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CN117043162A - Tyk2选择性抑制剂及其用途 - Google Patents

Tyk2选择性抑制剂及其用途 Download PDF

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CN117043162A
CN117043162A CN202280021571.6A CN202280021571A CN117043162A CN 117043162 A CN117043162 A CN 117043162A CN 202280021571 A CN202280021571 A CN 202280021571A CN 117043162 A CN117043162 A CN 117043162A
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CN
China
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alkyl
formula
disease
halo
compound
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Application number
CN202280021571.6A
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王利莎
陈弘道
王琳
王婕
李进
赵树海
杨民民
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Maba Pharmaceutical Nanjing Co ltd
Original Assignee
Maba Pharmaceutical Nanjing Co ltd
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Abstract

本申请提供一种式(I)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其可药用的盐，以及其用于制备用于治疗TYK2介导的疾病的药物的用途。

Description

TYK2选择性抑制剂及其用途 技术领域
本申请属于化学医药领域，具体涉及一种TYK2选择性抑制剂及其用途。
背景技术
自身免疫性疾病是一个至少有80种疾病的家族，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和炎症性肠炎等，是一组以免疫细胞激活和自身抗体过量产生从而错误地攻击自身器官、组织和细胞的疾病。自身免疫性疾病影响着全世界范围内5％-10％的人(Shoenfeld Y，Tincani A，Gershwin ME(2012)Sex gender and autoimmunity.J Autoimmun 38：J71-J73)。自身免疫性疾病作为慢性和使人衰弱的疾病，医疗费用高昂，患者生活质量下降，已成为患者、其家庭和社会的巨大负担。虽然这些疾病的发病机制尚不完全清楚，但研究表明，遗传、环境和免疫反应等多种因素在疾病的发生发展中起着重要作用。
激酶在调节免疫细胞功能方面起着十分重要的作用(Deng，Bellanti，Zheng.Essential Kinases and Transcriptional Regulators and Their Roles in Autoimmunity[J].Biomolecules，2019，9(4))。Janus激酶(JAK)家族成员包括JAK1、JAK2、JAK3、和TYK2，JAK家族的非受体酪氨酸激酶在介导多种细胞因子导致炎症中起重要作用(O″Shea J J，Schwartz D M，Villarino A V，et al.The JAK-STAT Pathway：Impact on Human Disease and Therapeutic Intervention*[J].Annual Review ofMedicine，2015，66(1)：311-328)。全基因组关联研究显示，酪氨酸激酶2(TYK2)的其他变体与克罗恩病、牛皮癣、系统性红斑狼疮以及类风湿性关节炎等自身免疫性疾病相关，这进一步表明TYK2在自体免疫中的重要性(Ellinghaus D，Ellinghaus E，Nair RP，Stuart PE，Esko T，Metspalu A，et al.Combined analysis of genome-wide association studies for Crohn disease and psoriasis identifies seven shared susceptibility loci.Am J Hum Genet.(2012)90：636-47.10.1016/j.ajhg.2012.02.020；Graham D S C，Akil M，Vyse T J.Association of polymorphisms across the tyrosine kinase gene，TYK2 in UKSLE families[J].Rheumatology，2007(6)：927-930；Eyre S，et al.High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis.Nat Genet.2012；44：1336-40)。TYK2在IL-12、IL-23和I型干扰素受体的调控信号转导级联下游中至关重要(Karaghiosoff M，Steinborn R，Kovarik P，et al.Central role for type I interferons and Tyk2 in lipopolysaccharide-induced endotoxin shock.[J].Nature Immunology，2003，4(5)：471.)。IL-12和IL-23可以活化抗原递呈细胞并且能够促进Th1和Th17的分化和增殖。人类基因组学研究发现，IL-12R和IL-23B(编码p40亚基)多态性与炎症性肠炎有很强的相关性(Stahl EA，Raychaudhuri S，Remmers EF，Xie G，Eyre S，Thomson BP，et al.Genome-wide association study meta-analysis identifies seven new rheumatoid arthritis risk loci.Nat Genet.2010；42(6)：508-514.R.H.Duerr，K.D.Taylor，S.R.Brant，等.A Genome-Wide Association Study Identifies IL23R as an Inflammatory Bowel Disease Gene[J].Science，2006.)。I型干扰素对先天性和适应性免疫系统具有多种效应，包括活化细胞免疫和体液免疫以及增强自体抗原的表达和释放(Hall J C，Rosen A.Type I interferons：crucial participants in disease amplification in autoimmunity[J].Nature Reviews Rheumatology，2010，6(1)：40.)。在系统性红斑狼疮(SLE)患者中观察到血清IFN水平的升高，且该水平与疾病的活动性和严重程度相关(Bengtsson A，Sturfelt G，Truedsson L，et al.Activation of type I interferon system in systemic lupus erythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviral antibodies[J].Lupus，2000，9(9)：664.)。综上，抑制IL-12、IL-23和I型干扰素作用的药物在人类自体免疫性疾病种具有治疗益处。
研究表明，选择性的抑制TYK2的活性可以作为一种能够平衡治疗和安全之间关系的新的治疗多种自身免疫性疾病的方法(Leitner，Nicole，R，等.Tyrosine kinase 2-Surveillant of tumours and bona fide oncogene[J].Cytokine，2017.)。TYK2以及JAK家族的其他成员的特征是有双激酶结构域，分别是酪氨酸激酶结构域(JH1)和假性激酶结构域(JH2)。在JAK家族中，JH1区域具有很高的序列同源性，这为设计TYK2选择性抑制剂提出了挑战。JH2在JAKs功能调节方面起重要作用(Lead Optimization of a 4-Aminopyridine Benzamide Scaffold To Identify Potent，Selective，and Orally Bioavailable TYK2 Inhibitors[J].Journal of Medicinal Chemistry，2013，56(11)：4521.)，JAKs的JH2部分突变已被证明与血液病以及免疫学疾病有关。因此，TYK2 JH2选择性抑制剂或能更加特异性地抑制TYK2活性。
综上，合成新的TYK2 JH2选择性抑制剂，通过调节体内IL-12、IL-23以及I型干扰素等，可以使自身免疫性疾病患者受益。
发明内容
本申请公开了一类可作为TYK2选择性抑制剂的化合物以及其在制备预防或治疗TYK2介导的相关疾病药物中的用途。
一方面，本申请公开一种式(I)化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其可药用的盐，
其中，环A选自芳基、杂芳基或部分不饱和的杂环基；
X、Y选自C或N；
R 1选自氢、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、卤代C 2-C 6烯基、卤代C 2-C 6炔基、卤素、氰基、硝基、-C(O)NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OR a、-R aOR b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR aR b、-NR aR b、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a或含有0-3个杂原子的3-10元饱和或非饱和环，所述含有0-3个杂原子的3-10元饱和或非饱和环可 选的被1-3个R a取代；
R 2选自氢、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、卤代C 2-C 6烯基、卤代C 2-C 6炔基、卤素、氰基、硝基、-C(O)NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OR a、-R aOR b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR aR b、-NR aR b、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a或含有0-3个杂原子的3-10元饱和或非饱和环，所述含有0-3个杂原子的3-10元饱和或非饱和环可选的被1-3个R a取代；
R 3选自氢、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、卤代C 2-C 6烯基、卤代C 2-C 6炔基、卤素、氰基、硝基、羰基、-C(O)NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OR a、-R aOR b、-OR aOR b、-OC(O)R a、-OR aC(O)R b、-OC(O)OR a、-OC(O)NR aR b、-NR aR b、-NC(O)R a、-RcNR aR b、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-R aCN或含有0-3个杂原子的3-10元饱和或非饱和环，所述含有0-3个杂原子的3-10元饱和或非饱和环可选的被1-3个R a取代；
R 4选自氢、 或可选的被1-3个R a取代的含有0-3个杂原子的3-10元饱和或非饱和环，Z为-NH-、-N(CH 2)-或直接键；
R 5选自氢、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、卤代C 2-C 6烯基、卤代C 2-C 6炔基、卤素、氰基、硝基、-C(O)NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OR a、-R aOR b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR aR b、-NR aR b、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a或含有0-3个杂原子的3-10元饱和或非饱和环，所述含有0-3个杂原子的3-10元饱和或非饱和环可选的被1-3个R a取代；
R 6选自氢、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、卤代C 2-C 6烯基、卤代C 2-C 6炔基、卤素、氰基、硝基、-C(O)NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OR a、-R aOR b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR aR b、-NR aR b、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a或含有0-3个杂原子的3-10元饱和或非饱和环，所述含有0-3个杂原子的3-10元饱和或非饱和环可选的被1-3个R a取代；
每个R a、R b、R c各自独立地选自氢、氘、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、卤代C 2-C 6烯基、卤代C 2-C 6炔基、卤素、氰基、硝基、氨基、羧基、羰基、羟基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氘代烷氧基、C 3-C 6环烷基、卤代C 3-C 6环烷基、烷氧基取代的C 3-C 6环烷基、C 3-C 6杂环基、卤代C 3-C 6杂环基、烷基取代的C 3-C 6杂芳基、-S(O) 2R d、-OR dOR e、-R dOR e、-C(O)R d或-OC(O)R d，每个R d、R e各自独立地选自C 1-C 6烷基；以及
n＝0、1、2或3。
在另一些实施方案中，其中环A选自苯基、吡啶基、吡嗪基、四氢吡啶基、吡唑基、苯并噻唑基或咪唑并[1，5-a]吡啶基。
在另一些实施方案中，R 4选自 Z为-NH-、-N(CH 2)-或直接键。
在另一些实施方案中，R 4选自
在另一些实施方案中，式(I)是式(Ia)：
R 2’选自氢、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、C3-C6环烷基、卤素、-NH 2或-NHCH 3；
n、X、Y、Z、R 1、R 3、R 5、R 6如前述所定义。
在另一些实施方案中，式(I)是式(Ib)：
R 1、R 2’、R 3、R 5、R 6如前述所定义。
在另一些实施方案中，式(I)是式(Ic)：
R 2’选自氢、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、C3-C6环烷基、卤素、-NH 2或-NHCH 3；
n、X、Y、Z、R 1、R 3、R 5、R 6如前述所定义。
在另一些实施方案中，式(I)是式(Id)：
R 1、R 3、R 5、R 6如权利要求1所定义，R 2’如前述所定义。
在另一些实施方案中，R 1选自氢、甲基、-CD 3、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、
在另一些实施方案中，R 3选自氢、甲基、乙基、氟、氯、氰基、甲氧基、乙氧基、羟甲基、羰基、羧基、-CHF 2、-OCHF 2、-CF 3、-OCF 3、-OCD 3、
在另一些实施方案中，通式(I)所示的化合物选自：
另一方面，本申请还提供前述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐用于制备由TYK2介导的疾病药物中的用途。
在一些实施方案中，所述TYK2介导的疾病为自身免疫性疾病、发炎性疾病、增殖性疾病、内分泌疾病、神经系统疾病或与移植相关的疾病。
在另一些实施方案中，所述疾病为自身免疫性疾病。
在另一些实施方案中，所述自身免疫性疾病选自1型糖尿病、强直性脊椎炎、全身性红斑性狼疮症、多发性硬化症、全身性硬化症、牛皮癣、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎或发炎性肠病。
在另一些实施方案中，所述疾病为发炎性疾病。
在另一些实施方案中，所述发炎性疾病选自风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、牛皮癣、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎及发炎性肠病。
另一方面，本申请还提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的前述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体或赋形剂。
术语：
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“异构体”包括给定结构的对映异构形式、非对映异构形式和几何(或构象)异构形式。例如，本申请包括每个不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体、Z和E构象异构体、单一立体化学异构体及对映异构体、非对映异构体和几何(或构象)异构体混合物。
术语“药学上可接受的盐”指，诸如其酸加成盐和/或碱盐。合适的酸加成盐由酸形成，其形成无毒盐，例如盐酸盐/氯化物。合适的碱盐由碱形成，其形成无毒盐，例如钙盐和钠盐。还可形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。
术语“治疗有效量”是指本申请化合物的以下量，其(i)治疗具体的疾病、病症或障碍；(ii)减轻、缓解或消除具体的疾病、病症或障碍的一种或多种症状；或(iii)预防或延迟本申请所述具体的疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作。
术语“药学上可接受的载体或赋形剂”是指不破坏用其配制的化合物的药理活性的无毒载体、辅料或媒介物。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。含有1至6个碳原子的低级烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲 基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。
术语“烯基”指具有至少一个碳-碳双键的脂族烃，包括具有至少一个碳-碳双键的直链和支链。在一些实施方案中，烯基基团具有2至20个碳原子、2至10个碳原子、2至6个碳原子、3至6个碳原子或2至4个碳原子。例如，术语“C 2-6烯基”包括2至6个碳原子的直链或支链不饱和基团(具有至少一个碳-碳双键)，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
术语“炔基”指具有至少一个碳-碳三键的脂族烃，包括具有至少一个碳-碳三键的直链和支链。在一些实施方案中，炔基基团具有2至20个碳原子、2至10个碳原子、2至6个碳原子、或3至6个碳原子。例如，“C 2-6炔基”包括2至6个碳原子的直链或支链不饱和基团(具有至少一个碳-碳三键)。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基如上所定义。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子(例如3、4、5或6个碳原子)，最优选包含5至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但每个环均不具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基，更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但每个环均不具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但每个环均不具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子，其中1～3个是杂原子；最优选包含5至6个环原子，其中1～2或1～ 3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等，优选四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基。多环杂环基包括螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但每个环均不具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基，更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但每个环均不具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但每个环均不具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。
所述杂环基包括如上所述的杂环基(包括单环、螺杂环、稠杂环和桥杂环)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子；优选例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基和哒嗪基等。
所述杂芳基包括如上所述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
术语“饱和或非饱和环”包括前述芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义。
术语“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代，其中烷基如上所定义。
术语“氘代烷氧基”指烷氧基被一个或多个氘原子取代，其中烷氧基如上所定义。
术语“环烷基烷基”指烷基被一个或多个环烷基取代，其中环烷基和烷基如上所定义。
术语“环烷基氧基”指-O-环烷基，其中环烷基如上所定义。
术语“杂环基烷基”指烷基被一个或多个杂环基取代，其中杂环基和烷基如上所定义。
术语“芳基烷基”指烷基被一个或多个芳基取代，其中芳基和烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH 2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO 2。
术语“羧基”指-C(O)OH。
具体实施方式
中间体1：3-(4-溴-2-甲基苯基)-1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑(IM-1)的制备
步骤一：3-(4-溴-2-甲基苯基)-1H-1，2，4-三氮唑的制备。将4-溴-2-甲基苯甲酰胺(1.900g，8.876mmol，1eq.)溶于DMF-DMA(1.269g，10.651mmol，1.2eq.)，加热至90℃，反应20分钟，体系浓缩干，加入醋酸(30mL)、乙腈(30mL)、水合肼(568.867mg，17.752mmol，2eq.)室温反应2小时，将体系旋干，加入50mL的水，固体析出，过滤，滤饼烘干，得标题化合物(1.140g，4.788mmol)。
步骤二：3-(4-溴-2-甲基苯基)-1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑(IM-1)的制备。
方法一：将3-(4-溴-2-甲基苯基)-1H-1，2，4-三氮唑(1.140g，4.788mmol，1eq.)溶于DMF(20mL)，加入碳酸铯(4.680g，14.365mmol，3eq.)，碘甲烷(1.359g，9.576mmol，2eq.)， 室温反应20小时，将体系旋干，加入50mL的水，固体析出，过滤，滤饼烘干，得标题化合物(0.800g，3.173mmol)。
方法二：在500mL单口瓶中，依次加入3-(4-溴-2-甲基苯基)-1H-1，2，4-三氮唑(5.69g，22.394mmol，1eq.)，DMF-DMA(13.343g，111.971mmol，5eq.)，DMF(60mL)，加热至90℃，反应5小时。浓缩干，加入冰水150mL，二甲基四氢呋喃萃取(50mL*2)，有机相柱层析(PE∶EA＝1～5∶1)，得到标题化合物。
实施例11，24，25，26，28，29，46，53，168，171的中间体参照上述方法制备。
中间体2：N-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺(IM-2)的制备
步骤一：N-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲磺酰胺的制备。在250mL单口瓶中加入3-溴-5-(三氟甲基)苯胺(10.00g，41.663mmol，1eq.)，DCM(100mL)，TEA(21.08g，208.32mmol，5.0eq.)，冰浴降温加入甲磺酸酐(21.77g，125.0mmol，3.0eq.)，DCM相水洗(200mL*2)，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析(PE∶EA＝3∶1)，得标题化合物(6.80g，17.163mmol)。
步骤二：N-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺(IM-2)的制备。在250mL单口瓶中加入N-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲磺酰胺(6.80g，17.163mmol，1eq.)，H 2O(20mL)，THF(50mL)，缓慢加入NaOH(1.373g，34.326mmol，2eq.)，室温反应10小时，加入饱和氯化钠(150mL)、EA(100mL)，分液，有机相用饱和氯化钠洗(150mL*1)，浓缩，柱层析(PE∶EA＝1～3∶1)，得标题化合物(3.50g，11.002mmol，收率64.106％)。
实施例6，23，31，33，49，52，58，60，62，228，229的中间体参照以上方法制备。
中间体3：N-(3-溴-5-(甲磺酰基)苯基)乙酰胺(IM-3)的制备
将3-溴-5-(甲磺酰基)苯胺(2.00g，7.996mmol，1eq.)溶于DCM(20mL)中，加入TEA(2.427g，23.989mmol，3eq.)，后加入乙酰氯(19.991mmol，2.5eq.)，于20℃下反应1小时.体系中加入50mL水，充分搅拌后析出固体，抽滤，烘干得标题化合物(2.00g，6.846mmol，收率85.611％)。
实施例34的中间体参照以上方法制备。
中间体4：1-溴-3-甲氧基-5-(甲磺酰基)苯(IM-4)的制备
步骤一：(3-溴-5-甲氧基苯基)(甲基)硫醚的制备。将3-溴-5-甲氧基苯胺(2.60g，12.868mmol，1eq.)溶于乙腈(30mL)，加入亚硝酸异戊酯(3.015g，25.736mmol，2eq.)，二甲基二硫(2.424g，25.736mmol，2eq.)，氮气置换3次，将温度控制在70℃，反应1小时，浓缩，柱层析(PE∶EA＝10∶1)，得标题化合物(600mg，2.574mmol，收率20.001％)。
步骤二：1-溴-3-甲氧基-5-(甲磺酰基)苯(IM-4)的制备。将(3-溴-5-甲氧基苯基)(甲基)硫醚(600mg，2.574mmol，1eq.)溶于DCM(10mL)，加入间氯过氧苯甲酸(1.322g，7.721mmol，3eq.)，氮气置换3次，将温度控制在20℃，反应15小时，体系中加入冰水分液，有机相饱和碳酸钠洗，干燥，柱层析(PE∶EA＝5∶1～1∶1)，得到标题化合物(900mg，3.395mmol，收率131.896％)。
实施例35，36，38，39，41，48，50，67，71，73，104的中间体参照上述化合物中间体的方法制备。
中间体5：N-(3-溴-5-(二氟甲基)苯基)甲磺酰胺(IM-5)的制备
步骤一：1-溴-3-(二氟甲基)-5-硝基苯的制备。将3-溴-5-硝基苯甲醛(5.00g，21.73mmol，1.0eq.)溶于DCM(250mL)中，冰浴下加入DAST(7.00g，43.47mmol，2.0eq.)，室温下反应12小时，反应结束后，加入冰水，充分搅拌，分液，有机相干燥，旋干，柱层析(PE∶EA-5∶1)得标题化合物。MS(m/z)＝253.06[M+H] +。
步骤二：3-溴-5-(二氟甲基)苯胺的制备。将1-溴-3-(二氟甲基)-5-硝基苯(5.00g，21.73mmol，1.0eq.)溶于醋酸(50mL)中，室温下加入铁粉(12.20g，217.3mmol，10.0eq.)，室温下反应15小时，反应结束后，加入冰水、EA，充分搅拌，分液，有机相干燥，旋干，柱层析(PE∶EA＝3∶1)得标题化合物(2.90g，收率60％)。MS(m/z)＝223.06[M+H] +。
步骤三，参照中间体2步骤一的制备方法制备。
步骤四，参照中间体2步骤二的制备方法制备。
实施例3，37，40，42，54，55，57的中间体参照上述制备方法制备。
中间体6：1-溴-3-(二氟甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯(IM-6)的制备
步骤一：3-溴-5-(甲磺酰基)苯酚的制备。将3-溴-5-(甲磺酰基)苯胺(3.00g，11.995mmol，1eq.)悬浮于10％H 2SO 4(100mL)，冰浴下，加入NaNO 2(910.258mg，13.194mmol，1.1eq.)的水(5mL)溶液，保温搅拌30分钟，加热至100℃反应12小时，降至室温，EA(100mL)萃取，有机相用饱和氯化钠洗(100mL*2)，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析(PE∶EA＝1∶1)，得标题化合物(1.4g，5.57mmol，收率46.48％)。
步骤二：1-溴-3-(二氟甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯(IM-6)的制备。将3-溴-5-(甲磺酰基)苯酚(1.01g，4.022mmol，1eq.)溶于DMF(10mL)，加入Cs 2CO 3(2.621g，8.045mmol，2eq.)，二氟氯乙酸钠(1.533g，10.056mmol，2.5eq.)，加热至90℃反应2小时，将反应液倒入50mL冰水中，EA萃取(30mL*2)，EA相水洗(50mL*3)，饱和氯化钠洗(50mL*2)，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析(PE∶EA＝10～20∶1)，得到标题化合物(1.080g，3.587mmol，收率89.172％)。
实施例66的中间体参照上述方法制备。
中间体7：1-溴-3-(2，2-二氟乙氧基)-5-(甲磺酰基)苯(IM-7)的制备
将3-溴-5-(甲磺酰基)苯酚(1.00g，3.983mmol，1eq.)溶于DMF(20mL)，加入K 2CO 3(1.651g，11.948mmol，3eq.)，1，1-二氟-2-碘代乙烷(764.428mg，3.983mmol，1eq.)，加热至60℃反应12小时，加入冰水(100mL)，EA(50mL*2)萃取，有机相用饱和氯化钠洗(100mL*2)，无水硫酸镁干燥过滤浓缩，柱层析(PE∶EA＝1～10∶1)，得标题化合物(1.10g，3.49mmol，收率87.65％)。
实施例43，45，56，65，68，75，77，83，84，85，86，87，90，97，100，102的中间体参照上述方法制备。
中间体8：1-溴-3-(甲氧基甲基)-5-(甲磺酰基)苯(IM-8)的制备
步骤一：(3-溴-5-(甲磺酰基)苯基)甲醇的制备。3-溴-5-(甲磺酰基)苯甲酸甲酯(3.00g，10.234mmol，1eq.)于THF(200mL)中，0℃下加入氢化铝锂(388.389mg，10.234mmol，1eq.)，升至15℃反应4小时，反应结束后，降温至0摄氏度，加入水(0.4mL)，15％的氢氧化钠(0.4mL)，水(1.2mL)，搅拌30min，用硅藻土过滤，滤液旋干制砂，柱层析(EA∶PE＝1∶1)，得到标题化合物(2.50g，10.23mmol，收率100％)。
步骤二：1-溴-3-(甲氧基甲基)-5-(甲磺酰基)苯(IM-8)的制备。将(3-溴-5-(甲磺酰基)苯基) 甲醇(2.50g，10.23mmol，1.0eq.)溶解于THF(50mL)，氮气保护下降温至0℃，分批加入NaH(304.134mg，12.673mmol，1.2eq.)，搅拌30分钟，加入MeI(2.249g，15.842mmol，1.5eq.)，升至室温搅拌12小时，加入饱和氯化铵淬灭(100mL)，EA萃取(50mL*2)，有机相饱和氯化钠洗(100mL*2)，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析(PE∶EA＝3∶1)，得标题化合物(2.50g，8.95mmol，收率84.8％)。
实施例44，51，103的中间体参照上述方法制备。
中间体9：(3-溴苯基)二甲基氧化膦(IM-9)的制备
将1，3-二溴苯(1.511g，6.406mmol，1eq.)，甲基膦酰甲烷(0.500g，6.406mmol，1eq.)，Pd(dppf)Cl 2(468.741mg，640.616μmol，0.1eq.)，三乙胺(1.945g，19.218mmol，3eq.)，溶于乙腈(30mL)，氮气置换3次，将温度控制在80℃，反应12小时，浓缩，DCM(50mL)溶解，水洗(100mL*2)，饱和氯化钠洗(100mL*2)，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，柱层析(DCM∶MeOH＝20∶1)，得标题化合物(0.900g，3.862mmol，收率60.285％)。
实施例61的中间体参照上述方法制备。
中间体10：4-(3-溴-5-(甲磺酰基)苯基)-1，5-二甲基-1H-吡唑(IM-10)的制备
步骤一：1，3-二溴-5-(甲磺酰基)苯的制备。在单口瓶中依次加入NaHCO 3(5.024g，59.806mmol，2.0eq.)，Na 2SO 3(5.653g，44.855mmol，1.5eq.)，H 2O(75mL)，加热至95℃，完全溶解，降温至45℃，加入3，5-二溴苯磺酰氯(10.00g，29.903mmol，1eq.)，搅拌0.5小时，升至90℃，加热过夜(15小时)，降至40℃，加入THF(10mL)，MeI(4.24g，29.9mmol，1.0eq.)，40℃反应20小时，TLC检测反应完全，加入EA(50mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析(PE∶EA＝3∶1)，得标题化合物(5.02g，15.99mmol，收率53.46％)。
步骤二：4-(3-溴-5-(甲磺酰基)苯基)-1，5-二甲基-1H-吡唑(IM-10)的制备。在单口瓶中依次加入1，3-二溴-5-(甲磺酰基)苯(1.00g，3.185mmol，1eq.)，1，4-二氧六环(15mL)，1，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(707.3mg，3.185mmol，1.0eq)Pd(dppf)Cl 2(116.516mg，159.239μmol，0.05eq.)，K 2CO 3(1.320g，9.554mmol，3eq.)，H 2O(5mL)，置换氮气三次，加热至100℃，反应15小时，浓缩，柱层析(PE∶EA＝1∶1)，得标题化合物(368.4mg，1.12mmol，35.14％)。
实施例74，79，91，94，95，96，106，107，109，110，111，112，114，117，118，128， 133，134，136，142的中间体参照上述中间体的方法制备。
中间体11：3-溴-5-氯-1-环丙基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(IM-11)的制备
将3-溴-5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(1g，4.32mmol，1.0eq.)溶于DMF中，室温下加入2，2’-二联吡啶(674.19mg，4.32mmol，1.0eq.)、碳酸钠(915.7mg，8.64mmol，2.0eq.)、醋酸铜(776.25mg，3.88mmol，0.9eq.)、环丙基硼酸(743.48mg，8.64mmol，2.0eq.)，空气球保护下，升温至70℃反应14小时，反应结束后，体系泼入冰水(30mL)中，EA萃取，有机相旋干，柱层析(EA∶PE＝1∶10)得到标题化合物(0.56g，收率：47.74％)MS(m/z)＝272[M+H] +。
实施例78的中间体参照上述中间体的方法制备。
中间体12：1-溴-3，5-双(甲磺酰基)苯(IM-12)的制备：
在单口瓶中依次加入1，3-二溴-5-(甲磺酰基)苯(1.00g，3.185mmol，1eq.)，DMSO(10mL)，甲烷亚磺酸钠(357.647mg，3.503mmol，1.1eq.)，CuI(60.654mg，318.477μmol，0.1eq.)，L-脯氨酸(73.333mg，636.955μmol，0.2eq.)，NaOH(25.476mg，636.955μmol，0.2eq.)，置换氮气三次，加热至80℃反应48小时，降至室温，加入冰水(50mL)过滤，烘干滤饼，滤饼THF溶解，柱层析(PE∶EA＝1～2∶1)，得标题化合物(210mg，670.523μmol，收率21.054％)。
实施例81，113的中间体参照上述制备方法制备。
中间体13：1-溴-3-((二氟甲氧基)甲基)-5-(甲基磺酰基)苯(IM-13)的制备
将(3-溴-5-(甲磺酰基)苯基)甲醇(1.00g，3.772mmol，1eq.)溶于乙腈(12mL)中，加热至50℃，于该温度下滴加2-氟磺酰基二氟乙酸(1.008g，5.658mmol，1.5eq.)的乙腈溶液(1mL)，后于该温度下继续反应0.5小时，体系旋干，加入EA(20mL)，过滤，柱层析(PE∶EA＝5∶1)，得标题化合物(0.40g，1.269mmol，收率33.652％)。
实施例82的中间体参照上述中间体的方法制备。
中间体14：2-(3-溴-5-(甲磺酰基)苯基)丙醇(IM-14)的制备
将3-溴-5-(甲磺酰基)苯甲酸甲酯(1.00g，3.411mmol，1eq.)溶于THF(10mL)中，降温至-78℃，滴加甲基溴化镁的2-甲基四氢呋喃溶液(3M，3.5mL)，加毕，自然升至室温反应15小时，体系中加入饱和氯化铵淬灭，分液，有机相干燥，旋干，制砂，柱层析(PE∶EA＝3∶1)，得标题化合物(0.90g，3.070mmol，收率89.987％)。
实施例88的中间体参照上述中间体的方法制备。
中间体15：4-(3-溴-5-(甲磺酰基)苯基)吗啉(IM-15)的制备
步骤一：1-溴-3-氟-5-(甲磺酰基)苯的制备。以3-溴-5-氟苯磺酰氯为原料，参照中间体10步骤一的制备方法制得。
步骤二：4-(3-溴-5-(甲磺酰基)苯基)吗啉(IM-15)的制备。在100mL单口瓶中加入1-溴-3-氟-5-(甲磺酰基)苯(1.00g，3.951mmol，1eq.)，DMAc(10.000mL)，吗啡啉(1.033g，11.854mmol，3eq.)，加热至100℃反应20小时，降至室温，加入冰水(50mL)，过滤，烘干，得标题化合物(1.10g，3.435mmol，收率86.944％)。
实施例92，93，99，116，119，120，124，125，126，129，135，137，138，139，140，141，143，144，145，146，148，149，151，152，153，154，155，156，157，158，169，172，181，182，183，185，193，196，197，198，199，200，203，204，205，206，208，209，210，211，213，214，215，216，217，218，219的中间体参照上述中间体的方法制备。
中间体16：1-((3-溴苯基)磺酰基)丙-2-醇(IM-16)的制备
步骤一：1-((3-溴苯基)磺酰基)丙烷-2-酮的制备。将1，3-二溴-5-(甲磺酰基)苯(2.00g，6.370mmol，1eq.)溶于THF(20mL)中，降温至-78℃，滴加正丁基锂(2.5M，6.370mmol，1eq.)，加毕，保温反应0.5小时，加入N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(656.824mg，6.370mmol，1eq.)，加毕，反应0.5小时，体系中加入饱和氯化铵淬灭，加入EA分液，有机相干燥，旋干，制砂，柱层析(PE∶EA＝5∶1)，得标题化合物(0.500g，1.804mmol，收率22.660％)，MS(m/z)＝278.13[M+H] +。
步骤二：1-((3-溴苯基)磺酰基)丙-2-醇(IM-16)的制备。1-((3-溴苯基)磺酰基)丙烷-2-酮(0.500g，1.804mmol，1eq.)于甲醇(10mL)中，冰浴下加入NaBH4(68.256mg，1.804mmol，1eq.)，加毕，自然升至室温反应0.5小时，体系旋干，制砂，柱层析(PE∶EA＝3∶1)，得标题化合物(0.400g，1.433mmol，收率79.422％)。
实施例105的中间体参照上述中间体的方法制备。
中间体17：1-(3-溴-5-(甲磺酰基)苯基)-4-氟-1H-吡唑(IM-17)的制备
将1-溴-3-氟-5-(甲磺酰基)苯(1.00g，3.951mmol，1eq.)溶于DMAC(20mL)中，加入碳酸铯(1.545g，4.741mmol，1.2eq.)，4-氟吡唑(1.020g，11.854mmol，3eq.)，加毕，加热至90℃反应54小时，体系泼入冰水中，充分搅拌后抽滤，滤饼水洗，烘干，得标题化合物(1.20g，3.760mmol，收率95.161％)。
实施例115的中间体参照上述中间体的方法制备。
中间体18：3-溴-N，N-二甲基-5-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)苯磺酰胺(IM-18)的制备
步骤一：3，5-二溴苯磺酰氯的制备。在四口瓶中加入3，5-二溴苯胺(5.00g，19.927mmol，1eq.)，AcOH(57mL)，浓盐酸(31mL)，冰浴降温至0℃左右，滴加NaNO 2(1.512g，21.919mmol，1.1eq.)+4.5mL水，搅拌10分钟，反应0.5小时，备用。在另外一个单口瓶中加入NaHSO 3(5.806g，55.795mmol，2.8eq.)+8.7mL水、浓盐酸(31mL)，AcOH(57mL)、CuCl(0.5g，5.051mmol，0.253eq.)，将上述制备好的重氮盐溶液缓慢倒入该体系，室温搅拌0.5小时，，加入冰水(400mL)，EA萃取(100mL*1)，有机相水洗(300mL*1)，饱和氯化钠洗(300mL*1)，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干，得标题化合物(4.65g，13.905mmol，69.780％)，直接投入下一步。
步骤二：3，5-二溴-N，N-二甲基苯磺酰胺的制备。将3，5-二溴苯磺酰氯(4.65g，13.905mmol，1eq.)溶于THF(10mL)，冰浴下加入二甲胺甲醇溶液(30mL)，搅拌1小时，浓缩干，加入冰水(150mL)，过滤，少量冰水洗涤滤饼，烘干，柱层析(PE∶EA＝3～10∶1)，得标题化合物(2.65g，7.725mmol，收率55.557％)。
步骤三：3-溴-N，N-二甲基-5-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)苯磺酰胺(IM-18)参照中间体10步骤二的方法制得。
实施例130，131的中间体参照上述中间体的方法制备。
中间体19：3-溴-5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-N，N-二甲基苯磺酰胺(IM-19)的制备
步骤一：3-溴-5-氟苯磺酰氯的制备。参照中间体18步骤一的制备方法制得。
步骤二：3-溴-5-氟-N，N-二甲基苯磺酰胺的制备。参照中间体18步骤二的制备方法制得。
步骤三：3-溴-5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-N，N-二甲基苯磺酰胺(IM-19)的制备。参照中间体15步骤二的制备方法制得。
实施例132，159，160，161，162，163，165，166，167，174，175，176，177，178，184，186，187，188，189，190，191，192，232的中间体参照上述中间体的方法制备。
中间体20：3-溴-5-(2，2-二氟乙氧基)-N，N-二甲基苯磺酰胺(IM-20)的制备
将2，2-二氟乙醇(872.463mg，10.633mmol，3eq.)溶于DMAc(15mL)，氮气保护下将至0℃，分批加入NaH(425.301mg，10.633mmol，60％purity，3eq.)，升至室温搅拌0.5小时，加入3-溴-5-氟-N，N-二甲基苯磺酰胺(1.00g，3.544mmol，1eq.)，升至50℃反应2小时，降温至室温，加入冰水80mL，EA萃取(30mL*2)，EA相水洗(100mL*2)，饱和氯化钠洗(100mL*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(PE∶EA＝3～5∶1)，得标题化合物(1.00g，2.906mmol，收率81.973％)。
实施例150的中间体参照上述中间体的方法制备。
中间体21：(3-溴-5-(甲磺酰基)苯基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(IM-21)的制备
将3-溴-5-甲磺酰基-苯甲酸(1g，3.583mmol，1eq.)溶于DMAc(20mL)中，加入HATU(1.635g，4.299mmol，1.2eq.)，DIPEA(1.389g，10.749mmol，3eq.)，后加入3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(374.565mg，4.299mmol，1.2eq.)，加毕，该温度下反应5小时，体系泼入冰水中，加入EA萃取，有机相干燥，旋干，制砂，柱层析(PE∶EA＝1∶1)，得标题化合物(0.800g，2.297mmol，收率64.124％)。
实施例164的中间体参照上述中间体的方法制备。
中间体22：2-氯-4-甲氧基-6-(甲磺酰基)吡啶(IM-22)的制备
将2，6-二氯-4-甲氧基吡啶(3.75g，21.06mmol，1eq.)溶解于DMSO(30mL)中，加入40％甲硫醇钠水溶液(7.60g，21.06mmol，1eq.)，所得到的混合物加热到40℃反应1小时。反应液用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机相合并，用无水硫酸镁干燥，减压旋干得到2-氯-4-甲氧基-6-甲硫基吡啶(3.80g，20.03mmol，收率95％)。
将2-氯-4-甲氧基-6-甲硫基吡啶(3.80g，20.03mmol，1eq.)溶解于四氢呋喃(40mL)和水(40mL)的混合溶剂中，依次加入三氯化钌(415mg，2.00mmol，0.1eq.)和高碘酸钠(8.57g，40.06mmol，2eq.)，所得到的混合物加热到50℃反应2小时。反应液用乙酸乙酯萃取。有机相合并，用无水硫酸镁干燥，减压旋干。得到的粗品柱层析(PE/EA＝2/1)提纯得到标题化合物(IM-22)(2.30g，10.37mmol，收率51.7％)。
实施例220，221，222，223，224，225，230，231，233，234，235，236的中间体参考上述方法合成。
中间体23：2-氯-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-6-(甲磺酰基)吡啶(IM-23)的制备
将2，6-二氯-4-碘吡啶(3.00g，10.95mmol，1eq.)溶解于1，4-二氧六环(10mL)中，分别加入3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(1.61g，13.08mmol，1.2eq.)，碳酸铯(10.70g，32.84mmol，3eq.)，Pd 2(dba) 3(501mg，0.54mmol，0.05eq.)和XantPhos(633mg，1.09mmol，0.1eq.)，所得到的混合物用氮气保护，加热到100℃反应14小时。反应液冷却，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。合并有机相，减压旋干，所得的粗品柱层析(PE/EA＝5/1)提纯得到第一步反应产物(1.30g，5.57mmol，收率50.9％)。
第一步反应产物，参考中间体22(IM-22)的合成方法，得到中间23(IM-23)。
中间体24：2-(3-溴-5-(甲磺酰基)苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢恶唑(IM-24)的制备
将3-溴-5-甲砜基苯甲酸(1.00g，3.58mmol，1eq.)溶解于二氯甲烷(15mL)，加入一滴DMF，冰浴冷却，滴加草酰氯(682mg，5.37mmol，1.5eq.)，所得到的混合物室温搅拌3小时。减压旋干溶剂，用二氯甲烷(30mL)重新溶解，加入三乙胺(1.08g，10.74mmol，3eq.)，加入1，1-二甲基-2-羟基乙胺(319mg，3.58mmol，1eq.)，所得到的室温搅拌15小时。减压旋干溶剂，粗品用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用无水硫酸镁干燥， 减压旋干。得到的粗品柱层析(PE/EA＝1/1)提纯得到酰胺中间体(1.20g，3.42mmol，收率95.6％)。
将上述的酰胺中间体(1.20g，3.42mmol，1eq.)溶解于甲苯(10mL)和二氯甲烷(5mL)混合溶剂中，加入二氯亚砜(1.63g，13.70mmol，4eq.)，所得到的混合物室温搅拌15小时。减压旋干溶剂，粗品用冰水稀释，用饱和碳酸氢钠中和，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压旋干。得到的粗品柱层析(PE/EA＝1/1)提纯得到中间体IM-24(0.74g，2.22mmol，收率65.0％)。
中间体25：叔丁基((3-溴苯基)(甲基)(氧基)-l6-磺酰亚胺)氨基甲酸酯(IM-25)的制备
将3-甲硫基溴苯(5.00g，24.61mmol，1eq.)溶解于甲醇(50mL)，分别加入碘苯二乙酸(19.82g，61.54mmol，2.5eq.)和氨基甲酸铵(3.84g，49.23mmol，2eq.)，所得到的混合物室温搅拌5小时。减压旋干溶剂，所得到的粗品用柱层析(PE/EA＝1/1)提纯得到亚砜亚胺中间体(4.38g，18.70mmol，收率75.9％)。
将上述的亚砜亚胺中间体(4.38g，18.70mmol，1eq.)溶解于四氢呋喃(50mL)，冰浴冷却，加入60％的钠氢(1.27g，31.80mmol，1.7eq.)，室温搅拌1小时。加入Boc酸酐(6.94g，31.80mmol，1.7eq.)，室温搅拌15小时。反应液用冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压旋干。得到的粗品柱层析(PE/EA＝1/1)提纯得到中间体IM-25(3.53g，10.56mmol，收率56.4％)。
实施例180的中间体参考上述方法合成。
中间体26：N-(3-溴-1-环丙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-5-基)乙酰胺(IM-26)的制备
将N-(3-溴-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-5-基)乙酰胺(3.00g，11.80mmol，1eq.)溶解于DMF(20mL)中，分别加入环丙基硼酸(2.00g，23.28mmol，2eq.)，碳酸钠(2.50g，23.58mmol，2eq.)，2，2-联吡啶(1.84g，11.78mmol，1eq.)和醋酸铜(2.35g，11.77mmol，1eq.)，所得到的混合物在空气氛围下加热到70℃反应16小时。反应液用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。得到粗品用少量的乙酸乙酯打浆得到标题化合物(IM-26)(1.50g，收率43.1％)。
实施例237，238，239，240，264，265，266，267，268，271的中间体参考上述方法合成。
中间体27：2-氯-4-(甲氧基-d3)-6-(甲磺酰基)吡啶(IM-27)的制备
将2，6-二氯-4-羟基吡啶(6.00g，36.58mmol，1eq.)溶解于DMF(30mL)中，依次加入碳酸铯(17.94g，55.06mmol，1.5eq.)和氘代碘甲烷(5.87g，40.49mmol，1.1eq.)，所得到的混合物室温搅拌反应1小时。反应液用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压旋干溶剂。得到粗品直接用于下一步(7.72g)。
上述得到的中间体，参考中间22(IM-22)的合成方法得到中间体27(IM-27)。
实施例222，256，267的中间体参考上述方法合成。
中间体28：2-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)-6-(甲磺酰基)吡啶(IM-28)的制备
将中间体IM-22(9.00g，47.34mmol，1.0eq.)加入到NMP(100mL)中，加入氯化锂(8.60g，202.8mmol，5.0eq.)和对甲苯磺酸(38.62g，203.0mmol，5.0eq.)，所得到的混合物在氮气保护下加热到170℃反应3个小时。反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取；有机相合并，干燥，减压旋干。得到的粗品柱层析(PE/EA＝1/1)提纯得到中间体(9.83g，47.34mmol，收率100％)。
将上述得到的中间体(1.00g，4.81mmol，1.0eq.)溶解于DMF(10mL)中，加入碳酸铯(2.36g，7.24mmol，1.5eq.)和二氟碘乙烷(1.14g，5.32mmol，1.1eq.)，所得到的的混合物室温反应2个小时。反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取；有机相合并，干燥，减压旋干。得到中间体IM-28(1.15g，4.23mmol，收率87.8％)。
实施例241，243，244，249，250，253，262，263，265，266，268，269，270的中间体参考上述方法合成。
实施例1：4-(5-乙酰胺基-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-N，2，6-三甲基苯甲酰胺
步骤一：4-溴-N，2，6-三甲基苯甲酰胺的制备。将4-溴-2，6-二甲基苯甲酸(3.000g，13.096mmol，1eq.)溶于SOCl 2(3.895g，32.741mmol，2.5eq.)溶于DMF(9.573mg，130.964μmol，0.01eq.)，加热至50℃，反应1小时，体系冷却，旋干，DCM溶解，在-25℃滴加进甲胺醇(733.496mg，26.196mmol，2eq.)的DCM(80mL)溶液中，升至室温，倒入水中，分液，有机相用饱和NaHCO 3水溶液洗一次，分液，有机相用饱和NaCl水溶液洗一次，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。得标题化合物(3.05g，12.60mmol，收率96.178％)。
步骤二：N，2，6-三甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼环-2-基)苯甲酰胺的制备。将4-溴-N，2，6-三甲基苯甲酰胺(0.500g，2.065mmol，1eq.)溶于1，4-二氧六环(10.0mL)中，加入偶联频哪醇硼酸酯(576.865mg，2.272mmol，1.1eq.)，Pd(dppf)Cl 2(150.963mg，206.516μmol，0.1eq.)，乙酸钾(608.037mg，6.195mmol，3eq.)，氮气置换三次，氮气保护，加热至100℃，反应2小时，直接投入下一步。
步骤三：4-(5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-N，2，6-三甲基苯甲酰胺的制备。在步骤二得到的溶液中加入3-溴-5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(507.003mg，2.065mmol，1eq.)，碳酸钾(856.253mg，6.195mmol，3eq.)，Pd(dppf)Cl 2(150.963mg，206.516μmol，0.1eq.)，水(10.000mL)，氮气置换三次，氮气保护，加热至100℃，反应2小时，将体系冷却，倒入水(100mL)中，用EtOAC(200mL)萃取，分液，有机相用饱和NaCl水溶液洗一次，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析(正庚烷∶EtOAC＝2∶1)，得标题化合物(0.270g，823.655μmol，收率39.883％)。MS(m/z)＝328.8[M+H] +。
步骤四：4-(5-乙酰胺基-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-N，2，6-三甲基苯甲酰胺的制备。将4-(5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-N，2，6-三甲基苯甲酰胺(0.270g，823.65μmol，1eq.)溶于1，4-二氧六环(20mL)中，加入乙酰胺(145.952mg，2.471mmol，3eq.)，碳酸铯(805.087mg，2.471mmol，3eq.)，Pd 2(dba) 3(75.364mg，82.365μmol，0.1eq.)，X-Phos(39.206mg，82.365μmol，0.1eq.)，氮气置换三次，氮气保护，加热至120℃，反应2小时，将体系冷却，倒入水(100mL)中，用EtOAC(200mL)萃取，分液，有机相用饱和NaCl 水溶液洗一次，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析(正庚烷∶EtOAC＝2∶1)，得标题化合物(0.002g，5.708μmol，收率0.693％)。MS(m/z)[M+H] +＝351.1。
实施例8，9，10，11，12，14，15，19，20，21，22，23，24，26，27，28，31，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，56，59，61，97，101，102，165，166，167，168，169，171，172，174，175，176，177，178，181，182，183，184，185，186，187，188，189，190，191，192，227均参照上述方法制备。
实施例2：1-(6-(5-乙酰胺基-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)环丙烷-1-羧酸
步骤一：5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶的制备。取250mL单口瓶，加入5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(5.00g，32.770mmol，1eq.)，DMF(50mL)，碳酸铯(12.812g，39.323mmol，1.2eq.)，碘甲烷(5.581g，39.323mmol，1.2eq.)，升温至100℃反应3小时。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相合并，无水硫酸镁干燥，过滤旋干，得到标题化合物(5.05g，30.311mmol，收率92.497％)。
步骤二：N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的制备。取250mL单口瓶，加入5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(5.00g，30.011mmol，1eq.)，乙酰胺(5.318g，90.032mmol，3eq.)，X-PHOS(2.861g，6.002mmol，0.2eq.)，Pd 2(DBA) 3(2.748g，3.001mmol，0.1eq.)，Cs 2CO 3(29.334g，90.032mmol，3eq.)，1，4-二氧六环(100mL)，氮气置换3次，将温度控制在120℃，反应3小时，冷却至室温，加入饱和氯化钠(100mL)，EA(50mL)，分液，有机相浓缩，柱层析(DCM∶MeOH＝10～20∶1)，得标题化合物(4.00g，21.140mmol，收率70.442％)。
步骤三：N-(3-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的制备。取100mL单口瓶，加入N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙酰胺(4.00g，21.140mmol，1eq.)，DMF(20mL)，NBS(4.515g，25.368mmol，1.2eq.)，室温反应2小时，加入冰水(100mL)，EA萃取(50mL*2)，EA相水洗(100mL*2)，饱和氯化钠洗(100mL*2)，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(EA∶MeOH＝20∶1)，得标题化合物(1.20g，4.476mmol，收率21.172％)。
步骤四：1-(6-(5-乙酰胺基-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)环丙烷-1-羧酸甲酯的制备。取100mL单口瓶，加入1-(6-溴吡啶-2-基)-环丙烷甲酸甲酯(200mg，745.964μmol， 1eq.)、偶联频哪醇硼酸酯(378.857mg，1.492mmol，2eq.)、乙酸钾(219.632mg，2.238mmol，3eq.)和Pd(dppf)Cl 2(54.478mg，74.596μmol，0.1eq.)，氮气置换3次，降温度控制在100℃，反应2小时，降至室温，加入N-(3-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙酰胺(382.077mg，1.492mmol，2eq.)，Pd(dppf)Cl 2(54.478mg，74.596μmol，0.1eq.)，碳酸钾(309.289mg，2.238mmol，3eq.)，水(5mL)，氮气置换3次，升温至100℃，再反应3小时，浓缩，柱层析(DCM∶MeOH＝20∶1)，得标题化合物(150mg，411.639μmol，收率55.182％)。
步骤五：1-(6-(5-乙酰胺基-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)环丙烷-1-羧酸的制备。取100mL单口瓶，加入1-(6-(5-乙酰胺基-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)环丙烷-1-羧酸甲酯(120mg，329.311μmol，1eq.)、LiOH.H 2O(39.432mg，1.647mmol，5eq.)、甲醇(5mL)和水(5mL)，氮气置换3次，将温度控制在50℃，反应3小时，加入冰水(50mL)，将pH调至5-6左右，EA萃取(30mL*2)，有机相无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(DCM∶MeOH＝10～20∶1)，得标题化合物(80mg，228.330μmol，收率69.336％)。MS(m/z)[M+H] +＝351.4。 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.28(s，1H)，8.97(s，1H)，8.62(s，1H)，8.26(s，1H)，7.72-7.76(m，1H)，7.56-7.58(d，1H)，7.36-7.38(d，1H)，3.92(s，3H)，2.09(s，3H)，1.65(m，2H)，1.53-1.54(m，2H)。
实施例29参照上述方法制备。
实施例3：N-(3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(甲基磺胺基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-5-基)乙酰胺
步骤一：N-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)乙酰胺的制备。在3000mL单口瓶中加入4-甲基-5-硝基吡啶-2-胺(226.50g，1.479mol，1eq.)，乙酸酐(2260mL)，加热至95℃反应15小时，浓缩干，甲苯做带水剂进行蒸馏(500mL*2)，MTBE打浆，过滤，少量MTBE洗滤饼，烘干，得标题化合物(276.50g，1.417mol，收率95.783％)。
步骤二：N-(4-(2-(二甲氨基)乙烯基)-5-硝基吡啶-2-基)乙酰胺的制备。将N-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)乙酰胺(276.50g，1.417mol，1eq.)溶于DMF(2760mL)，加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(371.391g，3.117mol，2.2eq.)加热到80℃反应5小时，浓缩干，甲苯 做带水剂进行蒸馏(500mL*1)，MTBE打浆(1500mL)，过滤，烘干，得标题化合物(306.50g，1.23mol，收率86.5％)。
步骤三：N-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的制备。将N-(4-(2-(二甲氨基)乙烯基)-5-硝基吡啶-2-基)乙酰胺(303.50g，1.213mol，1eq.)溶于THF(700.000mL)，加入5％钯碳(11.50g，1.213mol，1eq.)，氢气氛围下反应3天，置换氮气三次，加入MeOH(1L)，过滤，少量MeOH洗滤饼，滤液浓缩干，得标题化合物(210.46g，1.201mol，收率99.058％)。
步骤四：N-(3-溴-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的制备。将N-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙酰胺(210.46g，1.201mol，1eq.)溶于DMF(1200mL)，冰浴下加入NBS(213.75g，1.201mol，1eq.)，搅拌1小时，将反应液倒入冰水(5.0L)中，加入正庚烷∶MTBE＝1∶1(400mL)，搅拌过夜，过滤，滤饼冰水(1L)洗，再次过滤，烘干，得标题化合物(240.01g，944.613mmol，收率78.630％)。
步骤五：N-(3-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的制备。将N-(3-溴-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙酰胺(223.00g，877.666mmol，1eq.)溶于MeCN(6600mL)，Cs 2CO 3(571.920g，1.755mol，2.0eq.)，滴加硫酸二甲酯(116.235g，921.549mmol，1.05eq.)，搅拌1小时，加入THF(4L)，合并过滤，滤液浓缩干，冰水洗涤，烘干，得标题化合物(235.06g，876.731mmol，收率99.894％)。
步骤六：N-(3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(甲基磺胺基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的制备。将N-(3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)甲磺酰胺(0.300g，925.380μmol，1eq.)溶解于于1，4-二氧六环(10mL)中，加入偶联硼酸频哪醇酯(258.488mg，1.018mmol，1.1eq.)，乙酸钾(272.456mg，2.776mmol，3eq.)，Pd(dppf)Cl 2(33.855mg，46.269μmol，0.05eq.)，氮气置换后，加热至100℃，反应2小时，反应冷却，加入N-(3-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙酰胺(173.672mg，647.766μmol，0.7eq.)，碳酸钾(383.679mg，2.776mmol，3eq.)，Pd(dppf)Cl 2(13.542mg，18.508μmol，0.02eq.)，水(1mL)，氮气置换后加热至75℃反应0.5小时，冷却至室温，体系取上层清液，柱层析(DCM∶MeOH＝20∶1)，得标题化合物(0.055g，126.580μmol，收率13.68％)。MS(m/z)[M+H] +433.1。 1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.34(s，1H)，9.85(s，1H)，8.65(s，1H)，8.53(s，1H)，7.92(s，1H)，7.08(s，1H)，6.91(s，1H)，6.68(s，1H)，4.13(t，2H)，3.93(s，3H)，3.70(t，2H)，3.35(s，3H)，3.07(s，3H)，2.09(s，3H)。
实施例53，54，57，58，62，63，64，68，69，70，71，72，74，79，81，82，88，89，91，92，93，94，95，96，99，100，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，159，160，161，162，163，164，170，173，180，193，196，197，198，199，200，203，204，205，206，207，208，209，210，211，212，213，214，215，216，217，218，219，225，226，参照上述方法制备。
实施例4：1-(1-甲基-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)脲
步骤一：3-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-胺的制备。将N-(3-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙酰胺(2.5g，9.32mmol，1.0eq.)溶于1，4-二氧六环(31mL)中，室温下加入5N盐酸溶液(9.32mL)，85℃下反应2小时，反应结束后，体系旋干，加入DCM∶MeOH＝10∶1的混合溶剂溶解，有机相干燥，旋干，得到标题化合物(1.20g，收率54％)。
步骤二：1-(3-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)脲的制备。将3-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-胺(1.20g，5.31mmol，1.0eq.)溶于THF(45.5mL)中，加入DIPEA(2.06g，15.92mmol，3.0eq.)，-78℃下加入15％三光气甲苯溶液(1.654g，5.57mmol，1.1eq.)(11.5mL)，-78℃下反应20分钟，后于该温度下滴加7N氨气甲醇溶液(7mL)，升至室温反应1小时，结束后，体系中加入饱和食盐水(50mL)，抽滤，滤饼入EA∶MeOH＝10∶1混合溶剂淋洗，干燥，得标题化合物(0.85g，收率59.8％)；
步骤三：1-(1-甲基-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)脲的制备。在单口瓶中加入3-甲磺酰基苯硼酸(163.525mg，817.547μmol，1.1eq.)，1-(3-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)脲(0.2g，743.225μmol，1eq.)，Pd(dppf)Cl 2(54.382mg，74.322μmol，0.1eq.)，K 2CO 3(308.154mg，2.230mmol，3.0eq.)，1，4-二氧六环(30mL)，水(2mL)，氮气保护下升温至90℃反应14小时，旋干，制砂，柱层析(EA∶MEOH＝20∶1)，得到标题化合物(107.1mg，0.31mmol，收率41.84％)。MS(m/z)[M+H] +＝345.5。 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.88(s，1H)，8.58(s，1H)，7.67-8.10(m，6H)，6.57(br，2H)，3.91(s，3H)，3.29(s，3H)。
实施例51，52，55，60，65，66，67，73参照上述方法制备。
实施例5：N-(1-((1s，3s)-3-氰基氯丁基)-3-(6-(1-氰基氯丙基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙酰胺
步骤一：(1r，3r)-3-氰基环丁基甲磺酸酯的制备。室温下加入(1r，3r)-3-羟基环丁烷-1-腈(1.00g，10.297mmol，1eq.)，二异丙基乙胺(1.597g，12.356mmol，1.2eq.)，滴加甲基磺酸酐(2.152g，12.356mmol，1.2eq.)，反应2小时，将反应液加入水，DCM萃取，分出有机相，合并，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，得到粗品标题化合物(1.90g，10.844mmol，收率105.316％)，直接进行下一步。
步骤二：(1s，3s)-3-(3-溴-5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)环丁烷-1-腈的制备。取单口瓶，加入3-溴-5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(1.986g，13.013mmol，1.2eq.)，(1r，3r)-3-氰基环丁基甲磺酸酯(1.90g，10.844mmol，1eq.)，碳酸铯(5.300g，16.267mmol，1.5eq.)，DMF(20mL)，升温至100℃，反应2小时，将反应液倒入冰水中，过滤，滤饼烘干，得到标题化合物(2.60g，11.222mmol，收率103.485％)。
步骤三：(1s，3s)-3-(5-氯-3-(6-(1-氰基氯丙基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)环丁烷-1-腈的制备。参照实施例1，步骤二、三的方法制得。
步骤四：N-(1-((1s，3s)-3-氰基氯丁基)-3-(6-(1-氰基氯丙基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的制备。参照实施例1，步骤四的方法制得。MS(m/z)[M+H] +＝398.0。 1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.28(s，1H)，8.97(s，1H)，8.78(s，1H)，8.63(s，1H)，7.85(d，2H)，7.45-7.47(m，1H)，5.13-5.19(m，1H)，3.23-3.28(m，1H)，2.90-2.98(m，4H)，1.99-2.10(m，5H)，1.83-1.84(d，2H)。
实施例13，16，17，18，25，30，32，75，77，78，83，84，85，86，87，90，98，194，195参照上述方法制备。
实施例6：N-(3-(1-甲基-5-(3-甲基脲基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-5-吗啉苯基)甲基磺酰胺
步骤一：1-(3-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-3-甲基脲的制备。3-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-胺(1.00g，4.423mmol，1eq.)溶解于THF(38mL)中，加入DIPEA(1.715g，13.270mmol，3eq.)，氮气保护下，降温至-78℃下，滴加加入三光气(1.378g，4.645mmol，1.05eq.)的甲苯(12mL)溶液，后保温反应15分钟，加入33％甲氨乙醇溶液(4mL)，加毕，保温反应15分钟，后升至室温反应1分钟，体系加入饱和食盐水(20mL)，加入EA(10mL)，分液，有机相干燥，旋干，制砂，柱层析(EA∶MeOH＝30∶1)，得标题化合物(0.170g，600.443μmol，收率13.574％)。
步骤二：N-(3-(1-甲基-5-(3-甲基脲基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-5-吗啉苯基)甲基磺酰胺的制备。将N-(3-溴-5-吗啉苯基)甲磺酰胺(0.250g，745.786μmol，1eq.)溶于1，4-二氧六环(10mL)中，加入偶联硼酸频哪醇酯(208.322mg，820.365μmol，1.1eq.)，乙酸钾(219.579mg，2.237mmol，3eq.)，Pd(dppf)Cl 2(27.285mg，37.289μmol，0.05eq.)，氮气置换后，加热至100℃，反应2小时，反应冷却，加入1-(3-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-3-甲基脲(168.920mg，596.629μmol，0.8eq.)，碳酸钾(309.216mg，2.237mmol，3eq.)，Pd(dppf)Cl 2(10.914mg，14.916μmol，0.02eq.)，水(1mL)，氮气置换后反应0.5小时，体系取上层清液，制砂，柱层析(EA∶MeOH＝20∶1)，得标题化合物(32.100mg，69.699μmol，收率9.346％)。MS(m/z)[M+H] +＝459.0。 1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.65(s，1H)，8.99(s，1H)，8.54(s，1H)，7.87(m，2H)，7.78(s，1H)，6.93(s，1H)，6.90(s，1H)，6.67(s，1H)，3.88(s，3H)，3.78(m，4H)，3.16(m，4H)，3.04(s，3H)，2.73-2.74(d，3H)。
实施例80参照上述方法制备。
实施例7：N-(1-甲基-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙酰胺-2，2，2-d3
步骤一：1-甲基-3-(3-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-胺的制备。将N-(1-甲基-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙酰胺(0.500g，1.456mmol，1eq.)溶于5N盐酸(1.48mL)和二氧六环(6.2mL)中，加热至85℃反应2小时，体系旋干，加入DCM∶MeOH＝10∶1的混合溶剂(30mL)溶解，干燥，过滤，旋干，得标题化合物(0.438g，1.453mmol，收率99.819％)，直接投入下一步。
步骤二：N-(1-甲基-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙酰胺-2，2，2-d3的制备。将1-甲基-3-(3-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-胺(0.500g，1.659mmol，1eq.)溶于DMF(10mL)中，加入HATU(757.019mg，1.991mmol，1.2eq.)，四氘代乙酸(116.803mg，1.825mmol，1.1eq.)，DIPEA(643.288mg，4.977mmol，3eq.)，20℃下反应1小时，体系泼入冰水(30mL)中，加入EA萃取(50mL)，有机相干燥，浓缩，DCM∶MeOH＝10∶1混合溶剂(10mL)打浆，抽滤，滤饼水洗，烘干，得标题化合物(0.300g，866.006μmol，收率52.196％)。MS(m/z)[M+H] +＝347.4。 1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.38(s，1H)，8.69(s，1H)，8.61(s，1H)，8.12-8.14(m，2H)，7.95-7.97(d，1H)，7.73-7.81(m，2H)，3.96(s，3H)，3.29(s，3H)。
实施例179参照上述方法合成。
实施例202：N-(3-(4-甲氧基-6-(甲磺酰基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-5-基)乙酰胺
步骤一：将中间体2-4(500mg，1.86mmol，1eq.)溶解于DMF(10mL)中，分别加入偶联硼酸频哪醇酯(705mg，2.79mmol，1.5eq.)，乙酸钾(549mg，5.59mmol，3eq.)，X-Phos(88mg，0.18mmol，0.1eq.)和Pd 2(dba) 3(170mg，0.18mmol，0.1eq.)，所得到的混合物用氮气保护，加热到90℃反应4小时。将反应液降到室温，加入中间体22(IM-22)(413mg，1.86mmol，1eq.)，碳酸钾(773mg，5.59mmol，3eq.)，水(2mL)，X-Phos(88mg，0.18mmol，0.1eq.)和Pd 2(dba) 3(170mg，0.18mmol，0.1eq.)，所得到的混合物用氮气保护，加热到90℃继续反应2小时。反应液用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机相合并，无水硫酸镁干燥，减压旋干。得到的粗品柱层析(EA/MeOH＝5/1)得到标题产品(27mg，收率3.8％)。
实施例201，220，221，222，223，224，228，229，230，231，232，233，234，235，236，237，238，239，240，241，242，243，244，245，246，247，248，249，250，251，252，253，254，255，256，257，258，259，260，261，262，263，264，265，266，267，268，269，270，271参考上述方法合成。
实验例1 TYK2 JH2激酶活性抑制测定
TYK2 JH2激酶活性抑制测定
TYK2 JH2(N-His-Tev，575-869)在Sf9中表达，来自本实验室的蛋白表达，荧光素标 记探针由本公司合成，Anti-6xHis-terbium labled antibody购自Cisbio。高纯度的4-羟乙基哌嗪乙磺酸(Hepes)、NaCl、MgCl 2、二硫苏糖醇(DTT)、牛血清白蛋白(BSA)、聚山梨酯-20(Tween-20)和二甲基亚砜(DMSO)购自Sigma。
实验所用的assay buffer由20mM Hepes pH 7.5、150mM NaCl、10mM MgCl 2、2mM DTT、50μg/mL BSA和0.015％Tween-20组成。配置待测化合物DMSO存储母液，并根据实验所需采用DMSO进行三倍浓度梯度稀释12个点。4％DMSO的化合物、TYK2 JH2酶、荧光素标记探针、Anti-6xHis-terbium labled antibody使用assay buffer配制，配制完成后，5μL 4％DMSO的化合物、5μL TYK2 JH2酶、5μL荧光素标记探针和5μL Anti-6xHis-terbium labled antibody分别加入OptiPlate-384 White Opaque板中，盖膜，800转1min，室温孵育1.5小时。4％DMSO的化合物、TYK2 JH2酶、荧光素标记探针和Anti-6xHis-terbium labled antibody最终浓度分别是1％、2.5nM、50nM、1x。1.5h后，在TECAN(Switzerland)的SPARK多模板读数器上读取平板，激发光波长为340nm，发射光波长分别为520nm和485nm。抑制剂的IC 50值通过使用Prism 8(La Jolla，CA)获得。
本申请代表性化合物的TYK2 JH2激酶活性抑制测定IC 50值见表1。
表1
实施例编号 TYK2 JH2(nM) 实施例编号 TYK2 JH2(nM)
1 110 137 2.7
2 62 138 4
3 1.3 139 4.5
4 1.8 140 3.9
5 3.1 141 3.1
6 2.1 142 3.1
7 2 143 0.5
8 2 144 3.5
9 8.8 145 3.1
10 2 146 2.9
11 10.4 147 1.9
12 6.8 148 4.2
13 1.9 149 4.5
14 5.3 150 3.5
15 1.8 151 1.6
16 43 152 4.3
17 15 153 3.6
18 1.9 154 4.6
19 54 155 7.1
20 2.7 156 2.2
21 3.3 157 3.1
22 3.7 158 4
23 1.9 159 2.9
24 6.6 160 4.1
25 4.9 161 2.6
26 9.8 162 3.3
27 4.8 163 2.1
28 5.9 164 5.8
29 7.2 165 N/A
30 4.9 166 N/A
31 2.8 167 N/A
32 9.5 168 N/A
33 2.5 169 2.5
34 3.8 170 2.2
35 2 171 3.5
36 1.8 172 N/A
37 1.6 173 12
38 6 174 5.1
39 1.5 175 4.8
40 1.4 176 4.2
41 1.7 177 12
42 1.9 178 5.8
43 1.7 179 13
44 1.3 180 7.8
45 2.5 181 3.4
46 9.8 182 4.1
47 1.3 183 5.1
48 1.7 184 2.7
49 1.7 185 3.5
50 1.9 186 4.5
51 4 187 3.7
52 1.6 188 4
53 1.7 189 5.3
54 1.6 190 5.7
55 1.7 191 5.5
56 2.9 192 2.5
57 2.9 193 1.7
58 1.5 194 2.1
59 88 195 2.4
60 1.5 196 6.4
61 4.5 197 3.1
62 1.6 198 1.7
63 21 199 2.7
64 37 200 3.9
65 3.5 201 2.8
66 1.8 202 0.7
67 3.8 203 0.7
68 3 204 0.5
69 5.3 205 0.6
70 7.4 206 0.7
71 2.5 207 0.5
72 2.5 208 0.8
73 1.9 209 0.5
74 2.1 210 0.6
75 2.9 211 0.6
76 11 212 3.1
77 3.9 213 2.8
78 2 214 3.6
79 5.1 215 2.6
80 2.9 216 1.4
81 11 217 1.7
82 3.4 218 1.6
83 8.3 219 3.8
84 3.3 220 1.5
85 4.2 221 1.2
86 1.9 222 2.1
87 2.3 223 1.4
88 3.3 224 1.9
89 2.1 225 2.4
90 2 226 2
91 2.5 227 2.5
92 2.3 228 2.5
93 2.6 229 6.1
94 1.9 230 1.8
95 2.1 231 24
96 2 232 2.9
97 425 233 2
98 5.4 234 1.6
99 1.8 235 2
100 4.8 236 0.5
101 5 237 1.2
102 8.1 238 1.1
103 4.7 239 1
104 12 240 2.1
105 8.4 241 0.6
106 2.5 242 1.7
107 3 243 1.2
108 5.6 244 2
109 3.9 245 0.7
110 5.5 246 2.4
111 3.9 247 1.7
112 4.4 248 1.9
113 11 249 0.3
114 3.1 250 0.7
115 3.7 251 0.8
116 3.2 252 0.9
117 5.5 253 1.3
118 3.6 254 0.2
119 2.5 255 1
120 3.7 256 0.8
121 3.9 257 1
122 3.6 258 1.2
123 3.3 259 0.9
124 2 260 0.5
125 3.7 261 0.6
126 3.8 262 0.4
127 2 263 1.1
128 3.2 264 0.7
129 3.2 265 0.7
130 2.3 266 1.1
131 1.7 267 1.2
132 1.8 268 0.7
133 1.7 269 0.4
134 1.9 270 0.3
135 3.9 271 1.3
136 6.2
实验例2药代动力学测试
1.摘要
本试验目的为考察测试化合物经单次静脉注射和灌胃给药在CD1小鼠体内的药代动力学特征。
2.试验方案
2.1试验药品
对照化合物1、实施例10化合物、实施例40化合物、实施例43化合物、实施例99化合物、实施例132化合物、实施例202化合物、实施例220化合物、实施例222化合物、实施例241化合物。
对照化合物1参考国际专利公开文本WO2019178079A1中的方法制得。
2.2试验动物
每个试验药品18只CD1小鼠，雄性，6-8周龄，雄鼠22-28g，购自上海吉辉实验动物饲养有限公司。
2.3药物配制
静注(IV)和灌胃给药(PO)制剂由80％PEG400+20％水配制。除实施例99IV组浓度为0.4mg/mL以外，其它IV组浓度为0.2mg/mL，PO组浓度均为1mg/mL。
2.4给药方案
实施例99、实施例202、实施例220、实施例222、实施例241的IV组动物通过尾静脉给予2mg/kg试验药品，其它IV组动物均通过尾静脉给予1mg/kg试验药品，PO组动物均通过强饲法给予10mg/kg试验药品。
IV组和PO组均给药后5分钟、15分钟、30分钟、1小时、1小时、2小时、4小时、8小时、24小时采集血浆。
3.药代动力学分析
本试验采用LC-MS/MS对CD1小鼠血浆中试验药品含量进行测定，根据药物浓度-时间数据，采用WinNonlin 6.4软件(美国)按非房室模型计算血浆中药动学参数，包括清除率CL、表观分布容积V ss、药-时曲线下面积AUC、平均滞留时间MRT、消除半衰期T 1/2、达峰浓度C max和达峰时间T max等。口服生物利用度的计算公式为F(％)＝(Dose IV*AUC- PO)/(Dose PO*AUC- IV)*100。试验结果见表2。
表2
结果显示本申请代表性化合物相比于对照化合物1具有明显的药代动力学优势。

Claims (18)

  1. 一种如下式(I)所示的化合物：
    或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其可药用的盐，
    其中，环A选自芳基、杂芳基或部分不饱和的杂环基；
    X、Y选自C或N；
    R 1选自氢、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、卤代C 2-C 6烯基、卤代C 2-C 6炔基、卤素、氰基、硝基、-C(O)NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OR a、-R aOR b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR aR b、-NR aR b、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a或含有0-3个杂原子的3-10元饱和或非饱和环，所述含有0-3个杂原子的3-10元饱和或非饱和环可选的被1-3个R a取代；
    R 2选自氢、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、卤代C 2-C 6烯基、卤代C 2-C 6炔基、卤素、氰基、硝基、-C(O)NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OR a、-R aOR b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR aR b、-NR aR b、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a或含有0-3个杂原子的3-10元饱和或非饱和环，所述含有0-3个杂原子的3-10元饱和或非饱和环可选的被1-3个R a取代；
    R 3选自氢、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、卤代C 2-C 6烯基、卤代C 2-C 6炔基、卤素、氰基、硝基、羰基、-C(O)NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OR a、-R aOR b、-OR aOR b、-OC(O)R a、-OR aC(O)R b、-OC(O)OR a、-OC(O)NR aR b、-NR aR b、-NC(O)R a、-RcNR aR b、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-R aCN或含有0-3个杂原子的3-10元饱和或非饱和环，所述含有0-3个杂原子的3-10元饱和或非饱和环可选的被1-3个R a取代；
    R 4选自氢、 或可选的被1-3个R a取代的含有0-3个杂原子的3-10元饱和或非饱和环，Z为-NH-、-N(CH 2)-或直接键；
    R 5选自氢、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、卤代C 2-C 6烯基、卤代C 2-C 6炔基、卤素、氰基、硝基、-C(O)NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OR a、-R aOR b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR aR b、-NR aR b、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a或含有0-3个杂原子的3-10元饱和或非饱和环，所述含有0-3个杂原子的3-10元饱和或非饱和环可选的被1-3个R a取代；
    R 6选自氢、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、卤 代C 2-C 6烯基、卤代C 2-C 6炔基、卤素、氰基、硝基、-C(O)NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OR a、-R aOR b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR aR b、-NR aR b、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a或含有0-3个杂原子的3-10元饱和或非饱和环，所述含有0-3个杂原子的3-10元饱和或非饱和环可选的被1-3个R a取代；
    每个R a、R b、R c各自独立地选自氢、氘、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、卤代C 2-C 6烯基、卤代C 2-C 6炔基、卤素、氰基、硝基、氨基、羧基、羰基、羟基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氘代烷氧基、C 3-C 6环烷基、卤代C 3-C 6环烷基、烷氧基取代的C 3-C 6环烷基、C 3-C 6杂环基、卤代C 3-C 6杂环基、烷基取代的C 3-C 6杂芳基、-S(O) 2R d、-OR dOR e、-R dOR e、-C(O)R d或-OC(O)R d，每个R d、R e各自独立地选自C 1-C 6烷基；以及
    n＝0、1、2或3。
  2. 根据权利要求1所述的式(I)所示的化合物，其中环A选自苯基、吡啶基、吡嗪基、四氢吡啶基、吡唑基、苯并噻唑基或咪唑并[1，5-a]吡啶基。
  3. 根据权利要求1所述的式(I)所示的化合物，其中R 4选自 Z为-NH-、-N(CH 2)-或直接键。
  4. 根据权利要求3所述的式(I)所示的化合物，其中R 4选自
  5. 根据权利要求1所述的式(I)所示的化合物，其中式(I)是式(Ia)：
    R 2’选自氢、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、C3-C6环烷基、卤素、-NH 2 或-NHCH 3；
    n、X、Y、Z、R 1、R 3、R 5、R 6如权利要求1所定义。
  6. 根据权利要求1所述的式(I)所示的化合物，其中式(I)是式(Ib)：
    R 1、R 3、R 5、R 6如权利要求1所定义，R 2’如权利要求5所定义。
  7. 根据权利要求1所述的式(I)所示的化合物，其中式(I)是式(Ic)：
    R 2’选自氢、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、卤素、-NH 2或-NHCH 3；
    n、X、Y、Z、R 1、R 3、R 5、R 6如权利要求1所定义。
  8. 根据权利要求1所述的式(I)所示的化合物，其中式(I)是式(Id)：
    R 1、R 3、R 5、R 6如权利要求1所定义，R 2’如权利要求5所定义。
  9. 根据权利要求1所述的式(I)所示的化合物，其中R 1选自氢、甲基、-CD 3、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、
  10. 根据权利要求1所述的式(I)所示的化合物，其中R 3选自氢、甲基、乙基、氟、氯、氰基、甲氧基、乙氧基、羟甲基、羰基、羧基、-CHF 2、-OCHF 2、-CF 3、-OCF 3、-OCD 3、
  11. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其选自：
  12. 权利要求1-11中任一项化合物、其异构体或其药学上可接受的盐用于制备由TYK2介导的疾病药物中的用途。
  13. 根据权利要求12所述的用途，其中，所述TYK2介导的疾病为自身免疫性疾病、发炎性疾病、增殖性疾病、内分泌疾病、神经系统疾病或与移植相关的疾病。
  14. 根据权利要求13所述的用途，其中，所述疾病为自身免疫性疾病。
  15. 根据权利要求14所述的用途，其中，所述自身免疫性疾病选自1型糖尿病、强直性脊椎炎、全身性红斑性狼疮症、多发性硬化症、全身性硬化症、牛皮癣、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎或发炎性肠病。
  16. 根据权利要求13所述的用途，其中，所述疾病为发炎性疾病。
  17. 根据权利要求16所述的用途，其中，所述发炎性疾病选自风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、牛皮癣、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎及发炎性肠病。
  18. 一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-9任一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体或赋形剂。
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