[go: up one dir, main page]

WO2008128436A1 - Nouveaux composés pour le traitement de troubles psychotiques, procédés d'élaboration, et leurs utilisations - Google Patents

Nouveaux composés pour le traitement de troubles psychotiques, procédés d'élaboration, et leurs utilisations Download PDF

Info

Publication number
WO2008128436A1
WO2008128436A1 PCT/CN2008/000803 CN2008000803W WO2008128436A1 WO 2008128436 A1 WO2008128436 A1 WO 2008128436A1 CN 2008000803 W CN2008000803 W CN 2008000803W WO 2008128436 A1 WO2008128436 A1 WO 2008128436A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
fluoro
ethyl
tetrahydro
oxo
piperidinyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/CN2008/000803
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Youxin Li
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to KR1020097024012A priority Critical patent/KR101244185B1/ko
Priority to BRPI0809837-9A2A priority patent/BRPI0809837A2/pt
Priority to US12/596,516 priority patent/US8314110B2/en
Priority to DK08733996.6T priority patent/DK2154138T3/en
Priority to JP2010503338A priority patent/JP5315336B2/ja
Priority to EP08733996.6A priority patent/EP2154138B1/en
Priority to CN2008800067502A priority patent/CN101641353B/zh
Publication of WO2008128436A1 publication Critical patent/WO2008128436A1/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to a compound of the formula (I) and a salt thereof, a process for the preparation thereof, a pharmaceutical composition containing the same, and use thereof for the treatment or adjuvant treatment of a mental illness and the like.
  • [4.4.0] deca-3, 5-dien-2-one; CAS Nr. 144598-75-4; MW 426.48; Paliperidone or 9-OH risperidone or 9-hydroxyrisperidone] is derived from benzisoxazole It is a new generation of antipsychotics.
  • the compound [formula (II)] is a selective monoaminergic antagonist with unique properties, which has a high affinity with the 5-HT2 receptor of serotonin and the D2 receptor of dopamine.
  • Compound (II)] also binds to the otl- 1 adrenergic receptor and binds to the HI-histaminergic receptor and the a2-adrenergic receptor with lower affinity.
  • the compound [formula (II)] does not bind to a cholinergic receptor.
  • the compound [formula (II)] is a potent D2 antagonist that can improve the positive symptoms of schizophrenia, but it causes motor function inhibition, and tonic fainting is less than the classic antipsychotic.
  • the balance of serotonin and dopamine antagonism in the central system can reduce the possibility of developing side effects of sputum, and extend its therapeutic effects to negative and sympathetic symptoms of schizophrenia.
  • the compound [formula (II)] is a new generation of drugs relative to the psychotropic drug risperidone. In December 2006, the US FDA approved the introduction of the compound [Formula (II)] oral sustained release preparation (Invega) developed by JANSSEN Pharmaceutical Company.
  • Oral sustained release preparation for treating psychosis due to the increased hydrophilicity of the hydroxyl group of the compound, the oral absorption rate is reduced, and its absolute bioavailability is only 28%, which is much lower than the absolute bioavailability of risperidone (more than 70%), resulting in its Daily usage has increased significantly. And lead to an increase in the pre-system side effects of possible unabsorbed drugs.
  • the long-chain fatty acid ester of the compound [formula ( ⁇ )] has been reported (W099/25354), and its metabolism into the compound [formula (II)] in the body is very slow, and the therapeutic effect cannot be achieved quickly.
  • the object of the present invention is to develop new compounds which are prodrugs for the treatment of psychiatric disorders.
  • the compound of the following formula (I) thus obtained by the inventors has the advantage of being readily metabolized in vivo to the compound [formula (II)], increasing bioavailability and reducing pre-syst side effects of possible unabsorbed drugs. . It helps to better adjust the dose and efficacy, reduce side effects, and reduce the risk of interaction with other drugs.
  • the present invention relates to a compound represented by the formula (I), which is optically isomeric or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a prodrug or a pre-drug for treating a mental illness.
  • the chiral center (*) can be R or S or RS (racemic mixture);
  • R is an aromatic group having seven to twenty carbon atoms; or a saturated alkoxy group of one to twenty carbon atoms or an unsaturated alkoxy group having two to twenty carbon atoms or four to twenty a cycloalkyloxy group of one carbon atom or an aromatic alkoxy group having seven to twenty carbon atoms; or the following amino group having one to twenty carbon atoms:
  • R 2 and R 3 are each independently hydrogen, a saturated alkyl group having one to ten carbon atoms or an unsaturated alkyl group having two to twenty carbon atoms or an aromatic group having seven to twenty carbon atoms.
  • R is an aromatic group having seven to twenty carbon atoms, preferably but not limited to:
  • R4 and R5 are each independently hydrogen, a saturated alkyl or alkoxy group of 1 to 6 carbon atoms, an unsaturated alkyl group or alkoxy group of 2 to 6 carbon atoms, 0H, Cl, F, CN, a carboxyl group, and Ester group; preferably but not limited to hydrogen, decyl, ethyl, decyloxy, ethoxy, fluoro or carboxy.
  • R is a saturated alkoxy group of one to twenty carbon atoms or an unsaturated alkoxy group of two to twenty carbon atoms or a cycloalkoxy group of four to twenty carbon atoms, preferably but not limited thereto Oxyloxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy Or a aryloxy group having seven to twenty carbon atoms, preferably but not limited to:
  • R6 and R7 are each independently hydrogen, a saturated alkyl or alkoxy group of 1 to 6 carbon atoms, an unsaturated alkyl group or alkoxy group of 2 to 6 carbon atoms, 0H, Cl, F, CN, a carboxyl group, and Ester group; preferably but not limited to hydrogen, decyl, ethyl, decyloxy, ethoxy, fluoro or carboxy.
  • R is the following amino group containing one to twenty broken atoms:
  • R 2 and R 3 are each independently hydrogen, a saturated alkyl group having one to ten carbon atoms or an unsaturated alkyl group having two to twenty carbon atoms, preferably but not limited to methyl, ethyl, propyl, iso a propyl group, a butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group; or an aromatic group having 7 to 20 carbon atoms, preferably but not limited to:
  • R4 and R5 are each independently a hydrogen, a saturated alkyl group of 1 to 6 carbon atoms or an alkoxy group.
  • the term "optical isomer” refers to an R or S optical isomer or RS racemic mixture of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound of the formula (I) of the present invention comprises an optical isomer and a racemic mixture, and a pharmaceutically acceptable salt, which can be formulated into a suitable pharmaceutical form, for example, orally, by injection, transdermally, nasally.
  • the oral administration method may be a solid tablet or a capsule or a soft gel or a dropping pill, or a solution or a suspension or an emulsion or a powder. It may be a common dosage form or a dosage form such as sustained release or localization or immediate release or oral collapse.
  • the method of administration by injection may be intravenous or subcutaneous or intramuscular or intraperitoneal injection, and may be a solution or a suspension or an emulsion, or may be an ordinary or long-acting dosage form such as an implant or a microsphere or a gel.
  • the method of transdermal administration may be a transdermal patch or a gel or other means for transdermal administration.
  • the nasal cavity and the mode of administration by inhalation may be a solution or suspension or an emulsion or a powder.
  • the mucosal administration method may be a solution or a suspension or an emulsion or a powder or a suppository.
  • the invention further relates to a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound of formula (I), and a compatible and pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • the carrier may be any inert organic or inorganic substance such as water, gelatin, cellulose, starch, biodegradable polymeric excipients such as polyester or polycarbonate, and copolymers of any two or three components therebetween.
  • the compound of the formula (I) of the present invention includes an optical isomer and a racemic mixture, and a pharmaceutically acceptable salt, as an antagonist of a neurotransmitter, which can be used for the treatment of psychotic diseases such as schizophrenia, etc., daily
  • the dose may range from 0.01 mg to 100 mg and may be administered in a single dose or multiple times.
  • Figure 1 shows the absorption and metabolism of a compound [formula (II)] and its prodrug, a compound 1, 2, 3, 5, 6, 7 and compound 8 in beagle dogs.
  • a light green liquid was obtained by suction filtration, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give a dark green viscous liquid.
  • About 16 mL of distilled water was added, sonicated, cooled to 5 ° C in an ice water bath, adjusted to pH 10-11 with 2 aqueous sodium hydroxide solution, and a large amount of white solid precipitated near the end.
  • the white solid which precipitated was filtered off.
  • the filtrate was extracted with dichloromethane (2 mL) (EtOAc)
  • EtOAc dichloromethane
  • X is an aromatic group having seven to twenty carbon atoms, such as a phenyl group, a tolyl group, a methoxyphenyl group or the like.
  • 10 ml of anhydrous pyridine add compound [formula (II)] 0.43 g (1 mmol), dissolve it at room temperature with stirring, add 2 mmol of aromatic acid chloride, and react to the thin layer. The spots disappeared.
  • the reaction was poured into an appropriate amount of water using ioy.
  • the aqueous sodium hydroxide solution was adjusted to pH 9.
  • the chloroform was extracted three times (15 ml/time), and the extract was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the chloroform was extracted three times (15 ml/time), and the extract was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the product was dissolved in 2 ml of anhydrous ethanol, and 3 ml of anhydrous ethanol-hydrogen chloride saturated solution was added dropwise overnight.
  • reaction conditions were substantially the same except that 4-fluorobenzoyl chloride was used in place of 4-nonylbenzoyl chloride.
  • Y is a saturated alkyl group of one to twenty carbon atoms or an unsaturated alkyl group of two to twenty carbon atoms or a cycloalkyl group of four to twenty carbon atoms, such as an anthracenyl group, an ethyl group , propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl and various isomers, cyclohexyl, etc.; or an aromatic group containing seven to twenty carbon atoms such as phenyl, toluene Base, methoxyphenyl and the like.
  • Compound 5 Compound 5.
  • Example 3 The compound is metabolized in the liver cells to the active ingredient [3- ⁇ 2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazole- 3-yl)- 1-piperidinyl]ethyl ⁇ -9-hydroxy-2-methyl-6, 7, 8, 9-tetrahydro-pyrido[1,2- ⁇ ]pyrimidin-4-one, (Experiment [Compound (II)])
  • Example 1 Compound 1 (or Compound 2 or Compound 3 or Compound 5 or Compound 6 or Compound 7 or Compound 8 or Compound 9) is dissolved in 0.01 M potassium phosphate buffer containing 1 mM NADPH, and 25 human liver cells S9 (20 mg protein/mL, H961) mixed, at 37. It was incubated for 2 hours at C, and then the mixture was quenched with concentrated perchloric acid. After centrifugation to remove the precipitated protein, the supernatant solution was adjusted to pH 3 with concentrated potassium phosphate solution, and then centrifuged. The supernatant solution was directly injected into HPLC for analysis.
  • Example 4 Determination of the compound [Formula (II)] and its prodrug-a compound 1, 2, 3, 5, 6, 7 and 8 in a beagle dog test - absolute bioavailability determination 21
  • Beagle dogs weighing about 10 kg were divided into 7 groups. According to 9.4 ⁇ /dog, the animals were treated with 1, 2, 3, 5, 6, 7 and 8, and the rats were given blood for a given time.
  • each tablet contains 6 mg (calculated as the compound [Formula (I I )]).
  • the oral ordinary tablets were subjected to a dissolution test, and the following results were obtained: Table 3 Dissolution of Oral Ordinary Tablets
  • each capsule Containing the drug (calculated as the compound [formula (II)]) 6 mg, the degree of coating is 6%.
  • the capsule was subjected to a dissolution test according to the Chinese Pharmacopoeia annotation method, and the following results were obtained:

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

用于治疗精神疾病的新颖化合物
及其制备方法和用途 技术领域
本发明涉及式（I)化合物及其盐，其制备方法，含有它们的药 物组合物以及其用于精神疾病的治疗或辅助治疗等中的用途。
Figure imgf000002_0001
(I)
背景技术
根据报导， 化合物 [式（ II )] [ 3- {2- [4- (6-氟 -1,2-苯并异 噁唑- 3-基） -1-哌啶基]乙基 } -9-羟基 -2-曱基 -6， 7， 8, 9-四氢-吡 并 [1，2- o ] 嘧 1^ -4- 酮 ； 3- {2- [4- (6-f luoro-benzo [d] isoxazol-3-yl) piperidin-l-yl] -ethyl} -9-hydroxy-2-met hyl-6, 7， 8， 9-tetrahydro-pyr ido [1， 2-a] pyrimidin-4-one 或 I UP AC 名 称 ： 3- [2- [4- (6-f luorobenzo [d] isoxazol-3-y 1) -1-piper idyl] ethyl] -7- hydroxy - 4-me thy 1-1， 5-diazabicyclo
[4.4.0]deca-3, 5-dien-2-one ； CAS Nr. 144598-75-4 ； MW 426.48; Paliperidone或 9- OH risperidone或 9 -羟基利培酮] 是苯并异噁唑衍生物，是新一代的抗精神病药。化合物 [式（II)] 是一种具有独特性质的选择性单胺能拮抗剂， 它与 5—羟色胺能 的 5- HT2 受体和多巴胺的 D2 受体有很高的亲和力。 化合物 [式 ( II )]也能与 otl-1 上腺素能受体结合， 并且以较低的亲和力与 HI—组胺能受体和 a 2-肾上腺素受体结合。 化合物 [式（ II )]不 与胆碱能受体结合。 化合物 [式（II )]是强有力的 D2拮抗剂， 可 以改善精神分裂症的阳性症状， 但它引起的运动功能抑制， 以及 强直性昏厥都要比经典的抗精神病药少。 对中枢系统的 5—羟色 胺和多巴胺拮抗作用的平衡可以减少发生雉体外系副作用的可 能， 并将其治疗作用扩展到精神分裂症的阴性症状和情感症状。 化合物 [式（ II )]是相对于治疗精神病的药物利培酮的新一 代药物。 美国 FDA于 2006年 12月批准由 JANSSEN制药公司开发的化 合物 [式（ II )]口服緩释制剂 （Invega) 上市。 用于治疗精神病 的口服緩释制剂。 但由于化合物的羟基导致亲水性增加， 从而降 低了其经口服的吸收率， 其绝对生物利用度仅为 28%，远低于利培 酮的绝对生物利用度（70%以上），导致其每日用量大大增加。并导 致可能的未吸收药物的系统前（Pre- system)副作用的增加。 化合 物 [式（ Π )]的长链脂肪酸酯已被报导（W099/25354) , 其在体内 代谢成化合物 [式（ II )]的速度非常慢， 不能很快地达到有效治 疗效果。 为了克服以上有关化合物 [式（ II )]以及其脂肪酸酯的 缺陷， 一系列化合物 [式（ II )]的衍生物[式（ I) 化合物]被合 成， 这些化合物作为化合物 [式（ II )]的前药被摄入体内后经快 速代谢被还原成化合物 [式（ II )]而起有效治疗作用。
Figure imgf000004_0001
( I I ) 发明内容
本发明的目的是开发新的化合物， 其是用于治疗精神疾病的 的前药。发明人由此得到的下面式（ I )化合物具有体内易较快代谢 成化合物 [式（ I I ) ]的优势， 增加生物利用度， 降低可能的未吸 收药物的系统前（Pre-sys tem)副作用。 有利于更好地调整剂量与 疗效， 降低副作用， 降低与其他药物相互作用的风险。 本发明涉及式（I)表示的化合物， 其光学异构或其药用盐， 其 是用于治疗精神疾病的前药或预药物。
Figure imgf000004_0002
( I )
其中，
手性中心（ * )可以是 R或 S或 RS (外消旋混合物）； R为含七至二十个碳原子的芳香基；或一个至二十个碳原子的 饱和烷氧基或含二个至二十个碳原子的不饱和烷氧基或含四个至 二十个碳原子的环烷氧基或含七至二十个碳原子的芳香烷氧基； 或含一个至二十个碳原子的以下氨基：
Figure imgf000005_0001
其中 R2 , R3分别独立是氢， 含一个至十个碳原子的饱和烷基 或含二个至二十个碳原子的非饱和烷基或含七至二十个碳原子的 芳香基。
R为含七个至二十个碳原子的芳香基， 优选但不限于为:
Figure imgf000005_0002
其中， R4、 R5分别为氢、 1-6个碳原子的饱和烷基或烷氧基、 2-6个碳原子的不饱和烷基或烷氧基、 0H、 Cl、 F、 CN、 羧基以及 酯基； 优选但不限于氢、 曱基、 乙基、 曱氧基、 乙氧基、 氟或羧 基。
R为一个至二十个碳原子的饱和烷氧基或含二个至二十个碳 原子的不饱和烷氧基或含四个至二十个碳原子的环烷氧基， 优选 但不限于曱氧基， 乙氧基， 丙氧基， 异丙氧基， 丁氧基， 异丁氧 基， 叔丁氧基， 戊氧基， 环己基氧基； 或含七个至二十个碳原子 的芳香烷氧基， 优选但不限于为：
Figure imgf000006_0001
其中， R6、 R7分别为氢、 1-6个碳原子的饱和烷基或烷氧基、 2-6个碳原子的不饱和烷基或烷氧基、 0H、 Cl、 F、 CN、 羧基以及 酯基； 优选但不限于氢、 曱基、 乙基、 曱氧基、 乙氧基、 氟或羧 基。
R为含一个至二十个破原子的以下氨基：
Figure imgf000006_0002
其中 R2 , R3分别独立是氢， 含一个至十个碳原子的饱和烷基 或含二个至二十个碳原子的非饱和烷基， 优选但不限于甲基、 乙 基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 叔丁基； 或含七至二十个碳 原子的芳香基， 优选但不限于为：
Figure imgf000006_0003
其中， R4、 R5分别为氢、 1-6个碳原子的饱和烷基或烷氧基 2-6个碳原子的不饱和烷基或烷氧基、 0H、 Cl、 F、 CN、 羧基以及 酯基； 优选但不限于氢、 曱基、 乙基、 曱氧基、 乙氧基、 氟或羧 基。 根据本发明， 术语 "光学异构体"是指式（I)化合物或其药用 盐的 R或 S光学异构体或 RS外消旋混合物。
根据本发明， 代表性的式（I)化合物有：
苯曱酸 3- {2- [4- (6 -氟 -1， 2-苯并异噁唑- 3-基) -1-哌啶基] 乙基 } -2-曱基 -4-氧代- 6， 7, 8， 9-四氢-吡啶并 [1, 2-α]嘧啶 -9-基 酯
2-曱基苯甲酸 3-{2-[4- (6-氟 -1, 2-苯并异噁唑 -3-基）-1- 哌啶基]乙基 } -2-甲基- 4-氧代 -6， 7， 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2- α ]嘧 啶- 9 -基酯
3-曱基苯曱酸 3- {2- [4- (6-氟- 1， 2-苯并异噁唑 -3 -基) - 1- 哌啶基]乙基 } -2 -甲基 -4-氧代 -6， 7, 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2- α ]嘧 啶 -9 -基酯
4-甲基苯曱酸 3-{2- [4- (6-氟 -1，2-苯并异噁唑- 3-基）-1- 哌啶基]乙基 } -2-曱基 -4-氧代 -6， 7， 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2- o〗嘧 啶 -9-基酯
2-甲氧基苯甲酸 3- {2-[4-(6-氟- 1，2-苯并异噁唑- 3- 基） -1-哌啶基]乙基 }-2-甲基- 4-氧代 -6， 7， 8， 9-四氢-吡啶并
[1， 2-ot]嘧啶 -9-基酯
3-甲氧基苯甲酸 3- {2-[4-(6-氟 -1, 2-苯并异噁唑 -3- 基） -1-哌啶基]乙基 }- 2-曱基- 4-氧代 -6， 7， 8， 9-四氢-吡啶并
[1， 2- ot]嘧啶 -9-基酯
4-曱氧基苯甲酸 3-{2-[4-(6-氟- 1, 2-苯并异噁唑 -3- 基） -1-哌啶基]乙基 } -2-甲基 -4-氧代- 6， 7， 8， 9-四氢-吡啶并 [1, 2- α ]嘧啶 -9-基酯
2-氟苯甲酸 3- {2- [4- (6-氟 -1，2-苯并异噁唑 -3-基） -1 -哌 啶基]乙基 } -2-曱基 -4-氧代 -6， 7， 8, 9-四氢-吡啶并 [1， 2- α ]嘧啶
- 9-基酯
3 -氟苯曱酸 3- {2- [4- (6-氟 -1， 2-苯并异噁唑 -3-基） -1-哌 啶基]乙基 } -2-曱基 -4-氧代- 6， 7, 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2- ot ]嘧啶
- 9-基酯
4 -氟苯甲酸 3- {2- [4- (6-氟 -1, 2-苯并异噁唑 -3-基） -1-哌 啶基]乙基 } -2-甲基- 4-氧代- 6， 7, 8, 9-四氢-吡啶并 [1， 2- α ]嘧啶
- 9-基酯
2-羧基苯甲酸 3- {2- [4- (6 -氟- 1， 2-苯并异噁唑 -3 -基) - 1- 哌啶基]乙基 } -2-曱基 -4-氧代- 6， 7， 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2- α ]嘧 啶 -9-基酯
3- {2- [4- (6-氟 -1， 2-苯并异噁唑- 3-基） -1-哌啶基]乙基 } -2- 曱基- 4-氧代- 6， 7, 8, 9-四氢-吡啶并 [1， 2- α ]嘧啶 -9-基曱基碳酸 酯
3- {2- [4- (6-氟- 1， 2-苯并异噁唑- 3-基） - 1-哌啶基]乙基 } -2- 甲基 -4-氧代 -6， 7， 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2- α ]嘧啶 -9-基乙基碳酸 酯
3- {2- [4- (6-氟 -1， 2-苯并异噁唑 -3-基） -1-哌啶基]乙基 } -2- 曱基 -4-氧代 -6， 7， 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2- α ]嘧啶 -9-基丙基碳酸 酯
3- {2- [4- (6-氟 -1，2-苯并异噁唑 -3-基） -1-哌啶基] 乙 基}—2-甲基 -4-氧代 -6， 7, 8, 9-四氢-吡啶并 [1， 2- α ]嘧啶- 9-基 异丙基碳酸酯 3- {2- [4- (6-氟 -1， 2-苯并异噁唑 -3-基） -1-哌啶基]乙基 } -2- 甲基- 4-氧代 -6， 7, 8, 9-四氢-吡啶并 [1， 2- ct ]嘧啶- 9-基丁基碳酸 酯
3- {2- [4- (6-氟 -1， 2-苯并异噁唑- 3-基） -1-哌啶基]乙基 } -2- 曱基 -4-氧代 -6， 7， 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2- α ]嘧啶- 9-基异丁基碳 酸酯
3- {2- [4- (6-氟 -1， 2-苯并异噁唑- 3-基） -1-哌啶基]乙基 } -2- 曱基 -4-氧代 -6， 7， 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2- ot ]嘧啶- 9-基叔丁基碳 酸酯
3- {2- [4- (6-氟 -1， 2-苯并异噁唑 -3-基） -1-哌啶基]乙基 } -2- 曱基 -4-氧代 -6， 7, 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2- α ]嘧啶 -9-基 2-曱基丁 基碳酸酯
3- {2- [4- (6-氟 -1， 2-苯并异噁唑- 3-基） -1-哌啶基]乙基 } - 2- 甲基 -4-氧代- 6， 7, 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2- a ]嘧啶 -9-基正戊基碳 酸酯
3- {2- [4- (6-氟 -1, 2-苯并异噁唑 -3-基） - 1-哌啶基]乙基 } -2- 曱基 -4-氧代 -6， 7， 8, 9-四氢-吡啶并 [1， 2- α ]嘧啶- 9-基 2-戊基碳 酸酯
3- {2- [4- (6-氟 -1， 2-苯并异噁唑 -3-基） -1-哌啶基]乙基 } -2- 甲基 -4-氧代- 6， 7, 8, 9-四氢-吡啶并 [1， 2- α ]嘧啶 -9-基 3-戊基碳 酸酯
3- {2- [4- (6-氟 -1， 2-苯并异噁唑 -3-基） -1-哌啶基]乙基 } -2- 甲基 -4-氧代 -6， 7， 8, 9-四氢-吡啶并 [1， 2- c ]嘧啶 -9-基异戊基碳
3- {2- [4- (6-氟 -1, 2-苯并异噁唑 -3-基） -1-哌啶基]乙基 } -2- 曱基 -4-氧代- 6, 7， 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2- α ]嘧啶 -9-基新戊基碳 3- {2- [4- (6-氟 -1， 2-苯并异噁唑- 3-基） -1-哌啶基]乙基 } -2- 甲基 -4-氧代- 6， 7， 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2- α ]嘧啶- 9-基己基碳酸 酯
3- {2- [4- (6-氟 -1， 2-苯并异噁唑 -3-基） -1-哌啶基]乙基 } -2- 曱基 -4-氧代- 6， 7， 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2- ot ]嘧啶- 9-基环己基碳 酸酯
3- {2- [4- (6-氟 -1， 2-苯并异噁唑 -3-基） -1-哌啶基]乙基 } -2- 甲基 -4-氧代 -6， 7, 8, 9-四氢-吡啶并 [1， 2- ot ]嘧啶- 9-基苯基碳酸 酯
3- {2- [4- (6-氟 -1， 2-苯并异噁唑- 3-基） -1-哌啶基]乙基 } -2- 甲基- 4-氧代 -6， 7， 8, 9-四氢-吡啶并 [1， 2- α ]嘧啶 -9-基 2-曱基苯 基碳酸酯
3- {2- [4- (6-氟 -1， 2-苯并异噁唑 -3-基) - 1-哌啶基]乙基 } -2- 甲基 -4-氧代 -6， 7, 8, 9-四氢-吡啶并 [1， 2- α ]嘧啶 -9-基 3-甲基苯 基碳酸酯
3- {2- [4- (6-氟 -1， 2-苯并异噁唑 -3-基) -1-哌啶基]乙基 } -2- 曱基 -4-氧代 -6， 7, 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2- ]嘧啶 -9-基 4-甲基苯 基碳酸酯
3- {2- [4- (6-氟 -1， 2-苯并异噁唑 -3-基) -1-哌啶基]乙基 } -2- 甲基- 4-氧代- 6， 7， 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2- α ]嘧啶 -9-基 2-甲氧苯 基碳酸酯
3- {2- [4- (6-氟 -1， 2-苯并异噁唑 -3-基) -1-哌啶基]乙基 } -2- 甲基 -4-氧代 -6， 7， 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2- α ]嘧啶 -9-基 3-曱氧苯 基碳酸酯
3- {2- [4- (6-氟 -1， 2-苯并异噁唑- 3-基） -1-哌啶基]乙基 } -2- 甲基 -4-氧代 -6， 7， 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2- α ]嘧啶- 9-基 4-甲氧苯 基碳酸酯
3- {2- [4- (6-氟 -1,2-苯并异噁唑 -3-基) -1-哌啶基]乙基 }-2- 曱基 -4-氧代 -6， 7， 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2- α ]嘧啶 -9-基 2-氟苯基
3- {2- [4- (6-氟 -1， 2-苯并异噁唑 -3-基) - 1-哌啶基]乙基 } - 2- 曱基- 4-氧代 -6， 7, 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2- α ]嘧啶 -9-基 3-氟苯基
3- {2- [4- (6-氟 -1， 2-苯并异噁唑 -3-基） -1-哌啶基]乙基 } -2- 曱基 -4-氧代- 6， 7， 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2- ot]嘧啶 -9-基 4-氟苯基 碳酸酯
Ν, Ν-二甲基胺基甲酸 3-{2- [4-(6-氟 -1，2-苯并异噁唑 -3- 基） -1-哌啶基]乙基 }-2-甲基 -4-氧代- 6， 7， 8， 9-四氢-吡啶并 [1，2- o ]嘧啶- 9-基酯
Ν, Ν -二乙基胺基甲酸 3- {2- [4- (6-氟 -1,2-苯并异噁唑- 3- 基） -1-哌啶基]乙基 }-2-曱基- 4-氧代 -6， 7， 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2- α]嘧啶 -9-基酯
Ν, Ν -二丙基胺基甲酸 3- {2- [4- (6-氟 -1,2-苯并异噁唑 -3- 基） -1-哌啶基]乙基 }-2-曱基 -4-氧代 -6， 7， 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2- α]嘧啶 -9-基酯
Ν， Ν-二异丙基胺基曱酸 3-{2-[4-(6-氟 -1,2-苯并异噁唑 -3-基）- 1-哌啶基]乙基 } -2-曱基 -4-氧代 -6， 7, 8, 9-四氢-吡啶并 [1,2- ot]嘧啶 -9-基酯
Ν, Ν-二丁基基胺基甲酸 3-{2-[4-(6-氟 -1,2-苯并异噁唑 - 3 -基） -1-哌啶基]乙基 } -2-甲基- 4-氧代 -6， 7, 8, 9-四氢-吡啶并 [1， 2- α]嘧啶 -9-基酯 N， N-二异丁基基胺基曱酸 3- {2- [4- (6-氟 -1, 2-苯并异噁唑 -3-基） -1-哌啶基]乙基 } -2-曱基 -4-氧代 -6， 7, 8， 9-四氢-吡啶并
[1， 2- α ]嘧啶- 9-基酯
Ν, Ν-二叔丁基基胺基甲酸 3- {2- [4- (6-氟- 1 , 2-苯并异噁唑 -3-基） -1 -哌啶基]乙基 } -2-曱基 -4-氧代- 6， 7， 8， 9-四氢-吡啶并 [l，2- o ]嘧啶 -9-基酯 以及它们的各种盐和光学异构体。 根据本领域常规制药方法，本发明的式（I)化合物包括旋光异 构体和消旋混合物以及药学上可接受的盐类， 可制成适当的药剂 形式， 例如口服， 注射， 透皮， 鼻腔， 黏膜以及吸入等。 其中口 服给药方式， 可以是固体片剂或胶嚢或软胶袁或滴丸， 也可以是 溶液或混悬液或乳液或粉末等。 可以是普通剂型， 也可以是緩释 或定位或速释或口崩等剂型。 注射给药方式， 可以是静脉或皮下 或肌肉或腹腔注射方式， 可以是溶液或混悬液或乳液， 也可以是 植入体或微球或凝胶等普通或长效剂型。 透皮给药方式， 可以是 透皮贴片也可以是凝胶或其他通过透皮给药的方式。 鼻腔以及吸 入给药方式， 可以是溶液或混悬液或乳液或粉末。黏膜给药方式， 可以是溶液或混悬液或乳液或粉末或栓剂。 本发明进一步涉及药物组合物， 其包含有效量的式（I)化合 物， 以及可相容且药学可接受的载体或稀释剂。 载体既可以是任 何惰性有机物或无机物， 例如水， 明胶， 纤维素， 淀粉， 生物降 解性高分子辅料如聚酯或聚碳酸酯以及它们之间任意两种或三种 组份的共聚物等，也可以是其他药学活性物质， 以及常见添加剂， 例如稳定剂， 润湿剂， 乳化剂， 调味剂以及緩沖剂等。 本发明的式（I)化合物包括旋光异构体和消旋混合物以及药 学上可接受的盐类， 作为神经传递物质的拮抗剂， 可用于治疗的 有关精神类疾病如精神分裂症等， 每日剂量可在 0.01 mg 至 100 mg, 可以单次给药也可多次给药。 附图说明
图 1显示化合物 [式（ II )]和其前体药物 一 化合物 1， 2, 3， 5， 6， 7以及化合物 8在比格犬体内的吸收与代谢
A. 化合物 1， 2与 3 (濯胃给药 ig) 以及化合物 [式（ II )] (静脉给药 iv)血液中活性代谢物化合物 [式（II )]的浓度变化
B. 化合物 5， 6, 7与 8 (灌胃给药 ig)以及化合物 [式（II)] (静脉给药 iv)血液中活性代谢物化合物 [式（II)]的浓度变化
C. 化合物 1， 2， 3， 5, 6， 7与 8 (灌胃给药 ig)血液中原 型化合物 1， 2， 3, 5， 6， 7与 8的浓度测定 具体实施方式
下面的实施例是对本发明的进一步详细说明， 但其不意味着 对本发明的任何限制。
A. 化合物 [式（ II )]的合成
1. 3- (2-氯乙基）-2-曱基 -9-苄氧基 -6， 7， 8， 9-四氢吡啶并 [l，2-a]嘧啶- 4-酮的制备
甲苯 1500ml、 2-氨基 -3-苄氧基 120g (0· 65mole)吡啶、 2- 乙酰基 γ-丁内酯 114ml (1.05mole)加到反应瓶中， 滴加氧氯化磷 300ml(3.21mole)。 在 90-93 反应 5小时。 减压蒸出溶剂， 残馏 物倒入碎冰中， 用 25%氨水调 pH至 9， 氯仿提取三次 （100 ml / 次），水洗，无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，残馏物趁热加 100ml 异丙醇溶解， 放置过夜。 过滤析出的结晶， 异丙醇洗， 干燥得微 粉色结晶 65.0g (收率 31%) 。 mp.139.9-140.9 。
2. 3- (2-氯乙基）-2-曱基 -9-羟基 -6， 7， 8， 9-四氢吡啶并 [l，2-a]嘧啶 -4-酮的制备
室温下将 3- (2-氯乙基）-2-甲基 -9-苄氧基 -6， 7， 8， 9-四氢吡 啶并 [l，2-a]嘧啶 -4-酮 4.0g (0.0122mole) 装入 250 mL三颈瓶 中，加入 80mL曱醇， 搅拌下，滴加浓盐酸调 pH至 3.0(约 25滴）， 待全部溶解后，加入 1.8g湿的 5%Pd-C (含水 56 )(W/W: 10/1), 氩气换气三次，氢气换气三次， 27。C反应约 36小时， TLC(乙醚： 正 已烷： 曱醇： 三乙胺 =2mL: 0.5mL: 6滴： 6滴）检测脱苄基产物。 原料反应完停止反应。
抽滤得到淡绿色液体， 减压蒸去溶剂， 得墨绿色粘稠液体。 加入约 16 mL蒸馏水， 超声溶解， 冰水浴下冷却至 5°C， 用 2 氢 氧化钠水溶液调 pH至 10-11， 近终点时析出大量白色固体）。 抽 滤析出的白色固体。滤液用二氯曱烷 2 X 20 mL萃取，合并有机层， 饱和氯化钠水溶液洗二次（10ml/次）， 无水硫酸镁干燥。 蒸去溶 剂得淡黄色固体。 合并得到的固体， 干燥得产物 2.14g (收率 72.6%) 。 mp.100.8-102. Ί°0。
3. 3-{2-[4-(6-氟 -1，2-苯并异噁唑- 3-基） -1-哌啶基]乙 基} -2 -甲基 -9-羟基- 6， 7， 8， 9-四氢吡啶并 [1, 2-a]嘧啶 -4-酮（化 合物 [式（ π )])的制备
甲醇 100ml, 6-氟 -3-哌啶 -4-基- 1,2-苯并异噁唑盐酸盐
10.27g(0.04mole)， 3-（2-氯乙基） - 2-甲基 -9-苄氧基 -6， 7， 8, 9- 四氢吡啶并 [1， 2- a]嘧啶 -4-酮 9.17g (0.04mole)，二异丙胺 10ml 加到反应瓶中在 60 反应 14小时。 减压蒸出溶剂， 加适量水和 氯仿， 用 10%氢氧化钠调 pH至 8， 氯仿提取液水洗三次， 无水硫 酸镁千燥。 减压蒸出溶剂， 蒸至粘稠状时加异丙醇 100 ml 使其 溶解， 放置过夜。 过滤析出的结晶， 得粗品 9.0g。
柱层析精制： 以氯仿-曱醇（100: 2)为洗脱剂硅胶柱层析得精 制产物化合物 [式（ II )]5.6g (收率 32.8%), mp.174.7-178.3 °C
B. 化合物 [式（ II )]的芳香羧酸酯的合成 通用方法与过程
反应通式：
Figure imgf000015_0001
其中 X为含七个至二十个碳原子的芳香基， 如苯基， 甲苯基, 甲氧基苯基等。 无水吡啶 10ml， 加化合物 [式（ II )] 0.43g(l mmol)， 在 室温搅拌下使其溶解， 滴加芳香酰氯 2 mmol), 反应至薄层上原 料斑点消失。 反应物倒入适量水中， 用 ioy。氢氧化钠水溶液调 pH 至 9。 氯仿提取三次（15 ml/次） ，提取液水洗、 无水硫酸镁干燥。 减压下蒸出溶剂， 产品溶于 2 ml无水乙醇， 滴加无水乙醇 -氯化 氢饱和溶液 3ml放置过夜。 过滤析出的固体， 用乙酸乙酯洗， 干 燥， 得芳香羧酸 3- {2- [4- (6-氟 -1,2-苯并异噁唑 -3-基）- 1-哌啶 基]乙基 } -2-甲基- 4-氧代 -6， 7, 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2- α ]嘧啶 -9-基酯盐酸盐。 按照上述反应路线， 以下化合物得以合成和表征。 实施例 1 化合物 [式（ II )]的芳香羧酸酯 [通式（III )]的合 成
Figure imgf000016_0001
(III) 以苯甲酸 3- {2- [4- (6-氟 -1， 2-笨并异噁唑 -3-基） - 1-哌啶 基]乙基 }-2-甲基 -4-氧代 -6， 7， 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2- α ]嘧啶 -9 -基酯为例： 无水吡啶 10ml, 加化合物 [式（ II )] 0.43g(l mmol) , 在 室温撹拌下使其溶解， 滴加苯曱酰氯 0.28g(2 mmol), 反应至薄 层上原料斑点消失。 反应物倒入适量水中， 用 10%氢氧化钠水溶 液调 pH至 9。 氯仿提取三次（15 ml/次） ，提取液水洗、 无水硫酸 镁干燥。 减压下蒸出溶剂， 产品溶于 2 ml无水乙醇， 滴加无水乙 醇-氯化氢饱和溶液 3ml放置过夜。过滤析出的固体， 用乙酸乙酯 洗， 干燥， 得苯曱酸 3- {2- [4- (6-氟 -1,2-苯并异噁唑- 3-基） -1- 哌啶基]乙基 } -2-曱基 -4-氧代 -6， 7， 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2- α ]嘧 啶 -9-基酯二盐酸盐 0.33 g。产物经转化后得苯曱酸 3-{2- [4-(6- 氟- 1， 2-苯并异噁唑 -3-基）- 1-哌啶基]乙基 } -2-甲基 -4-氧代 -6， 7， 8， 9-四氢-吡啶并 [1,2- ot]嘧啶- 9-基酯 0.30 g。 熔点为 138.6-140.7。C 按照此方法以下化合物得以合成和表征。 化合物 1. 苯甲酸 3-{2-[4-(6-氟- 1，2-苯并异噁唑- 3- 基） -1-哌啶基]乙基 }- 2-甲基 -4-氧代- 6， 7， 8， 9-四氢-吡啶并
[1,2-α]嘧啶- 9-基酯
^-NMR (CDC13)： 2.10-2.27 (8H, m， -CH-)， 2.29 (3H, s， - CH3)， 2 • 58， 2.78， 3.18 (6H, t， t, t， >N-CH2-)， 3.91， 4.11 (2H, m， m， -CON-CH -),3.10(lH,m,-; > -CH-) , 6.02(1H, t, > -CH-0-) , 7.02-8.06 (8H,m, Ar-H )·
13CNMR: 20.61， 22.90, 23.79, 27.69 (20， 33.66, 34.27, 42.65， 48.73 (2C), 50.74， 79.57， 99.70， 107.36, 114.31， 118.63, 126.83, 129.07 (2C) , 130.09 (2C) , 130.97， 133.02, 141.91， 143.75, 155.11, 157.00, 163.78， 165.58, 166.57. 化合物 2. 4-甲基苯甲酸 3- {2- [4- (6-氟 -1,2-苯并异噁唑 -3 -基） -1-哌啶基]乙基 } -2-曱基- 4-氧代 -6， 7， 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2- ct]嘧啶 -9-基酯
反应条件基本相同， 但用 4-甲基苯甲酰氯取代苯甲酰氯。 得 0.36 g 4-曱基苯曱酸 3-{2- [4-(6-氟- 1，2-苯并异噁唑 -3- 基） -1-哌啶基]乙基 }_2-甲基- 4-氧代 -6， 7， 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2-ot]嘧啶 -9-基酯， 熔点为 112.1—113.5。C。
!H-NMR (CDCls)： 2.04-2.34 (8H， m， -CH2-)， 2.40 (6H, s， -CH3)， 2 .56， 2.80， 2.91 (6H, t, t, t， >N-CH厂）， 3.22 (1H, m, - ！ > -CH-)， 3.91,4.11 (2H， m, m， -CON— CH2-)， 5.96 (1H, t, > -CH-0-) , 6.98-7.99 (7H, m, Ar-H ).
13C-NMR 20.61， 21.40, 22.90， 23.79, 27.69 (2C), 33.66, 34.27, 42.65, 48.73 (20， 50.74, 79.57， 99.70, 107.36, 114.35, 118.63, 125.84, 126.43, 127.21 (2C) , 129.23(20， 141.90, 141.91, 143.75， 155.11， 157.00, 163.78, 165.58， 166.57. 化合物 3. 4-曱氧基苯曱酸 3-{2-[4-(6-氟 -1，2-苯并异 噁唑 -3-基） -1-哌啶基]乙基 } -2-甲基 -4-氧代 -6， 7， 8， 9-四氢-吡 啶并 [1， 2- α]嘧啶- 9-基酯
反应条件基本相同， 但用 4-甲氧基苯甲酰氯取代 4-甲基苯甲 酰氯。 得 0.26 g 4-曱氧基苯甲酸 3- {2- [4- (6-氟 -1,2-苯并异噁 唑- 3-基）- 1-哌啶基]乙基 } -2-甲基 -4-氧代 -6， 7， 8， 9-四氢 -吡啶 并 [1，2-α]嘧啶 -9-基酯， 熔点 96.1—98.0
^-NMR (CDC )： 2.08-2.22 (6H, m， -CH-)， 2.28 (3H, s， -CH3)， 2 .39 (2H， t,一 CH「）， 2.65， 2.82， 3.27 (6H, t， t, t， >N-CH-)， 3.14 (1H ，m，- ; > -CH-), 3.83 (3H, s,-0CH3), 3.89, 4.10(2H,m, m, -C0N-CH2-) , 5.93 (1H, t, > -CH-0-) , 6.91-8.10 (7H, m, Ar-H ).
13C-NMR: 20.61， 22.90, 23.79， 27.69 (2C), 33.66, 34.27， 42.65, 48.73 (20 , 50.74, 55.25, 79.57， 99.70， 107.36， 114.24 (20, 114.35, 118.63， 121.80， 125.84, 130.82 (2C), 141.91， 143.75， 155.11， 157.00, 162.50, 163.78, 165.58， 166.57， 化合物 4. 4-氟苯甲酸 3-{2-[4-(6-氟 -1，2-苯并异噁唑- 3- 基） -1-哌啶基]乙基 }-2-甲基 -4-氧代 -6， 7, 8， 9-四氢-吡啶并
[1，2-α]嘧啶- 9-基酯
反应条件基本相同,但用 4-氟苯曱酰氯取代 4-曱基苯曱酰氯。
^NMR: δ 1.94—2.12 (6Η m-CH -) , 2.19 (3Η s CH3)， 2.20-2.30 (4H t-NCH2-) , 2.48(2H t-CH2-),2.54 (2H t-CH2N-), 2.58 (1H m >CH-)， 2.61-2.76 (2H m-CH2-)， 3.43-3.55 (2H t-CH2N-) 5.85 (1H t >CH0C (C=0) -) , 6.61(1H m Ar-H)， 7.17-8.03 (6H m Ar-H) .
13C-NMR: 20.61， 22.90， 23.79， 27.69 (2C), 33.66, 34.27， 42.65,
48.73 (20, 50.74， 79.57， 99.70， 107.36, 114.31, 115.86 (2C) 118.63，
125.84, 126.36, 130.25 (2C), 141.91, 143.75, 155.11， 157.00 163.87,
164.88， 165.58, 166.57.
熔点为 226.1-227.6° C (盐酸盐） 。 实施例 2 化合物 [式（ II )]的羰酸酯 [通式（IV )]的合成
Figure imgf000020_0001
(IV)
A. 通用方法与过程
反应通式：
Figure imgf000020_0002
其中 Y为一个至二十个碳原子的饱和烷基或含二个至二十个 碳原子的不饱和烷基或含四个至二十个碳原子的环烷基，如曱基， 乙基， 丙基， 异丙基， 丁基， 异丁基， 叔丁基， 戊基以及各种异 构体， 环己基等； 或含七个至二十个碳原子的芳香基如苯基， 甲 苯基， 甲氧苯基等。 化合物 5. 3- {2- [4- (6-氟 -1， 2-苯并异噁唑 -3-基） -1-哌啶 基]乙基 } -2-曱基 -4-氧代- 6， 7， 8, 9-四氢-吡啶并 [1， 2- α ]嘧啶 -9-基乙基碳酸酯盐酸盐
无水二氯甲烷 30 ml , 无水吡啶 3ml， 加化合物 [式 ( I I ) 2. 0g (4. 69mmol) , 在室温搅拌下使其溶解， 滴加氯甲酸乙 酯 1. 0g (9. 38mmol)， 反应至薄层上原料斑点消失。 反应物倒入适 量水中， 用 10%氢氧化钠水溶液调 pH 至 9， 二氯曱烷提取三次 (30ml/次）。 提取液水洗、 无水硫酸镁干燥。 减压下蒸出溶剂， 残 馏物加无水乙醇 5ml溶解， 滴加无水乙醇-氯化氢饱和溶液 5ml， 放置过夜。过滤析出的固体，用乙酸乙酯洗，干燥，得 3- {2-[4-(6- 氟 -1，2-苯并异噁唑 -3-基）- 1-哌啶基]乙基 }-2-曱基 -4-氧代 -6， 7, 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2- α ]嘧啶 -9-基乙基碳酸酯盐酸盐 1.60g， mp.229.0-229.5t。
'H-NMR (GDC13)： 1.32 (3H, t，一 CH3)， 2.02-2.60 (8H， m， -CH2-)， 2 .39 (3H, s, Ar-CH3) , 2.40-3.47 (6H， m， >N-CH2-)， 3.22 (1H， m， > -CH-)， 3.91， 4.11 (2H， m, m, -CON- CH2-)， 4.23 (2H, m， -0CH2— )， 5.96 (1H， t, > -CH-0-)， 7.01-7.22 (3H, m， Ar-H ) .
13CNMR; 13.93, 20.61, 22.90， 24.02， 27.69 (20， 32.10， 34.27, 42.65, 48.73 (2C), 50.74, 62.40， 81.82， 99.70, 107.36: 114.31, 118.63, 120.82, 126.83， 148.20, 150.05， 155.11， 163.78, 165.08， 166.57. 化合物 6. 3- {2- [4- (6-氟 -1， 2-苯并异噁唑- 3-基）- 1 -哌 啶基]乙基 } -2-甲基 -4-氧代 -6， 7, 8， 9-四氢-吡啶并 [1,2-α]嘧啶 -9-基异丁基碳酸酯二盐酸盐
无水二氯曱烷 30 ml, 无水吡啶 3ml， 加化合物 [式 ( II )]2.0g (4.69腿 ol)， 在室温搅拌下使其溶解， 滴加氯曱酸异 丁酯 1.29g(9.38 mmol)， 反应至薄层上原料斑点消失。 反应物倒 入适量水中， 用 10%氢氧化钠水溶液调 pH至 9, 二氯甲烷提取三 次（30ml/次）。 提取液水洗、 无水硫酸镁干燥。 减压下蒸出溶剂， 残馏物加无水乙醇 5 ml 溶解， 滴加无水乙醇-氯化氢饱和溶液 5ml, 放置过夜。 过滤析出的固体， 用乙酸乙酯洗， 干燥， 得 3- {2- [4- (6-氟 -1， 2-苯并异噁唑 -3-基) -1-哌啶基]乙基 } -2-曱基 -4-氧代 -6, 7， 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2- α ]嘧啶 -9-基异丁基碳酸酯 二盐酸盐 1.65g， 熔点 242.1-243.5°C。
JH-NMR (DMS0-d6)： 0.88 (6H, d, -<
"；3 )， 1.92-2.40 (9H, m， -CH2-， >CH-)， 2.25 (3H, s， Ar-CH3)， 2.99- 3.12 (6H, m, >N-CH2-) , 3.50 (1H, m, -！ > -CH-) , 3.70, 3.97 (6H， m， m， -C0N-CH2-， -0CH厂， Ar-CH2-)， 5.55 (1H, t, > -CH-0-) , 6.56 (1H， br, HC1)， 7.31-8.18 (3H, m, Ar-H ),11.02 (1H， br， HC1) .
13C醒: 19.12 (20, 20.61, 22.90， 24.02, 27.83, 27.69 (2C) 32.10, 34.27, 42.65, 48.73 (2C), 50.74， 70.66, 81.82, 99.70， 107.36, 114.31, 118.63, 120.82， 126.83, 148.20， 150.05， 155.11， 163.78， 165.08, 166.57. 化合物 7. 3- {2- [4-(6-氟 -1,2-苯并异噁唑 -3-基） -1 -哌 啶基]乙基 } -2-曱基 -4-氧代 -6， 7， 8， 9-四氢-吡啶并 [1, 2- α ]嘧啶 -9-基正戊基碳酸酯二盐酸盐
无水二氯曱烷 30 ml, 无水吡啶 3ml， 加化合物 [式 ( II )]2.0g(4.69 mmol), 在室温搅拌下使其溶解， 滴加氯曱酸 戊酯 1.42g(9.38匪 ol)， 反应至薄层上原料斑点消失。 反应物倒 入适量水中， 用 10%氢氧化钠水溶液调 pH至 9。 反应物二氯曱烷 提取三次（30ml/次） ，提取液水洗、 无水硫酸锬干燥。 减压下蒸出 溶剂残馏物无水乙醇 5 ml溶解， 滴加无水乙醇-氯化氢饱和溶液 5ml 放置过夜。 过滤析出的固体， 用乙酸乙酯洗， 干燥， 得 3- {2- [4- (6-氟 -1， 2-苯并异噁唑 -3-基) -1-哌啶基]乙基 } -2-甲基 -4 -氧代 -6， 7, 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2- α ]嘧啶 -9-基正戊基碳酸酯 二盐酸盐 1.72g。 熔点为 232.5-233.6Ό。 'H-NMR (DMS0-d6)： 0.86 (3H, d, -CH3) , 1.30-1.61 (8H， m， -CH2-) ，1.97-2.48 (8H，m，-CH2-)， 2.32 (3H，s， Ar-CH3) , 2.99-3.71 (6H,m; >N-CH -) , 3.71(3H，m，- ; > -CH-, Ar-CH2- )， 3.50, 3.90 (6H，m,m，- CON- CH2-)，4.16 (2H, m, -0CH2-) , ) , 5.55 (1H, t, > -CH-0-)， 7.32-8.25 (3H, m， Ar-H ),8.46 (1H， br， HC1)，11.26 (lH，br， HCl).
13CNMR: 13.99, 20.61， 22.42， 22.90, 24.02, 27.69 (20， 28.23, 28.48, 32.10, 34.27, 42.65， 48.73(20， 50.74, 64.64, 81.82, 99.70， 107.36， 114.31， 118.63, 120.82, 126.83, 148.20， 150.05, 155.11， 163.78, 165.08, 166.57. 化合物 8. 3- {2- [4-(6-氟- 1，2-苯并异噁唑 -3-基） -1-哌 啶基]乙基 } -2-甲基 -4-氧代 -6， 7， 8， 9-四氢-吡啶并 [1,2-α]嘧啶 -9-基苯基碳酸酯盐酸盐
无水二氯甲烷 10 ml,无水吡啶 lml，加化合物 [式（ II )]2.0 g(4.69 腿 ol) , 在室温搅拌下使其溶解， 滴加氯曱酸苯酯 1.48g(9.38 mmol), 反应至薄层上原料斑点消失。 反应物二氯甲 烷提取三次（15ml/次） ，提取液水洗、 无水硫酸镁干燥。 减压下蒸 出溶剂残馏物无水乙醇 2 ml溶解， 滴加无水乙醇-氯化氢饱和溶 液 3ml 放置过夜。 过滤析出的固体， 用乙酸乙酯洗， 干燥， 得 3- {2- [4- (6-氟 -1， 2-苯并异噁唑 -3-基) -1-哌啶基]乙基 } -2-曱基 -4 -氧代 -6， 7， 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2- a ]嘧啶 -9-基苯基碳酸酯盐 酸盐 1.51 g。 熔点为 186.7-187.8^C。
^-NMR (CDC13) : 2.03-2.60 (8H，m， -CH2-)， 2· 43 (3H, s, Ar-CH3) ， 3.07, 3.11 (6H， m， >N-CH2-)， 3.46 (1H, m, -； > -CH-)， 3.88， 3.98 (2H， m, -C0N-CH2-) ， 5.65 (1H， t, > -CH-0-)， 6.78—7.40 (8H,m, Ar-H )，7.95 (1H， br， HC1).
13CNMR: 20.61， 22.90， 24.02， 27.69 (20， 32.10, 34.27, 42.65, 48.73 (20, 50.74, 81.82， 99.70, 107.36， 114.31, 118.63， 120.82, 121.48 (2C), 125.60， 127.92， 130.09 (2C) , 142.58, 150.05, 150.35, 155.11, 163.78， 165.08， 166.57.
熔点为 249.2-251.5° (。 化合物 9. 3-{2- [4- (6-氟 -1,2-苯并异噁唑 -3-基）- 1-哌啶 基]乙基 } -2 -甲基 -4-氧代 -6， 7， 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2- α ]嘧啶 -9-基对硝基苯基碳酸酯盐酸盐
无水二氯曱烷 10ml,无水吡啶 lml，加化合物 [式（ II )]2.0 g(4.69 mmol), 在室温搅拌下使其溶解， 滴加氯曱酸对硝基苯酯 1.91g(9.38 腿 ol)， 反应至薄层上原料斑点消失。 反应物二氯甲 烷提取三次（15ml/次） ，提取液水洗、 无水硫酸镁干燥。 减压下蒸 出溶剂残馏物无水乙醇 2 ml溶解， 滴加无水乙醇-氯化氢饱和溶 液 3ml 放置过夜。 过滤析出的固体， 用乙酸乙酯洗， 干燥， 得 3- {2- [4- (6-氟 -1， 2-苯并异噁唑 -3-基) -1-哌啶基]乙基 } -2-曱基 -4 -氧代 -6， 7， 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2- α ]嘧啶 -9-基对硝基苯基碳 酸酯盐酸盐 1.69 g。
H-NMR (CDC13)： 1.78-2.47 (8H， m， -CH2-)， 2.35 (3H, s， Ar-CH3) , 2.60, 2.95, 3.36 (6H,m, >N-CH2-) , 3.28 (1H, m, - ！ > -CH-) , 3.83 (1H， s， HC1)， 3.95， 4.03 (2H, m, -C0N-CH2-) ,5.58 (1H， t, >-CH-0-), 6.93-8.10(8H,m, Ar-H ), 7.95 (lH， br，HCl).
13CNMR: 20.61， 22.90， 24.02， 27.69 (20, 32.10, 34.27, 42.65, 48.73 (20 , 50.74, 81.82， 99.70， 107.36, 114.31, 118.63, 120.82, 122.18 (20, 125.18 (2C), 127.92, 145.38, 148.20, 150.05， 155.11, 155.47, 163.78, 165.08， 166.57. 实施例 3 化合物在肝脏细胞中代谢至活性成分 [ 3- {2- [4- (6-氟 -1,2-苯并异噁唑 -3-基）- 1-哌啶基]乙基 }-9-羟 基 -2-甲基 -6， 7， 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2- α ]嘧啶 -4-酮， （化合物 [式（ II )])的实验
40 实施例一化合物 1 (或化合物 2或化合物 3或化合物 5或化 合物 6或化合物 7或化合物 8或化合物 9)溶于 0.01M含有 ImM NADPH 的磷酸钾緩冲液中，与 25 人肝脏细胞 S9(20mg蛋白质 /mL, H961) 混合， 在 37。 C下培 养 2小时， 然后用浓高氯酸淬灭混合物。 离心 去掉沉淀的蛋白质后， 上清溶液用浓磷酸钾溶液调整 pH 3, 再离 心。 直接注射上清溶液入 HPLC进行分析。
代谢结果如下表一所示， 化合物在肝脏细胞中两个小时代谢 至活性成分 [ 3- {2- [4- (6-氟 -1， 2-苯并异噁唑- 3-基） - 1-哌啶基] 乙基 } -9 -羟基 -2-甲基 -6， 7， 8, 9-四氢-吡啶并 [1,2- ]嘧啶- 4-酮 (化合物 [式（ II )])的代谢率从 70%到 95%不等， 取决于不同的酯 基。 表一化合物在肝脏细胞中 2小时的代谢率
Figure imgf000025_0001
实施例 4 化合物 [式（ II )]和其前体药物 一 化合物 1， 2， 3, 5， 6， 7以及 8的比格犬实验一绝对生物利用度测定 21只体重 10左右公斤的比格犬分为 7组， 按 9.4 μπιοΐ/犬 将化^ ^物 1， 2, 3, 5, 6, 7 以及 8，进行灌胃， 按既定的时间采 血， 测血中活性代谢物化合物 [式（ II )]以及前体药物的浓度。 同时对照组 3只体重 10左右公斤的比格犬， 化合物 [式（ II )] 按与前体化合物等摩尔静脉给药， 测血中化合物 [式（ II)] 的浓 度。 结果如图一以及表二， 前体药物经胃肠道进入比格犬体内后 几乎全部立即代谢为活性代谢物化合物 [式（ II )], 原形化合物 的浓度很低（图一 C) 。 同时结果表明， 化合物 [式（ II )]的前 体药物的生物利用度明显高于 Invega的 28%, 尤其是碳酸酯类的 前体药， 生物利用度改善非常显著。 表二 前体药物与化合物 [式（ II )]的比格犬实验结果比较 - 活性代谢物化合物 [式（ II )]的浓度以及原形化合物的浓度
Figure imgf000026_0001
实施例 6 制备口服普通片 组分：
化合物 1或化合物 6或化合物 7 6 %
微晶纤维素 72%
羟丙基曱基纤维素 8%
磷酸氢钙二水合物 12%
硬脂酸镁 0. 8%
胶态无水二氧化硅 1. 2%
直接压片， 每片含药 6毫克 （按化合物 [式（ I I ) ]计算）。 将 此口服普通片进行溶出实验， 得以下结果： 表三口服普通片的溶出
Figure imgf000027_0001
实施例 7 制备口服緩释胶嚢
A. 成粒：
化合物 1或化合物 6或化合物 7 5%
微晶纤维素 91%
羟丙基甲基纤维素 4%
普通流化床成粒。
B. 包衣：
乙基纤维素 85%
羟丙基甲基纤维素 15%
包衣干燥后将已包衣的颗粒球装入硬明胶胶袭中， 每粒胶嚢 含药 （按化合物 [式（ II ) ]计算） 6毫克， 包衣程度为 6%。 将此胶 嚢按照中国药典注解的方法进行溶出实验， 得以下结果：
表四化合物 1口服緩释胶袭的溶出 溶出时间 （小时） 2 4 8 12 24 药物溶出百分比（°/o) 化合物 1 8. 9 26 60 76 94
化合物 6 8. 8 19 42 68 89 化合物 7 5. 3 22 41 59 82

Claims

权 利 要 求
1. 一种式（ I )化合物， 其光学异构体或其药用盐
Figure imgf000029_0001
(I)
其中，
手性中心 （*)可以是 R或 S或 RS (外消旋混合物）；
R为含七至二十个碳原子的芳香基；或一个至二十个碳原子的 饱和烷氧基或含二个至二十个碳原子的不饱和烷氧基或含四个至 二十个碳原子的环烷氧基或含七至二十个碳原子的芳香垸氧基；
2. 根据权利要求 1所述的式（ I )化合物， 其特征在于上述式 ( I )化合物中
其中， R为含七至二十个碳原子的芳香基、 优选芳香基为
Figure imgf000029_0002
其中， R4、 R5分别为氢、 1-6个碳原子的饱和烷基或 1-6个碳 原子的烷氧基、 2-6个碳原子的不饱和烷基， 0H、 Cl、 F、 CN、 羧 基以及酯基； 优选氢、 甲基、 乙基、 曱氧基、 乙氧基、 氟或羧基。
3. 根据权利要求 1所述的式（ I )化合物， 其特征在于上述式 ( I )化合物中
其中， R为一个至二十个碳原子的饱和烷氧基或含二个至二十 个碳原子的不饱和烷氧基或含四个至二十个碳原子的环烷氧基， 优选 R为一个至十个碳原子的饱和烷氧基或含二个至十个碳原子 的不饱和烷氧基或含四个至十个碳原子的环烷氧基； 或含七个至 二十个碳原子的芳香烷氧基， 优选：
Figure imgf000030_0001
其中， R6、 R7分别为氢、 1-6个碳原子的饱和烷基或 1-6个碳 原子的烷氧基、 2-6个碳原子的不饱和烷基， 0H、 Cl、 F、 CN、 羧 基以及酯拳； 优选氢、 甲基、 乙基、 曱氧基、 乙氧基、 氟或羧基。
4. 权利要求 1所述式（I)化合物的盐， 其特征在于该化合物的 盐为盐酸盐、 硫酸盐、 马来酸盐、 琥珀酸盐以及其他与药学上可 接受的酸形成的盐。
5. 权利要求 1-5任一所述化合物， 所述化合物选自：
苯甲酸 3- {2- [4- (6-氟- 1， 2-苯并异噁唑 +基) - 1-哌啶基] 乙基 } -2-曱基 -4-氧代 -6, 7, 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2- a ]嘧啶 -9 -基 酯
2-甲基苯曱酸 3- {2- [4- (6 -氟 -1， 2-苯并异噁唑 -3-基） -1- 哌啶基]乙基 } -2 -甲基 -4-氧代 -6， 7， 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2- ot ]嘧 啶- 9-基酯
3-曱基苯曱酸 3- {2- [4- (6-氟 -1， 2-苯并异噁唑 -3-基） -1- 哌啶基]乙基 } -2-曱基- 4-氧代 -6， 7， 8, 9-四氢-吡啶并 [1， 2-α]嘧 啶 -9-基酯
4-甲基苯甲酸 3- {2- [4- (6-氟- 1， 2-苯并异噁唑- 3 -基) -1- 哌啶基]乙基 } -2-甲基 -4-氧代- 6， 7， 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2-α]嘧 啶 -9-基酯
2-曱氧基苯曱酸 3-{2-[4-(6-氟 -1, 2-苯并异噁唑 -3- 基）- 1-哌啶基]乙基 } -2-曱基 -4-氧代- 6， 7， 8， 9-四氢-吡啶并 [l，2-ct]嘧啶- 9-基酯
3-曱氧基苯甲酸 3-{2-[4-(6-氟 -1，2-苯并异噁唑 -3- 基） -1-哌啶基]乙基 }- 2-甲基 -4-氧代 -6， 7， 8， 9-四氢-吡啶并
[1， 2- α]嘧啶 -9-基酯
4 -曱氧基苯曱酸 3- {2- [4- (6-氟 -1， 2-苯并异噁唑 -3- 基）- 1-哌啶基]乙基 }-2-曱基 -4-氧代- 6， 7， 8， 9-四氢-吡啶并
[1, 2- ot]嘧啶 -9-基酯
2-氟苯曱酸 3- {2- [4- (6 -氟 -1， 2-苯并异噁唑 -3-基) -1-哌 啶基〗乙基 } -2-曱基- 4-氧代- 6， 7, 8， 9-四氢-吡啶并 [1, 2-α]嘧啶 -9-基酯
3-氟苯甲酸 3- {2- [4- (6-氟 -1， 2-苯并异噁唑 -3-基） -1-哌 啶基]乙基 } -2-甲基 -4-氧代 -6， 7， 8, 9-四氢-吡啶并 [1， 2- α ]嘧啶 -9-基酯
4-氟苯甲酸 3- {2- [4- (6-氟 -1， 2-苯并异噁唑 -3-基） -1-哌 啶基]乙基 } -2 -曱基 -4-氧代 -6， 7， 8， 9-四氢-吡啶并 [1, 2-α]嘧啶 - 9-基酯 2-羧基苯曱酸 3- {2- [4- (6-氟 -1, 2-苯并异噁唑- 3-基） -1- 哌啶基]乙基 } -2-甲基 -4-氧代 -6， 7, 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2- α ]嘧 啶 -9-基酯
3- {2- [4- (6-氟 -1， 2-苯并异噁唑 -3-基） -1-哌啶基]乙基 } -2- 曱基 -4-氧代- 6， 7, 8, 9-四氢-吡啶并 [1， 2- ot ]嘧啶 -9-基甲基碳酸 酯
3- {2- [4- (6-氟 -1， 2-苯并异噁唑 -3-基） -1-哌啶基]乙基 } -2- 曱基 -4-氧代 -6， 7， 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2- ot ]嘧啶 -9-基乙基碳酸 酯
3- {2- [4- (6-氟 -1， 2-苯并异噁唑 -3-基） -1-哌啶基]乙基 } -2- 甲基 -4-氧代 -6， 7， 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2- α ]嘧啶 -9-基丙基碳酸 酯
3- {2- [4- (6-氟- 1, 2-苯并异噁唑 -3-基） -1-哌啶基] 乙 基}—2-甲基 -4-氧代 -6, 7， 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2- oc ]嘧啶 -9-基 异丙基碳酸酯
3- {2- [4- (6-氟 -1， 2-苯并异噁唑 -3-基） - 1-哌啶基]乙基 } -2- 甲基- 4-氧代 -6， 7， 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2- ]嘧啶 -9-基丁基碳酸 酯
3- {2- [4- (6-氟 -1， 2-苯并异噁唑 -3-基） - 1-哌啶基]乙基 } -2- 甲基- 4-氧代 -6， 7， 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2- α ]嘧啶 -9-基异丁基碳
3- {2- [4- (6-氟 -1， 2-苯并异噁唑 -3-基） - 1-哌啶基]乙基 } -2- 曱基 -4-氧代 -6， 7， 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2- ]嘧啶 -9-基叔丁基碳
3- {2- [4- (6-氟 -1， 2-苯并异噁唑 -3-基） -1-哌啶基]乙基 } -2- 甲基 -4-氧代 -6， 7， 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2- oc ]嘧啶 -9-基 2-曱基丁 基碳酸酯
3- {2- [4- (6-氟 -1， 2-苯并异噁唑 -3-基） -1-哌啶基]乙基 } -2- 甲基 -4-氧代- 6， 7， 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2- α ]嘧啶- 9-基正戊基碳
3- {2- [4- (6-氟 -1， 2-苯并异噁唑- 3-基） -1-哌啶基]乙基 } -2- 曱基- 4-氧代- 6， 7, 8， 9-四氢-吡啶并 [1, 2- α ]嘧啶 -9-基 2-戊基碳
3- {2- [4- (6-氟 -1， 2-苯并异噁唑- 3-基） -1-哌啶基]乙基 } -2- 曱基 -4-氧代- 6， 7， 8, 9-四氢-吡啶并 [1， 2- ot ]嘧啶 -9-基 3-戊基碳
3- {2- [4- (6-氟- 1， 2-苯并异噁唑 -3-基） -1-哌啶基]乙基 } - 2- 甲基- 4-氧代 -6， 7， 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2- o ]嘧啶 -9-基异戊基碳 酸酯
3- {2- [4- (6-氟- 1， 2-苯并异噁唑 -3-基） -1-哌啶基]乙基 } -2- 甲基 -4-氧代 -6， 7, 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2- α ]嘧啶- 9-基新戊基碳 酸酯 」
3- {2- [4- (6-氟 -1， 2-苯并异噁唑 -3-基） -1-哌啶基]乙基 } -2- 曱基 -4-氧代 -6， 7， 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2- α ]嘧啶 -9-基己基碳酸 酯
3- {2- [4- (6-氟 -1， 2-苯并异噁唑- 3-基) -1-哌啶基]乙基 } -2- 甲基 -4-氧代 -6， 7， 8, 9-四氢-吡啶并 [1， 2- ]嘧啶 -9-基环己基碳 酸酯
3- {2- [4- (6-氟 -1， 2-苯并异噁唑 -3-基） -1-哌啶基]乙基 } -2- 曱基 -4-氧代 -6， 7, 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2- ]嘧啶 -9-基苯基碳酸 酯
3- {2- [4- (6-氟 -1， 2-苯并异噁唑 -3-基） -1-哌啶基]乙基 } -2- 甲基 -4-氧代 -6， 7, 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2- α ]嘧啶 -9-基 2-甲基苯 基碳酸酯
3- {2- [4- (6-氟 -1， 2-苯并异噁唑 -3-基) - 1-哌啶基]乙基 } -2- 曱基 -4-氧代 -6， 7， 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2- α ]嘧啶- 9-基 3-曱基苯 基碳酸酯
3- {2- [4- (6-氟- 1， 2-苯并异噁唑 -3-基） -1-哌啶基]乙基 } -2- 曱基 -4-氧代 -6， 7， 8, 9-四氢-吡啶并 [1， 2- ct ]嘧啶 -9-基 4-甲基苯 基碳酸酯
3- {2- [4- (6-氟 -1， 2-苯并异噁唑- 3-基) -1-哌啶基]乙基 } -2- 曱基 -4-氧代 -6， 7， 8, 9-四氢-吡啶并 [1, 2- ot ]嘧啶- 9-基 2-曱氧苯 基碳酸酯
3- {2- [4- (6-氟 -1， 2-苯并异噁唑 -3-基） -1-哌啶基]乙基 } -2- 曱基 -4-氧代 -6， 7, 8, 9-四氢-吡啶并 [1， 2- α ]嘧啶 -9-基 3-甲氧苯 基碳酸酯
3- {2- [4- (6-氟- 1， 2-苯并异噁唑 -3-基） -1-哌啶基]乙基 } -2- 曱基- 4-氧代 -6， 7, 8, 9-四氢-吡啶并 [1， 2- α ]嘧啶 -9-基 4-甲氧苯 基碳酸酯
3- {2- [4- (6-氟 -1， 2-苯并异噁唑- 3-基） -1-哌啶基]乙基 } -2- 曱基 -4-氧代 -6， 7， 8, 9-四氢-吡啶并 [1， 2- o ]嘧啶 -9-基 2-氟苯基
3- {2- [4- (6-氟 -1， 2-苯并异噁唑 -3-基） -1-哌啶基]乙基 } -2- 曱基 -4-氧代 -6， 7， 8， 9-四氢-吡啶并 [1， 2- oc ]嘧啶 -9-基 3-氟苯基
3- {2- [4- (6-氟- 1， 2-苯并异噁唑 -3-基） -1-哌啶基]乙基 } -2- 曱基 -4-氧代 -6， 7， 8, 9-四氢-吡啶并 [1, 2- oc ]嘧啶 -9-基 4-氟苯基 以及它们的各种盐和光学异构体。
6. —种药物组合物， 它含有根据权利要求 1至 5中的任一项化 合物， 其光学异构体或其药用盐， 及药用载体。
7. 根据权利要求 1至 5中的任一项化合物， 其光学异构体或其 药用盐在制备作为神经传递物质的拮抗剂， 可用于治疗的有关精 神类疾病如精神分裂症等的用途。
8. 根据权利要求 6的药物组合物， 所述组合物是通过口服， 注射， 透皮， 鼻腔， 黏膜以及吸入方式使用的。
9. 权利要求 8的药物组合物， 所述组合物为普通剂型， 緩释、 控释、 定位或速释剂型， 优选口服緩释剂型， 储库型注射剂型如 緩释微球， 植入体。
PCT/CN2008/000803 2007-04-19 2008-04-18 Nouveaux composés pour le traitement de troubles psychotiques, procédés d'élaboration, et leurs utilisations Ceased WO2008128436A1 (fr)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020097024012A KR101244185B1 (ko) 2007-04-19 2008-04-18 정신 장애 치료용 신규 화합물, 그의 제조 방법 및 용도
BRPI0809837-9A2A BRPI0809837A2 (pt) 2007-04-19 2008-04-18 "composto para tratamento de distúrbios mentais, saldo do composto para tratamento de distúrbios mentais, composição farmacéutica e uso do composto para tratamento de distúrbios mentais"
US12/596,516 US8314110B2 (en) 2007-04-19 2008-04-18 Compounds for treating mental disorders, and preparation and uses thereof
DK08733996.6T DK2154138T3 (en) 2007-04-19 2008-04-18 Novel compounds for the treatment of psychotic disorders, methods of preparation and uses thereof
JP2010503338A JP5315336B2 (ja) 2007-04-19 2008-04-18 精神疾患治療用の新規化合物とその調剤及び使用
EP08733996.6A EP2154138B1 (en) 2007-04-19 2008-04-18 Novel compounds for treatment of psychotic disorders, preparation methods and uses thereof
CN2008800067502A CN101641353B (zh) 2007-04-19 2008-04-18 用于治疗精神疾病的新颖化合物及其制备方法和用途

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200710098304.6 2007-04-19
CN200710098304 2007-04-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2008128436A1 true WO2008128436A1 (fr) 2008-10-30

Family

ID=39875078

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2008/000803 Ceased WO2008128436A1 (fr) 2007-04-19 2008-04-18 Nouveaux composés pour le traitement de troubles psychotiques, procédés d'élaboration, et leurs utilisations

Country Status (9)

Country Link
US (1) US8314110B2 (zh)
EP (1) EP2154138B1 (zh)
JP (1) JP5315336B2 (zh)
KR (1) KR101244185B1 (zh)
CN (1) CN101641353B (zh)
BR (1) BRPI0809837A2 (zh)
DK (1) DK2154138T3 (zh)
RU (1) RU2459824C2 (zh)
WO (1) WO2008128436A1 (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7820816B2 (en) 2006-08-23 2010-10-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the synthesis of CMHTP and intermediates thereof
WO2011042450A1 (en) 2009-10-06 2011-04-14 Ascendis Pharma As Carrier linked paliperidone prodrugs
WO2011042453A1 (en) 2009-10-06 2011-04-14 Ascendis Pharma As Subcutaneous paliperidone composition
EP2529757A1 (en) 2011-05-31 2012-12-05 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Paliperidone implant formulation
EP2529756A2 (en) 2011-05-31 2012-12-05 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Risperidone and/or Paliperidone implant formulation

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101889333B (zh) 2007-12-17 2012-08-08 日矿金属株式会社 基板和其制造方法
KR101867988B1 (ko) * 2016-11-02 2018-06-15 주식회사 엔지켐생명과학 팔리페리돈 중간체 및 이를 이용한 팔리페리돈의 제조방법

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5158952A (en) * 1988-11-07 1992-10-27 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use
WO1999025354A2 (en) 1997-11-17 1999-05-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Aqueous suspensions of submicron 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters
CN1093762C (zh) * 1996-05-20 2002-11-06 詹森药业有限公司 9－羟基瑞培里酮脂肪酸酯类的含水悬浮液

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2000786C (en) * 1988-11-07 1999-01-26 Cornelus G. M. Janssen 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles
JP3124120B2 (ja) * 1992-08-31 2001-01-15 エーザイ株式会社 １−ヨウ化アルキル炭酸エステルの製造方法
CN1093762A (zh) * 1993-04-16 1994-10-19 沈阳石油化工厂 氨纶高弹纤维纺丝的制造方法
ES2074966B1 (es) * 1994-02-11 1996-06-16 Vita Invest Sa Procedimiento para la obtencion de 3-(2-(4-(6-fluoro-benzo(d)isoxazol-3-il)piperidin-1-il)-etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4h-pirido-(1,2-a)pirimidin-4-ona.
ES2085234B1 (es) * 1994-02-24 1997-01-16 Vita Invest Sa Agente activo sobre el sistema nervioso central, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen.
CN1160074A (zh) * 1996-03-19 1997-09-24 谭兆兴 石燃气燃料制造方法
JP2005060385A (ja) * 2003-07-31 2005-03-10 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−フランカルボン酸ヒドラジド化合物からなる医薬
US7314872B2 (en) * 2003-08-20 2008-01-01 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
JP2008500319A (ja) * 2004-05-25 2008-01-10 アストラゼネカ アクチボラグ 細菌感染症の治療のためのｍａｏ阻害剤としての３−（４−（２−ジヒドロイソオキサゾール−３−イルピリジン−５−イル）フェニル−５−トリアゾール−１−イルメチルオキサゾリジン−２−オン誘導体
CN101056643A (zh) * 2004-09-13 2007-10-17 Pr药品有限公司 雌二醇代谢物的长效可注射晶体制剂及其应用方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5158952A (en) * 1988-11-07 1992-10-27 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use
CN1093762C (zh) * 1996-05-20 2002-11-06 詹森药业有限公司 9－羟基瑞培里酮脂肪酸酯类的含水悬浮液
WO1999025354A2 (en) 1997-11-17 1999-05-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Aqueous suspensions of submicron 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters
CN1160074C (zh) * 1997-11-17 2004-08-04 詹森药业有限公司 亚微细粒9-羟基雷士培力酮(Risperidone)脂肪酸酯类的含水悬浮液

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP2154138A4

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7820816B2 (en) 2006-08-23 2010-10-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the synthesis of CMHTP and intermediates thereof
WO2011042450A1 (en) 2009-10-06 2011-04-14 Ascendis Pharma As Carrier linked paliperidone prodrugs
WO2011042453A1 (en) 2009-10-06 2011-04-14 Ascendis Pharma As Subcutaneous paliperidone composition
US20130053405A1 (en) * 2009-10-06 2013-02-28 Ulrich Hersel Carrier linked paliperidone prodrugs
US8758780B2 (en) 2009-10-06 2014-06-24 Ascendis Pharma As Subcutaneous paliperidone composition
EP2529757A1 (en) 2011-05-31 2012-12-05 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Paliperidone implant formulation
EP2529756A2 (en) 2011-05-31 2012-12-05 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Risperidone and/or Paliperidone implant formulation
WO2013178811A1 (en) 2012-05-31 2013-12-05 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Paliperidone implant formulation
WO2013178812A1 (en) 2012-05-31 2013-12-05 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Risperidone or paliperidone implant formulation

Also Published As

Publication number Publication date
EP2154138A4 (en) 2011-06-08
RU2459824C2 (ru) 2012-08-27
US20100113482A1 (en) 2010-05-06
DK2154138T3 (en) 2015-11-02
BRPI0809837A2 (pt) 2014-11-11
EP2154138B1 (en) 2015-08-19
JP5315336B2 (ja) 2013-10-16
RU2009142595A (ru) 2011-05-27
JP2010524863A (ja) 2010-07-22
US8314110B2 (en) 2012-11-20
KR101244185B1 (ko) 2013-03-25
CN101641353B (zh) 2012-05-23
KR20100016659A (ko) 2010-02-12
CN101641353A (zh) 2010-02-03
EP2154138A1 (en) 2010-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1187367C (zh) 具有麻醉剂活性的3α－羟基－3β－甲氧基甲基－21－杂环取代的类固醇
JP6316888B2 (ja) 複素環式アミンおよびその使用
WO2008128436A1 (fr) Nouveaux composés pour le traitement de troubles psychotiques, procédés d&#39;élaboration, et leurs utilisations
US20040171832A1 (en) Novel sulfonate substituted pyrazol pyridine derivatives
JP2001525412A (ja) Ｐｄｅｉｖ阻害活性を有するプリン化合物および合成方法
CN104703964A (zh) 取代氨基茚满-和氨基萘满甲酸及其用途
CN1639164A (zh) 含氮杂环化合物
JP2004517828A (ja) 新規なスルホンアミド置換ピラゾロピリジン誘導体
CA2737460A1 (en) Indole derivatives as crth2 receptor antagonists
JP2005537274A (ja) ４−アミノ置換ピリミジン誘導体
TW201636329A (zh) 作為ｈｄａｃ抑制劑之雙環［４，６，０］異羥肟酸
CN1067427A (zh) 吡唑并吡啶化合物及其制备方法
US20150080377A1 (en) Deuterium-enriched pyridinonecarboxamides and derivatives
CN117043162A (zh) Tyk2选择性抑制剂及其用途
JP2023553021A (ja) ピロロピリミジン系化合物の塩、その結晶及びその使用
CN102112441A (zh) 吲哚衍生物作为nurr-1激活剂治疗帕金森病的用途
CN102656172B (zh) 8-氧代二氢嘌呤衍生物
US8557994B2 (en) Deuterium-enriched pyridinonecarboxamides and derivatives
CN112759544B (zh) 3-(二甲氨基甲基)哌啶-4-醇衍生物制备方法和药物用途
CN112759538B (zh) 3-(二甲氨基甲基)环己-4-醇衍生物及其制备方法和药物用途
WO2013071880A1 (zh) 作为crth2拮抗剂的含氮并环化合物
HK1140472A (zh) 用於治疗精神疾病的新颖化合物及其制备方法和用途
WO2025168756A1 (en) Pyrrolopyrazine compounds and their use in therapy
JPH09263586A (ja) イミダゾピリダジン誘導体、その製造法、中間体および剤
CN1938320A (zh) 用于治疗异常脂肪血症的化合物和方法

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200880006750.2

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 08733996

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2010503338

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 3752/KOLNP/2009

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008733996

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20097024012

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2009142595

Country of ref document: RU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12596516

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0809837

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20091019