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WO2005012258A1 - タンパク質キナーゼ阻害剤 - Google Patents

タンパク質キナーゼ阻害剤 Download PDF

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Publication number
WO2005012258A1
WO2005012258A1 PCT/JP2004/011300 JP2004011300W WO2005012258A1 WO 2005012258 A1 WO2005012258 A1 WO 2005012258A1 JP 2004011300 W JP2004011300 W JP 2004011300W WO 2005012258 A1 WO2005012258 A1 WO 2005012258A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
cancer
substituted
acceptable salt
pharmaceutically acceptable
indazole derivative
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2004/011300
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yukimasa Shiotsu
Hiroshi Umehara
Fumihiko Kanai
Shinji Nara
Yoshihisa Ohta
Yutaka Kanda
Shiro Akinaga
Tomoki Naoe
Hitoshi Kiyoi
Tomoyuki Nakazato
Satoshi Tashiro
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
KH Neochem Co Ltd
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd filed Critical Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
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Priority to EP04771303A priority patent/EP1650194A4/en
Priority to AU2004260759A priority patent/AU2004260759B2/en
Priority to US10/548,592 priority patent/US20060281789A1/en
Priority to JP2005512593A priority patent/JP4363530B2/ja
Publication of WO2005012258A1 publication Critical patent/WO2005012258A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a protein kinase inhibitor and the like containing an indazole derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Fms like tyrosine kinase 3 is a receptor-type protein tyrosine kinase (PTK) belonging to the platelet-induced growth factor receptor (PDGFR) family, and its ligand, Fit -3
  • PTK platelet-induced growth factor receptor
  • Fit -3 This enzyme is activated by dimerization through the binding of ligands and phosphorylates various proteins as intracellular substrates, and is involved in cell growth and differentiation.
  • Fit-3 or Flk-2 Fetal liver kinase-2 plays an important role in the proliferation of hematopoietic stem cells [Cell], Vol. 65, p. 1143 ( 1991)].
  • F11-3 is constantly activated by amino acid point mutations in the kinase region of Fit-3 [Blood, 97, 2434 (2001)]. . Constitutive activation based on these Flt-3 mutations is thought to be an important cause of leukemia by transmitting cell proliferation signals and causing infinite proliferation of cells.
  • the mutations in Fit-3 include insertion of a repetitive sequence of tyrosine residues in the 'region near the cell membrane, changes in the length of the region near the cell membrane, and amino acids in the kinase region of Flt_3.
  • cytokine-dependent cell lines such as 32D cells
  • FH-3 inhibitors are considered to be useful as therapeutic agents for various cancers including leukemia.
  • staurosporine has been widely known as a kinase inhibitor [Biochemical & Biophysical Research Communications], 135, 397 (1986).
  • staurosporine non-selectively inhibits a large number of kinases, and is known to cause death when administered to animals such as mice.
  • imatinib which was researched and developed as a selective kinase inhibitor, has low toxicity and high clinical efficacy in chronic leukemia patients by selectively inhibiting Abl kinase [New ⁇ London Jars-Nare Ob Metzin (New England Journal of Medicine), 345, 645 (2002)].
  • Quinazoline derivatives and the like are known as Flt-3 inhibitors (W002 / 036587).
  • As the indazole derivative various compounds are known. Soedinenii), 7, 957-959 (1978)].
  • R 15A is a hydrogen atom, nitro, NR 15A1 R 15A2
  • R 15Al and R 15A2 are the same or different and are a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, lower alkanol (the lower alkanol)
  • R 16A represents a hydrogen atom, etc.
  • Substituents Q 1 , Q 2 and on the substituted phenyl are the same or different and are each a hydrogen atom, Halogen, hydroxy, nitro, nitroso, carboxy, lower alkyl having 1 to 6 carbons, lower alkoxy having 1 to 6 carbons, lower alkoxycarbonyl having 1 to 6 carbons, NR 17A1 R 2 (wherein R i and R 17A2 has the same meaning as R 15Al and R 15A2 ) or 0 (CH 2 ) nd NR 17A3 R 17A4 (where nd represents an integer of 1 to 6, R m3 and RI 7A4 represent the R 15Al and represent a R 15A2 synonymous), become any two Gar ⁇ of QQ 2 and Q 3 - 0 (CR 17A5 R l7A6) 0- ( wherein two oxygen atoms of the terminal, R s and R 6 are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms, or
  • R 2D represents methoxy or nitro
  • An object of the present invention is to provide a protein kinase inhibitor or the like containing an indazole derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to the following (1) to (97).
  • R 1 represents a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted complex ring group
  • a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient Protein kinase inhibitors except C-jun N-terminal kinase.
  • R 24 is C0NR 24a R 24b (wherein R 24a and R 24b are the same or different and are hydrogen atoms, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Aralkyl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group Or R 24a and R 24b together with an adjacent nitrogen atom form a substituted or unsubstituted heterocyclic group) or NR 24c R 24d , wherein R 24e is a substituted or unsubstituted Represents a lower alkylsulfonyl or a substituted or unsubstituted arylsulfonyl, and R 24d represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted lower alkyl.
  • R 25 is a hydrogen atom, 'halogen, cyano, nitro, hydroxy, carboxy, lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted lower alkanoyl,
  • R 25a and R 25b are the same or different and are each a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl or substituted Or an unsubstituted heterocyclic group, or R 25a and R 25b together with an adjacent nitrogen atom form a substituted or unsubstituted heterocyclic group) or NR 25e R 25d (wherein R 25e And R 25d are the same or different and are a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkanol, substituted or unsubstituted aryloyl, substituted or unsubstituted heteroaroyl, A substituted or unsubstituted aralkyl, a substituted or unsubstituted lower alkylsulfonyl or a substituted or unsub
  • R 24 is NR 24e R 24d (wherein, R 24e and R 24d are each as defined above), and R 25 is a substituted or unsubstituted lower alkoxy.
  • -Protein kinase inhibitors except jun N-terminal kinase (c-jun N-terminal kinase).
  • Protein kinase inhibitors except N-terminal kinase).
  • (6) The protein kinase inhibitor according to any one of (1) to (5), wherein the protein kinase is humus-like tyrosine kinase 3.
  • a cancer therapeutic agent comprising the indazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to (1) as an active ingredient.
  • Hematopoietic tumors breast cancer, uterine body cancer, uterine face cancer, prostate cancer, bladder cancer, kidney cancer, stomach cancer, esophagus cancer, liver cancer, biliary tract, colon cancer, rectal cancer, ⁇ cancer
  • the cancer therapeutic agent according to the above (7) which is a cancer caused by lung cancer, oral cancer, osteosarcoma, melanomas or brain tumor.
  • An antitumor agent comprising the indazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above (1) as an active ingredient.
  • a method for treating cancer comprising a step of administering an effective amount of the indazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to (1).
  • a cancer due to hematopoietic tumor, breast cancer, endometrial cancer, uterine facial cancer, prostate which comprises a step of administering an effective amount of the indazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to (1).
  • a method for treating a tumor comprising a step of administering an effective amount of the indazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to (1).
  • a method for treating a solid tumor comprising a step of administering an effective amount of the indazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to (1).
  • R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen, a nitro, a nitroso, a propyloxy, a cyano, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower alkyl, Noyl, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted aryl, NR 5 R 6 (wherein R 5 and R 6 are the same or different and are a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, Substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Aroiru,
  • R 2 , R 5a and R 6a have the same meanings as described above), respectively, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 2 and R 7a are as defined above
  • a pharmacologically acceptable salt thereof provided that when R 2 is a hydrogen atom, R 7a is methyl Or not 2- (dimethylamino) ethyl].
  • Protein kinase inhibitors except (c-jun N-terminal kinase).
  • a medicament comprising the indazole derivative according to any of (32) to (38) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a therapeutic agent for cancer comprising the indazole derivative or the pharmacologically acceptable salt thereof according to any of (32) to (38) as an active ingredient.
  • An antitumor agent comprising, as an active ingredient, the indazole derivative or the pharmacologically acceptable salt thereof according to any of (32) to (38).
  • a method for treating cancer comprising a step of administering an effective amount of the indazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (32) to (38).
  • a cancer or breast cancer caused by a hematopoietic tumor comprising a step of administering an effective amount of the indazole derivative or the pharmacologically acceptable salt thereof according to any of (32) to (38).
  • (62) A method for treating leukemia, myeloma or lymphoma, comprising a step of administering an effective amount of the indazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (32) to (38).
  • a method for treating solid cancer comprising a step of administering an effective amount of the indazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (32) to (38).
  • R 8 is a substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • substituted heterocyclic group may be the same or different and have 1 to 3 substituents, such as oxo, formyl, carbonyl, lower alkoxycarbonyl, ⁇ Le, a substituted or unsubstituted lower alkyl, in a substituent if Ku is unsubstituted lower alkoxy, C0NR 9 R ie (wherein, R g and R l ° is lower hydrogen atom or a substituted or unsubstituted become identical or different alkyl), NR "R 12
  • R 11 and R 12 are the same or different and are each a hydrogen atom, lower alkanol, lower alkoxyl propyl, aralkyl, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted arylo or a substituted or unsubstituted heterocyclic group) or - 0 (CR 13 R 14) n 0- (wherein, R 13 and R 14 represents a hydrogen atom or a lower alkyl the same or different, n represents 2 Or 3 and the two terminal oxygen atoms are bonded to the same carbon atom on the heterocyclic group in the substituted heterocyclic group).] Or an indazole derivative represented by Acceptable salts.
  • Protein kinase inhibitors except (c-jun N-terminal kinase).
  • a medicament comprising the indazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (67) to (69) as an active ingredient.
  • a therapeutic agent for cancer comprising as an active ingredient the indazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (67) to (69).
  • Cancer is caused by hematopoietic tumors, breast cancer, endometrial cancer, uterine facial cancer, prostate cancer, bladder cancer, kidney cancer, stomach cancer, esophagus cancer, liver cancer, biliary tract, colon cancer, rectal cancer, ⁇ cancer (73)
  • the therapeutic agent for cancer according to the above (73) which is a cancer caused by lung cancer, oral and neck cancer, osteosarcoma, melanoma or brain tumor. '
  • An antitumor agent comprising, as an active ingredient, the indazole derivative or the pharmacologically acceptable salt thereof according to any of (67) to (69).
  • a method for inhibiting humus-like tyrosin kinase 3, comprising a step of administering an effective amount of the indazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (67) to (69). .
  • a method for treating cancer comprising a step of administering an effective amount of the indazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (67) to (69).
  • a cancer caused by a hematopoietic tumor comprising a step of administering an effective amount of the indazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (67) to (69).
  • Breast cancer, endometrial cancer, uterine malignant cancer, prostate cancer, bladder cancer, renal cancer, bladder cancer, esophageal cancer, liver cancer, biliary tract cancer, colorectal cancer, rectum cancer, ⁇ cancer, lung cancer, oral cancer, osteosarcoma, Rano A method for treating cancer caused by a tumor or a brain tumor.
  • a method for treating solid cancer comprising a step of administering an effective amount of the indazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (67) to (69). .
  • a method for treating a tumor comprising a step of administering an effective amount of the indazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (67) to (69).
  • Examples of 0 halogen include fluorine, chlorine, bromine, and iodine atoms.
  • Lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxyl propyl, lower alkoxycarbonylamino, lower alkoxycarbonyl-substituted lower alkyl and lower alkyl moiety of lower alkylsulfonyl include, for example, straight chain having 1 to 10 carbon atoms. , Branched, cyclic, or a combination thereof, and more specifically,
  • (ii-a) straight-chain or branched lower alkyl includes, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, /?-pentyl, neopentyl , -Hexyl ,? -Heptyl ', -octyl, ⁇ -nonyl, / 7-decyl, and the like.
  • cyclic lower alkyl examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, Cyclodecyl, noradamantyl, adamantyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.3.0] octyl, bicyclo [3.3.1] nonyl and the like Can be
  • Examples of the lower alkyl composed of a combination of a linear or branched chain and a cyclic group include cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclooctylethyl and the like.
  • the alkylene moiety of the lower alkoxycarbonyl-substituted lower alkyl and aralkyl has the same meaning as the above-mentioned linear or branched lower alkyl (ii-a) obtained by removing one hydrogen atom.
  • Examples of the lower alkenyl include a straight-chain or branched alkenyl having 2 to 10 carbon atoms, and more specifically, vinyl, aryl, 1-propenyl, tributenyl, 3- Butenyl, 2-pentenyl, 4-pentenyl, 2_hexenyl, 5-hexenyl, 2-decenyl, 9-decenyl and the like.
  • Lower alkynyl includes, for example, straight-chain or branched alkynyl having 2 to 10 carbon atoms, and more specifically ethynyl, 2-propenyl, 3-butynyl, 4-pentynyl and 5- Xinyl, 9-decinyl and the like.
  • the aryl moiety in aryl, aralkyl, arylo, aryloamino and arylsulfonyl is, for example, a monocyclic or condensed aryl having two or more condensed rings, more specifically having a ring-forming carbon atom number.
  • aryls such as phenyl, naphthyl, indenyl, and anthranil.
  • Examples of the lower alkanoyl include alkanols having 1 to 8 carbon atoms, which are linear, branched, cyclic or a combination thereof, more specifically formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, parelli , Isovaleryl, bivaloyl, hexanoyl, heptanyl, octanol, cyclopropylpropionyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopropylcarbonyl, cyclopropylmethylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, 1-methylcyclopropylcarbonyl, cycloheptyl And carbonyl.
  • Examples of the heterocyclic group include an aromatic heterocyclic group and an alicyclic heterocyclic group. .
  • the aromatic heterocyclic group examples include a monocyclic or a condensed aromatic heterocyclic group in which two or more rings are condensed and are included in the aromatic heterocyclic group.
  • the type and number of the hetero atoms are not particularly limited, but may include one or more hetero atoms selected from the group consisting of, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom.
  • Aromatic heterocyclic groups having 5 to U atoms for example, furyl, phenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, oxaziazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, indolinyl, indolinyl, indolinyl Benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, phthala Dinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, purinyl, coumarinyl and the like.
  • Examples of the alicyclic heterocyclic group include a monocyclic or a condensed alicyclic heterocyclic group in which two or more rings are condensed, and are included in the alicyclic heterocyclic group.
  • hetero atoms are not particularly limited, but may include, for example, one or two or more hetero atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom, and more specifically,
  • heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom for example, a 5- or 6-membered monocyclic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom (the monocyclic heterocyclic group May contain other nitrogen, oxygen or sulfur atoms.
  • a condensed heterocyclic group containing at least one nitrogen atom which is a bicyclic or tricyclic condensed 3- to 8-membered ring (the condensed heterocyclic group is other nitrogen atom, oxygen atom or May contain a sulfur atom).
  • pyrrolidinyl pi'peridino, piperazinyl, morpholino, thiomorpholino, homopiperidino, homopiperazinyl, tetrahydropyridyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl And the like.
  • heteroaryl moiety in the heteroaryl is the aromatic heterocyclic group
  • Substituted lower alkyl, substituted lower alkoxy, substituted lower alkenyl, substituted lower alkynyl, substituted lower alkanol, substituted lower alkoxycarbonyl, and substituted lower alkylsulfonyl may have the same or different substituents, e.g. 3,
  • R 19a and R are the same or different and each is a hydrogen atom or substituted or unsubstituted lower alkyl (substituents in the substituted lower alkyl are, for example, Halogen, hydroxy, oxo ', nitro, cyano, carboxy, lower alkanol, lower alkoxyl propyl, a.
  • (xii-j) a substituted or unsubstituted aryl
  • the substituent in the substituted aryl is, for example, halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, nitro, cyano, carboxy, lower alkanol, lower alkoxyl arponyl, aralkyl, aralkyl Aryl, substituted or unsubstituted lower alkyl (substituents in the substituted lower alkyl are, for example, hydroxy having 1 to 3 substituents), substituted or unsubstituted lower alkoxy (substituents in the substituted lower alkoxy are , For example, hydroxy having 1 to 3 substitutions), etc.],
  • R 21a and R 21b are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkylsulfonyl, a substituted or unsubstituted lower alkyl [substituents in the substituted lower alkyl, xi)], substituted or unsubstituted lower alkenyl [substituents in the substituted lower alkenyl are the same as those in the above (xi)], substituted or unsubstituted lower alkynyl [substituted lower alkynyl
  • the substituent is the same as defined in the above (xi)], a substituted or unsubstituted lower alkoxy [The substituent in the substituted lower alkoxy is the same as the above (xi)], a substituted or unsubstituted lower alkanol [ The substituent in the substituted lower alkanol has the same meaning as the above (xi)], substituted or un
  • substituted lower alkyl substituted or unsubstituted lower alkoxy (substituents in the substituted lower alkoxy are, for example, 1 to 3 substituents) Or a substituted or unsubstituted arylo.
  • the substituent in the substituted arylo is, for example, halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, nitro, cyano, alkoxy, lower alkanoyl, lower alkoxy.
  • substituted or unsubstituted heterocyclic group [Examples of the substituent in the substituted heterocyclic group include halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, nitro, cyano, propyloxy, and lower alkanoyl.
  • Substituted or unsubstituted lower alkyl substituted or unsubstituted lower alkyl (substituents in the substituted lower alkyl are, for example, hydroxy having 1 to 3 substituents), substituted or unsubstituted lower.
  • Alkoxy the substituent in the substituted lower alkoxy is, for example, hydroxy having 1 to 3 substituents
  • Substituent in the substituted heterocyclic group are connexion formed such together with R 21 a and connexion substituted or unsubstituted Hajime Tamaki together with the nitrogen atom to which R 21b is adjacent [said adjacent nitrogen atom such as substituted Halogen, amino, nitro, hydroxy, oxo, cyano, carboxy, lower alkoxycarbonyl, aralkyl, aroyl, heteroaroyl, substituted or unsubstituted lower alkyl of the formulas 1 to 3 (substituents in the substituted lower alkyl are, for example, Substituted or unsubstituted lower alkoxy (substituents having 1 to 3 substituents such as hydroxy and lower alkoxy) (substituents in the substituted lower alkoxy are, for example, 1 to 3 substituted hydroxy and lower alkoxy) A substituted or unsubstituted lower alkanol (substituents in the substituted lower alkanol
  • R 22 is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl [substituents in the substituted lower alkyl are the same as defined in the above (xi)], substituted or unsubstituted aryl.
  • Substituents in the substituted aryl include, for example, halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, nitro, cyano, alkoxy, lower alkanol, lower alkoxyl propyl, aralkyl, aroyl, substituted or unsubstituted lower alkyl (such as Substituents in the substituted lower alkyl are, for example, hydroxy having 1 to 3 substitutions), substituted or unsubstituted penta-alkoxy (substituents in the substituted lower alkoxy are, for example, hydroxy having 1 to 3 substitutions) Or a substituted or unsubstituted heterocyclic group [The substituent in the substituted heterocyclic group is, for example, a halogenated group having 1 to 3 substituents.
  • Substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic carbonyl substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic carbonyl (substituents in the substituted alicyclic heterocyclic carbonyl include, for example, octogen, hydroxy, oxo, lower alkyl, lower alkoxy having 1 to 3 substituents) Etc.).
  • Substituents in the substituted heterocyclic group and the substituted heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom are, in addition to (xii-a) to (xii-0) described above, (xii-p) or (Xi i- q). (xii-p) oxo
  • lower alkenyl has the same meaning as in the above (iv)
  • J lower alkynyl has the same meaning as in the above (V)
  • aryl, aroyl and the aryl moiety of aralkyl have the same meaning as in the above (vi).
  • the heterocyclic group has the same meaning as in the above (viii)
  • the alicyclic heterocyclic group in the alicyclic heterocyclic carbonyl has the same meaning as the above (viii-b).
  • the heterocyclic group formed together with the nitrogen atom is as defined in the above (ix), and heteroaroyl is as defined in the above (X).
  • the pharmacologically acceptable salts of the compounds (I), (la), (II) and (III) include, for example, pharmacologically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, and organic amines. Addition salts, amino acid addition salts and the like can be mentioned. Acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate, etc., acetate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, lactate, aspartate, glutamate, etc.
  • Metal salts include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts, aluminum salts, zinc salts, and the like.
  • Ammonium salts include ammonium salts , Tetramethylammonium, and the like; organic amine addition salts include morpholine and piperidine; and amino acid addition salts include lysine and glycine. , Phenylalanine and the like.
  • reaction steps described below structural formulas, Me in the table or the like, Et, 'Pr,' Pr , l Bu, Ph, Ac, Bz, Boc each methyl, Echiru, propyl, isopropyl, tert- heptyl, phenyl , Acetyl, benzoyl, -butoxycarpanol.
  • the definition of each group in the reaction steps described below has the same meaning as the definition of each group described above, unless otherwise specified.
  • Compound (II) can be produced according to the following reaction steps.
  • Compound (II) can be prepared by a known method [eg, The Journal, Ob Organ 'U. Org. Chem.], 52, 19 (1987); Canadian Journal The compound (A) obtained according to the method of Chemical Chemistry, Vol. 51, p. 792 (1973)] can be produced by the following steps.
  • the compound (A) is reacted with the compound (B) in a solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran (THF), or -dimethylformamide (DMF), or a mixed solvent thereof in the presence of a base to give the compound (B).
  • a solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran (THF), or -dimethylformamide (DMF), or a mixed solvent thereof in the presence of a base to give the compound (B).
  • THF tetrahydrofuran
  • DMF -dimethylformamide
  • the base potassium carbonate, potassium //-butoxide, sodium hydride and the like are used.
  • the compound (B) and the base are each used in an amount of 1 to 10 equivalents relative to the compound (A).
  • the reaction is usually carried out at a temperature between (! ⁇ 100 ° C) and is completed in 1-72 hours.
  • the compound (Ula) having a specific functional group at R 2 , R 3 and R 4 can be obtained according to Production method 1 or a known method (for example, JP-A-2-32059). It can also be produced from the compound (C) having another functional group at R 3 and R 4 by the following steps. '
  • R 2a , R 3a , R 4a , R 2 ⁇ R 3b and R 4b each represent a group defined in each of the following steps 2-1 to 2-3. However, each of the following steps 2-1 And unless otherwise defined, R 2a , R 3a , R 4a , R 2b , R 3b and R 4b have the same meanings as R 2 , R 3 and R 4 , respectively.
  • step 2-1 at least one of R 2a , R 3a and R 4a represents carboxy, and at least one of R 2b , R 3b and R 4b is a lower alkoxycarbonyl. Represents)
  • Compound (Ila) is hydrolyzed in water or a mixed solvent of water and methanol, ethanol, THF, etc. in the presence of a base such as sodium hydroxide or an acid such as hydrochloric acid to give compound (Ila). Obtainable.
  • the acid or base is used in 0.1 to 10 equivalents relative to compound (C).
  • the reaction is usually carried out at a temperature between 20 and 100 t and is complete in 1 to 24 hours.
  • step 2-2 at least one of R 2a , R 3a and R 4a represents amino, and at least one of R 2b , R 3b and R 4b represents nitro
  • the compound (C) is treated with a reducing agent such as tin or iron in a solvent such as water or ethanol or a mixed solvent thereof or in the absence of an acid in the presence of an acid such as concentrated hydrochloric acid or acetic acid, or In a solvent such as methanol, ethanol, THF, DMF or a mixed solvent thereof, in the presence of a catalyst such as palladium carbon, platinum dioxide, Raney nickel or the like, in a hydrogen atmosphere, or in the presence of a hydrogen donor such as hydrazine hydrate or asimonium formate By subjecting the compound to a reduction reaction, the compound (Ila) can be obtained.
  • a reducing agent such as tin or iron in a solvent such as water or ethanol or a mixed solvent thereof or in the absence of an acid in the presence of an acid such as concentrated hydrochloric acid or acetic acid, or In a solvent such as methanol, ethanol, THF, DMF or a mixed solvent thereof, in the presence of a
  • R 2a , R 3a and R 4a is NHC0R 24 (where R 24 is a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted aryl or Represents a teloaryl), and at least one of R 2b , R 3b and R 4b represents amino.
  • lower alkyl and aryl are the same as defined in (ii) and (vi), respectively, and heteroaryl is defined as (vi iia) in the definition of the aromatic heterocyclic group.
  • the substituent in the substituted lower alkyl has the same meaning as the above (xi), and the substituent in the substituted aryl has the same meaning as the above (xii).
  • Compound (C) is converted to dichloromethane, THF, 1,4-dioxane, DMF, N-methylpi Or a mixed solvent thereof in a solvent such as piperidone, Toryechiruamin, pyridinium Jin, 4-dimethyl ⁇ amino pyridine, poly Biel pyridine, 4_ Moruhorinomechi Le polystyrene, 4- piperidinocarbonyl presence of a base such as polystyrene, R 24 C0C1 (wherein, R 24 has the same meaning as defined above) compound (VIII) or (R 24 C0) 2 0 (wherein, R 24 is as defined above) represented by compounds represented by the (IX) Reaction, or dicyclohexylcarpoimide, tolethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carpoimide hydrochloride, polymer-bound-1-technyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carpoimi
  • the base, compound (VIII) or compound (IX), condensing agent, activator and compound (X) are each used in an amount of 1 to 20 equivalents relative to compound (C).
  • the reaction is usually carried out at a temperature between -20 and 80 ° C and is completed in 30 minutes to 24 hours.
  • the compound (II) having a desired functional group at a desired position can be obtained by appropriately combining and carrying out the above methods.
  • Compound (I) can be synthesized according to the method for producing compound (II) described above or according to a known method, or can be obtained by purchasing a commercial product.
  • Compound (III) can be produced according to the method for producing compound (II) described above.
  • the isolation and purification of the product in the above production method can be carried out by appropriately combining the methods used in ordinary organic synthesis, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, crystallization, various types of chromatography, and the like. .
  • the intermediate can be subjected to the next reaction without purification.
  • Compound (I) includes isomers such as positional isomers, geometric isomers or optical isomers However, the possible isomers and mixtures of the isomers in any ratio may be used as protein kinase inhibitors except for the C-jun N-terminal kinase of the present invention. it can. '
  • the compounds (II) and (III) may have isomers such as positional isomers, geometric isomers, or optical isomers, and the possible isomers and mixtures of the isomers in any ratio are described in the present invention. Is included.
  • salts of the compounds (I), (II) and (III) when it is desired to obtain the salts of the compounds (I), (II) and (III), when the compounds (I), (II) and (III) are obtained in the form of a salt, they may be purified as they are, and When obtained in free form, compounds (I), (II) and (III) may be dissolved or suspended in an appropriate solvent, and an acid or a base may be added to form a salt.
  • Compounds (I), (II) and (III) and their pharmacologically acceptable salts may be present in the form of adducts with water or various solvents. Included in the present invention. '
  • compound (I) examples include, for example, compound 2, compounds 60 to 78, and specific examples of compound (II) include, for example, compound 1, compounds 3 to 20, and compounds _28 to 59.
  • Specific examples of the compound (III) include, for example, compounds 21 to 27 (Tables 1 to 4).
  • Test Example 1 Proliferation inhibitory activity against leukemia cell lines and solid cancer cell lines in which kinase activation has been reported due to Fit-3 mutation or another mechanism of action
  • the cell growth inhibition rate of the test compound against the human acute myeloid leukemia cell lines MV-4-11, ML-1, and the human chronic myeloid leukemia cell line K562 was measured by the following method.
  • Roswell ParkMemorial Institute's Medium containing 10% fetal bovine serum (Gibco, Cat. No. 10437-028) and penicillin / streptomycin (1: 1) (Gibco, Cat. No. 15140-122) for each cell culture (RPMI) 1640 medium (Gibco, catalog number 11875-093) was used.
  • 7.5X10 solids / mL Inoculate 80 L of the prepared MV-4-11 cells (2.5-10 4 cells for ML-1 cells and K562 cells) into a TC MICROWELL 96U plate (Nalgene Nunc, catalog number 163320) at 37 ° C. For 4 hours in a 5% CO 2 incubator.
  • a well to which only 80 L of RPMI medium was added was also prepared as a blank.
  • MV-4-11 cells, ML-1 cells, and K562 cells add a test compound solution in dimethyl sulfoxide (DMS0) adjusted to a final concentration of 3.16 ⁇ mol / L or 10 mol / L. il was added.
  • DMS0 dimethyl sulfoxide
  • 20 L of DMS0 was added so that the final concentration was 0.1%.
  • the cells were cultured at 37 C for 72 hours in a 5% carbon dioxide gas incubator.
  • the cell growth inhibition rate of the test compound against the human colon cancer cell line Colo205 was measured by the following method.
  • Cell cultures include Roswel 1 Park Memorial Institute's containing 10% fetal bovine serum (Gibco, Cat. No. 10437-028) and penicillin / streptomycin (1: 1) (Gibco, Cat. No. 15140-122).
  • Medium (RPMI) 1640 medium (Gibco, catalog number 11875-093) was used.
  • Colo205 cells prepared at 1.25X10 4 cells / mL were seeded in 80 L each on a TC MICROWELL 96F plate (Nalgene Nunc, catalog number 167008), and cultured at 37X for 4 hours in a CO2 incubator. . A well to which only 80 L of RPMI medium was added was also prepared as a blank.
  • Table 5 shows the results. Table 5 shows that the compounds of the present invention show effective growth inhibitory activity against leukemia cell lines and solid cancer cell lines in which kinase activation is reported by Fit-3 mutation or another mechanism of action. You can see that. Table 5
  • the Flt-3 inhibitory activity was measured by the following method.
  • Fit-3 was prepared by infecting insect cells with a baculovirus expressing a protein in which GST (daltathione S-transferase) was fused to the N-terminal of the intracellular domain (583-953 amino acids) of human Fit-3.
  • 96-L plate FIA-PLATE BLACK 96-well FALT-BOTTOM HIGH BINDING, GRAY ⁇ ", Cat. No. 655077
  • Neutroavidin Pierce, Catalog No. 31000
  • 61GT0BAA was immobilized, blocked with 0.25% gelatin, and used as a plate for kinase reaction measurement.
  • the final concentration was GST-fused Flt-3 (100 iig / V), Tris ⁇ CI (H 7.5) (20 mmol / L),] S Guriseruhosufue one bets (5 mmol / L), DTT (Di thiothrei tol) (1 mmol / L), Na 3 V0 4 (0.1 mmol / L), MgCl 2 (10 mmol / L), MnCl 2 (10 mmol / L), ATP (10 Mmol / L), BSA (Bovine Serum Albumin) (0.1%), DMS0 (0.1%), test compound (10 (mol / L) to the kinase reaction plate at a volume of 60 xL.
  • the reaction was stopped by adding 50 L of an aqueous solution of 25 mL / L of ethylenediaminetetraacetic acid After the reaction, the plate was washed with TBS-T [10 mmol / L Tris-CI (pH 7.5). ), 150 mmol / L NaCK 0.053 ⁇ 4 Tween 20 (Bio-Rad, Cat.No. 170-6531)], and then react with anti-phosphotyrosine anti-phosphotyrosine antibody and wash 4 times with TBS-T.
  • TBS-T 10 mmol / L Tris-CI (pH 7.5).
  • 150 mmol / L NaCK 0.053 ⁇ 4 Tween 20 Bio-Rad, Cat.No. 170-6531
  • the compound (I), (la), (II), (III) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be used as it is or in various pharmaceutical forms depending on its pharmacological action, administration purpose and the like. it can.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises a pharmacologically acceptable amount of the compound (I), (la), (II), (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an effective amount as an active ingredient. It can be manufactured by uniformly mixing with a carrier.
  • the carrier may take a wide variety of forms depending on the form of preparation desired for administration.
  • These pharmaceutical compositions are desirably in a unit dosage form suitable for oral or parenteral administration, such as injection.
  • excipients such as lactose and mannitol; disintegrants such as starch; lubricants such as magnesium stearate; binders such as polyvinyl alcohol and hydroxypropyl cellulose; sucrose fatty acid esters; A surfactant such as a fatty acid ester may be used according to a conventional method. Tablets containing 1 to 200 mg of active ingredient per tablet are preferred.
  • solubilizers such as sodium benzoate, sodium salicylate, urethane, salt, glucose And the like.
  • Preservatives such as phenol, cresol, hydroxybenzoate, chlorobutanol, and antioxidants such as ascorbic acid and sodium pyrosulfite may be used in a conventional manner.
  • Compound (I), (la), (II), (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally as an injection, etc., and its effective dose
  • the number of administrations varies depending on the administration form, age, weight, and symptoms of the patient, but it is usually preferable to administer 0.01 to 100 mg / kg per day.
  • 1-Indazole-3-carboxylic acid (45.2 g, 279 mmol) was suspended in TH.F (500 mL) and obtained according to a known method [eg, Synthesis, 1992, p. 285].
  • 1-Hydroxybenzotriazol dimethylammonium salt (55.7 g, 308 mmol)
  • 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) rubodiimide hydrochloride 58.9 g, 307 mmol
  • step 5 of Example 1 (1-indazole-3-ylmethyl) triphenylphosphonium iodide (1.00 g, 1.92 mmol), (2-ethylethylethoxy) benzaldehyde hydrochloride (0.25 g) , 0.97 mmol) and potassium carbonate (0.80 g, 5.79 mmol) to obtain the free base of compound 6, and then treat with a 4 mol / L hydrogen chloride / ethyl acetate solution according to step 2 of Example 2. As a result, compound 6 (0.11 g, 31%) was obtained.
  • Step 5 of Example 1 (1-indazole-3-ylmethyl) triphenylphosphonium iodide (1.00 g, 1.92 mmol), (2-piberidinoethoxy) benzaldehyde hydrochloride (0.26 g, 0.96 mmol) and potassium carbonate (0.80 g, 5.79 mmol) to give the free base of compound 8, and then treat it with a 4 mol / L hydrogen chloride / ethyl acetate solution according to step 2 of Example 2 to obtain the compound. 8 (0.10 g, 273 ⁇ 4) was obtained.
  • Step 5 of Example 1 (1-indazol-3-ylmethyl) triphenylphosphonium iodide (1.00 g, 1.92 mmol), (3-piperidinopropoxy) benzaldehyde hydrochloride (0.28 g, 0.98 mmol) and potassium carbonate (0.80 g, 5.79 mmol) to give the free base of compound 9, followed by treatment with a mol / L hydrogen chloride / ethyl acetate solution according to step 2 of Example 2. Compound 9 (0.11 g, 27 °) was obtained. '
  • Step 5 of Example 1 (1) -indazole-3-ylmethyl) triphenylphosphonium (5.00 g, 9.61 mmol), ⁇ nitrobenzaldehyde (1.45 g, 9.60 mmol) and carbonic acid From potassium (3.98 g, 28.8 mmol), 3_ [2- (4-nitrophenyl) vinyl] -1-indazole (1.12 g, 44%) was obtained.
  • step 5 of Example 1 (1_indazol-3-ylmethyl) triphenylphosphonium iodide (2.50 g, 4.80 mmol) and terephthalaldehyde monomethyl acetal (1.00 g, 4.80 (2.00 mmol, 14.5 mmol) in the presence of potassium carbonate. (2.00 g, 14.5 mmol), and then treated with) -toluenesulfonic acid monohydrate (0.04 g, 0.20 mmol) in acetone to give Compound 16. (0,08 g, 73 ⁇ 4) was obtained.
  • Step 5 of Example 1 (1-indazole-3-ylmethyl) triphenylphosphonium iodide (0.51 g, 0.97 mmol), ⁇ (2-dimethylaminoethoxy) benzaldehyde (0.13 g, 0.67 mmol) and potassium carbonate (0.43 g, 3.09 mmol) to give the free base of compound 18.
  • the compound 18 was treated with a 4 mol / L hydrogen chloride / ethyl acetate solution according to step 2 of Example 2 to give compound 18. (0.19 g, 833 ⁇ 4) was obtained.
  • Example 21 () -3_ [2_ (3-pyridyl) vinyl] -1-indazole (Compound 21) According to Step 5 of Example 1, iodide (1-indazole-3-ylmethyl) triphenylphospho Compound 21 (2.12 g, 503 ⁇ 4) was obtained from dimethyl (10.0 g, 19.2 mmol), 3-pyridinecarboxaldehyde (1.80 mL, 19.0 mmol) and potassium carbonate (7.96 g, 57.6 mmol).
  • Step 5 of Example 1 (1-indazole-3-ylmethyl) triphenylphosphonium iodide (0.34 g, 0.64 mmol), 4- (2-dimethylaminoethoxy) -3-methoxybenzaldehyde
  • the free base of compound 28 was obtained from hydrochloride (0.17 g, 0.64 mmol) and lithium carbonate (0.27 mg, 1.93 mmol).
  • Step 2 of Example 2 a 4 mol / L hydrogen chloride monoethyl acetate solution was prepared. Processing by As a result, compound 28 (0.19 g, 78 °) was obtained.
  • step 1 of Example 29 vanillin (10.0 g, 65.7 mmol), potassium carbonate (27.2 g, 197 mmol) and 2-morpholinoethyl chloride hydrochloride (14.7 g, 79.0 mmol) gave 3 -Methoxy-4- (2-morpholinoethoxy) benzaldehyde hydrochloride (17.3 g, 87%) was obtained.
  • Step 2 of Example 29 3-methoxy-4- (2-morpholinoethoxy) benzaldehyde hydrochloride (0.50 g, 1.66 mmol) obtained in Step 1, iodide (1-indazol-3-ylmethyl)
  • the free base of compound 36 was obtained from triphenylphosphonium (0.82 g, 1.58 mmol) and potassium carbonate (0.63 g, 4.56 mmol).
  • 4 mol / L hydrogen chloride-acetic acid Compound 30 (0.25 g, 37%) was obtained by treating with ethyl acetate solution (4.0 mL, 16.0 mmol).
  • Step 2 of Example 29 4_ (3-morpholinopropoxy) benzaldehyde (0.51 g, 2.04 mmol) obtained in Step 1 and iodide (1-idazole-3-ylmethyl) triphenylphosphonide Compound (1.00 g, 1.92 mmol) and potassium carbonate (0.56 g, 4.08 mmol) gave Compound 31 (0.13 g, 18%).
  • Step 1 of Example 29 4-hydroxy-3-nitrobenzaldehyde (6.37 g, 38.1 mmol), potassium carbonate (15.8 g, 114 mmol) and 2-morpholinoethyl chloride hydrochloride (7.09 g, 38.1 mmol) to obtain a crude product
  • Step 2 of Example 2 4- (2-morpholino) -3-nitrobenzaldehyde hydrochloride was treated with a 4 mol / L hydrogen chloride / ethyl acetate solution (10. OmL, 40.0 mmol). (6.07 g, 503 ⁇ 4).
  • Step 2 of Example 29 4_ (2-morpholino) -3_ditobenzaldehyde hydrochloride (0.32 g, 1.02 mmol) obtained in Step 1 and iodide (1-indazole-3) were obtained.
  • Step 1 of Example 29 a crude product was obtained from vanillin (1.27 g, 8.35 mmol), potassium carbonate (1.92 g, 13.9 mmol) and 3-morpholinopropyl chloride (1.21 g, 7.42 bandol). And then 4 mol / L chloride according to Step 2 of Example 2. Treatment with ethyl monoacetate hydrogen solution (4.0 mL, 16.0 mmol) gave 3-methoxy-4- (3-morpholinopropoxy) benzaldehyde hydrochloride (1.15 g, 56%).
  • Step 1 of Example 29 3_bromo-4-hydroxybenzaldehyde (14.3 g, 71.0 mmol) obtained in Step 1, potassium carbonate (20.0 g, 145 mmol), and 2-morpho'linoletyl chloride From hydrochloride (13.5 g, 72.6 mmol), 3-bromo-4- (2-morpholinoethoxy) benzaldehyde (10.9 g, 49%) was obtained.
  • Step 2 of Example 32 3_bromo-4-'(2_morpholinoethoxy) benzaldehyde (2.76 g, 8.78 mmol) obtained in Step 2, potassium carbonate (0.20 g, J. 5 mmol) and Compound 34 (1.23 g, 59%) was obtained from (1-indazole-3-ylmethyl) triphenylphosphonium iodide (2.54 g, 4.88 mmol).
  • Benzoyl chloride (O.lO mL, 0.86 mmol) and pyridine were added to a dichloromethane (2.00 mL) solution of dimethyl acetal (0.21 g, 0.70 mmol) of 3-amino_4_ (2-morpholinoethoxy) benzaldehyde obtained in Step 2.
  • '(0 ⁇ 10 mL, 1.24 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 10 hours.
  • the reaction solution was added with 3 mo 1 / L hydrochloric acid (3.00 mL), stirred at room temperature for 20 minutes, neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (50 ml), and extracted with ethyl acetate (50 mLX3).
  • Step 2 of Example 32 3-benzoylamino-4- (2-morpholinoethoxy) benzaldehyde (0.24 g, 0.69 mmol) obtained in Step 3, iodide (1-indazol-3-ylmethyl) Compound 35 (0.11 g, 33%) was obtained from triphenylphosphonium (0.36 g, 0.69 mmol) and potassium carbonate (0.19 g, '1.38 mmol).
  • step 1 of Example 29 4-hydroxybenzaldehyde (0.60 g, 4.91 mol), lithium carbonate (2.00 g, 14.5 ol) and-(2-chloroethyl) thiomorpholine obtained in step 1 (1.20 g) , 7.27 mmol) to give 4- (2-thiomorpholinoethoxy) benzaldehyde hydrochloride by treating with a 4 mol / L hydrogen chloride / ethyl acetate solution according to Step 2 of Example 2.
  • Step 4 of Example 1 4_ (2-thiomorpholinoethoxy) benzaldehyde hydrochloride (1.00 g, 3.48 mmol) obtained in Step 2, iodinated (1-indazole-3-ylmethyl) Compound 36 (0.03 g, 3%) was obtained from refenylphosphonium (1.81 g, 3.48 mmol) and potassium carbonate (1.44 g, 10.4 mmol).
  • Step 4 of Example 1 #-(4-formylphenoxy) acetylmorpholine (0.30 g, 1.20 mmol) obtained in Step 2, iodinated (1-indazol-3-ylmethyl) ) Compound 37 (0.24 g, 56%) was obtained from triphenylphosphonium (0.75 g, 1.44 mmol) and lithium carbonate- (0.50 g, 3.62 mmol).
  • Step 5 of Example 1 3-hydroxy-4- (2-morpholinoethoxy) benzaldehyde (0.31 g, 1.23 mmol) obtained in Step 1, iodide (1-indazole-3-ylmethyl) ) Compound 39 (0.04 g, 153 ⁇ 4) was obtained from triphenylphosphonium (0.40 g, 0.77 mmol) and potassium carbonate (0.15 g, 1.09 mmol).
  • Step 5 of Example 1 -(4-formyl-2-methoxyphenoxy) acetylmorpholine (0.85 g, 3.23 mmol) obtained in Step 1, iodide (1-indazole-3-ylmethyl) Compound 40 (0.11 g, 123 ⁇ 4) was obtained from triphenylphosphonium (2.00 g, 3.85 mmol) and potassium carbonate (1.34 g, 9.70 mmol).
  • Step 5 of Example 1 3-methoxy-4- (4-pyridyloxy) benzaldehyde (0.27 g, 1.37 mmol) obtained in Step 1, iodide (1-indazole-3-ylmethyl)
  • the free base of Compound 41 was obtained from triphenylphosphonium (0.85 g, 1.63 mmol) and potassium carbonate (0.57 g, 4.10 mmol).
  • 4 mol / L hydrogen chloride monoacetic acid was used.
  • Compound 41 (0.33 g, 64%) was obtained by treating with ethyl acetate.
  • Step 3 of Example 35 a dimethyl acetal form of the 3-amino-4- (2-morpholinoethoxy) benzaldehyde obtained in Step 2 of Example 35 (0.31 g, 1.05 marl ol), acetic anhydride ( 0.50 mL, 5.30 band01) and pyridine (O.lO mL, 1.24 mmol) gave _ [5-formyl-2- (2-morpholinoethoxy) phenyl] acetamide (0.28 g, 91%). '
  • Step 5 of Example 1 -[5-formyl-2- (2-morpholinoethoxy) phenyl] acetamide (0.22 g, 0.75 mmol ') obtained in Step 1 was prepared according to the procedure described in Step 1 of Example 1.
  • Compound 42 (0.15 g, 50%) was obtained from (-methyl) triphenylphosphonium (0.34 g, 0.65 mmol) and potassium carbonate (0.18 g, 1.30 mmol).
  • Step 37 of Example 37 4-hydroxy-3-methylbenzaldehyde (0.50 g, 3.67 mmol), ⁇ chloroacetylmorpholine (0.90 g, 5.55 mmol) obtained in Step 1 of Example 37, and carbonic acid From potassium (1.52 g, 11.0 ol),-(4-formyl-2-methylphenoxy) azetylmorpholine (0.50 g, 52%) was obtained.
  • Step 5 of Example 1 #-(4-formyl-2-methylphenoxy) acetylmorpholine (0.50 g, 1.90 mmol) obtained in Step 1, iodinated (1-indazole-3-) Compound 43 (0.16 g, 22%) was obtained from (methyl) triphenylphosphonium (1.19 g, 2.29 mmol) and potassium carbonate (0.79 g, 5.70 mmol).
  • Step 2 of Example 37 vanillin (1.00 g, 6.57 mmol), ⁇ dimethylchloroacetamide obtained in Step 1 (1.20 g, 9.88 ol) and potassium carbonate (3.40 g, 24.6 mmol) , -Dimethyl- (4-formyl-2-methoxyphenoxy) acetoamide (0.16 g, 10%) was obtained.
  • Step 5 of Example 1 -dimethyl- (4-formyl_2-methoxyphenoxy) acetamide (0.16 g, 0.68 mmol) obtained in Step 2 and iodide (1-indazole-3- Compound 44 (0.14 g, 60%) was obtained from (methyl) triphenylphosphonium (0.42 g, 0.81 mmol) and potassium carbonate (0.28 g, 2.03 mmol).
  • Step 1 DMF (0.20 mL, 2.58 mmol) was added to thionyl chloride (6.00 mL, 82.3 mmol), and the mixture was stirred at 45 ° C for 15 minutes.
  • Picolinic acid (2.00 g, 16.3 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 45 ° C for 45 minutes and further at 80 ° C for 3 days.
  • chloroform and baking soda were added to the residue for extraction, and the organic layer was washed with saturated saline. The obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 4-chloropicolinic acid (2.78 g).
  • the 4-chloropicolinic acid (2.78 g, 17.7 mmol) obtained in step 1 was dissolved in THF (50 mL), and methylamine hydrochloride (2.41 g, 35.7 mmol), trihydroxybenzotriazo monoluohydrate ( 3.61 g, 26.7 mmol) and triethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (5.13 g, 26.'8 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Step 1 of Example 41 vanillin (0.45 g, 2.94 mmol), methyl-4-clopicolinic acid amide (0.50 g, 2.94 mmol) obtained in Step 2, and 4-dimethylaminopyridine (0.26 g) were used. g, 2.13 mmol) to give -methyl-4- (4-formyl-2-methoxyphenoxy) picolinamide (0.05 g, 6%).
  • Step 2 of Example 44 4-hydroxy-3-methylbenzaldehyde (0.50 g, 3.67 mmol), ⁇ dimethylclomouth acetoamide (0.75 g, 6.13 mmol) obtained in Step 1 of Example 44, and carbonic acid V, -Dimethyl- (4-formyl-2-methylphenoxy) acetoamide (0.86 g, quantitative) was obtained from the potato (1.52 g, 11.0 mmol).
  • Step 5 of Example 1 ⁇ dimethyl_ (4-formyl-2methylphenoxy) acetamide (0.68 g, 3.89 mmol), iodide (1-indazol-3-ylmethyl) obtained in Step 1 according to Step 5 of Example 1
  • Compound 46 (0.52 g, 40%) was obtained from triphenylphosphonium (2.40 g, 4.62 mmol) and potassium carbonate (1.61 g, 11.7 mmol).
  • Step 5 of Example 1 3-cyano-4-'(2'-morpholinoethoxy) benzaldehyde (0.24 g, 0.91 mmol) obtained in Step 1, iodide (1-indazole ⁇ 3-ylmethyl) ) Compound 47 (0.11 g, 333 ⁇ 4) was obtained from triphenylphosphonium (0.45 g, 0.87 mmol) and potassium carbonate (0.25 g, 1.82 mmol).
  • Step 5 of Example 1 4- (4-acetylpiperazine-1-ylcarbonyl) methoxy-3-methylbenzaldehyde obtained in Step 1 (0.19 g, 0.64 mmol), iodide (1-indazole) Compound 49 (0.029 g, 16%) was obtained from (-3-ylmethyl) triphenylphosphonium (0.22 g, 0.43 mmol). And potassium carbonate (0.27 g, 1.9 mmol).
  • Example 53 3- ⁇ 2- [4- (Piperazin_1-yl) phenyl] vinyl ⁇ -1-indazole hydrochloride (Compound 53)
  • Compound 52 (2.78 g, 8.37 mmol) was dissolved in methanol (100 mL), 10% hydrogen chloride-methanol solution (20 mL) was added, and the mixture was heated with stirring at 60 for 3 hours.
  • the solvent was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, and the residue was crystallized from acetone and ethyl acetate to obtain Compound 53 (3.16 g, 100%).
  • Step 3 of Example 57 () -3- ⁇ 2 -_ [4- (4-(/ er / _butoxycarbonyl) pidazine-1-yl) -3- obtained in Step 2
  • Compound 59 (29 mg, 6.7%) was obtained from ditrophenyl] vinyl ⁇ -1-indazole (0.61 g, 1.4 mmol), concentrated hydrochloric acid (10 mL) and tin (0.48 g, 4.0 mmol).
  • Example 61 compound 15 (0.50 g, 1.89 mmol), getylamine (0.29 niL, 2.80 mmol) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carposimid hydrochloride (0.51 g, 2.67 ol ol) ))
  • acetic acid 5 mL
  • 4 mol / L hydrogen chloride / ethyl acetate solution (1.00 mL
  • the resulting precipitate was collected by filtration to give Compound 62 (0.11 g, 18%).
  • Example 63 4- ⁇ 4- [2- (1-'indazol-3-yl) vinyl] benzoyl ⁇ pyrazine-1-carboxylic acid 1,1-dimethylethyl ester (Compound 63)
  • Example 61 compound 15 (0.50 g, 1.89 mmol), 4-(/ er-butoxycarbonyl) pidazine (0.53 g, 2.84 mmol), trihydroxybenzotriazole monohydrate (0.33 g , 2.17 mmol) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carposimide hydrochloride (0.51 g, 2.66 mmol) to give compound 63 (0.27 g, 333 ⁇ 4).
  • Example 61 compound 64 (0.40 g, 0.95 mmol), formic acid (0.03 mL), 1-hydroxybenzotriazo mono-hydrate (0.27 g, 1.96 mmol) and 1-ethyl_3- ( Compound 65 (0.34 g, 99%) was obtained from (3-dimethylaminopropyl) carpozimid hydrochloride (0.17 g, 0.90 mmol).
  • Example 61 compound 15 (500 mg, 1.89 mmol), 1-piperazine carboxylic acid ethyl ester (0.42 mL, 2.84 mmol), trihydroxybenzotriazole hydrate (332 mg, 2.46 mmol), tritoxin Compound 66 (346 mg, 453 ⁇ 4) was obtained from ethyl_3- (3-dimethylaminopropyl) carboimide hydrochloride (510 mg, 2.67 mmol) and ⁇ methylmorpholine (0.42 mL, 3.82 mmol).
  • Example 61 compound 15 (477 mg, 1.81 mmol), 4- (isonicotinyl) pidazine dihydrochloride (617 mg, 2.71 mmol), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (332 mg , 2.46 mmol), triethyl-3_ (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (510 mg, 2.67 mmol) and ⁇ methylmorpholine (1.00 mL, 9.55 mmol) to give compound 67 (108 mg, 13%).
  • dihydrochloride of compound 64 400 mg, 1.09. Bandol
  • methoxyacetic acid 0.069 mL, 0.896 mmol
  • 1-hydroxybenzotriazole-hydrate 173 mg, 1.28 mmol
  • Compound 69 225 mg, 62%) was obtained from, triethyl_3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (265 mg, 1.38 mmol) and -methylmorpholine (0.40, mL, 3.64 mmol).
  • Example 61 compound 15 (500 mg, 1.89 mmol), piperazine-2-amine (284 mg, 2.83 mmol), 1-hydroxybenzotriazo monoluohydrate (332 mg, 2.46 mmol) ), Triethyl_3_ (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (510 mg, 2.67 mmol) and -methylmorpholine (850 mL, 7.73 mmol) to give compound 70 (309 mg, 60%).
  • Example 61 compound 15 (800 mg, 2.66 t ol), (pyrrolidine-3-yl) rubbamate-butyl ester (1.00 g, 5.32 mmol), trihydroxy benzotriazo monohydrate (470 mg) , 3.46 mmol), triethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (720 mg, 3.72 mmol) and N_methylmorpholine (0.58 mL, 5.32 mmol) were converted to methanol. (5.00 mL), 4 mol / L hydrogen chloride-methanol solution (2.00 mL) was added, and the mixture was heated under reflux at 60 ° C for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and crystallized from acetone to obtain Compound 71 (398 mg, 38%).
  • Example 72 (-() _ 1_ ⁇ 4- [2- (1-Indazol-3-yl) vinyl] benzoyl ⁇ -4_ (pyrrolidine-3-ylcarbonyl) pidazine hydrochloride (Compound 72) Compound 64 (300 mg, 0.90 mmol), pyrrolidine-1,3-dicarboxylic acid tri-butyl ester (162 mg, 0.76 mmol), 1-hydroxybenzotriazo monohydrate (133 mg) according to Example 61 , 0.99 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (204 mg, 1.06 mmol) and N-methylmorpholine (0.17 mL, 1.52 mmol).
  • dihydrochloride of compound 64 (100 mg, 0.25 mmol), N- ⁇ tert-butoxycarbonyl) -L-proline (53 mg, 0.25 mmol), trihydroxybenzotriazo mono-hydrate (43 mg, 0.33 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethyla
  • the product obtained from (Minopropyl) carposimide hydrochloride (66 mg, 0.35 mmol) and -methylmorpholine (0.06 mL, 0.50 mmol) was dissolved in methanol (2.00 mL), and 4 mol / L hydrogen chloride-methanol solution ( (1.50 mL) and heated to reflux at 60 ° C for 30 minutes.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and ethyl acetate.
  • the obtained crude product was crystallized from acetone to give compound 76 (21 mg, 20%).
  • Example 61 the dihydrochloride of compound 64 (200 mg, 0.49 marl), trimethyl piperidine-4-carboxylic acid (70 mg, 0.49 mmol), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (86 mg, 0.64 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (132 mg, 0.69 mmol) and ⁇ methylmorpholine (0.10 mL, 0.98 mmol) to give compound 77 (0.02 mg, 93 ⁇ 4).
  • trimethyl piperidine-4-carboxylic acid 70 mg, 0.49 mmol
  • 1-hydroxybenzotriazole hydrate 86 mg, 0.64 mmol
  • 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride 132 mg, 0.69 mmol
  • ⁇ methylmorpholine (0.10 mL, 0.98 mmol
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and a saturated aqueous potassium carbonate solution and ethyl acetate were added to the residue for extraction.
  • the obtained crude product was crystallized from ethyl acetate to obtain Compound 78 (435 rag, 66%).
  • Example 79 Formulation example (tablet)
  • a tablet consisting of the following composition is prepared by a conventional method.
  • a protein kinase inhibitor or the like containing an indazole derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is provided.

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Description

明細書 .
タンパク質キナーゼ阻害剤
技 術 分 野
本発明は、 ィンダゾ一ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効 成分として含有するタンパク質キナーゼ阻害剤等に関する。
背 景 技 衛
フムス様チロシンキナ一ゼ 3 (Fms like tyrosine kinase 3、 以下 Fit - 3) は血小板誘導増殖因子受容体 （PDGFR) ファミリーに属する受容体型のタン パク質チロシンキナーゼ （PTK) であり、 そのリガンドである Fit- 3 リガン ドの結合によつて二量体化されることにより活性化され、 細胞内基質である さまざまなタンパク質をリン酸化させる酵素であり、 細胞増殖や分化に関与 している。.特に造血幹細胞で発現し、 その増殖に Fit- 3または Flk- 2 (Fetal liver kinase- 2) が重要な役割を果たしていることが知られている [セル (Cell) 、 65 巻、 1143 頁 （1991 年） ] 。 また近年、 Fit- 3' の細胞膜近傍 (Juxtamembrane) の領域でチロシン残基の繰り返し配列が揷入 （Internal Tandem Duplication, ITD) される変異により、 リガンドの結合なく Fit - 3 の活性化が生じることが白血病患者検体での検討の結果明らかにされた [ル ィケミア （Leukemia) 、 11 巻、 1447頁 （.1997年） ] 。 その他、 Fit- 3 の細 胞膜近傍領域のアミノ酸配列が長くなつたり、 短くなつたりする変異で、 同 様な Fit- 3 の活性化が生じることが示されてきた [ブラッド （Blo,od) 、 96 巻、 3907頁 （2000年） ] 。 その他、 Fit- 3のキナーゼ領域でアミノ酸の点変 異により F 11- 3が恒常的に活性化されていることが示されている [ブラッド (Blood) 、 97巻、 2434頁 （2001年） ] 。 これらの Fl t- 3の変異に基づく恒 常的な活性化は細胞増殖シグナルを伝達することにより、 細胞の無限増殖を 引き起こし、 白血病の重要な原因になっていると考えられる。
上述したように、 現在、 Fit- 3 の変異には、 細胞膜近傍の'領域でのチロシ ン残基の繰り返し配列の挿入、 細胞膜近傍領域の長さの変化、 Flt_3 のキナ ーゼ領域でのアミノ酸の点変異等が知られている。 サイトカインに依存的な 細胞株、 例えば 32D細胞に、 これらの変異遺伝子を導入することにより、 サ ィ トカイン非依存的な増殖能が獲得されることが知られている。 従って、
FH-3 阻害剤は、 白血病をはじめとした様々な癌の治療剤として有用である と考えられる。
従来、 キナーゼ阻害剤としてはスタウロスポリンが広く知られている [バ ィォケミカル ·アンド ·パイオフィジカル · リサーチ · コミュニケ一ション ズ (Biochemical & Biophysical Research Communications) 、 135 卷、 397 頁 （1986年） ] 。 しかしながらスタウロスポリンは非常に多くのキナーゼを 非選択的に阻害するため、 マウス等の動物に投与した場合、 死に至ることが 知られている。 一方、 選択的なキナーゼ阻害剤として研究開発されたイマチ ニブは Ablキナーゼを選択的に阻害することにより慢性白血病患者に対して 毒性が低く、 高い臨床効果を示すことが報告されている [ニュ一^ Γングラン ド · ジャ——ナ レ ·ォブ · メティシン (New England Journal of Medicine) 、 345巻、 645頁 （2002年） ] 。 Fl t- 3 阻害剤としては、 キナゾリン誘導体等 が知られている （W002/036587) 。 またインダゾ一ル誘導体 しては、 種々 の化合物が知られている '[特開平 2-32059； O01/53268； WO02/10137；キミ ヤノ ゲテ ロティ ク リ シエスキ一ク · ソ エディ ネニ一 ( Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii) 、 7巻、 957- 959頁 (1978年) ] 。
特開平 2-32059において,は、 式 （IV)
Figure imgf000004_0001
{式中、 R15Aは水素原子、 ニトロ、 NR15A1R15A2 [式中、 R15Al及び R15A2は、 同一 または異なって水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 低級アル力 ノィル (該低級アルカノィルの炭素数は 1〜6である） 等を表す] 等を表し、 R16Aは水素原子等を表し、 Arはピリジル、 置換もしくは非置換の 2-ォキソク ロメニル （2-ォキソクロメニルはそのベンゼン環上でェテニル （- CH=CH_) と結合し、 2-ォキソクロメニル上の置換基は炭素数 1〜6 の低級アルキルま たは炭素数 1〜6 の低級アルコキシである） 、 フエニルまたは置換フエニル
[該置換フエニル上の置換基 Ql、Q2及び は、同一または異なって水素原子、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 ニトロ、 ニトロソ、 カルボキシ、 炭素数 1〜6 の低 級アルキル、 炭素数 1〜6の低級アルコキシ、 炭素数 1〜6の低級アルコキシ カルボニル、 NR17A1R 2 (式中、 R i及び R17A2は前記 R15Al及び R15A2と同義であ る） または 0 (CH2) ndNR17A3R17A4 (式中、 ndは 1〜6の整数を表し、 Rm3及び R I 7A4 は、 前記 R15Al及び R15A2と同義である） を表すか、 Q Q2及び Q3の任意の 2つ がー緖になって- 0 (CR17A5Rl7A6) 0- (式中、 末端の 2つの酸素原子は、 それぞれ フエニル基上の隣り合う炭素原子上でフエニル基に結合し、 R s及び R 6は、 同一または異なって水素原子または炭素数 1〜6 の低級アルキルを表すか、， R 5と R 6がー緖になって炭素数 4または 5のアルキレンを形成する） を表 す。 但し、 該置換フエニル上の置換基 QV Q2及び は同時に水素原子ではな い] を表す } で表される化合物が開示されている。
W001/53268においては、 細胞分化抑制作用を有する式 （V)
Figure imgf000005_0001
[式中、 R18Bは CH=CH- R18B1 (式中、 R18B1は置換もしくは非置換のアルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基等を表す） を表し、 R15Bはアルキル、 ァリール、 CH=CH_R15B1 (式中、 R15B1は置換もしくは 非置換のァリール、 置換もしくは非置換のへテロアリール等を表す） 等を表 す] で表される化合物が開示されている。
W002/10137 (こおいては、 c - j un N末キナーゼ ( c-j un N-t ermi nal Kinase, JNK) 阻害活性を有する式 （VI)
Figure imgf000005_0002
[式中、 R18Cは CH=CH-R18CI (式中、 Rl8C1は置換もしくは非置'換のァリール、 置換もしくは非置換のへテロアリール等を表す） を表し、 R15(;はハロゲン、 ヒドロキシ、 アミノ等を表す] で表される化合物が開示されている。
また、 文献 [キミヤ · ゲテロティクリシェスキーク · ソェディネ二一 (Khimiya Geterots ikl icheskikh Soedinenii)、 7巻、 957-959頁（1978年） ] においては、 式 （VII)
Figure imgf000006_0001
(式中、 R2Dはメトキシまたはニトロを表す） で表される化合物が開示されて いる。
発 明 の 開 示
本発明の目的は、 ィンダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩 を有効成分として含有するタンパク質キナーゼ阻害剤等を提供することに ある。 '
本発明は、 以下の （1) 〜 （97) に関する。
(1) 式 （0
Figure imgf000006_0002
(式中、 R1は置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複 素環基を表す） で表されるィンダゾ一ル誘導体またはその薬理学的に許容さ れる塩を有効成分として含有する C- jun N 末キナーゼ （c- jun N-terminal kinase) を除くタンパク質キナーゼ阻害剤。
(2) 式 (la)
Figure imgf000006_0003
[式中、 R24は C0NR24aR24b (式中、 R24a及び R24bは、 同一または異なって水素原 子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環基を 表すか、 または R24a及び R24bが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしく は非置換の複素環基を形成する） または NR24cR24d (式中、 R24eは置換もしくは 非置換の低級アルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のァリ一ルス ルホニルを表し、 R24dは水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキル を表す） を表し、
R25は水素原子、'ハロゲン、 シァノ、 ニトロ、 ヒドロキシ、 カルボキシ、 低級 アルコキシカルボニル、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは 非置換の低級アルコキシ、 置換もしくは非置換の低級アルカノイル、
CONR25aR25b (式中、 R25a及び R25bは、 同一または異なって水素原子、 置換もし くは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のァリ一ル、 置換もしくは 非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、 または R25a及び R25bが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素 環基を形成する） または NR25eR25d (式中、 R25e及び R25dは、 同一または異なつ て水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしく'は非置換の低 級アルカノィル、 置換もしくは非置換のァロイル、 置換もしくは非置換のへ テ gァロイル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換の低 級アルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のァリ一ルスルホニルを 表す） を表す] で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容さ れる塩を有効成分として含有する c- jun N末キナーゼ （c- jun N- terminal kinase) を除くタンパク質キナーゼ阻害剤。
(3) R24が C0NR24aR24b (式中、 R24a及び. R24bは、 それぞれ前記と同義である） であり、 R25が水素原子である前記 (2) 記載の c-jun N 末キナーゼ (c-jun N - terminal kinase) を除くタンパク質キナーゼ阻害剤。
(4) R24が NR24eR24d (式中、 R24e及び R24dは、 それぞれ前記と同義である） で あり、 R25が置換もしくは非置換の低級アルコキシである前記（2)記載の c- jun N末キナーゼ（c- jun N- terminal kinase)を除くタンパク質キナーゼ阻害剤。
(5) R24が NR24t:R24ii (式中、 及び R24dは、 それぞれ前記と同義である） で あり、 R25が水素原子である前記 （2) 記載の c_jun 末キナーゼ （C- jun
N- terminal kinase) を除くタンパク質キナーゼ阻害剤。 (6) タンパク質キナーゼがフムス様チロシンキナーゼ 3である前記 (1) 〜 (5) のいずれかに記載のタンパク質キナーゼ阻害剤。
(7) 前記 （1) 記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される 塩を有効成分として含有する癌治療剤。
(8) 癌が造血器腫瘍による癌、 乳癌、 子宮体癌、 子宮顏癌、 前立腺癌、 膀 胱癌、 腎癌、 胄癌、 食道癌、 肝癌、 胆道癌、 大腸癌、 直腸癌、 塍癌、 肺癌、 口頭類部癌、 骨肉腫、 メラノ一マまたは脳腫瘍による癌である前記 （7) 記 載の癌治療剤。 、
(9) 癌が白血病、 骨髄腫またはリンパ腫である前記 （7) 記載の癌治療剤。
(10) 癌が固形癌である前記 （7) 記載の癌治療剤。 ，
(11) 前記 （1) 記載のインダゾ一ル誘導体またはその薬理学的に許容され る塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
(12) 腫瘍が造血器腫瘍である前記 （11) 記載の抗腫瘍剤。
(13) 腫瘍が固形腫瘍である前記 （11) 記載の抗腫瘍剤。 '
(14) C- jun N末キナーゼ （c-jun N- terminal kinase) を除くタンパク質キ ナ ゼ阻害剤の製造のための、 前記 (1) 〜 (5) のいずれかに記載のィンダ ゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(15) フムス様チロシンキナ一ゼ 3阻害剤の製造のための、 前記 （1) 〜 （5) のいずれかに記載のィンダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される 塩の使用。
(16) 癌治療剤の製造のための、 前記 （1) 記載のインダゾール誘導体また はその薬理学的に許容される塩の使用。
(17) 造血器腫瘍による癌、 乳癌、 子宮体癌、 子宮穎癌、 前立腺癌、 膀胱癌、 腎癌、 胃癌、 食道癌、 肝癌、 胆道癌、 大腸癌、 直腸癌、 滕癌、 肺癌、 口頭類 部癌、 骨肉腫、 メラノーマまたは脳腫瘍による癌の治療剤の製造のための、 前記 （1) 記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の 使用。
(18) 白血病、 骨髄腫またはリンパ腫の治療剤の製造のための、 前記 （1) 記載のィンダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。 (19) 固形癌の治療剤の製造のための、 前記 （0 記載のインダゾール誘導 体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(20) 抗腫瘍剤の製造のための、 前記 （1) 記載のインダゾール誘導体また はその薬理学的に許容される塩の使用。
(21) 造血器腫瘍の治療剤の製造のための、 前記 （1) 記載のインダゾール 誘導体またはぞの薬理学的に許容される塩の使用。
(22) 固形腫瘍の治療剤の製造のための、 前記 （1) 記載のインダゾール誘 導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(23) 前記 （1) 〜 （5) のいずれかに記載のインダゾ一ル誘導体またはその 薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 c_jun N 末キナー ゼ （c-jun N-terminal kinase) を除くタンパク質キナーゼの阻害方法。
(24) 前記 （1) 〜 （5) のいずれかに記載のインダゾ一ル誘導体またはその 薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 フムス様チロシン キナーゼ の阻害方法。 '
(25) 前記 （1) 記載のインダゾ一ル誘導体またはその薬理学的に許容され る塩の有効量を投与する工程を含む、 癌の治療方法。
(26) 前記 （1) 記載のインダゾ一ル誘導体またはその薬理学的に許容され る塩の有効量を投与する工程を含む、造血器腫瘍による癌、乳癌、子宮体癌、 子宮顏癌、 前立腺癌、 膀胱癌、 腎癌、 胃癌、 食道癌、 肝癌、 胆道癌、 大腸癌、 直腸癌、 脬癌、 肺癌、 口頭類部癌、 骨肉腫、 メラノーマまたは脳腫瘍による 癌の治療方法。
(27) 前記 （1) 記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容され る塩の有効量を投与する工程を含む、 白血病、 骨髄腫またはリンパ腫の治療 方法。
(28) 前記 （1) 記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容され る塩の有効量を投与する工程を含む、 固形癌の治療方法。 '
(29) 前記 （1) 記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容され る塩の有効量を投与する工程を含む、 腫瘍の治療方法。
(30) 前記 （1) 記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容され る塩の有効量を投与する工程を含む、 造血器腫瘍の治療方法。
( 31 ) 前記 （1 ) 記載のインダゾ一ル誘導体またはその薬理学的に許容され る塩の有効量を投与する工程を含む、 固形腫瘍の治療方法。
( 32) 式 （I I)
Figure imgf000010_0001
{式中、 R2、 R3及び R4は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン、 ニトロ、 ニトロソ、 力ルポキシ、 シァノ、 置換もしくは非置換の低級アル午ル、 置換 もしくは非置換の低級アル力ノィル、 置換もしぐは非置換の低級アルコキシ カルボニル、 置換もしくは非置換のァリール、 NR5R6 (式中、 R5及び R6は同一 または異なって、 水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もし くは非置換の低級アル,ケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換 もしくは非置換の低級アルコキシ、 置換もしくは非置換の低級アル力ノィル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァロイル、 置換もし くは非置換の複素環基または置換もしくは非置換のへテロアロイルを表す か、または R5及び R6が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換 の複素環基を形成する） または OR7 (式中、 R7は水素原子、 置換もしくは非 置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換 のァロイルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表す。ただし R2、 " R3及び R4のうちの 2つが水素原子である場合、 残る 1つはベンゼン環上の 4 位 [ ( ) -2_ (1 -ィンダゾール -3-ィル)ビニル基が結合している位置をべンゼ ン環上の 1位とする] に結合するニトロ、 ヒドロキシ、 メトキシまたは 2- (ジ メチルァミノ）エトキシではない } で表されるインダゾール誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩。 '
( 33) R2、 R3及び R4のうちの少なくとも 1 つが NR5R6 (式中、 R5及び R6はそ れぞれ前記と同義である） である前記 （32) 記載のインダゾール誘導体また はその薬理学的に許容される塩。 (34) R2、 R3及び R4のうちの少なくとも 1 つが NR5aR6a (式中、 R5a及び R6aは 同一または異なって水素原子または置換もしくは非置換の低級アルカノィ ルを表すか、 または R5a及び R6aが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もし くは非置換の複素環基を形成する） である前記 （32) 記載のインダゾール誘 導体またはその薬理学的に許容される塩。
(35) R2、 R3及び R4のうちの少なくとも 1 つが OR7 (式中、 R7は前記と同義 である） である前記 （32) 記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に 許容される塩。
(36) R2、 R3及び R4のうちの少なくとも 1つが 0R7a (式中、 R7aは置換もしく は非置換の低級アルキルを表す） である前記 （32) 記載のインダゾ一ル誘導 体またはその薬理学的に許容される塩。
(37) 式 (II-1)
Figure imgf000011_0001
(式中、 R2、 R5a及び R6aはそれぞれ前記と同義である） で表されるィンダゾ ール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(38) 式 （II- 2) '
Figure imgf000011_0002
(式中、 R2及び R7aはそれぞれ前記と同義である) で表されるィンダゾール 誘導体またはその薬理学的に許容される塩 [ただし、 R2が水素原子である場 合、 R7aはメチルまたは 2- (ジメチルァミノ）ェチルではない] 。
(39) 前記 （32) 〜 （38) のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する C- juri 末キナーゼ
(c-jun N-terminal kinase) を除くタンパク質キナーゼ阻害剤。
(40) タンパク質キナーゼがフムス様チロシンキナーゼ 3である前記 （39) 記載のタンパク質キナーゼ阻害剤。 (41 ) 前記 （32) 〜 （38) のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(42) 前記 （32) 〜 （38) のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する癌治療剤。
(43) 癌が造血器腫瘍による癌、 乳癌、 子宮体癌、 子宮顏癌、 前立腺癌、 膀 胱癌、 腎癌、 胄癌、 食道癌、 肝癌、 胆道癌、 大腸癌、 直腸癌、 塍癌、 肺癌、 口頭類部癌、 骨肉腫、 メラノーマまたは脳腫瘍による癌である前記 （42) 記 載の癌治療剤。 ，
(44)癌が白血病、 骨鞞腫またはリンパ腫である前記（42)記載の癌治療剤。
(45) 癌が固形癌である前記 （42) 記載の癌治療剤。 .
(46) 前記 （32) 〜 （38) のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
(47) 腫瘍が造血器腫瘍である前記 （46) 記載の抗腫瘍剤。
(48) 腫瘍が固形腫瘍である前記 （46) 記載の抗腫瘍剤。 '
(49) c- j' un N末キナ一ゼ （c-j un N- termi na l ki nase) を除くタンパク質キ ナ r "ゼ阻害剤の製造のための、 前記 （32) 〜 （38) のいずれかに記載のイン ダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
( 50)フムス様チロシンキナーゼ 3阻害剤の製造のための、前記（32)〜（38) のいずれかに記載のィンダゾ一ル誘導体またはその薬理学的に許容される 塩の使用。
( 51 ) 癌治療剤の製造のための、 前記 （32) 〜 （38) のいずれかに記載のィ ンダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
( 52) 造血器腫瘍による癌、 乳癌、 子宮体癌、 子宮頸癌、 前立腺癌、 膀胱癌、 腎癌、 胃癌、 食道癌、 肝癌、 胆道癌、 大腸癌、 直腸癌、 塍癌、 肺癌、 口頭顏 部癌、 骨肉腫、 メラノ一マまたは脳腫瘍による癌の治療剤の製造のための、 前記 （32) 〜 （38) のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理 学的に許容される塩の使用。
( 53) 白血病、 骨髄腫またはリンパ腫の治療剤の製造のための、 前記 （32) 〜 （38) のいずれかに記載のインダゾ一ル誘導体またはその薬理学的に許容 される塩の使用。
( 54) 固形癌の治療剤の製瑋のための、 前記 （32) 〜 （38) のいずれかに記 載のィンダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
( 55) 抗腫瘍剤の製造のための、 前記 （32) 〜 （38) のいずれかに記載のィ ンダゾ一ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
( 56) 造血器 Λ瘍の治療剤の製造のための、 前記 （32) 〜 （38) のいずれか に記載のィンダゾ一ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
( 57) 固形腫瘍の治療剤の製造のための、 前記 '（32) 〜 （38) .のいずれかに 記載のィンダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
( 58) 前記 （32) 〜 （38) のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 C - j un N 末キナ —ゼ （C - j un N- t ermi nal kinase) を除くタンパク質キナーゼの阻害方法。
( 59) 前記 （32) 〜 （3'8) のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 ラムス様チロシ ンキナーゼ 3の阻害方法。
( 60) 前記 （32) 〜 （38) のいずれかに記載のインダゾ一ル誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 癌の治療方法。
( 61 ) 前記 （32) 〜 （38) のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはそ の薬理学的に許蓉される塩の有効量を投与する工程を含む、 造血器腫瘍によ る癌、 乳癌、 子宮体癌、 子宮頸癌、 前立腺癌、 膀胱癌、 腎癌、 胃癌、 食道癌、 肝癌、 胆道癌、 大腸癌、 直腸癌、 塍癌、 肺癌、 口頭顏部癌、 骨肉腫、 メラノ 一マまたは脳腫瘍による癌の治療方法。
( 62) 前記 ( 32) 〜 ( 38) のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 白血病、 骨髄腫 またはリンパ腫の治療方法。
( 63) 前記 （32) 〜 （38) のいずれかに記載のインダゾ一ル誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 固形癌の治療方 法。
( 64) 前記 （32) 〜 （38) のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 腫瘍の治療方法。
( 65) 前記 （32) 〜 （38) のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 造血器腫瘍の治 療方法。 '
( 66) 前記 （32) 〜 （38) のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 固形腫瘍の治療 方法。
( 67) 式 （I I I)
Figure imgf000014_0001
{式中、 R8は置換もしくは非置換の複素環基 [該置換複素環基における置換 基は、 同一または異なって置換数 1〜3の、 ォキソ、 ホルミル、 力ルポキシ、 低級アルコキシ力ルポ:^ル、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もし くは非置換の低級アルコキシ、 C0NR9Ri e (式中、 Rg及び Rl°は、 同一または異 なって水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す） 、 NR"R12
(式中、 R11及び R12は、 同一または異なって水素原子、低級アルカノィル、 低級アルコキシ力ルポニル、 ァラルキル、 置換もしくは非置換の低級アルキ ル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァロイルまたは 置換もしくは非置換の複素環基を表す） または- 0 (CR13R14) n0- (式中、 R13及び R14は、 同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、 nは 2また は 3を表し、 末端の 2つの酸素原子は置換複素環基における複素環基上の同 一炭素原子に結合する) である] を表す } で表されるインダゾール誘導体ま たはその薬理学的に許容される塩。
( 68) 置換複素環基における置換基がアミノ、 ォキソ、 低級アルコキシ、 低 級アルコキシ力ルポニルァミノ、 ァロイルァミノまたは低級アルコキシカル ポニル置換低級アルキルである前記 （67) 記載のインダゾ一ル誘導体または その薬理学的に許容される塩。
( 69) R8が 3-ピリジルである前記 （67) 記載のインダゾ一ル誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩。
(70) 前記 （67) 〜 （69) のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する c-jun N 末キナーゼ
(c-jun N- terminal kinase) を除くタンパク質キナーゼ阻害剤。
(71) タンパク質キナーゼがフムス様チロシンキナーゼ 3である前記 （70) 記載のタンパ 質キナーゼ阻害剤。
(72) 前記 （67) 〜 （69) のいずれかに記載のインダゾ一ル誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。 .
(73) 俞記 （67) 〜 （69) のいずれかに記載のインダゾ一ル誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する癌治療剤。
(74) .癌が造血器腫瘍による癌、 乳癌、 子宮体癌、 子宮顏癌、 前立腺癌、 膀 胱癌、 腎癌、 胃癌、 食道癌、 肝癌、 胆道癌、 大腸癌、 直腸癌、 塍癌、 肺癌、 口頭頸部癌、 骨肉腫、 メラノ一マまたは脳腫瘍による癌である前記 （73) 記 載の癌治療剤。 '
(75)癌が白血病、骨髄腫またはリンパ腫である前記（73)記載の癌治療剤。
(76) 癌が固形癌である前記 （73) 記載の癌治療剤。 '
(77) 前記 （67) 〜 （69) のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
(78) 腫瘍が造血器腫瘍である前記 （77) 記載の抗腫瘍剤。
(79) 腫瘍が固形腫瘍である前記 （77) 記載の抗腫瘍剤。
(80) c-jun 末キナーゼ (c-jun N- terminal kinase) を除くタンパク質キ ナ一ゼ阻害剤の製造のための、 前記 （67) 〜 （69) のいずれかに記載のイン ダゾ一ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(81)フムス様チロシンキナーゼ 3阻害剤の製造のための、前記（67)〜（69) のいずれかに記載のィンダゾ一ル誘導体またはその薬理学的に許容される 塩の使用。 '
(82) 癌治療剤の製造のための、 前記 （67) 〜 （69) のいずれかに記載のィ ンダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(83) 造血器腫瘍による癌、 乳癌、 子宮体癌、 子宮顏癌、 前立腺癌、 膀胱癌、 腎癌、 胃癌、 食道癌、.肝癌、 胆道癌、 大腸癌、 直腸癌、 脖癌、 肺癌、、口頭類 部癌、 骨肉腫、 メラノーマまたは脳腫瘍による癌の治療剤の製造のための、 前記 （67) 〜 （69) のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理 学的に許容される塩の使用。
( 84) 白血病、 骨髄腫またはリンパ腫の治療剤の製造のための、 前記 （67) 〜 （69) のいずれかに記載のインダゾ一ル誘導体またはその薬理学的に許容 される塩の使用。
(85) 固形癌の治療剤の製造のための、 前記 （67) 〜 （69) のいずれかに記 載のィンダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
( 86) 抗腫瘍剤の製造のための、 前記 （67) 〜 （69) のいずれかに記載のィ ンダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
( 87) 造血器腫瘍の治療剤の製造のための、 前記 （67) 〜 （69) のいずれか に記載のィンダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
( 88) 固形腫瘍の治療剤の製造のための、 前記 （67) 〜 （69) のいずれかに 記載のィンダゾ一ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
( 8.9) 前記 （67) 〜 （69) のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 c_]' un N 末キナ —ゼ （C- j un N- t erminal kinase) を除くタンパク質キナーゼの阻害方法。
(90) 前記 （67) 〜 （69) のいずれかに記載のインダゾ一ル誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 フムス様チロシ ンキナーゼ 3の阻害方法。
( 91) 前記 （67) 〜 （69) のいずれかに記載のインダゾ一ル誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 癌の治療方法。
(92) 前記 （67) 〜 （69) のいずれかに記載のインダゾ一ル誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 造血器腫瘍によ る癌、 乳癌、 子宮体癌、 子宮穎癌、 前立腺癌、 膀胱癌、 腎癌、 冒癌、 食道癌、 肝癌、 胆道癌、 大腸癌、 直腸癌、 塍癌、 肺癌、 口頭類部癌、 骨肉腫、 ラノ 一マまたは脳腫瘍による癌の治療方法。
( 93) 前記 （67) 〜 （69) のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 白血病、 骨髄腫 またはリンパ腫の治療方法。
(94) 前記 （67) 〜 （69) のいずれかに記載のインダゾ一ル誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 固形癌の治療方 法。 .
(95) 前記 （67) 〜 （69) のいずれかに記載のインダゾ一ル誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 腫瘍の治療方法。
(96) 前記 （67) 〜 （69) のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 造血器腫瘍の治 療方法。 .
(97) 前記 （67) 〜 （69) のいずれかに記載のインダゾ一ル誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 固形腫瘍の治療 方法。
以下、 式 （I) 、 (la) 、 (II) 及び （III) で表される化合物をそれぞれ 化合物 （I) 、 (la) 、 (II) 及び （III) という。 他の式番号の化合物につ いても同様である。
式 （I) 、 (la) 、 (II) 及び （III) の各基の定義において、
(0ハロゲンとしてはフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素の各原子が挙げられる。
(ii) 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルコキシ力ルポニル、 低級ァ ルコキシカルボニルァミノ、 低級アルコキシカルポニル置換低級アルキル及 び低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分としては、 例えば炭素原子数 1から 10の直鎖状、 分枝鎖状、 環状またはこれらの組み合わせからなるアル キルが挙げられ、 より具体的には、
(ii- a) 直鎖または分枝鎖状の低級アルキルとしては、 例えばメチル、 ェ チル、 n-プロピル、イソプロピル、 n -ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert- ブチル、 /?-ペンチル、 ネオペンチル、 -へキシル、 ?-へプチル'、 -ォクチル、 ΰ -ノニル、 /7-デシル等が挙げられ、 .
(ii-b) 環状の低級アルキルとしては、 例えばシクロプロピル、 シクロブ チル、 シク口ペンチル、 シクロへキシル、 シク口へプチル、 シクロォクチル、 シクロデシル、 ノルァダマンチル、 ァダマンチル、 ビシクロ [2. 2. 1]へプチ ル、 ビシクロ [2. 2. 2]ォクチル、 ビシクロ [3. 3. 0]ォクチル、 ビシクロ [3. 3. 1] ノニル等が挙げられる。
( i i-c) 直鎖または分枝鎖状と環状との組み合わせからなる低級アルキル としては、 例えばシクロプロピルメチル、 シクロペンチルメチル、 シクロォ クチルェチル等が挙げられる。
( i i i ) 低級アルコキシカルポニル置換低級アルキル及びァラルキルのアル キレン部分は前記直鎖または分枝鎖状の低級アルキル （i i - a) から水素原子 を 1つ除いたものと同義である。
( iv) 低級アルケニルとしては、 例えば炭素原子数 2から 10.の直鎖または 分枝鎖状のァルケエルが挙げられ、 より具体的にはビニル、 ァリル、 1-プロ ぺニル、 卜ブテニル、 3 -ブテニル、 2-ペンテニル、 4-ペンテニル、 2_へキセ ニル、 5-へキセニル、 2-デセニル、 9-デセニル等が挙げられる。
( V) 低級アルキニルとしては、 例えば炭素原子数 2から 10 直鎖または分 枝鎖状のアルキニルが挙げられ、 より具体的にはェチニル、 2-プロピエル、 3 -ブチニル、 4-ペンチニル、 5-へキシニル、 9 -デシニル等が挙げられる。
(v i ) ァリール、 ァラルキル、 ァロイル、 ァロイルァミノ及びァリールスル ホニルにおけるァリール部分としては、 例えば単環性または 2つ以上の環が 縮合した縮環性のァリール、 より具体的には、 環構成炭素原子数が 6から 14 のァリール、 例えばフエニル、 ナフチル、 インデニル、 アントラニル等が挙 げられる。
(vi i ) 低級アルカノィルとしては、 例えば炭素原子数 1 から 8 の直鎖、 分 枝鎖状、 環状またはこれらの組み合わせからなるアルカノィル、 より具体的 にはホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 ィソブチリル、 パレリ ル、 イソバレリル、 ビバロイル、 へキサノィル、 ヘプタノィル、 ォク夕ノィ ル、 シクロプロピル力ルポニル、 シクロブチルカルボニル、 シクロプロピル カルボニル、 シクロプロピルメチルカルポニル、 シクロへキシルカルポニル、 1-メチルシクロプロピルカルボニル、 シクロへプチルカルポニル等が挙げら れる。 (v i i i) 複素環基としては、 例えば芳香族複素環基、 脂環式複素環基等が挙 げられる。 .
(vi i i -a) 芳香族複素環基としては、 例えば単環性または 2つ以上の環が 縮合した縮環性の芳香族複素環基等が拳げられ、 芳香族複素環基に含まれる ヘテロ原子の種類及び数は特に限定されないが、 例えば窒素原子、 硫黄原子 及び酸素原子がらなる群から選ばれるヘテロ原子を 1つまたは 2つ以上含ん でいてもよく、 より具体的には、環構成原子数 5から Uの芳香族複素環基、 例えばフリル、 チェニル、 ピロリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 トリァゾ リル、 テトラゾリル、 ォキサゾリル、 ォキサジァゾリル、 チアゾリル、 ピリ ジル、 ピラジニル、 ピリミジニル、 ピリダジニル、 トリアジニル、 インドリ ル、 インダゾリル、 ベンゾイミダゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 ベンゾチア ゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 フタラジニル、 ナフチリジニル、 キノキ サリニル、 キナゾリニル、 シンノリニル、 プリニル、 クマリニル等が挙げら れる。
(vi i i-b) 脂環式複素環基としては、 例えば単環性または 2つ以上の環が 縮合した縮環性の脂環式複素環基等が挙げられ、 脂環式複素環基に含まれる ヘテロ原子の種類及び数は特に限定されないが、 例えば窒素原子、 硫黄原子 及び酸素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を, 1つまたは 2つ以上含ん でいてもよく、 より具体的には、 例えばピロリジニル、 2, 5-ジォキソピロリ ジニル、 チアゾリジニル、 ォキサゾリジニル、 ピペリジル、 1 , 2-ジヒドロピ リジル、 ピペラジニル、 ホモピペラジニル、 モルホリニル、 チオモルホリ二 ル、 ピラゾリニル、 ォキサゾリニル、 ジォキソラニル、 テトラヒドロピラニ ル、 テトラヒドロチォビラニル、 テトラヒドロフリル、 テトラヒドロキノリ ル、 テトラヒドロイソキノリル、 テトラヒドロキノキサリニル、 ォクタヒド 口キノリル、 ジヒドロインドリル、 1 , 3 -ジォキソイソインドリニル等が挙げ られる。 '
( ix) 隣接する窒素原子と一緒になつて形成される複素環基としては、 例え ば少なくとも 1つの窒素原子を含む 5員または 6員の単環性複素環基 （該単 環性複素環基は、 他の窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよ い） 、 3〜8員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも 1つの窒素原子 を含む縮環性複素環基 （該縮環性複素環基は、 他の窒素原子、 酸素原子また は硫黄原子を含んでいてもよい） 等が挙げられ、 より具体的にはピロリジニ ル、 ピ'ペリジノ、 ピペラジニル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 ホモピペリ ジノ、 ホモピペラジニル、 テトラヒドロピリジル、 テトラヒドロキノリル、 テトラヒドロイソキノリル等が挙げられる。
( X) ヘテロァロイルにおけるヘテロァリール部分は、 前記芳香族複素環基
(v i i i -a) と同義である。
(x i) 置換低級アルキル、 置換低級アルコキシ、 置換低級アルケニル、 置換 低級アルキニル、 置換低級アルカノィル、 置換低級アルコキシカルボニル及 び置換低級アルキルスルホニルにおける置換基としては、 同一または異なつ て、 例えば置換数 1〜3の、
(x i-a) ヒドロキシ、
(x i-b) 低級アルコキシ、
(x i-c) ォキソ、
. (x i-d) 力ルポキシ、
(x i-e) 低級アルコキシ力ルポニル、
(x i- 0 ヘテロァロイル、 .
(x i -g) ァリ一ルスルホニル、
(x i-h) 置換もしくは非置換のァリール （該置換ァリールにおける置換基 は、 カルボキシ、 低級アルコキシ、 低級アルコキシカルポニル等である) 、
(x i-i ) 置換もしくは非置換の複素環基 （該置換複素環基における置換基 は、 力ルポキシ、 低級アルコキシ、 低級アルコキシカルポニル等である) 、
(x i-j ) C0NR19aR19b {式中、 R19a及び R は同一または異なって、 水素原子 または置換もしくは非置換の低級アルキル [該置換低級アルキルにおける置 換基は、 例えば置換数 1〜3 のハロゲン、 ヒドロキシ、 ォキ'ソ、 ニトロ、 シ ァノ、 カルボキシ、 低級アルカノィル、 低級アルコキシ力ルポニル、 ァ.ロイ ル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ （該置換低級アルコキシにおける 置換基は、 例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等である） 等である] を表すか、 または R19a及び R19bが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換 の複素環基 [該隣接する窒素原子.と一緒になつて形成される置換複素環基に おける置換基は、 例えば置換数 1〜3 のハロゲン、 ヒドロキシ、 ォキソ、 二 トロ、 シァノ、 力ルポキシ、低級アルカノィル、低級アルコキシ力ルポニル、 ァラルキル、 ァロイル、 置換もしくは非置換の低級アルキル （該置換低級ァ ルキルにおける置換基は、 例えば置換数 1〜3 のヒドロキシ等である） 、 置 換もしくは非置換の低級アルコキシ （該置換低級アルコキシにおける置換基 は、 例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等である） 等である] を形成する } 、
. (xi-k) NR20aR20 (式中、 R2()a及び R はそれぞれ前記 R19a及び R19bと同義 である） 、 ，
(xi-1) 低級アルカノィルァミノ、
(xi-m) ^低級アルカノィル- ^低級アルキルアミノ等が挙げられる。 置換低級アルキル、 置換低級アルコキシ、 置換低級アルケニル、 置換低級 アルキニル、 置換低級アルカノィル、 置換低級アルコキシカ ボニル及び置 換低級アルキルスルホニルにおける置換基の定義 （xi) において、 ハロゲン は前記 (0 と同義であり、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルコキ シカルポニル及び -低級アルカノィル- -低級アルキルァミノの低級アルキ ル部分は前記（ii) と同義であり、 ァラルキルのアルキレン部分は前記（iii) と同義であり、 ァリール、 ァラルキル、 ァロイル及びァリールスルホニルに おけるァリール部分は前記 (vi) と同義であり、 低級アルカノィル、 低級ァ ルカノィルァミノ及び -低級アルカノィル -^低級アルキルアミノの低級ァ ルカノィル部分は前記 (vii) と同義であり、 複素環基は前記 (viii) と同 義であり、隣接する窒素原子と一緒になつて形成される複素環基は前記（ix) と同義であり、 ヘテロァロイルは前記 （X) と同義である。
(xii) 置換ァリール、 置換ァロィル、 置換ァラルキル、 置換ァリールスル ホニル、 置換へテロアロイル、 置換複素環基及び隣接する窒素原子と一緒に なって形成される置換複素環基における置換基としては、 同一または異なつ て、 例えば置換数 1〜3の、
(xii- a) ハロゲン、 (xii-b) ニトロ、
(xii-c) ニトロソ、
(xii-d) 力ルポキシ、
(xii-e) 置換もしくは非置換の低級アルキル [該置換低級アルキルにお ける置換基は前記 （xi) と同義である] 、
(xii-f) 置 mもしくは非置換の低級アルケニル [該置換低級アルケニル における置換基は前記 （xi) と同義である] 、
(xii-g) 置換もしくは非置換の低級アルキニル [該置換低級アルキニル における置換基は前記 （xi) と同義である] 、
(xii-h) 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルポニル [該置換低級 アルキコキシカルポニルにおける置換基は前記 （xi) と同義である] 、
(xii-i) 置換もしくは非置換の低級アルカノィル [該置換低級アルカノ ィルにおける置換基は前記 （xi) と同義である] 、
(xii-j) 置換もしくは非置換のァリール [該置換ァリー における置換 基は、 例えば置換数 1〜3 のハロゲン、 ヒドロキシ、 ニトロ、 シァノ、 カル ポキシ、 低級アルカノィル、 低級アルコキシ力ルポニル、 ァラルキル、 ァロ ィル、 置換もしくは非置換の低級アルキル （該置換低級アルキルにおける置 換基は、 例えば置換数 1〜3 のヒドロキシ等である) 、 置換もしくは非置換 の低級アルコキシ （該置換低級アルコキシにおける置換基は、 例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等である） 等である] 、
(xii-k) NR21aR21b {式中、 R21a及び R21bは同一または異なって、 水素原子、 低級アルキルスルホニル、 置換もしくは非置換の低級アルキル [該置換低級 アルキルにおける置換基は、 前記 （xi) と同義である] 、 置換もしくは非置 換の低級アルケニル [該置換低級アルケニルにおける置換基は、 前記 （xi) と同義である] 、 置換もしくは非置換の低級アルキニル [該置換低級アルキ ニルにおける置換基は、 前記 （xi) と同義である] 、 置換もしくは非置換の 低級アルコキシ [該置換低級アルコキシにおける置換基は、 前記 （xi) と同 義である] 、 置換もしくは非置換の低級アルカノィル [該置換低級アルカノ ィルにおける置換基は、 前記 （xi) と同義である] 、 置換もしくは非置換の ァリール [該置換ァリールにおける置換基は、 例えば置換数 1〜3 のハロゲ ン、 ヒドロキシ、 ニトロ、 シァノ、 力ルポキシ、 低級アルカノィル、 低級ァ ルコキシカルポニル、 ァラルキル、 ァ.ロイル、 置換もしくは非置換の低級ァ ルキル （該置換低級アルキルにおける置換基は、 例えば置換数 1〜3 のヒド ロキシ等である） 、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ （該置換低級アル コキシにおけ 置換基は、 例えば置換数 1〜3 のヒドロキシ等である） 等で ある]、置換もしくは非置換のァロイル [該置換ァロイルにおける置換基は、 例えば置換数 1〜3のハロゲン、 ヒドロキシ、 ニトロ、 シァノ、 力ルポキシ、 低級アルカノィル、 低級アルコキシカルボニル、 ァラルキル、 ァロイル、 置 換もしくは非置換の低級アルキル （該置換低級アルキルにお,ける置換基は、 例えば置換数 1〜3 のヒドロキシ等である） 、 置換もしくは非置換の低級ァ ルコキシ （該置換低級アルコキシにおける置換基は、， 例えば置換数 1〜3 の ヒドロキシ等である） 等である] または置換もしくは非置換の複素環基 ' [該 置換複素環基における置換基は、 例えば置換数 1〜3 のハロゲン、 ヒドロキ シ、 ニトロ、 シァノ、 力ルポキシ、 低級アルカノイル、 低級アルコキシカル ポ；ル、 ァラルキル、 ァロイル、 置換もしくは非置換の低級アルキル (該置 換低級アルキルにおける置換基は、 例えば置換数 1〜3 のヒドロキシ等であ る） 、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ （該置換低級アルコキシにおけ る置換基は、 例えば置換数 1〜3 のヒドロキシ等である） 等である] を表す か、 または R21 a及び R21bが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非 置換の複素環基 [該隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換複素環 基における置換基は、 例えば置換数 1〜3 のハロゲン、 ァミノ、 ニトロ、 ヒ ドロキシ、 ォキソ、 シァノ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ァラ ルキル、 ァロイル、ヘテロァロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル（該 置換低級アルキルにおける置換基は、 例えば置換数 1〜3 のヒドロキシ、 低 級アルコキシ等である） 、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ （該置換低 級アルコキシにおける置換基は、 例えば置換数 1〜3 のヒドロキシ、 低級ァ ルコキシ等である) 、 置換もしくは非置換の低級アルカノィル （該置換低級 アルカノィルにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のァミノ、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 低級アルカノィルァミノ、 -低級アルカノィル- -低級ァ ルキルアミノ等である）、置換もしくは非置換の脂環式複素環カルポニル（該 置換脂環式複素環カルポニルにおける置換基は、 例えば置換数 1〜3 のハロ ゲン、 ヒドロキシ、 ォキソ、 低級アルキル、 低級アルコキシ等である) 等で ある] を形成する } 、
(x i i-1 ) C0NRzlcR21d (式中、 R 及び R2 ldはそれぞれ前記 R21a及び R と同 義である） 、
(x i i-m) OR22 {式中、 R22は水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル [該置換低級アルキルにおける置換基は、 前記 （x i ) と同義である] 、 置換 もしくは非置換のァリール [該置換ァリールにおける置換基は、 例えば置換 数 1〜3 のハロゲン、 ヒドロキシ、 ニトロ、 シァノ、 力ルポキシ、 低級アル カノィル、 低級アルコキシ力ルポニル、 ァラルキル、 ァロイル、 置換もしく は非置換の低級アルキル （該置換低級アルキルにおける置換基は、 例えば置 換数 1〜3 のヒドロキシ等である） 、 置換もしくは非置換の ίま級アルコキシ (該置換低級アルコキシにおける置換基は、 例えば置換数 1〜3 のヒドロキ シ等である） 等である] または置換もしくは非置換の複素環基 [該置換複素 環基における置換基は、 例えば置換数 1〜3 のハロゲン、 ヒドロキシ、 ニト 口、 シァノ、 カルボキシ、 低級アルカノィル、 低級アルコキシ力ルポニル、 ァラルキル、 ァロイル、 置換もしくは非置換の低級アルキル （該置換低級ァ ルキルにおける置換基は、 例えば置換数 1〜3 のヒドロキシ等である） 、 置 換もしくは非置換の低級アルコキシ （該置換低級アルコキシにおける置換基 は、 例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等である） 等である] 等を表す } 、 (x i i-n) ヘテロァロイル、
(xi i-o) 置換もしくは非置換の脂環式複素環カルポニル （該置換脂環式 複素環カルボニルにおける置換基は、 例えば置換数 1〜3 の八ロゲン、 ヒド 口キシ、ォキソ、低級アルキル、低級アルコキシ等である）等が挙げられる。 置換複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換複素 環基における置換基は、 前記 （x i i- a) 〜 （x i i- 0 ) に加え、 後記 （x i i - p) または （x i i- q) であってもよい。 (xii-p) ォキソ
(xii-q) -0(CR23aR23b)n0- (式中、 R23a及び R は、 同一または異なって水 素原子または低級アルキルを表し、 nは 2または 3を表し、 末端の 2つの酸 素原子は、 置換複素環基または隣接する窒素原子と一緒になつて形成される 置換複素環基における複素環基上の同一炭素原子に結合する）
置換ァリール、置換ァロイル、置換ァラルキル、置換ァリ一ルスルホニル、 置換へテロアロイル、 置換複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になつて形 成される置換複素環基における置換基の定義 （xii) において、 ハロゲンは 前記 (i) と同義であり、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルコキシ カルポニル及び低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分は前記 (ii) と 同義であり、 ァラルキルのアルキレン部分は前記 （iii) と同義であり、 低 級アルケニルは前記 （iv) と同義であ J 、 低級アルキニルは前記 （V) と同 義であり、 ァリール、 ァロイル及びァラルキルのァリール部分は前記 （vi) と同義であり、 低級アルカノィル、 低級アルカノィルァミノ友び -低級アル カノィル- -低級アルキルァミノの低級アル力ノィル部分は前記 (vii) と同 義 あり'、 複素環基は前記 （viii) と同義であり、 脂環式複素環カルボニル における脂環式複素環基部分は前記 （viii-b) と同義であり、 隣接する窒素 原子と一緒になつて形成される複素環基は前記 （ix) と同義であり、 ヘテロ ァロイルは前記 （X) と同義である。
化合物 （I) 、 (la) 、 (II) 及び （III) の薬理学的に許容される塩とし ては、 例えば薬理学的に許容される酸付加塩、 金属塩、 アンモニゥム塩、 有 機ァミン付加塩、 アミノ酸付加塩等が挙げられる。酸付加塩としては塩酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩、 酢酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 酒石 酸塩、 クェン酸塩、 乳酸塩、 ァスパラギン酸塩、 グルタミン酸塩等の有機酸 塩が挙げられ、 金属塩としてはナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属 塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩 アルミニウム 塩、 亜鉛塩等が挙げられ、 アンモニゥム塩としてはアンモニゥム、 テトラメ チルアンモニゥム等の塩が挙げられ、 有機アミン付加塩としてはモルホリン、 ピぺリジン等の付加塩が挙げられ、 アミノ酸付加塩としてはリジン、 グリシ ン、 フエ二ルァラニン等の付加塩が挙げられる。
次に化合物 （II) の製造法について説明する。
なお、以下に記載の反応工程、構造式、表等における Me、 Et、'Pr、 'Pr, lBu、 Ph、 Ac、 Bz、 Bocはそれぞれメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 tert- プチル、 フエニル、 ァセチル、 ベンゾィル、 -ブトキシカルポ二ルを意 味する。 また以下に記載の反応工程における各基の定義は、 特に断らない限 り、 前記それぞれの基の定義と同義である。
また以下に示す製造法において、 定義した基が実施方法の条件下で変化す るかまたは方法を実施するのに不適切な場合、 有機合成化学で常用される保 護基の導入および脱離方法 [例えば、 プロテクティブ · グループス ·イン · オーガニック ·シンセシス第三版（Protect ive Groups in Organic Synthes is, third edition) 、 グリーン （T.W.Greene) 著、 ジョン . ヮイリ一 'アンド - サンズ *インコーポレイテツド （John Wiley & Sons Inc.) (1999年） ] 等 を用いることにより、 目的化合物を得ることができる。 また、' 要に応じて 置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。
化合物 (II) は、 以下の反応工程に従い製造することができる。
製造法 1
化合物 （II) は、 公知の方法 [例えば、 ザ， ジャーナル，ォブ ·オーガ二 ック 'ケミストリ一 U. Org. Chem.) 、 52巻、 19頁 （1987年） ； カナディ アン · ジャーナル ·ォブ 'ケミストリー （Can. J. Chem. ) 、 51 巻、 792 頁 (1973 年） ] に準じて得られる化合物 （A) から、 下記の工程によって製造 することができる。
Figure imgf000026_0001
(式中、 Xは塩素、 臭素またはヨウ素の各原子を表し、 R2、 R3及び R4はそれ ぞれ前記と同義である） 工程 1 、
化合物 （A) を、 メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン （THF) 、 ， -ジメチルホルムアミ ド （DMF) 等の溶媒中またはそれらの混合溶媒中、 塩基存在下、 化合物 （B) と反応させることにより、 化合物 （I I) を得るこ とができる。
塩基としてほ、 炭酸カリウム、 カリウム //-ブトキシド、 水素化ナトリ ゥム等が用いられる。 化合物 （A) に対して、 化合物 （B) 及び塩基はそれぞ れ 1〜10当量用いられる。 反応は通常（！〜 100 °Cの間の温度で行われ、 1〜72 時間で終了する。
製造法 2 、
化合物 （I I) のうち、 R2、 R3及び R4に特定の官能基 ¾有する化合物 U l a) は、 製造法 1または公知の方法 （例えば、 特開平 2— 32059) に準じて得られ る 、 R3及び R4に他の官能基を有する化合物 （C) から、 下記の工程によつ ても製造することができる。 '
なお、 卞記の工程 2-1〜2_3において化合物 （I l a) 等と示す全ての化合物 が化合物 （I I ) の範囲に含まれるわけではないが、 便宜上、 化合物 （I l a) と表す。 また、 下記の工程 2-1〜2- 3において化合物 （C) と表記された化合 物であっても、 化合物 （I I) に含まれる化合物もある。
Figure imgf000027_0001
(式中、 R2a、 R3a、 R4a、 R2\ R3b及び R4bはそれぞれ下記の各工程 2- 1〜2- 3で 定義する基を表す。 ただし、 下記の各工程 2- 1〜2- 3 で特に定義のない場合 は、 R2a、 R3a、 R4a、 R2b、 R3b及び R4bはそれぞれ前記 R2、 R3及び R4と同義であ る） '
工程 2 - 1
(工程 2-1 においては、 R2a、 R3a及び R4aのうち少なくとも 1つはカルボキシ を表し、 R2b、 R3b及び R4bのうち少なくとも 1つは低級アルコキシカルボニル を表す）
化合物 （C) を水中、 または水とメタノール、 エタノール、 THF等との混合 溶媒中、 水酸化ナトリウム等の塩基または塩酸等の酸存在下、 加水分解に付 すことにより、 化合物 （I l a) を得ることができる。
化合物 （C) に対して、 酸または塩基は 0. 1〜10 当量用いられる。 反応は 通常 20〜100 tの間の温度で行われ、 1〜24時間で終了する。
工程 2-2 '
(工程 2- 2においては、 R2a、 R3a及び R4aのうち少なくとも 1つはアミノを表 し、 R2b、 R3b及び R4bのうち少なくとも 1つはニトロを表す）
化合物 （C) を水、 エタノール等の溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中ま たは無溶媒で、 濃塩酸、 酢酸等の酸存在下、 スズ、 鉄等の還元剤で処理する か、 または水、 メタノール、 エタノール、 THF、 DMF等の溶媒中もしくはそれ らの混合溶媒中、 パラジウム炭素、 二酸化白金、 ラネーニッケル等の触媒存 在下、 水素雰囲気下またはヒドラジン水和物もしくはギ酸ァシモニゥム等の 水素供与体存在下、 還元反応に付すことにより、 化合物 （I l a) を得ること ができる。
化合物 （C) に対して、 スズ、 鉄等の還元剤は 1〜20当量、 触媒は 0. 5〜100 重量％、 水素供与体は 1〜100当量用いられる。 反応は通常ひ〜 100 °Cの間の 温度で行われ、 1〜72時間で終了する。
工程 2 - 3
[工程 2-3においては、 R2a、 R3a及び R4aのうち少なくとも 1つは NHC0R24 (式 中、 R24は置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のァリ一 ルまたはへテロアリールを表す） を含む置換基を表し、 R2b、 R3b及び R4bのう ち少なくとも 1っはァミノを表す]
R24の定義において、 低級アルキル及びァリールはそれぞれ前記 （i i ) 及び (vi) と同義であり、 ヘテロァリールは前記芳香族複素環基の定義 （vi i i- a) と同義である。 置換低級アルキルにおける置換基は、 前記 （x i ) と同義であ り、 置換ァリールにおける置換基は前記 （x i i ) と同義である。
化合物 （C) をジクロロメタン、 THF、 1， 4-ジォキ itン、 DMF、 N-メチルピ ペリ ドン等の溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中、 トリェチルァミン、 ピリ ジン、 4-ジメチルァミノピリジン、 ポリビエルピリジン、 4_モルホリノメチ ルポリスチレン、 4-ピペリジノポリスチレン等の塩基存在下、 R24C0C1 (式中、 R24は前記と同義である）で示される化合物（VIII) もしくは（R24C0)20 (式中、 R24は前記と同義である） で示される化合物 （IX) と反応させるか、 またはジ シクロへキシルカルポジィミド、 卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル) カルポジィミド塩酸塩、 ポリマ一バウンド- 1-工チル -3- (3-ジメチルァミノ プロピル）カルポジィミド等の縮合剤及び 1-ヒドロキシベンゾトリァゾール、 -ヒドロキシコハク酸イミド等の活性化剤存在下、 R24C02H (式中、 R24は前記 と同義である）で示される化合物（X) と反応させることにより.、化合物（Ila) を'得ることができる。
化合物 （C) に対して、 塩基、 化合物 （VIII) または化合物 （IX) 、 縮合 剤、 活性化剤及ぴ化合物 （X) はそれぞれ 1〜20 当量用いられる。 反応は通 常 - 20〜80 °Cの間の温度で行われ、 30分間から 24時間で終 ずる。
' 化合物 （II) 及び原料化合物における官能基の変換は、 上記工程以外にも 公知の他の方法 [例えば、 コンプリへンシブ 'オーガニック · 卜ランスフォ 一メ一シヨンズ (Comprehensive Organic Transformations; R. C. ラロッ ク （Larock) 著、 （1989年） ] によっても行うことができる。
上記の方法を適宜組み合わせて実施することにより、 所望の位置に所望の 官能基を有する化合物 (II) を得ることができる。
化合物 (I) は、 上記の化合物 (II) の製造方法に準じてまたは公知の方 法に準じて合成するか、 市販品を購入することにより入手することができる。 化合物 (III) は、 上記の化合物 (II) の製造方法に準じて製造することが できる。
上記製造法における生成物の単離、 精製は、 通常の有機合成で用いられる 方法、 例えば濾過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 結晶化、 各種クロマトグラフ ィ一等を適宜組み合わせて行うことができる。 また、 中間体においては、 特 に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物 （I) には、 位置異性体、 幾何異性体または光学異性体等の異性体 が存在し得るが、 可能な異性体及び該異性体のいかなる比率における混合物 も本発明の C- jun N 末キナーゼ （c- jun N- terminal kinase) を除くタンパ ク質キナーゼ阻害剤として用いることができる。'
化合物 （II) 及び （III) には、 位置異性体、 幾何異性体または光学異性体 等の異性体が存在し得るが、 可能な異性体及び該異性体のいかなる比率にお ける混合物も本発明に包含される。
化合物 （I) 、 (II) 及び（III) の塩を取得したい場合には、 化合物 （I) 、 (II) 及び （III) が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、 ま た遊離の形で得られるときは適当な溶媒に化合物 （I) 、 (II)· 及び （III) を溶解または懸濁し、 酸または塩基等を加え塩を形成させればよ,い。
また、 化合物 （I) 、 (II) 及び （III) 並びにそれらの薬理学的に許容さ れる塩は、 水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、 それ ら付加物も本発明に包含さ.れる。 '
化合物 （I) の具体例としては、 例えば化合物 2、 化合物 60〜78が挙げら れ、 化合物 （II) の具体例としては、 例えば化合物 1、 化合物 3〜20、 化合 物 _28〜59 が挙げられ、 化合物 (III) の具体例としては、 例えば化合物 21 〜27が挙げられる （第 1表〜第 4表） 。
Figure imgf000031_0001
1表
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000032_0001
第 2表
Figure imgf000032_0004
Figure imgf000032_0002
第 ΰ
Figure imgf000032_0003
第 3表 （続き）
Figure imgf000033_0003
Figure imgf000033_0001
4表
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000034_0001
第 4表 （続き）
Figure imgf000035_0001
4表 （続き)
Figure imgf000036_0001
第 4表 （続き）
Figure imgf000037_0001
次に化合物 （I) 、 (la) 、 (II) 及び （III) の活性について試験例で説 明する。 .
試験例 1 Fit- 3 変異、 または別の作用機序によりキナーゼの活性化が報告 されている白血病細胞株、 及び固形癌細胞株に対する増殖抑制活性
ヒト急性骨髄性白血病細胞株 MV- 4-11、 ML- 1、 ヒト慢性骨髄性白血病細胞 株 K562 に対する試験化合物の細胞増殖抑制率の測定を以下の方法で実施し た。
各細胞の培養には、 10%牛胎児血清（ギブコ社、カタログ番号 10437-028)、 及びペニシリン/ストレプトマイシン （1 : 1) (ギブコ社、 カタログ番号 15140-122) を含む Roswell ParkMemorial Institute' s Medium (RPMI) 1640 培地 （ギブコ社、 カタログ番号 11875-093) を使用した。 7.5X10 固/ mLに 調製した MV- 4- 11 細胞 （ML- 1 細胞、 K562 細胞では 2.5 104個ノ1^) を TC MICROWELL 96U plate (ナルジェン 'ヌンク社、 カタログ番号 163320) に 80 Lずつ播種し、 37 °Cで 4時間、 5%炭酸ガスインキュベーター内において培 養した。ブランクとして RPMI培地のみを 80 L添加したゥエルも用意した。 MV-4-11細胞、 ML- 1細胞及び K562細胞に対して、 最終濃度が 3.16 ^mol/L または 10 mol/L となるように調整した試験化合物のジメチルスルホキシ ド (DMS0) 溶液を 20 il ずつ添加した。 コントロールとブランクのゥエル には最終濃度が 0.1%となるように DMS0を 20 Lずつ添加した。 試験化合物 添加後、 5%炭酸ガスインキュベーター内で 37 Cで 72.時間培養した。 RPMI 培地で 50%に希釈した WST-1試薬 {4_[3_(4- Iodophenyl)- 2- (4- nitrophenyl)- 2ii-5-tetrazol io] -1, 3-benzene disul fonate sodium salt} (ロシュ ·タイ ァグノスティックス社、 カタログ番号 1644807) を 20 L加え、 37 X：で 2 時間インキュベートした後に、 マイクロプレート分光光度計 SPECTRA max 340PC (モレキュラーデバイス社） を用い、 450 nm (対照波長' 690 nm) の吸 光度を測定した。 試験化合物を添加せず DMS0 のみを加えたゥエル （コント 口 r "ル) の値を 100%、 RPMI培地のみのゥエルの値を 0%として、 試験化合物 を加えたゥエルの相対増殖率 ） を算出し、 その値を 100 から引いた値を 試験化合物の細胞増殖抑制率 （％) とした。 本値が大きいほど、 細胞に対す る増殖抑制活性が強いことを示している。 '
ヒト大腸癌細胞株 Colo205に対する試験化合物の細胞増殖抑制率の測定を 以下の方法で実施した。
細胞の培養には、 10%牛胎児血清 （ギブコ社、 カタログ番号 10437-028) 、 及びペニシリン/ストレプトマイシン (1 ： 1) (ギブコ社、 カタログ番号 15140-122) を含む Roswel 1 Park Memorial Institute' s Medium (RPMI) 1640 培地 （ギブコ社、 カタログ番号 11875-093) を使用した。 1.25X104個/ mL に調製した Colo205細胞を TC MICROWELL 96F plate (ナルジェ'ン ·ヌンク社、 カタログ番号 167008) に 80 Lずつ播種し、 37 Xで 4時間、 5 炭酸ガスィ ンキュベータ一内において培養した。 ブランクとして RPMI培地のみを 80 L添加したゥエルも用意した。 Colo205細胞に対して、 最終濃度が 10 mo 1/Lとなるように調整した試験化合物の DMS0溶液を 20 Lずつ添加し た。コントロールとブランクのゥエルには最終濃度が 0.1%となるように DMS0 を 20 ^L ずつ添加した。 試験化合物添加後、 5%炭酸ガスインキュベータ一 内で 37 °Cで 72時間培養した。 以下、 上記の白血病細胞株と同様の方法で細 胞増殖抑制率 （« を求めた。
結果を第 5表に示す。 第 5表から、 本発明の化合物が Fit- 3変異、 または 別の作用機序によりキナーゼの活性化が報告されている白血病細胞株、 及び 固形癌細胞株に対して有効な増殖抑制活性を示すことがわかる。 第 5表
化合物 MV-4-11 (¾) ML - 1 (¾) K562 (%) Colo205 (¾)
3.16 i mol/L 3.16 umol/l 10 mol/L 10 μ. mol/L
3 37 ― ' 14 ―
4 91 27 72
5 91 16 81 90
6 97 89 98 ―
7 97 89 93 ―
8 97 90 94 ―
9 97 92 97 ―
10 97 92 95 ―
18 95 4.1 59 ―
21 79 25 41 ―
22 82 9.2 63 ―
40 95 95 60 93
47 98 89 75 68
53 97 80 87 90
54 98 89 59 78
58 97 90 61 91
59 98 86 84 89 試験例 2 Flt-3阻害活性
Flt-3阻害活性の測定を以下の方法で実施した。
Fit- 3は、 ヒト Fit- 3の細胞内ドメイン （583- 953アミノ酸） の N末端に GST (ダルタチオン S-トランスフェラーゼ） を融合したタンパク質を発現するバ キュロウィルスを昆虫細胞に感染させ調製した。 ニュートロアビジン （ピア ス社、 カタログ番号 31000) をコートした 96ゥエルプレート （FIA- PLATE BLACK 96well F ALT-BOTTOM HIGH BINDING, グライ^"社、 カタログ番号 655077) に基質と なるピオチン化ポリグルタミン酸 ·チ口シンペプチド （日本シエーリング社、 カタログ番号 61GT0BAA) を固相化した後、 0.25%のゼラチンでブロッキング し、 キナーゼ反応測定用プレートとして用いた。 最終濃度が、. GST融合 Flt-3 (100 iig/V) 、 Tris · CI ( H 7.5) (20 mmol/L) 、 ]Sグリセルホスフエ一 ト (5 mmol/L) 、 DTT (Di thiothrei tol) (1 mmol/L) 、 Na3V04 (0.1 mmol/L) 、 MgCl2 (10 mmol/L) 、 MnCl2 (10 mmol/L) 、 ATP (10 Mmol/L) 、 BSA (Bovine Serum Albumin) (0.1%) 、 DMS0 (0.1%) 、 試験化合物 （10 mol/L) とな るように調製した溶液を 60 xLの容量でキナーゼ反応測定用プレートのゥェ ルに添加し、 酵素反応を室温で 60分間行った。 反応後、 25 匪 ol/Lのェチレ ンジァミン四酢酸の水溶液を 50 L添加することにより、反応を停止させた。 プレートを TBS-T [10 mmol/L Tris - CI (pH 7.5) 、 150 mmol/L NaCK 0.05¾ Tween 20 (バイオラッド社、 カタログ番号 170- 6531) ] で 4回洗浄後、 ュ一 口ピウム標識抗ホスホチロシン抗体と反応させ、 さらに TBS- Tで 4回洗浄し、 時間分解蛍光 （励起波長 340 nm、 測定波長 615 nm) を測定した。 試験化合物 を未添加のゥエルでの値を 100%、 酵素及び試験化合物を未添加のゥエルでの 値を として、 酵素及び試験化合物を加えたゥエルでの相対活性 （％) を算 出し、 その値を 100から引いた値を試験化合物の Flt-3阻害活性 ） とした。 結果を第 6表に示す。 第 6表から、 本発明の化合物が有効な Flt-3阻害活 性を示すことがわかる。 ' 第 6表
化合物 Fit - 3阻害活性 ズ W
2 97.8
5 93.3
30 98.1
38 99.2
40 93.8
47 94.5
53 95.2
54 94.0
60 90.2
61 91.0
62 93.7
63 97.4
' 64 94.2
65 94.4
66 . 95.7
67 96.4
68 94.4
69 95.8
70 93.7
71 95.2
72 95.0
73 95.5
74 97.0
75 95.1
76 93.9 第 6表 （続き）
Figure imgf000042_0001
化合物 （I) 、 (la) 、 (II) 、 (III) またはそれらの薬理学的に許容さ れる塩は、 その薬理作用、 投与目的等に応じ、 そのままあるいは各種の製薬 形態で使用することができる。 本発明の製薬組成物は、 活性成分として有効 な量の化合物 （I) 、 (la) 、 (II) 、 (III) またはそれらの薬理学的に許 容される塩を薬理学的に許容される担体と均一に混合して製造できる。 この 担体は投与に対して望ましい製剤の形態に応じて、 広い範囲の形態をとるこ とができる。 これらの製薬組成物は、 経口的または注射等の非経口的投与に 対して適する単位服用形態にあることが望ましい。
錠剤の調製にあたっては、 例えば乳糖、 マンニット等の賦形剤、 デンプン 等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、 ポリビニルアルコール、 ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤、 ショ糖脂肪酸エステル、 ソルビ ット脂肪酸エステル等の界面活性剤等を常法に従って用いればよい。 錠剤 1 個あたり 1〜200 mgの活性成分を含有する錠剤が好適である。
注射剤の調製にあたっては、 水、 生理食塩水、 ォリーブ油、 落花生油等の 植物油、 ォレイン酸ェチル、 プロピレングリコール等の溶剤、 安息香酸ナト リウム、 サリチル酸ナトリウム、 ウレタン等の可溶化剤、 食塩、 グルコース 等の等張化剤、 フエノール、 クレゾール、 ヒドロキシ安息香酸エステル、 クロ ρブ夕ノール等の保存剤、 ァスコルビン酸、 ピロ亜硫酸ナトリウム等の 抗酸化剤等を常法により用いればよい。
化合物 （I) 、 (la) 、 (II) 、 (III) またはそれらの薬 ¾学的に許容さ れる塩は、 経口的または注射剤等として非経口的に投与可能であり、 その有 効用量及び投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、 通常一日当たり、 0.01〜100 mg/kg を投与するのが好ましい。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例により本発明をより詳細に説明するが、 本発明はこれらに限 定されることはない。
実施例に用いられるプロトン核磁気共鳴スぺクトル H- NMR)においては、 化合物及び測定条件によって交換性水素が明瞭には観測されないことがあ る。 尚、 シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いるが、 brとは見かけ上巾広いシグナルであることを表す。
実施例 1： ( ) -3- (2-フエ二ルビニル） -1 -インダゾール （化合物 1) 工程 1
1 -インダゾ一ル- 3-カルボン酸 （45.2 g, 279 mmol) を TH.F (500 mL) に 懸濁し、 公知の方法 [例えば、 シンセシス （Synthesis) 、 1992年、 285頁] に準じで得られる 1-ヒドロキシベンゾトリアゾ一ルのジメチルアンモニゥ ム塩 （55.7 g， 308 mmol) 及び 1-ェチル _3- (3-ジメチルァミノプロピル）力 ルポジイミド塩酸塩 （58.9 g， 307 mmol) を加え、 室温で終 攪拌した。 反 応溶液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和重曹水、 飽和食塩水にて順次 洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をァセ トン—水混合溶媒より再結晶することにより -ジメチル- 1 -ィンダゾ一 ル- 3-カルポキサミド (37.7 g， 71¾) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) δ 3.22 (s， 3H) , 3.40 (s， 3H) , 7.24 (ddd, / = 1.3, 6.9, 8.1 Hz, 1H), 7.40 (ddd, / = 1.0, 6.9， 8.2 Hz, 1Η)，· 7.48 (dd, / - 1.3, 8.2 Hz, 1H), 8.15 (dd, / = 1.0, 8.1 Hz, 1H), 10.7 (brs, 1H). TOF-MS (m/z)； 190 [M+l]+
工程 2
水 化リチウムアルミニウム （13.7 g， 36.1 mmol) を THF (500 mL) に懸 濁し、 窒素気流下、 室温で ^^ジメチル -1 -インダゾール- 3-力ルポキサミ ド （34.2 g, 181 mmol) の THF (250 mL) 溶液を加え、 30分'間攪拌した。 反 応混合物に硫酸ナトリウム十水和物を加えてさらに 1時間攪拌し、 セライト 濾過後減圧下溶媒を留去することにより、 3-ジメチルァミノメチル _1 -ィン ダゾール （24.2 g， 76%) を得た。 ー丽 R (270 MHz, CDC13) δ 2.33 (s，: 6H)， 3.85 (s， 2H) , 7.16 (ddd, ゾ = 1.3， 6.6， 7.9 Hz, 1H)， 7.38 (ddd, / = 1.0, 6.6, 8.3 Hz, 1H)， 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.87 (dd, / = 1.0， 7.9 Hz, 1H), 10.0 (brs, 1H). 工程 3
3-ジメチルァミノメチル -1 -インダゾール （25.6 g, 146 mmol) を酢酸ェ チル （350 mL)' に溶解し、 ヨウ化メチル （33.3 mL, 535 mmol) を加え、 室 温で終夜攪拌した。 生成した沈殿を濾取することによりヨウ化（1 -ィンダゾ ール -3-ィルメチル）トリメチルアンモニゥム (45.0 g， 97%) を得た。
^- MR (270 MHz, DMS0— 6) δ 3.12 (s, 9H) , 4.91 (s， 2H) , 7.27 (dd, / = 7.3， 8.1 Hz, 1H), 7.45 (dd, / = 7.3, 8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, 7 = 8.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 13.7 (brs, 1H).
TOF-MS (m/z)； 190 [M- 127]+
工程 4 '
ョゥ化（1 -ィンダゾール- 3-ィルメチル）トリメチルアンモ二 ム (45.0 g, 142 mmol) を DMF (220 mL) に溶解し、 トリフエニルホスフィン （44.7 g， 170 mmal) を加え、 2.5 時間加熱還流した。 室温に冷却後、 ジェチルェ一テルを 加えて終夜攪拌し、 生成した沈殿を濾取することにより、 ヨウ化（1 -インダ ゾール -3-ィルメチル）トリフエニルホスホニゥム （68.3 g, 92¾) を得た。 ^-NMR (270 MHz, DMS0-i6) δ 5： 58 (d, J = 15.2 Hz, 2H) , 6.98 (ddd, / = 1.0, 7.3, 8.3 Hz, 1H), 7.29 (ddd, / = 1.0, 7.3, 8.3 Hz, 1H)， 7.43 (d， /= 8.3 Hz, 1H), 7.57 (d, /= 8.3 Hz, 1H), 7.64-7.85 (m, 15H), 13.1 (brs, 1H).
TOF-MS (m/z)； 393 [M-127]+
工程 5
ヨウ化（1 -ィンダゾ一ル- 3-ィルメチル)トリフエニルホスホニゥム (0.15 g, 0.29 mmol) をメタノール （5mL) に溶解し、 ベンズアルデ'ヒド （0.03mL， 0.29 mmol) 及び炭酸カリウム （0.12 g, 0.86 mmol) を加え、 室温で終夜攪 拌した。反応溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を薄層クロマト グラフィ一 （クロ口ホルムノメタノール =15ノ 1) で精製し、 さらに酢酸ェ チル—ジィソプロピルエーテル混合溶媒にてトリチュレーションすること により、 化合物 1 (0.03 g, 54¾) を得た。
-腿 R (270 MHz, DMS0 - ） δ 7.20' (t, / = 7.6 Hz, 1H)， 7.28 (t, / = 7.3 Hz, 1H), 7.36-7.39 (m, 3H) , 7.42-7.55 (m, 3H), 7.71 (d, / = 7.9 Hz, 2H), 8.18 (d, / = 7.6 Hz, 1H)， 13.1 (brs, 1H) .
TOF-MS (m/z)； 221 [M+l]+
実施例 2 : ( )_3- {2- [4-(2-ジメチルアミノエトキシ）フエニル]ビエル }- 1#- ィンダゾール塩酸塩 （化合物 2)
工程 1 '
実施例 1の工程 5に準じて、 ヨウ化（ -ィンダゾール -3-ィルメチル)トリ フエニルホスホニゥム （1.00 g， 1.92 匪 ol) 、 ジメチルアミノエトキ シ）ベンズアルデヒド塩酸塩 （0.45 g, 1.93 mmol) 及び炭酸カリウム （1.33 g， 9.61 mmol) より化合物 2の遊離塩基 （0.20 g) を得た。 '
工程 2
.化合物 2の遊離塩基 （0.20g) を酢酸ェチルークロロホルム混合溶媒 （20 mL) に溶解し、 4 mol/L 塩化水素一酢酸ェチル溶液 （0.28 mL, 1.10 mmol) を加えて室温にて 30 分間攪拌した。 生成した沈殿を濾取することにより、 化合物 2 (0.15 g, 2工程 23%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMSO- ） δ 2.86 (s, 6H)， 3.52 (brs, 2H) , 4.39 (t, J = 5.0 Hz, 2H)， 7.05 (d, / = 8.9 Hz, 2H) , 7.19 (dd, / = 7.3, 8.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, / = 7.3, 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, / = 15.7 Hz, 1H), 7. 9 (d, / = 15.7 Hz, 1H), 7.54 (d, / = 8.1 Hz, 1H) , 7.70 (d， / = 8.9 Hz, 2H) , 8.17 (d， J = 8.1 Hz, 1H), 10.3 (brs, 1H), 13.1 (brs, 1H).
TOF-MS (m/z)； 308 [M+l]+
実施例 3 : ( ) -4-[2-(l -インダゾール- 3-ィル）ビニル]フエ'ノキシ酢酸ェチ ル （化合物 3)
実施例 1の工程 5に準じて、 ヨウ化（1 -ィンダゾ一ル- 3-ィルメチル）トリ フエニルホスホニゥム （1.08 g， 2.08 mmol) 、 -ホルミルフエノキシ酢酸 ェチル （0.34 g, 1.62 mmol) 及び炭酸カリウム （0.87 g， 6.30 雌 ol) より 化合物 3 (0.31 g, 59%) を得た。
^-NMR (270 MHz, DMS0- 6) δ 1.31 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 4.29 (q， / = 7.3 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H) , 6.94 (d， / = 8.7 Hz, 2H) , 7.24 (m, 1H), 7.33 (d， / = 17.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, / = 6.9， 8.3 Hz, 1H), 7.49 (d, / = 8.3 Hz, 1H)， 7.487 (d,' / = 17.1 Hz, 1H), 7.53 (d， / = 8.7 Hz, 2H) , 8.02 (d， J = 8.3 Hz, 1H), 10.6 (brs, 1H).
TOF-MS (m/z)； 323 [M+l]+
実施例 4.： ( )-3_{2- [4- (2-ヒドロキシエトキシ）フエニル]ビニル卜 1 -イン ダゾール （化合物 4) .
実施例 1の工程 2に準じて、 化合物 3 (0.18 g, 0.57 mmol) と水素化リチ ゥムアルミニウム （0.05 g, 1.20 mmol) より、 化合物 4 (0.12 g, 75%) を 得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0-i6) δ 3.99 (t, / = 4.3 Hz, 2,H) , 4.14 (t， / = 4.3 Hz, 2H), 6.95 (d, / = 8.9 Hz, 2H) , 7.24 (dd, ゾ = 6.8， 8.3 Hz, 1H)， 7.33 (cL J = 16.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, / = 6.8, 8.3 Hz, 1H), 7.49 (d, / = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (d， / = 16.7 Hz, 1H), 7.5 , (d, / = 8.9 Hz, 2H) , 8.04 (d, / = 8.3 Hz, 1H).
TOF-MS (m/z)； 281 [M+l]+
実施例 5： ( )-3_{2-[4-（2-モルホリノエトキシ）フエニル]ピニル卜 1 -ィン ダゾール塩酸塩 （化合物 5)
実施例 1の工程 5に準じて、 ヨウ化（1 -ィンダゾール- 3-ィルメチル）トリ フエニルホスホニゥム （1.00 g, 1.92 mmol) 、 (2-モルホリノエトキシ） ベンズアルデヒド塩酸塩 （0.26 g， 0.96 mmol) 及び炭酸カリウム （0.80 g， 5.79 匪 ol) より化合物 5の遊離塩基を得、 次いで実施例 2の工程 1 に準じ て 4mol/L塩化水素—酢酸ェチル溶液で処理することにより、'化合物 5 (0.14 g, 51%) を得た。 '
Ή-NMR (270 MHz, DMS0- 6) <5 3.20 (m, 2H) , 3.55 (m, 4H) , 3.96 (m, 6H)， 7.05 (d, / = 8.6 Hz, 2H) , 7.19.. (dd, / = 6.9, 8.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 6.9， 8.3 Hz, 1H),,, 7.43 (d, = 16.2 Hz, 1H)， 7.47 (d， い 16.2 Hz, 1H), 7.54 (d, / = 8.3 Hz, 1H)， 7.69 (d, / = 8.6 Hz, 2H) , 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 10.9 (brs, 1H)， 13.1 (brs, 1H).
TOF-MS (m/z)； 350 [M+l]+
実施例 6 : ½)- 3_{2 - [4 -（2-ジェチルアミノエトキシ）フエニル]ピエル }- 1 - インダゾ一ル塩酸塩 （化合物 6)
実施例 1の工程 5に準じて、 ヨウ化（1 -インダゾール -3-ィルメチル）トリ フエニルホスホニゥム （1.00 g, 1.92 mmol) 、 (2 -ジェチルアミノエトキ シ）ベンズアルデヒド塩酸塩 （0.25 g, 0.97 mmol) 及び炭酸カリウム （0.80 g, 5.79 mmol) より化合物 6の遊離塩基を得、 次いで実施例 2.の工程 2に準 じて、 4 mol/L 塩化水素一酢酸ェチル溶液で処理することにより、 化合物 6 (0.11 g， 31¾) を得た。
lH - NMR (270 MHz, DMS0— ） δ 1.27 (t, / = 7.1 Hz, 6H) , 3.22 (brm, 4Η) , 3.51 (brs, 2Η), 4.42 (brm, 2H) , 7.04 (d, / = 8.7 Hz, 2Η)', 7.19 (dd, J = 7.3, 7.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, / = 7.3, 8.3 Hz, 1H), 7.43 (d， J = 16.5 Hz,. 1H)， 7.47 (d, / = 16.5 Hz, 1H) , 7.5 (d, / = 8.3 Hz, 1H)， 7.69 (d， / = 8.7 Hz, 2H), 8.16 (d, / = 7.6 Hz, 1H), 10.6 (brs, 1H).
TOF-MS (m/z)； 336 [M+l]+
実施例 7 : ( ) -3- {2- [4-(2-ジイソプロピルアミノエトキシ）フエニル]ビニ ル}- 1 -ィンダゾール塩酸塩 （化合物 7)
実施例 1の工程 5に準じて、 ヨウ化（1 -ィンダゾ一ル- 3-ィルメチル）トリ フエニルホスホニゥム (1.00 g, 1.92 mmol) 、 ?_ (2 -ジイソプロピルアミノ エトキシ）ベンズアルデヒド塩酸塩 （0.27 g, 0.95 mmol) 及び炭酸カリゥ厶 (0.80 g， 5.79 mmol) より化合物 7 の遊離塩基を得、 次いで実施例 2 のェ 程 2 に準じて、 4 mol/L塩化水素—酢酸ェチル溶液で処理することにより、 化合物 Ί (0.14 g, 36%) を得た。 '
- NMR (270 MHz, DMS0— 6) δ 1.33 (d, / = 6.6 Hz, 6H) , 1.36 (d， / = 6.6 Hz, 6H), 3.55 (m, 4H) , 4.36 (t, / = 4.8 Hz， 2H) , 7.01 (d， / = 8.6 Hz, 2H), 7.19 (dd, / = 6.8, 8.1 Hz, 1H)， 7.39 (dd, / = 6.8, 8.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J : 16.8 Hz, 1H), 7.47 (d， / = 16.8 Hz, 1H), 7.54 (d, / = 8.2 Hz, 1H), 7.69 (d, / = 8.6 Hz, 2H) , 8.17 (d, / = 8.1 Hz, 1H), 9.41 (brs, 1H).
TOF-MS (m/z)； 364 [M+l]+
実施例 8 : 3- {2- [4- (2-ピベリジノエトキシ）フエニル]ビエル }-l -イン ダゾ一ル塩酸塩 （化合物 8)
実施例 1の工程 5に準じて、 ヨウ化（1 -ィンダゾール -3-ィルメチル）トリ フエニルホスホニゥム （1.00 g， 1.92 mmol) 、 (2-ピベリジノエトキシ） ベンズアルデヒド塩酸塩 （0.26 g， 0.96 mmol) 及び炭酸カリウム （0.80 g， 5.79 mmol) より化合物 8の遊離塩基を得、 次いで実施例 2の工程 2 に準じ て、 4 mol/L塩化水素一酢酸ェチル溶液で処理することにより、化合物 8(0.10 g, 27¾) を得た。
-腿 (270 MHz, DMS0-i6) <5 1.80 (brm, 6H), 3.00 (brm, 2H)， 3.49 (brm, 4H), 4.44 (m, 2H)， 7.04 (d, / = 8.7 Hz, 2H) , 7.19 (dd, / = 7.3, 7.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, / = 7.3, 8.3 Hz, 1H), 7.43 (d， / = 16.5 Hz, 1H), 7.47 (d，- / - 16.5 Hz, 1H), 7.54 (d, / = 8.3 Hz, 1H)， 7.69 (d， / = 8.7 Hz, 2H), 8.17 (d, / = 7.9 Hz, 1H), 10.3 (brs, 1H)， 13.1 (brs, 1H).
TOF-MS (m/z)； 348 [M+l]+
実施例 9： ( ) -3- {2- [4-(3 -ピペリジノプロボキシ）フエニル]ピニル }-l -ィ ンダゾール塩酸塩 （化合物 9) '
実施例 1の工程 5に準じて、 ヨウ化（1 -ィンダゾ一ル -3-ィルメチル)トリ フエニルホスホニゥム (1.00 g, 1.92 mmol) 、 (3 -ピペリジノプロポキシ) ベンズアルデヒド塩酸塩 （0.28 g， 0.98 mmol) 及び炭酸カリウム （0.80 g, 5.79 mmol) より化合物 9の遊離塩基を得、 次いで実施例 2の工程 2 に準じ て、 mol/L塩化水素一酢酸ェチル溶液で処理することにより、化合物 9 (0.11 g, 27¾) を得た。 '
Ή-NMR (270 MHz, DMS0-i6) δ 1.76 (brm, 6H) , 2.18 (ni, 2H) , 2.89 (brm, 2H), 3.17 (brm, 4H), 4.10 (t, / = 5.9 Hz, 2H) , 6.98 (d， ゾ = 8.9 Hz, 2H) , 7.19 (dd, /= 6.9, 8.1 Hz, 1H), 7.38 (m， 1H), 7.40 (d， /= 16.8 Hz, 1H)， 7.46 (d, / = 16.8 Hz, 1H), 7.53 (d, / = 8.3 Hz, 1H), 7.66 (d, / = 8.9 Hz, 2H), 8.16 (d, / = 8.1 Hz, 1H), 9.87 (brs， 1H), 13. ,1 (brs, 1H). TOF-MS (m/z)； 362 [M+l]+
実施例 10 : ( ) -3- {2- [4- (3-ジメチルァミノプロボキシ）フエニル]ビニ ル}- 1 -ィンダゾール塩酸塩 （化合物 10)
実施例 1の土程 5に準じて、 ヨウ化（1 -インダゾ一ル- 3-ィルメチル）トリ フエニルホスホニゥム （1.00 g, 1.92 mmol) 、 (3-ジメチルァミノプロボ キシ）ベンズアルデヒド塩酸塩 （0.24g, 0.97匪 ol) 及び炭酸カリウム （0.80 g, 5.79 mmol) より化合物 10の遊離塩基を,得、 次いで実施例 2の工程 2 に 準じて、 4 mol/L 塩化水素一酢酸ェチル溶液で処理することにより、 化合物 10 (0.14 g, 31¾) を得た。
^-NMR (270 MHz, DMS0-i6) δ 2.07 (brm, 2Η) , 2.78 (s， 3Η), 2.79 (s， 3H)， 3.19 (brm, 2H) , 4.09 (t, J = 5.9 Hz, 2H) , 6.97 (d, / = 8.6 Hz, 2H) , 7.15-7.54 (in, 5H) , .7.65 (d, / = 8.6 Hz, 2H) , 8.15 (d， / = 7.9 Hz, 1H)， 10.9 (brs, 1H).
TOF-MS (m/z)； 322 [M+l]+
実施例 11： ( ) -4- [2-(l -インダゾール- 3-ィル）ビニル]フエノキシ酢酸 （化 合物 11)
化合物 3 (0.14 g, 0.43 mmol) をメタノール （2.6 mL) に溶解し、 1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 （0.86 mL, 0.86 mmol) を加えて 1.5時間加熱還流 した。 減圧下、 メタノールを留去し、 氷冷下、 残渣に 6 mol/L塩酸を加えて pHを 3以下とし、 生成した沈殿を濾取することにより、 化合物 11 (0.12 g, 91%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0 - ） δ 4.67 (s， 2H) , 6.92 (d, / = 8.7 Hz, 2H) , 7.17 (dd, / = 7.4, 7.8 Hz," 1H)， 7.37 (dd， / = 7.4, .8.6 Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , .7.52 (d， I、= 8.6 Hz, 1H)， 7.63 (d, / = 8.7 Hz, 2H) , 8.15 (d, / = 7.8 Hz, 1H).
TOF-MS (m/z)； 295 [M+l]+
実施例 12 : ( ) -3- [2- (4-ァミノフエ二ル）ビニル ]-1 -インダゾール塩酸塩 (化合物 12)
工程 1
実施例 1の工程 5に準じて、 ヨウ化（1」 -ィンダゾール- 3-ィルメチル）トリ フエニルホスホニゥム （5.00 g, 9.61 mmol) 、 ^ニトロべンズアルデヒド (1.45 g, 9.60 mmol) 及び炭酸カリウム （3.98 g, 28.8 mmol) より、 3_[2-(4-ニトロフエニル）ビニル ]- 1 -インダゾール （1.12 g, 44%) を 得た。
一匪 R (270 MHz, DMS0 - 6) δ 7.23 (dd， / =^7.1, 7.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, / = 7.1, 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, / = 8.4 Hz, 1H)， 7.64 (d， / = 16.7 Hz, 1H), 7.82 (d， J : 16.7 Hz, 1H), 7.99 (d， / = 8.9 Hz, 2H) , 8.23 (d, J = 8.9 Hz, 2H)， 8.24 (d, / = 7.8 Hz, 1H).
TOF-MS (m/z)； 266 [M+l]+
工程 2
得られた（£)-3- [2- (4-二トロフエニル）ビエル ]_1 -ィンダ、クニル（0· 83 g, 3.14匪01) に濃塩酸 （15 mL) 、 エタノール （15 mL) 及びスズ粉末 （0.75 g， 6.29 mmol) を加えて 3 時間加熱還流した。 減圧下エタノールを留去し、 残 渣を 10 mol/L 水酸化ナトリゥム水溶液にてアル力リ性とした後、 酢酸ェチ ルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリゥムにて乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を実施例 2の工程 2に準じて、 4 mol/L塩化水 素一酢酸ェチル溶液で処理することにより、 化合物 12 (0.82 g， 96%) を得 た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0- 6) δ 7.20 (t, / = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (d, / = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (dd, / = 7.6, 8.3 Hz, 1H) , 7.49 (d, /= 17.0 Hz, 1H), 7.55 (d, / = 8.3 Hz, 1H)， 7.57 (d, / = 17.0 Hz, 1H), 7.80 (d, 7 - 8.4 Hz, 2H), 8.17 (d, / = 7.6 Hz, 1H) .
TOF-MS (m/z)； 236 [M+l]+ '
実施例 13 : ( - 3- [2- (4_ァセトアミ ドフエニル）ビニル ]-1 -インダゾール (化合物 13)
化合物 12 (0.10 g， 0.37 mmol) をピリジン （0.5 mL) に溶解し、 無水酢 酸 （0.04 mL, 0.45 mmol) を加えて室温にて 4時間攪拌した。 反応溶液に氷 を加え、 1 mol/L 塩酸にて酸性とした後、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、 減圧下溶媒を留去しだ。 残渣を 薄層クロマトグラフィ一 （クロ口ホルム Zメタノール Zアンモ ア水 = 9/1 /\) 'で精製し、 さらにクロ口ホルムにてトリチユレ一シヨンすることによ り、 化合物 13' (0.08 g, 73¾) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0-i6) δ 2.04 (s， 3H) , 7.18 (dd, / = 6.9, 8.3 Hz, 1H) , 7.37 (dd, /.= 6.9, 8.3 Hz, 1H) , 7.42 (s, 2H) , 7.52 (d, / = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, / = 9.1 Hz, 2H), 7.57 (d, / = 9.1 Hz, 2H) , 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 10.0 (s， 1H), 13.1 (brs， 1H). ,
TOF-MS (m/z)； 278 [M+l] +
実施例 14: ( ) - 4_[2-(l -インダゾール- 3-ィル）ビエル]安息香酸メチル（化 合物 14)
実施例 1の工程 5に準じて、 ヨウ化（1 -ィンダゾ一ル -3-ィルメチル)トリ フエニルホスホニゥム （3.20 g， 6.15 mmol) 、 ホルミル安息香酸メチル (1.00 g， 6.09 mmol) 及び炭酸力リウム (2.55 g， 18.5 mmol) より、 化合 物 14 (0.87 g, 51¾) を得た。
^-NM (270 MHz, DMS0— ） δ 3.84 (s， 3H)， 7.21 (dd, J = 7.1， 8.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, / = 7.1, 8.3 Hz, 1H), 7.55 (d, / = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (d， J, = 16.5 Hz, 1H), 7.70 (d, 16.5 Hz, 1H), 7.84 (d, / = 8.1 Hz, 2H>, 7.95 (d, / = 8.1 Hz, 2H) , 8.19 (d, / = 8.3 Hz, 1H).
TOF-MS (m/z)； 279 [M+l]+
実施例 15 : 4- [2- (1 -インダゾール- 3-ィル）ビニル]安息香酸 （化合物 15)
実施例 11 に準じて、 化合物 14 (0.71 g, - 2.54 mmol) を 1 mol/L水酸化ナ トリウム水溶液 （5.00 mL) で処理することにより、 化合物 15 (0.70 g, 定 量的） を得た。
Ή-NMR (270 MHz, D S0-i6) δ 7.21 (dd, / = 7.1, 7.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, / = 7.1, 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, / = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (d， J = 16.5 Hz, 1H), 7.70 (d, / = 16.5 Hz, 1H), 7.83 (d, / = 8.3 Hz, 2H),' 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.21 (d， / - 7.9 Hz, 1H), 13.2 (brs, 1H).
TOF-MS (m/z)； 265 [M+l]+
実施例 16 : 3_[2_(4-ホルミルフエニル）ビニル ]- 1 -インダゾール （化合 物 16)
実施例 1の ΐ程 5に準じて、 ヨウ化（1 _ィンダゾ一ル- 3-ィルメチル）トリ フエニルホスホニゥム （2.50 g, 4.80 mmol) 及びテレフタルアルデヒドモ ノジェチルァセタール （1.00 g, 4.80 mmol) を炭酸カリウム .（2· 00 g, 14.5 mmol) 存在下で反応させた後、 アセトン中、 ) -トルエンスルホン酸一水和物 (0.04 g, 0.20 mmol) で処理することにより、 化合物 16 (0,08 g, 7¾) を 得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0— ） δ 7.23 (dd, / = 7.6, 8.1 Hz, 1H), 7.40 (t, = 7.6 Hz, 1H) , 7.56 (d, / = 7.6 Hz, 1H) , 7.60 (d, / = 16.3 Hz, 1H)， 7.77 (d, / = 16.3 Hz, 1H), 7.92 (d, / = 8.6 Hz, 2H) , 7.94 (d， / = 8.6 Hz, 2H), 8.23 (d， / = 8.1 Hz, 1H), 9.99 (s, 1H).
TOF-MS (m/z)； 249 [M+l]+
実施例 17 : ( ) -^ -ジメチル- 4- [2- (1 -インダゾ一ル -3_ィル）ビニル]フエ ノキシァセトアミド （化合物 17)
実施例 Γの工程 1 に準じて、 化合物 11 (0.19 g, 0.30 mmol) 、 1-ヒドロ キシベンゾトリアゾ一ルのジメチルアンモニゥム塩 （0.08 g, 0.46 匪 ol) 及び卜ェチル '-3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジィミ ド塩酸塩（0.08 g, 0.43 mmol) より、 化合物 17 (0.06 g, 66%) を得た。
-匪 R (270 MHz, DMS0-i6) δ 2.85 (s， 3H) , 3.00 (s, 3H) , 4.83 (s, 2H) , 6.93 (d, / = 8.6 Hz, 2H) , 7.17 (dd, / = 7.6, 8.3 Hz, 1H)， 7.37 (dd, J = 7.6， 8.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 16.5 Hz, 1H)， 7.44 (d， / = 16.5 Hz, 1H), 7.52 (d， / = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (d, / = 8.6 Hz, 2H); 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H)， 13.1 (brs, 1H).
TOF-MS (m/z)； 322 [M+l]+
実施例 18: ( ) - 3_{2- [3_(2-ジメチルアミノエトキシ）フエニル]ビニル }- 1 - ィンダゾール塩酸塩 （化合物 18)
実施例 1の工程 5に準じて、 ヨウ化（1 -ィンダゾール- 3-ィルメチル）トリ フエニルホスホニゥム （0.51 g, 0.97 mmol) 、 ~ (2-ジメチルアミノエトキ シ）ベンズアルデヒド （0.13 g, 0.67 mmol) 及び炭酸カリウム （0.43 g, 3.09 mmol) より化合物 18の遊離塩基を得、 次いで実施例 2の工程 2に準じて、 4 mol/L塩化水素一酢酸ェチル溶液で処理することにより、 化合物 18 (0.19 g, 83¾) を得た。
lH-NMR (270 MHz, DMS0 - 6) δ 2.85 (s， 3H) , 2.87 (s, 3Η) , 3.53 (m, 2Η) , 4.45 (t， / = 4.9 Hz, 2H), 6.93 (m, 1H), 7.21 (m, 1H)， 7.34-7.43 (ι, 4H) , 7.51 (d, / = 16.8 Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.58 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 8.19 (d, / = 8.3 Hz, 1H)， 10.6 (brs, 1H) ..
T0F-MS (m/z)； 308 [M+l]+
実施例 19： ω-3- [2- (Iff-ィンダゾ一ル- 3 -ィル）ビニル]フエノキシ酢酸 (化 合物 19) '
実施例 11 に準じて、 実施例 3と同様の手法で得た（ ) - 3- [2-(1 -ィンダゾ —ル- 3 -ィル）ピエル]フエノキシ酢酸ェチル （0.71 g， 2.54 mmol) を 1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 （5.0mL) で処理することにより、 化合物 19 (0.70 g， 定量的） を得た。
Ή-NMR (270 MHz, MS0-(/6) δ 4.71 (s, 2H) , 6.83 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 7.1, 7.9 Hz, 1H), 7.30 (m, 3H) , 7.38 (dd, /= 7.1, 8.3 Hz, 1H), 7.49-7.58 (m， 3H), 8.18 (d， / = 7.9 Hz, 1H).
T0F-MS (m/z)； 295 [M+l]+
実施例 20: ( ) - 3- {2- [3_(2-ヒドロキシエトキシ）フエニル]ビニル }-1 -ィン ダゾール （化合物 20)
実施例 1 の工程 2に準じて、 化合物 19 (0.13' g, 0.42 mmol) 及び水素化 リチウムアルミニウム （0.03 g, 0.82 mmol) より、 化合物 20' (0.09 g, 75¾) を得た。
'H-NMR (270 MHz, DMS0-i6) δ 3.52 (m, 2Η) , 4.05 (t, /= 5.1 Hz, 2H) , 4.88 (brm, 1H), 6.85 (m, 1H)， 7.19 (dd, / = 7.1, 7.9 Hz, 1H), 7.27 (m, 3H) , 7.38 (dd， / = 7.1, 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J : 17.0 Hz, 1H), 7.54 (d， J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (d, / = 17.0 Hz, 1H).， 8.18 (d, J 7.9 Hz, 1H) . TOF-MS (m/z)； 281 [M+l]+
実施例 21 : ( ) - 3_[2_(3-ピリジル）ビニル ]- 1 -インダゾール （化合物 21) 実施例 1の工程 5に準じて、 ヨウ化（1 -ィンダゾール- 3-ィルメチル）トリ フエニルホスホニゥム （10.0 g， 19.2 mmol) 、 3-ピリジンカルボキサルデ ヒド （1.80 mL, 19.0 mmol) 及び炭酸カリウム （7.96 g， 57.6 mmol) より、 化合物 21 (2.12 g, 50¾) を得た。 ' ^一 NMR (270 MHz, DMS0— 6) δ' 7.21 (dd， / = 7.3, 8.3 Hz, 1H), 7.40 (dd， / = 7.3, 8.6 Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.51 (d， / = 16.8 Hz, .1H), 7.55 (d， / = 8.6 Hz, 1H)， 7.67 (d, J : 16.8 Hz, 1H), 8.16 (d， J = 10.2 Hz, 1H)， 8.19 (d， / = 8.3 Hz, 1H), 8.45 (d, ゾ = 4.6 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H). TOF-MS (m/z)； 222 [M+l]+
実施例 22 : ( ) - 3_[2- (6 -メトキシピリジン- 3-ィ
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ンダゾ一 ル （化合物 22)
実施例 1の工程 5に準じて、 ヨウ化（1 -ィンダゾ一ル- 3-ィルメチル）トリ フエニルホスホニゥム (0.22 g, 0.42 mmol) 、 6-メトキシ- 3-ピリジンカル ポキサルデヒド （0.06g， 0.41 mmol) 及び炭酸カリウム （0.18 g， 1.27匪 ol) より、 化合物 22 (0.03 g, 34¾) を得た。
!H-NMR (270 MHz, DMS0-<6) 6 3.87 (s, 3H) , 6.85 (d， / = 8.7 Hz, 1H), 7.19 (dd， / - 7.1, 8.1 Hz, 1H)， 7.38 (ddd, / = 1.0, 7.1, 8. Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.53 (d, / = 8.4 Hz, 1H), 8.14 (dd, / = 2.2, 8.7 Hz, 1H), 8.16 (d, 7 = 8.1 Hz, 1H), 8.42 (d, / = 2.2 Hz, 1H), 13.1 (brs, 1H).
TOF-MS (m/z)； 252 [M+l]+
実施例 23: 3- [2- (2-ォキソ - 1,2-ジヒドロピリジン- 5-ィル）ビニル ]-1 - インダゾール （化合物 23) '
化合物 22 (0.12 g, 0.46 mmol) に臭化水素酸 （1.6 mL) を加えて 1 時間 加熱還流した。 反応溶液を攪拌下ゆっくりと飽和重曹水に注ぎ、 生成した沈 殿を濾取することにより、 化合物 23 (0.11 g， 88%) を得た。 Ή-NMR (270 MHz, DMSO - 6) δ 6.40 (d， / = 9.6 Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.21 (d， J = 16.5 Hz, 1H), 7.32 (d, / = 16.5 Hz, 1H), 7.36 (m， 1H), 7.50 (d, / = 8.6 Hz, 1H), 7.67 (d, / = 2.3 Hz, 1H), 8.01 (dd, / = 2.3, 9.6 Hz, 1H), 8.13 (d, / = 7.9 Hz, 1H)， 11.7 (brs， 1H), 13.0 (brs, 1H).
TOF-MS (m/z)； 238 [M+l]+
実施例 24: ( ) -3- [2- (卜エトキシカルポニルメチル- 2-ォキソ -1, 2-ジヒドロ ピリジン- 5-ィル）ビニル ]-1 -ィンダゾ一ル （化合物 24)
実施例 1の工程 5に準じて、 ヨウ化（1 -ィンダゾール -3-ィルメチル)トリ フエニルホスホニゥム （0.56 g, 1.08 mmol) 、 1-エトキシカルボ二ルメチ ル- 2-ォキソ -1， 2-ジヒドロピリジン -カルボキサルデヒド （0.23 g, 1.08 mmol) 及び炭酸カリウム （0.45 g， 3.25 mmol) より、 化合物 24 (0.13 g, 36 %) を得た。
^-NMR (270 MHz, DMSO- ） δ 1.21 (t， / = 7.1 Hz, 3H) , 4.16 (q, / = 7.1 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.51 (d, / = 9.6 Hz, 1H)， 7.17 (t, '/ = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.37 (t, / = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (d, / = 7.9 Hz， 1H) , 7.99 (d, = 2.6 Hz, 1H), 8.06 (dd, J : Ϊ.6, 9.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 13.1 (brs, 1H).
実施例 25： ( ) -3- [2- (4- /-ブトキシカルボニルァミノピリジン- 3-ィル） ビエル] -1 -インダゾール （化合物 25)
実施例 1の工程 5に準じて、 ヨウ化（1 -ィンダゾール -3-ィルメチル）卜リ フエニルホスホニゥ厶 （0.46 g, 0.87 mmol) 、 4- -ブトキシカルポニル ァミノピリジン- 3 -カルボキサルデヒド (0.19 g, 0.87 mmol) 及び炭酸力リ ゥム (0.36 g, 2.62 mmol) より化合物 25 (0.24 g, 80%) を得た。
^- MR (270 MHz, DMS0-i6) 6 1.48 (s， 9H) , 7.20 (dd, / = 7.3, 8.1 Hz, 1H)， 7.40 (dd, J = 7.3, 8.6 Hz, 1H)， 7.45 (d， / = 16.7 Hz, 1H)， 7.55 (d, / = 8.6 Hz, 1H), 7.60 (d, / = 5.6 Hz, 1H), 7.66 ((!； / = 16.7 Hz, 1H), 8.18 (d, / = 8.1 Hz, 1H) , 8.34 (d， / = 5.6 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.43 (brs, 1H), 13.2 (brs, 1H).
TOF-MS (m/z)； 337 [M+l]+ 実施例 26 : ( )-3- [2- (4-アミノピリジン- 3-ィル）ピエル]- 1 -インダゾール (化合物 26) .
化合物 25 (0.24 g, 0.70 mmol) にトリフルォロ酢酸 （2.38mL, 30.9 ramol) を加えて 40 T:にて 2時間撹拌した。 残渣に氷水を加え、 10 mol/L水酸化ナ トリウム水溶液にてアルカリ性とし、 生じた沈殿を瀘取することにより、 化 合物 26 (0.16 g, 98%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, D S0-i6) δ 6.21 (brs, 2H) , 6.56 (d, / = 5.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, / = 7.3, 7.9 Hz, 1H)， 7.34 (d, J : 16.7 Hz, 1H)， 7.37 (in, 1H), 7.48 (d, / = 16.7 Hz, 1H)， 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H)， 7.91 (d， 7 = 5.6 Hz, 1H), 8.21 (d, / = 7.9 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 13.1 (brs, 1H). TOF-MS (m/z)； 237 [M+l]+
実施例 27 : ( )- 3_{2- [4- (ベンゾィルァミノ）ピリジン _3-ィル] 二ル}- 1 - ィンダゾール (化合物 27)
実施例 13に準じて、 化合物 26 (0.03 g， 0.13 mmol) 、 卜リェチルァミン (0.07 mL, 0.51 mmol) 及び塩化ベンゾィル （0.04 mL, 0.38 mmol) より、 化合物 27 (0.01 g， 28%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0-i6) δ 7.18 (dd,ノ = 7.3, 8.3 Hz, 1H), 7.40 (t, / = 7.3 Hz, 1H), 7.56-7.68 (m, 4H) , 7.66 (d, い 16.3 Hz, 1H), 7.78 (d， J = 16.3 Hz, 1H)， 8.04 (d， / = 6.9 Hz, 2H) , 8.13 (d, 7 = 8.3 Hz, 1H)， 8. 6 (dd, / = 2.8, 6.3 Hz, 1H), 8.66 (d， / = 6.3 Hz, 1H), 9.26 (brs, 1H), 10.9 (brs, 1H).
TOF-MS (m/z)； 341 [M+l]+
実施例 28: ( ) -3_{2- [4- (2-ジメチルアミノエトキシ）- 3-メトキシフエ二ル] ビニル }- 1 -ィンダゾール塩酸塩 （化合物 28)
実施例 1の工程 5に準じて、 ヨウ化（1 -ィンダゾール- 3-ィルメチル）トリ フエニルホスホニゥム （0.34 g, 0.64 mmol) 、 4- (2-ジメチ 'ルアミノエトキ シ）- 3 -メトキシベンズアルデヒド塩酸塩 （0.17 g， 0.64 mmol) 及び炭酸力 リウム （0.27 mg， 1.93 mmol) より化合物 28 の遊離塩基を得、 次いで実施 例 2の工程 2に準じて、 4 mol/L塩化水素一酢酸ェチル溶液で処理すること により、 化合物 28 (0.19 g, 78¾) を得た。
^-NMR (270 MHz, DMS0 - 6) δ 2.87 (d, / = 4.6 Hz, 6H) , 3.56 (m, 2H) , 3.87 (s， 3H), 4.36 (t, ゾ = 5.1 Hz, 2H) , 7.06 (d, / = 8.3 Hz, 1H), 7.15-7.35 (m， 2H), 7.35-7.55 (m, 5H) , 8.18 (d, / = 8.3 Hz, 1. H) , 10.5 (brs, 1H). 実施例 29 : 3- {2 - [3-ニトロ- 4- (2-ピベリジノエトキシ）フエニル]ビニ ル}-1 -イ ンダゾール （化合物 29) '
工程 1
4-ヒドロキシ -3-二トロべンズアルデヒド（2.01 g, 12.0 mmol)の DMF (20.0 mL) 溶液に炭酸カリウム （5.00 g， 36.8 mmol) 及び 2-ピベリジノエチルク ロリ ド塩酸塩 （2.88 g， 15.6 mmol) を加えて 70 °Cで 4時間攪拌した。 室温 まで冷却後、 反応混合物に水 （200 mL) を加えて酢酸ェチル （100 mLX4) で 抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 次いで実施例 2 の工程 2 に準じて、 4 mol/L塩化水素—酢酸ェチル溶液 （7.0 mL, 28.0 mmol) で処理することに より、 3 -ニト口- 4_(2 -ピペリジノエトキシ）ベンズアルデヒド¾酸塩（1.51 g, 40¾) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0- 6) <5 1.40 (m， 1H)， 1.67-1.81 (m， 5H) , 2.96-3.10 (m， 2Η), 3.48-3.56 (m, 4H) , 4.77 (t， / = 4.6 Hz, 2H) , 7.62 (d， / = 8.9 Hz, 1H), 8.23 (dd， / = 2.0, 8.9 Hz, 1H), 8.48 (d, / = 2.0 Hz, 1H), 9.98 (s, 1H), 10.7 (brs, 1H).
APCI-MS (m/z)； 279 [M+H] +
工程 1
工程 1 で得られた 3-二トロ- 4- (2 -ピペリジノエトキシ）ベンズアルデヒド 塩酸塩.（0.50 g, 1.59 mmol) の DMF (5.0 mL) 溶液にヨウ化（1 -インダゾ一 ル- 3-ィルメチル）トリフエニルホスホニゥム (0.83 g, 1.59 mmol) 及び炭 酸カリウム （0.66 g, 4.78 mmol) を加えて室温で 2時間、 60 で 11 時間 攪拌した。 室温まで冷却後、 減圧濃縮し、 酢酸ェチルークロロホルム混合溶 媒（酢酸ェチル /クロ口ホルム = 4Z1)を加え、生成した黄色固体を濾別し、 水 （40 mL) に加えて 50 °Cで 0.5時間攪拌した。 懸濁液を室温まで冷却後、 濾過し、 化合物 29 (0.50 g, 81%) を得た。 Ή-NMR (270 MHz, DMSO - ί6) δ 1.36-1.48 (m, 6H) , 2.43 (t, /= 5.1 Hz, 4H)，
2.67 (t， / = 5.8 Hz, 2H), 4.29 (t, / = 5.8 Hz, 2H)， 7.19 (dd, J = 7.3, 7.9 Hz, 1H), 7.35-7.58 (m, 4H) , 7.59 (d， / = 16.8 Hz, 1H), 8.00 (dd, / = 2.0, 8.9 Hz, 1H), 8.20-8.23 (m, 2H) .
APCI-MS (m/z)； 393 [M+H] +
実施例 30: 3_{2- [3-メトキシ- 4- (2-モルホリノエトキシ）フエニル]ビニ ル}- 1 -ィンダゾール塩酸塩 （化合物 30)
工程 1
実施例 29の工程 1 に準じて、 バニリン （10.0 g， 65.7 mmol) 、 炭酸カリ ゥム （27.2 g, 197 mmol) 及び 2-モルホリノェチルクロリ ド塩酸塩 （14.7 g, 79.0 mmol) より、 3-メトキシ- 4- (2-モルホリノエトキシ）ベンズアルデヒド 塩酸塩 （17.3 g， 87%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0— ） δ 3.16-3.32 (m， 2H) , 3.36-3.58 (m, 4H)，
3.74-4.00 (m, 4H) , 3.85 (s, 3H) , 4.53 (t, / = 4.9 Hz, 2H) , ' 7： 25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7. 4 (d, 7 = 1.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, / = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 9.8J (s， 1H).
ESI-MS (m/z)； 266 [M+H] +
工程 1
実施例 29の工程 2に準じて、 工程 1で得られた 3-メトキシ -4- (2-モルホ リノエトキシ）ベンズアルデヒド塩酸塩 （0.50 g, 1.66 mmol) 、 ヨウ化（1 - インダゾール- 3-ィルメチル）トリフエニルホスホニゥム (0.82 g, 1.58 mmol) 及び炭酸カリウム (0.63 g， 4.56 mmol) より化合物 36の遊離塩基を得、 次 いで実施例 2の工程 1に準じて、 4mol/L塩化水素—酢酸ェチル溶液（4.0 mL, 16.0 mmol) で処理することにより、 化合物 30 (0.25 g， 37%) を得た。
'Η -醒 R (270 MHz, DMS0- 6) δ 3.15-3.30 (m, 2H) , 3.53-3.57 (i, 4H) , 3.80-4.00 (m, 4H) , 3.87 (s, 3H) , 4.40-4.46 (m, 2H) , 7.07 (d, / = 7.4 Hz, 1H), 7.16-7.26 (m， 2H) , 7.35-7.55 (m, 5H) , 8.18 (d, / = 7.2 Hz, 1H). APCI-MS (m/z)； 380 [M+H] +
実施例 31 : U1)- 3- {2- [4- (3-モルホリノプロボキシ）フエニル]ビニル }-l - ィンダゾール (化合物 31)
工程 1
実施例 29の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシベンズアルデヒド（1.20 g， 9.83 mmol) 、 炭酸カリウム （4.07 g, 29.4 mmol) 及び 3-モルホリノプロピルク ロリ ド （1.36 g， 8.34 mmol) より、 4- (3 -モルホリノプロボキシ）ベンズァ ルデヒド （1.45 g, 70%) を得た。
'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.98-2.03 (m, 2H)， 2.47 (brt, / = 4.4 Hz, 4H) , 2.53 (t, / = 7.2 Hz, 2H), 3.72 (brt, / = 4.4 Hz, 4H) , 4.12 (t, / = 6.2 Hz, 2H), 7.00 (d, / = 8.8 Hz, 2H)， 7.83 (d, ゾ = 8.8 Hz, 2H) , 9.88 (s, 1H). 、
APCI-MS (m ）； 250 [M+H] +
工程 2
実施例 29の工程 2に準じて、工程 1で得られた 4_ (3 -モルホリノプロポキ シ）ベンズアルデヒド （0.51 g, 2.04 mmol) 、 ヨウ化（1 -イ ダゾール- 3 - ィルメチル）トリフエニルホスホニゥム （1.00 g， 1.92 mmol) 及び炭酸カリ ゥム （0.56 g, 4.08 mmol) より、 化合物 31 (0.13 g, 18%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0-i6) δ 1.89 (in, 2H) , 2.36-2.39 (m, 4H) , 2.43 (t， / - 7.1 Hz, 2H), 3.56-3.59 (m, 4H) , 4.04 (t, 7 - 6.4 Hz, 2H) , 6.95 (d, / = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (t, / = 8.3 Hz, 1H) , 7.36 (d， / = 16.8 Hz, 1H), 7.38 (t, / = 8.3 Hz, 1H)， 7.46 (d, J = 16.8 Hz, 1H)， 7.53 (d, / = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (d， / = 8.6 Hz, 2H) , 8.15 (d， / = 8.3 Hz, 1H), 13.1 (brs, 1H).
APCI-MS (m/z)； 364 [M+H] +
実施 f!l 32 : ( ) -3 - {2- [4 -（2 -モルホリノエトキシ） -3-ニトロフエニル]ビニ ル}- 1 -インダゾール （化合物 32)
工程 1 '
実施例 29 の工程 1 に準じて、 4-ヒドロキシ- 3-ニトロべンズアルデヒド (6.37 g, 38.1 mmol) 、 炭酸カリウム （15.8 g, 114 mmol) 及び 2-モルホ リノェチルクロリ ド塩酸塩 （7.09 g， 38.1 mmol) より粗生成物を得、 次い で実施例 2の工程 2に準じて、 4mol/L塩化水素一酢酸ェチル溶液 （10. OmL， 40.0 mmol) で処理することにより、 4- (2-モルホリノ）- 3-ニトロべンズアル デヒド塩酸塩 （6.07 g， 50¾) を得た。
^-NMR (300 MHz, DMS0- 6) δ 3.24-4.00 (m, 10H), 4.78 (t, / = 4.7 Hz, 2H) , 7.62 (d, / = 8.8 Hz, 1H)， 8.22 (dd， / = 2.0, 8.8 Hz, 1H) , 8.48 (d， ゾ = 2.0 Hz, 1H), 9.97 (s, 1H)， 11.6 (brs, 1H).
ESI-MS (m/z)； 281 [M+H]+
工程 2
実施例 29の工程 2に準じて、工程 1で得られた 4_(2-モルホリノ）- 3_二ト 口べンズアルデヒド塩酸塩 （0.32 g， 1.02 mmol) 、 ヨウ化（1 -インダゾー ル- 3-ィルメチル）トリフエニルホスホニゥム (0.70 g， 1.35 mmol) 及び炭 酸カリウム （0.28 g, 2.00 mmol) より得られた粗生成物をシリカゲルクロ マトグラフィー [ァミノタイプ化学結合型シリカゲル Chromatorex (登録商 標） NH、 富士シリシァ製；酢酸ェチル、 次いでメタノール Z¾乍酸ェチル =1 /19] にて精製し、 酢酸ェチルから結晶化することにより化合物 32 (0.26 g, 49¾) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMSO- ) δ 2.46-2.51 (m, 4H)， 2.71 (t， /= 5.6 Hz, 2H) , 3.54-3.58 (m, 4H) , 4.32 (t, / = 5.6 Hz, 2H) , 7.20 (t, / = 7.5 Hz, 1H)， 7.40 (t, / = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (d, / = 8.9 Hz, 1H), 7.51 (d, / = 16.9 Hz, 1H)， 7.55 (d, / = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (d， J : 16.9 Hz, 1H), 8.01 (dd, い 2.3, 8.9 Hz, 1H), 8.22 (d, / = 7.5 Hz, 1H), 8.23 (d, / = 2.3 Hz, 1H).
APCI-MS (m/z)； 395 [M+H] +
実施 33： ( ) -3- {2- [3-メトキシ- 4- (3-モルホリノプロボキシ）フエニル] ビニル }- 1 -ィンダゾ一ル （化合物 33)
工程 1 . '
実施例 29の工程 1に準じて、 バニリン （1.27 g, 8.35 mmol) 、 炭酸カリ ゥム （1.92 g， 13.9 mmol) 及び 3-モルホリノプロピルクロリ ド （1.21 g， 7.42 匪 ol) より粗生成物を得、 次いで実施例 2の工程 2に準じて、 4 mol/L塩化 水素一酢酸ェチル溶液 （4.0 mL, 16.0 mmol) で処理することにより、 3 -メ トキシ- 4- (3-モルホリノプロボキシ）ベンズアルデヒド塩酸塩 （1.15g, 56%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) δ 2.04-2.12 (m， 2H)， 2.54 (brt, /= 4.6 Hz, 4H) , 2.60 (t, / = 7.3 Hz, 2H), 3.74 (brt, / = 4.6 Hz, 4H) , 3.92 (s, 3H)， 4.18 (t, / = 6.6 Hz, 2H), 6.99 (d， / = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (d， / = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (dd， J = 2.0, 8.1 Hz, 1H), 9.85 (s, 1H).
ESI- MS (m/z)； 280 [M+H]+
工程 2
実施例 29の工程 2に準じて、 工程 1で得られた 3-メトキシ -4_(3-モルホ リノプロボキシ）ベンズアルデヒド塩酸塩 （0.76g, 2.72匪01) 、 ヨウ化（1 - インダゾ一ル _3_ィルメチル）トリフエニルホスホニゥム (1.42 g， 2.73 mmol) 及び炭酸カリウム （0.75 g， 5.46 mmol) より、 化合物 33 (0.32 g， 30%) を 得た。 ， ^
Ή-NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.00-2.09 (m, 2H) , 2.48 (brt, / = 4.6 Hz, 4H) , 2.55 (t, / = 7.3 Hz, 2H), 3.73 (brt, / = 4.6 Hz, 4H) , 3.94 (s， 3H) , 4.13 (t， / - 6.7 Hz, 2H), 6.92 (d， / = 8.3 Hz, 1H), 7.11 (dd, I： 2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.16 (d, 7 = 1.8 Hz, 1H), 7.22-7.27 (m， 1H)， 7.33 (d， J = 16.7 Hz, 1H)， 7.40-7.51 (m, 2H) , 7.48 (d, /= 16.7 Hz, 1H), 8.06 (d, / = 8.1 Hz, 1H)， 10.1 (brs, 1H).
ESI-MS (m/z)； 394 [M+H] +
実施例 34： ( ) -3- {2- [3 -プロモ -4- (2-モルホリノエトキシ）フエニル]ビニ Μ-ΧΕ- ンダゾ一ル (化合物 34)
工程, 1
4 -ヒドロキシベンズアルデヒド （10.0g， 81.9 mmol) のクロ口ホルム （100 mL) 溶液に臭素 （4.30 mL, 83.5 mmol) を加えて室温で 2時間攪拌した。 反 応溶液に水 （100 mL) を'加え、 有機層を減圧濃縮することにより 3_ブロモ _4_ ヒドロキシベンズアルデヒドを淡黄色固体として定量的に得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) δ 6.27 (s, 1H)， 7.15 (d， / = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 1.9, 8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.83 (s, 1H).
ESI— MS (m/z)； 199, 201 [M— H]一
工程 2 ,
実施例 29の工程 1に準じて、工程 1で得られた 3_ブロモ -4-ヒドロキシべ ンズアルデヒド （14.3 g， 71.0 mmol) 、 炭酸カリウム （20.0 g, 145 mmol) 及び 2-モルホ'リノェチルクロリ ド塩酸塩 （13.5 g, 72.6 mmol) より、 3 -ブ ロモ -4- (2-モルホリノエトキシ）ベンズアルデヒド （10.9 g, 49%) ;を得た。 ^- MR (270 MHz, CDC13) 6 2.65 (brt, / = 4.7 Hz, 4H) , 2.91 (t, 7 = 5.6 Hz, 2H)， 3.73 (brt, / = 4.7 Hz, 4H)， 4.26 (t, / = 5.6 Hz, 2H)， 7.00 (d, / = 8.4 Hz, 1H)， 7.80 (dd, / = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 8.08 (d„ / = 2.0 Hz, 1H), 9.84 (s, 1H).
ESI- MS (m/z)； 314, 316 [M+H] +
工程 3
実施例 32の工程 2に準じて、 工程 2で得られた 3_ブロモ - 4- '(2_モルホリ ノエトキシ）ベンズアルデヒド （2.76 g， 8.78 mmol) 、 炭酸カリウム （0.20 g, J. 5 mmol) 及びヨウ化（1 -インダゾール- 3-ィルメチル）トリフエニルホ スホニゥム (2.54 g, 4.88 mmol) より、 化合物 34 (1.23 g, 59%) を得た。
-丽 R (270 MHz, CDC13) δ 2.66 (brt, / = 4.6 Hz, 4H)， 2.89 (t, / = 5.7 Hz, 2H), 3.74 (brt, / = 4.6 Hz, 4H) , 4.21 (t, / = 5.7 Hz, 2H) , 6.91 (d, / = 8.6 Hz, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.31 (d， / = 16.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.38-7.51 (m, 3H)， 7.80 (d, / = 2.0 Hz, 1H)， 8.00 (d， / = 8.1 Hz, 1H), 10.0 (brs, 1H).
ESI-MS (m/z)； 428, 430 [M+H] +
実施例 35： ( ) - [2- (1 -ィンダゾ一ル -3-ィル）ビニル ]-2- (2-モルホリ ノエトキシ）フエ二ル}ベンズアミド （化合物 35)
工程 1 '
実施例 32の工程 1で得られた 4-(2 -モルホリノエトキシ） _3_二トロべンズ アルデヒド （2.97 g, 9.38 mmol) のジクロロメタン （10.0 mL) 溶液にオル トぎ酸トリメチル （15.0 mL, 13.7 mmol) 及び 10%塩化水素一メタノール溶 液（5.00mL)を加えて室温で 4時間攪拌した。反応溶液に炭酸力リゥム（10.0 g, 72.4 mmol) を加えて室温で 5 時間攪拌し、 減圧濃縮した。 水 （50 mL) を加えた後に酢酸ェチル （50 mLX3) にて抽出した。 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した後に減圧濃縮することにより、 4- (2-モルホリノエトキシ） -3-二ト 口べンズアルデヒドのジメチルァセタール体 （2.98 g， 97%) を得た。
^- MR (300 MHz, CDC13) δ 2.60 (brt, / = 4.7 Hz, 4H) , 2.85 (t, / = 5.6 Hz, 2H), 3.32 (s, 6H)， 3.71 (brt, / = 4.7 Hz, 4H)， 4.25 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 5.39 (s, 1H)， 7.07 (d， / = 8.6 Hz, 1H) , 7.59 (dd， J =■ 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.93 (d， / = 2.2 Hz, 1H) .
ESI-MS (m/z)； 327 [M+H] +
工程 2
工程 1 で得られた 4- (2 -モルホリノエトキシ）-3 -二トロべンズアルデヒド のジメチルァセタール体 （2.97 g, 9.10 mmol) のエタノール （30.0 mL) 溶 液に酸化白金 （0.02 g， 0.10 mmol) を加え、 水素雰囲気下において室温で 2 時間攪拌した。 反応混液を濾過し、 濾液を減圧濃縮することにより得られた 粗生成物を酢酸ェチルーへ^サン混合溶媒 （酢酸ェチル へキサン = 1/1) から結晶化することにより、 3-ァミノ- 4- (2-モルホリノエトキシ）ベンズァ ルデヒドのジメチルァセタ一ル体 （0.70 g， 26%) を得た。
Έ -匪 R (300 MHz, CDCI3) δ 2.57 (brt, / = 4.7 Hz, 4H) , .2.78 (t, / = 5.7 Hz, 2H), 3.30 (s, 6H), 3.72 (brt, / = 4.7 Hz, 4H) , 3.91 (brs, 2H) , 4.12 (t, J = 5.-7 Hz, 2H)， 5.25 (s， 1H), 6.76-6.81 (111, 3H) .
ESI-MS (m/z)； 297 [M+H] +
工程 3
工程 2で得られた 3 -ァミノ _4_(2 -モルホリノエトキシ）ベンズアルデヒド のジメチルァセタール体 （0.21 g， 0.70 mmol) のジクロロメタン （2.00 mL) 溶液に塩化ベンゾィル （O.lO mL, 0.86 mmol) 及びピリジン '（0· 10 mL， 1.24 mmol) を加えて室温で 10時間攪拌した。 反応溶液に 3 mo 1/L塩酸 （3.00mL) を加えて室温で 20分間攪拌した後に、 飽和重曹水 （50 ml) にて中和し、 酢 酸ェチル （50 mLX3) で抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧 濃縮することにより得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 (クロ口ホルム、 次いでメタノール Zクロロホルム = 1/5) にて精製す ることにより、 3 -ベンゾィルアミノ- 4- (2-モルホリノエトキシ）ベンズアル デヒド （0.24 g， 96¾) を得た。 .
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.55 (brt, / = 4.6 Hz, 4H) , 2.86 (t, / = 5.5 Hz, 2H), 3.65 (brt, / = 4.6 Hz, 4H) , 4.31 (t, / = 5.5 Hz, 2H) , 7.06 (d, / = 8.6 Hz, 1H), 7.48-7.69 (m, 4H)， 7.91-7.94 (m, 2H) , 8.81 (brs, 1H), 9.07 (d， / = 2.0 Hz, 1H), 9.94 (s, 1H) .
工程 4 '
実施例 32の工程 2に準じて、工程 3で得られた 3-ベンゾィルアミノ- 4 -（2- モルホリノエトキシ）ベンズアルデヒド (0.24 g, 0.69 mmol) 、 ヨウ化（1 - インダゾ一ル- 3_ィルメチル）トリフエニルホスホニゥム (0.36 g, 0.69 mmol) 及び炭酸カリウム （0.19 g，' 1.38 mmol) より化合物 35 (0.11 g, 33%) を得 た。
Ή-NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.54 (brt, / - 4.7 Hz, 4H) , 2.81 (t, / = 5.4 Hz, 2H), 3.60 (brt, / = 4.7 Hz, 4H) , 4.26 (t, / = 5.4 Hz, 2H) , 6.98 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H)， 7.43 (d, / = 16.7 Hz, 1H), 7.40-7.60 (m， 6H) , 7.94-7.98 (m, 2H) , 8.08 (d, /= 8.0 Hz, 1H), 8.88 (d， / = 2.0 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 10.0 (brs, 1H) . ESI- MS (m/z)； 469 [M+H] +
実施例 36： ( ) - 3_{2- [4- (2-チオモルホリノ Xトキシ）フエニル]ビニル }-1 - インダゾール （化合物 36)
工程 1
チオモルホリン (5.23 mL, 52.0 mmol) のトルエン (25 niL) 溶液に 2-ク 口ロブロモェタン （2.90 mL, 34.7 mmol) を加え 24. 時間加熱還流した。 反応溶液を濾過後、 濾液に 1 moL/L 塩酸を加え抽出した。 水層に 2 moL/L 水酸化ナトリゥム水溶液を加え pH 8 とした後、 ジェチルエーテルを加え抽 出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 濃 縮し #-(2-クロロェチル）チオモルホリン （1.25 g, 22%) を得た。 H -薩 R (270 MHz, CDC13) δ 2.67 (dt, / = 4.4, 5.5 Hz, 2H) , 2.71-2. δΓ (m, 8H) , 3.56 (t， / = 6.9 Hz, 2H) .
ESI-MS (m/z)； 166 [M+H] + ,
工程 2
実施例 29の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシベンズアルデヒド（0.60g， 4.91 mol) 、 炭酸 リウム （2.00 g, 14.5 匪 ol) 及び工程 1 で得られた -（2 - クロロェチル）チオモルホリン （1.20 g， 7.27 mmol) より粗生成物を得、 次 いで実施例 2の工程 2に準じて、 4 mol/L塩化水素一酢酸ェチル溶液で処理 することにより、 4- (2-チオモルホリノエトキシ）ベンズアルデヒド塩酸塩
(1.81 g, 87¾) を得た。 ，
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) 6 2.67-2.75 (m, 6H) , 2.81-2.92 (m, 4Η) , 4.16 (t, / = 5· 8 Hz, 2Η)， 7.00 (d, / = 8.7 Hz, 2H)， 7.83 (d， / = 8.7 Hz, 2H)， 9.88 (s, 1H)
ESI-MS (m/z)； 252 [M+H] + ' '
工程 3
実施例 1 の工程 4に準じて、 工程 2で得られた 4_(2-チオモルホリノエト キシ）ベンズアルデヒド塩酸塩 (1.00 g, 3.48 mmol) 、 ヨウ化（1 -インダゾ —ル -3-ィルメチル）卜リフエニルホスホニゥム (1.81 g， 3.48 mmol) 及び 炭酸カリウム （1.44 g, 10.4 mmol) より化合物 36 (0.03 g, 3%) を得た。 ■H-NMR (270 MHz, CDC13) δ 2.53-2.95 (m, 10H), 4.13 (t, / = 5.7 Hz, 2H) , 6.92 (d, / - 8.8 Hz, 1H) , 7.23-7.56 (m, 8H) , 8.02 (d, / = 8.1 Hz, 1H) . ESI-MS (m/z)； 366 [M+H] +
実施例 37: #-{4- [( )-2- (1 -ィンダゾ一ル- 3-ィル）ビニル]フエノキシ }ァセ チルモルホリン (化合物 37)
工程 1
モリホリン （l.OO mL, 11.5 mmol) のトルエン （30 mL) 溶液に炭酸力リウ ム （3.17 g, 22.9 mmol) 、 クロロアセチルクロリ ド （0.91 mL, 11.4 mmol) を加え 2 時間、 60 でで攪拌した。 反応溶液を濾過後に濃縮し、 -クロロア セチルモルホリン （1.87 g, 定量的） を得た。 1 -匪 R (270 MHz, CDC13) δ 3.51-3.54 (m, 2H) , 3.62-3.65 (m, 2H) ,
3.68-3.74 (in, 4H) , 4.07 (s， 2H) . '
工程 2
4 -ヒドロキシベンズアルデヒド （0.50 g， 4.09 mmol) の THF (lO mL) 溶 液に、 工程 1で得られた -クロロアセチルモルホリン （1.00 g, 6.12 mmol) と炭酸カリウム （1.70 g, 12.3 mmol) を加え、 100 °Cにて 24時間加熱環流 した。 反応溶液を濃縮した後、 残查に酢酸ェチル、 飽和食塩水を加え抽出し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、 濃縮し -（4-ホルミルフ エノキシ）ァセチルモルホリン （1.24 g, 定量的） を得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) δ 3.51-3.74 (m, 8H) , 4.80 (s， 2H) , 7.07 (d， J = 8.9 Hz, 2H), 7.85 (d， / = 8.9 Hz, 2H) , 9.90 (s， 1H).
工程 3
実施例 1の工程 4に準じて、 工程 2で得られた #-(4-ホルミルフエノキシ） ァセチルモルホリン (0.30 g， 1.20 mmol) 、 ヨウ化（1 -ィンダゾ一ル- 3-ィ ルメチル）トリフエニルホスホニゥム （0.75 g, 1.44 mmol) 及び炭酸力リウ ム -(0.50 g， 3.62 mmol) より化合物 37 (0.24 g, 56%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0- ) δ 3.34-3.40 (brm, 4H) , 3.58-3.70 (brm, 4H) ,
4.86 (s, 2H)， 6.95 (d, /= 8.8 Hz, 2H) , 7.18 (t， /= 7.6 Hz, 1H), 7.35-7.53 (m， 4H)， 7.62 (d，■ / = 8.8 Hz, 2H) , 8.14 (d, / = 8.1 Hz, 1H).
ESI-MS (m/z)； 362 [M- H]一
実施例 38： (^- 3-{2- [3-ァミノ- 4-(2-モルホリノエトキシ）フエニル]ビニ ル}- 1 -インダゾ一ル (化合物 38)
実施例 12の工程 2に準じて、 化合物 29 (0.10 g, 0.25匪 ol) 、 濃塩酸 （2.0 mL) 及びスズ （0.06g, 0.51 mmol) より、 化合物 38 (0.04 g, 47¾) を得た。 Ή-NMR (270 MHz, CDC13) δ 2.60 (brs, 4H) , 2.83 (t, /= 5.7 Hz, 2H) , 3.75 (t, / = 4.6 Hz, 4H), 4.18 (t, / = 5.7 Hz, 2H) , 6.81 (d， /'= 8.4 Hz, 1H), 6.94 (dd, / = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.01 (d, / = 2.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 1.3, 6.7 Hz, 2H), 7..27 (d, / = 16.6 Hz, 1H), 7.41 (d, / = 16.6 Hz, 1H), 7.41-7.64 (m, 3H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.90 (brs, 1H). APCI-MS (m/z)； 365 [M+H]+
実施例 39 : 3-{2_[3-ヒドロキシ- 4-(2-モルホリノエトキシ）フエニル] ビニル }-1 -インダゾール （化合物 39)
工程 1
実施例 30の工程 1で得られた 3 -メトキシ- 4- (2-モルホリノエトキシ）ベン ズアルデヒド塩酸塩（2.79 g, 9.25 mmol)、 D-メチォニン（1.52 g， 10.2 mmol) と濃硫酸 （17.0 mL) の混合物を 70 °Cで 4時間攪拌した。 室温まで冷却後、 反応混合物を水 （150 mL) に加え、 さらに 4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 (130 mL) を加えた。 飽和重曹水にて中性としてから濾過した。 濾液を酢酸 ェチル (100mLX4) で抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧濃縮 した。 得られた粗生成物 ¾シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ル、次いでメタノール 酢酸ェチル =1ノ9)にて精製し、 3-ヒドロキシ- 4-(2- モルホリノエトキシ）ベンズアルデヒド (1.48 g, 64%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) 6 2.64-2.71 (m, 6H) , 3.82 (t, / = 4.7 Hz, 4H) , 4.17 (t, / = 5.1 Hz, 2H), 7.10 (d， / = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (dd， / = 2.0， 8.ュ Hz, 1H), 7.73 (d, / = 2.0 Hz, 1H), 9.87 (s, 1H), 10.34 (brs, 1H). APCI-MS (m/z)； 250 [M-H] - 工程 2
実施例 1の工程 5に準じて、 工程 1で得られた 3-ヒドロキシ- 4- (2-モルホ リノエトキシ）ベンズアルデヒド (0.31 g, 1.23 mmol) 、 ヨウ化（1 -インダ ゾ一ル -3-ィルメチル）トリフエニルホスホニゥム (0.40 g， 0.77 mmol) 及 び炭酸カリウム (0.15 g, 1.09 mmol) より化合物 39 (0.04 g, 15¾) を得た。 ^-NMR (270 MHz, CDC13) δ 2.63-2.68 (m, 6Η)， 3.85 (t, / = 4.8 Hz, 4H) , 4.14 (t， / = 5.2 Hz, 2H), 7.02 (d, 7 = 1.2 Hz, 2H) , 7.21-7.27 (m， 1H),
7.34 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.39-7.50 (m， 3H) , 7.45. (d, J = 16.5 Hz, 1H)，
8.01 "(d, / = 8.9 Hz, 1H). '
APCI-MS (m/z)； 366 [M+H] +
実施例 40: ( ) -Λ 4- [2- (1 -インダゾール- 3-ィル）ビニル ]-2-メトキシフエ ノキシ }ァセチルモルホリン (化合物 40) 工程 1
実施例 37の工程 2に準じて、 バニリン （0.50 g， 3.29 mmol) 、 実施例 37 の工程 1 で得られた ^クロロアセチルモルホリン （0.82 g, 5.02 mmol) 及 び炭酸カリウム （1.36 g, 9.84 mmol) より、 (4-ホルミル- 2-メトキシフ エノキシ）ァセチルモルホリン （0.85 g, 97¾) を得た。
— NMR (270 MHz, CDC13) 6 3.51-3.74 (m, 8H)， 3.93 (s， 3H) , 4.86 (s, 2Η) , 7.05 (d， / = 8.9 Hz, 1H), 7.42 (d, / = 8.9 Hz, 2H) , 9.85 (s， 1H). 工程 2
実施例 1の工程 5に準じて、 工程 1で得られた -(4-ホルミル- 2-メトキシ フエノキシ）ァセチルモルホリン (0.85 g, 3.23 mmol) 、 ヨウ化（1 -インダ ゾール -3-ィルメチル）トリフエニルホスホニゥム (2.00 g， 3.85 mmol) 及 び炭酸カリウム （1.34g, 9.70 mmol) より化合物 40 (0.11 g, 12¾) を得た。
-腿 (270 MHz, CDC13) δ 3.66-3.68 (m, 8H)， 3.94 (s， 3H) , 4.79 (s, 2Η) , 6.98 (d, / = 8.3 Hz, 2H) , 7.09-7.51 (m, 5H) , 8.05 (d, / = 7.9 Hz, 2H) . ESI-MS (m/z)； 394 [M+H]+
実施例 41 ： (£)- 3- {2-[3-メ トキシ -4-(4-ピリジルォキシ）フエニル]ビニ ル}_1 -ィンダゾ一ル塩酸塩 （化合物 41)
工程 1
バニリン （1.00 g， 6.57 mmol) のキシレン （30 mL) 溶液に 4-クロ口ピリ ジン塩酸塩（1.18g, 7.87 mmol) と 4-ジメチルアミ,ノピリジン （0.52g， 4.26 匪 ol) を加え 140 °Cにて 3日間加熱環流した。 反応溶液を濃縮した後、 残査 に酢酸ェチル、 飽和食塩水を加え抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムに て乾燥した後に減圧濃縮することにより得られた粗生成物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル へキサン =1/1、 次いで酢酸ェチ ル メタノール = 5/1) にて精製することにより、 3-メトキシ- 4- (4-ピリジ ルォキシ）ベンズアルデヒド （0.27 g， 18%) を得た。 '
'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.88 (s, 3H) , 6.82 (d, / = 8.3 Hz, 2H) , 7.25 (d, / = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (d, / = 8.3 Hz, 1H)， 7.53 (s， 1H)， 8.49 (d, / = 8.1 Hz, 2H), 9.99 (s， 1H). 工程 2 '
実施例 1の工程 5に準じて、 工程 1で得られた 3-メトキシ- 4- (4-ピリジル ォキシ）ベンズアルデヒド （0.27 g, 1.37 mmol) 、 ヨウ化（1 -インダゾ一ル -3 -ィルメチル）トリフエニルホスホニゥム （0.85 g， 1.63 mmol) 及び炭酸 カリウム （0.57 g, 4.10 mmol) より化合物 41の遊離塩基を得、 次いで実施 例 2の工程 2に準じて、 4 mol/L 塩化水素一酢酸ェチル溶液で処理すること により、 化合物 41 (0.33 g, 64%) を得た。
一 NMR (300 MHz, DMS0— 6) δ 3.85 (s, 3H) , 7.22 (t, ゾ =.8· 0 Hz, 1Η),
7.33-7.70 (m， 10H) , 8.23 (d, / = 8.2 Hz, 1H) , 8.77 (d, / = 8.3 Hz, 1H) .
ESI-MS (m/z)； 344 [M+H]+ ,.
実施例 2： ( ) - - {5- [2- (1 -ィンダゾール -3-ィル）ビニル ]-2-(2-モルホリ ノエトキシ）フエ二ル}ァセトアミド (化合物 42)
工程 1
実施例 35の工程 3に準じて、実施例 35の工程 2で得られた 3-アミノ- 4-(2 - モルホリノエトキシ）ベンズアルデヒドのジメチルァセタール体 (0.31 g, 1.05匪 ol) 、 無水酢酸 （0.50 mL, 5.30匪01) 及びピリジン （O.lO mL, 1.24 mmol) より、 _[5-ホルミル- 2- (2-モルホリノエトキシ）フエニル]ァセトァ ミド （0.28 g， 91%) を得た。 '
-匪 R (270 MHz, CDC13) δ 2.24 (s, 3H) , 2.57 (brt, /= 4.7 Hz, 4H) , 2.83 (t, / = 5.7 Hz, 2H), 3.74 (brt, / = 4.7 Hz, 4H) , 4.27 (t， / = 5.7 Hz, 2H), 7.02 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, / = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 8.05 (brs， 1H), 8.87 (d， / = 2.0 Hz, 1H), 9.90 (s, 1H).
APCI-MS (m/z)； 293 [M+H] +
工程 2
実施例 1 の工程 5に準じて、 工程 1で得られた -[5-ホルミル -2- (2-モル ホリノエトキシ）フエニル]ァセトアミド （0.22 g， 0.75 mmol') 、 ヨウィ匕（1 - インダゾール- 3-ィルメチル）トリフエニルホスホニゥム（0.34 g， 0.65 mmol) 及び炭酸カリウム （0.18 g， 1.30 mmol) より、 化合物 42 (0.15 g, 50%) を 得た。 -匪 R (300 MHz, CDClg) δ 2.58 (brt, / = 4.7 Hz, 4H) , 2.79 (t, / = 5.4 Hz, 2H), 3.76 (brt, / = 4.7 Hz, 4H), 4.22 (t, / = 5.4 Hz, 2H) , 6.93 (d, /= 8.6 Hz, 1H)， 7.21-7.30 (m， 2Ή) , 7.37 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.38-7.49 (m， 2H), 7.49 (d, / = 16.5 Hz, 1H), 8.05 (d， / = 8.1 Hz, 1H), 8.19 (brs, 1H)， 8.63 (brs, 1H), 10.0 (brs, 1H).
APCI-MS (m/z)； 407 [M+H] +
実施例 43: ( {4_[2- (1 -ィンダゾール- 3-ィル）ビニル ]-2-メチルフエノ キシ }ァセチルモルホリン (化合物 43)
工程 1
実施例 37 の工程 2 に準じて、 4-ヒドロキシ -3-メチルベンズアルデヒド (0.50 g, 3.67 mmol) 、 実施例 37の工程 1で得られた ^クロロアセチルモ ルホリン （0.90 g, 5.55 mmol) 及び炭酸カリウム （1.52 g, 11.0 匪 ol) よ り、 -（4-ホルミル- 2-メチルフエノキシ）ァゼチルモルホリン (0.50 g, 52¾) を得た。 '
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) δ 2.30 (s， 3H) , 3.63-3.70 (m, 8H) , 4.83 (s, 2H) , 6.95 (d, J ： 8.9 Hz, 1H), 7.66-7.68 (m, 2H) , 9.84 (s, 1H) .
工程 2
実施例 1の工程 5に準じて、 工程 1で得られた #-(4-ホルミル -2-メチルフ エノキシ）ァセチルモルホリン （0.50 g, 1.90 mmol) 、 ヨウ化（1 -インダゾ ール -3-ィルメチル）トリフエニルホスホニゥム (1.19 g, 2.29 mmol) 及び 炭酸カリウム （0..79g， 5.70 mmol) より、 化合物 43 (0.16 g, 22%) を得た。 Ή-NMR (270 MHz, CDC13) δ 2.27 (s, 3H) , 3.56-3.78 (m, 8H)， 4.73 (s, 2H)， 6.85 (d, / = 8.4 Hz, 2H) , 7.18-7.48 (m, 5H)， 8.02 (d, / = 8.1 Hz， 2H) . ESI-MS (m/z)； 378 [M+H] +
実施例 44 : ( ) - ^ジメチル- 4-[2- (1 -インダゾール- 3-ィル）ビニル ]-2- メトキシフエノキシァセトアミド （化合物 44) '
工程 1
ジメチルァミン塩酸塩 （10.2 g, 128 mmol) のジクロロメタン （200 mL) 溶液にトリェチルァミン （35.0 mL, 251 mmol) 、 クロロアセチルクロリ ド (10.0 mL, 126 mmol) を加え室温にて 6 時間攪拌した。 反応溶液を濾過し た後に濃縮し ^ -ジメチルクロロアセトアミ ド （15.2 g) を得た。
-丽 R (270 MHz, CDC13) <5 2.99 (s， 3H) , 3.10 (s, 3H) , 4.09 (s， 2H) . 工程 2
実施例 37の工程 2に準じて、 バニリン （1.00 g, 6.57 mmol) 、 工程 1で 得られた , ^ジメチルクロロアセトアミド （1.20 g， 9.88 匪 ol) 及び炭酸 カリウム （3.40 g， 24.6 mmol) より、 , -ジメチル -（4-ホルミル- 2-メトキ シフエノキシ）ァセトアミド （0.16 g， 10%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) δ 2.97 (s， 3H) , 3.11 (s， 3H) , 3.94 (s, 3H) , 4.86 (s, 2H), 7.01 (d, / = 8.9 Hz, 1H), 7.40-7.43 (m, 2H) , 9,.85 (s， 1H) . 工程 3
実施例 1の工程 5に準じて、 工程 2で得られた -ジメチル-（4-ホルミル _2 -メトキシフエノキシ）ァセトアミド （0.16 g， 0.68 mmol) 、 ヨウ化（1 - インダゾ一ル- 3-ィルメチル）トリフエニルホスホニゥム（0.42 g, 0.81 mmol) 及び炭酸カリウム （0.28 g, 2.03 mmol) より、 化合物 44 (0.14 g， 60%) を 得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0— 6) δ 2.85 (s, 3H) , 3.01 (s， 3H) , 3.86 (s， 3H) , 4.79 (s, 2H), 6.86 (d, / = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H)， 7.36-7.53 (m, 5H) , 8.17 (d， / = 8.1 Hz, 2H), 13.1 (brs, 1H).
ESI- MS' (m/z)； 352 [M+H] 1
実施例 5: ( ) -3- {2- [3-メトキシ- 4- (2- (メチルァミノ力ルポニル）ピリジン
_4 -ィルォキシ）フエニル]ビニル }-1 -ィンダゾ一ル （化合物 5)
工程 1 . チォニルクロリ ド （6.00 mL, 82.3 mmol) に DMF (0.20 mL, 2.58 mmol) を加え 45 °Cで 15分間攪拌した。 反応溶液にピコリン酸 （2.00g， 16.3 mmol) を加え 45 °Cで 45分間、 さらに 80 °Cで 3日間攪拌した。 反'応溶液を濃縮し た後、 残查にクロ口ホルム及び重曹を加え抽出を行い、 有機層を飽和食塩水 にて洗浄した。 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、 溶媒を 減圧留去し、 4_クロ口ピコリン酸 （2.78 g) を得た。 'Η -丽 R (300 MHz, CDCI3) δ 7.27 (s, 1H), 7.62' (brd, /= 5.5 Hz, 1H), 8.12 (s， 1H), 8.73 (d, / = 5.1 Hz, 1H).
工程 2
工程 1で得られた 4-クロ口ピコリン酸 （2.78g， 17.7mmol) を THF (50 mL) に溶解し、 メチルァミン塩酸塩 （2.41 g, 35.7 mmol) 、 卜ヒドロキシベン ゾトリアゾ一ルー水和物 （3.61 g， 26.7 mmol) 及び 卜ェチル -3- (3-ジメチ ルァミノプロピル）カルポジイミ ド塩酸塩 （5.13 g， 26. '8 mmol) を加え、 室 温で 2 時間攪拌した。 反応溶液に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水にて順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶 媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム Zメタノール = 25/1) で精製することにより、 -メチル -4-クロ口ピコ'リン 酸アミド （2.04 g, 2工程 74%) を得た。
Ή-NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.04 (d， / = 5.1 Hz, 3H) , 7.43 (m, 1H)， 7.96 (br， 1H), 8.21 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.4 Hz, 1H) . ' '
工程 3
実施例 41の工程 1に準じて、 バニリン （0.45 g， 2.94 mmol) 、 工程 2で 得られた メチル -4-クロ口ピコリン酸アミド (0.50 g, 2.94 mmol) 及び 4 -ジメチルァミノピリジン （0.26 g, 2.13 mmol) より、 -メチル- 4- (4-ホル ミル -2-メトキシフエノキシ）ピコリン酸アミド （0.05 g, 6%) を得た。
LH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.00 (d, / = 5.2 Hz, 3H) , 3.85 (s， 3H)， 6.98 (m, 1H)， 7.25 (s, 1H), 7.42 (m, 1H)， 7.56 (s， 1H), 7.62 (brs, 1H), 8.02 (br, 1H), 8.40 (d， / = 5.6 Hz, 1H), 9.98 (s, 1H) .
工程 4
実;^例 1の工程 5に準じて、工程 3で得られた -メチル -4- (4-ホルミル _2 - メトキシフエノキシ）ピコリン酸アミ ド （0.05 g, 0.18 mmol) 、 ヨウ化（1 - ィンダゾール -3-ィルメチル）トリフエニルホスホニゥム（0.11 g, 0.22 mmol) 及び炭酸カリウム （0.08 g, 0.55 mmol) より、 化合物 45 (0.02 g, 32%) を 得た。 '
Ή-NMR (300 MHz, DMS0 - 6) δ 2.77 (d, / = 5.1 Hz, 3H) , 3.82 (s， 3Η) , 7.10-7.38 (m， 6H) , 7.53-7.61 (m, 4H) , 8.23 (d, ゾ = 8.1 Hz, 1H), 8.47 (d, / = 5.4 Hz, 1H), 8.74 (brm, 1H)， 13.2 (br， 1H).
ESI - MS (m/z)； 400 [M]+
実施例 46 : ( ) ，^ジメチル -4- [2- (1 -インダゾ一ル- 3-ィル）ビニル ]-2 - メチルフエノキシァセトアミド (化合物 46)
工程 1
実施例 44 の工程 2 に準じて、 4-ヒドロキシ- 3-メチルベンズアルデヒド (0.50 g, 3.67 mmol) 、 実施例 44の工程 1で得られた ^ジメチルクロ口 ァセトアミド （0.75 g, 6.13 mmol) 及び炭酸力りゥ,ム （1.52 g, 11.0 mmol) より、 v， -ジメチル-（4-ホルミル- 2-メチルフエノキシ）ァセトアミド （0.86 g， 定量的） を得た。
^-NMR (270 MHz, CDC13) δ 2.32 (s， 3H) , 2.98 (s, 3H) , 3.10 ,(s, 3H) , 4.83 (s, 2H), 6.93 (d, / = 8.0 Hz, 1H)， 7.63-7.67 (m, 2H) , 9.83 (s, 1H) . 工程 2 '
実施例 1の工程 5に準じて、 工程 1で得られた ,^ジメチル _ (4-ホルミル - 2 メチルフエノキシ）ァセトアミ ド (0.68 g， 3.89 mmol) 、 ヨウ化（1 -ィ ンダゾール- 3-ィルメチル）トリフエニルホスホニゥム （2.40 g, 4.62 mmol) 及び炭酸カリウム （1.61 g， 11.7 mmol) より化合物 46 (0.52 g, 40¾) を得 た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0 - ） δ 2.23 (s, 3H) , 2.85 (s， 3H) , 3.01 (s, 3H) , 4.85 (s, 2H), 6.85 (d， /= 8.4 Hz, 1H) , 7.17 (t, /= 7.9 Hz, 1H), 7.32-7.53 (m, 5H)， 8.14 (d, ゾ = 8.1 Hz, 2H) , 13.0 (br, 1H) .
ESI-MS (m/z)； 336 [M+H] +
実施^! 47： ( ) -3 - {2- [3 -シァノ -4- (2-モルホリノエトキシ）フエニル]ビニ ル}_1 -インダゾール （化合物 47)
工程 1 '
実施例 34の工程 2で得られた 3 -プロモ- 4_(2-モルホリノエトキシ）ベンズ アルデヒド （0.65 g, 1.80 mmol) の THF (lO.O mL) 溶液を- 78 °Cに冷却し、 -ブチルリチウム （1.60 mol/L, 2.40 mL, 3.84 mmol) を 3分間かけて滴下 し、 - 78°Cで 5分間攪拌した。 -トルエンスルホニルシアニド （0.78g， 4.32 mmol) を加えて室温まで昇温しながら 3時間攪拌し、 反応溶液を減圧濃縮し た。 得られた残査に 1 mol/L酢酸アンモニゥム水溶液 （30raL) を加え、 HP - 20 カラムクロマ卜グラフィー (水、 次いでァセトニトリル/水 = 2/1) にて精 製し、 酢酸ェチルーへキサン混合溶媒 （酢酸ェチル /へキサン = 1/1) から 結晶化することにより、 3-シァノ -4- (2-モルホリノエトキシ）ベンズァルデ ヒド （0.24 g， 51¾) を得た。
Ή-NMR (300 MHz, CDC13) <5 2.65 (brt, / = 4.7 Hz, 4H)， 2.92 (t, / = 5· 6
Hz, 2Η), 3.73 (brt, / = 4.7 Hz, 4H) , 4.33 (ί, / = 5.6 Hz, 2H) , 7.12 (d,
/ = 8.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, / = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 8.10 (d， 】 ： 1.1 Hz,
1.H), 9.90 (s, 1H).
ESI- MS (m/z)； 261 [M+H]+
工程 2
実施例 1の工程 5に準じて、 工程 1で得られた 3-シァノ -4-'(2 '-モルホリノ エトキシ）ベンズアルデヒド （0.24 g, 0.91 mmol) 、 ヨウ化（1 -インダゾ一 ル τ3-ィルメチル）トリフエニルホスホニゥム (0.45 g, 0.87 mmol) 及び炭 酸カリウム （0.25 g, 1.82 mmol) より、 化合物 47 (0.11 g, 33¾) を得た。 'H-NMR (270 MHz, CDC13) δ 2.65 (brt, / = 4.7 Hz, 4H) , 2.90 (t, 7 = 5.6 Hz, 2H), 3.74 (brt, / = 4.7 Hz, 4H) , 4.26 (t, / = 5.6 Hz, 2H) , 7.00 (d, / = 8.6 Hz, 1H)， 7.24-7.30 (m， 1H) , 7.33 (d, / = 16.4 Hz, 1H) , 7.40-7.52 (m, 2H), 7.43 (d, / = 16.4 Hz, 1H), 7.72-7.77 (m， 2H), 8.00 (d, / = 8.1 Hz, 1H), 10.0 (brs, 1H).
APCI-MS (m/z)； 375 [M+H] +
実施 48 : ( ) -3- {2- [3-メチル -4_(2-モルホリノエトキシ）フエニル]ビニ ル}-1 -インダゾール （化合物 48)
工程 1 '
4 -ヒドロキシ- 3-メチルベンズアルデヒド （1.00 g， 7.34 mmol) の DMF (12 mL) 溶液に炭酸カリウム （2.03 g, 14.7 mmol) 及び 4- (2-クロロェチル）モ ルホリン塩酸塩 （1.50 g， 8.07 mmol) を加え 70 °Cで 4時間攪拌した。 反応 溶液を濃縮した後、 残渣に酢酸ェチル及び水を加え抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を留去した。 残渣 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール =ιοζ
1) により精製し、 3-メチル -4-(2-モルホリノエトキシ）ベンズアルデヒド
(1.37 g, 75%) を得た。
'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.26 (s， 3H) , ·2.62 (t， / = 4.77 Hz, 4H) , 2.87 (t, / = 5.69 Hz, 2H), 3.73 (t, / = 4.77 Hz, 4H) , 4.21 (t, / = 5.69 Hz, 2H), 6.91 (d， ゾ = 8.99 Hz, 1H), 7.69-7.72 (m, 2H) , 9.85 (s, 1H). EI - MS (m/z) ; 250 [M+H] +
工程 2 、
実施例 1の工程 5に準じて、工程 1で得られた 3-メチル -4- (2 -モルホリノ エトキシ）ベンズアルデヒド （0.30 g, 1.2 mmol) 、 ヨウィ匕（1 -インダゾー ル- 3-ィルメチル）トリフエニルホスホニゥム （0.42 g， 0.81 mmol) 及び炭 酸カリウム （0.50 g, 3.6 mmol) より、 化合物 48 (0.21 g, 71¾) を得た。 Ή-NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.27 (s， 3H) , 2.63 (t, / = 4.77 Hz, 4H) , 2.86 (t，- J = 5.50 Hz, 2H), 3.75 (t， J = 4.77 Hz, 4H) , 4.17 (t， / = 5.50 Hz, 2H), 6.83 (d， い 8.44 Hz, 1H), 7.21-7.50 (m, 7H) , 8.04 (d, J = 8.07 Hz, 1H).
APCI-MS (m/z)； 364 [M+H] +
実施例 49 : ( ) -4-ァセチル -1- {4- [2- (1 -インダゾ一ル- 3-ィル）ビニル ]-2- メチルフエノキシ }ァセチルピペラジン （化合物 49)
工程 1
4-ヒドロキシ- 3_メチルベンズアルデヒド (400 mg, 2.94 mmol) の THF (8.0 mL) 溶液に、 炭酸カリウム（813 mg, 5.88 mmol)及び卜ァセチル- 4-クロロア セチルビペラジン （1.69 g, 8.26 mmol) を加え 50 °Cで 3日間攪拌した。 反 応溶液に酢酸ェチル及び飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて抽出した。 有 機層を飽和食塩水にて洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムにて乾燥し溶媒を留 去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム メタ ノール =10/1) により精製し、 4- (4-ァセチルビペラジン- 1-ィルカルポ二 ル）メトキシ- 3-メチルベンズアルデヒド （304 mg, 34%) を得た。
Ή-N R (270 MHz, CDC13) δ 2.12 (s, 3H)， 2.30 (s, 3H) , 3.43-3.50 (br,
2H), 3.60-3.70 (br, 6H) , 4.84 (s, 2H) , 6.97 (d, J : 8.44 Hz, 1H),
7.69-7.71 (m, 2H), 9.87 (s, 1H).
ESI- MS (m/z)； 305 [M+H] +
工程 2 '
実施例 1 の工程 5に準じて、 工程 1で得られた 4- (4-ァセチルピペラジン - 1-ィルカルポニル）メ トキシ- 3-メチルベンズアルデヒド （0.19 g， 0.64 mmol) 、 ヨウ化（1 -インダゾール -3-ィルメチル）トリフエニルホスホニゥム (0.22 g, 0.43 mmol). 及び炭酸カリウム （0.27 g, 1.9 mmol) より、 化合 物 49 (0.029 g， 16%) を得た。
^-NMR (270 MHz, CDC13) δ 2.13 (s， 3Η) , 2.30 (s, 3Η) , 3.43-3.55 (br, 2Η), 3.63-3.75 (br, 6H) , 4.78 (s, 2H) , 6.85—6.95 (br, 1H), 7.25-7.53 (br, 7H), 8.00-8.10 (br, 1H). '
ESI-MS (m/z)； 419 [M+H] +
実施例 50 : ( ) -3- {2- [4- メチルカルバモイルメトキシ）フエニル]ビニ ル}- 1 -インダゾ一ル (化合物 50)
実施例 11で得られた化合物 11の粗生成物 （706 mg, 2.4 mmol) を THF (20 mL) に溶解し、 メチルァミン塩酸塩 （0.24 mL， 3.60 mmol) 、 卜ヒドロキシ ベンゾトリァゾールー水和物 (0.42 g, 3.11 mmol) 、 1-ェチル -3- (3-ジメ チルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 （0.65 g， 3.39 mmol) 及び N- メチルモルホリン （0.54 mL， 4.80 mmol) を加え、 60 で 5時間攪拌した。 反応溶液に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水にて順 次洗 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 さらに 酢酸ェチルノジェチルェ一テル混合溶媒にてトリチ レーシヨンすること により、 化合物 50 (0.073 g, 10¾) を得た。 '
Ή-NMR (270 MHz, DMS0 - ） δ 2.66 (d， / = 7.1 Hz, 3H) , 4.99 (s， 2Η) , 6.98 (d， / = 8.8 Hz, 2H), 7.18 (t, / = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, / = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d， / = 16.5 Hz, 1H), 7.41 (d, = 16.5 Hz, 1H), 7.52 (d, / = 8.8 Hz, 1H)， 7.65 (d, / = 8.8 Hz, 2H) , 8.04 (br, 1H), 8.15 (d, / = 7.8 Hz, 1H), 13.1 (br, 1H).
APCI-MS (m/z)； 308 [M+l]+
実施例 51 : 3-[2-(3-クロ口- 4-メトキシフエニル）ビエル]- 1 -インダゾ ール （化合物 51)
実施例 1の工程 5に準じて、 3-クロ口- 4-メトキシベンズアルデヒド （272 mg, 1.59 mmol) 、 ヨウ化（.1 -インダゾール- 3-ィルメチル）トリフエニルホ スホニゥム （764 mg, 1.47 mmol) 及び炭酸カリウム （506 mg, 3.66 mmol) から、 化合物 51 (130 mg, 31 ) を得た。
Ή-NMR (.300 MHz, CDC13) δ 3.94 (s， 3H) , 6.96 (d， / = 8.62 Hz, 1H), 7.23-7.51 (m, 6H), 7.64 (d， / = 2.02 Hz, 1H), 8.02 (d， ゾ = 8.25 Hz, 1H). APCI-MS (m/z)； 285 [M+H] +
実施例 52 : 3- {2- [4- (4-ホルミルピぺラジン-卜ィル）フエニル]ビニ ル}-1 -ィンダゾ一ル (化合物 52) ' '
実施例 1の工程 4で得られたヨウ化（1 -ィンダゾ一ル -3-ィルメチル）トリ フエニルホスホニゥム （6.85 g, 13.2 mmol) をメタノール (100 mL) に溶 解し、 4- (4-ホルミルピぺラジン- 1-ィル）ベンズアルデヒド (2.39 g， 11.0 匪 ol) 及び炭酸カリウム （4.55 g， 33.0 mmol) を加え、 室温で攪拌した。 反応溶液を減圧下溶媒留去し、飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出し、水、 飽和食塩水にて順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶媒 を留去することにより、 化合物 52 (3.28 g， 90%) を得た。
-匪 R (270 MHz, DMS0- 6) δ 3.14-3.32 (m, 4H) , 3.49-3.54 (m, 4H) , 6.99 (d， / = 8.6 Hz, 2H), 7.16 (t, / = 8.6 Hz, 1H) , 7.32 (d, / = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d, / = 16.7 Hz, 1H) , 7.42 (d， / = 16.7 Hz, 1H), 7.53 (d, / = 8.6 Hz, 1H)， 7.57 (d, / = 8.6 Hz, 2H) , 8.08 (br, 1H)，.8.13 (d, / = 8.1 Hz, 1H). '
APCI-MS (m/z)； 333 [M+l]+
実施例 53 : 3- {2- [4- (ピペラジン _1-ィル）フエニル]ビニル }- 1 -インダ ゾール塩酸塩 （化合物 53) 化合物 52 (2.78 g， 8.37 mmol) をメタノール （100 mL) に溶解し、 10% 塩化水素一メタノール溶液 （20 mL) を加え、 60 でで 3 時間加熱攪拌した。 反応溶液を減圧下溶媒留去し、ァセトン、 酢酸ェチル 'で結晶化させることに より、 化合物 53 (3.16 g, 100%) を得た。 ,
-丽 R (270 MHz, DMS0-i6) δ 3.22 (br, 4H) , 3.43 (br, 4H)， 7.01 (d， J = 8.6 Hz, 2H) , 7.17 (t, / = 8.6 Hz, 1H) , 7.32 (d, / = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (d, = 16.7 Hz, 1H), 7.44 (d， J = 16.7 Hz, 1H), 7.52 (d， / = 8.6 Hz, 1H) , 7.60 (d, / = 8.6 Hz, 2H)， 8.14 (d, / = 8.6 Hz, 1H)， 9.14 (br, 1H) . APCI-MS (m/z)； 305 [M+l]+
実施例 54 : ( )-3- {2- [4-(4-ァセチルビペラジン-卜ィル）フエニル]ビニ ル}-1 -インダゾ一ル （化合物 54)
化合物 53 ( 138 mg, 0.45 mmol) を THF (5 mL) に溶解し、 酢酸 (0.023 mL, 0.41 mmol)、卜ヒドロキシベンゾトリアゾールー水和物（71 mg, 0.53 mmol)、 卜ェチル -3- (3 -ジメチルァミノプロピル）カルポジイミ ド塩'酸塩 （110 mg, 0.57 mmol) 及び^メチルモルホリン （0.20 mL， 1.64 mmol) を加え、 60 °C で- 3.3時間攪拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を結晶化により精製することにより化合物 54
(45.7 mg, 30%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0-d6) δ 2.04 (s, 3H) , 3.13-3.24 (m， 4H) , 3.56-3.57 (m, 4H), 6.97 (d, / = 8.1 Hz, 2H) , 7.17 (t， = 7.4 Hz, 1H), 7.32 (d, 7 - 7.4 Hz, 1H), 7.33 (d, / = 16.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J : 16.7 Hz, 1H), 7.51 (d, / = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (d, / = 8.1 Hz, 2H) , 8.14 (d, / = 8.1 Hz, 1H), 13.0 (br, 1H).
APCI-MS (m/z)； 347 [M+H] +
実施例 55 : ( )-3_{2- [3-クロ口- 4- (2-モルホリノエトキシ）フエニル]ビニ ル}- 1 -インダゾール （化合物 55)
実施例 1の工程 5に準じて、 ヨウ化（1 -ィンダゾール -3-ィルメチル）トリ フエニルホスホニゥム （0, 17 g， 0.33 mmol) 、 3-クロ口- 4- (2-モルホリノ ェ卜キシ）ベンズアルデヒド （0.074 g, 0.27 mmol) 及び炭酸カリウム （0.11 g, 0.82 mmol) より化合物 55 (0.072 g， 69%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) δ 2.65 (t, / = 4.79 Hz， 4H) , 2.89 (t, / = 5.61
Hz, 2H), 3.75 (t, / = 4.79 Hz, 4H)， 4.22 (t, / = 5.61 Hz, 2H) , 6.95 (d,
/ = 8.59 Hz, 1H), 7.23-7.51 (m, 6H)， 7.63 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 9.98
(brs, 1H), 8.01 (d, J = 8.26 Hz, 1H).
APCI-MS (m/z)； 384 [M+H] +
実施例 56 : ( ) -3_{2- [3-ァミノ- 4- (3-ジメチルァミノプロピルォキシ）フエ ニル]ビニル }-1 -ィンダゾ一ル (化合物 56)
工程 1 ,
実施例 1の工程 5に準じて、 .ヨウ化（1 -ィンダゾール- 3-ィルメチル）トリ フエニルホスホニゥム （1.07g， 5.16 mmol) 、 3 -ニトロ- 4- (3-ジメチルアミ ノプロピルォキシ）ベンズアルデヒド （0.22 g, 0.86 丽 ol) 及び炭酸力リウ ム （0,36 g, 2.6 mmol) より（ ) -3- {2- [4- (3-ジメチルァミノプロピルォキ シ）- 3-ニトロフエエル]ビニル }-1 -インダゾ一ル （0.21 g, 68¾) を得た。 'Η-羅 (300 MHz, CDC ) δ 2.05 (t， / = 4.77 Hz, 2H) , 2.28 (s， 6H) , 2.52 (t, / = 6.97 Hz, 4H), 4.22 (t, / = 6.24 Hz, 2H) , 7.12 (d， / = 8.80 Hz, 1H), 7.24-7.34 (m, 1H), 7.40-7.52 (m, 4H) , 7.71 (dd, 7 = 8.72, 2.20 Hz, 1H)， 8.01 (d， / - 8.07 Hz, 1H), 8.04 (d, / = 2.39 Hz, 1H), 10.4 (brs, 1H).
ESI-MS (m/z)； 367 [M+H] +
工程 2
( ) - 3- {2-[4- (3 -ジメチルアミノプロピルォキシ）-3 -二トロフエニル]ビ 二ル}- 1 -インダゾール （210 mg, 0.57 mmol) のエタノール （4.5 mL) 溶液 に室温で濃塩酸 （4.5 mL) とスズ （200 mg, 1.68 mmol) を加え、 60 °Cで 30 分間攪拌した。 析出した沈殿を濾取し、 酢酸ェチル及び飽和重曹水を加えて 抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムにて乾 燥し溶媒を留去した。 残渣に酢酸ェチルとメタノールを加え析出した沈殿を 濾取することにより化合物 56 (206 mg) を得た。 -丽 R (270 MHz, C'DC13) δ 1.99-2.05 (m, 2H) , 2.28 (s， 6H) , 2.50 (t， J = 7.25 Hz, 2H), 4.06-4.16 (m， 2H) , 6.81 (d, / = 8.07 Hz, 1H), 6.92 (d, /= 2.14 Hz, 1H)， 7.01 (d, /= 1.81 Hz, 1H), 7.23-7.29 (m, 2H) , 7.39-7.50 (m, 3H)， 8.03 (d, い 7.91 Hz, 1H), 10.0 (brs, 1H).
ESI-MS (m/z)； 337 [M+H] + ·
実施例 57 : ( ) -3- {2- [3 -ァミノ- 4-モルホリノフエニル]ビニル卜 1 -インダ ゾール （化合物 57)
工程 1 ·
4 -フルォロ- 3-ニトロべンズアルデヒド （0.44 g, 2.6 mmol) のジクロ口 メタン（10 mL)溶液に 0 °Cでジィソプロピルェチルアミン（0.91 mL, 5.2 mmol) 及びモルホリン (0.34 mL, 3.9 mmol) を加え 5.0 時間攪拌した。 反応終了 後、 水及び酢酸ェチルを加えて抽出し、 有機層を減圧濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム メタノール = 9/1) によ り精製し、 4_モルホリノ- 3-ニトロべンズアルデヒド （0.61 g, 定量的） を 得た。
Ή-NM (270 MHz, CDC δ 3.24 (brt, / = 4.6 Hz, 4H) , 3.86 (brt, / = 4.6 Hz, 4Ή) , 7.37 (d, / = 8.7 Hz, 1H)， 7.96 (dd， / = 8.7, 2.0 Hz, 1H)， 8.29 (d， / = 2.0 Hz, 1H)， 9.87 (s, 1H).
APCI-MS ( /z)； 237 [M+H] +
工程 2
4_モルホリノ- 3-ニトロべンズアルデヒド (1.3 g， 5.4 mmol) のメタノー ル （50 mL) 溶液にヨウ化 (Iff-ィンダゾール- 3-ィルメチル）トリフエニルホ スホニゥム （2.8 g, 5.4 腿 ol) 及び炭酸カリウム （2.3 g, 16 mmol) を加 え、 50 °Cで 20時間攪拌した。 反応溶液を減圧濃縮し、 残渣に酢酸ェチル及 び水を加えて抽出した。 有機層を濃縮し、 残渣に酢酸ェチルを加え、 析出し た沈殿を濾取することにより（ )- 3- {2- [4-モルホリ J -Kトロフエニル] ビニル卜 1 -インダゾ一ル （0.57 g, 30%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0 - d6) δ 3.00 (brt, 4H) , 3.69 (brt, 4Η) , 7.19 (t, / = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, / = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (t, / = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (d， / = 16.8 Hz, 1H)， 7.53 (d， / = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 16.8 Hz, 1H)， 7.95 (dd, / = 8.4, 2.2 Hz, 1H)， 8.17 (d, / = 2.2 Hz, 1H), 8.21 (d, / = 8.1 Hz, 1H), 13.18 (s, 1H).
APCI-MS (m/z); 351 [M+H] +
工程 3
3- {2- [4 -モルホリノ -3-二ト口フエニル]ビエル } - 1 -ィンダゾール (0.25 mg, 0.71 mmol) のエタノール （6.0mL) 溶液に O :で濃塩酸 （6.0mL) 及びスズ （0.25 g, 2.1 mmol) を加え、 60 °Cで 1.0 時間攪拌した。 反応溶 液を減圧濃縮し、 残渣に酢酸ェチル及び飽和重曹水を加えて抽出した。 有機 層を濃縮し、 残渣に酢酸ェチルとメタノールを加え、 析出した沈殿を濾取す ることにより化合物 57 (0.17 mg, 76%) を得た。
[H-NMR (270 MHz, CDC13) 6 2.90 (brt, 4H) , 3.87 (brt, 4H) , 7.01 (s, 2H) , 7.15-7.29 (m, 4H) , 7.32 (d， / = 16.8 Hz, 1H)， 7.42 (t， / = 6.6 Hz, 1H), 7.43 (d, / - 16.8 Hz, 1H), 7.49 (d, / = 8.3 Hz, 1H), 8.03'(d， / = 8.6 Hz, 1H).
APCI-MS (m/z)； 321 [M+H] +
実施例 58 : ( ) - 3-{2_[4-(4 -ァセチルピペラジン- 1-ィル） -3-ァミノフエ二 ル]ビニル }-1 -ィンダゾ一ル (化合物 58)
工程 1
実施例 57の工程 1に準じて、 4-フルォロ -3-二トロべンズアルデヒド（0.52 g， 3.1 mmol) 、 卜ァセチルピペラジン （0.59 g， 4.6 mmol) 及びジィソプ 口ピルェチルアミン (1.1 niL, 6.2 mmol) より 4- (4-ァセチルピペラジン- 1 - ィル） -3-ニトロべンズアルデヒド （0.86 g, 定量的） を得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) δ 2.05 (s， 3H) , 3.06 (brt, /= 4.8 Hz, 4H) , 3.61 (brt, / = 4.8 Hz, 4H) , 7.37 (d, / = 8.7 Hz, 1H)， 7.71 (dd, / = 8.7, 2.1 Hz, 1H)， 8.00 (s, 1H), 8.02 (d， / = 5.9 Hz, 1H). '
APCI-MS (m/z) 278 [M+H] +
工程 2
4 -（4 -ァセチルピペラジン- 1-ィル） -3-ニトロべンズアルデヒド （0.86 g， 3.1 mmol) のメタノール (20 mL) 溶液にヨウ化（1 -ィンダゾール -3-ィルメ チル）トリフエニルホスホニゥム （1.9 g， 3.7 mmol) 及び炭酸カリウム （1.3 g, 9.3 mmol) を加え、 室温で 6時間攪拌した。 反応溶液を減圧濃縮した後、 残渣に酢酸ェチル及び水を加えて抽出した。 有機層を濃縮し、 残渣に酢酸ェ チルを加え、 析出した沈殿を濾取することにより（ ) -3- {2- [4- (4-ァセチル ピぺラジン- 1-ィル） -3-ニトロフエニル]ビニル }-1 -インダゾール （0.93 g, 77¾) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0-d6) δ 2.03 (s， 3H)， 2.97-3.08 (brm, 4H) , 3.56 (brt, 4H), 7.20 (t, / = 7.5 Hz, 1H), .7.34 (d, = 8.3 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 7.54 (d, / = 8.3 Hz, 1H), 7.59 (d, / = 17.1 Hz, 1H), 7.97 (dd, / = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.19 (d, / = 2.0 Hz, 1H), 8.22 (d, / = 7.9 Hz, 1H)， 13.18 (s， 1H) .
APCI-MS (m/z)； 392 [M+H] + '
工程 3 '
( ) - 3- {2_[4- (4-ァセチルビペラジン-卜ィル） - 3-二トロフ土ニル]ビニ ル 1 -インダゾ一ル (0.93 g, 2.4 mmol) のエタノール （15 mL) 溶液に 0 で濃塩酸 （15 mL) 及びスズ （0.84 g， 7.1 mmol) を加え、 室温で 40分間攪 拌した。 反応溶液を減圧濃縮し、 残渣に酢酸ェチル及び飽和重曹水を加えて. 抽出した。 有機層を濃縮し、 残渣に酢酸ェチルを加え、 析出した沈殿を濾取 することにより化合物 58 (0.28 g, 32%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) δ 2.35 (s, 3H)， 3.20-3.32 (brs, 2H), 3.32-3.43 (brs, 2H)， 3.44-3.59 (brs, 2H) , 3.70-3.87 (brs, 2H)， 7.19 (d, / = 8.4 Hz, 1H), 7. 6 (d, / = 19.1 Hz, 1H), 7.22-7.34 (m, 3H) , 7.48 (s, 2H) , 7.48 (d, / = 19.1 Hz, 1H)， 7.40-7.52 (m, 2H) , 8.04 (d， / = 8.1 Hz, 1H). APCI-MS (m/z)； 362 [M+H] +
実施例 59 : ( ) -3-{2_[3-アミノ- 4- (ピペラジン-卜ィル） エニル]ビニ ル}- 1 -インダゾール （化合物 59)
工程 1
実施例 57 の工程 1 に準じて、 4-フルォロ- 3-ニトロべンズアルデヒド (0.57 g, 3.4 mmol) 、 卜/ /-ブトキシカルボ二ルビペラジン （0.94 g， 5.0 mmol)及びジィソプロピルェチルアミン（1, 2 mL, 6.7 mmol)より 4- [4- ブトキシカルポニル）ピぺラジン- 1-ィル] -3-二トロべンズアルデヒド (1.1 g, 定量的） を得た。
-匪 R (270 MHz, CDC13) δ 1.41 (s, 9H) , 3.20-3.50 (brm, 8Η) , 7.39 (d， J - 8.7 Hz, 1H), 7.97 (dd, / = 8.7, 2.0 Hz, 1H) , 8.35 (d, / = 2.0 Hz, 1H), 9.85 (s, 1H).
工程 2
実施例 57 の工程 2 に準じて、 4_[4_( er/-ブトキシカルポニル）ピペラジ ン-卜ィル ]_3-ニトロべンズアルデヒド （1.1 g， 3.4 匪 ol) 、， ヨウ化（1 -ィ ンダゾ一ル -3-ィルメチル）トリフエ'ニルホスホニゥム (1.9 g， 3.7 mmol) 及び炭酸カリウム （1.4 g， 10 mmol) より（ ) -3_{2- [4- (4- ( /^/-ブトキシ 力ルポニル）ピぺラジン- 1-ィル） -3-二ト口フエニル]ビニル }- 1 -ィンダゾ ール （0.60 g, 40%) を得た。
^-NMR (270 MHz, CDC13) δ 1.49 (s， 9Η) , 3.06 (brt, 4Η) , 3.56 (brt, 4Η) , 7.15 (t, / = 8.4 Hz, 1H)， 7.27 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.40 (d, / = 17.2 Hz, 1H), 7.44 (t, / = 7.3 Hz, 1H), 7.47 (d, / = 17.2 Hz, 1H), 7.51 (d, / = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, / = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 8.01 (d， J = 2.2 Hz, 1H), ,8.02 (d, / = 8.4 Hz, 1H), 10.11 (s, 1H) .
工程 3
実施例 57の工程 3に準じて、 工程 2で得られた（ ) - 3-{2_[4 -（4-(/er/_ブ トキシカルポニル）ピぺラジン -1-ィル） -3-二トロフエニル]ビニル }- 1 -ィ ンダゾ一ル （0.61 g, 1.4 mmol) 、 濃塩酸 （10 mL) 及びスズ （0.48 g， 4.0 mmol) より化合物 59 (29 mg, 6.7%) を得た。
^-NMR (270 MHz, DMS0-i6) δ 2.53 (brs, 4Η), 2.81 (brs, 4H)， 4.71 (s, 2H), 6.88 (brs, 2H) , 7.00 (s, 1H)， 7.17 (t, J = 7.6 Hz,' 1H), 7.24 (d, / = 17.6 Hz, 1H)， 7.28 (d, / = 6.9 Hz, 1H), 7.30 (d, / = 17.6 Hz, 1H), 7.36 (t, / = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, / = 8.4 Hz, 1H)， 8.09 (d， / = 8.6 Hz, 1H), 13.0 (s, 1H). APCI-MS (m/z)； 320 [M+H] +
実施例 60： ( ) - - {5- [2_(1 -インダゾール- 3-ィル）ビニル ]-2- (2-モルホリ ノエトキシ）フエ二ル}メタンスルホンアミド （化合物 60)
工程 1
4 -ヒドロキシ- 3-二トロべンズアルデヒド (6.37 g, 38.1 mmol)の DMF (10.0 mL) 溶液に、 炭酸カリウム （15.8 g， 114 mmol) 及び 2_ (N-モルホリノ）ェチ ルクロリ ド塩酸塩 （7.09 g, 38.1 匪 ol) を加えて 80 °Cで 7時間攪拌した。 室温まで冷却後、 反応混合物に水 （40 mL) を加えて酢酸ェチル （100mLX4) で抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 次いで 4 mol/L塩化水素—酢酸ェ チル溶液で処理することにより、 4- (2-モルホリノエトキシ）「3-ニトロベン ズアルデヒド塩酸塩 （6.07 g, 50%) を得た。
ifihNMR (270 MHz, DMS0-i6) δ 3.24-4.00 (m， 10Η), 4.78 (t, / = 4.7 Hz, 2H), 7.62 (d, / = 8.8 Hz, 1H)， 8.22 (dd, / = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.48 (d， / = 2.0 Hz, 1H), 9.97 (s, 1H), 11.6 (brs, 1H).
APCI-MS (m/z)； 281 [M+H] +
工程 2
工程 1 で得られた 4- (2-モルホリノエトキシ）- 3-二トロべンズアルデヒド 塩酸塩 （2.97 g, 9.38 mmol) のジクロロメタン （10.0 mL) 溶液に、 オルト ぎ酸トリメチル （15.0 mL， 13.7 mmol) 及び 10%塩化水素—メタノール溶液 (5.00mL) を加えて室温で 4時間攪拌した。 反応溶液に炭酸カリウム （10.0 g， 72.4匪01) を加えて室温で 5時間攪拌し、 減圧下溶媒を留去した。 水 （50 mL) を加えた後に酢酸ェチル （50 mLX3) にて抽出した。 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した後に減圧下、 溶媒を留去することにより、 4-ジメトキシメチル _1-(2-モルホリノエトキシ）- 2-ニトロベンゼン （2.98 g, 97%) を得た。 ^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.60 (brt, / = 4.7 Hz, 4H) , 2.85 (t, / = 5.6 Hz, 2H), 3.32 (s, 6H) , 3.71 (brt, / = 4.7 Hz, 4H) , 4.25 '(t, / = 5.6 Hz, 2H), 5.39 (s, 1H), 7.07 (d, / = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, / = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.93 (d, / = 2.2 Hz, 1H) .
ESI - MS (m/z)； 327 [M+H] + 工程 3
工程 2で得られた 4-ジメトキシメチル- 1 -（2-モルホリノエトキシ）- 2 -二ト 口ベンゼン （2.97 g, 9.10 mmol) のエタノール （30.0 mL) 溶液に酸化白金 (0.02 g, 0.10 mmol) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 2 時間攪拌した。 反 応混液を濾過し、 減圧下、 濾液の溶媒を留去することにより得られた粗生成 物を、 酢酸ェチル へキサン から結晶化することにより、 5-ジメトキ シメチル -2- (2 -モルホリノエトキシ）ァニリン (0.70 g, 26¾) を得た。
^- R (300 MHz, CDC13) δ 2.57 (brt, / = 4.7 Hz, 4H) , 2.78 (t, / = 5.7 Hz, 2H), 3.30 (s， 6H), 3.72 (brt, / = 4.7 Hz, 4H) , 3.91 (brs, 2H), 4.12 (t, / = 5.7 Hz, 2H)， 5.25 (s， 1H), 6.76-6.81 (m， 3H) . >
ESI- MS (m/z)； 297 [M+H] +
工程 4
工程 3で得られた 5 -ジメトキシメチル -2- (2 -モルホリノエトキシ）ァニリ ン （0.27 g， 0.91 mmol) のジクロロメタン （2.00 mL) 溶液に、 塩化メタン スルホニル （0.11 mL, 1.42 mmol) 及ぴピリジン （0.50 mL, 6.18 imol) を 加えて室温で 10時間攪拌した。 反応溶液に 3 mol/L塩酸 （3.00 mL) を加え て室温で 20分,間攪拌した後に、 飽和重曹水 （50 ml) にて中和し、 酢酸ェチ ル （50 mLX3) で抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧下、 溶 媒を留去することにより得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (クロロホルム、 次いでメタノール Zクロ口ホルム = 1/6) にて精 製することにより、 3-メタンスルホニルアミノ -4- (2 -モルホリノエトキシ） ベンズアルデヒド (0.28 g， 95%) を得た。
Ή-NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.56 (brt, / = 4.6 Hz, 4H) , 2.70 (t, / = 5.5 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H) , 3.80 (brt, / = 4.6 Hz, 4H) , 4.28 (t, / = 5.5 Hz, 2H) , 7.14 (d, / = 8.4 Hz, 1H) , 7.71 (dd, 7 = 2.0， 8.4 Hz, 1H) , 8.03 (d, / = 2.0 Hz, 1H), 9.91 (s, 1H). '
ESI- MS (m/z)； 327 [M-H]"
工程 5
工程 4で得られた 3 -メタンスルホニルアミノ- 4- (2-モルホリノエトキシ） ベンズアルデヒド （0.27 g, 0.83 mmol) の DMF (5.0 mL) 溶液に、 実施例 1 の工程 4で得られたヨウ化（1 -ィンダゾール- 3-ィルメチル）トリフエニルホ スホニゥム （0.40 g, 0.77 mmol) 及び炭酸カリウム （0.23 g, 1.66 mmol) を加えて室温で 2時間、 次いで 60 °Cで 11時間攪拌した。 室温まで冷却後、 減圧下、 溶媒を留去し、 得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー [ァミノタイプ化学結合型シリカゲル Chromatorex (登録商標） NH、 富士シ リシァ製；酢酸ェチル、 次いでメタノール Z酢酸ェチル =1 9] にて精製 し、 さらに酢酸ェチルから結晶化することにより、 化合物 60 (0.05 g， 14¾) を得た。
Ή-NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.58-2.61 (m, 6H) , 2.94 (s, 3R) , 3.87 (brt, / = 4.7 Hz， 4H), 4.23 (t， 7 = 5.6 Hz, 2H) , 7.07 (d, 7 = 8. Hz, 1H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.39 (d, J = 16.5 Hz, 1H)， 7.48 (d， /= 16.5 Hz, 1H), 7.40-7.51 (m, 3H) , 7.77 (d, / = 2.2 Hz, 1H)， 8.04 (d, / = 8.2 Hz, 1H). ESI-MS (m/z)； 443 [M+H] +
実施例 61： ( ) - -（2-モルホリノエチル） -4- [2- (1 -ィンダゾール- 3-ィル) ビニル]ベンズアミド (化合物 61)
実施例 15 で得られた（ )_4- [2- (1 -インダゾ一ル- 3-ィル）ビニル]安息香 酸 （0.30 g, 1.14 mmol) を THF (20 mL) に溶解し、 2_モルホリノエチルァ ミン (0.22 mL, 1.71 mmol)、 1 -ヒドロキシベンゾトリァゾ一ルー水和物 (0.20 g， 1.31 no 1) 及び 1 -ェチル -3-(3-ジメチルアミノプロピル）カルポジィミ ド塩酸塩 （0.31 g, 1.62 mmol) を加え、 60 °Cで 4時間撹拌した。 反応溶液 に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下、 溶媒を留去した。 残渣を結晶化する ことにより、 化合物 ^ (0.24 g, 55¾) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) δ 2.54 (brt, / = 4.6 Hz, 4H) , 2.64 (t, / - 6.0 Hz, 2H), 3.59 (q, /= 5.5 Hz, 2H) , 3.76 (brt, J = 4.8 Hz, 4H) , 6.92 (brm, 1H), 7.26 (t， / = 6.6 Hz, 1H)， 7.43 (t, / = 7.3 Hz, 2H) , 7.51 (d, / = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d， / = 8.4 Hz, 2H) , 7.79 (d, / = 8.4 Hz, 2H) , 8.04 (d， / = 8.1 Hz, 1H). ESI - MS (m/z)； 377 [M+H]+
実施例 62 : ( ) - -ジェチル- 4- [2- ( -インダゾール- 3-ィル）ビニル]ベン ズアミ ド塩酸塩 （化合物 62)
実施例 61 に準じて、化合物 15 (0.50 g, 1.89 mmol)、 ジェチルアミン（0.29 niL, 2.80 mmol) 及び 1_ェチル _3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミ ド塩酸塩 （0.51 g， 2.67 匪 ol) より化合物 62の遊離塩基を得、 次いで化合 物 62 の遊離塩基を酢酸 （5 mL) に溶解し、 4 mol/L 塩化水素一酢酸ェチル 溶液 （1.00 mL) を加えて室温にて 30分間攪拌した。 生成した沈殿を濾取す ることにより、 化合物 62 (0.11 g, 18%) を得た。
LH-NMR (270 MHz, DMSO- ） δ 1.10 (brm, 6H) , 3.27-3.37 (brm, 4H), 7.21 (t， / = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, / = 8.1 Hz, 2H) , 7.38 (t, / = 6.9 Hz, 1H), 7.49-7.64 (m, 3H), 7.75 (d, / = 8.2 Hz, 2H) , 8.19 (d, / = 8.2 Hz, 1H), 10.9 (br, 1H). 」
ESI- MS (m/z)； 320 [M+H] +
実施例 63: 4- {4- [2- (1 -'インダゾール- 3-ィル）ビニル]ベンゾィル }ピぺ ラジン- 1-カルボン酸 1， 1-ジメチルェチルエステル (化合物 63)
実施例 61 に準じて、 化合物 15 (0.50 g, 1.89 mmol) 、 4- (/er -ブトキシ カルボニル）ピぺラジン (0.53 g, 2.84 mmol) 、 卜ヒドロキシベンゾトリア ゾ一ルー水和物 （0.33 g, 2.17 mmol) 及び 1 -ェチル -3- (3-ジメチルァミノ プロピル）カルポジィミド塩酸塩 （0.51 g， 2.66 mmol) より、 化合物 63 (0.27 g， 33¾) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0 - ) δ 1.41 (s， 9H) , 3.23-3.57 (brm, 8H)， 7.20 (t， / = 7.2 Hz, 1H)， 7.39 (t, J = 1.2 Hz, 1H)， 7.42 (d, / = 8.3 Hz, 2H) , 7.53 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.55 (d， / = 8.2 Hz, 1H)， 7.63 (d, / = 16.7 Hz, 1H), 7.78 (d, / = 8.2 Hz, 2H) , 8.19 (d, / = 8.2 Hz, 1H), 13.2 (brs, 1H). '
ESI- MS (m/z)； 431 [M-H] - 実施例 64: ( ) -l-{4- [2- (1 -インダゾール- 3-ィル）ビニル]ベンゾィル }ピぺ ラジン （化合物 64) 工程 1
化合物 63 (0.27 g, 0.62 mmol) のメタノール （2 mL) 溶液に 10% 塩化水 素一メタノール溶液 （2 mL) を加え、 60 °Cで 30分間攪拌した。 室温に冷却 した後、メタノールを留去することにより、化合物 64の 2塩酸塩（0.21g， 74%) を得た。
工程 2
工程 1で得られた化合物 64の 2塩酸塩 （0.10g) にクロ口ホルム （20 mL) 及び飽和重曹水 （20 mL) を加え、 室温で 1 時間攪拌した後、 · クロ口ホルム にて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した後、 減圧下、 溶媒を留去した。 得られた残渣を酢酸ェチルから結晶化し た後、 酢酸ェチル /へキサン （1:1) 混合溶媒で洗浄することにより、 化合 物 64 (0.022 g, 11%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) δ 2.78-3.02 (m, 4H) , 3.32-3.89 (m， 4H) , 7.20-7.52 (m, 7H) , 7.60 (d， / = 8.4 Hz, 2H)， 8.03 (d, / = 8.1 Hz, 1H), 10.8 (brs, 1H).
APJCI-MS (m/z)； 333 讓]+
実施例 65: ( ) - 4- U- -インダゾール- 3-ィル）ビエル]ベンゾィル }ピぺ ラジン-卜カルボアルデ七ド (化合物 65)
実施例 61 に準じて、 化合物 64 (0.40 g, 0.95 mmol) 、 ぎ酸 （0.03 mL) 、 1 -ヒドロキシベンゾトリアゾ一ルー水和物 （0.27 g, 1.96 mmol) 及び 1 -ェ チル _3-(3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミ ド塩酸塩 （0.17 g, 0.90 mmol) より、 化合物 65 (0.34 g， 99¾) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0— 6) δ 3.45-3.57 (brm, 8H)， 7.21 (t, / = 7.2 Hz, 1H) , 7.40 (t, 1 = 1.2 Hz, 1H), 7.45 (d, / = 8.3 Hz, 2H) , 7.53 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.54 (d， / = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (d, / = 16.6 Hz, 1H) , 7.79 (d, ゾ = 8.2 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.20 (d, / = 8.2 Hz, iH), 13.2 (brs, 1H).
ESI- MS (m/z)； 361 [M+H] +
実施例 66 : ( ) -1-U- [2- (1 -インダゾール- 3-ィル）ビエル]ベンゾィル }- 4 - トキシカルポニルピペラジン (化合物 66)
実施例 61に準じて、 化合物 15 (500 mg， 1.89 mmol) 、 1-ピぺラジンカル ボン酸ェチルエステル （0.42 mL, 2.84 mmol) 、 卜ヒドロキシベンゾトリア ゾールー水和物 （332 mg， 2.46 mmol) 、 卜ェチル _3- (3 -ジメチルアミノプ 口ピル）カルポジイミド塩酸塩 （510 mg， 2.67 mmol) 及び^メチルモルホリ ン （0,42 mL, 3.82 mmol) より化合物 66 (346 mg， 45¾) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0-i6) δ 1.18 (t, / = 7.1 Hz, 3H) , 3.27-3.43 (m, 8H)， 4.05 (q, / = 7.1 Hz, 2H) , 7.21 (t, / = 7.1 Hz, 1H), 7.37-7.45 (m, 3H) , 7.53-7.67 (m, 3H)， 7.78 (d， / = 8.2 Hz, 2H)， 8.19 (brd, / = 8.2 Hz, 1H) , 13.2 (br， 1H). ,
ESI - MS (m/z)； 405 [M+H] +
実施例 67 : ( )-1- {4- [2-(l -インダゾール- 3-ィル）ビニル]ベンゾィ ル} - 4- (イソニコチノィル）ピぺラジン （化合物 67)
実施例 61 に準じて、 化合物 15 (477 mg, 1.81 mmol) 、 4- (イソニコチノ ィル）ピぺラジン 2塩酸塩 （617 mg， 2.71 mmol) 、 1 -ヒドロキシベンゾトリ ァゾールー水和物 (332 mg, 2.46 mmol) 、 卜ェチル -3_ (3-ジメチルァミノ プロピル）カルポジイミド塩酸塩 （510 mg， 2.67 mmol) 及び^メチルモルホ リン （1.00 mL, 9.55 mmol) より化合物 67 (108 mg, 13%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0- 6) δ 3.36-3.70 (m, 8H) , 7.22 (t, 1H, /= 7.4 Hz), 7.38-7.67 (m,， 8H) , 7.80 (d, 2H, / = 8.1 Hz), 8.20 Cd, 1H, / = 8.2 Hz), 8.68 (d, 2H, / = 5.8 Hz), 13.2 (br, 1H).
ESI -MS (m/z)； 438 [M+H] +
実施例 68： ( ) - - [ 2 -(ジェチルァミノ）ェチル ] - 4 - [ 2 _( 1 -インダゾール - 3 - ィル),ビニル]ベンズアミド (化合物 68)
実施例 61 に準じて、 （ ) -4- [2- (1 -インダゾール -3-ィル）ピエル]- 2-メト キシ安息香酸 （4.00 g， 15.1 mmol) 、 -ジェチルエチレン'ジァミン （2.60 mL, 18.2 mmol) 、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾールー水和物 （3.00g, 19.70 mmol) 、 卜ェチル -3- (3 -ジメチルァミノプロピル）カルポジイミ ド塩酸塩 (4.10 g, 21.2 mmol) 及び -メチルモルホリン （3.40 mL, 30.3 mmol) よ り化合物 68 (3.00 g, 55¾) を得た。
'H-NMR (300 MHz, DMS0 - 6) δ 0.97 (t, / = 7.5 Hz, 6H) , 2.54 (m, 8Η)， 7.20 (m, 1H), 7.40 (m, 1H)， 7.51-7.69 (m, 3H)， 7.81 (dd, J = 18.3, 8.3 Hz, 4H)， 8.20 (d, / = 8.1 Hz, 1H), 8.40 (m, 1H), 13.2 (s, 1H).
ESI- MS (m/z)； 363 [M+H] +
実施例 69： ( )_4-メトキシァセチル- 1_{4_[2- (1 -インダゾ一ル- 3-ィル）ピ ニル]ベンゾィル }ピペラジン (化合物 69)
実施例 61 に準じて、 化合物 64の 2塩酸塩 （400 mg, 1.09.匪 ol) 、 メト キシ酢酸 （0.069 mL, 0.896 mmol) 、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾールー水 和物 （173 mg, 1.28 mmol) 、 卜ェチル _3- (3-ジメチルァミノプロピル）カル ポジイミド塩酸塩 （265 mg， 1.38 mmol) 及び -メチルモルホリン （0.40,mL， 3.64 mmol) より化合物 69 (225 mg, 62%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0- 6) δ 3.28 (s, 3H) , 3.33-3.49 (m, 8H)， 4.10 (s, 2H), 7.21 (t, / = 7.3 Hz, 1H), 7.38 (d, / = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51-7.67 (m, 3H) , 7.79 (d， / = 8.3 Hz, 2H) , 8.20 (d, J = a.1 Hz, 1H), 13.2 (br, 1H).
ESI-MS (m/z)； 405 [M+H] +
実施例 70: ( ) - 4- {4_[2_(1 -インダゾ一ル- 3-ィル）ビエル]ベンゾィル }ピぺ ラジン- 2-オン (化合物 70)
実施例 61 に準じて、 化合物 15 (500 mg, 1.89 mmol) 、 ピぺラジン- 2 -才 ン (284 mg, 2.83 mmol) 、 1 -ヒドロキシベンゾ卜リアゾ一ルー水和物 (332 mg, 2.46 mmol) 、 卜ェチル _3_ (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド 塩酸塩 （510 mg， 2.67 mmol) 及び -メチルモルホリン （850 mL, 7.73 mmol) より化合物 70 (309 mg, 60%) を得た。
[H-NMR (300 MHz, DMS0-i6) δ 3.20-3.28 (m, 2Η) , 3.55-3.64 (m, 2Η) , 4.00-4.04 (brs, 2Η) , 7.21 (t, / = 7.3 Hz, 1H), 7.40 (t, J'= 7.3 Hz, 1H)， 7.47 (d, / = 8.4 Hz, 2H) , 7.52 (d， / = 16.1 Hz, 1H)， 7.58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.80 (d， ゾ = 8.1 Hz, 2H) , 8.13 (br, 1H), 8.20 (d, / = 8.1 Hz, 1H), 13.2 (br, 1H). ESI- MS (m/z)； 347 [M+H] +
実施例 71 : ( U- [2- (1 -インダゾール -3_ィル）ビニル]ベンゾィル卜 3 - ァミノピロリジン 2塩酸塩 （化合物 71)
実施例 61に準じて化合物 15 (800 mg， 2.66腿 ol) 、 （ピロリジン- 3-ィル） 力ルバミン酸 -ブチルエステル （1.00 g， 5.32 mmol) 、 卜ヒドロキシ ベンゾトリアゾ一ルー水和物 （470 mg, 3.46 mmol) 、 卜ェチル - 3-(3-ジメ チルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 （720 mg, 3.72 mmol) 及び N_ メチルモルホリン （0.58 mL， 5.32 mmol) より得られた生成物を、 メタノー ル （5.00 mL) に溶解させ、 4 moL/L 塩化水素一メタノール溶液 （2.00 mL) を加えて 60 °Cにて 1時間加熱還流した。 反応溶液を減圧下濃縮し、 ァセト ンで結晶化することにより化合物 71 (398 mg, 38%) を得た。
^-NMR (270 MHz, DMS0_i/6) 6 2.23 (br, 1H), 3.54-3.87 (m, 6H) , 7.22 (dd, / = 7.7， 7.7 Hz, 1H) , 7.41 (dd, / = 7.7, 7.7 Hz, 1H) , 7.54 (d， / = 8.3 Hz, 2H), 7.55 (d， / = 8.3 Hz, 1H) , 7.57 (d， / = 16.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 16.8 Hz, 1H)， 7.80 (d， / = 8.3 Hz, 2H) , 8.21 (d， / = 8.3 Hz, 1H)， 8.30 (br, 1H)， 8.42 (br, 1H).
APCI-MS (m/z)； 333 [M+H] +
実施例 72 : ( -（ )_1_{4- [2- (1 -インダゾ一ル- 3-ィル）ビニル]ベンゾィ ル}- 4_ (ピロリジン- 3-ィルカルボニル)ピぺラジン塩酸塩 (化合物 72) 実施例 61 に準じて化合物 64 (300 mg, 0.90 mmol) 、 ピロリジン- 1,3 -ジ カルボン酸 卜 er -ブチルエステル （162 mg, 0.76 mmol) 、 1-ヒドロキシ ベンゾトリァゾ一ルー水和物 (133 mg, 0.99 mmol) 、 1 -ェチル -3- (3-ジメ チルァミノプロピル）カルポジイミ ド塩酸塩 （204 mg, 1.06 mmol) 及び N- メチルモルホリン (0.17 mL, 1.52 mmol) より得られた生成物を、 メタノー ル （2.00 mL) に溶解させ、 4 moL/L 塩化水素—メタノール溶液 （1.50 mL) を加えて 60 °Cにて 30分間加熱還流した。 反応溶液を減圧下'濃縮し、 ァセト ンで結晶化することにより化合物 72 (278 mg, 61%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0-i6) δ 1.78-1.94 (m, 2H)， 2. 0 (br, 1H), 3.15 -3.26 (m, 2H) , 3.58 (br, 8H) , 4.60 (br, 2H) , 7.22 (dd, / - 7.1, 7.1 Hz,
89 1H), 7.41 (dd， / = 8.2, 8.2 Hz, 1H), 7.47 (d, / = 8.2 Hz, 2H)， 7.54 (d, / = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (d, / = 16.6 Hz, 1H)， 7.66 (d, / = 16.6 Hz, 1H), 7.82 (d， /= 8.2 Hz, 2H)， 8.21 (d, /= 8.2 Hz, 1H), 8.50 (br， 1H) 9.96-9.98 (m, 1H).
APCI-MS (m/z)； 430 [M+H]+
実施例 73 : ( )-4_ [(イソプチリルアミノ）ァセチル] -卜 {4- [2 -( -インダゾ ール- 3-ィル）ビニル]ベンゾィル }ピペラジン （化合物 73)
実施例 61 に準じて、 化合物 64 (200 mg, 0.602 mmol) 、 ^メチルモルホ リン （0.132 mL, 1.20 匪 ol) 、 卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）力 ルポジイミド塩酸塩 （161 mg, 0.842 mmol) 、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾ 一ルー水和物（106 mg, 0.783 mmol)及び（3-メチルブチリルアミノ）酢酸（115 mg, 0.722 匪 ol) より得られた粗生成物 （174 mg) を、 シリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （クロ口ホルム Zメタノール =80 20) で精製し、 さらに 酢酸ェチル Zエタノール混合溶媒にてトリチユレーションすることにより 化合物 73 (105 mg, 37¾) を得た。
lR-M (300 MHz, DMS0 - 6) δ 0.89 (d， ゾ = 6.0 Hz, 6H)， 1.90-2.08 (m, 3H) , 3.25-3.75 (br, 8Η) , 3.80-4.04 (brs, 2Η) , 7.22 (t， / = 6.9 Hz, 1H)， 7.41 (t, / = 6.9 Hz, 1H), 7.46 (d, / = 8.1 Hz, 2H) , 7.56 (d, J : 16.8 Hz, 1H)， 7.57 (d, / = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d， / = 16.8 Hz, 1H), 7.80 (d， J = 8.1 Hz， 2H), 7.91 (br, 1H), 8.21 (d, ゾ = 7.8 Hz， 1H), 13.22 (s, 1H). APCI-MS (m/z)； 474 [M]+
実施例 74: ( )_4- (2-ァミノ- 2-メチルプロピオニル） -卜 {4- [2- (1 -ィンダゾ ール- 3-ィル）ビエル]ベンゾィル }ピペラジン 2塩酸塩 （化合物 74)
実施例 61に準.じて化合物 64 (300 mg, 0.90 mmol) 、 2- ( ブトキシカ ルポニル）ァミノ- 2-メチルプロピオン酸 （153 mg, 0,75 mmol) 、 卜ヒドロ キシベンゾトリアゾールー水和物 (132 mg, 0.98 mmol) 、 エチル- 3-(3 - ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 （202 mg, 1.05 mmol) 及び -メチルモルホリン （0.16 mL， 1.50 mmol) より得られた生成物を、 メタノ ール （2.00 mL) に溶解させ、 4 mol/L塩化水素—メタノール溶液 （1.50 mL) を加えて 60 °Cにて 30分間加熱還流した。 反応溶液を減圧下濃縮し、 ァセト ンで結晶化することにより化合物 74 (0.10 mg, 23¾) を得た。
-匪 R (270 MHz, DMS0 - ) δ 1.57 (br, 6H)， 3.65 (br, 4H)， 4.36 (br， 4H) , 7.22 (dd, / = 7.9, 7.9 Hz, 1H)， 7. 1 (dd, / = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, / = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d， / = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 16.6 Hz, 1H)， 7.66 (d, / = 16.6 Hz, 1H), 7.81 (d， / = 8. Hz, 2H) , 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.27 (br, 2H) .
APCI-MS (m/z)； 418 師]+
実施例 75 : ( )_4- ( -ァセチル-^メチルアミノアセチル）-卜 {4-[2- (1 -ィン ダゾ一ル- 3-ィル）ビニル]ベンゾィル }ピぺラジン （化合物 75)
実施例 61に準じて、 化合物 64の 2塩酸塩 （300 mg, 0.741 mmol) 、 -メ チルモルホリン （0.163 mL, 1.48 mmol) 、 卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノ プロピル）カルポジイミド塩酸塩 （199 mg, 1.04 mmol) 、 卜ヒドロキシベン ゾトリアゾ一ルー水和物 (130 mg, 0.963 mmol) 及び τΥ-ァセチルサルコシン (77.7 mg, 0.593 mmol) より得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィー (クロ口ホルム Zメタノール =90/10) で精製し、 さらに酢酸 ェチル /メタノール混合溶媒にてトリチュレーションすることにより化合 物 75 (54.8 mg, 25%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0-i6) δ 2.02 (s, 3H) , 2.97 (s, 3H) , 3.42-3.60 (br, 8H)， 4.18 (s, 2H)， 7.22 (t， / = 7.6 Hz, 1H) , 7.41 (d, / = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, / = 8.1 Hz, 2H)， 7.55 (d, / = 16.7 Hz, 1H)， 7.56 (d, / = 8.1 Hz, 1H), 7.66 (d, / = 16.7 Hz, 1H), 7.80 (d, 7 = 8.1 Hz, 2H) , 8.21 (d, / = 8.1 Hz, 1H), 13.21 (s， 1H) .
APCI7MS (m/z)； 446 [M]+
実施例 76: ( -（ )_4- [(ピロリジン- 2-ィル）力ルポ二ル]- 1- {4_[2- (1 -ィン ダゾ一ル- 3-ィル）ビエル]ベンゾィル}ピぺラジン （化合物 76)
実施例 61に準じて化合物 64の 2塩酸塩 （100 mg, 0.25 mmol) 、 N-{tert- ブトキシカルポ二ル）- L-プロリン （53 mg, 0.25 mmol) 、 卜ヒドロキシベン ゾトリァゾ一ルー水和物 （43 mg, 0.33 mmol) 、 1-ェチル -3- (3-ジメチルァ ミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 （66 mg， 0.35 mmol) 及び -メチルモ ルホリン （0.06 mL， 0.50 mmol) より得られた生成物を、 メタノール （2.00 mL) に溶解させ、 4 moL/L 塩化水素一メタノール溶液 （1.50 mL) を加えて 60 °Cにて 30分間加熱還流した。 反応溶液を減圧下濃縮し、 残渣に飽和重曹 水と酢酸ェチルを加え抽出した。 得られた粗生成物をアセトンで結晶化する ことにより化合物 76 (21 mg， 20%) を得た。
-醒 R (270 MHz, DMS0-i6) δ 1.85 - 1.91 (m, 4H) , 2.32-2.36 (m， 2Η) , 3.14-3.21 (m, 4Η), 3.57 (br, 4H) , 4.52 (br, 1H), 7.22 (dd, / = 7.4, 7.4 Hz, 1H)， 7.41 (dd, / - 8.2, 8.2 Hz, 1H), 7.47 (d, / = 8.2 Hz, 2H) , 7.53 (d, / = 7.4 Hz, 1H)， 7.56 (d, / = 16.6 Hz, 1H), 7.66 (d,. / = 16.6 Hz, 1H), 7.81 (d, / = 8.2 Hz, 2H) , 8.21 (d, / = 8.2 Hz, 1H)， 13.2 (br, 1H). APCI-MS (m/z)； 430 [M+H] +
実施例 77: ( ) _4_ [(卜メチルピペリジン _4_ィル）力ルポニル] -卜 {4_[2- (1 - インダゾール- 3-ィル)ビニル]ベンゾィル }ピぺラジン (化合物 77)
実施例 61 に準じて、 化合物 64の 2塩酸塩 （200 mg, 0.49 匪 ol) 、 卜メ チルピペリジン- 4-カルボン酸 (70 mg, 0.49 mmol) 、 1 -ヒドロキシベンゾ 卜リァゾールー水和物 (86 mg, 0.64 mmol) 、 1-ェチル _3- (3-ジメチルアミ ノプロ ル）カルポジイミド塩酸塩 （132 mg, 0.69 mmol) 及び^メチルモル ホリン （0.10 mL， 0.98 mmol) より化合物 77 (0.02 mg, 9¾) を得た。
-墮 (270 MHz, DMS0-i6) δ 1.58-1.59 (m, 4H) , 1.91 (br, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.76-2.80 (m, 2H) , 3.51 (br, 9H), 7.22 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H)， 7.39 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.45 (d, / = 8.4 Hz, 2H) , 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 7.55 (d, / = 16.6 Hz, 1H)， 7.65 (d, / = 16.6 Hz, 1H), 7.80 ,(d, / = 8.4 Hz, 2H) , 8.21 (d， / = 8.4 Hz, 1H) 13.2 (br, 1H). ESI- MS (m/z)； 458 [M+H] +
実施例 78 : ( ) -l-{4- [2- (1 -インダゾール- 3-ィル）ビニル] 'ベンゾィル卜 4_ アミノピペリジン （化合物 78)
実施例 61に準じて化合物 15 (500 mg, 1.89 mmol) 、 4- ( ブトキシカ ルポニルァミノ）ピペリジ (538 mg, 2.84 mmol) 、 卜ヒドロキシベンゾト リァゾールー水和物 (332 nig, 2.46 mmol) 、 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミ ノプロピル）カルポジイミ ド塩酸塩 （510 mg， 2.67匪01) 及び -メチルモル ホリン （0.420mL， 3.82 mmol) より得られた生成物を、 メタノール （lO.OmL) に溶解させ、 4 moL/L 塩化水素—メタノール溶液 （5.0 mL) を加えて 60 °C にて 90 分間加熱還流した。 反応溶液を減圧下濃縮し、 残渣に飽和炭酸カリ ゥム水溶液と酢酸ェチルを加え抽出した。 得られた粗生成物を酢酸ェチルで 結晶化することにより化合物 78 (435 rag, 66%) を得た。
]H-NMR (270 MHz, DMS0 - ） δ 1.15-1.20 (m， 2H) , 1.72-2.00 (m, 2H) , 2.79-3.60 (m, 7H) , 7.22 (dd, / = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.38 (d, / = 8.3 Hz, 2H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.54 (d， /= 16.9 Hz, 1H), 7.56 (d, / = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (d, / = 16.9 Hz, 1H), 7.78 (d, / = 8.3 Hz, 2H) , 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
ESI- MS (m/z)； 347 [M+H]+
実施例 79：製剤例 （錠剤）
常法により、 次の組成からなる錠剤を作成する。
化合物 2 5 mg
乳糖 60 mg
馬鈴薯デンプン 30 mg
ポリビエルアルコール 2 mg
ステアリン酸マグネシウム 1 mg
タール色素 微量
産業上の利用可能性
本発明により、 ィンダゾ一ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩を 有効成分として含有するタンパク質キナーゼ阻害剤等が提供される。

Claims

請求の範囲
1 . 式 ( I)
Figure imgf000096_0001
(式中、 R1は置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複 素環基を表す） で表されるィンダゾ一ル誘導体またはその薬理学的に許容さ れる塩を有効成分として含有する C- j un N 末キナーゼ （c_j un N- t erminal ki nas e) を除くタンパク質キナーゼ阻害剤。
2. 式 ( l a)
Figure imgf000096_0002
- [式中、 R24は C0NR24aR24b (式中、 R24a及び R24bは、 同一または異なって水素原 子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環基を 表すか、 または R2'4a及び R24bが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしく は非置換の複素環基を形成する） または NR24eR24d (式中、 R24eは置換もしくは 非置換の低級アルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のァリ一ルス ルホニルを表し、 R24dは水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキル を表す) を表し、
R25は水素原子、 ハロゲン、 シァノ、 ニトロ、 ヒドロキシ、 力ルポキシ、 低級 アルコキシ力ルポニル、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは 非置換の低級アルコキシ、 置換もしくは非置換の低級アルカノィル、
C0NR25aR25 (式中、 R25a及び R25bは、 同一または異なって水素原子、 置換もし くは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは 非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、 または R25a及び R25bが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素 環基を形成する） または NR25(:R25d (式中、 R25e及び R25'dは、 同一または異なつ て水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低 級アルカノィル、 置換もしくは非置換のァロイル、 置換もしくは非置換のへ テロアロイル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換の低 級アルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のァリ一ルスルホニルを 表す） を表す]'で表されるィンダゾ一ル誘導体またはその薬理学的に許容さ れる塩を有効成分として含有する C- jun N末キナーゼ （c-jun N- terminal kinase) を除くタンパク質キナーゼ阻害剤。
3. R24が C0NR24aR24b (式中、 R24a及び R2 "は、 それぞれ前記と同義である） で あり、 R25が水素原子である請求の範囲 2記載の C- jun N末キナーゼ （C- jun N-terminal kinase) を除くタンパク質キナ一ゼ阻害剤。
4. R24が NR24eR24d (式中、 R24e及び R24dは、 それぞれ前記と同義である） であ り、 R25が置換もしくは非置換の低級アルコキシである請求の範囲 2 記載の c-jun N末キナ一ゼ，（C- jun N_terminal kinase) を除くタンパク質キナーゼ 阻害剤。
5. -R24が NR24 4 d (式中、 R24e及び R24dは、 それぞれ前記と同義である） であ り、 R25が水素原子である請求の範囲 2 記載の C- jun N 末キナーゼ （c_jun N-terminal kinase) を除くタンパク質キナーゼ阻害剤。
6. タンパク質キナーゼがフムス様チロシンキナーゼ 3 である請求の範囲 1 〜5のいずれかに記載のタンパク質キナーゼ阻害剤。
7. 請求の範囲 1 記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容され る塩を有効成分として含有する癌治療剤。
8. 癌が造血器腫瘍による癌、 乳癌、 子宮体癌、 子宮顏癌、 前立腺癌、 膀胱 癌、 癌、 胃癍、 食道癌、 肝癌、 胆道癌、 大腸癌、 直腸癌、 滕癌、 肺癌、 口 頭頸部癌、 骨肉腫、 メラノーマまたは脳腫瘍による癌である請求の範囲 7記 載の癌治療剤。 '
9. 癌が白血病、骨髄腫またはリンパ腫である請求の範囲 7記載の癌治療剤。
10. 癌が固形癌である請求の範囲 7記載の癌治療剤。
11. 龠求の範囲 1記載のィンダゾール誘導体またはその薬理学的に許容され る塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
12. 腫瘍が造血器腫瘍である請求の範囲 11記載の抗腫瘍剤。
13. 腫瘍が固形腫瘍である請求の範囲 11記載の坊腫瘍剤。
14. C- jun N末キナーゼ （c_jun N- terminal kinase) を除くタンパク質キナ ーゼ阻害剤の製造のための、 請求の範囲 1〜5 のいずれかに記載のインダゾ ール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
15. フムス様チロシンキナ一ゼ 3 阻害剤の製造のための、 請求の範囲 1〜5 のいずれかに記載のィンダゾ一ル誘導体またはその薬理学的に許容される 塩の使用。
16. 癌治療剤の製造のための、 請求の範囲 1記載のインダゾ ル誘導体また はその薬理学的に許容される塩の使用。
17. 造血器腫瘍による癌、 乳癌、 子宮体癌、 子宮頸癌、 前立腺癌、 膀胱癌、 腎癌、 胃癌、 食道癌、 肝癌、 胆道癌、 大腸癌、 直腸癌、 塍癌、 肺癌、 口頭類 部癌、 骨肉腫、 メラノーマまたは脳腫瘍による癌の治療剤の製造のための、 請求の範囲 1記載のィンダゾ一ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩 の使用。 、
18. 白血病、 骨髄腫またはリンパ腫の治療剤の製造のための、 請求の範囲 1 記載のィンダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
19. 固形癌の治療剤の製造のための、 請求の範囲 1記載のインダゾ一ル誘導 体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
20. 抗腫瘍剤の製造のための、 請求の範囲 1記載のインダゾール誘導体また はその薬理学的に許容される塩の使用。
21. 造血器腫瘍の治療剤の製造のための、 請求の範囲 1記載のインダゾール 誘導 f本またはその薬理学的に許容される塩の使用。
22. 固形腫瘍の治療剤の製造のための、 請求の範囲 1記載のインダゾール誘 導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。 '
23. 請求の範囲 1〜5 のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬 理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 c-jun 末キナーゼ
(c-jun N-terminal kinase) を除くタンパク質キナーゼの阻害方法。
24. 請求の範囲 1〜5 のいずれかに記載のインダゾ一ル誘導体またはその薬 理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 フムス様チロシンキ ナーゼ 3の阻害方法。 '
25. 請求の範囲 1記載のインダゾ一ル誘導体またはその薬理学的に許容され る塩の有効量を投与する工程を含む、 癌の治療方法。
26. 請求の範囲 1記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容され る塩の有効量を投与する工程を含む、造血器腫瘍による癌、乳癌、子宮体癌、 子宮頸癌、 前立腺癌、 膀胱癌、 腎癌、 胃癌、 食道癌、 肝癌、 胆道癌、 大腸癌、 直腸癌、 塍癌、 肺癌、 口頭類部癌、 骨肉腫、 メラノーマまたは脳腫瘍による 癌の治療方法。 ' '
27. 請求の範囲 1記載のィンダゾール誘導体またはその薬理学的に許容され る塩の有効量を投与する工程を含む、 白血病、 骨髄腫またはリンパ腫の治療 方法。
28. 請求の範囲 1記載のィンダゾール誘導体またはその薬理 Φ的に許容され る塩の有効量を投与す.る工程を含む、 固形癌の治療方法。
29..請求の範囲 1記載のインダゾ一ル誘導体またはその薬理学的に許容され る塩の有効量を投与する工程を含む、 腫瘍の治療方法。
30. 請求の範囲 1記載のィンダゾ一ル誘導体またはその薬理学的に許容され る塩の有効量を投与する工程を含む、 造血器腫瘍の治療方法。
31. 請求の範囲 1記載のィンダゾール誘導体またはその薬理学的に許容され る塩の有効量を投与する工程を含む、 固形腫瘍の治療方法。
32. 式 （I I )
.
Figure imgf000099_0001
{式中、 R2、 R3及び R4は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン、 ニトロ、 ニトロソ、 カルボキシ、 シァノ、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換 もしくは非置換の低級アル力ノィル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ カルボニル、 置換もしくは非置換のァリール、 NR5R6 (式中、 R5及び R6は同一 または異なって、 水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もし くは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換 もしくは非置換の低級アルコキシ、 置換もしくは非置換の低級アル力ノィル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァロイル、 置換もし くは非置換の複素環基または置換もしくは非置換のへテロアロイルを表す か、または R5及び R6が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換 の複素環基を形成する） または OR7 (式中、 R ま水素原子、 置換もしくは非 置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換 のァロイルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表す。ただし R2、 R3及び R4のうちの 2つが水素原子である場合、 残る 1つはベンゼン環上の 4 位 [ ( ) - 2- (1 -ィンダゾール- 3-ィル）ビニル基が結合している位置をべンゼ ン環上の 1位とする] に結合するニトロ、 ヒドロキシ、 メトキシまたは 2- (ジ メチルァミノ）ェトキシではない } で表されるインダゾール牆導体またはそ の薬理学的に許容される塩。 ·
33. R2、 R3及び R4のうちの少なくとも 1 つが NR5R6 (式中、 R5及び R6はそれ ぞれ前記と同義である） である請求の範囲 32 記載のインダゾ一ル誘導体ま たはその薬理学的に許容される塩。
34. R2、 R3及び R4のうちの少なくとも 1つが NR5aR6a (式中、 R5a及び R6aは同 一または異なって水素原子または置換もしくは非置換の低級アルカノィル を表すか、 または R5a及び R6aが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしく は非置換の複素環基を形成する） である請求の範囲 32 記載のインダゾール 誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
35. R2、 R3及び のうちの少なくとも 1 つが OR7 (式中、 R7は前記と同義で ある） である請求の範囲 32 記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的 に許容される塩。 '
36. R2、 R3及び R4のうちの少なくとも 1つが 0R7a (式中、 R7aは置換もしくは 非置換の低級アルキルを表す） である請求の範囲 32 記載のインダゾール誘 導体またはその薬理学的に許容される塩。
37. 式 （Π - 1 )
Figure imgf000101_0001
(式中、 R2、 R5a及び R6aはそれぞれ前記と同義である） で表されるインダゾ ール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
38. 式 （I I - 2)
Figure imgf000101_0002
(式中、 R2及び R7aはそれぞれ前記と同義である） で表されるインダゾ一ル 誘導体またはその薬理学的に許容される塩 [ただし、 R2が水素原子である場 合、 R7aはメチルまたは 2- (ジメチルァミノ）ェチルではない] 。
39. 請求の範囲 32〜38 のいずれかに記載のインダゾ一ル誘き体またはその 薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する C- j un N 末キナーゼ c-j un N- t ermi nal kinase) を除くタンパク質キナ一ゼ阻害剤。
40. 夕ンパク質キナ一ゼがフムス様チロシンキナ一ゼ 3である請求の範囲 39 記載のタンパク質キナーゼ阻害剤。
41. 請求の範囲 32〜38 のいずれかに記載のインダゾ一ル誘導体またはその 薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
42. 請求の範囲 32〜38 のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその 薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する癌治療剤。
43. 癌が造血器腫瘍による癌、 乳癌、 子宮体癌、 子宮類癌、 前立腺癌、 膀胱 癌、 癌、 胃癌、 食道癌、 肝癌、 胆道癌、 大腸癌、 直腸癌、 脬癌、 肺癌、 口 頭顏部癌、 骨肉腫、 メラノーマまたは脳腫瘍による癌である請求の範囲 42 記載の癌治療剤。 '
44. 癌が白血病、 骨髄腫またはリンパ腫である請求の範囲 42 記載の癌治療 剤。 、
45. 癌が固形癌である請求の範囲 42記載の癌治療剤。
46. 請求の範囲 32〜38 のいずれかに記載のインダゾ一ル誘導体またはその 薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
47. 腫瘍が造血器腫瘍である請求の範囲 46記載の抗腫瘍剤。
48. 腫瘍が固形腫瘍である請求の範囲 46記載の抗腫瘍剤。
49. c- j un N末キナーゼ （c-j un N- termi na l kinas e) を除くタンパク質キナ ーゼ阻害剤の製造のための、 請求の範囲 32〜38 のいずれかに記載のインダ ゾ一ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
50. フムス様チロシンキナーゼ 3阻害剤の製造のための、 請求の範囲 32〜38 のいずれかに記載のィンダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される 塩の使用。 .
51. 癌治療剤の製造のための、 請求の範囲 32〜38 のいずれかに記載のイン ダゾ一ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
52. 造血器腫瘍による癌、 乳癌、 子宮体癌、 子宮類癌、 前立腺癌、 膀胱癌、 腎癌、 胃癌、 食道癌、 肝癌、 胆道癌、 大腸癌、 直腸癌、 脖癌、 肺癌、 口頭顏 部癌、 骨肉腫、 メラノーマまたは脳腫瘍による癌の治療剤の製造のための、 請求の範囲 32〜38 のいずれかに記載のインダゾ一ル誘導体またはその薬理 学的に許容される塩の使用。
53. 白血病、 骨髄腫またはリンパ腫の治療剤の製造のための、 請求の範囲 32 〜38 のいずれかに記載のィンダゾール誘導体またはその薬理学的に許容さ れる塩の使用。
54. 固形癌の治療剤の製造のための、 請求の範囲 32〜38 のいずれかに記載 のィンダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
55. 抗腫瘍剤の製造のための、 請求の範囲 32〜38 のいずれかに記載のイン ダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
56. 造血器腫瘍の治療剤の製造のための、 請求の範囲 32〜38 のいずれかに 記載のィンダゾ一ル誘導体またはその薬理学的に許容される'塩の使用。
57. 固形腫瘍の治療剤の製造のための、 請求の範囲 32〜38 のいずれかに記 載のィンダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
58. 請求の範囲 32〜38 のいずれかに記載のインダゾ一ル誘導体またはその 薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 C- ]' un 末キナ一 ゼ （c- j un N- t ermi na l ki nas e) を除くタンパク質キナーゼの阻害方法。
59. 請求の範囲 32〜38 のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその 薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 フムス様チロシン キナーゼ 3の阻害方法。
60. 請求の範囲 32〜38 のいずれかに記載のインダゾ一ル誘導体またはその 薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 癌の治療方法。
61 . 請求の範囲 32〜38 のいずれかに記載のインダゾ一ル誘導体またはその 薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 造血器腫瘍による 癌、 乳癌、 子宮体癌、 子宮顏癌、 前立腺癌、 膀胱癌、 腎癌、 肩癌、 食道癌、 肝癌、 胆道癌、 大腸癌、 直腸癌、 塍癌、 肺癌、 口頭顏部癌、 骨肉腫、 メラノ 一マまたは脳腫瘍による癌の治療方法。
62. 請求の範囲 32〜38 のいずれかに記載のインダゾ一ル誘導体またはその 薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 白血病、 骨髄腫ま たはリンパ腫の治療方法。
63. 請求の範囲 32〜38 のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその 薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 固形癌の治療方法。
64. 請求の範囲 32〜38 のいずれかに記載のインダゾ一ル誘導体またはその 薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 腫瘍の治療方法。
65. 請求の範囲 32〜38 のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその 薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 造血器腫瘍の治療 方法。
66. 請求の範囲 32〜38 のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその 薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 固形腫瘍の治療方 法。
67. 式 （I I I ) '
Figure imgf000103_0001
{式中、 R8は置換もしくは非置換の複素環基 [該置換複素環基における置換 基は、 同一または異なって置換数. 1〜3の、 ォキソ、 ホルミル、 力ルポキシ、 低級アルコキシ力ルポニル、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もし くは非置換の低級アルコキシ、 C0NR9R1 D (式中、 R9及び R1()は、 同一または異 なって水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す） 、 NRUR12
(式中、 R11及び R12は、 同一または異なって水素原子、 低級アルカノィル、 低級アルコキシカルボニル、 ァラルキル、 置換もしくは非置換の低級アルキ ル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァロイルまたは 置換もしくは非置換の複素環基を表す） または- 0 (CR13R14) n0- (式中、 R13及び R14は、 同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、 nは 2また は 3を表し、 末端の 2つの酸素原子は置換複素環基における複素環基上の同 一炭素原子に結合する） である] を表す } で表されるインダゾ一ル誘導体ま たはその薬理学的に許容される塩。
68. 置換複素環基における置換基がァミノ、 ォキソ、 低級アルコキシ、 低級 アルコキシカルボニルァミノ、 ァロイルァミノまたは低級アルコキシ力ルポ ニル置換低級アルキルである請求の範囲 67 記載のインダゾール誘導体また はその薬理学的に許容される塩。
69. R8が 3_ピリジルである請求の範囲 67記載のインダゾール誘導体または その薬理学的に許容される塩。
70. 請求の範囲 67〜69 のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその 薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する c_j un N 末キナーゼ
( c-j un N-terminal ki nase) を除くタンパク質キナーゼ阻害剤。
71. 夕ンパク質キナーゼがフムス様チロシンキナーゼ 3である請求の範囲 70 記載のタンパク質キナーゼ阻害剤。
72. 請求の範囲 67〜69 のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその 薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。 '
73. 請求の範囲. 67〜69 のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその 薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する癌治療剤。
74. 癌が造血器腫瘍による癌、 乳瘀、 子宮体癌、 子宮頸癌、 前立腺癌、 膀胱 癌、 腎癌、 胃癌、 食道癌、 肝癌、 胆道癌、 大腸癍、 直腸癌、 塍癌、 肺癌、 口 頭穎部癌、 骨肉腫、 メラノーマまたは脳腫瘍による癌である請求の範囲 73 記載の癌治療剤。
75. 癌が白血病、 骨髄腫またはリンパ腫である請求の範囲 73 記載の癌治療 剤。
76. 癌が固形癌である請求の範囲 73記載の癌治療剤。
77. 請求の範囲 67〜69 のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその 薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。 ·
78. 腫瘍が造血器腫瘍である請求の範囲 77記載の抗腫瘍剤。
79. 腫瘍が固形腫瘍である請求の範囲 77記載の抗腫瘍剤。 、
80. C - j un N末キナーゼ （c_j un N_ t ermi nal kinase) を除くタンパク質キナ ーゼ阻害剤の製造のための、 請求の 囲 67〜69 のいずれかに記載のインダ ゾ一ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
81. フムス様チロシンキナーゼ 3阻害剤の製造めための、 請求の範囲 67〜69 のいずれかに記載のィンダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される 塩の使用。
82. 癌治療剤の製造のための、 請求の範囲 67〜69 のいずれかに記載のイン ダゾ一ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
83. 造血器腫瘍による癌、 乳癌、 子宮体癌、 子宮頸癌、 前立腺癌、 膀胱癌、 腎癌、 胃癌、 食道癌、 肝癌、 胆道癌、 大腸癌、 直腸癌、 塍癌、 肺癌、 口頭類 部癌、 骨肉腫、 メラノーマまたは脳腫瘍による癌の治療剤の製造のための、 請求の範囲 67〜69 のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理 学的に許容される塩の使用。
84. 白血病、 骨髄腫またはリンパ腫の治療剤の製造のための、 請求の範囲 67 〜69 のいずれかに記載のィンダゾ一ル誘導体またはその薬理学的に許容さ れる塩の使用。 '
85. 固形癌の治療剤の製造のための、 請求の範囲 67〜69 のいずれかに記載 のィンダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
86. 抗腫瘍剤の製造のための、 請求の範囲 67〜69 のいずれかに記載のイン ダゾ一ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。.
87. 造血器腫瘍の治療剤の製造のための、 請求の範囲 67〜69 のいずれかに 記載のィンダゾ一ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
88. 固形腫瘍の治療剤の製造のための、 請求の範囲 67〜69 のいずれかに記 載のィンダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
89. 請求の範 ft 67〜69 のいずれかに記載のインダゾ一ル誘導体またはその 薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 c- j un N 末キナー ゼ （c_j un N- t ermina l ki nas e) を除くタンパク質キナーゼの阻害方法。
90. 請求の範囲 67〜69 のいずれかに記載のインダゾ一ル誘導体またはその 薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 フムス様チロシン キナーゼ 3の阻害方法。
91. 請求の範囲 67〜69 のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその 薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 癌の治療方法。
92. 請求の範囲 67〜69 のいずれかに記載のインダゾ一ル誘導体またはその 薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 造血器腫瘍による 癌 _、 乳癌、 子宮体癌、 子宮頡癌、 前立腺癌、 膀胱癌、 腎癌、'胃癌、 食道癌、 肝癌、 胆道癌、 大腸癌、 直腸癌、 塍癌、 肺癌、 口頭顏部癌、 骨肉腫、 メラノ 一マまたは脳腫瘍による癌の治療方法。 .
93. 請求の範囲 67〜69 のいずれかに記載のインダゾ一ル誘導体またはその 薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 白血病、 骨髄腫ま たはリンパ腫の治療方法。
94. 請求の範囲 67〜69 のいずれかに記載のインダゾ一ル誘導体またはその 薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 固形癌の治療方法。
95. 請求の範囲 67〜69 のいずれかに記載のインダゾ一ル誘導体またはその 薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 腫瘍の治療方法。
96. 請求の範囲 67〜69 のいずれかに記載のインダゾ一ル誘導体またはその 薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 造血器腫瘍の治療 方法。
97. 請求の範囲 67〜69 のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその 薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 固形腫瘍の治療 法。
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