RU2493849C2 - Способ приготовления лекарственного средства, содержащего варденафила гидрохлорида тригидрат - Google Patents
Способ приготовления лекарственного средства, содержащего варденафила гидрохлорида тригидрат Download PDFInfo
- Publication number
- RU2493849C2 RU2493849C2 RU2010100819/15A RU2010100819A RU2493849C2 RU 2493849 C2 RU2493849 C2 RU 2493849C2 RU 2010100819/15 A RU2010100819/15 A RU 2010100819/15A RU 2010100819 A RU2010100819 A RU 2010100819A RU 2493849 C2 RU2493849 C2 RU 2493849C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cellulose
- substance
- film
- vardenafil hydrochloride
- hydrochloride trihydrate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 52
- FBCDRHDULQYRTB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-5-methyl-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one;trihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl.CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 FBCDRHDULQYRTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 43
- 229960004573 vardenafil hydrochloride trihydrate Drugs 0.000 title claims abstract description 34
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 51
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 16
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 15
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 15
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 15
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 14
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 14
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 14
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 13
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 12
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 12
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 12
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 12
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 12
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 11
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 10
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 9
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 9
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 9
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 9
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 8
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- -1 glycerol ester Chemical class 0.000 claims description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 6
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical group [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 4
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 claims description 3
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 3
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 claims description 2
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 claims description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 2
- OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L calcium;(2s,3s,4s,5s,6r)-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxy-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxylato-4,5,6-trihydroxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H](C([O-])=O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)C([O-])=O)O)[C@H](C(O)=O)O1 OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L 0.000 claims description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 claims description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 claims description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims 2
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 claims 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 claims 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 claims 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 claims 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 7
- 150000004684 trihydrates Chemical group 0.000 abstract description 6
- 229960001540 vardenafil hydrochloride Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 abstract 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 11
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 9
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 7
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 7
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 5
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 5
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 3
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 3
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 239000010408 film Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 3
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002054 SYLOID® 244 FP SILICA Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- 241000042032 Petrocephalus catostoma Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021486 amorphous silicon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 238000010961 commercial manufacture process Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000003869 coulometry Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001034 iron oxide pigment Substances 0.000 description 1
- 238000010297 mechanical methods and process Methods 0.000 description 1
- 230000005226 mechanical processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229910021426 porous silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011165 process development Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000004154 testing of material Methods 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- CUGZEDSDRBMZMY-UHFFFAOYSA-N trihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl CUGZEDSDRBMZMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу приготовления лекарственного средства, содержащего варденафила гидрохлорида тригидрат, в твердом виде, в котором варденафила гидрохлорида тригидрат подвергают обработке с подходящими фармацевтическими вспомогательными средствами при температуре от, приблизительно, 20°С до, приблизительно, 45°C. Относительная влажность окружающей атмосферы технологического процесса составляет от 30% до 90%. Обработанное лекарственное средство покрывают оболочкой в виде пленочного слоя при температуре от 40°C до 55°C. Способ по изобретению исключает дополнительную стадию повторной гидратации с целью получения тригидратной формы варденафила гидрохлорида. 2 н. и 18 з.п. ф-лы, 3 ил., 10 пр., 1 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к способу приготовления лекарственного средства, содержащего варденафила гидрохлорида тригидрат, в твердом виде, в котором варденафила гидрохлорида тригидрат подвергают обработке с подходящими фармацевтическими вспомогательными средствами при температуре от, приблизительно, 20°C до, приблизительно, 45°C.
Варденафил (название по IUPAC: {2-этокси-5-[(4-этил-1-пиперазинил)сульфонил]фенил}-5-метил-7-пропилимидазо-[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)он) принадлежит к группе ингибиторов ФДЭ-V (фосфодиэстеразы V) и применяется, в частности, в виде гидрохлорида тригидрата для лечения эректильной дисфункции (см., например, WO2004/006894). Получение варденафила может быть осуществлено, например, в соответствии с M. Lögers (“Vardenafil - Development of an Effective Route for Commercial Manufacture”) 24th SCI Process Development Symposium, Churchill College, Cambridge, UK (12.6.-8.06).
Лекарственные формы варденафила или лекарственные формы ингибитора ФДЭ-V обычно описаны в основном в отношении лекарственных форм для ингаляции (аэрозоли, аэрозольные частицы, внутриротовой разбрызгиваемый раствор, раствор из пульверизатора) и в форме жевательной резинки, и, не так часто, в форме таблетки.
При приготовлении таблеток, содержащих варденафила гидрохлорида тригидрат, обычно существует проблема, заключающаяся в том, что тригидрат нестабилен на одной из технологических стадий приготовления таблеток или в процессе покрытия таблеток оболочкой. Происходит потеря воды, в результате которой активное соединение не присутствует в таблетках в неизменном виде. По этой причине необходимо, например, подвергать таблетки воздействию влаги из окружающей атмосферы в течение нескольких часов после нанесения пленочной оболочки. Тригидрат опять повторно формируется за счет поглощения влаги. Эта технологическая операция может занимать несколько часов, в зависимости от атмосферной влажности, и поэтому приводит к нежелательной задержке процесса (см. WO2004/006894).
Однако, также известно, что содержание воды в активном соединении может влиять на его высвобождение из лекарственной формы, что также представляет собой неблагоприятный фактор. Обычно не содержащие растворитель медицинские препараты имеют существенно более высокие скорости растворения, чем соответствующие гидраты. В этом аспекте, изменений в содержании воды следует избегать.
Кроме того, механические процессы, такие как, например, размельчение и прессование, также могут воздействовать на реакционноспособность активного соединения к парам воды и на влагосодержание.
Интересно то, что эти проблемы не упоминаются в литературе (см., например, WO2006/092222, WO2006/092207, WO2005/110419 или WO2005/110420).
Поэтому задача настоящего изобретения состояла в том, чтобы предоставить способ приготовления таблеток с варденафила гидрохлорида тригидратом, в которых потеря воды (переосушение) практически предотвращена изначально, и дополнительная стадия повторной гидратации, необходимая в соответствии с WO2004/006894, может быть исключена.
Было установлено, как ни удивительно, что при определенных условиях варденафила гидрохлорида тригидрат может быть переработан в таблетки без потери воды.
Настоящее изобретение, вследствие этого предоставляет способ приготовления лекарственного средства, содержащего варденафила гидрохлорида тригидрат, в твердом виде, в котором варденафила гидрохлорида тригидрат подвергают обработке с подходящими фармацевтическими вспомогательными средствами при температуре от, приблизительно, 20°C до, приблизительно, 45°C, предпочтительно, от, приблизительно, 20°C до, приблизительно, 40°C, в частности, от, приблизительно, 20°C до, приблизительно, 35°C, главным образом, от, приблизительно, 20°C до, приблизительно, 30°C и, особо предпочтительно, при, приблизительно 23°C. В соответствии с этим, температура технологического процесса, согласно настоящему изобретению, не должна превышать, приблизительно, 45°C.
В контексте настоящего изобретения, если не оговаривается иное, термин “температура” или “температура технологического процесса” понимается как обозначающий температуру продукта, т.е. температуру лекарственной формы лекарственного средства в течение технологического процесса.
При указанных условиях предпочтительно, если относительная влажность окружающей атмосферы технологического процесса составляет, от, приблизительно, 30% до, приблизительно, 90%, предпочтительно, от, приблизительно, 30% до, приблизительно, 50%, в частности, от, приблизительно, 30% до, приблизительно, 40%, главным образом, от, приблизительно, 33% до, приблизительно, 35%.
В частности, способ в соответствии с изобретением следует проводить при температуре технологического процесса, приблизительно, 23°C и относительной влажности окружающей атмосферы технологического процесса от, приблизительно, 33% до, приблизительно, 35%.
Производство таблеток обычно осуществляют в несколько стадий. В способе, в соответствии с изобретением, варденафила гидрохлорида тригидрат смешивают с подходящими фармацевтическими вспомогательными средствами на первой стадии, смесь затем прессуют, и таблетки, необязательно, покрывают оболочкой в виде тонкого пленочного слоя. При этом особо предпочтительно, если производимое лекарственное средство покрывают оболочкой в виде тонкого пленочного слоя в последующей стадии при температуре от, приблизительно, 40°C до, приблизительно, 55°C, предпочтительно при, от, приблизительно, 40°C до, приблизительно 50°C, в частности, при, приблизительно, 45°C.
Предельно допустимые отклонения (приблизительные допустимые диапазоны) в способе в соответствии с изобретением обычно составляют +/-2°C.
В частности, способ в соответствии с изобретением включает в себя нижеприведенные стадии:
(a) предварительное прессование активного соединения варденафила гидрохлорида тригидрата в присутствии подходящих фармацевтических вспомогательных средств,
(b) последующее смешивание с дополнительными подходящими фармацевтическими вспомогательными средствами,
(с) прессование и, необязательно,
(d) покрытие оболочкой, т.е. покрытие оболочкой в виде тонкого пленочного слоя.
В конкретном примере осуществления изобретения, способ в соответствии с изобретением не включает в себя предварительное прессование активного соединения варденафила гидрохлорида тригидрата в присутствии подходящих фармацевтических вспомогательных средств, т.е. активное соединение просто смешивают с подходящими фармацевтическими вспомогательными средствами, смесь прессуют, и таблетки, необязательно, покрывают оболочкой в виде тонкого пленочного слоя.
В способе в соответствии с изобретением упомянутые фармацевтические вспомогательные средства предпочтительно выбирают из связующих веществ, регуляторов текучести и/или скользящих веществ и, необязательно, также из наполнителей и/или разрыхлителей (веществ, увеличивающих распадаемость) и, необязательно, пленкообразующего вещества.
Стадию (a) способа в соответствии с изобретением (предварительное прессование) предпочтительно проводят в данной работе в присутствии, по крайней мере, одного связующего вещества. Стадию (b) способа (последующее смешивание) предпочтительно проводят с, по крайней мере, одним регулятором текучести и, по крайней мере, одним скользящим веществом. Стадию (d) способа (покрытие оболочкой) предпочтительно проводят с, по крайней мере, одним пленкообразующим веществом.
Применяемое связующее вещество представляет собой, главным образом, целлюлозу, в частности, микрокристаллическую целлюлозу или микроцеллюлозу, одно или несколько производных целлюлозы, в частности гидроксипропилметилцеллюлозу или гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон и/или крахмал. Микрокристаллическую целлюлозу применяют, в частности, в качестве связующего вещества.
Добавляемый регулятор текучести представляет собой, главным образом, диоксид кремния или сложный эфир глицерина и жирной кислоты, например, Boeson® VP (BakerMark Deutschland GmbH), смесь моно-, ди- и триглицеридов. Диоксид кремния применяется, в частности, в качестве регулятора текучести.
В предпочтительном примере осуществления изобретения регулятор текучести представляет собой коллоидный диоксид кремния (SiO2; диоксид кремния) или Syloid® 244 FP (Grace GmbH, Germany; торговое наименование для синтетического пористого и аморфного диоксида кремния, содержащего 99,7-99,8% SiO2, макс. 0,009% железа и макс. 0,1% SO4).
Применяемое скользящее вещество представляет собой, главным образом, стеарат магния, стеарат кальция, фумаровую кислоту, стеарилфумарат натрия, стеариновую кислоту, тальк, крахмал и/или твердые полиэтиленгликоли. Скользящее вещество, стеарат магния, применяют, в частности.
Применяемое дополнительное распадающееся вещество представляет собой, главным образом, поперечносшитый поливинилпирролидон, крахмал, натрийкарбоксиметилкрахмал (синоним: натрийгликоляткрахмал), карбоксиметилцеллюлозу (синоним: кармеллоза), альгиновую кислоту, альгинат кальция, пектиновую кислоту, формальдегидные желатины и/или амилозу. В частности, применяют распадающееся вещество, поперечносшитый поливинилпирролидон (синоним: кросповидон).
В конкретном примере осуществления изобретения, распадающееся вещество представляет собой поперечносшитую карбоксиметилцеллюлозу (синоним: кроскармеллоза), поперечносшитую натрийкарбоксиметилцеллюлозу (синоним: натриевая соль кроскармеллозы) или кукурузный крахмал.
Применяемый дополнительный наполнитель представляет собой, главным образом, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, моно- и дисахариды, главным образом, лактозу, глюкозу и сахарозу, сахарные спирты, главным образом, маннитол и сорбитол, дикальцийфосфат и/или карбонат кальция. Наполнитель, микрокристаллическую целлюлозу, применяют, в частности.
В конкретном примере осуществления изобретения, наполнитель представляет собой модифицированный крахмал (крахмал 1500).
Пленкообразующие вещества, которые применяют, представляют собой, главным образом, водорастворимые производные целлюлозы, главным образом, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и натрийкарбоксиметилцеллюлозу, водонерастворимые производные целлюлозы, главным образом этилцеллюлозу, ацетофталат целлюлозы и фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, полиакрилаты, полиметакрилаты, поливинилпирролидон, фталат поливинилацетата, поливинилацетат, поливиниловые спирты, полиэтиленгликоль, жиры и сахарный сироп. Смесь гидроксипропилметилцеллюлозы и полиэтиленгликоля применяют, в частности, в качестве пленкообразующего вещества. Пленка также может содержать один или несколько пигментов, например, оксид железа, оксид алюминия и/или диоксид титана.
В конкретном примере осуществления изобретения, пленкообразующее вещество представляет собой Opadry II® (Colorcon; F.D. Enterprise Corp./Pharma Dynamics, Inc.) на основе ГПМЦ (гидроксипропилметилцеллюлозы) или на основе ПВС (поливинилового спирта). Opadry II® представляет собой наименование коммерчески доступной таблетки, состав покрывающей оболочки которой включает смесь лактозы, сополимера Methocel и ГПМЦ, полиэтиленгликоль и необходимые пигменты.
Некоторые пленкообразующие вещества, которые могут применяться при относительно низкой температуре (ниже 45°C) приведены в качестве примеров в нижеприведенной таблице.
| Таблица | |
| Пленкообразующее вещество | Подходящая температура во время покрытия оболочкой и сушки |
| Производные целлюлозы | 40-45°C |
| Поливиниловые спирты Поливинилпирролидон Поливинилацетат |
30-40°C |
| Полиметакрилаты | 30-35°C |
| Сахарный сироп | 35-40°C |
Способ, в соответствии с изобретением, осуществляют, главным образом, как описано ниже:
(a) предварительное прессование смеси, например, просеянного поперечносшитого поливинилпирролидона, например, Kollidon®CL (BASF AG) и микрокристаллической целлюлозы, например, Avicel® (FMC Corp.), в качестве связующего вещества, и активного соединения варденафила гидрохлорида тригидрата,
(b) измельчение прессованной смеси со стадии (a) и последующее смешивание с, например, просеянным, высокодисперсным, гидрофильным диоксидом кремния, например, Aerosil® 200 (Degussa AG), в качестве регулятора текучести, и просеянным стеаратом магния, в качестве скользящего вещества,
(с) прессование и, необязательно,
(d) покрытие оболочкой с использованием водного раствора, например, гипромеллозы (гидроксипропилметилцеллюлоза), например, Methocel® (The Dow Chemical Company), и полиэтиленгликоля 400, например, Lutrol® E400 (BASF AG), необязательно, в присутствии пигментов оксида железа и пигментов диоксида титана, например, Sicovit® yellow (BASF AG) и Sicovit® red (BASF AG).
Комнатная температура при этом составляет, предпочтительно, приблизительно, 23°C и относительная влажность составляет 33-35%.
Глазурованные таблетки, как описано, например, в Примерах 3 и 6 в WO 2004/006894, могут быть получены в соответствии с настоящим изобретением. Доза активного соединения преимущественно варьирует в диапазоне, приблизительно, 1-100 мг, в частности, приблизительно 2-50 мг, при пероральном применении для людей.
Нижеприведенные чертежи и Примеры предназначены для более подробного объяснения изобретения без ограничения его объема притязаний.
Чертежи
Фигура 1: Спектры Рамана образцов варденафила гидрохлорида тригидрата, варденафила гидрохлорида, таблеток Примеров с 1 по 4.
Фигура 2: Спектры Рамана таблеток Примеров с 1 по 4 (укрупненные).
Фигура 3: График ТГА (термического гравиметрического анализа) варденафила гидрохлорида тригидрата.
Примеры
Варденафила гидрохлорида тригидрат получали в соответствии с Примером 336 из WO99/24433.
С целью исследования влияния механических усилий на содержание воды в варденафила гидрохлорида тригидрате вещество измельчали с помощью CoMill (сначала измельчали посредством терки с просеивающим фильтром 1 мм при 1500 об/мин, затем через просеивающий фильтр 0,8 мм при 1500 об/мин, и в завершение - через дополнительный просеивающий фильтр 0,5 мм при 2500 об/мин).
Содержание воды для тригидрата определяли посредством титрования по методу Карла Фишера до и после размельчения. Измерение проводили после нагревания в кулонометрической измерительной ячейке. Результаты показывают, что содержание воды существенно не изменяется в связи с размельчением и (в пределах погрешности измерения), хорошо согласуются с теоретическим значением 9,33 масс.% для тригидрата. Содержание воды 9,4% (по методу Карла Фишера) указано в WO99/24433 (страница 263, Пример 336). Содержание воды 9,3% указано в WO2004/006894 (страница 4).
Результаты содержания воды по методу Карла Фишера:
| Варденафила гидрохлорида тригидрат, неизмельченный | |||||
| Температура нагрева | 130°C | ||||
| 1 | 9,39% | ||||
| 2 | 9,36% | ||||
| Варденафила гидрохлорида тригидрат, измельченный | |||||
| Температура нагрева | 105°C | 130°C | 160°C | Градиент 60-180°C |
|
| 1 | 9,29% | 9,37% | 9,34% | 9,23% | |
| 2 | 9,33% | 9,35% | 9,32% | 9,33% | |
При термогравиметрическом анализе варденафила гидрохлорида тригидрата, явную потерю массы наблюдали при, приблизительно, 50-100°C. Это указывает на то, что такая потеря представляет собой убыль адсорбированной воды. Небольшая потеря массы наблюдалась при, приблизительно, 190°C, что указывает на кристаллизационную воду (Фигура 3).
Навеску вещества сушили в вакууме при 60°C с целью получить ангидрид как контрольное вещество. Спектры Рамана для тригидрата и ангидрида были получены.
Варденафила гидрохлорида тригидрат и ангидрид могут быть идентифицированы и можно их отличить один от другого, например, посредством Раман-спектроскопии. В спектре Рамана для варденафила гидрохлорида тригидрата имеется максимум при, приблизительно, 1702 см-1, и для варденафила HCl ангидрида характерен максимум при, приблизительно, 1694 см-1.
Пример 1
Производство таблеток
Измельченный варденафила гидрохлорида тригидрат применяли для производства таблеток в соответствии с Примером 6 в WO2004/006894.
17,7 г Kollidon® CL в первую очередь пропускали через 250 мкм просеивающий фильтр. Первоначальное количество Avicel® (115,9 г) и Kollidon® CL (8,6 г) смешивали вместе с активным соединением (47,7 г) в Turbula в течение 10 мин. Повторно дополнительное количество Kollidon® CL (9,1 г) и Avicel® (167,7 г) добавляли и компоненты смешивали в Turbula в течение дополнительных 10 мин. Смесь предварительно прессовалась с помощью 20 мм поршня при различных усилиях прессования.
Полученные таблетки пропускали через 3,2 мм измельчитель типа терки с просеивающим фильтром от CoMill и измельчали при 1000-2000 об/мин. Затем, гранулы опять пропускали через 1,9 мм просеивающий фильтр от CoMill и просеивали с такими же настройками оборотов. 1,76 г Aerosil® 200 и 3,54 г стеарата магния пропускали через 355 мкм просеивающий фильтр и смешивали с гранулами в Turbula в течение 5 мин (= конечная смесь).
Таблетки массой 177 мг и с диаметром 8 мм получали прессованием при 4 или 9 кН.
Комнатная температура была, приблизительно, 23°C на стадиях получения, и относительная влажность была 33-35%.
Предварительно спрессованные образцы:
Образец номер 1: спрессовали при 9 кН
Образец номер 2: спрессовали при 12 кН
Образец номер 3: спрессовали при 6 кН
Конечная смесь:
Образец номер 4
Таблетки:
Образец номер 5: прессовали при 4 кН
Образец номер 6: прессовали при 9 кН
Образец номер 7: прессовали при 4 кН
Образец номер 8: прессовали при 4 кН
Пример 2
Покрытие таблеток оболочкой
Таблетки Примера 1 покрывали оболочкой с использованием водного раствора и сушили. Температуру и время сушки варьировали.
Приготовление покрывающего оболочкой раствора
1. 4,5 г Methocel® E5 LV (гипромеллоза) растворяли в 61,4 г воды.
2. 1,5 г Lutrol® E400 (PEG 400) растворяли в оставшейся воде (30,7 г) и пигменты Sicovit® yellow (0,25 г), Sicovit® red (0,02 г) и 1,2 г диоксида титана диспергировали там же с помощью Ultraturrax в течение 10 мин.
3. Смесь 2 добавляли к смеси 1.
Параметры процесса покрытия оболочкой
Таблетки предварительно нагревали до 45°C (температура продукта)
Объемный расход: 60% (соответствует приблизительно 70 м3/ч)
Температура входящего воздуха: 45°C
Температура отработанного воздуха: 38-41°C
Давление опрыскивания: 1,8 бар
Образец номер 9: после сушки в течение 5 мин
Образец номер 10: после сушки в течение 30 мин
Пример 3
Покрытие таблеток оболочкой
Параметры процесса покрытия оболочкой как в Примере 2. Таблетки предварительно не нагревали.
Образец номер 11: после сушки в течение 5 мин
Пример 4
Покрытие таблеток оболочкой
Параметры процесса покрытия оболочкой как в Примере 2.
Таблетки предварительно нагревали до 60°C в течение 5 мин.
Температура входящего воздуха: 60-65°C
Температура отработанного воздуха: 45-50°C
Температура продукта: 58°C
Давление опрыскивания: 1,8 бар
Образец номер 12: после сушки в течение 5 мин
Спектры Рамана регистрировали после технологических стадий предварительного прессования, последующего смешивания, прессования и покрытия оболочкой (Фигуры 1 и 2). Для этого предварительно обдирали пленку с покрытых пленочной оболочкой таблеток. Спектры Рамана для чистого варденафила гидрохлорида тригидрата и ангидрида также представлены для сравнения.
В рассматриваемом диапазоне 1694-1702 см-1, вспомогательные вещества, применяемые в Примере 1, не оказывают влияния на спектральные полосы варденафила (измерение для таблетки плацебо тоже не представлено).
Все таблетки Примеров с 1 по 3 обнаруживали максимум при, приблизительно, 1702 см-1 в спектре Рамана, точно так же как варденафила гидрохлорида тригидрат. Варденафила гидрохлорид, следовательно, является стабильным при применяемых технологических условиях, т.е. он не подвергается дегидратации.
В противоположность этому, максимум таблетки из Примера 4 был при, приблизительно, 1694 см-1, как и в случае варденафила гидрохлорида ангидрида. Эти таблетки опрыскивали при более высокой температуре входящего воздуха, чем другие таблетки. Варденафила гидрохлорида тригидрат подвергался дегидратации при температуре входящего воздуха 60-65°C.
Пример 5
Лекарственная форма
| Состав | Содержание (%) | Функция |
| Варденафила HCl тригидрат | 9,21 | активное соединение |
| Безводный фосфат кальция (DCP) | 41,94 | наполнитель |
| Моногидрат лактозы DCL11 | 38,84 | наполнитель |
| Поперечносшитая натрий-карбоксиметилцеллюлоза (натриевая соль кроскармеллозы) | 4,85 | распадающееся вещество |
| Экстрагранулирование | ||
| SiO2 | 0,89 | регулятор текучести |
| Стеарат магния | 1,36 | скользящее вещество |
| Покрытие оболочкой | ||
| Opadry II® (на основе ГПМЦ) | 2,91 | пленкообразующее вещество |
1) Варденафила HCl тригидрат просеивали с поперечносшитой натрий-карбоксиметилцеллюлозой (натриевая соль кроскармеллозы) и равными частями лактозы и двухосновного фосфата кальция через 40 меш (40 #, 425 мкм) просеивающий фильтр (ASTM = American Standard for Material Testing).
2) Смесь со стадии 1 просеивали с оставшимся количеством лактозы и двухосновного фосфата кальция через 40 меш просеивающий фильтр (ASTM).
3) Смесь со стадии 2 просеивали через 40 меш просеивающий фильтр (ASTM) с целью обеспечить однородное распределение активного соединения.
4) Диоксид кремния просеивали через 40 меш просеивающий фильтр (ASTM) и добавляли к смеси со стадии 3.
5) Стеарат магния пропускали через 40 меш просеивающий фильтр и смешивали со смесью со стадии 4.
6) Смесь, к которой было добавлено скользящее вещество, прессовали, используя 8 мм вогнутые стандартные производственные устройства.
7) Ядро таблеток покрывали оболочкой в виде тонкого пленочного слоя, используя Opadry II® (на основе ГПМЦ), и температура препарата поддерживалась ниже 42°C.
Пример 6
Лекарственная форма
| Состав | Содержание (%) | Функция |
| Варденафила HCl тригидрат | 11,85 | активное соединение |
| Starlac (85% моногидрат альфа-лактозы и 15% кукурузный крахмал) | 57,15 | наполнитель |
| Кукурузный крахмал | 20,00 | распадающееся вещество |
| Экстрагранулирование | ||
| Кросповидон | 5,00 | распадающееся вещество |
| SiO2, коллоидный | 0,50 | регулятор текучести |
| Стеарат магния | 1,50 | скользящее вещество |
| Покрытие оболочкой | ||
| Opadry II® (на основе ПВС) | 4.00 | пленкообразующее вещество |
Пример 7
Лекарственная форма
| Состав | Содержание (%) | Функция |
| Варденафила HCl тригидрат | 11,85 | активное соединение |
| Моногидрат лактозы (tablettose 80) | 57,15 | наполнитель |
| Кукурузный крахмал | 20,00 | распадающееся вещество |
| Экстрагранулирование | ||
| Кросповидон | 5,00 | распадающееся вещество |
| SiO2, коллоидный | 0,50 | регулятор текучести |
| Стеарат магния | 1,50 | скользящее вещество |
| Покрытие оболочкой | ||
| Opadry II® (на основе ПВС) | 4,00 | пленкообразующее вещество |
Пример 8
Лекарственная форма
| Состав | Содержание (%) | Функция |
| Варденафила HCl тригидрат | 11,85 | активное соединение |
| Маннитол | 52,15 | наполнитель |
| Гидроксипропилцеллюлоза (HPC LH 11) | 10,00 | связующее вещество |
| Кукурузный крахмал | 15,00 | распадающееся вещество |
| Экстрагранулирование | ||
| Кросповидон | 5,00 | распадающееся вещество |
| SiO2, коллоидный | 0,50 | регулятор текучести |
| Стеарат магния | 1,50 | скользящее вещество |
| Покрытие оболочкой | ||
| Opadry II® (на основе ПВС) | 4,00 | пленкообразующее вещество |
Пример 9
Лекарственная форма
| Состав | Содержание (%) | Функция |
| Варденафила HCl тригидрат | 11,85 | активное соединение |
| Модифицированный крахмал (крахмал 1500) | 60,15 | наполнитель |
| Кукурузный крахмал | 20,00 | распадающееся вещество |
| Экстрагранулирование | ||
| Кросповидон | 2,00 | распадающееся вещество |
| SiO2, коллоидный | 0,50 | регулятор текучести |
| Стеарат магния | 1,50 | скользящее вещество |
| Покрытие оболочкой | ||
| Opadry II® (на основе ПВС) | 4,00 | пленкообразующее вещество |
Пример 10
Лекарственная форма
| Состав | Содержание (%) | Функция |
| Варденафила HCl тригидрат | 11,85 | активное соединение |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 55,15 | связующее вещество |
| Гидроксипропилцеллюлоза (HPC LH 11) | 5,00 | связующее вещество |
| Кукурузный крахмал | 20,00 | распадающееся вещество |
| Натрийгликолят крахмала | 2,00 | распадающееся вещество |
| Экстрагранулирование | ||
| Syloid® 244 FP (осажденный диоксид кремния) | 0,50 | регулятор текучести |
| Стеарилфумарат натрия | 1,50 | скользящее вещество |
| Покрытие оболочкой | ||
| Opadry II® (на основе ПВС) | 4,00 | пленкообразующее вещество |
Claims (20)
1. Способ приготовления лекарственного средства, содержащего варденафила гидрохлорида тригидрат, в твердом виде, отличающийся тем, что варденафила гидрохлорида тригидрат подвергают обработке с подходящими фармацевтическими вспомогательными средствами при температуре от приблизительно 20°C до приблизительно 45°C, предпочтительно от приблизительно 20°C до приблизительно 40°C, в частности от приблизительно 20°C до приблизительно 35°C, главным образом, от приблизительно 20°C до приблизительно 30°C, и особенно предпочтительно при приблизительно 23°С, относительная влажность окружающей атмосферы технологического процесса составляет приблизительно от 30% до приблизительно 90%, предпочтительно приблизительно от 30% до приблизительно 50%, в частности приблизительно от 30% до приблизительно 40%, главным образом, приблизительно от 33% до приблизительно 35%, при этом обработанное лекарственное средство покрывают оболочкой в виде пленочного слоя на последующей дополнительной стадии при температуре от приблизительно 40°C до приблизительно 55°C, предпочтительно при приблизительно от 40°C до приблизительно 50°C, в частности при приблизительно 45°C.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что температура технологического процесса составляет приблизительно 23°C, при этом относительная влажность окружающей атмосферы технологического процесса составляет приблизительно от 33% до приблизительно 35%.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что варденафила гидрохлорида тригидрат смешивают с подходящими фармацевтическими вспомогательными средствами на первой стадии, затем смесь прессуют и таблетки покрывают оболочкой в виде пленочного слоя.
4. Способ по п.1, включающий нижеприведенные стадии:
(a) предварительное прессование активного соединения, варденафила гидрохлорида тригидрата, в присутствии подходящих фармацевтических вспомогательных средств,
(b) последующее смешивание с дополнительными подходящими фармацевтическими вспомогательными средствами,
(c) прессование и
(d) покрытие оболочкой.
(a) предварительное прессование активного соединения, варденафила гидрохлорида тригидрата, в присутствии подходящих фармацевтических вспомогательных средств,
(b) последующее смешивание с дополнительными подходящими фармацевтическими вспомогательными средствами,
(c) прессование и
(d) покрытие оболочкой.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что подходящие фармацевтические вспомогательные средства выбирают из связующих веществ, регуляторов текучести и/или скользящих веществ и, необязательно, также из наполнителей и/или разрыхлителей (веществ, увеличивающих распадаемость) и, необязательно, пленкообразующего вещества.
6. Способ по п.4, отличающийся тем, что, в соответствии со стадией (а), предварительное прессование осуществляют в присутствии, по крайней мере, одного связующего вещества.
7. Способ по п.4, отличающийся тем, что, в соответствии со стадией (b), последующее смешивание осуществляют с, по крайней мере, одним регулятором текучести и, по крайней мере, одним скользящим веществом.
8. Способ по п.4, отличающийся тем, что, в соответствии со стадией (d), покрытие оболочкой осуществляют с, по крайней мере, одним пленкообразующим веществом.
9. Способ по п.5, отличающийся тем, что связующее вещество выбирают из целлюлозы, в частности, микрокристаллической целлюлозы или микроцеллюлозы, производных целлюлозы, в частности, гидроксипропилметилцеллюлозы или гидроксипропилцеллюлозы, поливинилпирролидона и/или крахмала, и в частности связующее вещество представляет собой микрокристаллическую целлюлозу и/или поливинилпирролидон.
10. Способ по п.5, отличающийся тем, что регулятор текучести выбирают из диоксида кремния и/или сложного эфира глицерина и жирной кислоты.
11. Способ по п.5, отличающийся тем, что скользящее вещество выбирают из стеарата магния, стеарата кальция, фумаровой кислоты, стеарилфумарата натрия, стеариновой кислоты, талька, крахмала и/или твердых полиэтиленгликолей, и в частности скользящее вещество представляет собой стеарат магния.
12. Способ по п.5, отличающийся тем, что распадающееся вещество выбирают из поперечносшитого поливинилпирролидона, крахмала, натрийкарбоксиметилкрахмала, карбоксиметилцеллюлозы, альгиновой кислоты, альгината кальция, пектиновой кислоты, формальдегидных желатинов и/или амилозы, и в частности распадающееся вещество представляет собой поперечносшитый поливинилпирролидон.
13. Способ по п.5, отличающийся тем, что наполнитель выбирают из микрокристаллической целлюлозы, крахмала, моно- и дисахаридов, главным образом, лактозы, глюкозы и сахарозы, сахарных спиртов, главным образом, маннита и сорбита, дикальцийфосфата и/или карбоната кальция, и в частности наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу.
14. Способ по п.5, отличающийся тем, что пленкообразующее вещество выбирают из водорастворимых производных целлюлозы, главным образом, метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы и натрийкарбоксиметилцеллюлозы, водонерастворимых производных целлюлозы, главным образом, этилцеллюлозы, ацетофталата целлюлозы и фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, полиакрилатов, полиметакрилатов, поливинилпирролидона, фталата поливинилацетата, поливинилацетата, поливиниловых спиртов, полиэтиленгликоля, жиров и сахарного сиропа, и в частности пленкообразующее вещество представляет собой смесь гидроксипропилметилцеллюлозы и полиэтиленгликоля.
15. Способ по п.3, отличающийся тем, что регулятор текучести представляет собой коллоидный диоксид кремния или осажденный диоксид кремния, распадающееся вещество представляет собой поперечносшитую карбоксиметилцеллюлозу (кроскармеллозу), поперечносшитую натрийкарбоксиметилцеллюлозу (натриевую соль кроскармеллозы) или кукурузный крахмал, наполнитель представляет собой модифицированный крахмал (крахмал 1500), или пленкообразующее вещество на основе ГПМЦ (гидроксипропилметилцеллюлозы) или на основе ПВС (поливинилового спирта).
16. Способ по п.3, отличающийся тем, что он не включает в себя предварительное прессование активного соединения, варденафила гидрохлорида тригидрата.
17. Способ по п.3, отличающийся тем, что пленочное покрытие содержит один или несколько пигментов.
18. Способ по п.17, отличающийся тем, что пигмент выбирают из оксида железа, оксида алюминия и/или диоксида титана.
19. Способ приготовления лекарственного средства, содержащего варденафила гидрохлорида тригидрат, в твердом виде, отличающийся тем, что варденафила гидрохлорида тригидрат подвергают обработке с подходящими фармацевтическими вспомогательными средствами при температуре приблизительно 23°C, при этом относительная влажность окружающей атмосферы технологического процесса составляет приблизительно от 33% до приблизительно 35%.
20. Способ по п.19, отличающийся тем, что обработанное лекарственное средство покрывают оболочкой в виде пленочного слоя на последующей дополнительной стадии при температуре от приблизительно 40°C до приблизительно 55°C, предпочтительно при приблизительно от 40°C до приблизительно 50°C, в частности при приблизительно 45°C.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102007027067.6 | 2007-06-12 | ||
| DE102007027067A DE102007027067A1 (de) | 2007-06-12 | 2007-06-12 | Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat |
| PCT/EP2008/004755 WO2008151811A2 (de) | 2007-06-12 | 2008-06-12 | Verfahren zur herstellung eines arzneimittels enthaltend vardenafil hydrochlorid trihydrat |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010100819A RU2010100819A (ru) | 2011-07-20 |
| RU2493849C2 true RU2493849C2 (ru) | 2013-09-27 |
Family
ID=39986037
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010100819/15A RU2493849C2 (ru) | 2007-06-12 | 2008-06-12 | Способ приготовления лекарственного средства, содержащего варденафила гидрохлорида тригидрат |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8772292B2 (ru) |
| EP (1) | EP2170296A2 (ru) |
| CA (1) | CA2687500A1 (ru) |
| DE (1) | DE102007027067A1 (ru) |
| RU (1) | RU2493849C2 (ru) |
| WO (1) | WO2008151811A2 (ru) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW201028168A (en) * | 2008-12-19 | 2010-08-01 | Solvay Pharm Bv | Precompacted fast-disintegrating formulations of compounds with a low oral bioavailability |
| DE102009020888A1 (de) | 2009-05-12 | 2010-11-18 | Ratiopharm Gmbh | Schmelztablette, enthaltend ein Vardenafil-Salz |
| CZ303877B6 (cs) | 2011-11-24 | 2013-06-05 | Zentiva, K.S. | Zpusob prípravy a izolace solí vardenafilu s kyselinami |
| CZ307091B6 (cs) * | 2012-09-14 | 2018-01-10 | Zentiva, K.S. | Stabilní farmaceutický přípravek obsahující Vardenafil hydrochlorid |
| WO2015089105A1 (en) | 2013-12-09 | 2015-06-18 | Respira Therapeutics, Inc. | Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto |
| BR112020012239A2 (pt) | 2017-12-20 | 2020-11-24 | Klaria Pharma Holding Ab | método para preparar um filme mucoadesivo, e, filme mucoadesivo |
| JP7336241B2 (ja) * | 2019-04-02 | 2023-08-31 | 富士化学工業株式会社 | バルデナフィル含有錠剤の製造方法 |
| CN114948968A (zh) * | 2021-02-22 | 2022-08-30 | 南京佰麦生物技术有限公司 | 一种稳定的三水合盐酸伐地那非药物组合物 |
| CN114246835A (zh) * | 2022-01-05 | 2022-03-29 | 河北龙海药业有限公司 | 一种枸橼酸西地那非口腔崩解片的制备方法 |
| CN115737581B (zh) * | 2022-12-13 | 2024-03-12 | 上海普康药业有限公司 | 一种盐酸伐地那非口崩片及其制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999024433A1 (de) * | 1997-11-12 | 1999-05-20 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-phenyl-substituierte imidazotriazinone als phosphodiesterase inhibitoren |
| WO2001019357A2 (de) * | 1999-09-15 | 2001-03-22 | Bayer Aktiengesellschaft | Kombinationspräparat zur behandlung von sexueller dysfunktion |
| WO2004006894A1 (de) * | 2002-07-16 | 2004-01-22 | Bayer Healthcare Ag | Vardenafil hydrochlorid trihydrat enthaltende arzneimittel |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6569461B1 (en) * | 1999-03-08 | 2003-05-27 | Merck & Co., Inc. | Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors |
| DE102004023069A1 (de) | 2004-05-11 | 2005-12-08 | Bayer Healthcare Ag | Neue Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil |
| DE102005009241A1 (de) | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Bayer Healthcare Ag | Arzneiformen mit kontrollierter Bioverfügbarkeit |
| DE102005009240A1 (de) | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Bayer Healthcare Ag | Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften |
| AU2006298898B2 (en) * | 2005-09-23 | 2011-06-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel dosage formulation |
-
2007
- 2007-06-12 DE DE102007027067A patent/DE102007027067A1/de not_active Withdrawn
-
2008
- 2008-06-12 WO PCT/EP2008/004755 patent/WO2008151811A2/de not_active Ceased
- 2008-06-12 US US12/600,446 patent/US8772292B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-06-12 RU RU2010100819/15A patent/RU2493849C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-06-12 CA CA002687500A patent/CA2687500A1/en not_active Abandoned
- 2008-06-12 EP EP08759223A patent/EP2170296A2/de not_active Withdrawn
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999024433A1 (de) * | 1997-11-12 | 1999-05-20 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-phenyl-substituierte imidazotriazinone als phosphodiesterase inhibitoren |
| WO2001019357A2 (de) * | 1999-09-15 | 2001-03-22 | Bayer Aktiengesellschaft | Kombinationspräparat zur behandlung von sexueller dysfunktion |
| WO2004006894A1 (de) * | 2002-07-16 | 2004-01-22 | Bayer Healthcare Ag | Vardenafil hydrochlorid trihydrat enthaltende arzneimittel |
| RU2005103820A (ru) * | 2002-07-16 | 2005-08-10 | Байер ХельсКер АГ (DE) | Лекарственные средства, содержащие тригидрат гидрохлорида варденафила |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2170296A2 (de) | 2010-04-07 |
| DE102007027067A1 (de) | 2008-12-18 |
| WO2008151811A2 (de) | 2008-12-18 |
| RU2010100819A (ru) | 2011-07-20 |
| US8772292B2 (en) | 2014-07-08 |
| WO2008151811A3 (de) | 2009-03-26 |
| CA2687500A1 (en) | 2008-12-18 |
| US20100159003A1 (en) | 2010-06-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2493849C2 (ru) | Способ приготовления лекарственного средства, содержащего варденафила гидрохлорида тригидрат | |
| US8841446B2 (en) | Medicaments containing vardenafil hydrochloride trihydrate | |
| JP2774037B2 (ja) | ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ抑制活性を有する化合物を含んでなる安定化された製薬学的組成物 | |
| US20210260068A1 (en) | Dpp iv inhibitor formulations | |
| JP2009535376A6 (ja) | Ｄｐｐ ｉｖインヒビター製剤 | |
| CA2651138C (en) | Pharmaceutical composition | |
| EP2496217B1 (en) | Direct compression tablets of otilonium | |
| JP2008517022A (ja) | 塩酸ドネペジルを含有する固形薬学的組成物 | |
| WO2018165145A1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising 5-chloro-n4-[2-(dimethylphosphoryl) phenyl]-n2-{2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl} pyrimidine-2,4-diamine | |
| CN117122570B (zh) | 一种提高稳定性的美阿沙坦钾片及其制备方法 | |
| EP2368543A1 (en) | Method of preparing a granulated pharmaceutical composition comprising simvastatin and/or ezetimibe | |
| EP1976522B2 (en) | Pharmaceutical composition containing montelukast | |
| RU2251420C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая ципрофлоксацин, и способ ее получения | |
| RU2736184C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая противоязвенной активностью, и способ ее получения | |
| KR101118866B1 (ko) | 박동성 방출 제제 및 그 제조방법 | |
| CZ296586B6 (cs) | Stabilní farmaceutická kompozice ve forme tabletyobsahující jako úcinnou látku bisoprolol fumarát | |
| EP4420658A1 (en) | A film coated tablet comprising empagliflozin | |
| JP2009538905A (ja) | 感湿性薬物を含んで成る安定性製剤及びその製造方法 | |
| EA040745B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая два различных активных ингредиента, и способ ее получения | |
| HK1228248A1 (en) | Coated tablet formulation and method | |
| HK1228248A (en) | Coated tablet formulation and method | |
| HK1155399B (en) | Coated tablet formulation and method | |
| HK1155399A1 (en) | Coated tablet formulation and method |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200613 |