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WO2007029760A1 - 腸疾患の予防及び／又は治療のための医薬 - Google Patents

腸疾患の予防及び／又は治療のための医薬 Download PDF

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WO2007029760A1
WO2007029760A1 PCT/JP2006/317720 JP2006317720W WO2007029760A1 WO 2007029760 A1 WO2007029760 A1 WO 2007029760A1 JP 2006317720 W JP2006317720 W JP 2006317720W WO 2007029760 A1 WO2007029760 A1 WO 2007029760A1
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WO
WIPO (PCT)
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retinoid
group
medicament
bowel disease
intestinal
Prior art date
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PCT/JP2006/317720
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English (en)
French (fr)
Inventor
Koichi Shudo
Hiroyuki Kagechika
Hiroshi Fukasawa
Tetsuro Matsuishi
Naoko Katsumura
Miwako Ishido
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R and R Inc
Original Assignee
R and R Inc
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Publication date
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Priority to JP2007534461A priority patent/JP5042839B2/ja
Priority to EP06797596A priority patent/EP1930001A4/en
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    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
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    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
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    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Definitions

  • the present invention relates to a medicament for prevention and Z or treatment of bowel diseases such as inflammatory bowel disease.
  • Intestinal diseases are diseases involving abnormalities of the small or large intestine, such as diarrhea (such as bacterial or viral infectious diarrhea, inflammatory bowel disease, irritable bowel syndrome, drug-induced enteritis, etc.) and feces. It is a disease accompanied by main symptoms such as secret or mucous stool.
  • inflammatory bowel disease including ulcerative colitis (UC) and Crohn's disease (CD), is a chronic nonspecific inflammation of the intestine that is common in Western countries. It is a disease and the number of patients is increasing rapidly in Japan. The cause of inflammatory bowel disease has not yet been identified. It is thought to develop with complex involvement of genetic, immunological, and environmental medical causes.
  • adrenal cortex hormones (trade name: prednin, Linderon, etc.) and cyclosporine (trade name), an immunosuppressant, are used.
  • Sun Dei Miyun (trade name: Prograf) are used.
  • FK506 (trade name: Prograf) are used.
  • no drug has been developed that is highly effective against inflammatory bowel disease or has reduced side effects.
  • retinoic acid (vitamin A acid) is an active metabolite of vitamin A and has the effect of differentiating developing immature cells into mature cells with unique functions and cell proliferation. It has extremely important physiological actions such as promoting action and life sustaining action.
  • vitamin A derivatives synthesized so far, for example, benzoic acid derivatives described in JP-A-61-22047 and JP-A-61-76440, and journal 'Ob' Medicinal 'Chemistry (Journal The compounds described in Medicinal Chemistry, 1988, Vol. 31, No. 11, p. 2182) have been shown to have similar physiological effects.
  • the above compounds having retinoic acid and retinoic acid-like biological activity are collectively referred to as “retinoids”.
  • all-trans (aU-trans) retinoic acid is a retinoic acid belonging to the nuclear receptor ⁇ ⁇ superfamily (Evans, RM, Science, 240, p. 889, 1988) present in the cell nucleus. It has been shown to bind to the acid receptor (RAR) as a ligand to control the growth and differentiation or cell death of animal cells (Petkovich, M., et al., Nature, 330, pp.444). -450, 1987). In addition, regarding the expression of physiological activity of retinoic acid, the existence of a retinoid X receptor (RXR, 9-cis-retinoic acid as a ligand) has been proven.
  • RXR retinoid X receptor
  • the retinoic X receptor has been shown to form a dimer with the retinoic acid receptor (RAR) and to induce or repress gene transcription to regulate the expression of physiological activity of retinoic acid (Mangelsdorf , DJ et al, Nature, 345, pp.224-229).
  • An object of the present invention is to provide a medicament capable of exhibiting high effectiveness against intestinal diseases.
  • retinoids such as retinoic acid have extremely excellent preventive and Z- or therapeutic effects against intestinal diseases such as inflammatory bowel diseases.
  • the present invention was completed.
  • a medicament for the prevention and Z or treatment of intestinal diseases which comprises a retinoid as an active ingredient.
  • the intestinal disease is inflammatory bowel disease, irritable bowel syndrome, duodenal ulcer, acute enteritis, protein leaking enteropathy, colon cancer, ileus, appendicitis, hemorrhagic colitis, intestine
  • the above medicament which is tuberculosis, intestinal Behcet or colonic diverticulosis; the above medicament wherein the intestinal disease is inflammatory bowel disease; and the above medicament wherein the intestinal disease is Crohn's disease
  • the retinoid is a non-natural type retinoid, the above-mentioned pharmaceutical; a basic skeleton in which an aromatic ring and an aromatic carboxylic acid or trobolone are bound via a linking group
  • the above-mentioned medicine which is a retinoid which has is provided.
  • the aforementioned retinoid is a retinoid that binds to a retinoic acid receptor (R AR) 'subtype ⁇ and subtype ⁇ ; the retinoid is a retinoid X receptor X ( RXR)
  • R AR retinoic acid receptor
  • RXR retinoid X receptor X
  • the above-mentioned pharmaceutical that is a retinoid is a retinoid
  • the retinoid is 4- [ (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalyl) strong rubamoyl] benzoic acid or 4-[(3,5-bistrimethi Rusilylphenol) carboxamide] benzoic acid as described above
  • the retinoid is
  • the retinoid is an action similar to retinoic acid by binding to a receptor necessary for all-trans-retinoic acid or 9-cis-retinoic acid to express a physiological action, or one of them.
  • Retinoids generally have the property of binding to retinoic acid receptor (RAR), and in some cases have the property of binding to RXR together with RAR. Used as the active ingredient of the medicament of the present invention.
  • Retinoids preferably bind to RAR subtype ⁇ (RAR a) and subtype ⁇ (RAR ⁇ ) and bind to RAR subtype a (RAR a) and subtype j8 (RAR ⁇ ). More preferred are retinoids that do not substantially bind to type ⁇ (RAR y). Of these retinoids, retinoids that bind to RXR are also preferred. Even the binding to the retinoic acid receptor / subtype can be easily confirmed by the method described in the above-mentioned literature.
  • a natural retinoid or a non-natural retinoid may be used, but preferably a non-natural retinoid can be used.
  • a non-natural retinoid for example, a retinoid having a basic skeleton in which an aromatic ring and an aromatic carboxylic acid or trobolone are bonded via a linking group can be used.
  • B—X—A (where B Represents an aromatic group which may have a substituent, X represents a linking group, A has a substituent !, and may represent a carboxylic acid-substituted aromatic group or a tropolonyl group. ) Can be used.
  • the aromatic group represented by B has a substituent, and a phenol group is preferred.
  • a substituent on the phenyl group for example, a lower alkyl group can be used (in the present specification, V, lower means 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 carbon atom, Means 4).
  • a linear or branched alkyl group is preferred, and more specifically, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a sec-butyl group, or Examples thereof include a tert-butyl group.
  • Examples of the substituent on the phenyl group include a lower alkoxy group such as a methoxy group, a halogen atom (a fluorine atom may be a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom), for example, trimethyl
  • Preferred examples of the phenyl group include a phenyl group substituted with 2 to 4 lower alkyl groups, or a phenyl group substituted with 1 or 2 tri-lower alkylsilyl groups. More preferred are a phenyl group substituted with 2 or 4 alkyl groups, or a phenyl group substituted with 2 trimethylsilyl groups.
  • the two lower alkyl groups to be substituted on the phenyl group are adjacent to each other, the two lower alkyl groups are bonded together to form a ring carbon atom of the phenyl group to which they are bonded. Both may form one or two, preferably one, five-membered or six-membered rings.
  • the ring thus formed may be saturated or unsaturated, and one or more lower alkyl groups such as a methyl group and an ethyl group may be substituted on the ring.
  • preferably 2 to 4 methyl groups, more preferably 4 methyl groups may be substituted.
  • two adjacent lower alkyl groups substituted on the phenyl ring together form a 5,6,7,8-tetrahydronaphthalene ring or 5,5,8,8-tetramethinole-5,6,7,8.
  • a -tetrahydronaphthalene ring or the like is preferably formed.
  • the aromatic group represented by B an aromatic heterocyclic group may be used.
  • B may optionally have a benzofuran group, preferably a benzofuran-2-yl group, particularly preferably B is 4,7-dimethylbenzofuran.
  • An example is a retinoid that is a lan-2-yl group.
  • carboxylic acid-substituted aromatic group represented by A a carboxylic acid-substituted phenyl group or a carboxylic acid-substituted heterocyclic group, which can use a carboxylic acid-substituted phenyl group, is preferable.
  • heterocyclic carboxylic acid constituting the carboxylic acid-substituted heterocyclic group represented by A include pyrimidine-5-carboxylic acid.
  • the tropol group represented by A is preferably a trobolone-5-yl group. There may be one or more other substituents on the ring of these carboxylic acid-substituted aromatic groups or tropol groups.
  • the type of the linking group represented by X is not particularly limited! For example, -NHCO-, -CONH-, -N (R A )-(R A is a lower alkyl group such as cyclopropylmethyl And -C (R B ) (R C )-(wherein R B and Re independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, etc.).
  • X may be a divalent aromatic group.
  • the linking group represented by X and the aromatic group represented by B may be bonded to form a ring structure.
  • the basic skeleton of the retinoid represented by B-X-A is dibenzo [b, f] [l, 4] thiazepinylbenzoic acid or dibenzo [b, f] [l, 4] diazepinylbenzoic acid.
  • the term “basic skeleton” t means the main chemical structure for bonding one or more arbitrary substituents.
  • a retinoid having a basic skeleton of a phenyl-substituted carboxamide benzoic acid or a phenyl-substituted carboxamide benzoic acid can be used.
  • Various retinoids based on phenyl-substituted rubamoylbenzoic acid or phenyl-substituted carboxamide benzoic acid are known.
  • Tacl01 (4-[(3,5-bistrimethylsilylphenol) carboxamide] benzoic acid, a representative example of a retinoid having a phenyl-substituted carboxamide benzoic acid as the basic skeleton. J. Med. Chem., 33, pp.1430-1437, 1990).
  • Preferred retinoids include, for example, the following general formula (I): [Chemical 1]
  • R 5 each independently represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a lower alkyl-substituted silyl group, If any two adjacent groups of R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are lower alkyl groups, they are 5 together with the carbon atom on the benzene ring to which they are attached A ring or a 6-membered ring may be formed (the ring may have 1 or 2 or more alkyl groups! /, Or may /!), And X 1 represents —CONH— or —NHCO—) The compound represented by these can be mentioned.
  • the lower alkyl group represented by R 2 , R 3 , R 4 and R 5 has 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 carbon atom.
  • four linear or branched alkyl groups can be used.
  • a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a sec-butyl group, or a tert-butyl group can be used.
  • One or two or more arbitrary substituents may be present on the lower alkyl group. Examples of the substituent include a hydroxyl group, a lower alkoxy group, and a halogen atom.
  • the lower alkyl-substituted silyl group represented by R 5 includes, for example, a trimethylsilyl group.
  • R 5 group force which are adjacent two lower alkyl groups selected together, together with the carbon atom on the benzene ring to which they are bonded, one or two 5-membered or 6-membered rings, preferably One may be formed.
  • the ring thus formed may be saturated, partially saturated, or aromatic, and may have one or more alkyl groups on the ring.
  • the alkyl group which can be substituted on the ring a linear or branched alkyl group having about 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, can be used.
  • a methyl group, an ethyl group and the like can be used, and preferably 2 to 4 methyl groups, more preferably 4 methyl groups may be substituted.
  • the basic skeleton of a retinoid represented by B—X—A is dibenzo [b, f] [l, 4] thiazepi-l-benzoic acid or dibenzo [b, f]. Mention may be made of retinoids which are [l, 4] diazepyrbenzoic acid. An example of this retinoid is described in, for example, JP-A-10-59951.
  • HX630 [2,3- (2,5-dimethyl-2,5-hexano) dibenzo [b, f] [l, 4] -thiazepine-11 -Yl] benzoic acid
  • LE135 4- (5H- 7,8,9,10-tetrahydro-5,7,7,10,10-pentamethylbenzo [e] naphtho [2,3-b] [l , 4] diazepine-13-yl) benzoic acid).
  • a retinoid in which X is —N (R A ) — and B is an aromatic heterocyclic carboxylic acid for example, 2- [2- (N-5,6,7,8-tetrahydro-5 , 5,8,8-tetramethyl-2-naphthalyl-N-cyclopentylmethyl) amino] pyrimidine-5-carboxylic acid.
  • HX630 and 2- [2- (N-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalyl-N-cyclopropylmethyl) amino] pyrimidine-5 -Carboxylic acid is a retinoid known to be a ligand for receptor RXR.
  • Examples of the retinoid in which X is a divalent aromatic group include 4- [5- (4,7-dimethylbenzofuran-2-yl) pyrrol-2-yl] benzoic acid. it can.
  • Examples of the compound in which A is a tropolol group include 5-[[5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalol] carboxamide] trobolone and the like. Can be mentioned.
  • a salt of the above retinoid may be used.
  • physiologically acceptable salts such as metal salts such as sodium salt, potassium salt, magnesium salt, or calcium salt, ammonium salt, or organic amine salt such as triethylamine salt or ethanolamine salt, etc. It can be used as an active ingredient of pharmaceuticals.
  • a prodrug of the above retinoid may be used as the active ingredient of the medicament of the present invention.
  • a prodrug is a compound or salt thereof that forms a retinoid or a salt thereof upon oral or parenteral administration to a mammal and undergoing changes such as hydrolysis in vivo, preferably in blood. It is.
  • prodrugating a drug having a carboxyl group, an amino group, or a hydroxyl group are known, and those skilled in the art can select an appropriate means.
  • the type of prodrug of retinoid or a salt thereof is not particularly limited.
  • a prodrug obtained by converting the carboxyl group to an alkoxy group sulfonyl group is exemplified.
  • Preferable examples include ester compounds such as a methoxycarbon group or an ethoxycarbon group.
  • the term “retinoid” as used herein includes the above prodrugs.
  • the above retinoid may have one or two or more asymmetric carbons depending on the type of substituent, and any optical isomer or optical isomer based on these asymmetric carbons. Any mixture of these, racemate, diastereoisomer based on two or more asymmetric carbons, any mixture of diastereoisomers, and the like can be used as the active ingredient of the medicament of the present invention. Furthermore, geometric isomers based on cis or trans bonds of double bonds, and any mixture of geometric isomers, and any hydrates or solvates of compounds in the form of free compounds or salts are also included in the medicament of the present invention. It can be used as an active ingredient.
  • the medicament of the present invention can be used for prevention and Z or treatment of intestinal diseases.
  • enteric diseases include inflammatory bowel disease (ulcerative colitis or Crohn's disease), irritable bowel syndrome, duodenal ulcer, acute enteritis, protein-losing enteropathy, colon cancer, ileus (intestinal obstruction), appendix Examples include inflammation, hemorrhagic colitis, intestinal tuberculosis, intestinal Behcet, or colonic diverticulosis.
  • a preferable application target of the medicament of the present invention is an intestinal disease accompanied by inflammation of the intestine.
  • inflammatory bowel disease is a preferred subject of application of the medicament of the present invention
  • Crohn's disease is a particularly preferred subject of application of the medicament of the present invention.
  • the medicament of the present invention is effective against intestinal diseases such as inflammatory bowel disease by the method specifically shown in the Examples of the present specification.
  • the medicament of the present invention comprises, as an active ingredient, one or more of substances selected from the group forces consisting of the above retinoids and salts thereof, and hydrates and solvates thereof. Efficacy may be obtained by administering two or more different retinoids in combination.
  • the above-mentioned substance itself may be administered as the medicament of the present invention, but preferably it is administered as an oral or parenteral pharmaceutical composition that can be produced by a method well known to those skilled in the art. it can.
  • pharmaceutical compositions suitable for oral administration include tablets, capsules, powders, fine granules, granules, liquids, and syrups.
  • Examples of pharmaceutical compositions suitable for parenteral administration include injections, suppositories, inhalants, eye drops, nasal drops, ointments, creams, and patches.
  • the pharmaceutical composition described above can be produced by adding pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives.
  • pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives include, for example, excipients, disintegrants or disintegrants, binders, lubricants, coating agents, dyes, diluents, bases, dissolution agents or dissolving aids, isotonic agents, P H adjusting agents, stabilizers, propellants, and may be mentioned an adhesive or the like.
  • the dose of the medicament of the present invention is not particularly limited, and can be appropriately increased or decreased according to various factors that should be normally considered, such as the weight and age of the patient, the type and condition of the disease, and the route of administration. Generally, in the case of oral administration, it can be used in the range of about 0.01 to 1,000 mg per day for an adult, but the above dose can be increased or decreased as appropriate.
  • Example 1 Evaluation of Am80 in a rat inflammatory bowel disease model
  • DNBS 2,4-dinitorobenzenesulfonic acid, 30 mg in 0.5 ml ethano 1 30%
  • the solvent was orally administered on the same schedule as SASP. Necropsy was performed 24 hours after the last administration, and the degree of intestinal inflammation was observed. A group of 5 rats was used for each of the tamibarotene administration group, the SASP administration group, the normal group, and the control group.
  • Table 1 shows the results. The results were expressed as enteritis score (average), intestinal mass per unit body weight (100 g body weight) (mean standard error), and the number of animals that had adhesions in the animals in the group. Intestines The flame score was visually determined according to the judgment method described in the reference (Am. J. Physiol., 258: G527-34, 1990).
  • the pharmaceutical of the present invention significantly suppressed the intestinal weight and the enteritis score, which are indicators of inflammatory bowel disease, and the enteritis score and adhesion compared to the SASP used in the clinic in the past. It was concluded that it was excellent in suppression and could be fully effective even at significantly lower doses.
  • Example 2 Retinoid binding to RAR and RXR in a rat inflammatory bowel disease model Inflammatory bowel disease models were created using male or female Wistar rats (200 g ⁇ 10 g). After fasting for 24 hours, DNBS (2, 4-dinitorobenzenesulfonic acid, 30 mg in 0.5 ml etha nol 30%) was enemaed using anal force.
  • DNBS 4-dinitorobenzenesulfonic acid, 30 mg in 0.5 ml etha nol 30%
  • Each drug was suspended in 0.5% Carboxymethylcellulose and orally administered, and the control group was orally administered with a solvent on a similar schedule, necropsied 24 hours after the last dose, and the degree of intestinal inflammation. 5 rats each, one group per group It was used.
  • Table 2 shows the results. The results were expressed as enteritis score (average), intestinal mass per unit body weight (100 g body weight) (mean standard error), and the number of animals that had adhesions in the animals in the group. The enteritis score was visually determined according to the judgment method described in the reference (Am. J. Physiol., 258: G527-34, 1990).
  • HX630 (3 mg / kg) administration group 3.4 0.763 ⁇ 0.057 1/5
  • the medicament of the present invention can exhibit excellent preventive and Z or therapeutic effects against intestinal diseases such as inflammatory bowel disease.
  • intestinal diseases such as inflammatory bowel disease.
  • it has a very good preventive and Z or therapeutic effect on inflammatory bowel diseases such as Crohn's disease for which no effective drug therapy has been provided.

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Abstract

　クローン病などの炎症性腸疾患を含む腸疾患の予防及び／又は治療のための医薬であって、例えば4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸などのレチノイドを有効成分として含む医薬。

Description

明 細 書
腸疾患の予防及び Z又は治療のための医薬
技術分野
[oooi] 本発明は炎症性腸疾患などの腸疾患の予防及び Z又は治療のための医薬に関す るものである。
背景技術
[0002] 腸疾患は小腸又は大腸の異常を伴う疾患であり、下痢 (細菌性又はウィルス性の感 染性下痢や炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、薬剤性腸炎などによるものなど)や便 秘、あるいは粘血便などの主症状を伴う疾患である。なかでも潰瘍性大腸炎 (ulcerati ve colitis: UC)とクローン病 (Crohn's disease: CD)を含む炎症性腸疾患 (inflammatory bowel disease)は欧米諸国にお 、て多く認められる腸の慢性非特異性炎症疾患であ り、本邦でも患者数が急増している。炎症性腸疾患の原因は未だ特定されていない 力 遺伝学的、免疫学的、及び環境医学的な原因が複雑に関与して発症するものと 考えられている。
[0003] クローン病に対しては異常に活性ィ匕した免疫反応を是正するため消化管に負荷を 与える食事性抗原の暴露を減少させる栄養療法が一般的であるが、潰瘍性大腸炎 に対しては栄養療法単独では効果が期待できな 、ことから、プレドニゾロンなどの副 腎皮質ホルモンが投与される。また、薬物治療として、白血球からの炎症起因物質（ 炎症性サイト力イン、ロイコトリェン、活性酸素など）の産生を抑制することが知られて いる 5—ァミノサリチル酸（商品名：ペンタサ）やサラゾスルフアビリジン（商品名：サラゾ ピリン)が一般的に使用されており、中等症以上の患者に対しては、副腎皮質ホルモ ン（商品名：プレドニン、リンデロンなど）、免疫抑制剤のシクロスポリン (商品名：サン デイミユン)や FK506 (商品名：プログラフ）が使用されている。し力しながら、炎症性 腸疾患に対して著効を示す薬剤、あるいは副作用の軽減された薬剤は開発されてい ない。
[0004] 一方、レチノイン酸 (ビタミン A酸）はビタミン Aの活性代謝産物であり、発生途上に ある未熟な細胞を特有な機能を有する成熟細胞へと分化させる作用や、細胞の増殖 促進作用や生命維持作用などの極めて重要な生理作用を有している。これまでに合 成された種々のビタミン A誘導体、例えば、特開昭 61-22047号公報や特開昭 61-764 40号公報記載の安息香酸誘導体、及びジャーナル'ォブ 'メデイシナル 'ケミストリー ( Journal of Medicinal Chemistry, 1988, Vol. 31, No. 11, p.2182)に記載の化合物など も、同様な生理作用を有することが明らかにされている。レチノイン酸及びレチノイン 酸様の生物活性を有する上記化合物は「レチノイド」と総称されて!ヽる。
[0005] 例えば、オール'トランス (aU-trans) 'レチノイン酸は、細胞核内に存在する核内レセ プ ~ ·スーパーファミリー（Evans, R.M., Science, 240, p.889, 1988)に属するレチノ イン酸レセプター（RAR)にリガンドとして結合して、動物細胞の増殖'分化あるいは細 胞死などを制御することが明らかにされている (Petkovich, M., et al.， Nature, 330, pp .444-450, 1987)。また、レチノイン酸の生理活性の発現については、レチノイド Xレセ プター (RXR, 9-cis-レチノイン酸をリガンドとする）の存在が証明されている。レチノィ ド Xレセプターは、レチノイン酸レセプター (RAR)と二量体を形成し、遺伝子の転写 を惹起ないし抑制して、レチノイン酸の生理活性の発現を調節していることが明らか にされた (Mangelsdorf, D.J. et al, Nature, 345, pp.224— 229)。
[0006] レチノイン酸様の生物活性を有する上記化合物（例えば、 4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ- 5 ,5,8,8-テトラメチル- 2-ナフタレ-ル)力ルバモイル]安息香酸： Am80など）も、レチノィ ン酸と同様に RARに結合して生理活性を発揮することが示唆されている（Hashimoto, Y., し ell struct. Funct" lb, pp.113— 123, 199丄； Hashimoto, Y., et al., Biochem. Bio phys. Res. Commun., 166, pp.1300-1307, 1990を参照）。これらの化合物は、臨床的 には、ビタミン A欠乏症、上皮組織の角化症、リウマチ、遅延型アレルギー、骨疾患、 及び白血病やある種の癌の治療や予防に有用であることが見出されている。
[0007] なお、レチノイドと炎症性腸疾患などの腸疾患との関連にっ 、ては、クローン病患 者へのビタミン Aの補給が検討されたことがあった力 効果は得られな力つたとの報告 がある（Gastroenterology, 88, pp.512- 514, 1985)。また、乾癬や急性骨髄性白血病（ APL)に対してレチノイドを用いた薬物療法が行なわれており、クローン病を併発した 患者に対してオール-トランス-レチノイン酸やその類似誘導体が投与された症例が 数例報告されているが、クローン病に対するレチノイドの効果は明らかにされていな い（The Journal of the American Medical Association (JAMA), 252, pp.2463, 1984; Arch. Dermatol, 124, pp.325— 326, 1988; Br. J. Dermatol, 123, pp.653— 655, 1990; Cancer Invest., 18, p.98, 2000)。
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 本発明の課題は、腸疾患に対して高い有効性を発揮できる医薬を提供することに ある。特に、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患に対して優れた予防 及び Z又は治療効果を達成可能な医薬を提供することが本発明の課題である。 課題を解決するための手段
[0009] 本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行なった結果、レチノイン酸など のレチノイドが炎症性腸疾患などの腸疾患に対して極めて優れた予防及び Z又は治 療効果を有していることを見出し、本発明を完成した。
[ooio] すなわち、本発明により 腸疾患の予防及び Z又は治療のための医薬であって、レ チノイドを有効成分として含む医薬が提供される。
上記発明の好ましい態様によれば、腸疾患が炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、十 二指腸潰瘍、急性腸炎、蛋白漏出性腸症、大腸癌、ィレウス、虫垂炎、出血性大腸 炎、腸結核、腸ベーチェット、又は大腸憩室症である上記の医薬;腸疾患が炎症性 腸疾患である上記の医薬;及び腸疾患がクローン病である上記の医薬が提供される
[0011] 上記の発明の別の好ましい態様によれば、レチノイドが非天然型のレチノイドである 上記の医薬;レチノイドが芳香環と芳香族カルボン酸又はトロボロンとが連結基を介し て結合した基本骨格を有するレチノイドである上記の医薬が提供される。
[0012] 上記発明のさらに好ましい態様によれば、該レチノイドがレチノイン酸レセプター (R AR) 'サブタイプ α及びサブタイプ βに結合するレチノイドである上記の医薬;該レチ ノイドがレチノイド Xレセプター X(RXR)に結合するレチノイドである上記の医薬;該レチ ノイドが置換フエニル基と安息香酸又はトロボロンとが連結基を介して結合した基本 骨格を有するレチノイドである上記の医薬;該レチノイドが 4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ- 5,5 ,8,8-テトラメチル -2-ナフタレ-ル)力ルバモイル]安息香酸又は 4-[(3,5-ビストリメチ ルシリルフエ-ル)カルボキサミド]安息香酸である上記の医薬;該レチノイドがジベン ゾ [b,f][l ,4]チアゼピ -ル安息香酸を基本骨格とするレチノイドである上記の医薬；該 レチノイドが 4-[2,3-(2,5-ジメチル- 2,5-へキサノ)ジべンゾ[1) ][1 ,4]-チァゼピン-11-ィ ル]安息香酸である上記の医薬;及び、該レチノイドが 4-[5- (4,7-ジメチルベンゾフラ ン -2-ィル)ピロール- 2-ィル]安息香酸である上記の医薬が提供される。
[0013] 別の観点からは、上記の医薬の製造のための上記レチノイドの使用；及び腸疾患 の予防及び Z又は治療方法であって、上記のレチノイドの有効量をヒトを含む哺乳 類動物に投与する工程を含む方法が本発明により提供される。
発明を実施するための最良の形態
[0014] 本明細書において、レチノイドとはオール-トランス-レチノイン酸または 9-シス-レチ ノイン酸が生理作用を発現するために必要な受容体に結合してレチノイン酸に類似 する作用又はその一部の作用を発揮する化合物のことであり、少なくとも 1種以上の レチノイド様作用、例えば、細胞分化作用、細胞増殖促進作用、及び生命維持作用 などの 1種以上の作用を有して 、る化合物を意味して 、る。レチノイドである力否かは 、 H. de The, A. Dejean: 「Retinoids: 10 years on.」, Basel, Karger, 1991 , pp.2— 9に g己 載された方法により容易に判定できる。また、レチノイドは一般的にレチノイン酸レセ プター (RAR)に結合する性質を有しており、場合により RARとともに RXRに結合する性 質を有している力 本発明の医薬の有効成分として用いられるレチノイドは RARのサ ブタイプ α (RAR a )及びサブタイプ β (RAR β )に結合することが好ましぐ RARのサ ブタイプ a (RAR a )及びサブタイプ j8 (RAR β )に結合し、かつサブタイプ γ (RAR y ) には実質的に結合しないレチノイドがさらに好ましい。また、これらのレチノイドのうち RXRに結合するレチノイドであることも好まし 、。レチノイン酸レセプタ一 ·サブタイプ への結合にっ ヽても上記文献記載の方法により容易に確認することができる。
[0015] 本発明の医薬の有効成分としては、天然型レチノイド又は非天然型のレチノイドの いずれを用いてもよいが、好ましくは非天然型のレチノイドを用いることができる。非 天然型レチノイドとしては、例えば、芳香環と芳香族カルボン酸又はトロボロンとが連 結基を介して結合した基本骨格を有するレチノイドを用いることができる。
より具体的には、非天然型のレチノイドとして、下記の一般式: B—X— A (式中、 B は置換基を有していてもよい芳香族基を示し、 Xは連結基を示し、 Aは置換基を有し て!、てもよ 、カルボン酸置換芳香族基又はトロポロ二ル基を示す)で表されるレチノィ ドを用 、ることができる。
[0016] Bで表される芳香族基としては置換基を有して 、てもよ 、フエ-ル基が好ま U、。フ ェニル基上の置換基の種類、個数、及び置換位置は特に限定されない。フ ニル基 上の置換基としては、例えば、低級アルキル基を用いることができる (本明細書にお V、て低級とは炭素数 1な 、し 6個程度、好ましくは炭素数 1な 、し 4個を意味する)。 低級アルキル基としては直鎖又は分枝鎖のアルキル基が好ましぐより具体的には、 メチル基、ェチル基、 n-プロピル基、イソプロピル基、 n-ブチル基、 sec-ブチル基、又 は tert-ブチル基などを挙げることができる。また、フエニル基上の置換基として、例 えば、メトキシ基などの低級アルコキシ基、ハロゲン原子 (ノヽロゲン原子としてはフッ 素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれでもよい）、例えばトリメチル シリル基などの低級アルキル置換シリル基などを挙げることができる。フエ-ル基とし ては、例えば、 2ないし 4個の低級アルキル基で置換されたフエ-ル基、あるいは 1又 は 2個のトリ低級アルキルシリル基で置換されたフエニル基などが好ましぐ 2な 、し 4 個のアルキル基で置換されたフエ二ル基、又は 2個のトリメチルシリル基で置換された フエニル基などがより好まし 、。
[0017] フエ-ル基上に置換する 2個の低級アルキル基が隣接する場合には、それらの 2つ の低級アルキル基は一緒になつてそれらが結合するフ ニル基の環構成炭素原子と ともに 5員環又は 6員環を 1個又は 2個、好ましくは 1個形成してもよい。このようにして 形成される環は飽和でも不飽和でもよぐ環上には 1又は 2個以上の低級アルキル基 、例えばメチル基、ェチル基などが置換していてもよい。上記の形成された環上には 、好ましくは 2〜4個のメチル基、さらに好ましくは 4個のメチル基が置換していてもよ い。例えば、フエニル環上に置換する 2個の隣接する低級アルキル基が一緒になつ て 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン環や 5,5,8,8-テトラメチノレ- 5,6,7,8-テトラヒドロナフタ レン環などが形成されることが好ましい。 Bで表される芳香族基としては、芳香族複素 環基を用いてもよい。そのような例として、 Bが置換基を有していてもよいべンゾフラ- ル基、好ましくはベンゾルフラン- 2-ィル基、特に好ましくは Bが 4,7-ジメチルベンゾフ ラン- 2-ィル基であるレチノイドを例示することができる。
[0018] Aで表されるカルボン酸置換芳香族基としてはカルボン酸置換フエ二ル基又はカル ボン酸置換複素環基などを用いることができる力 4-カルボキシフエ-ル基が好まし い。 Aが示すカルボン酸置換複素環基を構成する複素環カルボン酸の例として、例 えばピリミジン- 5-カルボン酸などを挙げることができる。また、 Aで表されるトロポロ- ル基としてはトロボロン- 5-ィル基が好まし ヽ。これらのカルボン酸置換芳香族基また はトロポロ-ル基の環上には 1以上の他の置換基が存在して 、てもよ 、。
[0019] Xで表される連結基の種類は特に限定されな!ヽが、例えば、 - NHCO-、 - CONH -、 -N(RA)- (RAは低級アルキル基、例えばシクロプロピルメチル基などを示す）、又は- C( RB)(RC)- (RB及び Reはそれぞれ独立に水素原子又は低級アルキル基などを示す)な どを例示することができる。また、 Xが 2価の芳香族基であってもよい。例えば、 Xがピ ロールジィル基である場合などを挙げることができる。さらに、 Xで表される連結基と B で表される芳香族基とが結合して環構造を形成してもよい。そのような例として、 B- X— Aで表されるレチノイドの基本骨格がジベンゾ [b,f][l,4]チアゼピニル安息香酸又 はジベンゾ [b,f][l, 4]ジァゼピニル安息香酸となる場合を挙げることができる。なお、本 明細書にお 1、て「基本骨格」 t 、う用語は 1又は 2以上の任意の置換基が結合するた めの主たる化学構造を意味する。
[0020] 好ましいレチノイドとして、例えば、フエ-ル置換力ルバモイル安息香酸又はフエ- ル置換カルボキサミド安息香酸を基本骨格とするレチノイドを用いることができる。フ ェニル置換力ルバモイル安息香酸又はフエニル置換カルボキサミド安息香酸を基本 骨格とするレチノイドは種々知られて!/、る。フエ-ル置換力ルバモイル安息香酸を基 本骨格とするレチノヂの代表例として Am80 (4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ- 5,5,8,8-テトラメ チル- 2-ナフタレ-ル）力ルバモイル]安息香酸， Hashimoto, Y., Cell struct. Funct., ID, pp.113— 123, 1991; Hashimoto, Y., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 16 6, pp.1300-1307, 1990を参照)、フエ-ル置換カルボキサミド安息香酸を基本骨格と するレチノイドの代表例として Tacl01 (4-[(3,5-ビストリメチルシリルフエ-ル)カルボキ サミド]安息香酸， J. Med. Chem., 33, pp.1430-1437, 1990)を挙げることができる。
[0021] 好ましいレチノイドとしては、例えば、下記の一般式 (I): [化 1]
Figure imgf000008_0001
〔式中、
Figure imgf000008_0002
及び R5はそれぞれ独立に水素原子、低級アルキル基、又は 低級アルキル置換シリル基を示し、
Figure imgf000008_0003
R2、 R3、 R4、及び R5のうち隣接するいずれか 2 つの基が低級アルキル基である場合には、それらが一緒になつてそれらが結合する ベンゼン環上の炭素原子とともに 5員環又は 6員環を形成してもよく（該環は 1又は 2 以上のアルキル基を有して!/、てもよ!/、）、 X1は- CONH-又は- NHCO-を示す〕で表さ れる化合物を挙げることができる。
[0022] 上記一般式 (I)にお 、て、 、 R2、 R3、 R4、及び R5が示す低級アルキル基としては、 炭素数 1な 、し 6個程度、好ましくは炭素数 1な 、し 4個の直鎖又は分枝鎖のアルキ ル基を用いることができる。例えば、メチル基、ェチル基、 n-プロピル基、イソプロピル 基、 n-ブチル基、 sec-ブチル基、又は tert-ブチル基などを用いることができる。上記 の低級アルキル基上には 1個又は 2個以上の任意の置換基が存在していてもよい。 置換基としては、例えば、水酸基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子などを例示する ことができる。
Figure imgf000008_0004
及び R5が示す低級アルキル置換シリル基としては、例え ば、トリメチルシリル基などを挙げることができる。
[0023]
Figure imgf000008_0005
及び R5力 なる群力 選ばれる隣接する 2つの低級アルキル基が一 緒になって、それらが結合するベンゼン環上の炭素原子とともに 5員環又は 6員環を 1個又は 2個、好ましくは 1個形成してもよい。このようにして形成される環は飽和、部 分飽和、又は芳香族のいずれであってもよぐ環上には 1又は 2以上のアルキル基を 有していてもよい。環上に置換可能なアルキル基としては、炭素数 1ないし 6個程度、 好ましくは炭素数 1ないし 4個の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を用いることができる。 例えば、メチル基、ェチル基などを用いることができ、好ましくは 2〜4個のメチル基、 さらに好ましくは 4個のメチル基が置換していてもよい。例えば、 R2及び R3が置換する ベンゼン環と R2及び R3とにより、 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン環や 5,5,8,8-テトラメチ ル -5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン環などが形成されることが好まし!/、。
[0024] 他の好ましいレチノイドとしては、例えば、 B— X— Aで表されるレチノイドの基本骨 格がジベンゾ [b,f][l,4]チアゼピ -ル安息香酸又はジベンゾ [b,f][l,4]ジァゼピ-ル安 息香酸であるレチノイドを挙げることができる。このレチノイドの一例は、例えば、特開 平 10-59951号公報に記載されている。このようなレチノイドの特に好ましい例として、 例えば、 HX630 (4-[2,3-(2,5-ジメチル- 2,5-へキサノ)ジベンゾ [b,f][l,4]-チアゼピン- 11-ィル]安息香酸）や LE135 (4- (5H- 7,8,9,10-テトラヒドロ- 5,7,7,10,10-ペンタメチ ルベンゾ [e]ナフト [2,3-b][l, 4]ジァゼピン- 13-ィル)安息香酸)を挙げることができる。 また、 Xが- N(RA)-であり、 Bが芳香族複素環カルボン酸であるレチノイドとしては、例 えば、 2-[2-(N-5,6,7,8-テトラヒドロ- 5,5,8,8-テトラメチル- 2-ナフタレ-ル- N-シクロプ 口ピルメチル)ァミノ]ピリミジン- 5-カルボン酸を挙げることができる。上記の HX630及 び 2-[2-(N-5, 6,7,8-テトラヒドロ- 5, 5,8,8-テトラメチル- 2-ナフタレ-ル- N-シクロプロピ ルメチル)ァミノ]ピリミジン- 5-カルボン酸はレセプター RXRのリガンドであることが知ら れているレチノイドである。また、 Xが 2価の芳香族基であるレチノイドとしては、例え ば、 4-[5-(4,7-ジメチルベンゾフラン- 2-ィル)ピロール- 2-ィル]安息香酸を挙げること ができる。 Aがトロポロ-ル基である化合物としては、例えば、 5-[[5,6,7,8-テトラヒドロ -5,5,8,8-テトラメチル -2-ナフタレ-ル]カルボキサミド]トロボロンなどを挙げることがで きる。
[0025] 本発明の医薬の有効成分としては、上記のレチノイドの塩を用いてもよい。例えば、 ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、若しくはカルシウム塩などの金属塩、アン モ -ゥム塩、又はトリェチルァミン塩若しくはエタノールアミン塩などの有機アミン塩な どの生理学的に許容される塩を本発明の医薬の有効成分として用いることができる。 本発明の医薬の有効成分としては、上記のレチノイドのプロドラッグを用いてもよい。 プロドラッグとは、哺乳類動物に経口的又は非経口的に投与した後に生体内、好まし くは血中で加水分解などの変化を受けてレチノイド又はその塩を生成する化合物又 はその塩のことである。例えば、カルボキシル基、アミノ基、または水酸基などを有す る薬剤をプロドラッグィ匕する手段は多数知られており、当業者は適宜の手段を選択可 能である。レチノイド又はその塩のプロドラッグの種類は特に限定されないが、例えば 、レチノイドがカルボキシル基を有する場合には、該カルボキシル基をアルコキシ力 ルポニル基に変換したプロドラッグが例示される。好ましい例としては、メトキシカルボ -ル基又はエトキシカルボ-ル基などのエステルイ匕合物が挙げられる。本明細書に おいて用いられる「レチノイド」の用語に上記のプロドラッグが包含されることは言うま でもない。
[0026] 上記のレチノイドは、置換基の種類に応じて 1個または 2個以上の不斉炭素を有す る場合があるが、これらの不斉炭素に基づく任意の光学異性体、光学異性体の任意 の混合物、ラセミ体、 2個以上の不斉炭素に基づくジァステレオ異性体、ジァステレ ォ異性体の任意の混合物などは、いずれも本発明の医薬の有効成分として利用可 能である。さらに、二重結合のシス又はトランス結合に基づく幾何異性体、及び幾何 異性体の任意の混合物や、遊離化合物又は塩の形態の化合物の任意の水和物又 は溶媒和物も本発明の医薬の有効成分として用いることができる。
[0027] 本発明の医薬は、腸疾患の予防及び Z又は治療のために用いることができる。腸 疾患としては、例えば、炎症性腸疾患 (潰瘍性大腸炎又はクローン病）、過敏性腸症 候群、十二指腸潰瘍、急性腸炎、蛋白漏出性腸症、大腸癌、ィレウス (腸閉塞)、虫 垂炎、出血性大腸炎、腸結核、腸ベーチェット、又は大腸憩室症などを挙げることが できる。本発明の医薬の好ましい適用対象として腸に炎症を伴う腸疾患を挙げること ができる。炎症を伴う腸疾患のうち、炎症性腸疾患は本発明の医薬の好ましい適用 対象であり、クローン病は本発明の医薬の特に好ましい適用対象である。本発明の 医薬が炎症性腸疾患などの腸疾患に対して有効性を示すことは本明細書の実施例 に具体的に示した方法により当業者が容易に確認できる。
[0028] 本発明の医薬は、上記のレチノイド及びその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒 和物からなる群力 選ばれる物質の 1種または 2種以上を有効成分として含んで 、る 。 2種以上の異なるレチノイドを組み合わせて投与することにより好ま 、有効性が得 られることがある。本発明の医薬としては上記の物質それ自体を投与してもよいが、 好ましくは、当業者に周知の方法によって製造可能な経口用ある 、は非経口用の医 薬組成物として投与することができる。経口投与に適する医薬用組成物としては、例 えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、及びシロップ剤等を挙げる ことができ、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、注射剤、坐剤、吸入 剤、点眼剤、点鼻剤、軟膏剤、クリーム剤、及び貼付剤等を挙げることができる。
[0029] 上記の医薬組成物は、薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物を加えて製造する ことができる。薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物の例としては、例えば、賦形剤 、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤 、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、 PH調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤 等を挙げることができる。
[0030] 本発明の医薬の投与量は特に限定されず、患者の体重や年齢、疾患の種類や症 状、投与経路など通常考慮すべき種々の要因に応じて、適宜増減することができる。 一般的には、経口投与の場合には成人一日あたり 0.01〜1,000 mg程度の範囲で用 V、ることができるが、上記の投与量は適宜増減することができる。
実施例
[0031] 以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の 実施例に限定されることはない。
例 1： Am80のラット炎症性腸疾患モデルでの評価
雄性又は雌性 Wistarラット（200 g±5 g)を用いて、炎症性腸疾患モデルを作成した 。 24時間絶食の後、 DNBS (2,4- dinitorobenzenesulfonic acid, 30 mg in 0.5 ml ethano 1 30%)を肛門から注腸した。本発明の医薬として 4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ- 5,5,8,8-テト ラメチル -2-ナフタレ-ル)力ルバモイル]安息香酸 (Am80、一般名「タミバロテン」 )を 0.3 mg/kg、比較例（陽性対照薬)として市販の潰瘍性大腸炎治療薬であるサラゾス ルファピリジン（SASP)を 300 mg/kgとなるように、それぞれ DNBS注腸 24時間前及び 2 時間前、並びに注腸 24時間後から 1日 1回、 5日間投与した。タミバロテン及び SASPは 0.5%カルボキシメチルセルロース（Carboxymethylcellulose)に懸濁して経口投与し た。対照群には溶媒を SASPと同様なスケジュールで経口投与した。最後の投与から 24時間後に剖検し、腸の炎症の度合いを観察した。タミバロテン投与群、 SASP投与 群、正常群、及び対照群につき、一群各 5匹のラットを用いた。
[0032] 表 1に結果を示す。結果は、腸炎スコア（平均）、単位体重（100 g体重)あたりの腸 質量 (平均士標準誤差)、及び群中の動物において癒着のあった頭数で示した。腸 炎スコアは参考文献 (Am. J. Physiol., 258: G527-34, 1990)に記載された判定方法 に従って目視にて行った。
腸潰瘍と炎症のスコア（巨視的）
スコア観察所見
0:正常
1：局部的な充血、潰瘍なし
2:充血の無い潰瘍形成又は大腸壁肥厚
3: 1箇所の炎症と潰瘍形成
4: 2箇所以上の潰瘍と炎症
5:主な損傷部位が大腸の長さ方向に 1センチメートル以上伸延
6-10:主な損傷部位が大腸の長さ方向に 2センチメートル以上伸延するとき、 2センチ メートル以上の 1センチメートルごとにつきスコアが 1ずつ増加
[0033] [表 1]
Figure imgf000012_0001
[0034] 表 1に示した結果から、本発明の医薬 (タミバロテン、 0.3 mg/kg)を投与した群では 、対照群に比べて有意に腸炎スコア及び癒着が抑制されていた。また、単位体重当 たりの腸質量についても、タミバロテン 0.3 mg/kg投与群では対照群に比べて有意に 腸質量の増加を抑制していた。さらに、本発明の医薬は陽性対照薬 (SASP)に比べ て 1/1000の投与量で効果を発現することが分力つた。これらの実験結果から、本発 明の医薬は炎症性腸疾患の指標である腸重量、及び腸炎スコアを有意に抑制し、従 来臨床で利用されている SASPに比べても腸炎スコア及び癒着の抑制において優れ ており、大幅に少ない投与量でも十分な効果を発揮できると結論された。
[0035] 例 2： RAR及び RXRに結合するレチノイドによるラット炎症性腸疾患モデルでの評価 雄性又は雌性 Wistarラット（200 g± 10 g)を用いて、炎症性腸疾患モデルを作成し た。 24時間絶食の後、 DNBS (2, 4- dinitorobenzenesulfonic acid, 30 mg in 0.5 ml etha nol 30%)を肛門力ゝら注腸した。本発明の医薬として 4-[2,3-(2,5-ジメチル -2,5-へキサ ノ）ジベンゾ [b,f][l ,4]チアゼピン- 11-ィル]安息香酸（HX630)を 3 mg/kg, 4-(5H-7,8, 9, 10-テトラヒドロ- 5, 7,7, 10, 10-ペンタメチルベンゾ _[e]ナフト [2,3-b][l, 4]ジァゼピン- 1 3-ィル]安息香酸 (LE135)を 5 mg/kg,又は Am80 0.1 mg/kg及び HX630 3 mg/kg (併 用）を用い、、比較例（陽性対照薬)として市販の潰瘍性大腸炎治療薬であるサラゾ スルフアビリジン（SASP)を 300 mg/kgを用いて、それぞれ DNBS注腸 24時間前及び 2 時間前、並びに注腸 24時間後から 1日 1回、 5日間投与した。各薬物は 0.5%カルボキ シメチルセルロース（Carboxymethylcellulose)に懸濁して経口投与した。対照群には 溶媒を同様なスケジュールで経口投与した。最後の投与から 24時間後に剖検し、腸 の炎症の度合 、を観察した。各群につき一群各 5匹のラットを用いた。
[0036] 表 2に結果を示す。結果は、腸炎スコア（平均）、単位体重（100 g体重)あたりの腸 質量 (平均士標準誤差)、及び群中の動物において癒着のあった頭数で示した。腸 炎スコアは参考文献 (Am. J. Physiol., 258: G527-34, 1990)に記載された判定方法 に従って目視にて行った。
腸潰瘍と炎症のスコア（巨視的）
スコア観察所見
0:正常
1：局部的な充血、潰瘍なし
2:充血の無い潰瘍形成又は大腸壁肥厚
3: 1箇所の炎症と潰瘍形成
4: 2箇所以上の潰瘍と炎症
5:主な損傷部位が大腸の長さ方向に 1センチメートル以上伸延
6-10:主な損傷部位が大腸の長さ方向に 2センチメートル以上伸延するとき、 2センチ メートル以上の 1センチメートルごとにつきスコアが 1ずつ増加
[0037] [表 2] 投与群 （N=5) 腸炎スコ Co on weight/ 癒着の有無 ァ 〔平均〕 100g body weight (一群 5匹中） 〔平均〕
正常群 0 0.248 ±0.008 0/5 対照群 4.2 0.892 ±0.046 3/5
HX630 (3 mg/kg) 投与群 3.4 0.763±0.057 1/5
LE135 (5 mg/kg) 投与群 2.4 0.735±0.039 0/5
Am80 (0. lmg/kg) と HX630 (3 2.6 0.714±0.048 2/5 mg/kg) 投与群 （併用）
[0038] 表 2に示した結果から、 RXRに結合するレチノイドである HX630及び RAR aに結合 するレチノイドである LE135を単独または併用して投与した群では、対照群に比べて 単位体重当たりの腸質量が抑制されていたことが分かる。この結果より、これらの化 合物が腸疾患の予防及び Z又は治療のための医薬として有効であると結論された。 産業上の利用可能性
[0039] 本発明の医薬は炎症性腸疾患などの腸疾患に対して優れた予防及び Z又は治療 効果を発揮できる。特に、従来、有効な薬物療法が提供されていないクローン病など の炎症性腸疾患に対して極めて優れた予防及び Z又は治療効果を有するという特 徴がある。

Claims

請求の範囲
[1] 腸疾患の予防及び Z又は治療のための医薬であって、レチノイドを有効成分として 含む医薬。
[2] 腸疾患が炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、十二指腸潰瘍、急性腸炎、蛋白漏出性 腸症、大腸癌、ィレウス、虫垂炎、出血性大腸炎、腸結核、腸べーチ ット、又は大腸 憩室症である請求項 1に記載の医薬。
[3] 腸疾患が炎症性腸疾患である請求項 1に記載の医薬。
[4] 腸疾患がクローン病である請求項 1に記載の医薬。
[5] レチノイドが非天然型のレチノイドである請求項 1ないし 4のいずれか 1項に記載の医 薬。
[6] レチノイドが芳香環と芳香族カルボン酸又はトロボロンとが連結基を介して結合した 基本骨格を有するレチノイドである請求項 5に記載の医薬。
[7] レチノイドがレチノイン酸レセプター RARのサブタイプ ex及びサブタイプ βに結合する レチノイドである力 又はレチノイン酸レセプター RXRに結合するレチノイドである請 求項 1な!、し 6の!、ずれ力 1項に記載の医薬。
[8] レチノイドが置換フエ-ル基と安息香酸又はトロボロンとが連結基を介して結合した基 本骨格を有するレチノイドである請求項 6又は 7に記載の医薬。
[9] レチノイドが 4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ- 5,5,8,8-テトラメチル- 2-ナフタレ-ル）カルバモ ィル]安息香酸又は 4-[(3,5-ビストリメチルシリルフエ-ル)カルボキサミド]安息香酸で ある請求項 1な 、し 4の!、ずれか 1項に記載の医薬。
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