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KR102203552B1 - 니코틴산 아세틸콜린 수용체의 알로스테릭 조정제 - Google Patents

니코틴산 아세틸콜린 수용체의 알로스테릭 조정제 Download PDF

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KR102203552B1
KR102203552B1 KR1020187029892A KR20187029892A KR102203552B1 KR 102203552 B1 KR102203552 B1 KR 102203552B1 KR 1020187029892 A KR1020187029892 A KR 1020187029892A KR 20187029892 A KR20187029892 A KR 20187029892A KR 102203552 B1 KR102203552 B1 KR 102203552B1
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브라이언 티. 캠벨
조셉 엘. 더피
토마스 제이. 그레쇽
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앤드류 존 하비
베린다 씨. 허프
케네스 제이. 레빗
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존 엠. 샌더스
윌리엄 디. 시프
린다 엠. 수엔
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Abstract

본 개시내용은 α7 nAChR의 조정제로서 유용한 화학식 (I)의 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 질환 특히 중추 신경계의 장애 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병 및 정신분열증에서의 인지 장애, 뿐만 아니라 L-도파 유발 이상운동증 및 염증을 예방, 치료 또는 호전시키기 위한 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

니코틴산 아세틸콜린 수용체의 알로스테릭 조정제
본 개시내용은 α7 nAChR의 조정제로서 유용한 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 질환 특히 중추 신경계의 장애 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병 및 정신분열증에서의 인지 장애를 예방, 치료 또는 호전시키기 위한 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
α7 nAChR은 Ca2+에 높은 투과성을 갖는 빠른 탈감작 리간드-게이팅 이온 채널이다. 인간 뇌에서, α7 nAChR은 인지와 연관된 영역인 피질 및 해마에서 고도로 발현되고, 예를 들어 문헌 [Breese et al. J. Comp. Neurol. (1997) 387:385-398]을 참조한다. 뉴런에서, α7 nAChR는 시냅스전(pre-synaptic) 구조 및 시냅스후(post-synaptic) 구조 둘 다에 국재화되고, 여기서 수용체의 활성화는 신경전달물질 방출, 뉴런 흥분성 및 세포내 신호전달을 조정할 수 있고, 예를 들어 문헌 [Frazier et al. J. Neurosci. (1998) 18:1187-1195]을 참조한다.
인지 장애는 알츠하이머병 (AD), 정신분열증 및 파킨슨병을 포함하는 많은 신경계 및 정신 질환에서 보편적이고, 콜린성 신호전달에서의 기능장애가 이들 질환의 인지 장애의 원인이 되며, 예를 들어 문헌 [Francis et al. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry (1999) 66:137-147]을 참조한다. 예를 들면, AD의 발병기전의 주요 특색은 기저 전뇌핵에서의 콜린성 뉴런의 손실인 반면, 아세틸콜린 에스테라제의 억제를 통해 콜린성 전달을 증가시키는 것은 AD의 인지적 증상에 대한 표준 관리이다. α7 nAChR에 대해 보다 구체적으로, α7 nAChR의 부분 효능제인 엔세니클린(encenicline)은 최근 알츠하이머병에서 인지를 개선시키는 것이 증명되었고, 예를 들어 문헌 [Moebius H et al., 67th Annual Meeting. Am. Acad. Neurol. (AAN) 2015, Abst P7.100]을 참조한다. α7 nAChR가 정신분열증의 병인에 관련되어 있다는 증거는 정신분열 환자의 뇌에서 뉴런 α7 nAChR의 감소된 발현을 증명하는 연구 및 자기-치료의 형태로 여겨지는, 정신분열 환자는 빈번하게 흡연한다는 관찰로부터 유래한다. 또한, α7 nAChR을 코딩하는 유전자 CHRNA7의 프로모터 영역의 변이체는 α7 nAChR 단백질의 발현에 영향을 미치고, 정신분열증의 증상과 연관되며, 예를 들어 문헌 [Sinkus et al. Neuropharmacology (2015) 96:274-288]을 참조한다. 더욱이, 임상시험으로부터 축적된 증거는 α7 nAChR을 효능제에 의해 활성화하는 것이 인지에 유익한 효과를 가질 수 있다는 것을 나타낸 바 있고, 예를 들어 문헌 [Keefe et al. Neuropsychopharmacology (2015) 40:3053-3060 및 Bertrand et al. Pharmacology Reviews (2015) 67:1025-1073]을 참조한다. 따라서, α7 nAChR을 표적화하는 것은 다양한 인지 장애와 연관된 인지 장애의 치료를 위한 치료 전략을 나타낸다.
파킨슨병 (PD)은 운동 기능의 점진적 결손, 예컨대 진전, 운동완만, 강직 및 자세 반사 장애를 특징으로 하는 신경변성 질환이다. 질환과 연관된 주요 병리학적 발견은 선조체에서 흑색질의 도파민성 뉴런의 변성이고, 이는 도파민성 긴장 손실을 초래한다는 것이다. L-도파는 PD에서의 운동 증상에 대한 현행 표준 치료이다. 그러나, PD 환자에서 L-도파를 사용하는 만성 치료는 또한 L-도파 요법의 부작용인 이상운동증을 유발한다. 신규한 계열의 증거는 α7 nAChR를 활성화하는 것이 여러 동물 모델에서 이상운동증을 급성으로 완화시키는 것을 나타냈고, 예를 들어 문헌 [Zhang et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. (2014) 351:25-32]을 참조한다. 또한, 축적 증거는 α7 nAChR 효능제를 사용한 전처리는 흑질선조체 뉴런에서 신경변성에 대해 보호할 수 있음을 나타내고, α7 활성화는 또한 질환 조절 특성을 가질 수 있음을 제안하고, 예를 들어 문헌 [Suzuki et al. J. Neurosci. Res. (2013) 91:462-471]을 참조한다. 전반적으로, α7 nAChR은 질환 진행의 호전 및 이상운동증의 관리 둘 다를 위한 매력적인 표적이다.
중추 신경계에서 그의 발현에 더하여, α7 nAChR은 대식세포, 단핵구, 수지상 세포 및 B 및 T 세포를 포함하는 말초 면역 세포에서 광범위하게 발현되고, 예를 들어 문헌 [Rosas-Ballina et al. Science (2011) 334:98-101]을 참조한다. 말초 α7 nAChR의 활성화는 콜린성 항염증 경로를 통해 염증유발 시토카인의 방출을 억제하는데 중요하고, 예를 들어 문헌 [Wang et al. Nature (2003) 421:384-388]을 참조한다. 따라서, α7 nAChR은 여러 염증성 질환 예컨대 류마티스 관절염 및 아테롬성동맥경화증에 대한 잠재적 표적이고, 예를 들어 문헌 [WJ de Jonge et al. British J. Pharmacol. (2007) 151:915-929]을 참조한다.
최근 수년간, α7-선택적 양성 알로스테릭 조정제 (PAM)는 AD, PD 및 정신분열증에서의 인지 장애, 뿐만 아니라 L-도파 유발 이상운동증 및 염증 치료에 대한 치료 접근법으로 제안되어왔다. 내인성 효능제와 무관하게 채널을 활성화시키는 α7 효능제와 달리, PAM은 신경전달의 시간 및 공간적 완전성을 교란시키지 않으면서 내인성 효능제의 효력을 증가시킨다. α7 PAM의 2개의 부류, 유형 I 및 유형 II가 있고, 이는 조정의 기능적 특성을 기준으로 상이하다. 유형 I PAM (예를 들어, NS1738, 예를 들면, 문헌 (Timmermann et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. (2007) 323:294-307) 참조)은 수용체 탈감작에 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않으면서 피크 전류에 우세하게 영향을 미치지만, 반면에 유형 II PAM (예를 들어, PNU120596, 예를 들면, 문헌 (Hurst et al. J. Neurosci. (2005) 25:4396-4405) 참조)은 수용체의 탈감작을 상당히 지연시킨다. 추가적으로, α7 nAChR PAM은 아마도 수용체의 비-보존된 영역과의 결합을 통해, 관련된 채널 표적에 비해 개선된 선택성을 가질 수 있다.
본 발명은 α7 nAChR의 양성 알로스테릭 조정을 나타내는 신규한 부류의 화합물에 관한 것이다.
본 개시내용은 화학식 I의 신규 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 이들 화합물은 α7 nAChR의 조정, 질환 특히 중추 신경계의 장애 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병 및 정신분열증에서의 인지 장애의 예방, 치료 또는 호전에서 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (적절한 경우에)으로서 및/또는 제약 조성물 성분으로서 유용할 수 있다. 제약 조성물 성분으로서, 이들 화합물 및 그의 염이 1차 활성 치료제일 수 있고, 적절한 경우에, 아세틸콜린에스테라제 억제제, NMDA 수용체 길항제, 베타-세크레타제 억제제, M4 mAChR 효능제 또는 PAM, mGluR2 길항제 또는 NAM 또는 PAM, 5-HT6 길항제, 히스타민 H3 수용체 길항제, PDE4 억제제, PDE9 억제제, HDAC6 억제제, 항정신병제, MAO-B 억제제 및 레보도파를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다른 치료제와 조합될 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이고:
Figure 112018101843189-pct00001
여기서
X는 하기로부터 선택되고
Figure 112018101843189-pct00002
;
Y는 H, (C1-C4)알킬, 할로겐, 및 OH로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬은 1개 이상의 할로겐 또는 OH로 임의로 치환되고;
A는 OH, 옥소, NR7R8, CN, 알콕시, 할로겐, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R 기로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 상기 알콕시, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 F, Cl, Br, OH, 옥소, CF3, OCF3, CN, (C1-C6)알킬, O(C1-C4)알킬, S(C1-C4)알킬, C=O(C1-C4)알킬, (C=O)NR7R8, (C=O)OR7, (C1-C4)알키닐, (C3-C6)시클로알킬, O(C3-C6)시클로알킬, C=O(C3-C6)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 1개 이상의 할로겐, CF3, OH 및 옥소로 임의로 치환되고;
R1은 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
R2는 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
R3은 H, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬이고, 여기서 상기 알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
R4는 H, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬이고, 여기서 상기 알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되거나;
또는, R3 및 R4는 임의로 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리를 형성하고 여기서 상기 고리는 OH, 할로겐, 또는 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R5는 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
R6은 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
R7은 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
R8은 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
Ra는 H 또는 (C1-C4)알킬이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 이러한 제약 조성물을 제조하는 방법을 포함한다. 본 발명은 알츠하이머병, 파킨슨병 및 정신분열증과 연관된 인지 장애를 예방, 치료 또는 호전시키는 방법을 추가로 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태, 측면 및 특색은 하기 설명, 실시예 및 첨부된 청구범위에 추가로 기재되거나, 또는 그로부터 명백해질 것이다.
본 발명은 상기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 화학식 I의 화합물은 α7 nAChR의 양성 알로스테릭 조정제이다.
본 발명의 제1 실시양태에서, X는
Figure 112018101843189-pct00003
이고 다른 기는 상기 화학식에 제공된 바와 같다.
본 발명의 제2 실시양태에서, Y는 H이고 다른 기는 상기 화학식 또는 제1 실시양태에 제공된 바와 같다.
본 발명의 제3 실시양태에서, A는 하기로부터 선택되고
Figure 112018101843189-pct00004
이는 (C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R 기로 각각 치환되고, 여기서 각각은 F, Cl, Br, OH, 옥소, CF3, OCF3, CN, (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, S(C1-C4)알킬, C=O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알키닐, (C3-C6)시클로알킬, O(C3-C6)시클로알킬, C=O(C3-C6)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 1개 이상의 F, Cl, CF3, OH 및 옥소로 임의로 치환되고; 다른 기는 상기 화학식 또는 제1 또는 제2 실시양태에 제공된 바와 같다.
본 발명의 제4 실시양태에서, R5, R6 및 Ra는 독립적으로 H 또는 메틸이고, 다른 기는 상기 화학식 또는 제1, 제2 또는 제3 실시양태에 제공된 바와 같다.
본 발명의 제5 실시양태에서, R3 및 R4는 독립적으로 H, F 또는 메틸이고, 다른 기는 상기 화학식 또는 제1 내지 제4 실시양태에 제공된 바와 같다.
본 발명의 제6 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖고:
Figure 112018101843189-pct00005
여기서
A는 하기로부터 선택되고
Figure 112018101843189-pct00006
이는 (C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 R 기로 각각 치환되고, 여기서 각각은 F, Cl, Br, OH, 옥소, CF3, OCF3, CN, (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, S(C1-C4)알킬, C=O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알키닐, (C3-C6)시클로알킬, O(C3-C6)시클로알킬, C=O(C3-C6)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 1개 이상의 F, Cl, CF3, OH 및 옥소로 임의로 치환되고;
R3, R4, R5 및 R6은 제1 내지 제5 실시양태에 제공된 바와 같다.
본 발명의 제7 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖고:
Figure 112018101843189-pct00007
여기서
A는 하기로부터 선택되고
Figure 112018101843189-pct00008
이는 (C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 페닐, 인다닐, 피페리디닐, 피리디닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 벤족사지닐, 시클로펜탈피롤릴, 티에노피롤릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 아제티디닐, 피롤릴, 피라지닐, 퀴놀리닐 및 벤조티아졸릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 R 기로 각각 치환되고, 여기서 각각은 F, Cl, Br, OH, 옥소, CF3, OCF3, CN, (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, S(C1-C4)알킬, C=O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알키닐, (C3-C6)시클로알킬, O(C3-C6)시클로알킬, C=O(C3-C6)시클로알킬, 페닐, O-페닐, 이미다졸릴, 피라지닐, 푸라닐, 옥사졸리디닐, 피롤리디닐, 및 벤족사졸릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬, 페닐, 옥사졸리디닐, 피롤리디닐, 및 벤족사졸릴은 독립적으로 1개 이상의 F, Cl, CF3 및 옥소로 임의로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 메틸이고;
R3 및 R4는 제1 내지 제5 실시양태에 제공된 바와 같다.
본 발명의 제8 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖고:
Figure 112018101843189-pct00009
여기서
R은 (C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 페닐, 인다닐, 피페리디닐, 피리디닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 벤족사지닐, 시클로펜탈피롤릴, 티에노피롤릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 아제티디닐, 피롤릴, 피라지닐, 퀴놀리닐 및 벤조티아졸릴로부터 선택되고 여기서 각각은 F, Cl, Br, OH, 옥소, CF3, OCF3, CN, (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, S(C1-C4)알킬, C=O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알키닐, (C3-C6)시클로알킬, O(C3-C6)시클로알킬, C=O(C3-C6)시클로알킬, 페닐, O-페닐, 이미다졸릴, 피라지닐, 푸라닐, 옥사졸리디닐, 피롤리디닐, 및 벤족사졸릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬, 페닐, 옥사졸리디닐, 피롤리디닐, 및 벤족사졸릴은 독립적으로 1개 이상의 F, Cl, CF3 및 옥소로 임의로 치환되고;
R3 및 R4는 독립적으로 H, F 또는 메틸이고;
R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 메틸이다.
본 발명은 또한 하기 예시된 화합물로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
4-((1S,3S)-3-(3-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸시클로프로필)-벤젠술폰아미드;
4-((1S,3S)-3-(5-(2-시클로프로필에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,2-디메틸시클로프로필)벤젠-술폰아미드;
4-((1S,3S)-2,2-디메틸-3-(5-(2,3,6-트리플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)시클로프로필)벤젠술폰아미드;
4-((1R,2R)-2-(3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필)벤젠술폰아미드;
4-{(1R,3R)-3-[5-(2,4-디플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-3-[5-(2,4-디플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-2,2-디플루오로-3-[3-(프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-[(1R,2R)-2-(5-페닐-1,3-옥사졸-2-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1R,2R)-2-(4-페닐-1,3-옥사졸-2-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1R,3R)-2,2-디메틸-3-(2-페닐-1,3-옥사졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1R,3R)-2,2-디메틸-3-(3-페닐이속사졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1R,3R)-2,2-디메틸-3-(1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-{(1R,3R)-3-[1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1R,2R)-2-[4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-[(1R,2R)-2-(5-메틸-4-페닐-1,3-티아졸-2-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1R,2R)-2-(4-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-2-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-2,2-디메틸-3-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-{트랜스-2-[3-(프로판-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1R,2R)-2-[3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-((1R,3R)-3-(3-시클로헥실-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸시클로프로필)벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-2,2-디메틸-3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-(2-메틸-3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필)벤젠술폰아미드;
4-{(1R,2R)-2-[1-(3-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-[트랜스-2-(2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1R,2R)-2-(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-{(1R,2R)-2-[1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-[(1R,2R)-2-(2-페닐-1,3-티아졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1R,2R)-2-(2-시클로헥실-1,3-옥사졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-{(1R,2R)-2-[5-(피페리딘-1-일)-1,2,4-티아디아졸-3-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-[트랜스-2,2-디메틸-3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]페닐 술파메이트;
4-[(1R,3R)-3-(4,5-디시클로프로필-1,3-옥사졸-2-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[트랜스-2,2-디메틸-3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]-2-플루오로벤젠술폰아미드;
5-{트랜스-2,2-디메틸-3-[4-(메틸술포닐)페닐]시클로프로필}-3-페닐-1,2,4-옥사디아졸;
4-[트랜스-3-(5-시클로펜틸이속사졸-3-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-3-[2-(3-플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-4-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{트랜스-2,2-디클로로-3-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1R,2R)-2-[5-(피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드
4-[트랜스-2,2-디메틸-3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]-3-메틸벤젠술폰아미드
4-{(1R,3R)-3-[3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-[(1R,3R)-3-{3-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1R,3R)-2,2-디메틸-3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1R,3R)-3-{3-[5-클로로-2-(프로판-2-일옥시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1S,2S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-{(1R,3R)-3-[3-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1R,3R)-3-[3-(2,4-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1S,2S)-2-[3-(2,4-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-2,2-디플루오로-3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-{(1R,3R)-3-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1R,3R)-3-[3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1R,3R)-3-[3-(2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-[(1R,3R)-2,2-디메틸-3-{3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-{(1R,3R)-3-[3-(3-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1S,2S)-2-[3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1R,3R)-2,2-디메틸-3-[3-(프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1R,3R)-3-[3-(5-플루오로피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-[(1R,3R)-3-(3-시클로부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1S,2S)-2-(3-시클로헥실-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-{(1S,2S)-2-[3-(5-플루오로피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1S,2S)-2-[3-(2-메틸피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-[(1R,3R)-2,2-디메틸-3-{3-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-{(1R,3R)-3-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-[(1R,3R)-3-(3-시클로펜틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-{(1R,3R)-3-[3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1R,3R)-2,2-디메틸-3-[3-(테트라히드로푸란-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1R,3R)-2,2-디메틸-3-[3-(테트라히드로푸란-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1R,3R)-2,2-디메틸-3-[3-(1-페닐시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1R,3R)-3-[3-(5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1R,3R)-2,2-디메틸-3-[3-(스피로[3.3]헵트-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1R,3R)-3-[3-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-3-(3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디플루오로시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-2,2-디메틸-3-{3-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-3-(3-시클로펜틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디플루오로시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-3-[3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-3-{3-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-3-{3-[5-클로로-2-(프로판-2-일옥시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-2,2-디메틸-3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1R,2R)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1R,2R)-2-{3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1R,2R)-2-{3-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1R,2R)-2-{3-[5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-{(1R,2R)-2-[3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1R,2R)-2-[3-(3-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1R,2R)-2-[3-(2-플루오로-6-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-3-[3-(2,4-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1R,2R)-2-[3-(2,4-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1R,2R)-2-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1R,2R)-2-[3-(2,3-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1R,2R)-2-[3-(2,5-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1R,2R)-2-[3-(2-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1R,2R)-2-[3-(3-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1R,2R)-2-[3-(4-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1R,2R)-2-[3-(2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-[(1R,3R)-2,2-디플루오로-3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-{(1R,3R)-2,2-디플루오로-3-[3-(프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-2,2-디메틸-3-{3-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-3-(3-시클로헥실-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-2,2-디메틸-3-[3-(피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-2,2-디메틸-3-[3-(프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-3-[3-(5-플루오로피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-3-(3-시클로부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1R,2R)-2-(3-시클로헥실-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-3-(3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-{(1R,2R)-2-[3-(프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1R,2R)-2-[3-(5-플루오로피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-2,2-디메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-2,2-디메틸-3-[3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-2,2-디메틸-3-[3-(2-메틸피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1R,2R)-2-[3-(2-메틸피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-2,2-디메틸-3-{3-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-3-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1R,2R)-2-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-3-(3-시클로펜틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1R,2R)-2-(3-시클로펜틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1R,2R)-2-{3-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-{(1R,2R)-2-[3-(1-페닐시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1R,2R)-2-[3-(2-시클로프로필피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-[(1R,2R)-2-{3-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-{(1R,2R)-2-[3-(2,4-디플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-3-[3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1R,2R)-2-[3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-2,2-디메틸-3-{3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-2,2-디메틸-3-{3-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-{(1R,2R)-2-[3-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-3-[3-(2-히드록시시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-2,2-디메틸-3-{3-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-2,2-디메틸-3-[3-(1-메틸시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1R,3R)-2,2-디플루오로-3-[3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{트랜스-2-[3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{트랜스-3-[3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디플루오로시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{2-[3-(2,4-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{2-[3-(2,4-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1R,3R)-3-[5-(2,6-디플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-[(1R,3R)-3-{5-[5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1R,3R)-3-{5-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1R,3R)-2,2-디메틸-3-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1R,3R)-2,2-디메틸-3-(5-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-{(1R,3R)-3-[5-(2-시클로프로필피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-[(1R,3R)-3-(5-시클로헥실-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-2,2-디메틸-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-2,2-디메틸-3-{5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-3-[5-(3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-2,2-디메틸-3-{5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-3-[5-(2,6-디플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-3-{5-[5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-2,2-디메틸-3-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-3-[5-(2,4-디플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-2,2-디메틸-3-[5-(프로판-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-3-(5-시클로펜틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-3-[5-(시클로프로필메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-3-[5-(2-시클로프로필피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-3-(5-시클로헥실-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-3-(5-시클로펜틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-3-(5-시클로프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1R,2R)-2-(5-시클로펜틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-3-{5-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-2,2-디메틸-3-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-3-[5-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-2,2-디메틸-3-[5-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-3-{5-[4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-3-[5-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-3-[5-(2-플루오로-6-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-3-{5-[2-플루오로-5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-3-[5-(2,6-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-3-[5-(3-시클로프로필페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-2,2-디메틸-3-[5-(2,3,5-트리플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-3-[5-(4-에티닐페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-3-[5-(4-시아노페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-2,2-디메틸-3-{5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-2,2-디메틸-3-{5-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-{(1R,2R)-2-[5-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-3-[5-(2,4-디플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-3-{5-[1-(3-클로로페녹시)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-3-[5-(5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-3-{5-[1-(2,5-디플루오로페닐)시클로부틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-3-{5-[(5-클로로-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-2,2-디메틸-3-[5-(1,3-티아졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-2,2-디메틸-3-[5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-3-[5-(2-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-3-[5-(1-시클로프로필리페리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-2,2-디메틸-3-[5-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-3-{5-[1-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-2,2-디메틸-3-{5-[1-(피라진-2-일)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-2,2-디메틸-3-{5-[4-(트리플루오로메틸)퀴놀린-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-3-{5-[6-(2-플루오로에톡시)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-2,2-디메틸-3-[5-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-3-[5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-3-{5-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-2,2-디메틸-3-(5-{2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)술파닐]-1,3-옥사졸-5-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-2,2-디메틸-3-{5-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-2,2-디메틸-3-{5-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-2,2-디메틸-3-{5-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-2,2-디메틸-3-[5-(4H-티에노[3,2-b]피롤-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-3-{5-[1-(시클로프로필카르보닐)아제티딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-3-[5-(2-시클로펜틸-1-옥소옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-3-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-3-(5-시클로펜틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-2,2-디메틸-3-[5-(스피로[2.5]옥트-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-2,2-디메틸-3-[5-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-3-[5-(4-히드록시시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-3-[5-(3-히드록시시클로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-2,2-디메틸-3-[5-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-8-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-3-[5-(2-히드록시-1,3-벤조티아졸-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1R,3R)-3-[5-(2-시클로프로필에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-[(1R,2R)-2-(5-시클로헥실-1,2,4-옥사디아졸-3-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1R,2R)-2-{5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-{(1R,2R)-2-[5-(5-플루오로피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1R,3R)-3-[4-(2-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-2-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1R,3R)-3-[4-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-옥사졸-2-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1R,3R)-3-[4-(2,5-디플루오로페닐)-1,3-옥사졸-2-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-[(1R,3R)-3-(4-tert-부틸-1,3-옥사졸-2-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1R,3R)-3-(4-시클로프로필-1,3-옥사졸-2-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1S,2S)-2-(4-페닐-1,3-옥사졸-2-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-{(1S,2S)-2-[4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-[(1R,3R)-3-(4-시클로펜틸-1,3-옥사졸-2-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1R,3R)-3-(5-시클로펜틸-1,3-티아졸-2-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-{(1S,2S)-2-[5-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-3-(5-시클로펜틸-1,3-옥사졸-2-일)-2,2-디플루오로시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-3-[4-(2-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-2-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-3-[4-(2,5-디플루오로페닐)-1,3-옥사졸-2-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-3-[4-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-옥사졸-2-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-[(1R,2R)-2-(5-tert-부틸-1,3-옥사졸-2-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1R,2R)-2-(5-시클로프로필-1,3-옥사졸-2-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1R,2R)-2-(4-에틸-1,3-옥사졸-2-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-3-(4-tert-부틸-1,3-옥사졸-2-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-3-(4-에틸-1,3-옥사졸-2-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1R,2R)-2-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-3-[4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-2,2-디메틸-3-[4-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-[(1R,2R)-2-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1R,3R)-3-(5-시클로펜틸-1,3-옥사졸-2-일)-2,2-디플루오로시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-3-(5-시클로펜틸-1,3-옥사졸-2-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1R,2R)-2-(5-시클로펜틸-1,3-티아졸-2-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-3-(5-시클로펜틸-1,3-티아졸-2-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-3-(4-시클로펜틸-1,3-옥사졸-2-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-{(1R,2R)-2-[5-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-[(1R,2R)-2-(4-시클로펜틸-1,3-옥사졸-2-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1R,3S)-3-(4-시클로헥실-1,3-티아졸-2-일)-2,2-디플루오로시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-2,2-디메틸-3-(2-페닐-1,3-옥사졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1S,2S)-2-(2-페닐-1,3-옥사졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1R,2R)-2-(2-페닐-1,3-옥사졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-2,2-디메틸-3-(3-페닐이속사졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-{(1R,3R)-3-[1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-3-[1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-2,2-디메틸-3-(1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1R,3R)-3-(1-시클로펜틸-1H-피라졸-4-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1R,3R)-3-(5-에톡시-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-{(1R,2R)-2-[5-(3-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸-3-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-[(1R,2R)-2-(5-시클로헥실-1,2,4-티아디아졸-3-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-{(1S,3S)-2,2-디플루오로-3-[5-(피페리딘-1-일)-1,2,4-티아디아졸-3-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-2,2-디플루오로-3-(5-페닐-1,2,4-티아디아졸-3-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1R,2R)-2-(2-시클로펜틸-1,3-티아졸-4-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1S,3S)-3-(2-시클로펜틸-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1R,3R)-3-(5-시클로헥실-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1R,3R)-2,2-디메틸-3-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-{(1R,3R)-3-[5-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-[(1R,3R)-2,2-디메틸-3-{5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-{(1R,3R)-2,2-디메틸-3-[5-(피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-[(1R,2R)-2-(2-시클로펜틸-1,3-옥사졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[(1S,2S)-2-(2-페닐-1,3-티아졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[트랜스-2,2-디플루오로-3-(5-페닐-1,3-옥사졸-2-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[2-메틸-3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-[트랜스-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)스피로[2.4]헵트-1-일]벤젠술폰아미드;
4-{트랜스-2-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-[트랜스-2,2-디클로로-3-(3-시클로펜틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
4-{트랜스-3-[5-(3-플루오로페닐)이속사졸-3-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
4-[트랜스-2,2-디메틸-3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]-3-플루오로벤젠술폰아미드;
4-[트랜스-2,2-디메틸-3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]-2-메틸벤젠술폰아미드; 및
4-[트랜스-2,2-디클로로-3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드.
본 발명의 다른 실시양태는 하기를 포함한다:
(a) 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
(b) 아세틸콜린에스테라제 억제제 예컨대 도네페질, 리바스티그민 및 갈란타민; NMDA 수용체 길항제 예컨대 메만틴; 베타-세크레타제 억제제 예컨대 베루베세스타트 및 AZD3293; M4 mAChR 효능제 또는 PAM; mGluR2 길항제 또는 NAM 또는 PAM; 5-HT6 길항제 예컨대 이달로피르딘, RVT-101, AVN-101, AVN322, SUVN-502 및 SYN-120; 히스타민 H3 수용체 길항제 예컨대 S38093; PDE4 억제제 예컨대 HT0712; PDE9 억제제 예컨대 BI40936; HDAC6 억제제; 항정신병제; LRRK2 억제제; MAO-B 억제제; 및 레보도파로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제를 추가로 포함하는 (a)의 제약 조성물.
(c) 제2 치료제가 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 아리피프라졸, 퀘티아핀, 할로페리돌, 록사핀, 티오리다진, 몰린돈, 티오틱센, 플루페나진, 메소리다진, 트리플루오페라진, 클로르프로마진 및 페르페나진으로 이루어진 군으로부터 선택된 항정신병제인 (b)의 제약 조성물.
(d) (i) 화학식 I의 화합물 및 (ii) 아세틸콜린에스테라제 억제제 예컨대 도네페질, 리바스티그민 및 갈란타민; NMDA 수용체 길항제 예컨대 메만틴; 베타-세크레타제 억제제 예컨대 베루베세스타트 및 AZD3293; M4 mAChR 효능제 또는 PAM; mGluR2 길항제 또는 NAM 또는 PAM; 5-HT6 길항제 예컨대 이달로피르딘, RVT-101, AVN-101, AVN322, SUVN-502 및 SYN-120; 히스타민 H3 수용체 길항제 예컨대 S38093; PDE4 억제제 예컨대 HT0712; PDE9 억제제 예컨대 BI40936; HDAC6 억제제; 항정신병제; LRRK2 억제제; MAO-B 억제제; 및 레보도파로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제이고, 여기서 화학식 I의 화합물 및 제2 치료제가 각각 조합물을 알츠하이머병, 파킨슨병 및 정신분열증과 연관된 인지 장애를 치료하는데 효과적이 되도록 하는 양으로 사용된 제약 조합물.
(e) 제2 치료제가 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 아리피프라졸, 퀘티아핀, 할로페리돌, 록사핀, 티오리다진, 몰린돈, 티오틱센, 플루페나진, 메소리다진, 트리플루오페라진, 클로르프로마진 및 페르페나진으로 이루어진 군으로부터 선택된 항정신병제인 (d)의 조합물.
(f) α7 nAChR 활성의 조정을 필요로 하는 대상체에서 α7 nAChR 활성을 조정하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도.
(g) 알츠하이머병, 파킨슨병 및 정신분열증과 연관된 인지 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 알츠하이머병, 파킨슨병 및 정신분열증과 연관된 인지 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도.
(h) 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 정신분열증과 연관된 인지 장애의 치료 및/또는 알츠하이머병, 파킨슨병 및 정신분열증과 연관된 인지 장애의 가능성 또는 증상의 중증도의 감소를 필요로 하는 대상체에서 알츠하이머병, 파킨슨병 및 정신분열증과 연관된 인지 장애를 치료하고/거나 알츠하이머병, 파킨슨병 및 정신분열증과 연관된 인지 장애의 가능성 또는 증상의 중증도를 감소시키는 방법.
(i) 화학식 I의 화합물이 아세틸콜린에스테라제 억제제 예컨대 도네페질, 리바스티그민 및 갈란타민; NMDA 수용체 길항제 예컨대 메만틴; 베타-세크레타제 억제제 예컨대 베루베세스타트 및 AZD3293; M4 mAChR 효능제 또는 PAM; mGluR2 길항제 또는 NAM 또는 PAM; 5-HT6 길항제 예컨대 이달로피르딘, RVT-101, AVN-101, AVN322, SUVN-502 및 SYN-120; 히스타민 H3 수용체 길항제 예컨대 S38093; PDE4 억제제 예컨대 HT0712; PDE9 억제제 예컨대 BI40936; HDAC6 억제제; 항정신병제; LRRK2 억제제; MAO-B 억제제; 및 레보도파로 이루어진 군으로부터 선택된 유효량의 적어도 1종의 제2 치료제와 조합하여 투여되는 (h)의 방법.
(j) 제2 치료제가 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 아리피프라졸, 퀘티아핀, 할로페리돌, 록사핀, 티오리다진, 몰린돈, 티오틱센, 플루페나진, 메소리다진, 트리플루오페라진, 클로르프로마진 및 페르페나진으로 이루어진 군으로부터 선택된 항정신병제인 (i)의 방법.
(k) 대상체에게 (a), (b) 또는 (c)의 제약 조성물, 또는 (d) 또는 (e)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, α7 nAChR 활성의 조정을 필요로 하는 대상체에서 α7 nAChR 활성을 조정하는 방법.
(l) 대상체에게 (a), (b) 또는 (c)의 제약 조성물 또는 (d) 또는 (e)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 정신분열증과 연관된 인지 장애의 치료 및/또는 알츠하이머병, 파킨슨병 및 정신분열증과 연관된 인지 장애의 가능성 또는 증상의 중증도의 감소를 필요로 하는 대상체에서 알츠하이머병, 파킨슨병 및 정신분열증과 연관된 인지 장애를 치료하고/거나 알츠하이머병, 파킨슨병 및 정신분열증과 연관된 인지 장애의 가능성 또는 증상의 중증도를 감소시키는 방법.
상기 제공된 화합물 및 염의 실시양태에서, 각각의 실시양태는 하나 이상의 다른 실시양태와 조합될 수 있되, 조합물이 안정한 화합물 또는 염을 제공하고 실시양태의 기재와 일치하는 정도로 조합될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 상기 (a) 내지 (l)로 제공된 조성물 및 방법의 실시양태는 실시양태의 조합의 결과인 이러한 실시양태를 포함하여 모든 화합물 및/또는 염의 실시양태를 포함한다고 이해되는 것으로 추가로 이해될 것이다.
본 발명의 추가의 실시양태는 상기 (a) 내지 (l)에 제시된 제약 조성물, 조합물, 용도 및 방법을 포함하며, 여기서 그에 사용된 본 발명의 화합물은 상기 기재된 화합물의 실시양태, 측면, 부류, 하위-부류 또는 특색 중 하나의 화합물이다. 이들 모든 실시양태에서, 화합물은 적절한 경우에 임의로 제약상 허용되는 염 또는 수화물 형태로 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 (i) 하기에서, (ii) 하기를 위한 의약으로서, (iii) 하기를 위한 의약의 제조에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 포함한다: (a) 알츠하이머병, 파킨슨병, 정신분열증과 연관된 인지 장애 및 L-도파 유발 이상운동증의 예방 또는 치료 또는 (b) 알츠하이머병, 파킨슨병, 정신분열증과 연관된 인지 장애 및 L-도파 유발 이상운동증의 치료 및/또는 알츠하이머병, 파킨슨병, 정신분열증과 연관된 인지 장애 및 L-도파 유발 이상운동증의 가능성 또는 증상의 중증도의 감소 또는 (c) 의약에서의 용도. 이들 용도에서, 본 발명의 화합물은 임의로 아세틸콜린에스테라제 억제제 예컨대 도네페질, 리바스티그민 및 갈란타민; NMDA 수용체 길항제 예컨대 메만틴; 베타-세크레타제 억제제 예컨대 베루베세스타트 및 AZD3293; M4 mAChR 효능제 또는 PAM; mGluR2 길항제 또는 NAM 또는 PAM; 5-HT6 길항제 예컨대 이달로피르딘, RVT-101, AVN-101, AVN322, SUVN-502 및 SYN-120; 히스타민 H3 수용체 길항제 예컨대 S38093; PDE4 억제제 예컨대 HT0712; PDE9 억제제 예컨대 BI40936; HDAC6 억제제; 항정신병제; LRRK2 억제제; MAO-B 억제제; 및 레보도파로부터 선택된 1종 이상의 제2 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.
화학 명칭, 일반 명칭 및 화학 구조는 동일한 구조를 설명하기 위해 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 화학적 화합물이 화학 구조 및 화학 명칭 둘 다를 사용하여 지칭되는 경우, 구조와 명칭 사이에 모호성이 존재하는 경우에는 구조가 우선된다.
본 발명의 화합물과 관련하여 용어 "투여" 및 그의 변형 (예를 들어, 화합물을 "투여하는")은, 치료를 필요로 하는 개체에게 화합물을 제공하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 다른 활성제 (예를 들면, 콜린에스테라제 억제제 예컨대 도네페질, 리바스티그민 및 갈란타민)와 조합하여 제공되는 경우에, "투여" 및 그의 변형은 각각 화합물 또는 염과 다른 작용제의 공동 및 순차적 제공을 포함하는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 용어 "5-원 헤테로아릴 고리"는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 안정한 불포화 5-원 고리를 지칭한다. 상기 정의의 범주 내의 5-원 헤테로아릴 고리는 푸라닐, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐 및 트리아졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알콕시"는 "알킬-O-" 기를 지칭한다. 알콕시 기는 나타낸 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "알킬"은 그의 수소 원자 중 1개가 결합으로 대체된 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있고 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자 [(C1-C6)알킬] 또는 1 내지 4개의 탄소 원자 [(C1-C4)알킬] 또는 1 내지 3개의 탄소 원자 [(C1-C3)알킬]를 함유한다. 알킬 기의 비제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 이소헥실 및 네오헥실을 포함한다. 한 실시양태에서, 알킬 기는 선형이다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 분지형이다.
용어 "아릴" (또는 "아릴 고리계")은 다중 고리계 내의 개별 카르보시클릭 고리가 단일 결합을 통해 서로 융합되거나 부착되고 적어도 1개의 고리가 방향족인 임의의 모노- 및 폴리-카르보시클릭 고리계를 지칭한다. 적합한 아릴 기는 페닐, 인다닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸 및 비페닐을 포함한다. 아릴 고리계는 적절한 경우에, 특정 고리 원자가 부착된 가변기 표시를 포함할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 아릴 고리계에 대한 치환기는 임의의 고리 원자에 부착될 수 있으며, 단, 이러한 부착은 안정한 고리계가 형성되도록 해야 한다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 명시된 성분을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 명시된 성분의 조합으로부터 생성된 임의의 생성물을 포괄하도록 의도된다.
용어 "화합물"은 화학식 I에 의해 기재된 모든 형태의 화학적 작용제를 포괄하도록 의도된다. 이러한 화학적 작용제는 상이한 형태 예컨대 수화물, 용매화물 및 다형체로 존재할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 포함하는 비-방향족 모노- 또는 멀티시클릭 고리계를 지칭한다. 한 실시양태에서, 시클로알킬은 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 시클로알킬은 3 내지 7개의 고리 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 시클로알킬은 3 내지 6개의 고리 원자 [(C3-C6)시클로알킬]를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 시클로알킬은 5 내지 7개의 고리 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 시클로알킬은 5 내지 6개의 고리 원자를 함유한다. 용어 "시클로알킬"은 또한 아릴 (예를 들어, 벤젠) 또는 헤테로아릴 고리에 융합된 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 기를 포괄한다. 모노시클릭 시클로알킬의 비제한적 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다. 멀티시클릭 시클로알킬의 비제한적 예는 1-데칼리닐, 노르보르닐, 비시클로[3.1.0]헥실 및 아다만틸을 포함한다. 용어 "3 내지 7-원 시클로알킬"은 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 지칭한다. 시클로알킬 기의 고리 탄소 원자는 카르보닐 기로서 관능화될 수 있다. 이러한 시클로알킬 기 (또한 본원에서 "시클로알카노일" 기로 지칭됨)의 예시적인 예는 시클로부타노일을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
Figure 112018101843189-pct00010
본원에 사용된 용어 "유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는, 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 활성 화합물 또는 제약 작용제의 양을 의미한다. 한 실시양태에서, 유효량은 치료될 질환 또는 상태의 1종 이상의 증상을 완화시키기 위한 "치료 유효량"이다. 또 다른 실시양태에서, 유효량은 질환 또는 상태의 1종 이상의 증상의 중증도 또는 가능성을 감소시키기 위한 "예방 유효량"이다. 용어는 또한 본원에서 α7 nAChR 활성을 조정하기 위해, 따라서 추구하는 반응을 도출하기 위해 충분한 양의 활성 화합물을 포함한다 (즉, "치료 유효량"). 활성 화합물 (즉, 활성 성분)이 염으로서 투여되는 경우에, 활성 성분의 양에 대한 언급은 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태에 대한 것이다.
용어 "할로겐" (또는 "할로")은 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘 (대안적으로 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도로 지칭됨)의 원자를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은, 5 내지 14개의 고리 원자를 포함하며 상기 고리 원자 중 1 내지 4개는 독립적으로 O, N 또는 S이고 나머지 고리 원자는 탄소 원자이고, 여기서 적어도 1개의 고리가 방향족인 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 지칭한다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 모노시클릭이고, 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 비시클릭이고, 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는다. 헤테로아릴 기는 통상적으로 고리 탄소 원자를 통해 연결되나 단, 안정한 화합물이 생성되는 경우에는 비-탄소 원자를 통해 연결될 수 있고, 헤테로아릴의 임의의 질소 원자는 상응하는 N-옥시드로 임의로 산화될 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 벤젠 고리에 융합된 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기를 포괄한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 N, O 및 S로부터 선택된 적어도 1개의 고리 헤테로원자를 함유하는 임의의 융합된 폴리시클릭 고리계를 포괄하며, 여기서 융합된 폴리시클릭 고리계의 적어도 1개의 고리는 방향족이다. 예를 들면, 용어 "9 내지 10-원 비시클릭 헤테로아릴"은 벤젠 또는 피리딜 고리에 융합된 비-방향족 5원 헤테로시클릭 고리를 포괄한다. 헤테로아릴의 비제한적 예는 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸로닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 신놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 인돌라지닐, 인다졸릴, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프트피리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도피리디닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라졸릴, 테트라졸로피리딜, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 디히드로벤조이미다졸릴, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤족사졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로퀴놀리닐, 메틸렌디옥시벤조일 등 그의 모든 이성질체 형태를 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 부분 포화 헤테로아릴 모이어티 예컨대, 예를 들어, 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴 등을 지칭하되 단, 이는 적어도 1개의 방향족 고리를 포함한다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 5-원 헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 6-원 헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 벤젠 고리에 융합된 5- 내지 6-원 헤테로아릴 기를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 비-방향족 헤테로사이클을 의미하도록 의도되고, 모노시클릭 또는 비시클릭 기 (융합, 가교된 것 또는 스피로시클릭)를 포함한다. "헤테로시클릴"의 추가의 예는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 옥사졸린, 이속사졸린, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 1,4-디옥사닐, 헥사히드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디히드로푸라닐, 디히드로이미다졸릴, 디히드로이소옥사졸릴, 디히드로이소티아졸릴, 디히드로옥사디아졸릴, 디히드로옥사졸릴, 디히드로피라지닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 디히드로피롤릴, 디히드로테트라졸릴, 디히드로티아디아졸릴, 디히드로티아졸릴, 디히드로티에닐, 디히드로트리아졸릴, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로티에닐, 및 그의 N-옥시드. 헤테로시클릴 치환기의 부착은 탄소 원자를 통해 또는 헤테로원자를 통해 발생할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "히드록시알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 1개 이상이 -OH 기로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 한 실시양태에서, 히드록시알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 히드록시알킬 기의 비제한적 예는 -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH 및 -CH2CH(OH)CH3을 포함한다. 용어 "C1-C6 히드록시알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 히드록시알킬 기를 지칭한다. 용어 "C1-C4 히드록시알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 히드록시알킬 기를 지칭한다. 용어 "C1-C3 히드록시알킬"은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 히드록시알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "옥소" 또는 "〓O"은 그가 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐 모이어티를 형성한다.
"제약상 허용되는"은 제약 조성물의 성분이 서로 상용성이어야 하며 그의 수용자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.
알츠하이머병 또는 다른 신경계 질환에 대해 본원에 사용된 용어 "예방하는"은 질환 진행의 가능성을 감소시키는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "대상체" (본원에서 대안적으로 "환자"로 지칭됨)는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.
용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 1개 이상의 수소가 나타낸 기로부터 선택되어 대체되는 것을 의미하며 단, 기존의 환경 하에 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않으며 치환이 안정한 화합물을 생성하여야 한다. 달리 명백하게 언급되지 않는 한, 명명된 치환기에 의한 치환은 임의의 원자 상에서 일어나며, 단 그러한 치환은 화학적으로 허용되고 안정한 화합물을 형성하여야 한다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다. "안정한" 화합물이란, 제조 및 단리될 수 있고 그의 구조 및 특성이 유지되거나 본원에 기재된 목적 (예를 들어, 대상체에게 치료적 또는 예방적 투여)을 위해 화합물을 사용하는데 충분한 시간의 기간 동안 본질적으로 변하지 않은 채로 유지될 수 있는 화합물이다.
화학식 I의 또 다른 실시양태에서, X는
Figure 112018101843189-pct00011
이고;
여기서 R1 및 R2는 H이다.
화학식 I의 또 다른 실시양태에서, Y는 H, (C1-C4)알킬, 할로겐 및 OH로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬은 1개 이상의 할로겐 또는 OH로 임의로 치환된다.
화학식 I의 또 다른 실시양태에서, Y는 2개의 치환기는 H이고 다른 치환기는 (C1-C4)알킬, 할로겐 및 OH로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬은 1개 이상의 할로겐 또는 OH로 임의로 치환된다.
화학식 I의 또 다른 실시양태에서, Y는 3개의 치환기는 H이고 다른 치환기는 (C1-C4)알킬 또는 할로겐인 1 내지 4개의 치환기로부터 선택된다.
화학식 I의 또 다른 실시양태에서, Y는 3개의 치환기는 H이고 다른 치환기는 메틸 또는 플루오린으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로부터 선택된다.
화학식 I의 또 다른 실시양태에서, Y는 H이다.
화학식 I의 또 다른 실시양태에서, A는 5-원 헤테로아릴 고리이고 이는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R 기로 치환되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 F, Cl, Br, OH, 옥소, CF3, OCF3, CN, (C1-C6)알킬, O(C1-C4)알킬, S(C1-C4)알킬, C=O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알키닐, (C3-C6)시클로알킬, O(C3-C6)시클로알킬, C=O(C3-C6)시클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬 및 페닐은 독립적으로 1개 이상의 할로겐, CF3, OH 및 옥소로 임의로 치환된다.
화학식 I의 또 다른 실시양태에서, A는 하기로부터 선택된 5-원 헤테로아릴 고리이고
Figure 112018101843189-pct00012
이는 CN, 알콕시, 할로겐, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R 기로 각각 치환되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 F, Cl, Br, OH, 옥소, CF3, OCF3, CN, (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, S(C1-C4)알킬, C=O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알키닐, (C3-C6)시클로알킬, O(C3-C6)시클로알킬, C=O(C3-C6)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 1개 이상의 F, Cl, CF3 및 옥소로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 Ia의 또 다른 실시양태에서, A는 하기로부터 선택된 5-원 헤테로아릴 고리이고
Figure 112018101843189-pct00013
이는 시아노, 알콕시, 할로겐, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 R 기로 각각 치환되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 F, Cl, Br, OH, 옥소, CF3, OCF3, CN, (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, S(C1-C4)알킬, C=O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알키닐, (C3-C6)시클로알킬, O(C3-C6)시클로알킬, C=O(C3-C6)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 1개 이상의 F, Cl, CF3 및 옥소로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 Ia의 또 다른 실시양태에서, A는 하기로부터 선택된 5-원 헤테로아릴 고리이고
Figure 112018101843189-pct00014
이는 CN, 알콕시, 할로겐, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1개의 R 기로 각각 치환되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 F, Cl, Br, OH, 옥소, CF3, OCF3, CN, (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, S(C1-C4)알킬, C=O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알키닐, (C3-C6)시클로알킬, O(C3-C6)시클로알킬, C=O(C3-C6)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 1개 이상의 F, Cl, CF3 및 옥소로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 Ia의 또 다른 실시양태에서, A는 피라졸, 티아디아졸, 트리아졸, 이속사졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 및 티아졸로부터 선택된 5-원 헤테로아릴 고리이고, 이는 CN, 알콕시, 할로겐, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R 기로 각각 치환되고, 여기서 상기 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 F, Cl, Br, OH, 옥소, CF3, OCF3, CN, (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, S(C1-C4)알킬, C=O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알키닐, (C3-C6)시클로알킬, O(C3-C6)시클로알킬, C=O(C3-C6)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 1개 이상의 F, Cl, CF3 및 옥소로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 Ia의 또 다른 실시양태에서, A는 피라졸, 티아디아졸, 트리아졸, 이속사졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 및 티아졸로부터 선택된 5-원 헤테로아릴 고리이고, 이는 (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 페닐, 인다닐, 피페리디닐, 피리디닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 벤족사지닐, 시클로펜탈피롤릴, 티에노피롤릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 아제티디닐, 피롤릴, 피라지닐, 퀴놀리닐 및 벤조티아졸릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 R 기로 각각 치환되고, 여기서 각각은 F, Cl, Br, OH, 옥소, CF3, OCF3, CN, (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, S(C1-C4)알킬, C=O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알키닐, (C3-C6)시클로알킬, O(C3-C6)시클로알킬, C=O(C3-C6)시클로알킬, 페닐, O-페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬, 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 1개 이상의 F, Cl, CF3 및 옥소로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 Ia의 또 다른 실시양태에서, A는 피라졸, 티아디아졸, 트리아졸, 이속사졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 및 티아졸로부터 선택된 5-원 헤테로아릴 고리이고, 이는 (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 페닐, 인다닐, 피페리디닐, 피리디닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 벤족사지닐, 시클로펜탈피롤릴, 티에노피롤릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 아제티디닐, 피롤릴, 피라지닐, 퀴놀리닐 및 벤조티아졸릴로부터 선택된 1개의 R 기로 각각 치환되고, 여기서 각각은 F, Cl, Br, OH, 옥소, CF3, OCF3, CN, (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, S(C1-C4)알킬, C=O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알키닐, (C3-C6)시클로알킬, O(C3-C6)시클로알킬, C=O(C3-C6)시클로알킬, 페닐, O-페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬, 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 1개 이상의 F, Cl, CF3 및 옥소로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 Ia의 또 다른 실시양태에서, A는 피라졸, 티아디아졸, 트리아졸, 이속사졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 및 티아졸로부터 선택된 5-원 헤테로아릴 고리이고, 이는 (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 페닐, 인다닐, 피페리디닐, 피리디닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 벤족사지닐, 시클로펜탈피롤릴, 티에노피롤릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 아제티디닐, 피롤릴, 피라지닐, 퀴놀리닐 및 벤조티아졸릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 R 기로 각각 치환되고, 여기서 각각은 F, Cl, Br, OH, 옥소, CF3, OCF3, CN, (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, S(C1-C4)알킬, C=O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알키닐, (C3-C6)시클로알킬, O(C3-C6)시클로알킬, C=O(C3-C6)시클로알킬, 페닐, 및 O-페닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 Ia의 또 다른 실시양태에서, A는 피라졸, 티아디아졸, 트리아졸, 이속사졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 및 티아졸로부터 선택된 5-원 헤테로아릴 고리이고, 이는 (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 페닐, 인다닐, 피페리디닐, 피리디닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 벤족사지닐, 시클로펜탈피롤릴, 티에노피롤릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 아제티디닐, 피롤릴, 피라지닐, 퀴놀리닐 및 벤조티아졸릴로부터 선택된 1개의 R 기로 각각 치환되고, 여기서 각각은 F, Cl, Br, OH, 옥소, CF3, OCF3, CN, (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, S(C1-C4)알킬, C=O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알키닐, (C3-C6)시클로알킬, O(C3-C6)시클로알킬, C=O(C3-C6)시클로알킬, 페닐 및 O-페닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 Ia의 또 다른 실시양태에서, A는 푸라닐, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐 및 트리아졸릴로부터 선택된 5-원 헤테로아릴 고리이다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 또 다른 실시양태에서, R 기가 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴인 경우에, 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴은 페닐, 인다닐, 피페리디닐, 피리디닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 벤족사지닐, 시클로펜탈피롤릴, 티에노피롤릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 아제티디닐, 피롤릴, 피라지닐, 퀴놀리닐 및 벤조티아졸릴로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 1개 이상의 F, Cl, Br, OH, 옥소, CF3, OCF3, CN, (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, S(C1-C4)알킬, C=O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알키닐, (C3-C6)시클로알킬, O(C3-C6)시클로알킬, C=O(C3-C6)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 1개 이상의 F, Cl, CF3 및 옥소로 임의로 치환된다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 또 다른 실시양태에서, R 기가 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴인 경우에, 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴은 페닐, 인다닐, 피페리디닐, 피리디닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 벤족사지닐, 시클로펜탈피롤릴, 티에노피롤릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 아제티디닐, 피롤릴, 피라지닐, 퀴놀리닐 및 벤조티아졸릴로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 1개 이상의 F, Cl, Br, OH, 옥소, CF3, OCF3, CN, (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, S(C1-C4)알킬, C=O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알키닐, (C3-C6)시클로알킬, O(C3-C6)시클로알킬, 및 C=O(C3-C6)시클로알킬로 임의로 치환된다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 또 다른 실시양태에서, R 기가 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴인 경우에, 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴은 페닐, 인다닐, 피페리디닐, 피리디닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 벤족사지닐, 시클로펜탈피롤릴, 티에노피롤릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 아제티디닐, 피롤릴, 피라지닐, 퀴놀리닐 및 벤조티아졸릴로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 1개 이상의 F, Cl, Br, OH, 옥소, CF3, OCF3, CN, (C1-C4)알킬, 및 O(C1-C4)알킬로 임의로 치환된다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 또 다른 실시양태에서, R 기는 알킬, 시클로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 시클로알킬 또는 페닐은 1개 이상의 F, Cl, Br, OH, 옥소, CF3, OCF3, CN, (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, S(C1-C4)알킬, C=O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알키닐, (C3-C6)시클로알킬, O(C3-C6)시클로알킬, C=O(C3-C6)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 1개 이상의 F, Cl, CF3 및 옥소로 임의로 치환된다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 또 다른 실시양태에서, R 기는 독립적으로 알킬, 시클로알킬 및 페닐로부터 선택되고, 상기 알킬, 시클로알킬 또는 페닐은 1개 이상의 F, Cl, Br, OH, 옥소, CF3, OCF3, CN, (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, S(C1-C4)알킬, C=O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알키닐, (C3-C6)시클로알킬, O(C3-C6)시클로알킬, 및 C=O(C3-C6)시클로알킬로 임의로 치환된다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 또 다른 실시양태에서, R 기는 독립적으로 알킬, 시클로알킬 및 페닐로부터 선택되고, 상기 알킬, 시클로알킬 또는 페닐은 1개 이상의 F, Cl, Br, OH, 옥소, CF3, OCF3, CN, (C1-C4)알킬, 및 O(C1-C4)알킬로 임의로 치환된다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 또 다른 실시양태에서, R 기는 1개 이상의 F, Cl, Br, OH, 옥소, CF3, OCF3, CN, (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, S(C1-C4)알킬, C=O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알키닐, (C3-C6)시클로알킬, O(C3-C6)시클로알킬, 및 C=O(C3-C6)시클로알킬로 임의로 치환된다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 또 다른 실시양태에서, R 기는 1개 이상의 F, Cl, Br, OH, 옥소, CF3, OCF3, CN, (C1-C4)알킬, 및 O(C1-C4)알킬로 임의로 치환된다.
화학식 I의 또 다른 실시양태에서, R1은 H 또는 메틸이다.
화학식 I의 또 다른 실시양태에서, R2는 H 또는 메틸이다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 또 다른 실시양태에서, R3은 H, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬이고, R4는 H, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 임의로 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리를 형성할 수 있다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 또 다른 실시양태에서, R3은 H, F 또는 메틸이다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 또 다른 실시양태에서, R4는 H, F 또는 메틸이다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 또 다른 실시양태에서, R3 및 R4는 임의로 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리를 형성할 수 있고 여기서 상기 고리는 OH, 할로겐, 또는 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 또 다른 실시양태에서, R3 및 R4는 임의로 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리를 형성할 수 있다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 또 다른 실시양태에서, R5는 H 또는 메틸이다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 또 다른 실시양태에서, R5는 H이다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 또 다른 실시양태에서, R6은 H 또는 메틸이다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 또 다른 실시양태에서, R6은 H이다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 또 다른 실시양태에서, R7은 H 또는 메틸이다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 또 다른 실시양태에서, R8은 H 또는 메틸이다.
화학식 I의 또 다른 실시양태에서, Ra는 H 또는 메틸이다.
화학식 I의 또 다른 실시양태에서, Ra는 H이다.
화학식 I의 화합물에서, 원자는 그의 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 또는 원자 중 1개 이상은, 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인공적으로 농축될 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 상이한 동위원소 형태는 경수소 (1H) 및 중수소 (2H 또는 D)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소에 대한 농축은 특정 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특징화를 위한 표준으로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 I에 속하는 동위원소-농축된 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 기술에 의해, 또는 적절한 동위원소-농축된 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 과도한 실험 없이 제조될 수 있다.
달리 명백하게 언급되지 않는 한, 본원에 인용된 모든 범위는 포괄적이다. 예를 들어, "1 내지 3개의 헤테로원자"를 함유하는 것으로 기재된 헤테로아릴 고리는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 고리를 의미한다. 또한 본원에 언급된 임의의 범위는 그의 범주 내에 그러한 범위 내의 모든 하위-범위를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 헤테로원자 N 및 S의 산화된 형태가 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다.
유기 분자의 탄소 원자는 종종 유사한 안정한 화합물을 수득하기 위해 규소 원자로 대체될 수 있는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해된다. 예를 들면, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 히드록시알킬 기의 탄소 원자는 종종 안정한 화합물을 제공하기 위해 규소 원자로 대체된다. 모든 이러한 화합물은 본 발명의 범주내에 포함된다.
임의의 가변기 (예를 들어, R)가 임의의 구성성분에서 또는 화학식 I에서 또는 본 발명의 화합물을 도시하고 기재하는 임의의 다른 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각 경우에 대한 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있고, 입체이성질체 또는 개별 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물로서 발생할 수 있다. 이들 화합물의 모든 이성질체 형태 (단리된 것이든 또는 혼합물이든)가 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 발명의 특정 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명의 목적상, 화학식 I의 화합물을 언급하는 것은 화합물 그 자체, 또는 임의의 하나의 그의 호변이성질체 그 자체, 또는 2가지 이상의 호변이성질체의 혼합물을 언급하는 것이다.
본 발명의 화합물은 알츠하이머병을 예방, 치료 또는 호전시키는데 유용할 수 있다. 상기 화합물은 또한 α7 nAChR에 의해 매개되는 다른 질환, 예컨대 정신분열증, 수면 장애, 파킨슨병, 자폐증, 미세결실 증후군, 염증성 질환, 통증 장애 (급성 통증, 염증성 통증 및 신경병증성 통증 포함) 및 인지 장애 (경도 인지 장애 포함)을 예방, 치료 또는 호전시키는데 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물에 의해 예방, 치료 또는 호전될 수 있는 다른 상태는 폐고혈압, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식, 요실금, 녹내장, 21번 삼염색체증 (다운 증후군), 뇌 아밀로이드 혈관병증, 퇴행성 치매, 네덜란드-유형 아밀로이드증을 동반한 유전성 뇌출혈 (HCHWA-D), 크로이츠펠트-야콥병, 프리온 장애, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상 마비, 두부 외상, 졸중, 췌장염, 봉입체 근염, 다른 말초 아밀로이드증, 당뇨병, 신장 질환, 암 및 아테롬성동맥경화증을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 알츠하이머병, 인지 장애, 정신분열증, 통증 장애 및 수면 장애를 예방, 치료 또는 호전시키는데 유용할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 알츠하이머 유형 치매의 예방, 뿐만 아니라 초기 단계, 중기 단계 또는 말기 단계의 알츠하이머 유형 치매의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물이 유용할 수 있는 잠재적 정신분열증 상태 또는 장애는 하기 조건 또는 질환 중 하나 이상을 포함한다: 정신분열증 또는 정신분열증을 비롯한 정신병 (편집형, 붕괴형, 긴장형 또는 미분화형), 정신분열형 장애, 분열정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 일반 의학적 상태로 인한 정신병적 장애 및 물질-유발 또는 약물-유발 (펜시클리딘, 케타민 및 다른 해리성 마취제, 암페타민 및 다른 정신자극제 및 코카인) 정신병 장애, 정동 장애와 연관된 정신병, 단기 반응성 정신병, 분열정동형 정신병, "정신분열증-범주" 장애, 예컨대 분열성 또는 분열형 인격 장애, 또는 정신분열증 및 다른 정신병의 양성 및 음성 증상 둘 다를 포함하는 정신병과 연관된 질병 (예컨대 주요 우울증, 조울병성 (양극성) 장애, 알츠하이머병 및 외상후 스트레스 증후군); 치매 (알츠하이머병, 허혈, 다발경색 치매, 외상, 혈관 문제 또는 졸중, HIV 질환, 파킨슨병, 헌팅턴병, 픽병, 크로이츠펠트-야콥병, 주산기 저산소증, 다른 일반 의학적 상태 또는 물질 남용과 연관된 치매)를 비롯한 인지 장애; 섬망, 기억상실 장애 또는 연령 관련 인지 저하.
따라서, 또 다른 구체적 실시양태에서, 본 발명은 정신분열증 또는 정신병의 예방, 치료 또는 호전을 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증 또는 정신병을 예방, 치료 또는 호전시키는 방법을 제공한다. 현재, 문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC)]의 제4판의 개정 본문에 편집형, 붕괴형, 긴장형 또는 미분화형 정신분열증 및 물질-유발 정신병적 장애를 포함하는 진단 도구가 제공된다. 본원에 사용된 용어 "정신분열증 또는 정신병"은 DSM-IV-TR에 기재된 정신 장애의 치료를 포함한다. 통상의 기술자는 정신 장애에 대한 대안적인 명명법, 질병분류학 및 분류 체계가 존재하며 이러한 체계가 의학 및 과학의 진보에 따라 진화한다는 것을 인지할 것이다. 따라서, 용어 "정신분열증 또는 정신병"은 다른 진단학적 공급원에 기재된 유사한 장애를 포함하도록 의도된다.
본 발명의 화합물이 유용할 수 있는 잠재적 수면 상태 또는 장애는 수면 질의 증진; 수면 질의 개선; 수면 유지의 증진; 대상체가 수면한 시간을 대상체가 수면을 시도한 시간으로 나눈 것으로부터 계산된 값의 증가; 수면 잠복기 또는 개시 (onset) (잠이 드는데 걸린 시간)의 감소; 수면 곤란의 감소; 수면 연속성의 증가; 수면 동안 각성 횟수의 감소; 야간 각성의 감소; 최초 수면 개시 후 각성에 소비된 시간의 감소; 수면의 총량의 증가; 수면의 단편화의 감소; REM 수면 바우트의 시기, 빈도 또는 지속시간의 변경; 서파 (예컨대 스테이지 3 또는 4) 수면 바우트의 시기, 빈도, 지속시간의 변경; 스테이지 2 수면의 양 및 백분율의 증가; 서파 수면의 촉진; 수면 동안의 EEG-델타 활성의 증진; 주간 각성의 증가; 주간 졸음의 감소; 과다 주간 졸림증의 치료 또는 감소; 불면증; 과다수면; 기면증; 수면 중단; 수면 무호흡; 각성; 야간 근간대성경련; REM 수면 중단; 시차 증후군; 교대 근무자의 수면 장애; 수면이상; 야경증; 우울증과 연관된 불면증; 감정/기분 장애; 뿐만 아니라 수면 보행 및 야뇨증; 및 노화를 동반한 수면 장애; 알츠하이머 일몰증후군; 일주기 리듬성과 연관된 상태뿐만 아니라 시간대를 가로지르는 여행 및 회전식 교대 근무 스케줄과 연관된 정신적 및 신체적 장애; 부작용으로 REM 수면 감소를 야기하는 약물로 인한 상태; 비-회복적 수면 및 근육 통증에 의해 나타난 증후군 또는 수면 동안의 호흡 장애와 연관된 수면 무호흡; 및 감소된 수면 질로부터 발생하는 상태를 포함한다.
본 발명의 화합물이 유용할 수 있는 통증 장애는 신경병증성 통증 (예컨대 포진후 신경통, 신경 손상, "동통(dynias)", 예를 들면, 외음부통, 환상지통, 신경근 결출, 통증성 당뇨병성 신경병증, 통증성 외상성 단일신경병증, 통증성 다발신경병증); 중추성 통증 증후군 (실질적으로 신경계의 임의의 수준에서 임의의 병변에 의해 잠재적으로 유발됨); 수술후 통증 증후군 (예컨대, 유방절제술후 증후군, 개흉술후 증후군, 단단통); 골 및 관절 통증 (골관절염); 반복 동작 통증; 치통; 암 통증; 근막 통증 (근육 손상, 섬유근육통); 수술기주위 통증 (일반적 수술, 부인과 수술); 만성 통증; 월경곤란증, 뿐만 아니라 협심증과 연관된 통증, 및 다양한 기원의 염증성 통증 (예를 들면 골관절염, 류마티스 관절염, 류마티스성 질환, 건활막염 및 통풍); 두통; 편두통 및 군발성 두통; 원발성 통각과민; 속발성 통각과민; 원발성 이질통; 속발성 이질통; 또는 중추 감작화로 인한 다른 통증을 포함한다.
본 발명의 화합물이 유용할 수 있는 강한 염증 요인을 갖는 잠재적 상태 또는 장애는 하기 상태 또는 질환 중 하나 이상을 포함한다: 당뇨병 (인슐린 저항성으로 이어질 수 있는 혈액 시토카인 예를 들어 IL-6 및 TNFα의 증가에 의해 표지된 당뇨병의 전신 염증); 천식; 관절염; 낭성 섬유증; 패혈증; 궤양성 결장염; 염증성 장 질환; 아테롬성동맥경화증; 신경변성 질환 (예를 들어 알츠하이머병, 파킨슨병, 크로이츠펠트-야콥병, 전두측두엽 치매, 피질기저 변성, 픽병, 진행성 핵상 마비, 외상성 뇌 손상, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증)과 연관된 신경염증.
본 발명의 화합물은 또한 이상운동증을 치료 또는 예방 또는 호전시키기 위해, 파킨슨병의 흑질선조체 뉴런의 신경변성에 대해 보호하기 위해 사용될 수 있다. 게다가, 본 발명의 화합물은 통증의 오피오이드 치료에 대한 내성 및/또는 의존성을 감소시키기 위해, 및 예를 들어, 알콜, 오피오이드 및 코카인의 금단 증후군의 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물의 유효성을 가지며, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다 (예를 들어, 그의 수용자에 대해 독성이 아니면서 달리 유해하지도 않음). 적합한 염은 예를 들어 본 발명의 화합물의 용액과 제약상 허용되는 산, 예컨대 염산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 또는 벤조산의 용액의 혼합에 의해 형성될 수 있는 산 부가염을 포함한다. 본 발명의 화합물 중 다수는 산성 모이어티를 보유하고, 그 경우에 적합한 그의 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 염 (예를 들면, 나트륨 또는 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들면, 칼슘 또는 마그네슘 염) 및 적합한 유기 리간드와 함께 형성된 염, 예컨대 4급 암모늄 염을 포함할 수 있다. 또한, 산 (-COOH) 또는 알콜 기가 존재하는 경우에, 제약상 허용되는 에스테르는 화합물의 용해도 또는 가수분해 특징을 변형시키기 위해 사용될 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트 ("메실레이트"), 나프탈렌술포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 (또한 토실레이트로 공지됨) 등을 포함한다. 추가적으로, 일반적으로 염기성 제약 화합물로부터의 제약상 유용한 염의 형성에 적합한 것으로 간주되는 산은, 예를 들어, 문헌 [P. Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1):1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33:201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; 및 in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website)]에 논의되어 있다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민), 예컨대 디시클로헥실아민, tert-부틸 아민, 콜린과의 염, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신과의 염 등을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는 작용제, 예컨대 저급 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸, 및 디부틸 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등으로 4급화될 수 있다.
알츠하이머병, 파킨슨병, 정신분열증에서의 인지 장애, L-도파 유발 이상운동증 및 염증을 예방, 치료 또는 호전시키는 목적을 위해, 본 발명의 화합물은, 임의로 염 형태로, 작용제의 작용 부위와 활성제의 접촉을 유발하는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 이들은 개별적인 치료제로서 또는 치료제의 조합물로서 제약과 함께 이용가능한 하나 이상의 통상적인 수단에 의해 투여될 수 있다. 이는 단독으로 투여될 수 있지만, 전형적으로 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실시에 기초하여 선택된 제약 담체와 함께 투여된다. 본 발명의 화합물은 유효량의 상기 화합물 및 통상적인 비-독성 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 제약 조성물의 단위 투여량의 형태로, 예를 들어 경구로, 비경구로 (예컨대 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술), 흡입에 의해 (예컨대 흡입 스프레이 형태로) 또는 직장으로 중 하나 이상의 경로에 의해 투여될 수 있다. 경구 투여에 적합한 액체 제제 (예를 들어, 현탁액, 시럽, 엘릭시르 등)는 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제조될 수 있고, 통상의 매질 예컨대 물, 글리콜, 오일, 알콜 등 중 임의의 것을 사용할 수 있다. 경구 투여에 적합한 고체 제제 (예를 들어, 분말, 환제, 캡슐 및 정제)는 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제조될 수 있고, 고체 부형제 예컨대 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 사용할 수 있다. 비경구용 조성물은 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제조할 수 있으며, 전형적으로 담체로서 멸균수 및 임의로 다른 성분, 예컨대 용해 보조제를 사용할 수 있다. 주사액은 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있고, 여기서 담체는 염수 용액, 글루코스 용액, 또는 염수 및 글루코스의 혼합물을 함유하는 용액을 포함한다. 본 발명의 제약 조성물의 제조에 사용하는데 적합한 방법 및 상기 조성물에 사용하는데 적합한 성분에 대한 추가적 기재는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition (ed. A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990)]에 제공되어 있다.
본 발명의 화합물은 1일에 0.001 내지 1000 mg/kg 포유동물 (예를 들어 인간) 체중의 투여량 범위로 단일 용량 또는 분할 용량으로 경구로 투여될 수 있다. 한 투여량 범위는 단일 용량 또는 분할 용량으로 경구로 1일에 0.01 내지 500 mg/kg 체중이다. 또 다른 투여량 범위는 단일 또는 분할 용량으로 경구로 1일에 0.1 내지 100 mg/kg 체중이다. 경구 투여를 위해, 조성물은 치료될 환자에게 투여량의 대증적 조정을 위해 1.0 내지 500 mg의 활성 성분, 특히 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400 및 500 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 또는 캡슐의 형태로 제공될 수 있다. 임의의 특정한 환자에 대한 구체적 용량 수준 및 투여 빈도는 달라질 수 있고, 사용되는 구체적 화합물의 활성, 그 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배출 속도, 약물 조합물, 특정 상태의 중증도를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
상기에 기재된 바와 같이, 본 발명은 또한 1종 이상의 치료제와 조합된 본 발명의 화합물, 및 본 발명의 화합물 및 항알츠하이머병제, 예를 들어 베타-세크레타제 억제제; M1 mAChR 효능제 또는 PAM; M4 mAChR 효능제 또는 PAM; mGluR2 길항제 또는 NAM 또는 PAM; ADAM 10 리간드 또는 활성화제; 감마-세크레타제 억제제, 예컨대 LY450139 및 TAK 070; 감마 세크레타제 조정제; 타우 인산화 억제제; 글리신 수송 억제제; LXR β 효능제; ApoE4 입체형태 조정제; NR2B 길항제; 안드로겐 수용체 조정제; Aβ 올리고머 형성의 차단제; 5-HT4 효능제, 예컨대 PRX-03140; 5-HT6 길항제, 예컨대 GSK 742467, SGS-518, FK-962, SL-65.0155, SRA-333 및 크살리프로덴; 5-HT1a 길항제, 예컨대 레코조탄; p25/CDK5 억제제; NK1/NK3 수용체 길항제; COX-2 억제제; LRRK2 억제제; HMG-CoA 리덕타제 억제제; 이부프로펜을 포함한 NSAID; 비타민 E; 항-아밀로이드 항체 (항-아밀로이드 인간화 모노클로날 항체 포함), 예컨대 바피뉴주맙, ACC001, CAD106, AZD3102, H12A11V1; 항염증 화합물 예컨대 (R)-플루르비프로펜, 니트로플루르비프로펜, ND-1251, VP-025, HT-0712 및 EHT-202; PPAR 감마 효능제, 예컨대 피오글리타존 및 로시글리타존; CB-1 수용체 길항제 또는 CB-1 수용체 역 효능제, 예컨대 AVE1625; 항생제 예컨대 독시시클린 및 리팜핀; N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체 길항제, 예컨대 메만틴, 네라멕산 및 EVT101; 콜린에스테라제 억제제 예컨대 갈란타민, 리바스티그민, 도네페질, 타크린, 펜세린, 라도스티길 및 ABT-089; 성장 호르몬 분비촉진제 예컨대 이부타모렌, 이부타모렌 메실레이트 및 카프로모렐린; 히스타민 H3 수용체 길항제 예컨대 ABT-834, ABT 829, GSK 189254 및 CEP16795; AMPA 효능제 또는 AMPA 조정제, 예컨대 CX-717, LY 451395, LY404187 및 S-18986; MEM1414, HT0712 및 AVE8112를 포함하는 PDE IV 억제제; GABAA 역 효능제; AZD1080, SAR502250 및 CEP16805를 포함하는 GSK3β 억제제; 뉴런 니코틴성 효능제; 선택적 M1 효능제; HDAC 억제제; 및 미세관 친화도 조절 키나제 (MARK) 리간드; 또는 본 발명의 효능, 안전성, 편의성을 증가시키거나 또는 본 발명의 화합물의 불필요한 부작용 또는 독성을 감소시키는 수용체 또는 효소에 영향을 미치는 다른 약물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치료제를 포함하는 제약 조성물을 사용하여 알츠하이머병, 파킨슨병, 정신분열증에서의 인지 장애, L-도파 유발 이상운동증 및 염증을 예방, 치료 또는 호전시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물의 조합물의 예는 정신분열증의 치료를 위한 작용제와의 조합물 예를 들어 진정제, 수면제, 불안완화제, 항정신병제, 항불안제, 시클로피롤론, 이미다조피리딘, 피라졸로피리미딘, 약한 신경안정제, 멜라토닌 효능제 및 길항제, 멜라토닌성 작용제, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 5-HT2 길항제 등, 예컨대: 아디나졸람, 알로바르비탈, 알로니미드, 알프라졸람, 아미술프리드, 아미트립틸린, 아모바르비탈, 아목사핀, 아리피프라졸, 벤타제팜, 벤족타민, 브로티졸람, 부프로피온, 부스프리온, 부타바르비탈, 부탈비탈, 카푸리드, 카르보클로랄, 클로랄 베타인, 클로랄 수화물, 클로미프라민, 클로나제팜, 클로페리돈, 클로라제페이트, 클로르디아제폭시드, 클로레테이트, 클로르프로마진, 클로자핀, 시프라제팜, 데시프라민, 덱스클라몰, 디아제팜, 디클로랄페나존, 디발프로엑스, 디펜히드라민, 독세핀, 에스타졸람, 에트클로르비놀, 에토미데이트, 페노밤, 플루니트라제팜, 플루펜틱솔, 플루페나진, 플루라제팜, 플루복사민, 플루옥세틴, 포사제팜, 글루테티미드, 할라제팜, 할로페리돌, 히드록시진, 이미프라민, 리튬, 로라제팜, 로르메타제팜, 마프로틸린, 메클로쿠알론, 멜라토닌, 메포바르비탈, 메프로바메이트, 메타쿠알론, 미다플루르, 미다졸람, 네파조돈, 니소바메이트, 니트라제팜, 노르트립틸린, 올란자핀, 옥사제팜, 파라알데히드, 파록세틴, 펜토바르비탈, 페를라핀, 페르페나진, 페넬진, 페노바르비탈, 프라제팜, 프로메타진, 프로포폴, 프로트립틸린, 쿠아제팜, 퀘티아핀, 레클라제팜, 리스페리돈, 롤레타미드, 세코바르비탈, 세르트랄린, 수프로엘론, 테마제팜, 티오리다진, 티오틱센, 트라카졸레이트, 트라닐시프로마인, 트라조돈, 트리아졸람, 트레피팜, 트리세타미드, 트리클로포스, 트리플루오페라진, 트리메토진, 트리미프라민, 울다제팜, 벤라팍신, 잘레플론, 지프라시돈, 졸라제팜, 졸피뎀 및 그의 염, 및 그의 조합물 등과의 조합물을 포함하거나 또는 대상 화합물은 물리적 방법의 사용 예컨대 광 요법 또는 전기 자극과 함께 투여될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 레보도파 (선택적 뇌외 데카르복실라제 억제제 예컨대 카르비도파 또는 벤세라지드와 함께 또는 없이), 항콜린제 예컨대 비페리덴 (임의로 그의 히드로클로라이드 또는 락테이트 염으로) 및 트리헥시페니딜 (벤즈헥솔) 히드로클로라이드; COMT 억제제 예컨대 엔타카폰, MAO-B 억제제, 항산화제, A2a 아데노신 수용체 길항제, 콜린성 효능제, NMDA 수용체 길항제, 세로토닌 수용체 길항제 및 도파민 수용체 효능제 예컨대 알렌테몰, 브로모크립틴, 페놀도팜, 리수리드, 낙사골리드, 페르골리드 및 프라미펙솔과 조합되어 사용될 수 있다. 도파민 효능제가 제약상 허용되는 염 형태, 예를 들어, 알렌테몰 히드로브로마이드, 브로모크립틴 메실레이트, 페놀도팜 메실레이트, 낙사골리드 히드로클로라이드 및 페르골리드 메실레이트일 수 있는 것이 인지될 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 페노티아진, 티오크산텐, 헤테로시클릭 디벤즈아제핀, 부티로페논, 디페닐부틸피페리딘 및 인돌론 부류의 신경이완제로부터의 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 페노티아진의 적합한 예는 클로르프로마진, 메소리다진, 티오리다진, 아세토페나진, 플루페나진, 페르페나진 및 트리플루오페라진을 포함한다. 티오크산텐의 적합한 예는 클로르프로틱센 및 티오틱센을 포함한다. 디벤즈아제핀의 예는 클로자핀이다. 부티로페논의 예는 할로페리돌이다. 디페닐부틸피페리딘의 예는 피모지드이다. 인돌론의 예는 몰린돌론이다. 다른 신경이완제는 록사핀, 술피리드 및 리스페리돈을 포함한다. 본 발명의 화합물과 조합되어 사용되는 경우에, 신경이완제는 제약상 허용되는 염 형태, 예를 들어, 클로르프로마진 히드로클로라이드, 메소리다진 베실레이트, 티오리다진 히드로클로라이드, 아세토페나진 말레에이트, 플루페나진 히드로클로라이드, 플루르페나진 에난테이트, 플루페나진 데카노에이트, 트리플루오페라진 히드로클로라이드, 티오틱센 히드로클로라이드, 할로페리돌 데카노에이트, 록사핀 숙시네이트 및 몰린돈 히드로클로라이드일 수 있는 것이 인지될 것이다. 페르페나진, 클로르프로틱센, 클로자핀, 할로페리돌, 피모지드 및 리스페리돈은 통상적으로 비-염 형태로 사용된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 아세토페나진, 알렌테몰, 아리피프라졸, 아미술프리드, 벤즈헥솔, 브로모크립틴, 비페리덴, 클로르프로마진, 클로르프로틱센, 클로자핀, 디아제팜, 페놀도팜, 플루페나진, 할로페리돌, 레보도파, 레보도파와 벤세라지드, 레보도파와 카르비도파, 리수리드, 록사핀, 메소리다진, 몰린돌론, 낙사골리드, 올란자핀, 페르골리드, 페르페나진, 피모지드, 프라미펙솔, 퀘티아핀, 리스페리돈, 술피리드, 테트라베나진, 트리헥시페니딜, 티오리다진, 티오틱센, 트리플루오페라진 또는 지프라시돈과 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 조합물은 통증의 치료를 위한 작용제 예를 들어 비-스테로이드성 항염증제, 예컨대 아스피린, 디클로페낙, 디플루니살, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 나프록센, 옥사프로진, 피록시캄, 술린닥 및 톨메틴; COX-2 억제제, 예컨대 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 406381 및 644784; CB-2 효능제, 예컨대 842166 및 SAB378; VR-1 길항제, 예컨대 AMG517, 705498, 782443, PAC20030, V114380 및 A425619; 브라디키닌 Bl 수용체 길항제, 예컨대 SSR240612 및 NVPSAA164; 나트륨 채널 차단제 및 길항제, 예컨대 VX409 및 SPI860; 산화질소 신타제 (NOS) 억제제 (iNOS 및 nNOS 억제제 포함), 예컨대 SD6010 및 274150; 라코사미드를 포함하는 글리신 부위 길항제; 뉴런 니코틴성 효능제, 예컨대 ABT 894; NMDA 길항제, 예컨대 AZD4282; 칼륨 채널 개방제; AMPA/카이네이트 수용체 길항제; 칼슘 채널 차단제, 예컨대 지코노티드 및 NMED160; GABA-A 수용체 IO 조정제 (예를 들면, GABA-A 수용체 효능제); 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP) 억제제; 혈전용해제; 오피오이드 진통제 예컨대 코데인, 펜타닐, 히드로모르폰, 레보르파놀, 메페리딘, 메타돈, 모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 펜타조신, 프로폭시펜; 호중구 억제 인자 (NIF); 프라미펙솔, 로피니롤; 항콜린제; 아만타딘; 모노아민 옥시다제 Bl5 ("MAO-B") 억제제; 5-HT 수용체 효능제 또는 길항제; mGlu5 길항제, 예컨대 AZD9272; 알파 효능제, 예컨대 AGN XX/YY; 뉴런 니코틴성 효능제, 예컨대 ABT894; NMDA 수용체 효능제 또는 길항제, 예컨대 AZD4282; NKI 길항제; 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 ("SSRI") 및/또는 선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제 ("SSNRI"), 예컨대 둘록세틴; 삼환계 항우울제 약물, 노르에피네프린 조정제; 리튬; 발프로에이트; 가바펜틴; 프레가발린; 리자트립탄; 졸미트립탄; 나라트립탄 및 수마트립탄과의 조합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 수면 질을 증진시키고 수면 장애 및 수면 이상을 치료하는데 유용한 화합물 예를 들면, 진정제, 수면제, 불안완화제, 항정신병제, 항불안제, 항히스타민제, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 시클로피롤론, 오렉신 길항제, 알파-1 길항제, GABA 효능제, 5-HT2A 길항제 및 5-HT2A/2C 길항제를 포함하는 5-HT2 길항제, 히스타민 H3 길항제를 포함하는 히스타민 길항제, 히스타민 H3 역 효능제, 이미다조피리딘, 약한 신경안정제, 멜라토닌 효능제 및 길항제, 멜라토닌성 작용제, 다른 오렉신 길항제, 오렉신 효능제, 프로키네티신 효능제 및 길항제, 피라졸로피리미딘, T-유형 칼슘 채널 길항제, 트리아졸로피리딘 등, 예컨대: 아디나졸람, 알로바르비탈, 알로니미드, 알프라졸람, 아미트립틸린, 아모바르비탈, 아목사핀, 아르모다피닐, APD-125, 벤타제팜, 벤족타민, 브로티졸람, 부프로피온, 부스프리온, 부타바르비탈, 부탈비탈, 카프로모렐린, 카푸리드, 카르보클로랄, 클로랄 베타인, 클로랄 수화물, 클로르디아제폭시드, 클로미프라민, 클로나제팜, 클로페리돈, 클로라제페이트, 클로레테이트, 클로자핀, 코나제팜, 시프라제팜, 데시프라민, 덱스클라몰, 디아제팜, 디클로랄페나존, 디발프로엑스, 디펜히드라민, 독세핀, EMD-281014, 에플리반세린, 에스타졸람, 에스조피클론, 에트클로리놀, 에토미데이트, 페노밤, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 플루복사민, 플루옥세틴, 포사제팜, 가복사돌, 글루테티미드, 할라제팜, 히드록시진, 이부타모렌, 이미프라민, 인디플론, 리튬, 로라제팜, 로르메타제팜, LY-156735, 마프로틸린, MDL-100907, 메클로쿠알론, 멜라토닌, 메포바르비탈, 메프로바메이트, 메타쿠알론, 메티프릴론, 미다플루르, 미다졸람, 모다피닐, 네파조돈, NGD-2-73, 니소바메이트, 니트라제팜, 노르트립틸린, 옥사제팜, 파라알데히드, 파록세틴, 펜토바르비탈, 페를라핀, 페르페나진, 페넬진, 페노바르비탈, 프라제팜, 프로메타진, 프로포폴, 프로트립틸린, 쿠아제팜, 라멜테온, 레클라제팜, 롤레타미드, 세코바르비탈, 세르트랄린, 수프로클론, TAK-375, 테마제팜, 티오리다진, 티아가빈, 트라카졸레이트, 트라닐시프로마인, 트라조돈, 트리아졸람, 트레피팜, 트리세타미드, 트리클로포스, 트리플루오페라진, 트리메토진, 트리미프라민, 울다제팜, 벤라팍신, 잘레플론, 졸라제팜, 조피클론, 졸피뎀, 및 그의 염, 및 그의 조합물 등과 조합되어 투여될 수 있거나 또는 본 발명의 화합물은 물리적 방법의 사용 예컨대 광 요법 또는 전기 자극과 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 NMDA 수용체 길항제, 예컨대 메만틴과 조합되어 또는 아세틸콜린에스테라제 억제제 (AChEI) 예컨대 도네페질과 조합되어 중등도 내지 중증 알츠하이머 유형 치매의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 갈란타민, 리바스티그민 또는 도네페질과 조합되어 경도 내지 중등도 알츠하이머 유형 치매의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 리바스티그민과 조합되어 파킨슨병과 연관된 치매의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 카르비도파 및 레보도파와 조합되어 진행성 파킨슨병을 앓는 환자에서 운동 변동의 치료에 유용하다.
본 발명의 조합 요법을 환자에게 투여하는 경우에, 조합물 중 치료제, 또는 치료제를 포함하는 제약 조성물 또는 조성물들은 임의의 순서로 예컨대, 예를 들어, 순차적으로, 공동으로, 함께, 동시에 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조합 요법에서 다양한 활성제의 양은 상이한 양 (상이한 투여량) 또는 동일한 양 (동일한 투여량)일 수 있다. 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제는 단일 투여 단위 (예를 들면, 캡슐, 정제 등)의 고정된 양 (투여량)으로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물의 α7 nAChR 양성 알로스테릭 조정제 (PAM) 활성은 관련 기술분야에 공지된 검정을 사용하여 시험될 수 있다. 본원에 기재된 α7 nAChR PAM은 실시예에 기재된 바와 같이 자동화 패치-클램프 전기생리학 기능적 검정에서 활성을 갖는다. 검정은 전세포, 파퓰레이션 패치 구성으로 이온플럭스(IonFlux) HT를 사용하여 수행되었다. 문헌 [Golden et al. Assay Drug Dev. Technol. (2011) 9:608-619]을 참조한다. 화합물은 천연 α7 효능제 아세틸콜린의 존재 및 부재 하에 안정하게 HEK 세포주에 발현된 인간 α7 nAChR의 기능을 조정하는 그의 능력에 대해 평가되었다. 일련의 이러한 측정을 상이한 농도에서 수행함으로써, α7 nAChR PAM (EC50)의 유효 농도를 결정하였다. 문헌 [Spencer et al. Assay Drug Dev. Technol. (2012) 10:313-324]을 참조한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 포함한다. 본 발명의 화합물은 용이하게 입수가능한 출발 물질, 시약 및 통상적인 합성 절차를 사용하여 하기 반응식 및 실시예 또는 그의 변형에 따라 용이하게 제조될 수 있다. 이들 반응에서, 이러한 기술분야의 통상의 기술자에게 그 자체로 공지된 변형이 또한 사용가능하지만, 보다 상세하게 언급되지는 않는다. 또한, 본 발명의 화합물을 제조하는 다른 방법은 하기 반응식 및 실시예에 비추어 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 가변기는 상기 정의된 바와 같다. 하기 반응식 및 실시예는 단지 본 발명 및 그의 실시를 설명하는 역할만을 한다.
반응식
본 발명의 화합물은 하기 반응식 및 구체적인 실시예 또는 그의 변형에 따라 용이하게 입수가능한 출발 물질, 시약 및 통상적인 합성 절차를 사용하여 용이하게 제조될 수 있다. 이들 반응에서, 그 자체가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있으나 더 상세하게 언급되지는 않은 변형을 사용하는 것이 또한 가능하다. 본 발명에 청구된 화합물을 제조하기 위한 일반적 절차는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 하기 반응식의 관점으로부터 용이하게 이해되고 인지될 수 있다.
많은 본 발명의 화합물은 반응식 1에 따라 제조될 수 있고, 여기서 산 1.1을 1,4-디옥산 중 CDI와 반응시키고 이어서 승온에서 1,4-디옥산 중 아미드 옥심 1.2로 처리하여 생성물 1.3을 수득하였다. 이 변환에서 다른 커플링 시약, 예컨대 EDC 및 HOAt, 및 용매, 예컨대 톨루엔이 사용될 수 있다. 1.3이 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물인 경우에, 혼합물은 키랄 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 대안적으로, 1.1 및 1.2를 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 사용하여 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체가 풍부한 1.3을 수득할 수 있다. 옥사디아졸을 형성하는 다른 방법 예컨대 승온에서 에탄올 (또는 다른 용매) 중에서 탄산칼륨 (또는 다른 염기)의 존재 하에 산 1.1의 상응하는 에스테르를 아미드 옥심 1.2와 반응시키거나, 또는 EDC 및 HOAt의 존재 하에 산 1.1을 아미드 옥심 1.2와 반응시키고 이어서 반응 혼합물에 T3P를 첨가하거나 또는 단리된 중간체를 테트라히드로푸란 중 TBAF로 처리하는 방법이 사용될 수 있다.
반응식 1
Figure 112018101843189-pct00015
유사한 방식으로, 추가의 본 발명의 화합물은 반응식 2에 따라 제조될 수 있고, 여기서 먼저 산 2.1을 1,4-디옥산 중 CDI와 반응시키고 이어서 승온에서 1,4-디옥산 중 아미드 옥심 1.2로 처리하여 생성물 2.2를 수득할 수 있다. 2.2가 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물인 경우에, 혼합물은 키랄 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 대안적으로, 2.1 및 1.2를 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 사용하여 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체가 풍부한 2.2를 수득할 수 있다. 이어서, 옥사디아졸 2.2를 순수한 클로로술폰산 (또는 할로겐화 용매와 클로로술폰산의 혼합물)으로 처리함으로써 술포닐화시키고 이어서 생성된 술포닐 클로라이드를 용매 (예를 들어 물, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 메탄올) 중 암모니아의 용액으로 처리하여 술폰아미드 생성물 2.3을 수득하였다.
반응식 2
Figure 112018101843189-pct00016
추가의 본 발명의 화합물은 반응식 3에 따라 제조될 수 있고, 여기서 시클로프로판 중간체 3.1은 아미드 옥심이다. 산 3.2를 1,4-디옥산 중 CDI와 반응시키고 이어서 아미드 옥심 3.1로 처리하고 승온으로 가열하여 생성물 3.3을 수득하였다.
반응식 3
Figure 112018101843189-pct00017
또한, 본 발명의 화합물은 반응식 4에 따라 제조될 수 있고, 여기서 HATU 및 NMM의 존재 하에 산 1.1을 아실 히드라진 4.1과 반응시켰다. 이 변환을 실시하기 위해 다른 커플링 시약 및 조건이 사용될 수 있다. 이어서, 생성된 히드라지드를 라웨슨 시약으로 처리하고, 승온으로 가온시켜 티아디아졸 생성물 4.2를 수득하였다. 다른 티오화 시약, 예컨대 P4S10 및 헥사메틸디실록산 또는 헥사메틸디실라티안, 및 용매, 예컨대 1,4-디옥산이 이 변환에 사용될 수 있다. 추가적으로, 티오화 후에 헤테로사이클의 형성을 용이하게 하기 위해 탈수 시약, 예컨대 PTSA가 사용될 수 있다.
반응식 4
Figure 112018101843189-pct00018
다른 본 발명의 화합물은 반응식 5에 따라 제조될 수 있고, 여기서 산 1.1을 1,4-디옥산 중 CDI와 반응시키고 이어서, 승온에서 아실 히드라진 5.1로 처리하고 이어서 생성된 아미드를 승온에서 옥시염화인(V)으로 처리하여 탈수시켜 생성물 5.2를 수득하였다. 이 변환을 실시하기 위해 다른 커플링 시약 및 조건이 사용될 수 있다. 다른 탈수 시약, 예컨대 버지스 시약 또는 트리플산 무수물이 또한 이 변환에 사용될 수 있다.
반응식 5
Figure 112018101843189-pct00019
특정 옥사졸-함유 본 발명의 화합물이 반응식 6에 따라 제조될 수 있고, 여기서 산 1.1을 1,4-디옥산 중 CDI와 반응시키고 이어서, 아미노 케톤 6.1로 처리하고, 이어서 생성된 아미드를 황산으로 처리하여 고리화탈수시켜 생성물 6.2를 수득하였다. 이 변환을 실시하기 위해 다른 커플링 및 탈수 시약 및 조건이 사용될 수 있다.
반응식 6
Figure 112018101843189-pct00020
또한, 다른 옥사졸-함유 본 발명의 화합물은 반응식 7에 따라 제조될 수 있고, 여기서 은 트리플루오로메탄술포네이트의 존재 하에 승온에서 아미드 7.1을 할로케톤 7.2와 반응시켜 생성물 7.3을 수득하였다. 다른 무른 루이스 산, 예컨대 삼플루오린화붕소 디에틸 에테레이트 및 할라이드, 예컨대 클로라이드 또는 아이오다이드가 이 변환을 실시하기 위해 사용될 수 있다. 추가적으로, 탈수 시약은 7.1과 7.2의 커플링 후에 옥사졸의 형성을 완결시키기 위해 사용될 수 있다.
반응식 7
Figure 112018101843189-pct00021
추가의 옥사졸-함유 본 발명의 화합물은 반응식 8에 따라 제조될 수 있으며, 먼저 산 8.1을 옥살릴 클로라이드 및 DMF로 처리하고 이어서 2,6-루티딘의 존재 하에 승온에서 생성된 산 클로라이드를 이소시아나이드 8.2와 반응시키고 생성된 옥사졸을 트리플루오로아세트산으로 처리하여 tert-부틸 및 tert-부틸 카르바메이트 기 보호기를 제거하여 생성물 8.3을 수득하였다. 다른 염기, 커플링 조건 및 산, 예컨대 HCl이 이들 변환을 실시하기 위해 사용될 수 있다.
반응식 8
Figure 112018101843189-pct00022
또한 본 발명의 화합물은 반응식 9에 따라 제조될 수 있고, 여기서 알킨 9.1은 니트릴 옥시드 (트리에틸아민의 존재 하에 니트로알칸 9.2를 벤젠술포닐 클로라이드로 처리하여 계내 형성됨)와 [3+2] 고리화첨가에 참가하여 이속사졸 9.3을 수득하였다. 다른 니트릴 옥시드 전구체, 예컨대 옥심 또는 클로로옥심, 니트로알칸에 대한 활성화 시약, 예컨대 POCl3 및 염기, 예컨대 피리딘이 이 변환을 실시하기 위해 사용될 수 있다.
반응식 9
Figure 112018101843189-pct00023
특정 트리아졸-함유 본 발명의 화합물은 반응식 10에 따라 제조될 수 있고, 알킨 9.1은 구리(I) 공급원 및 적절한 리간드의 존재 하에 아지드 10.1과 구리 촉매된 [3+2] 쌍극자 고리화첨가에 참가하여 트리아졸 10.2를 수득하였다.
반응식 10
Figure 112018101843189-pct00024
또한 본 발명의 화합물은 반응식 11에 따라 제조될 수 있고, 여기서 알데히드 11.1을 HCl의 존재 하에 메탄올 중에서 승온에서 히드라진 11.2와 반응시키고, 이어서 히드라진 수화물로 처리함으로써 포름아미딘 보호기를 제거하여 피라졸 11.3을 수득하였다.
반응식 11
Figure 112018101843189-pct00025
추가의 본 발명의 화합물은 반응식 12에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 승온에서 티오아미드 12.1을 에탄올 중 할로케톤 12.2와 반응시켜 생성물 12.3을 수득하였다. 반응식 7과 유사하게, 무른 루이스 산 및 다른 할라이드 및 용매가 또한 이 변환을 실시하기 위해 사용될 수 있다. 추가적으로, 탈수 시약은 12.1과 12.2의 커플링 후에 헤테로사이클의 형성을 용이하게 하기 위해 사용될 수 있다.
반응식 12
Figure 112018101843189-pct00026
다수의 본 발명의 화합물은 반응식 13에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 팔라듐-촉매화 조건 하에 보론산 13.1을 헤테로아릴 클로라이드 13.2와 반응시켜 생성물 13.3을 수득하였다. 다양한 상이한 촉매 (다른 금속 예컨대 니켈을 함유하는 것 포함), 리간드, 염기, 용매가 이 반응에 사용될 수 있다. 보로네이트 에스테르 또는 다른 보론산 유도체는 또한 보론산 13.1에 대한 대안뿐만 아니라 브로마이드, 아이오다이드, 트리플레이트 또는 토실레이트를 포함하여, 헤테로아릴 클로라이드 13.2에 대한 다양한 대안으로서 사용될 수 있다. 티아디아졸 13.3은 순수한 클로로술폰산 (또는 할로겐화 용매와 클로로술폰산의 혼합물)에 의한 처리에 의해 술포닐화되고 이어서 생성된 술포닐 클로라이드를 용매 (예를 들어 물, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 메탄올) 중 암모니아의 용액으로 처리하여 술폰아미드 생성물 13.4를 수득하였다. 13.4가 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물인 경우에, 혼합물은 키랄 크로마토그래피로 분리될 수 있다. 대안적으로, 13.1, 13.2 및 13.3은 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체가 풍부한 13.4를 수득하기 위해 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 사용될 수 있다.
반응식 13
Figure 112018101843189-pct00027
다른 본 발명의 화합물은 반응식 14에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 피라졸 14.1을 NaHMDS로 처리하고, 이어서, 알킬 (또는 헤테로알킬 또는 시클로알킬 또는 헤테로시클릴) 브로마이드 14.2와 반응시키고 이어서 히드라진 수화물로 처리하여 생성물 14.3을 수득하였다. 이 절차에서 상응하는 클로라이드, 아이오다이드, 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트를 포함하여, 브로마이드 14.2에 대한 대안이 사용될 수 있고, 다른 염기 예컨대 LDA, NaH 또는 칼륨 tert-부톡시드가 또한 이 변환에 사용될 수 있다.
반응식 14
Figure 112018101843189-pct00028
또한 본 발명의 특정 화합물은 반응식 15에 따라 제조될 수 있고, 여기서 팔라듐-촉매화 조건 하에 보로네이트 에스테르 15.1을 헤테로아릴 브로마이드 15.2와 반응시키고 이어서 히드라진 수화물로 처리하여 생성물 15.3을 수득하였다. 보로네이트 에스테르 또는 다른 보론산 유도체는 또한 보론산 15.1에 대한 대안뿐만 아니라 브로마이드, 아이오다이드, 트리플레이트 또는 토실레이트를 포함하여, 헤테로아릴 클로라이드 15.2에 대한 다양한 대안으로서 사용될 수 있다. 다양한 상이한 촉매 (다른 금속 예컨대 니켈 포함), 리간드, 염기 및 용매가 이 반응에 사용될 수 있다.
반응식 15
Figure 112018101843189-pct00029
특정 티아졸-함유 본 발명의 화합물은 반응식 16에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 할로케톤 16.1을 승온에서 에탄올 중에서 티오아미드 16.2와 반응시켜 생성물 16.3을 수득하였다. 반응식 7 및 12와 유사하게, 무른 루이스 산 및 다른 할라이드 및 용매가 또한 이 변환을 실시하기 위해 사용될 수 있다. 추가적으로, 탈수 시약은 16.1과 16.2의 커플링 후에 헤테로사이클의 형성을 완결시키기 위해 사용될 수 있고 아민 염기는 반응 동안 형성된 산을 격리시키기 위해 포함될 수 있다. 16.2의 아미딘 변이체는 상응하는 이미다졸을 수득하기 위해 사용될 수 있고, 이어서, 이는 염기의 존재 하에 알킬 할라이드로 처리하여 N-알킬화될 수 있다.
반응식 16
Figure 112018101843189-pct00030
또한 다른 티아졸-함유 본 발명의 화합물은 반응식 17에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 아민 17.1을 탄산칼륨의 존재 하에 아실 클로라이드 17.2와 반응시키고 생성된 아미드를 승온에서 라웨슨 시약으로 처리하고 이어서 트리플루오로아세트산으로 처리하여 티아졸 17.3을 수득하였다. 다른 염기, 티오화 시약 및 산이 이들 변환에 사용될 수 있다.
반응식 17
Figure 112018101843189-pct00031
일부 유용한 합성 중간체 예컨대 아미드 옥심 1.2는 반응식 18에 따라 제조될 수 있고, 여기서 니트릴 18.1을 승온에서 히드록실아민으로 처리하여 아미드 옥심 1.2를 수득하였다. 다른 용매 및 다른 형태의 히드록실아민 (예컨대 히드로클로라이드 염; 이 형태가 사용되는 경우에 적합한 염기, 예컨대 탄산나트륨이 또한 반응 혼합물에 포함될 수 있다)이 이 변환에 사용될 수 있다.
반응식 18
Figure 112018101843189-pct00032
유용한 합성 중간체 예컨대 19.3은 반응식 19에 따라 제조될 수 있다. 순서는 순수한 클로로술폰산 (또는 할로겐화 용매와 클로로술폰산의 혼합물)에 의한 처리에 의한 에스테르 19.1의 술포닐화로 시작하여 이어서 생성된 술포닐 클로라이드를 용매 (예를 들어 물, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 메탄올) 중 암모니아의 용액으로 처리하고 이성질체 혼합물을 키랄 분해하여 거울상이성질체적으로 순수한 술폰아미드 19.2를 수득하였다. 에스테르 19.2는 이어서 수산화나트륨으로 처리하여 비누화되어 산 19.3을 수득할 수 있다. 다른 염기 예컨대 수산화리튬 또는 포타슘 트리메틸실란올레이트가 이 변환에 사용될 수 있다.
반응식 19
Figure 112018101843189-pct00033
중간체 예컨대 19.3에 대한 또 다른 접근법은 반응식 20에 예시된다. 순서는 산 20.1의 이성질체 혼합물의 키랄 분해로 시작하여 이어서 거울상이성질체적으로 순수한 산을 에탄올 중 티오닐 클로라이드로 처리하여 에스테르화시켜 에스테르 20.2를 수득하였다. 다음에, 에스테르 20.2를 순수한 클로로술폰산 (또는 할로겐화 용매와 클로로술폰산의 혼합물)으로 처리하여 술포닐화시키고 이어서 생성된 술포닐 클로라이드를 용매 (예를 들어 물, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 메탄올) 중 암모니아의 용액으로 처리하였다. 이어서, 생성된 술폰아미드의 비누화로 산 19.3을 수득하였다. 예컨대 알킬 할라이드 및 염기 및 비누화를 위한 다른 염기의 사용에 의한 에스테르화의 다른 방법이 이 순서에 사용될 수 있다.
반응식 20
Figure 112018101843189-pct00034
중간체 예컨대 8.1은 반응식 21에 따라 제조될 수 있다. 술폰아미드 19.2를 DMAP의 존재 하에 승온에서 디-tert-부틸 디카르보네이트로 처리하고 이어서, 생성된 비스-보호된 술폰아미드의 비누화로 산 8.1을 수득하였다. 다른 표준 비누화 조건이 이 순서에 사용될 수 있다.
반응식 21
Figure 112018101843189-pct00035
중간체 예컨대 아미드 옥심 3.1은 반응식 22에 따라 제조될 수 있다. 이 순서는 산 1.1로 시작하고, 이는 HATU 및 NMM의 존재 하에 염화암모늄과의 커플링에 의해 아미드 7.1로 전환된다 (다른 커플링 시약 및 염기가 또한 이 반응에 사용될 수 있다). 이어서, 아미드 7.1을 POCl3 (다른 탈수 시약이 또한 사용될 수 있다)로 탈수시키고 이어서 생성된 니트릴을 히드록실아민으로 처리하여 아미드 옥심 3.1을 수득하였다.
반응식 22
Figure 112018101843189-pct00036
본 발명의 중간체 예컨대 12.1는 반응식 23에 따라 제조될 수 있고, 여기서 아미드 7.1을 라웨슨 시약으로 처리하여 티오아미드 12.1을 수득하였다. 다른 티오화 시약이 이 변환을 위해 사용될 수 있다. 티오아미드 12.1은 12.1과 유사한 화합물을 포함한 본 발명의 반응식에서 중간체로 사용될 수 있다.
반응식 23
Figure 112018101843189-pct00037
중간체 예컨대 알킨 9.1은 반응식 24에 따라 제조될 수 있다. 에스테르 24.1을 LAH로 처리하여 환원시키고 생성된 알콜을 데스-마르틴 퍼아이오디난으로 처리하여 산화시켜 알데히드 24.2를 수득하였다. 다른 환원제 (예컨대 DIBAL) 및 산화 시약 (예컨대 콜린 시약, PCC 또는 PDC)이 이들 변환에 사용될 수 있다. 이어서, 알데히드 24.2를 탄산칼륨의 존재 하에 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트와 반응시켜 알킨 9.1을 수득하였다. 다른 염기가 이 변환에 사용될 수 있다.
반응식 24
Figure 112018101843189-pct00038
중간체 예컨대 11.1은 반응식 25에 따라 제조될 수 있다. 순서는 저온에서 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드를 n-부틸리튬으로 처리하는 것으로 시작하여 이어서 생성된 일리드를 알데히드 25.1과 반응시켜 엔올 에테르 25.2를 수득하였다. 이어서, 엔올 에테르 25.2를 DMF 중 POCl3으로 처리하여 알데히드 11.1을 수득할 수 있다.
반응식 25
Figure 112018101843189-pct00039
다른 유용한 중간체 예컨대 26.5는 반응식 26에 따라 제조될 수 있다. 순서는 술폰아미드 26.1을 승온에서 DMF-DMA로 처리하는 것으로 시작하여 아릴 브로마이드 26.2를 수득하였다. 이어서, 아릴 브로마이드 26.2를 팔라듐-촉매화 조건 하에 알케닐 보로네이트 26.3과 반응시켜 스티레닐 보로네이트 26.4를 수득하였다. 다양한 상이한 촉매 (다른 금속 예컨대 니켈 포함), 리간드, 염기 및 용매가 이 반응에 사용될 수 있다. 이어서, 스티레닐 보로네이트 26.4를 아세트산팔라듐의 존재 하에 TMSD로 처리하고 이어서 생성된 시클로프로판을 트리플산으로 처리하여 시클로프로필 보로네이트 26.5를 수득하였다. 다른 팔라듐 (뿐만 아니라 구리 및 로듐) 촉매가 시클로프로판화 반응에 사용될 수 있다.
반응식 26
Figure 112018101843189-pct00040
중간체 예컨대 피라졸 14.1은 반응식 27에 따라 제조될 수 있다. 순서는 산 19.3을 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드로 처리하는 것으로 시작하여 이어서 생성된 웨인렙 아미드를 메틸마그네슘 클로라이드와 반응시키고 이어서 생성된 케톤을 DMF-DMA로 처리함으로써 포름아미딘 27.1을 수득하였다. 이어서, 포름아미딘 27.1을 히드라진으로 처리하고 이어서 DMF-DMA로 처리하여 피라졸 14.1을 수득할 수 있다.
반응식 27
Figure 112018101843189-pct00041
할로케톤 중간체 16.1은 반응식 28에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 산 1.1을 메탄올의 존재 하에 황산으로 처리하고, 이어서, 생성된 에스테르를 LDA의 존재 하에 클로로아이오도메탄과 반응시켜 할로케톤 16.1을 수득하였다. 다른 염기가 이 변환에 사용될 수 있다.
반응식 28
Figure 112018101843189-pct00042
다른 유용한 중간체 예컨대 17.1은 반응식 29에 따라 제조될 수 있다. 순서는 에스테르 29.1을 LDA의 존재 하에 클로로아이오도메탄과 반응시키는 것으로 시작하여 이어서 생성된 할로케톤을 아지드화나트륨으로 처리하여 아지드 29.2를 수득하였다. 이어서, 아지드 29.2를 PTSA의 존재 하에 물과 테트라히드로푸란의 혼합물 중에서 트리페닐포스핀으로 처리함으로써 환원시켜 아민 17.1을 수득할 수 있다. 다른 환원 시약, 산 및 용매가 이 변환에 사용될 수 있다.
반응식 29
Figure 112018101843189-pct00043
추가의 본 발명의 화합물은 반응식 30에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 먼저 아미드 옥심 3.1을 1,1'-티오카르보닐디이미다졸과 반응시키고 이어서, 삼플루오린화붕소 디에틸 에테레이트로 처리하여 상응하는 티아디아졸론을 형성하고, 이어서 이를 옥시염화인으로 처리하여 클로로티아다이아졸 30.1을 수득하였다. 다른 루이스 산 및 할로겐화 시약 (예컨대 PCl5, 티오닐 클로라이드 및 N-클로로숙신이미드)가 이들 변환을 위해 사용될 수 있다. 클로로티아다이아졸 30.1을 주위 온도 또는 승온에서 1급 또는 2급 아민 30.2와 반응시켜 아미노티아디아졸 30.3을 수득할 수 있다. 대안적으로, 클로로티아다이아졸 30.1을 알콜과 반응시켜 상응하는 알콕시티아디아졸을 형성할 수 있다.
반응식 30
Figure 112018101843189-pct00044
또한, 본 발명의 화합물은 반응식 31에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 아민 17.1을 탄산칼륨의 존재 하에 아실 클로라이드 17.2와 반응시키고 생성된 아미드를 승온에서 옥시염화인으로 처리하고 이어서 트리플루오로아세트산으로 처리하여 옥사졸 31.1을 수득하였다. 다른 염기, 탈수 시약 및 산이 이들 변환에 사용될 수 있다.
반응식 31
Figure 112018101843189-pct00045
추가의 본 발명의 화합물은 반응식 32에 따라 제조될 수 있고, 이는 승온에서 포스포란 32.2와의 반응에 의해 알데히드 32.1의 비티히 올레핀화로 시작하여 신나메이트 32.3을 수득하였다. 신나메이트 32.3을 이어서 n-부틸리튬의 존재 하에 일리드 전구체 32.4와 반응시켜 시클로프로판 32.5를 수득하였다. 이어서, 시클로프로판 32.5를 팔라듐 촉매 (예컨대 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)), 리간드 (예컨대 Xantphos) 및 염기 (예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민)의 존재 하에 페닐메탄티올과 반응시키고 아릴 브로마이드를 상응하는 티오에테르로 변환하고, 이를 DCDMH에 이어서 수산화암모늄으로 처리하여 술폰아미드 32.6을 수득하였다. 다른 팔라듐 촉매 또는 전촉매, 리간드, 염기 및 할로겐화 시약 (예컨대 술푸릴 클로라이드)이 이들 변환에 사용될 수 있다. 수산화리튬으로 처리하여 술폰아미드 32.6의 메틸 에스테르를 비누화하여 산 32.7을 수득하였다.
반응식 32
Figure 112018101843189-pct00046
추가의 본 발명의 화합물은 반응식 33에 따라 제조될 수 있고, 이는 아세탈로 알데히드 33.1를 보호하는 것으로 시작하여 이어서 클로로포름과 진한 수성 강염기 (예컨대 수산화나트륨)의 혼합물 중 상 이동 촉매 (예컨대 TBAB)로 처리하여 디클로로시클로프로판 33.2를 수득하였다. 이어서, 디클로로시클로프로판 33.2를 산 (예컨대 HCl)으로 처리하여 아세탈을 제거하고, 생성된 알데히드를 아염소산나트륨 (또는 다른 적합한 산화제, 예컨대 TPAP)에 의해 상응하는 카르복실산으로 산화시키고, 상기 산을 트리메틸실릴디아조메탄으로 처리하여 메틸 에스테르 33.4로 변환하였다. 이어서, 에스테르 33.4를 아세트산 중에서 HCl로 처리하여 산 33.5를 수득하였다.
반응식 33
Figure 112018101843189-pct00047
추가의 본 발명의 화합물은 반응식 34에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 먼저 알데히드 32.1을 피페리딘 및 아세트산의 존재 하에 시아노아세테이트 34.1과 반응시켜 스티레닐 에스테르 34.2를 수득하였다. 이어서, 에스테르 34.2를 승온에서 염기의 존재 하에 니트로알칸 34.3과 반응시켜 시클로프로판 34.4를 수득하였다. 이어서, 시클로프로판 34.4를 비누화시키고, 탈카르복실화시키고, 매립된 니트릴을 가수분해하여 메틸 에스테르 34.5를 수득하였다. 이어서, 메틸 에스테르 34.5를 팔라듐 촉매 (예컨대 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)), 리간드 (예컨대 Xantphos) 및 염기 (예컨대 디이소프로필에틸아민)의 존재 하에 페닐메탄티올과 반응시켜 아릴 브로마이드를 상응하는 티오에테르로 전환시키고 이어서 DCDMH에 이어서 수산화암모늄으로 처리하여 술폰아미드 34.6을 수득하였다. 다른 팔라듐 촉매 또는 전촉매, 리간드, 염기 및 할로겐화 시약 (예컨대 술푸릴 클로라이드)이 이들 변환에 사용될 수 있다. 술폰아미드 34.6의 메틸 에스테르를 수산화리튬으로 처리하여 비누화시켜 산 34.7을 수득하였다.
반응식 34
Figure 112018101843189-pct00048
상기 반응식의 화합물 및 중간체는 본 발명의 대안적 화합물을 생성하기 위해 유사한 중간체를 포함하는 다른 반응식에서 합성 중간체로 사용될 수 있다는 것이 이해된다.
일부 경우에 상기 반응식을 수행하는 순서는 반응을 용이하게 하고 원치 않는 반응 생성물을 회피하기 위해 달라질 수 있다. 추가적으로, 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에게 익숙한 다양한 보호기 전략은 반응을 용이하게 하고 원치 않는 반응 생성물을 회피하기 위해 사용될 수 있다.
일부 경우에 최종 생성물은, 예를 들어 치환기의 조작에 의해 추가로 변형될 수 있다. 이들 조작은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 통상적으로 공지된 환원, 산화, 알킬화, 아실화 및 가수분해 반응을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 완전히 이해할 수 있도록 제공된다. 이들 실시예는 단지 예시이며, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 라세미 혼합물이 생성되는 경우에, 거울상이성질체는 최종 생성물의 단리 후에 또는 적합한 중간체에서 SFC 역상 또는 정상 키랄 분해 조건을 사용하여 분리될 수 있고, 이어서 개별적으로 단일 이성질체로 가공된다. 대안적인 방법론이 또한 이러한 주요 중간체의 합성 및 실시예에 사용될 수 있다는 것이 이해된다. 가능하고 적절한 경우에 비대칭 방법론 (예를 들어 키랄 촉매작용, 보조제)이 사용될 수 있다. 시약, 용매, 온도 및 다른 반응 조건의 정확한 선택이 의도된 생성물의 성질에 따라 좌우된다.
하기 약어가 본문 전반에 걸쳐 사용된다:
Figure 112018101843189-pct00049
Figure 112018101843189-pct00050
Figure 112018101843189-pct00051
중간체 1
Figure 112018101843189-pct00052
5-플루오로-N'-히드록시-2-메틸벤젠카르복스이미다미드
5-플루오로-2-메틸벤조니트릴 (1.01 g, 7.47 mmol)을 주위 온도에서 에탄올 (15 mL) 중에 용해시켰다. 히드록실아민 (0.550 mL, 8.97 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 냉각되도록 하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:헥산 - 0:100에서 35:65의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 169.1 [M+H].
중간체 2
Figure 112018101843189-pct00053
(1R,2R)-2-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실산
단계 A: 에틸 (1R,2R)-2-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실레이트
0℃에서 클로로포름 (6 L) 중 에틸 트랜스-2-페닐시클로프로판카르복실레이트 (700 g, 3.68 mol)의 교반 용액에 클로로술폰산 (2.45 L, 36.8 mol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 교반을 2시간 동안 계속한 다음, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (3 L)을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 3 L)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 1,4-디옥산 (15 L) 중에 용해시키고, 수산화암모늄 용액 (30%, 2.1 L, 18.0 mol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반되도록 한 다음, 물 (10 L)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 5 L)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨 (10 L)으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 라세미 표제 화합물을 수득하였다. 거울상이성질체를 SFC에 의해 키랄셀 OD-H 칼럼을 사용하고 에탄올:이산화탄소:디에틸아민 - 20:80:0.2로 용리시켜 분해하였다. 용리시킨 제1 주요 피크는 에틸 (1S,2S)-2-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실레이트이고, 용리시킨 제2 주요 피크는 에틸 (1R,2R)-2-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실레이트, 표제 화합물이다. MS: m/z = 270.1 [M+H].
단계 B: (1R,2R)-2-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실산
주위 온도에서 0℃에서 테트라히드로푸란 (3 L) 및 메탄올 (600 mL) 중 에틸 (1R,2R)-2-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실레이트 (190 g, 0.705 mol)의 교반 용액에, 수성 수산화나트륨 (2.12 M, 1.00 L, 2.12 mol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 생성된 혼합물을 수성 염산 (2.0 M)을 첨가하여 pH = 4로 조정하고, 에틸 아세테이트 (2 x 2 L)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨 (1 L)으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터의 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 242.1 [M+H].
중간체 3
Figure 112018101843189-pct00054
(1S,2S)-2-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실산
본질적으로 중간체 2에 기재된 절차를 따르되, 에틸 (1R,2R)-2-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실레이트 대신 에틸 (1S,2S)-2-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실레이트 (중간체 2에 기재됨)를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 242.1 [M+H].
중간체 4
Figure 112018101843189-pct00055
(1R,3R)-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실산
단계 A: (1R,3R)-2,2-디메틸-3-페닐시클로프로판카르복실산
트랜스-2,2-디메틸-3-페닐시클로프로판카르복실산 (957 g, 5.03 mol)의 거울상이성질체를 SFC에 의해 룩스-5u 칼럼을 사용하고 메탄올:이산화탄소 - 30:70로 용리시켜 분해하였다. 용리시킨 제1 주요 피크는 (1R,3R)-2,2-디메틸-3-페닐시클로프로판카르복실산, 표제 화합물이고, 용리시킨 제2 주요 피크는 (1S,3S)-2,2-디메틸-3-페닐시클로프로판카르복실산이다. MS: m/z = 191.1 [M+H].
단계 B: 에틸 (1R,3R)-2,2-디메틸-3-페닐시클로프로판카르복실레이트
에탄올 (2.7 L) 중 (1R,3R)-2,2-디메틸-3-페닐시클로프로판카르복실산 (267 g, 1.40 mol)의 교반 용액에 티오닐 클로라이드 (497 g, 4.21 mol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반되도록 하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 L) 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 (2 x 1.5 L) 및 포화 수성 염화나트륨 (3 L)으로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 219.1 [M+H].
단계 C: 에틸 (1R,3R)-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실레이트
0℃에서 클로로포름 (2.5 L) 중 에틸 (1R,3R)-2,2-디메틸-3-페닐시클로프로판카르복실레이트 (245 g, 1.12 mol)의 교반 용액에 클로로술폰산 (1564 g, 13.48 mol)을 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반되도록 하고, 주위 온도로 가온하고, 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (2 L)을 첨가하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 3 L)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 포화 수성 염화나트륨 (3 L)으로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 1,4-디옥산 (9 L) 중에 용해시키고, 5℃로 냉각시키고, 수산화암모늄 용액 (30%, 1.75 L, 13.5 mol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반되도록 하고, 물 (5 L)로 희석시키고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 3 L)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨 (5 L)으로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:석유 에테르 - 17:83에서 33:67의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 298.0 [M+H].
단계 D: (1R,3R)-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실산
주위 온도에서 테트라히드로푸란 (400 mL) 및 메탄올 (100 mL) 중 (1R,3R)-에틸 2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실레이트 (15 g, 50.4 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (1.0 M, 150 mL, 150 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가온하고, 2.5시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 염산 (1.00 M, 12.5 mL, 151 mmol)을 천천히 첨가하고, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 메탄올, 테트라히드로푸란, 및 소량의 물을 제거하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨 (150 mL)으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 270.1 [M+H].
중간체 5
Figure 112018101843189-pct00056
(1S,3S)-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실산
본질적으로 중간체 4에 기재된 절차를 따르되, (1R,3R)-2,2-디메틸-3-페닐시클로프로판카르복실산 대신 (1S,3S)-2,2-디메틸-3-페닐시클로프로판카르복실산 (중간체 4에 기재됨)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 270.2 [M+H].
중간체 6
Figure 112018101843189-pct00057
(1S,3S)-2,2-디플루오로-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실산
단계 A: 에틸 (1S,3S)-2,2-디플루오로-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실레이트
0℃에서 클로로술폰산 (35.5 mL, 530 mmol)에 에틸 트랜스-2,2-디플루오로-3-페닐시클로프로판카르복실레이트 (10.0 g, 44.2 mmol) (Dolbier et al. J. Fluorine Chem. (2004) 125:459-469)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반되도록 하고, 주위 온도로 가온하고, 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 천천히 교반하는 얼음/물 (500 mL)에 5분에 걸쳐 천천히 첨가하고 이어서, 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트 (400 mL)로 희석하고, 5분 동안 교반되도록 하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 400 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (400 mL)로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 1,4-디옥산 (400 mL) 중에 용해시키고, 수산화암모늄 (30%, 92 mL, 1.36 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2.5시간 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:헥산 - 0:100에서 40:60의 구배로 용리시키면서 정제하여 라세미 표제 화합물을 수득하였다. 라세미체를 SFC에 의해 키랄팩 AD-H 칼럼을 사용하고 이소프로판올:이산화탄소:디에틸아민 - 20:80:0.1로 용리시켜 분해하였다. 용리시킨 제1 주요 피크는 에틸 (1R,3R)-2,2-디플루오로-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실레이트이고, 용리시킨 제2 주요 피크는 에틸 (1S,3S)-2,2-디플루오로-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실레이트, 표제 화합물이다. MS: m/z = 306.2 [M+H].
단계 B: (1S,3S)-2,2-디플루오로-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실산
아세토니트릴 (8.2 mL) 중 에틸 (1S,3S)-2,2-디플루오로-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판 카르복실레이트 (500 mg, 1.64 mmol)의 용액에 수성 수산화리튬 (1.0 M, 4.9 mL, 4.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수성 층을 수성 HCl (1 M)로 산성화시켰다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하고 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨 (20 mL)으로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 278.1 [M+H].
중간체 7
Figure 112018101843189-pct00058
(1R,3R)-2,2-디플루오로-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실산
본질적으로 중간체 6에 기재된 절차를 따르되, 에틸 (1S,3S)-2,2-디플루오로-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실레이트 대신 에틸 (1R,3R)-2,2-디플루오로-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실레이트 (중간체 6에 기재됨)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 278.1 [M+H].
중간체 8
Figure 112018101843189-pct00059
(1R,3R)-3-{4-[(tert-부톡시카르보닐)(tert-부틸)술파모일]페닐}-2,2-디메틸시클로프로판카르복실산
단계 A: 에틸 (1R,3R)-3-{4-[(tert-부톡시카르보닐)(tert-부틸)술파모일]페닐}-2,2-디메틸시클로프로판카르복실레이트
주위 온도에서 테트라히드로푸란 (24 mL) 중 에틸 (1R,3R)-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실레이트 (중간체 4에 기재됨) (2.00 g, 6.73 mmol)의 교반 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (7.34 g, 33.6 mmol) 및 DMAP (82 mg, 0.67 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 18시간에 이어서 50℃에서 7시간 동안 교반되도록 한 다음, 주위 온도로 냉각되도록 하였다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.50 g, 6.87 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반되도록 한 다음, 주위 온도로 냉각되도록 하였다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.00 g, 13.7 mmol) 및 DMAP (82 mg, 0.67 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반되도록 한 다음, 주위 온도로 냉각되도록 하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:헥산 - 0:100에서 30:70의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 517.3 [M + CH3CN + Na].
단계 B: (1R,3R)-3-{4-[(tert-부톡시카르보닐)(tert-부틸)술파모일]페닐}-2,2-디메틸시클로프로판카르복실산
주위 온도에서 테트라히드로푸란 (15 mL) 및 메탄올 (15 mL) 중 에틸 (1R,3R)-3-{4-[(tert-부톡시카르보닐)(tert-부틸)술파모일]페닐}-2,2-디메틸시클로프로판카르복실레이트 (2.36 g, 5.19 mmol)의 교반 용액에 수성 수산화나트륨 (2.0 M, 9.47 mL, 18.9 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반되도록 한 다음, 물 (50 mL)에 부었다. 생성된 혼합물에 수성 염산 (1.0 M)을 첨가하여 pH = 4로 조정하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨 (40 mL)으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다. MS: m/z = 489.2 [M + CH3CN + Na].
중간체 9
Figure 112018101843189-pct00060
(1S,3S)-3-{4-[(tert-부톡시카르보닐)(tert-부틸)술파모일]페닐}-2,2-디메틸시클로프로판카르복실산
본질적으로 중간체 8에 기재된 절차를 따르되, 에틸 (1R,3R)-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실레이트 대신 에틸 (1S,3S)-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실레이트 (중간체 5에 기재됨)를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 489.4 [M + CH3CN + Na].
중간체 10
Figure 112018101843189-pct00061
(1S,3S)-N'-히드록시-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스이미드아미드
단계 A: (1S,3S)-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스아미드
(1S,3S)-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실산 (중간체 5) (4.0 g, 14.85 mmol)을 주위 온도에서 디클로로메탄 (34 mL) 및 디메틸 술폭시드 (3.8 mL) 중에 용해시켰다. N-메틸모르폴린 (3.3 mL, 30.0 mmol), HATU (5.85 g, 15.39 mmol), 및 염화암모늄 (1.59 g, 29.7 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 14시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 아세토니트릴:물:트리플루오로아세트산 - 5:95:0.1에서 55:45:0.1의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 269.1 [M+H].
단계 B: 4-[(1S,3S)-3-시아노-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드
(1S,3S)-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스아미드 (3.23 g, 12.04 mmol)를 주위 온도에서 아세토니트릴 (60 mL) 중에 용해시켰다. 옥시염화인 (2.24 mL, 24.07 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 가온하고, 45분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 냉각되도록 하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (20 mL)을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물에 포화 수성 탄산나트륨 (10 mL)을 첨가하여 pH 8로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 중탄산나트륨 (15 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 (15 mL)으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:에탄올:헥산 - 3:1:96에서 21:7:72의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 251.1 [M+H].
단계 C: (1S,3S)-N'-히드록시-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스이미드아미드
에탄올 (52 mL) 중 4-[(1S,3S)-3-시아노-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드 (2.63 g, 10.51 mmol)의 교반 용액에 히드록실아민 (6.44 mL, 105 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가온하고, 13시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 냉각되도록 하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (2x) 및 아세토니트릴 (4x)과 공증발시켜 후속 단계에 사용하기에 충분한 순도로 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 284.1 [M+H].
중간체 11
Figure 112018101843189-pct00062
(1R,3R)-N'-히드록시-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스이미드아미드
본질적으로 중간체 10에 기재된 절차에 따르되, (1S,3S)-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실산 대신 (1R,3R)-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실산 (중간체 4에 기재됨)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 284.1 [M + H].
중간체 12
Figure 112018101843189-pct00063
(1R,2R)-2-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르보티오아미드
단계 A: (1R,2R)-2-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스아미드
주위 온도에서 디클로로메탄 (37 mL) 및 디메틸 술폭시드 (4.1 mL) 중 (1R,2R)-2-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실산 (중간체 2) (3.00 g, 12.4 mmol)의 용액에 HATU (5.20 g, 13.7 mmol), N-메틸모르폴린 (5.5 ml, 49.7 mmol), 및 염화암모늄 (2.00 g, 37.3 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 15시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:에탄올:헥산 - 0:0:100에서 67:33:0의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켰다. 추가 정제를 고체 잔류물을 디클로로메탄으로 세척함으로써 달성하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 241.1 [M+H].
단계 B: (1R,2R)-2-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르보티오아미드
주위 온도에서 테트라히드로푸란 중 (1R,2R)-2-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스아미드 (1.15 g, 4.79 mmol)의 현탁액 (19 mL)에 라웨슨 시약 (1.94 g, 4.79 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 구배 에틸 아세테이트:에탄올:헥산 - 0:0:100에서 67:33:0으로 용리시키면서 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켰다. 추가 정제를 고체 잔류물을 디클로로메탄으로 세척함으로써 달성하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 257.2 [M+H].
중간체 13
Figure 112018101843189-pct00064
4-[(1R,3S)-3-에티닐-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드
단계 A: 4-[(1R,3R)-3-(히드록시메틸)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드
0℃에서 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 에틸 (1R,3R)-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실레이트 (중간체 4에 기재됨) (3.0 g, 10.1 mmol)의 용액에 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 1.0 M 용액 (헥산 중 1.0 M, 60.5 mL, 60.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반되도록 한 다음, 물 (3 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 메탄올 (3 x 50 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 278.1 [M+Na].
단계 B: 4-[(1R,3R)-3-포르밀-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드
0℃에서 디클로로메탄 (3.9 mL) 중 4-[(1R,3R)-3-(히드록시메틸)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드 (100 mg, 0.39 mmol)의 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (199 mg, 0.47 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 6시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 (2 mL) 및 포화 수성 티오황산나트륨 (2 mL)으로 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄 (2 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (황산마그네슘)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:헥산 - 0:100에서 50:50의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 254.1 [M+H].
단계 C: 4-[(1R,3S)-3-에티닐-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드
디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (53.7 mg, 0.279 mmol)를 메탄올 (0.35 mL) 중 4-[(1R,3R)-3-포르밀-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드 및 탄산칼륨 (64.4 mg, 0.466 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 주위 온도에서 18시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (4 mL)로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (4 mL)으로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:헥산 - 0:100에서 50:50의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 250.1 [M+H].
중간체 14
Figure 112018101843189-pct00065
N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-4-{(1R,3R)-3-[1-(디메틸아미노)-3-옥소프로프-1-엔-2-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드
-78℃에서 테트라히드로푸란 (25 mL) 중 (메톡시메틸) 트리페닐포스포늄 클로라이드 (5.68 g, 16.6 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (테트라히드로푸란 중 2.5 M, 6.63 mL, 16.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 30분 동안 교반되도록 한 다음, -78℃로 냉각시켰다. 4-((1R,3R)-3-포르밀-2,2-디메틸시클로프로필)벤젠술폰아미드 (중간체 13에 기재됨) (1.40 g, 5.53 mmol)를 이 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 30분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨 (25 mL)으로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:헥산 - 25:75로 용리시키면서 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 용액 [클로로포름 (5 mL) 중 N,N-디메틸포름아미드 (0.550 mL, 7.11 mmol)의 용액을 0℃에서 옥시염화인 (0.663 mL, 7.11 mmol)으로 처리하고 이어서 생성된 혼합물을 40℃로 가온하고 이어서 이를 0℃로 다시 냉각시켜 제조]이 들은 플라스크에 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 55℃로 가온하고, 30분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (10 mL) 중 탄산칼륨 (1.97 g, 14.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL) 및 디클로로메탄 (30 mL)으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄 (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨 (25 mL)으로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 378.2 [M+H].
중간체 15
Figure 112018101843189-pct00066
2-메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실산, 부분입체이성질체 4
단계 A: 메틸 2-메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실레이트, 부분입체이성질체 4
디클로로메탄 (30 mL) 및 메탄올 (7.5 mL) 중 2-메틸-3-페닐시클로프로판카르복실산 (2.64 g, 15.0 mmol)의 용액에 에테르 중 TMS-디아조메탄의 용액 (2 M, 9.00 mL, 18.0 mmol)을 천천히 첨가하였다. 기체 발생이 중지된 후, 반응 혼합물을 10분 동안 교반되도록 하고, 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:헥산 - 0:100에서 20:80의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 잔류물을 클로로술폰산 (12.0 mL, 179 mmol)에 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 30분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음 상에 붓고, 물 (15 mL)로 희석하고, 격렬히 교반하고, 수성 상을 경사분리하였다. 나머지 잔류물을 1,4-디옥산 (12 mL) 중에 용해시키고, 수산화암모늄 (6.00 mL, 43.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 여과하고 (에틸 아세테이트로 세척) 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:헥산 - 5:95에서 50:50의 구배로 용리시키면서 정제하고 이어서 SFC에 의해 먼저 AS-H 칼럼을 사용하고 이소프로판올:이산화탄소:디에틸아민 - 12:88:0.1로 용리시키고 이어서 OD-H 칼럼을 사용하여 메탄올:이산화탄소:디에틸아민 - 30:70:0.1로 용리시키면서 정제하였다. 용리시킨 제4 주요 피크, 부분입체이성질체 4 (AS-H 칼럼을 사용하여 이소프로판올:이산화탄소:디에틸아민 - 20:80:0.1으로 용리시키면서 분석용 SFC에 의해 결정한 바와 같음)는 표제 화합물이다. MS: m/z = 270.2 [M+H].
단계 B: 2-메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실산, 부분입체이성질체 4
테트라히드로푸란 (2.80 mL) 중 메틸 2-메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실레이트, 부분입체이성질체 4 (121 mg, 0.449 mmol)의 용액에 수성 수산화나트륨 (1 M, 1.40 mL, 1.40 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 HCl (1 N, 3.0 mL, 3.0 mmol)을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 256.1 [M+H].
중간체 16
Figure 112018101843189-pct00067
N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-4-[트랜스-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드
단계 A: 4-브로모-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]벤젠술폰아미드
N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (113 mL) 중 4-브로모벤젠술폰아미드 (5.00 g, 21.2 mmol)의 교반 용액을 110℃에서 18시간 동안 가열한 다음, 주위 온도로 냉각되도록 하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 후속 단계에 사용하기에 충분한 순도로 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 291.0 [M+H].
단계 B: N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-4-[(E)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)에테닐]벤젠술폰아미드
주위 온도에서 톨루엔 (70 mL) 중 4-브로모-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]벤젠술폰아미드 (6.10 g, 21.0 mmol)의 교반 용액에 비닐보론산 피나콜 에스테르 (7.11 mL, 41.9 mmol), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (535 mg, 1.05 mmol), 및 트리에틸아민 (6.42 mL, 46.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열한 다음, 물 (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨 (100 mL)으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:헥산 - 0:100에서 30:70의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 365.3 [M+H].
단계 C: N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-4-[트랜스-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(트리메틸실릴)시클로프로필]벤젠술폰아미드
주위 온도에서 테트라히드로푸란 (82 mL) 중 N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-4-[(E)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)에테닐]벤젠술폰아미드 (6.00 g, 16.5 mmol)의 교반 용액에 아세트산팔라듐 (II) (924 mg, 4.12 mmol) 및 (트리메틸실릴)디아조메탄 (디에틸 에테르 중 2.0 M, 24.7 mL, 49.4 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반되도록 한 다음, 아세트산 (12 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 물 (200 mL)에 붓고, 디클로로메탄 (3 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:헥산 - 10:90에서 60:40의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 451.3 [M+H].
단계 D: N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-4-[트랜스-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드
0℃에서 디클로로메탄 (22 mL) 중 N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-4-[트랜스-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(트리메틸실릴)시클로프로필]벤젠술폰아미드 (1.25 g, 2.77 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로메탄술폰산 (0.801 mL, 9.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반되도록 한 다음, 포화 수성 중탄산나트륨 (50 mL)에 붓고, 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 메탄올:디클로로메탄 - 0:100에서 4:96의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 379.3 [M+H].
중간체 17
Figure 112018101843189-pct00068
N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-4-[(1R,2R)-2-(1H-피라졸-3-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드
단계 A: (1R,2R)-N-메톡시-N-메틸-2-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스아미드
디클로로메탄 (16 mL) 중 (1R,2R)-2-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실산 (중간체 2) (1.9 g, 7.9 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (3.29 mL, 23.6 mmol) 및 HATU (3.59 g, 9.45 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반되도록 한 다음, N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (0.922 g, 9.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반되도록 하고 이어서 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (2 x 20 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 현탁시키고, 여과하였다. 생성된 고체를 물로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 285.1 [M+H].
단계 B: 4-[(1R,2R)-2-아세틸시클로프로필]벤젠술폰아미드
-15℃에서 테트라히드로푸란 (28 mL) 중 (1R,2R)-N-메톡시-N-메틸-2-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스아미드의 용액에 테트라히드로푸란 중 메틸마그네슘 클로라이드 (3.0 M, 22.7 mL, 67.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 18시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄 (50 mL)을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨 (2 mL)으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:에탄올:헥산 - 0:0:100에서 60:20:20의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 240.1 [M+H].
단계 C: N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-4-{(1R,2R)-2-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]시클로프로필}벤젠술폰아미드
4-[(1R,2R)-2-아세틸시클로프로필]벤젠술폰아미드 (0.825 g, 3.45 mmol)를 밀봉가능한 바이알에 들은 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (9.23 ml, 69.0 mmol) 중에 현탁시켰다. 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 110℃로 가온하고, 18시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 상을 물 (3 x 10 mL)로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 350.2 [M+H].
단계 D: 4-[(1R,2R)-2-(1H-피라졸-3-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드
주위 온도에서 메탄올 (17 mL) 중 N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-4-{(1R,2R)-2-[3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]시클로프로필}벤젠술폰아미드 (1.21 g, 3.45 mmol)의 용액에 히드라진 (2.17 mL, 69.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL)에 녹이고, 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨 (2 x 20 mL)으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 264.1 [M+H].
단계 E: N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-4-[(1R,2R)-2-(1H-피라졸-3-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드
4-[(1R,2R)-2-(1H-피라졸-3-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드 (749 mg, 2.84 mmol)를 밀봉가능한 바이알에 들은 DMF-DMA (7.62 ml, 56.9 mmol) 중에 현탁시켰다. 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 110℃로 가온하고, 18시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 물 (3 x 50 mL)로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:에탄올:헥산 - 0:0:100에서 67:33:0의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 319.2 [M+H].
중간체 18
Figure 112018101843189-pct00069
4-[(1R,2R)-2-(2-클로로아세틸)시클로프로필]벤젠술폰아미드
단계 A: 메틸 (1R,2R)-2-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실레이트
메탄올 (20 mL) 중 (1R,2R)-2-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실산 (중간체 2) (2.0 g, 8.29 mmol)의 용액에 진한 황산 (0.044 mL, 0.83 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 가온하고, 14시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 디클로로메탄 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 (20 mL)으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 255.8 [M+H].
단계 B: 4-[(1R,2R)-2-(2-클로로아세틸)시클로프로필]벤젠술폰아미드
-70℃에서 테트라히드로푸란 (8 mL) 중 메틸 (1R,2R)-2-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실레이트 (600 mg, 2.35 mmol)의 용액에 클로로아이오도메탄 (2.07 g, 11.8 mmol) 및 리튬 디이소프로필아미드 (테트라히드로푸란/헵탄/에틸벤젠 중 2.0 M, 8.23 mL, 16.5 mmol)의 용액을 순차적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반되도록 하였다. 아세트산 (1.5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)에 붓고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 실리카 겔 박층 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:석유 에테르 - 33:67로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2 H); 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2 H); 4.83 (s, 1 H); 4.82 (s, 1 H); 3.74 (s, 2 H); 2.59 (m, 1 H); 1.98 (m, 1 H); 1.71 (m, 1 H); 1.38 (m, 1 H).
중간체 19
Figure 112018101843189-pct00070
4-[(1R,2R)-2-에티닐시클로프로필]벤젠술폰아미드
단계 A: 4-[(1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클로프로필]벤젠술폰아미드
0℃에서 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 (1R,2R)-2-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실산 (중간체 2) (3.0 g, 12 mmol)의 용액에 보란의 용액 (테트라히드로푸란, 24.9 mL 중 1.0 M, 24.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 3.62 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1 H); 3.49 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 1 H); 1.92 (m, 1 H); 1.45 (m, 1 H); 1.02 (m, 2 H).
단계 B: 4-[(1R,2R)-2-에티닐시클로프로필]벤젠술폰아미드
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 4-[(1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클로프로필]벤젠술폰아미드 (1.00 g, 4.40 mmol)의 용액에 0℃에서 피리디늄 클로로크로메이트 (1.90 g, 8.80 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (30 mL)에 녹이고, 탄산칼륨 (2.76 g, 20.0 mmol) 및 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (921 mg, 4.79 mmol)로 순차적으로 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반되도록 한 다음, 60℃로 가온하고, 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:석유 에테르 - 50:50으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 2.30 (m, 1 H); 2.25 (s, 1 H); 1.61 (m, 1 H); 1.34 (m, 2 H).
중간체 20
Figure 112018101843189-pct00071
tert-부틸 tert-부틸[(4-{(1R,2R)-2-[(R)-글리실]시클로프로필}페닐)술포닐]카르바메이트
단계 A: 메틸 (1R,2R)-2-{4-[(tert-부톡시카르보닐)(tert-부틸)술파모일]페닐}시클로프로판카르복실레이트
주위 온도에서 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 메틸 (1R,2R)-2-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실레이트 (중간체 18에 기재됨) (1.1 g, 4.3 mmol)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (0.158 g, 1.29 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (10.0 mL, 43.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가온하고, 10시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:석유 에테르 - 25:75로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2 H); 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2 H); 3.71 (s, 3 H); 2.55 (m, 1 H); 1.94 (m, 1 H); 1.55 (s, 1 H); 1.49 (s, 9 H); 1.43 (s, 9 H); 1.35 (m, 1 H).
단계 B: tert-부틸 tert-부틸({4-[(1R,2R)-2-(클로로아세틸)시클로프로필]페닐}술포닐)카르바메이트
-78℃에서 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 메틸 (1R,2R)-2-{4-[(tert-부톡시카르보닐)(tert-부틸)술파모일]페닐}시클로프로판카르복실레이트 (200 mg, 0.49 mmol)의 용액에 클로로아이오도메탄 (300 mg, 1.70 mmol) 및 리튬 디이소프로필아미드 (테트라히드로푸란/헵탄/에틸벤젠 중 2.0 M, 0.97 mL, 1.9 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반되도록 한 다음, -40℃로 가온하고, 10분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물에 HCl의 수용액 (1 M, 10 mL, 10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:석유 에테르 - 25:75로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2 H); 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2 H); 4.19 (s, 2 H); 2.59 (m, 1 H); 2.44 (m, 1 H); 1.76 (m, 1 H); 1.45 (s, 9 H); 1.39 (s, 9 H); 1.20 (m, 1 H).
단계 C: tert-부틸 tert-부틸[(4-{(1R,2R)-2-[(R)-글리실]시클로프로필}페닐)술포닐]카르바메이트
주위 온도에서 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 tert-부틸 tert-부틸({4-[(1R,2R)-2-(클로로아세틸)시클로프로필]페닐}술포닐)카르바메이트 (1.2 g, 2.8 mmol)의 용액에 아지드화나트륨 (0.36 g, 5.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10시간 동안 교반되도록 한 다음, 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨 (25 mL)으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:석유 에테르 - 20:80으로 용리시키면서 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켰다. 주위 온도에서 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중에 녹이고, 트리페닐포스핀 (264 mg, 1.01 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (192 mg, 1.01 mmol)으로 순차적으로 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 821.4 [2M+H].
중간체 21
Figure 112018101843189-pct00072
2-아미노-1,2-디시클로프로필에타논
단계 A: 2-브로모-1,2-디시클로프로필에타논
0℃에서 메탄올 (3 mL) 중 1,2-디시클로프로필에타논 (400 mg, 3.22 mmol)의 용액에 브로민 (0.199 mL, 3.87 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 1시간 동안 교반되도록 하였다. 포화 수성 아황산나트륨 (10 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (황산마그네슘)시키고, 감압 하에 농축시켜 후속 단계에 사용하기에 충분한 순도로 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.73 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 2.24 (m, 1 H), 1.55 (m, 1 H), 1.13 (m, 2 H), 1.02 (m, 2 H), 0.86 (m, 2 H), 0.48 (m, 2 H).
단계 B: N-(1,2-디시클로프로필-2-옥소에틸)포름아미드
주위 온도에서 아세토니트릴 (2 mL) 중 2-브로모-1,2-디시클로프로필에탄-1-온 (50 mg, 0.25 mmol)의 교반 용액에 소듐 N-포르밀포름아미드 (47 mg, 0.49 mmol) 및 탄산칼륨 (68 mg, 0.49 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가온하고, 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물 (5 mL) 및 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (황산마그네슘)시키고, 감압 하에 농축시켜 후속 단계에 사용하기에 충분한 순도로 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 168.0 [M+H].
단계 C: 2-아미노-1,2-디시클로프로필에타논
주위 온도에서 메탄올 (3 mL) 중 N-(1,2-디시클로프로필-2-옥소에틸)포름아미드 (48 mg, 0.29 mmol)의 교반 용액에 HCl의 수용액 (12 N, 0.3 mL, 3.60 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃로 가온하고, 12시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 140.0 [M+H].
중간체 22
Figure 112018101843189-pct00073
(1R,2R)-N'-히드록시-2-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스이미드아미드
단계 A: 4-[(1R,2R)-2-시아노시클로프로필]벤젠술폰아미드
(1R,2R)-2-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스아미드 (중간체 12에 기재됨) (1.72 g, 7.16 mmol)를 주위 온도에서 아세토니트릴 (36 mL) 중에 용해시켰다. 옥시염화인 (1.33 mL, 14.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 가온하고, 30분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 차가운, 포화 수성 중탄산나트륨 (50 mL)에 천천히 첨가하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 (15 mL)으로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:헥산 - 0:100에서 60:40의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 223.1 [M+H].
단계 B: (1R,2R)-N'-히드록시-2-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스이미드아미드
에탄올 (22 mL) 중 4-[(1R,2R)-2-시아노시클로프로필]벤젠술폰아미드 (960 mg, 4.32 mmol)의 교반 용액에 히드록실아민 (2.65 mL, 43.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가온하고, 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 냉각되도록 하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (2x) 및 아세토니트릴 (4x)과 공증발시켜 후속 단계에 사용하기에 충분한 순도로 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 256.1 [M+H].
중간체 23
Figure 112018101843189-pct00074
4-[트랜스-2,2-디메틸-3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]페놀
단계 A: 5-[트랜스-3-(4-브로모페닐)-2,2-디메틸시클로프로필]-3-페닐-1,2,4-옥사디아졸
-50℃에서 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 이소프로필트리페닐포스포늄 아이오다이드 (15.3 g, 35.3 mmol)의 용액에 헥산 중 n-부틸리튬 (2.5 M, 12.9 mL, 32.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반되도록 한 다음, 주위 온도로 가온하고, 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 -50℃로 냉각시키고, 에틸 (2E)-3-(4-브로모페닐)프로프-2-에노에이트 (3.00 g, 11.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 12시간 동안 교반되도록 하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (20 mL) 및 물 (4 mL) 중에 용해시키고, 수산화리튬 (1.21 g, 50.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가온하고, 4시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 수성 층을 수성 HCl (3 M, 대략 20 mL)를 첨가하여 pH 1로 조정하고, 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 및 HATU (2.68 g, 7.06 mmol) 중에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 (3.70 mL, 21.2 mmol), N-히드록시벤젠카르복스이미드아미드 (1.92 g, 14.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반되도록 한 다음, 100℃로 가온하고, 5시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:석유 에테르 - 9:91로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 371.5 [M+H].
단계 B: 5-{트랜스-2,2-디메틸-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]시클로프로필}-3-페닐-1,2,4-옥사디아졸
주위 온도에서 1,4-디옥산 (2 mL) 중 5-[트랜스-3-(4-브로모페닐)-2,2-디메틸시클로프로필]-3-페닐-1,2,4-옥사디아졸 (50 mg, 0.14 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란 (51.6 mg, 0.203 mmol), 아세트산칼륨 (39.9 mg, 0.406 mmol) 및 PdCl2(dppf) (9.9 mg, 0.014 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가온하고, 12시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:석유 에테르 - 9:91로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.08 (dd, J = 3.0, 4.6 Hz, 2 H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.45-7.48 (m, 3 H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.05 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 2.60 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 1.41 (s, 3 H), 1.34 (s, 12 H), 1.03 (s, 3 H).
단계 C: 4-[트랜스-2,2-디메틸-3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]페놀
0℃에서 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 5-{트랜스-2,2-디메틸-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]시클로프로필}-3-페닐-1,2,4-옥사디아졸 (45 mg, 0.11 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (25.9 mg, 0.649 mmol)을 첨가하고, 이어서 과산화수소의 수용액 (30%, 0.066 mL, 0.65 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반되도록 하였다. 아황산나트륨의 포화 수용액 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 307.1 [M+H].
중간체 24
Figure 112018101843189-pct00075
에틸 (1S,3S)-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실레이트
본질적으로 중간체 4에 기재된 절차에 따르되, (1R,3R)-2,2-디메틸-3-페닐시클로프로판카르복실산 대신 (1S,3S)-2,2-디메틸-3-페닐시클로프로판카르복실산을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 298.0 [M+H].
중간체 25
Figure 112018101843189-pct00076
메틸 트랜스-3-(2-플루오로-4-술파모일페닐)-2,2-디메틸시클로프로판카르복실레이트
단계 A: 메틸 (2E)-3-(4-브로모-3-플루오로페닐)프로프-2-에노에이트
톨루엔 (20 mL) 중 4-브로모-3-플루오로벤즈알데히드 (1.00 g, 4.93 mmol)의 교반 용액에 메틸 (2E)-(트리틸포스파닐리덴)에타노에이트 (2.47 g, 7.39 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가온하고, 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 (50 mL)을 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨 (150 mL)으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:석유 에테르 - 0:100에서 10:90의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.53-7.59 (m, 2 H), 7.24 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.41 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H).
단계 B: N-({[트랜스-3-(3-플루오로-4-술파모일페닐)-2,2-디메틸시클로프로필]카르보닐}옥시)벤젠카르복스이미드아미드
-50℃에서 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 이소프로필트리페닐포스포늄 아이오다이드 (3.50 g, 8.11 mmol)의 교반 현탁액에 헥산 중 n-부틸리튬의 용액 (2.5 M, 2.97 mL, 7.43 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반되도록 한 다음, 15℃로 가온하고, 4시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -50℃로 냉각시키고, 메틸 (2E)-3-(4-브로모-3-플루오로페닐)프로프-2-에노에이트 (700 mg, 2.70 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃로 가온하고, 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (50 mL)로 희석하고, 과산화수소 수용액 (10%, 30 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 물 (50 mL), 포화 수성 아황산나트륨 용액 (50 mL), 및 포화 수성 염화나트륨 (50 mL)으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:석유 에테르 - 0:100에서 5:95의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.42-7.48 (m, 1 H), 6.94 (dd, J = 9.54, 1.76 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8.28 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 2.64 (d, J = 5.77 Hz, 1 H), 1.93 (d, J = 5.77 Hz, 1 H), 1.37 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H).
단계 C: 메틸 트랜스-3-[4-(벤질술파닐)-3-플루오로페닐]-2,2-디메틸시클로프로판카르복실레이트
1,4-디옥산 (3 mL) 중 N-({[트랜스-3-(3-플루오로-4-술파모일페닐)-2,2-디메틸시클로프로필]카르보닐}옥시)벤젠카르복스이미드아미드 (150 mg, 0.498 mmol)의 교반 용액에 페닐메탄티올 (0.088 mL, 0.75 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.174 mL, 0.996 mmol), Pd2(dba)3 (45.6 mg, 0.0498 mmol) 및 Xantphos (86 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 탈산소화시키고, 100℃로 가온하고, 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨 (50 mL)으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:석유 에테르 - 5:95로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.11-7.28 (m, 6 H), 6.77-6.90 (m, 2 H), 4.05 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 2.63 (d, J = 5.95 Hz, 1 H), 1.92 (d, J = 5.95 Hz, 1 H), 1.36 (s, 3 H), 0.91 (s, 3 H).
단계 D: 메틸 트랜스-3-(2-플루오로-4-술파모일페닐)-2,2-디메틸시클로프로판카르복실레이트
0℃에서 아세토니트릴 (2 mL) 중 메틸 트랜스-3-[4-(벤질술파닐)-3-플루오로페닐]-2,2-디메틸시클로프로판카르복실레이트 (190 mg, 0.552 mmol)의 교반 용액에 아세트산 (0.05 mL), 물 (0.04 mL), 및 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (326 mg, 1.66 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90분 동안 교반되도록 한 다음, 수성 수산화암모늄 (14.8 M, 0.373 mL, 5.52 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 교반을 1시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 (20 mL)로 희석하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨 (50 mL)으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:석유 에테르 - 50:50으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 301.7 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.75-7.81 (m, 1 H); 7.15-7.18 (m, 2 H); 3.72 (s, 3 H); 2.69 (d, J = 5.87 Hz, 1 H); 2.20 (d, J = 5.87 Hz, 1 H); 1.35 (s, 3 H); 0.93 (s, 3 H).
중간체 26
Figure 112018101843189-pct00077
메틸 트랜스-3-(2-플루오로-4-술파모일페닐)-2,2-디메틸시클로프로판카르복실레이트
본질적으로 중간체 25에 기재된 절차에 따르되, 4-브로모-3-플루오로벤즈알데히드 대신 4-브로모-2-플루오로벤즈알데히드를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 343.1 [M+H+CH3CN].
중간체 27
Figure 112018101843189-pct00078
트랜스-2,2-디메틸-3-(3-메틸-4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실산
본질적으로 중간체 25에 기재된 절차에 따르되, 4-브로모-3-플루오로벤즈알데히드 대신 4-브로모-3-메틸벤즈알데히드를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 325.1 [M+H+CH3CN].
중간체 28
Figure 112018101843189-pct00079
메틸 트랜스-2,2-디메틸-3-(4-(메틸티오)페닐)시클로프로판카르복실레이트
단계 A: 메틸 3-(4-(메틸티오)페닐)아크릴레이트
주위 온도에서 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 4-(메틸티오)벤즈알데히드 (3.00 g, 19.7 mmol)의 교반 용액에 메틸 2-(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트 (9.88 g, 29.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가온하고, 12시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (50 mL)을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:석유 에테르 - 20:80으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 209.0 [M+H].
단계 B: 메틸 트랜스-2,2-디메틸-3-(4-(메틸티오)페닐)시클로프로판카르복실레이트
-50℃에서 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 이소프로필트리페닐포스포늄 아이오다이드 (9.34 g, 21.6 mmol)에 헥산 중 n-부틸리튬의 교반 현탁액 (2.5 M, 7.92 mL, 19.8 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반되도록 한 다음, 주위 온도로 가온되도록 하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -50℃로 냉각시키고, 메틸 3-(4-(메틸티오)페닐)아크릴레이트 (1.5 g, 7.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 아세토니트릴:물:트리플루오로아세트산 - 60:40:0.1에서 90:10:0.1의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 2 H); 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 2 H); 3.72 (s, 3 H); 2.64 (d, J = 5.7 Hz, 1 H); 2.46 (s, 3 H); 1.91 (d, J = 6.0 Hz, 1 H); 1.36 (s, 3 H); 0.91 (s, 3 H).
중간체 29
Figure 112018101843189-pct00080
tert-부틸 tert-부틸((4-((1S,3S)-3-(2-클로로아세틸)-2,2-디메틸시클로프로필)페닐)술포닐)카르바메이트
단계 A: 에틸 (1S,3S)-3-(4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(tert-부틸)술파모일)페닐)-2,2-디메틸시클로프로판카르복실레이트
주위 온도에서 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 에틸 (1S,3S)-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실레이트 (중간체 24) (2.00 g, 6.73 mmol)의 교반 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (14.68 g, 67.3 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (0.25 g, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가온하고, 12시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:석유 에테르 - 17:83으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 476.3 [M+Na].
단계 B: tert-부틸 tert-부틸((4-((1S,3S)-3-(2-클로로아세틸)-2,2-디메틸시클로프로필)페닐)술포닐)카르바메이트
-78℃에서 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 에틸 (1S,3S)-3-(4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(tert-부틸)술파모일)페닐)-2,2-디메틸시클로프로판카르복실레이트 (2.5 g, 5.5 mmol)의 교반 용액에 클로로아이오도메탄 (2.92 g, 16.5 mmol) 및 테트라히드로푸란/헵탄/에틸벤젠 (2.0 M, 11L, 22 mmol) 중 LDA의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반되도록 한 다음, -40℃로 가온하고, 20분 동안 교반되도록 하였다. HCl의 수용액 (1 M, 22 mL, 22 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:석유 에테르 - 5:95에서 9:91의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 1:1 회전이성질체 비, 별표는 회전이성질체 피크를 나타낸다): δ 7.96 (d, J = 8.40 Hz, 2 H); 7.26-7.29 (m, 2 H); 4.20 (d, J = 3.60 Hz, 1 H); 3.88-3.99 (m, 1 H); 2.97* (d, J = 6.0 Hz, 0.5 H); 2.93* (d, J = 6.0 Hz, 0.5 H); 2.59* (d, J = 6.0 Hz, 0.5 H); 2.46* (d, J = 6.0 Hz, 0.5 H); 1.51 (s, 9 H), 1.47 (s, 9 H); 1.30* (s, 1.5 H); 1.26* (s, 1.5 H); 1.01* (s, 1.5 H); 0.98* (s, 1.5 H).
중간체 30
Figure 112018101843189-pct00081
트랜스-2,2-디클로로-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실산
단계 A: (3,3-디에톡시프로프-1-엔-1-일)벤젠
주위 온도에서 에탄올 (12 mL) 중 신남알데히드 (1.00 g, 7.57 mmol) 및 트리에틸오르토포르메이트 (1.68 g, 11.4 mmol)의 교반 용액에 NBS (0.013 g, 0.076 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:석유 에테르 - 1:50으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.39-7.43 (m, 2 H); 7.29-7.31 (m, 2 H); 7.22-7.27 (m, 1 H); 6.68 (d, J = 16.0 Hz, 1 H); 6.16 (dd, J = 16.0, 5.2 Hz, 1 H); 5.03 (d, J = 5.2 Hz, 1 H); 3.67 (q, J = 7.2 Hz, 2 H); 3.53 (q, J = 7.2 Hz, 2 H); 1.14-1.22 (m, 6 H).
단계 B: (트랜스-2,2-디클로로-3-(디에톡시메틸)시클로프로필)벤젠
주위 온도에서 클로로포름 (120 mL) 중 (3,3-디에톡시프로프-1-엔-1-일)벤젠 (17 g, 82 mmol)의 교반 용액에 수산화나트륨 (50%, 100 mL, 1.9 mol) 및 N-벤질-N,N-디에틸에탄아미늄 클로라이드 (2.44 g, 10.7 mmol)의 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:석유 에테르 - 1:10으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.25-7.33 (m, 5 H); 4.57 (d, J = 7.6 Hz, 1 H); 3.67-3.79 (m, 4 H); 2.92 (d, J = 8.8 Hz, 1 H); 2.35 (dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 1 H); 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H ); 1.15 (J = 7.2 Hz, 3 H).
단계 C: 트랜스-2,2-디클로로-3-페닐시클로프로판카르브알데히드
주위 온도에서 아세톤 (100 mL) 중 (트랜스-2,2-디클로로-3-(디에톡시메틸)시클로프로필)벤젠 (9.00 g, 31.1 mmol)의 교반 용액에 염화수소의 수용액 (3 M, 10 mL, 30 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반되도록 하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:석유 에테르 - 10:90에서 20:80의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.48 (d, J = 4.4 Hz, 1 H); 7.24-7.47 (m, 5 H); 3.55 (d, J = 8.0 Hz, 1 H); 2.91 (d, J = 8.4 Hz, 1 H).
단계 D: 메틸 트랜스-2,2-디클로로-3-페닐시클로프로판카르복실레이트
0℃에서 n-부탄올 (5.00 mL) 중 트랜스-2,2-디클로로-3-페닐시클로프로판카르브알데히드 (4.50 g, 20.9 mmol)의 교반 용액에 2-메틸펜트-2-엔 (8.80 g, 105 mmol) 및 물 (5 mL) 중 아염소산나트륨 (5.68 g, 62.8 mmol) 및 인산이수소나트륨 (10.04 g, 84 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 pH 4로 조정하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 주위 온도에서 메탄올 (3 mL) 중에 용해시키고, 티오닐 클로라이드 (1.61 mL, 22.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:석유 에테르 - 10:90으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.23-7.37 (m, 5 H); 3.83 (s, 3 H); 3.46 (d, J = 8.4 Hz, 1 H); 2.84 (d, J = 8.4 Hz, 1 H).
단계 E: 메틸 트랜스-2,2-디클로로-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실레이트
0℃에서 클로로포름 (15 mL) 중 메틸 트랜스-2,2-디클로로-3-페닐시클로프로판카르복실레이트 (1.0 g, 4.1 mmol)의 교반 용액에 클로로술폰산 (5.37 mL, 82 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)에 붓고, 수성 상을 디클로로메탄 (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물 (1.2 g, 3.5 mmol)을 1,4-디옥산 (20 mL) 중에 용해시키고, 암모니아 (0.24 g, 14.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 30분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)에 붓고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:석유 에테르 - 10:90에서 50:50의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2 H); 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2 H); 4.90 (s, 2 H); 3.85 (s, 3 H); 3.51 (d, J = 8.0 Hz, 1 H); 2.90 (d, J = 8.4 Hz, 1 H).
단계 F: 트랜스-2,2-디클로로-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실산
아세트산 (2 mL) 중 메틸 트랜스-2,2-디클로로-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실레이트 (200 mg, 0.62 mmol)의 교반 용액에 HCl의 수용액 (3M, 1 mL, 3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 가온하고, 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (5 mL)에 붓고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 후속 단계에 사용하기에 충분한 순도로 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2 H); 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2 H); 3.40 (d, J = 8.4 Hz, 1 H); 2.86 (d, J = 8.4 Hz, 1 H).
중간체 31
Figure 112018101843189-pct00082
(1R,2R)-2-(4-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-N'-히드록시시클로프로판카르복스이미드아미드
단계 A: (1R,2R)-2-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스아미드
주위 온도에서 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 (1R,2R)-2-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실산 (중간체 2) (1.00 g, 4.14 mmol)의 교반 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.806 g, 4.97 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃로 가온하고, 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 한 다음, 수성 수산화암모늄 (14.8 M, 5.6 mL, 83 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 혼합물을 HCl의 수용액 (1 M)을 첨가하여 pH 3으로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과하여 단리시키고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 241.2 [M+H].
단계 B: 4-[(1R,2R)-2-시아노시클로프로필]-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]벤젠술폰아미드
N,N-디메틸포름아미드 (8 mL) 중 (1R,2R)-2-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스아미드 (1.0 g, 4.2 mmol)의 교반 용액에 티오닐 클로라이드 (3.3 g, 27 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 15℃에서 1시간 동안 교반되도록 한 다음, 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨 (25 mL)으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 278.1 [M+H].
단계 C: (1R,2R)-2-(4-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-N'-히드록시시클로프로판카르복스이미드아미드
에탄올 (7 mL) 중 4-[(1R,2R)-2-시아노시클로프로필]-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]벤젠술폰아미드 (950 mg, 3.43 mmol)의 교반 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (476 mg, 6.85 mmol) 및 트리에틸아민 (1.39 g, 13.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각되도록 하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:석유 에테르 - 0:100에서 25:75의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 310.9 [M+H].
중간체 32
Figure 112018101843189-pct00083
메틸 트랜스-2,2-디메틸-3-(2-메틸-4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실레이트
단계 A: 에틸 3-(4-브로모-2-메틸페닐)-2-시아노프로프-2-에노에이트
톨루엔 (20 mL) 중 4-브로모-2-메틸벤즈알데히드 (500 mg, 2.51 mmol) 및 에틸 2-시아노아세테이트 (284 mg, 2.51 mmol)의 교반 용액에 피페리딘 (42.8 mg, 0.502 mmol) 및 아세트산 (151 mg, 2.51 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃로 가온하고, 물을 계속해서 제거하면서 18시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:석유 에테르 - 0:100에서 10:90의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.47 (s, 1 H), 7.97-8.07 (m, 1 H), 7.48 (br, 2 H), 4.40 (q, J = 7.04 Hz, 2 H), 2.44 (s, 3 H), 1.41 (t, J = 7.04 Hz, 3 H).
단계 B: 에틸 트랜스-3-(4-브로모-2-메틸페닐)-1-시아노-2,2-디메틸시클로프로판카르복실레이트
에탄올 (5 mL) 중 에틸 트랜스-3-(4-브로모-2-메틸페닐)-2-시아노프로프-2-에노에이트 (100 mg, 0.340 mmol)의 교반 용액에 2-니트로프로판 (36.3 mg, 0.408 mmol) 및 탄산칼륨 (56.4 mg, 0.408 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가온하고 6시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:석유 에테르 - 17:83으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 (s, 1 H), 7.33 (d, J = 8.38 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8.16 Hz, 1 H), 4.34 (q, J = 7.20 Hz, 2 H), 3.07 (s, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 1.50 (s, 3 H), 1.39 (t, J = 7.06 Hz, 3 H), 1.33 (s, 3 H).
단계 C: 트랜스-3-(4-브로모-2-메틸페닐)-1-시아노-2,2-디메틸시클로프로판카르복실산
물 (1 mL) 중 탄산칼륨 (147 mg, 1.06 mmol)의 교반 용액에 메탄올 (2 mL) 및 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 에틸 트랜스-3-(4-브로모-2-메틸페닐)-1-시아노-2,2-디메틸시클로프로판카르복실레이트 (235 mg, 0.699 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 가온하고 1시간 동안 교반되도록 하고 이어서 85℃로 가온하고, 14시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 세척하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 HCl (3 M)을 첨가하여 수용액을 pH 약 3으로 조정한 다음, 에틸 에테르 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39 (s, 1 H), 7.32 (d, J = 7.94 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 8.16 Hz, 1 H), 3.10 (s, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 1.57 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H).
단계 D: 트랜스-3-(4-브로모-2-메틸페닐)-2,2-디메틸시클로프로판카르보니트릴
주위 온도에서 DMSO (3 mL) 중 트랜스-3-(4-브로모-2-메틸페닐)-1-시아노-2,2-디메틸시클로프로판카르복실산 (210 mg, 0.68 mmol)의 교반 용액에 염화리튬 (165 mg, 3.90 mmol), 중탄산나트륨 (82 mg, 0.98 mmol), 및 물 (0.070 mL, 3.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반되도록 한 다음, 175℃로 가온하고, 5시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (3 x 50 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 (50 mL)으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.37 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 2.41 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 1.95-1.99 (m, 1 H), 1.51 (s, 3 H), 0.83 (s, 3 H).
단계 E: 메틸 트랜스-3-(4-브로모-2-메틸페닐)-2,2-디메틸시클로프로판카르복실레이트
트랜스-3-(4-브로모-2-메틸페닐)-2,2-디메틸시클로프로판카르보니트릴 (300 mg, 1.14 mmol)이 들은 플라스크에 메탄올 (4 M, 10 mL, 40.0 mmol) 중 HCl의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 가온하고, 24시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하였다. 중탄산나트륨의 포화 수용액을 첨가하여 수성 층을 pH 약 8로 조정한 다음, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨 (30 mL)으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:석유 에테르 - 9:91로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (s, 1 H), 7.25 (d, J = 8.22 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.22 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.51 (d, J = 5.48 Hz, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 1.94 (d, J = 5.87 Hz, 1 H), 1.43 (s, 3 H), 0.85 (s, 3 H).
단계 F: 메틸 트랜스-3-[4-(벤질술파닐)-2-메틸페닐]-트랜스-2,2-디메틸시클로프로판카르복실레이트
1,4-디옥산 (3 mL) 중 메틸 트랜스-3-(4-브로모-2-메틸페닐)-2,2-디메틸시클로프로판카르복실레이트 (130 mg, 0.437 mmol)의 교반 용액에 페닐메탄티올 (0.077 mL, 0.66 mmol), DIEA (0.153 mL, 0.875 mmol), Pd2(dba)3 (80 mg, 0.087 mmol), 및 Xantphos (152 mg, 0.262 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 가온하고, 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨 (50 mL)으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:석유 에테르 - 5:95로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.09-7.21 (m, 7 H); 6.90-7.04 (m, 1 H); 4.06 (s, 2 H); 3.70 (s, 3 H); 2.46 (d, J = 5.2 Hz, 1 H); 2.21(s, 3 H); 1.98 (d, J = 6.0 Hz, 1 H); 1.37 (s, 3 H); 0.80 (s, 3 H).
단계 G: 메틸 트랜스-2,2-디메틸-3-(2-메틸-4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실레이트
0℃에서 아세토니트릴 (4 mL) 중 메틸 트랜스-3-(4-(벤질티오)-2-메틸페닐)-2,2-디메틸시클로프로판카르복실레이트 (122 mg, 0.358 mmol)의 교반 용액에 아세트산 (0.1 mL), 물 (0.08 mL) 및 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (212 mg, 1.08 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90분 동안 교반되도록 하였다. 수산화암모늄 (14.8 M, 0.243 mL, 3.60 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨 (50 mL)으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:석유 에테르 - 50:50으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.74 (s, 1 H), 7.69 (dd, J = 8.16, 1.88 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 4.75 (s, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 2.61 (d, J = 6.02 Hz, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 2.05 (s, 1 H), 1.46 (s, 3 H), 0.85 (s, 3 H).
중간체 33
Figure 112018101843189-pct00084
4-[(1S,3S)-3-(5-클로로-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2,2-디플루오로시클로프로필]벤젠술폰아미드
본질적으로 실시예 29에 기재된 절차에 따르되, (1R,2R)-N'-히드록시-2-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스이미드아미드 대신 (1S,3S)-2,2-디플루오로-N'-히드록시-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스이미드아미드 (중간체 36)를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 352.0 [M+H].
중간체 34
Figure 112018101843189-pct00085
4-[(1S,2S)-2-(클로로아세틸)시클로프로필]벤젠술폰아미드
본질적으로 중간체 29에 기재된 절차에 따르되 에틸 (1S,3S)-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실레이트 대신 에틸 (1S,2S)-2-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실레이트 (중간체 2에 기재됨)를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 2 H); 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 2 H); 4.24 (s, 2 H); 2.59-2.73 (m, 1 H); 2.47-2.55 (m, 1 H); 1.78-1.88 (m, 1 H); 1.50-1.53 (m, 9 H); 1.45-1.48 (m, 10 H).
중간체 35
Figure 112018101843189-pct00086
(1R,3R)-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스아미드
본질적으로 중간체 10에 기재된 절차에 따르되 (1S,3S)-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실산 대신 (1R,3R)-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실산 (중간체 4)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 269.1 [M+H].
중간체 36
Figure 112018101843189-pct00087
(1S,3S)-2,2-디플루오로-N'-히드록시-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스이미드아미드
본질적으로 중간체 10에 기재된 절차에 따르되 (1S,3S)-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실산 대신 (1S,3S)-2,2-디플루오로-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실산 (중간체 4)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 292.0 [M+H].
중간체 37
Figure 112018101843189-pct00088
4-(트랜스-3-((히드록시이미노)메틸)-트랜스-2,2-디메틸시클로프로필)벤젠술폰아미드
단계 A: 에틸 트랜스-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실레이트
본질적으로 중간체 4에 기재된 절차에 따르되 (1R,3R)-2,2-디메틸-3-페닐시클로프로판카르복실산 대신 트랜스-2,2-디메틸-3-페닐시클로프로판카르복실산을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 298.0 [M+H].
단계 B: 4-(트랜스-3-(히드록시메틸)-2,2-디메틸시클로프로필)벤젠술폰아미드
본질적으로 중간체 13에 기재된 절차에 따르되 에틸 (1R,3R)-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실레이트 대신 에틸 트랜스-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 278.1 [M+Na].
단계 C: 4-(트랜스-3-포르밀-2,2-디메틸시클로프로필)벤젠술폰아미드
본질적으로 중간체 13에 기재된 절차에 따르되 4-[(1R,3R)-3-(히드록시메틸)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드 대신 4-(트랜스-3-(히드록시메틸)-2,2-디메틸시클로프로필)벤젠술폰아미드를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 254.1 [M+H].
단계 D: 4-(트랜스-3-((히드록시이미노)메틸)-2,2-디메틸시클로프로필)벤젠술폰아미드
주위 온도에서 에탄올 (10 mL) 중 4-(트랜스-3-포르밀-2,2-디메틸시클로프로필)벤젠술폰아미드 (300 mg, 1.18 mmol)의 교반 용액에 탄산나트륨 (377 mg, 3.55 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (254 mg, 3.55 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨 (60 mL)으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 후속 단계에 사용하기에 충분한 순도로 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 269 [M+H].
하기 표에 나타낸 중간체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 변형과 유사한 변환의 결과로서 기재되거나 제조된 바와 같이 상기 중간체와 유사하게 제조되었다. 필요한 출발 물질은 본원에 기재되어 있거나, 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 합성되었다. 간단한 보호기 전략은 일부 경로에서 적용되었다.
표 INT-A
Figure 112018101843189-pct00089
Figure 112018101843189-pct00090
표 INT-B
Figure 112018101843189-pct00091
Figure 112018101843189-pct00092
Figure 112018101843189-pct00093
실시예 1
Figure 112018101843189-pct00094
4-((1S,3S)-3-(3-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸시클로프로필)-벤젠술폰아미드
1,4-디옥산 (2.8 mL) 중 (1S,3S)-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실산 (중간체 5) (150 mg, 0.558 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (101 mg, 0.624 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃로 가온하고, 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 1,4-디옥산 (1.5 mL) 중 5-플루오로-N'-히드록시-2-메틸벤즈이미드아미드 (중간체 1) (104 mg, 0.617 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 가온하고, 5시간 동안 교반되도록 하고, 이어서 냉각되도록 하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:헥산 - 0:100에서 40:60의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 402.2 [M+H]. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 2 H); 7.73 (d, J = 9.6 Hz, 1 H); 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.07-7.10 (m, 1 H); 4.94 (s, 2 H); 3.07 (d, J = 6.0 Hz, 1 H); 2.64 (d, J = 6.0 Hz, 1 H); 2.60 (s, 3 H); 1.06 (s, 3 H).
실시예 2
Figure 112018101843189-pct00095
4-((1S,3S)-3-(5-(2-시클로프로필에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,2-디메틸시클로프로필)벤젠-술폰아미드
1,4-디옥산 (2.40 mL) 중 3-시클로프로필프로판산 (59.8 mg, 0.524 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (85 mg, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 가온하고, 20분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, (1S,3S)-N'-히드록시-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판-카르복스이미드아미드 (중간체 10) (135 mg, 0.476 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃로 가온하고, 1시간 동안 교반되도록 하고, 이어서 냉각되도록 하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 아세토니트릴:물:트리플루오로아세트산 - 10:90:0.1에서 95:5:0.1의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 나머지 용액을 포화 수성 중탄산나트륨 (5 mL)에 의해 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨 (10 mL)으로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 362.2 [M+H]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.31 (s, 2 H); 2.98 (t, J = 7.3 Hz, 2 H); 2.71 (m, 2 H); 1.64 (q, J = 7.2 Hz, 2 H); 1.21 (s, 3 H); 0.93 (s, 3 H); 0.74 (d, J = 8.5 Hz, 1 H); 0.35-0.38 (m, 2 H); 0.04 (d, J = 5.0 Hz, 2 H).
실시예 3
Figure 112018101843189-pct00096
4-((1S,3S)-2,2-디메틸-3-(5-(2,3,6-트리플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)시클로프로필) 벤젠술폰아미드
주위 온도에서 1,4-디옥산 (1.80 mL) 중 2,3,6-트리플루오로벤조산 (73.2 mg, 0.416 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (75 mg, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 가온하고, 20분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 1,4-디옥산 (1.5 mL) 중 (1S,3S)-N'-히드록시-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스이미드아미드 (중간체 10) (105.1 mg, 0.371 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃로 가온하고, 1.5시간 동안 교반되도록 하고, 이어서 냉각되도록 하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 아세토니트릴:물:트리플루오로아세트산 - 15:85:0.1에서 90:10:0.1의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (5 mL) 중에 녹이고, MP-카르보네이트로 처리하였다. 혼합물을 20분 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 424.2 [M+H]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.92 (qd, J = 9.4, 4.8 Hz, 1 H); 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2 H); 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2 H); 7.48 (t, J = 9.6 Hz, 1 H); 7.32 (s, 2 H); 2.84-2.89 (m, 2 H); 1.28 (s, 3 H); 0.99 (s, 3 H).
실시예 4
Figure 112018101843189-pct00097
4-((1R,2R)-2-(3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필)벤젠술폰아미드
주위 온도에서 1,4-디옥산 (29 ml) 중 (1R,2R)-2-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실산 (중간체 2) (1.40 g, 5.80 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (1.04 g, 6.41 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 가온하고, 20분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 3-플루오로-N'-히드록시벤즈이미드아미드 (1.08 g, 7.01 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 135℃로 가온하고, 1.5시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 아세토니트릴:물:트리플루오로아세트산 - 10:90:0.1에서 90:10:0.1의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물-함유 분획을 포화 수성 중탄산나트륨 (5 mL)에 의해 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨 (10 mL)으로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 360.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1 H); 7.75 (m, 3 H); 7.63 (q, J = 7.2 Hz, 1 H); 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 2 H); 7.44-7.46 (m, 1 H); 7.33 (s, 2 H); 2.85-2.92 (m, 2 H); 1.86-1.94 (m, 2 H).
실시예 5
Figure 112018101843189-pct00098
4-{(1R,3R)-3-[5-(2,4-디플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드
주위 온도에서 디메틸 술폭시드 (1.90 mL) 중 (1R,3R)-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실산 (중간체 4) (103 mg, 0.383 mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린 (0.084 mL, 0.77 mmol), HATU (165 mg, 0.433 mmol), 및 2,4-디플루오로벤조히드라지드 (82.4 mg, 0.479 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반되도록 한 다음, 포화 수성 염화암모늄 (10 mL)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화암모늄 (2 x 15 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 (15 mL)으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (1.9 mL) 중에 녹인 다음, 라웨슨 시약 (557 mg, 1.38 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 65℃로 가온하고, 1시간 동안 교반되도록 하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 아세토니트릴:물:트리플루오로아세트산 - 15:85:0.1에서 95:5:0.1의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물-함유 분획을 포화 수성 중탄산나트륨 (5 mL)에 의해 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨 (10 mL)으로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 422.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.37-8.42 (m, 1 H); 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 3 H); 7.05-7.08 (m, 1 H); 6.97-7.01 (m, 1 H); 4.83 (s, 2 H); 3.13 (d, J = 6.1 Hz, 1 H); 2.76 (d, J = 6.1 Hz, 1 H); 1.57 (s, 3 H); 1.30 (s, 3 H); 1.05 (s, 3 H).
실시예 6
Figure 112018101843189-pct00099
4-{(1S,3S)-3-[5-(2,4-디플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드
주위 온도에서 1,4-디옥산 (1.70 mL) 중 (1S,3S)-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실산 (중간체 5) (152 mg, 0.342 mmol)의 용액에 1,1-카르보닐디이미다졸 (63.7 mg, 0.393 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃로 가온하고, 20분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 2,4-디플루오로벤조히드라지드 (71.8 mg, 0.417 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 130℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 옥시염화인 (0.318 mL, 3.42 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 가온하고, 18시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 차가운, 포화 수성 중탄산나트륨 (15 mL)에 천천히 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨 (15 mL)으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:헥산 - 0:100에서 45:55의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 406.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.06-8.11 (m, 1 H); 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 2 H); 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 6.99-7.07 (m, 2 H); 4.80 (s, 2 H); 3.01 (d, J = 6.1 Hz, 1 H); 2.58 (d, J = 6.1 Hz, 1 H); 1.39 (s, 3 H); 1.05 (s, 3 H).
실시예 7
Figure 112018101843189-pct00100
4-{(1S,3S)-2,2-디플루오로-3-[3-(프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드
1,4-디옥산 (0.90 mL) 중 (1S,3S)-2,2-디플루오로-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판 카르복실산 (중간체 6) (50 mg, 0.18 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (35.1 mg, 0.216 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. N'-히드록시이소부티르이미드아미드 (23.3 mg, 0.216 mmol)를 한 번에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반되도록 한 다음, 90℃로 가온하고, 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (15 mL)로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨 (2 x 10 mL)으로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:에탄올:헥산 - 3:1:96에서 30:10:60의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 344.2 [M+H]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2 H); 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2 H); 7.40 (s, 2 H); 4.34 (dd, J = 12.1, 8.25 Hz, 1 H); 4.05 (dd, J = 13.4, 8.06 Hz, 1 H); 3.10 (m, 1 H); 1.28 (d, J = 6.98 Hz, 6 H).
실시예 8
Figure 112018101843189-pct00101
4-[(1R,2R)-2-(5-페닐-1,3-옥사졸-2-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드
단계 A: (1R,2R)-N-(2-옥소-2-페닐에틸)-2-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스아미드
테트라히드로푸란 (4.0 mL) 중 (1R,2R)-2-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실산 (중간체 2) (233 mg, 0.967 mmol)의 현탁액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (188 mg, 1.16 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 생성된 현탁액을 테트라히드로푸란 (0.8 mL) 중 2-아미노-1-페닐에타논 히드로브로마이드 (230 mg, 1.06 mmol) 및 트리에틸아민 (0.148 mL, 1.06 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 물로 세척하고, 생성된 고체를 감압 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 359.2 [M+H].
단계 B: 4-[(1R,2R)-2-(5-페닐-1,3-옥사졸-2-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드
(1R,2R)-N-(2-옥소-2-페닐에틸)-2-(4-술파모일페닐) 시클로프로판카르복스아미드 (100 mg, 0.279 mmol)가 들은 플라스크에 황산 (농축, 0.297 mL, 5.58 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수성 중탄산나트륨 (10%, 15 mL)으로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 아세톤으로부터 재결정화하였다. MS: m/z = 341.2 [M+H]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 2 H); 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.58 (s, 1 H), 7.43-7.47 (m, 4 H), 7.36 (t, J = 7.25 Hz, 1 H), 7.32 (br s, 2 H), 2.70 (m, 1 H), 2.60 (m, 1 H), 1.80 (m, 1 H), 1.67 (m, 1 H).
실시예 9
Figure 112018101843189-pct00102
4-[(1R,2R)-2-(4-페닐-1,3-옥사졸-2-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드
에틸 아세테이트 중 (1R,2R)-2-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스아미드 (중간체 12에 기재됨) (100 mg, 0.416 mmol)의 현탁액 (4.2 mL)에 2-브로모-1-페닐에타논 (83 mg, 0.42 mmol) 및 은 트리플루오로메탄술포네이트 (107 mg, 0.416 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃로 가온하고, 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물에 포화 수성 염화나트륨 (15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 여과하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 건조 (황산마그네슘)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:에탄올:헥산 -3:1:96에서 45:15:40의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 341.2 [M+H]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.49 (s, 1 H), 7.73-7.76 (m, 4 H); 7.41-7.45 (m, 4 H), 7.29-7.34 (m, 3 H), 2.66-2.70 (m, 1 H), 2.58-2.62 (m, 1 H), 1.75-1.79 (m, 1 H), 1.64-1.68 (m, 1 H).
실시예 10
Figure 112018101843189-pct00103
4-[(1R,3R)-2,2-디메틸-3-(2-페닐-1,3-옥사졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드
단계 A: tert-부틸 tert-부틸({4-[(1R,3R)-2,2-디메틸-3-(2-페닐-1,3-옥사졸-5-일)시클로프로필]페닐}술포닐)카르바메이트
0℃에서 디클로로메탄 중 (1R,3R)-3-{4-[(tert-부톡시카르보닐)(tert-부틸)술파모일]페닐}-2,2-디메틸시클로프로판카르복실산 (중간체 8) (150 mg, 0.352 mmol)의 현탁액 (1.76 mL)에 N,N-디메틸포름아미드 (0.0328 mL, 0.423 mmol)에 이어서 옥살릴 클로라이드 (0.705 mL, 1.41 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반되도록 한 다음, 주위 온도로 가온하고, 4시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 톨루엔 (2x)으로 공증발시켰다. 생성된 잔류물을 톨루엔 (3.2 mL)으로 희석하고 혼합물에 (이소시아노메틸)벤젠 (0.0383 mL, 0.352 mmol) 및 2,6-루티딘 (0.0411 mL, 0.352 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가온하고, 2.5시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화암모늄 (3 x 10 mL)으로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:헥산 - 0:100에서 20:80의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 525.5 [M+H].
단계 B: 4-[(1R,3R)-2,2-디메틸-3-(2-페닐-1,3-옥사졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드
디클로로메탄 (1.65 mL) 중 tert-부틸 tert-부틸({4-[(1R,3R)-2,2-디메틸-3-(2-페닐-1,3-옥사졸-5-일)시클로프로필]페닐}술포닐)카르바메이트 (125 mg, 0.238 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.551 mL, 7.15 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:헥산 - 0:100에서 40:60의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 369.3 [M+H]. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.44-7.48 (m, 3 H), 7.41 (d, J = 7.72 Hz, 2 H), 6.96 (s, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 2.52 (d, J = 5.9 Hz, 1 H) 2.37 (d, J = 6.02 Hz, 1 H), 1.24 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H).
실시예 11
Figure 112018101843189-pct00104
4-[(1R,3R)-2,2-디메틸-3-(3-페닐이속사졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드
4-[(1R,3S)-3-에티닐-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드 (중간체 13) (9.8 mg, 0.039 mmol), (니트로메틸)벤젠 (5.4 mg, 0.039 mmol), 및 벤젠술포닐 클로라이드 (13.9 mg, 0.079 mmol)의 교반 용액에 -10℃에서 트리에틸아민 (11.0 μL, 0.079 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 질소 기체의 스트림 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:헥산 - 0:100에서 25:75의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 메탄올:디클로로메탄 - 0:100에서 10:90의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 369.3 [M+H]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.85 (d, J = 7.0 Hz, 2 H); 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.52 (m, 5 H); 7.32 (s, 2 H); 6.95 (s, 1 H); 2.78 (d, J = 6.0 Hz, 1 H); 2.76 (d, J = 6.0 Hz, 1 H); 1.20 (s, 3 H); 0.96 (s, 3 H).
실시예 12
Figure 112018101843189-pct00105
4-[(1R,3R)-2,2-디메틸-3-(1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드
주위 온도에서 메탄올 (1.0 mL) 중 4-[(1R,3S)-3-에티닐-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드 (중간체 13) (30 mg, 0.120 mmol), 황산제2구리 (3.84 mg, 0.024 mmol) 및 소듐 2-(1,2-디히드록시에틸)-4-히드록시-5-옥소-2,5-디히드로-푸란-3-올레이트 (4.8 mg, 0.024 mmol)의 용액에 아지도벤젠의 용액 (tert-부틸 메틸 에테르 중 0.5 M, 0.722 mL, 0.361 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반되도록 하고, 50℃로 가온하고, 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨 (15 mL)으로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 아세토니트릴:물:트리플루오로아세트산 - 35:65:0.1에서 65:35:0.1의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 369.1 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.45 (s, 1 H); 7.86 (m, 4 H); 7.58 (m, 2 H); 7.48 (m, 3 H); 2.72 (d, J = 6.0 Hz, 1 H); 2.57 (d, J = 6.0 Hz, 1 H); 1.17 (s, 3 H); 1.00 (s, 3 H).
실시예 13
Figure 112018101843189-pct00106
4-{(1R,3R)-3-[1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드
단계 A: N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-4-{(1R,3R)-3-[1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드
메탄올 (3 mL) 중 N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-4-{(1R,3R)-3-[1-(디메틸아미노)-3-옥소프로프-1-엔-2-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드 (중간체 14) (200 mg, 0.530 mmol) 및 (3-플루오로페닐)히드라진 (100 mg, 0.795 mmol)의 용액에 수성 HCl (3 M, 0.530 mL, 1.59 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가온하고, 30분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨을 사용하여 pH 8로 조정하고, 물 (20 mL) 및 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄 (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨 (15 mL)으로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 441.2 [M+H].
단계 B: 4-{(1R,3R)-3-[1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드
주위 온도에서 메탄올 (1 mL) 중 N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-4-{(1R,3R)-3-[1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드 (200 mg, 0.454 mmol)의 용액에 히드라진 수화물 (114 mg, 2.27 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC에 의해 아세토니트릴:물:트리플루오로아세트산 - 40:60:0.1에서 60:40:0.1의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 386.1 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.18 (s, 1 H); 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.66 (s, 1 H); 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.46 (m, 3 H); 7.02 (t, J = 8.0 Hz, 1 H); 2.41 (d, J = 6.0 Hz, 1 H); 2.34 (d, J = 6.0 Hz, 1 H); 1.13 (s, 3 H); 0.94 (s, 3 H).
실시예 14
Figure 112018101843189-pct00107
4-{(1R,2R)-2-[4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드
에탄올 (3.9 mL) 중 (1R,2R)-2-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르보티오아미드 (중간체 12) (100 mg, 0.39 mmol)의 용액에 2-브로모-1-(3-플루오로페닐)에타논 (85 mg, 0.39 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 75℃로 가온하고, 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 (5 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 아세토니트릴:물:트리플루오로아세트산 - 15:85:0.1에서 95:5:0.1의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 375.2 [M+H]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.04 (s, 1 H); 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1 H); 7.73-7.76 (m, 4 H); 7.46-7.50 (m, 1 H); 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.30 (s, 2 H); 7.15-7.19 (m, 1 H); 2.88-2.92 (m, 1 H); 2.70-2.73 (m, 1 H); 1.84-1.88 (m, 1 H); 1.73-1.76 (m, 1 H).
실시예 15
Figure 112018101843189-pct00108
4-[(1R,2R)-2-(5-메틸-4-페닐-1,3-티아졸-2-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드
에탄올 (2.0 mL) 중 (1R,2R)-2-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르보티오아미드 (중간체 12) (50 mg, 0.20 mmol)의 용액에 2-브로모-1-페닐프로판-1-온 (30 μL, 0.20 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃로 가온하고, 15시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 (5 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 아세토니트릴:물:트리플루오로아세트산 - 15:85:0.1에서 95:5:0.1의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켰다. 추가 정제를 고체 잔류물을 디클로로메탄으로 세척함으로써 달성하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 371.2 [M+H]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 2 H); 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 2 H); 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2 H); 7.34-7.37 (m, 1 H); 7.30 (s, 1 H); 2.75-2.78 (m, 1 H); 2.60-2.64 (m, 1 H); 1.75-1.79 (m, 1 H); 1.67-1.70 (m, 1 H).
실시예 16
Figure 112018101843189-pct00109
4-[(1R,2R)-2-(4-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-2-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드
에탄올 (2.0 mL) 중 (1R,2R)-2-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르보티오아미드 (중간체 12) (50 mg, 0.20 mmol)의 용액에 1-브로모-1-페닐프로판-2-온 (37.4 mg, 0.176 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃로 가온하고, 22시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 (5 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 아세토니트릴:물:트리플루오로아세트산 - 15:85:0.1에서 95:5:0.1의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 371.2 [M+H]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.45-7.46 (m, 4 H); 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 3 H); 7.38 (s, 1 H); 7.29 (s, 2 H); 2.76-2.80 (m, 1 H); 2.61-2.64 (m, 1 H); 2.38 (s, 3 H); 1.76-1.80 (m, 1 H); 1.68-1.72 (m, 1 H).
실시예 17
Figure 112018101843189-pct00110
4-[(1S,3S)-2,2-디메틸-3-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드
단계 A: (1S,2S)-2,2-디메틸- N-(2-옥소-2-페닐에틸)-3-(4-술파모일페닐) 시클로프로판카르복스아미드
주위 온도에서 디클로로메탄 (1.1 mL) 및 디메틸 술폭시드 (0.12 mL) 중 (1S,3S)-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실산 (중간체 5) (100 mg, 0.371 mmol)의 용액에 HATU (155 mg, 0.408 mmol), 2-아미노-1-페닐에타논 염화수소 (67 mg, 0.39 mmol), 및 N-메틸모르폴린 (0.12 mL, 1.1 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반되도록 하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 (5 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:헥산 - 0:100에서 75:25의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 387.3 [M+H].
단계 B: 4-[(1S,3S)-2,2-디메틸-3-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드
톨루엔 (1.9 mL) 및 테트라히드로푸란 (0.47 mL) 중 (1S,3S)-2,2-디메틸-N-(2-옥소-2-페닐에틸)-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스아미드 (90 mg, 0.23 mmol)의 용액에 라웨슨 시약 (99 mg, 0.25 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 가온하고, 3.5시간 동안 교반되도록 하였다. 물 (2 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 먼저 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:헥산 - 0:100에서 75:25의 구배로 용리시키면서 정제하고, 이어서 정제용 HPLC에 의해 아세토니트릴:물:트리플루오로아세트산 - 15:85:0.1에서 95:5:0.1로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 385.3 [M+H]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.10 (s, 1 H); 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 2 H); 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 2 H); 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1 H); 7.32 (s, 2 H); 3.06 (d, J = 6.1 Hz, 1 H); 2.92 (d, J = 6.1 Hz, 1 H); 1.22 (s, 3 H); 0.97 (s, 3 H).
실시예 18
Figure 112018101843189-pct00111
4-{트랜스-2-[3-(프로판-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드, 거울상이성질체 B
단계 A: 5-(2-페닐시클로프로필)-3-(프로판-2-일)-1,2,4-티아디아졸
1,4-디옥산 (22 mL) 중 5-클로로-3-이소프로필-1,2,4-티아디아졸 (1.00 g, 6.15 mmol)의 용액에 (2-페닐시클로프로필)보론산 (1.49 g, 9.22 mmol) 및 탄산세슘 (4.01 g, 12.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 탈산소화시키고 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (753 mg, 0.922 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가온하고, 3.5시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 헹구면서 셀라이트의 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:헥산 - 0:100에서 90:10의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 245.1 [M+H].
단계 B: 4-{트랜스-2-[3-(프로판-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드, 거울상이성질체 B
0℃에서 메틸렌 클로라이드 (8.0 mL) 중 5-(2-페닐시클로프로필)-3-(프로판-2-일)-1,2,4-티아디아졸 (1.01 g, 4.13 mmol)의 용액에 클로로술폰산 (4.0 mL, 60 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도로 천천히 가온되도록 하고, 1.5시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 빙수에 적가하고 유기 층을 분리하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 1,4-디옥산 (8.0 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 수산화암모늄 (2.9 mL, 20.7 mmol)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:헥산 - 0:100에서 100:10의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 라세미체를 SFC에 의해 키랄팩 AD-H 칼럼을 사용하여 에탄올:이산화탄소:이소프로필아민 - 55:45:0.3으로 용리시키면서 분해하였다. 용리시킨 제1 주요 피크는 4-{트랜스-2-[3-(프로판-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드, 거울상이성질체 A이고, 용리시킨 제2 화합물은 4-{트랜스-2-[3-(프로판-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드, 거울상이성질체 B, 표제 화합물이다. MS: m/z = 324.1 [M+H]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.31 (s, 2 H); 3.16-3.22 (m, 1 H); 3.09-3.14 (m, 1 H); 2.71-2.75 (m, 1 H); 1.80-1.85 (m, 2 H); 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6 H).
실시예 19
Figure 112018101843189-pct00112
4-{(1R,2R)-2-[3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드
단계 A: 3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-5-(트랜스-2-페닐시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸
1,4-디옥산 (10 mL) 중 트랜스-2-페닐시클로프로판카르복실산 (487 mg, 3.00 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (535 mg, 3.30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃로 가온하고, 2시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 5-클로로-N'-히드록시-2-메톡시벤즈이미드아미드 (중간체 A1) (602 mg, 3.00 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 가온하고, 18시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 냉각되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:헥산 - 0:100에서 50:50의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 327.4 [M+H].
단계 B: 4-{(1R,2R)-2-[3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드
0℃에서 3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-5-(트랜스-2-페닐시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸 (732 mg, 2.24 mmol)이 들은 플라스크에 차가운 클로로술폰산 (3.00 mL, 44.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 1,4-디옥산 (20 mL) 중에 용해시키고, 수산화암모늄 (30%, 7.00 mL, 50.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 중에 녹이고, 물 (20 mL)로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:헥산 - 5:95에서 100:0의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 406.2 [M+H]. 라세미체를 SFC에 의해 키랄팩 AD-H 칼럼을 사용하여 메탄올:이산화탄소 - 50:50로 용리시키면서 분해하였다. 용리시킨 제1 주요 피크는 4-{(1S,2S)-2-[3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드이고, 용리시킨 제2 주요 피크는 4-{(1R,2R)-2-[3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드, 표제 화합물이다. MS: m/z = 406.2 [M+H]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.82 (d, J = 2.7 Hz, 1 H); 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); 7.61 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1 H); 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); 7.33 (s, 2 H); 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1 H); 3.89 (s, 3 H), 2.91 - 2.83 (m, 2 H); 1.91 - 1.84 (m, 2 H).
실시예 20
Figure 112018101843189-pct00113
4-((1R,3R)-3-(3-시클로헥실-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸시클로프로필)벤젠술폰아미드
1,4-디옥산 (3 mL) 중 (1R,3R)-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실산 (중간체 4) (162 mg, 0.602 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (107 mg, 0.660 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃로 가온하고, 2시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, N'-히드록시시클로헥산카르복스이미드아미드 (85 mg, 0.600 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 105℃로 가온하고, 4시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:에탄올:헥산 - 3:1:96에서 36:13:51의 구배로 용리시키면서 직접 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 376.3 [M+H]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2 H); 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2 H); 7.34 (s, 2 H); 2.95 (d, J = 6.1 Hz, 1 H); 2.90 (d, J = 6.1 Hz, 1 H); 2.80 - 2.74 (m, 1 H); 1.93 (br d, J = 12 Hz, 2 H); 1.73 (br d, J = 13 Hz, 2 H); 1.65 (br d, J = 9.0 Hz, 1 H); 1.49 (br q, J = 12 Hz, 2 H); 1.37 (br q, J = 12 Hz, 2 H); 1.28 - 1.22 (m, 1 H); 1.26 (s, 3 H); 0.96 (s, 3 H).
실시예 21
Figure 112018101843189-pct00114
4-{(1S,3S)-2,2-디메틸-3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드
단계 A: (1S,3S)-2,2-디메틸-N-(3-메틸-2-옥소부틸)-3-(4-술파모일페닐) 시클로프로판카르복스아미드
디클로로메탄 (1.14 mL) 및 디메틸 술폭시드 (124 μL) 중 (1S,3S)-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실산 (중간체 5) (100 mg, 0.371 mmol)의 용액에 HATU (155 mg, 0.408 mmol), 1-아미노-3-메틸부탄-2-온 히드로클로라이드 (53.6 mg, 0.390 mmol), 및 N-메틸모르폴린 (122 μL, 1.11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 아세토니트릴:물:트리플루오로아세트산 - 15:85:0.1에서 95:5:0.1의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 353.3 [M+H].
단계 B: 4-{(1S,3S)-2,2-디메틸-3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드
톨루엔 (2.2 mL) 및 테트라히드로푸란 (0.54 mL) 중 (1S,3S)-2,2-디메틸-N-(3-메틸-2-옥소부틸)-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스아미드 (95 mg, 0.27 mmol)의 용액에 라웨슨 시약 (114 mg, 0.283 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가온하고, 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (10 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 아세토니트릴:물:트리플루오로아세트산 - 15:85:0.1에서 95:5:0.1의 구배로 용리시키면서 정제하고, 분획을 함유하는 생성물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (5 mL) 중에 녹이고, MP-카르보네이트로 처리하였다. 혼합물을 20분 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = [M+H]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.41 (s, 1 H); 7.30 (s, 2 H); 3.18 (m, 1 H); 2.93 (d, J = 6.1 Hz, 1 H); 2.81 (d, J = 6.1 Hz, 1 H); 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); 1.16 (s, 3 H); 0.92 (s, 3 H).
실시예 22
Figure 112018101843189-pct00115
4-(2-메틸-3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필)벤젠술폰아미드, 부분입체이성질체 4
1,4-디옥산 (0.5 mL) 중 2-메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실산, 부분입체이성질체 4 (중간체 15) (25 mg, 0.098 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (19.1 mg, 0.118 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃로 가온하고, 2시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, N'-히드록시벤즈이미드아미드 (14.7 mg, 0.108 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃로 가온하고, 4시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:헥산 - 5:95에서 50:50의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 356.2 [M+H]. 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ 7.99 (d, J = 6.4 Hz, 2 H); 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2 H); 7.63 - 7.55 (m, 5 H); 7.35 (s, 2 H); 3.11 (dd, J = 9.8, 5.2 Hz, 1 H); 3.01 (t, J = 5.0 Hz, 1 H); 2.12 - 2.07 (m, 1 H); 1.00 (d, J = 6.1 Hz, 3 H).
실시예 23
Figure 112018101843189-pct00116
4-{(1R,2R)-2-[1-(3-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드
주위 온도에서 N,N-디메틸포름아미드 (0.785 mL) 중 N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-4-[(1R,2R)-2-(1H-피라졸-3-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드 (중간체 17) (25 mg, 0.079 mmol)의 용액에 톨루엔 중 NaHMDS의 용액 (테트라히드로푸란 중 1.0 M, 0.079 mL, 0.079 mmol)의 용액 및 3-플루오로벤질 클로라이드 (14 mg, 0.094 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 히드라진 수화물의 용액 (에탄올/물 중 28%, 1.0 mL, 8.8 mmol)으로 처리하고, 1.5시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 아세토니트릴:물:트리플루오로아세트산 - 5:95:0.1에서 55:45:0.1의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 372.5 [M+H]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.74 (s, 1 H); 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2 H); 7.38 (m, 1 H); 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 2 H); 7.26 (s, 2 H); 7.11 (m, 1 H); 7.03 (m, 2 H); 6.12 (s, 1 H); 5.27 (s, 2 H); 2.25 (m, 2 H); 1.45 (m, 2 H).
실시예 24
Figure 112018101843189-pct00117
4-[트랜스-2-(2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드
톨루엔 (0.79 mL) 중 N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-4-[트랜스-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드 (중간체 16) (30 mg, 0.079 mmol)의 용액에 4-브로모-2-페닐옥사졸 (31 mg, 0.12 mmol), 클로로[(디(1-아다만틸)-N-부틸포스핀)-2-(2-아미노비페닐)]팔라듐(II) (5.3 mg, 0.0079 mmol) 및 삼염기성 인산칼륨의 수용액 (1 M, 0.238 mL, 0.238 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가온하고 18시간 동안 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 mL)로 희석하고, 셀라이트를 함유하는 SPE 카트리지를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 히드라진 수화물의 용액 (물/에탄올 중 37%, 1.5 mL, 17.6 mmol)로 처리하고, 1.5시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 아세토니트릴:물:트리플루오로아세트산 - 20:80:0.1에서 60:40:0.1의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 341.1 [M+H]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.07 (s, 1 H); 7.95 (s, 2 H); 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 2 H); 7.53 (m, 3 H); 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 2 H); 7.28 (s, 2 H); 6.12 (s, 1 H); 5.27 (s, 2 H); 2.54 (m, 2 H); 1.45 (m, 2 H); 2.42 (m, 1 H); 2.32 (m, 1 H); 1.60 (m, 1 H), 1.50 (m, 1 H).
실시예 25
Figure 112018101843189-pct00118
4-[(1R,2R)-2-(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드
에탄올 (5 mL) 중 4-[(1R,2R)-2-(2-클로로아세틸)시클로프로필]벤젠술폰아미드 (중간체 18) (100 mg, 0.37 mmol)의 용액에 벤젠카르보티오아미드 (60 mg, 0.44 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 가온하고 30분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 아세토니트릴:물:수산화암모늄 - 10:90:0.05에서 90:10:0.05의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 357.1 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.90-7.92 (m, 2 H), 7.79 (d, J = 7.60 Hz, 2 H), 7.43-7.45 (m, 3 H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 2.40-2.51 (m, 2 H), 1.66-1.72 (m, 1 H), 1.56-1.62 (m, 1 H).
실시예 26
Figure 112018101843189-pct00119
4-{(1R,2R)-2-[1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드
주위 온도에서 메탄올 (2 mL) 중 4-[(1R,2R)-2-에티닐시클로프로필]벤젠술폰아미드 (중간체 19) (50 mg, 0.226 mmol)의 용액에 황산구리 (II) (7.2 mg, 0.045 mmol), 소듐 2-(1,2-디히드록시-에틸)-4-히드록시-5-옥소-2,5-디히드로-푸란-3-올레이트 (9.0 mg, 0.045 mmol), 및 1-아지도-3-플루오로벤젠 (31 mg, 0.23 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 아세토니트릴:물:수산화암모늄 - 26:74:0.05에서 56:44:0.05의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 359.1 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.34 (s, 1 H); 7.83 (m, 4 H); 7.32 (m, 4 H); 2.47 (m, 1 H); 2.42 (m, 1 H); 1.69 (m, 1 H); 1.59 (m, 1 H).
실시예 27
Figure 112018101843189-pct00120
4-[(1R,2R)-2-(2-페닐-1,3-티아졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드
단계 A: tert-부틸 tert-부틸[(4-{(1R,2R)-2-[(2-옥소-2-페닐에틸)카르바모일]시클로프로필}페닐)술포닐]카르바메이트
주위 온도에서 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 물 (5 mL) 중 tert-부틸 tert-부틸[(4-{(1R,2R)-2-[(R)-글리실]시클로프로필}페닐)술포닐]카르바메이트 (중간체 20) (125 mg, 0.304 mmol) 및 탄산칼륨 (842 mg, 6.09 mmol)의 교반 혼합물에 벤조일 클로라이드 (856 mg, 6.09 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반되도록 한 다음, 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 실리카 겔 박층 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:석유 에테르 - 50:50로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 537.1 [M+Na].
단계 B: tert-부틸 tert-부틸({4-[(1R,2R)-2-(2-페닐-1,3-티아졸-5-일)시클로프로필]페닐}술포닐)카르바메이트
주위 온도에서 톨루엔 (3 mL) 중 tert-부틸 tert-부틸[(4-{(1R,2R)-2-[(R)-N-(페닐카르보닐)글리실]시클로프로필}페닐)술포닐]카르바메이트 (92 mg, 0.18 mmol)의 교반 용액에 라웨슨 시약 (72.3 mg, 0.179 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가온하고, 1시간 동안 교반되도록 하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 후속 단계에 사용하기에 충분한 순도로 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 513.2 [M+H].
단계 C: 4-[(1R,2R)-2-(2-페닐-1,3-티아졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드
주위 온도에서 디클로로메탄 (1 mL) 중 tert-부틸 tert-부틸({4-[(1R,2R)-2-(2-페닐-1,3-티아졸-5-일)시클로프로필]페닐}술포닐)카르바메이트 (92 mg, 0.18 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2.00 mL, 26.0 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL) 및 디클로로메탄 (5 mL)을 첨가하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨 (15 mL)으로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 아세토니트릴:물:수산화암모늄 - 10:90:0.05에서 90:10:0.05의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 357.1 [M+H]. 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.83 (m, 4 H); 7.61 (s, 1 H); 7.44 (m, 3 H); 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2 H); 2.52 (m, 1 H); 2.39 (m, 1 H); 1.67 (m, 1 H); 1.61 (m, 1 H).
실시예 28
Figure 112018101843189-pct00121
4-[(1R,2R)-2-(2-시클로헥실-1,3-옥사졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드
단계 A: tert-부틸 tert-부틸[(4-{(1R,2R)-2-[(R)-N-(시클로헥실카르보닐)글리실]시클로프로필}페닐)술포닐]카르바메이트
주위 온도에서 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 물 (5 mL) 중 tert-부틸 tert-부틸[(4-{(1R,2R)-2-[(R)-글리실]시클로프로필}페닐)술포닐]카르바메이트 (중간체 20) (300 mg, 0.73 mmol) 및 탄산칼륨 (2.02 g, 14.6 mmol)의 교반 혼합물에 시클로헥산카르보닐 클로라이드 (2.14 g, 14.6 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반되도록 한 다음, 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (황산마그네슘)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:석유 에테르 - 50:50으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 543.0 [M+Na].
단계 B: N-tert-부틸-4-[(1R,2R)-2-(2-시클로헥실-1,3-옥사졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드
주위 온도에서 테트라히드로푸란 (1 mL) 중 tert-부틸 tert-부틸[(4-{(1R,2R)-2-[(R)-N-(시클로헥실카르보닐)글리실]시클로프로필}페닐)술포닐]카르바메이트 (120 mg, 0.23 mmol)의 교반 용액에 포스포릴 클로라이드 (0.64 mL, 6.9 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 70℃로 가온하고, 1시간 동안 교반되도록 하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (황산마그네슘)시키고, 감압 하에 농축시켜 후속 단계에 사용하기에 충분한 순도로 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 543.0 [M+H].
단계 C: 4-[(1R,2R)-2-(2-시클로헥실-1,3-옥사졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드
주위 온도에서 디클로로메탄 (1 mL) 중 N-tert-부틸-4-[(1R,2R)-2-(2-시클로헥실-1,3-옥사졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드 (90 mg, 0.22 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (2.0 mL, 26.0 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 30℃로 가온하고, 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL) 및 디클로로메탄 (5 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (황산마그네슘)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 아세토니트릴:물:수산화암모늄 - 10:90:0.05에서 90:10:0.05의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 347.2 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 2.76- 2.78 (m, 1 H), 2.33-2.39 (m, 2 H), 2.01-2.03 (m, 2 H), 1.80-1.83 (m, 2 H), 1.71-1.74 (m, 1 H), 1.49-1.58 (m, 4 H), 1.26-1.47 (m, 3 H).
실시예 29
Figure 112018101843189-pct00122
4-{(1R,2R)-2-[5-(피페리딘-1-일)-1,2,4-티아디아졸-3-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드
단계 A: 4-[(1R,2R)-2-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-티아디아졸-3-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드
주위 온도에서 테트라히드로푸란 (33 mL) 중 (1R,2R)-N'-히드록시-2-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스이미드아미드 (중간체 22) (0.83 g, 3.25 mmol)의 교반 혼합물에 디-1H-이미다졸-1-일메탄티온 (0.869 g, 4.88 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반되도록 하였다. 물 (25 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (33 mL) 중에 용해시키고, 삼플루오린화붕소 디에틸 에테레이트 (3.29 mL, 25.9 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 교반되도록 하였다. 물 (25 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨 (15 mL)으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 아세토니트릴:물:트리플루오로아세트산 - 5:95:0.1에서 95:5:0.1의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 298.0 [M+H].
단계 B: 4-[(1R,2R)-2-(5-클로로-1,2,4-티아디아졸-3-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드
주위 온도에서 아세토니트릴 (4.64 mL) 중 4-[(1R,2R)-2-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-티아디아졸-3-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드 (157 mg, 0.528 mmol)의 교반 혼합물에 옥시염화인 (2.00 mL, 21.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가온하고, 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 중탄산나트륨 (30 mL)의 차가운, 포화 수용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 중탄산나트륨 (30 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 (30 mL)으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:헥산 - 0:100에서 100:0의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 316.0 [M+H].
단계 C: 4-{(1R,2R)-2-[5-(피페리딘-1-일)-1,2,4-티아디아졸-3-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드
주위 온도에서 테트라히드로푸란 (0.2 mL) 중 4-[(1R,2R)-2-(5-클로로-1,2,4-티아디아졸-3-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드 (20 mg, 0.063 mmol)의 용액에 피페리딘 (31 μl, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 직접 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:헥산 - 0:100에서 70:30의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 365.2 [M+H]. 1H NMR (600 MHz, CD3OD): δ 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 3.50 (d, J = 5.5 Hz, 4 H), 3.32 (br s, 1 H), 2.56-2.59 (m, 1 H), 2.31-2.34 (m, 1 H), 1.74-1.78 (m, 1 H), 1.68-1.70 (m, 5 H), 1.48-1.51 (m, 1 H).
실시예 30
Figure 112018101843189-pct00123
4-[트랜스-2,2-디메틸-3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]페닐 술파메이트
단계 A: tert-부틸 ({4-[트랜스-2,2-디메틸-3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]페녹시}술포닐)카르바메이트
주위 온도에서 디클로로메탄 (3 mL) 중 4-[트랜스-2,2-디메틸-3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]페놀 (중간체 23) (30 mg, 0.098 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.14 mL, 0.98 mmol) 및 tert-부틸 (클로로술포닐)카르바메이트 (106 mg, 0.492 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반되도록 하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 386.1 [M+H-CO2C(CH3)3].
단계 B: 4-[트랜스-2,2-디메틸-3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]페닐 술파메이트
주위 온도에서 디클로로메탄 (2 mL) 중 tert-부틸 ({4-[트랜스-2,2-디메틸-3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]페녹시}술포닐)카르바메이트 (30 mg, 0.062 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2.00 mL, 26.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반되도록 하였다. 중탄산나트륨의 포화 수용액 (10 mL)을 첨가하고, 수성 층을 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 아세토니트릴:물:수산화암모늄 - 50:50:0.05에서 80:20:0.05의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 386.0 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.06-8.08 (m, 2 H), 7.47-7.50 (m, 3 H), 7.28-7.29 (m, 4 H), 5.03 (br s, 2 H), 3.01 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 2.53 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 1.41 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H).
실시예 31
Figure 112018101843189-pct00124
4-[(1R,3R)-3-(4,5-디시클로프로필-1,3-옥사졸-2-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드
단계 A: tert-부틸 tert-부틸[(4-{(1R,3R)-3-[(1,2-디시클로프로필-2-옥소에틸)카르바모일]-2,2-디메틸시클로프로필}페닐)술포닐]카르바메이트
주위 온도에서 디클로로메탄 (2 mL) 중 (1R,3R)-3-{4-[(tert-부톡시카르보닐)(tert-부틸)술파모일]페닐}-2,2-디메틸시클로프로판카르복실산 (중간체 8) (50 mg, 0.117 mmol)의 교반 용액에 HATU (89 mg, 0.24 mmol) 및 트리에틸아민 (0.049 mL, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 2-아미노-1,2-디시클로프로필에타논 (49 mg, 0.14 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30℃로 가온하고, 30분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:석유 에테르 - 33:67로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 547.1 [M+H].
단계 B: tert-부틸 tert-부틸({4-[(1R,3R)-3-(4,5-디시클로프로필-1,3-옥사졸-2-일)-2,2-디메틸시클로프로필]페닐}술포닐)카르바메이트
주위 온도에서 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 tert-부틸 tert-부틸[(4-{(1R,3R)-3-[(1,2-디시클로프로필-2-옥소에틸)카르바모일]-2,2-디메틸시클로프로필}페닐)술포닐]카르바메이트 (40 mg, 0.073 mmol)의 용액에 옥시염화인 (0.068 mL, 0.73 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가온하고, 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 후속 단계에 사용하기에 충분한 순도로 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 529.3 [M+H].
단계 C: 4-[(1R,3R)-3-(4,5-디시클로프로필-1,3-옥사졸-2-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드
주위 온도에서 디클로로메탄 (2 mL) 중 tert-부틸 tert-부틸((4-((1R,3R)-3-(4,5-디시클로프로필옥사졸-2-일)-2,2-디메틸시클로프로필)페닐)술포닐)카르바메이트 (40 mg, 0.076 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL, 26.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃로 가온하고, 3시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 아세토니트릴:물:수산화암모늄 - 10:90:0.05에서 90:10:0.05의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 373.2 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 2.76 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 2.42 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 1.95-1.97 (m, 1 H), 1.81-1.83 (m, 1 H), 1.17 (s, 3 H), 0.94-0.96 (m, 2 H), 0.92 (s, 3 H), 0.81-0.86 (m, 4 H), 0.74-0.76 (m, 2 H).
실시예 32
Figure 112018101843189-pct00125
4-[트랜스-2,2-디메틸-3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]-2-플루오로벤젠술폰아미드, 거울상이성질체 A
단계 A: N-({[트랜스-3-(3-플루오로-4-술파모일페닐)-2,2-디메틸시클로프로필]카르보닐}옥시)벤젠카르복스이미드아미드
메탄올 (2 mL), 테트라히드로푸란 (2 mL), 및 물 (1 mL) 중 메틸 트랜스-3-(2-플루오로-4-술파모일페닐)-2,2-디메틸시클로프로판카르복실레이트 (중간체 25) (130 mg, 0.431 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 (181 mg, 4.31 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 (30 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 HCl (1 M)의 수용액을 첨가하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨 (50 mL)으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중에 용해시키고 HATU (160 mg, 0.421 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.201 mL, 1.15 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반되도록 하였다. N-히드록시벤즈이미드아미드 (104 mg, 0.766 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 후속 단계에 사용하기에 충분한 순도로 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 406.2 [M+H].
단계 B: 4-[트랜스-2,2-디메틸-3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]-2-플루오로벤젠술폰아미드, 거울상이성질체 A
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 N-({[트랜스-3-(3-플루오로-4-술파모일페닐)-2,2-디메틸시클로프로필]카르보닐}옥시)벤젠카르복스이미드아미드 (125 mg, 0.308 mmol)의 용액을 100℃로 가온하고, 5시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 아세토니트릴:물:수산화암모늄 - 40:60:0.05에서 70:30:0.05의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 라세미체를 SFC에 의해 키랄팩 AD-H 칼럼을 사용하여 에탄올:CO2:수산화암모늄 - 40:60:0.1에서 100:0:0.1의 구배로 용리시키면서 분해하였다. 용리시킨 제1 주요 피크는 4-[2,2-디메틸-3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]-2-플루오로벤젠술폰아미드, 거울상이성질체 A, 표제 화합물이다. MS: m/z = 388.0 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.04-8.06 (m, 2 H), 7.86 (app t, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.51-7.54 (m, 3 H), 7.28-7.33 (m, 2 H), 3.10 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 2.89 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 1.40 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H).
실시예 33
Figure 112018101843189-pct00126
5-(트랜스-2,2-디메틸-3-(4-(메틸술포닐)페닐)시클로프로필)-3-페닐-1,2,4-옥사디아졸
단계 A: 5-(트랜스-2,2-디메틸-3-(4-(메틸티오)페닐)시클로프로필)-3-페닐-1,2,4-옥사디아졸
주위 온도에서 메탄올 (9 mL) 및 물 (3 mL) 중 메틸 트랜스-2,2-디메틸-3-(4-(메틸티오)페닐)시클로프로판카르복실레이트 (중간체 28) (750 mg, 3.00 mmol)의 교반 용액에 수산화나트륨 (240 mg, 5.99 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가온하고, 5시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축하고, 혼합물을 HCl의 수용액 (3 M)을 첨가하여 pH 약 3으로 조정하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 주위 온도에서 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.35 mL, 2.54 mmol), HATU (354 mg, 0.93 mmol) 및 N-히드록시벤즈이미드아미드 (173 mg, 1.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반되도록 하고, 100℃로 가온하고, 3시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (10 mL)을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:석유 에테르 - 10:90으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 337.1 [M+H].
단계 B: 5-(트랜스-2,2-디메틸-3-(4-(메틸술포닐)페닐)시클로프로필)-3-페닐-1,2,4-옥사디아졸
주위 온도에서 디클로로메탄 (1 mL) 중 5-(트랜스-2,2-디메틸-3-(4-(메틸티오)페닐)시클로프로필)-3-페닐-1,2,4-옥사디아졸 (50 mg, 0.15 mmol)의 교반 용액에 m-CPBA (80%, 51.3 mg, 0.30 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반되도록 하였다. 아황산나트륨의 포화 수용액 (1 mL) 및 탄산칼륨의 포화 수용액 (1 mL)을 첨가하고, 수성 층을 디클로로메탄 (3 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 아세토니트릴:물: 수산화암모늄 - 45:55:0.05에서 75:25:0.05의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 369.0 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.03-8.08 (m, 2 H); 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2 H); 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2 H); 7.48-7.56 (m, 3 H); 3.11-3.15 (m, 4 H); 2.90 (d, J = 6.2 Hz, 1 H); 1.42 (s, 3 H); 1.06 (s, 3 H).
실시예 34
Figure 112018101843189-pct00127
4-(트랜스-3-(5-시클로펜틸이속사졸-3-일)-2,2-디메틸시클로프로필)벤젠술폰아미드
주위 온도에서 메탄올 (2.4 mL) 및 물 (0.6 mL) 중 4-(트랜스-3-((히드록시이미노)메틸)-트랜스-2,2-디메틸시클로프로필)벤젠술폰아미드 (중간체 37) (75 mg, 0.28 mmol) 및 에티닐시클로펜탄 (52.6 mg, 0.559 mmol)의 교반 용액에 [비스(트리플루오로아세톡시)아이오도]벤젠 (240 mg, 0.56 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 아세토니트릴:물:트리플루오로아세트산 - 47:53:0.1에서 67:33:0.1의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 361.1 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 6.16 (s, 1 H); 3.19-3.28 (m, 1 H); 2.66 (d, J = 6.0 Hz, 1 H); 2.42 (d, J = 6.4 Hz, 1 H); 2.10 (d, J = 6.0 Hz, 2 H); 1.67-1.84 (m, 6 H); 1.17 (s, 3 H); 0.96 (s, 3 H).
실시예 35
Figure 112018101843189-pct00128
4-{(1S,3S)-3-[2-(3-플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-4-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드
단계 A: tert-부틸 tert-부틸((4-((1S,3S)-3-(2-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-2,2-디메틸시클로프로필)페닐)술포닐)카르바메이트
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 tert-부틸 tert-부틸((4-((1S,3S)-3-(2-클로로아세틸)-2,2-디메틸시클로프로필)페닐)술포닐)카르바메이트 (중간체 29) (100 mg, 0.22 mmol)의 교반 용액에 3-플루오로벤즈이미드아미드 (39.2 mg, 0.28 mmol) 및 DIEA (0.11 mL, 0.66 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가온하고, 20분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨 (10 mL)으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 후속 단계에 사용하기에 충분한 순도로 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 542.7 [M+H].
단계 B: 4-((1S,3S)-3-(2-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-2,2-디메틸시클로프로필)벤젠술폰아미드
주위 온도에서 디클로로메탄 (2 mL) 중 tert-부틸 tert-부틸((4-((1S,3S)-3-(2-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-2,2-디메틸시클로프로필)페닐)술포닐)카르바메이트 (30 mg, 0.055 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL, 0.055 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 아세토니트릴:물:수산화암모늄 - 40:60:0.05에서 70:30:0.05의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 386.0 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2 H); 7.67-7.69 (m, 1 H); 7.60-7.63 (m, 1 H); 7.42-7.49 (m, 3 H); 7.07-7.12 (m, 1 H); 6.96 (s, 1 H); 2.50 (d, J = 6.3 Hz, 1 H); 2.41 (d, J = 6.3 Hz, 1 H); 1.13 (s, 3 H); 0.97 (s, 3 H).
단계 C: tert-부틸 tert-부틸[(4-{(1S,3S)-3-[2-(3-플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일]-2,2-디메틸시클로프로필}페닐)술포닐]카르바메이트 및 tert-부틸 tert-부틸[(4-{(1S,3S)-3-[2-(3-플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-4-일]-2,2-디메틸시클로프로필}페닐)술포닐]카르바메이트
주위 온도에서 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 tert-부틸 tert-부틸((4-((1S,3S)-3-(2-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-2,2-디메틸시클로프로필)페닐)술포닐)카르바메이트 (30 mg, 0.055 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (15.3 mg, 0.11 mmol) 및 아이오도메탄 (11.8 mg, 0.083 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨 (10 mL)으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 후속 단계에 사용하기에 충분한 순도로 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 556.7 [M+H].
단계 D: 4-{(1S,3S)-3-[2-(3-플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-4-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드
주위 온도에서 디클로로메탄 (2 mL) 중 tert-부틸 tert-부틸[(4-{(1S,3S)-3-[2-(3-플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일]-2,2-디메틸시클로프로필}페닐)술포닐]카르바메이트 및 tert-부틸 tert-부틸[(4-{(1S,3S)-3-[2-(3-플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-4-일]-2,2-디메틸시클로프로필}페닐)술포닐]카르바메이트 (30 mg, 0.054 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL, 0.055 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 메탄올:디클로로메탄 - 9:91로 용리시키면서 정제하고 이어서 정제용 HPLC에 의해 아세토니트릴:물:수산화암모늄 - 30:70:0.05에서 60:40:0.05의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 400.0 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2 H); 7.50-7.58 (m, 1 H); 7.43-7.49 (m, 3 H); 7.39-7.42 (m, 1 H); 7.18-7.26 (m, 1 H); 7.04 (s, 1 H); 3.75 (s, 3 H); 2.47 (d, J = 6.3 Hz, 1 H); 2.38 (d, J = 6.7 Hz, 1 H); 1.15 (s, 3 H); 0.96 (s, 3 H).
실시예 36
Figure 112018101843189-pct00129
4-{트랜스-2,2-디클로로-3-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드
주위 온도에서 디클로로메탄 (1 mL) 중 트랜스-2,2-디클로로-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실산 (중간체 30) (20 mg, 0.064 mmol)의 교반 용액에 옥살릴 디클로라이드 (16.37 mg, 0.13 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.00050 mL, 0.00645 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 주위 온도에서 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.018 mL, 0.13 mmol) 및 3-플루오로-N'-히드록시벤즈이미드아미드 (19.89 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반되도록 하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중에 용해시키고, 100℃로 가온하고, 10시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 정제용 HPLC에 의해 아세토니트릴: 물: 트리플루오로아세트산 - 43:57:0.1에서 73:27:0.1의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 427.8 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95-7.97 (m, 2 H); 7.81-7.83 (m, 1 H); 7.79-7.80 (m, 1 H); 7.42-7.51 (m, 3 H); 7.15-7.20 (m, 1 H); 4.90 (s, 2 H); 3.89 (d, J = 8.4 Hz, 1 H); 3.48 (d, J = 8.4 Hz, 1 H).
실시예 37
Figure 112018101843189-pct00130
4-{(1R,2R)-2-[5-(피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드
단계 A: N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-4-{(1R,2R)-2-[5-(피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드
N,N-디메틸포름아미드 중 (1R,2R)-2-(4-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-N'-히드록시시클로프로판카르복스이미드아미드 (중간체 31) (50 mg, 0.161 mmol), 1-피페리딘카르보니트릴 (11.9 mg, 0.108 mmol), 및 아연(II) 클로라이드 (22.0 mg, 0.161 mmol)의 혼합물 (5 mL)을 80℃로 가온하고, 2시간 동안 교반되도록 하였다. 생성된 혼합물에 4-톨루엔술폰산 1수화물 (30.6 mg, 0.161 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃로 가온하고, 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨 (20 mL)으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 404.1 [M+H].
단계 B: 4-{(1R,2R)-2-[5-(피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드
주위 온도에서 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-4-{(1R,2R)-2-[5-(피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드 (20 mg, 0.050 mmol)의 교반 용액에 히드라진 수화물 (2.5 mg, 0.050 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반되도록 한 다음, 물 (5 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 아세토니트릴:물:트리플루오로아세트산 - 15:85:0.1에서 95:5:0.1의 구배로 용리시키면서 정제하고, 분획을 함유하는 생성물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 349.1 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2 H); 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2 H); 3.55-3.58 (m, 4 H); 2.53 (m, 1 H); 2.19 (m, 1 H); 1.63-1.68 (m, 7 H); 1.54 (m, 1 H).
실시예 38
Figure 112018101843189-pct00131
4-[트랜스-2,2-디메틸-3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]-3-메틸벤젠술폰아미드, 거울상이성질체 A
단계 A: 트랜스-2,2-디메틸-3-(2-메틸-4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실산
주위 온도에서 메탄올 (2 mL), 테트라히드로푸란 (2 mL), 및 물 (1 mL) 중 메틸 트랜스-2,2-디메틸-3-(2-메틸-4-술파모일페닐)시클로프로판 카르복실레이트 (중간체 32) (110 mg, 0.370 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 (155 mg, 4.31 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 (30 mL)을 첨가하고, 수성 층을 HCl의 수용액 (1 M)을 첨가하여 pH 약 5로 조정하였다.
혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨 (50 mL)으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 후속 단계에 사용하기에 충분한 순도로 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: 4-[트랜스-2,2-디메틸-3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]-3-메틸벤젠술폰아미드, 거울상이성질체 A
주위 온도에서 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 트랜스-2,2-디메틸-3-(2-메틸-4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실산 (103 mg, 0.364 mmol)의 교반 용액에 HATU (138 mg, 0.364 mmol) 및 DIEA (0.190 mL, 1.091 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반되도록 하였다. N-히드록시벤즈이미드아미드 (99 mg, 0.73 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃로 가온하고, 5시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 정제용 HPLC에 의해 아세토니트릴: 물:암모니아 수산화물 - 30:70:0.05에서 60:40:0.05의 구배로 용리시키면서 정제하여 라세미 표제 화합물을 수득하였다. 라세미체를 SFC에 의해 IC 칼럼을 사용하고 에탄올:CO2:수산화암모늄 - 45:55:0.1에서 100:0:0.1의 구배로 용리시키면서 분해하였다. 용리시킨 제1 주요 피크는 4-[트랜스-2,2-디메틸-3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]-3-메틸벤젠술폰아미드, 거울상이성질체 A, 표제 화합물이다. MS: m/z = 384.0 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.04-8.09 (m, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 8.02 Hz, 1 H), 7.50-7.56 (m, 3 H), 7.39 (d, J = 8.22 Hz, 1 H), 3.00 (d, J = 6.06 Hz, 1 H), 2.85 (d, J = 6.26 Hz, 1 H), 2.48 (s, 3 H), 1.47 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H).
하기 표에 나타낸 실시예는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 변형과 유사한 변환의 결과로서 기재되거나 제조된 바와 같이 상기 실시예와 유사하게 제조되었다. 필요한 출발 물질은 본원에 기재되어 있거나, 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 합성되었다. 간단한 보호기 전략은 일부 경로에서 적용되었다.
표 EX-A
Figure 112018101843189-pct00132
Figure 112018101843189-pct00133
표 EX-B
Figure 112018101843189-pct00134
Figure 112018101843189-pct00135
Figure 112018101843189-pct00136
표 EX-C
Figure 112018101843189-pct00137
Figure 112018101843189-pct00138
Figure 112018101843189-pct00139
표 EX-D
Figure 112018101843189-pct00140
Figure 112018101843189-pct00141
Figure 112018101843189-pct00142
Figure 112018101843189-pct00143
Figure 112018101843189-pct00144
표 EX-E
Figure 112018101843189-pct00145
Figure 112018101843189-pct00146
표 EX-F
Figure 112018101843189-pct00147
Figure 112018101843189-pct00148
Figure 112018101843189-pct00149
표 EX-G
Figure 112018101843189-pct00150
Figure 112018101843189-pct00151
Figure 112018101843189-pct00152
표 EX-H
Figure 112018101843189-pct00153
Figure 112018101843189-pct00154
표 EX-I
Figure 112018101843189-pct00155
Figure 112018101843189-pct00156
Figure 112018101843189-pct00157
Figure 112018101843189-pct00158
표 EX-J
Figure 112018101843189-pct00159
Figure 112018101843189-pct00160
표 EX-K
Figure 112018101843189-pct00161
Figure 112018101843189-pct00162
Figure 112018101843189-pct00163
표 EX-L
Figure 112018101843189-pct00164
Figure 112018101843189-pct00165
Figure 112018101843189-pct00166
Figure 112018101843189-pct00167
Figure 112018101843189-pct00168
표 EX-M
Figure 112018101843189-pct00169
Figure 112018101843189-pct00170
Figure 112018101843189-pct00171
본 발명에 따른 화합물의 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 활성의 양성 알로스테릭 조정제로서의 유용성은 관련 기술분야에 공지된 방법론에 의해 증명될 수 있다. α7의 직접 활성화 (효능작용) 및 아세틸콜린-유발 α7 전류의 강화는 하기와 같이 결정하였다:
자동화 패치-클램프 전기생리학
기능적 검정 (검정 A)
자동화 패치-클램프 전기생리학은 전세포, 파퓰레이션 패치 구성으로 이온플럭스(IonFlux) HT (플럭시온 바이오사이언시스 인크.(Fluxion Biosciences Inc.), 샌프란시스코, 캘리포니아주)를 사용하여 수행하였다. 시험 화합물을 천연 α7 효능제 아세틸콜린의 존재 및 부재 하에 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 기능을 조정하는 그의 능력에 대해 평가하였다. 인간 RIC-3 및 인간 α7 (프레시스이온(PrecisION) hnAChR α7/RIC-3, 유로핀스 파마 (Eurofins Pharma), 세인트 찰스, 미주리주) 둘 다를 안정하게 발현하는 HEK 세포주를 175 cm2 삼중-층 조직 배양 플라스크 내에서, 10% 열-불활성화 태아 소 혈청, 1% 비필수 아미노산, 0.625 μg/mL 퓨로마이신, 및 400 μg/mL 제네티신이 보충된 DMEM/F-12 성장 배지 중에 90% 이하 전면생장률로 배양하였다. 검정 직전에, 먼저 성장 배지를 흡인하고, 둘베코 포스페이트 완충 염수로 세척하고 이어서, 플라스크에 10 mL의 아큐타제 (이노베이티브 셀 테크놀로지스, 샌디에고, 캘리포니아주)를 첨가하고 이어서, 37℃에서 5분 동안 배양하여 세포를 탈착시켰다. 이어서, 탈착된 세포를 40 mL의 25 mM HEPES가 보충된 CHO-혈청-무함유 배지를 첨가하여 회복시키고, 패치-클램프 검정 전에 50 mL 원추형 튜브에서 20분 동안 서서히 요동시켰다. 회복 후에, 세포를 컴팩트 벤치 탑 원심분리기에서 1분 동안 1,000 RPM에서 원심분리에 의해 펠릿화하고; 회복 배지를 흡인하고 세포를 외부 기록 용액 (150 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES, 12 mM 덱스트로스) 중에 5.0 x 106 세포/mL의 밀도로 재현탁시켰다. 미리 탈이온 H2O로 헹궈지고 프라이밍된 이온플럭스 HT 파퓰레이션 패치 플레이트의 세포 유입구 웰에 세포 현탁액을 첨가하였다. 시험 화합물을 DMSO 중에 연속 희석하고 이어서 40 μM 아세틸콜린을 외부 기록 용액에 첨가하거나 또는 첨가하지 않고 외부 기록 용액 중에 최종 시험 농도로 재현탁시키고; 이어서 시험 화합물을 이온플럭스 HT 파퓰레이션 패치 플레이트로 옮겼다. 내부 기록 용액 (110 mM 트리스PO4, 28 mM 트리스염기, 0.1 mM CaCl2, 2 mM MgCl2, 11 mM EGTA, 4 mM MgATP)을, 사전에 세포 및 시험 화합물을 로딩한 이온플럭스 HT 패치 플레이트의 내부 기록 용액 유입구 웰에 첨가하고, 플레이트를 이온플럭스 HT 기기에 로딩하였다. 이온플럭스 HT 상에서 프로토콜을 실행하여 세포를 포획하고, 세포들로 분해하고, 전세포 기록 구성을 확립하고; 세포를 실험 지속기간 동안 -60 mV의 유지 전위에서 전압-클램핑하였고, 모든 실험은 실온에서 수행하였고, 이온플럭스 HT 주입 압력은 용액 적용에 대해 8 psi였다. 전세포 구성을 확립한 후에, 외부 기록 용액을 기록 챔버로 120초 동안 관류하고 이어서 40 μM 아세틸콜린을 1초 동안 적용하고 즉시 외부 기록 용액으로 60초 동안 세척하였다. 40 μM 아세틸콜린-유발 α7 전류는 그에 대해 후속 시험 화합물 효과가 40 μM 아세틸콜린의 존재 또는 부재 하에 상대적으로 정량화되는 전류 반응으로서 기능하였다. 이어서, 시험 화합물을 α7 전류 반응을 유발 또는 조정하는 그의 능력에 대해 여러 농도에서 평가하고; 3개의 농도의 시험 화합물을 기록마다 상승 용량 방식으로 평가하였다. 시험 화합물 효능제 활성을 평가하기 위해, 외부 기록 용액 중에 희석된 시험 화합물을 시험되는 농도 시리즈 중 시험 화합물의 최저 농도에서 출발하여 58초 동안 적용하고; 58초 화합물 적용 기간 중 초기 20초는, 지속시간이 20초인 데이터 수집 스위프와 일치하였고, 5,000 샘플/초의 속도로 수집되었다. 시험 화합물 양성 알로스테릭 조정제 활성을 평가하기 위해, 58초 시험 화합물 단독 적용 기간 직후에, 40 μM 아세틸콜린을 함유하는 외부 기록 용액 중에 희석된 동일한 농도의 시험 화합물을 1초 동안 적용하고; 이러한 방식으로, 시험 화합물 및 천연 수용체 효능제 아세틸콜린을 공적용하여, 시험 화합물의 강화 효과를 관찰하였다. 40 μM 아세틸콜린을 함유하는 외부 용액 중에 희석된 시험 화합물의 1초 적용은 지속시간이 20초인 데이터 수집 스위프와 일치하였고, 5,000 샘플/초의 속도로 수집하고 그 후에 단지 외부 기록 용액만을 42초 동안 적용하였다. 이러한 단지 외부 기록 용액만을 사용한 42초 세척 후에, 농도 시리즈 중 다음으로 가장 높은 농도의 시험 화합물을 상기에 기재된 바와 같이 아세틸콜린의 부재 하에 이어서 존재 하에 적용하고, 상기에 기재된 바와 같이 데이터를 수집했다. 시험 화합물 효능제 및 양성 알로스테릭 조정제 활성을 3개의 상승 농도에서 평가한 후에, 실험을 종결하고 이온플럭스 HT 데이터 분석 소프트웨어를 사용하여 누설 감산을 수행하였다. 피크 전류 진폭 및 곡선하 면적 (AUC) 둘 다를 독점 소프트웨어를 사용하여 각각의 전류 스위프에 대해 정량화하고, 정량화된 경우 시험 화합물 효과는 하기와 같다.
시험 화합물 효능제 활성은 하기와 같이 계산하였다:
% 효능작용 = (Y/X) × 100
시험 화합물 강화제 활성은 하기와 같이 계산하였다:
% 강화 = [(Z/X) × 100] - 100
X = 40 μM 아세틸콜린에 의해 유발된 피크 전류 진폭 (또는 AUC)
Y = 외부 기록 용액 중에 희석된 시험 화합물에 의해 유발된 피크 전류 진폭 (또는 AUC)
Z = 40 μM 아세틸콜린을 함유하는 외부 기록 용액 중에 희석된 시험 화합물에 의해 유발된 피크 전류 진폭 (또는 AUC)
이에 따라, 40 μM 아세틸콜린 단독과 동일한 전류 진폭을 유발한 시험 화합물은 100%의 계산치 %효능작용을 나타낼 것이다. 40 μM 아세틸콜린 단독으로부터 유발된 전류의 2배의 전류 진폭을 유발한, 40 μM 아세틸콜린과 공적용된 시험 화합물은 100%의 계산치 %강화를 나타내는 것인 반면에, 40 μM 아세틸콜린 단독과 동일한 전류 진폭을 유발한, 40 μM 아세틸콜린과 공적용된 시험 화합물은 어떠한 강화도 나타내지 않는 것으로 특징화될 것이다.
피크 전류 진폭 또는 곡선하 면적 (AUC)에 의해 유도된 효능제 및 강화 데이터는 하기와 같은 레벤버그-마쿼트 알고리즘을 기반으로 4-파라미터 로지스틱 피팅을 사용하여 그래프화하고 피팅하였다:
y = A + ((B-A)/(1+((C/x)^D)))
여기서
A = 최소
B = 최대
C = EC50
D = 기울기
x = 시험 화합물 농도
y = %효능작용 또는 %강화.
자동화 패치-클램프 전기생리학 기능적 검정 (검정 A)에서 본 발명의 선택된 화합물에 대한 효력 데이터는 하기 표에 제시된다:
Figure 112018101843189-pct00172
Figure 112018101843189-pct00173
Figure 112018101843189-pct00174
Figure 112018101843189-pct00175
*효력은 A (EC50 ≤ 0.1 μM); B (0.1 μM < EC50 ≤ 0.5 μM); C (0.5 μM < EC50 ≤ 5 μM); D (5 μM < EC50 ≤ 50 μM)로 정의하였다.
자동화 패치-클램프 전기생리학 기능적 검정 (검정 A)에서 본 발명의 선택된 화합물의 전기생리학 EC50 값은 하기 표에 제공된다:
Figure 112018101843189-pct00176
Figure 112018101843189-pct00177
Figure 112018101843189-pct00178
상기 논의된 다양한 특색 및 기능 및 다른 특색 및 기능, 또는 그의 대안이 많은 다른 상이한 시스템 또는 적용으로 바람직하게 조합될 수 있다는 것이 인지될 것이다. 또한, 본 발명에서 예견 또는 예상하지 못한 다양한 대안, 변형, 변경 또는 개선이 여기서 후속적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이루어질 수 있고, 이는 또한 하기 청구범위에 포괄되는 것으로 의도된다.

Claims (43)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure 112018101896693-pct00197

    여기서
    R은 (C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 페닐, 인다닐, 피페리디닐, 피리디닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 벤족사지닐, 시클로펜탈피롤릴, 티에노피롤릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 아제티디닐, 피롤릴, 피라지닐, 퀴놀리닐 및 벤조티아졸릴로부터 선택되고 여기서 각각은 F, Cl, Br, OH, 옥소, CF3, OCF3, CN, (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, S(C1-C4)알킬, C=O(C1-C4)알킬, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)시클로알킬, O(C3-C6)시클로알킬, C=O(C3-C6)시클로알킬, 페닐, O-페닐, 이미다졸릴, 피라지닐, 푸라닐, 옥사졸리디닐, 피롤리디닐, 및 벤족사졸릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬, 페닐, 옥사졸리디닐, 피롤리디닐, 및 벤족사졸릴은 독립적으로 1개 이상의 F, Cl, CF3 및 옥소로 임의로 치환되고;
    R3 및 R4는 독립적으로 H, F 또는 메틸이고;
    R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 메틸이다.
  10. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    4-((1S,3S)-3-(3-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸시클로프로필)벤젠술폰아미드;
    4-((1S,3S)-3-(5-(2-시클로프로필에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,2-디메틸시클로프로필)벤젠술폰아미드;
    4-((1S,3S)-2,2-디메틸-3-(5-(2,3,6-트리플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)시클로프로필) 벤젠술폰아미드;
    4-((1R,2R)-2-(3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필)벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,3R)-3-[5-(2,4-디플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-3-[5-(2,4-디플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-2,2-디플루오로-3-[3-(프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,2R)-2-(5-페닐-1,3-옥사졸-2-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,2R)-2-(4-페닐-1,3-옥사졸-2-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,3R)-2,2-디메틸-3-(2-페닐-1,3-옥사졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,3R)-2,2-디메틸-3-(3-페닐이속사졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,3R)-2,2-디메틸-3-(1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,3R)-3-[1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,2R)-2-[4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,2R)-2-(5-메틸-4-페닐-1,3-티아졸-2-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,2R)-2-(4-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-2-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-2,2-디메틸-3-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-{트랜스-2-[3-(프로판-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,2R)-2-[3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-((1R,3R)-3-(3-시클로헥실-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸시클로프로필)벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-2,2-디메틸-3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-(2-메틸-3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필)벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,2R)-2-[1-(3-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-[트랜스-2-(2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,2R)-2-(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,2R)-2-[1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,2R)-2-(2-페닐-1,3-티아졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,2R)-2-(2-시클로헥실-1,3-옥사졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,2R)-2-[5-(피페리딘-1-일)-1,2,4-티아디아졸-3-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-[트랜스-2,2-디메틸-3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]페닐 술파메이트;
    4-[(1R,3R)-3-(4,5-디시클로프로필-1,3-옥사졸-2-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[트랜스-2,2-디메틸-3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]-2-플루오로벤젠술폰아미드;
    5-{트랜스-2,2-디메틸-3-[4-(메틸술포닐)페닐]시클로프로필}-3-페닐-1,2,4-옥사디아졸;
    4-[트랜스-3-(5-시클로펜틸이속사졸-3-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-3-[2-(3-플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-4-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{트랜스-2,2-디클로로-3-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,2R)-2-[5-(피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드
    4-[트랜스-2,2-디메틸-3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]-3-메틸벤젠술폰아미드
    4-{(1R,3R)-3-[3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,3R)-3-{3-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,3R)-2,2-디메틸-3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,3R)-3-{3-[5-클로로-2-(프로판-2-일옥시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,2S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,3R)-3-[3-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,3R)-3-[3-(2,4-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,2S)-2-[3-(2,4-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-2,2-디플루오로-3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,3R)-3-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,3R)-3-[3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,3R)-3-[3-(2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,3R)-2,2-디메틸-3-{3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,3R)-3-[3-(3-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,2S)-2-[3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,3R)-2,2-디메틸-3-[3-(프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,3R)-3-[3-(5-플루오로피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,3R)-3-(3-시클로부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,2S)-2-(3-시클로헥실-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,2S)-2-[3-(5-플루오로피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,2S)-2-[3-(2-메틸피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,3R)-2,2-디메틸-3-{3-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,3R)-3-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,3R)-3-(3-시클로펜틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,3R)-3-[3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,3R)-2,2-디메틸-3-[3-(테트라히드로푸란-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,3R)-2,2-디메틸-3-[3-(테트라히드로푸란-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,3R)-2,2-디메틸-3-[3-(1-페닐시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,3R)-3-[3-(5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,3R)-2,2-디메틸-3-[3-(스피로[3.3]헵트-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,3R)-3-[3-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-3-(3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디플루오로시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-2,2-디메틸-3-{3-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-3-(3-시클로펜틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디플루오로시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-3-[3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-3-{3-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-3-{3-[5-클로로-2-(프로판-2-일옥시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-2,2-디메틸-3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,2R)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,2R)-2-{3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,2R)-2-{3-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,2R)-2-{3-[5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,2R)-2-[3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,2R)-2-[3-(3-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,2R)-2-[3-(2-플루오로-6-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-3-[3-(2,4-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,2R)-2-[3-(2,4-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,2R)-2-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,2R)-2-[3-(2,3-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,2R)-2-[3-(2,5-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,2R)-2-[3-(2-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,2R)-2-[3-(3-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,2R)-2-[3-(4-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,2R)-2-[3-(2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,3R)-2,2-디플루오로-3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,3R)-2,2-디플루오로-3-[3-(프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-2,2-디메틸-3-{3-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-3-(3-시클로헥실-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-2,2-디메틸-3-[3-(피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-2,2-디메틸-3-[3-(프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-3-[3-(5-플루오로피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-3-(3-시클로부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,2R)-2-(3-시클로헥실-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-3-(3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,2R)-2-[3-(프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,2R)-2-[3-(5-플루오로피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-2,2-디메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-2,2-디메틸-3-[3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-2,2-디메틸-3-[3-(2-메틸피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,2R)-2-[3-(2-메틸피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-2,2-디메틸-3-{3-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-3-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,2R)-2-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-3-(3-시클로펜틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,2R)-2-(3-시클로펜틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,2R)-2-{3-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,2R)-2-[3-(1-페닐시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,2R)-2-[3-(2-시클로프로필피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,2R)-2-{3-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,2R)-2-[3-(2,4-디플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-3-[3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,2R)-2-[3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-2,2-디메틸-3-{3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-2,2-디메틸-3-{3-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,2R)-2-[3-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-3-[3-(2-히드록시시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-2,2-디메틸-3-{3-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-2,2-디메틸-3-[3-(1-메틸시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,3R)-2,2-디플루오로-3-[3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{트랜스-2-[3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{트랜스-3-[3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디플루오로시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{2-[3-(2,4-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{2-[3-(2,4-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,3R)-3-[5-(2,6-디플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,3R)-3-{5-[5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,3R)-3-{5-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,3R)-2,2-디메틸-3-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,3R)-2,2-디메틸-3-(5-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,3R)-3-[5-(2-시클로프로필피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,3R)-3-(5-시클로헥실-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-2,2-디메틸-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-2,2-디메틸-3-{5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-3-[5-(3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-2,2-디메틸-3-{5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-3-[5-(2,6-디플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-3-{5-[5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-2,2-디메틸-3-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-3-[5-(2,4-디플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-2,2-디메틸-3-[5-(프로판-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-3-(5-시클로펜틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-3-[5-(시클로프로필메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-3-[5-(2-시클로프로필피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-3-(5-시클로헥실-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-3-(5-시클로펜틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-3-(5-시클로프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,2R)-2-(5-시클로펜틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-3-{5-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-2,2-디메틸-3-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-3-[5-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-2,2-디메틸-3-[5-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-3-{5-[4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-3-[5-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-3-[5-(2-플루오로-6-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-3-{5-[2-플루오로-5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-3-[5-(2,6-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-3-[5-(3-시클로프로필페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-2,2-디메틸-3-[5-(2,3,5-트리플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-3-[5-(4-에티닐페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-3-[5-(4-시아노페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-2,2-디메틸-3-{5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-2,2-디메틸-3-{5-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,2R)-2-[5-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-3-[5-(2,4-디플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-3-{5-[1-(3-클로로페녹시)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-3-[5-(5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-3-{5-[1-(2,5-디플루오로페닐)시클로부틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-3-{5-[(5-클로로-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-2,2-디메틸-3-[5-(1,3-티아졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-2,2-디메틸-3-[5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-3-[5-(2-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-3-[5-(1-시클로프로필리페리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-2,2-디메틸-3-[5-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-3-{5-[1-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-2,2-디메틸-3-{5-[1-(피라진-2-일)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-2,2-디메틸-3-{5-[4-(트리플루오로메틸)퀴놀린-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-3-{5-[6-(2-플루오로에톡시)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-2,2-디메틸-3-[5-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-3-[5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-3-{5-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-2,2-디메틸-3-(5-{2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)술파닐]-1,3-옥사졸-5-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-2,2-디메틸-3-{5-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-2,2-디메틸-3-{5-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-2,2-디메틸-3-{5-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-2,2-디메틸-3-[5-(4H-티에노[3,2-b]피롤-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-3-{5-[1-(시클로프로필카르보닐)아제티딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-3-[5-(2-시클로펜틸-1-옥소옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-3-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-3-(5-시클로펜틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-2,2-디메틸-3-[5-(스피로[2.5]옥트-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-2,2-디메틸-3-[5-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-3-[5-(4-히드록시시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-3-[5-(3-히드록시시클로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-2,2-디메틸-3-[5-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-8-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-3-[5-(2-히드록시-1,3-벤조티아졸-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,3R)-3-[5-(2-시클로프로필에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,2R)-2-(5-시클로헥실-1,2,4-옥사디아졸-3-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,2R)-2-{5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,2R)-2-[5-(5-플루오로피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,3R)-3-[4-(2-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-2-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,3R)-3-[4-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-옥사졸-2-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,3R)-3-[4-(2,5-디플루오로페닐)-1,3-옥사졸-2-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,3R)-3-(4-tert-부틸-1,3-옥사졸-2-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,3R)-3-(4-시클로프로필-1,3-옥사졸-2-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,2S)-2-(4-페닐-1,3-옥사졸-2-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,2S)-2-[4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,3R)-3-(4-시클로펜틸-1,3-옥사졸-2-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,3R)-3-(5-시클로펜틸-1,3-티아졸-2-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,2S)-2-[5-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-3-(5-시클로펜틸-1,3-옥사졸-2-일)-2,2-디플루오로시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-3-[4-(2-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-2-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-3-[4-(2,5-디플루오로페닐)-1,3-옥사졸-2-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-3-[4-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-옥사졸-2-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,2R)-2-(5-tert-부틸-1,3-옥사졸-2-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,2R)-2-(5-시클로프로필-1,3-옥사졸-2-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,2R)-2-(4-에틸-1,3-옥사졸-2-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-3-(4-tert-부틸-1,3-옥사졸-2-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-3-(4-에틸-1,3-옥사졸-2-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,2R)-2-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-3-[4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-2,2-디메틸-3-[4-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,2R)-2-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,3R)-3-(5-시클로펜틸-1,3-옥사졸-2-일)-2,2-디플루오로시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-3-(5-시클로펜틸-1,3-옥사졸-2-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,2R)-2-(5-시클로펜틸-1,3-티아졸-2-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-3-(5-시클로펜틸-1,3-티아졸-2-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-3-(4-시클로펜틸-1,3-옥사졸-2-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,2R)-2-[5-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,2R)-2-(4-시클로펜틸-1,3-옥사졸-2-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,3S)-3-(4-시클로헥실-1,3-티아졸-2-일)-2,2-디플루오로시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-2,2-디메틸-3-(2-페닐-1,3-옥사졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,2S)-2-(2-페닐-1,3-옥사졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,2R)-2-(2-페닐-1,3-옥사졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-2,2-디메틸-3-(3-페닐이속사졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,3R)-3-[1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-3-[1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-2,2-디메틸-3-(1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,3R)-3-(1-시클로펜틸-1H-피라졸-4-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,3R)-3-(5-에톡시-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,2R)-2-[5-(3-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸-3-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,2R)-2-(5-시클로헥실-1,2,4-티아디아졸-3-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-{(1S,3S)-2,2-디플루오로-3-[5-(피페리딘-1-일)-1,2,4-티아디아졸-3-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-2,2-디플루오로-3-(5-페닐-1,2,4-티아디아졸-3-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,2R)-2-(2-시클로펜틸-1,3-티아졸-4-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,3S)-3-(2-시클로펜틸-1,3-티아졸-4-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,3R)-3-(5-시클로헥실-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,3R)-2,2-디메틸-3-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,3R)-3-[5-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,3R)-2,2-디메틸-3-{5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-{(1R,3R)-2,2-디메틸-3-[5-(피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-[(1R,2R)-2-(2-시클로펜틸-1,3-옥사졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[(1S,2S)-2-(2-페닐-1,3-티아졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[트랜스-2,2-디플루오로-3-(5-페닐-1,3-옥사졸-2-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[2-메틸-3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-[트랜스-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)스피로[2.4]헵트-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-{트랜스-2-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-[트랜스-2,2-디클로로-3-(3-시클로펜틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드;
    4-{트랜스-3-[5-(3-플루오로페닐)이속사졸-3-일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술폰아미드;
    4-[트랜스-2,2-디메틸-3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]-3-플루오로벤젠술폰아미드;
    4-[트랜스-2,2-디메틸-3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]-2-메틸벤젠술폰아미드; 및
    4-[트랜스-2,2-디클로로-3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]벤젠술폰아미드.
  11. (i) 제약상 허용되는 담체 및 (ii) 제9항, 및 제10항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 정신분열증을 예방, 치료 또는 호전시키기 위한 제약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 아세틸콜린에스테라제 억제제; NMDA (N-메틸-D-아스파르테이트) 수용체 길항제; 항정신병제; MAO-B (모노아민 옥시다제 B) 억제제; 및 레보도파로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  13. 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 정신분열증과 연관된 인지 장애를 앓는 환자를 치료하기 위한 제약 조성물이며, 제9항, 및 제10항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 상기 환자를 치료하는데 효과적인 양으로 포함하는 제약 조성물.
  14. 하기 화합물.
    Figure 112018101896693-pct00198
  15. 하기 화합물의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112018101896693-pct00199
  16. (i) 제약상 허용되는 담체 및 (ii) 제14항의 화합물을 포함하는 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 정신분열증을 예방, 치료 또는 호전시키기 위한 제약 조성물.
  17. (i) 제약상 허용되는 담체 및 (ii) 제15항의 제약상 허용되는 염을 포함하는 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 정신분열증을 예방, 치료 또는 호전시키기 위한 제약 조성물.
  18. 경도 내지 중등도 알츠하이머 유형 치매를 앓는 환자를 치료하기 위한 제약 조성물이며, 제14항의 화합물을 상기 환자를 치료하는데 효과적인 양으로 포함하는 제약 조성물.
  19. 하기 화합물.
    Figure 112018101896693-pct00200
  20. 하기 화합물의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112018101896693-pct00201
  21. (i) 제약상 허용되는 담체 및 (ii) 제19항의 화합물을 포함하는 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 정신분열증을 예방, 치료 또는 호전시키기 위한 제약 조성물.
  22. (i) 제약상 허용되는 담체 및 (ii) 제20항의 제약상 허용되는 염을 포함하는 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 정신분열증을 예방, 치료 또는 호전시키기 위한 제약 조성물.
  23. 경도 내지 중등도 알츠하이머 유형 치매를 앓는 환자를 치료하기 위한 제약 조성물이며, 제19항의 화합물을 상기 환자를 치료하는데 효과적인 양으로 포함하는 제약 조성물.
  24. 하기 화합물.
    Figure 112018101896693-pct00202
  25. 하기 화합물의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112018101896693-pct00203
  26. (i) 제약상 허용되는 담체 및 (ii) 제24항의 화합물을 포함하는 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 정신분열증을 예방, 치료 또는 호전시키기 위한 제약 조성물.
  27. (i) 제약상 허용되는 담체 및 (ii) 제25항의 제약상 허용되는 염을 포함하는 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 정신분열증을 예방, 치료 또는 호전시키기 위한 제약 조성물.
  28. 경도 내지 중등도 알츠하이머 유형 치매를 앓는 환자를 치료하기 위한 제약 조성물이며, 제24항의 화합물을 상기 환자를 치료하는데 효과적인 양으로 포함하는 제약 조성물.
  29. 하기 화합물.
    Figure 112018101896693-pct00204
  30. 하기 화합물의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112018101896693-pct00205
  31. (i) 제약상 허용되는 담체 및 (ii) 제29항의 화합물을 포함하는 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 정신분열증을 예방, 치료 또는 호전시키기 위한 제약 조성물.
  32. (i) 제약상 허용되는 담체 및 (ii) 제30항의 제약상 허용되는 염을 포함하는 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 정신분열증을 예방, 치료 또는 호전시키기 위한 제약 조성물.
  33. 경도 내지 중등도 알츠하이머 유형 치매를 앓는 환자를 치료하기 위한 제약 조성물이며, 제29항의 화합물을 상기 환자를 치료하는데 효과적인 양으로 포함하는 제약 조성물.
  34. 하기 화합물.
    Figure 112018101896693-pct00206
  35. 하기 화합물의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112018101896693-pct00207
  36. (i) 제약상 허용되는 담체 및 (ii) 제34항의 화합물을 포함하는 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 정신분열증을 예방, 치료 또는 호전시키기 위한 제약 조성물.
  37. (i) 제약상 허용되는 담체 및 (ii) 제35항의 제약상 허용되는 염을 포함하는 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 정신분열증을 예방, 치료 또는 호전시키기 위한 제약 조성물.
  38. 경도 내지 중등도 알츠하이머 유형 치매를 앓는 환자를 치료하기 위한 제약 조성물이며, 제34항의 화합물을 상기 환자를 치료하는데 효과적인 양으로 포함하는 제약 조성물.
  39. 하기 화합물.
    Figure 112020062259684-pct00211
  40. 하기 화합물의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112020062259684-pct00212
  41. (i) 제약상 허용되는 담체 및 (ii) 제39항의 화합물을 포함하는 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 정신분열증을 예방, 치료 또는 호전시키기 위한 제약 조성물.
  42. (i) 제약상 허용되는 담체 및 (ii) 제40항의 제약상 허용되는 염을 포함하는 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 정신분열증을 예방, 치료 또는 호전시키기 위한 제약 조성물.
  43. 경도 내지 중등도 알츠하이머 유형 치매를 앓는 환자를 치료하기 위한 제약 조성물이며, 제39항의 화합물을 상기 환자를 치료하는데 효과적인 양으로 포함하는 제약 조성물.
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