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WO2006093269A1 - 光学活性アンモニウム塩化合物、その製造中間体および製造方法 - Google Patents

光学活性アンモニウム塩化合物、その製造中間体および製造方法 Download PDF

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WO2006093269A1
WO2006093269A1 PCT/JP2006/304091 JP2006304091W WO2006093269A1 WO 2006093269 A1 WO2006093269 A1 WO 2006093269A1 JP 2006304091 W JP2006304091 W JP 2006304091W WO 2006093269 A1 WO2006093269 A1 WO 2006093269A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
substituent
optionally substituted
branched
cyclic
Prior art date
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Application number
PCT/JP2006/304091
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English (en)
French (fr)
Inventor
Keiji Maruoka
Yasushi Kubota
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nippon Soda Co Ltd
Kyoto University NUC
Original Assignee
Nippon Soda Co Ltd
Kyoto University NUC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to JP2007506022A priority patent/JP5296375B2/ja
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Priority to CN200680006577.7A priority patent/CN101146812B/zh
Priority to IN276KON2015 priority patent/IN2015KN00276A/en
Publication of WO2006093269A1 publication Critical patent/WO2006093269A1/ja
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    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • Optically active ammonium salt compound production intermediate and production method thereof
  • the present invention relates to an optically active quaternary ammonium salt compound useful as a chiral phase transfer catalyst, and more specifically, to produce a novel optically active spiro quaternary ammonium salt and the compound.
  • the present invention relates to an intermediate and a production method.
  • optically active spiro-type quaternary ammonium salts described in these documents are composed of two types of optically active binaphthyl derivatives having different substituents, so that they are expensive and are necessarily used industrially. Is not satisfactory.
  • Patent Document 2 discloses the following formula:
  • the optically active substance is only on one side, the reaction time is long and it is not always satisfactory for industrial use.
  • Patent Document 4 describes compounds represented by the following formulas, and spiro-type quaternary ammonium salts described in these documents are two kinds of optical compounds having the same substituent. Since it is composed of an active biphenyl derivative, there are limitations on catalyst design, and it is not always satisfactory for industrial use.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 2001-48866
  • Patent Document 2 JP 2002-326992 A
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 2003-81976
  • Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 2004-359578
  • the present invention relates to an optically active quaternary ammonium salt compound useful as a chiral phase transfer catalyst.
  • a compound having an excellent effect on optically active amino acid synthesis, whether natural or non-natural, is industrially advantageous as a phase transfer catalyst. It is an object to provide a manufacturing method that can be manufactured easily.
  • the present inventors have intensively studied to solve the above-mentioned problems, and are optically active spiros composed of two biphenyl derivatives having different substituents, or a biphenyl derivative and a binaphthyl derivative.
  • optically active spiros composed of two biphenyl derivatives having different substituents, or a biphenyl derivative and a binaphthyl derivative.
  • the easy production method of spiro-type quaternary ammonium salts found in the present invention is based on kinetic resolution, and according to the production method, for example, the biphenyl derivative of the starting compound does not have optical activity.
  • an optically active azepine derivative by reacting with an optically active azepine derivative, an optically active quaternary ammonium salt compound having two axial asymmetries can be easily obtained. In this case, one biphenyl that does not participate in the reaction is obtained.
  • the reaction with a azepine derivative having optical activity results in the same two axes.
  • An optically active quaternary ammonium salt compound having asymmetry can be easily obtained, and one azepine derivative not involved in the reaction can be recovered as an optically active substance.
  • azepines are important production intermediates for the production of spiro-type quaternary ammonium salts. According to this production method, it can be easily handled by reacting ammonia with a 2,2′-bis (substituted methyl) biaryl compound having a substituent at the 3,3′-position. Azepines can be obtained.
  • R 1 is a halogen atom, a linear, branched or cyclic C 1 to C 8 alkyl group which may have a substituent, a C 2 to C 8 alkenyl group which may have a substituent, a substituted group.
  • a group may be, C2-C8 alkynyl group, have a substituent, may be, C6-C14 aryl group, may have a substituent C3-C8 heteroaryl
  • R 2 and R 21 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a linear, branched or cyclic C1-C8 alkyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • Good C2-8 alkenyl group, optionally substituted C2-C8 alkynyl group, optionally substituted C6-C14 aryl group, optionally substituted linear, branched Or a cyclic C1-C8 alkoxy group or a C7-C16 aralkyl group which may have a substituent, and any combination force of R 1 and R 21 or R 2 and R 21 S, bonded to have a substituent may be, C1-6 alkylene group, have a substituent, may be, O 1-6 alkylene monooxy group, Or a Cl-6 alkylenedioxy group which may have a substituent may be formed.
  • R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, optionally having a substituent, a C6-C14 aryleno group, a substituent having a substituent, a C3-C8 heteroaryl group or a substituent. Represents a C7 to C16 aralkyl group, and R 3 and R 4 are not hydrogen atoms at the same time.
  • R 5 is a hydrogen atom, a halogen atom, a linear, branched or cyclic C1-C8 alkyl group which may have a substituent, a linear, branched or cyclic C1 which may have a substituent.
  • -C8 alkoxy group optionally having a C2-C8 alkenyl group, or having a substituent, or a C2-C8 alkynyl group
  • R 6 is a halogen atom, an optionally substituted linear, branched or cyclic C1-C8 alkyl group, an optionally substituted linear, branched or cyclic C1-C8 alcohol.
  • X2 represents an optionally substituted C2-C8 alkenyl group, or an optionally substituted C2-C8 alkynyl group, and R 5 and R 6 are bonded to form a substituent. It may form an aromatic ring that it may have
  • Rings A and B must not have the same substituent at the same time
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 21 is a halogen atom, a nitro group, a linear, branched or cyclic C1-C8 alkyl group which may have a substituent, and a substituent which may have a C2 ⁇ 8 alkenyl group, optionally substituted C2-C8 alkynyl group, optionally substituted C6-C14 aryl group, optionally substituted linear, branched or
  • a compound having a cyclic C1-C8 alkoxy group or an optionally substituted C7-C16 aralkyl group is preferred.
  • R 2 and R 21 are each independently a linear, branched or cyclic C1-C8 alkoxy group which may have a substituent is preferred.
  • R 1 is a linear, branched or cyclic C1-C8 alkoxy group which may have a substituent, and R 2 and R 21 may be bonded to have a substituent.
  • Compounds that form rangeoxy groups are preferred
  • R 1 and R 21 are each independently a linear, branched or cyclic C1-C8 alkoxy group which may have a substituent, and R 2 is a hydrogen atom is preferred.
  • R 1 and R 21 may be bonded to form an optionally substituted Cl-6 alkylenedioxy group, and R 2 has a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, or a substituent. May have a linear, branched or cyclic C1-C8 alkyl group, may have a linear, branched or cyclic C1-C8 alkoxy group, or may have a substituent.
  • R 1 is a fluorine atom, a chlorine atom, a linear, branched or cyclic C1-C8 alkyl group which may have a substituent, or a linear, branched or cyclic C1 which may have a substituent.
  • ⁇ C8 alkoxy group, R 2 and R 21 force S, optionally bonded to form a Cl-6 alkylenedioxy group which may have a substituent is preferred
  • R 3 is a C6 to C14 aryl group which may be substituted with (a halogen atom, a linear, branched or cyclic C1 to C8 anolenole group which may be substituted with a halogen atom, or a C6 to C14 aryl group);
  • R 4 is a hydrogen atom
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 is substituted with (a halogen atom, a linear, branched or cyclic C1-C8 alkyl optionally substituted with a halogen atom, or a C6-C14 aryl).
  • C6-C14 aryl group (halogen atom, linear, branched or cyclic C1-C8 alkyl group optionally substituted with halogen atom, or C6-C14 aryl group) C3-C8 heteroaryl group optionally substituted Or a C7-C16 aralkyl group optionally substituted with a halogen atom, a linear, branched or cyclic C1-C8 alkyl group which may be substituted with a halogen atom, or a C6-C14 aryl group. Certain compounds are preferred
  • Linear, branched or cyclic Cl-6 dialkyl sulfate anion which may have a linear, branched or cyclic Cl-6 alkyl sulfonate anion, which may have a substituent, C6 ⁇ :
  • a compound that is a 14-aryl sulfonate anion or an optionally substituted C7-C16 aralkyl sulfonate anion is preferred.
  • a third embodiment of the present invention is a compound represented by formula (4):
  • Ra may have a substituent C6-C14 aryl group, may have a substituent C3 to C8 heteroaryl group or a C7 to C16 aralkyl group which may have a substituent, wherein Rb is a halogen atom, a nitro group or a linear, branched or cyclic group which may have a substituent.
  • C1-C8 alkyl group optionally having a C2-C8 alkenyl group, having a substituent, may be, C2-C8 alkynyl group, having a substituent
  • Rb and Rb may have a substituent and may have a substituent, C1-6 alkylene group, a substituent may have a substituent, C or 6 alkylene monooxy.
  • a fourth embodiment of the present invention provides:
  • Rc is a halogen atom, a linear, branched or cyclic C which may have a substituent.
  • 1 to C8 alkyl group, optionally having C2 to C8 alkenyl group, having substituent may be, C2 to C8 alkynyl group, having substituent, C6 to C14 aryl group, C3 to C8 heteroaryl group which may have a substituent, linear, branched or cyclic C1 to C8 alkoxy group which may have a substituent, or substituent Represents a C7 to C16 aralkyl group, and Rd and Re are each independently a linear, branched or cyclic C1 which may have a halogen atom, a nitrite group or a substituent.
  • ⁇ C8 alkyl group, having a substituent may, les, C2-8 alkenyl group, having a substituent, may be, C2-C8 alkynyl group, having a substituent C6-C14 aryl group which may have a linear, branched or cyclic C1-C8 alkoxy group which may have a substituent, and a substituent which may have a substituent A C3 to C8 heteroaryl group, or a C7 to C16 aralkyl group which may have a substituent, and Rd may be bonded to each other by Rd and have a substituent.
  • n is 0 or When an integer of 1 to 2 is shown and n is 2, substituents different from each other may be used.
  • Y 2 has the same meaning as described above.
  • Rf is a halogen atom, a linear, branched or cyclic C1-C8 alkyl group which may have a substituent, a linear, branched or cyclic C1-C8 which may have a substituent.
  • Alkoxy group optionally substituted C2-C8 alkenyl group, optionally substituted C2-C8 alkynyl group, optionally substituted C6-C14 aryl group, substituted A group having a group, a group having a substituent, a C3 to C8 heteroaryl group, or a group having a substituent, a group having a substituent, a group having a substituent, a C7 to a C16 aralkyl group, In the case where k is 2 or more, the substituents may be different from each other. Rf may be bonded to each other to form an aromatic ring which may have a substituent. It may be formed. )
  • a fifth embodiment of the present invention provides a compound represented by formula (9):
  • optically active quaternary ammonium salt compound of the present invention can be produced by an industrially advantageous method and has an excellent catalytic effect for optically active amino acid synthesis.
  • an optically active quaternary ammonium salt compound can be produced industrially advantageously by kinetic resolution.
  • halogen atom examples include fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
  • Examples of the linear, branched or cyclic C1-C8 alkyl group of the linear, branched or cyclic C1-C8 alkyl group which may have a substituent include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, isoheptyl, octyl, isooctinole, cyclopropinole, cyclobutinole, 2-methinorecyclopropinole, cyclopropi Examples include noremethinore, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • Examples of the C2-8 alkenyl group of the C2-8 alkenyl group having a substituent include: Vininole, 1-propeninole, 2-propeninole, isopropeninole, 1-buteninole , 2-Buteninore, 3 Buteninore, 1 Penteninore, 2 Penteninore, 3 Penteninore, 4 Penteninore, 1_Methyl_2-Butul, 1_Methyl_3-Butul, 1,1-Dimethyl — 2 _ Pro Peninole, 3—Metinore 2 _ Butenorre, 1 _ Hexeninore, 2_ Hexeninore, 3 _ Hexeninore, 4_ Hexeninore, 5 _Hexeninore, 2—Mechinore _ 1 _ Penteninore , 3-Methylole _ 1 _ Pentul, 4-Methyl-1 _ Penteny
  • Examples of the C2-C8 alkynyl group of the C2-C8 alkynyl group include ethyninore, 1_propyninore, 2_propininole, 1_butyninore, 2_butynore, 3_Butynyl, 1-pentynyl, 2pentur, 3pentur, 4pentur, 4-methylolone 1-pentenyl, 1-hexyl, 1-octynyl and the like.
  • Examples of the C6-C14 aryl group of the C6-C14 aryl group which may have a substituent include: Examples include phenanthrinol, 3 phenanthrinol, 4 phenanthryl, 9-phenanthryl, 10-phenanthryl.
  • the C3-C8 heteroaryl group of the C3-C8 heteroaryl group may have the same or different N, O, S atoms:! -4 Monocyclic, polycyclic or condensed ring containing, and specifically as f columns, 2 pyridinole, 3 pyridinole, 4 pyridinole, 2 quininole,
  • a linear, branched or cyclic C1-C8 alkoxy group which may have a substituent
  • the alkyl part of the branched or cyclic C1-C8 alkoxy group has the same meaning as the above alkyl group.
  • Specific examples include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, Examples include pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, 2-methylcyclopropoxy, cyclopropylmethoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like.
  • Examples of the C7 to C16 aralkyl group of the optionally substituted C7 to C16 aralkyl group include benzyl, 1_phenylethyl, 2_phenylethyl, 1_methyl_1_phenylethyl, 1_ Naphthylmethyl, 2_naphthylmethyl, etc. can be mentioned.
  • Examples of X- include anions of halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, ⁇ H_, BF PF-, SCN-, HSO-, linear and branched optionally having substituent (s) Or circular
  • Cl-6 dialkyl sulfate anion optionally substituted linear, branched or cyclic Cl-6 alkyl sulfonate anion, optionally substituted C6-14 aryl sulfonate anion,
  • An anion such as C7 to C16 aralkyl sulfonic acid anion which may have a substituent can be exemplified.
  • the alkyl part of the sulfonic acid has the same meaning as the alkyl group, and specific examples thereof include dimethyl sulfonic acid and methyl sulfonic acid, ethyl sulfonic acid, propyl sulfonic acid, and butyl sulfonic acid.
  • C6 ⁇ which may have a substituent:
  • the aryl moiety of the 14 arylsulfonic acid group has the same meaning as the above aryl group, specifically, phenylsulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthylsulfone. An acid etc. can be illustrated.
  • the aralkyl portion of the C7 to C16 aralkylsulfonic acid group which may have a substituent has the same meaning as the aralkyl group, and specifically, examples thereof include benzylsulfonic acid and phenethylsulfonic acid. be able to.
  • Examples of the aromatic ring optionally having a substituent formed by combining R 5 and R 6 include a benzene ring and a naphthalene ring.
  • the Cl to 6 alkylene group of the Cl to 6 alkylene group which may have a substituent is represented by one (CH) one (wherein n represents an integer of 1 to 6), R 1 and R 21 , or R 2 and R 21
  • the Cl to 6 alkylene monooxy group of the Cl to 6 alkylene monooxy group which may have a substituent includes ten (CH) — or one (CH) O— (wherein n 1 to 6
  • the compound having the following structure can be specifically exemplified as a compound in which R 1 and R 21 , or R 2 and R 21 are bonded.
  • the Cl to 6 alkylenedioxy group of the Cl to 6 alkylenedioxy group which may have a substituent is 10 (CH2) O— (wherein n represents an integer of 1 to 6).
  • R 21, or as a compound wherein R 2 and R 21 is bonded may be exemplified compounds specifically following structure.
  • the leaving group is a halogen atom, a C1-C8 alkylsulfonyloxy group which may have a substituent, a C6-C14 arylsulfonyloxy group which may have a substituent, or An optionally substituted C7-C16 aralkylsulfonoxyloxy group or the like is shown.
  • a linear, branched or cyclic C1-C8 alkylsulfonyloxy group optionally substituted may have a substituent.
  • the alkyl part, the aryl part and the aralkyl part each represent the alkyl, It is synonymous with the definition of aryl and aralkyl.
  • Groups which may have a substituent (C1-C8 alkyl group, C2-C8 alkenyl group, C2-C8 anolenoquinole group, C6-C14 allyl group, C3-C8 heteroaryl group, C1-C8 alkanoloxy group C7 to C16 aralkyl group, aromatic ring formed by combining R 5 and R 6 , Cl to 6 alkylene group, Cl to 6 alkylene monooxy group, Cl to 6 alkylene dioxy group, C1 ⁇ 6 dialkyl sulfate group, Cl ⁇ 6 alkyl sulfonic acid group, C6 ⁇ 14 aryl sulfonic acid group, C7 ⁇ C16 aralkyl sulfonic acid group, C1 ⁇ C8 alkyl sulfonyloxy group, C6 ⁇ C14 aryl sulfonyloxy group Group, C7-C16 aralkylsulfonyloxy group)
  • Linear, branched or cyclic C1-C5 perfluoroalkyl groups such as trifluoromethyl, tetrafluoroethyl and heptafluoroisopropyl;
  • C7-C16 aralkyl groups such as benzyl, 2_phenylethyl, 1_naphthylmethyl, 2_naphthylmethyl;
  • N, 0, S is a monocyclic, polycyclic or condensed ring containing 4 to 4 of each atom.
  • R 1 has the same meaning as above,
  • R 2a and R 21a each independently represent a halogen atom, a linear, branched or cyclic C1-C8 alkyl group which may have a substituent, or a C2-C8 alkenyl which may have a substituent.
  • R 31 is an optionally substituted C6-C14 aryl group, an optionally substituted C3-C8 heteroaryl group, or an optionally substituted C7-C16 aralkyl.
  • Y 1 represents a leaving group, preferably a halogen atom, an optionally substituted C1-C8 alkylsulfonyloxy group, and an optionally substituted C6-C14 arylsulfonyloxy group. Or a C7 to C16 aralkylsulfonyloxy group which may have a substituent.
  • R ⁇ R 2 , R 2I and IT have the same meaning as described above.
  • R ⁇ R 2 , R 21 , R and * have the same meaning as described above.
  • the quaternary ammonium salt compound having the optical activity represented by the above formula (1) and the following formula (1 ') is optically active. Since this compound is composed of a chiral asymmetric biphenyl group and an optically active axially asymmetric binaphthyl group, or two optically active axially asymmetric biphenyl groups, the compound exhibits an axially asymmetric optical activity. According to the symbols shown, there are four types of isomers, S, S_ isomer, R, R_ isomer, S, R_ isomer, R, S _ isomer, which are included in the present invention. It is.
  • the quaternary ammonium salt compound (1 ') of the present invention can be produced, for example, by any of the following methods.
  • any of the production methods (i) to (iv) of the present invention if optically active raw materials are reacted with each other, the two asymmetric axes of the resulting quaternary ammonium salt compound are Both are optically active, but when reacting even if one is optically active and the other is a racemic raw material, the former reacts preferentially with one of the latter enantiomers by kinetic resolution, The two asymmetric axes of the quaternary ammonium salt compound obtained in this case are both produced with optical activity. For this reason, the latter enantiomer which was not involved in the production is recovered as an optically active substance. Therefore, in the production of this method, even if one of the raw materials does not have optical activity, a quaternary ammonium salt compound in which both two asymmetric axes are optically active can be easily obtained. This is an industrially advantageous method.
  • the racemate in this reaction can be used in an amount of 1.0 to 10-fold mol, particularly 1.5 to 3.0-fold in terms of industrial use, with respect to the optically active form. .
  • This reaction can be performed in the presence or absence of a solvent.
  • a solvent that can be used, The solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, heptane, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, tetrachloride.
  • Halogen solvents such as carbon, alcohols such as methanol and ethanol, nitrile solvents such as acetonitrile and propiononitrile, ether solvents such as jetyl ether, dioxane and tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.
  • ether solvents such as jetyl ether, dioxane and tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.
  • Examples of the base include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, pyridine, triethylamine, N, N dimethylaniline, 4-dimethyl. And organic bases such as aminopyridine, N-methylpyrrolidine, N-methylolmonoreforin, 1,8-diazabicyclo (5.4.0) unde force_7-en.
  • the amount of the base used is usually:! To 10 times mol, preferably 1 to 3 times mol for the optically active binaphthyl derivative or optically active biphenyl derivative.
  • the temperature of this reaction is in the range of 78 ° C to 200 ° C, preferably in the range of 20 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time ranges from 30 minutes to 100 hours depending on the amount of the reaction reagent and the temperature.
  • the 3,3′-dihalogeno_2,2′_dianiline (13) obtained by halogenating a bisaniline (12) produced with a known substance strength with reference to JP-A-2004-359578 The reaction under the conditions of Suzuki coupling described in 20 01-48866, etc. is carried out by reaction with i. Organomet. Chem. (1 999), 576, 147), 3, 3 '-di-substituted _ 2, 2'- Dianiline (14) is obtained.
  • R 2 R 21 and R 3 have the same meaning as described above.
  • halogenating reagent examples include N-bromosuccinimide (NBS), N-chlorosuccinimide (NCS), N-iodosuccinimide (NIS), bromine, chlorine, iodine and the like.
  • Solvents that can be used here are not particularly limited as long as they are inert to the reaction.
  • hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, heptane, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, 12-dichloroethane
  • halogen solvents such as chlorohonole and carbon tetrachloride
  • alcohols such as methanol and ethanol
  • mixed solvent systems in which two or more of these solvents are mixed. The reaction can be carried out at an appropriate temperature from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • a halogenated 'Suzuki coupling reaction is performed on a known compound or a biphenyl-2,2'-diester derivative (14') that can be derived by a known method by a method according to the above, It is also possible to obtain 3,3'-di-substituted 1,2'-diester form (16) via 3,1-dihalogenobiphenyl_2,2'-diester form (15 ').
  • a 2′_bishydroxymethyl compound (17) can be obtained.
  • examples of the leaving group for Y 2 include a halogen atom, p-toluenesulfonyloxy, methanesulfonyloxy, and the like.
  • 3'-disubstituted 2,2'-dihalogenated compound (15) is obtained by a method according to the literature H. Mol. Catal., 19 90, 60, 343). It can be converted to a disubstituted 2,2′-dimethyl compound (17 ′), and a bisbenzinole compound (2a ′) can also be obtained by subjecting (17 ′) to general halogenation conditions.
  • a 6, 6-dialkoxydimethylbiphenyl derivative (14 ′ ′) that can be synthesized with reference to the literature, Chem. Soc., 1950, 711), etc., is synthesized by a method similar to that described above.
  • a '6,6'-dialkoxy 3,3'disubstituted 2,2'-dimethyl form (17' ') is obtained by performing a' Suzuki coupling reaction.
  • (17 '') is the same as (17 ')
  • the bisbenzil compound (2a ′ ′) corresponding to (2a ′) can be derived by treatment.
  • R ale represents an alkoxy group
  • R 2 , R 3 , R 21 and Y 2 have the same meaning as described above.
  • biphenyl derivatives (4a) can be obtained according to Gionoles (18), et al., Literature, Am. Chem. Soc., 121, 6519 (1999).
  • the method for synthesizing the bisbenzil compound (2a ′) and the biphenyl derivatives (4a) can be applied to the optically active compounds (2b ′) and (4b) corresponding thereto.
  • This reaction can be carried out by allowing each of the biphenyls and ammonia solvent solutions, or one of them to act directly on the other solvent solution.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not react with biphenyls and ammonia.
  • hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, heptane, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chlorophenol.
  • Halogen solvents such as carbon tetrachloride, alcohols such as methanol and ethanol, nitrile solvents such as acetonitrile and propiononitrile, ether solvents such as jetyl ether, dioxane and tetrahydrofuran, N, N-dimethyl
  • aprotic polar solvents such as formamide and dimethyl sulfoxide, water, and mixed solvent systems in which two or more of these solvents are mixed.
  • the solvent that dissolves ammonia is not particularly limited unless it reacts with ammonia.
  • hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, heptane, benzene, toluene, xylene, halogen solvents such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chlorophenol and carbon tetrachloride, alcohols such as methanol and ethanol, acetonitrile and propion Nitrile solvent such as nitrile, ether solvent such as jetyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, aprotic polar solvent such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, water, and a mixture of two or more of these solvents And mixed solvent systems.
  • halogen solvents such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chlorophenol and carbon tetrachloride
  • alcohols such as methanol and ethanol
  • acetonitrile and propion Nitrile solvent such as nitrile
  • ether solvent such
  • the reaction is not particularly limited in the method, but, for example, by adding ammonia to the biphenyls solution in a gas or liquid directly, by dropping the solvent solution of ammonia into the biphenyls solution,
  • the power to do is S.
  • the mixing ratio of the solvent and biphenyls is not particularly limited, but can be appropriately set in a range of 1: 1 to 100: 1 (volume: weight). Similarly, ammonia can be used at any concentration.
  • the molar ratio of biphenyls to ammonia is from 1: 0.2 to 1:10, preferably from 1: 1 to 1: 5.
  • the reaction temperature is from _70 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably from -20 ° C. to 40 ° C.
  • optically active quaternary ammonium salt compound (1) can be produced according to the general N_benzenolation reaction conditions as follows.
  • the optically active quaternary ammonium salt compound (1) can also be produced by a kinetic resolution method. That is, it can be carried out by reacting a racemic substrate and an optically active substrate as follows.
  • reaction of the two kinds of substrates can be easily performed in an appropriate solvent in the presence of a base.
  • the solvent can be used regardless of its kind as long as it does not participate in the reaction.
  • hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, heptane, benzene, toluene, xylene, halogen solvents such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chlorophenol, carbon tetrachloride, alcohols such as methanol and ethanol, acetonitrile Nitryl solvents such as propiononitrile, ether solvents such as jetyl ether, dioxane and tetrahydrofuran, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide, and two or more of these solvents were mixed.
  • a mixed solvent system can be mentioned, since this reaction can be carried out even under phase transfer reaction conditions, a solvent system in which a water-insoluble solvent and water are combined in the above solvent can also be used.
  • a general inorganic base can be used, and more preferable examples include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, and potassium carbonate.
  • the reaction can be carried out in a solvent or in a solvent system and in the presence of a base, between the solidification point and the boiling point of the solvent or solvent system.
  • the reaction temperature is preferably -20 ° C to 80 ° C.
  • the reaction time can be adjusted appropriately depending on the reaction temperature, but it should be completed in 30 minutes to 12 hours. That power S.
  • the volume of the reaction solvent is preferably 1 to 100 times, more preferably 5 to 50 times in terms of volume (mL) / weight (g) ratio with respect to the total weight of the two kinds of substrates. Is double.
  • the charged molar ratio of the two kinds of substrates is preferably 1: 1 under the general N-benzylation reaction conditions, but it is more preferable to increase the number of readily available substrates as appropriate. Good results are obtained.
  • the optically active substance: racemate is preferably 1: 2 to 1: 5, more preferably 1: 2 to 1: 3.
  • the base is preferably 1 equivalent to 6 equivalents, more preferably 1 equivalent to 3 equivalents with respect to the leaving group Y 2 present in the reaction system.
  • the azepine derivative is an optically active substance, it is preferably 1 equivalent to 6 equivalents, more preferably 1 equivalent to the leaving group Y 2 present in the reaction system.
  • the azepine derivative is a racemate, it is preferably 0 equivalents to 4 equivalents, more preferably 0 equivalents to 1 equivalents, relative to the leaving group Y 2 present in the reaction system.
  • the compound (1) produced as described above can give a reaction product having high optical purity when used as a phase transfer catalyst in asymmetric alkylation of an ⁇ -amino acid derivative. it can.

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Description

明 細 書
光学活性アンモニゥム塩化合物、その製造中間体および製造方法 技術分野
[0001] 本発明は、キラル相間移動触媒として有用な光学活性 4級アンモニゥム塩ィヒ合物 に関し、より詳細には、新規な光学活性なスピロ型 4級アンモニゥム塩と該化合物を 製造するための中間体および製造方法に関する。
本願は、 2005年 3月 3曰に出願された特願 2005— 059694号および 2005年 6月 30日に出願された特願 2005— 192757号に基づいて優先権を主張し、その内容を ここに援用する。
背景技術
[0002] 光学活性なスピロ型 4級アンモニゥム塩に関する化合物については、これまで多く の化合物が知られている。例えば、特許文献 1に記載された下記式：
[0003] [化 1]
Figure imgf000003_0001
[0004] に示す化合物や特許文献 3に記載された化合物は、天然または非天然であることを 問わず、光学活性 α —アミノ酸を合成するための相間移動触媒として、この化合物 が極めて有効に機能することが開示されている。しかし、これらの文献に記載された 光学活性なスピロ型 4級アンモニゥム塩は相異なる置換基を有する 2種類の光学活 性ビナフチル誘導体によって構成されるため、高価となり、工業的に用いるには必ず しも満足されるものではない。
[0005] また、特許文献 2には、下記式：
[0006] [化 2]
Figure imgf000004_0001
に示すような化合物が記載されているが、光学活性体が片側のみであるゆえに、反 応時間が長時間となり工業的に使用するには必ずしも満足されるものではない。
[0007] さらに、特許文献 4には、下記式に示すような化合物が記載されているが、これらの 文献に記載されたスピロ型 4級アンモニゥム塩は、同一の置換基を有する 2種の光学 活性ビフエニル誘導体によって構成されるため、触媒設計上の制限があり、工業的 に使用するには必ずしも満足されるものではない。
[0008] [化 3]
Figure imgf000004_0002
[0009] そのため、光学活性ひ一アミノ酸を合成するための相間移動触媒として有効で、製 造が容易でかつ実用的な光学活性スピロ型 4級アンモニゥム塩の開発が望まれてい る。
[0010] 特許文献 1 :特開 2001— 48866号公報
特許文献 2 :特開 2002— 326992号公報
特許文献 3 :特開 2003— 81976号公報
特許文献 4：特開 2004— 359578号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0011] 本発明は、キラル相間移動触媒として有用な光学活性 4級アンモニゥム塩ィヒ合物 について、前記の先行技術の問題を解決することにあり、相間移動触媒として、天然 または非天然であることを問わず光学活性アミノ酸合成に優れた効果を有する化合 物および該化合物を工業的に有利に製造できる製造方法を提供することを課題とす る。
課題を解決するための手段
[0012] 本発明者らは前記課題を解決するために鋭意研究を行い、相異なる置換基を有す る 2種のビフエニル誘導体から、あるいはビフエニル誘導体とビナフチル誘導体から、 構成される光学活性なスピロ型 4級アンモニゥム塩のなかに、光学活性アミノ酸の合 成に優れた効果を有し工業的に有用な触媒となるものを見出し、さらに該 4級アンモ ニゥム塩の容易な製造方法を見出すことによって、本発明を完成するに至った。
[0013] 本発明において、見出したスピロ型 4級アンモニゥム塩の容易な製造方法は速度 論分割を基盤とし、該製造方法によれば、例えば、原料化合物のビフエニル誘導体 が光学活性を有していなくても、光学活性なァゼピン誘導体と反応させれば、 2つの 軸不斉を有する光学活性 4級アンモニゥム塩ィ匕合物を容易に得ることができ、この際 、反応に関与しない一方のビフエ二ル誘導体を光学活性体として回収することもでき 、また、原料化合物のビフエニル誘導体が光学活性を有していれば、光学活性を有 さなレ、ァゼピン誘導体と反応させると、同様に 2つの軸不斉を有する光学活性 4級ァ ンモユウム塩ィ匕合物を容易に得ることができ、反応に関与しない一方のァゼピン誘導 体を光学活性体として回収することもできる。
[0014] さらに、本発明で見出したスピロ型 4級アンモニゥム塩の容易な製造方法を構成す るいまひとつの基盤は、スピロ型 4級アンモニゥム塩製造のための重要製造中間体で あるァゼピン類の簡便な製造方法であり、本製造方法によれば、 3, 3 '—位に置換基 を有する 2， 2'—ビス（置換メチル）ビアリールイ匕合物にアンモニアを反応させることで 、容易に対応するァゼピン類を得ることができる。
[0015] すなわち、本発明の第一の実施態様は、式（1)：
[0016] [化 4]
Figure imgf000006_0001
(式中、 R1は、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしくは環状の C 1〜C8アルキル基、置換基を有していてもよい C2〜C8アルケニル基、置換基を有 してレ、てもよレ、C2〜C8アルキニル基、置換基を有してレ、てもよレ、C6〜C14ァリール 基、置換基を有していてもよい C3〜C8ヘテロァリール基、置換基を有していてもよ い直鎖、分岐もしくは環状の C1〜C8アルコキシ基、または置換基を有していてもよ い C7〜C16ァラルキル基を示し、
R2および R21は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、置換基を有 していてもよい直鎖、分岐もしくは環状の C1〜C8アルキル基、置換基を有していて もよい C2〜8アルケニル基、置換基を有していてもよい C2〜C8アルキニル基、置換 基を有していてもよい C6〜C14ァリール基、置換基を有していてもよい直鎖、分岐も しくは環状の C1〜C8アルコキシ基、または置換基を有していてもよい C7〜C16ァラ ルキル基を示し、また、 R1と R21または R2と R21のいずれかの組み合わせ力 S、結合して 置換基を有してレ、てもよレ、C1〜6アルキレン基、置換基を有してレ、てもよレ、〇1〜6ァ ルキレンモノォキキシ基、または置換基を有していてもよい Cl〜6アルキレンジォキ シ基を形成してもよぐ
R3および R4は、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい C6〜C14 ァリーノレ基、置換基を有してレ、てもよレ、C3〜C8ヘテロァリール基または置換基を有 していてもよい C7〜C16ァラルキル基を示し、ここで、 R3および R4が、同時に水素原 子になることはなぐ
R5は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしくは環 状の C1〜C8アルキル基、置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしくは環状の C1 〜C8アルコキシ基、置換基を有していてもよい C2〜C8アルケニル基、または置換 基を有してレ、てもよレ、C2〜C8アルキニル基を示し、 R6は、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしくは環状の C1〜C 8アルキル基、置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしくは環状の C1〜C8アルコ キシ基、置換基を有していてもよい C2〜C8アルケニル基、または置換基を有してい てもよい C2〜C8アルキニル基を示し、また、 R5と R6は結合して置換基を有していて もよい芳香環を形成してもよぐ
A環と B環は、同時に同じ置換基を有することはなぐ
*および * *は、軸不斉を有する光学活性であることを示し、
ΧΊま、ァニオンを示す。）で表される光学活性 4級アンモニゥム塩ィ匕合物に関する 式（1)で表される 4級アンモニゥム塩化合物としては、
R2が、水素原子で、 R21は、ハロゲン原子、ニトロ基、置換基を有していてもよい直 鎖、分岐もしくは環状の C1〜C8アルキル基、置換基を有していてもよい C2〜8アル ケニル基、置換基を有していてもよい C2〜C8アルキニル基、置換基を有していても よい C6〜C14ァリール基、置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしくは環状の C1 〜C8アルコキシ基、または置換基を有していてもよい C7〜C16ァラルキル基である 化合物が好ましぐ
R2および R21が、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしく は環状の C1〜C8アルコキシ基である化合物が好ましぐ
R1が、置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしくは環状の C1〜C8アルコキシ基 で、 R2と R21が、結合して置換基を有していてもよい Cl〜6アルキレンジォキシ基を 形成する化合物が好ましぐ
R1および R21が、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしくは環 状の C1〜C8アルコキシ基で、 R2が、水素原子である化合物が好ましぐ
R1と R21が、結合して置換基を有していてもよい Cl〜6アルキレンジォキシ基を形 成し、 R2が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、置換基を有していてもよい直鎖、分 岐もしくは環状の C1〜C8アルキル基、置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしくは 環状の C1〜C8アルコキシ基、または置換基を有していてもよい C7〜C16ァラルキ ル基である化合物が好ましく、 R1が、フッ素原子、塩素原子、置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしくは環状の C1〜C8アルキル基、または置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしくは環状の C1 〜C8アルコキシ基で、 R2と R21力 S、結合して置換基を有していてもよい Cl〜6アルキ レンジォキシ基を形成する化合物が好ましぐ
R3が、（ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい直鎖、分岐もしくは環状の C1〜C8ァノレキノレ基、または C6〜C14ァリール基）で置換されてもよい C6〜C14ァ リール基、（ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい直鎖、分岐もしくは環状 の C1〜C8アルキル基、または C6〜C14ァリール基）で置換されもよい C3〜C8へ テロアリール基、または (ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい直鎖、分岐 もしくは環状の C1〜C8アルキル基、または C6〜C14ァリール基）で置換されてもよ レ、 C7〜C16ァラルキル基を示し、 R4が、水素原子である化合物が好ましぐ
または、 R3が、水素原子を示し、 R4が、（ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されて もよい直鎖、分岐もしくは環状の C1〜C8アルキル、または C6〜C14ァリール）で置 換されてもよい C6〜C14ァリール基、（ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されても よい直鎖、分岐もしくは環状の C1〜C8アルキル基、または C6〜C14ァリール基）で 置換されもよい C3〜C8ヘテロァリール基、または（ハロゲン原子、ハロゲン原子で置 換されてもよい直鎖、分岐もしくは環状の C1〜C8アルキル基、または C6〜C14ァリ ール基）で置換されてもよい C7〜C16ァラルキル基である化合物が好ましぐ
さらに、 X—力 ハロゲン原子のァニオン、 OH―、 BF PF―、 HSO―、置換基を
4 6 4
有していてもよい直鎖、分岐もしくは環状の Cl〜6ジアルキル硫酸ァニオン、置換基 を有していてもよい直鎖、分岐もしくは環状の Cl〜6アルキルスルホン酸ァニオン、 置換基を有していてもよい C6〜： 14ァリールスルホン酸ァニオン、または置換基を有 していてもよい C7〜C16ァラルキルスルホン酸ァニオンである化合物が好ましい。
[0019] また、本発明の第二の実施態様は、
(i)式 (2) :
[0020] [化 5]
Figure imgf000009_0001
(2)
[0021] (式中、
Figure imgf000009_0002
および、 R3は、前記と同じ意味を示し、 Y2は、脱離基を示す） で表される軸不斉を有する光学活性なビスべンジルイヒ合物またはラセミのビスべンジ ル化合物；および、
(ii)式 (3) :
[0022] [化 6]
Figure imgf000009_0003
(3)
[0023] (式中、
Figure imgf000009_0004
R2、 R21および R3は、前記と同じ意味を示す。 )
で表されるラセミのァゼピン誘導体または光学活性なァゼピン誘導体に関する
[0024] 本発明の第三の実施態様は、式 (4)：
[0025] [化 7]
Figure imgf000009_0005
[0026] (式中、
Raは、置換基を有していてもよい C6〜C14ァリール基、置換基を有していてもよい C3〜C8ヘテロァリール基または置換基を有していてもよい C7〜C16ァラルキル基 を示し、 Rbは、ハロゲン原子、ニトロ基、置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしく は環状の C1〜C8アルキル基、置換基を有していてもよい C2〜8アルケニル基、置 換基を有してレ、てもよレ、C2〜C8アルキニル基、置換基を有してレ、てもよレ、C6〜C1 4ァリール基、置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしくは環状の C1〜C8アルコキ シ基、または置換基を有していてもよい C7〜C16ァラルキル基を示し、また、 Rb同 士が結合して置換基を有してレ、てもよレ、C1〜6アルキレン基、置換基を有してレ、ても ょレ、C1〜6アルキレンモノォキキシ基、置換基を有してレ、てもよレ、C1〜6アルキレン ジォキシ基、または置換基を有していてもよい芳香環を形成してもよぐ mは 0または ：!〜 3の整数を示し、 mが 2以上である場合、互いに異なる置換基であってもよい。 ) で表されるビフヱニル誘導体にアンモニアを反応させることを特徴とする下記式（5)：
[0027] [化 8]
Figure imgf000010_0001
(5)
[0028] (式中、 Ra、 Rb、 mは、前記と同じ意味を示す。 )
で表されるァゼピン誘導体の製造方法である。このァゼピン誘導体は式（1)で示され る化合物の製造中間体として有用である。
[0029] 本発明の第四の実施態様は、
(i)式 (6) :
[0030] [化 9]
Figure imgf000010_0002
[0031] (式中、 Rcは、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしくは環状の C 1〜C8アルキル基、置換基を有していてもよい C2〜C8アルケニル基、置換基を有 してレ、てもよレ、C2〜C8アルキニル基、置換基を有してレ、てもよレ、C6〜C14ァリール 基、置換基を有していてもよい C3〜C8ヘテロァリール基、置換基を有していてもよ い直鎖、分岐もしくは環状の C1〜C8アルコキシ基、または置換基を有していてもよ レ、 C7〜C16ァラルキル基を示し、 Rdと Reは、それぞれ独立してハロゲン原子、ニト 口基、置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしくは環状の C1〜C8アルキル基、置 換基を有してレ、てもよレ、C2〜8アルケニル基、置換基を有してレ、てもよレ、C2〜C8ァ ルキニル基、置換基を有していてもよい C6〜C14ァリール基、置換基を有していて もよい直鎖、分岐もしくは環状の C1〜C8アルコキシ基、置換基を有していてもよい C 3〜C8ヘテロァリール基、または置換基を有していてもよい C7〜C16ァラルキル基 を示し、また、 Rdは、 Rd同士で結合して置換基を有していてもよい Cl〜6アルキレン 基、置換基を有していてもよい Cl〜6アルキレンモノォキキシ基、または置換基を有 していてもよい Cl〜6アルキレンジォキシ基を形成してもよぐ nは 0または 1〜2の整 数を示し、 nが 2である場合、互いに異なる置換基であってもよい。 Y2は前記と同じ意 味を示す。 )
で表される光学活性なビスべンジル誘導体と、式（7)：
[0032] [化 10]
Figure imgf000011_0001
[0033] (Rfはハロゲン原子、置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしくは環状の C1〜C8 アルキル基、置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしくは環状の C1〜C8アルコキ シ基、置換基を有していてもよい C2〜C8アルケニル基、置換基を有していてもよい C2〜C8アルキニル基、置換基を有していてもよい C6〜C14ァリール基、置換基を 有してレ、てもよレ、C3〜C8ヘテロァリール基、または置換基を有してレ、てもよレ、C7〜 C16ァラルキル基を示し、 kは 0または 1〜4の整数を示し、 kが 2以上の場合、互いに 異なる置換基であってもよぐ Rf同士が結合して置換基を有していてもよい芳香環を 形成してもよい。 )
で表されるラセミのァゼピン誘導体とを、反応させることを特徴とする、式（8)：
[0034] [化 11]
Figure imgf000012_0001
[0035] (式中、 Rc、： Rd、 Re、： Rf、 n、 k、 *および * *は、前記と同じ意味を示す。）
で表される光学活性 4級アンモニゥム塩ィヒ合物の製造方法、および
(ii)式（6)で表されるラセミのビスべンジル誘導体と式（7)で表される光学活性なァゼ ピン誘導体を反応させることを特徴とする反応させることを特徴とする式 (8)で表され る光学活性 4級アンモニゥム塩化合物の製造方法である。
[0036] 本発明の第五の実施態様は、式（9) :
[0037] [化 12]
Figure imgf000012_0002
[0038] (式中、 Rc、 Rdおよび nは前記と同じ意味を示す)
で表される光学活性なァゼピン誘導体と、下記式（10)：
[0039] [化 13]
Figure imgf000012_0003
[0040] (Rf、 kおよび ΥΊま前 '記と同じ意味を示す) で表されるラセミのビスべンジル誘導体とを、反応させることを特徴とする、下記式 (8
[0041] [化 14]
Figure imgf000013_0001
[0042] (式中、 Rc、： Rd、 Re、： Rf、 n、 k、 *および * *は、前記と同じ意味を示す）
で表される光学活性 4級アンモニゥム塩ィヒ合物の製造方法、および
(ii)式（9)で表されるラセミのビスべンジル誘導体と式（10)で表される光学活性なァ ゼピン誘導体を反応させることを特徴とする反応させることを特徴とする式 (8)で表さ れる光学活性 4級アンモニゥム塩化合物の製造方法である。
発明の効果
[0043] 本発明の光学活性 4級アンモニゥム塩化合物は、工業的に有利な方法で製造する ことができ、光学活性アミノ酸合成に優れた触媒効果を有する。
また、本発明の製造方法によれば、速度論分割により、工業的に有利に光学活性 4 級アンモニゥム塩化合物を製造することができる。 発明を実施するための最良の形態
[0044] 以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書中のハロゲン原子の例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を 挙げることが出来る。
[0045] 置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしくは環状の C1〜C8アルキル基の直鎖、 分岐もしくは環状の C1〜C8アルキル基の例として、メチル、ェチル、プロピル、イソ プロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、イソペンチル 、ネオペンチル、へキシル、イソへキシル、ヘプチル、イソへプチル、ォクチル、イソォ クチノレ、シクロプロピノレ、シクロブチノレ、 2—メチノレシクロプロピノレ、シクロプロピノレメチ ノレ、シクロペンチル、シクロへキシル等を挙げることが出来る。 [0046] 置換基を有してレ、てもよレ、C2〜8アルケニル基の C2〜8アルケニル基の例として、 ビニノレ、 1 プロぺニノレ、 2—プロぺニノレ、イソプロぺニノレ、 1 ブテニノレ、 2—ブテニ ノレ、 3 ブテニノレ、 1 ペンテ二ノレ、 2 ペンテ二ノレ、 3 ペンテ二ノレ、 4 ペンテ二ノレ 、 1 _メチル _ 2—ブテュル、 1 _メチル _ 3—ブテュル、 1， 1—ジメチル— 2 _プロ ぺニノレ、 3—メチノレ一 2 _ブテニノレ、 1 _へキセニノレ、 2_へキセニノレ、 3 _へキセニ ノレ、 4_へキセニノレ、 5 _へキセニノレ、 2—メチノレ _ 1 _ペンテ二ノレ、 3—メチノレ _ 1 _ ペンテュル、 4—メチルー 1 _ペンテニル、 2_メチル _ 2_ペンテニル、 3—メチル一
2 _ペンテニル、 2_ェチル _ 1—ブテュル、 3， 3—ジメチル _ 1—ブテュル、 1 _へ プテュル、 2 _ヘプテュル、 3 _ヘプテュル、 1—オタテュル、 2—オタテュル、 3—ォ クテュル、 4—オタテュル等を挙げることが出来る。
[0047] 置換基を有してレ、てもよレ、C2〜C8アルキニル基の C2〜C8アルキニル基の例とし て、ェチニノレ、 1 _プロピニノレ、 2 _プロピニノレ、 1 _ブチニノレ、 2 _ブチニノレ、 3 _ブ チニル、 1 ペンチニル、 2 ペンチュル、 3 ペンチュル、 4 ペンチュル、 4ーメチ ノレ一 1—ペンテニル、 1—へキシェル、 1—ォクチ二ル等を挙げることが出来る。
[0048] 置換基を有していてもよい C6〜C14ァリール基の C6〜C14ァリール基の例として 、フエ二ノレ、 1 ナフチノレ、 2 ナフチノレ、 1 アントリノレ、 2 アントリノレ、 9 アントリノレ 、 1 フエナントリノレ、 2 フエナントリノレ、 3 フエナントリノレ、 4 フエナントリル、 9ーフ ェナントリル、 10—フエナントリル等を挙げることが出来る。
[0049] 置換基を有してレ、てもよレヽ C3〜C8ヘテロァリ—ル基の C3〜C8ヘテロァリ—ル基 としては、同一または異なって N、〇、 S各原子の:!〜 4個を含む単環、多環または縮 合環であり、具体的 f列として、 2 ピリジノレ、 3 ピリジノレ、 4 ピリジノレ、 2 キノ二ノレ、
3 _キノ二ノレ、 4 _キノ二ノレ、 5 _キノ二ノレ、 6 _キノ二ノレ、 7 _キノ二ノレ、 8—キノニル、 2—インドリノレ、 3—インドリノレ、 4一インドリノレ、 5—インドリノレ、 6—インドリノレ、 7—イン ドリノレ、 2—フリノレ、 3—フリノレ、 2 _チェニル、 3 _チェニル、 2 _ピロリジル、 3 _ピロリ ジノレ、 2—イミタ"ソ^リノレ、 4一イミダゾリノレ、 5—イミダゾリノレ、 2—才キサソ^リノレ、 4一才キ サゾリル、 5—ォキサゾリル、 2 _チアゾリル、 4 _チアゾリル、 5 _チアゾリル等を挙げ ることが出来る。
[0050] 置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしくは環状の C1〜C8アルコキシ基の直鎖 、分岐もしくは環状の C1〜C8アルコキシ基のアルキル部分は、前記アルキル基と同 義であり、具体的例として、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、 イソブトキシ、 sec—ブトキシ、 tert—ブトキシ、ペンチルォキシ、イソペンチルォキシ、 へキシルォキシ、ヘプチルォキシ、ォクチルォキシ、シクロプロボキシ、シクロブトキシ 、 2—メチルシクロプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロペンチルォキシ、シクロ へキシルォキシ等を挙げることが出来る。
[0051] 置換基を有していてもよい C7〜C16ァラルキル基の C7〜C16ァラルキル基の例と して、ベンジル、 1 _フエニルェチル、 2_フエニルェチル、 1 _メチル_ 1 _フェニル ェチル、 1 _ナフチルメチル、 2_ナフチルメチル等を挙げることが出来る。
[0052] X—の例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子のァニオン、〇H_、 BF PF―、 SCN―、 HSO―、置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしくは環状
4 6 4
の Cl〜6ジアルキル硫酸ァニオン、置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしくは環 状の Cl〜6アルキルスルホン酸ァニオン、置換基を有していてもよい C6〜14ァリー ルスルホン酸ァニオン、置換基を有していてもよい C7〜C16ァラルキルスルホン酸 ァニオン等のァニオンを挙げることができる。
[0053] ここで、置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしくは環状の Cl〜6ジアルキル硫 酸基および置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしくは環状の Cl〜6アルキルス ルホン酸のアルキル部分は、前記アルキル基と同義であり、具体的には、ジメチル硫 酸およびメチルスルホン酸、ェチルスルホン酸、プロピルスルホン酸、ブチルスルホン 酸等を例示することができる。
[0054] 置換基を有していてもよい C6〜： 14ァリールスルホン酸基のァリール部分は、前記 ァリール基と同義であり、具体的には、フヱニルスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 ナフチルスルホン酸等を例示することができる。
[0055] 置換基を有していてもよい C7〜C16ァラルキルスルホン酸基のァラルキル部分は 、前記ァラルキル基と同義であり、具体的には、ベンジルスルホン酸、フヱネチルスル ホン酸等を例示することができる。
[0056] R5と R6が結合して形成される置換基を有していてもよい芳香環としては、ベンゼン 環、ナフタレン環等を挙げることが出来る。 [0057] 置換基を有していてもよい Cl〜6アルキレン基の Cl〜6アルキレン基とは、一（CH ) 一（式中、 nは 1〜6の整数を示す。）で表され、 R1と R21、または R2と R21が結合し
2 n
た化合物として、具体的に以下のような構造の化合物等を例示することができる。
[0058] [化 15]
Figure imgf000016_0001
(式中、 Gは置換基を示す。 )
[0059] 置換基を有していてもよい Cl〜6アルキレンモノォキキシ基の Cl〜6アルキレンモ ノォキキシ基としては、一〇（CH ) —または、一（CH ) O— (式中、 nは 1〜6の整
2 n 2 n
数を示す。）で表され、 R1と R21、または R2と R21が結合した化合物として具体的に以 下のような構造の化合物を例示することができる。
[0060] [化 16]
Figure imgf000017_0001
(式中、 Gは置換基を示す。 )
[0061] 置換基を有していてもよい Cl〜6アルキレンジォキキシ基の Cl〜6アルキレンジォ キキシ基としては、一〇（CH ) O— (式中、 nは 1〜6の整数を示す。）で表され、 R1と
2 n
R21、または R2と R21が結合した化合物として具体的に以下のような構造の化合物を 例示することができる。
[0062] [化 17]
Figure imgf000018_0001
(式中、 Gは置換基を示す。 )
[0063] また、脱離基は、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい C1〜C8アルキルスル ホニルォキシ基、置換基を有していてもよい C6〜C14ァリールスルホニルォキシ基、 または置換基を有していてもよい C7〜C16ァラルキルスルホ二ルォキシ基等を示す ここで、置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしくは環状の C1〜C8アルキルスル ホニルォキシ基、置換基を有していてもよい C6〜C14ァリールスルホニルォキシ基 および置換基を有していてもよい C7〜C16ァラルキルスルホニルォキシ基における 、アルキル部分、ァリール部分およびァラルキル部分は、それぞれ前記アルキル、ァ リールおよびァラルキルの定義と同義である。
[0064] 置換基を有していてもよい基（C1〜C8アルキル基、 C2〜C8アルケニル基、 C2〜 C8ァノレキニノレ基、 C6〜C14ァリール基、 C3〜C8ヘテロァリール基、 C1〜C8ァノレ コキシ基、 C7〜C16ァラルキル基、 R5と R6が結合して形成される芳香環、 Cl〜6ァ ルキレン基、 Cl〜6アルキレンモノォキキシ基、 Cl〜6アルキレンジォキキシ基、 C1 〜6ジアルキル硫酸基、 Cl〜6アルキルスルホン酸基、 C6〜 14ァリールスルホン酸 基、 C7〜C16ァラルキルスルホン酸基、 C1〜C8アルキルスルホニルォキシ基、 C6 〜C14ァリールスルホニルォキシ基、 C7〜C16ァラルキルスルホニルォキシ基）およ び Gの置換基としては、同一または異なって置換数:!〜 6の置換基であって、 フッ素、塩素、臭素原子、ヨウ素等のハロゲン原子；
メチノレ、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert- ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、イソへキシル、へプチノレ 、イソへプチル、ォクチル、イソォクチル、シクロプロピル、シクロブチル、 2—メチルシ クロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル等の直鎖、分岐または環状の C1 〜C8アルキル基；
トリフロロメチル、テトラフロロェチル、ヘプタフロロイソプロピル等の直鎖、分岐また は環状の C1〜C5パーフロロアルキル基；
フエ二ノレ、 1一ナフチノレ、 2—ナフチノレ、 1一： rントリノレ、 2—： rントリノレ、 9一アントリノレ
、 1 _フエナントリノレ、 2_フエナントリル等の C6〜C14ァリール基；
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec—ブトキ シ、 tert_ブトキシ、ペンチルォキシ、イソペンチルォキシ、へキシルォキシ、へプチ ノレォキシ、ォクチルォキシ、シクロプロボキシ、シクロブトキシ、 2—メチルシクロプロボ キシ、シクロプロピルメトキシ、シクロペンチルォキシ等の直鎖、分岐または環状の C1 〜C8アルコキシ基；
ベンジル、 2 _フエニルェチル、 1 _ナフチルメチル、 2_ナフチルメチル等の C7〜 C16ァラルキル基；
同一または異なって N、 0、 S各原子の:!〜 4個を含む単環、多環または縮合環であ り、具体的 f列として、 2 ピリジノレ、 3 ピリジノレ、 4 ピリジノレ、 2 キノ二ノレ、 3 キノ ニル、 4 キノニル、 5 キノニル、 6 キノニル、 7 キノニル、 8 キノニル、 2—イン ドリノレ、 3 インドリノレ、 4 インドリノレ、 5 インドリノレ、 6 インドリノレ、 7 インドリノレ、 2 フリル、 3 フリル、 2 チェニル、 3 チェニル、 2 ピロリジル、 3 ピロリジル、 2 イミダゾリル、 4 イミダゾリノレ、 5—イミダゾリノレ、 2—ォキサゾリル、 4 ォキサゾリノレ 、 5 ォキサゾリル、 2 チアゾリル、 4 チアゾリル、 5 チアゾリル等の C3〜C8へテ ロアリール基等を挙げることができる。
[0065] 前記式（1)で表される化合物（1)の製造中間体として有用な前記式 (2)で表される 軸不斉を有するラセミのビスべンジルイ匕合物として、下記式（2a)で表される化合物が 挙げられ、光学活性なビスべンジルイ匕合物として、下記式（2b)で表される化合物が 挙げられる。
[0066] [化 18]
Figure imgf000020_0001
[0067] 式中、
R1は前記と同じ意味を示し、
R2aおよび R21aは、それぞれ独立に、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい直鎖 、分岐もしくは環状の C1〜C8アルキル基、置換基を有していてもよい C2〜C8アル ケニル基、置換基を有していてもよい C2〜C8アルキニル基、置換基を有していても ょレヽ C6〜C14ァリーノレ基、置換基を有していてもよい C3〜C8ヘテロァリール基、置 換基を有していてもよい直鎖、分岐もしくは環状の C1〜C8アルコキシ基、または置 換基を有してレ、てもよレ、C7〜C16ァラルキル基を示し、
R31は、置換基を有していてもよい C6〜C14ァリール基、置換基を有していてもよ い C3〜C8ヘテロァリール基、または置換基を有していてもよい C7〜C16ァラルキ ル基を示し、
Y1は、脱離基を示し、好ましくは、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい C1〜C 8アルキルスルホニルォキシ基、置換基を有していてもよい C6〜C14ァリールスルホ ニルォキシ基、または置換基を有していてもよい C7〜C16ァラルキルスルホニルォ キシ基を示す。
[0068] [化 19]
[0069]
Figure imgf000020_0002
Y1および *は、前記と同じ意味を示す。
[0070] 前記式（1)で表される化合物（1)の製造中間体として有用な前記式（3)で表される ラセミのァゼピン誘導体として、下記式（3a)で表される化合物が挙げられ、光学活性 なァゼピン誘導体として、下記式（3b)で表される化合物が挙げられる。
[化 20]
Figure imgf000021_0001
[0072] 式中、 R\ R2、 R2Iおよび ITは、前記と同じ意味を示す。
[0073] [化 21] 丫
し
R
[0074] 式中、 R\ R2、 R21、 Rおよび *は、前記と同じ意味を示す。
[0075] 前記式（1)と下記式（1 ' )で表される光学活性 (鏡像関係にある軸不斉化合物の一 方が他方に対して過剰）な 4級アンモニゥム塩化合物は、光学活性な軸不斉ビフエ二 ル基と光学活性な軸不斉ビナフチル基、あるいは、光学活性な 2種類の軸不斉ビフ ェニル基によって構成されるために、該化合物は、軸不斉の光学活性を示す記号に 従えば、 4種類の異性体 S, S _体、 R, R_体、 S, R_体、 R, S _体が存在し、これ らのレ、ずれもが本発明に含まれる。
[0076] 本発明の 4級アンモニゥム塩化合物（1 ' )は、例えば、以下のいずれかの方法で製 造すること力 Sできる。
( ラセミのビスべンジルイ匕合物（2a' )と光学活性ァゼピン誘導体（5b)を反応させる
[0077] [化 22]
Figure imgf000022_0001
[0078] (ii)光学活性ビスべンジル化合物（2b ' )とラセミのァゼピン誘導体（5a)を反応させる
(2b ' )；光学活性体 + (5a)；ラセミ体→(1 ' ) + (5b)；光学活性体
(iii)ラセミのァゼピン誘導体（3a)と光学活性ビフエ二ル誘導体 (4b)を反応させる。
[化 23]
Figure imgf000022_0002
(3a) ;ラセミ体 （4b) ;光学活性体
[0080] (iv)光学活性ァゼピン誘導体（3b)とラセミのビフエニル誘導体 (4a)を反応させる。
(3b)；光学活性体 + (4a)；ラセミ体→(1 ' ) + (4b)；光学活性体
[0081] 本発明の前記の製造方法 (i)〜（iv)のいずれにおいても、光学活性原料同士を反 応させれば、得られる 4級アンモニゥム塩ィヒ合物の 2つの不斉軸はいずれも光学活 性となるが、一方が光学活性で他方がラセミ体の原料であっても反応する際には、速 度論分割によって、前者は後者の一方のェナンチォマーと優先して反応し、この場 合にも得られる 4級アンモニゥム塩ィヒ合物の 2つの不斉軸はいずれも光学活性となつ て製造される。このため製造に関与しなかった後者のェナンチォマ一は光学活性体 として回収される。よって、本法の製造においては、いずれか一方の原料は光学活 性を有していなくても、 2つの不斉軸がいずれも光学活性な 4級アンモニゥム塩ィ匕合 物を容易に得ることができるため、工業的に有利な方法である。
[0082] 本反応におけるラセミ体は、光学活性体に対して、 1. 0〜： 10倍モル使用することが でき、特に工業的には 1. 5〜3. 0倍モル使用することが好ましい。
[0083] 本反応は、溶媒存在下または無溶媒で行うことができる。使用できる溶媒としては、 反応に不活性な溶媒であれば特に限定されず、例えばペンタン、へキサン、ヘプタ ン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロ ロェタン、クロ口ホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール等 のアルコール類、ァセトニトリル、プロピオンニトリル等の二トリル系溶媒、ジェチルェ 一テル、ジォキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、 N, N—ジメチルホルム アミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、水およびこれらの溶媒を二 つ以上混合した混合溶媒系が挙げられる。
[0084] 塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸力リウ ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基、ピリジン、トリェチルァミン、 N， N ジメチルァニリン、 4—ジメチルァミノピリジン、 N メチルピロリジン、 N メチ ノレモノレホリン、 1 , 8—ジァザビシクロ（5. 4. 0)ゥンデ力 _ 7—ェン等の有機塩基等が 挙げられる。用いられる塩基の使用量は、光学活性ビナフチル誘導体または光学活 性ビフエニル誘導体に対し、通常:!〜 10倍モル、好ましくは 1〜3倍モルである。
[0085] 本反応の温度は、 78°C〜200°Cの範囲で、好適には 20°C〜100°Cの範囲で ある。反応時間は、反応試剤の量および温度等により異なる力 30分〜 100時間の 範囲である。
[0086] 製造中間体であるビスべンジルイ匕合物（2a' )、（2b' )とビフエニル誘導体 (4a)、 (4 b) iま、特開 2003— 327566、特開 2004— 359578等【こ記載の方法 ίこ従って、対 応する原料力 製造することができる。
[0087] 一方、製造中間体のァゼピン誘導体（3a)、 (3b)、（5a)、（5b)は、下記に記述する ところに従い、製造することができる。
[0088] 即ち、特開 2004— 359578を参考に公知物質力も製造されるビスァニリン類（12) をハロゲン化し、得られる 3， 3'—ジハロゲノ _ 2， 2' _ジァニリン類（13)を、特開 20 01—48866等に記載の Suzukiカップリングの条件下 i. Organomet. Chem. (1 999年）、 576、 147参照）、に反応させて 3, 3 '—ジ置換 _ 2， 2'—ジァ二リン類（14 )を得る。
[0089] [化 24]
Figure imgf000024_0001
(式中、 x1はハロゲン原子を示し、
Figure imgf000024_0002
R2 R21および R3は、前記と同じ意味を示す。
)
[0090] ハロゲン化試薬の例としては、 N ブロモコハク酸イミド（NBS)、 N—クロロコハク酸 イミド（NCS)、 N—ヨウドコハク酸イミド（NIS)、臭素、塩素、ヨウ素等を挙げること力 S できる。ここで使用できる溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定され ず、例えばペンタン、へキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水 素系溶媒、ジクロロメタン、 1 2—ジクロロェタン、クロロホノレム、四塩化炭素等のハロ ゲン系溶媒、メタノーノレ、エタノール等のアルコール類、これらの溶媒を二つ以上混 合した混合溶媒系が挙げられる。反応は、室温から溶媒の沸点まで適宜な温度で行 うことができる。
[0091] 次に、 3, 3 ジ置換— 2, 2' _ジァニリン類（14)のアミノ基を亜硝酸塩の使用に よりハロゲン原子に変換し 3 3 ジ置換— 2 2 ジハロゲン体（15)とし、これを一 酸化炭素— Pd触媒で処理すれば 3, 3' _ジ置換— 2, 2' _ジエステル体（16)が得 られる。
[0092] 亜硝酸塩によるアミノ基のハロゲン原子への変換は、特開 2004— 359578に記載 の方法を参考に、 3, 3'—ジ置換 2, 2'—ジハロゲン体（15)の 3, 3'—ジ置換 2 , 2，ージエステル体（16)への変換は、 Synlett, (1998年） 2 183の方法を参考に して行うことができる。
[0093] [化 25]
Figure imgf000024_0003
(14) (15) (16)
(式中、 x2はハロゲン原子を示し、 R2 R21および ITは、前記と同じ意味を示す。 )
[0094] また、既知化合物あるいは公知の方法で誘導可能なビフヱ二ルー 2, 2'ージエステ ル体（14' )を前記に準じた方法で、ハロゲン化'鈴木カップリング反応をおこなって、 3, 3，一ジハロゲノビフエニル _ 2， 2 '—ジエステル体（15' )を経由し、 3， 3 '—ジ置 換一 2, 2 '—ジエステル体（16)を得ることもできる。
[0095] [化 26]
Figure imgf000025_0001
(14') (15') (16)
(式中、 X1、
Figure imgf000025_0002
R2、 R21および R3は、前記と同じ意味を示す。 )
[0096] 3, 3 '—ジ置換一 2， 2 '—ジエステル体（16)を日本化学会編第 4版実験化学講座
20卷、 10〜： 141頁（丸善）に記載の方法によって還元すれば、 3， 3 '—ジ置換— 2，
2' _ビスヒドロキシメチル体（17)を得ることができる。
[0097] [化 27]
Figure imgf000025_0003
(16) (17)
(式中、
Figure imgf000025_0004
R2、 R21、および R3は、前記と同じ意味を示す。 )
[0098] 次いで、 3, 3 '—ジ置換一 2， 2'—ビスヒドロキシメチル体（17)の水酸基を日本化 学会編第 4版実験化学講座 19卷、 438〜445頁 (丸善）に記載の方法を参考に、ハ ロゲン原子等の脱離基に変換し、ビスべンジル化合物（2a' )を得る。
[0099] [化 28]
Figure imgf000026_0001
(IT) c
[0100] (式中、 Y2は脱離基を示し、
Figure imgf000026_0002
R2 R21および R3は、前記と同じ意味を示す。 )
ここで、上記 Y2における脱離基としては、ハロゲン原子、 p—トルエンスルホニルォ キシ、メタンスルホニルォキシ等が挙げられる。
[0101] 一方、 3, 3 '—ジ置換 2, 2'—ジハロゲン体（15)は、文献ひ. Mol. Catal. , 19 90, 60, 343)に準じた方法で、 3, 3 '—ジ置換 2, 2'—ジメチル体（17' )に変換 でき、 （17' )を一般的なハロゲンィ匕条件に付すことによってビスべンジノレ化合物（2a' )を得ることもできる。
[0102] [化 29]
Figure imgf000026_0003
(式中、
Figure imgf000026_0004
R3、および ΥΊま、前記と同じ意味を示す。 )
[0103] さらに、例えば、文献ひ. Chem. Soc. , 1950, 711)等を参考に合成可能な 6, 6 ，ージアルコキシ ジメチルビフエニル誘導体（14' ' )に、前記に準じた方法 で、ハロゲン化'鈴木カップリング反応をおこなって、 6, 6 'ージアルコキシ 3, 3' ジ置換 2, 2 '—ジメチル体（17' ' )を得て、 (17' ' )は（17' )と同様の処理で（2a' ) に対応するビスべンジル化合物（2a' ' )に誘導できる。
[0104] [化 30]
Figure imgf000026_0005
[0105] (式中、 Raleは、アルコキシ基を示し、 R2、 R3、 R21、および、 Y2は、前記と同じ意味を 示す。）
[0106] また、ジォーノレ類（18)力ら、文献ひ. Am. Chem. Soc. , 121 , 6519 (1999) . ) に従って、ビフエニル誘導体類 (4a)を得ることができる。
[0107] [化 31]
Figure imgf000027_0001
[0108] (式中、 R4、 R5、 R6および Y2は、前記と同じ意味を示す。 )
[0109] 前記のビスべンジル化合物（2a' )およびビフエニル誘導体類（4a)の合成法は、こ れらに対応する光学活性化合物（2b' )および (4b)にも、適用できる。
[0110] これらのビフエ二ル類にアンモニアを反応させることによって、ァゼピン誘導体（3a) 、（3b)、（5a)、または（5b)を製造することができる。
[0111] [化 32]
Figure imgf000027_0002
》 is
[0112] (式中、
Figure imgf000027_0003
R2、 R21、 R3、 R4、 R5、 R6、 Xおよび X3は、前記と同じ意味を示し、（ * )と
( * * )はそれぞれィ匕合物番号に bがっく場合に光学活性であることを示す。 )
[0113] 本反応は、ビフヱニル類とアンモニアのそれぞれの溶媒溶液同士、あるいは、いず れか一方を直接他方の溶媒溶液に作用させて、行うことができる。 使用される溶媒は、ビフヱニル類とアンモニアに反応しなければ特に制限はないが 、例えばペンタン、へキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素 系溶媒、ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロェタン、クロロホノレム、四塩化炭素等のハロゲ ン系溶媒、メタノーノレ、エタノール等のアルコール類、ァセトニトリル、プロピオンニトリ ル等の二トリル系溶媒、ジェチルエーテル、ジォキサン、テトラヒドロフラン等のエーテ ル系溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性 溶媒、水、およびこれらの溶媒を二つ以上混合した混合溶媒系が挙げられる。また、 アンモニアを溶解させる溶媒もアンモニアと反応しなければ特に制限はなレ、。例えば ペンタン、へキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、 ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、クロロホノレム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒 、メタノーノレ、エタノール等のアルコール類、ァセトニトリル、プロピオンニトリル等の二 トリル系溶媒、ジェチルエーテル、ジォキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶 媒、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、 水、およびこれらの溶媒を二つ以上混合した混合溶媒系が挙げられる。
[0114] 反応は方法に特に制限はなレ、が、例えば、アンモニアを気体または液体で直接ビ フエニル類の溶液中に加える力、アンモニアの前記溶媒溶液をビフヱニル類の溶液 に滴下することによって、行うこと力 Sできる。
溶媒とビフヱニル類の混合比率には特に制限はなレ、が、 1： 1〜： 100 : 1 (体積:重量 )で、適宜に設定できる。アンモニアも同様に任意の濃度で使用可能である。
ビフエニル類とアンモニアのモル比は、 1 : 0· 2から 1 : 10、好ましくは 1 : 1〜： 1 : 5で ある。
反応温度は、 _ 70°C〜溶媒の沸点まで、好ましくは _ 20°C〜40°Cである。
[0115] 反応後、未反応アンモニアを留去させたのち、必要に応じて、抽出、洗浄、蒸留、 カラムクロマトグラフィー、乾燥、再結晶等、公知慣用の方法により、ァゼピン誘導体 類を分離精製することができる。
[0116] 光学活性 4級アンモニゥム塩ィ匕合物（1)の製造は以下のように、一般的な N_ベン ジノレ化反応条件に従って行うことができる。
(a)光学活性ビスべンジル化合物（2b' )と光学活性ァゼピン誘導体（5b)を反応させ る。または、
(b)光学活性ビフエニル誘導体 (4b)と光学活性ァゼピン誘導体（3b)を反応させる。
[0117] また、光学活性 4級アンモニゥム塩化合物（1)の製造は速度論分割法によっても行 うことができる。すなわち、以下のように、ラセミ基質と光学活性基質とを反応させるこ とで実施できる。
( ラセミのビスべンジルイ匕合物（2a' )と光学活性ァゼピン誘導体（5b)を反応させる
(ii)光学活性ビスべンジル化合物（2b ' )とラセミのァゼピン誘導体（5a)を反応させる
(iii)ラセミのァゼピン誘導体（3a)と光学活性ビフエ二ル誘導体 (4b)を反応させる。ま たは、
(iv)光学活性ァゼピン誘導体（3b)とラセミのビフエニル誘導体 (4a)を反応させる。
[0118] 前記の 2種類の基質の反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下に、容易に実施する こと力 Sできる。
[0119] ここで、溶媒は、反応に関与しなければその種類にかかわらず使用できる。例えば 、ペンタン、へキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、 ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、クロロホノレム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒 、メタノーノレ、エタノール等のアルコール類、ァセトニトリル、プロピオンニトリル等の二 トリル系溶媒、ジェチルエーテル、ジォキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶 媒、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、 およびこれらの溶媒を二つ以上混合した混合溶媒系が挙げられるが、本反応は相間 移動反応条件においても実施可能であるので前記の溶媒中で水に不溶な溶媒と水 を組み合わせた溶媒系も使用できる。
[0120] 使用され得る塩基は、一般の無機塩基が使用可能であるが、より好ましくは、水酸 化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、および、炭酸カリウムが挙げられる。
[0121] 反応は溶媒中あるいは溶媒系中攪拌して、塩基存在下に、溶媒または溶媒系の凝 固点から沸点までの間で実施できる。反応温度は、好ましくは _ 20°C〜80°Cである 。反応時間は反応温度により、適宜に調整できるが、 30分から 12時間で終了させる こと力 Sできる。
[0122] この際、上記反応溶媒容積は、 2種類の基質の合計重量に対して、容積 (mL) / 重量（g)比で、好ましくは 1倍〜 100倍、より好ましくは 5倍〜 50倍である。
[0123] 前記の 2種類の基質の仕込みモル比は、一般的な N—ベンジル化反応条件の場 合には、好ましくは 1 : 1であるが、入手しやすい基質を適宜増やしたほうが、より好ま しい結果が得られる。速度論分割法による場合には、好ましくは、光学活性体:ラセミ 体が 1： 2〜： 1： 5であり、より好ましくは 1： 2〜： 1： 3である。
[0124] 塩基は、一般的な N—ベンジル化反応条件の場合には、反応系中に存在する脱 離基 Y2に対して、好ましくは 1当量〜 6当量、より好ましくは 1当量〜 3当量用いれば よぐ速度論分割法による場合には、ァゼピン誘導体が光学活性体ならば反応系中 に存在する脱離基 Y2に対して、好ましくは 1当量〜 6当量、より好ましくは 1当量〜 3 当量であり、ァゼピン誘導体がラセミ体ならば、反応系中に存在する脱離基 Y2に対し て、好ましくは 0当量〜 4当量、より好ましくは 0当量〜 1当量である。
[0125] このようにして製造される、化合物（1)は、 α—アミノ酸誘導体の不斉アルキル化に おいて相間移動触媒として使用された場合、高い光学純度を有する反応生成物を 与えることができる。
[0126] 以下、実施例と参考例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的 範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
実施例 1
[0127] 2' , 2，， _ビス（ブロモメチル）一 3， 4， 5, 3，，，， 4，，，， 5，，， _へキサフルオロー 4 ，， 5，， 4，，， 5，，一テトラメチル一（1， 1，；3，， 3" ; 1 " , 1，，，）クァテルフエニル（22 )の製造
[0128] [化 33]
Figure imgf000031_0001
(20) (21) (22)
[0129] 化合物（20) (156mg, 0. 27mmol)を THF (5mU溶媒に溶かし、 0°Cに冷やした 後、 LiAlH (31mg, 0. 81mmol)を加えた。混合物をゆっくりと室温まで昇温させた
4
後、更に 5時間撹拌を行った。その後、反応溶液を氷水に注ぐことにより反応を終了 させ、更に抽出 ·乾燥 ·濃縮操作を行うことによりアルコール体（21)を得た。アルコー ル体（21)をこれ以上の精製操作を行うことなぐ CH CI (5mL)に溶解させ、 PBr (
2 2 3
0. 26mL, 0. 6mmol)を 0°Cにて滴下した。反応溶液を室温にて 2時間撹拌した後 氷水に注ぎ、反応を終了させ、更に塩化メチレンを用いて抽出し、乾燥'濃縮を経た 後、カラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 10)にて精製を行い、化合 物（22)を得た（137mg, 0. 21mmol,収率 77%)。
XH NMR (300MHz, CDCl )、 δ 7. 15 (2H, d, J = 6. 6Hz, ArH) , 7. 12 (2
3
H, d, J = 6. 6Hz, ArH) , 7. 09 (2H, s, ArH) , 4. 03 (4H, d, J = 2. 4Hz, ArC H ) , 2. 37 (6H, s, ArCH )， 1. 97 (6H, s， ArCH )
2 3 3
実施例 2
[0130] 1 , 2, 10， 11—テトラメチノレ _4, 8_ビス（3， 4, 5_トリフノレ才ロフエ二ノレ） _ 6， 7 ージヒドロー 5H—ジベンゾ（c, e)ァゼピンの製造
[0131] [化 34]
Figure imgf000031_0002
(22) (23) [0132] 化合物（22) (65mg, 0. lmmol)と 25%アンモニア水 0· 2mLをァセトニトリル溶 媒中、室温にて 24時間撹拌を行った。反応終了後、抽出 ·乾燥 '濃縮を経た後カラ ムクロマトグラフィー（メタノール:塩化メチレン = 1:10)にて精製を行い、化合物（23 )を得た（51mg， 0. lmmol,収率 100%)。
XH NMR(300MHZ， CD〇D)、 δ 7. 31 (2H, s, ArH), 7. 24(2H, d, J = 6.
3
6Hz, ArH), 7.21 (2H, d， J = 6.6Hz， ArH), 4.14 (2H, d, J=13.8Hz， Ar CH ), 3.46 (2H, d， J=13.8Hz, ArCH ), 2.43 (6H, s, ArCH )， 2.09(6
2 2 3
H, s， ArCH )
3
実施例 3
[0133] 光学活性 4級アンモニゥム塩化合物（26) (ホモ）の製造
[0134] [化 35]
Figure imgf000032_0001
(S)-(24) (25) (S,S)-(26)
炭酸カリウム（140mg)存在下、ァセトニトリル溶媒中、キラルな二級アミン（24) (56 mg)と該ァミンに対して 2. 1等量のラセミのジブ口モメチルビフエニル（25) (80mg)と を室温にて 12時間撹拌を行った。反応終了後、抽出'カラムクロマトグラフィー (塩化 メチレン:メタノール =10:1)にて精製を行レ、、光学的に純粋な（S, S)—（26)を得 た（74mg,収率 85%)。
[ひ] 22 = + 25.6° (cl.0， CHC1 )
D 3
XH NMR(300MHZ， CDCl )、 δ 8.21 (2H, s, ArH) , 8.08 (2H, d, J = 8.4
3
Hz, ArH), 7.205-7.60 (8H, m, ArH), 7.09 (2H, d, J = 8.7Hz, ArH), 6 .71 (2H, d, J=7.8Hz， ArH), 6.02 (2H, d, J = 7.8Hz， ArH), 4.71 (2H, d, J=13.8Hz, ArCH ), 4.50 (2H, d, J=14.1Hz, ArCH )， 4.04 (2H, d,
2 2
J=13.5Hz, ArCH )， 3.49 (2H, d, J=13.2Hz, ArCH )， 2.30 (6H, s， Ar
2 2
CH ), 1.88 (6H, s, ArCH ) 実施例 4
[0136] 光学活性 4級アンモニゥム塩化合物（29) (ホモ）の製造
[0137] [化 36]
Figure imgf000033_0001
[0138] 実施例 1と同様の方法で、炭酸カリウム（140mg)存在下、ァセトニトリル溶媒中、キ ラルな二級アミン（27) (56mg)と、該ァミンに対して 2.1等量のラセミのジブ口モメチ ルビフエニル（28) (80mg)とを室温にて 12時間撹拌を行った。反応終了後、抽出. カラムクロマトグラフィー（塩ィ匕メチレン:メタノール =10:1)にて精製を行い、光学的 に純粋な (R, R)—（29)を得た（82mg,収率 94%)。
[α] 23=— 120.2° (cl.0, CHC1 )
D 3
XH NMR (300MHz, CDCl )、 δ 7.92 (2H, d, J = 8.4Hz, ArH) , 7.20— 7
3
.57(12H, m, ArH), 7.11 (2H, d, J = 8.4Hz, ArH), 6.32(2H, d, J = 8.7 Hz, ArH), 4.55 (2H, d, J=13.8Hz, ArCH ), 4.47 (4H, d, J=14.1Hz,
2
ArCH ), 4. 18 (2H, d, J=14.1Hz, ArCH ), 3.61 (2H, d, J=12.9Hz, Ar
2 2
CH ), 2.45 (6H, s, ArCH ), 2.05 (6H, s, ArCH )
2 3 3
実施例 5
[0139] 光学活性 4級アンモニゥム塩化合物 (45)の製造
[0140] [化 37]
Figure imgf000033_0002
(40) (41) [0141] ィ匕合物（40) (1. 97g, 4. 37mmol)と N—ブロモスクシンイミド（2. 33g, 13. lmm ol)をクロ口ホルム（20mL)溶媒中、室温にて 12時間反応させた。反応終了後、酢酸 ェチルを用いて抽出し、乾燥'濃縮を経た後、カラムクロマトグラフィーにて精製を行 レ、、 （酢酸ェチル：へキサン = 1： 3)化合物（41)を得た（収率 94%)。
XH NMR (300 MHZ, CDCI )、 δ 3. 96 (6H, s, ArCO CH ) , 3. 94 (6H, s，
3 2 3
ArOCH )， 3. 79 (6H, s， ArOCH )， 3. 94 (6H, s， ArOCH )
3 3 3
[0142] 化合物（41)から (45)は、参考例 7、実施例 1および実施例 4の方法に従い合成し た。
[0143] [化 38]
Figure imgf000034_0001
化合物（42) (収率 80%)
XH NMR (300MHZ, CDCI ) , 5 6. 90— 6. 95 (4H, m， ArH) , 3. 98 (6H, s
3
ArCO CH ) , 3. 85 (6H, s, ArOCH ) , 3. 70 (6H, s, ArOCH ) , 3. 27 (6H,
2 3 3 3
ArOCH ) [0145] 化合物（44) (ィ匕合物（42)からの収率 81%)
XH NMR (300MHZ, CDCl ), 56.95— 7.15 (4H, m, ArH) , 3.90—4.00
3
(4H, m, ArCH O—）， 3.95 (6H, s, ArOCH ), 3.87 (6H, s, ArOCH ), 3.
2 3 3
73 (6H, s， ArOCH )
3
化合物（45) (収率 83%)
[α] 22=— 89.55° (c 0.22, CHC1 )
D 3
XH NMR (300MHz, CDCl ), δ 6.75— 8.00 (12H, m, ArH) , 6.47 (4H，
3
d, J = 8.4Hz, ArH), 4.65 (2H, d, J=14.1Hz, ArCH ), 4.44 (2H, d, J=l
2
2.6Hz, ArCH )， 4.40 (2H, d, J=13.5Hz, ArCH )， 4.11 (6H, s， ArOCH
2 2
), 3.91 (6H, s, ArOCH ), 3.75 (6H, s, ArOCH ), 3.61 (2H, d， J=13.8
3 3 3
Hz, ArCH )
2
実施例 6
[0146] [化 39]
Figure imgf000035_0001
[0147] ァミン（61)の製造
ィ匕合物（60) (30mg, 0.043mmol)をァセトニトリノレ 2mLに溶力、し、 25%アンモニ ァ水溶液を 0. 1-0.2ml滴下する。反応混合物を室温にて 48時間攪拌した後、濃 縮して溶媒を除去し、酢酸ェチルにて抽出する。乾燥 ·濃縮を行なったのち、カラムク 口マトグラフィー（塩化メチレン:メタノール = 15： 1)にて精製を行い、 目的物（61)を 得た。 （20mg、 0.036 mmol, 84%)
[0148] 上記実施例を含め、本発明化合物を表 1〜表 4に記載する。
[0149] [表 1] 光？?舌 ΪΪ4級アンモニゥム塩( 1〕
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0002
SU〔^〕5311
Figure imgf000037_0001
〔〕〔^〕01502 〕〔〕〔
Figure imgf000038_0001
表 1 « き) 〕 〔〕〔
Figure imgf000039_0001
〔〕¾〕05146
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0002
挲
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0002
T60l70C/900Zdf/X3d 6S 69 60/900Z OAV
Figure imgf000042_0001
[0156] 参考例 1
光学活性 4級アンモニゥム塩化合物（29)を用いた a アミノ酸の不斉合成
0°Cにて、トルエン（2ml)溶媒中、 tert ブチル（ベンズヒドリリデンァミノ）酢酸（74 mg)、光学活性 4級アンモニゥム塩化合物（R, R) (29) (2. Omg)およびべンジル ブロミド（36ul)をカロえた。この溶液に、攪拌しながら 50%K〇H水溶液 0. 5mlを滴下 した。反応溶液を 0°Cにて、 8時間攪拌した後、水、エーテルを加え抽出した。反応生 成物は、カラムクロマトグラフィー（へキサン：エーテル = 15 : 1)により精製を行レヽ目的 の tert ブチル 2_ (ベンズヒドリリデンァミノ）_ 3—フエニルプロピオン酸を得た。 （収 率 95%)
更に、 HPLC分析（ダイセル CHIRALCEL 〇D、へキサン：イソプロピルアルコー ル = 100 : 1)により光学純度を決定した（不斉収率 97%ee)。
[0157] 参考例 2
光学活性 4級アンモニゥム塩化合物 (45)を用いたひ—アミノ酸の不斉合成
式 (45)の触媒を用いて上記参考例 1と同様の反応を試みたところ、収率 96%、不 斉収率 94%eeで対応するアルキルィ匕体を得ることが出来た。
[0158] 参考例 3
光学活性 4級アンモニゥム塩化合物 (46)を用いた a アミノ酸の不斉合成
化合物（46)の触媒を用いて上記参考例 1と同様の反応を試みたところ、収率 100 %、不斉収率 98%eeで対応するアルキル化体を得ることが出来た。
[0159] 参考例 4
2, 3, 2' , 3，ーテトラメチルー 6, 6，ージニトロビフエ二ル（34)の製造
[0160] [化 40]
Figure imgf000043_0001
[0161] 2 ョードー 3, 4 ジメチル一 1—ニトロベンゼン（5· 5g, 20mmol)と、銅粉末（10 g, 155mmol)を DMF (20mL)溶媒中、 150°Cで、 48時間カロ熱した。反応終了後、 濾過により銅粉を除去した後、酢酸ェチルを用いて抽出し、乾燥'濃縮を経た後、力 ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 : 10)にて精製を行い、 2, 3, 2' , 3 ，一テトラメチル 6, 6，一ジニトロビフエ二ル（34)を得た。 （2· 9g, 0. 96mmol,収 率 96%)
XH NMR (300MHZ, CDCl ) , δ 7. 91 (2H, d, J = 8. 4Hz, ArCH) , 7. 34 (
3
2H, d, J = 8. 4Hz, ArCH) , 2. 40 (6H, s， ArCH )， 1. 84 (6H, s， ArCH )
3 3
[0162] 参考例 5
5, 6, 5 ' , 6 ' テトラメチルビフエニル一 2, 2，一ジァミン（35)の製造
[0163] [化 41]
Figure imgf000043_0002
化合物（34) (3· Og, lOmmol)と 10%Pd/C (500mg, 5mol%)をメタノール（50 mL)溶媒中、水素雰囲気下 12時間撹拌を行った。反応終了後、濾過により固形物 を除去した後、カラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 5)にて精製を行 レ、、 5, 6, 5 '， 6 ' テトラメチルビフエニル一 2， 2，一ジァミン（35)を得た。 （2. 4g， 1 Ommol,収率 100%)
XH NMR (300MHZ, CDCl )、 δ 6.97 (2H, d, J = 8.1Hz, ArH), 6.58 (2H
3
, d, J = 8.4Hz, ArH) , 3.25 (4H, br, NH ) , 2.21 (6H, s, ArCH ) , 1.86 (6
2 3
H, s， ArCH )
3
[0165] 参考例 6
3, 3'_ジブロモ _5, 6， 5', 6，一テトラメチルビフエニル _2, 2，一ジァミン（36) の製造
[0166] [化 42]
Figure imgf000044_0001
[0167] 化合物（35) (2.75g, 11.5mmol)をイソプロピルアルコール（20mL)に溶解させ た後、 NBS(4.45g, 25mmol)を 60°Cにて加えた。反応混合物を還流下 1時間撹 拌させたのち氷水に注ぎ反応を終了させた。得られた懸濁液を酢酸ェチルにて抽出 し、乾燥'濃縮を経た後、カラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1： 10)に て精製を行い、 3， 3'—ジブロモ一 5， 6, 5', 6'—テトラメチルビフエニル一 2， 2' - ジァミン（36)を得た。 （2.98g， 7.48mmol,収率 65%)
XH NMR(300MHZ， CDCl )、 δ7.27 (2H, s, ArH), 3.71 (4H, br, NH )
3 2
, 2.21 (6H, s, ArCH ), 1.80 (6H, s， ArCH )
3 3
[0168] 参考例 7
3, 4, 5, 3"', 4"', 5"'—へキサフルオロー 4，， 5', 4", 5"—テトラメチル一 (1, 1，；3，， 3" ;1", 1，，，）クァテルフエニル一 2，， 2，，一ジァミン（37)
[0169] [化 43]
Figure imgf000045_0001
[0170] ィ匕合物（36) (1.5g, 3.77mmol)、 3, 4, 5 _トリフノレ才ロフエ二ノレホウ酸（1.5g, 9. Ommol) Pd (OAc) (42mg, 5mol%)、PPh (99mg, 10mol%) Ba(〇H) ·
2 3 2
8H 0(3.78g, 12. Ommol)を DME— H〇（10mL， 9:lv/v)溶媒中、アルゴン
2 2
雰囲気下、 100°Cにて 12時間撹拌を行った。反応終了後、得られてくる反応混合物 を飽和 NH C1溶液に注いだ後、セライト濾過にて触媒を除去した。更に、この溶液を
4
酢酸ェチルにて抽出し、乾燥'濃縮を経た後、カラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル： へキサン =1:10)にて精製を行い、化合物（37)を得た。 （1.63g, 3.21mmol,収 率 85%)
XH NMR (300MHZ, CDCl ), δ 7.15(2H, d, J = 6.6Hz, ArH) , 7. 12(2
3
H, d, J = 6.6Hz, ArH), 6.92 (2H, s, ArH), 3.46 (4H, br, NH ), 2.26(6
2
H, s, ArCH ), 1.92 (6H, s, ArCH )
3 3
[0171] 参考例 8
2，， 2，，一ジョード一 3, 4, 5, 3，，，， 4，，，， 5，，，一へキサフルォロ一 4，， 5', 4" , 5，，ーテトラメチルー（1, 1，；3，， 3，，；1，，, 1'，'）クァテルフエニル（38)の製造 [0172] [化 44]
Figure imgf000046_0001
[0173] ィ匕合物（37) (760mg, 1.52mmol)を 6M HCl(20mL)に溶かし 0。Cに冷却した 。この溶液に NaN〇 (315mg, 4.56mmol)の水溶液を 5分かけゆっくり滴下した。
2
さらに同温度にて KI(1.51g, 9.12mmol)の水溶液を滴下し、滴下終了後反応温 度を 80°Cまで昇温した。反応混合物を同温度にて更に 2時間撹拌した後、氷水で冷 やし亜硫酸ナトリウムを添加することにより反応を終了させた。得られた混合物をジェ チルエーテルで抽出し、乾燥'濃縮を経た後、カラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル： へキサン =1:10)にて精製を行い、化合物（38)を得た。 (1.03g, 1.43mmol,収 率 94%)
XH NMR (300MHZ, CDCl )、 δ 7.09 (2H, s, ArH) , 6.99 (2H, d, J = 7.2
3
Hz, ArH), 6.97 (2H, d, J = 6.6Hz, ArH), 2.33 (6H, s, ArCH ) , 1.99(6 H, s, ArCH )
3
[0174] 参考例 9
3, 4， 5, 3"', 4 5' ' '—へキサフルオロー 4，， 5', 4", 5"—テトラメチル一
(1, 1，；3，， 3" ;1 L，，，）クァテルフエニル一 2，， 2'，—ジカルボン酸ジメチノレ（2
0)の製造
[0175] [化 45]
Figure imgf000046_0002
化合物（38) (361mg, 0.5mmol)、 Pd(OAc) (5, 6mg, 5mol%)、 1, 3—ビス（
2
ジフエニルホスフイノ）プロパン（10.3 mg, 5mol%)、 N—ェチルジイソプロピルアミ ン（0· 52mL, 3mmol)、 MeOH(3mL)をトルエン（3mL)溶媒中、一酸化炭素圧 1 Oatm下にて 80°C、 48時間撹拌を行った。反応終了後、濾過にて触媒を除去した後 、カラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 20)にて精製を行い、化合物（ 20)を得た（198mg, 0.34mmol,収率 68%)。
XH NMR(300MHZ， CDCl ), 57. 14 (2H, s, ArH), 6.99 (2H, d, J = 6.6
3
Hz, ArH), 6.94 (2H, d, J = 6.3Hz， ArH), 3.27 (6H, s, ArH), 2.40(6H， s， ArCH ), 1.97 (6H, s， ArCH )

Claims

請求の範囲
式 (1) :
Figure imgf000048_0001
(式中、
R1は、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしくは環状の C1〜C 8ァノレキノレ基、置換基を有していてもよい C2〜C8アルケニル基、置換基を有してい てもよい C2〜C8アルキニル基、置換基を有していてもよい C6〜C14ァリール基、置 換基を有してレ、てもよレ、C3〜C8ヘテロァリ一ル基、置換基を有してレ、てもよレ、直鎖 、分岐もしくは環状の C1〜C8アルコキシ基、または置換基を有していてもよい C7〜 C16ァラルキル基を示し、
R2および R21は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、置換基を有 していてもよい直鎖、分岐もしくは環状の C1〜C8アルキル基、置換基を有していて もよい C2〜8アルケニル基、置換基を有していてもよい C2〜C8アルキニル基、置換 基を有していてもよい C6〜C14ァリール基、置換基を有していてもよい直鎖、分岐も しくは環状の C1〜C8アルコキシ基、または置換基を有していてもよい C7〜C16ァラ ルキル基を示し、
R1と R21または R2と R21のレ、ずれかの組み合わせが、結合して置換基を有してレ、て もよレ、C1〜6アルキレン基、置換基を有してレ、てもよレ、C1〜6アルキレンモノォキキ シ基、または置換基を有していてもよい Cl〜6アルキレンジォキシ基を形成してもよく
R3および R4は、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい C6〜C14 ァリーノレ基、置換基を有してレ、てもよレ、C3〜C8ヘテロァリール基または置換基を有 していてもよい C7〜C16ァラルキル基を示し、ここで、 R3および R4が、同時に水素原 子になることはなぐ
R5は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしくは環 状の C1〜C8アルキル基、置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしくは環状の C1 〜C8アルコキシ基、置換基を有していてもよい C2〜C8アルケニル基、または置換 基を有してレ、てもよレ、C2〜C8アルキニル基を示し、
R6は、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしくは環状の C1〜C 8アルキル基、置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしくは環状の C1〜C8アルコ キシ基、置換基を有していてもよい C2〜C8アルケニル基、または置換基を有してい てもよい C2〜C8アルキニル基を示し、また、 R5と R6は結合して置換基を有していて もよい芳香環を形成してもよぐ
A環と B環は、同時に同じ置換基を有することはなぐ
*および * *は、軸不斉を有する光学活性であることを示し、
X—は、ァニ才ンを示す）
で表される光学活性 4級アンモニゥム塩ィヒ合物。
[2] R2が、水素原子で、 R21は、ハロゲン原子、ニトロ基、置換基を有してレ、てもよレ、直 鎖、分岐もしくは環状の C1〜C8アルキル基、置換基を有していてもよい C2〜8アル ケニル基、置換基を有していてもよい C2〜C8アルキニル基、置換基を有していても よい C6〜C14ァリール基、置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしくは環状の C1 〜C8アルコキシ基、または置換基を有していてもよい C7〜C16ァラルキル基である 請求項 1記載の化合物。
[3] R2および R21が、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしく は環状の C1〜C8アルコキシ基である請求項 1記載の化合物。
[4] R1が、置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしくは環状の C1〜C8アルコキシ基 で、 R2と R21が、結合して置換基を有していてもよい Cl〜6アルキレンジォキシ基を 形成する請求項 1記載の化合物。
[5] R1および R21が、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしくは環 状の C1〜C8アルコキシ基で、 R2が、水素原子である請求項 1記載の化合物。
[6] R3が、（ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい直鎖、分岐もしくは環状の C1〜C8アルキノレ基、または C6〜C14ァリール基）で置換されてもよい C6〜C14ァ リール基、（ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい直鎖、分岐もしくは環状 の C1〜C8アルキル基、または C6〜C14ァリール基）で置換されもよい C3〜C8へ テロアリール基、または (ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい直鎖、分岐 もしくは環状の C1〜C8アルキル基、または C6〜C14ァリール基）で置換されてもよ レ、 C7〜C16ァラルキル基を示し、 R4が、水素原子である請求項 1〜4のいずれかに 記載の化合物。
[7] R3が、水素原子を示し、 R4が、（ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい直 鎖、分岐もしくは環状の C1〜C8アルキル、または C6〜C14ァリール）で置換されて もよい C6〜C14ァリール基、（ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい直鎖 、分岐もしくは環状の C1〜C8アルキル基、または C6〜C14ァリール基）で置換され もよい C3〜C8ヘテロァリール基、または（ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されて もよい直鎖、分岐もしくは環状の C1〜C8アルキル基、または C6〜C14ァリール基） で置換されてもよい C7〜C16ァラルキル基である請求項 1〜4のいずれかに記載の 化合物。
[8] X—力 ハロゲン原子のァニオン、 OH―、 BF PF―、 HSO―、置換基を有してい
4 6 4
てもよい直鎖、分岐もしくは環状の Cl〜6ジアルキル硫酸ァニオン、置換基を有して いてもよい直鎖、分岐もしくは環状の Cl〜6アルキルスルホン酸ァニオン、置換基を 有していてもよい C6〜： 14ァリールスルホン酸ァニオン、または置換基を有していても よい C7〜C16ァラルキルスルホン酸ァニオンである請求項 1〜7のいずれかに記載 の化合物。
[9] 式 (2) :
[化 2]
Figure imgf000050_0001
C2) (式中、
R1は、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしくは環状の C1〜C 8アルキル基、置換基を有していてもよい C2〜C8アルケニル基、置換基を有してい てもよい C2〜C8アルキニル基、置換基を有していてもよい C6〜C14ァリール基、置 換基を有してレ、てもよレ、C3〜C8ヘテロァリ一ル基、置換基を有してレ、てもよレ、直鎖 、分岐もしくは環状の C1〜C8アルコキシ基、または置換基を有していてもよい C7〜 C16ァラルキル基を示し、
R21は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、置換基を有していて もよい直鎖、分岐もしくは環状の C1〜C8アルキル基、置換基を有していてもよい C2 〜8アルケニル基、置換基を有していてもよい C2〜C8アルキニル基、置換基を有し ていてもよい C6〜C14ァリール基、置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしくは環 状の C1〜C8アルコキシ基、または置換基を有していてもよい C7〜C16ァラルキル 基を示し、
R1と R21が、結合して置換基を有していてもよい Cl〜6アルキレン基、置換基を有し てレ、てもよレ、C1〜6アルキレンモノォキキシ基、または置換基を有してレ、てもよレ、C1 〜6アルキレンジォキシ基を形成してもよく、
R3は、水素原子、置換基を有していてもよい C6〜C14ァリール基、置換基を有し ていてもよい C3〜C8ヘテロァリール基または置換基を有していてもよい C7〜C16 ァラルキル基を示し、
Y2は、脱離基を示す）
で表される軸不斉を有する光学活性なビスべンジルイヒ合物またはラセミのビスべンジ ル化合物。
式 (3) :
[化 3]
Figure imgf000052_0001
(3)
(式中、 R1は、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしくは環状の C 1〜C8アルキル基、置換基を有していてもよい C2〜C8アルケニル基、置換基を有 してレ、てもよレ、C2〜C8アルキニル基、置換基を有してレ、てもよレ、C6〜C14ァリール 基、置換基を有していてもよい C3〜C8ヘテロァリ—ル基、置換基を有していてもよ い直鎖、分岐もしくは環状の C1〜C8アルコキシ基、または置換基を有していてもよ い C7〜C16ァラルキル基を示し、
R2および R21は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、置換基を有 していてもよい直鎖、分岐もしくは環状の C1〜C8アルキル基、置換基を有していて もよい C2〜8アルケニル基、置換基を有していてもよい C2〜C8アルキニル基、置換 基を有していてもよい C6〜C14ァリール基、置換基を有していてもよい直鎖、分岐も しくは環状の C1〜C8アルコキシ基、または置換基を有していてもよい C7〜C16ァラ ルキル基を示し、
R1と R21または R2と R21のレ、ずれかの組み合わせが、結合して置換基を有してレ、て もよレ、C1〜6アルキレン基、置換基を有してレ、てもよレ、C1〜6アルキレンモノォキキ シ基、または置換基を有していてもよい Cl〜6アルキレンジォキシ基を形成してもよく
R3は、水素原子、置換基を有していてもよい C6〜C14ァリール基、置換基を有し ていてもよい C3〜C8ヘテロァリール基または置換基を有していてもよい C7〜C16 ァラルキル基を示す）
で表される光学活性なァゼピン誘導体またはラセミのァゼピン誘導体。
式 (4) :
[化 4]
Figure imgf000053_0001
(4)
(式中、
Raは、置換基を有していてもよい C6〜C14ァリール基、置換基を有していてもよい C3〜C8ヘテロァリール基または置換基を有していてもよい C7〜C16ァラルキル基 を示し、
Rbは、ハロゲン原子、ニトロ基、置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしくは環状 の C1〜C8アルキル基、置換基を有していてもよい C2〜8アルケニル基、置換基を 有してレ、てもよレ、C2〜C8アルキニル基、置換基を有してレ、てもよレ、C6〜C14ァリー ル基、置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしくは環状の C1〜C8アルコキシ基、 または置換基を有していてもよい C7〜C16ァラルキル基を示し、また、 Rb同士が結 合して置換基を有してレ、てもよレ、C1〜6アルキレン基、置換基を有してレ、てもよレ、C1 〜6アルキレンモノォキキシ基、置換基を有していてもよい Cl〜6アルキレンジォキシ 基、または置換基を有してレ、てもよレ、芳香環を形成してもよぐ
mは 0または 1〜3の整数を示し、 mが 2以上である場合、互いに異なる置換基であ つてもよい）
で表されるビフヱニル誘導体にアンモニアを反応させることを特徴とする下記式（5)： [化 5]
Figure imgf000053_0002
(5)
(式中、 Ra、 Rb、 mは、前記と同じ意味を示す)
で表されるァゼピン誘導体の製造方法。
式 (6) : [化 6]
Figure imgf000054_0001
(6)
(式中、
Rcは、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしくは環状の C1〜C 8ァノレキノレ基、置換基を有していてもよい C2〜C8アルケニル基、置換基を有してい てもよい C2〜C8アルキニル基、置換基を有していてもよい C6〜C14ァリール基、置 換基を有してレ、てもよレ、C3〜C8ヘテロァリ一ル基、置換基を有してレ、てもよレ、直鎖 、分岐もしくは環状の C1〜C8アルコキシ基、または置換基を有していてもよい C7〜 C16ァラルキル基を示し、
Rdおよび Reはそれぞれ独立してハロゲン原子、ニトロ基、置換基を有していてもよ い直鎖、分岐もしくは環状の C1〜C8アルキル基、置換基を有していてもよい C2〜8 アルケニル基、置換基を有していてもよい C2〜C8アルキニル基、置換基を有してい てもよい C6〜C14ァリール基、置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしくは環状の C1〜C8アルコキシ基、置換基を有していてもよい C3〜C8ヘテロァリール基、また は置換基を有していてもよい C7〜C16ァラルキル基を示し、また、 Rdは、 Rd同士で 結合して置換基を有してレ、てもよレ、C1〜6アルキレン基、置換基を有してレ、てもよレヽ Cl〜6アルキレンモノォキキシ基、または置換基を有していてもよい Cl〜6アルキレ ンジォキシ基を形成してもよぐ nは 0または 1〜2の整数を示し、 nが 2である場合、互 いに異なる置換基であってもよぐ
Y2は脱離基を示す）
で表される光学活性なビスべンジル誘導体と、下記式（7)：
[化 7]
Figure imgf000055_0001
(7)
(式中、
Rfはハロゲン原子、置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしくは環状の C1〜C8 アルキル基、置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしくは環状の C1〜C8アルコキ シ基、置換基を有していてもよい C2〜C8アルケニル基、置換基を有していてもよい C2〜C8アルキニル基、置換基を有していてもよい C6〜C14ァリール基、置換基を 有してレ、てもよレ、C3〜C8ヘテロァリール基、または置換基を有してレ、てもよレ、C7〜 C16ァラルキル基を示し、 kは 0または 1〜4の整数を示し、 kが 2以上の場合、互いに 異なる置換基であってもよぐ Rf同士が結合して置換基を有していてもよい芳香環を 形成してもよい）
で表されるラセミのァゼピン誘導体とを、反応させることを特徴とする、下記式（8)： [化 8]
Figure imgf000055_0002
(8)
(式中、 Rc、 Rd、 Re、 Rf、 n、 kは、前記と同じ意味を示し、
*および * *は、軸不斉を有する光学活性であることを示す)
で表される光学活性 4級アンモニゥム塩化合物の製造方法。
式 (6) :
[化 9]
Figure imgf000056_0001
(式中、
Rcは、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしくは環状の C1〜C 8ァノレキノレ基、置換基を有していてもよい C2〜C8アルケニル基、置換基を有してい てもよい C2〜C8アルキニル基、置換基を有していてもよい C6〜C14ァリール基、置 換基を有してレ、てもよレ、C3〜C8ヘテロァリ一ル基、置換基を有してレ、てもよレ、直鎖 、分岐もしくは環状の C1〜C8アルコキシ基、または置換基を有していてもよい C7〜 C16ァラルキル基を示し、
Rdおよび Reはそれぞれ独立してハロゲン原子、ニトロ基、置換基を有していてもよ い直鎖、分岐もしくは環状の C1〜C8アルキル基、置換基を有していてもよい C2〜8 アルケニル基、置換基を有していてもよい C2〜C8アルキニル基、置換基を有してい てもよい C6〜C14ァリール基、置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしくは環状の C1〜C8アルコキシ基、置換基を有していてもよい C3〜C8ヘテロァリール基、また は置換基を有していてもよい C7〜C16ァラルキル基を示し、また、 Rdは、 Rd同士で 結合して置換基を有してレ、てもよレ、C1〜6アルキレン基、置換基を有してレ、てもよレヽ Cl〜6アルキレンモノォキキシ基、または置換基を有していてもよい Cl〜6アルキレ ンジォキシ基を形成してもよぐ nは 0または 1〜2の整数を示し、 nが 2である場合、互 いに異なる置換基であってもよぐ Y2は脱離基を示す）
で表されるラセミのビスべンジル誘導体と、式（7)：
[化 10]
Figure imgf000056_0002
(Rfはハロゲン原子、置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしくは環状の C1〜C8 アルキル基、置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしくは環状の C1〜C8アルコキ シ基、置換基を有していてもよい C2〜C8アルケニル基、置換基を有していてもよい C2〜C8アルキニル基、置換基を有していてもよい C6〜C14ァリール基、置換基を 有してレ、てもよレ、C3〜C8ヘテロァリール基、または置換基を有してレ、てもよレ、C7〜 C16ァラルキル基を示し、 kは 0または 1〜4の整数を示し、 kが 2以上の場合、互いに 異なる置換基であってもよぐ Rf同士が結合して置換基を有していてもよい芳香環を 形成してもよい）
で表される光学活性なァゼピン誘導体を反応させることを特徴とする下記式 (8)：
[化 11]
Figure imgf000057_0001
(8)
(式中、 Rc、 Rd、 Re、 Rf、 n、 kは、前記と同じ意味を示し、
*および * *は、軸不斉を有する光学活性であることを示す)
で表される光学活性 4級アンモニゥム塩化合物の製造方法。
下記式 (9) :
[化 12]
Figure imgf000057_0002
(式中、 Rcは、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしくは環状の C 1〜C8ァノレキノレ基、置換基を有していてもよい C2〜C8アルケニル基、置換基を有 してレ、てもよレ、C2〜C8アルキニル基、置換基を有してレ、てもよレ、C6〜C14ァリール 基、置換基を有していてもよい C3〜C8ヘテロァリ—ル基、置換基を有していてもよ い直鎖、分岐もしくは環状の C1〜C8アルコキシ基、または置換基を有していてもよ い C7〜C16ァラルキル基を示し、
Rdおよび Reはそれぞれ独立してハロゲン原子、ニトロ基、置換基を有していてもよ い直鎖、分岐もしくは環状の C1〜C8アルキル基、置換基を有していてもよい C2〜8 アルケニル基、置換基を有していてもよい C2〜C8アルキニル基、置換基を有してい てもよい C6〜C14ァリール基、置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしくは環状の C1〜C8アルコキシ基、置換基を有していてもよい C3〜C8ヘテロァリール基、また は置換基を有していてもよい C7〜C16ァラルキル基を示し、また、 Rdは、 Rd同士で 結合して置換基を有してレ、てもよレ、C1〜6アルキレン基、置換基を有してレ、てもよレヽ Cl〜6アルキレンモノォキキシ基、または置換基を有していてもよい Cl〜6アルキレ ンジォキシ基を形成してもよく、
nは 0または 1〜2の整数を示し、 nが 2である場合、互いに異なる置換基であっても よい）
で表される光学活性なァゼピン誘導体と、下記式（10)：
[化 13]
Figure imgf000058_0001
(Rfは、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしくは環状の C1〜C8 アルキル基、置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしくは環状の C1〜C8アルコキ シ基、置換基を有していてもよい C2〜C8アルケニル基、置換基を有していてもよい C2〜C8アルキニル基、置換基を有していてもよい C6〜C14ァリール基、置換基を 有してレ、てもよレ、C3〜C8ヘテロァリール基、または置換基を有してレ、てもよレ、C7〜 C16ァラルキル基を示し、
kは 0または 1〜4の整数を示し、 kが 2以上の場合、互いに異なる置換基であっても よぐ
Y2は脱離基を示す） で表されるラセミのビスべンジル誘導体とを、反応させることを特徴とする、下記式 (8 )：
[化 14]
Figure imgf000059_0001
(8)
(式中、 Rc、 Rd、 Re、 Rf、 n、 kは、前記と同じ意味を示し、
*および * *は、軸不斉を有する光学活性であることを示す)
で表される光学活性 4級アンモニゥム塩化合物の製造方法。
式 (9) :
[化 15]
Figure imgf000059_0002
(式中、 Rcは、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしくは環状の C 1〜C8アルキル基、置換基を有していてもよい C2〜C8アルケニル基、置換基を有 してレ、てもよレ、C2〜C8アルキニル基、置換基を有してレ、てもよレ、C6〜C14ァリール 基、置換基を有していてもよい C3〜C8ヘテロァリ—ル基、置換基を有していてもよ い直鎖、分岐もしくは環状の C1〜C8アルコキシ基、または置換基を有していてもよ い C7〜C16ァラルキル基を示し、
Rdおよび Reはそれぞれ独立してハロゲン原子、ニトロ基、置換基を有していてもよ い直鎖、分岐もしくは環状の C1〜C8アルキル基、置換基を有していてもよい C2〜8 アルケニル基、置換基を有していてもよい C2〜C8アルキニル基、置換基を有してい てもよい C6〜C14ァリール基、置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしくは環状の C1〜C8アルコキシ基、置換基を有していてもよい C3〜C8ヘテロァリール基、また は置換基を有していてもよい C7〜C16ァラルキル基を示し、また、 Rdは、 Rd同士で 結合して置換基を有してレ、てもよレ、C1〜6アルキレン基、置換基を有してレ、てもよレヽ Cl〜6アルキレンモノォキキシ基、または置換基を有していてもよい Cl〜6アルキレ ンジォキシ基を形成してもよく、
nは 0または 1〜2の整数を示し、 nが 2である場合、互いに異なる置換基であっても よい）
で表されるラセミのァゼピン誘導体と、式（10)：
[化 16]
Figure imgf000060_0001
(Rfは、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしくは環状の C1〜C8 アルキル基、置換基を有していてもよい直鎖、分岐もしくは環状の C1〜C8アルコキ シ基、置換基を有していてもよい C2〜C8アルケニル基、置換基を有していてもよい C2〜C8アルキニル基、置換基を有していてもよい C6〜C14ァリール基、置換基を 有してレ、てもよレ、C3〜C8ヘテロァリール基、または置換基を有してレ、てもよレ、C7〜 C16ァラルキル基を示し、
kは 0または 1〜4の整数を示し、 kが 2以上の場合、互いに異なる置換基であっても よぐ
Y2は脱離基を示す）
で表される光学活性なビスべンジル誘導体とを反応させることを特徴とする下記式 (8 )：
[化 17]
Figure imgf000061_0001
(8)
(式中、 Rc、 Rd、 Re、 Rf、 n、 kは、前記と同じ意味を示し、
*および * *は、軸不斉を有する光学活性であることを示す) で表される光学活性 4級アンモニゥム塩ィヒ合物の製造方法。
PCT/JP2006/304091 2005-03-03 2006-03-03 光学活性アンモニウム塩化合物、その製造中間体および製造方法 Ceased WO2006093269A1 (ja)

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