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WO2007018248A9 - ピリドン化合物 - Google Patents

ピリドン化合物

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Publication number
WO2007018248A9
WO2007018248A9 PCT/JP2006/315775 JP2006315775W WO2007018248A9 WO 2007018248 A9 WO2007018248 A9 WO 2007018248A9 JP 2006315775 W JP2006315775 W JP 2006315775W WO 2007018248 A9 WO2007018248 A9 WO 2007018248A9
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
pyridine
compound
ethyl
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2006/315775
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English (en)
French (fr)
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WO2007018248A1 (ja
Inventor
Makoto Ando
Etsuko Sekino
Yuji Haga
Norikazu Otake
Minoru Moriya
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
MSD KK
Original Assignee
Banyu Phamaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Banyu Phamaceutical Co Ltd filed Critical Banyu Phamaceutical Co Ltd
Priority to AU2006277253A priority Critical patent/AU2006277253A1/en
Priority to EP06782591A priority patent/EP1916239A4/en
Priority to CA002618112A priority patent/CA2618112A1/en
Priority to JP2007529613A priority patent/JPWO2007018248A1/ja
Priority to US11/989,876 priority patent/US20100216758A1/en
Publication of WO2007018248A1 publication Critical patent/WO2007018248A1/ja
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Publication of WO2007018248A9 publication Critical patent/WO2007018248A9/ja
Ceased legal-status Critical Current

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    • C07D487/08—Bridged systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel pyridone compound.
  • This compound acts as a melanin-aggregating hormone receptor antagonist, and as a preventive, treatment or therapeutic agent for various cardiovascular diseases, nervous system diseases, metabolic diseases, reproductive system diseases, respiratory diseases, gastrointestinal diseases, etc. Useful.
  • MCH Melaene-aggregating honoremon
  • MCH is thought to be responsible for various central functions in the body.
  • the lateral hypothalamic area has long been known as a feeding center, and in recent years there has been a wealth of molecular and pharmacological knowledge that suggests its involvement in the control of MHC energy homeostasis. . That is, mRNA expression of MCH precursor is promoted in the brains of obesity model animals such as obZo b mice, db / db mice, Ay Za mice, Zuckerfatty rats [Na ture, Vo l. 380, 243 (1996); Diabetes, Vo l. 47, 294 (1998); B ioch emical and B iop hysical Re search C o mm unications, Vo l. 268, 88 (2000); Mo lecular B rain • See Research, Vol. 9 2, 4 3 (2 0 0 1)].
  • mice lacking the MCH precursor gene show lower oxygen consumption per body weight and lower body weight due to decreased body fat compared to wild-type mice. [See Nature, Vol. 3 96, 67 0 (1 9 98)].
  • transgenic mice that overexpress the MCH precursor exhibit obesity with overeating and resistance to insulin [The J ournal of C linica 1 I nvestigation, V ol.
  • MCH is an important factor in obesity formation, and it is suggested that metabolic disorders with obesity as a risk factor are involved in respiratory diseases.
  • MCH is known to cause anxiety, acupuncture, memory, learning, diuresis, sodium-rhyme excretion, oxytocin secretion, and reproductive / sexual function [P eptides, V ol. 1 7, 1 7 1 (1 9 9 6); P eptides, Vol. 1 8, 1 0 9 5 (1 9 9 7); P eptides, V ol. 1 5, 7 5 7 (1 9 94); J ournalof N euroendocrinology, Vol. 8, 5 7 (1 9 9 6); Critical Reviewsin N eurobiology, Vol. 8,, 2 2 1 (1 9 94)
  • MCH induces various pharmacological actions through MCH receptors mainly present in the central nervous system.
  • MCH receptors type 1 receptors ( ⁇ 1.11-11 or 31 ⁇ . — 1) and type 2 receptors (MCH-2R or SLT).
  • type 1 receptors ⁇ 1.11-11 or 31 ⁇ . — 1
  • type 2 receptors MCH-2R or SLT.
  • MCH-1R the pharmacological action observed in rodents is mainly induced through MCH-1R [see Genomics, Vol, 79, 785 (2002)]. It is known that energy metabolism control by MCH is triggered via MCH-1R, since overeating and obesity are not observed even when MCH is chronically administered to MCH-1R gene-deficient mice. Furthermore, MCH-1R deficiency is known to increase the amount of activity in mice [Proceedings of Naci- tion 1. Ac ad emy of Sciences of United States of Am erica, Vol. 99, 3240 (2002 ))], And its involvement in central diseases with behavioral abnormalities such as attention deficit / hyperactivity disorder, schizophrenia depression, etc. is strongly suggested [Molecular Medicine To day, Vol. , 43 (2000); see Tr endsin N euroscience, Vol, 24, 527 (2001)].
  • MCH The function of MCH is expressed by binding of MCH to the MCH receptor. Therefore, inhibition of MCH receptor binding can block the expression of MCH action. Therefore, substances that antagonize receptor binding of MCH are various diseases involving MCH, such as obesity, diabetes, abnormal hormone secretion, hyperlipidemia, gout, fatty liver, etc .; Angina pectoris, acute ⁇ congestive heart failure, myocardial infarction, atherosclerosis, hypertension, kidney disease, electrolyte disorders, etc .; eg, bulimia, affective disorder, depression, anxiety, hemorrhoids, delirium, dementia Central and peripheral nervous systems such as schizophrenia, attention deficit / hyperactivity disorder, memory disorder, sleep disorder, cognitive disorder, movement disorder, sensory abnormality, olfactory disorder, morphine tolerance, narcotic dependence, alcoholism Diseases; for example, fertility diseases such as infertility, premature birth, sexual dysfunction; other, expected to be useful as preventive, treatment or therapeutic agents for gastrointestinal diseases, respiratory diseases
  • Patent Document 1 discloses a pyridone derivative having antihyperglycemia activity.
  • Patent Document 1 discloses a pyridone derivative having antihyperglycemia activity.
  • Y in the formula of the present invention - YS Y 3 - to portions of a single bond, and the portion of the Zeta have L ⁇ Pi Zeta 2 is also a single bond, the In the invention, Y 1 Y 2 , Y 3 , Z x , L and 2 2 are not all single bonds at the same time, which is different from Patent Document 1.
  • the literature does not describe MCH receptor antagonism.
  • Patent Document 2 discloses a pyridone derivative having P38MAP key activity.
  • a specific compound is one in the formula of the present invention.
  • methylene is disclosed as the W- moiety.
  • the linker is different in that the main chain has 2 or more atoms, and the literature does not describe the MCH receptor antagonism.
  • Patent Document 1 International Publication WO02 81454 Pamphlet
  • Patent Document 2 International Publication WOO 3Z68230 Pamphlet
  • the present inventors have conducted extensive studies on a compound having an MCH receptor antagonistic action. -As a result, an aromatic 6-membered ring is bonded to the N atom of the pyridone ring via a linker having 2 or more atoms in the main chain, and a specific amino acid is attached to the para-position of the aromatic 6-membered ring via a linker.
  • the present invention has been completed by finding that a pyridone compound having a group has an MCH receptor antagonistic action and is effective for the prevention and treatment of various diseases related to MCH receptor. It came.
  • 1 ⁇ and 1 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group or an optionally substituted lower alkyl group; an alkyl group.
  • R 2 together and together with the nitrogen atom to which they are optionally bonded, a 4- to 11-membered, bridged, non-bridged or spirocyclic aliphatic nitrogen-containing heterocycle May form,
  • X 2 represents a methine optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of group ⁇ , methine substituted with Ar— — ⁇ 2 — ⁇ 3 —, or a nitrogen atom,
  • either one of Xi and chi 2 is Ar- - Y 2 - Y 3 - is a methine substituted with, the other is the case have a substituent group selected from the group consisting of Group ⁇ by A methine or nitrogen atom,
  • ⁇ 3 and ⁇ 4 are the same or different and each represents a methine group or a nitrogen atom which may optionally have a substituent
  • ⁇ 5 , ⁇ 6 , ⁇ 7 and ⁇ 8 are the same or different and optionally have a substituent.
  • Y 2 represents a single bond, an optionally substituted lower alkylene group, an optionally substituted lower alkenylene group or an optionally substituted lower cycloalkylene group,
  • ⁇ 3 represents a single bond, one ⁇ —, -NR—, — S—, one SO— or one S0 2 —
  • R represents a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl group
  • W represents one (O) — (CH 2 ) n— (0) m 2 —, and one (CH 2 ) n— in W may optionally have a substituent
  • n represents an integer of 1 to 4, and Where m 2 and n are not 1 at the same time,
  • L represents a single bond or an optionally substituted methylene group, and L, together with Z 2 and 1 ⁇ , optionally has a substituent with an adjacent nitrogen atom. May represent an aliphatic nitrogen-containing heterocyclic ring which may optionally be substituted, and '. Represents a single bond, 1 O— or an optionally substituted C 4 alkylene group,
  • Z 2 represents a single bond or an optionally substituted alkylene group
  • Ar is an aromatic carbocyclic group which may optionally have a substituent, may optionally have a substituent, may be an aromatic heterocyclic group, or may optionally have a substituent. Which represents a good aliphatic carbocyclic group], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides:
  • a melanotropic hormone receptor antagonist comprising the compound according to (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient
  • a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and the compound according to (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • Metabolic diseases represented by liver, hepatitis and cirrhosis; angina pectoris, acute congestive heart failure, myocardial infarction, annular arteriosclerosis, hypertension, kidney disease and electrolyte abnormalities; bulimia , Affective disorder, depression, anxiety, hemorrhoids, delirium, dementia, schizophrenia, attention deficit / hyperactivity disorder, memory disorder, sleep disorder, cognitive disorder, movement disorder, abnormal sensation, olfactory disorder, morphine tolerance, narcotic Central and peripheral nervous system diseases represented by addiction and alcoholism; reproductive diseases represented by infertility, premature birth and sexual dysfunction; gastrointestinal diseases; respiratory diseases; Prevention, treatment or therapeutic agent, To provide.
  • the term “lower” means that the group or compound to which this word is attached has 6 or less carbon atoms, preferably 4 or less.
  • the “lower alkyl group” includes a straight-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a branched alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and specifically includes, for example, a methyl group, an ethynole group, and n-propyl group.
  • the “lower alkyl group” includes a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and specific examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • the “lower alkylene group” includes a linear alkylene group having 1 to 6 carbon atoms or a branched alkylene group having 3 to 6 carbon atoms. Specifically, for example, a methylene group, an ethylene group, a propylene group, Examples include butylene, pentylene, and hexylene.
  • a “lower alkenylene group” has 2 carbon atoms with one carbon-carbon double bond in the chain.
  • -6 straight-chain or C3-C6 branched alkenylene groups are included, such as vinylene group, 1-propenylene group, 2-propenylene group, 1-peptylene diene Group, 2-butenylene group, 3-butenylene group, 2-pentenylene group, 3-pentenylene group, 4-pentenylene group, 1-hexenylene group, 2-hexenylene group, 3-hexenylene group, 4 one to Kiseniren group, the c "lower cycloalkylene group" to Kiseniren group 5 and the like are encompassed cycloalkylene group 3-6 carbon atoms, specifically, 'for example, 1, 1- Cyclopropylene group, 1,2-cyclopropylene group, 1,1-cyclobutanylene group, 1,2-cyclobutanylene group, 1,3-cyclobutanylene group, 1,1-cyclopent
  • substituent in the “methine optionally having a substituent” include a substituent selected from the group consisting of groups.
  • a halogen atom optionally a lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom, and optionally a halogen atom! /, A lower alkyloxy group.
  • Optionally substituted lower alkyl group “optionally substituted lower cycloalkyl group”, “optionally substituted lower alkylene group” , “Optionally substituted — 4 alkylene”, “optionally substituted lower alkylene group” and “optionally substituted.
  • substituents in “Mayi methylene” include a substituent selected from the group consisting of group ⁇ , and the group such as the lower alkyl group is substituted with one or more of these substituents. It is possible to be.
  • An “aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group” contains at least 1, preferably 1 to 3 nitrogen atoms as part of the ring members and optionally 0 to 2 oxygen atoms or 0 to 2 3 to 7-membered monocyclic or 5- to 12-membered polycyclic saturated or partially unsaturated heterocyclic group, which may contain a sulfur atom of End benzylidyl group, azetidinyl group, pyrrolidyl group, piperidyl group, homopiperazyl group, homopiperidyl group, morpholinyl group, thiomorpholyl group, octahydrocyclopenta [b] pyrrolyl group, hexahydro Pyrrolidyl group, octahydryl indolizyl group, octahedroquinolizinyl group, otatahi, dropyrido [2.1] C] oxazyl group, 2, 5, 6, 7-tetrahydro-5
  • aromatic carbocyclic group includes monocyclic or polycyclic aromatic carbocyclic groups having 6 to 14 carbon atoms, preferably 6 to L 0, specifically Examples thereof include a phenyl group, a naphthyl group, a phenanthryl group, and the like.
  • the “aromatic heterocyclic group” is a 5- to 6-membered monocyclic ring containing at least one, preferably 1 to 5, hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom as a part of the ring members.
  • an 8- to 14-membered polycyclic heteroaromatic cyclic group specifically, for example, pyridinyl group, pyrimigel group, pyridazinyl group, virazyl group, pyrazolinole group, pyrrolyl group, imidazolyl group, Triazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, oxadiazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, thiadiazolyl group, tetrazolyl group, pyridazinyl group, pyraduryl group, furyl group, Chenyl group, indolyl group, benzofuranyl group, benzocenyl group, benzoimidazolyl group, benzoxazolyl group, benzoisoxazolyl group, benzothiazo'yl group, benzoisothiazolyl group, indazolyl group, purinyl group, Examples include quino
  • the “aliphatic carbocyclic group” includes monocyclic or polycyclic saturated or partially unsaturated carbocyclic groups having 3 to 10, preferably 3 to 8 carbon atoms, specifically For example, a cyclopropinole group, a cyclobutenole group, a cyclopentinole group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, a cyclononyl group, a cyclodecyl group, a bicyclic hexyl group, an adamantyl group, and the like can be mentioned. .
  • Examples of “4- to 1-membered bridged, non-bridged or spiro-ring aliphatic nitrogen-containing heterocycles” include, for example, 2,5-diazabicyclo [2. 2. 1] peptane as a bridged aliphatic nitrogen-containing heterocycle. 2,5—Diazabicyclo. [2. 2. 2] Octane, octahedro pill opening [3.4-b] pyrrole, octahd dip pill opening [3.4-c] pyrrole, 3-azabicyclo [3. 1. 0] Hexane, decahydropyro [3. 4-d] azepine, etc.
  • non-bridged aliphatic nitrogen-containing heterocycle azetidine ring, pyrrolidine ring, piperidine ring, hexamethyleneimine Ring, heptamethylene ring, morpholine ring and the like, and as an aliphatic nitrogen-containing heterocyclic ring of spiro ring, .2-azaspiro [4. 4] nonane, 1-oxa _7-azaspiro [4.4] Nonan, 2-oxa 7-azaspiro [4.
  • the substituent in the “aromatic heterocyclic group optionally having substituent (s)” or the “aromatic carbocyclic group optionally having substituent (s)” is selected from the group consisting of group 13.
  • the selected substituents are exemplified, and the above cyclic group may be substituted with one or more of these substituents.
  • a dulp j8 In addition to a substituent selected from the group consisting of: an oxo group, a lower cycloalkyl The above cyclic group can be substituted with one or more of these substituents.
  • the substituent in the “lower alkyl group optionally having substituent (s)” defined for R is, for example, preferably a halogen atom, a lower alkoxy group, or a lower haloalkoxy group.
  • halogen atom includes fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom.
  • the “lower alkyl group optionally substituted with a fluorine atom or a hydroxyl group” includes a lower alkyl group in which part or all of the hydrogen atoms of the lower alkyl group or lower alkyl group are substituted with a fluorine atom or hydroxyl group.
  • Examples of the lower alkyl group substituted with a fluorine atom or a hydroxyl group include, for example, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 2-fluoroethyl group, a 1,2-difluoroethyl group, a 2- Examples thereof include a hydroxyethyl group and a 1,2-dihydroxychetyl group. '
  • the “lower alkyloxy group optionally substituted with a fluorine atom” includes a group in which a lower alkyl group or a lower alkyl group substituted with a fluorine atom is bonded to an oxygen atom.
  • the alkyloxy group include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propyloxy group, an isopropyloxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, a tert-butoxy group, and an n-pentyloxy group, and substituted with a fluorine atom.
  • the lower alkyloxy group include a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a 1,2-difluorinated ethoxy group, and the like.
  • “Mono-lower alkylamino group” is a group in which one hydrogen atom of an amino group (one NH 2 ) is substituted with a lower alkyl group. Specifically, for example, a methylamino group, an ethylamino group, n-propylamino group, and the like. Group, isopropylamino group, n-butylamino group, sec-butylamino group, tert-butylamino group and the like.
  • the “di-lower alkylamino group” is a group in which two hydrogen atoms of an amino group (one NH 2 ) are substituted with a lower alkyl group.
  • a dimethylamino group a dimethylamino group, an ethyl group, and the like. Examples include a methylamino group, a di (n-propyl) amino group, a methyl (n-propyl) amino group, and a diisopropylamino group.
  • the “lower alkyloxy lower alkyl group” is a lower alkyl group substituted with a lower alkyloxy group, and specifically includes, for example, a methoxymethyl group, a methoxymethyl group, an n-propyloxymethyl group, and an isopropyloxymethyl group. 1-methoxetyl group, 2-methoxytyl group and the like.
  • a “lower alkyloxycarbonyl group” is a group in which a lower alkyloxy group is bonded to a carbonyl group (one CO—), and includes an alkyloxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the “lower alkyloxy group alkoxylamino group” is a group in which a lower alkyloxycarbonyl group is bonded to an amino group (one NH 2 ), and includes an alkyloxycarbonylamino group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples thereof include a mino group, a tert-butoxycarbonylamino group, and an n-pentyloxycarbonylamino group.
  • the “lower alkyloxycarbonyl (lower alkyl) amino group” is a group in which a lower alkyloxycarbonyl group is bonded instead of a hydrogen atom on the nitrogen atom of a mono-lower alkylamino group. Specifically, examples thereof include a methoxycarbonyl (methyl) amino group, an ethoxycarbonyl (methyl) amino group, and an n-propyloxycarbonyl (methyl) amino group.
  • “Lower alkyl carbo” is a group in which a lower alkyl group is bonded to a carbo group (one CO—) and includes an alkyl carbonyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specifically, for example, a acetyl group, propionyl group, butylyl group, isobutyryl group, parrelyl group, isoparelyl group, bivaloyl group and the like can be mentioned.
  • the “lower alkyl carbonyloxy group” is a group in which a lower alkyl carbonyl group is bonded to an oxygen atom, and specifically includes, for example, an acetoxy group, a propionoxy group, a parreloxy group, an isoparreloxy group. Group, piperoyloxy group and the like.
  • a “lower alkylcarbonylamino group” is a group in which one of the hydrogen atoms of an amino group (one NH 2 ) is substituted with a lower alkylcarbonyl group. 6 315775 Cetamide group, propionylamino group, isobutyrylamino group, valerylamino group, isovalerylamino group, bivalylamino group and the like.
  • a “lower alkylcarbonyl (lower alkyl) amino group” is a group in which a hydrogen atom on the nitrogen atom of a mono-lower alkylamino group is substituted with a lower alkyl carbocycle, such as a methylcarbonyl (methyl) amino group, ethyl Examples thereof include carbonyl (methyl) mino 'group, n-propyl carbonyl (methyl) amino group and the like.
  • “Mono-lower alkyl-powered rubermoyl group” is a group in which one of the hydrogen atoms of force-based rubermoyl group (one CONH 2 ) is substituted with a lower alkyl group. Specifically, for example, a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group N-propylcarpamoyl group, isopropyl rubamoyl group, n-butyl carbamoyl group, sec-butylcarbamoyl group, te.rt-butylcarbamoyl group, and the like.
  • the “di-lower alkyl group rubamoyl group” is a group in which two hydrogen atoms of a group rubamoyl group (—CONH 2 ) are substituted with a lower alkyl group.
  • a dimethylcarbamoyl group a jetylcarbamoyl group Group, ethylmethylcarbamoyl group, di (n-propyl) strong rubamoyl group, methyl (n-propyl) strong rubamoyl group,
  • a “mono-lower alkyl carbamoylamino group” is a group in which one of the hydrogen atoms of an amino group (one NH 2 ) is substituted with a mono-lower alkyl carbamoyl group.
  • a methylcarbamoylamino group Ethyl carbamoylamino group, n-propyl carbamoylamino group, isopropyl rubamoylamino group, n-butyl carbamoylamino group, sec-butyl carbamoylamino group, tert-butyl carbamoylamino group and the like.
  • a “di-lower alkyl strength ruberamoylamino group” is a group in which one of the hydrogen atoms of the amino group (one NH 2 ) is substituted with a di-lower alkyl strength ruberamoyl group, specifically, for example, a dimethylcarbamoylamino group.
  • Jetylcarbamoylamino group di (n-propyl) carbamoylamino group, diisopropyl-powered ruberamoylamino group, di (n-butyl) -powered ruberamoylamino group, di (sec-butyl) -powered ruberamoylamino group, di- (tert-butyl) ) Force ruberamoyl amiso group and the like.
  • “Mono-lower alkyl strength ruberamoyl (lower alkyl) amino group” is a group in which a hydrogen atom on the nitrogen atom of mono-lower alkylamino group is replaced with mono-lower alkyl strength ruberamoyl group. Specifically, for example, monomethyl Carbamoyl (methyl) amino group, monoethylcarbamoyl (methyl) amino group, [mono (n-propyl) force 6 315775 Rubamoyl] (methyl) amino group and the like.
  • the “di-lower alkyl strength ruberamoyl (lower alkyl) amino group” is a group in which the hydrogen atom on the nitrogen atom of the mono-lower alkanol “kilamino group” is substituted with the di-lower alkyl strength ruberamoyl group.
  • Examples include dimethylcarbamoyl (methyl) amino group, jetylcarbamoyl (methyl) amino group, [di (n-propyl) carbamoyl] (methyl) amino group, and the like.
  • “Mono-lower alkyl carbamoyloxy group” is a group in which a mono-lower alkyl force rubamoyl group is bonded to an oxygen atom. Specifically, for example, a methyl carbamoyloxy group, an ethyl carbamoyloxy group, n —Propyl power ruberamoyloxy group, isopropylcarbamoyloxy group, n-butylcarbamoyloxy group, sec tert-butylcarbamoyloxy group, etc.
  • the “di-lower alkyl strength ruberamoyloxy group” is a group in which a di-lower alkylcarbamoyl group is bonded to an oxygen atom, and specifically includes, for example, a dimethylcarbamoyloxy group, a jetylcanolamoyloxy group, Examples thereof include a tilmethylcarbamoyloxy group, a di (n-propyl) strong ruberamoyloxy group, a methyl (n-propyl) strong ruberamoyloxy group, and a disopropyl strong ruberamoyloxy group.
  • the “lower alkylsulfonyl group” is a group in which a lower alkyl group is bonded to a sulfonyl group (one SO 2 ).
  • a methylsulfol group, an ethylsulfonyl group, an n-propylsulfol group examples include isopropylsulfonyl group, n-butylsulfonyl group, sec-butylsulfonyl group, tert-butylsulfonyl group and the like.
  • a “lower alkylsulfonylamino group” is a group in which one hydrogen atom of an amino group (one NH 2 ) is substituted with a lower alkylsulfoyl group, and specifically includes, for example, a methylsulfonylamino group, an ethylsulfo group, and the like.
  • the “lower alkylsulfonyl (lower alkyl) amino group” is a group in which a hydrogen atom on a nitrogen atom of a mono-lower alkylamino group is substituted with a lower alkylsulfol group.
  • the sulfamoyl group (1 S0 2 NH
  • ropinoles is a group in which one of the hydrogen atoms is substituted with a lower alkyl group. Specifically, for example, ropinoles
  • Til sulfamoyl group, mono (sec-ptynole) snolefamoyl group, mono (tert 1-ptyl) sulfamoyl group and the like.
  • the “di-lower alkyl sulfamoyl group” is a group in which 2 f @ hydrogen atoms of the sulfamoyl group (one S 0 2 NH 2 ) are each substituted with a lower alkyl group.
  • Examples thereof include a sulfamoyl group.
  • a “mono-lower alkylsulfamoylamino group” is a group in which one of the hydrogen atoms of an amino group (one NH 2 ) is substituted with a mono-lower alkylsulfamoyl group.
  • Amino group (monoethylsulfamoyl) amino group, [mono (n-propyl) sulfamoyl] amino group, (monoisopropylsulfamoyl) amino group, [mono (n-butyl) sulfamoyl] amino group, [(mono sec-butyl) sulfamoinole] amino group, [mono (tert-butyl) sulfamoyl] amino group, etc.
  • (Di-lower alkylsulfamoyl) amino group is a group in which one hydrogen atom of amino group (one NH 2 ) is substituted with di-lower alkylsulfamoyl group. Specifically, for example, (dimethyl (Sulfamoyl) amino group, (jetylsulfamoyl) amino group, (ethylmethylsulfamoyl) amino group, [di (n-propyl) sulfamoyl] amino group, [methyl (n-propyl) sulfamoyl] amino group Group, (diisopropylsulfamoyl) amino group and the like.
  • “Mono-lower alkylsulfamoyl (lower alkyl) amino group” is a group in which a hydrogen atom on a nitrogen atom of a mono-lower alkylamino group is substituted with a mono-lower alkylsulfamoyl group. Specifically, for example, And monomethylsulfamoyl (methyl) amino group, monoethylsulfamoyl (methyl) amino group, [mono (n-propyl) sulfamoyl] (methyl) amino group, and the like.
  • Di-lower alkylsulfamoyl (lower alkyl) amino group means that the hydrogen atom on the nitrogen atom of the mono-lower alkylamino group is substituted with the di-lower alkylsulfamoyl group. Specifically, for example, dimethylsulfamoyl (methyl) amino group, jetylsulfamoyl (methyl) amino group, [di (n-propyl) sulfamoyl] (methinole) amino group Etc. '
  • the “pharmaceutically acceptable salt” of the pyridone compound represented by the formula [I] includes a pharmaceutically acceptable ordinary salt, and an acid addition salt at the amino group of the compound of the formula [I] Or, an acid addition salt in a nitrogen-containing heterocyclic ring, or a base addition salt in the carboxyl group when the compound of the formula [I] has a carboxyl group is exemplified.
  • Examples of the acid addition salts include hydrochlorides, sulfates, nitrates, phosphates, perchlorates, and other inorganic acid salts, maleates, fumarate, tartrate, citrate, ascorbate, trifluoro Organic acid salts such as acetates; sulfonates such as methane sulfonates, isethionates, benzene sulfonates, and p-toluene sulfonates.
  • the base addition salt examples include alkali metal salts such as sodium salt and strong lithium salt; alkaline metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt, trimethylamine salt and triethylamine salt.
  • organic amine salts such as disic hexylamine salt, ethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine salt, pro-power-in salt, N, ⁇ .'- dibenzylethylenediamine salt, and the like.
  • ⁇ 2 is a methine optionally having a substituent selected from the group consisting of a group, a methine substituted with Ar— — — 2 — ⁇ 3 —, or a nitrogen atom.
  • X and ⁇ 2 is a methine substituted with Ar— ⁇ 2 — ⁇ 3 —, and the other has a substituent optionally selected from the group consisting of group ⁇ . It may be methine or nitrogen atom.
  • substituent selected from the group opportunistic group consisting in chi 2 is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, main butoxy group and the like.
  • ⁇ is Ar— — ⁇ 2 — ⁇ .
  • Methine substituted with ⁇ 2 is a nitrogen atom
  • 5 is a methine optionally having a substituent selected from the group consisting of group ⁇
  • ⁇ 2 is a methine substituted with Ar—Yi—Ys— ⁇ 3 ,
  • X 2 is methine substituted with Ar—Y 1 _Y 2 —Y 3 , preferably, optionally having a substituent selected from the group consisting of group ⁇ .
  • Y 2 represents a single bond, an optionally substituted lower alkylene, an optionally substituted lower alkenylene, or an optionally substituted lower cycloalkylene group Represents
  • Upsilon 3 represents a single bond, - o-, - NR-, one S-, one SO- or single S_ ⁇ 2 - was table,
  • R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group optionally having a substituent.
  • Y 2 is preferably a single bond, an optionally substituted methylene group, an optionally substituted vinylene group or an optionally substituted ethylene. Examples are groups.
  • Upsilon 3 represents a single bond or one ⁇ - is exemplified.
  • Ar is an aromatic carbocyclic group optionally having a substituent, an aromatic heterocyclic group optionally having a substituent, or an optionally substituted substituent. Represents a good aliphatic carbocyclic group.
  • examples of the substituent in the “optionally substituted substituent” include a substituent selected from the group consisting of group / 3, a fuel group, a phenoxy group, and the like. Among them, those selected from the group consisting of fluorine atom, chlorine atom, methyl group, ethyl group, methoxy group, trifluoromethyl group, difluoromethoxy group and trifluoromethoxy group are recommended.
  • a phenyl group which may optionally have a substituent or a pyridinyl group which may optionally have a substituent is preferable, more preferably a phenyl group, a 4-chlorophenol group, 4- Funoleolopheninole group, 4-trifunoleolomethoxifeninole group, 2-pyridininole group, 5-fluoro-2-pyridier group, 5-chloro-2-pyridyl group, etc. are recommended.
  • X 3 and X 4 are the same or different and each represents an optionally substituted methine or nitrogen atom.
  • x 3 and x 4 may optionally have a substituent
  • one of them is a nitrogen atom
  • the other is optionally a methine optionally having a substituent, in particular, both are unsubstituted methine, or one of x 3 ⁇ Pi x 4 and the other is a nitrogen atom methine unsubstituted is recommended.
  • x 5 , x 6 , x 7 and x 8 are the same or different and optionally represent a methine group or a nitrogen atom, and represent x 5 , x 6 , x 7 and x Of the eight , more than three atoms cannot become nitrogen atoms at the same time.
  • x 5 , x 6 , x 7 and x 8 are all preferably methine optionally having a substituent, and in particular, optionally halogen or lower alcohol. Methine substituted with a xy group or unsubstituted methine is recommended.
  • W represents one (O) ⁇ 1— (CH 2 ) n- (O) m 2 —, and one (CH 2 ) ′ n— in W may optionally have a substituent.
  • n represents an integer of 1 to 4, and + n A is satisfied, hesitated, and m 2 and n cannot be 1 at the same time.
  • alkylene moieties may optionally have a substituent, and preferably, optionally have a substituent O— (CH 2 ) 2 — and the like are exemplified, and these alkylene moieties may optionally have a substituent, and preferably, optionally have a substituent O— (CH 2 ) 2 — and the like are exemplified, and these alkylene moieties may optionally have a substituent, and preferably, optionally have a substituent O— (
  • L represents a single bond or an optionally substituted methylene, and L is optionally substituted with ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 and 1 ⁇ together with an adjacent nitrogen atom. May form an aliphatic nitrogen-containing heterocyclic ring,
  • Is a single bond, 1 0- or optionally substituted — 4 represents an alkylene group
  • Z 2 represents a single bond or an optionally substituted alkylene group.
  • Y have Y 2, Y 3, L, and all Z 2 do not become single bond simultaneously.
  • L is preferably a single bond or a methylene optionally having a substituent. Preferred examples thereof include a single bond, optionally substituted methylene or 1-o-.
  • z 2 is preferably a single bond or optionally methylene or an optionally substituted substituent.
  • alkylene parts may optionally have a substituent, and more preferably,
  • the ⁇ Pi 1 identical or different, represent a hydrogen atom, optionally optionally have a substituent lower alkyl or optionally lower which may have a substituent grade cycloalkyl group, and And R 2 together with the nitrogen atom to which they are bonded, optionally having a substituent 3 to 1 1-membered, bridged, non-bridged or spirocyclic aliphatic nitrogen-containing heterocycle May be formed.
  • the Ri and R 2 identical or different, a hydrogen atom, optionally Ji may have a location substituent alkyl groups or optionally may have a substituent C 3 _ 6 cycloalkyl group Is mentioned.
  • Z 2 , L and are formed by joining together adjacent nitrogen atoms, optionally having a substituent, and preferably an aliphatic nitrogen-containing heterocyclic ring, optionally having a substituent.
  • An optional pyrrolidine ring is recommended, and as the optional substituent, a substituent selected from the group consisting of group a is recommended.
  • R 2 is formed together with the nitrogen atom to which they are attached,
  • Optionally 3 to 1 1-membered, cross-linked, non-cross-linked or Pyrocyclic aliphatic nitrogen-containing heterocyclic ring is preferably an azetidine ring optionally having a substituent, a pyrrolidine ring optionally having a substituent, and optionally having a substituent.
  • Piperidine ring, etc. which may optionally be substituted, in particular, an azetiduyl group which may optionally have a substituent, and a pyrrolidinyl group which may optionally have a substituent are recommended.
  • a substituent selected from the group consisting of group ⁇ is recommended.
  • the compound of the present invention is preferably
  • the compound represented by the formula [I] can be produced, for example, by the following method. However, the production method of the compound of the present invention is not limited to these reaction examples. Manufacturing method 1
  • Production method 1 is a method in which a compound represented by formula [II a] and a compound represented by formula [I lia] are condensed by Mitsunobu reaction to obtain a compound represented by formula [IV-a]. is there.
  • X 1 P and X 2 p represent methine optionally having a substituent selected from the group consisting of group ⁇ , D p or a nitrogen atom,
  • X 2 is D p, and the other is a methine or nitrogen atom optionally having a substituent selected from the group consisting of a group of groups, 5775
  • Dp is the following formula (a) or formula (b). 8 1 , 3 , (a) P 0 , (b)
  • Ar p optionally has an aromatic carbocyclic group optionally having a substituent, optionally having an aromatic heterocyclic group, or optionally having a substituent.
  • y l P represents a single bond, —O—, one NR—, —S—, one SO—or one SO 2 —
  • y 2 p represents a single bond, an optionally substituted lower alkylene group, an optionally lower alkenylene group or an optionally substituted lower cycloalkylene group,
  • y 3 p represents a single bond, 1 O—, —NR—, 1 S—, 1 S 0 or 1 SO 2 —, and R may be a hydrogen atom or an optionally substituted group. Represents a good lower alkyl group,
  • Rb is the following formula (A) or formula (B), (on), S 2 (B)
  • z l P represents a single bond, 1 o- or an alkylene group optionally having a substituent
  • L p represents a single bond or optionally a methylene group which may have a substituent, and L p is in conjunction with the scale! ⁇ May be optionally substituted with an adjacent nitrogen atom to form an aliphatic nitrogen-containing heterocycle,
  • Z 2 p represents a single bond or a Ci alkylene group optionally having a substituent
  • 1 1 and 1 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group or an optionally substituted lower cycloalkyl group, and p and R 2 p together with the nitrogen atom to which they are attached, optionally having a substituent, 4 to 1 1 member, It may form a bridged, non-bridged or spiky ring aliphatic nitrogen-containing heterocycle,
  • Z 3 p represents a single bond or an optionally substituted 4- alkylene group
  • P 2 represents a protecting group
  • W represents one optionally substituted (CH 2 ) n 1- (O) m 3 —, ⁇ ⁇ represents an integer of 1 to 4, m 3 represents 0 or 1 And satisfying l ⁇ r ⁇ m 3 4, and X 3 , X 4 , X 5 , X 6 , X 7 and X 8 are the same as described above.] That is, in the reaction solvent, an azodicarbol compound In the presence of an organophosphorus compound such as triarylphosphine or trialkylphosphine, the compound represented by the formula [II a] and the compound represented by the formula [II la] are condensed to give a compound represented by the formula [IV — Obtain a compound represented by a].
  • organophosphorus compound such as triarylphosphine or trialkylphosphine
  • Examples of the azodicarbonyl compounds include dimethylazodicarboxylate, jetylazodicarboxylate, diisopropinoreazodicarboxylate, di-t-butyl tyrazodicarboxylate, 1, 1 '. Ichi (azodicarbonyl) dipipepe.
  • Examples of the triarylphosphine include triphenylphosphine and tritolylphosphine, and examples of the trialkylphosphine include triethylphosphine, tributylphosphine, and trioctylphosphine.
  • Examples of the amount of the compound represented by the formula [III a] include 1 mol to 3 mol, preferably 1 mol to 1.5 mol, relative to 1 mol of the compound represented by the formula [II a]. Is recommended.
  • the amount of the azodicarbonyl compound and the organophosphorus compound used is 1 mol to 5 mol, preferably 1 mol to 3 mol, per 1 mol of the compound represented by the formula [II a]. Mole is recommended, and 1 mol to 5 mol of an organic phosphorus compound is exemplified with respect to 1 mol of the compound represented by the formula [IIa], and preferably 1 mol to 3 mol is recommended.
  • Reaction solvents include: halogenated carbons such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane, and carbon tetrachloride; aliphatic hydrocarbons such as n-heptane and n-hexane; aromatics such as benzene, toluene, and xylene Hydrocarbons: Jetyl ether, Tetrahydrofurofuran (hereinafter referred to as “THF”), Dioxane, Ethylene glycol Ethers such as dimethyl ether; Esters such as methyl acetate and ethyl acetate; acetonitrile, N-methylpyrrolidone (hereinafter referred to as “NMP”), N, N, 1 ′ dimethylformamide (hereinafter referred to as “DMF”) ), Dimethyl sulfoxide (hereinafter referred to as “DMS ⁇ ”), or a mixed solvent thereof.
  • halogenated carbons such as methylene chlor
  • reaction temperature 0 ° (: to 100 ° C is exemplified, preferably 0 ° C to 50 ° C is recommended, and the reaction is usually completed in 2 hours to 24 hours.
  • Production method 2 condenses a compound represented by the formula [I I a] and a compound represented by the formula [I I I b] to obtain a compound represented by the formula [IV-a].
  • halogen such as chlorine or bromine
  • a leaving group such as benzenesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group, methanesulfooxyoxy group, W Rb, X x p, X 2 p, X 3, X 4 , X 5, X 6, X 7 and X 8 are as defined above.
  • a compound represented by the formula [IV-a] is obtained by condensing a compound represented by the formula [II a] and a compound represented by the formula [III b] in a reaction solvent in the presence of a base. Can be obtained.
  • Bases include inorganic bases such as cesium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, hydrogenation power, cesium fluoride, sodium hydroxide, and hydroxide power; sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide An organic base such as
  • the amount of the compound represented by the formula [II a] is exemplified by 1 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol based on 1 mol of the compound represented by the formula [III b]. .
  • the base it can be 1 to 3 mol, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of the compound represented by the formula [I I a].
  • reaction solvent examples include halogenated carbons such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane, and carbon tetrachloride; aliphatic hydrocarbons such as n-heptane and n-hexane; 5 Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene; ethers such as jetyl ether, THF, dioxane, ethylene glycol dimethyl ether; solvents such as acetonitrile, NMP, DMF, DMSO or mixed solvents thereof Illustrated.
  • halogenated carbons such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane, and carbon tetrachloride
  • aliphatic hydrocarbons such as n-heptane and n-hexane
  • 5 Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene
  • ethers such as jetyl ether, THF, dioxane
  • the reaction temperature is, for example, 0 ° C to 300 ° C, preferably 20 ° C to 150 ° C, and the reaction is usually completed in 30 minutes to 24 hours.
  • the protecting group for the amino group and the imino group is not particularly limited as long as it has the function.
  • Benzoyl group aryl alkanol group such as phenylacetyl group, phenoxyacetyl group; lower alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propyloxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, etc.
  • the hydroxyl-protecting group is not particularly limited as long as it has the function.
  • a lower alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group; a trimethylsilyl group, lower alkylsilyl groups such as tert-butyldimethylsilyl group; lower alkoxymethyl groups such as methoxymethyl group and 2-methoxyethoxymethyl group; tetrahydrobiranyl group; trimethylsilylethoxymethyl group; benzyl group, p-methoxybenzyl group, 2,3-dimethoxybenzyl group, o-nitrobenzyl group, p-totobenzyl group, aralkyl groups such as trityl group; and acyl groups such as formyl group and acetyl group, etc.
  • Methyl group methoxymethyl group, tetrahydrovinylyl group, trityl group, trimethylsilylethoxy Shimechiru group, t e rt - heptyl dimethylsilyl group, Asechiru group are preferable.
  • the protecting group for the strong lpoxyl group is not particularly limited as long as it has the function thereof.
  • Halo lower alkyl groups such as 2,2,2-trichloroethyl group; lower alkenyl groups such as 2-propenyl group; benzyl group, P-methoxybenzyl group, ⁇ --todobenzyl group, benzhydryl group Group, aralkyl group such as trityl group, and the like, and methyl group, ethyl group, tert-butyl group, 2-propenyl group, benzyl group, p-methoxybenzyl group, benzhydryl group and the like are particularly preferable.
  • the protecting group for the oxo group and carbonyl group is not particularly limited as long as it has the function, and examples thereof include acetals such as ethylene ketal, trimethylene ketal and dimethyl ketal, and ketal.
  • the removal of the protecting group differs depending on the type of protecting group and the stability of the target compound [I].
  • the method described in the literature [Protein G roupsin O rg 5775 anic Syn thesis, TW Greene, John Wiley & Sons (1981)] or a method analogous thereto, eg, solvolysis using acids or bases, eg, 0.01 mole to large excess Chemical reaction using a metal hydride complex or the like; Palladium, preferably trifluoroacetic acid, formic acid, hydrochloric acid, or the like; or an equimolar to large excess base, preferably hydroxylated power, calcium hydroxide, or the like; It can be carried out by catalytic reduction using a one-carbon catalyst, Raney nickel catalyst or the like.
  • the protecting group P 2 of the compound represented by the formula [IV—b] is removed to obtain a compound represented by the formula [IV—c], and then the compound represented by the formula [IV—c].
  • a compound represented by the formula [Va] are reacted according to the production method 1 to obtain a compound represented by the formula [I 1 1 P], and if the compound has a protecting group, the production method 3 Accordingly, the desired compound can be obtained by deprotection.
  • 2 and (3 3 are the same or different, and are leaving groups such as halogen such as chlorine and bromine, benzenesulfonyloxy group, p-tonoleenesulfonyloxy group, methanesulfonyloxy group, etc.
  • L p, Z 2 p, W, R l P , R 2 p, X x p, X 2 p, X 3 , X 4 , X 5 , X 6 , X 7 and X 8 are Same.
  • Bases include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine,
  • Amines such as dimethylaminopyridine and tetrabutylammonium fluoride
  • inorganic bases such as cesium carbonate, sodium carbonate, carbonated lithium, sodium hydrogenated hydrogen, hydrogenated lithium, sodium hydroxide, and hydroxylated hydrogen
  • organic bases such as sodium tert-butoxide and potassium tert-butoxide.
  • the amount of the base used is, for example, 1 mol to an excess mol per mol of the compound represented by the formula [Vb], preferably 2 mol to 10 mol is recommended.
  • the usage amount of the compound represented by the formula [Vb] is, for example, 1 mol to excess mol, preferably 5 mol to 20 mol, relative to 1 mol of the compound represented by the formula [IV-c]. Recommended.
  • reaction solvent examples include halogenated carbons such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane, and carbon tetrachloride; aliphatic hydrocarbons such as n-heptane and n-hexane; benzene, toluene, xylene, etc.
  • the reaction temperature is, for example, 0 ° C to 2200 ° C, preferably 50 ° C to 1550 ° C is recommended, and the reaction is usually completed in 2 hours to 24 hours.
  • a commercially available reagent can be used.
  • Examples of the base include inorganic bases such as cesium carbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate. ,
  • the base it can be 1 mol to excess mol, preferably 2 mol to 10 mol, per 1 mol of the compound represented by the formula [IV-d].
  • Examples of the amount of the compound represented by the formula [V c] include 1 mol to excess mol with respect to 1 mol of the compound represented by the formula [IV-d], preferably 5 mol to 20 mol. Is recommended.
  • reaction solvent examples include methylene chloride, black hole Holm, dichloro port; Tan, carbon tetrahalide such charcoal chloride arsenide; nowadays N - heptane, aliphatic hydrocarbons cyclohexane and the like n-: benzene, toluene, Examples include aromatic hydrocarbons such as xylene; ethers such as jetyl ether, THF, dioxane, ethylene glycol dimethyl ether; aceto-tolyl, NMP, DMF, DMSO, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is, for example, 0 ° C. to 200 ° C., preferably 20 ° C. to 150 ° C. is recommended, and the reaction is usually completed in 30 minutes to 12 hours.
  • the compounds represented by the formula [V c] include dimethylamine, jetinoreamine, di-n-propylamine, N-ethylmethylamine, N-methyln-propylamine, N-methylisopropylamine, N-ethyl. n-propylamine, N-ethylisopropylamine, aziridine, pyrrolidine, piperidine, N-methylpiperazine, morpholine, methylamine, ethylamine, n-propylamine, isopropylamine, n-propylamine, n-butylamine, sec Min, tert-butylamine, cyclopropanemethylamine and the like are exemplified. Manufacturing method 5
  • J represents a hydroxyl group or a leaving group such as a halogen such as chlorine or bromine, a benzenesulfonyloxy group, p.-toluenesulfonyloxy group, a methanesulfonyloxy group, or the like
  • P Rb, Ar p , Y! p, y 2 p, W X x p, X 2 p, X 3 , X 4 , X 5 , x 6 , x 7 and x 8 are the same as above
  • the protecting group of the compound represented by the formula [IV—d] is removed to obtain a compound represented by the formula [I Ve], and then the compound represented by the formula [IV—e] and the formula [IV A compound represented by the formula [IV-f] can be obtained by reacting with a compound represented by Vd].
  • the reaction of a compound represented by the formula [IV—e] with a compound in which J is a leaving group in the formula [Vd] is usually carried out with respect to 1 mol of the compound represented by the formula [IV—e] Vd] can be carried out using 1 mol to excess mol, preferably 1 mol to 2 mol.
  • bases include inorganic bases such as cesium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, hydrogenation power, sodium hydroxide, and hydroxide power; (1) Organic bases such as tert-butoxide and potassium tert-butoxide are exemplified, and cesium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride and the like are recommended.
  • reaction solvent Shioi ⁇ methylene, chloride port Holm, Jikuroroetan, carbon tetrahalide such charcoal chloride arsenide; n - heptane, aliphatic hydrocarbons cyclohexane and the like n-; benzene, toluene, and xylene Aromatic hydrocarbons; ethers such as jetyl ether, THF, dioxane, ethylene glycol dimethylolate ethere; acetonitryl, NMP, DMF, DMSO or mixed solvents thereof are exemplified.
  • the reaction temperature is usually 20 ° C to 200 ° C, preferably 0 ° C to: L 00 ° C, and the reaction is usually completed in 2 hours to 24 hours.
  • Production method 6 condenses a compound represented by the formula [II b] and a compound represented by the formula [III b ′] to obtain a compound represented by the formula [VI—a]. .
  • Reaction formula 7
  • Rb, W have Q have XiP, X 2 p, X 3 , X 4, X 5, X 6, X 7 ⁇ Pi X 8 are as defined above. ]
  • a compound represented by the formula [VI-a] is obtained by condensing a compound represented by the formula [II b] and a compound represented by the formula [III b] in a reaction solvent in the presence of a base. Get.
  • bases include amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, tetraptylamine fluoride, cesium carbonate, sodium carbonate, carbonated lithium, sodium hydride, hydrogen Inorganic bases such as hydration power, sodium hydroxide, hydration power; sodium tert Examples thereof include organic bases such as butoxide and potassium tert-butoxide. With respect to the amount of the compound represented by the formula [II b], the compound represented by the formula [III b] is exemplified by 1 mol to 2 mol with respect to 1 mol, preferably 1 mol to 1.5 mol Is recommended.
  • the amount of the base used is, for example, 1 mol to 3 mol, preferably 1 mol to 2 mol based on 1 mol of the compound represented by the formula [I I b].
  • reaction solvent Shioi ⁇ methylene, chloride port Holm, Jikuroroetan, carbon tetrahalide such charcoal chloride arsenide; n - heptane, aliphatic hydrocarbons cyclohexane and the like n-; benzene, toluene, and xylene Aromatic hydrocarbons; ethers / resins such as jetyl ether, THF, dioxane, ethylene glyconoresinetinoreethenore; acetate nitrinole, NMP, DMF, DMSO, etc., or mixed solvents thereof are exemplified.
  • the reaction temperature is, for example, 20 ° C to 200 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C, and the reaction is usually completed in 5 minutes to 12 hours.
  • Rb, W: x p, X 2 p, X 3, X 4, X 5, X 6, X 7 and X 8 are the same before SL. ]
  • Production method 8 provides a method for producing a compound in which is a carbon atom in formula [I], that is, a compound represented by formula [I-2P].
  • Anti-I heart 9
  • alcohol obtained by deprotecting the hydroxyl protecting group P 2 of the compound represented by the formula [VII-a] is mesylated (or tosylated, halogenated, etc.) by a conventionally known method.
  • the compound represented by the formula [I-2P] can be obtained by reacting the obtained compound with an amin derivative represented by the formula [Vc] in the presence of a base.
  • the method for removing the protective group P 2 for hydroxyl group and the method for mesylation (or introduction of a leaving group) may be carried out by a conventionally known method.
  • the compound represented by the formula [VII-a] ([VII-a1] or [VII-a2] is a compound represented by the formula [IIa] or the formula [lib] as shown in production method 9).
  • the product can be obtained by condensing the product with a compound represented by the formula [Villa] or the formula [Villa]
  • the reaction conditions may be determined according to the various production methods described above.
  • ADDP is an abbreviation for 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidide
  • R 3 is the same or different and represents a group selected from the group consisting of a hydrogen atom or group j8, and R 4 is , R 3 , and k 2 is synonymous with kl
  • Q Q X l P , X 2 p, X 3 , X 4 , X 5 , X 6 , X 7 , X 8 and P 2 and Kl Is the same as above.
  • a compound represented by the formula [I I a], a compound represented by the formula [I I b], or a derivative thereof can be prepared by the following production method.
  • the compounds can be prepared by the methods described in the examples, as well as commercially available reagents.
  • Compound ⁇ _ can be prepared by the method described in the examples, as well as commercially available reagents.
  • Compound IV used in production method 10c can be prepared by the following method.
  • Reaction formula 14 [Wherein Ar p is the same as defined above]
  • the compound represented by the formula [III a], the compound represented by the formula [III b] or a derivative thereof, and the compounds represented by the formula [VIII] can be prepared by the following production method. . 2006/315775 Manufacturing method 1 1
  • R 5 represents a lower alkyl group
  • X 5 , X 6 , X 7 , X 8 , R 3 , R, PQ x , 3 ⁇ 4: 1 and 3 ⁇ 4: 2 are the same as above
  • the hydroxyl group of the compound represented by the formula [I X] is reacted according to the production method 8, and the compound represented by the formula (3 a ′) is obtained via the compound represented by the formula [I Xb]. Then, the ester moiety of the compound represented by the formula (3 a ′) is reduced with, for example, LAH to obtain a compound represented by the formula [III a], and if necessary, represented by the formula [III b]. It is also possible to make it a compound.
  • the compound represented by the formula [I] obtained by the above method can be easily purified by conventional separation means.
  • separation means include solvent extraction, recrystallization, column chromatography, liquid chromatography, preparative thin layer chromatography and the like.
  • the compounds of the present invention may have stereoisomers or tautomers such as optical isomers, diastereoisomers and geometric isomers depending on the mode of the substituent. All these stereoisomers, tautomers and mixtures thereof are also included. ,
  • Membrane preparations prepared from cells expressing MCH-1R were prepared with the test compound and 50 pM [ 125 I] MCH (NEN) together with Atsey buffer (10 mM salt ⁇ f ⁇ magnesium, 25 in 50 mM Tris buffer with 2 mM ethylenediamine tetraacetic acid, 0.1% bacitracin and 0.2% ushi serum albumin, H7.4). (: After 1 hour incubation, filtered with glass filter GFZC (Whatman). The glass filter was 1 OmM magnesium chloride.
  • the compound of the present invention has MC H-1 R antagonism, and obesity, diabetes, hormonal secretion abnormality, hyperlipidemia, gout, fatty liver, hepatitis, cirrhosis, etc., for example Angina pectoris, acute and congestive heart failure, myocardial infarction, atherosclerosis, hypertension, kidney disease, electrolyte disorders and other cardiovascular diseases such as bulimia, affective disorder, depression, anxiety, epilepsy, delirium, dementia Central and peripheral nervous system diseases such as schizophrenia, attention deficit / hyperactivity disorder, memory disorder, sleep disorder, cognitive disorder, movement disorder, sensory abnormalities, olfactory disturbance, morphine tolerance, narcotic dependence, alcohol dependence Reproductive system diseases such as infertility, premature birth, sexual dysfunction, etc., as a prophylactic or therapeutic agent for gastrointestinal diseases, respiratory diseases, cancer or skin pigmentation, especially as a prophylactic or therapeutic agent for obesity Useful. ,
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally, and by formulating it into a form suitable for its administration, obesity, diabetes, hormonal secretion abnormality, dyslipidemia, gout, fatty liver, Metabolic diseases such as hepatitis and cirrhosis, such as angina pectoris, acute congestive heart failure, myocardial infarction, atherosclerosis, hypertension, kidney disease, electrolyte abnormalities such as hyperphagia, affective disorder Depression, anxiety, epilepsy, delirium, dementia, schizophrenia, attention deficit / hyperactivity disorder, memory disorder, sleep disorder, cognitive disorder, movement disorder, sensory abnormality, olfactory disturbance, morphine tolerance, drug dependence, alcohol
  • a preventive or therapeutic agent for central and peripheral nervous system diseases such as addiction, for example, fertility diseases such as infertility, premature birth, dysfunction of life, gastrointestinal diseases, respiratory diseases, cancer or skin pigmentation In particular it can serve as pre Bozai or therapeutic agent for obesity.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is used clinically, it is pharmaceutically acceptable in accordance with its administration form. It is also possible to add various carriers and administer after various preparations.
  • various conventionally known additives in the pharmaceutical field can be used.
  • dosage forms formulated as a mixture of these carriers and the compound of the present invention include solid preparations such as tablets, capsules, granules, powders or suppositories; or syrups, elixirs or injections, etc. These can be prepared according to conventionally known methods in the pharmaceutical field.
  • a liquid preparation it may be in the form of “dissolving or suspending in water or other suitable medium at the time of use”.
  • they may be dissolved or suspended in physiological saline or glucose solution as necessary, and buffering agents and preservatives may be added.
  • the compound of the present invention is 1.0 to 10% by weight of the total pharmaceutical composition, preferably 1.0 to 60% by weight. / 0 , and a pharmaceutically acceptable carrier can be contained in an amount of 0 to 99.0% by weight, preferably 40 to 99.0% by weight.
  • a pharmaceutically acceptable carrier can be contained in an amount of 0 to 99.0% by weight, preferably 40 to 99.0% by weight.
  • These preparations may contain other therapeutically effective compounds such as a therapeutic agent for diabetes, a therapeutic agent for hypertension, a therapeutic agent for arteriosclerosis and the like.
  • the dose and frequency of administration are the patient's sex, age, weight, degree of symptoms and the type and range of the desired therapeutic effect.
  • the dosage is usually 0.0 1 to 5 O mg per day, and can be administered in a single dose or multiple doses.
  • the dosage is preferably from about 0.1 to about 25 mg per day, more preferably from about 0.05 to about 1 O mg Z kg per day.
  • the compound of the present invention contains hypertension, obesity-related hypertension, hypertension-related diseases, cardiac hypertrophy It can be used in combination with drugs effective for large, left ventricular hypertrophy, tf disease, obesity, obesity-related diseases, etc. (hereinafter referred to as “combined drugs”). Such drugs can be administered simultaneously, separately or sequentially in the prevention or treatment of the disease.
  • the compound of the present invention can be used simultaneously with one or more concomitant drugs, it can be a pharmaceutical composition in a single dosage form.
  • the composition containing the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered to the administration target in different packages, simultaneously, separately or sequentially. They may be administered at a time interval.
  • the dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration target, administration route, disease, combination and the like.
  • the administration form of the concomitant drug is not particularly limited as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration. Examples of such administration forms include 1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, and 2) separate preparation of the compound of the present invention and the concomitant drug. 3) Simultaneous administration by the same route of administration of the two preparations, 3) The time difference in the same route of administration of the two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug is determined.
  • concomitant drug used in the present invention examples include “diabetes therapeutic drug”, “hyperlipidemic therapeutic drug”, “hypertension therapeutic drug”, “anti-obesity drug” and the like. Two or more of these concomitant drugs may be used in combination at an appropriate ratio.
  • diabetic drug examples include, for example,
  • Glidazones glitazones
  • glitazones eg ciglitazone, darglitazone, englidazone, isaglidazone
  • methoremin me1: formin
  • puformin puformin
  • phenformin biguanide agents such as phenformin
  • meglitide uneglitinides such as repaglinide and nateglinide
  • ⁇ -amylase inhibitors such as tendamistat, trestatin, A 1 3688;
  • Insulin secretion promoters such as linogliride and A-4166;
  • Fatty acid oxidation inhibitors such as clomoxir, etomoxir 10) midaglizole, isaglidole, deriglidole, idazoxan, oxalox, fluroxan A2 antagonists such as;
  • Non-thiazolidinediones such as JT 501, Farglitazar
  • PPARa / ⁇ biagonists such as MK-0767, CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90 and SB219994.
  • hypolipidemic agent examples include, for example,
  • Asylcoenzyme A cholesterol acyltransferase inhibitors such as avasimibe, eflucimibe, KY-505, SMP-709;
  • CETPP CETPP and harmful agents such as JTT705, torcetrapib, CP532632, BAY-63-2149, SC-591, SC-795;
  • F X R receptor antagonists such as GW-4064 and SR-103912
  • L X R receptor agonists such as GW3965, T9013137, XTC0-179628;
  • Lipoprotein synthesis inhibitors such as niacin
  • Bile acid reabsorption inhibitors such as BARA1453, SC435, PHA384640, S-435, AZD7706;
  • P P A R ⁇ agonist such as GW501516, GW590735, etc .
  • MTTP inhibitors such as LAB687 and CP346086;
  • a platelet aggregation inhibitor 21) a platelet aggregation inhibitor; 22) 5-lipoxygenase activating protein inhibitors such as MK-591; Examples of the above “hypertensive drugs” include:
  • Thiazides such as black mouth thiaridone, chlorothiazide, dichlorophenamide, hydrofnorothiazide, indapamide, hydrothiazia thiazide; pumetanide, bactanide, ethacrynic acid, furosemide, Diuretics such as loops such as torsemide, sodium amides, triamterene, etc., spironolactone, aldosterone antagonists such as 'epilenone'
  • Neutral endopeptidase inhibitors such as AVE7688, ER4030;
  • Endothelin antagonists such as tezosentan, A308165, YM62899;
  • Vasodilators such as hydralazine, clonidine, minoxidil, nicotinyl alcohol;
  • -J3 adrenaline mouthpieces such as prazilol, alotinolol, amosulalol;
  • ⁇ 1 blockers such as terazosin, urapidil, prazosin, punazosin, trimazosin, .doxazosin, naphthovir, indramin, WHIP164, XEN010;
  • anti-obesity drugs examples include:
  • 5HT (serotonin) transporter inhibitors such as paroxetine, fluoxetine, fenfluramine, fenlevramine, sertraline, imipramine, etc.
  • Norebinephrin transporter inhibitors such as talsupram and nomifensine;
  • NPY 5 antagonists such as the compounds disclosed in JP-4312 (2000); 10) Leptins such as human recombinant leptin (PEG-OB, Hoffman La Roche) and recombinant methylleptin (Amgen);
  • nalmefene (Revex registered trademark), 3-methoxynal trexone, naloxone, naltrexone, Obioid antagonists such as compounds disclosed in W000 / 21509; 13) SB-334867A, other W001 / 96302, W001 / 68609, W002 / 51232, Olexin tagonists such as compounds disclosed in W002 / 51838 and W003 / 023561;
  • AR-R15849 GI-181771, JMV-180, A-71378, A-71623, SR-146131, Other Cholecystokinin A (CCK-A) agonist such as compounds disclosed in USP-5739106; 16) GI- CNTF (ciliary neurotrophic factors) such as 181771 (Glaxo-SmithKline), SR146131 (Sanof i Synthelabo), butabindide, PD170, 292, PD149164
  • CCK-A Cholecystokinin A
  • axokine (Regeneron), other CNTF derivatives such as compounds disclosed in W094 / 09134, W098 / 22128, W099 / 43813;
  • AD9677 / TAK677 (Dainippon Pharmaceutical / Takeda Pharmaceutical), CL-316, 243, SB418790, BRL-37344, L-796568, BMS-196085, BRL-35135A, CGP12177A, BTA-243, W427353, Trecadrine ), ZenecaD7114, SR59119A, and other USP5705515, USP5451677, W001 / 74782 and W002 / 32897, etc.] 3 Adrenergic receptor 3 agonist;
  • Fatty acid synthesis inhibitors such as callenin and C75;
  • Oleoyl Estrone other acyl estrogen such as compounds disclosed in del Mar-Grasa, M. et al., Obesity Research, 9: 202-9 (2001);
  • BVT3498, BVT2733, other 11-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors such as compounds disclosed in TO01 / 90091, 001/90090, TO01 / 90092;
  • Tetrahydrodraptatin (orlistat / Xenical registered trademark), TritonWR1339, RHC80267, Ribstatin, tea saponin, Jetylumbelliferyl erynophosphate, FL-386, WAY-121898, Bay-N -3176, valilactone, elastacin A, ebelactone A, eberlactone B, RHC80267, other W001 / 77094, USP4, 598, 089, USP4, 452, 813, Lipase inhibitors such as compounds disclosed in USP5, 512, 565, USP5, 391, 571, USP5, 602, 151, USP4, 405, 644, USP4, 189, 438 and USP4, 242, 453;
  • the above combination drug can be obtained by using one or more of the compound of the present invention and the above combination drug in combination.
  • the above combination drug is useful for prevention or treatment of metabolic diseases by combining with one or more drugs selected from the group consisting of antidiabetic drugs and scabemia drugs.
  • hypertension treatment A combination containing a drug and an anti-obesity drug is useful for the prevention or treatment of a metastatic disease with a synergistic effect by adding a therapeutic drug for diabetes and / or a therapeutic drug for hyperlipidemia.
  • Initiator TM 60 (Piotage Japan Co., Ltd.) was used as the microwave organic synthesizer. Wakoge 1 TM C-200 or C-300 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) is used as the silica gel for the ram, and the FLASH + TM cartridge KP—Sil FLASH12 + M, FLASH25 is used as the packed silica gel column. + M or FLASH40 + M etc. (Biotage Japan Co., Ltd.) is used, and HPMC reverse layer column is YMC—Pack TM pro C—18 etc. (Co., Ltd.
  • CHIRAL PAK TM AD As the chiral column, CHIRAL PAK TM AD, CHIRALPAK TM AS, CH I RALPAK TM IA, CH I RALCEL TM OD, CH I RALCEL TM OJ, etc. (Daicel Chemical Industries, Ltd.) were used. The mass spectrum was measured using Quattro II (manufactured by Micromass).
  • Reference Example 1 1 The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1 except that the 4-chlorobenzoyl alcohol used in (1) was replaced with the corresponding benzyl alcoholic compound. .
  • Ethyl 5-chloropyridine 1-2-Carboxylate (4.05 g, 22.0 mm o 1) [He terocycles, 51 (1 1), 2589 (1 999)] in THF (4 OmL)
  • a toluene solution of normal diisopropylaluminum hydride (66 mL, 66. Ommo 1) was slowly added under ice-cooling, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hr.
  • sodium borohydride (832 mg, 22. Ommo 1) and methanol (10 mL) were added to the reaction solution under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • Reference Example 11 The same procedure as in Reference Example 1 was performed, except that the 4-capped benzyl alcohol used in (1) was replaced with (5-Clopyridine pyridine-2-yl) methanol. To give a compound. .
  • n-Butyllithium (2.6 M n-hexane solution, 12. 75 mL) was added to a THF solution (8 OmL) of benzyl alcohol (5.21 mL, 50. Ommo l) at 0 ° C. Stir for minutes.
  • the reaction mixture was slowly added to a tetrahydrofuran suspension (80 mL) of 2,4-dichloropyrimidine (5.00 g, 34.0 mm o 1) and stirred at room temperature for 2.5 hours.
  • saturated brine was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After washing the organic layer with water and saturated saline, It was dried over magnesium sulfate and filtered.
  • Reference Example 12 Example 12—Except that the compound used in (2) was replaced with 2-methoxy 3- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] pyridine, the same procedure as in Reference Example 12- (.2) was performed. 1 3 compounds were obtained.
  • the compound of Reference Example 17 was obtained in the same manner as in Reference Example 16 except that pyrrolidine used in Reference Example 16 was replaced with jetylamine.
  • Reference Example 1 6 Metal used in (2). [4— (Pyrrolidine-1-ylmethinole) phenyl] acetate methyl 4_ (Pyrrolidine mono-1-ylmethyl) benzoate [J. Med. Ch em., 38 ( Reference Example 16—The compound of Reference Example 18 was obtained in the same manner as in Reference Example 16— (2) except that 2) and 2 34 (1 9 9 5)] were used. Mass spectrum (E S I): 1 9 2. 2 (M + H).
  • Reference Example 1 6 Reference Example, except that the compound used in (2) was replaced with propyl 4-1- (2- ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] -dioxy ⁇ ethyl) -1-3-fluorobenzoate. 16— The same operation as in (2) was performed to obtain the compound of Reference Example 19 (6).
  • Reference Example 19 Scheme as Reference Example 19-1 (4), except that methyl 2 -— (4-promo-2-fluorophenol-nore) used in (4) was replaced with ethanolate [4- (hydroxymethylenole) phenol acetate] Thus, the compound of Reference Example 21— (1) was obtained.
  • Reference Example 16 Replacing methyl [4 mono (pyrrolidine monomethyl) phenyl] acetate used in (2) with methyl [4-( ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ methyl) phenyl] acetate Except for the above, the same operation as in Reference Example 16- (2) was performed and used in the next reaction without purification.
  • Reference Example 21 Metal [4- (hydroxymethyl) fuel] acetate used in (1) was converted to methyl [6- (hydroxymethyl) pyridine-3-yl] acetate (JP-A-48-0991 78).
  • the compound of Reference Example 22 was obtained in the same manner as in Reference Example 21, except that
  • Reference Example 2 2 _ [4-( ⁇ [tert-Iptyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ methyl) phenyl] ethanol used in 1-(3) tert-butyl [4-1- (2-hydroxyxetyl) benzyl] methyl
  • the compound of Reference Example 24 was obtained in the same manner as in Reference Example 2 1-(3) except that the carbamate was used.
  • Methyl 2-methoxy 4 1 (2- ⁇ [(4-Methinorefuenore), Snowefonore] years old ⁇
  • Reference Example 21 2- [4 ( ⁇ [tert-Butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ methyl ⁇ phenyl) ethanol used in (3) 2— ⁇ 5-((Methoxymethoxy) methyl] pyridine _ 2-yl ⁇ ethanol [J. Me d. Ch em., 3 9 5050 (1 9 96)]
  • the compound of Reference Example 30 was obtained in the same manner as in Reference Example 21- (3) except that the compound was replaced with 9 5050 (1 9 96)]. ⁇
  • Reference Example 21 2- [4 -1 ( ⁇ [tert 1 butyl (dimethyl) sylinole] age xyloxy ⁇ methyl) phenenole] Ethanol 4 -1 (1, 1-dibromo 2- Reference Example 21—
  • the compound of Reference Example 31 was obtained in the same manner as in Reference Example 21— (3) except that it was replaced with benzoate.
  • Reference Example 16 Metal [4 (Pyrrolidine-1 1-methyl) phenol] acetate used in (2) is converted to methyl (4-1-bromophenyl) (Fluoro) acetate.
  • the compound of Reference Example 32- (2) was obtained in the same manner as Reference Example 16- (2) except that the compound of Example 32- (2) was used. ⁇
  • Reference Example 1 9 1 Reference Example 1 9 1 except that 2- (4-1bromo-1-fluorophenyl) ethanol used in (4) was replaced by 2- (4-1bromophenyl) -1-2-fluoroethanol (4) to: 19- The same operation as in (6) was performed to obtain the compound of Reference Example 32- (3).
  • Reference Example 1 1 1 [4— (2— ⁇ [tert-Butyl (dimethyl) silinole] oxy ⁇ ethyl) 1 3-Fluorobenzyl] pyrrolidine used in 9-1 (8) tert 1-ptyl (2-fluoro-2 — ⁇ 4-[(Methoxymethoxy) methyl ⁇ ethoxy ⁇ ethoxy) The same procedure as in Reference Example 19-1 (8) was conducted, except that dimethylsilane was used, to give the compound of Reference Example 32.
  • Example 4 The 4 [[(4 1 Fluorobenzyl)] xylone used in Example 1 Pyridine 1 2 (1 H) 1 ON and 2 — [4 1 (Pyrrolidine 1 1 ylmethyl) phenyl] ethanol
  • the compound of Example 2-1 3 was obtained in the same manner as in Example 1 except that the compound was replaced with a known compound or a known compound. '
  • Example 14 1 The compound of Reference Example 3 and the compound of Reference Example 21 used in (1) were replaced with the corresponding compounds of Reference Example, respectively, and Example 14 1 Jetylamine used in (4) The compound of Example 15-41 was obtained in the same manner as in Example 14 except that was replaced with the corresponding known amine compound.
  • Example 14 Except that the compound of Reference Example 3 and the compound of Reference Example 21 used in (1) were replaced with the corresponding compounds of Reference Example, Example 14- (1) to Example 14- ( 3) The same procedure as in 3) was carried out. Subsequently, the obtained compound was used in place of the compound of Example 14 (3) used in Example 42, and isopropylamine was replaced with the corresponding amine compound. The same operations as in Example 42 were performed to obtain the compounds of Examples 43-53.
  • Example 54- (1) was obtained in the same manner as in Example 1 except that the compound of Reference Example 16 used in Example 1 was replaced with the compound of Reference Example 23- (2). Mass Spectrum (E S I): 493.3 (M + H).
  • Example 5 7 The compound of (1) was obtained.
  • Example 14 1 The compound of Reference Example 21 used in (1) was replaced with the compound of Reference Example 23. Except for the above, the same operation as in Example 14-1 (1) was carried out, and tert-butyl 2- (4- ⁇ 2- [4 1 [(5-chlorodipyridine 1-yl) methoxy] -2 —Oxo 'pyridine 1 1 (2H) —yl] ethyl ⁇ phenyl) pyrrolidine 1 1 1 carboxylate was obtained. Thereafter, the same procedure as in Example 54- (2) was carried out, except that the compound used in Example 54- (2) was changed to the above compound, to give the compound of Example 60. 'HNMR (400MH z, CD C 1 3, ⁇ ppm):.. 1.
  • Example 61 [(5-Chronic pyridine 1-yl) methoxy]-1- ⁇ 2— [4- (1-Methylpyrrolidine 1 -yl) phenyl] ethyl ⁇ Pyridine 1 2 (1H) — ON
  • the compound of Example 61 was obtained in the same manner as in Example 55 except that the caseone used in Example 55 was changed to a 35% formaldehyde aqueous solution and the compound of Example 54 was changed to the compound of Example 60. ,
  • Example 6 was carried out in the same manner as in Example 59 except that 2-fluoroethyl sulfluoromethanesulfonate used in Example 9 was replaced with odoethane and the compound of Example 54 was replaced with the compound of Example 60. 2 compounds were obtained. .
  • Example 6.0 The title compound was obtained in the same manner as in Example 6.0, except that the compound of Reference Example 3 used in Example 60 was replaced with the compound of Reference Example 2. and the compound of Reference Example 23 was replaced with the compound of Reference Example 24. It was.
  • Example 55 The same procedure as in Example 55 except that the case and ton used in 5 were each replaced with the corresponding carbonyl compound, and the compound in Example 54 was replaced with the compound in Example 63. The compound of Example 64-69 was obtained.
  • Example 70 Used in Example 59. * 2—Fluoroethyl trifluoromethanes / lephonate was replaced with the corresponding 'alkylating agent, and the compound of Example 54 was replaced with the compound of Example 63. Example 70 was carried out in the same manner as in Example 59 to obtain the compounds of Examples 70 and 71. Example 70
  • Example 63 "'The same procedure as in Example 63 was performed, except that the compound of Reference Example 24 used in Example 3 was replaced with the compound of Reference Example 25. Thus, the compound of Example 72 was obtained. It was.
  • Example 55 The same procedure as in Example 55, except that the acetone used in Example 55 was replaced with the corresponding carbo-Louis compound, and the compound of Example 5'4 was replaced with the chemical of Example 72. And the compounds of Examples 73 to 76 were obtained. .

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Description

明 細 書
ピリ ドン化合物
技 術 分 野
本発明は、 新規なピリ ドン化合物に関する。 この化合物はメラニン凝集ホルモ ン受容体拮抗物質として作用し、 各種の循環器系疾患、 神経系疾患、 代謝系疾患 、 生殖系疾患、 呼吸器疾患、 消化管疾患等の予防、 処置又は治療剤として有用で ある。
背 景 技 術
メラエン凝集ホノレモン (Me l a n i n C o n c e n t r a t i n g H o r mo n e ；以下 「MCH」 と称する） は、 1 983年、 川内らにより鮭の下 垂体より初めて単離された環状のぺプチドホルモン/神経ぺプチドである。 [N a t u r e, Vo l . 305, 321 (1983) ] 。 魚類では、 メラニン細胞 刺激ホルモンと機能的に拮抗して、 黒色素胞内のメラニン顆粒の凝集を引き起こ し、 体色の変化に関与することが知られている [I n t e r n a t i o n a l Re v i ew o f Cy t o l o g y, Vo l . 1 26, 1 (1991) ； T r e n d s i n En d o c r i n o l o g y a n d Me t a b o l ι s m， Vo l . 5, 120 ( 1 994) ] 。 また、 哺乳動物においては、 MCHを 含有する-ユーロンの細胞体は視床下部外側野およぴ不確帯に局在するが、 その 神経線維は脳内の非常に広い範囲に投射しており [Th e J o u r n a l o f Comp a r a t i v e Ne u r o l o g y, Vo l . 319， 218 ( 1992) 参照]、 MCHは生体において種々の中枢機能を司っているものと考 えられる。
視床下部外側野は、 古くより摂食中枢として知られており、 さらに近年、 MC Hのエネルギー恒常性制御への関与を示唆する分子生物学的 ·薬理学的知見が多 く蓄積されてきている。 すなわち、 遺伝的肥満モデル動物である o bZo bマウ ス、 d b/d bマウス、 AyZaマウス、 Z u c k e r f a t t yラットゃ絶 , 食したマウスの脳内において、 MCH前駆体の mRNAの発現が元進することが 報告されている [Na t u r e, Vo l . 380， 243 (1996) ； D i a b e t e s, Vo l . 47, 294 (1998) ； B i o c h em i c a l a n d B i o p hy s i c a l Re s e a r c h C o mm un i c a t i o n s， Vo l . 268, 88 (2000) ； Mo l e c u l a r B r a i n • R e s e a r c h, V o l . 9 2， 4 3 (2 0 0 1) 参照] 。
MCHをラットの脳室内に急性投与すると、 摂食の亢進が観察され · [N a t u r e , V o l . 3 8 0, 24 3 (1 9 9 6) ] 、 慢性投与すると、 過食を伴って 肥満を呈する [P r o c e e d i n g s o f t h e N a t i o n a l A c a d emy o f S c i e n c e s o f t h e Un i t e d S t a t e s o f Ame r i c a , V o l . 9 9, 3 240 (2 0 0 2) 参照] 。 さらに、 MCH前駆体遺伝子を欠失したマウスでは、 野生型マウスに比べて摂食 量の低卞ゃ体重当たりの酸素消費量の上昇が見られ、 体脂肪の減少による低体重 が観察されている [N a t u r e , V o l . 3 9 6， 6 7 0 (1 9 9 8) 参照] 。 反対に、 MCH前駆体を過剰に発現するトランスジェニックマウスは、 過食を 伴う肥満と.ィンスリン抵抗性を呈する [Th e J o u r n a l o f C l i n i c a 1 I n v e s t i g a t i o n, V o l . 1 0 7, 3 7 9 (20 0 1 ) ] 。 その結果、 MCHは、 肥満形成における重要な因子であると共に、 肥満を もリスク ·ファクターとする代謝異常疾庳ゃ呼吸器疾患への関与が示唆される。 その他、 MCHには、 不安惹起作用、 癲癇、 記憶 '学習、 利尿作用、 ナトリウム •力リゥムの排泄作用、 ォキシトシン分泌作用や、 生殖 ·性機能への関与などが 知られている [P e p t i d e s , V o l . 1 7， 1 7 1 ( 1 9 9 6) ； P e p t i d e s , Vo l . 1 8， 1 0 9 5 ( 1 9 9 7) ； P e p t i d e s , V o l . 1 5， 7 5 7 (1 9 94) ； J o u r n a l o f N e u r o e n d o c r i n o l o g y, Vo l . 8, 5 7 (1 9 9 6) ; C r i t i c a l R e v i e w s i n N e u r o b i o l o g y, V o l . 8 , 2 2 1 (1 9 94) 参照
] o ·
MCHは、 主として中枢神経系に存在する MCH受容体を介して多様な薬理作 用を惹起する。 MCHの受容体としては、 1型受容体 （^1。11ー 11又は31^。 — 1) 及び 2型受容体 （MCH— 2R又は S LT) の少なくとも 2種類の受容体 が知られている [N a t u r e , V o l . 40 0, 2 6 1 (1 9 9 9) ； N a t u r e , V o l . 4 00, 2 6 5 (1 9 9 9) ； B i o c h e m i c a l a n d B i o p h y s i c a l R e s e a r c h C o mm u n i c a t i o n s , V o l . 2 6 1 , 6 2 2 ( 1 9 9 9) ； N a t u r e C e l l B i o l o g y, V o l . 1， 2 6 7 ( 1 9 9 9) ； FEB S L e t t e r s , V o l . 4 5 7, 5 2 2 (1 9 9 9) ； B i o c h e m i c a l a n d B i o p h y s i c a 1 R e s e a r c h C o mm u n i c a t i o n s , v o l . 2 8 3， 1013 (2001) ； Th e J o u r n a l o f B i o l o g i c a 1 C h e m i s t r y , V o 1 . 276, 20125 (2001) ； P r o c e e d i n g s o f t h e Na t i o n a l Ac a d emy o f
S c i e n c e s o f t h e Un i t e d S t a t e s o f Am e r i c a Vo l . 9 8, 7564 (2001) ； P r o c e e d i n g s o f t h e Na t i o n a 1 Ac a d emy o f S c i e n c e s o f t h e Un i t e d S t a t e s o f Am e r i c a, Vo l . 9
8 ， 75 76 (20 0 1) ； Th e J o u r n a l o f B i o l o g i c a 1 C h e m i s t r y , Vo 1 . 276, 34664 (2001) ; Mo 1 e c u 1 a r P h a r m a c o 1 o g y, Vo l . 60, 632 (2001 ) 参照] 。 .
なかでも齧歯類に観察される薬理作用は、 主として MCH— 1 Rを介して惹起 される [G e n om i c. s， Vo l , 79， 785 (2002) 参照] 。 MCH 一 1 Rの遺伝子欠損マウスに MCHを慢性投与しても過食及び肥満が観察されな いことから、 MCHによるエネルギー代謝制御は MCH— 1 Rを介して惹起され ることが知られている。 さらに、 MCH— 1Rの欠損は、 マウスの活動量を亢進 することが知られており [P r o c e e d i n g s o f t h e Na t i o n a 1. Ac a d emy o f S c i e n c e s o f t h e Un i t e d S t a t e s o f Am e r i c a, Vo l . 99， 3240 (2002 ) 参照]、 行動異常を伴う中枢性疾患、 例えば、 注意欠陥 ·多動性障害、 統合失 調症うつ病等のへの関与も強く示唆される [Mo l e c u l a r Me d i c i n e To d a y, Vo l . 6， 43 (2000) ； Tr e n d s i n N e u r o s c i e n c e, Vo l , 24， 527 (2001) 参照] 。
また、 尋常性白斑患者の血清中に MCH— 1 Rに対する自己抗体が存在するこ とが報告されている [Th e J o u r n a l o f C l i n i c a l I n v e s t i g a t i o n, Vo l , 109， 923 (2002) 参照] 。 更に、 ある種の癌細胞における MCH— 1 Rの発現が報告されており、 MCH及ぴ MC H— 1 Rの生体内の発現部位からして、 M.CHの癌、 睡眠 ·覚醒、 '薬物依存症、 消化管疾患への関与も示唆されている [B i o c h em i c a l a n d B i o p h y s i c a l Re s e a r c h C o mm un i c a t i o n s, Vo 1. 289, 44 (2001) ； Ne u r o e n d o c r i n o 1 o g y, V o 1. 6 1, 348 (1 995) ; En d o c r i n o l o g y, Vo l . 137 561 (1996) ； Th e J o u n a 1 o f Comp a r a t i v e N e u r o l o g y, Vo l . 435, 26 (2001) 参照] 。
MCHの機能は、 MCHが MCH受容体に結合することにより発現される。 し たがって、 MCHの受容体結合を阻害すれば、 MCHの作用発現を阻止すること ができる。 したがって、 MCHの受容体結合に拮抗する物質は、 MCHが関与す る各種疾患、 例えば、 肥満症、 糖尿病、 ホルモン分泌異常、 高脂血症、 痛風、 脂 肪肝等の代謝系疾患；例えば、 狭心症、 急性 · うつ血性心不全、 心筋梗塞、 環状 動脈硬化症、 高血圧、 腎臓病、 電解質異常等の循環器系疾患；例えば、 過食症、 情動障害、 うつ病、 不安、 癲癇、 譫妄、 痴呆、 統合失調症、 注意欠陥 ·多動性障 害、 記憶障害、 睡眠障害、 認知障害、 運動障害、 感覚異常、 嗅覚障害、 モルヒネ 耐性、 麻薬依存症、 アルコール依存症等の中枢及ぴ末梢神経系疾患；例えば、 不 妊症、 早産、 性機能障害等の生殖系疾患；その他、 消化管疾患、 呼吸器疾患、 癌 又は皮膚色素沈着等の予防、 処置又は治療剤として有用であると期待される。
MCH受容体拮抗作用をもつ化合物として、 例えば、 国際公開 WO01Z21 577号、 WOひ 1/82925号、 WO 02ノ 06245号、 WO 02/02 744号等には、 各種化合物が開示されているが、 それらはいずれもピリ ドン環 を有するものではない。
WO.02/81454号 (特許文献 1)は、 抗過血糖症活性を有するピリ ドン誘 導体が開示されている。 しかしながら該文献において具体的化合物としては、 本 発明の式において一 Y — Ys— Y3—の部分が単結合であり、 且つ Ζい L及ぴ Ζ2の部分も単結合であるに対し、 本発明では Y1 Y2、 Y3、 Zx, L及ぴ22 すべてが同時に単結合とはならず、 特許文献 1とは異なるものである。 更に該文 献には、 MCH受容体拮抗作用については記載されていない。
また、 WO 03/68230号 （特許文献 2) には、 P38MAPキ^ "一ゼ活 性をもつピリ ドン誘導体が開示されている。 しかしながら該文献において具体的 化合物としては、 本発明の式において一 W—部分としてメチレンが開示されてい るところ、 本発明では該リンカ一は主鎖が原子数 2以上である点で異なり、 更に 該文献には M C H受容体拮抗作用については記載されていない。
特許文献 1 国際公開 WO02 81454号パンフレツト
特許文献 2 国際公開 WOO 3Z68230号パンフレット
発 明 の 開 示
本発明者らは、 MC H受容体拮抗作用をもつ化合物につき鋭意検討を行つた結 -果、 ピリ ドン環の N原子に主鎖の原子数 2以上のリンカ一を介して芳香族 6員環 が結合し、 且つ芳香族 6員環のパラ位にリンカ一を介して特定のァミノ基を有す るピリ ドン化合物が MCH受容体拮抗作用を有しており、 MCH受容体に関連す る各種疾患の予防、 治療等のために有効であることを見出し、 本発明を完成する に至った。
即ち、 本発明は、
(1) 式 [I]
Figure imgf000007_0001
[式中、
1^及ぴ1 2は、 同一又は異なって、 水素原子、 場合により置換基を有し ていてもよい低級アルキル基若しくは場合により置換基を有していてもよい低級 シク口.アルキル基を表し、 そして と R2とが一緒になつてそれらが結合する 窒素原子と共に、 場合により置換基を有していてもよい 4〜11員の、 架橋、 非 架橋若しくはスピロ環の脂肪族含窒素複素環を形成してもよく、，
及ぴ X2は、 場合によりグループ αよりなる群から選択される置換基 を有していてもよいメチン、 Ar— — Υ2— Υ3—で置換されたメチン若しく は窒素原子を表し、
かつ、 Xi及び Χ2のうちいずれか一方は A.r— — Y2— Y3—で置換されたメ チンであり、 他方は、 場合によりグループ αよりなる群から選択される置換基を 有していてもよいメチン若しくは窒素原子であり、
グループひよりなる群から選択される置換基：ハロゲン原子、 場合によ りハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基及び場合によりハロゲン 原子で置換されていてもょレ、低級アルキルォキシ基、
Χ3及び Χ4は、 同一又は異なって、 場合により置換基を有していてもよ ぃメチン若しくは窒素原子を表し、
χ5、 χ6、 χ7及び χ8は、 同一又は異なって、 場合により置換基を有し ていてもよいメチン若しくは窒素原子を表し、 但し、 x5、 x6、 x7及び x8の うち、 同時に 3原子以上が窒素原子となることは無く、
は、 単結合、 一 O—、 一 NR—、 一 S—、 一SO—若しくは一 S02 一を表し、
Y2は、 単結合、 場合により置換基を有していてもよい低級アルキレン基、 場合により低級アルケニレン基若しくは場合により置換基を有していてもよい低 級シクロアルキレン基を表し、
Υ3は、 単結合、 一 Ο—、 - NR—、 — S—、 一 SO—若しくは一 S02— を表し、
Rは、 水素原子又は場合により置換基を有していてもよい低級アルキル基 を表し、
Wは、 一 （O) — (CH2) n— (0) m2—を表し、 W中の一 （CH 2) n—は、 場合により置換基を有していてもよく、
及ぴ m2は、 同一又は異なって、 0又は 1を表し、 nは、 1〜 4の整数を表し、 且つ、
Figure imgf000008_0001
を満たし、 但し、 い m2及ぴ nが同時に 1になることはなく、
Lは、 単結合もしくは場合により置換基を有していてもよいメチレン基を 表し、.そして Lは、 Z2及び 1^と一緒になつて が隣接する窒素原子とともに 場合により置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環を形成してもよく、 ' . は、 単結合、 一 O—若しくは場合により置換基を有レていてもよい C ト4アルキレン基を表し、
Z2は、 単結合若しくは場合により置換基を有していてもよい アル キレン基を表し、
但し、 Yい Y2、 Υ3、 Ζい L及ぴ Ζ 2がすべて同時に単結合となるこ とはなく、
Arは、 場合により置換基を有していてもよい芳香族炭素環基、 場合によ り置換基を有していてもよレヽ芳香族複素環基若しくは場合により置換基を有して いてもよい脂肪族炭素環基を表す] で表されるピリ ドン化合物又は薬学的に許容 されうるその塩、 を提供する。
更に、 本発明は、
(2) (1) に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩を有効成分と するメラ-ン凝集ホルモン受容体拮抗剤、 ( 3 ) 医薬上許容される担体及び （1 ) に記載の化合物又は薬学的に許容さ れうるその塩を含有することを特徴とする医薬組成物、 '
( 4 ) ( 1 ) に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩を有効成分と して含有することを特徴とする、 肥満症、 糖尿病、 ホルモン分泌異常、 高脂血症、 痛風、 脂肪肝、 肝炎及び肝硬変に代表される代謝系疾患；狭心症、 急性 · うつ血 性心不全、 心筋梗塞、 環状動脈硬化症、 高血圧、 腎臓病及び電解質異常に代表さ れる循環器系疾患；過食症、 情動障害、 うつ病、 不安、 癲癇、 譫妄、 痴呆、 統合 失調症、 注意欠陥 ·多動性障害、 記憶障害、 睡眠障害、 認知障害、 運動障害、 感 覚異常、 嗅覚障害、 モルヒネ耐性、 麻薬依存症及ぴアルコール依存症に代表され る中枢及ぴ末梢神経系疾患；不妊症、 早産及び性機能障害に代表される生殖系疾 患；消化管疾患；呼吸器疾患；癌スは皮膚色素沈着の予防、 処置又は治療剤、 を 提供する。
以下、 本発明についてさらに詳細に説明する。
本明細書において、 「低級」 なる語は.、 この語が付された基又は化合物の炭素 数が 6以下、 好ましくは 4以下であることを意味する。
「低級アルキル基」 には、 炭素数 1 〜 6の直鎖状又は炭素数 3 〜 6の分岐状の アルキル基が包含され、 具体的には、 例えば、 メチル基、 ェチノレ基、 n—プロピ ル基、 .イソプロピル基、 n—プチル基、 イソブチル基、 sec—ブチル基、 tert- ブチル基、 n—ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 tert—アミル基、 1ーメチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1 , 2—ジメチノレプロピル基、 1一 ェチルプロピル基、 n—へキシル基、 イソへキシル基、 1ーメチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 1 ， 1ージメチルプチル基、 1 , 2一ジメチルブチル基、 2 ， 2—ジメチルブチル基、 1一ェチルブチル基、 1 , 1 ， 2—トリメチルプロピル基、 1 , 2 , 2—トリメチルプロピル基、 1ーェチ ルー 2—メチルプロピル基、 1ーェチルー 1ーメチルプロピル基等が挙げられる。
「低級シク口アルキル基」 には、 炭素数 3 〜 6のシクロアルキル基が包含され、 具体的には、 例えば、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基及 ぴシクロへキシル基が挙げられる。
「低級アルキレン基」 には、 炭素数 1 〜 6の直鎖状又は炭素数 3 〜 6の分岐状 のアルキレン基が包含され、 具体的には、 例えば、 メチレン基、 エチレン基、 プ ロピレン基、 ブチレン基、 ペンチレン基、 へキシレン基等が挙げられる。
「低級アルケニレン基」 は、 鎖中に 1個の炭素一炭素二重結合を ½む炭素数 2 〜 6の直鎖状又は炭素数 3〜 6の分岐状のアルケニレン基が包含され、 具体的に は、 例えば、 ビニレン基、 1一プロぺニレン基、 2—プロぺニレン基、 1ープテ 二レン基、 2—ブテニレン基、 3—ブテニレン基、 2—ペンテ二レン基、 3—ぺ ンテニレン基、 4一ペンテ-レン基、 1一へキセニレン基、 2—へキセニレン基, 3—へキセエレン基、 4一へキセニレン基、 5—へキセニレン基等が挙げられる c 「低級シクロアルキレン基」 には、 炭素数 3〜 6のシクロアルキレン基が包含 され、 具体的には、 '例えば、 1 , 1—シクロプロピレン基、 1 , 2—シクロプロピ レン基、 1， 1ーシクロブタニレン基、 1 , 2—シクロプタニレン基、 1 , 3—シ クロブタニレン基、 1 , 1—シクロペンテ二レン基、 1， 2—シクロへキセニレン 基、 1， 3—シクロへキセニレン基、 1， 4ーシクロへキセ-レン基等が挙げられ る。
「場合により置換基を有していてもよいメチン」 における置換基としては、 グ ループひよりなる群から選択される置換基が例示される。
グル一プ CK ,
ハロゲン原子、 場合によりハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基 及び場合によりハロゲン原子で置換されていてもよ!/、低級アルキルォキシ基。
「場合により置換基を有していてもよい低級アルキル基」 、 「場合により置換 基を有していてもよい低級シクロアルキル基」 、 「場合により置換基を有してい てもよい低級アルキレン基」 、 「場合により置換基を有していてもよい — 4ァ ルキレン」 、 「場合により置換基を有していてもよい低級ァルケ-レン基」 及ぴ 「場合により置換基を有していてもよいメチレン」 における置換基としては、 グ ループ βよりなる群から選択される置換基が例示され、 前記の低級アルキル基な どの基は、 これらの置換基の 1個もしくは複数個により置換されていることがで さる。
グループ β
ハロゲン原子、 シァノ基、 水酸基、 アミノ基、 場合によりフッ素原子もしくは 水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基、 モノ低級アルキルアミノ基、 ジ 低級アルキルアミノ基、 場合によりフッ素原子で置換されていてもよい低級アル キルォキシ基、 低級アルキルォキシ低級アルキル基、 低級アルキルォキシ力ルポ ニル基、 低級アルキルォキシカルボニルァミノ基、 低級アルキルォキシカルボ二 ル （低級アルキル） アミノ基、 低級アルキルカルボニル基、 低級アルキルカルボ ニルォキシ基、 低級アルキル力ルポニルァミノ基、 低級アルキルカルボニル （低 級アルキル） アミノ基、 力ルバモイル基、 モノ低級アルキルカルパモイル基、 ジ 低級アルキル力ルバモイル基、 力ルバモイルァミノ基、 モノ低級アルキル力ルバ モイルァミノ基、 ジ低級アルキルカルパモイルァミノ基、 モノ低級アルキルカル バモイル (低級アルキル) アミノ基、 ジ低級アルキル力ルバモイル （低級アルキ ル） アミノ基、 カルパモイルォキシ基、 モノ低級アルキルカルパモイルォキシ基、 ジ低級アルキルカルパモイルォキシ基、 低級アルキルスルホニル基、 低級アルキ ルスルホニルァミノ基、 低級アルキルスルホ-ル (低級アルキル) アミノ基、 ス ルファモイル基、 モノ低級アルキルスルファモイル基、 ジ低級アルキルスルファ モイノレ基、 スルファモイルァミノ基、 モノ低級アルキルスルファモイルァミノ基、 ジ低級アルキルスルファモイルァミノ基、 モノ低級アルキルスルファモイノレ (低 級アルキル) アミノ基及びジ低級アルキルスルファモイノレ (低級アルキル) アミ ノ基。
「脂肪族含窒素複素環基」 には、 環員の一部として少なくとも 1個、 好ましく は 1〜 3個の窒素原子を含み且つ場合に,より 0〜 2個の酸素原子もしくは 0〜 2 個の硫黄原子を含んでいてもよい、 3〜7員の単環式もしくは 5〜1 2員の多環 式の飽和もしくは部分的不飽和の複素環基が包含され、 具体的には、 例えば、 了 ジリジ-ル基、 ァゼチジニル基、 ピロリジ -ル基、 ピベリジ-ル基、 ホモピペラ ジ-ル基、 ホモピペリジ-ル基、 モルホリニル基、 チオモルホリエル基、 ォクタ ヒ ドロシクロペンタ [ b ]ピロリル基、 へキサヒドロピロリジエル基、 ォクタヒド 口インドリジ-ル基、 ォクタヒ ドロキノリジニル基、 オタタヒ，ドロピリ ド [ 2 . 1一 C]ォキザジ-ル基、 2 , 5， 6 , 7—テトラヒドロー 5 H—ピロ口 [ 1 . 2 一 a ]イミダゾリル基等が挙げられる。
「芳香族炭素環基」 には、 炭素数が 6〜： 1 4、 好ましくは 6〜： L 0の単環式も しくは多環式の芳香族炭素環式基が包含され、 具体的には、 例えば、 フエニル基、 ナフチル基、 フヱナントリル基等が挙げられる。
「芳香族複素環基」 には、 環員の一部として窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子 から選ばれるヘテロ原子を少なくとも 1個、 好ましくは 1〜5個含む、 5〜6員 の単環式もしくは 8〜1 4員の多環式の複素芳香族環式基が包含され、 具体的に は、 例えば、 ピリジニル基、 ピリミジェル基、 ピリダジニル基、 ビラジル基、 ピ ラゾリノレ基、 ピロリル基、 イミダゾリル基、 トリァゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 チ アジアゾリル基、 テトラゾリル基、 ピリダジニル基、 ピラジュル基、 フリル基、 チェニル基、 インドリル基、 ベンゾフラニル基、 ベンゾチェ二ル基、 ベンゾイミ ダゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾイソォキサゾリル基、 ベンゾチアゾ ' リル基、 ベンゾイソチアゾリル基、 インダゾリル基、 プリニル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 フタラジュル基、 ナフチリジニル基、 キノキサリニル基、 キナ ゾリニル基、 シンノリニル基、 プテリジニル基、 ピリ ド [ 3 , 2— b ] ピリジル 基等が挙げられる。
「脂肪族炭素環基」 には、 炭素数 3〜10、 好ましくは 3〜8の単環式もしく は多環式の飽和もしくは部分的不飽和の炭素環式基が包含され、 具体的には、 例 えば、 シクロプロピノレ基、 シクロブテ-ノレ基、 シクロペンチノレ基、 シクロへキシ ル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基、 シクロノニル基、 シクロデシル基、 ビシク口へキシル基、 ァダマンチル基等が挙げられる。
「4〜1 1員の架橋、 非架橋若しくはスピロ環の脂肪族含窒素複素環」 として は、 例えば架橋の脂肪族含窒素複素環として 2， 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1] ぺプタン、 2， 5—ジァザビシクロ. [2. 2. 2] オクタン、 ォクタヒ ドロ ピロ口 [3. 4 - b] ピロール、 ォクタヒ ドロピロ口 [3. 4— c] ピロール、 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン、 デカヒ ドロピロ口 [3. 4-d] ァ ゼピン等が例示され、 又、 非架橋の脂肪族含窒素複素環として、 ァゼチジン環、 ピロリ.ジン環、 ピぺリジン環、 へキサメチレンイミン環、 ヘプタメチレンィミン 環、 モルホリン環等が例示され、 更に、 スピロ環の脂肪族含窒素複素環として、 .2—ァザスピロ [4. 4] ノナン、 1—ォキサ _7—ァザスピロ [4. 4] ノナ ン、 2—ォキサ一 7—ァザスピロ [4. 4] ノナン、 1， 7—ジァザスピロ [4. 4] ノナン、 3—ォキサー1， 7—ジァザスピロ [4. 4] ノナン、 2, 7—ジ ァザスピロ [4. 4] ノナン、 2， 7—ジァザスピロ [3. 5] ノナン、 2—ァ ザスピロ [3. 3] ヘプタン、 2—ォキサ一 6—ァザスピロ [3. 3] ヘプタン、 2, 8—ジァザスピロ [4. 5] デカン等が挙げられる。
「場合により置換基を有していてもよい芳香族複素環基」 又は 「場合により置 換基を有していてもよい芳香族炭素環基」 における置換基としては、 グループ 13 よりなる群から選択される置換基が例示され、 上記の環式基は、 これらの置換基 の 1個もしくは複数個により置換されていることができる。
「場合により置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環基」 又は 「場合に より置換基を有していてもよい脂肪族炭素環基」 における置換基としては、 ダル ープ j8よりなる群から選択される置換基に加えて、 ォキソ基、 低級シクロアルキ 6 315775 ル基などが挙げられ、 上記の環式基は、 これらの置換基の 1個もしくは複数個に より置換されていることができる。
Rに対して定義されている 「場合により置換基を有していてもよい低級アルキ ル基」 における置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 低 級ハロアルコキシ基が好適である。
上記の置換基の定義において、 「ハロゲン原子」 としてはフッ素原子、 塩素原 子、 臭素原子及ぴヨウ素原子が挙げられる。
「ォキソ基」 は、 有機化合物中の炭素原子とともにカルボニル基 (c = o) を 形成する基 （=o) を意味する。
「場合によりフッ素原子もしくは水酸基で置換されていてもよい低級アルキル 基」 には、 .低級アルキル基又は低級アルキル基の水素原子の一部もしくは全部が フッ素原子もしくは水酸基で置換されている低級アルキル基が包含され、 後者の フッ素原子もしくは水酸基で置換されている低級アルキル基としては、 例えば、 フルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 2—フルォロ ェチル基、 1， 2—ジフルォロェチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 1， 2—ジ ヒ ドロキシェチル基等が挙げられる。 '
「場合によりフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルォキシ基」 は、 酸素原子に低級アルキル基又はフッ素原子で置換されている低級アルキル基が結 合した基が包含され、 具体的には、 低級アルキルォキシ基としてメ トキシ基、 ェ トキシ基、 n—プロピルォキシ基、 イソプロピルォキシ基、 n—ブトキシ基、 ィ ソブトキシ基、 tert—ブトキシ基、 n—ペンチルォキシ基等が挙げられ、 また、 フッ素原子で置換されている低級アルキルォキシ基として、 例えば、 フルォロメ トキシ基、 ジフルォロメ トキシ基、 トリフルォロメ トキシ基、 1 , 2—ジフルォ 口エトキシ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルアミノ基」 は、 アミノ基 （一 N H 2) の水素原子の 1 つが 低級アルキル基と置換した基であり、 具体的には、 例えば、 メチルァミノ基、 ェ チルァミノ基、 n—プロピルアミノ基、 イソプロピルアミノ基、 n—ブチルアミ ノ基、 sec—ブチルァミノ基、 tert—プチルァミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ基」 は、 アミノ基 （一 NH 2) の 2個の水素原子が低 級アルキル基と置換した基であり、 具体的には、 例えば、 ジメチルァミノ基、 ジ ェチルァミノ基、 ェチルメチルァミノ基、 ジ （n—プロピル） アミノ基、 メチル ( n—プロピル） アミノ基、 ジイソプロピルアミノ基等が挙げられる。 5775
「低級アルキルォキシ低級アルキル基」 は、 低級アルキルォキシ基で置換され た低級アルキル基であり、 具体的には、 例えば、 メ トキシメチル基、 トキシメ チル基、 n—プロピルォキシメチル基、 イソプロピルォキシメチル基、 1—メ ト キシェチル基、 2—メ トキシェチル基等が挙げられる。
「低級アルキルォキシカルボ-ル基」 は、 カルボニル基 （一 C O—） に低級ァ ルキルォキシ基が結合した基であり、 炭素数 1〜 6のアルキルォキシカルボニル 基を包含し、 具体的には、 例えば、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル 基、 n—プロピルォキシカノレポニル基、 イソプロピルォキシカルボニル基、 n— ブトキシカノレボニノレ基、 イソブトキシカノレポ-ノレ基、 tert—プトキシカノレポ二ノレ 基、 n—ペンチルォキシカルポニル基等が挙げられる。
「低級アルキルォキシ力ルポ二ルァミノ基」 は、 アミノ基 （一 NH 2) に低級 アルキルォキシカルボニル基が結合した基であり、 炭素数 1〜 6のアルキルォキ シカルボニルァミノ基を包含し、 具体的には、 例えば、 メ トキシカルボニルアミ ノ基、 ェトキシカルボニルァミノ基、 n—プロピルォキシカルボニルァミノ基、 イソプロピルォキシカルボニルァミノ基、 n—ブトキシカルボニルァミノ基、 ィ ソブトキシカルボニルァミノ基、 tert—ブトキシカルボニルァミノ基、 n—ペン チルォキシカルボニルァミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルォキシカルボニル (低級アルキル) アミノ基」 は、 モノ低級ァ ルキルァミノ基の窒素原子上の水素原子の代わりに低級アルキルォキシカルボ- ル基が結合した基であり、 具体的には、 例えば、 メ トキシカルボニル （メチル） アミノ基、 エトキシカルボニル （メチル） アミノ基、 n—プロピルォキシカルボ ニル （メチル） アミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルカルボ-ル基」 は、 カルボ-ル基 （一 C O—） に低級アルキル 基が結合した基であり、 炭素数 1〜 6のアルキルカルボ二ル基を包含し、 具体的 には、 例えば、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソブチリル基、 パ レリル基、 イソパレリル基、 ビバロイル基等が挙げられる。
「低級アルキルカルポニルォキシ基」 は、 酸素原子に低級アルキルカルボ-ル 基が結合した基であり、 具体的には、 例えば、 ァセトキシ基、 プロピオ二ルォキ シ基、 パレリルォキシ基、 イソパレリルォキシ基、 ピパロィルォキシ基等が挙げ られる。
「低級アルキルカルボニルァミノ基」 は、 アミノ基 （一 NH 2) の水素原子の 1 つが低級アルキルカルボニル基と置換した基であり、 具体的には、 例えば、 了 6 315775 セトアミ ド基、 プロピオニルァミノ基、 ィソブチリルアミノ基、 バレリルァミノ 基、 イソバレリルアミノ基、 ビバロイルァミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルカルボニル （低級アルキル） アミノ基」 は、 モノ低級アルキル ァミノ基の窒素原子上の水素原子が低級アルキルカルボ-ルと置換した基であり、 例えば、 メチルカルボニル (メチル) アミノ基、 ェチルカルボニル （メチル） 了 ミノ'基、 n—プロピルカルポニル （メチル） アミノ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキル力ルバモイル基」 は、 力ルバモイル基 （一 C O N H 2) の 水素原子の 1つが低級アルキル基と置換した基であり、 具体的には、 例えば、 メ チルカルバモイル基、 ェチルカルバモイル基、 n—プロピルカルパモイル基、 ィ ソプロピル力ルバモイル基、 n一プチルカルバモイル基、 sec—ブチルカルバモ ィル基、 te.rt—プチルカルバモイル基等が挙げられる。
「ジ低級アルキル力ルバモイル基」 は、 力ルバモイル基 （― C O N H 2) の 2 個の水素原子が低級アルキル基と置換した基であり、 具体的には、 例えば、 ジメ チルカルバモイル基、 ジェチルカルバモイル基、 ェチルメチルカルバモイル基、 ジ （n—プロピル） 力ルバモイル基、 メチル ( n—プロピル) 力ルバモイル基、
Figure imgf000015_0001
「モノ低級アルキルカルパモイルァミノ基」 は、 アミノ基 （一 N H 2) の水素 原子の 1つがモノ低級アルキルカルパモイル基と置換した基であり、 具体的には、 例えば、 メチルカルバモイルァミノ基、 ェチルカルバモイルァミノ基、 n—プロ ピル力ルバモイルァミノ基、 イソプロピル力ルバモイルァミノ基、 n—ブチルカ ルバモイルァミノ基、 sec—ブチルカルバモイルァミノ基、 tert—プチルカルバ モイルァミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキル力ルバモイルァミノ基」 は、 アミノ基 （一 N H 2) の水素原 子の 1つがジ低級アルキル力ルバモイル基と置換した基であり、 具体的には、 例 えば、 ジメチルカルバモイルァミノ基、 ジェチルカルバモイルァミノ基、 ジ ( n 一プロピル） カルパモイルァミノ基、 ジイソプロピル力ルバモイルァミノ基、 ジ ( n—ブチル） 力ルバモイルァミノ基、 ジ (sec—ブチル) 力ルバモイルァミノ 基、 ジ （tert—ブチル） 力ルバモイルアミソ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキル力ルバモイル （低級アルキル） アミノ基」 は、 モノ低級ァ ルキルァミノ基の窒素原子上の水素原子がモノ低級アルキル力ルバモイル基と置 換した基であり、 具体的には、 例えば、 モノメチルカルバモイル （メチル） アミ ノ基、 モノェチルカルバモイル （メチル） アミノ基、 [モノ （n—プロピル） 力 6 315775 ルバモイル] (メチル） アミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキル力ルバモイル （低級アルキル） アミノ基」 は、 モノ低級ァノレ ' キルァミノ基」 の窒素原子上の水素原子がジ低級アルキル力ルバモイル基と置換 した基であり、 具体的には、 例えば、 ジメチルカルバモイル （メチル） アミノ基、 ジェチルカルバモイル （メチル） アミノ基、 [ジ （n—プロピル） カルパモイル ] (メチル） アミノ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルカルパモイルォキシ基」 は、 酸素原子にモノ低級アルキル 力ルバモイル基が結合した基であり、 具体的には、 例えば、 メチルカルパモイル ォキシ基、 ェチルカルパモイルォキシ基、 n—プロピル力ルバモイルォキシ基、 イソプロピルカルパモイルォキシ基、 nーブチルカルバモイルォキシ基、 sec一
Figure imgf000016_0001
tert—ブチルカルバモイルォキシ基等が挙げられ
「ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基」 は、 酸素原子にジ低級アルキルカル パモイル基が結合した基であり、 具体的,には、 例えば、 ジメチルカルバモイルォ キシ基、 ジェチルカノレバモィルォキシ基、 ェチルメチルカルバモイルォキシ基、 ジ ( n—プロピル) 力ルバモイルォキシ基、 メチル （n—プロピル） 力ルバモイ ルォキシ基、 ジィソプロピル力ルバモイルォキシ基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニル基」 は、 スルホニル基 （一 S O 2) に低級アルキル 基が結合した基であり、 具体的には、 例えば、 メチルスルホ -ル基、 ェチルスル ホニル基、 n—プロピルスルホ-ル基、 イソプロピルスルホニル基、 n—ブチル スルホニル基、 sec—ブチルスルホニル基、 tert—ブチルスルホニル基等が挙げ られる。
「低級アルキルスルホニルァミノ基」 は、 アミノ基 （一 NH 2) の水素原子の 1 つが低級アルキルスルホエル基と置換した基であり、 具体的には、 例えば、 メ チルスルホニルァミノ基、 ェチルスルホ -ルァミノ基、 n—プロピルスルホニル アミノ基、 イソプロピルスルホニルァミノ基、 n—プチルスルホニルァミノ基、 sec—プチルスルホニルァミノ基、 tert—ブチルスルホニルァミノ基等が挙げら れる。
「低級アルキルスルホニル （低級アルキル） アミノ基」 は、 モノ低級アルキル ァミノ基の窒素原子上の水素原子が低級アルキルスルホ-ル基で置換した基であ り、 具体的には、 例えば、 メタンスルホニル基、 エタンスルホニル基、 n—プロ パンスルホニル基、 ィソプロパンスルホニル基等が挙げられる。 5775
Figure imgf000017_0001
は、 スルファモイル基 （一 S〇2 N H
2) の水素原子の 1 つが低級アルキル基と置換した基であり、 具体的には、 例え ロピノレ） ス
Figure imgf000017_0002
チル） スルファモイル基、 モノ (sec—プチノレ) スノレファモイル基、 モノ (tert 一プチル) スルファモイル基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルスルファモイル基」 は、 スルファモイル基 （一S 0 2 N H 2 ) の 2 f@の水素原子がそれぞれ低級アルキル基と置換した基であり、 具体的には、
Figure imgf000017_0003
スルファモイル基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルスルファモイルァミノ基」 は、 アミノ基 （一 NH 2) の水 素原子の 1つがモノ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、 具体的 には、 例えば、
Figure imgf000017_0004
アミノ基、 （モノェチルスルファ モイル） アミノ基、 [モノ （n—プロピル） スルファモイル〕 アミノ基、 （モノ イソプロピルスルファモイル） アミノ基、 [モノ （n—ブチル） スルファモイル ] ァミノ基、 [ (モノ sec—ブチル） スルファモイノレ] アミノ基、 [モノ （tert 一プチル） スルファモイル] アミノ基等が拳げられる。
「 （ジ低級アルキルスルファモイル） アミノ基」 は、 アミノ基 （一 NH 2) の 水素原子の 1つがジ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、 具体的 には、 例えば、 (ジメチルスルファモイル) アミノ基、 (ジェチルスルファモイ ル） アミノ基、 （ェチルメチルスルファモイル） アミノ基、 [ジ （n—プロピル ) スルファモイル] アミノ基、 [メチル （n—プロピル） スルファモイル] アミ ノ基、 （ジイソプロピルスルファモイル） アミノ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルスルファモイル （低級アルキル） アミノ基」 は、 モノ低級 アルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子がモノ低級アルキルスルファモイル基 と置換した基であり、 具体的には、 例えば、 モノメチルスルファモイル (メチル ) アミノ基、 モノェチルスルファモイル （メチル） アミノ基、 [モノ （n—プロ ピル） スルファモイル] (メチル） アミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルスルファモイル （低級アルキル） アミノ基」 は、 モノ低級ァ ルキルァミノ基の窒素原子上の水素原子がジ低級アルキルスルファモイル基と置 換した基であり、 具体的には、 例えば、 ジメチルスルファモイル （メチル） アミ ノ基、 ジェチルスルファモイル （メチル） アミノ基、 [ジ （n—プロピル） スル' ファモイル] (メチノレ） アミノ基等が挙げられる。 '
式 [I] で示されるピリ ドン化合物の 「薬学上許容されうるその塩」 としては、 医薬として許容されうる通常の塩が包含され、 式 [I] の化合物のアミノ基にお ける酸付加塩もしくは含窒素複素環における酸付加塩、 又は式 [I] の化合物が カルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における塩基付加塩などが例 示される。
該酸付加塩としては、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 りん酸塩、 過塩素酸塩等の無 機酸塩、 マレイン酸塩、 フマール酸塩、 酒石酸塩、 くえん酸塩、 ァスコルビン酸 塩、 トリフルォロ酢酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げら れる。
また、 該塩基付加塩としては、 ナトリクム塩、 力リゥム塩等のアル力リ金属塩 ；カルシウム塩、 マグネシウム塩等のアル力リ土類金属塩；アンモ-ゥム塩、 ト リメチルァミン塩、 トリェチルァミン塩、 ジシク口へキシルァミン塩、 エタノー ルァミン塩、 ジエタノールアミン塩、 トリエタノールアミン塩、 プロ力イン塩、 N, Ν.' —ジベンジルエチレンジァミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
以下、 本発明のピリ ドン化合物を更に具体的に開示するため、 式 [I] にお いて用いられる各種記号につき、 具体例を挙げて詳細に説明する。
式 [I] において χ2としては、 場合によりグループひよりなる群から 選択される置換基を有していてもよいメチン、 Ar— — Υ2— Υ3—で置換さ れたメチン若しくは窒素原子を表し、 かつ、 X 及ぴ Χ2のうちいずれか一方は Ar— Υ2— Υ3—で置換されたメチンであり、 他方は、 場合によりグルー プ αよりなる群から選択される置換基を有していてもよいメチン若しくは窒素原 子である。
X ！及び Χ2においてグループひよりなる群から選択される置換基として好ま しくは、 フッ素原子、 塩素原子、 メチル基、 メ トキシ基等が例示される。
Χχ, Χ2として具体的には、
が A r— Υ — Υ2— Υ3で置換されたメチンであり、 Χ2がグループひよりな る群から選択される場合により置換基を有していてもよいメチン、
丄が Ar— — Υ2— Υ。で置換されたメチンであり、 Χ2が窒素原子、 5 が場合によりグループ αよりなる群から選択される置換基を有していてもよ ぃメチンであり、 Χ2が Ar— Yi—Ys— Υ3で置換されたメチン、 ■
が窒素原子であり、 X2が Ar— Y1_Y2— Y3で置換されたメチン、 が挙げ られ、 好ましくは、 が場合によりグループ αよりなる群から選択される置換 基を有していてもよいメチンであり、 Χ2が A r— — Υ2— Υ3で置換された メチン、
Xiが窒素原子であり、 X2が Ar— Y2— Y3で置換されたメチン、 が挙げ られ、 '
特に、 X が無置換のメチンであり、 Χ2が Ar— — Υ2_Υ3で置換されたメ チンが推奨される。
は、 単結合、 一 O—、 - NR―、 一 S―、 一S〇一若しくは一 S〇2—を表 し、
Y2は、 単結合、 場合により置換基を有していてもよい低級アルキレン、 場合 により置換基を有していてもよい低級アルケニレン若しくは場合により置換基を 有していてもよい低級シクロアルキレン基を表し、
Υ3は、 単結合、 ― Ο—、 - NR―、 一 S—、 一SO—若しくは一 S〇2—を表 し、
Rは、 水素原子又は場合により置換基を有していてもよい低級アルキル基を表 す。
として好ましくは、 単結合が例示される。 ，
Y2として好ましくは、 単結合、 場合により置換基を有していてもよいメチレ ン基、 場合により置換基を有していてもよいビニレン基又は場合により置換基を 有していてもよいエチレン基等が例示される。
Υ3として好ましくは、 単結合又は一 ο—が例示される。
— Υ2— Υ3の好ましい組み合わせとしては、
一低級アルキレン一 ο—、
—低級アルキレン一、
一低級ァルケ-レン一、
一低級シクロアルキレン一、 等が例示され、 より好ましくは、
一 CH2— Ο—、
一 CH=CH―、
一 CH2— CH2—等が推奨される。 T JP2006/315775
A rは、 場合により置換基を有していてもよい芳香族炭素環基、 場合により置 換基を有していてもよい芳香族複素環基若しくは場合により置換基を有していて' もよい脂肪族炭素環基を表す。
A rにおいて、 " 場合により置換基を有していてもよい置換基" における置換 基としては、 グループ /3からなる群から選択される置換基、 又はフエエル基、 フ ヱノキシ基等が例示され、 なかでもフッ素原子、 塩素原子、 メチル基、 ェチル基、 メ トキシ基、 トリフルォロメチル基、 ジフルォロメ トキシ基及びトリフルォロメ トキシ基よりなる群から選択されるものが推奨される。
A rとしては、 フエニル基、 ナフチル基、 ピリジニル基、 ピリミジ -ル基、 ピ リダジニル基、 ビラジル基、 ピラゾール基、 ピロリル基、 イミダゾリル基、 トリ ァゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 チアゾ リル基、 イソチアゾリル基、 チアジアゾリノレ基、 テトラゾリル基、 シクロペンチ ル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基等が例示され、 これらは、 場合により置換基を有していてもよく、
特に、 場合により置換基を有していてもよいフエ-ル基又は場合により置換基を 有していてもよいピリジニル基が好ましく、 より好ましくはフエニル基、 4ーク ロロフエ二ノレ基、 4ーフノレオロフェニノレ基、 4一トリフノレオロメ トキシフエ二ノレ 基、 2—ピリジニノレ基、 5 -フルオロー 2—ピリジエル基、 5 -クロロー 2—ピリ ジ-ル基等が推奨される。
. X 3及ぴ X 4は、 同一又は異なって、 場合により置換基を有していてもよいメ チン若しくは窒素原子を表す。
x3及び x4の組み合わせとして好ましくは、
x3及ぴ x4が場合により置換基を有していてもよいメチン、 又は、
3及ぴ 4のぅち、 いずれか一方が窒素原子であり、 且つ他方が、 場合により 置換基を有していてもよいメチン等が挙げられ、 特に、 いずれも無置換のメチン であるか、 又は x 3及ぴ x4のいずれか一方が窒素原子であり他方が無置換のメ チンが推奨される。
x 5、 x6、 x 7及び x8は、 同一又は異なって、 場合により置換基を有してい てもよぃメチン若しくは窒素原子を表し、 伹し、 x 5、 x6、 x 7及び x 8のうち、 同時に 3原子以上が窒素原子となることは無い。
x 5、 x6、 x 7及ぴ x 8として好ましくは、 いずれも場合により置換基を有し ていてもよいメチンが例示され、 特に、 場合によりハロゲン若しくは低級アルコ キシ基で置換されているメチン又は無置換のメチンが推奨される。
Wは、 一 （O) ∞1— (CH2) n- (O) m2—を表し、 W中の一 （CH2) ' n—は、 場合により置換基を有していてもよい。
そして、 及ぴ m2は、 同一又は異なって、 0又は 1を表し、 nは、 1〜4 の整数を表し、 且つ、
Figure imgf000021_0001
+ n Aを満たし、 伹し、 m2及ぴ n が同時に 1になることはない。
Wとして具体的には、
-0- (CH2) 2— O—、
-0- (CH2) 3 -、
-0- (CH2) 2—、
-0- (CH2) 一、
一 (CH2) 3— O—、
― (CH2) 2— 0—、
一 （CH2) 4—、 ,
一 (CH2) 3 -、
一 (CH2) 2—等が例示され、 これらのアルキレン部位は場合'により置換基を 有していてもよく、 好ましくは、 場合により置換基を有していてもよい一 O— (
CH2). 一（すなわち、 ml = 0、 n=l及び m2 = 0)、 又は場合により置換基 を有していてもよい一 （CH2) 2— （すなわち、 ml = 0、 n = 2及ぴ m2 =0) が推奨され、 該任意の置換基として好ましくは、 グループ αよりなる群か ら選択される置換基が推奨される。
Lは、 単結合若しくは場合により置換基を有していてもよいメチレンを表し、 そして Lは、 Ζ2及ぴ1^が一緒になつて が隣接する窒素原子とともに場合に より置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環を形成してもよく、
は、 単結合、 一 0—若しくは場合により置換基を有していてもよい — 4 ァノレキレン基を表し、
Z2は、 単結合若しくは場合により置換基を有していてもよい アルキレ ン基を表す。
但し、 Yい Y2、 Y3、 L、 及び Z2のすべてが同時に単結合となることは ない。
Lとして好ましくは、 単結合又は場合により置換基を有していてもよいメチレ ンが例示される。 として好ましくは、 単結合、 場合により置換基を有していてもよいメチレ ン又は一 o—が例示される。
z2として好ましくは、 単結合又は場合により置換基を有していてもよいメチ レン又が例示される。
一 Ζ — L— Z2—の組み合わせとして好ましくは、
一 CH2—、
一 (CH2) 2 -、
一 (CH2) 3—、
一 (CH2) 4—、
一 O— (CH2) 2—、
—〇_ (CH2) 3—、
-CH2-0- (CH2) 2—等が例示され、 これらのアルキレン部位は、 場合に より置換基を有していてもよく、 より好ましくは、
一 CH2—、 .
一 (CH2) 2—、
— O— (CH2) 2—等が推奨され、 これらのアルキレン部位ば、 場合により置 換基を有していてもよく、 任意の置換基として好ましくは、 グループ ctよりなる 群から選択される置換基等が推奨される。 '
及ぴ1 2としては、 同一又は異なって、 水素原子、 場合により置換基を有 していてもよい低級アルキル基若しくは場合により置換基を有していてもよい低 級シクロアルキル基を表し、 そして と R2とが一緒になつてそれらが結合す る窒素原子と共に、 場合により置換基を有していてもよい 3〜1 1員の、 架橋、 非架橋若しくはスピロ環の脂肪族含窒素複素環を形成してもよい。
Ri及び R2として好ましくは、 同一又は異なって、 水素原子、 場合により置 換基を有していてもよいじ アルキル基又は場合により置換基を有していても よい C3_6シクロアルキル基が挙げられる。
Z2、 L及び が隣接する窒素原子が一緒になつて形成される、 場合に より置換基を有していてもよ 、脂肪族含窒素複素環として好ましくは、 場合によ り置換基を有していてもよいピロリジン環が推奨され、 該任意の置換基として好 ましくは、 グループ aよりなる群から選択される置換基等が推奨される。
更に、 及ぴ R2が、 それらが結合する窒素原子と一緒になって形成される、
" 場合により置換基を有していてもよい 3〜1 1員の、 架橋、 非架橋若しくはス ピロ環の脂肪族含窒素複素環" として好ましくは、 場合により置換基を有してい てもよいァゼチジン環、 場合により置換基を有していてもよいピロリジン環、 場' 合により置換基を有していてもよいピぺリジン環等が挙げられ、 特.に、 場合によ り置換基を有していてもよいァゼチジュル基、 場合により置換基を有していても よいピロリジニル基が推奨され、 該任意の置換基として好ましくは、 グループ α よりなる群から選択される置換基等が推奨される。
本発明の化合物として好ましくは、
4- [ '(5—クロ口ピリジン一 2—ィル） メ トキシ] — 1— ( 2— { 4— [ (ジ ェチルァミノ） メチル] フエ二ル} ェチル） ピリジン一 2 (1 Η) 一オン、 1 - { 2 - [4 - (ァゼチジン一 1一ィルメチル) 一 3一フルオロフェニノレ] ェ チル } 一 4— [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] ピリジン一 2 (1 Η) 一オン、 4— [ ( 5 _クロ口ピリジン一 2—ィル) メ トキシ] — 1— (2- {4- [ (シ クロプロピルァミノ） メチル] フエ二ル} ェチル） ピリジン一 2 (1 Η) —オン、 4— [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル;) メ トキシ] 一 1一 {2— [4一 （1— ピロリジン一 1一ィルェチル） フエニル] ェチル } ピリジン一 2 ( 1 Η) 一オン、 1— { 2 - [4一 （1一ァゼチジン一 1一イノレエチノレ） フエ二ノレ] ェチノレ } 一 4 ― [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル) メ トキシ] ピリジン一 2 (1 Η) 一オン、 1一 {.2— [4一 （ァゼチジン一 1一ィルメチル） フエニル] ェチノレ） -4- [ ( 5—クロ口ピリジン一 2—ィル) メ トキシ] ピリジン一 2 (1 Η) 一オン、 4— [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） メ トキシ] — 1一 {2— [4— (ピロ リジン一 1一ィルメチル） フエニル] ェチル } ピリジン一 2 ( 1 Η) 一オン、 4一 [ (4一フルォロベンジル） ォキシ] ー1一 {2— [5 - (ピロリジン一 1 一ィルメチル） ピリジン一 2—ィル] ェチル } ピリジン一 2 (1 Η) 一オン、 1― { 2― [5 - (ァゼチジン一 1一ィルメチル) ピリジン一 2—ィル] ェチル } 一 4一 [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] ピリジン一 2 (1 Η) 一オン、
1一 { 2 - [5— （ァゼチジン一 1一ィルメチル） ピリジン一 2—ィル] ェチル } — 4— [ (4一クロ口ベンジル） ォキシ] ピリジン一 2 (1 Η) 一オン、 4一 [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] — 1— (2—フルオロー 2— {4— [ (プロピルァミノ） メチル] フエ二ル} ェチル） ピリジン一 2 (1 Η) 一オン、 4- [ (5—クロ口ピリジンー2—ィル） メ トキシ] —1— (2— {4- [ (プ 口ピルァミノ） メチル] フエ二ル} ェチル） ピリジン一 2 (1 Η) 一オン、 1一 (2， 2—ジフルオロー 2— {4- [ (プロピノレアミノ) メチル] フエニル } ェチル） 一 4一 [ (4—フルォロベンジル） ォキシ] ピリジン一 2 (1H) - オン等が例示され、 より好ましくは、 '
4一 [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル) メ トキシ] — 1一 （ 2— { 4一 [ (ジ ェチルァミノ） メチル] フエ二ル} ェチル） ピリジン一 2 (1 H) 一オン、 1一 { 2 - [4- (1 _ァゼチジン一 1—ィルェチル） フエ-ル] ェチル } 一 4 一 [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル) メ トキシ] ピリジン一 2 (1 H) 一オン、 1一 { 2 - [4一 （ァゼチジン一 1一ィルメチル） フエ-ル] ェチル } 一 4— [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） メ トキシ] ピリジン一 2 (1 H) —オン、 1一 { 2— [5— (ァゼチジン一 1一ィルメチル） ピリジン一 2—ィル] ェチル } 一 4— [ (4—フルォロベンジル） ォキシ] ピリジン一 2 (1 H) 一オン、 及 ぴ .
1一 { 2一 [5— （ァゼチジン一 1一イ^^メチル） ピリジン一 2—ィル] ェチル } -4 - [ (4一クロ口ベンジル） ォ シ] ピリジン _ 2 (1 H) 一オン等が推 奨される。 .
式 [I] で表される化合物の製造方法
式 [ I] で表される化合物は、 例えば以下の方法により製造ずることができる。 ただし、 本発明の化合物の製造方法はこれら反応例に限定されるものではなレ、。 製造方法 1
製造方法 1は、 式 [I I a] で表される化合物と式 [I l i a] で表される化 合物とを光延反応により縮合し式 [I V— a] で表される化合物を得るものであ る。
反沁 ϊζΐ
Figure imgf000024_0001
[式中、 Xl P、 X2pは、 場合によりグループ αよりなる群から選択される置 換基を有していてもよいメチン、 D p又は窒素原子を表し、
且つ、 及ぴ X2のうちいずれか一方は D pであり、 他方は場合によりグ ループひよりなる群から選択される置換基を有していてもよいメチン又は窒素原 子であり、 5775
Dpは、 次式 （a) 又は式 （b) . 八 1、 3、 (a) P 0、 (b)
(式中、 Ar pは、 場合により置換基を有していてもよい芳香族炭素環基、 場合 により置換基を有していてもよい芳香族複素環基若しくは場合により置換基を有 していてもよい脂肪族炭素環基を表し、
yl Pは、 単結合、 — O—、 一 NR―、 —S—、 一 SO—若 しくは一 SO 2—を表し、
y2pは、 単結合、 場合により置換基を有していてもよい低 級アルキレン基、 場合により低級アルケニレン基若しくは場合により置換基を有 していてもよい低級シクロアルキレン基を表し、
y3pは、 単結合、 一 O—、 - NR—、 一 S—、 一 S〇一若 しくは一 SO 2—を表し、 Rは、 水素原子又は場合により置換基を有していても よい低級アルキル基を表し、
Piは、 保護基を表す） を表し、
Rbは、 次式 （A) 又は式 （B) 、 （入） 、 S2 (B)
\¾P Z2P 2 P
(式中、 zl Pは、 単結合、 一 o—若しくは場合により置換基を有していてもよ い アルキレン基を表し、
L pは、 単結合もしくは場合により置換基を有していてもよいメチレン基 を表し、 そして L pは、 及ぴ尺 とー緒になって！^ が隣接する窒素原 子とともに場合により置換基を有していてもよレ、脂肪族含窒素複素環を形成して ちょく、
Z 2 pは、 単結合若しくは場合により置換基を有していてもよい Ci ァ ルキレン基を表し、
1 1 及ぴ1 2 は、 同一又は異なって、 水素原子、 場合により置換基を 有していてもよい低級アルキル基若しくは場合により置換基を有していてもよい 低級シクロアルキル基を表し、 そして pと R2 pとが一緒になつてそれらが 結合する窒素原子と共に、 場合により置換基を有していてもよい 4〜1 1員の、 架橋、 非架橋若しくはスピ口環の脂肪族含窒素複素環を形成してもよく、
Z3pは、 単結合若しくは場合により置換基を有していてもよ'い 4ァ ノレキレン基を表し、
P2は、 保護基を表す） を表し、
W は、 場合により置換基を有してもよい一 （CH2) n 1- (O) m3—を 表し、 η ιは、 1〜4の整数を表し、 m3は、 0又は 1であり、 且つ、 l ^r^ m3 4を満たし、 X3、 X4、 X5、 X6、 X7及ぴ X8は、 前記に同じである] すなわち、 反応溶媒中、 ァゾジカルボ-ル化合物及ぴトリァリールホスフィン 若しくはトリアルキルホスフィン等の有機リン化合物の存在下で、 式 [I I a] で表される化合物と式 [ I I l a] で表される化合物とを縮合することにより、 式 [ I V— a] で表される化合物を.得る。
ァゾジカルボニル化合物としては、 ジメチルァゾジカルボキシレート、 ジェチ ルァゾジカルボキシレート、 ジイソプロピノレアゾジカルボキシレート、 ジー t-ブ チルァゾジカルボキシレート、 1 , 1 ' .一 （ァゾジカルボニル）ジピぺリジド等 が例示され、 トリアリールホスフィンとしては、 トリフエ-ルホスフィン、 トリ トリルホスフィン等が例示され、 トリアルキルホスフィンとしては、 トリェチル ホスフィン、 トリブチルホスフィン、 トリオクチルホスフィン等が例示される。 中でも、 ジィソプロピノレアゾジカ ポキシレート及ぴトリフエ二 _ /レホスフィンの 組み合わせ、 又は 1， 1， 一 （ァゾジカルボニル）ジピぺリジドとトリプチルホ スフインとの組み合わせが推奨される。 ，
式 [I I I a] で表される化合物の使用量としては、 1モルの式 [I I a] で 表される化合物に対し 1モル〜 3モルが例示され、 好ましくは 1モル〜 1. 5モ ルが推奨される。
又、 ァゾジカルボニル化合物、 及び有機リン化合物の使用量としては、 1モル の式 [I I a] で表される化合物に対しァゾジカルボ二ルイヒ合物 1モル〜 5モル が例示され、 好ましくは 1モル〜 3モルが推奨され、 又、 1モルの式 [ I I a] で表される化合物に対し有機リン化合物 1モル〜 5モルが例示され、 好ましくは 1モル〜 3モルが推奨される。
反応溶媒としては、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン、 四塩化炭 素等のハロゲン化炭素類； n—ヘプタン、 n—へキサン等の脂肪族炭化水素類； ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類； ジェチルエーテル、 テト ラヒ ドロフラン （以下、 「THF」 という） 、 ジォキサン、 エチレングリコール ジメチルエーテル等のエーテル類；酢酸メチル、 酢酸ェチル等のエステル類；ァ セトニトリル、 N—メチルピロリ ドン （以下、 「NMP」 とレヽう） 、 N, N， 一 ' ジメチルホルムアミ ド （以下、 「DMF」 という） 、 ジメチルスルホキシド （以 下、 「DMS〇」 という） 等又はこれらの混合溶媒等が例示される。
反応温度としては、 0° (：〜 100°Cが例示され、 好ましくは 0°C〜50°Cが推 奨され、 通常、 2時間〜 24時間で反応が終了する。
製造方法 2
製造方法 2は、 式 [I I a] で表される化合物と式 [I I I b] で表される化 合物とを縮合し、 式 [IV— a] で表される化合物を得るものである。
反 2
Figure imgf000027_0001
[式中、 は、 塩素、 臭素等のハロゲン；ベンゼンスルホニルォキシ基、 p— トルエンスルホニルォキシ基、 メタンスルホエルォキシ基等の脱離基を表し、 W い Rb、 Xx p, X2p、 X3、 X4、 X5、 X6、 X7及び X8は、 前記に同じで ある。 .]
すなわち、 式 [I I a] で表される化合物と式 [I I I b] で表される化合物 とを、 反応溶媒中、 塩基の存在下で縮合することにより式 [I V— a] で表され る化合物を得ることができる。
塩基としては、 炭酸セシウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 水素化ナトリ ゥム、 水素化力リゥム、 フッ化セシウム、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム等 の無機塩基；ナトリウム t e r t—ブトキシド、 カリウム t e r t—ブトキシド 等の有機塩基等が例示される。
式 [I I a] で表される化合物の使用量としては、 1モルの式 [I I I b] で 表される化合物に対して 1〜 5モルが例示され、 好ましくは 1〜3モルが推奨さ れる。
塩基の使用量としては、 式 [I I a] で表される化合物 1モルに対して 1〜3 モルが例示され、 好ましくは 1〜2モルが推奨される。
反応溶媒としては、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン、 四塩化炭 素等のハロゲン化炭素類； n—ヘプタン、 n—へキサン等の脂肪族炭化水素類； 5 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類；ジェチルエーテル、 TH F、 ジォキサン、 エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ァセト 二トリル、 NMP、 DMF、 DMSO等の溶媒又はこれらの混合溶媒等が例示さ れる。
反応温度としては、 0 °C〜 300 °Cが例示され、 好ましくは 20 °C〜 150 °C が推奨され、 通常、 30分間〜 24時間で反応が終了する。
製造方法 3
式 [IV— a]で表される化合物において、 Rb力 式 （A) で表されるものであ るとき、 すなわち、 式 [I—P] において、 式 [I—P] で表される化合物が保 護基を有するときは脱保護することにより、 式 [I] で表される化合物が得られ る。 . 反応式 3
[I]
Figure imgf000028_0001
[式中、 Wい Xx X2p、 Xい X2、 X3、 X4、 X5、 X6、 X7、 X8、 Z x p、 Lp、 Z2p、 Rx p R2p、 Zい L、 Z2、 1^及ぴ1 2は、 前記に同じ である。 ] · ,
上記反応において、 反応物質中に当該反応に関与しないアミノ基、 イミノ基、 水酸基、 カルボキシル基、 ォキソ基、 カルボニル基等の官能基が存在する場合に は、 これらの官能基は、 適宜、 保護基で保護した後に反応を行い、 反応後に当該 保護基を除去することができる。
ァミノ基及ぴィミノ基の保護基としては、 その機能を有するものであれば特に 限定されるものではなく、 例えば、 ベンジ^"基、 ρ—メ トキシベンジル基、 3， 4—ジメ トキシベンジノレ基、 ο—二トロべンジノレ基、 ρ—ニトロべンジノレ基、 ベ ンズヒ ドリル基、 トリチル基等のァラルキル基；ホルミル基、 ァセチル基、 プロ ピオニル基、 ブチリル基、 ピパ口ィル基等の低級アル力ノィル基；ベンゾィル基 ；フエニルァセチル基、 フエノキシァセチル基等のァリールアルカノィル基；メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プロピルォキシカルボニル基、 t e r t一ブトキシカルボ-ル基等の低級アルコキシカルボニル基；ベンジルォキ シカルポニル基、 p—ニトロべンジルォキシカルポニル基、 フエネチルォキシ力 ルボニル基等のァラルキルォキシカルボ-ル基； トリメチルシリル基、 t e r t ' —プチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；テトラヒドロピラエル基 ； トリメチルシリルェトキシメチル基；メチルスルホニル基、 ェチルスルホニノレ 基等の低級アルキルスルホニル基；ベンゼンスルホ-ル基、 トルエンスルホニル 基等のァリールスルホニル基等が挙げられ、 特に、 ァセチル基、 ベンゾィル基、 t e r t—ブトキシカルボニル基、 トリメチルシリルェトキシメチル基、 メチル スルホニル基等が好ましい。
水酸基の保護基としては、 その機能を有するものであれば特に限定されるもの ではなく、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 t e r t一ブチル基等の低級アルキル基； トリメチルシリル基、 t e r t—ブチルジメ チルシリル基等の低級アルキルシリル基；メ トキシメチル基、 2—メ トキシエト キシメチル基等の低級アルコキシメチル基；テトラヒ ドロビラニル基； トリメチ ルシリルエトキシメチル基；ベンジル基、 p—メ トキシベンジル基、 2 , 3—ジ メ トキシベンジル基、 o—二トロべンジル基、 p— -ト口べンジル基、 トリチル 基等のァラルキル基；ホルミル基、 ァセチル基等のァシル基等が挙げられ、 特に、 メチル基、 メ トキシメチル基、 テトラヒドロビラ二ル基、 トリチル基、 トリメチ ルシリルエトキシメチル基、 t e r t—プチルジメチルシリル基、 ァセチル基等 が好ましい。
. 力ルポキシル基の保護基としては、 その機能を有するものであれば特に限定さ れるものではなく、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 t e r t一ブチル基等の低級アルキル基； 2， 2， 2—トリクロロェチル基等の ハロ低級アルキル基； 2—プロぺニル基等の低級アルケニル基；ベンジル基、 P —メ トキシベンジル基、 ρ—-ト口べンジル基、 ベンズヒ ドリル基、 トリチル基 等のァラルキル基等が挙げられ、 特に、 メチル基、 ェチル基、 t e r t一ブチル 基、 2—プロぺニル基、 ベンジル基、 p—メ トキシベンジル基、 ベンズヒドリル 基等が好ましい。
ォキソ基及ぴカルボニル基の保護基としては、 その機能を有するものであれば 特に限定されるものではなく、 例えば、 エチレンケタール、 トリメチレンケター ル、 ジメチルケタール等のァセタール、 ケタール等が挙げられる。
保護基の除去は、 保護基の種類や目的化合物 [ I ] の安定性等により異なるが、 例えば、 文献記載の方法 [ P r o t e c t i v e G r o u p s i n O r g 5775 a n i c Syn t h e s i s, T. W. Gr e e n e, J o hn Wi l e y & S o n s (1981年） 参照] 又はそれに準じる方法に従って、 例えば、 酸 又は塩基を用いる加溶媒分解、 すなわち、 例えば 0. 01モルないし大過剰の酸、 好ましくはトリフルォロ酢酸、 ギ酸、 塩酸等、 又は等モルないし大過剰の塩基、 好ましくは水酸化力リゥム、 水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化金属 錯体等を用いる化学的還元；パラジウム一炭素触媒、 ラネーニッケル触媒等を用 いる接触還元等により行うことができる。
製造方法 4
式 [I V— a] で表される化合物において、 Rbが式 （B) であり、 τ 単結合であるとき、 すなわち、 式 [I V— b] であるときは、 以下に示す方法に より式' [I一 1 P] で表される化合物を得ることができる。 そして、 得られた化 合物は、 製造方法 3に従い式 [I] で表される化合物に導くことができる。
(1) 製造方法 4 a 反応式 4
Figure imgf000030_0001
[式中、 RiP R2p、 W、 P2、 Lp、 Z2p、 Xx p X2p、 X3、 X4、 X 5、 X6、 7及ぴ 8は、 前記に同じである。 ]
すなわち、 式 [I V— b] で表される化合物の保護基 P2を除去して、 式 [I V— c] で表される化合物を得、 続いて式 [I V— c] で表される化合物と式 [ Va] で表される化合物とを製造方法 1に準じて反応を行い式 [I一 1 P] で表 される化合物とし、 更に、 該化合物が保護基を有する場合は製造方法 3に準じて 脱保護を行い目的の化合物を得ることができる。
(2) 製造方法 4 b 反沁式 5
pV-d]
Figure imgf000031_0001
[式中、 2及ぴ(33は、 同一又は異なって、 塩素、 臭素等のハロゲン、 ベンゼ ンスルホニルォキシ基、 p—トノレエンスルホニルォキシ基、 メタンスルホニルォ キシ基等の脱離基を表し、 L p、 Z2p、 W、 Rl P、 R2p、 Xx p, X2p、 X 3、 X4、 X5、 X6、 X7及ぴ X8は、 前記に同じである。 ]
この方法は、 1) 式 [I V— c] で表,される化合物と式 [Vb] で表される化 合物とを、 反応溶媒中、 塩基の存在下で縮合し式 [I V— d] で表される化合物 を得たのち、 2) 式 [I V— d] で表される化合物を、 塩基存在下で式 [Vc] で表されるァミン誘導体と反応させることにより式 [I— 1 P] で表される化合 物とするものである。
1) の工程
塩基としては、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、
4一ジメチルァミノピリジン、 テトラブチルアンモ -ゥムフロリ ド等のアミン類 ；炭酸セシウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム、 水素化ナトリゥム、 水素化力 リゥム、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム等の無機塩基；ナトリウム t e r t —ブトキシド、 カリウム t e r t—ブトキシド等の有機塩基等が例示される。 塩基の使用量としては、 式 [Vb] で表される化合物 1モルに対して 1モル〜 過剰モルが例示され、 好ましくは 2モル〜 10モルが推奨される。
式 [Vb] で表される化合物の使用量としては、 1モルの式 [I V— c] で表 される化合物に対して 1モル〜過剰モルが例示され、 好ましくは 5モル〜 20モ ルが推奨される。
反応溶媒としては、 塩ィ匕メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン、 四塩化炭 素等のハロゲン化炭素類； n—ヘプタン、 n—へキサン等の脂肪族炭化水素類； ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類；ジェチルエーテル、 TH F、 ジォキサン、 エチレングリコーノレジメチルエーテル等のエーテル類； ァセト 二トリル、 NMP、 DMF、 DM S O等の溶媒又はこれらの混合溶媒等が例示さ · れる。
反応温度としては、 0 °C〜 2 0 0 °Cが例示され、 好ましくは 5 0 °C〜 1 5 0 °C が推奨され、 通常、 2時間〜 2 4時間で反応が終了する。
式 [V b ] で表される化合物は、 市販されている試薬を使用することが可能で あり、 例えば、 1 , 2—ジブロモェタン、 1， 2—ジクロロェタン、 1一ブロモ 一 2—クロ口エタン、 1一クロロー 2—ョードエタン、 1， 2—ジョ一ドエタン、 1一クロロー 3—ョードプロノ ン、 1ーブロモー 3—ョードプロノ ン、 1 , 3 ジブロモプロノくン、 1 , 3—ジクロ口プロノ ン、 1一ブロモ _ 3—クロロプロノく ン等が挙げられる。
2 ) の工程
塩基としては、 炭酸セシウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等の無機塩基等 が例示される。 ，
塩基の使用量としては、 式 [ I V—d ] で表される化合物 1モルに対して 1モ ル〜過剰モルが例示され、 好ましくは 2モル〜 1 0モルが推奨される。
式 [V c ] で表される化合物の使用量としては、 1モルの式 [ I V—d ] で表 される化合物に対して 1モルないし過剰モルが例示され、 好ましくは 5モル〜 2 0モルが推奨される。
反応溶媒としては、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロ口；?!タン、 四塩化炭 素等のハロゲン化炭素類； n—ヘプタン、 n—へキサン等の脂肪族炭化水素類； ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類；ジェチルエーテル、 T H F、 ジォキサン、 エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ァセト -トリル、 NMP、 DMF、 DM S O又はこれらの混合溶媒等が例示される。 反応温度としては、 0 °C〜 2 0 0 °Cが例示され、 好ましくは 2 0 °C〜 1 5 0 °C が推奨され、 通常、 3 0分間〜 1 2時間で反応が終了する。
又、 式 [V c ] で表される化合物としては、 ジメチルァミン、 ジェチノレアミン、 ジ n—プロピルァミン、 N—ェチルメチルァミン、 N—メチル n—プロピルアミ ン、 N—メチルイソプロピルァミン、 N—ェチル n—プロピルァミン、 N—ェチ ルイソプロピルァミン、 アジリジン、 ピロリジン、 ピペリジン、 N—メチルピぺ ラジン、 モルホリン、 メチルァミン、 ェチルァミン、 n—プロピルァミン、 イソ プロピルァミン、 シク口プロピルァミン、 n—プチルァミン、 s e c—プチルァ ミン、 t e r tーブチルァミン、 シクロプロパンメチルァミン等が例示される。 製造方法 5
式 [I V— a] で表される化合物において、 Dp力 （b) であるとき、 すな わち式 [I V—d] で表される化合物は、 以下の方法により式 [IV— f ] で表 される化合物へと変換することができる。
反応式 6
Figure imgf000033_0001
[式中、 Jは水酸基、 又は塩素、 臭素等のハロゲン、 ベンゼンスルホニルォキシ 基、 p.—トルエンスルホニルォキシ基、 メタンスルホニルォキシ基等の脱離基を 表し、 Pい Rb、 Ar p、 y！ p , y2p、 Wい Xx p , X2p、 X3、 X4、 X 5、 x6、 x7及ぴ x8は、 前記に同じである] ,
すなわち、 式 [I V—d] で表される化合物の保護基卩 を除去して、 式 [I V-e] で表される化合物とし、 続いて式 [I V—e] で表される化合物と式 [ Vd] で表される化合物とを反応を行い式 [I V— f] で表される化合物とする ことができる。
式 [I V—e] で示される化合物と式 [Vd] において Jが水酸基である化合 物との反応は、 製造方法 1に準じて反応を行い式 [IV— f ] で表される化合物 とすることができる。
式 [I V—e] で示される化合物と式 [Vd] において Jが脱离会基である化合 物との反応は、 通常、 式 [I V—e] で示される化合物 1モルに対して、 化合物 [Vd] 1モル〜過剰モル、 好ましくは 1モル〜 2モル用いて行うことができる。 塩基としては、 炭酸セシウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 水素化ナトリ ゥム、 水素化力リゥム、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム等の無機塩基；ナト ■ リウム t e r t—ブトキシド、 カリウム t e r t—ブトキシド等の有機塩基等が 例示され、 好ましくは炭酸セシウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 水素化ナ' トリウム等が推奨される。
塩基の使用量としては、 式 [I Ve] で表される化合物 1モルに対して 1モル 〜過剰モル、 好ましくは 1モル〜 4モルが推奨される。
反応溶媒としては、 塩ィ匕メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン、 四塩化炭 素等のハロゲン化炭素類； n—ヘプタン、 n—へキサン等の脂肪族炭化水素類； ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類；ジェチルエーテル、 TH F、 ジォキサン、 エチレングリコールジメチノレエーテノレ等のエーテル類；ァセト 二トリル、 NMP、 DMF、 DMSO又はこれらの混合溶媒等が例示される。 反応温度は、 通常、 一 20°C〜200°C、 好ましくは 0°C〜： L 00°Cが推奨さ れ、 通常、 2時間〜 24時間で反応が終了する。
そして、 式 [I V— f ] で表される化合物は、 必要に応じて保護基を除去し、 式 [I] で表される化合物を得ることができる。
製造方法 6
製造方法 6は、 式 [I I b] で表される化合物と式 [I I I b'] で表される化 合物とを縮合し、 式 [V I— a] で表される化合物を得るものである。 反応式 7
Figure imgf000034_0001
[lib]
[式中、 Rb、 Wい Qい XiP、 X2p、 X3、 X4、 X5、 X6、 X7及ぴ X8は、 前記に同じである。 ]
すなわち、 式 [I I b] で表される化合物と式 [I I I b] で表される化合物 とを、 反応溶媒中、 塩基の存在下で縮合することにより式 [V I— a] で表され る化合物を得る。
塩基としては、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 4-ジメチルァミノピリジン、 テトラプチルァンモニゥムフロリ ド等のァミン類 ；炭酸セシウム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 水素化ナトリゥム、 水素化力 リゥム、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム等の無機塩基；ナトリウム t e r t —ブトキシド、 カリウム t e r t—ブトキシド等の有機塩基等が例示される。 式 [I I b] で表される化合物の使用量としては、 式 [I I I b] で表される 化合物に 1モルに対して 1モル〜 2モルが例示され、 好ましくは 1モル〜 1 · 5 モルが推奨される。
塩基の使用量としては、 式 [I I b] で表される化合物 1モルに対して 1モル 〜 3モルが例示され、 好ましくは 1モル〜 2モルが推奨される。
反応溶媒としては、 塩ィ匕メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン、 四塩化炭 素等のハロゲン化炭素類； n—ヘプタン、 n—へキサン等の脂肪族炭化水素類； ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類；ジェチルエーテル、 TH F、 ジォキサン、 エチレングリコーノレジメチノレエーテノレ等のエーテ/レ類； ァセト 二トリノレ、 NMP、 DMF、 DMSO等又はこれらの混合溶媒等が例示される。 反応温度としては、 一 20 °C〜 200 °Cが例示され、 好ましくは 0 °C〜 100 °Cが推奨され、 通常、 5分間〜 1 2時間で反応が終了する。
製造方法 7
式 [I I b] で表される化合物と式 [I l i a] で表される化合物とを、 製造 方法 1に準じて反応.を行い、 式 [V I— a] で表される化合物を得る。 . 反応式 8
Figure imgf000035_0001
[式中、 Rb、 W: x p , X2p、 X3、 X4、 X5、 X6、 X7及び X8は、 前 記に同じである。 ]
式 [VI— a] で表される化合物は、 Rbが （B) であるときは、 製造方法 4 に準じて反応を行うことが可能であり、 又、 Dpが （b) であるときは、 製造方 法 5に準じて反応を行うことが可能であり、 そして製造方法 4と製造方法 5とは 適宜組み合わせて反応を行なうことができる。
製造方法 8
製造方法 8は、 式 [I] において が炭素原子である場合の化合物、 すなわ ち式 [ I— 2 P] で表される化合物の製造方法を提供する。 反 I心式 9
Figure imgf000036_0001
[式中、 は、 0又は 1 3の整数を表し、 W RiP R2p R4 P2 X ! p X2p X3 X4 X5 X6 X7 X8及ぴ前記に同じである。 ]
すなわち、 式 [V I I— a] で表される化合物の水酸基の保護基 P2を脱保護 して得られたアルコールを、 従来公知の方法によりメシル化（又はトシル化、 ハ ロゲン化等の脱離基の導入）し、 次いで得られた化合物を、 塩基の存在下、 式 [ Vc] で表されるァミン誘導体と反応させることにより式 [I— 2P] で表され る化合物を得ることができる。 水酸基の保護基 P2の除去方法、 メシル化（又は 脱離基の導入）の方法は、 従来公知の方法により行なえばよい。
製造方法 9
式 [V I I - a] で表される化合物 （ [V I I - a 1] 又は式 [V I I— a 2 ] は、 製造方法 9に示すごとく、 式 [I I a] 又は式 [l i b] で表される化合 物と式 [V i l l a] 又は式 [V i l l a] で表される化合物とを縮合すること により得ることができる。 反応条件は、 前記記載の各種製造方法に準じて行なえ ばよい。
式 10
Figure imgf000037_0001
Ex.4)
ADDP, P(nBu)3
[VII-a2]
[lib] + [VHIb]
THF
[式中、 ADDPは、 1， 1' 一 （ァゾジカルボニル）ジピペリジドの略号であ り、 R3は、 同一又は異なって、 水素原子又はグループ j8よりなる群から選択さ れる基を表し、 R4は、 R3と同義であり、 k 2は、 k lと同義であり、 Qい X l P、 X2p、 X3、 X4、 X5、 X6、 X7、 X8及び P2及び Klは、 前記に同じ である。 ]
式 [I I a] で表される化合物、 式 [I I b] で表される化合物又はそれらの誘 導体の製造方法
式 [I I a] で表される化合物、 式 [I I b] で表される化合物、 またはそれ らの誘導体は、 以下の製造方法により調製可能である。
製造方法 10 a 反応式 11
Arp-B(OH)2 2
0H Cu(OAc)2, Et3N, MS 4A
r½CI2
ヽ OMe
Figure imgf000038_0001
3
[式中、 Ar pは、 前記に同じである]
Te t r a h e d r o n (2004) , 60 (3 1) , 6461— 6474頁 に記載の化合物上と化合物 とを、 塩化メチレン中、 モレキュラーシーブス （ MS-4 A) の存在下、 酢酸銅及びトリェチルァミンとともに室温にて反応して 化合物 Aを得る。 化合物 を、 ァセトニトリル中、 トリメチルクロロシラン及 ぴヨウ化ナトリゥムを用いて 0°C〜室温にて反応させ化合物 Aを得る。
尚、 化合物 は、 市販されている試薬を使用できるほか、 実施例に記載の方法 により調製可能である。
製造方法 10 b
反応式 12
Arp-OH 6
Figure imgf000038_0002
[式中、 Ar pは、 前記に同じである]
J. O. C. (1 988) ， 57 (7) , 1367— 1371に記載の化合物 と化合物^ _とを、 N—メチルピロリ ドン中、 炭酸セシウムの存在下、 塩化銅 を触媒として 1 20°Cにて縮合し化合物 Aを得る。 更に化合物^を、 製造方法 9に準じて反応を行い化合物 Aを得る。
化合物^ _は、 市販されている試薬を使用できるほか、 実施例に記載の方法によ り調製可能である。
製造方法 10 c 反応式 13
Figure imgf000039_0001
[式中、 Ar pは、 前記に同じである]
化合物丄を、 還流下、 ォキシ塩化リンと反応させ化合物 を得る。 次いで化 合物 Aを、 クロ口ホルム中、 室温にて、 m—クロ口過安息香酸 （mCPBA) と 反応を行い、 化合物 を得る。 続いてァセトニトリル中、 室温にて無水トリフル ォロ酢酸 (TFAA) と反応を行い、 化合物 10を得る。
製造方法 10 d
製造方法 10 cで用いた化合物丄は以下の方法により調製可能である。 反応式 14
Figure imgf000039_0002
[式中、 Ar pは、 前記に同じである]
4一エトロピリジン一 1ーォキシドを、 DMF中、 0°Cにて水素化ナトリウム と約 30分反応を行なった後、 化合物丄丄を加えて更に反応を行い、 化合物ェ を得る。 続いて、 化合物 を無水酢酸中で約 1時間還流することにより化 合物丄を得る。
式 [I I I a] で表される化合物、 式 [I I I b] で表される化合物またはその 誘導体の製造方法
式 [I I I a] で表される化合物、 式 [I I I b] で表される化合物またはそ れらの誘導体、 式 [V I I I] で表される化合物類は、 以下の製造方法により調 製可能である。 2006/315775 製造方法 1 1
反応式 15
Figure imgf000040_0001
[式中、 R5は、 低級アルキル基を表し、 X5、 X6、 X7、 X8、 R3、 R, P Qx, ¾: 1及ぴ¾: 2は、 前記に同じである]
式 [I X] で表される化合物の水酸基を保護し、 式 [I Xa] で表される化合 物とし、 続いて式 [I Xa] で表される化合物のエステル基を、'例えば水素化リ チウムアルミニウム （LAH) により還元して式 [Vi l l a] で表される化合 物を得る。 そして、 式 [V I I I a] で表される化合物を、 公知の方法により、 トシル化、 メシル化、 ハロゲン化等の脱離基を導入することにより、 式 [VI I l b] で表される化合物を得る。 ，
製造方法 12 反応式 16
Figure imgf000040_0002
陶 Pn]
[式中、 RiP、 R2p、 R3、 R4、 R5、 X5、 X6、 X7、 X8、 k l、 k 2及 ぴ<31は、 前記に同じである。 ]
式 [ I X] で表される化合物の水酸基を、 製造方法 8に準じて反応を行い、 式 [ I Xb] で表される化合物を経て、 式 （3 a ' ) で表される化合物を得る。 そ して、 式 （3 a ' ) で表される化合物のエステル部分を例えば LAHで還元して 式 [ I I I a] で表される化合物とし、 又、 必要に応じて式 [I I I b] で表さ れる化合物とすることも可能である。
上記方法で得られた式 [ I] で表される化合物は、 従来公知の分離手段により 容易に阜離精製できる。 かかる手段としては、 例えば溶媒抽出、 再結晶、 カラム クロマトグラフィー、 液体クロマトグラフィー、 分取薄層クロマトグラフィー等 が例示される。
本発明の.化合物は、 その置換基の態様によって、 光学異性体、 ジァステレオ異 性体、 幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合があるが、 本発 明の化合物はこれら全ての立体異性体、 互変異性体及びそれらの混合物をも包含 する。 ,
式 [I ] で表される化合物の薬理試験
本発明の化合物の医薬としての有用性は、 例えば下記の薬理試験例により証明 される。
薬理試験例 （MCH結合阻害試験）
ヒト MCH— 1 Rをコードする c DNA配列 [フエブス · レターズ （FEB S L e t t e r s) 、 3 98卷、 25 3頁 （1 9 96年） 、 ビォキミカ 'エト 'ビ オフィジカ 'ァクタ (B i o c h i m i c a e t B i o p h i s i c a A c t a) 、 140 1卷、 2 1 6頁 （1 9 98年） ] を、 プラスミドベクター p E F/my c/c y t o (インビトロジェン社製） にクローニングした。 得られた 発現ベクターをリボフヱクトァミン'プラス試薬 （ライフ ·テクノロジ一社製） を用いて宿主細胞 CHO— K 1 (アメリカン'タイプ'カルチャー 'コレクショ ン） にトランスフエタ トし、 MCH— 1 R発現細胞を得た。
この MCH— 1 Rを発現させた細胞から調製した膜標品を、 被検化合物及び 5 0 pMの [125 I ] MCH (NEN社製） とともにアツセィ緩衝液 （1 0 mM 塩^ f匕マグネシウム、 2mM エチレンジァミン四酢酸、 0. 0 1 %バシトラシン 及ぴ 0. 2 % ゥシ血清アルブミンを含む 50 mM T r i s緩衝液、 H7. 4) 中で 25。 (：、 1時間インキュベーションした後、 グラスフィルター GFZC (ワットマン社製） にて濾過した。 グラスフィルターを 1 OmM 塩化マグネシ ウム、 2 mM エチレンジァミン四酢酸及ぴ 0 · 0 4 % T w e e n— 2 0を含 む 5 0 mM T r i s緩衝液、 p H 7 . 4にて洗浄後、 グラスフィルタ一上の放 射活性を求めた。 非特異的結合は 1 ヒト MC H存在下で測定し、 特異的 [ 1 2 5 I ] M C H結合に対する被験化合物の 5◦%阻害濃度 （I C 5 0値） を求め た。 その結果を表 1に示す。
Figure imgf000042_0001
本発明の化合物は、 MC H— 1 R拮抗作用を有しており、 肥満症、 糖尿病、 ホ ルモン分泌異常、 高脂血症、 痛風、 脂肪肝、 肝炎、 肝硬変等の代謝系疾患、 例え ば狭心症、 急性 · うつ血性心不全、 心筋梗塞、 環状動脈硬化症、 高血圧、 腎臓病、 電解質異常等の循環器系疾患、 例えば過食症、 情動障害、 うつ病、 不安、 癲癇、 譫妄、 痴呆、 統合失調症、 注意欠陥 ·多動性障害、 記憶障害、 睡眠障害、 認知障 害、 運動障害、 感覚異常、 嗅覚障害、 モルヒネ耐性、 麻薬依存症、 アルコール依 存症等の中枢及び末梢神経系疾患、 例えば不妊症、 早産、 性機能障害等の生殖系 疾患、 その他、 消化管疾患、 呼吸器疾患、 癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治 療剤として、 特に肥満症の予防薬又は治療薬として有用である。，
式 [ I ] で表される化合物を含有する医薬組成物
本発明の化合物は、 経口又は非経口的に投与することができ、 その投与に適す る形態に製剤化することにより、 肥満症、 糖尿病、 ホルモン分泌異常、 髙脂血症、 痛風、 脂肪肝、 肝炎、 肝硬変等の代謝系疾患、 例えば狭心症、 急性' うつ血性心 不全、 心筋梗塞、 環状動脈硬化症、 高血圧、 腎臓病、 電解質異常等の循環器系疾 患、 例えば過食症、 情動障害、 うつ病、 不安、 癲癇、 譫妄、 痴呆、 統合失調症、 注意欠陥 ·多動性障害、 記憶障害、 睡眠障害、 認知障害、 運動障害、 感覚異常、 嗅覚障害、 モルヒネ耐性、 麻薬依存症、 アルコール依存症等の中枢及び末梢神経 系疾患、 例えば不妊症、 早産、 †生機能障害等の生殖系疾患、 その他、 消化管疾患、 呼吸器疾患、 癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として、 特に肥満症の予 防剤又は治療剤として供することができる。
本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、 その投与形態に合わせ医薬上許容 される担体を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。 その際の担体と しては、 製剤分野において従来公知の各種の添加剤が使用可能であり、 例えばゼ ラチン、 乳糖、 白糖、 酸化チタン、 デンプン、 結晶セルロース、 ヒドロキシプロ ピルメチルセノレロース、 カルボキシメチルセルロース、 トウモロコシデンプン、 マイクロクリスタリンワックス、 白色ワセリン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシ ゥム、 無水りん酸カルシウム、 クェン酸、 クェン酸三ナトリウム、 ヒドロキシプ 口ピルセルロース、 ソルビトール、 ソルビタン脂肪酸エステル、 ポリソルベート、 ショ糖脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレン、 硬化ヒマシ油、 ポリビエルピロリ ドン、 ステアリン酸マグネシウム、 軽質無水ケィ酸、 タルク、 植物油、 ベンジル アルコール、 アラビアゴム、 プロピレングリ コール、 ポリアルキレングリ コーノレ、 シクロデキストリン又はヒドロキシプロビルシクロデキストリン等が挙げられる。 これらの担体と本発明の化合物との混合物として製剤化される剤形としては、 例えば錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えば シロップ剤、 エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、 これらは、 製剤分野における従来公知の方法に従って調製することができる。 尚、 液体製剤 にあっては、 用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる'形であってもよ い。 特に注射剤の場合、 必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁 させてもよく、 更に緩衝剤や保存剤を添カ卩してもよい。
これらの製剤は、 本発明の化合物を医薬組成物全体の 1 . 0〜： 1 0 0重量％、 好ましくは 1 . 0〜6 0重量。 /0の割合で含有することができ、 又、 医薬上許容さ れる担体を 0〜9 9 . 0重量％、 好ましくは 4 0〜9 9 . 0重量％含有すること ができる。 これらの製剤は、 治療上有効な他の化合物、 例えば糖尿病治療剤、 高 血圧治療剤、 動脈硬化症治療剤等を含んで 、てもよい。
本発明の化合物を上記の如き疾患の予防、 処置又は治療のために使用する場合 の投与量及び投与回数は、 患者の性別、 年齢、 体重、 症状の程度及び目的とする 治療効果の種類や範囲等により変えることができるが、 投与量は通常、 1日あた り体重 l gにっき 0 . 0 0 1から 5 O m gであり、 単回または複数回で投与する ことができる。 投与量は、 1日あたり約 0 . 0 1から約 2 5 m gノ k gであるの が好ましく、 1日あたり約 0 . 0 5から約 1 O m g Z k gであるのがより好まし い。
式 [ I ] で表される化合物を用いるコンビネーション療法
本発明の化合物は、 高血圧、 肥満に関連する高血圧、 高血圧関連疾病、 心臓肥 大、 左心室肥大、 代 tf性疾患、 肥満、 肥満関連疾病等に有効な薬剤 (以下、 「併 用用薬剤」 という。 ）と組み合わせて使用することができる。 係る薬剤は、 前記 疾病の予防又は治療において、 同時に、 別々に、 又は順次に投与することが可能 である。 本発明の化合物を 1又は 2以上の併用用薬剤と同時に使用する場合、 単 一の投与形態である医薬組成物とすることができる。 しかしながら、 コンビネー シヨン療法においては、 本発明の化合物を含む組成物と併用用薬剤とを、 投与対 象に対し、 異なった包装として、 同時に、 別々に、 または順次に投与してもよレ、。 それらは、 時間差をおいて投与してもよい。
併用用薬剤の投与量は、 臨床上用いられている投与量に準ずればよく、 投与対 象、 投与ルート、 疾患、 組み合わせ等により適宜選択することができる。 併用用 薬剤の投与形態は、 特に限定されず、 投与時に本発明の化合物と併用用薬剤とが 組み合わされていればよい。 このような投与形態としては、 例えば、 1 ) 本発明 の化合物と併用用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、 2 ) 本 発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与 経路での同時投与、 3 ) 本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得ら れる 2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、 4 ) '本発明の化合物 と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での同 時投与、 5 ) 本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の 製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与 （例えば、 本発明の化合物；併 用用薬剤の順序での投与、 あるいは逆の順序での投与） 等が挙げられる。 本発明 の化合物と併用用薬剤との配合比は、 投与対象、 投与ルート、 疾患等により適宜 選択することができる。
本発明で用いられる併用用薬剤としては、 例えば 「糖尿病治療薬」 、 「高脂血 症治療薬」 、 「高血圧治療薬」 、 「抗肥満薬」 等が挙げられる。 これらの併用用 薬剤は、 2種以上を適宜の割合で組合せて用いてもよい。
上記 「糖尿病治療薬」 としては、 例えば
1)グリダゾン類 （glitazones) [例えばシグリダゾン （ciglitazone) 、 ダルグ リダゾン （darglitazone) 、 エングリダゾン （englitazone) 、 ィサグリダゾン
(isaglitazone) (MCC- 555)等] 、 ピオグリタゾン (pioglitazone) 、 口シグリ ダゾン （rosiglitazone) 、 トログリタゾン （troglitazone) 、 BRL49653、 CLX - 0921、 5_BTZD、 GW- 0207、 LG- 100641、 LY- 300512等の P P AR yァゴニスト ；
2)メ トホノレミン （me1:formin) 、 プホルミン （buformin) 、 フェンホルミン （ phenformin) 等のビグアナィド剤；
3)プロティンチ口シンホスファターゼ -IB阻害剤；
4)ァセトへキサミ ド、 クロノレプロパミ ド、 ジアビネス （diabinese) 、 グリベン クラ ミ ド （glibenclamide ) 、 グリ ピジド （glipizide ) 、 グリブリ ド （ glyburide) 、 グリメピリ，ド （glimepiride) 、 グリクラジド （gliclazide) 、 グ リベンジド （glipentide ) 、 グリキドン （gliquidone) 、 グリ ソラミ ド （ glisolamide) 、 トラザミ ド、 トルプタミド等のスルホ-ルゥレア；
5)レパグリニド （repaglinide) 、 ナテグリニド （nateglinide) 等のメグリチ- ド uneglitinides) 類；
6)ァカルボース （acarbose) 、 アジポシン （adiposine) 、 力ミグリボース （ camiglibose) 、 エミグリテート ( miglitate) 、 ミグリ トール (miglitol) 、 ポグリボース （voglibose) 、 プラジミシン一 Q (pradimicin-Q) 、 サルポスタ チン （salbostatin) 、 CKD- 711、 MDL- 25， 673、 MDL- 73， 945、 M0R1 等の α—グル コシドヒ ドロキシラーゼ阻害薬；
7)テンダミスタツト （tendamistat) 、 トレスタチン （trestatin) 、 A 1 3688 等の α—アミラーゼ阻害剤； '
8)リノグリリ ド （linogliride) 、 A— 4166等のィンスリン分泌促進剤；
9)クロモキシル （clomoxir) 、 エトモキシル （etomoxir) 等の脂肪酸酸化抑制剤 10)ミダグリゾール (midaglizole) 、 ィサグリ ドール (isaglidole) 、 デリグリ ドール （deriglidole) 、 イダゾキサン （idazoxan) 、 エラロキサン （earoxan) 、 フルパロキサン （fluparoxan) 等の A2アンタゴニスト ；
11)ビオタ (biota) 、 LP - 100、 ノノ ラピド、 insulin detemir^ insulin lispro^ insulin glargine, インスリン亜鉛、 L y s— P r o—インスリン、 GLP- 1 (73 - 7) 、 GLP1アミ ド （7-36) 等のインスリンまたはインスリンミメテイツタス；
12) J T一 501、 ファルグリタゾール （farglitazar) 等の非チアゾリジンジオン
13) MK- 0767、 CLX- 0940、 GW- 1536、 GW- 1929、 GW- 2433、 KRP- 297、 L- 796449、 LR - 90及ぴ SB219994等の P P AR a / γ双ァゴニスト等が挙げられる。
上記 「高脂血症治療薬」 としては、 例えば、
1)コレステリルァミン、 コレセヴェレム (colesevelem) 、 コレスチポール ( colestipol) 、 交差デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、 Colestid 6 315775 登録商標、 LoCholest登録商標、 Questran登録商標等の胆汁酸吸収促進剤； 2)ァ トルバスタチン (atorvastatin) 、 ィタノくスタチン (itavastatin) 、 フノレノくス タチン （fluvastatin) 、 口パスタチン （lovastatin) 、 プラパスタチン （ pravastatin) 、 リノ スタチン (rivastatin) 、 ロスノ スタチン (rosuvastatin ) 、 シンパスタチン （simvastatin) 、 Z D— 4 5 2 2等の HMG— C o A還元 酵素阻害薬；
3) HMG - C o A合成阻害剤；
4)スナトールエステ^ ]3—シトステロール、 ステロ一ノレグノレコシド、 ェゼチミ ベ （ezetimibe) 等のコレステロール吸収阻害剤；
5)アバシミべ (avasimibe) 、 エフルシミベ (eflucimibe) 、 KY- 505、 SMP-709 等のァシルコェンザィム Aコレステロールァシル転移酵素阻害剤；
6) JTT705、 トルセトラビブ （torcetrapib) 、 CP532632、 BAY- 63- 2149、 SC- 591、 SC-795等の C E T P P且害剤；
7)スグワレン合成阻害剤、 .
8)プロブコール等の抗酸化剤、
9)ベクロフイブラート、 ベンザフイブラート、 シプロフイブラート、 クロフイブ ラート、 エトフィブラート、 フエノフイブラート、 ジェン力べン (gemcabene) 、 ジェンフイブロジル （gemfibrozil) 、 GW- 7647、 BM- 170744、 LY- 518674、 フイブ リック酸誘導体 （例えば Atromid登録商標、 Lopid登録商標、 Tricor登録商標等 ) 等の P P A R αァゴ-スト ； '
10) GW- 4064、 SR- 103912等の F X Rレセプターアンタゴニスト ；
11) GW3965、 T9013137、 XTC0- 179628等の L X Rレセプターァゴ-スト ；
12) ナイァシン等のリポプロティン合成阻害剤；
13)レニンーアンジォテンシン系阻害斉 IJ；
14)ミクロゾーム性トリグリセリ ド輸送阻害剤；
15) BARA1453、 SC435、 PHA384640、 S- 435、 AZD7706等の胆汁酸再吸収阻害剤；
16) GW501516、 GW590735等の P P A R δァゴニス ト ；
17)トリグリセリ ド合成阻害剤；
18) LAB687、 CP346086等の MT T P阻害剤；
19)低密度リポプロテイン受容体インデューサー；
20)スクヮレンエポキシダーゼ阻害剤；
21)血小板凝集阻害剤； 22)MK- 591等の 5—リポキシゲナーゼ活性化タンパク阻害剤；等が挙げられる。 上記 「高血圧治療薬」 としては、 例えば ·
1)クロ口チアリ ドン、 クロロチアジド、 ジクロロフエナミ ド、 ヒ ドロフノレォロチ アジド、 インダパミ ド （indapamide) 、 ヒ ドロクロ口チアジド等のチアジド系； プメタニド (bumetanide) 、 エサクリニック酸 (ethacrynic acid) 、 フロセミ ド、 トルセミ ド等のループ系、 アミ口リ ド、 トリアムテレン等のナトリウム系、 スピロノラクトン、 'ェピレノン等のアルドステロンアンタゴニスト系等の利尿剤
2)ァセブトローノレ (acebutolol) 、 ァテノロ一ノレ、 ベタゾローノレ (betaxolol) 、 ベバントローノレ （bevantolol) 、 ビソプロローノレ (bisoprolol) 、 ボピンドロー ノレ ( bopindolol ) 、 力ノレテオ口 —ノレ ( carteolol ) 、 力ノレベジロ ーノレ ( carvedilol) 、 セジプロロ一ノレ (cel iprolol) 、 エスモローノレ (esmolol) 、 Λ ンデノロ一ノレ ( indenolol ) 、 メタプロローノレ (metaprolol ) 、 ナドローノレ ( nadolol) 、.ネビボロール (nebivolol) 、 ペンブトローノレ (penbutolol) 、 ピン ドローノレ、 プロ/くノロ一ノレ、 ソタローノレ、 タータトロ一ノレ (tertatolol) 、 チリ ソローノレ (til i solol) 、 チモロール等の —了ドレナリンブロッカ一；
3)アムロジピン （amlodipine) 、 ァラニジピン （aranidipine) 、 ァゼル二ジピ ン (azelnidipine 、 ノ ノレニシピン (barnidipine) 、 ベニ vピン (benidipine ) 、 ベプリジル (bepridi l) 、 シナルジピン (cinaldipine) 、 クレビジピン ( clevidipine) 、 ジルチアゼム (di ltiazem) 、 エホニジピン (efonidipine) 、 フエロジピン （felodipine ) 、 ガロパミノレ ( gallopami l ) 、 イスラジピン （ isradipine) 、 フシシピン (lacidipine) 、 レ ルンピン (lemildipine) 、 レ ノレカニジピン (lercanidipine) 、 二カノレジピン (nicardipine) 、 二フエ二ピン (nifedipine) 、 -ノレゥァシピン (ni lvadipine) 、 二モアピン (nimodepine) 、 シソルジピン （nisoldipine) 、 ニトレジピン （nitrendipine) 、 マニジピン （ manidipine) 、 プラニジピン (pranidipine) 、 ノ ラノ ミノレ (verapami l) 等の力 ノレシゥムチャンネノレブロッカー；
4)べナゼプリル、 カプトプリル、 シラザプリル (ci lazapri l ) 、 デラプリル ( delapri l) 、 ェナラプリル、 フオシノプリル （fosinopri l) 、 イミダプリル、 口 シノプリル、 モエキシプリル （moexipri l) 、 キナプリル （quinapri l) 、 キナプ リ ラッ ト （quinapri lat ) 、 ラミプリル （ramipril ) 、 ぺリ ンドプリル ( perindopri l) 、 ヘリ ン ド、 Πプリノレ (perindropri) 、 力二プリノレ (quanipri l) 、 スピラプリノレ (spirapri l) 、 テノカプリル (tenocapril) 、 1、ランドラプリノレ (trandolapril) 、 ゾフエノプリル （zofenopri l) 等のアンジォテンシン変換酵 素阻害薬；
5)ォマ/ トリラット （omapatrilat) 、 力ドキサトリノレ (cadoxatril) 、 ェカド トリル、 フオシドトリル. （fosidotril) 、 サンパトリラット （sampatrilat) 、
AVE7688, ER4030等の中性エンドべプチダーゼ阻害剤；
6)テゾセンタン （tezosentan) 、 A308165, YM62899 等のエンドセリンアンタゴ ニスト ；
7)ヒ ドララジン、 クロ二ジン、 ミノキシジル、 ニコチニルアルコール等の血管拡 張剤；
8)力ンデサルタン、 ェプロサルタン、 ィルベサルタン、 口サルタン、 プラトサル タン （ pratosartan ) 、 タソサノレタン （ tasosartan ) 、 テノレミサノレタン （ telmisartan) 、 バルサルタン、 EXP- 3137、 FI6828K, RNH6270 等のアンジォテン シン II拮抗薬； ,
9) -プラジロール、 ァロチノロール、 ァモスラロール等の j3アドレナリンブ 口ッカー； '
10)テラゾシン、 ゥラビジノレ (urapidil) 、 プラゾシン、 プナゾシン、 トリマゾ シン、 .ドキサゾシン、 ナフトビジル、 インドラミン、 WHIP164、 XEN010 等の α 1 ブロッカー；
11)ロフエキシジン （lofexidine) 、 チアメニジン (tiamenidine) 、 モキソニジ ン (moxonidine) 、 リレメ二シン (rilmenidine 、 ク/ ノへン (guanooenz) % (D a 2ァゴニスト ；
12)アルドステロン阻害剤等が挙げられる。
上記 「抗肥満薬」 としては、 例えば
1)パロセチン （paroxetine) 、 フルォキセチン （fluoxetine) 、 フェンフルラミ ン （ fenfluramine ) 、 フノレボキサミ ン （ f luvoxamine ) 、 セルトラ リ ン （ sertraline) 、 イミプラミン等の 5 H T (セロトニン）トランスポーター阻害剤； 2) GW320659, デシプラミン、 タノレスプラム （talsupram) 、 ノミフェンシン等の ノルェビネフリントランスポーター阻害剤；
3)リモナバント（Sanofi Synthelabo) , SR-147778 (Sanofi Synthelabo) , BAY- 65- 2520 (パイエル）、 SLV-319 (ソルべィ）、 その他 USP5, 532, 237、 USP4, 973, 587、 USP5, 013, 837 USP5, 081， 122、 USP5， 112， 820、 USP5， 292, 736、 USP5， 624， 941、 Z £ ' SS '9dSn 968 '6Z£ '9dSi 9ZS '9Ζ '9dSn 、 C89 'O^SdSn 96S '9dSi
、 ζεε 'ζεε '9dsn 、86Z'sis'9dsn zss '8 Z '9dsn "09i 'τβΐ '9dsn 、 ss 'o r9dsn
Tp-}0)¾- ' ZS/60ra 、 Οΐ- dOf V6I802I-HS 0ZI09T-ad ZS99SA1 OS
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8960ΐ/000Λ 、 960Ϊ/000Μ I90ZS/860 、6IS / 860M Z22TS/860 08896/I0OM 、0Ζΐ60/ΐ00Μ 、SS9S /860A 、9S9SV860A S9ZSS/860A 62Τδ8/960 、 80 '820 '9dSi
S.ASl£/900Zdf/X3d 8 8難 00Z OAV 2006/315775
USP6, 335, 345 、 EP - 01010691 、 EP-01044970 、 W097/19682 、 W097/20820、 W097/20821、 W097/20822、 W097/20823、 W098/27063, W000/107409、 W000/185714, W000/185730、 W000/64880、 W000/68197、 W000/69849、 W001/09120.、 W001/14376、 W001/85714、 W01/85730, W001/07409、 W001/02379、 W001/02379、 W001/23388、 W001/23389, W001/44201、 W001/62737、 W001/62738, W001/09120、 W002/20488、 WO02/22592、 W002/48152 , W002/49648、 W002/094789 及ぴ Norman et al.， J. Med. Chem. 43 : 4288-4312 (2000)に開示の化合物等の N P Y 5アンタゴニスト ； 10)ヒ ト組換えレプチン（PEG- OB, Hoffman La Roche)、 組換えメチォ二ルレプチン (アムゲン）等のレプチン；
11) USP5， 552， 524、 USP5, 552, 523、 USP5, 552, 522、 USP5, 521, 283、 W096/23513、 W096/23514 , W096/23515、 W096/23516 , W096/23517、 W096/23518、 W096/23519 及ぴ W096/23520に開示化合物等のレプチン誘導体；
12)ナルメフェン（Revex 登録商標）、 3—メ トキシナルトレキソン、 ナロキソン、 ナルトレキソン、 W000/21509に開示化合物等のオビオイドアンタゴニスト ； 13) SB- 334867A、 その他 W001/96302、 W001/68609, W002/51232、 W002/51838及ぴ W003/023561に開示化合物等のォーレキシンンタゴニスト ； '
14)ボンべシン受容体サブタイプ 3ァゴニスト ；
15) AR- R15849、 GI- 181771、 JMV- 180、 A- 71378、 A- 71623、 SR-146131、 その他 USP- 5739106に開示化合物等のコレシストキニン A (CCK- A) ァゴニスト ； 16) GI- 181771 (Glaxo- SmithKline)、 SR146131 (Sanof i Synthelabo)、 ブタビンダ ィ ド （butabindide) 、 PD170, 292、 PD149164 (フアイザ一）等の CNTF (ciliary neurotrophic factors ；
17) axokine (Regeneron) , その他 W094/09134、 W098/22128, W099/43813に開示の 化合物等の CNTF誘導体；
18)N 703、 へキサレリン （hexarelin) 、 MK- 0677、 SM- 130686、 CP- 424, 391、 L- 692, 429、 L - 163， 255、 USP6358951、 その他アメリカ特許庁出願番号 2002/049196、 同 2002/02263,7、 W001/56592, W002/32888に開示の化合物等の成長ホルモン分泌 受容体ァゴニスト；
19) BVT933、 DPCA37215, IK264、 PNU22394, MY161503、 R- 1065、 YM348, その他 USP3, 914， 250、 002/36596, W002/48124, W002/10169, 001/66548, W002/44152, W002/51844, W002/40456及ぴ TO02/40457に開示の化合物等のセロトニンレセプ ター 2 Cァゴニスト； 20)メラノコルチン 3受容体ァゴニスト；
21) CHIR86036 (Chiron) , ME- 10142、 ME- 10145 (Melacure)、 その他 W099/64002, ' WO00/74679, W001/991752、 W001/74844, W001/70708, W001/70337、 W001/91752, W002/059095、 W002/059107、 W002/059108、 W002/059117、 W002/12166、 W002/11715 、 W002/12178 、 W002/15909 、 W002/068387 、 W002/068388 、 W002/067869、 W003/007949 及ぴ TO03/009847 に開示の化合物等のメラノコルチ ン 4受容体ァゴニスト；
22)シプ、トラミン（Meridia 登録商標/ Reductil 登録商標）及ぴその塩、 その他 USP4, 746, 680、 USP4, 806， 570、 USP5, 436, 272、 アメ リ カ特許庁出願番号 2002/0006964、 W001/27068及び W001/62341に開示の誘導体等のモノァミン再吸 収阻害剤； ·
23)デキシフェンフルラミン (dexfenfluramine) 、 フルォレチン (fluoxetine) 、 その他 USP6，365, 633、 W001/27060及び TO01/162341 に開示のセロトニン再取り 込み阻害剤；
24)グルカゴン様ぺプチド 1 (glucagon- like peptidel)ァゴ-スト；
25) トピラメート （Topiramate) (Topimax登録商標）；
26)フィ トフアーム化合物 57 (phytopharm) (例えば、 CP644, 673)；
27)ァセチル C o Aカルボキシラーゼ 2 (ACC2) 阻害剤；
28) AD9677/TAK677 (大日本製薬/武田薬品）、 CL- 316， 243、 SB418790, BRL-37344, L- 796568、 BMS- 196085、 BRL- 35135A、 CGP12177A、 BTA- 243、 W427353, トレカド リン （Trecadrine) 、 ZenecaD7114、 SR59119A、 その他 USP5705515、 USP5451677、 W001/74782 及び W002/32897、 に開示化合物等の ]3アドレナリンレセプター 3ァ ゴニスト；
29)ジァシルグリセ口ールァシルトランスフェラーゼ 1阻害剤；
30)ジァシルグリセ口ールァシルトランスフェラーゼ 2阻害剤；
31)カルレニン (Cerulenin)、 C75等の脂肪酸合成阻害剤；
32)テオフィリン、 ペントキシフィレン （pentoxifylline) 、 ザプリナスト （ zaprinast) 、 シルテナフィル （^sildenafil) 、 アミ リノン mrinone) 、 ミノレ リノン（milrinone) , シノレスタミ ド （cilostamide) 、 ロピプラム （rolipram) 、 及びシロミラス ト （cilomilast) 等のホスホジエステラーゼ阻害剤； 32) KB- 2611 (KaroBioBMS) , その他 W002/15845、 特開 2000-256190 に開示の化合物等の サイロイドホルモン ァゴニスト； 33)フイタニン酸、 4 - [ (E) -2- (5， 6, 7， δ-テトラヒ ドロ - 5， 5, 8, 8 -テトラメチル- 2 - ナフタレニル）- 1-プロぺニル]安息香酸（ΤΤΝΡΒ)、 レチノィック酸 （retinoic ' acid) 、 その他 W099/00123 に開示の化合物等の UCP (uncoupling protein)- 1， 2 又は 3—活性化物質；
34)ォレオイルエス ト ロ ン、 その他 del Mar-Grasa, M. et al. , Obesity Research, 9 : 202-9 (2001)に開示の化合物等のァシルエストロゲン；
35)ダルココルチコィ ドアンタゴニスト；
36) BVT3498、 BVT2733, その他 TO01/90091、 001/90090, TO01/90092に開示化合 物等の 11 - ヒドロキシステロイ ドデヒドロゲナーゼ 1型阻害剤；
37)ステアリル c ο Α脱飽和剤 1阻害剤 (stearoyl-CoA desaturase- 1)；
38)イソロイシンチアゾリジド （isoleucine thiazolidide) 、 パリンピロリジド (valine pyrrolidide) 、 NVP- DPP728、 AF237、 P93/01、 TSL225、 TMC-2A/2B/2C、
FE999011、 P9310/K364、 VIP0177、 SDZ274-444、 その他 W003/004498、 W003/004496、 EP1258476、 W002/083128、 W002/062764、 003/000250、 W003/002530 , W003/002531 N W003/002553 , 003/002593 , W003/000180 及び W003/000181に開示の化合物等のジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害剤；
39)テ トラヒ ドロ リプタチン（orlistat/Xenical 登録商標）、 TritonWR1339、 RHC80267, リブスタチン、 テアサポニン （tea saponin) 、 ジェチルゥンベリフ エリノレホスフェート （diethylumbelliferyl phosphate) 、 FL- 386、 WAY- 121898、 Bay-N- 3176、 バリラタトン （valilactone) 、 エステラシン（esteracin)、 ェベラ ク トン A (ebelactone A) 、 エベラク トン B (ebelactoneB) 、 RHC80267, その 他 W001/77094, USP4, 598， 089、 USP4, 452, 813、 USP5, 512, 565、 USP5, 391， 571、 USP5, 602, 151、 USP4, 405, 644、 USP4, 189, 438及び USP4, 242, 453に開示の化合物 等のリパーゼ阻害剤；
39)脂肪酸トランスポータ一阻害剤；
40)ジカルボキシレートトランスポータ阻害斉 (J；
41)ダルコ一ストランスポータ一阻害剤；
42)ホスフェート トランスポータ一阻害剤等が挙げられる。
上記組み合わせ薬剤は、 本発明の化合物と上記併用薬剤との 1種又は 2種以上 を併用することにより得られる。 又、 上記組み合わせ薬剤は、 糖尿病治療薬及び 髙脂血症治療薬よりなる群から選択される 1種又は 2種以上の薬剤と組み合わせ ることにより、 代謝性疾患の予防又は治療に有用である。 そして特に高血圧治療 薬及び抗肥満薬を含有する組み合わせは、 糖尿病治療薬及び/又は高脂血症治療 薬を加えることにより、 相乗的効果をもって代 ®性疾患の予防又は治療に有用で ' ある。
発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、 本発明は実施例の みに限定されるものではない。 なお、 マイクロウエーブ有機合成装置としては、 I n i t i a t o r™ 60 (パイオタージ ·ジャパン株式会社） を用いた。 力 ラム用シリカゲルとしては、 Wa k o g e 1 TM C—200又は C— 300 ( 和光純薬工業株式会社） を用い、 充填済シリカゲルカラムとしては、 FLASH +™ 用カートリッジ KP— S i l FLASH12+M、 FLASH25 +M又は FLASH40+M等 （バイオタージ ·ジャパン株式会社） を用い、 H PLC用逆層カラムとしては、 YMC— P a c kTM p r o C— 1 8等 （株 式会社ヮイエムシィ） を用い、 HP LC用キラルカラムとしては、 CH I RAL P AK™ AD、 CH I RAL P AK™ AS、 CH I RALPAK™ I A、 CH I RALCEL™ OD, CH I RALCEL™ O J等 （ダイセル化学 工業株式会社） を用いた。 マススぺクトルは Qu a t t r o I I (マイクロマス 社製） を用いて測定した。
実施例
参考例 1
4- [ (4一クロ口ベンジル） ォキシ] ピリジン一 2 (1 H) オン
(1) 4一 [ (4—クロ口ベンジル） ォキシ] ピリジン 1—ォキシドの製造 水素化ナトリウム （60%油性、 1. 60 g、 39. 3mmo 1 ) の DMF (
5 OmL) 懸濁液に 4一クロ口べンジルアルコール （5. 35 g、 37. 5 mm o 1 ) を氷冷下加え、 室温で 30分間攪拌した。 反応液に 4一二トロピリジン 1—ォキシド （5. 00 g、 35. 7mmo 1 ) を攪拌下少量ずつ加え、 室温で 1 晚攪拌した。 次いで、 反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホル ムで抽出した。 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過をした。 得 られたろ液を減圧下濃縮した後、 残渣に酢酸ェチル及ぴジィソプロピルエーテル を加えた後、 生じた固体をろ取することにより表題化合物 （7. l g、 84%) を得た。
マススペクトル （ES I) : 236. 1 (M+H) .
(2) 4— 「 （4一クロ口ベンジル） ォキシ] ピリジン一 2 (1 H) —オンの製 造
4一 [ (4—クロ口ベンジル） ォキシ] ピリジン 1—ォキシド （·4. O g、 ' 17. Ommo 1) を無水酢酸 （1 5mL) 中、 15時間還流した。 反応液を室 温まで冷却後、 減圧下濃縮して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及 びメタノールの混合溶媒を加え、 室温で 15分間攪拌した。 セライトを用いて反 応液をろ過した後、 濃縮して得られた残渣に炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させたのち、 ろ過 するこ により得られたろ液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲルク口 マトグラフィー （メタノール：クロロホルム = 0 ： 10〜 1 ： 19 ) で精製する ことにより表題ィヒ合物 （1. 96 g、 49%) を得た。
XHNMR. (40 OMH z , DMS Ο, δ p p m) ： 5. 06 (2 H, s) , 5. 77 (1H， d, J = 2. 4H z) , 5. 85— 5. 95 ( 1 H, m) , 7. 2 5 (1H, d, J = 5. 6 H z) . 7. 40— 7. 50 (4H， m) .
参考例 2
4- [ (4 _フルォロベンジル) 才キシ] ピリジン一 2 (1 H) 一オン
参考例 1一 （1) で用いた 4一クロ口べンジルアルコールを対応するべンジル アルコールィヒ合物に替える以外は参考例 1と同様の操作を行い、 表題化合物を得 た。 .
XHNMR (40 OMH z , DMSO— d6, δ p p m) ： 5. 04 (2H, s ) ， 5. 79 ( 1 H, d, J = 2. 4Hz) ， 5. 90 ( 1 H„ d d, J = 7. 3， 2. 4Hz) , 7. 20-7. 26 (3H， m) , 7. 45-7. 50 (2 H， m) .
参考例 3
4— [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） メ トキシ] ピリジン一 2 (1 H) —ォ ン
(1) (5—クロ口ピリジン _ 2—ィル） メタノールの製造
ェチル 5—クロ口ピリジン一 2—カルポキシレート （4. 05 g、 22. 0 mm o 1 ) [He t e r o c y c l e s、 51 (1 1) 、 2589 (1 999) ] の THF溶液 (4 OmL) に 1規定水素化ジイソプロピルアルミニウムのトル ェン溶液 （66mL、 66. Ommo 1 ) を氷冷下ゆっくり加えたのち、 0°Cで 2時間攪拌した。 次いで、 反応液に水素化ホウ素ナトリウム （832mg、 22. Ommo 1 ) 及ぴメタノール （ 10 m L ) を氷冷下加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液にエーテルを加えた後、 水 （5mL) 及ぴ硫酸ナトリウム十水和物を加え、 室温で一晩攪拌した。 セライトを用いて反応液から不溶物をろ過した後、 得られ' たろ液を減圧濃縮することにより表題ィ匕合物 （3. 14 g、 100%) を得た。 ^NMR (400MHz, CDC 13， δ p p m) ： 4. 75 (2 H, s) ， 7. 20-7. 30 (1 H, m), 7. 67 (1H， d d, J = 8. 0, 2. 4H z) .， 8. 53 (1 H, d, J = 2. 4H z) .
(2) 4一 [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） メ トキシ] ピリジン一 2 (1 H ) 一オンの製造
参考例 1一 (1) で用いた 4一クロ口べンジルアルコールを （5—クロ口ピリ ジン一 2—ィル） メタノールに替える以外は参考例 1と同様の操作を行い、 参考 例 3の化合物を得た。 .
iHNMR (40 OMH z , DMSO— d6, δ p p m) ： 5. 14 (2H, s ), 5. 76 (1 H, d, J = 2. 6Hz) , 5. 95 (1H， d d, J = 7. 2, 2. 6) , .7. 26 (1 H, d, J = 7.. 2H z) ， 7. 55 (1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 8. 00 (1H， d d, J = 8. 8H z, 2. 4Hz) ， 8. 6 3-8. 66 (1H, m) .
参考例 4
4一 [ (5—フルォロピリジン一 2—ィル） メ トキシ] ピリジン一 2 (1H) — オン
· 参考例 3— (1) で用いたェチル 5—クロ口ピリジン一 2 カルボキシレー トをェチノレ (5—フノレオ口ピリジン一 2一力ノレボキシレート [Te t r a h e d r o n， 49 (7) 、 1445 ( 1 993 ) ] に替える以外は参考例 3と同様の 操作を行い、 表題化合物を得た。
マススぺクトル （E S I ) : 221. 2 (M+H) .
参考例 5
4一 （ベンジルォキシ） ピリミジン一 2 (1 H) —オン
n—ブチルリチウム （2. 6M n—へキサン溶液、 12. 75mL) をベン ジルアルコール （5. 21mL、 50. Ommo l) の THF溶液 (8 OmL) に 0 °Cで加え、 同温度で 30分間攪拌した。 この反応液を 2， 4ージクロ口ピリ ミジン （5. 00 g、 34. 0 mm o 1 ) のテトラヒドロフラン懸濁液 （80m L) にゆつくりと加え、 室温で 2. 5時間攪拌した。 次いで、 反応液に飽和食塩 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過をした。 得られたろ液を減圧下濃縮した後、 残渣を THF (8 OmL) に溶解させた溶液に、 ァリルアルコール （·4. 80m L、 7 Ommo 1) の THF (8 OmL) 溶液に、 氷冷下、 n—プチルリチウム (2. 6M n—へキサン溶液、 1 9. 05mL) を加え 30分間攪拌して得ら れた溶液を、 氷冷下 40分間かけて滴下し、 室温で 13時間攪拌した。 次いで、 反応液に飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を水及ぴ飽 和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過をした。 得られた ろ液を减圧下濃縮した後、 残渣を THF (14 OmL) に溶解し、 ピぺリジン （ 5. OmL, 50. 0 mm o 1 ) 及ぴテトラキス （トリフエ二ノレホスフィン） ノ ラジウム （1. 9 g、 1. 7mmo 1 ) を加え、 室温で 6時間攪拌した。 反応液 に酢酸ェチルを加えた後、 ろ過をすることにより不溶物を除去した。 得られたろ 液を水及ぴ飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過をし た。 得られたろ液を減圧濃縮後、 生じた固体をろ取することにより表題化合物 （ 735 m g、 1 1%) を得た。
マススぺク トル （E S I ) : 203. 1 (M+H) .
参考例 6 '
4— [ (4—フルォロベンジル） ォキシ] 一 1ーヒ ドロキシピリジン一 2 ( 1 H
) 一オン
(1) 2—クロロー 4一 [ (4—フルォロベンジル） ォキシ] ピリジンの製造 参考例 2の化合物 （1. 00 g、 4. 56mmo 1 ) をォキ、 塩ィ匕リン （5m
L) 中で、 2時間還流した。 反応液を濃縮した後、 得られた残渣に飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過をした。 得られたろ液を濃縮した 後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 0〜 8 ： 2) で精製することにより表題化合物 （ 657 m g、 60%) を得た。
マススぺクトル （E S I ) : 238. 0 (M+H) .
(2) 4— [ (4—フルォロベンジル） ォキシ] 一 1—ヒ ドロキシピリジン一 2 (1H) 一オンの製造
2—クロロー 4— [ (4—フルォロベンジル） ォキシ] ピリジン （1. 53 g 6. 44mmo 1 ) のクロ口ホルム溶液 （20mL) に m—クロ口過安息香酸 （ 1. 44 g、 8. 37mmo 1 ) を氷冷下加え、 0°Cから室温でー晚攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、 クロ口ホルムで抽出した。 得られた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥させた後、 ろ過することにより得ら れたろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ 口ホルム ：メタノール = 10 ： 0〜1 9 ： 1) で精製することによ.り白色固体を 得た。 得られた固体にァセトニトリル （47mL) を加えた後、 無水トリフルォ 口酢酸 （1. 34mL、 9. 46mmo 1 ) を加え、 室温で一晚攪拌した。 反応 液を減圧濃縮した後、 飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出 した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、 ろ過することにより得られ たろ液を減圧濃縮することにより表題化合物 （ 982 m g、 64%) を得た。 マススペク トル （ES I) : 236. 1 (M+H) .
参考例 7
4一 (2 _ナフチル) ピリジン一 2 (1 H) 一オン
(1) 2—フルオロー 4一 （2—ナフチル） ピリジンの製造
2—フノレオ口一 4一ョードピリジン （10 Omg、 0. 45mmo l) 及び 2 一ナフチノレポ口ニック アシッド （1 1.7mg、 0. 68mmo 1 ) の DME ( 3. 3mL) 溶液に、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （25 mg、 0. 023mmo 1) 及び 2規定炭酸ナトリウム水溶液 （0. 5mL) を 加え、 マイクロウエーブ （120°C、 10分間） を照射した。 次いで、 反応液に 水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過した後、 ろ液を減圧濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルクロマト グラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 85 : 15) で精製することにより表題ィ匕 合物 （ 77 m g、 76 %) を得た。
XHNMR (40 OMH z， CD C 13, δ p p m) ： 7. 23— 7. 30 ( 1 H, m) ， 7. 50- 7. 60 (3 H, m) , 7. 73 (1 H, d d, J = 8. 8， 2. OH z), 7. 87-8. 00 (3H, m) , 8. 10— 8. 15 (1 H, m) , 8. 31 ( 1 H, d, J = 5. 6Hz) .
(2) 4— (2—ナフチノレ） ピリジン一 2 (1 H) 一オンの製造
2—フルオロー 4一 （2—ナフチノレ） ピリジン （810mg、 3. 63 mm o 1) に 4規定塩酸 (2 OmL) を加え、 1. 5日加熱還流した。 反応液に水を加 えた後、 生じた固体をろ取することにより表題化合物 （802mg、 100%) を得た。
マススぺク トル （E S I ) : 222. 1 (M+H) .
参考例 8 4- [ (E) -2- (4—フルオロフヱニル） ビュル] ピリジン一 2 (1H) - オン
(1) 2—フルオロー 4一 [ (E) 一 2— （4一フルオロフェニル） ビニル] ピ リジンの製造
2—フルオロー 4一ョードピリジン （3. 0 g、 13. 5 mm o 1 ) 及ぴ 1一 フノレオロー 4—ビ-ノレベンゼン （1. 93mL, 16. 2 mm o 1 ) に酢酸パラ ジゥム （92mg、 0. 41 mmo 1 ) 、 トリフエ二ノレホスフィン （215mg、 0. 82mmo 1 ) 及ぴトリエチルァミン （2. 26mL, 16. 2 mm o 1 ) を加え、 100 °Cで 24時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 生じた不溶 物をろ過することにより除去した後、 得られたろ液を飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶 液及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過をした。 ろ液 を減圧濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキ サン：酢酸ェチル =10 ： 0〜8 ： 2) で精製することにより表題化合物 （1. 46 g、 50 %) を得た。
マススぺクトル （ES I) : 218. 1 (M+H) .
(2) 4 - [ (E) 一 2— （4—フルオロフヱニル） ビュル] ピリジン一 2 (1 H) —オンの製造
参考例 7— (2) で用いた 2—フルオロー 4— (2—ナフチル） ピリジンを 2 ーフノレオ口一 4一 [ (E) —2— (4—フルオロフェニノレ） ビニノレ] ピリジンに 替える以外は、 参考例 7— (2) と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
マススぺクトル （E S I ) : 216. 1 (M+H) .
参考例 9、 10
参考例 8で用いた 1一フルォロ一 4—ビニルベンゼンを対応するビエル化合物 に替える以外は、 参考例 8と同様の操作を行い、 参考例 9及び 10の化合物を得 た。
参考例 9
4— [ (E) —2— (4—クロ口フエニル） ビニル] ピリジン一 2 (1 H) —ォ ン
マススぺクトル （E S I ) : 232. 1 (M+H) .
参考例 10
4- [ (E) 一 2—フエ二ルビニル] ピリジン一 2 (1 H) 一オン
マススぺクトル （E S I ) : 198. 1 (M+H) . 参考例 1 1
3— (4—フエノキフエニル) ピリジン一 2 (1 H) 一オン
(1) 2—フルオロー 3 _ (4—フエノキシフヱニル） ピリジンの製造
2—フルオロー 3—ョードピリジン （2. 00 g、 8. 97mmo l) 及ぴ 4 一 （フエノキシフエ二ノレ） ポロニック アシッ ド （2. 50 g、 1 1. 66 g) のエチレンクリコ一ノレ ジメチノレエーテノレ （以下、 「DME」 という） （66m L) 溶液に、 テトラキス (トリフエニルホスフィン) パラジウム （492mg、 0. 45mmo 1 ) 及ぴ 2規定炭酸ナトリウム水溶液 (1 OmL) を加え、 12 時間加熱還流した。 反応液に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた有 機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 ろ過をした。 得られたろ液を減圧濃縮した後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル =10 ： 0〜1 7 ： 3) で精製することにより表題化合物 （2. 06 g、 87%) を得た。
マススペク トル （ES I) : 266. 1 (M+H) .
(2) 3— （4—フエノキフエニル） ピリジン一 2 (1H) 一オンの製造 参考例 7— (2) で用いた 2—フルオロー 4一 （2—ナフチル） ピリジンを 2 一フルオロー 3— (4一フエノキシフエニル) ピリジンに替える以外は、 参考例 7— ( 2) と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
XHNMR (40 OMH z , DMS Ο— d 6， δ p p m) ： 6. 28 ( 1 H, t , J = 6. 8Hz) , 6. 95-7. 05 (4H, m) , 7. 10-7. 20 ( 1 H, m) ， 7. 35-7. 45 ( 3 H, m) , 7. 63 ( 1 H, d d， J = 6. 8, 2. OH z) ， 7. 70-7. 80 (2H, m) , 11. 79 (1H， s) . 参考例 12
3— [4— (トリフルォロメ トキシ） フエノキシ] ピリジン一 2 (1 H) —オン (1) 2—メ トキシ一 3— [4- (トリフルォロメ トキシ） フエノキシ] ピリジ ンの製造
3—ョードー 2—メ トキシピリジン （20 Omg、 0. 85 mm o 1 ) の NM P (2mL) 溶液に、 2， 6—ジメチルヘプタン一 3, 5—ジオン （0. 019 mL、 0. 085mmo 1 ) 、 塩化銅 ( I ) (43mg、 0. 43 mm o 1 ) 及 ぴ炭酸セシウム （554mg、 1. 70 mm o 1 ) を加え、 窒素存在下 120°C で 2. 5日攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、 セラ ィ トを用いて不溶物をろ過し、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 ろ過をし た。 得られたろ液を減圧濃縮した後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へ · キサン：酢酸ェチル =10 : 0-17 : 3) で精製することにより表題化合物 （ 49 m g、 20%) を得た。
マススぺクトル （E S I ) : 286. 0 (M+H) .
(2) 3- [4- (トリフルォロメ トキシ） フエノキシ] ピリジン一 2 (1 H) —オンの製造
トリメチルシリルクロリ ド （ 1. 76mL、 13. 9mmo l) のァセトニト リル溶液 （1 OmL) に、 ョゥ化ナトリウム （2. 12 g、 14. 2mmo 1 ) を氷冷下加え室温で 1 5分間攪拌した溶液に、 2—メトキシ一3— [4- (トリ フノレオロメ トキシ） フエノキシ] ピリジン （794m g、 2. 78mmo l) の ァセトニトリル溶液 （5mL) を加え、 室温で一晩攪拌した。 反応液に飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 得られた有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 ろ過をし,た。 得られたろ液を減圧濃縮した後、 生 じた固体をろ取することにより表題化合物 （443mg、 59 %) を得た。
マススぺクトル （E S I ) : 272. 0 (M+H) .
参考例 13
3 - [4- (トリフルォロメチル) フエノキシ] ピリジン一 2 (1 H) 一オン
(1) 2—メ トキシ一 3— [4一 （トリフルォロメチル） フエノキシ] ピリジン の製造 ，
2—メ トキシピリジン一 3—オール （22 Omg、 1. 76 mm o 1 ) の塩ィ匕 メチレン溶液 (2 OmL) に、 [4- (トリフルォロメチル) フエニル」 ポロ二 ック アシッド （ 668 m g、 3. 52 mm o 1 ) 、 酢酸同 （I I) (480m g、 2. 64 mm o 1 ) 、 トリェチルァミン （0. 74mL, 5. 28 mm o 1 ) 及ぴモレキユラ一シーブ 4 A ( 1. 76 g) を加え、 室温で 2日間攪拌した。 セライトを用いて反応液をろ過した後、 ろ液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過をした。 得られたろ液を減圧濃縮した後、 残渣を シリカゲノレクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ /レ == 10 ： 0〜9 ： 1) で 精製することにより表題化合物 （ 298 m g、 63%) を得た。
マススぺクトル （E S I ) : 270. 0 (M+H) .
(2) 3— [4一 （トリフルォロメチル） フエノキシ] ピリジン一 2 (1 H) ― オンの製造
参考例 12— (2) で用いた化合物を 2—メ トキシー 3— [4- (トリフルォ ロメチル） フエノキシ] ピリジンに替える以外は、 参考例 12— （.2) と同様の 操作を行い、 参考例 1 3の化合物を得た。
マススペク トル （ES I) ： 256. 1 (M+H) .
参考例 14、 15
参考例 13で用いた [4一 （トリフルォロメチル） フエニル] ポロニック ァ シッド 対応するボロン酸化合物に替える以外は、 参考例 13と同様の操作を行 い、 参考例 14及ぴ 15の化合物を得た。
参考例 14
3 - (4ークロロフエノキシ) ピリジン一 2 (1 H) —オン
マススぺク トル （E S I ) : 222. 0 (M+H) .
参考例 15
3- (ビフヱニル一 4—ィルォキシ) ピリジン一 2 (1 H) 一オン
マススぺク トル （E S I ) : 264. 1 (M+H) .
参考例 16
2— [4一 （ピロリジン一 1—ィルメチル） フエ二ノレ] エタノーノレ
(1) メチル [4一 （ピロリジン一 1一ィルメチル） フエニル] アセテートの 製造
. メチル [4— (ブロモメチル） フエニル] アセテート （0., 50 g、 2. 1 0 mm o 1 ) [J. Me d. Ch em. 、 44 (5) 、 703 (2001) ] 、 ピロリジン （0. 35mL、 4. 20 mm o 1) 、 炭酸カリゥム （1. 45 g、 10. 5 Ommo 1 ) 及ぴ NMP (l OmL) の混合物を室温で 2日間攪拌した。 次いで、 反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 得 られた有機層を炭酸水素ナトリゥム水溶液及ぴ飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した後、 ろ過をした。 得られたろ液を減圧下濃縮した後、 残渣を シリカゲノレクロマトグラフィー （メタノーノレ ： クロロホノレム = 0 ： 10〜1 ： 1 9) で精製することにより表題化合物 （0. 30 g、 62%) を得た。
マススぺク トル （E S I ) : 234. 1 (M+H) .
(2) 2— [4一 （ピロリジン一 1—ィルメチル） フエニル] エタノールの製造 LAH (225mg、 5. 92mmo 1 ) の THF溶液 (1 OmL) にメチノレ [4— (ピロリジン一 1一ィルメチル） フエ-ル] アセテート （1. 15 g、 4. 9 3mmo 1 ) の THF溶液 (1 OmL) を一 78°Cで加えた後、 反応液を室温 までゆつくり昇温しながら 5時間攪拌した。 反応液に過剰の硫酸ナトリゥム十水 ' 和物をゆっくりを加えた後、 室温で一晩攪拌した。 セライトを用いて反応液をろ 過した後、 得られたろ液を減圧下濃縮することにより表題化合物 （0. 9 7 g、 9 5 %) を得た。
マススぺク トル （E S I ) : 206. 1 (M+H) .
参考例 1 7
2― {4- [ (ジェチルァミノ） メチル] フエ二ル} エタノール
参考例 1 6で用いたピロリジンをジェチルァミンに替える以外は、 参考例 1 6 と同様の操作を行い、 参考例 1 7の化合物を得た。
マススペク トル （E S I ) ： 208. 1 (M+H) .
参考例 1 8
[4— (ピロリジン一 1一ィルメチル） フエ-ル] メタノール
参考例 1 6— (2) で用いたメチル. [4— (ピロリジン— 1ーィルメチノレ) フエニル] アセテートをメチル 4_ (ピロリジン一 1—ィルメチル） ベンゾェ ート [J . Me d. Ch em. 、 38 (2) 、 2 34 (1 9 9 5) ] に替える以 外は、 参考例 1 6— (2) と同様の操作を行い、 参考例 1 8の化合物を得た。 マススぺク トル （E S I ) : 1 9 2. 2 (M+H) .
参考例 1 9
2— [2—フルオロー 4— (ピロリジン一 1—ィルメチル) フ ニル] エタノー ル
(1) (4一ブロモ一2—フルオロフヱ-ル） ァセトニトリルの製造
4ーブロモー 1一 （ブロモメチル） ― 2—フノレオ口ベンゼン (5. 0 g、 1 8. 7mmo 1 ) の DMF溶液 (5 OmL) に、 テトラエチルアンモニゥムシアニド (3. 8 g、 24. 3mmo 1 ) を加え、 室温で 1 9. 5時間攪拌した。 次いで、 反応液に飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液を加え、 齚酸ェチルで抽出した。 得られた 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過した。 得られ たろ液を減圧下濃縮した後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル = 1 0 ： 0〜9 ： 1) で精製することにより表題化合物 （2. l l g、 5 3 %) を得た。
マススぺク トル （APC I ) : 2 14. 0 (M+H) .
(2) ェチル （4—ブロモ— 2—フルオロフェニル） アセテートの製造 (4—ブロモ一2—フルオロフェニル） ァセトニトリル （2. l l g、 9. 8 6mmo 1 ) のエタノール溶液 （2 OmL) に、 塩酸 (1 OmL) を加え、 1 5 時間加熱還流した。 次いで、 反応液に氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆ つくり加え、 中和した。 酢酸ェチルで抽出後、 得られた有機層を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過をした。 得られたろ液を減圧下濃縮し た後、 残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 10 : 0 〜9 ： 1) で精製することにより表題化合物 （1. 81 g、 70%) を得た。 'HNMR (40 OMH z， DMSO_d6， δ p p m) : 1. 26 (3H， t， J = 7. 2Hz) ， 3. 62 (2H, s) , 4. 17 (2H， q, J = 7. 2H z) ， 7. 12-7. 18 (1 H, m)， 7. 23-7. 28 (2H， m) .
(3) 2 - (4—ブロモー 2—フルオロフェニル） エタノールの製造
参考例 16— (2) で用いたメチル [4— (ピロリジン一 1一ィルメチル） フエ二 Λ^] アセテートをェチノレ （4ーブロモー 2—フノレオロフェニ Λ^) ァセテ ートに替える以外は、 参考例 16— (2 ) と同様の操作を行い、 参考例 19一 ( 3) の化合物を得た。
XHNMR (40 OMH z , CDC 13, δ ρ ρ m) ： 2. 85— 2. 90 (2 Η, m) , 3. 80- 3. 90 (2Η， m) ， 7. 10-7. 16 ( 1 Η, m) , 7. 20-7. 27 (2Η, m) .
(4) [2— (4—ブロモー 2 _フルォロフエ-ノレ） エトキシ] (t e r t—ブ チル） ジメチルシランの製造 ,
2 - (4—プロモー 2—フノレオロフェニノレ） エタノーノレ （894mg、 4. 1 mm o 1 ) の THF溶液 （1 OmL) に、 t e r t—ブチノレ （クロ口） ジメチノレ シラン （678mg、 4. 5 mm o 1 ) 及びィミダゾール （ 306 m g、 4. 5 mmo 1 ) を氷冷下加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥ ム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過した。 得られたろ液を減圧下濃縮した後、 残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 10： 0〜9 ： 1 ) で精製することにより表題化合物 （945mg、 69%) を得た。
'HNMR (400MH z, CDC 13, δ p p m) : —0. 032 (6 H, s ) ， 0. 85 (9H， s) , 2. 77-2. 85 (2H, m) , 3. 78 (2H, t, J = 6. 8Hz) , 7. 10 (1H， t , J = 8. 8Hz) , 7. 1 7-7. 22 (2H, m) . (5) プロピル 4一 (2 - { [ t e r t一ブチル （ジメチル） シリル] ォキシ } ェチル） — 3一フルォロベンゾエートの製造
上記 （4) で得られた化合物 （945mg、 2. 84mmo 1 ) の n—プロパ ノール溶液 （10mL) に酢酸パラジウム （63mg、 0. 28mmo 1 ) 、 ビ ス (ジフエニノレホスフイノ） フエ口セン （310mg、 0. 56 mm o 1 ) 及び トリエチルァミン （0. 79mL、 5. 7 mm o 1 ) を加え、 一酸化炭素存在下、 100°Cで 1 5時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 酢酸ェチルを加え、 ろ 過をした。 得られたろ液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄 した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過をした。 得られたろ液を減圧下濃縮 した後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 0〜9 ： 1) で精製することにより表題化合物 （81 7mg、 85%) を得た。 'HNMR (400MHz, CDC 13， 6 p p m) : - 0. 04 (6 H, s ) ， 0. 85 (9 H, s ) , 1. 03 (3H， t， J = 7. 2H z) , 1. 79 (2 H, q t , J = 7. 2， 6. 4H z), 2. 91 (2H, b r d, J = 6. 4Hz ), 3. 83 (2H, t, J = 6. 8Hz)， 4. 27 (2H, t , J = 6. 8H z) ， 7. 30 (1H, t , J = 7. 8Hz) ， 7. 67 ( 1 H， d d, J = 1 0. 4， 1. 6Hz) , 7. 75 (1 H, d d, J = 7. 8, 1. 6H z).
(6) [4 - (2 - { [ t e r t _プチル （ジメチル） シリル] ォキシ } ェチル ) —3—フルオロフェ-ル] メタノールの製造
参考例 1 6— (2) で用いた化合物をプロピル 4一 （2— { [ t e r t—ブ チル （ジメチル） シリル] 才キシ } ェチル） 一 3—フルォロベンゾエートに替え る以外は、 参考例 16— (2) と同様の操作を行い、 参考例 1 9一 (6) の化合 物を得た。
XHNMR (400MHz, CDC 13, δ p p m) : —0. 02 (6H, s ) ， 0. 86 (9H， s) ， 2. 85 (2H, t, J = 7. 0Hz) , 3. 80 (2 H, t， J = 7. 0Hz) , 4. 66 (2H， s) , 7. 04 (2H， d, J = 9. 2Hz) , 7. 21 (1H， t， J = 8. 0Hz) .
(7) 1 - [4一 (2- { [ t e r t一ブチル （ジメチル） シリル] ォキシ } ェ チル） 一3—フルォロベンジル] ピロリジンの製造
上記 （6) で得られた化合物 （685mg、 2. 4 Ommo 1 ) の酢酸ェチル 溶液 （1 OmL) に、 トリェチルァミン （0. 4 OmL、 2. 88 mm o 1 ) 及 び塩化メタンスルホニル （0. 20mL、 2. 64 mm o 1) を氷冷下加え、 室 温で 1時間攪拌した。 反応液をろ過した後、 ろ液を減圧濃縮した。 次いで、 参考 例 16— (1) で用いたメチル [4一 （ブロモメチル） フエニル] アセテート を得られた残渣に替える以外は、 参考例 16— (1) と同様の操作を行い、 参考 例 19一 (7) の化合物を得た。
'HNMR (40 OMH z , CDC 13, δ p p m) : ー0. 03 (6 H, s ) , 0. 85 (9H， s) ， 1. 75- 1. 80 (4H, m) ， 2. 45-2. 52 (4H， m) ， 2. 84 (2H, t， J = 6. 6Hz) , 3. 57 (2H, s ) ， 3. 79 (2H， t , J = 6. 6Hz) ， 7. 00 (2H, d， J = 9. 2Hz ) ， 7. 14 (1 H, t， J = 7. 2H z) .
(8) 2一 [2—フルオロー 4— (ピロリジン一 1一ィルメチル) フエニル] ェ タノールの製造
上記 （7) で得られた化合物の THF溶液 （10mL) に、 テトラプチルアン モニゥムフルオリ ド （1. OM THF溶液、 2. 2mL) を氷冷下加え、 室温 で 1時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、 酢酸ェ チルで抽出した。 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 ろ過をした。 得られたろ液を減圧下濃縮した後、 残渣をシリカゲル クロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =10 ： 0〜9 ： 1) で精製す ることにより表題化合物 （ 274 m g、 66%) を得た。
XHNMR (40 OMH z , CDC 13, δ ρ ρ m) : 1. 76- 1. 82 (4 Η， m) , 2. 47-2. 54 (4Η, m) ， 2. 90 (2H，， t, J = 6. 8 Hz) , 3. 58 (2H， s ) , 3. 85 ( 2 H, t， J = 6. 8H z) ， 7. 04 (2H, d, J = 9. 2Hz) , 7. 17 ( 1 H, t, J = 7. 2 Hz) . 参考例 20
2 - [4 - (1, 3—ジォキサン一 2—ィルメチル） フエニル] ェチルメタンス ルホネート
2— [4— (1, 3—ジォキサン一 2—ィルメチル） フエニル] エタノール （ 1. 36 g、 6. 53mmo 1 ) の酢酸ェチル溶液 （20mL) に、 トリェチル ァミン （0. 78mL、 7. 84mmo 1 ) 及び塩化メタンスルホニル （0. 5 6mL、 7. 18mmo 1 ) を氷冷下加え、 室温でー晚攪拌した。 反応液をろ過 した後、 得られたろ液を減圧濃縮し、 精製することなく乾燥することにより表題 化合物を得て、 次の反応に使用した。
参考例 21 2- [4- ( { [t e r t一ブチル （ジメチル） シリル] ォキシ } メチル） ェチ ノレ] 4—メチノレベンゼンスノレホネ一ト
(1) メチル [4一 （ { [t e r t—ブチル （ジメチル） シリル] ォキシ } メ チル） フエニル] アセテートの製造
参考例 19— (4) で用いたメチル 2— （4一プロモー 2—フルオロフヱ- ノレ） エタノーノレをメチノレ [4- (ヒ ドロキシメチノレ） フエ二 アセテートに 替える以外は、 参考例 19一 （4) と同様の操作を行い、 参考例 21— (1) の 化合物 得た。
^NMR (40 OMH z , CDC 13, δ p p m) : 0. 03 (6 H, s) , 0. 84 (9H, s) , 3. 59 (2H， s) ， 3. 77 (3H， s) , 4. 6 3 (2H， s) 、 7. 14 (2H， d， J = 8. OH z) , 7. 18 (2H， d, J = 8. 0Hz) .
(2) 2- [4- ( { [t e r t一ブチル （ジメチル） シリル] ォキシ } メチル ) フヱニル] エタノールの製造
参考例 16— (2) で用いたメチル [4一 （ピロリジン一 1一ィルメチル） フエニル] アセテートをメチル [4 - ( { [ t e r t一ブチル (ジメチル） シ リル] ォキシ } メチル） フエニル] アセテートに替える以外は、 参考例 16— ( 2) と.同様の操作を行い、 精製することなく次の反応に使用した。
(3) 2— [4_ ( { [t e r t _ブチル （ジメチル） シリル] ォキシ } メチル ) ェチノレ] 4ーメチノレベンゼンスノレホネートの製造 ,
上記 （ 2 ) で得られた化合物 （10. 42 g、 39. 10 mm o 1 ) のクロ口 ホルム溶液に、 塩ィ匕 4一トルエンスルホ-ル (8. 9 g、 46. 9mmo 1 ) 、 トリェチルァミン （6. 5mL、 46. 9 mm o 1 ) 及び 4ージメチルアミノビ リジン （476mg、 3. 9mmo 1) を加え、 室温でー晚攪拌した。 反応液に 炭酸カリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 得られた有機層を塩化ァ ンモニゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、■無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 ろ過 をした。 得られたろ液を減圧下濃縮した後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一 （へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 0〜1 7 ： 3) で精製することにより表題化 合物 （14. 64 g、 89%) を得た。
^NMR (400MHz, CDC 13, δ p p m) : 0. 10 (6 H, s ) ， 0. 94 (9H， s) ， 2. 43 (3H, s) , 2. 94 (2H, t, J = 7. 2H z) ， 4. 19 (2H， t, J = 7. 2H z) , 4. 70 (2H， s) 、 7. 07 (2H, d, J = 8. 0Hz) , 7. 20 (2H， d, J = 8. 0Hz) , 7. 28 (2H, d, J = 8. 6Hz) ， 7. 68 (2H, d , J = 8. 6Hz ) - 参考例 22
2— [6— { [ (t e r t一ブチル (ジメチル) シリル） 才キシ] メチル } ピリ ジン一 3—ィノレ] ェチノレ 4—メチノレベンゼンスノレホネート
参考例 21— (1) で用いたメチル [4- (ヒ ドロキシメチル) フエエル] アセテートをメチル [6 - (ヒ ドロキシメチル) ピリジン一 3—ィル] ァセテ ート （ J P特開昭 48— 0991 78) に替える以外は、 参考例 21と同様の操 作を行い、 参考例 22の化合物を得た。
マススぺク トル （E S I ) : 422. 2 (M+H) .
参考例 23
t e r t一ブチル 2— [4 - (2— { [ (4—メチノレフヱニル） スノレフォニノレ ] ォキシ } ェチル） フエニル] ピロリジン一 1一カルボキシレート
(1) t e r t—ブチル 2— [4— (2—ヒ ドロキシェチル） フヱニル] — 1 H—ピロール一 1一カルボキシレートの製造 '
2 - (4—ブロモフエ二ノレ） エタノーノレ （500mg、 2. 49 mm o 1 ) の THF溶液 (5mL) に、 [1— ( t e r t—ブトキシカルボニル） 一 1H—ピ ローノレ一 2—ィノレ] ポロニック アシッド （789mg、 3. 74 mm o 1 ) 、 ジクロロビス (トリフエニルホスフィン） パラジウム ( 1 75mgヽ 0. 25m mo 1) 及ぴ 2 M炭酸ナトリウム水溶液 (4mL) を加え、 窒素存在下、 80°C で 4時間攪拌した。 次いで、 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 ろ過をした。 得られたろ液を減圧下濃縮した後、 残渣をシリカゲル クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 0〜7 ： 3) で精製するこ とにより表題化合物 （ 519 m g、 73%)'を得た。
マススぺク トル （E S I ) : 288. 2 (M+H) .
(2) t e r t—ブチル 2— [4一 （2—ヒ ドロキシェチル） フエニル] ピロ リジン一 1—カルボキシレートの製造
上記 （1) で得られた化合物 （6. 67 g、 23. 0 mm o 1 ) のエタノール 溶液に、 プラチナ （30重量％活性炭、 2. 0 g) 水溶液 (2 OmL) を加え、 水素加圧下 （60 k g f /cm2) 、 70でで1. 5日攪拌した。 次いで、 反応 液をろ過した後、 得られたろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 10 : 0-1 : 1) で精製することに' より表題化合物 (6. 02 g、 90%) を得た。
マススぺク トル （E S I ) : 292. 2 (M+H) .
(3) t e r t—ブチル 2 - [4一 （2— { [ (4ーメチルフヱニル） スルホ ニル] ォキシ } ェチル） フエニル] ピロリジン一 1一カルボキシレートの製造 参考例 21— （3) で用いた 2— [4- ( { [t e r t—ブチル （ジメチル） シリル; ί ォキシ } メチル） フエニル] エタノールを t e r t—ブチル 2— [4 一 （2—ヒドロキシェチル） フエニル] ピロリジン一 1一カルボキシレートに替 える以外は、 参考例 21— (3) と同様の操作を行い、 参考例 23の化合物を得 た。 ，
マススぺクトル （E S I ) : 446. 2 (M+H) .
参考例 24
2- (4_. { [ (t e r t—ブトキシカルボニル） （メチル） ァミノ] メチル } フエ二ノレ） ェチノレ 4—メチノレベンゼンスノレホネート
( 1 ) t e r t一ブチル メチル （ 4一ビニルベンジル） メチルカルバメートの 製造
t e r t—ブチル （4—ブロモベンジル） メチルカルバメート （2. 0 g、 6. 66mmo 1 ) (WO 00 / 014109 ) の DMF溶液 （ 20 mL) に、 .トリプチル （ビニル） スタナン （2. 34mL, 7. 99 mm o 1 ) 及ぴテトラ キス （トリフエ二ノレフォスフィン） パラジウム （385mg、 0. 33 mm o 1 ) を加え、 窒素存在下、 80°Cで一晩攪拌した。 反応液に飽和食塩水を加えた後、 エーテルで抽出した。 得られた有機層に 5重量％フッ化ナトリゥム水溶液を加え、 室温で 4時間攪拌した。 次いで、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 得 られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 ろ過をした。 ろ液を減圧濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 0〜 1 7 ： 3) で精製することにより表題化合 物 （ 1. 39 g、 84%) を得た。
XHNMR (40 OMH z , CDC 13， δ p p m) ： 1. 54 (9H， s ) ， 2. 70-2. 90 (3H， m) , 4. 41 (2H， s) , 5. 23 ( 1 H, d, J = 10. 6Hz) ， 5. 74 (1H， d, J = 17. 6Hz) , 6. 70 (1 H, d d, J = 17. 6， 10. 6H z) ， 7. 10— 7. 24 (2H, m) , 7. 3 7 (2H, d, J = 8. 0H z) .
(2) t e r t一ブチル [4一 （2—ヒドロキシェチル） ベンジル] メチルカ ' ルバメートの製造
上記 （1) で得られた化合物 （1. 3 9 g、 5. 6 Omm o 1 ) の THF溶液 (2 6mL) に、 9— B BN (0. 5M THF溶液、 3 3. 6mL) を加え、 室温で 3日間攪拌した。 次いで、 反応液を一 30°Cに冷やした後、 3 0%過酸ィ匕 水素水 （1. 9mL) ゆっく りと加え、 その後、 3規定水酸化ナトリウム水溶液
(3. OmL) を加え、 一 3 0 °C〜室温で 7時間攪拌した。 反応液に水を加え、 エーテルで抽出した。 得られた有機層を水及ぴ飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過をした。 得られたろ液を減圧濃縮後、 残渣をシリカ ゲルク口マトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1 0 ： 0〜1 ： 1) で精製す ることにより表題化合物 （ 94 3 m g、 6 3%) を得た。
XHNMR (4 0 0MH z , CD C 1 3， δ p p m) ： 1. 4 8 (9 H， s ) , 2. 7 0 - 3. 0 0 (5H, m) ， 3， 8 0— 3. 9 0 (2H, m) ， 4. 3 8 (2H， s) , 7. 1 0 - 7. 2 0 (4H， m) .
(3) 2 - (4— { [ ( t e r t—ブトキシカルボニル) (メチル) ァミノ] メ チル } フエニル） ェチノレ 4一メチルベンゼンスルホネートの製造
参考例 2 1 - (3) で用いた 2 _ [4 - ( { [ t e r t一プチル （ジメチル） シリル] ォキシ } メチル） フエニル] エタノールを t e r t一ブチル [4一 （ 2—ヒ ドロキシェチル) ベンジル] メチルカルバメートに替える以外は、 参考例 2 1 - (3) と同様の操作を行い、 参考例 24の化合物を得た。
^NMR (4 0 0MH z , CD C 1 3, δ p p.m) ： 1. 4 8 (9 H, s ) , 2. 44 (3H， s) ， 2. 7 0 - 2. 8 5 (3H, m) , 2. 94 (2H, t， J = 7. OH z) , 4. 2 0 (2H， t， J = 7. OH z) , 4. 3 8 (2H, s ) ， 7. 0 7 (2H, d, J = 8. OH z) , 7. 1 2 (2H， d, J = 8. OH z) , 7. 2 9 (2H, d， J = 8. OH z) ， 7. 7 0 (2H， d, J =
8. OH z) .
参考例 2 5
2 - (4一 { [ ( t e r t—ブトキシカルボニル） （プロピル） ァミノ] メチル } フエ二ノレ） ェチノレ 4ーメチノレベンゼンスノレホネート
参考例 24で用いた e r t一ブチル （ 4一プロモベンジル） メチルカルバ メートを t e r t—プチル [4 - ( 2—ヒ ドロキシェチル） ベンジル] プロピ ルカルバメート （WO 9 3/1 8 0 3 5) に替える以外は、 参考例 24と同様の 操作を行い、 参考例 2 5の化合物を得た。 '
'HNMR (4 0 OMH z , CD C 1 3, δ p p m) : 0. 8 4 (3 H, t， J = 7. 6H z) , 1. 3 0 - 1. 8 0 ( 1 1 H, m) , 2. 44 (3H， s ) , 2. 94 (2H, t , J = 7. 0H z) , 3. 0 0— 3. 2 0 (2H, m) , 4.
1 9 (2H, t , J = 7. OH z) , 4. 3 0 -4. 5 0 (2H, m) , 7. 0
6 (2H, d, J = 7. 8H z) , 7. 1 2 (2H, d, J = 7. 8H z) ， 7.
2 9 (2H, d, J = 8. OH z) , 7. 6 5 - 7. 7 5 (2H， m) .
参考例 2 6
2 - (3—フルオロー 4一 { [ (4ーメ トキシベンジノレ) ォキシ] メチル } フエ 二ノレ） ェチノレ 4—メチノレベンゼンスノレホネート
(1 ) 4一プロモ一 2—フノレオロー 1一 { [ (4ーメ トキシベンジノレ) 才キシ] メチル } ベンゼンの製造
4—プロモー 1一 （ブロモメチノレ） 一2—フノレオ口ベンゼン （1. 0 g、 3. 7 3mmo 1 ) の DMF溶液 （l OmL) に、 水素化ナトリウム （6 0%油性、 1 6 4mg、 4. 1 mmo 1 ) 及ぴ （4—メ トキシフエニル） メタノーノレ (0. 5 1 mL、 4. l Ommo l ) を氷冷下加え、 0 °C〜室温でー晚攪拌した。 次い で、 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 得 られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過をした。 得られたろ液を減圧下濃縮した後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキ サン：酢酸ェチル = 1 0 ： 0〜9 ： 1) で精製することにより表題化合物 (1. 1 1 g、 9 1 %) を得た。
'HNMR (4 0 OMH z , CDC 1 3, δ ρ ρ m) ： 3. 8 2 (3 H, s) ， 4. 5 1 (2Η， s ) , 4. 5 3 (2Η, s ) ， 6. 8 7— 6. 9 2 (2H, m ) , 7. 2 0 - 7. 3 5 (5 H, m) .
(2) 2 - (3—フルォロ一 4— { [ (4ーメ トキシベンジル) 才キシ] メチル } フエニル) ェチノレ 4—メチルベンゼンスルホネートの製造
参考例 24— (1) で用いた t e r t—ブチル （4—プロモベンジル） メチ ノレ力ルバメートを 4一ブロモ一 2—フルオロー 1— { [ (4ーメ トキシベンジノレ ) ォキシ] メチル } ベンゼンに替える以外は、 参考例 24と同様の操作を行い、 参考例 2 6の化合物を得た。
'HNMR (4 0 OMH z , CDC 1 3, δ ρ ρ m) ： 2. 4 2 (3 Η， s) ， 2. 93 (2H， t, J = 6. 8Hz) ， 3. 81 (3H, s) , 4. 20 (2 H, t, J = 6. 8Hz) ， 4. 51 (2H, s) , 4. 54 (2Η, s) ， 6 74-6. 80 (1H, m) , 6. 86— 6. 94 (3H， m) , 7. 25-7 35 (5H， m) ， 7. 67 (2H, d， J = 8. 4H z)
参考例 27— 29
参考例 24で用いた t e r t—ブチル （4ーブ メチルカルバ メートを対応する既知の化合物に替える以外は、 参考例 24と同様の操作を行い、 参考例 27— 29の化合物を得た。
参考例 27
2— {4— [1一 （メ トキシメ トキシ） ェチル] フヱニル} ェチル 4—メチル ベンゼンスノレホネート
'HNMR (400MHz, CDC 13， δ p p m) ： 1. 45 (3Η, d, J =6. 2 Hz) , 2. 43 (3H, s ) ， 2. 95 (2H, t , J = 7. 2Η ζ ) ， 3. 37 (3H， s) ， 4. 30 (2H， t, J = 7. 2Hz) , 4. 51 (1 H, d, J = 6. 6Hz) , 4. 56 ( 1 H, d, J = 6. 6Ηζ) ， 4. 72 (1H， q, J = 6. 2Hz) , 7. 09 (2H, d, J = 7. 8Ηζ) ， 7. 23 (2H, d, J = 7. 8H z) ， 7. 29 (2H, d, J = 8. 4Η ζ ) , 7. 71 (2H, d， J = 8. 4Hz) .
参考例 28
メチル 2—メ トキシー 4一 (2 - { [ (4ーメチノレフエ二ノレ)， スノレホニノレ] 才 キシ } ェチノレ） ベンゾエート
マススぺク トル （E S I ) : 365. 1 (M+H) .
参考例 29
メチル 3—メ トキシー 4一 （2— { [ (4—メチルフエ二ル) スルフォニル I 才キシ } ェチル) ベンゾエート
マススぺク トル （E S I ) : 365. 0 ( +H) .
参考例 30
2— {5- [ (メ トキシメ トキシ） メチル] ピリジン一 2—ィル } ェチル 4— メチルベンゼンスルホネート
参考例 21— (3) で用いた 2— [ 4一 ( { [t e r t -ブチル （ジメチル） シリル] ォキシ } メチル） フエニル] エタノールを 2— { 5― [ (メ トキシメ ト キシ) メチル] ピリジン _ 2—ィル } エタノール [ J . Me d. Ch em. 、 3 9 5050 (1 9 96) ] に替える以外は、 参考例 2 1— （3) と同様の操 作を行い、 参考例 30の化合物を得た。 ·
マススぺクトル （ES I) : 352. 1 (M+H) .
参考例 3 1
ェチル 4一 (1 1—ジフルオロー 2— { [ (4—メチノレフエ二ノレ） スノレホニ ノレ] ォキシ } ェチノレ) ベンゾエー ト
(1) ェチル 4— ( 2—エトキシ一 1 1ージフルオロー 2—ォキソェチル） ベンゾエートの製造
ェチノレ 4一ョードベンゾエート (1. 43mL 9. 8 5 mm o 1 ) の DM SO溶液 (2 OmL) に、 ェチル ブロモ (ジフルォロ) アセテート (1. 3 0 mL 9..8 5mL) 及び銅粉末 （4. 04 g 27. 6mmo l ) を加え、 5 5°Cで 2日間攪拌した。 次いで、 反応液に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を塩化ァンモニゥム水溶液及ぴ飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ竭をした。 得られたろ液を減圧下濃縮した 後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 0 0 9 : 1) で精製することにより表題化合物 （1. 48 g 55%) を得た。
XHNMR (4 0 OMH z , CDC 1 3> δ p p m) 1. 3 0 (3H, t J = 7. 2Hz) , 1. 3 9 (3H, t J = 7. 2H z) , 4. 30 (2H, q, J = 7. 2Hz) , 4. 40 (2H, q, J = 7. 2H z) , 7. 6 9 (2H, d J = 8. 4Hz) , 8. 1 3 (2H, d, J = 8. 4 H z ), ·
(2) ェチル 4— (1 1—ジフルオロー 2—ヒドロキシェチル） ベンゾエー トの製造
上記 （1) で得られた化合物 （1. 48 g 5. 44mmo 1 ) のメタノール 溶液 （2 OmL) に、 水素化ホウ素ナトリウムを氷冷下加え、 0°C〜室温で 2時 間攪拌した。 次いで、 反応液に飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 得ら れた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過をした。 得られたろ液を減圧下 濃縮した後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1
0 0 7 3) で精製することにより表題化合物 （1. l l g 8 9%) を得 十'
^NMR (4 0 0MH z , CDC 1 3 δ p p m) 1. 4 1 (3H, t , J
= 7. 2Hz) 1. 9 7 (1 H, t , J = 7. OH z) 3. 9 9 (2H, d t , J = 7. 0, 1 3. 2Hz) , 4. 40 (2H q, J = 7. 2H z) , 7. 60 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 12 (2H, d, J = 8. 8Hz) . (3) ェチル 4 - (1 , 1ージフルオロー 2— { [ (4一メチルフエニル) ス ルホ -ル] ォキシ } ェチル） ベンゾエートの製造
参考例 21一 (3) で用いた 2— [4一 ( { [ t e r t一ブチル (ジメチル) シリノレ] 才キシ } メチル） フエ二ノレ] エタノールをェチノレ 4一 (1， 1—ジブ ルオロー 2—ヒ ドロキシェチル） ベンゾエートに替える以外は、 参考例 21— ( 3) と同様の操作を行い、 参考例 31の化合物を得た。
'HNMR (400MHz, CDC ", δ p p m) ： 1. 42 (3H， t , J =7. OH z) ， 2. 45 (3H， s) ， 4. 37 (2H, t , J = 11. 2H z) , 4. 41 (2H, q, J = 7. 0Hz) , 7. 28 (2H, d, J = 7. 8Hz) ， 7. 46 (2H, d, J = 7. 8Hz) ， 7. 62-7. 70 (2H, m) , 8. 05 (2H, d, J = 8. 4Hz) .
参考例 32
2—フルオロー 2— {4- [ (メ トキシメ トキシ） メチル] フエ二ル} エタノー ル
(1) メチル （4一ブロモフエニル） （フルォロ） アセテートの製造
メチル （4—ブロモフエニル） (ヒ ドロキシ) アセテート (5. 27 g、 2 1. 5. mm o 1 ) [Ca n a d i a n J o ur n a l o f Ch emi s t r y (1990) 、 68 (2) 、 314— 16] の塩化メチレン溶液 (5 OmL ) に、 [ビス （2—メ トキシェチル） ァミノ] サルファ トリフルオリ ド (6. OmL, 32. 3mmo 1 ) を氷冷下ゆっくり加え、 0 °C〜室温で 9時間攪拌し た。 反応液に氷冷下飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 クロロホルムで抽出 した。 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過をした。 得られたろ 液を減圧下濃縮した後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル =10 ： 0〜8 ： 2) で精製することにより表題化合物 （4. 03 g、 7 2%) を得た。
'HNMR (400MHz, CDC 13, δ p p m) : 3. 79 (3H, s) ， 5. 76 (1H, d, J =47. 2Hz) ， 7. 34 (2H, d, J = 8. 4H z) ， 7. 55 (2H， d, J = 8. 4Hz) .
(2) 2— (4—ブロモフエニル） 一 2—フルォロエタノールの製造
参考例 16— (2) で用いたメチル [4一 （ピロリジン一 1一ィルメチル） フエ-ル] アセテートをメチル （4一ブロモフエニル） （フルォロ） ァセテ一 トに替える以外は、 参考例 16— (2) と同様の操作を行い、 参考例 32— (2 ) の化合物を得た。 ·
'HNMR (40 OMH z , CDC 13， δ p p m) ： 1. 90 - .2. 00 (1 H, m) ， 3. 74-3. 98 (2H， m) ， 5. 51 (1H， d d d , J =4 8. 4, 7. 6， 3. 6H z) , 7. 23 (2H, d, J = 8. 2H z) , 7. 53 (2H, d, J = 8. 2Hz) .
(3) [4一 （2— { [t e r t—ブチル （ジメチル） シリル] ォキシ } 一 1一 フルォロェチル） フエ-ル] メタノールの製造
参考例 1 9一 （4) で用いた 2— （4一ブロモ一2—フルオロフェニル） エタ ノールを 2— （4一ブロモフエニル） 一 2—フルォロエタノールに替える以外は、 参考例 1 9一 (4) 〜： 19ー (6) と同様の操作を行い、 参考例 32— (3) の 化合物を得た。
'HNMR (40 OMH z , CDC 13, δ ρ ρ m) : 0. 04 (3Η, s) ， 0. 06 (3Η， s) , 0. 90 (9Η, s) , 3. 75-3. 95 (2Η, m ) , 4. 71 (2Η, d, J = 5. 2Hz) , 5. 48 ( 1 Η, d d d， J = 4 8. 0、 7. 2、 3. 2Η ζ) ， 7. 30-7. 40 (4Η, iri) .
(4) t e r t一ブチル （2—フルオロー 2— {4— [ (メ トキシメ トキシ) メ チル] フエ二ル} エトキシ） ジメチルシランの製造
上記 （3) で得られた化合物 （799mg、 2. 80 mm o 1 ) の THF溶液 ( 1 OmL) に、 クロロメチノレメチノレエーテノレ （0. 26mL、， 3. 4 Ommo 1) 及び N， N—ジイソプロピルェチルァミン （0. 73mL、 4. 2 Ommo 1) を氷冷下加え、 o°c〜室温でー晚攪拌した。 次いで、 反応液に飽和塩化アン モニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 ろ過をした。 得られたろ液を減圧下濃縮した後、 残渣をシリカ ゲルク口マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 0〜 9 ： 1 ) で精製す ることにより表題化合物 （483mg、 53%) を得た。
HNMR (40 OMH z, CDC 13, δ p p m) : 0. 02 (3H， s) , 0. 03 (3H, s) ， 0. 86 (9H, s) , 3. 39 (3H, s) , 3. 7 2-3. 92 (2H， m) , 4. 58 (2H, s) 、 4. 68 (2H, s) , 5. 45 ( 1 H, d d d， J =48. 4, 7. 6， 3. 6Hz) ， 7. 28-7. 3 8 (4H, m) .
(5) 2—フルオロー 2— {4- [ (メ トキシメ トキシ） メチル] フヱニル} ェ タノールの製造
参考例 1 9一 (8) で用いた 1一 [4— (2— { [t e r t—ブチル （ジメチ ' ル） シリノレ] ォキシ } ェチル） 一 3—フルォロベンジル] ピロリジンを t e r t 一プチル （2—フルオロー 2— {4- [ (メ トキシメ トキシ） メチル] フエ-ル } エトキシ） ジメチルシランに替える以外は、 参考例 19一 (8) と同様の操作 を行い、 参考例 32の化合物を得た。
XHNMR (40 OMHz, CDC 13, δ p p m) : 3. 42 (3H， s) , 3. 75— 4. 00 (2H， m) ， 4. 60 (2H， s) , 4. 71 (2H， s ) , 5. 57 ( 1 H, d d d, J =48. 8, 7. 6, 2. 8Hz) ， 7. 34 (2H, d, J = 8. 0Hz) , 7. 39 (2H, d , J = 8. OH z) .
参考例 33, 34
参考例 20で用いた 2— [4一 （1， 3—ジォキサン一 2—ィルメチル） フエ ニル] エタノールを対応する既知化合物に替える以外は、 参考例 20と同様の操 作を行い、 参考例 33及ぴ 34の化合物を得た。
参考例 33
メチル (6- { [ (メチルスルホニル） ォキシ] メチル } ピリジン一 3—ィル） ァセテ一ト
マススぺクトル （E S I ) ： 260. 1 (M+H) .
参考例 34
4 - ( { [ t e r t一ブチル （ジメチノレ） シリル] ォキシ } メ,チル） ベンジル メタンスノレホネート
'HNMR (40 OMHz, CDC 13> δ p p m) : 0. 1 0 (6H， s) ， 0. 94 (9H, s) ， 2. 89 (3H， s) , 4. 76 (2H, s) ,· 5. 2 4 (2H， s) , 7. 42-7. 33 (4H, m) .
実施例 1
4一 [ (4—フルォロベンジル) 才キシ] — 1— {2- [4一 (ピロリジン一 1 一ィルメチル) フエニル] ェチル } ピリジン一 2 (1 H) 一オン
参考例 2の化合物 （ 90 m g、 0. 41 mm o 1 ) 、 参考例 16の化合物 （ 1 0 Omg、 0. 49mmo 1 ) 、 トリフエ-ルホスフィン （163mg、 0. 6 2 mm o 1 ) 及ぴジイソプロピル ァゾジカルポキシレート （0. 12mL、 0. 62mmo 1 ) を塩化メチレン （10mL) 中で 1日半攪拌した。 反応液に炭酸 水素ナトリウム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過をした。 得られたろ液を 減圧下濃縮した後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （メタノール：クロ口 ' ホルム = 1 ： 1 9) で精製することにより表題化合物 （8. 7mg、 4%) を得 た。
'HNMR (4 0 0MH z , CDC ", δ p p m) : 1. 7 5 - 1. 8 2 (4 H, m) , 2. 44 - 2. 5 6 (4H， m) , 3. 0 1 (2H, t， J = 7. 0 H z) , 3. 5 9 (2H, s) , 4. 0 7 (2H, t， J = 7. OH z) , 4. 9 4 (2H, s ) , 5. 7 5 ( 1 H, d d , J = 7. 4, 2. 7H z) , 5. 9 8 ( 1 H, d, J = 2. 7H z) ， 6. 7 5 (1 H， d， J = 7. 4H z) ， 7. 0 5 - 7. 1 2 (4H, m) ， 7. 2 2 - 7. 2 8 (2H， m) , 7. 34 - 7. 40 (2H, m) .
実施例 2— 1 3
実施例 1で用いた 4一 [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] ピリジン一 2 (1 H) 一オン及び 2— [4一 (ピロリジン一 1一ィルメチル) フエニル] エタノー ルをそれぞれ参考例にある対応する化合物又は既知化合物に替える以外は、 実施 例 1と同様の操作を行い、 実施例 2— 1 3の化合物を得た。 '
実施例 2
1一 (2一 {4 - [ (ジェチルァミノ） メチル] フエエル) ェチル) 一 4一 [ ( 4一フルォロベンジル) 才キシ] ピリジン一 2 (1 H) 一オン
iHNMR (4 0 0MH z , CDC 1 3> δ ρ ρ m) : 1. 0 3, ( 6 Η, t , J = 7. OH z) , 2. 5 0 (4Η， q, J = 7. OH z) , 3. 0 1 (2H, t , J = 7. OH z) , 3. 5 3 (2H, s ) ， 4. 0 7 (2H, t , J = 7. OH z) ， 4. 9 4 (2H， s) ， 5. 7 5 (1 H, d d, J = 7. 4, 2. 7H z ) , 5. 9 8 (1 H, d, J = 2. 7 H z) , 6. 74 ( 1 H， d , J = 7. 4 H z ) , 7. 0 6 - 7. 1 0 (4H， m) ， 7. 2 2 - 7. 2 7 (2H, m) , 7. 3 7 (2H, d d， J = 8. 8， 5. 3 H z) .
実施例 3
4一 [ (4 _フルォロベンジル) 才キシ] 一 1一 { [4 - (ピロリジン一 1—ィ ルメチル） ベンジル] ォキシ } ピリジン一 2 (1 H) 一オン
XHNMR (4 0 0MH z , CDC 1 3, δ p p m) : 1. 7 5 - 1. 8 3 (4 H, m) ， 2. 4 5 - 2. 5 5 (4H, m) ， 3. 6 1 (2H， s ) ， 4. 9 0 (2H, s ) ， 5. 22 (2H, s) ， 5. 6 4 ( 1 H， d d, J = 7. 8, 3. 1 H z) ， 6. 04 (1 H， d, J = 3. 1 H z) ， 6. 94 ( 1 H, d, J = 8. 2 H z) , 7. 0 7 (2H, t， J = 8. 8 H z) , 7. 3 5 -7. 3 7 し 6H， m) .
実施例 4
4一 [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] — 1一 { 2― [2—フルオロー 4— ( ピロリジン一 1—ィルメチル） フエニル] ェチル } ピリジン一 2 (1 H) 一オン ^ MR (4 0 0 MH z , CD C ", δ p p m) ： 1. 7 4— 1. 8 4 (4 H, m)' ， 2. 44— 2. 5 6 (4 H， m) , 3. 06 (2H， t , J = 7. 0 H z) , 3. 5 8 (2H， s ) ， 4. 0 8 (2H， t， J = 7. OH z) , 4. 9 3 (2H, s ) ， 5. 7 6 (1 H， d d , J = 7. 4， 2. 7H z) ， 5. 9 7 ( 1 H， d, J = 2. 7H z) , 6. 8 0 ( 1 H， d， J = 7. 4H z) , 7.
0 2 - 7. 1 0 (5H, m) , 7. 34 - 7. 4 0 (2H, m) .
実施例 5
1一 { 2 - [4 - (ジメチルァミノ） フエニル] ェチル } —4一 [(4 -フルォロ ベンジル）ォキシ] ピリジン一 2 ( 1 H) 一オン
XHNMR (4 0 0MH z , CD C 1 3， δ p p m) ： 2. 8 9 - 2. 9 5 (8 H, m) , 4. 0 3 (2H, t , J = 7. OH z) , 4. 94 (2H, s ) , 5. 7 8 ( 1 H, d d, J = 7. 4, 2. 7 H z) , 5. 9 9 (1 H, d, J = 2. 7H z) , 6. 64- 6. 7 0 (2H, m) , 6. 7 8 (1 H, d , J = 7. 4 H z ) , 6. 9 8 - 7. 0 3 (2H, m) , 7. 0 5 - 7. 1 3 (2H， m) ， 7. 3 3 - 7. 4 0 (2H, m) .
実施例 6
4― [ ( 5 _フルォロピリジン一 2—ィル) メ トキシ] 一 1一 { 2一 [2—フノレ オロー 4— (ピロリジン一 1一ィルメチル) フエニル] ェチル } ピリジン一 2 ( 1 H) 一オン
^NMR (4 0 0MH z , CD C 1 3» δ p p m) ： 1. 74— 1. 8 4 (4 H, m) , 2. 44- 2. 54 (4H, m) ， 3. 0 5 ( 2 H, t， J == 6. 9 H z) , 3. 5 7 (2H, s ) , 4. 0 8 (2H, t， J = 6. 9H z) , 5. 0 9 (2H, s ) ， 5. 8 2 ( 1 H, d d, J = 7. 6, 2. 7H z) ， 5. 9 7 ( 1 H， d, J = 2. 7H z) , 6. 8 2 (1 H, d, J = 7. 6H z) , 6. 9 7 - 7. 0 7 (3H, m) , 7. 44 (2H, d d, J = 6. 2, 2. OH z ) , 8. 4 5 - 8. 4 8 ( 1 H, s) . 実施例 Ί
1— (2 - {4— [ (ジェチルァミノ） メチル] フエニル] ェチル } 一 4一 [ ( ' 5—フルォロピリジン一 2—ィル) メ トキシ] ピリジン一 2 (1 Η) 一オン ^NMR (4 00MH z , CDC 1 3. δ p p m) ： 1. 04 (6H, t， J = 7. OH z) , 2. 5 2 (4H， q, J = 7. OH z) , 3. 00 (2H, t , J = 7. OH z) ， 3. 54 (2H, s) ， 4. 07 (2H， t， J = 7. OH z) , 5. 0 9 (2H, s) ， 5. 80 (1 H, d d, J = 7. 8, 2. 7H z ) ， 5.' 98 (1H, d， J = 2. 7Hz) , 6. 75 ( 1 H, d， 1 = 7. 8 H z) , 7. 08 (2H, d, J = 8. 2H z) , 7. 22- 7. 28 (2H, m) , 7. 45 (2H， d d , J = 6. 1， 1. 8Hz) ， 8. 45-8. 48 (1H„ m.) .
実施例 8
4— (ベンジルォキシ) — 1— (2 - {4- [ (ジェチノレアミノ) メチル] フエ 二ル} ェチル) ピリミジン一 2 (1 H) —オン
^NMR (400MH z , CDC 1 3. δ p p m) ： 1. 03 (6 H, t， J = 7. 1Hz) ， 2, 49 (4H, t， J = 7. 1H z) ， 3. 06 (2H， t , J = 6. 8H z) , 3. 53 (2H， s) ， 4. 06 (2H, t , J = 6. 8H z) ， 5. 4 1 (2H， s) , 5. 6 7 (1H,, d, J = 7. OH z) ， 6. 9
2 (1 H, d, J = 7. OH z) , 7. 08 (2H， d, J = 7. 8Hz) ， 7. .23- 7. 28 ( 2 H, m) , 7. 33— 7. 45 ( 5 H， m) , .
実施例 9
1一 （2— {4- [ (ジェチルァミノ） メチル〕 フエ二ル} ェチル) 一 3— （4 一フエノキシフエニル） ピリジン一 2 (1H) —オン
XHNMR (400MH z , CDC 1 3, δ p p m) ： 1. 04 (6H, t , J = 7. 3Hz) , 2. 5 1 (4H, q, J = 7. 3Hz) ， 3. 0 9 (2H, t， J = 7. 3Hz) ， 3. 54 (2H, s ) , 4. 20 (2H， t, J = 7. 3H z) ， 6. 1 1 (1H， t , J = 6. 7Hz) , 6. 9 8 ( 1 H, d d , J = 6. 7, 2. 2Hz) , 7. 0 3-7. 1 5 (7H, m) ， 7. 22— 7. 28 (2 H, m) , 7. 3 2-7. 36 (2H, m) , 7. 45 ( 1 H, d d， J = 7. 3， 2. 0Hz) , 7. 70 (2H, t d, J = 5. 9， 3. 4Hz) .
実施例 1 0
3— （4—クロロフエノキシ） 一 1一 （2— {4- [ (ジェチルァミノ） メチル ] フエエル) ェチル) ピリジン一 2 ( 1 H) 一オン
XHNMR (4 0 0MH z , CD C 1 3, δ p p m) ： 1. 0 3 (6 H, t， J = 7. 2H z) ， 2. 5 0 (4H, q, J = 7. 2H z) , 3. 0 6 (2H, t , J = 7. 3 H z) , 3. 5 3 (2H, s ) ， 4. 1 9 (2H， t , J = 7. 3H z) ， 5. 9 5 (1 H, t , J = 7. OH z) , 6. 8 0 ( 1 H, d d, J = 7. 0， .1. 5 H z) , 6. 9 2 - 6. 9 6 (3H, m) , 7. 1 0 (2H, d, J = 8. 3 H z) , 7. 2 2- 7. 3 0 (4H, m) .
実施例 1 1
1― (2 - {4一 [ (ジェチノレアミノ) メチル] フエ二ル} ェチル) — 3— [4 一 (トリフルォロメチル) フエノキシ) ピリジン一 2 ( 1 H) 一オン
HNMR (4 0 0MH z , CDC 1 3. δ p p m) : 1. 0 3 (6 H, t , J = 7. 3 H z) , 2. 5 0 (4H， q， J = 7. 3H z) , 3. 0 6 (2H， t， J = 7. 2H z) ， 3. 5 3 (2H， s) ， 4. 1 9 (2H, t， J = 7. 2H z) ， 6. 0 1 (1 H， t， J = 7. 1 H z) , 6. 8 7 (1 H, d d, J = 7. 1 , 1. 7H z) , 7. 0 3 (2H, d , J = 8. 3 H z) , 7. 0 9 - 7. 1 2 (3H, m) , 7. 2 1 - 7. 24 (2H, m) , 7. 5 7 (2H， d, J = 8. 3H z) .
実施例.1 2
3 - (ビフエニル一 4一ィルォキシ) — 1— (2 - {4 - [ (ジェチルァミノ） メチル] フエ二ル} ェチル） ピリジン一 2 (1 H) 一オン '
XHNMR (4 0 0MH z , CD C 1 3， δ p p m) ： 1. 0 3 (6 H， t , J = 7. 3 H z) ， 2. 5 0 (4H, q, J = 7.. 3 H z) , 3. 0 8 (2H， t， J = 7. 1 H z) , 3. 5 3 (2H, s) ， 4. 2 1 (2H， t , J = 7. 1 H z) , 5. 9 6 (1 H, t , J = 7. 1 H z ) , 6. 7 9 (1 H, d d, J = 7. 1 , 1. 5 H z) , 6. 9 6 (1 H， d d, J = 7. 1 , 1. 5H z) , 7. 0 5 - 7. 1 5 (4H, m) , 7. 2 3 - 7. 2 8 (2H, m) ， 7. 3 0- 7. 3 5 ( 1 H, m) , 7. 4 0— 7. 4 5 (2H, m) ， 7. 5 4- 7. 6 0 (4 H， m) .
実施例 1 3
1 - (2 - { 4- [ (ジェチルァミノ） メチル] フエ二ル} ェチル） 一 3— [4 一 (トリフルォロメ トキシ) フエノキシ) ピリジン一 2 (1 H) —オン
^NM (4 0 OMH z , CDC 1 3, δ p p m) ： 1. 0 3 (6 H， t , J = 7• 2Hz) , 2. 50 (4H， q, J = 7. 2H z) , 3. 06 (2H, t ,
J = 7 . 2Hz) ， 3. 53 (2H, s) ， 4. 19 (2H, t， J = 7. 2H z) ， 5. 96 (1H, t， J = 7. 0Hz) , 6. 82 (1 H, d d, J = 7.
0, 1 . 5Hz) , 6. 98-7. 00 (3H, m) ， 7. 10 (2H, d, J
= 7 8H z) , 7. 16-7. 19 (2H, m) , 7. 24-7. 26 (2H, m) .
実施例 14
4一 [ '(5—クロ口ピリジン一 2—ィル） メ トキシ] 一 1一 （2— {4- [ (ジ ェチルァミノ） メチル] フエ二ル} ェチル） ピリジン一 2 (1 H) 一オン
(1) 1 - {2- [4- ( { [t e r t一プチル (ジメチル) シリル] 才キシ } メチル） フエニル] ェチル } —4一 [ (5—クロ口ピリジン一 2一^ fル) メ トキ シ] ピリジン一 2 (1H) 一オンの製造
参考例 3の化合物 （3. 0 g、 12. 7mmo 1 ) の DMF溶液 （150mL ) に、 参考例 21の化合物 （6. 4 g、 ，15. 2mmo 1 ) 及ぴ炭酸セシウム （ 8. 3 g、 25. 4mmo 1 ) を加え、 窒素存在下、 80°Cで 5時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 飽和塩化アンモ-ゥムを加え、 クロ口ホルムで抽出し た。 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過をした。 得られたろ液 を減圧下濃縮した後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メ タノ一ル= 10 ： 0〜 19 ： 1 ) で精製することにより表題化合物 （ 2. 5 g、 41 %) を得た。 ，
マススペク トル （ES I) : 485. 1 (M+H) .
(2) 4一 [ (5—クロ口ピリジン一 2一^ fル） メ トキシ] — 1— {2- [4 - (ヒドロキシメチル) フエニル] ェチル } ピリジン一 2 (1 H) 一オンの製造 参考例 19一 (8) で用いた化合物を上記 （1) で得られた化合物に替える以 外は、 参考例 19一 (8) と同様の操作を行い、 実施例 14— (2) の化合物を 得た。
マススペク トル （ES I) : 371. 1 (M+H) .
(3) 1— { 2— [4一 （クロロメチル） フエニル] ェチル } —4— [ (5—ク ロロピリジン一 2—ィル） メ トキシ] ピリジン一 2 (1 H) —オンの製造
上記 （ 2 ) で得られた化合物 （ 2. 05 g、 5. 53 mm o 1 ) のクロ口ホル ム溶液 （l O OmL) に、 塩化チォニル （0. 58mL、 6. 64mmo 1 ) を 加え、 加熱還流下 1時間攙拌した。 次いで、 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水 W 200 溶液を加え、 クロロホルムで抽出した。 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、 ろ過をした。 得られたろ液を減圧下濃縮することにより表題化合物 （2.' 02 g、 94%) を得た。
マススぺク トル （E S I ) : 38 9. 0 (M+H) .
(4) 4一 [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） メ トキシ] 一 1一 (2— {4— [ (ジェチルァミノ) メチル] フエ二ル} ェチル) ピリジン一 2 ( 1 H) 一オン の製造
上記'（3) で得られた化合物の NMP溶液 (8mL) に、 ジェチルァミン （0. 64mL、 6. 1 8mmo 1 ) 及ぴ炭酸カリゥム （1. 42 g、 1 0. 3 mm o 1 ) を加え、 80°Cで 1 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 得 れた有機層を炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過をした。 得られたろ液を減圧下濃縮した後、 残渣を高速液体クロマトグラフィー （YMC— P a c kTM p r o C一 1 8、 H20 (0. 1 %TFA) ： CH3CN (0. 1 %T F A) = 9◦ : 1 0〜 50 ： 50) で精製することにより表題ィヒ合物 （55 7mg、 64%) を得た。
XHNMR (400MH z， CD C 1 3, δ p p m) ： 1. 05 (6H, t， J = 7. OH z) , 2. 52 (4H， q， J = 7. OH z) , 3. 00 (2H, t, J = 7. 1 H z) , 3. 5 5 (2H, s) ， 4. 0 7 (2H， t , J = 7. 1 H z) , 5. 09 (2H， s ) , 5. 80 ( 1 H， d d, J = 7. 4, 2. 7H z ) , 5. 96 (1 H, d, J = 2. 7Hz) , 6. 76 (1H, , d, J = 7. 4 H z) , 7. 08 (2H, d, J =8. 2H z) , 7. 22- 7. 28 (2H， m) , 7. 39 (1H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 7 1 (1H, d d , J = 8. 6, 2. 3Hz) ， 8. 5 7 (1H， d, J = 2. 3Hz) .
実施例 1 5— 41
実施例 14一 （ 1 ) で用いた参考例 3の化合物及び参考例 2 1の化合物をそれ ぞれ対応する参考例にある化合物に替え、 且つ実施例 1 4一 （4) で用いたジェ チルァミンを対応する既知のァミン化合物に替える以外は、 実施例 1 4と同様の 操作を行い、 実施例 1 5— 4 1の化合物を得た。
実施例 1 5
4- [ (4一フルォロベンジル） ォキシ] 一 1一 [2 （4一 { [ (3 S) 一 3 ーフノレオ口ピロリジン一 1一ィル] メチル } フエ-ル） ェチル] ピリジン一 2 ( 1 H) 一オン XHNMR (40 0MH z , CDC ", δ p p m) : 1. 9 8 - 2. 2 5 (2 H, m) , 2. 4 1 -2. 5 1 ( 1 H， m) ， 2. 72-2. 90 (3 H, m) , 3. 0 1 (2H, t， 1 = 7. 1H z) , 3. 5 7— 3. 70 (2H， m) ， 4. 0 7 (2H， t， J = 7. 1Hz) , 4. 94 (2H, s) , 5. 0 7- 5. 2 6 (1H, m) , 5. 76 (1H， d d， J = 7. 8, 2. 9Hz) ， 5. 9 8 (1 H, d, J = 2. 9Hz) , 6. 76 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz) , 7.
06- 7. 1 2 (4H， m) ， 7. 22- 7. 30 (2H, m) , 7. 3 5- 7. 3 9 (2H, m) .
実施例 1 6
1一 （2— {4— [ (ジェチルァミノ） メチル] フエ二ル} ェチル） 一 4一 （2 一ナフチノレ） ピリジン一 2 (1H) 一オン
^NMR (40 OMH z , CDC ", δ p p m) ： 1. 04 (6H, t， J = 7. 2Hz) ， 2. 5 2 (4H， q, J = 7. 2Hz) ， 3. 1 0 (2H, t， J = 7. 2Hz) ， 3. 5 5 (2H, s) , 4. 20 (2H， t， J = 7. 2H z) ， 6. 41 (1 H, d d， J = 7. 1 , 2. 1 Hz) , 6. 94 (1 H， d, J = 2. 1Hz) , 7. 00 (1H, d, J = 6. 8H z) , 7. 1 5 (2H， d, J = 7. 8H z) , 7. 24- 7. 30 (2H， m) ， 7. 50- 7. 5 6 (2H, m) , 7. 6 7 ( 1 H, d d, J = 8. 3, 2. 0Hz) , 7. 8 5—
7. 94 (3H, m) , 8. 02— 8. 06 (1H, m) .
実施例 1 7 ,
4— (2—ナフチル） 一 1一 {2- [4- (ピロリジン一 1一ィルメチル) フエ ニル] ェチル } ピリジン一 2 (1 H) 一オン
^NMR (40 OMH z , CDC 1 3， δ ρ ρ m) : 1. 7 7- 1. & 1 (4 Η, m) , 2. 4 5-2. 5 5 (4Η， m) ， 3. 1 0 (2Η, t， J = 7. 1 Hz) , 3. 60 (2H， s) ， 4. 20 (2H, t, J = 7. 1 Hz) , 6. 4 1 (1H, d d, J = 6. 8, 2. 0Hz) , 6. 94 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) ， 7. 0 1 (1H, d, J = 6. 8Hz) , 7. 1 6 (2H, d, J =
8. 3H z) ， 7. 25-7. 30 (2H, m) , 7. 50- 7. 58 (2H， m) ， 7. 6 7 (1 H, d d, J = 8. 3, 2. 0Hz) , 7. 84-7. 96 (3H, m) , 8. 02— 8. 06 ( 1 H, m) .
実施例 1 8
1一 [2- (4一 { [メチル （プロピル） ァミノ] メチル } フエ-ル） ェチル] —4一 [ (E) 一 2—フエ二ルビニル] ピリジン一 2 ( 1 H) 一オン
'HNMR (4 0 OMH z , CDC 1 3, δ ρ ρ m) : 0. 9 0 (3 Η, t , J '
= 7. 3H z) ， 1. 4 8 - 1. 6 0 (2Η, m) , 2. 1 7 (3 Η, s ) ， 2.
2 8 - 2. 3 5 (2Η, m) , 3. 0 5 ( 2 H, t , J = 7. 1 H z) , 3. 4 5 (2H, s ) ， 4. 1 3 (2H, t , J == 7. 1 H z) , 6. 2 3 (1 H， d d, J = 7. 3 , 1. 8 H z) , 6. 5 8 ( 1 H, d, J = 1. 8H z) , 6. 8 5 ( 1 H, d, J = 7. 2H z) ， 6. 8 6 ( 1 H, d, J = 1 6. 4H z) , 7. 0 8 - 7. 1 5 (3H, m) , 7. 2 3 (2H， d, J = 8. 0H z) , 7.
3 0 - 7. 4 0 (3H, m) , 7. 4 8— 7. 5 5 (2H， m) .
実施例 1 9
1一 [2- (4一 { [ (3 S) 一 3—フルォロピロリジン一 1一ィル] メチル フエニル） ェチル] -4 - [ (E) 一 2—フエ二ルビニル] ピリジン一 2 ( 1 H ) 一オン
'HNMR (4 0 OMH z , CD C 1 3；. δ p p m) ： 2. 0 0— 2. 1 0 (2 H, m) , 2. 0 0- 2. 1 0 (2H， m) , 2. 4 0 - 2. 5 0 ( 1 H, m) , 2. 6 4 - 2. 9 0 ( 3H, m) ， 3. 0 6 (2H， t , J = 7. 2H z) ， 3. 6 0 ( 1 H, d, J = 1 3. OH z) ， 3. 6 6 ( 1 H, d, J = 1 3. OH z ) , 4, 1 3 (2H, t， J = 7. 2H z) ， 5. 0 6 - 5. 2 6 ( 1 H, m) ， 6. 24 (1 H, d d, J = 7. 3， 1. 8H z ) , 6. 5 7 ( 1 H, d， J = 1. 8 H z) , 6. 8 6 ( 1 H, d, J = 7. 2H z) , 6. 8 6 ( 1 H, d, J = 1 6. 0H z) ， 7. 0 8— 7. 1 6 (3H, m) , 7. 2 2— 7. 2 8 ( 2H， m) , 7. 2 8 - 7. 4 2 (3H, m) , 7. 4 8— 7. 54 (2H， m ) .
実施例 2 0
4一 [ (E) — 2— （4—フルオロフェニル） ビ-ル] 一 1— [2— (4— { [ メチル (プロピル) ァミノ] メチル } フエニル) ェチル] ピリジン一 2 ( 1 H) 一オン
XHNMR (4 0 OMH z , CD C 1 3, δ p p m) : 0. 9 0 (3H, t , J = 7. 2H z) , 1. 5 3 (2H， q t , J = 7. 5, 7. 2H z) ， 2. 1 7 (3H， s) , 2. 2 8 - 2. 3 5 (2H， m) , 3. 0 5 (2H, t , J = 7. 2H z) ， 3. 4 5 (2H, s ) ， 4. 1 3 (2H, t , J = 7. 2H z) , 6. 2 0 ( 1 H, d d, J = 7. 2, 1. 9H z) ， 6. 5 6 (1 H， d, J = 1. 9H z) ， 6. 7 7 (1 H, d, J = 1 6. 1 Hz) , 6. 8 5 ( 1 H, d， J =7. 2Hz) , 7. 04- 7. 1 2 (5H, m) , 7. 20— 7. 30 (2H, m) , 7. 46- 7. 5 2 (2H, m) .
実施例 2 1
4- [ (E) - 2- ( 4 _フルオロフヱニル） ビニル] 一 1一 [2— (4- { [ (3 S) 一 3—フルォロピロリジン一 1一ィル] メチル } フエニル) ェチル] ピ リジン一 2 (1 H) 一オン
iHNMR (40 OMH z , CDC 1 3, δ p p m) ： 1. 90- 2. 50 (2
H， m) ， 2. 40-2. 50 ( 1 H, m) , 2. 6 5-2. 84 (3H， m) , 3. 05 (2H， t, J = 7. 2Hz) , 3. 59 (1 H, d , J = 1 2. 6H z) ， 3. 6 7 ( 1 H, d， J = 1 2. 6Hz) , 4. 1 3 (2H， t, J = 7.
2Hz) , 5. 0 5- 5. 26 (lH， m) ， 6. 2 1 (1H, d d, J = 7.
3, 2. 0Hz) ， 6. 56 ( 1 H, d, J = 2. OH z) , 6. 7 7 (1 H, d, J = 1 6. 6 Hz) ， 6. 86 ( 1 H， d， J = 7. 3Hz) ， 7. 04— 7. 1 6 (5H, m) , 7. 22- 7. 30 (2H， m) ， 7. 45- 7. 5 3 (2H， m) · '
実施例 22
4一 [ (E) 一 2— （4—クロロフヱニル） ビュル] 一 1一 [2 - (4一 { [メ チル （プロピル） ァミノ] メチル } フヱニル） ェチル] ピリジン一 2 (1H) — オン ，
'HNMR (4 0 OMH z , CDC 1 3, δ ρ ρ m) : 0. 9 0 (3Η， t , J = 7. 3Η ζ) ， 1. 5 3 (2Η, q t， J = 7. 3, 7. 6Hz) ， 2. 1 7 (3Η， s) , 2. 28-2. 35 (2Η， m) , 3. 0 5 (2Η, t , J = 7. 1Ηζ) ， 3. 4 5 (2Η， s) , 4. 1 3 (2Η， t , J = 7. 1Ηζ) ， 6. 20 (1 Η, d d, J = 7. 3, 2. ΟΗζ) , 6. 5 7 ( 1 Η, d, J = 2. ΟΗζ) ， 6. 8 2 (1 Η, d, J = 1 6. 5Hz) ， 6. 8 5 (1H， d, J = 7. 2Η ζ) , 7. 05 (1H, d, ] = 1 6. 5Η ζ) , 7. 1 1 (2H, d, J = 7. 9Ηζ) ， 7. 23 (2Η, d， J = 7. 9Hz) , 7. 3 2-7 38 (2Η, m) , 7. 40- 7. 46 (2Η, m) .
実施例 2 3
4一 [ (E) 一 2— （4—クロ口フエニル） ビュル] ー 1一 [2— (4- { [ (
3 S) 一 3—フルォロピロリジン- -ィル] メチル } フエ-ル） ェチル] ピリ ジン一 2 (1H) 一オン
'HNMR (400MHz, CDC 13. δ p p m) ： 1. 95— 2: 25 (2 ' H, m) , 2. 40— 2. 50 (1H, m) ， 2. 67-2. 87 (3H, m) , 3. 05 (2H, t， 1 = 7. 1Hz) , 3. 59 ( 1 H， d, J = 13. OH z) , 3. 67 (1 H, d， J = 13. OH z) ， 4. 13 (2H, t , J = 7. 1 Hz) ， 5. 05-5. 26 ( 1 H, m) ， 6. 21 ( 1 H, d d, J = 7. 3, 1. 8Hz) , 6. 57 ( 1 H, d, J = 1. 8Hz) ， 6. 82 (1H, d, J = 16. 1Hz) , 6. 86 (1H, d , J = 7. 2Hz) , 7. 05 ( 1 H, d, J = 1 6. 1Hz) ， 7. 12 (2H， d， J = 8. 3Hz) , 7. 22-7. 28 (2H， m) , 7. 34-7. 36 (2H, m) , 7. 41-7. 46 ( 2 H, m) .
実施例 24
1一 {2- [4一 (ァゼチジン一 1一ィルメチル) フエニル] ェチル } —4一 [ ( 5—クロ口ピリジン一 2—ィル) メ トキシ] ピリジン一 2 (1 H) 一オン XHNMR (400MHz, CDC 13, δ p p m) ： 2. 09 (2H, d, J =6. 8Hz) ， 3. 00 (2H， t， J = 7. 1Hz) , 3. ' 21 (4H, t , J = 6. 8Hz) , 3. 54 (2H, s) ， 4. 06 (2H, t , J = 7. 1 H z) , .5. 09 (2H, s) ， 5. 80 (1H, d d， J = 7. 5， 2. 8Hz ) , 5. 96 (1H, d, J = 2. 8H z) , 6. 74 (1 H, d, J = 7. 5 Hz) , 7. 08 (2H， d， J = 8. 3Hz) , 7. 1 9 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 40 (1 H, d, J = 8. 3Hz) ， 7. 71 (1H, d d, J =8. 3， 2. 4Hz) , 8. 57 ( 1 H, d, 1 = 2. 4Hz) .
実施例 25
1一 {2— [4 - (ァゼパン一 1一ィルメチル） フエニル] ェチル } 一 4一 [ ( 5—クロ口ピリジン一 2—ィル） メ トキシ] ピリジン一 2 (1 H) 一オン
'HNMR (400MH z, CDC 13, 6 p p m) ： 1. 62 (8 H, m) ， 2. 6 1 (4H, b r s) ， 3. 00 (2H， t , J = 7. 1Hz) , 3. 61 (2H, s) , 4. 07 (2H, t, J = 7. 1 H z) ， 5. 09 (2H， s) ， 5. 80 (1H， d d, J = 7. 5, 2. 6Hz) , 5. 96 ( 1 H， d, J = 2. 6Hz) ， 6. 76 ( 1 H, d, J = 7. 5Hz).， 7. 08 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 20-7. 30 (2H， m) ， 7. 39 ( 1 H, d, J =8. 3Hz) ， 7. 71 (1H, d d, J = 8. 3, 2. 4Hz) , 8. 57 (1H， d, J = 2. 4Hz) .
実施例 26
4一 [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） メ トキシ] —1— {2— [4— (ピロ リジン一 1一ィルメチル) フエニル] ェチル } ピリジン一 2 (1 H) 一オン XHNMR (40 OMH z , CDC ", 6 p p m) ： 1. 79 (4H, s ) , 2. 50 (4H, b r s) , 3. 01 (2H, t , J - 7. 1Hz) ， 3. 59 (2H, s ) , 4. 07 (2H, t, J = 7. 1Hz) ， 5. 09 (2H, s) ， 5. 80 (1 H, d d, J = 7. 7, 2. 8Hz) , 5. 96 ( 1 H， d, J =
2. 8Hz) , 6. 76 (1H, d, J = 7. 7Hz) , 7. 09 (2H, d, J = 8. 3Hz) ， 7. 22-7. 30 (2H, m) , 7. 40 (1 H, d, J =8. 3 Hz) , 7. 71 (lH， d d， J = 8. 3， 2. 4H z) ， 8. 57
(1H, d, J = 2. 4Hz) .
実施例 27
4一 [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） メ トキシ] - 一 [2- (4一 { [ ( 2 R) 一 2—メチルピロリジン一 1一ィル] メチル } フエニル) ェチル] ピリジ ンー 2 (1 H) 一オン
XHNMR (400MHz, CDC 13, δ p p m) : 1. 16 (3H， d， J =6. 3Hz) , 1. 40-1. 75 (2H, m) , 1. 90-2. 15 (2H， m) ， 2. 30-2. 45 (2H， m) , 2. 80-2. 90 (1H, m) , 3. 00 (2H, t， J = 7. 1Hz) , 3. 10 ( 1 H, d, J = 12. 7Hz) ,
3. 98 (1H， d, J = 12. 7Hz) , 4. 05-4. 09 (2H, m) , 5. 09 (2H, s) ， 5. 78-5. 82 ( 1 H， m) , 5. 96 (1 H, d, J = 2. 9H z) , 6. 74 (1H, d， J = 7. 6H z) , 7. 08 (2H, d, J = 7. 8H z) 7. 20-7. 30 (2H， m) , 7. 40 ( 1 H, d , J = 8. 3Hz) , 7 71 (1H， d d, J = 8. 3， 2. 4H z) , 8. 5 7 (1 H, d, J = 2 4Hz) .
実施例 28
4— [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） メ トキシ] 一 1_ {2— [4- (ピぺ リジン一 1 fルメチル） フエ二ノレ] ェチ^ /} ピリジン一 2 (1 H) 一オン XHNMR (400MHz, CDC 13， δ p p m) : 1. 40— 1. 50 (2 H， m) ， 1. 50-1. 65 (4H， m) , 2. 30— 2. 40 (4H， m) 3. 00 (2H, t， J = 7. 1Hz) ， 3. 44 (2H， s) , 4. 07 (2 H, t , J = 7. 1Hz) ， 5. 09 (2H， s ) , 5. 80 (1H， d d, J =7. 3， 2. 9Hz) , 5. 96 (1H， d, J = 2. 9Hz) ， 6. 76 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz) , 7. 08 (2H, d, J = 8. 3Hz) ， 7. 2 0-7. 30 (2H， m) ， 7. 39 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 71 (1H, d d, J = 8. 3， 2. 4Hz) , 8. 57 (1 H, d, J = 2. 4H z) .
実施例 29
1― (2— { 5— [ (ジェチルァミノ） メチル] ピリジン一 2—イノレ} ェチル) 一 4一 [ (4一フルォロベンジル） 才キシ] ピリジン一 2 ( 1 H) 一オン
^NMR (40 OMH z, CDC 13, δ p p m) : 1. 04 (6 H, t , J =7. lHz) , 2. 45-2. 55 (4H, m) , 3. 20 (2H， t， J = 6. 8Hz) , 3. 54 (2H, s) , 4. 29 (2H， t , J = 6. 8 H z) 4. 92 (2H, s) , 5. 75 ( 1 H， d d, J = 7. 8, 2. 4Hz) ， 5 96 ( 1 H„ d, J = 2. 4Hz) , 6. 93 (1H, d， J = 7. 8Hz) ， 7. 04-7. 10 (3H, m) , 7. 34— 7. 37 (2H， m) , 7. 56 (1 H, d, J = 7. 3H z) ， 8. 47 ( 1 H, s) .
実施例 30
4— [ (4—フルォロベンジル) 才キシ] 一 1一 [2 - (5 - { [メチル （プロ ピル） ァミノ] メチル } ピリジン一 2—ィル） ェチル] ピリジン一 2 (1H) — 才ン ,
^NMR (40 OMH z , CDC 13, δ ρ ρ m) : 0. 89 (3Η, t , J =7. 3Hz) , 1. 49- 1. 57 (2H， m) ， 2. 1 7 (3Η， s) , 2 32 (2Η, t , J = 7. 3Η ζ) ， 3. 21 (2Η, t , J =6. 8Hz) ' 3. 46 (2H， s) ， 4. 29 (2H, t , J = 6. 8Hz) , 4. 92 (2 H, s) , 5. 75 (1H， d d, J = 7. 7, 2. 8Hz) , 96 (1 H, d, J = 2. 8Hz) ， 6. 93 (1H, d, J = 7. 7H z) . 04-7. 1 1 (3H, m) ， 7. 33-7. 38 (2H, m) 7. 54 (1 H, d d, J = 7. 8, 2. 4H z) ， 8. 46 (1 H, d, J 2. 4H z) .
実.施例 31 '
4— [ (4一フルォロベンジル） 才キシ] - 1 - { 2 [5— （ピロリジン一 ] 一ィルメチル） ピリジン一 2—ィル] ェチル } ピリジン一 2 (1H) 一オン XHNMR (400MHz, CDC 13, δ p p m) ： 1. 77— 1. 83 (4 H, m) , 2. 4 6 - 2. 54 (4H, m) , 3. 2 0 (2H, ' t， J = 7. 1 H z) , 3. 6 0 (2H, s) ， 4. 2 9 (2H， t， J = 7. l H.z) ， 4. 9 2 (2H， s ) ， 5. 7 5 (l H, d d, J = 7. 7, 2. 6 H z) , 5. 9 6 ( 1 H, d， J = 2. 6 H z) , 6. 9 3 (l H, d, J = 7. 7H z) , 7.
04 - 7. 1 1 (3H, m) ， 7. 3 3— 7. 3 9 (2H, m) , 7. 5 6 ( 1 H， d d, J = 7. 8, 2. OH z) , 8. 4 9 (1 H， d， J = 2. OH z) . 実施例 3 2
1一 { 2一 [5— (ァゼチジン一 1一ィルメチル) ピリジン一 2—ィル] ェチル } -4 - [ (4一フルォロベンジル） ォキシ〕 ピリジン一 2 (1 H) 一オン 'HNMR (4 0 0MH z , CD C 1 3, δ p p m) ： 2. 0 6 - 2. 1 3 (2 H， m) ， 3. 1 7 - 3. 24 (6H, m) , 3. 54 (2H, s) ， 4. 2 8
(2H, t , J = 6. 8H z) ， 4. 9 2 (2H, s ) ， 5. 7 5 (1 H， d d, J = 7. 6 , 2. 9H z ) ， 5. 9 6 ( 1 H， d, J = 2. 9H z) , 6. 9 2
(1 H， d, J = 7. 6 H z) , 7. 0 3— 7. 1 0 (3H， m) , 7. 3 3 - 7. 3 8 (2H， m) ， 7. 4 9 ( 1 H, d d， 1 = 7. 8， 2. 2H z) , 8. 44 ( 1 H, d， J = 2. 2H z) .
実施例 3 3
4 - [. (4ーフノレオ口べンジノレ） ォキシ] — 1— { 2— [6— (ピロリジン一 1 ーィルメ'チル） ピリジン一 3—^ fル] ェチル } ピリジン一 2 (1 H) 一オン 2HNMR (4 0 OMH z， CDC 1 3， δ p p m) : 1. 7 8,— 1. 8 4 (4 H， m) , 2. 5 3 - 2. 6 2 (4H, m) , 3. 04 (2H, t， J = 7. 0 H z) , 3. 7 6 (2H， s) ， 4. 0 7 (2H， t , J = 7. 0H z) , 4. 94 (2H, s) ， 5. 7 9 ( 1 H, d d, J = 7. 6, 2. 7H z) ， 5. 9 8 (1 H, d, J = 2. 7H z) , 6. 7 8 ( 1 H， d, J = 7. 6H z) ， 7.
0 6 - 7. 1 2 (2H, m) , 7. 3 2 - 7. 3 9 (3H， m) ， 7. 4 6 (1 H， d d, J = 7. 8, 2. 2H z) , 8. 34 (1 H, d， J = 2. 2H z) . 実施例 3 4 .
1一 { 2 - [4- (7—ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプトー 7—ィルメチル） フエニル] ェチル } — 4一 [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） メ トキシ] ピリ ジン一 2 ( 1 H) 一オン
'HNMR (4 0 OMH z , CD C 1 3， δ ρ ρ m) ： 1. 2 7— 1. 3 5 (4 Η, m) , 1. 7 6 - 1. 8 5 (4Η, m) , 3. 0 1 (2Η， t , J = 7. 1 Hz) , 3. 21-3. 27 (2H， m) , 3. 51 (2H, s) , 4. 07 ( 2H, t, J = 7. 1Hz) , 5. 09 (2H, s) ， 5. 82 ( 1 H, d d, ' J = 7. 8, 2. 4H z) ， 5. 96 ( 1 H, d, J = 2. 4Hz) ， 6. 78 (1H， d, J = 7. 8Hz) , 7. 09 (2H, d, J =8. 3Hz) , 7. 25-7. 32 (2H, m) , 7. 40 (1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 7 1 (1H， d d, J = 8. 8, 2. 4Hz) , 8. 57 (1H, d， J = 2. 4 Hz) .
実施例 35
4一 [ (4一クロ口ベンジル） ォキシ] 一 1 _ (2— {5- [ (ジメチルァミノ ) メチル] ピリジン一 2—ィル } ェチル） ピリジン一 2 (1 H) 一オン
XHNMR (40 OMH z , CDC 13, δ p p m) : 1. 03 (6H, t, J = 7. 1Hz) , 2. 50 (4H， q, J = 7. 1Hz) , 3. 20 (2H, t， J = 6. 8 H z ) ， 3. 54 (2H， s ) ， 4. 29 (2H， t, J = 6. 8H z) , 4. 93 (2H， s) , 5. 74 , (1 H, d d， J = 7. 3， 2. 4Hz ) , 5. 94 (1 H, d, J = 2. 4Hz) ， 6. 92 ( 1 H， d , J = 7. 3 Hz) , 7. 04 (1 H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 30-7. 37 (4H， m) ， 7. 56 ( 1 H, d d, J = 7. 8， 2. 0Hz) ， 8. 47 ( 1 H, d， J = 2. 0Hz) .
実施例 36
4一 [ (4一クロ口ベンジル) 才キシ] 一 1一 [2 - (5 - { [メチル （プロピ ル） ァミノ] メチル } ピリジン一 2—ィル) ェチル] ピリジン一 2 (1 H) ーォ ン
XHNMR (40 OMH z , CDC 13， δ ρ ρ m) : 0. 89 (3Η， t , J =7. 3Ηζ) ， 1. 52 (2Η, q, J -7. 3Hz) , 2. 1 7 (3Η， s ) , 2. 32 (2Η, t， J = 7. 3Ηζ) ， 3. 20 (2Η， t， J = 7. 1 Hz) , 3. 46 (2H， s) , 4. 29 (2H， t， J = 7. 1Hz) ， 4. 93 (2H, s ) ， 5. 74 ( 1 H， d d, J = 7. 6， 2. 4Hz) ， 5. 9
4 (1H， d, J = 2. 4Hz) ， 6. 92 (1H， d, J = 7. 6Hz) ， 7.
05 (1 H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 29- 7. 38 (4H, m) , 7. 5 2-7. 56 ( 1 H, m) ， 8. 46 (1H, d， J = 2. OH z) .
実施例 37
4一 [ (4—クロ口ベンジル） ォキシ] 一 1— {2— [5— （ピロリジン一 1一 ィルメチル） ピリジン一 2—ィル] ェチル } ピリジン一 2 ( 1 H) 一オン
'HNMR (4 0 OMH z , CD C 1 3, δ p p m) : 1. 7 7 - 1. 8 1 (4 H, m) , 2. 4 7 - 2. 5 3 (4H, m) , 3. 2 0 (2H, t , J = 6. 8 H z) , 3. 6 0 (2H, s ) , 4. 2 9 (2H, t， J = 6. 8H z) ， 4. 9 3 (2H, s) , 5. 7 5 ( 1 H, d d, J = 7. 8 , 2. 4H z) ， 5. 9
4 (1 H, d, J = 2. 4H z ) , 6. 9 3 ( 1 H, d， J = 7. 8H z) , 7.
0 5 (1 H, d, J = 7. 8 H z) ， 7. 2 9 - 7. 3 8 (4H, m) , 7. 5 5 (1 H, d d, J = 7. 8 , 2. OH z) , 8. 4 9 ( 1 H， d， J = 2. 0 H z) .
実施例 3 8
1一 { 2一 [5— (ァゼチジン一 1一ィルメチル) ピリジン一 2—^ fル] ェチル } 一 4一 [ (4一クロ口ベンジル) 才キシ] ピリジン一 2 ( 1 H) 一オン
^NMR (4 0 0MH z , CDC 1 3. δ P P m) ： 2. 0 5— 2. 1 4 (2 H， m) ， 3. 1 7 - 3. 24 (6H, m) , 3. 54 (2H， s ) ， 4. 2 8 (2H, t , J = 6. 8 H z) ， 4. 9 2 (2H, s ) ， 5. 7 5 (1 H, d d, J = 7. 8, 2. 4H z) , 5. 9 3 (1 H， d, J = 2. 4H z) ， 6. 9 2 (1 H, d, J = 7. 8H z ) , 7. 04 (1 H， d， J = 7. 8 H z) ， 7.
3 0 - 7. 3 7 (4H， m) , 7. 4 9 ( 1 H, d d, J = 7. 8， 2. OH z ) ， 8. 4 5 (1 H, d, J = 2. 0H z) .
実施例 3 9 .
4一 [ (4一クロ口ベンジル) 才キシ] 一 1一 { 2― [6 - (ピロリジン一 1一 ィルメチル) ピリジン一 3—ィル] ェチル } ピリジン一 2 ( 1 H) 一オン
XHNMR (4 0 0MH z , CD C 1 3， δ p p m) ： 1. 7 8 - 1. 8 5 (4 H, m) , 2. 54 - 2. 64 (4H, m) , 3. 04 (2H, t , J = 6. 8 H z) , 3. 74 - 3. 8 0 (2H, m) , 4. 0 7 (2H， t， J = 6. 8H z) , 4. 94 (2H, s) ， 5. 8 0 (1 H, d d, J = 7. 3, 2. 9H z ) ， 5. 9 6 (1 H, d, J = 2. 9H z) , 6. 7 8 ( 1 H, d, J = 7. 3 H z) , 7. 3 0- 7. 3 9 (5H, m) ， 7. 4 6 (1 H, d d , J = 8. 0， 2. OH z) ， 8. 34 (1 H, d, J = 2. OH z) .
実施例 40
4一 [ (4—クロ口ベンジル） ォキシ] 一 1一 [2— （4一 { [メチル （プロピ ル） ァミノ Ί メチル } フエ-ル） ェチル] ピリジン一 2 ( 1 H) —オン ^HNMR (40 OMH z , CD C 13, δ p p m) : 0. 89 (3H， t , J =7. 3Hz) , 1. 52- 1. 55 (2H, m) ， 2. 12 ( 3 H, s) ， 2. 28— 2. 36 (2H， m) ， 3. 00 (2H， t , J = 7. 1Hz) , 3. 3 4-3. 50 (2H, m) ， 4. 07 (2H, t， J = 7. 1 H z) , 4. 95 (2H, s) ， 5. 75 (1H, d d, J = 7. 3, 2. 4Hz) ， 5, 96 ( 1H， d, J = 2. 4H z) ， 6. 74 ( 1 H, d , J = 7. 3Hz) ， 7. 0 9 (1 H, d, J = 7. 8H z) , 7. 22— 7. 38 (7H, m) .
実施例 41
1— { 2 - [4— (7—ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプトー 7—ィルメチル） フエニル] ェチル } 一 4— [ (4一クロ口ベンジル） ォキシ] ピリジン一 2 (1 H) —オ
XHNMR (40 OMH z , CD C 13, δ p p m) : 1. 25— 1. 36 (4 H， m) ， 1. 74- 1. 86 (4H, m) , 3. 01 (2H, t , J = 7. 1 Hz) , 3. 21 -3. 29 (2H, m) , 3. 50-3. 56 (2H, m) , 4. 07 (2H, t , J = 7. 1 Hz) ， 4. 95 (2H, s) ， 5. 77 (1 H， d d, 1 = 7. 3, 2. 7Hz) ， 5. 97 (1H， d， J = 2. 7 Hz ) ， 6. 77 (1H, d, J = 7. 3Hz) , 7. 10 (1H， d, J = 8. 3 Hz) ., 7. 26-7. 38 (7H, m) .
実施例 42
4一 [ (5—クロ口ピリジン一 2一/ Tル） メ トキシ] — 1— (2- {4- [ (ィ ソプロピルァミノ） メチル] フエエル) ェチル) ピリジン一 2 (1H) 一オン 実施例 14— (3) の化合物 （40. Omg、 0. l Ommo l) の NMP溶 液 （3mL) に、 イソプロピルアミン （0. 085mL、 1. Ommo l) を加 え、 マイクロウヱーブ （150°C、 5分間) を照射した。 反応液に飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を炭酸水素ナ トリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 ろ 過をした。 得られたろ液を減圧下濃縮した後、 残渣を高速液体クロマトグラフィ 一 （YMC— P a c k™ r o C一 18、 H2O (0. 1 %TF A) ： CH 3CN (0. 1%TFA) =90： 10〜50 ： 50) で精製することにより表 題化合物 （26. 6 m g、 65%) を得た。
'HNMR (40 OMH z , CDC 13, δ ρ ρ m) : 1. 1 1 (6 Η, d , J =6. 2Ηζ) ， 2. 84-2. 90 ( 1 Η, m) , 3. 00 (2Η, t, J = 7. OH z) , 3. 77 (2H, s ) , 4. 06 (2H， t， J = 7. OH z) , 5. 09 (2H， s) ， 5. 82 ( 1 H， d d, J = 7. 5， 2. 6Hz) , 5. 96 (1 H, d, J = 2. 6Hz) ， 6. 77 (1 H, d , J = 7. 5Hz) ， 7. 10 (2H， d, J = 7. 8Hz) ， 7. 22-7. 28 (2H, d, J = 7. 8Hz) ， 7. 40 (1H， d， J = 8. 6Hz) ， 7. 71 (1 H, d d, J = 8. 6, 2. 4Hz) , 8. 57 ( 1 H, d, J = 2. 4Hz) .
実施例 43— 53
実施例 14一 (1) で用いた参考例 3の化合物及び参考例 21の化合物をそれ ぞれ対応する参考例にある化合物に替える以外は、 実施例 14- (1) から実施 例 14- (3) と同様の操作を行い、 引き続き、 得られた化合物を実施例 42で 用いた実施例 14一 (3) の化合物の替わりに用い、 さらに、 イソプロピルアミ ンを対応するァミン化合物に替える以外は実施例 42と同様の操作を行い、 実施 例 43— 53の化合物を得た。
実施例 43 '
1一 (2- {4一 [ (t e r t—プチルァミノ） メチル] フエ-ノレ } ェチル) 一 4一 [ (5—クロ口ピリジン一 2一^ fル） メ トキシ] ピリジン一 2 (1 H) —ォ ン
JHNMR (400MHz, CD C 13, δ p p m) : 1. 19 (9 H, s ) ， 2 · 99 (2H， t , J = 7. OH z) ， 3. 71 (2 H, s ) , 4. 06 (2 H, t , J = 7. 0Hz) , 5. 09 (2H, s) , 5. 82 ( 1 H, d d, J =7. 5, 2. 6Hz) ， 5. 96 (1 H, d, J = 2. 6H z) , 6. 78 ( 1 H, d, J = 7. 5 H z ) , 7. 09 (2H, d, J = 7. 8Hz) ， 7. 2 2— 7. 30 (2H, m) , 7. 40 (1H， d， J = 8. 5Hz) , 7. 71 (1H, d d， J = 8. 5, 2. 4H z) ， 8. 57 ( 1 H, d, J = 2. 4H z) .
実施例 44
4― [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル) メ トキシ] 一 1— (2— {4一 [ (シ クロプロピノレアミノ） メチル] フエ二ル} ェチル） ピリジン一 2 (1 H) 一オン 'HNMR (400MHz, CDC 13, δ p p m) ： 0. 35— 0. 46 (4 H， m) ， 2. 11-2. 16 ( 1 H, m) , 3. 00 (2H， t , J = 7. 1 Hz) , 3. 81 (2H， s) ， 4. 07 (2H, t , J = 7. 1 Hz) ， 5. 09 (2H, s) , 5. 81 (1 H, d, J = 2. 9， 7. 5H z) ， 5. 96 (1 H, d, J = 2. 9 H z) , 6. 7 7 (1 H, d , J = 7. 5 H z) , 7. 0 9 (2H, d, J = 7. 8 H z) , 7. 2 2 (2H, d, J = 7. 8H z) , 7. 4 0 ( 1 H, d， J = 8. 3H z) , 7. 7 1 (1 H, d d , J = 8. 3， 2. 4H z) , 8. 5 5 - 8. 6 0 (1 H, m) .
実施例 4 5
4一 [ (E) 一 2— (4—フルオロフェ-ル) ビニル] — 1— (2 - {4 - [ ( プロピルァミノ） メチル] フエ-ル} ェチル） ピリジン一 2 (1 H) 一オン 'HNMR (4 0 OMH z , CDC 1 3， δ p p m) ： 0. 9 2 (3 H, t , J = 7. 6 H z) ， 1. 4 9— 1. 5 6 (2H， m) , 2. 5 9 (2H， t , J = 7. 3 H z) , 3. 0 5 (2H， t， J = 7. 1 H z) , 3. 7 6 (2H, s ) , 4. 1 2 (2H， t , J = 7. l H z) , 6. 2 2 (1 H, d d, J = 7. 1， 2. 0 H z) , 6. 5 6 (1 H, d, J = 2. OH z) ， 6. 7 7 (1 H, d, J = 1 6. 6 H z) , 6. 8 6 (1 H, d， J = 7. 1 H z) , 7. 0 5 - 7. 1 4 (5H, m) , 7. 2 2 - 7. 3 0 (2H， m) . 7. 4 6 - 7. 5 2 (2 H, m) .
実施例 4 6 '
4一 [ (E) 一 2— （4一フルオロフェニル） ビニル] 一 1一 [2— (4- { [ (2—メ トキシェチル） ァミノ] メチル } フエ-ル） ェチル] ピリジン一 2 (1 H) 一オン
'HNMR (4 0 OMH z , CDC 1 3， δ p p m) ： 2. 8 Q (2H, t , J = 5. 3H z) ， 3. 0 5 (2H， t , J = 7. 1 H z) ， 3. 3 5 (3H, s ) ， 3. 5 2 (2H, t , J = 5. 3 H z) , 3. 7 8 (2H, s) ， 4. 1 2 (2H， t , J = 7. 1 H z) ， 6. 2 2 ( 1 H， d d, J = 7. 1， 2. OH z) , 6. 5 6 (1 H, d, J = 2. OH z) ， 6. 7 7 ( 1 H， d， J = 1 6. 6 H z) , 6. 8 6 ( 1 H, d, J = 7. 1 H z) , 7. 0 5— 7. 1 3 (5H, m) , 7. 24 - 7. 2 6 (2H, m) ， 7. 4 7 - 7. 5 2 (2H， m) . 実施例 4 7
4一 [ (E) 一 2— （4一フルオロフェニル） ビニル] - 1 - [2— (4— { [ (3—メ トキシプロピル） ァミノ] メチル } フエニル） ェチル] ピリジン一 2 ( 1 H) —オン
'HNMR (4 0 OMH z , CD C 1 3， δ p p m) : 1. 7 9 (2H, q u i , J = 6. 4H z ) , 2. 7 2 (2H, t， J = 6. 4H z) , 3. 0 5 (2H， t , J = 7. 1Hz) , 3. 32 (3H, s ) , 3. 46 (2H, t , J = 6. 4Hz) , 3. 77 (2H, s) , 4. 12 (2H, t, J = 7. 1Hz) , 6 23 (1H, d d， J = 7. 1, 2. OH z) , 6. 56 (1H, d, 1 = 2. OH z) , 6. 77 (1H, d, J = 16. 1Hz) , 6. 87 (1 H, d, J =7. 1Hz) , 7. 05-7. 14 (5H， m) , 7. 24-7. 27 (2H m) , 7. 48-7. 51 (2H, m) .
実施例 48
4一 [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] 一 1一 (2■ - {5— [ (プロピルアミ ノ） メチル] ピリジン一 2—ィル } ェチル） ピリジン- -2 (1 H) —オン
XHNMR (400MHz, CDC 13, δ p p m) 0. 92 (3H, t， J
=7. 6Hz) , 1. 48— 1. 58 (2H, m) , 2. 59 (2H， t, J = 7. 1Hz) ， 3. 20 (2H, t , J = 6. 8Hz) , 3. 78 (2H， s) ， 4. 29 (2H, t， J = 6. 8Hz) ， 4. 92 (2H， s) , 5. 76 (1 H, d d， J = 7. 3， 2. 9 Hz) , ,5. 96 (1 H, d， J = 2. 9Hz) , 6. 94 (1 H, d, J = 7. 3Hz) , 7. 05-7. 10 (3H, m) , 7.
34-7. 37 (2H, m) , 7. 56 ( 1 H, d d, J = 7. 8 , 2. OH z ) , 8. 50 (1H， d， J = 2. OHz) .
実施例 49
4一 [ (4一クロ口ベンジル) 才キシ] — 1一 (2 - { 5一 [ (プロピルアミノ ) メチル] ピリジン一 2—ィル } ェチル) ピリジン一 2 (1 H).—オン
XHNMR (400MHz, CDC 13， δ p p m) : 0. 92 (3H, t， J =7. 3Hz) , 1. 48- 1. 58 (2H, m) , 2. 59 (2H, t, J = 7. 3Hz) , 3. 20 (2H， t， J = 6. 8Hz) ， 3. 78 (2H， s) , 4. 29 (2H， t , J = 6. 8Hz) , 4. 93 (2H, s) , 5. 76 (1 H, d d, J = 7. 3, 2. 9H z) , 5. 94 ( 1 H, d, J = 2. 9H z) , 6. 94 (1H, d, J = 7. 3Hz) ， 7. 06 ( 1 H, d, J = 7. 8H z ) ， 7. 30- 7. 37 (5H， m) , 7. 56 ( 1 H, d d, J = 7. 8， 2. OHz) , 8. 50 (1H, d, J = 2. OHz) .
実施例 50
1一 （2— {4— [ (プチルァミノ） メチル] フエ二ル} ェチル） 一 4一 [ (5 一クロ口ピリジン一 2—ィル) メ トキシ] ピリジン一 2 (1H) 一オン
^NMR (400MHz, CDC 13, δ p p m) : 0. 91 (3H, t， J = 7. 3H z) ， 1. 3 0 - 1. 4 0 (2H, m) , 1. 4 5 - 1. 6 0 (2H, m) , 2. 6 3 (2H, t , J = 7. 3H z) ， 3. 0 0 ( 3 H, t , J = 7. 1 H z) , 3. 7 7 (2H, s) , 4. 0 7 (2H， t , J = 7. .1 H z) 5
0 9 (2H， s ) ， 5. 8 2 ( 1 H, d d, J = 7. 5， 2. 9H z) ， 5 9 6 ( 1 H, d, J = 2. 9H z) , 6. 7 7 (1 H, d， J = 7. 5H z) 7
1 0 (2H, d, J = 7. 8H z) , 7. 2 2— 7. 2 8 (2H, m) , 7 4 0 ( 1 H， d， J - 8. 6H z) ， 7. 7 1 ( 1 H, d d, J = 8. 6， 2 2 H z) , ' 8. 5 7 (1 H， d, J = 2. 2H z) .
実施例 5 1
4一 [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル) メ トキシ] (2— {4 [ (シ クロペンチルァミノ） メチル] フヱ二ル} ェチル) ピリジン一 2 ( 1 H) -オン ^NMR (4 0 0MH z , CD C 1 3, δ p p m) ： 1. 3 5— 1. 4 2 (2 H， m) ， 1. 5 1 - 1. 7 2 (4H， m) ， 1. 8 2— 1. 8 8 (2H， m) 3. 0 0 (2H, t , J = 7. 1 H z) , 3. 1 0 ( 1 H, q u i , J = 6. 8 H z) , 3. 74 (2H， s) ， 4. 0 6 (2H, t , J = 7. 1 H z) ， 5. 0 9 (2H, s ) , 5. 8 1 (1 H, d d, J = 7. 6， 2. 9Ή z ) ， 5. 9 6 ( 1 H， d, J = 2. 9 H z) ， 6. 7 7 (1 H, d, J = 7. 6 H z) 7 0 9 (2H， d, J = 7. 8H z) , 7. 2 0 - 7. 3 0 (2 H, m) , 7 4 0 ( 1 H, d, J = 8. 3H z) ， 7. 7 1 ( 1 H, d d, J = 8. 3, 2 4 H z) , 8. 5 7 (1 H, d, J = 2. 4H z) .
実施例 5 2
4 - [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） メ トキシ] 一 1一 [2 - (4一 { [ ( シクロプロピルメチル） ァミノ] メチル } フエニル） ェチル] ピリジン一 2 (1 H) 一オン
'HNMR (4 0 OMH z , CD C 1 3， δ p p m) 0 0 - 0. 1 6 (2
H， m) ， 0. 4 6 - 0. 54 (2H， m) ， 0. 9 5 1. 0 5 (1 H, m) 2. 5 1 (2H, d, J = 6. 8H z) ， 3. 0 0 (2H, t， J = 7. 1 H z ) , 3. 8 2 (2H, s) , 4. 0 6 (2H, t , J = 7. 1 H z) , 5. 0 9 (2H， s ) , 5. 8 2 (1 H, d , J = 7. 5， 2. 9H z) , 5. 9 7 (1 H， d， J = 2. 9H z) , 6. 7 7 ( 1 H, d, J = 7. 5H z) , 7. 1 1 (2H, d, J = 8. 3H z) ， 7. 24— 7. 3 0 (2H, m) , 7. 4 0 ( 1 H, d, J = 8. 3H z) , 7. 7 1 ( 1 H, d d, J = 8. 3， 2. 4H z ) ， 8. 57 (1 H, d, J = 2. 4Hz) .
実施例 53
4― [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル) メ トキシ] — 1一 (2— {4- [ (プ 口ピノレアミノ） メチル] フエ二ル} ェチル） ピリジン一 2 (1 H) —オン
'HNMR (40 OMH z , CDC 13, δ p p m) : 0. 92 (3H， t , J =7. 3Hz) ， 1. 53- 1. 65 (2H, m) , 2. 61 (2H, t， J = 7. 3Hz) ， 3. 00 (2H， t， J = 7. 1Hz) ， 3. 80 (2H, s ) ， 4. 06 (2H， t , J = 7. 1 Hz) ， 5. 09 (2H， s ) , 5. 82 (1 H, d d, J = 7. 5, 2. 8Hz) ， 5. 97 ( 1 H， d, J = 2. 8Hz) ， 6. 78 (1 H, d， J = 7. 5Hz) , 7. 1 1 (2H, d, J = 7. 8Hz ) , 7. 2.4-7. 30 (2H, m) , 7. 40 ( 1 H， d， J = 8. 6Hz) , 7. 71 (1H, d d, J = 8. 6， 2. 2Hz) , 8. 57 (1 H, d, J . 2Hz) .
実施例 54. ,
4一 [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] — 1一 [2— (4一ピロリジン一 2— ィルフエニル） ェチル] ピリジン一 2 (1 H) —オン '
(1) t e r t—プチル 2— （4一 {2— [4一 [ (4一フルォロベンジル） 才キシ] 一 2—ォキソピリジン一 1 (2H) —ィル] ェチル } フエニル） ピロリ ジン一 1一力ルポキシレートの製造
実施例 1で用いた参考例 16の化合物を参考例 23— (2) の化合物に替える 以外は、 実施例 1と同様の操作を行い、 実施例 54— (1) の化合物を得た。 マススぺクトル （E S I ) : 493. 3 (M+H) .
(2) 4― [ (4一フルォロベンジル） 才キシ] 一 1一 [2— （4—ピロリジン 一 2—ィルフヱニル） ェチル] ピリジン— 2 (1 H) 一オンの製造
上記 （ 1 ) で得られた化合物 （341mg、 0. 69 mm o 1 ) に T F Αをカロ え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した 後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過をした。 得られたろ液を減圧下濃縮した 後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 生じた固体をろ取し、 乾燥すること により表題ィ匕合物 （1 99mg、 74%) を得た。
^NMR (400MH z, CDC 13, δ p p m) ： 1. 85-2. 10 (3 H, m) ， 2. 20-2. 30 (1 H, m) ， 2. 96 (2H， t, J = 7. 2 H z) , 3. 0 8 - 3. 1 7 ( l H， m) , 3. 2 0 - 3. 3 0 ( 1 H, m) , 3. 9 8 -4. 0 6 (2H， m) , 4. 2 5— 4. 3 2 ( 1 H， m) ； 4. 9 2 (2H, s) , 5. 7 9 (1 H, d d, J = 7. 4， 2. 7H z) , 5. 94 ( 1 H, d, J = 2. 7H z) ， 6. 8 0 ( 1 H， d, J = 7. 4H z) ， 7. 0 4— 7. 1 0 (4H， m) , 7. 3 0 (2H， d, J = 8. 2H z ) , 7. 3 3 一 7. 3 9 (2H, m) .
実施例 5 5
4一 [ (4—フルォロベンジル) 才キシ] - 1 - { 2― [4一 ( 1一^ f ソプロピ ルピロリジン一 2—ィル） フエニル] ェチル } ピリジン一 2 ( 1 H) —オン 実施例 54の化合物及ぴアセトン （0. 0 1 5mL、 0. 2 0 mm o 1 ) のメ タノール溶液 （5 mL) に、 0. 2M Z n [B (CN) H3] 2メタノール溶 液 （1. 0mL， 塩ィ匕亜鉛及びシァノトリヒドロホウ酸ナトリウムより調整） を 加え、 室温で 1晚攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、 ろ過をした。 得られたろ液を減圧下濃縮した後、 残渣を高速液体クロマトグ ラフィー （YMC— P a c kTM p r o C一 1 8、 Η2Ο (0'. 1 %TFA)
： CH3CN (0. 1 %TF A) = 9 0 ： 1 0〜5 0 ： 5 0) で精製することに より表題化合物 (1 4. 6mg、 2 5 %) を得た。
^NMR (4 0 OMH z , CDC 1 δ p p m) ： 0. 8 9 (3 Η, d, J
= 6. 2H z) , 0. 9 9 (3H， d ， J =6. 6H z) , 1 . , 6 1 - 1. 64
( 1 H, m) ， 1. 74 (1 H, t， J = 6. 1 Η ζ) , 1. 8 6 (1 H, s ) ,
2. 1 1 (1 H, q, J = 6. OH z ) ， 2. 5 6 (1 Η, q ， J = 8. 5H z
) ， 2. 7 0- 2. 7 7 ( 1 H, m) ， 3 . 0 0 (2Η ， t , J = 7. OH z) ，
3. 0 7 (1 H, t d, J = 8. 3， 3. Ι Η ζ) ， 3 . 5 9 (1 H， t , J =
7. 8 H z) ， 4. 0 7 (2H, t， J = 7. ΟΗ ζ) ， 4. 94 (2H, s ) ,
5. 74 (1 H, d d, J = 7. 8, 2. 7Η ζ) ， 5 . 9 8 (1 H, d, J =
2. 7H z ) , 6. 7 5 ( 1 H, d， J = 7. 8Η ζ) ， . 0 6 - 7. 1 0 (
4H, m) , 7. 2 7 (1 OH, d, J = 7. ΟΗ ζ) , 7. 3 7 (2H, d d,
J = 8. 8, 5. 3H z) .
実施例 5 6
4— [ (4一フルォロベンジル） ォキシ] 一 1一 { 2- [4一 ( 1—メチルピロ リジン一 2—^ fル） フエニル] ェチル } ピリジン一 2 ( 1 H) —オン 実施例 55で用いたァセトンを 35%ホルムアルデヒド水溶液に替える以外は、 実施例 55と同様の操作を行レ、、 表題化合物のラセミ体を得た。 さらに高速液体 ' クロマトグラフィー （CH I RALPAKTM AD— H、 へキサン：エタノー ノレ：ジェチルァミン =8 : 2 : 0. 05) で精製し、 表題化合物 （f a s t) 及 ぴ （ s 1 o w) を得た。
( f a s t)
XHNMR (400MHz, CDC ", δ p p m) ： 1. 70— 1. 85 (2 H， s)' , 1. 90-2. 05 (1 H, s) , 2. 10-2. 25 (4H, s) , 2. 25-2. 35 (1H, s) , 3. 01 (3H, t, J = 6. 9Hz) , 3. 20-3. 30 (1 H, s) ， 4. 07 (2H, t， J = 6. 9Hz) , 4. 9 4 (2H， . s) ， 5. 75 (1H， d d， J = 7. 5， 2. 6Hz) ， 5. 98 (1H, d, J = 2. 6Hz) ， 6. 76 (1 H, d , J = 7. 5Hz) , 7. 06-7. 1 (4H， m) , 7. 23-7. 29 (2H， m) , 7. 34-7. 40 (2H, m) .
(s l ow)
'HNMR (400MHz, CDC 13, δ p p m) ： 1. 75- 1. 90 (1 H, m) , 1. 90-2. 05 ( 1 H， m) , 2. 15-2. 23 (4H， m) ， 2. 25-2. 35 ( 1 H, m) , 2. 98-3. 08 (3H, m) , 3. 22 一 3. 32 (1H, m) , 4. 07 (2H， t, J = 7. 3Hz) , 4. 94 ( 2H， s) , 5. 76 (1H, d d, J = 7. 5, 2. 8Hz), , 5. 98 (1 H， d， J = 2. 8Hz) ， 6. 76 (1 H, d, J = 7. 5Hz) , 7. 06 一 7. 13 (4H， m) ， 7. 22-7. 30 (2H, m) , 7. 35-7. 3 9 (2H, m) .
実施例 57
4- [ (4一フルォロベンジル） ォキシ] 一 1一 （2— {4一 [1一 （2—ヒド 口キシェチル） ピロリジン一 2—ィル] フ: t二ル} ェチル） ピリジン一 2 ( 1 H ) —オン
(1) 1一 （2— {4- [1— (2- { [t e r t -ブチル（ジメチル）シリル] ォキシ } ェチル） ピロリジン一 2—ィル] フエ-ル} ェチル） ー4一 [ (4ーフ ルォロベンジル） ォキシ] ピリジン一 2 (1H) —オンの製造
実施例 55で用いたアセトンを { [t e r t—ブチル （ジメチル） シリル] ォ キシ } ァセトアルデヒドに替える以外は、 実施例 55と同様の操作を行い、 実施 例 5 7— (1) の化合物を得た。
マススぺク トル （E S I ) ： 5 5 1. 5 (M+H) .
( 2) 4一 [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] 一 1一 (2 - {4 - [ 1一 (2 ーヒ ドロキシェチル） ピロリジン一 2—ィル] フエ二 ^/レ} ェチル） ピリジン一 2 (1 H) 一オンの製造
参考例 1 9一 (8) で用いた化合物を上記 （1) で得られた化合物に替える以 外は、 参考例 1 9一 (8) と同様の操作を行い、 実施例 5 7の化合物を得た。 'HNMR (4 0 0MH z , CD C 1 3, δ p p m) ： 1. 6 5— 2. 0 5 (3 H, m) , 2. 1 2 - 2. 2 5 ( 1 H, m) ， 2. 2 5 - 2. 3 5 (2H， m) ， 2. 6 8 - 2. 7 7 (1 H, m) ， 3. 0 0 (2H, t， J = 7. 1 H z) , 3.
3 2 - 3. 40 (3H， m) , 3. 5 7 ( 1 H, t d, J = 1 0. 4, 3. 6H z) ， 4. 00 -4. 1 4 (2H， m) ， 4. 94 (2H, s ) ， 5. 7 8 (1 H, d d, J = 7. 5, 2. 8 H z) , 5. 9 8 (1 H， d, J = 2. 8H z) , 6. 7 6 (1 H， d, J = 7. 5H z) , 7. 0 5 - 7. 1 3 (4H， m) , 7. 2 2 - 7. 2 8 (2H, m) ， 7. 34 - 7. 4 0 (2 H, m) ·
実施例 5 8
4 - [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] 一 1— (2 - {4一 [ 1一 (2—メ ト キシェチル） ピロリジン一 2一ィル] フエエル } ェチル) ピリジン一 2 ( 1 H) 一オン
. 実施例 5 7の化合物 （2 0mg、 0. 04 6 mm o 1 ) の THF溶液 ( l mL ) に、 氷冷下、 水素化ナトリウム （6 0%油性、 2. 2m g、 0. 0 5 5mmo 1 ) を加え、 0°Cで 3 0分間攪拌した。 次いで、 ヨウ化メチル （0. 00 6mL、 0. 0 9 2mmo 1 ) を加え、 室温で 2日間攪拌した。 反応液に炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を炭酸水素ナト リウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過をした。 得られたろ 液を減圧下濃縮した後、 残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （K i e s e 1 g e 1 ™6 0 F 2 5 4N クロ口ホルム：メタノ一ル= 1 9 : 1 ) で精製すること により表題化合物 （ 7. 3 m g、 3 5%) を得た。
'HNMR (4 0 0MH z , CDC 1 3, δ p p m) ： 1. 6 2— 1. 7 5 ( 1 H， m) , 1. 7 6 - 1. 8 8 (1 H， m) , 1. 8 8 - 2. 0 2 (1 H， m) ， 2. 0 8 - 2. 1 8 (1 H, m) , 2. 2 0— 2. 3 4 (2H， m) ， 2. 7 2 一 2. 7 9 (1 H, m) , 3. 0 0 (2H， t， J = 7. 1 H z) , 3. 1 8— 3. 30 (1 H, m) , 3. 26 (3H, s) ， 3. 37-3. 45 (3H, m ) , 4. 07 (2H, t, J = 7. lHz) ， 4. 94 (2H, s) ， 5. 77 (1 H, d d, J = 7. 7, 2. 6Hz) , 5. 99 (1 H, d, ] = 2. 6H z ) , 6. 78 ( 1 H, d, J = 7. 7H z) , 7. 05-7. 13 (4H， m ) , 7.. 24-7. 30 (2H, m) , 7. 34-7. 40 (2H, m) .
実施例 59
4― [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] 一 1一 (2 - {4— [1— (2—フル ォロェチル） ピロリジン一 2—ィル] フエ-ル} ェチル） ピリジン一 2 (1 H) 一オン
実施例 54の化合物 (50. 0mg、 0. 13 mm o 1 ) 及ぴ炭酸カリウム （ 27. 0m.g、 0. 2 Ommo 1 ) のァセトニトリル溶液 （ 5 mL) に、 氷冷下 2—フルォロェチノレ トリフノレオロメタンスルホネート （28. Omg、 0. 1 4mmo 1) を加え、 0°C〜室温で一晚攪拌した。 次いで、 反応液に飽和炭酸水
'素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチル e抽出した。 得られた有機層を炭酸水素 ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 ろ過をした。 得られ たろ液を減圧下濃縮した後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィ'一 （クロ口ホル ム：メタノ一ル= 19 : 1) で精製することにより表題化合物 （41. 5 m g、 73 %) を得た。
'HNMR (400MHz, CDC ", δ p p m) ： 1. 60— 1. 75 ( 1 H, m) , 1. 75-1. 90 (1H， m) , 1. 90— 2. 0,5 ( 1 H， m) 2. 10-2. 20 (1H， m) , 2. 30-2. 50 (2H, m) , 2. 72 一 2. 88 (1H， m) , 3. 00 (2H, t, J = 7. 1Hz) , 3. 27 ( 1H， t， J = 8. 3Hz) , 3. 36— 3. 45 (1H, m) , 4. ひ 7 (2 H, t , J = 7. 1 H z) , 4. 32-4. 38 ( 1 H， m) ， 4. 45-4. 50 (lH， m) ， 4. 94 (2H， s) ， 5. 76 (1 H, d d, J = 7. 6 2. 9Hz) , 5. 98 (1 H, d, J = 2. 9Hz) ， 6. 77 (1H， d， J = 7. 6Hz) ， 7. 05-7. 14 (4H, m) , 7. 24— 7. 30 (2 H, m) , 7. 34-7. 40 (2H, m) .
実施例 60
4一 [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） メ トキシ] ，1一 [2- (4一ピロリ ジン一 2—ィルフエニル） ェチル] ピリジン一 2 (1 H) 一オン
実施例 14一 （ 1 ) で用いた参考例 21の化合物を参考例 23の化合物に替え る以外は、 実施例 14一 (1) と同様の操作を行い、 t e r t—ブチル 2— ( 4 - {2- [4一 [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） メ トキシ] ー2—ォキソ ' ピリジン一 1 (2H) —ィル] ェチル } フエニル） ピロリジン一 1一カルボキシ レートを得た。 その後、 実施例 54— (2) で用いた化合物を前記化合物に替え る以外は、 実施例 54— (2) と同様の操作を行い、 実施例 60の化合物を得た。 'HNMR (400MH z, CD C 13, δ p p m) ： 1. 90-2. 14 (3 H, m) , 2. 26-2. 30 (1H, m) , 2. 98 (2H, t， J = 7. 1 Hz) ，' 3. 08— 3. 1 7 (1H, m) , 3. 22— 3. 27 (1H, m) ， 4. 04 (2H， t, J = 7. 1Hz) , 4. 26-4. 34 ( 1 H, m) , 5. 08 (2H, s) ， 5. 86 (1H, d d , J = 7. 5， 2. 8Hz) ， 5. 9
3 (1H， d, J = 2. 8Hz) , 6. 83 (1H, d, J = 7. 5Hz) , 7. 10 (2H， d, J =8. 3Hz) ， 7. 30 (2H, d, J = 8. 3Hz) ， 7. 40 (1H, d, J = 8. 3Hz) ， 7. 71 (1H， d d, J = 8. 3, 2. 4 Hz). , 8. 56 (1H， d, J = 2. 4Hz) .
実施例 61
4一 [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル) メ トキシ] - 1 - {2— [4- (1 - メチルピロリジン一 2—ィル） フエニル] ェチル } ピリジン一 2 (1H) —オン 実施例 55で用いたァセトンを 35%ホルムアルデヒド水溶液に、 且つ実施例 54の化合物を実施例 60の化合物に替える以外は、 実施例 55と同様の操作を 行い、 実施例 61の化合物を得た。 ,
'HNMR (400MHz, CD C I 3, δ p p m) ： 1. 70— 1. 85 (2 H, m) ， 1. 90-2. 00 (1H, m) , 2. 10-2. 20 (4H, m) ， 2. 23— 2. 33 (lH， m) ， 2. 95-3. 05 (3H， m) ， 3. 23 (1 H, t， J = 8. 3Hz) ， 4. 07 (2H, t， J = 7. 1Hz) , 5. 09 (2H, s) ， 5. 81 (1H, d d， J = 2. 4， 7. 3Hz) , 5. 9 6 (1H, d, J = 2. 4H z) ， 6. 77 (1 H, d, J = 7. 3H z) , 7. 10 (2H， d， J = 8. 3Hz) , 7. 22-7. 30 (2H, m) , 7. 4 0 (1 H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 71 ( 1 H， d d , J = 8. 6， 2. 4 Hz) ， 8. 57 (1 H, d, J = 2. 4H z) .
実施例 62
4- [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） メ トキシ] —1— {2— [4— (1— ェチルピロリジン一 2—ィル） フエニル] ェチル } ピリジン一 2 (1H) 一オン 実施例 5 9で用いた 2—フルォロェチル 卜リフルォロメタンスルホネートを ョードエタンに、 且つ実施例 54の化合物を実施例 60の化合物に替える以外は、 実施例 5 9と同様の操作を行い、 実施例 6 2の化合物を得た。 . '
' iHNMR (40 0MH z, CDC 1 3» δ p p m) ： 1. 0 1 (3H, t， J 5 =7.、l Hz) ， 1. 6 5-2. 20 (6H， m) , 2. 5 3-2. 6 3 (1 H, m) , 3. 00 (2Η,' t， J = 7. 3Hz) , 3. 1 2-3. 20 ( 1 H， m ) , 3. 30-3. 40 (lH， m) ， 4. 0 7 (2H， t， J = 7. 3Hz) , 5. .0 9 (2H, s) , 5. 8 1 (1 H， d d , J = 7. 5， 2. 8H z) ， 5. 96 (1 H, d， J = 2. 8Hz) , 6. 78 (1H， d， J = 7. 5H z) , 10 '7. 0 9 (2H, d, J = 8. 3H z) , 7. 23— 7: 30 (2H, m) , 7.
3 9 (.1 H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 7 1 ( 1 H, d d, J = 8. 3, 2. 4Hz) , 8, 5 7 (1H, d, J = 2. 4Hz) .
実施例 6 3 ·
4一 [ (4.一フルォロベンジル） ォキ、 ] — 1— (2 ~ {4- [ (メチルァミノ 15 ,) メチル] フエ二ル} ェチル) ピリ.ジン一 2 ( 1 H) 一オン
実施例 60で用いた参考例 3の化合物を参考例.2の化合物に、 且つ参考例 23 の化合物を参考例 24の化合物に替える以外は、 実施例 6.0と同様の操作を行い、 表題化合物 得た。
, XHNMR (40 OMH z， CDC 1 3, δ p p m) ： 2. 46 (3 H, s) , 20 3. 0 0 (2H, t , J = 7. 1 Hz) , 3. 78 (2H， s), , 4. 06 (2 H， t， J = 7. 1 H z) , 4. 94 (2H, s) ， 5. 78 (1H, d d, J = 7. ' 7, 2. 8Hz) , 5. 98 ( 1 H, d, J 2. 8Hz) , 6. 77 ( 1 H, d，― J = 7. 7 Hz) , 7. 06— 7. 1 3 (4H, m) , 7. 24- 7. 30· (2H, m) , 7. 34— 7. 40 (2H,. m) .
25 実施例 64-6 9
実施例 5 5で用いたァセ、トンをそれぞれ対応するカルボニル化合物に、 且つ実 施例 54のィ匕合物を 施例 6 3の化合物に替える以外は、 実施例 5 5と同様の操 ' 作を行い、 実施例 64— 6 9の化合物を得た。
実施例 64 ' , · . . .'
¾0 ：'4~ ['.(4—フルォロベンジル） ォキシ] — 1 ·^' [2— （4— { [イソプロピル (メチル）.ァミノ] メチル } フエニル) ェチル] ピリジン一 2 (1 H) 一オン ^NMR (4.0 OMH z , CDC 1 3, δ ρ ρ m) : 1. 1 0 (6Η， d, · J =6. 3Hz) ,· 2. 1 5 (3 H, s) , 2. 82— 2. 94 (lH， m) ， 3.
00 (2H， t, J = 7. 1Hz) , 3. 47 (2H, s) , 4. ひ 7 (2H， · t, 1 = 7. 1Hz) , 4. 94 (2H, s) , 5. 75 (1 H, . d d, J = 7.
， 5， 2. 5Hz) , 5. 98 ( 1 H, d, J = 2. 5H z) ， 6. 75 (1H， 5 d, =7. 5H z) ， 7. 05-7. 13 (4H, m) , 7. 20-7. 30 (2H, m) , 7. 34-7. 40 (2H, m) .
実施例 65 '
1一. [2- (4一 { [シクロブチル （メチル） ァミノ] メチル } フエニル) ェチ ル] —4— [ (4—ブルォロベンジル） 才キシ] ピリジン一 2 (1 H) 一オン
10 XHNMR- (40 OMH z , CD C 13, δ p p m). ： 1. 56— 1. 74 (3 H， m.) ， . 1. 86— 1. 96 ( 1 H， m) , 1. 98 ( 3 H， s ) , 2. 00 —2. 07 (2H， m) ， 2. 83 (1H， qu i , J = 7. 6Hz) , 3. 0 1 (2H, t , J = 7. 1Hz) , 3. 32 (2H， s) , 4. 07 (2H， t, 、 J = 7. l;Hz) , 4. 94 (2H， s) , 5. 74 '(1H d d, J = 7. 7,
15 .2. '8 Hz) , 5. 98 ( 1 H, d,， J = 2. 8Hz) , 6. 73 ( 1 H, d， J = 7. 7H z) , 7. 05-7. 12 (4H, m) , 7. 20 (2H, d, J =8. 3Hz) , 7. 34-7. 40 (2H, m) .
' 実施例 66' '
, 1一 [2- (4— { [シクロペンチル （メ ル). ァミノ] メチル } フエニル） ェ
20 チル] _4一 [ (4一フルォロベンジル） ォキシ] ピリジン一.2 (1 H) 一オン 1HNMR (4ひ OMHz, CDC 13, δ p p m) ： 1. 45- 1. 65 (4 H, m)' , 1. 66- 1. 76 (2H, m) ， 1. 82-1. 94 (2H, m) , 2. 14 (3 H, s) '， 2. 66-2. 78 (1H, m) , 3. 01 (2H, t , J =· 7. 1 H z ) , 3. 48 (2H， s) , 4., 07 (2H, t , J = 7. 1 H
25 z) , 4. 94 (2H, s) , 5. 74 ( 1 H, q, J = 7. 8, 2. 4H z) ， 5. 98 (1 H, d， J =2. 4Hz) ， 6. 74 ( 1 H, d , J = 7. 8Hz ) , 7. 06-7. .0 (4H, m) ， 7. 23 (2H, d, J = 7. 8Hz) , 7.. 3 '4 - 7. 39 (2H, m) .
実施ィ歹『67 '
¾0 :'4一 [,(4—フルォロベンジル） ォキシ] — 1 [2— （4一 { [メチル （プロ ピル） ァミノ] メチル フエ-ル） ェチル] ピリジン一 2 (1 H) 一オン
^ MR (4.0 OMH z , CDC 13, δ ρ ρ m) ： 0. 89 (3Η， t， .J =7. 3Hz) ,· 1. 48- 1. 68 (2H， m) ， 2. 18 (3H, s) ， 2.
28-2. 35 (2H, m) , 3. 01 (2H, t， J = 7. 1Hz) , 3. 4 ' 4 (2H, s) , 4. 07 (2H, t , J = 7. 1Hz) , 4. 94 (2H, s ) , 5. 75 ( 1 H, d d, J = 7. 5, 2. 8Hz) , 5. 98 (1H， d, 5 J = ， 8Hz) ， 6. 74 (1H, d, J = 7. 5Hz) , 7. 05-7. 1 2 (4H， m) , 7. 22 (2H, d, J = 8. 3Hz) ， 7. 35-7. 39 (2H, m) . . 実施例' 68 ,
4一 [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] - 1 - [2 - (4 - { [メチル (3 - 10 メチルブチル) ァミノ] メチル } フエニル) ェチル;] ピリジン一 2 ( 1 H) ーォ
…ン ， '
XHNMR (400MHz, CD C 13, δ p p m) : 0. 87 (6 H, d， J =6. 8Hz) ， 1. .35- 1. 45 (2H， m) , 1. 55— 1. 62 (1H， 、― m) , 2. ,16 ( 3 H, s) , 2. 32— 2. 39 (2H, m) , 3. 01 (2 15 .H, t, J = 6. 9Hz) , 3. 4,3 (2H, s ) , 4. 07 (2H, t, J =
6. 9Hz) , 4. 94 (2H， s) , 5. 74. (1H; d d, ' J = 7. 7, 2. 5Hz) ， 5. 98 (1H, d, J = 2. 5Hz) ， 6. 73 ( 1 H, d, J =
7. 7 Hz) , 7. 05-7. 12 (4H, m) , 7. 22 ( 2 H， d, J = 7. , 8Hz) , 7. 34-7. 40 (2H, m) '.
20 実施例 69 . , 、
4一 [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] — 1一 [2— (4 - { [イソブチル ( メチル） ァミノ] メチル } フエニル) ェチル] ピリジン一 2 (1 H) 一オン ^HNMR (40 OMH z, CDC 13, δ p p m) : 0. 89 (6H' d, J = 6·· 7Hz) , 1. 80 (1 H, qu i ,. J 6. 7Hz) , 2. 07-2. 25 16 (5H, m) ， 3. 01 (2H, t , J = 7. 0Hz) , 3. 41 (2H, s) , 4. 07 (2H， t,、 J = 7. 0Hz) , 4. 94 (2Ή, s) ， 5. 7 ' 5 (ΙΗ d d, J = .7. 8, 2. 7Hz) , 5. 98 ( 1 H, d, J = 2. 7 Hz) ', 6. 74 (1H， d, J = 7. 8H z) , l7. 05-7. 1 1 (4H， m) ， 7.. 22-7. 29 (2H， m) ,' 7. 34-7. 40 (2H， m) . . ¾0 て'実施例' 70及ぴ 71 . , す
実施例 59で用.いた *2—フルォロェチル トリフルォロメタンス /レホネートを • 対応する'アルキル化剤に、 且つ実施例 54の化合物を実施例 63の化合物に替え る以外は、 実施例 59と同様の操作を行い、 実施例 70及ぴ 7 1の化合物を得た。 実施例 70
4一 [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] — 1一 [2- (4一 { [ (2—フルォ ， ロェチル) (メチル) ァミノ] メチル } フエニル) ェチル] ピリジン一 2 (1H 5 ) 一ホン
XHNMR (40 OMH z , CDC 1 3, δ p p m) : 2. 2 8 (3H, s) , 2. 68 (1 H, t， J = 5. 1Hz) , 2. 74 (1H, t, J = 5. 1H z ) , ,3. 0 1 (2H, t , J = 7. 1 Hz) , 3. 5 5 (2H， s) , 4. 07 (2H， t , J = 7. 1 H z) , 4. 48 ( 1 H， t， J = 5. 1 H z) , 4.
10 6 0 (1 H, t , J = 5. 1H z) , 4. 94 (2H, s) ， 5. 75 (1 H, d d, J = 7. 7, 2. 8Hz) ， 5. 98 ( 1 H, d， J = 2. 8H z) ， 6. 7 5 (1 H, d, J = 7. 7H z) ， 7. 05- 7. 1 3 (4H, m) , 7. 2 4 (2H, t, J = 6.. 3Hz) ， 7. 34—7. 39 (2H, m) .
、 実施例 7 1., + , ¾ "
15 .4一. [ (4一フルォロベンジル) 才.キシ] - 1 - [2- (4一 { [ (2—メ トキ シェチル） (メチル) ァミノ] メチル } フエニル) ェチル] ピリ'ジン一 2 (1 H ) 一オン . ，
XHNMR ¾(4 0 OMH z , CDC 1 3, δ p p m) : 2. 24 ( 3 H, s) , , 2. 5 8 (2H, t， J = 5. 9 H z) , 3. 0 1 (2H, t , J = 7. 1Hz
20 ) , 3. 34 (3H， s ) ， 3. 5 1 ( 2 H, t， J = 5. 9H z) , 3. 52 (2H, s) , 4. 07 (2H， t , J = 7. 1Hz) ， 4. 94 (2H, s ) ， 5. 7 5 (1H, d d, J = 7. 5, 2. 6 Hz) 5. 98 ( 1 H, d, J = 2. 6 H z) , 6. 74 (1H, d, J = 7. 5Hz) , 7. 0 5-7. 1 0 ( 4H， m) , 7. 23 (2H, d, J = 7.. 8 Hz) , 7. 34- 7. 40 (2
25 H, m) .
. 実施例 72 、 ' ;
' 4- [ ( 4、一フルォ ·'口 ンジル） ォキシ] ^ 1一 （2— {4- [ (プロピルアミ ' ノ）.メチル] フエ二ル} ェチル） ピリジン一 2 (1>H) —オン
実施例 6 3で用いた参考例 24の化合物を参考例 25のィ 合物に替える以外は、 . ¾0 "'実施例 6 3と同様の操作を行い、 実施例 72のィ έ合物を得た。
'HNMR (40 OMH z , CDC 1 3, δ ρ ρ m) : 0. 9 1 (3Η, t， J ■ = 7.. 5Ηζ) .， 1. 60 (2Η， s i x, J = 7. 5Ηζ) ， 2. 66 (2Η, t， J = 7. 5H z) , 2. 99 (2H, t , J = 7. z) , 3. 84 (2 H, s) ， 4. 04 (2H, t， J = 7. 1 H z) 4 (2H.， s) , 5:
78 (1 H, d d, J = 7. 7, 2. 6H z) , 5 (1H， d, J = 2.
6H z) ， 6. 78 (1 H, d, J = 7. 7H z) 4-7. 1 6 (4H, m) ，、7. 24- 7. 34 (2H， m) , 7. 34 0 (2H， m) . 実施例 7 3— 76 '
実施例 55で用いたアセトンをそれぞれ対応するカルボ-ルイ匕合物に、 且 実 施例 5 '4の化合物を実施例 72の化令物に替える以外は、 実施例 5 5と同様の操 作を行い、 実施例 73— 76の化合物を得た。 .
実施例 7 &
4一 [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] — 1— [2— （4一 { [イソプロピル (プロピル) ァミノ] メチル } フエニル) ェチル] ピリジン一 2 (1 H) 一オン iHNMR (40 0MH z , CDC 1 3, δ'ρ p m) : 0. 88 (3Η, t， J = 6. 8 Hz ) , 0. 99 (6H, d, ,J = 6. 3 H z) , . 34— 1. 42 . (2H, m) , 2. 34 (2H, t.， J = 6. 8Hz) ， 2. 8 5— 2. 95 ( 1 H, m) , 3. 00 (2H， t， J = 7. 3 Hz) , 3. 50 (2H, s) , 4. 0 7 (2H， t， J = 7. 3 H z ) , 4. 94 (2H, s) , 5. 75 (1 H, d d， 、J = 7. 8, 2. 4H z) , 5. 9 8 ( 1 H， d, J = 2. 4H z) , 6. 74 (1H， d, J = 7. 8Hz) ， 7. 04— 7. 1 2 (4H， m) ， 7. 22-7. 30 (2H, m) , 7. 34- 7. 40 (2H, m), .
実施例 74 '
1一 (2— {4— [ (ジプロピルァミノ) メチル] フエ二ル} ェチル） ー4一 [ (4ーフレオ口ベンジル） 才キシ] ピリジン一 2 (1 H) 一オン
'HNMR (40 OMH z , CDC 1 3, δ p p-m) : 0. 84— 0. 90 (6 H， t， J = 6. 8 Hz) , 1. 48 (4H, b r s) ， 2. 36 (4H， b r s) , 3. 0 1 (2H， t J = 7. 1Hz) , 3. 52 (2H, b r s) ， 4. 0 7 (2H, t， J =6. 8Hz) ·, 4. 94 (2H, s) ， 5. 74 ( 1 H, d d, J = 7. 7, 2. 8H z) , 5. 9 8 (l rf, d, J = 2. '8Hz) , 6. 7 3 (1 H, d, ' J = 7. 7Hz) , 7 04- 7. 1 2 (4H, m) , 7. 2 '2— 7.' 30 (2H， m) , 7. 34- 7. 4 ( (2H， m) .
実施例 7 5 . 、
4一 [ (4一フルォロベンジル） ォキシ] ー1ー [2— （4— { ' プロピル) ァミノ] メチル } フエニル) ェチル] ピリジン'一 2 (1 H) 一オン 'HNMR (400MH z , CDC 1 3, δ p p m) : 0. 8 3 (3Ή, t , J ' = 7. 6Hz) , 0. 86 (6 H, d, J = 6. 6H z) , 1. 40— 1. 50 ' (2H， m) , 1. 75 ( 1 H, q u i , J = 6. 6Hz) , 2. 1 0 (2H, 5 d, J-= 7. 3H z) , 2. 29 (2H， t， J = 7. 2H z) , 3. 00 (2 H， t, J = 7. l Hz) , 3. 4 7 (2H, s) ， 4. 07 (2H， t , J =
. 、
7. 1 Hz) , 4. 94 (2H, s) ， 5. 74 (1H， d d， J = 7. 7, 2. 6H z) ， 5. 9 9 (1H， d, J = 2. 6Hz) ， 6. 72 (1 H, d, J = 7.. 7 Hz) , 7. 05- 7. 1 0 (4H, m) , 7. 22-7. 28 (2H， 10 m) , 7. 3 5- 7. 38 (2H, m) .
実施例.76 '
1― [2- (4一 { [シク口ペンチノレ (プロピル) ァミノ] メチル } フエニル) ェチル] — 4一 [ (4—フルォロベンジル) オキシ] ピリジン一 2 (1 H) 一才
'、. k
ン ■. ' '
15 ノ H MR (40 0MH Z , CDC 1 3> δ p p m) : 0. 80 (3 H, t , J
= 7. 3Hz) , 1. 36- 1. 70 (8H， m) ， Γ. 70— 1. 85 (2H, m) ， 2. 3 5-2. 45 (2H， m)、， 2. 96- 3. 14 (3H, m) , 3.
.58 ( 2 H, s) , 4. 07 (2H, t， J = 6. 8Hz) , 4. 94 (2H,
, s) ， 5. 70- 5. 78 (lH， m) , 5. 9 5-6. 00 (lH， m) , 6.
20 73 (1 H, d, J = 7. 8Hz) ， 7. 06- 7. 1 0 (4· ， m) ， 7. 2
0-7. 30 (2H, m) ， 7. 34-7. 40 (2H, m) .
実 7 7-79 '
実施例 59で用いこ 2—フルォロェチル トリフルォロメタンスルホネートを 対応するアルキル化剤に、 且つ実施例 54の化合物を実施例 72の化合物に替え
25 る以外は、 実施例 5 9と同様の操作を行い、 実施例 7 7— 79の化合物を得た。
. 実施例 7 7 、 ！
1一 [2— (4— Γ [ェチル （プロピル） ァミノ] メチル } フエニル） ェチル]
• 一 4一 [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] ピリ ン一 2 (1 H) 一オン
XHNMR (4 O'OMH z , CDC 1 3, ' δ p p m) : 0. 8 6 (3Η, t， J
¾0 :'= 7. '3Ηζ) 0. 9 9— 1. 1 0 (3H, ;ώ , 1. 44— 1. 5 6 (2Η， m) ， 2.. 2. 3.0 -2. 44 (2Η， m) , 2. 44-2. 50 (2Η, m) ,
3. .0 1' (2Η, t , J = 7. ΙΗζ) , 3. 54 (2Η, b r s) , 4. 07 (2H， t , J = 7. 1 H z) , 4. 94 (2H, s ) , 5. 7 5 ( 1 H， d d, J = 7. 7, 2. 8 H z) , 5. 9 8 ( 1 H, d, J = 2. 8H z) , 6. 74
(1 H， d, J = 7. 7 H z) , 7. 04— 7. 1 4 (4H, m) ， 7. 2 2— 7. 3 2 (2H, m) ， 7. 3 5— 7. 3 9 (2H, m) .
実施例..7 8
4一 [ (4—フルォロベンジル) 才キシ] — 1一 [2 - (4 - { [ (2—フルォ ロェチル） (プロピル) ァミノ] メチル } フエニル） ェチル] ピリジン一 2 (1 H) ,一オン
'HNMR (4 0 OMH z , , CD C 1 a. δ p p m) ： 0 • 8 7 (3 H, t , J
= 7. 3H z) , 1. 4 6 - 1. 5 8 (2H, m) ' , 2： 4 7 (2H, t， J =
7. 3 H z) , 2. 7 2 ( 1 H, t , J = 5. 3H z) , 2. 7 8 ( 1 H， t ,
J = 5. 3H z) , 3. 0 1 (2H, t， J = 7. l H z 3. 6 1 (2H， s ) , 4. 0 7 (2H, t , J = 7. 1 H z) ， 4. . 3 9 (.1 H, t , J = 5.
4 H z ) , ■ .4. 5 1 (1 H ， t， J = 5. 4H z) ： , 4. 9^4 (2H, s ) ， 5.5 „ 7 5' (1 H, d d, J = 7 . 5， 2. 6 H z) , 5. . 9 8 (1 H, d, J = 2.
6H z) , 6. 7 3 (1 H ， d, J = 7. 5H z) : , 7： 0 6一 7. 1 0 (4H, m)， 7. 2 2 - 7. 3 0 (2H, m ) ， 7. 34 - 7. . 4 0 (2H, m) .
' 実施例 7 9、 '
4一 [ (4—フルォロベンジル) 才キシ] 二 1一 [2— (4 - { [ (2—メ トキ0 、ンェチル) (プロピル) ァミノ] メチル } フエニル) ェチル] .ピリ'ジン一 2 (1 H) 一オン
'HN'MR (4 0 0MH z , CDC 1 3, δ ρ ρ m) ' ： 0. 8 8 (3 H, t , J
= 7. 3H z) , 1. ' 44 - 1. 5 6 ( 2 Η, m) ， 2. 4 1— 2. 4 9 (2H, m) .， 2. 6 7 (2Η, t , J = 6. 1 H z) ，， 3• 0 3 (2H, t， J = 7.5 1 H z) , 3. 34 (3 H， s ) ， 3. 4 8 (2H , t， J = 6. 1 H z) , 3.
6 2 (2H, s) , 4. 1 (2H， t， J = 7. 1 H z ) ,, 4. 9 7 (2H, s ) , 5ノ 7 8 ( 1 H, d d, J = 7. 7, 2. 8H z) , 6. 0 1 (1 H， d,
J = 2. 8H z , 6. 7 7 (1 H， d, J = 7. 7H z) , 7. 0 8 - 7. 1
4 (4H， m) , ' 7. 24- 7. 3 0 ('2H，. m) , 7. Si 8 - 7. 4 2 (2H,0 ' m) . ' · ：' '
実施例 89 '
1一 (2- {4一 [ (ジェチノレアミノ） メチル] — 3—フルオロフェニル } ェチ ·
. ル) 一 4一 [ (4—フルォロベンジル) 才キシ] ピリジン^ 2 ( 1 H) 一オン
(1) 4― [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] 一 1一 L2- (3—フルオロー ' 4一 { [ (4ーメ トキシベンジル) 才キシ] メチル } フエニル) ェチル] ピリジ ンー 2 (1 H) 一才ンの製造
実施例 14- ( 1 ) で用いた参考例 21の化合物を参考例 26の化合物に、 且 つ参考例 3の . 化合物、を参考例 2の化合物に替える以外は、 実施例 14— ( 1 ) と 同様の操作を行い、 実施例 80— (1) の化合物を得た。 . マススぺク トル （E S I ) ： 492. 3 (M+H) .
(2) 4一 [ (4一フルォロベンジル） 才キシ] 一 1一 { 2― [3—フルオロー 4一 (ヒドロキシメチル) フエニル] ェチル } ピリジン一 2 ( 1 H) 一オンの製 造 . - 上記 （1) で得られた化合物 （100. Omg、 0. 20mmo l) のクロ口 ホルム一水混合溶液 [ク tr口ホルム (5mL) 、 水 (0. 5mL) ] に、 2， 3 " ージクロロー 5, 6ジシァノー 1， 4一べンゾキノン （54: 0mg、 0. 24 -mm o 1) を加え、 室温で 1. 5時間攪拌した。 次いで、 反応液に飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 得られた有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、 ろ過をした。 得られたろ液を減圧下濃縮した後、 残渣をシ .リ力ゲルク、口マトグラフィー (クロ口ホルム ： メタノール =49 ： 1) で精製す , ることにより表題化合物 （67. 0mg、 90%) を得た。
マススぺク トル （E S I ) : 372. 2 (M+H) . . ,
(3) 1 - (2— {4— [ (ジェチルァミノ） メチル] 一 3—フノレオロフェニル } ェチル） —4一 [ (4一フルォロベンジル） 才キシ] ピリジン一 2 (1H) — オンの製造 '
実施例 14一 (3) で用いた化合物を上記 （2) で得られた化合物に替える以 外は、 実施例 14— (3) 及び 14一 (4) と同様の操作を行い、 実施例 80の . 化合物を得た。 、 ' .' ,
''HNMR (400MHz, CDC 13, δ p p m) ： 1. 05 (6H, t, J =7. '3Ηζ) , 2. 52 (4H， q, J = 7. 3H z ) ， 3. 00 (2H， t , J = 7. 0Hz) , 3. 59 (2H， s> , 4. 06 (2H, t , J = 7. OH z) ， 4. 94 (2H, s) , 5. 77. (1 H, ' d d, J = 7. 5, 2. 8Hz ) ， 5. 98 (l.H, *d, J = 2. 8Hz) , 6. 76 ( 1 H, d, J = 7. 5 Hz.) , '6. 8.2 (1 H, d d, J = 10. 7, 2. 0Hz) , 6. 89 (1 , d d， J = 7. 8, 2. 0Hz) , 7. 08 .(2H, t， 'J = 8. 8Hz) , 7. 7. 2 8- 7. 40 (3H, in) .
寒施例 8 1
1一 { 2― [4一 （ァゼチジン一 1一イノレメチノレ） ― 3—フルオロフェニル] ェ チルド一 4一 [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] ピリジン一 2 (1 H) 一オン 実施例 80— (3) 用いたジェチルァミンをァゼチジンに替える以外は、 実 施例 8 0と同様の操作を行い、 実施例 8 1の化合物を得た。 . ^NMR (40 OMH z , CDC ", δ p p m) ： 2. 08 (2H, t， J =6. 8Hz) , 3. 00 (2H, t, J = 7. 1Hz) , 3. 24 (4H, t, J = 6. 8H z) ， 3. 58 (2H, s) , 4. 0.6 (2H, t, J = 7. 1 H z) , 4. 94 (2H, s) ， 5. 7 7 (1 H, d d, J = 7. 4， 2. 5H z ) , 5. 9 8· (1H, d, J = 2. 5H z) , 6. 75 ( 1 H, d , 7. 4
H z) , 6. 80— 6. '8 5 (1 H, m) , 6. 88 (1 H, d d J 7. 8
1. 5 Hz) , 7. 08 (2H, t， J = 8. 8Hz) , 7. 20 7 25 ( .1 H, m) , 7. 34-7. 40 (2H, m) .
実施例 82 . .
1一 （2— {4一 [1— (ジェチルアミ、ノ) ェチル] フエ二ル} ェチル) -4 - . [ (4一プルォロベンジル) 才キシ] ピリジン一 2 (1H) 一オン
(1) 4— [ (4一フルォロベンジル） 才キシ] 一 1一 （2— {4- [1一 (メ トキシメ トキシ) ェチル] フエ二ノレ } ェチル） ピリジン一 2 (-1H) 一オンの製 実施例 14一 (1) で用いた参考例 2 1の化合物を参考例 2 7の化合物に、 且 つ参考例 _3の化合物 ¾:参考例 2の化合物に替える以外は、 実施例 14一 （1) と 同様の操作を行い、 実施例 8 2— (1) の化合物を得た。
'HNMR (40 OMH z , CDC 1 3, δ ρ ρ m) ： 1. 46 (3Η, d, J = 6. 6H z) ， 3. 0 2、（2H， t、 J = 7. 0Hz) , 3. 36 (3H, s ) , 4. 07 (2H, t, J = 7.； 0 H z ) , 4. 52 ( 1 H, d、 J = 6. 6 H z) ', 4. 57 (1H, d， J = 6. 6H z) ， 4. 72 (1 H, q, J = 6. 6H z) ， 4. 94 (2H， s) , 5. 7 7 (1H， d d , ' J = 7. 2， 3. 0 "Hz) ； 5. 99 (1H， d, J = 3. OH z)'^, 6. 77 (1 H, d, J = 7.
2H z) ,. 7. 0.6一 . 1 6 (4H, m) , 7. 24- 7. 30 (2H, m) ， 7. .34 - 7. .40 (2H, m) . ' ■ (2) 4- [ (4一フルォロベンジル） 才キシ] 一 1— {2- [4一 （1ーヒ ド 口キシェチル） フエニル] ェチル } ピリジン一 2 (1 H) 一オンの製造
上記 （ 1 ) で得られた化合物の 1 0 %塩酸一メタノール溶液 (5mL) を、 室 " 温で 3日間攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を 5 加え、、酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、 ろ過をした。 得られたろ液を減圧下濃縮した後、 残渣をシ リ力ゲルク口マトグラフィ一 (クロ口ホルム： メタノ一ル= 1 0 ： 0〜 1 9 ； 1 ) で精製することにより表題化合物 （1 8 9mg、 46%) を得た。
マススぺクトル （E S I ) ： 368. 2 (M+H) ·
10 (3) 1 - (2 - {4- [1 - (ジェチルァミノ) ェチル] フエ二ル} ェチル) — 4一 .[ (4—フルォロベンジル) 才キシ] ピリジン一 2 ( 1 H) 一オンの製造 実施例 1 4 (3) で用いた化合物を上記 (2) で得られた化合物に替える以 外は、 実施例 14一 （3)·及び 14一 （4) ·と同様の操作を行い、 実施例 82の 、 化合物を得た。 ' . '
15 ^HNMR (400MH z , CDC.l 3, δ p p m) : 0. 98 (6H, t , J =7. 1 H z) ， 1. 33 (3H， d, J = 6. 4H z) ， 2. 46-2. 56 (4H， m) , 3. 00 (2H， t , J = 7. 1Hz) , .3. 73— 3. 82 ( l H， ni) ; 4. 0 7 (2H, d t , J = 1. 6, 7. 1Hz) , 4. 94 (2 , H， s) , 5. 74 (1H, d d, J = 7. 'δ, 2. 6Hz) , 5. 98 (1H， 20 d, J = 2. 6 H z) , 6. 74 (1H, d, J = 7. 5H z), , 、7. 06- 7.
1 1 (4H, m) ， 7. 25-7. 30 (2H, m) , 7. 34— 7. 40 (2 H, m) . '
実施例 83 '
4一 [ (4 _フルォロベンジル) 才キシ] - 1 - [2- (4- { 1一 [メチル ( 25 プロピル) ァミノ] ェチル } フエニル) ェチル] ピリジン一 2 (1 H) 一オン 実施例 8 2— (3) で用いたジェチルァミンを N—メチルプロピルァミンに替 える以外は、、 実施例' 2と同様の操作を行レ、、 実施例 83の化合物を得た。
1HJSfMR (40 OMH z , CDC 1 3, δ p p m) : 0. 8 3 ('3Η, t , J = 7. 3Hz) ， l. 3 3 (3H， d, J = 6. .8 H z ) , Ί . 40— 1. 52 SO ：' (2H,v m) , 2. 1 5-2. 2 3 (4H, m) 2. 28- 2. 38 (1H， m) , 3. 0 1 (2ΗΓ t， J = 7. 1Hz) , 3. 5 3 ( 1 H, q, J = 6. ' 7H.z) 4. 0 7 (2H, t d, J = 7. 1, 3. 6Hz) ， 4. 94 ( 2'H, . s) , 5. 74 · (1 H, d d, J = 2. 6, 7. 5Hz) ； 5. 98 (1 H, d, J = 2. 6Hz) , 6. 73 (1 H, d， J = 7. 5Hz) ， 7. 05-7. 1 ' 2 (4H， m) , 7. 22 (2H, d, J = 8. 3H z) ， 7. 3.4— 7. 40 (2H， m) .
5 実施例 84
4— [ (4一フルォロ ンジル） ォキシ] 一 1一 {2— [4一 （1一ピロリジン 一 1一ィルェチル） フエニル] ェチル } ピリジン一 2 (1 H) 一オン .
(1) 1 - {2- [4- (1, 3—ジォキサン一 2—ィル) フエエル] ェチル } 一 4— [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] ピリジン一 2 (1 H) 一オンの製造 10 ' 実施例 14一 （ 1 ) で用いた参考例 21の化合物を参考例 20の化合物に、 且 つ参考例 3.の化合物を参考例 2の化合物に替える以外は、 実施例 14— (1) と 同様の操作を行い、 実施例 84— (1) の化合物を得た。
マススぺクトル （ES I) : 410. 3 (M+H) .
' (2) 4―. [ (4一フルォロベンジル） オキシ] — 1一 { 2— [4 - ( 1ーヒ ド 15 .口キシェチル) フエニル] ェチル }.ピリジン一 2 (1 H) —オンの製造
上記 (1) で得られた化合物 （371mg、 0.· 91mm o 1 ) のクロ口ホル ム溶液 (7. 4mL) に、 トリフルォロ酢酸 （3. 7mL) 及ぴ水 （0. 37m •L) を加え'、 室温で 3時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 飽和塩化アンモ , ニゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 得られた有機層を無水硫酸ナト 20 .リウムで乾燥し、 ろ過をした。 得られたろ液を減圧下濃縮した.後、 残渣の THF 溶液 （10mL) に、 メチルマグネシウムブロミド （3M エーテル溶液、 1. 5mL) を氷冷下加え、 0°C〜室温で一晩攪拌した。' 次いで、 反応液に飽和塩ィ匕 アンモニクム水溶液 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、 ろ過をした。 得られたろ液を減圧下濃縮した後、 残渣をシ 25 リカ.ゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =50 ： 1) で精製す ることにより表題化合物 （、172mg、 52%) を得た。 ， ,
マススペクトル （E S.I ) : 368. 3 (M+H) .
(3) '4一 [ (4—フルォロベンジル) ォキシ] 1一 {2- [4一 （1一ピロ リジン一 1一ィルェチル） フエニル] ェチル } ' ピリジン一 2 (1 H) 一オンの製 ¾0 ~造 い' ' . す
実施例 82— （3) 'で用いたジェチルァミンをピロリジンに替える以外は、 実 • 施例 82— （3.) と同様の操作を行い、 実施例 84の化合物を得た。 · 'HNMR (4 0 OMH z , CD C 1 3, δ p .p m) : 1 / 3 9 (3 H, d， J = 6. 7H z) , 1. 7 0 - 1. 8 0 (4H， m) ， 2. 3 6 (2H; b r s ) 2. 54 (2H， b r s ) , 3. 00 (2H, t , J = 7. O H z ) , 3. 1 7
( 1 H, b r s ) , 4. 0 7 (2H, t d, J = 7. 0， 3. OH z) ， 4. 9 4 (2H， s) ， 5. 7 5 (l H, d d, J = 7. 6, 2. 5H z) , 5. 9 8
(1 H, d, J = 2. 5 H z) ， 6. 76 ( 1 H, d, J = 7. 6H z) ， 7. 04— 7. 1 2 (4H, m) ， 7. 2 2— 7. 2 8 (2H， m) , 7. 34 - 7. 40. (2H, m) .
実施例 85
4一 [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル) メ トキシ；! 一 1一 (2 - {4— [1一 (ジェチノレアミノ） ェチル] フエ二ル} ェチル) ピリジン一 2 ( 1 H) 一オン
(1) 4- {2- [4一 [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） メ トキシ] 一 2— ォキソピリジン一 1 (2H) —^ fル] ェチル } ベンズアルデヒドの製造
" 実施例 1.4— (2) の化合物 （8 1 0,· Omg、 2. 1 8mmo 1 ) の 5 0% _クロ'口ホルム/アセトン （l O Om.l ) 溶液に、 二酸化マンガン （8 8 1. 2 m g、 8. 6 2mmo 1 ) を加え、 室温にて 2 3時間攪拌した。 次いで、 反応液を セライトを用いてろ過し、 得られたろ液を減圧下留去した。 得られた残渣をシリ 力ゲルク口、マトグラフィー （クロロホノレム：メタノーノレ = 10 ： 0〜 19 ： 1) , にて精製することにより表題ィ匕合物 （6 8 2. 9 m g、 8 5%) を得た。
マススペクトル （AP C I ) ： 3 6 9. 1 (M+H) .
(2) 4 - [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル) メ トキシ] 一 1一 { 2— [4一 (1— t ドロキシェチル) フエニル] ェチル } ピリジン一 2 (1 H) 一オンの製 造 一 '
上記 .（ 1 ) で得られた化合物 （6 8 2. 9mg、 1. 8 5 mm o 1 ) の TH F (6 0m l ) 溶液に、 メチルマグネシウムプロミド （1. OM THF溶液、 8. Om l、 8. Ommo l ) を一 7 8 °Cで滴下し、 2時間攪拌後、 室温に昇温して 1 6時間攪'拌した。 '^いで、 反応液に 1 0%塩酸水溶液を加え、 酢酸ェチルにて ' 抽出し、 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、 ろ過をした。 得られたろ液を減圧下濃縮した後、 残渣をシリ '力ゲルクロマトグラ 'フィ一,.（クロ口ホルム：メタノール = 1.0 ： 0^ 1 9 : 1 ) にて精製することに より表題化合物 （.7 8 Ό . 4 m g、 1 0 0%) を得た。
マススペクトル. （E S I ) ： 3 8 5. 1 (M+H) . ' (3) 4一 [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィノレ） メ トキシ] 一 1— (2— {4- [1— (ジェチルァミノ） ェチル] フエ二ル} ェチル） ピリジン一 2· (1H) -' オンの製造
" 実施例 82— (3) で用いた化合物を上記 （2) で得られた化合物に替える以 5 外は実施例 82— (3) と同様の操作を行い、 実施例 85の化合物を得た。
XHNMR (40 OMH z, CDC 13, δ p p m) : 0. 91— 1. 08 (6 H， m) ， 1. 25 (3H， s ) , 2. 40-2. 60 (4Ή, m) , 3. 00 (2.H; t， J = 7. 1Hz) , 3. 71-3. 82 (1H， m) , 4. 07 ( 2 H, t , J-7. lHz) , 5. 09 (2H， s) ， 5. 77-5. 81 (1
10 H， m) , - 5. 96 (1H, d, J = 2. 9Hz) , 6. ' 75 ( 1 H, d , J
7. 3Hz) , 7. 08 (2H, d , J = 7. 8Hz) , 7. 22— 7. 30 ( 2H, m) ， 7. 39 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 71 (1H, d d, J = 8. 3， 2. 0Hz) , 8. 57 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) .
実施例 86及び 87
15 - 実施例 85— (3) で用いたジェ.チルァミンを対応するァミン化合物に替える 以外は、 実施例 85と同様の操作を行い、 実施例.86及び 87の化合物を得た。 実施例 86
.4一 [ (5、一クロ口ピリジン一 2—ィル) メ トキシ] — 1一 [2— (4— {1一 , [メチル （プロピル） ァミノ] ェチル } フヱ-ル） ェチル] ピリジン一 2 (1 H
20 ) 一オン ..，
XHNMR (400 MHz, CDC 13, δ p p m) : 0. 84 (3H, t， J = 7.' 4Hz) , 1. 24- 1. 62 (5H, m) ,f 2. 10-2. 41 (5H, m) , 3.— 01 (2H， t， J = 7. 0Hz) , 3. 50-3. 59 (1H, m ) , .. 08 (2H, t , J = 7. 0Hz) , 5. 09 (2H, s) ， 5. 78
25 - 5. 81 (lH， m) , 5. 97 (1H, d， J = 2. 7Hz) , 6. 75 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz> , 7. 09 (2H, d, J = 7., 4Hz) ， 7. 2 ' 1-7. 28 (2H， m) , 7. 4.0 (1H, d, J =8. 6Hz) , 7. 69 -7. 73 (1H, m) , 8. 57 ( 1 H, d, J = 2. 3H z) .
実施例 87 , · .' . ''.
. ¾0 1 - {2- [4- (1一ァゼチジン一 1ーィ / ^チル） フエニル] ェチル } 一 4 一 [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） メ トキシ] ピリジンー2 (1H) —オン 'HNMR (4.0 OMH z , CDC 13, δ ρ ρ m) : 1. 1 7- 1. 26 (3 H, m) , 1. 9 7 - 2. 0 9 (3H, m) , .2. 9 7— 8. 2 3 (6 H， m) ,
4. 0 6 (2H, t , J = 7. 2H z) , 5. 0 9 (2H， s) , 5. 7 9— 5.'
8 2 (1 H， m) ， 5. 9 6 (1 H, d， J = 2. 7H z) ， 6. 7 6 ( 1 H， d, J = 7. 0 H z) , 7. 0 9 (2H, d, J = 7. 4H z) , 7. 2 2 (2 H， , J = 7. 4H z) , 7. 4 0 ( 1 H, d, J = 8. 6H z) , 7. 6 9
- 7. 7 3 (1 H, m)' , 8. 5 7 ( 1 H, d, J = 2. 0H z) .
実施例 8 8 .
4 - [' (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） メ トキシ] — 1一 { 2 - [4 - (1一 ピロリジン一 1—ィルェチル） フエニル] ェチル } ピリジン一 2 (1 H) 一オン ' 実施例 85— （3) で用いたジェチルァミンをピロリジンに替える以外は、 実 施例 8.5と同様の操作を行い、 実施例 8 8のラセミ体を得た。 次いで、 さらに高 速クロマトグラフィー (CH I RAL P AK™ O J、 へキサン：エタノール ：ジェチルァミン = 7 5 : 2 5 : 0. 0 2 5·) で精製し、 表題化合物 （f a s t " ) 及ぴ （s.,1 o w) を得た。 . ¾
. ( f a s t) .
iHNMR (4 0 0MH z , CDC 1 3, δ p p m) ： 1. 3 8 (3 H, d, J
= 6 . 3H z) ， 1. 7 2 - 1. 7 9 (4H ， m) ， 2. 2 9一 2. 3 7 (2H, m) , .2. '5 0— 2. 5 6 (2H， m) ， 3 . 0 0 (2H， t , J = 7. 1 H z
) , 3. 1 5 (1 H, q , J = 6. 3H z) ' ， 4. 04-4 . 0 9 (2H, m) ，
5. 0 9 (2H, s ) 5. 8 0 (1 H, d d, J = 7. 8 ， .2ノ 9H z) ， 5.
9 6 ( 1 H, d， J = 2 . 9 H z) , 6 · 7 7 (1 H, d， J = 7. 8H z) ,
7. 0 8 (2H, d, J = 8. 3H z) ， 7 . 2 5 '(2H, d, J = 8. 3H z
) ， 7. 3 9 (1 H， ' d ， J = 8. 3H z) ， 1 : 7 1 (1 H， d d, J = 8.
3， 2. 0H z) , 8 5 7 (1 H, d， J = 2. OH z)
( s l o w)
XHNMR (4 0 0MH z ,、 CDC ", δ p p m) ： 1. 3 8 (? H, d , J = 6. 3H z) , 1·: .7 2 - 1. 7.9 (4H， m) ， 2. 3 0— 2. 3 7 (2H， m). , '2. 5 0— 2. 5 7 (2H， m) ， 3. 0 0、（2H， t , J = 7. 1 H z ) ， 3: 1 2 - 3. 1 8 ( 1 H， m) ， 4. 04 - 4. 0 9' ( 2 H, m) , 5. 0 9 ('2H, s) , 5. 8 0 ( 1 H， d.d, J 7. 8, 2. 9H z) , 5. 9 6 (1 H, d, J = 2： 9 H z) , 6. 7 7 ( 1 H, d, J = 7. 8 H z) ， 7. 0 8. (2'H, d., J = 8. 3H z) ， 7. 24 (2H， d， J = 8. 3H z) .， 7. 40 (1H， d, J = 8. 3H z) , 7. 71 ( 1 H， d d , J = 8. 3， 2. OH z) , 8. 57 (1H， d, J = 2. OH z) .
実施例 89
4一 [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） メ トキシ] 一 1一 （2— { 4 - [1一 (ジェチルァミノ） プロピル] フエ二ル} ェチル） ピリジン一 2 (1 H) 一オン 実施例 85— （2) で用いたメチルマグネシウムプロミ ドをェチルマグネシゥ ムブロミドに替える以外は、 実施例 85と同様の操作を行い、 実施例 89の化合 物を得た。 .
XHNMR (400MHz, CD C 13, δ p p m) : 0. 72 (3H, t, J =7. 3Hz) , 0. 98 (6H, t， J = 7. 1Hz) , 1. 63-1. 94 (2H, m) ， 2. 29-2. 39 (2H, m) , 2. 57-2. 64 (2H, m) , 3. 00 (2H, t , J = 7. 1Hz) , 3. 44-3. 48 ( 1 H, m ) ， 4. 03-4. 12 (2H, m) , 5. 09 (2H, s) , 5. 76 (1H， d d, J = 7. 8， 2. 9Hz) ， 5. ,96 (1H, d, J = 2. 9Hz) , 6. 69 (1H， d, J = 7. 3Hz) ， 7. 06 (2H， d, J = 7. 8Hz) , 7. 1 5 (2H, d， J = 7. 8Hz) ， 7. 39 (1 H, d , J = 8. 3 H z ) , 7. 71 (1H, d d, J = 8. 8， 2. 4Hz) ， 8. 57 ( 1 H, d , J = 2. 4H z) .
実施例 90
.1一 （2— {4一 [2- (ジェチ /レアミノ） エトキシ] フエ二ル} ェチル） 一 4 一 [ (4一フルォロベンジル） ォキシ] ピリジン一 2 (1 H) 一オン
(1) 1— [2— （4一 { [t e r t—プチル （ジメチル） シリル] ォキシ } フ ェニル) ェチル] 一 4一 [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] ピリジン一 2 (1 H) 一オンの製造
実施例 1で用いた参考例 16の化合物を 2— ( 4一 { [ t e r t一プチノレ （ジ メチル） シリル] ォキシ } フエニル） エタノール [Or g. L e t t. 、 5 (2 ) 、 121 (2003) ] に替える以外は、 実施例 1と同様の操作を行い、 実施 例 90— （ 1 ) の化合物を得た。
マススぺクトル （E S I ) : 454. 3 (M+H) .
(2) 4- [ (4一フルォロベンジル） ォキシ] —1— [2—（4ーヒドロキシ フエニル）ェチル] ピリジン一 2 (1 H) 一オンの製造
参考例 1 9一 (8) で用いた化合物を上記 （1) で得られた化合物に替える以 外は、 参考例 1 9一 (8) と同様の操作を行い、 実施例 90— (2) の化合物を 得た。 ' ' マススぺクトル （E S I ) ： 340. 2 (M+H) .
(3) 1— (2— {4- [2— （ジェチルァミノ） エトキシ] フエ二ル} ェチル ) 一 4— [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] ピリジン一 2 (1 H) 一オンの製 造
実施例 1で用いた参考例 1 6の化合物を 2— （ジェチルァミノ） ェタノールに、 且つ参^例 2の化合物を上記 （2) で得られた化合物に替える以外は、 実施例 1 と同様の操作を行い、 実施例 90の化合物を得た。
'HNMR (40 OMH z , CDC 1 3, δ p p m) ： 1. 0 7 (6 H, t , J = 7. 1Hz) , 2. 64 (4H, q, J = 7. 1 H z) , 2. 86 (2H， t , J = 6. 3H z) ， 2. 9 5 (2H, t , J = 7. 1H z) ， 4. 00-4. 1
0 (4H, m) ， 4. 94 (2H， s) , 5. 76 ( 1 H, d d, J = 7. 5， 2. 5Hz) , 5. 9 8 (1H, d, J = 2. 5Hz) ， 6. 7 3 (1H, d, J = 7. 5Hz) , 6. 80-6. 83 (2H, m) , 7. 0 1 -7. 1 1 (4 H, m) , 7. 3 5- 7. 40 (2H, m) . '
実施例 9 1
4一 [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] 一 1一 {2— [4 - (2—ピロリジン 一 1ーィルエトキシ） フエニル] ェチル } ピリジン一 2 (1 H) —オン
実施例 90— (3) で用いた 2— （ジェチルァミノ） ェタノ ルを 2—ピロリ ジン一 1ーィルエタノールに替える以外は、 実施例 90と同様の操作を行い、 実 施例 9 1の化合物を得た。
iHNMR (4 0 ΟΜΗ ζ, CDC 1 3， δ p p m) : 1. 7 9- 1. 8 3 (4 H, m) , 2. 6 0- 2. 70 (4H, m) , 2. 8 9 (2H， t， J = 5. 8 Hz) , 2. 96 (2H, t , J = 7. OHz) , 4. 04 (2H, t, J = 7. OH z) ， 4. 08 (2H， t , J = 5. 8Hz) , 4. 94 (2H， s) , 5. 77 (1 H, d d, J = 7. 7, 2. 5H z) , 5. 98 ( 1 H， d, J = 2. 5Hz) ， 6. 7 3 (1H， d, J = 7. 7Hz) , 6. 80— 6. 8 5 (2H, m) , 7. 0 1 - 7. 1 2 (4H, m) ， 7. 34- 7. 4 0 (2H, m) . 実施例 92
1一 （2— {4一 [2— (ジェチルァミノ) ェチル] フエ-ル} ェチル） 一 4一 「 （4—フルォロベンジル） ォキシ] ピリジン一 2 (1 H) 一オン (1) 1— { 2― [4一 (2 - { [ t e r t一プチル (ジメチル) シリル] ォキ シ} ェチル) フェニル] ェチル } —4— [ (4—フルォロベンジル) 才キシ] ピ' リジン一 2 (1 H) 一オンの製造
実施例 1で用いた参考例 16の化合物を 2— [ 4— ( 2— { [ t e r t—ブチ ル (ジメチル) シリル] 才キシ } ェチル) フエニル] エタノール (WO 98/4 3956) に替える以外は、 実施例 1と同様の操作を行い、 実施例 92— ( 1 ) の化合物を得た。
マスス クトル （E S I ) ： 482. 1 (M+H) .
(2) 4一 [ (4—フルォロベンジル） ォキシ] 一 1— {2— [4一 （2—ヒ ド 口キシェチル）フエ-ル] ェチル） ピリジン一 2 ( 1 H) 一オンの製造
参考例 1.9— (8) で用いた化合物を上記 （1) で得られた化合物に替える以 外は、 参考例 19— (8) と同様の操作を行い、 実施例 92— (2) の化合物を 得た。
マススベタ，トル （ES I) : 368. 3 (M+H) .
(3) 2一 (4- { 2一 [4一 [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] 一 2—ォキ ソピリジン一 1 (2H) —ィル] ェチル } フエニル) ェチル 4一メチルベンゼ ンスルホネートの製造
参考例 21— (3) で用いた化合物を上記 (2) で得られた化合物に替える以 外は、 参考例 21— (3) と同様の操作を行い、 精製することなく実施例 92— ，（3) の化合物を得て、 次の反応に使用した。 ,
(4) 1一 (2— {4一 [2— (ジェチ /レアミノ） ェチル] フエ二ル} ェチル)
—4一 [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] ピリジン一 2 (1 H) 一オンの製造 実施例 14一 （4) で用いた化合物を上記 (3) で得られた化合物に替える以 外は、 実施例 14一 (4) と同様の操作を行い、 実施例 92の化合物を得た。 ^NMR (40 OMH z , CDC 13, δ p p m) ： 1. 07 (6H， t , J
=7. 3Hz) , 2. 56-2. 78 (8H, m) , 2. 99 (2H， t， J =
7. 1Hz) ， 4. 06 (2H, t , J = 7. 1 H z) , 4. 94 (2H， s) ,
5. 78 (1 H, d d, J = 7. 4, 2. 8Hz) , 5. 98 (1 H, d， J =
2. 8Hz) , 6. 77 (1 H, d， J = 7. 4Hz) , 7. 06-7. 1 3 ( 6H, m) , 7. 37 (2H, d d, J = 8. 3， 5. 4Hz) .
実施例 93
4— [ (4一フルォロベンジル） ォキシ] — 1一 {2— [4— (2—ピロリジン 一 1一ィルェチル) フエニル] ェチル } ピリジン一 2 ( 1 H) 一オン 実施例 92— (3) で用いたジェチルァミンをピロリジンに替える以外は、 実' 施例 92と同様の操作を行い、 実施例 93の化合物を得た。
^NMR (400MHz， CDC ", δ p p m) ： 1. 79 - 1. 85 (4 H, s) , 2. 54-2. 64 (4H, s) , 2. 65-2. 74 (2H, m) , 2. 78-2. 86 (2H, m) ， 2. 99 (2H, t , J = 7. OH z) ， 4.
06 (2H, t, J = 7. 0Hz) ， 4. 94 (2H, s) , 5. 78 (1H， d d， J = 7. 4, 2. 7H z) , 5. 98 (1H， d， J = 2. 7H z) ， 6.
77 (1H, d, J = 7. 4Hz) ， 7. 06-7. 14 (6H， m) ， 7. 3 7 (2H, t , J = 7. OH z) .
実施例- 94.
4一 [ (4—フルォロベンジル) 才キシ] — 1— [2 - (4一ピロリジン一 1一 ィルフエニル） ェチル] ピリジン一 2 (1 H) —オン
(1) 1一. [2— （4—プロモフヱニル） ェチル] 一 4一 [ (4一フルォロベン ジル） 才キシ] ピリジン一 2 (1H) 一オンの製造
実施例 1で用いた,参考例 16の化合物を 2— （4一ブロモフ ニル） エタノー ルに替える以外は、 実施例 1と同様の操作を行い、 実施例 94一 (1) の化合物 を得た。
マススぺク トル （E S I ) : 402. 1 (M+H) .
(2) 4— [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] 一 1— [2— ，（4一ピロリジン 一 1ーィルフエニル） ェチル] ピリジン一 2 (1 H) 一オンの製造
上記 （1) で得られた化合物 （100mg、 0. 25mmo 1 ) のトルエン溶 液 (5mL) に、 トリス （ジベンジリデンアセトン) ジパラジウム (0) (7m g、 0. 008mmo 1 ) 、 B I NAP (14mg、 0. 02 mm o 1 ) 、 ピロ リジン （0. 025mL、 0. 30 mm o 1 ) 及ぴナトリウム t e r t—ブトキ シド （34mg、 0. 35mmo 1 ) を加え、 窒素存在下、 80。Cでー晚攪拌し た。 次いで、 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過をした。 得られたろ 液を減圧下濃縮した後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール =49 ： 1) で精製することにより表題化合物 （68mg、 68%) を得た。
'HNMR (400MHz, CDC 13, δ p p m) ： 1. 98— 2. 02 (4 • H, m) , 2. 90 (2 H, t, J = 6. 9Ή z) ， 3. 23-3. 28 (4H, m) , 4. 03 (2H, t, J = 6. 9Hz) , 4. 94 (2H, s') ， 5. 7 8 (1H, d d, J = 7. 6, 2. 7H z) ， 5. 99 (1 H, d , J = 2. 7 Hz) , 6. 49 (2H， d, J = 8. 2Hz) ， 6. 78 ( 1 H, d, J = 7. 6H z) ， 6. 99 (2H, d, J = 8. 2Hz) , 7. 06-7. 1 2 (2H， m) +, 7. 34-7. 40 (2H, m) .
実施例 95
1一 (2— {4- [3 - (ジメチルァミノ) ピロリジン— 1—ィル] フエ二ル} ェチル } 一 4一 [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] ピリジン一 2 (1 H) ーォ ン
実施例 94一 (2) で用いたピロリジンを N, N一ジメチルピロリジン一 3— ァミンに替える以外は、 実施例 94と同様の操作を行い、 実施例 95の化合物を 得た。
XHNMR (40 OMH z , CDC 13,. δ p p m) : 1. 85-2. 00 (1 H, m) , 2. 15-2. 25 (1 H, m) ， 2. 31 (6 H, s) ， 2. 78
—2. 90 (1 H, m) , 2. 91 ( 2 H, t, J = 7. 1Hz) , 3. 12 ( 1 H, t , J = 8. 5H z) ， 3. 29 (1 H, d t， J = 7. 2H z , 1 OH z) , .3. 35-3. 50 (2H， m) ， 4. 03 (2H, t, J = 7. 1Hz
) , 4. 94 (2H， s) , 5. 78 (1H, d d , J = 7. 8, 2. 8Hz) ， .5. 99 (1 H, d, J = 2. 8Hz) , 6. 47 (2H, d,, J = 8. 3Hz
) , 6. 78 (1H, d, J = 7. 8H z) , 6. 97— 7. 02 (2H, m) , 7. 04-7. 10 (2H, m) ， 7. 35- 7. 40 (2H， m) .
実施例 96
4一 [ (4—フルォロベンジル） ォキシ] 一 1一 [2— （3—メ トキシー 4一 { [メチル (プロピル) ァミノ] メチル } フエ-ル) ェチル] ピリジン一 2 (1H ) 一オン
(1) メチル 4一 { 2― [4一 [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] 一 2—ォ キソピリジン一 1 (2H) —ィル] ェチル } 一 2—メ トキシベンゾエートの製造 実施例 14一 (1) で用いた参考例 21の化合物を参考例 28の化合物に、 且 つ参考例 3の化合物を参考例 2の化合物に替える以外は、 実施例 14一 （1) と 同様の操作を行い、 実施例 95— （ 1 ) の化合物を得た。
マススぺクトル （ES I) : 412. 1 (M+H) . (2) 4一 [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] 一 1一 { 2一 [4一 （ヒ ドロキ シメチル） 一 3—メ トキシフエニル] ェチル } ピリジン一 2 (1 H) —オンの製' 造
水素化リチウムアルミニウム （31mg、 0. 82mmo 1 ) の THF溶液 （ 5mL) に、 上記 （1) で得られた化合物の THF溶液 (2 OmL) を一 78°C でゆつくり加え、 一 78 °C〜一 10 °Cで 1. 5時間攪拌した。 次いで、 反応液に 硫酸ナトリウム十水和物を加え、 室温でー晚攪拌した。 セライトを用いて反応液 をろ過し、 得られたろ液を減圧濃縮し、 乾燥することにより表題ィヒ合物 （260 m g、 100%) を得た。
マススペクトル （ES I) : 384. 1 (M+H) .
(3) ,4一 [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] 一 1一 [2 - (3—メ トキシー 4一 { [メチル (プロピル) ァミノ] メチル } フエニル) ェチル] ピリジン一 2 (1H) 一オンの製造
実施例 1.4一 (3) で用いた化合物を,上記 （2) で得られた化合物に、 且つ実 施例 14— (4)·で用いたジェチルァミンを N—メチルプロピルァミンに替える 以外は、 実施例 14一 (3) 及び 14一 （4) と同様の操作を行い、 実施例 96 の化合物を得た。
^NMR (400MHz, CDC 13, δ p p m) : 0. 90 (3H, t , J
=7. 3Hz) , 1. 50-1. 65 (2H, m) , 2. 20 (3H, s) ， 2. 36 (2H, t， J = 7. 8Hz) ， 3. 01 (2H， t， J〒7. OHz) ,
3. 47 (2H， s) ， 3. 75 (3H, s) , 4. 08 (2H, t, J = 7.
OHz) , 4. 94 (2H, s) ， 5. 76 (1H， d d, J = 7. 7, 2. 6
Hz) , 5. 99 (1H， d， J = 2. 6Hz) , 6. 61 (1 H, s) ， 6.
72 (1H, d, J = 7. 5Hz) , 6. 75 ( 1 H, d， J = 7. 7Hz) , 7. 08 (2H, t , J =8. 7Hz) , 7. 23 (1H, d, J = 7. 5H z
) , 7. 37 (2H， d d, J = 8. 7, 5. 6Hz) .
実施例 97-99
実施例 96— (3) で用いた N—メチルプロピルアミンを対応するァミン化合 物に替える以外は、 実施例 96と同様の操作を行い、 実施例 97— 99の化合物 を得た。
実施例 97
1一 （2— {4— [ (ジェチルァミノ） メチノレ] —3—メ トキシフエ二ル} ェチ ル) 一 4一 [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] ピリジン一 2 (1 H) 一オン 'HNMR (4 0 OMH z , CD C 1 3, δ p p m) ： 1. 0 5 (6 H, t , J ' = 7. 2H z) , 2. 54 (4H, q, J = 7. 2H z) , 3. 0 0 (2H, t , J = 7. 0H z) , 3. 5 5 (2H, s ) ， 3. 7 4 (3H， s) ， 4. 0 8 ( 2H， t , J = 7. 0H z) , 4. 94 (2H, s ) , 5. 7 6 ( 1 H, d d, J = 7. 6, 2. 8H z) , 5. 9 9 ( 1 H, d, J = 2. 8H z) , 6. 5 8 一 6. 6 2 ( l H， m) ， 6. 7 0 - 6. 7 5 ( 1 H, m) , 6. 7 6 (1 H, d， J = 7. 6H z) , 7. 0 8 (2H， t , J = 8. 5H z) , 7. 3 0 ( 1 H, d， J = 7. 8H z) , 7. 3 7 (2H, d d， J = 8. 5, 5. 1 H z) . 実施例 9 8
1一 { 2 - [4 - (ァゼチジン一 1一イノレメチノレ) 一 3—メ トキシフェニル] ェ チル } —4一 [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] ピリジン一 2 ( 1 H) —オン XHNMR (4 0 OMH z , CDC 1 3, δ ρ ρ m) ： 2. 0 9 (2Η, q u i , J = 6. 8H z) , 3. 0 0 (2H， t? J = 7. 0H z) , 3. 2 0 - 3. 3 2 (4H, m) , 3. 5 6 (2H， s ) , 3. 7 5 (3H, s ) , 4. 0 7 (2 H， t , J = 7. OH z) , 4. 94 ( 2 H， s ) , 5. 7 6 (1 H, d d, J = 7. 7, 2. 6H z) , 5. 9 8 (1 H， d, J = 2. 6H z) ， 6. 5 9 ( l H， . d, J = 1. 5H z) , 6. 7 1 ( 1 H， d d, J = 7. 6, 1. 5H z ) ， 6. 7 5 (1 H, d, J = 7. 7H z) , 7. 0 6 - 7. 1 2 (2H, m) , 7. 1 6 ( 1 H, d, J = 7. 6H z) ， 7. 3 3 - 7. 4 0 ,(2H, m) . 実施例 9 9
4― [ (4—フルォロベンジル) 才キシ] 一 1— { 2一 [3—メ トキシ一 4一 ( ピロリジン一 1—ィルメチル） フエニル] ェチル } 一ピリジン一 2 (1 H) ーォ ン
XHNMR (4 0 OMH z , CDC 1 3> δ ρ ρ m) ： 1. 7 0— 1. 8 5 (4 H， m) ， 2. 5 6 (4Η， b r s) ， 3. 0 0 (2Η, t， J = 7. 1 H z) , 3. 6 4 (2H, s ) , 3. 7 5 (4H, s ) , 4. 0 8 (2H, t, J = 7. 1 H z) ， 4. 9 4 (2H， s) , 5. 7 7 (1 H， d d, J = 7. 7, 2. 8 H z ) , 5. 9 9 (1 H, d, J = 2. 8 H z) ， 6. 6 1 (1 H, d, J = 1. 5H z) , 6. 7 2 (1 H, d d, J = 7. 6 , 1. 5H z) , 6. 7 6 (1 H, d, J = 7. 7H z) , 7. 04 - 7. 1 2 (2H, m) ， 7. 2 2 - 7. 3 0 (2H， m) , 7. 3 5 - 7. 3 9 (2H, m) . • 実施例 100
1一 (2— {4— [ (ジェチルァミノ) メチル] 一 2—メ トキシフエ二ル} ェチ' ル） 一4一 [ (4一フルォロベンジル） ォキシ] ピリジン一 2 ( 1 H) 一オン 実施例 96— (1) で用いた参考例 28の化合物を参考例 29の化合物に、 且 つ実施例 96— (3) で用いた N—メチルプロピルアミンをジェチルァミンに替 える以外は、 実施例 96と同様の操作を行い、 実施例 100の化合物を得た。 'HNMR (40ひ MHz, CD C 13, δ p p m) : 1. 04 (6 H, t， J =7. 1Hz) , 2. 52 (4H, q, J = 7. 1Hz) , 3. 00 (2H, t , J = 6. 8Hz) ， 3. 53 (2H， s) ， 3. 82 (3H, s) , 4. 07 ( 2H, t , J = 6. 8Hz) , 4. 93 (2H, s) , 5. 72 ( 1 H, d d, J = 7. 4, 2. 9Hz) , 5. 97 ( 1 H, d, J = 2. 9Hz) ， 6. 73 一 6. 79 (2H， m) ， 6. 88 (1H， s ) , 6. 93 ( 1 H, d , J = 7. 4Hz) , 7. 05-7. 11 (2H, m) , 7. 34-7. 40 (2H， m) . 実施例 10,1— 10.4 ,
実施例 96で用いた参考例 2の化合物を参考例 9の化合物に替える以外は実施 例 96— (1) 及ぴ 96— (2) と同様の操作を行い、 引き続き、 得られたヒド ロキシメチル化合物を実施例 14一 (3) で用いた 4一 [ (5—クロ口ピリジン 一 2一ィル) メ トキシ] — 1— { 2一 [4— (ヒ ドロキシメチル) フエニル] ェ チル } ピリジン一 2 (1H) —オンの替わりに用いる以外は実施例 14— (3) .と同様の操作を行い、 続いて、 得られたクロロメチル化合物を実施例 42で用い た実施例 14— (3) の化合物の替わりに用い、 さらに、 イソプロピルアミンを 対応するアミン化合物に替える以外は実施例 42と同様の操作を行い、 実施例 1 01— 104の化合物を得た。
実施例 101
4- [ (Ε) -2- (4一クロ口フエニル） ビュル] 一 1一 （2— {3—メ トキ シー 4— [ (プロピルァミノ） メチル] フエュル} ェチル） ピリジン一 2 (1 Η ) 一オン
^NMR (400MHz, CDC 13, δ p p m) : 0. 92 (3H， t , J =7. 3Hz) , 1. 70 (2H， m) ， 2. 69 (2H， t, J = 7. 8H z ) ， 3. 04 (2H, t, J = 7. 1Hz) , 3. 79 (3H, s) , 3. 94 (2H， s) ， 4. 11 (2H, t, J = 7. 1Hz) , 6. 26 ( 1 H, d d, J = 7. 3, 1. 8H z) , 6. 57 ( 1 H， d, J = 1. 8Hz) , 6. 65 (1 H, s) , 6. 7 5 - 6. 8 0 (1 H, m) , 6. 8 2 ( 1 H, d, J = 1 6. 1 H z) , 6. 8 8 (1 H, d, J = 6. 8H z) ， 7. 0 7 (1 H， d, J = 1 6. 1 H z) , 7. 2 5 - 7. 3 0 (2H, m) , 7. 3 ひ一 7. 40 ( 2H， m) , 7. 4 2 - 7. 4 7 (2 H, m) .
実施例 1 0 2
4一 [ (E) 一 2— （4—クロ口フエ-ル） ビニル] 一 1一 [2— （4一 { [ ( シクロプロピルメチル） ァミノ] メチル } — 3—メ トキシフエュル） ェチル] ピ リジン一 2 (1 H) 一オン
XHNMR (4 0 OMH z , CD C 1 3> δ p p m) 0. 1 8 - 0. 2 5 (2
H, m) , 0. 5 3— 0. 6 2 (2H, m) , 1. 1 2 ( 1 H, d d, J = l 1.
5 , 4, 6 H z) ， 2. 6 3 (2H, d, J = 7. 3H z) , 3. 04 . (2H, t， J = 7. 1 H z) , 3. 7 9 (3H, s) , 3. 9 9 (2Η, s ) , 4. 1
1 (2H， t , J = 7. 1 H z) , 6. 2 6 ( 1 H， d d， J = 7. 3 ， 1. 8
H z) ， 6. 5 6 (1 H, d, J = 1. ,8H z) ， 6 6 5 (1 H, d , i = i .
0H z ) , 6. 7 5 - 6. 8 0 ( 1 H, m) , 6. 8 2 (1 H, d， J = 1 6.
1 H z ) , 6. 8 8 ( 1 H, d， J = 7. 3H z) , 7 . 0 7 (1 H, d, J =
1 6. 1 H z) , 7. 2 5 - 7. 3 0 (2H, m) , 7 . 3 0 - 7. 4 0 (2H, m) ， 7. 40- 7. 4 7 (2H, m) .
実施例 1 0 3
.4 - [ (E) 一 2— （4ークロロフヱニル） ビニノレ] 一 1一 { 2 - [3ーメ トキ シー 4一 ( { [ (I S) 一 1—メチルプロピル) ァミノ] メチル } フエニル] ェ チル } ピリジン一 2 ( 1 H) 一オン
XHNMR (4 0 0MH z , CD C 1 3， δ p p m) : 0. 9 3 (3H, t , J = 7. 6H z) , 1. 3 6 (3H, d, J = 6. 8 H z) ， 1. 6 0- 1. 7 0
( 1 H, m) , 1. 8 5— 2 • 0 0 (1 H， m) , 2 . 8 0- 2. 9 5 (1 H, m) , 3. 0 1 (2H， t， J = 7. 1 H z) , 3. 8 2 (3H, s ) , 4. 0
0 -4. 0 9 (4H, m) ， 6 . 2 9 ( 1 H, d d, J = 7. 3, 1. 8H z) ,
6. 5 5 (1 H， d, J = 1 • 8H z) , 6. 6 5 - 6. 7 0 (1 H， m) , 6.
7 5 - 6. 8 5 (2H， m) ， 6. 9 0 ( 1 H, d, J = 7. 3 H z) , 7. 0
8 ( 1 H, d， J = 1 6. 1 H z) , 7. 3 0 - 7. 40 (2H, m) , 7. 4
0 - 7. 4 5 (3H， m) .
実施例 1 04 4一 [ (E) - 2 - (4一クロ口フエ二ノレ) ビエル] — 1一 (2 - { 4― [ (シ クロペンチルァミノ） メチル] 一 3—メ トキシフエ二ル} ェチル） ピリジン一 2 (1H) 一オン
XHNMR (400MHz, CDC 13» δ p p m) ： 1. 40— 2. 00 (8 H, m) , 3. 03 (2H, t, J = 7. 1Hz) , 3. 15-3. 25 (1H, m) ., 3. 79 (3H, s) ， 3. 92 (2H, s) , 4. 10 (2. 2H, t, J = 7. 1 Hz) , 6. 27 (1H， d d, J = 7. 1, 1. 8Hz) ， 6. 5 6 (1 H, d, J = 1. 8Hz) , 6. 63— 6. 67 (1 H, s) ， 6. 75 一 6. 80 (1H, m) , 6. 82 (1H， d, J =l 6. 1Hz) , 6. 89 (1 H, d, J = 7. 1Hz) ， 7. 07 (1H， d， J = 16. 1Hz) , 7. 30 (1H, d, J = 7. 8Hz) .， 7. 30— 7. 40 (2H， m) , 7. 4
0 - 7. 47 (2H, m) .
実施例 105 - 107
実施例 55で用いたァセトンをそれぞれ対応する力ルポ二ルイ匕合物に、 且つ実 施例 54の化合物を実施例 43の化合物または実施例 44の化合物に替える以外 は、 実施例 55と同様の操作を行い、 実施例 105— 107の化合物を得た。 実施例 105
1一 [2— (4— { [t e r t—ブチル (メチル) ァミノ] メチル } フエニル) ェチル] — 4一 [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル) メ トキシ] ピリジン一 2 ( .1 H) —オン .
'HNMR (400MHz, CD C 13, δ p p m) ： 1. 15 ( 9 H, s) ，
2. 06 (3H， s) , 3. 00 (2H, t , J = 6. 8Hz) , 3. 46 (2
H， s) ， 4. 06 (2H, t， J = 6. 8Hz) , 5. 09 (2H， s) , 5
78- 5. 84 (1H, m) , 5. 94- -5. 98 (1 H, m) , 6. 76-6
80 (1 H, m) , 7. 04-7. 10 (2H， m) ， 7. 23-7. 29 (2 H, m) ， 7. 40 (1H, d, J = 7. 8Hz) ， 7. 70-7. 72 (1 H, m) ， 8. 55-8. 58 ( 1 H, m) .
実施例 106
4- [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） メ トキシ] 一 1— [2— （4一 { [シ クロプロピル (メチル) ァミノ] メチル } フエニル) ェチル] ピリジン一 2 (1 H) 一オン
XHNMR (400MHz, CD C 13, δ p p m) : 0. 38-0. 48 (4 H， m) , 1. 65- 1. 70 (1H, m) , 2. 23 (3H, s ) , 3. 00
(2H, t, J = 7. 1Hz) , 3. 61 (2H， s) ， 4. 07 (2H， t , J = 7. 1Hz) , 5. 09 (2H, s ) ， 5. 80 (1 H, d d, J = 7. 3, 2. 9H z) ， 5. 96 (1H, d, J = 2. 9Hz) ， 6. 74 (1H， d， J = 7. 3Hz) ， 7. 07 (2H， d, J = 7. 8Hz) , 7. 18 (2H, d, J = 7. 8Hz) ， 7. 39 (1H， d , J = 8. 3Hz) , 7. 71 (1 H， d d, J = 8. 3, 2. 4Hz) ， 8. 57 (1H， d, J = 2. 4Hz) . 実施例 107
4一 [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） メ トキシ] 一 1一 [2— (4- { [シ クロプロピル (プロピル) ァミノ] メチル } フエニル) ェチル] ピリジン一 2 ( 1 H) —オン
XHNMR (400MHz, CDC 13, δ p p m) : 0. 35— 0. 44 (4 H， m) ， 0. 82 (3H， t , J = 7. 3Hz) ， 1. 49— 1. 56 ( 2 H, m) ， 1. .66-1. 76 (1H, m) ,， 2. 40— 2. 50 (2H， m) , 2. 95- 3. 05 (2H, m) ， 3. 68 (2H, s) , 4. 07 (2H, t , J =7. 1 H z) , 5. 09 (2H, s) , 5. 75- 5. 82 (lH， m) , 5. 96 (1 H, d, J = 2. 9Hz) ， 6. 70-6. 76 ( 1 H, m) , 7. 0 0-7.. 10 (2H， m) , 7. 15-7. 22 (2H, m) , 7. 39 (1 H, d, J = 8. 3Hz) ， 7. 71 (1H, d d, J = 8. 3, 2. 2Hz) ， 8. 57 (1H, d, J = 2. 2Hz) . ,
実施例 108及ぴ 109
実施例 59で用いた 2—フルォロェチノレ トリフノレオロメタンスノレホネートを ョードエタンに、 且つ実施例 54の化合物を実施例 43の化合物または実施例 4 4の化合物に替える以外は、 実施例 59と同様の操作を行い、 実施例 108及び 109の化合物を得た。
実施例 108
1一 [2- (4一 { [ t e r t一ブチル (ェチル) ァミノ] メチル } フエニル) ェチル] ー4一 [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） メ トキシ] ピリジン一 2 ( 1 H) 一オン
XHNMR (400MHz, CDC 13, δ p p m) : 0. 83 (3H， t, J =6. 7Hz) ， 1. 1 1 (9H， s ) , 2. 59 (2H， q, J = 6. 7Hz ) , 2. 99 (2H， t， J = 7. 0Hz) ， 3. 63 (2H， s) , 4. 07 (2H, t , J = 7. OH z) ， 5. 0 9 (2H, s ) , 5. 7 7 ( 1 H， d d, J = 7. 5， 2. 8 H z) ， 5. 9 6 (1 H, d, J = 2. 8H z) , 6. 7 2 '
(1 H, d, J = 7. 5 H z) , 7. 04 (2H， d, J = 7. 5 H z) , 7. 2 9 (2H， d, J = 7. 5 H z) , 7. 3 9 ( 1 H, d, J = 8. 1 H z) ， 7. 7 1 ( 1 H， d d, J = 8. 1， 2. 4H z) ， 8. 5 5— 8· 5 8 ( 1 H, m) ■■·
実施例 1 0 9
4一 [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル) メ トキシ] 一 1一 [2— （4一 { [シ クロプロピル (ェチル) ァミノ] メチル } フエニル) ェチル] ピリジン一 2 (1 H) 一オン
^NMR. (4 0 OMH z , CDC 1 3> δ p p m) ： 0. 3 5 - 0. 4 7 (4
H， m) , 1. 0 7 (3H, t , J = 7. 3H z) ， 1. 6 9 - 1. 7 3 ( 1 H, m) , 2. 5 7 (2 H， q, J = 7. 3 H z) , 3. 0 0 (2H, t , J = 6.
8H z) ， 3. 7 0 (2H, s) , 4. ,0 7 (2H, t , J = 6. 8H z) , 5. 0 9 (2H, s ) , 5. 7 9 ( 1 H, d d, J = 7. 7, 2. 6 H z) , 5. 9
6 ( 1 H， d， J = 2. 6H z) , 6. 7 3 (1 H, d, J = 7. 7H z) ， 7.
0 6 (2H, d, J = 8. 1 H z) , 7. 1 9 (2H, d , J = 8. 1 H z) ，
7. 3 9 (1 H， d, J = 8. 3 H z) , 7. 7 1 ( 1 H， d d, J = 8. 3,
2. 4H z) , 8. 5 7 (1 H, d, J = 2. 4H z) .
実施例 1 1 0
1一 (2— {4 - [ (ジェチルァミノ） メチル] フエ二ル} 2—フルォロェチ ル） 一 4一 [ (4一フルォロベンジル） ォキシ] ピリジン一 2 (1 H) —オン
(1 ) 1一 [2 - (4一プロモフヱニル） — 2—フルォロェチル] 一 4一 [ (4 一フルォロベンジル） 才キシ] ピリジン一 2 ( 1 H) 一オンの製造
実施例 1で用いた 考例 1 6の化合物を参考例 3 2— (2) の化合物に替える 以外は、 実施例 1と同様の操作を行い、 実施例 1 1 0— （1) の化合物を得た。 マススぺクトル （E S I ) : 4 20. 0 (M+H) .
(2) 4一 [ (4—フルォロベンジル） ォキシ] 一 1— { 2—フルオロー 2— [ 4- (ヒ ドロキシメチル） フエニル] ェチル } ピリジン一 2 ( 1 H) 一オンの製 造
参考例 1 9一 (5) で用いた [2— （4—ブロモー 2—フルオロフヱニル） ェ トキシ] ( t e r t一プチル) ジメチルシランを上記 ( 1) で得られた化合物に 替える以外は、 参考例 1 9一 (5) 及ぴ 1 9一 (6) と同様の操作を行い、 実施 例 1 1 0— （2) の化合物を得た。
マススぺクトル （E S I ) : 3 7 2. 1 (M+H) .
(3) 1 - (2— {4 - [ (ジェチノレアミノ） メチル] フエエル） 一 2—フルォ ロェチル) 一 4— [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] ピリジン一 2 (1 H) — オンの製造
実施例 1 4一 (3) で用いた化合物を上記 （2) で得られた化合物に替える以 外は、 施例 1 4一 (3) 及び 1 4一 （4) と同様の操作を行い、 実施例 1 1 0 の化合物を得た。
'HNMR (4 0 0MH z , GD C 1 3， δ p p m) ： 1. 0 4 (6 H, t , J = 7. 2 H z) , 2. 5 2 (4H, q, J = 7. 2H z) , 3. 5 8 (2H, s ) , 3. 7 5 (1 H, t d, J = 1 4. 4, 9. 1 H z) ， 4. 6 3 ( 1 H, d d d, J = 3 3. 7, 1 4. 4， 2. 4H z) , 4. 9 7 (2H, s) ， 5. 7 6 ( 1 H, d d d, J =4 2. 4， 9. ,1 , 2. 4H z) ， 5. 9 5 (1 H, d d, J = 8. 0, 2. 6 H z) , 6. 00 (1 H, d, J = 2. 6H z) , 7. 0 5 - 7. 1 5 (2H, m) , 7. 1 9— 7. 2 5 (1 H, m) 7. 34— 7. 40 (6H, m) .
実施例 1 1 1 '
4— [ (4一フルォロベンジル） ォキシ] 一 1一 （2—フルオロー 2— {4 - [ (プロピルァミノ） メチル] フエ二ル} ェチル） ピリジン一 2 ,(1 H) —オン
(1) 4一 [ (4一フルォロベンジル） 才キシ] 一 1— (2—フルオロー 2— { 4一 [ (メ トキシメ トキシ） メチル] フエ二ル} ェチノレ） ピリジン一 2 ( 1 H) 一オンの製造
実施例 1で用いた参考例 1 6の化合物を参考例 3 2の化合物に替える以外は、 実施例 1と同様の操作を行い、 実施例 1 1 1一 （1) の化合物を得た。
マススぺクトル （E S I ) : 4 1 6. 1 (M+H) .
(2) 1― { 2 - [4一 （クロロメチル） フエニル] 一 2—フルォロェチル } ― 4一 [ (4—フルォロベンジル） オキシ] ピリジン一 2 (1 H) —オンの製造 上記 (1) で得られた化合物 （4 7. 0mg、 0. l l mmo l ) の 1 0 %塩 酸一メタノール溶液 (5mL) を、 室温で一晩攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣に氷冷下飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 得 られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過をした。 得られたろ液を減圧下濃縮することにより無色固体の残渣を得た。 その後、 実施 例 1 4一 (3) で用いた化合物を、 得られた残渣に替える以外は実施例 1 4一 （' 3) と同様の操作を行い、 実施例 1 1 1一 （2) の化合物を得た。
マススぺク トル （E S I ) ： 3 9 0. 1 (M+H) .
( 3) 4一 [ (4—フルォロベンジル） 才キシ] 一 1— (2—フルオロー 2— { 4一 [ (プロピルァミノ）. メチル] フエ二ル} ェチノレ） ピリジン一 2 (1 H) — オンの製造
実施例 4 2で用いた実施例 1 4一 (3) の化合物を上記 （2) で得られた化合 物に、 且つ、 イソプロピルアミンをプロピルァミンに替える以外は、 実施例 4 2 と同様の操作を行い、 実施例 1 1 1の化合物を得た。
'HNMR (4 0 0MH z , CDC 1 3， δ ρ ρ m) : 0. 9 3 ( 3Η. t , J = 7. 3H z) ， 1. 5 0 - 1. 6 0 (2H, m) , 2. 6 0 (2H, t , J = 7. 3 H z) , 3. 74 (1 H, t d , J = 1 4. 4, 9. 2H z) ， 3. 8 2 (2H, s) ， 4. 6 2 (1 H, d d d, J = 3 3. 7, 1 4. 4, 2. 4H z ) , 4. 9 7 (2H, s) ， 5. 7 8 (1 H, d d d, J =4 9. 3, 9. 2， 2. 4H z) , 5. 9 6 (1 H, d d, J = 7. 6, 3. 4 H z) , 6. 00 ( 1 H, d, J = 2. 4H z) , 7. 0 7 - 7. 1 1 ( 2 H, m) , 7. 1 8 - 7. 2 2 (1 H， m) , 7. 34 - 7. 4 2 (6H, m) .
実施例 1 1 2
1— (2— {4— [ (シクロプロピルァミノ） メチル] フエ二ノレ } 一 2—フルォ ロェチル） -4 - [ (4一フルォロベンジル） ォキシ] ピリジン一 2 (1 H) — オン .
実施例 1 1 1一 （3) で用いたプロピルアミンをシクロプロピルァミンに替え る以外は、 実施例 1 1 1と同様の操作を行い、 実施例 1 1 2の化合物を得た。 HNMR (4 0 OMH z , CD C 1 3, δ p p m) ： 0. 3 5 - 0. 4 7 (4
H, m) ， 2. 1 3— 2. 1 6 ( 1 H, m) ， 3. 74 ( 1 H, t d, J = 1 4.
4, 9. 2 H z) , 3. 8 6 (2H, s) , 4. 6 2 ( 1 H, d d d, J = 3 3.
7， 1 4. 4, 2. 4H z) , 4. 9 7 (2H, s ) , 5. 7 7 ( 1 H, d d d,
J =48. 8, 9. 2， 2. 4H z) ， 5. 9 6 (1 H, d d, J = 7. 3, 2. 4H z) ， 6. 0 0 (1 H, d, J = 2. 4H z) ， 7. 0 7— 7. 1 1 (2H, m) , 7. 1 8 - 7. 2 3 (1 H, m) , 7. 3 5— 7. 4 0 (6 H, m) . 実施例 1 1 3 1― { 2一 [4 - (ァゼチジン一 1一イノレメチル) フエ二ノレ] 一 2， 2—ジフノレ ォロェチル } —4一 [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] ピリジン一 2 (1 H) · 一オン
(1) ェチル 4 - { 1 , 1—ジフノレ才ロ一 2— [4 - [ (4一フルォロベンジ ル） ォキシ] 一 2—ォキソピリジン一 1 (2H) —ィル] ェチル } ベンゾエート の製造
実施例 14一 （ 1) で用いた参考例 21の化合物を参考例 31の化合物に、 且 つ参考例 3の化合物を参考例 2の化合物に替える以外は、 実施例 14一 （1) と 同様の操作を行い、 実施例 113— (1) の化合物を得た。
マススぺク トル （E S I ) : 432. 1 (M+H) .
(2) 1 - { 2一 [4一 (ァゼチジン一 1一ィルメチル) フエエル] 一 2, 2 - ジフルォロェチル } 一 4一 [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] ピリジン一 2 ( 1H) 一オンの製造
実施例 9.6— (2) で用いた化合物を上記 (1) で得られた化合物に替え、 且 つ、 実施例 96— (3) で用いた N—メチルプロピルアミンをァゼチジンに替え る以外は実施例 96— (2) 及ぴ 96— (3) と同様の操作を行い、 実施例 11 3の化合物を得た。
XHNMR (40 OMH z , CD C 13, δ p p m) ： 2. 09 (2H， q i , J = 7. 1Hz) ， 3. 22 (4H, t， J = 7. 1Hz) , 3. 59 (2H, s) ， 4. 52 (2H, t, J = 14. 1Hz) , 4. 93 (2H， s) ， 5. 90 ( 1 H, d， J = 2. 8H z) , 5. 95 (1H， d d, J = 7. 6， 2. 8H z) , 7. 09 (2H， t， J = 8. 5Hz) , 7. 20— 7. 30 (1H， m) , 7. 30-7. 40 (4H， m) ， 7. 45 (2H, d, J = 8. 3Hz ) - 実施例 114
1一 { [4— (2—ァゼチジン一 1一ィル チル） ベンジル] ォキシ } 一 4一 [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] ピリジン一 2 (1 H) 一オン
(1) メチル [4一 ( { [4一 [ (4一フルォロベンジル） ォキシ] 一 2—ォ キソピリジン一 1 (2H) —ィル] 才キシ } メチル） フエニル] アセテートの製 造
実施例 14一 (1) で用いた参考例 3の化合物を参考例 6の化合物に、 且つ参 考例 21の化合物をメチル [4- (ブロモメチル) フエニル] アセテート [ J o u r n a 1 o f Me d i c i n a l Ch em i s t r y (1 989) 32 (3) 、 709— 1 5] に替える以外は、 実施例 14- (1) と同様の操作 を行い、 実施例 1 14一 (1) の化合物を得た。
マススぺク トル （E S I ) ： 398. 1 (M+H) .
(2) 4一 [ (4—フルォロベンジル) ォキシ] 一 1一 { [4 - (2—ヒドロキ シェチル） ベンジル] 才キシ } ピリジン一 2 (1 H) 一オンの製造
参考例 1 6— （2) で用いた化合物を上記 (1) で得られた化合物に替える以 外は、 参考例 16— (2) と同様の操作を行い、 実施例 1 14— (2) の化合物 を得た。
マススぺクトル （E S I ) : 370. 1 (M+H) .
(3 ) ,2— [4一 ( { [4一 [ (4一フルォロベンジル） ォキシ] 一 2—ォキソ ピリジン一 1 (2H) 一ィル] ォキシ } メチル) フエニル] ェチル メタンスノレ ホネートの製造
参考例 2.0で用いた化合物を上記 (2) で得られた化合物に替える以外は、 参 考例 20と同様の操作を行い、 実施例 1 14一 (3) の化合物を得た。
マススぺクトル （E S I ) : 448. 1 (M+H) . '
(4) 1 - { [4一 (2—ァゼチジン一 1一ィルェチル) ベンジル] 才キシ } 一 4- [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] ピリジン一 2 ( 1 H) 一オンの製造 実施例 14一 （4) で用いた化合物を上記 (3) で得られた化合物に、 且つ、 ジェチルァミンをァゼチジンに替える以外は、 実施例 14— (4) と同様の操作 を行い、 実施例 1 14の化合物を得た。
HNMR (40 ΟΜΗζ, CDC ", δ p p m) ： 2. 09— 2. 18 (2 H， m) ， 2. 69-2. 75 (4H， m) , 3. 23-3. 35 (4H， m) , 4. 92 (2H, s) , 5. 21 (2H, s) , 5. 67 ( 1 H, d d, J = 7. 8, 3. 4Hz) ， 6. 05 (1H， d， J = 3. 4Hz) ， 6. 97 (1 H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 08 (2H， t， J = 8. 8Hz) ， 7. 21 (2 H， d, J = 7. 8Hz) , 7. 31-7. 38 (4H， m) .
実施例 1 15 '
4- [ (4一フルォロベンジル） ォキシ] 一 1一 { [4- (2—ピロリジン一 1 —ィルェチノレ） ベンジル] ォキシ } ピリジン一 2 (1 H) 一オン
実施例 1 14一 (4) で用いたァゼチジンをピロリジンに替える以外は、 実施 例 1 14と同様の操作を行い、 実施例 1 1 5の化合物を得た。 'HNMR (40 OMH z , CDC ", δ p p m) : 1. 8 1 - 1. 88 (4 H， m) , 2. 5 1 -2. 9 3 (8H， m) , 4. 9 2 (2H, s) ， 5. 2 1 ' (2H, s) , 5. 6 7 (1 H， d d, J = 8. 0, 3. 4H z) , 6. 05 ( 1 H， d, J = 3. 4H z) , 6. 96 (1 H， d, J = 8. OH z) ， 7. 0 8 (2H, t , J = 8. 8H z) , 7. 22 (2H， d, J = 8. 3Hz) , 7.
3 1 -7. 3 8 (4H, m) .
実施例 1 1 6
4一 [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] - 1 - ( {4— [2— (メチノレアミノ ) ェチル] ベンジル } 才キシ) ピリジン一 2 (1H) 一オン
実施例 1 1 4一 (3) の化合物 （49. Omg、 0. 1 1 mm o 1 ) を NMP ( 1. Om l ) に溶解し、 メチルァ.ミン （1 00 1、 1. 29 mm o 1 ) を加 え、 室温にて 1 6時間攪拌した。 次いで、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽 出した。 得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、 ろ過をした。 得られたろ液を減圧下濃縮した後、 残渣を高速液体クロマト グラフィー （YMC— P a c kTM r o C— 1 8、 H2O (0. 1 %TFA ) ： CH3CN (0. 1 %TFA) =90 : 1 0〜50 : 50) にて精製するこ とにより表題化合物 （6. 9m g、 1 6%) を得た。
^NMR (4 0 OMH z , CDC 1 3, δ ρ ρ m) ： 2. 4 5 (3Η, s ) , 2. 8 5- 2. 8 7 (4Η， m) ， 4. 92 (2Η, s) , 5. 2 1 (2H， s ) ， 5. 6 9 (1 H, d d, J = 7. 8, 3. 2H z) , 6. 0 5 ( 1 H, d， J = 3. 2H z) ， 7. 00 (1H， d, J = 7. 8Hz) , 7. 06-7. 1 1 (2H, m) , 7. 2 1 - 7. 24 (2H, m) , 7. 3 3-7. 38 (4H， m) ·
実施例 1 1 7— 1 2 3
実施例 1 1 6で用いたメチルァミンを対応するアミン化合物に替える以外は、 実施例 1 1 6と同様の操作を行い、 実施例 1 1 7— 1 2 3の化合物を得た。
実施例 1 1 7
1一 ( {4- [2 - (ェチルァミノ） ェチル] ベンジル } 才キシ) 一 4一 [ (4 一フルォロベンジル） ォキシ] ピリジン一 2 (1H) 一オン
'HNMR (40 OMH z , CDC 1 3, δ ρ ρ m) : 1. 1 1 (3Η, t , J = 7. 2Η ζ) ， 2. 6 8 (2Η， q, J = 7. 2Η ζ) , 2. 82— 2. 92 (4Η, m) ， 4. 92 (2Η， s) ， 5. 2 1 (2Η, s) , 5. 6 9 (1Η， d d, J = 7. 8， 3. 4H z) , 6. 0 6 ( 1 H, d， J = 3. 4H z) ， 6. 9 9 ( 1 H, d, J = 7. 8H z) ， 7. 0 8 (2H, t， J = 8. 5H z) , ' 7. 2 2 (2H, d, J = 7. 8H z) , 7. 3 3 - 7. 3 8 (4H， m) . 実施例 1 1 8
1一 ( { 4一 [2 - (シクロプロピルァミノ) ェチル] ベンジル } 才キシ) 一 4 一 [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] ピリジン一 2 ( 1 H) 一オン
1HNMR (4 0ひ MH z , CDC 1 3, δ p p m) : 0. 3 2— 0. 3 6 (2 H, mj , 0. 4 1 - 0. 4 6 (2H， m) ， 2. 0 9 - 2. 1 5 ( 1 H, m) , 2. 8 2 (2H, t， J = 7. 1 H z) , 2. 9 6 (2H, t , J = 7. 1 H z ) , 4. 9 2 (2H, s) , 5. 2 1 (2H, s ) , 5. 6 8 (1 H, d d, J = 7. .8, 3. 4H z ) , 6. 0 6 ( 1 H, d, J = 3. 4H z) ， 6. 9 9 ( 1 H， d, J = 7. 8H z) ， 7. 0 8 (2H, t , J = 8. 8 H z) , 7. 2
2 (2 H, d, J = 7. 8 H z) ， 7. 3 2 - 7. 3 8 (4H, m) .
実施例 1 1.9 ,
4一 [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] 一 1一 ( {4 - [2 - (プロピルアミ ノ） ェチル] ベンジル } 才キシ) ピリジン一 2 (1 H) 一オン
XHNMR (4 0 OMH z , CD C 1 3, δ p p m) ： 0. 8 9 (3 H, t , J = 7. 6 H z) ， 1. 4 5 - 1. 54 (3H， m) ， 2. 6 0 (2H, t , J = 7. 3H z) , 2. 8 1— 2. 9 1 (4H， m) , 4. 9 2 (2H, s) ， 5. .2 1 (2H, s ) , 5. 6 8 (1 H, d d, J = 8. 1， 2. 9H z) ， 6. 0 5 ( 1 H， d, J = 2. 9H z) ， 6. 9 8 ( 1 H, d , J = 7. 8H z) , 7. 0 8 (2H， t， J = 8. 5 H z) , 7. 2 2 (2H, d , J = 7. 8H z) , 7. 3 3 - 7. 3 8 (4H, m) .
実施例 1 2 0
l - ( {4 - [2 - ( t e r tーブチルァミノ） ェチル] ベンジル } ォキシ） 一 4一 [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] ピリジン一 2 ( 1 H) —オン
XHNMR (4 0 OMH z， CDC 1 3, δ p p m) : 1. 1 4 ( 9H， b r s ) ， 2. 8 5 - 2. 9 0 (4H, m) , 4. 9 2 (2H, s ) ， 5. 2 1 (2H, s ) , 5. 6 7 ( 1 H， d d, J = 7. 8， 3. 4H z) , 6. 0 5 ( 1 H, d, J = 3. 4H z) ， 6. 9 8 ( 1 H, d， J = 7. 8H z) , 7. 0 8 (2H， t , J = 8. 8H z) , 7. 2 3 (2H, d, J = 7. 8 H z) , 7. 3 3 - 7.
3 7 (4H, m) . - 実施例 1 2 1
4 - [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] 一 1一 ( { 4 - [2— (イソブチルァ ミノ） ェチル] ベンジル } 才キシ) ピリジン一 2 (1 H) —オン
'HNMR (4 0 0MH z , CDC 1 3, δ p p m) : 0. 8 7 (6 H， d, J = 6. 8H z) ， 1. 7 0 - 1. 7 7 (1 H, m) , 2. 44 (2H, d, J = 6. 8H z ) ， 2. 8 0 - 2. 8 9 (4H， m) , 4. 9 2 (2H， s ) ， 5. 2 1 (2H, s ) ， 5. 6 7 ( 1 H， d d, J = 8. 0, 3. 2H z) ， 6. 0
5 (1 H, d, J = 3. 2H z) , 6. 9 7 (1 H， d, J = 8. OH z) , 7. 0 8 (2H， t， J =8. 8H z) ， 7. 2 2 (2H， d, J = 7. 8H z) , 7. 3 2 - 7. 3 8 (4H, m) .
実施例.1 2.2
1一 ( {4— [2— ( s e cーブチルァミノ) ェチル] ベンジル } 才キシ) -4 一 [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] ピリジン一 2 ( 1 H) 一オン
XHNMR .(4 0 OMH z , CD C 1 3,, δ p p m) : 0. 8 6 (3 H, t , J = 7. 3H z) ， 1. 0 8 (3 H, d, J = 6. 3H z) , 1. 3 0— 1. 4 1 (2 H， m) , 2. 6 0 - 2. 6 8 ( 1 H, m) , 2. 84 - 2. 9 8 (4H, m) , 4. 9 2 (2H, s ) , 5. 2 1 (2H, s ) ， 5. 6 7 ( 1 H, d d, J = 7. 8, 3. 4H z) , 6. 0 5 (1 H， d, J = 3. 4H z) , 6. 9 7 ( 1 H, d, J = 7. 8H z) ， 7. 0 8 (2H, t , J = 8. 5 H z) , 7. 2 3 (2H, d, J = 8. 3 H z) , 7. 3 3 - 7. 3 7 (4H, m) .
実施例 1 2 3
1一 ( {4 - [2- (シク口へキシノレアミノ) ェチル] ベンジル } 才キシ) 一 4 一 [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] ピリジン一 2 (1 H) 一オン
XHNMR (4 0 0MH z , CD C 1 3, δ p p m) ： 1. 0 2— 1. 3 2 (5 H' m) , 1. 5 2 - 1. 9 2 ( 5 H, m) ， 2. 4 2— 2. 5 3 ( 1 H, m) , 2. 8 1 - 2. 9 6 (4H， m) ， 4. 9 2 (2H， s ) ， 5. 2 1 (2H, s ) , 5. 6 7 (1 H, d d, J = 7. 8， 3. 4H z) ， 6. 0 5 ( 1 H， d, J = 3. 4H z) ， 6. 9 7 (1 H, d, J = 7. 8H z) ， 7. 0 8 (2H， t , J = 8. 8H z) , 7. 2 2 (2H, d, J = 7. 8 H z) , 7. 3 2— 7. 3 7 (4H, m) .
実施例 1 24
4 - [ (4一フルォロベンジル） ォキシ] 一 1一 （ {4一 [ (プロピルァミノ） メチル] ベンジル } 才キシ) ピリジン一 2 ( 1 H) 一オン
( 1 ) 1一 { [4— (クロロメチル) ベンジル] 才キシ } 一 4一 [ (4一フルォ' 口ベンジル） 才キシ] ピリジン一 2 (1 H) 一オンの製造
実施例 1 4一 (1) で用いた参考例 3の化合物を参考例 6の化合物に、 且つ参 考例 2 1の化合物を参考例 3 4の化合物に替える以外は、 実施例 1 4- ( 1 ) 〜 1 4— (3) と同様の操作を行い、 実施例 1 24— (1) の化合物を得た。
マススぺクトル （E S I ) : 3 74. 0 (M+H) .
(2) 4- [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] — 1一 ( {4 - [ (プロピルァ ミノ） メチル] ベンジル } 才キシ) ピリジン一 2 ( 1 H) 一オンの製造
実施例 1 1 6で用いた参考例 1 1 4一 (3) の化合物を上記 （1) で得られた 化合物に、 .且つ、 メチルァミンをプロ'ピルァミン替える以外は、 実施例 1 1 6と 同様の操作を行い、 実施例 1 24の化合物を得た。
^NMR (4 0 OMH z , CDC 1 3> δ p p m) ： 0. 9 2 (3H, t , J = 7. 3H,z) ， 1. 4 9 - 1. 5 9 (,2H， m) ， 2. 5 9 (2H， t , J = 7. 3H z) , 3. 8 1 (2H, s ) ， 4. 9 2 (2H, s ) , 5. 2 3 (2H, s ) , 5. 6 6 ( l.H, d d， J = 7. 8， 2. 9 H z) , 6. 0 5 (1 H, d, J = 2. 9H z) , 6. 9 6 (1 H, d, J = 7. 8H z) , 7. 0 6 - 7. 1 1 (2H, m) ， 7. 3 1 - 7. 3 9 (6 H, m) .
実施例 1 2 5
1一 （ { 4一 [ (シクロプロピルァミノ） メチル] ベンジル } 才キシ) 一 4一 [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] ピリジン一 2 (1 H) —オン
実施例 1 24で用いたプロピルアミンをシクロプロピルァミンに替える以外は、 実施例 1 24と同様の操作を行い、 実施例 1 2 5の化合物を得た。
XHNMR (4 0 OMH z , CD C 1 3, δ ρ ρ m) : 0. 3 7 - 0. 4 7 (4 Η, m) ， 2. 1 1 - 2. 1 7 ( 1 Η, m) , 3. 8 6 (2Η, s) ， 4. 9 2 (2Η, s) ， 5. 2 3 (2Η， s ) , 5. 6 6 (1 Η, d d, J = 7. 8, 2. 9 H z ) ， 6. 0 5 (1 H, d, J = 2. 9H z) , 6. 9 5 ( 1 H， d, J 7. 8H z) ， 7. 0 6 - 7. 1 1 (2H, m) , 7. 3 1— 7. 3 8 (6 H， m) .
実施例 1 2 6
1— { [5— （2—ァゼチジン一 1一ィルェチル） ピリジン一 2—^ rル] メ トキ シ} 一 4— 「 （4一フルォロベンジル） ォキシ] ピリジン一 2 (1 H) 一オン (1) 2— [6— （ { [4一 [ (4一フルォロベンジル） ォキシ] 一 2—ォキソ ピリジン一 1 (2H) —ィル] ォキシ } メチル） ピリジン一 3—ィル] ェチル' メタンスルホネートの製造
実施例 1 14一 (1) で用いたメチル [4- (ブロモメチル) フエニル] ァ セテートを参考例 33の化合物に替える以外は、 実施例 1 14一 (1) から 1 1 4— (3) と同様の操作を行い、 実施例 126— (1) の化合物を得た。
(2) 1— { [5— （2—ァゼチジン一 1一ィルェチル） ピリジン一 2—ィル] メ トキシ} 一 4一 [ (4—フルォロベンジル） ォキシ] ピリジン一 2 (1H) — オンの製造
実施例 1 14-(4)で用いた化合物を上記 （1) で得られた化合物に替える以 外は、 1 1.4- (4)と同様の操作を行い、 実施例 126の化合物を得た。
XHNMR (400MHz, CDC 13. δ p p m) ： 2. 04-2. 1 1 (2 H, m) ， 2. 61-2. 71 (4H, m) ， 3. 15-3. 23 (4H, m) ， 4. 92 (2H, s) , 5. 32 (2H, s) , 5. 75 (1H， d d, J = 7. 8, 3. 1Hz) , 6. 04 (1 H, d, J = 3. 1Hz) , 7. 06-7. 1 2 (2H, m) , 7. 24-7. 28 ( 1 H, m) ， 7. 33— 7. 38 (2H, m) , 7. 44 (1 H, d， J = 8. 2H z) , 8. 08-8. 72 (1 H, m ) ， 8. 47 (1H， d, J =2. 3Hz) .
実施例 127
4一 [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] — 1— { [5 - (2—ピロリジン一 1 一ィルェチル) ピリジン一 2—ィル] メ トキシ} ピリジン一 2 (1 H) 一オン 実施例 1 26- (2)で用いたァゼチジンをピロリジンに替える以外は、 実施例 126と同様の操作を行い、 実施例 127の化合物を得た。
XHNMR (400MHz, CDC 13， δ p p m) ： 1. 77- 1. 8 7 (4 H, m) , 2. 53-2. 89 (8H， m) , 4. 92 (2H， s) ， 5. 32 (2H, s) ， 5. 75 (1H， d d, J = 7. 8, 3. 1Hz) , 6. 05 ( 1 H, d, J = 3. 1Hz) , 7. 05— 7. 12 (2.H, m) , 7. 23-7. 29 (1H, m) ， 7. 33— 7. 39 (2H, m) , 7. 44 (1 H, d, J =7. 8Hz) ， 7. 58 (1 H, d d, J = 7. 8， 2. 3Hz) , 8. 50 (1 H, d, J = 2. 3Hz) .
実施例 128及び 129
実施例 1 16で用いた実施例 1 14一 (3) の化合物を実施例 126— （ 1 ) の化合物に、 且つ、 メチルァミンを対応するァミン替える以外は、 実施例 1 16 と同様の操作を行い、 実施例 128及び 129の化合物を得た。 ■ ' 実施例 128
4一 [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] 一 1— ( { 5一 [2- (プロピルァミ ノ） ェチル] ピリジン一 2—ィル } メ トキシ) ピリジン一 2 (1 H) 一オン
^NMR (40 OMH z, CD C 13, δ p p m) : 0. 90 (3H， t, J
=7. 4Hz) , 1. 46-1. 57 (2H, m) , 2. 62 (2H， t , J =
7. 2Hz) , 2. 83-2. 94 (4H， m) ， 4. 93 (2H, s) ， 5.
32 (2H, s) , 5. 77 ( 1 H， d d, J = 7. 8， 3. 1Hz) ， 6. 0 5 (1H， d, J = 3. 1Hz) , 7. 06— 7. 11 (2H， m) , 7. 26
-7. .29. (1 H, m) , 7. 34-7. 38 (2H， m) ， 7. 46 (1 H, d, J = 8. 2H z) ， 7. 59 (1 H, d d, J = 8. 2, 2. 0Hz) ， 8.
51 (1 H, d， J = 2. 0Hz) .
実施例 129 ,
1一 （ {5— [2— (シクロプロピルァミノ) ェチル] ピリジン一 2—ィル } メ トキシ） —4一 [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] ピリジンュ 2 (1 H) —ォ ン
^NMR (40 OMH z , CDC 13, δ ρ ρ m) : 0. 31— 0. 36 (2
Η, m) , 0. 42-0. 48 (2H， m) ， 2. 11-2. 16 (1Η, m) , 2. 83 (2Η， t , J = 7. ΟΗζ) , 2. 98 (2Η, t ,, J = 7. OH ζ
) ， 4. 93 (2Η， s) ， 5. 33 (2Η， s) ， 5. 77 (1Η, d d, J
=7. 8, 3Hz) , 6. 05 ( 1 H, d, J = 3. ΙΗζ) , 7. 06-7.
11 (2H， m) , 7. 26-7. 28 (1 H, m) , 7. 34-7. 38 (2
H, m) , 7. 46 (1 H, d, J = 8. 2 H z ) , 7. 58 (1H, d d, J =8. 2, 2. 2Hz) , 8. 50 ( 1 H, d, J = 2. 2H z) .
実施例 130
4一 [ (4一グロ口ベンジル） ォキシ] 一 1— (2 - {4- [ (2—ォキソピロ リジン一1—ィル） メチル] フエ二ル} ェチル） ピリジン- 2 (1 H) 一オン (1) 4一 [ (4—クロ口ベンジル） ォキシ] —1— {2- 「4— (クロロメチ ル） フエニル] ェチル } ピリジン一 2 (1 H) 一オンの製造
実施例 14一 （ 1 ) で用いた参考例 3の化合物を参考例 1の化合物に替える以 外は、 実施例 14— (1) 力 ら 14一 (3) と同様の操作を行い、 実施例 130 一 （1) の化合物を得た。
マススぺクトル （E S I ) : 388. 1 (M+H) .
(2) 4— [ (4一クロ口ベンジル) 才キシ] — 1— (2— {4- [ (2—ォキ ソピロリジン一 1—ィル) メチル] フエ二ル} ェチル） ピリジン一 2 (1H) - オンの製造
上記 （ 1 ) で得られた化合物及びピロリジン一 2—オンのトルエン溶液または DM F溶液に水素化ナトリゥム （60%油性） を加え、 90°C又は室温でー晚攪 拌した。 次いで、 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を水 及び飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過をした。 得ら れたろ液を減圧下濃縮した後、. 残渣を高速液体ク口マトグラフィー （YMC— P a c k™. r o C一 18、 H 2 O ( 0 · 1 %T F A) ： CH3CN (0. 1 %TFA) =90 ： 10〜50 ： 50) にて精製することにより表題化合物を得 た。
XHNMR. (40 OMH z , CDC 13, δ p p m) : 1. 98- 2. 05 (2 H, m) , 2. 51 (2H， t , 1 = 8： 0Hz) , 3. 04 (2H, t， J = 7. 1 Hz) , 3. 28 (2H， t， J = 7. 1Hz) , 4. 13 (2H, t ' J = 7. 1Hz) , 4. 44 (2H， s) , 5. 01 (2H， s) ， 5. 98 ( 1H， d d, J = 7. 6, 2. 7H z) , 6. .41 ( 1 H， d， J = 2. 4Hz ) , 6. 86 (1 H, d, J = 7. 3H z) ， 7. 08-7. 18 (4H, m) , 7. 32-7. 40 (4H, m) . ,
実施例 131
4― [ (3， 4—ジフルォロベンジル) 才キシ] 一 1— [2 - (4一 { [メチル (プロピル） ァミノ] メチル } フエニル） ェチル] ピリジン一 2 ( 1 H) 一オン
(1) メチル 4- {2- [4- [ (4一フルォロベンジル） 才キシ] 一 2—ォ キソピリジン一 1 (2H) —ィル] ェチル } ベンゾエートの製造
実施例 14一 (1) で用いた参考例 21の化合物をメチル 4一 （2—ブロモ ェチル） ベンゾエートに、 且つ、 参考例 3の化合物を参考例 2の化合物に替える 以外は、 実施例 14一 (1) と同様の操作を行い、 実施例 131— (1) の化合 物を得た。
マススぺクトル （E S I ) : 382. 2 (M+H) .
(2) メチル 4一 [2— (4—ヒドロキシー 2—ォキソピリジン一 1 (2H) —イノレ) ェチノレ] ベンゾエート 上記 （1) で得られた化合物のメタノール （lmL) -THF (lmL) 混合 溶液に、 パラジウム （10重量％活性炭、 1 Omg) 加え、 水素存在下、 室温で' 3日間攪拌した。 反応液をろ過した後、 得られたろ液を減圧濃縮し、 乾燥するこ とにより表題化合物 （53. 8mg、 77%) を得た。
マススぺクトル （E S I ) : 274. 1 (M+H) .
(3) メチル 4一 { 2一 [4 - [ (3， 4ージフルォロベンジル) 才キシ] 一 2—ォキソピリジン一 1 (2H) 一ィル] ェチル } ベンゾェ一トの製造
上記'（2) で得られた化合物 （204mg、 0. 75 mm o 1 ) の NMP溶液 ( 5 m L ) に、 4一 (プロモメチノレ) 一 1 , 2—ジフルォロベンゼン (0. 12 mL、 0. 9 Ommo 1 ) 及び炭酸セシウム （489mg、 1. 5 Ommo 1 ) を加え、 8.0°Cで 10時間攪拌した。 次いで、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 得られた有機層を炭酸水素ナトリゥム水溶液及ぴ飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過をした。 得られたろ液を減圧下濃縮した後、 残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィー （クロ口ホルム：メタノ—ル = 10 ： 0〜 97 : 3) で精製することにより表題化合物 （33mg、 11%) を得た。
マススペクトル （ES I) : 400. 1 (M+H) - '
(4) 4 - [ (3, 4ージフルォロベンジル) 才キシ] — 1— [2 - (4 - { [ メチル (プロピル) ァミノ] メチル } フエニル) ェチル] ピリジン一 2 (1 H) 一オンの製造
. 実施例 96— （2) で用いた化合物を上記 （3) で得られた化合物に替える以 外は、 実施例 96— (2) 及ぴ 96— (3) と同様の操作を行い、 実施例 131 の化合物を得た。
XHNMR (40 OMH z , CD C 13, δ p p m) : 0, 90 (4H， t， J =7. 6Hz) , 1. 48— 1. 70 (2H, m) ， 2. 18 (3H， s) ， 2. 28-2. 38 (2H, m) , 3. 01 (2H, t， J = 7. 1Hz) , 3. 4 6 (2H, s) ， 4. 07 (2H, t， J - 7. 1Hz) ， 4. 93 (2H, s ) , 5. 75 (1H, d d, J = 7. 6, 2. 9Hz) ， 5. 94 ( 1 H， d, J = 2. 9Hz) ， 6. 75 (1 H, d, J = 7. 6H z) , 7. 09 (3H, d， J = 7. 8Hz) ， 7. 15-7. 26 (4H, m) .
実施例 132及ぴ 133
実施例 42で用いた実施例 14一 (3) の化合物を実施例 113— （2) の化 合物に、 且つ、 イソプロピルアミンを対応するァミンに替える以外は、 実施例 4 2と同様の操作を行い、 実施例 132及び 133の化合物を得た。
実施例 1 32
1 - (2, 2—ジフルオロー 2— {4- [ (プロピルァミノ） メチル] フエ-ル } ェチル） 一 4一 [ (4一フルォロベンジル） ォキシ] ピリジン一 2 (1H) — オン
'HNMR (40 OMH z , CDC 13, δ p p m) : 0. 93 (3H， t, J =7. 3Hz) ， 1. 50- 1. 62 (2H, m) ， 2. 62 (2H, t， J = 7. 3H z) ， 3. 85 (2H, s ) ， 4. 53 (2H， t , J = 14. 1Hz ) , 4. 93 (2H, s) , 5. 90 ( 1 H， d, J = 2. 6Hz) ， 5. 97 (1 H, d d， J = 7. 6, 2. 6Hz) , 7. 09 (2H, t， J = 8. 8H z) ， .7. ,22-7. 28 (1H, m) ， 7. 34-7. 48 (6H, m) . 実施例 1 33
1一 (2— {4— [ (シクロプロピ/レアミノ） メチル] フエエル) 一 2， 2—ジ フルォロェチル) 一 4一 [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] ピリジン一 2 ( 1 H) 一オン
XHNMR (400MHz, CDC 13, δ p p m) : 0. 34— 0. 48 (4 H, m) , 2. 11-2. 16 (1H, m) , 3. 87 (2H， s) ， 4. 53 (2 H, t, J = 14. 1Hz) , 4. 92 (2H， s ) , 5. 90 (1 H, d, J = 2. 8Hz) ， 5. 96 (1H, d d, J = 7. 6， 2. 8Hz) , 7. 0 9 (2H， t, J = 8. 8Hz) ， 7. 22— 7. 30 (lH,.m) ， 7. 35 -7. 38 (4H， m) ， 7. 46 (2H, d, J = 8. 3Hz) .
実施例 134
4 - [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] — 1— { [5 - (ピロリジン一 1ーィ ルメチル） ピリジン一 2—ィル] メ トキシ} ピリジン一 2— ( 1 H) —オン 実施例 1 13— (1) で用いた参考例 31の化合物をェチル 6— { [ (メチ ノレスルホニル） ォキシ] メチル } ニコチネ ト [J o u r n a l o f Me d i c i n a l Ch em i s t r y (2003) 、 46 (1 1) 、 2216— 2
226] に替え、 且つ、 参考例 2の化合物を参考例 6の化合物に替える以外は、 実施例 1 14- (1) 及び 1 14- (2) と同様の操作を行い、 引き続き、 得られ たヒドロキシメチル化合物を実施例 14一 (3) で用いた化合物の替わりに用い る以外は実施例 14一 (3) と同様の操作を行い、 続いて、 得られたクロロメチ ルイ匕合物を実施例 42で用いた実施例 14— (3) の化合物の替わりに用い、 且 っィソプロピルアミンをピロリジンに替える以外は、 実施例 4 2と同様の操作を 行い、 実施例 1 34の化合物を得た。 +
1HNMR (4 0 ΟΜΗ ζ , CDC 1 3, δ p p m) : 1. 7 5— 1. 8 5 (4 H， m) , 2. 4 5 - 2. 5 5 (4H, m) , 3. 6 6 (2H， s ) ， 4. 9 2 (2H, s ) ， 5. 34 (2H, s) ， 5. 7 5 (1 H， d d , J = 7. 8, 3. 2H z ) ， 6. 0 5 (1 H, d， J = 3. 2H z) , 7. 0 6— 7. 1 1 (2H, m) ， 7. 2 0 - 7. 3 0 ( 1 H, m) , 7. 34 - 7. 3 7 (2H, m) , 7. 4 8 (1 H, d, J = 7. 8H z) ， 7. 7 0 - 7. 7 7 ( 1 H, m) , 8. 5 7 ( 1 H, d， J = 2. 0H z) .
実施例 1 3 5— 1 3 9
実施例 1 34で用いたピロリジンを対応するアミンに替える以外は、 実施例 1 34と同様の操作を行い、 実施例 1 3 5— 1 3 9の化合物を得た。
実施例 1 3 5
1 - { [5 - (ァゼチジン一 1一ィルメチル) ピリジン一 2—ィル] メ トキシ} 一 4一 [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] ピリジン一 2 ( 1 H) 一オン
'HNMR (4 0 0MH z , CD C 1 3, δ p p m) ： 2. 0 7— 2. 1 4 (2
H， m) , 3. 2 3 (4H， t , J = 7. 1 H z) , 3. 6 0 (2H, s ) ， 4.
9 2 (2H， s ) , 5. 3 3 (2H, s ) , 5. 74 ( 1 H， d d, J = 8. 0,
3. 3H z) , 6. 04 (1 H， d, J = 3. 3H z) ， 7. 0 5 - 7. 1 2 ( 2H， m) ， 7. 2 2— 7. 2 8 ( 1 H, m) ， 7. 3 2 - 7., 40 (2H， m
) , 7. 4 7 (1 H, d, J = 8. 2H z) , 7. 6 6 (1 H, d d, J = 8.
2, 1. 9 H z) ， 8. 5 2 (1 H, d, J = 1. 9H z) .
実施例 1 3 6
1一 ( { 5 - [ (ェチルァミノ） メチル] ピリジン一 2—ィル } メ トキシ） 一 4 一 [ (4一フルォロベンジル） ォキシ] ピリジン一 2 ( 1 H) 一オン
XHNMR (4 0 OMH z , CDC 1 3, δ ρ ρ m) : 1. 1 6 (3Η, t， J = 7. 3 H z) , 2. 70 (2Η, q, J = 7. 3Η ζ) , 3. 8 5 (2Η， s ) ， 4. 9 2 (2Η, s) ， 5. 34 (2Η, s) ， 5. 7 6 ( 1 Η, d d, J = 8. 0, 3. 3 H z) ， 6. 0 5 ( 1 H， d, J = 3. 3H z) , 7. 0 5 - 7. 1 2 (2H， m) ， 7. 2 3 - 7. 2 8 (1 H, m) ， 7. 3 3 - 7. 4 0 (2H， m) ， 7. 4 9 (1 H， d, J = 7. 9H z) , 7. 74 ( 1 H, d d, J = 7. 9, 2. 4H z) , 8. 5 8 ( 1 H, d, J = 2. 4H z) . - 実施例 1 3 7
4一 [ (4—フルォロベンジル) 才キシ] 一 1— ( { 5― [ (プロピルァミノ） ' メチル] ピリジン一 2—ィル } メ トキシ） ピリジン一 2 ( 1 H) 一オン
JHNMR (4 0 0MH z , CDC 1 3, δ p p m) : 0. 9 3 ( 3 H， t， J = 7. 3H z) ， 1. 5 1 - 1. 6 1 (2H, m) , 2. 6 0 (2H, t， J = 7. 1 H z) ， 3. 8 3 (2H, s ) , 4. 9 2 (2H， s ) ， 5. 34 (2H， s ) , 5. 7 5 (1 H, d d, J = 7. 8, 3. 2H z) ， 6. 0 5 (1 H, d , J = 3； 2H z) , 7. 0 6 - 7. 1 1 (2H, m) , 7. 2 2— 7. 3 0 ( 1 H, m) , 7. 3 2 - 7. 40 (2H, m) , 7. 4 9 (1 H, d， J = 8. 1 H z) , 7. 7 3 (1 H, d d, J = 8. 1 , 2. OH z ) , 8. 5 8 (1 H, d, 1 = 2. OH z) .
実施例 1 3 8
1一 [ (5— { [ (シクロプロピルメチル) ァミノ] メチル } ピリジン一 2—ィ ル） メ トキ,シ] —4一 [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] ピリジン一 2 (1 H ) 一オン
^NMR (4 0 0MH z , CD C 1 3, δ p p m) : 0. 1 0— 0. 1 5 (2 H, m) , 0. 4 5 - 0. 5 5 (2H, m) , 0. 9 2— 1. 0 2 (l H， m) , 2. 5 0 (2H, d, J = 6. 8 H z) , 3. 8 6 (2H, s ) , 4. 9 2 (2 H, s ) , 5. 3 4 (2H, s) ， 5. 7 5 (1 H， d d , J = 7. 8, 2. 9 H z ) , 6. 04 ( 1 H， d, J = 2. 9H z) , 7. 04— 7. 1 2 (2H， m) ， 7. 2 2 - 7. 2 8 (1 H, m) , 7. 3 2 - 7. 4 0 (2H, m) ' 7. 4 9 (1 H, d, J = 7. 8H z) , 7. 74 ( 1 H， d d, J = 7. 8, 2. OH z) , 8. 5 8 ( 1 H, d, J = 2. OH z) .
実施例 1 3 9
4一 [ (4一フルォロベンジル） ォキシ] ー1一 （ { 5— [ (イソブチルァミノ ) メチル] ピリジン一 2—ィル } メ トキシ) ピリジン一 2 (1 H) 一オン
'HNMR (4 0 OMH z , CDC 1 3, δ P P m) : 0. 9 2 (6H， d, J = 6. 8H z) ， 1. 7 5 - 1. 8 1 (1 H, m) ， 2. 44 (2H, d , J = 6. 8H z) , 3. 8 4 (2H, s ) , 4. 9 2 (2H， s ) , 5. 34 (2H, s ) , 5. 7 6 ( 1 H, d d, J = 8. 0， 3. 1 H z) , 6. 0 5 (1 H, d, J = 3. 1 H z) , 7. 0 6 - 7. 1 1 (2H, m) , 7. 2 2— 7. 3 0 ( 1 H， m) ， 7. 3 2 - 7. 4 0 (2H， m) , 7. 4 9 (1 H， d, J = 7. 7 Hz) , 7. 75 (1 H, d d, J = 7. 7, 1. 8Hz) ， 8. 59 (1 H, d, J = l. 8Hz) .
実施例 140
4一 [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] 一 1一 { [6 - (ピロリジン一 1ーィ ノレメチル) ピリジン一 3—ィル] メ トキシ} ピリジン一 2 (1 H) 一オン
参考例 20で用いた化合物を [6— ( { [ t e r t一ブチル (ジメチル) シリ ル] 才キシ } メチル) ピリジン一 3—ィル] メタノールに替える以外は、 参考例 20と |¾様の操作を行い、 [6— ( { [t e r t一ブチル （ジメチル） シリル] 才キシ } メチル) ピリジン一 3—^ fル] メチル メタンスルホネートを得た。 引 き続き、 実施例 124— （1) で用いた参考例 34の化合物を得られた [6— ( { [ t e r t一プチノレ (ジメチル） シリル] 才キシ } メチル) ピリジン一 3—ィ ル] メチル メタンスルホネートに替える以外は、 実施例 124— (1) と同様 の操作を行い、 1一 { [6 - (クロロメチル) ピリジン一 3—ィル] メ トキシ} 一 4一 [ (.4一フルォロベンジル) 才キシ] ピリジン一 2 (1 H) 一オンを得た。 さらに、 実施例 42で用いた実施例 14一 (3) の化合物を得られた 1一 { [6 一 (クロロメチル) ピリジン一 3—ィル] メ トキシ} 一 4一 [ (4一フルォ口べ ンジル） 才キシ] ピリジン一 2 (1 H) 一オンに替え、 且つイソプロピルアミン をピロ.リジンに替える以外は、 実施例 42と同様の操作を行い、 実施例 140の 化合物を得た。
'HNMR (40 OMH z , CDC 13, δ p p m) ： 1. 8 Q - 1. 87 (4 H, m) , 2. 56-2. 70 (4H, m) , 3. 84 (2H, s) , 4. 92 (2H， s) , 5. 27 (2H, s) , 5. 73 (l H, d d, J = 7. 8， 3. 2Hz) , 6. 05 (1H， d, J = 3. 2Hz) , 7. 02-7. 12 (3H, m) , 7. 32-7. 40 (2H, m) , 7. 45- 7. 55 (1H, m) ， 7. 79 (1H， d d, J = 8. 0, 1. 9Hz) , 8. 56 (1 H, d， J = 1. 9Hz) .
実施例 141-145
実施例 140で用いたピロリジンを対応するアミンに替える以外は、 実施例 1 40と同様の操作を行い、 実施例 141一 145の化合物を得た。
実施例 141
1一 { [6— (ァゼチジン一 1一ィルメチル） ピリジン一 3—ィル] メ トキシ} —4一 Γ (4—フルォロベンジル) 才キシ] ピリジン一 2 (1H) 一オン XHNMR (40 OMH z , CD C 13> δ p p m) ： 2. 16 (2H, t , J =7. 1Hz) , 3. 37 (4H, t， J = 7. 1Hz) , 3. 79 (2H， s ) , 4. 92 (2H, s) , 5. 26 (2H, s) ,. 5. 73 (1H， d d, J =7. 8， 3. 4H z) , 6. 05 (1 H, d, J = 3. 4H z) , 7. 03— 7. 11 (3H, m) ， 7. 32-7. 42 (3H, m) ， 7. 78 (1 H, d d， J = 7. 8， 2. OHz) , 8. 54 ( 1 H, d, J = 2. OHz) .
実施例 142
1一 ( { 6 - [ (ェチルァミノ） メチル] ピリジン一 3—ィル } メ トキシ） -4 ― [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] ピリジン一 2 ( 1 H) 一オン
^NMR (400MHz, CDC 13. δ p p m) ： 1. 20 (3H，. t， J =7. 2Hz) , 2. 76 (2H, q, J = 7. 2H z) , 3. 99 (2H, s ) ， 4. 93 (2H, s) , 5. 27 (2H， s ) ， 5. 74 (1 H, d d， J =7. 8， 3. 2Hz) ， 6. 05 ( 1 H, d, J = 3. 2H z) ， 7. 05— 7. 1 1 (3H, m) , 7. 34-7. 40 (3H, m) , 7. 79 (1 H, d d, J = 8. 0, 2. lHz) ， 8. 56 (1H, d , J = 2. 1Hz) .
実施例 143 '
4一 [ (4一フルォロベンジル) 才キシ] — 1一 ( { 6 - [ (プロピ /レアミノ） メチル] ピリジン一 3—ィル } メ トキシ） ピリジン一 2 (1H) 一オン
^NMR (40 OMH z , CD C 13, δ p p m) : 0. 95 (3Η, t, J =7. 3Hz) ， 1. 55— 1. 65 (2H， m) ， 2. 67 (2H， t, J = 7. 3Hz) ， 3. 98 (2H, s) , 4. 93 (2H, s) , 5. 27 (2H, s) , 5. 74 (1H, d d, J = 8. 0, 3. 3Hz) , 6. 05 (1H， d, J = 3. 3Hz) ， 7. 05— 7. 15 (3H, m) ， 7. 33-7. 40 (3 H, m) ， 7. 79 (1 H, d d， J = 7.. 8, 2. 2Hz) ， 8. 56 ( 1 H， d, J = 2. 2Hz) .
実施例 144
1 - [ (6- { [ (シクロプロピルメチル） ァミノ] メチル } ピリジン一 3—ィ ル） メ トキシ] 一 4一 [ (4一フルォロベンジル） ォキシ] ピリジン一 2 (1 H ) —オン
XHNMR (400MHz, CDC 13， 6 p p m) : 0. 10— 0. 20 (2 H, m) , 0. 45-0. 55 (2H， m) , 0. 96— 1. 06 (1H, m) , 2. 56 (2H， d, J = 6. 8Hz) , 4. 00 (2H， s) , 4. 93 (2 H, s) ， 5. 27 (2H, s) , 5. 74 ( 1 H, d d, J = 7. 8, 2. 9 Hz) , 6. 05 (1H， d, J = 2. 9Hz) , 7. 04-7. 1 1 (3H, . m) ， 7. 34-7. 40 (3H, m) , 7. 79 ( 1 H, d d , J = 8. 0, 2. 2Hz) , 8. 56 (1H, d, J = 2. 2Hz) .
実施例 145
4一 [ (4一フルォロベンジル） ォキシ] 一 1一 （ {6— [ (イソプチルァミノ ) メチル] ピリジン一 3—ィル } メ トキシ) ピリジン一 2 (1 H) 一オン
'HNMR (400MHz, CDC 1 3， δ p p m) : 0. 96 (6 H, d, J =6. 8 Hz) , 1. 80-1. 92 (lH， m) ， 2. 53 (2H, d, J = 6. 8Hz) , 4. 01 (2H, s) , 4. 93 (2H, s) , 5. 27 (2H， s) ， .5. 75 (1 H, d d, J = 8. 0， 3. 1Hz) , 6. 06 (1 H, d, J = 3. 1Hz) , 7. 06-7. 1 1 (3H, m) , 7. 32-7. 42 (3 H, m) ， 7. 81 (1H， d d, J = 8. 0, 2. 1Hz) ， 8. 57 ( 1 H, d , J =2： 1 H z ) .
産業上の利用可能性
本発明の化合物は、 MCH— 1 R拮抗作用を有し、 例えば肥満症、 糖尿病、 ホ ルモン分泌異常、 高脂血症、 痛風、 脂肪肝、 肝炎、 肝硬変等の代謝系疾患、 例え ば狭心症、 急性 · うつ血性心不全、 心筋梗塞、 環状動脈硬化症、 高血圧、 腎臓病、 電解質異常等の循環器系疾患、 例えば過食症、 情動障害、 うつ病、 不安、 癲癇、 譫妄、 痴呆、 統合失調症、 注意欠陥 ·多動性障害、 記憶障害、 睡眠障害、 認知障 害、 運動障害、 感覚異常、 嗅覚障害、 モルヒネ耐性、 麻薬依存症、 アルコール依 存症等の中枢及び末梢神経系疾患、 例えば不妊症、 早産、 性機能障害奪の生殖系 疾患、 その他、 消化管疾患、 呼吸器疾患、 癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治 療剤として有用である。

Claims

Figure imgf000146_0001
Figure imgf000146_0002
[式中、 .
及ぴ 2は、 同一又は異なって、 水素原子、 場合により置換基を有し ていてもよ!/、低級アルキル基若しくは場合により置換基を有していてもよレ、低級 シクロアルキル基を表し、 そして と, R 2とが一緒になつてそれらが結合する 窒素原子と共に、 場合により置換基を有していてもよい 4〜11員の、 架橋、 非 架橋若しくはスピロ.環の脂肪族含窒素複素環を形成してもよく、
及ぴ X2は、 場合によりグループ αよりなる群から選択される置換基 を有していてもよいメチン、 Ar— — Υ2— Υ3—で置換されたメチン若しく は窒素原子を表し、 かつ、 及び Χ2のうちいずれか一方は Ar— — Υ2— Υ 3一で置換されたメチンであり、 他方は場合によりグループ αよりなる群から 選択される置換基を有していてもよいメチン若しくは窒素原子であり、
グループ αよりなる群から選択される置換基：ハロゲン原子、 場合により ハ口ゲン原子で置換されていてもよ 、低級アルキル基及び場合によりハロゲン原 子で置換されていてもよい低級アルキルォキシ基、
Χ3及び Χ4は、 同一又は異なって、 場合により置換基を有していてもよ ぃメチン若しくは窒素原子を表し、
Χ5、 Χ6、 7及ぴ 8は、 同一又は異なって、 場合により置換基を有し ていてもよいメチン若しくは窒素原子を表し、 伹し、 Χ5、 Χ6、 Χ7及ぴ Χ8の うち、 同時に 3原子以上が窒素原子となることは無く、
は、 単結合、 一 O—、 一 NR—、 一S—、 一SO—若しくは一 S02 一を表し、
Y2は、 単結合、 場合により置換基を有していてもよい低級アルキレン基、 •場合により置換基を有していてもよレ、低級アルケニレン基若しくは場合により置 換基を有していてもよい低級シクロアルキレン基を表し、 ■ '
Y3は、 単結合、 一 O—、 -NR—、 一 S―、 —SO—若しくは一 S〇2— を表し、
Rは、 水素原子若しくは場合により置換基を有していてもよい低級アルキ ル基を表し、
Wは、 一'（O) mj- (CH2) n- (O) m2—を表し、 W中の一 （CH 2) n—は、 場合により置換基を有していてもよく、
及ぴ m2は、 同一又は異なって、 0又は 1を表し、 nは、 1〜 4の整数を表し、 且つ、 2 ^π^+π^+η^Αを満たし、 但し、 m2及び nが同時に 1になることはなく、
Lは、 単結合若しくは場合により置換基を有してい もよぃメチレン基を 表し、 そして Lは、 Z 2及ぴ1^と一緒になつて が隣接する窒素原子とともに 場合により置換基を有していてもよ L、脂肪族含窒素複素環を形成してもよく、 は、 単結合、 一 O—若しくは場合により置換基を有していてもよい C
^4アルキレン基を表し、 '
Z2は、 単結合若しくは場合により置換基を有していてもよい Ci_4アル キレン基を表し、
但し、 Yい Y2、 Υ3、 Ζい L及び Ζ2がすべて同時に単結合となるこ とはなく、 ,
Arは、 場合により置換基を有していてもよい芳香族炭素環基、 場合によ り置換基を有していてもよレ、芳香族複素環基若しくは場合により置換基を有して いてもよい脂肪族炭素環基を表す] で表されるピリ ドン化合物又は薬学的に許容 されうるその塩。
2. が、 無置換のメチンであり、 X2が、 Ar— Yi—Ys— Yg—で置 換されたメチンである請求項 1に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
3. X が、 Ar— — Y2— Y3—で置換されたメチンであり、 Χ2が、 無置換のメチンである請求項 1に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
4. Χ3及ぴ Χ4が、 いずれも場合により置換基を有していてもよいメチ ンであるか、 又はいずれか一方が窒素原子であり他方が無置換のメチンである、 請求項 1〜 3のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその 塩。
5. X5、 X6、 X7及ぴ X8が、 いずれも場合により置換基を有していて もよぃメチンである請求項 1〜 4に記載の化合物又は薬学的に許容ざれうるその' 塩。
6. H 単結合である、 請求項 1〜 5のいずれかの請求項に記載の化 合物又は薬学的に許容されうるその塩。
7. Y2が、 単結合、 場合により置換基を有していてもよいメチレン基、 場合により置換基を有していてもよいビニレン基又は場合により置換基を有して いてもよいエチレン基である請求項 1〜 6のいずれかの請求項に記載の化合物又 は薬学的に許容されうるその塩。
8. Υ3が、 単結合又は Ο—である、 請求項 1〜 7のいずれかの請求項 に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
9. Wが、 ml = l、 n=l、 m2 = 0である、 請求項 1〜8のいずれか の請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
10. Wが、 ml = 0、 n = 2、 .m2 = 0である、 請求項 1〜8のいずれ かの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
1 1. が、 単結合、 場合により置換基を有していてもよいメチレン基 又は一 O—である請求項 1〜 10のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容さ れうるその塩。
12. が、 単結合又は場合により置換基を有していてもよいメチレン基 である請求項 1〜1 1に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
1 3. Z2が、 単結合又は場合により置換基を有していてもよいメチレン 基である請求項 1〜12に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
14. が、 Z2及ぴ1^と一緒になつて が隣接する窒素原子とともに 場合により置換基を有していてもよいピロリジン環を形成する、 請求項 1〜1 1 に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
1 5. 1^及び R2が、 同一又は異なって、 水素、 場合により置換基を有 していてもよいじ 4アルキル基又は場合により置換基を有していてもよい C3— 6シクロアルキル基である、 請求項 1〜1 3のいずれかの請求項に記載の化合物 又は薬学的に許容されうるその塩。
1 6. 1^及ぴ尺2がー緒になって、 それらが結合する窒素原子とともに 場合により置換基を有していてもよいァゼチジン環、 場合により置換基を有して いてもよいピロリジン環又は場合により置換基を有していてもよいピぺリジン環 を形成する、 請求項 1〜13のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許 容されうるその塩。 ·
17. Arが、 場合により置換基を有していてもよいフエ-ル基又は場合 により置換基を有していてもよいピリジニル基である、 請求項 1〜16のいずれ 力の請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
.18. A rの置換基が、 フッ素原子、 塩素原子、 メチル基、 ェチル基、 ト リフルォロメチル基、 ジフルォロメ トキシ基及ぴトリフルォロメ トキシ基よりな る群から選択される、 請求項 17に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその 19. 式 [I] で表される化合物が、
1) 4— [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） メ トキシ] —1— (2— {4— [ (ジェチルァミノ) メチノレ] フエ二ル} ェチル) ピリジン一 2 (1 H) 一オン、
2) 1一 { 2 - [4 - (ァゼチジン一 1一ィルメチル) 一 3—フルオロフェニル ] ェチル } 一 4一 [ (4一フルォ口べ ジル） ォキシ] ピリジン一 2 (1H) — オン、
3) 4一 [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） メ トキシ] —1— (2— {4一 [ (シクロプロピルァミノ） メチル] フエ二ル} ェチル） ピリジン一 2 (1H) — オン .
4) 4一 [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） メ トキシ] 一 1一 {2— [4一 ( 1—ピロリジン一 1一ィルェチル） フエニル] ェチル } ピリジン一 2 (1 H) 一 オン、
5) 1ー {2— [4一 （1—ァゼチジン一 1一^ ルェチル） フエニル] ェチル } 一 4一 [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル) メ トキシ] ピリジン一 2 (1H) — オン、
6) 1 - { 2 - [4 - (ァゼチジン一 1—イノレメチノレ） フエ-ノレ] ェチノレ } 一 4 - [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） メトキシ] ピリジン一 2 (1H) 一オン
7) 4一 [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） メ トキシ] — 1一 {2— [4- ( ピロリジン一 1—ィルメチル） フエニル] ェチル } ピリジン一 2 (1H) 一オン
8) 4- [ (4—フルォロベンジル) ォキシ] —1— {2— [5 - (ピロリジン —1一ィルメチル） ピリジン一 2—ィル] ェチル } ピリジン一 2 (1H) 一オン
9) 1一 {2— [5— （ァゼチジン一 1一^ fルメチル） ピリジン一 2—ィル] ェ チル } -4- [ (4一フルォロベンジル） ォキシ] ピリジン一 2 (1 H) 一オン - 10) 1— { 2— [5— （ァゼチジン一 1一^ fルメチル） ピリジン一 2—ィル] ェチル } 一 4一 [ (4一クロ口ベンジル) ォキシ] ピリジン一 2 ( 1Ή) -オン.
11) 4一 [ (4—フルォロベンジル) 才キシ] 一 1— (2—フルオロー 2— { 4一 [ (プロピルァミノ） メチル] フエ二ル} ェチル） ピリジン一 2 (1H) — オン、
12) 4一 [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） メ トキシ] 一 1— (2— {4- [ (プロピルァミノ） メチル] フヱニル} ェチル） ピリジン一 2 (1H) 一オン. 及ぴ
13) 1一 （2, 2—ジフルォロ一 2— { 4 - [ (プロピルァミノ） メチル] フ ェニル } ェチル) — 4— [ (4 _フルォロベンジル) 才キシ] ピリジン一 2 (1
H) 一オ 、 よりなる群から選択される、 請求項 1に記載の化合物又は薬学的に 許容されうるその塩。
20. 式 [I] で表される化合物が、 4一 [ (5—クロ口ピリジン一 2— ィル) メ トキシ] 一 1— (2— {4- [, (ジェチルァミノ） メチル] フエ二ル} ェチル） ピリジン— 2 (1H) 一オンである、 請求項 1に記載の化合物又は薬学 的に許容されうるその塩。
21. 式 [I] で表される化合物が、 1— {2— [4- (1—ァゼチジン 一 1ーィルェチノレ） フエ二ノレ] ェチル } -4- [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィ ル） メ トキシ] ピリジン一 2 (1H) 一オンである、 請求項 1に記載の化合物又 は薬学的に許容されうるその塩。
22. 式 [I] で表される化合物が、 1一 {2— [4一 （ァゼチジン一 1 一ィルメチル) フエ二ノレ] ェチル } 一 4一 [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィノレ) メトキシ] ピリジン一 2 (1H) 一オンである、 請求項 1に記載の化合物又は薬 学的に許容されうるその塩。
23. 式 [I] で表される化合物が、 1一 {2— [5— （ァゼチジン一 1 一ィルメチル） ピリジン一 2—ィル] ェチル } 一 4一 [ (4—フルォ口べンジル
) ォキシ] ピリジン一 2 (1H) 一オンである、 請求項 1に記載の化合物又は薬 学的に許容されうるその塩。
24. 式 [I] で表される化合物が、 1一 {2— [5— （ァゼチジン一 1 一ィルメチル） ピリジン一 2—ィル] ェチル } —4— [ (4一クロ口ベンジル） ォキシ] ピリジン一 2 (1H) 一オンである、 請求項 1に記載の化合物又は薬学 的に許容されうるその塩。
2 5 . 請求項 1〜 2 4のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されう るその塩を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。 ·
2 6 . 医薬上許容される担体及ぴ請求項 1〜 2 4のいずれかに記載の化合 物又は薬学的に許容されうるその塩を含有する医薬組成物。
2 7 . 請求項 1〜2 4のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されう るその塩を有効成分として含有することを特徴とする、 肥満症、 糖尿病、 ホルモ ン分泌異常、 高脂血症、 痛風、 脂肪肝、 肝炎及び肝硬変に代表される代謝系疾患 ；狭心症、 急性' うつ血性心不全、 心筋梗塞、 環状動脈硬化症、 高血圧、 腎臓病 及び電解質異常に代表される循環器系疾患；過食症、 情動障害、 うつ病、 不安、 癲癇、 譫妄、 痴呆、 統合失調症、 注意欠陥 ·多動性障害、 記憶障害、 睡眠障害、 認知障害、 運動障害、 感覚異常、 嗅覚障害、 モルヒネ耐性、 麻薬依存症及びアル コール依存症に代表される中枢及び末梢神経系疾患；不妊症、 早産及び性機能障 害に代表される生殖系疾患；消化管疾患；呼吸器疾患；癌又は皮膚色素沈着の予 防、 処置又は治療剤。
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