[go: up one dir, main page]

RS62704B1 - Alosterični modulatori nikotinskih acetiholinskih receptora - Google Patents

Alosterični modulatori nikotinskih acetiholinskih receptora

Info

Publication number
RS62704B1
RS62704B1 RS20211533A RSP20211533A RS62704B1 RS 62704 B1 RS62704 B1 RS 62704B1 RS 20211533 A RS20211533 A RS 20211533A RS P20211533 A RSP20211533 A RS P20211533A RS 62704 B1 RS62704 B1 RS 62704B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
benzenesulfonamide
oxadiazol
cyclopropyl
dimethylcyclopropyl
dimethyl
Prior art date
Application number
RS20211533A
Other languages
English (en)
Inventor
Brendan M Crowley
Brian T Campbell
Joseph L Duffy
Thomas J Greshock
Deodial G Guiadeen
Andrew John Harvey
Belinda C Huff
Kenneth J Leavitt
Vanessa L Rada
John M Sanders
William D Shipe
Linda M Suen
Ian M Bell
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Sharp & Dohme filed Critical Merck Sharp & Dohme
Publication of RS62704B1 publication Critical patent/RS62704B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/107—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with two aryl or substituted aryl radicals attached in positions 2 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Control Of El Displays (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovo otkriće se odnosi na jedinjenja koja su korisna kao modulatori α7 nAChR, kompozicije koje sadrže takva jedinjenja i upotrebu takvih jedinjenja za prevenciju, lečenje ili ublažavanje bolesti, posebno poremećaja centralnog nervnog sistema kao što su kognitivna oštećenja kod Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti i šizofrenije.
STANJE TEHNIKE
[0002] α7 nAChR je jonski kanal koji se brzo desenzibilizira ligandom koji ima visoku permeabilnost za Ca<2+>. U ljudskom mozgu, α7 nAChR su visoko eksprimirani u korteksu i hipokampusu, regionima povezanim sa kognicijom, videti na primer, Breese et al. J. Comp. Neurol. (1997) 387:385-398. U neuronima, α7 nAChR su lokalizovani u presinaptičkim i postsinaptičkim strukturama, gde aktivacija receptora može da moduliše oslobađanje neurotransmitera, neuronsku ekscitabilnost i intracelularni prenos signala, vidi na primer, Frazier et al. J. Neurosci. (1998) 18:1187-1195.
[0003] Kognitivna oštećenja preovlađuju kod mnogih neuroloških i psihijatrijskih bolesti, uključujući Alchajmerovu bolest (AD), šizofreniju i Parkinsonovu bolest, a disfunkcija holinergičke signalizacije doprinosi kognitivnim oštećenjima ovih bolesti, vidi npr. Francis et al. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry (1999) 66:137-147. Na primer, glavna karakteristika patogeneze kod AD je gubitak holinergičkih neurona u bazalnim jezgrima prednjeg mozga, dok je povećanje holinergičke transmisije putem inhibicije acetilholin esteraze standard nege za kognitivne simptome AD. Konkretnije za α7 nAChR, nedavno je pokazano da enceniklin, delimični agonist α7 nAChR, poboljšava kogniciju kod Alchajmerove bolesti, videti na primer, Moebius H et al., 67th Annual Meeting. Am. Acad. Neurol. (AAN) 2015, Abst P7.100. Dokazi koji impliciraju α7 nAChR u etiologiju šizofrenije potiču iz studija koje pokazuju smanjenu ekspresiju neuronskih α7 nAChR u mozgu šizofrenih pacijenata i zapažanja da šizofreničari često puše, za šta se veruje da je oblik samolečenja. Pored toga, varijante u promotorskom regionu gena koji kodira za α7 nAChR, CHRNA7, koji utiče na ekspresiju α7 nAChR proteina, povezane su sa simptomima šizofrenije, videti npr. Sinkus et al. Neuropharmacology (2015) 96:274-288. Pored toga, sakupljanje dokaza iz kliničkih ispitivanja pokazalo je da aktiviranje α7 nAChR sa agonistima može imati blagotvorne efekte na kogniciju, videti na primer, Keefe et al. Neuropsychopharmacology (2015) 40:3053-3060 i Bertrand et al. Pharmacology Reviews (2015) 67:1025-1073. Stoga, ciljno delovanje na α7 nAChR predstavlja terapijsku strategiju za lečenje kognitivnih oštećenja povezanih sa različitim kognitivnim poremećajima.
[0004] Parkinsonova bolest (PD) je neurodegenerativna bolest koju karakterišu progresivni deficiti motoričke funkcije, kao što su tremor, bradikinezija, rigidnost i oštećen posturalni refleks. Glavni patološki nalaz povezan sa bolešću je degeneracija dopaminergičkih neurona u crnoj supstanci, što rezultira gubitkom dopaminergičkog tonusa u striatumu. L-DOPA je trenutni standardni tretman za motoričke simptome kod PD. Međutim, hronični tretman sa L-DOPA kod pacijenata sa PD takođe izaziva diskineziju, neželjeni efekat terapije L-DOPA. Nove linije dokaza ukazuju na to da aktiviranje α7 nAChR akutno ublažava diskineziju na nekoliko životinjskih modela, videti na primer, Zhang et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. (2014) 351:25-32. Pored toga, sakupljeni dokazi pokazuju da prethodni tretman sa α7 nAChR agonistima može zaštititi od neurodegeneracije u nigrostriatalnim neuronima, što sugeriše da aktivacija α7 takođe može imati svojstva modifikacije bolesti, vidi na primer, Suzuki et al. J. Neurosci. Res. (2013) 91:462-471. Sve u svemu, α7 nAChR je atraktivno ciljno mesto za ublažavanje progresije bolesti i za upravljanje diskinezijom.
[0005] Pored ekspresije u centralnom nervnom sistemu, α7 nAChR je široko eksprimiran u perifernim imunim ćelijama uključujući makrofage, monocite, dendritske ćelije i B i T ćelije, videti na primer, Rosas-Ballina et al. Science (2011) 334:98-101. Aktivacija perifernih α7 nAChR je kritična za inhibiciju oslobađanja proinflamatornih citokina putem holinergičkog antiinflamatornog puta, videti na primer, Wang et al. Nature (2003) 421:384-388. Stoga je α7 nAChR potencijalno ciljno mesto za nekoliko inflamatornih bolesti kao što su reumatoidni artritis i ateroskleroza, videti na primer, WJ de Jonge et al. British J. Pharmacol. (2007) 151:915-929.
[0006] Poslednjih godina, α7-selektivni pozitivni alosterični modulatori (PAM) su predloženi kao terapijski pristup u lečenju kognitivnih oštećenja kod AD, PD i šizofrenije, kao i diskinezije i upale izazvane L-DOPA. Za razliku od agonista α7 koji aktiviraju kanal bez obzira na endogeni agonist, PAM povećavaju snagu endogenog agonista bez narušavanja vremenskog i prostornog integriteta funkcionalnih svojstava modulacije. PAM tipa I (npr. NS1738, videti na primer, Timmermann et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. (2007) 323:294-307) pretežno utiču na struju pika sa malim efektom ili bez efekta na desenzibilizaciju receptora, dok PAM tipa II (npr. PNU120596, videti npr. Hurst et al. J. Neurosci. (2005) 25:4396-4405) značajno odlažu desenzibilizaciju receptora. Pored toga, α7 nAChR PAM mogu imati poboljšanu selektivnost u odnosu na srodna ciljna mesta kanala, verovatno kroz vezivanje za nekonzervirane regione receptora.
[0007] Ovaj pronalazak je usmeren na novu klasu jedinjenja koja pokazuju pozitivnu alosternu modulaciju α7 nAChR. WO 2014/019023 i WO 2015/191799 otkrivaju modulatore ovog receptora.
SUŠTINA PRONALASKA
[0008] Ovo otkriće se odnosi na nova jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Ova jedinjenja mogu biti korisna, bilo kao jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli (kada je prikladno), u modulaciji α7 nAChR, prevenciji, lečenju ili ublažavanju bolesti, posebno poremećaja centralnog nervnog sistema kao što su kognitivna oštećenja kod Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti i šizofrenije i/ili kao sastojaka farmaceutske kompozicije. Kao sastojci farmaceutske kompozicije, ova jedinjenja i njihove soli mogu biti primarna aktivna terapeutska sredstva i, kada je prikladno, mogu se kombinovati sa drugim terapeutskim sredstvima uključujući, ali ne ograničavajući se na inhibitore acetilholinesteraze, antagoniste NMDA receptora, inhibitore beta-sekretaze, agoniste M4 mAChR ili PAM, antagoniste mGluR2 ili NAM ili PAM, antagoniste 5-HT6, antagoniste histamin H3 receptora, inhibitore PDE4, inhibitore PDE9, inhibitore HDAC6, antipsihotike, inhibitore MAO-B i levodopa.
[0009] U jednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje formule I:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde:
X se bira između
Y je izabran od 1 do 4 supstituenta, svaki nezavisno izabran od H, (C1-C4)alkila, halogena i OH, pri čemu je pomenuti alkil izborno supstituisan sa jednim ili više halogena ili OH;
A je 5-člani heteroaril prsten koji je supstituisan sa 1 do 3 R grupe, svaka nezavisno izabrana od OH, okso, NR<7>R<8>, CN, (C1-C12)alkoksi, halogena, amino(C1-C12)alkila, hidroksi (C1-C12)alkila, (C1-C12)alkila, (C3-C10)cikloalkila, arila, heteroarila koji ima 5-14-članova atoma u prstenu i koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma izabrana između O, N i S, i heterociklil koji ima 3-10-člana atoma u prstenu koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma izabrana između O, N, i S, pri čemu navedeni (C1-C12)alkoksi, amino(C1-C12)alkil, hidroksi(C1-C12)alkil, (C1-C12)alkil, (C3-C10)cikloalkil, aril, heteroaril koji ima 5-14-člana atoma u prstenu i koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma izabrana između O, N i S i heterociklil koji ima 3-10-člana atoma u prstenu koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma odabrana između O, N i S su izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od sledećih: F, Cl, Br, OH, okso, CF3, OCF3, CN, (C1-C6)alkil, O(C1-C4)alkil, S(C1-C4)alkil, C=O(C1-C4)alkil, (C=O)NR<7>R<8>, (C=O)OR<7>, (C1-C4)alkinil, (C3-C6)cikloalkil, O(C3-C6)cikloalkil, C=O(C3-C6)cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklil, pri čemu su navedeni alkil, aril, heteroaril i heterociklil izborno nezavisno supstituisani sa jednim ili više halogena, CF3, OH i okso;
R<1>je H ili (C1-C4)alkil;
R<2>je H ili (C1-C4)alkil;
R<3>je H, halogen ili (C1-C4)alkil, gde je pomenuti alkil izborno supstituisan sa jednim ili više halogena;
R<4>je H, halogen ili (C1-C4)alkil, gde je pomenuti alkil izborno supstituisan sa jednim ili više halogena;
ili, R<3>i R<4>izborno mogu zajedno da formiraju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil prsten pri čemu navedeni prsten može biti izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od OH, halogena ili (C1-C4)alkila;
R<5>je H ili (C1-C4)alkil;
R<6>je H ili (C1-C4)alkil;
R<7>je H ili (C1-C4)alkil;
R<8>je H ili (C1-C4)alkil; i
R<a>je H ili (C1-C4)alkil.
[0010] Ovaj pronalazak takođe uključuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje iz ovog pronalaska i postupke za pripremu takvih farmaceutskih kompozicija. Ovaj pronalazak dalje obuhvata postupke prevencije, lečenja ili ublažavanja kognitivnih oštećenja povezanih sa Alchajmerovom bolešću, Parkinsonovom bolešću i šizofrenijom.
[0011] Drugi primeri izvođenja, aspekti i karakteristike ovog pronalaska su ili dalje opisani u opisu koji sledi, primerima i priloženim zahtevima ili će biti očigledni iz sledećeg opisa.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0012] Ovaj pronalazak uključuje jedinjenja formule I iz prethodnog teksta i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Jedinjenja formule I su pozitivni alosterični modulatori α7 nAChR.
[0013] U prvom aspektu pronalaska, X je
a ostale grupe su kao što je dato u opštoj formuli iznad.
[0014] U drugom primeru izvođenja pronalaska, Y je H, a druge grupe su kao što je dato u opštoj formuli iznad, ili kao u prvom primeru izvođenja.
[0015] U trećem primeru izvođenja pronalaska, A je izabran između
svaka supstituisana sa 1 do 3 R grupe nezavisno odabrane od (C1-C4)alkila, (C3-C6)cikloalkila, arila, heteroarila i heterociklila, pri čemu je svaki izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od sledećih: F, Cl, Br, OH, okso, CF3, OCF3, CN, (C1-C4)alkil, O(C1-C4)alkil, S(C1-C4)alkil, C=O(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkinil, (C3-C6)cikloalkil, O(C3-C6)cikloalkil, C=O(C3-C6)cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklil, pri čemu su navedeni alkil, aril, heteroaril i heterociklil izborno nezavisno supstituisani sa jednim ili više F, Cl, CF3, OH i okso; a ostale grupe su kao što je dato u opštoj formuli iznad, ili kao u prvom ili drugom primeru izvođenja.
[0016] U četvrtom primeru izvođenja pronalaska, R<5>, R<6>, i R<a>su nezavisno H ili metil, a druge grupe su kao što je dato u opštoj formuli iznad, ili kao u prvom, drugom ili trećem primeru izvođenja.
[0017] U petom primeru izvođenja pronalaska, R<3>i R<4>su nezavisno H, F ili metil, a druge grupe su kao što je dato u opštoj formuli iznad, ili kao u prvom do četvrtom primeru izvođenja.
[0018] U šestom primeru izvođenja pronalaska, jedinjenje pronalaska ima formulu:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu;
[0019] A se bira između
svaka supstituisana sa 1 do 2 R grupe nezavisno odabrane od (C1-C4)alkila, (C3-C6)cikloalkila, arila, heteroarila i heterociklila, pri čemu je svaki izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od sledećih: F, Cl, Br, OH, okso, CF3, OCF3, CN, (C1-C4)alkil, O(C1-C4)alkil, S(C1-C4)alkil, C=O(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkinil, (C3-C6)cikloalkil, O(C3-C6)cikloalkil, C=O(C3-C6)cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklil, pri čemu su navedeni alkil, aril, heteroaril i heterociklil izborno nezavisno supstituisani sa jednim ili više F, Cl, CF3, OH i okso; i R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su kao što je predviđeno u prvom do petom primeru izvođenja.
[0020] U sedmom primeru izvođenja pronalaska, jedinjenje pronalaska ima formulu:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu;
[0021] A se bira između
svaka supstituisana sa 1 do 2 R grupe nezavisno odabrane od sledećih: (C1-C4)alkil, (C3-C6)cikloalkil, fenil, indanil, piperidinil, piridinil, furanil, oksazolil, benzoksazinil, ciklopentalpirolil, tienopirolil, tiazolil, imidazolil, azetidinil, pirolil, pirazinil, hinolinil i benzotiazolil, pri čemu je svaki izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih između F, Cl, Br, OH, okso, CF3, OCF3, CN, (C1-C4)alkil, O(C1-C4)alkil, S(C1-C4)alkil, C=O(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkinil, (C3-C6)cikloalkil, O(C3-C6)cikloalkil, C=O(C3-C6)cikloalkil, fenil, O-fenil, imidazolil, pirazinil, furanil, oksazolidinil, pirolidinil i benzoksazolil, pri čemu su navedeni alkil, fenil, oksazolidinil, pirolidinil i benzoksazolil izborno, nezavisno supstituisani sa jednim ili više F, Cl, CF3i okso;
R<5>i R<6>su nezavisno H ili metil; i
R<3>i R<4>su kao što je predviđeno u prvom do petom primeru izvođenja.
[0022] U osmom primeru izvođenja pronalaska, jedinjenje pronalaska ima formulu:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu;
[0023] R se bira od sledećih: (C1-C4)alkil, (C3-C6)cikloalkil, fenil, indanil, piperidinil, piridinil, furanil, oksazolil, benzoksazinil, ciklopentalpirolil, tienopirolil, tiazolil, imidazolil, azetidinil, pirolil, pirazinil, hinolinil i benzotiazolil, pri čemu su svaki izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od F, Cl, Br, OH, okso, CF3, OCF3, CN, (C1-C4)alkil, O(C1-C4)alkil, S(C1-C4)alkil, C=O(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkinil, (C3-C6)cikloalkil, O(C3-C6)cikloalkil, C=O(C3-C6)cikloalkil, fenil, O-fenil, imidazolil, pirazinil, furanil, oksazolidinil, pirolidinil i benzoksazolil, pri čemu su navedeni alkil, fenil, oksazolidinil, pirolidinil i benzoksazolil izborno, nezavisno supstituisani sa jednim ili više F, Cl, F3i okso;
R<3>i R<4>su nezavisno H, F ili metil; i
R<5>i R<6>su nezavisno H ili metil.
[0024] Pronalazak je takođe usmeren na jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, izabrano od sledećih jedinjenja prikazanih kao primer:
4-((1S,3S)-3-(3-(5-fluoro-2-metilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilciklopropil)-benzensulfonamid;
4-((1S,3S)-3-(5-(2-Ciklopropiletil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,2-dimetilciklopropil)benzensulfonamid;
4-((1S,3S)-2,2-dimetil-1-3-(5-(2,3,6-trifluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)ciklopropil)benzensulfonamid;
4-((1R,2R)-2-(3-(3-Fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil)benzensulfonamid;
4-{(1R,3R)-3-[5-(2,4-difluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid;
4-{(1S,3S)-3-[5-(2,4-difluorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid;
4-{(1S,3S)-2,2-difluoro-3-[3-(propan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil} benzensulfonamid; 4-[(1R,2R)-2-(5-fenil-1,3-oksazol-2-il)ciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1R,2R)-2-(4-fenil-1,3-oksazol-2-il)ciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1R,3R)-2,2-dimetil-3-(2-fenil-1,3-oksazol-5-il)ciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1R,3R)-2,2-dimetil-3-(3-fenilizoksazol-5-il)ciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1R,3R)-2,2-dimetil-3-(1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-il)ciklopropil]benzensulfonamid;
4- {(1R,3R)-3-[1-(3-Fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2,2-dimetilciklopropil}benzen sulfonamid; 4-{(1R,2R)-2-[4-(3-Fluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]ciklopropil}benzensulfonamid;
4-[(1R,2R)-2-(5-metil-4-fenil-1,3-tiazol-2-il)ciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1R,2R)-2-(4-metil-5-fenil-1,3-tiazol-2-il)ciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-(5-fenil-1,3-tiazol-2-il)ciklopropil]benzensulfonamid;
4-{trans-2-[3-(Propan-2-il)-1,2,4-tiadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid;
4-{(1R,2R)-2-[3-(5-hloro-2-metoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}benzen sulfonamid; 4-((1R,3R)-3-(3-cikloheksil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilciklopropil)benzen sulfonamid; 4-{(1S,3S)-2,2-dimetil-3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]ciklopropil}benzensulfonamid;
4-(2-metil-3-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil)benzensulfonamid;
4-{(1R,2R)-2-[1-(3-Fluorobenzil)-1H-pirazol-3-il]ciklopropil}benzensulfonamid; 4-[trans-2-(2-fenil-1,3-oksazol-4-il)ciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1R,2R)-2-(2-fenil-1,3-tiazol-4-il)ciklopropil]benzensulfonamid;
4-{(1R,2R)-2-[1-(3-Fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]ciklopropil}benzensulfonamid;
4-[(1R,2R)-2-(2-fenil-1,3-tiazol-5-il)ciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1R,2R)-2-(2-cikloheksil-1,3-oksazol-5-il)ciklopropil]benzensulfonamid;
4-{(1R,2R)-2-[5-(piperidin-1-il)-1,2,4-tiadiazol-3-il]ciklopropil}benzensulfonamid;
4-[trans-2,2-dimetil-3-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil]fenil sulfamat;
4-[(1R,3R)-3-(4,5-Diciklopropil-1,3-oksazol-2-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzen sulfonamid; 4-[trans-2,2-dimetil-3-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil]-2-fluorobenzensulfonamid; 5-{trans-2,2-dimetil-3-[4-(metilsulfonil)fenil]ciklopropil}-3-fenil-1,2,4-oksadiazol; 4-[trans-3-(5-ciklopentilizoksazol-3-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzensulfonamid;
4-{(1S,3S)-3-[2-(3-Fluorofenil)-1-metil-1H-imidazol-4-il]-2,2-dimetilciklopropil}benzensulfonamid;
4- {trans-2,2-dihloro-3-[3-(3-fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid; 4-{(1R,2R)-2-[5-(piperidin-1-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il]ciklopropil}benzensulfonamid
4-[trans-2,2-dimetil-3-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil]-3-metilbenzensulfonamid 4-{(1R,3R)-3-[3-(5-hloro-2-metoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid;
4-[(1R,3R)-3-{3-[4-Fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oksadiazol-5-il}-2,2-dimetil ciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1R,3R)-2,2-dimetil-3-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1R,3R)-3-{3-[5-hloro-2-(propan-2-iloksi)fenil]-1,2,4-oksadiazol-5-il}-2,2-dimetil ciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1S,2S)-2-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil]benzensulfonamid;
4-{(1R,3R)-3-[3-(5-fluoro-2-metilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid;
4-{(1R,3R)-3-[3-(2,4-difluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid;
4-{(1S,2S)-2-[3-(2,4-difluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid;
4-[(1S,3S)-2,2-Difluoro-3-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil]benzensulfonamid;
4-{(1R,3R)-3-[3-(3-Fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid;
4-{(1R,3R)-3-[3-(2,6-difluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid;
4-{(1R,3iR)-3-[3-(2-Fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-2,2-dimetilciklopropil}
1
benzensulfonamid;
4-[(1R,3R)-2,2-dimetil-3-{3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oksadiazol-5-il}ciklopropil] benzensulfonamid;
4-{(1R,3R)-3-[3-(3-bromofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid;
4-{(1S,2S)-2-[3-(5-hloro-2-metoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid; 4-{(1R,3R)-2,2-dimetil-3-[3-(propan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil} benzensulfonamid; 4-{(1R,3R)-3-[3-(5-fluoropiridin-3-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid;
4-[(1R,3R)-3-(3-ciklobutil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzensulfonamid; 4-[(1S,2S)-2-(3-cikloheksil-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil]benzensulfonamid;
4-{(1S,2S)-2-[3-(5-Fluoropiridin-3-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid; 4-{(1S,2S)-2-[3-(2-metilpiridin-3-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid;
4-[(1R,3iR)-2,2-dimetil-3-{3-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]-1,2,4-oksadiazol-5-il} ciklopropil]benzensulfonamid;
4-{(1R,3R)-3-[3-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid;
4-[(1R,3R)-3-(3-ciklopentil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzen sulfonamid; 4-{(1R,3R)-3-[3-(ciklopropilmetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid;
4-{(1R,3R)-2,2-dimetil-3-[3-(tetrahidrofuran-3-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil} benzensulfonamid;
4-{(1R,3R)-2,2-dimetil-3-[3-(tetrahidrofuran-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil} benzensulfonamid;
4-{(1R,3R)-2,2-dimetil-3-[3-(1-fenilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil} benzensulfonamid;
4-{(1R,3R)-3-[3-(5-Fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-2,2-dimetil ciklopropil} benzensulfonamid;
4-{(1R,3R)-2,2-dimetil-3-[3-(spiro[3.3]hept-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil} benzensulfonamid;
4-{(1R,3R)-3-[3-(1-acetilpiperidin-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-2,2-dimetilciklopropil}benzensulfonamid;
4-[(1S,3S)-3-(3-terc-butil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-difluorociklopropil]benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-{3-[1-(trifluorometil)ciklopropil]-1,2,4-oksadiazol-5-il}
ciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1S,3S)-3-(3-ciklopentil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-difluorociklopropil]benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-3-[3-(5-hloro-2-metoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid;
4-[(1S,3S)-3-{3-[4-Fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oksadiazol-5-il}-2,2-dimetil ciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1S,3S)-3-{3-[5-hloro-2-(propan-2-iloksi)fenil]-1,2,4-oksadiazol-5-il}-2,2-dimetil ciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1R,2R)-2-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1R,2R)-2-{3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oksadiazol-5-il}ciklopropil] benzensulfonamid; 4-[(1R,2R)-2-{3-[4-Fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oksadiazol-5-il}ciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1R,2R)-2-{3-[5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oksadiazol-5-il}ciklopropil] benzensulfonamid;
4-{(1R,2R)-2-[3-(2,6-difluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid;
4-{(1R,2R)-2-[3-(3-bromofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid;
4-{(1R,2R)-2-[3-(2-fluoro-6-metilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil} benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-3-[3-(2,4-difluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid;
4-{(1R,2R)-2-[3-(2,4-difluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid;
4-{(1R,2R)-2-[3-(4-Fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid;
4-{(1R,2R)-2-[3-(2,3-difluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid;
4-{(1R,2R)-2-[3-(2,5-difluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid;
4-{(1R,2R)-2-[3-(2-metilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid;
4-{(1R,2R)-2-[3-(3-metilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid;
4-{(1R,2R)-2-[3-(4-metilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid;
4-{(1R,2R)-2-[3-(2-Fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid;
4-[(1R,3R)-2,2-Difluoro-3-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil]benzensulfonamid;
4-{(1R,3R)-2,2-difluoro-3-[3-(propan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil} benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-{3-[4-(trifluorometil)piridin-3-il]-1,2,4-oksadiazol-5-il} ciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1S,3S)-3-(3-cikloheksil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-2,2-dimetil-3-[3-(piridin-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil} benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-2,2-dimetil-3-[3-(propan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil} benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-3-[3-(5-fluoropiridin-3-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid;
4-[(1S,3S)-3-(3-ciklobutil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1R,2R)-2-(3-cikloheksil-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1S,3S)-3-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzen sulfonamid; 4-[(1S,3S)-3-(3-terc-butil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzensulfonamid;
4-{(1R,2R)-2-[3-(Propan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid;
4-{(1R,2R)-2-[3-(5-Fluoropiridin-3-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil]benzensulfonamid;
4-{(1S,3S)-2,2-dimetil-3-[3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil} benzensulfonamid;
4-{(1S,3S)-2,2-dimetil-3-[3-(2-metilpiridin-3-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil} benzensulfonamid;
4-{(1R,2R)-2-[3-(2-metilpiridin-3-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid;
4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-{3-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]-1,2,4-oksadiazol-5-il} ciklopropil]benzensulfonamid;
4-{(1S,3S)-3-[3-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid;
4-{(1R,2R)-2-[3-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil} benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-3-(3-ciklopentil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzen sulfonamid; 4-[(1R,2R)-2-(3-ciklopentil-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1R,2R)-2-{3-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]-1,2,4-oksadiazol-5-il}ciklopropil] benzensulfonamid;
4-{(1R,2R)-2-[3-(1-fenilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid;
4-{(1R,2R)-2-[3-(2-ciklopropilpiridin-3-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil} benzensulfonamid; 4-[(1R,2R)-2-{3-[4-(trifluorometil)piridin-3-il]-1,2,4-oksadiazol-5-il}ciklopropil] benzensulfonamid;
4- {(1R,2R)-2-[3-(2,4-difluorobenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil} benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-3-[3-(ciklopropilmetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid;
4-{(1R,2R)-2-[3-(ciklopropilmetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid;
4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-{3-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-1,2,4-oksadiazol-5-il} ciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-{3-[2-(trifluorometil)piridin-3-il]-1,2,4-oksadiazol-5-il} ciklopropil]benzensulfonamid;
4-{(1R,2R)-2-[3-(4-metil-1,3-oksazol-5-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil} benzensulfonamid;
1
4-{(1S,3S)-3-[3-(2-hidroksicikloheksil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid;
4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-{3-[1-(trifluorometil)ciklopropil]-1,2,4-oksadiazol-5-il} ciklopropil]benzensulfonamid;
4-{(1S,3S)-2,2-dimetil-3-[3-(1-metilcikloheksil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid;
4-{(1R,3R)-2,2-Difluoro-3-[3-(2-fluoropropan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid;
4-{trans-2-[3-(5-Hloro-2-metoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid; 4-{trans-3-[3-(5-hloro-2-metoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-2,2-difluorociklopropil} benzensulfonamid;
4-{2-[3-(2,4-Difluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-2-metilciklopropil}benzensulfonamid;
4-{2-[3-(2,4-Difluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-1-metilciklopropil}benzensulfonamid;
4-{(1R,3R)-3-[5-(2,6-difluorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid;
4-[(1R,3R)-3-{5-[5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il-2,2-dimetil ciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1R,3R)-3-{5-[2-Fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il-2,2-dimetil ciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1R,3R)-2,2-dimetil-3-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1R,3R)-2,2-dimetil-3-(5-fenil-1H-1,2,4-triazol-3-il)ciklopropil]benzensulfonamid;
4-{(1R,3R)-3-[5-(2-ciklopropilpiridin-3-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid;
4-[(1R,3R)-3-(5-cikloheksil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzen sulfonamid;
4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)ciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-{5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}ciklopropil] benzensulfonamid;
4-{(1S,3S)-3-[5-(3-fluorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-{5-[2-(trifluorometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}ciklopropil] benzensulfonamid;
4-{(1S,3S)-3-[5-(2,6-difluorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid;
4-[(1S,3S)-3-{5-[5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-2,2-dimetil ciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciklopropil]benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)3-[5-(2,4-difluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid;
4-{(1S,3S)-2,2-dimetil-3-[5-(propan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il]ciklopropil} benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-3-(5-ciklopentil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzen sulfonamid; 4-{(1S,3S)-3-[5-(ciklopropilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid;
4-{(1S,3S)-3-[5-(2-ciklopropilpiridin-3-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid;
4-[(1S,3S)-3-(5-cikloheksil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1S,3S)-3-(5-ciklopentil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzen sulfonamid;
4-[(1S,3S)-3-(5-ciklopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzen sulfonamid;
4-[(1R,2R)-2-(5-ciklopentil-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1S,3S)-3-{5-[2-Fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-2,2-dimetil ciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)ciklopropil]benzensulfonamid;
4-{(1S,3S)-3-[5-(2-hloro-4-fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid;
4-{(1S,3S)-2,2-dimetil-3-[5-(2,4,6-trifluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]ciklopropil} benzensulfonamid;
4-[(1S,3S)-3-{5-[4-Fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2,2-dimetil ciklopropil]benzensulfonamid;
4-{(1S,3S)-3-[5-(3-Fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-3-[5-(2-fluoro-6-metilfenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid;
4-[(1S,3S)-3-{5-[2-fluoro-5-(2-okso-1,3-oksazolidin-3-il)fenil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2,2-dimetilciklopropil ]benzensulfonamid;
4-{(1S,3S)-3-[5-(2,6-difluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid;
4-{(1S,3S)-3-[5-(3-ciklopropilfenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid;
4-{(1S,3S)-2,2-dimetil-3-[5-(2,3,5-trifluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]ciklopropil} benzensulfonamid;
4-{(1S,3S)-3-[5-(4-etinilfenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4- {(1S,3S)-3-[5-(4-cijanofenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-{5-[4-(trifluorometoksi)fenil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}ciklopropil] benzensulfonamid;
1
4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-{5-[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksi)fenil]-1,2,4-oksadiazol-3-il} ciklopropil]benzensulfonamid;
4-{(1R,2R)-2-[5-(3-Fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]ciklopropil}benzensulfonamid;
4-{(1S,3S)-3-[5-(2,4-difluorobenzil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid;
4-[(1S,3S)-3-{5-[1-(3-hlorofenoksi)etil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2,2-dimetilciklopropil] benzensulfonamid;
4-{(1S,3S)-3-[5-(5-Fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2,2-dimetil ciklopropil} benzensulfonamid;
4-[(1S,3S)-3-{5-[1-(2,5-difluorofenil)ciklobutil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2,2-dimetil ciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1S,3S)-3-{5-[(5-hloro-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2)H)-il)metil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2,2-dimetilciklopropil]benzensulfonamid;
4-{(1S,3S)-2,2-dimetil-3-[5-(1,3-tiazol-4-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il]ciklopropil} benzensulfonamid;
4-{(1S,3S)-2,2-dimetil-3-[5-(4-metil-1,3-oksazol-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il]ciklopropil benzensulfonamid;
4-{(1S,3S)-3-[5-(2-Ciklopropil-1H-imidazol-4-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid;
4-{(1S,3S)-3-[5-(1-ciklopropilpiperidin-4-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid;
4-{(1S,3S)-2,2-dimetil-3-[5-(1-metil-1H-pirol-3-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il]ciklopropil} benzensulfonamid;
4-[(1S,3S)-3-{5-[1-(1H-imidazol-1-il)etil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2,2-dimetilciklopropil] benzensulfonamid;
4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-{5-[1-(pirazin-2-il)ciklopropil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}ciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-{5-[4-(trifluorometil)hinolin-2-il]-1,2,4-oksadiazol-3-il} ciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1S,3S)-3-{5-[6-(2-Fluoroetoksi)piridin-3-il]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2,2-dimetil ciklopropil]benzensulfonamid;
4-{(1S,3S)-2,2-dimetil-3-[5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]ciklopropil} benzensulfonamid;
4-{(1S,3S)-3-[5-(1,1-Difluoroetil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid;
1
4-[(1S,3S)-3-{5-[4-(4-Fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2,2-dimetil ciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-(5-{2-[(2,2,2-trifluoroetil)sulfanil]-1,3-oksazol-5-il}-1,2,4-oksadiazol-3- il)ciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-{5-[3-(trifluorometil)piridin-4-il]-1,2,4-oksadiazol-3-il} ciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-{5-[4-(trifluorometil)piridin-3-il]-1,2,4-oksadiazol-3-il} ciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-{5-[2-(trifluorometil)piridin-3-il]-1,2,4-oksadiazol-3-il} ciklopropil]benzensulfonamid;
4-{(1S,3S)-2,2-dimetil-3-[5-(4H-tieno[3,2-b]pirol-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il]ciklopropil} benzensulfonamid;
4-[(1S,3S)-3-{5-[1-(ciklopropilkarbonil)azetidin-3-il]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2,2-dimetil ciklopropil]benzensulfonamid;
4-{(1S,3S)-3-[5-(2-ciklopentil-1-oksooktahidrociklopenta[c]pirol-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid;
4-[(1S,3S)-3-(5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,2-dimetilciklopropil] benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-3-(5-ciklopentil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-2,2-dimetil-3-[5-(spiro[2.5]okt-4-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il]ciklopropil} benzensulfonamid;
4-{(1S,3S)-2,2-dimetil-3-[5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]ciklopropil} benzensulfonamid;
4-{(1S,3S)-3-[5-(4-hidroksicikloheksil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid;
4-{(1S,3S)-3-[5-(3-hidroksiciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid;
4-{(1S,3S)-2,2-dimetil-3-[5-(3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-8-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il]ciklopropil}benzensulfonamid;
4-{(1S,3S)-3-[5-(2-hidroksi-1,3-benzotiazol-6-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid;
4-{(1R,3R)-3-[5-(2-ciklopropiletil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid;
4-[(1R,2R)-2-(5-cikloheksil-1,2,4-oksadiazol-3-il)ciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1R,2R)-2-{5-[1-(trifluorometil)ciklopropil]-1,2,4-oksadiazol-3-il} ciklopropil]benzensulfonamid;
1
4-{(1R,2R)-2-[5-(5-Fluoropiridin-3-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il]ciklopropil}benzensulfonamid; 4- {(1R,3R)-3-[4-(2-Fluorofenil)-1,3-oksazol-2-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4-{(1R,3R)-3-[4-(2,4-difluorofenil)-1,3-oksazol-2-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4-{(1R,3R)-3-[4-(2,5-difluorofenil)-1,3-oksazol-2-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4-[(1R,3R)-3-(4-terc-butil-1,3-oksazol-2-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1R,3R)-3-(4-ciklopropil-1,3-oksazol-2-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1S,2S)-2-(4-fenil-1,3-oksazol-2-il)ciklopropil]benzensulfonamid;
4-{(1S,2S)-2-[4-(3-Fluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]ciklopropil}benzensulfonamid;
4-[(1R,3R)-3-(4-ciklopentil-1,3-oksazol-2-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1R,3R)-3-(5-ciklopentil-1,3-tiazol-2-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzensulfonamid;
4-{(1S,2S)-2-[5-(3-Fluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]ciklopropil}benzensulfonamid;
4-[(1S,3S)-3-(5-ciklopentil-1,3-oksazol-2-il)-2,2-difluorociklopropil]benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-3-[4-(2-Fluorofenil)-1,3-oksazol-2-i]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid;
4-{(1S,3S)-3-[4-(2,5-difluorofenil)-1,3-oksazol-2-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-3-[4-(2,4-difluorofenil)-1,3-oksazol-2-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4-[(1R,2R)-2-(5-terc-butil-1,3-oksazol-2-il)ciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1R,2R)-2-(5-ciklopropil-1,3-oksazol-2-il)ciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1R,2R)-2-(4-etil-1,3-oksazol-2-il)ciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1S,3S)-3-(4-terc-butil-1,3-oksazol-2-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1S,3S)-3-(4-etil-1,3-oksazol-2-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1R,2R)-2-(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)ciklopropil]benzensulfonamid;
4-{(1S,3S)-3-[4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid;
4-{(1S,3S)-2,2-dimetil-3-[4-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]ciklopropil}benzensulfonamid;
4- [(1R,2R)-2-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)ciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1R,3R)-3-(5-ciklopentil-1,3-oksazol-2-il)-2,2-difluorociklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1S,3S)-3-(5-ciklopentil-1,3-oksazol-2-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1R,2R)-2-(5-ciklopentil-1,3-tiazol-2-il)ciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1S,3S)-3-(5-ciklopentil-1,3-tiazol-2-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1S,3S)-3-(4-ciklopentil-1,3-oksazol-2-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzensulfonamid;
4-{(1R,2R)-2-[5-(3-Fluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]ciklopropil}benzensulfonamid;
4-[(1R,2R)-2-(4-ciklopentil-1,3-oksazol-2-il)ciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1R,3S)-3-(4-cikloheksil-1,3-tiazol-2-il)-2,2-difluorociklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-(2-fenil-1,3-oksazol-5-il)ciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1S,2S)-2-(2-fenil-1,3-oksazol-5-il)ciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1R,2R)-2-(2-fenil-1,3-oksazol-5-il)ciklopropil]benzensulfonamid;
1
4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-(3-fenilizoksazol-5-il)ciklopropil]benzensulfonamid;
4-{(1R,3R)-3-[1-(3-Fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid;
4-{(1S,3S)-3-[1-(3-Fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-(1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-il)ciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1R,3R)-3-(1-Ciklopentil-1H-pirazol-4-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1R,3R)-3-(5-etoksi-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzensulfonamid;
4-{(1R,2R)-2-[5-(3-Fluorofenil)-1,2,4-tiadiazol-3-il]ciklopropil}benzensulfonamid;
4-[(1R,2R)-2-(5-cikloheksil-1,2,4-tiadiazol-3-il)ciklopropil]benzensulfonamid;
4- {(1S,3S)-2,2-difluoro-3-[5-(piperidin-1-il)-1,2,4-tiadiazol-3-il]ciklopropil}benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-2,2-Difluoro-3-(5-fenil-1,2,4-tiadiazol-3-il)ciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1R,2R)-2-(2-ciklopentil-1,3-tiazol-4-il)ciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1S,3S)-3-(2-ciklopentil-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1R,3R)-3-(5-cikloheksil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzensulfonamid; 4-[(1R,3R)-2,2-dimetil-3-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)ciklopropil]benzensulfonamid;
4-{(1R,3R)-3-[5-(3-Fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid;
4-[(1R,3R)-2,2-dimetil-3-{5-[1-(trifluorometil)ciklopropil]-1,2,4-oksadiazol-3-il} ciklopropil]benzensulfonamid;
4-{(1R,3R)-2,2-dimetil-3-[5-(piperidin-1-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il]ciklopropil}benzensulfonamid;
4-[(1R,2R)-2-(2-ciklopentil-1,3-oksazol-5-il)ciklopropil]benzensulfonamid;
4-[(1S,2S)-2-(2-fenil-1,3-tiazol-5-il)ciklopropil]benzensulfonamid;
4-[trans-2,2-Difluoro-3-(5-fenil-1,3-oksazol-2-il)ciklopropil]benzensulfonamid;
4-[2-metil-3-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil]benzensulfonamid;
4-[trans-2-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)spiro[2.4]hept-1-il]benzensulfonamid;
4-{trans-2-[3-(3-Fluorofenil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid;
4-[trans-2,2-dihloro-3-(3-ciklopentil-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil]benzensulfonamid;
4-{trans-3-[5-(3-Fluorofenil)izoksazol-3-il]-2,2-dimetilciklopropil}benzensulfonamid;
4-[trans-2,2-dimetil-3-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil]-3-fluorobenzensulfonamid; 4-[trans-2,2-dimetil-3-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil]-2-metilbenzensulfonamid; i 4-[trans-2,2-dihloro-3-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil]benzensulfonamid.
[0025] Drugi primeri izvođenja ovog pronalaska uključuju sledeće:
1
(a) Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule I i farmaceutski prihvatljiv nosač. (b) Farmaceutska kompozicija iz (a), koja dalje sadrži drugo terapeutsko sredstvo izabrano iz grupe koja se sastoji od inhibitora acetilholinesteraze kao što su donepezil, rivastigmin i galantamin; antagonista NMDA receptora kao što je memantin; inhibitora beta-sekretaze kao što su verubecestat i AZD3293; agonista M4 mAChR ili PAM; antagonista mGluR2 ili NAM ili PAM; antagonista 5-HT6 kao što su idalopirdin, RVT-101, AVN-101, AVN322, SUVN-502 i SIN-120; antagonista histamin H3 receptora kao što je S38093; inhibitora PDE4 kao što je HT0712; inhibitora PDE9 kao što je BI40936; inhibitora HDAC6; antipsihotika; inhibitora LRRK2; inhibitora MAO-B; i levodopa.
(c) Farmaceutska kompozicija iz (b), gde je drugi terapeutski agens antipsihotik izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: klozapin, olanzapin, risperidon, aripiprazol, kvetiapin, haloperidol, loksapin, tioridazin, molindon, tiotiksen, flufenazin, mezoridazin, trifluoperazin, hlorpromazin i perfenazin.
(d) Farmaceutska kombinacija koja je (i) jedinjenje formule I i (ii) drugo terapeutsko sredstvo izabrano iz grupe koja se sastoji od inhibitora acetilholinesteraze kao što su donepezil, rivastigmin i galantamin; antagonista NMDA receptora kao što je memantin; inhibitora beta-sekretaze kao što su verubecestat i AZD3293; agonista M4 mAChR ili PAM; antagonista mGluR2 ili NAM ili PAM; antagonista 5-HT6 kao što su idalopirdin, RVT-101, AVN-101, AVN322, SUVN-502 i SIN-120; antagonista histamin H3 receptora kao što je S38093; inhibitora PDE4 kao što je HT0712; inhibitora PDE9 kao što je BI40936; inhibitora HDAC6; antipsihotika; inhibitora LRRK2; inhibitora MAO-B; i levodopa pri čemu se jedinjenje formule I i drugo terapeutsko sredstvo koriste u količini koja čini kombinaciju efikasnom za lečenje kognitivnih oštećenja povezanih sa Alchajmerovom bolešću, Parkinsonovom bolešću i šizofrenijom.
(e) Kombinacija (d), pri čemu je drugo terapeutsko sredstvo antipsihotik izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: klozapin, olanzapin, risperidon, aripiprazol, kvetiapin, haloperidol, loksapin, tioridazin, molindon, tiotiotiksen, flufenazin, mezoridazin, trifluoperazin, hlorpromazin i perfenazin.
(f) Jedinjenje formule I za pripremu leka za modulaciju aktivnosti α7 nAChR kod subjekta kome je to potrebno.
(g) Jedinjenje formule I za pripremu leka za lečenje kognitivnih oštećenja povezanih sa Alchajmerovom bolešću, Parkinsonovom bolešću i šizofrenijom kod subjekta kome je to potrebno. (h) Jedinjenje formule (I) za upotrebu u postupku lečenja kognitivnih oštećenja povezanih sa Alchajmerovom bolešću, Parkinsonovom bolešću i šizofrenijom i/ili smanjenje verovatnoće ili težine simptoma kognitivnih oštećenja povezanih sa Alchajmerovom bolešću, Parkinsonovom bolešću, i šizofrenijom kod subjekta kome je to potrebno, koji sadrži primenu na subjekta efektivne
2
količine jedinjenja formule I.
(i) Jedinjenje formule (I) za upotrebu u postupku iz (h), pri čemu se jedinjenje formule I primenjuje u kombinaciji sa efikasnom količinom najmanje jednog drugog terapeutskog sredstva izabranog iz grupe koja se sastoji od inhibitora acetilholinesteraze kao što su kao donepezil, rivastigmin i galantamin; antagonista NMDA receptora kao što je memantin; inhibitora beta-sekretaze kao što su verubecestat i AZD3293; agonista M4 mAChR ili PAM; antagonista mGluR2 ili NAM ili PAM; antagonista 5-HT6 kao što su idalopirdin, RVT-101, AVN-101, AVN322, SUVN-502 i SIN-120; antagonista histamin H3 receptora kao što je S38093; inhibitora PDE4 kao što je HT0712; inhibitora PDE9 kao što je BI40936; inhibitora HDAC6; antipsihotika; inhibitora LRRK2; inhibitora MAO-B; i levodopa.
(j) Jedinjenje formule (I) za upotrebu u postupku prema (i), gde je drugo terapeutsko sredstvo antipsihotik izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: klozapin, olanzapin, risperidon, aripiprazol, kvetiapin, haloperidol, loksapin, tioridazin, molindon, tiotiksen, flufenazin, mezoridazin, trifluoperazin, hlorpromazin i perfenazin.
(k) Jedinjenje formule (I) za upotrebu u postupku modulacije aktivnosti α7 nAChR kod subjekta kome je to potrebno, koji sadrži primenu na subjekta farmaceutske kompozicije (a), (b) ili (c) ili kombinacija (d) ili (e).
(l) Jedinjenje formule (I) za upotrebu u postupku lečenja kognitivnih oštećenja povezanih sa Alchajmerovom bolešću, Parkinsonovom bolešću i šizofrenijom i/ili smanjenje verovatnoće ili težine simptoma kognitivnih oštećenja povezanih sa Alchajmerovom bolešću, Parkinsonovom bolešću, i šizofrenijom kod subjekta kome je to potrebno, koji sadrži primenu na subjekta farmaceutske kompozicije (a), (b) ili (c) ili kombinacije (d) ili (e).
[0026] U svim ovim primerima izvođenja, jedinjenje se izborno može koristiti u obliku farmaceutski prihvatljive soli ili hidrata prema potrebi.
[0027] Ovaj pronalazak takođe uključuje jedinjenje iz ovog pronalaska za upotrebu (i) u, (ii) kao lek za, ili (iii) u pripremi leka za: (a) prevenciju ili lečenje kognitivnih oštećenja povezanih sa Alchajmerovom bolešću, Parkinsonovom bolešću, šizofrenijom i diskinezijom izazvanom L-DOPA, ili (b) lečenje kognitivnih oštećenja povezanih sa Alchajmerovom bolešću, Parkinsonovom bolešću, šizofrenijom i L-DOPA indukovanom diskinezijom i/ili smanjenjem verovatnoće ili ozbiljnosti simptoma oštećenja povezanih sa Alchajmerovom bolešću, Parkinsonovom bolešću, šizofrenijom i diskinezijom izazvanom L-DOPA, ili (c) upotrebu u medicini. U ovim upotrebama, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu izborno da se koriste u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapeutskih sredstava odabranih od inhibitora acetilholinesteraze kao što su donepezil, rivastigmin i galantamin; antagonista NMDA receptora kao što je memantin; inhibitora beta-sekretaze kao što su verubecestat i AZD3293; agonista M4 mAChR ili PAM; antagonista mGluR2 ili NAM ili PAM; antagonista 5-HT6 kao što su idalopirdin, RVT-101, AVN-101, AVN322, SUVN-502 i SIN-120; antagonista histamin H3 receptora kao što je S38093; inhibitora PDE4 kao što je HT0712; inhibitora PDE9 kao što je BI40936; inhibitora HDAC6; antipsihotika; inhibitora LRRK2; inhibitora MAO-B; i levodopa.
[0028] Hemijski nazivi, uobičajeni nazivi i hemijske strukture mogu se koristiti naizmenično za opisivanje iste strukture. Ako se hemijsko jedinjenje pominje koristeći hemijsku strukturu i hemijski naziv i postoji dvosmislenost između strukture i naziva, podrazumeva se da struktura preovlađuje.
[0029] Kako se ovde koristi, termin "primena" i njegove varijante (npr. "primena" jedinjenja) u odnosu na jedinjenje pronalaska znači obezbeđivanje jedinjenja pojedincu kome je potrebno lečenje. Kada je jedinjenje pronalaska obezbeđeno u kombinaciji sa jednim ili više drugih aktivnih sredstava (npr. inhibitora holinesteraze kao što su donepezil, rivastigmin i galantamin), podrazumeva se da „primena“ i njegove varijante uključuju istovremeno i uzastopno obezbeđivanje jedinjenja ili soli i drugih sredstava.
[0030] Kako se ovde koristi, termin "5-člani heteroaril prsten" odnosi se na stabilan nezasićeni 5-člani prsten koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma izabrana iz grupe koja se saastoji od O, N i S. 5-člani heteroaril prsten unutar obima ove definicije obuhvata, ali nije ograničen na: furanil, imidazolil, izotiazolil, izoksazolil, oksadiazolil, oksazolil, pirazolil, pirolil, tetrazolil, tiadiazolil, tiazolil, tienil i triazolil.
[0031] Termin "alkoksi" se odnosi na "alkil-O-" grupu. Alkoksi grupe mogu biti supstituisane kako je naznačeno.
[0032] Termin "alkil" se odnosi na alifatičnu ugljovodoničnu grupu čiji je jedan od atoma vodonika zamenjen vezom. Alkil grupa može biti prava ili granata i da sadrži od 1 do 12 atoma ugljenika. U različitim primerima izvođenja, alkil grupa sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika [(C1-C6)alkil] ili od 1 do 4 atoma ugljenika [(C1-C4)alkil] ili od 1 do 3 atoma ugljenika [(C1-C3)alkil]. Neograničavajući primeri alkil grupa uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sek-butil, izobutil, terc-butil, n-pentil, neopentil, izopentil, n-heksil, izoheksil i neoheksil. U jednom primeru izvođenja, alkil grupa je linearna. U sledećem primeru izvođenja, alkil grupa je granata.
[0033] Termin "aril" (ili "aril prstenasti sistem") odnosi se na bilo koji mono- i poli-karbociklični sistem prstenova u kome su pojedinačni karbociklični prstenovi u poliprstenastim sistemima spojeni ili vezani jedan za drugi preko jedne veze i gde je najmanje jedan prsten aromatičan. Pogodne aril grupe uključuju fenil, indanil, naftil, tetrahidronaftil i bifenil. Sistemi aril prstena mogu uključiti, gde je prikladno, indikaciju promenljive za koju je vezan određeni atom u prstenu. Osim ako nije drugačije naznačeno, supstituenti za aril sisteme prstena mogu biti vezani za bilo koji atom u prstenu, pod uslovom da takvo vezivanje rezultira formiranjem stabilnog sistema prstena.
[0034] Termin "kompozicija" treba da obuhvati proizvod koji sadrži navedene sastojke, kao i svaki proizvod koji je rezultat kombinovanja navedenih sastojaka.
[0035] Termin "jedinjenje" je namenjen da obuhvati hemijske agense opisane generičkom formulom I u svim oblicima. Takvi hemijski agensi mogu biti prisutni u različitim oblicima kao što su hidrati, solvati i polimorfi.
[0036] Termin "cikloalkil" kako se ovde koristi, odnosi se na nearomatični mono- ili multiciklični sistem prstena koji sadrži od 3 do 10 atoma ugljenika u prstenu. U jednom aspektu, cikloalkil sadrži od 5 do 10 atoma ugljenika u prstenu. U drugom izvođenju, cikloalkil sadrži od 3 do 7 atoma u prstenu. U drugom aspektu, cikloalkil sadrži od 3 do 6 atoma u prstenu [(C3-C6)cikloalkil]. U drugom aspektu, cikloalkil sadrži od 5 do 7 atoma u prstenu. U drugom izvođenju, cikloalkil sadrži od 5 do 6 atoma u prstenu. Termin "cikloalkil" takođe obuhvata cikloalkil grupu, kao što je gore definisano, koja je fuzionisana za aril (npr. benzen) ili heteroaril prsten. Neograničavajući primeri monocikličnih cikloalkila uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil. Neograničavajući primeri multicikličnih cikloalkila uključuju 1-dekalinil, norbornil, biciklo[3.1.0]heksil i adamantil. Izraz "3 do 7-člani cikloalkil" se odnosi na cikloalkil grupu koja ima od 3 do 7 atoma ugljenika u prstenu. Atom ugljenika u prstenu cikloalkil grupe može biti funkcionalizovan kao karbonil grupa. Ilustrativni primer takve cikloalkil grupe (koja se ovde takođe pominje kao "cikloalkanoil" grupa) uključuje, ali nije ograničen na, ciklobutanoil:
[0037] Termin "efikasna količina" kako se ovde koristi označava onu količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog sredstva koja izaziva biološki ili medicinski odgovor u tkivu, sistemu, životinji ili čoveku koji traži istraživač, veterinar, lekar ili drugi kliničar. U jednom aspektu, efikasna količina je "terapeutski efikasna količina" za ublažavanje jednog ili više simptoma bolesti ili stanja koje se leči. U drugom aspektu, efikasna količina je "profilaktički efikasna količina" za smanjenje težine ili verovatnoće jednog ili više simptoma bolesti ili stanja. Termin takođe uključuje ovde količinu aktivnog jedinjenja dovoljnu da moduliše aktivnost α7 nAChR i na taj način izazove odgovor koji se traži (tj., "terapeutski efikasna količina"). Kada se aktivno jedinjenje (tj., aktivni sastojak) primenjuje kao so, reference na količinu aktivnog sastojka odnose se na oblik slobodne kiseline ili slobodne baze jedinjenja.
2
[0038] Termin "halogen" (ili "halo") se odnosi na atome fluora, hlora, broma i joda (alternativno nazvani fluoro, hloro, bromo i jodo).
[0039] Termin "heteroaril" kako se ovde koristi, odnosi se na bilo koji monociklični ili multiciklični sistem prstena koji sadrži 5 do 14 atoma u prstenu, pri čemu je od 1 do 4 atoma u prstenu nezavisno O, N ili S, a preostali atomi u prstenu su atomi ugljenika, i pri čemu je najmanje jedan prsten aromatičan. U jednom aspektu, heteroaril grupa ima 5 do 10 atoma u prstenu. U drugom aspektu, heteroaril grupa je monociklična i ima 5 ili 6 atoma u prstenu. U drugom aspektu, heteroaril grupa je biciklična i ima 9 ili 10 atoma u prstenu. Heteroaril grupa je obično spojena preko atoma ugljenika u prstenu, ali može biti spojena preko atoma koji nije ugljenik pod uslovom da ovo rezultira stabilnim jedinjenjem, a bilo koji atom azota heteroarila može izborno da se oksiduje u odgovarajući N-oksid. Termin "heteroaril" takođe obuhvata heteroaril grupu, kao što je gore definisana, koja je fuzionisana sa benzen prstenom. Termin "heteroaril" takođe obuhvata bilo koji fuzionisani policiklični sistem prstenova koji sadrži najmanje jedan heteroatom u prstenu izabran između N, O i S, pri čemu je najmanje jedan prsten kondenzovanog policikličnog sistema prstenova aromatičan. Na primer, izraz "9 do 10-člani biciklični heteroaril" obuhvata nearomatični 5-člani heterociklični prsten koji je fuzionisan sa benzenskim ili piridilnim prstenom. Neograničavajući primeri heteroarila uključuju benzimidazolil, benzimidazolonil, benzofuranil, benzofurazanil, benzopirazolil, benzotriazolil, benzotiofenil, benzoksazolil, karbazolil, karbolinil, cinolinil, furanil, imidazolil, indolinil, indolil, indolazinil, indazolil, izobenzofuranil, izoindolil, izohinolil, izotiazolil, izoksazolil, naftpiridinil, oksadiazolil, oksazolil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, piridopiridinil, piridazinil, piridil, pirimidil, pirolil, hinazolinil, hinolil, hinoksalinil, tetrazolil, tetrazolopiridil, tiadiazolil, tiazolil, tienil, triazolil, dihidrobenzoimidazolil, dihidrobenzofuranil, dihidrobenzotiofenil, dihidrobenzokazolil, dihidroindolil, dihidrohinolinil, metilendioksibenzoil i slično, i svi njihovi izomerni oblici. Termin "heteroaril" se takođe odnosi na delimično zasićene heteroaril grupe kao što su, na primer, tetrahidroizohinolil, tetrahidrohinolil i slično, pod uslovom da sadrže najmanje jedan aromatični prsten. U jednom primeru izvođenja, heteroaril grupa je 5-člani heteroaril. U sledećem primeru izvođenja, heteroaril grupa je 6-člani heteroaril. U sledećem primeru izvođenja, heteroaril grupa sadrži 5- do 6-članu heteroaril grupu fuzionisanu za benzenov prsten.
[0040] Termin "heterociklus" ili "heterociklil" kako se ovde koristi označava 3- do 10-člani nearomatični heterociklus koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma izabranih iz grupe koja se sastoji od O, N i S, i uključuje monociklične ili biciklične grupe (fuzionisane, premošćene ili spirociklične). Dalji primeri "heterociklila" uključuju, ali nisu ograničeni na sledeće: oksazolin, izoksazolin, oksetanil, tetrahidropiranil, azetidinil, 1,4-dioksanil, heksahidroazepinil, piperazinil, piperidinil, pirolidinil, morfolidinil, tiomorfolinil, dihidrofuranil, dihidroimidazolil, dihidroizoksazolil, dihidroizotiazolil, dihidrookadiazolil, dihidrooksazolil, dihidropirazinil, dihidropirazolil, dihidropiridinil, dihidropirimidinil, dihidropirolil, dihidrotetrazolil, dihidrotiadiazolil, dihidrotiazolil, dihidrotienil, dihidrotriazolil, tetrahidrofuranil i tetrahidrotienil, i njihove N-okside. Vezanje heterociklil supstituenta može se desiti preko atoma ugljenika ili preko heteroatoma.
[0041] Termin "hidroksialkil" kako se ovde koristi, odnosi se na alkil grupu kao što je gore definisana, pri čemu su jedan ili više atoma vodonika alkil grupe zamenjeni sa -OH grupom. U jednom primeru izvođenja, hidroksialkil grupa ima od 1 do 6 atoma ugljenika. Neograničavajući primeri hidroksialkil grupa uključuju -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH i -CH2CH(OH)CH3. Termin se odnosi na hidroksialkil grupu koja ima od 1 do 6 atoma ugljenika. Termin "C1-C4hidroksialkil" se odnosi na hidroksialkil grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika. Termin "C1-C3hidroksialkil" se odnosi na hidroksialkil grupu koja ima od 1 do 3 atoma ugljenika.
[0042] Kako se ovde koristi, termin "okso" ili "=O" formira karbonil grupu sa atomom ugljenika za koji je vezan.
[0043] Pod "farmaceutski prihvatljivim" se podrazumeva da sastojci farmaceutske kompozicije moraju da budu kompatibilni jedan sa drugim i da ne budu štetni za svog primaoca.
[0044] Termin "prevencija" kako se ovde koristi u pogledu Alchajmerove bolesti ili drugih neuroloških bolesti, odnosi se na smanjenje verovatnoće progresije bolesti.
[0045] Termin "subjekat" (alternativno naveden ovde kao "pacijent"), kako se ovde koristi, odnosi se na životinju, poželjno sisara, najpoželjnije čoveka.
[0046] Izraz "supstituisan" znači da se jedan ili više vodonika na naznačenom atomu zamenjuje izborom iz naznačene grupe, pod uslovom da normalna valenca označenog atoma u postojećim okolnostima nije prekoračena i da supstitucija rezultira stabilnim jedinjenjem. Osim ako nije izričito navedeno suprotno, supstitucija imenovanim supstituentom je dozvoljena na bilo kom atomu pod uslovom da je takva supstitucija hemijski dozvoljena i rezultira stabilnim jedinjenjem. Kombinacije supstituenata i/ili promenljivih su dozvoljene samo ako takve kombinacije daju stabilna jedinjenja. „Stabilno“ jedinjenje je jedinjenje koje se može pripremiti i izolovati i čija struktura i svojstva ostaju ili mogu biti prouzrokovana da ostanu suštinski nepromenjeni tokom vremenskog perioda koji je dovoljan da omogući upotrebu jedinjenja u ovde opisane svrhe (npr. terapeutske ili profilaktička primena na subjekta).
[0047] U sledećem primeru izvođenja formule I, X je
2
pri čemu R<1>i R<2>su H.
[0048] U sledećem primeru izvođenja formule I, Y je izabran od 1 do 4 supstituenta, svaki nezavisno izabran od H, (C1-C4)alkila, halogena i OH, gde je pomenuti alkil izborno supstituisan sa jednim ili više halogena ili OH.
[0049] U sledećem primeru izvođenja formule I, Y je izabran od 1 do 4 supstituenta, pri čemu su 2 supstituenta H, a ostali supstituenti su nezavisno izabrani od (C1-C4)alkila, halogena i OH, gde je pomenuti alkil izborno supstituisan sa jednim ili više halogena ili OH.
[0050] U sledećem primeru izvođenja formule I, Y se bira između 1 do 4 supstituenta, pri čemu su 3 supstituenta H, a drugi supstituent je (C1-C4)alkil ili halogen.
[0051] U sledećem primeru izvođenja formule I, Y je izabran od 1 do 4 supstituenta, pri čemu su 3 supstituenta H, a drugi supstituent je izabran između metila ili fluora.
[0052] U sledećem primeru izvođenja formule I, Y je H.
[0053] U sledećem primeru izvođenja formule I, A je 5-člani heteroaril prsten koji je supstituisan sa 1 do 3 R grupe, svaka nezavisno odabrana od alkila, cikloalkila, arila, heteroarila i heterociklila, pri čemu navedeni alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklil su izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od F, Cl, Br, OH, okso, CF3, OCF3, CN, (C1-C6)alkil, O(C1-C4)alkil, S(C1-C4)alkil, C=O(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkinil, (C3-C6)cikloalkil, O(C3-C6)cikloalkil, C=O(C3-C6)cikloalkil i fenil, pri čemu su navedeni alkil i fenil izborno nezavisno supstituisan sa jednim ili više halogena, CF3, OH i okso.
[0054] U sledećem primeru izvođenja formule I, A je 5-člani heteroaril prsten izabran između
od kojih je svaka supstituisana sa 1 do 3 R grupe nezavisno odabrane od CN, alkoksi, halogena, aminoalkila, hidroksialkila, alkila, cikloalkila, arila, heteroarila i heterociklila, pri čemu su navedeni alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklil izborno supstituisani ili više supstituenata
2
nezavisno izabranih od F, Cl, Br, OH, okso, CF3, OCF3, CN, (C1-C4)alkil, O(C1-C4)alkil, S(C1-C4)alkil, C=O(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkinil, (C3-C6)cikloalkil, O(C3-C6)cikloalkil, C=O(C3-C6)cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklil, pri čemu su navedeni alkil, aril, heteroaril i heterociklil izborno nezavisno supstituisani sa jednim ili više F, Cl, CF3i okso.
[0055] U sledećoj varijanti formule I ili Ia, A je 5-člani heteroaril prsten izabran od
od kojih je svaka supstituisana sa 1 do 2 R grupe nezavisno odabrane od cijano, alkoksi, halogena, aminoalkila, hidroksialkila, alkila, cikloalkila, arila, heteroarila i heterociklila, pri čemu su navedeni alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklil izborno supstituisani jedan ili više supstituenata nezavisno izabranih od F, Cl, Br, OH, okso, CF3, OCF3, CN, (C1-C4)alkil, O(C1-C4)alkil, S(C1-C4)alkil, C=O(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkinil, (C3-C6)cikloalkil, O(C3-C6)cikloalkil, C=O(C3-C6)cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklil, pri čemu su navedeni alkil, aril, heteroaril i heterociklil izborno nezavisno supstituisani sa jednim ili više F, Cl, CF3i okso.
[0056] U sledećoj varijanti formule I ili Ia, A je 5-člani heteroaril prsten izabran od
2
od kojih je svaki supstituisan sa 1 R grupom izabranom od CN, alkoksi, halogena, aminoalkila, hidroksialkila, alkila, cikloalkila, arila, heteroarila i heterociklila, pri čemu su navedeni alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklil izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenti nezavisno odabrani od F, Cl, Br, OH, okso, CF3, OCF3, CN, (C1-C4)alkil, O(C1-C4)alkil, S(C1-C4)alkil, C=O(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkinil, (C3-C6)cikloalkil, O(C3-C6)cikloalkil, C=O(C3-C6)cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklil, pri čemu su navedeni alkil, aril, heteroaril i heterociklil izborno nezavisno supstituisani sa jednim ili više F, Cl, CF3i okso.
[0057] U sledećem primeru izvođenja formule I ili Ia, A je 5-člani heteroaril prsten izabran između pirazola, tiadiazola, triazola, izoksazola, oksazola, oksadiazola i tiazola, od kojih je svaka supstituisana sa 1 do 3 R grupe nezavisno odabrane od CN, alkoksi, halogen, aminoalkil, hidroksialkil, alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklil, pri čemu su navedeni alkoksi, alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklil izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od F, Cl, Br, okso, CF3, OCF3, CN, (C1-C4)alkil, O(C1-C4)alkil, S(C1-C4)alkil, C=O(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkinil, (C3-C6)cikloalkil, O(C3-C6)cikloalkil, C=O(C3-C6)cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklil, pri čemu su navedeni alkil, aril, heteroaril i heterociklil izborno nezavisno supstituisani sa jednim ili više F, Cl, CF3i okso.
[0058] U sledećem primeru izvođenja formule I ili Ia, A je 5-člani heteroaril prsten izabran između pirazola, tiadiazola, triazola, izoksazola, oksazola, oksadiazola i tiazola, od kojih je svaki supstituisan sa 1 do 2 R grupe nezavisno odabrane od (C1-C4)alkil, O(C1-C4)alkil, (C3-C6)cikloalkil, fenil, indanil, piperidinil, piridinil, furanil, oksazolil, benzoksazinil, ciklopentalpirolil, tienopirolil, tiazolil, imidazolil, azetidinil, pirolil, pirazinil, pirolil, pirazinil, hinolinil i benzotiazolil, od kojih su svaki izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od F, Cl, Br, OH, okso, CF3, OCF3, CN, (C1-C4)alkil, O(C1-C4)alkil, S(C1-
2
C4)alkil, C=O(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkinil, (C3-C6)cikloalkil, O(C3-C6)cikloalkil, C=O(C3-C6)cikloalkil, fenil, O-fenil, heteroaril i heterociklil, pri čemu su navedeni alkil, fenil, heteroaril i heterociklil izborno nezavisno supstituisani sa jednim ili više F, Cl, CF3i okso.
[0059] U sledećem primeru izvođenja formule I ili Ia, A je 5-člani heteroaril prsten izabran od pirazola, tiadiazola, triazola, izoksazola, oksazola, oksadiazola i tiazola, od kojih je svaki supstituisan sa 1 R grupom izabranom od (C1-C4)alkil, O(C1-C4)alkil, (C3-C6)cikloalkil, fenil, indanil, piperidinil, piridinil, furanil, oksazolil, benzoksazinil, ciklopentalpirolil, tienopirolil, tiazolil, imidazolil, azetidinil, pirolil, pirazinil, hinolinil i benzotiazolil, pri čemu su svaki izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od F, Cl, Br, OH, okso, CF3, OCF3, CN, (C1-C4)alkil, O(C1-C4)alkil, S(C1-C4)alkil, C=O(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkinil, (C3-C6)cikloalkil, O(C3-C6)cikloalkil, C=O(C3-C6)cikloalkil, fenil, O-fenil, heteroaril i heterociklil, pri čemu su navedeni alkil, fenil, heteroaril i heterociklil izborno nezavisno supstituisani sa jednim ili više F, Cl, CF3i okso.
[0060] U sledećem primeru izvođenja formule I ili Ia, A je 5-člani heteroaril prsten izabran od pirazola, tiadiazola, triazola, izoksazola, oksazola, oksadiazola i tiazola, od kojih je svaki supstituisan sa 1 do 2 R grupe nezavisno odabrane od sledećih: (C1-C4)alkil, O(C1-C4)alkil, (C3-C6)cikloalkil, fenil, indanil, piperidinil, piridinil, furanil, oksazolil, benzoksazinil, ciklopentalpirolil, tienopirolil, tiazolil, imidazolil, azetidinil, pirolil, pirazinil, hinolinil benzotiazolil, pri čemu su svaki izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od sledećih: F, Cl, Br, OH, okso, CF3, OCF3, CN, (C1-C4)alkil, O(C1-C4)alkil, S(C1-C4)alkil, C=O(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkinil, (C3-C6)cikloalkil, O(C3-C6)cikloalkil, C=O(C3-C6)cikloalkil, fenil i O-fenil.
[0061] U sledećem primeru izvođenja formule I ili Ia, A je 5-člani heteroaril prsten izabran od pirazola, tiadiazola, triazola, izoksazola, oksazola, oksadiazola i tiazola, od kojih je svaki supstituisan sa 1 R grupom izabranom od sledećih: (C1-C4)alkil, O(C1-C4)alkil, (C3-C6)cikloalkil, fenil, indanil, piperidinil, piridinil, furanil, oksazolil, benzoksazinil, ciklopentalpirolil, tienopirolil, tiazolil, imidazolil, azetidinil, pirolil, pirazinil, hinolinil i benzotiazolil, pri čemu su svaki izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od F, Cl, Br, OH, okso, CF3, OCF3, CN, (C1-C4)alkil, O(C1-C4)alkil, S(C1-C4)alkil, C=O(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkinil, (C3-C6)cikloalkil, O(C3-C6)cikloalkil, C=O(C3-C6)cikloalkil, fenil i O-fenil.
[0062] U sledećem primeru izvođenja formule I ili Ia, A je 5-člani heteroaril prsten izabran od sledećih: furanil, imidazolil, izotiazolil, izoksazolil, oksadiazolil, oksazolil, pirazolil, pirolil, tetrazolil, tiadiazolil, tiazolil, tienil i triazolil.
[0063] U sledećem primeru izvođenja formule I, Ia ili Ib, kada su R grupe aril, heteroaril i heterociklil, navedeni aril, heteroaril i heterociklil su nezavisno izabrani od sledećih: fenil, indanil,
2
piperidinil, piridinil, furanil, oksazolil, benzoksazinil, ciklopentalpirolil, tienopirolil, tiazolil, imidazolil, azetidinil, pirolil, pirazinil, hinolinil i benzotiazolil, svaki izborno supstituisan sa jednim ili više F, Cl, Br, OH, okso, CF3, OCF3, CN, (C1-C4)alkil, O(C1-C4)alkil, S(C1-C4)alkil, C=O(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkinil, (C3-C6)cikloalkil, O(C3-C6)cikloalkil, C=O(C3-C6)cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklil, pri čemu su navedeni alkil, aril, heteroaril i heterociklil izborno nezavisno supstituisani sa jednim ili više F, Cl, CF3i okso.
[0064] U sledećem primeru izvođenja formule I, Ia ili Ib, kada su R grupe aril, heteroaril i heterociklil, navedeni aril, heteroaril i heterociklil su nezavisno izabrani od sledećih: fenil, indanil, piperidinil, piridinil, furanil, oksazolil, benzoksazinil, ciklopentalpirolil, tienopirolil, tiazolil, imidazolil, azetidinil, pirolil, pirazinil, hinolinil i benzotiazolil, svaki izborno supstituisan sa jednim ili više F, Cl, Br, OH, okso, CF3, OCF3, CN, (C1-C4)alkil, O(C1-C4)alkil, S(C1-C4)alkil, C=O(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkinil, (C3-C6)cikloalkil, O(C3-C6)cikloalkil, i C=O(C3-C6)cikloalkil.
[0065] U sledećem primeru izvođenja formule I, Ia ili Ib, kada su R grupe aril, heteroaril i heterociklil, navedeni aril, heteroaril i heterociklil su nezavisno izabrani od fenila, indanila, piperidinila, piridinil, furanil, oksazolil, benzoksazinil, ciklopentalpirolil, tienopirolil, tiazolil, imidazolil, azetidinil, pirolil, pirazinil, hinolinil i benzotiazolil, svaki izborno supstituisan sa jednim ili više F, Cl, Br, OH, okso, CF3, OCF3, CN, (C1-C4)alkil, i O(C1-C4)alkil.
[0066] U sledećem primeru izvođenja formule I, Ia ili Ib, R grupe su nezavisno izabrane između alkila, cikloalkila i fenila, navedeni alkil, cikloalkil ili fenil su izborno supstituisani sa jednim ili više F, Cl, Br, OH, okso, CF3, OCF3, CN, (C1-C4)alkil, O(C1-C4)alkil, S(C1-C4)alkil, C=O(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkinil, (C3-C6)cikloalkil, O(C3-C6)cikloalkil, C=O(C3-C6)cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklil, pri čemu su navedeni alkil, aril, heteroaril i heterociklil izborno nezavisno supstituisani sa jednim ili više F, Cl, CF3i okso.
[0067] U sledećem primeru izvođenja formule I, Ia ili Ib, R grupe su nezavisno izabrane između alkila, cikloalkila i fenila, navedeni alkil, cikloalkil ili fenil su izborno supstituisani sa jednim ili više F, Cl, Br, OH, okso, CF3, OCF3, CN, (C1-C4)alkil, O(C1-C4)alkil, S(C1-C4)alkil, C=O(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkinil, (C3-C6)cikloalkil, O(C3-C6)cikloalkil, i C=O(C3-C6)cikloalkil.
[0068] U sledećem primeru izvođenja formule I, Ia ili Ib, R grupe su nezavisno izabrane od alkila, cikloalkila i fenila, navedeni alkil, cikloalkil ili fenil su izborno supstituisani sa jednim ili više F, Cl, Br, OH, okso, CF3, OCF3, CN, (C1-C4)alkil, i O(C1-C4)alkil.
[0069] U sledećem primeru izvođenja formule I, Ia ili Ib, R grupe su izborno supstituisane sa jednim ili više F, Cl, Br, OH, okso, CF3, OCF3, CN, (C1-C4)alkil, O(C1-C4)alkil, S(C1-C4)alkil, C=O(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkinil, (C3-C6)cikloalkil, O(C3-C6)cikloalkil, i C=O(C3-C6)cikloalkil.
[0070] U sledećem primeru izvođenja formule I, Ia ili Ib, R grupe su izborno supstituisane sa jednim ili više F, Cl, Br, OH, okso, CF3, OCF3, CN, (C1-C4)alkil, i O(C1-C4)alkil.
[0071] U sledećem primeru izvođenja formule I, R<1>je H ili metil.
[0072] U sledećem primeru izvođenja formule I, R<2>je H ili metil.
[0073] U sledećem primeru izvođenja formule I, Ia ili Ib, R<3>je H, halogen ili (C1-C4)alkil, R<4>je H, halogen ili (C1-C4)alkil, ili R<3>i R<4>izborno mogu zajedno da formiraju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil prsten.
[0074] U sledećem primeru izvođenja formule I, Ia ili Ib, R<3>je H, F ili metil.
[0075] U sledećem primeru izvođenja formule I, Ia ili Ib, R<4>je H, F ili metil.
[0076] U sledećem primeru izvođenja formule I, Ia ili Ib, R<3>i R<4>izborno mogu zajedno da formiraju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil prsten pri čemu navedeni prsten može biti izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od OH, halogena ili (C1-C4)alkil.
[0077] U sledećem primeru izvođenja formule I, Ia ili Ib, R<3>i R<4>izborno mogu doći zajedno da formiraju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil prsten.
[0078] U sledećem primeru izvođenja formule I, Ia ili Ib, R<5>je H ili metil.
[0079] U sledećem primeru izvođenja formule I, Ia ili Ib, R<5>je H.
[0080] U sledećem primeru izvođenja formule I, Ia ili Ib, R<6>je H ili metil.
[0081] U sledećem primeru izvođenja formule I, Ia ili Ib, R<6>je H.
[0082] U sledećem primeru izvođenja formule I, Ia ili Ib, R<7>je H ili metil.
[0083] U sledećem primeru izvođenja formule I, Ia ili Ib, R<8>je H ili metil.
[0084] U sledećem primeru izvođenja formule I, R<a>je H ili metil.
[0085] U sledećem primeru izvođenja formule I, R<a>je H.
[0086] U jedinjenjima formule I, atomi mogu pokazati svoje prirodne izotopske abundanse, ili jedan ili više atoma mogu biti veštački obogaćeni određenim izotopom koji ima isti atomski broj, ali atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se pretežno nalazi u prirodi. Predviđeno je da ovaj pronalazak obuhvati sve pogodne izotopske varijacije jedinjenja formule I. Na primer, različiti izotopski oblici vodonika (H) uključuju protiijum (<1>H) i deuterijum (<2>H ili D). Protijum je dominantni izotop vodonika koji se nalazi u prirodi. Obogaćivanje deuterijumom može dati određene terapeutske prednosti, kao što je povećanje in vivo poluživota ili smanjenje potrebne doze, ili može da obezbedi jedinjenje korisno kao standard za karakterizaciju bioloških uzoraka. Izotopski obogaćena jedinjenja u okviru formule I mogu se pripremiti bez nepotrebnog eksperimentisanja konvencionalnim tehnikama koje su dobro poznate stručnjacima ili postupcima analognim onima opisanim u Šemama i Primerima ovde koristeći odgovarajuće reagense i/ili intermedijere obogaćene izotopom.
[0087] Osim ako nije izričito navedeno suprotno, svi opsezi koji su ovde navedeni su inkluzivni. Na primer, heteroaril prsten opisan kao da sadrži od "1 do 3 heteroatoma" znači da prsten može da
1
sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma. Takođe treba razumeti da bilo koji ovde citiran opseg uključuje u okviru svog obima sve podopsege unutar tog opsega. Oksidovani oblici heteroatoma N i S su takođe uključeni u obim ovog pronalaska.
[0088] Stručnjak u ovoj oblasti razume da atomi ugljenika u organskim molekulima često mogu biti zamenjeni atomima silicijuma da bi se dobila analogna stabilna jedinjenja. Na primer, atomi ugljenika u alkoksi, alkil, cikloalkil, heteroaril, heterociklil i hidroksialkil grupama često mogu biti zamenjeni atomima silicijuma da bi se dobila stabilna jedinjenja. Sva takva jedinjenja su u okviru ovog pronalaska.
[0089] Kada se bilo koja promenljiva (na primer, R) pojavljuje više puta u bilo kom sastojku ili u formuli I ili u bilo kojoj drugoj formuli koja prikazuje i opisuje jedinjenja pronalaska, njena definicija pri svakom pojavljivanju je nezavisna od njene definicije pri svakom drugom pojavljivanju. Takođe, kombinacije supstituenata i/ili promenljivih su dozvoljene samo ako takve kombinacije daju stabilna jedinjenja.
[0090] Određena jedinjenja iz ovog pronalaska mogu imati asimetrične centre i mogu se pojaviti kao smeše stereoizomera, ili kao pojedinačni dijastereomeri, ili enantiomeri. Svi izomerni oblici ovih jedinjenja, bilo izolovani ili u smešama, su u okviru ovog pronalaska.
[0091] Određena jedinjenja ovog pronalaska mogu postojati kao tautomeri. Za potrebe ovog pronalaska, referenca na jedinjenje formule I je referenca na jedinjenje samo po sebi, ili bilo kom od njegovih tautomera samih po sebi, ili na smeše dva ili više tautomera.
[0092] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti korisna u prevenciji, lečenju ili ublažavanju Alchajmerove bolesti. Jedinjenja takođe mogu biti korisna u prevenciji, lečenju ili ublažavanju drugih bolesti posredovanih preko α7 nAChR, kao što su šizofrenija, poremećaji spavanja, Parkinsonova bolest, autizam, sindrom mikrodelecije, inflamatorne bolesti, poremećaji bola (uključujući akutni bol, inflamatorni bol i neuropatski bol) i kognitivni poremećaji (uključujući blago kognitivno oštećenje). Druga stanja koja se mogu sprečiti, lečiti ili poboljšati jedinjenjima pronalaska uključuju plućnu hipertenziju, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), astmu, urinarnu inkontinenciju, glaukom, trizomiju 21 (Daunov sindrom), cerebralnu amiloidnu angiopatiju, degenerativnu demenciju, nasledno cerebralno krvarenje sa amiloidozom holandskog tipa (HCHVA-D), Krojcfeld-Jakobovu bolest, prionske poremećaje, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, progresivnu supranuklearnu paralizu, traumu glave, moždani udar, pankreatitis, miozitis inkluzijskog tela, druge periferne amiloidoze, dijabetes, bolesti bubrega, kancer i aterosklerozu.
[0093] U poželjnim primerima izvođenja, jedinjenja pronalaska mogu biti korisna u prevenciji, lečenju ili ublažavanju Alchajmerove bolesti, kognitivnih poremećaja, šizofrenije, poremećaja bola i poremećaja spavanja. Na primer, jedinjenja mogu biti korisna za prevenciju demencije Alchajmerovog tipa, kao i za lečenje demencije Alchajmerovog tipa u ranom, srednjem ili kasnom
2
stadijumu.
[0094] Potencijalna stanja ili poremećaji šizofrenije za koje jedinjenja pronalaska mogu biti korisna uključuju jedno ili više od sledećih stanja ili bolesti: šizofreniju ili psihozu uključujući šizofreniju (paranoidnu, dezorganizovanu, katatonsku ili nediferenciranu), šizofreniformni poremećaj, šizoafektivni poremećaj, deluzioni poremećaj, kratkotrajni psihotični poremećaj, zajednički psihotični poremećaj, psihotični poremećaj zbog opšteg zdravstvenog stanja i zloupotrebe supstanci ili zloupotrebe lekova (fenciklidin, ketamin i drugi disocijativni anestetici, amfetamin i drugi psihostimulansi i kokain) psihozipsihotični poremećaj, psihozu povezanu sa afektivnim poremećajima, kratku reaktivnu psihozu, šizoafektivnu psihozu, poremećaje „spektra šizofrenije“ kao što su šizoidni ili šizotipni poremećaji ličnosti, ili bolesti povezane sa psihozom (kao što je velika depresija, manično depresivni (bipolarni) poremećaj, Alchajmerova bolest i posttraumatski stresni sindrom), uključujući oba, pozitivne i negativne simptome šizofrenije i drugih psihoza; kognitivne poremećaje uključujući demenciju (povezanu sa Alchajmerovom bolešću, ishemijom, multiinfarktnom demencijom, traumom, vaskularnim problemima ili moždanim udarom, HIV bolešću, Parkinsonovom bolešću, Hantingtonovom bolešću, Pickovom bolešću, Krojcfeld-Jakobovom bolešću, perinatalnom hipoksijom, drugim opštim zdravstvenim stanjima ili zloupotrebom supstanci); delirijum, amnestički poremećaji ili kognitivni pad u vezi sa starenjem.
[0095] Prema tome, u sledećem specifičnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za prevenciju, lečenje ili ublažavanje šizofrenije ili psihoze koji sadrži primenu na pacijenta kome je to potrebno efikasne količine jedinjenja iz ovog pronalaska. Trenutno revizija teksta četvrto izdanje Dijagnostičkog i statističkog priručnika za mentalne poremećaje (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC) pruža dijagnostičko sredstvo koje uključuje paranoidnu, neorganizovanu, katatonsku ili nediferenciranu šizofreniju i psihotični poremećaj izazvan supstancama. Kako se ovde koristi, izraz "šizofrenija ili psihoza" uključuje lečenje tih mentalnih poremećaja kako je opisano u DSM-IV-TR. Stručnjak iz date oblasti tehnike će prepoznati da postoje alternativne nomenklature, nozologije i sistemi klasifikacije za mentalne poremećaje, i da ovi sistemi evoluiraju sa medicinskim i naučnim napretkom. Stoga termin "šizofrenija ili psihoza" treba da uključi slične poremećaje koji su opisani u drugim dijagnostičkim izvorima.
[0096] Potencijalni uslovi spavanja ili poremećaji za koje jedinjenja pronalaska mogu biti korisna uključuju pojačanje kvaliteta sna; poboljšanje kvaliteta sna; povećanje održavanja sna; povećanje vrednosti koja se izračunava od vremena kada subjekt spava podeljeno sa vremenom koje subjekt pokušava da spava; smanjenje latencije ili početka spavanja (vreme koje je potrebno da se zaspi); smanjenje poteškoća u zaspavanju; povećanje kontinuiteta spavanja; smanjenje broja buđenja tokom spavanja; smanjenje noćnog uzbuđenja; smanjenje vremena provedenog budnim nakon početnog spavanja; povećanje ukupne količine sna; smanjenje fragmentacije sna; menjanje vremena, učestalosti ili trajanja REM faza spavanja; menjanje vremena, učestalosti ili trajanja sporih talasa (tj. faze 3 ili 4) spavanja; povećanje količine i procenta spavanja 2. faze; stimulisanje spavanja u fazi sporih talasa; povećanje EEG-delta aktivnosti tokom spavanja; povećanje dnevne budnosti; smanjenje dnevne pospanosti; lečenje ili smanjenje prekomerne dnevne pospanosti; nesanicu; hipersomniju; narkolepsiju; prekinut san; apneju u snu; budnost; noćni mioklonus; prekide REM spavanja; „jet-lag“; poremećaje spavanja kod radnika u smenama; disomniju; noćni strah; nesanice povezane sa depresijom; emocionalne / poremećaje raspoloženja; kao i hodanje u snu i enurezu; i poremećaje spavanja koji prate starenje; Alchajmerov zalazak sunca; stanja povezana sa cirkadijalnim ritmom, kao i mentalne i fizičke poremećaje povezane sa putovanjem kroz vremenske zone i sa rotirajućim rasporedom rada u smenama; stanja usled lekova koji uzrokuju smanjenje REM spavanja kao neželjeni efekat; sindrome koji se manifestuju nerestorativnim snom i bolom u mišićima ili apnejom u snu koja je povezana sa respiratornim smetnjama tokom spavanja; i stanja koja su rezultat smanjenog kvaliteta sna.
[0097] Poremećaji bola za koje jedinjenja pronalaska mogu biti korisna uključuju neuropatski bol (kao što je postherpetična neuralgija, povreda nerva, "dinija", npr. vulvodinija, fantomski bol u udovima, avulzije korena, bolna dijabetička neuropatija, bolna traumatska mononeuropatija, bolna polineuropatija); sindrome centralnog bola (potencijalno uzrokovane praktično bilo kojom lezijom na bilo kom nivou nervnog sistema); posthirurške bolne sindrome (npr. postmastektomski sindrom, posttorakotomski sindrom, bol u patrljku); bol u kostima i zglobovima (osteoartritis); bol u pokretu koji se ponavlja; zubni bol; bol od raka; miofascijalni bol (povreda mišića, fibromialgija); perioperativni bol (opšta hirurgija, ginekološki); hronični bol; dismenoreja, kao i bol povezan sa anginom i inflamatorni bol različitog porekla (npr. osteoartritis, reumatoidni artritis, reumatska bolest, tenosinovitis i giht); glavobolja; migrena i klaster glavobolja; primarna hiperalgezija; sekundarna hiperalgezija; primarna alodinija; sekundarna alodinija; ili drugi bol uzrokovan centralnom senzibilizacijom.
[0098] Potencijalna stanja ili poremećaji koji imaju jaku inflamatornu komponentu za koje jedinjenja pronalaska mogu biti korisna uključuju jedno ili više od sledećih stanja ili bolesti: dijabetes (sistemsko zapaljenje kod dijabetesa obeleženo povećanjem citokina u krvi, npr. IL-6 i TNFα koji može dovesti do insulinske rezistencije); astmu; artritis; cističnu fibrozu; sepsu; ulcerozni kolitis; zapaljensku bolest creva; aterosklerozu; neuroinflamacije povezane sa neurodegenerativnim oboljenjima (npr. Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Krojcfeld-Jakobova bolest, frontotemporalna demencija, kortikobazalna degeneracija, Pikova bolest, progresivna supranuklearna paraliza, traumatska povreda mozga, Hantingtonova bolest, lateralna
4
amiotrofna lateralna skleroza).
[0099] Jedinjenja pronalaska se takođe mogu koristiti za lečenje ili prevenciju ili ublažavanje diskinezije i zaštitu od neurodegeneracije u nigrostriatalnim neuronima kod Parkinsonove bolesti. Štaviše, jedinjenja pronalaska mogu da se koriste za smanjenje tolerancije i/ili zavisnosti od opioidnog lečenja bola, i za lečenje apstinencijalnog sindroma, npr. alkohola, opioida i kokaina.
[0100] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se davati u obliku farmaceutski prihvatljivih soli. Termin "farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na so koja poseduje efikasnost matičnog jedinjenja i koja nije biološki ili na drugi način nepoželjna (npr., nije ni toksična niti na neki drugi način štetna za svog primaoca). Pogodne soli uključuju kisele adicione soli koje se mogu, na primer, formirati mešanjem rastvora jedinjenja ovog pronalaska sa rastvorom farmaceutski prihvatljive kiseline kao što je hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina ili benzojeva kiselina. Mnoga od jedinjenja pronalaska nose kiseli deo, u kom slučaju njihove pogodne farmaceutski prihvatljive soli mogu uključivati soli alkalnih metala (npr. natrijumove ili kalijumove soli), soli zemnoalkalnih metala (npr. soli kalcijuma ili magnezijuma) i formirane soli sa pogodnim organskim ligandima kao što su kvaternarne amonijumove soli. Takođe, u slučaju da je prisutna kisela (-COOH) ili alkoholna grupa, mogu se upotrebiti farmaceutski prihvatljivi estri da se modifikuju karakteristike rastvorljivosti ili hidrolize jedinjenja.
[0101] Primeri kiselih adicionih soli uključuju acetate, askorbate, benzoate, benzensulfonate, bisulfate, borate, butirate, citrate, kamforate, kamforsulfonate, fumarate, hidrohloride, hidrobromide, hidrojodide, laktate, maleate, metansulfonate („mezilate“), naftalensulfonate, nitrate, oksalate, fosfate, propionate, salicilate, sukcinate, sulfate, tartarate, tiocijanate, toluensulfonate (takođe poznati kao tozilati) i slično. Pored toga, o kiselinama koje se generalno smatraju pogodnim za formiranje farmaceutski korisnih soli od baznih farmaceutskih jedinjenja razmatra se, na primer, u P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1): 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33:201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; i u The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. na njihovoj veb stranici).
[0102] Primeri baznih soli uključuju soli amonijuma, soli alkalnih metala kao što su natrijumove, litijumove i kalijumove soli, soli zemnoalkalnih metala kao što su soli kalcijuma i magnezijuma, soli sa organskim bazama (na primer, organski amini) kao što je dicikloheksilamin, terc-butil amin, holin i soli sa aminokiselinama kao što su arginin, lizin i slično. Bazne grupe koje sadrže azot mogu biti kvarternizovane agensima kao što su niži alkil halogenidi (npr. metil, etil i butil hloridi, bromidi i jodidi), dialkil sulfati (npr. dimetil, dietil i dibutil sulfati), halogenidi dugog lanca (npr., decil, lauril i stearil hloridi, bromidi i jodidi), aralkil halogenidi (npr. benzil i fenetil bromidi) i drugi.
[0103] U svrhu prevencije, lečenja ili poboljšanja kognitivnih oštećenja kod Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, šizofrenije, diskinezije i upale indukovane sa L-DOPA, jedinjenja ovog pronalaska, izborno u obliku soli, mogu se davati na bilo koji način koji dovodi do kontakta aktivnog sredstva sa mestom delovanja sredstva. Oni se mogu primenjivati preko jednog ili više konvencionalnih načina dostupnih za upotrebu u kombinaciji sa farmaceutskim proizvodima, bilo kao pojedinačna terapeutska sredstva ili u kombinaciji terapeutskih sredstava. Mogu se primenjivati pojedinačno sami, ali se tipično primenjuju sa farmaceutskim nosačem odabranim na osnovu izabranog puta primene i standardne farmaceutske prakse. Jedinjenja pronalaska mogu se, na primer, primenjivati preko jednog ili više od sledećih: oralno, parenteralno (uključujući subkutane injekcije, intravenske, intramuskularne, intrasternalne injekcije ili tehnike infuzije), inhalacijom (kao što je u obliku spreja), ili rektalno, u obliku jedinične doze farmaceutske kompozicije koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja i konvencionalne netoksične farmaceutski prihvatljive nosače, ađuvanse i vehikulum. Tečni preparati pogodni za oralnu primenu (npr. suspenzije, sirupi, eliksiri i slično) mogu se pripremiti prema tehnikama poznatim u tehnici i mogu koristiti bilo koji od uobičajenih medijuma kao što su voda, glikoli, ulja, alkoholi i slično. Čvrsti preparati pogodni za oralnu primenu (npr. praškovi, pilule, kapsule i tablete) mogu se pripremiti prema tehnikama poznatim u tehnici i mogu koristiti takve čvrste ekscipijense kao što su skrobovi, šećeri, kaolin, lubrikanti, vezujuća sredstva, sredstva za raspadanje i slično. Parenteralne kompozicije se mogu pripremiti u skladu sa tehnikama poznatim u tehnici i obično koriste sterilnu vodu kao nosač i izborno druge sastojke, kao što su pomoćna sredstva za rastvorljivost. Rastvori za injekcije se mogu pripremiti prema postupcima poznatim u tehnici gde nosač sadrži fiziološki rastvor, rastvor glukoze ili rastvor koji sadrži smešu fiziološkog rastvora i glukoze. Dalji opis postupaka pogodnih za upotrebu u pripremi farmaceutskih kompozicija ovog pronalaska i sastojaka pogodnih za upotrebu u pomenutim kompozicijama dat je u Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition (ed. A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990).
[0104] Jedinjenja ovog pronalaska se mogu davati oralno u rasponu doza od 0,001 do 1000 mg/kg telesne težine sisara (npr. čoveka) dnevno u jednoj dozi ili u podeljenim dozama. Jedan opseg doze je 0,01 do 500 mg/kg telesne težine dnevno oralno u jednoj dozi ili u podeljenim dozama. Drugi raspon doziranja je 0,1 do 100 mg/kg telesne težine dnevno oralno u jednoj ili podeljenim dozama. Za oralnu primenu, kompozicije se mogu obezbediti u obliku tableta ili kapsula koje sadrže 1,0 do 500 mg aktivnog sastojka, posebno 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250 , 300, 400 i 500 mg aktivnog sastojka za simptomatsko prilagođavanje doze pacijentu koji se leči. Specifični nivo doze i učestalost doziranja za svakog određenog pacijenta mogu varirati i zavisiće od niza faktora uključujući aktivnost specifičnog jedinjenja koja se koristi, metaboličku stabilnost i dužinu delovanja tog jedinjenja, starost, telesnu težinu, opšte zdravlje, pol, ishrana, način i vreme primene, brzina izlučivanja, kombinacija lekova i ozbiljnost određenog stanja.
[0105] Kao što je gore navedeno, ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak prevencije, lečenja ili ublažavanja kognitivnih oštećenja kod Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, šizofrenije, diskinezije indukovane sa L-DOPA i zapaljenja sa jedinjenjem iz ovog pronalaska u kombinaciji sa jednim ili više terapeutskih sredstava i farmaceutskom kompozicijom koja sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska i jedan ili više terapeutskih sredstava izabranih iz grupe koja se sastoji od sredstava protiv Alchajmerove bolesti, na primer inhibitora beta-sekretaze; agonista M1 mAChR ili PAM; agonista M4 mAChR ili PAM; antagonista mGluR2 ili NAM ili PAM; ADAM 10 liganada ili aktivatora; inhibitora gama-sekretaze, kao što su LI450139 i TAK 070; modulatora gama sekretaze; inhibitora tau fosforilacije; inhibitora transporta glicina; agonista LXR β; konformacionih modulatora ApoE4; antagonista NR2B; modulatori androgenih receptora; blokatora formiranja Aβ oligomera; agonista 5-HT4, kao što je PRX-03140; antagonista 5-HT6, kao što su GSK 742467, SGS-518, FK-962, SL-65.0155, SRA-333 i ksaliproden; antagonista 5-HT1a, kao što je lekozotan; inhibitora p25/CDK5; antagonista NK1/NK3 receptora; inhibitora COX-2; inhibitora LRRK2; inhibitora HMG-CoA reduktaze; NSAID uključujući ibuprofen; vitamin E; anti-amiloidna antitela (uključujući anti-amiloidna humanizovana monoklonska antitela), kao što su bapineuzumab, ACC001, CAD106, AZD3102, H12A11V1; antiinflamatorna jedinjenja kao što su (R)-flurbiprofen, nitroflurbiprofen, ND-1251, VP-025, HT-0712 i EHT-202; PPAR gama agonista, kao što su pioglitazon i rosiglitazon; antagonista CB-1 receptora ili inverznih agonista CB-1 receptora, kao što je AVE1625; antibiotika kao što su doksiciklin i rifampin; antagonista receptora N-metil-D-aspartata (NMDA), kao što su memantin, nerameksan i EVT101; inhibitora holinesteraze kao što su galantamin, rivastigmin, donepezil, takrin, fenserin, ladostigil i ABT-089; sekretagoga hormona rasta kao što su ibutamoren, ibutamoren mezilat i kapromorelin; antagonista histaminskog H3receptora kao što su ABT-834, ABT 829, GSK 189254 i CEP16795; agonista AMPA ili modulatora AMPA, kao što su CX-717, LI 451395, LI404187 i S-18986; inhibitora PDE IV, uključujući MEM1414, HT0712 i AVE8112; GABAAinverznih agonista; inhibitora GSK3β, uključujući AZD1080, SAR502250 i CEP16805; neuronskih nikotinskih agonista; selektivnih agonista M1; inhibitora HDAC; i liganada kinaze za regulisanje afiniteta mikrotubula (MARK); ili drugih lekova koji utiču na receptore ili enzime koji ili povećavaju efikasnost, bezbednost, pogodnost ili smanjuju neželjene sporedne efekte ili toksičnost jedinjenja iz ovog pronalaska.
[0106] Primeri kombinacija jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvataju kombinacije sa sredstvima za lečenje šizofrenije, na primer u kombinaciji sa sedativima, hipnoticima, anksioliticima, antipsihoticima, sredstvima protiv anksioznosti, ciklopirolonima, imidazopiridinima, pirazolopirindinima, pirazolopirimindinima, manjim sredstvima za smirenje, agonistima i antagonistima melatonina, melatonergičkim agensima, benzodiazepinima, barbituratima, antagonistima 5-HT2 i slično, kao što su: adinazolam, alobarbital, alonimid, aiprazolam, amisulprid, amitriptilin, amobarbital, amoksapin, aripiprazol, bentazepam, benzoktamin, brotizolam, bupropion, busprion, butabarbital, butalbital, kapurid, karbohloral, hloral betain, hloral hidrat, klomipramin, klonazepam, kloperidon, klorazepat, hlordiazepoksid, kloretat, hlorpromazin, klozapin, ciprazepam, dezipramin, deksklamol, diazefeksepam, dihloromedazolproksepam, dihloromedazolproksepam, flunitrazepam, flupentiksol, flufenazin, flurazepam, fluvoksamin, fluoksetin, fosazepam, glutetimid, halazepam, haloperidol, hidroksizin, imipramin, litijum, lorazepam, lormetazepam, maprotilin, meklokvalon, melatonin, mefobarbital, meprobamat, metakvalon, midaflur, midazolam, nefazodon, nizobamat, nitrazepam, nortriptilin, olanzapin, oksazepam, paraldehid, paroksetin, pentobarbital, perlapin, perfenazin, fenelzin, fenobarbital, prazepam, prometazin, propofol, protriptilin, kvazepam, kvetiapin, reklazepam, risperideton, roletamid, sekobarbital, sertralin, suproelon, temazepam, tiodirazin, tiotiksen, trakazolat, tranilcimpromain, trazodon, triazolam, trepipam, tricetamid, triklofos, trifluoperazin, trimetozin, trimipramin, uldazepam, venlafaksin, zaleplon, ziprasidon, zolazepam, zolpidem i njihove soli, kao i njihove kombinacije, i slično ili se predmetno jedinjenje može primenjivati zajedno sa upotrebom fizičkih postupaka kao što su svetlosna terapija ili električna stimulacija.
[0107] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja ovog pronalaska mogu da se koriste u kombinaciji sa levodopom (sa ili bez selektivnog inhibitora ekstracerebralne dekarboksilaze kao što je karbidopa ili benserazid), antiholinergicima kao što je biperiden (izborno kao njegova hidrohloridna ili laktatna so) i triheksifenidil (benzheksol) hidrohlorid; inhibitorima COMT što je entakapon, inhibitorima MAO-B, antioksidansima, antagonistima A2a adenozinskih receptora, holinergičnim agonistima, antagonistima NMDA receptora, antagonistima receptora serotonina i agonistima dopaminskih receptora kao što su alentemol, bromokriptin, fenoldopam, lizurid, naksagolid, pergolid i pramipeksol. Biće jasno da agonist dopamina može biti u obliku farmaceutski prihvatljive soli, na primer, alentemol hidrobromid, bromokriptin mezilat, fenoldopam mezilat, naksagolid hidrohlorid i pergolid mezilat.
[0108] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje iz ovog pronalaska može da se koristi u kombinaciji sa jedinjenjem iz klase fenotiazina, tioksantena, heterocikličnog dibenzazepina, butirofenona, difenilbutilpiperidina i indolona klase neuroleptičkih agenasa. Pogodni primeri fenotiazina uključuju hlorpromazin, mezoridazin, tioridazin, acetofenazin, flufenazin, perfenazin i trifluoperazin. Pogodni primeri tioksantena uključuju hlorprotiksen i tiotiksen. Primer dibenzazepina je klozapin. Primer butirofenona je haloperidol. Primer difenilbutilpiperidina je pimozid. Primer indolona je molindolon. Ostali neuroleptički agensi uključuju loksapin, sulpirid i risperidon. Biće jasno da neuroleptički agensi kada se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima ovog pronalaska mogu biti u obliku farmaceutski prihvatljive soli, na primer, hlorpromazin hidrohlorid, mezoridazin bezilat, tioridazin hidrohlorid, acetofenazin maleat, flufenazin hidrohlorid enazin flurp , flufenazin dekanoat, trifluoperazin hidrohlorid, tiotiksen hidrohlorid, haloperidol dekanoat, loksapin sukcinat i molindon hidrohlorid. Perfenazin, hlorprotiksen, klozapin, haloperidol, pimozid i risperidon se obično koriste u obliku koji nije so. Prema tome, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se koriste u kombinaciji sa acetofenazinom, alentemolom, aripiprazolom, amisuipridom, benzheksolom, bromokriptinom, biperidenom, hlorpromazinom, hlorprotiksenom, klozapinom, diazepamom, fenoldopamom, flufenazinom, haloperidom, levodopom, levodopom sa benserazidom, levodopom sa karbidopom, lizuridom, loksapinom, mezoridazinom, molindolonom, naksagolidom, olanzapinom, pergolidom, perfenazinom, pimozidom, pramipeksolom, kvetiapinom, risperidonom, sulpiridom, tetrabenazinom, friheksifenidilom, tioridazinom, tiotiksenom, trifluoperazinom ili ziprazidonom.
[0109] Primeri kombinacija jedinjenja iz ovog pronalaska uključuju kombinacije sa sredstvima za lečenje bola, na primer nesteroidnim antiinflamatornim sredstvima, kao što su aspirin, diklofenak, duflunizal, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indometacin, ketoprofen, ketorolak, naproksen, oksaprozin, piroksikam, sulindak i tolmetin; inhibitorima COX-2, kao što su celekoksib, rofekoksib, valdekoksib, 406381 i 644784; agonistima CB-2, kao što su 842166 i SAB378; antagonistima VR-1, kao što su AMG517, 705498, 782443, PAC20030, V114380 i A425619; antagonisti bradikinin Bl receptora, kao što su SSR240612 i NVPSAA164; blokatorima i antagonistima natrijumovih kanala, kao što su VKS409 i SPI860; inhibitorima sintaze azot oksida (NOS) (uključujući inhibitore iNOS i nNOS), kao što su SD6010 i 274150; antagonistima glicinskog mesta, uključujući lakozamid; neuronskim nikotinskim agonistima, kao što je ABT 894; antagonistima NMDA, kao što je AZD4282; otvaračima kalijumovih kanala; antagonistima AMPA/kainat receptora; blokatorima kalcijumovih kanala, kao što su zikonotid i NMED160; modulatorima IO receptora GABA-A (npr. agonist GABA-A receptora); inhibitorima matriksne metaloproteaze (MMP); trombolitičkim sredstvima; opioidnim analgeticima kao što su kodein, fentanil, hidromorfon, levorfanol, meperidin, metadon, morfijum, oksikodon, oksimorfon, pentazocin, propoksifen; neutrofilnim inhibitornim faktorom (NIF); pramipeksolom, ropinirolom; antiholinergicima; amantadinom; inhibitorima monoamin oksidaze BI5 ("MAO-B"); agonistima ili antagonistima 5-HT receptora; antagonistima mGlu5, kao što je AZD9272; alfa agonistima, kao što je AGN KSKS/II; neuronskim nikotinskim agonistima, kao što je ABT894; agonistima ili antagonistima NMDA receptora, kao što je AZD4282; antagonistima NKI; selektivnim inhibitorima ponovnog uzimanja serotonina ("SSRI") i/ili selektivnim inhibitorima ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina ("SSNRI"), kao što je duloksetin; tricikličnim antidepresivima, modulatorima norepinefrina; litijumom; valproatom; gabapentinom; pregabalinom; rizatriptanom; zolmitriptanom; naratriptanom i sumatriptanom.
[0110] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se davati u kombinaciji sa jedinjenjima korisnim za poboljšanje kvaliteta sna i prevenciju i lečenje poremećaja spavanja i poremećaja sna, uključujući npr. sedative, hipnotike, anksiolitike, antipsihotike, sredstva protiv anksioznosti, antihistaminike, benzodiazepine, barbiturate, ciklopirolone, antagoniste oreksina, alfa-1 antagoniste, agoniste GABA, antagoniste 5-HT2 uključujući antagoniste 5-HT2A i antagoniste 5-HT2A/2C, antagoniste histamina uključujući antagoniste histamina H3, inverzne agoniste histamina H3, imidazopiridine, manja sredstva za smirenje, agoniste i antagoniste melatonina, melatonergička sredstva, drugi antagonisti oreksina, agonisti oreksina, agonisti i antagonisti prokineticina, pirazolopirimidini, antagonisti kalcijumovih kanala T-tipa, triazolopiridini i slično, kao što su: adinazolam, alobarbital, alonimid, alprazolam, amitriptilin, amobarbital, amoksapin, amodafinil, APD-125, bentazepam, benzoktamin, brotizolam, bupropion, busprion, butabarbital, butalbital, kapromorelin, kapurid, karbokloral, hloral betain, hloral hidrat, hlordiazepoksid, klomipramin, klonazepam, kloperidon, klorazepat, kloretat, klozapin, konazepam, ciprazepam, ciprazepam, ciprazepam, ciprazepam, ciprazepam, dezipramin, deksklamol, diazepam, dihloralfenazol, divalproeks, difenhidramin, doksepin, EMD-281014, eplivanserin, estazolam, eszopiklon, ethlorinol, etomidat, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fluvoksamin, fluoksetin, fosazepam, gaboksadol, glutetimid, halazepam, hidroksizin, ibutamoren, imipramin, indiplon, litijum, lorazepam, lormetazepam, LY-156735, maprotilin, MDL-100907, meklokvalon, melatonin, mefobarbital, meprobamat, metakvalon, metiprilon, midaflur, midazolam, modafinil, nefazodon, NGD-2-73, nizobamat, nitrazepam, nortriptilin, oksazepam, paraldehid, paroksetin, pentobarbital, perlapin, perfenazin, fenelzin, fenobarbital, prazepam, prometazin, propofol, protriptilin, kvazepam, ramelteon, reklazepam, roletamid, sekobarbital, sertralin, suproklon, TAK-375, temazepam, tioridazin, tiagabin, trakazolat, tranilcipromain, trazodon, triazolam, trepipam, tricetamid, triklofos, trifluoperazin, trimetozin, trimipramin, uldazepam, venlafaksin, zaleplon, zolazepam, zopiklone, zolpidem i njihove soli, i njihove kombinacije, i slično, ili jedinjenje iz ovog pronalaska mogu se davati zajedno sa upotrebom fizičkih postupaka kao što je svetlosna terapija ili električna stimulacija.
[0111] Jedinjenja ovog pronalaska su korisna za lečenje umerene do teške demencije Alchajmerovog tipa pojedinačno ili u kombinaciji sa antagonistom NMDA receptora, kao što je memantin, ili u kombinaciji sa inhibitorom acetilholinesteraze (AChEI) kao što je donepezil.
[0112] Jedinjenja ovog pronalaska su korisna za lečenje blage do umerene demencije
4
Alchajmerovog tipa pojedinačno ili u kombinaciji sa galantaminom, rivastigminom ili donepezilom.
[0113] Jedinjenja ovog pronalaska su korisna za lečenje demencije povezane sa Parkinsonovom bolešću pojedinačno ili u kombinaciji sa rivastigminom.
[0114] Jedinjenja ovog pronalaska su korisna za lečenje motoričkih fluktuacija kod pacijenata sa uznapredovalom Parkinsonovom bolešću pojedinačno ili u kombinaciji sa karbidopom i levodopom.
[0115] Kada se pacijentu daje kombinovana terapija prema pronalasku, terapeutska sredstva u kombinaciji, ili farmaceutska kompozicija ili kompozicije koje sadrže terapeutska sredstva, mogu se primenjivati bilo kojim redosledom kao što je, na primer, uzastopno, istovremeno, zajedno, istovremeno i slično. Količine različitih aktivnih sastojaka u takvoj kombinovanoj terapiji mogu biti različite količine (različite količine doze) ili iste količine (iste količine doze). Jedinjenje pronalaska i dodatno terapeutsko sredstvo mogu biti prisutni u fiksnim količinama (količine doze) u jednoj jedinici doze (npr., kapsula, tableta i slično).
[0116] Aktivnost α7 nAChR pozitivnog alosteričkog modulatora (PAM) ovih jedinjenja može se testirati korišćenjem testova poznatih u tehnici. α7 nAChR PAM opisani ovde imaju aktivnosti u automatizovanom funkcionalnom elektrofiziološkom „patch-clamp“ testu kao što je opisano u primerima. Test je izveden upotrebom IonFluk HT u celoj ćeliji, konfiguraciji „patch“ populacije. Videti Golden et al. Assay Drug Dev. Technol. (2011) 9:608-619. Jedinjenja su procenjena na osnovu njihove sposobnosti da modulišu funkciju humanog α7 nAChR stabilno eksprimiranog u ćelijskoj liniji HEK, kako u prisustvu tako i u odsustvu prirodnog α7 agonista acetilholina. Izvođenjem serije takvih merenja pri različitim koncentracijama, određivana je efektivna koncentracija α7 nAChR PAM (EC50). Videti Spencer et al. Assay Drug Dev. Technol. (2012) 10:313-324.
[0117] Predmetni pronalazak takođe uključuje postupke za pripremu jedinjenja formule I. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se lako pripremiti prema sledećim reakcionim šemama i primerima, ili njihovim modifikacijama, korišćenjem lako dostupnih početnih materijala, reagenasa i konvencionalnih postupaka sinteze. U ovim reakcijama, takođe je moguće koristiti varijante koje su same po sebi poznate prosečnom stručnjaku u ovoj oblasti tehnike, ali se ne pominju detaljnije. Dalje, drugi postupci za dobijanje jedinjenja pronalaska će biti očigledni stručnjaku iz date oblasti tehnike u svetlu sledećih reakcionih šema i primera. Osim ako nije drugačije naznačeno, sve promenljive su kao što su gore definisane. Sledeće reakcione šeme i primeri služe samo da ilustruju pronalazak i njegovo izvođenje.
Opšte šeme
[0118] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se lako pripremiti prema sledećim šemama i specifičnim primerima, ili njihovim modifikacijama, korišćenjem lako dostupnih početnih materijala, reagenasa i konvencionalnih sintetičkih postupaka. U ovim reakcijama, takođe je moguće koristiti varijante koje su same po sebi poznate prosečnom stručnjaku u ovoj oblasti tehnike, ali se ne pominju detaljnije. Opšti postupci za pripremu jedinjenja za koja se u ovom pronalasku traži zaštita, mogu lako da se razumeju i procene od strane stručnjaka iz ove oblasti tehnike pregledom sledećih šema.
[0119] Mnoga jedinjenja ovog pronalaska se mogu pripremiti prema Šemi 1, u kojoj kiselina 1.1 reaguje sa CDI u 1,4-dioksanu i zatim se tretira amid oksimom 1.2 u 1,4-dioksanu na povišenoj temperaturi da bi se dobio proizvod 1.3. Drugi reagensi za kuplovanje, kao što su EDC i HOAt, i rastvarači, kao što je toluen, mogu se koristiti u ovoj transformaciji. Ako je 1.3 smeša enantiomera ili dijastereomera, smeša se može razdvojiti hiralnom hromatografijom. Alternativno, 1.1 i 1.2 mogu se koristiti kao pojedinačni enantiomeri ili dijastereomeri da bi se dobio 1.3 obogaćen jednim enantiomerom ili dijastereomerom. Mogu se koristiti i drugi postupci za formiranje oksadiazola, kao što je reakcija odgovarajućeg estra kiseline 1.1 sa amid oksimom 1.2 u prisustvu kalijum karbonata (ili drugih baza) u etanolu (ili drugim rastvaračima) na povišenoj temperaturi ili reakcijom kiseline 1.1 sa amid oksimom 1.2 u prisustvu EDC i HOAt, a zatim dodavanjem T3P u reakcionu smešu ili tretiranjem izolovanog intermedijera sa TBAF u tetrahidrofuranu.
[0120] Na sličan način, dodatna jedinjenja ovog pronalaska se mogu pripremiti prema Šemi 2, u kojoj kiselina 2.1 prvo reaguje sa CDI u 1,4-dioksanu, a zatim se tretira amid oksimom 1.2 u 1,4-dioksanu na povišenoj temperaturi da bi se dobio proizvod 2.2. Ako je 2.2 smeša enantiomera ili dijastereomera, smeša se može razdvojiti hiralnom hromatografijom. Alternativno, 2.1 i 1.2 mogu se koristiti kao pojedinačni enantiomeri ili dijastereomeri da bi se dobio 2.2 obogaćen jednim enantiomerom ili dijastereomerom. Okadiazol 2.2 se zatim sulfonilira tretmanom čistom hlorosulfonskom kiselinom (ili smešom halogenovanog rastvarača i hlorosulfonske kiseline) nakon čega sledi tretman dobijenog sulfonil hlorida rastvorom amonijaka u rastvaraču (npr. voda, 1,4-dioksan, tetrahidrofuran, metanol) da bi se dobio sulfonamidni proizvod 2.3.
[0121] Dodatna jedinjenja ovog pronalaska mogu se pripremiti prema Šemi 3, u kojoj ciklopropan intermedijer 3.1 je amid oksim. Kiselina 3.2 reaguje sa CDI u 1,4-dioksanu i zatim se tretira sa amid oksimom 3.1 i zagreva do povišene temperature da bi se dobio proizvod 3.3.
[0122] Pored toga, jedinjenja ovog pronalaska se mogu pripremiti prema Šemi 4, u kojoj kiselina 1.1 reaguje sa acil hidrazinom 4.1 u prisustvu HATU i NMM. Da bi se izvršila ova transformacija, mogu se koristiti i drugi reagensi i uslovi za spajanje. Dobijeni hidrazid se zatim tretira sa Lawensson-ovim reagensom i zagreva na povišenu temperaturu da bi se dobio proizvod tiadiazola.
4.2. Drugi tionacioni reagensi, kao što su P4S10i heksametildisiloksan ili heksametildisilatian, i rastvarači, kao što je 1,4-dioksan, mogu se koristiti za ovu transformaciju. Dodatno, reagensi za dehidrataciju, kao što je PTSA, mogu da se koriste da bi se olakšalo formiranje heterociklusa nakon tionacije.
4
[0123] Druga jedinjenja ovog pronalaska se mogu pripremiti prema Šemi 5, u kojoj kiselina 1.1 reaguje sa CDI u 1,4-dioksanu i zatim se tretira acil hidrazinom 5.1 na povišenoj temperaturi nakon čega sledi dehidratacija rezultujućeg amida tretmanom sa fosfor(V) oksihloridom na povišenoj temperaturi da bi se dobio proizvod 5.2. Da bi se izvršila ova transformacija, mogu se koristiti i drugi reagensi i uslovi za spajanje. Drugi reagensi za dehidraciju, kao što su Burgesov reagens ili anhidrid triflične kiseline, takođe se mogu koristiti za ovu transformaciju.
[0124] Određena jedinjenja iz ovog pronalaska koja sadrže oksazol mogu se pripremiti prema šemi 6, u kojoj kiselina 1.1 reaguje sa CDI u 1,4-dioksanu i zatim se tretira sa amino ketonom 6.1 nakon čega sledi ciklodehidratacija rezultujućeg amida tretmanom sa sumpornom kiselinom da bi se dobio proizvod 6.2. Da bi se izvršila ova transformacija, mogu se koristiti i drugi reagensi i uslovi za spajanje i dehidrataciju.
[0125] Pored toga, druga jedinjenja iz ovog pronalaska koja sadrže oksazol mogu se pripremiti prema Šemi 7, u kojoj amid 7.1 reaguje sa haloketonom 7.2 u prisustvu srebrovog trifluorometansulfonata na povišenoj temperaturi da bi se dobio proizvod 7.3. Druge meke Luisove kiseline, kao što je bor trifluorid dietil eterat, i halogenidi, kao što su hlorid ili jodid, mogu se koristiti da bi se izvršila ova transformacija. Pored toga, reagensi za dehidraciju mogu se koristiti da bi se završilo formiranje oksazola nakon spajanja 7.1 i 7.2.
[0126] Dodatna jedinjenja koja sadrže oksazol iz ovog pronalaska mogu se pripremiti prema Šemi 8, u kojoj se kiselina 8.1 prvo tretira oksalil hloridom i DMF, a zatim reakcijom dobijenog kiselog hlorida sa izocijanidom 8.2 u prisustvu 2,6-lutidina na povišenoj temperaturi i dobijenog oksazola tretiranog trifluorosirćetnom kiselinom da bi se uklonio terc-butil i terc-butil karbamat grupe zaštitne grupe da bi se dobio proizvod 8.3. Druge baze, uslovi kuplovanja i kiseline, kao što je HCl, mogu se upotrebiti da bi se izvršile ove transformacije.
[0127] Pored toga, jedinjenja ovog pronalaska mogu biti pripremljena prema Šemi 9, u kojoj alkin 9.1 učestvuje u [3+2] cikloadiciji sa nitril oksidom (formiranim in situ tretmanom nitroalkana 9.2 sa benzensulfonil hloridom u prisustvu trietilamina) da bi se dobio izoksazol 9.3. Drugi prekursori nitril oksida, kao što su oksimi ili hlorooksimi, aktivirajući reagensi za nitroalkane, kao što je POCl3i baze, kao što je piridin, mogu se upotrebiti da bi se izvršila ova transformacija.
[0128] Određena jedinjenja iz ovog pronalaska koja sadrže triazol mogu se pripremiti prema Šemi 10, u kojoj alkin 9.1 učestvuje u bakar katalizovanoj [3+2] dipolarnoj cikloadiciji sa azidom 10.1 u prisustvu izvora bakra(I) i odgovarajućeg liganda da bi se dobio triazol 10.2.
4
[0129] Pored toga, jedinjenja ovog pronalaska mogu biti pripremljena prema Šemi 11, u kojoj je aldehid 11.1 reaguje sa hidrazinom 11.2 u prisustvu HCl u metanolu na povišenoj temperaturi nakon čega sledi uklanjanje zaštitne grupe formidina tretmanom sa hidrazin hidratom da bi se dobio pirazol 11.3.
[0130] Dalja jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se pripreme prema Šemi 12, u kojoj je tioamid 12.1 reaguje sa haloketonom 12.2 u etanolu na povišenoj temperaturi da bi se dobio proizvod 12.3. Slično šemi 7, meke Luisove kiseline i drugi halogenidi i rastvarači se takođe mogu koristiti da bi se izvršila ova transformacija. Pored toga, mogu se koristiti reagensi za dehidrataciju da bi se olakšalo formiranje heterocikla nakon spajanja 12.1 i 12.2.
[0131] Brojna jedinjenja ovog pronalaska mogu biti pripremljena u skladu sa Šemom 13, u kojoj boronska kiselina 13.1 reaguje sa heteroaril hloridom 13.2 pod uslovima katalizovanim paladijumom da bi se dobio proizvod 13.3. U ovoj reakciji mogu se koristiti različiti katalizatori (uključujući one koji sadrže druge metale kao što je nikl), ligandi, baze i rastvarači. Boronat estri ili drugi derivati boronske kiseline se takođe mogu koristiti kao alternative boronskoj kiselini 13.1 kao i razne alternative heteroaril hloridu 13.2, uključujući bromide, jodirane, triflate ili tozilate. Tiadiazol 13.3 se zatim sulfonilira tretmanom čistom hlorosulfonskom kiselinom (ili smešom halogenovanog rastvarača i hlorosulfonske kiseline) nakon čega sledi tretman dobijenog sulfonil hlorida rastvorom amonijaka u rastvaraču (npr. voda, 1,4-dioksan, tetrahidrofuran, metanol) da bi
4
se dobio sulfonamidni proizvod 13.4. Ako je 13.4 smeša enantiomera ili dijastereomera, smeša se može razdvojiti hiralnom hromatografijom. Alternativno, 13.1, 13.2, i 13.3 mogu se koristiti kao pojedinačni enantiomeri ili dijastereomeri da bi se dobio 13.4 obogaćen jednim enantiomerom ili dijastereomerom.
[0132] Druga jedinjenja ovog pronalaska mogu da se pripreme prema Šemi 14, u kojoj se pirazol 14.1 tretira sa NaHMDS i zatim reaguje sa alkil (ili heteroalkil ili cikloalkil ili heterociklil) bromidom 14.2 nakon čega sledi tretman sa hidrazin hidratom da bi se dobio proizvod 14.3. Alternative bromidu 14.2 mogu se koristiti u ovoj proceduri, uključujući odgovarajući hlorid, jodid, mezilat, tozilat ili triflat i druge baze, kao što su LDA, NaH ili kalijum terc-butoksid, takođe se može koristiti u ovoj transformaciji.
[0133] Pored toga, određena jedinjenja ovog pronalaska se mogu pripremiti prema Šemi 15, u kojoj boronat estar 15.1 reaguje sa heteroaril bromidom 15.2 pod uslovima katalizovanim paladijumom, nakon čega sledi tretman sa hidrazin hidratom da bi se dobio proizvod 15.3. Boronat estri ili drugi derivati boronske kiseline se takođe mogu koristiti kao alternative boronskoj kiselini 15.1 kao i razne alternative heteroaril hloridu 15.2, uključujući bromide, jodirane, triflate ili
4
tozilate. U ovoj reakciji se mogu koristiti različiti katalizatori (uključujući druge metale kao što je nikl), ligandi, baze i rastvarači.
[0134] Određena jedinjenja iz ovog pronalaska koja sadrže tiazol mogu se pripremiti prema šemi 16, u kojoj haloketon 16.1 reaguje sa tioamidom 16.2 u etanolu na povišenoj temperaturi da bi se dobio proizvod 16.3. Slično šemama 7 i 12, meke Luisove kiseline i drugi halogenidi i rastvarači se takođe mogu upotrebiti da bi se izvršila ova transformacija. Pored toga, reagensi za dehidrataciju mogu se koristiti da bi se završilo formiranje heterociklusa nakon spajanja 16.1 i 16.2, baza amina može biti uključena u sekvestar kiseline formirane tokom reakcije. Amidinska varijanta 16.2 može se upotrebiti za dobijanje odgovarajućeg imidazola, koji bi tada mogao biti N-alkilovan tretmanom sa alkil halogenidom u prisustvu baze.
[0135] Pored toga, druga jedinjenja iz ovog pronalaska koja sadrže tiazol mogu se pripremiti prema šemi 17, u kojoj amin 17.1 reaguje sa acil hloridom 17.2 u prisustvu kalijum karbonata i rezultujućeg amida tretiranog Lusiovim reagensom na povišenoj temperaturi nakon čega sledi tretman sa trifluorosirćetnom kiselinom da bi se dobio tiazol 17.3. U ovim transformacijama mogu se koristiti i druge baze, cionacioni reagensi i kiseline.
[0136] Neki korisni sintetički intermedijeri kao što je amid oksim 1.2 može se pripremiti prema šemi 18, u kojoj nitril 18.1 je tretiran hidroksilaminom na povišenoj temperaturi da bi se dobio
4
amid oksim 1.2. Drugi rastvarači i oblici hidroksilamina (kao što je hidrohloridna so; ako se koristi ovaj oblik, onda se pogodna baza, kao što je natrijum karbonat, takođe može uključiti u reakcionu smešu) mogu da se koriste u ovoj transformaciji.
[0137] Korisni sintetički intermedijeri poput 19.3 mogu se pripremiti prema Šemi 19. Sekvenca počinje sulfonilacijom estra 19.1 tretmanom čistom hlorosulfonskom kiselinom (ili smešom halogenovanog rastvarača i hlorosulfonske kiseline) nakon čega sledi tretman dobijenog sulfonil hlorida rastvorom amonijaka u rastvaraču (npr. voda, 1,4-dioksan, tetrahidrofuran, metanol) i hiralnom razdvajanje izomerne smeše da bi se dobio enantiočisti sulfonamid 19.2. Estar 19.2 zatim može biti saponifikovan tretmanom sa natrijum hidroksidom da bi se dobila kiselina 19.3. Druge baze, kao što su litijum hidroksid ili kalijum trimetilsilanolat, mogu se koristiti u ovoj transformaciji.
[0138] Drugi pristup za intermedijere poput 19.3 je ilustrovan u šemi 20. Sekvenca počinje hiralnom rezolucijom izomerne smeše kiseline 20.1 nakon čega sledi esterifikacija rezultujuće enantiočiste kiseline tretmanom sa tionil hloridom u etanolu da bi se dobio estar 20.2. Sledeće, estar 20.2 je sulfoniliran tretmanom čistom hlorosulfonskom kiselinom (ili smešom halogenovanog rastvarača i hlorosulfonske kiseline) nakon čega sledi tretman dobijenog sulfonil hlorida rastvorom amonijaka u rastvaraču (npr. voda, 1,4-dioksan, tetrahidrofuran, metanol). Saponifikacija rezultujućeg sulfonamida zatim daje kiselinu 19.3. Drugi postupci esterifikacije, kao što je upotreba alkil halogenida i baze, i druge baze za saponifikaciju mogu se koristiti u ovoj sekvenci.
4
[0139] Intermdijeri poput 8.1 mogu se pripremiti prema šemi 21. Sulfonamid 19.2 je tretiran diterc-butil dikarbonatom u prisustvu DMAP na povišenoj temperaturi nakon čega sledi saponifikacija rezultujućeg bis-zaštićenog sulfonamida da bi se dobila kiselina 8.1. Drugi standardni uslovi saponifikacije se mogu koristiti u ovoj sekvenci.
[0140] Intermedijeri kao što je amid oksim 3.1 može se pripremiti prema šemi 22. Ova sekvenca počinje kiselinom 1.1, koja se pretvara u amid 7.1 kuplovanjem sa amonijum hloridom u prisustvu HATU i NMM (i drugih reagenasa za kuplovanje i baze mogu se koristiti za ovu reakciju). Amid 7.1 se zatim dehidrira sa POCl3(mogu se koristiti i drugi reagensi za dehidrataciju) nakon čega sledi tretman nastalog nitrila sa hidroksilaminom da bi se dobio amid oksim 3.1.
[0141] Intermedijeri poput 12.1 u ovom pronalasku mogu da se dobiju prema šemi 23, u kojoj se amid 7.1 tretira sa Luisovim reagensom da bi se dobio tioamid 12.1. Za ovu transformaciju mogu se koristiti i drugi tionacioni reagensi. Tioamid 12.1 može se koristiti kao intermedijer u šemama u ovom pronalasku koje uključuju jedinjenja slična 12.1.
[0142] Intermedijeri poput alkina 9.1 mogu se pripremiti prema šemi 24. Estar 24.1 se redukuje tretmanom sa LAH i rezultirajući alkohol se oksidije tretmanom sa Dess-Martin perjodinanom da bi se dobio aldehid 24.2. Drugi redukcioni agensi (kao što je DIBAL) i oksidacioni reagensi (kao što su Kolinov reagens, PCC ili PDC) mogu se koristiti u ovim transformacijama. Aldehid 24.2 zatim može reagovati sa dimetil (1-diazo-2-oksopropil)fosfonatom u prisustvu kalijum karbonata da bi se dobio alkin 9.1. U ovoj transformaciji mogu se koristiti i druge baze.
[0143] Intermedijeri poput 11.1 se mogu pripremiti prema Šemi 25. Sekvenca počinje tretiranjem (metoksimetil)trifenilfosfonijum hlorida sa n-butillitijumom na niskoj temperaturi i zatim reagovanjem rezultujućeg ilida sa aldehidom 25.1 da bi se dobio enol etar 25.2. Enol etar 25.2 zatim se može tretirati sa POCl3u DMF da bi se dobio aldehid 11.1.
[0144] Drugi korisni intermedijeri kao 26.5 mogu se pripremiti prema šemi 26. Sekvenca počinje tretiranjem sulfonamida 26.1 sa DMF-DMA na povišenoj temperaturi da bi se dobio aril bromid 26.2. Aril bromid 26.2 zatim reaguje sa alkenil boronatom 26.3 pod uslovima katalizovanim paladijumom da bi se dobio stirenil boronat 26.4. U ovoj reakciji se mogu koristiti različiti katalizatori (uključujući druge metale kao što je nikl), ligandi, baze i rastvarači. Stirenil boronat 26.4 zatim se može tretirati sa TMSD u prisustvu paladijum acetata nakon čega sledi tretman
1
rezultujućeg ciklopropana sa trifličnom kiselinom da bi se dobio ciklopropil boronat 26.5. Drugi paladijum (kao i bakar i rodijum) katalizatori se mogu koristiti u reakciji ciklopropanacije.
[0145] Intermedijeri kao što je pirazol 14.1 mogu se pripremiti prema šemi 27. Sekvenca počinje tretiranjem kiseline 19.3 sa N,O-dimetilhidroksilamin hidrohloridom, a zatim reagovanjem nastalog Weinreb amida sa metilmagnezijum hloridom i zatim tretiranje rezultujućeg ketona sa DMF-DMA da bi se dobio formamidin 27.1. Formamidin 27.1 zatim se može tretirati hidrazinom, nakon čega sledi tretman sa DMF-DMA da bi se dobio pirazol 14.1.
[0146] Haloketon intermedijeri od interesa kao 16.1 mogu se pripremiti prema šemi 28, u kojoj se kiselina 1.1 tretira sumpornom kiselinom u prisustvu metanola i zatim nastali estar reaguje sa hlorojodometanom u prisustvu LDA da bi se dobio haloketon 16.1. U ovoj transformaciji mogu se koristiti i druge baze.
[0147] Drugi korisni intermedijeri kao 17.1 mogu se pripremiti prema Šemi 29. Sekvenca počinje
2
reagovanjem estra 29.1 sa hlorojodometanom u prisustvu LDA nakon čega sledi tretman rezultujućeg haloketona sa natrijum azidom da bi se dobio azid 29.2. Azid 29.2 se zatim može redukovati tretmanom sa trifenilfosfinom u prisustvu PTSA u smeši vode i tetrahidrofurana da bi se dobio amin 17.1. U ovoj transformaciji mogu se koristiti i drugi redukcioni reagensi, kiseline i rastvarači.
[0148] Dodatna jedinjenja u ovom pronalasku se mogu pripremiti prema Šemi 30, u kojoj je amid oksim 3.1 prvo reaguje sa 1,1'-tiokarbonildiimidazolom, a zatim se tretira sa bor trifluorid dietil eteratom da bi se formirao odgovarajući tiadiazolon, koji je zatim tretiran fosfornim oksihloridom da bi se dobio hlorotiadiazol 30.1. Druge Luisove kiseline i halogenirajući reagensi (kao što je PCl5, tionil hlorid, i N-hlorosukcinimd) se mogu koristiti za ove transformacije. Hlorotiadiazol 30.1 može reagovati sa primarnim ili sekundarnim aminom 30.2 na sobnoj ili povišenoj temperaturi da bi se dobio amniotiadiazol 30.3. Alternativno, hlorotiadiazol 30.1 može reagovati sa alkoholima da bi se formirao odgovarajući alkoksitiadiazol.
[0149] Pored toga, jedinjenja u ovom pronalasku mogu biti pripremljena prema Šemi 31, u kojoj amin 17.1 reaguje sa acil hloridom 17.2 u prisustvu kalijum karbonata i nastalog amida tretiranog fosfornim oksihloridom na povišenoj temperaturi nakon čega sledi tretman sa trifluorosirćetnom kiselinom da bi se dobio oksazol 31.1. Druge baze, reagensi za dehidrataciju i kiseline mogu se koristiti u ovim transformacijama.
[0150] Dodatna jedinjenja u ovom pronalasku se mogu pripremiti prema šemi 32, koja počinje Vitigovom olefinacijom aldehida 32.1 reakcijom sa fosforanom 32.2 na povišenoj temperaturi da se dobije cinamat 32.3. Cinamat 32.3 zatim reaguje sa prekursorom ilida 32.4 u prisustvu nbutillitijum da bi se dobio ciklopropan 32.5. Ciclopropan 32.5 zatim reaguje sa fenilmetantiolom u prisustvu paladijumskog katalizatora (kao što je tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0)), liganda (kao što je Xantphos) i baze (kao npr. N,N-diizopropiletilamin) da bi se aril bromid pretvorio u odgovarajući tioetar, koji se zatim tretira sa DCDMH a zatim amonijum hidroksidom da se dobije sulfonamid 32.6. Drugi paladijumski katalizatori ili prekatalizatori, ligandi, baze i halogenski reagensi (kao što je sulfuril hlorid) mogu se koristiti u ovim transformacijama. Saponifikacija metil estra sulfonamida 32.6 tretmanom sa litijum hidroksidom onda se dobija kiselina 32.7.
[0151] Dodatna jedinjenja u ovom pronalasku se mogu pripremiti prema šemi 33, koja počinje zaštitom aldehida 33.1 kao acetal nakon čega sledi tretman sa katalizatorom za fazni transfer (kao što je TBAB) u smeši hloroforma i koncentrovane, vodene jake baze (kao što je natrijum hidroksid) da bi se dobio dihlorociklopropan 33.2. Dihlorociklopropan 33.2 se zatim tretira kiselinom (kao što je HCl) da bi se uklonio acetal, nastali aldehid oksidiran natrijum hloritom (ili drugim pogodnim oksidansima, kao što je TPAP) u odgovarajuću karboksilnu kiselinu, a ova kiselina se pretvara u metil estar 33.4 tretmanom sa trimetilsilildiazometanom. Ester 33.4 se zatim tretira sa
4
HCl u sirćetnoj kiselini da bi se dobila kiselina 33.5.
[0152] Dodatna jedinjenja u ovom pronalasku se mogu pripremiti prema Šemi 34, u kojoj je aldehid 32.1 prvo reaguje sa cijanoacetatom 34.1 u prisustvu piperidina i sirćetne kiseline da bi se dobio stirenil estar 34.2. Ester 34.2 zatim reaguje sa nitroalkanom 34.3 u prisustvu baze na povišenoj temperaturi da bi se dobio ciklopropan 34.4. Ciclopropan 34.4 zatim može da se saponifikuje, dekarboksilira, a ugrađeni nitril hidrolizuje da bi se dobio metil estar 34.5. Metil estar 34.5 zatim reaguje sa fenilmetanetiolom u prisustvu paladijumskog katalizatora (kao što je tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0)), liganda (kao što je Xantphos) i baze (kao što je diizopropiletilamin) da bi se aril bromid pretvorio u odgovarajući tioetar, koji se zatim tretira sa DCDMH praćenim amonijum hidroksidom da bi se dobio sulfonamid 34.6. Drugi paladijumski katalizatori ili prekatalizatori, ligandi, baze i halogenski reagensi (kao što je sulfuril hlorid) mogu se koristiti u ovim transformacijama. Saponifikacija metil estra sulfonamida 34.6 tretmanom sa litijum hidroksidom onda se dobija kiselina 34.7.
[0153] Podrazumeva se da jedinjenja i intermedijeri u prethodnim reakcionim šemama mogu da se koriste kao sintetički intermedijeri u drugim šemama koje uključuju slične intermedijere za proizvodnju alternativnih jedinjenja ovog pronalaska.
[0154] U nekim slučajevima redosled izvođenja prethodnih reakcionih šema može da se menja da bi se olakšala reakcija ili da bi se izbegli neželjeni proizvodi reakcije. Dodatno, različite strategije zaštitnih grupa koje su poznate stručnjaku u oblasti organske sinteze mogu se koristiti da bi se olakšala reakcija ili da bi se izbegli neželjeni produkti reakcije.
[0155] U nekim slučajevima konačni proizvod može biti dalje modifikovan, na primer, manipulacijom supstituenta. Ove manipulacije mogu uključivati, ali nisu ograničene na, reakcije redukcije, oksidacije, alkilacije, acilacije i hidrolize koje su opšte poznate stručnjacima u ovoj oblasti.
[0156] Sledeći primeri su dati tako da se pronalazak može potpunije razumeti. Ovi primeri su samo ilustrativni i ne treba ih tumačiti kao ograničavanje pronalaska na bilo koji način. Kada se proizvodi racemska smeša, enantiomeri se mogu razdvojiti korišćenjem uslova hiralnog razdvajanja SFC reverzne ili normalne faze bilo nakon izolacije konačnog proizvoda ili u odgovarajućem intermedijeru, nakon čega sledi obrada pojedinačnih izomera pojedinačno. Razume se da se alternativne metodologije takođe mogu koristiti u sintezi ovih ključnih intermedijera i primera. Asimetrične metodologije (npr. hiralna kataliza, pomoćne supstance) mogu se koristiti tamo gde je moguće i prikladno. Tačan izbor reagenasa, rastvarača, temperature i drugih uslova reakcije zavisi od prirode nameravanog proizvoda.
[0157] U tekstu se koriste sledeće skraćenice:
q
INTERMEDIJER 1
[0158]
5-Fluoro-N'-hidroksi-2-metilbenzenkarboksimidamid
[0159] 5-Fluoro-2-metilbenzonitril (1.01 g, 7.47 mmol) je rastvoren u etanolu (15 mL) na temperaturi okoline. Dodat je hidroksilamin (0,550 mL, 8,97 mmol) i reakciona smeša je zagrejana do 90°C. Reakciona smeša je ostavljena da se meša 12 h na 90°C. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom etil acetat:heksani - 0:100 do 35:65, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 169,1 [M+H].
INTERMEDIJER 2
[0160]
(1R,2R)-2-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilna kiselina
Korak A: Etil (1R,2R)-2-(4-sulfamoilfepil)ciklopropankarboksilat
[0161] U mešani rastvor etil trans-2-fenilciklopropankarboksilat (700 g, 3,68 mol) u hloroformu (6 L) na 0°C dodata je u kapima hlorosulfonska kiselina (2,45 L, 36,8 mol). Dobijena smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešanje je nastavljeno tokom 2 h, zatim je reakciona smeša ohlađena do 0°C i ugašena dodavanjem vode (3 L). Dobijena smeša je ekstrahovana dihlorometanom (2 × 3 L) i kombinovani organski ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u 1,4-dioksanu (15 L) i u kapima je dodat rastvor amonijum hidroksida (30%, 2,1 L, 18,0 mol). Dobijena smeša je ostavljena da se meša 30 min na sobnoj temperaturi i zatim razblažena vodom (10 L). Dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 × 5 L) i kombinovani organski ekstrakti su isprani
1
zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (10 L), osušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo racemsko jedinjenje iz naslova. Enantiomeri su razdvojeni pomoću SFC, korišćenjem Chiralcel OD-H kolone i eluiranjem sa etanolom:ugljendioksidom:dietilaminom ― 20:80:0,2. Prvi veći pik koji je eluiran bio je etil (1S,2S)-2-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilat, a drugi glavni pik za eluiranje bio je etil (1R,2R)-2-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilat, jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 270,1 [M+H].
Korak B: (1R,2R)-2-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0162] U mešani rastvor etil (1R,2R)-2-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilata (190 g, 0,705 mol) u tetrahidrofuranu (3 L) i metanolu (600 mL) na sobnoj temperaturi na 0°C ukapavanjem je dodat vodeni rastvor natrijum hidroksida (2,12 M, 1,00 mol, 2,12 mL). Dobijena smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonili organski rastvarači. Dobijena smeša je podešena na pH = 4 dodavanjem vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (2,0 M) i ekstrahovana etil acetatom (2 × 2 L), a kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (1 L), osušeni (natrijum sulfatom), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen rekristalizacijom iz dietil etra da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 242,1 [M+H].
INTERMEDIJER 3
[0163]
(1S,2S)-2-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0164] U suštini prateći postupke opisane u Intermedijeru 2, ali koristeći etil (1S,2S)-2-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilat (opisan u Intermedijeru 2) umesto etil (1R,2R)-2-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilata, dobijeno je jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 242,1 [M+H].
INTERMEDIJER 4
[0165]
2
(1R,3R)-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilna kiselina
Korak A: (1R,3R)-2,2-dimetil-3-fenilciklopropankarboksilna kiselina
[0166] Enantiomeri trans-2,2-dimetil-3-fenilciklopropankarboksilne kiseline (957 g, 5,03 mol) su rastvoreni pomoću SFC, korišćenjem Lux-5u kolone i eluiranjem sa metanolom:ugljen dioksidom - 30:70. Prvi veći pik koji je eluiran bio je (1R,3R)-2,2-dimetil-3-fenilciklopropankarboksilna kiselina, jedinjenje iz naslova, a drugi glavni pik za eluiranje bio je (1S,3S)-2,2-dimetil-3-fenilciklopropankarboksilna kiselina. MS: m/z = 191.1 [M+H].
Korak B: Etil (1R,3R)-2,2-dimetil-3-fenilciklopropankarboksilat
[0167] U mešani rastvor (1R,3R)-2,2-dimetil-3-fenilciklopropankarboksilne kiseline (267 g, 1,40 mol) u etanolu (2,7 L) dodat je tionil hlorid (497 g, 4,21 mol) u kapima na 0°C. Dobijeni rastvor je ostavljen da se meša 1 h na sobnoj temperaturi i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (2 L), ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 × 1,5 L) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (3 L), osušen (magnezijum sulfat) i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova . MS: m/z = 219.1 [M+H].
Korak C: Etil (1R,3R)-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilat
[0168] U mešani rastvor etil (1R,3R)-2,2-dimetil-3-fenilciklopropankarboksilata (245 g, 1,12 mol) u hloroformu (2,5 L) na 0°C dodata je u kapima hlorosulfonska kiselina (1564 g, 13,48 mol). Dobijeni rastvor je ostavljen da se meša 30 min na 0°C, zagrejan do sobne temperature i ostavljen da se meša 2 h. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C, dodata je voda (2 L) i dobijeni rastvor je ekstrahovan etil acetatom (2 × 3 L). Organski ekstrakti su kombinovani, isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (3 L), osušeni (magnezijum sulfat) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u 1,4-dioksanu (9 L), ohlađen na 5°C i dodat je rastvor amonijum hidroksida (30%, 1,75 L, 13,5 mol). Dobijeni rastvor je ostavljen da se meša 30 min na sobnoj temperaturi, razblažen vodom (5 L), i dobijeni rastvor je ekstrahovan etil acetatom (3 × 3 L). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (5 L), osušeni (magnezijum sulfat) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom etil acetata:petrol etra- 17:83 do 33:67 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 298,0 [M+H].
Korak D: (1R,3R)-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0169] U rastvor (1R,3R)-etil 2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilata (15 g, 50,4 mmol) u tetrahidrofuranu (400 mL) i metanolu (100 mL) na sobnoj temperaturi je dodat natrijum hidroksid (1,0 M, 150 mL, 150 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 60°C i ostavljena da se meša 2,5 h. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C, polako je dodata hlorovodonična kiselina (1,00 M, 12,5 mL, 151 mmol) i dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonili metanol, tetrahidrofuran i mala količina vode. Smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 × 200 mL) i kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (150 mL), osušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 270.1 [M+H].
INTERMEDIJER 5
[0170]
(1S,3S)-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0171] U suštini prateći postupke opisane u Intermedijeru 4, ali koristeći (1S,3S)-2,2-dimetil-3-fenilciklopropankarboksilnu kiselinu (opisana u Intermedijeru 4) umesto (1R,3R)-2,2-dimetil-3-fenilciklopropankarboksilne kiseline, dobijeno je jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 270,2 [M+H].
INTERMEDIJER 6
[0172]
4
(1S,3S)-2,2-difluoro-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilna kiselina
Korak A: Etil (1S,3S)-2,2-difluoro-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilat
[0173] U hlorosulfonsku kiselinu (35,5 mL, 530 mmol) na 0°C ukapavanjem je dodat etil trans-2,2-difluoro-3-fenilciklopropankarboksilat (10,0 g, 44,2 mmol) (Dolbier et al. J. Fluorine Chem. (2004) 125:459-469). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na 0°C tokom 30 min, zagrejana do sobne temperature i ostavljena da se meša 2 h. Reakciona smeša je polako dodavana u lagano mešani led/vodu (500 mL) tokom 5 min. Dobijena suspenzija je zatim razblažena etil acetatom (400 mL) i ostavljena da se meša 5 min. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj ekstrahovan etil acetatom (2 × 400 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom (400 mL), osušeni (magnezijum sulfat) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u 1,4-dioksanu (400 mL) i dodat je amonijum hidroksid (30%, 92 mL, 1,36 mol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 2,5 h i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom etil acetat:heksani ― 0:100 do 40:60 da bi se dobilo racemsko naslovno jedinjenje. Racemat je rastvoren pomoću SFC, korišćenjem ChiralPak AD-H kolone, eluiranjem sa izopropanolom:ugljendioksidom:dietilaminom - 20:80:0,1. Prvi veći pik koji je eluiran bio je etil (1R,3R)-2,2-difluoro-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilat i drugi glavni pik za eluiranje bio je etil (1S,3S)-2,2-difluoro-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilat, jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 306,2 [M+H].
Korak B: (1S,3S)-2,2-difluoro-3-(4-sulfamoil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0174] U rastvor etil (1S,3S)-2,2-difluoro-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropan karboksilata, (500 mg, 1,64 mmol) u acetonitrilu (8,2 mL) dodat je vodeni rastvor litijum hidroksida (1,0 M, 4,9 mL, 4,9 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 18 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i vodeni sloj zakišeljen sa vodenim rastvorom HCl (1 M). Smeša je zatim ekstrahovana etil acetatom (3 × 20 mL) i kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (20 mL), osušeni (magnezijum sulfat) i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 278.1 [M+H].
INTERMEDIJER 7
(1R,3R)-2,2-difluoro-3-(4-sulfamoilfenil)ciklolpropankarboksilna kiselina
[0176] U suštini prateći postupke opisane u Intermedijeru 6, ali koristeći etil (1R,3R)-2,2-difluoro-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilat (opisan u Intermedijeru 6) umesto etil (1S,3S)-2,2-difluoro-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilata, dobijeno je jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 278,1 [M+H].
INTERMEDIJER 8
[0177]
(1R,3R)-3-{4-[(terc-butoksikarbonil)(terc-butil)sulfamoil]fenil}-2,2-dimetilciklopropankarboksilna kiselina
Korak A: Etil (1R,3R)-3-{4-[(terc-butoksikarbopil)(terc-butil)sulfamil]fenil}-2,2-dimetilciklopropankarboksilat
[0178] U mešani rastvor etil (1R,3R)-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilata (opisan u Intermedijeru 4) (2,00 g, 6,73 mmol) u tetrahidrofuranu (24 mL) na temperaturi okoline je dodat di-terc-butil dikarbonat (7,34 g, 33,6 mmol) i DMAP (82 mg, 0,67 mmol). Dobijena smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 18 h, zatim na 50°C tokom 7 h, a zatim ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Di-terc-butil dikarbonat (1.50 g, 6.87 mmol) je dodat i reakciona smeša je ostavljena da se meša na 50°C tokom 3 h, a zatim je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Dodati su di-terc-butil dikarbonat (3,00 g, 13,7 mmol) i DMAP (82 mg, 0,67 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša na 50°C tokom 3 h, a zatim je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom etil acetata:heksana ― 0:100 do 30:70 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 517,3 [M CH3CN Na].
Korak B: (1R,3R)-3-{4-[(terc-butoksikarbonil)(terc-butil)sulfamoil]fenil}-2,2-dimetilciklopropankarboksilna kiselina
[0179] U mešani rastvor etil (1R,3R)-3-{4-[(terc-butoksikarbonil)(terc-butil)sulfamoil]fenil}-2,2-dimetilciklopropankarboksilata (2,36 g, 5,19 mmol) u tetrahidrofuranu (15 mL) i metanolu (15 mL) na sobnoj temperaturi dodat je u kapima vodeni rastvor natrijum hidroksida (2,0 M, 9,418 mmol, 9,418 mmol). Dobijena smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 18 h i zatim sipana u vodu (50 mL). Dobijena smeša je podešena do pH = 4 dodavanjem vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (1,0 M) i ekstrahovana etil acetatom (2 × 100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (40 mL), osušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. MS: m/z = 489.2 [M CH3CN Na].
INTERMEDIJER 9
[0180]
(1S,3S)-3-{4-[(terc-butoksikarbonil)(terc-butil)sulfamoil]fenil}-2,2-dimetilciklopropankarboksilna kiselina
[0181] U suštini prateći postupke opisane u Intermedijeru 8, ali koristeći etil (1S,3S)-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilat (opisan u Intermedijeru 5) umesto etil (1R,3R)-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilata, dobijeno je jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 489,4 [M CH3CN Na].
INTERMEDIJER 10
[0182]
(1S,3S)-N'-Hidroksi-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksimidamid
Korak A: (1S,3S)-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksamid
[0183] (1S,3S)-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilna kiselina (intermedijer 5) (4,0 g, 14,85 mmol) je rastvorena u dihlorometanu (34 mL) i dimetil sulfoksidu (3,8 mL) na temperaturi okoline. N-Metilmorfolin (3,3 mL, 30,0 mmol), HATU (5,85 g, 15,39 mmol) i amonijum hlorid (1,59 g, 29,7 mmol) su dodati uzastopno. Reakciona smeša je ostavljena da se meša 14 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC, eluiranjem sa gradijentom acetonitrila:vode:trifluorosirćetne kiseline - 5:95:0,1 do 55:45:0,1 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 269,1 [M+H].
Korak B: 4-[(1S,3S)-3-cijano-2,2-dimetilciklopropil]benzensulfonamid
[0184] (1S,3S)-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksamid (3,23 g, 12,04 mmol) rastvoren je u acetonitrilu (60 mL) na temperaturi okoline. Dodat je fosfor oksihlorid (2,24 mL, 24,07 mmol) i reakciona smeša je zagrejana na 80°C i ostavljena da se meša 45 min. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi i polako je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (20 mL). Dobijena smeša je podešena na pH 8 dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum karbonata (10 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 × 30 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (15 mL) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (15 mL), osušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom etil acetata:etanola:heksana - 3:1:96 do 21:7:72 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 251,1 [M+H].
Korak C: (1S,3S)-N'-Hidroksi-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksimidamid
[0185] U mešani rastvor 4-[(1S,3S)-3-cijano-2,2-dimetilciklopropil]benzensulfonamida (2,63 g, 10,51 mmol) u etanolu (52 mL) je dodat hidroksilamin (6,44 mL, 105 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 60°C i ostavljena da se meša 13 h. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je zajedno uparen sa metanolom (2x) i acetonitrilom (4x) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova dovoljne čistoće za upotrebu u sledećem koraku. MS: m/z = 284,1 [M+H].
INTERMEDIJER 11
[0186]
(1R,3R)-N'-Hidroksi-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksimidamid
[0187] U suštini prateći postupke opisane u Intermedijeru 10, ali koristeći (1R,3R)-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilnu kiselinu (opisana u Intermedijeru 4) umesto (1S,3S)-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilne kiseline, dobijeno je jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 284,1 [M H].
INTERMEDIJER 12
[0188]
(1R,2R)-2-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarbotioamid Korak A: (1R,2R)-2-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksamid
[0189] U rastvor (1R,2R)-2-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilne kiseline (Intermedijer 2) (3,00 g, 12,4 mmol) u dihlorometanu (37 mL) i dimetil sulfoksidu (4,1 mL) na temperaturi okoline su dodati HATU (5,20 g, 13.7 mmol), N-metilmorfolin (5,5 ml, 49,7 mmol) i amonijum hlorid (2,00 g, 37,3 mmol) uzastopno i reakciona smeša je ostavljena da se meša 15 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa gradijentom etil acetata:etanola:heksana - 0:0:100 do 67:33:0. Frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Dalje prečišćavanje je postignuto ispiranjem čvrstog ostatka dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 241,1 [M+H].
Korak B: (1R,2R)-2-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarbotioamid
[0190] U suspenziju (1R,2R)-2-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksamida (1.15 g, 4.79 mmol) u tetrahidrofuranu (19 mL) na sobnoj temperaturi je dodat Lawesson-ov reagens (1.94 g, 4.79 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša 5 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa gradijentom etil acetata:etanola:heksana - 0:0:100 do 67:33:0. Frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Dalje prečišćavanje je postignuto ispiranjem čvrstog ostatka dihlorometanom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. MS: m/z = 257,2 [M+H].
INTERMEDIJER 13
[0191]
4-[(1R,3S)-3-etinil-2,2-dimetilciklopropil]benzensulfonamid
Korak A: 4-[(1R,3R)-3-(hidroksimetil)-2,2-dimetilciklopropil]benzensulfonamid
[0192] U rastvor etil (1R,3R)-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilata (opisan u Intermedijeru 4) (3,0 g, 10,1 mmol) u tetrahidrofuranu (30 mL) na 0°C je dodat 1,0 M rastvor diizobutilaluminijum-hidrida (1,0 M u heksanu, 60,5 mL, 60,5 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša 1 h, a zatim je dodata voda (3 mL). Dobijena smeša je filtrirana kroz sloj celita, isprana metanolom (3 × 50 mL) i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 278,1 [M+Na].
Korak B: 4-[(1R,3R)-3-Formil-2,2-dimetilciklopripil]benzensulfonamid
[0193] U rastvor 4-[(1R,3R)-3-(hidroksimetil)-2,2-dimetilciklopropil]benzensulfonamida (100 mg, 0,39 mmol) u dihlorometanu (3,9 mL) na 0°C dodat je Dess-Martin perjodinan (199 mg, 0,47 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša 30 min. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i ostavljena da se meša 6 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 mL) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum tiosulfata (2 mL). Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana dihlorometanom (2 × 5 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (magnezijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom etil acetata:heksana - 0:100 do 50:50, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 254,1 [M+H].
Korak C: 4-[(1R,3S)-3-etinil-2,2-dimetilciklopropil]benzensulfonamid
[0194] Dimetil (1-diazo-2-oksopropil)fosfonat (53,7 mg, 0,279 mmol) je dodat u rastvor 4-[(1R,3R)-3-formil-2,2-dimetilciklopropil]benzensulfonamida i kalijum karbonata (64,4 mg, 0,466 mmol) u metanolu (0,35 mL) i rastvor je ostavljen da se meša 18 h na temperaturi okoline. Reakciona smeša je zatim razblažena dietil etrom (4 mL), isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (4 mL), osušena (magnezijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom etil acetat:heksani - 0:100 do 50:50, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 250,1 [M+H].
INTERMEDIJER 14
[0195]
N-[dimetilamino)metiliden]-4-{(1R,3R)-3-[1-(dimetilamino)-3-oksoprop-1-en-2-il]-2,2-dimetilciklopropil}benzensulfonamid
[0196] U rastvor (metoksimetil)trifenilfofonijum hlorida (5,68 g, 16,6 mmol) u tetrahidrofuranu (25 mL) dodat je na -78°C n-butillitijum (2,5 M u tetrahidrofuranu, 6,63 mL, 16,6 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 0°C i ostavljena da se meša 30 min, a zatim ohlađena na -78°C. U ovaj rastvor je dodat 4-((1R,3R)-3-formil-2,2-dimetilciklopropil)benzensulfonamid (opisan u Intermedijeru 13) (1,40 g, 5,53 mmol) i reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i ostavljena da se meša 30 min. Reakciona smeša je razblažena vodom (50 mL) i etil acetatom (50 mL). Faze su razdvojene i vodena faza ekstrahovana etil acetatom (2 × 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (25 mL), osušeni (magnezijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa etil acetatom:heksanima - 25:75. Frakcije koje
1
sadrže proizvod su kombinovane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je dodata u posudu koji sadrži rastvor [pripremljen tretmanom rastvora od N,N-dimetilformamida (0,550 mL, 7,11 mmol) u hloroformu (5 mL) na 0°C sa fosfor oksihloridom (0,663 mL, 7,11 mmol) nakon čega je usledilo zagrevanje rezultujuće smeše do 40°C, a zatim hlađenje do 0°C] na 0°C i reakciona smeša je zagrejana na 55°C i ostavljena da se meša 30 min. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C i dodat je kalijum karbonat (1,97 g, 14,2 mmol) u vodi (10 mL). Reakciona smeša je razblažena vodom (20 mL) i dihlorometanom (30 mL). Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana dihlorometanom (2 × 30 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (25 mL), osušeni (magnezijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 378,2 [M+H].
INTERMEDIJER 15
[0197]
2-Metil-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilna kiselina, dijastereomer 4
Korak A: Metil 2-metil-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilat, dijastereomer 4
[0198] U rastvor 2-metil-3-fenilciklopropankaboksilne kiseline (2,64 g, 15,0 mmol) u dihlorometanu (30 mL) i metanolu (7,5 mL) polako je dodat rastvor TMS-diazometana u etru (2 M, 9,010 mL, 0 mmol). Nakon što je prestalo razvijanje gasa, reakciona smeša je ostavljena da se meša 10 minuta, koncentrovana pod sniženim pritiskom, a rezultujući ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom etil acetata:heksana - 0:100 do 20:80. Ostatak je dodat u kapima u hlorosulfonsku kiselinu (12.0 mL, 179 mmol) na 0°C i reakciona smeša je ostavljena da se meša 30 min. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i ostavljena da se meša 30 min. Reakciona smeša je zatim sipana preko leda, razblažena vodom (15 mL), snažno mešana i vodena faza je odlivena. Preostali ostatak je rastvoren u 1,4-dioksanu (12 mL), dodat je amonijum hidroksid (6,00 mL, 43,1 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša 30 min. Reakciona smeša je filtrirana (ispiranje etil acetatom) i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu,
2
eluiranjem sa gradijentom etil acetat:heksani - 5:95 do 50:50, a zatim hiralno rastvoren pomoću SFC, prvo korišćenjem AS-H kolone, eluiranjem sa izopropanolom:ugljen dioksidom:dietilaminom - 12:88:0,1 i zatim korišćenjem OD-H kolone, eluiranjem sa metanolom:ugljen-dioksidom:dietilaminom - 30:70:0,1. Četvrti glavni pik za eluiranje, dijastereomer 4, (kako je određen analitičkim SFC, korišćenjem AS-H kolone koja eluira sa izopropanolom:ugljen-dioksidom:dietilaminom - 20:80:0,1) je jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 270,2 [M+H].
Korak B: 2-metil-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilna kiselina, dijastereomer 4
[0199] U rastvor metil 2-metil-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankaboksilata, dijastereomer 4, (121 mg, 0,449 mmol) u tetrahidrofuranu (2,80 mL) dodat je vodeni rastvor natrijum hidroksida (1 M, 1,40 mL, 40 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 4 h. Reakciona smeša je zatim zakišeljena do pH 1 sa vodenim rastvorom HCl (1N, 3,0 mL, 3,0 mmol), ekstrahovana etil acetatom (2 × 10 mL), a kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 256,1 [M+H].
INTERMEDIJER 16
[0200]
N-[(dimetilamino)metiliden]-4-[trans-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)ciklopropil]benzensulfonamid
Korak A: 4-bromo-N-(dimetilamino)metiliden]benzensulfonamid
[0201] Mešani rastvor 4-bromobenzensulfonamida (5,00 g, 21,2 mmol) u N,N-dimetilformamid dimetil acetalu (113 mL) je zagrevan na 110°C tokom 18 h, a zatim ostavljen da se ohladi do sobne temperature. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova dovoljno čistoće za upotrebu u sledećem koraku. MS: m/z = 291,0 [M+H].
Korak B: N-[(dimetilamino)metiliden]-4-[(E)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2il)etenil]benzensulfonamid
[0202] U mešani rastvor 4-bromo-N-[(dimetilamino)metiliden]benzensulfonamida (6,10 g, 21,0 mmol) u toluenu (70 mL) na sobnoj temperaturi je dodat pinakol estar vinilborne kiseline (7,11 mL, 41,9 mmol), bis(tri-terc-butilfosfin)paladijum(0) (535 mg, 1,05 mmol) i trietilamin (6,42 mL, 46,1 mmol). Dobijena smeša je zagrevana na 80°C tokom 18 h, zatim sipana u vodu (100 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 × 200 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (100 mL), osušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom etil acetata:heksana - 0:100 do 30:70 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 365,3 [M+H].
Korak C: N-[(Dimtilamino)metiliden]-4-[trans-2-(4.4.5.5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-(trimetilsilil)ciklopropil]benzensulfonamid
[0203] U mešani rastvor N-[(dimetilamino)metiliden]-4-[(E)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)etenil]benzensulfonamida (6,00 g, 16,5 mmol) u tetrahidrofuranu (82 mL) na sobnoj temperaturi dodat je paladijum( II) acetat (924 mg, 4,12 mmol) i (trimetilsilil)diazometan (2,0 M u dietil etru, 24,7 mL, 49,4 mmol), redom. Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 18 h, zatim je dodata sirćetna kiselina (12 mL) i dobijena smeša je sipana u vodu (200 mL) i ekstrahovana dihlorometanom (3 × 200 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom etil acetata:heksana - 10:90 do 60:40 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 451,3 [M+H].
Korak D: N-[(dimetilamino)metiliden]-4-[trans-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-ilciklopropil]benzensulfonamid
[0204] U mešani rastvor N-[(dimetilamino)metiliden]-4-[trans-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-(trimetilsilil)ciklopropil]benzensulfonamida (1,25 g, 2,77 mmol) u dihlorometanu (22 mL) na 0 °C je dodata trifluorometansulfonska kiselina (0,801 mL, 9,02 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i ostavljena da se meša 2 h, zatim je sipana u zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (50 mL) i ekstrahovana dihlorometanom (2 × 100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika
4
gelu, eluiranjem sa gradijentom metanola:dihlorometana - 0:100 do 4:96 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 379,3 [M+H].
INTERMEDIJER 17
[0205]
N-[(dimetilamino)metiliden]-4-[(1R,2R)-2-(1H-pirazol-3-il)ciklopropil] benzensulfonamid
Korak A: (1R,2R)-N-metoksi-N-metil-2-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksamid
[0206] U suspenziju (1R,2R)-2-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilne kiseline (Intermedijer 2) (1,9 g, 7,9 mmol) u dihlorometanu (16 mL) dodat je trietilamin (3,29 mL, 23,6 mmol) i HATU (3,59 g, 7,9 mmol) uzastopno. Reakciona smeša je ostavljena da se meša 5 min, a zatim je dodat N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (0,922 g, 9,45 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša 18 h, a zatim je razblažena etil acetatom i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 × 20 mL). Organska faza je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a ostatak suspendovan u dihlorometanu i filtriran. Dobijena čvrsta supstanca je isprana vodom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 285,1 [M+H].
Korak B: 4-[(1R,2R)-2-acetilciklopropil]benzensulfonamid
[0207] U rastvor (1R,2R)-N-metoksi-N-metil-2-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksamida u tetrahidrofuranu (28 mL) na -15°C dodat je rastvor metilmagnezijum hlorida (3.0 M, 22.7 mL, 67.9 mmol) u tetrahidrofuranu. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i ostavljena da se meša 18 h. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C i polako je dodavan zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida (50 mL). Dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 × 40 mL) i kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (2 mL), osušeni (natrijum sulfat) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom etil acetat:etanol:heksan - 0:0:100 do 60:20:20 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 240,1 [M+H].
Korak C: N-[(dimetilamino)metiliden]-4-[(1R,2R)-2-[3-(dimetilamino)prop-2enoil]ciklopropil}benzensulfonamid
[0208] 4-[(1R,2R)-2-aceticiklopropil]benzensulfonamid (0,825 g, 3,45 mmol) je suspendovan u N,N-dimetilformamid dimetilacetalu (9,23 ml, 69,0 mmol) u bočici koja se zatvara. Bočica je zatvorena i reakciona smeša zagrejana na 110°C i ostavljena da se meša 18 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena dihlorometanom. Organska faza je isprana vodom (3 × 10 mL), osušena (natrijum sulfat) i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 350,2 [M+H].
Korak D: 4-[(1R,2R)-2-(1H-Pirazol-3-il)ciklopropil]benzensulfonamid
[0209] U rastvor N-[(dimetilamino)metiliden]-4-{(1R,2R)-2-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]ciklopropil}benzensulfonamida (1,21 g, 3,45 mmol) u metanolu (17 mL) na sobnoj temperaturi je dodat hidrazin (2,17 mL, 69,0 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša 18 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je stavljen u etil acetat (30 mL) i organska faza je isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 × 20 mL), osušena (natrijum sulfat) i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 264,1 [M+H].
Korak E: N-[(dimetilamino)metiliden]-4-[(1R,2R)-2-(1H-pirazol-3-il)ciklopropil]benzensulfonamid
[0210] 4-[(1R,2R)-2-(1H-pirazol-3-il)ciklopropil]benzensulfonamid (749 mg, 2,84 mmol) je suspendovan u DMF-DMA (7,62 ml, 56,9 mmol) u bočici koja se može zatvoriti. Bočica je zatvorena i reakciona smeša zagrejana na 110°C i ostavljena da se meša 18 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena etil acetatom. Organska faza je isprana vodom (3 × 50 mL), osušena (natrijum sulfat) i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom etil acetat:etanol:heksan - 0:0:100 do 67:33:0 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 319,2 [M+H].
INTERMEDIJER 18
[0211]
4-[(1R,2R)-2-(2-hloroacetil)ciklopropil]benzensulfonamid
Korak A: Metil (1R,2R)-2-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilat
[0212] U rastvor (1R,2R)-2-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilne kiseline (Intermedijer 2) (2,0 g, 8,29 mmol) u metanolu (20 mL) dodata je koncentrovana sumporna kiselina (0,044 mL, 0,83 mmol) i reakciona smeša je zagrejana na 60°C i ostavljena da se meša 14 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dodat je dihlorometan (20 mL). Smeša je isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 mL), osušena (natrijum sulfat) i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 255,8 [M+H].
Korak B: 4-[(1R,2R)-2-(2-hloroacetil)ciklopropil]benzensulfonamid
[0213] U rastvor metil (1R,2R)-2-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilata (600 mg, 2,35 mmol) u tetrahidrofuranu (8 mL) na -70°C dodati su hlorojodometan (2,07 g, 11,8 mmol) i rastvor litijumdiizopropilamida (2.0 M u tetrahidrofuran/heptan/etilbenzen, 8,23 mL, 16,5 mmol), uzastopno i reakciona smeša je ostavljena da se meša 1 h. Dodata je sirćetna kiselina (1,5 mL) i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana 1 h. Reakciona smeša je sipana u vodu (5 mL) i vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (2 × 5 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom tankoslojnom hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa etil acetat:petrol etrom - 33:67 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,86 (d, J= 8.4 Hz, 2 H); 7,24 (d, J= 8.4 Hz, 2 H); 4,83 (s, 1H); 4,82 (s, 1H); 3,74 (s, 2 H); 2,59 (m, 1H); 1,98 (m, 1H); 1,71 (m, 1H); 1,38 (m, 1H).
INTERMEDIJER 19
[0214]
4-[(1R,2R)-2-etinilciklopropil]benzensulfonamid
Korak A: 4-[(1R,2R)-2-(Hidroksimetil)ciklopropil]benzensulfonamid
[0215] U rastvor (1R,2R)-2-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilne kiseline (Intermedijer 2) (3,0 g, 12 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) na 0°C dodat je rastvor borana (1,0 M u tetrahidrofuranu, 24,9 mL, 24,9 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 3 h. Reakciona smeša je sipana u vodu (50 mL) i smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 × 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat) i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 3,62 (dd, J = 11,2, 6,0 Hz, 1 H); 3,49 (dd, J = 11,2, 6,8 Hz, 1 H); 1,92 (m, 1H); 1,45 (m, 1H); 1,02 (m, 2 H).
Korak B: 4-[(1R,2R)-2-etinilciklopropil]benzensulfonamid
[0216] U rastvor 4-[(1R,2R)-2-(hidroksimetil)ciklopropil]benzensulfonamida (1,00 g, 4,40 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) je dodat piridinijum hlorohromat (1,90 g, 8,80 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 5 h. Reakciona smeša je razblažena vodom (50 mL) i etil acetatom (50 mL). Organski sloj je odvojen, osušen (natrijum sulfat) i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je stavljen u metanol (30 mL) i tretiran kalijum karbonatom (2,76 g, 20,0 mmol) i dimetil (1-diazo-2-oksopropil)fosfonatom (921 mg, 4,79 mmol), uzastopno. Reakciona smeša je ostavljena da se meša 1 h, zatim je zagrejana na 60°C i ostavljena da se meša 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, dodata je voda (30 mL) i smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 × 30 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa etil acetatom:petrol etrom - 50:50 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 2,30 (m, 1H); 2,25 (s, 1H); 1,61 (m, 1H); 1,34 (m, 2 H).
INTERMEDIJER 20
[0217]
terc-Butil terc-butil[(4-{(1R,2R)-2-[(R)-glicil]ciklopropil}fenil)sulfonil]karbamat
Korak A: Metil (1R,2R)-2-{4-[(terc-butoksikarbonil)(terc-butil)sulfamoil]fenil} ciklopropankarboksilat
[0218] U rastvor metil (1R,2R)-2-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilata (opisan u Intermedijeru 18) (1,1 g, 4,3 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) na sobnoj temperaturi je dodat 4-dimetilaminopiridin (0,158 g, 1,29 mmol) i di-terc-butil dikarbonat (10,0 mL, 43,1 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 70°C i ostavljena da se meša 10 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa etil acetatom:petrol etrom - 25:75 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 3,71 (s, 3 H); 2,55 (m, 1H); 1,94 (m, 1H); 1,55 (s, 1H); 1,49 (s, 9 H); 1,43 (s, 9 H); 1,35 (m, 1H).
Korak B: terc-Butil terc-butil({4-[(1R,2R)-2-(hloroacetil)ciklopropil]fenil}sulfonil)karbamat
[0219] U rastvor metil (1R,2R)-2-{4-[(terc-butoksikarbonil)(tercbutil)sulfamoil]fenil}ciklopropankarboksilata (200 mg, 0,49 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) na -78°C dodaju se hlorojodometan (300 mg, 1,70 mmol) i litijum diizopropilamid (2,0 M u tetrahidrofuranu/heptanu/etilbenzenu, 0,97 mL, 1,9 mmol) uzastopno. Reakciona smeša je ostavljena da se meša 20 min, a zatim zagrejana na -40°C i ostavljena da se meša 10 min. U reakcionu smešu je dodat vodeni rastvor HCl (1 M, 10 mL, 10 mmol). Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa etil acetatom:petrol etrom - 25:75 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 4,19 (s, 2 H); 2,59 (m, 1H); 2,44 (m, 1H); 1,76 (m, 1H); 1,45 (s, 9 H); 1,39 (s, 9 H); 1,20 (m, 1H).
Korak C: terc-Butil terc-butil[(4-{(1R,2R)-2-[(R)-glicil]ciklopropil}fenil)sulfonil]karbamat
[0220] U rastvor terc-butil terc-butil({4-[(1R,2R)-2-(hloroacetil)ciklopropil]fenil}sulfonil)karbamata (1,2 g, 2,8 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) i vode (0,5 mL) na sobnoj temperaturi je dodat natrijum-azid (0,36 g, 5,6 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša 10 h, a zatim je razblažena vodom (50 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 × 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (25 mL), osušeni (natrijum sulfat) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa etil acetatom:petrol etrom - 20:80. Frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je stavljen u tetrahidrofuran (5 mL) i vodu (0,5 mL) na sobnoj temperaturi i tretiran sa trifenilfosfinom (264 mg, 1,01 mmol) i p-toluensulfonskom kiselinom (192 mg, 1,01 mmol) uzastopno. Reakciona smeša je ostavljena da se meša 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 821,4 [2M+H].
INTERMEDIJER 21
[0221]
2-Amino-1,2-diciklopropiletanon
Korak A: 2-bromo-1,2-diciklopropiletanon
[0222] U rastvor 1,2-diciklopropiletanona (400 mg, 3,22 mmol) u metanolu (3 mL) na 0°C dodat je u kapima brom (0,199 mL, 3,87 mmol). Smeša je zagrejana do sobne temperature i ostavljena da se meša 1 h. Dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum sulfita (10 mL) i dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom (30 mL). Organski sloj je odvojen, osušen (magnezijum sulfat) i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova dovoljno čistoće za upotrebu u sledećem koraku.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3,73 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 2,24 (m, 1 H), 1,55 (m, 1 H), 1,13 (m, 2 H), 1,02 (m, 2 H), 0,86 (m, 2 H), 0,48 ( m, 2 H).
Korak B: N-(1,2-Diciklopropil-2-oksoetil)formamid
[0223] U mešani rastvor 2-bromo-1,2-diciklopropiletan-1-ona (50 mg, 0,25 mmol) u acetonitrilu (2 mL) na temperaturi okoline dodat je natrijum N-formilformamid (47 mg, 0,49 mmol) i kalijum karbonat (68 mg, 0,49 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 80°C i ostavljena da se meša 2 h. Reakciona smeša je razblažena vodom (5 mL) i dihlorometanom (10 mL). Organski sloj je odvojen, osušen (magnezijum sulfat) i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova dovoljno čistoće za upotrebu u sledećem koraku. MS: m/z = 168,0 [M+H].
Korak C: 2-amino-1,2-diciklopropiletanon
[0224] U mešani rastvor N-(1,2-diciklopropil-2-oksoetil)formamida (48 mg, 0,29 mmol) u metanolu (3 mL) na sobnoj temperaturi je dodat vodeni rastvor HCl (12 N, 0,3 mL, 3,60 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 30°C i ostavljena da se meša 12 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 140.0 [M+H].
INTERMEDIJER 22
[0225]
(1R,2R)-N'-Hidroksi-2-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksimidamid
Korak A: 4-[(1R,2R)-2-cijanociklopropil]benzensulfonamid
[0226] (1R,2R)-2-(4-Sulfamoilfenil)ciklopropankarboksamid (opisan u Intermedijeru 12) (1,72 g, 7,16 mmol) rastvoren je u acetonitrilu (36 mL) na temperaturi okoline. Dodat je fosfor oksihlorid (1,33 mL, 14,3 mmol), reakciona smeša je zagrejana na 80°C i ostavljena da se meša 30 min. Reakciona smeša je polako dodata u hladni, zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (50 mL) i vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (3 × 50 mL). Kombinovane organske faze su isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (15 mL), osušene (magnezijum sulfat), filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom etil acetat:heksani - 0:100 do 60:40 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 223,1 [M+H].
Korak B: (1R,2R)-N'-Hidroksi-2-(4-sulfamoilfenil)ciklpropankarboksimidamid
[0227] U mešani rastvor 4-[(1R,2R)-2-cijanociklopropil]benzensulfonamida (960 mg, 4.32 mmol) u etanolu (22 mL) je dodat hidroksilamin (2.65 mL, 43.2 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do
1
60°C i ostavljena da se meša 1 h. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je zajedno uparen sa metanolom (2x) i acetonitrilom (4x) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova dovoljno čistoće za upotrebu u sledećem koraku. MS: m/z = 256,1 [M+H].
INTERMEDIJER 23
[0228]
4-[trans-2,2-dimetil-3-(3-fepil-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil]fenol
Korak A: 5-[trans-3-(4-bromofenil)-2,2-dimetilciklopropil]-3-fenil-1,2,4-oksadiazol
[0229] U rastvor izopropiltrifenilfosfonijum jodida (15,3 g, 35,3 mmol) u tetrahidrofuranu (30 mL) na -50°C dodat je rastvor n-butillitijum u heksanu (2,5 M, 12,9 mL, 32,3 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša 30 min, a zatim zagrejana do sobne temperature i ostavljena da se meša 2 h. Reakciona smeša je ohlađena na -50°C i dodat je etil (2E)-3-(4-bromofenil)prop-2-enoat (3,00 g, 11,8 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i ostavljena da se meša 12 h. Dodata je voda (50 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (2 × 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etanolu (20 mL) i vodi (4 mL) i dodat je litijum hidroksid (1.21 g, 50.5 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 50°C i ostavljena da se meša 4 h. Reakciona smeša je zatim ekstrahovana etil acetatom (2 × 5 mL). Vodeni sloj je podešen na pH 1 dodavanjem vodenog rastvora HCl (3 M, oko 20 mL) i ekstrahovan etil acetatom (2 × 5 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u N,N-dimetilformamid (5 mL) i HATU (2,68 g, 7,06 mmol), diizopropiletilamin (3,70 mL, 21,2 mmol) i N-dodat je hidroksibenzenkarboksimidamid (1,92 g, 14,1 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 min, a zatim zagrejana na 100°C i ostavljena da se meša 5 h. Reakciona smeša je razblažena vodom (50 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (2 × 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa etil acetat:petroleum etrom - 9:91 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 371,5 [M+H].
2
Korak B: 5-{trans-2,2-dimetil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]ciklopropil}-3-fenil-1,2,4-oksadiazol
[0230] U rastvor 5-[trans-3-(4-bromofenil)-2,2-dimetilciklopropil]-3-fenil-1,2,4-oksadiazola (50 mg, 0,14 mmol) u 1,4-dioksanu (2 mL) na temperaturi okoline dodati su 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi-1,3,2-dioksaborolan (51,6 mg, 0,203 mmol), kalijum acetat (39,9 mg, 0,406) mmol) i PdCl2(dppf) (9,9 mg, 0,014 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 90°C i ostavljena da se meša 12 h. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa etil acetatom:petrol etrom - 9:91 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,08 (dd, J = 3,0, 4,6 Hz, 2 H), 7,77 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,45-7,48 (m, 3 H), 7,25 (d, J= 8.0 Hz, 2 H), 3,05 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 2,60 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 1,41 (s, 3 H), 1,34 (s, 12 H), 1,03 (s, 3 H).
Korak C: 4-[trans-2,2-dimetil-3-(3-fepil-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil]fenol
[0231] U rastvor 5-{trans-2,2-dimetil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]ciklopropil}-3-fenil-1,2,4-oksadiazola (45 mg, 0,11 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) na 0°C dodat je natrijum hidroksid (25,9 mg, 0,649 mmol) nakon čega je u kapima dodat vodeni rastvor vodonik peroksida (30%, 0,066 mL, 0,65 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša 1 h. Dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum sulfita (10 mL) i smeša je ekstrahovana etil acetatom (2 × 5 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 307,1 [M+H].
INTERMEDIJER 24
[0232]
Etil (1S,3S)-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilat
[0233] U suštini prateći postupke opisane u Intermedijeru 4, ali koristeći (1S,3S)-2,2-dimetil-3-fenilciklopropankarboksilnu kiselinu umesto (1R,3R)-2,2-dimetil-3-fenilciklopropankarboksilnu kiselinu, dobijeno je jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 298,0 [M+H].
INTERMEDIJER 25
[0234]
Metil trans-3-(2-fluoro-4-sulfamoilfenil)-2,2-dimetilciklopropankarboksilat
Korak A: Metil (2E)-3-(4-bromo-3-fluorofenil)prop-2-enoat
[0235] U mešani rastvor 4-bromo-3-fluorobenzaldehida (1,00 g, 4,93 mmol) u toluenu (20 mL) dodat je metil (2E)-(tritilfosfaniliden)etanoat (2,47 g, 7,39 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 80°C i ostavljena da se meša 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dodata je voda (50 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (3 × 80 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (150 mL), osušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom etil acetata:petrol etra - 0:100 do 10:90, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,53-7,59 (m, 2 H), 7,24 (d, J= 9.2 Hz, 1 H), 7,16 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 6,41 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 3,79 (s, 3 H).
Korak B: N-({[trans-3-(3-fluoro-4-sulfamoilfenil)-2,2-dimetilciklopropil]karbonil}oksi) benzenkarboksimidamid
[0236] U mešanu suspenziju izopropiltrifenilfosfonijum jodida (3,50 g, 8,11 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) na -50°C dodat je ukapavanjem rastvor n-butillitijuma u heksanu (2,5 M, 2,97 mL, 7,43 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša 30 min, zatim je zagrejana na 15°C i ostavljena da se meša 4 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do -50°C i dodat je metil (2E)-3-(4-bromo-3-fluorofenil)prop-2-enoat (700 mg, 2,70 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 15°C i ostavljena da se meša 2 h. Reakciona smeša je razblažena dietil etrom (50 mL), dodat je vodeni rastvor vodonik peroksida (10%, 30 mL) i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran vodom (50 mL), zasićenim vodenim rastvorom natrijum sulfita (50 mL) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (50 mL), osušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom etil acetatom:petrol etrom- 0:100 do 5:95, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz,
4
CDCl3): δ 7,42-7,48 (m, 1H), 6,94 (dd, J = 9,54, 1,76 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 8,28 Hz, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 2,64 (d, J = 5,77 Hz, 1 H), 1,93 (d, J= 5.77 Hz, 1H), 1,37 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H).
Korak C: Metil trans-3-[4-(benzilsulfanil)-3-fluorofenil]-2,2-dimetilciklopropankarboksilat
[0237] U mešani rastvor N-({[trans-3-(3-fluoro-4-sulfamoilfenil)-2,2-dimetilciklopropil]karbonil}oksi)benzenkarboksimidamida (150 mg, 0,498 mmol) u 1,4-dioksanu (3 mL) je dodat fenilmetantiol (0,088 mL, 0,75 mmol), diizopropiletilamin (0,174 mL, 0,996 mmol), Pd2(dba)3(45.6 mg, 0,0498 mmol) i Xanphos (86 mg, 0,15 mmol). Reakciona smeša je deoksigenisana azotom, zagrejana na 100°C i ostavljena da se meša 16 h. Reakciona smeša je ohlađena, razblažena vodom (30 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 × 30 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (50 mL), osušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa etil acetat:petrol etrom - 5:95, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,11-7,28 (m, 6 H), 6,77-6,90 (m, 2 H), 4,05 (s, 2 H), 3,73 (s, 3 H), 2,63 (d, J= 5.95 Hz, 1 H), 1,92 (d, J= 5.95 Hz, 1H), 1,36 (s, 3 H), 0,91 (s, 3 H).
Korak D: Metil trans-3-(2-fluoro-4-sulfamoilfenil)-2,2-dimetilciklopropankarboksilat
[0238] U mešani rastvor metil trans-3-[4-(benzilsulfanil)-3-fluorofenil]-2,2-dimetilciklopropankarboksilata (190 mg, 0,552 mmol) u acetonitrilu (2 mL) na 0°C dodata je sirćetna kiselina (0,05 mL), voda (0,04 mL) i 1,3-dihloro-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-dion (326 mg, 1,66 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša 90 min, a zatim je dodat vodeni rastvor amonijum hidroksida (14,8 M, 0,373 mL, 5,52 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešanje je nastavljeno 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, razblažena vodom (20 mL), a vodeni sloj ekstrahovan etil acetatom (3 × 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (50 mL), osušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa etil acetat:petrol etrom - 50:50, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 301.7 [M+H].<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,75-7,81 (m, 1 H); 7,15-7,18 (m, 2 H); 3,72 (s, 3 H); 2,69 (d, J = 5.87 Hz, 1 H); 2,20 (d, J = 5.87 Hz, 1 H); 1,35 (s, 3 H); 0,93 (s, 3 H).
INTERMEDIJER 26
[0239]
Metil trans-3-(2-fluoro-4-sulfamoilfenil)-2,2-dimetilciklopropankarboksilat
[0240] U suštini prateći postupke opisane u Intermedijeru 25, ali korišćenjem 4-bromo-2-fluorobenzaldehida umesto 4-bromo-3-fluorobenzaldehida, dobijeno je jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 343.1 [M+H+CH3CN].
INTERMEDIJER 27
[0241]
trans-2,2-dimetil-3-(3-metil-4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0242] U suštini prateći postupke opisane u Intermedijeru 25, ali korišćenjem 4-bromo-3-metilbenzaldehida umesto 4-bromo-3-fluorobenzaldehida, dobijeno je jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 325.1 [M+H+CH3CN].
INTERMEDIJER 28
[0243]
Metil trans-22-dimetil-3-(4-(metiltio)fenil)ciklopropankarboksilat
Korak A: Metil 3-(4-(metiltio)fenil)akrilat
[0244] U mešani rastvor 4-(metiltio)benzaldehida (3,00 g, 19,7 mmol) u tetrahidrofuranu (30 mL) na sobnoj temperaturi dodat je metil 2-(trifenilfosforaniliden)acetat (9,88 g, 29,6 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 70°C i ostavljena da se meša 12 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, dodata je voda (50 mL), a vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (3 × 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa etil acetatom:petrol etrom - 20:80, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 209.0 [M+H].
Korak B: Metil trans-2,2-dimetil-3-(4-(metiltio)fenil)ciklopropankarboksilat
[0245] U mešanu suspenziju izopropiltrifenilfosfonijum jodida (9,34 g, 21,6 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) ukapavanjem je dodat na -50°C n-butillitijum u heksanu (2,5 M, 7,92 mL, 19,8 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša 30 min, a zatim je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 4 h. Reakciona smeša je ohlađena na -50°C, dodat je metil 3-(4-(metiltio)fenil)akrilat (1,5 g, 7,2 mmol), i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana 2 h. Dodata je voda (20 mL) i reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 × 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), filtrirani, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC, eluiranjem sa gradijentom acetonitrila:vode:trifluorosirćetne kiseline - 60:40:0,1 do 90:10:0,1, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,17 (d, J = 7,6 Hz, 2 H); 7,08 (d, J = 8,2 Hz, 2 H); 3,72 (s, 3 H); 2,64 (d, J= 5.7 Hz, 1 H); 2,46 (s, 3 H); 1,91 (d, J = 6,0 Hz, 1 H); 1,36 (s, 3 H); 0,91 (s, 3 H).
INTERMEDIJER 29
[0246]
terc-Butil terc-butil((4-((1S,3S)-3-(2-hloroacetil)-2,2-dimetilciklopropil)fenil)sulfonl) karbamat
Korak A: Etil (1S,3S)-3-(4-(N-(terc-butoksikarbonil)-N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-2,2-dimetilciklopropankarboksilat
[0247] U mešani rastvor etil (1S,3S)-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilata (Intermedijer 24) (2,00 g, 6,73 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) na temperaturi okoline je dodat di-terc-butil dikarbonat (14,68 g, 67,3 mmol) i 4-(dimetilamino)piridin (0,25 g, 2,0 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 70°C i ostavljena da se meša 12 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, koncentrovana pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa etil acetatom:petrol etrom - 17:83, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 476,3 [M+Na].
Korak B: terc-Butil terc-butil((4-((1S,3S)-3-(2-hloroacetil)-2,2-dimetilciklopropil)fenil)sulfonl)karbamat
[0248] U mešani rastvor etil (1S,3S)-3-(4-(N-(terc-butoksikarbonil)-N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-2,2-dimetilciklopropankarboksilata (2,5 g, 5,5 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) na -78°C dodaju se hlorojodometan (2,92 g, 16,5 mmol) i rastvor LDA u tetrahidrofuranu/etilbenzenu (2,0 M, 11 L, 22 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša 30 min, a zatim zagrejana do -40°C i ostavljena da se meša 20 min. Dodat je vodeni rastvor HCl (1 M, 22 mL, 22 mmol) i smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 × 30 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom etil acetata:petrol etra - 5:95 do 9:91, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, odnos rotamera 1:1, zvezdice označavaju vrhove rotamera): δ 7,96 (d, J = 8,40 Hz, 2 H); 7,26-7,29 (m, 2 H); 4,20 (d, J = 3,60 Hz, 1 H); 3,88-3,99 (m, 1 H); 2.97<∗>(d, J = 6,0 Hz, 0,5 H); 2.93<∗>(d, J = 6,0 Hz, 0,5 H); 2.59<∗>(d, J = 6,0 Hz, 0,5 H); 2.46<∗>(d, J = 6,0 Hz, 0,5 H); 1,51 (s, 9 H), 1,47 (s, 9 H); 1.30<∗>(s, 1.5 H); 1.26<∗>(s, 1.5 H); 1.01<∗>(s, 1.5 H); 0.98<∗>(s, 1.5 H).
INTERMEDIJER 30
[0249]
trans-2,2-dihloro-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilna kiselina
Korak A: (3,3-Dietoksiprop-1-en-1-il)benzen
[0250] U mešani rastvor cinamaldehida (1,00 g, 7,57 mmol) i trietilortoformiata (1,68 g, 11,4 mmol) u etanolu (12 mL) na sobnoj temperaturi dodat je NBS (0,013 g, 0,076 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša 30 min. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa etil acetatom:petrol etrom -1:50, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,39-7,43 (m, 2 H); 7,29-7,31 (m, 2 H); 7,22-7,27 (m, 1 H); 6,68 (d, J = 16,0 Hz, 1 H); 6,16 (dd, J = 16,0, 5,2 Hz, 1 H); 5,03 (d, J = 5,2 Hz, 1 H); 3,67 (q, J = 7,2 Hz, 2 H); 3,53 (q, J = 7,2 Hz, 2 H); 1,14-1,22 (m, 6 H).
Korak B: (trans-2,2-dihloro-3-(dietoksimetil)ciklopropil)benzen
[0251] U mešani rastvor (3,3-dietoksiprop-1-en-1-il)benzena (17 g, 82 mmol) u hloroformu (120 mL) na sobnoj temperaturi dodat je vodeni rastvor natrijum hidroksida (50%, 100 mL, 1,9 mol) i N-benzil-N,N-dietiletaminijum hlorid (2,44 g, 10,7 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša 16 h. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je ekstrahovan dihlorometanom (2 × 100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), filtrirani, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa etil acetatom:petrol etrom - 1:10, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,25-7,33 (m, 5 H); 4,57 (d, J = 7,6 Hz, 1 H); 3,67-3,79 (m, 4 H); 2,92 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 2,35 (dd, J = 8,8, 7,2 Hz, 1 H); 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 1.15 (J = 7,2 Hz, 3 H).
Korak C: trans-2,2-dihloro-3-fenilciklopropankarbaldehid
[0252] U promešani rastvor (trans-2,2-dihloro-3-(dietoksimetil)ciklopropil)benzena (9,00 g, 31,1 mmol) u acetonu (100 mL) na sobnoj temperaturi dodat je vodeni rastvor hlorovodonika (3 M, 10 mL, 30 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša 16 h. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (2 × 100 mL) i kombinovani organski ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), filtrirani i filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom etil acetata:petrol etra - 10:90 do 20:80, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9,48 (d, J = 4,4 Hz, 1 H); 7,24-7,47 (m, 5 H); 3,55 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 2,91 (d, J = 8,4 Hz, 1 H).
Korak D: Metil trans-2,2-dihloro-3-fenilciklopropankarboksilat
[0253] U mešani rastvor trans-2,2-dihloro-3-fenilciklopropankarbaldehida (4,50 g, 20,9 mmol) u n-butanolu (5 mL) na 0°C dodati su 2-metilpent-2-en (8.80 g, 105 mmol) i rastvor natrijum hlorida (5.68 g, 62.8 mmol) i natrijum dihidrogenfosfat (10.04 g, 84 mmol) u vodi (5 mL). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do temperature okoline i mešana je 1 h. Reakciona smeša je podešena na pH 4 i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (2 × 5 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u metanolu (3 mL) na sobnoj temperaturi, dodat je tionil hlorid (1,61 mL, 22,1 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša 30 min. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa etil acetat:petrol etrom - 10:90, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,23-7,37 (m, 5 H); 3,83 (s, 3 H); 3,46 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 2,84 (d, J = 8,4 Hz, 1 H).
Korak E: Metil trans-2,2-dihloro-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilat
[0254] U mešani rastvor metil trans-2,2-dihloro-3-fenilciklopropankarboksilata (1,0 g, 4,1 mmol) u hloroformu (15 mL) na 0°C dodata je hlorosulfonska kiselina (5,37 mL, 82 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša 2 h. Reakciona smeša je sipana u vodu (30 mL) i vodena faza je ekstrahovana dihlorometanom (2 × 30 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), filtrirani, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak (1,2 g, 3,5 mmol) je rastvoren u 1,4-dioksanu (20 mL) i dodat je amonijak (0,24 g, 14,0 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i ostavljena da se meša 30 min. Reakciona smeša je sipana u vodu (15 mL) i vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (2 × 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), filtrirani, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom etil acetata:petrol etra - 10:90 do 50:50, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 4,90 (s, 2 H); 3,85 (s, 3 H); 3,51 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 2,90 (d, J = 8,4 Hz, 1 H).
Korak F: trans-2,2-dihloro-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0255] U mešani rastvor metil trans-2,2-dihloro-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilata (200 mg, 0,62 mmol) u sirćetnoj kiselini (2 mL) dodat je vodeni rastvor HCl (3M, 1 mL, 3 mmol) i reakciona smeša je zagrejana do 100°C i ostavljena da se meša 2 h. Reakciona smeša je ohlađena, sipana u vodu (5 mL), a vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (2 × 5 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), filtrirani, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova dovoljno čistoće za upotrebu u sledećem koraku.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 3,40 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 2,86 (d, J = 8,4 Hz, 1 H).
INTERMEDIJER 31
[0256]
(1R,2R)-2-(4-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamil}fenil)-N'-hidroksiciklopropankarboksimidamid
Korak A: (1R,2R)-2-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksamid
[0257] U mešani rastvor (1R,2R)-2-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilne kiseline (Intermedijer 2) (1,00 g, 4,14 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) na sobnoj temperaturi je dodat 1,1'-karbonildiimidazol (0,806 g, 4,97 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 35°C i ostavljena da se meša 1 h. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, zatim je dodat vodeni rastvor amonijum hidroksida (14,8 M, 5,6 mL, 83 mmol) i smeša je ostavljena da se meša 12 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobijena smeša je podešena na pH 3 dodavanjem vodenog rastvora HCl (1 M). Dobijeni precipitat je izolovan filtracijom, ispran vodom i osušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 241,2 [M+H].
Korak B: 4-[(1R,2R)-2-cijanociklopropil]-N-[(dimetilamino)metiliden]benzensulfonamid
[0258] U mešani rastvor (1R,2R)-2-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksamida (1,0 g, 4,2 mmol) u N,N-dimetilformamidu (8 mL) je dodat tionil hlorid (3.3 g, 27 mmol) u kapima na 0°C. Dobijeni rastvor je ostavljen da se meša 1 h na 15°C, a zatim razblažen vodom (10 mL) i ekstrahovan etil acetatom (3 × 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (25 mL), osušeni (natrijum sulfat) i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 278,1 [M+H].
Korak C: (1R,2R)-2-(4-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-N-hidroksiciklopropankarboksimidamid
1
[0259] U mešani rastvor 4-[(1R,2R)-2-cijanociklopropil]-N-[(dimetilamino)metiliden] benzensulfonamida (950 mg, 3.43 mmol) u etanolu (7 mL) su dodati hidroksilamin hidrohlorid (476 mg, 6.85 mmol) i trietilamin (1.39 g, 13.7 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na refluksu 15 h. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom etil acetata:petrol etra -0:100 do 25:75, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 310,9 [M+H].
INTERMEDIJER 32
[0260]
Metil trans-2,2-dimetil-3-(2-metil-4-sulfamgilfenil)giklopropankarboksilat
Korak A: etil 3-(4-bromo-2-metilfenil)-2-cijanoprop-2-enoat
[0261] U mešani rastvor 4-bromo-2-metilbenzaldehida (500 mg, 2,51 mmol) i etil 2-cijanoacetata (284 mg, 2,51 mmol) u toluenu (20 mL) dodaju se piperidin (42,8 mg, 0,502 mmol) i sirćetna kiselina. (151 mg, 2,51 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 130°C i ostavljena da se meša 18 h uz kontinuirano uklanjanje vode. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom etil acetata:petrol etra- 0:100 do 10:90, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,47 (s, 1 H), 7,97-8,07 (m, 1 H), 7,48 (br, 2 H), 4,40 (q, J= 7.04 Hz, 2 H), 2,44 (s, 3 H), 1,41 (t, J = 7,04 Hz, 3 H).
Korak B: Etil trans-3-(4-bromo-2-metilfenil)-1-cijano-22-dimetilciklopropankarboksilat
[0262] U mešani rastvor etil trans-3-(4-bromo-2-metilfenil)-2-cijanoprop-2-enoata (100 mg, 0,340 mmol) u etanolu (5 mL) dodaju se 2-nitropropan (36,3 mg, 0,408 mmol) i kalijum karbonat (56,4 mg, 0,408 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 90°C i ostavljena da se meša 6 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa etil acetat:petrol etrom - 17:83, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,39 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,38 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,16 Hz, 1 H), 4,34 (q, J = 7,20 Hz, 2 H), 3,07 (s, 1 H), 2,27 (s, 3 H), 1,50 (s, 3 H), 1,39 (t, J = 7,06 Hz, 3 H), 1,33 (s, 3
2
H).
Korak C: trans-3-(4-bromo-2-metilfenil)-1-cijano-22-dimetilciklopropankarboksilna kiselina
[0263] U mešani rastvor kalijum karbonata (147 mg, 1,06 mmol) u vodi (1 mL) dodat je rastvor etil trans-3-(4-bromo-2-metilfenil)-1-cijano-2,2-dimetilciklopropankarboksilata (235 mg, 0,699 mmol) u metanolu (2 mL) i tetrahidrofuranu (2 mL). Reakciona smeša je zagrejana do refluksa i ostavljena da se meša 1 h, a zatim zagrejana na 85°C i ostavljena da se meša 14 h. Reakciona smeša je ohlađena do
[0264] temperature okoline, koncentrovan pod sniženim pritiskom, a ostatak je razblažen vodom (50 mL) i ispran etil acetatom (2 × 30 mL). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je podešen na pH ≈ 3 dodavanjem vodenog rastvora HCl (3 M), a zatim ekstrahovan etil etrom (3 × 50 mL). Organski ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,39 (s, 1H), 7,32 (d, J= 7.94 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 3,10 (s, 1 H), 2,27 (s, 3 H), 1,57 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H).
Korak D: trans-3-(4-bromo-2-metilfepil)-2,2-dimetilciklopropankarbonitril
[0265] U mešani rastvor trans-3-(4-bromo-2-metilfenil)-1-cijano-2,2-dimetilciklopropankarboksilne kiseline (210 mg, 0,68 mmol) u DMSO (3 mL) na sobnoj temperaturi je dodat litijum hlorid (165 mg, 3,90 mmol) , natrijum bikarbonat (82 mg, 0,98 mmol) i voda (0,070 mL, 3,9 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša 30 min, a zatim zagrejana do 175°C i ostavljena da se meša 5 h. Reakciona smeša je ohlađena, razblažena vodom (30 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 × 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom (3 × 50 mL) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (50 mL), osušeni (natrijum sulfat), filtrirani, a rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,37 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 2,41 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 1,95-1,99 (m, 1 H), 1,51 (s, 3 H), 0,83 (s, 3 H).
Korak E: Metil trans-3-(4-bromo-2-metilfepil)-2,2-dimetilciklopropankarboksilat
[0266] U posudu koja sadrži trans-3-(4-bromo-2-metilfenil)-2,2-dimetilciklopropankarbonitril (300 mg, 1,14 mmol) je dodat rastvor HCl u metanolu (4 M, 10 mL, 40,0 mmol) i reakciona smeša je zagrejana do 80°C i ostavljena da se meša 24 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je razblažen vodom (10 mL). Vodeni sloj je podešen na pH ≈ 8 dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i zatim ekstrahovan etil acetatom (3 × 30 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (30 mL), osušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa etil acetatom:petrol etrom - 9:91, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,32 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,22 Hz, 1 H), 6.91 (d, J= 8,22 Hz, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 2,51 (d, J= 5.48 Hz, 1 H), 2,29 (s, 3 H), 1,94 (d, J= 5.87 Hz, 1H), 1,43 (s, 3 H), 0,85 (s, 3 H).
Korak F: Metil trans-3-[4-(benzilsulfanil)-2-metilfenil]-trans-2,2-dimetilciklopropankarboksilat
[0267] U mešani rastvor metil trans-3-(4-bromo-2-metilfenil)-2,2-dimetilciklopropankarboksilata (130 mg, 0,437 mmol) u 1,4-dioksanu (3 mL) dodat je fenilmetanetiol (0,077 mL, 0,66 mmol), DIEA (0.153 mL, 0,875 mmol), Pd2(dba)3(80 mg, 0,087 mmol) i Xantphos (152 mg, 0,262 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 110°C i ostavljena da se meša 16 h. Reakciona smeša je ohlađena, razblažena vodom (30 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 × 30 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (50 mL), osušeni (natrijum sulfat), filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa etil acetat:petrol etrom - 5:95, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,09-7,21 (m, 7 H); 6,90-7,04 (m, 1 H); 4,06 (s, 2 H); 3,70 (s, 3 H); 2,46 (d, J = 5,2 Hz, 1 H); 2,21 (s, 3 H); 1,98 (d, J = 6,0 Hz, 1 H); 1,37 (s, 3 H); 0,80 (s, 3 H).
Korak G: Metil trans-2,2-dimetil-3-(2-metil-4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilat
[0268] U mešani rastvor metil trans-3-(4-(benziltio)-2-metilfenil)-2,2-dimetilciklopropankarboksilata (122 mg, 0,358 mmol) u acetonitrilu (4 mL) na 0°C dodata je sirćetna kiselina (0,1 mL), voda (0,08 mL) i 1,3-dihloro-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-dion (212 mg, 1,08 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša 90 min. Dodat je amonijum hidroksid (14,8 M, 0,243 mL, 3,60 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i ostavljena da se meša 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, razblažena vodom (20 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 × 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (50 mL), osušeni (natrijum sulfat), filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa etil acetatom:petrol etrom - 50:50, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H
4
NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,74 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 8,16, 1,88 Hz, 1 H), 7,19 (d, J= 8.03 Hz, 1 H), 4,75 (s, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 2,61 (d, J= 6.02 Hz, 1H), 2,39 (s, 3 H), 2,05 (s, 1 H), 1,46 (s, 3 H), 0,85 (s, 3 H).
INTERMEDIJER 33
[0269]
4-[(1S,3S)-3-(5-hloro-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2,2-difluorociklopropil]benzensulfonamid
[0270] U suštini prateći postupke opisane u Primeru 29, ali koristeći (1S,3S)-2,2-difluoro-N'-hidroksi-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksimidamid (intermedijer 36) umesto (1R,2R)-N'-hidroksi-2-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksimidamida, dobijeno je jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 352,0 [M+H].
INTERMEDIJER 34
[0271]
4-[(1S,2S)-2-(hloroacetil)ciklopropil]benzensulfonamid
[0272] U suštini prateći postupke opisane u Intermedijeru 29, ali koristeći etil (1S,2S)-2-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilat (opisan u Intermedijeru 2) umesto etil (1S,3S)-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilata, dobijeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,96 (d, J = 8,6 Hz, 2 H); 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 2 H); 4,24 (s, 2 H); 2,59-2,73 (m, 1 H); 2,47-2,55 (m, 1 H); 1,78-1,88 (m, 1H); 1,50-1,53 (m, 9 H); 1,45-1,48 (m, 10 H).
INTERMEDIJER 35
[0273]
(1R,3R)-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksamid
[0274] U suštini prateći postupke opisane u Intermedijeru 10, ali koristeći (1R,3R)-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilnu kiselinu (Intermedijer 4) umesto (1S,3S)-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilne kiseline, dobijeno je jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 269,1 [M+H].
INTERMEDIJER 36
[0275]
(1S,3S)-2,2-difluoro-N'-hidroksi-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksimidamid
[0276] U suštini prateći postupke opisane u Intermedijeru 10, ali koristeći (1S,3S)-2,2-difluoro-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilnu kiselinu (Intermedijer 4) umesto (1S,3S)-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilne kiseline, dobijeno je jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 292,0 [M+H].
INTERMEDIJER 37
[0277]
4-(trans-3-((Hidroksiimino)metil)-trans-2,2-dimetilciklopropil)benzensulfonamid Korak A: Etil trans-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilat
[0278] U suštini prateći postupke opisane u Intermedijeru 4, ali koristeći trans-2,2-dimetil-3-fenilciklopropankarboksilnu kiselinu umesto (1R,3R)-2,2-dimetil-3-fenilciklopropankarboksilne kiseline, dobijeno je jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 298,0 [M+H].
Korak B: 4-(trans-3-(hidroksimetil)-2,2-dimetilciklopropil)benzensulfonamid
[0279] U suštini prateći postupke opisane u Intermedijeru 13, ali koristeći etil trans-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilat umesto etil (1R,3R)-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilata, dobijeno je jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 278,1 [M+Na].
Korak C: 4-(trans-3-Formil-2,2-dimetilciklopropil)benzensulfonamid
[0280] U suštini prateći postupke opisane u Intermedijeru 13, ali koristeći 4-(trans-3-(hidroksimetil)-2,2-dimetilciklopropil)benzensulfonamid umesto 4-[(1R,3R)-3-(hidroksimetil)-2,2-dimetilciklopropil]benzensulfonamida, dobijeno je jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 254,1 [M+H].
Korak D: 4-(trans-3-((hidroksiimino)metil)-2,2-dimetilciklopropil)benzensulfonamid
[0281] U mešani rastvor 4-(trans-3-formil-2,2-dimetilciklopropil)benzensulfonamida (300 mg, 1,18 mmol) u etanolu (10 mL) na sobnoj temperaturi su dodati natrijum karbonat (377 mg, 3,55 mmol) i hidroksilamin hidrohlorid (254 mg, 3,55 mmol) reakciona smeša je ostavljena da se meša 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, dodata je voda (30 mL) i smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 × 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (60 mL), osušeni (natrijum sulfat), filtrirani, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova dovoljno čistoće za upotrebu u sledećem koraku. MS: m/z = 269 [M+H].
[0282] Intermedijeri koji se pojavljuju u sledećim tabelama su pripremljeni po analogiji sa gornjim intermedijerima, kao što je opisano ili pripremljeno kao rezultat sličnih transformacija sa modifikacijama poznatim stručnjacima u ovoj oblasti. Potrebni početni materijali su ovde opisani, komercijalno dostupni, poznati u literaturi ili lako sintetisani od strane stručnjaka. Jednostavne zaštitne grupne strategije primenjene su na nekim putevima.
TABELA INT-A
TABELA INT-B
PRIMER 1
[0283]
4-((1S,3S)-3-(3-(5-fluoro-2-metilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilciklopropil)-benzensulfonamid
[0284] U rastvor (1S,3S)-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilne kiseline (Intermedijer 5) (150 mg, 0,558 mmol) u 1,4-dioksanu (2,8 mL) je dodat 1,1'-karbonildiimidazol (101 mg, 0,624 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 45°C i ostavljena da se meša 2 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i dodat je 5-fluoro-N'-hidroksi-2-metilbenzimidamid (Intermedijer 1) (104 mg, 0,617 mmol) u 1,4-dioksanu (1,5 mL). Reakciona smeša je zagrejana do 110°C, ostavljena da se meša 5 h, zatim ostavljena da se ohladi, i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom etil acetatom:heksanima - 0:100 do 40:60 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 402,2 [M+H].<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,91 (d, J = 7,9 Hz, 2 H); 7,73 (d, J = 9,6 Hz, 1 H); 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 7,07-7,10 (m, 1 H); 4,94 (s, 2 H); 3.07 (d, J = 6,0 Hz, 1 H); 2.64 (d, J = 6,0 Hz, 1 H); 2,60 (s, 3 H); 1,06 (s, 3 H).
PRIMER 2
[0285]
4-((1S,3S)-3-(5-(2-ciklopropiletil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,2-dimetilciklopropil)benzensulfonamid
[0286] U rastvor 3-ciklopropilpropanske kiseline (59,8 mg, 0,524 mmol) u 1,4-dioksanu (2,40 mL) dodat je 1,1'-karbonildiimidazol (85 mg, 0,52 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 85°C i ostavljena da se meša 20 min. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i dodat je (1S,3S)-N'-hidroksi-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropan-karboksimidamid (Intermedijer 10) (135 mg, 0,476 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 130°C, ostavljena da se meša 1 h, a zatim ostavljena da se ohladi i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC, eluiranjem sa gradijentom acetonitrila:vode:trifluorosirćetne kiseline -10:90:0,1 do 95:5:0,1. Frakcije koje sadrže proizvod su koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se uklonio acetonitril. Preostali rastvor je bazničen zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (5 mL) i ekstrahovan etil acetatom (2 × 15 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (10 mL), osušeni (magnezijum sulfat) i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 362,2 [M+H].<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,75 (d, J= 8.0 Hz, 2 H); 7,50 (d, J= 8.0 Hz, 2 H); 7,31 (s, 2 H); 2,98 (t, J = 7,3 Hz, 2 H); 2,71 (m, 2 H); 1,64 (q, J = 7,2 Hz, 2 H); 1,21 (s, 3 H); 0,93 (s, 3 H); 0,74 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 0,35-0,38 (m, 2 H); 0,04 (d, J = 5,0 Hz, 2 H).
PRIMER 3
[0287]
1
4-((1S,3S-2,2-dimetil-3-(5-(2,3,6-trifluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)ciklopropil)benzensulfonamid
[0288] U rastvor 2,3,6-trifluorobenzojeve kiseline (73,2 mg, 0,416 mmol) u 1,4-dioksanu (1,80 mL) na sobnoj temperaturi dodat je 1,1'-karbonildiimidazol (75 mg, 0,46 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 85°C i ostavljena da se meša 20 min. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i dodat je (1S,3S)-N'-hidroksi-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksimidamid (intermedijer 10) (105,1 mg, 0,371 mmol) u 1,4-dioksanu (1,5 mL). Reakciona smeša je zagrejana do 130°C, ostavljena da se meša 1,5 h, a zatim ostavljena da se ohladi i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC, eluiranjem sa gradijentom acetonitrila:vode:trifluorosirćetne kiseline -15:85:0,1 do 90:10:0,1. Frakcije koje sadrže proizvod su koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je stavljen u metanol (5 mL) i tretiran sa MP-karbonatom. Smeša je ostavljena da se meša 20 min. Smeša je filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 424,2 [M+H].<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,92 (kd, J = 9.4, 4.8 Hz, 1 H); 7,77 (d, J = 8,1 Hz, 2 H); 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 2 H); 7,48 (t, J= 9.6 Hz, 1 H); 7,32 (s, 2 H); 2,84-2,89 (m, 2 H); 1,28 (s, 3 H); 0,99 (s, 3 H).
PRIMER 4
[0289]
4-((1R,2R)-2-(3-(3-Fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil)benzensulfonamid
[0290] U rastvor (1R,2R)-2-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilne kiseline (Intermedijer 2) (1,40 g, 5,80 mmol) u 1,4-dioksanu (29 ml) na sobnoj temperaturi je dodat 1,1'-karbonildiimidazol (1,04 g, 6,41 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 85°C i ostavljena da se meša 20 min. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i dodat je 3-fluoro-N'-hidroksibenzimidamid (1,08 g, 7,01 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 135°C i ostavljena da se meša 1,5 h.
1 1
Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC, eluiranjem sa gradijentom acetonitrila:vode:trifluorosirćetne kiseline - 10:90:0,1 do 90:10:0,1. Frakcije koje sadrže proizvod su napravljene baznim zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (5 mL) i ekstrahovane etil acetatom (2 × 15 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (10 mL), osušeni (magnezijum sulfat) i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 360.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,85 (d, J = 7,7 Hz, 1 H); 7,75 (m, 3 H); 7,63 (q, J = 7,2 Hz, 1 H); 7,48 (d, J= 7.7 Hz, 2 H); 7,44-7,46 (m, 1 H); 7,33 (s, 2 H); 2,85-2,92 (m, 2 H); 1,86-1,94 (m, 2 H).
PRIMER 5
[0291]
4-{(1R,3R)-3-[5-(2,4-difluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid
[0292] U rastvor (1R,3R)-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilne kiseline (intermedijer 4) (103 mg, 0,383 mmol) u dimetil sulfoksidu (1,90 mL) na temperaturi okoline dodati su N-metilmorfolin (0,084 mL, 0,77 mmol), HATU (165 mg, 0,433 mmol) i 2,4-difluorobenzohidrazid (82,4 mg, 0,479 mmol) uzastopno. Reakciona smeša je ostavljena da se meša 10 min, zatim sipana u zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida (10 mL), i smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 × 15 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (2 × 15 mL) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (15 mL), osušeni (natrijum sulfat) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je stavljen u tetrahidrofuran (1.9 mL) i zatim tretiran Lawesson-ovim reagensom (557 mg, 1.38 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 65°C, ostavljena da se meša 1 h, a zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC, eluiranjem sa gradijentom acetonitrila:vode:trifluorosirćetne kiseline - 15:85:0,1 do 95:5:0,1. Frakcije koje sadrže proizvod su napravljene baznim zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (5 mL) i ekstrahovane etil acetatom (2 × 15 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (10 mL), osušeni (magnezijum sulfat) i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 422.3.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6):
1 2
δ 8,37-8,42 (m, 1H); 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 7,42 (d, J= 8.0 Hz, 3 H); 7,05-7,08 (m, 1 H); 6,97-7,01 (m, 1 H); 4,83 (s, 2 H); 3,13 (d, J = 6.1 Hz, 1 H); 2,76 (d, J = 6.1 Hz, 1 H); 1,57 (s, 3 H); 1,30 (s, 3 H); 1,05 (s, 3 H).
PRIMER 6
[0293]
4-{(1S,3S)-3-[5-(2,4-difluorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid
[0294] U rastvor (1S,3S)-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilne kiseline (Intermedijer 5) (152 mg, 0,342 mmol) u 1,4-dioksanu (1,70 mL) na temperaturi okoline je dodat 1,1-karbonildiimidazol (63. mg, 0,393 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 75°C i ostavljena da se meša 20 min. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, dodat je 2,4-difluorobenzohidrazid (71,8 mg, 0,417 mmol) i reakciona smeša je zagrejana do 130°C. Reakciona smeša je ostavljena da se meša 3 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, dodat je fosfor oksihlorid (0,318 mL, 3,42 mmol) i reakciona smeša je zagrejana do 70°C i ostavljena da se meša 18 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, sipana polako u hladan, zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (15 mL), i smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 × 15 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (15 mL), osušeni (natrijum sulfat) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom etil acetata:heksana - 0:100 do 45:55 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 406.3.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,06-8,11 (m, 1H); 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 2 H); 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 6,99-7,07 (m, 2 H); 4,80 (s, 2 H); 3,01 (d, J = 6,1 Hz, 1 H); 2,58 (d, J= 6.1 Hz, 1 H); 1,39 (s, 3 H); 1,05 (s, 3 H).
PRIMER 7
[0295]
1
4-{(1S,3S)-2,2-difluoro-3-[3-(propan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil} benzensulfonamid
[0296] U rastvor (1S,3S)-2,2-difluoro-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropan karboksilne kiseline (Intermedijer 6) (50 mg, 0,18 mmol) u 1,4-dioksanu (0,90 mL) je dodat 1,1'-karbonildiimidazol (35,1 mg, 0,216 mmol) i smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 2 h. N'-Hidroksiizobutirimidamid (23,3 mg, 0,216 mmol) je dodat u jednom delu i smeša je ostavljena da se meša 30 min, zatim zagrejana na 90°C i ostavljena da se meša 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a ostatak je razblažen etil acetatom (15 mL), ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (2 × 10 mL), osušen (magnezijum sulfat) i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom etil acetata:etanola:heksana - 3:1:96 do 30:10:60 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 344,2 [M+H].<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,40 (s, 2 H); 4,34 (dd, J = 12,1, 8,25 Hz, 1 H); 4,05 (dd, J = 13,4, 8,06 Hz, 1 H); 3,10 (m, 1H); 1,28 (d, J = 6,98 Hz, 6 H).
PRIMER 8
[0297]
4-[(1R,2R)-2-(5-fenil-1,3-oksazol-2-il)ciklopropil]benzensulfonamid
Korak A: (1R,2R)-N-(2-okso-2-feniletil)-2-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksamid
[0298] U suspenziju (1R,2R)-2-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilne kiseline (Intermedijer 2) (233 mg, 0,967 mmol) u tetrahidrofuranu (4,0 mL) je dodat 1,1'-karbonildiimidazol (188 mg, 1,16 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša na temperaturi okoline 2 h. Dobijena suspenzija je zatim dodata u mešani rastvor 2-amino-1-feniletanon hidrobromida (230 mg, 1,06 mmol) i trietilamina (0,148 mL, 1,06 mmol) u tetrahidrofuranu (0,8 mL) i reakciona smeša je ostavljena da se meša na temperaturi sredine 18 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom,
1 4
a ostatak je ispran dihlorometanom i vodom i dobijena čvrsta supstanca je osušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 359,2 [M+H].
Korak B: 4-[(1R,2R)-2-(5-fenil-1,3-oksazol-2-il)ciklopropil]benzensulfonamid
[0299] U posudu koja sadrži (1R,2R)-N-(2-okso-2-feniletil)-2-(4-sulfamoilfenil) ciklopropankarboksamid (100 mg, 0,279 mmol) je dodata sumporna kiselina (koncentrovana, 0,297 mL, 5,58 mmol) i dobijena smeša je ostavljena da se meša na temperaturi okoline 4 časa. Reakciona smeša je razblažena vodom (15 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 × 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (10%, 15 mL), osušeni (magnezijum sulfat) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je rekristalizovana iz acetona. MS: m/z = 341,2 [M+H].<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,75 (d, J= 7.9 Hz, 2 H); 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 7,58 (s, 1 H), 7,43-7,47 (m, 4 H), 7,36 (t, J = 7,25 Hz, 1H), 7,32 (br s, 2 H), 2,70 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 1,80 (m, 1 H), 1,67 (m, 1 H).
PRIMER 9
[0300]
4-[(1R,2R)-2-(4-fenil-1,3-oksazol-2-il)ciklopropil]benzensulfonamid
[0301] U suspenziju (1R,2R)-2-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksamida (opisan u Intermedijeru 12) (100 mg, 0,416 mmol) u etil acetatu (4,2 mL) dodat je 2-bromo-1-feniletanon (83 mg, 0,42 mmol) i srebro trifluoromat 107 mg, 0,416 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do 50°C i ostavljena da se meša 16 h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom (10 mL) i filtrirana. Filtratu je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum hlorida (15 mL) i smeša je ostavljena da se meša 2 h. Smeša je filtrirana i faze razdvojene. Organska faza je osušena (magnezijum sulfat) i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom etil acetata:etanola:heksana -3:1:96 do 45:15:40 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 341,2 [M+H].<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,49 (s, 1H), 7,73-7,76 (m, 4 H); 7,41-7,45 (m, 4 H), 7,29-7,34 (m, 3 H), 2,66-2,70 (m, 1 H), 2,58-2,62 (m, 1 H), 1,75-1,79 (m, 1 H), 1,64-1,68 (m, 1H).
1
PRIMER 10
[0302]
4-[(1R,3R)-2,2-dimetil-3-(2-fenil-1,3-oksazol-5-il)ciklopropil]benzensulfonamid
Korak A: terc-Butil terc-butil({4-[(1R,3R)-2,2-dimetil-3-(2-fenil-1,3-oksazol-5-il)ciklopropil]fenil}sulfonil)karbamat
[0303] U suspenziju (1R,3R)-3-{4-[(terc-butoksikarbonil)(terc-butil)sulfamoil]fenil}-2,2-dimetilciklopropankarboksilne kiseline (Intermedijer 8) (150 mg, 0,352 mmol) u dihlorometanu (1,76 mL) je dodat na 0°C N,N-dimetilformamid (0,0328 mL, 0,423 mmol), a zatim oksalil hlorid (0,705 mL, 1,41 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na 0°C tokom 5 min, a zatim zagrejana do sobne temperature i ostavljena da se meša 4 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ko-isparavana toluenom (2x). Dobijeni ostatak je razblažen toluenom (3,2 mL) i smeši su dodati (izocijanometil)benzen (0,0383 mL, 0,352 mmol) i 2,6-lutidin (0,0411 mL, 0,352 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 80°C i ostavljena da se meša 2,5 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena vodom (10 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 × 15 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (3 × 10 mL), osušeni (magnezijum sulfat) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom etil acetata:heksana - 0:100 do 20:80, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 525,5 [M+H].
Korak B: 4-[(1R,3R)-2,2-dimetil-3-(2-fenil-1,3-oksazol-5-il)ciklopropil]benzensulfonamid
[0304] U rastvor terc-butil terc-butil({4-[(1R,3R)-2,2-dimetil-3-(2-fenil-1,3-oksazol-5-il)ciklopropil]fenil}sulfonil)karbamata (125 mg, 0,238 mmol) u dihlorometanu (1,65 mL) je dodata trifluorosirćetna kiselina ( 0,551 mL, 7,15 mmol) i smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 4 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom etil acetata:heksana - 0:100 do 40:60, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 369,3 [M+H].<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,02 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,44-7,48 (m, 3 H), 7,41 (d, J= 7.72 Hz, 2 H), 6,96
1
(s, 1 H), 4,78 (s, 2 H), 2,52 (d, J= 5.9 Hz, 1 H) 2,37 (d, J = 6,02 Hz, 1H), 1,24 (s, 3 H), 1,00 (s, 3 H).
PRIMER 11
[0305]
4-[(1R,3R)-2,2-dimetil-3-(3-fenilizoksazol-5-il)ciklopropil]benzensulfonamid
[0306] U mešani rastvor 4-[(1R,3S)-3-etinil-2,2-dimetilciklopropil]benzensulfonamida (intermedijer 13) (9,8 mg, 0,039 mmol), (nitrometil)benzena (5,4 mg, 0,039 mmol) i benzensulfonil hlorida (13,9 mg, 0,09 mmol) dodat je trietilamina (11,0 µL, 0,079 mmol) na -10°C. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i ostavljena da se meša 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana u struji gasovitog azota. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom etil acetata:heksana - 0:100 do 25:75. Frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom metanola:dihlorometana -0:100 do 10:90 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 369,3 [M+H].<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,85 (d, J = 7,0 Hz, 2 H); 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 7,52 (m, 5 H); 7,32 (s, 2 H); 6,95 (s, 1H); 2,78 (d, J = 6,0 Hz, 1 H); 2,76 (d, J = 6,0 Hz, 1 H); 1,20 (s, 3 H); 0,96 (s, 3 H).
PRIMER 12
[0307]
4-[(1R,3R)-2,2-dimetil-3-(1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-il)ciklopropil]benzensulfonamid
[0308] U rastvor 4-[(1R,3S)-3-etinil-2,2-dimetilciklopropil]benzensulfonamida (Intermedijer 13) (30 mg, 0,120 mmol), bakar sulfata (3,84 mg, 0,024 mmol) i natrijum 2-(1,2-dihidroksietil)-4-hidroksi-5-okso-2,5-dihidro-furan-3-olata (4,8 mg, 0,024 mmol) u metanolu (1,0 mL) na sobnoj
1
temperaturi je dodat rastvor azidobenzena (0,5 M u terc-butil metil etar, 0,722 mL, 0,361 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h i zagrejana do 50°C i ostavljena da se meša 1 h. Reakciona smeša je razblažena vodom (30 mL) i etil acetatom (30 mL). Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (2 × 30 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (15 mL), osušeni (magnezijum sulfat) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC, eluiranjem sa gradijentom acetonitrila:vode:trifluorosirćetne kiseline - 35:65:0,1 do 65:35:0,1 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 369,1 [M+H].<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,45 (s, 1 H); 7,86 (m, 4 H); 7,58 (m, 2 H); 7,48 (m, 3 H); 2,72 (d, J= 6.0 Hz, 1 H); 2,57 (d, J = 6,0 Hz, 1 H); 1,17 (s, 3 H); 1.00 (s, 3 H).
PRIMER 13
[0309]
4-{(1R,3R)-3-[1-(3-Fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2,2-dimetilciklopropil}benzensulfonamid
Korak A: N-[(dimetilamino)metiliden]-4-{(1R,3R)-3-[1-(3-fluorofenil-1H-pirazol-4-il]-2,2-dimetilciklopropil}benzensulfonamid
[0310] U rastvor N-[(dimetilamino)metiliden]-4-{(1R,3R)-3-[1-(dimetilamino)-3-oksoprop-1-en-2-il]-2,2-dimetilciklopropil}benzensulfonamida (Intermedijer 14) (200 mg, 0,530 mmol) i (3-fluorofenil)hidrazina (100 mg, 0,795 mmol) u metanolu (3 mL) je dodat vodeni rastvor HCl (3 M, 0,530 mL, 1,59 mmol) na temperaturi okoline. Reakciona smeša je zagrejana do 60°C i ostavljena da se meša 30 min. Reakciona smeša je podešena na pH 8 sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i razblažena vodom (20 mL) i dihlorometanom (20 mL). Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana dihlorometanom (2 × 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (15 mL), osušeni (magnezijum sulfat) i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 441,2 [M+H].
Korak B: 4-{(1R,3R)-3-[1-(3-Fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2,2-dimetilciklopropil}
1
benzensulfonamid
[0311] U rastvor N-[(dimetilamino)metiliden]-4-{(1R,3R)-3-[1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2,2-dimetilciklopropil}benzensulfonamida (200 mg, 0,454 mmol) u metanolu (1 mL) na sobnoj temperaturi je dodat hidrazin hidrat (114 mg, 2,27 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša tokom 1 časa. Reakciona smeša je direktno prečišćena preparativnom HPLC, eluiranjem sa gradijentom acetonitrila:vode:trifluorosirćetne kiseline - 40:60:0,1 do 60:40:0,1 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 386,1 [M+H].<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,18 (s, 1 H); 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 7,66 (s, 1H); 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 2 H); 7,46 (m, 3 H); 7,02 (t, J = 8,0 Hz, 1 H); 2,41 (d, J = 6,0 Hz, 1 H); 2,34 (d, J = 6,0 Hz, 1 H); 1,13 (s, 3 H); 0,94 (s, 3 H).
PRIMER 14
[0312]
4-{(1R,2R)-2-[4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]ciklopropil}benzensulfonamid
[0313] U rastvor (1R,2R)-2-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarbotioamida (Intermedijer 12) (100 mg, 0,39 mmol) u etanolu (3,9 mL) je dodat 2-bromo-1-(3-fluorofenil)etanon (85 mg, 0,39 mmol) i reakciona smeša je zagrejana na 75°C i ostavljena da se meša 2 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (5 mL) i dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 × 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC, eluiranjem sa gradijentom acetonitrila:vode:trifluorosirćetne kiseline - 15:85:0,1 do 95:5:0,1 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 375,2 [M+H].<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,04 (s, 1H); 7,80 (d, J = 7,9 Hz, 1 H); 7,73-7,76 (m, 4 H); 7,46-7,50 (m, 1 H); 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 7,30 (s, 2 H); 7,15-7,19 (m, 1 H); 2,88-2,92 (m, 1 H); 2,70-2,73 (m, 1 H); 1,84-1,88 (m, 1H); 1,73-1,76 (m, 1H).
PRIMER 15
[0314]
1
4-[(1R,2R)-2-(5-metil-4-fenil-1,3-tiazol-2-il)ciklopropil]benzensulfonamid
[0315] U rastvor (1R,2R)-2-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarbotioamida (Intermedijer 12) (50 mg, 0,20 mmol) u etanolu (2,0 mL) je dodat 2-bromo-1-fenilpropan-1-on (30 µL, 0,20 mmol) i reakcija smeša je zagrejana do 75°C i ostavljena da se meša 15 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (5 mL) i dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 × 5 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC, eluiranjem sa gradijentom acetonitrila:vode:trifluorosirćetne kiseline - 15:85:0,1 do 95:5:0,1. Frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Dalje prečišćavanje je postignuto ispiranjem čvrstog ostatka dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 371,2 [M+H].<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 7,65 (d, J = 7,7 Hz, 2 H); 7,46 (t, J = 7,6 Hz, 2 H); 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 2 H); 7,34-7,37 (m, 1 H); 7,30 (s, 1H); 2,75-2,78 (m, 1 H); 2,60-2,64 (m, 1 H); 1,75-1,79 (m, 1H); 1,67-1,70 (m, 1H).
PRIMER 16
[0316]
4-[(1R,2R)-2-(4-metil-5-fenil-1,3-tiazol-2-il)ciklopropil]benzensulfonamid
[0317] U rastvor (1R,2R)-2-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarbotioamida (Intermedijer 12) (50 mg, 0,20 mmol) u etanolu (2,0 mL) je dodat 1-bromo-1-fenilpropan-2-on (37,4 mg, 0,176 mmol) i reakcija smeša je zagrejana na 75°C i ostavljena da se meša 22 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (5 mL) i dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 × 5 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC, eluiranjem sa gradijentom acetonitrila:vode:trifluorosirćetne kiseline - 15:85:0,1 do 95:5:0,1 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 371,2 [M+H].<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 7,45-7,46 (m, 4 H); 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 3 H); 7,38 (s, 1H); 7,29 (s, 2 H); 2,76-
11
2,80 (m, 1 H); 2,61-2,64 (m, 1 H); 2,38 (s, 3 H); 1,76-1,80 (m, 1H); 1,68-1,72 (m, 1H).
PRIMER 17
[0318]
4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-(5-fenil-1,3-tiazol-2-il)ciklopropil]benzensulfonamid
Korak A: (1S,2S)-2,2-dimetil-N-(2-okso-2-feniletil)-3-(4-sulfamoilfenil) ciklopropankarboksamid
[0319] U rastvor (1S,3S)-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilne kiseline (Intermedijer 5) (100 mg, 0,371 mmol) u dihlorometanu (1,1 mL) i dimetil sulfoksidu (0,12 mL) na temperaturi okoline dodati su HATU (155 mg, 0,408 mmol), 2-amino-1-feniletanon hlorovodonik (67 mg, 0,39 mmol), i N-metilmorfolin (0,12 mL, 1,1 mmol) uzastopno i reakciona smeša je ostavljena da se meša 2 h. Dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (5 mL) i dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 × 5 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom etil acetata:heksana - 0:100 do 75:25 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 387,3 [M+H].
Korak B: 4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-(5-fenil-1,3-tiazol-2-il)ciklopropil]benzensulfonamid
[0320] U rastvor (1S,3S)-2,2-dimetil-N-(2-okso-2-feniletil)-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksamida (90 mg, 0,23 mmol) u toluenu (1,9 mL) i tetrahidrofuranu (0,47 mL) je dodat Lawesson-ov reagens (99 mg, 0,25 mg, 0,25 mL) i reakciona smeša je zagrevana do 100°C i ostavljena da se meša 3,5 h. Dodata je voda (2 mL) i dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 × 5 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen prvo hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom etil acetata:heksana - 0:100 do 75:25, a zatim preparativnom HPLC, eluiranjem sa gradijentom acetonitrila:vode:trifluorosirćetne kiseline - 15:85:0,1 do 95:5:0,1 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 385,3 [M+H].<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,10 (s, 1H); 7,77 (d, J= 8.0 Hz, 2 H); 7,64 (d, J= 7.6 Hz, 2 H); 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 7.44 (t, J = 7,6 Hz, 2 H); 7,35 (t, J = 7,6 Hz, 1 H); 7,32 (s, 2 H); 3,06 (d, J = 6,1 Hz, 1 H); 2.92 (d, J = 6,1 Hz, 1 H); 1,22 (s, 3 H); 0,97 (s, 3 H).
PRIMER 18
[0321]
4-{trans-2-[3-(Propan-2-il)-1,2,4-tiadiazol-5-il]ciklopropilbenzensulfonamid, enantiomer B
Korak A: 5-(2-fenilciklopropil)-3-(propan-2-il)-1,2,4-tiadiazol
[0322] U rastvor 5-hloro-3-izopropil-1,2,4-tiadiazola (1,00 g, 6,15 mmol) u 1,4-dioksanu (22 mL) dodata je (2-fenilciklopropil)borna kiselina (1,49 g, 9,22). mmol) i cezijum karbonat (4,01 g, 12,3 mmol). Smeša je deoksigenisana azotom i dodat je PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukt (753 mg, 0,922 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 100°C i ostavljena da se meša 3,5 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i filtrirana kroz čep celita, isprana etil acetatom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom etil acetata:heksana - 0:100 do 90:10 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 245,1 [M+H].
Korak B: 4-{trans-2-[3-(Propan-2-il)-1,2,4-tiadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid, enantiomer B
[0323] U rastvor 5-(2-fenilciklopropil)-3-(propan-2-il)-1,2,4-tiadiazola (1,01 g, 4,13 mmol) u metilen hloridu (8,0 mL) na 0°C dodata je hlorosulfonska kiselina (4,0 mL, 60 mmol) i smeša je ostavljena da se polako zagreje do sobne temperature i mešana 1,5 h. Reakciona smeša je dodata u kapima u ledenu vodu i organski sloj je odvojen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u 1,4-dioksanu (8,0 mL) i ohlađen do 0°C. Polako je dodat amonijum hidroksid (2,9 mL, 20,7 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 30 min. Dodata je voda (10 mL) i dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 × 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom etil acetata:heksana - 0:100 do 100:10 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Racemat je rastvoren pomoću SFC, korišćenjem ChiralPak AD-H kolone, eluiranjem sa etanolom:ugljen-dioksidom:izopropilaminom - 55:45:0,3.
Prvi veći vrh koji je eluiran bio je 4-{trans-2-[3-(propan-2-il)-1,2,4-tiadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid, enantiomer A, a drugo jedinjenje koje je eluirano je 4-{trans-2-[3-(propan-2-il)-1,2,4-tiadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid, enantiomer B naslovno jedinjenje. MS: m/z = 324,1 [M+H].<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 7,42 (d, J= 8,0 Hz, 2 H); 7,31 (s, 2 H); 3,16-3,22 (m, 1 H); 3,09-3,14 (m, 1 H); 2,71-2,75 (m, 1 H); 1,80-1,85 (m, 2 H); 1,30 (d, J = 6,9 Hz, 6 H).
PRIMER 19
[0324]
4-{(1R,2R)-2-[3-(5-hloro-2-metoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil} benzensulfonamid
Korak A: 3-(5-hloro-2-metoksifenil)-5-(trans-2-fenilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol
[0325] U rastvor trans-2-fenilciklopropankarboksilne kiseline (487 mg, 3.00 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) je dodat 1,1'-karbonildiimidazol (535 mg, 3.30 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 45°C i ostavljena da se meša 2 h. Zatim je dodat 5-hloro-N'-hidroksi-2-metoksibenzimidamid (Intermedijer A1) (602 mg, 3,00 mmol) i reakciona smeša je zagrejana do 100°C i ostavljena da se meša 18 h. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom etil acetata:heksana - 0:100 do 50:50 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 327,4 [M+H].
Korak B: 4-{(1R,2R)-2-[3-(5-hloro-2-metoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil} benzensulfonamid
[0326] U posudu koja sadrži 3-(5-hloro-2-metoksifenil)-5-(trans-2-fenilciklopropil)-1,2,4-oksadiazola (732 mg, 2.24 mmol) na 0°C je dodata hladna hlorosulfonska kiselina (3.00 mL, 44.8 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 1 h. Reakciona smeša je izlivena preko ledene vode (20 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 × 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani pod sniženim pritiskom, ostatak rastvoren u 1,4-dioksanu (20 mL) i dodat je amonijum hidroksid (30%, 7,00 mL, 50,3 mmol). Reakciona smeša
11
je ostavljena da se meša 2 h i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je stavljen u etil acetat (30 mL), ispran vodom (20 mL), osušen (magnezijum sulfat) i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom etil acetata:heksana - 5:95 do 100:0 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 406,2 [M+H]. Racemat je rastvoren pomoću SFC, korišćenjem ChiralPak AD-H kolone, eluiranjem sa metanolom:ugljen dioksidom - 50:50. Prvi veći pik koji je eluiran bio je 4-{(1S,2S)-2-[3-(5-hloro-2-metoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid i drugi glavni pik za eluiranje bio je 4-{(1R,2R)-2-[3-(5-hloro-2-metoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid, jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 406,2 [M+H].<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,82 (d, J = 2,7 Hz, 1 H); 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 2 H); 7,61 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1 H); 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 2 H); 7,33 (s, 2 H); 7,27 (d, J = 9,0 Hz, 1 H); 3,89 (s, 3 H), 2,91 - 2,83 (m, 2 H); 1,91-1,84 (m, 2 H).
PRIMER 20
[0327]
4-((1R,3R)-3-(3-cikloheksil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilciklopropil)benzensulfonamid
[0328] U rastvor (1R,3R)-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilne kiseline (Intermedijer 4) (162 mg, 0,602 mmol) u 1,4-dioksanu (3 mL) je dodat 1,1'-karbonildiimidazol (107 mg, 0,660 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 45°C i ostavljena da se meša 2 h. Zatim je dodat N'-hidroksicikloheksankarboksimidamid (85 mg, 0,600 mmol) i reakciona smeša je zagrejana na 105°C i ostavljena da se meša 4 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom etil acetata:etanola:heksana - 3:1:96 do 36:13:51 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 376.3 [M+H].<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,53 (d, J= 8.3 Hz, 2 H); 7,34 (s, 2 H); 2,95 (d, J = 6,1 Hz, 1 H); 2,90 (d, J = 6,1 Hz, 1 H); 2,80-2,74 (m, 1 H); 1,93 (br d, J = 12 Hz, 2 H); 1,73 (br d, J = 13 Hz, 2 H); 1,65 (br d, J = 9,0 Hz, 1 H); 1,49 (br q, J = 12 Hz, 2 H); 1,37 (br q, J = 12 Hz, 2 H); 1,28-1,22 (m, 1H); 1,26 (s, 3 H); 0,96 (s, 3 H).
PRIMER 21
[0329]
4-{(1S,3S)-2,2-dimetil-3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]ciklopropil}benzensulfonamid
Korak A: (1S,3S)-2,2-dimetil-N-(3-metil-2-oksobutil)-3-(4-sulfamoilfenil) ciklopropankarboksamid
[0330] U rastvor (1S,3S)-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilne kiseline (Intermedijer 5) (100 mg, 0,371 mmol) u dihlorometanu (1,14 mL) i dimetil sulfoksidu (124 µL) dodati su HATU (155 mg 0.408 mg), 1-amino-3-metilbutan-2-on hidrohlorid (53,6 mg, 0,390 mmol) i N-metilmorfolin (122 µL, 1,11 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen preparativnom HPLC, eluiranjem sa gradijentom acetonitrila:vode:trifluorosirćetne kiseline - 15:85:0,1 do 95:5:0,1 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 353,3 [M+H].
Korak B: 4-{(1S,3S)-2,2-dimetil-3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]ciklopropil} benzensulfonamid
[0331] U rastvor (1S,3S)-2,2-dimetil-N-(3-metil-2-oksobutil)-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksamida (95 mg, 0,27 mmol) u toluenu (2,2 mL) i tetrahidrofuranu (0,54 mL) je dodat Lawesson-ov reagens (114 mg, 0.283 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 100°C i ostavljena da se meša 2 h. Reakciona smeša je ohlađena, dodata je voda (10 mL) i dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 × 15 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC, eluiranjem sa gradijentom acetonitrila:vode:trifluorosirćetne kiseline -15:85:0,1 do 95:5:0,1 i frakcije koje sadrže proizvod su koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je stavljen u metanol (5 mL) i tretiran sa MP-karbonatom. Smeša je ostavljena da se meša 20 min. Smeša je filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = [M+H].<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 7,41 (s, 1H); 7,30 (s, 2 H); 3,18 (m, 1H); 2,93 (d, J = 6,1 Hz, 1 H); 2,81 (d, J = 6,1 Hz, 1 H); 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 6 H); 1,16 (s, 3 H); 0,92 (s, 3 H).
11
PRIMER 22
[0332]
4-(2-metil-3-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil)benzensulfonamid, dijastereomer 4
[0333] U rastvor 2-metil-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilne kiseline, dijastereomer 4 (intermedijer 15) (25 mg, 0,098 mmol) u 1,4-dioksanu (0,5 mL) dodat je 1,1'-karbonildiimidazol (19,1 mg, 0,118 mmol) i reakciona smeša je zagrejana na 50°C i ostavljena da se meša 2 h. Zatim je dodat N'-hidroksibenzimidamid (14,7 mg, 0,108 mmol) i reakciona smeša je zagrejana na 120°C i ostavljena da se meša 4 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, koncentrovana pod sniženim pritiskom, a rezultujući ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom etil acetata:heksana - 5:95 do 50:50 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 356,2 [M+H].<1>H NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ 7,99 (d, J = 6,4 Hz, 2 H); 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 2 H); 7,63-7,55 (m, 5 H); 7,35 (s, 2 H); 3.11 (dd, J = 9,8, 5,2 Hz, 1 H); 3,01 (t, J = 5,0 Hz, 1 H); 2,12-2,07 (m, 1 H); 1,00 (d, J = 6,1 Hz, 3 H).
PRIMER 23
[0334]
4-{(1R,2R)-2-[1-(3-Fluorobenzil)-1H-pirazol-3-il]ciklopropil}benzensulfonamid
[0335] U rastvor N-[(dimetilamino)metiliden]-4-[(1R,2R)-2-(1H-pirazol-3-il)ciklopropil]benzensulfonamida (Intermedijer 17) (25 mg, 0,079 mmol) u N,N-dimetilformamidu (0,785 mL) na sobnoj temperaturi dodaju se uzastopno rastvor NaHMDS (1,0 M u tetrahidrofuranu, 0,079 mL, 0,079 mmol) u toluenu i 3-fluorobenzil hlorid (14 mg, 0,094 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša 18 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim
11
pritiskom i dobijeni ostatak je tretiran rastvorom hidrazin hidrata (28% u etanolu/vodi, 1,0 mL, 8,8 mmol) i ostavljena da se meša 1,5 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen preparativnom HPLC, eluiranjem sa gradijentom acetonitrila:vode:trifluorosirćetne kiseline - 5:95:0,1 do 55:45:0,1 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 372,5 [M+H].<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,74 (s, 1 H); 7,69 (d, J= 8.1 Hz, 2 H); 7,38 (m, 1H); 7,31 (d, J = 7,9 Hz, 2 H); 7,26 (s, 2 H); 7,11 (m, 1H); 7,03 (m, 2 H); 6,12 (s, 1H); 5,27 (s, 2 H); 2,25 (m, 2 H); 1,45 (m, 2 H).
PRIMER 24
[0336]
4-[trans-2-(2-fenil-1,3-oksazol-4-il)ciklopropil]benzensulfonamid
[0337] U rastvor N-[(dimetilamino)metiliden]-4-[trans-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)ciklopropil]benzensulfonamida (Intermedijer 16) (30 mg, 0,079 mmol) u toluenu (0,79 mL) je dodat 4- bromo-2-feniloksazol (31 mg, 0,12 mmol), hloro[(di(1-adamantil)-N-butilfosfin)-2-(2-aminobifenil)]paladijum(II) (5,3 mg, 0,0079 mmol) i vodeni rastvor tribaznog kalijum fosfata (1 M, 0,238 mL, 0,238 mmol) uzastopno. Reakciona smeša je zagrejana do 100°C i ostavljena da se meša 18 h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom (3 mL), filtrirana kroz SPE kertridž koji sadrži celit, i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je tretiran rastvorom hidrazin hidrata (37% u vodi/etanolu, 1,5 mL, 17,6 mmol) i ostavljen da se meša 1,5 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen preparativnom HPLC, eluiranjem sa gradijentom acetonitrila:vode:trifluorosirćetne kiseline - 20:80:0,1 do 60:40:0,1 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 341,1 [M+H].<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,07 (s, 1H); 7,95 (s, 2 H); 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2 H); 7,53 (m, 3 H); 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,28 (s, 2 H); 6,12 (s, 1H); 5,27 (s, 2 H); 2,54 (m, 2 H); 1,45 (m, 2 H); 2,42 (m, 1H); 2,32 (m, 1H); 1,60 (m, 1H), 1,50 (m, 1 H).
PRIMER 25
[0338]
11
4-[(1R,2R)-2-(2-fenil-1,3-tiazol-4-il)ciklopropil]benzensulfonamid
[0339] U rastvor 4-[(1R,2R)-2-(2-hloroacetil)ciklopropil]benzensulfonamida (Intermedijer 18) (100 mg, 0,37 mmol) u etanolu (5 mL) je dodat benzenkarbotioamid (60 mg, 0,44 mmol) i reakciona smeša je zagrejana do 60°C i ostavljena da se meša 30 min. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen preparativnom HPLC, eluiranjem sa gradijentom acetonitrila:vode:amonijum hidroksida - 10:90:0,05 do 90:10:0,05 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 357,1 [M+H].<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,90-7,92 (m, 2 H), 7,79 (d, J = 7,60 Hz, 2 H), 7,43-7,45 (m, 3 H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,19 (s, 1 H), 2,40-2,51 (m, 2 H), 1,66-1,72 (m, 1 H), 1,56-1,62 (m, 1 H).
PRIMER 26
[0340]
4-{(1R,2R)-2-[1-(3-Fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]ciklopropil}benzensulfonamid U rastvor 4-[(1R,2R)-2-etinilciklopropil]benzensulfonamida (Intermedijer 19) (50 mg, 0,226 mmol) u metanolu (2 mL) na sobnoj temperaturi je dodat bakar(II) sulfat (7,2 mg, 0,045 mmol), natrijum 2-(1,2-dihidroksi-etil)-4-hidroksi-5-okso-2,5-dihidro-furan-3-olat (9,0 mg, 0,045 mmol) i 1-azido-3-fluorobenzen (31 mg, 0,23 mmol) uzastopno. Reakciona smeša je ostavljena da se meša 1 h. Reakciona smeša je filtrirana, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen preparativnom HPLC, eluiranjem sa gradijentom acetonitrila:vode:amonijum hidroksida ― 26:74:0,05 do 56:44:0,05 da bi se dobilo naslovno jedinjenje. MS: m/z = 359.1 [M+H].<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,34 (s, 1 H); 7,83 (m, 4 H); 7,32 (m, 4 H); 2,47 (m, 1H); 2,42 (m, 1H); 1,69 (m, 1H); 1,59 (m, 1H).
PRIMER 27
[0341]
11
4-[(1R,2R)-2-(2-fenil-1,3-tiazol-5-il)ciklopropil]benzensulfonamid
Korak A: terc-Butil terc-butil[(4-{(1R,2R)-2-[(2-okso-2-feniletil)karbamoil] ciklopropil}fenil)sulfonil]karbamat
[0342] U mešanu smešu terc-butil terc-butil [(4-{(1R,2R)-2-[(R)-glicil]ciklopropil}fenil)sulfonil]karbamata (Intermedijer 20) (125 mg, 0,304 mmol) i kalijum karbonata (842 mg, 6,09 mmol) u etil acetatu (5 mL) i vodi (5 mL) na temperaturi okoline dodat je ukapavanjem benzoil hlorid (856 mg, 6,09 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša 10 min, a zatim je razblažena vodom (50 mL) i etil acetatom (50 mL). Organski sloj je odvojen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom tankoslojnom hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa etil acetatom:petrol etrom- 50:50 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 537,1 [M+Na].
Korak B: terc-Butil terc-butil({4-[(1R,2R)-2-(2-fenil-1,3-tiazol-5-il)ciklopropil] fenil}sulfonil)karbamat
[0343] U mešani rastvor terc-butil terc-butil[(4-{(1R,2R)-2-[(R)-N-(fenilkarbonil)glicil]ciklopropil}fenil)sulfonil]karbamata (92 mg, 0,18 mmol) u toluenu (3 mL) na sobnoj temperaturi je dodat Lawesson-ov reagens (72,3 mg, 0,179 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 70°C i ostavljena da se meša 1 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova dovoljne čistoće za upotrebu u sledećem koraku. MS: m/z = 513,2 [M+H].
Korak C: 4-[(1R,2R)-2-(2-fenil-1,3-tiazol-5-il)ciklopropil]benzensulfonamid
[0344] U rastvor terc-butil terc-butil({4-[(1R,2R)-2-(2-fenil-1,3-tiazol-5-il)ciklopropil]fenil}sulfonil)karbamata (92 mg, 0,18 mmol) u dihlorometanu (1 mL) na temperaturi okoline je ukapavanjem dodata trifluorosirćetna kiselina (2,00 mL, 26,0 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dodati su zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (10 mL) i dihlorometan (5 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (15
11
mL), osušeni (magnezijum sulfat) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC, eluiranjem sa gradijentom acetonitrila:vode:amonijum hidroksida -10:90:0,05 do 90:10:0,05 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 357,1 [M+H].<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,83 (m, 4 H); 7,61 (s, 1H); 7,44 (m, 3 H); 7.33 (d, J= 8.4 Hz, 2 H); 2,52 (m, 1H); 2,39 (m, 1H); 1,67 (m, 1H); 1,61 (m, 1H).
PRIMER 28
[0345]
4-[(1R,2R)-2-(2-cikloheksil-1,3-oksazol-5-il)ciklopropil]benzensulfonamid
Korak A: terc-Butil terc-butil[(4-{(1R,2R)-2-[(R)-N-(cikloheksilkarbonil)glicil] ciklopropil}fenil)sulfonil]karbamat
[0346] U mešanu smešu terc-butil terc-butil [(4-{(1R,2R)-2-[(R)-glicil]ciklopropil}fenil)sulfonil]karbamata (Intermedijer 20) (300 mg, 0,73 mmol) i kalijum karbonata (2,02 g, 14,6 mmol) u etil acetatu (5 mL) i vodi (5 mL) na temperaturi okoline ukapavanjem je dodat cikloheksankarbonil hlorid (2,14 g, 14,6 mmol). Smeša je ostavljena da se meša 10 min, zatim je razblažena vodom (50 mL) i etil acetatom (50 mL). Organski sloj je odvojen, osušen (magnezijum sulfat) i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa etil acetatom:petrol etrom - 50:50 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 543,0 [M+Na].
Korak B: N-terc-Butil-4-[(1R,2R)-2-(2-cikloheksil-1,3-oksazol-5-il)ciklopropil] benzensulfonamid
[0347] U mešani rastvor terc-butil terc-butil[(4-{(1R,2R)-2-[(R)-N-(cikloheksilkarbonil)glicil]ciklopropil}fenil)sulfonil]karbamata (120 mg, 0.23 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) na sobnoj temperaturi je ukapavanjem dodat fosforl hlorid (0.64 mL, 6.9 mmol). Smeša je zagrejana do 70°C i ostavljena da se meša 1 h. Dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (10 mL) i dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom (5 mL). Organski sloj je odvojen, osušen (magnezijum sulfat) i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo
12
jedinjenje iz naslova dovoljno čistoće za upotrebu u sledećem koraku. MS: m/z = 543.0 [M+H].
Korak C: 4-[(1R,2R)-2-(2-cikloheksil-1,3-oksazol-5-il)ciklopropil]benzensulfonamid
[0348] U mešani rastvor N-terc-butil-4-[(1R,2R)-2-(2-cikloheksil-1,3-oksazol-5-il)ciklopropil]benzensulfonamida (90 mg, 0,22 mmol) u dihlorometanu (1 mL) na sobnoj temperaturi ukapavanjem je dodata trifluorosirćetna kiselina (2,0 mL, 26,0 mmol). Smeša je zagrejana na 30°C i ostavljena da se meša 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je razblažen zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (10 mL) i dihlorometanom (5 mL). Organski sloj je odvojen, osušen (magnezijum sulfat) i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC, eluiranjem sa gradijentom acetonitrila:vode:amonijum hidroksida - 10:90:0,05 do 90:10:0,05 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova MS: m/z = 347,2 [M+H].<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,33 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 6,77 (s, 1 H), 2,76-2,78 (m, 1 H), 2,33-2,39 (m, 2 H), 2,01-2,03 (m, 2 H), 1,80-1,83 (m, 2 H), 1,71-1,74 (m, 1 H), 1,49-1,58 (m, 4 H), 1,26-1,47 (m, 3 H).
PRIMER 29
[0349]
4-{(1R,2R)-2-[5-(piperidin-1-il)-1,2,4-tiadiazol-3-il]ciklopropil}benzensulfonamid
Korak A: 4-[(1R,2R)-2-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-tiadiazol-3-il)ciklopropil]benzensulfonamid
[0350] U mešanu smešu (1R,2R)-N'-hidroksi-2-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksimidamida (Intermedijer 22) (0,83 g, 3,25 mmol) u tetrahidrofuranu (33 mL) na sobnoj temperaturi je dodat di-1H-imidazol-1-ilmetantion (0,869 g, 4,88 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša 30 min. Dodata je voda (25 mL) i dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 × 30 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u tetrahidrofuranu (33 mL) i ukapavanjem je dodat bor trifluorid dietil eterat (3,29 mL, 25,9 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša 6 h. Dodata je voda (25 mL) i dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 × 30 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (15 mL), osušeni (natrijum sulfat) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC, eluiranjem sa gradijentom acetonitrila:vode:trifluorosirćetne kiseline - 5:95:0,1 do 95:5:0,1 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 298,0 [M+H].
Korak B: 4-[(1R,2R)-2-(5-hloro-1,2,4-tiadiazol-3-il)ciklopropil]benzensulfonamid
[0351] U mešanu smešu 4-[(1R,2R)-2-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-tiadiazol-3-il)ciklopropil]benzensulfonamida (157 mg, 0,528 mmol) u acetonitrilu (4,64 mL) na temperaturi okoline dodat je fosfor oksihlorid (2,00 mL, 21,5 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 100°C i ostavljena da se meša 2 h. Reakciona smeša je ohlađena i dodata ukapavanjem u hladni, zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (30 mL). Dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom (5 × 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (30 mL) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (30 mL), osušeni (natrijum sulfat) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom etil acetata:heksana - 0:100 do 100:0 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 316,0 [M+H].
Korak C: 4-{(1R,2R)-2-[5-(piperidin-1-il)-1,2,4-tiadiazol-3-il]ciklopropil}benzensulfonamid
[0352] U rastvor 4-[(1R,2R)-2-(5-hloro-1,2,4-tiadiazol-3-il)ciklopropil]benzensulfonamida (20 mg, 0,063 mmol) u tetrahidrofuranu (0,2 mL) na sobnoj temperaturi je dodat piperidin (31 µl, 0,32 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša 1 h. Reakciona smeša je prečišćena direktno hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom etil acetata:heksana - 0:100 do 70:30 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 365,2 [M+H].<1>H NMR (600 MHz, CD3OD): δ 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 3,50 (d, J = 5,5 Hz, 4 H), 3,32 (br s, 1 H), 2,56-2,59 (m, 1 H), 2,31-2,34 (m, 1 H), 1,74-1,78 (m, 1 H), 1,68-1,70 (m, 5 H), 1,48-1,51 (m, 1 H).
PRIMER 30
[0353]
4-[trans-2,2-dimetil-3-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil]fenil sulfamat
Korak A: terc-butil ({4-[trans-2,2-dimetil-3-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil] fenoksi}sulfonil)karbamat
[0354] U rastvor 4-[trans-2,2-dimetil-3-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil]fenola (Intermedijer 23) (30 mg, 0,098 mmol) u dihlorometanu (3 mL) na temperaturi okoline je dodat trietilamin (0,14 mL, 0,98 mmol) i terc-butil (hlorosulfonil)karbamat (106 mg, 0,492 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša 30 min. Dodata je voda (10 mL) i smeša je ekstrahovana etil acetatom (2 × 5 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 386,1 [M+H-CO2C(CH3)3].
Korak B: 4-[trans-2,2-dimetil-3-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil]fenil sulfamat
[0355] U rastvor terc-butil ({4-[trans-2,2-dimetil-3-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil]fenoksi}sulfonil)karbamata (30 mg, 0,062 mmol) u dihlorometanu (2 mL) na temperaturi okoline je dodata trifluorosirćetna kiselina (2.00 mL, 26.0 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša 3 h. Dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (10 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan dihlorometanom (3 × 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC, eluiranjem sa gradijentom acetonitrila:vode:amonijum hidroksida -50:50:0,05 do 80:20:0,05 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 386.0 [M+H].<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,06-8,08 (m, 2 H), 7,47-7,50 (m, 3 H), 7,28-7,29 (m, 4 H), 5,03 (br s, 2 H), 3,01 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 2,53 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 1,41 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H).
PRIMER 31
[0356]
4-[(1R,3R)-3-(4,5-diciklopropil-1,3-oksazol-2-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzensulfonamid
Korak A: terc-Butil terc-butil[(4-{(1R,3R)-3-[(1,2-diciklopropil-2-oksoetil)karbamoil]-2,2-dimetilciklopropil}fenil)sulfonil]karbamat
12
[0357] U mešani rastvor (1R,3R)-3-{4-[(terc-butoksikarbonil)(terc-butil)sulfamoil]fenil}-2,2-dimetilciklopropankarboksilne kiseline (Intermedijer 8) (50 mg, 0,117 mmol) u dihlorometanu (2 mL) na sobnoj temperaturi je dodat HATU (89 mg, 0,24 mmol) i trietilamin (0.049 mL, 0.35 mmol). Dodat je 2-amino-1,2-diciklopropiletanon (49 mg, 0,14 mmol) i reakciona smeša je zagrejana do 30°C i ostavljena da se meša 30 min. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa etil acetatom:petrol etrom - 33:67 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 547,1 [M+H].
Korak B: terc-Butil terc-butil({4-[(1R,3R)-3-(4,5-diciklopropil-1,3-oksazol-2-il)-2,2-dimetilciklopropil]fenil}sulfonil)karbamat
[0358] U rastvor terc-butil terc-butil[(4-{(1R,3R)-3-[(1,2-diciklopropil-2-oksoetil)karbamoil]-2,2-dimetilciklopropil}fenil)sulfonil]karbamata (40 mg, 0,073 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) na sobnoj temperaturi je dodat fosfor-hlorid (0,068 mL, 0,73 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 70°C i ostavljena da se meša 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova dovoljno čistoće za upotrebu u sledećem koraku. MS: m/z = 529,3 [M+H].
Korak C: 4-[(1R,3R)-3-(4,5-diciklopropil-1,3-oksazol-2-il)-2,2-dimetilciklopropil] benzensulfonamid
[0359] U rastvor terc-butil terc-butil((4-((1R,3R)-3-(4,5-diciklopropiloksazol-2-il)-2,2-dimetilciklopropil)fenil)sulfonil)karbamata (40 mg, 0,076 mmol) u dihlorometanu (2 mL) na sobnoj temperaturi je dodata trifluorosirćetna kiselina (2 mL, 26,0 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 30°C i ostavljena da se meša 3 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen preparativnom HPLC, eluiranjem sa gradijentom acetonitrila:vode:amonijum hidroksida - 10:90:0,05 do 90:10:0,05 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 373,2 [M+H].<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 2,76 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 2,42 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 1,95-1,97 (m, 1 H), 1,81-1,83 (m, 1 H), 1,17 (s, 3 H), 0,94-0,96 (m, 2 H), 0,92 (s, 3 H), 0,81-0,86 (m, 4 H), 0,74-0,76 (m, 2 H).
PRIMER 32
4-[trans-2,2-dimetil-3-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil]-2-fluorobenzensulfonamid, enantiomer A
Korak A: N-({[trans-3-(3-fluoro-4-sulfamoilfenil-2,2-dimetilciklopropil]karbonil}oksi)benzenkarboksimidamid
[0361] U mešani rastvor metil trans-3-(2-fluoro-4-sulfamoilfenil)-2,2-dimetilciklopropankarboksilata (intermedijer 25) (130 mg, 0,431 mmol) u metanolu (2 mL), tetrahidrofuranu (2 mL) i vodi (1 mL) dodat je litijum hidroksid (181 mg, 4,31 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dodata je voda (30 mL). Dobijena smeša je podešena na pH 5 dodavanjem vodenog rastvora HCl (1 M) i ekstrahovana etil acetatom (3 × 30 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (50 mL), osušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (3 mL), HATU (160 mg, 0,421 mmol) i diizopropiletilaminu (0,201 mL, 1,15 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša 10 min. Dodat je N-hidroksibenzimidamid (104 mg, 0,766 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova dovoljno čistoće za upotrebu u sledećem koraku. MS: m/z = 406,2 [M+H].
Korak B: 4-[trans-2,2-dimetil-3-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil]-2-fluorobenzensulfonamid, enantiomer A
[0362] U rastvor N-({[trans-3-(3-fluoro-4-sulfamoilfenil)-2,2-dimetilciklopropil]karbonil}oksi)benzenkarboksimidamida (125 mg, 0,308 mmol) u N,N-dimetilformamidu (3 mL) je zagrejan na 100°C i ostavljen da se meša 5 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC, eluiranjem sa gradijentom acetonitrila:vode:amonijum hidroksida ― 40:60:0,05 do 70:30:0,05, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Racemat je razdvojen pomoću SFC, koristeći ChiralPak AD-H kolonu, eluiranjem sa gradijentom etanola:CO2:amonijum hidroksida - 40:60:0,1 do 100:0:0,1. Prvi veći
12
pik koji je eluiran bio je 4-[2,2-dimetil-3-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil]-2-fluorobenzensulfonamid, enantiomer A, naslovno jedinjenje. MS: m/z = 388,0 [M+H].<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,04-8,06 (m, 2 H), 7,86 (približno t, J = 4,2 Hz, 1 H), 7,51-7,54 (m, 3 H), 7,28-7,33 (m, 2 H), 3,10 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 2,89 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 1,40 (s, 3 H), 1,08 (s, 3 H).
PRIMER 33
[0363]
5-(trans-2,2-dimetil-3-(4-(metilsulfonil)fenil)ciklopropil)-3-fenil-1,2,4-oksadiazol
Korak A: 5-(trans-2,2-dimetil-3-(4-(metiltio)fenil)ciklopropil)-3-fenil-1,2,4-oksadiazol
[0364] U mešani rastvor metil trans-2,2-dimetil-3-(4-(metiltio)fenil)ciklopropankarboksilata (Intermedijer 28) (750 mg, 3,00 mmol) u metanolu (9 mL) i vodi (3 mL) na sobnoj temperaturi je dodat natrijum hidroksid (240 mg, 5,99 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 50°C i ostavljena da se meša 5 h. Reakciona smeša je ohlađena, koncentrovana pod sniženim pritiskom, i smeša je podešena na pH ≈ 3 dodavanjem vodenog rastvora HCl (3 M). Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (3 × 15 mL) i kombinovani organski ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (3 mL) na sobnoj temperaturi i dodati su trietilamin (0,35 mL, 2,54 mmol), HATU (354 mg, 0,93 mmol) i N-hidroksibenzimidamid (173 mg, 1,27 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša 20 min, zagrejana do 100°C i ostavljena da se meša 3 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, dodata je voda (10 mL), a vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (3 × 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), filtrirani, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa etil acetatom:petrol etrom - 10:90, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 337,1 [M+H].
Korak B: 5-(trans-2,2-dimetil-3-(4-(metilsulfonil)fenil)ciklopropil)-3-fenil-1,2,4-oksadiazol
[0365] U mešani rastvor 5-(trans-2,2-dimetil-3-(4-(metiltio)fenil)ciklopropil)-3-fenil-1,2,4-oksadiazola (50 mg, 0,15 mmol) u dihlorometanu (1 mL) na temperaturi okoline dodat je m-CPBA (80%, 51,3 mg, 0,30 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša 1 h. Dodati su zasićeni
12
vodeni rastvor natrijum sulfita (1 mL) i zasićeni vodeni rastvor kalijum karbonata (1 mL), a vodeni sloj je ekstrahovan diklorometanom (3 × 5 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), filtrirani, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC, eluiranjem sa gradijentom acetonitrila:vode:amonijum hidroksida -45:55:0,05 do 75:25:0,05, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 369.0 [M+H].<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,03-8,08 (m, 2 H); 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 2 H); 7,48-7,56 (m, 3 H); 3,11-3,15 (m, 4 H); 2,90 (d, J = 6,2 Hz, 1 H); 1,42 (s, 3 H); 1,06 (s, 3 H).
PRIMER 34
[0366]
4-(trans-3-(5-ciklopentilizoksazol-3-il)-2,2-dimetilciklopropil)benzensulfonamid
[0367] U mešani rastvor 4-(trans-3-((hidroksiimino)metil)-trans-2,2-dimetilciklopropil)benzensulfonamida (Intermedijer 37) (75 mg, 0,28 mmol) i etinilciklopentana (52,6 mg, 0,559 mmol) u metanolu (2,4 mL) i vodi (0,6 mL) na sobnoj temperaturi dodat je [bis/trifluoroacetoksi)jodo]benzen (240 mg, 0,56 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen preparativnom HPLC, eluiranjem sa gradijentom acetonitrila:vode:trifluorosirćetne kiseline -47:53:0,1 do 67:33:0,1, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 361,1 [M+H].<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 6,16 (s, 1H); 3,19-3,28 (m, 1 H); 2,66 (d, J = 6,0 Hz, 1 H); 2,42 (d, J = 6,4 Hz, 1 H); 2,10 (d, J = 6,0 Hz, 2 H); 1,67-1,84 (m, 6 H); 1,17 (s, 3 H); 0,96 (s, 3 H).
PRIMER 35
[0368]
4-{(1S,3S)-3-[2-(3-Fluorofenil)-1-metil-1H-imidazol-4-il]-2,2-
12
dimetilciklopropil}benzensulfonamid
Korak A: terc-Butil terc-butil((4-((1S,3S)-3-(2-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)-2,2-dimetilciklopropil)fenil)sulfonil(karbamat
[0369] U mešani rastvor terc-butil terc-butil((4-((1S,3S)-3-(2-hloroacetil)-2,2-dimetilciklopropil)fenil)sulfonil)karbamata (Intermedijer 29) (100 mg, 0,22 mmol) u N,N-dimetilformamidu (3 mL) dodat je 3-fluorobenzimidamid (39.2 mg, 0.28 mmol) i DIEA (0.11 mL, 0.66 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 80°C i ostavljena da se meša 20 min. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom (20 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 × 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (10 mL), osušeni (natrijum sulfat), filtrirani, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova dovoljno čistoće za upotrebu u sledećem koraku. MS: m/z = 542,7 [M+H].
Korak B: 4-((1S,3S-3-(2-(3-Fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)-2,2-dimetilciklopropil)benzensulfonamid
[0370] U mešani rastvor terc-butil terc-butil((4-((1S,3S)-3-(2-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)-2,2-dimetilciklopropil)fenil)sulfonil)karbamata (30 mg, 0,055 mmol) u dihlorometanu (2 mL) na sobnoj temperaturi je dodata trifluorosirćetna kiselina (2 mL, 0,055 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen preparativnom HPLC, eluiranjem sa gradijentom acetonitrila:vode:amonijum hidroksida - 40:60:0,05 do 70:30:0,05, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 386,0 [M+H].<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 2 H); 7,67-7,69 (m, 1 H); 7,60-7,63 (m, 1 H); 7,42-7,49 (m, 3 H); 7,07-7,12 (m, 1 H); 6,96 (s, 1H); 2,50 (d, J = 6,3 Hz, 1 H); 2,41 (d, J = 6,3 Hz, 1 H); 1,13 (s, 3 H); 0,97 (s, 3 H).
Korak C: terc-Butil terc-butil[(4-{(1S,3S)-3-[2-(3-fluorofenil)-1-metil-1H-imidazol-5-il]-2,2-dimetilciklopropil}fenil)sulfonil]karbamat i terc-butil terc-butil[(4-{(1S,3S)-3-[2-(3-fluorofenil)-1-metil-1H-imidazol-4-il]-2,2-dimetilciklopropil}fenil)sulfonil]karbamat
[0371] U mešani rastvor terc-butil terc-butil((4-((1S,3S)-3-(2-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)-2,2-dimetilciklopropil)fenil)sulfonil)karbamata (30 mg, 0,055 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2 mL) na sobnoj temperaturi su dodati kalijum karbonat (15,3 mg, 0,11 mmol) i jodometan (11,8
12
mg, 0,083 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša 1 h. Reakciona smeša je razblažena vodom (20 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 × 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (10 mL), osušeni (natrijum sulfat), filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila jedinjenja iz naslova dovoljne čistoće za upotrebu u sledećem koraku. MS: m/z = 556,7 [M+H].
Korak D: 4-{(1S,3S)-3-[2-(3-Fluorofenil)-1-metil-1H-imidazol-4-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid
[0372] U mešani rastvor terc-butil terc-butil[(4-{(1S,3S)-3-[2-(3-fluorofenil)-1-metil-1H-imidazol-5-il]-2,2-dimetilciklopropil}fenil)sulfonil]karbamata i terc-butil terc-butil[(4-{(1S,3S)-3-[2-(3-fluorofenil)-1-metil-1H-imidazol-4-il]-2,2-dimetilciklopropil}fenil)sulfonil]karbamata (30 mg, 0,054 mmol) u dihlorometanu (2 mL) na sobnoj temperaturi dodata je trifluorosirćetna kiselina (2 mL, 0,055 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem smešom metanol:dihlorometan - 9:91, a zatim preparativnom HPLC, eluiranjem sa gradijentom acetonitrila:vode:amonijum hidroksida - 30:70: 0,05 do 60:40:0,05, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 400.0 [M+H].<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 2 H); 7,50-7,58 (m, 1 H); 7,43-7,49 (m, 3 H); 7,39-7,42 (m, 1 H); 7,18-7,26 (m, 1 H); 7,04 (s, 1H); 3,75 (s, 3 H); 2.47 (d, J = 6,3 Hz, 1 H); 2,38 (d, J = 6,7 Hz, 1 H); 1,15 (s, 3 H); 0,96 (s, 3 H).
PRIMER 36
[0373]
4-{trans-2,2-dihloro-3-[3-(3-fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid
[0374] U mešani rastvor trans-2,2-dihloro-3-(4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilne kiseline (intermedijer 30) (20 mg, 0,064 mmol) u dihlorometanu (1 mL) na temperaturi okoline je dodat oksalil dihlorid (16,37 mg, 0,13 mmol) i N,N-dimetilformamid (0,00050 mL, 0,00645 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša 30 min. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu (2 mL) na sobnoj temperaturi, dodati su trietilamin
12
(0,018 mL, 0,13 mmol) i 3-fluoro-N'-hidroksibenzimidamid (19,89 mg, 0,13 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša 10 min. Dodata je voda (5 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (2 × 5 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), filtrirani, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (1 mL), zagrejan na 100°C, i ostavljen da se meša 10 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i prečišćena preparativnom HPLC, eluiranjem sa gradijentom acetonitrila:vode:trifluorosirćetne kiseline - 43:57:0,1 do 73:27:0,1, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 427,8 [M+H].<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,95-7,97 (m, 2 H); 7,81-7,83 (m, 1 H); 7,79-7,80 (m, 1 H); 7,42-7,51 (m, 3 H); 7,15-7,20 (m, 1 H); 4,90 (s, 2 H); 3,89 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 3,48 (d, J = 8,4 Hz, 1 H).
PRIMER 37
[0375]
4-{(1R,2R)-2-[5-(piperidin-1-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il]ciklopropil}benzensulfonamid
Korak A: N-[(dimetilamino)metiliden]-4-{(1R,2R)-2-[5-(piperidin-1-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il]ciklopropil}benzensulfonamid
[0376] Smeša (1R,2R)-2-(4-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-N'-hidroksiciklopropankarboksimidamida (Intermedijer 31) (50 mg, 0,161 mmol), 1-piperidinkarbonitrila (11,9 mg, 0,108 mmol) i cink(II) hlorida (22,0 mg, 0,161 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 mL) je zagrejana do 80°C i ostavljena da se meša 2 h. U rezultujuću smešu je dodat monohidrat 4-toluensulfonske kiseline (30,6 mg, 0,161 mmol) i reakciona smeša je zagrejana do 85°C i ostavljena da se meša 1 h. Reakciona smeša je ohlađena, a zatim razblažena vodom (20 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 × 30 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (20 mL), osušeni (natrijum sulfat) i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 404,1 [M+H].
Korak B: 4-{(1R,2R)-2-[5-(piperidin-1-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il]ciklopropil}benzensulfonamid
1
[0377] U mešani rastvor N-[(dimetilamino)metiliden]-4-{(1R,2R)-2-[5-(piperidin-1-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il]ciklopropil}benzensulfonamida (20 mg, 0,050 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) na sobnoj temperaturi je dodat hidrazin hidrat (2,5 mg, 0,050 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša 30 min, zatim je dodata voda (5 mL) i dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 × 5 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC, eluiranjem sa gradijentom acetonitrila:vode:trifluorosirćetne kiseline - 15:85:0,1 do 95:5:0,1, i frakcije koje sadrže proizvod su koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 349,1 [M+H].<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 3,55-3,58 (m, 4 H); 2,53 (m, 1H); 2,19 (m, 1H); 1,63-1,68 (m, 7 H); 1,54 (m, 1H).
PRIMER 38
[0378]
4-[trans-2,2-dimetil-3-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil]-3-metilbenzensulfonamid, enantiomer A
Korak A: trans-2,2-dimetil-3-(2-metil-4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0379] U mešani rastvor metil trans-2,2-dimetil-3-(2-metil-4-sulfamoilfenil)ciklopropan karboksilata (Intermedijer 32) (110 mg, 0,370 mmol) u metanolu (2 mL), tetrahidrofuranu (2 mL) i vodi (1 mL) na sobnoj temperaturi dodat je litijum hidroksid (155 mg, 4.31 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, dodata je voda (30 mL), a vodeni sloj je podešen na pH ≈ 5 dodavanjem vodenog rastvora HCl (1 M).
[0380] Smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 × 30 mL), kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (50 mL), osušeni (natrijum sulfat), filtrirani, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u dovoljnoj čistoći za upotrebu u sledećem koraku.
Korak B: 4-[trans-2,2-dimetil-3-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil]-3-metilbenzensulfonamid, enantiomer A
1 1
[0381] U mešani rastvor trans-2,2-dimetil-3-(2-metil-4-sulfamoilfenil)ciklopropankarboksilne kiseline (103 mg, 0,364 mmol) u N,N-dimetilformamidu (3 mL) na sobnoj temperaturi je dodat HATU (138 mg, 0,364 mmol) i DIEA (0,190 mL, 1,091 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša 10 min. dodat je N-Hidroksibenzimidamid (99 mg, 0.73 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša 2 h. Reakciona smeša je zatim zagrejana do 100°C i ostavljena da se meša 5 h. Reakciona smeša je ohlađena do temperature okoline i prečišćena preparativnom HPLC, eluiranjem sa gradijentom acetonitrila:vode:amonijum hidroksida - 30:70:0,05 do 60:40:0,05 da bi se dobilo racemsko naslovno jedinjenje. Racemat je rastvoren pomoću SFC, korišćenjem IC kolone, eluiranjem sa etanolom:CO2:amonijum hidroksidom - 45:55:0,1 do 100:0:0,1. Prvi veći pik koji je eluiran bio je 4-[trans-2,2-dimetil-3-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil]-3-metilbenzensulfonamid, enantiomer A, jedinjenje iz naslova. MS: m/z = 384,0 [M+H].<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,04-8,09 (m, 2 H), 7,78 (s, 1 H), 7,72 (d, J= 8.02 Hz, 1 H), 7,50-7,56 (m, 3 H), 7,39 (d, J= 8.22 Hz, 1 H), 3,00 (d, J = 6,06 Hz, 1 H), 2,85 (d, J = 6,26 Hz, 1H), 2,48 (s, 3 H), 1,47 (s, 3 H), 0,99 (s, 3 H).
[0382] Primeri koji se pojavljuju u sledećim tabelama su pripremljeni po analogiji sa gornjim primerima, kako je opisano ili su pripremljeni kao rezultat sličnih transformacija sa modifikacijama poznatim stručnjacima u ovoj oblasti. Potrebni početni materijali su ovde opisani, komercijalno dostupni, poznati u literaturi ili lako sintetisani od strane stručnjaka. Jednostavne strategije zaštitnih grupna primenjene su u nekim putevima.
TABELA EX-A
1 2
TABELA EX-B
1
14
TABELA EX-C
1 C
C C C C C C C C
C
TABELA EX-D
1
1
1
TABELA EX-E
1
TABELA EX-F
14
TABELA EX-G
TABELA EX-H
TABELA EX-I
14
14
14
14
14
TABELA EX-K
14
1
TABELA EX-L
11
12
TABELA EX-M
1 Primer R X Y Komentar o stereohemiji MS [M H]
14
[0383] Korisnost jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom kao pozitivnih alosteričnih modulatora aktivnosti α7 nikotinskog acetilholinskog receptora može se pokazati metodologijom poznatom u tehnici. Direktna aktivacija α7 (agonizam) i stimulacija α7 struja izazvanih acetilholinom utvrđeni su na sledeći način:
AUTOMATSKI „PATCH-CLAMP“ ELEKTROFIZIOLOŠKI FUNKCIONALNI TEST (TEST A)
[0384] Automatski „patch-clamp“ elektrofiziološki test je izveden korišćenjem IonFlux HT (Fluxion Biosciences Inc., San Francisco, CA) u „patch“ konfiguraciji populacije cele ćelije. Ispitivana jedinjenja su procenjivana za njihovu sposobnost da modulišu funkciju α7 nikotinskog acetilholinskog receptora u prisustvu i u odsustvu prirodnog α7 agonista acetilholina. HEK ćelijska linija koja stabilno eksprimira i humani RIC-3 i humani α7 (PrecisION hnAChR α7/RIC-3, Eurofins Pharma, St. Charles, MO) kultivisana je u 175 cm<2>troslojne bočice za kulturu tkiva do ne više od 90% konfluencije u medijumu za rast DMEM/F-12 sa dodatkom 10% toplotom inaktiviranog fetusnog goveđeg seruma, 1% neesencijalnih amino kiselina, 0,625 µg/mL puromicina i 400 µg/ mL geneticina. Neposredno pre testa, ćelije su odvojene prvo aspiracijom medijuma za rast, ispiranjem sa Dulbeko-ovim fosfatno puferisanim fiziološkim rastvorom, a zatim dodavanjem 10 mL Accutase (Innovative Cell Technologies, San Diego, CA) u posudu i zatim inkubacijom na 57°C minuta. Odvojene ćelije su zatim izolovane dodavanjem 40 mL medijuma bez CHO-seruma sa dodatkom 25 mM HEPES-a i lagano mućkane u konusnoj epruveti od 50 mL tokom 20 minuta pre testa „patch-clamp“. Posle izolacije, ćelije su istaložene centrifugiranjem na 1000 RPM tokom 1 minuta u kompaktnoj stočnoj centrifugi; medijum za izolaciju je aspiriran i ćelije su resuspendovane u spoljašnjem rastvoru za snimanje (150 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES, 12 mM dekstroze) do gustine 5,0 × 106 ćelija/mL. Suspenzija ćelija je dodata u ulazne bunarčiće ćelije na IonFlux HT populacionoj pločici za „patch“ koja je prethodno isprana i napunjena dejonizovanom H2O. Test jedinjenja su serijski razblažena u DMSO i zatim resuspendovana do konačne test koncentracije u spoljašnjem rastvoru za snimanje, sa ili bez dodavanja 40 µM acetilholina u rastvor za spoljašnje snimanje; testirana jedinjenja su zatim preneta na IonFlux HT populacionu ploču za „patch“. Rastvor za unutrašnje
1
snimanje (110 mM TrisPO4, 28 mM TrisBase, 0,1 mM CaCl2, 2 mM MgCl2, 11 mM EGTA, 4 mM MgATP) je dodat u unutrašnji rastvor za snimanje u ulaznim bunarčićima na IonFlux HT „patch“ ploči prethodno napunjenoj ćelijama i test jedinjenjima, a ploča je ubačena u IonFlux HT instrument. Protokol je izvršen na IonFlux HT za hvatanje ćelija, probijanje u ćelije i uspostavljanje konfiguracije snimanja cele ćelije; ćelije su naponsko stegnute na potencijalu zadržavanja od -60 mV tokom trajanja eksperimenta, svi eksperimenti su sprovedeni na sobnoj temperaturi, a pritisak injektiranja IonFlux HT bio je 8 psi za aplikacije rastvora. Nakon uspostavljanja konfiguracije cele ćelije, spoljašnji rastvor za snimanje je perfuziran u komore za snimanje tokom 120 sekundi, a zatim je primenjeno 40 µM acetilholina tokom 1 sekunde i odmah ispran rastvorom za spoljno snimanje tokom 60 sekundi. 40 µM acetilholinom izazvana α7 struja služila je kao trenutni odgovor u odnosu na koji bi naknadni efekti test jedinjenja bili kvantitativno određeni, u prisustvu ili u odsustvu 40 µM acetilholina. Zatim, ispitivana jedinjenja su procenjena u više koncentracija na njihovu sposobnost da indukuju ili moduliraju α7 strujne odgovore; tri koncentracije test jedinjenja su procenjene na način rastuće doze po snimanju. Da bi se procenila aktivnost agonista test jedinjenja, ispitivano jedinjenje razblaženo u spoljašnjem rastvoru za snimanje je primenjeno počevši od najniže koncentracije test jedinjenja koje se testira u seriji koncentracija, tokom 58 sekundi; prvih 20 sekundi perioda primene jedinjenja od 58 sekundi poklopilo se sa pregledom prikupljanja podataka koji je trajao 20 sekundi i sakupljenim brzinom od 5.000 uzoraka/sekundi. Da bi se procenila aktivnost pozitivnog alosteričkog modulatora test jedinjenja, odmah nakon perioda primene samo test jedinjenja od 58 sekundi, ista koncentracija test jedinjenja, razblaženog u spoljnom rastvoru za snimanje koji sadrži 40 µM acetilholina je primenjena tokom 1 sekunde; na ovaj način, ispitivano jedinjenje i prirodni agonist receptora acetilholin su primenjeni zajedno i primećeni su potencirajući efekti test jedinjenja. Primena 1 sekunde test jedinjenja razblaženog u spoljašnjem rastvoru koji sadrži 40 µM acetilholina poklopila se sa pregledom prikupljanja podataka koji je trajao 20 sekundi i sakupljenim brzinom od 5.000 uzoraka/sekundi, nakon čega je primenjen samo spoljni rastvor za snimanje tokom 42 sekundi. Posle ovog ispiranja od 42 sekunde samo sa spoljašnjim rastvorom za snimanje, sledeća najveća koncentracija test jedinjenja u seriji koncentracija je primenjena u odsustvu, a zatim u prisustvu acetilholina kao što je prethodno opisano, a podaci su prikupljeni kao što je prethodno opisano. Nakon što su procenjeni agonist test jedinjenja i pozitivna aktivnost alosteričkog modulatora na tri rastuće koncentracije, eksperiment je prekinut i izvršeno je oduzimanje curenja korišćenjem softvera za analizu podataka IonFlux HT. Amplitude struje pika i površina ispod krive (AUC) su obe kvantifikovane za svaki protok struje korišćenjem vlasničkog softvera i efekata test jedinjenja gde su kvantifikovani na sledeći način.
[0385] Agonistička aktivnost ispitivanog jedinjenja je izračunata kao:
1
[0386] Aktivnost potencijatora test jedinjenja je izračunata kao:
X = Pik amplitude struje (ili AUC) izazvane sa 40 µM acetilholina
Y = Pik amplitude struje (ili AUC) izazvane test jedinjenjem razblaženim u spoljnom rastvoru za snimanje
Z = Pik amplitude struje (ili AUC) izazvane test jedinjenjem razblaženim u spoljašnjem rastvoru za snimanje koji sadrži 40 µM acetilholina
[0387] Kao takva, test jedinjenja koja izazivaju istu amplitudu struje kao 40 µM acetilholina pojedinačno bi pokazala izračunati % agonizma od 100%. Test jedinjenja primenjena zajedno sa 40 µM acetilholina koji izaziva amplitudu struje 2× struje izazvane samo sa 40 µM acetilholina bi pokazala izračunat % potencijacije od 100%, dok bi test jedinjenja primenjena zajedno sa 40 µM acetilholina koji su izazvali istu amplitudu struje kao 40 µM samog acetilholina bi se okarakterisalo kao da ne pokazuju potencijaciju.
[0388] Podaci o agonistima i potencijaciji, dobijeni iz pika amplitude struje ili površinom ispod krive (AUC) su grafički prikazani i aproksimirani korišćenjem logističke aprokasimacije od 4 parametra zasnovanog na Levenberg-Markuardt algoritmu gde je y = A ((B-A)/(1+((C/x)^D))) gde:
A = Minimum
B = maksimum
C = EC50
D = Nagib
x = koncentracija ispitivanog jedinjenja
y = %Agonizam ili %potencijacije
[0389] Podaci o potenciji za odabrana jedinjenja iz ovog pronalaska u automatskom „patch-clmap“ elektrofiziološkom funkcionalnom testu (test A) su predstavljeni u tabeli ispod:
1
�
�
�
*Potencija definisana kao A (EC50≤ 0,1 µM); B (0,1 µM < EC50≤ 0,5 µM); C (0,5 µM < EC50≤ 5 µM); D (5 µM < EC50≤ 50 µM)
[0390] Elektrofiziološke EC50vrednosti za izabrana jedinjenja iz ovog pronalaska u automatskom „patch-clamp“ elektrofiziološkom funkcionalnom testu (test A) su date u tabeli ispod:
1 1
��
�

Claims (53)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje ima formulu I:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: X je izabran od
    Y je 4 supstituenta, svaki nezavisno izabran od H, (C1-C4)alkil, halogen i OH, pri čemu je pomenuti alkil izborno supstituisan sa jednim ili više halogena ili OH; A je 5-člani heteroaril prsten koji je supstituisan sa 1 do 3 R grupe, svaka nezavisno odabrana od OH, okso, NR<7>R<8>, CN, (C1-C12)alkoksi, halogen, amino(C1-C12)alkil, hidroksi (C1-C12)alkil, (C1-C12)alkil, (C3-C10)cikloalkil, aril, heteroaril koji ima 5-14-člana atoma u prstenu i koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma izabrana između O, N i S, i heterociklil koji ima 3-10-člane atome u prstenu koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma izabrana između O, N, i S, pri čemu je navedeni (C1-C12)alkoksi, amino(C1-C12)alkil, hidroksi (C1-C12)alkil, (C1-C12)alkil, (C3-C10)cikloalkil, aril, heteroaril koji ima 5-14-članova atoma u prstenu i koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma izabrana između O, N i S i heterociklil koji ima 3-10-člane atome u prstenu koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma odabrana od O, N i S su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od F, Cl, Br, OH, okso, CF3, OCF3, CN, (C1-C6)alkil, O(C1-C4)alkil, S(C1-C4)alkil, C=O(C1-C4)alkil, (C=O)NR<7>R<8>, (C=O)OR<7>, (C2-C4)alkinil, (C3-C6)cikloalkil, O(C3-C6)cikloalkil, C=O(C3-C6)cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklil, pri čemu su navedeni alkil, aril, heteroaril i heterociklil izborno nezavisno supstituisani sa jednim ili više halogena, CF3, OH i okso; R<1>je H ili (C1-C4)alkil; R<2>je H ili (C1-C4)alkil; R<3>je H, halogen ili (C1-C4)alkil, gde je pomenuti alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halogena; R<4>je H, halogen ili (C1-C4)alkil, gde je pomenuti alkil izborno supstituisan sa jednim ili više halogena; ili, R<3>i R<4>opciono mogu doći zajedno da formiraju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil prsten pri čemu navedeni prsten može biti izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od OH, halogena ili (C1-C4)alkil; R<5>je H ili (C1-C4)alkil; R<6>je H ili (C1-C4)alkil; R<7>je H ili (C1-C4)alkil; R<8>je H ili (C1-C4)alkil; i R<a>je H ili (C1-C4)alkil.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što X je
  3. 3. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što Y je H.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je A izabran od
    svaka supstituisana sa 1 do 3 R grupe nezavisno odabrane od sledećih: (C1-C4)alkil, (C3-C6)cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklil, pri čemu je svaki izborno supstituisan sa jednim ili više 1 supstituenata nezavisno izabranih od F, Cl, Br, OH, okso, CF3, OCF3, CN, (C1-C4)alkil, O(C1-C4)alkil, S(C1-C4)alkil, C=O(C1-C4)alkil, (C2-C4)alkinil, (C3-C6)cikloalkil, O(C3-C6)cikloalkil, C=O(C3-C6)cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklil, pri čemu su navedeni alkil, aril, heteroaril i heterociklil izborno nezavisno supstituisani sa jednim ili više F, Cl, CF3, OH i okso.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što R<5>i R<6>su nezavisno H ili metil.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što R<3>i R<4>su nezavisno H, F ili metil.
  7. 7. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje ima formulu:
    naznačeno time što A je izabran od
    svaka supstituisana sa 1 do 2 R grupe nezavisno odabrane od sledećih: (C1-C4)alkil, (C3-C6)cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklil, pri čemu je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od F, Cl, Br, OH, okso, CF3, OCF3, CN, (C1-C4)alkil, O(C1-C4)alkil, S(C1-C4)alkil, C=O(C1-C4)alkil, (C2-C4)alkinil, (C3-C6)cikloalkil, O(C3-C6)cikloalkil, C=O(C3-C6)cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklil, pri čemu su navedeni alkil, aril, heteroaril i 1 heterociklil opciono nezavisno supstituisani sa jednim ili više F, Cl, CF3, OH i okso; R<3>i R<4>su nezavisno H, F ili metil; i R<5>i R<6>su nezavisno H ili metil.
  8. 8. Jedinjenje prema zahtevu 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje ima formulu:
    naznačen time što A je izabran od
    svaka supstituisana sa 1 do 2 R grupe nezavisno odabrane od sledećih: (C1-C4)alkil, (C3-C6)cikloalkil, fenil, indanil, piperidinil, piridinil, furanil, oksazolil, benzoksazinil, ciklopentalpirolil, tienopirolil, tiazolil, imidazolil, azetidinil, pirolil, pirazinil, hinolinil i benzotiazolil pri čemu su svaki izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od F, Cl, Br, OH, okso, CF3, OCF3, CN, (C1-C4)alkil, O(C1-C4)alkil, S(C1-C4)alkil, C=O(C1-C4)alkil, (C2-C4)alkinil, (C3-C6)cikloalkil, O(C3-C6)cikloalkil, C=O(C3-C6)cikloalkil, fenil, O-fenil, imidazolil, pirazinil, furanil, oksazolidinil, pirolidinil i benzoksazolil, pri čemu su navedeni alkil, fenil, oksazolidinil, pirolidinil i benzoksazolil izborno, nezavisno supstituisani sa jednim ili više F, Cl, CF3i okso; i R<3>i R<4>su nezavisno H, F ili metil; i R<5>i R<6>su nezavisno H ili metil.
  9. 9. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje ima formulu: 1
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što R je izabran od sledećih: (C1-C4)alkil, (C3-C6)cikloalkil, fenil, indanil, piperidinil, piridinil, furanil, oksazolil, benzoksazinil, ciklopentalpirolil, tienopirolil, tiazolil, imidazolil, azetidinil, pirolil, pirazinil, hinolinil i benzotiazolil gde su svaki izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od sledećih: F, Cl, Br, OH, okso, CF3, OCF3, CN, (C1-C4)alkil, O(C1-C4)alkil, S(C1-C4)alkil, C=O(C1-C4)alkil, (C2-C4)alkinil, (C3-C6)cikloalkil, O(C3-C6)cikloalkil, C=O(C3-C6)cikloalkil, fenil, O-fenil, imidazolil, pirazinil, furanil, oksazolidinil, pirolidinil i benzoksazolil, pri čemu su navedeni alkil, fenil, oksazolidinil, pirolidinil i benzoksazolil izborno nezavisno supstituisani sa jednim ili više F, Cl, CF3i okso; R<3>i R<4>su nezavisno H, F ili metil; i R<5>i R<6>su nezavisno H ili metil.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom prethodnom zahtevu koje je izabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih: 4-((1S,3S)-3-(3-(5-fluoro-2-metilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilciklopropil)-benzensulfonamid; 4-((1S,3S)-3-(5-(2-ciklopropiletil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,2-dimetilciklopropil)benzensulfonamid; 4-((1S,3S)-2,2-dimetil-3-(5-(2,3,6-trifluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)ciklopropil)benzensulfonamid; 4-((1R,2R)-2-(3-(3-Fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil)benzensulfonamid; 4-{(1R,3R)-3-[5-(2,4-difluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-3-[5-(2,4-difluorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-2,2-difluoro-3-[3-(propan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil} benzensulfonamid; 4-[(1R,2R)-2-(5-fenil-1,3-oksazol-2-il)ciklopropil]benzensulfonamid; 1 4-[(1R,2R)-2-(4-fenil-1,3-oksazol-2-il)ciklopropil]benzensulfonamid; 4-[(1R,3R)-2,2-dimetil-3-(2-fenil-1,3-oksazol-5-il)ciklopropil]benzensulfonamid; 4-[(1R,3R)-2,2-dimetil-3-(3-fenilizoksazol-5-il)ciklopropil]benzensulfonamid; 4-[(1R,3R)-2,2-dimetil-3-(1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-il)ciklopropil]benzensulfonamid; 4- {(1R,3R)-3-[1-(3-Fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2,2-dimetilciklopropil}benzensulfonamid; 4-{(1R,2R)-2-[4-(3-Fluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]ciklopropil}benzensulfonamid; 4-[(1R,2R)-2-(5-metil-4-fenil-1,3-tiazol-2-il)ciklopropil]benzensulfonamid; 4-[(1R,2R)-2-(4-metil-5-fenil-1,3-tiazol-2-il)ciklopropil]benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-(5-fenil-1,3-tiazol-2-il)ciklopropil]benzensulfonamid; 4-{trans-2-[3-(Propan-2-il)-1,2,4-tiadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid; 4-{(1R,2R)-2-[3-(5-hloro-2-metoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid; 4-((1R,3R)-3-(3-cikloheksil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilciklopropil)benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-2,2-dimetil-3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]ciklopropil}benzensulfonamid; 4-(2-metil-3-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil)benzensulfonamid; 4-{(1R,2R)-2-[1-(3-Fluorobenzil)-1H-pirazol-3-il]ciklopropil}benzensulfonamid; 4-[trans-2-(2-fenil-1,3-oksazol-4-il)ciklopropil]benzensulfonamid; 4-[(1R,2R)-2-(2-fenil-1,3-tiazol-4-il)ciklopropil]benzensulfonamid; 4-{(1R,2R)-2-[1-(3-Fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]ciklopropil}benzensulfonamid; 4-[(1R,2R)-2-(2-fenil-1,3-tiazol-5-il)ciklopropil]benzensulfonamid; 4-[(1R,2R)-2-(2-cikloheksil-1,3-oksazol-5-il)ciklopropil]benzensulfonamid; 4-{(1R,2R)-2-[5-(Piperidin-1-il)-1,2,4-tiadiazol-3-il]ciklopropil}benzensulfonamid; 4-[trans-2,2-dimetil-3-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil]fenil sulfamat; 4-[(1R,3R)-3-(4,5-Diciklopropil-1,3-oksazol-2-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzen sulfonamid; 4-[trans-2,2-dimetil-3-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil]-2-fluorobenzensulfonamid; 5-[trans-2,2-dimetil-3-[4-(metilsulfonil)fenil]ciklopropil}-3-fenil-1,2,4-oksadiazol; 4-[trans-3-(5-ciklopentilizoksazol-3-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-3-[2-(3-Fluorofenil)-1-metil-1H-imidazol-4-il]-2,2-dimetilciklopropil}benzensulfonamid; 4-{trans-2,2-dihloro-3-[3-(3-fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid; 4-{(1R,2R)-2-[5-(piperidin-1-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il] ciklopropil}benzensulfonamid 4-[trans-2,2-dimetil-3-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil]-3-metilbenzensulfonamid 4-{(1R,3R)-3-[3-(5-hloro-2-metoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4-[(1R,3R)-3-{3-[4-Fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oksadiazol-5-il}-2,2-dimetil ciklopropil] benzensulfonamid; 1 4-[(1R,3R)-2,2-dimetil-3-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil]benzensulfonamid; 4-[(1R,3R)-3-{3-[5-hloro-2-(propan-2-iloksi)fenil]-1,2,4-oksadiazol-5-il}-2,2-dimetil ciklopropil] benzensulfonamid; 4-[(1S,2S)-2-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil]benzensulfonamid; 4-{(1R,3R)-3-[3-(5-fluoro-2-metilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4-{(1R,3R)-3-[3-(2,4-difluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4-{(1S,2S)-2-[3-(2,4-difluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-2,2-Difluoro-3-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil]benzensulfonamid; 4-{(1R,3R)-3-[3-(3-Fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4-{(1R,3R)-3-[3-(2,6-difluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4-{(1R,3R)-3-[3-(2-Fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4-[(1R,3R)-2,2-dimetil-3-{3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oksadiazol-5-il}ciklopropil]benzensulfonamid; 4-{(1R,3R)-3-[3-(3-bromofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4-{(1S,2S)-2-[3-(5-hloro-2-metoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il] ciklopropil}benzensulfonamid; 4-{(1R,3R)-2,2-dimetil-3-[3-(propan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid; 4-{(1R,3R)-3-[3-(5-fluoropiridin-3-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4-[(1R,3R)-3-(3-ciklobutil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzensulfonamid; 4-[(1S,2S)-2-(3-cikloheksil-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil]benzensulfonamid; 4-{(1S,2S)-2-[3-(5-Fluoropiridin-3-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid; 4-{(1S,2S)-2-[3-(2-metilpiridin-3-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid; 4-[(1R,3R)-2,2-dimetil-3-{3-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]-1,2,4-oksadiazol-5-il}ciklopropil] benzensulfonamid; 4-{(1R,3R)-3-[3-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4-[(1R,3R)-3-(3-ciklopentil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzen sulfonamid; 4-{(1R,3R)-3-[3-(ciklopropilmetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 1 4-{(1R,3R)-2,2-dimetil-3-[3-(tetrahidrofuran-3-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil} benzensulfonamid; 4-{(1R,3R)-2,2-dimetil-3-[3-(tetrahidrofuran-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil} benzensulfonamid; 4-{(1R,3R)-2,2-dimetil-3-[3-(1-fenilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid; 4-{(1R,3R)-3-[3-(5-Fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-2,2-dimetil ciklopropil}benzensulfonamid; 4-{(1R,3R)-2,2-dimetil-3-[3-(spiro[3.3]hept-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil} benzensulfonamid; 4-{(1R,3R)-3-[3-(1-acetilpiperidin-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-2,2-dimetilciklopropil}benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-3-(3-terc-butil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-difluorociklopropil]benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-{3-[1-(trifluorometil)ciklopropil]-1,2,4-oksadiazol-5-il} ciklopropil]benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-3-(3-ciklopentil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-difluorociklopropil]benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-3-[3-(5-hloro-2-metoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-3-{3-[4-Fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oksadiazol-5-il}-2,2-dimetil ciklopropil]benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-3-{3-[5-hloro-2-(propan-2-iloksi)fenil]-1,2,4-oksadiazol-5-il}-2,2-dimetil ciklopropil] benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil]benzensulfonamid; 4-[(1R,2R)-2-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil]benzensulfonamid; 4-[(1R,2R)-2-{3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oksadiazol-5-il}ciklopropil] benzensulfonamid; 4-[(1R,2R)-2-{3-[4-Fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oksadiazol-5-il}ciklopropil]benzensulfonamid; 4-[(1R,2R)-2-{3-[5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oksadiazol-5-il}ciklopropil] benzensulfonamid; 4- {(1R,2R)-2-[3-(2,6-difluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid; 4-{(1R,2R)-2-[3-(3-bromofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid; 4- {(1R,2R)-2-[3-(2-fluoro-6-metilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil} benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-3-[3-(2,4-difluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4- {(1R,2R)-2-[3-(2,4-difluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil} benzensulfonamid; 1 1 4-{(1R,2R)-2-[3-(4-Fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid; 4-{(1R,2R)-2-[3-(2,3-Difluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid; 4- {(1R,2R)-2-[3-(2,5-difluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil} benzensulfonamid; 4-{(1R,2R)-2-[3-(2-metilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid; 4- {(1R,2R)-2-[3-(3-metilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid; 4-{(1R,2R)-2-[3-(4-metilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid; 4-{(1R,2R)-2-[3-(2-Fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid; 4- [(1R,3R)-2,2-Difluoro-3-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil]benzensulfonamid; 4- {(1R,3R)-2,2-difluoro-3-[3-(propan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil} benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-{3-[4-(trifluorometil)piridin-3-il]-1,2,4-oksadiazol-5-il} ciklopropil]benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-3-(3-cikloheksil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-2,2-dimetil-3-[3-(piridin-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil} benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-2,2-dimetil-3-[3-(propan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil} benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-3-[3-(5-fluoropiridin-3-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-3-(3-ciklobutil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzensulfonamid; 4-[(1R,2R)-2-(3-cikloheksil-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil]benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-3-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzen sulfonamid; 4-[(1S,3S)-3-(3-terc-butil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzensulfonamid; 4- {(1R,2R)-2-[3-(Propan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil} benzensulfonamid; 4-{(1R,2R)-2-[3-(5-Fluoropiridin-3-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil]benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-2,2-dimetil-3-[3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil} benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-2,2-dimetil-3-[3-(2-metilpiridin-3-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil} benzensulfonamid; 4-{(1R,2R)-2-[3-(2-metilpiridin-3-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-{3-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]-1,2,4-oksadiazol-5-il}ciklopropil] benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-3-[3-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4- {(1R,2R)-2-[3-(3,3-Difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-3-(3-ciklopentil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzen sulfonamid; 4-[(1R,2R)-2-(3-ciklopentil-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil] benzensulfonamid; 1 2 4-[(1R,2R)-2-{3-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]-1,2,4-oksadiazol-5-il}ciklopropil] benzensulfonamid; 4-{(1R,2R)-2-[3-(1-fenilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid; 4-{(1R,2R)-2-[3-(2-ciklopropilpiridin-3-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil} benzensulfonamid; 4-[(1R,2R)-2-{3-[4-(trifluorometil)piridin-3-il]-1,2,4-oksadiazol-5-il}ciklopropil] benzensulfonamid; 4-{(1R,2R)-2-[3-(2,4-difluorobenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-3-[3-(ciklopropilmetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4- {(1R,2R)-2-[3-(ciklopropilmetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-{3-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-1,2,4-oksadiazol-5-il} ciklopropil]benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-{3-[2-(trifluorometil)piridin-3-il]-1,2,4-oksadiazol-5-il}ciklopropil] benzensulfonamid; 4-{(1R,2R)-2-[3-(4-metil-1,3-oksazol-5-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il] ciklopropil} benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-3-[3-(2-hidroksicikloheksil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-{3-[1-(trifluorometil)ciklopropil]-1,2,4-oksadiazol-5-il} ciklopropil]benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-2,2-dimetil-3-[3-(1-metilcikloheksil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil} benzensulfonamid; 4-{(1R,3R)-2,2-difluoro-3-[3-(2-fluoropropan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil} benzensulfonamid; 4-{trans-2-[3-(5-hloro-2-metoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}benzensulfonamid; 4-{trans-3-[3-(5-hloro-2-metoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-2,2-difluorociklopropil} benzensulfonamid; 4- {2-[3-(2,4-difluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-2-metilciklopropil} benzensulfonamid; 4-{2-[3-(2,4-Difluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-1-metilciklopropil}benzensulfonamid; 4-{(1R,3R)-3-[5-(2,6-difluorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4-[(1R,3R)-3-{5-[5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-2,2-dimetil ciklopropil]benzensulfonamid; 4-[(1R,3R)-3-{5-[2-Fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-2,2-dimetil ciklopropil] benzensulfonamid; 4-[(1R,3R)-2,2-dimetil-3-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciklopropil]benzensulfonamid; 1 4-[(1R,3R)-2,2-dimetil-3-(5-fenil-1H-1,2,4-triazol-3-il)ciklopropil]benzensulfonamid; 4-{(1R,3R)-3-[5-(2-ciklopropilpiridin-3-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4-[(1R,3R)-3-(5-cikloheksil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzen sulfonamid; 4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)ciklopropil]benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-{5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}ciklopropil] benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-3-[5-(3-Fluorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-{5-[2-(trifluorometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}ciklopropil] benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-3-[5-(2,6-difluorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-2,2-dimetilciklopropil}benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-3-{5-[5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-2,2-dimetilciklopropil] benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciklopropil]benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-3-[5-(2,4-difluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-2,2-dimetil-3-[5-(propan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il]ciklopropil} benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-3-(5-ciklopentil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzen sulfonamid; 4-{(1S,3S)-3-[5-(ciklopropilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-3-[5-(2-ciklopropilpiridin-3-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-3-(5-cikloheksil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-3-(5-ciklopentil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzen sulfonamid; 4-[(1S,3S)-3-(5-ciklopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzen sulfonamid; 4-[(1R,2R)-2-(5-ciklopentil-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciklopropil]benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-3-{5-[2-Fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il} -2,2-dimetil ciklopropil] benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)ciklopropil]benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-3-[5-(2-hloro-4-fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-2,2-dimetil-3-[5-(2,4,6-trifluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]ciklopropil}benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-3-{5-[4-Fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2,2-dimetil 1 4 ciklopropil] benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-3-[5-(3-Fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-3-[5-(2-fluoro-6-metilfenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-3-{5-[2-fluoro-5-(2-okso-1,3-oksazolidin-3-il)fenil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2,2-dimetilciklopropil ]benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-3-[5-(2,6-difluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-3-[5-(3-ciklopropilfenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-2,2-dimetil-3-[5-(2,3,5-trifluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]ciklopropil} benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-3-[5-(4-etinilfenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-3-[5-(4-cijanofenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-{5-[4-(trifluorometoksi)fenil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}ciklopropil] benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-{5-[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksi)fenil]-1,2,4-oksadiazol-3-il} ciklopropil]benzensulfonamid; 4- {(1R,2R)-2-[5-(3-Fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]ciklopropil}benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-3-[5-(2,4-difluorobenzil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-3-{5-[1-(3-hlorofenoksi)etil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2,2-dimetilciklopropil] benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-3-[5-(5-Fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2,2-dimetil ciklopropil}benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-3-{5-[1-(2,5-difluorofenil)ciklobutil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2,2-dimetilciklopropil] benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-3-{5-[(5-hloro-2-okso-1,3-benzoksazol-3-(2H)-il)metil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2,2-dimetilciklopropil]benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-2,2-dimetil-3-[5-(1,3-tiazol-4-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il]ciklopropil} benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-2,2-dimetil-3-[5-(4-metil-1,3-oksazol-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il]ciklopropil} benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-3-[5-(2-Ciklopropil-1H-imidazol-4-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2,2-dimetil ciklopropil}benzensulfonamid; 1 4-{(1S,3S)-3-[5-(1-ciklopropilpiperidin-4-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-2,2-dimetil-3-[5-(1-metil-1H-pirol-3-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il]ciklopropil} benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-3-{5-[1-(1H-imidazol-1-il)etil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2,2-dimetilciklopropil] benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-{5-[1-(pirazin-2-il)ciklopropil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}ciklopropil] benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-{5-[4-(trifluorometil)hinolin-2-il]-1,2,4-oksadiazol-3-il}ciklopropil] benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-3-{5-[6-(2-Fluoroetoksi)piridin-3-il]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2,2-dimetil ciklopropil]benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-2,2-dimetil-3-[5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]ciklopropil} benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-3-[5-(1,1-difluoroetil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-3-{5-[4-(4-Fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2,2-dimetil ciklopropil] benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-(5-{2-[(2,2,2-trifluoroetil)sulfanil]-1,3-oksazol-5-il}-1,2,4-oksadiazol-3- il)ciklopropil]benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-{5-[3-(trifluorometil)piridin-4-il]-1,2,4-oksadiazol-3-il}ciklopropil] benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-{5-[4-(trifluorometil)piridin-3-il]-1,2,4-oksadiazol-3-il}ciklopropil]benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-{5-[2-(trifluorometil)piridin-3-il]-1,2,4-oksadiazol-3-il}ciklopropil] benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-2,2-dimetil-3-[5-(4H-tieno[3,2-b]pirol-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il]ciklopropil} benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-3-{5-[1-(ciklopropilkarbonil)azetidin-3-il]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2,2-dimetil ciklopropil] benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-3-[5-(2-ciklopentil-1-oksooktahidrociklopenta[c]pirol-5-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-3-(5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,2-dimetilciklopropil] benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-3-(5-ciklopentil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzen sulfonamid; 4-{(1S,3S)-2,2-dimetil-3-[5-(spiro[2.5]okt-4-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il]ciklopropil} 1 benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-2,2-dimetil-3-[5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]ciklopropil} benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-3-[5-(4-hidroksicikloheksil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-3-[5-(3-hidroksiciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-2,2-dimetil-3-[5-(3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-8-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il]ciklopropil}benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-3-[5-(2-hidroksi-1,3-benzotiazol-6-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2,2-dimetil ciklopropil}benzensulfonamid; 4-{(1R,3R)-3-[5-(2-ciklopropiletil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4-[(1R,2R)-2-(5-cikloheksil-1,2,4-oksadiazol-3-il)ciklopropil]benzensulfonamid; 4-[(1R,2R)-2-{5-[1-(trifluorometil)ciklopropil]-1,2,4-oksadiazol-3-il} ciklopropil]benzensulfonamid; 4-{(1R,2R)-2-[5-(5-Fluoropiridin-3-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il]ciklopropil}benzensulfonamid; 4-{(1R,3R)-3-[4-(2-Fluorofenil)-1,3-oksazol-2-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4- {(1R,3R)-3-[4-(2,4-difluorofenil)-1,3-oksazol-2-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4- {(1R,3R)-3-[4-(2,5-difluorofenil)-1,3-oksazol-2-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4-[(1R,3R)-3-(4-terc-butil-1,3-oksazol-2-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzensulfonamid; 4-[(1R,3R)-3-(4-ciklopropil-1,3-oksazol-2-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzensulfonamid; 4-[(1S,2S)-2-(4-fenil-1,3-oksazol-2-il)ciklopropil]benzensulfonamid; 4- {(1S,2S)-2-[4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-il] ciklopropil} benzensulfonamid; 4-[(1R,3R)-3-(4-ciklopentil-1,3-oksazol-2-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzensulfonamid; 4-[(1R,3R)-3-(5-ciklopentil-1,3-tiazol-2-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzensulfonamid; 4-{(1S,2S)-2-[5-(3-Fluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]ciklopropil} benzensulfonamid; 4-[1S,3S)-3-(5-ciklopentil-1,3-oksazol-2-il)-2,2-difluorociklopropil]benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-3-[4-(2-Fluorofenil)-1,3-oksazol-2-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-3-[4-(2,5-difluorofenil)-1,3-oksazol-2-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-3-[4-(2,4-difluorofenil)-1,3-oksazol-2-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4-[(1R,2R)-2-(5-terc-butil-1,3-oksazol-2-il)ciklopropil]benzensulfonamid; 4-[(1R,2R)-2-(5-ciklopropil-1,3-oksazol-2-il)ciklopropil]benzensulfonamid; 4-[(1R,2R)-2-(4-etil-1,3-oksazol-2-il)ciklopropil]benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-3-(4-terc-butil-1,3-oksazol-2-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzensulfonamid; 1 4-[(1S,3S)-3-(4-etil-1,3-oksazol-2-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzensulfonamid; 4-[(1R,2R)-2-(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)ciklopropil]benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-3-[4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-2,2-dimetil-3-[4-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]ciklopropil}benzensulfonamid; 4-[(1R,2R)-2-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)ciklopropil]benzensulfonamid; 4-[(1R,3R)-3-(5-ciklopentil-1,3-oksazol-2-il)-2,2-difluorociklopropil]benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-3-(5-ciklopentil-1,3-oksazol-2-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzensulfonamid; 4-[(1R,2R)-2-(5-ciklopentil-1,3-tiazol-2-il)ciklopropil]benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-3-(5-ciklopentil-1,3-tiazol-2-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-3-(4-ciklopentil-1,3-oksazol-2-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzensulfonamid; 4-{(1R,2R)-2-[5-(3-Fluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]ciklopropil}benzensulfonamid; 4-[(1R,2R)-2-(4-ciklopentil-1,3-oksazol-2-il)ciklopropil]benzensulfonamid; 4-[(1R,3S)-3-(4-cikloheksil-1,3-tiazol-2-il)-2,2-difluorociklopropil]benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-(2-fenil-1,3-oksazol-5-il)ciklopropil]benzensulfonamid; 4-[(1S,2S)-2-(2-fenil-1,3-oksazol-5-il)ciklopropil]benzensulfonamid; 4-[(1R,2R)-2-(2-fenil-1,3-oksazol-5-il)ciklopropil]benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-(3-fenilizoksazol-5-il)ciklopropil]benzensulfonamid; 4-{(1R,3R)-3-[1-(3-Fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-3-[1-(3-Fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]-2,2-dimetilciklopropil} benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-(1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-il)ciklopropil]benzensulfonamid; 4-[(1R,3R)-3-(1-Ciklopentil-1H-pirazol-4-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzensulfonamid; 4-[(1R,3R)-3-(5-etoksi-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzensulfonamid; 4-{(1R,2R)-2-[5-(3-Fluorofenil)-1,2,4-tiadiazol-3-il]ciklopropil}benzensulfonamid; 4-[(1R,2R)-2-(5-cikloheksil-1,2,4-tiadiazol-3-il)ciklopropil]benzensulfonamid; 4-{(1S,3S)-2,2-difluoro-3-[5-(piperidin-1-il)-1,2,4-tiadiazol-3-il]ciklopropil}benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-2,2-Difluoro-3-(5-fenil-1,2,4-tiadiazol-3-il)ciklopropil]benzensulfonamid; 4-[(1R,2R)-2-(2-ciklopentil-1,3-tiazol-4-il)ciklopropil]benzensulfonamid; 4-[(1S,3S)-3-(2-ciklopentil-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzensulfonamid; 4-[(1R,3R)-3-(5-cikloheksil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,2-dimetilciklopropil]benzensulfonamid; 4-[(1R,3R)-2,2-dimetil-3-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)ciklopropil]benzensulfonamid; 4-{(1R,3R)-3-[5-(3-Fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2,2-dimetilciklopropil}benzensulfonamid; 4-[(1R,3R)-2,2-dimetil-3-{5-[1-(trifluorometil)ciklopropil]-1,2,4-oksadiazol-3-il} ciklopropil]benzensulfonamid; 1 4-{(1R,3R)-2,2-dimetil-3-[5-(piperidin-1-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il]ciklopropil} benzensulfonamid; 4-[(1R,2R)-2-(2-ciklopentil-1,3-oksazol-5-il)ciklopropil]benzensulfonamid; 4-[(1S,2S)-2-(2-fenil-1,3-tiazol-5-il)ciklopropil]benzensulfonamid; 4-[trans-2,2-Difluoro-3-(5-fenil-1,3-oksazol-2-il)ciklopropil]benzensulfonamid; 4-[2-metil-3-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil]benzensulfonamid; 4-[trans-2-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)spiro[2.4]hept-1-il]benzensulfonamid; 4-{trans-2-[3-(3-Fluorofenil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]ciklopropil} benzensulfonamid; 4-[trans-2,2-dihloro-3-(3-ciklopentil-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil]benzensulfonamid; 4-{trans-3-[5-(3-Fluorofenil)izoksazol-3-il]-2,2-dimetilciklopropil}benzensulfonamid; 4-[trans-2,2-dimetil-3-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil]-3-fluorobenzensulfonamid; 4-[trans-2,2-dimetil-3-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil]-2-metilbenzensulfonamid; i 4-[trans-2,2-dihloro-3-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil]benzensulfonamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom prethodnom zahtevu koje je
  12. 12. Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja prema bilo kom od prethodnih zahteva, koja je
    1
  13. 13. Farmaceutska kompozicija koja sadrži (i) farmaceutski prihvatljiv nosač i (ii) jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-10 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili jedinjenje prema zahtevu 11 je farmaceutski prihvatljiva so prema zahtevu 12.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 13, koja dalje sadrži drugo terapeutsko sredstvo izabrano iz grupe koja se sastoji od inhibitora acetilholinesteraze; antagonista NMDA receptora; antipsihotika; inhibitora MAO-B; i levodopa.
  15. 15. Kombinacija jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli prema bilo kom od zahteva 1-12, koja dalje sadrži drugo terapeutsko sredstvo izabrano iz grupe koja se sastoji od inhibitora acetilholinesteraze; antagonista NMDA receptora; antipsihotika; inhibitora MAO-B; i levodopa.
  16. 16. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u terapiji.
  17. 17. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku lečenja pacijenta sa kognitivnim oštećenjima povezanim sa Alchajmerovom bolešću, Parkinsonovom bolešću i šizofrenijom.
  18. 18. Jedinjenje prema zahtevu 11 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema zahtevu 12, za upotrebu u postupku lečenja pacijenta sa blagom do umerenom demencijom Alchajmerovog tipa.
  19. 19. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje je 1
  20. 20. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje je
    ili farmaceutski prihvatljiva so od
  21. 21. Jedinjenje prema zahtevu 20, koje je farmaceutski prihvatljiva so
  22. 22. Farmaceutska kompozicija koja sadrži (i) farmaceutski prihvatljiv nosač i (ii) jedinjenje prema zahtevu 19.
  23. 23. Farmaceutska kompozicija koja sadrži (i) farmaceutski prihvatljiv nosač i (ii) jedinjenje prema zahtevu 20.
  24. 24. Jedinjenje prema zahtevu 19 za upotrebu u postupku lečenja pacijenta sa blagom do umerenom demencijom Alchajmerovog tipa.
  25. 25. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje je
    1 1
  26. 26. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje je
    ili farmaceutski prihvatljiva so od
  27. 27. Jedinjenje prema zahtevu 26, koje je farmaceutski prihvatljiva so
  28. 28. Farmaceutska kompozicija koja sadrži (i) farmaceutski prihvatljiv nosač i (ii) jedinjenje prema zahtevu 25.
  29. 29. Farmaceutska kompozicija koja sadrži (i) farmaceutski prihvatljiv nosač i (ii) jedinjenje prema zahtevu 26.
  30. 30. Jedinjenje prema zahtevu 25 za upotrebu u postupku lečenja pacijenta sa blagom do umerenom demencijom Alchajmerovog tipa.
  31. 31. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje je
  32. 32. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje je
    1 2 ili farmaceutski prihvatljiva so od
  33. 33. Jedinjenje prema zahtevu 32, koje je farmaceutski prihvatljiva so
  34. 34. Farmaceutska kompozicija koja sadrži (i) farmaceutski prihvatljiv nosač i (ii) jedinjenje prema zahtevu 31.
  35. 35. Farmaceutska kompozicija koja sadrži (i) farmaceutski prihvatljiv nosač i (ii) jedinjenje prema zahtevu 32.
  36. 36. Jedinjenje prema zahtevu 31 za upotrebu u postupku lečenja pacijenta sa blagom do umerenom demencijom Alchajmerovog tipa.
  37. 37. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje je
  38. 38. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje je
    ili farmaceutski prihvatljiva so od
    1
  39. 39. Jedinjenje prema zahtevu 38, koje je farmaceutski prihvatljiva so
  40. 40. Farmaceutska kompozicija koja sadrži (i) farmaceutski prihvatljiv nosač i (ii) jedinjenje prema zahtevu 37.
  41. 41. Farmaceutska kompozicija koja sadrži (i) farmaceutski prihvatljiv nosač i (ii) jedinjenje prema zahtevu 38.
  42. 42. Jedinjenje prema zahtevu 37 za upotrebu u postupku lečenja pacijenta sa blagom do umerenom demencijom Alchajmerovog tipa.
  43. 43. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje je
  44. 44. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje je
    ili farmaceutski prihvatljiva so od
  45. 45. Jedinjenje prema zahtevu 44, koje je farmaceutski prihvatljiva so
    1 4
  46. 46. Farmaceutska kompozicija koja sadrži (i) farmaceutski prihvatljiv nosač i (ii) jedinjenje prema zahtevu 43.
  47. 47. Farmaceutska kompozicija koja sadrži (i) farmaceutski prihvatljiv nosač i (ii) jedinjenje prema zahtevu 44.
  48. 48. Jedinjenje prema zahtevu 43 za upotrebu u postupku lečenja pacijenta sa blagom do umerenom demencijom Alchajmerovog tipa.
  49. 49. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje je
  50. 50. Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja prema zahtevu 1, koja je
  51. 51. Farmaceutska kompozicija koja sadrži (i) farmaceutski prihvatljiv nosač i (ii) jedinjenje prema zahtevu 49.
  52. 52. Farmaceutska kompozicija koja sadrži (i) farmaceutski prihvatljiv nosač i (ii) farmaceutski prihvatljivu so prema zahtevu 50.
  53. 53. Jedinjenje prema zahtevu 49 za upotrebu u postupku lečenja pacijenta sa blagom do umerenom demencijom Alchajmerovog tipa. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1
RS20211533A 2016-03-22 2017-03-20 Alosterični modulatori nikotinskih acetiholinskih receptora RS62704B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662311888P 2016-03-22 2016-03-22
US201662369778P 2016-08-02 2016-08-02
EP17714623.0A EP3433234B1 (en) 2016-03-22 2017-03-20 Allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
PCT/US2017/023127 WO2017165256A1 (en) 2016-03-22 2017-03-20 Allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62704B1 true RS62704B1 (sr) 2022-01-31

Family

ID=58455680

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211533A RS62704B1 (sr) 2016-03-22 2017-03-20 Alosterični modulatori nikotinskih acetiholinskih receptora

Country Status (39)

Country Link
US (3) US20190337910A1 (sr)
EP (2) EP3433234B1 (sr)
JP (1) JP6526352B2 (sr)
KR (1) KR102203552B1 (sr)
CN (1) CN109153649B (sr)
AR (1) AR107928A1 (sr)
AU (1) AU2017237930B2 (sr)
CA (1) CA3018185C (sr)
CL (1) CL2018002697A1 (sr)
CO (1) CO2018009889A2 (sr)
CR (1) CR20180452A (sr)
CY (1) CY1124828T1 (sr)
DK (1) DK3433234T3 (sr)
DO (1) DOP2018000204A (sr)
EC (1) ECSP18078877A (sr)
ES (1) ES2901197T3 (sr)
GE (1) GEP20207149B (sr)
HR (1) HRP20211960T1 (sr)
HU (1) HUE057460T2 (sr)
IL (1) IL261807A (sr)
JO (1) JOP20170067B1 (sr)
LT (1) LT3433234T (sr)
MA (1) MA43756B1 (sr)
MD (1) MD3433234T2 (sr)
MX (1) MX376257B (sr)
MY (1) MY195948A (sr)
PE (1) PE20181851A1 (sr)
PH (1) PH12018502028B1 (sr)
PL (1) PL3433234T3 (sr)
PT (1) PT3433234T (sr)
RS (1) RS62704B1 (sr)
SG (1) SG11201808220VA (sr)
SI (1) SI3433234T1 (sr)
SV (1) SV2018005743A (sr)
TN (1) TN2018000322A1 (sr)
TW (1) TWI616438B (sr)
UA (1) UA120571C2 (sr)
WO (1) WO2017165256A1 (sr)
ZA (1) ZA201806141B (sr)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR201909218T4 (tr) 2015-04-17 2019-07-22 Dow Agrosciences Llc Pestisit işlevine sahip moleküller ve bunlarla ilişkili aramaddeler, bileşimler ve işlemler.
ES2977285T3 (es) 2016-10-12 2024-08-21 Corteva Agriscience Llc Composición que comprende una molécula con utilidad plaguicida
US10870630B2 (en) * 2016-11-01 2020-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic heteroaryl allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
US10357493B2 (en) 2017-03-10 2019-07-23 Selenity Therapeutics (Bermuda), Ltd. Metalloenzyme inhibitor compounds
WO2019000238A1 (en) * 2017-06-27 2019-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 5- (PYRIDIN-3-YL) OXAZOLE ALLOSTERIC MODULATORS OF M4 ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTOR
CN111107846A (zh) * 2017-09-19 2020-05-05 默沙东公司 烟碱乙酰胆碱受体的杂芳基变构调节剂
CN112119076B (zh) * 2018-05-01 2025-01-10 默沙东有限责任公司 烟碱乙酰胆碱受体的螺哌啶变构调节剂
HU231333B1 (hu) * 2018-07-13 2023-01-28 Richter Gedeon Nyrt Spirokromán származékok
HU231478B1 (hu) 2018-07-13 2024-02-28 Richter Gedeon Nyrt. Szubsztituált (aza)indol származékok
HU231414B1 (hu) * 2018-07-13 2023-08-28 Richter Gedeon Nyrt. Tiadiazin származékok
EP3870292A4 (en) 2018-10-26 2022-11-09 The Research Foundation for The State University of New York COMBINATION OF SEROTONIN-SPECIFIC RESUPPUT INHIBITOR AND SEROTONIN 1A RECEPTOR PARTIAL AGONIST TO REDUCE L-DOPA-INDUCED DYSKINESIA
TW202408984A (zh) * 2018-11-26 2024-03-01 美商富曼西公司 用於防治無脊椎害蟲的間二醯胺化合物
WO2020223136A1 (en) * 2019-05-02 2020-11-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiropiperidine allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
WO2021091751A1 (en) * 2019-11-05 2021-05-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiropiperidine allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
CN111233783B (zh) * 2020-03-13 2021-11-16 温州大学 异噻唑-4-基二硫化物衍生物的合成方法
US20250002448A1 (en) * 2021-09-21 2025-01-02 Merck Sharp & Dohme Llc Allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
US20250002488A1 (en) * 2021-10-12 2025-01-02 Brown University Glioblastoma Multiforme Treatments

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3487154A (en) 1967-04-03 1969-12-30 Smithkline Corp Method of lowering blood pressure
US3522302A (en) 1967-05-16 1970-07-28 Smithkline Corp P-(2-aminocycloalkyl)benzenesulfonamides
FR2508033A1 (fr) 1981-06-23 1982-12-24 Fabre Sa Pierre Aryl-1 aminomethyl-2 cyclopropanes carboxylates (z), leur preparation et leur application en tant que medicaments utiles dans le traitement d'algies diverses
US5286736A (en) 1990-11-22 1994-02-15 Dr. Karl Thomae Gmbh Pyridyl compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds
TW394761B (en) 1993-06-28 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Sulfonylamino Pyrimidines
FR2751645B1 (fr) 1996-07-29 1998-12-24 Sanofi Sa Amines pour la fabrication de medicaments destines a empecher la proliferation de cellules tumorales
AR017014A1 (es) 1997-07-22 2001-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos de triazolo [4,5-d]pirimidina, composiciones farmaceuticas, uso de los mismos para preparar medicamentos y procesos para la preparacionde dichos compuestos
BR9907934A (pt) 1998-02-17 2000-10-24 Astrazeneca Uk Ltd Composto, composição farmacêutica, e, processo para a preparação do composto
SE9802574D0 (sv) 1998-07-17 1998-07-17 Astra Pharma Prod Novel compounds
US6887870B1 (en) 1999-10-12 2005-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method
US20030065176A1 (en) 2000-01-29 2003-04-03 Myung-Gyun Kang Factor xa inhibitors with aryl-amidines and derivatives, and prodrugs thereof
US6630469B2 (en) 2000-05-09 2003-10-07 Bristol-Myers Squibb Company 5-HT7 receptor antagonists
FR2810664B1 (fr) * 2000-06-27 2004-12-24 Adir Nouveaux composes cyclopropaniques 1,1 et 1,2-dissubstitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CZ20032644A3 (en) 2001-03-29 2004-06-16 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropylindole derivatives as selective serotonin reuptake inhibitors
JP2005528366A (ja) 2002-03-26 2005-09-22 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド カンナビノイド受容体モジュレータとしてのスピロ環式アミド
ATE506354T1 (de) 2003-01-06 2011-05-15 Lilly Co Eli Substituierte arylcyclopropylacetamide als glucokinaseaktivatoren
WO2006071184A1 (en) * 2004-12-28 2006-07-06 Astrazeneca Ab Aryl sulphonamide modulators
US8470985B2 (en) * 2005-08-24 2013-06-25 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Triazole compounds and methods of making and using the same
CN101262861B (zh) 2005-09-09 2011-04-06 有限会社肯菲思 用于预防及/或治疗肠疾病的药物
JP5362729B2 (ja) 2007-10-04 2013-12-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー シクロプロピルアリールアミド誘導体及びその使用
EA201001029A1 (ru) 2007-12-19 2011-06-30 Амген Инк. Производные фенилуксусной кислоты в качестве модуляторов процесса воспаления
AU2008345225A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
WO2010018095A1 (en) 2008-08-12 2010-02-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Salicylamide derivatives as nicotinic alpha 7 modulators
CN102256963B (zh) 2008-12-19 2014-06-11 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 作为ccr2受体拮抗剂用于治疗炎症、哮喘和copd的环状嘧啶-4-甲酰胺
US8993808B2 (en) 2009-01-21 2015-03-31 Oryzon Genomics, S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
TW201039825A (en) 2009-02-20 2010-11-16 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives 983
CA2737601C (en) 2009-06-11 2014-10-21 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2010144959A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Analogues of anti-fibrotic agents
EP2464228B1 (en) 2009-08-13 2017-12-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
WO2012012410A2 (en) 2010-07-19 2012-01-26 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Kappa opioid receptor agonists
JP2013540767A (ja) 2010-10-07 2013-11-07 ザ ジェイ． デヴィッド グラッドストーン インスティテューツ 免疫不全ウイルス転写を調節するための組成物および方法
EP2651885A1 (en) 2010-12-16 2013-10-23 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
KR101925971B1 (ko) 2011-01-28 2018-12-06 에스케이바이오팜 주식회사 피리돈 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
US9062013B2 (en) 2011-02-02 2015-06-23 Bionomics Limited Positive allosteric modulators of the α7 nicotinic acetylcholine receptor and uses thereof
AU2012221800B2 (en) * 2011-02-23 2016-10-27 Lupin Limited Heteroaryl derivatives as alpha7 nAChR modulators
US20140213553A1 (en) 2011-05-03 2014-07-31 Concert Pharmaceuticals Inc. Carbamoylpyridone derivatives
EP2729455B1 (en) * 2011-07-05 2016-09-14 Lupin Limited Biaryl derivatives as nachr modulators
US8598213B2 (en) 2011-07-08 2013-12-03 H. Lundbeck A/S Positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor
UA111746C2 (uk) 2011-07-08 2016-06-10 Х. Луннбек А/С Позитивні алостеричні модулятори нікотинового рецептора ацетилхоліну
CA2844469C (en) 2011-08-08 2019-08-20 Merck Patent Gmbh N-(benzimimdazol-2-yl)-cyclopropane carboxamides as lysophosphatidic acid antagonists
WO2014006120A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 H. Lundbeck A/S New positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor
US20150175534A1 (en) * 2012-08-01 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Alpha-7 NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTOR MODULATORS AND USES THEROF-I
HK1216095A1 (zh) * 2012-12-10 2016-10-14 H. Lundbeck A/S 烟碱乙酰胆碱受体的新的正向别构调节剂
KR102178606B1 (ko) 2013-03-15 2020-11-13 자임워크스 인코포레이티드 세포독성 및 유사분열-억제 화합물, 및 이를 사용하는 방법
US9593096B2 (en) 2013-04-24 2017-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. α7 nicotinic acetylcholine receptor modulators and uses thereof-III
TW201446243A (zh) * 2013-06-03 2014-12-16 Lupin Ltd 4-(5-(4-氯苯基)-2-(2-環丙基乙醯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基)苯磺醯胺作為α7尼古丁乙醯膽鹼受體調節劑
RU2729194C2 (ru) 2013-12-27 2020-08-05 Займворкс Инк. Сульфонамидсодержащие связывающие системы для лекарственных конъюгатов
BR112016015105A8 (pt) 2013-12-27 2018-04-24 Var2 Pharmaceuticals Aps conjugados var2csa-droga
SG11201609981RA (en) 2014-06-04 2016-12-29 Thomas Helledays Stiftelse För Medicinsk Forskning Mth1 inhibitors for treatment of inflammatory and autoimmune conditions
US10179790B2 (en) 2014-06-04 2019-01-15 Thomas Helledays Stiftelse For Medicinsk Forskning MTH1 inhibitors for treatment of cancer
WO2015191799A1 (en) * 2014-06-13 2015-12-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor modulators and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
BR112018069456A2 (pt) 2019-02-05
US9840481B2 (en) 2017-12-12
MX2018011453A (es) 2019-01-10
CN109153649A (zh) 2019-01-04
KR20180127644A (ko) 2018-11-29
SI3433234T1 (sl) 2022-01-31
SV2018005743A (es) 2019-01-18
MD3433234T2 (ro) 2022-02-28
ZA201806141B (en) 2019-08-28
MA43756A (fr) 2021-05-19
US20170275260A1 (en) 2017-09-28
MY195948A (en) 2023-02-27
UA120571C2 (uk) 2019-12-26
MA43756B1 (fr) 2021-11-30
TN2018000322A1 (en) 2020-01-16
US9926285B2 (en) 2018-03-27
AU2017237930A1 (en) 2018-10-11
DOP2018000204A (es) 2019-07-15
MX376257B (es) 2025-03-07
CN109153649B (zh) 2022-04-19
GEP20207149B (en) 2020-09-10
TW201733989A (zh) 2017-10-01
EP3433234B1 (en) 2021-10-27
PT3433234T (pt) 2021-12-22
IL261807A (en) 2018-10-31
HUE057460T2 (hu) 2022-05-28
LT3433234T (lt) 2021-12-10
CA3018185C (en) 2020-09-15
KR102203552B1 (ko) 2021-01-18
PH12018502028B1 (en) 2024-01-24
CO2018009889A2 (es) 2018-10-22
ECSP18078877A (es) 2019-02-28
EP3433234A1 (en) 2019-01-30
TWI616438B (zh) 2018-03-01
WO2017165256A1 (en) 2017-09-28
PE20181851A1 (es) 2018-12-03
EP3978479A1 (en) 2022-04-06
PH12018502028A1 (en) 2019-07-15
NZ747408A (en) 2024-07-05
AU2017237930B2 (en) 2019-02-07
CA3018185A1 (en) 2017-09-28
HRP20211960T1 (hr) 2022-03-18
SG11201808220VA (en) 2018-10-30
DK3433234T3 (da) 2022-01-03
US20190337910A1 (en) 2019-11-07
JP6526352B2 (ja) 2019-06-05
PL3433234T3 (pl) 2022-01-24
US20180030007A1 (en) 2018-02-01
AR107928A1 (es) 2018-06-28
ES2901197T3 (es) 2022-03-21
CR20180452A (es) 2019-02-06
JP2019512508A (ja) 2019-05-16
CY1124828T1 (el) 2022-11-25
JOP20170067B1 (ar) 2021-08-17
CL2018002697A1 (es) 2018-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9926285B2 (en) Allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
CN112119076B (zh) 烟碱乙酰胆碱受体的螺哌啶变构调节剂
US11198687B2 (en) Heteroaryl allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
HK40070885A (en) Allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
BR112018069456B1 (pt) Composto útil como modulador de a7 nAChR ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sua composição farmacêutica e seu uso
HK1259808B (en) Allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
EA035585B1 (ru) Аллостерические модуляторы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов
NZ785933A (en) Allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
HK40045594A (en) Spiropiperidine allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
HK40045594B (en) Spiropiperidine allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors