine
- le 6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-1 ,2- benzisoxazol-3-ylamine, le 3-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-5-[(4-quinolein-3-yl)-9H- carbazol-9-yl)-pyridine-2-carboxamide le 4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2- (tétrahydro-pyran-4-ylamino)-benzamide
- le 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(1 ,2,2,6,6- pentaméthylpipéridin-4-yl)aπnino]benzannide - l'ester de 4-{[2-carbamoyl-5-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]- pyridin-3-ylamino}-cyclohexyle de l'acide aminoacétique
- le 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(8-méthyl-8- azabicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl)amino]benzamide
- le 5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-3- (tétrahydropyran-4-yl)-amino)-pyridin-2-carboxamide
- le 2-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-4-(tétrahydropyran-4-yl)- amino)-pyridin-5-carboxamide
- le 2-(8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)amino-4-[4-(quinoléin-3- yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide - le 3-[(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-pyridin-2-carboxamide ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
8) Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis dans les revendications précédentes, caractérisé par le schéma (I) ci-après :
Figure imgf000314_0001
C(O)-OH
Figure imgf000314_0002
Schéma (1 )
dans lequel les substituants Het, R, R2, W1 et W2 ont les significations indiquées pour les produits de formule (I) tels que définis dans les revendications précédentes et z a la signification indiquée ci-dessus dans le schéma (1 ),
9) Procédé de préparation des produits de formule (I), dans lesquels W1 représente N, W2 représente CH, et Het et R2 sont tels que définis dans les revendications précédentes, et et des composés de formule générale (VII) dans lesquels W1 représente N, W2 représente CH, Z représente un acide carboxylique ou un ester de méthyle ou d'éthyle, et R2 est tel que défini dans les revendications précédentes, procédé caractérisé par les schémas (40) et (41) ci-après :
Figure imgf000315_0001
Schéma (40)
Figure imgf000315_0002
Schéma (41)
10) Procédé de préparation des produits de formule (I), dans lesquels Het représente un radical 2-cyano-pyridin-5-yle, W1 et W2 représentent CH et R2 est tel que défini dans les revendications précédentes, du composé (VIII- A) et des composés de formule générale (VIII-B) et (VIII-C) ci-dessous, dans lesquels Het représente un radical 2-cyano-pyridin-5-yle, W1 et W2 représentent CH et R2 est tel que défini dans les revendications précédentes, procédé de synthèse caractérisé par le schéma (42) :
Figure imgf000316_0001
(VlIl-C) (I)
Schéma (42)
11 ) A titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules (III), (IV), (V), (Vl)1 (VII), (VIII-A), (VIII-B) et (VIII-C) :
Figure imgf000316_0002
Figure imgf000316_0003
Z = C(O)-OMe ou C(O)-OH ou OH ou 0-CH2-Ph ou OTf
Figure imgf000317_0001
OTf
Figure imgf000317_0002
Z = C(O)-OH ou C(O)-OMe ou C(O)-OEt
Figure imgf000317_0003
(VIII-A)
Figure imgf000317_0004
(VIII-B)
Figure imgf000318_0001
(VIII-C)
produits de formules (III), (IV), (V)1) (Vl), (VII), (VIII-A), (VIII-B) et (VIII-C) dans lesquels les substituants Het, R, R2, W1 et W2 ont les significations indiquées pour les produits de formule (I) tels que définis dans les revendications précédentes et z a la signification indiquée ci-dessus dans le schéma (1) ou dans le schéma (42).
12) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 7) , ainsi que leurs prodrugs, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
13) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à la revendication 6), ainsi que leurs prodrugs, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
14) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à la revendication 7) , ainsi que leurs prodrugs, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). 15) Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis aux revendications 10 à 12.
16) Compositions pharmaceutiques telles que définies aux revendications précédentes contenant en plus, des principes actifs d'autres médicaments de chimiothérapie contre le cancer.
17) Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisées en ce qu'elles sont utilisées comme médicaments, en particulier pour la chimiothérapie de cancers.
18) Utilisation de produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à inhiber l'activité de protéines chaperones et notamment d'Hsp90.
19) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie caractérisée par le dérèglement de l'activité d'une protéine chaperone de type Hsp90 .
20) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie appartenant au groupe suivant: les maladies neurodégénératives telles que la maladie de Huntington, la maladie de Parkinson, l'ischémie cérébrale focale, la maladie d'Alzheimer, la sclérose en plaques et la sclérose latérale amyotrophique, la malaria, les filarioses de Brugia et de Bancroft, la toxoplasmose, les mycoses résistantes aux traitements, l'hépatite B, l'hépatite C, le virus de l'Herpès, la dengue (ou grippe tropicale), l'atrophie musculaire spinale et bulbaire, désordres de la prolifération de cellules mésangiales, thromboses, rétinopathies, psoriasis, dégénération musculaire, maladies en oncologie, cancers. 21 ) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers.
22) Utilisation de produits de formule (I) selon la revendication précédente dans laquelle la maladie à traiter est un cancer de tumeurs solides ou liquides.
23) Utilisation de produits de formule (I) selon la revendication précédente dans laquelle la maladie à traiter est un cancer résistant aux agents cytotoxiques.
24) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers parmi lesquels les cancers du poumon, du sein et de l'ovaire, les glioblastomes, les leucémies myéloîdes chroniques, les leucémies lymphoblastiques aigûes, les cancers de la prostate, du pancréas et du colon, les mélanomes métastatiques, les tumeurs de la thyroïde et les carcinomes rénaux..
25) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à la chimiothérapie de cancers.
26) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers utilisés seuls ou en association.
27) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à être utilisés seuls ou en association avec chimiothérapie ou radiothérapie ou alternativement en association avec d'autres agents thérapeutiques.
28) Utilisation de produits de formule (I) selon la revendication précédente dans laquelle les agents thérapeutiques peuvent être des agents anti- tumoraux utilisés communément.
29) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes comme inhibiteurs de HSP90, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et/ou isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) ainsi que leurs prodrugs.
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