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WO2008151811A2 - Verfahren zur herstellung eines arzneimittels enthaltend vardenafil hydrochlorid trihydrat - Google Patents

Verfahren zur herstellung eines arzneimittels enthaltend vardenafil hydrochlorid trihydrat Download PDF

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WO2008151811A2
WO2008151811A2 PCT/EP2008/004755 EP2008004755W WO2008151811A2 WO 2008151811 A2 WO2008151811 A2 WO 2008151811A2 EP 2008004755 W EP2008004755 W EP 2008004755W WO 2008151811 A2 WO2008151811 A2 WO 2008151811A2
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WO
WIPO (PCT)
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cellulose
starch
hydrochloride trihydrate
film
suitable pharmaceutical
Prior art date
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PCT/EP2008/004755
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Sandra BRÜCK
Julia Schulze Nahrup
Birgit Schnitter
Yogesh S. Deshpande
Ganesh Gat
Javed Hussain
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Ratiopharm GmbH
Original Assignee
Ratiopharm GmbH
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Publication date
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Priority to RU2010100819/15A priority patent/RU2493849C2/ru
Priority to EP08759223A priority patent/EP2170296A2/de
Priority to CA002687500A priority patent/CA2687500A1/en
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Publication of WO2008151811A3 publication Critical patent/WO2008151811A3/de
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    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a medicament comprising Vardenafii hydrochloride trihydrate in solid form, in which Vardenafii hydrochloride trihydrate is processed with suitable pharmaceutical excipients at a temperature of about 20 0 C to about 45 ° C.
  • Vardenafii (IUPAC name: ⁇ 2-ethoxy-5 - [(4-ethyl-1-piperazinyl) sulfonyl] phenyl ⁇ -5-methyl-7-propylimidazo [5, l- / j [l, 2, 4] triazine -4 (3H) on) belongs to the group of PDE-V
  • Vardenafii can be prepared, for example, according to M. Lögers ("Vardenafii.
  • Vardenafii hydrochloride trihydrate is problematic in that the trihydrate is not stable in any of the processing steps or coating of the tablets. There is a loss of hydrate, with the result that the active ingredient in the tablets is not in a uniform form. That's why it is z. B. necessary to treat the tablets after filing for several hours with humidity. Moisture absorption causes the trihydrate to form again. This process can take several hours depending on the humidity and therefore leads to a disadvantageous process delay (see WO2004 / 006894).
  • the water content of an active ingredient can influence its release from the formulation, which is also disadvantageous.
  • the solvent-free drugs have much higher dissolution rates than the corresponding hydrates. In this respect, fluctuations in the water content should be avoided.
  • mechanical processes such as grinding and compression can affect the reactivity of the active ingredient to water vapor or to the moisture content.
  • the object of the present invention was therefore to provide a process for the preparation of tablets with vardenafil hydrochloride trihydrate, in which a loss of hydrate (overdrying) is substantially avoided from the outset, and thus the additional rehydration step necessary according to WO2004 / 006894 can be dispensed with.
  • the present invention therefore provides a process for the preparation of a medicament containing vardenafil hydrochloride trihydrate in solid form, in which the vardenafil hydrochloride trihydrate with suitable pharmaceutical excipients at a temperature of about 20 ° C to about 45 ° C, preferably of about 20 ° C to about 40 0 C, in particular from about 20 ° C to about 35 ° C, especially from about 20 ° to about 30 ° C and particularly preferably at about 23 ° C is processed. Accordingly, the processing temperature according to the present invention should not exceed about 45 ° C.
  • temperature or “processing temperature” is understood to mean the product temperature, that is, unless stated otherwise. the temperature of the drug formulation during processing.
  • the relative humidity of the processing atmosphere at about 30% to about 90%, preferably at about 30% to about 50%, in particular at about 30% to about 40%, before Everything is at about 33% to about 35%.
  • the inventive method should be at a processing temperature of about 23 ° C and a processing atmosphere of about 33% to about 35% relative humidity.
  • the tablet production generally takes place in several steps.
  • the vardenafil hydrochloride trihydrate is in a first Step mixed with suitable pharmaceutical excipients, then pressed and optionally coated with a film.
  • the processed drug with a film at a temperature of about 40 ° C to about 55 ° C, preferably at about 40 ° C to about 50 ° C, in particular at ca 45 ° C is coated.
  • the tolerance limits (approx. Ranges) in the method according to the invention are generally +/- 2 ° C.
  • the method according to the invention comprises the following steps:
  • the process according to the invention does not comprise precompacting the active ingredient vardenafil hydrochloride trihydrate in the presence of suitable pharmaceutical excipients, i. the active ingredient is merely mixed with suitable pharmaceutical excipients, pressed and optionally coated with a film.
  • the abovementioned pharmaceutical auxiliaries are preferably selected in the process according to the invention from binders, flow regulators and / or lubricants and optionally also from fillers and / or disintegrants (disintegrants) and optionally a film former.
  • the binder used is especially cellulose, in particular microcrystalline cellulose or microfine cellulose, one or more cellulose derivatives, in particular hydroxypropylmethylcellulose or hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone and / or starch.
  • microcrystalline cellulose is used as the binder.
  • silica As flow control agent is mainly silica or a Glycerinfettklarester, z. B. Boeson ® VP (Baker Mark Germany GmbH), a mixture of mono-, di- and triglycerides added.
  • silica is used as a flow regulator.
  • the flow regulator is colloidal silica (SiO 2; silica) or Syloid ® 244 FP (Grace GmbH, Germany; trade name for a synthethische porous and amorphous silica having a content of 99.7 to 99.8% SiO 2, max 0.009% iron and 0.1% SO 4 max.).
  • the lubricants used are above all magnesium stearate, calcium stearate, fumaric acid, sodium stearyl fumarate, stearic acid, talc, starch and / or solid polyethylene glycols.
  • the lubricant magnesium stearate is used.
  • Crosslinked polyvinylpyrrolidone, starch, sodium carboxymethyl starch (synonym: sodium starch glycolate), carboxymethyl cellulose (synonym: carmellose), alginic acid, calcium alginate, pectic acid, formaldehyde gelatin and / or amylose are used as additional disintegrants.
  • the disintegrant crosslinked polyvinylpyrrolidone (synonymous name: crospovidone) is used.
  • the disintegrant is cross-linked carboxymethycellulose (synonymous term: croscarmellose), cross-linked sodium carboxymethylcellulose (synonymous term: croscarmellose sodium) or corn starch.
  • microcrystalline cellulose starch, mono- and disaccharides, especially lactose, glucose and sucrose, sugar alcohols, especially mannitol and sorbitol, dicalcium phosphate and / or calcium carbonate is used.
  • the filler microcrystalline cellulose is used.
  • the filler is modified starch (1500 gauge).
  • Water-soluble cellulose derivatives especially methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose,
  • Hydroxyethylcellulose and sodium carboxymethylcellulose water-insoluble Cellulose derivatives, in particular ethylcellulose, cellulose acetate phthalate and hydroxypropylmethylcellulose phthalate, polyacrylates, polymethacrylates,
  • the film may also contain one or more pigments, for example an iron oxide, alumina and / or titanium dioxide.
  • the film former Opadry II ® (Colorcon FD Enterprise Corp./Pharma Dynamics, Inc.) based on HPMC (Hydroxyprophyl- methyl cellulose) or based on PVA (polyvinyl alcohol).
  • Opadry II ® indicates a commercially available tablet coating agent, which contains a mixture of lactose, Methocel HPCM copolymer, polyethylene glycol and desired pigments.
  • Some film formers that can be used at a relatively low temperature are listed in the following table as examples.
  • iron oxide and titanium dioxide pigments e.g. B. Sicovit ® yellow (BASF AG) and Sicovit ® red (BASF AG).
  • the room temperature is preferably about 23 0 C and the relative humidity at 33-35%.
  • lacquered tablets can be prepared as described, for example, in Examples 3 and 6 of WO 2004/006894.
  • the dose of active substance advantageously ranges from about 1-100 mg, especially about 2-50 mg.
  • Figure 1 Raman spectra of the samples vardenafil hydrochloride trihydrate, vardenafil hydrochloride, tablets of Examples 1 to 4
  • FIG. 2 Raman spectra of the tablets from Examples 1 to 4 (enlarged)
  • FIG. 3 TGA curve of the vardenafil hydrochloride trihydrate
  • Vardenafil hydrochloride trihydrate was prepared according to Example 336 from WO99 / 24433.
  • Vardenafil hydrochloride trihydrate and anhydrate can be identified or distinguished from one another by Raman spectroscopy, for example.
  • Vardenafil hydrochloride trihydrate shows in the Raman spectrum a maximum at about 1702 cm ⁇ ⁇
  • Vardenafil HCl anhydrate has a maximum at about 1694 cm "1 .
  • example 1
  • Kollidon ® CL 17.7 g Kollidon ® CL was first passed through a 250 micron sieve. A first amount of Avicel ® (115.9 g) and Kollidon ® CL (8.6 g) was treated with the active substance (47.7 g) together for 10 minutes in the Turbula mixed. A second amount of Kollidon ® Cl (9.1 g) and Avicel ® (167.7 g) was added and further mixed for 10 minutes in a Turbula. The mixture was precompacted with a 20 mm punch with various press forces.
  • Tablets weighing 177 mg and 8 mm in diameter were pressed at 4 or 9 kN.
  • the room temperature was at all manufacturing steps at about 23 ° C and the rel. Humidity at 33 - 35%.
  • Sample No. 5 compressed with 4 kN
  • Sample No. 6 compressed with 9 kN
  • Example 1 The tablets of Example 1 were coated with an aqueous solution and dried. The temperature and drying time was varied.
  • Methocel ® E5 LV hypermethylcellulose
  • the tablets were preheated to 45 ° C (product temperature). Volume flow: 60% (corresponds to approx. 70 m 3 / h) Supply temp .: 45 ° C
  • the tablets were preheated to 60 ° C for 5 min.
  • Raman spectra were recorded after the precompacting, post-mixing, pressing and coating steps (FIGS. 1 and 2). The film was previously scraped off the film-coated tablets. For comparison, the Raman spectra of the pure vardenafil hydrochloride trihydrate and the anhydrate are shown.
  • Example 1 In the relevant range 1694-1702 cm -1 , the excipients used in Example 1 had no influence on the bands of the vardenafil (measurement on a placebo tablet is not shown). All tablets of Examples 1 to 3 showed a maximum in the Raman spectrum at about 1702 cm -1 , just like the vardenafil hydrochloride trihydrate. Thus, under the processing conditions used, the vardenafil hydrochloride is stable, ie it does not dehydrate.
  • Example 4 the maximum of the tablet of Example 4 was about 1694 cm -1 , as with vardenafil hydrochloride anhydrate These tablets were sprayed at a higher feed temperature than the other tablets At a supply air temperature of 60-65 ° C, the vardenafil dehydrated Hydrochloride trihydrate.
  • the mixture from Step I is sieved with the remaining amount of lactose and dibasic calcium phosphate through a 40 mesh sieve (ASTM).
  • Step II The mixture from Step II is sieved through a 40 mesh sieve (ASTM) to ensure uniform distribution of the active ingredient.
  • Silica is screened through a 40 mesh sieve (ASTM) and added to the mixture from Step III.
  • Magnesium stearate is passed through a 40 mesh sieve and mixed with the mixture from step 4.
  • Core tablets were film coated using Opadry II® (based on HPMC) and the fabrication temperature was maintained below 42 ° C.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat in fester Form, bei dem Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen bei einer Temperatur von ca. 20 °C bis ca. 45 °C verarbeitet wird.

Description

Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Vardenafii Hydrochlorid
Trihydrat
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Vardenafii Hydrochlorid Trihydrat in fester Form, bei dem Vardenafii Hydrochlorid Trihydrat mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen bei einer Temperatur von ca. 200C bis ca. 45 °C verarbeitet wird.
Vardenafii (IUPAC-Name: {2-Ethoxy-5-[(4-ethyl-l-piperazinyl)sulfonyl]phenyl}-5- methyl-7-propylimidazo[5,l-/j[l, 2, 4]triazin-4(3H)on) gehört zur Gruppe der PDE-V
(Phosphordiesterase V) Hemmer, das insbesondere als Hydrochlorid Trihydrat zur
Behandlung der erektilen Dysfunktion verwendet wird (siehe z. B. WO2004/006894). Die
Herstellung von Vardenafii kann beispielsweise nach M. Lögers („Vardenafii -
Development of an Effective Route for Commercial Manufacrure") 24Λ SCI Process Development Symposium, Churchill College, Cambridge, UK (6.-8.12.06) erfolgen.
Hauptsächlich sind Vardenafii- oder allgemein PDE-V-Hemmer-Formulierungen zur Inhalation (Aerosole, Aerosol Partikel, Buccal Spray, Pump Spray) und in Form von Kaugummi beschrieben, seltener in Tablettenform.
Generell ist bei der Herstellung von Tabletten enthalten Vardenafii Hydrochlorid Trihydrat problematisch, dass das Trihydrat in einem der Verarbeitungsschritte oder beim Überziehen der Tabletten nicht stabil ist. Es tritt ein Hydratverlust auf, was zur Folge hat, dass der Wirkstoff in den Tabletten nicht in einheitlicher Form vorliegt. Deshalb ist es z. B. notwendig, die Tabletten nach dem Befilmen für mehrere Stunden mit Luftfeuchtigkeit zu behandeln. Durch Feuchtigkeitsaufnahme bildet sich das Trihydrat wieder zurück. Dieser Vorgang kann je nach Luftfeuchtigkeit mehrere Stunden dauern und führt daher zu einer nachteiligen Prozessverzögerung (siehe WO2004/006894).
Es ist jedoch auch bekannt, dass der Wassergehalt eines Wirkstoffs seine Freisetzung aus der Formulierung beeinflussen kann, was ebenso nachteilig ist. Im Allgemeinen weisen die lösungsmittelfreien Arzneistoffe wesentlich höhere Lösungsgeschwindigkeiten als die entsprechenden Hydrate auf. Insofern sind Schwankungen des Wassergehalts zu vermeiden. Des weiteren können sich mechanische Prozesse wie z.B. Mahlen und Verpressen auf die Reaktivität des Wirkstoffs gegenüber Wasserdampf bzw. auf den Feuchtigkeitsgehalt auswirken.
Interessanterweise werden diese Problematiken in der Literatur nicht angesprochen (siehe z. B. WO2006/092222, WO2006/092207, WO2005/110419 oder WO2005/ 110420).
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war daher, ein Verfahren zur Herstellung von Tabletten mit Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat bereitzustellen, bei dem ein Hydratverlust (Übertrocknung) von vornherein im wesentlichen vermieden wird und somit der gemäß WO2004/006894 notwendige zusätzliche Rehydratisierungsschritt entfallen kann.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass das Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat sich unter bestimmten Bedingungen ohne Hydratverlust zu Tabletten verarbeiten lässt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat in fester Form, bei dem Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen bei einer Temperatur von ca. 20°C bis ca. 45°C, vorzugsweise von ca. 20°C bis ca. 400C, insbesondere von ca. 20°C bis ca. 35°C, vor allem von ca. 20° bis ca. 30°C und besonders bevorzugt bei ca. 23 °C verarbeitet wird. Demzufolge sollte die Verarbeitungstemperatur gemäß der vorliegenden Erfindung ca. 45 °C nicht überschreiten.
Unter dem Begriff „Temperatur" oder „Verarbeitungstemperatur" versteht man im Sinne der vorliegenden Erfindung, sofern nichts anderes angegeben ist, die Produkttemperatur, d.h. die Temperatur der Arzneimittelformulierung während der Verarbeitung.
Unter den genannten Bedingungen ist es vorteilhaft, wenn die relative Feuchte der Verarbeitungsatmosphäre bei ca. 30% bis ca. 90%, vorzugsweise bei ca. 30% bis ca. 50%, insbesondere bei ca. 30% bis ca. 40%, vor allem bei ca. 33% bis ca. 35% liegt.
Insbesondere sollte das erfindungsgemäße Verfahren bei einer Verarbeitungstemperatur von ca. 23°C und einer Verarbeitungsatmosphäre von ca. 33% bis ca. 35% relativer Feuchte liegen.
Die Tablettenherstellung erfolgt generell in mehreren Schritten. Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat in einem ersten Schritt mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen vermischt, anschließend gepresst und gegebenenfalls mit einem Film überzogen. Hierbei ist es besonders bevorzugt, wenn in dem weiteren Schritt das verarbeitete Arzneimittel mit einem Film bei einer Temperatur von ca. 40°C bis ca. 55°C, vorzugsweise bei ca. 40°C bis ca. 50°C, insbesondere bei ca. 45°C überzogen wird.
Die Toleranzgrenzen (ca. -Bereiche) liegen bei dem erfindungsgemäßen Verfahren im Allgemeinen bei +/- 2°C.
Insbesondere umfasst das erfindungsgemäße Verfahren folgende Schritte:
(a) Vorkompaktieren des Wirkstoffes Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat in Anwesenheit geeigneter pharmazeutischer Hilfsstoffe,
(b) Nachmischen mit weiteren geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen,
(c) Pressen und gegebenenfalls (d) Coaten, d.h. Beschichten mit einem Film.
In einer besonderen Ausführungsform umfasst das erfindungsgemäße Verfahren kein Vorkompaktieren des Wirkstoffes Vardenafil Hyrochlorid Trihydrat in Anwesenheit geeigneter pharmazeutischer Hilfsstoffe, d.h. der Wirkstoff wird lediglich mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen gemischt, gepresst und ggf. mit einem Film beschichtet.
Die genannten pharmazeutischen Hilfsstoffe werden bei dem erfϊndungsgemäßen Verfahren vorzugsweise aus Bindemittel, Fließreguliermittel und/oder Schmiermittel und gegebenenfalls auch aus Füllmittel und/oder Sprengmittel (Zerfallsmittel) und gegebenenfalls einem Filmbildner ausgewählt.
Schritt (a) des erfindungsgemäßen Verfahrens (Vorkompaktieren) erfolgt hierbei vorzugsweise in Anwesenheit mindestens eines Bindemittels. Schritt (b) des Verfahrens (das Nachmischen) erfolgt vorzugsweise mit mindestens einem Fließreguliermittel und mindestens einem Schmiermittel. Schritt (d) des Verfahrens (Coaten) wird vorzugsweise mit mindestens einem Filmbildner durchgeführt.
Als Bindemittel wird vor allem Cellulose, insbesondere mikrokristalline Zellulose oder mikrofeine Cellulose, ein oder mehrere Cellulosederivate, insbesondere Hy droxypropyhnethyl cellulose oder Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und/oder Stärke verwendet. Insbesondere wird als Bindemittel mikrokristalline Zellulose verwendet. - A -
AIs Fließreguliermittel wird vor allem Siliziumdioxid oder ein Glycerinfettsäureester, z. B. Boeson® VP (BakerMark Deutschland GmbH), eine Mischung aus Mono-, Di- und Triglyceriden, hinzugegeben. Insbesondere wird als Fließreguliermittel Siliziumdioxid verwendet.
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform ist das Fließreguliermittel kolloidales Siliziumdioxid (SiO2; Kieselsäure) oder Syloid® 244 FP (Grace GmbH, Deutschland; Handelsbezeichnung für eine synthethische poröse und amorphe Kieselsäure mit einem Gehalt an 99,7 - 99,8 % SiO2, max. 0,009 % Eisen und max. 0,1 % SO4).
Als Schmiermittel wird vor allem Magnesiumstearat, Calciumstearat, Fumarsäure, Natriumstearylfumarat, Stearinsäure, Talkum, Stärke und/oder feste Polyethylenglykole verwendet. Insbesondere wird das Schmiermittel Magnesiumstearat verwendet.
Als zusätzliches Sprengmittel wird vor allem quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Stärke, Natriurncarboxymethylstärke (synonyme Bezeichunung: Natrium-Stärke-Glykolat), Carboxymethylcellulose (synonyme Bezeichnung: Carmellose), Alginsäure, Calciumalginat, Pektinsäure, Formaldehydgelatine und/oder Amylose verwendet. Insbesondere wird das Sprengmittel quervernetztes Polyvinylpyrrolidon (synonyme Bezeichnung: Crospovidon) verwendet.
In einer besonderen Ausfuhrungsform ist das Sprengmittel quervernetzte Carboxymethycellulose (synonyme Bezeichnung: Croscarmellose), quervernetzte Natriumcarboxymethylcellulose (synonyme Bezeichnung: Croscarmellose-Natrium) oder Maisstärke.
Als zusätzliches Füllmittel wird vor allem mikrokristalline Cellulose, Stärke, Mono- und Disaccharide, vor allem Lactose, Glucose und Saccharose, Zuckeralkohole, vor allem Mannit und Sorbit, Dicalciumphosphat und/oder Calciumcarbonat verwendet. Insbesondere wird das Füllmittel mikrokristalline Cellulose verwendet.
In einer besonderen Ausführungsform ist das Füllmittel modifizierte Stärke (Stärke 1500).
Als Filmbildner werden vor allem wasserlösliche Cellulosederivate, vor allem Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose,
Hydroxyethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose, wasserunlösliche Cellulosederivate, vor allem Ethylcellulose, Celluloseacetatphthalat und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Polyacrylate, Polymethacrylate,
Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetatphthalat, Polyvinylacetat, Polyvinylalkohole, Polyethylenglykol, Fette und Zuckersirup verwendet. Insbesondere wird als Filmbildner eine Mischung von Hydroxypropylmethylcellulose und Polyethylenglykol verwendet. Der Film auch ein oder mehrere Pigmente, beispielsweise ein Eisenoxid, Aluminiumoxid und/oder Titandioxid enthalten kann.
In einer besonderen Ausfuhrungsform ist der Filmbildner Opadry II® (Colorcon; F.D. Enterprise Corp./Pharma Dynamics, Inc.) auf Basis von HPMC (Hydroxyprophyl- methylcellulose) oder auf Basis von PVA (Polyvinylalkohol). Opadry II® bezeichnet ein handelsübliches Tablettenüberzugsmittel, welches eine Mischung aus Laktose, Methocel HPCM-Copolymeres, Polyethylenglykol und gewünschten Pigmenten enthält.
Einige Filmbildner, die bei relativ niedriger Temperatur (bis 45 0C) verwendet werden können, sind in der folgenden Tabelle als Beispiele aufgeführt.
Figure imgf000006_0001
Das erfindungsgemäße Verfahren wird vor allem wie folgt durchgeführt:
(a) Vorkompaktieren einer Mischung aus beispielsweise gesiebtem, quervernetztem Polyvinylpyrrolidon, z. B. Kollidon®CL (BASF AG) und mikrokristalliner Cellulose, z. B. Avicel® (FMC Corp.), als Bindemittel sowie dem Wirkstoff Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat, (b) Zerkleinern der kompaktierten Mischung aus Schritt (a) und Nachmischen mit beispielsweise gesiebtem, hochdispersem, hydrophilem Siliziumdioxid, z. B. Aerosil® 200 (Degussa AG), als Fließreguliermittel und gesiebtem Magnesiumstearat als Schmiermittel, (c) Pressen und gegebenenfalls (d) Coaten mit einer wässrigen Lösung aus beispielsweise Hypromellose
(Hydroxypropylmethylcellulose), z. B. Methocel® (The Dow Chemical Company) und
Polyethylenglykol 400, z. B. Lutrol® E400 (BASF AG), gegebenenfalls in
Anwesenheit von Eisenoxid- und Titandioxid-Pigmenten, z. B. Sicovit® gelb (BASF AG) und Sicovit® rot (BASF AG).
Die Raumtemperatur liegt dabei vorzugsweise bei ca. 230C und die relative Feuchte bei 33-35%.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung können lackierte Tabletten wie beispielsweise in den Beispielen 3 und 6 der WO 2004/006894 beschrieben hergestellt werden. Die Wirkstoffdosis bewegt sich bei oraler Anwendung beim Menschen vorteilhafterweise im Bereich von ca. 1-100 mg, insbesondere ca. 2-50 mg.
Die folgenden Figuren und Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern ohne sie zu beschränken.
Figuren
Figur 1 : Raman Spektren der Proben Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat, Vardenafil Hydrochlorid, Tabletten der Beispiele 1 bis 4
Figur 2: Raman Spektren der Tabletten aus den Beispielen 1 bis 4 (vergrößert) Figur 3: TGA Kurve des Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat
Beispiele
Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat wurde gemäß Beispiel 336 aus WO99/24433 hergestellt.
Um den Einfluß mechanischer Kräfte auf den Wassergehalt des Vardenafil Hydrochlorid Trihydrats zu untersuchen, wurde die Substanz mit einer CoMiIl gemahlen (zuerst über ein Raspelsieb 1 mm bei 1500 UpM, danach über ein Sieb 0,8 mm bei 1500 UpM und zuletzt noch über Sieb 0,5 mm bei 2500 UpM). Vor und nach dem Mahlen wurde der Wassergehalt des Trihydrats mittels Karl-Fischer Titration bestimmt. Die Messung erfolgte nach dem Ausheizen in einer coulometrischen Messzelle. Die Ergebnisse zeigen, dass der Wassergehalt sich durch das Mahlen nicht signifikant ändert und (im Rahmen der Messgenauigkeit) gut übereinstimmt mit dem theoretischen Wert von 9,33 Gew% für das Trihydrat. In der WO99/24433 wird ein Wassergehalt von 9,4 % (Karl Fischer) angegeben (Seite 263 Beispiel 336). 9,3 % Wassergehalt werden in der WO2004/006894 (Seite 4) angegeben.
Ergebnisse Wassergehalt nach Karl Fischer: Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat ungemahlen:
Figure imgf000008_0001
Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat gemahlen:
Temperatur Ausheizen 105 °C 130 °C 160 °C Gradient 60 - 180 °C
1 9,29 % 9,37 % 9,34 % 9,23 %
2 9,33 % 9,35 % 9,32 % 9,33 %
Bei der thermogravimetrischen Untersuchung des Vardenafil Hydrochlorid Trihydrats beobachtete man einen deutlichen Gewichtsverlust bei ca. 50 - 100 °C. Das deutet darauf hin, dass es sich hierbei um den Verlust von adsorbiertem Wasser handelt. Ein geringer Gewichtsverlust trat bei ca. 190 0C auf, was auf Kristallwasser hinweist (Figur 3).
Ein Teil der Substanz wurde im Vakuum bei 60 °C getrocknet, um das Anhydrat als Referenzsubstanz zu gewinnen. Vom Trihydrat und Anhydrat wurden Ramanspektren aufgenommen.
Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat und Anhydrat können z.B. mittels Raman Spektroskopie identifiziert bzw. voneinander unterschieden werden. Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat zeigt im Raman Spektrum ein Maximum bei ca. 1702 cm ~ι, Vardenafil HCl Anhydrat hat ein Maximum bei ca. 1694 cm"1. Beispiel 1
Herstellung von Tabletten Zur Herstellung von Tabletten gemäß Beispiel 6 der WO2004/006894 wurde gemahlenes Vardenafϊl Hydrochlorid Trihydrat verwendet.
17,7 g Kollidon® CL wurde zuerst über ein 250 μm Sieb gegeben. Eine erste Menge an Avicel® (115,9 g) und Kollidon® CL (8,6 g) wurde mit dem Wirkstoff (47,7 g) zusammen 10 min im Turbula gemischt. Eine zweite Menge an Kollidon® Cl (9,1 g) und Avicel® (167,7 g) wurde zugegeben und weitere 10 min im Turbula gemischt. Die Mischung wurde mit einem 20 mm Stempel mit verschiedenen Presskräften vorkompaktiert.
Die erhaltenen Tabletten wurden über ein 3,2 mm Raspelsieb der CoMiIl gegeben und mit 1000 -2000 UpM zerkleinert. Danach wurde das Granulat noch über ein 1,9 mm Sieb der CoMiIl gegeben und mit den gleichen Umdrehungseinstellungen gesiebt. 1,76 g Aerosil® 200 und 3,54 g Magnesiumstearat wurden über ein 355 μm Sieb gegeben, und mit dem Granulat 5 min im Turbula gemischt (= Endmischung).
Es wurden Tabletten mit einem Gewicht von 177 mg und 8 mm Durchmesser bei 4 oder 9 kN gepresst.
Die Raumtemperatur lag bei allen Herstellungsschritten bei ca. 23 °C und die rel. Feuchte bei 33 - 35 %.
Vorkompaktierte Proben: Probe Nr. 1 : kompaktiert mit 9 kN Probe Nr. 2: kompaktiert mit 12 kN Probe Nr. 3: kompaktiert mit 6 kN
Endmischung: Probe Nr. 4
Tabletten:
Probe Nr. 5: verpresst mit 4 kN Probe Nr. 6: verpresst mit 9 kN
Probe Nr. 7: verpresst mit 4 kN
Probe Nr. 8: verpresst mit 4 kN
Beispiel 2
Coating von Tabletten
Die Tabletten aus Beispiel 1 wurden mit einer wässrigen Lösung beschichtet und getrocknet. Die Temperatur und Trocknungszeit wurde variiert.
Herstellung der Beschichtungslösung
1. 4,5 g Methocel® E5 LV (Hypromellose) wurde in 61,4g Wassers gelöst.
2. 1,5 g Lutrol® E400 (PEG 400) wurde im restlichen Wasser (30,7 g) gelöst und die Pigmente Sicovit® gelb (0,25 g), Sicovit® rot (0,02 g) und 1,2 g Titandioxid mittels Ultraturrax 10 min darin dispergiert. 3. Mischung 2 wurde zur Mischung 1 gegeben.
Prozessparameter Coating
Die Tabletten wurden auf 45 °C vorgewärmt (Produkttemperatur). Volumenstrom: 60 % (entspricht etwa 70 m3/h) Zulufttemp.: 45 °C
Ablufttemp.: 38 - 41 °C Sprühdruck: 1,8 bar
Probe Nr. 9: nach 5 min Trocknung Probe Nr. 10: nach 30 min Trocknung
Beispiel 3
Coating von Tabletten
Prozessparameter Coating wie in Beispiel 2. Die Tabletten wurden nicht vorgewärmt. Probe Nr. 11 : nach 5 min Trocknung
Beispiel 4
Coating von Tabletten
Prozessparameter Coating wie in Beispiel 2.
Die Tabletten wurden auf 60 °C 5 min vorgewärmt.
Zulufttemp.: 60 - 65 °C Ablufttemp.: 45 - 50 °C
Produkttemp.: 58 °C
Sprühdruck: 1 ,8 bar
Probe Nr. 12: nach 5 min Trocknung
Nach den Verarbeitungsschritten Vorkompaktieren, Nachmischen, Pressen, Coaten wurden Raman-Spektren aufgenommen (Figuren 1 und 2). Dabei wurde von den Filmtabletten der Film vorher abgekratzt. Zum Vergleich sind die Raman-Spektren des reinen Vardenafil Hydrochlorid Trihydrats und des Anhydrats mit abgebildet.
Im relevanten Bereich 1694 -1702 cm"1 hatten die in Beispiel 1 verwendeten Hilfsstoffe keinen Einfluss auf die Banden des Vardenafils (Messung an einer Placebo-Tablette ist nicht mit abgebildet). AlIe Tabletten der Beispiele 1 bis 3 zeigten im Raman-Spektrum ein Maximum bei ca. 1702 cm'1, genau wie das Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat. Unter den verwendeten Verarbeitungsbedingungen ist das Vardenafil Hydrochlorid somit stabil, d.h. es dehydratisiert nicht.
Im Gegensatz dazu lag das Maximum der Tablette aus Beispiel 4 bei ca. 1694 cm"1, wie beim Vardenafil Hydrochlorid Anhydrat. Diese Tabletten wurden bei einer höheren Zulufittemperatur besprüht als die anderen Tabletten. Bei einer Zulufttemperatur von 60 - 65 °C dehydratisierte das Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat.
Beispiel 5
Formulierung
Figure imgf000012_0001
1) Vardenafil HCL Trihydrat wird mit quervernetzter Natriumcarboxymethylcellulose (Croscarmellose-Natrium) und gleichen Anteilen an Laktose und zweibasischem Kalziumphosphat über ein 40 mesh (40 #, 425 μm) Sieb (ASTM = American Standard for Material Testing) ausgesiebt. 2) Das Gemisch aus Schritt I wird mit der verbleibenden Menge an Laktose und zweibasischem Kalziumphosphat über ein 40 mesh Sieb (ASTM) ausgesiebt.
3) Das Gemisch aus Schritt II wird über ein 40 mesh Sieb (ASTM) ausgesiebt, um eine einheitliche Verteilung des Wirkstoffes sicherzustellen. 4) Siliziumdioxid wird über ein 40 mesh Sieb (ASTM) ausgesiebt und zur Mischung aus Schritt III hinzugegeben.
5) Magnesiumstearat wird über ein 40 mesh Sieb hindurch gegeben und mit dem Gemisch aus Schritt 4 gemischt.
6) Das mit Schmiermittel versetzte Gemisch wurde unter Verwendung eines 8 mm konkaven Standard-Fertigungsmittel gepresst.
7) Kerntabletten wurden unter Verwendung von Opadry II® (auf Basis von HPMC) mit einem Film überzogen, und die Herstellungstemperatur wurde auf unter 42°C gehalten.
Beispiel 6
Formulierung
Figure imgf000013_0001
Beispiel 7
Formulierung
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000014_0001
Beispiel 8
Formulierung
Figure imgf000014_0002
Beispiel 9
Formulierung
Figure imgf000015_0001
Beispiel 10
Formulierung
Figure imgf000015_0002

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Vardenafϊl Hydrochlorid Trihydrat in fester Form, dadurch gekennzeichnet, dass Vardenafϊl Hydrochlorid Trihydrat mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen bei einer Temperatur von ca.
20°C bis ca. 45 °C, vorzugsweise von ca. 20°C bis ca. 40°C, insbesondere von ca. 20°C bis ca. 35°C, vor allem von ca. 20° bis ca. 30°C und besonders bevorzugt bei ca. 23 °C verarbeitet wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die relative Feuchte der Verarbeitungsatmosphäre bei ca. 30% bis ca. 90%, vorzugsweise bei ca. 30% bis ca. 50%, insbesondere bei ca. 30% bis ca. 40%, vor allem bei ca. 33% bis ca. 35% liegt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Verarbeitungstemperatur bei ca. 23°C und die Verarbeitungsatmosphäre bei ca. 33% bis ca. 35% relativer Feuchte liegen.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat in einem ersten Schritt mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen vermischt, anschließend gepresst und gegebenenfalls mit einem Film überzogen wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass das verarbeitete Arzneimittel in einem weiteren Schritt mit einem Film bei einer Temperatur von ca. 40°C bis ca. 55°C, vorzugsweise bei ca. 40°C bis ca. 50°C, insbesondere bei ca. 450C überzogen wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5 umfassend folgende Schritte:
(a) Vorkompaktieren des Wirkstoffes Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat in Anwesenheit geeigneter pharmazeutischer Hilfsstoffe,
(b) Nachmischen mit weiteren geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen,
(c) Pressen und gegebenenfalls
(d) Coaten.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass die geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffe ausgewählt werden aus Bindemittel, Fließreguliermittel und/oder Schmiermittel und gegebenenfalls auch aus Füllmittel und/oder Sprengmittel (Zerfallsmittel) und gegebenenfalls einem Filmbildner.
8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass gemäß Schritt (a) das Vorkompaktieren in Anwesenheit mindestens eines Bindemittels erfolgt.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6-8, dadurch gekennzeichnet, dass gemäß Schritt (b) das Nachmischen mit mindestens einem Fließreguliermittel und mindestens einem Schmiermittel erfolgt.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 6-9, dadurch gekennzeichnet, dass gemäß Schritt (d) das Coaten mit mindestens einem Filmbildner durchgeführt wird.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 7-10, dadurch gekennzeichnet, dass das Bindemittel ausgewählt ist aus Cellulose, insbesondere mikrokristalline Zellulose oder mikrofeine Cellulose, Cellulosederivate, insbesondere Hydroxypropylmethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und/oder Stärke, insbesondere ist das Bindemittel mikrokristalline Zellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 7-11, dadurch gekennzeichnet, dass das Fließreguliermittel ausgewählt ist aus Siliziumdioxid und/oder einem Glycerinfettsäureester.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 7-12, dadurch gekennzeichnet, dass das Schmiermittel ausgewählt ist aus Magnesiumstearat, Calciumstearat, Fumarsäure,
Natriurnstearylfumarat, Stearinsäure, Talkum, Stärke und/oder feste Polyethylenglykole, insbesondere ist das Schmiermittel Magnesiumstearat.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 7-13, dadurch gekennzeichnet, dass das Sprengmittel ausgewählt ist aus quervernetztem Polyvinylpyrrolidon, Stärke,
Natriumcarboxymethylstärke, Carboxymethylcellulose, Alginsäure, Calciumalginat, Pektinsäure, Formaldehydgelatine, und/oder Amylose, insbesondere ist das Sprengmittel quervernetztes Polyvinylpyrrolidon.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 7-14, dadurch gekennzeichnet, dass das Füllmittel ausgewählt ist aus mikrokristalline Zellulose, Stärke, Mono- und Disaccharide, vor allem Lactose, Glucose und Saccharose, Zuckeralkohole, vor allem Mannit und Sorbit, Dicalciumphosphat und/oder Calciumcarbonat, insbesondere ist das Füllmittel mikrokristalline Cellulose.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 7-15, dadurch gekennzeichnet, dass der Filmbildner ausgewählt ist aus wasserlöslichen Cellulosederivaten, vor allem Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose,
Hydroxyethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose, wasserunlösliche Cellulosederivate, vor allem Ethylcellulose, Celluloseacetatphthalat und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Polyacrylate, Polymethacrylate,
Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetatphthalat, Polyvinylacetat, Polyvinylalkohole, Polyethylenglykol, Fette und Zuckersirup, insbesondere ist der Filmbildner eine Mischung von Hydroxypropylmethylcellulose und Polyethylenglykol.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 4-16, dadurch gekennzeichnet, dass das Fließreguliermittel kolloidales Siliziumdioxid oder gefälltes Siliziumdioxid, das Sprengmittel quervernetze Carboxymethylcellulose (Croscarmellose), quervernetzte Natriumcarboxymethylcellulose (Croscarmellose-Natrium) oder Maisstärke, das Füllmittel modifizierte Stärke (Stärke 1500), oder der Filmbildner auf Basis von HPMC (Hydroxypropylmethylcellulose) oder auf Basis von PVA (Polyvinylalkohol) ist.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 4-17, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren keine Vorkompaktierung des Wirkstoffs Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat umfasst.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 4-18, dadurch gekennzeichnet, dass der Film ein oder mehrere Pigmente enthält.
20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass das Pigment ausgewählt ist aus einem Eisenoxid, Aluminiumoxid und/oder Titandioxid.
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