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WO2008038578A1 - OPTICALLY ACTIVE QUATERNARY AMMONIUM SALT HAVING AXIAL ASYMMETRY, AND METHOD FOR PRODUCING α-AMINO ACID AND DERIVATIVE THEREOF BY USING THE SAME - Google Patents

OPTICALLY ACTIVE QUATERNARY AMMONIUM SALT HAVING AXIAL ASYMMETRY, AND METHOD FOR PRODUCING α-AMINO ACID AND DERIVATIVE THEREOF BY USING THE SAME Download PDF

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Publication number
WO2008038578A1
WO2008038578A1 PCT/JP2007/068332 JP2007068332W WO2008038578A1 WO 2008038578 A1 WO2008038578 A1 WO 2008038578A1 JP 2007068332 W JP2007068332 W JP 2007068332W WO 2008038578 A1 WO2008038578 A1 WO 2008038578A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
halogen atom
substituted
branched
optionally substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2007/068332
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Keiji Maruoka
Kenichiro Yamamoto
Yukifumi Nishimoto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nagase and Co Ltd
Original Assignee
Nagase and Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nagase and Co Ltd filed Critical Nagase and Co Ltd
Priority to JP2008536351A priority Critical patent/JP5108777B2/ja
Priority to US12/443,588 priority patent/US8110680B2/en
Publication of WO2008038578A1 publication Critical patent/WO2008038578A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to US13/337,658 priority patent/US20120095218A1/en
Priority to US13/338,301 priority patent/US20120101309A1/en
Priority to US13/338,601 priority patent/US8252952B2/en
Priority to US13/338,313 priority patent/US20120101310A1/en
Priority to US13/338,659 priority patent/US8263798B2/en
Ceased legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
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    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
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    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
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    • B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
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    • C07C249/02—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of compounds containing imino groups
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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • B01J2531/98—Phase-transfer catalysis in a mixed solvent system containing at least 2 immiscible solvents or solvent phases
    • B01J2531/985—Phase-transfer catalysis in a mixed solvent system containing at least 2 immiscible solvents or solvent phases in a water / organic solvent system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to an optically active quaternary ammonium salt having axial asymmetry and a method for producing the same.
  • the present invention further relates to an optically active amino acid using the optically active quaternary ammonium salt having axial asymmetry as a phase transfer catalyst and a method for producing the derivative.
  • the ⁇ -alkyl mono ⁇ -amino acid represented by the formula H 2 NCH (R) COOH is a very important naturally occurring ⁇ -amino acid.
  • Alkyl mono- ⁇ -amino acids in which the ⁇ carbon has the L configuration are constituents of proteins (polypeptide chains) present in animals, plants, microorganisms, and the like.
  • D-form of a-alkylmono- ⁇ -amino acid is present as a constituent of non-proteinaceous compounds in plants, fungi and microorganisms.
  • ⁇ , ⁇ -dialkyl_ ⁇ -amino acids have been attracting attention in recent years due to their inherent functions, such as being stereochemically stable and being less susceptible to enzymatic hydrolysis by proteases when incorporated into peptides. (See Bellier, B. et al., J. Med. Chem., 1997, 40 ⁇ , p. 3947 and Mossel, E. et al., Tetrahe dron Asymmetry, 1997, 8 ⁇ , ⁇ ⁇ 1305). And, from these properties, ⁇ , dialkyl mono CK-amino acids are chiral buildings for synthesizing peptides with enhanced activity, effective enzyme inhibitors, and compounds with various biological activities. It can be used as a book. Such non-protein ⁇ -amino acids, especially ⁇ , ⁇ -dialkyl mono Synthetic methods for selectively constructing the ⁇ -carbon stereochemistry have been studied for mino acids, but no practical method has yet been found.
  • the reaction using such a phase transfer catalyst has various problems such as using a halogen-based solvent, requiring a long time for the reaction, and requiring low temperature conditions.
  • the use of a chiral phase transfer catalyst derived from such a cinchona al force loid is not very efficient.
  • the present inventors prepared an optically active quaternary ammonium salt having axial asymmetry, and phase transfer to sterically selectively synthesize ⁇ -alkyl mono ⁇ -amino acids and a, o; -dialkyl mono ⁇ -amino acids. It has been clarified that it can be used as a catalyst (Japanese Patent Application Laid-Open No. 200 1-48 8 6 6 and Japanese Patent Application Laid-Open No. 2003-8 1 9 76 6 Year, 122 ⁇ , see ⁇ ⁇ 5228). For example.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 200 1-48 8 6 6 6 and Japanese Patent Application Laid-Open No. 2003-8 1 9 76 6 Year, 122 ⁇ , see ⁇ ⁇ 5228 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2003-8 1 9 76 6 Year, 122 ⁇ , see ⁇ ⁇ 5228.
  • PhF 3 represents a 3, 4, 5-trifluorophenyl group
  • the spiro-type compound represented by the following formula is a stereoselective double alkynoleoyl glycine derivative. It catalyzes the stereoselective monoalkylation of CK_alkyl- ⁇ -amino acid derivatives and is very effective for the stereoselective production of ⁇ , a-dialkyl- ⁇ -amino acids.
  • the preparation of such a spiro-type catalyst requires many steps. For example, when chiral binaphthol, which is readily available, is used as a starting material, the portion represented by the left half of the chemical structure of the catalyst Just preparing the product requires 11 steps. Thus, it has been pointed out that conventional optically active quaternary ammonium salts with axial asymmetry are very laborious to prepare and may be expensive. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a chiral phase transfer catalyst that has a simple structure and can be produced with fewer steps.
  • the present invention is a compound represented by the following formula (I):
  • R 2 and R 2 ' are each independently
  • a C C s anorecoxy group which may be branched and optionally substituted with a halogen atom
  • Halogen atom which may be branched and substituted with halogen atom 8332
  • Ci C alkyl group optionally substituted Ci C alkyl group, aryl group, and
  • An aryl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • R 3 and R 3 ' are each independently
  • Ci Cs alkoxy group which may be substituted with a halogen atom and / or an aryl group and / or may form a branch or a ring, and R 4 and R 4 ′ are each independently ,
  • (V) may form a branched or cyclic and may be substituted with a halogen atom, an alkynyl group of C 2 -C 6;
  • Branched ⁇ may be substituted in good and halogen atoms have 1-5 alkoxy groups
  • a halogen atom which may be branched and optionally substituted with a halogen atom, a CCA alkyl group, an aryl group, or an Halogen atom
  • An aralkyl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • An aralkyl group which may be branched and optionally substituted with a halogen atom,
  • Ci Cs alkoxy group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • a halogen atom which may be branched and optionally substituted with a halogen atom, a CCA alkyl group, an aryl group, or an
  • R 7 and R 8 are each independently
  • (ii) may form a branched or cyclic and may be substituted with a halogen atom, an alkenyl group of C 2 -C 12;
  • Ci C alkyl group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • Ci Cs which may be branched and may be substituted with a halogen atom 2007/068332
  • a halogen atom or a branched and optionally substituted C C alkyl group, an aryl group, and
  • An aryl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • R 7 and R 8 together are one (CH 2 ) m — (where m is an integer from 2 to 8);
  • R 27 , R 28 , R 29 , R 32 , R 33 and R 34 are each independently a hydrogen atom
  • a C 1 to C 8 alkyl group which may form a branch or ring and may be substituted with a Z or ha atom atom;
  • May be branched or ringed and / or substituted with halogen atom May be, C 2 -C 8 alkenyl group
  • C port Gen atoms C i to C 4 alkyl group force or c port Gen atom in the optionally substituted Ci Cg alkoxy group, or Shiano group, or a halogen atom, or a nitro group
  • One NR 30 R 31 (wherein R 3 ° and R 31 are each independently a hydrogen atom, or may be branched and substituted with a halogen atom.
  • An alkyl group or a cyclic amino group formed by forming a ring with a C 2 -C 8 alkylene group, or an aralkyl group optionally having an aryl moiety;
  • X- is a halide Anion, SCN @ -, HS_ ⁇ 4 -, HF 2 -, CF 3 S0 3 -, CH 3 - C 6 H 4 - S_ ⁇ 3 -, and CH 3 S 0 3 - from the group consisting of Provides the selected union.
  • R 2 and R 2 ′ of the compound represented by the formula (I) are both hydrogen atoms.
  • R 2 and R 2 ′ of the compound represented by the above formula (I) are Both are aryl groups, where the aryl group is
  • Ci to C 4 alkyl group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • Halogen atom or may be substituted with at best and optionally substituted c 1 even though to c 4 alkyl group by a halogen atom be branched, Ariru group, Contact and
  • An aryl group that may be substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • R 4 and R 4 ′ of the compound represented by the above formula (I) are both aryl groups, in which the aryl group is
  • Ci C alkyl group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • Ci Ci alkyl group optionally substituted with a halogen atom, an aryl group, and
  • An aryl group that may be substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • the present invention also provides a method for producing a compound represented by the above formula (I), which comprises the following formula (II):
  • R 2 and R 2 ' are each independently
  • a C to C 5 alkoxy group which may be branched and optionally substituted with a halogen atom,
  • a halogen atom which may be branched and optionally substituted with a halogen atom, may be substituted with a Ci C alkyl group, an aryl group,
  • Ci Cs alkoxy group, optionally substituted with a halogen atom and / or aryl group, and optionally forming a Z or branched or ring, R 4 and R 4 ′ are each independently
  • (iii) may be branched or ringed and may be substituted with a halogen atom; Ci Cs alkyl group;
  • (iv) may form a branched or cyclic and may be substituted with a halogen atom, an alkenyl group of C 2 -C 6;
  • (V) a C 2 -C 6 alkynyl group which may form a branch or a ring and may be substituted with a halogen atom;
  • alkyl group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • a 5- analkoxy group which may be branched and optionally substituted with a halogen atom
  • An aralkyl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • Ci ⁇ which may be branched and may be substituted with a halogen atom 2007/068332
  • Ci to C 5 alkoxy group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • An aryl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • Z is a halogen atom
  • R 7 and R 8 are each independently
  • (ii) may form a branched or cyclic and may be substituted with a halogen atom, an alkenyl group of C 2 -C 12;
  • A-alkyl group optionally substituted with an alkyl group, Hopi
  • R 7 and R 8 together are one (CH 2 ) m — (where m is an integer from 2 to 8);
  • R 27 , R 28 , R 29 , R 32 , R 33 and R 34 are each independently a hydrogen atom
  • a C 1 to C 8 alkyl group which may form a branch or a ring and may be substituted with a Z or a divalent atom;
  • It may form a branched or cyclic, optionally substituted Oyohi or halogen atom,, C 2 -C 8 alkenyl group;
  • Ci C alkyl group that may be substituted with a haguchigen atom, C Cs alkoxy group that may be substituted with a haguchigen atom, or an Ci Ca alkyl group that may be substituted with a halogen atom
  • Aryl group optionally substituted with cyano group, halogen atom, nitro group, one NR 3 ° R 3 1 (where R 30 and R 31 are each independently a hydrogen atom, or Or a cyclic amino group formed by forming a ring with a C 2 to C 8 alkylene group.
  • R 3 1 (wherein R 3 ° and R 31 are each independently a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl which may be branched and substituted with a halogen atom.
  • R 3 ° and R 31 are each independently a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl which may be branched and substituted with a halogen atom.
  • R 2 and R 2 ′ of the compound represented by the above formula (II) are both hydrogen atoms.
  • R 2 and R 2 ′ in the compound represented by the above formula (II) are both aryl groups, in which the aryl group is
  • a C C alkyl group which may be branched and optionally substituted with a halogen atom,
  • a 5 alkoxy group which may be branched and optionally substituted with a halogen atom may be substituted with a Ci C alkyl group, an aryl group,
  • An aryl group that may be substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • R 4 and R 4 ′ in the compound represented by the above formula (II) are both aryl groups, in which the aryl group is
  • a halogen atom which may be branched and optionally substituted with a halogen atom, may be substituted with a Ci C alkyl group, an aryl group,
  • An aryl group that may be substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • the present invention also provides a compound represented by the following formula (I I):
  • R 2 and R 2 ' are each independently
  • Ci to C 4 alkyl group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • a C to C 5 alkoxy group which may be branched and optionally substituted with a halogen atom,
  • a halogen atom which may be branched and optionally substituted with a halogen atom, optionally substituted with a Ci Ca alkyl group, an aryl group,
  • An aryl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • R 3 and R 3 ' are each independently
  • R 4 and R 4 ′ are each independently
  • (V) may form a branched or cyclic and may be substituted with halogen atoms, alkyl of C 2 -C 6 - Le group;
  • Ci C alkynole group which may be branched and optionally substituted with a halogen atom
  • a C Cs alkoxy group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • Ci Ci alkyl group optionally substituted with a halogen atom, an aryl group, and
  • alkanoleno group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • Ci C alkyl group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • Ci Cs alkoxy group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • a halogen atom which may be branched and may be substituted with a halogen atom, or the same, may be substituted with an alkyl group, an aryl group, or an
  • An aryl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • z is a halogen atom.
  • the present invention also provides a compound represented by the following formula (VII):
  • R 3 and R 3 ' are each independently
  • Z 2 is a hydrogen atom or a halogen atom.
  • the present invention also provides a compound represented by the formula (VI):
  • a compound represented by the formula (IV) is used as a phase transfer catalyst:
  • R 2 and R 2 ' are each independently
  • Ci C 5 alkoxy group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • a halogen atom which may be branched and may be substituted with a halogen atom, may be substituted with an alkyl group, an aryl group, and
  • An aryl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • R 3 and R 3 ' are each independently
  • Ha port Gen atoms and / or Ariru group may be substituted with, and or may form a branched or ring, or a Ci Cs alkoxy group, 4 Oyopi 1 4 'are each independently ,
  • (V) may form a branched or cyclic and may be substituted with halogen atoms, alkyl of C 2 -C 6 - Le group;
  • Ci C alkyl group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • Ci Cs alkoxy group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • a halogen atom which may be branched and optionally substituted with a halogen atom, may be substituted with a Ci C alkyl group, an aryl group,
  • An aralkyl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • Ci C alkyl group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • a C Cs alcoholecoxy group which may be branched and optionally substituted with a halogen atom
  • It may be a halogen atom or may be branched and substituted with a halogen atom.
  • An azino group which may be substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • R 7 and R 8 are each independently a force that is a monovalent organic group, or
  • R 7 and R 8 together represent a divalent organic group
  • X- is a halide ion
  • R 14 and R 15 are each independently
  • Ci C alkyl group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • Ci Cs alkoxy group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • a halogen atom which may be branched and optionally substituted with a halogen atom, may be substituted with a Ci C alkyl group, an aryl group,
  • An aryl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of except that R 14 and R 15 are both hydrogen atoms,
  • a C to C 5 alkoxy group which may be branched and optionally substituted with a halogen atom,
  • alkynole group optionally substituted by:
  • (iii) may form a branched or cyclic and may be substituted with a halogen atom, an alkenyl group of C 2 -C 6;
  • (iv) to form a branched or ring may be substituted in good and halogen atoms, alkyl of C 2 ⁇ C 6 - Le group;
  • Halogen atom or may be substituted with at best and optionally substituted c 1 even though to c 4 alkyl group by a halogen atom be branched, Ariru group, Contact and
  • alkanoleno group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • CiC alkyl group which may be branched and optionally substituted with a halogen atom
  • a 5 alkoxy group which may be branched and optionally substituted with a halogen atom
  • a C-C alkyl group which may be branched and substituted with a C-C alkyl group, aryl group, 68332
  • An aryl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • R 17 is a Ci Cs alkyl group which may form a branch or a ring, and in formula (V) and formula (VI),
  • Ci to C 5 alkoxy group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • (iii) may form a branched or cyclic and may be substituted with a halogen atom, an alkynyl group of C 2 -C 6;
  • aralkyl group wherein the aryl moiety constituting the aralkyl group may be branched and may be substituted with a halogen atom, Ci C alkyl group,
  • a C Cs alkoxy group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • Ci Ci alkyl group optionally substituted with a halogen atom, an aryl group, and
  • (V) may be branched and may be substituted with a halogen atom, a propargyl group or a substituted flop port Parugiru group of C 3 ⁇ C 9;
  • W is a functional group having a leaving ability
  • R 7 and R 8 of the compound represented by the above formula (I) are each independently
  • Ci C ⁇ alkyl group which may form a branch or a ring and may be substituted with a halogen atom
  • (ii) may form a branched or cyclic and may be substituted with a halogen atom, an alkenyl group of C 2 -C 12;
  • (iii) may form a branched or cyclic and may be substituted with a halogen atom, an alkynyl group of C 2 -C 12;
  • An alkoxy group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • a halogen atom which may be branched and optionally substituted with a halogen atom, may be substituted with a Ci C alkyl group, an aryl group,
  • R 7 and R 8 together, (CH 2 ) m- (where m is an integer from 2 to 8);
  • R 27 , R 28 , R 29 , R 32 , R 33 and R 34 are each independently a hydrogen atom
  • It may form a branched or cyclic, and may be substituted with Z or a halogen atom, C 1 -C 8 alkyl group;
  • It may form a branched or cyclic, and may be substituted with Z or a halogen atom, C 2 -C 8 alkenyl group;
  • Z or C port plasminogen atom may be substituted, C 2 -C 8 alkynyl group
  • R 2 and R 2 ′ of the compound represented by the above formula (I) are both hydrogen atoms.
  • R 2 and R 2 ′ of the compound represented by the above formula (I) are both aryl groups, in which the aryl group is
  • Branched may optionally and optionally C I ⁇ C be substituted with a halogen atom 4 ⁇ alkyl group
  • Ci CsT norecoxy group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • a halogen atom which may be branched and may be substituted with a halogen atom, may be substituted with a Ci C alkyl group, an aryl group, and
  • R 4 and R 4 ′ of the compound represented by the above formula (I) are both aryl groups, in which the aryl group is
  • Ci CaT norequinole group which may be branched and optionally substituted with a halogen atom
  • Ci CsT alkoxy group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • the inorganic base is used in the form of an aqueous inorganic base solution.
  • the inorganic base in the aqueous inorganic base solution is used in a ratio of 0.5 to 5 equivalents and 280 equivalents or less with respect to 1 equivalent of the compound represented by the formula (IV).
  • the concentration of the aqueous inorganic base solution is from 10 wZw% to 70 w / w%.
  • the volume ratio of the medium to the aqueous inorganic base solution is from 7: 1 to 1: 5.
  • the present invention also provides a method for producing an optically active ⁇ -amino acid, wherein the method is a compound represented by the formula (VI) obtained by any one of the above methods.
  • the present invention also provides a method for producing an optically active ⁇ -amino acid, which is a compound represented by the formula (VI) obtained by any one of the above methods:
  • phase transfer catalyst having a more simplified structure.
  • This phase transfer catalyst can be produced with fewer steps than conventional compounds.
  • the phase transfer catalyst of the present invention that can be provided more easily can be used, for example, for the synthesis of ⁇ -alkyl mono ⁇ -amino acid derivatives and ⁇ , ⁇ -dialkyl ⁇ -amino acids.
  • alkyl group of .about ..” is any linear alkyl group having 1 to n carbon atoms, 3 to carbon atoms! ! And any cyclic alkyl group having 3 to n carbon atoms.
  • arbitrary linear alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms include methyl, ethynole, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, and n-hexynole, and have 3 to 6 carbon atoms.
  • Arbitrary branched alkyl groups include isopropyl, isobutyl, tert-butyl, isopentyl and the like, and optional cyclic alkyl groups having 3 to 6 carbon atoms include cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like. Further, for example, the term "may be branched or ringed, and optionally substituted with Z or a halogen atom,
  • C I ⁇ C case of 1 2 alkyl group refers to a straight-chain alkyl group having 1 to 2 carbon atoms, any branched alkyl group having 3 to 1 2 carbon atoms, 3-1 2 Oyopi carbon atoms
  • An arbitrary cyclic alkyl group is included, and a hydrogen atom at any position thereof may be substituted with a halogen atom.
  • Examples of such an alkyl group include n-heptyl, isoheptinole, n-octinole, isooctinole, n-decinole, n-dodecinole and the like.
  • C 2 -'C n alkenyl group J (where n is an integer) which may form a branch or a ring is an arbitrary straight-chain alkenyl group having 2 to n carbon atoms, carbon number 3
  • any straight chain alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms includes ethenyl, 1 —Propyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butinore, 1-Penteninore, 2-Penteninore, 3-Penteninore, 4-Penteninore, 1-Hexenyl
  • Examples of the branched chain alkenyl group having 3 to 6 carbon atoms include isopropenyl, 1-methyl-1 monopropenyl, 1-methyl-2 monopropenyl, 2-methyl-1 _propenyl, 2-methyl-2-propenore,
  • Cyclic alkenyl groups include cyclobutene, cyclopentane, cyclohexenyl and the like.
  • a C 2 to C 12 alkenyl group which may form a branch or a ring and may be substituted with Z or a halogen atom has 2 to 12 carbon atoms.
  • Such alkenyl groups include 1-heptenyl, 2-heptenyl, 1-octenyl, 1-decenyl, 1-dodecenyl and the like.
  • alkynyl group of c 2 to c n which may form a branch or a ring
  • n is an integer
  • any linear alkynyl group having 2 to n carbon atoms any branched alkynyl group having 3 to ⁇ carbon atoms, and any cyclic alkynyl group having 3 to ⁇ carbon atoms. Include.
  • ethynore 1-propyninole, 1-butyninole, 2-butynyl, 1-pentynyl, 1-hexynyl, etc. can be used.
  • Examples of the branched alkyl group include 1-methyl-2-propynyl, and examples of the cyclic alkynyl group having 3 to 6 carbon atoms include cyclopropyl ether and cyclopropyl ether. It is done.
  • C 2 -C 12 alkynyl group which may form a branch or a ring and may be substituted with a halogen atom or a halogen atom includes 1 to 12 straight chain alkynyl group, any branched chain alkynyl group having 3 to 12 carbon atoms, and any cyclic alkynyl group having 3 to 12 carbon atoms, and a hydrogen atom at any position thereof is a halogen atom It may be substituted with an atom.
  • an alkynyl group includes 1 to 12 straight chain alkynyl group, any branched chain alkynyl group having 3 to 12 carbon atoms, and any cyclic alkynyl group having 3 to 12 carbon atoms, and a hydrogen atom at any position thereof is a halogen atom It may be substituted with an atom.
  • the term "optionally branched alkoxy group” (where ! is an integer) The carbon number is 1 ⁇ ! It includes an alkoxy group having an arbitrary linear alkyl group of 1 and an alkoxy group having an arbitrary branched alkyl group having 3 to n carbon atoms. For example, methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy, isopropyloxy, tert-butyloxy and the like can be mentioned.
  • aralkyl group examples include benzyl, phenethyl, naphthylmethyl, 3-phenenopropinole, 2-phenenopropinole, 4-monophenylbutyl 2-phenylbutyl and the like.
  • aryl group examples include phenol, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like.
  • halogen atom examples include a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, and a fluorine atom.
  • halide anion means a halogen ion, and examples include chloride ion, bromide ion, iodide ion, and fluoride ion.
  • the term “optionally branched C 3 to C n propargyl group or substituted propargyl group” (where n is an integer) is a propargyl group or a substituent at the 1 and / or 3 position.
  • 2-propynyl, 3-trimethylsilyl 2-propyl and the like can be mentioned.
  • the compound of the present invention is a novel quaternary ammonium salt, and is preferably pure with respect to axial asymmetry in the production of optically active ⁇ -amino acid derivatives and the like described later.
  • the compounds of the present invention have the following formula (I):
  • R 2 and R 2 ' are each independently
  • Ci to C 4 alkyl group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • a C Cs alkoxy group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • Ci Ci alkyl group optionally substituted with a halogen atom, an aryl group, and
  • An aryl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • R 3 and R 3 ' are each independently
  • Ci Cs alkoxy group which may be substituted with a halogen atom and / or aryl group and which may be formed into a di- or branched or ring, R 4 and R 4 ′ are each Independently,
  • (iii) may be branched or ringed and substituted with a halogen atom 07068332
  • (iv) may form a branched or cyclic and may be substituted with a halogen atom, an alkenyl group of C 2 -C 6;
  • (V) may form a branched or cyclic and may be substituted with a halogen atom, an alkynyl group of C 2 -C 6;
  • Ci C alkyl group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • a C Cs alkoxy group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • a halogen atom which may be branched and optionally substituted with a halogen atom, may be substituted with a Ci C alkyl group, an aryl group,
  • An aralkino group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • Ci to C 4 alkynole group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • Ci Cs alkoxy group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • a halogen atom which may be branched and may be substituted with a halogen atom, may be substituted with an alkyl group, an aryl group,
  • Neurogen atom An aryl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • R 7 and R 8 are each independently a monovalent organic group or together represent a divalent organic group
  • X is selected from the group consisting of halide-on, SCN-, HS0 4 _, HF 2 —, CF 3 S0 3 one, CH 3 — C 6 H 4 —S0 3 one, and CH 3 SO 3 one It can be expressed as
  • the compound represented by the above formula (I) is, for example, a phase transfer catalyst for producing an optically active ⁇ -amino acid or derivative thereof described below, in particular, a, a-dialkyl monoamino acid or derivative thereof.
  • the compound represented by the formula (IV) is alkylated with the compound represented by the formula (V) to produce an optically active ⁇ -amino acid represented by the formula (VI) or a derivative thereof. Therefore, when the compound represented by the above formula (I) is used as a phase transfer catalyst, the ammonia moiety constituting the cation of the compound: Which contributes to the reactivity in the alkylation and is pure with respect to axial asymmetry:
  • R 7 and R 8 in the resulting compound can retain catalytic activity opiate selectivity derived from the ammonium and biphenyl moieties of the force thione (or These groups do not hinder both catalytic activity and selectivity.
  • it may be a monovalent organic group or a divalent organic group which is inert compared to the above-mentioned ammonia moiety and biphenyl moiety.
  • R 7 and R 8 do not need to be reactive groups themselves (or themselves), and any groups that do not adversely affect the reaction in the production of amino acids or derivatives thereof described below are optional.
  • the substituent may be Or the above formula
  • R 7 and R 8 are each independently
  • (ii) may form a branched or cyclic and may be substituted with a halogen atom, an alkenyl group of C 2 -C 12;
  • Ci C alkyl group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • Ci to C 5 anoalkoxy group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • a halogen atom which may be branched and optionally substituted with a halogen atom, optionally substituted with a Ci to C 4 alkyl group, an aryl group,
  • An aryl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of 35;
  • R 7 and R 8 together are one (CH 2 ) m — (where m is an integer from 2 to 8);
  • R 27 , R 28 , R 29 , R 32 , R 33 and R 34 are each independently a hydrogen atom
  • Ci Cs alkyl group which may form a branch or a ring, and may be substituted with Z or a halogen atom;
  • a c 2 to c 8 alkenyl group which may form a branch or a ring and / or may be substituted with a halogen atom;
  • a c 2 to c 8 alkyl group which may form a branch or ring and may be substituted with Z or a halogen atom;
  • Ci C alkyl group that may be substituted with a halogen atom Ci to C 3 alkoxy group that may be substituted with a halogen atom, substituted with a halogen atom
  • An aryl group optionally substituted with an alkyl group of Ci C which may be a cyano group, a halogen atom, a nitro group, or one NR 30 R 31 (where R 3 ° and R 31 are Each independently a hydrogen atom or a C 2 to C 4 alkyl group which may be branched and substituted with a divalent atom) or a ring with a C 2 to C 8 alkylene group
  • An aryl group optionally substituted with a cyclic amino group comprising
  • C port Gen atom is optionally C 1 -C 3 alkoxy group power substituted with Shiano group force, or a halogen atom, a nitro group Or NR 3 .
  • R 31 (wherein R 3 ° and R 31 are each independently a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group which may be branched and substituted with a halogen atom) Or a cyclic amino group formed by forming a ring with a C 2 -C 8 alkylene group, or an aryl group having an aryl moiety, which may be substituted with:
  • a (divalent organic) group selected from the group consisting of
  • R 2 and R 2 ′ of the compound represented by the formula (I) are both hydrogen atoms.
  • R 2 and R 2 ′ of the compound represented by the above formula (I) are both aryl groups, where the aryl group is
  • a C CAT norealkyl group which may be branched and optionally substituted with a halogen atom
  • Ci to C 5 alkoxy group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • Ci Ci alkyl group optionally substituted with a halogen atom, an aryl group, and
  • An aryl group that may be substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • R 4 and R 4 ′ are both aryl groups, wherein the aryl group is
  • branched C ⁇ C be substituted or a well and a halogen atom have 5 ⁇ Norekokishi group
  • An aryl group that may be substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • R 7 and R 8 of the compound represented by the above formula (I) are preferably each independently formed as a branch or a ring and substituted with a halogen atom. May have been, It is an alkyl group.
  • R 7 and R 8 are each independently a force that is preferably a Ci C alkyl group that may form a branch or a ring and may be substituted with a halogen atom, Or C 13 to c 3 which may form a branch or a ring and may be substituted with a halogen atom.
  • R 7 and R 8 are each independently an alkyl group which may preferably form a branch or a ring and may be substituted with a halogen atom, and More preferably, carbon constituting the alkyl group
  • the number of atoms is 1 or more, 3 or more, 13 or more, 15 or more, 17 or more, or 18 or less, and 30 or less, 22 or less, 21 or less, 20 or less, 12 or less , 8 or less, or 4 or less.
  • R 7 and R 8 of the compound are both n-butyl groups.
  • an optically active ⁇ -amino acid and a derivative thereof preferably an ⁇ , -dialkyl mono-a-amino acid or a derivative thereof. This is because when used as a catalyst (for example, a phase transfer catalyst), the amino acid or a derivative thereof can be produced with a better yield and optical purity.
  • R 2 and R 2 ′ of the compound represented by the formula (I) are the same.
  • R 3 and R 3 ′ of the compound represented by the formula (I) are the same.
  • R 4 and R 4 ′ of the compound represented by the above formula (I) are the same.
  • R 7 and R 8 of the compound represented by the formula (I) are the same.
  • the quaternary ammonium salt represented by the above formula (I) has the following formula (I I)
  • R 2 and R 2 ' are each independently
  • Ci to C 5 anoalkoxy group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • a halogen atom which may be branched and optionally substituted with a halogen atom, optionally substituted with a Ci to C 4 alkyl group, an aryl group,
  • An aryl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • R 3 and R 3 ' are each independently
  • Ci Cs alkoxy group which may be substituted with a halogen atom and a Z or aryl group, and which may form a Z or branched or ring;
  • R 4 and R 4 ′ are each independently
  • (iii) may be branched or ringed and substituted with a halogen atom Ci to C 6 anolenoquinole group;
  • (iv) may form a branched or cyclic and may be substituted with a halogen atom, an alkenyl group of C 2 -C 6;
  • (V) a C 2 -C 6 alkynyl group which may form a branch or a ring and may be substituted with a halogen atom;
  • Ci Cs alkoxy group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • a halogen atom or a branched and optionally substituted C CA alkyl group, an aryl group, and
  • An aralkyl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • CiC alkyl group which may be branched and optionally substituted with a halogen atom
  • a 5 alkoxy group which may be branched and optionally substituted with a halogen atom
  • a halogen atom which may be branched and optionally substituted with a halogen atom, may be substituted with a Ci C alkyl group, an aryl group,
  • Neurogen atom An alkyl group which may be substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • z is a halogen atom
  • R 7 and R 8 are each independently
  • (ii) may form a branched or cyclic and may be substituted with a halogen atom, an alkenyl group of C 2 -C 12;
  • (iii) may form a branched or cyclic and may be substituted with a halogen atom, an alkynyl group of C 2 -C 12;
  • Ci C alkyl group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • a halogen atom which may be branched and substituted with a halogen atom, may be substituted with an alkyl group, an aryl group,
  • R 7 and R 8 together are one (CH 2 ) m — (where m is an integer from 2 to 8); 2007/068332
  • R 27 , R 28 , R 29 , R 32 , R 33 and R 34 are each independently a hydrogen atom
  • Ci Cs alkyl group which may form a branch or a ring, and may be substituted with Z or a halogen atom;
  • It may form a branched or cyclic, and or may be substituted by halogen atom, C 2 -C 8 alkenyl group;
  • R 31 (wherein R 3Q and R 31 are each independently a hydrogen atom or a Ci C alkyl group that may be branched and substituted with a halogen atom) Or a cyclic amino group comprising a ring formed of a C 2 to C 8 alkylene group, or an aralkyl group optionally having an aryl moiety;
  • a (divalent group) group selected from the group consisting of
  • R 2 and R 2 ′ of the compound represented by the formula (II) are both hydrogen atoms.
  • R 2 and R 2 ′ of the compound represented by the above formula (II) are both aryl groups, where the aryl group is
  • Ci C T alkyl group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • a halogen atom or may be branched and substituted with a halogen atom. The same may be substituted with an alkyl group, an aryl group, and
  • An aryl group that may be substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • R 4 and R 4 ′ of the compound represented by the above formula (II) are both aryl groups, where the aryl group is 2007/068332
  • aryl group which may be substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • R 2 and R 2 ′ of the compound represented by the formula (I) are the same.
  • R 3 and R 3 ′ of the compound represented by the formula (I) are the same.
  • R 4 and R 4 ′ of the compound represented by the formula (I) are the same.
  • R 7 and R 8 of the compound represented by the formula (I) are the same.
  • the compound of the formula (I I) used in the present invention can be synthesized using, for example, the following method.
  • the 6,6,1 dimethylbiphenyl_2,2, -diol may be either S or R depending on the absolute configuration of the compound (I) of the present invention to be finally produced. Can be used.
  • the 6,6′-dimethylbiphenyl 2,2′-diol has a structure known per se. For example, it can be synthesized through the following reaction scheme. A method for synthesizing through such a reaction scheme is known, for example, from JP-A-2004-189696.
  • This 66, -dimethylenobiphenol-1,2,1,2-ionole is added to an acid scavenger (eg, potassium carbonate, sodium carbonate, hydrogen carbonate power, sodium hydrogen carbonate, etc.) in an organic solvent such as acetone. In the presence of an inorganic base).
  • an acid scavenger eg, potassium carbonate, sodium carbonate, hydrogen carbonate power, sodium hydrogen carbonate, etc.
  • organic solvent such as acetone
  • alkylating agents examples include R 4 ° Y, where R 4 ° may be substituted with a halogen atom and / or aryl group, and may form Z or a branch or ring.
  • R 4 ° may be substituted with a halogen atom and / or aryl group, and may form Z or a branch or ring.
  • C Cs alkyl group, and Y is a halogen atom or a group represented by the following formula:
  • R 42 is a halogen atom, an alkyl group, or a C 1 -C 5 alkyl group optionally substituted with an etro group, or a halogen nuclear ⁇ alkyl group, or a ditro And an aryl group optionally substituted by a group).
  • preferred alkylich agents include methyl iodide and isopropyl iodide.
  • the 6,6′-dimethyl-2,2′-dialkoxybiphenyl thus obtained is reacted with a halogenating agent such as bromine (B r 2 ) in an organic solvent such as dichloromethane.
  • the compound obtained here was in the 3rd, 3rd, 6'-dimethylbiphenyl 2,2 'monodiol using bromine (B r 2 ), etc.
  • an acid scavenger for example, inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium bicarbonate, sodium bicarbonate, etc.
  • an alkylating agent for example, inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium bicarbonate, sodium bicarbonate, etc.
  • R 3 and R 3 ' are each independently
  • a halogen atom optionally substituted with Z or an aryl group, and Z or a Ci or Cs alkoxy group, which may form a branch or ring, Z 1 is a halogen atom, and
  • Z 2 is a hydrogen atom or a halogen atom).
  • organic solvent such as N- dimethylformamidine de (DMF)
  • the secondary amines of the above formula (III) are many commercially available and easily available, or by a well-known method. It can be manufactured easily.
  • organic solvent used in the reaction process for producing the compound of the above formula (I) of the present invention examples include nitrile solvents (eg, acetonitrile, propionitrile, etc.), ether solvents (eg, dioxane, tetrahydrofuran).
  • nitrile solvents eg, acetonitrile, propionitrile, etc.
  • ether solvents eg, dioxane, tetrahydrofuran.
  • acetonitrile is particularly preferred.
  • the acid scavenger include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium bicarbonate, and sodium bicarbonate.
  • the secondary amine of formula (I I I) is preferably used in an amount of 0.5 equivalent to 10 equivalents, more preferably 0.8 equivalent to 3 equivalents, relative to the compound of formula (I I).
  • the acid scavenger is preferably used in an amount of 0.5 equivalents to 10 equivalents, more preferably 0.8 equivalents to 5 equivalents, relative to the compound of formula (I I).
  • the reaction of the compound of formula (I I) with the secondary amine of formula (I I I) is carried out in a suitable organic solvent, preferably with stirring, in the presence of an acid scavenger.
  • the reaction temperature is preferably from room temperature to the boiling point of the organic solvent used, and more preferably the reaction is carried out under heating and reflux.
  • the reaction time is preferably 15 minutes to 24 hours, more preferably 30 minutes to 12 hours.
  • the organic solvent is used in a volume (mL) / weight (g) ratio with respect to the compound of formula (I I), for example, 5 times to 50 times, or 6 times to 30 times.
  • the compound of formula (I) can be obtained by isolating and purifying the reaction mixture by extraction with dichloromethane, dichloroethane, chloroform, ethyl acetate, silica gel column chromatography, etc. .
  • the reaction mixture may be used as it is as a phase transfer catalyst in the method for producing an ⁇ -amino acid derivative described in detail below.
  • the compound of formula (I) wherein ⁇ _ is a halide anion Eg to through the following steps, CN @ - halide Anion is S, HS0 4 -, HF 2 one, CF 3 S0 3 _, CH 3 _C 6 H 4 - S_ ⁇ 3 over (CH 3 - P h- S_ ⁇ 3 — may be represented as a compound converted to CH 3 S0 3 .
  • X- is S CN @ - or HS_ ⁇ 4 - a method for manufacturing a a a compound of formula (I).
  • the compound of the formula (I) in which X— obtained as described above is a halide anion can be prepared according to the method described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 02-173492, for example, an appropriate second When dissolved in an organic solvent and mixed with a saturated aqueous solution of alkali metal thiocyanate, the X-halide halide is converted to SCN-.
  • Examples of second organic solvents that can be used in this exchange include dichloromethan, chlorofonolem, dichloroethane, tetrahydrofuran, methylol tert-ethyl ether, diisopropyl ether, and ethyl acetate.
  • Examples of alkali metal thiocyanate include potassium thiocyanate and sodium thiocyanate.
  • reaction of a compound of formula (I) where X- is a halide anion and an alkali metal thiocyanate can be facilitated by, for example, mixing contact in a relatively mild solution such as room temperature.
  • the reaction product ie, the compound of formula (I) where X is SCN— can be obtained in quantitative yield.
  • the X- compounds of formula (I) is SCN-, by reaction with concentrated sulfuric acid, from X- is SCN-, it is readily converted further into HS_ ⁇ 4 scratch.
  • Compounds of the thus X- was obtained HS_ ⁇ 4 one at a formula (I) fluoride to further alkali metal salts (e.g., potassium fluoride, sodium fluoride, or lithium fluoride) and By reacting it, for example, as a catalyst in the reaction (aldol reaction) of silyl enol ether with a powerful Luplonich compound. 2007/068332
  • R 2 , R 2 ′, R 3 , R 3 ′, R 4 , R 4 ′, R 7 and R 8 are each independently defined in the above formula (I). It is also possible to obtain a compound represented by
  • the silyl enol ether used in the aldol reaction is, for example, a trialkylsilyl enol ether.
  • Trialkylsilyl enol ether is a carbonyl compound such as trimethylsilyl chloride or triethylsilyl chloride in the presence of a carbonyl compound (for example, 2-butanone, 4-pentene-2-one, jetinoleketone, acetophenone). , Propiofenone, Butyronaphthone, Cyclohexanone Oxindane,
  • ketone derivative such as 1-tetralone or 2-tetralone.
  • the carbonyl compound that reacts with the silyl enol ether used in the above-mentioned aldol reaction includes a carbonyl compound (the above ketone derivative) that is a precursor of silyl enol ether, acetyl aldehyde, propion aldehyde, butyraldehyde.
  • aldehyde compounds such as namaldehyde, a-naphthaldehyde, and naphthaldehyde.
  • silyl enol ethers and carbonyl compounds the formula
  • the compound represented by (I a) is used as a catalyst for the aldol reaction, and can control the stereoselectivity of the reaction.
  • X is HF 2 -, CF 3 S0 3 -, CH 3 - Ph- S_ ⁇ 3, or CH 3 manufacturing method of S_ ⁇ 3 compounds one at which the formula (I) will be described.
  • the compound of formula (I), wherein X is a halide anion obtained as described above, is first contacted with an ion exchange resin to produce a first intermediate.
  • the ion exchange resin can be arbitrarily selected by those skilled in the art. Specific examples of ion exchange resins that can be used include Amberlyst A26 (OH) (manufactured by Organone).
  • Contact of the compound of formula (I) where X- is a halide anion with an ion exchange resin can be achieved, for example, by dissolving the compound of formula (I) wherein X is a halide anion in a suitable third solvent.
  • the solution is passed through a column packed with the ion exchange resin.
  • the third solvent that can be used in such contact is preferably an alcohol solvent.
  • alcohol solvents include methyl alcohol, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, Call, but not limited to.
  • the amount of the compound of the formula (I) in which X used in this contact is a halide anion and the amount of the third solvent are not particularly limited and can be appropriately set by those skilled in the art.
  • the obtained first intermediate preferably contains an acid solution (for example, an aqueous hydrogen fluoride solution, a methanesulfonic acid solution, a toluenesulfonic acid solution, a trifluoromethanesulfonic acid solution, without removing the solvent). ) Is processed.
  • an acid solution for example, an aqueous hydrogen fluoride solution, a methanesulfonic acid solution, a toluenesulfonic acid solution, a trifluoromethanesulfonic acid solution, without removing the solvent.
  • the amount of hydrogen fluoride aqueous solution or sulfonic acid solution used in the present invention is as follows: 2007/068332
  • an amount of hydrogen fluoride or sulfonic acid equal to or more than an equivalent amount of the compound of the formula (I) used in the above, in which ⁇ - is a halide ion. are selected to react.
  • quaternary Anmoniumu portion from the first intermediate free in solution, from X is halide compound Anion, further HF 2 -, CF 3 S0 3 one, CH 3 - Ph- S0 3 one, or Or the formula (I b) to formula (I e) converted to CH 3 S0 3
  • the compound of formula (lb) produces, for example, diastereoselective and enantioselectively controlled nitroalcohols. It can also be used as a catalyst for.
  • R 14 and R 15 are each independently
  • Ci C 4 alkyl group which may be branched and optionally substituted with a halogen atom
  • Ci C 5 alkoxy group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • a halogen atom which may be branched and optionally substituted with a halogen atom, may be substituted with a Ci C alkyl group, an aryl group,
  • An aryl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of except that R 14 and R 15 are both hydrogen atoms,
  • Ci Ci which may form a branch or a ring and may be substituted with a halogen atom.
  • the alkyl group is
  • a 5 alkoxy group which may be branched and optionally substituted with a halogen atom
  • (iv) may form a branched or cyclic and may be substituted with a halogen atom, Arukieru group of C 2 -C 6;
  • An aralkyl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • CiC alkyl group which may be branched and optionally substituted with a halogen atom
  • a C to C 5 alkoxy group which may be branched and optionally substituted with a halogen atom,
  • a halogen atom which may be branched and may be substituted with a halogen atom, or an alkyl group, an aryl group, or an
  • R 17 is a Ci to C 8 alkyl group which may form a branch or a ring
  • R 18 is
  • a C 1 -C 5 anoalkoxy group which may be branched and optionally substituted with a halogen atom,
  • (iv) may form a branched or cyclic and may be substituted with a halogen atom, an alkynyl group of C 2 -C 6;
  • Ci Cs alkoxy group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • a halogen atom which may be branched and optionally substituted with a halogen atom, optionally substituted with an alkyl group, an aryl group, and
  • An aralkyl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • (vi) may be branched and may be substituted with a halogen atom, a propargyl group or a substituted propargyl group C 3 -C 9;
  • R 18 is the same as defined in the above formula (VI), and W is a functional group having a leaving ability). be able to.
  • the medium used in the alkylation step examples include benzene, toluene, xylene, ethinoreethenole, isopropinoleethenore, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, isopropyl acetate, cyclopentyl methyl ether, methyl t-butyl ether, etc. Is mentioned.
  • the medium may be a two-phase medium of water and a medium that does not mix with water.
  • the medium may be preferably used in a volume (mL) / weight (g) ratio of 0.5 to 30 times, more preferably 1 to 25 times with respect to the compound of formula (IV).
  • Examples of the inorganic base used in the alkylic process include lithium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, calcium hydroxide, rubidium hydroxide, and cesium hydroxide.
  • the inorganic base may preferably be used in an amount of ⁇ 5 equivalents to 100 equivalents, more preferably 0.8 equivalents to 40 equivalents, relative to the compound of formula (IV).
  • the inorganic base is in the form of an aqueous inorganic base solution.
  • the upper limit of the inorganic base that may be contained in the aqueous inorganic base solution is preferably 280 equivalents or less, more preferably 150 equivalents, relative to the compound of formula (IV) In the following, it is even more preferably 56 equivalents or less.
  • the lower limit of the inorganic base that may be contained in the aqueous inorganic base solution is preferably 0. with respect to the compound of the formula (IV).
  • aqueous inorganic base solution preferably 5 to Ow Zw%, more preferably 10 wZw% to 60 wZw% can be used.
  • the volume ratio of the medium and the aqueous inorganic base solution is the ratio of the volume of the medium (mL) to the volume of the aqueous inorganic base solution (mL), preferably 7/1 ⁇ : L, 5, more preferably 5Zl ⁇ l 3, even more preferably 4/1 ⁇ 1Z1.
  • the compound of formula (V) is preferably from 0.5 equivalents to 10 equivalents, more preferably from 0.7 equivalents to 6 equivalents, even more preferably from 0.5 equivalents to the compound of formula (IV). Used in an amount of 9 to 5 equivalents.
  • the activity of the phase transfer catalyst used in the present invention is very high, the desired optically active monoamino acid can be obtained only by using a very small amount per 1 mol of the compound of the formula (IV). And its derivatives can be obtained.
  • an asymmetric phase-transfer catalyst represented by the formula (I) and an achiral quaternary ammonium salt such as tetraptyl ammonium bromide (TBAB) may be used in combination.
  • TBAB functions as a co-catalyst in the reaction system of the present invention and improves the yield of the resulting ⁇ -amino acid and its derivatives.
  • the amount of the asymmetric phase-transfer catalyst represented by the formula (I) used in the present invention can be further reduced. Can be used in the present invention
  • the amount of TBAB are 1 mole of the compound of the formula (IV), preferably 0.0 05 mol% to 1 mol 0/0, more preferably ⁇ . 01% ⁇ 0. 8 mole 0/0 is there.
  • the alkylation step is also performed, for example, at a suitable temperature between 1700C and room temperature, preferably 1-20C-20C, in air, under a nitrogen atmosphere, under an argon atmosphere, etc. Is called.
  • This step can be performed with stirring for an appropriate time until the alkylrich reaction proceeds sufficiently.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 48 hours, more preferably 1 hour to 24 hours.
  • a mixture is prepared by adding each of the compound of formula (I V), the phase transfer catalyst of formula (I), and the compound of formula (V) to the medium. At this time, it is preferable to perform sufficient stirring under cooling of ice and salt. The mixture is then cooled and the aqueous inorganic base solution is added to alkylate the compound of formula (IV).
  • the temperature set for cooling the mixture is preferably from 20 ° C to 20 ° C, more preferably from 15 ° C to 15 ° C, and even more preferably from 10 ° C ( ⁇ 10 ° C). It is.
  • the optically active compound of the formula (VI) can be obtained with high yield and high optical purity.
  • the high optical purity is preferably 80% ee or higher, more preferably 85% ee or higher, even more preferably 90 ° / o ee or higher, and even more preferably 95% ee or higher. That means.
  • the present invention provides a method for producing an optically active ⁇ -amino acid.
  • optically active compound of formula (IV) optically active ⁇ -amino acid derivative obtained by the above method, for example, by performing any of the following procedures, An optically active ⁇ -amino acid can be produced.
  • Imino group (RR 1 5 C N-) moiety acidic conditions constituting the above obtained optically active formula by methods a compound of (IV) (optical active one amino acid derivative) It is hydrolyzed below (imine acid hydrolysis process).
  • acids used in the acid hydrolysis step of imine include inorganic acids (for example, hydrochloric acid or phosphoric acid) or organic acids including tribasic acids (for example, acetic acid, citrate, and tosylate).
  • This imine acidic hydrolysis step may also be carried out by using a compound of formula (VI) in an appropriate medium (eg, tetrahydrofuran or toluene) with an aqueous solution of the above acid at an appropriate temperature (eg, It progresses by processing at room temperature.
  • an appropriate medium eg, tetrahydrofuran or toluene
  • an aqueous solution of the above acid at an appropriate temperature (eg, It progresses by processing at room temperature.
  • ester derivative (acid hydrolyzate) of the amino acid obtained above is subjected to a hydrolysis reaction under acidic conditions or basic conditions stronger than the hydrolysis of imine, if necessary.
  • the end of the acidic hydrolyzate that is, the ester group constituting the acidic hydrolyzate (one COzR 1
  • the ester group (one C0 2 R 17 ) constituting the optically active compound of formula (VI) (photoactive one amino acid derivative) obtained by the above alkylation reaction is first subjected to basic conditions. Hydrolyze (basic hydrolysis of ester). This An alkaline aqueous solution such as an aqueous sodium hydroxide solution can be used in the basic hydrolysis step of the ester. By performing such hydrolysis, wherein ends of the compound of (VI) (i.e., ester Le group (one C_ ⁇ 2 R 1 7 constituting the compound of the formula (VI))) becomes carboxylic acid A basic hydrolysis product can be obtained.
  • acids used in the acid hydrolysis step of this imine include inorganic acids (for example, hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid) or organic acids including tribasic acids (for example, acetic acid, taenoic acid).
  • the acid hydrolysis step of imine is carried out by using the basic hydrolysis product in an appropriate medium (for example, tetrahydrofuran or toluene) at an appropriate temperature (for example, room temperature) using the aqueous acid solution. It progresses by processing. As a result, the desired amino acid in which the terminal amino group is liberated can be obtained.
  • HRMS High resolution mass spectrometry
  • Optical rotation was measured with JASCO DIP-1000 digital polarimeter manufactured by JASCO Corporation.
  • TLC thin layer chromatography
  • Table 2 shows the physical property data of the obtained compound (7).
  • Table 4 shows the physical property data of the compound (9) obtained.
  • Table 5 shows the physical property data of the obtained chiral ammonium salt ((S) -4a).
  • Example 1 In the same manner as in Example 1, except that isopropyl iodide (0.81 mL, 8.3 mmo 1) was used instead of methyl iodide used in Example 1,
  • Table 6 shows the physical property data of the resulting chiral ammonium salt ((S) -4b).
  • Table 7 shows the physical property data of the obtained compound (10).
  • Table 9 shows the physical property data of the obtained compound (12).
  • Table 10 shows the physical property data of the resulting chiral ammonium salt ((S) — 5).
  • Example 14 Confirmation of ⁇ -benzylation of glycine ( ⁇ 4)>
  • Example 15 Confirmation of monobenzylation of glycine (A5)>
  • a phase transfer catalyst instead of the chiral ammonium salt ((S) -4a) obtained in Example 5, Example 10 chiral ammonium Niu beam salt obtained in ((S) - 5) (1 mole 0/0) with, and except that the reaction time was 1 0 hour instead of 5 hours, as in example 1 1
  • a compound (2 1) was obtained (yield 8 2%).
  • Table 11 shows the optical purity of the compound (2 1) obtained in this example.
  • the compounds (chiral ammonium salts) included in the formula (I) of the present invention are all ⁇ - ⁇ ngyl of glycine as a phase transfer catalyst. It can be seen that it contributes to In particular, by adjusting the reaction conditions, the yield and optical purity of the product are remarkably improved, and it is useful for the production of an optically active single amino acid derivative and an optically active single amino acid using the same. Recognize.
  • Example 17 Confirmation of a-benzylation of glycine (B 1)>
  • Example 1 except that valylpromide (3 equivalents) was used as the compound represented by the above formula R 18 —W instead of iodide chill, and the reaction time was 2.5 hours instead of 8 hours.
  • compound (21) was obtained (yield 90%).
  • Table 12 shows the optical purity of the compound (21) obtained in this example.
  • Example 19 Confirmation of ct monobenzylation of glycine (B 3)>
  • Example 1 7 except that propargylpromide (3 equivalents) was used in place of iodide til as the compound represented by the above formula R 18 —W, and the reaction time was 10 hours instead of 8 hours. In the same manner as above, compound (21) was obtained (yield 82%). Table 12 shows the optical purity of the compound (21) obtained in this example.
  • Example 20 Confirmation of ⁇ -benzylation of glycine ( ⁇ 4)>
  • Example 21 As a phase transfer catalyst, instead of the chiral ammonium salt ((S) -4 a) obtained in Example 5, the chiral ammonium salt ((S) 1 5) (1) obtained in Example 10 was used. mole 0/0) using the above formula R 18 in place of the iodide Echiru compound represented by -W, using Benjirubu port bromide (1.5 eq), and 4 hours instead of reaction time 8 hours Except for the above, a compound (21) was obtained in the same manner as in Example 17 (yield 94 ° /.). Table 12 shows the optical purity of the compound (21) obtained in this example.
  • Example 21 Confirmation of benzylation of glycine (B 5)>
  • Example 24 Confirmation of ⁇ -benzylation of glycine (B 8)>
  • a chiral phase transfer catalyst having a simpler structure is provided.
  • This phase transfer catalyst can be produced with fewer processes than conventional compounds, which also reduces costs.
  • Such a phase transfer catalyst is very useful for the synthesis of ⁇ ; -alkyl mono-amino acids and derivatives thereof, and ⁇ -dialkyl mono- ⁇ -amino acids and derivatives thereof.
  • the amino acids and derivatives thereof synthesized in this way are compounds having enhanced activities (pharmacological, physiological activities, etc.), as effective enzyme inhibitors, and compounds having various biological activities. It plays an important and special role as a chiral building block for the synthesis of Therefore, it is useful for the development of new foods and medicines.

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Description

明 細 書 軸不斉を有する光学活性な 4級アンモニゥム塩およぴ
それを用いたひ一アミノ酸およびその誘導体の製造方法 技術分野
本発明は、 軸不斉を有する光学活性な 4級ァンモ-ゥム塩およびその製造 方法に関する。 本発明はさらに、 この軸不斉を有する光学活性な 4級アンモ 二ゥム塩を相間移動触媒として用いた光学活性な アミノ酸およびその誘 導体の製造方法に関する。 背景技術
式 H 2 N C H ( R ) C O O Hで表される α—アルキル一 α—アミノ酸は、 天然に存在する非常に重要な α—アミノ酸である。 α炭素が L配置を有する アルキル一 α—アミノ酸は、 動物、 植物、 微生物などに存在するタンパ ク質 （ポリペプチド鎖） の構成成分である。 また、 a—アルキル一 α—アミ ノ酸の D体は、 植物、 菌類、 微生物に非タンパク性ィヒ合物の構成成分として 存在する。 他方、 α， α—ジアルキル _ α—アミノ酸は、 立体化学的に安定 であること、 ぺプチドに組込まれるとプロテアーゼによる酵素加水分解を受 けにくいことなど、 その固有の機能によって近年注目されている （Bellier, B.ら、 J. Med. Chem. , 1997年， 40卷， p. 3947および Mossel, E.ら、 Tetrahe dron Asymmetry, 1997年， 8卷， ρ· 1305参照） 。 そして、 このような特性か ら、 α , ージアルキル一 CK—アミノ酸は、 増強された活性を有するぺプチ ド、 有効な酵素インヒビター、 および種々の生物学的活性を有する化合物を 合成するためのキラルビルディングブ口ックなどとしての利用が考えられる。 このような非タンパク性の α—アミノ酸、 特に α , α—ジアルキル一 ーァ ミノ酸については、 α炭素の立体化学を選択的に構築する合成方法が検討さ れてきたが、 いまだに実用的方法は見出されていない。
グリシン誘導体の立体選択的ァルキル化を可能にするキラル相間移動触媒 は、 利用し易いことおよぴその適用範囲が広いことから、 プロセス化学の分 野で重要性が高まっている。 そして、 主としてシンコナアルカロイド誘導体 を使用して、 相間移動触媒の設計についての多くの研究が行われ、 すでにい くつかの有用な方法が報告されている （例えば、 Shioiri, T.ら、 Stimulati ng Concepts in Chemistry, Vogtle, F.ら編， WILEY-VCH: Weinheim, 2000 年， p.123および O'Donnell, M. J.、 Aldrichiraica Acta, 2001年， 34卷， p. 3参照） 。 しかし、 このような相間移動触媒を用いた反応では、 ハロゲン系 溶媒を使用すること、 反応に長時間を要すること、 低温条件が必要であるこ となどの種々の問題があった。 特に、 上記の α， α—ジアルキル一 α—アミ ノ酸の合成では、 このようなシンコナアル力ロイドに由来するキラル相間移 動触媒の使用は、 あまり効率的とはいえない。
本発明者らは、 軸不斉を有する光学活性な 4級アンモニゥム塩を調製し、 α—アルキル一 α—アミノ酸および a, ο;—ジアルキル一 α—アミノ酸を立 体選択的に合成する相間移動触媒として利用できることを明らかにした （特 開 200 1—48 8 6 6号公報、 特開 2003— 8 1 9 7 6号公報、 および 0oi, T.ら， J. Am. Chem. Soc.， 2000年， 122卷， ρ· 5228を参照） 。 例えば. 以下の式：
Figure imgf000003_0001
で、 P hF3は 3, 4, 5—トリフルオロフヱ二ル基を表す） で表さ れるスピロ型の化合物は、 グリシン誘導体の立体選択的ダブルアルキノレイ匕お よび CK _アルキル一 α—アミノ酸誘導体の立体選択的モノアルキル化を触媒 し、 α， a—ジアルキル一 α—アミノ酸の立体選択的製造に非常に有効であ る。 しかし、 このようなスピロ型触媒の調製には、 多くの工程が必要であり、 例えば、 入手が容易なキラルビナフトールを出発原料とする場合、 触媒の化 学構造式において左側半分で表される部分を調製するだけでも 1 1工程を要 する。 このように、 従来の軸不斉を有する光学活性な 4級アンモニゥム塩は、 調製に非常に手間がかかり、 コスト高となる恐れが指摘されている。 発明の開示
本発明は、 構造が単純で、 より少ない工程で製造可能なキラル相間移動触 媒を提供することを目的とする。
本発明は、 以下の式 （I ) で表される、 化合物：
Figure imgf000004_0001
R 2および R 2 'は、 それぞれ独立して、
水素原子；あるいは
ァリール基であって、 ここで、 該ァリール基が、
分岐していてもよくかつハ口ゲン原子で置換されていてもよい C 〜 C 4 アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C C s ァノレコキシ基、
ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換され 8332
4 ていてもよい Ci C アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 お よび
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；であり、
R3および R3'は、 それぞれ独立して、
ハロゲン原子およぴ,またはァリール基で置換されていてもよく、 および /または分岐または環を形成していてもよい、 Ci Csアルコキシ基であり、 R4および R4'は、 それぞれ独立して、
(i)水素原子；
(ii)ハロゲン原子；
(iii)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい、 Ci Ceのアルキル基；
(iv)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい、 C2〜C6のアルケ-ル基；
(V)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい、 C2〜C6のアルキニル基；
(vi)ァラルキル基であって、 ここで、 該ァラルキル基を構成するァリール 部分が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい。 〜 アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい〇 〜 5 アルコキシ基、
ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよい C CAアルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 お ょぴ ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ ラルキル基；
(vii)ァリール基であって、 ここで、 該ァリール基が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい ァノレキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci Cs アルコキシ基、
ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよい C CAアルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 お ょぴ
ノヽロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 了 リール基；
からなる群より選択される基であり、
R 7および R 8はそれぞれ独立して、
(i)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい、 Ci Cgoのアルキル基；
(ii)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい、 C2〜C12のアルケニル基；
(iii)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい、 c2〜c12のァノレキニル基；
(iv)ァリール基であって、 該ァリール基が
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci C アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci Cs 2007/068332
アルコキシ基、
ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよい C C アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 お よび
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；
からなる群より選択される基であるカ あるいは、
R7および R8は一緒になつて、 一 （CH2) m— （ここで、 mは 2から 8の 整数である） ；
Figure imgf000007_0001
(ここで、 R27、 R28、 R29、 R32、 R33および R34はそれぞれ独立して、 水素原子；
分岐または環を形成していてもよく、 および Zまたはハ口ゲン原子で置換 されていてもよい、 C1〜C8アルキル基；
分岐または環を形成していてもよく、 および/またはハロゲン原子で置換 されていてもよい、 C2〜C8アルケニル基；
分岐または環を形成していてもよく、 および/またはハロゲン原子で置換 されていてもよレ、、 C2〜C8アルキニル基；
ハ口ゲン原子で置換されていてもよい C 〜 C 4アルキル基力、 ハ口ゲン原 子で置換されていてもよい C ^C 3アルコキシ基か、 ハロゲン原子で置換さ れていてもよい C 〜 C 4のアルキル基で置換されていてもよいァリール基か、 シァノ基か、 ハロゲン原子か、 ニトロ基か、 一 NR30R31 (ここで、 R30 および R 31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよく かつハ口ゲン原子で置換されていてもよい C1〜C4アルキル基かである） 、 あるいは c2〜c8アルキレン基で環を構成してなる環状アミノ基か、 で置換 されていてもよい、 ァリール基；
ハ口ゲン原子で置換されていてもよい C i〜 C 4アルキル基力、 ハ口ゲン原 子で置換されていてもよい Ci C.gアルコキシ基か、 シァノ基か、 ハロゲン 原子か、 ニトロ基か、 一NR30R31 (ここで、 R3°および R31は、 それぞ れ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置 換されていてもよい。ュ〜じ アルキル基かである） か、 あるいは C2〜C8 アルキレン基で環を構成してなる環状アミノ基か、 で置換されていてもよい、 ァリール部分を有する、 ァラルキル基；
からなる群より選択される基である）
からなる群より選択される二価の基を表し、 そして
X—は、 ハロゲン化物ァニオン、 SCN―、 HS〇4—、 HF2—、 CF3S03—、 CH3— C6H4— S〇3—、 および CH3 S 03—からなる群より選択されるァ ユオンである、 を提供する。
1つの実施態様では、 上記式 （I) で表される化合物の R2および R2'は ともに水素原子である。
1つの実施態様では、 上記式 （I) で表される化合物の R2および R2'は ともにァリール基であり、 ここで、 該ァリール基は、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci〜C4 アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C i〜C 5 アルコキシ基、
ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよい c1〜c4アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 お よび
ノヽロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；である。
1つの実施態様では、 上記式 （I) で表される化合物の R4および R4'は ともにァリール基であり、 ここで、 該ァリール基は、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci C アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C i〜C 5 アルコキシ基、
ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよい Ci C アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 お よび
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；である。
本発明はまた、 上記式 (I) で表される化合物を製造するための方法を提 供し、 該方法は、 以下の式 （I I) ：
Figure imgf000010_0001
で表される化合物を、 有機溶媒中、 酸捕捉剤の存在下にて、
以下の式 （I I I ) ：
Figure imgf000010_0002
で表される 2級ァミンと反応させる工程、 を包含し、
ここで、 式 （I I ) において、
R2および R2'は、 それぞれ独立して、
水素原子；あるいは
ァリール基であって、 ここで、 該ァリール基が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい。 〜じ アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C 〜 C 5 アルコキシ基、
ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよい Ci C アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 お ょぴ
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；であり、 R3および R3'は、 それぞれ独立して、
ハロゲン原子および/またはァリール基で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環を形成していてもよい、 Ci Csアルコキシ基であり、 R4および R4'は、 それぞれ独立して、
(i)水素原子；
(ii)ハロゲン原子；
(iii)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよレヽ、 Ci Csのアルキル基；
(iv)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい、 C2〜C6のアルケニル基；
(V)分岐または環を形成していてもよくかつハ口ゲン原子で置換されてい てもよい、 C2〜C6のアルキニル基；
(vi)ァラルキル基であって、 ここで、 該ァラルキル基を構成するァリール 部分が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよいじ 〜じ アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 5 ァノレコキシ基、
ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよい Ci〜C4アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 お よび
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 了 ラルキル基；
(vii)ァリール基であって、 ここで、 該ァリール基が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci ^ 2007/068332
11 アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci〜C 5 アルコキシ基、
ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよい Ci Caアルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 お よび
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；
からなる群より選択される基であり、 そして
Zはハロゲン原子であり、
そして式 （I I I) において、
R 7および R 8はそれぞれ独立して、
(i)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい、 Ci Csoのアルキル基；
(ii)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい、 C2〜C12のアルケニル基；
(iii)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい、 C2〜C12のアルキ-ル基；
(iv)ァリール基であって、 該ァリール基が
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい
アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい。 〜。 5 アルコキシ基、
ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよい。 ュ〜じ アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 お ょぴ
ノヽロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 了 リール基；
からなる群より選択される基であるか、 あるいは、
R7および R8は一緒になつて、 一 （CH2) m— （ここで、 mは 2から 8の 整数である） ；
Figure imgf000013_0001
，
(ここで、 R27、 R28、 R29、 R32、 R33および R34はそれぞれ独立して、 水素原子；
分岐または環を形成していてもよく、 およぴ Zまたはハ口ゲン原子で置換 されていてもよい、 C1〜C8アルキル基；
分岐または環を形成していてもよく、 およひ、 またはハロゲン原子で置換 されていてもよい、 C2〜C8アルケニル基；
分岐または環を形成していてもよく、 および Zまたはハ口ゲン原子で置換 されていてもよレ、、 C2〜C8アルキニル基；
ハ口ゲン原子で置換されていてもよい Ci C アルキル基か、 ハ口ゲン原 子で置換されていてもよい C Csアルコキシ基か、 ハロゲン原子で置換さ れていてもよい Ci Caのアルキル基で置換されていてもよいァリール基力 シァノ基か、 ハロゲン原子か、 ニトロ基か、 一 NR3°R3 1 (ここで、 R30 および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよく かつハ口ゲン原子で置換されていてもよい C CAアルキル基かである） か、 あるいは C 2〜 C 8アルキレン基で環を構成してなる環状ァミノ基力、 で置換 されていてもよい、 ァリール基；
ハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基力 ハロゲン原 子で置換されていてもよい c1〜c3アルコキシ基力、 シァノ基か、 ハロゲン 原子か、 -トロ基か、 一 NR3。R3 1 (ここで、 R3°および R31は、 それぞ れ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置 換されていてもよい C 1〜C4アルキル基かである） か、 あるいは C2〜C8 アルキレン基で環を構成してなる環状アミノ基か、 で置換されていてもよい、 ァリール部分を有する、 ァラルキル基；
からなる群より選択される基である）
からなる群より選択される二価の基を表す、 方法である。
1つの実施態様では、 上記式 （I I ) で表される化合物の R2および R2' はともに水素原子である。
1つの実施態様では、 上記式 （I I ) で表される化合物の R 2および R2' はともにァリール基であり、 ここで、 該ァリール基は、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C C アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 5 アルコキシ基、 ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよい Ci C アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 お ょぴ
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；である。
1つの実施態様では、 上記式 （I I) で表される化合物の R4および R4' はともにァリール基であり、 ここで、 該ァリール基は、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよいじ 〜。 アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 〜。 5 アルコキシ基、
ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよい Ci C アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 お ょぴ
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；である。
本発明はまた、 以下の式 （I I) で表される化合物：
Figure imgf000015_0001
R2および R2'は、 それぞれ独立して、
水素原子；あるいは
ァリール基であって、 ここで、 該ァリール基が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci〜C4 アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C 〜 C 5 アルコキシ基、
ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよい Ci Caアルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 お ょぴ
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；であり、
R3および R3'は、 それぞれ独立して、
ハロゲン原子および/またはァリール基で置換されていてもよく、 および
/または分岐または環を形成していてもよい、 C Csアルコキシ基であり、 R4および R4'は、 それぞれ独立して、
(i)水素原子；
(ii)ハロゲン原子；
(iii)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい、 Ci Ceのアルキル基；
(iv)分岐または環を形成していてもよくかつハ口ゲン原子で置換されてい てもよい、 C2〜C6のアルケニル基；
(V)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい、 C2〜C6のアルキ-ル基；
(vi)ァラルキル基であって、 ここで、 該ァラルキル基を構成するァリール 7068332
部分が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci C アルキノレ基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C Cs アルコキシ基、
ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよい Ci C アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 お よび
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ ラノレキノレ基；
(vii)ァリール基であって、 ここで、 該ァリール基が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci C アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci Cs アルコキシ基、
ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよいじ 〜じ アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 お ょぴ
ノヽロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；
からなる群より選択される基であり、 そして
zはハロゲン原子である、 を提供する。
本発明はまた、 以下の式 （V I I) で表される化合物：
Figure imgf000018_0001
R3および R3'は、 それぞれ独立して、
ハロゲン原子および Zまたはァリール基で置換されていてもよく、 および または分岐または環を形成していてもよい、 C Csアルコキシ基であり、 Z1はハロゲン原子であり、 そして
Z 2は水素原子またはハロゲン原子である、 を提供する。
本発明はまた、 式 （V I) で表される化合物：
Figure imgf000018_0002
を立体選択的に製造するための方法を提供し、 該方法は、
軸不斉に関して純粋な式 （I) ：
Figure imgf000018_0003
で表される化合物を相間移動触媒として用い、 式 （I V) で表される化合 物：
Figure imgf000019_0001
を、 媒体中、 無機塩基の存在下、 式 （V) の化合物：
R18— W (V)
でアルキル化する工程、 を包含し、
ここで、 式 （I) において、
R2および R2'は、 それぞれ独立して、
水素原子；あるいは
ァリール基であって、 ここで、 該ァリール基が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C 〜 C 4 アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci C 5 アルコキシ基、
ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよい アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 お よび
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；であり、
R3および R3'は、 それぞれ独立して、
ハ口ゲン原子および/またはァリール基で置換されていてもよく、 および または分岐または環を形成していてもよい、 Ci Csアルコキシ基であり、 4ぉょぴ1 4'は、 それぞれ独立して、
(i)水素原子；
(ii)ハロゲン原子； 2007/068332
(iii)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい、 Ci Ceのアルキル基；
(iv)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい、 C2〜C6のァノレケ-ノレ基；
(V)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい、 C2〜C6のアルキ-ル基；
(vi)ァラルキル基であって、 ここで、 該ァラルキル基を構成するァリール 部分が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci C アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci Cs アルコキシ基、
ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよい Ci C アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 お ょぴ
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ ラルキル基；
(vii)ァリール基であって、 ここで、 該ァリール基が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci C アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C Cs ァノレコキシ基、
ハロゲン原子または、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよい。ェ〜じ アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 お よび ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ ジ一ノレ基；
力 らなる群より選択される基であり、
R7および R8はそれぞれ独立して一価の有機基である力、 あるいは
R 7および R 8は一緒になつて二価の有機基を表し、 そして
X -はハロゲン化物ァ-オンであり、
式 （IV) および式 （V I) において、
R 14および R 15は、 それぞれ独立して、
(i)水素原子；あるいは
(i i)ァリール基であって、 該ァリール基が
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci C アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci Cs アルコキシ基、
ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよい Ci C アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 お ょぴ
ノ、ロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；であり、 ただし R14および R15がともに水素原子である場合を 除き、
R16は、
(i)水素原子；
(ii)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい 。のアルキル基であって、 該アルキル基が、 2007/068332
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C 〜 C 5 アルコキシ基、
で置換されていてもよい、 アルキノレ基；
(iii)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい、 C 2〜C 6のアルケニル基；
(iv)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい、 C 2~ C 6のアルキ-ル基；
(V)ァラルキル基であって、 該ァラルキル基を構成するァリ一ル部分が 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C i C アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C i〜 C 5 アルコキシ基、
ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよい c 1〜c 4アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 お よび
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ ラノレキノレ基；
(vi)ァリール基であって、 該ァリール基が
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C i C アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 5 アルコキシ基、
ハ口ゲン原子、 または分岐していてもよくかつハ口ゲン原子で置換され ていてもよい C i C アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 お ょぴ 68332
22 ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；
からなる群より選択される基であり、
R17は、 分岐または環を形成していてもよい Ci Csアルキル基であり、 式 （V) およぴ式 （V I) において、
R18は、
(i)分岐または環を形成していてもよくかつハ口ゲン原子で置換されてい てもよい。 〜じ 。のアルキル基であって、 該アルキル基が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci〜C 5 アルコキシ基、
で置換されていてもよい、 アルキル基；
(ii)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい、 C2〜C6のァルケ-ル基；
(iii)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい、 C2〜C6のアルキニル基；
(iv)ァラルキル基であって、 該ァラルキル基を構成するァリール部分が 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci C アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C Cs アルコキシ基、
ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよい Ci C アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 お よび
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ ラノレキノレ基；ならびに
(V)分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい、 C3〜 C 9のプロパルギル基または置換プ口パルギル基；
からなる群より選択される基であり、
式 （V) において、
Wは、 脱離能を有する官能基であり、
そして式 （V I) において
*は、 新たに生成する不斉中心を示す、 方法である。
1つの実施態様では、 上記式 （I) で表される化合物の R 7および R 8はそ れぞれ独立して、
(i)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい、 Ci C^のアルキル基；
(ii)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい、 C2〜C12のアルケニル基；
(iii)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい、 C2〜C12のアルキニル基；
(iv)ァリール基であって、 該ァリール基が
分岐していてもよくかつハ口ゲン原子で置換されていてもよい C 〜 C 4 アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよいじ 〜じョ アルコキシ基、
ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよい Ci C アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 お ょぴ
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リ一ノレ基；
からなる群より選択される基である力、 あるいは、
R 7および R 8が一緒になって、 (CH2) m- (ここで、 mは 2から 8の 整数である） ；
Figure imgf000025_0001
(ここで、 R27、 R28、 R29、 R32、 R33および R34はそれぞれ独立して、 水素原子；
分岐または環を形成していてもよく、 および Zまたはハロゲン原子で置換 されていてもよい、 C1〜C8アルキル基；
分岐または環を形成していてもよく、 および Zまたはハロゲン原子で置換 されていてもよい、 C2〜C8アルケニル基；
分岐または環を形成していてもよく、 および Zまたはハ口ゲン原子で置換 されていてもよい、 C2〜C8アルキニル基；
ハ口ゲン原子で置換されていてもよい C 〜 C 4アルキル基か、 ハ口ゲン原 子で置換されていてもよい C1〜C3アルコキシ基か、 ハ口ゲン原子で置換さ れていてもよい Ci〜C4のアルキル基で置換されていてもよいァリール基か、 シァノ基か、 ハロゲン原子か、 ニトロ基か、 一NR30R31 (ここで、 R30 および R 31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよく かつハ口ゲン原子で置換されていてもよい Ci C アルキル基かである） 、 あるいは C2〜C8アルキレン基で環を構成してなる環状アミノ基か、 で置換 されていてもよい、 ァリール基；
ノヽ口ゲン原子で置換されていてもよいじ 〜じ アルキル基か、 ハロゲン原 子で置換されていてもよい Ci Cgアルコキシ基か、 シァノ基か、 ハロゲン 原子か、 ニトロ基か、 一 NR3°R31 (ここで、 R3°および R31は、 それぞ れ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置 換されていてもよい c 。4アルキル基かである） 、 あるいは c2〜c8 アルキレン基で環'を構成してなる環状アミノ基か、 で置換されていてもよレ、、 ァリール部分を有する、 ァラルキル基；
からなる群より選択される二価の基を表す。
さらなる実施態様では、 上記式 （I) で表される化合物の R2および R2' はともに水素原子である。
さらなる実施態様では、 上記式 （I) で表される化合物の R2および R2' はともにァリール基であって、 ここで、 該ァリール基が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C i〜C 4ァ ルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci CsT ノレコキシ基、
ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい Ci C アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 およ ぴ
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；である。
さらなる実施態様では、 上記式 （I) で表される化合物の R4および R4' はともにァリール基であって、 ここで、 該ァリール基が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci CaT ノレキノレ基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci CsT ルコキシ基、
ハ口ゲン原子、 または分岐していてもよくかつハ口ゲン原子で置換されて いてもよい Ci C アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 およ ぴ
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 了 リール基；である。
1つの実施態様では、 上記無機塩基は無機塩基水溶液の形態で用いられる。 さらなる実施態様では、 上記式 （I V) で表される化合物 1当量に対し、 上記無機塩基水溶液中の上記無機塩基は 0 · 5当量以上かつ 280当量以下 の割合で使用される。
またさらなる実施態様では、 上記無機塩基水溶液の濃度は 10wZw%か ら 70 w/w%である。
またさらなる実施態様では、 上記式 （ I V) で表される化合物 1モルに対 し、 上記式 （I) で表される化合物は、 ◦. 00◦ 1モル0 /0から 5モル％の 割合で使用される。
またさらなる実施態様では、 上記媒体と上記無機塩基水溶液との容積比は、 7 ： 1カ ら 1 ： 5である。
本発明はまた、 光学活性な α—アミノ酸を製造するための方法を提供し、 該方法は、 上記いずれかの方法により得られた式 （V I ) で表される化合
Figure imgf000028_0001
(ここで、 R14、 R15、 R16、 R17および R18は上記に定義した基と同様 である） のィミノ基 （R14R15C=N—） を酸性条件下で加水分解するェ 程；およぴ該酸性加水分解産物のエステル基 （一 C02R17) を酸性もしく は塩基性条件下で加水分解する工程；を包含する。
本発明はまた、 光学活性な α—アミノ酸を製造するための方法を提供し、 該方法は、 上記いずれかの方法により得られた式 （V I) で表される化合 物：
Figure imgf000028_0002
(ここで、 R14、 R15、 R16、 R17および R18は上記に定義した基と同様 である） のエステル基 （一 C02R17) を塩基性条件下で加水分解するェ 程；および該塩基性加水分解産物のイミノ基 （R14R15C = N—） を酸性 条件下で加水分解する工程；を包含する。
本発明によれば、 より単純化された構造のキラル相間移動触媒が提供され る。 この相間移動触媒は、 従来の化合物よりもより少ない工程により製造す ることができる。 このように、 より容易に提供され得る本発明の相間移動触 媒は、 例えば、 α—アルキル一 α—アミノ酸誘導体および α, α—ジアルキ ルー α—ァミノ酸の合成に利用され得る。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本明細書中で用いられる用語を定義する。 JP2007/068332
用語 「分岐または環を形成していてもよい、 。 〜〇。のアルキル基」 （こ こで nは整数） は、 炭素数 l〜nの任意の直鎖アルキル基、 炭素数 3〜！！の 任意の分岐鎖アルキル基、 および炭素数 3〜 nの任意の環状アルキル基を包 含する。 例えば、 炭素数 1〜 6の任意の直鎖アルキル基としては、 メチル、 ェチノレ、 n—プロピル、 n一ブチル、 n—ペンチル、 ぉょぴ n—へキシノレが 挙げられ、 炭素数 3 ~ 6の任意の分岐鎖アルキル基としては、 イソプロピル、 イソブチル、 t e r t一プチル、 イソペンチルなどが挙げられ、 そして炭素 数 3〜 6の任意の環状アルキル基としては、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシルなどが挙げられる。 さらに、 例えば、 用語 「分岐または環を 形成していてもよく、 および Zまたはハロゲン原子で置換されていてもよい、
C i〜C 1 2のアルキル基」 という場合は、 炭素数 1 〜 1 2の直鎖アルキル基、 炭素数 3 ~ 1 2の任意の分岐鎖アルキル基、 およぴ炭素数 3〜 1 2の任意の 環状アルキル基を包含し、 これらの任意の位置の水素原子がハロゲン原子で 置換されていてもよい。 このようなアルキル基としては、 n—へプチル、 ィ ソへプチノレ、 n—ォクチノレ、 イソォクチノレ、 n—デシノレ、 n—ドデシノレなど が挙げられる。
用語 「分岐または環を形成していてもよい、 C 2〜'C nのアルケニル基 J (ここで nは整数） は、 炭素数 2〜 nの任意の直鎖ァルケ-ル基、 炭素数 3 〜 nの任意の分岐鎖アルケニル基、 および炭素数 3〜 nの任意の環状アルケ 二ル基を包含する。 例えば、 炭素数 2〜 6の任意の直鎖ァルケ-ル基として は、 ェテニル、 1—プロべ-ル、 2—プロぺニル、 1ーブテニル、 2—ブテ 二ノレ、 1一ペンテ二ノレ、 2—ペンテ二ノレ、 3—ペンテ二ノレ、 4一ペンテ二ノレ、 1 一へキセニルなどが挙げられ、 炭素数 3〜 6の任意の分岐鎖アルケニル基 としては、 イソプロぺニル、 1—メチルー 1 一プロぺニル、 1ーメチルー 2 一プロぺニル、 2—メチルー 1 _プロぺニル、 2—メチルー 2—プロぺニノレ、
1一メチル一 2—ブテニル、 などが挙げられ、 そして炭素数 3〜 6の任意の 環状アルケニル基としては、 シクロブテュル、 シクロペンテ-ル、 シクロへ キセニルなどが挙げられる。 さらに、 例えば、 用語 「分岐または環を形成し ていてもよく、 および Zまたはハロゲン原子で置換されていてもよい、 c 2 〜C 1 2のアルケニル基」 という場合は、 炭素数 2〜 1 2の直鎖アルケニル基、 炭素数 3〜 1 2の任意の分岐鎖アルケニル基、 およ.ぴ炭素数 3〜 1 2の任意 の環状アルケニル基を包含し、 これらの任意の位置の水素原子がハロゲン原 子で置換されていてもよい。 このようなアルケニル基としては、 1—ヘプテ ニル、 2 —へプテニル、 1一ォクテニル、 1—デセニル、 1 -ドデセニルな どが挙げられる。
用語 「分岐または環を形成していてもよい、 c 2〜 c nのアルキニル基」
(ここで nは整数） は、 炭素数 2〜 nの任意の直鎖アルキニル基、 炭素数 3 〜 ηの任意の分岐鎖アルキニル基、 および炭素数 3〜 ηの任意の環状アルキ 二ル基を包含する。 例えば、 炭素数 2〜 6の任意の直鎖アルキニル基として は、 ェチニノレ、 1一プロピニノレ、 1一ブチニノレ、 2—ブチニル、 1一ペンチ ニル、 1 一へキシニルなどが挙げられ、 炭素数 3〜 6の任意の分岐鎖アルキ -ル基としては、 1ーメチルー 2—プロピニルなどが挙げられ、 そして炭素 数 3〜 6の任意の環状アルキニル基としては、 シクロプロピルェチュル、 シ クロプチルェチュルなどが挙げられる。 さらに、 例えば、 用語 「分岐または 環を形成していてもよく、 ぉょぴ Ζまたはハロゲン原子で置換されていても よい、 C 2~ C 1 2のアルキニル基」 という場合は、 炭素数 1〜 1 2の直鎖ァ ルキニル基、 炭素数 3〜 1 2の任意の分岐鎖アルキニル基、 および炭素数 3 〜 1 2の任意の環状アルキニル基を包含し、 これらの任意の位置の水素原子 がハロゲン原子で置換されていてもよい。 このようなアルキニル基としては、
1 一へプチニル、 1ーォクチ-ル、 1—デシニル、 1ードデシニルなどが挙 げられる。
用語 「分岐していてもよい のアルコキシ基」 （ここで!！は整数） は、 炭素数 1〜！ 1の任意の直鎖アルキル基を有するアルコキシ基および炭素 数 3〜nの任意の分岐鎖アルキル基を有するアルコキシ基を包含する。 例え ば、 メチルォキシ、 ェチルォキシ、 n—プロピルォキシ、 イソプロピルォキ シ、 t e r t—ブチルォキシなどが挙げられる。
本発明において、 用語 「ァラルキル基」 の例としては、 ベンジル、 フエネ チル、 ナフチルメチル、 3—フエ二ノレプロピノレ、 2—フエ二ノレプロピノレ、 4 一フエニルブチルぉょぴ 2—フエニルブチルなどが挙げられる。
本発明において、 用語 「ァリール基」 の例としては、 フエ-ル、 ナフチル、 アントリル、 フエナントリルなどが挙げられる。
本発明において、 用語 「ハロゲン原子」 の例としては、 塩素原子、 臭素原 子、 ヨウ素原子おょぴフッ素原子が挙げられる。 なお、 本発明において、 用 語 「ハロゲン化物ァニオン」 とは、 ハロゲンイオンのことを意味し、 例とし ては、 塩化物イオン、 臭化物イオン、 ヨウ化物イオン、 およびフッ化物ィォ ンが挙げられる。
本発明において、 用語 「分岐していてもよい、 C 3〜C nのプロパルギル基 または置換プロパルギル基」 （ここで nは整数） は、 プロパルギル基、 ある いは 1および/または 3位に置換基を有する任意の合計炭素数 4〜 nの置換 プロパルギル基を意味する。 例えば、 2—プロピニル、 3—トリメチルシリ ルー 2—プロピ-ルなどが挙げられる。
以下、 本発明について詳述する。
< 4級アンモニゥム塩〉
本発明の化合物は新規な 4級アンモ -ゥム塩であり、 後述する光学活性な α—アミノ酸誘導体等の製造において、 好ましくは軸不斉に関して純粋であ る。 本発明の化合物は、 以下の式 （I ) ：
Figure imgf000032_0001
(ここで、
R2および R2'は、 それぞれ独立して、
水素原子；あるいは
ァリール基であって、 ここで、 該ァリール基が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci〜C4 アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C Cs アルコキシ基、
ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよい Ci C アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 お よび
ノヽロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；であり、
R3および R3'は、 それぞれ独立して、
ハ口ゲン原子およぴ//またはァリール基で置換されていてもよく、 および ノまたは分岐または環を形成していてもよい、 Ci Csアルコキシ基であり、 R4および R4'は、 それぞれ独立して、
(i)水素原子；
(ii)ハロゲン原子；
(i i i)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されて 07068332
いてもよい、 C Ceのァノレキル基；
(iv)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい、 C2〜C6のアルケニル基；
(V)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい、 C2〜C6のアルキニル基；
(vi)ァラルキル基であって、 ここで、 該ァラルキル基を構成するァリール 部分が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci C アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C Cs アルコキシ基、
ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよい Ci C アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 お ょぴ
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ ラルキノレ基；
(vii)ァリール基であって、 ここで、 該ァリール基が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci〜C4 アルキノレ基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci Cs アルコキシ基、
ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよいじ丄〜じ アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 お ょぴ
ノヽロゲン原子 からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；
からなる群より選択される基であり、
R 7および R8はそれぞれ独立して、 一価の有機基であるか、 あるいは一緒に なって二価の有機基を表し、 そして
X一は、 ハロゲン化物ァ-オン、 SCN―、 HS04_、 HF2—、 CF3S03一、 CH3— C6H4—S03一、 および CH3 S O 3一からなる群より選択されるァ ユオンである） で表すことができる。
上記式 （I) で表される化合物は、 例えば、 後述する光学活性な α—アミ ノ酸またはその誘導体、 特に、 a, a—ジアルキル一 一アミノ酸またはそ の誘導体を製造するための相間移動触媒として有用に機能する。 より具体的 には、 式 （I V) で表される化合物を式 （V) で表される化合物でアルキル 化して式 （V I) で表される光学活性な α—アミノ酸またはその誘導体を製 造するために、 上記式 （I) で表される化合物を相間移動触媒として用いる 場合、 当該ィ匕合物のカチオンを構成するアンモ-ゥム部分：
Figure imgf000034_0001
が、 該アルキル化における反応性に寄与し、 かつ軸不斉に関して純粋なビフ ヱニル部分：
Figure imgf000034_0002
が、 該アルキル化反応の立体選択性に寄与する。 したがって、 式 （I ) で表 される化合物における R 7および R 8は、 1つの実施態様においては、 上記力 チオンのアンモ-ゥム部分とビフエニル部分とに由来する触媒活性おょぴ立 体選択性を保持し得る （あるいは、 これら触媒活性および選択性をともに阻 害しない） 基である。 例えば、 上記アンモ-ゥム部分おょぴビフエ-ル部分 と比較して不活性な一価の有機基または二価の有機基であり得る。 言い換え れば、 R7および R8は、 それら自体 （またはそれ自体） が反応性に富む基で ある必要はなく、 後述するアミノ酸またはその誘導体の製造における反応に 悪影響を及ぼさない基であれば任意の置換基であり得る。 あるいは、 上記式
(I) で表される化合物を、 後述する光学活性なひ一アミノ酸またはその誘 導体の誘導体を製造するための相間移動触媒として使用する場合、 上記式
(I) において、 R7および R8は、 それぞれ独立して
(i)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい、 じ 〜。^のアルキル基；
(ii)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい、 C2〜C12のアルケニル基；
(iii)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい、 c2〜c12のアルキ-ル基；
(iv)ァリール基であって、 該ァリール基が
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci C アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci〜C 5 ァノレコキシ基、
ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよい Ci〜C4アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 お ょぴ
ノヽロゲン原子 07068332
35 からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；
からなる群より選択される基であるカ あるいは、
R7および R8が一緒になつて、 一 (CH2) m— （ここで、 mは 2から 8の 整数である） ；
Figure imgf000036_0001
(ここで、 R27、 R28、 R29、 R32、 R33および R34はそれぞれ独立して、 水素原子；
分岐または環を形成していてもよく、 および Zまたはハロゲン原子で置換 されていてもよい、 Ci Csアルキル基；
分岐または環を形成していてもよく、 および/またはハ口ゲン原子で置換 されていてもよい、 c2〜c8ァルケ-ル基；
分岐または環を形成していてもよく、 および Zまたはハロゲン原子で置換 されていてもよい、 c2~c8アルキ-ル基；
ハロゲン原子で置換されていてもよい Ci C アルキル基力 ハロゲン原 子で置換されていてもよい Ci〜C 3アルコキシ基力、 ハロゲン原子で置換さ れていてもよい Ci C のアルキル基で置換されていてもよいァリール基力、 シァノ基か、 ハロゲン原子か、 ニトロ基か、 一 NR30R31 (ここで、 R3° および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよく かつハ口ゲン原子で置換されていてもよい C 〜 C 4アルキル基かである） 力、 あるいは C2〜C8アルキレン基で環を構成してなる環状アミノ基カ \ で置換 されていてもよい、 ァリール基；
ハ口ゲン原子で置換されていてもよい C 〜 C 4アルキル基か、 ハ口ゲン原 子で置換されていてもよい C1〜C3アルコキシ基力、 シァノ基力、 ハロゲン 原子か、 ニトロ基か、.一 NR3。R31 (ここで、 R3°および R31は、 それぞ れ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置 換されていてもよい C1〜C4アルキル基かである） 、 あるいは C2〜C8 アルキレン基で環を構成してなる環状アミノ基か、 で置換されていてもよい、 ァリール部分を有する、 ァラルキル基；
からなる群より選択される （二価の有機） 基である。
本発明においては、 上記式 （I) で表される化合物の R2および R2'がと もに水素原子であることが好ましい。
あるいは、 本発明においては、 上記式 （I) で表される化合物の R2およ ぴ R 2'がともにァリール基であって、 ここで、 該ァリール基が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C CAT ノレキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci〜C 5ァ ルコキシ基、
ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい Ci C アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 およ び
ハロゲン原子 TJP2007/068332
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；であることが好ましい。
あるいは、 本発明においては、 上記式 （I) で表される化合物の； R4およ び R4'がともにァリール基であって、 ここ.で、 該ァリール基が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよいじ 〜じ ァ ルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C 〜 C 5ァ ノレコキシ基、
ハ口ゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい c1〜c4アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 およ び
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；であることが好ましい。
あるいは、 本発明においては、 上記式 （I) で表される化合物の R 7およ び R8が、 好ましくは、 それぞれ独立して、 分岐または環を形成していても よくかつハロゲン原子で置換されていてもよい、
Figure imgf000038_0001
のアルキル基で ある。 あるいは、 本明細書中において、 R7および R8はそれぞれ独立して、 好ましくは分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよい Ci C のアルキル基である力、、 あるいは分岐または環を形 成していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C 13〜c3。の アルキル基 （より好ましくは分岐または環を形成していてもよくかつハロゲ ン原子で置換されていてもよい c13〜c22のアルキル基） である。 あるい は、 本明細書中において、 R7および R8はそれぞれ独立して、 好ましくは分 岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基であり、 そしてより好ましくは、 当該アルキル基を構成する炭素 原子数は、 1以上、 3以上、 1 3以上、 1 5以上、 1 7以上、 または 1 8以 上の下限と、 3 0以下、 2 2以下、 2 1以下、 2 0以下、 1 2以下、 8以下、 または 4以下の上限とから構成される範囲から選択され得る。 特に、 上記式 ( I ) では、 当該化合物の R7および R8がともに n—ブチル基であることが 好ましい。 このような置換基を有する式 （I ) で表される化合物を、 光学活 性な α—ァミノ酸およぴその誘導体、 好ましくは α , -ジアルキル一 a - アミノ酸またはその誘導体を製造するための触媒 （例えば、 相間移動触媒） として使用する場合、 当該ァミノ酸またはその誘導体をより優れた収率.かつ 光学純度で製造することができるからである。
あるいは、 本発明においては、 上記式 （I ) で表される化合物の R2と R 2' とが同一であることが好ましい。
あるいは、 本発明においては、 上記式 （I ) で表される化合物の R3と R 3' とが同一であることが好ましい。
あるいは、 本発明においては、 上記式 （I ) で表される化合物の R4と R 4'とが同一であることが好ましい。
あるいは、 本発明においては、 上記式 （I ) で表される化合物の R7と R8 とが同一であることが好ましい。
< 4級アンモニゥム塩の製造方法 >
上記式 （I ) で表される 4級アンモニゥム塩は、 以下の式 （I I )
Figure imgf000039_0001
で表される化合物を、 有機溶媒中、 酸捕捉剤の存在下にて、 以下の式 （I I I) ：
Figure imgf000040_0001
で表される 2級ァミンと反応させることにより製造することができる。
ここで、 式 （I I ) において、
R2および R2'は、 それぞれ独立して、
水素原子；あるいは
ァリール基であって、 ここで、 該ァリール基が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい
アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci~C 5 ァノレコキシ基、
ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよい Ci〜C4アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 お ょぴ
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；であり、
R3および R3'は、 それぞれ独立して、
ハ口ゲン原子およぴ Zまたはァリール基で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環を形成していてもよい、 Ci Csアルコキシ基であり、
R4および R4'は、 それぞれ独立して、
(i)水素原子；
(ii)ハロゲン原子；
(iii)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい、 Ci〜C6のァノレキノレ基；
(iv)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい、 C2〜C6のアルケニル基；
(V)分岐または環を形成していてもよくかつハ口ゲン原子で置換されてい てもよい、 C2〜C6のアルキニル基；
(vi)ァラルキル基であって、 ここで、 該ァラルキル基を構成するァリール 部分が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい
Figure imgf000041_0001
アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci Cs アルコキシ基、
ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよい C CAアルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 お よび
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ ラルキル基；
(vii)ァリール基であって、 ここで、 該ァリール基が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C i C アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 5 アルコキシ基、
ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよい Ci C アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 お ょぴ
ノヽロゲン原子 からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ y ル基；
からなる群より選択される基であり、 そして
zはハロゲン原子であり、
そして式 （I I I) において、
R 7および R 8はそれぞれ独立して、
(i)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよレ、、 Ci Csoのアルキル基；
(ii)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい、 C2〜C12のアルケニル基；
(iii)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい、 C2〜C12のアルキニル基；
(iv)ァリール基であって、 該ァリール基が
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci C アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C 〜C 5 アルコキシ基、
ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハ口ゲン原子で置換され ていてもよい アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 お ょぴ
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ y一ノレ ；
からなる群より選択される基である力 あるいは、
R7および R8は一緒になつて、 一 （CH2) m— (ここで、 mは 2から 8の 整数である） ； 2007/068332
Figure imgf000043_0001
(ここで、 R27、 R28、 R29、 R32、 R33および R34はそれぞれ独立して、 水素原子；
分岐または環を形成していてもよく、 および Zまたはハロゲン原子で置換 されていてもよい、 Ci Csアルキル基；
分岐または環を形成していてもよく、 および またはハロゲン原子で置換 されていてもよい、 C2〜C8アルケニル基；
分岐または環を形成していてもよく、 および/またはハロゲン原子で置換 されていてもよい、 C2〜C8アルキニル基；
ハロゲン原子で置換されていてもよい Ci〜C4アルキル基力、 ハロゲン原 子で置換されていてもよい C Cgアルコキシ基か、 ハ口ゲン原子で置換さ れていてもよい C i〜 C 4のアルキル基で置換されていてもよいァリール基力、 シァノ基か、 ハロゲン原子か、 ニトロ基か、 一 NR30R31 (ここで、 R30 および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよく かつハ口ゲン原子で置換されていてもよい C 〜 C 4アルキル基かである） カ あるいは C2〜CSアルキレン基で環を構成してなる環状アミノ基力、 で置換 されていてもよい、 ァリール基；
ハ口ゲン原子で置換されていてもよい C 〜 C 4アルキル基か、 ハ口ゲン原 子で置換されていてもよい Ci Cgアルコキシ基か、 シァノ基力、 ハロゲン 原子か、 ニトロ基か、 一 NR3。R31 (ここで、 R3Qおよび R31は、 それぞ れ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置 換されていてもよい Ci C アルキル基かである） カ あるいは C2〜C8 アルキレン基で環を構成してなる環状アミノ基か、 で置換されていてもよい、 ァリール部分を有する、 ァラルキル基；
からなる群より選択される基である）
からなる群より選択される （二価の基） 基である。
本発明においては、 上記式 （I I) で表される化合物の R2および R2'が ともに水素原子であることが好ましい。
あるいは、 本発明においては、 上記式 （I I) で表される化合物の R2お よび R2'がともにァリール基であって、 ここで、 該ァリール基が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci C T ルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Cj CsT ルコキシ基、
ハ口ゲン原子、 または分岐していてもよくかつハ口ゲン原子で置換されて いてもよいじ 〜じ アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 およ ぴ
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；であることが好ましい。
あるいは、 本発明においては、 上記式 （I I) で表される化合物の R4お ょぴ R4'がともにァリール基であって、 ここで、 該ァリール基が、 2007/068332
44 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C 〜〇4ァ ルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよいじ 〜じ 5ァ ノレコキシ基、
ハ口ゲン原子、 または分岐していてもよくかつハ口ゲン原子で置換されて いてもよい CJ CAアルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 およ び
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよいい、 ァリール基；であることが好ましい。
あるいは、 本発明においては、 上記式 （I) で表される化合物の R2と R 2' とが同一であることが好ましい。
あるいは、 本発明においては、 上記式 （I ) で表される化合物の R3と R 3' とが同一であることが好ましい。
あるいは、 本発明においては、 上記式 （I) で表される化合物の R4と R 4' とが同一であることが好ましい。
あるいは、 本発明においては、 上記式 （I) で表される化合物の R7と R8 とが同一であることが好ましい。
本発明に用いられる式 （I I) の化合物は、 例えば、 以下のような方法を 用いて合成することができる。
まず、 出発物質として以下で表される化合物：
Figure imgf000045_0001
(6， 6， 一ジメチルビフエ二ルー 2， 2， ージオール） が用意される。 当 68332
45 該 6, 6， 一ジメチルビフエエル _ 2, 2， ージオールは、 最終的に製造し ようとする本発明の化合物 （ I ) の絶対配置に対応して S体または R体のい ずれかを使用することができる。 当該 6， 6 ' 一ジメチルビフエ二ルー 2, 2' ージオールはそれ自体公知の構造である。 例えば、 以下のような反応ス キームを通じて合成することもできる。 このような反応スキームを通じて合 成する方法は、 例えば、 特開 2004— 189696号公報により公知であ る。
Figure imgf000046_0001
この 6 6， ージメチノレビフエ-ノレ一 2, 2， 一ジォ ノレを、 アセトンな どの有機溶媒中、 酸捕捉剤 （例えば、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸 水素力リゥム、 炭酸水素ナトリゥムなどの無機塩基が挙げられる） の存在下 にて、 アルキル化剤と反応させる。
当該アルキル化剤の例としては、 R4°Y (ここで、 R4°は、 ハロゲン原 子および またはァリール基で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐 または環を形成していてもよい、 C Csアルキル基であり、 そして Yは、 ハロゲン原子または以下の式で表される基：
Figure imgf000047_0001
(ここで、 R42は、 ハロゲン原子か、 アルキル基か、 またはエトロ基かで置 換されていてもよい C1〜C5アルキル基である力、 あるいはハロゲン原子力 \ アルキル基か、 または二トロ基かで置換されていてもよいァリール基であ る） である） で表される化合物が挙げられる。 好ましいアルキルィヒ剤の例と して,は、 ヨウ化メチルおよびヨウ化イソプロピルが挙げられる。 このように して得た 6, 6 ' —ジメチルー 2, 2 ' ージアルコキシビフエニルを、 ジク ロロメタンなどの有機溶媒中、 臭素 （B r 2) などのハロゲン化剤と反応さ せる。
なお、 ここで得られる化合物は、 上記アルキル化剤との反応に先立ち、 当 該 6， 6 ' ージメチルビフエ二ルー 2, 2 ' 一ジオールは臭素 (B r 2) な どを用いて 3位、 3' 位、 5位および 5， 位をそれぞれハロゲン化したのち、 アセトンなどの有機溶媒中、 酸捕捉剤 （例えば、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリ ゥム、 炭酸水素カリウム、 炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基が挙げられ る） の存在下にて、 アルキル化剤と反応させることによつても得ることがで きる。
このようにして、 以下の式 （V I I ) ：
Figure imgf000047_0002
R3および R3'は、 それぞれ独立して、
ハロゲン原子おょぴ Zまたはァリール基で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環を形成していてもよい、 Ci Csアルコキシ基であり、 Z1はハロゲン原子であり、 そして
Z 2は水素原子またはハロゲン原子である） で表される化合物を得ることが できる。
次いで、 上記式 （V I I) の化合物は、 N， N—ジメチルホルムアミ ド (DMF) などの有機溶媒中、 パラジウム触媒の存在下にて、 R4— B (O H) 2または R4'— B (OH) 2で表される少なくとも 1種のボロン酸誘導 体 （ここで、 R4および R4'はそれぞれ独立して、 上記に定義した基と同様 である） との S u z u k i— M i y a u r a力ップリング反応に供される。 当該ボロン酸誘導体のより具体的な例としては、 3， 4， 5—トリフルォロ フエ-ルポロン酸が挙げられる。 その後、 当該化合物のメチル基を、 当該分 野で通常用いられる手段によってハロゲン化することにより、 上記式 （I I) で表される化合物を得ることができる。
一方、 本発明の式 （I) で表される化合物の製造方法において、 上記式 (I I I) の 2級ァミンは、 市販されているものが多く入手が容易である力、 あるいは、 周知の方法により容易に製造することができる。
本発明の上記式 (I) の化合物の製造のための反応工程に用いられる有機 溶媒としては、 二トリル系溶媒 （例えば、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリ ルなど） 、 エーテル系溶媒 （例えば、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ィ ソプロピルェ一テル、 ジェチルエーテル、 ジメ トキシェタン、 2—メ トキシ ェチルエーテルなど） 、 アルコール系溶媒 （例えば、 メタノール、 エタノー ル、 n—プロパノール、 イソプロパノール、 n—ブタノール、 t e r t—ブ タノールなど） 、 エステル系溶媒 （例えば、 酢酸ェチル、 酢酸イソプロピル など） 、 アミド系溶媒 （例えば、 DMF、 N, N—ジメチルァセトアミドな ど） などが挙げられる。 本発明においては、 特に、 ァセトニトリルが好まし い。 酸捕捉剤としては、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸水素ナトリゥムなどの無機塩基が挙げられる。
上記反応において、 式 （I I I) の 2級ァミンは、 式 （I I) の化合物に 対して好ましくは 0. 5当量〜 10当量、 より好ましくは 0. 8当量〜 3当 量で用いられる。 酸捕捉剤は、 式 （I I) の化合物に対して好ましくは 0. 5当量〜 1 0当量、 より好ましくは 0. 8当量〜 5当量で用いられる。 式 (I I) の化合物と式 （I I I) の 2級ァミンとの反応は、 酸捕捉剤の存在 下、 適切な有機溶媒中、 好ましくは攪拌しながら行われる。 反応温度は、 好 ましくは、 室温から使用する有機溶媒の沸点までであり、 より好ましくは加 熱還流下で反応が行われる。 反応時間は、 好ましくは 1 5分間〜 24時間、 より好ましくは 30分間〜 1 2時間である。 このとき、 有機溶媒は、 式 （I I) の化合物に対して容積 (mL) /重量 （g) 比で、 例えば 5倍〜 50倍、 あるいは 6倍〜 30倍の量を用いる。 反応終了後、 反応混合物を、 ジクロロ メタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 酢酸ェチルなどによる抽出、 シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーなどによって単離 ·精製することにより、 式 （I) の化合物を得ることができる。 あるいは、 反応混合物を、 そのまま 以下に詳述する α—ァミノ酸誘導体の製造方法に相間移動触媒として使用し てもよい。
このようにして得られた X がハロゲン化物ァユオンである式 （I) の化 合物は、 軸不斉に関して純粋な形態であり、 相間移動触媒として使用され得 る。 ここで、 「軸不斉に関して純粋」 とは、 軸不斉によって生み出される各 種立体異性体のうち、 1つの特定の異性体の存在率が、 他の異性体より多い ことをいう。 当該異性体の特定な一つの存在率は、 好ましくは 90%以上、 より好ましくは 95%以上、 さらにより好ましくは 98%以上である。
さらに、 上記 Χ_がハロゲン化物ァニオンである式 （I) の化合物は、 例 えば、 以下の工程を経て、 ハロゲン化物ァニオンが S CN―、 HS04—、 H F2一、 CF3S03_、 CH3_C6H4— S〇3ー （CH3— P h— S〇 3—と表 記する場合がある） 、 または CH3S03一に変換された化合物とすることが できる。
まず、 X—が S CN—または HS〇4—である式 （I) の化合物の製造方法 について説明する。
上記のようにして得られた X—がハロゲン化物ァニオンである式 （I) の 化合物は、 特開 2ひ 02— 1 73492号公報に記載の方法に準じて、 例え ば、 適切な第二の有機溶媒中に溶解し、 チォシアン酸アルカリ金属塩の飽和 水溶液と混合することにより、 X一であるハロゲン化物ァ-オンが、 SCN— に変換される。
この交換において使用可能な第二の有機溶媒の例としては、 ジクロロメタ ン、 クロロホノレム、 ジクロロェタン、 テトラヒ ドロフラン、 メチノレ t一プチ ルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 および酢酸ェチルが挙げられる。 チ オシアン酸アルカリ金属塩の例としては、 チォシアン酸カリウムおよびチォ シアン酸ナトリゥムが挙げられる。
X -がハロゲン化物ァニオンである式 (I) の化合物と、 チォシアン酸ァ ルカリ金属塩との反応は、 例えば、 室温のような比較的温和な条件下の溶液 中で混合接触することにより、 容易に進行し、 反応生成物 （すなわち、 X一 が SCN—である式 （I) の化合物を定量的収率で得ることができる。
また、 上記 X—が SCN-である式 （I) の化合物は、 濃硫酸と反応させる ことにより、 X—が SCN—から、 さらに HS〇4一へと容易に変換される。 このようにして得られた X—が HS〇4一である式 （I) の化合物は、 さら にフッ化アルカリ金属塩 （例えば、 フッ化カリウム、 フッ化ナトリウム、 ま たはフッ化リチウム） と反応させることによって、 例えば、 シリルエノール エーテルと力ルポ二ルイヒ合物との反応 （アルドール反応） における触媒とし 2007/068332
て利用可能な式 （l a )
Figure imgf000051_0001
(ここで、 R 2、 R 2 '、 R 3、 R 3 '、 R 4、 R 4 '、 R 7および R 8は、 それぞ れ独立して、 上記式 （I ) において定義されたものと同様である） で表され る化合物を得ることもできる。
上記アルドール反応において使用されるシリルエノールエーテルは、 例え ば、 トリアルキルシリルェノールエーテルである。 トリアルキルシリルエノ ールエーテルは、 トリメチルシリルク口リ ド、 トリェチルシリルクロリ ドな どのクロロシランを、 塩基の存在下にてカルボニル化合物 （例えば、 2—ブ タノン、 4 _ペンテン一 2—オン、 ジェチノレケトン、 ァセトフエノン、 プロ ピオフエノン、 ブチロナフトン、 シクロへキサノン ォキソィンダン、
1ーテトラロン、 または 2—テトラロンのようなケトン誘導体） と反応させ ることにより予め調製され得る。
上記アルドール反応において使用されるシリルエノールエーテルと反応す るカルボニル化合物としては、 シリルェノールエーテルの前駆体であるカル ポ-ル化合物 （上記ケトン誘導体） に加えて、 ァセチルアルデヒ ド、 プロピ オンアルデヒド、 ブチルアルデヒド、 イソブチルアルデヒド、 イソバレルァ ルデヒ ド、 カプロンアルデヒ ド、 ドテシルアルデヒ ド、 パルミチンアルデヒ ド、 ステアリンアルデヒ ド、 ァクロレイン、 クロ トンアルデヒ ド、 シクロへ キサンカルプアノレデヒ ド、 ベンズアルデヒ ド、 ァニスアルデヒド、 ニコチン アルデヒ ド、 シンナムアルデヒ ド、 a—ナフトアルデヒ ド、 —ナフトアル デヒドなどのアルデヒド化合物が挙げられる。 このようなシリルエノールエーテルおよびカルボニル化合物に対し、 式
(I a) で表される化合物は、 上記アルドール反応の触媒として使用され、 当該反応の立体選択性を制御することができる。
次に、 X が HF2—、 CF3S03—、 CH3— Ph— S〇3 、 または CH3 S〇3一である式 （I) の化合物の製造方法について説明する。
上記のようにして得られた X がハロゲン化物ァニオンである式 （I) の 化合物を、 まず、 イオン交換樹脂と接触させ、 第一の中間体を生成する。 上記イオン交換樹脂は、 当業者によって任意に選択可能である。 使用可能 なイオン交換樹脂の具体的な例としては、 アンバーリスト A26 (OH) (オルガノネ土製） が挙げられる。
X -がハロゲン化物ァニオンである式 （I) の化合物とイオン交換樹脂と の接触は、 例えば、 上記 X がハロゲン化物ァニオンである式 （I) の化合 物を適切な第三の溶媒に溶解し、 この溶液を、 当該イオン交換樹脂を充填し たカラムに通すことにより行われる。 このような接触を行う際に使用され得 る第三の溶媒はアルコール溶媒が好ましい。 アルコール溶媒の具体的な例と しては、 メチルアルコール、 エチルアルコール、 イソプロピルアルコール、
Figure imgf000052_0001
コールが挙げられるが、 特にこれらに限定され ない。
この接触において使用される上記 X がハロゲン化物ァニオンである式 (I) の化合物および第三の溶媒の量は、 特に限定されず、 当業者によって 適切に設定され得る。
このようにして、 第一の中間体が生成される。
次いで、 得られた第一の中間体は、 好ましくは上記溶媒を除去することな く、 酸の溶液 （例えば、 フッ化水素水溶液、 メタンスルホン酸溶液、 トルェ ンスルホン酸溶液、 トリフルォロメタンスルホン酸溶液） で処理される。 本発明に用いられるフッ化水素水溶液またはスルホン酸溶液の使用量は、 2007/068332
52 特に限定されないが、 生産性を高める点から、 好ましくは、 上記で使用した χ-がハロゲン化物ァ-オンである式 （I) の化合物に対して等量以上のフ ッ化水素またはスルホン酸が反応するように選択される。 これにより、 第一 の中間体から 4級アンモニゥム部分が遊離し、 溶液中に、 X がハロゲン化 物ァニオンから、 さらに HF2—、 CF3S03一、 CH3— Ph— S03一、 ま たは CH3S03一へと変換された式 （I b) 〜式 （I e) ：
Figure imgf000053_0001
のいずれかで表される化合物を沈殿させることができる。
その後、 この式 （I b) 〜式 （I e) の化合物は、 当業者が通常用いる手 段を用いて溶媒を除去することにより、 容易に単離され得る。
このようにして得られた、 式 （l b) 〜式 （I e) の化合物のうち、 特に 式 （l b) の化合物は、 例えば、 ジァステレオ選択的かつェナンチォ選択的 に制御されたニトロアルコールを生成するための触媒としても利用され得る。
< α—ァミノ酸誘導体の製造方法 >
次に、 式 （I) で表される本発明の 4級アンモニゥム化合物を相間移動蝕 媒として用いて、 α—ァミノ酸誘導体を製造する方法について説明する。 式 （V I) で表される α—アミノ酸誘導体：
Figure imgf000054_0001
(ここで、
R 14および R 15は、 それぞれ独立して、
(i)水素原子；あるいは
(ii)ァリール基であって、 該ァリール基が
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci C 4 アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci C 5 アルコキシ基、
ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよい Ci C アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 お ょぴ
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；であり、 ただし R14および R15がともに水素原子である場合を 除き、
R16は、
(i)水素原子；
(ii)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい Ci Ci。のアルキル基であって、 該アルキル基が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 5 アルコキシ基、
で置換されていてもよい、 アルキル基—； (ii i)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい、 C 2〜C 6のァノレケ-ル基；
(iv)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい、 C 2〜C 6のアルキエル基；
(V)ァラルキル基であって、 該ァラルキル基を構成するァリール部分が 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C i〜C 5 アルコキシ基、
ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよい c 1〜c 4アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 お ょぴ
ノヽロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ ラルキル基；
(vi)ァリール基であって、 該ァリール基が
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C i C アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C 〜 C 5 アルコキシ基、
ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよいじェ〜じ アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 お ょぴ
ノヽロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ y一ノレ基； カ らなる群より選択される基であり、
R17は、 分岐または環を形成していてもよい Ci〜C 8アルキル基であり、 R18は、
(i)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい C1〜C1。のアルキル基であって、 該アルキル基が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C1〜C5 ァノレコキシ基、
で置換されていてもよい、 アルキル基；
(i ii)分岐または環を形成していてもよくかつハ口ゲン原子で置換されて いてもよレヽ、 c2〜c6のアルケニル基；
(iv)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい、 C2〜C6のアルキニル基；
(V)ァラルキル基であって、 該ァラルキル基を構成するァリール部分が 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci C アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci Cs アルコキシ基、
ハ口ゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよい アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ ラルキル基；ならびに
(vi)分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい、 C3 〜C9のプロパルギル基または置換プロパルギル基；
からなる群より選択される基であり、 そして *は、 新たに生成する不斉中心を示す） は、
式 （I V) で表される化合物：
Figure imgf000057_0001
(ここで、 R14、 R15、 R16、 および R17、 上記式 （V I) において定義 されたものと同様である）
を、 媒体中、 無機塩基の存在下、 上記式 (I) で表される化合物を相間移動 触媒として用いて、 式 （V) の化合物：
R18— W (V)
(ここで、 R18は、 上記式 （V I) において定義されたものと同様であり、 そして Wは、 脱離能を有する官能基である） でアルキル化する工程によって、 立体選択的に製造することができる。
上記アルキル化工程で用いられる媒体としては、 ベンゼン、 トルエン、 キ シレン、 ェチノレエーテノレ、 イソプロピノレエーテノレ、 テトラヒ ドロフラン、 ジ ォキサン、 酢酸ェチル、 酢酸イソプロピル、 シクロペンチルメチルエーテル、 メチル t一ブチルエーテルなどが挙げられる。 あるいは、 媒体は、 これらの うちの水と混ざらない媒体と水との二相系媒体であってもよい。 媒体は、 式 (I V) の化合物に対して容積 （mL) /重量 （g) 比で好ましくは 0. 5 倍〜 30倍、 より好ましくは 1倍〜 25倍を使用し得る。
上記アルキルィヒ工程で用いられる無機塩基としては、 水酸化リチウム、 水 酸ィ匕ナトリゥム、 水酸化力リゥム、 水酸化カルシウム、 水酸化ルビジウム、 水酸化セシウムなどが挙げられる。 無機塩基は、 式 （I V) の化合物に対し て好ましくは◦. 5当量〜 100当量、 より好ましくは 0. 8当量〜 40当 量を使用し得る。
なお、 上記アルキル化工程において、 無機塩基は無機塩基水溶液の形態で P T/JP2007/068332
用いられてもよい。 無機塩基水溶液の形態で用いられる場合、 無機塩基水溶 液中に含有されていてもよい無機塩基の上限は、 式 （I V) の化合物に対し て、 好ましくは 280当量以下、 より好ましくは 1 50当量以下、 さらによ り好ましくは 56当量以下である。 また、 無機塩基水溶液中に含有されてい てもよい無機塩基の下限は、 式 （I V) の化合物に対して、 好ましくは 0.
5当量以上、 より好ましくは 0. 8当量以上、 さらにより好ましくは 0. 9 当量以上である。 無機塩基水溶液としては、 好ましくは 5 ノ 〜ァ Ow Zw%、 より好ましくは 10 wZw%〜60 wZw%を使用し得る。
媒体と無機塩基水溶液との容積比は、 媒体容積 （mL) Z無機塩基水溶液 容積 （mL) 比で、 好ましくは 7/1〜： L,5、 より好ましくは 5Zl〜 l 3、 さらにより好ましくは 4/1〜1Z1である。
上記アルキルィヒ工程において、 式 （V) の化合物は、 式 （ I V) の化合物 に対して、 好ましくは 0. 5当量〜 10当量、 より好ましくは 0. 7当量〜 6当量、 さらにより好ましくは 0. 9当量〜 5当量で用いられる。 式 （I) の化合物は、 式 （I V) の化合物 1モルに対して、 好ましくは 0. 0001 モル％以上、 より好ましくは 0. 0005モル0 /0以上の下限で、 かつ好まし くは 10モル％以下、 より好ましくは 2モル％以下、 さらにより好ましくは 1モル％以下、 またさらにより好ましくは 0. 5モル％以下の上限で相間移 動触媒として用いる。 このように本発明に用いられる相間移動触媒は、 その 活性自体が非常に高いため、 式 （I V) の化合物 1モルに対して極めて少量 を使用することのみで、 所望の光学活性な 一ァミノ酸およびその誘導体を 得ることができる。
また、 本発明においては、 式 （I) で表される不斉相間移動触媒とテトラ プチルアンモニゥムブロミド （TBAB) のようなアキラルな 4級アンモニ ゥム塩を併用してもよい。 例えば、 TBABは本発明における反応系におい て助触媒として機能し、 得られる α—アミノ酸およぴその誘導体の収率を向 上させるとともに、 本発明に用いられる式 （I) で表される不斉相間移動触 媒の使用量をさらに低減させることができる。 本発明において使用され得る
TBABの量は、 上記式 (I V) の化合物 1モルに対し、 好ましくは 0. 0 05モル％〜1モル0 /0であり、 より好ましくは◦. 01%〜0. 8モル0 /0で ある。
上記アルキル化工程はまた、 例えば、 一 70°Cから室温までの間の適切な 温度、 好ましくは一 20°C〜20°Cで、 空気中、 窒素雰囲気下、 アルゴン雰 囲気下などにて行われる。 この工程は、 アルキルィヒ反応が十分に進行するま で適切な時間にわたって、 攪拌しながら行われ得る。 反応時間は、 好ましく は 30分間〜 48時間、 より好ましくは 1時間〜 24時間である。
なお、 上記アルキルィヒ工程を行うにあたり、 上記無機塩基水溶液を用いる 場合、 以下のように当該工程を複数に分けて行うことが好ましい。
すなわち、 まず、 上記媒体に、 式 （I V) の化合物、 式 （I) の相間移動 触媒、 および式 （V) の化合物をそれぞれ添加して混合物が調製される。 こ の際、 氷 ·塩などの冷却下にて充分な攪拌を行うことが好ましい。 その後、 この混合物を冷却し、 かつ上記無機塩基水溶液を添加することにより、 該式 (I V) の化合物がアルキル化される。 この混合物の冷却に際して設定され る温度は、 好ましくは一 20 °C〜 20 °Cであり、 より好ましくは一 15 °C〜 15°Cであり、 さらにより好ましくは一 10° (〜 10°Cである。
上記のように式 （I) の化合物を用いる本発明の方法によれば、 光学活性 な式 （V I) の化合物を、 高収率かつ高光学純度で得ることができる。 ここ で、 高光学純度とは、 好ましくは 80 % e e以上、 より好ましくは 85 % e e以上、 さらより好ましくは 90°/oe e以上、 またさらにより好ましくは 9 5%e e以上の光学純度であることをいう。
<α—アミノ酸の製造方法 > 2
本発明の別の局面では、 本発明は、 光学活性な α—アミノ酸の製造方法を 提供する。
すなわち、 本発明においては、 上記の方法により得られた光学活性な式 (I V) の化合物 （光学活性な α—アミノ酸誘導体） を用いて、 例えば、 以 下のいずれかの手順を行うことにより、 光学活性な α—アミノ酸を製造する ことができる。
第一の方法では、 まず、 上記の方法により得られた光学活性な式 （I V) の化合物 （光学活性な 一アミノ酸誘導体） を構成するィミノ基 （R R1 5C = N—） 部分が酸性条件下で加水分解される （ィミンの酸性加水分解ェ 程） 。 このィミンの酸性加水分解工程に用いられる酸の例としては、 無機酸 (例えば、 塩酸またはリン酸） あるいは 3塩基酸を含む有機酸 （例えば、 酢 酸、 クェン酸、 トシル酸） が挙げられる。 このィミンの酸性加水分解工程は また、 具体的には、 適切な媒体 （例えば、 テトラヒドロフランまたはトルェ ン） 中、 式 （V I) の化合物を、 上記酸の水溶液を用いて適切な温度 （例え ば、 室温） にて処理することによって進行する。 その結果、 酸性加水分解産 物として、 末端ァミノ基が遊離したァミノ酸のエステル誘導体を得ることが できる。
次いで、 上記で得られたアミノ酸のエステル誘導体 （酸性加水分解産物） は、 必要に応じて、 ィミンの加水分解よりも強い酸性条件もしくは塩基性条 件下、 加水分解反応に供せられる。 これにより、 当該酸性加水分解物の末端 (すなわち、 当該酸性加水分解産物を構成するエステル基 （一 COzR1
7) ) がカルボン酸となった目的のアミノ酸を得ることができる。
あるいは、 第二の方法では、 上記と反対の工程が採用される。 すなわち、 上記のアルキル化反応によって得られた光学活性な式 （V I) の化合物 （光 学活性な 一アミノ酸誘導体） を構成するエステル基 （一 C02R17) を、 最初に塩基性条件下で加水分解する （エステルの塩基性加水分解工程） 。 こ のエステルの塩基性加水分解工程には、 水酸化ナトリゥム水溶液などのアル カリ水溶液が用いられ得る。 このような加水分解を行うことにより、 式 （V I ) の化合物の末端 （すなわち、 当該式 （V I ) の化合物を構成するエステ ル基 （一 C〇2 R 1 7) ) がカルボン酸となった塩基性加水分解産物を得るこ とができる。
次いで、 上記で得られた塩基性加水分解産物のイミノ基 （R 1 4 R 1 5 C = N—） 部分を酸性条件下に加水分解する （ィミンの酸性加水分解工程） 。 こ のィミンの酸性加水分解工程に用いられる酸の例としては、 無機酸 （例えば、 塩酸、 リン酸、 硫酸） あるいは 3塩基酸を含む有機酸 （例えば、 酢酸、 タエ ン酸） が挙げられる。 このィミンの酸性加水分解工程は、 具体的には、 適切 な媒体 （例えば、 テトラヒドロフランまたはトルエン） 中、 上記塩基性加水 分解産物を、 上記酸の水溶液を用いて適切な温度 （例えば、 室温） で処理す ることによって進行する。 その結果、 末端アミノ基が遊離した目的のァミノ 酸を得ることができる。
本発明においては、 式 （V I ) の化合物からアミノ酸を製造する場合、 上 記第一の方法または第二の方法のいずれが用いられてもよく、 実際に製造す るアミノ酸の具体的な構造その他製造条件によって当業者が任意に選択する ことができる。
このようにして、 所望の光学活性な α—アミノ酸を、 その構造上の制約を 受けることなく、 効率的かつ任意に製造することができる。 実施例
以下、 本発明を実施例によって具体的に記述するが、 これらによって本発 明は制限されるものではない。 .
なお、 以下の実施例においては、 特に記載のない限り、 以下の条件にて測 定した。 赤外 （ I R) スぺクトルを、 （株） 島津製作所製 I RP r e s t a g e— 21スぺク トロメータで記録した。
ェ11および13 C NMRスぺク トルを、 日本電子 （株） 製 J EOL JU M-FX400 NMR装置 11 NMRについては 400 MH zであり、 13C NMRについては 10 OMH zであった） で室温にて測定し、 他に示 さない限りは、 内部標準として S i (CH3) 4 ( δ = 0 p p m) および CD C I 3トリプレット （δ = 77 ρ ρπι) の中心線を用いて校正した。 以下の 略号を用いて多重度を表現した： s =シングレツト ； d=ダブレツト ； t = トリプレツト ； q =力ノレテツト ； m =マルチプレツト ； b r =ブロード。 高速液体クロマトグラフィー （HPLC) を、 ダイセル化学工業 （株） 製
D a i s e 1 CHI RALPAK ODまたは OD— H4. 6mmX 25 mmカラムを用いて （株） 島津製作所製 S h i ma d z u 10 A装置で行 つた。
高分解能質量分析 （HRMS) を、 ブルーカー社製 BRUKER m i c rOTOF f o c u s _KRで行った。
旋光性を、 日本分光 （株） 製 JASCO D I P— 1000デジタル旋光 計で測定した。
全ての反応を、 薄層クロマトグラフィー （TLC) によりモニターした。 TLCには、 メルク社製シリカゲルプレート （厚み 0. 25 mm, 6 OF— 254) を用い、 254 nmの UV光または KMn04、 リンモリブデン酸
(PMA) および C e S〇4のような染料で可視化した。 生成物を、 シリカ ゲル 60 (メルク社製 1.09386.9025， 230メッシュ〜 400メッシュ） を 用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。 く実施例 1 ： (S) — 2， 2' —ジメ トキシー 6， 6 ' —ジメチルブチルフ ヱニル （6) の合成〉
Figure imgf000063_0001
(S) 一 6， 6， 一ジメチルビフエ二ノレ一 2， 2 ' ージォ一ノレ (5) (8 9mg, 0. 42 mm o 1 ) のァセトン （ 5. Om l ) 溶液に、 ョゥ化メチ ル （0. 52mL， 8. 3 mm o 1 ) および K2C03 (0. 57 m g , 4. 2mmo 1) を添加した。 室温で 5時間攪拌した後、 得られた混合物を、 酢 酸ェチルとともにセライトパッドで濾過した。 濾液を濃縮して残渣を得、 シ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/齚酸ェチル） で精製するこ とにより、 標題化合物 (6) (105mg, 定量的） を得た。
得られた化合物 (6) の物性データを表 1に示す。
化合物 （6) の物性データ
[ ]32 D -38 (c 0.60, CHCI3); ^ NMR δΊ.2 (t, J= 8 Hz, 2 H), 6.89 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.79 (d, J = 8 Hz, 2 H), 3.65 (s, 6 H), 1.93 (s, 6 H)； 13C NMR δ 156.9, 138.1, 127.8, 126.1, 122.1, 108.2, 55.6, 19.5 ； IR (ニート） 2941， 1579, 1466, 1252, 1080, 777, 743 cm"1; HRMS (ESI) G16H1902としての計算値： 243.1380 ([ +H+]), 実 測値: 243.1383 ([M+HD.
く実施例 2 ： (S) 一 3, 3， 一ジブ口モー 6， 6 ' ージメ トキシー 2， 2， ージメチノレビフエニル (7) の合成 >
Figure imgf000064_0001
実施例 1で得られた （S) — 2， 2， ージメトキシ一 6， 6， ージメチル ビフエ-ル （6) (105mg, 0. 415 mm o 1) の CH2C 12 (4. OmL) 溶液に、 酢酸 （◦. 005mL, 0. ◦ 83 mm o 1 ) および B r 2 (0. 45mL, 0. 87mmo 1 ) を連続的に添加した。 得られた溶液 を室温で 1時間攪拌し、 そして氷冷した飽和 N a H C O 3に注いだ。 有機相 を分離し、 そして水相を酢酸ェチルで 2回抽出した。 合わせた抽出液を N a 2S04で乾燥しそして濃縮して残渣のオイルを得、 これをシリカゲル力ラム クロマトグラフィー （へキサン /酢酸ェチル） で精製することにより、 標題 化合物 （7) ( 161 m g , 97%) を得た。
得られた化合物 (7) の物性データを表 2に示す。 表 2
Figure imgf000064_0002
く実施例 3 ： (S) 一 3, 3， ージ （3, 4， 5—トリフルオロフェニル) 一 6， 6， ージメ トキシ一 2, 2， 一ジメチルビフエニル （8) の合成 > P T/JP2007/068332
Figure imgf000065_0001
実施例 2で得られた （S) —3, 3， 一ジブ口モー 6, 6 ' ージメトキシ 一 2， 2， 一ジメチルビフエ二ノレ （7) (55 Omg, 1. 37 mm 0 1 ) の乾燥 DMF (15mL) 溶液に、 3， 4, 5—トリフルオロフ -ルポ口 ン酸 （868mg， 5. 5 Omm o 1 ) 、 P d (OA c) 2 ( 62 m g , 0. 28mmo 1) 、 P (o—トリル） 3 (P (o -T o 1 ) 3 : 335 m g , 1. l Ommo l ) および K 3 P O 4— n H 2 O (3. 93 g , 1 3. 8 mm o 1 ) を続けて添カ卩した。 アルゴン雰囲気下にて一晩還流した後、 得られた混 合物を、 ジェチルエーテルとともにセライトパッドで濾過した。 濾液を H2 Oとジェチルエーテルとの混合物に激しく攪拌しながら注いだ。 有機相を分 離し、 水相をジェチルエーテルで 2回抽出した。 合わせた抽出物を N a 2S 04で乾燥しそして濃縮して、 残渣を得、 シリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン/酢酸ェチル） で精製することにより、 標題化合物 （8) を 定量的収率で得た。
得られた化合物 （8) の物性データを表 3に示す。 表 3
Figure imgf000066_0001
く実施例 4 ： (S) -2, 2' —ビス (プロモメチル） _6， 6 一ジメ ト キシ一 3， 3， ージ （3， 4， 5— トリフノレオロフェニノレ） ビフエ-ノレ (9) の合成 >
Figure imgf000066_0002
実施例 3で得られた （S) — 3， 3' —ジ （3， 4, 5—トリフルオロフ ェニノレ） - 6 , 6， 一ジメ トキシー 2， 2， 一ジメチノレビフエ二ノレ （8)
(69 Omg, 1. 37mmo 1 ) のベンゼン （ 1 OmL) 溶液に、 N—ブ 口モスクシンィミ ド （61 1mg, 3. 43mmo 1 ) および 2, 2， ーァ ゾビスイソブチ口-トリル （A I BN) (23mg, 0. 14mmo l) を 連続して添カ卩した。 1. 5時間還流した後、 この混合物を室温まで冷却し、 T/JP2007/068332
66 そしてジェチルエーテルを用いるセライトパッドを用いて濾過した。 濾液を 濃縮して残渣を得、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィー （へキザン /ジェ チルエーテル） により精製して、 標題化合物 （ 9 ) (82 Omg, 91%) を得た。
得られた化合物 ( 9 ) の物性データを表 4に示す。 表 4
_ 化合物 （9) の物性データ
[ +51 (c 0.40， CHCI3) ; 'H隱 (57.26 (d, J= 9 Hz,
2 H), 7.16 (d, J = 8 Hz, 4 H), 7.04 (d, J = 8 Hz, 2
H), 4.08 (s, 4 H), 3.77 (s, 6 H)； 13C 剛 R δ 157.0,
150.7 (ddd, Jc一 F = 251, 10， 5 Hz), 139.1 (dt, JC-F =
253, 15 Hz), 136.4 (dt, Jc一 F : 8, 5 Hz), 132.8, 131.3,
125.5, 113.8 (dd, Jc-F = 16, 6 Hz), 111.2, 55.7， 30.1；
IR (ニート） 2940， 1614, 1526, 1477, 1435, 1271, 1043,
816, 758 cm"1; HRMS (ESI) G28H18Br2F602としての計算値：
657.9572 ([M+]), 実測値： 657.9571 ([M+]).
く実施例 5 ：キラノレアンモ-ゥム塩 ( (S) -4 a) の合成 >
Figure imgf000067_0001
実施例 4で得られた （S) — 2, 2， 一ビス （プロモメチル） 一 6，
—ジメ トキシ一 3, 3' —ジ （3, 4， 5—トリフノレオロフェニル） 1 ニル （9) (316mg, 0. 48 mm o 1 ) のァセトニトリノレ （5mL) 溶液に、 B u2NH (0. 74mL, 0. 43 mm o 1 ) およぴ 2 C O 3
(0. 6 Omg, 4. 4mmo 1 ) を添カ卩した。 85 °Cで一晚攪拌した後、 得られた混合物を室温まで冷却し、 そして CH2C 12を用いるセライトパッ ドで濾過した。 濾液を濃縮して残渣を得、 シリカゲル力ラムクロマトグラフ ィー （CH2C 12ZCH3OH) により精製して、 標題化合物である、 白色 固体のキラルアンモニゥム塩 ( (S) -4 a) (29 Omg, 94%) を得 た。
得られたキラルアンモェゥム塩 （ （S) -4 a) の物性データを表 5に示 す。
表 5
―キラルアンモニゥム塩 （ （S) -4 a) の物性データ
[ -63 (c 0.37, CHCI3)； Ή NMR 61.41 (d， J= 9 Hz, 2 H), 7.23 (d, = 9 Hz, 2 H), 7.14 (br s, 4 H), 4.74 (d, J= 14 Hz, 2 H), 3.90 (s, 6 H)， 3.66 (d, J = 14 Hz, 2 H), 3.18 (t, J= 13 Hz, 2 H), 2.65-2.80 (m, 2 H), 0.90-1.18 (m, 6 H), 0.73 (t, J= 7 Hz, 6 H), 0.20- -0.38 (m, 2 H)； 13C NMR 5156.9, 151.6-152.4 (m), 149.2 -149.8(m), 139.3 (dt, JC.F = 255， 16 Hz), 134.8 (dt, Jc = 16, 4 Hz), 132.5, 131.9, 126.3, 125.0, 113.5- 115.5 (m), 113.3, 57.1, 56.9, 55.8， 24.2, 19.0, 12.9； IR (ニート） 3400, 2965, 1614, 1528， 1489, 1287, 1045, 733 cm"1; HRMS (ESI) C36H36F6N02としての計算値： 628.2645 k[M+]), 実測値： 628.2642 ([If]).—
く実施例 6 ：キラルアンモニゥム塩 （ （S) — 4 b) の合成 >
実施例 1で用いたヨウ化メチルの代わりに、 ヨウ化イソプロピル （0. 8 1 mL, 8. 3mmo 1 ) を用いたこと以外は、 実施例 1と同様にして、
(S) 一 2， 2 ' ージイソプロポキシ一 6， 6 ' —ジメチルブチルフエニル を合成した。 次いで、 実施例 1で得られた化合物 （6) の代わりに、 当該
(S) 一 2, 2， ージイソプロポキシ _ 6， 6， 一ジメチ^/プチルフエ二ノレ を用い、 上記実施例 2から実施例 5までの同様の処理をして、 以下のキラル アンモニゥム塩 ( (S) -4 b) (25 Omg, 78%) を得た。
Figure imgf000069_0001
得られたキラルアンモニゥム塩 （ （S) -4 b) の物性データを表 6に示 す。
表 6
Figure imgf000069_0002
く実施例 7 ： (S) 一 3, 3， ， 5， 5， ーテトラブロモー 6 6 ' —ジメ チルビフエ二ルー 2， 2， 一ジォーノレ ( 10) の合成〉
Figure imgf000069_0003
(5) (10)
(S) -6, 6， 一ジメチルビフエ二ルー 2， 2 ' —ジオール （5) (1
51 mm o 1 ) の CH2C 12 (5. OmL) 溶液に、 酢酸 7068332
69
(0. 006mL, 0. l Ommo l ) および B r 2 (0. l lmL, 2. 1 Ommo 1) を連続して添加した。 室温で 40分間攪拌した後、 得られた 溶液を、 激しく攪拌しながら H20と CH2C 12との混合物に注いだ。 有機 層を分離し、 そして水層を CH2C 12で 2回抽出した。 合わせた抽出物を、 N a 2S04で乾燥しそして濃縮して、 残渣の固体を得、 シリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル） により精製して、 標題化合物 (10) (236mg, 87%) を得た。
得られた化合物 （10) の物性データを表 7に示す。 表 7
Figure imgf000070_0001
-3, 3， ， 5, 5， 一テトラブロモ一 2
ジメチルビフエ二ノレ (1 1) の合成 >
Figure imgf000070_0002
実施例 7で得られた （S) — 3， 3， ， 5, 5， ーテトラブロモー 6，
6 ' ージメチノレビフエ二ルー 2， 2， 一ジォ一ノレ （10) (236mg, 0. 45mmo 1 ) のァセトン （1 OmL) 溶液に、 ョゥ化メチル （0. 56m L， 8. 9mmo 1 ) および K2C〇3 (0. 62mg, 4. 45mm o 1 ) を添加した。 室温で 2時間攪拌した後、 得られた混合物を、 酢酸ェチルを用 いたセライトパッドを通じて濾過した。 濾液を濃縮して残渣を得、 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル） により精製して、 標 題化合物 （1 1) ( 246 m g， 98%) を得た。
得られた化合物 （1 1) の物性データを表 8に示す。 表 8
Figure imgf000071_0001
く実施例 9 ： (S) -3, 3， ， 5, 5， ーテトラ （3， 4， 5—トリフノレ オロフェ -ル） 一 2, 2， ージメ トキシー 6， 6 ' 一ジメチルビフエニル (12) の合成 >
Figure imgf000071_0002
(12)
Figure imgf000071_0003
JP2007/068332
71 実施例 8で得られた （S) — 3, 3， ， 5, 5 ' ーテトラブロモー 2, 2， 一ジメ トキシ一 6, 6， 一ジメチルビフエニル （1 1) (423mg， 0. 76mmo 1 ) の乾燥 DMF (10mL) 溶液に、 3， 4, 5—トリフ ノレオロフェニルポ口ン酸 (7 1 8 m g , 4. 5 5 mm o 1 ) 、 P d (OA c) 2 (34mg, 0. 1 5mmo 1 ) 、 P (o— To l) 3 ( 185mg, 0. 6 1 mmo 1 ) および K3 P 04— n H20 (2. 1 7 g, 7. 58 mm o 1) を続けて添加した。 アルゴン雰囲気下で 20時間還流した後、 得られ た混合物を、 ジェチルエーテルを用いるセライトパッドを通じて濾過した。 濾液を、 H 2 Oとジェチルエーテルとの混合物に激しく攪拌しながら注いだ。 合わせた抽出物を Na 2S04で乾燥し、 そして濃縮して残渣を絵、 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン Zジェチルエーテル） で精製するこ とにより、 標題ィ匕合物 （12) (377mg, 65%) を得た。
得られた化合物 （12) の物性データを表 9に示す。 表 9
Figure imgf000072_0001
く実施例 10 ：キラルアンモニゥム塩 （ （S) -5) の合成〉
Figure imgf000073_0001
実施例 9で得られた （S) — 3， 3， ージ （3， 4， 5—トリフルオロフ ェニル) 一 6 , 6 ' ージメ トキシ 2， 2， 一ジメチルビフエニル (1 2) (377mg, 0. 49 mm o 1 ) のベンゼン （ 5. OmL) 溶液に、 N— プロモスクシンイミ ド （203 m g， 1. 14mmo l) および 2， 2' _ ァゾビスイソブチロニトリル （A I BN) (8mg, 0. 049 mm o 1 ) を連続して添加した。 30分間還流した後、 混合物を室温まで冷却し、 そし てジェチルエーテルを用いるセライトパッドを通じて濾過した。 濾液を濃縮 して残渣の固体でなる化合物 （1 3) を得、 これをさらに精製することなく 次の反応に使用した。
上記で得られた粗生成物 (化合物 (13) ) のァセトニトリル (5mL) 溶液に、 Bu2NH (0. 05 lmL, 0. 30 mm o 1 ) および K 2 C〇 3 (41 Omg, 2. 96mmo 1 ) を添カ卩した。 95 °Cで 10時間攪拌した 後、 得られた混合物を室温まで冷却し、 そして CH2C 12を用いるセライト パッドを通じて濾過した。 濾液を濃縮して残渣を残し、 シリカゲルクロマト グラフィー (CH2C 12ノメタノール) で精製することにより、 白色固体の キラルアンモニゥム塩 （ （S) — 5) (254mg, 二工程により 53%) を得た。
得られたキラルアンモ-ゥム塩 （ （S) — 5) の物性データを表 10に示 す。 表 10
Figure imgf000074_0001
<実施例 1 1 ：グリシンの a—ベンジル化の確認 (A1) >
Figure imgf000074_0002
50%KOH水溶液 (ImL) と N— (ビフエニルメチレン） グリシン e r t—ブチノレエステノレ （20) (88. 6mg, 0. 3mmo l) のトノレ ェン溶液 (1. 5mL) との混合物に、 実施例 5で得られたキラルアンモニ ゥム塩 （ （S) -4 a) (1モル0 /o；相間移動触媒） と上記式 R18— Wで表 される化合物としてベンジルブロミド （3当量） との混合物を加え、 ァルゴ ン雰囲気下、 0°Cにて 5時間激しく攪拌した。 反応の終了を TLCで確認し た後、 混合物を水中に注ぎ、 エーテルで抽出した。 有機抽出物を食塩水で洗 浄し、 Na 2S〇4で乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣のオイルをシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液として、 エーテル Zへキサン = 1 /10) で精製して、 対応する化合物 （21) ( (R) - t e r t一ブチル N— (ジフエニルメチレン) フエ二ルァラニン) を得た (収率 96%) 。 本 実施例で得られた化合物 （21) の光学純度を、 HPLCにて分析した [D a i c e l Ch i r a l c e l 〇D；溶離液：へキサン / 2—プロパノ ール = 100/1、 流速 0. 5 mL/分；保持時間： （R) 体 = 14. 8分、 (S) 体 =28. 2分] 。 本実施例で得られた化合物 （21) の光学純度を 表 11に示す。 く実施例 12 ： グリシンの α—べンジル化の確認 （Α2) >
反応温度を 0 °Cの代わりに室温とし、 かつ反応時間を 5時間の代わりに 3 時間としたこと以外は、 実施例 1 1と同様にして、 化合物 （21) を定量的 収率で得た。 本実施例で得られた化合物 （21) の光学純度を表 11に示す。 く実施例 13 ： グリシンの α—ベンジル化の確認 (A3) >
相間移動触媒として、 実施例 5で得られたキラルアンモニゥム塩 （ （S) -4 a) の代わりに、 実施例 6で得られたキラルアンモ-ゥム塩 （ （S) — 4 b) (1モル％) を用い、 かつ反応時間を 5時間の代わりに 4時間とした こと以外は、 実施例 1 1と同様にして、 化合物 （2 1) を得た （収率 9 5%) 。 本実施例で得られた化合物 （21) の光学純度を表 1 1に示す。 く実施例 14 ： グリシンの α—べンジル化の確認 (Α4) >
相間移動触媒として、 実施例 5で得られたキラルアンモニゥム塩 （ （S)
-4 a) の代わりに、 実施例 6で得られたキラルアンモ-ゥム塩 （ （S) - 4 b) (1モル％) を用い、 反応温度を 0°Cの代わりに室温とし、 かつ反応 時間を 5時間の代わりに 2. 5時間としたこと以外は、 実施例 1 1と同様に して、 化合物 （2 1) を得た （収率 92%) 。 本実施例で得られた化合物 (21) の光学純度を表 1 1に示す。 く実施例 1 5 ： グリシンの 一ベンジル化の確認 (A5) > 相間移動触媒として、 実施例 5で得られたキラルアンモニゥム塩 （ （S) -4 a) の代わりに、 実施例 1 0で得られたキラルアンモニゥム塩 （ （S) - 5) (1モル0 /0) を用い、 かつ反応時間を 5時間の代わりに 1 0時間とし たこと以外は、 実施例 1 1と同様にして、 化合物 （2 1) を得た （収率 8 2%) 。 TLCにより、 出発物質の一部が残留していることを確認した。 本 実施例で得られた化合物 （2 1) の光学純度を表 1 1に示す。
<実施例 1 6 ： グリシンの a一べンジル化の確認 (A6) >
相間移動触媒として、 実施例 5で得られたキラルアンモ-ゥム塩 （ （S) -4 a) の代わりに、 実施例 1 0で得られたキラルアンモニゥム塩 （ （S) 一 5) (1モル0 /0) を用い、 反応温度を 0°Cの代わりに室温とし、 かつ反応 時間を 5時間の代わりに 2. 5時間としたこと以外は、 実施例 1 1と同様に して、 化合物 （2 1) を得た （収率 9 6%) 。 本実施例で得られた化合物 (21) の光学純度を表 1 1に示す。 表 1 1
Figure imgf000076_0001
表 1 1に示されるように、 本発明の式 （I ) に包含される化合物 （キラル アンモニゥム塩） は、 いずれも相間移動触媒としてグリシンの α—^ ^ンジル 化に寄与することがわかる。 特に、 反応条件を調節することにより、 生成物 の収率および光学純度は著しく向上し、 光学活性な 一アミノ酸誘導体およ びこれを用いた光学活性なひ一アミノ酸の製造に有用であることがわかる。 く実施例 1 7 ：グリシンの a一べンジル化の確認 （B 1 ) >
Figure imgf000077_0001
5 0%KOH水溶液 (lmL) と N— （ビフエ-ルメチレン） グリシン t e r t—ブチノレエステノレ （20) (8 8. 6mg, 0. 3mmo l ) のトノレ ェン溶液 (1. 5mL) との混合物に、 実施例 5で得られたキラルアンモ- ゥム塩 （ （S) —4 a) (1モル0 /0；相間移動触媒） と上記式 R 18— Wで表 される化合物としてヨウ化工チル （8当量） との混合物を加え、 アルゴン雰 囲気下、 0°Cにて 8時間激しく攪拌した。 反応の終了を TLCで確認した後、 混合物を水中に注ぎ、 エーテルで抽出した。 有機抽出物を食塩水で洗浄し、 Na 2S〇4で乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣のオイルをシリカゲル カラムクロマトグラフィー (溶出液として、 エーテル/へキサン二 1/1 0) で精製して、 対応する化合物 （2 1) ( (R) - t e r t一プチル N— (ジフエニルメチレン） フエ二ルァラニン） を得た （収率 9 2%) 。 本実施 例で得られた化合物 （2 1) の光学純度を、 HPLCにて分析した [D a i e e l Ch i r a l c e l OD；溶離液：へキサン/ 2—プロパノール = 1 00/1] 。 本実施例で得られた化合物 （2 1) の光学純度を表 1 2に 示す。 く実施例 1 8 ： グリシンの CK一べンジル化の確認 (B 2) > T/JP2007/068332
上記式 R18— Wで表される化合物としてヨウ化工チルの代わりに、 ァリル プロミド （3当量） を用い、 かつ反応時間を 8時間の代わりに 2. 5時間と したこと以外は、 実施例 1 7と同様にして、 化合物 （21) を得た （収率 9 0%) 。 本実施例で得られた化合物 （21) の光学純度を表 12に示す。 く実施例 19 ： グリシンの ct一べンジル化の確認 (B 3) >
上記式 R18—Wで表される化合物としてヨウ化工チルの代わりに、 プロパ ルギルプロミド （ 3当量） を用い、 かつ反応時間を 8時間の代わりに 10時 間としたこと以外は、 実施例 1 7と同様にして、 化合物 （21) を得た （収 率 82%) 。 本実施例で得られた化合物 （21) の光学純度を表 12に示す。 く実施例 20 ：グリシンの α—べンジル化の確認 (Β4) >
相間移動触媒として、 実施例 5で得られたキラルアンモニゥム塩 （ （S) -4 a) の代わりに、 実施例 10で得られたキラルアンモニゥム塩 （ （S) 一 5) (1モル0 /0) を用い、 上記式 R 18—Wで表される化合物としてヨウ化 ェチルの代わりに、 ベンジルブ口ミド （1. 5当量） を用い、 かつ反応時間 を 8時間の代わりに 4時間としたこと以外は、 実施例 1 7と同様にして、 ィ匕 合物 （21) を得た （収率 94°/。） 。 本実施例で得られた化合物 （21) の 光学純度を表 12に示す。 く実施例 21 ： グリシンのひ一ベンジル化の確認 （B 5) >
相間移動触媒として、 実施例 5で得られたキラルアンモニゥム塩 （ （S) -4 a) の代わりに、 実施例 10で得られたキラルアンモニゥム塩 （ （S) -5) (1モル0 /0) を用い、 上記式 R18— Wで表される化合物としてヨウ化 ェチルの代わりに、 プロパルギルブロミド （1. 5当量） を用い、 かつ反応 時間を 8時間の代わりに 3時間としたこと以外は、 実施例 1 7と同様にして、 化合物 （2 1) を得た （収率 94%) 。 本実施例で得られた化合物 （2 1) の光学純度を表 1 2に示す。
<実施例 22 ： グリシンの a—ベンジル化の確認 (B 6) >
相間移動触媒として、 実施例 5で得られたキラルアンモニゥム塩 （ （S)
— 4 a) の代わりに、 実施例 1 0で得られたキラルアンモニゥム塩 （ （S) 一 5) (1モル0 /0) を用い、 上記式 R 18— Wで表される化合物としてヨウ化 ェチルの代わりに、 ァリルブロミド （1. 5当量） を用い、 かつ反応時間を 8時間の代わりに 3. 5時間としたこと以外は、 実施例 1 7と同様にして、 化合物 （2 1) を得た （収率 9 2%) 。 本実施例で得られた化合物 （2 1) の光学純度を表 1 2に示す。
<実施例 23 ： グリシンの α—べンジル化の確認 （Β 7) >
相間移動触媒として、 実施例 5で得られたキラルアンモニゥム塩 （ （S)
— 4 a) の代わりに、 実施例 1 0で得られたキラルアンモニゥム塩 （ （S) - 5) (1モル％) を用い、 かつ反応時間を 8時間の代わりに 1 0時間とし たこと以外は、 実施例 1 7と同様にして、 化合物 （2 1) を得た （収率 8 6%) 。 本実施例で得られた化合物 （2 1) の光学純度を表 1 2に示す。 く実施例 24 ： グリシンの α—ベンジル化の確認 (B 8) >
相間移動触媒として、 実施例 5で得られたキラルアンモニゥム塩 （ （S) -4 a) の代わりに、 実施例 1 0で得られたキラルアンモユウム塩 （ （S) 一 5) (0. 2モル °/0) を用い、 上記式 R 18— Wで表される化合物としてョ ゥ化工チルの代わりに、 プロパルギルブロミド （2当量） を用い、 反応温度 を 0 °Cの代わりに 20 °Cとし、 かつ反応時間を 8時間の代わりに 6時間とし たこと以外は、 実施例 1 7と同様にして、 化合物 （2 1) を得た （収率 9 2%) 。 本実施例で得られた化合物 （21) の光学純度を表 12に示す。 く実施例 25 ： グリシンの α—ベンジルイヒの確認 （Β 9) >
相間移動触媒として、 実施例 5で得られたキラルアンモニゥム塩 （ （S) -4 a) の代わりに、 実施例 10で得られたキラルアンモニゥム塩 （ （S) 一 5) (0. 5モル％) を用い、 上記式 R 18—Wで表される化合物としてョ ゥ化工チルの代わりに、 ァリルプロミド （1. 5当量） を用い、 反応温度を 0 °Cの代わりに 20 °C' し、 かつ反応時間を 8時間の代わりに 5時間とした こと以外は、 実施例 1 7と同様にして、 化合物 （2 1) を得た （収率 9 5%) 。 本実施例で得られた化合物 （21) の光学純度を表 12に示す。
<実施例 26 ： グリシンの ct—ベンジル化の確認 (B 10) >
相間移動触媒として、 実施例 5で得られたキラルアンモニゥム塩 （ （S) -4 a) の代わりに、 実施例 10で得られたキラルアンモニゥム塩 （ （S) 一 5) (1モル0 /0) を用い、 反応温度を 0°Cの代わりに 20°Cとし、 かつ反 応時間を 8時間の代わりに 10時間としたこと以外は、 実施例 1 7と同様に して、 化合物 （21) を得た （収率 8 1%) 。 本実施例で得られた化合物 (21) の光学純度を表 1 2に示す。 く実施例 27 ： グリシンの a—べンジル化の確認 （B 11 ) >
相間移動触媒として、 実施例 5で得られたキラルアンモユウム塩 （ （S) — 4 a) の代わりに、 実施例 10で得られたキラルアンモニゥム塩 （ （S) 一 5) (0. 5モル％) を用い、 上記式 R 18— Wで表される化合物としてョ ゥ化工チルの代わりに、 ベンジルブロミド （1. 2当量） を用い、 反応温度 を 0 °Cの代わりに 20 °Cとし、 かつ反応時間を 8時間の代わりに 5時間とし たこと以外は、 実施例 1 7と同様にして、 化合物 （21) を得た （収率 9 3%) 。 本実施例で得られた化合物 （21) の光学純度を表 12に示す。 く実施例 28 ： グリシンの α—べンジル化の確認 (Β 12) >
相間移動触媒として、 実施例 5で得られたキラルアンモニゥム塩 （ （S) -4 a) の代わりに、 実施例 10で得られたキラルアンモニゥム塩 （ （S) -5) (0. 1モル0 /0) を用い、 上記式 R 18— Wで表される化合物としてョ ゥ化工チルの代わりに、 ベンジルブロミド （1. 5当量） を用い、 反応温度 を 0 °Cの代わりに 20 °Cとし、 かつ反応時間を 8時間の代わりに 12時間と したこと以外は、 実施例 1 7と同様にして、 化合物 （21) を得た （収率 9 4%) 。 本実施例で得られた化合物 （21) の光学純度を表 12に示す。 表 12
Figure imgf000081_0001
表 1 2に示されるように、 本発明の式 （I) に包含される化合物 （キラル アンモ-ゥム塩） は、 いずれも相間移動触媒としてグリシンの 一べンジル 化に寄与することがわかる。 特に、 上記式 R 18— Wで表される化合物の種類、 反応条件等を調節することにより、 生成物の収率および光学純度は著しく向 上し、 光学活性なひーァミノ酸誘導体およびこれを用いた光学活性なひ一ァ ミノ酸の製造に有用であることがわかる。 産業上の利用可能性
本発明によれば、 より単純な構造のキラル相間移動触媒が提供される。 こ の相間移動触媒は、 従来の化合物よりもより少ない工程により製造すること ができ、 このことはコス トの削減にもつながる。 このような相間移動触媒は、 ο;—アルキル一 一アミノ酸およびその誘導体および ， α—ジアルキル一 α—アミノ酸およびその誘導体の合成に非常に有用である。 このようにして 合成されるアミノ酸およびその誘導体は、 増強された活性 （薬理的、 生理活 性など） を有するペプチドの設計において、 および有効な酵素インヒビター として、 ならびに種々の生物学的活性を有する化合物の合成用キラルビルデ イングブロックとして、 重要で特別な役割を果たす。 したがって、 新規な食 品や医薬品の開発に有用である。

Claims

請求の範囲 以下の式 （I ) で表される、 化合物
Figure imgf000083_0001
で
R2および R2'は、 それぞれ独立して、
水素原子；あるいは
ァリール基であって、 ここで、 該ァリール基が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよいじ 〜じ アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci〜C 5 アルコキシ基、
ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよい〇 〜04アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 お よび
ノヽロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；であり、
R3および R3'は、 それぞれ独立して、
ハロゲン原子おょぴ Zまたはァリール基で置換されていてもよく、 および /または分岐または環を形成していてもよい、 Ci Csアルコキシ基であり、 1 4ぉょぴ1^4'は、 それぞれ独立して、 (i)水素原子；
(ii)ハロゲン原子；
(iii)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい、 C C eのアルキル基；
(iv)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい、 C 2〜C 6のァルケ-ノレ基；
(V)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい、 C 2〜C 6のアルキエル基；
(vi)ァラルキル基であって、 ここで、 該ァラルキル基を構成するァリール 部分が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C i〜C 4 アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C i C アルコキシ基、
ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよい C i ~ C 4アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 お ょぴ
ノヽロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ ラルキル基；
(vii)ァリール基であって、 ここで、 該ァリール基が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C 〜 C 4 アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよいじ 〜じョ アルコキシ基、
ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよい C1〜C4アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 お よび
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 了 リール基；
からなる群より選択される基であり、
R 7および R 8はそれぞれ独立して、
(i)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい、 じェ〜じ^のアルキル基；
(ii)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよレヽ、 c2〜c 12のアルケニル基；
(iii)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい、 c2〜c12のアルキ-ル基；
(iv)了リール基であって、 該ァリール基が
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci Ca アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci Cs ァノレコキシ基、
ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよい Ci〜C4アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 お よび
ノヽロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；
からなる群より選択される基である力 あるいは、
R7および R8は一緒になつて、 一 （CH2) m— （ここで、 mは 2から 8の 整数である)
Figure imgf000086_0001
(ここで、 R27、 R28、 R2S、 R32、 R33および R34はそれぞれ独立して、 水素原子；
分岐または環を形成していてもよく、 および Zまたはハ口ゲン原子で置換 されていてもよい、 C Csアルキル基；
分岐または環を形成していてもよく、 および Zまたはハロゲン原子で置換 されていてもよい、 C2〜C8アルケニル基；
分岐または環を形成していてもよく、 および Zまたはハロゲン原子で置換 されていてもよい、 C2〜C8アルキニル基；
ハ口ゲン原子で置換されていてもよい C 〜 C 4アルキル基か、 ハ口ゲン原 子で置換されていてもよい C i〜 C 3アルコキシ基か、 ハ口ゲン原子で置換さ れていてもよい Ci C のアルキル基で置換されていてもよいァリール基か、 シァノ基か、 ハロゲン原子か、 ニトロ基か、 一 NR3°R31 (ここで、 R3° および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよく かつハ口ゲン原子で置換されていてもよい C，〜 C 4アルキル基かである） か、 あるいは c2~c8アルキレン基で環を構成してなる環状アミノ基か、 で置換 されていてもよい、 ァリール基；
ノヽ口ゲン原子で置換されていてもよい C i〜 C 4アルキル基力、 ハ口ゲン原 子で置換されていてもよい Ci〜C 3アルコキシ基か、 シァノ基か、 ハロゲン 原子か、 ニトロ基か、 一NR30R31 (ここで、 R30および R31は、 それぞ れ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置 換されていてもよい Ci C アルキル基かである） 、 あるいは C2~C8 アルキレン基で環を構成してなる環状アミノ基か、 で置換されていてもよい、 ァリール部分を有する、 ァラルキル基
からなる群より選択される基である）
からなる群より選択される二価の基を表し、 そして
X一は、 ハロゲン化物ァェオン、 SCN―、 HS〇4—、 HF2—、 CF3S〇3一、 CH3_C6H4_S〇3_、 および CH3 SO 3一からなる群より選択されるァ 二オンである。
2. 前記式 （I) で表される化合物の R2および R2'がともに水素原子であ る、 請求項 1に記載の化合物。
3. 前記式 （I) で表される化合物の R2および R2'がともにァリール基で あって、 ここで、 該ァリール基が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci C ァ ルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C i〜 C 5ァ ノレコキシ基、
ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい Ci C アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 およ ぴ
/ヽロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；である、 請求項 1に記載の化合物。
4. 前記式 （I) で表される化合物の R4および R4'がともにァリール基で あって、 ここで、 該ァリール基が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C1 C47 ルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci CgT ノレコキシ基、
ハ口ゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい Ci C4アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 およ ぴ
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；である、 請求項 1に記載の化合物。
5. 請求項 1に記載の、 式 （I) で表される化合物を製造するための方法で あって、 以下の式 （I I) ：
Figure imgf000088_0001
で表される化合物を、 有機溶媒中、 酸捕捉剤の存在下にて、 以下の式 （I I I ) ：
Figure imgf000089_0001
で表される 2級ァミンと反応させる工程、 を包含し、
ここで、 式 （I I ) において、
R2および R2'は、 それぞれ独立して、
水素原子；あるいは
ァリール基であって、 ここで、 該ァリール基が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい
アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C i〜C 5 ァノレコキシ基、
ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよい C i C アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 お よび
ノヽロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；であり、
R3および R3'は、 それぞれ独立して、
ハロゲン原子および/またはァリール基で置換されていてもよく、 および /または分岐または環を形成していてもよい、 C Csアルコキシ基であり、 R4および R4'は、 それぞれ独立して、
(i)水素原子；
(ii)ハロゲン原子；
(iii)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい、 Ci Ceのアルキル基；
(iv)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい、 C2〜C6のアルケニル基；
(V)分岐または環を形成していてもよくかつハ口ゲン原子で置換されてい てもよい、 C2〜C6のアルキニル基；
(vi)ァラルキル基であって、 ここで、 該ァラルキル基を構成するァリール 部分が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci C アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci〜C5 ァノレコキシ基、
ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよい C C アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 お ょぴ
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ ラノレキノレ基；
(vii)ァリール基であって、 ここで、 該ァリール基が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C CA アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci〜C 5 アルコキシ基、
ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよい Ci Caアルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 お ょぴ
ハロゲン原子 90 からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；
からなる群より選択される基であり、 そして
Zはハロゲン原子であり、
そして式 （I I I) において、
R 7および R 8はそれぞれ独立して、
(i)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい、 Ci C^のアルキル基；
(i i)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい、 c2〜c12のアルケニル基；
(iii)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい、 c2〜c12のアルキ-ル基；
(iv)ァリール基であって、 該ァリール基が
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci C アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい c1〜c5 ァノレコキシ基、
ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよい Ci C アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 お よび
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；
からなる群より選択される基である力 あるいは、
R7および R8は一緒になつて、 一 （CH2) m— (ここで、 mは 2から 8の 整数である） ；
Figure imgf000092_0001
(ここで、 R27、 R28、 R29、 R32、 R33および R34はそれぞれ独立して、 水素原子；
分岐または環を形成していてもよく、 および Zまたはハ口ゲン原子で置換 されていてもよい、 C Csアルキル基；
分岐または環を形成していてもよく、 および Zまたはハ口ゲン原子で置換 されていてもよい、 C2〜C8アルケニル基；
分岐または環を形成していてもよく、 および Zまたはハロゲン原子で置換 されていてもよい、 C2〜C8アルキニル基；
ハ口ゲン原子で置換されていてもよい C i〜 C 4アルキル基か、 ハ口ゲン原 子で置換されていてもよい Ci Csアルコキシ基か、 ハ口ゲン原子で置換さ れていてもよい C i〜C4のアルキル基で置換されていてもよいァリール基力、 シァノ基か、 ハロゲン原子か、 ニトロ基か、 一 NR30R31 (ここで、 R30 および R 31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよく かつハ口ゲン原子で置換されていてもよい Ci〜C 4アルキル基かである） 力 \ あるいは C2〜C8アルキレン基で環を構成してなる環状アミノ基か、 で置換 92 されていてもよい、 ァリール基；
ノヽ口ゲン原子で置換されていてもよい C i〜 C 4アルキル基か、 ハ口ゲン原 子で置換されていてもよい Ci Cgアルコキシ基か、 シァノ基力 \ ハロゲン 原子か、 ニトロ基か、 一 NR3°R31 (ここで、 R3。および R31は、 それぞ れ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置 換されていてもよいじ 〜じ アルキル基かである） 力 \ あるいは C2〜C8 アルキレン基で環を構成してなる環状アミノ基カ で置換されていてもよい、 ァリール部分を有する、 ァラルキル基；
からなる群より選択される基である）
からなる群より選択される二価の基を表す、 方法。
6. 前記式 （I I) で表される化合物の R2および R2'がともに水素原子で ある、 請求項 5に記載の方法。 7. 前記式 （I I) で表される化合物の R2および R2'がともにァリール基 であって、 ここで、 該ァリール基が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C i C T ルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C CsT ノレコキシ基、
ハ口ゲン原子、 または分岐していてもよくかつハ口ゲン原子で置換されて いてもよい Ci C アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 およ び
ノヽロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；である、 請求項 5に記載の方法。 93
8. 前記式 （I I) で表される化合物の R4および R4'がともにァリール基 であって、 ここで、 該ァリール基が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよいじ 〜じ ァ ノレキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C 5ァ ルコキシ基、
ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよいじ 〜じ アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 およ ぴ
ノヽロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；である、 請求項 5に記載の方法。
9. 以下の式 (I I ) で表される化合物：
Figure imgf000094_0001
ここで、
R2および R2'は、 それぞれ独立して、
水素原子；あるいは
ァリール基であって、 ここで、 該ァリール基が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci〜C 4 アルキル基、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci〜C 5 アルコキシ基、
ハ口ゲン原子、 または分岐していてもよくかつハ口ゲン原子で置換され ていてもよい Ci C アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 お ょぴ
ノヽロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；であり、
R3および R3'は、 それぞれ独立して、
ハロゲン原子および Zまたはァリール基で置換されていてもよく、 および
Zまたは分岐または環を形成していてもよい、 Ci Cgアルコキシ基であり、 R 4および R 4'は、 それぞれ独立して、
(i)水素原子；
(ii)ハロゲン原子；
(iii)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい、 Ci Ceのアルキル基；
(iv)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい、 C2〜C6のアルケニル基；
(V)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい、 C2〜C6のアルキニル基；
(vi)ァラルキル基であって、 ここで、 該ァラルキル基を構成するァリール 部分が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci C アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci Cs アルコキシ基、 95 ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよいじ 〜じ アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 お ょぴ ·
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ ラルキル基；
(vii)ァリール基であって、 ここで、 該ァリール基が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよいじ 〜じ 4 アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C i C s アルコキシ基、
ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよい アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 お ょぴ
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；
力 らなる群より選択される基であり、 そして
Zはハ口ゲン原子である。
1 0 . 以下の式 （V I I ) で表される化合物： 96 ここで
R3および R3'は、 それぞれ独立して、
ハロゲン原子および Zまたはァリール基で置換されていてもよく、 および /または分岐または環を形成していてもよい、 Ci Csアルコキシ基であり、 Z1はハロゲン原子であり、 そして
Z 2は水素原子またはハ口ゲン原子である。 式 （V I) で表される化合物
Figure imgf000097_0001
(V I)
を立体選択的に製造するための方法であって、
軸不斉に関して純粋な式 （I) ：
Figure imgf000097_0002
で表される化合物を相間移動触媒として用い、 式 （I V) で表される化合 物：
Figure imgf000097_0003
を、 媒体中、 無機塩基の存在下、 式 （V) の化合物
R18— W (V)
でアルキル化する工程、 を包含し、 ここで、 式 （I) において、
R2および R2'は、 それぞれ独立して、
水素原子；あるいは
ァリール基であって、 ここで、 該ァリール基が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci C アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci Cs ァノレコキシ基、
ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよい C1〜C4アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 お ょぴ
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；であり、
R3および R3'は、 それぞれ独立して、
ハ口ゲン原子および/またはァリール基で置換されていてもよく、 および /または分岐または環を形成していてもよい、 Ci Csアルコキシ基であり、 1 4ぉょぴ1 4'は、 それぞれ独立して、
(i)水素原子；
(ii)ハロゲン原子；
(iii)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい、 C1〜C6のアルキル基；
(iv)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい、 C2~C6のァノレケ-ル基；
(V)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい、 C2~C6のアルキ-ル基； 98
(vi)ァラルキル基であって、 ここで、 該ァラルキル基を構成するァリール 部分が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい
アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C i C s アルコキシ基、
ハ口ゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよい C i C アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 お よび
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ ラルキル基；
(vii)ァリール基であって、 ここで、 該ァリール基が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよいじ 〜匸 アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C i〜C 5 ァノレコキシ基、
ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよい アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 お よび
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ ジ一ノレ ¾ ；
からなる群より選択される基であり、
R 7および R 8はそれぞれ独立して一価の有機基であるか、 あるいは
R 7および R 8は一緒になつて二価の有機基を表し、 そして 99
X_はハロゲン化物ァニオンであり、
式 （I V) および式 （V I) において、
R14および R15は、 それぞれ独立して、
(i)水素原子；あるいは
(ii)ァリール基であって、 該ァリール基が
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C i〜 C 4 アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C 〜 C 5 アルコキシ基、
ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよい C C アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 お よび
ハロゲン原子 .
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；であり、 ただし R 14および R 15がともに水素原子である場合を 除き、
R16は、
(i)水素原子；
(ii)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい C1〜C1。のアルキル基であって、 該アルキル基が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci Cs ァノレコキシ基、
で置換されていてもよい、 アルキル基；
(iii)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい、 C2〜C6のァルケ-ル基；
(iv)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい、 c2〜c6のアルキニノレ基；
(V)ァラルキル基であって、 該ァラルキル基を構成するァリール部分が 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci C アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci Cs ァノレコキシ基、
ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよい C C アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 お よび
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ ラルキル基；
(vi)ァリール基であって、 該ァリール基が
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい c i〜C4 アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci〜C 5 アルコキシ基、
ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよい Ci C アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 お ょぴ
ノヽロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ y一ノレ基；
からなる群より選択される基であり、
R17は、 分岐または環を形成していてもよい Ci Csアルキル基であり、 式 （V) およぴ式 (V I) において、 R 18は、
(i)分岐または環を形成していてもよくかつハ口ゲン原子で置換されてい てもよ'い Ci Ci。のアルキル基であって、 該アルキル基が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい c i〜c 5 アルコキシ基、
で置換されていてもよい、 アルキル基；
(i i)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい、 C2〜C6のアルケニル基；
(iii)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい、 C2〜C6のアルキニル基；
(iv)ァラルキル基であって、 該ァラルキル基を構成するァリール部分が 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci C アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci Cs アルコキシ基、
ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよい Ci C アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 お よび
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ ラルキル基；ならびに
(V)分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい、 C3〜
C 9のプロパルギル基または置換プ口パルギル基；
からなる群より選択される基であり、
式 （V) において、
Wは、 脱離能を有する官能基であり、 102 そして式 （V I) において
*は、 新たに生成する不斉中心を示す、 方法。
12. 前記式 （I) で表される化合物の R7および R8がそれぞれ独立して、 (i)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい、 C Cg。のアルキル基；
(ii)分岐または環を形成していてもよくかつハ口ゲン原子で置換されてい てもよい、 C2〜C12のァルケ-ル基；
(iii)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい、 C2〜C12のアルキ-ル基；
(iv)ァリール基であって、 該ァリール基が
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci C アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci〜C 5 アルコキシ基、
ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよい C CAアルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 お ょぴ
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；
からなる群より選択される基であるか、 あるいは、
R7および R8が一緒になつて、 一 （CH2) m— （ここで、 mは 2から 8の 整数である） ； 103
Figure imgf000104_0001
(ここで、 R27、 R28、 R29、 R32、 R33および R34はそれぞれ独立して、 水素原子；
分岐または環を形成していてもよく、 および Zまたはハロゲン原子で置換 されていてもよい、 C Csアルキル基；
分岐または環を形成していてもよく、 および/またはハ口ゲン原子で置換 されていてもよい、 C2〜C8アルケニル基；
分岐または環を形成していてもよく、 および Zまたはハロゲン原子で置換 されていてもよい、 c2〜c8アルキニル基；
ハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基カ ハロゲン原 子で置換されていてもよい C Cgアルコキシ基カ ハ口ゲン原子で置換さ れていてもよい C i〜 C 4のアルキル基で置換されていてもよいァリール基か、 シァノ基か、 ハロゲン原子か、 ニトロ基か、 一NR30R31 (ここで、 R3。 および R 31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよく かつハ口ゲン原子で置換されていてもよい Ci C アルキル基かである） か、 あるいは C2〜C 8アルキレン基で環を構成してなる環状アミノ基か、 で置換 104 されていてもよい、 ァリール基；
ハ口ゲン原子で置換されていてもよい C 〜 C 4アルキル基力、 ハ口ゲン原 子で置換されていてもよいじ 〜 3アルコキシ基か、 シァノ基か、 ハロゲン 原子か、 ニトロ基か、 一 NR3。R31 (ここで、 R3。および R31は、 それぞ れ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置 換されていてもよい Ci C アルキル基かである） か、 あるいは C2〜C8 アルキレン基で環を構成してなる環状アミノ基か、 で置換されていてもよい、 ァリール部分を有する、 ァラルキル基；
からなる群より選択される基である）
からなる群より選択される二価の基を表す、 請求項 1 1に記載の方法。
13. 前記式 （I) で表される化合物の R2および R2'がともに水素原子で ある、 請求項 12に記載の方法。 14. 前記式 （I) で表される化合物の R2および R2'がともにァリール基 であって、 ここで、 該ァリール基が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C i〜 C 4ァ ルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C i〜 C 5ァ ルコキシ基、
ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 およ ぴ
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；である、 請求項 12に記載の方法。 105
1 5. 前記式 （I) で表される化合物の R4および R4'がともにァリール基 であって、 ここで、 該ァリール基が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい。 〜じ ァ ルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C i〜C 5ァ ルコキシ基、 '
ハロゲン原子、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい Ci C アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 およ び
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；である、 請求項 12に記載の方法。
16. 前記無機塩基が無機塩基水溶液の形態で用いられる、 請求項 1 1から 15のいずれかに記載の方法。
1 7. 前記式 （I V) で表される化合物 1当量に対し、 前記無機塩基水溶液 中の前記無機塩基が 0. 5当量以上かつ 280当量以下の割合で使用される、 請求項 16に記載の方法。
18. 前記無機塩基水溶液の濃度が 10 wZw%から 70 w/w%である、 請求項 1 7に記載の方法。
1 9. 前記式 （I V) で表される化合物 1モルに対し、 前記式 （I) で表さ れる化合物が、 0. 0001モル％から 5モル％の割合で使用される、 請求 項 17または 18に記載の;^法,
20. 前記媒体と前記無機塩基水溶液との容積比が、 7 ： 1から 1 ： 5であ る、 請求項 1 7から 19のいずれかに記載の方法。
21. 前記媒体と前記無機塩基水溶液との容積比が、 7 ： 1力 ら 1 ： 5であ る、 請求項 16に記載の方法。
22. 前記無機塩基水溶液の濃度が 10 wZw%から 70 w7w%である、 請求項 21に記載の方法。
23. 前記式 （I V) で表される化合物 1モルに対し、 前記式 （I) で表さ れる化合物が、 0. 0001モル％から 5モル。 /0の割合で使用される、 請求 項 21または 22に記載の方法。
24. 光学活性な a—アミノ酸を製造するための方法であって、
請求項 1 1から 23のいずれかに記載の方法により得られた式 （V I) で 表される化合物：
Figure imgf000107_0001
(ここで、 R14、 R15、 R16、 R17および R18は上記に定義した基と同様 である） のィミノ基 （R14R15C==N—） を酸性条件下で加水分解するェ 程；および該酸性加水分解産物のエステル基 （一 C O 2 R 17 ) を酸性もしく は塩基性条件下で加水分解する工程；を包含する、 方法。 107
25. 光学活性なひーアミノ酸を製造するための方法であって、
請求項 1 1から 23のいずれかに記載の方法により得られた式 （V I) で 表される化合物：
Figure imgf000108_0001
(ここで、 R14、 R15、 R16、 R17および R18は上記に定義した基と同様 である） のエステル基 （一 C02R17) を塩基性条件下で加水分解するェ 程；および該塩基性加水分解産物のイミノ基 （R14R15C = N—） を酸性 条件下で加水分解する工程；を包含する、 方法。
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