TW200909425A

TW200909425A - Novel substituted indazoles, preparation thereof and therapeutic use thereof

Info

Publication number: TW200909425A
Application number: TW097121798A
Authority: TW
Inventors: Michel Aletru; Dominique Damour; Patrick Mougenot; Catherine Monseau; Claudie Namane; Frederico Nardi; Patrick Nemecek; Christophe Philippo
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2007-06-21
Filing date: 2008-06-11
Publication date: 2009-03-01
Also published as: JP2010530402A; PA8785301A1; PE20090369A1; WO2009010660A2; US20100298377A1; AR067051A1; FR2917735B1; CL2008001815A1; WO2009010660A3; UY31166A1; FR2917735A1; EP2170865A2

Description

200909425 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於經取代吲唑類型之新穎化學化合物，係關於含有其之組合4勿，亦係關於其作為藥物（尤其抗癌藥物）之用途。本發明亦係關於製備該等化合物之方法且係關於某些反應中間體。 ' 【先前技術】迄今為止，大多數用於化學治療之市售化合物之主要問題係副作用及患者耐受性。近年來人們對新顆抗癌藥劑之尋求-直面向治療乾向酶或主要在癌細胞中表現及/或活化之其他生物分子。已成為許多研究之目標的一大類酶係蛋白激酶家族。蛋白激酶係催化諸如酪胺酸、絲胺酸或蘇胺酸殘基等特定蛋白質殘基之絲碟酸化之酶家族。該等磷酸化可在很大程度上調節蛋白質之功能；因&，蛋白激酶在調節多種 € ⑽代謝 '細胞增瘦、細胞分化、細胞遷移或細胞存活）中發揮重要作用。在涉及蛋白激酶、、舌性之各種細胞功能中，某些過程代表對於治療癌症亦及其他疾病具有吸引力之目標。、 AGC表示eAMP依賴性蛋白激⑽蛋白激較蛋白激酶之群。激酶之AGC子族魏化其在絲胺酸及蘇胺酸殘基上之受質且參與多種熟知信號傳導途徑，例如環卿 (cAMP)信號傳導途徑、二醯甘油信號傳導、對胰島素及其他生長因子之反應、細胞祠亡及對蛋白質轉譯之控制 131179.doc 200909425 (Peiersow 等人，Cwrr_ 5ζ·σ/· 1999, R521)。此 AGC子族包括蛋白質 ROCK、PKA、PKB、PKC、PRK、P70S6K、 SGK、RSK、GRK、MSK ' PDK1 及 PKG。核糖體蛋白激酶p70S6K(l及2)屬於AGC子族。激酶 p70S6K催化各種受質之磷酸化，且尤其催化TOP mRNA轉譯之正向調節中所涉及之核糖體蛋白S6之磷酸化及活化。該等mRNA在5'末端含有稱為5' TOP之經擴展寡嘧啶，且編碼蛋白轉譯機制之主要組份（Volarevic等人，Prog. () TVwc/dc dc/d Mo/· 200 1, (55, 101-186)。核糖體蛋白S6之磷酸化與細胞大小之調節直接相關。p70S6K響應多種細胞外信號而活化，包括營養途徑及來自生長因子 PI3K/mTOR受體之信號的轉譯途徑（Hay及Sonenberg Gewa Dev. 2004, /S, 1926-1945)。蛋白 p70S6K 係在各種類型癌症中活化及/或擴增，具體而言包括乳癌、曱狀腺癌及呈現突變之癌症，該等突變可使腫瘤抑制子TSC1及/或TSC2 失活（Miyakawa 等人，J. 2003, 50, 77-83 ; Van l der Hage等人，Br */· Cancer 2004, 90, 1543-50 ； McManus E.J.及 Alessi D.R. Waiwre Ce// 5M/.2002,《E241-E216)。在用mTOR CCI-779抑制劑（雷帕黴素（rapamycin)醋）治療患者之情況下於腎癌中所觀察到P70S6K活化之臨床抑制亦證實p70S6K在人類癌症中之關鍵作用：據報導在疾病進程與 p70S6K之活性抑制之間存在顯著線性相關（Peraiba等人， 2003, P，2887-2892) ° 蛋白激酶AKT(亦稱為PKB或Rac-PK β)亦屬於AGC子 131179.doc 200909425 族。其係絲胺酸/蘇胺酸激酶子族之激酶（//ewwMg· Sckwe 1997, 275, 62S)。已報導人類AKT具有三種其間顯示極強同源性之同型異構體：AKT-1、-2及-3，亦稱為 ΡΚΒα、ΡΚΒ β 及 PKBY(C/2e«g 等人，/Voc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89, 9267-9271) ° PI3K/AKT途徑係經由多種因子活化，例如生長因子，例如血小板衍生生長因子及生長因子IGF-1(胰島素樣生長因子）。PI3K之活化提高磷脂醯肌醇（3,4,5)-三磷酸（PIP3) 在質膜中之濃度，且由此在膜處經由AKT之PH結構域（普列克受質蛋白（pleckstrin)同源性）促進AKT之募集反應。此使得其三種同型異構體AKT-1、-2及-3可分別經由用 T308、T3 09及T305上的PDK1磷酸化及經由用S473、S474 及 S472上的 PDK2鱗酸化來活化（Hemmings，1997, 275, <525 ; 等人，1998, 77, 313-325)。最近已針對PDK2提出若干候選激酶，包括mTOR-Rictor複合體（Sarbas—sov dos D 等人，Scz'ewce 2005, 3(97, 1098- 1101)。 AKT在經由PI3K之細胞外信號轉導中具有關鍵作用，尤其是來自具有酪胺酸激酶活性之生長因子受體的細胞外信號之轉導。藉由磷酸化衆多種受質，AKT涉及於多種細胞功能中，包括細胞存活及增殖、蛋白質轉譯、血管發生、化學财受性及輻射对受性（Alessi等人，Cwrr. Gewei. Z)ev. 1998, & 55-62)。 PI3K/AKT途徑中之基因異常在人類癌症中普遍存在且 131179.doc -10- 200909425 在細胞轉化中具有重要作用。具體而言，在極多種人類癌症中磷酸酶PTEN之常見缺乏（其係該途徑之負調節因子）誘導AKT之組成型活化。已報導衆多類型腫瘤中存在pten 之失活突變或缺失，包括膠質細胞瘤、黑色素細胞瘤及乳房腫瘤、前列腺腫瘤、腎臟腫瘤及子宮内膜腫瘤。已發現在人類卵巢癌、乳癌及胰腺癌中AKT-2在遺傳上擴增 (Testa JR.及 Bellacosa A. Λ/αί/. Jcad 5W. tASd 2001, 10983-10985 ’ Cheng等人，proc· $cz·. 1992, SP, 9267-9271 ; Bellacosa等人，/价.乂 1995, (5( 280-285，Cheng 等人，/v〇c. jca£/· ycz·. 1996，93，3636-3641，Yuan等人，2000, /9, 2324-23 30)。已發現在人類胃癌中AKT-1擴增（Staal等人， Proc. iVcU/. dcai 心/· ί/Μ 1987，料，5034-5037)。已發現在前列腺癌及乳癌中AKT-1之激酶活性升高，且此係與不良預後相關（Sun等人，Jaw. 乂 />αί；2〇/· 2001, 759, 431-43 7)。已發現在各種類型癌症中ΑΚΤ-3之激酶活性升高，尤其包括雌二醇受體缺陷之乳癌及雄激素不敏感之前列腺癌（Nakatani 等人 ’ J_ Biol. Chem. 1999, 274, 21528- 21532)。實驗結果顯示’在極多種腫瘤之生物學中且具體而言在呈現PI3K/AKT信號轉導途徑之基因異常之疾病中AKT蛋白激S#具有關鍵作用。因此，對於癌症治療而言，選擇性抑制一或多種AKT同工酶似乎係有前景之方法。阻斷akt 激酶應抑制腫瘤細胞增殖，使其對細胞凋亡敏感且使其對 131179.doc • 11 · 200909425 化學治療及輻射治療更敏感。多種類型癌症對習用化學治療之抵抗係限制癌症治療成功之主要因素；可以ΡΙ3Κ/ΑΚΤ途徑為靶以克服對化學治療之抵抗（McCormick 42<§, 267-269 ;

Bellacosa尊人，Cimc.价〇/· 772era/?_ 2004, 3, 268-275 ;

West 專 k ’ Drug Resistance Update 2Q02, 5，27Λ-2Μ ' 价a«co等人 ’ 〇„co公2003, 22, 2812-2822)。因此，習用定向細胞毒性療法及抗血管生成抗增殖療法可補充ΑΚΤ抑制劑之促凋亡機制。因此’特別需要可用新穎蛋白激酶抑制劑，尤其係AGC 激酶之抑制劑。在此態樣中，ΑΚΤ (ΡΚΒ)及/或S6K抑制劑最為有利。可證實該等抑制劑尤其可作為抗增殖劑、細胞凋亡誘導劑、抗轉移劑、抗侵襲劑、抗血管生成劑、輻射敏化劑及化學敏化劑用於癌症治療中。此外，需要可用新穎組合，其包括本發明化合物及ΡΙ3Κ/ΑΚΤ途徑其他激酶 (例如 IGF1R、ΡΙ3Κ、PDK1、mTOR及 EIF4A)之抑制劑。國際專利申請案第WO 02/10137號闡述式（a)化合物：

A^i (a) 其中 A 可代表單鍵、（CH2)a、（CH2)bCH=CH(CH2)c 或 R,可代表芳基或雜芳基或與苯基融合之雜環。R2尤其可代表基團_(CH2)bNR5C( = 0)NR6R7，R6及 R7可能係視需要經1至4個基團R3取代之烷基、芳基、芳基 131179.doc •12· 200909425 烧基、雜環或雜環燒基，〜可為自素原子或〇h、叛基、烷基、烷氧基、_代烷基、醯氧基' 其、w 土 .··、芳基、經取代芳土方暴院基、雜環、經取代雜環等基團。國際專利申請案第wo瞻8402號閣述式⑻抗物：

其中X代表十坐環上之s〇2NH、s〇2〇、_〇2或〇8〇2且2

係視需要經取代之烧基、芳基、”基、雜環縣或環院基。因此亦未闡述上述單元。國際專利申請案第WO 2006/135383號闡述式（c)抗病毒化合物：

(c) 在上述專利申請案中，未曾闡述以下表現本發明化合物特徵之單元：

(R,)"i 具體而言，對於WO 〇2/10137，上述單元得自對基團尺2實施之多次選擇。國際專利申請案第WO 2005/037792號闡述式（d)化合物，其屬於不同治療領域（行為病症、精神病、各種形式之焦慮症、恐怖症等之治療）： 13ll79.doc 13 - x 200909425 1 nh-C(=〇)，r2 (d) R2可為萘基、。比啶基、唑基、…、吲唑基、三吲唑核上之位置5或6。嘧啶基、°比嗪基、嗒嗪基、苯并咪唑基等基團。其中未闡述基團£及

Current Opinion in Drug Discovery & Development 2002，第5卷’第5號，第718-727頁中之文章闡述環間含有腺鍵之激酶抑制化合物。 c 該等文獻皆未闡述本發明化合物。【發明内容】一般定義在本發明之上下文中’除非另外說明，否則在文中使用以下定義： -鹵素原子：氟、氣、溴或碘原子； -烷基：線性或具支鏈飽和脂肪族烴基基團，較佳含有丄至20個碳原子且較佳含有丨至5個碳原子。 "團：甲基、乙基、丙基、丁基、戍基、己基、辛基、：基、癸基、十二烷基、十六烷基、十八烷基、異丙基、異丁基、第二丁基、2-乙基己基、2_曱基丁基、2_甲基戊基、1-甲基戊基及3-甲基庚基； -烯基：包含一或多個C=C雙鍵之烷基。可提及以下基團：烯丙基、戊烯基、己烯基、辛烯基； -炔基：包含-或多個三鍵之烷基。尤其可提及以下基團：己炔基、庚炔基、辛炔基； 131179.doc •14- 200909425 -環院基•·在環結射連接含有3至洲碳原子之環狀院基。尤其可提及以下基團：環丙基、環戊基、環己基； -芳基.具有6至10個碳原子之單_或雙環芳香族基團。尤其可提及以下基團：苯基、萘基、茚基、苐基；

-雜芳基：5-至10-員單-或雙環芳香族基團，其包含一或多個選自〇、S&N之雜原子作為形成環之原子。尤其可提及以下基團：吡嗪基、噻吩基、噁唑基、呋咕基、吡咯基、1’2,4-噻一唑基、萘啶基、嗒嗪基、喹噁啉基、呔嗪基、咪嗤[l，2-a]吡啶基、咪唑[以外塞唑基噌啉基、三嗪基、苯并吱咕基、氮雜，基、苯并❹基、苯并售吩基、噻吩並噻唑基、噻吩並嘧啶基 '吡咯並吡啶基、咪唑并吡啶基、I并氮雜叫卜朵基、U2,4_三嗪基、苯并嗔唑基、咬。南基、㈣基、啊基、三。坐基、四。坐基…引噪基、異噁哇基、異喹啉基、異噻唑基、噁二唑基、吡嗪基、嗒嗪基、吡唑基、吡啶基(Pyr)、嘧啶基、嗓呤基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基、_ 塞一啥基、°塞嗤基三嗓基、異嗟°坐基、π卡嗤基； -雜環烷基：如上所定義之環栌Α，甘士&λ 1 烷基，其亦包含一或多個選自Ν、0及S之雜原子作為形成環％之原子。其中，尤其可提及以下基團：¾氧乙基、環氧乙烧基、氮丙。定基、四氩咬喃基、二氧戊環基、吡咯啶基、吡唑啶基、味唑啶基、四風苯硫基、一硫咪基、〇塞n坐喷其、k 王疋暴、四虱吡喃基、二噁烷基、嗎啉基、六氫吡啶基、六H叫I # /、虱13比嗪基、四氫硫吡喃基、二噻烷基、硫嗎啉基、二氫咭4 Α0 ^ 乳天嗝基、2-咪唑啉基、2，_3_吡 131179.doc 15 200909425 σ各淋基、°比°坐琳基、二氫苯硫基、二氫吼喃基、°比喃基、四氫α比咬基 '二氫°比σ定基、四氫°密咬基、二氫硫°比喃基、及衍生自與苯基核之融合體之對應基團，且更具體而言可係環氧乙基、環氧乙烷基、四氫呋喃基、二氧戊環基、吼 ρ各啶基、四氫吡喃基、二噁烷基、嗎琳基、六氫吡啶基、六氫°比嗓基、四氫硫吡喃基，且更具體而言可係四氫吡喃基環。對於本發明中所述所有化合物而言，上述烷基、烯基、 f 炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基及環烷基可視需要經一或多個取代基取代。該等取代基可係選自i素原子及烷基、烯基、炔基、芳基、CN、NRR’、CF3、OR、COOR、 CONRR1、COR、雜芳基、雜環、環烷基或-S02NRR'基團，該等取代基自身可經一或多個選自il素原子及烷基、烯基、炔基、芳基、CN、NRR'、CF3、OR、COOR、 CONRR1、COR、雜芳基、雜環、環烷基或-S02NRR’基團之取代基取代。 ( 根據第一態樣，本發明係關於式（I)化合物：

E表示在位置5或6經由-NT-連接吲唑核之式-NT-CO-0-或-NT-CX-NT'-基團，其中X表示=0或=S且T及Τ'可係相同或不同且獨立地選自Η及烷基。更具體而言，Ε可係以下 131179.doc 16 200909425 基團之一：-NH-CO-O-、-NH-CO-NH-、-NH-CS-NH-、-NH-CO-N-烷基-、較佳-NH-CO-NMe-，或-N-烷基-CO-NH-，較佳-NMe-CO-NH-。較佳地，E表示-NH-CO-0-(-NH-與吲唑核連接）。

X 'r r E亦可呈式5-或6-員環形式（經由氮原子N!與吲唑核連接）。舉例而言，E可為以下基團之一：

心代表一或多個取代基，當存在多個取代基時其彼此獨立地選自：鹵素原子、烧基、稀基、炔基、代烧基、鹵代烷氧基、芳基、雜芳基、雜環烷基、環烷基、CN、 NRR’、OR、N02、COOR、CONRR’、NRCOR'基團。R及 R'可係相同或不同，其彼此獨立地表示氫原子或烷基、芳基、雜環烷基、環烷基或雜芳基。作為烷基，心尤其可為CH2NHR基團。作為炔基，心可為-C三C-R基團。作為烷基，R,可為視需要經至少一個（例如）選自-CH2OR、-NHCOR、-NHCH2R之取代基取代之苯基（Ph)。作為-COOR基團，心尤其可為-COOH或COO烷基 (例如COOEt)。作為-CONHR基團，R〗尤其可為-CONHPh 或-CONH-c-C^Hh，其係可能視需要經取代之苯基，例如 R!可為-(：ΟΝΗ(4」Βιι)Ρ1ι。作為鹵代烷基，&尤其可為 -CF3。作為鹵代烷氧基，心尤其可為-OCF3。R,可為表I中所述之彼等之一。 131179.doc 200909425 R2代表氫原子或烷基、烯基或炔基。R2可為（例如）甲基或烯丙基-CH2_CH=CH2。R2可為表所述之彼等之—。 &代表一或多個取代基，當存在多個取代基時其彼此獨立地選自.鹵素原子、烷基、烯基、炔基、鹵代烷氧基

(例如-0CF3)、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、_CN、 NRR、_cf3、_〇R、n〇2、c〇〇R 基團。更具體而言，&表示鹵素原子（尤其氟）或烷基（尤其甲基）。R3可為表I中所述之彼等之一。 R4表示氫或!i素原子或烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基雜環烷基、-NR-CO-R'、-COOR、-NRR，' -CHO 或 CONR(OR’）基團。r4可為表j中所述之彼等之一。作為烷基，I可為甲基或_CH2CH2ph基團。作為炔基，I可為_CsC_R，其中R表示芳基或雜芳基。更具體而言，芳基係視需要在位置3或4經氟原子取代之苯基。雜芳基可為3 -nt咬基。作為芳基，R4可為視需要在位置4經_s〇2NH2取代之苯基。作為雜芳基’ 114尤其可為2_、3_或4_u比咬基或苯并嗦嗤基。

作為-NR-CO-R'基團，I可為·NH_c〇_ph基團作為-NRR'基團，r4可為_NH 弋表自0至5之整數j_n3代表自〇至3之整數（當〜及/或〜，不存在其他取代基）。較佳地，WO、1或2及/或 η3=0或 1。 131179.doc -18- 200909425 可提及式（i)化合物，其t ·· • R1代表一或多個取代基，當存在多個取代基時其彼此獨立地選自：鹵素原子及-COOR或-CONRR，基團； • R2代表氫原子或烧基或烯基； • R3代表鹵素原子； • R4代表氫或函素原子或烷基、芳基、雜芳基、-nr_c〇_ R'或-NRRi基團； »尺及R’可係相同或不同且彼此獨立地表示：氫原子或烷基或芳基； • η!代表自0至5之整數且〜代表自〇至3之整數。在式⑴化合物中’第—亞群區別於其它亞群之處在於：〜=〇, r2代表氫原子或烧基或烯基，n3=m代表氨原子 ?烷基。112可為烷基或烯基，例如甲基或烯丙基，且係氫原子R2及R4__者可皆為院基，例如其分別為甲基及甲基，或另一選擇係其為甲基及-CH2CH2Ph。在式⑴化合物中’第二亞群區別於其它亞群之處在於： Rl代表鹵素原子’ R2代表氫原子聽基，㈣且R4代表氫原子。較佳地，ηι=2*^代表氟及/或氯原子。R2可為甲基。隹式⑴化合物中，篦二巧被广，弟一亞群區別於其它亞群處於：：！！〗=0, R2代*笋拓2二、 ^ ^ T原子或院基’打3 = 〇且r4代声矣其弋雜芳基。作為芳基，心且r4代表方基或取代之芏芙於去4為視高要在位置4經-S02NH2基團㈣唆基、可為甲基。4W2_、MW或笨 131179.doc -19. 200909425 在式（i)化合物中，第四亞群區別於其它亞群之處在於..〜=0，R2代表氫原子或烷基，n3 = 〇iR4代表_c三c_R 基團，其中R表示芳基或雜芳基。作為芳I，尺可為視需要在位置3或4經氟原子取代之苯基。作為雜芳基，R可為 3-吡啶基。作為烷基，r2可為甲基。在式⑴化合物中，第五亞群區別於其它亞群之處在於：：n1=0, I代表氫原子或烷基，&代表函素原子或烷基且R4代表氫原子或-NRR，或-NR-CO-r基團。作為_NRR, ί 基團，R4可為_ΝΗ2。作為-NR-CO-R，基團，：^可為_ΝΗ_ co-Ph基團。較佳地，η3=1。R2可為曱基。1可為氟原子0 在式⑴化合物中，第六亞群區別於其它亞群之處在於·. 係選自：烧基、烯基、炔基、_代院基、函代烧氧基、雜芳基、雜環烷基、環烷基、_CN、_nrr,、_〇r、

-N02、-COOR、_C0NRR，或 _NRC〇R，基團，R2代表氮原子或烷基，hi且&代表氫原子。較佳地，…爿。&可為甲基。R丨可為以下基團之一：3_c〇〇Et、3_c〇NH_(4tBu)ph 或 3-CONHPh。在式⑴化合物中，第七亞群區別於其它亞群之處在於：：¥〇、！或2且R,代表南素原子，尺2代表氫原子或貌基，h-o或1且R3代表幽素原子，&代表_NH2、_cH2cH2Ph、虱原子或烷基、芳基（較佳在位置（·_3〇2ΝΗ2取代之苯基）、雜芳基（較佳2、3或比啶基或苯并咪唑基）或基團，其tR表示芳基（較佳視需要在位置3或4經氣原子取 131179.doc -20- 200909425 代之苯基）或雜芳基（較佳3 _ η比咬基）。對於所有所述化合物而言，更具體而言E表示_NH_C0_ Ο-或-NH-CO-NH-且係經由_nH-與。引吐連接。同樣較佳地，其係在位置5經連接。更佳地，化合物可係選自以下列表： •卜（1丑-吲唑-5-基）-3-[(1-曱基六氫吡啶-2-基）（苯基）曱基]脲（（S，2S)，(R，2R)) • Μ!尺-吲唑-6-基）-3-[(l -甲基六氫吡啶-2-基）（苯基）曱基]脲（(S，2S)，(R，2R)) • l_{(S)-(3-氯-5-氟苯基）[(2S)-六氫吼啶-2-基]甲基}_3_ 丨唑-5-基）腺 • l-{(S)-(3,4-二氯苯基）[(2S)-六氩吼啶-2-基]甲基卜3_ (1β-吲唑-5-基）脲 • 1-[(3-氣-5-氟苯基）（六氫吼啶-2-基）曱基]-3-(1//-吲唑-5-基）脲 • 1-{(R)_(3,4-二氯苯基）[(2R)-六氫吼啶-2-基]甲基}-3-(1//-吲。坐-5-基）腺 • 1-((8)-(3,5 -二氯苯基）[(2S)-六氫》比啶-2-基]曱基}-3-(l/ί-吲唑-5-基）脲 • 1_{(S)_(苯基）[(2S) -六氫吼咬-之-基]甲基}-3-(1 //-〇引η坐-5 _ 基）脲 • i-UR)-(苯基）[(2R)-六氫0比啶-2-基]甲基吲唑_5_ 基）脲 • (苯基）[(2S)-1-稀丙基六氫。比。定-2-基]甲基}-3- 131179.doc •21 - 200909425 (1//-吲〇坐_5_基）腺 • 氯_5_氟苯基）（1-甲基六氫η比咬-2-基）甲基]_3_(1仏吲唑-5-基）脲 • 4-[5-({[(1-甲基六氫吡啶_2_基）（苯基）曱基]胺甲醯基》胺基引唑-3-基]苯磺醯胺（(S，2S)，(R，2R)) • 曱基六氫。比啶-2-基）（苯基）甲基]-3-(3-。比啶-4-基-1//-吲唑-5-基）脲（（8,23),(尺，211)) • ^[(丨-曱基六氫吡啶-2-基）（苯基）曱基]-3-(3-吡啶-3-基- i 1//-,唑-5-基）腺（（s，2S),(R，2R)) • 曱基六氫吼啶-2-基）（苯基）曱基]-3-(3-吼啶-2_基· 1//-吲唑-5-基）脲（（s，2S),(R,2R)) • ^(0-(3,4-二氯苯基）[(2S)-六氫吼啶-2-基]甲基}_3_(3_ °比σ定-4 -基-1 if - β引唾_ 5 _基）腺 • 苯并咪唑-2-基）-1丑-吲唑-5-基]-3-[(1-甲基六氫吼啶-2-基）（苯基）曱基]脲（（s，2S)，(R,2R)) • 3·甲基-5-({[(1-甲基六氫吡啶-2-基）（苯基）甲基]胺甲醯 ( ~ 基}胺基）-1//-吲唑（（S,2S)，（R，2R)) • 1-(3-胺基-7-氟-1开-吲唑-5·基）-3-[(l-甲基六氫吡啶_2_ 基）（苯基）甲基]脲（(S，2S)，(R，2R)) • 1-(7-氟-1//-吲唑-5-基）-3-[(l -曱基六氫吡啶-2-基）（苯基）甲基]脲（(S，2S),(R，2R)) • l-{3-[(3-氟苯基）乙炔基]-1H-吲唑-5-基}-3-[(l -甲基六氫。比啶-2-基）（苯基）甲基]脲（（S，2S),(R，2R)) • 曱基六氫°比咬-2 -基）（苯基）甲基]-3-[3-(苯基乙炔 131179.doc -22- 200909425 基）-111-吲唑-5-基]脲（（8,28)，（11，211)) • l-{3-[(4-氟苯基）乙炔基]-1H-吲唑-5-基}-3-[(l -甲基六氳吼啶-2-基）（苯基）曱基]脲（(S，2S)，(R，2R)) • 1-[(1-甲基六氫°比啶-2-基）（苯基）曱基]-3-[3-(«比啶-3-基乙炔基）-1Η-吲唑-5-基]脲（（S，2S)，（R，2R)) • l-{(S)-(3,4-二氯苯基）[(2S)-六氫吼啶-2-基]甲基}-3-[3-(苯基乙炔基）-1 Η-吲唑-5-基]脲 • 1-[(1-甲基六氫°比啶-2-基）（苯基）甲基]-3-[3-(2-苯基乙基）-1Η-吲唑-5-基]脲（（S，2S)，（R，2R)) • Ν-[5-({[(1-曱基六氫吼啶-2-基）（苯基）曱基]胺甲醯基} 胺基）-1Η-吲唑-3-基]苄醯胺（（S，2S),(R,2R)) • 1-(3-胺基-1H-吲唑-5-基）-3-{(S)-(3,4-二氣苯基）[(2S)-六氫。比啶-2-基]甲基}脲 • 1-(1H-吲唑-5-基）-3-[(1-甲基六氫吡啶-2-基）苯基曱基]-1,3-二氫咪唑-2-酮（（S,2S)，(R,2R)) • l-{(S)-(3,4-二氯苯基）[(2S)-六氫。比啶-2-基]曱基}-3-(1H-吲唑-5-基）硫脲 • (3,5-二氣苯基）[六氫吨啶-2-基]曱基1H-吲唑-5-基胺基甲酸酯（（S，2S)，（R，2R)) • (s)-(3-氣-5-氟苯基）[(2S)-六氫。比啶-2-基]曱基1H-叫丨唑-5 -基胺基甲酸西旨 • Ο氯-5-氟苯基）（1-曱基六氫吡啶-2-基）曱基1H-吲唑-5-基胺基甲酸醋 • (R)-(3,4-二氣苯基）[(2R)-六氫啦啶-2-基]甲基1H-吲唑- 131179.doc •23- 200909425 5 -基胺基曱酸酉旨. • (S)-(3,4-二氣苯基）[(2S)-六氫吼啶-2-基]曱基1H-。引唑_ 5 -基胺基甲酸醋 • (R)_(3,4-二氯苯基）[(2S)-六氫吼。定-2-基]甲基ΐΗ-α引。坐_ 5 -基胺基甲酸酉旨 • (s)-(3·氯-5-氟苯基）[(2R)-六氫吡啶-2-基]曱基1Η-。弓丨唑-5 -基胺基甲酸酉旨 • (R)_(3 -氯-5 -氣苯基）[(2R)-六氫σ比唆-2-基]甲基1H-。引嗤-5 -基胺基曱酸醋 • [3-(苯胺基羰基）苯基][(2S)-六氫吡啶-2-基]曱基1Η-。引唑-5-基胺基曱酸酯 • (S)-(3-三氟曱基苯基）[(2S)-六氫吼啶-2-基]曱基1H_w 唑-5-基胺基曱酸酯 • (S)_(3-蛾本基）[(2S) -六氣π比°定-2-基]曱基嗤_5·基胺基甲酸酯 • (S) - (3 -演本基[(2 S)-六氫α比。定基]甲基1Η-。引。坐基胺基甲酸酯 • (S)-(3 -環己基胺甲醯基-苯基）-(S)-六氫η比。定_2_基甲基 (1Η-叫丨唑-5-基）胺基曱酸酯 • (7_氟-1Η-吲唑-5-基）-(S)-(3,4-二氣苯基）_(8)_六氫吼啶_ 2 -基甲基胺基甲酸酉旨 • (7-氟-1H-吲唑-5-基）-(S)-(3-氯-5-氟苯基）_(s)_六氫〇比咬-2-基曱基胺基曱酸醋 • (6-氟-1H-吲唑-5-基HS)_(3_氯_5_氟苯基）_(s)六氫吼 131179.doc -24· 200909425 啶-2-基曱基胺基曱酸酯

本發明化合物可包含至少兩個不對稱碳，且由此可以對映異構體或非對映異構體形式存在。該等對映異構體及非對映異構體亦及其混合物亦形成本發明之部分。本發明化合物亦可以水合物或溶劑化物形式存在，即以與一或多個水或溶劑分子連接或組合之形式存在。該等水合物及溶劑化物亦形成本發明之部分。纟發明化合物亦可以鹽形式存在即以本發明化合物與有機或無機酸或鹼之加成化合物 I式存在n n @ έ ’冑酸或驗係無毒性且可保留本發明化合物之藥理學特性時，該等鹽係指"醫藥上可接受之鹽"。鹽係根據熟習此項技術者已知之技術來製備（參見（例如Α聰作 k，Pharmaeeutiea! D。叫e F_s — Drug Μ，办价咖，第6版，1995,第196及1456_1457頁）。若適宜，本發明化合物亦可呈各種互變異構體形式，該等形式涵蓋於本發明中。因此’本發明化合物可⑴呈外消

旋形式，.或以對映異構體形式富集，及/或（Π)呈鹽化形式及/或（111)呈水合或溶劑化形式。根據第二態樣，本發明化合物可用於製備藥物尤其預防及/或治療癌症之藥物（抗癌藥物）。本發明亦係關於包含本發明化合物之藥物。

根據第三態樣，本發明係關於包含本發明化合物（作為有效成份）與醫藥上可接為夕g麻丨U 八^ 所選投與模式）組 ά之醫樂組合物。所+八所技與有效成分之劑量可由執業據投與患者之途徑及患者狀況來調整。八 131179.doc -25- 200909425 根據所選&與模式醫藥組合物可呈固體或液體形式或呈月曰質體形式。固體形式係由粉末、凝膠膠囊或鍊劑組成。用於固體形式之支撐物尤其係由無機或有機支撐物組成。液體形式係由溶液、懸浮液或分散液組成。本發明化合物可單獨投與或作為與至少一種其他抗癌藥劑之混合物投與。後一藥劑可選自：

•化學治療藥劑，例如院基化試劑、Pt衍生物、抗生素藥劑、抗微管劑、紫杉院、蒽環抗生素、及_拓撲異構酶抑制劑、氟嘧啶、胞苷類似物、腺苷類似物、酶、亦及以雌二醇為基礎之激素及雄激素； •抗血管或抗血管生成劑； •其他激酶抑制劑及尤其ΡΙ3Κ/ΑΚΤ轉導途徑之激酶抑制劑 (參恥 Rapamycin and analogue Temsirolimus)、亦及具有酪胺酸激酶活性（尤其具有EGFR(參照Tarceva)、HER2及 IGFR)之受體之抑制劑、各種信號轉導途徑之抑制劑（尤其 MAPK途徑之抑制劑，例如MEK1/2抑制劑）及在癌變過程中發揮關鍵作用之其他途徑（例如Notch途徑）之抑制劑； •其他生物分子之抑制劑，例如組蛋白脫乙醯基酶抑制劑、COX-2抑制劑、MMP抑制劑及蛋白酶體抑制劑。亦可組合本發明化合物與輻射治療。此治療可同時施用、單獨施用或連續施用。治療可由執業醫師根據所治療疾病來調整。本發明化合物與上述藥劑或與輻射之組合形成本發明另一主題。根據第四態樣’本發明係關於製備本發明化合物之方 131179.doc -26- 200909425 法。該等化合物係自式（〗A)、（IB)或（1C)前體化合物獲得，其係根據下述方案之一來製備。在以下方案中，A代表 R2(除Η以外）或保護基團PGi。B代表η或保護基團pg2。端視化合物（ΙΑ)、（IB)或（1C)之性質，需要實施一或多個去保護步驟（視需要在NH炫基化至NR2之前或之後）以獲得式（I)化合物： (1)若A=R2且β=Η :不需要額外步驟； (ii)若A=R_2且B=PG2 :實施使PG2變為Η之去保護步驟； (in)若:視需要在使ΝΗ烷基化反應至前或之後實施使PG〗變為Η之去保護步驟； (IV)若A=PG〗且B=PG2:視需要在ΝΗ烷基化反應至NR2之前或之後實施使PG〗變為Η之去保護步驟、使PG2變為 Η之去保護步驟。在保護步驟中引入保護基團以避免在一或多個反應步驟期間發生不期望副反應，且在去保護步驟期間去除該等保護基團。保護基團之實例可參見T.W. Greene等 k、"Protective Groups in Organic Synthesis"、％ 3 版' 1999，Wiley-Interscience 或另一選擇為 J.F.W. McOmie "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, 1973。可提及保護基團之實例包括胺基甲酸第三丁基酯 (BOC)、烯丙基-CH2-CH=CH2或[2-(三曱基甲矽烷基）乙氧基]甲基（SEM)基團。對於某些本發明化合物而言，應理解可能需要將其他基團引入一或多個合成步驟中以保護其他化學功能。兩種保護基團可係相同或不同。去保 I31179.doc -27- 200909425 護步驟係經由採用熟習此項技術者已知之適宜實驗條件來去除保護基團。【實施方式】 E=-NT-C0-0-(胺基曱後酯官能團）之化合物（IA)之製備化合物（IA)係根據方案1使用引入單元c = 〇之試劑經由化合物Pi及P2之偶合來製備：

方案1 試劑可為（例如）光氣、三光氣或N，N，_二琥珀醯亞胺基碳酸酯。反應係在諸如二氯曱烷（DCM)或乙腈等溶劑中實施，較佳在鹼（例如三乙胺）存在下實施。溫度較佳介於0。〇 /、反應"質之沸點之間。較佳地，使p〗首先與試劑接觸，然後添加p2。化合物P,可根據WO如们刪川之教示來製備或根據方案之方法來製備，其以路⑴及有機鎖試劑⑺來開始。反應係在惰性溶劑中（例如二乙醚或四氫呋喃）於介於與 2〇°C之間之溫度下實施：

131179.doc -28- 200909425 方案2 路（1)可在市場上購得或藉由採用以下文獻所述方法或其修改形式來製備：Molander，Gary A.等人，办⑽ 2005, 61(10)，263 卜2643 或 Yan，Lin 等人，价沒 Mei/z.cha/ Zwrerj 2004，14(19)，4861-4866 或

Balbom，Gianfranco等人’五卿/^⑽ 2000, 35(1 1)，979-988 或 Alibes，Ramon 等人， 2004, 6(1 1)，1813-1816。有機鎂試劑（2)可在市場上購得或藉由施用或調整熟習此項技術者已知之常用方法來製備。 E=-NT-CX-NT'-之化合物（IB)之製備第1途徑：化合物（IB)係根據方案3使用引入單元c=〇或 C = S之試劑經由化合物匕與!^之偶合來製備：

方案3 當χ=0時，試劑可為（例如）光氣、三光氣或N，N，-二琥珀醯亞胺基錢自旨。反應係在諸如DCM或乙腈等溶劑中實施，較佳在鹼（例如三乙胺）存在下實施。溫度較佳介於ot 與反應介質之沸點之間。當x=s時，試劑可為二硫化碳 (CS2)。反應係在諸如乙醇等溶劑中實施，氧㈣等驗存在下實施。溫度係介峨與反應：= 131179.doc -29· 200909425 點之間。亦可自 Patel，Η·等人，ι/⑽r«a/ o/"//eierc?c_yc//c 2006，15(3)，217-220所述方法中獲得啓發。較佳地，首先使P2與試劑接觸，之後添加p3。第2途徑：根據一種方法變體形式，其中χ=〇之化合物 (ΙΒ)亦可根據方案4經由化合物？3與ρ，2之偶合來獲得：

方案4 Ζ代表視需要經Ν〇2取代之苯基。化合物Ρ，2較佳可在鹼 (例如三乙胺）存在下使用氣甲酸酯z_〇_c〇Cl經由化合物ρ2 之胺官能團-ΝΗΤ向胺基甲酸酯官能團_NT_c〇_〇_z轉化自 P2製備。轉化反應係在介於與反應介質沸點之間之溫度下於諸如THF等溶劑中實施。實施下一步驟不需要分離化合物P’2。化合物P’2與1>3之間之偶合可在介於2〇°c與反應介質沸點之間之溫度下於諸如乙腈或THF等溶劑中實施。亦可使用微波實施此最終步驟，如Castelhanc)，Adindo L. 專 A，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2QQ5, 15(5), 1501-1504 中所述。第3途徑：其中T=H之化合物（IB)亦可經由化合物？3與1>4 之偶合來獲得（方案5)。此反應係在介於〇°c與反應介質沸點之間之溫度下於諸如DCM等溶劑中實施。 131179.doc -30- 200909425

方案5 X=〇之化合物p4可益山 4 J 错由使用 I. Drizin等人，

Medicinal Chemistry 少 2006, 14(14)，4740-4749 中所述之方法來製備，且X=S之彼笙-r — 1 | 、做寻可猎由使用WO 2002081453或瑞

士專利第6 0 5 8 5 8號中所. . % Y所述之方法來製備。 Γ=Η2化合物P3可根據WO 2003/08941 1中之教示來製備。其亦可根據方案6之方法來製備，該方法係始於化：物Pi S中A表不經由N_烷基化引入之烷基或烯丙基：

方案6

沁烷基化係在諸如碳酸鉀等鹼存在下在介於〇它與反應介質沸點之間之溫度下於諸如乙腈等極性溶劑中使用A之齒化物來實施。然後可在介於吖與反應介質沸點之間之溫度下於諸如DCM等氣化溶劑中在碳酸鉀存在下經由甲磺醯氯之作用將Pl之醇官能團轉化為離核基團（例如氣）。然後在介於(TC與反應介質彿點之間之溫度下使離核基團與溶於甲醇中之氨水反應。 Τ’不為Η之化合物P3可藉由使用熟習此項技術者已知之常用方法經由沁單烷基化來製備。舉例而言，可在介於 131179.doc -31 - 200909425 〇°C與反應介質沸點之間之溫度下於諸如DMF或THF等溶劑中在諸如氫化鋰鋁（LiAlH4)或三乙醯氧基硼氫化鈉 (NaBH(OAc)3)等還原劑存在下經由羰基衍生物Tm_ch〇之作用將一級胺官能團NH2轉化為二級胺NH-T(方案7)。

N-單烷基化 T"-CHO 還原劑

方案7 f E呈5_或6_員環形式之化合物（ic)之製備化合物（1C)可根據方案8經由所示三種途徑之一來製備。；F及F1代表兩個相同或不同官能團，其能與胺官能團反應以形成環。

131179.doc -32- 200909425 反應（\111) + (¥-8))或\¥〇 2005/121122(參照中間體（乂）及 (XII))。可使用以下中間體化合物：

R, 〆〇、 E : :可參照：Yasuda，Nobuyoshi 等人，J. 〇rg_

Chem. 2004，69(6)，1959-1966 ; Mayer，Patrice 等人，《/· Mei C/zew. 2000，43(20)，3653-3664 ; Yang，Dan等人， Or尽flWcZWiers 2004，6(10)，1577-1580。由此可氫化前述基團E。

E 或 :可參照：Sigachev，Andrey S.等人

Journal of Heterocyclic Chemistry 2006, 43(5), 1295- 1302 ; Randolph, John T.等人， 2006，14(12)，4035-4046 ; Kawato，Haruko C.等人，2001，3(22)，345 1-3454。 Ε :。〜/ 或 :可參照：Deck，L. Μ.等人，《/owrwa/ of Heterocyclic Chemistry 2000，37(4), 675-680 ; Lee, Chang Kiu專尺，Bulletin of the Korean Chemical Society 1991，12(3)，343-7 ; Soliman, Raafat 等人，《/owma/ 〇/ P/zarwacewn’ca/ iSWewcej 1981，70(8)，952-6。 131179.doc -33-

X 200909425 E . •可參照：Moustafa，Ahmed H.等人，心狀⑽/ of Chemical Research 2005, 5, 328-33 1 ； Juaristi, Eusebio 等人，//e/ve"ca dda 2002，85(7), 1999-2008 ;

Chapoteau, Eddy等人，j. C/zem. 1992, 57(10)，2804- 8 ° 吲唑之製備 T=H之化合物P2可根據方案9經由對應硝基化合物p5之還原來獲得：

方案9 可根據熟習此項技術者常用之方法來實施還原，例如在纪-炭觸媒存在下使用甲酸銨來還原（Ram，s 心办⑽ 乃，3415)，使用硫酸亞鐵來還原（CasteUan〇，s I J· Het_ Chem· 2000，37⑻，949)或使用氯化錫來還原，或在諸如鈀-炭或拉尼（Raney)鎳等觸媒存在下使用氫來還原。亦可自法國專利申請案第2 836 914號之實例中所給出之還原條件獲得啓發。T不為η之化合物？2係使用T=H之化合物P2經由7V-單烧基化（參照方案7)來製備。化合物P5自身係根據方案1〇經由化合物之硝化來獲得： 131179.doc -34- 200909425

方案ίο 可根據熟習此項技術者常用之方法來實施硝化，例如在介於20 C與反應介質沸點之間之溫度下使用硝酸/硫酸混合物來實施。關於硝化反應之其他細節可參照以下出版物：

Nitration, methods and mechanisms，〇iah 等人，VCH

New-York，1989”。法國專利公開案第2 836 914號中實例之條件可能亦適用。化合物？5及？6之製備化合物Ps及P6可根據不同合成途徑來獲得。該等途徑之一係在肼存在下分別環化化合物匕及p8，之後視需要引入保護基團PG2(方案11):

方案11 壞化反應較佳係在介於0〇c與反應介質沸點之間之溫声下於諸如醇（例如甲醇或乙醇）等惰性溶劑中實施。化 p8可在市場上購得或藉由施用或調整以下文獻中所述之方 i31179.doc -35- 200909425 法來製備：CTze/w. 1997，45(9)，1470，Kumazawa, E. ； J. Med. Chem. 1991, 34(5), 1545, Bellamy, F.D.； Synth. Commun. 1991, 21(4), 505, Deutsch, J. ； J. Het. C/zem. 1996，33(3)，831，Varvarescou, A.或另一選擇為 WO 93/22287。獲得化合物P5或P6之另一方法由以下步驟組成：較佳在介於o°c與反應介質沸點之間之溫度下在酸（例如乙酸）或酸酐（例如乙酸酐）存在下分別使化合物P9或P1Q與亞硝酸鹽 RONO(例如亞硝酸鈉、亞硝酸第三丁基酯或亞硝酸異戊酯）反應（方案12)。

方案12 其中RfNH2之化合物卩5及卩6可在肼存在下分別經由化合物 Pn及Pu之環化來獲得，之後視需要引入保護基團 PG2(Stocks, M. J. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2005，15(14)，3459-3462 ; Lukin，K. J. C/zem. 2006，71(21)，8166-8172)(方案 13)。

131179.doc -36* 200909425

CN 1. NH2-NH2 _素 2.視需要PG2

方案13 應理解為便於合成且對於某些化合物而言，可在偶合之前或之後使用R4之前體（稱為r，4)引入r4(方案14)〇因此，可首先使R'4轉化為R4，之後實施偶合（途徑1) ^亦可首先實施偶合，然後使R’4轉化為Re(途徑2)。在此方案中，（：表示以下基團之一：ΤΗΝ- ; Z-0-C0-NT- ; XCN-或 N02-。

(IA)或(IB)或(1C) 方案14 因此’可將R’4=NH2轉化為： • R4=NRR':使用鹵化物（R)(R,)_Hal經由烷基化來轉化。反應係在鹼存在下在介於〇 t與反應介質沸點之間之溫度下實細<(參照 H. Kawakubo 等人，c/zem· •P/iarm. 5w//. 1987, 35(6)，2292); • R4=NHR，其中R代表經二取代之烷基：在還原劑存在下經由使用搭或酮之反應來轉化（參照M.B. Smith及J. 131179.doc -37· 200909425

March, Wiley Interscience, "Advanced Organic Chemistry"，第 5版，第 1185 頁）； • R4=NH-C(=0)-R':使用容許引入基團R’CO-之酿化劑經由醯化來轉化；該基團可為醯氯R’-C(=0)C1(較佳在諸如吡啶、三乙胺或二異丙基乙胺等鹼存在下實施；反應係在諸如DMF或THF等惰性溶劑中實施；參照g.

Daidone等人’ "Heterocycles" 1996，43(11)，2285)、酸酐（R'CO)2〇(反應係在諸如DMF或THF等惰性溶劑中實 ( 施或在酸酐自身中實施（參照F. Albericio

Commun. 2001, 41(2), 225 ； G. Procter Tetrahedron 1995,51(47)，12837))、或酸R’COOH(參照 M. Bodanszky 等人’ "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag，New York, 1984，9-58)。類似地，可藉由施用熟習此項技術者常用之方法經由鄰苯二胺之作用使R'4=CHO轉化為R4=苯并p米。坐。且r4=院基、伸烷基、炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、NR-CO-I， R，、COOR、NRRI、CHO或CONR(OR')基團可經由使用纪化學（參照 A. Suzuki, Pwre dj3；7/.C/2em.l991，63，419;J· Stille, Angew. Chem. Int. Ed. 1986, 25, 508 ； R.F. Heck, Org. React. 1982, 27, 345 K. Sonogashira, Synthesis 1977, 777 ; S.L. Buchwald，Jcc. C/zew. 1998，31，805)或銅化學（Buchwald，Orgam’c 2002，4(4)，581)之反應來獲得，該等反應係始於對應鹵素、三氟曱磺酸鹽及去鐵胺衍生物。 131179.doc •38· 200909425 對映異構體富集之本發明化合物之製備先前所述之每次偶合皆可以化合物ΜΙ之對映異構體或非對映異構體或其混合物來實施，之後視需要實施分離步驟（例如手性層析或重結晶）。方面，化合物匕之非對映異構體⑵，Rs)及（2r，rs)亦析）來獲得。其亦可使用方案15之方法來獲得，該方法係始於對映異構體純之醛（1)(尺或8)。

可藉由分離外消旋混合物（例如藉由在二氧化矽管柱上層方案15 化合物匕之對映異構體（2S,S)、（2S,R)、（2R，S)及（2R，R) 可經由 ,. '‘' 外消旋混合物或非對映異構體之分離（例如藉由在一备 ί —乳化吩管柱上層析）來獲得（方案16)。

+

NIA

OH (2R,R)

方案16 化合物Pi之對映異構體（2S,S)及（2R,R)亦可經由醇官能 131179.doc •39- 200909425 團之氧化及之後的對 (方案17): 映選擇性還原自非對映異構體獲得

在"於70 C與20 C之間之溫度下根據熟習此項技術者常用之方法在二甲基亞域存在下於諸如：氯甲⑽c⑷等氯化溶劑中使用氧化劑（例如草醯氯）將具有構型⑵，叫或 (2R，RS)之化合物？1分別氧化為酮（2S)或⑽）。然後在介於-70 C與20°C之間之溫度下於諸如THF等醚溶劑中經由諸如K-Selectride®或L_Seiectride'三第二丁基硼氫化鉀或三第二丁基硼氫化鋰）等還原劑分別將酮對映選擇性還原為醇（2S，S)或（2R，R)。所有方案1至14皆可用於對映異構體及非對映異構體亦及可用於其混合物。 [實例] 以下實例闡釋本發明，然而並非限制本發明。 LC/MS分析（第1方法） LC/MS分析係使用與Alliance 2695機器連接之Waters ZQ 型機來實施。在210-650 nm波長範圍内使用Waters 996 PDA二極管陣列檢測器及Sedex 85光散射檢測器來量測產 131179.doc -40- 200909425 物之含量。在100至1000範圍内獲得質譜。使用Waters MassLynx軟體分析數據。在Kromasil C18, 3.5 μιη管柱 (50x2.0 mm)上進行分離，其中經13分鐘以0.5 mL/分鐘之流速，以0至100%乙腈（含有0.05% (v/v)三氟乙酸（TFA))之水（含有3%乙腈（v/v)及0.05% (v/v) TFA)溶液進行線性梯度洗脫。以100% B實施3分鐘之等濃度階段之後進行平衡，然後以0% B實施下一次注射，此使得總分析時間達到20分鐘。管柱溫度為40°C。藉由在ZQ機器（Waters)上實施電噴 f 射-化學電離（ESCI+)來獲得MS譜。本文闡述所觀察到之主要離子。 LC/MS分析（第二方法）於 ZQ (Waters)機器或 Quattro Premier 分光計（-Waters)上在+及-模式之電喷射（ES +及ES-)中藉由LC/MS偶聯獲得譜圖。層析條件如下所述：ZQ : ZQ X-Bridge C18 2.5 μηι 3x50 mm管柱；流速：1100 μΐ/分鐘；梯度：經5分鐘，5-100 %之B (CH3CN)(A : Η2Ο+0.1% 甲酸）；Quattro Premier : (」： Acquity C1 8 1.7 μιη 2.1 X 1 00 mm 管柱；流速：600 μΐ/分鐘；梯度：經9分鐘，5-100%之8(]^^01^(八：1120 + 0.1% 曱酸）。 NMR分析（第1方法）

Briiker DPX-200 分光計（200 MHz)，溶劑：DMSO-d6 或 CDC13。 NMR分析（第2方法）

Brtiker Avance DX-400 分光計（400 MHz)，溶劑： 131179.doc -41 - 200909425 DMSO-d6，以2.50 ppm為基準，在303 K溫度下化合物Ρ!之製備製備1 : 2-[(3,5-二氯苯基）（羥基）甲基丨六氫吡啶_ΐ-甲酸第三丁基酯在配備有磁力攪拌器且置於氮蒙氣下之三頸燒瓶中，使 2-曱酿基六氣比咬-1-曱酸第三丁基g旨（4.9 g，22.98 mmol) 溶於四氫呋喃（150 mL)中。在_7〇°C下逐滴添加（3,5-二氣苯基）溴化物（存於THF中之〇.5 Μ溶液）（55.1 mL, 27.6 ( mmol)。在-70°C下將混合物攪拌5小時然後在〇°C下藉由添加水來水解。用EtOAc稀釋介質，用水及飽和NaCl溶液洗條然後用NasSO4乾燥並在真空下濃縮。經矽膠層析來純化殘餘物，其中用9/1至4/1之庚烷/EtOAc梯度洗脫。獲得 2.65 g呈油形式之2-[(3,5-二氣苯基）（羥基）曱基]六氫吡啶― 1-甲酸第三丁基酯（非對映異構體之5〇/5〇混合物）。 = 360.5 製備2 . (2只)-2-[(3,4-二氣苯基）（經基）甲基】六氫吼咬-1-甲 I 酸第三丁基酯化合物係根據始於（r)_2_甲醯基六氫吡啶-1 -甲酸第三丁基酷及（3，4-二氯苯基）溴化物之製備1來製備。 (M+H)+=360.6 製備3 : (2S)-2-[(3,4-二氣苯基）（羥基）曱基]六氫吡啶·J-甲酸第三丁基酯化合物係根據始於（S) - 2 -曱醯基六氫°比0定-1 -曱酸第三丁基醋及（3,4-二氣苯基）溴化鎂之製備1來製備。（M_ 131179.doc -42- 200909425 H+HCO2H]=404 製備4 : (2R)-2-[(S)-(3-氣-5-氟苯基）（羥基）甲基]六氫吼啶· 1-曱酸第三丁基酯及（2R)-2-[(R)-(3-氱-5-氟苯基）（羥基）甲基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯在配備有磁力攪拌器且置於氮蒙氣下之三頸燒瓶中使 (R)-2-曱醯基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯（3.7 g，17.3 mmol)溶於四氫呋喃（50 mL)中。在-70°C下逐滴添加（3-氣-5-氟苯基）溴化物（存於丁1^中之0.5\1溶液）（41.611^，20.8 mmol)。在-70°C下將混合物攪拌5小時然後在〇°C下藉由添加水來水解。用EtOAc稀釋介質，用水及飽和NaCl溶液洗滌然後用MgS04乾燥並藉由在低壓（RP)下蒸發來濃縮。經矽膠層析來純化殘餘物，其中用6/2環己烷/EtOAc混合物來洗脫。由此獲得1.28 g呈油形式之（2R)-2-[(S)-(3-氯-5-氟苯基）（羥基）甲基]六氫吡啶-1 -曱酸第三丁基酯，其可結晶；且獲得1.27 g呈油形式之（2R)-2-[(R)-(3-氯-5-氣苯基）（羥基）甲基]六氫吡啶-1-曱酸第三丁基酯，其可結晶。 (2R)-2-[(S)-(3 -氣-5-氟苯基）（經基）曱基]六氫ϋ比。定_1_甲酸第三丁基酯：（M+Na)+=366 ; [a]D2(rc=+16.4o±0.6 (MeOH)，且（2R)-2-[(R)-(3-氯-5-氟苯基）（羥基）甲基]六氫吡啶·i_曱酸第三丁基酯：（M+Na)+=366 ; [a]D2(rc=_461〇±〇 9 (MeOH) 製備5 : (2S)-2-【(R)-(3-氣-5-氣苯基）（羥基）甲基]六氫咬咬_ 1-甲酸第三丁基酯及（2S)-2-[(S)-(3-氣-5-氟苯基）（羥基）甲基]-六氫吡啶-1_甲酸第三丁基酯 131179.doc -43- 200909425 化合物係根據製備4來獲得，其中用（S)-2-曱醯基六氫吡 0定-1-甲酸第三丁基酯（19 g，89 mmol)來替代（R)-2-甲醯基六氫吼啶-1-甲酸第三丁基酯。由此獲得（28)_2_[(11)_(3_氣_ 5_氣苯基）（羥基）曱基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯及（2S)-2_[(S)-(3-氣-5-氟笨基）（羥基）曱基]六氫吼啶_丨-曱酸第三丁基醋。（2S)-2-[(R)-(3-氯-5-氟苯基）（羥基）甲基]六氫D比啶_ 1-曱酸第二丁基酯：（M-H) + = 344，m.p.(熔點）為約 11〇。〇; [cx]D2°c=_8.7。土〇·4 (Me〇H)且（2S) 2_[(S) (3_ 氣 _5·氟苯基） (經基）-甲基]-六氫吡啶]-曱酸第三丁基酯：（m_h)+=344， m.p. = l〇7-l〇9°C [a]D20〇c=+66.1 °±1.4 (MeOH) 製備6 : (2S)-2-丨(S)-(3-氣-5·氟苯基）（羥基）甲基】六氫吼啶_ 1-甲酸第三丁基酯亦可以以下方式獲得其製備闡述於製備5中之此化合物：製備6a . 2(8)-2_(3-氣-5-氟苯曱酿基）六氫11比咬_1_甲睃第三丁基酯在-7〇°C下於配備有磁力攪拌器且置於氮蒙氣下之三頸燒瓶中使草醯氣（3.4 mL，39.3 mmol)溶於DCM (40 mL) 中。逐滴添加DMSΟ (4.3 mL)，之後添加於製備5中製備之溶於DCM (160 mL)中之（S)_2_[(3_氯_5_氟苯基）（羥基）甲基] /、氫比咬-1-甲g夂第二丁基酯（7 5 g，21 8 mm〇i)。將混合物攪拌30分鐘然後添加三乙胺（12 8 mL，91 8 mm〇i)。在_ 70 C至20°C之間授拌1小時30分鐘後添加水。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機相，用NkSO4乾燥且在真空下濃縮。獲 131179.doc -44- 200909425 付呈油形式之2(α-2-(3-氯-5-氟苯甲醯基）六氫吡啶_丨_曱酸第二丁基酉旨（7.0 g)。（μ+Η)+=342.3 製備6b : (28)_2_【0)(3_氣_5•氟苯基）（羥基）甲基】六氫β比啶· 1-曱酸第三丁基酯在-70°C下於配備有磁力攪拌器及置於氮蒙氣下之三顯燒瓶中使2(S)-2-(3-氣-5-氟苯甲醯基）六氫。比啶_丨_甲酸第三丁基酯（7.0 g，20.5 mmol)溶於THF (150 mL)中。然後逐滴添加1 Μ存於THF中之L-Selectride溶液且將反應介質攪拌j 小時。依次謹慎地添加35 mL水然後添加3 mL 32% H2〇2，同時使溫度保持<5。(：。然後用Et0Ac萃取反應介質q用 1 〇%硫代硫酸鈉溶液洗滌有機相然後用水洗滌且最終用飽和NaC1溶液來洗滌。將其用Na2S〇4乾燥且在真空下濃縮。經矽膠層析來純化殘餘物，經9/1正庚烷/Et〇Ac混合物稀釋然後經5/1正庚烷/EtOAc混合物稀釋。獲得呈油形式之 (2<s)_2_[⑻(3_氯-5_氟苯基）（經基）甲基]-六氫吼咬-1-甲酸第三丁基酯（5.8 g)。（Μ+Η)+=344·4 製備7 : (2S)_2_{[3_(乙氧羰基）苯基】（羥基）甲基}六氫吡啶、 1-曱酸第三丁基酯、向配備有磁力攪拌器且置於氬蒙氣下之三頸燒瓶中引入溶於四氫呋喃（1〇 mL)中之3-碘苯甲酸乙酯（1〇5 mL， mmol)且使用異丙醇_卡冰（cardice)浴使溶液冷卻至約 2 5 C。然後在約1 〇分鐘内添加存於THF中之】μ異丙久、、臭化鎂溶液（6.5 mL，0.5 mmol) ’同時使溫度保持么^亡。、將由此獲得之溶液在_3(rC下保持丨小時，然後在_25它於2 131179.doc -45- 200909425 分鐘内添加存於5 mL THF中之（S)-2-曱醯基六氫吡啶-i_曱酸第三丁基酯（丨.〇7 g，5 mmol)溶液，同時使溫度保持在約-20 C。然後使混合物降溫至_7〇且在此溫度下維持2小時。冷卻至約〇°C後，用飽和氯化銨水溶液（3 〇 mL)水解介質。將兩相分離後’用EtOAc(每次20 mL)將水相萃取兩次。用蒸餾水（30 mL)洗滌經合併有機萃取物然後用飽和 NaCl水溶液（15 mL)洗滌，用MgS〇4乾燥，過濾且在RP下濃縮至無水。在粒徑為1 5-40 μηι且含於直徑3 cm管柱中之 100 g石夕膠60上層析經分離黃色油’其中在〇·6巴氬之正壓下用3/1 v/v環己院/EtOAc混合物洗脫。蒸發部分獲得丨.22 g呈無色油形式之（25>2-{[3-(乙氧羰基）笨基](羥基）曱基} 六氫吡啶-1-曱酸第三丁基酯。（M+H)+=364。4 NMR (DMSO, 400 MHz): 50%-50%同分異構體混合物，δ (ppm) 為 0.98 至 1.83 (m，17.5H) ; 2.13 (m，0·5Η) ; 2.92 (m，1H); 3.90 (m，1H) ; 4.10 (寬峰 m，1H) ; 4.31 (q，J=7.5 Hz, 2H); 4.89 (m，1H) ; 5.36 (寬峰 s，0.5H) ; 5.61 (寬峰 s，0.5H); 7.40 (t, J=7.5 Hz, 0.5H) ； 7.48 (t, J=7.5 Hz, 0.5H) ； 7.53 (寬峰 d，J=7.5 Hz，0.5H) ; 7.60 (寬峰 d，J = 7.5 Hz，0.5H); 7.81 (寬峰 d，J=7.5 Hz，0.5H) ; 7.86 (td，J=1.5 and 7.5 Hz, 0.5H) ; 8.00 (寬峰 s，1H)。製備10 : (2S)-2-[(S)-(3-溴苯基）羥甲基】六氫吡啶甲酸第三丁基酯製備10a : (S)·2-(3-溪苯甲酿基）六氫吼咬_ι_甲酸第三丁基酯 -46- 131] 79.doc 200909425 化合物可根據WO 2008/01 8639之第105頁中所述來製備。製備10b : (2S)-2_[(S)-(3_溴苯基）經甲基】六氫〇比咬_1-曱酸第三丁基酯化合物係根據始於（S)-2-(3-溴苯甲醯基）_六氫吡啶-1-曱酸第二丁基酯之製備6b來製備。（M+Na)+=392。製備11 : (2S)-2-[(S)-(3-三氟甲基苯基）羥甲基]六氫吡啶甲酸第三丁基酯製備11a : (2S)-2-(N-甲氧基甲基胺甲醯基）六氫吡啶甲酸第三丁基酯化口物可根據 S·Τ. Tong 專人，Tetrahedron Letters 2006, 47(29)，5017-5020中所述來製備。製備lib : (S)-2-(3-三氟曱基苯甲醯基）六氫吡啶甲醭第三丁基酯在配備有磁力攪拌器且置於氮蒙氣下之第一三頸燒瓶中，使3-溴-5-三氟曱苯（7 g，31 2 mm〇1)&6〇 mL:乙醚冷卻至-78°C左右之溫度。然後逐滴添加正丁基鋰溶液（存於 THF中之丨·6奶容液仰.4 mL，34 3麵〇1)且在_7代下繼續攪拌30分鐘。向配備有磁力攪拌器且置於氮蒙氣下之第二三頸燒瓶中引入（2S)-2-(N-甲氧基_N_甲基胺甲醢基）六氫I 口定曱酸第三丁基_ (8.5 g，3 ! .2 mm〇1)及125社二乙喊。冷卻至魏後，逐滴引入先前所獲得存於第一三頸燒瓶中之溶液。然後在·75Χ：下將反應介f維持2小肖，且使、、w 度升高至0。〇，之後添加13〇 mL飽和制叫水溶液。然: I31179.doc -47· 200909425 用水洗滌有機相，用MgS〇4乾燥，過濾且藉由在尺卩下蒸發來濃縮。經矽膠層析（洗脫液：8/2環己烷/Et〇Ac)來純化由此獲得之油。由此獲得5.3 g呈黃色油形式之（8)_2_(3三氟甲基苯甲醯基）六氫吡啶-1·甲酸第三丁基酯。（M+H_ tBuOCO)+=258。製備11c ·· (2S)-2-【(S)-(3-三氟甲基苯基）羥甲基]六氫吡啶_ 1-甲酸第三丁基酯化合物係根據始於（S)_2_(3_三氟甲基苯甲醯基）六氫〇比 f 啶-1-甲酸第三丁基酯之製備6b來製備。（M+h)、36〇。製備12 . (2S)-2-[(S)-(3-碘苯基）（羥基）甲基】六氫吡啶“·甲酸第三丁基酯製備l2a · (S)-2-(3_球苯甲醯基）六氫吡啶“曱酸第三丁基醋化合物係根據始於二碘苯（5 43g，〇〇165 m〇i)及（2S)2_ (N-甲氧基-N-甲基胺甲醯基）六氫吡啶_丨·曱酸第三丁基酯 (4.49 g，0.0165 mol)之製備nb來製備。由此獲得218 §呈 ( H色油形式之（S)_2_(3-碘苯甲醯基）六氫吡啶_ι_甲酸第三丁基酯’其可結晶。（M+H-tBuOCO)+=316。製備Ub : (2S)-2-[(S)_(3·破苯基）（經基）甲基】六氩吼啶小曱睃第三丁基酯化合物係根據始於（s)_2_(3_碘苯甲醯基）_六氫吡啶_丨甲酸第二丁基酯之製備6b來製備。（M+h)+=418。化合物P3之製備製備8 · (s)-l-[(2S)-(i_烯丙基六氫吡啶_2_基）-1(3 4二氮 131i79.doc -48· 200909425 苯基）甲胺製備8a : (3,4-二氣苯基）[(2S)_六氫0比啶_2_基）】甲醇在配備有磁力攪拌器且置於氮蒙氣下之三頸燒瓶中使 (2S)-2-[(3,4-二氣苯基）（羥基）曱基]六氩„比啶-卜甲酸第三丁基酯（6.5 g，18 mmol)溶於二氧雜環己烷（2〇 mL)中。添加存於二氧雜環己烷中之4 N HC1溶液（55 mL, 220 mmol)且在室溫（RT)下將混合物攪拌4小時。在真空中濃縮反應介質而獲得5.4 g (3,4-二氣苯基）[(2S)-六氫吡啶-2-基）]甲醇鹽酸鹽。製備8b : (S)-[(2S)-1-烯丙基六氫吡啶_2_基](3,4-二氣苯基）甲醇及（R)-[(2S)-1-烯丙基六氫”比啶·2-基](3,4-二氱苯基）甲醇在配備有磁力攪拌器且置於氮蒙氣下之三頸燒瓶中使 (3,4-二氯苯基）（六氫吡啶_2_(s)_基）曱醇鹽酸鹽（5.3 g, 17.9 mmol)溶於乙腈（180 mL)中。依次添加碳酸鉀（6.17 g, 44.7 mmol)及浠丙基漠（1.85 mL，2 1 _4 mmol)。將混合物授拌1 8 小時且然後藉由蒸發去除溶劑。用DCM吸收殘餘物並用水洗滌。用NkSO4乾燥有機相並在真空下濃縮。經矽膠層析來純化殘餘物，經99/1/0.1 DCM/MeOH/NH4OH混合物稀釋且隨後經96/4/0.4〇〇河/厘6〇11/：^114〇11混合物稀釋。獲得 2.2 g (S)-[(2S)-1-稀丙基六氫。比咬-2-基](3,4-二氣苯基）_甲醇及2.2经（11)-[(28)-1-稀丙基六氫'1比11定-2-基](3,4-二氣苯基）甲醇。（Μ+Η)+=300。製備8c : (2S)-1-烯丙基-2-丨(R)-氣（3,4-二氣苯基）甲基]六氫 131179.doc -49- 200909425 吡啶在配備有磁力攪拌器且置於氮蒙氣下之三頸燒瓶中使 (S)-[(2S)-：l-烯丙基六氫°比啶-2-基](3,4-二氯苯基）曱醇（1 g， 3.3 mmol)及碳酸鉀（1 g, 7.3 mmol)溶於 DCM (42 mL)中。在4°C下逐滴添加甲磺醯氯（0.57 mL，7.3 mmol)。在4°C下將混合物攪拌1小時30分鐘且在4°c下另外添加碳酸鉀（〇·5 g，3.7 mmol)及甲磺醯氯（0.28 mL, 3.7 mmol)。在 RT 下將介質攪拌1 8小時且在真空下蒸發去除溶劑。用DCM吸收殘餘物並用水洗滌。用NadCU乾燥有機相並在真空下濃縮。獲得1.2 g (2S)-1-烯丙基_2-[(R)-氯（3,4-二氣苯基）曱基]六氫。比。定。（M+H)+=320。製備8d : (S)-1-[(2S)-1-稀丙基六氫咐(咬_2_基]_ι·(3,4-二氣苯基）甲胺向配備有磁力攪拌器之圓底燒瓶中引入（2S)-1-烯丙基_ 2-[(R) -氣（3,4 -二氣苯基）曱基]六氫吼。定（1 g，3.1 mmol)及存於曱醇中之2 N NH3溶液（3 〇 mL，60 mmol)。然後在RT下將反應介質攪拌1 8小時且之後在真空下蒸發去除溶劑。經矽膠層析來純化殘餘物，經98/2/0.2〇〇^1/他〇11/：^1^〇1"1混合物稀釋且隨後經97/3/0.3〇〇河川&〇11/>^4〇11混合物稀釋。獲得0.45 8(8)-1-[(28)-1-烯丙基六氫吼啶-2-基]-1-(3,4-二氯苯基）曱胺。（M+H)+=299。製備9 : (S)-1-[(2S)-1-烯丙基六氫吡啶-2-基]-1-(3-氣-s_氟苯基）甲胺製備9a : (S)(3-氣-5-氟苯基）丨(2S)六氫咐•啶-2-(S)-基】甲醇 131179.doc -50- 200909425 此化合物係根據製備8a中所述程序來製備，該程序係始於製備 6b (5.8 g，16.9 mmol)中所述之（2S)-2-[(S)(3-氯 _5 氟苯基）（羥基）甲基]六氫吼啶甲酸第三丁基酯。獲得5 ^ (S)(3-氯-5-氟苯基）[(2S)六氫D比啶_2_(s)_基]曱醇。製備9b : (SH(2S)-1-烯丙基六氫吡啶_2_基“3氣_5 基）甲醇此化合物係根據製備8b中所述之程序來製備，該裎序係始於⑻〇氯_5-氟苯基爪叫六氫π比啶_2_⑻-基]甲醇（4·6 g，16·4 mmol)。獲得46 g (SH(2S)小稀丙基六氯吡啶| 基](3-氯-5-氟笨基）曱醇。（m+h)+=284 製備9c : (2S)-1-烯丙基_2___氯（3_氣_5·氟苯基）甲基丨六氫"比咬此化合物係根據製備8c中所述之程序來製備，該程序係始於（S)-[(2S)-1-埽丙基六氫。比咬_2_基](3_氣_5_敗苯基）甲醇(4.1 g，14.5 mm〇i)。（m+h)+=302 製備9d · l-【(s)-[(2S)小締丙基六氫啦咬_2基】(3_氣5氣苯基）甲胺此化口物係根據製備8d中戶斤述程序來製備，該程序係始於（2S) 1-稀丙基_2_[⑻_氯（3_氯_5_氣苯基）甲基]六氫吼啶 (4.6 g，15.2 軸〇1)。獲得2·5 g 1-[(S)-[(2S)-1-烯丙基六氫比定2基](3-氯_5_氟苯基）甲胺。（M+H)+=283 以下胺係使用適宜醇根據製備8或9中所述方法而獲得·· ⑻_1_[(2S)小稀丙基六氫吡啶-2-基]-卜苯甲胺；⑻小小苯甲胺；•烯丙基六 131179.doc -51 - 200909425 氫°比啶-2-基]-l-(3_氣_5_氟苯基）曱胺；（R)-1-[(2R)-1-烯丙基六氫。比啶-2-基]-1-(3,4-二氣苯基）甲胺；（S)-1-[(2S)-1-稀丙基六氫°比啶-2-基]-l-(3,5-二氯苯基）-曱胺；（S)-1-[(2S)-1-烯丙基六氫"比啶-2-基]-l-(3,4-二氣苯基）甲胺；1_[(丨_甲基六氫吡啶-2-基]-1-苯甲胺（（S，2S)，（R，2R)):此化合物可根據法國專利第2 842 805號中所述來製備。本發明化合物之製備實例1 : 1-(1好-吲唑-5-基）-3-[(1-甲基六氫《比啶_2-基）（苯基）甲基]脲（(S,2S)，(R，2R)) 實例la : 5-硝基-l-{[2-(三甲基甲矽烷基）乙氧基】甲基丨吲唑在配備有磁力棒之圓底燒瓶中使5-硝基吲唑（2 g, 12.26 mmol)溶於60 mL DCM中。在0°C下添加三甲基甲石夕烷基乙氧甲基氯（4.34 mL，24.52 mmol)且逐滴添加二異丙基乙胺 (4.27 mL，24.52 mmol)。在RT下攪拌3小時後，添加水且用DCM萃取介質。用NazSCU乾燥有機相且蒸發去除溶劑後，經矽膠層析（洗脫液：97/3環己烷/EtOAc)來純化殘餘物而獲得1.65 g 5-硝基-1-{[2-(三甲基曱矽烷基）乙氧基]曱基}吲唑。（M+H)+=294。實例lb : 三曱基甲矽烷基）乙氧基】甲基}〇弓丨唑_s_胺在Parr燒瓶中使5-硝基-1-{[2-(三曱基甲矽烷基）乙氧基] 曱基}吲唑（0·52 g, 1.77 mol)溶於8〇 mL MeOH中且在％下添加鈀-炭（0.05 g，0·02 mmol)。在3 atm H2下將混合物攪拌3小時。過濾除去觸媒且蒸發除去Me〇H後，回收〇 46 g 1-{[2-(二曱基甲矽烷基）乙氧基]甲基丨吲唑_5_胺。（m+ I31179.doc -52- 200909425 H)+=264。實例lc : l-[l-{[2-(三甲基甲矽烷基）乙氧基】甲基}吲唑·5-基]3-[(1-甲基六氩β比啶-2-基）（苯基）甲基】脲（(S，2S)， (R，2R))。在配備有磁力棒之圓底燒瓶中使三甲基甲石夕烧基）乙氧基]曱基}吲唑-5-胺（0.3 g，1,14 mm〇l)溶於20 mL DCM中。添加三乙胺（〇.16mL，i.14)。隨後，使三光氣 (0.113 g，0.3 8 mmol)溶於30 mL DCM中且將其逐滴添加至反應介質中。反應5小時後，將反應介質傾倒入水中且用 DCM萃取。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機相。在對有機相實施乾燥、過濾及蒸發後，在配備有磁力棒之圓底燒瓶中回收0.3 g溶於100 mL二乙醚中之油。將溶於1〇 mL二乙醚中之1-[(1-曱基六氫吡啶-2-基]-卜苯甲胺（（s，2S)，（R，2R)) (0.21 g，1.03 mmol)添加至反應介質中。授拌3小時後，蒸發去除有機溶劑且經矽膠層析（洗脫液：96/4 DCM/MeOH；) 來純化殘餘物而獲得0.11 g 1-[1-{[2-(三曱基曱矽烷基）乙氧基]曱基}吲唑-5-基]3-[(1-曱基六氫吼啶_2·基）（苯基）甲基]脲（（S，2S)，（R，2R))。（M+H)+=494。實例Id . 1-(1//-”5丨嗅_5-基）_3_丨（1-甲基六氫11比咬_2_基）（苯基）曱基]脲（(S，2S)，(R，2R)) 在配備有磁力棒之圓底燒瓶中使丨_[1_{[2_(三曱基曱石夕烧基）乙氧基]曱基}吲唑-5-基]3-[(1-甲基六氫吼啶_2_基）（苯

基）甲基]脲（（S，2S)，（R，2R)) (0.094 g，〇·19 mmol)溶於 10 mL dcm中。添加存於二氧雜環己烷中之4NHci(i〇mL，96 3 131179.doc -53- 200909425 mm〇1)。攪拌過夜後，蒸發去除溶劑且在氫氧化鈉溶液與 DCM之間分配殘餘物。蒸發有機相且經矽膠層析(洗脫液：90/剛DCM/Me0H/氨水）來純化殘餘物而獲得〇〇18 g 1-(1尺-叫卜坐-6-基）-3_[(1_甲基六氫11比啶_2_基）（苯基甲基] 脲（（S，2S)，（R，2R))。用存於乙醇中之莫耳過量之富馬酸處理所獲彳于產物。添加二異丙_後富馬酸鹽結晶。 (M+H)+=480, m.p =215〇C !H NMR (DMSO, 200 MHz): δ (ppm) 8.79 (s5 1H), 7.87 (d, J^\ Hz, 1H), 7.81 (d, /=1 Hz, 1H), 7.41-7.14 (m, 8H), 6.76 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.56 (s, 2H), 4.84 (t, J=6.8 Hz, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.74-1.15 (m, 6H)。實例2 : 1-(1开-吲唑_6_基）_3_【（1_甲基六氫吡啶_2基）（苯基）甲基]脲（(S，2S)，(R，2R)) 實例2a : 6-硝基-2-{[2-(三甲基曱發烧基）乙氧基】甲基丨吲嗤在配備有磁力棒之圓底燒瓶中使6_硝基吲。坐（2 g, 1 2.26 mmol)溶於60 mL DCM中。在〇。〇下添加三甲基甲矽烷基乙氧甲基氣（4.34 mL，24.52 mmol)且逐滴添加二異丙基乙胺 (4·27 mL, 24.52 mmol)。在RT下攪拌4小時後添加水且用 DCM萃取介質。用Na2S〇4乾燥有機相且蒸發去除溶劑後，經石夕膠層析（洗脫液：97/3環己烧/EtOAc)來純化殘餘物而獲得0.465 g 6-硝基-1-{[2-(三甲基甲矽烷基）乙氧基]曱基} 吲唑。（M+H)+=294。實例2b : 2-{[2-(三甲基甲矽烷基）乙氧基】曱基}吲唑_6_胺在Parr燒瓶中使6-瑣基-2-{[2-(三曱基甲矽烷基）乙氧基] 131179.doc -54- 200909425 曱基}吲唑（1.1 g，3.75 mmol)溶於60 mL MeOH中且在N2下添加鈀-炭（0.1 g，0.94 mmol)。在3 atm氫下將反應介質攪拌1小時。過濾去除觸媒且蒸發去除乙醇後，獲得〇.85 g 2-{[2-(三甲基甲矽烷基）乙氧基]甲基}吲唑-6-胺。 (M+H)+=264。實例2c : 1-[2-{[2-(三曱基甲矽烷基）乙氧基]甲基}吲唑-6-基]3-[(1-甲基六氫吼啶-2_基）（苯基）-甲基]脲（(S，2S)， (R，2R)) 在配備有磁力棒之三頸燒瓶中使2-{ [2-(三曱基甲矽烷基）乙氧基]甲基}°引嗤-6-胺（0.12 g，0.46 mmol)溶於10 mL DCM中。依次添加三乙胺（0.08 mL, 0.57 mmol)及三光氣 (0.05 g，0.57 mmol)。在RT下攪拌5小時後，添加使溶於10 mL DCM中之1-[(1-甲基六氫吡啶-2-基]-1-苯曱胺 ((S，2S),(R，2R)) (0.180 g，0.88 mmol)。攪拌過夜後，用水吸收反應介質且用DCM萃取。乾燥並蒸發有機相。經矽膠層析（洗脫液：95/5 DCM/MeOH)來純化殘餘物而獲得0.094 g 1·[2-{[2-(三曱基曱矽烷基）乙氧基]甲基}吲唑-6-基]3-[(1-曱基六氫吼啶-2-基）（苯基）-甲基]脲（（8,23)，(11,211))。 (Μ+Η)+=494 ° 實例2d : 1-(1好-吲唑-6-基）-3-[(1-曱基六氫吡啶-2-基）（苯基）甲基]脲（（S，2S)，(R，2R))

在配備有磁力棒之圓底燒瓶中使1-[2-{[2-(三甲基甲矽烷基）乙氧基]曱基}吲唑-6-基]3-[(1-甲基六氫吼啶-2-基）（苯基）曱基]脲（（S，2S)，（R，2R)) (0.094 g, 0.19 mmol)溶於 1〇 mL 131179.doc -55- 200909425 DCM中。添加存於二氧雜環己烷中之4 N HCl (1.9 mL, 7.62 mmol)。攪拌過夜後，蒸發去除溶劑且使殘餘物在 NaOH溶液與DCM之間分配。蒸發有機相且經矽膠層析（洗脫液：90/10 DCM/MeOH)來純化殘餘物而獲得〇〇18 g ^ (1//-吲唑-6-基）-3_[(1-甲基六氫吡啶_2_基）（苯基）甲基]脲 ((S’2S)，（R，2R))。用存於乙醇中之莫耳過量之富馬酸處理所獲付產物。添加二異丙醚後富馬酸鹽結晶。 (M+H) =480，m.p. = 21(Tc。iH NMR (DMS〇，2〇〇 μηζ): δ (ppm) 9.03 (s，0.8Η)，7.85 (s, 2Η), 7.54 (s, 1Η), 7.37-7.14 (m, 5H), 6.95-6.75 (m, 2H), 6.58 (s5 1.8H), 4.84 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.74-1.14 (m, 6H)。實例3 : l-{(S)-(3-氣-5-氟苯基）[(2S)-六氫》比啶-2-基I甲基}-3-(1丑-吲唑-5-基）脲實例3a : 1-【（S)-[(2S)-1-烯丙基六氫吡啶-2-基】（3-氣-5-氟苯基）甲基】-3-(l-{[2-三甲基甲矽烷基）乙氧基卜甲基卜1丑_ 吲唑-5-基）脲在配備有磁力攪拌器且置於氮蒙氣下之三頸燒瓶中使1-{[2-(三甲基曱矽烷基）乙氧基]曱基}_；!丑-吲唑_5-胺（0.75 g， 2.9 mmol)溶於DCM (20 mL)中。在4°C下依次添加三乙胺 (0·51 mL，3.7 mmol)及三光氣（0.28 g，〇_9 mmol)。在 RT 下將反應介質攪拌3小時。然後在4。(：下添加溶於DCM (1 0 mL)中之丙基六氫吡啶_2_基](3_氣-5-氟苯基）甲胺（0.8 g，2.8 mmol)。將在RT下反應介質攪拌18小 131179.doc • 56- 200909425 時。然後將其用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用Na2S〇4乾燥且在真空下濃縮。經矽膠層析來純化殘餘物，經 DCM/MeOH/NH4OH混合物（98/2/0.2 至96/4/0.4)稀釋。獲得 0.85 g 1-[(S)-[(2S)-1-烯丙基六氫吼啶-2-基](3-氯-5-氟苯基）甲基]-3-(l-{[2-三甲基曱矽烷基）乙氧基]曱基吲唑-5-基）脲。（Μ+Η)+=572 實例3b : l-{(S)-(3 -氯-5-氣苯基）[(2S) -六氫〇比唆-2 -基】甲基}-3-(1-{丨2-三甲基甲矽烧基）乙氧基】-甲基卜1丑-吲唑_5_ 基）脲在配備有磁力攪拌器之三頸燒瓶中使1，3-二甲基巴比妥酉夂（0.7 g，4.5 mmol)及 Pd(PPh3)4 (0.17 g，0.15 mmol)溶於 DCM (10 mL)中。使混合物回流，添加溶於dcm (5 mL)中之1-[(S)-[(2S)-1-烯丙基六氫π比啶_2_基](3_氣_5·氟苯基）曱基]-3-(l-{[2-三甲基甲矽烷基）乙氧基]曱基}_丨好_。引唾_5_ 基）脲，且將所得混合物在回流狀態下保持5小時。冷卻至 RT後’用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌介質，用Na2S〇4乾燥且在真空下濃縮。經矽膠層析來純化殘餘物，經dcm/

MeOH/NH4OH 混合物（98/2/0.2 至 97/3/0.3)稀釋。獲得〇67 又 * § l-{(S)-(3-氣-5-氟苯基）[(2S)-六氫'•比咬_2-基]甲基卜3-(1 {[2-二曱基曱矽烧基）乙氧基]曱基卜[仏吲唑_5_基）脲。 (Μ+Η)+ = 532 實例k : 1-{(SH3_氣_5_氟苯基）[(2S)_六氩〇比啶基】甲基}-3-(1丑-吲唑-5-基）脲向配備有磁力攪拌器且置於氮蒙氣下之圓底 131179.doc •57· 200909425 存於二氧雜環己烷（5 mL)中之1-{(8)_(3_氣_5·氟苯基）[(2S)_ 六氫吡啶-2-基]曱基}-3-(l-{[2-三甲基甲矽烷基）乙氧基]甲基}-1//-吲唑-5-基）脲（0.25 g，0.5 mmol)。然後添加存於二氧雜環己烧中之4 N HC1溶液（5 mL, 20 mmol)及兩滴水。在RT下將反應混合物攪拌24小時且在真空下濃縮。經矽膠層析來純化殘餘物’經DCM/MeOH/NH4OH混合物 (99/1/0.1至96/4/0.4)稀釋。獲得〇·ι g油，用存於乙醚中之 0.2 N HC1溶液將其處理。過濾後，獲得呈鹽酸鹽形式之卜 {(SH3-氣-5-氟苯基）[(2S)-六氫吼啶-2-基]曱基}-3-(1//-吲唑-5-基）脲。（M+H)+=401，m.p.=208〇C，[a]D2(rc=+38.90 (DMSO) ]H NMR (DMSO, 200 MHz): δ (ppm) 8.74 (s, 1H), 8.65 (m, 2H), 7.90 (d, J=l Hz, 1H), 7.80 (dd, 7=0.8, 1.8 Hz, 1H), 7.45-7.18 (m, 6H), 4.91 (t, ./=8.9 Hz, 1H), 3.28 (m, 1H)，2.81 (m，1H)，1,78-1.22 (m，6H)。實例4-10係根據實例3來製備。實例4 : l-{(S)-(3,4-二氣苯基）[(2S)-六氫11比啶-2-基]甲基}-3-(1好-吲唑-5-基）脲 (M+H)+=418，m.p,=216°C。4 NMR (DMSO，200 MHz): δ (ppm) 12.84 (s, 1H), 8.75-8.51 (m, 3H), 7.90 (d, /=0.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 4.89 (t, J=9A Hz, 1H), 3.57-3.18 (m, 2H)，2.80 (m, 1H)，1.82-1.19 (m, 6H)。實例5 : l-[(3-氣-S-氟苯基）（六氫吡啶-2-基）甲基]-3-(1好-吲唑-5-基）脲 131179.doc •58- 200909425 (Μ+Η).=402, ηι.ρ· = 185°(：。NMR (CDC13, 400 MHz): δ (ppm) 9.02-8.30 (m, 5H), 7.96-7.78 (m, 3H), 7.56-7.14 (m, 10H), 5.31 (dd, ./=9.7, 4.2 Hz, 1H), 4.92 (t, /=9.3 Hz, 1H), 3.01-2.74 (m，1H)，1.89-1.13 (m，12H)。實例6 : l-{(R)-(3,4-二氯苯基）[(2R)-六氫"比啶-2-基]甲基}-3-(1及-吲唑-5-基）脲 (M+H)+=402，m.p. = 220〇C。NMR (DMSO，200 MHz): δ (ppm) 12.84 (s, 0.6H), 8.81-8.46 (m, 2H), 7.96-7.11 (m, f 9H), 4.89 (t, 7=9.2 Hz, 1H), 3.57-2.65 (m, 3H), 1.82-1.15 (m，6H)。實例7 : l-{(S)-(3,5-二氯苯基）[(2S)-六氫吼啶-2-基]曱基}-3-(1丑-吲唑-5-基）脲 (Μ+Η)+=418. 'Η NMR (DMSO, 200 MHz): δ (ppm) 12.84 (s, 1H), 8.67-8.53 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.47 (d, J=\.9 Hz, 2H), 7.43-7.07 (m, 3H), 4.89 (m，1H)，3.64-2.65 (m，3H), 1.82-1.23 (m, 6H)。 ( 實例8 : 1-{(S)-(苯基）[(2S)-六氫吡啶-2-基]甲基吲唑-5-基）脲 (M+H)+=350, m.p. = 195〇Cs [a]D20〇c=+36.1 ° (DMSO). 'Η NMR (DMSO, 200 MHz): δ (ppm) 9.10 (s5 1H), 7.87 (d, J=\ Hz, 1H), 7.81 (d, J=\ Hz, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.41-7.17 (m, 7H), 6.53 (s, 1.7H), 4.75 (t, /=8.1 Hz, 1H), 3.26-2.38 (m, 3H)，1.78-1.14 (m，6H)。實例9 : 1-{(R)-(苯基）[(2R)-六氫》比啶-2-基]甲基}_3-(l丑-吲 131179.doc -59· 200909425 唑-5-基）脲 (1^+^1)+=350,11^.= 147-149001:01:113201 = -677(03^80)0 lH NMR (DMSO, 200 MHz): δ (ppm) 9.16 (s, 1H), 7.87 (d, J=\ Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.42-7.18 (m, 8H), 6.53 (s, 2.3H), 4.76 (t, /=8.2 Hz, 1H), 3.25-2.52 (m，3H), 1.74-1.17 (m，6H)。實例10 : l-{(S)-(苯基）[(2S)-1-烯丙基六氫吡啶-2-基】甲基}-3-(1好-吲唑-5-基）脲 (M+H)+=390，m.p. = 195°C。】H NMR (DMSO，200 MHz): δ (ppm) 12.80 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.86 (d, J=1 Hz, 1H), 7.79 (d, J=\ Hz, 1H), 7.43-7.08 (m, 7H), 6.63 (d, /=6.2 Hz, 1H), 6.58 (s, 2H), 5.80 (m, 1H), 5.09 (m, 2H), 4.85 (t, «7=6.7 Hz, 1H)，3.47-2.30 (m，5H)，1.77-1.07 (m，6H)。實例11 : l-[(3-氣-5-氟苯基）（1-甲基六氩吡啶-2-基）曱基卜 3-(1丑-吲唑-5-基）脲實例11a : l-{(S)-(3-氣-5-氟苯基）[(2S)-1-甲基六氫吡啶-2-基]甲基}-3-(1-{[2-三甲基甲矽烷基）乙氧基】甲基}-1丑-吲唑-5-基）脲在配備有磁力攪拌器且置於氮蒙氣下之圓底燒瓶中使1_ {(S)-(3-氣-5-氟苯基）[(2S)-六氫吼啶-2-基]甲基}-3-(1-{[2-三曱基曱矽烷基）乙氧基]甲基}-1//-吲唑-5-基）脲（實例 3b)(0.3 g，0.56 mmol)溶於 MeOH (5 mL)中。依次添加 37°/〇甲膝（0.21 mL，2.82 mmol)、氰基蝴氫化納（0.035 g，0.556 mmol)及乙酸（0.03 mL，0.56 mmol)。將反應混合物擾拌3〇 131179.doc -60- 200909425 小時然後在真空下濃縮。經矽膠層析來純化殘餘物，經 DCM/Me〇H/NH4OH混合物（98/2/0.2至97/3/0.3)稀釋。獲得〇·21 g l-{(S)-(3-氯-5·氟笨基）[(2S)-1-甲基六氫。比啶_2-基] 甲基}-3-(1-{[2-三甲基甲矽烷基）乙氧基]_甲基叫丨唑_ 5-基）脲。（M+H)+=546 實例lib : l-[(3-氱-5-氟苯基）（1_甲基六氫吼咬_2_基）甲基卜 3_(1丑-吲唑-5-基）脲在實例3c中所述條件下用存於二氧雜環己烷中之4 n HC1溶液（5 mL，20 mmol)處理製備6b之化合物（0.21 g，0.38 mmol)。藉由在經 DCM/MeOH/NH4OH 混合物（98/2/0.2 至 96/4/0.4)稀釋之石夕勝上層析來純化後，獲得〇.〇9 g ι_[(3_ 氣-5 -氟苯基）（l -甲基六氫σ比啶_2_基）曱基]_3_(1/7_吲唑-5_ 基）腺。然後在用溶於乙醚中之0.2 N HC1處理及於乙醚中研磨後製備鹽酸鹽。（M+H)+=416，m.p.= 192°C。NMR (DMSO, 200 MHz): δ (ppm) 9.68 (m, 0.8H), 9.36 (m, 0.3H), 8-94 (m, 1H), 7.91 (d, J=\ Hz, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.55-7.17 (m, 6H), 5.40 (m, 0.3H), 4.99 (m, 0.7H), 3.25 (m, 1H), 2.86 (m，3.5H)，1.92-0.99 (m，6H)。實例12 : 4·[5·({[(1-甲基六氫吡啶_2_基）（苯基）甲基]胺甲醯基}胺基）-1丑-吲唑_3-基】苯磺醯胺（(8,28)，(只，21^)) 實例12a : 3-蛾-5-硝基·1丑·吲唑在〇°C下於配備有磁力棒之25〇 mL圓底燒瓶中使5-硝基 0引唾（2.7 g，15.55 mmol)溶於80 mL THF中。依次添加溶於 20 mL THF 中之碘（6 3 g，24,83 mmol)及 KOH (4.97 g，88.55 131179.doc -61 - 200909425 mmol)。攪拌is小時後，將混合物傾倒入wo mL飽和 NaJO3水溶液中。用EtOAc實施萃取。在用Na2S〇4乾燥有機相及蒸發去除溶劑後’經矽膠層析（洗脫液：99/1至97/3 DCM/EtOAc)來純化殘餘物而獲得2.33 g 3-峨-5-硝基_丨好_ 吲。坐（M+H)+=290。實例l2b : 3-碘-5-硝基吲唑-1-甲睃第三丁基酯在配備有磁力棒之圓底燒瓶中使3-碘_5_硝基-1/^,唾 (1.34 g，4_64 mmol)溶於50 mL THF中，且依次添加三乙胺 (0.65 mL，4.64 mmol)、4-二甲胺基吡啶 DMAP (〇116 g 0.93 mmol)及二碳酸二第三丁基酯（1 〇12 g，4 64 mm〇1)。攪拌2小時後，將反應混合物傾倒入飽和NH4C1溶液中且用 EtOAc實施萃取。用NajO4乾燥有機相且蒸發去除溶劑後，經矽膠層析（洗脫液：97/3環己烷/Et0Ac)來純化殘餘物而獲得0.9 g 3-破-5-硝基吲唑_1_曱酸第三丁基酯。實例12c : 3-蛾-S-胺基吲嗅_1_曱酸第三丁基酯在配備有磁力棒之圓底燒瓶中使3_碘_5_胺基吲唑_丨_曱酸第二丁基酯（0,18 g，0.46 mmol)溶於20 mL乙醇中。然後添加氣化錫二水合物（1.5 g，7.91 mm〇1)。攪拌3小時後，用飽和碳酸氫鈉溶液處理介質且用Et〇Ac萃取。用Na2S〇4 乾燥有機相後，蒸發去除溶劑而獲得〇〇95 g 3-碘_5_胺基 0弓1 °坐-1 -甲酸第二丁基g旨。（M+h)+=360。實例12d · 3基六氮0比咬_2_基】（苯基）甲基】胺甲酿基}胺基Η丨唾小曱酸第三丁基醋（(s，2S)，(r，2r)) 在配備有磁力棒之圓底燒瓶中使3 _破_ 5 _胺基。引峻_ 1 _曱 131179.doc -62- 200909425 酸第三丁基酯（0.395 g，0.68 mmol)溶於30 mL DCM中。三乙胺（0.4 mL，2·87 mmol)。添加溶於5 mL DCM中之三光氣（0.2 g，0·67 mmol)。攪拌5小時後，將反應介質轉移至存於40 mL DCM中之1-[(1-曱基六氫吡啶-2-基]-1-苯曱胺 ((S，2S)，（R，2R)) (0.4 g，1.16 mmol)及三乙胺（0.4 mL, 2.87 mmol)中。靜置過夜後，蒸發去除DCM且經矽膠層析（洗脫液：94/6 DCM/MeOH)來純化殘餘物而獲得0.357 g 3-碘-5-({[(1-曱基六虱。比咬-2-基](苯基）曱基]胺甲醯基}胺基）。引唑-1-曱酸第三丁基酯（（S，2S)，(R，2R)p(M+H)+=590。實例12e : 4-[5-({【(l -甲基六氫吼啶_2·基）（苯基）甲基】胺甲醢基}胺基）-m-吲唑_3_基】苯磺醯胺（(S，2S)，(R，2R)) 在配備有磁力棒之圓底燒瓶中使3-碘-5-({ [(1-甲基六氫吡啶-2-基](苯基）甲基]胺甲醯基}胺基）吲唑-丨_甲酸第三丁

基酯（（S，2S)，（R，2R)) (0.11 g，0.19 mmol)溶於 15 mL DME 中。添加4 -甲烧石黃酿基本基侧酸（〇·〇7ΐ g，0.34 mmol)及四 (三苯基膦）把（0.017 g，0.01 mm〇i)。使碳酸氫鈉（〇 9 g， 10.71 mmol)溶於1 mL水中且將其添加。回流過夜後，添加水且用DCM萃取混合物。用NajO4乾燥有機相且將其蒸發。經矽膠層析（洗脫液：90/10 DCM/MeOH)來純化殘餘物而獲得0.027 g 4-[5-({[(1-曱基六氫吼啶_2_基）（苯基）甲基]胺曱醯基}胺基）-17/-吲唑-3-基]苯磺醯胺（（S，2S)，（R2R)) 及0.08 g 3-[4-(胺基磺醯基）苯基]_5_({[(1_甲基六氫吡啶_2_ 基）（本基）曱基]胺曱酿基}胺基）-1 π引。坐_ 1 _曱酸第三丁美醋（（S，2S)，（R，2R))。用存於乙醇中之莫耳過量之富馬酸處 131179.doc -63- 200909425 理所獲得產物。添加二異丙醚後富馬酸鹽結晶。（m+h)+= 519. m.p，22〇t：。咕 NMR (DMSO，200 MHz): δ (ppm) 13.23 (m，0.5 Η)，9.02 (s，1Η)，8.25 (d，J=l.4 Ηζ，1Η)，7.97 (m，4H)，7·48 (m，1H)，7.39-7.14 (m, 8H)，6.92 (d, /=7.4

Hz, 1H), 6.57 (s, 2H), 4.87 (t, /=6.8 Hz, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.70 (m，1H)，2·3〇 (s，3H)，1.75-1.17 (m，6H)。實例l3 1 [(1-曱基六氫》比咬基）（苯基）曱基卜3_(3_吼咬_ 4_基 _1 丑 _〇引唾_5-基）腺（(S，2S)，(R，2R)) 化合物係藉由遵循實例12e中所述方法來製備，其中用 4-吡啶硼酸替代4_甲烷磺醯基苯基硼酸。用存於乙醇中之莫耳過量之虽馬酸處理所獲得產物。添加二異丙醚後富馬酸鹽結晶。（Μ+Η)+=441· m.p. = 205°C。咕 NMR (DMSO, 200 ΜΗζ): δ (ppm) 13.37 (m, 0.5H), 9.09 (m, iH)5 8.64 (m, 2H)，8.35 (m，1H)，7.82 (m，2H)，7.50 (m，1H)，7 41_7 15 (m，7H)，6·94 (m，1H)，6.58 (s，1.5H)，5.73 (s，〇 3H (溶劑）），4.89 (t，J=6.8 Hz，1H)，3 〇3_2 2〇 (m，6H), i 74」i4 (m，6H)。實例14 : 1-[(1_甲基六氫μ·2_基）（苯基）甲基】_3(3吼咬_ 3-基弓丨唑-5-基）服（(s，2S)，(R，2R))。化合物係藉由遵循實例12e中所述方法來製備，其中用 3-吡啶硼酸替代4_甲烷磺醯基苯基硼酸。用存於乙醇中之莫耳過量之富馬酸處理所獲得產物。添加二異丙醚後富馬酸鹽結晶。（m+h)+=441· m.p.=21(rc。lH nmr (dms〇, 200 MHz)： δ (ppm) 13.20 (s, 0.6H), 9.06 (d, j=1-8 Hz? 1H)? 131179.doc -64- 200909425 8.99 (s, 1H), 8.54 (dd, J=4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.29-8.15 (m, 2H), 7.57-7.13 (m, 8H), 6.86 (m, 1H), 6.56 (s, 2.3H), 4.86 (m，1H), 3.01-2.17 (m, 6H)，1.74-1.12 (m，6H)。實例l5 : 1-[(1-甲基六氫扯啶-2-基）（苯基）甲基]-3-(3-吡啶-2-基-1 开-吲唑-5-基）脲（(S，2S)，(R，2R)) 實例15a : 5·({[(1-甲基六氫"比啶-2-基）（苯基）曱基]胺甲醢基}胺基）-3-吡啶-2-基-1好-吲唑-1-甲酸第三丁基酯 ((S,2S)，(R，2R)) 在配備有磁力棒之圓底燒瓶中使3-碘-5-({ [(1-甲基六氫吼啶-2-基]-(苯基）-曱基]胺曱醯基}胺基）吲唑_1_曱酸第三丁基醋（（S，2S)，（R，2R)) (0.065 g，0.11 mmol)溶於 3 mL THF 中。添加三正丁基（2-0比咬基）錫烧（0.081 g，0.22 mmol)及 (二氣）（二苯基膦）-|巴（0.020 g，0.03 mmol)。回流一天後，將反應介質蒸發至乾燥且經矽膠層析（洗脫液：98/2 DCM/MeOH)來純化殘餘物而獲得0.032 g 5-({[(1-曱基六氫 0比咬-2-基）（苯基）曱基]胺曱醯基}胺基）_3_。比咬_2_基_ 引唑-1-曱酸第三丁基酯（（S，2S)，（R，2R))。實例15b : 1-[(1_曱基六氫吡啶_2_基）（苯基）甲基】_3_(3_吡啶-2-基-1 丑-吲唑 _5_基）脲（(S，2S)，(R，2R)) 在配備有磁力棒之圓底燒瓶中使5_({[(丨_甲基六氫吡咬_ 2-基）（苯基）-甲基]胺曱醯基}胺基）_3_。比π定_2 —基甲酸第二丁基酯（（S,2S)，（R，2R)) (0.032 g, 0.06 mmol)溶於 3 mL MeOH中且添加存於MeOH中之0.5 Μ甲醇鈉（l.i8 0.59 mmol)。攪拌過夜後，將反應介質蒸發至乾燥且經矽 131179.doc -65 - 200909425 夥層析（洗脫液·· 95/5 DCM/MeOH)來純化殘餘物而獲得 0.012 g 甲基六氫吡啶_2_基）（苯基）甲基]_3_(3_吡啶-2_ 基-1好-吲唑-5-基）腺（（S，2S)，（R，2R))。用存於乙醇中之莫耳過量之富馬酸處理所獲得產物。添加二異丙醚後富馬酸鹽結晶。（M+H)+=441. m.p.>25(TC。NMR (DMSO, 200 MHz): δ (ppm) 13.16 (m, 0.6H), 8.92 (s5 1H), 8.64 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.09 (dt, /=7.9, 1 Hz, 1H), 7.83 (td, 1.9

Hz, 1H), 7.49-7.17 (m, 9H), 6.80 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.93 (t, J=7.7 Hz, 1H), 3.04 (m, 2H), 1.74-1.16 (m, 6H)。實例16 . 1-{(S)_(3,4-二氣苯基）[(2S)-六氫u比咬_2-基】甲基}_ 3-(3-吡啶-4-基·ι及·吲唑_5•基）脲實例16a : 3-碘-5-硝基-1-{[2-(三甲基甲矽烷基）乙氧基】甲基}-1丑-吲唑在配備有磁力棒之圓底燒瓶中使3-碘-5-硝基-1//-吲唑 (17.7 g，61.3 mmol)溶於 300 mL DCM*。在 yc 下添加三甲基甲矽烷基乙氧曱基氯（U.9 mL，67.4 mmol)且在0。〇下逐滴添加二異丙基乙胺（12 8 mL，73·6 。在rt下攪拌 24小時候，將混合物傾倒入水中且用dcm萃取。用Na2S〇4 乾燥有機相且蒸發去除溶劑後，經矽膠層析（洗脫液：95/5 至80/20庚烧/EtOAc)來純化殘餘物而獲得17 6 g 3_蛾_5_硝基-1-{[2-(三甲基甲矽烷基）乙氧基]曱基卜丨丹―吲唑。實例16b : S-硝基-3-吡啶-4-基(三甲基曱矽烷基）乙氧基]甲基}-1丑-吲唑 131179.doc -66 - 200909425 在配備有磁力棒之圓底燒瓶中使3_碘_5_硝基(三甲基甲石夕烧基）乙氧基]曱基卜1好·吲唾（2.5 g，5.9 mmol)溶於25 mL DME中。依次添加4_(4,4,5,5_四曱基j 3 2_二氧硼咪-2-基）吡啶（1.83 g，8.94 mmol)、2 Μ碳酸鉀溶液（7.45 mL.14.9 mmol)及四（三苯基膦）把（〇41 g，〇36 mm〇1)。回流過仪後’將水添加至介質中且用Et〇Ac實施萃取。用 NajCU乾燥有機相且將其蒸發。經矽膠層析（洗脫液： 90/10至70/30庚烷/Et0Ac)來純化殘餘物而獲得丨3 g 5•硝基-3-n比啶-4-基·1-{[2-(三曱基曱矽烷基）乙氧基]甲基 0引口坐。實例16c : 3-吼咬-4-基-1-丨[2-(三甲基甲矽烷基）乙氧基]甲基}-1丑-吲唑-5-胺在Parr燒瓶中使5-硝基·3·吡啶_4_基三甲基曱矽烧基）乙氧基]甲基}_!队吲唑（1 3 g，3 5 mm〇1)溶於3〇 mL乙醇中且在&下添加鈀-炭（5%) (〇·45 g)。然後在氫蒙氣下將反應介質授拌34小時。過濾去除觸媒後，在真空下蒸發去除乙醇而獲得M g 3-吡啶-4-基-1-{[2-(三甲基曱矽烷基）乙氧基]曱基叫卜坐_5-胺。（M+H)+=341。實例16d : l-{(s)_(3,4-二氣苯基）[(2S)-六氩吡啶-2-基I甲基}-3-(3-吡啶-4-基丨唑-5-基）脲化合物係藉由遵循實例3來製備且係始於3-吡啶-4-基-1-{[2-(三甲基甲矽烷基）乙氧基]甲基}-1//-吲唑-5-胺及（8)-1-[(2S)-1-烯丙基六氫„比啶_2_基]—^^心二氣苯基）_甲胺。 (M+H)+=497. m.p.(鹽酸鹽）=195。〇。iH NMR (DMSO, 200 131179.doc -67- 200909425 MHz): δ (ppm) 13.85 (m, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.81 (d, 7=6.4 Hz, 2H), 8.71 (m, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.16 (d, J=6.2 Hz, 2H), 7.77-7.27 (m, 7H)，4.95 (m, 1H), 1.89-1.26 (m, 6H)。實例17 : 1-[3-(1丑·苯并味唾-2-基）-1_ίΓ·η§丨嗤-5-基卜甲基六氫吹啶-2-基）（苯基）甲基]腺（(s，2S)，(R，2R)) 實例17a : TV-甲氧基-iV-甲基-5-確基-弓丨嗤-3-甲酿胺在配備有磁力棒之圓底燒瓶中使5-硝基-1//-吲唑-3-曱酸 (5.4 g，26.07 mmol)溶於1〇〇 mL DMF中。依次添加二曱基羥胺（3.18 g，52.14 mmol)、EDC (9.99 g，52.14 mmol)、 HOBt (7.04 g，52.14 mmol)及三乙胺（14.53 mL，104.28 mmol)然後將反應混合物攪拌8天。蒸潑^去除DMF後，用水吸收介質且用EtOAc萃取。過濾去除沈澱物而獲得2.9 g #-曱氧基甲基-5-硝基-1//-。引嗤-3-甲醯胺。（m+H)+=25 1。實例17b : 甲氧基-iV-甲基_5_硝基-1-{[2-(三甲基曱矽烷基）乙氧基]甲基}吲唑甲醯胺在配備有磁力棒之圓底燒瓶中使iV-曱氧基_ΛΓ_甲基-5-硝基-1//-吲唑-3-甲醯胺（〇·33 g，1.32 mmol)溶於 5 mL DCM 中。在〇°C下添加三曱基甲矽烷基乙氧曱基氯（0.47 mL， 2·64 mmol)且逐滴添加二呉丙基乙胺（0.46 mL, 2.64 mmol)。在RT下授拌2小時後，添加水且用DCM萃取介質。用Na2S04乾燥有機相且蒸發去除溶劑後，經矽膠層析 (洗脫液：95/5 DCM/MeOH)來純化殘餘物而獲得0.51 g #-甲氧基曱基-5-硝基-l-{[2-(三甲基甲矽烷基）乙氧基]甲基}吲唑-3-曱醯胺。（M+H)+=381。 131179.doc • 68- 200909425 實例17c : 5-硝基三甲基甲矽烷基）乙氧基丨甲基}吲唑甲醛在配備有磁力棒之圓底燒瓶中使沁曱氧基甲基·5_硝基-1-{[2-(三甲基甲矽烷基）乙氧基]甲基}吲唑_3_甲醯胺 (0.51 g，1.34 mmol)溶於20 mL THF中。使混合物冷卻至〇°C且添加1 Μ二異丁基氫化鋁溶液（2 3 mL，2 3 mm〇丨）。攪拌3小時後，用溶於1 5 mL水中之1.8 mL乙酸中和介質且用 EtOAc萃取。用NaeCU乾燥有機相且蒸發去除溶劑而獲得 0.418 g 5-硝基-1-{[2·(三甲基甲矽烷基）乙氧基]甲基丨吲唑甲醛。（Μ+Η)+=322。實例l*7d : 3-(1好-苯并咪唑_2_基）_5_硝基·1-{丨2_(三甲基曱矽烷基）乙氧基】甲基}吲唑在配備有磁力棒之圓底燒瓶中使5-硝基·ι_{[2_(三甲基甲矽烷基）乙氧基]甲基}-1//•吲唑甲醛（0 41 g，丨28 mm〇1)溶於50 mL DMF中。依次添加鄰苯二胺（〇」38 g，1.28 mmol) 及硫（0.049 g，1.2 mmol)。在1〇〇。〇下將介質保持4小時。蒸發去除DMF且用水吸收殘餘物並過濾。用dcm吸收濾液。蒸發後’經矽膠層析來純化殘餘物（洗脫液：7/3庚院/

EtOAc)而獲得 0.385 g 3-(1//-苯并咪唑-2-基）-5-硝基-l-{[2- (二曱基甲碎烧基）乙氧基]-曱基引σ坐。 (Μ+Η)+=4 1 0。實例17e : 3-(1丑-苯并咪唑-2-基）-5-胺基三甲基甲矽烷基）乙氧基]甲基}吲唑在配備有磁力棒之圓底燒瓶中使3-(1//-苯并咪唑-2-基）_ 131179.doc •69· 200909425 5-硝基-l-{[2-(三甲基甲矽烷基）乙氧基]甲基}吲唑（〇 i35 & 0.33 mmol)及氯化錫二水合物（ο』％ g，4 94 mm〇〗）溶於ι〇 mL EtOAc中。攪拌3小時後，添加碳酸鉀且過濾反應混合物。用DCM吸收有機相且將其過濾。用Na2S〇4乾燥有機相且將其蒸發而獲得0.12 g 3-(1//-苯并咪唑_2_基）巧_胺基 {[2-(二甲基甲石夕烧基）乙氧基]-曱基}。引。坐。（m+h)+=38〇。實例m : 1-[3-(1好-苯并咪唑_2_基）三甲基甲矽烷基）乙氧基]甲基}0引嗤-5-基】-甲基六氫II比咬-2-基）（苯基）甲基】脲（(S，2S)，(R，2R)) 此化合物係根據實例12d中所述方法來製備，該方法係始於0.12 g 3-(1//-苯并咪唑-2-基）-5-胺基-1-{[2-(三曱基甲石夕烧基）乙氧基]甲基}吲唾。獲得0.066 g 1-[3-(1//-苯并咪唑-2-基）-1-{[2-(三甲基甲矽烷基）乙氧基]甲基}吲唑_5_基]_ 3-[(1-甲基六氫°比啶-2-基）（苯基）-曱基]脲（（8,28)，(11,211))。 (M+H)+=610。實例17g : 1-[3-(1丑-苯并咪唑-2-基）-1好吲唑-5-基卜3-丨（1-甲基六氩吼啶_2_基）（苯基）甲基】脲（(S，2S)，（R,2R)) 在配備有磁力棒之圓底燒瓶中使1-[3-(1//-苯并咪唑·2_ 基）-1-{[2-(三甲基甲矽烷基）乙氧基]甲基_ι//_吲唑_5_基]_3_ [(2*5) - 1 -甲基六虱H比α定_2 -基](苯基）曱基]腺（〇 . 〇 6 4 g， 0.1 mmol)溶於2 mL DCM中。添加存於二氧雜環己烷中之 4 N HC1 (0.6 mL, 2.41 mmol)。擾拌過夜後，蒸發去除溶劑且在NaOH溶液與DCM/異丙醇混合物之間分配殘餘物。蒸發有機相且經矽膠層析（洗脫液：90/10 DCM/MeOH)來 131179.doc -70· 200909425 純化殘餘物而獲得0.012 g 1-[3-(1//-苯并咪唑_2_基）_1/7_吲。坐-5-基]-3-[(l-甲基六氫吡啶_2_基苯基）甲基]脲 ((S，2S)，（R，2R))。用存於乙醇中之莫耳過量之富馬酸處理所獲得產物。添加二異丙醚後富馬酸鹽結晶。（M+H)+= 480. m.p. = 25(TC。NMR (DMSO，200 MHz): 13.40 (s， 1H), 12.81 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.76-7.05 (m, 12 H), 6.82 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.57 (s, 2H), 4.89 (m, 1H), 3.03-2.20 (m，6H), 1.76-1.11 (m，6H)。實例18 : 3-甲基-5-({[(l-甲基六氩〇比啶_2_基）（苯基）甲基】胺甲醯基}胺基）-1好-吲唑（(S，2S)，(R，2R)) 實例l8a : 3-甲基_5-硝基-1开·吲唑在配備有磁力棒之圓底燒瓶中使1-(2-氟-5-硝基苯基）乙酮（9.72 g，53.1 mmol)溶於25 mL乙二醇中。添加肼（2,71 mL，87.1 mmol)後，將反應介質攪拌3〇分鐘且在i65°C下將其加熱4小時。使所得混合物冷卻至rt。過濾介質而獲得固體。用DCM吸收濾液且用水將其洗滌兩次。用Na2S〇^t 餘有機相且將其蒸發而獲得固體。然後合併兩份固體而獲得 8.65 g 3-甲基-5-硝基-1尺-吲唑。（M+H)+=178。實例18b : 3-曱基_5-硝基吲唑_1_甲酸第三丁基酯在配備有磁力棒之圓底燒瓶中使3-甲基-5-硝基-1//-吲唑 (3 g，16.93 mmol)、二碳酸二第三丁基酯（3.69 g，16.93 mmol)、三乙胺（2.36 mL，16.93 mmol)及 DMAP (0.414 g， 3.39 mmol)溶於100 mL THF中。攪拌3小時後，用EtOAc吸收反應介質且用飽和NH4C1溶液洗滌然後用鹽水洗滌。用 13ll79.doc •71 · 200909425

NaJCU乾燥有機相且將其蒸發而獲得4 55 g 3_甲基_5_硝基吲唑-1-甲酸第三丁基酯。（M+H)+=278。實例18c : 5-胺基-3-甲基吲唑甲酸第三丁基酯在Parr燒瓶中，使3-甲基-5-硝基吲唑-1-曱酸第三丁基酯 (0.6 g，2.16 mmol)溶於12〇 mL MeOH中且然後在N2下添加纪-厌（5%) (0.12 g，1·12 mmol)。在3 atm氫下將反應介質擾拌3 4小時。過濾且蒸發去除MeOH後，經石夕膠層析（洗脫液：95/5 DCM/MeOH)來純化殘餘物而獲得0.45 g 5-胺基- 3_甲基吲唑-1-曱酸第三丁基酯。（M+H)+=248。實例18d : 3-甲基-5-({丨（1_甲基六氫*比啶-2-基）（苯基）曱基】胺甲醢基}胺基）》弓丨唑-1-甲酸第三丁基酯（(S，2S)，(R，2R)) 在〇°C下於配備有磁力棒之圓底燒瓶中使5-胺基-3-甲基吲唑-1-曱酸第三丁基酯（0.25 g，1.01 mmol)溶於1〇 mL DCM中。將三乙胺（〇_18 mL，1.31 mmol)及三光氣（〇·2 g， 0.67 mmol)添加至反應介質中。在RT下攪拌3小時後，添加未經稀釋之1-(1-曱基六氫吡啶-2-基）_ι_苯曱胺 ((S，2S)，(R，2R)) (0.310 g, 1.52 mmol)。授拌過夜後，反應介質在100 mL DCM與20 mL飽和NaHC03溶液中分配。一次用水及鹽水洗務有機相。用NajO4乾燥有機相並蒸發後’經矽膠層析（洗脫液：93/7 DCM/MeOH)來純化殘餘物而獲得0.23 g 3-曱基-5-({[l-曱基六氫吡啶-2-基](苯基）甲基]胺曱醯基}胺基）吲唑-1-曱酸第三丁基酯（（S，2S)， (R，2R))。（M+H)+=478。實例18e · 3-曱基- 5- ({[(l -甲基六氩*比咬-2-基）（苯基）甲基】 131179.doc •72- 200909425 胺甲醯基}胺基）-1丑-吲唑（(S,2S)，(R，2R)) 在配備有磁力棒之圓底燒瓶中將4 mL存於二氡雜環己烧中之4 N HC1溶液添加至3-曱基-5-({[(l-曱基六氫吡啶_2_ 基）（苯基）甲基]胺曱醢基}胺基）吲唑-1-甲酸第三丁基酯 ((S，2S)，(R，2R)) (0.225 g，0_47 mmol)中。擾拌過夜後，添加0.2 mL 30%氫氧化銨水溶液。用0.5 g二氧化矽蒸發反應介質以獲得固體沈積物，其係用於在矽膠上層析（洗脫液：00^/1^(^，100/〇至90/10)而獲得0.117§3-甲基-5-({[(1-曱基六氫《比啶-2-基）（苯基）曱基]胺甲醯基}胺基；吲唑（（S，2S)，（R,2R))。用存於乙醇中之莫耳過量之富馬酸處理所獲得產物。添加二異丙醚後富馬酸鹽結晶。 (M+H)+=378. m.p. = 200-201〇C » 'H NMR (DMSO, 200 MHz): δ (ppm) 8.89 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.39-7.00 (m, 9H), 6.57 (s, 2H), 4.86 (t, ./=7.2 Hz, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.72-1.15 (m, 6H) 〇實例19 : AM7-氟-5-(U(l-甲基六氫咐啶-2-基）（苯基）甲基] 胺甲醢基}胺基）-1Η-吲唑-3·基]节醯胺（(S，2S)，(R，2R)) 實例19a : 7-氟-1丑-吲唑_3_基胺在配備有磁力攪拌器且置於氬蒙氣下之三頸燒瓶中使 2,3-一氟节腈（1 g，7.19 mmol)溶於乙醇（25 mL)中且添加水合肼（0.3 5 mL，7.19 mmol)。使反應介質回流3小時。另外添加水合肼（〇·35 mL，7.19 mmol)及另外回流16小時使反應完成。停止加熱且冷卻至RT後，可自RP下使反應介質濃 131179.doc •73- 200909425 縮至乾燥且用水（35 mL)及EtOAc (50 mL)吸收殘餘物。分離後，用EtOAc (35 mL)萃取水相。用水（35 mL)洗滌經合併有機萃取物且然後用鹽水（35 mL)洗滌，用MgS04乾燥，過遽且在RP下濃縮。用異丙醚凝結由此所分離之固體，過遽’用異丙醚洗滌並乾燥。分離出〇·89 g呈光亮灰棕色固體形式之7-氟-1孖_吲唑_3_基胺。mp=170°C。實例19b : N-(7-氣引唑_3_基）节醯胺在配備有磁力攪拌器且置於氬蒙氣下之三頸燒瓶中使7· 氟-1//-吲唑-3-基胺（〇,5 g，3.33 mmol)溶於吡啶（5 mL)中。使用冰浴使溶液冷卻至約〇〇c。逐滴添加苯曱醯氯（〇 384 mL’ 3·33 mmol)同時使溫度維持在〇°C與5°C之間，且在添加結束後於約0。(：下繼續攪拌15分鐘。在RT下冷卻並攪拌i 小時後，用20 mL水水解反應介質且用EtOAc(每次20 mL) 萃取兩次。用MgS〇4乾燥經合併有機萃取物，將其過濾且濃縮至乾燥。用二氣甲烷吸收所分離黃色固體並藉由過濾分離不溶物質，將其用異丙醚洗滌並乾燥而獲得0.62 g呈淡黃色固體形式之N-(7-氟-1//-吲唑-3-基）苄醯胺。 m.p.=232°C。實例19c : iV-(7·氟_5_硝基-1好-吲唑-3-基）苄醢胺在配備有磁力攪拌器且置於氬蒙氣下之三頸燒瓶中使Λτ_ (7-氟-1丑-吲唑-3-基）苄醯胺（0.15 g, 0.59 mmol)懸浮於乙腈 (1 0 mL)中。使用冰浴使溶液冷卻至約〇°C。以一份添加四氣蝴酸琐鑌（0.186 g，1.17 mmol)且在約0°C下將反應介質搜拌1小時。然後用飽和碳酸氫鈉水溶液（1 〇 mL)水解介質且 131179.doc -74- 200909425 用EtOAc(每次2〇 mL)萃取兩次。用水（2〇 mL)洗滌經合併有機萃取物，用MgSCU乾燥，將其過濾且濃縮至乾燥。用異丙鱗（5 mL)吸收所分離固體，將其過濾、洗滌並乾燥而獲得0.12 g呈灰棕色固體形式之#_(7_氟_5_硝基_1/7_吲唑-^ 基）苄醯胺’其可炼化。m.p.(富馬酸鹽）> 260 °C。實例19d : iV-(5-胺基_7_氟-1/Γ-吲峻_3-基）苄酿胺向高壓釜中依次填充#-(7-氟-5-硝基-1//-吲唑-3-基）苄醯胺（3.08 g ; 10.2 mmol)、拉尼鎳（500 mg)及乙醇〇〇〇 f mL)。然後用氮清洗裝置（三次），用氫清洗裝置（兩次）且將其在45°C溫度及5巴H2之壓力下置放16小時。冷卻至室溫且到達室内壓力後’經由矽藻土 545床過濾介質。用5〇〇 mL乙醇沖洗矽藻土後，將濾液濃縮至乾燥。藉由在含於直徑6 cm管柱中之40-65 μιη二氧化矽上層析來純化所分離固體，其中用純EtOAc洗脫。收集並蒸發含有產物之部分而獲得1.15 g呈棕色固體形式之w_(5_胺基巧-氟—丨仏吲唑_3· 基）苄醯胺’其Rf為〇.56(矽板，洗脫液：純EtOAc)。 (m.p. = 208〇C。實例Me : 7V-[7-氟_5_({1(1_甲基六氫吡啶_2_基）（苯基）甲基】胺甲醯基}胺基）-1丑-吲唑·3·基]-苄醢胺（（S，2S)，（R，2R)) 在配備有磁力棒之圓底燒瓶中使#_(5_胺基_7•氟_17/_吲 °坐-3-基）苄醯胺（2.5 g，9.25 mmol)、三乙胺（1.29 mL，9.25 mmol)及對硝基苯基氯曱酸酯（1,864 g，9·25 mmol)溶於28 mL THF中。授拌過仪後，將溶液轉移至8〇 mL微波管中。然後添加1-[(1-甲基六氫吡啶_2_基]_ι_苯曱胺（（s，2S)， 131179.doc -75- 200909425 (R，2R)) (1.89 g，9.25 mmol)且將管置於微波機中，其中對其實施150瓦特之初始功率以將其在i 〇〇它下維持35 min。在反應器中產生2巴之壓力。蒸發反應介質且經矽膠層析 (洗脫液：95/5/0.5 至 90/10/1 DCM/MeOH /NH4〇H)來純化而獲得2.41 g iV-[7-氟-5-({[(l-甲基六氫吼啶_2_基）（苯基）甲基]胺曱醯基}胺基吲唑_3_基]_苄醢胺（（s，2s) (R，2R))。用存於乙醇中之莫耳過量之富馬酸處理所獲得產物。添加二異丙醚後富馬酸鹽結晶。（m+h)+=5〇i m.p. = 164°C。NMR (DMSO, 200 MHz): δ (ppm) 13.14 (m，0.6H)，10.69(s，lH)，9.14(s，lH)，8.02(m，2H)，7.65- 7.12 (m, 10H), 6.98 (d, 7=7.3 Hz, 1H), 6.56 (s, 2H), 4.81 (t，《7=7 Hz，1H)，2.90 (m，1H), 2.71 (m，1H)，2.29 (s，3H)， 1.72-1.10 (m，6H)。實例20 : l-(3_胺基-*7-氟_；1好-吲唑_5_基）_3_【（1曱基六氫吡咬-2-基）（苯基）甲基]腺（(s，2S)，(R，2R)) 在配備有磁力攪拌器之圓底燒瓶及冷凝器中，使存於 6.7 mL 6 N HC1中之烙[7_氟-5_(u(1_甲基六氫吡啶_2_ 基）（苯基）曱基]胺曱醯基}胺基吲唑.3_基]节醯胺 ((S，2S)，(R，2R)) (1 g，2 mmol)溶液回流。蒸發介質，用 DCM及MeOH吸收，用30%氫氧化敍水溶液將其中和至 pH-7且在3 g二氧化砍存在下再蒸發。在；g夕膠上層析固體沈積物（洗脫液：99/9/1至93/7/0.3〇〇]\4/：\^〇1^>^4〇1^)而獲得0.37 g 1-(3-胺基-7-氟-1//-吲唾_5_基）—3-[(1-甲基六氫比°定-2-基）（本基）曱基]服（（8,28)，(1^，211))。用存於乙醇中之 131179.doc -76- 200909425 莫耳過量之富馬酸處理所獲得產物。添加二異丙醚後富馬酸鹽結晶。（M+H)+=397. m.p.=221-222t：。NMR (DMSO, 200 MHz): δ (ppm) 8.90 (s, 1Η), 7.43 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.39-7.17 (m，7H)，6.99 (d，Hz，1H)，6.60 (s，2.2H)， 4.87 (t, J=1 Hz, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.75-1.21 (m, 6H) 〇實例21 : 1-(7-氟-1丑-吲唑_5_基）_3_丨（l甲基六氫吡啶_2_ 基）（苯基）甲基]脲（(S，2S)，(R，2R)) 在〇°C下於配備有磁力攪拌器之圓底燒瓶中使1_(3_胺基_ 7-氟-1//-吲唾-5-基）-3-[(1-甲基六氫〇比啶_2_基）（苯基）甲基] 脲（（S，2S)，（R，2R))(〇.25g,〇.63mmol^M5mL30%HC^ 液中。添加存於最小量水中之亞硝酸鈉（〇〇43 g，〇 63 mmol)。攪拌15分鐘後’添加次磷酸（1〇4 mL，9.46 mmol) 且繼續授拌過夜。用1 〇% NaOH溶液中和反應介質且用9/1 DCM/MeOH混合物萃取。蒸發有機相後，在矽膠上層析殘餘物（洗脫液：99/9/1至92/8/0.2〇〇?^/]\46〇11以114〇}^而獲得0.02 g 1-(7-氟-1万」引唑_5_基曱基六氫吡啶_2_ 基）（笨基）甲基]脲（（8,28)，(尺，2尺)）。用存於乙醇中之莫耳過量之富馬酸處理所獲得產物。添加二異丙醚後富馬酸鹽結晶。（M+H)+=382. m.p. = 224-227t：。4 NMR (DMSO, 200 MHz): δ (ppm) 13.29 (m，0.7H)，9.04 (s，1H)，7.99 (d, /=3.4 Hz, 1H), 7.51 (d, 7=1.5 Hz, 1H), 7.37-7.13 (m, 7H)? 6.94 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.56 (s, 1.2H), 4.83 (t, y=6.5 Hz, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.73-1.13 131179.doc •77- 200909425 (m，6H)。實例22 : 1-{3·[(3-氟苯基）乙炔基】-If吲唑-5-基}-3-【（1-甲基六氫吼啶-2-基）（苯基）甲基】脲（(S，2S),(R，2R)) 實例22a : 3-[(3-氟苯基）乙炔基]-5-硝基-l-{[2-(三甲基甲矽烷基）乙氧基】甲基}-1及-吲唑. 在配備有磁力棒之圓底燒瓶中使3-姨-5-硝基三甲基甲矽烷基）乙氧基]甲基吲唑（0.263 g，0.63 mmol) 溶於 3 mL DMF 中。依次添加 Cul (0.018 g，0.09 mmol)、 PdCl2(PPh3)2 (0.0264 g，0.04 mmol)、三乙胺（0·17 mL, 1.25 mmol)及 3 -氣苯基乙快（0.12 mL，0.123 mmol)。在 9〇 °c 下將反應介質加熱1 5小時。蒸發去除DMF且將殘餘物在水與 EtOAc之間分配。用Na2S04乾燥有機相且將其蒸發。經矽膠層析（洗脫液：8/2庚烷/EtOAc)來純化殘餘物而獲得 0.068 g 3-[(3-氟苯基）乙炔基]_5_硝基-1-{[2-(三甲基甲矽烷基）乙氧基]曱基}-177-吲唑。（M+H)+=412。實例22b : 5-胺基-3-丨(3-氟苯基）乙炔基】-1·{[2-(三甲基甲梦烷基）乙氧基]甲基}-1丑-吲唑根據實例1 7e中所述方法以3_[(3·氟苯基）乙炔基]_5_硝基-1-{[2-(三曱基曱矽烷基）乙氧基]曱基吲唑起始來製備。（M+H)+=382 實例22c : l-{3-[(3-氟苯基）乙炔基】三甲基甲矽烷基）乙氧基】曱基}1丑-吲唑_5_基卜甲基六氫吡啶_2_ 基）（苯基）甲基]脲（(S，2S)，(R，2R)) 根據實例la中所述方法以！_[(!_甲基六氫吡啶_2_基] 131179.doc -78· 200909425 苯甲胺（（呂二兮:^沈”及實例之孔中所製備^胺基^-旧—氟苯基）乙炔基]-l-{[2-(三曱基曱矽烷基）乙氧基]甲基卜丨仏。引唑起始來製備。（M+H)+=612。實例22d : LP-K3-氟苯基）乙炔基】-1丑-吲唑-5_基}_3_[(1_ 甲基六氩0比啶·2·基）（苯基）甲基]脲（(S，2S)，(R,2R)) 根據實例lb中所述方法來製備。用存於乙醇中之莫耳過罝之富馬酸處理所獲得產物。添加二異丙醚後富馬酸鹽結晶。（M+H)+=481. m.p.=260°C。4 NMR (DMSO, 200 1 MHz): δ (ppm) 13.38 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.98 (d, J=\.3 Hz, 1H), 7.56-7.17 (m, 12H), 7.02 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 0.7H), 4.96 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 1.74-1.11 (m5 6H) 0 實例2 3至2 5之化合物係根據實例2 2中所述方法來製備。實例23 : 1-[(1-甲基六氫吡啶_2_基）（苯基）甲基】_3 [3 (苯基乙炔基）-1丑唑-5-基】腺（（S，2S)，（R,2R)) 根據實例22b來製備，但用苯基乙炔替代3_氟苯基乙炔。用存於乙醇中之莫耳過量之富馬酸處理所獲得產物。

I 添加二異丙驗後富馬酸鹽結晶。（M+h)+=464. m.p.=227°C。NMR (DMSO, 200 MHz): δ (ppm) 13·28 (s， 0.7Η), 9.05 (s, 1Η), 7.99 (d, 7=1.4 Hz, 1H), 7.62-7.13 (m, 13H), 6.89 (d, J=S Hz, 1H), 6.57 (s, 1.5H), 4.84 (t, 7=6.5

Hz, 1H)，3.00-2.18 (m，6H)，1.77-1.10 (m，6H)。實例24 : l-{3_[(4_氣苯基）乙块基]_1仏e弓丨嗤_5·基卜'[⑴甲基六氫咐•啶-2-基）（苯基）甲基】服（(S，2S)，(R，2R)) 根據實例22b來製備’其中用4-氟苯基乙炔替代3 -氟笨 131179.doc •79· 200909425 基乙块。用存於乙醇中之莫耳過量之富馬酸處理所獲得產物。添加二異丙醚後富馬酸鹽結晶。（M+H)+=482.爪p = 244°C。4 NMR (DMSO, 200 MHz): δ (ppm) 13.28 (s，〇·6Η), 9.05 (s, 1H), 7.99 (d, 7=1.4 Hz, 1H), 7.63 (m, m)! 4.45 (m, 1H), 7.38-7.14 (m> 8H), 6.91 (d, J=%.2 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.87 (m, 1H), 3.00-2.19 (m, 6H), 1.74-l.H (m，6H)。

實例25 : 甲基六氫啦唆_2基）（苯基）甲基】_3_【3十比咬-3-基乙块基唾_5基】腺（(S2S)(r，2rd 根據實例22b來製備’其中用3_吼啶基乙炔替代弘氟苯基乙快。用存於乙醇中之莫耳過量之富馬酸處理所獲得產物。添加二異丙醚後富馬酸鹽結晶。（M+H)+=465. m.p·—230 C。NMR (DMSO, 200 MHz): δ (ppm) 13.37 (s，〇·6Η), 9.06 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.58 (d, /=5 Hz, 1H), 8.04-7.96 (m，2H)，7 45 (m，2H)，my — 6h),匕92 (d, J-1.5 Hz, 1H), 6.57 (s5 2.1H), 4.85 (t, J=6.6 Hz, 1H), 3.02-2.18 (m, 6H), 1.75-1.12 (m, 6H)= 實例1 {(S)-(3,4·二氣苯基）[(2S)-六氫》比咬-2-基]甲基}_ 3-[3-(苯基乙炔基）]…引唑_5基】脲化°物係根據實例3中所述方法以（S)-1-[(2S)-1-稀丙基 /、氫匕疋2基，4_二氯苯基）_甲胺及實例中所製備胺土 3 (苯基乙炔基三甲基甲矽烷基）乙氧基]甲土}丨坐起始來製備。用存於乙醇中之莫耳過量之富馬酸處理所獲侍產物。添加二異丙醚後富馬酸鹽結晶。 131179.doc * 80 - 200909425 (M+H)+=518. m.p. = 160°C。4 NMR (DMSO，200 MHz): δ (ppm) 13.29 (s, 0.7H), 9.53 (s, 1H), 8.03-7.88 (m, 2H), 7.67-7.22 (m, 10H), 6.56 (s, 3.1H), 4.81 (t, ./=7.8 Hz, 1H), 3.25-2.55 (m，3H)，1.80-1.12 (m, 6H)。實例27 : 1-[(1-甲基六氫ι»比啶-2-基）（苯基）甲基]-3-[3-(2·苯基乙基）-1及-吲唑-5-基】脲（（S，2S)，(R，2R)) 實例27a : 5·胺基-l-{[2-(三甲基甲矽烷基）乙氧基】甲基}_3_ 苯基吲唑在Parr燒瓶中使5-硝基-1-{[2-(三曱基甲矽烷基）乙氧基] 甲基}-3-苯基乙炔基吲唑（〇·ι35 g，0.34 mole)溶於20 mL乙醇中且在N2下添加鈀-炭（〇,375 g，3.468 mmol)。在1 atm氫下將反應介質攪拌24小時。過濾去除觸媒且蒸發去除乙醇後’回收0_12 g 5-胺基-1-{[2-(三甲基曱矽烷基）乙氧基]甲基}-3-笨乙基吲唑。（m+H)+=368。實例27b : 1-[(ι·甲基六氩吡啶_2_基κ苯基）甲基】_3_[3气2_ 苯基乙基）-1好-吲唑_5_基]脲（(S2S)(R2R)) 化合物係根據實例1中所述方法以丨_[(丨_甲基六氫吡啶_2_ 基]-1-笨甲胺（（S，2S)，(R,2R))及實例27中所製備5_胺基-卜 {[2-(二甲基甲矽烷基）乙氧基]曱基卜％苯乙基吲唑起始來製備°用存於乙醇中之莫耳過量之富馬酸處理所獲得產物。添加二異丙醚後富馬酸鹽結晶。（m+h)+=468. m.p.= 205C ° NMR (DMSO，200 MHz): δ (ppm) 12.40 (m, !-3H)5 8.78 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.37-7.09 (m, 12H), 6.76 (d’ 4 Hz，1H)，6.56 (s，1.4H)，4.85 (t, /=6.4 Hz，1H), 131179.doc -81 - 200909425 3.17-2.76 (m，7H)，2.25 (s，3H)，1.75-1.15 (m，6H)。實例28 : 7V-[5-({[(l-甲基六氫吡啶-2-基）（苯基）甲基]胺甲醯基}胺基）-1开-吲唑_3_基】节醯胺（(S,2S)，(R，2R)) 實例28a : 3-(苯甲醢基胺基）_5_硝基吲唑-1-甲酸第三丁基酯在〇°C下於配備有磁力棒之圓底燒瓶中使3_胺基_5_確基 n引嗤-1-曱酸第三丁基酯（！ g，3.59 mmol)溶於11 mL吡。定中。添加苯曱醯氣（0.46 mL，3.95 mmol)且將混合物搜拌過夜。使反應介質在[空白]與水之間分配。用〇·5 N HC1水溶液洗滌有機相。用NazSCU乾燥有機相且將其蒸發。經矽膠層析（洗脫液：7/3庚烷/乙酸乙酯EtOAc)來純化殘餘物而獲得0.404 g 3-(苯甲醯基胺基）-5-硝基吲唑_丨_曱酸第三丁基酯。（M+H)+=383。實例28b : 5-胺基-3-(苯甲酿基胺基）n弓丨嗤•甲酸第三丁基輯此化合物係根據實例27a中所述方法來製備，該方法係始於3-(苯甲醯基胺基）_5_硝基吲唑_丨-甲酸第三丁基醋（〇 4 g，1.05 mmol)。由此獲得〇.32 g 5_胺基_3_(苯甲醯基胺基）吲唑-1-甲酸第三丁基酯。（M+H)+=353。實例28c : 3-(苯甲醢基胺基）_s_(u(1_甲基六氩”比啶_2_ 基）（苯基）甲基]胺甲酿基}胺基）_n弓丨嗅甲酸第三丁基輯 ((S，2S)，(R，2R)) 化合物係根據實例18d之方法以卜[(卜曱基六氫吡啶·2_ 基]-1-苯甲胺（（S，2S)，（R，2R))(〇.i36g，〇.67mmol)&5, 131179.doc -82- 200909425 基-3-(苯甲醯基胺基）吲唑-1-甲酸第三丁基酯（0.160 g，0.39 mmol)起始來製備。獲得0.025 g 3-(苯曱醯基胺基）-5-({[(1-曱基六氫。比啶-2-基）（苯基）曱基]胺甲醯基}胺基）-吲唑-1-甲酸第三丁基酯（（S，2S)，（R，2R))°(M+H)+=583。實例28d : 7V-[5-({[(l-甲基六氫吼啶-2-基）（苯基）甲基】胺甲醯基}胺基）-1丑-弓丨唑-3-基】节醢胺（（S，2S)，(R，2R)) 在配備有磁力攪拌器之圓底燒瓶中使3-(笨曱醯基胺基）-5-({[(1-甲基六氫吼啶-2-基）（苯基）曱基]胺甲醢基}胺基）_ 吲唑-1-甲酸第三丁基酯（（S，2S)，（R，2R))(〇.〇31g，〇.〇5 mmol)溶於8 mL二氧雜環己烷中。添加存於二氧雜環己烷中之4 M HC1溶液（0.53 mL，0.5 mmol)且將反應介質授拌2 小時。蒸發去除二氧雜環己烷且在氫氧化鈉溶液與DCM/ 異丙醇混合物之間分配殘餘物。蒸發有機相且經矽膠層析 (洗脫液：95/5 DCM/MeOH)來純化殘餘物而獲得0.023 g 曱基六氫吼啶-2-基）（苯基）甲基]胺曱醯基}胺基）-1//-吲唑-3-基]苄醯胺（（S，2S)，（R，2R))。（M+H)+=483, m.p.(富馬酸鹽）=235°C。NMR (DMSO，200 MHz): δ (ppm) 12.55 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.63-7.44 (m, 3H), 7.39-7.11 (m, 7H), 6.72 (d, /=7.9 Hz, 1H), 6.56 (s, 1.5H), 4.81 (t, 7=6.5 Hz, iH)，2.88 (m, 1H), 2.23 (s，3H), 1.73-1.14 (m, 6H)。實例29 : 1-(3-胺基·1丑· b弓丨唾_s_基）_3_{(s)_(3,4二氣苯基）[(2S)-六氫咐咬-2-基]甲基}腺實例29a : 3-[雙（第三丁氧基羰基）胺基]-S_硝基丑吲唑_ 131179.doc •83- 200909425 i-甲酸第三丁基酯在配備有磁力棒之圓底燒瓶中使5-硝基-1//-吲唑-3-胺 (4.00 g, 22.6 mmol)溶於 50 mL DCM 中。將三乙胺（11 ·0 mL，79.2 mmol)、DMAP (1.4 g，1 1.3 mmol)及二碳酸二第三丁基酯（17.3 g，79.2 mmol)依次添加至混合物中。攪拌 1 8小時後，另外添加DCM且用飽和NH4C1溶液洗滌所得混合物然後用飽和NaCl溶液來洗滌。用Na2S04乾燥有機相且蒸發去除溶劑後，經矽膠層析（洗脫液：9/1然後4/1庚烷 /EtOAc)來純化殘餘物而獲得9·5 g 3-[雙（第三丁氧基羰基）胺基]-5-硝基-1//-吲唑-1-曱酸第三丁基酯。（m+H)+=479 實例29b : 5-胺基-3-[雙（第三丁氧基羰基）胺基卜丨及·吲唑_ 1-甲酸第三丁基酯在Parr燒瓶中使3-[雙（第三丁氧基羰基）胺基]_5_硝基_丨仄吲唑-1-曱酸第三丁基酯（9.5 g，19.9 mmol)溶於200 mL乙醇中且在&下添加5°/。鈀-炭（0.845 g)。在氫蒙氣下將反應介質攪拌4小時。過濾去除觸媒且蒸發去除乙醇後，回收8.6 g 5-胺基-3-[雙（第三丁氧基羰基）胺基]_5_硝基_1/7_吲唑曱酸第三丁基酯。（M+H)+=449 實例29c : 5-({[(SH(2S)-l_烯丙基六氩吡啶_2·基】（34二氣苯基）甲基]胺甲醢基}胺基）_3_[雙（第三丁氧基羰基）胺基】· 1丑-吲唑-1-甲酸第三丁基酯此化合物係根據實例3a中所述方法以（〇 35 g，〇 79 mmol)及⑻小[⑽小稀丙基六氫。比啶_2基]小（3 4二氣笨基）曱胺（0.35 g，1.2 mmol)起始來製備。（m+h)+=773 131179.doc • 84 - 200909425 實例29d : 3-丨雙（第三丁氧基羰基）胺基]-5-[({(S)-(3,4-二氣苯基）[(2S)-六氫吡啶-2-基]甲基}胺甲醯基）胺基]-1丑_〇引唑-1-甲酸第三丁基酯根據實例3b之方法以5-({[(S)-[(2S)-l-烯丙基六氫吡。定_ 基](3,4·二氯苯基）-甲基]-胺甲醯基}胺基）-3-[雙（第三丁氧基羰基）胺基]-1//-吲唑-1-曱酸第三丁基酯（0.5 g，0.64 mmol)起始來製備。（m+H)+=733 實例 29e : 1-(3-胺基-1H-吲唑-5-基）-3-{(S)-(3,4-二氣苯基）[(2S)-六氫《比啶基]甲基}脲在配備有磁力攪拌器之圓底燒瓶中使3-[雙（第三丁氧基羰基）胺基]-5-[({(3)-(3,4-二氣苯基）[(2 8)-六氫吼啶_2_基] 曱基}胺甲醯基）胺基]-1//_吲唑_丨-甲酸第三丁基酯（〇 19 g，〇·25 mmol)溶於二氧雜環己烷（2.5 mL)中。然後添加存於二氧雜環己烷中之4 N HC1溶液（2.5 mL，10 mmol)。在RT 下將反應混合物攪拌3小時且在真空下濃縮。經矽膠層析來純化殘餘物，經DCM/Me〇H/NH4〇i^合物（98/2/〇2至 90/10/1)稀釋。獲得〇〇7 g油，用存於乙喊中之ο.】N 溶液將其處理。過濾後，獲得呈二鹽酸鹽形式之丨_(3_胺基-1//-吲唑-5-基）-3-{(S)-(3,4-二氣苯基）[(2S)-六氫吡啶-2- 基]曱基}腺。（M+H)+=432，m.p.=214°C。NMR (DMSO, 200 MHz): δ (ppm) 8.95 (s, 1H), 8.80-8.50 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.50-7.30 (m, 4H), 4.90 (t, 1H), 1.85-1.20 (m，6H)。實例3〇 : 1-(1丑·吲唑_s•基）_3_[(1_甲基六氩吼啶_2·基）苯基 131179.doc -85- 200909425 甲基]-1，3-二氫咪唑-2-酮（(S，2S)，(R，2R)) 實例30a : 2,2-(二甲氧基乙基）-[(l-曱基六氫》比啶-2-基）苯基甲基】胺（(S，2S)，(R，2R)) 在配備有磁力棒之圓底燒瓶中使1-[1-甲基六氫吡啶-2-基]-卜苯甲胺（（S，2S)，（R，2R)) (0.4 g，1.96 mmol)溶於 6 mL THF中。依次添加2,2-二曱氧基乙醛（0.37 mL，2.45 mmol) 及三乙醯氧基删氫化納（0.622 g，2.94 mmol)。视拌過夜後，在飽和碳酸氫鈉溶液與DCM之間分配反應介質。回收有機相且將其在矽膠上層析（洗脫液：98/2/0.2 DCM/ MeOH/NH4〇H)而獲得0.363 g 2,2-(二曱氧基乙基）[(1_曱基六氫吡啶-2_基）苯基曱基]胺（（S，2S),(R，2R))。（M+H)+= 293 ° 實例3〇b : 5-{3_(2,2_二甲氧基乙基）-3-【（甲基六氩吼啶-2-基）苯基甲基】脲基}吲唑-1·甲酸第三丁基酯（(S，2S)，(R，2R))

在0°C下於配備有磁力棒之圓底燒瓶中使2,2-(二曱氧基乙基）-[(1_甲基六氫。比啶-2-基）苯基曱基]胺（（S，2S),(R，2R)) (0.2 g，0.86 mmol)溶於9 mL DCM中。依次添加三乙胺 (0.16 mL，1_11 mmol)及三光氣（0.084 g，0.28 mmol)。在 RT 下攪拌3小時後，使反應介質冷卻至〇°〇且添加5-胺基_3_甲基吲唑-1-曱酸第三丁基酯（0.376 g，1.29 mmol)。在RT下攪拌過夜後，在100 mL DCM與20 mL飽和NaHC03溶液之間分配反應介質。用NazSO4乾燥水相且蒸發後，經石夕膠層析（洗脫液：95/5/0.5 DCM/MeOH/NH4OH)來純化殘餘物而獲得0.48 g 5-{3-(2,2-(二甲氧基乙基）_3-[(1_曱基六氫吡啶_ 131179.doc -86 · 200909425 2- 基）苯基甲基]脲基}吲唑-1-甲酸第三丁基酉旨（（S，2S)， (R,2R))。（M+H)+=552。實例3〇c : 1-(1丑-吲唑·5-基）-3-[(l-曱基六氫吡啶_2_基）苯基甲基]-1,3-二氫咪唑-2-酮（(S，2S)，(R，2R)) 在配備有磁力棒之圓底燒瓶中使5-(3-(2，2-(二甲氧基乙基）-3-[(1-甲基六氫吼咬-2-基）苯基曱基]-腺基引嗤_ι_甲酸第三丁基酯（（8,28)，（11，2尺)）（0.36§，0.65 111111〇1)溶液41^三氟乙酸中。攪拌過夜後’用飽和碳酸氫鈉溶液中和溶液。用D C Μ萃取介質並將其蒸發。在石夕膠上層析殘餘物（洗脫液：93/7 DCM/MeOH)而獲得 0.18 g 1-(1//-, 0坐_5_基）_3_ [(1-甲基六鼠°比°定-2 -基）苯基甲基]-1，3 -二氯p米嗤-2-酉同 ((S，2S)，（R，2R)) 。（M+H)+=388， 1〇.卩.（富馬酸鹽）=231-232〇C。NMR (DMSO, 200 ΜΗζ): δ (ppm) 8.04 (d，J=1

Hz, 1H), 7.93 (dd, J=1.0, 1.9 Hz, 1H), 7.66-7.22 (m, 8H), 7.08 (d, /=3.1 Hz, 1H), 6.94 (d, /=3.1 Hz, 1H), 6.57 (s, 2H), 5.29 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.33 (s，3H), 1.73-1.11 (m，6H)。實例31 : l-{(S)-(3,4-二氣苯基）[(2S)-六氫《比啶-2-基]曱基}- 3- (1/Γ-吲唑-5-基）硫脲在配備有磁力攪拌器且置於氮蒙氣下之三頸燒瓶中使 (S)-1-[(2S)-1-烯丙基六氫η比啶_2_基]_1_(3,4_二氯苯基）甲胺 (0.10 g，0·35 mmol)溶於 DCM (2.5 mL)中。逐份添加 5-異硫氰酸根-1//-吲唑（0.06 g，0.35 mmol)。將混合物攪拌24小時且且在真空下濃縮。獲得^[04(23)-1-烯丙基六氫吡啶- 131179.doc -87- 200909425 2-基](3，4-二氣苯基）甲基]_3-(-1好引唾_5_基）硫脲。在配備有磁力授拌器之三頸燒瓶中使1，3_二▼基巴比妥酸（〇16 g，1.0 mmol)及 Pd(PPh3)4 (0.04 g，0.04 mmol)溶於 DCM (5 mL)中且將混合物回流1 5分鐘。然後將其添加至溶於dcm (2.5 mL)中之烯丙基六氫吼啶_2基](3,4_二氣笨基）甲基]-3-(-1//-吲》坐_5-基）硫脲中。將兩滴水添加至反應介質中’將其回流攪拌1 8小時。冷卻至RT後，在真空下激縮介質。經石夕膠層析來純化殘餘物，經DCM/

MeOH/NH4OH混合物（99.5/0.5/0.05 至 95/5/0.5)稀釋。獲得 0.06 g l-{(S)-(3,4-二氣苯基）[(2S)-六氫吼啶-2-基]甲基}-3_ (1 // °引°坐-5 -基）硫脈且用存於乙醇/乙鍵混合物中之富馬酸對其實施處理而獲得富馬酸鹽。（M+H)+=434，m.p.= 145°C。咕 NMR (DMSO, 200 MHz): δ (ppm) 8.90 (m，1H)， 8.00 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65-7.20 (m, 5H), 6.55 (s, 2H), 5.45 (d，1H)，3.25-2.90 (m，2H), 1.80-1.15 (m，6H)。實例32 : 3-(l仏吲唑_5_基）曱基甲基六氫吡啶_2_ 基）苯基曱基1脲（(S，2S)，(R，2R)) 實例32 a : TV-[(1-甲基六氫吡啶_2_基）苯基甲基】甲醯胺 ((S，2S)，(R，2R)) 在配備有磁力棒之圓底燒瓶中使（(828),(11，211))1 — [1_甲基六氫"比啶-2-基]-1-苯曱胺（157 g, 7.68 mmol)溶於5 mL DMF中。然後添加甲酸（〇·49 mL, 13.06 mmol)且將反應介質在1 05°C下保持30分鐘。冷卻至rt後，用水稀釋介質，用NaOH中和且用DCM與異丙醇之混合物萃取。蒸發去除 131179.doc -88- 200909425 溶劑後，用EtOAc吸收殘餘物且用水洗滌而獲得1.25 g iV-[(1-甲基六氫吡啶-2-基）苯基甲基]甲醯胺（（S,2S)，(R,2R))。 (M+H)+=233 ° 實例32b :甲基-[(1-曱基六氫吡啶·2-基）苯基甲基I胺 ((S,2S),(R,2R)) 在〇°C下於配備有磁力棒之圓底燒瓶中使N-[(l-甲基六氫吼啶-2-基）苯基曱基]曱醯胺（（S，2S)，(R，2R))(0.4g，1.72 mmol)溶於15 mL THF中。添加氫化鋁鈉（0.327 g，8.61 mmol)且將反應介質回流丨小時。使所得混合物冷卻至rt 且用NaOH溶液處理介質。用DCM與異丙醇之混合物萃取而獲得0.341 g甲基-[(1-甲基六氫吡啶-2-基）苯基甲基]胺 ((S,2S)，(R，2R))。（M+H)+=219。實例32c : 5-{3-曱基-3-[(l-甲基六氫”比啶·2-基）苯基甲基I 脲基}吲唑-1-甲酸第三丁基酯（(S，2S)，(R，2R)) 在〇°C下於配備有磁力棒之三頸燒瓶中，使5-胺基-3-曱基吲唑-1-甲酸第三丁基酯（0.1 g，0.43 mmol)溶於6 mL DCM中。依次添加三乙胺（0.05 mL，0,34 mmol)及三光氣 (0.064 g，0.21 mmol)。在RT下搜拌6小時後，添加溶於3 mL DCM中之甲基-[(1-甲基六氫吡啶-2-基）苯基甲基]胺 ((S，2S)，(R，2R)) (0.168 g，0.77 mmol)。攪拌過夜後，蒸發反應介質且經矽膠層析（洗脫液：97/3 DCM/MeOH)來純化殘餘物而獲得0.18 g 3-甲基-5-({[l-甲基六氫吡啶_2_基](苯基）甲基]胺甲醯基}胺基）吲唑-1-甲酸第三丁基酯（（S,2S), (R,2R)) 〇 (M+H)+=478 ° 131179.doc -89- 200909425 實例32d : 3-(1/ί-吲唑-5-基）-1-甲基-1-[(1-甲基六氫吡啶-2-基）苯基甲基】脲（(S，2S)，(R，2R)) 在配備有磁力棒之圓底燒瓶中使3-曱基-5-({[l-曱基六氫吡啶-2-基](苯基）甲基]胺甲醯基}胺基）吲唑-1-甲酸第三丁

基醋（（S，2S)，（R，2R)) (0.18 g，1.88 mmol)溶於 10 mL MeOH 中且添加曱醇鈉之0.5 M甲醇溶液（5 mL，2.5 mmol)。攪拌8 小時後，將反應混合物傾倒入水中且用DCM與異丙醇之混合物萃取。蒸發去除溶劑後，經石夕膠層析（洗脫液：93/7 DCM/MeOH)來純化殘餘物而獲得〇.〇3 g 3-(1//-吲唑-5-基）-1-曱基-1-[〇曱基六氫吼啶-2-基）苯基甲基]脲（（S，2S)， (R，2R))。用存於乙醇中之莫耳過量之富馬酸處理所獲得產物。添加二異丙醚後富馬酸鹽結晶。（M+h)+=378，m.p.= 194。。。咕 NMR (DMSO, 200 MHz): δ (ppm) 8.19 (s，1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (t, /=1.3 Hz, 1H), 7.45-7.19 (m, 8H), 6.50 (s，1H), 5.56 (d，J=11.3 Hz, 1H), 3.59-2.73(m，含有來自 DMSO 之水），1.73-1.09 (m, 6H)。實例S3 : 1-(1丑-吲唑-5-基）-1-甲基甲基六氩吡啶_2_ 基）（苯基）甲基】脲（(S，2S)，(R，2R)) 實例33a : 5-胺基_1-{[2-(三甲基曱矽烷基）乙氧基]甲基} 吲唑在Parr燒瓶中使5_硝基-1-{[2-(三甲基甲矽烷基）乙氧基] 甲基}吲唾（1.8 g，6.14 mol)溶於15 mL甲醇中且在n2下添加 10%把-炭（0.5 g，0.25 mmol)。在40 psi氫下將反應介質擾拌24小時。過濾去除觸媒且蒸發去除曱醇後，回收丨5 g 131179.doc -90- 200909425 5-胺基-l-{ [2-(三甲基曱矽烷基）乙氧基]甲基}吲唑。 (M+H)+=264。實例33b : iV-【l-{【2-(三甲基甲矽烷基）乙氧基]甲基}吲唑-5-基】甲醯胺在〇°C下於配備有磁力棒之三頸燒瓶中將乙酸酐（1.6 mL， 17.08 mmol)添加至存於20 mL THF中之曱酸溶液（0.64 mL， 17.08 mmol)中。攪拌2小時後，使反應介質冷卻至_2〇°C且添加溶於5 mL THF中之5-胺基-1-{[2-(三甲基甲矽院基）乙氧基]甲基}吲唑（1.5 g，5.69 mmol)。在-10至_2〇。〇之間反應4小時後’蒸發反應介質且用NaOH溶液吸收殘餘物並用 DCM卒取。用Na2S〇4乾燥有機相且將其蒸發而獲得1.22 g ¥-[1-{[2-(三曱基曱石夕烧基）乙氧基]-曱基引。坐_5_基]曱醯胺。（Μ+Η)+=292。實例33c :甲基-[1-{[2-(三甲基甲矽烷基）乙氧基】甲基}吲唑-5-基】胺在配備有磁力棒之三頸燒瓶中使iV-[l-{[2-(三甲基曱石夕烧基）乙氧基]甲基}°弓丨0坐-5-基]-甲醯胺（0.515 g，1.77 mmol) 溶於10 mL THF中且添加存於THF (8·9 mL，8.86 mmol)中之1 M氫化鋰铭。擾拌2小時後，水解介質且用Et〇Ac萃取而獲得0.25 g甲基-[1-{[2-(三曱基曱石夕烧基）乙氧基]曱基} 吲唑-5-基]胺。（M+H)+=278。實例33 d : 1·甲基·3·[(1-甲基六氫吡啶_2_基）（苯基）曱基]q· (1-{[2·(三甲基甲矽烷基）已氧基】曱基卜（吲唑_5_基）脲 ((S，2S)，（R，2R)) 131179.doc -91 - 200909425 此化合物係根據實例32c中所述方法來製備，該方法係始於甲基例[2_(三^基"夕烧基）乙氧基]甲基"唾-5. 基]胺（0,25 g，〇.45 mm〇1)D獲得〇〇9 g ^甲基|[(卜甲基六氫啦唆-2-基）（苯基）甲基]小（1_{[2_(三甲基甲石夕炫基^ 氧基]甲基}个引嗤-5-基）脲（(S，2S)，(r，2r)Wm+h)+=5〇8。實例33e: Η1Ηκ5^)小甲基_3_[(ι甲基六氮㈣_2_ 基）（苯基）甲基]脲（(S，2S)，(R，2R)) 此化合物係根據實例17g中所述方法來製備，該方法係 ( 始於1-曱基-3-[(1_甲基六氫吡啶_2_基）（苯基）甲基 {[2-(三甲基甲矽烷基）乙氧基]甲基}_(吲唑_5_基）脲 ((S，2S),(R，2R)) (〇·〇43 g, 0.08 mmol)。獲得〇〇14 g 1-(1/7- 吲唑-5-基）-1-甲基_3_[(ι_甲基六氫0比咬_2_基）（苯基）甲基] 脲（（S，2S)，（R，2R))。用存於乙醇中之莫耳過量之富馬酸處理所獲得產物。添加二異丙醚後富馬酸鹽結晶。（M+H)+= 378，m.p.=205〇C。4 NMR (DMSO，200 MHz): δ (ppm) 8.05 (d, J=l Hz, 1H), 7.65 (d, J=l Hz, 1H), 7.57 (d, /=8.8 I Hz, 1H), 7.34-7.10 (m, 7H), 6.51 (s, 2.5H), 6.09 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.59 (t, /=6.2 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.68-1.06 (m，6H)。實例34 : (3，S-二氣苯基）[六氫吡啶-2_基]甲基1H-吲唑-5-基胺基甲酸酯（(S，2S)，(R，2R)) 實例34a : 2-[(3,5-二氣苯基）{[(1-{丨2-(三甲基甲矽烷基）乙氧基]甲基}-1开-吲唑-5-基）胺甲醯基]氧}甲基】六氩吡啶-1-曱酸第三丁基酯（(S，2S)，(R，2R)) 131179.doc -92· 200909425 在4°C下於配備有磁力攪拌器且置於氮蒙氣下之三頸燒瓶中使2-[(3,5-一氯苯基）（羥基）曱基]六氫〇比啶“-甲酸第三丁基醋（0.46g, 1.3 mm〇l)溶於dcm (6 mL)中。依次添加三乙胺（0.23 mL，1.7 mmol)及三光氣（〇.n g，〇.4 mm〇i)。在 RT下將反應介質攪拌6 h。然後添加溶於dcM (3 mL)中之 1-{[2-(三曱基甲矽烷基）乙氧基]甲基吲唑_5_胺（〇 5 g, 1.9 mmol)。在RT下將反應介質攪拌18 h。然後將其用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用Na2S04乾燥且在真空下濃縮。經 Γ 矽膠層析來純化殘餘物，其中用7/3庚烷/EtOAc混合物洗脫然後用2/1庚烷/EtOAc混合物來洗脫。獲得0.4 g 2-[(3,5-二氯苯基）{[(1-{[2-(三甲基甲矽烷基）乙氧基甲基卜 1//-°引°坐-5-基）胺甲酿基]氧}曱基]六氫0比咬-1-甲酸第三丁基酯（(S，2S)，(R，2R))。（Μ+Η)+=649·2 實例34b : (3,5-二氣苯基）[六氩吡啶·2_基]甲基j好·β引唑_5_ 基胺基甲酸酯（(S，2S)，(R，2R)) 在配備有磁力攪拌器且置於氮蒙氣下之圓底燒瓶中使2_ ( [(3,5-二氯苯基）{[0-( [2-(三甲基甲石夕烧基）乙氧基]甲基卜 177-吲唑-5-基）胺甲醯基]氧}_甲基]•六氫吡啶_丨_曱酸第三丁基醋（（S，2S)，（R，2R)) (0.4 g，0.6 mmol)溶於二氧雜環己烧 (5 mL)中。然後添加存於二氧雜環己烷中之4 n HC1溶液（5 mL，20 mmol)及兩滴水。在RT下將反應混合物攪拌5小時且在真空下濃縮。經矽膠層析來純化殘餘物，經DCM/

MeOH/NH4OH 混合物（99/1/0.1 至 97/3/0.3)稀釋。獲得〇〇6 g 油’用存於乙醚中之0·2 N HC1溶液對其實施處理。過遽 131179.doc -93- 200909425 後’獲得呈鹽酸鹽形式之（3,5-二氯苯基）[六氫吡啶-2-基] 甲基1/f-吲唑-5-基胺基甲酸酯（（S，2S)，（R,2R))。（M+H)+= 419.2, m.p.=220°C(鹽酸鹽）。4 NMR (DMSO, 200 MHz): δ (ppm) 9.91 (s, 1H), 9.05 (m, 1H), 7.95 (d, J=\ Hz, 1H), 7.82 (d, J=1 Hz, 1H), 7.65 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.51 (d, ./=1.8

Hz, 2H), 7.49-7.41 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 1H), 5.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 1.85-1.28 (m, 6H)。實例35 : (S)-(3-氯-5-氟苯基）[(2S)·六氫吡啶_2_基]甲基1H_ 吲唑-5-基胺基甲酸酯實例 35a : (2S)-2-[(S)-(3_ 氯-5-氟苯基(三甲基甲矽烷基）乙氧基】甲基}-1好-吲唑_5_基）胺曱醯基】氧}甲基】六氫吡咬-1-甲陵第三丁基酯此化合物係根據實例34a來製備，其中用（2幻_2_[(s)(3_ 乳-5 -鼠本基）（經基）_曱基]_六氫〇比咬_i-曱酸第三丁美㊉ (〇·25 g，0.73 mm〇l)替代 2-[(3,5-二氯苯基）_(羥基）_ 甲基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。（M+H)+=633.5。實例35b : (S)-(3-氣_5_氟苯基）[(2S)_六氫吡啶2基】甲基 1好-吲唑-5-基胺基甲酸酯化合物係根據實例3处使用實例35a中所製備化合物來製備。 (M+H)+=403.2, m.p.=226T：(鹽酸鹽）NMR (DMs〇, 200 MHz): δ (Ppm) 9.87 (s，1H)，9.03 (m，1H)，7 95 (d，

Hz, 1H), 7.82 (d, Hz, 1H), 7.53-7.26 (nij 5H), 5.68 (dj 131179.doc •94- 200909425 ^=8.2 Hz, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 1.83-1.30 (m, 6H)。實例36 : (3-氣-S-氟苯基）(1_甲基六氫吼啶_2_基）甲基li7_ 吲唑-5-基胺基甲酸酯在配備有磁力攪拌器且置於n2下之圓底燒瓶中使實例35 之胺基曱酸醋（0.12 g, 〇.3 mmol)溶於甲醇（2 mL)中。然後依次添加甲醛（0.11 mL，1 4 mm〇1)、氰基硼氫化鈉（〇〇2 g， 0.3 mmol)及乙酸（0.02 mL，0.3 mmol)。在RT下將反應介質攪拌1 8小時然後在真空下將其濃縮。經矽膠層析來純化殘餘物’其中用DCM/MeOH/NH4OH混合物（98/2/0.2及隨後為96/4/0.4)洗脫。獲得〇〇8 g油，用存於乙喊中之〇.2 N HC1溶液對其實施處理。過濾後，獲得呈鹽酸鹽形式之（3_ 氯-5-氟苯基）（1-甲基六氫吡啶_2·基）甲基1//_吲唑_5_基胺基甲酸酯。（M+H)+=415.15，111.卩.=172。〇(鹽酸鹽）。NMR (DMSO, 200 MHz): δ (ppm) 12.94 (s，0_8H)，10,18-9.76 (m， 1.5H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.55-7.27 (m, 5H), 6.20-5.73 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.98-1.02 (m, 6H)。實例37 : (R)-(3,4-二氣苯基）[(2R)-六氫吼啶-2-基]甲基1尺-吲唑-5-基胺基甲酸酯實例37a : (2R)-2-[(R)-(3,5-二氣苯基）{[(1-{【2-(三曱基甲矽烷基）乙氧基]甲基}-1开-吲唑-5-基）胺甲醢基】氧}甲基】六氩吡啶-1-甲酸第三丁基酯化合物係根據實例34a以（2R)-2-[(3,4-二氣苯基）_(羥基）曱基]六氫吡。定-1-甲酸酯起始來製備。（M+H)+=649.7 131179.doc -95- 200909425 實例37b : (R)-(3,4-二氣苯基）[(2R)-六氫吡啶-2-基]甲基 1籽-吲唑-5-基胺基甲酸酯

The compound is prepared according to Ex.化合物係根據實例 34b 以（（2R)-2-[(R)-(3,5-二氣苯基）{[(l-{[2-(三甲基甲矽烷基）乙氧基]曱基}-1//-吲唑-5-基）胺甲醯基]氧}甲基]六氫吡啶-1-曱酸第三丁基酯起始來製備。（M+H)+=419.45, m.p.=210°C(鹽酸鹽）。NMR (DMSO, 200 MHz): δ (ppm) 9.87 (s, 1H), 9.03 (m, 2H), 7.95 (d, J=1 Hz, 1H), 7.81 (d, J=l Hz, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 5.67 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.35-3.23 (tn, 1H), 2.89 (m, 1H), 1.82-1.28 (m，6H)。實例38 : (S)-(3,4·二氯苯基）[(2S)-六氫吡啶_2_基】甲基1好-吲唑-5-基胺基甲酸酯及（R)-(3,4-二氣苯基）【(2S)-六氫吼啶-2-基]甲基1丑-吲唑-5-基胺基甲酸酯。實例38a : (2S)-2-[(S)-(3,4-二氣苯基）{[(1-(第三丁氧基羰基）-1好-吲唑-5-基）胺甲醯基】氧}甲基】六氮吡啶-1-甲酸第三丁基酯及（28)-2-[(Κ)-(3,4-二氯苯基）{[(1-(第三丁氧基羰基）-1好-吲唑-5-基）胺甲醯基]-氧卜甲基】六氩吡啶-1-甲酸第三丁基酯向配備有磁力攪拌器且置於Ν2下之三頸燒瓶中引入溶於乙腈（3 0 mL)中之（2S)-2-[(3,4-二氯苯基）（羥基）曱基]六氫11比啶-1-曱酸第三丁基酯（1.9 g, 5.2 mmol)。然後添加N，N'-胺基曱酸琥珀醯亞胺酯（2.05 g，8 mmol)及三乙胺（2.19 mL, 15.6 mmol)且在RT下將反應介質攪拌4小時。藉由在RP下 131179.doc -96- 200909425 蒸發來/辰縮反應介質後，用飽和碳酸氫鈉水溶液吸收由此獲得之殘餘物且用EtOAc (3x30 mL)吸收水相。用溶液洗滌有機相，用MgS〇4乾燥且藉由在Rp下蒸發將其濃縮。在DCM (15 mL)中稀釋所獲得殘餘物。然後將此溶液逐滴添加至預先製備且置於單頸燒瓶中之5_胺基_N•第三丁氧基羰基-1//-吲唑（1.45 g，6.2 mmol)、DCM (40 mL)及二乙胺（1.1 mL，7.8 mmol)之溶液中。在rt下將反應介質擾拌過仪。然後添加40 mL DCM及30 mL飽和碳酸氫鈉水溶液。藉由沈降分離各相後，用NaCl水溶液洗滌有機相，用MgSCU乾燥，過濾且藉由在犯下蒸發來濃縮。經矽膠層析來純化殘餘物，其中用3/1環己烷/EtOAc混合物洗脫。由此獲得呈無色漆形式之（2S)-2-[(S)-(3,4-二氯苯基）{[(1_ (第三丁氧基羰基吲唑_5_基）胺甲醯基]氧}甲基]六氫。比咬-1-曱酸第三丁基酯（0.215 g)且獲得呈白色發泡體形式之（2S)-2-[(R)-(3,4-二氣苯基）{[(1_(第三丁氧基羰基卜丨/^吲。圭-5-基）胺曱醯基]氧}甲基]六氫吡啶-丨·曱酸第三丁基酯 (0.434 g)。（Μ-Η)·=617。實例38b : (S)-(3,4二氣苯基）[(2s)·六氫咕啶_2_基I甲基 1丑-吲唑-5-基胺基曱酸酯向配備有磁力攪拌器之圓底燒瓶中引入（2S)-2-[(S)-(3,4-二氣苯基）{[(1-(第三丁氧基羰基）-1//-吲唑-5-基）胺甲醯基] 氧}甲基]六氫吡啶-1-曱酸第三丁基酯（0.269 g)及存於二氧雜環己烷中之4 N HC1溶液（4 mL, 15.9 mmol)。在RT下將反應混合物攪拌過夜然後藉由在RP下蒸發來濃縮。用二異 131179.doc -97- 200909425 丙醚（10 mL)吸收由此獲得之殘餘物且經由燒結漏斗過濾所得固體’用二異丙醚（2x5 mL)洗滌並在RP下乾燥。由此獲得0.169 g呈鹽酸鹽形式之（S)-(3,4-二氣苯基）[(2S)-六氫 "比啶-；2-基]甲基1//_吲唑_5_基胺基曱酸酯。（M_h)+=419, m.p. = 194°C(鹽酸鹽）。[a]D2<rc=+46.5°±1.0 (MeOH) 4 NMR (DMSO，400 MHz): δ (ppm)自 1.35 至 1.82 (m，6H) ; 2.91 (m，1H);自 3_25 至 3.75 (局部遮蔽 m，2H) ; 5·70 (d，J=9.0 Hz，1H) ; 7.37 (dd，J=2.0及 9.0 Hz，1H) ; 7.46 (m，2H); ( 7.74 (m, 2H) ; 7.83 (寬峰 s，ih) ; 7.99 (s，1H);自 8.92 至 9_20 (m，2H) ; 9.92 (寬峰 s，1H)。實例38c : (R)-(3,4_二氣苯基）[(28)_六氫吡啶_2_基】甲基 1丑-吲唑-5-基胺基甲酸酯化合物係根據實例3此以（2S)_2_[(R)_(3,4二氣苯基）{[(卜 (第二丁氧基羰基）-1好-吲唑-5-基）胺曱醯基]氧}甲基]六氫 °比咬_1·甲酸酿起始來製備。（M-H)+=419，m.p. = 264〇C(鹽酸鹽）。[a]D2〇c=_4 〇。±〇 6 。nMR (DMS〇，4〇〇 ΜΗΖ): δ (Ppm)自1·30至 1·82 (m，6H); 2.91 (p, 1H);自 3·25 至3·75 (局部遮蔽 m，2H) ; 6.06 (d，J=4.0 Hz，1H); 7.41 ⑽，J = 2·0及8.5 Hz，2H); 7.50 (d，J = 8.5 Hz，1H); 7.68 (寬峰S，1H); 7·73 (d，J=8.5 Hz，1H); 7.89 (寬峰 s, 1H)，8.〇〇 (S，1H) ; 8.80 (m，1H) ; 9.20 (m，1H) ; 10.05 (寬峰 s，1H)。實例39 .⑻·(3·Ί_氧苯基）[(2R)·六氩吼咬-2-基]甲基 1及_°引唾-5-基胺基甲竣酿及（R)_(3氣_5_1苯基川2r)六氮 131179.doc -98- 200909425 吼啶-2-基】甲基吲唑_5_基胺基曱酸酯實例39a : (2R)_2-[(S)-(3-氣-5-氟苯基）{[(1-(第三丁氧基羰基）-1丑·吲唑_5_基）_胺曱醢基]氧丨甲基】六氫吡啶4甲酸第三丁基酯化合物係根據實例3 8a中所述以（2R)-2-[(S)-(3_氣_5氟苯基）（經基）曱基]六氫吡啶_ 1 -曱酸第三丁基酯⑺ ㈡g，1.74 mmol)起始來獲得。（m-H)-=601 實例39b : (2R)-2-[(RH3-氣-5-氟苯基）{[(1-(第三丁氧基羰基）-1开-巧丨唾·5_基）胺曱醯基】氧丨甲基丨六氫咣啶4曱酸第三丁基酯根據實例38a中所述以（2R)-2-[(R)-(3-氯氟笨基）_(經基）_甲基]六氫吡啶-1-曱酸第三丁基酯（0.6 g，〗·74 mm〇1)起始來獲得。（Μ-Η)·=601 實例39c : (S)_(3_氣_5_氟苯基）【(2幻_六氫吡啶2基】甲基 l/y-e弓丨唑-5-基胺基甲睃酯化合物係根據實例3 8b中所述以實例39a中所製備（2R)_2-[(S)-(3-氣-5-氟苯基）{[〇·(第三丁氧基羰基）_17/_吲嗤_5_基）胺甲醯基]氧}甲基]六氫吡啶-1 —甲酸第三丁基酯（〇 5 g， 0.83 mmol)起始來獲得。（M_H)+=4〇3，mp^24〇°c(鹽酸鹽）’ [a]D20c=-8.0o±0.6 (MeOH) NMR (DMSO，400 MHz): δ (ppm)自。。至！ 82 (m，6H) ; 2.92 (m, 1H) ; 3.30 (m，1H) ; 3.63 (m, 1H) ; 6.09 (d，J=3.5 Hz，1H) ; 7.27 (寬峰 d，J=9.0 Hz，1H) ; 7.37 (寬峰 s，1H) ; 7.42 (dd，J=2.0 及 8.5 Hz，1H) ; 7.48 (局部遮蔽 m，1H) ; 7.50 (d，J = 8.5 Hz， 131179.doc •99· 200909425 1H) ; 7.89 (寬峰 s，1H) ; 8.00 (s，1H) ; 8.80 (m，1H) ; 9·23 (m，1H) ; l〇_〇5 (寬峰 s，1H) ; 13.0 (寬峰 m，1H)。實例3% : (R)-(3-氣-5-氟苯基）[(2R)-六氫吡啶-2-基]甲基 1丑-吲唑_5_基胺基甲酸酯化合物係根據實例38b以實例39b中所製備（2R)-2-[(R)-(3-氯-5-氟苯基）{[(1-(第三丁氧基羰基）-1//-吲唑-5-基）胺曱醯基]氧}甲基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯（0.144 g，0.238 mmol)起始來獲得。（m-H)+=403，m.p.約 20(TC(鹽酸鹽）， [cx]D2(rc=-57.7o±1.0 (MeOH) 4 NMR (DMSO, 400 MHz): δ (PPm)自 1.36至 1.85 (m, 6H) ; 2_90 (m，1H);自 3.20至 3.73 (局部遮蔽 m，2H) ; 5.72 (d，J=9.0 Hz，1H) ; 7.35 (m， 2H) ; 7.42 (寬峰 s，1H) ; 7.50 (m，2H) ; 7.84 (寬峰 s，1H); 8.00(8，1叩；自8.80至9.10(111，211);9.86(寬峰8，111); 12.8 (寬峰 m，1H)。實例40 : (R)-(3-氯-5·氟苯基）[(2S)-六氫咐•啶_2·基1甲基 1好-吲唑-5-基胺基甲酸酯實例40a : (2S)_2-[(R)-(3-氣-5-氟苯基）{[(1·(第三丁氧基羰基）-1孖-吲唑_5_基）-胺甲醯基]氧}甲基】六氫*比啶-1·甲酸第二丁基醋根據實例38a中所述以（2S)-2-[(R)-(3-氯-5- I本基）-(經基）·曱基]六氫吡啶-1·甲酸第三丁基酯（0.2 g，〇.58 mmol)起始來獲得。（M-H)+=601. 實例40b : (R)-(3-氯-5-氟苯基）[(2S)_六氫咕咬-2-基]甲基 1孖_吲唑-S-基胺基甲睃酯 131179.doc • 100- 200909425 化合物係根據實例3 8b中所述以實例40a中所製備（2S)-2-[(R)-(3-氯-5-氟苯基）{[〇_(第三丁氧基羰基吲唑_5_基）胺曱醯基]氧}甲基]六氫吡啶-1 -甲酸第三丁基酯（0.130 g, 0.215 mmol)起始來獲得。（m-H)+=403，m.p.約 22(TC(鹽酸鹽）’ [a]D2〇c=+14.0。（MeOH)。]H NMR (DMSO，400 MHz): δ (ppm)自 1.30至 1.85 (m，6H) ; 2.93 (m，1H) ; 3.31 (m，1H) ; 3.65 (m，1H) ; 6.09 (d，J=4.0 Hz，1H) ; 7.27 (寬峰 d，J=9.0 Hz, 1H) ; 7.35 (寬峰 s，1H) ; 7.42 (dd，J=1.5 and 8.5 Hz，1H) ; 7.50 (m，2H) ; 7.90 (寬峰 s, 1H) ; 8.00 (s， 1H) ; 8.71 (m，1H) ; 9.15 (m，1H) ; 10.05 (寬峰 s，1H); 13.0 (寬峰 m，1H)。實例41 : 3-{[(l丑-吲唑_5-基胺甲醯基）氧][(2S)-六氩吡啶-2-基]甲基}苯甲酸乙酯實例4la : 5_[({[(2S)-l-(第三丁氧基羰基）六氩吡啶_2_ 基】[3(乙氧羰基）苯基】甲氧基}-羰基）胺基】-1开-吲唑甲酸第三丁基酯向配備有磁力攪拌器之單頸燒瓶中引入溶於乙腈（85 mL)中之（25·)-2-{[3-(乙氧幾基）苯基](經基）甲基}六氫η比咬_ 1-甲酸第三丁基酯（4.7 g，12.8 mmol)以及Ν，Ν'-二琥珀醯亞胺基碳酸酯（13.1 g，51 mmol)。然後添加三乙胺（8.95 mL, 64 mmol)且將反應介質攪拌4小時在20°C左右之溫度下。將反應介質濃縮至乾燥，用飽和碳酸氫鈉水溶液（50 mL) 吸收蒸發殘餘物且用EtOAc(每次40 mL)萃取兩次。藉由經由燒結漏斗過濾有機相來去除持續性不溶物質。用MgS04 131179.doc -101 · 200909425 乾燥濾液’將其過濾且在RP下濃縮至乾燥而獲得經活化中間體。向配備有磁力攪拌器之第二單頸燒瓶中引入存於 DCM (125 mL)中之5-胺基引唑小甲酸第三丁基酯（3 g， 12.8 mmol)及三乙胺（2.7 mL，19.1 mmol)。在約 1〇分鐘内將溶於DCM (40 mL)中之經活化中間體傾倒入此溶液中。在20 C左右將反應介質攪拌丨6小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液（80 mL)水解介質，藉由沈降分離各相且用dcm (3 0 mL) 再萃取水相。用MgS〇4乾燥經合併有機萃取物，將其過濾且在RP下濃縮至乾燥。在42〇 g粒徑為15_4〇 pm且含於直徑5 cm管柱中之矽膠60上層析所分離石榴紅色油，其中在 0.6巴氬之超壓下用7/3v/v環己烷/EtOAc混合物洗脫。蒸發部分獲得呈白色發泡體形式之1.53 g 5-[({[(25>1-(第三丁氧基羰基）六氫。比啶-2-基Π3-(乙氧羰基）苯基]-曱氧基}羰基）胺基]-1//-吲唑-1-甲酸第三丁基酯。（Μ_Η)-=62ΐ。ιΗ NMR (DMSO，400 MHz): 70%-30%同分異構體混合物，δ (ppm)自 0.98 至 2.00 (m，27Η) ; 2.98 (m，1Η) ; 3.90 (寬峰 m， 1H) ; 4.33 (q，J=7.5 Hz，2H) ; 4.50 (寬峰 m，1H) ; 6.09 (d， J=10.0 Hz, 0.7H) ; 6.23 (寬峰 d，J=9.0 Hz, 0.3H) ; 7.50 (t， /=7.5 Hz，0.7H) ; 7.58 (m, 1.3H) ; 7.68 (寬峰 d，J=7.5 Hz， 0.7H);7.75(t,d，J=7.5Hz，0.3H);|7.85l8.00(m， 3H) ; 8.04 (寬峰 s，〇.7H) ; 8.08 (寬峰 s, 〇_3H) ; 8.32 (s， 0.7H) ; 8.34 (s，0.3H) ; 9.82 (寬峰 m, 0.3H) ; 10.1 (s, 0.7H)。實例4lb : 3-{[(l仏吲唑_5_基胺甲醢基）氧】[(2S)·六氫吡啶- 131179.doc .102· 200909425 2-基]甲基}苯甲酸乙醋化合物係根據實例38b中所述以實例41a中所製備5_ [({[(2S)-l-(第三丁氧基獄基）六鼠°比°定-基][3-(乙氧基）苯基]曱氧基}羰基）胺基]-1//-吲峻-卜甲酸第三丁基醋起始來獲得，且其中授拌4小時而非過夜。（M_H)+=423，m.P. 約 174°C(鹽酸鹽）。NMR (DMSO，400 MHz): δ (ppm)自 1.20 至 1.80 (m，9H) ; 2.96 (m，1H) ; 3.34 (m，1H) ; 3,68 (m, 1H) ； 4.35 (q, J=7.5 Hz, 2H) ； 5.74 (d, J=9.0 Hz, 1H)； 7.38 (dd，J=2.5及 8.5 Hz，1H); 7.47 (d, J=8.5 Hz，1H); 7.62 (t，*7=7.5 Hz，1H) ; 7.72 (寬峰 d, «7=7.5 Hz，1H) ; 7.83 (寬峰 s，1H);自 7.94 至 8_05 (m，3H) ; 9.13 (寬峰 m，2H); 9.92 (寬峰 s，1H) ; 13.1 (寬峰 m，1H)。實例42 : {3-[(4-第三丁基苯基）胺甲醯基】苯基}[(2S)-六氩吡啶_2_基】甲基1孖-吲唑-5-基胺基曱酸酯實例: (2S)-2-{[(l开-吲唑-5-基胺甲醢基）氧]丨3-(甲氧基羰基）苯基]甲基}六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯向配備有磁力攪拌器之單頸燒瓶中引入實例41 a中製備之5-[({[(25>1-(第三丁氧基羰基）六氫吼啶-2-基][3-(乙氧叛基）苯基]甲氧基}羰基）胺基]_17/_吲唑_丨-甲酸第三丁基酯 (1_52 g，2.4 mmol)及單水氫氧化鋰u 5 i mg，3 6 mmol)、甲醇（25 mL)及THF (25 mL)。在20°C左右將反應介質攪拌64 小時’其後在RP下將其濃縮至乾燥。用蒸餾水（3〇 mL)吸收蒸發殘餘物且用i N HC1 (3 6 mL)將整體pH調節至5左右凝、纟α所出現固體且藉由過濾來分離，用3 X 15 mL蒸館 131179.doc 200909425 水洗滌且在RP下乾燥。由此獲得1.14 g呈白色固體形式之 (2*S)-2-{[(l//-吲唑-5-基胺甲醯基）氧][3-(甲氧基羰基）苯基] 甲基}六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。（M+H)+=508。咕 NMR (DMSO，400 MHz): 70%-30%同分異構體混合物，δ (ppm)自 1.05 至 2.00 (m，15H) ; 2.98 (m, 1H) ; 3.86 (s， 2.1H) ; 3·87 (寬峰 m，1H) ; 3.88 (s，0.9H) ; 4.48 (寬峰 m， 1H); 6.08 (d，J=10.0 Hz，0.7H); 6.21 (寬峰 d，J=9.0 Hz, 0.3H);自 7.30 至 8.10 (m，8H) ; 9.50 (寬峰 m，0.3H) ; 9.82 (寬峰 m，0.7H) ; 12.9 (寬峰 m，1H)。實例42b : 3-{[(2S)-l_(第三丁氧基羰基）六氫吡啶_2-基】[(1丑-吲唑-5-基胺甲醢基）氧]甲基}苯甲酸向配備有磁力攪拌器之單頸燒瓶中引入（25)-2-{ [(1//-吲嗤-5-基胺曱醯基）氧][3-(曱氧基羰基）苯基]甲基丨六氫D比啶_ 1-甲酸第三丁基酯（1.14 g，2.24 mmol)及單水氫氧化鋰（293 mg，6.9 mmol)、甲醇（5 mL)、THF (5 mL)、及水（5 mL)。在約20 C下將混合物攪拌1 6小時，其後在rP下將其濃縮至乾燥且用蒸顧水（30 mL)吸收殘餘物，然後用1 n HC1 (6.9 mL)將其pH調節至4-5左右。然後藉由過濾分離所形成沈澱物，用瘵餾水洗滌（直至洗滌用水為中性），實施抽吸過濾且在RP下乾燥而獲得丨.14 g呈白色固體形式之_ (第二丁氧基羰基）六氫吡啶_2_基][(1好_吲唑_5_基胺甲醯基）氧]曱基}苯曱酸。（M+H) =495, m.p 約 178。〇。iH NMR (DMSO, 400 MHz): 70%-30%同分異構體混合物：自j 〇〇至 2.00 (m，15H)，2.98 (m，1H) ; 3.90 (寬峰 m，1H) ; 4_47 (寬 131179.doc 104· 200909425 峰 m，m); 6.07 (d，J=10.0 Hz，〇7H); 62〇 (寬峰 d, j=9〇 Hz, 0.3H);自 7.30 至 7.67 (m，4H);自 7 8〇至 8 1〇 (m, 4H) ’ 9.52 (寬岭 m，〇.3H) ; 9.80 (寬峰 m，〇 7H) ; 12 9 (寬峰 m，1H)。實例42c : (2S)-2-({3-[(4-第三丁基苯基）胺甲醯基]苯基}[(1丑_吲唑-5-基胺甲醯基）氧卜甲基）六氫吡啶^甲酸第三丁基酯向配備有磁力攪拌器之單頸燒瓶中依次引入弘川^卜卜 (第二丁氧基羰基）六氫吡啶·2_基]吲唑_5_基胺曱醯基）氧]甲基}苯曱酸酯（580 mg, 1_17 mm〇1)、二甲基曱醯胺（25 mL)、4 -第二丁基笨胺（187 pL，1.17 mmol)、經基苯并三唆一水合物（174 mg，1.28 mmol)及 N-曱基嗎啉（326 μί，2.56 mmol)。在約20°C下將黃色溶液攪拌1〇分鐘，然後添加乙基-3-[3-(二甲胺基）丙基]碳二亞胺鹽酸鹽（247 mg, 128 mmol)且在約20 C下將反應介質攪拌16小時。在RP下濃縮至乾燥後，用蒸餾水（30 mL)與EtOAc (20 mL)之混合物吸收殘餘物。分離後，將水相用EtOAc(每次15 mL)萃取兩次。用蒸餾水（20 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液（15 mL)洗蘇經合併有機萃取物然後用飽和NaCl水溶液（1 5 mL)洗滌，用MgS〇4乾燥，過渡且在Rp下濃縮至乾燥。在45 g粒徑為 15-40 μηι且含於直徑2 cm管柱中之矽膠60上層析所分離殘餘物，其中在0.6巴氬之正壓下用3/2v/v EtOAc/環己烷混合物洗脫。蒸發部分獲得5 1 8 mg呈白色發泡體形式之（2S)-2-({3-[(4-第三丁基苯基）胺甲醯基]苯基吲唑_5_基胺 131179.doc •105- 200909425 曱醯基）氧]甲基）六氫吡啶_ 1 __曱酸第三丁基酯。（M+H)+= 626。NMR (DMSO, 400 MHz): 70%-30% 同分異構體混合物，δ (ppm)自 1.05 至 2.00 (m，24H) ; 2.99 (m，1H) ; 3.90 (寬峰 m，1H) ; 4.50 (寬峰 m，〇·7Η) ; 4·70 (寬峰 m，〇.3H); 6.10 (d，J=l〇.〇 Hz，0.7H) ; 6,24 (寬峰 d，J=9.0 Hz，0.3H); i7.3(^7.70(m，4H);7.38(d，J=9.0Hz,2H);7.68(d， >9.0 1^，211);自7.80至8.10(111，411);9.58(寬峰111， 0.3H) ; 9·82 (寬峰 m，〇·7Η) ; 10·15 (寬峰 s，0.7H) ; 10.25 (寬峰 s，0.3H) ; 12.95 (寬峰 m，1H)。實例42d : {3-[(4-第三丁基苯基）胺甲醯基]苯基六氫吼啶-2-基】甲基1丑-吲唑_5_基胺基曱酸酯向配備有磁力攪拌器之單頸燒瓶中引入（2*S)-2-({3-[(4-第三丁基苯基）胺甲醯基]苯基} 吲唑_5_基胺曱醯基）氧]甲基）六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯（500 mg，0.8 mmol)及 >谷於一乳雜環己烧中之4 Μ鹽酸（7.2 mL, 28·8 mmol)。在約 2〇°C下攪拌5小時後，在RP下將反應介質濃縮至乾燥且使固體殘餘物吸收於並懸浮於異丙醚（1 5 mL)中。藉由過濾分離出固體，用異丙醚洗滌，實施抽吸過濾且在rP下乾燥。由此獲得515 mg呈奶油色固體形式之{3-[(4-第三丁基苯基）胺甲醯基]苯基}[(25>六氫吡啶-2-基]甲基1//-吲唑-5-基胺基甲酸酯。（M+H)+=526，m.p_約214°C (鹽酸鹽）。4 NMR (DMSO，400 MHz): 70%-30%同分異構體混合物，δ (?卩111)自1.20至1.85(111，1511);2.99〇，1印；自3.25至3.80 (局部遮蔽 m，2Η) ; 5.78 (d，J=10.0 Ηζ，0.3Η) ; 6.16 (寬峰 131179.doc -106- 200909425 s，0.7H);自 7.35至 7·68 (m，4H) ; 7.37 (d，J=9.〇 Hz，2H); 7.70 (d，J=9.0 Hz，2H) ; 7.87 (寬峰 s, 0.3H) ; 7.91 (寬峰 s， 0.7H);自 7.93 至 8.08 (m，3H);自 8.63 至 9.25 (m，2H); 9.91 (寬峰 s，0.3H) ; 10.1 (寬峰 s，0.7H) ; 10.4 (s，0·3Η); 10.45 (s，0.7H) ; 13·0 (寬峰 m, 1H)。實例43 : [3-(苯胺基羰基）苯基][(25)-六氩咕啶-2-基]甲基 1好-"引唑-5-基胺基甲酸酯實例43a : (2^)-2-{[3-(苯胺基羰基）苯基】[(1丑-吲唑-5-基胺甲醯基）氧]-甲基}-六氩吡啶-1-甲酸第三丁基酯向配備有磁力攪拌器之單頸燒瓶中依次引入3-{[(25>1-(第三丁氧基羰基）六氫。比啶-2-基][(1/ί-吲唑-5-基胺甲醯基）氧]甲基}苯曱酸（300 mg，0.6 mmol)、二甲基曱醯胺（15 mL)、苯胺（56 μί，0.6 mmol)、羥基苯并三唑一水合物（89 mg，0.66 mmol)及 N-甲基嗎啉（168 μί，1.32 mmol)。在約 20°C下將黃色溶液攪拌10分鐘，然後添加1-乙基_3_[3·(二甲胺基）丙基]碳二亞胺鹽酸鹽（127 mg，0.66 mmol)且在約 20°C下將反應介質授拌16小時。在RP下濃縮至乾燥後，用蒸餾水（30 mL)與EtOAc (20 mL)之混合物吸收殘餘物。分離後’將水相用EtOAc(每次IS mL)萃取兩次。用蒸館水 (20 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液（15 mL)洗滌經合併有機萃取物然後用飽和NaCl水溶液（15 mL)洗滌，用MgS〇4乾燥，過濾且在RP下濃縮至乾燥。在30 g粒徑為15_4〇 ^爪且含於直徑2 cm管柱中之矽膠60上層析所分離殘餘物，其中在0.6巴氬之正壓下用l/iv/v環己烷/Et0Ac混合物洗脫。蒸 131179.doc •107· 200909425 發部分獲得226 mg呈無色漆形式之（2幻_2_{[3_(苯胺基羰基）苯基][(1丹-吲唑-5-基胺曱醯基）氧]曱基}六氫吡啶曱酸第三丁基酯。（M+H)+=570。iH NMR (DMS〇, 4〇〇 MHz): 70%-30%同分異構體混合物，δ (ppm)l uo至2.〇〇 (m， 15H)，2.99 (m，1H)，3.90 (寬峰 m，iH) ; 4.50 (寬峰 m， 1H) ; 6.10 (d，J=10.0 Hz，0.7H) ; 6.23 (寬峰 d，《/=9.0 Hz, 0.3印；7.11(111,111);自7.3〇至8.1〇(111,1211);9.50(寬峰 m，0.3H) ; 9.80 (寬峰 m, 0.7H) ; ι〇·2 (寬峰 s，〇.7H) ; 10.3 (寬峰 s, 0.3H) ; 12.9 (寬峰 m，1H)。實例43b : [3-(苯胺基羰基）苯基][(2S)_六氩u比啶_2-基]甲基 1丑-吲唑-5-基胺基甲酸酯向配備有磁力攪拌器之單頸燒瓶中引入（25>2-{[3-(苯胺基羰基）苯基][(1//-吲唑-5-基胺甲醯基）氧]甲基}六氫吼„定_ 1-曱酸第三丁基S旨（345 mg, 0.6 mmol)及溶於二氧雜環己烧中之4 Μ鹽酸（5.5 mL，21.8 mmol)。在約20。(：下攪拌5小時後，在RP下將混合物濃縮至乾燥且使固體殘餘物吸收於並懸浮於異丙醚（1 5 mL)中。藉由過濾分離出固體，用異丙醚洗滌’實施抽吸過濾且在RP下乾燥。由此獲得340 mg呈奶油色固體形式之[3-(苯胺基羰基）苯基Π(2幻-六氫吼啶-2-基]甲基1//-吲唑-5-基胺基曱酸酯。（M+H)+=470，m.p.約 150°C(鹽酸鹽）。4 NMR (DMSO, 400 MHz): 70%-30% 同分異構體混合物，δ (ppm)自 1.20 至 1.85 (m，6H); 3·〇〇 (m, 1 Η);自 3.30 至 4.3 5 (局部遮蔽 m，2H) ; 5.78 (d，《7=10.0 Hz，0.3H) ; 6.16 (寬峰 s，0.7H) ; 7.11 (t，/=7.5 Hz，1H);自 131179.doc 108- 200909425 7.33 至 7.69 (m, 4H) · 7 π / )’ 7·37 (t，《/=7.5 Hz, 2H) ; 7.80 (d, J_7-5 Hz, 2H)，7 r 皆 1欠 • y (¾ 峰 s，〇.3H) ; 7.91 (寬峰 s，0.7H); 自 7.9 3 至 8. 〇 8 (m 3 u、. A 0 ’ ）’自 8.60 至 9.30 (m，2H) ; 9.92 (寬峰 s, 0_3H) , 10.1 (寬峰 s 〇〇.7H) ; 10.4 〇.3H) ; 10.45 (s, 0.7H)，13.0 (寬峰 m，。實例44 : (S)-(3·三龜甲λ甘* 氣甲基苯基）[(2S)-六氩啦啶-2-基]甲基 1丑-吲唑-5-基胺基曱酸酯

實例44a (2S)_2_【(s)-(3-三氟甲基苯基）{[(1-(第三丁氣基幾基）1丑5|唾基）胺甲酿基】幻甲基]六氮吼咬小甲酸第三丁基酯. 化。物係根據實例叫中所述以（2s)_2_[⑻_(3_三氟甲基本基)(羥基)曱基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2 g，5.56 mmol)起始來獲得。（M+H)+=619。實例44b : (S)_(3-三氟甲基苯基）丨(2S)-六氫”比啶_2_基]甲基 1/Γ-吲唑-5-基胺基甲酸酯化合物係根據實例3 8b中所述以實例44a中製備之（2s)-2-[(S)-(3-二氟甲基苯基）{[(1_(第三丁氧基幾基w丹·吲唑_ 5yl)胺甲醯基]氧}甲基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯（1.2 g, 1.94 mmol)起始來製備。（M+H)+=419, mpi19〇t(鹽酸鹽）。NMR (DMSO, 400 MHz): δ (ppm) i.28-1.55 (m， 3H) 1.58-1.81 (m，3h) 2.94 (m，1H) 3.34 (m, 1H) 3.61 (局部遮蔽 m，1H) 5.77 (d，/=8.8 Hz, 1H) 7.37 (dcW=8.8, 2.0 Ηζ，1Η)7·47(Α·/=8.8ΗΖ，1Η)7·71(υ=7.6Ηζ,1Η)7.75-7.86 (m，4H) 7.98 (s，1H) 9.01- 9.39 (寬峰 m, 2H) 9.99 (寬 131179.doc -109- 200909425 峰 S，1H) 12.99 (寬峰 m，1 Η)。實例45 : (s)-(3·碘苯基）[(2S)-六氫吼啶-2-基】甲基1丑-吲唾-5-基胺基甲酸酯實例45a : (2S)-2-[(S)-(3-碘苯基）{[(1-(第三丁氧基羰基）- 1好-吲唑-5-基）胺曱醯基】氧}甲基】六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯. 化合物係根據實例38a中所述以（2S)-2-[(S)-(3-碘苯基）（羥基）甲基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯（0.85 g, 2.(Μ mmol)起始來獲得 ^ (m+h)+=677。實例45b : (S)-(3-碘苯基）[(2S)-六氫0比啶基】甲基1开-吲唑-5-基胺基甲酸酯化合物係根據實例38b中所述以實例45a所製備（2S)-2-[(S)-(3-破苯基）{[(1_(第三丁氧基羰基兴丨开-吲唑_5_基）胺甲醯基]氧}曱基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯（0.57 g，0.84 mmol)起始來獲得。（m+h)+=477，m.p.約 126°C(鹽酸鹽）， [a]D20c=+54.2° + 〇.9 (MeOH)。4 NMR (DMSO, 400 MHz): δ (ppm) 0.97-1.33 (m, 4H) 1.48 (m, 1H) 1.69 (m, 1H) 2.26 (寬峰 m, 1H) 2.47 (局部遮蔽 m，1H) 2.78 (m，1H) 2.99 (m, 1H) 5.35 (d，J=7,9 Hz, 1H) 7.18 (t, «7=7.8 Hz, 1H) 7.34 (dd, /=8.8, 2.0 Hz, 1H) 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1H) 7.44 (d5 7=8.8 Hz, 1H) 7.67 (d, /=7.8 Hz, 1H) 7.73 (s, 1H) 7.84 (s, 1H) 7.95 (s，1H) 9.72 (寬峰 s，1H) 12.91 (寬峰 s, 1 H)。實例46 : (S)_(3-溴苯基[(2S)-六氩吡啶基】曱基1//-吲唑基 I3ll79.doc •110- 200909425 胺基甲酸酯實例46a : (S)-2-[(S)-(3-溴苯基）-(1丑·吲唑_5_基胺甲醢基氧）-甲基】六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯化合物係根據實例38a以（S)-2-[(S)-(3-漠苯基）經甲基]六氫°比咬-1-甲酸第三丁基酯（0.34 g, 〇,92 mmol)起始來製備。（M+H)+=629。實例46b : (S)-(3-溪苯基【(2S)-六氫吡啶基]甲基1仏丨唑基胺基曱酸酯 Γ 化合物係根據實例38b以（S)-2-[(S)-(3-溴苯基）-(1//-吲。坐-5-基胺甲醯基氧）曱基]六氫吡啶_丨-甲酸第三丁基酯 (0.248 g，〇·39 mmol)起始來製備。（m+H)+=429，m.p.約 182°C(鹽酸鹽），[a]D2(rc=+77.7°±1.4 (MeOH)。4 NMR (DMSO, 400 MHz)： δ (ppm) 1.29-1.48 (m, 3H) 1.56-1.80 (m，3H) 2.91 (m，1H) 3.33 (m，1H) 3.60 (局部遮蔽 m，1H) 5.68 (d, J=9.2 Hz, 1H) 7.37 (dd, /=8.8, 2.0 Hz, 1H) 7.40- (7.50 (m，3H) 7.63 (dt, «7=7.4, 1_5 Hz，1H) 7.67 (寬峰 s，1H) 7·85 (寬峰 s，1H) 7.98 (s，1H) 8.81-9.12 (寬峰 m，2H) 9.86 (寬峰 s，1H) 12.94 (寬峰 m，！ H)。實例47 : (s)-(3_環己基胺甲醯基苯基）_(s)_六氫吼啶_2基甲基（1丑Us-基）胺基甲酸酯管例 47a . · (S)-2-[(S)-(3-環己基胺甲醯基苯基）（1丑·吲唑_s_ 基胺甲醮基氧）_甲基】六氫β比咬-1-甲酸第三丁基酯产化合物係根據實例44a以3-{ [(2S)-1 -(第三丁氧基羰基）六虱吡°疋基]-[(1好-吲唑-5-基胺甲醯基）氧]甲基}苯甲酸（0.3 g， 131179.doc 200909425 0.6 mmol)及環己胺（70 pL，0.6 mmol)起始來製備。獲得呈白色固體形式之（S)-2-[(S)-(3-環己基胺甲醯基-苯基）_(1/7_ 0引°坐-5-基胺甲醢基氧）甲基]-六氫吼。定_1_甲酸第三丁基酉旨 (310 mg)。（M+H)+=576 實例47b : (S)-(3-環己基胺甲酿基苯基）_(s)六氩n比咬_2_基甲基（1及-吲唑-5-基）胺基甲酸酯化合物係根據實例44b以（S)-2-[(S)-(3-環己基胺甲醯基-苯基）-(1好-吲唑-5-基胺甲醯基氧）甲基]六氫„比啶_丨_甲酸第三丁基醋（0.31 g，0.54 mmol)起始來製備。由此獲得呈鹽酸鹽开》式之（S)-(3-環己基胺甲醯基苯基）_(s)_六氫d比咬_2_ 基曱基（1H-吲唑-5-基）胺基曱酸酯（3〇4 mg)。（M+H)+= 476 ； ]H NMR (DMSO, 400 MHz): δ (ppm) 1.13 (td, /=12.0, 8.8 Hz, 1H) 1.22-1.52 (m, 7H) 1.56-1.89 (m, 8H) 2.95 (m，1H) 3.35 (m，1H) 3.47-3.83 (局部遮蔽 m，2H) 5.70 (d, J=9A Hz, 1H) 7.37 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H) 7.46 (d，《7=8.8 Hz, 1H) 7.52 (d, J=7.6 Hz，1H) 7.57 (寬峰 d， •/=7.6 Hz，1H) 7.84 (寬峰 s，1H) 7.89 (dt, J=7.6，1.7 Hz, 1H) 7.93 (寬峰 s，ih) 7.97 (s，1H) 8.33 (d，J=7,9 Hz，1H) 9.00-9.18 (寬峰 m，2H) 9 92 (寬峰 s，m) l2 73 (寬峰 m，i H)。實例48 : (7-氣-1丑-吲唑_5_基）_(s) (3,4二氣苯基）(s)六氫 0比啶-2-基甲基胺基甲酸酯實例48a: 7-氟硝基-吲唑在配備有磁力棒之三頸燒瓶中使：氟—丨不吲唑（5,15 g， 131179.doc -112- 200909425 37.8 mmol)溶於50 mL濃硫酸中且使混合物冷卻至約。逐份添加硝酸卸（3.95 g，39 mmol)。在〇。〇下攪拌4小時後，將混合物傾倒至600 g冰上。升溫至rt後，過渡由此獲得之沈澱物且用水洗滌。然後用碳酸氫鈉水溶液吸收所分離固體並用EtOAc萃取（3 XI 〇〇 mL)。用水洗滌有機相，用MgS〇4乾燥’過渡並濃縮至乾燥。藉由在氬壓力下於石夕膠上層析（洗脫液：80/20 EtOAc/環己烷）來純化蒸發殘餘物而獲得1 g 7-氟-5-硝基-1/7-吲唑。（m+H)+=182。實例48b : 5-胺基-7-氟-1H-吲唑在400 mg Pd-炭（10%)及80 mL甲醇存在下將7_氟_5_硝基-1H-吲唑（1 g，5.5 mm〇i)引入Parr燒瓶中。將混合物置於 1巴H2之壓力及25 C下直至達到氫之理論消耗率。然後藉由經由Clarcel床過濾反應介質來去除觸媒，且用甲醇沖洗。.將濾液濃縮至乾燥而獲得800 mg呈暗紅色油形式之 5-胺基吲唑，其係未經進一步純化即加以使用。 (M+H)+=152 〇實例48c . 5-胺基-7-氟吲嗅-i_甲暖第三丁基酯化合物係根據實例i 8b以5-胺基-7_氟·丨扒吲唑（8〇〇 mg， 5.2 mmol)起始來製備。（m+h)+=252。實例48d : (S)_2_[(S)_(3,4_二氣苯基）(7氟_1H吲唑_5基胺甲醯基氧甲基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯化合物係根據實例38aU 5_胺基_7_氟吲唑_丨_甲酸第三丁基酯（0.12 g，0.48 mmol)及（2S)-2-[(3,4-二氣苯基）（羥基）甲基]六氫吡啶-丨_甲酸第三丁基酯（215 mg，〇 6 mm〇i)起始來 131179.doc -113 - 200909425 製備。（M+H)+=537。實例 48e : (7-氟-1H-吲嗤-5_ 基）-(S)-(3,4-二氱苯基）-(§)_ 六氫吡啶-2-基曱基胺基甲酸酯

向配備有磁力攪拌器之圓底燒瓶中引入二氣苯基）(7-氟-li/-吲唑-5-基胺甲醯基氧）曱基]六氫D比咬_ 1-曱酸第三丁基酯（16 mg，0.03 mmol)，以及存於乙驗中之 1 M HC1溶液（100 μί，0.11 mmol)及二氧雜環己烷〇以）。在RT下將混合物攪拌過夜然後在RP下藉由蒸發來濃縮。用乙醚吸收由此分離之殘餘物（3x3 mL)，其中在每次吸收中去除上清液。然後在通風櫥中乾燥所獲得固體。由此獲付呈鹽酸鹽形式之（7-乱-1 。引π坐-5 -基）4_二氣苯

基）-(s)-六氫吡啶-2-基甲基胺基甲酸酯。（M+H)+=437。lH NMR(DMSO,400 MHz):3(ppm)l37_148(m 3H)153_ 1.82 (m, 3H) 2.92 (m, 1H) 3.33 (m, iH) 3.68 (m, 1H) 5.73 (d, ,=9.1 Hz, 1H) 7.31 (dd, ,= 12.3,1.0 Hz, !H) 7.45 (dd, •7=8.3, 2·0 Hz，1H) 7.65 (d，J=1 〇 Hz，ih) 7 72 7 78 (m， 2印8.12(〇=3.4沿，叫8.76_9〇4(寬峰111，211) 9 99 (寬峰 s，1H) 13.60 (寬峰 m，1 H)。實例49 : (7•氣-1…I基)卿氣-5·氣苯咖^ 氫啦啶-2-基甲基胺基甲酸酯實例 49a:(S)-2_[(S)-(3-“·氣苯基)… 胺甲酿基氧)-甲基】六氫Μ小甲暖第三丁基醋根據實例38a以實例48b中所制1 厅製備5-胺基-7-氟-1 //-吲唑 (0.45 g，2 mmol)及（2S)-2-『n 备广 U 氟苯基）（羥基）甲基]六 131179.doc •114· 200909425 氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯（0_89g，2 mm〇1)起始來製備。 (M-H)' = 5 19 實例49b : (7-氟-1丑·吲唑·5·基）-(8)_(3_氫_5_氟苯基）(s)六氩°比啶-2-基曱基胺基甲睃酯化合物係根據實例48b以（S)-2-[(SH3_氣-5_氟笨基Η7_ 氟-17/-吲唑_5_基胺甲醯基氧）曱基]六氫吡啶曱酸第三丁基酯（0.22 g，0.42 mm〇l)起始來製備。由此獲得呈鹽酸鹽形式之（7-氟-1//-吲唑-5_基）_(S)-(3_氯·5_氟苯基）_(s)-六氫吡啶-2-基甲基胺基甲酸酯。（M+H)+=421。丨^ (DMSO，400 ΜΗζ): δ (ppm) 1.38-1.52 (m, 3H) 1,56-1.81 (m，3H) 2·91 (m，1H) 3.33 (m，1H) 3.68 (局部遮蔽 m，1H) 5.72 (d’ J=8.3 Hz’ 1H) 7.26-7.37 (m，2H) 7.42 (寬峰 s，1H) 7.51 (dt, J=8.6, 2.3 Hz, 1H) 7.66 (d, J=\.3 Hz, 1H) 8.12 (d •/=3·4 Hz，1H) 8.78-9.31 (寬峰 m，2H) 10.10 (s，1H) 14.29 (寬峰 m，1 H)。實例5〇 : (6-氟-1丑·吲唑-5_基）_(8)_(3_氣_5_氟苯基）（s)六氫咐•啶-2-基甲基胺基甲酸酯實例50a : 5-胺基-6-氟-1/Γ-吲嗤_1_甲酸第三丁基酯化合物係根據實例l8b以5_胺基_7_氟_1/7_吲唑起始來製備（如 A. Takami 等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry 2004, 12(9)，2115-2137 中所述來製備）。（m+h)+=252 實例5〇b : (S)_2_[(S)-(3-氣-5-氟苯基）-(6-氟-1丑-吲唑-5-基胺甲醢基氧）-甲基】六氫吡啶·1_甲酸第三丁基酯根據實例38a以5-胺基-6-氟- 引嗤_卜曱酸g旨（ο.?〗笆 131179.doc • 115· 200909425 2.9 mmol)及（2S)-2-[(3-氣-5·氟笨基）（羥基）甲基]六氫吼啶_ 1-甲酸第二丁基醋（1 g，2.9 mmol)起始來製備。 (M+H)+=621 實例50c : (6-氟-lfT-吲唑-5-基）-(S)-(3-氯-5-氟苯基）-(S)-六氫吡啶-2-基甲基胺基甲酸酯化合物係根據實例38b以（S)-2-[(S)-(3-氣-5-氟苯基）-(6-氟-17/-吲唑-5-基胺甲酿基氧）甲基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯（0.58 g，0.93 mmol)起始來製備。（m+H)+=421，m.p. 約 220〇C(鹽酸鹽）。4 NMR (DMSO，400 MHz): δ (ppm) 1.34-1.53 (m, 3H) 1.62 (m, 1H) 1.75 (m, 2H) 2.92 (m, 1H) 3.31 (m, 1H) 3.66 (m, 1H) 5.69 (d, /=8.4 Hz, 1H) 7.35 (dd, /=8.3, 2.2 Hz, 1H) 7.39-7.45 (m, 2H) 7.51 (dt, /=8.4, 2.0 Hz，1H) 8.00 (d，*7=7.5 Hz，1H) 8.04 (s，1H) 9.07 (寬峰 m， 2H) 9.35 (s, 1H) 13.00 (寬峰 m，1 H)。測定AKT1之IC50 藉由HTRF來評估化合物之抑制潛能，HTRF係基於非輻射性能量轉移（FRET)之時差式螢光技術。用於該等研究中之蛋白質AKT1不含有普列克受質（Pleckstrin)蛋白同源結構域（PH結構域）。在位置473改含有天冬胺酸替代絲胺酸殘基，且含有疏水結構域之胺基酸。蛋白質AKT1係經殘基蘇胺酸308及激酶結構域之胺基酸上PDK1磷酸化。此璃酸化使AKT1之激酶活性被活化。以10 mM抑制劑溶液起始，取3 μΐ且將其置於含有27 μΐ 1 00% DMSO之96孔聚丙浠板中。將各種測試化合物進行 131179.doc -116- 200909425 一連串稀釋，其中取15 μΐ化合物並向其添加3〇 μΐ 1 〇〇% DMSO。最終，自每個濃度稀釋液各取3 μΐ轉移至含有存於3% DMSO中之97 μΐ反應緩衝液（Hepes 50 mM (pH 7.5)、MgCl2 10 mM(參照 Prolabo 25.108.238)、triton-X100 0.015°/〇(參照 USB 22686)、甘油 2.5%(參照 pr〇lab〇 24388-295)及 DTT 10 mM(參照 Sigma ultra D5545))之新分析板中ο 依下列方式添加各種反應組份：首先，將10 μΐ ΑΚΤ1蛋白質溶液置於黑色96孔聚丙稀板 (參照Costar 3694)中。然後添加1〇 μΐ抑制劑溶液。最終，藉由添加10 μΐ含有100 μΜ ΑΤΡ及1〇 μΜ生物素化肽之溶液來起始反應。此肽之序列係如下所述：生物素_ AAAGGGGGRPRAATFAE(參照 Neosystem SP000560)。然後用塑料薄膜覆蓋板’將其攪拌且最終在RT下培養30分鐘。最終藉由添加存於暴露緩衝液（Hepes_NaOH 100 mM、EDTA 133 mM、KF 400 mM、BSA 0.1%(pH 7.0))中之50 μΐ 16.7 nM標記別藻蘭蛋白XL665之抗生蛋白鏈菌素 (參照來自 cisbio-international之 611SAXLA)與 0.998 nM銪穴合物偶聯之抗磷酸-蘇胺酸抗體（61PTRKAZ cisbiointernational)之混合物來終止反應。在4。〇下培養過夜後’使用來自Tecan之Ultra Evolution分光光度計讀取分析板。機器設定如下：激發光320 nm，發射光620及665 nm，滯留時間1 50 ，積分時間為500 。所有測試皆重複實施兩次且計算兩次測試之平均值。 I31179.doc •117- 200909425 以下方式來計算各點之AF : R(比率）=計數665 nm/計數62〇 nm AR=R樣品空白 △ F0/〇 = (AR/R空白）χ 1 〇〇 △F%係藉由 Tecan Ultra Evolution機來計算。 IC50值係使用XLFit4軟體之方程式205來計算。針對S6K1之IC50之測定化合物針對S6K1之抑制潛能係在以HTRF(均相時差式勞光）格式磷酸化受質之酶測試中評估。人S6Ki (24_421) T412E蛋白係在sf21細胞中表現且係藉由在鎳螯合管柱上層析來純化。其係藉由PDK1來活化。測試包含兩個步驟，二者皆係在RT下實施。碌酸化反應在第一步驟期間發生且暴露步驟係在第二步驟期間實施。在酶與抑制劑之間（將5 μΐ 1 4.3 μΜ抑制劑或在反應介質中之濃度範圍介於14.3 μΜ至0.00024 μΜ之間或介於42.9 μΜ至0.00073 μΜ之間（以3為步長）添加至DMSO-ED 30% (vol/vol)中且將30 μΐ 2.9 ηΜ酶（或激酶緩衝液作為空白）添加至激酶緩衝液（HEPES/NaOH 50 mM、MgCh 20 mM、 DTT 1 mM、甘油 5%、Tween 20 0.0025%，pH 7·0)中）預培養30分鐘之後，藉由添加15 μΐ兩種受質（稱為GSK3且最終濃度為 0.4 μΜ之生物素-A-A-A-R-A-R-T-S-S-F-A-E-P-G(參照SP041404E Neosystem)及在激酶緩衝液中製備且最終濃度為30 μΜ之ATP)之混合物來觸發激酶反應。由此在培養階段期間獲得之化合物之最終濃度介於10 μΜ至0.17 ηΜ之 131179.doc -118- 200909425 間且酶濃度係2 nM。培養20分鐘後，終止反應且藉由添加 30 μΐ溶於暴露緩衝液（HEPES/NaOH 166.7 mM、EDTA 221.7 mM、KF 667.7 mM、BSA 0.167 %，pH 7.0)中之抗生蛋白鏈菌素 XL 665 Xlent(參照 611SAXLB Cis bio international)與銪穴合物偶聯之抗鱗酸-GSK3抗體（參照 64CUSKAZ Cis bio international)之混合物來起始暴露。反應係在黑色半孔板（參照3694 Costar)中發生。每次添加試劑後藉由在Heidolph Titramax 100機器上以 700-1000 rpm攪拌數分鐘來獲得反應介質之混合物。在於 4 °C下保持至少一夜至最多3夜後在TECAN Ultra Evolution 機器上實施讀取。讀取設定如下：激發波長為320 nm，發射波長為620及665 nm，時滯為150 μβ，積分時間為500 ps。對於每一點，如下所述計算AF% : R(比率）=計數 6 6 5 n m / §十數 6 2 0 n m 樣品-R空白 △ F%=(AR/R空白）χ 1 00 在培養階段期間於10 μΜ化合物存在下（預培養濃度為 1 4·3 μΜ)藉由酶活性抑制百分比之方式來評估化合物之活性之後藉由測定能抑制50%酶活性之活性化合物（在1 〇 μΜ 濃度下抑制％大於50%)之濃度（IC50)來對其實施再評估。 IC5 0值係藉由XLfit4 205方程之方式來計算。抗增殖活性之測定 a.經由納入[14C]·胸苷所量測MEF-IGF1鼠成纖維細胞之 131179.doc -119- 200909425 IGF1依賴性增殖之研究此測試基於在細胞分裂期間針對細胞週期之s期將[Μ(：]_ 胸苷納入細胞DNA中。此測試中所用細胞系為mef/3T3 Tet-Off純系18品系，其係藉由人類受體IGF1R在鼠 MEF/3T3 Tet-Off成纖維細胞中之穩定轉染來獲得。為量測IGF1依賴性細胞增殖，除去細胞中之血清且在可刺激 MEF-IGF1細胞增殖之生長因子IGF1存在下將其於無血清培養基中培養3天。將[C]·胸苦納入MEF_IGF1細胞中之測試在第1天，在Cyt〇star 96孔微量培養板（Amersham (GE) RPNQ0162)中於 200 μΐ 含有 ι〇〇/0胎牛企清（Fcs, TET- BD Biosciences Tet System Approved FBS US-Sourced，編號 8630-1)及 1°/。 PSG(盤尼西林（peniciUin)·鏈黴素 (Streptomycin)-麩胺醯胺（PSG)，Gibc〇編號 1〇378_〇16)之 EMEM 培養基（EMEM，Biowhittaker，編號 BE12-662F)中以 7500個細胞/孔培養細胞，且在37t：&5% c〇2下培養24小時。在第2天，在含有1% psg之無FCS EMEM培養基中洗蘇細胞，且在170 μΐ此無血清培養基中於pi及5% c〇2下將其培養24小時。在第3天，將細胞與1〇 y IGF1(2 μδ/ηι1 終濃度；重組人IGF-1 ’ R & D系統，編號291_G1)、1〇 μ1 (0.1 μ(3ι) [14C]-胸苷（NEN NEC-568)及 10 μΐ稀釋於二甲基亞砜（DMSO, Sigma D2650)中之高濃度測試分子一起培養。添加10 μΐ體積之20倍濃縮之分子溶液，最終體積為 200 μΐ，且DMSO之最終百分比為〇 1 %。在37。〇及c〇2 131179.doc -120- 200909425 下將經處理細胞培養72小時。[14c]-胸*之納入係以cpm單 ("十數/刀鐘）藉由在開始處理72小時内使用⑹⑽^咖輻射活性計數器（Perkin-Elmer)計數轄射活性來量化。將測試重複實施兩次。結果分析 i)計算每系列孔重複測試之平均值±sem.; U) 藉由製備無細胞、無IGF 1及未經處理之對照孔來計算本底雜訊；將此對照重複實施4次。在每次量測中皆去除本底雜訊；出）最大反應係自陽性對照孔獲得，該對照孔在IGF丨存在下含有未經處理細胞；將此對照重複實施4次； iv)最小反應係自陰性對照孔獲得，該對照孔含有無 IGF1且未經處理之細胞；將此對照重複實施4次； V) 分別使用該等最大（100%)及最小（0%)反應值將數據標準化而獲得由IGF 1誘導之增殖之抑制百分比； vi)展示每種分子之劑量反應曲線且計算每種分子之 I IC50值（誘導對納入[14c]-胸苷之50%抑制作用之藥物濃度）。IC50值係以XLfit軟體（IDBS，UK)使用公式205藉由線性回歸來計算。 b.經由使用CellTiter-GloTM測試分析細胞内ATP來實施的對人腫瘤MIA PaCa-2、C-433、LnCaP及MCF7細胞增殖之研究經由發光（ProMedia)量測細胞存活性之套組CellTiter-◦ “…係測定培養物中可存活細胞數量之勻相方法，其係 131179.doc 121 200909425 基於細胞中所存在ATP之量化，且其顯示代謝活性細胞之存在。此測試中所用細胞系係如下所述：MIA PaCa-2細胞（人胰腺癌細胞，ATCC，CRL-1420)、C-433細胞（人尤因氏 (Ewing)肉瘤細胞，DSMZ, ACC 268)、LNCaP 純系 FGC 細胞（人前列腺癌細胞，ATCC, CRL-1740)、MCF7細胞（人乳癌細胞，ECACC，編號86012803)。在含有10%胎牛血清 (FCS, Invitrogen Gibco，編號 10500-064)及 2 mM L-麩胺醯胺（Invitrogen Gibco，編號 25030-024)之 D-MEM 培養基 (Invitrogen Gibco，編號 419656-039)中培養細胞 MIAPaCa-2及LNCaP ;在含有10% FCS及2 mM L-麩胺醯胺之 MCCoy’s 5A培養基（Invitrogen Gibco，編號 26600-023)/ RPMI 1640(Invitrogen Gibco，編號 31870-025)(50/50)中培養C-433細胞；在含有10% FCS及2 mM L-麩胺醯胺之 EMEM 培養基（EMEM, Biowhittaker, Lonza，編號 BE12-662F)中培養MCF7細胞。經由發光量測評估細胞存活性：Cel丨Titer-GloTM測試

在第1天，在黑底96孔微量培養板（NUNC fluoronunc， Fisherbioblock 2311K)中以 1000 (C-433)、2500 (MCF7)及 10000(LNCaP及MIA PaCa-2)細胞/孔於135 μΐ全培養基中培養細胞，且在37°C及5% C02下培養3至6小時。然後將細胞與稀釋於二甲基亞砜（DMSO，Sigma D2650)中之高濃度分子一起培養。添加15 μΐ體積之10倍濃縮之分子溶液，最終體積為150 μΐ，且DMSO之最終百分比為0.1%。在37°C 131179.doc -122- 200909425 及5% C02下將細胞培養96小時。用分子處理4天後，根據製造商說明書（Kit Celltiter-Glo Luminescent, PROMEGA 編號G7571)來實施CellTiter-GloTM。簡言之，在RT下將細胞板平衡約30分鐘且添加100 μΐ/孔之Celltiter-Glo試劑。在RT下將細胞培養1小時用於細胞之溶解及信號之穩定。處理開始96小時後，使用發光計數器（Wallac)藉由以rlu單位（相對發光單位）量測發光來量化細胞内ATP。將測試重複實施六次。結果分析 i) 計算每系列孔重複測試之平均值：ts.e.m.; ii) 最大反應係得自含有未經處理細胞之陽性對照孔；將此對照重複實施12次； iii) 最小反應係得自無細胞且未經處理之陰性對照孔；將此對照重複實施6次； iv) 分別使用該等最大（1 〇〇%)及最小（〇%)反應值將數據標準化而獲得相對最大反應之百分比； v) 展示每種分子之劑量反應曲線且計算每種分子之 IC50值（誘導對納入[14C]-胸苷之50%抑制作用之藥物激度）。IC50值係以XLfit軟體（IDBS，UK)使用公式205藉由線性回歸來計算。表I展示生化活性，即對AKT1及S6K1之IC50值；在表π 中，展示某些化合物針對某些細胞系之抗增殖活性。據觀察端視細胞系’測試化合物之IC50值一般低於loooo nM。 131179.doc -123- 200909425 【®mjwwuooo(Nsos^<-sguI:uM 一s£w!AI!=l00ln#00I^<-'#0suI:CQ:HU00IV0^3I:v】I< S6K CQ PQ ffl CQ u U u U AKT1 CO < < < < < < CQ OQ < < CQ < 立體化學 CN) CN £ CN CN (N 04 CN CN (N <N S' <N cs π <N <N (N (N CN (S，2S),(R，2R) (S，2S)，(R,2R) (S,2S),(R,2R) Μ 5-NH-CO-NH- 6-NH-CO-NH- 5-NH-CO-NH- 5-NH-CO-NH- 5-NH-CO-NH- 5-NH-CO-NH- 5-NH-CO-NH- 5-NH-CO-NH- 5-NH-CO-NH- 5-NH-CO-NH- 5-NH-CO-NH- I 5-NH-CO-NH- 5-NH-CO-NH- I 5-NH-CO-NH- C? ffi X ffi X ffi X tsi 工 % * 9 * 9 « c? X K ffi ffi X X Μ αί ID S <D K ffi ffi K ffi ffi ch2-ch=ch2 <D <υ s (ϋ 2 0) s e? ffi X 3-C1, 5-F 3,4-Cl2 3-C1, 5-F fN u 士 ro 3,5-Cl2 X 3-C1, 5-F a X X fS Tf IT) 卜 00 〇> o — rn 2 -124- 131179.doc 200909425 ¢/) u u u

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131179.doc 表II 實例 IC50 [nM] MIA PaCa-2 MEF-IGF C-433 LNCap MCF7 3 10000 790 630 280 1100 4 3420 500 680 1200 2700 5 7100 <100 1415 6 2900 7 9320 280 5000 11 >10000 2922 13 1450 5120 15 2800 16 7790 17 2230 670 18 6100 290 1050 5800 20 10000 21 2820 861 22 5900 23 930 24 1300 860 25 366 288 611 1290 27 1500-7000 31 6250 1270 2940 4450 34 2910 600 35 3100 560 319 1050 36 10000 770 2232 37 2450 278 2370 38b 963 1786 1706 2403 46 546 500 600 1300 48 295 505 1350 1500 50 3164 128-

Claims

200909425 十、申請專利範圍： 1. 一種式⑴化合物：

其中： • E表示T述基團：

⑴具有式-NT-C〇-0·或-NT-CX-NT，-之基團，其中χ 表示=0或=S，且Τ及Τ'可相同或不同且獨立地選自Η或烧基或 (ii)形成5-或6-員式

環之基團 •其係在位置5或6經由-NT-或經由氮原子Nl與該叫丨嗤核連接； • R!代表一或多個取代基，當存在多個取代基時其彼此獨立地選自：齒素原子、烷基、烯基、炔基、齒代烷基、i代烷氧基、芳基、雜芳基、雜環烷基、環烷基 CN、-NRR、-〇R、_n〇2、_c〇〇r、_c〇NRR·、 -nrcor，基團； • R2代表氫原子或烷基、烯基或炔基； » R3代表一或多個取代基，當存在多個取代基時其彼此 j立地選自.函素原子、烧基、烯基、炔基、函代烧 ^ 芳基、雜芳基、環烧塞、雜環院基、-CN、 13】179.doc 200909425 -NRR1、-CF3、-OR、_N〇2、-COOR、-CONRR,、 -NRCOR'基團； • R4表示氫或鹵素原子或烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、-NR-CO-R·、-COOR、-NRR·、-CHO 或-CONR(OR’）基團； • R及R'可相同或不同且其彼此獨立地表示：氫原子或烷基、芳基、雜環烷基、環烷基或雜芳基； • η!代表自0至5之整數且n3代表自0至3之整數。 2. 如請求項1之化合物，其中E係選自-NH-CO-O-'-NH-CO-NH-、-NH-CS-NH-、-NH-CO-N-烷基-及-N-烷基-CO-NH-。 3. 如請求項1之化合物，其中E係選自：

4. 如請求項1至3中之一項之化合物，其中R,表示以下基團之一：-CH2NHR ; -CeC-R ;視需要經至少一個選自以下基團之取代基取代之苯基Ph : -CH2OR、-NHCOR、 -NHCH2R ; -COOH 或-COO 烧基；-CONHPh、可視需要在位置4經ιΒιι取代之苯基；-CF3 ; -〇CF3 ; -CONH-c-C6Hn 〇 5. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中r2代表曱基或烯丙基-CH2-CH=CH2。 6. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中r3表示鹵素原子或烧基。 131179.doc 200909425 如請求項6之化合物，其中該齒素原子係氟且該烷基係甲基。 8.如請求項丨之化合物，其中： • E係如請求項1、2或3中所定義； • Ri代表一或多個取代基，當存在多個取代基時，其彼此獨立地選自：鹵素原子及-COOR或-CONRR'基團； • R2代表氫原子或烷基或烯基； • R3代表鹵素原子； • I表示氫或函素原子或烷基、芳基、雜芳基、_nr_ CO-R1 或-NRR，基團； • R及可係相同或不同且彼此獨立地表示：氫原子或院基或芳基； • h代表自〇至5之整數且以代表自〇至3之整數。 9. 如請求項⑴^中任一項之化合物，其中^表示以下基團之一.甲基；·叫叫抑；視需要在位置4經 -S02NH2基團取代之1其·, m 本基，2·、3或4-吡啶基或苯并咪唑基；-NH-CO-Ph ; -ΝΗ2。 10. 如請求項1至3及8中任一頂夕於入从好丄 + 項之化合物，其中R4表示_CsC_ R基團，其中R表示芳基或雜芳基。 H·如請求項1G之化合物，其中該芳基係視需要在位置3或4 經既原子取代之苯基且該雜芳基係3“比咬基。 12·如請求項1至3及8中任一丁仕項之化合物，其中ηι=〇、i或2 及/或113=〇或1。 13.如請求項！之化合物，直 ” n-0 ’ R2代表氫原子或烷基或 131179.doc 200909425 稀基’ 〇3 = 0且R4代表氫原子或烷基。 14. 如凊求項13之化合物，其中R2係烧基且R4係氫原子，或另一選擇為尺2及尺4皆為烷基。 15. 如4求項1之化合物，其中代表齒素原子，r2代表氫原子或烷基，n3=〇aR4代表氫原子。 16. 如清求項15之化合物，其中n]=2J_RiR表氟及/或氯原子。 17·如請求们之化合物，其中ηι=〇, &代表氯原子或烧基， n3 = 0且R4代表芳基或雜芳基。 18. 如凊求項17之化合物，其中κ係視需要在位置4經 ο"%基團取代之苯基或2_、3_或4_d比啶基或苯并咪唑基。 19. 如請求们之化合物，其中ηι = 〇, &代表氯原子或烧基， nfO且&代表_CsC_R基團，R表示芳基或雜芳基。 2〇·如請求項19之化合物，其中尺係視需要在位置3或4經氟原子取代之笨基或2 - σ比Ό定基。 21. 如請求項匕化合物，其中ni=〇, R2代表氫原子或烧基， R3代表鹵素原子或烷基且R4代表氫原子或_NRR,4 _NR_ CO-R基團。 22. 如請求項21之化合物，其中&代表_nh2或基團_nhc〇_ Ph 〇 23·如請求項21或22之化合物’其中n3 = ijLR3係氟原子。 24.如請求項1之化合物，其中Ri係選自：烧基、稀基、炔基、齒代烷基、函代烷氧基、雜芳基、雜環烷基、環烷 131179.doc 200909425 基、CN、NRR,、OR、N02、COOR、CONRR，或 NRC0Ri 基團’ R2代表氫原子或烷基’ nfO且I代表氫原子。 25. 如請求項24之化合物，其中n〗 = l且R〗代表3-c〇〇Et、3-(：ΟΝΗ-(4-ιΒιι)Ρ1ι或 3-CONHPh。 26. 如請求項1之化合物，其中ni = 〇、1或2且Ri代表自素原子’尺2代表虱原子或烧基’ n3 = 〇或1且Rs代表鹵素原子， R4代表-NH2、-CH2CH2Ph、氫原子或烧基、芳基、雜芳基或-C = C-R基團’ R表示芳基或雜芳基。 27. 如請求項26之化合物，其中&代表在位置4g_s〇2NH2取代之苯基或2、3或4 -°比定基或苯并味σ坐基。 28. 如請求項26之化合物，其中I代表-C=C-R基團，r表示視需要在位置3或4經氟原子取代之苯基或3 - b比。定基。 29. 如請求項1至3及8中任一項之化合物，其中e表示_NH_ CO-O-或-NH-CO-NH-，其較佳在位置5經由-NH-與該吲。坐連接。 3 0· —種選自以下之化合物： • 1 引唾-5-基）-3-[(1-甲基六氫D比咬-2-基）（苯基）曱基]脲（（S，2S)，（R，2R；〇 • 1_(1只-。弓丨唾_6-基）-3-[(1-甲基六氫。比17定_2-基）（苯基）甲基]脲（（S,2S)，(R，2R)) • l_((S)-(3-氣-5-氣苯基）[(2S)-六氫吼咬-2-基]甲基卜3-(1H-吲唑-5-基）脲 • 1-{(§)-(3,4-二氣苯基）[(28)-六氫。比啶-2-基]甲基}_3- (1H-吲唑-5-基）脲 131179.doc 200909425 1-[(3-氯-5-氟苯基）（六氫。比啶-2-基）曱基]-3-(1 Η-吲唑-5-基）脲 l-{(R)-(3,4-二氣苯基）[(2R)-六氫"比啶-2-基]甲基}-3-(1H-吲唑-5-基）脲 l-{(S)-(3,5-二氯苯基）[(2S)-六氫吼啶-2-基]甲基}-3-(1H-吲唑·5-基）脲 l-{(S)-(苯基）[(2S)-六氫吼啶-2-基]甲基}-3-(1Η-吲唑-5-基）脲

1-{(R)-(苯基）[(2R)-六氫吼啶-2-基]甲基}-3-(1Η-吲唑- 5-基）脲 1 - {(S)-(苯基）[(2S)-1-稀丙基六氫吼咬-2-基]甲基}-3-(1H-吲唑-5-基）脲 1-[(3 -氯-5-氟苯基）（1-甲基六氫吼啶-2-基）甲基]-3-(1Η-°引唑-5-基）腺 4-[5-({[(1_甲基六氫°比啶-2-基）（苯基）甲基]胺甲醯基} 胺基）-1Η-吲唑-3-基]苯磺醯胺（（s，2S)，（R，2R)) ^[(1-甲基六氫吡啶-2-基）（苯基）甲基]-3-(3-吡啶-4-基-1H-吲唑-5-基）脲（（S，2S)，(R，2R)) 甲基六氫吼啶-2-基）（苯基）甲基]_3_(3-吡啶-3_ 基-1H-吲唑-5-基）脲（（S，2S)，（R，2R)) 1_[(1-甲基六氫吡啶-2-基）（苯基）甲基]_3_(3_0比啶-2_ 基-1H-吲唑-5-基）脲（（S，2S)，（R，2R)) 1-{(8)-(3,4-二氣苯基）[(28)-六氫》比啶_2-基]甲基}_3-(3-°比。定-4-基-111-吲峻-5-基）脲 131179.doc 200909425 • 1-[3-(1Η-苯并咪唑-2-基）-1Η-吲唑-5-基]-3-[(l-甲基六氫吼啶-2-基）（苯基）甲基]脲（（S，2S)，(R，2R)) • 3-甲基-5-({[(l-甲基六氫吡啶-2-基）（苯基）甲基]胺曱醯基}胺基）-1Η-吲唑（（S，2S),(R，2R)) • 1-(3-胺基-7-氟-1H-0引嗤基）-3-[(l -甲基六氫吼口定_2-基）（苯基）曱基]脲（(S，2S)，(R,2R)) • i-(7-氟-1//-吲。坐_5_基）_3_[(1-甲基六氫吼咬-2-基）（苯基）甲基]脲（（S，2S)，(R，2R)) • -敗苯基）乙块基]-iH-n弓丨。坐-5-基}-3-[(1-曱基六氫吼啶-2-基）（苯基）曱基]脲（（S，2S)，(R，2R)) • 甲基六氫°比啶-2-基）（苯基）曱基]_3_[3_(苯基乙炔基）-1Η-吲唑-5-基]脲（(S，2S)，（R，2R)) • i-{3-[(4-氟苯基）乙炔基]吲唑-5-基}-3-[(l-甲基六氫0比啶-2-基）（苯基）甲基]脲（（s，2S),(R,2R)) •丨-K1-甲基六氫吡啶-2-基）（苯基）曱基;|_3_[3_(吡啶_3_ 基乙炔基）-1Η-°引唑_5·基]脲aS，2S)，(R，2R)) • 1_{(8)_(3,4-二氯苯基）[(28)-六氫。比咬-2-基]甲基}_3-[3-(苯基乙炔基）-1Η-吲唑-5-基]脲 • 甲基六氫°比啶-2-基）（苯基）甲基]_3_[3_(2_苯基乙基）-1Η-吲唑-5-基]脲（（S，2S)，（R，2R)) • Ν-[5-({[(1-甲基六氫吡啶_2_基）（苯基）甲基]胺甲醯基} 胺基）-1士吲唑-3-基]苄醯胺（（s，2s)，（r，2r)) • 1-(3-胺基-1H-吲唑-5_基）_3_{(8)_(3,4_二氯苯基）[(2S)_ 六氫吡啶-2-基]甲基}脲 131179.doc 200909425 • 吲唑-5-基）-3-[(l-曱基六氫吡啶-2-基）苯基曱基]-1，3-二氫咪唑-2-酮（（S，2S)，(R,2R)) • 1-{(S)-(3,4 -二氣苯基）[(2S)-六氫吼。定-2-基]甲基}-3-(1H-吲唑-5-基）硫脲 • (3,5-二乳本基）[六氣α比π定-2-基]甲基1Η-°引σ坐_5_基胺基甲酸酯（（S，2S)，(R，2R)). • (S)-(3-氯-5-氟苯基）[(2S)-六氫。比咬-2-基]甲基1H-0引唑-5-基胺基曱酸酯 • (3 -氣-5-氣本基）（1-曱基六鼠0比σ定-2-基）甲基引〇坐_ 5-基胺基甲酸酯 • (R)-(3,4-二氯苯基）[(2R)-六氫°比咬-2-基]曱基1Η- 〇引唑-5-基胺基甲k酯 • (S)-(3,4-二氯苯基）[(28)-六比咬-2-基]曱基iH-°弓丨。坐_ 5-基胺基甲酸酯 • (R)-(3,4-二氯苯基）[(2S)-六氫吡啶-2-基]曱基m_n引唑. 5-基胺基甲酸酯 • (S)-(3 -氣-5 -氟苯基）[(2R) -六虱°比咬-2-基]曱基1H-。引唑-5-基胺基甲酸酯 • (R)-(3·氣-5-氟苯基）[(2R)-六氫吼啶-2-基]曱基11〇引唑-5-基胺基甲酸酯 • [3-(苯胺基羰基）苯基][(2S)-六氫吼啶-2-基]甲基1H_w 唑-5-基胺基曱酸酯 • (S)-(3-三氟曱基苯基）[(2S)-六氫吼啶-2-基]曱基1H“引唑-5-基胺基甲酸酯 131179.doc 200909425 • (S)-(3-碘苯基）[(2S)-六氫吼啶-2-基]甲基1Η·吲唑-5-基胺基甲酸酯 • (S)-(3-溴苯基[(2S)-六氫吼啶基]甲基1Η-吲唑基胺基甲酸酯 (S)-(3-環己基胺曱醯基-苯基）-(S)-六氫 (1H-吲唑-5-基）胺基甲酸酯 • (7·氟-1H-吲唑-5-基）-(S)-(3,4-二氯苯基）_(s)_六氫吼啶-2-基甲基胺基甲酸酯 • (7-氟-1H-吲唑-5-基）-(S)-(3-氣-5-氟苯基）_(S)_六氫吼啶-2-基甲基胺基甲酸酯 • (6-氟-1H-吲唑-5-基HS)-(3-氯-5-氟苯基Hs)__六氫吼啶-2-基曱基胺基甲酸酯。 31·如請求項丨至3、8及30中任一項之化合物，其特徵在於其係（i)呈外消旋形式或呈立體異構體富集，或呈對映異構體富集，及/或（ii)呈鹽化形式及/或㈣呈水合或溶劑化形式。 A -種藥物’其特徵在於其包含如請求項】至之化合物。 1 項 33. —種醫藥組合物，其包一 -項之#人， 4求項1至31中任 34二至少一種醫藥上可接受之賦形劑。 34. 如明求項1至3、8及3〇中任—項之化合藥劑。 α ’其用作抗癌 35. -種如請求項^中任—項之化合物製備預防或治療癌症之藥物。之用途’其用於 131179.doc 200909425 36. 一種製備式（ΙΑ)化合物之方法’其始於化合物p

1及P2 其中A代表&(除η以外）或保護基團PGi，b代表H或保護基團PG^Rl、r2、r3、r4、n] '〜及丁係如請求項^28 中任一項所定義，

該方法係使用引入單元C=〇之試劑來偶聯該等化合物Pi 與 Ρ2。 σ 1 種製備式（ΙΒ)ϋ合物之方法，其始於化合物匕及:

(IB) (RjK 37. 其中a代表r2(除_外）或保護基團pGi，B代表η或保基團 PG^Rl、R2、R3、R4、ni、項1至28中任一項所定義，該方法係使用引入單元c = 〇或c = s之合物P3與p2。護 n3、X、T及τ’係如請求試劑來偶聯該等化 38. 一種製備式㈣化合物之方法，其始於化合物

R, P3 及 P， \ N

P\ 131179.doc -10· 200909425 其中A代表r2(除η以基團PG2且R丨、r2、外）或保護基團PG,，B代表Η或保護 R3、R4、η,、η3、X、Τ及 Τ’係如請求項1至28中任一項基，所定義且Ζ代表視需要經_Ν〇2取代之苯該方法係偶聯該等化合物Ρ3及Ρ，2。 39. 一種製備式（ΙΒ)化合物之方法，其始於化合物Ρ3及ρ4:

(Ri)n, /、中A代表R2(除H以外）或保護基團B代表Η或保基團 PG2，Rl、r2、心、&、項1至28中任一項所定義， n3、X、T及Τ’係如請

求該方法係偶聯該等化合物Ρ3及Ρ4。 40. —種對應於下式（ΙΑ)之化合物：

其中Α表不以外）或保護基團pGi，Β表示η或保護基團 PG2 且 Rl、R2、R3、R4、η,、η3、Τ係如請求項 u28 中任—項所定義。 41· 一種對應於下式（IB)之化合物： 131179.doc 200909425

其中A表示R2(除Η以外）或保護基團PG,，B表示Η或保護基團PG2且Ri、R2、R3、R4、η丨、ri3、Τ係如請求項1至28 中任一項所定義。

12- 131179.doc 200909425 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

131179.doc