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WO2007136103A1 - 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤 - Google Patents

甲状腺癌に対する抗腫瘍剤 Download PDF

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WO2007136103A1
WO2007136103A1 PCT/JP2007/060560 JP2007060560W WO2007136103A1 WO 2007136103 A1 WO2007136103 A1 WO 2007136103A1 JP 2007060560 W JP2007060560 W JP 2007060560W WO 2007136103 A1 WO2007136103 A1 WO 2007136103A1
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WO
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substituent
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methoxy
optionally substituted
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PCT/JP2007/060560
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English (en)
French (fr)
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Junji Matsui
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Eisai R&D Management Co Ltd
Original Assignee
Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to AU2007252506A priority patent/AU2007252506C1/en
Priority to EP07743994.1A priority patent/EP2036557B1/en
Priority to JP2008516724A priority patent/JP5190361B2/ja
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    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism

Definitions

  • the present invention relates to multiple endocrine neoplasia, type IlAJ, which contains a substance that inhibits RET kinase activity (hereinafter sometimes referred to as “RET kinase inhibitor”) IIB.
  • Type mult iple endocrine neoplasia type IIB), familial medullary thyroi d carcinoma, papi llary thyroid carcinoma, sporadic medullary thyroid carcinoma, Hirschsprung disease, Pheochromocytoma, parathyroid hyperplasia ⁇ ⁇ -opyote mucosal mucosal neuromas of 3 ⁇ 4 & ⁇ ⁇
  • the present invention relates to a therapeutic agent for at least one disease selected from the group consisting of the gastrointestinal tract), a therapeutic method, the use of a RET kinase inhibitor for the manufacture of the therapeutic agent, and a RET kinase inhibitor for the therapeutic agent. To do.
  • the present invention also provides a therapeutic agent for thyroid cancer containing a RET kinase inhibitor, a therapeutic method, the use of the RET kinase inhibitor for the production of the therapeutic agent, and the therapeutic agent It relates to a RET kinase inhibitor.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a RET kinase inhibitor for administration to a living body containing cells expressing mutant RET, and a living body containing cells expressing mutant RET.
  • the present invention relates to a method for treating a disease characterized by administration to a pharmaceutical composition, the use of a RET kinase inhibitor for the production of the pharmaceutical composition, and a RET kinase inhibitor for the pharmaceutical composition.
  • the present invention also relates to a RET kinase inhibitor.
  • the present invention relates to a method for predicting the effect of a RET kinase inhibitor on a patient using the presence or absence of a RET mutation in a cell as an index.
  • RET is one of the receptor synthase kinases and is a cell surface molecule that transmits cell proliferation and differentiation signals.
  • Mutations in RET are associated with diseases such as multiple endocrine neoplasia type IIA, multiple endocrine neoplasia type ⁇ , familial medullary thyroid cancer, sporadic medullary thyroid cancer, papillary thyroid cancer, Hirschsbrung disease It is known ( 1 , 2) . And it has been suggested that RET kinase inhibitors can be useful therapeutic agents for the above diseases ", 2) . Multiple endocrine neoplasia In 93% to 98% of patients with type ⁇ , codons for RET 609, 611, 618, 620, 634 one mutation of the five cysteine residues is observed. Then, mutation of RET codon 6 34 is observed most often (3, 4).
  • RET codons 609, 611, 618, 620, 634, 768, 790, 791, 804, 891 is found ( 4 ).
  • multiple endocrine neoplasia type IIA is a syndrome characterized by medullary thyroid cancer, pheochromocytoma and parathyroid hyperplasia.
  • multiple endocrine neoplasia type IIB is a syndrome with symptoms of medullary thyroid carcinoma, pheochromocytoma, and mucosal neuroma of the digestive tract.
  • Familial medullary thyroid cancer is a syndrome whose main symptom is medullary thyroid cancer ( 5) .
  • RET gene recombination of the RET gene and other genes, ie, the RET gene
  • RET gene is re-arranged by chromosomal inversions or chromosomal translocation.
  • the fusion protein produced by the reconstruction of the RET gene causes ligand independent dimerization and constitutive activation of RET ( 7) .
  • Hirschsprung disease is a disease characterized by intestinal dilatation and stubborn constipation due to abnormalities in the colonic plexus.
  • One of the causes of Hirschsprung's disease is known to be caused by RET mutations ( 8) .
  • ZD6474 a RET kinase inhibitor
  • ZD6474 a RET kinase inhibitor
  • RET kinase inhibitor has been reported to reduce tumors in a human medullary thyroid cancer cell line (TT) subcutaneous transplantation model ( 9) .
  • TT human medullary thyroid cancer cell line
  • RET kinase inhibitors are considered to be effective against diseases caused by RET mutations.
  • RET kinase inhibitors include multiple endocrine neoplasia type IIA, multiple endocrine neoplasia type IV, familial medullary thyroid cancer, papillary thyroid cancer, sporadic medullary thyroid cancer, Hirschsbrunn disease, brown cell It is thought to be effective for tumors, parathyroid hyperplasia, mucosal neuromas in the gastrointestinal tract, and thyroid cancer.
  • 4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) _7-methoxy-6-quinoline carboxamide and its similar compounds are known as angiogenesis inhibitors ( 1 ° 1 1 2) .
  • 4-1 (3-chloro-1, 4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) 1-methoxy-6-quinolinecarboxamide and similar compounds have RET kinase inhibitory activity. It has not been.
  • the present invention has been made in view of such a situation, and the problems to be solved are multiple endocrine neoplasia type IV, multiple endocrine neoplasia type IIB, familial medullary thyroid carcinoma, For at least one disease selected from the group consisting of papillary thyroid cancer, sporadic medullary thyroid cancer, Hirschsbrung disease, pheochromocytoma, parathyroid hyperplasia and mucosal neuroma of the gastrointestinal tract, and thyroid cancer
  • An object of the present invention is to provide a therapeutic agent and a therapeutic method, and to provide a pharmaceutical composition and a therapeutic method that are more effective for living bodies including cells expressing mutant RET.
  • Another problem to be solved by the present invention is to provide a RET kinase inhibitor.
  • another problem to be solved by the present invention is that the effects of 4 (3-chloro-4 (cyclopropylaminocarbol) aminophenoxy) 1-methoxy-1 6-quinolinecarboxamide and similar compounds are as follows. It is to provide a method of prediction.
  • 4 one (3-black mouth 4-(cyclopropylaminocarbonyl) Aminophenoxy) 1-Methoxy-6-quinolinecarboxamide and its analogs are multiple endocrine neoplasia type IV, multiple endocrine neoplasia type IV, familial medullary thyroid cancer, papillary thyroid cancer, sporadic More effective against at least one disease selected from the group consisting of medullary thyroid cancer, Hirschsbrunn disease, pheochromocytoma, parathyroid hyperplasia and mucosal neuroma of the gastrointestinal tract and thyroid cancer
  • 4 (3-chloro-4 1 (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) 1 7-methoxy 6'-quinolinecarboxamide and its similar compounds include living organisms containing cells expressing mutant RET.
  • Multiple endocrine neoplasia type IIA, multiple endocrine neoplasia type IIB, familial medullary thyroid cancer, papillary thyroid cancer, sporadic medullary thyroid cancer, Hirschsburg A therapeutic agent for at least one disease selected from the group consisting of diseases, pheochromocytoma, parathyroid hyperplasia and mucosal neuroma of the gastrointestinal tract.
  • a pharmaceutical composition containing a RET kinase inhibitor for administration to a living body containing cells expressing mutant RET is a pharmaceutical composition containing a RET kinase inhibitor for administration to a living body containing cells expressing mutant RET.
  • a method for treating thyroid cancer comprising administering an effective amount of a RET kinase inhibitor to a patient.
  • (6) A method for treating a disease comprising administering an effective amount of a RET kinase inhibitor to a living body containing cells expressing mutant RET.
  • a RET kinase inhibitor for the manufacture of a therapeutic agent for at least one disease selected from the group consisting of dysplasia and mucosal neuromas of the gastrointestinal tract.
  • RET kinase inhibitor for a therapeutic agent for at least one disease selected from the group consisting of hyperplasia and mucosal neuroma of the gastrointestinal tract.
  • a RET kinase inhibitor for a pharmaceutical composition comprising a RET kinase inhibitor for administration to a living body containing cells expressing mutant RET.
  • a method for analyzing the sensitivity of a cell to a RET kinase inhibitor substance comprising measuring the presence or absence of a RET mutation in the cell.
  • a method for selecting a cell having high sensitivity to a RET kinase inhibitor substance comprising measuring the presence or absence of a RET mutation in the cell.
  • a method for selecting a patient highly sensitive to a RET kinase inhibitor substance comprising measuring the presence or absence of a RET mutation in a cell.
  • a method for measuring the presence or absence of a RET mutation in a patient-derived cell in order to predict the degree of sensitivity of the patient to a RET kinase inhibitor is
  • R 1 represents Formula 1 Vi—VS—V 3 (where V 1 represents a C ⁇ 6 alkylene group which may have a substituent; V 2 represents a single Bond, oxygen atom, sulfur atom, force norebonyl group, snorefier group, sulfoninore group, group represented by formula 1 CONR 6 —, group represented by formula 1 S 0 2 NR 6 —, formula 1 NR 6 S A group represented by 0 2 —, a group represented by Formula 1 NR 6 C 0 or a group represented by Formula 1 NR 6 — (wherein R 6 represents a hydrogen atom, a substituent, .
  • V 3 is which may have a hydrogen atom, a substituent group C i-6 alkyl group which may have a substituent C 2 - 6 alkenyl group which may have a substituent C 2 - 6 alkynyl group, an optionally C 3 may have a substituent - 8 cycloalkyl
  • An aryl group, an optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryl group or an optionally substituted 3- to 10-membered non-aromatic group Means a terocyclic group.
  • R 2 is Shiano group which may have a substituent C - 6 alkoxy group, a carboxyl group, which may have a substituent C 2 _ 7 alkoxycarbonyl group or formula one CON v all v a12 (wherein, v AL1 is a hydrogen atom, which may have a substituent c - 6 Al Kill group which may have a substituent C 2 - 6 alkenyl group, a substituent optionally having C 2 - 6 alkynyl group which may have a substituent C 3 - 8 cycloalkyl group which may have a substituent C 6 -.
  • Ariru group have a substituent Optionally represents a 5- to 10-membered heteroaryl group or optionally has a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group;
  • Val 2 is a hydrogen atom, substituted it may have a group CI- 6 ⁇ alkyl group which may have a substituent C 2 - 6 alkenyl group which may have a substituent C 2 - 6 alkynyl group, a substituent optionally having C 3 - 8 cycloalkyl group which may have a substituent C theta -.
  • i Ariru group hetero to 1 0-membered 5 which may have a substituent Aryl group, optionally substituted 3 to 10-membered non-aromatic heterocyclic group, hydroxyl group, optionally substituted C ⁇ alkoxy group or optionally substituted Means a good C 3 ⁇ 8 cycloalkoxy group.
  • Y 1 is the formula
  • R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, an alkyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • good C 3 - 8 consequent opening alkyl group which may have a substituent C Bok 6 alkoxy group, which may have a substituent - 6 alkylthio group, a formyl group, substituted C 2 — 7- acyl group, optionally substituted C 2 — 7 -alkoxycarbonyl group or Formula 1 CONV dl V d 2 (where V dl and V d 2 are each independently A hydrogen atom or a C 6 alkyl group optionally having substituent (s)).
  • W 1 and W 2 each independently represent a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent.
  • R 3 and R 4 may each independently have a hydrogen atom or a substituent.
  • Alkyl group which may have a substituent c 2 - 6 alkenyl group which may have a substituent C 2 - 6 alkyl group which may have a substituent C 3 - 8 means 7 alkoxycarbonyl two Le group - a cycloalkyl group which may have a substituent C 2 _ 7 Ashiru group or an optionally substituted C 2;
  • R 5 is a hydrogen atom, which may have a substituent C ⁇ e alkyl group which may have a substituent C 2 _ 6 alkenyl group which may have a substituent C 2 - 6 alkyl group which may have a substituent C 3 _ 8 cycloalkyl group which may have a substituent C e - 10
  • Ariru group may have a substituent group 5 It means a 10-membered heteroaryl group and a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group which may have a substituent. Or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the RET kinase inhibitor is 5- (5-fluoro-2-oxo-1,2,2-dihydroindole-1,3-ylidenemethyl) -2,4-dimethyl-1 H-pyrrole 1-3-carboxylic acid.
  • the present invention also relates to the following.
  • a RET kinase inhibitor comprising the compound represented by the general formula (I), or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • a RET kinase inhibitor comprising a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention preferably relates to the following.
  • a therapeutic agent for thyroid cancer comprising
  • mutant RET 4 (3-chloro-4 (cyclopropylaminocarbol) aminophenoxy) 1 7-methoxy 6-quinolinecarboxamide
  • a method for treating a disease which comprises administering an effective amount of a pharmacologically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • a therapeutic agent for at least one disease selected from the group consisting of diseases, pheochromocytoma, parathyroid hyperplasia and mucosal neuroma of the gastrointestinal tract, a therapeutic method, and a RET kinase inhibitor for the manufacture of the therapeutic agent RET kinase inhibitors for use and the therapeutic agents are provided.
  • the present invention also provides a therapeutic agent for thyroid cancer containing a RET kinase inhibitor, a therapeutic method, use of the RET kinase inhibitor for the production of the therapeutic agent, and a RET kinase inhibitor for the therapeutic agent. Is done.
  • a pharmaceutical composition containing a RET kinase inhibitor for administration to a living body containing cells expressing mutant RET and a living body containing cells expressing mutant RET
  • a method for treating a disease characterized by administration to a pharmacological agent, use of a RET kinase inhibitor for the production of the pharmaceutical composition, and a RET kinase inhibitor for the pharmaceutical composition.
  • the present invention also provides a RET kinase inhibitor.
  • the present invention provides a method for predicting the effect of a RET kinase inhibitor.
  • the effect of a RET kinase inhibitor can be predicted by using the presence or absence of a RET mutation in a cell as an index.
  • the method according to the present invention makes it possible to predict the effect without administering the compound to the patient, so that it is possible to select a patient who can expect the effect of the compound more and contribute to the Q0L of the patient. Became possible.
  • Figure 1 shows the effects of RET kinase and Erkl / 2 activation in human thyroid medullary carcinoma cell line (TT) culture (indicative of phosphoric acid) as 4- (3-chloro-4-1-cyclopropylaminocarbonyl). ) Aminophenoxy) 1-7-Methoxy-6-quinolinker This shows the effect of lupoxamide. In the leftmost lane, activation of RET kinase and Erkl / 2 (indicating phosphorylation) was measured without losing the test substance.
  • TT thyroid medullary carcinoma cell line
  • Fig. 2 shows 4 (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) 1 7-methoxy 6 _quinolinecarboxamide in the human medullary thyroid cancer cell line (TT) subcutaneous transplantation model. This shows the antitumor effect.
  • Figure 3 shows the results for RET kinase in tumor tissue in a human medullary thyroid cancer cell line (TT) subcutaneous transplantation model. This demonstrates the effect of Toxi 6-quinolinecarboxamide.
  • A is the effect on phosphorylation of RET 2 hours after oral administration at each dose of test substance (10, 30 or 100 ing / kg)
  • B is 100 mg / k of test substance g Shows the effect on RET phosphorylation 2, 8, 12 or 24 hours after administration.
  • RET is a protein encoded by ret proto-oncogene, for example, an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2 (GenBank accession number: NM-020975) or SEQ ID NO: 4 (Polypeptide consisting of the amino acid sequence represented by (GenBank accession number: ⁇ _020630) can be mentioned,
  • SEQ ID NO: 2 has a length of 1114aa
  • amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 4 is a sequence having a length of 1072aa.
  • ret ret proto-oncogene is, for example, a polynucleotide consisting of nucleotide sequences 181 to 3522 in the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 1 (GenBank accession number: NM-020975), or SEQ ID NO: Among the nucleotide sequences represented by 3 (GenBank accession number: NM “020630”), a polynucleotide comprising the nucleotide sequences of 181 to 3396 can be mentioned.
  • these RETs are sometimes referred to as “wild-type RETs”.
  • mutant RET is an amino acid sequence of wild-type RET, for example, one or several amino acids of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2 or 4 are deleted, substituted or added, or A polypeptide having an amino acid sequence mutated by a combination thereof and having a RET kinase activity can be mentioned.
  • the mutant RET preferably includes a polyamino acid sequence comprising an amino acid sequence in which one amino acid is substituted in the amino acid sequence of wild-type RET, for example, the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2 or 4. Mention may be made of peptides which are peptides and have RET kinase activity.
  • RET kinase activity means the activity of RET phosphorylating tyrosine residues of self or other proteins.
  • mutant RET examples include polypeptides comprising the sequences represented by the following (i) to (xix).
  • amino acid sequences represented by SEQ ID NO: 2 or 4 the amino acid sequence in which the 3 2 1st glycine is substituted with another amino acid, preferably arginine (Journal of Endocrinology Investigation, 28, 905-909 , 2005.),
  • amino acid sequences represented by SEQ ID NO: 2 or 4 the amino acid sequence in which the 53 3rd dalysin is substituted with another amino acid, preferably cysteine (Journal of Clinical Endocrinology and Metaboli sm, 88, 5438-5443, 2003.),
  • amino acid sequences represented by SEQ ID NO: 2 or 4 an amino acid sequence in which the 609th cysteine is replaced with another amino acid, preferably serine (Cl in Endocrinol, 63, 676-682, 2005.),
  • amino acid sequences represented by SEQ ID NO: 2 or 4 the amino acid sequence in which the 6 1st cystine is substituted with another amino acid, preferably serine, tyrosine or phenylalanin (European Journal of Human Geneti cs, 11, 364-368, 2003., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 86, 1104-1109, 2001.),
  • amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2 or 4 the amino acid sequence (Ameri) in which the 6 1 8th systemine is replaced with another amino acid, preferably arginine, serine, glycine or ferralanin can Journal of Pathology, 168, 1262-1275, 2006., Journal of Clinical Endocrinology and Metaboli sm, 86, 1104-1109, 2001.),
  • amino acid sequences represented by SEQ ID NO: 2 or 4 an amino acid sequence in which the 620th cysteine is replaced with another amino acid, preferably arginine or serine (American Journal of Pathology, 168, 1262-1275, 2006., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 86, 1104-1109, 2001.),
  • amino acid sequences represented by SEQ ID NO: 2 or 4 the amino acid sequence in which the 6 1st aspartic acid is replaced with another amino acid, preferably tyrosine, glycine, asparagine or alanine ( Biochemical and Biophysical Research Communications, 255, 587-590, 1999.),
  • amino acid sequences represented by SEQ ID NO: 2 or 4 the amino acid sequence in which the 634th cysteine is replaced with another amino acid, preferably arginine, glycine, tyrosine, phenylalanine, serine or tryptophan (Biochemical and Biophysical Research Communications, 255, 587-590, 1999., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 86, 1104-1109, 2001.> Biochemical and Biophysical Research Communications, 207, 1022-1028, 1995.),
  • amino acid sequences represented by SEQ ID NO: 2 or 4 an amino acid sequence in which 7 6 8th dartamic acid is replaced with another amino acid, preferably aspartic acid
  • amino acid sequences represented by SEQ ID NO: 2 or 4 an amino acid sequence in which the 804th valin is replaced with another amino acid, preferably methionine (Journal of Clinical Endocrinology and Metabol ism, 86 , 1104-1109, 2001.),
  • amino acid sequences represented by SEQ ID NO: 2 or 4 an amino acid sequence in which the 86th tyrosin is replaced with another amino acid, preferably cysteine (Japanese Journal of Cancer Research, 90, 1- ( ⁇ , 1999.)
  • amino acid sequences represented by SEQ ID NO: 2 or 4 the amino acid sequence in which the 9th 1st serine is replaced with another amino acid, preferably alanine (Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 89, 4142-4145, 2004.),
  • mutant type RET includes at least one substitution shown in the above (i) to (xix) in the amino acid sequence described in SEQ ID NO: 2 or 4, that is, codons 321, 533, 609 , 611, 618, 620, 630, 631, 634, 691, 768, 790, 791, 804, 806, 844, 883, 891 and 918 at least one amino acid is selected from the other amino acids. And those containing a mutated mutation site.
  • mutant RET a mutation site in which the 804th valine is substituted with another amino acid, and a mutation site in which the 806th tyrosine is substituted with another amino acid
  • a polypeptide comprising an amino acid sequence containing is included in mutant RET.
  • the number and combination of substitutions shown in the above (i) to (xix) contained in the mutant RET are not particularly limited.
  • the mutant RET is preferably the above (i ii), (iv), (v), (vi), (ix), (xi), (xi i), (xi ii), (xiv ), (Xviii) or a polypeptide comprising the sequence represented by (xix), more preferably a polypeptide comprising the sequence represented by (ix) or (xix).
  • amino acid alphabets may be represented by ordinary three letters or one letter.
  • the alphabet displayed before the number indicates the one-letter code of the amino acid before substitution
  • the alphabet displayed after the number indicates the one-character code of the amino acid after substitution
  • the number indicates the amino acid sequence in the amino acid sequence. May indicate location. For example, as shown in (xix) above, when the methionine 9 18 is replaced with threonine, it may be displayed as “M918TJ”.
  • the number following the codon may indicate the position of the amino acid in the amino acid sequence.
  • amino acid at codon 918 means the 918th amino acid in the amino acid sequence.
  • mutant RET is a polymorphism encoded by a gene in which a gene encoding a wild-type RET (hereinafter sometimes referred to as “RET gene”) is reconstructed with another gene. Mention may be made of polypeptides that are peptides and have RET kinase activity.
  • mutant RET is encoded by a polynucleotide in which a part of the polynucleotide is reconstructed with another gene out of the polynucleotide consisting of the base sequence described in SEQ ID NO: 1 or 3, for example. And a polypeptide having RET kinase activity.
  • the mutant RET is, for example, a polynucleotide consisting of the base sequence of 181 to 3522 of SEQ ID NO: 1, or a polynucleotide consisting of the base sequence of 181 to 3396 of SEQ ID NO: 3.
  • a polypeptide encoded by a gene and a reconstructed polynucleotide, which has a RET kinase activity, can be mentioned.
  • gene reconstruction means that recombination occurs between genes, resulting in a new gene.
  • mutant RET examples include the following polypeptides (i) to (xi).
  • the mode of gene reconstruction in the following polypeptides (i) to (xi) is described in each literature shown in parentheses.
  • the RET gene is also H4 (CCDC6, coiled-coil domain containing 6 or D10S170. GenBank accession number: NMJ305436) and the reconstructed gene (also called “RET / PTC1”). ) Polypeptide encoded by (European Journal of Cancer, 41, 816-821, 2005., Cell, 60, 557-563, 1990 ⁇ ),
  • RET gene strength SRI also referred to as PRKAR1A, cAMP-dependent regulatory type I alpha. GenBank accession number: NM_212471
  • RET / PTC2 J the reconstructed gene
  • RET gene strength S ELE1 also referred to as NC0A4, nuclear receptor coactivator or RFG. GenBank accession number: NM_005437
  • RET / PTC4 the reconstructed gene
  • the RET gene is also referred to as hTIF (TRIM24, tripartite motif-containing 24 or PTC6. GenBank accession number: NM—003852) and the reconstructed gene (also referred to as “RET / PTC6”).
  • hTIF tripartite motif-containing 24 or PTC6.
  • GenBank accession number: NM—003852 GenBank accession number: NM—003852
  • RET / PTC6 reconstructed gene
  • the RET gene is also recognized as RFG7 (TRIM33, tripartite motif-containing 33, PTC7. GenBank accession number: NM— 033020) and the reconstructed gene (also called “RET / PTC7”) )) (Cancer Research, 60, 2786-2789, 2000.),
  • RET gene is also called kinectin (KTN1, kinectin 1; GenBank accession number: NM_182926) gene and a polypeptide encoded by the reconstructed gene (also called “RET / PTC8”) (Cancer Research, 60, 7028—7032, 2000., Cancer Research, 60, 2786-2789, 2000.),
  • the RET gene is also associated with ELKS (RAB6IP2 or RAB6 interacting protein 2. GenBank accession number: NM— 178037) and the reconstructed gene
  • RET gene strength S PCM— 1 (PCM1 and f pericentriolar material 1 are also recognized.
  • GenBank Accession Number: NM_006197) and the polypeptide encoded by the reconstructed gene (also referred to as “RET / PCM-1”) (Oncogene, 19, 4236-4242, 2000).
  • RET gene strength S RFP also known as ret finger protein. GenBank Accession No .: 006510
  • RFP-RETJ the polypeptide encoded by the reconstructed gene
  • the presence or absence of a RET mutation can be determined by analyzing the RET gene sequence or the mRNA sequence that is the transcription product of the RET gene.
  • sequence analysis method include the dideoxynucleotide chain termination method (Sanger et al. (1977) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 74: 5463). It is also possible to analyze the sequence using an appropriate DNA seeker.
  • RET mutations are analyzed by methods such as in situ hybridization, Northern blot analysis, DNA microarray, RT-PCR, and SSCP-PCR (Single-Strand Conformation Polymorphi sm-PCR). You can also These methods can be performed according to conventional methods (Clinical Cancer Research, 8, 457-463, 2002.).
  • the presence or absence of a RET mutation can be analyzed by, for example, an immunochemical method (eg, immunohistochemical method, immunoprecipitation method, Western blot, flow cytometry, ELISA, RIA, etc.). These methods can be performed according to conventional methods.
  • an immunochemical method eg, immunohistochemical method, immunoprecipitation method, Western blot, flow cytometry, ELISA, RIA, etc.
  • primer sequences can be designed according to conventional methods.
  • Primer sequences can be designed using, for example, Primer Expression (Perkin-Elmer Applied Biosystems).
  • the primers listed in Table 1 can be used.
  • a polynucleotide comprising the sequences described in SEQ ID NOs: 5 and 6 can be used as a primer.
  • Table 1 shows an example of primers for the mutant RET to be analyzed.
  • cells expressing mutant RET are preferably multiple endocrine neoplasia type IIA, multiple endocrine neoplasia type IIB, familial medullary thyroid cancer, papillary thyroid cancer, sporadic medullary thyroid cancer Hirschsbrung disease, pheochromocytoma, parathyroid hyperplasia and gastrointestinal mucosal neuroma cells.
  • the cell expressing mutant RET is preferably a thyroid cancer cell.
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or a silicon atom.
  • halogen atom examples include a fluorine atom and a chlorine atom.
  • “. ⁇ 6 alkyl group J” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples thereof include a methyl group, an ethyl group, 1 _Propyl group (n-propyl group), 2-propyl group (i-propyl group), 2-methyl-1-propyl group (i-butylene group), 2-methyl-2-propyl group (t-butyl group) 1 butyl group (n-butyl group), 2 1 butyl group (s-butyl group), 1-pentyl group, 2 1 pentyl group, 3 1 pentyl group, 2 -methyl-1 1 butyl group, 3 -methyl 1 1-butyl group, 2-methyl 2 2-butyl group, 3-methyl-2 1-butyl group, 2, 2-dimethyl-1-propyl group, 1-hexyl group, 2-hexyl group, 3-hexyl group, 2 -Methyl-1 monopentyl group, 3-
  • Ji 6 alkyl group examples include methyl group, Echiru group, 1-propyl, 2-propyl, 2-methyl-1 _ propyl, 2-methyl-2-propyl group, 1 one-heptyl group, 2-Ptyl group can be mentioned.
  • dialkylene group means a divalent group derived by removing any one hydrogen atom from the above definition “0 ⁇ -6 alkyl group”.
  • C 2 6 alkenyl group 1 have a double bond
  • C 2 6 alkenyl group refers to the 2-6 straight-chain or branched alkenyl group having carbon atoms
  • Examples Ethyl group (bule group), 1-propenyl group, 2-propenyl group (arinole group), 1-buturyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, pentyl group, hexenyl group, etc. can give.
  • C 2 6 alkynyl group triple bond to one Yes, alkynyl number 2 of 6 linear or branched carbon - means group, examples examples thereof include an ethynyl group, a 1-propynyl group, a 2-probulyl group, a 1-butynyl group, a 2-buturyl group, a 3 monoptynyl group, a pentyl group, and a hexyl group.
  • C 3 8 cycloalkyl group a monocyclic 3 to 8 carbon atoms or refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group of bicyclic
  • specific examples include a cyclopropyl group Cyclobutyl group, Cyclopentyl group, Cyclohexyl group, Cycloheptyl group, Cyclooctyl group, Bicyclo [2.1.0] pentyl group, Bicyclo [3.1.0] hexyl group, Bicyclo [2. 1. 1] hexyl group, bicyclo [4. 1. 0] heptyl group, bicyclo [2. 2. 1] heptyl group (norbornyl group), bicyclo [3. 3.
  • C 3 _ 8 cycloalkyl group can be mentioned cyclopropyl group, Shikuropuchi group, a cyclopentyl group.
  • C 6 — i. Allyl group means an aromatic hydrocarbon cyclic group having 6 to 10 carbon atoms. Specific examples thereof include a funynyl group, 1-naphthyl group. Group, 2-naphthyl group, indenyl group, azulenyl group and the like.
  • the "C 6 one 1 0 Ariru group” may be mentioned phenylene Le group.
  • the “hetero atom” means a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom.
  • the “5- to 10-membered heteroaryl group” means that the number of atoms constituting the ring is 5 to 10, and 1 to 5 heteroatoms are included in the atoms constituting the ring. It means an aromatic cyclic group, and specific examples include furyl group, chenyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, thiazolyl group, virazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, Isothiazolyl group, furazanyl group, thiadiazolinol group, oxadiazolyl group, pyridyl group, pyrajuryl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, triazinyl group, purinyl group, pteridinyl group, quinolyl group, isoquinolinyl group, quinoxinalidinyl group, quinoxalin
  • Preferable examples of the “5- to 10-membered heteroaryl group” include furyl group, chael group, pyraryl group, imidazolyl group, thiazolyl group, virazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, isothiazolyl group, pyridyl group. Group, pyrimidinyl group.
  • (b) contains 1 to 2 heteroatoms in the atoms constituting the ring, (c) The ring may contain 1 to 2 double bonds,
  • the ring may contain 1 to 3 carbonyl groups, sulfinyl groups or sulfo groups.
  • (e) means a non-aromatic cyclic group that is monocyclic or bicyclic, and when a nitrogen atom is contained in the atoms constituting the ring, a bond may come out of the nitrogen atom.
  • aziridinoyl group azetidinyl group, pyrrolidinyl group, piperidyl group, azepanyl group, azo power group, piperazinyl group, diazepanyl group, diazo power di group, diazabicyclo [2.2.1.
  • Heptyl group morpholinyl group, thiomorpholinyl group, 1,1-dioxothiomorpholinyl group, oxylanyl group, oxetanyl group, tetrahydrofuryl group, dioxolanyl group, tetrahydrobiranyl group, dioxazol group, tetrahydrochenyl group, Examples thereof include a tetrahydrothiopyranyl group, an oxazolidinyl group, and a thiazolidyl group.
  • Suitable examples of the “3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group” include aziridinyl group, azetiduyl group, pyrrolidyl group, piperidinyl group, azepar group, piperazinyl group, diazepanyl group, Examples thereof include morpholinyl group, thiomorpholinyl group, 1,1-dioxothiomorpholinyl group, tetrahydrofuryl group, and tetrahydropyrael group.
  • “r C ⁇ e alkoxy group” means a group in which an oxygen atom is bonded to the terminal of the above definition “( ⁇ 6 alkyl group”.
  • Specific examples thereof include a methoxy group, 1-propoxy group (n-propoxy group), 2-propoxy group (i-propoxy group), 2-methyl-1 1-propoxy group (i 1-butoxy group), 2-methyl-2-propoxy group (t 1-butoxy group), 1-butoxy group (n-butoxy group), 2-butoxy group (s 1-butoxy group), 1-pentyloxy group, 2-pentyloxy group, 3-pentyloxy group, 2-methyl-1 1-butoxy group, 3-methyl-1-butoxy group, 2-methyl-2-butoxy group, 3-methyl-2-butoxy group, 2,2-dimethyl-1-propoxy group, 1-hexyloxy group, 2-hexyloxy group, 3-hexyloxy group Group, 2 Methyl 1-1 Pentinoreoxy group, 3-Methyl-11 Pentyloxy group, 4-Methylolene 1-Pentyloxy group, 2-Methyl-1-2-Pentyloxy group, 3-Methylenole 21-Pentyloxy group, 4-Methyl-2
  • 0 ⁇ 6 alkoxy group examples include methoxy group, ethoxy group, 1-propoxy group, 2-propoxy group, 2-methyl-1-propoxy group, 2-methyl-2-propoxy group, 1 A butoxy group and a 2-butoxy group can be mentioned.
  • Ji - 6 alkylthio group is a, represents a group obtained by adding sulfur to the terminal is of the above defined “Ji DOO 6 alkyl group”, specific examples include a methylthio group, Echiruchio group 1-propylthio group (n-propylthio group) 2-propylthio group (i-propylthio group) 2-methyl-1-propylthio group (i-butylthio group) 2-methyl-2-propylthio group (t-butylthio group) 1-Ptylthio group (n-butylthio group), 2-Ptylthio group (s-Putylthio group), 1_Pentylthio group, 2-Pentylthio group, 3-Pentylthio group, 2-Methyl-1 1-Putylthio group, 3-Methyl-1-Buti Ruthio group, 2-methyl-2-ptylthio group, 3-methyl-2-butyl
  • Preferred examples of the “r C ⁇ e alkylthio group” include a methylthio group, an ethylthio group, a 1-propylthio group (n-propylthio group), a 2-propylthio group (i-propylpropyl group), a 2-methyl-1-monopropylthio group ( i-butylthio group), 2-methyl-2-propylthio group (t-butylthio group), 1-butylthio group ( ⁇ -butylthio group), and 2-butylthio group (s-petitinoretio group).
  • C 3 8 cycloalkoxy group means that the terminal oxygen atom of the above defined “C 3 _ 8 Shikuroa alkyl group” is a group attached, as a specific example, shea To chloropropoxy group, cycloptoxy group, cyclopentyloxy group, cyclohexenoleoxy group, cycloheptyloxy group, cyclooctyloxy group, bicyclo [2.1.0] pentyloxy group, bicyclo [3.1.0] Xyloxy group, bicyclo [2. 1. 1] hexyloxy group, bicyclo [4. 1. 0] heptyloxy group, bicyclo [2. 2.
  • Suitable examples of - "C 3 8 cycloalkoxy group” can be mentioned cyclopropoxy group, a cycloalkyl butoxy group, a consequent opening Penchiruokishi group.
  • “mono- 6 alkylamino group” means a group in which one hydrogen atom in an amino group is substituted with the above-mentioned definition “.alkyl group”.
  • the "di one C ⁇ e alkyl group" means a group obtained by substituting the above-defined " ⁇ DOO 6 alkyl group”
  • Specific examples include N, N-dimethylamino group, N, N-jetylamino group, N, N-di-n-propylamino group, N, N-dii-propylamino group, N, N-di-n- Ptylamino group, N, N-di i-butylamino group, N, N-di s-peptylamino group, N, N-di t-butylamino group, N-ethylyl N-methylamino group, N-n-propyl mono-N-methylamino group , N— i monopropyl mono N-methylamino group, N— n-butyl-N-methylamino group, N— i
  • C 2 _ 7 Ashiru group means that "0 ⁇ 6 alkyl group” defined above is sintered combined carbonyl group, specific examples include, for example, acetyl ⁇ group , Pio-piool group, isopropio-nole group, butylyl group, isoptylyl group, valeryl group, isonolyl group, and pipina yl group.
  • C 2 _ 7 alkoxycarbonyl group the above-defined - means that it is "0 ⁇ 6 ⁇ alkoxy group” is bonded to a carbonyl group
  • specific examples include, for example, main butoxy Examples thereof include carbonyl group, ethoxycarbonyl group, 1-propyloxycarbonyl group, 2-propyloxy group, 2-methyl-2-propoxy group and the like.
  • optionally substituted J means “optionally combined with one or more substituents at substitutable sites”.
  • substituents include, for example, halogen atom, hydroxyl group, thiol group, ditro group, cyano group, formyl group, carboxyl group, amino group, silyl group, methanesulfonyl group, C- 6 alkyl group, C 2 — 6 alkenyl group, C 2 — 6 alkynyl group, C 3 — 8 alkyl group, C 6 —.
  • Ariru group 5 1 0-membered heteroaryl group, 3 to 1 0-membered non-aromatic heterocyclic group, Ji Bok 6 alkoxy group, CI- 6 alkylthio group, C 3 - 8 Shikuroaruko alkoxy group, mono- CI- 6 alkylamino group, di-Ji 6 alkylamino group, C 2 one 7 Ashiru group
  • Contact Yopi C 2 - have a 7 alkoxy force
  • Ruponiru 1 3 groups each independently selected from the group consisting of the following substituent group May be.
  • Halogen atom hydroxyl group, thiol group, nitro group, cyano group, 6 alkyl group,
  • the RET kinase inhibitor is, for example,
  • R 1 represents a formula 1 V 1 — V 2 — V 3 (wherein V 1 represents an optionally substituted C — 6 alkylene group; V 2 represents a single bond, an oxygen atom, Sulfur atom, carbo group, sulfinyl group, sulfonyl group, group represented by Formula 1 CONR 6 —, group represented by Formula 1 S0 2 NR 6—, represented by Formula 1 NR 6 S 0 2 — A group represented by the formula: NR 6 CO— or a group represented by the formula: NR 6 — (wherein R 6 is a hydrogen atom, optionally having a substituent C i— .
  • V 3 represents a hydrogen atom, which may have a substituent — 6 alkyl group, optionally substituted c 2 — 6 alkenyl 3 ⁇ 4, substituted 3 ⁇ 4 1
  • R 1 include C 6 alkyl groups.
  • R 1 may have a Ci- 6 alkyl group 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group, hydroxyl group, C- 6 alkoxy group, amino group, mono- 6 alkyl group It may have a substituent selected from an amino group and a di-Ci-e alkylamino group.
  • R 1 More preferred examples of R 1 include a methyl group or a formula
  • R a 3 means a methyl group
  • R al means a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R a 2 represents a methoxy group, an ethoxy group, a 1-pyrrolidinyl group, a 1-piperidinyl group, a 4-monomorpholinyl group, a dimethylamino group or a jetylamino group. ) Or a group represented by any of the above.
  • R 1 More preferred examples of R 1 include a methyl group or a 2-methoxy group.
  • R 2 is Shiano group, an optionally substituted C DOO 6 alkoxy group, carboxyl group, an optionally substituted C 2 - 7 alkoxycarbonyl group, or a group of the formula one CO NV all V a 12 (wherein, V al 1 is a hydrogen atom, which may have a substituent CI- e ⁇ alkyl group which may have a substituent C 2 - 6 alkenyl group, substituted which may be C 2 - 6 alkynyl group which may have a substituent C 3 -.
  • cycloalkyl group which may have a substituent Ce-i Ariru groups, substituted May represent a 5- to 10-membered heteroaryl group or a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group optionally having a substituent;
  • Val 2 represents a hydrogen atom, a substituent;
  • Ci-6 that you may have Alkyl group which may have a substituent C 2 - 6 alkenyl 3 ⁇ 4, may be in the Makoto ⁇ c 2 - 6 alkynyl group, which may have a substituent c 3 - 3 cycloalkyl group C e—i which may have a substituent.
  • Aryl group optionally having 5 to 10 membered heteroaryl group, optionally having 3 to 10 membered non-aromatic heterocyclic group, hydroxyl group, having substituent means 8 cycloalkoxy group - and optionally C ⁇ e alkoxy group or optionally have a substituent C 3. ).
  • R 2 include a cyano group or a group represented by the formula C ONV all V a 1 2 (wherein V a 11 and Val 2 have the same meanings as defined above). It is done.
  • R 2 is, in Shiano radical or formula one CONHV a 1 6 (wherein, V a 16 represents a hydrogen atom, C - 6 alkyl group, C 3 - 8 cycloalkyl group, 6 an alkoxy group or C 3 -. 8 means a cycloalkoxy group, however, V al 6 is represented by a halogen atom, which may have a substituent selected from Shiano group, hydroxyl group and C i-6 alkoxy group). Group.
  • R 2 is represented by the formula 1 C ONHV a 1 7 (wherein Val 7 represents a hydrogen atom, a C i- 6 alkyl group or a C i- 6 alkoxy group). The group to be turned up is raised.
  • R 2 is a group represented by the formula _ ⁇ 01 ⁇ 11 ! 118 (wherein Val 8 represents a hydrogen atom, a methyl group or a methoxy group). (iii) Y 1
  • Y 1 is the formula
  • R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, an alkyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • good C 3 - 8 cycloalkyl group which may have a substituent C 1 - 6 alkoxy group, which may have a substituent - 6 alkylthio group, a formyl group, a substituted
  • W 1 and W 2 each independently represent a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent. ) Means a group represented by
  • Y 1 is the formula
  • R 71 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, which may have a substituent C - 6 alkyl group which may have a substituent C 2 - 6 alkenyl group, substituted which may be C 2 - 6 alkynyl group which may have a substituent C 3 - 8 Shikuroaruki group, which may have a substituent C 2 - 7 have a Ashiru groups or substituents even if good C 2 - 7 means alkoxycarbonyl two Le group.
  • R 3 and R 4 are hydrogen atoms.
  • R 5 is a hydrogen atom, which may have a substituent CI- e alkyl group, which may have a substituent C 2 _ 6 alkenyl group which may have a substituent C 2 - 6 alkyl group which may have a substituent C 3 _ 8 cycloalkyl group which may have a substituent C 6 -.
  • R 5 include a hydrogen atom and an optionally substituted Ci-ealkyl.
  • C 2 - 6 alkyl group which may have a substituent C 3 - 8 cycloalkyl group which may have a substituent C 6 ⁇ .
  • An aryl group and a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group which may have a substituent.
  • R 5 is a hydrogen atom, ⁇ Bok 6 alkyl group, C 3 - 8 a cycloalkyl group or a C e - 10 Ariru group (wherein, R 5 is, from the group consisting of a halogen atom and methanesulfonic Ruhoniru group And may have at least one selected substituent).
  • R 5 More preferable examples of R 5 include methyl group, ethyl group and cyclopropyl group.
  • preferred examples of the compound represented by the general formula (I) include
  • a RET kinase inhibitor is methanesulfonate of 4-1- (3-chloro-4-1- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-1-6-quinolinecarboxamide. it can.
  • the compound represented by the general formula (I) can be produced by a known method, for example, International Publication No. 0 2 Z 3 2 8 7 2 Pamphlet (W002 / 32872) and International Publication No. 2 0 0 5 Z 0 it can be prepared by the method described in 6 3 7 1 3 No. Panfuretsuto (tO 2 00 5/06 37 1 3).
  • the RET kinase inhibitor is, for example,
  • the RET kinase inhibitor may form a pharmacologically acceptable salt with an acid or base.
  • the RET kinase inhibitor in the present invention includes these pharmacologically acceptable salts.
  • salts with acids include inorganic acid salts such as hydrochloric acid salts, hydrobromide salts, sulfate salts, phosphate salts, and formic acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, citrate, tartaric acid, Examples include organic acid salts such as stearic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and trifnoreo oral acetic acid.
  • inorganic acid salts such as hydrochloric acid salts, hydrobromide salts, sulfate salts, phosphate salts, and formic acid
  • acetic acid lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, citrate, tartaric acid
  • organic acid salts such as stearic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid
  • alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picolin, dicyclohexylenoleamine, Examples thereof include organic base salts such as N, N, -dibenzenoreethylenediamine, anoreginine, and lysine, and ammonium salts.
  • the RET kinase inhibitor includes solvates and optical isomers of solvates and optical isomers of these compounds. Examples of solvates include hydrates and non-hydrates, and preferably hydrates. Solvents include, for example, water, alcohol (eg, Methanol, ethanol, n-propanol), dimethylformamide and the like.
  • the RET kinase inhibitor may be crystalline or non-crystalline, and when a crystalline polymorph is present, any single form of those crystalline forms may be a mixture. Also good.
  • the RET kinase inhibitor also includes a RET kinase inhibitor that undergoes metabolism such as oxidation, reduction, hydrolysis, and conjugation in vivo.
  • the RET kinase inhibiting substance also includes a compound that generates a RET kinase inhibiting substance upon receiving an oxidation, reduction, hydrolysis, or the like in vivo.
  • the RET kinase inhibiting substance of the present invention has an activity to inhibit RET kinase activity (sometimes referred to as “RET kinase inhibitory activity”).
  • the RET kinase inhibitor of the present invention is not limited to the degree of inhibition as long as it has an action of inhibiting the kinase activity of RET.
  • Examples of the method for measuring the RET kinase inhibitory activity of a RET kinase inhibitor include cell free kinase assay, western plot, cell proliferation assay, and survival assay.
  • Cell proliferation assay includes, for example, tritium thymidine incorporation method, MTT method, XTT method (cel l counting kit-8 (Dojin Chemical Co., Ltd.)), Arama Blue method, Neutral red method, BrdU method, ⁇ 67 staining method, PCNA staining Law.
  • Examples of the survival accessory include TUNNEL staining, Caspase-3 cleavage detection method, and PARP cleavage detection method. These methods can be carried out according to conventional methods (Blood. 2005, 105, 2941-2948., Molecular Cancer Therapeutics. 2005, 4, 787-798.). Hereinafter, an example of a method for measuring RET kinase inhibitory activity will be described.
  • RET kinase inhibitory activity can be measured by Cell free kinase assay.
  • RET can be prepared by genetic engineering techniques according to conventional methods. For example, by using the Baculovirus Expression System method, insect cells (Spondoptea frugiperda 9 (Sf9)) can be expressed as a human recombinant GST fusion protein, a human recombinant histidine tag fusion protein, or the like.
  • the expressed recombinant protein can be purified by affinity chromatography (eg, GSH-agarose (Sigma) or Ni-NTH-agarose (Qiagen)). Protein purity and identity can be confirmed by SDS-PAGE, silver staining and Western plots using specific antibodies to RET.
  • affinity chromatography eg, GSH-agarose (Sigma) or Ni-NTH-agarose (Qiagen)
  • Cell free kinase assembly can be performed as follows.
  • test substance 5 ⁇ 1 RET solution 10 1 containing 50 ng recombinant protein and biotinylated Modified solution of Poly (Glu, Tyr) 4: 1 125 ng can be added sequentially.
  • ATP may be used labeled ATP with a radioisotope such as ATP - [ ⁇ - 32 P] - ATP [y - 33 P].
  • reaction After incubating the reaction solution for a predetermined time, the reaction can be stopped by adding 2% (v / v) H 3 P0 4 solution 50 / ⁇ 1.
  • Each well can be cleaned as appropriate.
  • RET kinase inhibitory activity can be evaluated by measuring ATP uptake.
  • the amount of ATP incorporated can be evaluated by measuring the radioactivity captured on the plate with a scintillation counter.
  • the RET kinase inhibitory activity of the compound can be evaluated.
  • the therapeutic agent of the present invention contains a RET kinase inhibitor, such as multiple endocrine neoplasia type IIA, multiple endocrine neoplasia type IIB, familial medullary thyroid cancer, papillary thyroid It is a therapeutic agent for at least one disease selected from the group consisting of cancer, sporadic medullary thyroid cancer, Hirschsbrung disease, pheochromocytoma, parathyroid hyperplasia and mucosal neuroma of the gastrointestinal tract.
  • the therapeutic agent of the present invention contains a RET kinase inhibitor and is a therapeutic agent for thyroid cancer.
  • the therapeutic agent of the present invention is preferably used for diseases containing cells expressing mutant RET.
  • the therapeutic agent of the present invention is used for living bodies in need of treatment for the above-mentioned diseases, that is, mammals (eg, humans, rats, magpies, hidges, pigs, ushi, cats, nu, monkeys, etc.) Can be administered.
  • mammals eg, humans, rats, magpies, hidges, pigs, ushi, cats, nu, monkeys, etc.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is a pharmaceutical composition containing a RET kinase inhibitor for administration to a living body containing cells expressing mutant RET.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used as a therapeutic agent for a disease characterized by expressing mutant RET.
  • Diseases characterized by expressing mutant RET include, for example, multiple endocrine neoplasia type IV, multiple endocrine neoplasia type IIB, familial medullary thyroid cancer, thyroid cancer, papillary thyroid cancer, sporadic Medullary thyroid cancer, Hirschsbrunn disease, pheochromocytoma, parathyroid hyperplasia, mucosal neuroma of the gastrointestinal tract.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered to a living body, that is, a mammal (eg, human, rat, rabbit, hidge, pig, ushi, cat, inu, monkey, etc.). wear.
  • a living body that is, a mammal (eg, human, rat, rabbit, hidge, pig, ushi, cat, inu, monkey, etc.). wear.
  • the living body is a living body containing cells expressing mutant RET.
  • the therapeutic agent also includes a prognosis improving agent and a recurrence preventing agent.
  • the therapeutic agent also includes an antitumor agent and a cancer metastasis inhibitor.
  • the effect of treatment can be confirmed by findings such as radiographs and CT, and histopathological diagnosis of biopsy, or by the value of the disease marker.
  • the dose of the RET kinase inhibitor is the degree of symptoms, patient age, sex, body weight, sensitivity difference, administration method, administration timing, administration interval, pharmaceutical formulation Depends on the nature, preparation, type, type of active ingredient, etc.
  • Normal adult body weight 60 Kg
  • 0.1 to 1000 mg per day preferably 0.5 to 100 mg, more preferably 1 to 30 mg, usually 1 to 3 times a day It can be administered separately.
  • the therapeutic agent or pharmaceutical composition containing the RET kinase inhibiting substance of the present invention as an active ingredient can be used as it is, but usually, it can also be used after mixing with appropriate additives.
  • excipients As the above additives, excipients, binders, lubricants, disintegrating agents, coloring agents, flavoring agents, emulsifiers, surfactants, solubilizing agents, suspending agents, which are generally used in medicine
  • An isotonizing agent, a buffering agent, an antiseptic, an antioxidant, a stabilizer, an absorption accelerator, and the like can be mentioned, and these can be used in appropriate combination as desired. Examples of the above additives are given below.
  • Excipients Lactose, sucrose, glucose, corn starch, mannitol, sorbitol, starch, starch arsenide, dextrin, crystalline cellulose, light anhydrous carboxylic acid, aluminum silicate, calcium silicate, magnesium aluminate metasilicate, phosphate Calcium hydrogen
  • Binders For example, polyvinyl alcohol, methyl senololose, ethyl cellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropynole cellulose, carboxymethyl cellulose sodium, polyvinyl pyrrolo pyrrolidone
  • Lubricant Magnesium stearate, calcium stearate, stearium sodium fumarate, talc, polyethylene glycol, colloidal silica
  • Disintegrating agents crystalline cellulose, agar, gelatin, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, calcium citrate, dextrin, pectin, low-substituted hydroxypropenoresenorelose, canolepo'xymethinoresenorelose, cano Levoximethino Resenorelose Strength Noreshum, Croscanole Melose Sodium, Canolevoxymethino Lestarch, Carboxymethyl Star.
  • Coloring agents iron sesquioxide, yellow iron sesquioxide, carmine, caramel, brilliant rotin, titanium oxide, talc, riboflavin sodium phosphate, yellow aluminum lake Etc. that are allowed to be added to pharmaceuticals
  • Flavoring agent Cocoa powder, Heart force brain, Aroma powder, Horse power oil, Borneolum, Cinnamon powder Emulsifier or surfactant: Stearyl triethanolamine, Sodium lauryl sulfate, Laurylaminopropionic acid, Lecithin, Monostearin Acid daricerine, sucrose fatty acid ester, glycerin fatty acid ester
  • Dissolving aids polyethylene glycol, propylene glycol, benzoyl benzoate, ethanol, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, polysorbate 80, nicotinamide
  • Suspending agent In addition to the above surfactant, for example, hydrophilic polymers such as polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, methinores / relose, hydroxymethinoresenorelose, hydroxychetylcellulose, and hydroxypropylcellulose.
  • hydrophilic polymers such as polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, methinores / relose, hydroxymethinoresenorelose, hydroxychetylcellulose, and hydroxypropylcellulose.
  • Isotonizing agents glucose, sodium chloride, mantle, sorbitol Buffering agents: phosphates, acetates, carbonates, kenates, etc.
  • Preservatives methyl paraben, propyl paraben, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid
  • Antioxidants sulfate, ascorbic acid, ct-tocopherol
  • the above preparations include tablets, powders, granules, fine granules, capsules, syrups, troches, inhalants, etc .; suppositories, ointments, ophthalmic ointments, tapes, eye drops
  • topical preparations such as nasal preparations, nasal drops, ear drops, poultices, lotions, and injections.
  • the oral preparation can be formulated by appropriately combining the additives. In addition, you may coat these surfaces as needed.
  • the above external preparations are particularly excipients, binders, flavoring agents, emulsifiers, surfactants, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, preservatives, antioxidants, Formulations can be made by appropriately combining stabilizers or absorption promoters.
  • the above-mentioned injections include emulsifiers, surfactants, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffers, preservatives, antioxidants, stabilizers or absorption enhancers. It can be formulated with appropriate combinations. Injections can be used by methods such as infusion, intramuscular injection, subcutaneous injection, intradermal injection, and intravenous injection.
  • the present invention is characterized by administering an effective amount of a RET kinase inhibitor to a patient.
  • Multiple endocrine neoplasia type IIA, multiple endocrine neoplasia type IIB, familial medullary thyroid cancer, papillary thyroid cancer, sporadic It includes a method for treating at least one disease selected from the group consisting of medullary thyroid cancer, Hirschsbrunn disease, pheochromocytoma, parathyroid hyperplasia and mucosal neuroma of the gastrointestinal tract.
  • the present invention includes a method for treating thyroid cancer, which comprises administering an effective amount of a RET kinase inhibitor to a patient.
  • the present invention also includes a method for treating a disease characterized by administering an effective amount of a RET kinase inhibitor to a living body containing cells expressing mutant RET.
  • the above diseases are multiple endocrine neoplasia type IIA, multiple endocrine neoplasia type IIB, familial medullary thyroid cancer, thyroid cancer, papillary thyroid cancer, sporadic medullary thyroid cancer, Hirschsbull
  • the disease is at least one disease selected from the group consisting of Nong's disease, pheochromocytoma, parathyroid hyperplasia and mucosal neuroma of the gastrointestinal tract.
  • the administration route and administration method of the RET kinase inhibitor are not particularly limited, but the description of the therapeutic agent or pharmaceutical composition of the present invention can be referred to.
  • the present invention relates to multiple endocrine neoplasia type IIA, multiple endocrine neoplasia type IV, familial medullary thyroid cancer, thyroid cancer, sporadic medullary thyroid cancer, Hirschsbrung's disease, pheochromocytoma Including the use of a RET kinase inhibitor for the manufacture of a therapeutic agent for at least one disease selected from the group consisting of parathyroid hyperplasia and mucosal neuroma of the gastrointestinal tract.
  • the present invention also includes the use of a RET kinase inhibitor for the manufacture of a therapeutic agent for thyroid cancer.
  • the pharmaceutical composition comprises multiple endocrine neoplasia type ⁇ , multiple endocrine neoplasia type ⁇ , familial medullary thyroid cancer, thyroid cancer, papillary thyroid cancer, sporadic medullary thyroid cancer, It is useful as a therapeutic agent for at least one disease selected from the group consisting of Hirschsbrunn disease, pheochromocytoma, parathyroid hyperplasia and mucosal neuroma of the gastrointestinal tract.
  • the present invention relates to multiple endocrine neoplasia type ⁇ , multiple endocrine neoplasia type ⁇ , familial medullary thyroid cancer, papillary thyroid cancer, sporadic medullary thyroid cancer, Hirschsbrung's disease, pheochromocytoma, It comprises a RET kinase inhibitor for a therapeutic agent for at least one disease selected from the group consisting of parathyroid hyperplasia and mucosal neuroma of the gastrointestinal tract.
  • the present invention also includes a RET kinase inhibitor substance for a therapeutic agent for thyroid cancer.
  • the pharmaceutical composition includes: multiple endocrine neoplasia type ⁇ , multiple endocrine neoplasia type IIB, familial medullary thyroid cancer, thyroid cancer, papillary thyroid cancer, sporadic medullary thyroid cancer, Hirschsbull It is useful as a therapeutic agent for at least one disease selected from the group consisting of Nong's disease, pheochromocytoma, parathyroid hyperplasia and mucosal neuroma of the gastrointestinal tract.
  • the present invention also provides a RET kinase inhibitor containing a compound represented by the general formula (I), a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the compound represented by the general formula (I) is as described above, but preferably 4 (3 chloro-4 1 (cyclopropylaminocarbo) aminophenoxy) 1 7-methoxy 6 1 quinolinecarboxamide. It is.
  • RET kinase inhibitor containing at least one compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the RET kinase inhibitory activity of the RET kinase inhibitor of the present invention can be measured as described above.
  • the compound can be used as it is, or a compound prepared by mixing the above-mentioned appropriate additives can be used.
  • the description of the therapeutic agent or pharmaceutical composition can be referred to.
  • the present invention provides at least one compound selected from the group consisting of a compound represented by the general formula (I), SU11248, KRN951 and AZD2171 for the production of a RET kinase inhibitor, or a pharmacologically acceptable salt thereof. Or the use of solvates thereof.
  • the present invention relates to a compound represented by the general formula (I), at least one compound selected from the group consisting of SU11248, KRN951 and AZD2171, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvation thereof. Also included is a method of inhibiting RET kinase by a product.
  • the usage and dose of the compound and the like are not particularly limited, but reference can be made to the description of the above therapeutic agent or pharmaceutical composition.
  • the present invention provides a method for predicting whether or not a patient is highly sensitive to the RET kinase inhibitor of the present invention using the presence or absence of a RET mutation in a cell as an index.
  • RET key A patient who is highly sensitive to a kinase inhibitor is a patient who can expect a therapeutic effect of the substance.
  • the patient preferably has multiple endocrine neoplasia type ⁇ , multiple endocrine neoplasia type ⁇ , familial medullary thyroid cancer, thyroid cancer, papillary thyroid cancer, sporadic medullary thyroid cancer, Hirschus
  • the cell is preferably a cell removed from the patient.
  • the cells can be obtained, for example, by removing the patient from a surgical procedure (for example, biopsy).
  • a surgical procedure for example, biopsy.
  • multiple vaginal secretion tumor type IIA, multiple endocrine neoplasia type IV, familial medullary thyroid cancer, thyroid cancer, papillary thyroid cancer, Hirschsprung's disease, pheochromocytoma, parathyroid hyperplasia and gastrointestinal hyperplasia For diseases caused by genetic mutation such as mucosal neuroma, it is preferable to use blood cells as cells.
  • the presence or absence of RET mutation can be measured by the method described above.
  • this step it is possible to predict whether or not a patient is highly sensitive to a RET kinase inhibitor, preferably using the presence or absence of RET mutation in the cells measured in (1). That is, if the measured cell expresses mutant RET, it can be determined that the patient is highly sensitive to the RET kinase inhibitor.
  • a method for analyzing the sensitivity of cells to a RET kinase inhibitor using the measurement result of (1) as an index can be mentioned. That is, based on the measurement results of (1), when a cell expresses mutant RET, it is judged that the cell is more sensitive to a RET kinase inhibitor than cells that do not express mutant RET. can do.
  • a method of selecting cells or patients exhibiting high sensitivity to a RET kinase inhibitor using the measurement result of (1) as an index can be mentioned.
  • a method of analyzing the sensitivity to a RET kinase inhibitor using the measurement result of (1) as an index and classifying patients based on the analysis result can be presented. That is, in the method of the present invention, from the measurement result of (1), the sensitivity to the RET kinase inhibitor is analyzed as described above, and the patient containing a predetermined cell is classified based on the analysis result. it can. For example, patients can be categorized into groups that contain cells that express mutant RET and groups that contain cells that do not. Alternatively, patients can be divided into groups that are highly sensitive to RET kinase inhibitors and other groups.
  • a patient to be administered with a RET kinase inhibitor is selected from the measurement result of (1), including selecting a patient having a cell expressing a mutant RET. I can give you a way. Patients with cells expressing mutant RET are eligible for RET kinase inhibitors.
  • Another embodiment of the present invention is a method for predicting the therapeutic effect of a RET kinase inhibitor on a patient from the measurement result of (1).
  • the method of the present invention as a result of the measurement of (1), when the cell expresses mutant RET, it can be determined that the cell exhibits high sensitivity to the RET kinase inhibitor.
  • the therapeutic effect of the substance in patients with the cells can be expected to be high.
  • the present invention includes a method for measuring the presence or absence of a RET mutation in cells derived from a patient in order to predict the degree of sensitivity of the patient to a RET kinase inhibitor. The measurement method is as described in (1) above.
  • the RET kinase inhibitor is as described above, but preferably 4 (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminobuenoxy) 1-methoxy 6-quinolinecarboxamide, or its It is a pharmacologically acceptable salt or a solvate thereof.
  • the method according to the present invention can be used to predict the degree of effectiveness of a RET kinase inhibitor in a patient before administering the RET kinase inhibitor to the patient. Then, it is possible to treat a disease by selecting a patient who can expect the effect of the RET kinase inhibitor. Therefore, the present invention is very useful clinically.
  • the present invention provides a test kit for measuring the presence or absence of a RET mutation for use in the method of the present invention.
  • the test kit of the present invention includes the reagent used in the measurement.
  • the test kit of the present invention can predict whether a patient is highly sensitive to a RET kinase inhibitor.
  • the present invention also includes the use of the inspection kit for the prediction.
  • the present invention will be described with specific examples, but the present invention is not limited thereto.
  • the RET kinase inhibitory activity of the test substance was carried out as a consignment test to ProQinase (Freiburg, Germany, GmbH). Specifically, the RET kinase inhibitory activity was measured as follows.
  • RET was expressed as a human recombinant GST fusion protein in insect cells (Spondoptea frugiperda 9 (Sf 9)) by the method of Baculovirus Expression System (hereinafter sometimes referred to as “RET recombinant protein”). Expressed The RET recombinant protein was purified by affinity chromatography using GSH-agarose (Sigma) or Ni-NTH-agarose (Qiagen). The purity and identity of the protein was confirmed by SDS-PAGE silver staining and Western plotting using a specific antibody against RET.
  • each well of Streptavidin-coated 96-well FlashPlate (manufactured by Perkin Elmer / NEM) is mixed with 20 ⁇ L of standard reaction solution (diluted with 0) 5 ⁇ and test substance (10% dimethylsulfoxide aqueous solution). ), And 10 L of a solution containing 50 ng of RET recombinant protein and 10 / L of a solution containing 125 ng of biotinylated poly (Glu, Tyr) 4: 1 125 ng were sequentially added.
  • This kinase reaction solution 50; z L contains 60 mM HEPES-NaOH (pH 7.5), 3 raM MgCl 2 , 3 mM MnCl 2 , 3 M Na-orthovanadate, 1.2 mM DTT, 50 ⁇ g / ml PEG 20000, ⁇ ⁇ ⁇ [ ⁇ - 33 P] - it was included ATP.
  • test substances include 4 (3—Chromium 1 4 (Cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) 1 7-Methoxy 6-quinolinecarboxamide (methanesulfonate), 6- [2-(Methylcarbamoyl) ) Phenonolesulfanyl] — 3— E— [2- (Pyridine-2-yl) ether] indazole (hereinafter sometimes referred to as “AG013736”), SU11248, KRN951 or AZD2171 was used.
  • 4 (3-chloro-4 1 (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) 1 7-methoxy 6-quinolinecarboxamide is a WO 02/32872 pamphlet (W002 / 32872). And manufactured according to the description of WO 2 2005/0 6 3 7 1 3 pamphlet (W02005 / 063713).
  • AG013736 was manufactured based on the description of International Publication No. 0 1 0 0 2 3 6 9 Pan Flet (W001 / 002369). Furthermore, SU11248 was manufactured based on the description of International Publication No. 0 1/0 6 0 8 14 Panflate (W001 / 060814). KRN951 was manufactured based on the description of International Publication No. 0 2 Z 0 8 8 1 1 0 Pamphlet (W002 / 088110). AZD2171 was manufactured based on the description of WO 0Z 4 7 2 1 2 Pan Fret (W00O / 47212). Next, 30. After 80 minutes incubation at C, the reaction was stopped by adding 50 ⁇ l of 2% (v / v) H 3 P0 4 solution.
  • the amount of 3 3 Pi uptake was evaluated by measuring the radioactivity captured on the plate with a microplate scintillation counter (Microbeta, Wallac). The operation is 7 by BeckmanCoulter / Sagian robotic system.
  • the concentration of the test substance (IC 5Q ) required to inhibit RET kinase activity by 50% was determined by using the specific activity of 33 ⁇ M at each concentration (10 points from 10 ⁇ to 0.0003). 3. 03 (Windows, Graphpad, San Diego, California, USA).
  • the value when the substrate Poly (Glu, Tyr) 4: 1 alone is not included without the RET recombinant protein is 0%, and the RET recombinant protein and the substrate Poly (Glu, Tyr) 4: When 1 is inserted, the value is 100.
  • the kinase activity in the presence of the test substance at each concentration is the value obtained by subtracting 0 ° / straight from the respective radioactivity value. 0 from straight. /. The percentage corresponding to the subtracted value was calculated, and the concentration (ic 5Q ) of the test substance required to inhibit RET kinase activity by 50% was calculated from this ratio (%).
  • TT is a cell expressing RET in which the cysteine of codon 634 is mutated to tryptophan in the amino acid sequence of wild-type RET (Biochemical and Biophysical Research Communications, 207, 1022-1028, 1995.).
  • 2 raL / well of the cell suspension (4X 10 5 cells / mL) was added to a 6-well plate for cell culture (purchased from FALCON), and cultured in a 5% C0 2 incubator (37 ° C) for 1 B. . After incubation, the supernatant was removed from each tool and 1.
  • solubilized buffer 50 mM Hepes (pH7.4), 150 mM NaCl, 10% (v / v) glycerol, 1% Triton X-100, 1.5 mM MgCl 2 , 1 mM EDTA (pH 8.0), 100 mM NaF, 1 mM PMSF, 10 ⁇ g / mL Aprotinin, 50 g / mL Leupeptin, 1 ⁇ g / mL Pepstatin A, 100 mM L 1 mM Na 3 V0 4 ) was added.
  • solubilized buffer 50 mM Hepes (pH7.4), 150 mM NaCl, 10% (v / v) glycerol, 1% Triton X-100, 1.5 mM MgCl 2 , 1 mM EDTA (pH 8.0), 100 mM NaF, 1 mM PMSF, 10 ⁇ g / mL Aprotinin
  • the Hosozuki sachet extract 20 ⁇ g / lO ⁇ L was electrophoresed on a 4-20% gradient polyacrylamide gel (purchased from Daiichi Chemicals Co., Ltd.). After electrophoresis, it was transferred to a PVDF membrane (purchased from Amersham Pharmacia biotech) according to a conventional method.
  • anti-RET antibody for the transferred membrane, anti-RET antibody (anti-RET, purchased from Cell Signaling), anti-phospho RET antibody (anti-phospho RET (Tyr 905), purchased from Cell Signaling), Anti-Erkl / 2 antibody (anti-Erkl / 2, purchased from Cell Signaling) or anti-phosphorylated Erkl / 2 antibody (anti-phospho_Erkl / 2, purchased from Cell Signaling) as a secondary rod.
  • Anti-RET antibody anti-RET, purchased from Cell Signaling
  • anti-phospho RET anti-phospho RET (Tyr 905), purchased from Cell Signaling
  • Anti-Erkl / 2 antibody anti-Erkl / 2, purchased from Cell Signaling
  • anti-phospho_Erkl / 2 antibody anti-phospho_Erkl / 2, purchased from Cell Signaling
  • Absorbance of wells with cell extract without test substance added is 100. /.
  • the RET autophosphorylation activity As the RET autophosphorylation activity, the RET autophosphorylation activity (%) of each lane was determined. Change the concentration of the test substance in several steps, determine the RET autophosphorylation activity (%) in each case, and the concentration of the test substance required to inhibit the RET autophosphorylation activity of the test substance by 50% (IC 50 ) was calculated.
  • 4- (3-chloro-1, 4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminobuenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide is one of the downstream molecules of RET and is associated with cell proliferation signals. It was revealed that phosphorylation of Erkl / 2 was inhibited at the same concentration as RET kinase (Fig. 1).
  • a human medullary thyroid cancer cell line (purchased from TT, ATCC) was suspended in RPMI1640 medium (purchased from Sigma) containing 15% FBS. Adding the cell suspension (3 X 10 4 cells ZmL) 0. 1 mL / well in cell culture for 96 ⁇ El plate (purchased from NUNC, Inc.), 5% C0 2 incubator (37 ° C) Day Koji was cultured. After incubation, test substances diluted in RPMI1640 medium containing 15% FBS in each well 4 (3-chloro-4 1 (cyclopropylaminoamino) aminophenoxy) 1 7-methoxy 6-quinolinecarboxamide added (methanesulfonate) 0.
  • a human medullary thyroid cancer cell line (purchased from TT, ATCC) is cultured at 37 ° C in a 5% carbon dioxide incubator with RPMI1640 (including 15% FBS) until approximately 80% confluent. Cells were harvested with trypsin-EDTA as described. The cells were suspended in a phosphate buffer to prepare a 1 ⁇ 10 8 cells / mL suspension. Then, 0.1 mL of the obtained cell suspension was transplanted subcutaneously into nude mice (purchased from Charles River Company).
  • test substance 4- (3-chloro 4-amino (cyclopropinoreamino force / repool) aminophenoxy) 1 7-methoxy 6-quinolinecarboxamide mi de (methanesulfonate) was 10 mg / k g, 30 mg / kg or 100 m g / kg, 1 times a day, were orally administered at 4-week schedule.
  • Tumor major and minor diameters were measured with Digimatic Calipa (Mitsutoyo), and tumor volume was calculated using the following formula.
  • Tumor volume (TV) tumor major axis (mm) X tumor minor axis 2 (mm 2 ) / 2
  • a human medullary thyroid cancer cell line (purchased from TT, ATCC) is cultured at 37 ° C in a 5% carbon dioxide incubator with RPMI1640 (including 15% FBS) until approximately 80% confluent. Cells were harvested with trypsin-EDTA as described. The cells were suspended in a phosphate buffer to prepare a 1 ⁇ 10 8 cells / mL suspension. Then, 0.1 mL of the obtained cell suspension was transplanted subcutaneously into nude mice (purchased from Charles River Company).
  • test substance 4 3-n-one 4 1 (cyclopropylaminocarbol) aminophenoxy) 1- 7-methoxy 6-quinolinecarbox Samide (methanesulfonate) was administered orally at 10 mg / kg, 30 mg / kg or 100 mg / kg.
  • Tumors were removed at 2, 8, 12 or 24 hours after administration, and the solubilized buffer (50 mM Hepes (pH7.4), 150 mM NaCl, 10% (v / v) glycerol, 1% Triton X-100, 1.5 mM MgCl 2 , 1 mM EDTA (pH 8.0), 100 mM NaF, 1 mM PMSF, 10 ⁇ g / mL Aprotinin, 50 ⁇ g / mL Leupeptin, 1 ⁇ g / mL Pepstatin A, 1 mM Na 3 V0 4 ), 25 mM j3 -glycerophosphate, phosphatase inhibitor cocktail II (SIGMA)) were added and homogenized.
  • solubilized buffer 50 mM Hepes (pH7.4), 150 mM NaCl, 10% (v / v) glycerol, 1% Triton X-100, 1.5 m
  • electrophoresis and immunoblotting were performed with the cell extract.
  • the RET kinase inhibitor of the present invention comprises multiple endocrine neoplasia type ⁇ , multiple endocrine neoplasia type ⁇ , familial medullary thyroid cancer, papillary thyroid cancer, sporadic medullary thyroid cancer, At least one disease selected from the group consisting of Hirschsbrung's disease, pheochromocytoma, parathyroid hyperplasia, and mucosal neuroma of the gastrointestinal tract has been shown to be useful as a therapeutic agent for thyroid cancer. It was done. [Reference example]
  • Crystal (C) J (hereinafter referred to as “Crystal (C) J Note that the crystal (C) was produced according to the method described in Example 7 of TO2005 / 063713.) 24 g and light caustic anhydride (gelling inhibitor, trade name AEROS IL (Registered trademark) 200, Nippon Aerosil Co., Ltd.) After mixing 1 9 2 g with a 20 L super mixer, D-mann-toll (excipient, Towa Kasei Kogyo Co., Ltd.) 1 2 3 6 g, crystalline cellulose (Excipient, trade name Avicel PH 1001, Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.) 720 g, hydroxypropylcellulose (binder, trade name HP C_
  • the tablets were coated on a tablet using an aqueous solution of 1% Opadryello (OPADRY 03F42069 YELL0W, Nippon Colorcon Co., Ltd.) as a coating solution using a tablet coating machine to obtain a coating tablet having a total mass of 41 I mg per tablet.
  • Opadryello OPDRY 03F42069 YELL0W, Nippon Colorcon Co., Ltd.
  • a therapeutic agent for at least one disease selected from the group consisting of diseases, pheochromocytoma, parathyroid hyperplasia and mucosal neuroma of the gastrointestinal tract, a therapeutic method, and a RET kinase inhibitor for the manufacture of the therapeutic agent RET kinase inhibitors for use and the therapeutic agents are provided.
  • the present invention also provides a therapeutic agent for thyroid cancer containing a RET kinase inhibitor, a therapeutic method, use of the RET kinase inhibitor for the production of the therapeutic agent, and a RET kinase inhibitor for the therapeutic agent. Is done.
  • a pharmaceutical composition containing a RET kinase inhibitor for administration to a living body containing cells expressing mutant RET and a living body containing cells expressing mutant RET
  • a method for treating a disease characterized by administration to a pharmacological agent, use of a RET kinase inhibitor for the production of the pharmaceutical composition, and a RET kinase inhibitor for the pharmaceutical composition.
  • the present invention also provides a RET kinase inhibitor.
  • the present invention provides a method for predicting the effect of a RET kinase inhibitor.
  • RET kinase inhibitors can be predicted by using the presence or absence of RET mutations in cells as an indicator.
  • the method according to the present invention makes it possible to predict the effect without administering the compound to the patient, so that it is possible to select a patient who can expect the effect of the compound more and contribute to the Q0L of the patient. Became possible. Sequence Listing Free Text SEQ ID NO: 5-20 Primer

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Abstract

本発明の課題は、多発性内分泌腫瘍症IIA型、多発性内分泌腫瘍症IIB型、家族性甲状腺髄様癌、甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、散発性甲状腺髄様癌、ヒルシュスプルング病、褐色細胞腫、副甲状腺過形成症および消化管の粘膜神経腫からなる群から選択される少なくとも一つの疾患に対して、より有効に効果を発揮する医薬組成物および治療方法を提供することにある。　４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドおよびその類似化合物は、多発性内分泌腫瘍症IIA型、多発性内分泌腫瘍症IIB型、家族性甲状腺髄様癌、甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、散発性甲状腺髄様癌、ヒルシュスプルング病、褐色細胞腫、副甲状腺過形成症および消化管の粘膜神経腫からなる群から選択される少なくとも一つの疾患に対して、より有効に効果を発揮することができる。

Description

明 細 書 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤 技術分野
本発明は、 RETキナーゼ活性を阻害する物質 （以下、 「RETキナーゼ阻害物質」 と称する場合がある）を含有する多発性内分泌腫瘍症 ΠΑ型（multiple endocrine neoplasia, type IlAJ、多発性内分泌腫瘍症 IIB型 (mult iple endocrine neoplasia type IIB)、 家 性甲状脉髄様 (fami lial medullary thyroi d carcinoma)、 甲 状腺乳頭癌 （papi llary thyroid carcinoma) , 散発性甲状腺髄様癌 （sporadic medullary thyroid carcinoma)、ヒノレンュスフルンク病 (Hirschsprung disease)、 褐色細胞腫 (Pheochromocytoma) , 畐押状腺過形成症 (parathyroid hyperplasia) }αーょぴ消ィ匕管の粘 B莫申 ¾&月里 (mucosal neuromas of the gastrointestinal tract) からなる群から選択される少なくとも一つの疾患に対する治療剤、 治療方法、 前 記治療剤の製造のための RETキナーゼ阻害物質の使用および前記治療剤のための RETキナーゼ阻害物質に関するものである。
また、本発明は、 RETキナーゼ阻害物質を含有する甲状腺癌（thyroi d carcinoma) に対する治療剤、 治療方法、 前記治療剤の製造のための RETキナーゼ阻害物質の 使用およぴ前記治療剤のための RETキナーゼ阻害物質に関するものである。
さらに、 本発明は、 変異型 RETを発現している細胞を含む生体に対して投与す るための、 RETキナーゼ阻害物質を含有する医薬組成物、 変異型 RETを発現して いる細胞を含む生体に対して投与することを特徴とする疾患の治療方法、 前記医 薬組成物の製造のための RETキナーゼ阻害物質の使用および前記医薬組成物のた めの RETキナーゼ阻害物質に関するものである。
また、 本発明は、 RETキナーゼ阻害剤に関するものである。
さらに、本発明は、細胞中の RETの変異の有無を指標として、患者に対する RET キナーゼ阻害物質の効果を予測する方法に関するものである。 背景技術
RET は、 レセプターチ口シンキナーゼの一つであり、 細胞増殖や分化のシグナ ルを伝達する細胞表面分子である。
RETの変異は、 多発性内分泌腫瘍症 IIA型、 多発性内分泌腫瘍症 ΠΒ型、 家族 性甲状腺髄様癌、 散発性甲状腺髄様癌、 甲状腺乳頭癌、 ヒルシュスブルング病な どの疾患に関連することが知られている （1、 2 )。 そして、 RET キナーゼ阻害物質 は、 前記疾患に対する有用な治療剤となり うることが示唆されている "、 2 )。 多発性内分泌腫瘍症 ΠΑ型の患者の 93%から 98%において、 RETのコドン 609, 611， 618， 620, 634 の 5つのシスティン残基のうちの一つの変異が認められる。 そして、 RETのコドン 634の変異が、 最も多く認められる（3、 4 )。
一方、 多発性内分泌腫瘍症 ΠΒ型の患者の 95%において、 RETのコドン M918Tの変 異 （コドン 918のメチォニンからチロシンへの変異） が認められる（4 )。
また、家族性甲状腺髄様癌の多くの患者において、 RETのコドン 609， 611， 618, 620， 634, 768, 790, 791, 804, 891のうちの一つの変異が認められる（4)。
これらの点変異は、いずれもリガンド非依存的な RETの恒常的活性化を引き起こ すことが知られている（3、 4)。
ここで、 多発性内分泌腫瘍症 IIA型は、 甲状腺髄様癌、 褐色細胞腫および副甲 状腺過形成症が特徴の症候群である。 一方、 多発性内分泌腫瘍症 IIB型は、 甲状 腺髄様癌、 褐色細胞腫、 消化管の粘膜神経腫の症状を伴う症候群である。 また、 家族性甲状腺髄様癌は、 甲状腺髄様癌を主な症状とする症候群である （5 )。
また、 散発性甲状腺髄様癌の患者の約 40 %において、 RETの体細胞の点変異が 認められ、 これらの変異のほとんどは、 コドン 918において認められる （6 )。
さらに、 甲状腺乳頭癌において、 染色体逆位 (chromosomal inversions) また は染色体転座 (chromosomal translocation) により、 RET遺伝子と他の遺伝子と の融合遺伝子、 すなわち、 RET 遺伝子の再構築 （rearrengement) が認められる。 そして、 RET 遺伝子の再構築により生成された融合タンパク質は、 リガンド非依 存的なダイマリゼーシヨンと RETの恒常的活性化を引き起こすことが知られてい る（7 )。 ヒルシュスブルング病 (Hirschsprung disease) は、 大腸神経叢の異常に起因 する新生児の腸管拡張と頑固な便秘を特徴とする疾患である。 ヒルシュスプルン グ病の原因の一つは、 RETの変異が原因であることが知られている （8 )。
RETの変異は、 NIH3T3細胞において足場非依存性増殖おょぴ造腫瘍性を引き起 こしたことが報告されている （2 )。
また、 RETキナーゼ阻害物質である ZD6474は、 変異型 RETにより形質転換させ た NIH3T3細胞における足場非依存性増殖を抑制し、ヌードマウスへの当該細胞の 注入後の腫瘍の形成を阻害したことが報告されている （2 )。
さらに、 ヒ ト甲状腺髄様癌細胞株 （TT) 皮下移植モデルにおいて、 RET キナー ゼ阻害物質である BAY 43 - 9006は、 腫瘍を縮小させたことが報告されている （9 )。 このように、 RETキナーゼ阻害物質は、 変異型 RETを発現している細胞に対し て細胞増殖抑制を引き起こし、 前記細胞を含む腫瘍に対して抗腫瘍効果を示すこ とが示唆されている。 また、 RETキナーゼ阻害物質は、 RETの変異を原因とする疾 患に対して有効であると考えられる。
すなわち、 RETキナーゼ阻害物質は、 多発性内分泌腫瘍症 IIA型、 多発性内分 泌腫瘍症 ΠΒ型、 家族性甲状腺髄様癌、 甲状腺乳頭癌、 散発性甲状腺髄様癌、 ヒ ルシュスブルング病、 褐色細胞腫、 副甲状腺過形成症おょぴ消化管の粘膜神経腫 ならびに甲状腺癌に有効であると考えられる。
ここで、 血管新生阻害物質として、 4— ( 3—クロロー 4一 （シクロプロピル ァミノカルボニル） アミノフエノキシ） _ 7—メ トキシー 6—キノ リンカルポキ サミ ドおよびその類似化合物が知られている （1 °一 1 2 )。 しかしながら、 4一 ( 3 一クロ口一 4一 (シクロプロピルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） 一 7— メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ドおよびその類似化合物が RETキナーゼ阻 害活性を有することについては一切報告されていない。
参考文献
( 1 ) Oncogene, 19， 5590 - 5597， 2000.
( 2 ) Cancer Research, 15, 7284—7290， 2002.
( 3 ) Cancer Research, 66, 1177 - 1180， 2006. (4) Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 88， 5438 - 5443， 2003.
(5) Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 89， 4142 - 4145， 2004.
(6) Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 89， 5823 - 5827， 2004.
(7) Endocrinology, 145, 5448 - 5451， 2004.
(8) Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 102, 8949-8954, 2005.
(9) Journal of the National Cancer Institute, 98， 326-334， 2006.
(10) 国際公開第 02/3 287 2号パンフレッ ト
(1 1) 国際公開第 2004/08046 2号パンフレッ ト
(1 2) 国際公開第 2005Z06 37 1 3号パンフレッ ト 発明の開示
本発明は、 このような状況に鑑みてなされたものであり、 その解決しようとす る課題は、 多発性内分泌腫瘍症 ΠΑ型、 多発性内分泌腫瘍症 IIB型、 家族性甲状 腺髄様癌、 甲状腺乳頭癌、 散発性甲状腺髄様癌、 ヒルシュスブルング病、 褐色細 胞腫、 副甲状腺過形成症および消化管の粘膜神経腫からなる群から選択される少 なくとも一つの疾患ならびに甲状腺癌に対する治療剤および治療方法を提供する こと、 ならびに、 変異型 RETを発現している細胞を含む生体に対して、 より有効 に効果を発揮する医薬組成物および治療方法を提供することにある。 さらに、 本 発明の解決しようとする別の課題は、 RETキナーゼ阻害剤を提供することにある。 また、 本発明の解決しょうとする別の課題は、 4一 （3—クロロー 4一 （シクロ プロピルアミノカルボ-ル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリン カルボキサミ ドおよびその類似化合物の効果を予測する方法を提供することにあ る。
本発明者らは、 上記課題を解決するため、 鋭意検討を重ねた結果、 4一 （3— クロ口一 4— (シク口プロピルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ドが RETキナーゼ阻害活性を有することを見 出した。 そして、 4一 (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ドおよびその類 似化合物は、 多発性内分泌腫瘍症 ΠΑ型、 多発性内分泌腫瘍症 ΠΒ型、 家族性甲 状腺髄様癌、 甲状腺乳頭癌、 散発性甲状腺髄様癌、 ヒルシュスブルング病、 褐色 細胞腫、 副甲状腺過形成症および消化管の粘膜神経腫からなる群から選択される 少なくとも一つの疾患ならびに甲状腺癌に対して、 より有効に効果を発揮するこ とを見出した。 また、 4一 （3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルポ二 ル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6'—キノ リンカルボキサミ ドおよびそ の類似化合物は、 変異型 RETを発現している細胞を含む生体に対して、 より有効 に効果を発揮することを見出した。 さらに、 4一 （3—クロロー 4一 （シクロプ 口ピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカ ルポキサミ ドおよびその類似化合物の効果は、 細胞中の RETの変異の有無を指標 とすることにより予測することができることを見出した。 すなわち本発明は、 以下に関する。
( 1 ) RETキナーゼ阻害物質を含有する、 多発性内分泌腫瘍症 IIA型、 多発性内 分泌腫瘍症 IIB型、 家族性甲状腺髄様癌、 甲状腺乳頭癌、 散発性甲状腺髄様 癌、 ヒルシュスブルング病、 褐色細胞腫、 副甲状腺過形成症および消化管の 粘膜神経腫からなる群から選択される少なくとも一つの疾患に対する治療剤。
( 2 ) RETキナーゼ阻害物質を含有する甲状腺癌に対する治療剤。
( 3 ) 変異型 RET を発現している細胞を含む生体に対して投与するための、 RET キナーゼ阻害物質を含有する医薬組成物。
( 4 ) RET キナーゼ阻害物質を患者に有効量投与することを特徴とする、 多発性 内分泌腫瘍症 IIA型、 多発性内分泌腫瘍症 IIB型、 家族性甲状腺髄様癌、 甲 状腺乳頭癌、 散発性甲状腺髄様癌、 ヒルシュスブルング病、 褐色細胞腫、 副 甲状腺過形成症および消化管の粘膜神経腫からなる群から選択される少なく とも一つの疾患の治療方法。
( 5 ) RET キナーゼ阻害物質を患者に有効量投与することを特徴とする甲状腺癌 の治療方法。 (6) 変異型 RETを発現している細胞を含む生体に対して RETキナーゼ阻害物質 を有効量投与することを特徴とする、 疾患の治療方法。
(7) 多発性内分泌腫瘍症 ΠΑ型、 多発性内分泌腫瘍症 ΠΒ型、 家族性甲状腺髄 様癌、 甲状腺乳頭癌、 散発性甲状腺髄様癌、 ヒルシュスブルング病、 褐色細 胞腫、 副甲状腺過形成症および消化管の粘膜神経腫からなる群から選択され る少なくとも一つの疾患に対する治療剤の製造のための RETキナーゼ阻害物 質の使用。
(8) 甲状腺癌に対する治療剤の製造のための RETキナーゼ阻害物質の使用。
(9) 変異型 RET を発現している細胞を含む生体に対して投与するための、 RET キナーゼ阻害物質を含有する医薬組成物の製造のための RETキナーゼ阻害物 質の使用。
(1 0) 多発性内分泌腫瘍症 IIA型、 多発性内分泌腫瘍症 IIB型、 家族性甲状腺 髄様癌、 甲状腺乳頭癌、 散発性甲状腺髄様癌、 ヒルシュスブルング病、 褐色 細胞腫、 副甲状腺過形成症および消化管の粘膜神経腫からなる群から選択さ れる少なくとも一つの疾患に対する治療剤のための RETキナーゼ阻害物質。
(1 1) 甲状腺癌に対する治療剤のための RETキナーゼ阻害物質。
(1 2)変異型 RETを発現している細胞を含む生体に対して投与するための、 RET キナーゼ阻害物質を含有する医薬組成物のための RETキナーゼ阻害物質。
(1 3) 細胞中の RETの変異の有無を指標として、 患者が RETキナーゼ阻害物質 に対して高感受性であるか否かを予測する方法。
(14) 細胞中の RETの変異の有無を測定することを含む、 RETキナーゼ阻害物 質に対する細胞の感受性を分析する方法。
(1 5) 細胞中の RETの変異の有無を測定することを含む、 RETキナーゼ阻害物 質に対して高感受性を示す細胞を選択する方法。
(1 6) 細胞中の RETの変異の有無を測定することを含む、 RETキナーゼ阻害物 質に対して高感受性を示す患者を選択する方法。
(1 7) 細胞中の RETの変異の有無を測定することにより、 RETキナーゼ阻害物 質に対する感受性を分析し、 得られる結果により患者を分類する方法。 (1 8)細胞中の RETの変異の有無を測定し、得られる測定結果から、変異型 RET を発現している細胞を有する患者を選択することを含む、 RETキナーゼ阻害物 質の投与対象となる患者を選択する方法。
(1 9) 細胞中の RETの変異の有無を測定することを含む、 患者に対する RETキ ナーゼ阻害物質の治療効果を予測する方法。
(20) 患者の RETキナーゼ阻害物質に対する感受性の程度を予測するために、 当該患者由来の細胞中の RETの変異の有無を測定する方法。 前記 RETキナーゼ阻害物質は、
一般式 (I)
Figure imgf000008_0001
[式 （I) 中、 R1は、 式一 Vi—VS— V3 (式中、 V1は、 置換基を有していて もよい C^ 6アルキレン基を意味する； V2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 力 ノレボニル基、 スノレフィエル基、 スルホ二ノレ基、 式一 CONR6—で表される基、 式一 S 02NR6—で表される基、 式一NR6 S 02—で表される基、 式一 NR6C 〇一で表される基または式一 NR6—で表される基を意味する （式中、 R6は、 水 素原子、 置換基を有していてもよい C 6アルキル基または置換基を有していて もよい C3— 8シクロアルキル基を意味する。）； V3は、 水素原子、 置換基を有して いてもよい C i— 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい 。ァリール基、 置換基を有 していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3 〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する。） で表される基を意味する ；
R2は、 シァノ基、置換基を有していてもよい C - 6アルコキシ基、 カルボキシル 基、 置換基を有していてもよい C2_7アルコキシカルボニル基または式一 CON vallva12 (式中、 val1は、 水素原子、 置換基を有していてもよい c — 6アル キル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していても よい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 6— 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテ 口環式基を意味する ； Va l 2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci— 6ァ ルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していて もよい C 2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C Θ— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環 式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい C^アルコキシ基または置換基を有 していてもよい C3^8シクロアルコキシ基を意味する。） で表される基を意味す る ；
Y1は、 式
Figure imgf000009_0001
(式中、 R 7および R 8は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有 していてもよい C 3— 8シク口アルキル基、 置換基を有していてもよい C卜 6アル コキシ基、 置換基を有していてもよい — 6アルキルチオ基、 ホルミル基、 置換 基を有していてもよい C 2— 7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2— 7ァルコ キシカルボニル基または式一 CONVd l Vd 2 (式中、 Vd lおよび Vd 2は、 それ ぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい C 6アルキル基を意味 する。） で表される基を意味する ；
W1および W2は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒 素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい c2— 6アルケニル基、 置換基を有してい てもよい C2— 6アルキ-ル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル 基、 置換基を有していてもよい C2_7ァシル基または置換基を有していてもよい C2— 7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C^eアルキル基、置換基を有して いてもよい C2_6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2— 6アルキ-ル基、 置換基を有していてもよい C 3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい Ce— 10ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基、置 換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する。]で表され る化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を挙 げることができる。 また、 前記 RETキナーゼ阻害物質は、 5— （5—フルオロー 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒ ドロインドール一 3—イリデンメチル) ― 2， 4一ジメチルー 1 H—ピ ロール一 3—カルボキシリ ック アシッ ド （2—ジェチルアミノエチル）アミ ド、 N— {2—クロロー 4一 [(6, 7—ジメ トキシー 4ーキノリノレ） ォキシ] フエ二 ノレ } _N， 一 （5—メチルー 3—イソキサゾリル） ゥレア
および
4一 [(4 -フノレオロー 2—メチルインドール一 5一ィル） ォキシ] 一 6—メ トキ シ一 7— [3— （ピロリジン一 1一ィル） プロポキシ] キナゾリン
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に許 容される塩、 またはそれらの溶媒和物を挙げることができる。 また、 本発明は、 以下に関する。
(21) 前記の一般式 （I) で示される化合物、 もしくはその薬理学的に許容され る塩、 またはそれらの溶媒和物を含有する RETキナーゼ阻害剤。
(22) 5— ( 5—フルオロー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロインドールー 3— イリデンメチル） 一 2, 4—ジメチルー 1 H—ピロール一 3—カルボキシリツ ク アシッド （ 2—ジェチルァミノェチル） アミ ド、
N— { 2—クロロー 4一 [(6, 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ] フ ェニル } 一 N， - ( 5ーメチルー 3—ィソキサゾリル) ゥレア
および
4― [(4ーフノレオロー 2—メチルインドールー 5—ィノレ） 才キシ] 一 6—メ トキシー 7— [3- (ピロリジン一 1一^ fル） プロポキシ] キナゾリン からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を含有する RETキナーゼ阻害剤。 また、 本発明は、 好ましくは以下に関する。
(23) 4 - (3 _クロ口 _4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフ エノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬 理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を含有する多発性内分泌腫 瘍症 IIA型、 多発性内分泌腫瘍症 IIB型、 家族性甲状腺髄様癌、 甲状腺乳頭 癌、 散発性甲状腺髄様癌、 ヒルシュスブルング病、 褐色細胞腫、 副甲状腺過 形成症および消化管の粘膜神経腫からなる群から選択される少なくとも一つ の疾患に対する治療剤。
(24) 4 - (3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボエル） アミノフ エノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬 理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を含有する甲状腺癌に対す る治療剤。
(25) 変異型 RETを発現している細胞を含む生体に対して投与するための、 4 一 （3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボ-ル） アミノフエノキ シ） 一 7—メ トキシー 6 _キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的 に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
(26) 4 - (3—クロ口一 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフ エノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬 理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を患者に有効量投与するこ とを特徴とする、 多発性内分泌腫瘍症 ΠΑ型、 多発性内分泌腫瘍症 IIB型、 家族性甲状腺髄様癌、 甲状腺乳頭癌、 散発性甲状腺髄様癌、 ヒルシュスプル ング病、 褐色細胞腫、 副甲状腺過形成症および消化管の粘膜神経腫からなる 群から選択される少なくとも一つの疾患の治療方法。
( 2 7 ) 4一 （3—クロ口一 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフ エノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬 理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を患者に有効量投与するこ とを特徴とする甲状腺癌の治療方法。
( 2 8 ) 変異型 RETを発現している細胞を含む生体に対して 4一 （3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボ-ル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキ シー 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を有効量投与することを特徴とする、 疾患の治療方 法。
( 2 9 ) 多発性内分泌腫瘍症 IIA型、 多発性内分泌腫瘍症 IIB型、 家族性甲状腺 髄様癌、 甲状腺乳頭癌、 散発性甲状腺髄様癌、 ヒルシュスブルング病、 褐色 細胞腫、 副甲状腺過形成症および消化管の粘膜神経腫からなる群から選択さ れる少なくとも一つの疾患に対する治療剤の製造のための 4一 （3—クロ口 —4一 （シクロプロピルアミノカルボ-ル） アミノフエノキシ） ー 7—メ ト キシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物の使用。
( 3 0 ) 甲状腺癌に対する治療剤の製造のための 4一 （3—クロロー 4一 （シク 口プロピルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） _ 7—メ トキシー 6—キ ノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれ らの溶媒和物の使用。
( 3 1 )変異型 RETを発現している細胞を含む生体に対して投与するための、 RET キナーゼ阻害物質を含有する医薬組成物の製造のための 4一 （3—クロロー 4一 (シク口プロピルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） 一 7—メ トキ シー 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物の使用。
( 3 2 ) 多発性内分泌腫瘍症 ΠΑ型、 多発性内分泌腫瘍症 ΠΒ型、 家族性甲状腺 髄様癌、 甲状腺乳頭癌、 散発性甲状腺髄様癌、 ヒルシュスブルング病、 褐色 - 細胞腫、 副甲状腺過形成症および消化管の粘膜神経腫からなる群から選択さ れる少なくとも一つの疾患に対する治療剤のための 4一 （3—クロロー 4一
(シクロプロピルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 また はそれらの溶媒和物。
( 3 3 ) 甲状腺癌に対する治療剤のための 4一 （3—クロロー 4一 （シクロプロ ピルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6 _キノ リ ン カルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶 媒和物。
( 3 4 )変異型 RETを発現している細胞を含む生体に対して投与するための、 RET キナーゼ阻害物質を含有する医薬組成物のための 4一（3—クロロー 4一（シ クロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6— キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそ れらの溶媒和物。
( 3 5 ) 細胞中の RETの変異の有無を指標として、 患者が 4一 （3—クロロー 4 一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ — 6—キノリンカルボキサミ ドもしくはその薬理学的に許容される塩、 また はそれらの溶媒和物に対して髙感受性であるか否かを予測する方法。
( 3 6 ) 細胞中の RETの変異の有無を測定することを含む、 4一 （3—クロロー 4― (シクロプロピルァミ ノカルボニル) アミノフエノキシ） 一 7—メ トキ シー 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物に対する細胞の感受性を分析する方法。
( 3 7 ) 細胞中の RETの変異の有無を測定することを含む、 4一 （3—クロロー 4一 (シク口プロピルァミ ノカルボニル) アミノフエノキシ） 一 7—メ トキ シー 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物に対して高感受性を示す細胞を選択する方法。
( 3 8 ) 細胞中の RETの変異の有無を測定することを含む、 4一 （3—クロロー 4一 (シク口プロピルアミノカルボニル) アミノブエノキシ） 一 7—メ トキ シー 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物に対して高感受性を示す患者を選択する方法。
( 3 9 ) 細胞中の RETの変異の有無を測定することにより、 4一 （3—クロロー 4一 (シク口プロピルアミノカルボニル) アミノブエノキシ） 一 7—メ トキ シー 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物に対する感受性を分析し、 得られる結果により患者 を分類する方法。
( 4 0 )細胞中の RETの変異の有無を測定し、得られる測定結果から、変異型 RET を発現している細胞を有する患者を選択することを含む、 4一 （3—クロ口 - 4 - (シクロプロピルアミノカノレポニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ ト キシ— 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物の投与対象となる患者を選択する方法。
( 4 1 )細胞中の RETの変異の有無を測定することを含む、患者に対する 4一 ( 3 —クロロー 4— (シクロプロピルアミノカノレボニノレ） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容 される塩、 またはそれらの溶媒和物の治療効果を予測する方法。
( 4 2 ) 患者の 4一 （3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） 了 ミノフエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノ リ ンカルボキサミ ド、 もしく は その薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物に対する感受性の程 度を予測するために、 当該患者由来の細胞中の RETの変異の有無を測定する 方法。
( 4 3 ) 4— （3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフ エノキシ） — 7—メ トキシー 6—キノ リ ンカルボキサミ ド、 もしく はその薬 理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を含有する RETキナーゼ阻 害剤。 本発明により、 RETキナーゼ阻害物質を含有する、多発性内分泌腫瘍症 IIA型、 多発性内分泌腫瘍症 IIB型、 家族性甲状腺髄様癌、 甲状腺乳頭癌、 散発性甲状腺 髄様癌、 ヒルシュスブルング病、 褐色細胞腫、 副甲状腺過形成症および消化管の 粘膜神経腫からなる群から選択される少なくとも一つの疾患に対する治療剤、 治 療方法、 前記治療剤の製造のための RETキナーゼ阻害物質の使用および前記治療 剤のための RETキナーゼ阻害物質が提供される。
また、 本発明により、 RET キナーゼ阻害物質を含有する甲状腺癌に対する治療 剤、 治療方法、 前記治療剤の製造のための RETキナーゼ阻害物質の使用および前 記治療剤のための RETキナーゼ阻害物質が提供される。
さらに、 本発明により、 変異型 RETを発現している細胞を含む生体に対して投 与するための、 RETキナーゼ阻害物質を含有する医薬組成物、 変異型 RETを発現 している細胞を含む生体に対して投与することを特徴とする疾患の治療方法、 前 記医薬組成物の製造のための RETキナーゼ阻害物質の使用および前記医薬組成物 のための RETキナーゼ阻害物質が提供される。
また、 本発明により、 RETキナーゼ阻害剤が提供される。
さらに、 本発明により、 RET キナーゼ阻害物質の効果を予測する方法が提供さ れる。
より詳細には、 RETキナーゼ阻害物質の効果は、 細胞中の RETの変異の有無を 指標とすることにより予測することが可能となった。
本発明に係る方法により、 患者に化合物を投与することなく、 効果を予測する ことが可能となるため、 当該化合物による効果をより期待できる患者を選択する ことができ、 患者の Q0Lに貢献することが可能となった。 図面の簡単な説明
図 1は、 ヒ ト甲状腺髄様癌細胞株 （TT) 培養下における RET キナーゼおよび Erkl/2の活性化 （リン酸ィ匕を指標） に対する 4一 （3—クロロー 4一 （シクロプ 口ピルァミノカルボ二ノレ) アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リンカ ルポキサミ ドの効果を示したものである。 なお、 一番左のレーンは、 被検物質を カロえずに RETキナーゼおよび Erkl/2の活性化（リン酸化を指標）を測定したもの である。
図 2は、 ヒ ト甲状腺髄様癌細胞株 （TT) 皮下移植モデルにおける 4一 （3—ク ロロ一 4— (シクロプロピルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） 一 7—メ ト キシー 6 _キノリンカルボキサミ ドの抗腫瘍効果を示したものである。
図 3は、 ヒ ト甲状腺髄様癌細胞株 （TT) 皮下移植モデルにおける腫瘍組織内の RET キナーゼに対する 4一 （3—クロ口一 4一 （シクロプロピルアミノカルボ二 ル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ドの効果を 示したものである。 （A) は、 被検物質の各投与量 （10， 30または 100 ing/kg) で の経口投与 2時間後の RETのリン酸化に対する効果、 (B)は、被検物質の 100 mg/kg 投与後の 2、 8、 12または 24時間後の RETのリン酸化に対する効果を示す。 発明を実施するための最良の形態
以下に本発明の実施の形態について説明する。 以下の実施の形態は、 本発明を 説明するための例示であり、 本発明をこの実施の形態にのみ限定する趣旨ではな レ、。 本発明は、 その要旨を逸脱しない限り、 さまざまな形態で実施をすることが できる。
なお、 本明細書において引用した文献、 および公開公報、 特許公報その他の特 許文献は、 参照として本明細書に組み込むものとする。 また、 本明細書は、 本願 優先権主張の基礎となる米国仮出願 60/747， 570号の開示内容を包含する。
1 . 本発明の治療剤、 医薬組成物、 治療方法
( 1 ) RET
本発明において、 RETとは、 ret proto - oncogeneによりコードされるタンパク 質であり、 例えば、 配列番号： 2 (GenBankァクセッション番号： NM— 020975) で 表されるァミノ酸配列または配列番号： 4 (GenBank ァクセッション番号 ： 丽_020630)で表されるアミノ酸配列からなるポリべプチドを挙げることができる, 配列番号： 2で表されるアミノ酸配列は 1114aaの長さを有し、配列番号： 4で表 されるアミノ酸配列は 1072aaの長さを有する配列である。
またヽ ret proto - oncogeneはヽ 例えば、 配列番号： 1 (GenBankァクセッショ ン番号： NM—020975) で表される塩基配列のうち、 181〜3522番の塩基配列からな るポリヌクレオチド、 または配列番号： 3 (GenBank ァクセッション番号： NM„020630) で表される塩基配列のうち、 181~3396番の塩基配列からなるポリヌ クレオチドなどを挙げることができる。
本発明において、 これらの RETを、 「野生型の RET」 と称する場合もある。 ( 2 ) 変異型 RET
本発明において、 変異型 RETは、 野生型の RETのアミノ酸配列、 例えば、 配列 番号： 2または 4で表されるアミノ酸配列のうち、 一もしくは数個のアミノ酸が 欠失、 置換もしくは付加され、 またはそれらの組み合わせにより変異されたアミ ノ酸配列を含むポリペプチドであって、 RET キナーゼ活性を有するポリペプチド を挙げることができる。 また、 変異型 RETは、 好ましくは、 野生型の RETのアミ ノ酸配列、 例えば、 配列番号： 2または 4で表されるァミノ酸配列のうち、 一個 のアミノ酸が置換されたアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、 RET キナー ゼ活性を有するポリぺプチドを挙げることができる。
ここで、 「RETキナーゼ活性」 は、 RETが自己または他のタンパク質のチロシン 残基をリン酸化する活性を意味する。
変異型 RETは、 例えば、 下記 （i) 〜 （xix) で表される配列を含むポリべプチ ドを挙げることができる。
(i) 配列番号： 2または 4で表されるアミノ酸配列のうち、 3 2 1番目のグリシ ンが他のアミノ酸、好ましくはアルギニンに置換されたアミノ酸配列（Journal of Endocrinology Investigation, 28, 905-909， 2005. )、
(i i) 配列番号： 2または 4で表されるアミノ酸配列のうち、 5 3 3番目のダリ シンが他のアミノ酸、好ましくはシスティンに置換されたアミノ酸配列（Journal of Clinical Endocrinology and Metaboli sm, 88, 5438-5443, 2003. )、 (i i i ) 配列番号： 2または 4で表されるアミノ酸配列のうち、 6 0 9番目のシス ティンが他のアミノ酸、 好ましくはセリンに置換されたアミノ酸配列 （Cl in Endocrinol, 63， 676 - 682， 2005. )、
( i v) 配列番号： 2または 4で表されるアミノ酸配列のうち、 6 1 1番目のシス ティンが他のアミノ酸、 好ましくはセリン、 チロシンまたはフエ二ルァラニンに 置換されたアミノ酸配列 （European Journal of Human Geneti cs, 11, 364 - 368， 2003. 、 Journal of Cl ini cal Endocrinology and Metabolism, 86, 1104-1109, 2001. )、
(v) 配列番号： 2または 4で表されるアミノ酸配列のうち、 6 1 8番目のシステ インが他のアミノ酸、 好ましくはアルギニン、 セリン、 グリシンまたはフエ-ル ァラニンに置換されたアミノ酸配列 （Ameri can Journal of Pathology, 168, 1262-1275, 2006.、 Journal of Cl inical Endocrinology and Metaboli sm, 86, 1104-1109, 2001. )、
(vi) 配列番号： 2または 4で表されるアミノ酸配列のうち、 6 2 0番目のシス ティンが他のアミノ酸、 好ましくはアルギニンまたはセリンに置換されたァミノ 酸配列 （American Journal of Pathology, 168, 1262 - 1275， 2006.、 Journal of Cl inical Endocrinology and Metabolism, 86, 1104 - 1109， 2001. )、
(vi i) 配列番号： 2または 4で表されるアミノ酸配列のうち、 6 3 0番目のシス ティンが他のアミノ酸、 好ましくはアルギニンまたはチロシンに置換されたァミ ノ酸酉己列 (Thyroid, 15， 668 - 671， 2005.、 Biochemical and Biophysical Research Communications, 255， 587-590, 1999. )、
(vi i i ) 配列番号： 2または 4で表されるアミノ酸配列のうち、 6 3 1番目のァ スパラギン酸が他のアミノ酸、 好ましくはチロシン、 グリシン、 ァスパラギンま たはァラニンに置換されたアミノ酸配列（Biochemical and Biophysical Research Communications, 255, 587 - 590， 1999. )、
(ix) 配列番号： 2または 4で表されるアミノ酸配列のうち、 6 3 4番目のシス ティンが他のアミノ酸、 好ましくはアルギニン、 グリシン、 チロシン、 フエニル ァラニン、セリンまたはトリプトファンに置換されたアミノ酸配列 （Biochemical and Biophysical Research Communications, 255, 587 - 590， 1999.、 Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 86, 1104 - 1109， 2001. > Biochemical and Biophysical Research Communications, 207, 1022-1028, 1995. )、
(x) 配列番号： 2または 4で表されるアミノ酸配列のうち、 6 9 1番目のグリシ ンが他のアミノ酸、 好ましく はセリ ンに置換されたアミ ノ酸配列 （Cancer
Research, 66, 1177—1180， 2006. )、
(xi) 配列番号： 2または 4で表されるアミノ酸配列のうち、 7 6 8番目のダル タミン酸が他のアミノ酸、 好ましくはァスパラギン酸に置換されたァミノ酸配列
(Clinical Chemistry, 50, 522-529, 2004.、 Journal of Cl inical Endocrinology and Metabol ism, 86, 1104-1109, 2001. )、
(xii) 配列番号： 2または 4で表されるアミノ酸配列のうち、 7 9 0番目のロイ シンが他のアミノ酸、 好ましくはフヱニルァラニンに置換されたァミノ酸配列
(Journal of Cl inical Endocrinology and Metabol ism, 83, 770-774, 1998.、 Journal of Cl inical Endocrinology and Metabolism, 86, 1104 - 1109， 2001. )、 (xiii) 配列番号： 2または 4で表されるアミノ酸配列のうち、 7 9 1番目のチ 口シンが他のアミノ酸、 好ましくはフエ二ルァラニンに置換されたアミノ酸配列 (Journal of Cl ini cal Endocrinology and Metabolism, 83， 770-774, 1998. )、
(xiv) 配列番号： 2または 4で表されるアミノ酸配列のうち、 8 0 4番目のバリ ンが他のァミノ酸、好ましくはメチォニンに置換されたアミノ酸配列（Journal of Clinical Endocrinology and Metabol ism, 86， 1104 - 1109， 2001. )、
(xv) 配列番号： 2または 4で表されるアミノ酸配列のうち、 8 0 6番目のチロ シンが他のアミノ酸、好ましくはシスティンに置換されたアミノ酸配列（Japanese Journal of Cancer Research, 90， 1 - ΰ, 1999. )
(xvi) 配列番号： 2または 4で表されるアミノ酸配列のうち、 8 4 4番目のアル ギニンが他のアミノ酸、好ましくはロイシンに置換されたアミノ酸配列（Exp Cl in
Endocrinol Diabetes, 108, 128—132， 2000. )、
(xvii) 配列番号： 2または 4で表されるアミノ酸配列のうち、 8 8 3番目のァ ラニンが他のアミノ酸、 好ましくはフエ二ルァラニンまたはチロシンに置換され たアミノ酸配列 （European Journal of Endocrinology, 142, 573-575, 2000.、 Journal of Cl inical Endocrinology and Metabolism, 89, 5823-5827, 2004. )、
(xvi i i)配列番号： 2または 4で表されるアミノ酸配列のうち、 8 9 1番目のセ リンが他のアミノ酸、好ましくはァラニンに置換されたアミノ酸配列（Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 89， 4142-4145, 2004. )、
(xix)配列番号： 2または 4で表されるアミノ酸配列のうち、 9 1 8番目のメチ ォニンが他のァミノ酸、 好ましくはスレオニンに置換されたァミノ酸配列
(Clinical Cancer Research, 8, 457-463, 2002. )。
また、 変異型 RETは、 配列番号： 2または 4に記載されたアミノ酸配列におい て、 上記の （i) 〜 （xix) に示す置換を少なくとも一つ含むもの、 すなわち、 コ ドン 321、 533、 609、 611、 618、 620、 630、 631、 634、 691、 768、 790、 791、 804、 806、 844、 883、 891および 918のアミノ酸からなる群から選択される少なく とも 一つのアミノ酸が他のアミノ酸に置換された変異部位を含むものを挙げることが できる。 例えば、 配列番号： 2で表されるアミノ酸配列のうち、 8 0 4番目のバ リンが他のアミノ酸に置換された変異部位、 および 8 0 6番目のチロシンが他の アミノ酸に置換された変異部位を含有するアミノ酸配列を含むポリぺプチドは、 変異型 RETに含まれる。 ここで、 変異型 RETに含まれる、 上記の （i) 〜 （xix) に示す置換の個数および組み合わせは、 特に限定されるものではない。
本発明において、 変異型 RETは、 好ましくは上記の （i ii)、 （iv)、 （v)、 （vi)、 (ix) , (xi)、 （xi i)、 （xi i i)、 （xiv)、 (xviii) または （xix) で表される配列を 含むポリペプチドであり、 より好ましくは （ix) または （xix) で表される配列を 含むポリべプチドである。
なお、 本明細書中、 アミノ酸のアルファベット表記は通常の 3文字または 1文字で 表すことがある。 また、 数字の前に表示したアルファベットは、 置換前のアミノ酸の 1文字表記を示し、 数字の後に表示したアルファベットは、 置換後のアミノ酸の 1文 字表記を示し、 数字はアミノ酸配列における当該アミノ酸の存在位置を示すことがあ る。 例えば、 上記の （xix) に示すように、 9 1 8番目のメチォニンがスレオニンに置 換された場合は 「M918TJ と表示することがある。 また、 コドンに続く数字は、 アミノ酸配列におけるアミノ酸の存在位置を示すこと がある。 例えば、 「コドン 918のアミノ酸」 は、 アミノ酸配列において 9 1 8番目のァ ミノ酸を意味する。
また、 本発明において、 変異型 RETは、 野生型の RETをコードする遺伝子 （以 下、 「RET遺伝子」 と称する場合がある） が他の遺伝子と再構築された遺伝子によ つてコードされるポリペプチドであって、 RET キナーゼ活性を有するポリべプチ ドを挙げることができる。 また、 本発明において、 変異型 RETは、 例えば、 配列 番号： 1または 3に記載された塩基配列からなるポリヌクレオチドのうち、 一部 のポリヌクレオチドが他の遺伝子と再構築されたポリヌクレオチドによってコー ドされるポリペプチドであって、 RET キナーゼ活性を有するポリペプチドを挙げ ることができる。 さらに、 本発明において、 変異型 RETは、 例えば、 配列番号： 1の 181〜3522番の塩基配列からなるポリヌクレオチド、 または配列番号： 3の 181〜3396番の塩基配列からなるポリヌクレオチドが他の遺伝子と再構築された ポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドであって、 RET キナーゼ活 性を有するポリぺプチドを挙げることができる。
ここで、 「遺伝子の再構築」 とは、 遺伝子間で組み換えが起こり、 その結果、 新 しい遺伝子ができることをいう。
変異型 RETは、 例えば、 下記 （i) 〜 （xi) のポリペプチドを挙げることができ る。 下記の （i) 〜 （xi) のポリペプチドにおける遺伝子の再構築の態様は、 括弧 内に示した各文献に記載されている。
(i) RET遺伝子が H4 (CCDC6、 coiled- coil domain containing 6または D10S170 ともレ、う。 GenBankァクセッション番号： NMJ305436) の遺伝子と再構築された遺 伝子 （「RET/PTC1」 ともいう。） によってコードされるポリペプチド （European Journal of Cancer, 41， 816-821, 2005.、 Cell, 60， 557—563， 1990· )、
(ii) RET遺伝子力 S RIひ (PRKAR1A, cAMP - dependent regulatory type I alpha ともいう。 GenBankァクセッション番号： NM_212471) の遺伝子と再構築された遺 伝子 （「RET/PTC2 J ともいう。） によってコードされるポリペプチド （Eur J Endocrinology, 147, 741-745, 2002. )、 (i ii) RET遺伝子力 S ELE1 (NC0A4、 nuclear receptor coactivator 4または RFG ともレ、う。 GenBankァクセッション番号： NM_005437) の遺伝子と再構築された遺 伝子 （「RET/PTC3」 ともいう。） によってコードされるポリペプチド （European Journal of Cancer, 41, 816 - 821， 2005. )、
(iv) RET遺伝子力 S ELE1 (NC0A4、 nuclear receptor coactivator または RFG ともいう。 GenBankァクセッション番号： NM_005437) の遺伝子と再構築された遺 伝子（「RET/PTC4」 ともいう。）によってコードされるポリペプチド（Oncogene, 13, 1093 - 1097， 1996. )、
(V) RET遺伝子力 S RFG5 (G0LGA5、 golgin— 84 ともレ、う。 GenBankァクセッション 番号：醒_005113) の遺伝子と再構築された遺伝子 （「RET/PTC5」 ともいう。） によ つてコードされるポリペプチド （Cancer Research, 58, 198—203， 1998. )、
(vi) RET遺伝子が hTIF (TRIM24, tripartite motif- containing 24または PTC6 ともいう。 GenBankァクセッション番号： NM— 003852) の遺伝子と再構築された遺 伝子（「RET/PTC6」 ともいう。）によってコードされるポリペプチド（Oncogene, 18, 4388-4393, 1999. )、
(vi i) RET遺伝子が RFG7 (TRIM33、 tripartite motif - containing 33、 PTC7 と もレヽう。 GenBankァクセッション番号： NM— 033020) の遺伝子と再構築された遺伝 子（「RET/PTC7」ともいう。）によってコードされるポリペプチド（Cancer Research, 60, 2786-2789, 2000. )、
(viii) RET遺伝子が kinectin (KTN1、 kinectin 1 ともいう。 GenBankァクセッ シヨン番号： NM_182926) の遺伝子と再構築された遺伝子（「RET/PTC8」 ともいう。） によってコードされるポリペプチド （Cancer Research, 60, 7028—7032， 2000.、 Cancer Research, 60， 2786 - 2789， 2000. )、
(ix) RET遺伝子が ELKS (RAB6IP2または RAB6 interacting protein 2 ともレヽう。 GenBank ァクセッショ ン番号 ： NM— 178037) の遺伝子と再構築された遺伝子
( TRET/ELKS Jともいう。）によってコードされるポリぺプチド（Genes Chromosomes Cancer, 25, 97 - 103, 1999. )、
(x) RET遺伝子力 S PCM— 1 (PCM1 また fま pericentriolar material 1 ともレヽう。 GenBank ァクセッショ ン番号 ： NM_006197) の遺伝子と再構築された遺伝子 (「RET/PCM- 1」 ともレ、う。） によってコードされるポリペプチド （Oncogene, 19， 4236-4242, 2000 。
(xi) RET遺伝子力 S RFP (ret finger proteinともレヽう。 GenBankァクセッショ ン 番号：應— 006510) の遺伝子と再構築された遺伝子 （「RFP - RETJ ともいう。） によ つてコードされるポリペプチド （Endocrinology, 145, 5448-5451, 2004. )。
RETの変異の有無は、 RETの遺伝子配列または RET遺伝子の転写産物である mRNA の配列を解析することにより調べることができる。 配列の解析方法は、 例えば、 ジデォキシヌクレオチドチェーンターミネ一ション法（Sanger et al. (1977) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 74 : 5463) などを挙げることができる。 適当な DNAシーク 工ンサーを利用して配列を解析することも可能である。
また、 RETの変異の有無は、 例えば、 in situハイプリダイゼーシヨン、 ノーザ ンブロ ッ ト解析、 DNA マイクロアレイ、 RT— PCR、 SSCP-PCR ( Single-Strand Conformation Polymorphi sm- PCR) などの方法により解析することもできる。 これ らの方法は、常法に従い行うことができる（Clinical Cancer Research, 8， 457-463， 2002. )。
さらに、 RET の変異の有無は、 例えば、 免疫化学的方法 （例えば、 免疫組織化 学的方法、免疫沈降法、 ウェスタンブロット、 フローサイ トメ トリー、 ELISA、 RIA など） により解析することもできる。 これらの方法は、 常法に従い行うことがで ぎる。
変異型 RETの有無を PCRで解析するために、 プライマーの配列は、 常法に従い 設計することができる。 プライマーの配列は、 例えば、 Primer Expression (Perkin- Elmer Applied Biosystems) を用いて設計することができる。
また、 変異型 RETの有無を PCRで解析するために、 例えば、 表 1に記載のプラ イマ一を用いることができる。例えば、 RET/PTC1を解析するためには、配列番号： 5および 6に記載の配列からなるポリヌクレオチドをプライマーとすることがで さる。 表 1
Figure imgf000024_0001
表 1は、 解析対象となる変異型 RETに対するプライマーの一例を示したもので ある。
以下に、 配列番号： 5〜 2 0に記載の塩基配列を示す。
配列番号： 5 ATT GTC ATC TCG CCG TTC
配列番号： 6 TGC TTC AGG ACG TTG AAC
配列番号： 7 TAT CGC AGG AGA GAC TGT GAT
配列番号： 8 TGG AGA AGA GAG GCT GTA TC
配列番号： 9 CGT TGC CTT GAC TTT TC
配列番号： 1 0 TGC CCC TTC AGT GTT CCT ACT
配列番号： 1 1 CTT GAT AAC ACT GGC AGG TT
配列番号： 1 2 GAG GCG TTC TCT TTC AGC AT
配列番号： 1 3 TGG AAG AAC TTC GGC ATG AG
配列番号： 1 4 GAA TTC ACA GCC ACC AAG TG 配列番号： 1 5 CTA CTT AGC TTT CCA AGT GG
配列番号： 1 6 GGG ACA GAC ACC TTT GGA AAT A
配列番号： 1 7 GTTGAAGGAGTCCTTGACTG
配列番号： 1 8 CTTTCAGCATCTTCACGG
配列番号： 1 9 AGTGAAGTTTCTACCATCC
配列番号： 2 0 GGCGTTCTCTTTCAGCATCT
( 3 ) 変異型 RETを発現している細胞
本発明において、 変異型 RETを発現している細胞は、 好ましくは多発性内分泌 腫瘍症 IIA型、多発性内分泌腫瘍症 IIB型、家族性甲状腺髄様癌、甲状腺乳頭癌、 散発性甲状腺髄様癌、 ヒルシュスブルング病、 褐色細胞腫、 副甲状腺過形成症お よび消化管の粘膜神経腫の細胞である。 また、 本発明において、 変異型 RETを発 現している細胞は、 好ましくは甲状腺癌の細胞である。 ( 4 ) 本発明の RETキナーゼ阻害物質
本明細書において、 「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素^子、臭素原子または ョゥ素原子を意味する。
「ハロゲン原子」 の好適な例としては、 フッ素原子、 塩素原子をあげることができ る。
本明細書において、 「。^ 6アルキル基 J とは、 炭素数が 1〜 6個の直鎖状または分 枝鎖状のアルキル基を意味し、 具体例としては、 メチル基、 ェチル基、 1 _プロピル 基 （n—プロピル基）、 2—プロピル基 （i—プロピル基）、 2—メチルー 1—プロピ ル基 （ i一プチノレ基）、 2—メチル— 2—プロピル基 （ t一ブチル基)、 1一ブチル基 ( n—プチル基）、 2一プチル基（ s—ブチル基）、 1—ペンチル基、 2一ペンチル基、 3一ペンチル基、 2—メチルー 1一ブチル基、 3—メチルー 1一ブチル基、 2—メチ ルー 2一ブチル基、 3—メチルー 2一ブチル基、 2 , 2—ジメチルー 1—プロピル基、 1一へキシル基、 2—へキシル基、 3—へキシル基、 2ーメチルー 1一ペンチル基、 3—メチル _ 1一ペンチル基、 4ーメチルー 1—ペンチル基、 2—メチルー 2 _ペン チル基、 3—メチルー 2—ペンチル基、 4ーメチルー 2—ペンチル基、 2—メチノレー 3—ペンチル基、 3—メチルー 3 _ペンチル基、 2, 3—ジメチルー 1一ブチル基、 3， 3—ジメチルー 1一プチノレ基、 2, 2—ジメチノレー 1一ブチル基、 2—ェチルー 1一ブチル基、 3, 3—ジメチル _ 2—ブチル基、 2， 3—ジメチルー 2—ブチル基 などがあげられる。
「じ 6アルキル基」 の好適な例としては、 メチル基、 ェチル基、 1—プロピル基、 2—プロピル基、 2—メチルー 1 _プロピル基、 2—メチルー 2—プロピル基、 1一 プチル基、 2—プチル基をあげることができる。
本明細書において、 「じ アルキレン基」 とは、 上記定義 「0^— 6アルキル基」 か らさらに任意の水素原子を 1個除いて誘導される二価の基を意味し、具体例としては、 メチレン基、 1, 2—エチレン基、 1, 1—エチレン基、 1， 3—プロピレン基、 テ トラメチレン基、 ペンタメチレン基、 へキサメチレン基などがあげられる。
本明細書において、 「C2— 6アルケニル基」 とは、 二重結合を 1個有する、 炭素数が 2〜 6個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、 具体例としては、 エテュ ル基 （ビュル基）、 1一プロぺニル基、 2—プロぺニル基 （ァリノレ基）、 1ーブテュル 基、 2—ブテニル基、 3—ブテニル基、 ペンテュル基、 へキセニル基などがあげられ る。
本明細書において、 「C2— 6アルキニル基」 とは、 三重結合を 1個有する、 炭素数が 2〜 6個の直鎖状または分枝鎖状のアルキ-ル基を意味し、 具体例としては、 ェチニ ル基、 1一プロピニル基、 2—プロビュル基、 1ーブチニル基、 2—プチュル基、 3 一プチニル基、 ペンチュル基、 へキシェル基などがあげられる。
本明細書において、 「C 3— 8シクロアルキル基」 とは、 炭素数が 3〜8個の単環また は二環の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、 具体例としては、 シクロプロピル基、 シク ロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロオタ チル基、 ビシクロ [2. 1. 0]ペンチル基、 ビシクロ [3. 1. 0]へキシル基、 ビシ クロ [2. 1. 1]へキシル基、 ビシクロ [4. 1. 0]ヘプチル基、 ビシクロ [2. 2. 1]ヘプチル基 （ノルボルニル基）、 ビシクロ [3. 3. 0]ォクチル基、 ビシクロ [3. 2. 1]ォクチル基、 ビシクロ [2. 2. 2]ォクチル基などがあげられる。 「C 3 _ 8シクロアルキル基」 の好適な例としては、 シクロプロピル基、 シクロプチ ル基、 シクロペンチル基をあげることができる。
本明細書において、 「C 6— i。ァリール基」 とは、 炭素数が 6〜1 0個の芳香族性の 炭化水素環式基を意味し、 具体例としては、 フニニル基、 1一ナフチル基、 2—ナフ チル基、 インデニル基、 ァズレニル基などがあげられる。
「C 6一 1 0ァリール基」 の好適な例としては、 フエ二ル基をあげることができる。 本明細書において、 「ヘテロ原子」 とは、 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を意味 する。
本明細書において、 「5〜1 0員へテロアリール基」 とは、環を構成する原子の数が 5〜1 0個であり、 環を構成する原子中に 1〜 5個のへテロ原子を含有する芳香族性 の環式基を意味し、 具体例としては、 フリル基、 チェニル基、 ピロリル基、 イミダゾ リル基、 トリアゾリル基、 テトラゾリル基、 チアゾリル基、 ビラゾリル基、 ォキサゾ リル基、ィソォキサゾリル基、ィソチアゾリル基、 フラザニル基、チアジアゾリノレ基、 ォキサジァゾリル基、 ピリジル基、 ピラジュル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 トリアジニル基、 プリニル基、 プテリジニル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 ナフ チリジニル基、 キノキサリニル基、 シンノリニル基、 キナゾリニル基、 フタラジニル 基、 イミダゾピリジル基、 ィミダゾチアゾリル基、 ィミダゾォキサゾリル基、 ベンゾ チアゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンズィミダゾリル基、 インドリル基、 ィソ インドリル基、 ィンダゾリル基、 ピロ口ピリジル基、 チェノビリジル基、 フロピリジ ル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾォキサジァゾリル基、ピリ ドピリミジニル基、 ベンゾフリル基、 ベンゾチェ二ル基、 チエノフリル基などがあげられる。
「5〜 1 0員へテロアリール基」 の好適な例としては、 フリル基、 チェ-ル基、 ピ 口リル基、 ィミダゾリル基、 チアゾリル基、 ビラゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソォ キサゾリル基、 ィソチアゾリル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基をあげることができ る。
本明細書において、 「3〜1 0員非芳香族へテロ環式基」 とは、
(a) 環を構成する原子の数が 3〜 1 0個であり、
(b) 環を構成する原子中に 1〜 2個のへテロ原子を含有し、 (c) 環中に二重結合を 1 ~ 2個含んでいてもよく、
(d)環中にカルボニル基、スルフィニル基またはスルホ -ル基を 1〜 3個含んでいて あよい、
(e)単環式または二環式である非芳香族性の環式基を意味し、環を構成する原子中に 窒素原子を含有する場合、 窒素原子から結合手が出ていてもよい。
具体例としては、 アジリジ-ノレ基、 ァゼチジニル基、 ピロリジニル基、 ピベリジ- ル基、 ァゼパニル基、 ァゾ力-ル基、 ピペラジニル基、 ジァゼパニル基、 ジァゾ力二 ル基、 ジァザビシクロ [ 2 . 2 . 1 ]ヘプチル基、 モルホリニル基、 チオモルホリニル 基、 1， 1ージォキソチオモルホリニル基、 ォキシラニル基、 ォキセタニル基、 テト ラヒドロフリル基、 ジォキソラニル基、 テトラヒドロビラニル基、 ジォキサ-ル基、 テトラヒ ドロチェニル基、 テトラヒドロチォピラニル基、 ォキサゾリジニル基、 チア ゾリジ-ル基などがあげられる。
「3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基」 の好適な例としては、 アジリジニル基、 ァゼ チジュル基、 ピロリジ -ル基、 ピペリジニル基、 ァゼパ-ル基、 ピペラジニル基、 ジ ァゼパニル基、 モルホリニル基、 チオモルホリニル基、 1， 1ージォキソチオモルホ リニル基、 テトラヒ ドロフリル基、 テトラヒ ドロピラエル基をあげることができる。 本明細書において、 r C ^ eアルコキシ基」 とは、 上記定義 「( ^ 6アルキル基」 の 末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、 具体例としては、 メ トキシ基、 ェ トキシ基、 1一プロポキシ基 （n—プロポキシ基）、 2—プロポキシ基 （ i—プロポキ シ基）、 2—メチルー 1一プロポキシ基 （i一ブトキシ基）、 2—メチルー 2—プロボ キシ基 （t一ブトキシ基）、 1一ブトキシ基 （n—ブトキシ基)、 2—ブトキシ基 ( s 一ブトキシ基）、 1一ペンチルォキシ基、 2—ペンチルォキシ基、 3—ペンチルォキシ 基、 2—メチルー 1一ブトキシ基、 3—メチルー 1—ブトキシ基、 2—メチルー 2— ブトキシ基、 3—メチルー 2—ブトキシ基、 2， 2—ジメチルー 1一プロポキシ基、 1一へキシルォキシ基、 2—へキシルォキシ基、 3—へキシルォキシ基、 2—メチル 一 1一ペンチノレォキシ基、 3ーメチルー 1一ペンチルォキシ基、 4ーメチノレー 1ーぺ ンチルォキシ基、 2—メチル一 2—ペンチルォキシ基、 3—メチノレー 2一ペンチルォ キシ基、 4ーメチルー 2—ペンチルォキシ基、 2ーメチル一 3—ペンチルォキシ基、 3—メチルー 3—ペンチルォキシ基、 2 , 3—ジメチルー丄ーフ 卜やシ 、 3 , 3一 ジメチルー 1一ブトキシ基、 2， 2—ジメチルー 1一ブトキシ基、 2—ェチルー 1一 ブトキシ基、 3， 3 -ジメチルー 2—ブトキシ基、 2， 3—ジメチルー 2—プトキシ 基などがあげられる。
「0 ^ 6アルコキシ基」 の好適な例としては、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1一プロ ポキシ基、 2—プロポキシ基、 2—メチルー 1—プロポキシ基、 2—メチルー 2—プ 口ポキシ基、 1一ブトキシ基、 2—ブトキシ基をあげることができる。
本明細書において、 「じ — 6アルキルチオ基」 とは、 上記定義 「じト 6アルキル基」 の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、メチルチオ基、 ェチルチオ基、 1一プロピルチオ基 （n—プロピルチオ基）、 2—プロピルチオ基 （ i 一プロピルチオ基）、 2—メチルー 1一プロピルチオ基 （iーブチルチオ基）、 2—メ チルー 2—プロピルチオ基 ( t一プチルチオ基）、 1一プチルチオ基 ( n—ブチルチオ 基）、 2—プチルチオ基 （s—プチルチオ基）、 1 _ペンチルチオ基、 2—ペンチルチ ォ基、 3一ペンチルチオ基、 2ーメチルー 1一プチルチオ基、 3ーメチルー 1ーブチ ルチオ基、 2—メチルー 2—プチルチオ基、 3ーメチルー 2—ブチルチオ基、 2 , 2 ージメチルー 1一プロピルチオ基、 1一へキシルチオ基、 2—へキシルチオ基、 3— へキシルチオ基、 2—メチルー 1一ペンチルチオ基、 3—メチル一 1一ペンチルチオ 基、 4ーメチルー 1一ペンチルチオ基、 2—メチル _ 2—ペンチルチオ基、 3—メチ ノレ一 2—ペンチルチオ基、 4ーメチルー 2—ペンチルチオ基、 2ーメチノレー 3一ペン チルチオ基、 3—メチルー 3—ペンチルチオ基、 2， 3—ジメチルー 1一プチルチオ 基、 3 , 3—ジメチルー 1ーブチルチオ基、 2， 2—ジメチルー 1ーブチルチオ基、 2ーェチルー 1一プチルチオ基、 3， 3—ジメチルー 2—ブチルチオ基、 2 , 3—ジ メチルー 2一プチルチオ基などがあげられる。
r C ^ eアルキルチオ基」 の好適な例としては、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 1 一プロピルチオ基（n—プロピルチオ基）、 2—プロピルチオ基（ i一プロピルチオ基）、 2—メチルー 1一プロピルチオ基 ( iーブチルチオ基）、 2—メチルー 2—プロピルチ ォ基 ( t一プチルチオ基）、 1一プチルチオ基 ( η—プチルチオ基）、 2—プチルチオ 基 （s—プチノレチォ基） をあげることができる。 本明細書において、 「C 3— 8シクロアルコキシ基」 とは、 上記定義 「C3_8シクロア ルキル基」 の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、 具体例としては、 シ クロプロポキシ基、 シクロプトキシ基、 シクロペンチルォキシ基、 シクロへキシノレオ キシ基、 シクロへプチルォキシ基、 シクロォクチルォキシ基、 ビシクロ [2. 1. 0] ペンチルォキシ基、 ビシクロ [3. 1. 0]へキシルォキシ基、 ビシクロ [2. 1. 1] へキシルォキシ基、 ビシクロ [4. 1. 0]ヘプチルォキシ基、 ビシクロ [2. 2. 1] へプチルォキシ基（ノルボル二ルォキシ基）、ビシク口 [ 3. 3. 0 ]オタチルォキシ基、 ビシクロ [3. 2. 1]ォクチルォキシ基、 ビシクロ [2. 2. 2]ォクチルォキシ基な どがあげられる。
「C 3— 8シクロアルコキシ基」 の好適な例としては、 シクロプロポキシ基、 シクロ ブトキシ基、 シク口ペンチルォキシ基をあげることができる。
本明細書において、 「モノー — 6アルキルアミノ基」 とは、 アミノ基中の 1個の水 素原子を、 上記定義 「。ェ^アルキル基」 で置換した基を意味し、 具体例としては、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 1一プロピルアミノ基 （n—プロピルアミノ基）、 2—プロピルアミノ基（ i一プロピルアミノ基）、 2—メチルー 1一プロピルアミノ基 ( i—プチルァミノ基）、 2—メチル一 2—プロピルァミノ基（ tーブチルァミノ基）、 1ーブチルァミノ基 (n—ブチルァミノ基）、 2—プチルァミノ基（s—プチルァミノ 基）、 1一ペンチルァミノ基、 2—^ ^ンチルァミノ基、 3—ペンチルァミノ基、 2—メ チルー 1ーブチルァミノ基、 3—メチルー 1一プチルァミノ基、 2—メチルー 2—ブ チルァミノ基、 3—メチルー 2—ブチルァミノ基、 2， 2—ジメチルー 1一プロピル アミノ基、 1一へキシルァミノ基、 2—へキシルァミノ基、 3—へキシルァミノ基、 2—メチルー 1一ペンチルアミノ基、 3ーメチルー 1一ペンチノレアミノ基、 4ーメチ ル一 1一ペンチルァミノ基、 2—メチルー 2—ペンチルァミノ基、 3—メチルー 2— ペンチルァミノ基、 4ーメチノレー 2—ペンチルァミノ基、 2—メチルー 3—ペンチル アミノ基、 3—メチルー 3—ペンチルァミノ基、 2, 3—ジメチルー 1一ブチルアミ ノ基、 3, 3一ジメチルー 1ーブチルァミノ基、 2， 2—ジメチルー 1一ブチルアミ ノ基、 2—ェチルー 1—ブチルァミノ基、 3, 3—ジメチルー 2—ブチルァミノ基、 2, 3一ジメチルー 2ーブチノレアミノ基などがあげられる。 本明細書において、 「ジ一C ^eアルキルアミノ基」 とは、 アミノ基中の 2個の水素 原子を、 それぞれ同一のまたは異なる、 上記定義 「〇ト 6アルキル基」 で置換した基 を意味し、具体例としては、 N, N—ジメチルァミノ基、 N， N—ジェチルァミノ基、 N, N—ジー n—プロピルアミノ基、 N, N—ジー i —プロピルアミノ基、 N， N— ジー n—プチルァミノ基、 N， N—ジー iーブチルァミノ基、 N, N—ジー s—プチ ルァミノ基、 N , N—ジー tーブチルァミノ基、 N一ェチルー N—メチルァミノ基、 N— n—プロピル一 N—メチルァミノ基、 N— i 一プロピル一 N—メチルァミノ基、 N— n—ブチルー N—メチルァミノ基、 N— i —ブチルー N—メチルァミノ基、 N— s 一プチルー N—メチルァミノ基、 N _ t—ブチルー N—メチルァミノ基などがあげ られる。
本明細書において、 「C 2_ 7ァシル基」 とは、 上記定義の 「0 ^ 6アルキル基」 が結 合したカルボニル基であることを意味し、 具体例としては、 例えば、 アセチ^^基、 プ 口ピオ-ル基、 イソプロピオ-ノレ基、 プチリル基、 イソプチリル基、 バレリル基、 ィ ソノ レリル基、 ピパ口ィル基などがあげられる。
本明細書において、 「C 2 _ 7アルコキシカルボニル基」 とは、 上記定義の 「0^— 6ァ ルコキシ基」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体例としては、例えば、 メ トキシカルボニル基、 ェトキシカルボニル基、 1一プロピルォキシカルボニル基、 2—プロピルォキシ力ルポ-ル基、 2—メチルー 2—プロポキシ力ルボニル基などが あげられる。
本明細書において、 「置換基を有していてもよい J とは、 「置換可能な部位に、 任意に組み合わせて 1または複数個の置換基を有してもよい」 ことを意味し、 置 換基の具体例としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、 チオール基、 二トロ基、 シァノ基、 ホルミル基、 カルボキシル基、 アミノ基、 シリル基、 メタンスルホ二 ル基、 C — 6アルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 C 2— 6アルキニル基、 C 3— 8シク 口アルキル基、 C 6— 。ァリール基、 5〜 1 0員へテロァリール基、 3〜 1 0員非 芳香族へテロ環式基、 C — 6アルコキシ基、 C 6アルキルチオ基、 C 3— 8シクロ アルコキシ基、 モノ一 — 6アルキルアミノ基、 ジー C卜6アルキルアミノ基、 C 2_ 7 ァシル基または C 2— 7アルコキシカルボ-ル基などをあげることができる。 ただし、 Ci— 6アルキル基、 C2— 6ァルケ-ル基、 C2一 6アルキニル基、 C3— 8シクロアル キル基、 C 6 ^。ァリール基、 5 1 0員へテロアリール基、 3~ 1 0員非芳香族 ヘテロ環式基、 じ卜 6アルコキシ基、 Ci— 6アルキルチオ基、 C3— 8シクロアルコ キシ基、 モノー Ci— 6アルキルアミノ基、 ジーじ 6アルキルアミノ基、 C2一 7ァシル 基およぴ C 2— 7アルコキシ力ルポニル基はそれぞれ独立して下記置換基群からなる 群から選ばれる 1 3個の基を有していてもよい。
<置換基群>
ハロゲン原子、 水酸基、 チオール基、 ニトロ基、 シァノ基、 6アルキル基、
C3— 8シクロアルキル基、 C2— 6アルケ-ル基、 C2— 6アルキ-ル基、 C6— i。ァ リール基、 5 1 0員へテロアリール基、 3 1 0員非芳香族へテロ環式基、 C — 6アルコキシ基おょぴ C 6アルキルチオ基。 本発明において、 RETキナーゼ阻害物質は、 例えば、
一般式 (I)
Figure imgf000032_0001
で表される化合物を挙げることができる。 (i) R1
R1は、 式一 V1— V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有していてもよい C — 6 アルキレン基を意味する ； V2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カルボ-ル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式一 CONR6—で表される基、 式一S02NR 6—で表される基、式一 NR6 S 02—で表される基、式一 NR6 CO—で表される 基または式一 NR6—で表される基を意味する （式中、 R6は、 水素原子、 置換基 を有していてもよい C i— 6アルキル基または置換基を有していてもよい C 3— 8シ クロ'アルキル基を意味する。） ； V3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい —6アルキル基、 置換基を有していてもよい c2— 6アルケニル ¾、 置換 ¾を有して 1 •
い •もよい C 2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキ
R
ル基、置換 2基を有していてもよいじ 。ァリール基、 置換基を有していてもよい
5〜1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香 族へテロ環式基を意味する。） で表される基を意味する。
R1の好適な例としては、 Cト6アルキル基があげられる。 ただし、 この場合、 R1は、 Ci— 6アルキル基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 C — 6アルコキシ基、 アミノ基、 モノ— 6アルキルアミノ基およびジ 一 Ci— eアルキルアミノ基から選ばれる置換基を有していてもよレ、。
R1のより好適な例としては、 メチル基または式
Figure imgf000033_0001
(式中、 R a 3はメチル基を意味する； Ra lは水素原子または水酸基を意味する ；
Ra 2は、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1一ピロリジニル基、 1ーピペリジニル基、 4一モルホリニル基、 ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基を意味する。） の いずれかで表される基があげられる。
R1のさらに好適な例としては、 メチル基または 2—メ トキシェチル基があげ られる。
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい Cト6アルコキシ基、 カルボキシ ル基、 置換基を有していてもよい C 2— 7アルコキシカルボニル基または式一 CO NVa l lVa 12 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci— eァ ルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していて もよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテ 口環式基を意味する ； Va l 2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci- 6ァ ルキル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルケニル ¾、 眞秧 を していて もよい c2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい c3— 3シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C e— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環 式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい C ^eアルコキシ基または置換基を有 していてもよい C 3— 8シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する。
R 2の好適な例としては、 シァノ基または式一 C ONVa l l Va 1 2 (式中、 Va 11および Va l 2は、 前記定義と同じ意味である。） で表される基があげられる。
R 2のより好適な例としては、 シァノ基または式一 CONHVa 1 6 (式中、 Va 16は、 水素原子、 C — 6アルキル基、 C 3—8シクロアルキル基、 6アルコキ シ基または C 3— 8シクロアルコキシ基を意味する。 ただし、 Va l 6は、 ハロゲン 原子、 シァノ基、 水酸基および C i— 6アルコキシ基から選ばれる置換基を有して いてもよい。） で表される基があげられる。
R 2のさらに好適な例としては、 式一 C ONHVa 1 7 (式中、 Va l 7は、 水素原 子、 C i— 6アルキル基または C i— 6アルコキシ基を意味する。） で表される基があ げられる。
R 2のもっとも好適な例としては、 式_〇01^11 !118 (式中、 Va l 8は、 水素 原子、 メチル基またはメ トキシ基を意味する。） で表される基があげられる。 (iii) Y1
Y1は、 式
Figure imgf000034_0001
(式中、 R7および R8は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有 していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 1— 6アル コキシ基、 置換基を有していてもよい — 6アルキルチオ基、 ホルミル基、 置換 基を有していてもよい C 2— 7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2— 7アルコ キシカルボ-ル基または式一 CONVd l Vd 2 (式中、 Vd lおよび Vd 2は、 それ ぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい〇 6アルキル基を意味 する。） で表される基を意味する ；
W1および W2は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒 素原子を意味する。） で表される基を意味する。
Y1の好適な例としては、 式
Figure imgf000035_0001
(式中、 R71は、 水素原子またはハロゲン原子を意味する。） で表される基があ げられる。
(iv) R3および R4
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい C —6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有して いてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3— 8シクロァルキ ル基、 置換基を有していてもよい C2— 7ァシル基または置換基を有していてもよ い C2— 7アルコキシカルボ二ル基を意味する。
R3および R4の好適な例としては、 水素原子があげられる。 (v) R5
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci— eアルキル基、置換基を有し ていてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキ-ル 基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していても よい C6— 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリ一ル基、 置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する。
R 5の好適な例としては、水素原子、置換基を有していてもよい Ci— eアルキル 基、 置換基を有していてもよい c2-6ァルケ-ル基、 置換基を有していてもよい
C2— 6アルキ-ル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換 基を有していてもよい C 6^。ァリール基、置換基を有していてもよい 3〜 1 0員 非芳香族へテ口環式基があげられる。
R5のより好適な例としては、 水素原子、 〇卜 6アルキル基、 C3— 8シクロアル キル基または Ce— 10ァリール基 （ただし、 R5は、 ハロゲン原子およびメタンス ルホニル基からなる群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい） があげられる。
R5のさらに好適な例として'は、 メチル基、 ェチル基またはシクロプロピル基 があげられる。 また、 一般式 （I) で表される化合物の好適な例としては、
N— （4— (6—シァノー 7— (2—メ トキシエトキシ） 一 4—キノリル） ォ キシ一 2—フノレオロフェニル） 一 N, 一 （4—フノレオロフェニル） ゥレア、
N— （2—クロロー 4— ((6—シァノー 7— ( ( 1—メチルー 4一ピぺリジル) メ トキシ） — 4一キノリグレ） 才キシ) フエニル) 一 N， ーシクロプロピルウレア、 N— (4— （（6—シァノー 7— (((2 R) 一 3— （ジェチルァミノ） 一 2—ヒ ドロキシプロピル） ォキシ） 一 4一キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N， 一 （4 —フノレ才ロフエ-ノレ） ゥレア、
N— （4一 （（6—シァノー 7— (((2 R) 一 2—ヒ ドロキシ一 3— （1一ピロ リジノ） プロピル) 才キシ) 一 4 _キノリル） 才キシ) フエニル) 一 N， 一 (4 ーフノレ才ロフエ二ノレ；) ゥレア、
4 - (3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノフエノキ シ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 (3—クロロー 4一 (シクロプロピルァミノカルボ二ノレ) ァミノフエノキ シ） - 7 - (2—メ トキシェトキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—シクロプロピル一 4一 （3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、、
N 6 - ( 2—メ トキシェチル） 一 4— ( 3—クロ口一 4一 （（（シクロプロピル ァミノ） カルボ-ル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカル ボキサミ ド、
N 6 - ( 2—フルォロェチル） 一 4一 （3—クロロー 4一 （(：（シクロプロピノレ ァミノ） カルボ-ル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカル ボキサミ ド、
N 6—メ トキシー 4— ( 3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボ ニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6ーメチルー 4― ( 3—クロ口一 4一 ( ( (シク口プロピルァミノ） カルボ二 ル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—ェチルー 4一 （3—クロロー 4一 （；（（シクロプロピルァミノ） カルボ二 ル） ァミノ） フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 ( 3一フルオロー 4 - (シクロプロピルァミノカルボニル) アミノフエノ キシ） 一 7— （2—メ トキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 ( 3—クロロー 4一 (シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノフエノキ シ） 一 7— （2—ヒ ドロキシエトキシ） 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
4— ( 3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノフエノキ シ） 一 7— ( ( 2 S ) - 2 , 3—ジヒ ドロキシプロピル） ォキシ一 6—キノリンカ ルボキサミ ド、
4一 （ 3—クロロー 4一 （メチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7 ーメ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロロー 4一 (ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） ― 7 ーメ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メ トキシー 4一 （3—クロロー 4— ( ( (ェチルァミノ） 力ルポ-ル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— ( 3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノフエノキ シ） 一 7— ( 2—エトキシエトキシ） 一 6一キノリンカルボキサミ ド、 4 - ( 4一 （（シクロプロピルァミノ） カルボ-ル） アミノフエノキシ） 一 7〜 ( 2—メ トキシエトキン） 一 6 _キノリンカルボキサミ ド、
N - ( 2—フルオロー 4一（（ 6—力ルバモイルー 7—メ トキシ一 4一キノ リル） ォキシ） フエニル） 一 N， ーシクロプロピルゥレア、
N 6 - ( 2—ヒ ドロキシェチル） 一 4一 （3—クロ口一 4一 （（（シクロプロピ ルァミノ） カルボ-ル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカ ルポキサミ ド、
4一 （3—クロ口一 4一 （1一プロピルァミノカノレポエル） アミノフエノキシ） — 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロロー 4一 （c i s— 2—フルオローシクロプロピノレアミノカル ボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 （3—クロ口一 4一 （；（（シクロプロピルァミノ） カルボ二 ル） ァミノ） フエノキン） 一 7— （2—メ トキシェトキシ） 一 6—キノリンカル ボキサミ ド、
N 6一メチル一4一 ( 3—クロロー 4一 （（（ェチルァミノ） カルボ-ル） アミ ノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノフエノキ シ） 一 7— （ 2— （4一モルホリノ） ェトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 4 - ( 3—クロロー 4一 （2—フルォロェチルァミノ力ルポニル） ァミノフエ ノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6— ( ( 2 R ) テトラヒ ドロー 2—フラニルメチル） ー4一 （3—クロロー 4 一 （（（メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6— キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—フルオロー 4一 （ェチルァミノカルボ-ル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノ リンカルポキサミ ド、
4一 （3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フ エノキシ） 一 7— ( ( 2 R ) 一 2—ヒ ドロキシー 3— （1一ピロリジノ） プロポキ シ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6—メチル一4一 （3—クロ口一 4— ( ((メチルァミノ） カルボ-ル） アミ ノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) - 3ージェチルァミノー 2—ヒ ドロキシプロボ キシ） 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 （3—クロロー 4— ( ((ェチルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ） 一 7— （（2 R) — 3—ジェチルアミノー 2—ヒ ドロキシプロボ キシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 （3—クロロー 4一 （(：（メチルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 3— （ 1一ピロリジノ） プ ロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6ーメチルー 4一 (3—クロロー 4— ( ((ェチルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フヱノキシ） 一 7— ((2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 3— （ 1一ピロリジノ） プ ロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 （3—クロ口一 4一 （（（メチルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ) 一 7— (( 1ーメチルー 4一ピペリジル） メ トキシ） 一 6一キノ リンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 （3—クロ口一 4一 （（（ェチルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フヱノキシ） - 7 - (( 1ーメチルー 4一ピぺリジル） メ トキシ） ― 6—キノ リンカノレポキサミ ド、
N— （4一 （6—シァノー 7— (2—メ トキシェトキシ） 一 4—キノリル） ォ キシ一 2—フルォロフエニル) -N' ーシクロプロピルゥレア、
N— (4 - (6—シァノー 7 - (3— (4一モルホリノ） プロポキシ) 一 4一 キノリノレ) 才キシフエニル) -Ν' — (3— （メチノレス/レホニル） フエニル) ゥ レア、
4一 （4一 ((シク口プロピルアミノ） カルボニル） アミノブエノキシ） 一 7— メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—フルオロー 4一 ((2—フルォロェチルァミノ） カルボ二ノレ） ァミノ フエノキシ) — 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
Ν 6 - (2—エトキシェチル） 一 4一 （3—クロロー 4一 （（（メチ /レアミノ） カルボ-ル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、、
4 - ( 4一 （3—ェチルウレイ ド） 一 3—フルオローフエノキシ） 一 7—メ ト キシキノ リン一 6—力^/ボキシリック アシッド ( 2ーシァノエチル） アミ ド および
N— ( 4一 （6— （2—シァノエチル） 力ルバモイルー 7—メ トキシー 4ーキ ノリノレ） ォキシ一 2—フルオロフェニル） 一 N， ーシクロプロピルウレァ を挙げることができる。
さらに、 一般式 （I) で表される化合物のより好適な例としては、
4— ( 3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカノレポニル） ァミノフエノキ シ） 一 7—メ トキシ一 6 _キノ リンカルボキサミ ド、
4 - ( 3—クロロー 4— (ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7 ーメ トキシー 6—キノ リンカルボキサミ ド、
N 6—メ トキシー 4一 （3—クロロー 4一 （(：（シクロプロピルァミノ） カルボ ニル） ァミノ） フエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、
4— ( 3—クロロー 4一 （メチルァミノカルボ-ル） アミノフエノキシ） 一 7 ーメ トキシー 6一キノリンカルボキサミ ド
および
N 6—メ トキシー 4一 ( 3—クロ口一 4— ( ( (ェチノレアミノ） カルボ-ル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ドを挙げること ができる。
また、 一般式 （I) で表される化合物のさらに好適な例としては、 4一 （3—ク ロロ一 4一 (シクロプロピルァミノカルボニル) アミノフエノキシ) 一 7—メ ト キシ一 6—キノリンカルボキサミ ド （式 ( II) 参照) を挙げることができる。
RET キナーゼ阻害物質の最も好適な例としては、 4一 （3—クロロー 4一 （シ クロプロピルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） - 7ーメ トキシ一 6—キノ リンカルボキサミ ドのメタンスルホン酸塩を挙げることができる。
Figure imgf000041_0001
一般式 （I) で表される化合物は、 公知の方法で製造でき、 例えば、 国際公開第 0 2 Z 3 2 8 7 2号パンフレッ ト （W002/32872) および国際公開第 2 0 0 5 Z 0 6 3 7 1 3号パンフレツト （TO2005/063713)に記載された方法によって製造する ことができる。 また、 本発明において、 RETキナーゼ阻害物質は、 例えば、
5— （ 5—フルオロー 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒ ドロインドール一 3—ィリデ ンメチル） 一 2， 4—ジメチルー 1 H—ピロ一 ·レー 3—力ノレボキシリ ック ァシッ ド （ 2—ジェチルアミノエチル） アミ ド （以下、 「SU11248」 ともいう。 Cl inical Cancer Research, 9， 327-337, 2003、 Journal of Medicinal Chemi stry. , 46： 1116-9， 2003.、 WOOl/060814) (式 （III) 参照）、
Figure imgf000041_0002
N— { 2—クロロー 4 _ [ ( 6 , 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ] フエ 二ル} 一 N， 一 ( 5—メチルー 3—ィソキサゾリル) ゥレア (以下、 「KRN951」 と もいう。 W002/088110) (式 (IV) 参照）、
?' H H 4 - [ ( 4—フルオロー 2—メチルインドール一 5—ィル） ォキシ] — 6—メ ト キシ一 7— [ 3— （ピロ リジン一 1—ィル） プロポキシ] キナゾリ ン （以下、 「AZD2171」 ともいう。 Cancer Research. 65 : 4389 - 400, 2005、 W000/47212) (式 (V) 参照）、
Figure imgf000042_0001
などを挙げることができる。
SU11248、 KRN951および AZD2171は、 公知の方法で製造することができ、 例え ば、 それぞれの文献に記載された方法で製造することができる。 本発明において、 RET キナーゼ阻害物質は、 酸または塩基と薬理学的に許容さ れる塩を形成する場合もある。 本発明における上記 RETキナーゼ阻害物質は、 こ れらの薬理学的に許容される塩をも包含する。 酸との塩としては、 例えば、 塩酸 塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩などの無機酸塩およびギ酸、 酢酸、 乳酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸、 クェン酸、酒石酸、 ステアリン酸、安息香酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 トリフノレオ 口酢酸などの有機酸塩などを挙げることができる。 また、 塩基との塩としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩などのアルカリ金属塩、 カルシウム塩、 マグネシウム 塩などのアル力リ土類金属塩、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリ ン、 ジシクロへキシノレアミン、 N, N， -ジベンジノレエチレンジァミン、 ァノレ ギニン、 リジンなどの有機塩基塩、 アンモ-ゥム塩などを挙げることができる。 また、 本発明において、 RET キナーゼ阻害物質は、 これら化合物の溶媒和物お ょぴ光学異性体が存在する場合には、 それらの溶媒和物および光学異性体が含ま れる。 溶媒和物は、 例えば、 水和物、 非水和物などを挙げることができ、 好まし くは水和物を挙げることができる。 溶媒は、 例えば、 水、 アルコール （例えば、 メタノール、 エタノール、 n-ブロパノール）、 ジメチルホルムアミドなどを挙げる ことができる。
さらに、本発明において、 RETキナーゼ阻害物質は、結晶でも無結晶でもよく、 また、 結晶多形が存在する場合には、 それらのいずれかの結晶形の単一物であつ ても混合物であってもよい。
また、 本発明において、 RET キナーゼ阻害物質は、 生体内で酸化、 還元、 加水 分解、 抱合などの代謝を受ける RETキナーゼ阻害物質をも包含する。 また、 本発 明において、 RET キナーゼ阻害物質は、 生体内で酸化、 還元、 加水分解などの代 謝を受けて RETキナーゼ阻害物質を生成する化合物をも包含する。 なお、本発明の RETキナーゼ阻害物質は、 RETキナーゼ活性を阻害する活性（「RET キナーゼ阻害活性」 とも称する場合がある） を有するものである。 本発明の RET キナーゼ阻害物質は、 RETの有するキナーゼ活性を阻害する作用を有すればよく、 その阻害の程度には限定されない。 RETキナーゼ阻害物質の有する RETキナーゼ 阻害活性の測定方法は、 例えば、 Cell free キナーゼアツセィ、 ウェスタンプロ ット、細胞増殖アツセィ、生存アツセィなどがあげられる。細胞増殖アツセィは、 例えば、 トリチウムチミジン取り込み法、 MTT法、 XTT法 （cel l counting kit- 8 (同仁化学株式会社） ） 、 アラマ一ブルー法、 ニュートラルレッド法、 BrdU法、 ΚΪ67 染色法、 PCNA染色法などがあげられる。 生存アツセィは、 例えば、 TUNNEL 染色法、 Caspase - 3切断検出法、 PARP切断検出法などがあげられる。 これらの方 法は、 常法に従い行うことができる （Blood. 2005， 105， 2941-2948. , Molecular Cancer Therapeutics. 2005， 4, 787 - 798. )。 以下、 RETキナーゼ阻害活性の測定方法の一例について記載する。
RETキナーゼ阻害活性は、 Cell freeキナーゼァッセィによつて測定することが できる。
RET は、 常法に従い遺伝子工学的手法により作製することができる。 例えば、 Baculovirus Expression Systemの方法により、昆虫細胞 (Spondoptea frugiperda 9 (Sf9) ) にヒ トリコンビナント GST融合タンパク質、 ヒ トリコンビナントヒスチ ジンタグ融合タンパク質などとして発現させることができる。 また、 発現させた リコンビナントタンパク質は、 ァフィ二ティークロマトグラフィー (例えば、 GSH- agarose (シグマ社製） または Ni-NTH-agarose (キアゲン社製） など） によ り精製することができる。 タンパク質の純度おょぴ同定は、 SDS- PAGE、 銀染色お よび RETに対する特異的抗体を用いたウェスタンプロットにより確認することが できる。
Cell freeキナーゼアツセィは、 以下の通りに行うことができる。
まず、 プレート （例えば、 96ゥエル、 384ゥエルなど） の各ゥエルに、 標準反 応液 20 μ 1 ATP溶液 5 μ 1、 被検物質 5 μ 1 RET リコンビナントタンパク質 50 ng を含む溶液 10 1 およびビォチン化修飾 Poly (Glu, Tyr) 4: 1125 ng を含む溶液 10 μ 1の混合溶液を順次加えることができる。
このキナーゼ反応液 50 μ 1には、 60 mM HEPES-NaOH (ρΗ7· 5) 3 mM MgCl2 3 mM MnCl2 3 μ Μ Na - orthovanadate 1. 2 mM DTT 50 μ g/ml PEG 1 /z M ATPなど を含ませることができる。 このとき、 ATPは、 [ γ - 32P] - ATP [ y - 33P] - ATPなどの 放射性同位体で標識した ATPを用いることができる。
反応液を、 所定の時間インキュベーションした後、 2% (v/v) H3P04溶液 50 /^ 1 を添加することにより反応を停止させることができる。
各ゥエルは、 適宜洗浄操作を行うことができる。
ATPの取り込み量を測定することにより RETキナーゼ阻害活性を評価すること ができる。 上記の放射性同位体標識 ATPを用いた場合は、 ATPの取り込み量は、 プレート上に捕捉された放射活性をシンチレーシヨンカウンターで測定すること で評価することができる。
上記の方法により、 化合物の RETキナーゼ阻害活性を評価することができる。
( 5 ) 治療剤、 医薬組成物、 治療方法
本発明の治療剤は、 RET キナーゼ阻害物質を含有するものであり、 多発性内分 泌腫瘍症 IIA型、 多発性内分泌腫瘍症 IIB型、 家族性甲状腺髄様癌、 甲状腺乳頭 癌、 散発性甲状腺髄様癌、 ヒルシュスブルング病、 褐色細胞腫、 副甲状腺過形成 症および消化管の粘膜神経腫からなる群から選択される少なくとも一つの疾患に 対する治療剤である。 また、 本発明の治療剤は、 RET キナーゼ阻害物質を含有す るものであり、 甲状腺癌に対する治療剤である。 本発明の治療剤は、 好ましくは 変異型 RETを発現している細胞を含む疾患に対して使用される。
本発明の治療剤は、上記疾患の治療の必要のある生体、すなわち、哺乳動物（例、 ヒ ト、 ラット、 ゥサギ、 ヒッジ、 ブタ、 ゥシ、 ネコ、 ィヌ、 サルなど） に対して、 投与することができる。
また、 本発明の医薬組成物は、 変異型 RETを発現している細胞を含む生体に対 して投与するための、 RETキナーゼ阻害物質を含有する医薬組成物である。
本発明の医薬組成物は、 変異型 RETを発現していることを特徴とする疾患に対 する治療剤として使用することができる。 変異型 RETを発現していることを特徴 とする疾患としては、 例えば、 多発性内分泌腫瘍症 ΠΑ型、 多発性内分泌腫瘍症 IIB型、 家族性甲状腺髄様癌、 甲状腺癌、 甲状腺乳頭癌、 散発性甲状腺髄様癌、 ヒルシュスブルング病、 褐色細胞腫、 副甲状腺過形成症、 消化管の粘膜神経腫な どを挙げることができる。
本発明の医薬組成物は、 生体、 すなわち、 哺乳動物 （例、 ヒ ト、 ラット、 ゥサ ギ、 ヒッジ、 ブタ、 ゥシ、 ネコ、 ィヌ、 サルなど） に対して、 投与することがで きる。 本発明において、 当該生体は、 変異型 RETを発現している細胞を含む生体 である。
本発明において、 治療剤には、 予後改善剤おょぴ再発予防剤なども含まれる。 癌または腫瘍の治療剤の場合は、 治療剤には、 抗腫瘍剤および癌転移抑制剤など も含まれる。
治療の効果は、 レントゲン写真、 CT等の所見や生検の病理組織診断により、 ま たは疾患マーカーの値により確認することができる。
本発明の治療剤または医薬組成物を使用する場合、 RET キナーゼ阻害物質の投 与量は、 症状の程度、 患者の年齢、性別、 体重、感受性差、投与方法、 投与時期、 投与間隔、 医薬製剤の性質、 調剤、 種類、 有効成分の種類等によって異なり、 特 に限定されないが、 通常成人 （体重 60 Kg) 1日あたり 0. 1〜1000 mg、 好ましく は 0. 5〜100 mg、 さらに好ましくは l〜30 mgであり、 これを通常 1 日 1〜3回に 分けて投与することができる。
本発明の RETキナーゼ阻害物質を有効成分として含む治療剤または医薬組成物 は、 そのまま用いることもできるが、 通常、 適当な添加剤を混和し製剤化したも のを使用することもできる。
上記添加剤としては、 一般に医薬に使用される、 賦形剤、 結合剤、 滑沢剤、 崩 壊剤、 着色剤、 矯味矯臭剤、 乳化剤、 界面活性剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張 化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤等を挙げることができ、 所望により、 これらを適宜組み合わせて使用することもできる。 以下に上記添加 剤の例を挙げる。
賦形剤：乳糖、 白糖、 ブドウ糖、 コーンスターチ、 マンニトール、 ソルビトー ル、 デンプン、 ひ 化デンプン、 デキス トリン、 結晶セルロース、 軽質無水ケィ酸、 ケィ酸アルミニウム、 ケィ酸カルシウム、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、 リン酸水素カルシウム
結合剤：例えばポリ ビニルアルコール、 メチルセノレロース、ェチルセルロース、 アラビアゴム、 トラガント、 ゼラチン、 シェラック、 ヒ ドロキシプロピルメチル セルロース、 ヒ ドロキシプロピノレセルロース、 カルボキシメチルセルロースナト リ ウム、 ポリ ビニノレピロ'リ ドン、 マクロゴーノレ
滑沢剤：ステアリ ン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 フマル酸ステ ァリルナト リ ウム、 タルク、 ポリエチレングリコール、 コロイ ドシリカ
崩壌剤：結晶セルロース、 寒天、 ゼラチン、 炭酸カルシウム、 炭酸水素ナトリ ゥム、 クェン酸カルシウム、 デキス トリ ン、 ぺクチン、 低置換度ヒ ドロキシプロ ピノレセノレロース、 カノレポ'キシメチノレセノレロース、 カノレボキシメチノレセノレロース力 ノレシゥム、 クロスカノレメロースナトリ ウム、 カノレボキシメチノレスターチ、 カルボ キシメチルスタ.一チナトリ ウム
着色剤：三二酸化鉄、 黄色三二酸化鉄、 カルミン、 カラメル、 一力ロチン、 酸化チタン、 タルク、 リン酸リボフラビンナトリ ウム、 黄色アルミニウムレーキ 等、 医薬品に添加することが許可されているもの
矯味矯臭剤： ココア末、 ハツ力脳、 芳香散、 ハツ力油、 竜脳、 桂皮末 乳化剤または界面活性剤： ステアリルト リエタノールァミン、 ラウリル硫酸ナ トリ ウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 モノステアリ ン酸ダリセリ ン、 ショ糖脂肪酸エステル、 グリセリン脂肪酸エステル
溶解捕助剤： ポリエチレングリコール、 プロピレングリ コール、 安息香酸べン ジノレ、 ェタノール、 コレステロ一ノレ、 ト リエタノーノレアミン、 炭酸ナトリウム、 クェン酸ナトリ ウム、 ポリ ソルベート 8 0、 ニコチン酸ァミ ド
懸濁化剤：前記界面活性剤のほか、 例えばポリビニルアルコール、 ポリビニル ピロリ ドン、 メチノレセ /レロース、 ヒ ドロキシメチノレセノレロース、 ヒ ドロキシェチ ルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子
等張化剤：ブドウ糖、 塩化ナトリ ウム、 マン- トール、 ソルビト一ル 緩衝剤： リン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩などの緩衝液
防腐剤： メチルパラベン、 プロピルパラベン、 クロロブタノール、 ベンジルァ ルコール、 フエネチルアルコール、 デヒ ドロ酢酸、 ソルビン酸
抗酸化剤：硫酸塩、 ァスコルビン酸、 ct一トコフヱロール
安定化剤：一般に医薬に使用されるもの
吸収促進剤：一般に医薬に使用されるもの
また、 必要に応じて、 ビタミン類、 アミノ酸等の成分を配合してもよい。 また、 上記製剤としては、 錠剤、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤、 カプセル剤、 シロッ プ剤、 トローチ剤、 吸入剤等の経口剤；坐剤、 軟膏剤、 眼軟膏剤、 テープ剤、 点 眼剤、 点鼻剤、 点耳剤、 パップ剤、 ローション剤等の外用剤または注射剤を挙げ ることができる。
上記経口剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化することができる。なお、 必要に応じてこれらの表面をコーティングしてもよい。
上記外用剤は、上記添加剤のうち、特に賦形剤、結合剤、矯味矯臭剤、乳化剤、 界面活性剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 防腐剤、 抗酸化剤、 安定化剤ま たは吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化することができる。 上記注射剤は、 上記添加剤のうち、 特に乳化剤、 界面活性剤、 溶解補助剤、 懸 濁化剤、 等張化剤、 緩衝剤、 防腐剤、 抗酸化剤、 安定化剤または吸収促進剤を適 宜組み合わせて製剤化することができる。 注射剤は、 点滴、 筋注、 皮下注、 皮内 注、 静注などの方法で使用することができる。
本発明は、 RET キナーゼ阻害物質を患者に有効量投与することを特徴とする、 多発性内分泌腫瘍症 IIA型、 多発性内分泌腫瘍症 IIB型、 家族性甲状腺髄様癌、 甲状腺乳頭癌、 散発性甲状腺髄様癌、 ヒルシュスブルング病、 褐色細胞腫、 副甲 状腺過形成症および消化管の粘膜神経腫からなる群から選択される少なくとも一 つの疾患に対する治療方法を含むものである。 また、 本発明は、 RET キナーゼ阻 害物質を患者に有効量投与することを特徴とする甲状腺癌に対する治療方法を含 むものである。
, さらに、 本発明は、 変異型 RETを発現している細胞を含む生体に対して RETキ ナーゼ阻害物質を有効量投与することを特徴とする疾患の治療方法をも含むもの である。 本発明において、 上記疾患は、 多発性内分泌腫瘍症 IIA型、 多発性内分 泌腫瘍症 IIB型、 家族性甲状腺髄様癌、 甲状腺癌、 甲状腺乳頭癌、 散発性甲状腺 髄様癌、 ヒルシュスブルング病、 褐色細胞腫、 副甲状腺過形成症および消化管の 粘膜神経腫からなる群から選択される少なくとも一つの疾患であることが好まし い。
本発明の治療方法において、 RET キナーゼ阻害物質の投与経路および投与方法 は特に限定されないが、 上記本発明の治療剤または医薬組成物の記載を参照する ことができる。
本発明は、 多発性内分泌腫瘍症 IIA型、 多発性内分泌腫瘍症 ΠΒ型、 家族性甲 状腺髄様癌、 甲状腺轧頭癌、 散発性甲状腺髄様癌、 ヒルシュスブルング病、 褐色 細胞腫、 副甲状腺過形成症および消化管の粘膜神経腫からなる群から選択される 少なくとも一つの疾患に対する治療剤の製造のための RETキナーゼ阻害物質の使 用を含むものである。 また、 本発明は、 甲状腺癌に対する治療剤の製造のための RETキナーゼ阻害物質の使用を含むものである。
さらに、 変異型 RETを発現している細胞を含む生体に対して投与するための、 RETキナーゼ阻害物質を含有する医薬組成物の製造のための RETキナーゼ阻害物 質の使用をも含むものである。 本発明の使用において、 上記医薬組成物は、 多発 性内分泌腫瘍症 ΠΑ型、 多発性内分泌腫瘍症 ΠΒ型、 家族性甲状腺髄様癌、 甲状 腺癌、 甲状腺乳頭癌、散発性甲状腺髄様癌、 ヒルシュスブルング病、褐色細胞腫、 副甲状腺過形成症および消化管の粘膜神経腫からなる群から選択される少なくと も一つの疾患に対する治療剤として有用である。
本発明は、 多発性内分泌腫瘍症 ΠΑ型、 多発性内分泌腫瘍症 ΠΒ型、 家族性甲 状腺髄様癌、 甲状腺乳頭癌、 散発性甲状腺髄様癌、 ヒルシュスブルング病、 褐色 細胞腫、 副甲状腺過形成症および消化管の粘膜神経腫からなる群から選択される 少なく とも一つの疾患に対する治療剤のための RETキナーゼ阻害物質を含むもの である。 また、 本発明は、 甲状腺癌に対する治療剤のための RETキナーゼ阻害物 質を含むものである。
さらに、 変異型 RETを発現している細胞を含む生体に対して投与するための、 RE キナーゼ阻害物質を含有する医薬組成物のための RETキナーゼ阻害物質をも 含むものである。 本発明において、 上記医薬組成物は、 多発性内分泌腫瘍症 ΠΑ 型、多発性内分泌腫瘍症 IIB型、家族性甲状腺髄様癌、 甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、 散発性甲状腺髄様癌、 ヒルシュスブルング病、 褐色細胞腫、 副甲状腺過形成症お よび消化管の粘膜神経腫からなる群から選択される少なくとも一つの疾患に対す る治療剤として有用である。 また、 本発明により、 一般式 （I) で示される化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を含有する RETキナーゼ阻害剤が提供さ れる。
一般式 （I) で示される化合物は、 上記のとおりであるが、 好ましくは 4一 ( 3 一クロロー 4一 (シクロプロピルァミノカルボ-ル) アミノフエノキシ) 一 7— メ トキシー 6一キノリンカルボキサミ ドである。
さらに、 本発明により、 5— （ 5—フルオロー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロ インドールー 3—イリデンメチノレ） - 2 , 4ージメチル一 1 H—ピロ一ルー 3— カルボキシリ ック アシッド ( 2一ジェチルァミノェチル) アミ ド (SU11248)、 N— { 2—クロロー 4一 [ ( 6 , 7—ジメ トキシー 4一キノリル) ォキシ] フエ二 ル} — N ' — （5—メチル _ 3 _イソキサゾリル） ゥレア （KRN951)
および
4一 [ ( 4ーフノレオロー 2—メチルインドールー 5—ィノレ） ォキシ] 一 6—メ トキ シー 7一 [ 3一 (ピロリ ジン一 1一ィル) プロポキシ] キナゾリン (AZD2171) からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に許 容される塩、 またはそれらの溶媒和物を含有する RETキナーゼ阻害剤が提供され る。 .
本発明の RETキナーゼ阻害剤の有する RETキナーゼ阻害活性は、 前述のように 測定することができる。
本発明の RETキナーゼ阻害剤は、 化合物をそのまま用いることもできるし、 前 記の適当な添加剤を混和し、 製剤化したものを使用することもできる。
本発明 RETキナーゼ阻害剤の用法、 用量は、 上記の治療剤または医薬組成物の 記載を参照することができる。
また、 本発明には、 RETキナーゼ阻害剤の製造のための一般式 （I) で示される 化合物、 SU11248、 KRN951および AZD2171からなる群から選択される少なくとも 一つの化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物 の使用も含まれる。
さらに、本発明は、一般式（I)で示される化合物、 SU11248、KRN951および AZD2171 からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に許 容される塩、 またはそれらの溶媒和物による、 RET キナーゼの阻害方法も含まれ る。 本発明の方法において、 当該化合物等の用法、 用量は特に限定されないが、 上記の治療剤または医薬組成物の記載を参照することができる。
2 . 感受性を予測する方法
本発明は、 細胞中の RETの変異の有無を指標として、 患者が本発明の RETキナ ーゼ阻害物質に対して高感受性であるか否かを予測する方法を提供する。 RET キ ナーゼ阻害物質に対して感受性の高い患者は、 当該物質による治療効果をより期 待できる患者である。
本発明の方法において、 患者は、 好ましくは多発性内分泌腫瘍症 ΠΑ型、 多発 性内分泌腫瘍症 ΠΒ型、 家族性甲状腺髄様癌、 甲状腺癌、 甲状腺乳頭癌、 散発性 甲状腺髄様癌、 ヒルシュスブルング病、 褐色細胞腫、 副甲状腺過形成症および消 化管の粘膜神経腫からなる群から選択される少なくとも一つの疾患の患者である。
( 1 ) 細胞中の RETの変異の有無を測定する工程
本工程において、 細胞は、 患者より取り出された細胞が好ましい。 そして、 細 胞は、 例えば、 患者より外科的処置 （例えば、 バイオプシーなど） にて摘出する ことにより得ることができる。 また、 多発性內分泌腫瘍症 IIA型、 多発性内分泌 腫瘍症 ΠΒ型、 家族性甲状腺髄様癌、 甲状腺癌、 甲状腺乳頭癌、 ヒルシュスプル ング病、 褐色細胞腫、 副甲状腺過形成症および消化管の粘膜神経腫などの遺伝的 な変異に起因する疾患では、 細胞は、 血液細胞を使用することが好ましい。
RETの変異の有無は、 前述の方法により測定することができる。
( 2 ) 患者が RETキナーゼ阻害物質に対して高感受性であるか否かを予測する 工程
本工程では、 好ましくは （1 ) で測定した細胞中の RETの変異の有無を指標と して、 患者が RETキナーゼ阻害物質に対して高感受性であるか否かを予測するこ とができる。 すなわち、 測定した細胞において、 変異型 RETを発現している場合 ' には、 患者が RETキナーゼ阻害物質に対して高感受性であると判断することがで きる。
本発明の別の態様として、 （1 ) の測定結果を指標に用いて、 RETキナーゼ阻害 物質に対する細胞の感受性を分析する方法をあげることができる。すなわち、（ 1 ) の測定結果から、 細胞が変異型 RETを発現しているときは、 当該細胞は、 変異型 RETを発現していない細胞に比べて RETキナーゼ阻害物質に対する高い感受性を 示すと判断することができる。 また、 本発明の別の態様として、 （1 ) の測定結果を指標に用いて、 RETキナー ゼ阻害物質に対して高感受性を示す細胞または患者を選択する方法をあげること ができる。 すなわち、 （1 ) の測定結果から、 細胞が変異型 RETを発現していると きは、 当該細胞または当該細胞を有する患者は RETキナーゼ阻害物質に対する高 感受性を示すと判断できる。 したがって、 このような細胞または患者を、 RET キ ナーゼ阻害物質に対する高感受性を示す細胞または患者として選択することがで きる。
また、 本発明の別の態様として、 （1 ) の測定結果を指標に用いて、 RETキナー ゼ阻害物質に対する感受性を分析し、 分析結果によって患者を分類する方法をあ げることができる。 すなわち、 本発明の方法において、 （1 ) の測定結果から、 上 記のように RETキナーゼ阻害物質に対する感受性を分析し、 この分析結果に基づ いて、 所定の細胞を含む患者を分類することができる。 例えば、 患者を、 変異型 RET を発現している細胞を含むグループと、 発現していない細胞を含むグループ とに分類することができる。 あるいは、 患者を、 RET キナーゼ阻害物質に対して 高感受性を示すグループと、 それ以外のグループとに分類することができる。 また、 本発明の別の態様として、 （1 ) の測定結果から、 変異型 RETを発現して いる細胞を有する患者を選択することを含む、 RET キナーゼ阻害物質の投与対象 となる患者を選択する方法をあげることができる。 変異型 RETを発現している細 胞を有する患者は、 RETキナーゼ阻害物質の投与対象となる。
また、 本発明の別の態様として、 （1 ) の測定結果から、 患者に対する RETキナ ーゼ阻害物質の治療効果を予測する方法をあげることができる。 本発明の方法に おいて、 （1 ) の測定の結果、 細胞が、 変異型 RETを発現しているときは、 RETキ ナーゼ阻害物質に対して高い感受性を示すと判断できるため、 当該細胞または当 該細胞を有する患者における当該物質の治療効果は高いと予測することができる。 また、 本発明には、 患者の RETキナーゼ阻害物質に対する感受性の程度を予測 するために、 当該患者由来の細胞中の RETの変異の有無を測定する方法が含まれ る。 当該測定方法は、 上記 （1 ) に示すとおりである。
RETの変異の有無を測定することにより、 患者の RETキナーゼ阻害物質に対す る感受性の程度を予測することが可能となる。
本工程において、 RET キナーゼ阻害物質は、 前述のとおりであるが、 好ましく は 4一 （3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノブエノキ シ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許 容される塩、 またはそれらの溶媒和物である。
本発明に係る方法は、 RET キナーゼ阻害物質を患者に投与する前に、 当該患者 における RETキナーゼ阻害物質の有効性の程度を予測するのに用いることができ る。 そして、 RET キナーゼ阻害物質の有する効果をより期待できる患者を選択し て、 疾患の治療を行うことができる。 したがって、 本発明は、 臨床上非常に有用 である。 本発明は、 本発明の方法に用いるための、 RET の変異の有無を測定するための 検査用キットを提供する。 本発明の検査用キットは、 測定において使用される上 記試薬を含むものである。 本発明の検査用キットにより、 患者が RETキナーゼ阻 害物質に対して高感受性であるか否かを予測することができる。
また、 本発明は、 上記予測のための当該検査用キッ トの使用も含む。 以下に、 具体的な例をもって本発明を示すが、 本発明はこれに限られるもので はない。
[実施例 1 ] RETキナーゼ阻害物質の RETキナーゼ阻害活性の測定
被検物質の RETキナーゼ阻害活性は、 ProQinase社 （Freiburg, ドイツ、 GmbH) への委託試験として実施された。 RET キナーゼ阻害活性は、 具体的には、 下記の ように測定した。
1 . RETの発現および精製
RETは、 Baculovirus Expression Systemの方法により、 昆虫細胞 (Spondoptea frugiperda 9 (Sf 9) ) にヒ トリコンビナント GST融合タンパク質として発現させ た （以下、 「RET リコンビナントタンパク質」 と称する場合がある）。 発現させた RET リ コ ン ビナン トタンパク質は、 GSH-agarose (シグマ社製） または Ni - NTH- agarose (キアゲン社製） を用いたァフィ二ティークロマトグラフィーに より精製した。 タンパク質の純度および同定は、 SDS- PAGE銀染色ならびに RETに 対する特異的抗体を用いたウェスタンプロット法により確認した。
2 . RETキナーゼ活性に対する阻害活性の測定
まず、 ス ト レプ トアビジンコー トされた 96 ウエノレ FlashPlate ( Perkin Elmer/NEM社製） の各ゥェルに、 標準反応液 20 μレ ΑΤΡ溶液 （ 0で希釈） 5 μ 、 被検物質 ( 10%ジメチルスルホキシド水溶液）、 及び RET リコンビナントタ ンパク質 50 ngを含む溶液 10 L とビォチン化修飾 Poly (Glu, Tyr) 4: 1 125 ng を含む溶液 10 / Lの混合溶液を順次加えた。 このキナーゼ反応液 50 ;z Lには、 60 mM HEPES-NaOH (pH7. 5)、 3 raM MgCl2、 3 mM MnCl2、 3 M Na-orthovanadate, 1. 2 mM DTT、 50 μ g/ml PEG20000、 Ι μ Μ [ γ— 33P]— ATPが含まれていた。
被検物質には、 4一 （3—クロ口一 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ）一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド（メタンスルホ ン酸塩）、 6— [ 2 - (メチルカルバモイル) フエニノレスルファニル] — 3— E— [ 2— (ピリジン一 2—ィル) ェテュル] ィンダゾール (以下、 「AG013736」 と称 する場合がある）、 SU11248, KRN951または AZD2171を用いた。
なお、 4一 （3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフ エノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ドは、 国際公開第 0 2ノ 3 2 8 7 2号パンフレツト （W002/32872) および国際公開第 2 0 0 5 / 0 6 3 7 1 3号パンフレッ ト （W02005/063713) の記載に基づいて製造した。
また、 AG013736 は、 国際公開第 0 1 0 0 2 3 6 9号パンフ レ ツ ト (W001/002369) の記載に基づいて製造した。 さらに、 SU11248は、 国際公開第 0 1 / 0 6 0 8 1 4号パンフレツ ト （W001/060814) の記載に基づいて製造した。 ま た、 KRN951 は、 国際公開第 0 2 Z 0 8 8 1 1 0号パンフレツト （W002/088110) の記載に基づいて製造した。 AZD2171 は、 国際公開第 0 0 Z 4 7 2 1 2号パンフ レッ ト （W00O/47212) の記載に基づいて製造した。 次に、 反応液を、 30。Cで 80 分間インキュベーションした後、 2% (v/v) H3P04 溶液 50 μ 1を添加することにより反応を停止させた。
96ゥエルプレートの各ゥエルを、 0. 9% (w/v)の NaCl溶?夜 200 μ 1により 2回洗 浄および吸引を行った。
33Pi の取り込み量は、 プレー ト上に捕捉された放射活性を microplate scinti llation counter (Microbeta, Wallac製）により測定することで評価した。 操作は、 BeckmanCoulter/Sagian robotic systemにより行つ 7こ。
RET キナーゼ活性を 50 %阻害するのに必要な被検物質の濃度 （IC5Q) は、 各濃 度 （10 μ Μから 0. 0003 まで 10ポイント） における 33 Ρ比放射活性を用いて、 Pri sm 3. 03 (Windows, Graphpad, San Diego, Cal ifornia, USA) を用いて算出 した。
その際、 RETリコンビナントタンパク質を含まず基質 Poly (Glu， Tyr) 4: 1のみを 入れた場合の値を 0 %値とし、 被検物質を入れないで RET リコンビナントタンパ ク質と基質 Poly (Glu， Tyr) 4: 1を入れた場合の値を 100 直とした。
各濃度の被検物質存在下におけるキナーゼ活性は、 それぞれの放射活性の値か ら 0 °/直を差し引いた値が、 loo 。/直から 0。/。値を引いた値に対して何パーセント に相当するかを算出し、 この比率 （％) により RETキナーゼ活性を 50 %阻害するの に必要な被検物質の濃度 （ic5Q) を算出した。
その結果、 4 - ( 3—クロ口-— 4— (シクロプロピルアミノカルボニル) アミ ノフエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ドは、 RET キナーゼ 阻害活性を有すること （IC5。 = 35 nM)が明らかとなった。また、 SU11248、 KRN951、 AZD2171は、 RETキナーゼ阻害活性を有すること （それぞれ IC5。 = 64, 92， 75 nM) が明らかになった。 AG013736は、 IC5。 = 5600 nMであった。 さらに、 各被検物質 の RETキナーゼ阻害活性には、 程度の差があることが明らかになった。
[実施例 2 ] ヒト甲状腺髄様癌細胞株 (TT) におけるリガンド非依存性 RETリン酸化 に対する RETキナーゼ阻害物質の効果
1 . 細胞抽出液の調製 ヒ ト甲状腺髄様癌細胞株 （TT、 ATCCより購入） を、 15 % FBSを含む RPMIIMO培地 (Sigma社より購入）に懸濁した。なお、 TTは、野生型 RETのァミノ酸配列において、 コドン 634のシスティンがトリプトファンに変異した RETを発現している細胞である ( Biochemical and Biophysical Research Communications, 207, 1022 - 1028， 1995. )。 その細胞懸濁液 （4X 105個/ mL) 2 raL/wellを細胞培養用 6ゥヱルプレート (FALCON社より購入） に加え、 5 % C02インキュベータ一中 （37 °C)で一 B免培養した。 培養後、 各ゥヱルから上清を取り除き、 1. 8 mLの 15 % FBSを含む RPMI1640培地を加 えた。 そこに、 ジメチルスルホキシドに溶解させた被検物質 4一 （3—クロロー 4 一 (シク口プロピノレアミノカルボニル) アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6 一キノリンカルボキサミ ド（メタンスルホン酸塩） (15 % FBSを含む RPMIIMO培地 で希釈） を 0. 2 mL加えて、 5 % C02インキュベータ一中 （37 °C) で 1時間培養した。 各ゥヱルから上清を取り除き、 各ゥヱルを PBS 400 ^で洗浄し、 そこへ可溶化緩衝液 (50 mM Hepes (pH7. 4)， 150 mM NaCl, 10 % (v/v)グリセロール、 1 % Triton X - 100, 1. 5 mM MgCl2， 1 mM EDTA (pH 8. 0)， 100 mM NaF, 1 mM PMSF, 10 μ g/mL Aprotinin, 50 g/mL Leupeptin, 1 μ g/mL Pepstatin A, 1 mM Na3V04) を 100 μ Lカロえた。 こ の溶液を含む細胞をスクレイパーで回収し、 4°C、 15分、 15， 000 rpmにて処理し、 上 清に SDS bufferを加えた後に 94 °C、 5分処理を行なうことで、 タンパク質を可溶化 させ、 それを細胞抽出液として 20 /z g/lO /z Lに調製した。 2 . 電気泳動およぴゥヱスタンプロッテイング
前記細月包抽出液 20 μ g/lO ^ Lを 4 - 20 % gradient polyacrylamide gel (第一化学薬 品株式会社より購入）で電気泳動を行なった。泳動後、常法に従い、 PVDF膜（Amersham Pharmacia biotech社より購入） にトランスファーした。 そして、 トランスファーし たメンプレンについて、 一次抗体として抗 RET抗体 （anti - RET， Cell Signaling社よ り購入）、 抗リン酸化 RET抗体 （anti- phospho RET (Tyr 905) , Cell Signaling社よ り購入）、 抗 Erkl/2抗体 (anti-Erkl/2, Cell Signaling社より購入） または抗リン 酸化 Erkl/2抗体 （anti - phospho_Erkl/2, Cell Signaling社より購入） を、 二次 饥.体として horse radi sh peroxidase標識 ¾niゥサ IgG 几体 (anti-rabbit IgG, HRP-1 inked Antibody (Cell Signal ing 社より購入）） を用いてィムノブロットを 行なった。 メンブレンを洗浄後、 Super Signal (PIERCE社より購入） で発色させた。 被検物質を添加していない細胞抽出液を加えたゥエルの吸光度を 100。/。の RET自己 リン酸化活性として、 各レーンの RET自己リン酸化活性 （％) を求めた。 被検物質の 濃度を数段階に変えて、それぞれの場合における RET自己リン酸化活性 (%)を求め、 被検物質の RET自己リン酸化活性を 50%阻害するのに必要な被検物質の濃度 （IC50) を算出した。
その結果、 4一 （3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボ-ル） アミ ノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ドは、 濃度依存的に RETのリン酸化を阻害した （IC5。 = 27 nM) (図 1 )。 また、 4一 （3—クロ口一 4 - (シク口プロピルアミノカルボニル) アミノブエノキシ） 一 7—メ トキシー 6 —キノリ ンカルボキサミ ドは、 RET の下流分子の一つであり細胞増殖シグナルに 関連する Erkl/2のリン酸化に対しても RETキナーゼと同等の濃度で阻害すること が明らかとなった （図 1 )。
[実施例 3 ] ヒト甲状腺髄様癌細胞株 (TT) の細胞増殖に対する RETキナーゼ阻害物 質の効果
ヒト甲状腺髄様癌細胞株 （TT、 ATCCより購入） を、 15 % FBSを含む RPMI1640培地 (Sigma社より購入） に懸濁した。 その細胞懸濁液 (3 X 104個 ZmL) 0. 1 mL/wellを細 胞培養用 96ゥエルプレート （NUNC社より購入） に加え、 5 % C02インキュベーター中 (37 °C) でー晚培養した。 培養後、 各ゥエルに 15 % FBSを含む RPMI1640培地で希釈 した被検物質 4一 ( 3—クロロー 4一 (シク口プロピルァミノカルボエル) アミ ノフエノキシ）一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド（メタンスルホン酸 塩） 0. 1 mLを加えて、 更に 5 % C02インキュベータ一中 （37 °C) で 10日間培養した。 培養後、 各ゥヱルに Cell Counting Kit-1 (D0JIND0社より購入） を 10 /z L力卩ぇ、 5 % C02インキュベータ一中 （37 °C) で発色後、 測定波長を 415 nm、 対照波長を 660 nm として、各ゥエルの吸光度をプレートリーダー MTP- 500 (コロナ電気社製） を用いて測 定した。 被検物質を加えていないゥエルの吸光度に対する被検物質を加えた各ゥェル の吸光度の比率 （％) を求め、 この比率から細胞増殖を 50 %阻害するのに必要な被検 物質の濃度 （IC5Q) を算出した。
その結果、 4— ( 3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボ-ル） アミ ノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ドは、 ヒ ト甲状腺髄 様癌細胞株 (TT) の増殖に対して IC5。 = 78 nM の阻害活性を有することが明らか となった。
[実施例 4 ] ヒ ト甲状腺髄様癌細胞株 （TT) 皮下移植モデルにおける RETキナー ゼ阻害物質の抗腫瘍効果
ヒ ト甲状腺髄様癌細胞株 （TT、 ATCCより購入） を 37 °C下、 5 % 炭酸ガスイン キュベータ一内において RPMI1640 (15 % FBS含） で約 80 %コンフルレントとな るまで培養し、 常法に従いトリプシン一 EDTAにより、 細胞を回収した。 細胞をリ ン酸緩衝液で懸濁し、 1 X 108 cells/mL 懸濁液を調製した。 そして、 得られた細 胞懸濁液を 0. l mLずつヌードマウス （チャールズリバ一社より購入） 体側皮下に 移植した。
移植後、 腫瘍体積が約 100-200 ram3になった時点から、 被検物質 4— ( 3—ク ロロ一 4— (シクロプロピノレアミノ力/レポ-ル） アミノフエノキシ） 一 7—メ ト キシー 6—キノリンカルボキサミ ド（メタンスルホン酸塩）を 10 mg/kg、 30 mg/kg または 100 mg/kg、 1 日 1回、 4週間のスケジュールで経口投与した。 腫瘍長径お よび短径をデジマチックキヤリパ （Mitsutoyo) で測定し、 以下の式で腫瘍体積を 算出した。
腫瘍体積 （TV) =腫瘍長径 （mm) X腫瘍短径 2 (mm2) /2
その結果、 4一 （3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミ ノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6 _キノリンカルボキサミ ドは、 ヒ ト甲状腺髄 様癌細胞株 (TT) 皮下移植モデルにおいて、 用量依存的に抗腫瘍効果を有することが 明らかとなった （図 2 )。
[実施例 5 ] ヒ ト甲状腺髄様癌細胞株 （TT) 皮下移植モデルにおける RETのリン 酸化に対する RETキナーゼ阻害物質の効果
ヒ ト甲状腺髄様癌細胞株 （TT、 ATCCより購入） を 37 °C下、 5 % 炭酸ガスイン キュベータ一内において RPMI1640 (15 % FBS含） で約 80 %コンフルレントとな るまで培養し、 常法に従いトリプシン一 EDTAにより、 細胞を回収した。 細胞をリ ン酸緩衝液で懸濁し、 1 X 108 cells/mL 懸濁液を調製した。 そして、 得られた細 胞懸濁液を 0. l mLずつヌードマウス （チャールズリバ一社より購入） 体側皮下に 移植した。
移植後、 腫瘍体積が約 100-200 mm3になった時点において、 被検物質 4一 （3 一クロ口一 4一 （シクロプロピルアミノカルボ-ル） アミノフエノキシ） 一 7— メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド（メタンスルホン酸塩） 10 mg/kg、30 mg/kg または 100 mg/kgを経口投与した。 投与後、 2、 8、 12または 24時間で腫瘍を摘 出し、 摘出した腫瘍へ可溶化緩衝液 （50 mM Hepes (pH7. 4) , 150 mM NaCl, 10 % (v/v) グリセロール、 1 % Triton X-100, 1. 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA (pH 8. 0)， 100 mM NaF, 1 mM PMSF, 10 μ g/mL Aprotinin, 50 μ g/mL Leupeptin, 1 μ g/mL Pepstatin A, 1 mM Na3V04)、 25 mM j3 -glycerophosphate, phosphatase inhibitor cocktail II (SIGMA) ) を加えてホモジナイズした。 4°C、 15分、 15， 000 rpmにて処理し、 上清に SDS buffer を加えた後に 94 °C、 5分処理を行なうことで、 タンパク質を可溶化させ、それを細胞 抽出液として 20 g/10 z Lに調製した。 実施例 2と同様の方法により、 前記細胞抽出 液で電気泳動およびィムノブロットを行つた。
その結果、 4一 （3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミ ノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ドは、 ヒ ト甲状腺髄 様癌細胞株 （TT) 皮下移植モデルにおいて、 抗腫瘍効果の認められた投与量で RETの 自己リン酸化の阻害活性を有することが明らかとなった （図 3 )。 これらの結果から、 本発明の RETキナーゼ阻害物質は、 変異型 RETを発現して いる細胞を含む生体に対して、 より有効な効果を期待できることが示された。 そ して、 本発明の RETキナーゼ阻害物質は、 多発性内分泌腫瘍症 ΠΑ型、 多発性内 分泌腫瘍症 ΠΒ型、 家族性甲状腺髄様癌、 甲状腺乳頭癌、 散発性甲状腺髄様癌、 ヒルシュスブルング病、 褐色細胞腫、 副甲状腺過形成症おょぴ消化管の粘膜神経 腫からなる群から選択される少なくとも一つの疾患ならぴに甲状腺癌に対する治 療剤として有用であることが示された。 [参考例]
RETキナーゼ阻害物質の一つである 4一 （3—クロロー 4一 （シクロプロピル ァミノカルボエル) アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキ サミ ドの製剤の製造法を以下に参考例として記載する。 (医薬組成物の製造）
) 1 m g E
4一 （3—クロロー 4一 （シクロプロピノレアミノカノレボ二/レ） アミノブエノキ シ） 一 7—メ トキシー 6 _キノ リンカルボキサミ ド メタンスルホン酸塩の結晶 (C) (以下、「結晶（C)Jと称する場合がある。なお、結晶（C)は、 TO2005/063713 の実施例 7に記載の方法に従って製造したものである。） 24 gと無水軽質ケィ酸 (ゲル化防止剤、 商品名 AEROS I L (登録商標） 200、 日本ァエロジル株 式会社) 1 9 2 gを 20 Lスーパーミキサーで混合後、 さらに D—マン-トール (賦形剤、 東和化成工業株式会社） 1 2 3 6 g、 結晶セルロース （賦形剤、 商品 名アビセル PH 1 0 1、 旭化成工業株式会社） 720 g、 ヒ ドロキシプロピルセ ルロース （結合剤、 商品名 HP C_L、 日本曹達株式会社） 7 2 gを加えて混合 した。その後、無水エタノールを適量添加し結晶（C) を含有する造粒物を得た。 この造粒物を棚式乾燥機 （60°C) で乾燥後、 パワーミルを用いて整粒し、 顆粒 を得た。 この顆粒とともに、 ク ロスカルメロースナトリウム (崩壊剤、 商品名 Ac-Di-Sol, FMC International Inc. ) 1 20 g、 フマル酸ステアリルナトリ ウム (滑沢剤、 JRS Pharma LP) 3 6 gを 20 Lタンブラ一ミキサーに入れて混合後、 打錠機で製錠し、 1錠あたり総質量 1 0 Omgの錠剤を得た。 さらに錠剤コーテ イング機で、 コーティング液として 1 0 %ォパドライイェロー （OPADRY 03F42069
YELLOW, 日本カラコン株式会社） 水溶液を用いて、 錠剤にコーティングし、 1錠 あたり総質量 1 05mgのコーティング錠を得た
(2) 1 0 m g錠
結晶（C) 60 gと無水軽質ケィ酸（ゲル化防止剤、商品名 AERO S I L (登 録商標） 200、 日本ァエロジル株式会社） 1 92 gを 20 Lスーパーミキサー で混合後、 さらに D—マンニトール （賦形剤、 東和化成工業株式会社） 1 200 g、 結晶セルロース （賦形剤、 商品名アビセル PH 1 0 1、 旭化成工業株式会社） 720 g、 ヒ ドロキシプロピルセルロース （結合剤、 商品名 HPC— L、 日本曹 達株式会社） 7 2 gを加えて混合した。 その後、 無水エタノールを適量添加し結 晶 （C) を含有する造粒物を得た。 この造粒物を棚式乾燥機（60°C) で乾燥後、 パワーミルを用いて整粒し、 顆粒を得た。 この顆粒とともに、 クロスカルメロ一 スナトリゥム （崩壊剤、 商品名 Ac- Di- Sol、 FMCInternational Inc. ) 1 20 g、 フマル酸ステアリルナトリ ウム （滑沢剤、 JRSPharmaLP) 36 gを 20 Lタンブ ラーミキサーに入れて混合後、 打錠機で製錠し、 1錠あたり総質量 40 Omgの 錠剤を得た。 さらに錠剤コーティング機で、 コーティング液として 1◦%ォパド ライイェロー （OPADRY 03F42069 YELL0W、 日本カラコン株式会社） 水溶液を用い て、 錠剤にコーティングし、 1錠あたり総質量 41 I mgのコー ィング錠を得 た。 (3) l O Omg錠
結晶 （C) 3 1. 4 gと無水軽質ケィ酸 （ゲル化防止剤、 商品名 AERO S I L (登録商標） 200、 日本ァエロジル株式会社） 4 gを 1 Lスーパーミキサー で混合後、 さらに、 無水リン酸水素カルシウム （賦形剤、 協和化学工業株式会社） 40. l g、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース （結合剤、 商品名 L一 HP C (LH— 2 1)、信越化学工業株式会社） 1 0 g、 ヒ ドロキシプロピルセルロー ス （結合剤、 商品名 HPC— L、 日本曹達株式会社） 3 gを加えて混合した。 そ の後、 無水エタノールを適量添加し結晶 （C) を含有する造粒物を得た。 この造 粒物を棚式乾燥機（6 0°C)で乾燥後、パワーミルを用いて整粒し、顆粒を得た。 この顆粒とともに、 クロスカルメロースナトリウム （崩壊剤、 商品名 Ac- Di - Sol、 FMC International Inc. ) 1 0 g、 フマル酸ステアリルナトリ ウム （滑沢剤、 JRS Pharraa LP) 1 . 5 gを混合後、 打錠機で製錠し、 1錠あたり総質量 4 0 0 m gの 錠剤を得た。 産業上の利用可能性
本発明により、 RETキナーゼ阻害物質を含有する、多発性内分泌腫瘍症 IIA型、 多発性内分泌腫瘍症 ΠΒ型、 家族性甲状腺髄様癌、 甲状腺乳頭癌、 散発性甲状腺 髄様癌、 ヒルシュスブルング病、 褐色細胞腫、 副甲状腺過形成症および消化管の 粘膜神経腫からなる群から選択される少なくとも一つの疾患に対する治療剤、 治 療方法、 前記治療剤の製造のための RETキナーゼ阻害物質の使用および前記治療 剤のための RETキナーゼ阻害物質が提供される。
また、 本発明により、 RET キナーゼ阻害物質を含有する甲状腺癌に対する治療 剤、 治療方法、 前記治療剤の製造のための RETキナーゼ阻害物質の使用および前 記治療剤のための RETキナーゼ阻害物質が提供される。
さらに、 本発明により、 変異型 RETを発現している細胞を含む生体に対して投 与するための、 RETキナーゼ阻害物質を含有する医薬組成物、 変異型 RETを発現 している細胞を含む生体に対して投与することを特徴とする疾患の治療方法、 前 記医薬組成物の製造のための RETキナーゼ阻害物質の使用および前記医薬組成物 のための RETキナーゼ阻害物質が提供される。
また、 本発明により、 RETキナーゼ阻害剤が提供される。
さらに、 本発明により、 RET キナーゼ阻害物質の効果を予測する方法が提供さ れる。
より詳細には、 RETキナーゼ阻害物質の効果は、 細胞中の RETの変異の有無を 指標とすることにより予測することが可能となつた。
本発明に係る方法により、 患者に化合物を投与することなく、 効果を予測する ことが可能となるため、 当該化合物による効果をより期待できる患者を選択する ことができ、 患者の Q0Lに貢献することが可能となった。 配列表フリーテキスト 配列番号： 5〜20 プライマー

Claims

請 求 の 範 囲
1. RETキナーゼ阻害物質を含有する、 多発性内分泌腫瘍症 ΠΑ型、 多発性内分 泌腫瘍症 ΠΒ型、家族性甲状腺髄様癌、 甲状腺乳頭癌、散発性甲状腺髄様癌、 ヒルシュスブルング病、 褐色細胞腫、 副甲状腺過形成症おょぴ消化管の粘膜 神経腫からなる群から選択される少なくとも一つの疾患に対する治療剤であ つて、
前記 RETキナーゼ阻害物質が、
一般式 (I)
Figure imgf000064_0001
[式 （I) 中、 R1は、 式—Vi— V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有してい てもよい アルキレン基を意味する ； V2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原 子、 カルボニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式一 CO NR 6—で表さ れる基、 式一 S 02NR6—で表される基、 式一 NR6 S 02—で表される基、 式一 NR 6 CO—で表される基または式一 NR6—で表される基を意味する（式 中、 R6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci_6アルキル基または置 換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基を意味する。） ； V3は、 水素 原子、 置換基を有していてもよいじ 6アルキル基、 置換基を有していてもよ い C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル基、 置換 基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 6— 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基ま たは置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味す る。） で表される基を意味する ；
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい Ci— eアルコキシ基、 カルボキ シル基、 置換基を有していてもよい C2_7アルコキシカルボニル基または式一 CONVa l lVa 12 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C^ 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6ァルケ-ル基、 置換基を 有していてもよい C2 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3 8シク 口アルキル基、 置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、 置換基を有し ていてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する ； Va l 2は、 水素原子、 置換基を 有していてもよい C — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2 6アルケ -ル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していて もよい C 3 8シク口アルキル基、置換基を有していてもよい C 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基、 置換基を有していて もよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい
C 6アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3 8シクロアルコキシ 基を意味する。） で表される基を意味する ；
Y1は、 式
Figure imgf000065_0001
(式中、 R7および R8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい Ci 6アルキル基、 置換 基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 6アルコキシ基、 置換基を有していてもよい C ^ 6アルキルチオ基、 ホルミ ル基、 置換基を有していてもよい C2_7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2 7アルコキシカルボニル基または式一 CONVd l Vd 2 (式中、 Vd lおよ び Vd 2は、 それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい On アルキル基を意味する。） で表される基を意味する ；
W1および W2は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または 窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい Ci —6アルキル基、 置換基を有していてもよい c2— 6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい c2_7ァシル基または置換基を有してい てもよい C2— 7アルコキシ力ルポ-ル基を意味する ；
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci— 6アルキル基、 置換基を有 していてもよい C 2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい c2_6アルキ ニル基、 置換基を有していてもよい c3_8シクロアルキル基、 置換基を有して いてもよい Ce-i。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロ ァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意 味する。] で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 または それらの溶媒和物である、 前記治療剤。
2. R1が 6アルキル基 （ただし、 R1は C — 6アルキル基を有していてもよ い 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基、水酸基、 C卜 6アルコキシ基、アミノ基、 モノー C 6アルキルアミノ基およびジー C — eアルキルアミノ基からなる群か ら選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい） である、 請求項 1に記 載の治療剤。
3. R1がメチル基または式
Figure imgf000066_0001
(式中、 Ra 3はメチル基を意味する ； Ra lは水素原子または水酸基を意味す る ； Ra 2は、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1—ピロリジニル基、 1ーピベリジ ニル基、 4一モルホリニル基、 ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基を 意味する。） のいずれかで表される基である、 請求項 1に記載の治療剤。
4 R1がメチル基または 2—メ トキシェチル基である、 請求項 1に記載の治療 剤。
5 R2がシァノ基または式一 CONVa 11 Va 12 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci— eアルキル基、 置換基を有していてもよい C2 —6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を 有していてもよい C3_8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6^
。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基または 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する； Va 12は、 水素原子、 置換基を有していてもよい。 アルキル基、 置換基を有 していてもよい C2— 6アルケ-ル基、置換基を有していてもよい C 2— 6アルキ ニル基、置換基を有していてもよい 03— 8シクロアルキル基、置換基を有して いてもよい Ce— 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロ ァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、置換基を有していてもよい Ci— eアルコキシ基または置換基を有して いてもよい C3_8シクロアルコキシ基を意味する。） で表される基である、 請 求項 1に記載の治療剤。
6. 1 2がシァノ基または式_じ0 11 316 (式中、 Va l 6は、 水素原子、
—6アルキル基、 C 3— 8シクロアルキル基、 — 6アルコキシ基または C 3— 8 シクロアルコキシ基を意味する。ただし、 Va 16は、ハロゲン原子、シァノ基、 水酸基および C ^6アルコキシ基からなる群から選ばれる少なく とも一つの 置換基を有していてもよい。）で表される基である、請求項 1に記載の治療剤。
7. R2が式一 CONHVa 17 (式中、 Va l 7は、 水素原子、 6アルキル基ま たは — 6アルコキシ基を意味する。） で表される基である、 請求項 1に記載 の治療剤。
8. R2が式一 CONHV318 (式中、 Va l 8は、 水素原子、 メチル基またはメ ト キシ基を意味する。） で表される基である、 請求項 1に記載の治療剤。
9. Y1が式
Figure imgf000067_0001
(式中、 R71は、 水素原子またはハロゲン原子を意味する。） で表される基で ある、 請求項 1に記載の治療剤。
1 0. R3および R4が水素原子である、 請求項 1に記載の治療剤。
1 1. R5が水素原子、 — 6アルキル基、 C3_8シクロアルキル基または
。ァリール基 （ただし、 R5は、 ハロゲン原子おょぴメタンスルホ-ル基から なる群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい） である、 請求 項 1に記載の治療剤。
1 2. R5がメチル基、 ェチル基またはシクロプロピル基である、 請求項 1に記 載の治療剤。
1 3. RETキナーゼ阻害物質が、
N— (4 - (6—シァノー 7— （2—メ トキシェトキシ） 一 4一キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニノレ） 一 N， 一 （ 4ーフノレオロフェニ/レ） ゥレア、 N— （2—クロロー 4一 （（6—シァノー 7— （（ 1ーメチルー 4ーピペリジ ノレ） メ トキシ） 一 4一キノリル） ォキシ） フエ-ル） 一 N， ーシクロプロピル ゥレア、
N— （4一 （（6—シァノー 7— (((2 R) 一 3— （ジェチルァミノ） 一 2 ーヒ ドロキシプロピノレ） ォキシ） _4一キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N' 一 （4一フルオロフェニル） ゥレア、
N— （4一 （（6—シァノー 7— ((( 2 R) 一 2—ヒ ドロキシ一 3— ( 1 - ピロリジノ） プロピル) 才キシ) 一 4一キノリル) 才キシ) フエニル） 一 N' 一 （4ーフ /レオ口フエ-ノレ） ゥレア、
4 - (3—クロロー 4一 （シクロプロピノレアミノカノレボニノレ） アミノフエノ キシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ) - 7 - ( 2—メ トキシエトキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—シクロプロピル一 4— (3—クロロー 4 _ (((シク口プロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサ ミ K、
Ν 6 - (2—メ トキシェチル） ー4一 （3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピ ルァミノ） カルボ-ル) ァミノ） フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノ リン カルボキサミ ド、 N 6 - (2—フルォロェチル） - 4 - (3—クロ口一 4一 （（（シクロプロピ ルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リン カルボキサミ ド、
N 6—メ トキシー 4一 （3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カル ボニル）ァミノ）フエノキシ)一 7—メ トキシ一 6—キノ リンカルボキサミ ド、 N 6—メチル一4— ( 3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミ ノ） カルボ ニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リ ンカルボキサミ ド、 N 6—ェチノレー 4一 （3—クロロー 4一 （(：（シクロプロピルァミ ノ） カノレポ ニル） ァミノ） フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノ リ ンカルボキサミ ド、 4一 (3—フルオロー 4— (シクロプロピルァミノカルボニル) ァミノフエ ノキシ） 一 7— (2—メ トキシエトキシ） 一 6 _キノ リ ンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカノレポニル） アミノフエノ キシ） — Ί — (2—ヒ ドロキシエトキシ） 一 6—キノ リ ンカルボキサミ ド、 4一 (3—クロ口— 4一 (シク口プロピルァミノカルボニル) アミノフエノ キシ） 一 7— ((2 S) — 2 , 3—ジヒ ドロキシプロピル) 才キシ一 6—キノ リンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロ口一 4— (メチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキサミ ド、
4— (3—クロロー 4一 （ェチルァミノカノレポニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキサミ ド、
N 6—メ トキシー 4一 (3—クロ口一 4— ( ((ェチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リ ンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロ口 _4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） _ 7 _ (2—エトキシエトキシ） 一 6—キノ リンカルボキサミ ド、
4一 （4一 （（シクロプロピルァミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） (2—メ トキシエトキシ） 一 6—キノ リ ンカルボキサミ ド、
N— （2—フノレオロー 4一 （（6—カノレバモイノレ一 7—メ トキシー 4一キノ リル） 才キシ) フエニル） -N' ーシクロプロピノレゥレア、 N 6 - (2—ヒ ドロキシェチル） 一 4一 （3—クロロー 4一 （（（シクロプロ ピルァミノ） カルボ-ル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リ ンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロロー 4- ( 1一プロピルアミノカルボニル） アミノフエノキ シ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リ ンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロロー 4— ( c i s— 2—フルオローシクロプロピノレアミノ力 ルボニル） アミノフエノキシ)— 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキサミ ド、 N 6—メチルー 4一 （3—クロロー 4— ((： (シクロプロピルァミノ） カルボ ニル） ァミノ） フエノキシ） - 7 - (2—メ トキシェトキシ） 一 6一キノ リ ン カルボキサミ ド、
N 6—メチル _ 4一 （3—クロロー 4一 （（（ェチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノ リンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロ口一 4一 (シクロプロピル'ァミノカノレボニル) アミノフエノ キシ） 一 7— （2— (4—モルホリノ） エ トキシ) 一 6—キノ リ ンカルボキサ ミ ド、、
4 - (3—クロロー 4一 （ 2—フルォロェチルァミノカルボ-ル） アミノフ エノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキサミ ド、
N6— (( 2 R) テ トラヒ ドロー 2—フラニルメチル) 一 4一 （3—クロ口 一 4一 ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ) 一 7—メ トキシ 一 6—キノ リ ンカルポキサミ ド、
4 - (3—フルオロー 4一 （ェチルァミノカルボ-ル） アミノフエノキシ） — 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロロー 4一 ( ((シク口プロピルアミ ノ） カルボニル) ァミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) — 2—ヒ ドロキシ一 3 - (1一ピロリジノ） プ ロポキシ） 一 6—キノ リンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 （3—クロロー 4一 （（（メチノレアミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） - 7 - ((2 R) 一 3—ジェチルァミノ一 2—ヒ ドロキシ プロポキシ) — 6—キノ リンカルボキサミ ド、 N6—メチル一4一 （3—クロロー 4一 （（（エアノレ/ ノ 刀ノレ;^二ノレ） 了 ミノ） フエノキシ） - 7 - ((2 R) 一 3—ジェチルァミノー 2—ヒ ドロキシ プロポキシ） 一 6—キノ リンカルボキサミ ド、
N 6ーメチルー 4 - (3—クロロー 4一 ( ((メチルァミノ） カノレボニル) ァ ミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 3— (1—ピロ リジ ノ） プロポキシ） 一 6—キノ リンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 （3—クロロー 4一 （(：（ェチノレアミノ） カノレポ二ノレ） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) _ 2—ヒ ドロキシー 3— (1—ピロリジ ノ） プロポキシ） 一 6—キノ リンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4 - (3—クロロー 4一 ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7— （（1一メチル一4ーピペリジル） メ トキシ） 一 6 一キノ リンカルボキサミ ド、
N 6—メチノレー 4— (3—クロロー 4一 （（（ェチノレアミノ） カノレポ二ノレ） ァ ミノ） フエノキシ） - 7 - ( ( 1ーメチルー 4ーピペリジル) メ トキシ) 一 6 ーキノ リ ンカルボキサミ ド、
N— (4 - (6—シァノ一 7— ( 2—メ トキシェ トキシ) 一 4一キノ リル) ォキシ一 2—フスレオ口フエ二ノレ） 一 N' —シクロプロピノレゥレア、
N— （4一 （6—シァノー 7— (3— （4一モルホリ ノ） プロポキシ） 一 4 一キノ リル) ォキシフエニル） 一 N' — （3— (メチルスルホニル) フエニル) ゥレア、
4一 （4一 ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） - 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキサミ ド、
4一 （3—フルオロー 4一 （（2—フルォロェチルァミノ） カルボ-ル） ァ ミノフエノキシ) — 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキサミ ド、
N 6— （2—エトキシェチル） 一 4一 (3—クロロー 4— ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキサ ミ ド、、
4一 （4一 （3—ェチノレウレイ ド） 一 3—フルオローフエノキシ _ 7—メ トキシキノリン一 6—力ルポキシリック アシッド （2—シァノエチ ァ ミ ド、
および
Ν— ( 4— ( 6— （ 2—シァノエチル） 力ルバモイルー 7—メ トキシー 4— キノリル) ォキシ一 2—フノレオロフェニノレ） 一 Ν， 一シクロプロピノレゥレア からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 1に記載の治療剤。4 . RETキナーゼ阻害物質が、
4 - ( 3—クロロー 4一 （シクロプロピノレアミノ力ノレボニ^/) アミノフエノ キシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロロー 4— (ェチルァミノカルボ二 アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
Ν 6—メ トキシー 4一 （3—クロ口一4— ( ( (シクロプロピルァミノ） 力ノレ ボニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 4ー （ 3—クロ口一 4 _ (メチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一
7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド
および
Ν 6—メ トキシー 4一 （3—クロ口一 4一 （（（ェチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 1に記載の治療剤。5 . RET キナーゼ阻害物質が、 4一 （3—クロ口— 4一 （シクロプロピルアミ ノカルボエル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキ サミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物で ある、 請求項 1に記載の治療剤。
6 . RET キナーゼ阻害物質が、 4 _ ( 3—クロロー 4— (シクロプロピルアミ ノカルボニル) アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキ サミ ドのメタンスルホン酸塩である、 請求項 1に記載の治療剤。
1 7 . RETキナーゼ阻害物質を含有する、 多発性内分泌腫瘍症 ΠΑ型、 多発性内 分泌腫瘍症 ΠΒ型、 家族性甲状腺髄様癌、 甲状腺乳頭癌、 散発性甲状腺髄様 癌、 ヒルシュスブルング病、 褐色細胞腫、 副甲状腺過形成症および消化管の 粘膜神経腫からなる群から選択される少なくとも一つの疾患に対する治療剤 であって、
前記 RETキナーゼ阻害物質が、
5— （5—フルオロー 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒ ドロインドール一 3—イ リ デンメチル）一 2 ， 4ージメチル一 1 H—ピロ一ノレ一 3—カルボキシリ ック 了 シッ ド （2—ジェチルアミノエチル） アミ ド、
N— { 2 _クロロー 4 _ [ ( 6 ， 7—ジメ トキシ一 4一キノ リル） ォキシ] フエ二ル} - N ' 一 （ 5—メチルー 3—イソキサゾリル） ゥレア
および
4一 [ ( 4ーフノレオ口 _ 2—メチノレインドール一 5—ィノレ） ォキシ] ー 6— メ トキシー 7— [ 3 - (ピロリジン一 1一ィル） プロボキシ] キナゾリン からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記治療剤。
1 8 . 疾患が、 変異型 RETを発現している細胞を含む疾患である、 請求項 1〜 1 7のいずれか一項に記載の治療剤。
1 9 .変異型 RETが、配列番号： 2または 4に記載されたアミノ酸配列において、 コドン 321、 533、 609、 611、 618、 620、 630、 631、 634、 691、 768、 790、 791、
804、 806、 844、 883、 891および 918のアミノ酸からなる群から選択される少 なくとも一つのアミノ酸が他のァミノ酸に置換された変異部位を含むもので ある、 請求項 1 8に記載の治療剤。
2 0 . 変異型 RETは、 RET遺伝子が H4遺伝子、 RIひ遺伝子、 ELE1遺伝子、 RFG5 遺伝子、 hTIF遺伝子、 RFG7 遺伝子、 ELKS 遺伝子、 kinectin遺伝子、 PCM- 1 遺伝子および RFP遺伝子からなる群から選択される少なくとも一つの遺伝子 と再構築された遺伝子によってコードされるポリべプチドである、 請求項 1 8に記載の治療剤。
1. RETキナーゼ阻害物質を含有する甲状腺癌に対する治療剤であって、 前記 RETキナーゼ阻害物質が、
一般式 (I)
Figure imgf000074_0001
[式 （I) 中、 R1は、 式一 V1— V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有してい てもよい アルキレン基を意味する ； V2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原 子、 カルボ-ル基、 スルフィニル基、 スルホ-ル基、 式一 CONR6—で表さ れる基、 式一 S 02NR6—で表される基、 式一 NR6 S 02—で表される基、 式一 NR 6 CO—で表される基または式一 NR 6—で表される基を意味する（式 中、 R6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci— sアルキル基または置 換基を有していてもよい〇3— 8シクロアルキル基を意味する。） ； V3は、 水素 原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよ い c2_eァルケ-ル基、 置換基を有していてもよい c2— 6アルキュル基、 置換 基を有していてもよい c3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 6— i。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロアリール基ま たは置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味す る。） で表される基を意味する ；
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい — 6アルコキシ基、 カルボキ シル基、 置換基を有していてもよい C2— 7アルコキシカルボニル基または式一 CONVa 11 Va 12 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を 有していてもよい C 2-6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シク 口アルキル基、 置換基を有していてもよい C6 。ァリール基、 置換基を有し ていてもよい 5〜1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する ； Va l 2は、 水素原子、 置換基を 有していてもよい C — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6ァルケ ニル基、 置換基を有していてもよい c2— 6アルキニル基、 置換基を有していて もよい C 3— 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C6— 10ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基、 置換基を有していて もよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい C — 6アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3— 8シク口アルコキシ 基を意味する。） で表される基を意味する ；
Y1は、 式
Figure imgf000075_0001
(式中、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい Ci_6アルキル基、 置換 基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 卜 6アルコキシ基、 置換基を有していてもよい C i— 6アルキルチオ基、 ホルミ ル基、 置換基を有していてもよい C2— 7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2— 7アルコキシカルボニル基または式一 CONVd l Vd 2 (式中、 Vd lおよ び Vd2は、 それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい 一 6 アルキル基を意味する。） で表される基を意味する ；
W1および W2は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または 窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2-6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 7ァシル基または置換基を有してい てもよい C2— 7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci— 6アルキル基、 置換基を有 していてもよい C 2— 6ァルケ-ル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキ ニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有して いてもよい C6— 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロ ァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意 味する。] で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 または それらの溶媒和物である、 前記治療剤。
22. R1が C — 6アルキル基 （ただし、 R1は C — 6アルキル基を有していても よい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 — 6アルコキシ基、 ァミノ 基、モノーじ アルキルアミノ基およびジー — 6アルキルアミノ基からなる群 から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい） である、 請求項 21 に記載の治療剤。
23. R1がメチル基または式
Figure imgf000076_0001
(式中、 R & 3はメチル基を意味する ； Ra lは水素原子または水酸基を意味す る ； Ra 2は、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1一ピロリジニル基、 1ーピベリジ- ル基、 4 _モルホリニル基、 ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基を意味 する。） のいずれかで表される基である、 請求項 2 1に記載の治療剤。
24. R1がメチル基または 2—メ トキシェチル基である、 請求項 2 1に記載の 治療剤。
2 5. R2がシァノ基または式一 CON Va 11 Va 12 (式中、 Va l 1は、水素原子、 置換基を有していてもよい C卜 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2 —6アルケ-ル基、 置換基を有していてもよい C 2— eアルキニル基、 置換基を 有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基または 置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテ口環式基を意味する； V a 12は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C ^6アルキル基、 置換基を有 していてもよい C2— 6ァルケ-ル基、置換基を有していてもよい C2_6アルキ ニル基、置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、置換基を有して いてもよい C6— 10ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロ ァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、置換基を有していてもよい アルコキシ基または置換基を有して いてもよい C3— 8シクロアルコキシ基を意味する。） で表される基である、 請 求項 2 1に記載の治療剤。
26. R2がシァノ基または式一 C ONHVa 16 (式中、 Va l 6は、 水素原子、 C 丄— 6アルキル基、 C3— 8シクロアルキル基、 C — 6アルコキシ基または C 3— 8 シクロアルコキシ基を意味する。ただし、 va 16は、ハロゲン原子、シァノ基、 水酸基および Ci— 6アルコキシ基からなる群から選ばれる少なく とも一つの 置換基を有していてもよい。） で表される基である、 請求項 21に記載の治療 剤。
27. R2が式一 C ONHVa 17 (式中、 Va l 7は、 水素原子、 Ci— 6アルキル基 または アルコキシ基を意味する。） で表される基である、 請求項 2 1に 記載の治療剤。
28. R2が式一 CONHVa 18 (式中、 Va l 8は、 水素原子、 メチル基またはメ トキシ基を意味する。） で表される基である、 請求項 2 1に記載の治療剤。 29. Y1が式
Figure imgf000077_0001
(式中、 R71は、 水素原子またはハロゲン原子を意味する。） で表される基で ある、 請求項 2 1に記載の治療剤。
30. R 3および R 4が水素原子である、 請求項 2 1に記載の治療剤。
31. R 5が水素原子、 C 6アルキル基、 C3— sシクロアルキル基または C6— 。ァリール基 （ただし、 R5は、 ハロゲン原子おょぴメタンスルホニル基から なる群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい） である、 請求 項 21に記載の治療剤。
32. R5がメチル基、 ェチル基またはシクロプロピル基である、 請求項 2 1に 記載の治療剤。
3. RETキナーゼ阻害物質が、
N— （4一 （6—シァノ一7— (2—メ トキシェトキシ） 一4—キノリル） ォキシ一 2—フルォロフエニル) 一 N， 一 （ 4ーフノレオロフェニノレ） ゥレア、 N— （2—クロロー 4一 （（6—シァノー 7— （（ 1ーメチルー 4ーピペリジ ル） メ トキシ) 一 4一キノリル) 才キシ) フエニル） 一 N， 一シクロプロピル ゥレア、
N— (4 - ((6—シァノー 7— (((2 R) 一 3— （ジェチルァミノ） 一 2 ーヒ ドロキシプロピル） ォキシ） _4 _キノ リル） ォキシ） フエニル） 一 N， 一 （4—フノレオロフェニノレ） ゥレア、
N— (4 - ((6—シァノー 7— (((2 R) 一 2—ヒ ドロキシ一 3— ( 1 — ピロリジノ） プロピル） ォキシ） 一4—キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N， 一 （4ーフノレ才ロフエ二ノレ） ゥレア、
4— (3—クロ口一 4一 （シクロプロピノレアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロロー 4— (シクロプロピゾレアミノカノレボニル） アミノフエノ キシ） 一 7— （2—メ トキシエトキシ） 一 6 _キノリンカルボキサミ ド、
N 6—シクロプロピル一 4— ( 3—クロロー 4一（（（シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサ ミ ド、
N 6 - (2—メ トキシェチル） 一 4— (3—クロ口一 4一 （（（シクロプロピ ルアミノ） 力ルポ-ル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリン カルボキサミ ド、
N 6— (2—フノレオロェチノレ） - 4 - (3—クロロー 4一 (((シクロプロピ ルアミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリン カルボキサミ ド、
N 6—メ トキシー 4一 ( 3—クロ口一 4— ( ((シク口プロピルァミノ） カル ボニル）アミノ）フエノキシ）一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6—メチルー 4一 （3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボ ニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—ェチルー 4一 （3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボ ニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 4一 ( 3—フルオロー 4一 (シクロプロピルァミノカルボニル) ァミノフエ ノキシ） - 7 - ( 2—メ トキシェトキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 ( 3—クロ口一 4一 (シクロプロピルァミノカルボニル) アミノフエノ キシ） 一 7— ( 2—ヒ ドロキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - ( 3—クロ口一 4— (シクロプロピノレアミノ力ノレボニ^/) アミノフエノ キシ） 一 7— ( ( 2 S ) —2， 3—ジヒ ドロキシプロピル） ォキシ一 6—キノ リンカルボキサミ ド、
4一 ( 3—クロロー 4— (メチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4― ( 3—クロ口一 4一 （ェチルァミノカルボ-ル） アミノフエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メ トキシー 4一 （3—クロロー 4一 （（（ェチルァミノ） カルボュル） ァミノ） フエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6—キノ リンカルボキサミ ド、
4 - ( 3—クロロー 4一 (シクロプロピルアミノカルボニル) アミノフエノ キシ） 一 7— （2—エトキシエトキシ） 一 6—キノリンカノレポキサミ ド、
4 - ( 4一 ( (シク口プロピルァミノ） カルボニル) アミノフエノキシ） 一
7 - ( 2—メ トキシェトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N— （2—フノレオロー 4— ( ( 6—カノレバモイノレ一 7—メ トキシ一 4—キノ リノレ） ォキシ） フエェノレ） 一 N ' —シクロプロピノレゥレア、
N 6 - ( 2—ヒ ドロキシェチル） 一4一 （3—クロロー 4— ( ( (シクロプロ ピルァミノ） カルボニル) ァミノ） フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリ ンカルボキサミ ド、
4一 ( 3—クロロー 4一 ( 1—プロピルアミノカルボ-ル） アミノフエノキ シ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 4一 （3—クロロー 4— ( c i s— 2—フノレオローシクロプロピルアミノカ ルポ-ル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキサミ ド、
N 6—メチノレー 4一 （3—クロ口一 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カノレボ ニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— （2—メ トキシェトキシ） 一 6—キノ リ ン カルボキサミ ド、
N 6ーメチノレ-- 4一 (3—クロロー 4 - (((ェチルァミノ） カノレポニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リ ンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロロー 4— (シクロプロピルァミノカノレポニル) アミノフエノ キシ） 一 7— （2— （4—モルホリ ノ） エトキシ） 一 6—キノリ ンカルボキサ ミ ド、
4— (3—クロロー 4— (2—フルォロェチルァミノカルボニル） アミノブ ヱノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキサミ ド、
N 6 - (( 2 R) テ トラヒ ドロー 2—フラニルメチル） 一 4一 （3—クロ口 一 4— ( ((メチルァミノ） 力ルポニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ _ 6—キノ リ ンカルボキサミ ド、
4― ( 3―フルオロー 4一 (ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキサミ ド、
4一 (3—クロロー 4— ( ((シク口プロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— (( 2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 3— (1—ピロリジノ） プ ロポキシ） 一 6—キノ リンカルボキサミ ド、
N 6ーメチルー 4一 (3—クロロー 4一 ( ((メチルァミノ） カルボュル） ァ ミノ） フエノキシ） - 7 - ((2 R) 一 3—ジェチルアミノー 2—ヒ ドロキシ プロポキシ） 一 6—キノ リンカルポキサミ ド、
N 6—メチノレー 4一 （3—クロロー 4一 （（（ェチルァミノ） カノレポ-ノレ） ァ ミノ） フエノキシ) 一 7— ((2 R) 一 3—ジェチルァミノー 2—ヒ ドロキシ プロポキシ） 一 6—キノ リンカルボキサミ ド、
N 6—メチノレー 4一 （3—クロ口 _4一 （（（メチルァミノ） カルボ-ル） ァ ミノ） フエノキシ) 一 7— ((2 R) 一 2—ヒ ドロキシ一 3— ( 1—ピロ リ ジ ノ） プロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 (3—クロロー 4— ( ((ェチルァミノ） カルボ二ノレ） 了 ミノ） フエノキシ) 一 7— ((2 R) ー 2—ヒ ドロキシー 3— （ 1一ピロリジ ノ） プロポキシ） 一 6 _キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 (3—クロロー 4一 （（（メチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ) - 7 - ( ( 1ーメチルー 4ーピペリジル) メ トキシ) 一 6 ーキノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチル一4一 （3—クロロー 4一 （（（ェチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7— ((1—メチル _ 4ーピペリジル） メ トキシ） _ 6 一キノリンカルボキサミ ド、
N— (4 - (6—シァノー 7— (2—メ トキシェトキシ) 一 4—キノリル) ォキシ一 2—フノレオ口フエ二ノレ) 一 N' —シクロプロピルゥレア、
N— （4— (6—シァノ一 7— （3— （4一モルホリノ） ブロポキシ） _ 4 —キノリノレ） ォキシフエ二ノレ） 一 N' — （3— (メチルスルホニノレ） フエ-ル） ゥレア、
4一 （4— ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 (3—フノレオ口 _4一 （（2—フルォロェチルァミノ） カノレポ二ノレ） ァ ミノフエノキシ) _ 7—メ トキシ一 6一キノリンカルボキサミ ド、
N 6 - ( 2ーェトキシェチル) —4一 (3—クロ口— 4— ( ((メチルァミノ） 力ルポニル） ァミノ） フエノキシ) — 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサ ミ ド、、
4一 (4 - (3—ェチルウレイ ド） 一 3一フルオローフエノキシ) — 7—メ トキシキノリン一 6—カルボキシリック アシッド （2—シァノエチル） ァ ミ ド
および
N— （4一 （6— (2—シァノエチノレ） カルパモイルー 7—メ トキシー 4 _ キノリル) ォキシ一 2—フノレオロフェニノレ) — N' ーシク口プロピノレゥレア からなる群から選択される少なく とも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 2 1に記載の治療剤。 3 4 . RETキナーゼ阻害物質が、
4一 ( 3—クロロー 4一 (シクロプロピノレアミノカノレボニル） アミノフエノ キシ） _ 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
4― ( 3—クロ口一4— (ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メ トキシー 4一 ( 3—クロロー 4— ( ( (シク口プロピルアミノ） カル ボニル）ァミノ）フエノキシ)一 7—メ トキシー 6一キノリンカルボキサミ ド、 4一 （3—クロロー 4一 (メチノレアミノカノレポニル） アミノフエノキシ） 一
7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド
および
N 6—メ トキシー 4一 ( 3—クロロー 4一 （（（ェチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 2 1に記載の治療剤。 3 5 . RET キナーゼ阻害物質が、 4一 （3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミ ノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキ サミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物で ある、 請求項 2 1に記載の治療剤。
3 6 . RET キナーゼ阻害物質が、 4— ( 3—クロロー 4— (シクロプロピルアミ ノカルボ二ノレ） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキ サミ ドのメタンスルホン酸塩である、 請求項 2 1に記載の治療剤。
3 7 . RETキナーゼ阻害物質を含有する甲状腺癌に対する治療剤であって、
前記 RETキナーゼ阻害物質が、
5— （5—フルォロ _ 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒ ドロインドーノレ一 3—イ リ デンメチル） 一 2 , 4ージメチルー 1 H—ピロ一ルー 3—カルボキシリック ァ シッド （2—ジェチルアミノエチル） アミ ド、 N— { 2—クロロー 4一 [(6, 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ] フエ二ル} 一 N' — (5—メチルー 3—ィソキサゾリル) ゥレア
および
4一 [(4—フルォロ一 2—メチルインドールー 5—ィノレ） ォキシ] 一 6— メ トキシー 7— [3- (ピロリジン一 1—ィル） プロボ シ] キナゾリン からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記治療剤。
38. 甲状腺癌が、 変異型 RETを発現している細胞を含む甲状腺癌である、 請求 項 21〜 37のいずれか一項に記載の治療剤。
39.変異型 RET力 S、配列番号： 2または 4に記載されたアミノ酸配列において、 コドン 321、 533、 609、 611、 618、 620、 630、 631、 634、 691、 768、 790、 791、 804、 806、 844、 883、 891および 918のアミノ酸からなる群から選択される少 なくとも一つのアミノ酸が他のアミノ酸に置換された変異部位を含むもので ある、 請求項 3 8に記載の治療剤。
40. 変異型 RETは、 RET遺伝子が H4遺伝子、 RI c¾遺伝子、 ELE1遺伝子、 RFG5 遺伝子、 hTIF遺伝子、 RFG7遺伝子、 ELKS遺伝子、 kinectin遺伝子、 PCM-1 遺伝子おょぴ RFP遺伝子からなる群から選択される少なくとも一つの遺伝子 と再構築された遺伝子によってコードされるポリぺプチドである、 請求項 3 8に記載の治療剤。
41. 変異型 RET を発現している細胞を含む生体に対して投与するための、 RET キナーゼ阻害物質を含有する医薬組成物であって、
前記 RETキナーゼ阻害物質が、
一般式 （I)
Figure imgf000083_0001
[式 （I) 中、 R1は 式一 V1— V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有してい てもよい C^6アルキレン基を意味する ； V2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原 子、 カルボ-ル基、 スルフィエル基、 スノレホ-ル基、 式一 CO NR 6—で表さ れる基、 式一 S 02NR6—で表される基、 式一 NR6 S 02—で表される基、 式一 NR6 CO—で表される基または式一 NR6—で表される基を意味する （式 中、 R6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C 6アルキル基または置 換基を有していてもよい C3一 8シクロアルキル基を意味する。） ； V3は、 水素 原子、 置換基を有していてもよい C^eアルキル基、 置換基を有していてもよ い C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル基、 置換 基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 6— i。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロアリール基ま たは置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味す る。） で表される基を意味する ； .
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい C i— eアルコキシ基、 カルボキ シル基、 置換基を有していてもよい C2_7アルコキシカルボニル基または式一 CONVa l lVa 12 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有していてもよい
C — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を 有していてもよい C 2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3— 8シク 口アルキル基、 置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、 置換基を有し ていてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する ； Va l 2は、 水素原子、 置換基を 有していてもよい C アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケ ニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していて もよい C 3— 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基、 置換基を有していて もよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい C — 6アルコキシ基または置換基を有していてもよい C3— 8シクロァルコキシ 基を意味する。） で表される基を意味する ；
Y1は、 式
Figure imgf000085_0001
(式中、 R7および R8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい Ci— 6アルキル基、 置換 基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C — 6アルコキシ基、 置換基を有していてもよい C i_6アルキルチオ基、 ホルミ ル基、 置換基を有していてもよい C2— 7ァシル基、 置換基を有していてもよい
C2— 7アルコキシカルボニル基または式一 CONVd l Vd 2 (式中、 Vd lおよ び Vd 2は、 それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい〇 6 アルキル基を意味する。） で表される基を意味する ；
W1および W2は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または 窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい 一 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい C2_7ァシル基または置換基を有してい てもよい C2— 7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよいじ アルキル基、 置換基を有 していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキ ニル基、 置換基を有していてもよい c3— 8シクロアルキル基、 置換基を有して いてもよい C6— i。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロ ァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意 味する。] で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 または それらの溶媒和物である、 前記医薬組成物。
42. R1が 6アルキル基 （ただし、 R1は — 6アルキル基を有していても よい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 6アルコキシ基、 ァミノ 基、モノ一 アルキルアミノ基およぴジー C — 6アルキルアミノ基からなる群 から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい） である、 請求項 41 に記載の医薬組成物。
43. R 1がメチル基または式
Figure imgf000086_0001
(式中、 R a 3はメチル基を意味する ； Ra lは水素原子または水酸基を意味する ； Ra 2は、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1一ピロリジニル基、 1ーピペリジニル基、 4一モルホリニル基、 ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基を意味する。） の いずれかで表される基である、 請求項 41に記載の医薬組成物。
44. R1がメチル基または 2—メ トキシェチル基である、 請求項 41に記載の 医薬組成物。
45. R2がシァノ基または式一 CONVa 11 Va l 2 (式中、 Va l 1は、水素原子、 置換基を有していてもよい Ci-eアルキル基、 置換基を有していてもよい C2
—6アルケニル基、 置換基を有していてもよい c2— 6アルキニル基、 置換基を 有していてもよい C3_8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6— 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリール基または 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する； Va 12は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有 していてもよい C2— 6アルケ-ル基、置換基を有していてもよい C 2— 6アルキ ニル基、置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、置換基を有して いてもよい C6— i。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロ ァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、置換基を有していてもよい C^eアルコキシ基または置換基を有して いてもよい C3— 8シクロアルコキシ基を意味する。） で表される基である、 請 求項 41に記載の医薬組成物。
46. R2がシァノ基または式一 CONHVaェ 6 (式中、 Va l 6は、 水素原子、 C — 6アルキル基、 C3— 8シクロアルキル基、 Ci— 6アルコキシ基または c3— 8 シクロアルコキシ基を意味する。ただし、 va l6は、ハロゲン原子、シァノ基、 水酸基および C ^6アルコキシ基からなる群から選ばれる少なく とも一つの 置換基を有していてもよい。） で表される基である、 請求項 41に記載の医薬 組成物。
47. R2が式 _CONHVa 17 (式中、 Va l 7は、 水素原子、 C — 6アルキル基 または アルコキシ基を意味する。） で表される基である、 請求項 41に 記載の医薬組成物。
48. R2が式一CONHVa 18 (式中、 Va l 8は、 水素原子、 メチル基またはメ トキシ基を意味する。）で表される基である、請求項 4 1に記載の医薬組成物。 49. Y1が式
Figure imgf000087_0001
(式中、 R71は、 水素原子またはハロゲン原子を意味する。） で表される基で ある、 請求項 4 1に記載の医薬組成物。
50. R3および R4が水素原子である、 請求項 4 1に記載の医薬組成物。
5 1. R5が水素原子、 C — 6アルキル基、 C3— 8シクロアルキル基または C6— 。ァリール基 （ただし、 R5は、 ハロゲン原子およびメタンスルホニル基から なる群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい） である、 請求 項 41に記載の医薬組成物。
52. R5がメチル基、 ェチル基またはシクロプロピル基である、 請求項 4 1に 記載の医薬組成物。
5 3. RETキナーゼ阻害物質が、
N— （4一 （6—シァノー 7— (2—メ トキシェトキシ） 一 4一キノ リル） ォキシ一 2—フルオロフェ -ル) -N ' 一 （4—フルオロフェ-ノレ） ゥレア、
N— (2—クロロー 4一 ((6一シァノ一 7— (( 1—メチルー 4ーピペリ ジ ル） メ トキシ) 一 4一キノ リル) 才キシ) フエニル） 一 N， ーシクロプロピル ゥレア、
N- (4 - ((6—シァノー 7— (((2 R) — 3— （ジェチルァミノ） ― 2 ーヒ ドロキシプロピル） ォキシ） _ 4一キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N ' 一 （4ーフノレオロフェニノレ） ゥレア、
N - ( 4一 （（6—シァノ _ 7— ( ( ( 2 R ) 一 2—ヒ ドロキシー 3— ( 1 - ピロリジノ） プロピル） ォキシ） 一 4—キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N ' 一 （4ーフノレオロフェニノレ） ゥレア、
4一 （3—クロロー 4一 （シクロプロピノレアミノカノレポニル） アミノフエノ キシ） _ 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4― ( 3—クロロ ー 4一 (シクロプロピ /レアミノカルボニル) アミノフエノ キシ） - 7 - ( 2—メ トキシェトキシ) 一 6—キノ リンカルボキサミ ド、
N 6—シク口プロピル一 4一（3—クロロー 4一（（（シク口プロピノレアミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサ ミ ド、、
N 6— （2—メ トキシェチル） 一 4一 （3—クロロー 4一 （(；（シクロプロピ ルアミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ _ 6 _キノ リン カルボキサミ ド、
N 6— （2—フルォロェチル） 一 4一 （3—クロロー 4— ( ( (シクロプロピ ルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リン カルボキサミ ド、
N 6—メ トキシ一 4 一 （ 3—クロロー 4一 （（（シクロプロピノレアミノ） カル ボニル)ァミノ）フエノキシ）一 7—メ トキシ一 6一キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 （3—クロロー 4一 （(；（シクロプロピルァミノ） カルボ -ル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—ェチル一4一 ( 3—クロ口一 4一 ( ( (シク口プロピルァミノ） カルボ ニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ _ 6—キノ リンカルボキサミ ド、 4一 ( 3一フルオロー 4 - (シクロプロピルァミノカルボニル) ァミノフエ ノキシ) - 7 - ( 2—メ トキシエトキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 ( 3—クロロー 4— (シクロプロピノレアミノカノレボニル） アミノフエノ キシ） 一 7— （2—ヒ ドロキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 4一 （3—クロ口 _ 4一 （シクロプロピノレアミノ力ルポ-ル） アミノフエノ キシ) - 7 - ( ( 2 S ) 一 2， 3—ジヒ ドロキシプロピル) ォキシ一 6—キノ リンカルボキサミ ド、 .
4一 （ 3—クロ口一 4一 （メチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リ ンカルボキサミ ド、
4 - ( 3—クロ口一 4一 (ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リ ンカルボキサミ ド、
N 6—メ トキシー 4— ( 3—クロロー 4一 ( ( (ェチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキサミ ド、
4— ( 3—クロ口一 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） 一 7— （2—エトキシエトキシ） 一 6—キノ リ ンカルポキサミ ド、
4 - ( 4 - ( (シクロプロピルァミノ） カルボエル) アミノフエノキシ） - 7— （2—メ トキシェトキシ） 一 6—キノ リンカルボキサミ ド、
N— ( 2—フノレオロー 4 一 （（ 6—カノレバモイノレ一 7—メ トキシー 4一キノ リノレ） ォキシ） フエニル） 一 N， 一シクロプロピノレゥレア、
N 6 - ( 2—ヒ ドロキシェチノレ） 一 4一 （3—クロロー 4— ( (： (シクロプロ ピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） _ 7—メ トキシー 6—キノ リ ンカルボキサミ ド、
4一 ( 3—クロ口一 4一 ( 1—プロピルァミノカルボ二ノレ) アミノフエノキ シ） 一 7—メ トキシ一 6—キノ リンカルボキサミ ド、
4 - ( 3—クロロー 4一 ( c i s— 2—フルオローシクロプロピノレアミノ力 ルボニル） アミノフエノキシ) 一 7—メ トキシー 6一キノリンカルボキサミ ド、 N 6—メチノレー 4一 ( 3—クロロー 4一 ( ( (シクロプロピルアミノ） カルボ ニル) ァミノ） フエノキシ) - 7 - ( 2—メ トキシェ トキシ) 一 6—キノ リン カルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4 _ ( 3—クロロー 4一 （（（ェチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキサミ ド、
4― ( 3—クロロー 4— (シクロプロピノレアミノカノレポニル） アミノフエノ キシ） 一 7— (2 - (4一モルホリノ） エトキシ） 一 6—キノリンカルボキサ ミ ド、、
4一 （3—クロロー 4一 （2—フルォロェチノレアミノカノレボ-ノレ） アミノフ エノキシ） 一 7—メ トキシー 6 _キノ リンカルボキサミ ド、
N 6 - (( 2 R) テトラヒ ドロー 2—フラニルメチル) — 4一 (3—クロ口
-4- ( ((メチルァミノ） カルボ-ル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ - 6—キノ リンカルボキサミ ド、
4 - ( 3一フルオロー 4一 (ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— (( 2 R) — 2—ヒ ドロキシー 3— （1一ピロリジノ） プ ロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチルー 4— (3—クロ口一 4一 （(：（メチルァミノ） カルボエル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) 一 3—ジェチルアミノー 2—ヒ ドロキシ プロポキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 (3—クロロー 4一 ( ((ェチルァミノ） カルボエル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) 一 3—ジェチルアミノー 2—ヒ ドロキシ プロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6ーメチルー 4 -- (3—クロロー 4一 ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) 一 2—ヒ ドロキシ一 3— （1一ピロリジ ノ） プロボキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6ーメチルー 4一 (3—クロロー 4一 ( ((ェチルァミノ） カルボエル) ァ ミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) 一 2—ヒ ドロキシ一 3— （ 1一ピロリジ ノ） プロボキシ） 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 (3—クロ口— 4— ( ((メチルァミノ） カルボニル) ァ ミノ） フエノキシ) 一 7— (( 1ーメチルー 4ーピペリジル) メ トキシ) 一 6 ーキノリンカルボキサミ ド、
N6—メチル一4一 （3—クロロー 4— ( ((ェチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ) - 7 - ((1—メチルー 4—ピペリジル） メ トキシ) 一 6 一キノリンカルボキサミ ド、
N— (4 - (6—シァノー 7 _ (2—メ トキシェトキシ) — 4一キノリル) ォキシ一 2—フノレオ口フエ-ノレ） -Ν' —シクロプロピノレゥレア、
Ν— (4 - (6—シァノー 7_ (3— （4一モルホリノ） プロポキシ） 一4
」キノリル） 才キシフエニル) 一 Ν, 一 （3— (メチルスノレホニノレ） フエ二ノレ） ゥレア、
4一 （4一 （（シクロプロピルァミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—フルオロー 4 _ ((2—フルォロェチルァミノ） カルボニル） 了 ミノブエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
Ν 6 - (2—エトキシェチル） 一 4一 （3—クロ口一 4一 （（（メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサ ミ ド、、
4一 （4— (3—ェチノレウレイ ド） 一 3ーフノレオ口一フエノキシ) — 7—メ トキシキノリン一 6—力ノレボキシリ ック アシッド （2—シァノエチル） ァ ミ ド、
および
Ν— (4 - ( 6 - (2—シァノエチル) 力ルバモイルー 7—メ トキシー 4一 キノリノレ） ォキシ _ 2—フノレオロフェニノレ） 一 Ν， ーシク口プロピルゥレア からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 4 1に記載の医薬組成 物。
54. RETキナーゼ阻害物質が、
4一 （3—クロ口一 4一 (シク口プロピルァミノカルボニル) アミノフエノ キシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 (3—クロロー 4一 (ェチノレアミノカノレボニノレ） アミノフエノキシ） ― 7ーメ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6—メ トキシ一 4一 （3—クロ口一 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カル ボニル）ァミノ）フエノキシ）一ァーメ トキシー 6—キノ リンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロ口一4— (メチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキサミ ド
および
N 6—メ トキシー 4一 （3—クロロー 4— ( ( (ェチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 4 1に記載の医薬組成 物。
5 5 . RET キナーゼ阻害物質が、 4一 （3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミ ノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ _ 6 _キノリンカルボキ サミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物で ある、 請求項 4 1に記載の医薬組成物。
5 6 . RET キナーゼ阻害物質が、 4一 （3—クロ口一 4一 （シクロプロピルアミ ノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6 _キノリンカルボキ サミ ドのメタンスルホン酸塩である、 請求項 4 1に記載の医薬組成物。
5 7 . 変異型 RET を発現している細胞を含む生体に対して投与するための、 RET キナーゼ阻害物質を含有する医薬組成物であって、
前記 RETキナーゼ阻害物質が、
5— ( 5一フルオロー 2ーォキソ一 1， 2—ジヒ ドロインドール一 3—イリ デンメチル） 一 2， 4—ジメチル一 1 H—ピロ一ルー 3—カルボキシリック 了 シッド （ 2—ジェチルアミノエチル） アミ ド、
• N— { 2—クロ口一 4— [ ( 6 , 7—ジメ トキシー 4—キノリル） ォキシ] フエ二ル} — N， 一 ( 5ーメチルー 3ーィソキサゾリル) ゥレア
および
4— [ ( 4一フルオロー 2—メチルインドールー 5—ィル） ォキシ] 一 6— メ トキシー 7— [ 3 - (ピロリジン一 1一ィル） プロポキシ] キナゾリン からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記医薬組成物。
8ノ変異型 RET力 配列番号： 2または 4に記載されたアミノ酸配列において、 コドン 321、 533、 609、 611、 618、 620、 630、 631、 634、 691、 768、 790、 791、 804、 806、 844、 883、 891および 918のアミノ酸からなる群から選択される少 なくとも一つのアミノ酸が他のァミノ酸に置換された変異部位を含むもので ある、 請求項 4 ：!〜 5 7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
9 . 変異型 RETは、 RET遺伝子が H4遺伝子、 RI a遺伝子、 ELE1遺伝子、 RFG5 遺伝子、 hTIF遺伝子、 RFG7遺伝子、 ELKS遺伝子、 kinectin遺伝子、 PCM- 1 遺伝子および RFP遺伝子からなる群から選択される少なくとも一つの遺伝子 と再構築された遺伝子によってコードされるポリぺプチドである、 請求項 4
1〜5 7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
0 . 生体が、 多発性内分泌腫瘍症 ΠΑ型、 多発性内分泌腫瘍症 IIB型、 家族性 甲状腺髄様癌、 甲状腺癌、 甲状腺乳頭癌、 散発性甲状腺髄様癌、 ヒルシュス ブルング病、 褐色細胞腫、 副甲状腺過形成症および消化管の粘膜神経腫から なる群から選択される少なくとも一つの疾患の患者である、 請求項 4 ：! 〜 5 7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
1 . RET キナーゼ阻害物質を患者に有効量投与することを特徴とする、 多発性 内分泌腫瘍症 ΠΑ型、 多発性内分泌腫瘍症 ΠΒ型、 家族性甲状腺髄様癌、 甲 状腺乳頭癌、 散発性甲状腺髄様癌、 ヒルシュスブルング病、 褐色細胞腫、 副 甲状腺過形成症および消化管の粘膜神経腫からなる群から選択される少なく とも一つの疾患の治療方法であって、
前記 RETキナーゼ阻害物質が、
一般式 (I)
R3 R4
Figure imgf000093_0001
[式 （I) 中、 R1は、 式一 V1— V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有してい てもよい アルキレン基を意味する ； V2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原 子、 カルボニル基、 スルフィエル基、 スルホニル基、 式一CONR6—で表さ れる基、 式一 S02NR6—で表される基、 式一 NR6 S 02—で表される基、 式一 NR6 CO—で表される基または式一 NR6_で表される基を意味する （式 中、 R6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基または置 換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基を意味する。） ； V3は、 水素 原子、 置換基を有していてもよい Ci— 6アルキル基、 置換基を有していてもよ い C2— 6アルケ-ル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルキニル基、 置換 基を有していてもよい〇3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 6ー 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基ま たは置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味す る。） で表される基を意味する ；
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい Cト6アルコキシ基、 カルボキ シル基、 置換基を有していてもよい C2— 7アルコキシカルボニル基または式一 CONVa l lVa 12 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有していてもよい 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を 有していてもよい C 2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3_8シク 口アルキル基、 置換基を有していてもよい 。ァリール基、 置換基を有し ていてもよい 5〜1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する ； Va l 2は、 水素原子、 置換基を 有していてもよい C 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケ ニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していて もよい C 3— 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基、 置換基を有していて もよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換棊を有していてもよい
C — 6アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルコキシ 基を意味する。） で表される ¾を意味する ； Y1は、 式
Figure imgf000095_0001
(式中、 R7および R8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい C — 6アルキル基、 置換 基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 卜6アルコキシ基、 置換基を有していてもよい C i— 6アルキルチオ基、 ホルミ ル基、 置換基を有していてもよい C2_7ァシル基、 置換基を有していてもよい
C2— 7アルコキシカルボニル基または式一 CONVd l Vd 2 (式中、 Vd lおよ び Vd 2は、 それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい アルキル基を意味する。） で表される基を意味する ；
W1および W2は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または 窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい〇 — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 7ァシル基または置換基を有してい てもよい C2— 7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C i — 6アルキル基、 置換基を有 していてもよい C 2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルキ ニル基、 置換基を有していてもよい C3„8シクロアルキル基、 置換基を有して いてもよい — 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロ ァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意 味する。] で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 または それらの溶媒和物である、 前記方法。
62. RET キナーゼ阻害物質を患者に有効量投与することを特徴とする、 多発性 内分泌腫瘍症 IIA型、 多発性内分泌腫瘍症 ΠΒ型、 家族性甲状腺髄様癌、 甲 状腺乳頭癌、 散発性甲状腺髄様癌、 ヒルシュスブルング病、 褐色細胞腫、 副 甲状腺過形成症および消化管の粘膜神経腫からなる群から選択される少なく とも一つの疾患の治療方法であって、
前記 RETキナーゼ阻害物質が、
5— （ 5—フルオロー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロインドール一 3—イリ デンメチル）一 2， 4—ジメチル一 1 H—ピロ一ルー 3—カルボキシリック ァ シッド (2—ジェチルアミノエチル) アミ ド、
N— { 2—クロロー 4一 [(6， 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ] フエ二ル} 一 N' — （ 5—メチノレ一 3—イソキサゾリノレ） ゥレア
および
4一 [(4ーフノレオロー 2—メチルインドールー 5—ィル） ォキシ] 一 6— メ トキシー 7— [ 3 - (ピロリジン一 1一ィル) プロポキシ] キナゾリン からなる群から選択される少なく とも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記方法。
3. RET キナーゼ阻害物質を患者に有効量投与することを特徴とする甲状腺癌 の治療方法であって、
前記 RETキナーゼ阻害物質が、
一般式 (I)
Figure imgf000096_0001
[式 （I).中、 R1は、 式一 V1— V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有してい てもよい C — 6アルキレン基を意味する ； V2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原 子、 カルボニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式一 CO NR 6—で表さ れる基、 式一 S 02NR6—で表される基、 式一 NR6 S 02—で表される基、 式一NR6 CO—で表される基または式—NR6_で表される基を意味する（式 中、 R6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基または置 換基を有していてもよい c3 8シクロアルキル基を意味する。） ； V3は、 水素 原子、 置換基を有していてもよい C^eアルキル基、 置換基を有していてもよ い C2 6ァルケ-ル基、 置換基を有していてもよい C2 6アルキ-ル基、 置換 基を有していてもよい C3 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 6— i。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基ま たは置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味す る。） で表される基を意味する ； '
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい Ci 6アルコキシ基、 カルボキ シル基、 置換基を有していてもよい C 2 7アルコキシカルボニル基または式一 CONVa 1 1 Va 12 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有していてもよい 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2 6アルケニル基、 置換基を 有していてもよい C 2 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3 8シク 口アルキル基、 置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、 置換基を有し ていてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する ； Va l 2は、 水素原子、 置換基を 有していてもよい Ci— eアルキル基、 置換基を有していてもよい C2 6アルケ ニル基、 置換基を有していてもよい C2 6アルキニル基、 置換基を有していて もよい C 3 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよいじ 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基、 置換基を有していて もよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい C 6アルコキシ基または置換基を有していてもよい C3 8シクロアルコキシ 基を意味する。） で表される基を意味する ；
Y1は、 式
Figure imgf000097_0001
(式中、 R 7および R 8は それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい C — eアルキル基、 置換 基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C ュ— 6アルコキシ基、 置換基を有していてもよい C 6アルキルチオ基、 ホルミ ル基、 置換基を有していてもよい C2— 7ァシル基、 置換基を有していてもよい
C2— 7アルコキシカルボニル基または式一 CONVd l Vd 2 (式中、 Vd lおよ ぴ Vd 2は、 それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいじ 一 6 アルキル基を意味する。） で表される基を意味する ；
W 1およぴ W 2は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または 窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい _6アルキル基、 置換基を有していてもよい c2— 6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3 _8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい c2_7ァシル基または置換基を有してい てもよい C2_7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有 していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキ ニル基、 置換基を有していてもよい〇3_8シクロアルキル基、 置換基を有して いてもよい C 6— i。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロ ァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意 味する。] で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 または それらの溶媒和物である、 前記方法。
4. RET キナーゼ阻害物質を患者に有効量投与することを特徴とする甲状腺癌 の治療方法であって、
前記 RETキナーゼ阻害物質が、
5— （ 5—フルオロー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロインドールー 3—イリ デンメチル） 一 2， 4—ジメチルー 1 H—ピロール一 3—カルボキシリ ック ァ シッド （ 2—ジェチルァミノェチル） ァミ ド、
N— { 2—クロロー 4— [(6， 7—ジメ トキシー 4ーキノリノレ） ォキシ] フエ二ル} 一 N' — （ 5—メチル _ 3—イソキサゾリル） ゥレア および
4 - [(4一フルオロー 2—メチノレインドーノレ _ 5—ィノレ） ォキシ] 一 6— メ トキシ一 7— [3 - (ピロリジン一 1一ィル） プロポキシ] キナゾリン からなる群から選択される少なく とも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記方法。
5. 変異型 RETを発現している細胞を含む生体に対して RETキナーゼ阻害物質 を有効量投与することを特徴とする、 疾患の治療方法であって、
前記 RETキナーゼ阻害物質が、
一般式 (I)
Figure imgf000099_0001
[式 （I) 中、 R1は、 一 _ 一 (式中、 V1は、 置換基を有してい てもよい — 6アルキレン基を意味する ； V2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原 子、 カノレポ二ノレ基、 スルフィニノレ基、 スノレホニノレ基、 式一 CO NR 6—で表さ れる基、 式 _ S 02NR6—で表される基、 式一 NR6 S O 2—で表される基、 式一 NR 6 CO—で表される基または式一NR 6—で表される基を意味する （式 中、 R6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Cェ—6アルキル基または置 換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基を意味する。） ； V3は、 水素 原子、 置換基を有していてもよい C^eアルキル基、 置換基を有していてもよ い C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2_6アルキニル基、 置換 基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 6— 10ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基ま たは置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味す る。） で表される基を意味する ；
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい C ^6アルコキシ基、 カルボキ シル基、 置換基を有していてもよい C 2— 7アルコキシカルボ-ル基または式一 CONVa l 1 Va l 2 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケ-ル基、 置換基を 有していてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シク 口アルキル基、 置換基を有していてもよい Ce- i。ァリール基、 置換基を有し ていてもよい 5 1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する ； Va l 2は、 水素原子、 置換基を 有していてもよい C 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6ァルケ ニル基、 置換基を有していてもよい C2 6アルキニル基、 置換基を有していて もよい C 3— 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6— 10ァリール基、 置換基を有していてもよい 5 1 0員へテロァリール基、 置換基を有していて もよい 3 1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい C ^ 6アルコキシ基または置換基を有していてもよい C3— 8シク口アルコキシ 基を意味する。） で表される基を意味する ；
Y1は、 式
Figure imgf000100_0001
(式中、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 -トロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基、 置換 基を有していてもよい C3— 8シク口アルキル基、 置換基を有していてもよい C 6アルコキシ基、 置換基を有していてもよい C 6アルキルチオ基、 ホルミ ル基、 置換基を有していてもよい C2— 7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2— 7アルコキシカルボ-ル基または式一 CONVd l Vd 2 (式中、 Vd lおよ び V d 2は、 それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいじぃ6 アルキル基を意味する。） で表される基を意味する ；
W1および W2は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または 窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R 3および R 4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい —6アルキル基、 置換基を有していてもよい c2_6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい c2— 7ァシル基または置換基を有してい てもよい c2_7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C卜6アルキル基、 置換基を有 していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキ ュル基、 置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有して いてもよい C 6— i。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロ ァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意 味する。] で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 または それらの溶媒和物である、 前記方法。
6 6. 変異型 RETを発現している細胞を含む生体に対して RETキナーゼ阻害物質 を有効量投与することを特徴とする、 疾患の治療方法であって、
前記 RETキナーゼ阻害物質が、
5一 ( 5—フルオロー 2 _ォキソ _ 1 , 2—ジヒ ドロイ ン ドーノレ一 3—イ リ デンメチル） 一 2， 4—ジメチノレー 1 H—ピロ一ノレ一 3一力ノレボキシリ ック ァ シッ ド （2—ジェチルアミノエチル） アミ ド、
N— { 2—クロロー 4— [(6， 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ] フエ二ノレ） 一 N， 一 （ 5—メチルー 3—イソキサゾリスレ） ゥレア
および
4一 [(4ーフノレオロー 2—メチノレインドーノレ一 5—ィノレ） ォキシ] 一 6— メ トキシー 7— [3— （ピロリジン一 1—ィル） プロポキシ] キナゾリン からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記方法。 · 6 7. 多発性内分泌腫瘍症 ΠΑ型、 多発性内分泌腫瘍症 ΠΒ型、 家族性甲状腺髄 様癌、 甲状腺乳頭癌、 散発性甲状腺髄様癌、 ヒルシュスブルング病、 褐色細 胞腫、 副甲状腺過形成症およぴ消化管の粘膜神経腫からなる群から選択され る少なくとも一つの疾患に対する治療剤の製造のための RETキナーゼ阻害物 質の使用であって、
前記 RETキナーゼ阻害物質が、
一般式 (I)
Figure imgf000102_0001
[式 （I) 中、 R1は、 式一 V1— V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有してい てもよい アルキレン基を意味する ； V2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原 子、 カルボニル基、 スルブイ二ル基、 スルホ-ノレ基、 式一 CONR6—で表さ れる基、 式一 S 02NR6—で表される基、 式一 NR6 S 02—で表される基、 式一NR 6 CO—で表される基または式一 NR 6—で表される基を意味する （式 中、 R6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci— 6アルキル基または置 換基を有していてもよい〇 3— 8シクロアルキル基を意味する。） ； V3は、 水素 原子、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基、 置換基を有していてもよ い C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル基、 置換 基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 6 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基ま たは置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味す る。） で表される基を意味する ；
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよいじ アルコキシ基、 カルボキ シル基、 置換基を有していてもよい C2— 7アルコキシカルボニル基または式一 CONVa l lVa 12 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C^ 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を 有していてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シク 口アルキル基、 置換基を有していてもよい C6^。ァリール基、 置換基を有し ていてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する ； Va l 2は、 水素原子、 置換基を 有していてもよい — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2 eアルケ ニル基、 置換基を有していてもよい C2 6アルキ-ル基、 置換基を有していて もよい C3 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよいじ 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5 1 0員へテロァリール基、 置換基を有していて もよい 3 1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい C i— eアルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3_8シクロアルコキシ 基を意味する。） で表される基を意味する ；
Y1は、 式
Figure imgf000103_0001
(式中、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい ( ^ 6アルキル基、 置換 基を有していてもよい C 3 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 6アルコキシ基、 置換基を有していてもよい C 6アルキルチオ基、 ホルミ ル基、 置換基を有していてもよい C2 7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2_7アルコキシカルボニル基または式— CONVd l Vd 2 (式中、 Vd lおよ び V d 2は、 それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい C — 6 アルキル基を意味する。） で表される基を意味する ；
W1および W2は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または 窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい _6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2 6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3 8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい C2 7ァシル基または置換基を有してい てもよい C2 7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci— eアルキル基、 置換基を有 していてもよい C2_ 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2 6アルキ ニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有して いてもよい C 6— 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロ ァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意 味する。] で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 または それらの溶媒和物である、 前記使用。
8 . 多発性内分泌腫瘍症 ΠΑ型、 多発性内分泌腫瘍症 IIB型、 家族性甲状腺髄 様癌、 甲状腺乳頭癌、 散発性甲状腺髄様癌、 ヒルシュスブルング病、 褐色細 胞腫、 副甲状腺過形成症およぴ消化管の粘膜神経腫からなる群から選択され る少なくとも一つの疾患に対する治療剤の製造のための RETキナーゼ阻害物 質の使用であって、
前記 RETキナーゼ阻害物質が、
5— ( 5—フルオロー 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒ ドロインドーノレ一 3—イリ デンメチル）一 2， 4—ジメチルー 1 H—ピロ一ルー 3—カルボキシリック ァ シッド ( 2—ジェチルアミノエチル) アミ ド、
N— { 2—クロ口一 4一 [ ( 6 , 7—ジメ トキシー 4—キノリル） ォキシ] フエエル) _ N， 一 ( 5ーメチルー 3—ィソキサゾリル) ゥレア
および .
4― [ ( 4—フノレオロー 2—メチルインドールー 5—ィル） 才キシ] — 6— メ トキシー 7— [ 3— (ピロリジン一 1 一ィル） プロポキシ] キナゾリン からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記使用。
9 . 甲状腺癌に対する治療剤の製造のための RETキナーゼ阻害物質の使用であ つて、
前記 RETキナーゼ阻害物質が、
—般式 （I)
Figure imgf000105_0001
[式 （I) 中、 R1は、 式一 V1— V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有してい てもよい Ci— eアルキレン基を意味する ； V2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原 子、 カルボニル基、 スノレフィニル基、 スルホニル基、 式一 CONR6—で表さ れる基、 式 _ S 02NR6—で表される基、 式一NR6 S 02—で表される基、 式 _NR6 CO—で表される基または式一 NR 6—で表される基を意味する （式 中、 R6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci— eアルキル基または置 換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基を意味する。） ； V3は、 水素 原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよ い c2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい c2— 6アルキニル基、 置換 基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C
6— 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基ま たは置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味す る。） で表される基を意味する ；
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよいじ アルコキシ基、 カルボキ シル基、 置換基を有していてもよい C2— 7アルコキシカルボニル基または式一 CONVa l lVa 12 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シク 口アルキル基、 置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、 置換基を有し ていてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する ； Va l 2は、 水素原子、 置換基を 有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケ ニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していて もよい C。— 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい — 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基、 置換基を有していて もよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい C卜 6アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルコキシ 基を意味する。） で表される基を意味する ；
Y1は、 式
Figure imgf000106_0001
(式中、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基、 置換 基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C アルコキシ基、 置換基を有していてもよい C — 6アルキルチオ基、 ホルミ ル基、 置換基を有していてもよい C2— 7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2— 7アルコキシカルボ-ル基または式一 CONVd l Vd 2 (式中、 Vd lおよ ぴ Vd 2は、 それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい アルキル基を意味する。） で表される基を意味する ；
W1および W2は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または 窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
3ぉょび114は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい Ci — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケ-ル基、 置換基を有し ていてもよい C 2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3— sシクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 7ァシル基または置換基を有してい てもよい C2— 7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C卜6アルキル基、 置換基を有 していてもよい C2— eアルケ-ル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキ -ル基、 置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有して いてもよい C6— 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロ ァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意 味する。] で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 または それらの溶媒和物である、 前記使用。
70. 甲状腺癌に対する治療剤の製造のための RETキナーゼ阻害物質の使用であ つて、
前記 RETキナーゼ阻害物質が、
5 - (5—フルォロ一 2 _ォキソ一 1 , 2—ジヒ ドロインドールー 3—イリ デンメチル） _ 2， 4ージメチル一 1 H—ピロール一 3—カルボキシリック ァ シッド （ 2—ジェチノレアミノエチル） ァミ ド、
N— { 2—クロロー 4— [(6， 7一ジメ トキシー 4 _キノリル) 才キシ] フエ二ノレ } 一 N' - ( 5—メチノレ一 3—イソキサゾリノレ） ゥレア
および
4一 [(4ーフノレオロー 2 _メチルインドール一 5—ィル） ォキシ] — 6— メ トキシ一 7— [3― (ピロリジン一 1—ィル) プロボキシ] キナゾリン からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記使用。
7 1. 変異型 RET を発現している細胞を含む生体に対して投与するための、 RET キナーゼ阻害物質を含有する医薬組成物の製造のための RETキナーゼ阻害物 質の使用であって、
前記 RETキナーゼ阻害物質が、
—般式 （I)
Figure imgf000107_0001
[式 （I) 中、 R1は、 式一V1— V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有してい てもよい アルキレン基を意味する ； V2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原 子、 カノレポ-ノレ基、 スゾレフィニノレ基、 スルホニル基、 式一 CO NR 6—で表さ れる基、 式一 S 02NR6—で表される基、 式一NR6 S 02_で表される基、 式一 NR 6 CO—で表される基または式一 NR 6—で表される基を意味する（式 中、 R6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Cェ— 6アルキル基または置 換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基を意味する。） ； V3は、 水素 原子、 置換基を有していてもよい Ci— 6アルキル基、 置換基を有していてもよ い C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルキニル基、 置換 基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 6— i。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5 1 0員へテロァリール基ま たは置換基を有していてもよい 3 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味す る。） で表される基を意味する ；
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい — 6アルコキシ基、 カルボキ シル基、 置換基を有していてもよい C2— 7アルコキシカルボニル基または式一 CONVa 11 Va 12 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci— 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を 有していてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シク 口アルキル基、 置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、 置換基を有し ていてもよい 5 1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する ； Va l 2は、 水素原子、 置換基を 有していてもよい C 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケ ニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していて もよい C 3— 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基. 置換基を有していてもよい 5 1 0員へテロァリール基、 置換基を有していて もよい 3 1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい C 6アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルコキシ 基を意味する。） で表される基を意味する ；
Y1は、 式
Figure imgf000108_0001
(式中、 R7および R8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい C — 6アルキル基、 置換 基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 丄_6アルコキシ基、 置換基を有していてもよい C 6アルキルチオ基、 ホルミ ル基、 置換基を有していてもよい C2— 7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2— 7アルコキシカルボニル基または式一 CONVd l Vd 2 (式中、 Vd lおよ び Vd 2は、 それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい アルキル基を意味する。） で表される基を意味する ；
W1および W2は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または 窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい —6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C2_6アルキ-ル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい C2_ 7ァシル基または置換基を有してい てもよい C2— 7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C アルキル基、 置換基を有 していてもよい C 2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルキ ニル基、 置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有して いてもよい C6— i。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロ ァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意 味する。] で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 または それらの溶媒和物である、 前記使用。
2. 変異型 RET を発現している細胞を含む生体に対して投与するための、 RET キナーゼ阻害物質を含有する医薬組成物の製造のための RET キナーゼ阻害物 質の使用であって、
前記 RETキナーゼ阻害物質が、
5— （ 5—フルオロー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロインドール一 3—イ リ デンメチル） 一 2， 4一ジメチルー 1 H—ピロ一ルー 3—カルボキシリ ック 了 シッ ド （2—ジェチルアミノエチル） アミ ド、
N— { 2—クロロー 4一 [(6， 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ] フエ二ノレ） 一 N， - ( 5ーメチルー 3—ィソキサゾリル) ゥレア
および
4 - [(4一フルオロー 2—メチルインドールー 5—ィル） ォキシ] 一 6— メ トキシ— 7— [3— （ピロリジン一 1一ィル） プロポキシ] キナゾリン からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記使用。
73. 多発性内分泌腫瘍症 IIA型、 多発性内分泌腫瘍症 IIB型、 家族性甲状腺髄 様癌、 甲状腺乳頭癌、 散発性甲状腺髄様癌、 ヒルシュスブルング病、 褐色細 胞腫、 副甲状腺過形成症およぴ消化管の粘膜神経腫からなる群から選択され る少なくとも一つの疾患に対する治療剤のための RET キナーゼ阻害物質であ つて、
前記 RETキナーゼ阻害物質が、
一般式 (I)
Figure imgf000110_0001
[式 （I) 中、 R1は、 式一 Vi— V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有してい てもよい C^ 6アルキレン基を意味する ； V2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原 子、 カルボニル基、 スルフィエル基、 スルホニル基、 式一 CON R 6—で表さ れる基、 式一 S 02NR6—で表される基、 式 _NR6 S 02—で表される基、 式一 NR 6 CO—で表される基または式一 NR6—で表される基を意味する（式 中、 R6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基または置 換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基を意味する。） ； V3は、 水素 原子、 置換基を有していてもよい〇 6アルキル基、 置換基を有していてもよ い C2_6アルケ-ル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル基、 置換 基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 6 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基ま たは置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味す る。） で表される基を意味する ；
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい C 6アルコキシ基、 カルボキ シル基、 置換基を有していてもよい C2— 7アルコキシカルボニル基または式一 CONV311 Va 12 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C^ 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2—6アルケニル基、 置換基を 有していてもよい C 2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シク 口アルキル基、 置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、 置換基を有し ていてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい' 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する ； Va l 2は、 水素原子、 置換基を 有していてもよい Cュ— 6アルキル基、 置換基^有していてもよい C 2— 6アルケ ニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキ-ル基、 置換基を有していて もよい C3— 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 640ァリ一ル基、 置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基、 置換基を有していて もよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルコキシ 基を意味する。） で表される基を意味する ；
Y1は、 式
Figure imgf000111_0001
(式中、 R7および R8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい Ci— eアルキル基、 置換 基を有していてもよい C3_sシクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 6アルコキシ基、 置換基を有していてもよい C ^6アルキルチオ基、 ホルミ ル基、 置換基を有していてもよい c 2— 7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2一 7アルコキシカルボニル基または式一 CONVd l Vd 2 (式中、 Vd lおよ び Vd 2は、 それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい アルキル基を意味する。） で表される基を意味する ；
W1および W2は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または 窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい C
_6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3— 8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 7ァシル基または置換基を有してい てもよい c2— 7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci— eアルキル基、 置換基を有 していてもよい C 2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルキ ニル基、 置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有して いてもよい C 6— 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロ ァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意 味する。] で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 または それらの溶媒和物である、 前記物質。
74. 多発性内分泌腫瘍症 IIA型、 多発性内分泌腫瘍症 ΠΒ型、 家族性甲状腺髄 様癌、 甲状腺乳頭癌、 散発性甲状腺髄様癌、 ヒルシュスブルング病、 褐色細 胞腫、 副甲状腺過形成症およぴ消化管の粘膜神経腫からなる群から選択され る少なくとも一つの疾患に対する治療剤のための RETキナーゼ阻害物質であ つて、
前記 RETキナーゼ阻害物質が、
5— （5—フノレオロー 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒ ドロインドール一 3—イリ デンメチル）一 2， 4 _ジメチルー 1 H—ピロール一 3 _カルボキシリック ァ シッ ド （ 2 _ジェチルァミノェチル） ァミ ド、
N— { 2—クロ口一 4— [(6， 7—ジメ トキシ一 4一キノリル) 才キシ] フエ二ル} 一 N， - ( 5—メチルー 3—イソキサゾリル） ゥレア および
4— [(4一フルオロー 2—メチルインドールー 5—ィノレ） ォキシ] ー 6— メ トキシー 7— [3— （ピロリジン一 1一ィル） プロボキシ] キナゾリン からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記物質。
75. 甲状腺癌に対する治療剤のための RETキナーゼ阻害物質であって、
前記 RETキナーゼ阻害物質が、
一般式 (I)
Figure imgf000113_0001
[式 （I) 中、 R1は、 式一V1— V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有してい てもよい アルキレン基を意味する ； V2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原 子、 カルボニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式一 CONR6—で表さ れる基、 式一 S 02NR6—で表される基、 式一 NR6 S 02—で表される基、 式一 NR6 CO—で表される基または式一NR6—で表される基を意味する（式 中、 R6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C アルキル基または置 換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基を意味する。） ； V3は、 水素 原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよ い C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換 基を有していてもよい〇3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 6一 1 0ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基ま たは置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味す る。） で表される基を意味する ；
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基、 カルボキ シル基、 置換基を有していてもよい C2— 7アルコキシカルボニル基または式— CONVa l lVa 12 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci— 6アルキル基、 置換基を有していてもよい c 2 _ 6ァルケ-ル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シク 口アルキル基、 置換基を有していてもよい 。ァリ一ル基、 置換基を有し ていてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテロ環式基を意味する ； Va l 2は、 水素原子、 置換基を 有していてもよい C — eアルキル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルケ ニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していて もよい C 3— 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C6 10ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基、 置換基を有していて もよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい
C — 6アルコキシ基または置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルコキシ 基を意味する。） で表される基を意味する ；
Y1は、 式
Figure imgf000114_0001
(式中、 R7および R8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい C卜6アルキル基、 置換 基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 6アルコキシ基、 置換基を有していてもよい C i— eアルキルチオ基、 ホルミ ル基、 置換基を有していてもよい C2_7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2— 7アルコキシカルボ-ル基または式一 CONVd l Vd 2 (式中、 Vd lおよ び Vd 2は、 それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい
アルキル基を意味する。） で表される基を意味する ；
W1および W2は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または 窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい _6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケ-ル基、 置換基を有し ていてもよい C 2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 7ァシル基または置換基を有してい てもよい C2_7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C — 6アルキル基、 置換基を有 していてもよい C2— 6アルケエル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキ ニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有して いてもよい C6— i。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロ ァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意 味する。] で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 または それらの溶媒和物である、 前記物質。
76. 甲状腺癌に対する治療剤のための RETキナーゼ阻害物質であって、
前記 RETキナーゼ阻害物質が、
5 - ( 5—フルオロー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロインドーノレ一 3—イリ デンメチル）一 2, 4 _ジメチルー 1 H—ピロ一ルー 3—カルボキシリック ァ シッド ( 2—ジェチルァミノェチル) アミ ド、
N— { 2—クロロー 4_ [(6， 7—ジメ トキシー 4—キノリル） ォキシ] フエ二ル} -N' 一 （ 5—メチルー 3—イソキサゾリル） ゥレア
および
4― [(4—フノレオ口 _ 2—メチルインドールー 5—ィノレ） 才キシ] 一 6— メ トキシ一 7— [ 3 - (ピロリジン一 1—ィル） プロポキシ] キナゾリン からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記物質。
77. 変異型 RET を発現している細胞を含む生体に対して投与するための、 RET キナーゼ阻害物質を含有する医薬組成物のための RET キナーゼ阻害物質であ つて、
前記 RETキナーゼ阻害物質が、
一般式 (I)
Figure imgf000116_0001
[式 （I) 中、 R1は、 式一 V1— V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有してい てもよい Ci-eアルキレン基を意味する ； V2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原 子、 カルボニル基、 スルフィニル基、 スルホ-ル基、 式— CONR6—で表さ れる基、 式一 S 02NR6—で表される基、 式一 NR6 S 02—で表される基、 式一 NR 6 CO—で表される基または式一 NR 6—で表される基を意味する （式 中、 R6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C卜6アルキル基または置 換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基を意味する。） ； V3は、 水素 原子、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基、 置換基を有していてもよ い C2— 6アルケュル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルキニル基、 置換 基を有していてもよい C 3— 8シク口アルキル基、 置換基を有していてもよい C
6— 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基ま たは置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味す る。） で表される基を意味する ；
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基、 カルボキ シル基、 置換基を有していてもよい C 2_7アルコキシカルボニル基または式一 CONVa 11 Va 12 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有していてもよい 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を 有していてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シク 口アルキル基、 置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、 置換基を有し ていてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する ； Va l 2は、 水素原子、 置換基を 有していてもよい — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケ エル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキ-ル基、 置換基を有していて もよい C 3— 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C6_i。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基、 置換基を有していて もよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい
C 6アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3 8シクロアルコキシ 基を意味する。） で表される基を意味する ；
Y1は、 式
Figure imgf000117_0001
(式中、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい C 6アルキル基、 置換 基を有していてもよい C 3 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C i 6アルコキシ基、 置換基を有していてもよい c アルキルチオ基、 ホルミ ル基、 置換基を有していてもよい c2_7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2 7アルコキシカルボニル基または式 _CONVd l Vd 2 (式中、 Vd lおよ び vd2は、 それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい アルキル基を意味する。） で表される基を意味する ；
W1および W2は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または 窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよいじ —6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2 6ァルケ-ル基、 置換基を有し ていてもよい C 2 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3 8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい C2_7ァシル基または置換基を有してい てもよい C 2 7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci— eアルキル基、 置換基を有 していてもよい C2 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2 6ァルキ ニル基、 置換基を有していてもよい 03— 8シクロアルキル基、 置換基を有して いてもよい C6— i。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロ ァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意 味する。] で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 または それらの溶媒和物である、 前記物質。
8. 変異型 RET を発現している細胞を含む生体に対して投与するための、 RET キナーゼ阻害物質を含有する医薬組成物のための RETキナーゼ阻害物質であ つて、
前記 RETキナーゼ阻害物質が、
5— （ 5—フルォロ一 2 _ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロイクドール一 3—イリ デンメチル） 一 2， 4—ジメチル一 1 H—ピロール一 3—カルボキシリック ァ シッド （ 2—ジェチルァミノエチル） ァミ ド、
N— { 2—クロロー 4_ [(6， 7—ジメ トキシ一 4—キノリル) 才キシ] フエ二ル} 一 N， 一 （ 5—メチル一 3—イソキサゾリル） ゥレア
および
4 - [(4一フルォロ一 2—メチルインドールー 5—ィノレ） ォキシ] — 6— メ トキシー Ί - [ 3一 (ピロリジン一 1—ィル) プロポキシ] キナゾリン からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記物質。
9. 一般式 （I)
Figure imgf000118_0001
[式 （I) 中、 R1は、 式一 V1— V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有してい てもよい 6アルキレン基を意味する ； V2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原 子、 カルボニル基、 スルフィエル基、 スルホニル基、 式一 CONR6—で表さ れる基、 式一 S 02NR6—で表される基、 式一 NR6 S 02—で表される基、 式一 NR 6 CO—で表される基または式一 NR6—で表される基を意味する（式 中、 R6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基または置 換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基を意味する。） ； V3は、 水素 原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよ い C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルキニル基、 置換 基を有していてもよい C 3— 8シク口アルキル基、 置換基を有していてもよい C
6_10ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基ま たは置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味す る。） で表される基を意味する ；
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい C — 6アルコキシ基、 カルボキ シル基、 置換基を有していてもよい C2_7アルコキシカルボニル基または式一 CONVa l lVa 12 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C^ 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6ァルケ-ル基、 置換基を 有していてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シク 口アルキル基、 置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、 置換基を有し ていてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する ； Va l 2は、 水素原子、 置換基を 有していてもよい C 6アルキル基、 置換基を有していてもよい c2— 6アルケ ニル基、 置換基を有していてもよい c2— 6アルキュル基、 置換基を有していて もよい C3— 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基、 置換基を有していて もよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい C 6アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルコキシ 基を意味する。） で表される基を意味する ；
Y1は、 式
Figure imgf000119_0001
(式中、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換 基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C アルコキシ基、 置換基を有していてもよい C — 6アルキルチオ基、 ホルミ ル基、 置換基を有していてもよい C2— 7ァシル基、 置換基を有していてもよい
C2— 7アルコキシカルボニル基または式一 CONVd lVd 2 (式中、 Vd lおよ ぴ Vd 2は、 それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい アルキル基を意味する。） で表される基を意味する ；
W1および W2は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または 窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R 3および R 4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい _6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい C2_7ァシル基または置換基を有してい てもよい C2— 7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい 6アルキル基、 置換基を有 していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルキ ニル基、 置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有して いてもよい C 6 - 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロ ァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意 味する。] で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 または それらの溶媒和物を含有する RETキナーゼ阻害剤。
80. 5 - ( 5—フルオロー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロインドーノレ一 3—ィ リデンメチル） 一 2, 4—ジメチルー 1 H—ピロ一ルー 3—カルボキシリック アシッ ド ( 2—ジェチルァミノェチル) アミ ド、
N _ { 2—クロロ ー 4一 [(6 , 7—ジメ トキシ一 4一キノ リル） ォキシ] フエ二ル} _N， - ( 5ーメチル一 3—ィソキサゾリル) ゥレア
および
4 - [(4一フルオロー 2—メチルインドーノレ一 5—ィル) 才キシ] 一 6— メ トキシー 7— [3— (ピロ リジン一 1一ィル) プロボキシ] キナゾリン からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を含有する RETキナーゼ阻害剤。 1. 細胞中の RETの変異の有無を指標として、 患者が RETキナーゼ'阻害物質に 対して高感受性であるか否かを予測する方法であって、
前記 RETキナーゼ阻害物質が、
一般式 （I)
Figure imgf000121_0001
[式 （I) 中、 R1は、 式一 V1— V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有してい てもよい Ci— 6アルキレン基を意味する ； V2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原 子、 カルボニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式一 CONR6—で表さ れる基、 式一 S 02NR6—で表される基、 式一 NR6 S〇2—で表される基、 式—NR 6 CO—で表される基または式 _NR6—で表される基を意味する（式 中、 R6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C i_6アルキル基または置 換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基を意味する。） ； V3は、 水素 原子、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基、 置換基を有していてもよ い C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル基、 置換 基を有していてもよい C 3— 8シク口アルキル基、 置換基を有していてもよい C 6— 10ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基ま たは置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味す る。） で表される基を意味する ；
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基、 カルボキ シル基、 置換基を有していてもよい C 2— 7アルコキシカルボニル基または式一 CONV311 Va 12 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を 有していてもよい C2— 6アルキ-ル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シク 口アルキル基、 置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、 置換基を有し ていてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する ； Va l 2は、 水素原子、 置換基を 有していてもよい C ^ 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2 6アルケ ニル基、 置換基を有していてもよい C2 6アルキニル基、 置換基を有していて もよい C3_8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基、 置換基を有していて もよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい C ^ 6アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3 8シクロアルコキシ 基を意味する。） で表される基を意味する ；
Y1は、 式
Figure imgf000122_0001
(式中、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基、 置換 基を有していてもよい c 3 _ 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C i 6アルコキシ基、 置換基を有していてもよい C i— 6アルキルチオ基、 ホルミ ル基、 置換基を有していてもよい C2 7ァシル基、 置換基を有していてもよい
C2 7アルコキシカルボ-ル基または式一 CONVd l Vd 2 (式中、 Vd lおよ ぴ Vd 2は、 それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい Cn アルキル基を意味する。） で表される基を意味する ；
W 1および W2は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または 窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい _6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2 6アルケ-ル基、 置換基を有し ていてもよい C2 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい C 2 7ァシル基または置換基を有してい てもよい C2— 7アルコキシカルボ-ル基を意味する ； R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C^eアルキル基、 置換基を有 していてもよい C 2 6アルケ-ル基、 置換基を有していてもよい C 2 6アルキ -ル基、 置換基を有していてもよいじ3— 8シクロアルキル基、 置換基を有して いてもよい Ce i。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロ ァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意 味する。] で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 または それらの溶媒和物である、 前記方法。
8 2. R1が — 6アルキル基 （ただし、 R1はじ 丄— eアルキル基を有していても よい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 アルコキシ基、 ァミノ 基、モノー アルキルアミノ基およびジー C^6アルキルアミノ基からなる群 から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい） である、 請求項 8 1 に記載の方法。
8 3. R1がメチル基または式
Figure imgf000123_0001
(式中、 Ra 3はメチル基を意味する； Ra lは水素原子または水酸基を意味する ； R a 2は、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1—ピロリジニル基、 1ーピペリジニル基、 4—モルホリニル基、 ジメチルアミノ基またはジェチルアミノ基を意味する。） のいずれかで表される基である、 請求項 8 1に記載の方法。
84. R1がメチル基または 2—メ トキシェチル基である、 請求項 8 1に記載の 方法。
8 5. R2がシァノ基または式_CONVa l lVa l 2 (式中、 Va l 1は、水素原子、 置換基を有していてもよい C — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2
_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2 6アルキニル基、 置換基を 有していてもよい C 3 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6
。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基または 置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する； Va 12は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C i_6アルキル基、 置換基を有 していてもよい C2— 6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2— 6アルキ ニル基、置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、置換基を有して いてもよい Ce— i。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロ ァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、置換基を有していてもよいじ アルコキシ基または置換基を有して いてもよい C3_8シクロアルコキシ基を意味する。） で表される基である、 請 求項 8 1に記載の方法。
86. R2がシァノ基または式一CONHVa 16 (式中、 Va l 6は、 水素原子、 C — 6アルキル基、 C3_8シクロアルキル基、 C — 6アルコキシ基または c3_8 シクロアルコキシ基を意味する。ただし、 val6は、ハロゲン原子、シァノ基、 水酸基およびじェ— 6アルコキシ基からなる群から選ばれる少なく とも一つの 置換基を有していてもよい。）で表される基である、請求項 8 1に記載の方法。 8 7. R2が式 _CONHVa 17 (式中、 Va l 7は、 水素原子、 C^ 6アルキル基 または C1— 6アルコキシ基を意味する。） で表される基である、 請求項 8 1に 記載の方法。
88. R2が式一CONHVa 18 (式中、 Va l 8は、 水素原子、 メチル基またはメ トキシ基を意味する。） で表される基である、 請求項 8 1に記載の方法。
8 9. Y1が式
Figure imgf000124_0001
(式中、 R71は、 水素原子またはハロゲン原子を意味する。） で表される基であ る、 請求項 8 1に記載の方法。
90. R3および R4が水素原子である、 請求項 8 1に記載の方法。
9 1. R 5が水素原子、 C 6アルキル基、 C3_8シクロアルキル基または C6— 0ァリール基 (ただし、 R5は、 ハロゲン原子およびメタンスルホニル基から なる群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい） である、 請求 項 8 1に記載の方法。
2. R5がメチル基、 ェチル基またはシクロプロピル基である、 請求項 8 1に 記載の方法。
3. RETキナーゼ阻害物質が、
N— （4一 （6—シァノー 7— （2—メ トキシエトキシ） 一 4一キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニノレ） _N， 一 （4一フルオロフェニル） ゥレア、 N— (2—クロロー 4一 （（6—シァノー 7— （（ 1ーメチルー 4ーピペリジ ノレ） メ トキシ） 一 4—キノリル） ォキシ） フエ-ノレ） 一 N' —シクロプロピル ゥレア、
N— （4一 （（6—シァノー 7— (((2 R) — 3— （ジェチルァミノ） 一 2 ーヒ ドロキシプロピル） ォキシ） 一 4一キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N， 一 （4一フルオロフェ -ル） ゥレア、
N— （4一 （（6—シァノー 7— (((2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 3— （ 1一 ピロリジノ） プロピル） ォキシ） 一 4一キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N， 一 （4ーフノレ才ロフエ-ノレ） ゥレア、
4一 （3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカ^/ボニル） アミノフエノ キシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） 一 7— （2—メ トキシェトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—シク口プロピノレー 4一（3—クロロー 4一（（（シク口プロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサ ミ ド、、
N6— （2—メ トキシェチノレ） 一 4— (3—クロロー 4一 （（（シクロプロピ ルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリン カルボキサミ ド、
N6— （ 2—フノレオロェチノレ） 一 4一 （3—クロロー 4— ( ((シクロプロピ ルアミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリン カルボキサミ ド、
N6—メ トキシー 4— (3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カル ポニル）ァミノ） フエノキシ）一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキサミ ド、
N 6—メチル一4一 （3—クロ口一 4一 ( ((シク口プロピルァミノ） カルボ -ル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノ リ ンカルボキサミ ド、
N 6—ェチルー 4一 （3—クロ口 _4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボ ニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノ リ ンカノレポキサミ ド、
4一 ( 3一フルオロー 4一 (シクロプロピノレアミノカノレボニノレ） ァミノフエ ノキシ） - 7 - (2—メ トキシェトキシ) 一 6—キノ リンカルボキサミ ド、
4— (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） — Ί — ( 2—ヒ ドロキシエトキシ） _ 6—キノ リンカルボキサミ ド、 4— (3—クロロー 4— (シクロプロピルァミノカルボニル) アミノフエノ キシ） - 7 - ((2 S) - 2 , 3—ジヒ ドロキシプロピル) ォキシ一 6—キノ リンカルボキサミ ド、
4 - ( 3—クロロー 4一 (メチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） - 7ーメ トキシー 6—キノ リ ンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロ口一4— (ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一
7—メ トキシー 6—キノリ ンカルボキサミ ド、 ·
N 6—メ トキシ一 4— ( 3—クロロー 4— ( ((ェチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ) _ 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロロー 4一 （シクロプロピノレアミノカノレボニル） アミノフエノ キシ） 一 7— （2—エトキシエ トキシ） 一 6—キノ リ ンカルボキサミ ド、
4 - (4一 （（シクロプロピルァミノ） カルボニル) アミノフエノキシ） ― 7— (2—メ トキシェ トキシ) 一 6—キノ リンカルボキサミ ド、
N— （2—フルオロー 4— ((6—カノレバモイルー 7—メ トキシー 4—キノ リル） 才キシ) フエニル） _N， 一シクロプロピルゥレア、
N 6 - (2—ヒ ドロキシェチル） 一 4— (3—クロ口一 4一 （（（シクロプロ ピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リ ンカルボキサミ ド、
4― ( 3—クロ口一 4— ( 1 一プロピルァミノカルボニル) ァミノフエノキ シ） 一 7—メ トキシ一 6—キノ リンカルボキサミ ド、
4一 (3—クロロー 4— ( c i s— 2—フノレオローシクロプロピノレアミノ力 ルポニル） アミノフエノキシ）一 7—メ トキシ _ 6—キノ リンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 （3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボ ニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— (2—メ トキシエトキシ） 一 6—キノ リン カルボキサミ ド、
N 6ーメチルー 4一 (3—クロロー 4— ( ((ェチルァミノ） カルボニル） 了 ミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロロー 4— (シクロプロピルァミノカルボニル) アミノフエノ キシ） - 7 - (2 - (4一モルホリ ノ） エ トキシ) 一 6—キノ リンカルボキサ ミ ド、、
4一 （3—クロロー 4一 （ 2—フノレォロェチノレアミノカノレボニル） アミノフ エノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノ リンカルボキサミ ド、
N 6— ((2 R) テ トラヒ ドロー 2 --フラニルメチル) 一 4一 （3—クロ口 —4— ( ((メチルァミノ） カルボュル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ 一 6一キノ リンカルボキサミ ド、
4 - (3—フルオロー 4— (ェチノレアミノカルボ-ル） アミノフエノキシ） — 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロロー 4一 （：（（シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 3 - ( 1一ピロ リジノ） プ ロポキシ) 一 6—キノ リンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 （3—クロロ ー 4一 （：（（メチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） ー 7— ((2 R) 一- 3—ジェチルァミノー 2—ヒ ドロキシ プロポキシ) — 6—キノ リ ンカルボキサミ ド、
N 6ーメチルー 4一 (3—クロロー 4一 （（（エヂルァミノ） カルボニル) 了 ミノ） フエノキシ） 一 7— (( 2 R) 一 3—ジェチルアミノー 2—ヒ ドロキシ プロポキシ) 一 6—キノ リンカルボキサミ ド、
N 6ーメチルー 4一 (3—クロロ ー 4一 ( ((メチルァミノ） 力ルポニル） 了 ミノ） フヱノキシ） 一 7— ((2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 3— （1一ピロリジ ノ） プロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 （3—クロ口一 4一 （（（ェチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) 一 2—ヒ ドロキシ一 3— （1一ピロリジ ノ） プロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 （3—クロロー 4一 （（（メチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ) - 7 - (( 1ーメチル一 4—ピペリジル) メ トキシ） 一 6 一キノ リンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 （3—クロロー 4一 （（（ェチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7— （（ 1一メチル _ 4ーピペリジル） メ トキシ） _ 6 ーキノ リンカルボキサミ ド、
N— (4 - (6—シァノー 7— (2—メ トキシェトキシ) 一 4一キノリル） ォキシ一 2—フノレオ口フエニル) 一 N' ーシクロプロピルゥレア、
N— （4一 (6—シァノー 7— (3— （4一モルホリノ） プロポキシ） 一 4 一キノリル） ォキシフエニル） 一 N' — （3— （メチノレスノレホニル） フエ二ノレ） ゥレア、
4一 (4 - ((シク口プロピルァミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） - 7ーメ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—フノレオロー 4一 （（ 2—フルォロェチノレアミノ） カルボ二ノレ） ァ ミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6 - (2—ェトキシェチル) 一 4一 （3—クロロー 4一 （（（メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサ ミ ド'、
4一 （4一 （3—ェチルウレイ ド） 一 3—フルオローフエノキシ） 一 7—メ トキシキノ リン一 6—カルボキシリック アシッド ( 2—シァノエチル） ァ S K
および
N— （4一 （6— (2—シァノエチル） カルパモイルー 7—メ トキシー 4一 キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） 一 N， 一シクロプロピルウレァ からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 8 1に記載の方法。 9 4 . RETキナーゼ阻害物質が、
4一 （3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロロー 4一 (ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メ トキシー 4一 （3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カル ボ -ル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロロー 4一 （メチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド
および
N 6—メ トキシー 4一 （ 3—クロロー 4一 （（（ェチノレアミノ） カルボ二ノレ） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 8 1に記載の方法。 9 5 . RET キ1 "一ゼ阻害物質が、 4一 （3—クロロー 4— (シクロプロピノレアミ ノカルボ-ル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリ ンカルボキ サミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物で ある、 請求項 8 1に記載の方法。
9 6 . RET キナ一ゼ阻害物質が、 4一 （3—クロロー 4一 （シクロプロピノレアミ ノカルボニル) アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキ サミ ドのメタンスルホン酸塩である、 請求項 8 1に記載の方法。
9 7 . 細胞中の RETの変異の有無を指標として、 患者が RETキナーゼ阻害物質に 対して高感受性であるか否かを予測する方法であって、
前記 RETキナーゼ阻害物質が、
5— （ 5—フノレオロー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロインドールー 3—イ リ デンメチル） 一 2， 4ージメチルー 1 H—ピロ一ルー 3—カルボキシリック ァ シッド ( 2 -ジェチルァミノェチル） 了ミ ド、
N— { 2—クロロー 4一 [ ( 6 , 7—ジメ トキシ一 4一キノリル） ォキシ] フエエル） 一 N， 一 ( 5ーメチルー 3—イ ソキサゾリル) ゥレア
および
4一 [ ( 4 ーフノレオ口一 2—メチ /レインドーノレ一 5 —ィノレ) 才キシ] 一 6— メ トキシー 7— [ 3― (ピロリジン一 1一ィル) プロポキシ] キナゾリン からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記方法。
9 8 . RETの変異が、配列番号： 2または 4に記載されたアミノ酸配列において、 コドン 321、 533、 609、 611、 618、 620、 630、 631、 634、 691、 768、 790、 791、 804、 806、 844、 883、 891および 918のアミノ酸からなる群から選択される少 なくとも一つのアミノ酸から他のアミノ酸への置換によるものである、 請求 項 8 1〜 9 7のいずれか一項に記載の方法。
9 9 . RETの変異が、 RET遺伝子と H4遺伝子、 RI a遺伝子、 ELE1遺伝子、 RFG5 遺伝子、 hTIF遺伝子、 RFG7遺伝子、 ELKS 遺伝子、 kinectin遺伝子、 PCM- 1 遺伝子および RFP遺伝子からなる群から選択される少なくとも一つの遺伝子 との再構築によるものである、 請求項 8 1〜9 7のいずれか一項に記載の方 法。
1 0 0 . 患者が、 多発性内分泌腫瘍症 ΠΑ型、 多発性内分泌腫瘍症 IIB型、 家族 性甲状腺髄様癌、 甲状腺癌、 甲状腺乳頭癌、 散発性甲状腺髄様癌、 ヒルシュ スブルング病、 褐色細胞腫、 副甲状腺過形成症および消化管の粘膜神経腫か らなる群から選択される少なくとも一つの疾患の患者である、 請求項 8 1〜 9 7のいずれか一項に記載の方法。
1 0 1 . 予測する方法が、
細胞中の RETの変異の有無を測定する工程と、
当該細胞において、 変異型 RETが発現している場合に、 患者が RETキナーゼ阻 害物質に対して高感受性であると予測する工程と、 を含む、
請求項 8 1〜1 00のいずれか一項に記載の方法。
1 02. 細胞中の RETの変異の有無の測定が、 ジデォキシヌクレオチドチェ一ン ターミネーション法により行うものである、 請求項 1 0 1に記載の方法。 1 03. 細胞中の RETの変異の有無の測定が、 RT- PCRにより行うものである、 請 求項 1 0 1に記載の方法。
1 04. 細胞中の RETの変異の有無の測定が、 免疫化学的方法により行うもので ある、 請求項 1 0 1に記載の方法。
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