[go: up one dir, main page]

WO2008001886A1 - Aurora inhibitor - Google Patents

Aurora inhibitor Download PDF

Info

Publication number
WO2008001886A1
WO2008001886A1 PCT/JP2007/063096 JP2007063096W WO2008001886A1 WO 2008001886 A1 WO2008001886 A1 WO 2008001886A1 JP 2007063096 W JP2007063096 W JP 2007063096W WO 2008001886 A1 WO2008001886 A1 WO 2008001886A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
cancer
substituted
aurora
unsubstituted
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2007/063096
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yukimasa Shiotsu
Kenichi Ishii
Hiroshi Umehara
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
KH Neochem Co Ltd
Kyowa Kirin Co Ltd
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd, Kyowa Hakko Kirin Co Ltd filed Critical Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Priority to JP2008522649A priority Critical patent/JPWO2008001886A1/ja
Priority to US12/305,120 priority patent/US20090209537A1/en
Priority to EP07767883A priority patent/EP2036894A4/en
Publication of WO2008001886A1 publication Critical patent/WO2008001886A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to an Aurora inhibitor containing an indazole derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Aurora is a serine / threonine kinase that is active during cell division (G2 / M phase) and has been reported to be involved in centrosome duplication, chromosome segregation, cytokinesis, and the like.
  • Aurora has three known subtypes: A, B, C Among them, Aurora A is present on chromosome 20ql3, which has been reported to be amplified in various cancers, breast cancer, colon cancer, bladder cancer In addition, high-frequency overexpression is observed in spleen cancer, gastric cancer, etc., and a correlation with malignancy is also reported [Trends in Cell Biology] 9 ⁇ , 454 (1999); British 'Journal of Cancer', 84 ⁇ , 824 (2001); Journal of 'National' Cancer Institute ( Journal of National Cancer Institute), 94 ⁇ , 1320 (2002)].
  • VX-680 exhibits antitumor activity in mouse and rat models transplanted with human tumors.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 2-32059
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 01/53268
  • Patent Document 3 International Publication No. 02/10137 Pamphlet
  • Patent Document 4 Pamphlet of International Publication No. 01/02369
  • Patent Document 5 Pamphlet of International Publication No. 02/083648
  • Patent Document 6 Pamphlet of International Publication No. 03/101968
  • Patent Document 7 International Publication No. 2004/094388 Pamphlet
  • Patent Document 8 International Publication No. 2004/050088 Pamphlet
  • Patent Document 9 International Publication No. 2005/0137171 Pamphlet
  • Patent Document 10 International Publication No. 2005/012257 Pamphlet
  • Patent Document 11 Pamphlet of International Publication No. 2005/012258
  • Patent Document 12 International Publication No. 2005/094823 Pamphlet
  • Non-Patent Document 1 Kimimiya Geterotsik licheskikh Soedinenii, 1978, 7th, p.957-959
  • An object of the present invention is to provide an aurora kinase inhibitor or the like containing an indazole derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to the following (1) to (56).
  • R 1 represents a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • R 1 ⁇ 2 and R 4b are the same or different and represent a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted aralkyl.
  • R 4a and R 4b together with the adjacent nitrogen atom form a substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • NR 5a R 5b wherein R 5a represents a substituted or unsubstituted lower alkyl sulfol or a substituted or unsubstituted aryl reel, and R 5b represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted lower alkyl).
  • R 3 is a hydrogen atom, halogen, nitro-containing hydroxy, hydroxy, carboxy, lower alkoxy group, substituted, unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted lower alkanol, CONR 6a R 6b (Wherein R 6a and R 6b are the same or different and each represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted aralkyl, or a substituted or unsubstituted heterocyclic group; R 6a and R 6b together with the adjacent nitrogen atom are substituted or unsubstituted Forming a heterocyclic group) or NR 7a R 7b (wherein R 7a and R 7b are the same or different and are a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsub
  • R 8 , R 8b and R 8e are the same or different and each represents a hydrogen atom, halogen, nitro, -troso, carboxy, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower alkanol, substituted or Unsubstituted lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted aryl, NR 9a R % (wherein R 9a and R % are the same or different and represent a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted Substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted lower alkanol, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstitute
  • At least one of R 8a , R 8b and R & is NR 9e R 9d (wherein R 9e and R 9d are the same or different and each represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted lower alkanol. Or an aurora inhibitor according to (6) above, wherein R 9c and R 9d together with the adjacent nitrogen atom form a substituted or unsubstituted heterocyclic group).
  • an aurora inhibitor containing an indazole derivative represented by the formula or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is provided.
  • R 11 represents a substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • substituted heterocyclic group are the same or different and have 1 to 3 substituents of oxo, formyl, carboxy, lower alkoxy group, sulfonyl, substituted or Unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy
  • CONR 12a R 12b (wherein R 12a and R 12b are the same or different and each represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted lower alkyl), NR 13a R 13b (wherein R 13a and R 13b are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkanol, a lower alkoxycarbole, an aralkyl, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted aryl, represents a substituted or unsubstituted Aroir
  • Substituents in substituted heterocyclic groups are amide-containing oxo, lower alkoxy, lower alkoxy carbonyl-containing alkyl ylamino or lower alkoxy carbo-substituted lower alkyl.
  • An Aurora A inhibitor comprising the indazole derivative according to any one of (1) to (15) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • An Aurora B inhibitor comprising the indazole derivative according to any one of (1) to (15) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • An Aurora C inhibitor comprising, as an active ingredient, the indazole derivative according to any one of (1) to (15) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a therapeutic agent for a disease involving aurora comprising as an active ingredient the indazole derivative according to any one of (1) to (15) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Cancer is a hematopoietic tumor, breast cancer, endometrial cancer, cervical cancer, prostate cancer, bladder cancer, kidney cancer, stomach cancer, esophageal cancer, liver cancer, biliary tract cancer, colon cancer, rectal cancer, spleen cancer, lung cancer
  • the therapeutic agent according to (23) which is cancer caused by oral and neck cancer, osteosarcoma, melanoma or brain tumor.
  • a method for inhibiting Aurora comprising a step of administering an effective amount of the indazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (15).
  • a method for inhibiting Aurora A comprising a step of administering an effective amount of the indazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (15).
  • a method for inhibiting Aurora C comprising a step of administering an effective amount of the indazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (15).
  • a method for treating a disease involving aurora comprising a step of administering an effective amount of the indazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (15).
  • Cancer is caused by hematopoietic tumor, breast cancer, endometrial cancer, cervical cancer, prostate cancer, bladder cancer, renal cancer, stomach cancer, esophageal cancer, liver cancer, biliary tract cancer, colon cancer, rectal cancer, spleen cancer, lung cancer
  • the method according to (37), wherein the cancer is caused by oral and neck cancer, osteosarcoma, melanoma, or brain tumor.
  • Cancer is a hematopoietic tumor, breast cancer, endometrial cancer, cervical cancer, prostate cancer, bladder cancer, kidney cancer, gastric cancer, esophageal cancer, liver cancer, biliary tract cancer, colon cancer, rectal cancer, spleen cancer, lung cancer
  • the present invention provides an aurora inhibitor and the like containing an indazole derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
  • Lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxy carbo, lower alkoxy force, lower alkoxy carbonyl-substituted lower alkyl and lower alkyl part of lower alkyl sulfonyl include, for example, straight chain having 1 to 10 carbon atoms.
  • alkyl include chain, branched chain, cyclic, or a combination thereof, and more specifically
  • Linear or branched lower alkyl includes, for example, methyl, ethyl, n-pro Pill, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nor, n-decyl, etc. ,
  • Examples of (ii-b) cyclic lower alkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclobenzyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecyl, noradamantyl, adamantyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2 .2] octyl, bicyclo [3.3.0] octyl, bicyclo [3.3.1] nor and the like.
  • Examples of (ii-c) lower alkyl having a combination of linear or branched chain and cyclic include cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclooctylethyl and the like.
  • the lower alkoxycarbonyl-substituted lower alkyl and the alkylene part of the aralkyl have the same meanings as those obtained by removing one hydrogen atom from the linear or branched lower alkyl (ii-a).
  • Examples of the lower alkaryl include linear or branched alkaryl having 2 to 10 carbon atoms, and more specifically, bulle, aralkyl, 1-probe, 1 -Butyl, 3-Butyl, 2-Pentel, 4-Pentel, 2-Hexel, 5-Hexel, 2-Desal, 9-Desal, etc. .
  • Examples of (V) lower alkyl include linear or branched alkyl having 2 to 10 carbon atoms, and more specifically, ethur, 2-probule, 3-butul, 4 -Pentynyl, 5-hexyl, 9-decyl and the like.
  • the aryl moiety in the aryl, aralkyl, aroyl, aroylamino and allyl sulfol is, for example, monocyclic or a condensed ring in which two or more rings are condensed, more specifically, a ring carbon atom.
  • Examples include aryls having 6 to 14 numbers, such as ferrules, naphthyls, indenyls, and anthrals.
  • alkanol for example, an alkanoyl having 1 to 8 carbon atoms, a straight chain, branched chain, cyclic or combination thereof, more specifically formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, Valeryl, isovaleryl, pivalol, hexanol, heptanol, otatanyl, cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl , Cyclopropylcarbonyl, cyclopropylmethylcarbonyl, cyclohexylcarbo
  • heterocyclic group examples include an aromatic heterocyclic group and an alicyclic heterocyclic group.
  • the (viii-a) aromatic heterocyclic group includes, for example, a monocyclic or a condensed aromatic heterocyclic group in which two or more rings are condensed, and is included in the aromatic heterocyclic group.
  • the type and number of heteroatoms to be selected are not particularly limited. For example, it may contain one or more heteroatoms selected from the group force consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom.
  • An aromatic heterocyclic group having 5 to 14 ring atoms such as furyl, chenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrazyl, pyrimidyl, pyridazil, Triazyl, indolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, phthaladyl, naphthyridinyl Quinoxalinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, prill, coumarinyl and the like.
  • the (viii-b) alicyclic heterocyclic group includes, for example, a monocyclic or a condensed alicyclic heterocyclic group in which two or more rings are condensed, and the like.
  • the type and number of heteroatoms contained in the group are not particularly limited.
  • the group power consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom may contain one or two or more heteroatoms selected more specifically.
  • pyrrolidyl 2,5-dioxopyrrolidyl, thiazolidyl, oxazolidyl, piperidyl, 1,2-dihydropyridyl, piperazinyl, homopiperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, virazolinyl, oxazolinyl, dioxolanyl, tetrahydro Biranyl, tetrahydrothiobiranyl, tetrahydrofuryl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, tetrahydroquinoxalinyl, o Tahidorokinoriru, dihydroindolyl, 1,3 Jiokisoi Soindoriniru the like.
  • heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom examples include, for example, a 5-membered or 6-membered monocyclic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom (the monocyclic heterocyclic ring).
  • the group may contain other nitrogen, oxygen or sulfur atoms), a bicyclic or tricyclic fused ring with 3 to 8 members and a condensed heterocyclic ring containing at least one nitrogen atom Group (the condensed ring Heterocyclic groups may contain other nitrogen, oxygen or sulfur atoms), and more specifically, pyrrolidyl, piperidyl-containing piperazil, morpholino, thiomorpholine-containing homopiveridyl. Homopiperazinyl, tetrahydropyridyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl and the like can be mentioned.
  • heteroaryl moiety in (X) heteroaroyl has the same meaning as the aromatic heterocyclic group (viii-a).
  • substituted lower alkyl, substituted lower alkoxy, substituted lower alkyl, substituted lower alkynyl, substituted lower alkanol, substituted lower alkoxycarbonyl and substituted lower alkylsulfol are the same or different. , For example 1 to 3 substitutions,
  • (xi-i) a substituted or unsubstituted heterocyclic group (substituents in the substituted heterocyclic group are carboxy, lower alkoxy, lower alkoxy carbo, etc.),
  • R 15a and R 15b are the same or different and each represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted lower alkyl
  • the substituent in the substituted lower alkyl is, for example, a substituent] Halogen, hydroxy, oxo, nitro, cyan, carboxy, lower alkanoyl, lower alkoxycarbonyl, aroyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy of the number 1 to 3 (substituents in the substituted lower alkoxy are, for example, substituted 1 to 3 R 15a and R 15b together with the adjacent nitrogen atom or a substituted or unsubstituted heterocyclic group [with the adjacent nitrogen atom] Substituted heterocycles formed
  • the substituent in the group is, for example, a halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, oxo, nitro, cyan, carboxy, lower alkanol, lower alk
  • the substituent is, for example, hydroxy having 1 to 3 substituents), substituted or unsubstituted lower alkoxy (the substituent in the substituted lower alkoxy is, for example, hydroxy having 1 to 3 substituents), etc.
  • Form] ⁇
  • (iii) is the same as defined above, and the aryl moiety in aryl, aralkyl, aryl and arylsulfonyl is as defined in (vi) above, and a lower alkanoyl, lower alkanoylamino and N-lower alkanoyl-N-lower alkylamino.
  • the lower alkanol portion of is the same as defined in (vii) above, and the heterocyclic group is as defined in (viii) above.
  • the heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom has the same meaning as in the above (ix), and the heteroalloy has the same meaning as in the above (X).
  • Substituents in a substituted heterocyclic group formed together with a substituted aryl, substituted aryl, substituted aralkyl, substituted arylol, substituted heteroaroyl, substituted heterocyclic group and an adjacent nitrogen atom include The same or different, for example 1 to 3 substitutions,
  • substituted or unsubstituted aryl substituted or unsubstituted or unsubstituted aryl
  • substituted aryl include, for example, halogen, hydroxy, nitro, silane-containing cananoloxy having 1 to 3 substituents, lower alkanoyl, lower alkoxycarbole, aralkyl, aroyl, Substituted or unsubstituted lower alkyl (the substituent in the substituted lower alkyl is, for example, hydroxy having 1 to 3 substituents), substituted or unsubstituted lower alkoxy (the substituent in the substituted lower alkoxy is, for example, substituted The number 1 to 3 hydroxy, etc.)],
  • a substituted or unsubstituted aroyl [substituents in the substituted aroyl are, for example, halogen, hydroxy, nitro, silane-substituted canoleboxoxy, lower alkanoyl, lower alkoxycarbol, aralkyl, aroyl, substituted Or an unsubstituted lower alkyl (the substituent in the substituted lower alkyl is, for example, hydroxy having 1 to 3 substituents), a substituted or unsubstituted lower alkoxy (the substituent in the substituted lower alkoxy is, for example, Or a substituted or unsubstituted heterocyclic group [the substituent in the substituted heterocyclic group is, for example, a halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, nitro, carboxy-containing carboxy, Lower alkanoyl, lower alkoxycarbol, aralkyl, aroyl, substituted or unsubstituted lower alkyl (
  • Lower alkyl substituted lower alkyl are, for example, hydroxy having 1 to 3 substituents, lower alkoxy, etc.
  • substituted or unsubstituted lower alkoxy substituted or unsubstituted lower alkoxy
  • substituted or unsubstituted lower alkyls substituted or unsubstituted lower alkyls (substituents in the substituted lower alkanol are, for example, 1 to 3 substituents)
  • substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic carbonyl are, for example, halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, oxo, lower alkyl, lower
  • the substituent is, for example, a hydroxyl group having 1 to 3 substituents), a substituted or unsubstituted lower alkoxy (
  • the substituted lower alkoxy is, for example, a hydroxy group having 1 to 3 substituents, etc.]], etc. ⁇ , (xii-n) heteroarolenore,
  • (xii-o) substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic carbonyl substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic carbonyl (substituent in the substituted alicyclic heterocyclic carbonyl is, for example, halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, oxo, lower alkyl, And lower alkoxy).
  • the substituents in the substituted heterocyclic group formed together with the substituted heterocyclic group and the adjacent nitrogen atom include (xii-p) or ( xii_q).
  • na represents 2 or 3
  • the two oxygen atoms at the ends are identical on the heterocyclic group in the substituted heterocyclic group or a substituted heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom To carbon atoms
  • the aryl moiety of aryl, aroyl and aralkyl is as defined in (vi) above, and the lower alkanoyl moiety of lower alkanoyl, lower alkanoylamino and N-lower alkanoyl-N-lower alkylalkylamino is as defined in (vii). ),
  • the heterocyclic group is as defined above (viii), the alicyclic heterocyclic group moiety in the alicyclic heterocyclic carbonyl is as defined above (viii-b), and the adjacent nitrogen atom
  • the heterocyclic group formed together is as defined in (ix) above, and heteroaroyl is as defined in (X) above.
  • the pharmacologically acceptable salts of compounds (1), (la), (lb), (Ib-1), (Ib-2) and (Ic) are, for example, pharmacologically acceptable.
  • Acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, and phosphate, organic salts such as acetate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, lactate, aspartate, and glutamate.
  • metal salts include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts, aluminum salts, and zinc salts.
  • alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts
  • alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts
  • aluminum salts and zinc salts.
  • the salt include ammonium and tetramethylammonium salts.
  • Examples of the organic amine addition salt include addition salts of morpholine and piperidine.
  • the amino acid addition salt include lysine, glycine, Examples thereof include addition salts such as phenylalanine.
  • Salts of compounds (I), (la), (lb), (lb-1), (lb-2) and (Ic) were obtained, in which case compounds (1), (la) , (lb), (lb-1), (lb-2) and (Ic) can be purified as they are in the form of salts, and when they are obtained in the free form, the compound ( 1), (la), (lb), (lb -1), (Ib-2) and (Ic) may be dissolved or suspended, and an acid or base may be added to form a salt.
  • Compounds (I), (la), (lb), (Ib-1), (ib-2), and (Ic) include positional isomers, geometrical isomers, optical isomers and the like. Although isomers can exist, possible isomers and mixtures of the isomers in any ratio can also be used as the Aurora inhibitor of the present invention.
  • compounds (1), (la) ⁇ (lb) ⁇ (3 ⁇ 4-1), (Ib-2) and (Ic) and their pharmacologically acceptable salts are added with water or various solvents. These adducts can also be used as the Aurora inhibitor of the present invention.
  • Examples of diseases involving aurora include cancer caused by hematopoietic tumor, breast cancer, endometrial cancer, Examples include cervical cancer, prostate cancer, bladder cancer, kidney cancer, gastric cancer, esophageal cancer, liver cancer, biliary tract cancer, colon cancer, rectal cancer, spleen cancer, lung cancer, oral neck cancer, osteosarcoma, melanoma, cancer caused by brain tumor, etc. It is possible.
  • a hematopoietic tumor refers to, for example, a tumor in blood cells, and pathologies based on these include myeloma such as chronic myelogenous leukemia, acute myeloid leukemia, chronic lymphocytic leukemia, acute lymphocytic leukemia, etc., multiple myeloma, etc. And lymphoma.
  • Examples of the compounds (1), (la) ⁇ (lb) ⁇ (lb-1), (lb-2) and (Ic) used in the present invention include the compounds described in Tables 1-1 and 1-2. Is mentioned. In Tables 1-1 and 1-2, Me represents methyl.
  • Test, example 1 Aumra A damage activity
  • Aurora A protein (Carna Bioscience) with a final concentration of 0.35 mg / mL, 20 mmol / L HEPES (pH 7.4), 0.01% Tween—20, 2 mmol / L DTT ⁇ 100 in a volume of 20 ⁇ L nmol / L
  • PKAtide 1 mmol / L magnesium acetate, 10 mol / L adenosine-5, -3 phosphate (ATP), 1% dimethyl sulfoxide (DMSO), 1 mol / L test compound, and perform enzyme reaction. Performed for 60 minutes at room temperature.
  • IMAP Screening Express kit (Molecular Devices Corp., R8073) was used.
  • Relative activity (%) of the radioactivity added with the test compound was calculated with the measured value of the control with ATP added as 100% and the measured value of non-added ATP as 0%. The value obtained by subtracting the value from 100 was taken as the Aurora A inhibition rate (%) of the test compound.
  • Compounds 4, 6, 7, 8, 9, 10, and 11 showed Aurora A inhibitory activity of 90% or more at a concentration of 1 ⁇ mol / L. From this result, it can be seen that Compound (I) exhibits an effective Aurora A inhibitory activity.
  • Aurora B protein (Carna Biosciences), 20 mmol / L HEPES (pH 7.4), 0.01% Tween—2, 2 mmol / L DTT 100 nmol / LH istoneH3, 1 mmol / L magnesium acetate, 10 ⁇ mol / L ATP 1% DMSO, 1 ⁇ mol / L test compound was prepared, and the enzyme reaction was performed at room temperature for 60 minutes.
  • IMAP Screening Express kit (Molecular Devices Corp., R8073) was used.
  • Relative activity (%) of the radioactivity added with the test compound was calculated with the measured value of the control with ATP added as 100% and the measured value of non-added ATP as 0%. The value obtained by subtracting the value from 100 was taken as the Aurora B inhibition rate (%) of the test compound.
  • Aurora C protein (Carna Biosciences), 20 mmol / L HEPES (pH 7.4), 0.01% Tween—2, 2 mmol / L DTT 100 nmol / LS 6K (AKRRRLSSKRAK (FITC-NH)), 1 mmol / L magnesium acetate, 10 mol / L ATP, A 1% DMSO, 1 / z mol / L test compound was prepared and the enzyme reaction was performed at room temperature for 60 minutes. IMAP Screening Express kit (Molecular Devices Corp., R8073) was used to detect the phosphoric acid reaction.
  • Relative activity (%) of the radioactivity added with the test compound was calculated with the measured value of the control with ATP added as 100% and the measured value of non-added ATP as 0%. The value obtained by subtracting the value from 100 was defined as the Aurora C inhibition rate (%) of the test compound.
  • the cell growth inhibition rate of compound (I) against human spleen cancer cell line (MIA-PaCa-2) was measured by the following method.
  • MEM Minimum Essential Medium
  • FCS fetal calf serum
  • WST-1 Reagent (4- [3- (4-lodophenyl)-2- (4-nitrophenyl)-2 H— 5— tetrazolio] — 1,3— benzene disulfonate sodium salt Baronta / Gnos AITUX) 10
  • absorbance at 450 nm control wavelength 690 nm
  • the cell growth inhibition rate was calculated by the following formula, assuming that the value of wells cultured in the same manner by adding the solvent of the test compound solution was 100%.
  • WST-1 was added immediately after the addition of the solvent, and the measured absorbance value was used.
  • Compounds 4, 6, 7, 8, 9, 10, and 11 have a growth inhibitory activity of 50% or more at a concentration of 10 mol / L. Indicated. This result shows that the compound (I) of the present invention exhibits cell growth inhibitory activity against the human spleen cancer cell line MIA-PaCa-2.
  • compositions of the present invention comprises an effective amount of compound (1), (la), (lb), (Ib-1), (Ib-2) and (Ic) or their pharmacologically as an active ingredient. It can be produced by uniformly mixing an acceptable salt with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the carrier may take a wide variety of forms depending on the form of preparation desired for administration. These pharmaceutical compositions are preferably in unit dosage forms suitable for oral or parenteral administration such as injection.
  • excipients such as lactose and mannitol, disintegrants such as starch, lubricants such as magnesium stearate, binders such as polybulal alcohol and hydroxypropyl cellulose, sucrose fatty acid Surfactants such as esters and sorbite fatty acid esters may be used in accordance with conventional methods. Tablets containing 1 to 200 mg of active ingredient per tablet are preferred.
  • water physiological saline
  • olive oil vegetable oils such as peanut oil
  • solvents such as ethyl oleate and propylene glycol
  • solubilizers such as sodium benzoate, sodium salicylate, urethane, salt
  • an isotonic agent such as glucose, a preservative such as phenol, talesol, p-hydroxybenzoic acid ester and chlorobutanol
  • an antioxidant such as ascorbic acid and sodium pyrosulfite may be used in a conventional manner.
  • Compounds (1), (la), (lb), (Ib-1), (Ib-2) and (Ic) or pharmacologically acceptable salts thereof are orally or injectable
  • the effective dose and frequency of administration vary depending on the dosage form, patient age, body weight, symptoms, etc., but it is usually preferable to administer 0.01-100 mg / kg per day. .
  • Compound 1 Compound 2, Compound 3, Compound 4, Compound 5, Compound 7, Compound 8, Compound 9, Compound 9, Compound 10, Compound 12, Compound 13, and Compound 14 used in the present invention are examples of WO 2005/012258, respectively. 5, 2, 22, 38, 54, 69, 70, 64, 74, 59, 51 and 29.Compounds 6 and 11 are shown in Examples 13 and 158 of WO2005 / 012257, respectively. Therefore, it can be synthesized.
  • a tablet having the following composition is prepared by a conventional method.
  • An injection having the following composition is prepared by a conventional method.
  • the present invention provides an aurora inhibitor or the like containing an indazole derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

明 細 書
オーロラ（Aurora)阻害剤
技術分野
[0001] 本発明は、インダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分と して含有するオーロラ (Aurora)阻害剤等に関する。
背景技術
[0002] オーロラは、細胞分裂期（G2/M期）に活性ィ匕するセリン/スレオニンキナーゼであり 、中心体の複製、染色体の分離、細胞質分裂等に関与することが報告されている。 オーロラには、 A、 B、 Cの 3つのサブタイプが知られている力 その中でもオーロラ Aは 、様々な癌で増幅が報告されている染色体 20ql3上に存在し、乳癌、大腸癌、膀胱 癌、脾臓癌、胃癌等で高頻度に過剰発現が認められているだけでなぐ悪性度ゃ予 後との相関も報告されている [トレンズ 'イン 'セル'バイオロジー（Trends in Cell Biolo gy)、 9卷、 454頁（1999年）；ブリティッシュ 'ジャーナル'ォブ 'キャンサー（British Jour nal of Cancer)、 84卷、 824頁（2001年）；ジャーナル'ォブ'ナショナル'キャンサ一 ·ィ ンスティテュート（Journal of National Cancer Institute)、 94卷、 1320頁（2002年）]。ォ 一口ラ Bに関しても、オーロラ Aとともに乳癌及び大腸癌の臨床検体で過剰発現して いることが報告されている [オンコジーン（Oncogene) , 14卷、 2195頁（1997年）；ェン ボ 'ジャーナル（EMBO Journal) , 17卷、 3052頁（1998年）]。オーロラ Cに関しては、ま だ機能にっ 、ては明らかにされて 、な 、部分が多 、が、乳癌等の癌細胞株で発現 が確認されている [ザ'ジャーナル'ォブ 'バイオロジカル 'ケミストリー（The Journal of Biological Chemistry)、 274卷、 7334頁（1999年）]。このような分裂期キナーゼの異常 は、多くの癌細胞の特徴である染色体不安定性を引き起こす原因の一つであると考 えられており、オーロラ阻害剤は、大腸癌をはじめ、様々な癌の治療剤として有用で あると考えられる。
[0003] オーロラを阻害する薬剤としては、ヘスペラジン（Hesperadin) [ザ.ジャーナル.ォブ
'セル'バイオロジー（The Journal of Cell Biology) , 161卷、 281頁（2003年）； US2003 /0069299]、 ZM447439 [ザ'ジャーナル'ォブ'セル'バイオロジー（The Journal of Cel 1 Biology) , 161卷、 267頁（2003年）； WO01/21596]、 VX-680等が知られているが、 V X-680は、ヒト腫瘍移植マウス及びラットモデルで抗腫瘍活性を示すことが報告されて いる [ネイチヤ^ ~ ·レビュ^ ~ ·キャンサー（Nature Review Cancer)、 4卷、 927頁（2004年 )；ネィチヤ一'メデイシン（Nature Medicine)、 3卷、 262頁（2004年）]。
[0004] なおインダゾール誘導体としては、種々の化合物が知られて 、る（例えば特許文献 1〜12及び非特許文献 1参照)。
特許文献 1：特開平 2-32059号公報
特許文献 2：国際公開第 01/53268号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 02/10137号パンフレット
特許文献 4 :国際公開第 01/02369号パンフレット
特許文献 5：国際公開第 02/083648号パンフレット
特許文献 6：国際公開第 03/101968号パンフレット
特許文献 7：国際公開第 2004/094388号パンフレット
特許文献 8：国際公開第 2004/050088号パンフレット
特許文献 9：国際公開第 2005/0137171号パンフレット
特許文献 10：国際公開第 2005/012257号パンフレット
特許文献 11：国際公開第 2005/012258号パンフレット
特許文献 12：国際公開第 2005/094823号パンフレット
非特許文献 1：キミヤ ·ゲテロティクリシェスキーク ·ソェディネ-一 (Khimiya Geterotsik licheskikh Soedinenii)、 1978年、第 7卷、 p.957- 959
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明の目的は、インダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効 成分として含有するオーロラキナーゼ阻害剤等を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明は、以下の（1)〜（56)に関する。
(1)式 (I)
[0007] [化 1]
Figure imgf000005_0001
(式中、 R1は置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を 表す)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成 分として含有するオーロラ阻害剤。
(2)式 (la)
[化 2]
Figure imgf000005_0002
[式中、 は CONR½R4b (式中、 R½及び R4bは、同一または異なって水素原子、置換も しくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換 のァラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、または R4a及び R4bが隣 接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を形成する）または N R5aR5b (式中、 R5aは置換もしくは非置換の低級アルキルスルホ-ルまたは置換もしくは 非置換のァリールスルホ -ルを表し、 R5bは水素原子または置換もしくは非置換の低 級アルキルを表す)を表し、
R3は水素原子、ハロゲン、シァ入ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシ力 ルポニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキ シ、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 CONR6aR6b (式中、 R6a及び R6bは、同一ま たは異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の ァリール、置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環基を 表すか、または R6a及び R6bが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の 複素環基を形成する)または NR7aR7b (式中、 R7a及び R7bは、同一または異なって水素 原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル 、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換のへテロアロイル、置換もしくは 非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホ-ルまたは置換もし くは非置換のァリールスルホニルを表す）を表す]で表されるインダゾール誘導体また はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するオーロラ阻害剤。
[0009] (3) R2が CONR½R4b (式中、 R½及び R4bは、それぞれ前記と同義である）であり、 R3が水 素原子である前記 (2)記載のオーロラ阻害剤。
(4) R2が NR5aR5b (式中、 R5a及び R5bは、それぞれ前記と同義である)であり、 R3が置換も しくは非置換の低級アルコキシである前記 (2)記載のオーロラ阻害剤。
(5) R2が NR5aR5b (式中、 R5a及び R5bは、それぞれ前記と同義である)であり、 R3が水素 原子である前記 (2)記載のオーロラ阻害剤。
(6)式 (lb)
[0010] [化 3]
Figure imgf000006_0001
[式中、 R 、 R8b及び R8eは同一または異なって、水素原子、ハロゲン、ニトロ、 -トロソ、 カルボキシ、シァ入置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低 級アルカノィル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置 換のァリール、 NR9aR% (式中、 R9a及び R%は同一または異なって、水素原子、置換もし くは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級ァルケ-ル、置換もしくは非 置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換 の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のァロイル 、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換のへテロアロイルを表す か、または R9a及び R9bが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素 環基を形成する)または OR1Q (式中、 R1Qは水素原子、置換もしくは非置換の低級アル キル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のァロイルまたは置換もし くは非置換の複素環基を表す)を表す]で表されるインダゾール誘導体またはその薬 理学的に許容される塩を有効成分として含有するオーロラ阻害剤。
[0011] (7) R8a、 R8b及び R&のうちの少なくとも 1つが NR9aR9b (式中、 R9a及び R9bはそれぞれ前記 と同義である)である前記 (6)記載のオーロラ阻害剤。
(8) R8a、 R8b及び R&のうちの少なくとも 1つが NR9eR9d (式中、 R9e及び R9dは同一または異 なって水素原子または置換もしくは非置換の低級アルカノィルを表すカゝ、または R9c 及び R9dが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を形成 する）である前記 (6)記載のオーロラ阻害剤。
(9) R8a、 R8b及び R&のうちの少なくとも 1つが OR1Q (式中、 R1Qは前記と同義である）であ る前記 (6)記載のオーロラ阻害剤。
(10) R8a、 R8b及び R&のうちの少なくとも 1つが OR1Qa (式中、 R1Qaは置換もしくは非置換の 低級アルキルを表す)である前記 (6)記載のオーロラ阻害剤。
(11)式 (lb- 1)
[0012] [化 4]
Figure imgf000007_0001
(式中、 R8a、 R9e及び R9aはそれぞれ前記と同義である)で表されるインダゾール誘導体 またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するオーロラ阻害剤。 (12)式（lb- 2)
[0013] [化 5]
Figure imgf000008_0001
(式中、 R及び RWaはそれぞれ前記と同義である）で表されるインダゾール誘導体ま たはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するオーロラ阻害剤。
(13)式 (Ic)
[化 6]
Figure imgf000008_0002
{式中、 R11は置換もしくは非置換の複素環基 [該置換複素環基における置換基は、 同一または異なって置換数 1〜3の、ォキソ、ホルミル、カルボキシ、低級アルコキシ力 ルポニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキ シ、 CONR12aR12b (式中、 R12a及び R12bは、同一または異なって水素原子または置換もし くは非置換の低級アルキルを表す)、 NR13aR13b (式中、 R13a及び R13bは、同一または異 なって水素原子、低級アルカノィル、低級アルコキシカルボ-ル、ァラルキル、置換も しくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換 のァロイルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す)または- 0(CR14aRWb) 0- (式 中、 R1½及び R"bは、同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、 nは 2 または 3を表し、末端の 2つの酸素原子は置換複素環基における複素環基上の同一 炭素原子に結合する）である]を表す }で表されるインダゾール誘導体またはその薬 理学的に許容される塩を有効成分として含有するオーロラ阻害剤。
(14)置換複素環基における置換基がアミ入ォキソ、低級アルコキシ、低級アルコキ シカルボ-ルアミ入ァロイルァミノまたは低級アルコキシカルボ-ル置換低級アルキ ルである前記（13)記載のオーロラ阻害剤。
(15) R11が 3-ピリジルである前記（13)記載のオーロラ阻害剤。
(16)前記（1)〜（15)の 、ずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有するオーロラ A阻害剤。
(17)前記（1)〜（15)の 、ずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有するオーロラ B阻害剤。
(18)前記（1)〜（15)の 、ずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有するオーロラ C阻害剤。
(19)前記（1)〜（15)の 、ずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有するオーロラが関与する疾患の治療剤。
(20)オーロラがオーロラ Aである前記（19)記載の治療剤。
(21)オーロラがオーロラ Bである前記（19)記載の治療剤。
(22)オーロラがオーロラ Cである前記（19)記載の治療剤。
(23)オーロラが関与する疾患が癌である前記（19)〜（22)の 、ずれかに記載の治療 剤。
(24)癌が造血器腫瘍による癌、乳癌、子宮体癌、子宮頸癌、前立腺癌、膀胱癌、腎 癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、脾臓癌、肺癌、口頭頸部癌、骨 肉腫、メラノーマまたは脳腫瘍による癌である前記 (23)記載の治療剤。
(25)癌が白血病、骨髄腫またはリンパ腫である前記 (23)記載の癌治療剤。
(26)癌が固形癌である前記 (23)記載の癌治療剤。
(27)癌が乳癌、大腸癌、膀胱癌、脾臓癌または胃癌である前記 (23)記載の癌治療 剤。
(28)癌が大腸癌または脾臓癌である前記 (23)記載の癌治療剤。
(29)前記（1)〜（15)の 、ずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的 に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、オーロラの阻害方法。
(30)前記（1)〜（15)の 、ずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的 に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、オーロラ Aの阻害方法。
(31)前記（1)〜（15)の 、ずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的 に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、オーロラ Bの阻害方法。
(32)前記（1)〜（15)の 、ずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的 に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、オーロラ Cの阻害方法。
(33)前記（1)〜（15)の 、ずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的 に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、オーロラが関与する疾患の治療方 法。
(34)オーロラがオーロラ Aである前記 (33)記載の治療方法。
(35)オーロラがオーロラ Bである前記 (33)記載の治療方法。
(36)オーロラがオーロラ Cである前記 (33)記載の治療方法。
(37)オーロラが関与する疾患が癌である前記 (33)〜（36)の 、ずれかに記載の治療 方法。
(38)癌が造血器腫瘍による癌、乳癌、子宮体癌、子宮頸癌、前立腺癌、膀胱癌、腎 癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、脾臓癌、肺癌、口頭頸部癌、骨 肉腫、メラノーマまたは脳腫瘍による癌である前記 (37)記載の治療方法。
(39)癌が白血病、骨髄腫またはリンパ腫である前記 (37)記載の治療方法。
(40)癌が固形癌である前記 (37)記載の治療方法。
(41)癌が乳癌、大腸癌、膀胱癌、脾臓癌または胃癌である前記 (37)記載の治療方 法。
(42)癌が大腸癌または脾臓癌である請求項 37記載の治療方法。
(43)オーロラ阻害剤の製造のための、前記（1)〜（15)のいずれかに記載のインダゾ ール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(44)オーロラ A阻害剤の製造のための、前記（1)〜（15)のいずれかに記載のインダ ゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(45)オーロラ B阻害剤の製造のための、前記（1)〜（15)のいずれかに記載のインダ ゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(46)オーロラ C阻害剤の製造のための、前記（1)〜（15)のいずれかに記載のインダ ゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(47)オーロラが関与する疾患の治療剤の製造のための、前記（1)〜（15)のいずれか に記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
[0018] (48)オーロラがオーロラ Aである前記 (47)記載の使用。
(49)オーロラがオーロラ Bである前記 (47)記載の使用。
(50)オーロラがオーロラ Cである前記 (47)記載の使用。
(51)オーロラが関与する疾患が癌である前記 (47)〜（50)の 、ずれかに記載の使用
(52)癌が造血器腫瘍による癌、乳癌、子宮体癌、子宮頸癌、前立腺癌、膀胱癌、腎 癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、脾臓癌、肺癌、口頭頸部癌、骨 肉腫、メラノーマまたは脳腫瘍による癌である前記 (51)記載の使用。
(53)癌が白血病、骨髄腫またはリンパ腫である前記 (51)記載の使用。
(54)癌が固形癌である前記 (51)記載の使用。
(55)癌が乳癌、大腸癌、膀胱癌、脾臓癌または胃癌である前記 (51)記載の使用。
(56)癌が大腸癌または脾臓癌である前記 (51)記載の使用。
発明の効果
[0019] 本発明により、インダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成 分として含有するオーロラ阻害剤等が提供される。
発明を実施するための最良の形態
[0020] 以下、式 (I)、 (la)、 (lb)、 (Ib-l)、（Ib-2)及び (Ic)で表される化合物をそれぞれィ匕 合物（1)、 (la)ゝ (lb)ゝ (lb- 1)、（lb- 2)及び (Ic)という。他の式番号の化合物について も同様である。
式 (1)、 (la)ゝ (lb) , (lb- 1)、（lb- 2)及び (Ic)の各基の定義において、
(i)ハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられる。
(ii)低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボ-ル、低級アルコキシ力 ルポ-ルアミ入低級アルコキシカルボ-ル置換低級アルキル及び低級アルキルス ルホニルの低級アルキル部分としては、例えば炭素原子数 1から 10の直鎖状、分枝 鎖状、環状またはこれらの組み合わせ力 なるアルキルが挙げられ、より具体的には
(ii-a)直鎖または分枝鎖状の低級アルキルとしては、例えばメチル、ェチル、 n-プロ ピル、イソプロピル、 n-ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 n-ペンチル、 ネオペンチル、 n-へキシル、 n-ヘプチル、 n-ォクチル、 n-ノ -ル、 n-デシル等が挙げ られ、
(ii-b)環状の低級アルキルとしては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロべ ンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル、シクロデシル、ノルァダマ ンチル、ァダマンチル、ビシクロ [2.2.1]ヘプチル、ビシクロ [2.2.2]ォクチル、ビシクロ [3 .3.0]ォクチル、ビシクロ [3.3.1]ノ-ル等が挙げられる。
(ii-c)直鎖または分枝鎖状と環状との組み合わせ力 なる低級アルキルとしては、 例えばシクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロォクチルェチル等が挙げ られる。
(iii)低級アルコキシカルボ-ル置換低級アルキル及びァラルキルのアルキレン部分 は前記直鎖または分枝鎖状の低級アルキル (ii-a)から水素原子を 1つ除!ヽたものと 同義である。
(iv)低級ァルケ-ルとしては、例えば炭素原子数 2から 10の直鎖または分枝鎖状の ァルケ-ルが挙げられ、より具体的にはビュル、ァリル、 1-プロべ-ル、 1-ブテュル、 3-ブテュル、 2-ペンテ-ル、 4-ペンテ-ル、 2-へキセ -ル、 5-へキセ -ル、 2-デセ- ル、 9-デセ-ル等が挙げられる。
(V)低級アルキ-ルとしては、例えば炭素原子数 2から 10の直鎖または分枝鎖状のァ ルキ -ルが挙げられ、より具体的にはェチュル、 2-プロビュル、 3-ブチュル、 4-ペン チニル、 5-へキシュル、 9-デシ-ル等が挙げられる。
(vi)ァリール、ァラルキル、ァロイル、ァロイルァミノ及びァリールスルホ-ルにおける ァリール部分としては、例えば単環性または 2つ以上の環が縮合した縮環性のァリー ル、より具体的には、環構成炭素原子数が 6から 14のァリール、例えばフエ-ル、ナフ チル、インデニル、アントラ-ル等が挙げられる。
(vii)低級アルカノィルとしては、例えば炭素原子数 1から 8の直鎖、分枝鎖状、環状ま たはこれらの組み合わせ力 なるアルカノィル、より具体的にはホルミル、ァセチル、 プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロィル、へキサノィ ル、ヘプタノィル、オタタノィル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル 、シクロプロピルカルボニル、シクロプロピルメチルカルボニル、シクロへキシルカルボ
-ル、 1-メチルシクロプロピルカルボ-ル、シクロへプチルカルポ-ル等が挙げられる
(viii)複素環基としては、例えば芳香族複素環基、脂環式複素環基等が挙げられる。
[0022] (viii-a)芳香族複素環基としては、例えば単環性または 2つ以上の環が縮合した縮 環性の芳香族複素環基等が挙げられ、芳香族複素環基に含まれるヘテロ原子の種 類及び数は特に限定されないが、例えば窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からな る群力 選ばれるヘテロ原子を 1つまたは 2つ以上含んでいてもよぐより具体的には 、環構成原子数 5から 14の芳香族複素環基、例えばフリル、チェニル、ピロリル、イミ ダゾリル、ピラゾリル、トリァゾリル、テトラゾリル、ォキサゾリル、ォキサジァゾリル、チア ゾリル、ピリジル、ピラジュル、ピリミジ -ル、ピリダジ -ル、トリアジ-ル、インドリル、ィ ンダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾォキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソ キノリル、フタラジュル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、 プリ-ル、クマリニル等が挙げられる。
[0023] (viii-b)脂環式複素環基としては、例えば単環性または 2つ以上の環が縮合した縮 環性の脂環式複素環基等が挙げられ、脂環式複素環基に含まれるヘテロ原子の種 類及び数は特に限定されないが、例えば窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からな る群力 選ばれるヘテロ原子を 1つまたは 2つ以上含んでいてもよぐより具体的には 、例えばピロリジ -ル、 2, 5-ジォキソピロリジ -ル、チアゾリジ-ル、ォキサゾリジ-ル、 ピペリジル、 1,2-ジヒドロピリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、チ オモルホリニル、ビラゾリニル、ォキサゾリニル、ジォキソラニル、テトラヒドロビラニル、 テトラヒドロチォビラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリ ル、テトラヒドロキノキサリニル、ォクタヒドロキノリル、ジヒドロインドリル、 1,3-ジォキソィ ソインドリニル等が挙げられる。
(ix)隣接する窒素原子と一緒になつて形成される複素環基としては、例えば少なくと も 1つの窒素原子を含む 5員または 6員の単環性複素環基 (該単環性複素環基は、他 の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、 3〜8員の環が縮合し た二環または三環性で少なくとも 1つの窒素原子を含む縮環性複素環基 (該縮環性 複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい)等が挙 げられ、より具体的にはピロリジ -ル、ピペリジ入ピペラジ -ル、モルホリノ、チオモル ホリ入ホモピベリジ入ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テ トラヒドロイソキノリル等が挙げられる。
(X)ヘテロァロイルにおけるヘテロァリール部分は、前記芳香族複素環基 (viii-a)と同 義である。
[0024] (xi)置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級ァルケ-ル、置換低級アル キニル、置換低級アルカノィル、置換低級アルコキシカルボニル及び置換低級アル キルスルホ-ルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数 1〜3 の、
(xi— a)ヒドロキシ、
(xi- b)低級アルコキシ、
(xi-c)ォキソ、
(xi-d)カノレボキシ、
(xi-e)低級アルコキシカルボ-ル、
(xi-f)ヘテロァロイル、
(xi-g)ァリーノレスノレホニノレ、
(xi-h)置換もしくは非置換のァリール (該置換ァリールにおける置換基は、カルボキ シ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボ-ル等である）、
(xi-i)置換もしくは非置換の複素環基 (該置換複素環基における置換基は、カルボ キシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボ-ル等である）、
[0025] (xi-j) CONR15aR15b{式中、 R15a及び R15bは同一または異なって、水素原子または置換 もしくは非置換の低級アルキル [該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置 換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ォキソ、ニトロ、シァノ、カルボキシ、低級アルカノィ ル、低級アルコキシカルボニル、ァロイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該 置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等である）等 である]を表すか、または R15a及び R15bが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしく は非置換の複素環基 [該隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換複素環 基における置換基は、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ォキソ、ニトロ、シァ ノ、カルボキシ、低級アルカノィル、低級アルコキシカルボニル、ァラルキル、ァロイル 、置換もしくは非置換の低級アルキル (該置換低級アルキルにおける置換基は、例え ば置換数 1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ (該置換 低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等である）等であ る]を形成する }、
0d-k) NR16aR16b (式中、 R16a及び R16bはそれぞれ前記 R15a及び R15bと同義である）、 (xi-1)低級アルカノィルァミノ、
(xi-m) N-低級アルカノィル- N-低級アルキルアミノ等が挙げられる。
[0026] 置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級ァルケ-ル、置換低級アルキ -ル、置換低級アルカノィル、置換低級アルコキシカルボ-ル及び置換低級アルキ ルスルホニルにおける置換基の定義 (xi)において、ハロゲンは前記 (i)と同義であり、 低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル及び N-低級アルカノィ ル -N-低級アルキルァミノの低級アルキル部分は前記 (ii)と同義であり、ァラルキル のアルキレン部分は前記 (iii)と同義であり、ァリール、ァラルキル、ァロイル及びァリ 一ルスルホニルにおけるァリール部分は前記 (vi)と同義であり、低級アルカノィル、 低級アルカノィルァミノ及び N-低級アルカノィル- N-低級アルキルァミノの低級アル カノィル部分は前記 (vii)と同義であり、複素環基は前記 (viii)と同義であり、隣接する 窒素原子と一緒になつて形成される複素環基は前記 (ix)と同義であり、ヘテロァロイ ルは前記 (X)と同義である。
[0027] (xii)置換ァリール、置換ァロイル、置換ァラルキル、置換ァリールスルホ -ル、置換 ヘテロァロイル、置換複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置 換複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数 1〜3の、
(xiト a)ノヽロゲン、
(xiH)) -卜口、
(xii-c)ニトロソ、
(xii-d)カノレボキシ、
(xii-e)置換もしくは非置換の低級アルキル [該置換低級アルキルにおける置換基 は前記 (Xi)と同義である]、
(xii-f)置換もしくは非置換の低級アルケニル [該置換低級アルケニルにおける置換 基は前記 (xi)と同義である]、
(xii-g)置換もしくは非置換の低級アルキニル [該置換低級アルキ-ルにおける置 換基は前記 (xi)と同義である]、
(xii-h)置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル [該置換低級アルキコキシ カルボニルにおける置換基は前記 (xi)と同義である]、
(xii-i)置換もしくは非置換の低級アルカノィル [該置換低級アルカノィルにおける 置換基は前記 (xi)と同義である]、
(xii-j)置換もしくは非置換のァリール [該置換ァリールにおける置換基は、例えば 置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シァ入カノレボキシ、低級アルカノィル、 低級アルコキシカルボ-ル、ァラルキル、ァロイル、置換もしくは非置換の低級アルキ ル (該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等である )、置換もしくは非置換の低級アルコキシ (該置換低級アルコキシにおける置換基は、 例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等である）等である]、
(xii-k) NR17aR17b{式中、 R17a及び R"bは同一または異なって、水素原子、低級アルキ ルスルホニル、置換もしくは非置換の低級アルキル [該置換低級アルキルにおける置 換基は、前記 (xi)と同義である]、置換もしくは非置換の低級ァルケ-ル [該置換低 級ァルケ-ルにおける置換基は、前記 (xi)と同義である]、置換もしくは非置換の低 級アルキ-ル [該置換低級アルキニルにおける置換基は、前記 (xi)と同義である]、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ [該置換低級アルコキシにおける置換基は、前 記 (xi)と同義である]、置換もしくは非置換の低級アルカノィル [該置換低級アルカノ ィルにおける置換基は、前記 (xi)と同義である]、置換もしくは非置換のァリール [該 置換ァリールにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、 シァ入カルボキシ、低級アルカノィル、低級アルコキシカルボニル、ァラルキル、ァロ ィル、置換もしくは非置換の低級アルキル (該置換低級アルキルにおける置換基は、 例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ (該 置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等である）等 である]、置換もしくは非置換のァロイル [該置換ァロイルにおける置換基は、例えば 置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シァ入カノレボキシ、低級アルカノィル、 低級アルコキシカルボ-ル、ァラルキル、ァロイル、置換もしくは非置換の低級アルキ ル (該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等である )、置換もしくは非置換の低級アルコキシ (該置換低級アルコキシにおける置換基は、 例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等である）等である]または置換もしくは非置換の複素 環基 [該置換複素環基における置換基は、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ 、ニトロ、シァ入カルボキシ、低級アルカノィル、低級アルコキシカルボ-ル、ァラル キル、ァロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル (該置換低級アルキルにおける 置換基は、例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級ァ ルコキシ (該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のヒドロキシ 等である)等である]を表すか、または R"a及び R17bが隣接する窒素原子と一緒になつ て置換もしくは非置換の複素環基 [該隣接する窒素原子と一緒になつて形成される 置換複素環基における置換基は、例えば置換数 1〜3のハロゲン、アミ入ニトロ、ヒド 口キシ、ォキソ、シァ入カルボキシ、低級アルコキシカルボ-ル、ァラルキル、ァロイ ル、ヘテロァロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル (該置換低級アルキルにお ける置換基は、例えば置換数 1〜3のヒドロキシ、低級アルコキシ等である）、置換もし くは非置換の低級アルコキシ (該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置 換数 1〜3のヒドロキシ、低級アルコキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アル力 ノィル (該置換低級アルカノィルにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のアミ入ヒド 口キシ、低級アルコキシ、低級アルカノィルアミ入 N-低級アルカノィル -N-低級アル キルアミノ等である）、置換もしくは非置換の脂環式複素環カルボニル (該置換脂環 式複素環カルボ-ルにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、 ォキソ、低級アルキル、低級アルコキシ等である）等である]を形成する }、
(xii-1) CONR18aR18b (式中、 R1 及び R18bはそれぞれ前記 R17a及び R17bと同義である）、 (xiHn) OR19{式中、 R19は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル [該置換 低級アルキルにおける置換基は、前記 (xi)と同義である]、置換もしくは非置換のァリ ール [該置換ァリールにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、 ニトロ、シァ入カルボキシ、低級アルカノィル、低級アルコキシカルボ-ル、ァラルキ ル、ァロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル (該置換低級アルキルにおける置 換基は、例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコ キシ (該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等で ある)等である]または置換もしくは非置換の複素環基 [該置換複素環基における置 換基は、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シァ入カルボキシ、低級 アルカノィル、低級アルコキシカルボ-ル、ァラルキル、ァロイル、置換もしくは非置 換の低級アルキル (該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のヒ ドロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ (該置換低級アルコキシに おける置換基は、例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等である）等である]等を表す }、 (xii-n)ヘテロァロイノレ、
(xii-o)置換もしくは非置換の脂環式複素環カルボニル (該置換脂環式複素環カル ボ-ルにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ォキソ、低級ァ ルキル、低級アルコキシ等である）等が挙げられる。
置換複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換複素環基に おける置換基は、前記 (xii-a)〜 (xii-o)に加え、後記 (xii-p)または (xii_q)であっても よい。
(xii-p)ォキソ
(xii-q) -O(CR20aR20b) 0- (式中、 R2°a及び R2°bは、同一または異なって水素原子また na
は低級アルキルを表し、 naは 2または 3を表し、末端の 2つの酸素原子は、置換複素環 基または隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換複素環基における複素 環基上の同一炭素原子に結合する）
置換ァリール、置換ァロイル、置換ァラルキル、置換ァリールスルホ -ル、置換へテ ロアロイル、置換複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換複 素環基における置換基の定義 (xii)において、ハロゲンは前記 (i)と同義であり、低級 アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボ-ル及び低級アルキルスルホ-ル の低級アルキル部分は前記 (ii)と同義であり、ァラルキルのアルキレン部分は前記 (ii i)と同義であり、低級アルケニルは前記 (iv)と同義であり、低級アルキニルは前記 (V) と同義であり、ァリール、ァロイル及びァラルキルのァリール部分は前記 (vi)と同義で あり、低級アルカノィル、低級アルカノィルァミノ及び N-低級アルカノィル- N-低級ァ ルキルァミノの低級アルカノィル部分は前記 (vii)と同義であり、複素環基は前記 (viii )と同義であり、脂環式複素環カルボニルにおける脂環式複素環基部分は前記 (viii- b)と同義であり、隣接する窒素原子と一緒になつて形成される複素環基は前記 (ix)と 同義であり、ヘテロァロイルは前記 (X)と同義である。
[0030] 化合物（1)、 (la) , (lb) , (Ib-1)、（Ib-2)及び (Ic)の薬理学的に許容される塩として は、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニゥム塩、有機アミン付 加塩、アミノ酸付加塩等が挙げられる。酸付加塩としては塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩 等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、乳酸塩 、ァスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、金属塩としてはナトリ ゥム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ 土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等が挙げられ、アンモ-ゥム塩としてはアンモ- ゥム、テトラメチルアンモ -ゥム等の塩が挙げられ、有機アミン付加塩としてはモルホリ ン、ピぺリジン等の付加塩が挙げられ、アミノ酸付加塩としてはリジン、グリシン、フエ 二ルァラニン等の付加塩が挙げられる。
[0031] 化合物（I)、 (la)、 (lb)、（lb- 1)、（lb- 2)及び (Ic)の塩を取得した 、場合には、化合 物（1)、 (la) , (lb) , (lb- 1)、（lb- 2)及び (Ic)が塩の形で得られるときはそのまま精製 すればよぐまた遊離の形で得られるときは適当な溶媒に化合物 (1)、 (la) , (lb) , (lb -1)、（Ib-2)及び (Ic)を溶解または懸濁し、酸または塩基等を加えて塩を形成させれ ばよい。
[0032] 化合物（I)、 (la)、 (lb)、（Ib-1)、 (ib-2)及び (Ic)には、位置異性体、幾何異性体ま たは光学異性体等の異性体が存在し得るが、可能な異性体及び該異性体の!/、かな る比率における混合物も本発明のオーロラ阻害剤として用いることができる。
また、化合物（1)、 (la)ゝ (lb)ゝ (¾- 1)、 (Ib-2)及び (Ic)並びにそれらの薬理学的に 許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、それら 付加物も本発明のオーロラ阻害剤として用いることができる。
[0033] オーロラが関与する疾患としては、例えば造血器腫瘍による癌、乳癌、子宮体癌、 子宮頸癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸 癌、脾臓癌、肺癌、口頭頸部癌、骨肉腫、メラノーマ、脳腫瘍による癌等が挙げられ る。
造血器腫瘍は、例えば血球細胞における腫瘍を指し、これらに基づく病態としては 慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病 等の白血病、多発性骨髄腫等の骨髄腫、リンパ腫等が挙げられる。
[0034] 本発明で用いられる化合物 (I)、 (la)、 (lb)、（Ib-1)、 (lb- 2)及び (Ic)は例えば、 W 02005/012257、 WO2005/012258に記載の方法で合成することができる。
本発明で用いられる化合物（1)、 (la)ゝ (lb)ゝ (lb- 1)、 (lb- 2)及び (Ic)としては、例え ば表 1-1及び 1-2に記載の化合物が挙げられる。なお、表 1-1及び 1-2において Meは メチルを表す。
[0035] [表 1-1]
Figure imgf000021_0001
] 表 1-2
Figure imgf000022_0001
次に、化合物 (I)の薬理作用につ 、て試験例で説明する。
試,験例 1 : Aumra A阳害活件
Aurora A阻害活性を測定するために以下の方法を用いた。
20 μ Lの容量で、最終濃度が 0.35 mg/mLの Aurora A蛋白（カルナバイオサイェン ス社）、 20 mmol/L HEPES (pH 7.4)、 0.01% Tween— 20、 2 mmol/L DTTゝ 100 nmol/L PKAtide, 1 mmol/L酢酸マグネシウム、 10 mol/Lアデノシン- 5，-3リン酸（ATP)、 1 %ジメチルスルホキシド（DMSO)、 1 mol/L試験化合物となるように調製して、酵素 反応を室温で 60分間行った。リン酸化反応の検出には、 IMAP Screening Express kit (Molecular Devices Corp., R8073)を用いた。
[0038] ATP添カ卩時のコントロールの測定値を 100%、 ATPを非添カ卩の測定値を 0%として、試 験化合物を加えた放射活性の相対活性 (%)を算出し、その値を 100から引いた値を 試験化合物の Aurora A阻害率 (％)とした。
化合物 4、 6、 7、 8、 9、 10及び 11は、 1 μ mol/Lの濃度で 90%以上の Aurora A阻害活 性を示した。この結果から、化合物 (I)が有効な Aurora A阻害活性を示すことがわか る。
試,験例 2 : Aumra B阳害活件
Aurora B阻害活性を測定するために以下の方法を用いた。
[0039] 20 μ Lの容量で、最終濃度が 0.3 mg/mLの Aurora B蛋白（カルナバイオサイエンス 社）、 20 mmol/L HEPES (pH 7.4)、 0.01% Tween— 20、 2 mmol/L DTTゝ 100 nmol/L H istoneH3、 1 mmol/L酢酸マグネシウム、 10 μ mol/L ATPゝ 1% DMSO、 1 μ mol/L試 験化合物となるように調製して、酵素反応を室温で 60分間行った。リン酸化反応の検 出には、 IMAP Screening Express kit (Molecular Devices Corp., R8073)を用いた。
[0040] ATP添カ卩時のコントロールの測定値を 100%、 ATPを非添カ卩の測定値を 0%として、試 験化合物を加えた放射活性の相対活性 (%)を算出し、その値を 100から引いた値を 試験化合物の Aurora B阻害率 (％)とした。
化合物 4、 6、 7、 8、 9、 10及び 11は、 1 μ mol/Lの濃度で 90%以上の Aurora B阻害活 性を示した。この結果から、化合物 (I)が有効な Aurora B阻害活性を示すことがわか る。
試験例 3 : Aurora C阻害活性
Aurora C阻害活性を測定するために以下の方法を用いた。
[0041] 20 μ Lの容量で、最終濃度が 1 mg/mLの Aurora C蛋白（カルナバイオサイエンス 社）、 20 mmol/L HEPES (pH 7.4)、 0.01% Tween— 20、 2 mmol/L DTTゝ 100 nmol/L S 6K (AKRRRLSSKRAK(FITC-NH )) , 1 mmol/L酢酸マグネシウム、 10 mol/L ATP、 1% DMSO、 1 /z mol/L試験化合物となるように調製して、酵素反応を室温で 60分間行 つた。リン酸ィ匕反応の検出には、 IMAP Screening Express kit (Molecular Devices Co rp.， R8073)を用いた。
[0042] ATP添カ卩時のコントロールの測定値を 100%、 ATPを非添カ卩の測定値を 0%として、試 験化合物を加えた放射活性の相対活性 (%)を算出し、その値を 100から引いた値を 試験化合物の Aurora C阻害率 (％)とした。
化合物 8及び 9は、 1 μ mol/Lの濃度で 90%以上の Aurora C阻害活性を示した。この 結果から、化合物 (I)が有効な Aurora C阻害活性を示すことがゎカゝる。
,験 ί列 4 :ヒト隊臓 糸田 に する糸田 活件
ヒト脾臓癌細胞株 (MIA-PaCa-2)に対する化合物 (I)の細胞増殖抑制率の測定を 以下の方法で実施した。
[0043] MIA-PaCa-2細胞の培養には、 10%牛胎児血清（FCS)を含む Minimum Essential M edium (MEM)培地（ギブコ社）を使用した。
MIA- PaCa- 2細胞を TC MICROWELL 96F plate (ナルジェン'ヌンク社）に 1000 cell s/wellとなるように 50 μ Lずつ播種し、 37 °Cで 24時間、 5%炭酸ガスインキュベーター 内において培養した。それぞれの細胞の培養用培地にて段階的に希釈して調製し た試験化合物を含む溶液を 50 Lずつ添カ卩し、再び 5%炭酸ガスインキュベーター内 にて 37 °Cで 72時間培養した。 WST-1試薬 {4- [3- (4- lodophenyl)- 2- (4- nitrophenyl)- 2 H— 5— tetrazolio]— 1,3— benzene disulfonate sodium saltバロンュ 'タ /'グノスアイツクス 社)を 10 μ Lカ卩え、 37 °Cで 2時間インキュベートした後に、マイクロプレート分光光度 計 SPECTRA max 340PC (モレキュラーデバイス社）を用いて 450 nm (対照波長 690 n m)の吸光度を測定した。細胞増殖抑制率は、試験化合物溶液の溶媒を添加して同 様に培養したゥエルの値を 100%とし、以下の式で算出した。またブランクとして、溶媒 添加直後に WST-1を添加し、測定した吸光度の値を用いた。
[0044] [数 1] 細胞増殖 — 試験化合物を添加したゥエルの吸光度 - ブランクの吸光度 抑制ギ ― 溶媒を添加したゥエルの吸光度一 ブランクの吸光度
[0045] 化合物 4、 6、 7、 8、 9、 10及び 11は、 10 mol/Lの濃度で 50%以上の増殖阻害活性を 示した。この結果から、本発明の化合物（I)はヒト脾臓癌細胞株 MIA-PaCa-2に対して 細胞増殖抑制活性を示すことがわ力る。
化合物 (1)、 (la) , (lb) , (Ib-1)、（Ib-2)及び (Ic)またはそれらの薬理学的に許容さ れる塩は、その薬理作用、投与目的等に応じ、そのままあるいは各種の製薬形態で 使用することができる。本発明の製薬組成物は、活性成分として有効な量の化合物（ 1)、 (la) , (lb) , (Ib-1)、（Ib-2)及び (Ic)またはそれらの薬理学的に許容される塩を薬 理学的に許容される担体と均一に混合して製造できる。この担体は投与に対して望 ましい製剤の形態に応じて、広い範囲の形態をとることができる。これらの製薬組成 物は、経口的または注射等の非経口的投与に対して適する単位服用形態にあること が望ましい。
[0046] 錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖、マンニット等の賦形剤、デンプン等の崩壊 剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ポリビュルアルコール、ヒドロキシプロピル セルロース等の結合剤、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビット脂肪酸エステル等の界面 活性剤等を常法に従って用いればよい。錠剤 1個あたり 1〜200 mgの活性成分を含 有する錠剤が好適である。
[0047] 注射剤の調製にあたっては、水、生理食塩水、ォリーブ油、落花生油等の植物油、 ォレイン酸ェチル、プロピレングリコール等の溶剤、安息香酸ナトリウム、サリチル酸 ナトリウム、ウレタン等の可溶化剤、食塩、グルコース等の等張化剤、フエノール、タレ ゾール、 p-ヒドロキシ安息香酸エステル、クロロブタノール等の保存剤、ァスコルビン 酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等の抗酸化剤等を常法により用いればよい。
[0048] 化合物 (1)、 (la) , (lb) , (Ib-1)、（Ib-2)及び (Ic)またはそれらの薬理学的に許容さ れる塩は、経口的または注射剤等として非経口的に投与可能であり、その有効用量 及び投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常一日当 たり、 0.01〜100 mg/kgを投与するのが好ましい。
本発明で用いられる化合物 1、化合物 2、化合物 3、化合物 4、化合物 5、化合物 7、 化合物 8、化合物 9、化合物 10、化合物 12、化合物 13及び化合物 14は、それぞれ WO 2005/012258の実施例 5、 2、 22、 38、 54、 69、 70、 64、 74、 59、 51及び 29に従って合成 することができ、化合物 6及び 11はそれぞれ WO2005/012257の実施例 13及び 158に 従って合成することができる。
実施例 1
[0049] 製剤例 1 :錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
250 gの化合物 4、マン-トール 1598.5 g、でん粉グリコール酸ナトリウム 100 g、軽質 無水ケィ酸 10 g、ステアリン酸マグネシウム 40 g及び黄色三二酸化鉄 1.5 gを常法によ り混合する。この混合物を用い、径 8 mmの杵を有する打錠機 (菊水社製 Purepress C orrect- 12型)で打錠を行って、錠剤（1錠あたり活性成分 25 mgを含有する）を得る。 処方 化合物 4 25 mg
マンニトーノレ 159.85 mg
でん粉グリコール酸ナトリウム 10 mg
軽質無水ケィ酸 1 mg
ステアリン酸マグネシウム 4 mg
昔色三二酸化鉄 0.15 mg
200 mg
実施例 2
[0050] 製剤例 2 :注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
1 gの化合物 6及び D-マン-トール 5 gを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩 酸及び水酸ィ匕ナトリウム水溶液を添加して pHを 6に調整した後、注射用蒸留水で全 量を 1000 mLとする。得られた混合液をガラスバイアルに 2 mLずつ無菌的に充填して 、注射剤（1ノ ィアルあたり活性成分 2 mgを含有する）を得る。
処方 化合物 6 2 mg
D-マンニトール 10 mg
塩酸 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
^M m^ 適量
2.00 mL 産業上の利用可能性
本発明により、インダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成 分として含有するオーロラ阻害剤等が提供される。

Claims

請求の範囲
式 (I)
[化 7]
Figure imgf000028_0001
(式中、 R1は置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を 表す)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成 分として含有するオーロラ (Aurora)阻害剤。
式（la)
[化 8]
Figure imgf000028_0002
[式中、 R2は CONR½R4b (式中、 R½及び R4bは、同一または異なって水素原子、置換も しくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換 のァラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、または R4a及び R4bが隣 接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を形成する）または N R5aR5b (式中、 R5aは置換もしくは非置換の低級アルキルスルホ-ルまたは置換もしくは 非置換のァリールスルホ -ルを表し、 R5bは水素原子または置換もしくは非置換の低 級アルキルを表す)を表し、
R3は水素原子、ハロゲン、シァ入ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシ力 ルポニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキ シ、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 CONR6aR6b (式中、 R6a及び R6bは、同一ま たは異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の ァリール、置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環基を 表すか、または R6a及び R6bが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の 複素環基を形成する)または NR7aR7b (式中、 R7a及び R7bは、同一または異なって水素 原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル 、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換のへテロアロイル、置換もしくは 非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホ-ルまたは置換もし くは非置換のァリールスルホニルを表す）を表す]で表されるインダゾール誘導体また はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するオーロラ (Aurora)阻害剤
[3] R2が CONR½R4b (式中、 R½及び R4bは、それぞれ前記と同義である）であり、 R3が水素 原子である請求項 2記載のオーロラ (Aurora)阻害剤。
[4] R2が NR5aR5b (式中、 R5a及び R5bは、それぞれ前記と同義である)であり、 R3が置換もしく は非置換の低級アルコキシである請求項 2記載のオーロラ (Aurora)阻害剤。
[5] R2が NR5aR5b (式中、 R5a及び R5bは、それぞれ前記と同義である)であり、 R3が水素原子 である請求項 2記載のオーロラ (Aurora)阻害剤。
[6] 式 (lb)
[化 9]
Figure imgf000029_0001
[式中、 R 、 R8b及び R8eは同一または異なって、水素原子、ハロゲン、ニトロ、 -トロソ、 カルボキシ、シァ入置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低 級アルカノィル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置 換のァリール、 NR9aR% (式中、 R9a及び R%は同一または異なって、水素原子、置換もし くは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級ァルケ-ル、置換もしくは非 置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換 の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のァロイル 、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換のへテロアロイルを表す 力 または R9a及び R9bが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素 環基を形成する)または OR1Q (式中、 R1Qは水素原子、置換もしくは非置換の低級アル キル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のァロイルまたは置換もし くは非置換の複素環基を表す)を表す]で表されるインダゾール誘導体またはその薬 理学的に許容される塩を有効成分として含有するオーロラ (Aurora)阻害剤。
[7] R8a、 R8b及び R&のうちの少なくとも 1つが NR9aR9b (式中、 R9a及び R9bはそれぞれ前記と 同義である）である請求項 6記載のオーロラ (Aurora)阻害剤。
[8] R8a、 R8b及び R&のうちの少なくとも 1つが NR9eR9d (式中、 R9e及び R9dは同一または異な つて水素原子または置換もしくは非置換の低級アルカノィルを表すカゝ、または R9e及 び R9dが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を形成す る）である請求項 6記載のオーロラ (Aurora)阻害剤。
[9] R8a、 R8b及び R&のうちの少なくとも 1つが OR1Q (式中、 R1Qは前記と同義である)である請 求項 6記載のオーロラ（Aurora)阻害剤。
[10] R8a、 R8b及び R&のうちの少なくとも 1つが OR1Qa (式中、 R1Qaは置換もしくは非置換の低級 アルキルを表す)である請求項 6記載のオーロラ (Aurora)阻害剤。
[11] 式 (lb- 1)
[化 10]
Figure imgf000030_0001
(式中、 Rs R9e及び R9dはそれぞれ前記と同義である)で表されるインダゾール誘導体 またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するオーロラ (Aurora)阻 害剤。 式（Ib-2)
[化 11]
Figure imgf000031_0001
(式中、 R及び RWaはそれぞれ前記と同義である）で表されるインダゾール誘導体ま たはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するオーロラ (Aurora)阻害 剤。
式 (Ic)
[化 12]
Figure imgf000031_0002
{式中、 R11は置換もしくは非置換の複素環基 [該置換複素環基における置換基は、 同一または異なって置換数 1〜3の、ォキソ、ホルミル、カルボキシ、低級アルコキシ力 ルポニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキ シ、 CONR12aR12b (式中、 R12a及び R12bは、同一または異なって水素原子または置換もし くは非置換の低級アルキルを表す)、 NR13aR13b (式中、 R13a及び R13bは、同一または異 なって水素原子、低級アルカノィル、低級アルコキシカルボ-ル、ァラルキル、置換も しくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換 のァロイルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す)または- 0(CR14aR14b) 0- (式 中、 R1½及び R14bは、同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、 nは 2 または 3を表し、末端の 2つの酸素原子は置換複素環基における複素環基上の同一 炭素原子に結合する）である]を表す }で表されるインダゾール誘導体またはその薬 理学的に許容される塩を有効成分として含有するオーロラ (Aurora)阻害剤。
[14] 置換複素環基における置換基がアミ入ォキソ、低級アルコキシ、低級アルコキシ力 ルポ-ルァミノ、ァロイルァミノまたは低級アルコキシカルボ-ル置換低級アルキルで ある請求項 13記載のオーロラ (Aurora)阻害剤。
[15] R11が 3-ピリジルである請求項 13記載のオーロラ (Aurora)阻害剤。
[16] 請求項 1〜15のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容 される塩を有効成分として含有するオーロラ (Aurora) A阻害剤。
[17] 請求項 1〜15のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容 される塩を有効成分として含有するオーロラ (Aurora) B阻害剤。
[18] 請求項 1〜15のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容 される塩を有効成分として含有するオーロラ (Aurora) C阻害剤。
[19] 請求項 1〜15のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容 される塩を有効成分として含有するオーロラ (Aurora)が関与する疾患の治療剤。
[20] オーロラ (Aurora)がオーロラ (Aurora) Aである請求項 19記載の治療剤。
[21] オーロラ (Aurora)がオーロラ (Aurora) Bである請求項 19記載の治療剤。
[22] オーロラ (Aurora)がオーロラ (Aurora) Cである請求項 19記載の治療剤。
[23] オーロラ (Aurora)が関与する疾患が癌である請求項 19〜22のいずれかに記載の治 療剤。
[24] 癌が造血器腫瘍による癌、乳癌、子宮体癌、子宮頸癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、 胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、脾臓癌、肺癌、口頭頸部癌、骨肉 腫、メラノーマまたは脳腫瘍による癌である請求項 23記載の治療剤。
[25] 癌が白血病、骨髄腫またはリンパ腫である請求項 23記載の癌治療剤。
[26] 癌が固形癌である請求項 23記載の癌治療剤。
[27] 癌が乳癌、大腸癌、膀胱癌、脾臓癌または胃癌である請求項 23記載の癌治療剤。
[28] 癌が大腸癌または脾臓癌である請求項 23記載の癌治療剤。
[29] 請求項 1〜15のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容 される塩の有効量を投与する工程を含む、オーロラ (Aurora)の阻害方法。
[30] 請求項 1〜15のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容 される塩の有効量を投与する工程を含む、オーロラ (Aurora) Aの阻害方法。
[31] 請求項 1〜15のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容 される塩の有効量を投与する工程を含む、オーロラ (Aurora) Bの阻害方法。
[32] 請求項 1〜15のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容 される塩の有効量を投与する工程を含む、オーロラ (Aurora) Cの阻害方法。
[33] 請求項 1〜15のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容 される塩の有効量を投与する工程を含む、オーロラ (Aurora)が関与する疾患の治療 方法。
[34] オーロラ (Aurora)がオーロラ (Aurora) Aである請求項 33記載の治療方法。
[35] オーロラ (Aurora)がオーロラ (Aurora) Bである請求項 33記載の治療方法。
[36] オーロラ (Aurora)がオーロラ (Aurora) Cである請求項 33記載の治療方法。
[37] オーロラ (Aurora)が関与する疾患が癌である請求項 33〜36のいずれかに記載の治 療方法。
[38] 癌が造血器腫瘍による癌、乳癌、子宮体癌、子宮頸癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、 胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、脾臓癌、肺癌、口頭頸部癌、骨肉 腫、メラノーマまたは脳腫瘍による癌である請求項 37記載の治療方法。
[39] 癌が白血病、骨髄腫またはリンパ腫である請求項 37記載の治療方法。
[40] 癌が固形癌である請求項 37記載の治療方法。
[41] 癌が乳癌、大腸癌、膀胱癌、脾臓癌または胃癌である請求項 37記載の治療方法。
[42] 癌が大腸癌または脾臓癌である請求項 37記載の治療方法。
[43] オーロラ（Aurora)阻害剤の製造のための、請求項 1〜15のいずれかに記載のインダ ゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
[44] オーロラ（Aurora) A阻害剤の製造のための、請求項 1〜15のいずれかに記載のイン ダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
[45] オーロラ（Aurora) B阻害剤の製造のための、請求項 1〜15のいずれかに記載のイン ダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
[46] オーロラ（Aurora) C阻害剤の製造のための、請求項 1〜15のいずれかに記載のイン ダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。 [47] オーロラ (Aurora)が関与する疾患の治療剤の製造のための、請求項 1〜15のいず れかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
[48] オーロラ（Aurora)がオーロラ（Aurora) Aである請求項 47記載の使用。
[49] オーロラ（Aurora)がオーロラ（Aurora) Bである請求項 47記載の使用。
[50] オーロラ（Aurora)がオーロラ（Aurora) Cである請求項 47記載の使用。
[51] オーロラ (Aurora)が関与する疾患が癌である請求項 47〜50のいずれかに記載の使 用。
[52] 癌が造血器腫瘍による癌、乳癌、子宮体癌、子宮頸癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、 胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、脾臓癌、肺癌、口頭頸部癌、骨肉 腫、メラノーマまたは脳腫瘍による癌である請求項 51記載の使用。
[53] 癌が白血病、骨髄腫またはリンパ腫である請求項 51記載の使用。
[54] 癌が固形癌である請求項 51記載の使用。
[55] 癌が乳癌、大腸癌、膀胱癌、脾臓癌または胃癌である請求項 51記載の使用。
[56] 癌が大腸癌または脾臓癌である請求項 51記載の使用。
PCT/JP2007/063096 2006-06-30 2007-06-29 Aurora inhibitor Ceased WO2008001886A1 (en)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008522649A JPWO2008001886A1 (ja) 2006-06-30 2007-06-29 オーロラ（Ａｕｒｏｒａ）阻害剤
US12/305,120 US20090209537A1 (en) 2006-06-30 2007-06-29 Aurora inhibitors
EP07767883A EP2036894A4 (en) 2006-06-30 2007-06-29 AURORA INHIBITOR

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006180531 2006-06-30
JP2006-180531 2006-06-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2008001886A1 true WO2008001886A1 (en) 2008-01-03

Family

ID=38845649

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2007/063096 Ceased WO2008001886A1 (en) 2006-06-30 2007-06-29 Aurora inhibitor

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20090209537A1 (ja)
EP (1) EP2036894A4 (ja)
JP (1) JPWO2008001886A1 (ja)
CN (1) CN101484426A (ja)
WO (1) WO2008001886A1 (ja)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008114812A1 (ja) * 2007-03-19 2008-09-25 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Jak阻害剤
WO2012115226A1 (ja) * 2011-02-24 2012-08-30 協和発酵キリン株式会社 癌治療剤
JP2016533373A (ja) * 2013-10-18 2016-10-27 ユニバーシティー ヘルス ネットワーク 膵癌の治療法
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
WO2025034702A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Rmc-6291 for use in the treatment of ras protein-related disease or disorder
WO2025080946A2 (en) 2023-10-12 2025-04-17 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103724350A (zh) * 2012-10-11 2014-04-16 韩冰 一类治疗脑性瘫痪的化合物及其用途
EP3918285B1 (en) 2019-01-30 2025-12-10 Breville USA, Inc. Scales, such as for use with cooking appliances

Citations (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0232059A (ja) 1988-07-18 1990-02-01 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd インダゾール誘導体
WO2001002369A2 (en) 1999-07-02 2001-01-11 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Indazole compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases, and methods for their use
WO2001021596A1 (en) 1999-09-21 2001-03-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives and their use as pharmaceuticals
WO2001053268A2 (en) 2000-01-18 2001-07-26 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Indazole compounds, pharmaceutical compositions, and their use for mediating or inhibiting cell proliferation
WO2002010137A2 (en) 2000-07-31 2002-02-07 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as jnk inhibitors
WO2002083648A1 (fr) 2001-04-16 2002-10-24 Eisai Co., Ltd. Nouveau compose a base de 1h-indazole
US20030069299A1 (en) 2000-11-01 2003-04-10 Rainer Walter Substituted indolinones, preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
WO2003101968A1 (en) 2002-05-31 2003-12-11 Eisai Co., Ltd. Pyrazole compound and medicinal composition containing the same
WO2004050088A1 (ja) 2002-12-03 2004-06-17 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Ｊｎｋ阻害剤
JP2004517894A (ja) * 2000-12-21 2004-06-17 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾール化合物
WO2004094388A2 (en) 2003-04-16 2004-11-04 Signal Pharmaceuticals, Llc Indazole derivatives as jnk inhibitors
US20050009876A1 (en) * 2000-07-31 2005-01-13 Bhagwat Shripad S. Indazole compounds, compositions thereof and methods of treatment therewith
WO2005012257A1 (ja) 2003-07-30 2005-02-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. インダゾール誘導体
WO2005012258A1 (ja) 2003-07-30 2005-02-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. タンパク質キナーゼ阻害剤
JP2005507922A (ja) * 2001-09-19 2005-03-24 ファルマシア・コーポレイション 炎症の治療のための置換されたインダゾール化合物
JP2005512967A (ja) * 2001-09-26 2005-05-12 フアルマシア・イタリア・エツセ・ピー・アー キナーゼ阻害因子として活性なアミノインダゾール誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物
US20050137171A1 (en) 2003-12-17 2005-06-23 Aventis Pharma S.A. Novel organophosphorus derivatives of indazoles and use thereof as medicinal products
WO2005094823A1 (ja) 2004-03-30 2005-10-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Ｆｌｔ－３阻害剤
JP2005534635A (ja) * 2002-05-17 2005-11-17 ファルマシア・イタリア・エス・ピー・エー キナーゼ阻害剤として活性のアミノインダゾール誘導体、それらの調製方法、及びそれらを含む薬学的組成物
WO2006080450A1 (ja) * 2005-01-27 2006-08-03 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Igf-1r阻害剤
WO2006118257A1 (ja) * 2005-04-28 2006-11-09 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. インダゾール-3-イルメチルホスホニウム塩の製造法
JP2007051082A (ja) * 2005-08-17 2007-03-01 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd インダゾール−３−イルメチルホスホン酸誘導体及びその製造法
WO2007056075A2 (en) * 2005-11-02 2007-05-18 Targegen, Inc. Six membered heteroaromatic inhibitors targeting resistant kinase mutations
WO2007058626A1 (en) * 2005-11-16 2007-05-24 S*Bio Pte Ltd Indazole compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI262914B (en) * 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
US7141581B2 (en) * 1999-07-02 2006-11-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Indazole compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases, and methods for their use
US6632815B2 (en) * 1999-09-17 2003-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa

Patent Citations (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0232059A (ja) 1988-07-18 1990-02-01 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd インダゾール誘導体
WO2001002369A2 (en) 1999-07-02 2001-01-11 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Indazole compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases, and methods for their use
WO2001021596A1 (en) 1999-09-21 2001-03-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives and their use as pharmaceuticals
WO2001053268A2 (en) 2000-01-18 2001-07-26 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Indazole compounds, pharmaceutical compositions, and their use for mediating or inhibiting cell proliferation
US20050009876A1 (en) * 2000-07-31 2005-01-13 Bhagwat Shripad S. Indazole compounds, compositions thereof and methods of treatment therewith
WO2002010137A2 (en) 2000-07-31 2002-02-07 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as jnk inhibitors
US20030069299A1 (en) 2000-11-01 2003-04-10 Rainer Walter Substituted indolinones, preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
JP2004517894A (ja) * 2000-12-21 2004-06-17 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾール化合物
WO2002083648A1 (fr) 2001-04-16 2002-10-24 Eisai Co., Ltd. Nouveau compose a base de 1h-indazole
JP2005507922A (ja) * 2001-09-19 2005-03-24 ファルマシア・コーポレイション 炎症の治療のための置換されたインダゾール化合物
JP2005512967A (ja) * 2001-09-26 2005-05-12 フアルマシア・イタリア・エツセ・ピー・アー キナーゼ阻害因子として活性なアミノインダゾール誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物
JP2005534635A (ja) * 2002-05-17 2005-11-17 ファルマシア・イタリア・エス・ピー・エー キナーゼ阻害剤として活性のアミノインダゾール誘導体、それらの調製方法、及びそれらを含む薬学的組成物
WO2003101968A1 (en) 2002-05-31 2003-12-11 Eisai Co., Ltd. Pyrazole compound and medicinal composition containing the same
WO2004050088A1 (ja) 2002-12-03 2004-06-17 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Ｊｎｋ阻害剤
WO2004094388A2 (en) 2003-04-16 2004-11-04 Signal Pharmaceuticals, Llc Indazole derivatives as jnk inhibitors
WO2005012257A1 (ja) 2003-07-30 2005-02-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. インダゾール誘導体
WO2005012258A1 (ja) 2003-07-30 2005-02-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. タンパク質キナーゼ阻害剤
US20050137171A1 (en) 2003-12-17 2005-06-23 Aventis Pharma S.A. Novel organophosphorus derivatives of indazoles and use thereof as medicinal products
WO2005094823A1 (ja) 2004-03-30 2005-10-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Ｆｌｔ－３阻害剤
WO2006080450A1 (ja) * 2005-01-27 2006-08-03 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Igf-1r阻害剤
WO2006118257A1 (ja) * 2005-04-28 2006-11-09 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. インダゾール-3-イルメチルホスホニウム塩の製造法
JP2007051082A (ja) * 2005-08-17 2007-03-01 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd インダゾール−３−イルメチルホスホン酸誘導体及びその製造法
WO2007056075A2 (en) * 2005-11-02 2007-05-18 Targegen, Inc. Six membered heteroaromatic inhibitors targeting resistant kinase mutations
WO2007058626A1 (en) * 2005-11-16 2007-05-24 S*Bio Pte Ltd Indazole compounds

Non-Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AURORA A, ONCOGENE, vol. 14, 1997, pages 2195
BRITISH JOURNAL OF CANCER, vol. 84, 2001, pages 824
EMBO JOURNAL, vol. 17, 1998, pages 3052
HESPERADIN, THE JOURNAL OF CELL BIOLOGY, vol. 161, 2003, pages 281
JOURNAL OF NATIONAL CANCER INSTITUTE, vol. 94, 2002, pages 1320
KHIMIYA GETEROTSIKLICHESKIKH SOEDINENII, vol. 7, 1978, pages 957 - 959
MORTLOCK A. ET AL.: "Progress in the development of selective inhibitors of Aurora kinases", CURRENT TOPICS IN MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 5, no. 2, April 2005 (2005-04-01), pages 199 - 213, XP009057206 *
NATURE MEDICINE, vol. 3, 2004, pages 262
NATURE REVIEW CANCER, vol. 4, 2004, pages 927
THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 274, 1999, pages 7334
THE JOURNAL OF CELL BIOLOGY, vol. 161, 2003, pages 267
TRENDS IN CELL BIOLOGY, vol. 9, 1999, pages 454

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008114812A1 (ja) * 2007-03-19 2008-09-25 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Jak阻害剤
WO2012115226A1 (ja) * 2011-02-24 2012-08-30 協和発酵キリン株式会社 癌治療剤
JP2016533373A (ja) * 2013-10-18 2016-10-27 ユニバーシティー ヘルス ネットワーク 膵癌の治療法
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
WO2025034702A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Rmc-6291 for use in the treatment of ras protein-related disease or disorder
WO2025080946A2 (en) 2023-10-12 2025-04-17 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder

Also Published As

Publication number Publication date
US20090209537A1 (en) 2009-08-20
CN101484426A (zh) 2009-07-15
EP2036894A4 (en) 2011-01-12
EP2036894A1 (en) 2009-03-18
JPWO2008001886A1 (ja) 2009-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2008001886A1 (en) Aurora inhibitor
US10064848B2 (en) Pyridic ketone derivatives, method of preparing same, and pharmaceutical application thereof
JP6047184B2 (ja) トリアジン、ピリミジン、及びピリジン類似体、並びに、治療薬及び診断プローブとしてのそれらの使用
JP6035423B2 (ja) 新規な縮合ピリミジン化合物又はその塩
JP2019070044A (ja) 医薬化合物
WO2018177403A1 (zh) 1H-咪唑[4,5-h]喹唑啉类化合物作为蛋白激酶抑制剂
JP2004532234A (ja) トリアゾール由来キナーゼインヒビターおよびその使用
EA032693B1 (ru) Производные 2-h-индазола в качестве ингибиторов циклинзависимых киназ (cdk) и их терапевтическое применение
KR20170003688A (ko) 단백질 탈아세틸화효소 억제제 및 이중 단백질 탈아세틸화효소-단백질 키나제 억제제로서의 헤테로사이클릭 하이드록삼산 및 그 이용 방법
WO2024140597A1 (zh) Wrn解旋酶抑制剂
WO2012059932A1 (en) 2, 4 -diaminopyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
AU2023355735A1 (en) Parg inhibitory compound
WO2008001885A1 (en) Abl KINASE INHIBITOR
TW201922709A (zh) 表皮生長因子受體抑制劑
KR20130118731A (ko) 항증식성 질환 치료에 사용하기 위한 ｐｉ3ｋ 억제제로서 피페라지노트리아진
WO2019223777A1 (zh) 一种含有芳胺基取代的吡咯并嘧啶类化合物、制备方法及其应用
US12115152B2 (en) Pan-RAF kinase inhibitor and use thereof
WO2020198067A1 (en) Pkm2 modulators and methods for their use
WO2008020606A1 (en) Antiangiogenic agent
WO2019001307A1 (zh) 一种酰胺类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
US12162876B2 (en) Indazole kinase inhibitor and use thereof
US20130164218A1 (en) Hypoxia inducible factor-1 pathway inhibitors and uses as anticancer and imaging agents
CN120112532A (zh) Parg抑制性化合物
WO2023109540A1 (zh) 具有akt激酶抑制活性的杂环化合物及其制备方法和医药用途
JP2014214138A (ja) ヒドロキシル基を有するピペラジン誘導体及びその塩

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200780024843.3

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 07767883

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008522649

Country of ref document: JP

Ref document number: 12305120

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007767883

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: RU