[go: up one dir, main page]

KR20170003688A - 단백질 탈아세틸화효소 억제제 및 이중 단백질 탈아세틸화효소-단백질 키나제 억제제로서의 헤테로사이클릭 하이드록삼산 및 그 이용 방법 - Google Patents

단백질 탈아세틸화효소 억제제 및 이중 단백질 탈아세틸화효소-단백질 키나제 억제제로서의 헤테로사이클릭 하이드록삼산 및 그 이용 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20170003688A
KR20170003688A KR1020167035003A KR20167035003A KR20170003688A KR 20170003688 A KR20170003688 A KR 20170003688A KR 1020167035003 A KR1020167035003 A KR 1020167035003A KR 20167035003 A KR20167035003 A KR 20167035003A KR 20170003688 A KR20170003688 A KR 20170003688A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
aryl
heteroaryl
alkyl
cycloalkyl
optionally substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
KR1020167035003A
Other languages
English (en)
Inventor
쉐동 리우
간 장
다니엘 첸-퐁 찬
안토니 디 피스코피오
Original Assignee
더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 콜로라도, 어 바디 코포레이트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 콜로라도, 어 바디 코포레이트 filed Critical 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 콜로라도, 어 바디 코포레이트
Publication of KR20170003688A publication Critical patent/KR20170003688A/ko
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

본 발명은 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC) 및/또는 TTK/Mpsl 키나제 활성을 조절하는데 유용한, 특정의 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC) 억제제 및/또는 TTK/Mpsl 키나제 억제제인 신규한 하이드록삼산, 이들 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 그 제조 방법에 관한 것이다.

Description

단백질 탈아세틸화효소 억제제 및 이중 단백질 탈아세틸화효소-단백질 키나제 억제제로서의 헤테로사이클릭 하이드록삼산 및 그 이용 방법{Heterocyclic Hydroxamic Acids as Protein Deacetylase Inhibitors and Dual Protein Deacetylase-Protein Kinase Inhibitors and Methods of Use Thereof}
연방 정부 지원 연구 하에 이루어진 발명에 대한 권리 진술
본 발명은 미국 국립보건원 및 육군의학연구소와 군수사령부에 의해 수여된 R01 CA 107098 및 W81XWH-10-1-0989 하에 연방 정부 지원으로 이루어졌다. 연방 정부는 본 발명에 대하여 일정한 권리를 갖는다.
발명의 분야
본 발명은 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 특정의 히스톤 탈아세틸화효소(histone deacetylase, HDAC) 억제제 및/또는 TTK/Mpsl 키나제 억제제인 신규한 하이드록삼산(hydroxamic acids)에 관한 것으로서, HDAC 및/또는 TTK/Mpsl 키나제 활성(activity)을 조절하는데 유용하고, 따라서 신호 전달, 세포 증식, 세포 생존 및 시토카인 분비(cytokine secretion) 등의 세포 활성을 변경시키는 신규한 하이드록삼산(hydroxamic acids)에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 HDAC6 및/또는 TTK/Mpsl 키나제 활성 등의 HDAC 및 또는 TTK/Mpsl 키나제 활성, 및 상기 언급한 세포 활성에 관한 신호전달경로를 억제(inhibition), 조정(regulation) 및 조절(mudulation)하는 하이드록사아마이트 화합물(hydr\oxamate compounds)에 관한 것이다.
발명의 배경
히스톤 탈아세틸화효소(HDACs)는 히스톤 아미노 말단의 라이신 잔기(lysine residues)로부터 아세틸기의 제거를 촉진시켜, 크로마틴 축합(chromatin condensation) 및 유전자 발현의 변화를 초래한다. 가역성 라이신 아세틸화(reversible lysine acetylation)는 많은 세포 과정의 항상성 조절(homeostatic regulation)을 위한 중요한 현상이다. 이 조절 방식으로 처리되는 가장 특성화되는 단백질은 히스톤이다(Strahl, B. D et al., Nature 2000, 403, (6765), 41-5).
N-말단 꼬리(N-terminal tail)의 라이신 잔기는 히스톤 아세틸전달효소(histone acetyltransferase, HAT) 또는 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC)로서 알려진 효소들에 의해 촉매화된 아세틸화 및 탈아세탈화에 의해 엄격하게 조절된다(Minucci, S. et al., Nat Rev cancer 2006, 6, (1), 38-51; Yang, X. J. et al., Oncogene 2007, 26, (37), 5310-8). 히스톤 H3 및 히스톤 H4 꼬리(tail)에서의 라이신의 아세틸화는 전사(transcription)를 위해 프라임(prime)되거나, 또는 활성적으로 전사된 유전자 영역의 부분인 크로마틴 상태(chromatin state)에 밀접하게 연관되어 있다(Strahl, B. D. et al., Nature 2000, 403, (6765), 41-5; Minucci, S. et al., Nat Rev Cancer 2006, 6, (1), 38-51). 또한, 히스톤의 아셀틸화는 크로마틴 어셈블리(chromatin assembly), DNA 수복 및 재조합(DNA repair and recombination)을 포함하여 다른 중요한 세포 기능과 연관되어 왔다.
4개의 별개의 클래스(distinct classes)로 세분화되는 인간 게놈(human genome)에는 18개의 HDAC 효소가 있다(Lane, A. A. et al., J Clin Oncol 2009, 27, (32), 5459-68; Marks, P. et al., Nat Rev Cancer 2001, 1, (3), 194-202). 클래스 I, II 및 IV(11개 효소)는 그들의 활성 자리(active site)에 아연(Zn2 +) 분자를 포함한다. 클래스 III은 시르투인(sirtuins)으로서 알려진 7개의 역학적으로 다양한 NAD+- 의존성 효소를 포함한다. 클래스 II는 클래스 IIa(HDAC4, 5, 7 및 9) 및 클래스 IIb (HDAC6 및 HDAC10)로 세분화된다.
히스톤 수식화(histone modification)의 변경은 종양 형질전환(tumor transformation)을 담당하는 중요한 메카니즘의 하나로서 부상되고 있다(Conley, B. A. et al., Cancer 2006, 107, (4), 832-40; Glozak, M. A. et al., Oncogene 2007, 26, (37), 5420-32). HDACs를 암호화하는 유전자의 변형 발현 및 변이는 세포 증식, 세포 주기 조절 및 세포자멸(apoptosis) 등의 중요한 세포 기능들을 조절하는 키 유전자(key genes)의 비정상적 전사(aberrant transcription)를 포함하고 있기 때문에, 종양 발생(tumor development)으로 이어져왔다(Lane, A. A. et al., J Clin Oncol 2009, 27, (32), 5459-68; Marks, P. et al., Nat Rev Cancer 2001, 1, (3), 194-202). 그러므로, 히스톤 탈아세틸화효소 억제제(HDACi)는 최근에 잠재적 항암제로서 실질적으로 이목을 끌어 왔다. 이러한 이목이 정당한 것으로 인정되는 임상적 타당성(clinical relevance)은 보리노스타트(Vorinostat)(ZolinzaTM, Merck, 또한 SAHA=suberoylanilide hydroxamic acid로서 널리 알려짐), 로미뎁신( Romidepsin)(Istodax) 및 피부 T-세포림프종(cutaneous T-cell lymphoma)의 치료를 위한 벨리노스텟트(Belinostat)의 도입으로 최근에 이해되어 왔다(Marks, P. A., et al., Expert Opin Investig Drugs 2010, 19, (9), 1049-66).
클래스 II HDAC 효소는 조직 특이적 발현(tissue-specific expression)을 나타내며 핵과 세포질 사이로 왕복한다. 이러한 클래스의 HDAC 효소의 기질이 보다 광범위하고 히스톤에 한정되지 않기 때문에 상기 HDAC 효소에 관심이 증가되고 있다. 예를 들면, 클래스 II 효소 HDAC6은 대부분 세포질에 존재하고, 따라서, 그 기질은 α-튜불린(a-tubulin), 코르탁틴(cortactin), 페록시레독신(peroxiredoxins), 샤프론 단백질(chaperone protein), HSP90, β-카테닌(β-Catenin), 저산소증 유도인자-1α(hypoxia inducible factor-1α)(HIF-1α) 및 그 밖의 단백질을 포함하는 비(非)히스톤 단백질(nonhistone protein)이다(Li, Y. et al., FEBSJ2013, 280, (3), 775-93; Shankar, S. et al., Adv Exp Med Biol 2008, 615, 261-98).
HDAC6은 C말단 영역에서 2개의 기능성 상동 촉매 도메인(functional homologous catalytic domain) 및 유비퀴틴 결합 아연 손가락 도메인(ubiquitin-binding zinc finger domain)을 포함한다. HDAC6은 확실한 단백질(authentic protein) 라이신 탈아세틸화효소로서, 무수한 생물학적 과정을 위해 중요한 것으로 보이며 HDAC6의 비정상적인 조절(aberrant regulation)은 암(cancer)에서 신경변성 질환으로의 다양한 병리학적 조건에 관련되어 있다.(Valenzuela-Fernandez, A. et al., Trends Cell Biol 2008, 18, (6), 291-7; Simoes-Pires, C. et al., Mol NeurodegeneR2013, 8, (1), 7).
HDAC6은 안정적으로 튜불린과 결합되어 그 아세틸화 상태를 조절한다. 미세소관(microtubule)이 세포의 자체 조직화의 중심에 있으므로, 튜불린측으로의 HDAC6의 탈아세틸화 활성은 많은 세포 과정에 영향을 끼친다는 것은 놀라운 일이 아니다. HDAC6은 세포 이동 및 세포-세포 상호작용에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. HDAC6의 비정상적인 조절은 암발생과 연관되어 있다(Valenzue la-Fernandez, A. et al., Trends Cell Biol 2008, 18, (6), 291-7; Simoes-Pires, C. et al., Mol Neurodegener 2013, 8, (1), 7). 예를 들면, HDAC6의 과잉 발현은 종양 세포의 침윤 전이성 거동(invasive metastatic behavior)과 관련되어 있다(Aldana-Masangkay, G. I. et al., J Biomed Biotechnol 2011, 875824). 또한, HDAC6은 혈관형성(angiogenesis)을 제어하는 몇 가지 주요한 인자들을 탈아세틸화함으로써 혈관형성을 직접 또는 간접적으로 조절한다(Li, Y. et al., FEBS J 2013, 280, (3), 775-93; Aldana-Masangkay, G. I. et al., J Biomed Biotechnol 2011, 875824). 최근의 연구는 또한, 종양줄기세포의 유지를 위해 중요한 것으로 알려져 있는 CD133 신호전달 경로에 있어서 베타 카테닌의 아세틸화를 조절하는 HDAC6을 제안하고 있다(Mak, A. B. et al., Cell Rep 2012, 2, (4), 951-63).
HDAC6은 또한 몇 가지의 상이한 메카니즘을 통해 세포 생존 경로에 연결되어 있다. HDAC6은 Hsp90 샤프롱의 가역적 아세틸화를 조절하며 그 클라이언트 단백질은 세포 증식 및 세포 자멸(apoptosis)에 매우 중요한 스테로이드 호르몬 수용체와 다수의 단백질 키나제를 포함한다. HDAC6의 불활성화는 Hsp90의 샤프롱 활성을 교란시켜 성장 촉진 클라이언트 단백질의 활성을 감쇠시킨다(Aldana-Masangkay, G. I. et al., J Biomed Biotechnol 2011, 875824). 그 유비키틴 결합 도메인을 통해, HDAC6은 폴리유비퀴틴작용된 잘못 접힌 단백질(polyubiquitinated misfolded protein)과 결합하여, 이들을, 리소좀(lysosome)에 의한 분해를 위해서 아그레좀(aggresome)으로의 수송을 위한 다이네닌 운동 단백질(dynein motor protein)에 전달할 수 있다(Kawaguchi, Y. et al., Cell 2003, 115, (6), 727-38). HDAC6는 또한 리소좀에 의해 자가포식소체(autophagosome)의 융합을 촉진함으로써 아그레좀의 최종적인 클리어런스(eventual clearance)에서 역할을 한다(Lee, J. Y. et al., EMBO J 2010, 29, (5), 969-80; Iwata, A. et al., J Biol Chem 2005, 280, (48), 40282-92; Pandey, U. B. et al., Nature 2007, 447, (7146), 859-63).
HDAC6의 선택적 억제는 에토포시드(etoposide) 및 독소루비신(doxorubicin) 등의 DNA 손상제에 대한 세포 사멸 반응을 향상시킬 수 있다(Namdar, M. et al., Proc Natl Acad Sci USA 2010, 107, (46), 20003-8). 반대로, DNA 손상에 의해 유도되는 세포의 사멸으로부터 정상적인 세포(normal cell)을 보호하고 뉴런 재생을 촉진하는 데 있어서 HDAC6의 억제 역할을 지지하는 증거도 있다(Rivieccio, M. A. et al., Proc Natl Acad Sci USA 2009, 106, (46), 19599-604). 따라서, HDAC6의 억제는 세포독성제(cytotoxic agent)의 치료지수(therapeutic index)를 극적으로 개선할 수도 있다.
HDAC6은 신경계에 있어서의 손상 후의 보호와 재생을 위한 표적(target)이다. 뉴런의 손상은 HDAC6의 발현의 증가를 초래하고 HDAC6의 억제는 뉴런의 생존과 재생을 촉진할 수 있다. 중요하게는, HDAC6의 선택적 억제는 비선택적 HDAC 억제제(pan-HDAC 억제제)와 연관되는 세포 사멸을 회피한다. 따라서, HDAC6은 예를 들면, 뇌졸중(stroke), 허혈(ischemia) 및 척수 손상(spinal cord injury)을 위한 치료 표적을 보장할 수도 있다(Rivieccio, M. A. et al., Proc Natl Acad Sci USA 2009, 106, (46), 19599-604).
원치않는 부작용 없이 다른 HDACs보다 큰 효력으로 HDAC6을 억제하는 선택적 HDAC6 억제제를 가지는 것이 유리하다(Bradner et al., Nat. Chem. Biol, 2010, 6(3):238-243; WO-A2011/019393).
질환 상태에 관련되는 그 HDAC 아이소포름(isoform)만을 억제하고, 질환에 관련되지 않는 단백질의 아세틸화를 최소화하여, 부작용 및 독성을 저감시키는 중요성의 관점에서, 특정의 HDACs에 대해 선택적인 새로운 HDAC 억제제가 필요하게 된다.
TTK/Mpsl, 이중 특이성 단백질 키나제(dual specificity protein kinase)는 유사분열의 핵실 조절자(master regulator)로서 부상하고 있다. 고도로 증식된 세포에 있어서의 그 제안된 기능에 부어, TTK/Mpsl의 상승 레벨(elevated level)은 다양한 인간 암 세포주(human cancer cell) 및 원발성 종양 조직에서 발견된다. 많은 세포 주기 조절자처럼, Mpsl 전사는 다양한 인간 종양에서는 규제 완화(deregulate)된다. 상승된 Mpsl mRNA 레벨은 갑상선 유두암, 유방암, 위암 조직, 기관지암, 및 폐암을 포함하여 몇 가지의 인간 암에서 발견된다(Mills, 1992 #187; Salvatore, 2007 #209; Yuan, 2006 #216; Kilpinen, 2010 #197; Daniel, 2010 #49; Landi, 2008 #217). 더구나, Mpsl의 고레벨은 유방암에 있어서 높은 조직학적 정도와 연관성이 있다(Daniel, 2010 #49). 반대로, Mpsl mRNA은 낮은 증식 지수(low proliferative index)를 가지는 조직과 휴지 세포(resting cell)에서 현저하게 감소되거나 존재하지 않는다(Hogg, 1994 #190). 따라서, 상승된 Mpsl 레벨과 세포 증식뿐만 아니라 종양 공격성(tumor aggressiveness) 사이에는 연관성이 있다. 발암성 신호 전달이 Mpsl 발현을 촉진한다는 개념과 일관되게, Mpsl의 레벨 및 활성은 B-Raf(V600E) 변이체를 포함하는 흑색종(human melanoma) 세포주에 있어서 각각 3배 및 10배 증가된다(Cui, 2008 #153). B-Raf 또는 MEK1의 억제는 Mpsl 발현을 저감시킨다(Borysova, 2008 #147; Cui, 2008 #153).
일반적 통념으로는 종양 세포가 약화된 체크포인트(weakened checkpoint)를 가질 때 염색체 오분리(chromosome mis-segregation) 및 이수성(aneuploidy)에 기여할 것이라고 상정(想定)할 수 있기 때문에, 종양 세포가 방추사 체크포인트 단백질(spindle checkpoint protein)을 빈번하게 과잉 발현시킨다는 관찰은 혼란스럽게 한다. 사실상, 효모에서 생쥐까지의 상당한 증거는, 약화된 체크포인트가 염색체 불안정성을 초래한다는 개념을 뒷받침한다(Weaver, 2005 #218). 그러나, 주요한 체크포인트 단백질의 변이는 인간 종양에서는 드물고, 손상된 체크포인트(compromised checkpoint) 신호가 인간 종양의 발생에 기여한다는 것을 나타내는 상관 증거는 찾기가 쉽지 않았다. MPSI 과오 돌연변이(missense mutation)는 방광(Olesen, 2001 #380)과 폐암(Nakagawa, 2008 ＃406) 내의 비촉매 N-말단(noncatalytic, N-terminus), 및 췌장(Carter, 2010 ＃384)과 폐암(Nakagawa, 2008 ＃406) 내의 키나제 도메인에서 발견되었다.
흥미로운 것은, 단백질을 절두(truncate)하는 해독틀 이동 돌연변이(frameshift mutation)는 위암(Ahn, 2009 #383) 및 대장암(Niittymaki, 2011 #382)에 있어서 hMps1 유전자의 현미부수체 불안정성(microsatellite instability)으로부터 기인한다. 따라서, hMps1의 돌연변이는 종양 유래 세포(tumor-derived cell)에서 검출되었다; 그러나, 이것이 종양형성에 미치는 영향은 알려지지 않았다.
인간 종양에 있어서 Mps1 등의 고레벨의 체크포인트 단백질 발현의 유병율(prevalence)은 암세포에 있어서의 체크포인트 단백질의 잠재적인 역할에 관한 대립가설(alternative hypothesis)을 유발시킨다. 즉, 이들 단백질의 과잉 발현은 이수성(異數性) 암세포의 암 개시 또는 생존 중 어느 쪽을 촉구할 수도 있다(Sotillo, 2007 #219; Daniel, 2010 #49).
따라서, 주요한 체크포인트 단백질의 감소는 인간 암세포의 생존능력(viability)을 심각하게 저하시킨다. 이러한 예측은 Mps1(Fisk, 2003 #118; Daniel, 2010 #49), BubRI(Janssen, 2009 #173) 및 Mad2(Kops, 2004 #220; Michel, 2004 #221)를 포함하여 몇 가지의 체크포인트 단백질을 위해 확인되고 있다. Hs578T 유방암 세포에 있어서의 Mps1 발현의 억제는 또한, 이종 이식에 있어서 이들 세포의 종양형성을 저하시킨다. 암세포 사멸은, 체크포인트가 무력화(disable)될 때에, 심각한 염색체 분리 오류로 인한 가능성이 높다. 흥미로운 것은, 저감된 Mps1 레벨을 생존시킨 세포는 낮은 레벨의 이수성을 종종 나타내는 경우가 있는데, 이는 체크포인트를 잠재적으로 불활성화시키는 낮은 레벨의 Mps1이 이수성과 상반된다는 것을 시사한다(Daniel, 2010 #49). 이 개념은, 체크포인트 단백질의 감소가 저용량(loe dose)의 방추사독(spindle poison)에 대해 비형질전환된 인간 섬유아세포(untransformed human fibroblast)보다 더 민감하게 된다는 관측과 상당히 일치된다(Janssen, 2009 #173).
정상 세포와 종양 세포 간의 체크포인트 억제에 대한 분화 세포성 반응(differential cellular response)은 hMps1를 표적으로 하는 잠재적인 새로운 항암제를 개발하는데 있어서 핵심이 될 수도 있다.
상이한 종양들이 상이한 레벨의 TTK 발현을 가지고 있으므로, 항TTK(anti-TTK) 요법으로부터 이익을 얻을 가능성이 가장 높은 암은 매우 높은 레벨의 TTK/Mpsl을 발현하는 종양이다. 종양 생검(tumor biopsy)에 있어서의 TTK/Mpsl의 발현 레벨의 검출에 의한 암성 세포(cancerous cell)의 동정(同定, identification)을 위한 효과적인 방법이 필요하다. 카이론 코포레이션(Chrion Corporation)의 레인하드 등(Reinhard et al)은, 2005년도에 공개된 미국특허출원(US 20050058627)에서 TTK가 암치료를 위한 종양 진단 마커(tumor diagnostic marker) 및 치료 표적으로서 사용될 수 있다고 주장하고 있다.
몇 가지의 TTK Mpsl 억제제는 문헌이나 특허에 기재되어 있다.
이 리스트는 SSP600125 (IC50=250nM), 2-Anilinopurin-8-ONES(AZ3146, IC50=35nM), Mpsl-IN-1(IC50=370nM), reversine(IC50=3nM), NMS-P715(IC50=8nM) 및 MPI-를 포함한다. NMS-P715는 난소 이종이식편(ovarian xenograft)으로 시험되었던 바, 뛰어난 효능을 갖는다고 보고되었다. 대체로, TTK/Mpsl 억제제의 개발은 아직도 초기의 임상전 단계(preclinical stage)에 있다. Mpsl 억제제의 상이한 소분자 화학형(small molecule chemotype)의 유용성에도 불구하고(Reviewed in Liu and Winey, Annual Review of Biochemistry 2012), 고심하고 있는 기본적인 문제는 단일 약제(singular agent)로서의 Mpsl 억제제가 암치료에 효과적일 수 있는가이다. 무엇보다도, Mpsl 억제제의 모든 치료 지수(therapeutic index)는 약간 제한되며 정상 세포 및 암 세포 증식 양쪽에 있어서의 Mpsl의 본질적인 기능과 일관된다. 이 개념과 일관되게, 동물의 이종이식 연구에서는, Mpsl 억제가 상당한 호중구 감소증(neutropenia)과 동물 독성(체중 감소 및 사멸)을 보인다는 것을 분명히 나타내고 있다(Brandi Williams, Molecular Cancer Therapeutics Paper 2011, Mol Cancer Ther. 2011 Dec;10(12):2267-75. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-11-0453. Epub 2011 Oct 6). 현재의 연구에서는, 단일 약제로서의 Mpsl 억제제의 사용은 암치료에 있어서의 그 한계가 있다는 것이 분명히 밝혀졌다. 성공적인 암치료에 대한 이들 장벽을 극복하기 위해서는, 새로운 개념, 방법론 및 표적제가 상당히 필요하다.
본 발명자들이 Mpsl 생물학을 조사하는 동안에, 본 발명자들은 히스톤 탈아세틸화효소 억제제(HDACi)가 Mpsl 기능에 미치는 예기치 않은 조절 효과(regulatory effect)를 가지고 있다는 것을 발견하였다. 구체적으로는, 본 발명자들은, HDAC 억제제가 Mpsl 억제제의 치료 지수를 증가시킨다는 것을 발견하여, HDAC 억제제가 유사분열(有絲分裂)에 들어가기 위해 암 세포가 아니라 정상 세포를 방해한다는 가설을 세웠다. 이렇게 함으로써, Mpsl 억제 효과는 HDACi 존재하에 유사분열로 들어가기 전에 정상 세포처럼 종양 세포에서만 나타날 것이다. 다른 메카니즘은, HDAC6 억제가 Mpsl 키나제 활성화를 위해 필수적인 경로를 교란(perturb)시키는 것이다. HDAC6-HSP90 신호전달축(signaling axis)이 활성 Mpsl의 성숙(maturation)을 위해 필요하게 된다는 것이 확립되어 있다. HDAC6의 억제는 Mpsl 억제제의 효과를 악화시킨다. 여기에서, 본 출원인은, HDAC 억제제와 Mpsl 억제제의 조합이 강력한 종양 억제와 최소한의 세포독성을 나타낸다는 것을 입증하고 있다. 또한, Mpsl 억제 활성과 HDAC 억제 활성을 조합하는 이중 억제제는 생체내(in vivo)에서의 종양 성장 억제에 매우 효과적이다.
발명의 개요
본 발명은 신호 전달, 세포 증식, 세포 생존 및 시토카인 분비 등의 세포 활성을 조절하기 위한 HDAC 활성을 조절하는데 유용한 특정의 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC) 억제제인 신규 하이드록삼산 및 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 상기한 바와 같이 세포 활성에 관련된 HDAC 활성, 특히 HDAC6의 활성, 및 신호전달경로를 억제, 조정 및/또는 조절하는 하이드록사아마이트 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 신호 전달, 세포 증식, 세포 생존 및 시토카인 분비 등의 세포 활성을 조절하기 위한 TTK/Mpsl 키나제 활성을 조절하는데 유용한 TTK/Mpsl 키나제 억제제인 신규 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 동시에, 또는 상호 배타적인 방법으로, HDAC6 활성과 TTK Mpsl 키나제 활성 양쪽을 억제할 수 있고, 치료법(therapeutics)으로서 유용한 화합물을 제공한다.
본 발명의 형태는 하기 일반식(I)의 화합물:
또는 그 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서,
Z는 NH 또는 CH2이고;
X는 O, S, SO, S02, CO, CR2R3, NR4, S02NR4, NR4S02, CONR4, NR4CO, NR4C02, NR4(CO)NR5 또는 결합이고;
M은 CR6 또는 N이고;
Q1 및 Q2는 독립적으로 N 또는 CH이고;
Q3은 CR7이고 또는 Q3은 R1이 부존재하는 경우 NR8이고;
n은 0-6이고;
Y는 H, CN, Cl, Br, I, F, C1-C6 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴, OR9, SR9, COR9, COOR9, SOR9, S02R9, SO2NR10R11, NR10R11, NR10S02R9, NR10COR9, NR10CO2R9, CONR10R11, CO2NR10R11, NR10(CO)NR11이고, 그 각각은 선택적으로(optionally) 치환되어도 되고 R10과 R11은 함께, 선택적으로 치환되어도 되는 헤테로사이클릭 고리를 형성해도 되고;
R1은 H, C1-C6 알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-알킬, 헤테로사이클릭, 카보사이클릭 또는 부존재이고, 그 각각은 선택적으로 치환되고;
R2는 H, C1-C6 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 각각은 치환되거나 비치환되고;
R3은 H, C1-C6 알킬, 알콕시, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 각각은 치환되거나 비치환되고;
R4는 H, C1-C6 알킬, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 각각은 치환되거나 비치환되고;
R5는 H, C1-C6 알킬, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 각각은 치환되거나 비치환되고;
R6은 H, CN, Cl, Br, I, F, C1-C6 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴, OR9, SR9, COR9, COOR9, SOR9, S02R9, SO2NR10R11, NR10R11, NR10S02R9, NR10COR9, NR10CO2R9, CONR10R11, CO2NR10R11 또는 부존재이고, 여기서 R10과 R11은 함께, 선택적으로 치환되어도 되는 4-7원 고리를 형성해도 되고;
R7은 H, C1-C6 알킬, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 각각은 치환되거나 비치환되고;
R8은 H, C1-C6 알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-알킬, 헤테로사이클릭, 카보사이클릭 또는 부존재이고, 그 각각은 선택적으로 치환되고;
R9는 H, C1-C6 알킬, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 각각은 치환되거나 비치환되고;
R10은 H, C1-C6 알킬, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 각각은 치환되거나 비치환되고;
R11은 H, C1-C6 알킬, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 각각은 치환되거나 비치환된다.
본 발명의 전형적인 실시형태는 일반식(I)의 화합물이고, 여기서 Y는 NR10R11이고; R10은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-알킬 또는 헤테로아릴-알킬이고; R11은 알킬 또는 H이고, 여기서, R3 및 R4는 함께, 선택적으로 치환되는 4-7원 고리를 형성해도 된다.
본 발명의 전형적인 실시형태는 일반식(I)의 화합물이고, 여기서 X는 O, S, S02, S02NR4 또는 CONR4이다.
본 발명의 전형적인 실시형태는 일반식(I)의 화합물이고, 여기서 n은 2, 3, 4 또는 5이다.
본 발명의 전형적인 실시형태는 일반식(I)의 화합물이고, 여기서 R1은 H 또는 C1-C6 알킬이고; Q3은 NR8이고 여기서 R8은 부존재이며; M은 CR6이고 여기서 R6이 H이다.
본 발명의 전형적인 실시형태는 일반식(I)의 화합물이고, 여기서 R1은 H 또는 C1-C6 알킬이고; Q3은 CR7이고 여기서 R7은 H이고; M은 N이다.
본 발명의 전형적인 실시형태는 일반식(I)의 화합물이고, 여기서 Y는 아릴, 헤테로아릴 또는 NR10R11이다.
본 발명의 다른 형태는 하기 일반식(II)의 화합물:
Figure pct00002
또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그(prodrug)이고, 여기서,
고리 A는 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
고리 B는 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
고리 C는 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이고;
Z는 N, CR2, O, S, C=O, SO 또는 S02이고;
R1은 H, 부존재이고, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭이고, 그 각각은 선택적으로 치환되어도 되고, Z가 CR2인 경우, R1 및 R2는 함께, 선택적으로 치환되어도 되는 3-7원 고리를 형성해도 되고;
X는 O, S, SO, S02, CO, CR2R3, NR4, S02NR4, NR4S02, CONR4, NR4CO, NR4C02, NR4(CO)NR5 또는 결합이고;
Y는 H, CN, Cl, Br, I, F, C1-C6 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴, OR3, SR3, COR3, COOR3, SOR3, S02R3, S02NR4R5, NR4R5, NR4S02R3, NR4COR3, NR4C02R3, CONR4R5, C02NR4R5, NR4(CO)NR5 또는 부존재이고, 그 각각은 선택적으로 치환되어도 되고, 여기서 R4 및 R5는 함께, 선택적으로 치환되어도 되는 4-7원 고리를 형성해도 되고;
L은 C1-C9 알킬렌, C2-C9 알케닐렌 또는 C2-C9 알키닐렌이고, 그 어떤 것도 치환되거나 비치환되고, 헤테로원자가 알케닐 또는 알키닐 탄소에 직접 결합되지 않고, 또한 헤테로원자-헤테로원자 결합이 이루어지도록 X에 인접하는 탄소 원자가 선택적으로 치환되지 않는다는 전제하에, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌의 1개 이상의 탄소 원자는 O, S, S0, S02, SO2NR4, NR4SO2, NR4, CO, CONR4, NR4CO, CO2NR4, NR4CO2, NR4(CO)NR5, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로 선택적으로 치환되고;
R2는 H, C1-C6 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 어떤 것도 치환되거나 비치환되고;
R3은 H, C1-C6 알킬, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 어떤 것도 치환되거나 비치환되고;
R4는 H, C1-C6 알킬, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클이고, 그 어떤 것도 치환되거나 비치환되고;
R5는 H, C1-C6 알킬, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고; 그리고
n은 1-4이다.
본 발명의 전형적인 실시형태는 일반식(II)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 고리 A는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐이다.
본 발명의 전형적인 실시형태에서는 일반식(II)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 고리 B는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐인,
본 발명의 전형적인 실시형태는 일반식(II) 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염의 화합물이고, 여기서 고리 C는 5원 헤테로아릴 또는 5원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다
본 발명의 전형적인 실시형태는 일반식(II)에 의한 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 Y는 아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴, NH2, NH(알킬), N(알킬)(알킬), N(아릴)(알킬), NH(사이클로알킬), N(알킬)(사이클로알킬), NH(헤테로아릴), NH(헤테로사이클), N(알킬)(헤테로아릴), N(알킬)(헤테로사이클), NH(알킬헤테로아릴), NH(알킬헤테로사이클), N(알킬)(알킬헤테로아릴) 또는 N(알킬)(알킬헤테로사이클)이다.
본 발명의 다른 형태는 일반식(III)의 화합물:
Figure pct00003
또는 그 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서,
Z는 N 또는 CR2이고;
R1은 H, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭이고, 그 각각은 선택적으로 치환되어도 되고, Z는 CR2인 경우, R1 및 R2는 함께, 선택적으로 치환되어도 되는 3-7원 고리를 형성해도 되고;
고리 A는 선택적으로 치환된 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐이고;
M1 및 M2는 독립적으로 N 또는 CR3이고;
Q1은 CR4, NR5, O 또는 S이고;
Q2는 CR4, NR5, O 또는 S이고;
J는 N 또는 CR6이고;
X는 O, S, S0, SO2, CO, CR7R8, NR9, S02NR9, NR9S02, CONR9, NR9CO, NR9C02, NR9(CO)NR10 또는 결합이고;
Y는 H, CN, Cl, Br, I, F, C1-C6 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴, OR8, SR8 COR8, COOR8, SOR8, S02R8, S02NR9R10, NR9R10, NR9S02R8, NR9COR8, NR9C02R8, CONR9R10, CO2NR9R10, 또는 NR9(CO)NR10이고, 그 각각은 선택적으로 치환되어도 되고, 여기서, R9 및 R10은 함께, 선택적으로 치환되어도 되는 헤테로사이클릭 고리를 형성해도 되고;
L은 C1-C9 알킬렌, C2-C9 알케닐렌 또는 C2-C9 알키닐렌이고, 그 어떤 것도 치환되거나 비치환되고, 헤테로원자가 알케닐 또는 알키닐 탄소에 직접 결합되지 않고, 또한 헤테로원자-헤테로원자 결합이 이루어지도록 X에 인접하는 탄소 원자가 선택적으로 치환되지 않는다는 전제하에, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌의 1개 이상의 탄소 원자는 O, S, SO, S02, SR8, S02NR9, NR9S02, NR9, CO, CONR9, NR9CO, C02NR9, NR9C02, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로 선택적으로 치환되고;
R2는 H, C1-C6 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 어떤 것도 치환되거나 비치환되고;
R3은 H, CN, Cl, Br, I, F, C1-C6 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, OR8, SR8, COR8, COOR8, SOR8, S02R8, S02NR9R10, NR9R10, NR9S02R8, NR9COR8, NR9C02R8, CONR9R10, C02NR9R10 또는 NR9(CO)NR10이고, 그 각각은 선택적으로 치환되어도 되고, 여기서 R9 및 R10은 함께, 선택적으로 치환되어도 되는 헤테로사이클릭 고리를 형성해도 되고;
R4는 H, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭이고, 그 각각은 선택적으로 치환되어도 되고;
R5는 H, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭이고, 그 각각은 선택적으로 치환되어도 되고;
R6은 H, CN, Cl, Br, I, F, C1-C6 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, OR8, SR8, COR8, COOR8, SOR8, S02R8, SO2NR9R10, NR9R10, NR9S02R8, NR9COR8, NR9C02R8, CONR9R10, CO2NR9R10 또는 NR9(CO)NR10이고, 그 각각은 선택적으로 치환되어도 되고, 여기서 R9 및 R10은 함께, 선택적으로 치환되어도 되는 헤테로사이클릭 고리를 형성해도 되고;
R7은 H, C1-C6 알킬, 알콕시, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 각각은 치환되거나 비치환되어도 되고;
R8은 H, C1-C6 알킬, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 각각은 치환되거나 비치환되어도 되고;
R9는 H, C1-C6 알킬, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 각각은 치환되거나 비치환되어도 되고;
R10은 H, C1-C6 알킬, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 각각은 치환되거나 비치환되어도 되고; 그리고
n은 1-4이다.
본 발명의 전형적인 실시형태는 일반식(III)에 의한 화합물이고, 여기서 Z는 질소이고, R1은 H이다.
본 발명의 전형적인 실시형태는 일반식(III)에 의한 화합물이고, 여기서 X 및 Z는 서로 파라 위치에 배향되어 있다.
본 발명의 전형적인 실시형태는 일반식(III)에 의한 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 Y는 아릴, 헤테로아릴, 알킬-아릴, 알킬-헤테로아릴, NH2, NH(알킬), N(알킬)(알킬), N(아릴)(알킬), NH(사이클로알킬), N(알킬)(사이클로알킬), NH(헤테로아릴), NH(헤테로사이클), N(알킬)(헤테로아릴), N(알킬)(헤테로사이클), NH(알킬헤테로아릴), NH(알킬헤테로사이클), N(알킬)(알킬헤테로아릴) 또는 N(알킬)(알킬헤테로사이클)이다.
본 발명의 전형적인 실시형태는 일반식(III)에 의한 화합물이고, 여기서 M1, 및 M2는 독립적으로 N 또는 CR3이고, 여기서 R3은 H이다.
본 발명의 전형적인 실시형태는 일반식(III)에 의한 화합물이고, 여기서 Q1은 NR5이고; Q2는 NR7이고; J는 CR6이고, 여기서 R5는 부존재이며 R7은 H 또는 알킬이다.
본 발명의 전형적인 실시형태는 일반식(III)에 의한 화합물이고, 여기서 Q1은 NR5이고; Q2는 NR7이고; J는 CR6이고, 여기서 R5는 알킬이고 R7은 부존재한다.
본 발명의 다른 형태는 일반식(IV)의 화합물:
Figure pct00004
또는 그 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서,
Z는 N 또는 CR3이고;
R1은 H, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭이고, 그 각각은 선택적으로 치환되어도 되고, Z가 CR3인 경우, R1 및 R3은 함께, 선택적으로 치환되어도 되는 3-7원 고리를 형성해도 되고;
R2는 H, C1-C6 알킬, 아릴, (CH2)q-아릴, 헤테로아릴, (CH2)q-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 어떤 것도 치환되거나 비치환되고;
R3은 H, C1-C6 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴, (CH2)q-아릴, 헤테로아릴, (CH2)q-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 어떤 것도 치환되거나 비치환되어도 되고, 여기서 R1 및 R3은 함께, 선택적으로 치환되어도 되는 3-7원 고리를 형성해도 되고;
Q1, Q2, Q3 및 Q4는 독립적으로 N 또는 CR4이고;
고리 B는 선택적으로 치환된 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐이고;
고리 C는 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이고;
X는 O, S, SO, S02, CO, CR5R6, NR7, S02NR7, NR7S02, CONR7, NR7CO, NR7C02, NR7(CO)NR8 또는 결합이고, R5 및 R6은 함께, 선택적으로 치환되어도 되는 3-7원 고리를 형성해도 되고;
Y는 H, CN, Cl, Br, I, F, C1-C6 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)q-아릴, (CH2)q-헤테로아릴, OR6, SR6, COR6, COOR6, SOR6, S02R6, S02NR7R8, NR7R8, NR7S02R6, NR7COR6, NR7C02R7, CONR7R8, C02NR7R8, NR7(CO)NR8 또는 부존재이고, 그 각각은 선택적으로 치환되어도 되고, 여기서 R7 및 R8은 함께, 선택적으로 치환되어도 되는 헤테로사이클릭 고리를 형성해도 되고;
X가 CR5R6인 경우, n은 1-5이고 m은 1-5이고;
X가 CR5R6 이외인 경우, n은 2-4이고 m은 1-4이고;
q는 2-4이고;
R4는 H, CN, Cl, Br, I, F, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, OR6, SR6, COR6, COOR6, SOR6, S02R6, S02NR7R8, NR7R8, NR7S02R6, NR7COR6, NR7C02R6, CONR7R8, C02NR7R8 또는 NR7(CO)NR8이고, 그 각각은 선택적으로 치환되어도 되고, 여기서, R7 및 R8은 함께, 선택적으로 치환되어도 되는 헤테로사이클릭 고리를 형성해도 되고;
R5는 H, C1-C6 알킬, 알콕시, 아릴, (CH2)q-아릴, 헤테로아릴, (CH2)q-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 각각은 치환되거나 비치환되고;
R6은 H, C1-C6 알킬, 아릴, (CH2)q-아릴, 헤테로아릴, (CH2)q-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 각각은 치환되거나 비치환되고;
R7은 H, C1-C6 알킬, 아릴, (CH2)q-아릴, 헤테로아릴, (CH2)q-헤테로아릴, 또는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 각각은 치환되거나 비치환되고;
R8은 H, C1-C6 알킬, 아릴, (CH2)q-아릴, 헤테로아릴, (CH2)q-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 각각은 치환되거나 비치환된다.
본 발명의 전형적인 실시형태는 일반식(IV)의 화합물이고, 여기서 고리 B 및 C는 함께, 퓨린, 피라졸로피리미딘, 피라졸로피리딘, 피롤로피리미딘, 티아졸로피리미딘, 퓨리논, 인돌, 피롤로피리미디논 또는 디하이드로피롤로피리미딘을 형성한다.
본 발명의 전형적인 실시형태는 일반식(IV)의 화합물이고, 여기서 Q1 및 Q3은 N이고; Q2 및 Q4는 CR4이고 여기서 R4는 H이다.
본 발명의 전형적인 실시형태는 일반식(IV)의 화합물이고, 여기서 Q1 및 Q3은 CR4이고 여기서 R4는 H이고; Q2 및 Q4는 N이다.
본 발명의 전형적인 실시형태는 일반식(IV)의 화합물이고, 여기서 Q1, Q2, Q3 및 Q4는 CR4이고 여기서 R4는 H이다.
본 발명의 전형적인 실시형태는 일반식(IV)의 화합물이고, 여기서 Z는 N이고; R1은 H이다.
본 발명의 전형적인 실시형태는 일반식(IV)의 화합물이고, 여기서 X는 O, (CO)NR8 또는 S(0)2NR8이고; R8은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 각각은 치환되거나 비치환된다.
본 발명의 전형적인 실시형태는 일반식(IV)의 화합물이고, 여기서 n은 3이고; m은 1이고; R2는 H 또는 알킬이다.
본 발명의 다른 형태는 하기 일반식(V)의 화합물:
Figure pct00005
또는 그 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서,
Z는 N 또는 CR2이고;
R1은 H, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭이고, 그 각각은 선택적으로 치환되어도 되고;
Q1, Q2, Q3, 및 Q4 각각은 독립적으로 N 또는 CR3이고;
고리 B는 선택적으로 치환된 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐이고;
고리 C는 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이고;
R2는 H, C1-C6 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 각각은 치환되거나 비치환되고, 여기서 R1 및 R3은 함께, 선택적으로 치환되어도 되는 3-7원 고리를 형성해도 되고;
X는 (CR4R5)n, S02, CO, NR6CO 또는 부존재이고;
Y는 H, CN, Cl, Br, I, F, C1-C6 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 아릴 OR6, SR6, COR6, COOR6, SOR6, S02R6, S02NR7R8, NR7R8, NR7S02R6, NR7COR6, NR7C02R6, CONR7R8, C02NR7R8 또는 부존재이고, 여기서 R7 및 R8은 함께, 선택적으로 치환되어도 되는 4-7원 고리를 형성해도 되고;
n = 1-4이고;
R3은 H, CN, Cl, Br, I, F, C1-C6 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, OR6, SR6, COR6, COOR6, SOR6, S02R6, S02NR7R8, NR7R8, NR7S02R6, NR7COR6, NR7C02R6, CONR7R8, C02NR7R8 또는 NR7(CO)NR8이고, 그 각각은 선택적으로 치환되어도 되고, 여기서 R7 및 R8은 함께, 선택적으로 치환되어도 되는 헤테로사이클릭 고리를 형성해도 되고;
R4는 H, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 각각은 치환되거나 비치환되고;
R5는 H, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 각각은 치환되거나 비치환되고;
R6은 H, C1-C6 알킬, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 각각은 치환되거나 비치환되고;
R7은 H, C1-C6 알킬, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 각각은 치환되거나 비치환되고;
R8은 H, C1-C6 알킬, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 각각은 치환되거나 비치환된다.
본 발명의 전형적인 실시형태는 일반식(V)의 화합물이고, 여기서 고리 B 및 C는 함께, 퓨린, 피라졸로피리미딘, 피라졸로피리딘, 피롤로피리미딘, 티아졸로피리미딘, 퓨리논, 인돌, 피롤로피리미디논 또는 디하이드로피롤로피리미딘을 형성한다.
본 발명의 전형적인 실시형태는 일반식(V)의 화합물이고, 여기서 Z는 N이고, R1은 H이다.
본 발명의 전형적인 실시형태는 일반식(V)의 화합물이고, 여기서 Q1, Q2, Q3 및 Q4는 CR3이고 여기서 R3은 H이다
본 발명의 전형적인 실시형태는 일반식(V)의 화합물이고, 여기서 X는 CR4R5, S02, CO, NR4CO 또는 부존재한다.
본 발명의 전형적인 실시형태는 일반식(V)의 화합물이고, 여기서 Y는 아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴 또는 NR7R8이다.
본 발명의 다른 형태는 하기 일반식(VI)의 화합물:
Figure pct00006
또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 혹은 프로드러그이고, 여기서,
고리 A는 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
Z는 N 또는 CR3이고;
R1은 H, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭이고, 그 각각은 선택적으로 치환되어도 되고;
R2는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 아실, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Q1 및 Q2는 독립적으로 N 또는 CR4이고;
M은 NR5, CR6R7, O 또는 S이고;
J는 O, S, 또는 부존재이고;
X는 O, S, SO, S02, CO, CR8R9, NR10, SO2NR10, NR10SO2, CONR10, NR9CO, NR10CO2, NR10(CO)NR1I 또는 부존재이고;
Y는 H, CN, Cl, Br, I, F, C1-C6 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴, OR9, SR9, COR9, COOR9, SOR9, S02R9, SO2NR10R11, NR10R11, NR10S02R9, NR10COR9, NR10CO2R9, CONR10R11, CO2NR10R11 또는 부존재이고, 여기서 R10 및 R11은 함께, 선택적으로 치환되어도 되는 4-7원 고리를 형성해도 되고;
L은 C1-C9 알킬렌, C2-C9 알케닐렌 또는 C2-C9 알키닐렌이고, 그 어떤 것도 치환되거나 비치환되고, 여기서 헤테로원자가 알케닐 또는 알키닐 탄소에 직접 결합되지 않고, 또한 헤테로원자-헤테로원자 결합이 이루어지도록 X에 인접하는 탄소 원자가 선택적으로 치환되지 않는다는 전제하에, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌의 1개 이상의 탄소 원자는 O, S, SO, S02, SO2NR10, NR10SO2, NR10, CO, CONR10, NR10CO, CO2NR10, NR10CO2, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭으로 선택적으로 치환되고;
R3은 H, C1-C6 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 어떤 것도 치환되거나 비치환되고, R1 및 R3은 함께, 선택적으로 치환되어도 되는 3-7원 고리를 형성해도 되고;
R4는 H, CN, Cl, Br, I, F, C1-C6 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, OR9, SR9, COR9, COOR9, SOR9, S02R9, SO2NR10R11, R10R11, NR10SO2R11, NR10COR9, NR10C02R9, CONR10R11 또는 CO2NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 함께, 선택적으로 치환되어도 되는 4-7원 고리를 형성해도 되고;
R5는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 아실, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R6은 H, C1-C6 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클이고;
R7은 H, C1-C6 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 어떤 것도 치환되거나 비치환되고, 여기서 R6 및 R7은 함께, 선택적으로 치환되어도 되는 3-7원 고리를 형성해도 되고;
R8은 H, C1-C6 알킬, 알콕시, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클이고, 그 어떤 것도 치환되거나 비치환되고;
R9는 H, C1-C6 알킬, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 어떤 것도 치환되거나 비치환되고;
R10은 H, C1-C6 알킬, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 어떤 것도 치환되거나 비치환되고;
R11은 H, C1-C6 알킬, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 어떤 것도 치환되거나 비치환되고; 그리고
n은 1-4이다.
본 발명의 전형적인 실시형태는 일반식(VI)의 화합물이고, 여기서 Z는 N이고; R1은 H이다.
본 발명의 전형적인 실시형태는 일반식(VI)의 화합물이고, 여기서 Q1 및 Q2는 독립적으로 N 또는 CR4이고; R4는 H이다.
본 발명의 전형적인 실시형태는 일반식(VI)의 화합물이고, 여기서 M은 CR6R7이고 여기서 R6 및 R7은 알킬이고, 또는 함께 3,4, 또는 5원자 고리를 형성한다.
본 발명의 전형적인 실시형태는 일반식(VI)의 화합물이고, 여기서 고리 A는 페닐이다.
본 발명의 전형적인 실시형태는 일반식(VI)의 화합물이고, 여기서 X 및 Z는 서로 파라 위치에 배향되어 있다.
본 발명의 전형적인 실시형태에서는 일반식(VI)의 화합물이고, 여기서 X는 O, CR8R9 또는 CONR10이다.
본 발명의 전형적인 실시형태는 일반식(VI)의 화합물이고, 여기서 J는 O 또는 부존재한다.
본 발명의 전형적인 실시형태는 일반식(VI)의 화합물이고, 여기서 Y는 아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴 또는 NR7R8이다.
본 발명의 전형적인 실시형태는 일반식(VI)의 화합물이고, 여기서 L은 C3-C8 알킬렌이다.
전형적인 실시형태에 있어서, 본 발명은 HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC 8, HDAC9 및 그 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 HDAC 이소포름(isoform)을 억제하는 HDAC 억제제인, 일반식(I)∼(VI)로부터 선택되는 것과 같은 화합물을 제공한다.
또 다른 전형적인 실시형태에 있어서, 본 발명은 HDAC6 이소포름에 선택적인 일반식(I)∼(VI)로부터 선택되는 것과 같은 HDAC 억제제를 제공한다.
또 다른 전형적인 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(I)∼(VI)로부터 선택되는 것 같은 TTK/Mpsl 키나제 억제제를 제공한다.
또 다른 전형적인 실시형태에 있어서, 본 발명은 HDAC6 및 TTK/Mpsl 키나제 양쪽의 억제제인, 일반식(I)∼(VI)으로부터 선택되는 것 같은 화합물을 제공한다.
또 다른 전형적인 실시형태에 있어서, 본 발명은 상기 화합물의 치료학적 유효량을 단독 또는 공지의 치료제와 병합하여 투여함으로써, 인간 등의 포유동물에 있어서의 면역성, 증식성, 염증성, 자가면역성 또는 알레르기성 장애 또는 질환 혹은 이식 거부(transplant rejection), 또는 이식편 대 숙주(graft-versus host) 질환, 또는 신경퇴행성 질환 혹은 뉴런 손상(neuron injury)을 치료 또는 예방하는 방법에 있어서 일반식 (I)∼(VI)로부터 선택되는 것 같은 HDAC6 억제제 및/또는 TTK Mpsl 키나제 억제제의 사용을 제공한다.
또 다른 전형적인 실시형태에 있어서, 본 발명은 본 명세서에 기재한 바와 같은 일반식(I)∼(VI), 및/또는 이러한 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체(carrier) 또는 부형제(excipient)를 제공한다.
또 다른 전형적인 실시형태에 있어서, 본 발명은 본 명세서에 기재한 특정한 것과 같은 장애 또는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 요법(therapy)에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물의 약학적 조성물 또는 하나 이상의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
또 다른 전형적인 실시형태에 있어서, 본 발명은 암 진행(cancer progression)의 치료, 예방, 또는 지연에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물의 약학적 조성물 또는 하나 이상의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
또 다른 전형적인 실시형태에 있어서, 본 발명은 신경퇴행성 장애 진행의 치료, 예방, 또는 지연에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재한 화합물의 약학적 조성물 또는 하나 이상의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
또 다른 전형적인 실시형태에 있어서, 본 발명은 염증 진행의 치료, 예방, 또는 지연에 사용하기 위한, 화합물의 약학적 조성물 또는 하나 이상의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
또 다른 전형적인 실시형태에 있어서, 본 발명은 HDAC 효소에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법으로서, 필요시에, 일반식(I)∼(VI) 등의, 본 명세서에 기재한 하나 이상의 화합물의 치료학적 유효량을 대상물에 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 전형적인 실시형태에 있어서, 본 발명은 대상물의 암, 신경퇴행성 질환 또는 염증 진행의 치료, 예방 또는 지연을 위한 방법으로서, 일반식(I)∼(VI)의 화합물 등의 본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 약학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것과, 암, 신경퇴행성 질환 및 염증을 치료 또는 예방하기 위해 공지의 다른 약제를 요법과 조합하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
도 1은 실시예 2∼4의 화합물로 치료하였을 때의 튜불린의 아실화의 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 8의 화합물로 치료하였을 때의 튜불린의 아실화의 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 실시예 2의 화합물로 치료하였을 때의 생쥐의 이종이식 모델에 대한 종양 성장 억제의 결과를 나타낸 것이다.
상세한 설명
이하의 설명은 사실상 예시적인 것에 불과하며, 본 명세서에 기재된 화합물의 본 개시(開示), 적용, 또는 사용을 한정하는 것은 아니다.
본 개시의 여러 실시형태는, 각 종속 청구항이 상위 종속 청구항들뿐만 아니라 독립 청구항들 각각의 한정 사항을 통합하는 다중 종속 청구항인 것처럼 청구범위에 기재된 여러 구성요소들의 치환(permutation)을 포함할 수도 있다. 이러한 치환은 분명히 본 개시의 범위 내이다.
달리 정의하지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 기술과학 용어는 본 발명이 속하는 해당 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 동등한 어떠한 방법, 장치, 및 물질도 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 바람직한 방법, 장치 및 물질을 지금부터 기술한다.
정의
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단수형 "하나(a)", "하나(an)" 및 "상기(the)"는, 해당 내용이 달리 명확히 가리키지 않는 한, 복수의 언급을 포함하며, "적어도 하나" 및 " 하나 이상"과 상호교환적으로 사용될 수도 있다.
달리 나타내지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 구성성분, 치수, 반응 조건 등의 수량(quantity)을 표현하는 모든 숫자는 모든 경우에 있어서 "약"이라는 용어로 한정되는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "활성"이라는 용어는, 세포의 내측 및/또는 외측 중 적어도 어느 하나인 기준 분자(referenced molecule)의 활성화, 생성, 발현, 합성, 세포간의 효과, 및/또는 병리학적 또는 비정상적인 효과를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "포함한다", "포함하는", "함유한다", "함유하는" 이라는 용어 및 그 임의의 변형은 비배타적인 포함(non-exclusive inclusion)을 망라하는 것이므로, 하나의 구성요소 또는 일련의 구성요소들을 포함하거나 함유하는 프로세스, 방법, 프로덕트-바이-프로세스(product-by-process), 또는 물질 조성은 그 구성요소들을 포함하지 않을 뿐만 아니라 이러한 프로세스, 방법, 프로덕트-바이-프로세스, 또는 물질 조성에 내재되거나 명확히 열거되지 않은 다른 구성요소들을 포함할 수도 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "히스톤 탈아세틸화효소" 또는 "HDAC"이라는 용어는, 단백질로부터 아세틸기(-C(=0)CH3)를 잘라낼 수 있는 임의의 구성의 효소 클래스(class)를 의미하는 것으로, 히스톤과 미세소관을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 히스톤 탈아세틸화효소는 아연 의존성(zinc-dependent)을 가져도 된다. HDACs의 예로는, HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC8, HDAC9, HDAC10 및 HDAC11을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "또는"의 사용은 달리 명시하지 않는 한, "및/또는"을 의미한다. 또한, "구성요소"또는 "구성성분" 등의 용어는 달리 구체적으로 명시하지 않는 한, 구성요소들과 하나의 유닛(unit) 및 구성요소들을 포함하는 구성성분들 및 하나 이상을 포함하는 구성성분들 모두를 망라한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용 가능한" 또는 "약리학적으로 허용 가능한"이라는 용어는, 동물 또는 인간에게 투여하였을 때에, 부작용, 알레르기 또는 다른 유해 반응을 일으키지 않는 분자적 실체(molecular entity) 및 조성을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용 가능한 담체"이라는 용어는, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌글리콜, 및 액상 폴리에틸렌글리콜 등), 그 적절한 혼합물, 및 식물유, 코팅, 등장성(isotonic) 및 흡수 지연제, 리포좀, 시판되는 클렌제(cleanser) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 그리고 모든 용매, 또는 분산매체를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "치환된(substituted)"이라는 용어는, 분자 배열의 적어도 하나의 수소 원자가 비수소 치환기로 치환되어 있다는 것을 의미한다. 예를 들면, 옥소 치환기("=0")의 경우에, 2개의 수소 원자가 치환되어 있다. 치환되었을 때에, 치환하는 기(replacing group)는 "치환기(substituent)"이라고 한다. 치환기는 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 및 헤테로사이클알킬뿐만 아니라, -NRaRb, -NRaC(=0)Rb, -NRaC(=0)NRaNRb, -NRaC(=0)ORb, -NRaS02Rb, -C(=O)Ra, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaRb, -OC(=0)NRaRb, -OR, -SR, -SORa, -S(=0)aR, -OS(=0)2Ra 및-S(=0)ORa를 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기 치환기들은 상기 치환기들의 하나 이상으로 더 치환되므로, 치환기는 치환된 알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 치환된 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 포함한다. 이 문맥에서 Ra 및 Rb는 동일하거나 상이해도 되고, 전형적으로는, 수소, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "치환된"이라는 용어는, 화합물에 결합된 여분의 치환기를 함유하지 않는 임의의 화합물을 의미한다. 비치환된 화합물은 여분의 치환기 없이 화합물의 화학적 구성을 의미한다. 예를 들면, 화합물은 보호기를 함유하지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "알킬"이라는 용어는, 1∼10개의 탄소 원자를 함유하는 임의의 직쇄 또는 분지형의 비사이클릭 또는 사이클릭 불포화 또는 포화 지방족 탄화수소를 의미하는 반면, "저급 알킬"이라는 용어는, 알킬과 동일한 의미를 가지고 있지만 1∼6개의 탄소 원자를 함유한다. "고급 알킬"이라는 용어는, 알킬과 동일한 의미를 가지고 있지만 2∼10개의 탄소 원자, 예컨대 6∼10개의 탄소 원자를 함유한다. 대표적인 포화된 직쇄 알킬로는, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 등을 들 수 있지만 이들에 한정되는 것은 아니다; 포화된 분지형 알킬로는, 이소프로필, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 이소펜틸 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 사이클릭알킬은 동일한 원자에 결합된 2개의 알킬기를 결합하거나, 또는 각각 인접하는 원자들에 결합된 2개의 알킬기를 결합함으로써 얻어질 수도 있다. 대표적인 포화된 사이클릭알킬로는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 불포화된 사이클릭알킬로는, 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 사이클릭알킬은, 본 명세서에서는 "사이클로알킬", "호모사이클" 또는 "호모사이클릭 고리"이라고 불리워지기도 한다. 불포화 알킬은 인접하는 탄소 원자들 사이에 적어도 하나의 이중결합 또는 삼중결합을 함유한다(각각, "알케닐" 또는 "알키닐"이라고 한다). 대표적인 직쇄 및 분지형 알케닐로는, 에틸레닐, 프로필레닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부틸레닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다; 대표적인 직쇄 및 분지형 알키닐로는, 아세틸레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-메틸-1-부티닐 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "아릴"이라는 용어는, 임의의 방향족 카보사이클릭 부분을 의미하는 것으로, 페닐 또는 나프틸을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "아릴알킬" 또는 "아랄킬"이라는 용어는, 아릴 부분으로 치환된 적어도 하나의 알킬 수소 원자를 가지는 임의의 알킬기를 의미하는 것으로, 벤질을 들 수 있지만, -(CH2)2페닐, -(CH2)3페닐, -CH(페닐)2 등에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "할로겐"이라는 용어는, 임의의 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오드 부분을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "할로알킬"이라는 용어는, 할로겐으로 치환된 적어도 하나의 수소 원자를 가지는 임의의 알킬을 의미하는 것으로, 트리플루오로메틸 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "헤테로아릴"이라는 용어는, 5∼10원자의 임의의 방향족 헤테로사이클 고리로서, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 가지며 모노사이클릭 및 바이사이클릭 고리계를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 적어도 하나의 탄소 원자를 함유하는 임의의 방향족 헤테로사이클 고리를 의미한다. 대표적인 헤테로아릴로는, 푸릴, 벤조푸라닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 피롤릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 아자인돌릴, 피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 벤조옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 또는 퀴나졸리닐을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "헤테로아릴"이라는 용어는, 헤테로아릴 부분으로 치환된 적어도 하나의 알킬 수소 원자를 가지는 임의의 알킬을 의미하는 것으로, -CH피리디닐, -CH2피리미디닐 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클릭 고리"이라는 용어는, 포화, 불포화, 또는 방향족 중의 어느 하나이고 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1∼4개의 헤테로원자를 함유하는 임의의 4∼7원 모노사이클릭 또는 임의의 7∼10원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리를 가리키고, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화되어도 되고, 질소 헤테로원자는 상기 헤테로사이클들 중 임의의 헤테로사이클이 벤젠 고리에 융합(fused)되는 바이사이클릭 고리를 포함하여 선택적으로 4차화(quaternized)되어도 된다. 헤테로사이클은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통해 부착되어 있어도 된다. 헤테로사이클은 상기에 정의한 바와 같은 것으로 예시된 헤테로아릴을 포함해도 된다. 따라서, 상기에 열거한 헤테로아릴에 더하여, 헤테로사이클은 또한, 모르폴리닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 히단토이닐, 발레로락타밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐 등을 들 수도 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "헤테로사이클로알킬"이라는 용어는, 헤테로사이클로 치환된 적어도 하나의 알킬 수소 원자를 가지는 임의의 알킬을 의미하는 것으로, -CH2모르폴리닐 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "호모사이클" 또는 "사이클로알킬"이라는 용어는, 3∼7개의 탄소 원자들을 함유하는 임의의 포화 또는 불포화된 (그러나 방향족이 아닌) 카보사이클릭 고리를 의미하는 것으로, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 사이클로헥센 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "알킬아미노"이라는 용어는, 질소 브릿지(bridge)를 통해 부착된 적어도 하나의 알킬 부분을 의미하는 것으로(즉, -N-(알킬)N, 예컨대 디알킬아미노), 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "알킬옥시" 또는 "알콕시"이라는 용어는, 산소 브릿지를 통해 부착된 임의의 알킬 부분을 의미하는 것으로(즉, -O-알킬), 메톡시, 에톡시 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "알킬티오"이라는 용어는, 황 브릿지를 통해 부착된 임의의 알킬 부분을 의미하는 것으로(즉, -S-알킬), 메틸티오, 에틸티오 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
"알케닐"이라는 용어는, 그 안에 하나 이상의 이중결합들을 갖는, 비분지형 또는 분지형 탄화수소쇄를 의미한다. 알케닐기의 이중결합은 다른 불포화된 기에 대하여 비공액(unconjugated)되거나 공액(conjugated)될 수 있다. 적절한 알케닐기로는, 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 2-에틸헥세닐, 2-프로필-2-부테닐, 4-(2-메틸-3-부텐)-펜테닐을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 알케닐기는 비치환되거나 또는 1개 또는 2개의 적절한 치환기들로 치환될 수 있다.
"알키닐"이라는 용어는, 그 안에 하나 이상의 삼중결합들을 가지는 비분지되거나 또는 분지된 탄화수소쇄를 의미한다. 알키닐기의 삼중결합은 다른 불포화기에 대하여 비공액되거나 공액될 수 있다. 적절한 알키닐기로는, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 메틸프로피닐, 4-메틸-1-부티닐, 4-프로필-2-펜티닐, 및 4-부티닐-2-헥시닐을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 알키닐기는 비치환되거나 또는 1개 또는 2개의 적절한 치환기들로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "염들(salts)"이라는 용어는, 본 명세서에 기재한 확인된 화합물들과 착물(complex)을 형성하는 임의의 염을 의미한다. 이러한 염들의 예로는, 무기산들(예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등)과 함께 형성되는 산부가 염들(acid addition salts), 및 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 석신산, 말산, 푸마르산, 말레산, 아스코르빈산, 벤조산, 탄닌산, 파모인산(pamoic acid), 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌설폰산, 나프탈렌디설폰산, 및 폴리갈락투론산(이들에 한정되는 것은 아니다)과 같은 유기산과 함께 형성된 염들을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 염 화합물들은 해당 기술분야의 숙련자에게 알려진 약학적으로 허용 가능한 4차 암모늄 염들로서 투여될 수도 있고, 구체적으로는 화학식 -NRR'R"+Z-의 4차 암모늄염들을 들 수 있으며, 여기에서 R, R', R"은 독립적으로 수소, 알킬, 또는 벤질이고, Z는 반대이온(counter ion)으로서, 클로라이드, 브로마이드, 요오디드, 알콕사이드, 톨루엔설포네이트, 메틸설포네이트, 설포네이트, 포스페이트, 또는 카복실레이트(예컨대, 벤조에이트, 석시네이트, 아세테이트, 글리콜레이트, 말리에이트, 말레이트, 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아스코르베이트, 신나모에이트, 만델로에이트, 및 디페닐아세테이트)를 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 염 화합물들은 치환 또는 비치환된 일부 화학식을 가지는 약학적으로 허용 가능한 피리딘 양이온 염들로서 투여될 수도 있으며: 여기에서 Z는 반대이온으로, 클로라이드, 브로마이드, 요오디드, 알콕사이드, 톨루엔설포네이트, 메틸설포네이트, 설포네이트, 포스페이트, 또는 카복실레이트(예컨대, 벤조에이트, 석시네이트, 아세테이트, 글리콜레이트, 말리에이트, 말레이트, 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아스코르베이트, 신나모에이트, 만델로에이트, 및 디페닐아세테이트)를 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "프로드러그"이라는 용어는, 가수분해, 산화, 또 다르게는 생물학적 조건(생체외(in vitro)또는 생체내(in vivo)) 하에서 반응하여 본 발명의 화합물을 제공할 수 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 프로드러그들은 생물학적 조건들 하에서 일부 반응에 대해서만 활성이 될 수 있으나, 이들은 미반응된 형태로 활성을 가질 수도 있다. 본 명세서에서 고려된 프로드러그들의 예로는, 제한 없이, 본 발명의 화합물들의 유사체들 또는 유도체들, 및/또는 염 형성이 가능한 경우 그들의 염들을 들 수 있지만, 특히 티올 부분에 결합되는 아연 유도체들을 들 수 있다. 프로드러그 부분들의 예로는, 치환 및 비치환된, 분지형 또는 비분지형 저급 알킬 에스테르 부분들(예들 들면, 프로피온산 에스테르), 저급 알케닐 에스테르들, 디(di)-저급알킬-아미노 저급-알킬 에스테르들(예를 들면, 디메틸아미노에틸 에스테르), 아실아미노 저급알킬 에스테르들(예를 들면, 아세틸옥시메틸 에스테르), 아실옥시 저급알킬 에스테르들(예를 들면, 피발로일옥시메틸 에스테르), 아릴에스테르들(페닐에스테르), 아릴-저급알킬 에스테르들(예를 들면, 벤질에스테르), 헤테로아릴에스테르들(니코티네이트에스테르), 치환된(예를 들면, 메틸, 할로 또는 메톡시 치환기들로) 아릴 및 아릴-저급알킬 에스테르들, 아미드류, 저급-알킬 아미드들, 디-저급알킬 아미드들, 및 하이드록시아미드들을 들 수 있다. 자연 발생적으로 생기는 아미노산 에스테르들 또는 그들의 거울상 이성질체들, 디펩타이드 에스테르들, 포스페이트 에스테르들, 메톡시포스페이트 에스테르들, 디설피드들 및 디설피드 이합체들은 프로드러그들로서 주어질 수도 있다. 프로드러그들 및 이들의 용도는 해당 기술분야에서 공지되어 있다(예를 들면, Berge 등, 1977 참조). 프로드러그들은 대표적으로는, Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery (Manfred E. Wolff ed.1995) 및 (Rautio, 2008)에 기재된 것 등의 공지의 방법들을 이용하여 제조될 수 있다.
"암"은 비정상적인 세포들이 제어 없이 분열되고, 다른 조직들에 침투할 수 있는 질병들에 사용되는 용어이다. 암에는 100여개가 넘는 상이한 종류가 있다. 대부분의 암들은 그들이 시작된 장기(organ) 또는 세포 유형에 따라 명명되며-예로서, 결장에서 시작된 암은 결장암; 피부 기저핵들에서 시작된 암은 기저세포 암종으로 명명된다. 암의 주요 카테고리들은 암종들, 육종들, 백혈병들, 림프종들 및 흑색종들, 및 중추신경계 암들을 포함한다. 일부 흔함 암 유형들로는, 방광암, 유방암, 결장암 및 직장암, 자궁내막염, 신장(신장세포) 암, 백혈병, 폐암, 흑색종, 비호지킨성 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 췌장암, 전립선암, 피부암 (비-흑색종) 및 갑상선암을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 일 실시형태에서, 본 명세서에서 치료를 위해 고려되는 암들은 결장암들 및 유방암들이다.
"신경퇴행성" 질환 또는 상태는 주로 인간의 뇌내의 뉴런에 영향을 미치는 상태 범위에 사용되는 용어이다. 몇 가지 흔한 신경퇴행성 질환으로는, 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환 및 다른 치매증, 운동 뉴런 질환, 프리온 질환(prion disease), 한틴톤 질환(Huntington's disease), 척수 소뇌 실조증 및 척수성 근위축증이 있다.
치료 대상물(treated subject)에 대하여 미치료 대상물(untreated subject)에서의 임의의 증상의 발현을 참고할 때에 "저감하다", "억제하다", "줄이다", "저해하다", "감소하다, "예방하다" 및 문법적 등가물(grammatical equivalents)("보다 낮은", "보다 작은" 등을 포함)의 용어는, 치료 대상물에서의 증상들의 수량 및/또는 크기가 어느 의학적으로 훈련을 받은 담당자에 의해 임상적으로 연관된 것으로 인식되는 임의의 양만큼 미치료 대상물에 비해 낮다는 것을 의미한다. 여러 전형적인 실시형태에서는, 치료 대상물에서의 증상들의 수량 및/또는 크기는 미치료 대상물에서의 증상들의 수량 및/또는 크기보다 적어도 10%, 적어도 25%, 적어도 50%, 적어도 75%, 및/또는 적어도 90% 낮다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "억제성 화합물"은, 결합 파트너(binding partner)가 그 천연 리간드(natural ligand)에 반응하지 않게 된다는 조건 하에서 결합 파트너와 상호작용(즉, 예를 들면, 부착, 결합 등) 할 수 있는 임의의 화합물을 의미한다. 억제성 화합물로는, 소유기분자(small organic molecule), 항체, 및 단백질/펩타이드를 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "부착된"이라는 용어는, 매체(또는 담체)와 약물 간의 임의의 상호작용을 의미한다. 부착은 가역적 또는 불가역적이어도 된다.이러한 부착으로는, 공유결합, 이온결합, 반데르발스 힘(Van der Waals forces)이나 마찰력(friction) 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 약물이 침윤(impregnation), 담지(incorporation), 코팅, 현탁, 용해, 혼합 등이 되는 경우, 그 약물은 매체(또는 담체)에 부착된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "약물"또는 "화합물"이라는 용어는, 원하는 효과를 달성하는 투여 가능한 임의의 약리학적 활성 물질을 의미한다. 약물 또는 화합물은 합성 또는 자연적 발생으로 생기는, 비펩타이드(non-peptide), 단백질 또는 펩타이드, 올리고뉴클레오티드 혹은 뉴클레오티드, 다당류 또는 당류일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "투여된", "투여하는"이라는 용어는, 조성물이 환자에게 미치는 소기의 효과를 갖도록 환자에게 조성물을 제공하는 임의의 방법을 의미한다. 투여하는 전형적인 방법은 예컨대, 국소 조직내 투여(local tissue administration, 즉, 예를 들면, 혈관외 배치(extravascular placement)), 경구 섭취(oral ingestion), 경피 패치(transdermal patch), 국소제(topical), 흡입제(inhalation), 좌약(suppository) 등의 직접적인 메카니즘(direct mechanism)에 의하는 것이다
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "환자"이라는 용어는, 동물, 예컨대 포유동물, 예를 들면 입원할 필요가 없는 인간 등의 포유동물이다. 예를 들면, 외래 환자와 양로원의 사람이 "환자"이다. 환자는 인간 또는 비인간 동물(non-human animal)의 어떤 연령도 포함해도 되고, 따라서, 성인 및 청소년(즉, 아이) 모두를 포함한다. "환자"이라는 용어는 의학적 치료를 위한 필요성을 함축하고, 따라서, 환자가 임상에 임하든 또는 기초과학 연구를 지원하는 것이든 간에 자발적으로 또는 비자발적으로 실험의 일부가 될 수도 있다는 것을 의도하는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "대상물"이라는 용어는, 척추동물, 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 영장류, 더욱더 바람직하게는 인간을 의미한다. 포유동물로는, 한정되지 않지만, 인간, 영장류, 야생 동물(wild animals), 돌아다니며 사는 동물(feral animals), 가축(farm animals), 경기용 동물 및 애완 동물을 들 수 있다.
발명의 전형적인 실시형태
본 발명은 약학적으로 허용 가능한 염들을 포함하는, 특정의 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC) 및/또는 TTK/Mpsl 키나제 억제제인 신규한 하이드록삼산으로서, HDAC 활성 및/또는 TTK/Mpsl 키나제 활성을 조절하는데 유용하고, 따라서 신호 전달, 세포 증식, 세포 생존 및 시토카인 분비 등의 세포 활성을 변경시키는 신규한 하이드록삼산을 제공한다.
전형적인 실시형태에 있어서, 본 발명은 면역성, 염증성, 자가면역성, 알레르기 질환, 암 등의 증식성 질환, 신경퇴행성 장해 또는 신경 질환 등의 질환들을 치료 및/또는 예방하기 위해 HDAC6 억제에 선택적인 화합물을 제공한다.
전형적인 실시형태에 있어서, 본 발명은 면역성, 염증성, 자가면역성, 알레르기 질환, 암 등의 증식성 질환, 신경퇴행성 장해 또는 신경 질환 등의 질환들을 치료 및/또는 예방하기 위해 TTK/Mpsl 키나제 억제에 선택적인 화합물을 제공한다.
전형적인 실시형태에 있어서, 본 발명은 면역성, 염증성, 자가면역성, 알레르기 질환, 암 등의 증식성 질환, 신경퇴행성 장해 또는 신경 질환 등의 질환들을 치료 및/또는 예방하기 위해 HDAC6와 TTK/Mpsl 키나제 양쪽을, 동시에 또는 상호 배타적인 방식 중 어느 한쪽으로 억제할 수 있는 화합물을 제공한다.
전형적인 실시형태에 있어서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물에 더하여, 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 의약(pharmaceutical)을 제공한다. 조성물은 원하는 투여 경로를 위해 적절한 임의의 형태로 존재될 수 있다. 조성물이 경구 투여될 경우, 임의의 적절한 경구 전달 가능한 제형(劑形, dosage form)은 한정되는 것은 아니지만, 정제(錠劑), 캡슐(고체 또는 액체 충전), 분말, 과립, 시럽, 및 그 밖의 액체, 엘릭서(elixir), 흡입, 트로키(troches) 로젠지(lozenge) 및 용액을 들 수 있다. 주사 가능한 조성물 또는 정맥주사(i.v. infusions)는 또한 용액, 현탁액, 및 에멀젼의 형태로 제공된다.
또 다른 전형적인 실시형태에 있어서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 유효성을 증대시키거나 부작용을 감소시키기 위해, 예를 들면, 하나 이상의 추가적인 치료제를 함유해도 된다. 일부 실시형태에서는, 약학적 조성물은 HDAC6 및/또는 TTK/Mpsl 키나제에 의해 직접적 또는 간접적으로 매개되는 질환을 치료 또는 억제하는데 유용한 활성 성분으로부터 선택되는 하나 이상의 추가적인 치료제를 함유한다. 이러한 활성 성분의 예는, 한정되는 것은 아니지만, 면역성, 염증성, 자가면역성, 알레르기 질환, 암 등의 증식성 질환, 신경퇴행성 장해 또는 신경 질환 등의 질환 등의 질환을 치료 또는 억제하는 약제이다,
또 다른 전형적인 실시형태에 있어서, 추가적인 치료제는 치료를 위해 예컨대 항암제와 함께 포함되어 있다. 항암제의 예로는, 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 다카르바진(dacarbazine), 및 시스플라틴(cisplatin) 등의 알킬화제(alkylating agents); 메토트렉세이트(methotrexate), 머캅토퓨린(mercaptopurine), 티오구아닌(thioguanine), 플루오로우라실(fluorouracil), 및 시타라빈(cytarabine) 등의 대사길항물질(anti-metabolites); 빈블라스틴(vinblastine), 및 파클리탁셀(paclitaxel) 등의 식물 알칼로이드(plant alkaloids); 독소루비신(doxorubicin), 블레오마이신(bleomycin), 및 미토마이신(mitomycin) 등의 항종양성 항생물질(antitumor antibiotics); 프레드니손(prednisone), 타목시펜(tamoxifen), 및 플루타미드(flutamide) 등의 호르몬제 및 항호르몬제(hormones/antihormones); 아스파라기나제(asparaginase), 리툭시맙(rituximab), 트라스투주맙(Trastuzumab), 이마티니브(Imatinib), 레티노산(Retinoic acids) 및 유도체, 콜로니 자극 인자(colony stimulating factors), 아미포스틴(Amifostine), 캄포테신(camptothecin), 토포테칸(topotecan), 레날리도미드(lenalidomide) 등의 탈리도미드 유사체 (thalidomide analogs), CDK 억제제, 벨케이드(Velcade) 등의 프로테아좀 억제제(proteasome inhibitors) 및 그 밖의 HDAC 억제제 등의 기타 유형의 항암제를 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
특정의 전형적인 실시형태에 있어서, 표적 질환(target disease)은 류머티스 관절염(rheumatoid arthritis); 골관절염(osteoarthritis); 류머티스 척수염(rheumatoid spondylitis); 건선(psoriasis); 허혈 후 관류 손상(post ischemic perfusion injury); 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease); 만성 염증성 폐 질환(chronic inflammatory pulmonary disease); 습진(eczema), 천식(asthma), 건선(psoriasis), 허혈/재관류 손상(ischemia/reperfusion injury), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 급성 호흡곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome), 건선 관절염(psoriatic arthritis), 감염 관절염(infectious arthritis), 점진적인 만성 관절염(progressive chronic arthritis), 기형 관절염(deforming arthritis), 골관절염(osteoarthritis), 외상 관절염(traumatic arthritis), 통풍성 관절염(gouty arthritis), 라이터 증후군(Reiter's syndrome), 다발연골염(polychondritis), 급성 활액막염(acute synovitis) 및 척추염(spondylitis), 사구체신염(glomerulonephritis), 용혈성 빈혈(hemolytic anemia), 재생불량성 빈혈(aplasic anemia), 특발성 혈소판 감소증(idiopathic thrombocytopenia), 호중구 감소증(neutropenia), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 크론 질환(Crohn's disease), 숙주 대 이식편 질환(host versus graft disease), 동종이식 거부반응(allograft rejection), 만성 갑상선염(chronic thyroiditis), 그레이브스 질환(Graves' disease), 피부경화증(schleroderma), 당뇨병(diabetes), 활성성 간염(active hepatitis), 원발성 담증성 간경병증(primary biliary cirrhosis), 중증근무력증(myasthenia gravis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 전신 홍반 루푸스(systemic lupus erythematosus), 아토피 피부염(atopic dermatitis), 접촉성 피부염(contact dermatitis), 만성 신기능부전증(chronic renal insufficiency), 특발호흡곤란증후군(idiopathic sprue), 유육종증(sarcoidosis), 길랑바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 포도막염(uveitis), 결막염(conjunctivitis), 각결막염(keratoconjunctivitis), 중이염(otitis media), 치주 질환(periodontal disease), 간질성폐섬유증(pulmonary interstitial fibrosis), 천식(asthma), 기관지염(bronchitis), 비염(rhinitis), 부비동염(Sinusitis), 진폐증(pneumoconiosis), 페기능부전 증후군(pulmonary insufficiency syndrome), 폐기종(pulmonary emphysema), 폐섬유증(pulmonary fibrosis), 규폐증(silicosis), 또는 만성 염증성 폐질환(chronic inflammatory pulmonary disease)이다.
특정의 전형적인 실시형태에 있어서, 표적 질환은 단백질 침착 질환(protein deposition disorders), 윌슨병(Wilson's disease), 척수소뇌실조증(spinocerebellar ataxia), 프리온병(prion disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 한틴톤병(Huntington's disease), 근위축성측색경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 척수성 근위축증(spinal muscular atrophy), 척수-안구 근위축증(spinal and bulbar muscular atrophy), 아밀로이드증(amyloidosis), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 알렉산더병(Alexander's deases), 알코올성 간질환(alcoholic liver disease), 낭포성 섬유증(cystic fibrosis), 픽병(Pick's disease), 및 루이소체 치매(lewy body dementia)이다. 특정의 실시형태에서는, 본 발명의 화합물은 튜불린 탈아세틸화 활성에 관련된는 장애에 유용하다.
또 다른 전형적인 실시형태에 있어서, 본 발명은 필요시에, 대상물에 있어서 의 비정상인 세포 증식 및/또는 분화에 기인하는 질환을 억제 또는 치료하는 방법으로서, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물의 치료학적 유효량을 대상물에 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 일 실시형태에 있어서, 질환을 억제 또는 치료하는 방법은 필요시에, 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체의 유효량을 포함하는 조성물을 대상물에 투여하는 것을 포함한다. 투여되는 조성물은 신경퇴행성 질환을 치료하기 위해 항암제 또는 약제 등의 치료제를 더 함유해도 된다.
본 발명을, 특히 다수의 실시형태를 참조하여 나타내고 설명하였지만, 해당 기술분야의 숙련자이라면, 본 발명의 정신 및 범위로부터 벗어남이 없이 본 명세서에 기재된 여러 실시형태에 대하여 형태 및 세부사항의 변경이 이루어질 수 있고 본 명세서에 기재된 여러 실시형태가 특허 청구범위의 범위에 대한 제한으로 작용되지 않는다는 것을 이해할 것이다. 본 명세서에서 인용한 모든 문헌들은 참조에 의해 그 전체에 통합된다.
발명의 전형적인 화합물
본 발명의 화합물은 본 명세서에서 화학구조 및/또는 화학명에 의해 정의된다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 IUPAC 또는 CAS 명명 체계에 따라 명명된다. 해당 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있는 약어를 사용할 수도 있다. 화합물이 화학구조와 화학명 양쪽에 의해 언급되고 그 화학구조와 화학명이 서로 맞지 않는 경우에, 화학구조가 화합물의 정체성(identity)을 결정한다.
본 발명의 일반식(I)∼(VI)의 화합물은 일반적으로 이하의 포괄적인 도식(generic scheme) 1-11에 따라 합성된다.
도식 1에 기재된 바와 같이, 구조식 1로 나타낸 바와 같은 디할로겐화 바이사이클릭 화합물은, 탄소-헤테로원자 결합 형성이 요구되는 경우에는 표준 친핵성 방향족 치환 상태로 되거나, 또는 탄소-탄소 결합 형성이 요구되는 경우에는 팔라듐 촉매 교차결합(palladium catalyzed cross-coupling) 상태로 된다. 헤테로사이클릭 분류 및 치환 패턴에 대한 1의 배열형태(configuratuion)에 따라, 할로겐기가 Y로 치환되는 경우(중간체 2), 초기의 커플링 반응은 흔히 선택적인 과정이다. 치환 반응이 비선택적인 경우에는, 얻어지는 레지오이성질체(regioisomer)는 크로마토그래피로 분리되어 원하는 이성질체가 진행된다.
도식 1
Figure pct00007
다음으로, 얻어진 단일 치환 생성물(3)은 중간체(4)와 두번째 커플링 반응을 하여 중간체(5)를 제공한다. 다음으로, 중간체(5)는 에스테르 가수분해를 거쳐 원하는 하이드로삼산으로 변환되어, 적절한 커플링 시약, 전형적으로 카보디이미드의 존재하에 O-테트라하이드로피라닐 하이드록실아민과 같은 O-보호된 하이드록실아민 유도체와 함께 아미드 형성한 후에, 테트라하이드로피라닐기의 산촉진 가수분해와 같이 탈보호(deprotection)처리된다. 보호기가 분자의 어딘가에 요구되는 경우에는, 양쪽 보호기들이 부수적으로 제거되어, 최종 생성물을, 대표적으로 그에 상응하는 염산염으로서 제공하도록 산 불안정기(acid labile group)을 사용하는 것이 편리하다.
중간체(5)를 제조하기 위한 대안적인 합성을 도식 2에 나타내고 있다. 이 예에서는, 고리 A를 함유하는 부가물(appendage)을 구축하기 위해 보다 선형적 접근 방법(linear approach)을 이용하고 있는데, 이는 X가 헤테로원자인 경우에 특히 유용하다. 따라서, 중간체(3)는 염기성 조건하에, 그리고 필요한 경우 팔라듐 촉매 존재하에 중간체(7)와 커플링되어 중간체(8)를 제공한다. 다음으로, 보호기를 제거하고, 염기성 조건하에 친전자성 성분(9)와 커플링되는 A를 마스킹 해제(unmasking)하여 5를 제공한다.
도식 2
Figure pct00008
화합물(5)의 제조를 위한 또 다른 대안적인 합성을 도식 3에 나타내고 있다. 이 경우에, 표준 클로로기 대신에 요오드기를 사용하는데, 이는 특히, 예를 들면 M1과 M2 모두가 탄소일 때에 선택성이 요구되는 경우에, 탄소-헤테로원자 결합 또는 탄소-탄소 결합 중 어느 하나를 형성하기 위해 팔라듐 촉매 교차결합을 용이하게 한다. 이어서 다시 팔라듐 촉매를 통해 중간체(7)와 커플링하여 중간체(8)를 제공한다.
도식 3
Figure pct00009
중간체(5)를 제조하기 위한 또 다른 대안적인 합성을 도식 4에 나타내고 있다. 이 일반적인 접근 방법은, Z가 탄소인 경우의 화합물을 구축하는 데 특히 유용하다. 따라서, 중간체(12)는 카복실산(13)과 함께 축합되어, 피리미디논(14)을 제공하고, POCl3로 처리 시에 상응하는 염화물(15)로 변환된다.
도식 4
Figure pct00010
이미다조 부분(imidazo moiety)을 함유하는 화합물의 합성에 관해서는, N-H기가 후속하는 화학반응(subsequent chemistry)과 양립할 수 없는 경우가 흔하므로, N1 질소를 보호할 필요가 있을 수도 있다. 도식 5에서 일반 구조식(18)의 출발물질은 전형적으로는, 첫번째 커플링 반응 전이든지 후이든지 간에 보호된다. 이러한 유형의 물질에 대한 전형적인 보호기는 테라이드로피라닐 또는 파라메톡시벤질이며, 이 모두는 산성 조건하에 제거될 수 있다.
도식 5
Figure pct00011
N-치환 이미다조 유도체의 합성을 위해서는, 염기성 조건하에 도식 6의 일반알칼리성 전제하에서 도식 6의 일반 구조식(12)의 중간체를 직접 알킬화하거나, 또는 예를 들면 천이금속 촉매의 존재하에 아릴 붕소산을 사용하여 N-아릴화를 실시하고 나서, 필요하면, 레지오이성질체의 크로마토그래피 분리를 실시하는 것이 간편하다.
도식 6
Figure pct00012
도식 7
Figure pct00013
도7에 나타낸 바와 같이, 이미다조 C-H의 사전 활성화(prior activation)를 필요로 하지 않는, 중간체(27)로 나타낸 일반 구조식의 이미다조 탄소에 알킬기 또는 아릴기를 직접 도입하기 위한 간편한 방법은 28을 제공하기 위해 금속 선택에 따른 천이금속 촉매를 사용하거나 사용하지 않고 유기금속 시약으로 처리하는 것을 수반하는 것이다. 대안적으로는, 그 위치는 중간체(29)를 제공하기 위해 할로겐화되고 이어서 30을 제공하기 위해 헤테로원자와 탄소 친핵체 모두를 포함하는 여러 가지의 친핵체와 반응될 수 있다.
도식 8
Figure pct00014
대안적으로는, 중간체(32)는 카복실산과 1,2-디아미노 유도체와의 축합을 통하여 제조될 수 있다.
도식 9
Figure pct00015
도식 9에 나타낸 바와 같이, 피라졸로 중간체(35)의 제조를 위해 사용되는 화학 반응은 상응하는 이미다조 유도체의 제조를 위해 도식 4에 기재한 것과 유사하다. 도식 4에서처럼, 테라이드로피라닐 또는 파라-메톡시벤질의 어느 하나의 보호기가 사용될 수 있고, 바람직하다.
도식 10
Figure pct00016
도식 10에 나타낸 바와 같이, 상응하는 피라졸로 유도체(38)는 36의 아실화를 통해 합성되어 37을 제공한 후에 히드라진 유도체와 축합되어 원하는 생성물을 제공할 수 있다.
도식 11
Figure pct00017
도식 11에 나타낸 바와 같이, 5원자 헤테로사이클릭 고리에서의 1개의 질소 원자를 함유하는 39 등의 중간체는 토실레이트기를 사용하여 간편하게 보호되어 있다. 순차적인 교차결합을 통해 토실레이트(4)를 중간체(41)로 변환한 후에, 토실레이트기를 수산화나트륨 수용액과 가열 처리에 의해 제거한다. 전형적인 시나리오(scenario)에서는, 토실레이트 가수분해는 원하는 하이드록삼산의 전구체로서 작용하는 R3에 함유된 에스테르기의 부수적인 가수분해(concomitant hydrolysis) 로 진행된다.
실시예
이하의 실시예는 예시의 목적만을 위해 제공된 것이며 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 유기합성 분야의 통상의 기술자는 추가의 유도체들 및 구조적으로 다양한 화합물들을 생성하기 위해 본 출원에 포함된 일반적인 순서 및 합성 경로에 대한 변경을 이용할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 적절한 유기 변환은 March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure(Wiley-Interscience; 6th edition, 2007)에 기재되어 있고, 그 내용은 본 명세서에서 참조에 의해 원용된다.
실시예 1: 4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페놀의 제조
단계 1: 2-클로로-N-사이클로헥실-9H-퓨린-6-아민의 제조
Figure pct00018
디클로로퓨린(5.0g, 26.5mmol)을 4ml의 n-부탄올에 용해시켰다. 사이클로헥실아민(4.20g, 42.3mmol) 및 트리에틸아민(2.94g, 29.1mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 하룻밤 동안 110℃에서 교반하였다. 다음날, 백색 고체가 형성되었다. 에테르를 첨가하였고, 이 고체를 여과하고 에테르로 세정하여 백색 분말을 제공하였다. 백색 분말은 2-클로로-N-사이클로헥실-9H-퓨린-6-아민 및 트리에틸아민염산염 혼합물이었다.
단계 2: 2-클로로-N-사이클로헥실-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민의 제조
Figure pct00019
2-클로로-N-사이클로헥실-9H-퓨린-6-아민(7.5g, 29.8mmol)을 90ml의 테트라하이드로푸란에 용해시켰다. 3,4-디하이드로-2H-피란(3.8g, 44.9mmol) 및 p-톨루엔 설폰산 일수화물(0.57g, 3.0mmol)을 첨가하여 이 혼합물을 하룻밤 동안 70℃에서 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 용액을 농축하였다. 잔사(殘渣)를 20∼70%의 EtOAc/hex로 구배 용리(gradient elution)하고 플래시 크로마토그래피(flash chromatography)에 의해 정제하여 2-클로로-N-사이클로헥실-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민(7.5g, 75% 수율)을 제공하였다.
단계 3: N6-사이클로헥실-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-N2-(4-(트리이소프로필실릴옥시)페닐)-9H-퓨린-2,6-디아민의 제조
Figure pct00020
15ml 톨루엔 중 2-클로로-N-사이클로헥실-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민(1.35g, 4.0mmol)의 용액에, 4-(트리이소프로필실릴옥시)아닐린(1.28g, 4.8mmol) 및 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(0.17g, 0.40mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤을 이용하여 10분간 탈기(脫氣)한 후에, CH2Cl2를 가지는 Pd(dppf)Cl2 착물(0.16g, 0.20mmol)을 첨가하고, 이어서 소듐 t-부톡사이드(0.77g, 8.0mmol)를 첨가하였다. 반응 플라스크를 예열된 유욕(油浴, oil bath) 안에 넣어 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 이 혼합물에, 물과 EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리하여 수성층(aqueous layer)을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2S04로 건조하여 농축하였다. 미정제 생성물(crude product)을 20%∼100%의 EtOAc/헥산으로 용리하고 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 N6-사이클로헥실-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-N2-(4-(트리이소프로필실릴옥시)페닐)-9H-퓨린-2,6-디아민 1.7g(75% 수율)을 수득하였다.
단계 4: 4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페놀의 제조
Figure pct00021
N6-사이클로헥실-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-N2-(4-(트리이소프로필실릴옥시)페닐)-9H-퓨린-2,6-디아민(1.7g, 3.0mmol)을 40ml의 테트라하이드로피란에 용해시켰고 3.0ml의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중 1.0M, 3.0mmol)를 추가하였다. 이 혼합물을 45분간 교반하였다. 용매를 증발시켜, 혼합물을 20%∼100%의 EtOAc/헥산으로 용리하고 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페놀 1.05g(85% 수율)을 수득하였다.
실시예 2: 7-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)페녹시)-N-하이드록시헵탄아미드 염산염의 제조
단계 1: 에틸7-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페녹시)헵타노에이트의 제조
Figure pct00022
4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페놀(760mg, 1.86mmol)을 5ml의 디메틸폼아미드에 용해시켰다. 에틸7-브로모헵타노에이트(882mg, 3.72mmol) 및 탄산칼륨(771mg, 5.58mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 75℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 추가의 에틸7-브로모헵타노에이트(380mg, 1.86mmol) 및 탄산칼륨(257mg, 1.86mmol)을 첨가하고, 하루 더 가열하였다. 추가의 에틸7-브로모헵타노에이트(190mg, 0.93mmol) 및 탄산칼륨(257mg, 1.86mmol)을 첨가하고, 이틀 더 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 이 혼합물에, 물과 에틸아세테이트를 첨가하였다. 층들을 분리하여 수성층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2S04로 건조시켜 농축하였다. 잔사를 공기의 흐름 하에 두어 디메틸폼아미드를 날려버렸다. 다음으로, 20%/80%의 EtOAc/헥산에서 100%의 EtOAc로 구배 용리하고 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 에틸7-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페녹시)헵타노에이트(946mg, 90% 수율)를 제공하였다.
에틸7-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페녹시)헵타노에이트의 대안적인 제조
Figure pct00023
2ml의 톨루엔 중 2-클로로-N-사이클로헥실-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민(150mg, 0.49mmol)의 용액에, 에틸7-(4-아미노페녹시)헵타노에이트(142mg, 0.54mmol)와 BINAP 리간드(84mg, 0.13mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 아르곤을 이용하여 10분간 탈기한 후에, 팔라듐 아세테이트(15mg, 0.067mmol)를 첨가하고, 이어서 탄산세슘(437mg, 1.3mmol)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 예열한 유욕 안에 넣어 100℃에서 2시간 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 이 혼합물에, 물과 EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리하여 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2S04로 건조시켜 농축하였다. 미정제 생성물을 80%/20%의 EtOAc/헥산에서 20%/80%의 EtOAc/헥산으로 구배 용리하고, 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 7-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페녹시)헵타노에이트 190mg(75% 수율)을 제공하였다.
단계 2: 7-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페녹시)헵탄산의 제조
Figure pct00024
에틸7-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페녹시)헵타노에이트(946mg, 1.68mmol)에 9ml의 메탄올과 3ml의 물을 추가하였다. 현탁액에, 수산화리튬 일수화물(141mg, 3.35mmol)을 첨가하였다. 용해성을 돕기 위해서 추가 9ml의 메탄올을 1시간 후에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 추가의 수산화리튬 일수화물(14mg, 0.34mmol)을 이틀날에 첨가하여 반응물을 하루 더 방치하였다. 에틸아세테이트와 물을 첨가하였다. 수성층을 1N의 HCl로 산성화하였다. 층들을 분리하여 수성층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2S04로 건조시켜 농축하였다. 미정제 생성물을 더 정제하지 않고 사용하였다
단계 3: 7-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페녹시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)헵탄아미드의 제조
Figure pct00025
7-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페녹시)헵탄산(680mg, 1.27mmol)을 8ml의 디메틸폼아미드에 용해시켰다. 1-하이드록시벤조트리아졸 일수화물(253mg, 1.65mmol)과 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 염산염(365mg, 1.90mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 트리에틸아민(514mg, 5.08mmol)과 O-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)하이드록실아민(164mg, 1.40mmol)을 첨가하여 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 다음날, 추가의 O-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)하이드록실아민(82mg, 1.40mmol)을 첨가하여 혼합물을 1.5시간 교반하였다. 이 혼합물에, 물과 에틸아세테이트를 첨가하였다. 층들을 분리하여 수성층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2S04로 건조시켜 농축하였다. 20%/80%의 EtOAc/헥산에서 EtOAC로 구배 용리하고 플래시 크로마토그래피로 하여 7-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2일아미노)페녹시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)헵탄아미드(700mg, 87%)를 수득하였다.
단계 4: 7-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)페녹시)-N-하이드록시헵탄아미드 염산염의 제조
Figure pct00026
7-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페녹시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)헵탄아미드(500mg, 0.79mmol)를 4ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 디옥산 중 4ml의 4N HCl를 첨가하여 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. 에테르를 첨가하고 침전물을 여과하고, 에테르로 세정하여 그 염산염으로서 7-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)페녹시)-N-하이드록시헵탄아미드를 수득하였다. 질량 분석(Mass Spec)(m/z): 468.2(M+1)
실시예 3: 6-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)페녹시)-N-하이드록시헥산아미드 염산염의 제조
실시예 1 및 2에서 상술한 순서에 따라 합성하였다.
질량 분석(m/z): 454.2(M+1)
Figure pct00027

실시예 4: 5-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)페녹시)-N-하이드록시펜탄아미드 염산염의 제조
실시예 1 및 2에서 상술한 순서에 따라 합성하였다.
질량 분석(m/z): 440.2(M+1)
Figure pct00028

실시예 5: 4-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)페녹시)-N-하이드록시부탄아미드 염산염의 제조
실시예 1 및 2에서 상술한 순서에 따라 합성하였다.
질량 분석(m/z): 426.2(M+1)
Figure pct00029

실시예 6: 8-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)페녹시)-N-하이드록시옥탄아미드 염산염의 제조
실시예 1 및 2에서 상술한 순서에 따라 합성하였다.
질량 분석(m/z): 482.3(M+1)
Figure pct00030

실시예 7: 4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-메틸-9H-퓨린-2-일아미노)페놀의 제조
단계 1: 2-클로로-N-사이클로헥실-9-메틸-9H-퓨린-6-아민의 제조
Figure pct00031
2-클로로-N-사이클로헥실-9H-퓨린-6-아민 및 트리에틸아민 염산염의 혼합물(300mg, 0.715mmol)을 10ml의 디메틸설폭사이드에 용해시켰다. 탄산칼륨(593mg, 4.3mmol)을 첨가하고, 이어서 요오드메탄(507mg, 3.6mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 혼합물에, 물과 EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리하여 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2S04로 건조시켜 농축하였다. 미정제 생성물을 50%에서 100%의 EtOAc/헥산으로 용리하고 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 2-클로로-N-사이클로헥실-9-메틸-9H-퓨린-6-아민 180mg(95% 수율)을 수득하였다.
단계 2: 2 N6-사이클로헥실-9-메틸-N2-(4-(트리이소프로필실릴옥시)페닐)-9H-퓨린-2,6-디아민의 제조
Figure pct00032
15ml의 톨루엔 중 2-클로로-N-사이클로헥실-9-메틸-9H-퓨린-6-아민(1.06g, 3.99mmol)의 용액에 4-(트리이소프로필실릴옥시)아닐린(1.27g, 4.79mmol) 및 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(0.17g, 0.40mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤을 이용하여 10분간 탈기한 후에, CH2Cl2를 가지는 Pd(dppf)Cl2 착물(0.16g, 0.20mmol)을 첨가하고, 이어서 소듐 t-부톡사이드(0.77g, 7.98mmole)를 첨가하였다. 반응 플라스크를 예열한 유욕 안에 넣어 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 이 혼합물에, 물과 EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리하여 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2S04로 건조시켜 농축하였다. 미정제 생성물을 50%에서 100%의 EtOAc/헥산, 다음으로 EtOAc로, 그 다음으로 5% MeOH/EtOAc로 용리하고 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 N6-사이클로헥실-9-메틸-N2-(4-(트리이소프로필실릴옥시)페닐)-9H-퓨린-2,6-디아민 1.3g(수율 66%)을 수득하였다.
단계 3: 4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-메틸-9H-퓨린-2-일아미노)페놀의 제조
Figure pct00033
N6-사이클로헥실-9-메틸-N2-(4-(트리이소프로필실릴옥시)페닐)-9H-퓨린-2,6-디아민(1.3g, 2.63mmol)을 35ml의 THF에 용해시키고 2.7ml의 TBAF(THF 중 1.0M, 2.7mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 45분간 교반하였다. 용매를 증발시키고 혼합물을60%에서 100%의 EtOAc/헥산으로, 다음으로 EtOAc로, 그 다음으로 EtOAc 중 10% MeOH로 용리하고 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-메틸-9H-퓨린-2-일아미노)페놀 0.85g(96% 수율)을 수득하였다.
실시예 8: 7-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-메틸-9H-퓨린-2-일아미노)페녹시)-N-하이드록시헵탄아미드 염산염의 제조
단계 1: 에틸7-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-메틸-9H-퓨린-2-일아미노)페녹시)헵타노에이트의 제조
Figure pct00034
4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-메틸-9H-퓨린-2-일아미노)페놀(500mg, 1.48mmol)을 4ml의 디메틸폼아미드에 용해시켰다. 에틸7-브로모헵타노에이트(701mg, 2.96mmol) 및 탄산칼륨(613mg, 4.43mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 추가의 에틸7-브로모헵타노에이트(350mg, 1.48mmol)을 첨가하고 하루 동안 가열하였다. 추가의 에틸7-브로모헵타노에이트(175mg, 0.74mmol) 및 탄산칼륨(204mg, 1.48mmol)을 첨가하고, 이틀 더 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 이 혼합물에, 물과 EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리하여 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2S04로 건조시켜 농축하였다. 잔사를 공기의 흐름 하에 두어 DMF를 날려버렸다. 다음으로, EtOAc, 5% MeOH/EtOAc로 용리하고 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 에틸7-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-메틸-9H-퓨린-2-일아미노)페녹시)헵타노에이트(300mg, 48% 수율)를 제공하였다.
단계 2: 7-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-메틸-9H-퓨린-2-일아미노)페녹시)헵탄산의 제조
Figure pct00035
에틸7-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-메틸-9H-퓨린-2-일아미노)페녹시)헵타노에이트(350mg, 0.708mmol)에 3ml의 메탄올과 0.5ml의 물을 첨가하였다. 현탁액에, 수산화리튬 일수화물(74mg, 1.76mmol)을 첨가하였다. LC/MS가 반응 완료를 나타낼 때까지 반응물을 실온에서 교반하였다. 에틸아세테이트와 물을 첨가하였다. 수성층을 1N HCl로 산성화하였다. 층들을 분리하여 수성층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2S04로 건조시켜 농축하였다. 미정제 생성물을 더 정제하지 않고 사용하였다.
단계 3: 7-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-메틸-9H-퓨린-2-일아미노)페녹시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)헵탄아미드의 제조
Figure pct00036
7-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-메틸-9H-퓨린-2-일아미노)페녹시)헵탄산(140mg, 0.30mmol)을 1ml의 디메틸폼아미드에 용해시켰다. 1-하이드록시벤조트리아졸 일수화물(60mg, 0.39mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 염산염(75mg, 0.39mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 트리에틸아민(122mg, 1.2mmol) 및 O-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)하이드록실아민(46mg, 0.39mmol)을 첨가하여 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 추가적인 동량의 시약을 첨가하고, 반응물을 하루 더 교반하였다. 이 혼합물에, 물과 에틸아세테이트를 첨가하였다. 층들을 분리하여 수성층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2S04로 건조시켜 농축하였다. 1:1 EtOAc/hex로 구배 용리하고, 다음으로 EtOAc로 용리하고, 그 다음으로 EtOAc 중 10% MeOH로 용리하고 플래시 크로마토그래피를 이용하여, 7-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-메틸-9H-퓨린-2-일아미노)페녹시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)헵탄아미드(170mg, 100%)를 수득하였다.
단계 4: 7-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-메틸-9H-퓨린-2-일아미노)페녹시)-N-하이드록시헵탄아미드 염산염의 제조
Figure pct00037
7-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-메틸-9H-퓨린-2-일아미노)페녹시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)헵탄아미드(285mg, 0.50mmole)를 3ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 디옥산 중 3ml의 4N HCl를 첨가하여 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. 에테르를 첨가하고 백색 침전물을 여과하고, 에테르로 세정하여 그 염산염으로서 7-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-메틸-9H-퓨린-2-일아미노)페녹시)-N-하이드록시헵탄아미드를 수득하였다. 질량 분석(m/z): 482.3(M+1).
실시예 9: 메틸6-브로모헥사노에이트, 6-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-메틸-9H-퓨린-2-일아미노)페녹시)-N-하이드록시헥산아미드 염산염의 제조
Figure pct00038
적절한 출발물질을 사용하여, 실시예 7 및 8에서 상술한 순서에 따라 합성하였다. 질량 분석(m/z): 468.2(M+1).
실시예 10: 2-클로로-N-페닐-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민의 제조
Figure pct00039
실시예 1, 단계 1 및 단계 2에서 상술한 순서에 따라 합성하였다.
실시예 11: N-하이드록시-7-(4-(6-(페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)페녹시)헵탄아미드 염산염의 제조
Figure pct00040
실시예 2, 대안적인 단계 1, 단계 2, 단계 3 및 단계 4에서 상술한 순서에 따라 중간체 XX를 사용하여 합성하였다. 질량 분석(m/z): 462.2(M+1)
실시예 12: 2-클로로-6-이소프로폭시-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린의 제조
Figure pct00041
디이소프로필알코올(44mg, 0.73mmol)을 5ml의 건식 THF에 용해시켰다. 수소화나트륨(60%중량, 29.3mg, 0.73mmol)을 용액에 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였고, 그때에 디클로로퓨린(100mg, 0.37mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 밀봉관(sealed tube) 내에서 65℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 컬럼 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
실시예 13: N-하이드록시-7-(4-(6-이소프로폭시-9H-퓨린-2-일아미노)페녹시)헵탄아미드 염산염의 제조
Figure pct00042
실시예 2, 대안적인 단계 1, 단계 2, 단계 3 및 단계 4에서 상술한 순서에 따라 합성하였다. 질량 분석(m/z): 429.2(M+1)
실시예 14: 2-(3-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)페녹시)프로필아미노)-N-하이드록시아세트아미드 염산염의 제조
단계 1: 2-(3-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페녹시)프로필)이소인돌린-1,3-디온의 제조
Figure pct00043
4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페놀(240mg, 0.59mmol)을 3ml의 디메틸폼아미드에 용해시켰다. 탄산칼륨(243mg, 1.76mmol)과 N-(3-브로모프로필)프탈이미드(316mg, 1.2mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 가열하였다. LC/MS가 반응 완료를 나타낼 때까지 추가적인 시약을 첨가하였다. 물과 에틸아세테이트를 첨가하였다. 층들을 분리하여 수성층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4로 건조시켜 농축하였다. 플래시 크로마토그래피를 이용하여 2-(3-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페녹시)프로필)-이소인돌린-1,3-디온(87mg, 25%)을 수득하였다.
단계 2: N2-(4-(3-아미노프로폭시)페닐)-N6-사이클로헥실-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2,6-디아민의 제조
Figure pct00044
2-(3-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페녹시)프로필)이소인돌린-1,3-디온(260mg, 0.44mmol)을 5ml의 에탄올에 용해시켰다. 히드라진 일수화물(44mg, 0.88mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 수시간 교반하였다. 용매를 제거하고 플래시 크로마토그래피를 이용하여 원하는 생성물인 N2-(4-(3-아미노프로폭시)페닐)-N6-사이클로헥실-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2,6-디아민(130mg, 64%)을 수득하였다.
단계 3: 메틸2-(3-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페녹시)프로필아미노)아세테이트의 제조
Figure pct00045
4N2-(4-(3-아미노프로폭시)페닐)-N6-사이클로헥실-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2,6-디아민(20mg, 0.043mmol)을 1ml의 디메틸폼아미드에 용해시켰다. 트리에틸아민(6.5mg, 0.64mmol)과 메틸클로로아세테이트(7mg, 0.64mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 2시간 가열하였다. 물과 에틸아세테이트를 첨가하였다. 층들을 분리하여 수성층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2S04로 건조시켜 농축하였다. 플래시 크로마토그래피를 이용하여 원하는 생성물인 메틸2-(3-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페녹시)프로필아미노)아세테이트(9mg, 39%)를 수득하였다.
단계 4: 메틸2-(tert-부톡시카보닐(3-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페녹시)프로필)아미노)아세테이트의 제조
Figure pct00046
메틸2-(3-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페녹시)프로필)아세테이트(9mg, 0.017mmol)를 0.5ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 1ml의 디클로로메탄 중 Boc 무수물(4.5mg, 0.021mmole)을 첨가하였다. 이 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 제공하였다.
단계 5: 2-(tert-부톡시카보닐(3-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페녹시)프로필)아미노)아세테이트의 제조
Figure pct00047
메틸2-(tert-부톡시카보닐(3-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페녹시)프로필)아미노)아세테이트(80mg, 0.126mmol)에 3ml의 메탄올과 0.8ml의 물을 첨가하였다. 현탁액에, 수산화리튬 일수화물(11mg, 0.25mmole)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 에틸아세테이트와 물을 첨가하였다. 수성층을 1N HCl로 산성화시켰다. 층들을 분리하여 수성층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2S04로 건조시켜 농축하였다. 미정제 생성물(41mg)을 더 정제하지 않고 사용하였다
단계 6: tert-부틸3-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페녹시)프로필(2-옥소-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시아미노)에틸)카바메이트의 제조
Figure pct00048
2-(tert-부톡시카보닐(3-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페녹시)프로필)아미노)아세테이트(41mg, 0.066mmol)를 1ml의 디메틸폼아미드에 용해시켰다. 1-하이드록시벤조트리아졸 일수화물(13mg, 0.086mmol)과 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 염산염(19mg, 0.099mmol)을 첨가하였다. 5분 후에, 트리에틸아민(27mg, 0.264mmol)과 O-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)하이드록실아민(9mg, 0.073mmol)을 첨가하고 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 이 혼합물에, 물과 에틸아세테이트를 첨가하였다. 층들을 분리하여 수성층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2S04로 건조시켜 농축하였다. 플래시 크로마토그래피를 이용하여 tert-부틸3-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페녹시)프로필(2-옥소-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시아미노)에틸)카바메이트(30mg, 63%)를 수득하였다.
단계 7: 2-(3-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)페녹시)프로필아미노)-N-하이드록시아세트아미드 염산염의 제조
Figure pct00049
tert-부틸3-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페녹시)프로필(2-옥소-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시아미노)에틸)카바메이트(40mg, 0.055mmol)를 1ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 다음으로, 디옥산 0.15ml 중 4N HCl를 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 에테르를 첨가하고 백색 침전물을 여과하고, 에테르로 세정하여 2-(3-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)페녹시)프로필아미노)-N-하이드록시아세트아미드 염산염을 수득하였다. 질량 분석(m/z): 455.3(M+1).
실시예 15: 2-(4-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)-N-하이드록시아세트아미드 염산염의 제조
단계 1: N6-사이클로헥실-N2-(4-(피페라진-1-일)페닐)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2,6-디아민의 제조
Figure pct00050
7.5ml의 톨루엔 중 2-클로로-N-사이클로헥실-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민(0.50g, 1.5mmol)의 용액에 4-(피페라진-1-일)아닐린(317mg, 1.8mmol)과 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(63mg, 0.15mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤을 이용하여 10분간 탈기한 후에 CH2Cl2(61mg, 0.075mmol)를 가지는 Pd(dppf)Cl2 착물을 첨가하고, 이어서 소듐 t-부톡사이드(286mg, 3.0mmol)를 첨가하였다. 반응 플라스크를 예열한 유욕 안에 넣어 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 이 혼합물에, 물과 EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리하여 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2S04로 건조시켜 농축하였다. 미정제 생성물을 EtOAc로, 다음으로, EtOAc 중의 10% MeOH, 그 다음으로 EtOAc 중의 20% MeOH로 용리하고 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 N6-사이클로헥실-N2-(4-(피페라진-1-일)페닐)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2,6-디아민 480mg(68% 수율)을 수득하였다.
단계 2: 메틸2-(4-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)아세테이트의 제조
Figure pct00051
1.5ml의 디메틸폼아미드 중 N6-사이클로헥실-N2-(4-(피페라진-1-일)페닐)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2,6-디아민(87.5mg, 0.184mmol)의 용액에 트리에틸아민(74mg, 0.74mmol)과 메틸클로로아세테이트(22mg, 0.20mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 40℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 물과 에틸아세테이트를 첨가하였다. 층들을 분리하여 수성층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2S04로 건조시켜 농축하였다. 플래시 크로마토그래피를 이용하여 원하는 생성물인 메틸2-(4-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)아세테이트(80mg, 80%)를 수득하였다.
단계 3: 2-(4-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)아세트산의 제조
Figure pct00052
메틸2-(4-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)아세테이트(80mg, 0.15mmol)에 0.7ml의 메탄올과 0.2ml의 물을 첨가하였다. 이 혼합물에, 수산화리튬 일수화물(12.3mg, 0.29mmole)을 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 에틸아세테이트와 물을 첨가하였다. 수성층을 1N HCl로 산성화하였다. 층들을 분리하여 수성층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2S04로 건조시켜 농축하였다. 미정제 생성물(70mg)을 더 정제하지 않고 사용하였다
단계 4: 2-(4-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)아세트아미드의 제조
Figure pct00053
2-(4-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)아세트산(70mg, 0.131mmol)을 1ml의 디메틸폼아미드에 용해시켰다. 1-하이드록시벤조트리아졸 일수화물(26mg, 0.17mmol)과 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 염산염(38mg, 0.20mmol)을 첨가하였다. 5분 후에, 트리에틸아민(53mg, 0.524mmol)과 O-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)하이드록실아민(17mg, 0.14mmol)을 첨가하고 이 혼합물을 3시간 교반하였다. 이 혼합물에, 물과 에틸아세테이트를 첨가하였다. 층들을 분리하여 수성층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2S04로 건조시켜 농축하였다. 플래시 크로마토그래피를 이용하여 2-(4-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)아세트아미드(6mg, 7% 수율)를 수득하였다.
단계 5: 2-(4-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)-N-하이드록시아세트아미드 염산염의 제조
Figure pct00054
2-(4-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)아세트아미드(6mg, 0.01mmol)를 0.2ml의 메탄올에 용해시켰다. 다음으로, 디옥산 중 0.2ml의 4N HCl를 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 증발시키고 혼합물을 에테르로 세정하여 2-(4-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)-N-하이드록시아세트아미드 염산염을 수득하였다. 질량 분석(M/Z): 466.2(M+1).
실시예 16: 4-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)페닐)-N-하이드록시피페라진-1-카복사미드 염산염의 제조
단계 1: 4-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페닐)-N-하이드록시피페라진-1-카복사미드의 제조
Figure pct00055
1ml의 테트라하이드로푸란 중 N6-사이클로헥실-N2-(4-(피페라진-1-일)페닐)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2,6-디아민(60mg, 0.13mmol)의 용액에 페닐하이드록시카바메이트(39mg, 0.25mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피를 이용하여 원하는 생성물인 4-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페닐)-N-하이드록시피페라진-1-카복사미드(22mg, 32% 수율)를 수득하였다.
단계 2: 4-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)페닐)-N-하이드록시피페라진-1-카복사미드 염산염의 제조
Figure pct00056
4-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페닐)-N-하이드록시피페라진-1-카복사미드(22mg, 0.041mmol)를 0.165ml의 메탄올에 용해시켰다. 다음으로, 디옥산 중 0.165ml의 4N HCl를 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 에테르를 첨가하고 침전물을 에테르로 세정하여 4-(4-(6-(사이클로헥실아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)페닐)-N-하이드록시피페라진-1-카복사미드 염산염을 수득하였다. 질량 분석(m/z): 452.2(M+1).
실시예 17: 7-(4-((6-(tert-부틸아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)-N-하이드록시헵탄아미드의 제조
단계 1: N-(tert-부틸)-2-클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민의 제조
Figure pct00057
부탄올(10mL) 중 2,6-디클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린(2.0g, 7.3mol) 및 tert-부틸 아민(0.58g, 7.9mmol)과 TEA(1.5g, 14.6mmol)의 혼합물을 60℃로 가열하여 3시간 교반하였다. 다음으로, 물에 이 혼합물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시켜 농축하였다. 잔사(殘渣)를 컬럼으로 정제하여 오일(1.2g, 53%)을 제공하였다.
단계 2: 메틸7-(4-((6-(tert-부틸아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)헵타노에이트의 제조
Figure pct00058
디옥산(10mL) 중 N-(tert-부틸)-2-클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민(1.0g, 3.24mmol)의 용액에 메틸7-(4-아미노페녹시)헵타노에이트(실시예 2와 유사; 단계 1의 대안적인 순서)(0.9g, 3.56mmol), 크산트포스(xantphos)(188mg, 0.324mmol), Cs2CO3(1.58g, 4.86mmol) 및 Pd(OAc)2(72.7mg, 0.324mol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 아르곤을 이용하여 10분간 탈기하였다. 반응 플라스크를 예열한 유욕 안에 넣어 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고 DCM로 추출하여 포화 NH4C1 수용액으로 세정하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸7-(4-((6-(tert-부틸아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)헵타노에이트(1.2g, 70%)를 갈색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 7-(4-((6-(tert-부틸아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)헵탄산의 제조
Figure pct00059
THF(10mL) 중 메틸7-(4-((6-(tert-부틸아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)헵타노에이트(0.6g, 1.17mmol)의 용액과 물(2mL)에, 실온에서 수산화리튬 일수화물(200mg, 4.76mmol)을 첨가하였다. EtOAc를 첨가하여 묽은 HCl로 세정하였다. 유기층을 건조, 농축하여 미정제(crude) 7-(-4-((6-(tert-부틸아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)헵탄산(0.50g)을 제공하였고, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다.
단계 4: 7-(4-((6-(tert-부틸아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)헵탄아미드의 제조
Figure pct00060
DMF 중 7-(4-((6-(tert-부틸아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)헵탄산(0.5g) 및 O-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-하이드록실아민(137mg, 1.17mmol)의 용액에 실온에서 TEA(297mg, 2.94mmol)와 HATU(0.56g, 1.47mol)를 첨가하고 하룻밤 동안 교반하였다. 이 혼합물에, 물과 EtOAc를 첨가하였다. 수성층을 2회 추출하였다. 유기층을 건조, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-(4-((6-(tert-부틸아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)헵탄아미드(0.41g)를 고체로서 제공하였다.
단계 5: 7-(4-((6-(tert-부틸아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)-N-하이드록시헵탄아미드의 제조
Figure pct00061
DCM(10mL) 중 7-(4-((6-(tert-부틸아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)헵탄아미드(0.4g)의 용액에 HCl/디옥산(10mL, 4mol/L)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과된 케이크(filtrated cake)를 건조시키고 분취(preparative) HPLC로 정제하여 7-(4-((6-(tert-부틸아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)-N-하이드록시헵탄아미드(0.13g)를 제공하였다. 질량 분석(m/z): 442.2(M+1).
실시예 18: 7-(4-((7-(사이클로헥실아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)아미노)페녹시)-N-하이드록시헵탄아미드의 제조
단계 1: 5,7-디클로로-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3H-이미다조[4,5 -b]피리딘의 제조
Figure pct00062
실시예 1, 단계 1에서 상술한 순서에 따라 합성하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5,7-디클로로-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(0.8g, 55%)을 회색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 5-클로로-N-사이클로헥실-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민의 제조
Figure pct00063
실시예 1, 단계 2에서 상술한 순서에 따라 합성하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-N-사이클로헥실-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민(0.8g, 65%)을 오일로서 제공하였다.
단계 3: 메틸7-(4-((7-(사이클로헥실아미노)-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)아미노)페녹시)헵타노에이트의 제조
Figure pct00064
실시예 17, 단계 2에서 상술한 순서에 따라 합성하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸7-(4-((7-(사이클로헥실아미노)-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)아미노)페녹시)헵타노에이트(0.6g)를 제공하였다.
단계 4: 7-(4-((7-(사이클로헥실아미노)-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)아미노)페녹시)헵탄산의 제조
Figure pct00065
실시예 17, 단계 3에서 상술한 순서에 따라 합성하였다. 7-(4-((7-(사이클로헥실아미노)-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)아미노)페녹시-헵탄산(0.4g, 미정제)을 오일로서 제공하였다.
단계 5: 7-(4-((7-(사이클로헥실아미노)-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)아미노)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)헵탄아미드의 제조
Figure pct00066
실시예 17, 단계 4에서 상술한 순서에 따라 합성하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-(4-((7-(사이클로헥실아미노)-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)아미노)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)헵탄아미드(0.3g, 65%)를 오일로서 제공하였다.
단계 6: 7-(4-((7-(사이클로헥실아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)아미노)페녹시)-N-하이드록시헵탄아미드의 제조
Figure pct00067
실시예 17, 단계 5에서 상술한 순서에 따라 합성하였다. 분취 HPLC로 정제하여 7-(4-((7-(사이클로헥실아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)아미노)페녹시)-N-하이드록시헵탄아미드(0.3g, 64.7%)를 오일로서 제공하였다. 질량 분석(m/z): 467.2(M+1).
실시예 19: 메틸7-((4-아미노페닐)티오)헵타노에이트의 제조
단계 1: tert-부틸(4-머캅토페닐)카바메이트의 제조
Figure pct00068
MeOH(50mL) 중 4-아미노벤젠티올(5.0g, 40mmol) 및 TEA(8.08g, 80mmol)의 용액에 Boc2O(9.6g, 1.1당량)을 0-5℃에서 분할 방식(portion wise)으로 첨가하였다. 첨가 후에, 이 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 이 혼합물을 물에 붓고, MTBE로 추출하고, 건조, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸(4-머캅토페닐)카바메이트(6.0g, 67%)를 제공하였다.
단계 2: 메틸7-((4-((tert-부톡시카보닐)아미노)페닐)티오)헵타노에이트의 제조
Figure pct00069
tert-부틸(4-머캅토페닐)카바메이트(4.5g, 20mol), 7-브로모헵탄산메틸에스테르(4.4g, 21mmol) 및 K2CO3(5.5g, 40mmol)을 80-90℃에서 가열하여 하룻밤 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각, 농축하고, 잔사를 MTBE에 용해하고, 식염수(brine)로 세정, 건조, 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸7-((4-((tert-부톡시카보닐)아미노)페닐)티오)헵타노에이트(3.1g, 41%)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 메틸7((4-아미노페닐)티오)헵타노에이트의 제조
Figure pct00070
DCM(30mL) 중 7-((4-((tert-부톡시카보닐)아미노)페닐)티오)헵타노에이트(3.0g, 8.17mmol)의 용액에 TFA(6mL)를 0-5℃에서 적하 방식(dropwise)으로 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 4시간 교반하고 NaHC03 수용액에 부었다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하고 건조, 농축하여, 7-((4-아미노페닐)티오)헵타노에이트(1.6g, 73.4%)를 갈색 고체로서 제공하였고, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 20: 7-((4-((6-(사이클로헥실아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)페닐)티오)-N-하이드록시헵탄아미드의 제조
단계 1: 메틸7-((4-((6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페닐)티오)헵타노에이트의 제조
Figure pct00071
디옥산(10mL) 중 메틸7-((4-아미노페닐)티오)헵타노에이트(1.0g, 3.74mmol)의 용액에 2-클로로-N-사이클로헥실-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민(1.25g, 3.74mmol), 크산트포스(216mg, 0.374mmol), CS2CO3(1.84g, 5.6mmol) 및 Pd(OAc)2(84g, 0.374mol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 아르곤을 이용하여 10분간 탈기하였다. 반응 플라스크를 예열한 유욕 안에 넣어 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고 DCM으로 추출하여 포화 NH4Cl 수용액으로 세정하고, 유기층을 건조, 농축하고 정제하여 갈색 고체(0.6g, 27%)를 제공하였다.
단계 2: 7-((4-((6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페닐)티오)헵탄산의 제조
Figure pct00072
실시예 17, 단계 3에서 상술한 순서에 따라 합성하였다. 미정제 생성물인, 7-((4-((6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페닐)티오)헵탄산(0.4g)을 더 정제하지 않고 사용하였다.
단계 3: 7-((4-((6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페닐)티오)-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)헵탄아미드의 제조
Figure pct00073
실시예 17, 단계 4에서 상술한 순서에 따라 합성하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-((4-((6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페닐)티오)-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)헵탄아미드(0.32g)를 제공하였다.
단계 4: 7-((4-((6-(사이클로헥실아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)페닐)티오)-N-하이드록시헵탄아미드의 제조
Figure pct00074
실시예 17, 단계 5에서 상술한 순서에 따라 합성하였다. 분취 HPLC에 의해 정제하여 7-((4-((6-(사이클로헥실아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)페닐)티오)-N-하이드록시헵탄아미드(0.10g)를 제공하였다. 질량 분석(m/z): 484.1(M+1).
실시예 21: 7-((4-((6-(사이클로헥실아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)페닐)설포닐)-N-하이드록시헵탄아미드의 제조
단계 1: 메틸7-((4-((6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페닐)설포닐)헵타노에이트의 제조
Figure pct00075
DCM(20mL) 중 메틸7-((4-((6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페닐)티오)헵타노에이트(0.59g)의 용액에 mCPBA (0.42g)를 0-5℃에서 첨가하고 반응물을 실온에서 서서히 따뜻하게 하고 하룻밤 동안 교반하였다. 이 혼합물을 NaHS03 수용액과 Na2CO3 수용액으로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 건조, 농축하여 메틸7-(4-((6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페닐)설포닐)헵타노에이트(0.60g)를 제공하였고, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다.
단계 2: 7-((4-((6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페닐)설포닐)헵탄산의 제조
Figure pct00076
실시예 17, 단계 3에서 상술한 순서에 따라 합성하였다. 미정제 생성물.
7-((4-((6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페닐)설포닐)헵탄산(0.38g)을 더 정제하지 않고 사용하였다
단계 3: 7-((4-((6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페닐)설포닐)-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)헵탄아미드의 제조
Figure pct00077
실시예 17, 단계 4에서 상술한 순서에 따라 합성하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-((4-((6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페닐)설포닐)-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)헵탄아미드(0.41g)를 제공하였다.
단계 4: 7-((4-((6-(사이클로헥실아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)페닐)설포닐)-N-하이드록시헵탄아미드의 제조
Figure pct00078
실시예 17, 단계 5에서 상술한 순서에 따라 합성하였다
분취 HPLC에 의해 정제하여 7-((4-((6-(사이클로헥실아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)페닐)설포닐)-N-하이드록시헵탄아미드)(0.12g)를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 분석(m/z): 516.2(M+1).
실시예 22: 메틸8-(4-아미노페닐)옥타노에이트의 제조
단계 1: (E)-메틸8-(4-니트로페닐)옥트-7-에노에이트의 제조
Figure pct00079
디옥산(10mL) 중 메틸옥트-7-에노에이트(1.8g, 11.53mmol)의 용액에 1-브로모-4-니트로-벤젠(1.43g, 5.77mmol), 크산트포스(1.32g, 2.3mmol), KOAc(1.692g, 17.3mmol) 및 Pd(OAc)2(258.3mg, 1.15mol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 아르곤을 이용하여 5분간 탈기하였다. 반응 플라스크를 예열한 유욕 안에 넣어 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 담금질(quenching)하여 DCM으로 추출하였다. 합친 추출물을 포화 NH4Cl 수용액으로 세정, 건조, 농축하고 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메탈8-(4-아미노페닐)옥타노에이트(1.1g, 68%)를 오일로서 제공하였다.
단계 2: 메틸8-(4-아미노페닐)옥타노에이트의 제조
Figure pct00080
메탄올(10mL) 중 메틸8-(4-아미노페닐)옥타노에이트(1.1g, 3.97mmol) 및 Pd/C(200mg)의 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 다음으로, 현탁액을 여과, 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 메틸8-(4-아미노페닐)옥타노에이트(0.4g, 40%)를 제공하였다.
실시예 23: 8-(4-((6-(사이클로헥실아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)페닐)-N-하이드록시옥탄아미드의 제조
단계 1: 메틸8-(4-((6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페닐)옥타노에이트의 제조
Figure pct00081
실시예 17, 단계 2에서 상술한 순서에 따라 합성하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸8-(4-((6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페닐)옥타노에이트(0.4g, 37%)를 갈색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 8-(4-((6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페닐)옥타노에이트의 제조
Figure pct00082
실시예 17, 단계 3에서 상술한 순서에 따라 합성하였다. 미정제 생성물인 8-(4-((6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페닐)옥타노에이트(0.6g)를 더 정제하지 않고 사용하였다
단계 3: 8-(4-((6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페닐)-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)옥탄아미드의 제조
Figure pct00083
실시예 17, 단계 4에서 상술한 순서에 따라 합성하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 8-(4-((6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페닐)-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)옥탄아미드(0.35g)를 제공하였다.
단계 4: 8-(4-((6-(사이클로헥실아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)페닐)-N-하이드록시옥탄아미드의 제조
Figure pct00084
실시예 17, 단계 5에서 상술한 순서에 따라 합성하였다. 분취 HPLC에 의해 정제하여 8-(4-((6-(사이클로헥실아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)페닐)-N-하이드록시옥탄아미드(0.15g)를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 분석(M/Z): 466.3(M+1).
실시예 24: 7-(4-((9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)-N-하이드록시헵탄아미드의 제조
단계 1: 2-클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린의 제조
Figure pct00085
실시예 1, 단계 1에서 상술한 순서에 따라 합성하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 회색 고체(1.0g, 42%)를 제공하였다.
단계 2: 메틸7-(4-((9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)헵타노에이트의 제조
Figure pct00086
실시예 17, 단계 2에서 상술한 순서에 따라 합성하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 고체(0.8g, 70%)를 제공하였다.
단계 3: 7-(4-((9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)헵탄산의 제조
Figure pct00087
실시예 17, 단계 3에서 상술한 순서에 따라 합성하였다. 미정제 생성물인 7-(4-((9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)헵탄산(0.6g)을 더 정제하지 않고 사용하였다.
단계 4: 7-(4-((9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)헵탄아미드의 제조
Figure pct00088
실시예 17, 단계 4에서 상술한 순서에 따라 합성하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-(4-((9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)헵탄아미드(0.3g)를 제공하였다.
단계 5: 7-(4-((9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)-N-하이드록시헵탄아미드의 제조
Figure pct00089
실시예 17, 단계 5에서 상술한 순서에 따라 합성하고, 분취 HPLC에 의해 정제하여 7-(4-((9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)-N-하이드록시헵탄아미드(0.17g)를 제공하였다. 질량 분석(M/Z): 371.1(M+1).
실시예 25: 7-(4-((6-(사이클로헥실(메틸)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)-N-하이드록시헵탄아미드의 제조
단계 1: 2-클로로-N-사이클로헥실-N-메틸-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민의 제조
Figure pct00090
아세토니트릴(20mL) 중 2-클로로-N-사이클로헥실-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민(2.0g, 6mmol), K2CO3(1.66g, 12mmol) 및 MeI(1.79g, 12.6mol)의 혼합물을 6시간 교반하면서 60℃로 가열하였다. 얻어진 현탁액을 여과하고 여과액을 농축하여, 2-클로로-N-사이클로헥실-N-메틸-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민(1.2g)을 제공하였고, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다.
단계 2: 메틸7-(4-((6-(사이클로헥실(메틸)아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)헵타노에이트의 제조
Figure pct00091
실시예 17, 단계 2에서 상술한 순서에 따라 합성하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸7-(4-((6-(사이클로헥실(메틸)아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)헵타노에이트(1.2g, 74%)를 제공하였다.
단계 3: 7-(4-((6-(사이클로헥실(메틸)아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)헵탄산의 제조
Figure pct00092
실시예 17, 단계 3에서 상술한 순서에 따라 합성하여, 7-(4-((6-(사이클로헥실(메틸)아미노-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)헵탄산을 제공하였고, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다.
단계 4:
Figure pct00093
실시예 17, 단계4에서 상술한 순서에 따라 합성하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-(4-((6-(사이클로헥실(메틸)아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)헵탄아미드(0.35g)를 제공하였다.
단계 5: 7-(4-((6-(사이클로헥실(메틸)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)-N-하이드록시헵탄아미드의 제조
Figure pct00094
실시예 17, 단계 5에서 상술한 순서에 따라 합성하고 분취 HPLC에 의해 정제하여 7-(4-((6-(사이클로헥실(메틸)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)-N-하이드록시헵탄아미드(33mg)를 제공하였다. 질량 분석(M/Z): (M+1).
실시예 26: N-하이드록시-7-(4-((6-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)헵탄아미드의 제조
단계 1: 2-클로로-N-(1-메틸피레리딘-4-일)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민의 제조
Figure pct00095
2,6-디클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린(1.0g, 3.7mol), 부탄올(10mL) 중 1-메틸-피페리딘-4-일아민(0.42g, 3.7mmol) 및 TEA(0.75g, mmol)의 혼합물을 3시간 교반하면서 40℃로 가열하였다. 이 혼합물을 냉각하고 물에 붓고, EA로 추출하고 농축하여, 2-클로로-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민(0.89g)을 제공하였고, 이것을 더 이상 정제하지 ㅇ않고 사용하였다.
단계 2: 메틸7-(4-((6-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)헵타노에이트의 제조
Figure pct00096
실시예 21, 단계 1에서 상술한 순서에 따라 합성하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸7-(4-((6-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)헵타노에이트(0.37g)를 갈색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 7-(4-((6-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)헵탄산의 제조
Figure pct00097
실시예 18, 단계 5에서 상술한 순서에 따라 합성을 하여, 7-(4-((6-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)헵탄산(0.58g, 미정제)을 제공하였고, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다
단계 4: 7-(4-((6-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)헵탄아미드의 제조
Figure pct00098
실시예 18, 단계 6에서 상술한 순서에 따라 합성하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-(4-((6-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)헵탄아미드(0.38g)를 제공하였다.
단계 5: N-하이드록시-7-(4-((6-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)헵탄아미드의 제조
Figure pct00099
실시예 18, 단계 7에서 상술한 순서에 따라 합성하고 분취 HPLC에 의해 정제하여 N-하이드록시-7-(4-((6-((1-메틸피페리딘4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)헵탄아미드(27mg)를 고체로서 제공하였다. 질량 분석(M/Z): 482.2(M+1)
실시예 27: N-하이드록시-7-(4-((6-페닐-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)헵탄아미드의 제조
단계 1: 2-클로로-6-페닐-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린의 제조
Figure pct00100
톨루엔(50mL) 중 2,6-디클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린(2.73g, 10mmol), 페닐붕소산(1.22g, 10mmol), K2C03(4.14g, 30mmol) 및 Pd(PPh)4(273mg)의 혼합물을 아르곤을 이용하여 10분간 탈기하였다. 반응 플라스크를 예열한 유욕 안에 넣어 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하고 얻어진 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합친 추출물을 식염수로 세정하고, 건조, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-클로로-6-페닐-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린(2.0g, 64%)을 갈색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 메틸7-(4-((6-페닐-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)헵타노에이트의 제조
Figure pct00101
실시예 17, 단계 2에서 상술한 순서에 따라 합성하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-(4-((6-페닐-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)헵타노에이트(1.5g)를 제공하였다.
단계 3: 7-(4-((6-페닐-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)헵탄산의 제조
Figure pct00102
실시예 17, 단계 3에서 상술한 순서에 따라 합성하여, 7-(4-((6-페닐-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)헵탄산(0.57g)을 제공하였고, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다.
단계 4: 7-(4-((6-페닐-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)헵탄아미드의 제조
Figure pct00103
실시예 17, 단계 4에서 상술한 순서에 따라 합성을 하였고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-(4-((6-페닐-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)헵탄아미드(0.35g)를 제공하였다.
단계 5: N-하이드록시-7-(4-((6-페닐-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)헵탄아미드의 제조
Figure pct00104
실시예 17, 단계 5에서 상술한 순서에 따라 합성을 하였고 분취 HPLC에 의해 정제하여 N-하이드록시-7-(4-((6-페닐-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)헵탄아미드 (83mg)를 제공하였다. 질량 분석(m/z): 447.1(M+1)
실시예 28: 메틸6-(4-아미노벤즈아미도)헥사노에이트의 제조
단계 1: 메틸6-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)벤즈아미도)헥사노에이트의 제조
Figure pct00105
DMF(20mL) 중 4-((tert-부톡시카보닐)아미노)벤조산(0.5g, 2.1mmol) 및 6-아미노-헥산산메틸에스테르·HC1(0.46g, 2.5mmol)의 용액에 실온에서 TEA(0.848g, 8.4mmol) 및 HATU(1.2g, 3.2mol)를 첨가하였다. 하룻밤 동안 교반한 후에, 물을 첨가하고 이 혼합물을 EtOAc(2×50mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 건조, 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸6-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)벤즈아미도)헥사노에이트(0.39g, 54%)를 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 메틸6-(4-아미노벤즈아미도)헥사노에이트의제조
Figure pct00106
메틸6-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)벤즈아미도)헥사노에이트(0.4g, 1.1mmol)를 HCl/디옥산(4M, 5mL)의 용액에 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 다음으로, 혼합물을 농축하였다. 잔사에, EtOAc와 NaHC03 수용액을 첨가하였다. 층들을 분리하여 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조, 농축하여, 메틸6-(4-아미노벤즈아미도)헥사노에이트(0.30g)를 갈색 고체로서 제공하였고, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 29: 4-((6-(사이클로헥실아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-N-(6-(하이드록시아미노)-6-옥소헥실)벤즈아미드의 제조
단계 1: 메틸6-(4-((6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미도)헥사노에이트의 제조
Figure pct00107
실시예 17, 단계 2에서 상술한 순서에 따라 합성하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸6-(4-((6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미도)헥사노에이트(0.49g)를 갈색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 6-(4-((6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미도)헥산산의 제조
Figure pct00108
실시예 17, 단계 3에서 상술한 순서에 따라 합성하여, 6-(4-((6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미도)헥산산(0.38g)을 제공하였고, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다.
단계 3: 4-((6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)-N-(6-옥소-6-(((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)아미노)헥실)벤즈아미드의 제조
Figure pct00109
실시예 17, 단계 4에서 상술한 순서에 따라 합성하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-((6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)-N-(6-옥소-6-(((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)아미노)헥실)벤즈아미드(0.25g)를 제공하였다.
단계 4: 4-((6-(사이클로헥실아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-N-(6-(하이드록시아미노)-6-옥소헥실)벤즈아미드의 제조
Figure pct00110
실시예 17, 단계 5에서 상술한 순서에 따라 합성하고 분취 HPLC를 이용하여 정제하여 4-((6-(사이클로헥실아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-N-(6-(하이드록시아미노)-6-옥소헥실)벤즈아미드(110mg)를 제공하였다. 질량 분석(M/Z): 481.2(M+1)
실시예 30: 5-(4-아미노벤즈아미도)펜타노에이트의 제조
단계 1: 메틸5-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)벤즈아미도)펜타노에이트의 제조
Figure pct00111
실시예 28, 단계 1에서 상술한 순서에 따라 합성하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸5-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)벤즈아미도)펜타노에이트(0.35g, 57%)를 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 메틸5-(4-아미노벤즈아미도)펜타노에이트의 제조
Figure pct00112
실시예 28, 단계 2에서 상술한 순서에 따라 합성하고 더 정제하지 않고 사용하였다(0.23g).
실시예 31: 4-((6-(사이클로헥실아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-N-(5-(하이드록시아미노)-5-옥소펜틸)벤즈아미드의 제조
단계 1: 메틸5-(4-((6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미도)펜타노에이트의 제조
Figure pct00113
실시예 17, 단계2에서 상술한 순서에 따라 합성하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸5-(4-((6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미도)펜타노에이트(0.45g, 82%)를 갈색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 5-(4-((6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미도)펜탄산의 제조
Figure pct00114
실시예 17, 단계 3에서 상술한 순서에 따라 합성하여, 5-(4-((6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미도)펜탄산(0.34g)을 제공하였고, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다.
단계 3:
Figure pct00115
실시예 17, 단계 4에서 상술한 순서에 따라 합성하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-((6-(사이클로헥실아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)-N-(6-옥소-6-(((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)아미노)헥실)벤즈아미드(0.25g)를 제공하였다.
단계 4: 4-((6-(사이클로헥실아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-N-(5-(하이드록시아미노)-5-옥소펜틸)벤즈아미드의 제조
Figure pct00116
실시예 17, 단계 5에서 상술한 순서에 따라 합성하고 분취 HPLC를 이용하여 정제하여 4-((6-(사이클로헥실아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-N-(5-(하이드록시아미노)-5-옥소펜틸)벤즈아미드(24mg)를 제공하였다. 질량 분석(m/z): 467.2(M+1)
실시예 32: 7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)아미노)페녹시)-N-하이드록시헵탄아미드
단계 1: 4,6-디클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘의 제조
Figure pct00117
THF(20mL) 중 4,6-디클로로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(1.0g, 5.3mmol), TsOH(91mg, 0.53mmol) 및 DHP(134mg, 15.9mol)의 혼합물을 가열 환류하고 하룻밤 동안 교반하였다. 다음으로, 이 혼합물을 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4,6-디클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(0.78g, 55%)을 회색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 6-클로로-N-사이클로헥실-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민의 제조
Figure pct00118
부탄올(10mL) 중 4,6-디클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘엘(1.0g, 3.69mol) 및 사이클로헥실아민(5mL)의 혼합물을 100℃로 가열하고 하룻밤 동안 교반였다. 이 혼합물을 냉각하고, 물에 부어 EA로 추출하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-클로로-N-사이클로헥실-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(0.8g, 64.7%)을 오일로서 제공하였다.
단계 3: 메틸7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)아미노)페녹시)헵타노에이트의 제조
Figure pct00119
디옥산(10mL) 중 6-클로로-N-사이클로헥실-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(0.6g, 1.8mmol)의 용액에 메틸7-(4-아미노페녹시)헵타노에이트(0.5g, 1.98mmol), 크산트포스(104mg, 0.18mmol), Cs2C03(880mg, 2.7mmol) 및 Pd(OAc)2(40mg, 0.18mol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 아르곤을 이용하여 10분간 탈기하였다. 반응 플라스크를 예열한 유욕 안에 넣어 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 담금질하여, DCM으로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 세정하고, 건조, 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)아미노)페녹시)헵타노에이트(0.51g, 50%)를 갈색 고체로서 제공하였다.
단계 4: 7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)아미노)페녹시)헵탄산의 제조
Figure pct00120
실시예 18, 단계 5에서 상술한 순서에 따라 합성하여, 7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)아미노)페녹시)헵탄산을 제공하였고, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다.
단계 5: 7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)아미노)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)헵탄아미드의 제조
Figure pct00121
실시예 18, 단계 6에서 상술한 순서에 따라 합성하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)아미노)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)헵탄아미드(0.27g)를 제공하였다.
단계 6: 7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)아미노)페녹시)-N-하이드록시헵탄아미드의 제조
Figure pct00122
실시예 18, 단계 6에서 상술한 순서에 따라 합성하고 분취 HPLC에 의해 정제하여 7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)아미노)페녹시)-N-하이드록시헵탄아미드(25mg)를 제공하였다. 질량 분석(m/z): 467.2(M+1)
실시예 33: 7-(4-((7-(사이클로헥실아미노)티아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)아미노)페녹시)-N-하이드록시헵탄아미드의 제조
단계 1: 5-클로로-N-사이클로헥실티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민의 제조
Figure pct00123
실시예 1, 단계 1에서 상술한 순서에 따라 합성하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-N-사이클로헥실티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민(0.37g, 78%)을 오일로서 제공하였다.
단계 2: 메틸7-(4-((7-(사이클로헥실아미노)티아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)아미노)페녹시)헵타노에이트의 제조
Figure pct00124
실시예 17, 단계 2에서 상술한 순서에 따라 합성하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(0.49g, 59%).
단계 3: 7-(4-((7-(사이클로헥실아미노)티아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)아미노)페녹시)헵탄산의 제조
Figure pct00125
실시예 17, 단계 3에서 상술한 순서에 따라 합성하여, 7-(4-((7-(사이클로헥실아미노)티아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)아미노)페녹시)헵탄산을 제공하였고, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다
단계 4: 7-(4-((7-(사이클로헥실아미노)티아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)아미노)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)헵탄아미드의 제조
Figure pct00126
실시예 17, 단계 4에서 상술한 순서에 따라 합성하여, 7-(4-((7-(사이클로헥실아미노)티아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)아미노)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)헵탄아미드(0.31g)를 제공하였다.
단계 5: 7-(4-((7-(사이클로헥실아미노)티아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)아미노)페녹시)-N-하이드록시헵탄아미드의 제조
Figure pct00127
실시예 17, 단계 5에서 상술한 순서에 따라 합성하고 분취 HPLC에 의해 정제하여 7-(4-((7-(사이클로헥실아미노)티아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)아미노)페녹시)-N-하이드록시헵탄아미드(85mg)를 제공하였다. 질량 분석(m/z): 485.2(M+1)
실시예 34: 7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페녹시)-N-하이드록시헵탄아미드의 제조
단계 1: 2-클로로-N-사이클로헥실-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 제조
Figure pct00128
실시예 1, 단계 1에서 상술한 순서에 따라 합성하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-클로로-N-사이클로헥실-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(0.51g)을 제공하였다.
단계 2: 메틸7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페녹시)헵타노에이트의 제조
Figure pct00129
실시예 17, 단계 2에서 상술한 순서에 따라 합성하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페녹시)헵타노에이트(0.58g, 70%)를 갈색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페녹시)헵탄산의 제조
Figure pct00130
실시예 17, 단계 3에서 상술한 순서에 따라 합성하고 더 정제하지 않고 사용하였다.
단계 4: 7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페녹시)헵탄산의 제조
Figure pct00131
MeOH(20mL) 중 7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페녹시)헵탄산(0.70g) 및 NaOH(80mg)의 혼합물을 2시간 교반하면서 가열 환류하였다. 다음으로, 이 혼합물을 냉각, 농축하고 DCM/MeOH(10/1, 20mL)에 용해하고 묽은 HCl 용액으로 세정하였다. 유기층을 건조, 농축하여, 7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페녹시)헵탄산을 제공하였고, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다
단계 5: 7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)헵탄아미드의 제조
Figure pct00132
실시예 17, 단계 4에서 상술한 순서서 따라 합성하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)헵탄아미드를 제공하였다.
단계 6: 7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페녹시)-N-하이드록시헵탄아미드의 제조
Figure pct00133
실시예 17, 단계 5에서 상술한 순서에 따라 합성하고 분취 HPLC에 의해 정제하여 7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페녹시)-N-하이드록시헵탄아미드를 제공하였다. 질량 분석(m/z): 467.2(M+1)
실시예 35: 7-(4-((6-벤질-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)-N-하이드록시헵탄아미드의 제조
단계 1: 2,6-디클로로-9-(4-메톡시벤질)-9H-퓨린의 제조
Figure pct00134
DMF(50mL) 중 2,6-디클로로-9H-퓨린(5.0g, 26mmol), p-메톡시벤질클로라이드(4.42g, 28.6mmol) 및 K2C03(7.2g, 52mmol)을 80℃로 가열하고 4시간 교반하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 물(100mL)에 부어 EtOAc(3×50mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 건조, 여과, 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,6-디클로로-9-(4-메톡시벤질)-9H-퓨린(2g, 21%)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 6-벤질-2-클로로-9-(4-메톡시벤질)-9H-퓨린의 제조
Figure pct00135
THF(10mL) 중 2,6-디클로로-9-(4-메톡시벤질)-9H-퓨린(2.0g, 6.5mmol), 벤질아연브로마이드(9.8mL, THF 중 1M) 및 Pd(PPh)4(796mg)의 혼합물을 아르곤을 이용하여 10분간 탈기하였다. 반응 플라스크를 예열한 유욕 안에 넣어 60℃에서 3시간 교반하였다. 이 혼합물을, 실온으로 냉각하고, 물에 부어, EtOAc(2×50mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 식염수로 세정하고, 건조, 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-벤질-2-클로로-9-(4-메톡시벤질)-9H-퓨린(1.4g, 58%)을 적색 오일로서 제공하였다.
단계 3: 메틸7-(4-((6-벤질-9-(4-메톡시벤질)-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)헵타노에이트의 제조
Figure pct00136
디옥산(10mL) 중 6-벤질-2-클로로-9-(4-메톡시벤질)-9H-퓨린(1.4g, 3.85mmol)의 용액에 메틸7-(4-아미노페녹시)헵타노에이트(실시예 2와 유사; 단계 1의 대안적인 순서)(1.06g, 4.24mmol), 크산트포스(222mg, 0.385mmol), Cs2C03(1.88g, 5.78mmol) 및 Pd(OAc)2(86g, 0.385mol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 아르곤을 이용하여 10분간 탈기하였다. 반응 플라스크를 예열한 유욕 안에 넣어 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고, 50ml의 물에 부어, DCM(2×50mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 포화 NaH4Cl 수용액으로 세정하고, 건조, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸7-(4-((6-벤질-9-(4-메톡시벤질)-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)헵타노에이트(0.8g, 36%)를 갈색 고체로서 제공하였다.
단계 4: 메틸7-(4-((6-벤질-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)헵타노에이트의 제조
Figure pct00137
TFA(10mL) 중 메틸7-(4-((6-벤질-9-(4-메톡시벤질)-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)헵타노에이트(0.5g)의 용액을 4시간 동안 60℃로 가열하였다. 이 용액을 실온으로 냉각하고 농축하여, 7-(4-((6-벤질-9H-푸린-2-일)아미노)페녹시)헵타노에이트(0.5g, 미정제)를 제공하였다.
단계 5: 7-(4-((6-벤질-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)헵탄산의 제조
Figure pct00138
THF(10mL) 중 메틸7-(4-((6-벤질-9-(4-메톡시벤질)-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)헵타노에이트(0.5g, 미정제)와 물(2mL)의 용액에 수산화리튬 일수화물(200mg, 4.76mmol)을 실온에서 첨가하였다. 4시간 교반한 후에, ETOAc(20mL)을 첨가하고, 이 용액을 묽은 HCl 용액으로 1회 세정하였다. 유기층을 건조, 농축하여, 미정제 생성물인 7-(4-((6-벤질-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)헵탄산(0.5g)을 제공하였다. 미정제 생성물을 더 정제하지 않고 사용하였다.
단계 6: 7-(4-((6-벤질-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)헵탄아미드의 제조
Figure pct00139
DMF 중 7-(4-((6-벤질-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)헵탄산(152mg, 1.3mmol)의 용액에 TEA(0.33g, 3.2mmol) 및 HATU(0.62g, 1.6mol)를 실온에서 첨가하였다. 하룻밤 동안 교반한 후, 물을 첨가하고 얻어진 혼합물을 EtOAc(2×20mL)로 추출하였다. 유기층을 건조, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 미정제 생성물을 정제하여 7-(4-((6-벤질-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)헵탄아미드(0.4g)를 제공하였다.
단계 7: 7- {4-[(6-벤질-9H-퓨린-2-일)아미노]페녹시}-N-하이드록시헵탄아미드의 제조
Figure pct00140
DCM(10mL)에 용해된 7-(4-((6-벤질-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)헵탄아미드(0.5g)의 용액에 HCl/디옥산(10ml, 4mol/L)을 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. 다음으로, MTBE를 첨가하고 30분간 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과된 케이크를 건조하고 분취 HPLC에 의해 정제하여 7-(4-((6-벤질-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)-N-하이드록시헵탄아미드를 제공하였다. 질량 분석(m/z): 461.2(M+1)
실시예 36: 7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페녹시)-N-하이드록시헵탄아미드의 제조
단계 1: 2,4-디클로로-7-(4-메톡시벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
Figure pct00141
DMF(50mL) 중 2,6-디클로로-9H-퓨린(5.0g, 26mmol), 파라메톡시벤질클로라이드(4.42g, 28.6mmol) 및 K2C03(7.2g, 52mmol)의 용액을 80℃로 가열하고 4시간 교반하였다. 냉각 후에, 이 혼합물을 물에 붓고, EA로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,6-디클로로-9-(4-메톡시벤질)-9H-퓨린(2g, 21%)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 2-클로로-N-사이클로헥실-7-(4-메톡시벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 제조
Figure pct00142
실시예 XX에서 상술한 순서에 따라 합성을 하고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-클로로-N-사이클로헥실-9-(4-메톡시벤질)-9H-퓨린-6-아민(1.2g, 49%)을 제공하였다.
단계 3: 메틸7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-7-(4-메톡시벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페녹시)헵타노에이트의 제조
Figure pct00143
실시예 17, 단계 2에서 상술한 순서에 따라 합성하고 컬럼에 의해 정제하여 7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-7-(4-메톡시벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페녹시)헵타노에이트)(0.98g, 53%)를 갈색 고체로서 제공하였다.
단계 4: 메틸7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페녹시)헵타노에이트의 제조
Figure pct00144
MeOH(10mL) 중 메틸7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-7-(4-메톡시벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페녹시)헵타노에이트(0.4g, 0.68mmol) 및 Pd/C(100mg)의 혼합물을 수소 분위기하에서 40℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과, 농축하여, 메틸7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페녹시)헵타노에이트(0.30g)를 제공하였고, 이것을 더 정제하지 않고 사용했다.
단계 5: 메틸7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페녹시)헵타노에이트의 제조
Figure pct00145
TFA(10mL) 중 메틸7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페녹시)헵타노에이트(0.50g)의 용액을 60℃로 4시간 가열하고, 냉각, 농축하여 7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페녹시)헵타노에이트를 제공하였고, 이것을 더 정제하지 않고 사용했다.
단계 6: 7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페녹시)헵탄산의 제조
Figure pct00146
실시예 17, 단계 3에서 상술한 순서에 따라 합성하고 더 정제하지 않고 사용하였다.
단계 7: 7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)헵탄아미드의 제조
Figure pct00147
실시예 17, 단계 4에서 상술한 순서에 따라 합성하고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)헵탄아미드(0.28g)를 제공하였다.
단계 8: 7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페녹시)-N-하이드록시헵탄아미드의 제조
Figure pct00148
실시예 17, 단계 5에서 상술한 순서에 따라 합성을 하고, 분취 HPLC에 의해 정제하여 7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페녹시)-N-하이드록시헵탄아미드(21mg)를 제공하였다. 질량 분석(m/z): 469.2(M+1)
실시예 37: 7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페녹시)-N-하이드록시헵탄아미드의 제조
단계 1: 2-클로로-N-사이클로헥실-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 제조
Figure pct00149
실시예 17, 단계 1에서 상술한 순서에 따라 합성하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-클로로-N-사이클로헥실-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(0.51g)을 제공하였다.
단계 2: 메틸7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페녹시)헵타노에이트의 제조
Figure pct00150
실시예 17, 단계 2에서 상술한 순서에 따라 합성을 하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페녹시)헵타노에이트(0.58g, 70%)를 갈색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페녹시)헵탄산의 제조
Figure pct00151
실시예 17, 단계 3에서 상술한 순서에 따라 합성하고 더 정제하지 않고 사용하였다.
단계 4: 7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페녹시)헵탄산의 제조
Figure pct00152
MeOH(20mL) 중 7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페녹시)헵탄산(0.70g) 및 NaOH(80mg)의 혼합물을 2시간 교반하면서 가열 환류하였다. 다음으로, 이 혼합물을 냉각, 농축하고, DCM/메탄올(10/1, 20mL)로 용해하고, 묽은 HCl 졸로 세정하였다. 유기층을 건조, 농축하여, 7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페녹시)헵탄산을 제공하였고, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다
단계 5: 7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)헵탄아미드의 제조
Figure pct00153
실시예 17, 단계 4에서 상술한 순서에 따라 합성하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)헵탄아미드를 제공하였다.
단계 6: 7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페녹시)-N-하이드록시헵탄아미드의 제조
Figure pct00154
실시예 17, 단계 5에서 상술한 순서에 따라 합성하고 분취 HPLC에 의해 정제하여 7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페녹시)-N-하이드록시헵탄아미드를 제공하였다. 질량 분석(m/z): 467.2(M+1)
실시예 38: 7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페녹시)-N-하이드록시헵탄아미드의 제조
단계 1: 4,6-디클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제조
Figure pct00155
THF(20mL) 중 4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(1.0g, 5.29mmol), TsOH(91mg, 0.53mmol) 및 디하이드로피란(1.33g, 15.87mol)의 혼합물을 가열 환류하고 하룻밤 동안 교반하였다. 냉각한 후에, 이 혼합물을 농축하여, 4,6-디클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(1.2g)을 제공하였고, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다.
단계 2: 6-클로로-N-사이클로헥실-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 제조
Figure pct00156
실시예 17, 단계 1에서 상술한 순서에 따라 합성하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-클로로-N-사이클로헥실-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 1.1g을 제공하였다.
단계 3: 메틸7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6--일)아미노)페녹시)헵타노에이트의 제조
Figure pct00157
실시예 17, 단계 2에서 상술한 순서에 따라 합성하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페녹시)헵타노에이트(0.80g, 48%)를 갈색 고체로서 제공하였다.
단계 4: 7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페녹시)헵탄산의 제조
Figure pct00158
실시예 17, 단계 3에서 상술한 순서에 따라 합성을 하여, 7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페녹시)헵탄산을 제공하였고, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다
단계 5: 7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)헵탄아미드의 제조
Figure pct00159
실시예 17, 단계 4에서 상술한 순서에 따라 합성하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)헵탄아미드(0.28g)를 제공하였다.
단계 6: 7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페녹시)-N-하이드록시헵탄아미드의 제조
Figure pct00160
실시예17, 단계 5에서 상술한 순서에 따라 합성을 하고 분취 HPLC에 의해 정제하여 7-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페녹시)-N-하이드록시헵탄아미드(45mg)를 제공하였다. 질량 분석(m/z): 468.2(M+1)
실시예 39: 7-(4-((6-(사이클로헥실아미노)-7-메틸-7H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)-N-하이드록시헵탄아미드의 제조
단계 1: 2,6-디클로로-7-메틸-7H-퓨린의 제조
Figure pct00161
아세토니트릴(50mL) 중 2,6-디클로로-7H-퓨린(5.0g, 26.7mmol), K2C03(5.52g, 40mmol) 및 MeI(7.58g, 53.4mmol)의 혼합물을 40℃로 6시간 가열하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각하고, 여과, 농축하여, 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리된 레지오이성질체 생성물인 미정제 혼합물을 제공하였다. 원하는 이성질체인 2,6-디클로로-7-메틸-7H-퓨린(1.2g, 22%)을 백색 고체로서 단리(isolation)하였다.
단계 2: 2-클로로-N-사이클로헥실-7-메틸-7H-퓨린-6-아민의 제조
Figure pct00162
실시예 17, 단계 1에서 상술한 순서에 따라 합성하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-클로로-N-사이클로헥실-7-메틸-7H-퓨린-6-아민(0.70g, 50%)을 제공하였다.
단계 3: 메틸7-(4-((6-(사이클로헥실아미노)-7-메틸-7H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)헵타노에이트의 제조
Figure pct00163
실시예 17, 단계 2에서 상술한 순서에 따라 합성하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸7-(4-((6-(사이클로헥실아미노)-7-메틸-7H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)헵타노에이트(0.58g 66%)를 갈색 고체로서 제공하였다.
단계 4: 7-(4-((6-(사이클로헥실아미노)-7-메틸-7H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)헵탄산의 제조
Figure pct00164
실시예 17, 단계 2에서 상술한 순서에 따라 합성하여 7-(4((6-(사이클로헥실아미노)-7-메틸-7H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)헵탄산을 제공하였고, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다
단계 5: 7-(4-((6-(사이클로헥실아미노)-7-메틸-7H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)헵탄아미드의 제조
Figure pct00165
실시예 17, 단계 4에서 상술한 순서에 따라 합성하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-(4-((6-(사이클로헥실아미노)-7-메틸-7H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)헵탄아미드(0.32g, 72%)를 제공하였다.
단계 6: 7-(4-((6-(사이클로헥실아미노)-7-메틸-7H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)-N-하이드록시헵탄아미드의 제조
Figure pct00166
실시예 17, 단계 4에서 상술한 순서에 따라 합성하고 분취 HPLC에 의해 정제하여 7-(4-((6-(사이클로헥실아미노)-7-메틸-7H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)-N-하이드록시헵탄아미드(107mg)를 백색 고체로서 제공하였다. 질량 분석(m/z): 482.4(M+1)
실시예 40: N-하이드록시-7-(4-((6-(피페리딘-1-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)헵탄아미드의 제조
단계 1: 2-클로로-6-(피페리딘-1-일)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린의 제조
Figure pct00167
2,6-디클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린(2.0g, 7.3mol), 피페리딘(1.0g, 12.2mmol), 부탄올(4mL) 및 TEA (0.8g, 8mmol)를 합치고 3시간 교반하면서 60℃로 가열하였다. 다음으로, 이 혼합물을 냉각하고, 물에 부어, EA로 추출하였다. 합친 추출물을 건조, 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-클로로-6-(피페리딘-1-일)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린(1.6g, 65%)을 회색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 메틸7-(4-((6-(피페리딘-1-일)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)헵타노에이트의 제조
Figure pct00168
실시예 17, 단계 1에서 상술한 순서에 따라 합성하였고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸7-(4-((6-(피페리딘-1-일)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)헵타노에이트(1.1g, 55.3%)를 갈색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 7-(4-((6-(피페리딘-1-일)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)헵탄산의 제조
Figure pct00169
실시예 17, 단계3에서 상술한 순서에 따라 합성하여 7-(4-((6-(피페리딘-1-일)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)헵탄산을 제공하였고, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다.
단계 4: 7-(4-((6-(피페리딘-1-일)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)헵탄아미드의 제조
Figure pct00170
실시예 17, 단계 4에서 상술한 순서에 따라 합성하였고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-(4-((6-(피페리딘-1-일)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)헵탄아미드를 제공하였다.
단계 5: N-하이드록시-7-(4-((6-(피페리딘-1-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)헵탄아미드
Figure pct00171
실시예 17, 단계 5에서 상술한 순서에 따라 합성하였고 분취 HPLC에 의해 정제하여 N-하이드록시-7-(4-((6-(피페리딘-1-일)-9H-퓨린-2-일)아미노)페녹시)헵탄아미드(27mg)를 제공하였다. 질량 분석(m/z): 454.1(M+1)
실시예 41: HDAC 효소 검사( assay )
HDAC 화합물의 억제 활성은 독특한 플루오로 데 리스TM 기질(TFluor de LysTM substrate)과 디벨로퍼(developer)의 조합에 기초하여 HDAC 형광 활성도 검사(Fluorescent Activity Assay)를 이용하여 시험하였다. 플루오로 데 리스TM( 체계(형광성 히스톤 탈아세틸화효소 리실 기질/디벨로퍼(Fluorogenic Histone Deacetylase Lysyl Substrate/Developer))는 매우 민감하고 히스톤 탈아세틸화효소의 검사를 위해 방사선 동위원소로 표시된(radiolabeled) 아세틸화 히스톤 또는 펩타이드/HPLC 방법에 대한 편리한 대안책이다. 바큘로바이러스 발현체계(baculoviral expression system)를 이용하여 인간 HDAC 효소(1-11)를 재조합 단백질로서 발현시켰다. 재조합 HDAC 효소를 6xHis 또는 GST 융합 단백질 중 어느 하나로서 정제하였다. 클래스 I HDAC 효소의 경우, 기질로서, p53의 잔기(residue) 379-382에 기초하여 형광 아세틸화 펩타이드 기질(Arg-His-Lys-Lys(Ac))을 사용하였다. 효소를 HDAC 반응 완충액(reaction buffer)(50mM Tris-HCl, pH 8.0, 137mM NaCl, 2.7mM KCl, 1mM MgCl2)으로 희석하였다. 사용 전에, 1mg/ml의 BSA, 1%DMSO를 첨가하였다. 클래스 IIb HDAC 효소의 경우, 형광 아세틸-리스(fluorogenic, Acetyl-Lys)(트리플루오로아세틸)를 사용하였다. 아세틸화 라이신 측쇄를 포함하는 플루오로 데 리스TM 기질을 30℃에서 2시간 동안 시험 화합물로 배양하였다. 1.5시간에 걸쳐 15분쯤에 페르킨엘머 엔비젼 리더(PerkinElmer Envision reader)(360nm 여기/460nm 발광)로 기록될 수 있는 형광단(fluorophore)을 생성하기 위해, 이 반응을 플루오로 데 리스TM 디벨로퍼의 첨가에 의해 종결하였다. 이 데이터를 수집하고 그래프패드 프리즘 소프트웨어(GraphPad Prism software)를 이용하여 2차 회귀분석(quadratic regression analysis)에 의해 IC50을 결정하였다. 이 클래스의 화합물의 효력 및 선택성의 예(실시예 8 및 9로 예시된 것)를 문헌의 표준 트리코스타틴(literature standand Trichostatin) A와 비교하여 표 1에 나타낸다.
Figure pct00172
실시예 42: 웨스턴 블로트법( Western blotting )
웨스턴 블로트 분석을 위해서, 전체 단백질 추출물을, 용해 완충액(lysis buffer)(50mM Tris-Cl [pH 8.0], 5mM EDTA, 150MM NaCl, 1% NP-40, 0.1% SDS, 및 1mM 페닐메틸서폴닐플루오라이드)에 세포를 용해하여 제조하였다. 전체 가용성 단백질(soluble protein)의 50㎍을 SDS-PAGe에 의해 분리하였다. 단백질을 니트로섬유소막(nitrocellulose membrane)으로 전달하고 그 막을 4% 탈지유(nonfat milk)을 사용하여 1시간 동안 블로킹(blocking)하고, 이어서 아세틸화 튜불린(1:1000, Abcam ab246109), 글리세르알데하이드 3-포스페이트 탈수소효소(GAPDH; 1 :20000, Santa Cruz, sc-47724)에 대한 1차 항체(primary antibodies)를 사용하여 4℃에서 하룻밤 인큐베이트(incubate)하였다. 다음으로, 이 막을 퍼록시다아제 공액 2차 항체(peroxidase conjugated secondary antibodies)를 사용하여 실온에서 1시간 동안 인큐베이트하였다. 슈퍼 시그널 웨스트두라(Super Signal WestDura)를 이용하여 검출을 실시하였다. GAPDH의 발현을, 로딩 컨트롤(loading control)로서 사용하였다.
도 1 및 도 2는 본 발명의 예시적인 화합물로 처리하였을 때에 튜불린의 아실화의 결과를 나타낸 것이다.
실시예 43: 실시예 3에 대한 NCI 60 세포주( cell line ) 데이터
시험 화합물의 활성을 위해 NCI60 종양 세포주를 스크리닝(screening)하고, 얻어진 데이터를 이하의 표 2에 나타낸다. 응답 파라미터 GI50(50% 증식 억제)을 선형 보간법(linear interpolation)에 의해 농도-응답 곡선으로부터 추출한다.
Figure pct00173
실시예 44: 생쥐의 이종이식 모델( mouse Xenograft model )에 대한 종양 증식 억제
폐의 비소세포성 상피암(lung non-small cell epithelial cancer) 세포주 A549를 37℃에서 5% CO2로 배양하여 배지(medium)에서 증식하였다. 생후 6주령의 가슴샘 없는 NCI(nru) 생쥐를 NCI(Bethesda, MD)로부터 입수하여 병원체가 한정된 조건(pathogen-limited condition)으로 유지하였다. 동량(同量)의 마트리겔(Matrigel)(Collaborative Biomedical Products, Bedford, MA)로 피하 주사(s.c. injection)한 2×106 A549 NSCLC 종양 세포들을, 약물 투여 전에 생쥐의 후부 옆구리(posterior flank)에 이식하였다. 종양을 가지고 있는 생쥐(tumor -bearing mice)를 그룹마다 5마리로 무작위로 나누었다. 대조 그룹(control group)을 운반체(vehicle)(식염수)로 처리하고, 나머지 그룹을 실시예 2의 30mg/kg/3회/주(週) 복강 주사(ip)로 처리하였다. 종양이 3cm3의 체적에 이를 때까지 이차원적인 종양 측정을 주(週) 3회 캘리퍼(caliper)를 이용하여 실시하였고, 이 시점에서 생쥐를 도살하였다. 종양 체적을 식: V = π(단경(短徑))2(장경(長徑))/6에 따라 계산하였다. 그 결과를 도 3에 나타냈다. 모든 동물 연구는 콜로라도 대학의 건강과학센터 시설내 동물관리사용위원회(Colorado Health Sciences Center Institutional Animal Care and Use Committee)에 의해 승인된 프로토콜(protocol)을 이용하여 실시하였다.
본 발명의 설명은 예시 및 설명을 위해 제시되었지만, 개시된 형태로 본 발명을 한정하거나 망라하는 것을 의도하는 것이 아니다. 본 명세서에 기재된 실시형태의 수정 및 변형은 당해 분야의 통상의 기술자에게는 자명하다.

Claims (44)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00174

    여기서,
    Z는 NH 또는 CH2이고;
    X는 O, S, SO, S02, CO, CR2R3, NR4, S02NR4, NR4S02, CONR4, NR4CO, NR4C02, NR4(CO)NR5 또는 결합이고;
    M은 CR6 또는 N이고;
    Q1 및 Q2는 독립적으로 N 또는 CH이고;
    Q3은 CR7이고 또는 Q3은 R1이 부존재하는 경우 NR8이고;
    n은 0-6이고;
    Y는 H, CN, Cl, Br, I, F, C1-C6 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴, OR9, SR9, COR9, COOR9, SOR9, S02R9, SO2NR10R11, NR10R11, NR10S02R9, NR10COR9, NR10CO2R9, CONR10R11, CO2NR10R11, NR10(CO)NR11이고, 그 각각은 선택적으로(optionally) 치환되어도 되고 R10과 R11은 함께, 선택적으로 치환되어도 되는 헤테로사이클릭 고리를 형성해도 되고;
    R1은 H, C1-C6 알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-알킬, 헤테로사이클릭, 카보사이클릭 또는 부존재이고, 그 각각은 선택적으로 치환되고;
    R2는 H, C1-C6 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 각각은 치환되거나 비치환되고;
    R3은 H, C1-C6 알킬, 알콕시, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 각각은 치환되거나 비치환되고;
    R4는 H, C1-C6 알킬, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 각각은 치환되거나 비치환되고;
    R5는 H, C1-C6 알킬, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 각각은 치환되거나 비치환되고;
    R6은 H, CN, Cl, Br, I, F, C1-C6 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴, OR9, SR9, COR9, COOR9, SOR9, S02R9, SO2NR10R11, NR10R11, NR10S02R9, NR10COR9, NR10CO2R9, CONR10R11, CO2NR10R11 또는 부존재이고, 여기서 R10과 R11은 함께, 선택적으로 치환되어도 되는 4-7원 고리를 형성해도 되고;
    R7은 H, C1-C6 알킬, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 각각은 치환되거나 비치환되고;
    R8은 H, C1-C6 알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-알킬, 헤테로사이클릭, 카보사이클릭 또는 부존재이고, 그 각각은 선택적으로 치환되고;
    R9는 H, C1-C6 알킬, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 각각은 치환되거나 비치환되고;
    R10은 H, C1-C6 알킬, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 각각은 치환되거나 비치환되고;
    R11은 H, C1-C6 알킬, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 각각은 치환되거나 비치환된다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    Y는 NR10R11이고; R10은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-알킬 또는 헤테로아릴-알킬이고; R11은 알킬 또는 H이고, 여기서, R3 및 R4는 함께, 선택적으로 치환되는 4-7원 고리를 형성해도 되는, 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서,
    X는 O, S, S02, S02NR4 또는 CONR4인, 화합물이고,
    본 발명의 전형적인 실시형태는 일반식(I)의 화합물이고, 여기서 n은 2, 3, 4 또는 5이다.
  4. 청구항 1에 있어서,
    R1은 H 또는 C1-C6 알킬이고; Q3은 NR8이고 여기서 R8은 부존재이며; M은 CR6이고 여기서 R6이 H인, 화합물.
  5. 청구항 1에 있어서,
    R1은 H 또는 C1-C6 알킬이고; Q3은 CR7이고 여기서 R7은 H이며; M은 N인, 화합물.
  6. 청구항 1에 있어서,
    Y는 아릴, 헤테로아릴 또는 NR10R11인, 화합물.
  7. 청구항 1에 있어서,
    하기 일반식(II)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그:
    Figure pct00175

    여기서,
    고리 A는 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
    고리 B는 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
    고리 C는 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이고;
    Z는 N, CR2, O, S, C=O, SO 또는 S02이고;
    R1은 H, 부존재이고, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭이고, 그 각각은 선택적으로 치환되어도 되고, Z가 CR2인 경우, R1 및 R2는 함께, 선택적으로 치환되어도 되는 3-7원 고리를 형성해도 되고;
    X는 O, S, SO, S02, CO, CR2R3, NR4, S02NR4, NR4S02, CONR4, NR4CO, NR4C02, NR4(CO)NR5 또는 결합이고;
    Y는 H, CN, Cl, Br, I, F, C1-C6 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴, OR3, SR3, COR3, COOR3, SOR3, S02R3, S02NR4R5, NR4R5, NR4S02R3, NR4COR3, NR4C02R3, CONR4R5, C02NR4R5, NR4(CO)NR5 또는 부존재이고, 그 각각은 선택적으로 치환되어도 되고, 여기서 R4 및 R5는 함께, 선택적으로 치환되어도 되는 4-7원 고리를 형성해도 되고;
    L은 C1-C9 알킬렌, C2-C9 알케닐렌 또는 C2-C9 알키닐렌이고, 그 어떤 것도 치환되거나 비치환되고, 헤테로원자가 알케닐 또는 알키닐 탄소에 직접 결합되지 않고, 또한 헤테로원자-헤테로원자 결합이 이루어지도록 X에 인접하는 탄소 원자가 선택적으로 치환되지 않는다는 전제하에, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌의 1개 이상의 탄소 원자는 O, S, S0, S02, SO2NR4, NR4SO2, NR4, CO, CONR4, NR4CO, CO2NR4, NR4CO2, NR4(CO)NR5, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로 선택적으로 치환되고;
    R2는 H, C1-C6 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 어떤 것도 치환되거나 비치환되고;
    R3은 H, C1-C6 알킬, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 어떤 것도 치환되거나 비치환되고;
    R4는 H, C1-C6 알킬, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클이고, 그 어떤 것도 치환되거나 비치환되고;
    R5는 H, C1-C6 알킬, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고; 그리고
    n은 1-4이다.
  8. 청구항 7에 있어서,
    고리 A는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 청구항 7에 있어서,
    고리 B는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 청구항 7에 있어서,
    고리 C는 5원 헤테로아릴 또는 5원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 청구항 7에 있어서,
    Y는 아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴, NH2, NH(알킬), N(알킬)(알킬), N(아릴)(알킬), NH(사이클로알킬), N(알킬)(사이클로알킬), NH(헤테로아릴), NH(헤테로사이클), N(알킬)(헤테로아릴), N(알킬)(헤테로사이클), NH(알킬헤테로아릴), NH(알킬헤테로사이클), N(알킬)(알킬헤테로아릴) 또는 N(알킬)(알킬헤테로사이클)인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 청구항 1에 있어서,
    하기 일반식(III)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00176

    여기서,
    Z는 N 또는 CR2이고;
    R1은 H, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭이고, 그 각각은 선택적으로 치환되어도 되고, Z는 CR2인 경우, R1 및 R2는 함께, 선택적으로 치환되어도 되는 3-7원 고리를 형성해도 되고;
    고리 A는 선택적으로 치환된 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐이고;
    M1 및 M2는 독립적으로 N 또는 CR3이고;
    Q1은 CR4, NR5, O 또는 S이고;
    Q2는 CR4, NR5, O 또는 S이고;
    J는 N 또는 CR6이고;
    X는 O, S, S0, SO2, CO, CR7R8, NR9, S02NR9, NR9S02, CONR9, NR9CO, NR9C02, NR9(CO)NR10 또는 결합이고;
    Y는 H, CN, Cl, Br, I, F, C1-C6 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴, OR8, SR8 COR8, COOR8, SOR8, S02R8, S02NR9R10, NR9R10, NR9S02R8, NR9COR8, NR9C02R8, CONR9R10, CO2NR9R10, 또는 NR9(CO)NR10이고, 그 각각은 선택적으로 치환되어도 되고, 여기서, R9 및 R10은 함께, 선택적으로 치환되어도 되는 헤테로사이클릭 고리를 형성해도 되고;
    L은 C1-C9 알킬렌, C2-C9 알케닐렌 또는 C2-C9 알키닐렌이고, 그 어떤 것도 치환되거나 비치환되고, 헤테로원자가 알케닐 또는 알키닐 탄소에 직접 결합되지 않고, 또한 헤테로원자-헤테로원자 결합이 이루어지도록 X에 인접하는 탄소 원자가 선택적으로 치환되지 않는다는 전제하에, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌의 1개 이상의 탄소 원자는 O, S, SO, S02, SR8, S02NR9, NR9S02, NR9, CO, CONR9, NR9CO, C02NR9, NR9C02, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로 선택적으로 치환되고;
    R2는 H, C1-C6 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 어떤 것도 치환되거나 비치환되고;
    R3은 H, CN, Cl, Br, I, F, C1-C6 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, OR8, SR8, COR8, COOR8, SOR8, S02R8, S02NR9R10, NR9R10, NR9S02R8, NR9COR8, NR9C02R8, CONR9R10, C02NR9R10 또는 NR9(CO)NR10이고, 그 각각은 선택적으로 치환되어도 되고, 여기서 R9 및 R10은 함께, 선택적으로 치환되어도 되는 헤테로사이클릭 고리를 형성해도 되고;
    R4는 H, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭이고, 그 각각은 선택적으로 치환되어도 되고;
    R5는 H, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭이고, 그 각각은 선택적으로 치환되어도 되고;
    R6은 H, CN, Cl, Br, I, F, C1-C6 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, OR8, SR8, COR8, COOR8, SOR8, S02R8, SO2NR9R10, NR9R10, NR9S02R8, NR9COR8, NR9C02R8, CONR9R10, CO2NR9R10 또는 NR9(CO)NR10이고, 그 각각은 선택적으로 치환되어도 되고, 여기서 R9 및 R10은 함께, 선택적으로 치환되어도 되는 헤테로사이클릭 고리를 형성해도 되고;
    R7은 H, C1-C6 알킬, 알콕시, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 각각은 치환되거나 비치환되어도 되고;
    R8은 H, C1-C6 알킬, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 각각은 치환되거나 비치환되어도 되고;
    R9는 H, C1-C6 알킬, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 각각은 치환되거나 비치환되어도 되고;
    R10은 H, C1-C6 알킬, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 각각은 치환되거나 비치환되어도 되고; 그리고
    n은 1-4이다.
  13. 청구항 12에 있어서,
    Z는 질소이고 R1은 H인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 청구항 12에 있어서,
    X 및 Z는 서로 파라 위치에 배향되어 있는, 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 청구항 12에 있어서,
    Y는 아릴, 헤테로아릴, 알킬-아릴, 알킬-헤테로아릴, NH2, NH(알킬), N(알킬)(알킬), N(아릴)(알킬), NH(사이클로알킬), N(알킬)(사이클로알킬), NH(헤테로아릴), NH(헤테로사이클), N(알킬)(헤테로아릴), N(알킬)(헤테로사이클), NH(알킬헤테로아릴), NH(알킬헤테로사이클), N(알킬)(알킬헤테로아릴) 또는 N(알킬)(알킬헤테로사이클)인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 청구항 12에 있어서,
    M1, 및 M2는 독립적으로 N 또는 CR3이고, 여기서 R3은 H인 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 청구항 12에 있어서,
    Q1은 NR5이고; Q2는 NR7이고; J는 CR6이고, 여기서 R5는 부존재이며 R7은 H 또는 알킬인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
  18. 청구항 12에 있어서,
    Q1은 NR5이고; Q2는 NR7이고; J는 CR6이고, 여기서 R5는 알킬이고 R7은 부존재인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
  19. 청구항 1에 있어서,
    하기 일반식(IV)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00177

    여기서,
    Z는 N 또는 CR3이고;
    R1은 H, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭이고, 그 각각은 선택적으로 치환되어도 되고, Z가 CR3인 경우, R1 및 R3은 함께, 선택적으로 치환되어도 되는 3-7원 고리를 형성해도 되고;
    R2는 H, C1-C6 알킬, 아릴, (CH2)q-아릴, 헤테로아릴, (CH2)q-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 어떤 것도 치환되거나 비치환되고;
    R3은 H, C1-C6 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴, (CH2)q-아릴, 헤테로아릴, (CH2)q-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 어떤 것도 치환되거나 비치환되어도 되고, 여기서 R1 및 R3은 함께, 선택적으로 치환되어도 되는 3-7원 고리를 형성해도 되고;
    Q1, Q2, Q3 및 Q4는 독립적으로 N 또는 CR4이고;
    고리 B는 선택적으로 치환된 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐이고;
    고리 C는 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이고;
    X는 O, S, SO, S02, CO, CR5R6, NR7, S02NR7, NR7S02, CONR7, NR7CO, NR7C02, NR7(CO)NR8 또는 결합이고, R5 및 R6은 함께, 선택적으로 치환되어도 되는 3-7원 고리를 형성해도 되고;
    Y는 H, CN, Cl, Br, I, F, C1-C6 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)q-아릴, (CH2)q-헤테로아릴, OR6, SR6, COR6, COOR6, SOR6, S02R6, S02NR7R8, NR7R8, NR7S02R6, NR7COR6, NR7C02R7, CONR7R8, C02NR7R8, NR7(CO)NR8 또는 부존재이고, 그 각각은 선택적으로 치환되어도 되고, 여기서 R7 및 R8은 함께, 선택적으로 치환되어도 되는 헤테로사이클릭 고리를 형성해도 되고;
    X가 CR5R6인 경우, n은 1-5이고 m은 1-5이고;
    X가 CR5R6 이외인 경우, n은 2-4이고 m은 1-4이고;
    q는 2-4이고;
    R4는 H, CN, Cl, Br, I, F, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 OR6, SR6, COR6, COOR6, SOR6, S02R6, S02NR7R8, NR7R8, NR7S02R6, NR7COR6, NR7C02R6, CONR7R8, C02NR7R8 또는 NR7(CO)NR8이고, 그 각각은 선택적으로 치환되어도 되고, 여기서, R7 및 R8은 함께, 선택적으로 치환되어도 되는 헤테로사이클릭 고리를 형성해도 되고;
    R5는 H, C1-C6 알킬, 알콕시, 아릴, (CH2)q-아릴, 헤테로아릴, (CH2)q-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 각각은 치환되거나 비치환되고;
    R6은 H, C1-C6 알킬, 아릴, (CH2)q-아릴, 헤테로아릴, (CH2)q-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 각각은 치환되거나 비치환되고;
    R7은 H, C1-C6 알킬, 아릴, (CH2)q-아릴, 헤테로아릴, (CH2)q-헤테로아릴 또는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 각각은 치환되거나 비치환되고;
    R8은 H, C1-C6 알킬, 아릴, (CH2)q-아릴, 헤테로아릴, (CH2)q-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 각각은 치환되거나 비치환된다.
  20. 청구항 19에 있어서,
    고리 B 및 C는 함께, 퓨린, 피라졸로피리미딘, 피라졸로피리딘, 피롤로피리미딘, 티아졸로피리미딘, 퓨리논, 인돌, 피롤로피리미디논 또는 디하이드로피롤로피리미딘을 형성하는, 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
  21. 청구항 19에 있어서,
    Q1 및 Q3은 N이고; Q2 및 Q4는 CR4이고 여기서 R4는 H인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
  22. 청구항 19에 있어서,
    Q1 및 Q3은 CR4이고 여기서 R4는 H이고; Q2 및 Q4는 N인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
  23. 청구항 19에 있어서,
    Q1, Q2, Q3 및 Q4는 CR4이고 여기서 R4는 H인 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
  24. 청구항 19에 있어서,
    Z는 N이고; R1은 H인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
  25. 청구항 19에 있어서,
    X는 O, (CO)NR8 또는 S(0)2NR8이고; R8은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 각각은 치환되거나 비치환되는, 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
  26. 청구항 19에 있어서,
    n은 3이고; m은 1이고; R2는 H 또는 알킬인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
  27. 청구항 1에 있어서,
    하기 일반식(V)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00178

    여기서,
    Z는 N 또는 CR2이고;
    R1은 H, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭이고, 그 각각은 선택적으로 치환되어도 되고;
    Q1, Q2, Q3, 및 Q4 각각은 독립적으로 N 또는 CR3이고;
    고리 B는 선택적으로 치환된 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐이고;
    고리 C는 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이고;
    R2는 H, C1-C6 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 각각은 치환되거나 비치환되고, 여기서 R1 및 R3은 함께, 선택적으로 치환되어도 되는 3-7원 고리를 형성해도 되고;
    X는 (CR4R5)n, S02, CO, NR6CO 또는 부존재이고;
    Y는 H, CN, Cl, Br, I, F, C1-C6 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 아릴 OR6, SR6, COR6, COOR6, SOR6, S02R6, S02NR7R8, NR7R8, NR7S02R6, NR7COR6, NR7C02R6, CONR7R8, C02NR7R8 또는 부존재이고, 여기서 R7 및 R8은 함께, 선택적으로 치환되어도 되는 4-7원 고리를 형성해도 되고;
    n = 1-4이고;
    R3은 H, CN, Cl, Br, I, F, C1-C6 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, OR6, SR6, COR6, COOR6, SOR6, S02R6, S02NR7R8, NR7R8, NR7S02R6, NR7COR6, NR7C02R6, CONR7R8, C02NR7R8 또는 NR7(CO)NR8이고, 그 각각은 선택적으로 치환되어도 되고, 여기서 R7 및 R8은 함께, 선택적으로 치환되어도 되는 헤테로사이클릭 고리를 형성해도 되고;
    R4는 H, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 각각은 치환되거나 비치환되고;
    R5는 H, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 각각은 치환되거나 비치환되고;
    R6은 H, C1-C6 알킬, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 각각은 치환되거나 비치환되고;
    R7은 H, C1-C6 알킬, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 각각은 치환되거나 비치환되고;
    R8은 H, C1-C6 알킬, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 각각은 치환되거나 비치환된다.
  28. 청구항 27에 있어서,
    고리 B 및 C는 함께, 퓨린, 피라졸로피리미딘, 피라졸로피리딘, 피롤로피리미딘, 티아졸로피리미딘, 퓨리논, 인돌, 피롤로피리미디논 또는 디하이드로피롤로피리미딘을 형성하는, 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
  29. 청구항 27에 있어서,
    Z는 N이고, R1은 H인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
  30. 청구항 27에 있어서,
    Q1, Q2, Q3 및 Q4는 CR3이고 여기서 R3은 H인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
  31. 청구항 27에 있어서,
    X는 CR4R5, S02, CO, NR4CO 또는 부존재인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
  32. 청구항 27에 있어서,
    Y는 아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴 또는 NR7R8인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
  33. 청구항 1에 있어서,
    하기 일반식(VI)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 혹은 프로드러그:
    Figure pct00179

    여기서,
    고리 A는 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
    Z는 N 또는 CR3이고;
    R1은 H, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭이고, 그 각각은 선택적으로 치환되어도 되고;
    R2는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 아실, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    Q1 및 Q2는 독립적으로 N 또는 CR4이고;
    M은 NR5, CR6R7, O 또는 S이고;
    J는 O, S, 또는 부존재이고;
    X는 O, S, SO, S02, CO, CR8R9, NR10, SO2NR10, NR10SO2, CONR10, NR9CO, NR10CO2, NR10(CO)NR1I 또는 부존재이고;
    Y는 H, CN, Cl, Br, I, F, C1-C6 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴, OR9, SR9, COR9, COOR9, SOR9, S02R9, SO2NR10R11, NR10R11, NR10S02R9, NR10COR9, NR10CO2R9, CONR10R11, CO2NR10R11 또는 부존재이고, 여기서 R10 및 R11은 함께, 선택적으로 치환되어도 되는 4-7원 고리를 형성해도 되고;
    L은 C1-C9 알킬렌, C2-C9 알케닐렌 또는 C2-C9 알키닐렌이고, 그 어떤 것도 치환되거나 비치환되고, 여기서 헤테로원자가 알케닐 또는 알키닐 탄소에 직접 결합되지 않고, 또한 헤테로원자-헤테로원자 결합이 이루어지도록 X에 인접하는 탄소 원자가 선택적으로 치환되지 않는다는 전제하에, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌의 1개 이상의 탄소 원자는 O, S, SO, S02, SO2NR10, NR10SO2, NR10, CO, CONR10, NR10CO, CO2NR10, NR10CO2, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭으로 선택적으로 치환되고;
    R3은 H, C1-C6 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 어떤 것도 치환되거나 비치환되고, R1 및 R3은 함께, 선택적으로 치환되어도 되는 3-7원 고리를 형성해도 되고;
    R4는 H, CN, Cl, Br, I, F, C1-C6 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 OR9, SR9, COR9, COOR9, SOR9, S02R9, SO2NR10R11, R10R11, NR10SO2R11, NR10COR9, NR10C02R9, CONR10R11 또는 CO2NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 함께, 선택적으로 치환되어도 되는 4-7원 고리를 형성해도 되고;
    R5는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 아실, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R6은 H, C1-C6 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)N-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고;
    R7은 H, C1-C6 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 여기서 R6 및 R7은 함께, 선택적으로 치환되어도 되는 3-7원 고리를 형성해도 되고;
    R8은 H, C1-C6 알킬, 알콕시, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클이고, 그 어떤 것도 치환되거나 비치환되고;
    R9는 H, C1-C6 알킬, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 어떤 것도 치환되거나 비치환되고;
    R10은 H, C1-C6 알킬, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 어떤 것도 치환되거나 비치환되고;
    R11은 H, C1-C6 알킬, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고, 그 어떤 것도 치환되거나 비치환되고; 그리고
    n은 1-4이다.
  34. 청구항 33에 있어서,
    Z는 N이고; R1은 H인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
  35. 청구항 33에 있어서,
    Q1 및 Q2는 독립적으로 N 또는 CR4이고; R4는 H인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
  36. 청구항 33에 있어서,
    M은 CR6R7이고 여기서 R6 및 R7은 알킬이고, 또는 함께 3,4, 또는 5원자 고리를 형성하는, 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
  37. 청구항 33에 있어서,
    고리 A는 페닐인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
  38. 청구항 33에 있어서,
    X 및 Z는 서로 파라 위치에 배향되어 있는, 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
  39. 청구항 33에 있어서,
    X는 O, CR8R9 또는 CONR10인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
  40. 청구항 33에 있어서,
    J는 O 또는 부존재인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
  41. 청구항 33에 있어서,
    Y는 아릴, 헤테로아릴, (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴 또는 NR7R8인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
  42. 청구항 33에 있어서,
    L은 C3-C8 알킬렌인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
  43. 희석제(diluent) 또는 부형제(excipient)와 조합하여 일반식(I)∼(VI) 중 어느 하나의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 것을 포함하는 약학적 조성물.
  44. 포유동물에 있어서의 면역성, 증식성, 염증성, 자가면역성, 알레르기성 또는 신경퇴행성 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 필요시에, 청구항 43의 약학적 조성물의 치료학적 유효량을 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 방법.
KR1020167035003A 2014-05-14 2015-05-14 단백질 탈아세틸화효소 억제제 및 이중 단백질 탈아세틸화효소-단백질 키나제 억제제로서의 헤테로사이클릭 하이드록삼산 및 그 이용 방법 Withdrawn KR20170003688A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461996702P 2014-05-14 2014-05-14
US201461996691P 2014-05-14 2014-05-14
US61/996,691 2014-05-14
US61/996,702 2014-05-14
PCT/US2015/030842 WO2015175813A1 (en) 2014-05-14 2015-05-14 Heterocyclic hydroxamic acids as protein deacetylase inhibitors and dual protein deacetylase-protein kinase inhibitors and methods of use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20170003688A true KR20170003688A (ko) 2017-01-09

Family

ID=54480695

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167035003A Withdrawn KR20170003688A (ko) 2014-05-14 2015-05-14 단백질 탈아세틸화효소 억제제 및 이중 단백질 탈아세틸화효소-단백질 키나제 억제제로서의 헤테로사이클릭 하이드록삼산 및 그 이용 방법

Country Status (11)

Country Link
US (3) US9840520B2 (ko)
EP (1) EP3142652B1 (ko)
JP (1) JP6803235B2 (ko)
KR (1) KR20170003688A (ko)
CN (1) CN106456580B (ko)
BR (1) BR112016026518A2 (ko)
CA (1) CA2949163A1 (ko)
MX (1) MX2016014911A (ko)
RU (1) RU2016148863A (ko)
TW (1) TW201625620A (ko)
WO (1) WO2015175813A1 (ko)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023128708A1 (ko) * 2021-12-30 2023-07-06 한국화학연구원 피라졸로피리미딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물
KR20230104041A (ko) * 2021-12-30 2023-07-07 한국화학연구원 피라졸로피리미딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물
KR20230159174A (ko) * 2022-05-13 2023-11-21 서울대학교산학협력단 Cdk를 저해하는 신규 피롤로피리미디논 카복사미드 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 치료용 약학적 조성물

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20170050936A1 (en) 2013-08-23 2017-02-23 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2015175813A1 (en) 2014-05-14 2015-11-19 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Heterocyclic hydroxamic acids as protein deacetylase inhibitors and dual protein deacetylase-protein kinase inhibitors and methods of use thereof
EP3233860B1 (en) * 2014-12-15 2020-01-29 Univerzita Palackého V Olomouci Substituted 6-anilino-9-heterocyclylpurine derivatives for inhibition of plant stress
CN107613769A (zh) * 2015-02-17 2018-01-19 润新生物公司 某些化学实体、组合物和方法
CN106831780A (zh) * 2015-12-03 2017-06-13 南开大学 具有cdk4/6和hdac抑制活性的新型杂环衍生物
WO2018035061A1 (en) 2016-08-15 2018-02-22 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
KR102477063B1 (ko) * 2016-10-28 2022-12-12 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Il-12, il-23 및/또는 ifn 알파 반응의 조정제로서 유용한 헤테로비시클릭 화합물
IT201700041723A1 (it) * 2017-04-14 2018-10-14 Italfarmaco Spa Nuovi inibitori selettivi di HDAC6
CN107513064B (zh) * 2017-09-27 2019-07-09 南昌大学 一种嘌呤异羟肟酸衍生物及其制备方法和应用
JOP20180094A1 (ar) 2017-10-18 2019-04-18 Hk Inno N Corp مركب حلقي غير متجانس كمثبط بروتين كيناز
KR102195348B1 (ko) 2018-11-15 2020-12-24 에이치케이이노엔 주식회사 단백질 키나제 억제제로서의 신규 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CN114685507B (zh) * 2022-04-06 2024-01-12 山东大学 嘌呤胺衍生物类cdk2抑制剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6638952B1 (en) 1997-03-04 2003-10-28 Pharmacia Corporation Aromatic sulfonyl alpha-cycloamino hydroxamic acid compounds
WO1998039326A1 (en) * 1997-03-04 1998-09-11 Monsanto Company Aromatic sulfonyl alpha-hydroxy hydroxamic acid compounds
ES2209122T3 (es) * 1997-03-04 2004-06-16 Pharmacia Corporation Compuestos de acido sulfonil alfa-hidroxi hidroxamico aromatico.
EP1042290A1 (en) * 1997-11-14 2000-10-11 G.D. SEARLE & CO. Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US20020049237A1 (en) 1998-03-17 2002-04-25 Newton Roger Schofield Statin-MMP inhibitor combinations
WO2002055491A2 (en) * 2001-01-11 2002-07-18 Bristol Myers Squibb Company P 1,2-DISUBSTITUTED CYCLIC INHIBITORS OF MATRIX METALLORPROTEASES AND TNF-$g(a)
WO2002074298A1 (en) * 2001-03-21 2002-09-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Il-6 production inhibitors
PE20030701A1 (es) * 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
AU2003900608A0 (en) * 2003-02-11 2003-02-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Hdac inhibitor
ES2328819T3 (es) * 2003-04-07 2009-11-18 Pharmacyclics, Inc. Hidroxamatos como agentes terapeuticos.
WO2005009958A1 (en) * 2003-07-17 2005-02-03 Plexxikon, Inc. Ppar active compounds
EP1981871B1 (en) * 2006-01-19 2011-12-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclylalkyl derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
JP5043120B2 (ja) 2006-10-30 2012-10-10 クロマ セラピューティクス リミテッド ヒストンデアセチラーゼの阻害剤としてのヒドロキサメート
US20100298557A1 (en) 2006-12-28 2010-11-25 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Pyrazolopyrimidine compound
WO2009036020A1 (en) * 2007-09-10 2009-03-19 Curis, Inc. Mek inhibitors containing a zinc binding moiety
WO2009036066A1 (en) * 2007-09-10 2009-03-19 Curis, Inc. Vegfr inhibitors containing a zinc binding moiety
KR101168801B1 (ko) * 2009-03-27 2012-07-25 주식회사종근당 신규한 하이드록사메이트 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
CN102933558B (zh) * 2010-01-22 2016-03-16 埃斯泰隆制药公司 作为蛋白质去乙酰化酶抑制剂的反向酰胺化合物及其使用方法
WO2011146591A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
WO2012170827A2 (en) * 2011-06-08 2012-12-13 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolopyrimidines and related heterocycles as ck2 inhibitors
WO2013041407A1 (en) * 2011-09-19 2013-03-28 Cellzome Ag Hydroxamic acids as hdac6 inhibitors
KR20140118575A (ko) * 2013-03-29 2014-10-08 한미약품 주식회사 신규한 하이드록사메이트 유도체
WO2015175813A1 (en) 2014-05-14 2015-11-19 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Heterocyclic hydroxamic acids as protein deacetylase inhibitors and dual protein deacetylase-protein kinase inhibitors and methods of use thereof

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023128708A1 (ko) * 2021-12-30 2023-07-06 한국화학연구원 피라졸로피리미딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물
KR20230104041A (ko) * 2021-12-30 2023-07-07 한국화학연구원 피라졸로피리미딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물
KR20230159174A (ko) * 2022-05-13 2023-11-21 서울대학교산학협력단 Cdk를 저해하는 신규 피롤로피리미디논 카복사미드 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 치료용 약학적 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
RU2016148863A3 (ko) 2018-12-17
MX2016014911A (es) 2017-04-06
CA2949163A1 (en) 2015-11-19
US9840520B2 (en) 2017-12-12
RU2016148863A (ru) 2018-06-18
EP3142652A1 (en) 2017-03-22
JP6803235B2 (ja) 2020-12-23
CN106456580B (zh) 2020-09-04
CN106456580A (zh) 2017-02-22
US20180044352A1 (en) 2018-02-15
USRE47690E1 (en) 2019-11-05
BR112016026518A2 (pt) 2017-08-15
TW201625620A (zh) 2016-07-16
WO2015175813A1 (en) 2015-11-19
US10508122B2 (en) 2019-12-17
JP2017515848A (ja) 2017-06-15
EP3142652B1 (en) 2021-08-25
US20170081343A1 (en) 2017-03-23
EP3142652A4 (en) 2017-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20170003688A (ko) 단백질 탈아세틸화효소 억제제 및 이중 단백질 탈아세틸화효소-단백질 키나제 억제제로서의 헤테로사이클릭 하이드록삼산 및 그 이용 방법
US10590115B2 (en) Tetrahydroquinazoline derivatives useful as anticancer agents
KR20140138911A (ko) Ｍｅｋ 억제제로서 헤테로사이클릴 화합물
SG176461A1 (en) Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
JP2011510010A (ja) ３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン化合物、ｍＴＯＲキナーゼおよびＰＩ３キナーゼ阻害剤としてのそれらの使用、ならびにそれらの合成
KR20160110518A (ko) 염증 질환의 치료를 위한 신규의 염 및 그의 약학 조성물
CA3172987A1 (en) Small molecule inhibitors of oncogenic chd1l with preclinical activity against colorectal cancer
CN105452257A (zh) 新型稠合嘧啶化合物或其盐
TW201629041A (zh) 新穎化合物及其用於治療發炎病症及骨關節炎之醫藥組合物
US12415797B2 (en) Heterocyclic compound as CDK-HDAC double-channel inhibitor
US11014902B2 (en) MYC G-quadruplex stabilizing small molecules and their use
KR20140121477A (ko) Ｔａｎｋ 및 ｐａｒｐ 저해체로서의 테트라히드로-퀴나졸리논
WO2019170150A1 (zh) 蛋白降解靶向bcr-abl化合物及其抗肿瘤应用
WO2008001886A1 (en) Aurora inhibitor
US12358911B2 (en) Heterocyclic comipound as CDK-HDAC dual pathway inhibitor
KR101777475B1 (ko) 신규한 디히드로피라노피리미디논 유도체 및 이들의 용도
US20210300939A1 (en) Single Molecule Compounds Providing Multi-Target Inhibition of BTK and Other Proteins and Methods of Use Thereof
TW201536783A (zh) 用於治療增生性失調之新穎化合物及其醫藥組合物
US20230303562A1 (en) Pyrazole compound and preparation method therefor and use thereof
HK1229722A1 (en) Heterocyclic hydroxamic acids as protein deacetylase inhibitors and dual protein deacetylase-protein kinase inhibitors and methods of use thereof
HK1229722B (zh) 作为蛋白质脱乙酰酶抑制剂和蛋白质脱乙酰酶-蛋白质激酶双重抑制剂的杂环异羟肟酸及其使用方法
CN117164583A (zh) 一种靶向irak4蛋白降解的化合物及其应用
HK1150391A (en) 3h-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their syntheses
HK1176056A (en) Bicyclic heteroaryl inhibitors of pde4

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20161214

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
PC1203 Withdrawal of no request for examination