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WO2009010660A2 - Indazoles substitues, leur preparation et leur utilisation en therapeutique - Google Patents

Indazoles substitues, leur preparation et leur utilisation en therapeutique Download PDF

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WO2009010660A2
WO2009010660A2 PCT/FR2008/000843 FR2008000843W WO2009010660A2 WO 2009010660 A2 WO2009010660 A2 WO 2009010660A2 FR 2008000843 W FR2008000843 W FR 2008000843W WO 2009010660 A2 WO2009010660 A2 WO 2009010660A2
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
indazol
phenyl
group
piperidin
Prior art date
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Application number
PCT/FR2008/000843
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English (en)
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WO2009010660A3 (fr
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Michel Aletru
Dominique Damour
Catherine Monseau
Patrick Mougenot
Claudie Namane
Frederico Nardi
Patrick Nemecek
Christophe Philippo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
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Publication date
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Priority to JP2010512736A priority patent/JP2010530402A/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to new chemical compounds of the substituted indazole type, to compositions containing them and to their use as medicaments, especially as anticancer agents.
  • the invention also relates to the process for preparing these compounds and to certain of the reaction intermediates.
  • Protein kinases are a family of enzymes that catalyze the phosphorylation of hydroxyl groups of protein-specific residues such as tyrosine, serine or threonine residues. Such phosphorylations can largely modulate the function of proteins; thus, protein kinases play an important role in the regulation of a wide variety of cellular processes, including metabolism, cell proliferation, cell differentiation, cell migration, and cell survival. Among the various cellular functions in which the activity of a protein kinase is involved, some processes represent attractive targets for treating cancerous diseases as well as other diseases.
  • AGC refers to the group of cAMP-dependent protein kinases / G protein kinases / protein kinases C.
  • the AGC subfamily of kinases phosphorylates its substrates at the serine and threonine residues and participates in many well-known signaling pathways, such as cyclic AMP 1 (cAMP) signaling pathway, diacylglycerol signaling, insulin and other growth factor response, apoptosis and protein translation control (Peterson et al., Curr Biol., 1999, 9, R521).
  • This AGC subfamily includes the ROCK, PKA, PKB, PKC, PRK, P70S6K, SGK, RSK, GRK, MSK, PDK1 and PKG proteins.
  • the ribosomal protein kinases p70S6K (1 and 2) belong to the subfamily AGC.
  • the p70S6K kinases catalyze the phosphorylation of different substrates, and in particular the phosphorylation and activation of the S6 ribosomal protein that is involved in the upregulation of TOP mRNA translation.
  • These mRNAs contain an 5 'end oligopyrymidine extension, called 5TOP, and encode essential elements of the protein translation (Volarevic et al., Prog Nucleic Acid Res, Mol Biol 2001, 65, 101-186). Phosphorylation of ribosomal protein S6 is directly associated with regulation of cell size.
  • p70S6K is activated in response to numerous extracellular signals including the nutrient pathway and the PI3K / mTOR growth factor receptor signal transduction pathway (Hay and Sonenberg Genes Dev. 2004, 18, 1926-1945).
  • the p70S6K protein is found to be activated and / or amplified in various types of cancers, including in particular breast cancer, thyroid cancers and cancers exhibiting mutations inactivating TSC1 and / or TSC2 tumor suppressors (Miyakawa et al., Endocrin. J. 2003, 50, 77-83, Van der Hage et al, Br J.
  • AKT protein kinase also known as PKB or Rac-PK ⁇
  • PKB protein kinase
  • AGC serine / threonine kinase subfamily
  • AKT-1, -2 and -3 Three isoforms of human AKT, having a very strong homology between them, have been reported, AKT-1, -2 and -3, also called PKB ⁇ , PKB ⁇ and PKB ⁇ (Cheng et al., Proct Natl Acad Sci. USA 1992, 89, 9267-9271).
  • the PI3K / AKT pathway is activated by many factors, such as growth factors such as, for example, platelet-derived growth factor (PDGF) and IGF-1 growth factor (insulin- like Growth Factor).
  • growth factors such as, for example, platelet-derived growth factor (PDGF) and IGF-1 growth factor (insulin- like Growth Factor).
  • PDGF platelet-derived growth factor
  • IGF-1 growth factor insulin-like Growth Factor
  • PIP3 phosphatidylinositol
  • AKT plays a key role in the transduction of extracellular signals, notably from tyrosine kinase-enhanced growth factor receptors, via PI3K.
  • AKT by phosphorylating a wide variety of substrates, is involved in many cellular functions including cell survival and proliferation, protein translation, angiogenesis, chemoresistance, and radioresistance (Alessi et al., Curr., Opin. Dev 1998, 8, 55-62).
  • Genetic abnormalities in the PI3K / AKT pathway are common in human cancers and play an important role in cell transformation. In particular, the frequent disability in PTEN, a negative regulator of the pathway, in a very large number of human cancers, induces the constitutive activation of AKT.
  • AKT-2 was found to be genetically amplified in human carcinomas of the ovary, breast and pancreas (Testa JR and Bellacosa A. Proct Natl Acad Sci USA 2001, 98, 10983-10955, Cheng et al. Proct Natl Acad Sci USA 1992, 89, 9267-9271, Bellacosa et al., Int J Cancer 1995, 64, 280-285, Cheng et al., Proct Natl Acad Sci.
  • AKT-1 amplifications have been found in human gastric cancers, fStaal et al., Proc Natl Acad Sci USA 1987, 84, 5034-5037).
  • Kinase activity of AKT-1 is found to be increased in prostate and breast cancers, and this is associated with poor prognosis (Sun et al., J. Pathol 2001, 159, 431-437).
  • the kinase activity of AKT-3 is found to be increased in different types of cancer including estrogen receptor-deficient breast cancers, androgen-sensitive prostate cancers (Makatani et al., J. Biol Chem 1999, 274, 21528- 21532J.
  • AKT protein kinases play a key role in the biology of many tumors and in particular in diseases with genetic abnormalities of the PI3K / AKT signal transduction pathway. Therefore, selective inhibition of one or more AKT isoenzyme (s) appears to be a promising approach for the treatment of cancer. Blocking the AKT kinase should inhibit the proliferation of tumor cells, make them susceptible to apoptosis and make them more sensitive to chemotherapy and radiotherapy.
  • inhibitors of kinases including AGC kinases.
  • AKT AKT
  • S6K S6K
  • Such inhibitors may be of particular interest in the treatment of cancer as antiproliferative, apoptosis-inducing, antimetastatic, anti-invasive, anti-angiogenic, radio-sensitizing and chemo-sensitizing agents.
  • R 3 may be a halogen atom, a group
  • X is SO 2 NH, SO 2 O, NHSO 2 or OSO 2 on the indazole ring and Z is alkyl, aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl, optionally substituted cycloalkyl.
  • Z is alkyl, aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl, optionally substituted cycloalkyl. The previous pattern is therefore not described either.
  • R 2 may be naphthalenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, benzimidazolyl indazolyl, triazolyl, etc.
  • the group E as well as the 5 or 6 position on the indazole ring are not described therein.
  • halogen atom a fluorine, chlorine, bromine and iodine atom
  • alkyl group a saturated aliphatic hydrocarbon group, linear or branched, preferably having from 1 to 20 carbon atoms, preferably from 1 to 5 carbon atoms. Mention may especially be made of the following groups: methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, octyl, nonyl, decyl, dodecyl, hexadecyl, octadecyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, 2-ethylhexyl,
  • the following groups may be mentioned: allyl, pentenyl, hexenyl, octenyl;
  • alkyl group an alkyl group comprising one or more triple C liaisonC bond (s). Mention may be made in particular of the following groups: hexynyl, heptynyl, octynyl;
  • cycloalkyl group a cyclic alkyl group having 3 to 10 carbon atoms involved in the ring structure. There may be mentioned in particular the following groups: cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl;
  • aryl group an aromatic mono- or bicyclic group of 6 to 10 carbon atoms. Mention may in particular be made of the following groups: phenyl, naphthyl, indenyl, fluorenyl;
  • heteroaryl group a 5- to 10-membered aromatic mono- or bicyclic group comprising, as atoms forming the ring, one or more heteroatoms chosen from O, S or N.
  • the following groups may be mentioned in particular: pyrazinyl, thienyl, oxazolyl, furazanyl pyrrolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, naphthyridinyl, pyridazinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, imidazo [1,2-a] pyridine, rimidazo [2,1-b] thiazolyl, cinnolinyl, triazinyl, benzofurazanyl, azaindolyl, benzimidazolyl, benzothienyl, thienopyridyl, thienopyrimidinyl, pyrrolopyridyl, imidazopyridyl, benzoazaindole, 1, 2,
  • heterocycloalkyl group a cycloalkyl group as defined above further comprising as atoms forming the ring, one or more heteroatoms selected from N, O or S.
  • alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl, cycloalkyl groups mentioned above may be optionally substituted with one or more substituents. These may be chosen from halogen atoms or alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, CN, NRR ', CF 3 , OR, COOR, CONRR', COR, heteroaryl, heterocycle, cycloalkyl, -SO 2 groups.
  • NRR ' which substituents may themselves be substituted by one or more substituents selected from halogen atoms, or an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, CN, NRR', CF 3 , OR, COOR, CONRR 'group; , COR, heteroaryl, heterocycle, cycloalkyl, -SO 2 NRR 1 .
  • the invention relates to compounds of formula (I)
  • E may be more particularly one of the following groups: -NH-CO-O-, -NH-CO-NH-, -NH-CS-NH-, -NH-CO-Nalkyl-, preferably -NH-CO -NMe-, or -Nalkyl-CO-NH-, preferably -NMe-CO-NH-.
  • E denotes -NH-CO-O- (-NH- being attached to the indazole nucleus).
  • E can also be in the form of a 5- or 6-membered ring of formula (attached to the indazole nucleus by the nitrogen atom N 1 ).
  • E can be one of the following groupings:
  • R 1 represents one or more substituents (s), chosen independently of one another when there are several of them, from: a halogen atom, an alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, haloalkoxy, aryl group, heteroaryl, heterocycloalkyl, cycloalkyl, CN, NRR ', OR, NO 2 , COOR, CONRR', NRCOR '.
  • R and R ' which may be identical or different, denote independently of each other a hydrogen atom, an alkyl, aryl, heterocycloalkyl, cycloalkyl or heteroaryl group.
  • R 1 may especially be a CH 2 NHR group.
  • R 1 may be -C ⁇ CR.
  • R 1 may be a phenyl (Ph) group, optionally substituted by at least one substituent, for example chosen from -
  • R 1 may especially be -COOH or
  • R 1 may especially be -CONHPh or -CONH-CC 6 H 11 , the phenyl group possibly being optionally substituted, e.g. R 1 may be -CONH ⁇ - 1 Bu) Ph.
  • R 1 may especially be -CF 3 .
  • R 1 may especially be -OCF 3 .
  • R 1 may be one of those described in Table I.
  • R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group, alkenyl or alkynyl.
  • R 2 can be one of those described in Table I.
  • R 3 represents one or more substituents, selected independently of one another when there is more than one of: halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkoxy (e.g. OCF 3 ), aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, -CN, -NRR ', - CF 3 , -OR, -NO 2 , -COOR, -CONRR', -NRCOR '.
  • R 3 denotes more particularly a halogen atom, in particular fluorine, or an alkyl group, especially the methyl group.
  • R 3 may be one of those described in Table I.
  • R 4 denotes a hydrogen or halogen atom, an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl, -NR-CO-R ', -COOR, -NRR 1 , -CHO, -CONR (OR 1 ).
  • R 4 may be one of those described in Table I.
  • R 4 may be methyl or -CH 2 CH 2 Ph.
  • R 4 can be -C ⁇ CR where R is aryl or heteroaryl.
  • the aryl group is more particularly the phenyl group, optionally substituted by a fluorine atom at the 3 or 4 position.
  • the heteroaryl group may be the 3-pyridinyl group.
  • R 4 may be phenyl, optionally substituted with -SO 2 NH 2 in the 4-position.
  • R 4 may especially be the 2-, 3- or 4-pyridinyl group or the benzimidazolyl group.
  • R 4 can be the group -NH-CO-Ph.
  • R 4 can be -NH 2 .
  • R 1 represents one or more substituents, chosen independently of one another when there are several, among: a halogen atom, a group -COOR or -CONRR 1 ;
  • R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group, or alkenyl
  • R 3 represents a halogen atom
  • R 4 denotes a hydrogen or halogen atom, an alkyl, aryl, heteroaryl, -NR-CO-R 1 or -NRR 'group; • R and R ', which may be identical or different, designate independently of each other: a hydrogen atom, an alkyl or aryl group;
  • Fi 1 represents an integer ranging from 0 to 5 and n 3 an integer ranging from 0 to 3.
  • R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl or alkenyl group
  • n 3 0
  • R 4 represents a hydrogen atom hydrogen or an alkyl group
  • R 2 may be an alkyl or alkenyl group, for example methyl or allyl
  • R 2 and R 4 can both be an alkyl group, for example methyl and methyl or methyl respectively and -CH 2 CH 2 Ph.
  • R 1 represents a halogen atom
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • n 3 0
  • R 4 represents a hydrogen atom.
  • R 1 represents a fluorine and / or chlorine atom.
  • R 2 may be the methyl group.
  • R 4 represents an aryl or heteroaryl group .
  • R 4 may be phenyl, optionally substituted with -SO 2 NH 2 in the 4-position.
  • R 4 may be 2-, 3- or 4-pyridinyl or the benzimidazolyl group.
  • R 2 may be the methyl group.
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • R may be the phenyl group, optionally substituted with a fluorine atom at the 3- or 4-position.
  • R may be the 3-pyridinyl group.
  • R 2 may be a methyl group.
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 3 represents a halogen atom or an alkyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom, a group -NRR 'or -NR-CO-R.
  • R 4 can be -NH 2 .
  • R 4 may be the group -NH-CO-Ph.
  • n 3 1.
  • R 2 may be the methyl group.
  • R 3 may be a fluorine atom.
  • ⁇ O 1 1 or 2 and R 1 represents a halogen atom
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • n 3 0 or 1 and R 3 represents a halogen atom
  • R 4 represents -NH 2 , -CH 2 CH 2 Ph, a hydrogen atom or an alkyl, aryl group (preferably a phenyl group substituted by the SO 2 NH 2 in position 4), heteroaryl (preferably 2, 3 or 4-pyridinyl or benzimidazolyl), -C ⁇ CR, R denoting an aryl group (preferably phenyl, optionally substituted by a fluorine atom in position 3 or 4) or heteroaryl (preferably the 3-pyridinyl group).
  • E more particularly denotes -NH-CO-O- or -NH-CO-NH- and is attached by -NH- to indazole. Preferably also, it is attached in position 5.
  • the compounds can be chosen from the following list:
  • the compounds according to the invention may comprise at least two asymmetric carbons, they may therefore exist in the form of enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers and their mixtures are also part of the invention.
  • the compounds according to the invention may also exist in the form of hydrates or solvates, that is to say in the form of combinations or combinations with one or more molecule (s) of water or a solvent. These hydrates or solvates are also part of the invention.
  • the compounds according to the invention may also exist in the form of salts, that is to say additive compounds of the compounds according to the invention with acids or bases, organic or inorganic.
  • salts are used when the acids or bases are non-toxic and make it possible to retain the pharmacological properties of the compounds according to the invention.
  • the salts are prepared according to the techniques known to those skilled in the art (see, for example, H.Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6 th edition, 1995, pp.196 and 1456-1457).
  • the compounds according to the invention may also optionally exist in different tautomeric forms, which are included in the invention.
  • the compounds according to the invention may be in (i) racemic form, or enriched in a stereoisomer, or enriched in an enantiomer and / or (ii) salified and / or (iii) hydrated or solvated.
  • the compounds of the invention can be used for the preparation of a medicament, especially a medicament for preventing and / or treating a cancer (anticancer).
  • the invention also relates to a medicinal product comprising a compound according to the invention.
  • the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising as active ingredient a compound according to the invention in combination with a pharmaceutically acceptable excipient (depending on the chosen mode of administration).
  • the dose of active ingredient administered will be adapted by the practitioner depending on the route of administration to the patient and the state of the latter.
  • the pharmaceutical composition may be in solid, liquid or liposome form depending on the chosen mode of administration.
  • the solid forms consist of powders, capsules or tablets.
  • the supports used for the solid forms consist in particular of mineral or organic supports.
  • the liquid forms consist of solutions, suspension or dispersion.
  • the compounds of the present invention may be administered alone or in admixture with at least one other anti-cancer agent. This can be chosen from:
  • Chemotherapeutic agents such as alkylating agents, platinum derivatives, antibiotic agents, antimicrotubule agents, taxoids, anthracyclines, group I and II topoisomerase inhibitors, fluoropyrimidines, cytidine analogues, analogs adenosine, enzymes, as well as estrogenic and androgenic hormones;
  • kinase inhibitors and in particular PI3K / AKT transduction pathway kinases (see Rapamycin and Temsirolimus analog), as well as tyrosine kinase receptor inhibitors with in particular EGFR (see Tarceva), HER2 and IGFR inhibitors of various signal transduction pathways with, in particular, inhibitors of the MAPK pathway such as MEK1 / 2 inhibitors, and inhibitors of other pathways playing a key role in the cancer process, such as the Notch pathway;
  • inhibitors of other biomolecules such as histone deacetylase inhibitors, COX-2 inhibitors, MMP inhibitors, proteasome inhibitors.
  • the invention relates to a process for preparing compounds according to the invention. These are obtained from the precursor compounds of formula (IA), (IB) or (IC) which are prepared according to one of the schemes described below.
  • A represents R 2 (except H) or a PG 1 protecting group.
  • B represents H or a PG 2 protective group.
  • the protective groups PG 1 and PG 2 are introduced to the protection step to avoid unwanted side reactions during one or more reaction steps and are removed during the deprotection step. Examples of protecting groups are found in TWGreene et al. "Protective Groups in Organic Synthesis", 3 "* edition, 1999, Wiley-Interscience or in JFW McOmie” Protective Groups in Organic Chemistry ", Plenum Press, 1973.
  • the two protective groups PG 1 and PG 2 may be identical or different
  • the deprotection step consists in removing the group (s) (s) protector (s) by application of suitable experimental conditions and known to those skilled in the art.
  • the agent may be, for example, phosgene, triphosgene or carbonate of N 1 N 1 - disuccinimidyl.
  • the reaction is carried out in a solvent such as dichloromethane (DCM) or acetonitrile, preferably in the presence of a base (eg triethylamine).
  • a base eg triethylamine.
  • the temperature is preferably between 0 ° C. and the boiling temperature of the reaction medium.
  • P 1 with the agent, then P 2 is added.
  • the compounds P 1 can be prepared according to the teaching of WO 2003/089411 or according to the method of Scheme 2 from an aldehyde (1) and an organomagnesium (2).
  • the reaction is carried out in an inert solvent (for example diethyl ether, tetrahydrofuran) at a temperature between -70 ° C. and 20 ° C.
  • an inert solvent for example diethyl ether, tetrahydrofuran
  • the aldehydes (1) can be commercial or prepared by application or adaptation of the methods described by Molander, Gary A. et al. Tetrahedron 2005, 61 (10), 2631-2643 or Yan, Lin et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2004, 14 (19), 4861-4866 or Balboni, Gianfranco et al., European Journal of Medicinal Chemistry 2000, 35 (11), 979-988 or Alibes, Ramon et al., Organic Letters 2004, 6 (11), 1813-1816.
  • the organomagnesium compounds (2) may be commercial or prepared by application or adaptation of the usual methods known to those skilled in the art.
  • the agent may be, for example, phosgene, triphosgene or N, N'-disuccinimidyl carbonate.
  • the reaction is carried out in a solvent such as DCM or acetonitrile, preferably in the presence of a base (eg triethylamine).
  • a base eg triethylamine
  • the temperature is preferably between 0 ° C. and the boiling temperature of the reaction medium.
  • the agent may be carbon disulfide (CS 2 ).
  • the reaction is carried out in a solvent such as ethanol, preferably in the presence of a base such as potassium hydroxide.
  • the temperature is between 0 ° C. and the boiling temperature of the reaction medium.
  • the methods described by Patel, H. et al., Indian Journal of Heterocyclic Chemistry 2006, 15 (3), 217-220, can also be used.
  • P 2 is contacted first with the agent, then P 3 is added.
  • the compounds P ' 2 can be prepared from P 2 by conversion of the amine -NH 2 function of the compounds P 2 as a function of the carbamate -NT-CO-OZ with the aid of the chloroformate ZO-COCI, preferably in the presence of a base (eg triethylamine).
  • the transformation reaction is carried out in a solvent such as THF at a temperature between 0 ° C. and the boiling temperature of the reaction medium. It is not necessary to isolate the compounds P ' 2 for the subsequent step.
  • the coupling between the compounds P ' 2 and P 3 can be carried out in a solvent such as acetonitrile or THF at a temperature of between 20 ° C.
  • the ⁇ -alkylation is carried out using a halide of A, in the presence of a base such as potassium carbonate, in a polar solvent such as acetonitrile at a temperature between 0 ° C. and the boiling point. of the reaction medium.
  • the alcohol function of P 1 can then be converted into a nucleofugal group, for example a chlorine, by the action of mesyl chloride in the presence of potassium carbonate in a chlorinated solvent such as DCM at a temperature between 0 ° C. and the temperature of 20 ° C. boiling of the reaction medium.
  • the nucleofuge group is then reacted with ammonia dissolved in methanol at a temperature between 0 ° C. and the boiling temperature of the reaction medium.
  • the compounds P 3 with T other than H can be prepared by ⁇ / -monoalkylation by applying the usual methods known to those skilled in the art.
  • the primary amine function NH 2 can be converted to the secondary amine NH-T (Scheme 7) by the action of a carbonyl derivative T'-CHO in the presence of a reducing agent such as lithium double hydride and aluminum (LiAlH 4 ) or sodium triacetoxyborohydride (NaBH (OAc) 3 ) in a solvent such as DMF or THF at a temperature between 0 0 C and the boiling temperature of the reaction medium.
  • a reducing agent such as lithium double hydride and aluminum (LiAlH 4 ) or sodium triacetoxyborohydride (NaBH (OAc) 3 ) in a solvent such as DMF or THF at a temperature between 0 0 C and the boiling temperature of the reaction medium.
  • n o may refer to: Deck, LM et al. Journal of Heterocyclic 680; _Lee, Chang Kiu et al., Bulletin of the Korean Chemical Society 1991, 12 (3), 343-7; Soliman, Raafat et al. Journal of Pharmaceutical Sciences 1981, 70 (8),
  • the reduction can be carried out according to a method customary for those skilled in the art, for example using ammonium formate in the presence of a palladium on charcoal catalyst (Ram, S. Tetra.Let. 25, 3415), using ferrous sulphate (Castellano, SJHet.Chem 2000, 37 (6), 949) or with the aid of tin chloride, using hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium on carbon or Raney nickel.
  • a catalyst such as palladium on carbon or Raney nickel.
  • the reduction conditions given in the examples of application FR 2836914 can also be used.
  • the nitration can be carried out according to a method customary for those skilled in the art, for example using a nitric / sulfuric acid mixture at a temperature between 20 0 C and the boiling temperature of the reaction mixture.
  • a nitric / sulfuric acid mixture at a temperature between 20 0 C and the boiling temperature of the reaction mixture.
  • the compounds P 5 and P 6 can be obtained according to different synthetic routes. One of them is a cyclization respectively of the compounds P 7 and P 8 in the presence of hydrazine, followed optionally by the introduction of the protective group PG 2 (Scheme 11):
  • the cyclization reaction is preferably carried out in an inert solvent such as an alcohol (eg methanol, ethanol) at a temperature between 0 ° C. and the boiling temperature of the reaction mixture.
  • an inert solvent such as an alcohol (eg methanol, ethanol) at a temperature between 0 ° C. and the boiling temperature of the reaction mixture.
  • the compounds P 8 can be commercial or prepared by application or adaptation of the methods described in the following articles: Chem.Pharm.Bull. 1997, 45 (9), 1470, Kumazawa, E .; J. Med. 1991, 34 (5), 1545, Bellamy, FD; Synth. Common. 1991, 21 (4), 505, Deutsch, J .; J.HetChem. 1996, 33 (3), 831, Varvarescou, A. or in WO 93/22287.
  • Another method for obtaining the compounds P 5 or P 6 is to react respectively the compounds P 9 or P 10 with a nitrite RONO (sodium nitrite, terf-butyl, isoamyl for example) in the presence of an acid (eg acetic acid) or an acid anhydride (eg acetic anhydride), preferably at a temperature between 0 ° C and the boiling temperature of the reaction mixture (Scheme 12).
  • a nitrite RONO sodium nitrite, terf-butyl, isoamyl for example
  • an acid eg acetic acid
  • anhydride eg acetic anhydride
  • R 4 can be introduced before or after coupling, from a precursor of R 4 , denoted R ' 4 (Scheme 14).
  • R ' 4 a precursor of R 4
  • C designates one of the following groups: THN-; ZO-CO-NT-; XCN- or NO 2 -. (IA) or (IB) or (IC)
  • the reaction is carried out in the presence of a base at a temperature of between 0 ° C. and the boiling temperature of the reaction medium (see H. Kawakubo et al., Chem Pharm, Bull 1987, 35 (6)). 2292);
  • R 4 NHR, R representing a disubstituted alkyl group: by a reaction with an aldehyde or a ketone in the presence of a reducing agent (see MBSmith and J.March, Wiley Interscience, "Advanced Organic Chemistry “, 5th edition, p.1185);
  • R 4 alkyl, alkylene, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl, NR-CO-R ', COOR, NRR 1 , CHO,
  • CONR (OR ') can be obtained by reactions involving palladium chemistry (cf.
  • the diastereoisomers (2S, RS) and (2R, RS) of the compounds P 1 can also be obtained either by separation of the racemates, for example by chromatography on a silica column. They can also be obtained using the method of Scheme 15 from an enantiomerically pure aldehyde (1) (R or S).
  • the (2S 1 S), (2S 1 R), (2R 1 S) and (2R 1 R) enantiomers of the compounds P 1 can be obtained by separation of racemates or diastereoisomers (for example by chromatography on a silica column) ( Figure 16).
  • the (2S 1 S) and (2R 1 R) enantiomers of the compounds P 1 can also be obtained from the diastereoisomers by oxidation of the alcohol function followed by an enantioselective reduction (Diagram 17):
  • the compounds P 1 of configuration (2S, RS) or (2R, RS) are oxidized to ketone (2S) or (2R) respectively, according to the usual methods known to those skilled in the art using a d oxidation, e.g. oxalyl chloride in the presence of dimethylsulfoxide in a chlorinated solvent such as dichloromethane (DCM) at a temperature between -70 ° C. and
  • a d oxidation e.g. oxalyl chloride in the presence of dimethylsulfoxide in a chlorinated solvent such as dichloromethane (DCM) at a temperature between -70 ° C.
  • DCM dichloromethane
  • ketones are then reduced enantioselectively to alcohols (2S 1S) or
  • LC / MS analyzes were performed on a Waters Model ZQ device connected to an Alliance 2695. The abundance of products was measured using a Waters 996 PDA diode array detector over a waveband. 210-650 nm and a Sedex 85 light scattering detector. Mass spectra mass spectra were acquired over a range of 100 to 1000. The data were analyzed using the Waters MassLynx software. The separation was carried out on a Kromasil C18 column, 3.5 ⁇ m (50 ⁇ 2.0 mm), eluting with a linear gradient from 0 to 100% acetonitrile containing 0.05% (v / v) trifluoroacetic acid.
  • Spectra were obtained by LC / MS coupling in electrospray + and - (ES + and ES-) on a ZQ (Waters) or Quattro Premier (-Waters) spectrometer.
  • the chromatographic conditions are as follows: ZQ: ZQ X-Bridge C18 column 2.5 ⁇ m 3 ⁇ 50 mm; flow rate: 1100 ⁇ l / min; gradient: 5 to 100% B (CH 3 CN) in 5 min (A: H 2 O + 0.1% formic acid); Quattro Premier: Acquity C18 column 1, 7 ⁇ m 2.1 x 100 mm; flow rate: 600 ⁇ l / min; gradient: 5 to 100% B (MeOH) in 9 min (A: H 2 O + 0.1% formic acid).
  • the compound is prepared according to the prep. 1 from Fert -butyl (S) -2-formylpiperidine-1-carboxylate and (3,4-dichlorophenyl) magnesium bromide.
  • M-H + HCO 2 H] ' 404 tert-Butyl prep 4: (2R) -2 - [(S) - (3-chloro-5-fluorophenyl) (hydroxy) methyl] piperidine-1-carboxylate and (2R) -2 - [(R) - (3-Chloro-5-fluorophenyl) (hydroxy) methyl] piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • the compounds are obtained according to Preparation 4 by replacing tert-butyl (R) -2-formylpiperidine-1-carboxylate with tert-butyl (S) -2-formylpiperidine-1-carboxylate (19 g, 89 mmol) .
  • the tert-butyl (2S) -2 - [(R) - (3-chloro-5-fluorophenyl) (hydroxy) methyl] piperidine-1-carboxylate and (2S) -2- [(S) - are thus obtained.
  • the combined organic extracts are washed with distilled water (30 ml) and then with a saturated aqueous solution of NaCl (15 ml), dried over MgSO 4, filtered and concentrated to dryness under RP.
  • the isolated yellow oil is chromatographed on 100 g of silica gel 60, particle size 15-40 ⁇ m, contained in a column 3 cm in diameter, eluting with a mixture of cyclohexane / AcOEt 3/1 v / v, under a overpressure of 0.6 bar of argon.
  • Prep 10 (2S) -2 - [(S) - (3-Bromophenyl) -hydroxy-methyl] -piperidine-1-tert-butylcarboxylate
  • Prep 10a (S) -2- (3-Bromobenzovl) -piperidine Tert-Butylcarboxylate
  • the compound can be prepared as described in WO2008 / 018639 on page 105.
  • Preparation 10b (2S) -2 - [(S) - (3-Bromophenyl) -hydroxy-methyl] -piperidine 1-tert-butylcarboxylate
  • the compound is prepared according to Preparation 6b from (S) -2- (3-bromobenzoyl) -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester.
  • (M + Na) + 392.
  • Prep 11a (2S) -2- (N-Methoxy-N-methylcarbamoyl) -piperidine-1-tert-butylcarboxylate
  • the compound can be prepared as described in S.T.Tong et al. Tetrahedron Letters 2006, 47 (29), 5017-5020.
  • a second tricolor equipped with a magnetic stirrer and placed under nitrogen is introduced terf-butyl (2S) -2- (N-methoxy-N-methylcarbamoyl) -piperidine-1-carboxylate (8.5 g, 31, 2 mmol) and 125 ml of diethyl ether.
  • the solution obtained beforehand in the first three-neck is introduced dropwise.
  • the reaction medium is then maintained at -75 ° C. for 2 h and then the temperature is allowed to rise to 0 ° C. before adding 130 ml of a saturated aqueous solution of NaHCO 3.
  • the compound is prepared according to the preparation 11b from diiodobenzene (5.43 g, 0.0165 moles) and
  • (2S) -2 - [(3,4-dichlorophenyl) (hydroxy) methyl] piperidine-1-carboxylate of Fe / f-butyl (6 5 g, 18 mmol) is placed in solution in dioxane (20 mL).
  • a solution of 4N HCl in dioxane 55 mL, 220 mmol is added and the mixture is stirred at room temperature (RT) for 4 h.
  • the reaction medium is concentrated in vacuo to give 5.4 g of (3,4-dichlorophenyl) [(2S) -piperidin-2-yl]] methanol hydrochloride.
  • Prep 8b (S) - [(2S) -1-Allylpiperidin-2-yl] (3,4-dichlorophenyl) methanol and (R) - [(2S) -1-allylpiperidin-2-yl] (3,4) dichlorophenyl) methanol
  • This compound is prepared according to the process described in the prep. 8a from tert-butyl (2S) -2 - [(S) (3-chloro-5-fluorophenyl) (hydroxy) methyl] piperidine-1-carboxylate described in Preparation 6b (5.8 g, 16, 9 mmol). 5.1 g of (S) (3-chloro-5-fluorophenyl) [(2S) piperidin-2- (S) -yl] methanol are obtained.
  • Prep_9d 1 - [(S) - [(2S) -1-Allylpiperidin-2-yl] (3-chloro-5-fluorophenyl) methylamine
  • This compound is prepared according to the method described in the prep. 8d from (2S) -1-Allyl-2 - [(R) -chloro (3-chloro-5-fluorophenyl) methyl] piperidine (4.6 g, 15.2 mmol). 2.5 g of 1 - [(S) - [(2S) -1-allylpiperidin-2-yl] (3-chloro-5-fluorophenyl) methylamine are obtained.
  • 5-nitroindazole (2 g, 12.26 mmol) is dissolved in 60 mL of DCM.
  • Trimethylsilylethoxymethyl chloride (4.34 mL, 24.52 mmol) was added at 0 ° C and diisopropylethylamine (4.27 mL, 24.52 mmol) was added dropwise. After stirring for 3 h at RT, water is added and the medium is extracted with DCM.
  • 6-nitroindazole (2 g, 12.26 mmol) is dissolved in 60 mL of DCM.
  • the trimethylsilylethoxymethyl chloride (4.34 ml, 24.52 mmol) and diisopropylethylamine (4.27 ml, 24.52 mmol) are added dropwise at 0 ° C. After stirring for 4 h at RT, water is added and the medium is extracted with DCM.
  • 1,3-dimethylbarbituric acid (0.7 g, 4.5 mmol) and Pd (PPh 3 ) 4 (0.17 g, 0.15 mmol) are placed in solution in DCM (10 mL).
  • DCM 10 mL
  • the mixture is brought to reflux, supplemented with 1 - [(S) - [(2S) -1-allylpiperidin-2-yl] (3-chloro-5-fluorophenyl) methyl] -3- (1 - ⁇ [2 - trimethyldilyl) ethoxy] methyl ⁇ -1H-indazol-5-yl) urea dissolved in DCM (5 mL), and refluxed for 5 h.
  • the preparation compound 6b (0.21 g, 0.38 mmol) is treated with a solution of 4N HCl in dioxane (5 mL, 20 mmol) according to the conditions described in ex. 3c. After purification by chromatography on silica gel eluting with a DCM / MeOH / NH 4 OH mixture (98/2 / 0.2 to 96/4 / 0.4), 0.09 g of 1 - [(3-chloro) 5-fluorophenyl) (1-methylpiperidin-2-yl) methyl] -3- (1W-indazol-5-yl) urea is obtained. The hydrochloride is then carried out after treatment with 0.2N HCl in solution in ethyl ether and trituration in ethyl ether.
  • the compound is prepared following the method described in ex. 12th by replacing 4-methanesulfonylphenylboronic acid with 4-pyridylboronic acid.
  • the product obtained is treated with a molar excess of fumaric acid in ethanol.
  • the compound is prepared following the method described in ex. 12e by replacing 4-methanesulfonylphenylboronic acid with 3-pyridylboronic acid.
  • the product obtained is treated with a molar excess of fumaric acid in ethanol.
  • 3-iodo-5-nitro-1H-indazole (17.7 g, 61.3 mmol) is dissolved in 300 mL of DCM.
  • the trimethylsilylethoxymethyl chloride (11.9 mL, 67.4 mmol) is added at 0 ° C. and the diisopropylethylamine (12.8 mL, 73.6 mmol) is, in turn, added dropwise at 0 ° C.
  • the mixture is poured into water and extracted with DCM.
  • 5-nitro-1H-indazole-3-carboxylic acid (5.4 g, 26.07 mmol) is dissolved in 100 mL of DMF.
  • Dimethylhydroxylamine (3.18 g, 52.14 mmol), EDC (9.99 g, 52.14 mmol), HOBt (7.04 g, 52.14 mmol) and triethylamine (14.53 mL, 104.28 mmol) are added successively and the reaction mixture is then stirred for 8 days. After evaporation of the DMF, the medium is taken up in water and extracted with 1 AcOEt.
  • ⁇ -methoxy- ⁇ -methyl-5-nitro-1H-indazole-3-carboxamide (0.33 g, 1.32 mmol) is dissolved in 5 ml of DCM.
  • Trimethylsilylethoxymethyl chloride (0.47 mL, 2.64 mmol) was added at 0 ° C and diisopropylethylamine (0.46 mL, 2.64 mmol) was added dropwise. After stirring for 2 h at RT, water is added and the medium is extracted with DCM.
  • This compound is prepared according to the process described in Example 12d from 0.12 g of 3- (1H-benzimidazol-2-yl) -5-amino-1 - ⁇ [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl ⁇ indazole.
  • 0.066 g of 1- [3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1 - ⁇ [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl ⁇ indazol-5-yl] -3 - [(1-methylpiperidin-2-yl)) (phenyl) methyl] urea ((S, 2S), (R, 2R)) is obtained.
  • (M + H) + 610.
  • Fd18d 3-Methyl-5 - ( ⁇ [(1-methylpiperidin-2-yl) (phenyl) methyl] carbamoyl ⁇ amino) indazol-1-carboxylic acid-butyl ester ((S, 2S), (R, 2R) )
  • tert-butyl 5-amino-3-methylindazole-1-carboxylate (0.25 g, 1.01 mmol) is dissolved in 10 ml of DCM at 0 ° C.
  • triethylamine (0.18 mL, 1.31 mmol) and triphosgene (0.2 g, 0.67 mmol) are added to the reaction medium.
  • 1- (1-methylpiperidin-2-yl) -1-phenylmethylamine ((S, 2S), (R, 2R)) (0.30 g, 1.52 mmol) is added in a bolus. .
  • the medium is then hydrolyzed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (10 mL) and extracted twice with 20 mL of AcOEt. The combined organic extracts are washed with water (20 ml), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to dryness. The isolated solid is taken up in isopropyl ether (5 mL), filtered, washed and dried to give 0.12 g of N- (7-fluoro-5-nitro-1H-indazol-3-yl) benzamide in the form of a melting beige solid. PF (fumarate)> 260 ° C.
  • the solid deposit is chromatographed on silica gel (eluent: DCM / MeOH / NH 4 OH, 99/9/1 to 93/7 / 0.3) to give 0.37 g of 1- (3-amino-7-fluoro) 1H-indazol-5-yl) -3 - [(1-methylpiperidin-2-yl) (phenyl) methyl] urea ((S, 2S), (R, 2R)).
  • the product obtained is treated with a molar excess of fumaric acid in ethanol.
  • the reaction medium is neutralized with a 10% solution of NaOH and extracted with a 9/1 DCM / MeOH mixture. After evaporation of the organic phase, the residue is chromatographed on silica gel (eluent: DCM / MeOH / NH 4 OH, 99/9/1 to 92/8 / 0.2) to give 0.02 g of 1- ( 7-fluoro-1H-indazol-5-yl) -3 - [(1-methylpiperidin-2-yl) (phenyl) methyl] urea ((S, 2S), (R, 2R)). The product obtained is treated with a molar excess of fumaric acid in ethanol.
  • PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (0.0264 g, 0.04 mmol) and triethylamine (0.17 mL, 1.25 mmol) and 3-fluorophenylacetylene (0.12 mL, 0.123 mmol) are added successively.
  • the reaction medium is heated at 90 ° C. for 15 hours.
  • the DMF is evaporated and the residue is partitioned between water and 1 AcOEt.
  • the compound was prepared from 1 - [(1-methylpiperidin-2-yl] -1-phenylmethylamine ((S, 2S), (R, 2R)) and 5-amino-1 - ⁇ [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl ⁇ -3-phenethylindazole prepared in Example 27a following the procedure described in Example 1.
  • Fert-butyl 3- (benzoylamino) -5 - ( ⁇ [(1-methylpiperidin-2-yl) (phenyl) methyl] carbamoyl ⁇ amino) -indazole-1-carboxylate ((S, 2S), (R, 2R)) (0.031 g, 0.05 mmol) is dissolved in 8 mL of dioxane.
  • a 4M solution of HCl in dioxane is added (0.53 mL, 0.5 mmol) and the reaction mixture is stirred for 2 hours.
  • Triethylamine (11.0 mL, 79.2 mmol), DMAP (1.4 g, 11.3 mmol) and di-tert-butyldicarbonate (17.3 g, 79.2 mmol) are added successively to the mixture. . After stirring for 18 h, DCM is added and washed with a saturated solution of NH 4 Cl and then with a saturated solution of NaCl.
  • tert-butoxycarbonylamino] -5-nitro-1H-indazole-1-carboxylic acid (9.5 g, 19.9 mmol) is dissolved in 200 ml of ethanol and 5% palladium on carbon (0.845 g) is added under N 2 .
  • the reaction medium is stirred under an atmosphere of hydrogen for 4 hours.
  • 8.6 g of tert-butyl 5-amino-3- [bis (tert-butoxycarbonyl) amino] -5-nitro-1H-indazole-1-carboxylate are recovered.
  • (M + H) + 449
  • N - [(1-methylpiperidin-2-yl) -phenylmethyl] formamide ((S, 2S), (R, 2R)) (0.4 g, 1.72 mmol) ) is dissolved in 15 mL of THF at 0 ° C.
  • the sodium aluminum hydride (0.327 g, 8.61 mmol) is added and the reaction medium is refluxed for 1 h. It is allowed to return to RT and the medium is treated with a solution of NaOH.
  • 5-amino-3-methylindazole-1-carboxylic acid (0.1 g, 0.43 mmol) is dissolved in 6 mL of DCM at 0 ° C.
  • Triethylamine (0.05 mL, 0.34 mmol) and triphosgene (0.064 g, 0.21 mmol) are added successively.
  • the methyl - [(1-methylpiperidin-2-yl) -phenylmethyl] amine ((S, 2S), (R, 2R)) (0.168 g, 0.77 mmol) solubilized in 3 mL of DCM is added.
  • acetic anhydride (1.6 mL, 17.08 mmol) is added to a solution of formic acid (0.64 mL, 17.08 mmol) in 20 mL of THF at 0 ° C. After stirring for 2 h, the reaction medium is cooled to -20 ° C. and 5-amino-1 - ⁇ [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl ⁇ indazole (1.5 g,
  • This compound is prepared according to the process described in ex. 17 g from 1-methyl-3 - [(1-methylpiperidin-2-yl) (phenyl) methyl] -1- (1 - ⁇ [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl ⁇ - (indazol-5-yl) urea ((S, 2S), (R, 2R)) (0.043 g, 0.08 mmol) 0.014 g of 1- (1H-indazol-5-yl) -1-methyl-3 - [(1-methylpiperidine) -2-yl) (phenyl) methyl] urea ((S, 2S), (R, 2R)) is obtained The product obtained is treated with a molar excess of fumaric acid in ethanol.
  • the compound is prepared according to ex. 34a by substituting (2S) -2 - [(S) (3-chloro-5-fluorophenyl) 2 - [(3,5-dichlorophenyl) (hydroxy) methyl] piperidine-1-carboxylic acid-carboxylate ( hydroxy) methyl] piperidine-1-tert-butylcarboxylate (0.25 g, 0.73 mmol).
  • (M + H) + 633.5.
  • Triethylamine (8.95 ml, 64 mmol) is then added and the reaction medium is stirred for 4 hours at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the reaction medium is concentrated to dryness and the evaporation residue is taken up with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (50 ml) and extracted with twice 40 ml of AcOEt. Persistent insoluble material is removed by filtration of the organic phases on a sintered glass. The filtrate is dried over MgSO 4, filtered and concentrated to dryness under RP to give the activated intermediate.
  • the 5-amino-indazole-1-carboxylate fertilizer is charged with butyl (3 g, 12.8 mmol) with DCM (125 mL) and triethylamine (2.7 mL, 19.1 mmol).
  • the activated intermediate is run in solution in DCM (40 mL) in about 10 minutes.
  • the reaction medium is stirred at around 20 ° C. for 16 hours.
  • the medium is hydrolyzed with saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution (80 mL), decanted and the aqueous layer re-extracted with DCM (30 mL).
  • the combined organic extracts are dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to dryness under RP.
  • the isolated garnet oil is chromatographed on 420 g of silica gel 60, particle size 15-40 ⁇ m, contained in a column 5 cm in diameter, eluting with a mixture of cyclohexane / AcOEt 7/3 v / v, under overpressure.
  • tert-butyl 5 - [( ⁇ S (2 S) -1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl] -ethoxycarbonylphenylmethoxy] carbonylaminol-1H-indazole-1-carboxylate is charged with (1, 52 g, 2.4 mmol) prepared in Example 41a with lithium hydroxide, monohydrate (151 mg, 3.6 mmol), methanol (25 mL) and THF (25 mL). at around 20 ° C.
  • (2S) -2 - ⁇ [(1 / - / - indazol-5-ylcarbamoyl) oxy] [3- (methoxycarbonyl) phenyl] methyl ⁇ piperidine-1-carboxylate is charged.
  • the combined organic extracts are washed with distilled water (20 ml), a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (15 ml) and then a saturated aqueous solution of NaCl (15 ml), dried over g 2 SC> 4 , filtered. and concentrated to dryness under PR.
  • the isolated residue is chromatographed on 45 g of silica gel 60, particle size 15-40 ⁇ m, contained in a column 2 cm in diameter, eluting with a mixture of AcOEt / cyclohexane 3/2 v / v, under an overpressure. 0.6 bar argon.
  • (2S) -2 - ( ⁇ 3 - [(4-tert-butylphenyl) carbamoyl] phenyl ⁇ [(1H-indazol-5-ylcarbamoyl) oxy] methyl is charged) piperidine-1-tert-butylcarboxylate (500 mg, 0.8 mmol) with 4M hydrochloric acid in solution in dioxane (7.2 mL, 28.8 mmol).
  • the combined organic extracts are washed with distilled water (20 ml), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (15 ml) and saturated aqueous NaCl solution (15 ml), dried over MgSO 4, filtered and concentrated to dryness. under PR.
  • the isolated residue is chromatographed on 30 g of silica gel 60, particle size 15-40 ⁇ m, contained in a column 2 cm in diameter, eluting with a mixture of cyclohexane / AcOEt 1/1 v / v, under an overpressure of 0.6 bar argon.
  • the compound is prepared according to ex. 38b from tert-butyl (S) -2 - [(S) - (3-bromo-phenyl) - (1H-indazol-5-ylcarbamoyloxy) -methyl] -piperidine-1-carboxylate (0.248 g, m.p. 39 mmol).
  • IC50 for AKT1 The inhibitory potential of the compounds is assessed by HTRF, a time-resolved fluorescence technique based on non-radiative energy transfer (FRET).
  • the AKT1 protein used in these studies does not contain the Pleckstrin homology domain (PH domain). It contains an aspartic acid instead of the Serine residue at position 473, the amino acid of the hydrophobic domain.
  • the AKT1 protein is phosphorylated by PDK1 at the Threonine 308 amino acid residue of the kinase domain. This phosphorylation activates the kinase activity of AKT1.
  • reaction buffer 50 mM Hepes, pH 7.5, 10 mM MgCl 2 (Prolabo reference 25.108.238), 0.015% triton-X100 ( 22686 USB reference), 2.5% glycerol (Prolabo reference 24388-295) and 10 mM DTT (reference Sigma ultra D5545) in 3% DMSO.
  • AAAGGGGGRPRAATFAE (reference Neosystem SP000560).
  • the plate is then covered with plastic paper, agitated and finally incubated at RT for 30 minutes.
  • the reaction is finally stopped by the addition of 50 ⁇ l of a mixture of 16.7 nM of steptavidin labeled with allophycocyanin XL665 (reference 611 SAXLA cisbio-international) and 0.998 nM of anti-phospho-threonine antibody coupled to europium cryptate (61 PTRKAZ cisbiointernational) in revealing buffer (100 mM Hepes-NaOH, 133 mM EDTA, 400 mM KF, BSA, 0.1% at pH 7.0 ).
  • the plate After a night of incubation at 40 ° C., the plate is read by an Ultra evolution spectrophotometer from Tecan.
  • the device settings are as follows: excitation at 320 nm, emission at 620 and 665 nm, latency time of 150 ⁇ s, integration time of 500 ⁇ s. All tests are performed in duplicate and the average of the two tests is calculated.
  • ⁇ F% ( ⁇ R / R white ) x 100 ⁇ F% is calculated by the Tecan Ultra Evolution.
  • IC50 are calculated from equation 205 of the XLFit4 software
  • IC50 for S6K1 The inhibitory potential of the compounds for S6K1 is evaluated in a substrate phosphorylation enzyme assay in Homogenous Time-Resolved Fluorescence (HTRF) format.
  • Human S4K1 (24-421) protein T412E is expressed in sf21 cells and purified by nickel-chelate column chromatography. It is activated by PDK1.
  • the test consists of two steps, both performed at TA.
  • the phosphorylation reaction takes place and during the second stage the revelation step is set up.
  • the enzyme (14.3 ⁇ M inhibitor or a range of concentrations in the reaction medium ranging from 14.3 ⁇ M to 0.00024 ⁇ M or 42.9 ⁇ M to 0.00073 ⁇ M (in steps of 3) added under 5 ⁇ l in DMSO-ED 30% (vol / vol) and 2.9 nM enzyme (or buffer kinase for the blank) added under 30 ⁇ l in kinase buffer (HEPES / 50 mM NaOH, 20 mM MgCl 2 , 1 mM DTT, 5% glycerol, 0.0025% Tween 20, pH 7.0), the kinase reaction is triggered by the addition of 15 ⁇ l of a mixture of two substrates (biot-A-AARARTSSFAEPG, called GSK3, ref
  • the compounds thus obtained during the incubation period range from 10 ⁇ M to 0.17 nM and the enzyme concentration is 2 nM
  • the reaction is stopped and the revelation initiated p by the addition of 30 ⁇ l of a mixture of streptavidin XL 665 Xlent, ref 611 SAXLB Cis international bio, and an anti-phospho-GSK3 antibody coupled to europium cryptate, ref 64CUSKAZ Cis bio international, dissolved in the revealing buffer (HEPES / 166.7 mM NaOH, 221 EDTA, 7 mM, 667.7 mM KF, 0.167% BSA, pH 7.0).
  • the reaction takes place in a half-well black plate ref 3694 Costar.
  • a mixture of the reaction medium after each addition of reagent is obtained by stirring for a few minutes at 700-1000 rpm on a Heidolph Titramax 100.
  • the reading is performed on a TECAN Ultra Evolution after at least one night and up to 3 nights at 4 0 C.
  • the read settings are: excitation wavelength 320 nm, emission wavelengths 620 and 665 nm, lag time 150 ⁇ s, integration time 500 ⁇ s.
  • the ⁇ F% is calculated as follows:
  • the activity of the compound is evaluated by the% inhibition of the enzymatic activity obtained in the presence of 10 ⁇ M of it during the incubation period (14.3 ⁇ M during preincubation).
  • the active compounds (% inhibition greater than 50% at 10 ⁇ M) are then reevaluated by determining their concentration capable of inhibiting the enzymatic activity by 50% (IC 50).
  • IC50s are calculated using equation 205 of XLfit4.
  • This assay is based on the incorporation of [ 14 C] -thymidine into cell DNA during the S phase of the cell cycle during cell division.
  • the cell line used in this assay is the MEF / 3T3 Tet-Off Clone 18 line obtained by stable transfection of the human IGF1 R receptor in MEF / 3T3 Tet-Off murine fibroblasts.
  • IGF1-dependent cell proliferation the cells were deprived of serum and cultured for 3 days in the serum-free culture medium in the presence of IGF1 growth factor which stimulates the proliferation of MEF-IGF1 cells.
  • the cells were seeded at 7500 cells per well in 96-well Cytostar microplates (Amersham (GE) RPNQ0162) in 200 ⁇ l of EMEM medium (EMEM, Biowhittaker, # BE12-662F) containing 10% calf serum.
  • EMEM EMEM, Biowhittaker, # BE12-662F
  • fetal SVF, Tet-BD Biosciences Tet System Approved US-Sourced FBS, # 8630-1
  • PSG Penicillin-Streptomycin-Glutamine (PSG), Gibco # 10378-016)
  • the cells were washed in the EMEM culture medium without FCS containing 1% PSG, and incubated in 170 ⁇ l of this serum-free culture medium at 37 ° C., 5% CO 2, for 24 hours.
  • the cells were incubated with 10 ⁇ l of IGFI (2 ⁇ g / ml in final concentration, recombinant human IGF-1, R & D Systems, # 291 -G1), 10 ⁇ l (0.1 ⁇ Ci) of [ 14 C] -Thymidine (NEN NEC-568) plus 10 ⁇ l of increasing concentrations of the test molecules, diluted in dimethylsulfoxide (DMSO, Sigma D2650).
  • the molecules were added in a volume of 10 ⁇ l of a solution concentrated 20 times in a final volume of 200 ⁇ l, the final percentage of DMSO being 0.1%.
  • the treated cells were incubated at 37 ° C., 5% CO 2 for 72 h.
  • [ 14 C] -Thymidine incorporation was quantified in cpm units (counts per minute) by counting the radioactivity 72 hours after the start of treatment, using a Micro-Beta radioactivity counter (Perkin-Elmer). The tests were performed in duplicate.
  • the CelITiter-GIo TM kit for the measurement of cell viability by luminescence is a homogeneous method for determining the number of viable cells in culture, based on the quantification of ATP present in the cells and which signs the presence of metabolically active cells.
  • the cell lines used in this assay were as follows: MIA PaCa-2 cells (human pancreatic carcinoma cells, ATCC 1 CRL-1420), C-433 cells (Ewing's sarcoma human cells, DSMZ, ACC 268), LNCaP cells clone FGC (human prostate carcinoma cells, ATCC, CRL-1740), MCF7 cells (human breast carcinoma cells, ECACC, # 86012803).
  • the MIAPaCa-2 and LNCaP cells were cultured in the D-MEM culture medium (Invitrogen Gibco, # 419656-039) containing 10% fetal calf serum (SVF, Invitrogen Gibco, # 10500-064) and 2 mM L Glutamine (Invitrogen Gibco, # 25030-024); C-433 cells were cultured in culture medium MCCoy's 5A (Invitrogen Gibco, # 26600-023) / RPMI 1640 (Gibco Invitrogen, # 31870-025) (50/50) containing 10% FCS and 2mM L-glutamine ; the MCF7 cells were cultured in the EMEM culture medium (EMEM, Biowhittaker, Lonza, # BE12-662F) containing 10% FCS and 2 mM L-Glutamine.
  • D-MEM culture medium Invitrogen Gibco, # 419656-039
  • C-433 cells were cultured in culture medium MCCo
  • CelITiter-GIo TM assay On day 1, the cells were seeded at 1000 (C-433), 2500 (MCF7) and 10,000 (LNCaP and MIA PaCa-2) cells per well. in 96-well black-bottomed microplates (Nunc fluoronunc, Fisherbioblock 2311 K) in 135 ⁇ l of complete culture medium and incubated at 37 ° C., 5% CO 2 , for 3 to 6 hours. The cells were then incubated with increasing concentrations of molecules diluted in dimethylsulfoxide (DMSO, Sigma D2650).
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • the molecules were added in a volume of 15 ⁇ l of a solution 10 times concentrated in a final volume of 150 ⁇ l, the final percentage of DMSO being 0.1%.
  • Cells were incubated at 37 ° C, 5% CO 2 , for 96 h.
  • the CelITiter-GIo TM test was carried out following the instructions of the supplier (Celltiter-GIo Luminescent Kit, PROMEGA # G7571). Briefly, the cell plates were equilibrated for about 30 min at RT and 100 ⁇ l per well of added Celltiter-GLO reagent. Cells were incubated for 1 hour at RT for cell lysis and signal stabilization. Intracellular ATP was quantified by luminescence measurement in relative luminescence units, 96 hours after the initiation of treatment, using a luminescence counter (Wallac). The tests were carried out in six replicates.
  • IC50 were calculated by linear regression with the XLfit software (IDBS, UK) using the formula 205.
  • Table I are given the biochemical activities, i.e. IC50 on AKT1 and S6K1; in Table II, the antiproliferative activities of some of the compounds are given for certain cell lines. It is found that the compounds tested, generally have an IC 50 of less than 10000 nM according to the cell line.
  • Table I [A: IC50 ⁇ 100 nM; B: IC50 between 100 and 500 nM and C: IC50 between 500 and 2000 nM]

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Abstract

L'invention est relative à des composés de formule (I) dans laquelle : E désigne un groupement : (i) de formule -NT-CO-O- ou -NT-CX-NT'- dans laquelle X désigne =O ou =S et T et T', pouvant être identiques ou différents, sont choisis indépendamment parmi H ou un groupe alkyle ou (ii) formant un cycle à 5 ou 6 chaînons qui est rattaché en position 5 ou 6 au noyau indazole par -NT- ou par l'atome d'azote N1; R1 représente un ou plusieurs substituant(s), choisis indépendamment l'un de l'autre lorsqu'il y en a plusieurs, pouvant être : un atome d'halogène, un groupe alkyle, alkényle, alkynyle, halogénoalkyle, halogénoalcoxy, aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, cycloalkyle, CN, NRR', OR, NO2, COOR, CONRR', NRCOR'; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alkényle ou alkynyle; R3 représente un ou plusieurs substituant(s), choisis indépendamment l'un de l'autre lorsqu'il y en a plusieurs et pouvant être : un atome d'halogène, un groupe alkyle, alkényle, alkynyle, halogénoalcoxy, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, CN, NRR', CF3, OR, NO2, COOR, CONRR', NRCOR'; R4 désigne un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle, alkényle, alkynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, -NR-CO-R', COOR, NRR', CHO, CONR(OR'); R et R', pouvant être identiques ou différents, désignent indépendamment l'un de l'autre : un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle, hétérocycloalkyle, cycloalkyle ou hétéroaryle; n1 représente un nombre entier allant de 0 à 5 et n3 un nombre entier allant de 0 à 3.

Description

NOUVEAUX INDAZOLES SUBSTITUES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN THERAPEUTIQUE
La présente invention est relative à de nouveaux composés chimiques du type indazoles substitués, aux compositions les contenant ainsi qu'à leur utilisation comme médicaments, notamment comme anticancéreux. L'invention est aussi relative au procédé de préparation de ces composés ainsi qu'à certains des intermédiaires réactionnels.
[Domaine technique]
A ce jour, la plupart des composés commerciaux utilisés en chimiothérapie posent des problèmes importants d'effets secondaires et de tolérance par les patients. La recherche de nouveaux agents anticancéreux s'est orientée ces dernières années vers des thérapies ciblant des enzymes ou d'autres biomolécules exprimées et/ou activées majoritairement dans les cellules cancéreuses. Une classe importante d'enzymes ayant fait l'objet de nombreuses études est la famille des protéines kinases.
Les protéines kinases sont une famille d'enzymes qui catalysent la phosphorylation de groupes hydroxyles de résidus spécifiques de protéines tels que des résidus tyrosine, serine ou thréonine. De telles phosphorylations peuvent largement moduler la fonction des protéines ; ainsi, les protéines kinases jouent un rôle important dans la régulation d'une grande variété de processus cellulaires, incluant notamment le métabolisme, la prolifération cellulaire, la différentiation cellulaire, la migration cellulaire ou la survie cellulaire. Parmi les différentes fonctions cellulaires dans lesquelles l'activité d'une protéine kinase est impliquée, certains processus représentent des cibles attractives pour traiter les maladies cancéreuses ainsi que d'autres maladies.
AGC désigne le groupe des protéines kinases cAMP-dépendantes/ protéines kinases G/protéines kinases C. La sous-famille AGC des kinases phosphoryle ses substrats au niveau des résidus serine et thréonine et participe à de nombreuses voies de signalisation bien connues, telles que la voie de signalisation de I1AMP cyclique (cAMP) , la signalisation du diacylglycérol, la réponse à l'insuline et à d'autres facteurs de croissance, l'apoptose et le contrôle de la traduction des protéines (Peterson et al., Curr. Biol. 1999, 9, R521 ). Cette sous- famille AGC inclut les protéines ROCK, PKA, PKB, PKC, PRK, P70S6K, SGK, RSK, GRK, MSK, PDK1 et PKG.
Les protéines kinases ribosomales p70S6K (1 et 2) appartiennent à la sous-famille AGC. Les kinases p70S6K catalysent la phosphorylation de différents substrats, et en particulier la phosphorylation et l'activation de la protéine ribosomale S6 qui est impliquée dans la régulation positive de la traduction des ARNm TOP. Ces ARNm contiennent une étendue oligopyrymidine à l'extrémité 5', nommée 5TOP, et codent pour des éléments essentiels de la machinerie de traduction des protéines (Volarevic et al. Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 2001, 65, 101-186). La phosphorylation de la protéine ribosomale S6 est directement associée à la régulation de la taille des cellules. p70S6K est activée en réponse à de nombreuses signaux extracellulaires incluant la voie des nutriments et la voie de transduction du signal des récepteurs de facteurs de croissance PI3K/mTOR (Hay and Sonenberg Gènes Dev. 2004, 18, 1926-1945). La protéine p70S6K est retrouvée activée et/ou amplifiée dans différents types de cancers incluant notamment le cancer du sein, les cancers de la thyroïde et les cancers présentant des mutations inactivant les suppresseurs de tumeurs TSC1 et/ou TSC2 (Miyakawa et al. Endocrin. J. 2003, 50, 77-83 ; Van der Hage et al, Br J. Cancer 2004, 90, 1543-50; McManus EJ & Alessi DR Nature CeII Biol. 2002, 4, E241-E216). Le rôle clé de p70S6K dans les cancers humains est également démontré par l'inhibition clinique de Pactivation de p70S6K observée dans le carcinome du rein chez des patients traités avec l'inhibiteur de mTOR CCI-779 (ester de la rapamycine) : une association linéaire significative entre la progression de la maladie et l'inhibition de l'activité de p70S6K a été rapportée (Peralba et al. Clinical Cancer Research 2003, 9, 2887-2892).
La protéine kinase AKT (aussi nommée PKB ou Rac-PK β) appartient également à la sous- famille AGC. C'est une kinase de la sous-famille des sérine/thréonine kinases (Hemmings, Science 1997, 275, 628). Trois isoformes d'AKT humaine, présentant une très forte homologie entre elles, ont été rapportées, AKT-1 , -2 et -3, aussi nommées PKBα, PKBβ et PKBγ (Cheng et al., Proct. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89, 9267-9271 ).
La voie PI3K/AKT est activée par de nombreux facteurs, tels que les facteurs de croissance comme, par exemple, le facteur de croissance dérivé des plaquettes PDGF (platelet-derived growth-factor) et le facteur de croissance IGF-1 (Insuline-like Growth Factor). L'activation de PI3K augmente les niveaux de phosphatidylinositol(3,4,5)-triphosphate (PIP3) à la membrane plasmique, et favorise ainsi le recrutement d'AKT à la membrane via son domaine PH (pleckstrin homology). Ceci permet son activation par phosphorylation par PDK1 sur la T308, T309 et T305 et par PDK2 sur la S473, S474 et S472 pour les 3 isoformes AKT-1 , -2 et -3, respectivement (Ηemmings Science 1997, 275, 628 ; Bellacosa et al., Oncogene 1998, 17, 313- 325j . Plusieurs kinases candidates ont été proposées pour PDK2, dont récemment le complexe mTOR-Rictor (Sarbassov dos D et al. Science 2005, 307, 1098-1101 ).
AKT joue un rôle clé dans la transduction des signaux extracellulaires venant notamment des récepteurs de facteurs de croissance à activité tyrosine kinase, via PI3K. AKT, en phosphorylant une grande variété de substrats, est impliquée dans de nombreuses fonctions cellulaires dont la survie et la prolifération cellulaires, la traduction des protéines, l'angiogenèse, la chimiorésistance et la radiorésistance (Alessi et al., Curr. Opin. Genêt. Dev. 1998, 8, 55-62). Les anomalies génétiques dans la voie PI3K/AKT sont fréquentes dans les cancers humains et jouent un rôle important dans la transformation cellulaire. En particulier, la fréquente déficience en phosphatase PTEN, régulateur négatif de la voie, dans un très grand nombre de cancers humains, induit l'activation constitutive d'AKT. Des mutations inactivatrices ou des délétions de PTEN ont été rapportées dans une grande variété de types de tumeurs incluant les glioblastomes, les mélanomes, les tumeurs du sein, de la prostate, du rein et de l'endomètre. AKT-2 a été retrouvé génétiquement amplifiée dans des carcinomes humains de l'ovaire, du sein et du pancréas (Testa JR. and Bellacosa A. Proct. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98, 10983- 10985 ; Cheng et al., Proct. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89, 9267-9271 ; Bellacosa et al., Int. J. Cancer 1995, 64, 280-285 ; Cheng et al., Proct. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93, 3636-3641 ; Yuan et al. Oncogene 2000, 19, 2324-2330;. Des amplifications d'AKT-1 ont été retrouvées dans des cancers gastriques humains fStaal et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1987, 84, 5034- 5037). L'activité kinase d'AKT-1 est retrouvée augmentée dans les cancers de la prostate et du sein, et ceci est associé avec un mauvais pronostic (Sun et al. Am. J. Pathol. 2001, 159, 431- 437). L'activité kinase d'AKT-3 est retrouvée augmentée dans différents types de cancer incluant notamment les cancers du sein déficients en récepteurs aux estrogènes, les cancers de la prostate insensibles aux androgènes (Makatani et al. J.Biol. Chem. 1999, 274, 21528- 21532J.
Les résultats expérimentaux indiquent que les protéines kinases AKT jouent un rôle clé dans la biologie de très nombreuses tumeurs et en particulier dans les maladies présentant des anomalies génétiques de la voie de transduction du signal PI3K/AKT. Par conséquent, l'inhibition sélective d'une ou plusieurs isoenzyme(s) AKT apparaît comme une approche prometteuse pour le traitement du cancer. Bloquer la kinase AKT devrait inhiber la prolifération des cellules tumorales, les rendre sensibles à l'apoptose et les rendre plus sensibles à la chimiothérapie et à la radiothérapie.
La résistance de nombreux types de cancers aux chimiothérapies conventionnelles est un facteur majeur limitant le succès des traitements du cancer ; la voie PI3K/AKT pourrait être ciblée pour surmonter la résistance chimiothérapeutique (McCormick Nature 2004, 428, 267-
269 ; Bellacosa et al. Cane. Biol. Therap 2004, 3, 268-275 ; West et al., Drug Résistance
Update 2002, 5, 234-248 ; Bianco et al. Oncogene 2003, 22, 2812-2822). Ainsi, des thérapies conventionnelles anti-prolifératives cytotoxiques et anti-angiogéniques ciblées pourraient compléter le mécanisme pro-apoptotique d'un inhibiteur d'AKT.
Ainsi, il est particulièrement désirable de mettre à disposition de nouveaux inhibiteurs de protéines kinases, notamment des kinases AGC. A ce titre, des inhibiteurs des kinases AKT (PKB) et/ou S6K seraient tout particulièrement avantageux. De tels inhibiteurs pourraient s'avérer particulièrement intéressants dans le traitement du cancer en tant qu'agents antiprolifératifs, inducteurs d'apoptose, antimétastatiques, anti-invasifs, anti-angiogéniques, radio-sensibilisants et chimio-sensibilisants. Par ailleurs, il est désirable de mettre à disposition de nouvelles combinaisons incluant les composés de la présente invention et un inhibiteur d'autres kinases de la voie PI3K/AKT comme IGF1 R, PI3K, PDK1 , mTOR et EIF4A.
[L'art antérieur]
La demande internationale WO 02/10137 décrit des composés de formule (a) :
Figure imgf000006_0001
pour lesquels A peut représenter une liaison simple, (CH2)a, (CH2)bCH=CH(CH2)c ou (CH2)bCDC(CH2)c et Ri un groupe aryle, hétéroaryle ou un hétérocycle fusionné avec un phényle. R2 peut représenter parmi d'autres possibilités un groupe -(CH2)bNR5C(=O)NR6R7 R6 et R7 pouvant être un groupe alkyle, aryle, arylalkyle, hétérocycle ou hétérocycloalkyle éventuellement substitué par 1 à 4 groupes R3 pouvant être un atome d'halogène, un groupe
OH, carboxy, alkyle, alcoxy, haloalkyle, acyloxy aryle, aryle substitué, arylalkyle, hétérocycle, hétérocycle substitué
La demande internationale WO 03/078402 décrit des composés anticancéreux de formule (b) :
Figure imgf000006_0002
pour lesquels X représente SO2NH, SO2O, NHSO2 ou OSO2 sur le cycle indazole et Z est un groupe alkyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, cycloalkyle éventuellement substitué. Le motif précédent n'est donc pas décrit non plus.
La demande internationale WO 2006/135383 décrit des composés antiviraux de formule (c) :
Figure imgf000006_0003
Dans les demandes précitées, le motif suivant qui caractérise les composés de l'invention :
Figure imgf000006_0004
n'est pas décrit. En particulier, pour WO 02/10137, le motif précédent résulte d'une sélection multiple pour le groupe R2. La demande internationale WO 2005/037792 décrit des composés de formule (d) relevant d'un domaine thérapeutique différent (traitement des troubles comportementaux, des psychoses, des formes d'anxiété, des phobies,...) :
Figure imgf000007_0001
(d) R2 peut être un groupe naphtalényle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, benzimidazolyle indazolyle, triazolyle, ... Le groupe E ainsi que la position 5 ou 6 sur le noyau indazole n'y sont pas décrits.
L'article de Current opinion in Drug Discovery & Development 2002, Vol.5, N°5, pp. 718-727 décrit des composés inhibiteurs de kinases présentant une liaison urée entre des cycles.
Aucun de ces documents ne décrit les composés selon l'invention.
[Description de l'invention] définitions générales
Dans le cadre de la présente invention, on utilise, sauf mention contraire dans le texte, les définitions suivantes : - atome d'halogène : un atome de fluor, de chlore, de brome et d'iode ;
- groupe alkyle : un groupe hydrocarboné aliphatique saturé, linéaire ou ramifié, de préférence, ayant de 1 à 20 atomes de carbone, de préférence de 1 à 5 atomes de carbone. On peut notamment citer les groupes suivants : méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, octyle, nonyle, décyle, dodécyle, hexadécyle, octadécyle, isopropyle, isobutyle, tertiobutyle, 2-éthylhexyle,
2-méthylbutyle, 2-méthylpentyle, 1-méthylpentyle et 3-méthylheptyle ;
- groupe alkényle : un groupe alkyle comprenant une ou plusieurs double(s) liaison(s) C=C. On peut citer les groupes suivants : allyle, pentènyle, hexènyle, octènyle ;
- groupe alkvnyle : un groupe alkyle comprenant une ou plusieurs triple(s) liaison(s) C≡C. On peut citer notamment les groupes suivants : hexynyle, heptynyle, octynyle ;
- groupe cycloalkyle : un groupe alkyle cyclique ayant de 3 à 10 atomes de carbone engagés dans la structure cyclique. On peut citer notamment les groupes suivants : cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle ;
- groupe aryle : un groupe mono- ou bicyclique aromatique de 6 à 10 atomes de carbone. On peut citer notamment les groupes suivants : phényle, napthyle, indényle, fluorényle ;
- groupe hétéroaryle : un groupe mono- ou bicyclique aromatique de 5 à 10 chaînons comprenant comme atomes formant le cycle, un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S ou N. On peut citer notamment les groupes suivants : pyrazinyle, thiényle, oxazolyle, furazanyle, pyrrolyle, 1 ,2,4-thiadiazolyle, naphthyridinyle, pyridazinyle, quinoxalinyle, phtalazinyle, l'imidazo[1 ,2-a]pyrïdine, rimidazo[2,1-b]thiazolyle, cinnolinyle, triazinyle, benzofurazanyle, azaindolyle, benzimidazolyle, benzothiényle, thiénopyridyle, thiénopyrimidinyle, pyrrolopyridyle, imidazopyridyle, benzoazaindole, 1 ,2,4-triazinyle, benzothiazolyle, furanyle, imidazolyle, indolyle, triazolyle, tétrazolyle, indolizinyle, isoxazolyle, isoquinolinyle, isothiazolyle, oxadiazolyle, pyrazinyle, pyridazinyle, pyrazolyle, pyridyle (Pyr), pyrimidinyle, purinyle, quinazolinyle, quinolinyle, isoquinolyle, 1 ,3,4-thiadiazolyle, thiazolyle, triazinyle, isothiazolyle, carbazolyle ;
- groupe hétérocvcloalkyle : un groupe cycloalkyle tel que défini précédemment comprenant en outre comme atomes formant le cycle, un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O ou S. Parmi ceux-ci, on peut notamment citer l'époxyéthyle, l'oxiranyle, l'aziridinyle, le tétrahydrofuranyle, le dioxolanyle, le pyrrolidinyle, le pyrazolidinyle, l'imidazolidinyle, le tétrahydrothiophényle, le dithiolanyle, le thiazolidinyle, le tétrahydropyranyle, le dioxanyle, le morpholinyle, le pipéridyle, le pipérazinyle, le tétrahydrothiopyranyle, le dithianyle, le thiomorpholinyle, le dihydrofuranyle, le 2-imidazolinyle, le 2,-3-pyrrolinyle, le pyrazolinyle, le dihydrothiophényle, le dihydropyranyle, le pyranyle, le tétrahydropyridyle, le dihydropyridyle, le tétrahydropyrinidinyle, le dihydrothiopyranyle, et les groupes correspondants issus de la fusion avec un noyau phényle, et plus particulièrement les cycles époxyéthyle, l'oxiranyle, le tétrahydrofuranyle, le dioxolanyle, le pyrrolidinyle, le tétrahydropyranyle, le dioxanyle, le morpholinyle, le pipéridyle, le pipérazinyle, le tétrahydrothiopyranyle, et plus particulièrement le tétrahydropyranyle.
Pour tous les composés décrits dans la présente l'invention, les groupes alkyle, alkényle, alkynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, cycloalkyle mentionnés ci-dessus peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs substituant(s). Ceux-ci peuvent être choisi(s) parmi les atomes halogène ou les groupes alkyle, alkényle, alkynyle, aryle, CN, NRR', CF3, OR, COOR, CONRR', COR, hétéroaryle, hétérocycle, cycloalkyle, -SO2NRR', ces substituants pouvant être eux-mêmes substitués par un ou plusieurs substituants choisi(s) parmi les atomes halogène, ou un groupe alkyle, alkényle, alkynyle, aryle, CN, NRR', CF3, OR, COOR, CONRR', COR, hétéroaryle, hétérocycle, cycloalkyle, -SO2NRR1.
Selon un 1er aspect, l'invention est relative à des composés de formule (I)
Figure imgf000009_0001
E désigne un groupement de formule -NT-CO-O- ou -NT-CX-NT'- rattaché en position 5 ou 6 par -NT- au noyau indazole, dans laquelle X désigne =O ou =S et T et T', pouvant être identiques ou différents, sont choisis indépendamment parmi H ou un groupe alkyle. E peut être plus particulièrement l'un des groupements suivants : -NH-CO-O-, -NH-CO-NH-, -NH-CS-NH-, - NH-CO-Nalkyle-, de préférence -NH-CO-NMe-, ou -Nalkyle-CO-NH-, de préférence -NMe-CO- NH-. De manière préférentielle, E désigne -NH-CO-O- (-NH- étant attaché au noyau indazole).
E peut être également sous forme d'un cycle à 5 ou 6 chaînons de formule
Figure imgf000009_0002
(attaché au noyau indazole par l'atome d'azote N1). Par exemple, E peut être l'un des groupements suivants :
Figure imgf000009_0003
R1 représente un ou plusieurs substituant(s), choisis indépendamment l'un de l'autre lorsqu'il y en a plusieurs, parmi : un atome d'halogène, un groupe alkyle, alkényle, alkynyle, halogénoalkyle, halogénoalcoxy, aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, cycloalkyle, CN, NRR', OR, NO2, COOR, CONRR', NRCOR'. R et R', pouvant être identiques ou différents, désignent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle, hétérocycloalkyle, cycloalkyle ou hétéroaryle.
En tant que groupe alkyle, R1 peut être notamment un groupe CH2NHR. En tant que groupe alkynyle, R1 peut être un groupe -C≡C-R. En tant que groupe aryle, R1 peut être un groupe phényle (Ph), éventuellement substitué par au moins un substituant, par exemple choisi parmi -
CH2OR1 -NHCOR, -NHCH2R. En tant que groupe -COOR, R1 peut être notamment -COOH ou
COOalkyle (par ex. COOEt). En tant que groupe -CONHR, R1 peut être notamment -CONHPh ou -CONH-C-C6H11, le groupe phényle pouvant être éventuellement substitué, par ex. R1 pourra être -CONH^-1Bu)Ph. En tant que groupe halogénoalkyle, R1 peut être notamment -CF3. En tant que groupe halogénoalcoxy, R1 peut être notamment -OCF3. R1 peut être l'un de ceux décrits dans le tableau I. R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alkényle ou alkynyle. R2 peut être par exemple le groupe méthyle ou allyle -CH2-CH=CH2. R2 peut être l'un de ceux décrits dans le tableau I.
R3 représente un ou plusieurs substituant(s), choisis indépendamment l'un de l'autre lorsqu'il y en a plusieurs, parmi : un atome d'halogène, un groupe alkyle, alkényle, alkynyle, halogénoalcoxy (par ex. -OCF3), aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, -CN, -NRR', - CF3, -OR, -NO2, -COOR, -CONRR', -NRCOR'. R3 désigne plus particulièrement un atome d'halogène, notamment le fluor, ou un groupe alkyle, notamment le groupe méthyle. R3 pourra être l'un de ceux décrits dans le tableau I.
R4 désigne un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle, alkényle, alkynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, -NR-CO-R', -COOR, -NRR1, -CHO, -CONR(OR1). R4 pourra être l'un de ceux décrits dans le tableau I.
En tant que groupe alkyle, R4 peut être le groupe méthyle ou -CH2CH2Ph.
En tant que groupe alkynyle, R4 peut être -C≡C-R, R désignant un groupe aryle ou hétéroaryle. Le groupe aryle est plus particulièrement le groupe phényle, éventuellement substitué par un atome de fluor en position 3 ou 4. Le groupe hétéroaryle peut être le groupe 3-pyridinyle.
En tant que groupe aryle, R4 peut être le groupe phényle, éventuellement substitué par le groupe -SO2NH2 en position 4.
En tant que groupe hétéroaryle, R4 peut être notamment le groupe 2-, 3- ou 4-pyridinyle ou bien le groupe benzimidazolyle.
En tant que groupe -NR-CO-R1, R4 peut être le groupe -NH-CO-Ph.
En tant que groupe -NRR1, R4 peut être -NH2. ni représente un nombre entier allant de O à 5 et ri3 un nombre entier allant de O à 3 (lorsque n-\ et/ou n3 = O, il n'y aucun aucun substituant). De préférence, n, = 0, 1 ou 2 et/ou n3 = O ou 1.
On mentionne les composés de formule (I) pour lesquels :
• R1 représente un ou plusieurs substituant(s), choisis indépendamment l'un de l'autre lorsqu'il y en a plusieurs, parmi : un atome d'halogène, un groupe -COOR ou -CONRR1 ;
• R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, ou alkényle ;
• R3 représente un atome d'halogène ; " R4 désigne un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle, aryle, hétéroaryle, -NR- CO-R1 ou -NRR' ; • R et R', pouvant être identiques ou différents, désignent indépendamment l'un de l'autre : un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou aryle ;
• Fi1 représente un nombre entier allant de 0 à 5 et n3 un nombre entier allant de 0 à 3.
Parmi les composés de formule (I), on distingue un 1er sous-groupe pour lequel In1=O, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou alkényle, n3=0 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle. R2 peut être un groupe alkyle ou alkényle, par exemple méthyle ou allyle, et R4 un atome d'hydrogène. R2 et R4 peuvent être tous deux un groupe alkyle, par exemple respectivement méthyle et méthyle ou bien méthyle et -CH2CH2Ph.
Parmi les composés de formule (I), on distingue un 2ème sous-groupe pour lequel R1 représente un atome d'halogène, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, n3=0 et R4 représente un atome d'hydrogène. De préférence, ^=2 et R1 représente un atome de fluor et/ou de chlore. R2 peut être le groupe méthyle.
Parmi les composés de formule (I), on distingue un 3ème sous-groupe pour lequel P1=O, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, n3=0 et R4 représente un groupe aryle ou hétéroaryle. En tant que groupe aryle, R4 peut être le groupe phényle, éventuellement substitué par le groupe -SO2NH2 en position 4. En tant que groupe hétéroaryle, R4 peut être le groupe 2-, 3- ou 4-pyridinyle ou le groupe benzimidazolyle. R2 peut être le groupe méthyle.
Parmi les composés de formule (I), on distingue un 4ème sous-groupe pour lequel P1=O, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, n3=0 et R4 représente un groupe -C≡C- R, R désignant un groupe aryle ou hétéroaryle. En tant que groupe aryle, R peut être le groupe phényle, éventuellement substitué par un atome de fluor en position 3 ou 4. En tant que groupe hétéroaryle, R peut être le groupe 3-pyridinyle. En tant que groupe alkyle, R2 peut être un groupe méthyle.
Parmi les composés de formule (I), on distingue un 5ème sous-groupe pour lequel Ci1=O, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, R3 représente un atome d'halogène ou un groupe alkyle et R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe -NRR' ou -NR-CO-R. En tant que groupe -NRR', R4 peut être -NH2. En tant que groupe -NR-CO-R', R4 peut être le groupe -NH-CO-Ph. De préférence, n3=1. R2 peut être le groupe méthyle. R3 peut être un atome de fluor.
Parmi les composés de formule (I), on distingue un 6ème sous-groupe pour lequel R1 est choisi parmi : un groupe alkyle, alkényle, alkynyle, halogénoalkyle, halogénoalcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, cycloalkyle, -CN, -NRR", -OR1 -NO2, -COOR, -CONRR', -NRCOR', R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, n3=0 et R4 représente un atome d'hydrogène. De préférence, P1=L R2 peut être le groupe méthyle. R1 peut être l'un des groupes suivants : 3-COOEt, 3-CONH-(4-fBu)Ph ou 3-CONHPh. Parmi les composés de formule (I), on distingue un 7ème sous-groupe pour lequel ^=O1 1 ou 2 et R1 représente un atome d'halogène, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, n3=0 ou 1 et R3 représente un atome d'halogène, R4 représente -NH2, -CH2CH2Ph, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, aryle (de préférence un groupe phényle substitué par le - SO2NH2 en position 4), hétéroaryle (de préférence le groupe 2, 3 ou 4-pyridinyle ou benzimidazolyle), -C≡C-R, R désignant un groupe aryle (de préférence le groupe phényle, éventuellement substitué par un atome de fluor en position 3 ou 4) ou hétéroaryle (de préférence le groupe 3-pyridinyle).
Pour tous les composés décrits, E désigne plus particulièrement -NH-CO-O- ou -NH-CO-NH- et est rattaché par le -NH- à l'indazole. De préférence aussi, il est rattaché en position 5.
Plus préférentiellement, les composés peuvent être choisis dans la liste suivante :
• 1-(1H-indazol-5-yl)-3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]urée ((S,2S),(R,2R))
• 1-(1H-indazol-6-yl)-3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]urée ((S,2S),(R,2R))
• 1 -{(S)-(3-chloro-5-fluorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3-(1 tf-indazol-5-yl)urée » 1 -{(S)-(3,4-dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3-(1 H-indazol-5-yl)urée
• 1 -[(3-chloro-5-fluorophényl)(pipéridin-2-yl)méthyl]-3-(1 /-/-indazol-5-yl)urée
• 1-{(R)-(3,4-dichlorophényl)[(2R)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3-(1H-indazol-5-yl)urée
• 1-{(S)-(3,5-dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3-(1H-indazol-5-yl)urée
• 1 -{(S)-(phényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]métrιyl}-3-(1 H-indazol-5-yl)urée • 1-{(R)-(phényl)[(2R)-pipéridin-2-yl]métrιyl}-3-(1H-indazol-5-yl)urée
• 1 -{(S)-(phényl)[(2S)-1 -allylpipéridin-2-yl]méthyl}-3-(1 H-indazol-5-yl)urée
• 1-[(3-chloro-5-fluorophényl)(1-méthylpipéridin-2-yl)méthyl]-3-(1H-indazol-5-yl)urée
• 4-[5-({[(1 -méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]carbamoyl}amino)-1 H-indazol-3-yl]benzène sulphonamide ((S,2S),(R,2R)) • 1 -[(1 -méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]-3-(3-pyridin-4-yl-1 H-indazol-5-yl)urée ((S,2S),(R,2R))
• 1-[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]-3-(3-pyridin-3-yl-1H-indazol-5-yl)urée ((S,2S),(R,2R))
• 1 -[(1 -méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]-3-(3-pyridin-2-yl-1 H-indazol-5-yl)urée ((S,2S),(R,2R))
• 1-{(S)-(3,4-dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3-(3-pyridin-4-yl-1H-indazol-5-yl)urée
• 1 -[3-(1 H-benzimidazol-2-yl)-1 H-indazol-5-yl]-3-[(1 -méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]urée ((S,2S),(R,2R))
• 3-méthyl-5-({[(1 -méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]carbamoyl}amino)-1 H-indazole ((S,2S),(R,2R))
• 1 -(3-amino-7-fluoro-1 H-indazol-5-yl)-3-[(1 -méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]urée ((S,2S),(R,2R))
• 1 -(7-fluoro-1 H-indazol-5-yl)-3-[(1 -méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]urée ((S,2S),(R,2R))
• 1 -{3-[(3-fluorophényl)éthynyl]-1 H-indazol-5-yl}-3-[(1 -méthylpipéridin-2-yl)(phényl) méthyl]urée ((S,2S),(R,2R))
• 1-[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]-3-[3-(phénylethynyl)-1 H-indazol-5-yl]urée ((S,2S),(R,2R))
• 1 -{3-[(4-fluorophényl)éthynyl]-1 H-indazol-5-yl}-3-[(1 -méthylpipéridin-2-yl)(phényl) méthyl]urée ((S,2S),(R,2R))
• 1-[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]-3-[3-(pyrid-3-ylethynyl)-1 H-indazol-5-yl]urée ((S,2S),(R,2R)) • 1-{(S)-(3,4-dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3-[3-(phénylethynyl)-1 H-indazol-5-yl]urée
. 1 -[(1 -méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]-3-[3-(2-phénylethyl)-1 H-indazol-5-yl]urée ((S,2S),(R,2R))
• N-[5-({[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]carbamoyl}amiπo)-1 H-indazol-3-yl]benzamide ((S,2S),(R,2R)) • 1-(3-amino-1 H-indazol-5-yl)-3-{(S)-(3,4-dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}urée
• 1-(1 H-indazol-5-yl)-3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)-phénylméthyl]-1 ,3-dihydro-imidazol-2-one ((S,2S),(R,2R))
• 1 -{(S)-(3,4-dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3-(1 H-indazol-5-yl)thiourée
• (3,5-dichlorophényl)[pipéridiπ-2-yl]méthyl 1 H-indazol-5-ylcarbamate ((S,2S),(R,2R)) • (S)-(3-chloro-5-fIuorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl 1 H-indazol-5-ylcarbamate
• (3-chloro-5-fIuorophényl)(1-méthylpipéridin-2-yl)méthyl 1 H-indazol-5-yl carbamate
• (R)-(3,4-dichlorophényl)[(2R)-pipéridin-2-yl]méthyl 1 H-indazol-5-ylcarbamate.
• (S)-(3,4-dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl 1 H-indazol-5-ylcarbamate
• (R)-(3,4-dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl 1 H-indazol-5-ylcarbamate • (S)-(3-chloro-5-fluorophényl)[(2R)-pipéridin-2-yl]méthyl 1 H-indazol-5-ylcarbamate
• (R)-(3-chloro-5-fluorophényl)[(2R)-pipéridin-2-yl]methyl 1 H-indazol-5-ylcarbamate
• 1 H-indazol-5-ylcarbamate de [3-(anilinocarbonyl)phényl][(2S)-pipéridin-2-yl]méthyle
• (S)-(3-Trifluorométhylphényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl 1 H-indazol-5-ylcarbamate
• (S)-(3-lodophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl 1 H-indazol-5-ylcarbamate • (S)-(3-Bromo-phényl[(2S)-pipéridin-yl]méthyl 1 H-indazol-ylcarbamate
• (1H-lndazol-5-yl)-carbamate de (S)-(3-cyclohexylcarbamoyl-phényl)-(S)-pipéridin-2-yl-méthyle
• (7-Fluoro-1 H-indazol-5-yl)-(S)-(3,4-dichloro-phényl)-(S)-pipéridin-2-yl-méthyl carbamate
• (7-Fluoro-1 H-indazol-5-yl)-(S)-(3-chloro-5-fluoro-phényl)-(S)-pipéridin-2-yl-méthyl carbamate
• (6-Fluoro-1 H-indazol-5-yl)-(S)-(3-chloro-5-fluoro-phényl)-(S)-pipéridin-2-yl-méthyl carbamate
Les composés selon l'invention peuvent comporter au moins deux carbones asymétriques, ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères, de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges font également partie de l'invention. Les composés selon l'invention peuvent aussi exister sous forme d'hydrates ou de solvates, c'est-à-dire sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécule(s) d'eau ou d'un solvant. Ces hydrates ou solvates font également partie de l'invention. Les composés selon l'invention peuvent aussi exister sous forme de sels c'est-à-dire de composés d'addition des composés selon l'invention avec des acides ou des bases, organiques ou inorganiques. On parle plus spécifiquement de « sels pharmaceutiquement acceptables » lorsque les acides ou les bases sont non toxiques et permettent de conserver les propriétés pharmacologiques des composés selon l'invention. Les sels sont préparés selon les techniques connues de l'homme du métier (voir par ex. H.Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6ème édition, 1995, pp.196 et 1456-1457). Les composés selon l'invention peuvent aussi le cas échéant exister sous différentes formes tautomériques, lesquelles sont comprises dans l'invention. Ainsi, les composés selon l'invention peuvent être sous forme (i) racémique, ou enrichie en un stéréoisomère, ou enrichie en un énantiomère et/ou (ii) salifiée et/ou (iii) hydratée ou solvatée.
Selon un 2ème aspect, les composés selon l'invention peuvent être utilisés pour la préparation d'un médicament, notamment d'un médicament destiné à prévenir et/ou traiter un cancer (anticancéreux). L'invention est aussi relative à un médicament comprenant un composé selon l'invention.
Selon un 3ème aspect, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant en tant que principe actif un composé selon l'invention en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable (selon le mode d'administration choisi). La dose de principe actif administrée sera adaptée par le praticien en fonction de la voie d'administration au patient et de l'état de ce dernier.
La composition pharmaceutique peut se présenter sous forme solide, liquide ou de liposomes selon le mode d'administration choisi. Les formes solides sont constituées de poudres, gélules ou comprimés. Les supports utilisés pour les formes solides sont constitués notamment de supports minéraux ou organiques. Les formes liquides sont constituées de solutions, de suspension ou de dispersion.
Les composés de la présente invention peuvent être administrés seuls ou en mélange avec au moins un autre anticancéreux. Celui-ci peut être choisi parmi :
• les agents de chimiothérapie tels que les agents alkylants, les dérivés du platine, les agents antibiotiques, les agents antimicrotubules, les taxoïdes, les anthracyclines, les inhibiteurs de topoisomérases des groupes I et II, les fluoropyrimidines, les analogues de cytidine, les analogues d'adénosine, les enzymes, ainsi que les hormones oestrogéniques et androgéniques ;
• les agents antivasculaires ou anti-angiogéniques ; • les autres inhibiteurs de kinases et en particulier des kinases de la voie de transduction PI3K/AKT (cf. Rapamycin et analogue Temsirolimus), ainsi que les inhibiteurs de récepteurs à activité tyrosine kinase avec en particulier EGFR (cf Tarceva), HER2 et IGFR, les inhibiteurs de diverses voies de transduction du signal avec en particulier les inhibiteurs de la voie MAPK comme les inhibiteurs de MEK1/2, et les inhibiteurs d'autres voies jouant un rôle clé dans le processus de cancérisation, comme la voie Notch ;
• les inhibiteurs d'autres biomolécules comme les inhibiteurs d'histone désacétylase, les inhibiteurs de COX-2, les inhibiteurs de MMP, les inhibiteurs du protéasome.
Il est également possible de combiner les composés selon l'invention avec un traitement par radiations. Ce traitement peut être administré simultanément, séparément ou séquentiellement. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade à traiter. Les combinaisons des composés de l'invention avec les agents cités ci-dessus ou les radiations sont un autre objet de la présente invention.
Selon un 4ème aspect, l'invention est relative à un procédé de préparation des composés selon l'invention. Ceux-ci sont obtenus à partir des composés précurseurs de formule (IA), (IB) ou (IC) qui sont préparés selon l'un des Schémas décrits ci-après. Dans les Schémas qui suivent, A représente R2 (sauf H) ou un groupement protecteur PG1. B représente H ou un groupement protecteur PG2.
Selon la nature des composés (IA), (IB) ou (IC), une ou plusieurs étape(s) de déprotection, éventuellement suivie(s) ou précédée(s) d'une alkylation de NH en NR2 sont nécessaires pour obtenir les composés de formule (I) :
(i) si A = R2 et B = H : aucune étape supplémentaire n'est nécessaire ;
(ii) si A = R2 et B = PG2 : étape de déprotection de PG2 en H ;
(iii) si A = PGi et B = H : étape de déprotection de PG1 en H, éventuellement suivie ou précédée d'une réaction d'alkylation de NH en NR2 ; (iv) si A = PG1 et B = PG2 : étape de déprotection de PG1 en H, étape de déprotection de PG2 en H, éventuellement suivies ou précédées d'une réaction d'alkylation de NH en NR2.
Les groupements protecteurs PG1 et PG2 sont introduits à l'étape de protection afin d'éviter les réactions secondaires non désirées lors d'une ou de plusieurs étape(s) réactionnelles et ils sont éliminés lors de l'étape de déprotection. On trouvera des exemples de groupements protecteurs dans T.W.Greene et coll. « Protective Groups in Organic Synthesis », 3"* édition, 1999, Wiley- Interscience ou encore dans J.F.W. McOmie « Protective Groups in Organic Chemistry », Plénum Press, 1973. Comme exemples de groupements protecteurs, on peut citer le carbamate de terf-butyle (BOC), le groupement allyle -CH2-CH=CH2 ou le groupement [2- (triméthylsilyl)éthoxy]méthyl (SEM). Il est entendu que pour certains des composés de l'invention, il peut être nécessaire d'introduire à une ou plusieurs étapes de la synthèse, d'autres groupements protecteurs d'autres fonctions chimiques. Les deux groupements protecteurs PG1 et PG2 peuvent être identiques ou différents. L'étape de déprotection consiste à enlever le(s) groupement(s) protecteur(s) par application de conditions expérimentales adaptées et connues de l'homme du métier.
Préparation des composés (IA) avec E = -NT-CO-O- (fonction carbamate)
Les composés (IA) sont préparés selon le Schéma 1 par couplage des composés P1 et P2 à l'aide d'un agent permettant d'introduire le motif C=O :
Figure imgf000016_0001
Schéma 1
L'agent peut être par exemple le phosgène, le triphosgène ou le carbonate de N1N1- disuccinimidyle. La réaction est conduite dans un solvant tel que le dichlorométhane (DCM) ou l'acétonitrile, de préférence en présence d'une base (par ex. triéthylamine). La température est comprise de préférence entre 00C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. De préférence, on met en contact d'abord P1 avec l'agent, puis on ajoute P2.
Les composés P1 peuvent être préparés selon l'enseignement de WO 2003/089411 ou selon le procédé du Schéma 2 à partir d'un aldéhyde (1 ) et d'un organomagnésien (2). La réaction est conduite dans un solvant inerte (par ex. éther diéthylique, tétrahydrofuranne) à une température comprise entre -700C et 200C:
Figure imgf000016_0002
d) (2) P1
Schéma 2
Les aldéhydes (1 ) peuvent être commerciaux ou préparés par application ou adaptation des méthodes décrites par Molander, Gary A. et al. Tetrahedron 2005, 61(10), 2631-2643 ou Yan, Lin et al., Bioorganic & Médicinal Chemistry Letters 2004, 14(19), 4861-4866 ou Balboni, Gianfranco et al., European Journal of Médicinal Chemistry 2000, 35(11 ), 979-988 ou Alibes, Ramon et al., Organic Letters 2004, 6(11), 1813-1816. Les organomagnésiens (2) peuvent être commerciaux ou préparés par application ou adaptation des méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
Préparation des composés (IB) avec E = -NT-CX-NT' -
11èèrree vvooiiee :: lleess ccoommppoossééss ((IIBB)) ssoonntt pprrééppaarrééss sseelloonn llee SSccIhéma 3 par couplage des composés P3 et P2 à l'aide d'un agent permettant d'introduire le motif C=O ou C=S :
Figure imgf000017_0001
Schéma 3
Dans le cas où X=O, l'agent peut être par exemple le phosgène, le triphosgène ou le carbonate de N,N'-disuccinimidyle. La réaction est conduite dans un solvant tel que le DCM ou l'acétonitrile, de préférence en présence d'une base (par ex. triéthylamine). La température est comprise de préférence entre 00C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. Dans le cas où X = S, l'agent peut être le disulfure de carbone (CS2). La réaction est conduite dans un solvant tel que l'éthanol, de préférence en présence d'une base comme la potasse. La température est comprise entre 00C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. On peut aussi s'inspirer des méthodes décrites par Patel, H. et al., Indian Journal of Heterocyclic Chemistry 2006, 15(3), 217-220. De préférence, on met en contact d'abord P2 avec l'agent, puis on ajoute P3.
2ème voie : selon une variante, les composés (IB) pour lesquels X = O peuvent également être obtenus selon le Schéma 4 par couplage des composés P3 et P'2 :
Figure imgf000017_0002
Schéma 4
Z représente un groupe phényle, éventuellement substitué par NO2. Les composés P'2 peuvent être préparés à partir de P2 par transformation de la fonction aminé -NHT des composés P2 en fonction carbamate -NT-CO-O-Z à l'aide du chloroformiate Z-O-COCI, de préférence en présence d'une base (par ex. triéthylamine). La réaction de transformation est conduite dans un solvant comme le THF à une température comprise entre 00C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. Il n'est pas nécessaire d'isoler les composés P'2 pour l'étape ultérieure. Le couplage entre les composés P'2et P3 peut être conduit dans un solvant comme l'acétonitrile ou le THF à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. On peut également utiliser les micro-ondes pour cette dernière étape comme décrit par Castelhano, Arlindo L. et al. Bioorganic & Médicinal Chemistry Letters 2005, 15(5), 1501- 1504. 3ème voie : les composés (IB) pour lesquels T = H peuvent également être obtenus par couplage des composés P3 et P4 (Schéma 5). Cette réaction s'effectue dans un solvant comme le DCM à une température comprise entre O0C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Figure imgf000018_0001
Schéma 5
Les composés P4 avec X=O peuvent être préparés par application des méthodes décrites par I. Drizin et al., Bioorganic & Médicinal Chemistry 2006, 14(14), 4740-4749 et ceux avec X=S par application des méthodes décrites dans WO 2002081453 ou CH 605858.
Les composés P3 avec T=H peuvent être préparés selon l'enseignement de WO 2003/089411. Ils peuvent aussi être préparés selon le procédé du Schéma 6 à partir des composés P1 pour lesquels A désigne un groupe alkyle ou allyle, introduit par N-alkylation :
Figure imgf000018_0002
Schéma 6
La Λ/-alkylation est réalisée au moyen d'un halogénure de A, en présence d'une base comme le carbonate de potassium, dans un solvant polaire comme l'acétonitrile à une température comprise entre 00C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. La fonction alcool de P1 peut être ensuite transformée en groupe nucléofuge, par exemple un chlore, par action du chlorure de mésyle en présence de carbonate de potassium dans un solvant chloré comme le DCM à une température comprise entre 00C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. On fait ensuite réagir le groupe nucléofuge avec de l'ammoniaque en solution dans du méthanol à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les composés P3 avec T différent de H peuvent être préparés par Λ/-monoalkylation par application des méthodes usuelles connues de l'homme du métier. Par exemple, la fonction aminé primaire NH2 peut être convertie en aminé secondaire NH-T (Schéma 7) par action d'un dérivé carbonylé T'-CHO en présence d'un agent réducteur comme l'hydrure double de lithium et d'aluminium (LiAIH4) ou le triacétoxyborohydrure de sodium (NaBH(OAc)3) dans un solvant comme de DMF ou le THF à une température comprise entre 00C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Figure imgf000019_0001
Schéma 7
Préparation des composés (IC) avec E sous forme d'un cycle à 5 ou 6 chaînons Les composés (IC) peuvent être préparés selon le Schéma 8 selon l'une des trois voies indiquées. F et F' représentent deux fonctions identiques ou différentes capables de réagir avec une fonction aminé pour former le cycle.
Schéma 8
E : ι=i : on pourra se reporter à : WO 2006/136553 (cf. pages 17-18, réaction (XIII)^(V- B)) ou WO 2005/121122 (cf. intermédiaires (X) et (XII)). Les composés intermédiaires suivants peuvent être utilisés :
Figure imgf000019_0003
E :
Figure imgf000020_0001
: on pourra se reporter à : Yasuda, Nobuyoshi et al., J.Org.Chem. 2004, 69(6),
1959-1966 ; Mayer, Patrice et al., J.Med.Chem. 2000, 43(20), 3653-3664 ; Yang, Dan et al. Organic Letters 2004, 6(10), 1577-1580. On peut ainsi hydrogéner le groupement E précédent,
Figure imgf000020_0002
on pourra se reporter à : Sigachev, Andrey S. et al., Journal of Heterocyclic Chemistry 2006, 43(5), 1295-1302 ; Randolph, John T. et al., Bioorganic & Médicinal Chemistry 2006, 14(12), 4035-4046 ; Kawato, Haruko C. et al. Organic Letters 2001, 3(22), 3451-3454.
on pourra se reporter à : Deck, L. M. et al. Journal of Heterocyclic
Figure imgf000020_0004
680 ;_Lee, Chang Kiu et al., Bulletin ofthe Korean Chemical Society 1991 , 12(3), 343-7 ; Soliman, Raafat et al. Journal of Pharmaceutical Sciences 1981, 70(8),
952-6,
on pourra se reporter à : Moustafa, Ahmed H. et al. Journal of Chemical
Figure imgf000020_0005
Research 2005, 5, 328-331 ;_Juaristi, Eusebio et al. Helvetica Chimica Acta 2002, 85(7), 1999- 2008 ; Chapoteau, Eddy et al. J.Org.Chem. 1992, 57(10), 2804-8.
Préparation des indazoles
Le composé P2 avec T=H peut être obtenu selon le Schéma 9 par réduction du composé nitro correspondant P5 :
Figure imgf000020_0003
Schéma 9 La réduction peut être réalisée selon une méthode usuelle pour l'homme de métier, par exemple à l'aide de formiate d'ammonium en présence d'un catalyseur au palladium sur charbon (Ram, S. Tetra.Let. 1984, 25, 3415), à l'aide de sulfate ferreux (Castellano, S. J.Het.Chem. 2000, 37(6), 949) ou à l'aide de chlorure d'étain, à l'aide d'hydrogène en présence d'un catalyseur comme le palladium sur charbon ou le nickel de Raney. On pourra s'inspirer aussi des conditions de réduction données dans les exemples de la demande FR 2836914. Le composé P2 avec T différent de H est préparé par Λ/-monoalkylation (cf. Schéma 7) à partir du composé P2 avec T=H.
Le composé P5 est quant à lui obtenu par nitration du composé P6 selon le Schéma 10 :
Figure imgf000021_0001
Schéma 10
La nitration peut être réalisée selon une méthode usuelle pour l'homme de métier par exemple à l'aide d'un mélange acides nitrique/sulfurique à une température comprise entre 200C et la température d'ébullition du mélange réactionnel. Pour plus de détails sur la réaction de nitration, on pourra se reporter à l'ouvrage suivant : « Nitration : methods and mechanisms, Olah et coll., VCH1 New- York, 1989 ». On pourra aussi adapter les conditions des exemples de la demande FR 2836914.
Préparation des composés P5 et Pg
Les composés P5 et P6 peuvent être obtenus selon différentes voies de synthèse. L'une d'entre elles est une cyclisation respectivement des composés P7 et P8 en présence d'hydrazine, suivie éventuellement de l'introduction du groupement protecteur PG2 (Schéma 11 ) :
Figure imgf000021_0002
Schéma 11
La réaction de cyclisation est conduite de préférence dans un solvant inerte tel qu'un alcool (par ex. méthanol, éthanol) à une température comprise entre 00C et la température d'ébullition du mélange réactionnel. Les composés P8 peuvent être commerciaux ou préparés par application ou adaptation des méthodes décrites dans les articles suivants : Chem.Pharm.Bull. 1997, 45(9), 1470, Kumazawa, E.; J.Med.Chem. 1991, 34(5), 1545, Bellamy, F.D.; Synth. Commun. 1991 , 21(4), 505, Deutsch, J.; J.HetChem. 1996, 33(3), 831 , Varvarescou, A. ou bien dans WO 93/22287. Une autre méthode d'obtention des composés P5 ou P6 consiste à faire réagir respectivement les composés P9 ou P10 avec un nitrite RONO (nitrite de sodium, de terf-butyle, d'isoamyle par ex.) en présence d'un acide (par ex. acide acétique) ou d'un anhydride d'acide (anhydride acétique par ex.), de préférence à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du mélange réactionnel (Schéma 12).
Figure imgf000022_0001
Schéma 12
Les composés P5 et P6 avec R4=NH2 peuvent être obtenus par cyclisation respectivement des composés P11 et P12 en présence d'hydrazine (Stocks, M. J.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2005, 15(14), 3459-3462 ; Lukin, K. J.Org.Chem. 2006, 71 (21), 8166-8172), suivie éventuellement de l'introduction de PG2 (Schéma 13).
Figure imgf000022_0002
Schéma 13
II est entendu que pour des facilités de synthèse et pour certains des composés, R4 peut être introduit avant ou après couplage, à partir d'un précurseur de R4, noté R'4 (Schéma 14). Ainsi, on peut d'abord transformer R'4 en R4, puis réaliser le couplage (voie 1). On peut aussi réaliser d'abord le couplage, puis transformer ensuite R'4 en R4 (voie 2). Dans ce Schéma, C désigne l'un des groupements suivants : THN- ; Z-O-CO-NT- ; XCN- ou NO2-.
Figure imgf000023_0001
(IA) ou (IB) ou (IC)
Schéma 14
Ainsi, il est possible de transformer R'4=NH2 en : • R4=NRR' : par alkylation à l'aide d'un halogénure (R)(R')-Hal. La réaction est conduite en présence d'une base à une température comprise entre O0C et la température d'ébullition du milieu réactionnel (cf. H.Kawakubo et coll., Chem. Pharm. Bull. 1987, 35(6), 2292) ;
• R4=NHR, R représentant un groupe alkyle disubstitué : par une réaction à l'aide d'un aldéhyde ou d'une cétone en présence d'un agent réducteur (cf. M.B.Smith et J.March, Wiley Interscience, « Advanced Organic Chemistry », 5ème édition, p.1185) ;
• R4=NH-C(^)-R' : par acylation à l'aide d'un agent acylant permettant d'introduire le groupement R'CO- ; ce dernier peut être un chlorure d'acide R'-C(=O)CI (de préférence en présence d'un base comme la pyridine, triéthylamine, diisopropyléthylamine ; réaction dans un solvant inerte tel que le DMF, THF ; cf. G.Daidone et coll. « Heterocycles » 1996, 43(11 ), 2285), un anhydride d'acide (R'CO)2O (réaction dans un solvant inerte tel que le DMF, THF ou dans l'anhydride lui-même (cf. F.AIbericio Synth. Commun. 2001, 41(2), 225 ; G.Procter Tetrahedron 1995, 51(47), 12837) ou un acide R'COOH (cf. M.Bodanszky et coll. « Principles of Peptide Synthesis », Springer-Verlag, New York, 1984, 9-58).
De même, R'4=CHO peut être transformé en R4=benzimidazole par action de o-phenylène diamines par application des méthodes usuelles pour l'homme de métier. Et, R4 = groupe alkyle, alkylène, alkynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR-CO-R', COOR, NRR1, CHO,
CONR(OR') peut être obtenu par des réactions mettant en jeu la chimie du palladium (cf.
A.Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419 ; J.Stille Angew.Chem.Int.Ed. 1986, 25, 508 ;
R.F.HECK, Org. React. 1982, 27, 345; K.Sonogashira, Synthesis 1977, 777; S.L.Buchwald Ace. Chem. Rev. 1998, 31 , 805) ou du cuivre (Buchwald Organic Letters 2002, 4(4), 581) à partir des dérivés halogènes, triflate et mésylate correspondants. Préparation d'un composé selon l'invention énantiomériquement enrichi Chaque couplage décrit précédemment peut être réalisé avec les énantiomères, diastéréoisomères ou leurs mélanges des composés P1 ou P3, suivi éventuellement d'une étape de séparation (par ex. chromatographie chirale, recristallisation).
Les diastéréoisomères (2S, RS) et (2R, RS) des composés P1 peuvent également être obtenus soit par séparation des racémiques, par exemple par chromatographie sur colonne de silice. On peut aussi les obtenir en utilisant le procédé du Schéma 15 à partir d'un aldéhyde (1 ) énantiomériquement pur (R ou S).
Figure imgf000024_0001
Schéma 15
Les énantiomères (2S1S), (2S1R), (2R1S) et (2R1R) des composés P1 peuvent être obtenus par séparation des racémiques ou des diastéréoisomères (par ex. par chromatographie sur colonne de silice) (Schéma 16).
Figure imgf000024_0002
Schéma 16
Les énantiomères (2S1S) et (2R1R) des composés P1 peuvent également être obtenus à partir des diastéréoisomères par oxydation de la fonction alcool suivie d'une réduction énantiosélective (Schéma 17):
Figure imgf000025_0001
Schéma 17
Les composés P1 de configuration (2S, RS) ou (2R, RS) sont oxydés en cétone (2S) ou (2R) respectivement, selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier à l'aide d'un agent d'oxydation comme par ex. le chlorure d'oxalyle en présence de diméthylsulfoxyde dans un solvant chloré comme le dichlorométhane (DCM) à une température comprise entre -700C et
200C. Les cétones sont ensuite réduites de manière énantiosélective en alcools (2S1S) ou
(2R,R) respectivement par un agent réducteur tel que le K-Selectride® ou le L-Selectride® (tri- sec-butylborohydrure de potassium ou de lithium) dans un solvant éthéré tel le THF à une température comprise entre -7O0C et 200C.
Tous les Schémas 1 à 14 s'appliquent aux énantiomères, diastéréoisomères ainsi qu'à leurs mélanges.
[Exemples]
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
analyses LC/MS (1ère méthode)
Les analyses LC/MS ont été réalisées sur un appareil Waters modèle ZQ relié à un appareil Alliance 2695. L'abondance des produits a été mesurée à l'aide d'un détecteur à barrette de diodes Waters 996 PDA sur une gamme d'onde de 210-650 nm et un détecteur à diffusion de lumière Sedex 85. L'acquisition des spectres de masses Mass spectra a été réalisée sur une gamme de 100 à 1000. Les données ont été analysées en utilisant le logiciel Waters MassLynx. La séparation a été effectuée sur une colonne Kromasil C18, 3,5 μm (50x2,0 mm), en éluant par un gradient linéaire de 0 à 100% d'acétonitrile contenant 0,05% (v/v) d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau contenant 3% d'acétonitrile (v/v) et 0,05% (v/v) TFA en 13 min à un débit de 0,5 ml/min. Un palier isocratique pendant 3 min à 100% B puis un équilibrage avant l'injection suivante à 0% B permet un temps d'analyse total de 20 mn. La colonne se trouve à 400C. Les spectres MS ont été réalisés en électrospray-ionisation chimique (esci+) sur l'appareil ZQ (Waters). Les principaux ions observés sont décrits. analyses LC/MS (2ème méthode)
Les spectres ont été obtenus par couplage LC/MS en mode électrospray + et - (ES+ et ES-) sur un appareil ZQ (Waters) ou un spectromètre Quattro Premier (-Waters). Les conditions chromatographiques sont les suivantes : ZQ: colonne ZQ X-Bridge C18 2,5 μm 3 x 50 mm; débit:1100 μl/min; gradient: de 5 à 100 % de B (CH3CN) en 5 min (A : H2O+0,1 % d'acide formique) ; Quattro Premier: colonne Acquity C18 1 ,7 μm 2,1 x 100 mm; débit: 600 μl/min; gradient: de 5 à 100% de B (MeOH) en 9 min (A : H2O+0,1 % d'acide formique).
Analyses RMN (1ère méthode) spectromètre BRUKER DPX-200 (200 MHz), solvant : DMSO-d6 ou CDCI3.
Analyses RMN (2ème méthode) spectromètre BRUKER AVANCE DX-400 (400 MHz), solvant : DMSO-d6 référencé à 2,50 ppm à la température de 303 K
Préparation des composés P1
Prép 1 : 2-[(3,5-Dichlorophényl)(hydroxy)méthyl]pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle Dans un tricol muni d'un agitateur magnétique et placé sous atmosphère d'azote, la 2-formylpipéridine-1- carboxylate de fert-butyle (4,9 g, 22,98 mmoles) est mise en solution dans le tétrahydrofurane (150 mL). Le bromure de (3,5-dichlorophényl) (0,5 M solution dans le THF) (55,1 mL, 27,6 mmoles) est additionné goutte à goutte à -700C. Le mélange est agité à -700C pendant 5 h puis hydrolyse par addition d'eau à 0°C. Le milieu est dilué avec de I1AcOEt, lavé avec de l'eau et avec une solution saturée de NaCI puis séché sur Na2Sθ4 et concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élue par un gradient heptane/AcOEt 9/1 à 4/1. On obtient 2,65 g de 2-[(3,5- dichlorophényl)(hydroxy)méthyl]pipéridine-1-carboxylate de fert-butyle (mélange de diastéréoisomères 50/50) sous forme d'huile. (M + H)+= 360,5
Prép 2 : (2R)-2-[(3,4-Dichlorophényl)(hydroxy)méthyl]pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle Le composé est préparé selon la préparation 1 à partir de la (R)-2-formylpipéridine-1-carboxylate de fert- butyle et du bromure de (3,4-dichlorophényl). (M + H)+= 360,6
Prép 3 : (2S)-2-[(3,4-Dichlorophényl)(hydroxy)méthyl]pipéridine-1-carboxylate de fert-butyle
Le composé est préparé selon la prép. 1 à partir de la (S)-2-formylpipéridine-1-carboxylate de fert-butyle et du bromure de (3,4-dichlorophényl) magnésium. (M-H+HCO2H]' = 404 Prép 4 : (2R)-2-[(S)-(3-Chloro-5-fluorophényl)(hydroxy)méthyl]pipéridine-1-carboxylate de tert- butyle et (2R)-2-[(R)-(3-chloro-5-fluorophényl)(hydroxy)méthyl]pipéridine-1-carboxylate de tert- butyle
Dans un tricol muni d'un agitateur magnétique et placé sous atmosphère d'azote, on place la (R)-2- formylpipéridine-1-carboxylate de fert-butyle (3,7 g, 17,3 mmoles) en solution dans le tétrahydrofurane (50 mL). Le bromure de (3-chloro-5-fluorophényl) (0,5 M solution dans le THF) (41 ,6 mL, 20,8 mmoles) est additionné goutte à goutte à -70°C. Le mélange est agité à -700C pendant 5 h puis hydrolyse par addition d'eau à O0C. Le milieu est dilué avec de l'AcOEt, lavé avec de l'eau et avec une solution saturée de NaCI puis séché sur MgSQ» et concentré par évaporation sous pression réduite (PR). Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élue avec un mélange cyclohexane/AcOEt 6/2. On obtient ainsi 1 ,28 g (2R)-2-[(S)-(3-chloro-5-fluorophényl)(hydroxy)méthyl] pipéridine-1-carboxylate de terf-butyle sous forme d'huile cristallisante et 1 ,27 g de (2R)-2-[(R)-(3-chloro-5-fluorophényl)(hydroxy)méthyl]pipéridine-1- carboxylate de tert-butyle sous forme d'huile cristallisante. (2R)-2-[(S)-(3-chloro-5- fluorophényl)(hydroxy)méthyl] pipéridine-1 -carboxylate de tert-butyle: (M + Na)+ = 366; [α]D20'c= +16,4° ±0,6 (MeOH) et (2R)-2-[(R)-(3-chloro-5-fluorophényl)(hydroxy)méthyl]pipéridine-1 -carboxylate de tert- butyle: (M + Na)+ = 366 ; [α]D 20'c = -46,1 ° ±0,9 (MeOH)
Prép 5 : (2S)-2-[(R)-(3-Chloro-5-fluorophényl)(hydroxy)méthyl]pipéridine-1 -carboxylate de tert- butyle et (2S)-2-[(S)-(3-chloro-5-fluorophényl)(hydroxy)méthyl]pipéridine-1 -carboxylate de tert- butyle
Les composés sont obtenus selon la préparation 4 en remplaçant le (R)-2-formylpipéridine-1 -carboxylate de tert-butyle par le (S)-2-formylpipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (19 g, 89 mmoles). On obtient ainsi les (2S)-2-[(R)-(3-chloro-5-fluorophényl) (hydroxy)méthyl]pipéridine-1 -carboxylate de tert-butyle et (2S)-2- [(S)-(3-chloro-5-fluorophényl)(hydroxy)méthyl]pipéridine-1 -carboxylate de tert-butyle. (2S)-2-[(R)-(3-chloro- 5-fluorophényl)(hydroxy)méthyl]pipéridine-1 -carboxylate de tert-butyle : (M - H)+ = 344, PF(point de fusion)- 1100C ; [α]D 20°C = - 8,7° ± 0,4 (MeOH) et (2S)-2-[(S)-(3-chloro-5- fluorophényl)(hydroxy)méthyl]pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle : (M - H)+ = 344, PF=107-109°C , [α]D 20'C = + 66,1° ±1 ,4 (MeOH) Prép 6 : (2S)-2-[(S)-(3-Chloro-5-fluorophényl)(hydroxy)méthyl]pipéridine-1 -carboxylate de tert- butyle
Ce composé, dont la préparation est décrite dans la préparation 5, peut également être obtenu de la manière suivante :
Prép 6a : 2(S)-2-(3-Chloro-5-fluorobenzoyi)pipéridine-1 -carboxylate de tert-butyle Dans un tricol équipé d'un agitateur magnétique et placé sous atmosphère d'azote, le chlorure d'oxalyle (3,4 mL, 39,3 mmoles) est placé en solution dans le DCM (40 mL) à -70°C. On additionne goutte à goutte le DMSO (4,3 mL) puis le (S)-2-[(3-chloro-5-fluorophényl)(hydroxy)méthyl]pipéridine-1 -carboxylate de tert- butyle préparé dans la préparation 5 (7,5 g, 21,8 mmoles) en solution dans du DCM (160 mL). Le mélange est agité 30 min puis la triéthylamine est ajoutée (12,8 mL, 91 ,8 mmoles). Après 1h30 d'agitation entre - 70°C et 200C, on additionne de l'eau. La phase organique est lavée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, séchée sur Na2SÛ4 et concentrée sous vide. On obtient le 2(S)-2-(3-chloro-5- fluorobenzoyl)pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (7,0 g) sous forme d'huile. (M + H)+ = 342,3
Prép 6b : (2S)-2-[(S)(3-Chloro-5-fluorophényl)(hydroxy)méthyl]pipéridine-1 -carboxylate de tert- butyle Dans un tricol équipé d'un agitateur magnétique et placé sous atmosphère d'azote, le 2(S)-2-(3-chloro-5- fluorobenzoyl)pipéridine-1 -carboxylate de tert-butyle (7,0 g, 20,5 mmoles) est mis en solution dans le THF (150 mL) à -700C. Une solution 1 M de L-selectride dans le THF est alors ajoutée goutte à goutte et le milieu réactionnel est agité pendant 1h. On ajoute précautionneusement et successivement 35 mL d'eau puis 3 mL d'H∑O∑ 32% en maintenant la température <5°C. Le milieu réactionnel est alors extrait avec de l'AcOEt. La phase organique est lavée deux fois avec une solution 10% de thiosulfate de sodium puis avec de l'eau et enfin avec une solution saturée en NaCI. Elle est séchée sur Na2Sθ4 et concentrée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élue avec un mélange n-heptane/AcOEt 9/1 puis 5/1. On obtient le (2S)- 2-[(S)(3-chloro-5-fluorophényl)(hydroxy)méthyl]pipéridine-1-carboxylate de ferf-butyle (5,8 g) sous forme d'huile. (M + H)+ = 344,4
Prép 7 : (2S)-2-{[3-(Ethoxycarboπyl)phényl](hydroxy)méthyl}pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle Dans un tricol équipé d'une agitation magnétique et placé sous argon, on charge le 3-iodo benzoate d'éthyle (1,05 mL, 6,33 mmoles) en solution dans le tétrahydrofurane (10 mL) et on refroidit à environ - 25°C à l'aide d'un bain isopropanol-carboglace. On coule ensuite une solutiond'isopropylmagnésium bromure 1 M dans le THF (6,5 mL, 6,5 mmoles) en environ 10 minutes en maintenant la température <- 25°C. La solution ainsi obtenue est maintenue à -300C pendant 1 h, puis on coule, en 2 min et à -25°C, une solution de (S)-2-formyl-pipéridine-1-carboxylate de ferf-butyle (1,07 g, 5 mmoles) dans 5 mL de THF, tout en maintenant la température vers -2O0C. Le mélange est ensuite amené à -700C et maintenu à cette température pendant 2 h. Après retour vers 00C, on hydrolyse le milieu avec une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium (30 mL). Après séparation des deux phases, la phase aqueuse est extraite par deux fois 20 mL d'AcOEt. Les extraits organiques réunis sont lavés par de l'eau distillée (30 mL) puis une solution aqueuse saturée en NaCI (15 mL), séchés sur du MgSθ4, filtrés et concentrés à sec sous PR. L'huile jaune isolée est chromatographiée sur 100 g de gel de silice 60, granulométrie 15-40 μm, contenu dans une colonne de 3 cm de diamètre, en éluant avec un mélange de cyclohexane/ AcOEt 3/1 v/v, sous une surpression de 0,6 bar d'argon. L'évaporation des fractions permet d'obtenir 1 ,22 g de (2S)-2-{[3- (éthoxycarbonyl)phényl](hydroxy)méthyl}pipéridine-1-carboxylate de ferf-butyle sous forme d'une huile incolore . (M + H)+ = 364. RMN 'H (DMSO, 400 MHz): mélange 50% - 50% d'isomères, δ (ppm) de 0,98 à 1 ,83 (m, 17,5H) ; 2,13 (m, 0,5H) ; 2,92 (m, 1 H) ; 3,90 (m, 1 H) ; 4,10 (m étalé, 1 H) ; 4,31 (q, J = 7,5 Hz, 2H) ; 4,89 (m, 1 H) ; 5,36 (s large, 0,5H) ; 5,61 (s large, 0,5H) ; 7,40 (t, J = 7,5 Hz, 0,5H) ; 7,48 (t, J = 7,5 Hz, 0,5H) ; 7,53 (d large, J = 7,5 Hz, 0,5H) ; 7,60 (d large, J = 7,5 Hz, 0,5H) ; 7,81 (d large, J = 7,5 Hz, 0,5H) ; 7,86 (td, J = 1,5 et 7,5 Hz, 0,5H) ; 8,00 (s large, 1H). Prép 10 : (2S)-2-[(S)-(3-Bromophényl)-hydroxy-méthyl]-pipéridine-1 -carboxylate de tert-butyle Prép 10a : (S)-2-(3-Bromobenzovl)-pipéridine-1-carboxvlate de tert-butyle Le composé peut être préparé comme décrit dans WO2008/018639 en page 105. Prép 10b : (2S)-2-[(S)-(3-Bromophényl)-hydroxy-méthyl]-pipéridine-1 -carboxylate de tert-butyle Le composé est préparé selon la préparation 6b à partir du (S)-2-(3-bromobenzoyl)-pipéridine-1- carboxylate de terf-butyle. (M + Na)+ = 392.
Prép 11 : (2S)-2-[(S)-(3-Trifluorométhylphényl)-hydroxy-méthyl]-pipéridine-1 -carboxylate de tert- butyle
Prép 11a : (2S)-2-(N-Méthoxy-N-méthylcarbamoyl)-pipéridine-1 -carboxylate de tert-butyle Le composé peut être préparé comme décrit dans S.T.Tong et coll. Tetrahedron Letters 2006, 47(29), 5017-5020.
Prép 11b : (S)-2-(3-Trifluorométhylbenzoyl)-pipéridine-1 -carboxylate de tert-butyle Dans un premier tricol muni d'un agitateur magnétique et placé sous atmosphère d'azote, une solution de 3-bromo-5-trifluorométhylbenzène (7 g, 31 ,2 mmoles) et de 60 ml d'éther diéthylique est refroidie à une température voisine de -78°C. On ajoute ensuite goutte à goutte une solution de n-butyllithium (1 ,6 M solution dans le THF) (21 ,4 ml, 34,3 mmoles) et on maintient l'agitation à -78"C pendant 30 minutes. Dans un second tricol muni d'un agitateur magnétique et placé sous azote, on introduit le (2S)-2-(N-méthoxy-N- méthylcarbamoyl)-pipéridine-1-carboxylate de terf-butyle (8,5 g, 31 ,2 mmoles) et 125 ml d'éther diéthylique. Après refroidissement à -78°C, on introduit goutte à goutte la solution obtenue au préalable dans le premier tricol. Le milieu réactionnel est ensuite maintenue à -75°C pendant 2 h puis on laisse la température remonter à O0C avant d'ajouter 130 ml d'une solution aqueuse saturée en NaHCθ3. La phase organique est ensuite lavée avec de l'eau, séchée sur MgSCU, filtrée et concentrée par évaporation sous PR. L'huile ainsi obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/AcOEt 8/2). On obtient ainsi 5,3 g de (S)-2-(3-trifluorométhylbenzoyl)-pipéridine-1-carboxylate de fert-butyle sous forme d'huile jaune. (M + H - tBuOCO)+ = 258. Prép 11c : (2S)-2-[(S)-(3-Trifluorométhylphényl)-hydroxy-méthyl]-pipéridine-1-carboxylate de tert- butyle
Le composé est préparé selon la préparation 6b à partir du (S)-2-(3-trifluorométhylbenzoyl)-pipéridine-1- carboxylate de ferf-butyle. (M + H)+ = 360.
Prép 12 : (2S)-2-[(S)-(3-lodophényl)(hydroxy)méthyl] pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle Prép 12a : (S)-2-(3-lodobenzoyl)-pipéridine-1 -carboxylate de tert-butyle
Le composé est préparé selon la préparation 11b à partir du diiodobenzène (5,43g, 0,0165 moles) et du
(2S)-2-(N-méthoxy-N-méthylcarbamoyl)-pipéridine-1 -carboxylate de ferf-butyle (4,49 g, 0,0165 moles). On obtient ainsi 2,18g de (S)-2-(3-iodobenzoyl)-pipéridine-1 -carboxylate de fert-butyle sous forme d'une huile jaune cristallisante. (M + H - tBuOCO)+ = 316. Prép 12b : (2S)-2-[(S)-(3-lodophényl)(hydroxy)méthyl] pipéridine-1 -carboxylate de tert-butyle
Le composé est préparé selon la préparation 6b à partir du (S)-2-(3-iodobenzoyl)-pipéridine-1 -carboxylate de terf-butyle. (M + H)+ = 418.
Préparation des composés P3 Prép_8i (S)-1-[(2S)-(1-Allylpipéridin-2-yl)-1-(3,4-dichlorophényl)méthanamine Prép 8a : (3,4-Dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl)]méthanol
Dans un tricol équipé d'un agitateur magnétique et placé sous atmosphère d'azote, le (2S)-2-[(3,4- dichlorophényl)(hydroxy)méthyl]pipéridine-1 -carboxylate de fe/f-butyle (6,5 g, 18 mmoles) est placé en solution dans le dioxane (20 mL). Une solution d'HCI 4N dans le dioxane (55 mL, 220 mmoles) est ajoutée et le mélange est agité à température ambiante (TA) pendant 4 h. Le milieu réactionnel est concentré sous vide pour conduire à 5,4 g du chlorhydrate de (3,4-dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl)]méthanol.
Prép 8b: (S)-[(2S)-1-Allylpipéridin-2-yl](3,4-dichlorophényl)méthanol et (R)-[(2S)-1-allylpipéridin-2-y1](3,4-dichlorophényl)méthanol
Dans un tricol équipé d'un agitateur magnétique et placé sous atmosphère d'azote, le chlorhydrate de (3,4-dichlorophényl)(pipéridin-2-(S)-yl)méthanol (5,3 g, 17,9 mmoles) est mis en solution dans l'acétonitrile (180 mL). Le carbonate de potassium (6,17g, 44,7 mmoles) et le bromure d'allyle (1 ,85 mL, 21 ,4 mmoles) sont additionnés successivement. Le mélange est agité pendant 18h puis le solvant est éliminé par évaporation. Le résidu est repris par du DCM et lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur Na2Sθ4 et concentrée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élue par un mélange DCM/MeOH/NH4OH 99/1/0,1 puis 96/4/0,4. 2,2 g of (S)-[(2S)-1-allylpipéridin-2-yl](3,4- dichlorophényl)méthanol et 2,2 g (R)-[(2S)-1-allylpipéridin-2-yl](3,4-dichlorophényl)méthanol sont obtenus. (M+H)+= 300.
Prée^ç_: (2S)-1-Allyl-2-t(R)-chloro(3,4-dichlorophényl)méthyl]pipéridine
Dans un tricol équipé d'un agitateur magnétique et placé sous atmosphère d'azote, le (S)-[(2S)-1- allylpipéridin-2-yl](3,4-dichlorophényl)méthanol (1 g, 3,3 mmoles) et le carbonate de potassium (1 g, 7,3 mmoles) sont mis en solution dans le DCM (42 mL). Le chlorure de mésyle (0,57 mL, 7,3 mmoles) est additionné goutte à goutte à 4°C. Le mélange est agité pendant 1h30 à 4°C et une nouvelle quantité de carbonate de potassium (0,5 g, 3,7 mmoles) et de chlorure de mésyle (0,28 mL, 3,7 mmoles) est ajoutée à
4°C. Le milieu est agité pendant 18 h à TA et le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est repris par du DCM et lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et concentrée sous vide. 1 ,2 g de
(2S)-1-allyl-2-[(R)-chloro(3,4-dichlorophényl)méthyl]pipéridine est obtenue. (M+H)+= 320.
Prép 8d : (S)-1-r(2S)-1-Allvlpipéridin-2-vn-1-(3.4-dichlorophénvl)méthanamine
Dans un ballon équipé d'un agitateur magnétique, on place le (2S)-1-allyl-2-[(R)-chloro(3,4- dichlorophényl)méthyl]pipéridine (1 g, 3,1 mmoles) et une solution de NH3 2N dans le méthanol (30 mL, 60 mmoles). Le milieu réactionnel est alors agité pendant 18h à TA et le solvant est ensuite évaporé sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élue par un mélange DCM/MeOH /NH4OH 98/2/0,2 puis 97/3/0,3. 0,45 g de (S)-1-[(2S)-1-allylpipéridin-2-yl]-1-(3,4-dichlorophényl)méthanamine est obtenue. (M+H)+= 299.
Prép_9j_(S)-1 -[(2S)-1 -Allylpipéridin-2-yl]-1 -(3-chloro-5-fluorophényl)méthanamine Prép 9a : (S)(3-Chloro-5-fluorophényl)[(2S)pipéridin-2-(S)-yl]méthanol
Ce composé est préparé selon le procédé décrit dans la prép. 8a à partir du (2S)-2-[(S)(3-chloro-5- fluorophényl)(hydroxy)méthyl]pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle décrit dans la préparation 6b (5,8 g, 16,9 mmoles). 5,1 g de (S)(3-chloro-5-fluorophényl)[(2S)pipéridin-2-(S)-yl]méthanol sont obtenus.
Préρ_9b_: (S)-[(2S)-1-AIIylpipéridin-2-yl](3-chloro-5-fluorophényl)methanol Ce composé est préparé selon le procédé décrit dans la préparation 8b à partir du (S)(3-chloro-5- fluorophényl)[(2S)pipéridin-2-(S)-yl]méthanol (4,6 g, 16,4 mmoles). 4,6 g de (S)-[(2S)-1-allylpipéridin-2- yl](3-chloro-5-fluorophényl)méthanol sont obtenus. (M+H)+ = 284
Plép_9Ç_: (2S)-1-Allyl-2-[(R)-chloro(3-chloro-5-fIuorophényl)méthyl]pipéridine Ce composé est préparé selon le procédé décrit dans la prép. 8c à partir du (S)-[(2S)-1 -allylpipéridin-2- yl](3-chloro-5-fluorophényl)méthanol (4,1 g, 14,5 mmoles). (M+H)+ = 302
Prép_9d_: 1 -[(S)-[(2S)-1 -Allylpipéridin-2-yl](3-chloro-5-fluorophényl)méthylamine Ce composé est préparé selon le procédé décrit dans la prép. 8d à partir du (2S)-1-Allyl-2-[(R)- chloro(3-chloro-5-fluorophényl)méthyl]pipéridine (4,6 g, 15,2 mmoles). 2,5 g de 1-[(S)-[(2S)-1 - allylpipéridin-2-yl](3-chloro-5-fluorophényl)méthylamine sont obtenus. (M+H)+ = 283 Les aminés suivantes ont été obtenues selon le procédé décrit dans les préparations 8 ou 9 en utilisant les alcools appropriés : (S)-1-[(2S)-1-Allylpipéridin-2-yl]-1-phénylméthanamine ; (R)-1 -[(2R)-1 -Allylpipéridin-2-yl]-1 -phénylméthanamine ; 1 -[1 -Allylpipéridin-2-yl]-1 -(3-chloro-5- fluorophényl)méthanamine ; (R)-1 -[(2R)-1 -Allylpipéridin-2-yl]-1 -(3,4- dichlorophényl)méthanamine ; (S)-1-[(2S)-1-Allylpipéridin-2-yl]-1-(3,5- dichlorophényl)méthanamine ; (S)-1-[(2S)-1-Allylpipéridin-2-yl]-1-(3,4- dichlorophényl)méthanamine ; 1-[(1-Méthylpipéridin-2-yl]-1-phénylméthylamine ((S,2S),(R,2R)) : ce composé peut être préparé comme décrit dans FR 2842805.
Préparation des composés selon l'invention
ExJ_: 1 -(1 H-lndazol-5-yl)-3-[(1 -méthyIpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]urée ((S,2S),(R,2R)) Ex 1a : 5-Nitro-1 -{[2-(triméthyIsilyl)éthoxy]méthyl}indazole
Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, le 5-nitroindazole (2 g, 12,26 mmoles) est dissout dans 60 mL de DCM. Sont ajoutés à 0°C le chlorure de triméthylsilyléthoxyméthyle (4,34 mL, 24,52 mmoles) et goutte à goutte, la diisopropyléthylamine (4,27 mL, 24,52 mmoles). Après 3 h d'agitation à TA, de l'eau est additionnée et le milieu est extrait au DCM. Après séchage de la phase organique sur Na∑SC^ et évaporation des solvants, le résidu est purifié sur chromatographie sur gel de silice (éluant : cyclohexane/AcOEt, 97/3) pour donner 1 ,65 g de 5-nitro-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}indazole. (M+H)+ = 294. Ex 1b : 1 -{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}indazole-5-amine
Dans une bouteille de Parr, le 5-nitro-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}indazole (0,52 g, 1 ,77 moles) est mis en solution dans 80 mL de MeOH et le palladium sur charbon (0,05 g, 0,02 mmoles) est ajouté sous N∑. Le mélange est agité sous 3 atm H2 pendant 3h. Après filtration du catalyseur et évaporation du MeOH, on récupère 0,46 g de 1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}indazole-5-amine. (M+H)+ = 264. Ex 1c : 1 -[1 -{[2-(Triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}indazol-5-yl]3-[(1 -méthylpipéridin-2-yl)(phényl) méthyl]urée ((S,2S),(R,2R)).
Dans un ballon muni d'un barreau aimanté, le 1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}indazole-5-amine (0,3 g, 1 ,14 mmoles) est solubilisé dans 20 mL de DCM. La triéthylamine (0,16mL, 1 ,14) est ajoutée. Ensuite, le triphosgène (0,113 g, 0,38 mmole) est solubilisé dans 30 mL de DCM et additionné goutte à goutte au milieu réactionnel. Après 5h de réaction, le milieu réactionnel est versé sur de l'eau et extrait au DCM. La phase organique est lavée avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Après séchage, filtration et évaporation de la phase organique, on récupère 0,3 g d'une huile qui est solubilisée dans 100 mL d'éther diéthylique dans un ballon muni d'un barreau aimanté. La 1-[(1-méthylpipéridin-2-yl]-1- phénylméthylamine ((S,2S),(R,2R)) (0,21 g, 1 ,03 mmoles) solubilisée dans 10 mL d'éther diéthylique est ajoutée au milieu réactionnel. Après 3 h d'agitation, les solvants organiques sont évaporés et le résidu est purifié sur chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH, 96/4) pour donner 0,11 g de 1-[1-{[2- (triméthylsilyl) éthoxy]méthyl}indazol-5-yl]3-[(1 -méthylpipéridin-2-yl)(phényl) méthyl]urée ((S,2S),(R,2R)). (M+H)+ = 494.
Ex 1d : 1 -(1 H-lndazol-5-yl)-3-[(1 -méthylpipéridin-2-yl)(phényI)méthyl]urée ((S,2S),(R,2R)) Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, la 1-[1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}indazol-5-yl]3-[(1- méthylpipéridin-2-yl)(phényl) méthyljurée ((S,2S),(R,2R)) (0,094 g, 0,19 mmole) est dissoute dans 10 mL de DCM. HCI 4N dans le dioxane (10 mL, 96,3 mmoles) est ajouté. Après 1 nuit d'agitation, les solvants sont évaporés et le résidu est partagé entre une solution d'hydroxyde de sodium et du DCM. La phase organique est évaporée et le résidu est purifié sur chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH/ammoniaque, 90/10/1) pour donner 0,018 g de 1-(1H-indazol-6-yl)-3-[(1-méthylpipéridin-2- yl)(phényl)méthyl]urée ((S,2S),(R,2R)). Le produit obtenu est traité par un excès molaire d'acide fumarique dans l'éthanol. Le sel de l'acide fumarique cristallise après l'addition d'éther diisopropylique. (M+H)+ = 480, PF=215°C RMN 1H (DMSO, 200 MHz): δ (ppm) 8,79 (s, 1H), 7,87 (d, J=I Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 1Hz, 1H), 7,41-7,14 (m, 8H), 6,76 (d, J=6,8 Hz, 1 H), 6,56 (s, 2H), 4,84 (t, J=6,8 Hz, 1 H), 2,87 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 1 ,74-1 ,15 (m, 6H).
E)L2_: 1-(1H-lndazol-6-yl)-3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]urée ((S,2S),(R,2R)) Ex 2a_: 6-Nitro-2-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}indazole
Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, le 6-nitroindazole (2 g, 12,26 mmoles) est dissout dans 60 mL de DCM. Sont ajoutés à 00C le chlorure de triméthylsilyléthoxyméthyle (4,34 mL, 24,52 mmoles) et goutte à goutte, la diisopropyléthylamine (4,27 mL, 24,52 mmoles). Après 4 h d'agitation à TA, de l'eau est additionnée et le milieu est extrait au DCM. Après séchage de la phase organique sur Na2SCU et évaporation des solvants, le résidu est purifié sur chromatographie sur gel de silice (éluant : cyclohexane/AcOEt, 97/3) pour donner 0,465 g de 6-nitro-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}indazole. (M+H)+ = 294.
Ex 2b : 24F2-(Triméthvlsilvl)éthoxv1méthvl>indazole-6-amine
Dans une bouteille de Parr, le 6-nitro-2-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}indazole (1 ,1 g, 3,75 mmoles) est mis en solution dans 60 mL de MeOH et le palladium sur charbon (0,1 g, 0,94 mmole) est ajouté sous N2. Le milieu réactionnel est agité sous 3 atm d'hydrogène pendant 1h. Après filtration du catalyseur et évaporation de l'éthanol, 0,85 g de 2-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}indazole-6-amiπe est obtenue. (M+H)+ = 264.
Ex 2c : 1-[2-{[2-(Triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}indazol-6-yl]3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl) méthyl]urée ((S,2S),(R,2R))
Dans un tricol muni d'un barreau magnétique, le 2-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}indazole-6-amine (0,12 g, 0,46 mmole) est dissout dans 10 mL de DCM. La triéthylamine (0,08 mL, 0,57 mmole) et le triphosgène
(0,05 g, 0,57 mmole) sont ajoutés successivement. Après 5h d'agitation à TA, la 1-[(1-méthylpipéridin-2- yl]-1-phénylméthylamine ((S,2S),(R,2R)) (0,180 g, 0,88 mmole) solubilisée dans 10 mL de DCM est additionnée. Après 1 nuit d'agitation, le milieu réactionnel est repris par de l'eau et extrait au DCM. La phase organique est séchée et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH, 95/5) pour donner 0,094 g de 1-[2-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}indazol-6-yl]3-[(1- méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]urée ((S,2S),(R,2R)). (M+H)+ = 494.
Ex 2d : 1 -(1 H-lndazol-6-yl)-3-[(1 -méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]urée ((S,2S),(R,2R))
Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, la 1-[2-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}indazol-6-yl]3-[(1- méthylpipéridin-2-yl)(phényl) méthyl]urée ((S,2S),(R,2R)) (0,094 g, 0,19 mmole) est dissoute dans 10 mL de DCM. HCI 4N dans le dioxane (1 ,9 mL, 7,62 mmoles) est ajouté. Après une nuit d'agitation, les solvants sont évaporés et le résidu est partagé entre une solution de NaOH et du DCM. La phase organique est évaporée et le résidu est purifié sur chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH, 90/10) pour donner 0,018 g de 1-(1H-indazol-6-yl)-3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]urée ((S,2S),(R,2R)). Le produit obtenu est traité par un excès molaire d'acide fumarique dans l'éthanol. Le sel de l'acide fumarique cristallise après l'addition d'éther diisopropylique. (M+H)+ = 480, PF=210°C. RMN 'H (DMSO, 200 MHz): δ (ppm) 9,03 (s, 0,8H), 7,85 (s, 2H), 7,54 (s, 1 H), 7,37-7,14 (m, 5H), 6,95-6,75 (m, 2H), 6,58 (s, 1 ,8H), 4,84 (m, 1 H), 2,87 (m, 1H), 2,65 (m, 1 H), 2,26 (s, 3H), 1 ,74-1 ,14 (m, 6H).
E)LLl H(S)-(3-Chloro-5-fluorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3-(1H-indazol-5-yl)urée Ex 3a : 1-[(S)-[(2S)-1-Allylpipéridin-2-yl](3-chloro-5-fluorophényl)méthyl]-3-(1-{[2- triméthylsilyl)ethoxy]méthyl}-1H-indazol-5-yl)urée
Dans un tricol équipé d'un agitateur magnétique et placé sous atmosphère d'azote, la 1-{[2- (triméthylsilyl)ethoxy]méthyl}-1H-indazol-5-amine (0.75 g, 2,9 mmoles) est mise en solution dans le DCM (20 mL). La triéthylamine (0,51 mL, 3,7 mmoles) et le triphosgène (0,28 g, 0,9 mmoles) sont additionnés successivement à 4°C. Le milieu réactionnel est agité pendant 3h à TA. La 1-[(S)-[(2S)-1-allylpipéridin-2- yl](3-chloro-5-fluorophényl)méthylamine (0,8 g, 2,8 mmoles) en solution dans le DCM (10 mL) est alors ajoutée à 4°C. Le milieu réactionnel est agité pendant 18h à TA. Il est alors lavé avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, séché sur Na2SO4 et concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élue avec un mélange DCM/MeOH/NH4OH (98/2/0,2 à 96/4/0,4). 0,85 g de 1-[(S)-[(2S)-1-allylpipéridin-2-yl](3-chloro-5-fluorophényl)méthyl]-3-(1-{t2-triméthyldilyl)éthoxy]méthyl}- 1 H-indazol-5-yl)urée est obtenue. (M + H)+ = 572
Ex 3bi 1 -{(S)-(3-Chloro-5-fluorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3-(1 -{[2- triméthylsilyl)ethoxy]méthyl}-1H-indazol-5-yl)urée
Dans un tricol équipé d'un agitateur magnétique, l'acide 1 ,3-diméthylbarbiturique (0,7 g, 4,5 mmoles) et Pd(PPh3)4 (0,17 g, 0,15 mmoles) est placé en solution dans le DCM (10 mL). Le mélange est porté au reflux, additionné de la 1-[(S)-[(2S)-1-allylpipéridin-2-yl](3-chloro-5-fluorophényl)méthyl]-3-(1-{[2- triméthyldilyl)ethoxy]méthyl}-1H-indazol-5-yl)urée en solution dans le DCM (5 mL), et maintenu au reflux pendant 5 h. Après refroidissement à TA, le milieu est lavé avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, séché sur Na∑SC^ et concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élue avec un mélange DCM/MeOH/NH4OH (98/2/0,2 à 97/3/0,3). 0,67 g de 1-{(S)-(3-chloro-5-fluorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthylK3-(1-{[2-triméthylsilyl)ethoxy]méthyl}-1H- indazol-5-yl)urée est obtenue. (M + H)+ = 532
Ex 3c : 1 -{(S)-(3-Chloro-5-fluorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3-(1 H-indazol-5-yl)urée
Dans un ballon muni d'un agitateur magnétique et placé sous atmosphère d'azote, on place la 1-{(S)-(3- chloro-5-fluorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3-(1-{[2-triméthylsilyl) ethoxy]méthyl}-1H-indazol-5- yl)urée (0,25 g, 0,5 mmoles) dans le dioxane (5 mL). Une solution 4N d'HCI dans le dioxane (5 mL, 20 mmoles) ainsi que 2 gouttes d'eau sont alors additionnées. Le mélange réactionnel est agité pendant 24 h à TA et concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élue avec un mélange DCM /MeOH /NH4OH (99/1/0,1 à 96/4/0,4). On obtient 0,1 g d'huile qui est traitée par une solution 0,2 N d'HCI dans l'éther éthylique. Après filtration, le 1-{(S)-(3-chloro-5-fluorophényl)[(2S)- pipéridin-2-yl]méthyl}-3-(1H-indazol-5-yl)urée est obtenu sous forme de chlorhydrate. (M + H)+ = 401 , PF=208°C, [α]D 20"c = +38,9° (DMSO) RMN 'H (DMSO, 200 MHz): δ (ppm) 8,74 (s, 1H), 8,65 (m, 2H), 7,90 (d, J ≈ 1Hz, 1 H)1 7,80 (dd, J = 0,8, 1 ,8 Hz, 1H), 7,45-7,18 (m, 6H)1 4.91 (t, J=8,9Hz, 1 H), 3,28 (m, 1H), 2,81 (m, 1 H), 1 ,78-1 ,22 (m, 6H).
Les exemples 4-10 ont été préparés en suivant l'exemple 3. Ex_ii 1-{(S)-(3,4-Dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3-(1H-indazol-5-yl)urée (M + H)+ = 418, PF=216°C. RMN 'H (DMSO, 200 MHz): δ (ppm) 12,84 (s, 1H), 8,75-8,51 (m, 3H), 7,90 (d, J=0,8 Hz, 1 H), 7,79 (d, J=1 ,4 Hz, 1 H), 7,70-7,63 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 4,89 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 3,57-3,18 (m, 2H), 2,80 (m, 1 H), 1 ,82-1 ,19 (m, 6H).
Ex 5 : 1 -[(3-Chloro-5-fluorophényl)(pipéridin-2-yl)méthyl]-3-(1 H-indazol-5-yl)urée (M + H)+ = 402, PF=185°C. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): δ (ppm) 9,02-8,30 (m, 5H), 7,96-7,78 (m, 3H), 7,56-7,14 (m, 10H), 5,31 (dd, J = 9,7, 4,2Hz, 1 H), 4,92 (t, J = 9,3Hz, 1H), 3,01-2,74 (m, 1 H), 1 ,89-1 ,13 (m, 12H).
Ex_6_: 1-{(R)-(3,4-Dichlorophényl)t(2R)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3-(1H-indazol-5-yl)urée
(M + H)+ = 402, PF=220°C. RMN 1H (DMSO, 200 MHz): δ (ppm) 12,84 (s, 0,6H), 8,81-8,46 (m, 2H), 7,96- 7,11 (m, 9H), 4,89 (t, J = 9,2Hz, 1H), 3,57-2,65 (m, 3H), 1 ,82-1 ,15 (m, 6H).
Ex_7_i_1-{(S)-(3,5-Dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3-(1H-indazol-5-yl)urée
(M + H)+ = 418. RMN 1H (DMSO, 200 MHz): δ (ppm) 12,84 (s, 1 H), 8,67-8,53 (m, 2H), 7,91 (s, 1 H), 7,80 (m, 1 H), 7,59 (m, 1 H), 7,47 (d, J = 1 ,9Hz, 2H), 7,43-7,07 (m, 3H), 4,89 (m, 1 H), 3,64-2,65 (m, 3H), 1 ,82- 1 ,23 (m, 6H). Ex 8 : 1-{(S)-(Phényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3-(1H-indazol-5-yl)urée
(M + H)+ = 350, PF=195°C, [α]D 20'c = +36,1° (DMSO). RMN 1H (DMSO, 200 MHz): δ (ppm) 9,10 (s, 1H), 7,87 (d, J=λ Hz, 1H), 7,81 (d, J=1 Hz, 1 H), 7,51 (m, 1H), 7,41-7,17 (m, 7H), 6,53 (s, 1 ,7H), 4,75 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 3,26-2,38 (m, 3H), 1 ,78-1,14 (m, 6H).
§xJLL 1 -{(R)-(Phényl)[(2R)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3-(1 H-indazol-5-yl)urée (M + H)+ = 350, PF=147-149°C, [α]D 20'c = - 67,7" (DMSO). RMN 'H (DMSO, 200 MHz): δ (ppm) 9,16 (s, 1H), 7,87 (d, J = 1 Hz, 1 H), 7,82 (m, 1H)1 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,42-7,18 (m, 8H), 6,53 (s, 2,3H), 4,76 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 3,25-2,52 (m, 3H), 1 ,74-1 ,17 (m, 6H).
Ex 10 : 1 -{(S)-(Phényl)[(2S)-1 -allylpipéridin-2-yl]méthyl}-3-(1 H-indazol-5-yl)urée
(M + H)+ = 390, PF=195°C. RMN 1H (DMSO, 200 MHz): δ (ppm) 12,80 (m, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,86 (d, J = 1Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,43-7,08 (m, 7H), 6,63 (d, J = 6.2Hz, 1H), 6,58 (s, 2H), 5,80 (m, 1H), 5,09 (m, 2H), 4,85 (t, J = 6,7Hz, 1 H), 3,47-2,30 (m, 5H), 1 ,77-1 ,07 (m, 6H).
Ex_11_: 1 -[(3-Chloro-5-fluorophényl)(1 -méthylpipéridin-2-yl)méthyl]-3-(1 H-indazol-5-yl)urée
Ex 11a : 1 -{(S)-(3-Chloro-5-fluorophényl)[(2S)-1 -méthylpipéridin-2-yl]méthyl}-3-(1 -{[2- triméthylsilyl)ethoxy]méthyl}-1H-indazol-5-yl)urée Dans un ballon muni d'un agitateur magnétique et placé sous atmosphère d'azote, la 1-{(S)-(3-chloro-5- fluorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3-(1-{t2-triméthylsilyl)ethoxy]méthyl}-1H-indazol-5-yl)urée (ex. 3b) (0,3 g, 0,56 mmoles) est mise en solution dans le MeOH (5 ml_). Le formaldéhyde à 37% (0,21 mL, 2,82 mmoles), le cyanoborohydrure de sodium (0,035 g, 0,556 mmole) et l'acide acétique (0,03 mL, 0,56 mmole) sont additionnés successivement. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 h puis concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élue avec un mélange DCM/MeOH/NH4OH (98/2/0,2 à 97/3/0,3). 0,21 g de 1-{(S)-(3-chloro-5-fluorophényl)[(2S)-1- méthylpipéridin-2-yl]méthyl}-3-(1-{[2-triméthylsilyl)ethoxy]méthyl}-1H-indazol-5-yl)urée est obtenu. (M + H)+ = 546
ExJIbLl 1 -[{3-Chloro-5-fluorophényl)(1 -méthylpipéridin-2-yl)méthyl]-3-(1 H-indazol-5-yl)urée
Le composé de préparation 6b (0,21 g, 0,38 mmole) est traité par une solution d'HCI 4N dans le dioxane (5 mL, 20 mmoles) selon les conditions décrites dans l'ex. 3c. Après purification par chromatographie sur gel de silice élue avec un mélange DCM /MeOH / NH4OH (98/2/0,2 à 96/4/0,4), 0,09 g de 1-[(3-Chloro-5- fluorophényl)(1-méthylpipéridin-2-yl)méthyl]-3-(1W-indazol-5-yl)urée est obtenue. Le chlorhydrate est alors réalisé après traitement par HCI 0,2N en solution dans l'éther éthylique et trituration dans l'éther éthylique.
(M + H)+ = 416, PF=192°C. RMN 1H (DMSO, 200 MHz): δ (ppm) 9,68 (m, 0,8H), 9,36 (m, 0,3H), 8,94 (m, 1 H), 7,91 (d, J=1 Hz, 1H), 7,81 (m, 1 H), 7,55-7,17 (m, 6H), 5,40 (m, 0,3H), 4,99 (m, 0,7H), 3,25 (m, 1H),
2,86 (m, 3,5H), 1 ,92-0,99 (m, 6H).
Ex 12 : 4-[5-({[(1-Méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]carbamoyl}amino)-1H-indazol-3-yl]benzène sulphonamide ((S,2S),(R,2R))
Ex 12 : 3-lodo-5-nitro-1H-indazoIe Dans un ballon de 250 mL équipé d'un barreau magnétique, le 5-nitroindazole (2,7 g, 15,55 mmoles) est dissout dans 80 mL de THF à O0C. L'iode (6,3 g, 24,83 mmoles) dissout dans 20 mL de THF et le KOH (4,97 g, 88,55 mmoles) sont additionnés successivement. Après 18h d'agitation, le mélange est versé sur 100 mL d'une solution aqueuse saturée de Na∑SOs. Une extraction est réalisée avec de TAcOEt. Après séchage de la phase organique sur Na2SO4 et évaporation des solvants, le résidu est purifié sur chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM/AcOEt, 99/1 à 97/3) pour donner 2,33 g de 3-iodo-5-nitro- 1H-indazole (M+H)+ = 290.
Ex 12b : 3-lodo-5-nitroindazole-1-carboxylate de tert-butyle
Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, le 3-iodo-5-nitro-1H-indazole (1,34 g, 4,64 mmoles) est dissout dans 50 mL de THF et la triéthylamine (0,65 mL, 4,64 mmoles), le 4-diméthylaminopyridine DMAP (0,116 g, 0,93 mmole) et le di-tert-butyldicarbonate (1 ,012 g, 4,64 mmoles) sont ajoutés successivement. Après 2 h d'agitation, le mélange réactionnel est versé sur une solution saturée de NH4CI et une extraction est réalisée avec de I1AcOEt. Après séchage de la phase organique sur Na2SÛ4 et évaporation des solvants, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : cyclohexane/AcOEt, 97/3) pour donner 0,9 g de 3-iodo-5-nitroindazole-1-carboxylate de fert-butyle. Ex 12c : 3-lodo-5-aminoindazole-1-carboxylate de tert-butyle
Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, le 3-iodo-5-aminoindazole-1-carboxylate de tert-butyle (0,18 g, 0,46 mmole) est mis en solution dans 20 mL d'éthanol. Le chlorure d'étain dihydrate (1 ,5 g, 7,91 mmoles) est alors ajouté. Après 3 h d'agitation, le milieu est traité par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et extrait à l'aide d'AcOEt. Après séchage de la phase organique sur Na2S04, l'évaporation des solvants fournit 0,095 g de 3-iodo-5-aminoindazole-1-carboxylate de fert-butyle. (M+H)+ = 360.
Ex 12d : 3-lodo-5-({[(1-méthylpipéridin-2-yl](phényl)méthyl]carbamoyl}amino)indazoIe-1- carboxylate de tert-butyle((S,2S),(R,2R)) Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, le 3-iodo-5-aminoindazole-1-carboxylate de terf-butyle (0,395 g, 0,68 mmole) est dissout dans 30 mL de DCM. La triéthylamine (0,4 mL, 2,87 mmoles). Le triphosgène (0,2 g, 0,67 mmole) solubilisé dans 5 mL de DCM est additionné. Après 5 h d'agitation, le milieu réactionnel est transféré sur une solution de 1-[(1-méthylpipéridin-2-yl]-1-phénylméthylamine ((S,2S),(R,2R)) (0,4 g, 1 ,16 mmoles) et de triéthylamine (0,4 mL, 2,87 mmoles) dans 40 mL de DCM. Après 1 nuit, le DCM est évaporé et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH, 94/6) pour donner 0,357 g de 3-iodo-5-({[(1-méthylpipéridin-2- yl](phényl)méthyl]carbamoyl}amino)indazole-1-carboxylate de tert-butyle ((S,2S),(R,2R)). (M+H)+ = 590.
Ex 12e : 4-[5-({[(1-Méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthy1]carbamoyl}amino)-1H-indazol-3-yl]benzène sulphonamide ((S,2S),(R,2R))
Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, le 3-iodo-5-({[(1-méthylpipéridin-2- yl](phényl)méthyl]carbamoyl}amino)indazole-1-carboxylate de terf-butyle ((S,2S),(R,2R)) (0,11 g, 0,19 mmole) est mis en solution dans 15 mL de DME. L'acide 4-méthanesulfonylphénylboronique (0,071 g, 0,34 mmole) et le tétrakistriphénylphosphine palladium (0,017 g, 0,01 mmole) sont ajoutés. L'hydrogénocarbonate de sodium (0,9 g, 10,71 mmoles) est solubilisé dans 1 mL d'eau et est ajouté. Après un reflux d'une nuit, de l'eau est additionnée et le mélange est extrait au DCM. La phase organique est séchée sur Na∑SC^ et évaporée. Le résidu est purifié sur chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH, 90/10) pour donner 0,027 g de 4-[5-({[(1-méthylpipéridin-2- yl)(phényl)méthyl]carbamoyl}amino)-1H-indazol-3-yl]benzène sulphonamide ((S,2S),(R,2R)) et 0,08 g de 3-[4-(aminosulfonyl)phényl]-5-({[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]carbamoyl}amino)-1H-indazole-1- carboxylate de terf-butyle ((S,2S),(R,2R)). Le produit obtenu est traité par un excès molaire d'acide fumarique dans l'éthanol. Le sel de l'acide fumarique cristallise après l'addition d'éther diisopropylique. (M+H)+= 519. PF=220°C. RMN 'H (DMSO, 200 MHz): δ (ppm) 13,23 (m, 0,5 H), 9,02 (s, 1 H), 8,25 (d, J = 1 ,4Hz, 1 H), 7,97 (m, 4H), 7,48 (m, 1H), 7,39-7,14 (m, 8H), 6,92 (d, J = 7,4Hz, 1 H), 6,57 (s, 2H), 4,87 (t, J= 6,8Hz, 1 H), 2,91 (m, 1 H), 2,70 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1 ,75-1 ,17 (m, 6H).
Ex 13 : 1-[(1-Méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]-3-(3-pyridin-4-yl-1H-indazol-5-v1)urée
((S,2S),(R,2R)).
Le composé est préparé en suivant le procédé décrit dans l'ex. 12e en remplaçant la l'acide 4- méthanesulfonylphénylboronique par l'acide 4-pyridylboronique. Le produit obtenu est traité par un excès molaire d'acide fumarique dans l'éthanol. Le sel de l'acide fumarique cristallise après l'addition d'éther diisopropylique. (M+H)+= 441. PF=205°C. RMN 'H (DMSO, 200 MHz): δ (ppm) 13,37 (m, 0,5H), 9,09 (m, 1H), 8,64 (m, 2H), 8,35 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,41-7,15 (m, 7H), 6,94 (m, 1H), 6,58 (s, 1 ,5H), 5,73 (s, 0,3H (solvant)), 4,89 (t, J = 6,8Hz, 1 H), 3,03-2,20 (m, 6H), 1 ,74-1 ,14 (m, 6H).
Ex 14 : 1-[(1-Méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]-3-(3-pyridin-3-yl-1H-indazol-5-yl)urée ((S,2S),(R,2R)).
Le composé est préparé en suivant le procédé décrit dans l'ex. 12e en remplaçant l'acide 4- méthanesulfonylphénylboronique par l'acide 3-pyridylboronique. Le produit obtenu est traité par un excès molaire d'acide fumarique dans l'éthanol. Le sel de l'acide fumarique cristallise après l'addition d'éther diisopropylique. (M+H)+= 441. PF=210°C. RMN 'H (DMSO, 200 MHz): δ (ppm) 13,20 (s, 0,6H), 9,06 (d, J=1 ,8Hz, 1H), 8,99 (s, 1 H), 8,54 (dd, J = 4,7, 1 ,4Hz, 1 H), 8,29-8,15 (m, 2H), 7,57-7,13 (m, 8H), 6,86 (m, 1 H), 6,56 (s, 2,3H), 4,86 (m, 1H), 3,01-2,17 (m, 6H), 1 ,74-1 ,12 (m, 6H). Ex 15 : 1-[(1-Méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]-3-(3-pyridin-2-yl-1H-indazol-5-yl)urée
((S,2S),(R,2R))
Ex 15a : 5-({[(1 -Méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]carbamoyl}amino)-3-pyridin-2-yl-1 H-indazole-1 - carboxylate de fert-butyle ((S,2S),(R,2R)) Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, le 3-iodo-5-({[(1-méthylpipéridin-2- yl](phényl)méthyl]carbamoyl}amino)indazole-1-carboxylate de tert-butyle ((S,2S),(R,2R)) (0,065 g, 0,11 mmole) est mis en solution dans 3 mL de THF. Le tri-n-butyl(2-pyridyl)stannane (0,081 g, 0,22 mmole) et le (dichloro)(diphénylphosphine) palladium (0,020 g, 0,03 mmole) sont ajoutés. Après un reflux d'une journée, le milieu réactionnel est évaporé à sec et le résidu est purifié sur chromatographie sur gel de silice (éluant : DCIWMeOH, 98/2) pour donner 0,032 g de 5-({[(1-méthylpipéridin-2- yl)(phényl)méthyl]carbamoyl}amino)-3-pyridin-2-yl-1 H-indazole-1 -carboxylate de fert-butyle
((S,2S),(R,2R)).
Ex 15b : 1-[(1-Wléthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]-3-(3-pyridin-2-yI-1H-indazol-5-yl)urée
((S,2S),(R,2R)) Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, le 5-({[(1-méthylpipéridin-2- yl)(phényl)méthyl]carbamoyl}amino)-3-pyridin-2-yl-1 H-indazole-1 -carboxylate de fert-butyle ((S,2S),(R,2R)) (0,032 g, 0,06 mmole) est dissout dans 3 mL de MeOH et le méthylate de sodium 0,5 M dans le MeOH (1,18 mL, 0,59 mmole) est ajouté. Après une nuit d'agitation, le milieu réactionnel est évaporé à sec le résidu est purifié sur chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH, 95/5) pour donner 0,012 g de 1-[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]-3-(3-pyridin-2-yl-1H-indazol-5-yl)urée ((S,2S),(R,2R)). Le produit obtenu est traité par un excès molaire d'acide fumarique dans l'éthanol. Le sel de l'acide fumarique cristallise après l'addition d'éther diisopropylique. (M+H)+= 441. PF>250°C. RMN 'H (DMSO, 200 MHz): δ (ppm) 13,16 (m, 0,6H), 8,92 (s, 1 H), 8,64 (m, 1 H), 8,52 (s, 1H), 8,09 (dt, J = 7,9, 1 Hz, 1 H), 7,83 (td, J= 7,6, 1 ,9 Hz, 1 H), 7,49-7,17 (m, 9H), 6,80 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 4,93 (t, J=7,7Hz, 1H), 3,04 (m,2H), 1,74-1,16 (m, 6H).
ExJ6_: 1-{(S)-(3,4-Dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3-(3-pyridin-4-yl-1H-inda2θl-5-yl)urée ExJ6a_i 3-lodo-5-nitro-1 -{[2-{triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}-1 H-indazole
Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, le 3-iodo-5-nitro-1 H-indazole (17,7 g, 61,3 mmoles) est dissout dans 300 mL de DCM. Le chlorure de triméthylsilyléthoxyméthyle (11 ,9 mL, 67,4 mmoles) est ajouté à 0°C et la diisopropyléthylamine (12,8 mL, 73,6 mmoles) est, quant à elle, additionnée goutte à goutte à 00C. Après 24 h d'agitation à TA, le mélange est versé sur de l'eau et extrait au DCM. Après séchage de la phase organique sur Na2Sθ4 et évaporation des solvants, le résidu est purifié sur chromatographie sur gel de silice (éluant : heptane/AcOEt 95/5 à 80/20) pour donner 17,6 g de 3-iodo-5- nitro-1 -{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}-1 H-indazole. Ex 16b : 5-Nitro-3-pyridin-4-yl-1 -{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}-1 H-indazole
Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, le 3-iodo-5-nitro-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}-1H- indazole (2,5 g, 5,9 mmoles) est dissout dans 25 mL de DME. Le 4-(4,4,5,5-tetraméthyl-1,3,2- dioxaborolan-2-yl)pyridine (1 ,83 g, 8,94 mmoles), une solution 2M de carbonate de potassium (7,45 mL. 14,9 mmoles) et le tétrakistriphénylphosphine palladium (0,41 g, 0,36 mmole) sont additionnés successsivement. Après un reflux d'une nuit, de l'eau est ajoutée au milieu et une extraction est effectuée à l'AcOEt. La phase organique est séchée sur Na2SU4 et évaporée. Le résidu est purifié sur chromatographie sur gel de silice (éluant : heptane/AcOEt 90/10 à 70/30) pour donner 1 ,3 g de 5-nitro-3- pyridin-4-yl-1 -{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}-1 H-indazole.
Ex 16c : 3-Pvridin-4-vl-1-fr2-(triméthvlsilvl)éthoxv1méthvl>-1H-indazol-5-amine Dans une bouteille de Parr, le 5-nitro-3-pyridin-4-yl-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}-1H-indazole (1,3 g, 3,5 mmoles) est dissout dans 30 mL d'éthanol et le palladium sur charbon (5%) (0,45 g) est ajouté sous N2. Le milieu réactionnel est alors agité sous atmosphère d'hydrogène pendant 34 h. Après filtration du catalyseur, l'éthanol est évaporé sous vide pour donner 1 ,1 g de 3-pyridin-4-yl-1-{[2- (triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}-1H-indazol-5-amine. (M+H)+= 341. Ex 16d : 14(S)-(3.4-Dichlorophénvnr(2S)-pipéridin-2-vnméthyl>-3-(3-pvridin-4-vl-1W-indazol-5-vl)urée Le composé est préparé en suivant l'exemple 3 et en partant de la 3-pyridin-4-yl-1-{[2- (triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}-1H-indazol-5-amine et de la (S)-1-[(2S)-1-allylpipéridin-2-yl]-1-(3,4- dichlorophényl)méthanamine. (M+H)+= 497. PF(chlorhydrate)=195°C. RMN 1H (DMSO, 200 MHz): δ (ppm) 13,85 (m, 1 H), 9,03 (s, 1H), 8,81 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 8.71 (m, 1H), 8,39 (m, 1 H), 8,16 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,77-7,27 (m, 7H), 4,95 (m, 1 H), 1 ,89-1 ,26 (m, 6H).
Ex 17 : 1-[3-(1H-Benzimidazol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]-3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl) méthy1]urée
((S,2S),(R,2R))
Ex 17a : W-Méthoxy-W-méthyl-5-nitro-1 H-indazole-3-carboxamide
Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, l'acide 5-nitro-1H-indazole-3-carboxylique (5,4 g, 26,07 mmoles) est mis en solution dans 100 mL de DMF. La diméthylhydroxylamine (3,18 g, 52,14 mmoles), l'EDC (9,99 g, 52,14 mmoles), l'HOBt (7,04 g, 52,14 mmoles) et la triéthylamine (14,53 mL, 104,28 mmoles) sont ajoutés successivement et le mélange réactionnel est alors agité pendant 8 j. Après évaporation du DMF, le milieu est repris à l'eau et extrait à I1AcOEt. Le précipité est filtré et donne 2,9 g de Λ/-méthoxy-Λ/-méthyl-5-nitro-1H-indazole-3-carboxamide. (M+H)+= 251. Ex 17b : Λ/-Méthoxy-Λ/-méthyl-5-nitro-1 -{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}indazole carboxamide
Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, le Λ/-méthoxy-Λ/-méthyl-5-nitro-1H-indazole-3-carboxamide (0,33 g, 1 ,32 mmoles) est dissout dans 5 mL de DCM. Sont ajoutés à 0°C le chlorure de triméthylsilyléthoxyméthyle (0,47 mL, 2,64 mmoles) et goutte à goutte, la diisopropyléthylamine (0,46 mL, 2,64 mmoles). Après 2 h d'agitation à TA, de l'eau est additionnée et le milieu est extrait au DCM. Après séchage de la phase organique sur Na2SO4 et évaporation des solvants, le résidu est purifié sur chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH, 95/5) pour donner 0,51 g de Λ/-méthoxy-Λ/-méthyl- 5-nitro-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}indazole-3-carboxamide. (M+H)+= 381.
Ex 17c : 5-Nitro-1-{[2-(triméthy1silyl)éthoxy]méthyl}indazole carbaldéhyde
Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, le Λ/-méthoxy-Λ/-méthyl-5-nitro-1-{[2- (triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}indazole-3-carboxamide (0,51 g, 1 ,34 mmoles) est dissout dans 20 mL de THF. Le mélange est refroidi à O0C et une solution 1 M d'hydrure de diisobutylaluminium (2,3 mL, 2,3 mmoles) est additionnée. Après 3 h d'agitation, le milieu est neutralisé avec 1 ,8 mL d'acide acétique dissout dans 15 mL d'eau et extrait à l'aide d'AcOEt. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et l'évaporation des solvants fournit 0,418 g de 5-nitro-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}indazole carbaldéhyde. (M+H)+= 322.
Ex 17d : 3-(1H-Benzimidazol-2-vl)-5-nitro-1-{[2-(triméthγlsilvl)éthoxv1méthvl>indazole
Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, le 5-nitro-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}-1H-indazole carbaldéhyde (0,41 g, 1,28 mmoles) est mis en solution dans 50 ml_ de DMF. L'o-phénylènediamine (0,138 g, 1 ,28 mmoles) et le soufre (0,049 g, 1 ,2 mmoles) sont ajoutés successivement. Le milieu est porté à 100°C pendant 4h. Le DMF est évaporé et le résidu est repris par de l'eau et filtré. Le filtrat est repris par du DCM. Après évaporation, le résidu est purifié sur chromatographie sur gel de silice (éluant : heptane/AcOEt, 7/3) pour donner 0,385 g de 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-nitro-1-{[2- (triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}indazole. (M+H)+= 410.
BçJ7e_: 3-(1H-Benzimidazol-2-yl)-5-amino-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}indazole
Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, le 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-nitro-1-{[2- (triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}indazole (0,135 g, 0,33 mmole) et le chlorure d'étain dihydrate (0,938 g, 4,94 mmoles) sont mis en solution dans 10 mL d'AcOEt. Après 3 h d'agitation, du carbonate de potassium est additionné et le mélange réactionnel est filtré. La phase organique est reprise par du DCM et est filtrée. La phase organique est séchée sur Na2Sθ4 et évaporée pour donner 0,12 g de 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-5- amino-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}indazole. (M+H)+= 380.
Ex 17f : 1 -[3-(1 H-Benzimidazol-2-yl)-1 -{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}indazol-5-yl]-3-[(1 - méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]urée ((S,2S),(R,2R))
Ce composé est préparé suivant le procédé décrit dans l'exemple 12d à partir de 0,12 g de 3-(1H- benzimidazol-2-yl)-5-amino-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}indazole. 0,066 g de 1-[3-(1H-Benzimidazol- 2-yl)-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}indazol-5-yl]-3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]urée ((S,2S),(R,2R)) est obtenu. (M+H)+ = 610. Ex 17q : 1-[3-(1H-Benzimidazol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]-3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]urée ((S,2S),(R,2R))
Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, la 1-[3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1-{[2- (triméthylsilyl)éthoxy]méthyl-1H-indazol-5-yl]-3-[(S)-[(2S)-1-méthylpipéridin-2-yl](phényl)méthyl]urée (0,064 g, 0,1 mmole) est dissoute dans 2 mL de DCM. HCI 4N dans le dioxane (0,6 mL, 2,41 mmoles) est ajouté. Après une nuit d'agitation, les solvants sont évaporés et le résidu est partagé entre une solution de NaOH et un mélange de DCM/isopropanol. La phase organique est évaporée et le résidu est purifié sur chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH, 90/10) pour donner 0,012 g de 1-[3-(1H- benzimidazol-2-yl)-1 H-indazol-5-yl]-3-[(1 -méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]urée ((S,2S),(R,2R)). Le produit obtenu est traité par un excès molaire d'acide fumarique dans l'éthanol. Le sel de l'acide fumarique cristallise après l'addition d'éther diisopropylique. (M+H)+= 480. PF=250°C. RMN 'H (DMSO, 200 MHz): 13,40 (s, 1 H), 12,81 (s, 1 H), 9,08 (s, 1H), 8,47 (s, 1 H)1 7,76-7,05 (m, 12 H), 6,82 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,57 (s, 2H)1 4,89 (m. 1 H), 3,03-2,20 (m, 6H), 1 ,76-1 ,11 (m, 6H).
Ex 18 : 3-Méthyl-5-({[(1 -méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]carbamoyl}amino)-1 H-indazole ((S,2S),(R,2R)) Ex 18a : 3-Méthyl-5-nitro-1H-indazole
Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, la 1-(2-fluoro-5-nitrophényl)éthanone (9,72 g, 53,1 mmoles) est mise en solution dans 25 mL d'éthylène glycol. Après ajout de l'hydrazine (2,71 mL, 87,1 mmoles), le milieu réactionnel est agité pendant 30 minutes. Il est ensuite chauffé pendant 4 h à 165°C. On laisse revenir à TA. Le milieu est filtré et fournit un solide. Le filtrat est repris par du DCM et lavé 2 fois à l'eau. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et évaporée pour donner un solide. Les 2 solides sont alors combinés pour fournir 8,65 g de 3-méthyl-5-nitro-1H-indazole. (M+H)+= 178.
Ex 18b : 3-Méthyl-5-nitroindazole-1-carboxylate de fert-butyle
Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, le 3-méthyl-5-nitro-1H-indazole (3 g, 16,93 mmoles), le di- tert-butyldicarbonate (3,69 g, 16,93 mmoles), la triéthylamine (2,36 mL, 16,93 mmoles) et le DMAP (0,414 g, 3,39 mmoles) sont mis en solution dans 100 mL de THF. Après 3h d'agitation, le milieu réactionnel est repris par de I1AcOEt et lavé avec une solution saturée de NH4CI puis avec de la saumure. La phase organique est séchée sur Na2Sθ4 et évaporée pour fournir 4,55 g de 3-méthyl-5-nitroindazole-1- carboxylate de fert-butyle. (M+H)+= 278. Ex 18c : 5-Amino-3-méthylindazole-1 -carboxylate de fert-butyle
Dans une bouteille de Parr, le 3-méthyl-5-nitroindazole-1-carboxylate de tert-butyle (0,6 g, 2,16 mmoles) est mis en solution dans 120 mL de MeOH et le palladium sur charbon (5%) (0,12 g, 1,12 mmoles) est alors ajouté sous N2. Le milieu réactionnel est agité sous 3 atm d'hydrogène pendant 34 h. Après filtration et évaporation du MeOH, le résidu est purifié sur chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH, 95/5) pour donner 0,45 g de 5-amino-3-méthylindazole-1-carboxylate de tert-butyle. (M+H)+= 248.
Ex18d : 3-Méthyl-5-({[(1 -méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]carbamoyl}amino)indazole-1 - carboxylate de fert-butyle ((S,2S),(R,2R))
Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, le 5-amino-3-méthylindazole-1 -carboxylate de tert-butyle (0,25 g, 1 ,01 mmoles) est dissout dans 10 mL de DCM à 00C. La triéthylamine (0,18 mL, 1 ,31 mmoles) et le triphosgène (0,2 g, 0,67 mmole) sont ajoutés au milieu réactionnel. Après 3h d'agitation à TA, la 1-(1- méthylpipéridiπ-2-yl)-1-phénylméthylamine ((S,2S),(R,2R)) (0,310 g, 1 ,52 mmoles) est additionnée en bolus. Après 1 nuit d'agitation, le milieu réactionnel est partagé entre 100 mL de DCM et 20 mL d'une solution saturée de NaHCO3. La phase organique est successivement lavée par de l'eau et de la saumure. Après séchage de la phase aqueuse sur du Na2SO4 et évaporation, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH, 93/7) pour donner 0,23 g de 3-méthyl-5-({[1- méthylpipéridin-2-yl](phényl)méthyl]carbamoyl}amino)indazole-1 -carboxylate de tert-butyle
((S,2S),(R,2R)). (M+H)+= 478.
Ex 18e : 3-MéthyI-5-({[(1 -méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]carbamoyl}amino)-1 H-indazole ((S,2S),(R,2R)) Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, 4mL d'une solution d'HCI 4N dans le dioxane sont ajoutés sur le 3-méthyl-5-({[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]carbamoyl}amino) indazole-1-carboxylate de tert-butyle ((S,2S),(R,2R)) (0,225 g, 0,47 mmole). Après une nuit d'agitation, 0,2 mL d'une solution aqueuse à 30% d'hydroxyde d'ammonium est additionné. Le milieu réactionnel est évaporé avec 0,5 g de silice pour fournir un dépôt solide qui est utilisé dans une chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH, 100/0 à 90/10) pour donner 0,117 g de 3-méthyl-5-({[(1-méthylpipéridin-2- yl)(phényl)méthyl]carbamoyl}amino)-1H-indazole ((S,2S),(R,2R)). Le produit obtenu est traité par un excès molaire d'acide fumarique dans l'éthanol. Le sel de l'acide fumarique cristallise après l'addition d'éther diisopropylique. (M+H)+ = 378. PF=200-201°C, RMN 1H (DMSO, 200 MHz): δ (ppm) 8,89 (s, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,39-7,00 (m, 9H), 6,57 (s, 2H), 4,86 (t, J=7,2 Hz, 1 H), 2.96 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1 ,72-1,15 (m, 6H).
Ex 19 : Λ/-[7-Fluoro-5-{{[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]carbamoyl}amino)-1H-indazol-3- yl]benzamide ((S,2S),(R,2R))
Ex 19a : 7-Fluoro-1H-indazol-3-ylamine
Dans un tricol équipé d'une agitation magnétique et placé sous argon, le 2,3-difluorobenzonitrile (1 g, 7,19 mmoles) est mis en solution dans l'éthanol (25 mL) et l'hydrate d'hydrazine (0,35 mL, 7,19 mmoles) est ajouté. Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 3h. Le rajout d'hydrate d'hydrazine (0,35 mL, 7,19 mmoles) et le reflux pendant encore 16h permettent de compléter la réaction. Après arrêt du chauffage et retour à TA, le milieu réactionnel est concentré à sec sous PR et le résidu est repris avec de l'eau (35 mL) et AcOEt (50 mL). Après séparation, la phase aqueuse est extraite par de I1AcOEt (35 mL). Les extraits organiques réunis sont lavés avec de l'eau (35 mL) puis de la saumure (35 mL), séchés sur MgSO4, filtrés et concentrés sous PR. Le solide ainsi isolé est concrète avec de l'éther isopropylique, filtré, lavé à l'éther isopropylique et séché. On isole 0,89 g de 7-fluoro-1 H-indazol-3-ylamine sous forme d'un solide beige brillant. PF=170°C.
Ex 19b : N-(7-Fluoro-1H-indazol-3-yl) benzamide Dans un tricol équipé d'une agitation magnétique et placé sous argon, la 7-fluoro-1 H-indazol-3-ylamine (0,5 g, 3,33 mmoles) est mise en solution dans la pyridine (5 mL). La solution est refroidie vers 0°C à l'aide d'un bain de glace. Le chlorure de benzoyle (0,384 mL, 3,33 mmoles) est additionné goutte à goutte en maintenant la température entre 00C et 5°C et l'agitation est poursuivie vers O0C pendant 15 min après la fin de la coulée. Après retour et agitation 1h à TA, le milieu réactionnel est hydrolyse avec 20 mL d'eau et extrait par 2 fois 20 mL d'AcOEt. Les extraits organiques réunis sont séchés sur MgSO4, filtrés et concentrés à sec. Le solide jaune isolé est repris avec du chlorure de méthylène et l'insoluble est isolé par filtration, lavé avec de l'éther isopropylique, séché pour donner 0,62 g de N-(7-Fluoro-1 H-indazol-3-yl) benzamide sous forme d'un solide jaune pâle. PF=232°C.
Ex 19c : Λ/-(7-Fluoro-5-nitro-1H-indazol-3-yl)benzamide Dans un tricol équipé d'une agitation magnétique et placé sous argon, la N-(7-fluoro-1H-indazol-3-yl) benzamide (0,15 g, 0,59 mmole) est mise en suspension dans l'acétonitrile (10 mL). La solution est refroidie vers 00C à l'aide d'un bain de glace. On ajoute en une fois le nitronium tétrafluoroborate (0,186 g, 1 ,17 mmoles) et le milieu réactionnel est agité 1h à environ O0C. Le milieu est ensuite hydrolyse avec une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium (10 mL) et on extrait par deux fois 20 mL d'AcOEt. Les extraits organiques réunis sont lavés par de l'eau (20 mL), séchés sur MgSθ4, filtrés et concentrés à sec. Le solide isolé est repris par de l'oxyde d'isopropyle (5 mL), filtré , lavé et séché pour donner 0,12 g de /V-(7-fluoro-5-nitro-1H-indazol-3-yl)benzamide sous forme d'un solide beige fondant. PF(fumarate) > 2600C.
Ex 19d : Λ/-(5-Amino-7-fluoro-1H-indazol-3-y1) benzamide Dans un autoclave, sont chargés successivement le A/-(7-Fluoro-5-nitro-1H-indazol-3-yl) benzamide (3,08 g; 10,2 mmoles), le Nickel de Raney (500 mg) et l'éthanol (100 mL). L'appareil est ensuite purgé avec de l'azote (trois fois), de l'hydrogène (deux fois) et mis sous une pression de 5 bars de H2 à une température de 45°C pendant 16h. Après retour à température et pression ambiantes, le mileu réactionnel est filtré sur un lit de Célite 545. Après rinçage de la Célite avec 500 mL d'éthanol, le filtrat est concentré à sec. Le solide isolé est purifié par chromatographie sur silice 40-65 μm contenue dans une colonne de 6 cm de diamètre en éluant avec de I1AcOEt pur. Le recueil et l'évaporation des fractions contenant le produit fournissent 1 ,15 g de Λ/-(5-amino-7-fluoro-1H-indazol-3-yl) benzamide sous forme d'un solide marron de Rf 0,56 (plaque de silice, éluant AcOEt pur). PF=208°C. Ex19e: W-[7-Fluoro-5-({[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]carbamoyl}amino)-1H-indazol-3- yl]benzamide ((S,2S),(R,2R))
Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, le Λ/-(5-amino-7-fluoro-1H-indazol-3-yl)benzamide (2,5 g, 9,25 mmoles), la triéthylamine (1 ,29 mL, 9,25 mmoles) et le chloroformiate de para-nitrophényle (1 ,864 g, 9,25 mmoles) sont mis en solution dans 28 mL de THF. Après une nuit d'agitation, la solution est transférée dans un tube à micro-onde de 80 mL. La 1-[(1-méthylpipéridin-2-yl]-1-phénylméthylamine ((S,2S),(R,2R)) (1 ,89 g, 9,25 mmoles) est alors ajoutée et le tube est installé dans un appareil à microonde où il subit une puissance initiale de 150 watts pour le porter à 100°C pendant 35 min. Une pression de 2 bars se développe dans le réacteur. Le milieu réactionnel est évaporé et purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM /MeOH /NH4OH, 95/5/0,5 à 90/10/1) pour donner 2,41 g Λ/-[7-fluoro-5-({[(1- méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]carbamoyl}amino)-1 /-/-indazol-3-yl]benzamide ((S,2S),(R,2R)). Le produit obtenu est traité par un excès molaire d'acide fumarique dans l'éthanol. Le sel de l'acide fumarique cristallise après l'addition d'éther diisopropylique. (M+H)+ = 501. PF=164°C. RMN 'H (DMSO, 200MHz): δ (ppm) 13,14 (m, 0,6 H), 10,69 (s, 1H), 9,14 (s, 1 H), 8,02 (m, 2H), 7,65-7,12 (m, 10H), 6,98 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,56 (s, 2H), 4,81 (t, J=7Hz, 1H), 2,90 (m, 1 H), 2,71 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1 ,72-1 ,10 (m, 6H). Ex 20: 1-(3-Amino-7-fluoro-1H-indazol-5-yl)-3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]urée
((S,2S),(R,2R))
Dans un ballon muni d'un agitateur magnétique et d'un réfrigérant, une solution de Λ/-[7-fluoro-5-({[(1- méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]carbamoyl}amino)-1H-indazol-3-yl]benzamide ((S,2S),(R,2R)) (1 g, 2 mmoles) dans 6,7 mL d'HCI 6N est portée au reflux. Le milieu est évaporé, repris par du DCM et du MeOH, neutralisé à pH=7 à l'aide d'une solution aqueuse à 30% d'hydroxyde d'ammonium et réévaporé en présence de 3 g de silice. Le dépôt solide est chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM /MeOH /NH4OH, 99/9/1 à 93/7/0.3) pour donner 0,37 g de 1-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-5-yl)-3-[(1- méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]urée ((S,2S),(R,2R)). Le produit obtenu est traité par un excès molaire d'acide fumarique dans l'éthanol. Le sel de l'acide fumarique cristallise après l'addition d'éther diisopropylique. (M+H)+ = 397. PF=221-222°C. RMN 'H (DMSO, 200 MHz): δ (ppm) 8,90 (s, 1H), 7,43 (d, J=1 ,5 Hz, 1H), 7,39-7,17 (m, 7H), 6,99 (d, J=7 Hz, 1H), 6,60 (s, 2,2H), 4,87 (t, J=7Hz, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 1 ,75-1 ,21 (m, 6H).
Ex 21: 1 -(7-Fluoro-1 H-indazol-5-yl)-3-[(1 -méthy1pipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]urée ((S,2S),(R,2R))
Dans un ballon muni d'un agitateur magnétique, la 1-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-5-yl)-3-[(1- méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]urée ((S,2S),(R,2R)) (0,25 g, 0,63 mmole) est dissoute dans 5 mL d'une solution à 30% d'HCI à 0°C. Le nitrite de sodium (0,043 g, 0,63 mmole) est ajouté dans un minimum d'eau. Après 15 min d'agitation, l'acide hypophosphoreux (1 ,04 mL, 9,46 mmoles) est additionné et l'agitation est maintenue pendant une nuit. Le milieu réactionnel est neutralisé par une solution à 10% de NaOH et extrait par un mélange DCM /MeOH 9/1. Après évaporation de la phase organique, le résidu est chromatographié sur gel de silice (éluant : DCM /MeOH /NH4OH, 99/9/1 à 92/8/0,2) pour donner 0,02 g de 1-(7-fluoro-1W-indazol-5-yl)-3-[(-1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]urée ((S,2S),(R,2R)). Le produit obtenu est traité par un excès molaire d'acide fumarique dans l'éthanol. Le sel de l'acide fumarique cristallise après l'addition d'éther diisopropylique. (M+H)+ = 382. PF=224-227°C. RMN 'H (DMSO, 200 MHz): δ (ppm) 13,29 (m, 0,7H), 9,04 (s, 1H), 7,99 (d, J=3,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1 ,5 Hz, 1H), 7,37-7,13 (m, 7H), 6,94 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,56 (s, 1 ,2H), 4,83 (t, J=6,5 Hz, 1 H), 2,88 (m, 1 H), 2,64 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1 ,73-1 ,13 (m, 6H).
Ex 22i 1 -{3-[(3-Fluorophényl)éthynyl]-1 H-indazol-5-yl}-3-[(1 -méthylpipéridin-2-yl)(phényl) méthyl]urée ((S,2S),(R,2R)) Ex 22a: 3-[(3-Fluorophényl)éthynyl]-5-nitro-1-{t2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}-1H-indazole.
Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, le 3-iodo-5-nitro-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}-1H- indazole (0,263 g, 0,63 mmole) est dissout dans 3 mL de DMF. Le CuI (0,018 g, 0,09 mmole), le
PdCI2(PPh3)2 (0,0264 g, 0,04 mmole) et la triéthylamine (0,17 mL, 1 ,25 mmoles) et le 3- fluorophénylacétylène (0,12 mL, 0,123 mmoles) sont additionnés successivement. Le milieu réactionnel est chauffé à 900C pendant 15h. Le DMF est évaporé et le résidu est partagé entre de l'eau et de I1AcOEt.
La phase organique est séchée sur Na2SÛ4 et évaporée. Le résidu est purifié sur chromatographié sur gel de silice (éluant : heptane/AcOEt, 8/2) pour donner 0,068 g de 3-[(3-fluorophényl)ethynyl]-5-nitro-1-{[2-
(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}-1H-indazole. (M+H)+= 412.
ExJ2^ 5-Amino-3-[(3-fluorophényl)éthynyl]-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}-1H-indazole
Préparé à partir du 3-[(3-fluorophényl)éthynyl]-5-nitro-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}-1H-indazole suivant le procédé décrit dans l'ex. 17e. (M+H)+= 382 Ex 22c: 1 -{3-[(3-Fluorophényl)éthynyl]-1 -{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}1 H-indazol-5-yl}-3-[(1 - méthylpipéridin-2-yl)(phényl) méthyl]urée ((S,2S),(R,2R))
Préparé à partir de la 1-[(1-méthylpipéridin-2-yl]-1-phénylméthylamine ((S,2S),(R,2R)) et du 5-amino-3-[(3- fluorophényl)éthynyl]-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy] méthyl}-1H-indazole préparé dans l'ex. 22b en suivant le procédé décrit dans l'ex. 1a. (M+H)+= 612. Ex 22d : 1 -{3-[(3-Fluorophényl)éthynyl]-1 H-indazol-5-yl}-3-[(1 -méthylpipéridin-2-yl)(phényl) méthyl]urée ((S,2S),(R,2R))
Préparé en suivant le procédé décrit dans l'ex. 1b. Le produit obtenu est traité par un excès molaire d'acide fumarique dans l'éthanol. Le sel de l'acide fumarique cristallise après l'addition d'éther diisopropylique. (M+H)+ = 481. PF=260°C. RMN 1H (DMSO, 200 MHz): δ (ppm) 13,38 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 7,98 (d, J = 1 ,3 Hz, 1H), 7,56-7,17 (m, 12H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,59 (s, 0,7H), 4,96 (m, 1 H), 2,62 (m, 1H), 1 ,74-1 ,11 (m, 6H).
Les composés des exemples 23 à 25 ont été préparés suivant le procédé décrit dans l'ex. 22. Ex 23: 1-[(1-Méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]-3-[3-(phénylethynyl)-1H-indazol-5-yl]urée ((S,2S),(R,2R))
Préparé en remplaçant dans l'ex. 22b le 3-fluorophénylacétylène par le phénylacétylène. Le produit obtenu est traité par un excès molaire d'acide fumarique dans l'éthanol. Le sel de l'acide fumarique cristallise après l'addition d'éther diisopropylique. (M+H)+ = 464. PF=227°C. RMN 1H (DMSO, 200 MHz): δ (ppm) 13,28 (s, 0,7H), 9,05 (s, 1H), 7,99 (d, J = 1 ,4 Hz, 1 H), 7,62-7,13 (m, 13H), 6,89 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,57 (s, 1 ,5H), 4,84 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 3,00-2,18 (m, 6H), 1 ,77-1 ,10 (m, 6H).
Ex 24: 1-{3-[(4-Fluorophényl)ethynyl]-1H-inda2θl-5-yl}-3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl) méthyl]urée ((S,2S),(R,2R)) Préparé en remplaçant dans l'ex. 22b le 3-fluorophénylacétylène par le 4-fluorophénylacétylène. Le produit obtenu est traité par un excès molaire d'acide fumarique dans l'éthanol. Le sel de l'acide fumarique cristallise après l'addition d'éther diisopropylique. (M+H)+ = 482. PF=244°C. RMN 1H (DMSO, 200 MHz): δ (ppm) 13,28 (s, 0,6H), 9,05 (s, 1 H), 7,99 (d, J = 1 ,4 Hz, 1H), 7,63 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 7,38-7,14 (m, 8H), 6,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,57 (s, 1 H), 4,87 (m, 1 H), 3,00-2,19 (m, 6H), 1 ,74-1 ,11 (m, 6H). Ex 25 : 1 -[(1 -Méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]-3-[3-(pyrid-3-ylethynyl)-1 H-indazol-5-yl]urée ((S,2S),(R,2R))
Préparé en remplaçant dans l'ex. 22b le 3-fluorophénylacétylène par le 3-pyridylacétylène. Le produit obtenu est traité par un excès molaire d'acide fumarique dans l'éthanol. Le sel de l'acide fumarique cristallise après l'addition d'éther diisopropylique. (M+H)+ = 465. PF=230°C. RMN 'H (DMSO, 200 MHz): δ (ppm) 13,37 (s, 0,6H), 9,06 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,58 (d, J = 5Hz, 1H), 8,04-7,96 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,38-7,14 (m, 6H), 6,92 (d, J = 7,5Hz, 1 H), 6,57 (s, 2,1 H), 4,85 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,02-2,18 (m, 6H), 1 ,75- 1 ,12 (m, 6H).
Ex 26 : 1-{(S)-(3,4-Dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3-[3-(phénylβthynyl)-1H-indazol-5- yljurée Le composé a été préparé à partir de la (S)-1-[(2S)-1-allylpipéridin-2-yl]-1-(3,4- dichlorophényl)méthanamine et du 5-amino-3-(phénylethynyl)-1 -{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}indazole préparé dans l'ex. 23 en suivant le procédé décrit dans l'exemple 3. Le produit obtenu est traité par un excès molaire d'acide fumarique dans l'éthanol. Le sel de l'acide fumarique cristallise après l'addition d'éther diisopropylique. (M+H)+ = 518. PF=160°C. RMN 'H (DMSO, 200 MHz): δ (ppm) 13,29 (s, 0,7H), 9,53 (s, 1H), 8,03-7,88 (m, 2H), 7,67-7,22 (m, 10H), 6,56 (s, 3,1H), 4,81 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,25-2,55 (m, 3H), 1 ,80-1 ,12 (m, 6H).
Ex 27: 1-[(1-Méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]-3-[3-(2-phénylethyl)-1H-indazol-5-yl]urée
((5,2S)1(R^R))
Ex 27a: 5-Amino-1 -{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}-3-phénylindazole. Dans une bouteille de Pair, le 5-nitro-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}-3-phénéthynylindazole (0,135 g, 0,34 mole) est mis en solution dans 20 mL d'éthanol et le palladium sur charbon (0,375 g, 3,468 mmoles) est ajouté sous N∑. Le milieu réactionnel est agité sous 1 atm d'hydrogène pendant 24h. Après filtration du catalyseur et évaporation de l'éthanol, 0,12 g de 5-amino-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}-3- phénéthylylindazole sont récupérés. (M+H)+= 368. Ex 27b: 1-[(1-Méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]-3-[3-(2-phényléthyl)-1H-indazol-5-yl]urée ((S,2S),(R,2R))
Le ∞mposé a été préparé à partir de la 1-[(1-méthylpipéridin-2-yl]-1-phénylméthylamine ((S,2S),(R,2R)) et 5-amino-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}-3-phénethylindazole préparé dans l'ex. 27a en suivant le procédé décrit dans l'ex. 1. Le produit obtenu est traité par un excès molaire d'acide fumarique dans l'éthanol. Le sel de l'acide fumarique cristallise après l'addition d'éther diisopropylique. (M+H)+ = 468. PF=205°C. RMN 1H (DMSO, 200 MHz): δ (ppm) 12,40 (m, 1 ,3H), 8,78 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,37-7,09 (m, 12H)1 6,76 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 6.56 (s, 1,4H), 4,85 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,17-2,76 (m, 7H), 2,25 (s, 3H), 1 ,75-1 ,15 (m, 6H). Ex 28: W-[5-({[(1 -Méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]carbamoyl}amino)-1 H-indazol-3-yl]benzamide ((S,2S),(R,2R)) Ex 28a: 3-(Benzoylamino)-5-nitroindazole-1-carboxylate de fert-butyle
Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, le 3-amino-5-nitroindazole-1-carboxylate de ferf-butyle (1 g, 3,59 mmoles) est dissout dans 11 mL de pyridine à 00C. Le chlorure de benzoyle (0,46 mL, 3,95 mmoles) est additionné et le mélange est agité pendant 1 nuit. Le milieu réactionnel est partagé entre de I' et de l'eau. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'HCI 0,5 N. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : heptane/acétate d'éthyle AcOEt, 7/3) pour donner 0,404 g de 3-(benzoylamino)-5-nitroindazole-1- carboxylate de fert-butyle. (M+H)+= 383. Ex 28b: 5-Amino-3-(benzoylamino)indazole-1-carboxylate de fert-butyle
Ce composé est préparé suivant le procédé décrit dans l'exemple 27a à partir de 3-(benzoylamino)-5- nitroindazole-1-carboxylate de fert-butyle (0,4 g, 1 ,05 mmoles). 0,32 g de 5-amino-3- (benzoylamino)indazole-i-carboxylate de fert-butyle sont ainsi obtenus. (M+H)+= 353.
Ex 28c: 3-(Benzoylamino)-5-({[(1 -méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]carbamoyl}amino)- indazole- 1-carboxylate de fert-butyle ((S,2S),(R,2R))
Le composé a été préparé à partir de la 1-[(1-méthylpipéridin-2-yl]-1-phénylméthylamine ((S,2S),(R,2R)) (0,136 g, 0,67 mmole) et le 5-amino-3-(benzoylamino)indazole-1-carboxylate de fert-butyle (0,160 g, 0,39 mmole) en suivant le procédé de l'ex. 18d. On obtient 0,025 g de 3-(benzoylamino)-5-({[(1-méthylpipéridin- 2-yl)(phényl)méthyl]carbamoyl}amino)-indazole-1-carboxylate de fert-butyle ((S,2S),(R,2R)). (M+H)+ = 583. Exjδd: Λ/-[5-({[(1-Méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]carbamoyl}amino)-1H-indazol-3-yl]benzamide ((S,2S),(R,2R))
Dans un ballon muni d'un agitateur magnétique, le 3-(benzoylamino)-5-({[(1-méthylpipéridin-2- yl)(phényl)méthyl] carbamoyl}amino)-indazole-1-carboxylate de fert-butyle ((S,2S),(R,2R)) (0,031 g, 0,05 mmole) est dissout dans 8 mL de dioxane. Une solution 4M d'HCI dans le dioxane est additionnée (0,53 mL, 0,5 mmole) et le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures. Le dioxane est évaporé et le résidu est partagé entre une solution d'hydroxyde de sodium et un mélange de DCM/isopropanol. La phase organique est évaporée et le résidu est purifié sur chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH, 95/5) pour donner 0,023 g de Λ/-[5-({[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]carbamoyl}amino)-1H-indazol- 3-yl]benzamide ((S,2S),(R,2R)). (M+H)+ = 483, PF(fumarate)=235°C. RMN 1H (DMSO, 200 MHz): δ (ppm) 12,55 (s, 1H), 10,57 (s, 1 H), 8,84 (s, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,63-7,44 (m, 3H), 7,39-7,11 (m, 7H), 6,72 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,56 (s, 1 ,5H), 4.81 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 2,88 (m, 1 H), 2,23 (s, 3H), 1 ,73-1 ,14 (m, 6H).
Ex 29: 1 -(3-Amino-1 H-indazol-5-yl)-3-{(S)-(3>4-dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}urée Ex 29a: 3-[Bis(tert-butoxycarbonyl)amino]-5-nitro-1H-indazole-1-carboxylate de tert-butyle Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, le 5-nitro-1H-indazol-3-amine (4,00 g, 22,6 mmoles) est dissout dans 50 mL de DCM. La triéthylamine (11 ,0 mL, 79,2 mmoles), le DMAP (1 ,4 g, 11 ,3 mmoles) et le di-ferf-butyldicarbonate (17,3 g, 79,2 mmoles) sont ajoutés successivement au mélange. Après 18 h d'agitation, du DCM est rajouté et lavé avec une solution saturée de NH4CI puis avec une solution saturée de NaCI. Après séchage de la phase organique sur Na2S04 et évaporation des solvants, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : heptane/AcOEt, 9/1 puis 4/1 ) pour donner 9,5 g de 3- [bis(fert-butoxycarbonyl)amino]-5-nitro-1H-indazole-1-carboxylate de tert-butyle. (M+H)+= 479
Ex 29b: 5-Amino-3-[bis(fe/t-butoxycarbonyl)amino]- 1H-indazole-1-carboxylate de terf-butyle
Dans une bouteille de Pair, le 3-[bis(tert-butoxycarbonyl)amino]-5-nitro-1H-indazole-1-carboxylate de ferf- butyle (9,5 g, 19,9 mmoles) est mis en solution dans 200 mL d'éthanol et le palladium sur charbon 5% (0,845 g) est ajouté sous N2. Le milieu réactionnel est agité sous atmosphère d'hydrogène pendant 4h. Après filtration du catalyseur et évaporation de l'éthanol, 8,6 g de 5-amino-3-[bis(fert- butoxycarbonyl)amino]-5-nitro-1H-indazole-1-carboxylate de tert-butyle sont récupérés. (M+H)+= 449
Ex_29ç_i 5-({[(S)-[(2S)-1-Allylpipéridin-2-yl](3,4-dichlorophényl)méthyl]carbamoyl}amino)-3-[bis(fert- butoxycarbonyl)amino]- 1H-indazole-1-carboxylate de tert-butyle Ce composé est préparé à partir de (0,35 g, 0,79 mmole) et de (S)-1-[(2S)-1-allylpipéridin-2-yl]-1-(3,4- dichlorophényl)méthanamine ( 0,35 g, 1 ,2 mmoles) en suivant le procédé décrit dans l'exemple 3a. (M+H)+= 773
Ex 29d: 3-[Bis(tert-butoxycarbonyl)amino]-5-[({(S)-(3,4-dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl] méthyl}carbamoyl)amino]- 1H-indazole-1-carboxylate de tert-butyle Préparé à partir de 5-({[(S)-[(2S)-1-allylpipéridin-2-yl](3,4-dichlorophényl)méthyl]carbamoyl}amino)-3- [bis(tert-butoxycarbonyl)amino]-1H-indazole-1-carboxylat,e de tert-butyle (0,5 g, 0,64 mmole) en suivant le procédé de l'ex. 3b. (M+H)+= 733
ExJ9e_: 1-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-3-{(S)-(3,4-dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl} urée
Dans un ballon muni d'un agitateur magnétique, la 3-[bis(tert-butoxycarbonyl)amino]-5-[({(S)-(3,4- dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl] méthyl}carbamoyl)amino]-1H-indazole-1-carboxylate de tert-butyle (0,19 g, 0,25 mmole) est dissoute dans le dioxane (2.5 mL). Une solution 4N d'HCI dans le dioxane (2,5 mL, 10 mmoles) est alors additionnée. Le mélange réactionnel est agité pendant 3h à TA et concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élue avec un mélange DCM /MeOH /NH4OH (98/2/0,2 à 90/10/1 ). On obtient 0,07 g d'huile qui est traitée par une solution 0,2 N d'HCI dans l'éther éthylique. Après filtration, on obtient le 1-(3-amino-1H-indazol-5-yl)-3-{(S)-(3,4- dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}urée sous forme de dichlorhydrate. (M+H)+ = 432, PF= 214°C. RMN 1H (DMSO, 200 MHz): δ (ppm) 8,95 (s, 1H), 8,80-8,50 (m, 2H), 7,90 (s, 1 H), 7,70 (m, 2H), 7,50-7,30 (m, 4H), 4,90 (t, 1 H), 1 ,85-1 ,20 (m, 6H). Ex 30 : 1-(1H-lndazol-5-yl)-3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)-phénylméthyl]-1,3-dihydro-imidazol-2-one
((S,2S),(R,2R))
Ex_30aL2,2-(Diméthoxyéthyl)-[(1-méthylpipéridin-2-yl)-phénylméthyl]amine ((S,2S),(RI2R))
Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, la 1-[1-méthylpipéridin-2-yl]-1-phénylméthylamine ((S,2S),(R,2R)) (0,4 g, 1,96 mmoles) est dissoute dans 6 mL de THF. Le 2,2-diméthoxyethanal (0,37 mL,
2,45 mmoles) et le triacétoxyborohydrure de sodium (0,622 g, 2,94 mmoles) sont ajoutés successivement.
Après une nuit d'agitation, le milieu réactionnel est partagé entre une solution saturée de bicarbonate de sodium et du DCM. La phase organique est récupérée et chromatographiée sur gel de silice (éluant :
DCM/MeOH /NH4OH, 98/2/0,2) pour donner 0,363 g de 2,2-(diméthoxyéthyl)-[(1-méthylpipéridin-2-yl)- phénylméthyl]amine ((S,2S),(R,2R)). (M+H)+= 293.
Ex 30b : 5-f3-(2.2-Diméthoxvéthvl)-3-r(méthvlpipéridin-2-vl)-phénvlméthvn-uréido>-indazole-1- carboxylate de tert-butyle ((S,2S),(R,2R))
Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, la 2,2-(diméthoxyéthyl)-[(1-méthylpipéridin-2-yl)- phénylméthyl]amine ((S,2S),(R,2R)) (0,2 g, 0,86 mmole) est mise en solution dans 9 mL de DCM à 00C. La triéthylamine (0,16 mL, 1 ,11 mmoles) et le triphosgène (0,084 g, 0,28 mmole) sont ajoutés successivement. Après 3 h d'agitation à TA, le milieu réactionnel est refroidi à 0°C et le 5-amino-3- méthylindazole-1-carboxylate de ferf-butyle (0,376 g, 1 ,29 mmoles) est additionné. Après 1 nuit d'agitation à TA, le milieu réactionnel est partagé entre 100 mL de DCM et 20 mL d'une solution saturée de NaHCO3. Après séchage de la phase aqueuse sur du Na∑SC^ et évaporation, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM /MeOH/NH4OH, 95/5/0,5) pour donner 0,48 g de 5-{3-(2,2- (diméthoxyéthyl)-3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)-phénylméthyl]-uréido}-indazole-1-carboxylate de fert-butyle ((S,2S),(R,2R)). (M+H)+= 552.
Ex 30c 1 -(1 H-lndazol-5-yl)-3-r(1 -méthylpipéridin-2-vQ-phén vlméth yll-1 ,3-dih ydro-imidazol-2-one ((S,2S),(R,2R)) Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, le 5-{3-(2,2-(diméthoxyéthyl)-3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)- phénylméthyl]-uréido}-indazole-1-carboxylate de tert-butyle ((S,2S),(R,2R)) (0,36 g, 0,65 mmoles) est dissout dans 4 mL d'acide trifluoroacétique. Après une nuit d'agitation, la solution est neutralisée par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Le milieu est extrait par le DCM et évaporé. Le résidu est chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH, 93/7) pour fournir 0,18 g de 1-(1H-indazol-5- yl)-3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)-phénylméthyl]-1 ,3-dihydro-imidazol-2-one((S,2S),(R,2R)). (M+H)+= 388, PF (fumarate) = 231-232°C. RMN 1H (DMSO1 200 MHz): δ (ppm) 8,04 (d, J=1 Hz, 1 H), 7,93 (dd, J=1,0, 1 ,9 Hz, 1H), 7,66-7,22 (m, 8H), 7,08 (d, J=3,1 Hz, 1H), 6,94 (d, J=3,1 Hz, 1 H), 6,57 (s, 2H), 5,29 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,55 (m, 1 H), 2,93 (m, 1 H), 2,63 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1 ,73-1 ,11 (m, 6H).
Ex_31_: H(S)-(3,4-Dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3-(1H-indazol-5-yl)thiourée Dans un tricol équipé d'un agitateur magnétique et placé sous atmosphère d'azote, la (S)-1 -[(2S)-I- allylpipéridin-2-yl]-1-(3,4-dichlorophényl)méthanamine (0,10 g, 0,35 mmole) est mise en solution dans le DCM (2,5 mL). Le 5-isothiocyanato-1H-indazole (0,06 g, 0,35 mmole) est additionné par petites quantités. Le mélange est agité pendant 24 h et concentré sous vide. On obtient la 1-[(S)-[(2S)-1-allylpipéridin-2- yl](3,4-dichlorophényl)méthyl]-3-(-1H-indazol-5-yl)thiourée. Dans un tricol équipé d'un agitateur magnétique, l'acide 1 ,3-diméthylbarbiturique (0,16 g, 1,0 mmole) et Pd(PPh3)4 (0,04 g, 0,04 mmole) sont mis en solution dans le DCM (5 mL) et le mélange est porté au reflux pendant 15 min. Il est alors additionné à la 1-[(S)-[(2S)-1-allylpipéridin-2-yl](3,4-dichlorophényl)méthyl]-3-(-1H-indazol-5-yl)thiourée en solution dans le DCM (2,5 mL). Le milieu réactionnel est additionné de deux gouttes d'eau et agité au reflux pendant 18h. Après refroidissement à TA, le milieu est concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élue avec un mélange DCM/MeOH/NH4OH (99,5/0,5/0,05 à 95/5/0,5). 0,06 g de 1-{(S)-(3,4-dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3-(1/-/-indazol-5-yl)thiourée est obtenue et traitée par l'acide fumarique dans un mélange éthanol/éther éthylique pour donner le fumarate. (M+H)+ = 434, PF=145°C. RMN 'H (DMSO1 200 MHz): δ (ppm) 8,90 (m, 1 H), 8,00 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,65-7,20 (m, 5H), 6,55 (s, 2H), 5,45 (d, 1H), 3,25-2,90 (m, 2H), 1 ,80-1,15 (m, 6H).
Ex 32 : 3-(1H-lndazol-5-yl)-1-méthyI-1-[(1- méthylpipéridin-2-yl)-phényIméthyl]urée ((S,2S),(R,2R)) Ex 32a: W-[(1 -Méthylpipéridin-2-y1)-phénylméthyl]formamide ((S,2S),(R,2R))
Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, la ((S,2S),(R,2R)) 1-[1-méthylpipéridin-2-yl]-1- phénylméthylamine (1 ,57 g, 7,68 mmoles) est dissoute dans le 5 mL de DMF. L'acide formique (0,49 mL, 13,06 mmoles) est alors ajouté et le milieu réactionnel est porté à 105°C pendant 30 minutes. Après refroidissement à TA, le milieu est dilué par de l'eau, neutralisé par NaOH et extrait par un mélange de DCM et d'isopropanol. Après évaporation des solvants, le résidu est repris par de I1AcOEt et lavé à l'eau pour fournir 1 ,25 g de Λ/-[(1-méthylpipéridin-2-yl)-phénylméthyl]formamide ((S,2S),(R,2R)). (M+H)+ = 233.
Ex_32bi Méthyl-[(1-méthylpipéridin-2-yl)-phénylméthyl]amine ((S,2S),(R,2R))
Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, le N-[(1-méthylpipéridin-2-yl)-phénylméthyl]formamide ((S,2S),(R,2R)) (0,4 g, 1 ,72 mmoles) est dissout dans 15 mL de THF à 0°C. L'hydrure double de sodium et d'aluminium (0,327 g, 8,61 mmoles) est additionné et le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 1 h. On laisse revenir à TA et le milieu est traité par une solution de NaOH. L'extraction avec un mélange de DCM et d'isopropanol fournit 0,341 g de méthyl-[(1-méthylpipéridin-2-yl)-phénylméthyl]amine ((S,2S),(R,2R)). (M+H)+ = 219.
Ex 32c: 5-{3-Méthyl-3-[(1-méthylpipéridin-2-y1)-phénylméthyl]-uréido}-indazole-1-carboxylate de teft-butyle ((S,2S),(R,2R))
Dans un tricol muni d'un barreau magnétique, le 5-amino-3-méthylindazole-1-carboxylate de ferf-butyle (0,1 g, 0,43 mmole) est dissout dans 6 mL de DCM à 0°C. La triéthylamine (0,05 mL, 0,34 mmole) et le triphosgène (0,064 g, 0,21 mmole) sont ajoutés successivement. Après 6h d'agitation à TA, la méthyl-[(1- méthylpipéridin-2-yl)-phénylméthyl]amine ((S,2S),(R,2R)) (0,168 g, 0,77 mmole) solubilisée dans 3 mL de DCM est additionnée. Après 1 nuit d'agitation, le milieu réactionnel est évaporé et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH, 97/3) pour donner 0,18 g de 3-méthyl-5-({[1- méthylpipéridin-2-yl](phényl)méthyl]carbamoyl}amino)indazole-1 -carboxylate de ferf-butyle
((S,2S),(R,2R)). (M+H)+= 478.
Ex 32d : 3-(1H-lndazol-5-yl)-1-méthyl-1-[(1- méthylpipéridin-2-yl)-phénylméthyl]urée ((S,2S),(R,2R)) Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, le 3-méthyl-5-({[1-méthylpipéridin-2- yl](phényl)méthyl]carbamoyl}amino)indazole-1-carboxylate de ferf-butyle((S,2S),(R,2R)) (0,18 g, 1 ,88 mmoles) est mis en solution dans 10 mL de MeOH et une solution méthanolique 0.5 M de méthylate de sodium (5 mL, 2,5 mmoles) est additionnée. Après 8 h d'agitation, le mélange réactionnel est versé sur de l'eau et extrait à l'aide d'un mélange de DCM et d'isopropanol. Après évaporation des solvants, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH, 93/7) pour donner 0,03 g de 3-(1H- indazol-5-yl)-1 -méthyl-1 -[(1 - méthylpipéridin-2-yl)-phénylméthyl]urée ((S,2S),(R,2R)). Le produit obtenu est traité par un excès molaire d'acide fumarique dans l'éthanol. Le sel de l'acide fumarique cristallise après l'addition d'éther diisopropylique. (M+H)+ = 378, PF=194°C. RMN 'H (DMSO, 200 MHz): δ (ppm) 8,19 (s, 1 H), 7,92 (s, 1H), 7,78 (t, J=1 ,3 Hz, 1 H), 7,45-7,19 (m, 8H), 6,50 (s, 1 H), 5,56 (d, J = 11,3 Hz, 1 H), 3,59- 2,73 (m, contient eau du DMSO), 1 ,73-1 ,09 (m, 6H).
Ex 33: 1 -(1 H-lndazol-5-yl)-1 -méthyl-3-[(1 -méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]urée ((S,2S),(R,2R)) Ex 33a : 5-Amino-1 -{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}-indazole
Dans une bouteille de Parr, le 5-nitro-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}-indazole (1 ,8 g, 6,14 moles) est dissout dans 15 mL de méthanol et le palladium sur charbon 10% (0,5 g, 0,25 mmole) est addtionné sous N2. Le milieu réactionnel est agité sous 40 psi d'hydrogène pendant 24h. Après filtration du catalyseur et évaporation du méthanol, 1,5 g de 5-amino-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}indazole sont récupérés. (M+H)+= 264.
Ex_33bi /V-[1-{[2-(Triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}-indazol-5-yl]formamide
Dans un tricol muni d'un barreau magnétique, l'anhydride acétique (1 ,6 mL, 17,08 mmoles) est additionné à une solution d'acide formique (0,64 mL, 17,08 mmoles) dans 20 mL de THF à 0°C. Après 2 h d'agitation, le milieu réactionnel est refroidit à -20°C et le 5-amino-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}indazole (1,5 g,
5,69 mmoles) en solution dans 5 mL de THF est additionné. Après 4 h de réaction entre -10 et -20°C, le milieu réactionnel est évaporé et le résidu est repris par une solution de NaOH et extrait au DCM. La phase organique est séchée sur Na2SÛ4 et évaporée pour donner 1 ,22 g de Λ/-[1-{[2- (triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}-indazol-5-yl]formamide. (M+H)+ = 292.
Ex 33c: Méthyl-[1 -{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}-indazol-5-yl]amine
Dans un tricol muni d'un barreau magnétique, le W-[1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}-indazol-5- yl]formamide (0,515 g, 1 ,77 mmoles) est dissout dans 10 mL de THF et l'hydrure double de lithium et d'aluminium 1 M dans le THF (8,9 mL, 8,86 mmoles) est additionné. Après 2 hd'agitation, le milieu est hydrolyse et extrait à l'aide d'AcOEt pour fournir 0,25 g de méthyl-[1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}- indazol-5-yl]amine. (M+H)+ = 278.
Ex 33d: 1 -Méthyl-3-[(1 -méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]-1 -(1 -{[2-(triméthylsilyl)éthoxy] méthyl}- (indazol-5-yl)urée ((S,2S),(R,2R))
Ce composé est préparé suivant le procédé décrit dans l'ex. 32c à partir de méthyl-[1-{[2- (triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}-indazol-5-yl]amine (0,25 g, 0,45 mmole). 0,09 g de 1-méthyl-3-[(1- méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]-1-(1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}-(indazol-5-yl)urée ((S,2S),(R,2R)) est obtenue. (M+H)+ = 508.
Ex 33e: 1 -(1 H-lndazol-5-yl)-1 -méthyl-3-[(1 -méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]urée ((S,2S),(R,2R))
Ce composé est préparé suivant le procédé décrit dans l'ex. 17g à partir de 1-méthyl-3-[(1-méthylpipéridin- 2-yl)(phényl)méthyl]-1-(1-{[2-(triméthylsilyl) éthoxy]méthyl}-(indazol-5-yl)urée ((S,2S),(R,2R)) (0,043 g, 0,08 mmole). 0,014 g de 1-(1H-indazol-5-yl)-1-méthyl-3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]urée ((S,2S),(R,2R)) est obtenue. Le produit obtenu est traité par un excès molaire d'acide fumarique dans l'éthanol. Le sel de l'acide fumarique cristallise après l'addition d'éther diisopropylique. (M+H)+ = 378, PF=205°C. RMN 'H (DMSO, 200 MHz): δ (ppm) 8,05 (d, J = 1Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,34-7,10 (m, 7H), 6,51 (s, 2,5H), 6,09 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,59 (t, J = 6,2Hz, 1 H), 3,14 (s, 3H), 2,62 (m, 1 H), 2,26 (m, 1 H), 2.00 (s, 3H), 1 ,68-1 ,06 (m, 6H).
Ex 34 : (3,5-Dichlorophényl)[pipéhdiπ-2-yl]méthyl 1H-indazol-5-ylcarbamate ((S,2S),(R,2R)) Ex 34a : 2-[(3,5-DichlorophényI){[(1 -{[2-(triméthylsily1)ethoxy]méthyl}-1 H-indazol-5- yl)carbamoyl]oxy}méthyl]pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle ((S,2S),(R,2R))
Dans un tricol équipé d'un agitateur magnétique et placé sous atmosphère d'azote, le 2-[(3,5- dichlorophényl)(hydroxy)méthyl]pipéridine-1-carboxylate de ferf-butyle (0,46g, 1 ,3 mmoles) est mis en solution dans le DCM (6 mL) à 40C. La triéthylamine (0,23 mL, 1 ,7 mmoles) et le triphosgène (0,11 g, 0,4 mmoles) sont additionnés sucessivement. Le milieu réactionnel est agité pendant 6 h à TA. La 1-{[2- (triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}-1H-indazol-5-amine (0,5 g, 1 ,9 mmoles) en solution dans le DCM (3 mL) est alors ajouté. Le milieu réactionnel est agité 18h à TA. Il est alors lavé avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, séché sur Na2SO4 et concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élue avec un mélange heptane/AcOEt 7/3 puis 2/1. On obtient 0,4 g de 2-[(3,5-dichlorophényl){[(1-{[2-(triméthylsilyl)ethoxy]méthyl}-1/-/-indazol-5-yl)carbamoyl]oxy} méthyl]pipéridine-1 -carboxylate de ferf-butyle ((S,2S),(R,2R)). (M + H)+ = 649,2
Ex 34b: (3,5-Dichlorophény1)[pipéridin-2-yl]méthyl 1 H-indazol-5-ylcarbamate((S,2S),(R,2R))
Dans un ballon muni d'un agitateur magnétique et placé sous atmosphère d'azote, le 2-[(3,5- dichlorophényl){[(1 -{[2-(triméthylsilyl)ethoxy]méthyl}-1 H-indazol-5-yl)carbamoyl] oxy} méthyl]pipéridine-1 - carboxylate de ferf-butyle ((S,2S),(R,2R)) (0,4 g, 0,6 mmoles) est mis en solution dans le dioxane (5 mL). Une solution 4N d'HCI dans le dioxane (5 mL, 20 mmoles) ainsi que 2 gouttes d'eau sont alors additionnées. Le mélange réactionnel est agité pendant 5 h à TA et concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élue avec un mélange DCM/MeOH/NH-tOH (99/1/0,1 à 97/3/0,3). On obtient 0,06 g d'huile qui est traitée par une solution 0,2 N d'HCI dans l'éther éthylique. Après filtration, on obtient le (3,5-dichlorophényl)[pipéridin-2-yl]méthyl 1H-indazol-5-ylcarbamate ((S,2S),(R,2R)) sous forme de chlorhydrate. (M + H)+ = 419,2, PF=220°C (chlorhydrate) RMN 'H (DMSO, 200 MHz): δ (ppm) 9,91 (s, 1 H), 9,05 (m, 1 H), 7,95 (d, J = 1 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 1 Hz, 1 H), 7,65 (t, J = 1 ,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1 ,8Hz, 2H), 7,49-7,41 (m, 1 H), 7,38-7,30 (m, 1H), 5,67 (d, J = 8,5Hz, 1H), 3,29 (m, 1H), 2,88 (m, 1 H), 1 ,85-1 ,28 (m, 6H).
Ex 35 : (S)-(3-Chloro-5-fluorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl 1 H-indazol-5-ylcarbamate Ex 35a: (2S)-2-[(S)-(3-Chloro-5-fluorophényl){[(1-{[2-(triméthylsily!)ethoxy]méthyl}-1H-indazol-5- yl)carbamoyl]oxy}méthyl]pipéridine-1- carboxylate de tert-butyle
Le composé est préparé selon l'ex. 34a en remplaçant le 2-[(3,5- dichlorophényl)(hydroxy)méthyl]pipéridine-1-carboxylate de fert-butyle par le (2S)-2-[(S)(3-chloro-5- fluorophényl)(hydroxy)méthyl]pipéridine-1 -carboxylate de ferf-butyle (0,25 g, 0,73 mmoles). (M + H)+ = 633,5.
Ex_35b_i(S)-(3-Chloro-5-fluorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl 1H-indazol-5-ylcarbamate
Le composé est préparé selon l'ex. 34b à partir du composé préparé dans l'exemple 35a. (M + H)+ = 403,2, PF=226°C (chlorhydrate). RMN 1H (DMSO, 200MHz): δ (ppm) 9,87 (s, 1H), 9,03 (m, 1 H), 7,95 (d, J = 1 Hz, 1 H), 7,82 (d, J=I Hz, 1H), 7,53-7,26 (m, 5H), 5,68 (d, J = 8.2Hz, 1H), 3,29 (m, 1 H), 2,89 (m, 1H), 1 ,83-1 ,30 (m, 6H).
Ex 36: (3-Chloro-5-fluorophényl)(1-méthylpipéridin-2-yl)méthyl 1 H-indazol-5-yl carbamate Dans un ballon muni d'un agitateur magnétique et placé sous N2, le carbamate de l'ex. 35 (0,12 g, 0,3 mmole) est mis en solution dans le méthanol (2 mL). Le formaldhéhyde (0,11 mL, 1,4 mmoles), le cyanoborohydrure de sodium (0,02 g, 0,3 mmole) et l'acide acétique (0,02 mL, 0,3 mmole) sont alors successivement additionnés. Le milieu réactionnel est agité pendant 18 h à TA puis concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élue avec un mélange DCM ; MeOH ; NH4OH (98/2/0,2 puis 96/4/0,4). On obtient 0,08 g d'huile qui est traitée par une solution 0,2 N d'HCI dans l'éther éthylique. Après filtration, on obtient le (3-chloro-5-fluorophényl)(1-méthylpipéridin-2-yl)méthyl 1H-indazol- 5-yl carbamate sous forme de chlorhydrate. (M + H)+ = 415,15, PF=172°C (chlorhydrate). RMN 1H (DMSO, 200 MHz): δ (ppm) 12,94 (s, 0,8H), 10,18-9,76 (m, 1 ,5H), 7,96 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,55-7,27 (m, 5H), 6,20-5,73 (m, 1 H), 3,93 (m, 1 H), 2,83 (s, 3H), 1,98-1 ,02 (m, 6H). Ex 37 : (R)-(3,4-Dichlorophényl)[(2R)-pipéridin-2-yl]méthyl 1H-indazol-5-ylcarbamate
Ex 37a: (2R)-2-[(R)-(3,5-Dichlorophényl){[{1 -{[2-(triméthylsilyI)ethoxy]méthyl}-1 H-indazol-5- yl)carbamoyl]oxy}méthyl]pipéridine-1- carboxylate de tert-butyle
Le composé est préparé selon l'ex. 34a à partir de la (2R)-2-[(3,4- dichlorophényl)(hydroxy)méthyl]pipéridine-1-carboxylate de fert-butyle. (M + H)+ = 649,7 Ex 37b : (R)-(3,4-Dichlorophényl)[(2R)-pipéridin-2-yl]méthyl 1H-indazol-5-ylcarbamate
Le composé est préparé selon l'ex. 34b à partir du ((2R)-2-[(R)-(3,5-dichlorophényl){[(1-{[2- (triméthylsilyl)ethoxy]méthyl}-1H-indazol-5-yl)carbamoyl]oxy}méthyl]pipéridine-1- carboxylate de tert- butyle. (M + H)+ = 419,45, PF=210°C (chlorhydrate). RMN 'H (DMSO, 200 MHz): δ (ppm) 9,87 (s, 1H), 9,03 (m, 2H), 7,95 (d, J = 1Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1Hz, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,48-7,38 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 5,67 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 3,35-3,23 (m, 1 H), 2,89 (m, 1 H), 1 ,82-1 ,28 (m, 6H).
Ex 38 : (S)-(3,4-Dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl 1H-indazol-5-ylcarbamate et (R)-(3,4-dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl 1H-indazol-5-ylcarbamate.
Ex 38a L (2S)-2-[(S)-(3,4-Dichlorophényl){[(1 -(terf-butoxycarbonyl)-i H-indazol-5- yl)carbamoyl]oxy}méthy1]pipéridine-1- carboxylate de tert-butyle et (2S)-2-[(R)-(3,4-dichlorophényl){[(1 -(fert-butoxycarbonyl)-i H-indazol-5- yl)carbamoyl]oxy}méthyl]pipéridine-1- carboxylate de tert-butyle
Dans un tricol équipé d'un agitateur magnétique et placé sous N2, on place le (2S)-2-[(3,4- dichlorophényl)(hydroxy)méthyl]pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (1 ,9 g, 5,2 mmoles) en solution dans l'acétonitrile (30 mL). On ajoute alors le N,N'-disuccinimylcarbamate (2,05 g, 8 mmoles) et la triéthylamine (2,19 mL, 15,6 mmoles) et le milieu réactionnel est agité pendant 4h à TA. Après concentration du milieu réactionnel par évaporation sous PR, le résidu ainsi obtenu est repris par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate et la phase aqueuse est extraite par de l'AcOEt (3x30 mL). La phase organique est lavée avec une solution aqueuse de NaCI, séchée sur MgSÛ4 et concentrée par évaporation sous PR. Le résidu obtenu est dilué dans du DCM (15 mL). Cette solution est ensuite ajoutée goutte à goutte à une solution préalablement préparée et placée dans un monocol de 5-amino-N- ferf-butoxycarbonyl-1/-/-indazole (1 ,45 g, 6,2 mmoles), de DCM (40 mL) et de triéthylamine (1 ,1 mL, 7,8 mmoles). Le milieu réactionnel est agité à TA pendant une nuit. Sont ajoutés alors 40 mL de DCM et 30 mL de solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate. Après décanrtation, la phase organique est lavée avec une solution aqueuse de NaCI, séchée sur MgSCu, filtrée et concentrée par évaporation sous PR. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élue avec un mélange cyclohexane/AcOEt 3/1. On obtient ainsi le (2S)-2-[(S)-(3,4-dichlorophényl){[(1-(terf-butoxycarbonyl)-1H-indazol-5- yl)carbamoyl]oxy}méthyl]pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (0,215 g) sous forme d'une laque incolore et le (2S)-2-[(R)-(3,4-dichlorophényl){[(1 -(terf-butoxycarbonyl)-i H-indazol-5- yl)carbamoyl]oxy}méthyl]pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle -(0,434 g) sous forme d'une meringue blanche. (M-H)- = 617.
Ex 38b: (S)-(3,4-Dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl 1 H-indazol-5-ylcarbamate
Dans un ballon muni d'un agitateur magnétique, on place le (2S)-2-[(S)-(3,4-dichlorophényl){[(1-(tert- butoxycarbonyl)-1H-indazol-5-yl)carbamoyl]oxy}méthyl] pipéridine-1-carboxylate de terf-butyle (0,269 g) et une solution 4N d'HCI dans le dioxanne (4 mL, 15,9 mmoles). Le mélange réactionnel est agité à TA pendant une nuit puis concentré par évaporation sous PR. Le résidu ainsi obtenu est repris par de l'éther diisopropylique (10 mL) et le solide résultant est filtré sur verre fritte, lavé par de l'éther diisopropylique (2x5 mL) et séché sous PR. On obtient ainsi 0,169 g de (S)-(3,4-dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl 1H-indazoI-5-ylcarbamate sous forme de chlorhydrate. (M - H)+ = 419, PF=194°C (chlorhydrate). [α]D 20°c= + 46,5° ±1 ,0 (MeOH) RMN 1H (DMSO, 400MHz): δ (ppm) de 1 ,35 à 1 ,82 (m, 6H) ; 2,91 (m, 1H) ; de 3,25 à 3,75 (m partiellement masqué, 2H) ; 5,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; 7,37 (dd, J = 2,0 et 9,0 Hz, 1H) ; 7,46 (m, 2H) ; 7,74 (m, 2H) ; 7,83 (s large, 1H) ; 7,99 (s, 1H) ; de 8,92 à 9,20 (m, 2H) ; 9,92 (s large, 1 H) .
Ex 38ç: (R)-(3,4-Dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl 1 H-indazol-5-ylcarbamate
Le composé est préparé selon l'exemple 38b à partir du (2S)-2-[(R)-(3,4-dichlorophényl){[(1-(tert- butoxycarbonyl)-1H-indazol-5-yl)carbamoyl]oxy}méthyl]pipéridine-1-carboxylate. (M - H)+ = 419, PF=264°C (chlorhydrate). [α]D 20°c= - 4,0° ±0,6 (MeOH). RMN 'H (DMSO, 400 MHz): δ (ppm) de1,30 à 1 ,82 (m, 6H) ; 2,91 (m, 1 H) ; de 3,25 à 3,75 (m partiellement masqué, 2H) ; 6,06 (d, J = 4,0 Hz, 1H) ; 7,41 (dd, J = 2,0 et 8,5 Hz, 2H) ; 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ; 7,68 (s large, 1H) ; 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ; 7,89 (s large, 1H) ; 8,00 (s, 1 H) ; 8,80 (m, 1H) ; 9,20 (m, 1H) ; 10,05 (s large, 1 H) .
Ex 39: (S)-(3-Chloro-5-fluorophényl)[(2R)-pipéridin-2-yl]méthyl 1H-indazol-5-ylcarbamate et (R)-(3- chloro-5-fluorophényl)[(2R)-pipéridin-2-yl]méthyl 1H-indazol-5-ylcarbamate
Ex 39a: (2R)-2-[(S)-(3-Chloro-5-fluorophényl){[(1 -(tert-butoxycarbonyl)-i H-indazol-5- yl)carbamoyl]oxy}méthyl]pipéridine-1- carboxylate de tert-butyle
Le composé est obtenu comme décrit dans l'ex. 38a à partir du (2R)-2-[(S)-(3-chloro-5- fluorophényl)(hydroxy)méthyl] pipéridine-1 -carboxylate de tert-butyle (0,6 g, 1 ,74 mmoles). (M - H) - = 601 Ex 39bi (2R)-2-[(R)-(3-Chloro-5-fluorophényl){[(1 -(tert-butoxycarbonyl)-i H-indazol-5- yl)carbamoyl]oxy}méthyl]pipéridine-1- carboxylate de tert-butyle
Obtenu comme décrit dans l'ex. 38a à partir du (2R)-2-[(R)-(3-chloro-5-fluorophényl)(hydroxy)méthyl] pipéridine-1 -carboxylate de terf-butyle (0,6 g, 1 ,74 mmoles). (M - H)- = 601 Ex 39c: (S)-(3-Chloro-5-fluorophényl)[(2R)-pipéridin-2-yl]méthyl 1 H-indazol-5-ylcarbamate
Le composé est obtenu comme décrit dans l'ex. 38b à partir du (2R)-2-[(S)-(3-chloro-5-fluorophényl){[(1- (feff-butoxycarbonyl)-1H-indazol-5-yl)carbamoyl]oxy}méthyl]pipéridine-1- carboxylate de fert-butyle (0,5 g, 0,83 mmole) préparé dans l'ex. 39a. (M - H)+ = 403, PF - 24O0C (chlorhydrate), [α]D 20'c= - 8.0° ± 0.6 (MeOH) RMN 1H (DMSO, 400MHz): δ (ppm) de 1 ,30 à 1 ,82 (m, 6H) ; 2,92 (m, 1 H) ; 3,30 (m, 1 H) ; 3,63 (m, 1 H) ; 6,09 (d, J = 3,5 Hz, 1 H) ; 7,27 (d large, J = 9,0 Hz, 1H) ; 7,37 (s large, 1 H) ; 7,42 (dd, J = 2,0 et 8,5 Hz, 1H) ; 7,48 (m partiellement masqué, 1 H) ; 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,89 (s large, 1 H) ; 8,00 (s, 1H) ; 8,80 (m, 1H) ; 9,23 (m, 1H) ; 10,05 (s large, 1H) ; 13,0 (m étalé, 1H) .
Ex 39d: (R)-(3-Chloro-5-fluorophényl)[(2R)-pipéridin-2-yl]méthyl 1 H-indazol-5-ylcarbamate Le composé est obtenu comme décrit dans l'ex. 38b à partir du (2R)-2-[(R)-(3-chloro-5-fluorophényl){[(1- (fert-butoxycarbonyl)-1H-indazol-5-yl)carbamoyl]oxy}méthyl]pipéridine-1- carboxylate de ferf-butyle (0,144 g, 0,238 mmole) préparé dans l'ex.39b. (M - H)+ = 403, PF - 2000C (chlorhydrate), [α]D 20°c= - 57,7° ±1 ,0 (MeOH) RMN 'H (DMSO, 400 MHz): δ (ppm) de 1 ,36 à 1 ,85 (m, 6H) ; 2,90 (m, 1H) ; de 3,20 à 3,73 (m partiellement masqué, 2H) ; 5,72 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; 7,35 (m, 2H) ; 7,42 (s large, 1H) ; 7,50 (m, 2H) ; 7,84 (s large, 1H) ; 8,00 (s, 1H) ; de 8,80 à 9,10 (m, 2H) ; 9,86 (s large, 1H) ; 12,8 (m étalé, 1H) .
Ex 40: (R)-(3-Chloro-5-fluorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl 1 H-indazol-5-ylcarbamate
Ex 40a; (2S)-2-[(R)-(3-Chloro-5-fluorophényl){[(1 -(tert-butoxycarbonyl)-i H-indazol-5- yl)carbamoyl]oxy}méthyl]pipéridine-1- carboxylate de fert-butyle
Obtenu comme décrit dans l'ex. 38a à partir du (2S)-2-[(R)-(3-chloro-5-fluorophényl)(hydroxy)méthyl] pipéridine-1 -carboxylate de fert-butyle (0,2 g, 0,58 mmole). (M - H)+ = 601.
Ex 40b: (RH3-Chloro-5-fluorophénvlïï(2S)-pipéridin-2-vHméthvl 1H-indazol-5-ylcarbamate
Le composé est obtenu comme décrit dans l'ex. 38b à partir du (2S)-2-[(R)-(3-chloro-5-fluorophényl){[(1- (ferf-butoxycarbonyl)-1H-indazol-5-yl)carbamoyl]oxy}méthyl]pipéridine-1- carboxylate de fert-butyle (0,130 g, 0,215 mmole) préparé dans l'ex. 40a. (M - H)+ = 403, PF - 2200C (chlorhydrate), [α]D 20'c= +14,0° (MeOH). RMN 1H (DMSO, 400 MHz): δ (ppm) de 1 ,30 à 1 ,85 (m, 6H) ; 2,93 (m, 1 H) ; 3,31 (m, 1 H) ; 3,65 (m, 1H) ; 6,09 (d, J = 4,0 Hz, 1H) ; 7,27 (d large, J = 9,0 Hz, 1H) ; 7,35 (s large, 1H) ; 7,42 (dd, J = 1 ,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,50 (m, 2H) ; 7,90 (s large, 1H) ; 8,00 (s, 1 H) ; 8,71 (m, 1 H) ; 9,15 (m, 1 H) ; 10,05 (s large, 1H) ; 13,0 (m étalé, 1 H).
Ex 41 : 3-{[(1H-lndazol-5-ylcarbamoyi)oxy][(2S)-pipéridin-2-yi]méthyl}-benzoate d'éthyle Ex41a:5-[({[(2S)-1-(teιt-Butoxycarbony1)pipéridin-2-yl][3(éthoxycarbonyl)phényl]méthoxy} carbonyl)amino]-1 H-indazole-1 -carboxylate de fert-butyle
Dans un monocol équipé d'une agitation magnétique, on charge le (2S)-2-{[3- (éthoxycarbonyl)phényl](hydroxy)méthyl}pipéridine-1-carboxylate de fert-butyle (4,7 g, 12,8 mmoles) en solution dans de l'acétonitrile (85 mL) avec le N,N'-disuccinimidyl carbonate (13.1 g, 51 mmoles). On coule ensuite la triéthylamine (8,95 ml, 64 mmoles) et on agite le milieu réactionnel 4 h à une température voisine de 20°C. Le milieu réactionnel est concentré à sec et le résidu d'évaporation est repris avec une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium (50 mL) et extrait avec deux fois 40 mL d'AcOEt. Un insoluble persistant est éliminé par filtration des phases organiques sur un verre fritte. Le filtrat est séché sur MgSθ4, filtré et concentré à sec sous PR pour donner l'intermédiaire activé. Dans un second monocol équipé d'une agitation magnétique, on charge le 5-amino-indazole-1 -carboxylate de fert- butyle (3 g, 12,8 mmoles) avec du DCM (125 mL) et de la triéthylamine (2,7 mL, 19,1 mmoles). Sur cette solution, on coule l'intermédiaire activé en solution dans du DCM (40 mL) en environ 10 min. Le milieu réactionnel est agité aux environs de 200C pendant 16 h. On hydrolyse le milieu avec une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium (80 mL), on décante et réextrait la phase aqueuse avec du DCM (30 mL). Les extraits organiques réunis sont séchés sur du MgSO4, filtrés et concentrés à sec sous PR. L'huile grenat isolée est chromatographiée sur 420 g de gel de silice 60, granulométrie 15-40 μm, contenu dans une colonne de 5 cm de diamètre, en éluant avec un mélange de cyclohexane/ AcOEt 7/3 v/v, sous surpression de 0,6 bar d'argon. L'évaporation des fractions permet d'obtenir 1 ,53 g de 5- [({[(2S)-1-(terf-butoxycarbonyl)pipéridin-2-yl][3-(éthoxycarbonyl)phényl]méthoxy}carbonyl)amino]-1H- indazole-1-carboxylate de ferf-butyle sous forme d'une meringue blanche. (M - H)' = 621. RMN 1H (DMSO, 400 MHz): mélange 70% - 30% d'isomères, δ (ppm) de 0,98 à 2,00 (m, 27H) ; 2,98 (m, 1 H) ; 3,90 (m étalé, 1 H) ; 4,33 (q, J = 7,5 Hz, 2H) ; 4,50 (m étalé, 1H) ; 6,09 (d, J = 10,0 Hz, 0,7H) ; 6,23 (d large, J = 9,0 Hz, 0,3H) ; 7,50 (t, J=7,5 Hz, 0,7H) ; 7,58 (m, 1 ,3H) ; 7,68 (d large, J = 7,5 Hz, 0,7H) ; 7,75 (d large, J=7,5 Hz, 0,3H) ; de 7,85 à 8,00 (m, 3H) ; 8,04 (s large, 0,7H) ; 8,08 (s large, 0,3H) ; 8,32 (s, 0,7H) ; 8,34 (s, 0,3H) ; 9,82 (m étalé, 0,3H) ; 10,1 (s, 0,7H) .
Ex 41b :3-<r(1H-lndazol-5-vlcarbamovl)oxvir(2S)-pipéridin-2-vnméthviμbenzoate d'éthvle
Le composé est obtenu comme décrit dans l'ex. 38b à partir du 5-[({[(2S)-1-(ferf-butoxycarbonyl)pipéridin-2- yl][3-(éthoxycarbonyl)phényl]méthoxy}carbonyl)amino]-1H-indazole-1 -carboxylate de ferf-butyle préparé dans l'ex. 41a et en agitant pendant 4 h au lieu d'une nuit. (M - H)+ = 423, PF-174°C (chlorhydrate). RMN 1H (DMSO, 400 MHz): δ (ppm) de 1 ,20 à 1 ,80 (m, 9H) ; 2,96 (m, 1 H) ; 3,34 (m, 1 H) ; 3,68 (m, 1 H) ; 4,35 (q, J = 7,5 Hz, 2H) ; 5,74 (d, J=9,0 Hz, 1 H) ; 7,38 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ; 7,62 (t, J=7,5 Hz, 1H) ; 7,72 (d large, J=7,5 Hz, 1 H) ; 7,83 (s large, 1 H) ; de 7,94 à 8,05 (m, 3H) ; 9,13 (m étalé, 2H) ; 9,92 (s large, 1 H) ; 13,1 (m étalé, 1H).
Ex 42 : 1H-lndazol-5-yi carbamate de {3-[(4-fert-butylphényl)carbamoyl]phényl}[(2S)-pipéridin-2- yl]méthyle
Ex 42a: (2S)-2-{[(1H-lndazol-5-ylcarbamoyl)oxy][3-(méthoxycarbonyl)phényl]méthyl} pipéridine-1- carboxylate de fert-butyle
Dans un monocol équipé d'une agitation magnétique, on charge le 5-[({[(2S)-1-(fert- butoxycarbonyOpipéridin^-ylJp-téthoxycarbonyOphényllméthoxyJcarbonyOaminol-IH-indazole-i- carboxylate de ferf-butyle (1 ,52 g, 2,4 mmoles) préparé dans l'ex. 41a avec du lithium hydroxyde, monohydrate (151 mg, 3,6 mmoles), du méthanol (25 mL) et du THF (25 mL). Le milieu réactionnel est agité aux environs de 20°C pendant 64 h à l'issue desquelles il est concentré à sec sous PR. Le résidu d'évaporation est repris avec de l'eau distillée (30 mL) et le tout est amené à pH voisin de 5 avec HCI 1 N (3,6 mL). Le solide présent est concrète et isolé par filtration, lavé avec 3x 15 mL d'eau distillée, séché sous PR. On obtient ainsi 1 ,14 g de (2S)-2-{[(1H-indazol-5-ylcarbamoyl)oxy][3- (méthoxycarbonyl)phényl]méthyl}pipéridine-1 -carboxylate de ferf-butyle sous forme d'un solide blanc. (M+H)+ = 508. RMN 'H (DMSO, 400 MHz): mélange 70% - 30% d'isomères, δ (ppm) de 1 ,05 à 2,00 (m, 15H) ; 2,98 (m, 1 H) ; 3,86 (s, 2,1H) ; 3,87 (m étalé, 1 H) ; 3,88 (s, 0,9H) ; 4,48 (m étalé, 1 H) ; 6,08 (d, J = 10,0 Hz, 0,7H) ; 6,21 (d large, J = 9,0 Hz, 0,3H) ; de 7,30 à 8,10 (m, 8H) ; 9,50 (m étalé, 0,3H) ; 9,82 (m large, 0,7H) ; 12,9 (m large, 1H) . Ex 42b: Acide 3-{[(2S)-1-(tert-butoxycarbonyl)pipéridin-2-yl][(1H-indazol-5-ylcarbamoyl)oxy] méthyl}benzoïque
Dans un monocol équipé d'une agitation magnétique, on charge le (2S)-2-{[(1 /-/-indazol-5- ylcarbamoyl)oxy][3-(méthoxycarbonyl)phényl]méthyl}pipéridine-1-carboxylate de terf-butyle (1 ,14 g, 2,24 mmoles) avec du lithium hydroxyde, monohydrate (293 mg, 6,9 mmoles), du méthanol (5 mL), du THF (5 mL), et de l'eau (5 mL). Le mélange est agité vers 200C pendant 16 h à l'issue desquelles il est concentré à sec sous PR et le résidu est repris avec de l'eau distillée (30 mL) puis amené à un pH voisin de 4-5 avec de HCI 1N (6,9 mL). Le précipité formé est ensuite isolé par filtration, lavé avec de l'eau distillée (jusqu'à neutralité des eaux de lavages), essoré et séché sous PR pour donner 1 ,14 g d'acide 3-{[(2S)-1-(terf- butoxycarbonyl)pipéridin-2-yl][(1H-indazol-5-ylcarbamoyl)oxy]méthyl}benzoïque sous forme d'un solide blanc. (M+H)+ =495, PF-178°C. RMN 'H (DMSO, 400 MHz): mélange 70% - 30% d'isomères: de 1 ,00 à 2,00 (m, 15H) ; 2,98 (m, 1H) ; 3,90 (m étalé, 1H) ; 4,47 (m étalé, 1 H) ; 6,07 (d, J = 10,0 Hz, 0,7H) ; 6,20 (d large, J = 9,0 Hz, 0,3H) ; de 7,30 à 7,67 (m, 4H) ; de 7,80 à 8,10 (m, 4H) ; 9,52 (m étalé, 0,3H) ; 9,80 (m étalé, 0,7H) ; 12,9 (m étalé, 1H). Ex 42c: (2S)-2-({3-[(4-tert-Butylphényl)carbamoyl]phényl}[(1H-indazol-5-ylcarbamoyl)oxy] méthyl) pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle
Dans un monocol équipé d'une agitation magnétique, on charge successivement l'acide 3-{[(2S)-1-(tert- butoxycarbonyl)pipéridiπ-2-yl][(1H-indazol-5-ylcarbamoyl)oxy]méthyl} benzoïque ester (580 mg, 1 ,17 mmole), le diméthylformamide (25 mL), la 4-fert-butylaniline (187 μL, 1 ,17 mmole), l'hydroxybenzotriazole monohydrate (174 mg, 1,28 mmole) et la N-méthylmorpholine (326 μL, 2,56 mmole). La solution jaune est agitée 10 min à environ 20°C puis on ajoute le chlorhydrate de 1-éthyl-3-[3-(diméthylamino)propyl]- carbodiimide (247 mg, 1,28 mmole) et le milieu réactionnel est agité 16 h vers 20°C. Après concentration à sec sous PR, le résidu est repris par un mélange d'eau distillée (30 mL) et d'AcOEt (20 mL). Après séparation, la phase aqueuse est extraite par deux fois 15 mL d'AcOEt. Les extraits organiques réunis sont lavés par de l'eau distillée (20 mL), une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium (15 mL) puis une solution aqueuse saturée en NaCI (15 mL), séchés sur g2SC>4, filtrés et concentrés à sec sous PR. Le résidu isolé est chromatographié sur 45 g de gel de silice 60, granulométrie 15-40 μm, contenu dans une colonne de 2 cm de diamètre, en éluant avec un mélange d'AcOEt/cyclohexane 3/2 v/v, sous une surpression de 0,6 bar d'argon. L'évaporation des fractions permet d'obtenir 518 mg de (2S)-2- ({3-[(4-fert-butylphényl)carbamoyl]phényl}[(1H-indazol-5-ylcarbamoyl)oxy]méthyl)pipéridine-1-carboxylate de fert-butyle sous forme d'une meringue blanche. (M+H)+ = 626. RMN 'H (DMSO, 400 MHz): mélange 70% - 30% d'isomères, δ (ppm) de 1 ,05 à 2,00 (m, 24H) ; 2,99 (m, 1H) ; 3,90 (m large, 1H) ; 4,50 (m étalé, 0,7H) ; 4,70 (m étalé, 0,3H) ; 6,10 (d, J= 10,0 Hz, 0,7H) ; 6,24 (d large, J = 9,0 Hz, 0,3H) ; de 7,30 à 7,70 (m, 4H) ; 7,38 (d, J=9,0 Hz, 2H) ; 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ; de 7,80 à 8,10 (m, 4H) ; 9,58 (m étalé, 0,3H) ; 9,82 (m large, 0,7H) ; 10,15 (s large, 0,7H) ; 10,25 (s large, 0,3H) ; 12,95 (m large, 1H) .
Ex 42d: 1H-lndazol-5-y1carbamate de {3-[(4-fert-butyiphényl)carbamoyl]phényi}[(2S)-pipéridin-2- yl]méthyle
Dans un monocol équipé d'une agitation magnétique, on charge le (2S)-2-({3-[(4-terf- butylphényl)carbamoyl]phényl}[(1 H-indazol-5-ylcarbamoyl)oxy]méthyl)pipéridine-1 -carboxylate de fert-butyle (500 mg, 0,8 mmole) avec de l'acide chlorhydrique 4M en solution dans le dioxane (7,2 mL, 28,8 mmoles).
Après 5 h d'agitation à environ 20°C, le milieu réactionnel est concentré à sec sous PR et le résidu solide repris et mis en suspension dans de l'éther isopropylique (15 mL). Le solide est séparé par filtration, lavé avec de l'éther isopropylique, essoré et séché sous PR. On isole ainsi 515 mg de 1 /-/-indazol-5-ylcarbamate de {3-[(4-terf-butylphényl)carbamoyl]phényl}[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyle sous forme d'un solide crème. (M+H)+ = 526, PF-214°C (dichlorhydrate). RMN 1H (DMSO, 400 MHz): mélange 70% - 30% d'isomères, δ (ppm) de 1 ,20 à 1 ,85 (m, 15H) ; 2,99 (m, 1H) ; de 3,25 à 3,80 (m partiellement masqué, 2H) ; 5,78 (d, J = 10,0 Hz, 0,3H) ; 6,16 (s large, 0,7H) ; de 7,35 à 7,68 (m, 4H) ; 7,37 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ; 7,70 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ; 7,87 (s large, 0,3H) ; 7,91 (s large, 0,7H) ; de 7,93 à 8,08 (m, 3H) ; de 8,63 à 9,25 (m, 2H) ; 9,91 (s large, 0,3H) ; 10,1 (s large, 0,7H) ; 10,4 (s, 0,3H) ; 10,45 (s, 0,7H) ; 13,0 (m étalé, 1H).
Ex 43: 1H-lndazol-5-ylcarbamate de [3-(anilinocarbonyl)phényl][(2S)-pipéridin-2-yl]méthyle Ex43a: (2S)-2-{[3-(Anilinocarbonyl)phényl][(1H-indazol-5 ylcarbamoyl)oxy]méthyl}pipéridine-1- carboxylate de tert-butyle
Dans un monocol équipé d'une agitation magnétique, on charge successivement l'acide 3-{[(2S)-1-(tert- butoxycarbonyl)pipéridin-2-yl][(1H-indazol-5-ylcarbamoyl)oxy]méthyl} benzoïque (300 mg, 0,6 mmole), le diméthylformamide (15 mL), l'aniline (56 μL, 0,6 mmole), l'hydroxybenzotriazole monohydrate (89 mg, 0,66 mmole) et la N-méthylmorpholine (168 μL, 1 ,32 mmole). La solution jaune est agitée 10 min à environ 20°C puis on ajoute le chlorhydrate de 1-éthyl-3-[3-(diméthylamino)propyl]-carbodiimide (127 mg, 0,66 mmole) et le milieu réactionnel est agité 16 h vers 200C. Après concentration à sec sous PR, le résidu est repris par un mélange d'eau distillée (30 mL) et d'AcOEt (20 mL). Après séparation, la phase aqueuse est extraite par deux fois 15 mL d'AcOEt. Les extraits organiques réunis sont lavés par de l'eau distillée (20 mL), une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium (15 mL) puis une solution aqueuse saturée en NaCI (15 mL), séchés sur MgSθ4, filtrés et concentrés à sec sous PR. Le résidu isolé est chromatographié sur 30 g de gel de silice 60, granulométrie 15-40 μm, contenu dans une colonne de 2 cm de diamètre, en éluant avec un mélange de cyclohexane/AcOEt 1/1 v/v, sous une surpression de 0,6 bar d'argon. L'évaporation des fractions permet d'obtenir 226 mg de (2S)-2-{[3-(anilinocarbonyl)phényl][(1H- indazol-5-ylcarbamoyl)oxy]méthyl}pipéridine-1-carboxylate de terf-butyle sous forme d'une laque incolore. (M+H)+ = 570. RMN 'H (DMSO, 400 MHz): mélange 70% - 30% d'isomères, δ (ppm) de 1 ,10 à 2,00 (m, 15H) ; 2,99 (m, 1 H) ; 3,90 (m étalé, 1 H) ; 4,50 (m étalé, 1H) ; 6,10 (d, J = 10,0 Hz, 0,7H) ; 6,23 (d large, J=9,0 Hz, 0,3H) ; 7,11 (m, 1H) ; de 7,30 à 8,10 (m, 12H) ; 9,50 (m étalé, 0,3H) ; 9,80 (m large, 0,7H) ; 10,2 (s large, 0,7H) ; 10,3 (s large, 0,3H) ; 12,9 (m large, 1 H). Ex 43b: 1H-lndazol-5-ylcarbamate de [3-(anilinocarbonyl)phényl][(2S)-pipéridin-2-yl]méthyle
Dans un monocol équipé d'une agitation magnétique, on charge le (2S)-2-{[3-(anilinocarbonyl)phényl][(1H- indazol-5-ylcarbamoyl)oxy]méthyl}pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (345 mg, 0,6 mmole) avec de l'acide chlorhydrique 4M en solution dans le dioxane (5,5 mL, 21 ,8 mmoles). Après 5 h d'agitation vers 20°C, le mélange est concentré à sec sous PR et le résidu solide repris et mis en suspension dans de l'éther isopropylique (15 mL). Le solide est séparé par filtration, lavé avec de l'éther isopropylique, essoré et séché sous PR. On isole ainsi 340 mg de 1 H-indazol-5-ylcarbamate de [3-(anilinocarbonyl)phényl][(2S)- pipéridin-2-yl]méthyle sous forme de solide crème. (M+H)+ = 470, PF-150°C (dichlorhydrate). RMN 'H (DMSO, 400 MHz):mélange 70% - 30% d'isomères, δ (ppm) de 1 ,20 à 1 ,85 (m, 6H) ; 3,00 (m, 1 H) ; de 3,30 à 4,35 (m partiellement masqué, 2H) ; 5,78 (d, J=10,0 Hz, 0,3H) ; 6,16 (s large, 0,7H) ; 7,11 (t, J=7,5 Hz, 1H) ; de 7,33 à 7,69 (m, 4H) ; 7,37 (t, J=7,5 Hz, 2H) ; 7,80 (d, J=7,5 Hz, 2H) ; 7,89 (s large, 0,3H) ; 7,91 (s large, 0,7H) ; de 7,93 à 8,08 (m, 3H) ; de 8,60 à 9,30 (m, 2H) ; 9,92 (s large, 0,3H) ; 10,1 (s large, 0,7H) ; 10,4 (s, 0,3H) ; 10,45 (s, 0,7H) ; 13,0 (m étalé, 1 H).
Ex_44_: (S)-(3-Trifluorométhylphényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl 1 H-indazol-5-ylcarbamate
Ex 44a : (2S)-2-[(S)-(3-trifluorométhylphényl){[(1-(tert-butoxycarbonyl)-1H-iπdazol-5- yl)carbamoyl]oxy}méthyl]pipéridine-1- carboxylate de tert-butyle.
Le composé est obtenu comme décrit dans l'ex. 38a à partir du (2S)-2-[(S)-(3- trifluorométhylphényl)(hydroxy)méthyl]pipéridine-1 -carboxylate de tert-butyle (2 g, 5,56 mmoles). (M + H)+ = 619.
Ex 44b_: (S)-(3-trifIuorométhylphényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl 1 H-indazol-5-ylcarbamate Le composé est obtenu comme décrit dans l'ex. 38b à partir du (2S)-2-[(S)-(3-trifluorométhylphényl){[(1- (tert-butoxycarbonyl)-1/-/-indazol-5yl)carbamoyl]oxy}méthyl]pipéridine-1- carboxylate de tert-butyle (1 ,2 g, 1,94 mmoles) préparé dans l'ex. 44a. (M + H)+ = 419, PF~190°C (chlorhydrate). RMN 1H (DMSO1 400 MHz): δ (ppm) 1 ,28-1 ,55 (m, 3 H) 1 ,58-1 ,81 (m, 3 H) 2,94 (m, 1 H) 3,34 (m,1 H) 3,61 (m partiellement masqué, 1 H) 5,77 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 7,37 (dd, J=8,8, 2,0 Hz, 1 H) 7,47 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 7,71 (t, J=7,6 Hz, 1 H) 7,75 - 7,86 (m, 4 H) 7,98 (s, 1 H) 9,01- 9,39 (m large, 2 H) 9,99 (s large, 1 H) 12,99 (m étalé, 1 H).
Ex 45 : (S)-(3-lodophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl 1 H-indazol-5-ylcarbamate
Ex 45a : (2S)-2-[(S)-(3-lodophényl){[(1 -(tert-butoxycarbonyl)-i H-indazol-5-yl)carbamoyl]oxy} méthyl]pipéridine-1- carboxylate de fert-butyle. Le composé est obtenu comme décrit dans l'ex. 38a à partir du (2S)-2-[(S)-(3-iodophényl)(hydroxy)méthyl] pipéridine-1 -carboxylate de tert-butyle (0,85 g, 2,04 mmoles). (M + H)+ = 677.
Ex 45b : (S)-(3-lodophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthy1 1 H-indazol-5-ylcarbamate
Le composé est obtenu comme décrit dans l'ex. 38b à partir du (2S)-2-[(S)-(3-iodophényl){[(1-(tert- butoxycarbonyl)-1H-indazol-5-yl)carbamoyl]oxy}méthyl]pipéridine-1- carboxylate de tert-butyle (0,57 g, 0,84 mmole) préparé dans l'ex. 45a. (M + H)+ = 477, PF -126°C (chlorhydrate), [α]D 20"c= + 54,2° +0,9 (MeOH). RMN 1H (DMSO, 400 MHz): δ (ppm) 0,97 - 1 ,33 (m, 4 H) 1,48 (m, 1 H) 1 ,69 (m, 1 H) 2,26 (m étalé, 1 H) 2,47 (m partiellement masqué, 1 H) 2,78 (m, 1 H) 2,99 (m, 1 H) 5,35 (d, .7=7,9 Hz, 1 H) 7,18 (t, J=7,8 Hz, 1 H) 7,34 (dd, J=8,8, 2.0 Hz, 1 H) 7,40 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 7,44 (d, .7=8,8 Hz, 1 H) 7,67 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 7,73 (s, 1 H) 7,84 (s, 1 H) 7,95 (s, 1 H) 9,72 (s large, 1 H) 12,91 (s large, 1 H). Ex 46 : (S)-(3-Bromo-phényl[(2S)-pipéridin-yl]méthyl 1H-indazol-ylcarbamate
Ex 46a : (S)-2-[(S)-(3-Bromo-phényl)-(1H-indazol-5-ylcarbamoyloxy)-méthyl]-pipéridine-1- carboxylate de fert-butyle
Le composé est préparé selon Pex. 38a à partir du (S)-2-[(S)-(3-bromo-phényl)-hydroxy-méthyl]-pipéridine- 1-carboxylate de tert-butyle (0,34 g, 0,92 mmole). (M + H)+ = 629. Ex 46b : (S)-(3-Bromo-phényl[(2S)-pipéridin-yl]méthyi 1H-indazol-ylcarbamate
Le composé est préparé selon l'ex. 38b à partir du (S)-2-[(S)-(3-bromo-phényl)-(1H-indazol-5- ylcarbamoyloxy)-méthyl]-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (0,248 g, 0,39 mmole). (M + H)+ = 429, PF~182°C (chlorhydrate), [α]D 20°c= +77,7° ±1 ,4 (MeOH). RMN 1H (DMSO, 400 MHz): δ (ppm) 1 ,29 - 1 ,48 (m, 3 H) 1 ,56 - 1 ,80 (m, 3 H) 2,91 (m, 1 H) 3,33 (m,1 H) 3.60 (m partiellement masqué, 1 H) 5,68 (d, J=9,2 Hz, 1 H) 7,37 (dd, J=8,8, 2,0 Hz, 1 H) 7,40 - 7,50 (m, 3 H) 7,63 (dt, ./=7,4, 1 ,5 Hz, 1 H) 7,67 (s large, 1 H) 7,85 (s large, 1 H) 7,98 (s, 1 H) 8,81 - 9,12 (m large, 2 H) 9,86 (s large, 1 H) 12,94 (m étalé, 1 H).
Ex 47 : (1H-lndazol-5-yI)-carbamate de (S)-(3-cyclohexylcarbamoy1-phényl)-(S)-pipéridin-2-yl- méthyle
Ex 47a: (S)-2-[(S)-(3-Cyclohexylcarbamoyl-phényl)-(1H-indazol-5-yIcarbamoyloxy)-méthyl]- pipéridine-1-carboxylate de fert-butyle
Le composé est préparé selon l'ex. 44a à partir de l'acide 3-{[(2S)-1-(ferf-butoxycarbonyl)pipéridin-yl][(1H- indazol-5-ylcarbamoyl)oxy]méthyl} benzoïque (0,3 g, 0,6 mmole) et de cyclohexylamine (70 μL, 0,6 mmole). On obtient le (S)-2-[(S)-(3-cyclohexylcarbamoyl-phényl)-(1H-indazol-5-ylcarbamoyloxy)-méthyl]- pipéridine-1-carboxylate de fert-butyle (310 mg) sous forme de solide blanc. (M + H)+ = 576
Ex 47b : (1 H-lndazol-5-yl)-carbamate de (S)-(3-cyclohexylcarbamoyl-phényl)-(S)-pipéridin-2-yl- méthyle
Le composé est préparé selon l'ex. 44b à partir de (S)-2-[(S)-(3-cyclohexylcarbamoyl-phényl)-(1H-indazol- 5-ylcarbamoyloxy)-méthyl]-pipéridine-1-carboxylate de ferf-butyle (0,31 g, 0,54 mmole). On obtient ainsi le
(1H-indazol-5-yl)-carbamate de (S)-(3-cyclohexylcarbamoyl-phényl)-(S)-pipéridin-2-yl-méthyle (304 mg) sous forme de chlorhydrate. (M + H)+ = 476 ; RMN 'H (DMSO, 400 MHz): δ (ppm) 1 ,13 (td, J=12,0, 8,8 Hz,
1 H) 1,22 - 1 ,52 (m, 7 H) 1,56 - 1,89 (m, 8 H) 2,95 (m, 1 H) 3,35 (m, 1 H) 3,47 - 3,83 (m partiellement masqué, 2 H) 5,70 (d, J=9,1 Hz, 1 H) 7,37 (dd, J=8,8, 2,0 Hz, 1 H) 7,46 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 7,52 (d, .7=7,6 Hz, 1 H) 7,57 (d large, J=7,6 Hz, 1 H) 7,84 (s large, 1 H) 7,89 (dt, J=7,6, 1 ,7 Hz, 1 H) 7,93 (s large, 1 H)
7,97 (s, 1 H) 8,33 (d, J=7,9 Hz, 1 H) 9,00 - 9,18 (m large, 2 H) 9,92 (s large, 1 H) 12,73 (m étalé, 1 H).
Ex 48: (7-Fluoro-1 H-indazol-5-yl)-(S)-(3,4-dichloro-phény1)-(S)-pipéridin-2-yl-méthyi carbamate Ex 48a : 7-Fluoro-5-nitro-1 H-indazole
Dans un tricol muni d'un barreau magnétique, le 7-fluoro-1 H-indazole (5,15 g, 37,8 mmoles) est dissout dans 50 mL d'acide sulfurique concentré et le mélange est refroidi vers O0C. Le nitrate de potassium (3,95 g, 39 mmoles) est ajouté par petites fractions. Après 4 h d'agitation à 00C, le mélange est jeté sur 600 g de glace. Après retour à TA, le précipité ainsi formé est filtré, lavé à l'eau. Le solide isolé est ensuite repris par une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium et extrait par de I1AcOEt (3x100 mL). La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur MgSθ4, filtrée et concentrée à sec. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie, sous pression d'argon, sur gel de silice (éluant : AcOEt/cyclohexane 80/20) pour donner 1 g de 7-fluoro-5-nitro-1 H-indazole. (M + H)+ = I 82.
Ex 48b : 5-Amino- 7-fluoro-1 H-indazole
Le 7-fluoro-5-nitro-1 H-indazole (1 g, 5,5 mmoles) est chargé dans une bouteille de Parr en présence de 400 mg de Pd sur charbon (10%) et de 80 mL de méthanol. Le mélange est mis sous 1 bar de pression de H2 et à 25°C jusqu'à consommation théorique d'hydrogène. Le catalyseur est ensuite éliminé par filtration du milieu réactionnel sur un lit de clarcel, rincé avec du méthanol. Le filtrat concentré à sec fournit 800 mg de 5-amino-7-fluoro-1 H-indazole sous forme d'une huile rouge foncé qui est utilisée telle quelle. (M + H)+ = 152.
Ex 48c : 5-Amino- 7-fluoro-indazoIe-1-carboxylate de fert-butyle Le composé est préparé selon l'ex. 18b à partir du 5-amino-7-fluoro-1H-indazole (800 mg, 5,2 mmoles). (M + H)+ = 252.
Ex 48d : (S)-2-[(S)-(3,4-Dichloro-phényl)-(7-fluoro-1H-indazol-5-ylcarbamoyloxy)-méthyl]-pipéridine- 1-carboxylate de ferf-butyle Le composé est préparé selon l'ex. 38a à partir de 5-amino- 7-fluoroindazole-1-carboxylate de terf-butyle (0,12 g, 0,48 mmole) et de (2S)-2-[(3,4-dichlorophényl)(hydroxy)méthyl]pipéridine-1-carboxylate de tert- butyle (215 mg, 0,6 mmole). (M + H)+ = 537.
Ex 48e_: (7-Fluoro-1H-indazol-5-yl)-(S)-(3,4-dichloro-phényl)-(S)-pipéridin-2-yl-méthyl carbamate
Dans un ballon muni d'un agitateur magnétique, on place le (S)-2-[(S)-(3,4-dichloro-phényl)-(7-fluoro-1H- indazol-5-ylcarbamoyloxy)-méthyl]-pipéridine-1-carboxylate de ferf-butyle (16 mg, 0,03 mmole), avec une solution 1M d'HCI dans l'éther éthylique (100 μL, 0,11 mmole) et du dioxane (1 mL). Le mélange est agité à TA pendant une nuit puis concentré par évaporation sous PR. Le résidu ainsi isolé est repris par de l'éther éthylique (3x3 mL) en éliminant le surnageant à chaque reprise. Le solide obtenu est ensuite séché sous hotte ventilée. On obtient ainsi le (7-fluoro-1H-indazol-5-yl)-(S)-(3,4-dichloro-phényl)-(S)-pipéridin-2- yl-méthyl carbamate sous forme de chlorhydrate. (M + H)+ = 437. RMN 'H (DMSO1 400MHz): δ (ppm) 1 ,37 - 1 ,48 (m, 3 H) 1 ,53 - 1 ,82 (m, 3 H) 2,92 (m, 1 H) 3,33 (m, 1 H) 3,68 (m, 1 H) 5,73 (d, .7=9,1 Hz, 1 H) 7,31 (dd, .7=12,3, 1.0 Hz, 1 H) 7,45 (dd, J=8,3, 2,0 Hz, 1 H) 7,65 (d, J=I1O Hz, 1 H) 7,72 - 7,78 (m, 2 H) 8,12 (d, J=3,4 Hz, 1 H) 8,76 - 9,04 (m large, 2 H) 9,99 (s large, 1 H) 13,60 (m étalé, 1 H).
Ex 49 : (7-Fluoro-1 H-indazol-5-yl)-(S)-(3-chloro-5-fIuoro-phényl)-(S)-pipéridin-2-yl-méthyl carbamate Ex 49a : (S)-2-[(S)-(3-Chloro-5-fluoro-phényl)-(7-fluoro-1 H-indazol-5-ylcarbamoyloxy)-méthyl]- pipéridine-1-carboxylate de ferf-butyle
Préparé selon l'ex. 38a à partir de 5-amino- 7-fluoro-1H-indazole préparé dans l'exemple 48b (0,45 g, 2 mmoles) et de (2S)-2-[(3-chloro-5-fluoro-phényl)(hydroxy)méthyl]pipéridine-1-carboxylate de terf-butyle (0,89g, 2 mmoles). (M - H)' = 519 Ex 49b : (7-Fluoro-1H-indazol-5-yl)-(S)-(3-chloro-5-fluoro-phény1)-(S)-pipéridin-2-yl-méthyl carbamate
Le composé est préparé selon l'ex. 48b à partir de (S)-2-[(S)-(3-chloro-5-fluoro-phényl)-(7-fluoro-1H- indazol-5-ylcarbamoyloxy)-méthyl]-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (0,22 g, 0,42 mmole). On obtient ainsi le (7-fluoro-1/-/-indazol-5-yl)-(S)-(3-chloro-5-fluoro-phényl)-(S)-pipéridin-2-yl-méthyl carbamate sous forme de chlorhydrate. (M + H)+ = 421. RMN 'H (DMSO, 400 MHz): δ (ppm) 1 ,38 - 1 ,52 (m, 3 H) 1 ,56 - 1 ,81 (m, 3 H) 2,91 (m, 1 H) 3,33 (m,1 H) 3,68 (m partiellement masqué, 1 H) 5,72 (d, .7=8,3 Hz, 1 H) 7,26 - 7,37 (m, 2 H) 7,42 (s large, 1 H) 7,51 (dt, J=8,6, 2,3 Hz, 1 H) 7,66 (d, .7=1 ,3 Hz, 1 H) 8,12 (d, J=3,4 Hz, 1 H) 8,78 - 9,31 (m large, 2 H) 10,10 (s, 1 H) 14,29 (m étalé, 1 H).
Ex 50 : (6-Fluoro-1 H-indazol-5-yl)-(S)-(3-chloro-5-fIuoro-phényl)-(S)-pipéridin-2-yl-méthyl carbamate Ex 50a : 5-Amino-6-fluoro-1H-indazole-1-carboxylate de terf-butyle
Le composé est préparé selon l'ex. 18b à partir du 5-amino- 7-fluoro-1H-indazole (préparé comme décrit par A. Takami et coll., Bioorganic & Médicinal Chemistry 2004, 12(9), 2115-2137). (M + H)+ = 252 Ex 50b : (S)-2-[(S)-(3-Chloro-5-fluoro-phényl)-(6-f1uoro-1H-indazol-5-ylcarbamoyloxy)-méthyl]- pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle
Préparé selon l'ex. 38a à partir de 5-amino-6-fluoro-1H-indazole-1-carboxylate de terf-butyle (0,73 g, 2,9 mmoles) et de (2S)-2-[(3-chloro-5-fluoro-phényl)(hydroxy)méthyl]pipéridine-1-carboxylate de ferf-butyle (1 g, 2,9 mmoles). (M + H)+ = 621
Ex 50c : (6-Fluoro-1W-indazol-5-yl)-(S)-(3-chloro-5-fluoro-phényl)-(S)-pipéridin-2-yl-méthyl carbamate
Le composé est préparé selon Pex.38b à partir du (S)-2-[(S)-(3-chloro-5-fluoro-phényl)-(6-fluoro-1H- indazol-5-ylcarbamoyloxy)-méthyl]-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (0,58 g, 0,93 mmole). (M + H)+ = 421 , PF-220°C (chlorhydrate). RMN 'H (DMSO, 400 MHz): δ (ppm) 1 ,34 - 1 ,53 (m, 3 H) 1 ,62 (m, 1 H) 1 ,75 (m, 2 H) 2,92 (m, 1 H) 3,31 (m, 1 H) 3,66 (m, 1 H) 5,69 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,35 (dd, J=8,3, 2,2 Hz, 1 H) 7,39 - 7,45 (m, 2 H) 7,51 (dt, J=8,4, 2,0 Hz, 1 H) 8,00 (d, J=7,5 Hz, 1 H) 8,04 (s, 1 H) 9,07 (m large, 2 H) 9,35 (s, 1 H) 13,00 (m étalé, 1 H).
Détermination de l'IC50 pour AKT1 Le potentiel inhibiteur des composés est évalué par HTRF, technique de fluorescence résolue en temps basée sur le transfert d'énergie non radiatif (FRET). La protéine AKT1 utilisée dans ces études ne contient pas le domaine d'homologie à la Pleckstrine (domaine PH). Elle contient un acide aspartique à la place du résidu Serine en position 473, acide aminé du domaine hydrophobe. La protéine AKT1 est phosphorylée par PDK1 au niveau du résidu Thréonine 308, acide aminé du domaine kinase. Cette phosphorylation permet d'activer l'activité kinase de AKT1.
A partir d'une solution d'inhibiteurs à 10 mM, 3 μl sont prélevés et mis dans une plaque 96 puits en polypropylène contenant 27 μl de DMSO 100%. Les différents composés testés sont dilués en cascade en prélevant 15 μl de composé auxquels sont ajoutés 30 μl de DMSO 100%. Au final, 3 μl de chacune des concentrations sont transférés dans une nouvelle plaque contenant 97 μl de tampon de réaction (Hepes 50 mM, pH 7,5, MgCI2 10 mM (référence Prolabo 25.108.238), triton-X100 0.015% (référence USB 22686), glycérol 2.5% (référence Prolabo 24388-295) et DTT 10 mM (référence Sigma ultra D5545) dans du DMSO 3%.
Les différents composants de la réaction sont ajoutés de la manière suivante : Tout d'abord, 10 μl de la solution de protéine AKT1 sont déposés dans une plaque noire 96 puits en polypropylène (référence Costar 3694). Ensuite, 10 μl de la solution d'inhibiteurs sont ajoutés. Enfin, la réaction est démarrée avec l'ajout de 10 μl d'une solution contenant à la fois
100 μM d'ATP et 10 μM de peptide biotinylé. La séquence de ce peptide est la suivante : biot-
AAAGGGGGRPRAATFAE (référence Neosystem SP000560). La plaque est ensuite recouverte d'un papier plastique, agitée et enfin incubée à TA pendant 30 minutes. La réaction est finalement arrêtée par l'addition de 50 μl d'un mélange de 16,7 nM de steptavidine marquée à l'allophycocyanine XL665 (référence 611 SAXLA de cisbio-international) et de 0,998 nM d'anticorps anti-phospho-thréonine couplé au cryptate d'europium (61 PTRKAZ cisbiointernational) dans du tampon de révélation (Hepès-NaOH 100 mM, EDTA 133 mM, KF 400 mM, BSA, 0,1 % à pH 7,0). Après une nuit d'incubation à 40C, la plaque est lue par un spectrophotomètre Ultra évolution de chez Tecan. Les réglages de l'appareil sont les suivants : excitation à 320 nm, émission à 620 et 665 nm, temps de latence de 150 μs, temps d'intégration de 500 μs. Tous les essais sont effectués en double et la moyenne des deux essais est calculée.
Pour chaque point, un delta F est calculé de la manière suivante :
R (Ratio) = COUpS665 nm/CθUpS620 nm ΔR = Rséchantillon — Rblanc
ΔF% = (ΔR/Rblanc) x 100 ΔF% est calculé par le Tecan Ultra Evolution. Les IC50 sont calculés à partir de l'équation 205 du logiciel XLFit4
Détermination de l'IC50 pour S6K1 Le potentiel inhibiteur des composés pour S6K1 est évalué dans un essai enzymatique de phosphorylation de substrat en format HTRF (Homogenous Time-Resolved Fluorescence). La protéine S6K1 (24-421) T412E humaine est exprimée dans des cellules sf21 et purifiée par chromatographie sur colonne nickel-chelate. Elle est activée par PDK1.
L'essai comprend deux étapes, toutes deux réalisées à TA. Durant la première étape a lieu la réaction de phosphorylation et durant la seconde est mise en place l'étape de révélation. Après une période de préincubation de 30 minutes entre l'enzyme et l'inhibiteur (14,3 μM d'inhibiteur ou une gamme de concentrations dans le milieu réactionnel allant de 14,3 μM à 0,00024 μM ou 42,9 μM à 0,00073 μM (par pas de 3) ajouté sous 5 μl dans du DMSO-ED 30 % (vol/vol) et 2,9 nM d'enzyme (ou tampon kinase pour le blanc) ajouté sous 30 μl dans du tampon kinase (HEPES/NaOH 50 mM, MgCI220 mM, DTT 1 mM, glycérol 5 %, Tween 20 0,0025%, pH 7,0), la réaction kinase est déclenchée par l'addition de 15 μl d'un mélange des deux substrats (biot-A- A-A-R-A-R-T-S-S-F-A-E-P-G, appelé GSK3, ref SP041404E Neosystem, pour une concentration finale de 0,4 μM et de l'ATP, préparé dans du tampon kinase, pour une concentration finale de 30 μM). Les concentrations finales de composés ainsi obtenues durant la période d'incubation vont de 10 μM à 0,17 nM et la concentration d'enzyme est de 2 nM. Après 20 minutes d'incubation, la réaction est arrêtée et la révélation initiée par l'addition de 30 μl d'un mélange de streptavidin XL 665 Xlent, ref 611 SAXLB Cis bio international, et un anticorps anti-phospho-GSK3 couplé au cryptate d'europium, ref 64CUSKAZ Cis bio international, mis en solution dans le tampon de révélation (HEPES/NaOH 166,7 mM, EDTA 221 ,7 mM, KF 667,7 mM, BSA 0,167 %, pH 7,0). La réaction se déroule dans une plaque noire demi-puits ref 3694 Costar. Un mélange du milieu réactionnel après chaque addition de réactif est obtenu par agitation durant quelques minutes à 700-1000 rpm sur un Heidolph Titramax 100. La lecture est effectuée sur un TECAN Ultra Evolution après au moins une nuit et jusqu'à 3 nuits à 40C. Les réglages de lecture sont les suivants : longueur d'onde d'excitation 320 nm, longueurs d'ondes d'émission 620 et 665 nm, lag time 150 μs, intégration time 500 μs. Pour chaque point, le ΔF% est calculé comme suit :
R(Ratiθ) = COUpS665 nm/ COUpS620 nm
ΔR = Réchantillon - Rblanc ΔF% = (ΔR/Rblanc) x 100
L'activité du composé est évaluée par le % d'inhibition de l'activité enzymatique obtenue en présence de 10 μM de celui-ci durant la période d'incubation (14,3 μM pendant la préincubation). Les composés actifs (% d'inhibition supérieur à 50% à 10 μM) sont ensuite réévalués par la détermination de leur concentration capable d'inhiber l'activité enzymatique de 50% (IC50). Les IC50 sont calculées grâce à l'équation 205 de XLfit4.
Détermination de l'activité antiproliférative a. étude de la prolifération IGF1 -dépendante des cellules murines fibroblastiques MEF- IGF1 mesurée par incorporation de [14C] Thymidine
Cet essai est basé sur l'incorporation de [14C]-thymidine dans l'ADN des cellules pendant la phase S du cycle cellulaire lors de la division cellulaire. La lignée cellulaire utilisée dans cet essai est la lignée MEF/3T3 Tet-Off Clone 18 obtenue par transfection stable du récepteur humain IGF1 R dans des fibroblastes murins MEF/3T3 Tet-Off. Pour mesurer la prolifération cellulaire IGF1 -dépendante, les cellules ont été privées de sérum et cultivées pendant 3 jours dans le milieu de culture sans sérum en présence du facteur de croissance IGF1 qui stimule la prolifération des cellules MEF-IGF1.
Essai d'incorporation de f14Cl-thvmidine dans les cellules MEF-IGF1
Le jour 1 , les cellules ont été ensemencées à 7500 cellules par puits dans des microplaques Cytostar 96 puits (Amersham (GE) RPNQ0162) dans 200 μl de milieu EMEM (EMEM, Biowhittaker, #BE12-662F) contenant 10% de sérum de veau fœtal (SVF, TET- BD Biosciences Tet System Approved FBS US-Sourced, #8630-1) et 1% PSG (Peniciline-Streptomycine- Glutamine (PSG), Gibco #10378-016), et incubées à 37°C, 5% CO2, pendant 24h. Le jour 2, les cellules ont été lavées dans le milieu de culture EMEM sans SVF contenant 1% PSG, et incubées dans 170 μl de ce milieu de culture sans sérum à 37°C, 5% CO2, pendant 24h. Le jour 3, les cellules ont été incubées avec 10 μl d'IGFI (2 μg/ml en concentration finale ; IGF-1 recombinant humain, R & D Systems, #291 -G1), 10 μl (0,1 μCi) de [14C]-Thymidine (NEN NEC- 568) plus 10μl de concentrations croissantes des molécules à tester, diluées dans du diméthylsulfoxyde (DMSO, Sigma D2650). Les molécules ont été ajoutées dans un volume de 10 μl d'une solution concentrée 20 fois dans un volume final de 200 μl, le pourcentage final de DMSO étant de 0,1%. Les cellules traitées ont été incubées à 370C, 5% CO2, pendant 72 h. L'incorporation de [14C]-Thymidine a été quantifiée en unités cpm (coups par minute) par comptage de la radioactivité 72 heures après le début du traitement, en utilisant un compteur de radioactivité Micro-Beta (Perkin-Elmer). Les essais ont été réalisés en duplicats.
Analyse des résultats i) la moyenne ± s.e.m (écart type à la moyenne) de chaque série de puits réplicats a été calculée ; ii) le bruit de fond est calculé en réalisant des puits contrôles sans cellule, sans IGF1 et non traités; ce contrôle a été réalisé en 4 réplicats. Le bruit de fond a été oté à chaque mesure ; iii) la réponse maximum est donnée par des puits contrôles positifs contenant des cellules en présence d'IGFI mais non traités; ce contrôle a été réalisé en 4 réplicats ; iv) la réponse minimum est donnée par des puits contrôles négatifs contenant des cellules, sans IGF1 et non traités; ce contrôle a été réalisé en 4 réplicats ; v) en utilisant ces valeurs de réponses maximum (100%) et minimum (0%) respectivement, les données ont été normalisées pour donner un % d'inhibition de la prolifération induite par NGF1 ; vi) une courbe dose-réponse a été représentée et l'IC50 (concentration de drogue induisant
50% d'inhibition de l'incorporation de [14C]-thymidine) calculée pour chaque molécule. Les CI50 ont été calculées par régression linéaire avec le logiciel XLfit (IDBS, UK) en utilisant la formule 205.
b. étude de la prolifération des cellules humaines tumorales MIA PaCa-2, C-433. LnCaP et MCF7 par dosage de l'ATP intracellulaire en utilisant l'essai CelITiter-GIo™
Le kit CelITiter-GIo™ de mesure de la viabilité cellulaire par luminescence (Promega) est une méthode homogène permettant la détermination du nombre de cellules viables en culture, basée sur la quantification de l'ATP présent dans les cellules et qui signe la présence de cellules métaboliquement actives.
Les lignées cellulaires utilisées dans cet essai ont été les suivantes: les cellules MIA PaCa-2 (cellules humaines de carcinome du pancréas, ATCC1 CRL-1420), les cellules C-433 (cellules humaines de sarcome d'Ewing's, DSMZ, ACC 268), les cellules LNCaP clone FGC (cellules humaines de carcinome de la prostate, ATCC, CRL-1740), les cellules MCF7 (cellules humaines de carcinome du sein, ECACC, #86012803). Les cellules MIAPaCa-2 et LNCaP ont été cultivées dans le milieu de culture D-MEM (Invitrogen Gibco, #419656-039) contenant 10% de sérum de veau foetal (SVF, Invitrogen Gibco, #10500-064) et 2 mM L-Glutamine (Invitrogen Gibco, #25030-024); les cellules C-433 ont été cultivées dans le milieu de culture MCCoy's 5A (Invitrogen Gibco, #26600-023) / RPMI 1640 (Invitrogen Gibco, #31870-025) (50/50) contenant 10% SVF et 2mM L-glutamine; les cellules MCF7 ont été cultivées dans le milieu de culture EMEM (EMEM, Biowhittaker, Lonza, #BE12-662F) contenant 10% SVF et 2 mM L-Glutamine. Evaluation de la viabilité cellulaire par la mesure de luminescence : essai CelITiter-GIo™ Le jour 1 , les cellules ont été ensemencées à 1000 (C-433), 2500 (MCF7) et 10000 (LNCaP et MIA PaCa-2) cellules par puits dans des microplaques 96 puits à fond noir (NUNC fluoronunc, Fisherbioblock 2311 K) dans 135 μl de milieu de culture complet et incubées à 370C, 5% CO2, pendant 3 à 6 h. Les cellules ont été alors incubées avec des concentrations croissantes de molécules diluées dans du diméthylsulfoxyde (DMSO, Sigma D2650). Les molécules ont été ajoutées dans un volume de 15 μl d'une solution 10 fois concentrée dans un volume final de 150 μl, le pourcentage final de DMSO étant de 0,1%. Les cellules ont été incubées à 37°C, 5% CO2, pendant 96 h. Après 4 j de traitement par les molécules, l'essai CelITiter-GIo™ a été réalisé en suivant les instructions du fournisseur (Kit Celltiter-GIo Luminescent, PROMEGA #G7571). Brièvement, les plaques de cellules ont été équilibrées pendant environ 30 min à TA et 100 μl par puits de réactif Celltiter-GIo ajouté. Les cellules ont été incubées pendant 1 h à TA pour la lyse des cellules et la stabilisation du signal. L'ATP intracellulaire é été quantifié par mesure de luminescence en unités rlu (relative luminescence units), 96 heures après l'initiation du traitement, en utilisant un compteur de luminescence (Wallac). Les essais ont été réalisés en six replicats.
Analyse des résultats i) la moyenne ± s.e.m. (écart type à la moyenne) de chaque série de puits replicats a été calculée ; ii) la réponse maximum est donnée par des puits contrôles positifs contenant des cellules non traitées; ce contrôle a été réalisé en 12 replicats ; iii) la réponse minimum est donnée par des puits contrôles négatifs sans cellule et non traités; ce contrôle a été réalisé en 6 replicats ; iv) en utilisant ces valeurs de réponses maximum (100%) et minimum (0%) respectivement, les données ont été normalisées pour donner un % par rapport à la réponse maximale ; v) une courbe dose-réponse a été représentée et l'IC50 (concentration de drogue induisant
50% d'inhibition de l'incorporation de [14C]-thymidine) a été calculée pour chaque molécule. Les
IC50 ont été calculés par régression linéaire avec le logiciel XLfit (IDBS, UK) en utilisant la formule 205.
Dans le tableau I, sont données les activités biochimiques, c'est-à-dire les IC50 sur AKT1 et S6K1 ; dans le tableau II, les activités antiprolifératives de certains des composés sont données pour certaines lignées cellulaires. On constate que les composés testés, présentent généralement une IC50 inférieure à 10000 nM selon la lignée cellulaire. Tableau I [A : IC50 <100 nM; B : IC50 entre 100 et 500 nM et C : IC50 entre 500 et 2000 nM]
Figure imgf000065_0001
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Figure imgf000068_0001

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I) :
Figure imgf000069_0001
dans laquelle : • E désigne un groupement :
(i) de formule -NT-CO-O- ou -NT-CX-NT'- dans laquelle X désigne =O ou =S et T et T', pouvant être identiques ou différents, sont choisis indépendamment parmi H ou un groupe alkyle ou
(ii) formant un cycle à 5 ou 6 chaînons de formule
Figure imgf000069_0002
qui est rattaché en position 5 ou 6 au noyau indazole par -NT- ou par l'atome d'azote N1 ;
• R1 représente un ou plusieurs substituant(s), choisis indépendamment l'un de l'autre lorsqu'il y en a plusieurs, parmi : un atome d'halogène, un groupe alkyle, alkényle, alkynyle, halogénoalkyle, halogénoalcoxy, aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, cycloalkyle, -CN, -NRR', -OR, -NO2, -COOR, -CONRR', -NRCOR' ;
• R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alkényle ou alkynyle ;
• R3 représente un ou plusieurs substituant(s), choisis indépendamment l'un de l'autre lorsqu'il y en a plusieurs, parmi : un atome d'halogène, un groupe alkyle, alkényle, alkynyle, halogénoalcoxy, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, -CN, -NRR', -CF3, -OR, -NO2, -COOR, -CONRR', -NRCOR' ;
• R4 désigne un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle, alkényle, alkynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, -NR-CO-R', -COOR, -NRR', -CHO, -CONR(OR') ;
• R et R', pouvant être identiques ou différents, désignent indépendamment l'un de l'autre : un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle, hétérocycloalkyle, cycloalkyle ou hétéroaryle ;
• ΠT représente un nombre entier allant de O à 5 et n3 un nombre entier allant de O à 3.
2. Composé selon la revendication 1 dans lequel E est choisi parmi -NH-CO-O-, -NH-CO- NH-, -NH-CS-NH-, -NH-CO-Nalkyle- ou -Nalkyle-CO-NH-.
3. Composé selon la revendication 1 dans lequel E est choisi parmi :
Figure imgf000070_0001
4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3 dans lequel Ri désigne l'un des groupes suivants : -CH2NHR ; -C≡C-R ; le groupe phényle Ph, éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi -CH2OR, -NHCOR, -NHCH2R ; -COOH ou - COOalkyle ; -CONHPh, le groupe phényle pouvant être éventuellement substitué en position 4 par 1Bu; -CF3 ; -OCF3 ; -CONH-C-C6H11.
5. Composé selon l'une des revendications 1 à 4 dans lequel R2 représente le groupe méthyle ou allyle -CH2-CH=CH2.
6. Composé selon l'une des revendications 1 à 5 dans lequel R3 désigne un atome d'halogène ou un groupe alkyle.
7. Composé selon la revendication 6 dans lequel l'atome d'halogène est le fluor et le groupe alkyle est le groupe méthyle.
8. Composé selon la revendication 1 dans lequel :
• E est tel que défini à la revendication 1 , 2 ou 3 ; • R1 représente un ou plusieurs substituant(s), choisis indépendamment l'un de l'autre lorsqu'il y en a plusieurs, parmi : un atome d'halogène, un groupe -COOR ou - CONRR' ;
• R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou alkényle ;
• R3 représente un atome d'halogène ; • R4 désigne un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle, aryle, hétéroaryle, -
NR-CO-R' ou -NRR' ;
• R et R', pouvant être identiques ou différents, désignent indépendamment l'un de l'autre : un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou aryle ;
• ni représente un nombre entier allant de O à 5 et n3 un nombre entier allant de O à 3.
9. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 dans lequel R4 désigne l'une des groupes suivants : méthyle ; -CH2CH2Ph ; le groupe phényle, éventuellement substitué en position 4 par le groupe -SO2NH2 ; 2-, 3 ou 4-pyridinyle ou benzimidazolyle ; -NH-CO-Ph ; -NH2.
10. Composé selon la revendication 1 à 8 dans lequel R4 désigne un groupe -C≡C-R dans lequel R désigne un groupe aryle ou hétéroaryle.
11. Composé selon la revendication 10 dans lequel le groupe aryle est le groupe phényle, éventuellement substitué en position 3 ou 4 par un atome de fluor et le groupe hétéroaryle est le 3-pyridinyle.
12. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 dans lequel n^ = 0, 1 ou 2 et/ou n3 = 0 ou 1.
13. Composé selon la revendication 1 dans lequel ^=O, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou alkényle, n3=0 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle.
14. Composé selon la revendication 13 dans lequel R2 est un groupe alkyle et R4 un atome d'hydrogène ou bien R2 et R4 sont un groupe alkyle.
15. Composé selon la revendication 1 dans lequel R1 représente un atome d'halogène, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, n3=0 et R4 représente un atome d'hydrogène.
16. Composé selon la revendication 15 dans lequel ^=2 et R1 représente un atome de fluor et/ou de chlore.
17. Composé selon la revendication 1 dans lequel ^=O, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, n3=0 et R4 représente un groupe aryle ou hétéroaryle.
18. Composé selon la revendication 17 dans lequel R4 est le groupe phényle, éventuellement substitué par le groupe -SO2NH2 en position 4 ou le groupe 2-, 3- ou 4- pyridinyle ou le groupe benzimidazolyle.
19. Composé selon la revendication 1 dans lequel ^=O, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, n3=0 et R4 représente un groupe -C≡C-R, R désignant un groupe aryle ou hétéroaryle.
20. Composé selon la revendication 19 dans lequel R est le groupe phényle, éventuellement substitué par un atome de fluor en position 3 ou 4, ou le groupe 2- pyridinyle.
21. Composé selon la revendication 1 dans lequel ^=O, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, R3 représente un atome d'halogène ou un groupe alkyle et R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe -NRR' ou -NR-CO-R.
22. Composé selon la revendication 21 dans lequel R4 représente -NH2 ou le groupe -NH- CO-Ph.
23. Composé selon la revendication 21 ou 22 dans lequel n3=1 et R3 est un atome de fluor.
24. Composé selon la revendication 1 dans lequel R1 est choisi parmi : un groupe alkyle, alkényle, alkynyle, halogénoalkyle, halogénoalcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, cycloalkyle, CN, NRR', OR, NO2, COOR, CONRR', NRCOR', R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, n3=0 et R4 représente un atome d'hydrogène.
25. Composé selon la revendication 24 dans lequel n-ι=1 et R1 représente 3-COOEt, 3- C0NH-(4-'Bu)Ph ou 3-CONHPh.
26. Composé selon la revendication 1 dans lequel ^=O, 1 ou 2 et R1 représente un atome d'halogène, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, n3=0 ou 1 et R3 représente un atome d'halogène, R4 représente -NH2, -CH2CH2Ph, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, aryle, hétéroaryle, -C≡C-R, R désignant un groupe aryle ou hétéroaryle.
27. Composé selon la revendication 26 dans lequel R4 représente un groupe phényle substitué par le -SO2NH2 en position 4 ou le groupe 2, 3 ou 4-pyridinyle ou benzimidazolyle.
28. Composé selon la revendication 26 dans lequel R4 représente un groupe -C≡C-R, R désignant le groupe phényle, éventuellement substitué par un atome de fluor en position 3 ou 4 ou le groupe 3-pyridinyle.
29. Composé selon l'une des revendications 1 à 28 dans lequel E désigne -NH-CO-O- ou - NH-CO-NH-, de préférence rattaché par le -NH- en position 5 à l'indazole.
30. Composé choisi parmi :
• 1-(1H-lndazol-5-yl)-3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]urée ((S,2S),(R,2R))
• 1-(1 H-lndazol-6-yl)-3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]urée ((S,2S),(R,2R))
• 1-{(S)-(3-Chloro-5-fluorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3-(1H-indazol-5-yl)urée • 1-{(S)-(3,4-Dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3-(1 H-indazol-5-yl)urée
• 1 -[(3-Chloro-5-fluorophényl)(pipéridin-2-yl)méthyl]-3-(1 H-indazol-5-yl)urée
• 1-{(R)-(3,4-Dichlorophényl)[(2R)-pipéridin-2-yl]méthy^3-(1H-indazol-5-yl)urée
• 1-{(S)-(3,5-Dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3-(1l-l-indazol-5-yl)urée
• 1 -{(S)-(Phényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3-(1 H-indazol-5-yl)urée • 1-{(R)-(Phényl)[(2R)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3-(1 H-indazol-5-yl)urée
• 1 -{(S)-(Phényl)[(2S)-1 -allylpipéridin-2-yl]méthyl}-3-(1 H-indazol-5-yl)urée
• 1 -[(3-Chloro-5-fluorophényl)(1 -méthylpipéridin-2-yl)méthyl]-3-(1 H-indazol-5-yl)urée
• 4-[5-({[(1 -Méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]carbamoyl}amino)-1 H-indazol-3-yl]benzène sulphonamide ((S,2S),(R,2R)) • 1-[(1-Méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]-3-(3-pyridiπ-4-yl-1H-indazol-5-yl)urée ((S,2S),(R,2R)) • 1-[(1-Méthylpipéridiπ-2-yl)(phényl)méthyl]-3-(3-pyridin-3-yl-1 H-indazol-5-yl)urée ((S)2S),(R,2R))
• 1-[(1-Méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]-3-(3-pyridin-2-yl-1H-indazol-5-yl)urée ((S,2S),(R,2R))
• 1-{(S)-(3,4-Dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3-(3-pyridin-4-yl-1 H-iπdazol-5-yl)urée
• 1 -[3-(1 H-Benzimidazol-2-yl)-1 H-indazol-5-yl]-3-[(1 -méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]urée ((S,2S),(R,2R))
• 3-Méthyl-5-({[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]carbamoyl}amino)-1H-indazole ((S,2S),(R,2R))
• 1 -(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-5-yl)-3-[(1 -méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]urée ((S,2S),(R,2R))
• 1-(7-Fluoro-1H-iπdazol-5-yl)-3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]urée ((S,2S),(R,2R))
• 1 -{3-[(3-Fluorophényl)éthynyl]-1 H-indazol-5-yl}-3-[(1 -méthylpipéridin-2-yl)(phényl) méthyl]urée ((S,2S),(R,2R))
• 1-[(1-Méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]-3-[3-(phénylethynyl)-1H-indazol-5-yl]urée ((S,2S),(R,2R))
• 1 -{3-[(4-Fluorophényl)éthynyl]-1 H-indazol-5-yl}-3-[(1 -méthylpipéridin-2-yl)(phényl) méthyl]urée ((S,2S),(R,2R))
• 1-[(1-Méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]-3-[3-(pyrid-3-ylethynyl)-1 H-indazol-5-yl]urée ((S,2S),(R,2R)) • 1-{(S)-(3,4-Dichlorophényl)[(2S)-pipéridiπ-2-yl]méthyl}-3-[3-(phénylethynyl)-1 H-indazol-5-yl]urée
• 1 -[(1 -Méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]-3-[3-(2-phénylethyl)-1 H-indazol-5-yl]urée ((S,2S),(R,2R))
• N-[5-({[(1 -Méthylpipéridiπ-2-yl)(phényl)méthyl]carbamoyl}amino)-1 H-indazol-3-yl]benzamide ((S,2S),(R,2R))
• 1 -(3-Amino-1 H-indazol-5-yl)-3-{(S)-(3,4-dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}urée • 1-(1H-lndazol-5-yl)-3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)-phénylméthyl]-1,3-dihydro-imidazol-2-one
((S,2S),(R,2R))
• 1 -{(S)-(3,4-dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3-(1 H-indazol-5-yl)thiourée
• (3,5-Dichlorophényl)[pipéridin-2-yl]méthyl 1 H-indazol-5-ylcarbamate ((S,2S),(R,2R)).
• (S)-(3-Chloro-5-fluorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl 1 H-indazol-5-ylcarbamate • (3-Chloro-5-fluorophényl)(1-méthylpipéridiπ-2-yl)méthyl 1 H-indazol-5-yl carbamate
• (R)-(3,4-Dichlorophényl)[(2R)-pipéridin-2-yl]méthyl 1 H-indazol-5-ylcarbamate.
• (S)-(3,4-Dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl 1 H-indazol-5-ylcarbamate
• (R)-(3,4-dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl 1 H-indazol-5-ylcarbamate
• (S)-(3-Chloro-5-fluorophényl)[(2R)-pipéridin-2-yl]méthyl 1 H-indazol-5-ylcarbamate • (R)-(3-chloro-5-fluorophényl)[(2R)-pipéridin-2-yl]methyl 1 H-indazol-5-ylcarbamate
• 1 H-lndazol-5-ylcarbamate de [3-(anilinocarbonyl)phényl][(2S)-pipéridin-2-yl]méthyle
• (S)-(3-Trifluorométhylphényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl 1 H-indazol-5-ylcarbamate
• (S)-(3-lodophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl 1 H-indazol-5-ylcarbamate
• (S)-(3-Bromo-phényl[(2S)-pipéridin-yl]méthyl 1 H-indazol-ylcarbamate • (1 H-lndazol-5-yl)-carbamate de (S)-(3-cyclohexylcarbamoyl-phényl)-(S)-pipéridin-2-yl-méthyle
• (7-Fluoro-1 H-indazol-5-yl)-(S)-(3,4-dichloro-phényl)-(S)-pipéridin-2-yl-méthyl carbamate
• (7-Fluoro-1 H-indazol-5-yl)-(S)-(3-chloro-5-fluoro-phényl)-(S)-pipéridin-2-yl-méthyl carbamate
• (6-Fluoro-1 H-indazol-5-yl)-(S)-(3-chloro-5-fIuoro-phéπyl)-(S)-pipéridin-2-yl-méthyl carbamate
31. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce qu'il est sous forme (i) racémique, ou enrichie en un stéréoisomère, ou enrichie en un énantiomère et/ou (ii) salifiée et/ou (iii) hydratée ou solvatée.
32. Médicament caractérisé en ce qu'il comprend un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 31.
33. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 31 ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
34. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 31 utilisé comme anticancéreux.
35. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 31 pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir et/ou traiter un cancer.
36. Procédé de préparation d'un composé de formule (IA) à partir des composés P1 et P2 :
Figure imgf000074_0001
pour lesquels A représente R2 (sauf H) ou un groupement protecteur PGi, B représente H ou un groupement protecteur PG2 et R1, R2, R3, R4, n^ n3, T sont tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 28,
consistant à coupler les composés P1 et P2 à l'aide d'un agent permettant d'introduire le motif C=O.
37. Procédé de préparation d'un composé de formule (IB) à partir des composés P3 et P2 :
Figure imgf000074_0002
pour lesquels A représente R2 (sauf H) ou un groupement protecteur PG1, B représente H ou un groupement protecteur PG2 et R1, R2, R3, R4, n1f n3, X, T et T sont tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 28,
consistant à coupler les composés P3 et P2 à l'aide d'un agent permettant d'introduire le motif C=O ou C=S.
38. Procédé de préparation d'un composé de formule (IB) à partir des composés P3 et P'2 :
Figure imgf000075_0001
pour lesquels A représente R2 (sauf H) ou un groupement protecteur PG1, B représente H ou un groupement protecteur PG2, R1, R2, R3, R4, n^ n3, X, T et T sont tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 28 et Z représente un groupe phényle, éventuellement substitué par -NO2,
consistant à coupler les composés P3 et P'2.
39. Procédé de préparation d'un composé de formule (IB) à partir des composés P3 et P4 :
Figure imgf000075_0002
pour lesquels A représente R2 (sauf H) ou un groupement protecteur PG1, B représente H ou un groupement protecteur PG2, R1, R2, R3, R4, n1f n3, X, T et T' sont tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 28,
consistant à coupler les composés P3 et P4.
40. Composé répondant à la formule (IA) suivante :
Figure imgf000075_0003
dans laquelle A désigne R2 (sauf H) ou un groupement protecteur PG1, B désigne H ou un groupement protecteur PG2 et R1, R2, R3, R4, n^ n3, T sont tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 28.
41. Composé répondant à la formule (IB) suivante :
Figure imgf000076_0001
dans laquelle A désigne R2 (sauf H) ou un groupement protecteur PG1, B désigne H ou un groupement protecteur PG2 et R1, R2, R3, R4, ^ , n3, X, T et T' sont tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 28.
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