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WO2007007890A1 - Ｎ－ジヒドロキシアルキル置換２－オキソイミダゾール誘導体 - Google Patents

Ｎ－ジヒドロキシアルキル置換２－オキソイミダゾール誘導体 Download PDF

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WO2007007890A1
WO2007007890A1 PCT/JP2006/314122 JP2006314122W WO2007007890A1 WO 2007007890 A1 WO2007007890 A1 WO 2007007890A1 JP 2006314122 W JP2006314122 W JP 2006314122W WO 2007007890 A1 WO2007007890 A1 WO 2007007890A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
spiro
group
dihydro
agent
piperidine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2006/314122
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Masaya Hashimoto
Yoshikazu Iwasawa
Hiroshi Kawamoto
Hisashi Ohta
Satoshi Ozaki
Takeshi Sagara
Hiroki Sakoh
Atsushi Satoh
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
MSD KK
Original Assignee
Banyu Phamaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to JP2007524723A priority patent/JP4748162B2/ja
Priority to CN2006800256149A priority patent/CN101223158B/zh
Priority to AU2006267391A priority patent/AU2006267391B2/en
Priority to CA002614688A priority patent/CA2614688A1/en
Priority to EP06781147A priority patent/EP1914232B1/en
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Priority to DE602006018950T priority patent/DE602006018950D1/de
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Priority to IL188418A priority patent/IL188418A0/en
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutically acceptable substance having an action of inhibiting the binding of nociceptin to the nociceptin receptor OR L 1 (O iodreceptol 1 ike-1 receptor).
  • Compounds that inhibit the binding of nociceptin to the nociceptin receptor OR L 1 include analgesics for cancer pain, postoperative pain, migraine, gout, chronic rheumatism, chronic pain, neuropain pain, and morphine.
  • Narcotic analgesic resistance drugs represented by addictive drugs; addictive or withdrawal analgesic drugs represented by morphine; Katsutsuki glazes; analgesic action enhancers; anti-obesity drugs or appetite regulating drugs; Aging, cerebrovascular disorder and panoretsuheimer A drug for improving or preventing learning memory loss or dementia symptom typified by one disease; Attention cognitive function remedy typified by hypoactive hyperactivity disorder and learning disorder; Anti-degenerative neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease and chorea; therapeutic drugs for antidepressants or emotion modifiers; therapeutic or preventive agents for diabetes insipidus; Or preventive drugs; low It is useful as a blood pressure treatment drug.
  • Nociceptin (same substance as 0 rphanin FQ) is a peptide consisting of 17 amino acid units with a structure similar to that of ovoids and peptides.
  • Z-ciceptin enhances responsiveness to noxious stimuli, promotes appetite, reduces spatial learning ability, antagonizes the analgesic action of classical opyote agonists, suppresses dopamine release, aquatic action, blood vessels It is considered to be involved in the regulation or learning of pain and appetite via the nociceptin receptor OR L 1 in the brain [Nature, 3 7 7 ⁇ , 5 32 (1 99 5); Society for Neuroscience, 22 ⁇ , 45 5 (1 9 96);-Eurore; ij. Neur o Re port, Vol.
  • nociceptin itself causes withdrawal-like symptoms as seen when morphine is withdrawn, and non-peptide nociceptin receptor antagonists exhibit morphine tolerance, dependence ⁇ fe, withdrawal syndrome-like symptoms. It has been reported that [Sycopha Makoguchi ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ P sychophar macology, 1 51 ⁇ , 344-350 (2000), Journal of Neuroscience (Journa 1 of Neuroscience), 20 See page 7640 (200 O))].
  • mice lacking the nociceptor precursor protein have shown anxiety-like action and a reversal to stress [Proceedings for National abus emf (Proceedings for Natioia 1 acad em ofsciences), 9 6 ⁇ , 1 0444 (see 9 9 9)].
  • the substance that specifically inhibits the binding of nociceptin to the noceptin receptor OR L 1 is halfway pain such as building pain, postoperative pain, migraine, gout, chronic rheumatism, chronic pain, neuralgia, etc.
  • Drug Tolerance drug Dependence or withdrawal from narcotic antipruritic drugs such as morphine '1 ⁇ 2 Symptom group overcoming drug; analgesic ⁇ ⁇ potentiator; anti-obesity drug or appetite regulator; aging, cerebrovascular
  • drugs to improve learning memory decline or dementia symptoms such as disability and Alzheimer's disease Or preventive drugs; advanced cognitive function improvement drugs represented by mental retardation and learning disorders; schizophrenia treatment drugs; treatment for degenerative neurodegenerative diseases represented by Parkinson's disease and chorea; It is useful as an antidepressant or emotion modifier; antidiarrheal agent or prophylactic agent; polyuria agent or prophylactic agent; hypotension agent.
  • compound A is excellent as having an action of selectively inhibiting the binding of nociceptin to the nociceptin receptor.
  • the inventors have investigated a compound having a structure resembling compound A as a compound having an action of inhibiting the binding of nociceptin to the nociceptin receptor OR L 1 and using a specific carbon in place of the octyl octyl group.
  • F-compound having a number of bicyclic or tricyclic aliphatic carbocyclic groups and having a dihydroxyanololyl substituent on the nitrogen atom selectively inhibits the binding of nociceptin to the nociceptin receptor.
  • it has a well-balanced activity of being excellent in metabolic characteristics in vivo, and has been found to be a particularly excellent compound when applied to humans.
  • the invention has been completed.
  • I represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted by two hydroxyl groups, and Cy is optionally substituted with 2 to 6 carbon atoms having 6 to 1 O or
  • a 2-oxoimidazole fog conductor represented by the formula: represents a tricyclic aliphatic carbon forbidden group] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • An analgesic comprising combining the compound according to (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable additive; a drug that overcomes the resistance to narcotic analgesics; a narcotic Addictive or withdrawal drug overcoming analgesics; analgesic potentiating drugs; anti-obesity drugs or appetite suppressants; ameliorating or preventing drugs for learning memory decline or dementia symptoms in aging, cerebrovascular disorders and Alno and Immer disease Developmental cognitive function-improving drugs in attention deficit / hyperactivity disorder and learning disorder; schizophrenic glaze; treatment for degenerative neurodegenerative diseases represented by Parkinson's disease and chorea; antidepressant or emotional regulation
  • R represents a prime number 1 to 6 alkyl group having two hydroxyl groups, specifically, 2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl group, 2, 3-dihydroxypropyl group, 2,3-dihydroxy-2-methylpropyl group, 2,3-dihydroxybutyryl group, 2,4-dihydroxybutyl group, 3,4-dihydroxybutyl group, 2, 3 - Dihydroxy- 1-methylpropyl, 2-hydroxy-1- (hydroxymethyleno) propyl, 3-hydroxy-1- (hydroxymethyl) propyl, 3-hydroxy-2- (hydroxymethylenole) Propyl group, 2,3-dihydroxypentyl group, 2,4-dihydroxypentyl group, 2,5-dihydroxypentyl group 7 group, 3,4-dihydroxy, npentyl group, 3,5-dihydride group Roxypentinole group, 4,5-dihydroxypentinole group, 2,3-dihydroxy-1-methylbutyl group, 2,4-dihydroxy-1
  • Cy represents a 2 or 3 ⁇ aliphatic carbocyclic group having 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent.
  • substituents include halogens such as fluorine and chlorine atoms; methyl Group, ethyl group, -propyl group, isopropinole group, -butyl group, etc. ⁇ 1-C6 alkyl group such as pentyl group, etc. S recommended.
  • C2-C10 bicyclic or tricyclic alicyclic carbocyclic group means a saturated aliphatic carbon group, and bis means a tricyclic cyclic group, for example, Spiro [5] octa-4-ylole, Spiro [2.5] octa-5-yl, Spiro [2.5] octa-6f, spiro [3.5] non-5-yl Group, spiro [3.5] non-6-yl group, spiro [3.5] non-7-yl group, squirt [4.5] dec-6-yl group, spiro [4. 5] Wo, force-7-yl group, spiro [4.5] dec-8-yl, bicyclo [2. 2.
  • hept-2-ynole group 3,3-dimethinole bisulfate [2. 2.
  • hepta-5-yl group 3,3-dimethylbicyclo [2.2
  • Hepta-6-inole group bicyclo [2.2.2] octa-2-i / le group
  • 1-spiro (Bisicuro [2.2.1] heptane-1,2,1'-cyclopropane) -3-yl group
  • 1-spiro (bisic mouth [2. 2-1] heptane-2, 1'-, cyclopropane) mono 5-yl group 1-spiro (bicyclo [2. 2.
  • Heptane-2, -cyclo Ropan) -6-yl group, etc. preferably spiro [4.5] dec-6-yl group, spiro [2.5] ota-4f group, spiro [3.5] Non-5-yl group, 3, 3-dimethylbicyclo [2. 2. 1] hepta-2-yl group, 1-spiro (bisic mouth [2. 2. 1] heptane-2, Pan) -3-yl group is recommended.
  • the nitrogen atom at the 1-position has a dihydroxyalkyl group, and Cy may optionally have a substituent.
  • a bicyclic or tricyclic aliphatic carbocyclic group with a prime number of 6 to 1 O it is excellent in nociceptin receptor antagonism and excellent in stability.
  • a compound having good physiological activity can be provided.
  • the compound represented by the formula (I) can be prepared by the following production method; it can also be prepared according to the method described in W098 / 54168 and the last.
  • Production method 1 is a known compound, 1,3-dihydro-1- (4-piperidinyl) 1 2H-base.
  • the compound represented by the formula (I) is obtained by using three or four steps from nsimidazol-2-one as a raw material. Inverse 1
  • R p represents a lower alkyl group having two protected hydroxyl groups
  • L represents a deoxy group
  • Cy * i or optically active Cy
  • Cy and R are Same as above.
  • a compound represented by formula (IV) is subjected to a reductive alkylation reaction between a compound represented by formula (II) and a compound represented by formula (III) in an organic solvent in the presence of a reducing agent.
  • the compound represented by the formula (I I), the compound represented by the formula (I I I) and the amount of O used are usually used in equimolar amounts or either;
  • Examples of the reducing agent include sodium cyano borohydride, sodium triacetoxyborohydride, zinc bisciano hydride hydrogen, nickel bissano hydride hydrogen nickel, and the like.
  • the amount of the reducing agent to be used is, for example, 1 mol to excess mol per mol of the compound represented by the formula (II), preferably 1 to 5 monolayers.
  • the reaction is usually carried out in an organic solvent, for example, alcohol, methanol, ethanol, propanol, etc .; jetyl ether, tetrahydrofuran (hereinafter “ ⁇
  • HF ethers
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, benzene, xylene, etc .
  • Non-proton biopolar solvents such as amide (hereinafter referred to as “ID MF”), acetonitrile, hexamethylphosphate lyamide, or a mixture thereof, and the like.
  • the reaction temperature is usually 20 ° C to 100 ° C force S, preferably f or 0 ° C to room temperature is recommended, and the reaction time is usually 5 minutes to 7 days, preferably 1 Time ⁇ 6 hours.
  • examples of the compound represented by the formula (II ⁇ ⁇ ⁇ ) include the following compounds.
  • the amount and amount of the compound represented by the formula (V) is 1 mol to excess mol, preferably 1 mol to 1 mol per 1 mol of the compound represented by the formula (IV). 5 moles is recommended.
  • the base include ⁇ , sodium hydride, hydrogen hydride, lithium hexamethyl disilazide, sodium hexamethyl disilazide, potassium hexamethyl disilazide, carbonated lithium, sodium carbonate, preferably hydrogenated Sodium, potassium hydride, etc. are recommended.
  • Examples of the amount of base used include f and 1 mol to excess mol per mol of the compound represented by formula (V), preferably 1 mol to 5 mol; S »S is recommended.
  • an alkali metal halide such as sodium iodide or potassium iodide may be added to the reaction system.
  • the amount used in this case include 0.1 mole to excess mole of alkali metal halide with respect to 1 mole of the compound represented by the formula (IV).
  • the organic solvent include DMF, THF, hexamethyl phosphate triamide and the like.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to 150 ° C, preferably from room temperature to 1300 ° C, and the reaction day is usually 5 minutes to 7 days, preferably 1 Time ⁇ 1 to 2 hours.
  • the compound represented by the formula (VI) is optically resolved using an optically active ram as necessary to obtain an optically active compound represented by the formula (la).
  • the protective group for the hydroxyl group in the compound represented by formula (I) is deprotected to obtain the compound represented by formula (I).
  • the hydroxyl protecting group is not particularly limited as long as it has the function.
  • ie i-butyl group; trimethylsilyl group, 1 ⁇ 2r-butyl group, dimethyldimethylsilyl group, ⁇ ⁇ ⁇ -butinoresidylphenylsilyl group Such as alkylsilyl; methoxymethyl group; tetrahydropyranyl group; trimethylsilylethoxymethyl group; benzyl group, ⁇ -toxylbenzyl group, 2,3-dimethoxybenzyl group, 0-ditrobenzyl group, ⁇ —
  • examples thereof include aranolyl groups such as nitrile benzyl group and trityl group; and acyl groups such as formyl group and acetyl group.
  • methoxymethyl group tetrahydrovinylyl group, trityl group, trimethyl / resylyloxymethyl.
  • Group, iari-butyldimethylsilyl group, acetyl group and the like are preferable.
  • 1,2- or 1,3-diol protecting groups include methylene ketals, ethylidene acetals, phenol ethylidene acetals, 4-methoxyphenylidene acetals, isopropylidene ketals, benzylidene acetanols, and the like. Illustrated.
  • the method of deprotecting the hydroxyl protecting group varies depending on f, the type of protecting group, and the stability of the individual compound. For example, the method described in the literature [Protective ' ⁇ Groups ⁇ Organic ⁇ Synthesis ( P rotective Organics Synthesis) ⁇ TW GREEN (see ⁇ . W.
  • Solvent content using groups ⁇ , i.e., for example, 0.01 mol to large excess of acid, preferably trifluoroacetic acid, formic acid, hydrochloric acid, etc., or equimolar to large excess of base, preferably f ⁇ potassium hydroxide , A method in which hydranoic hydroxide and the like are allowed to act; a chemical reduction using a metal hydride complex or the like, or a catalytic reduction using a parademu carbon catalyst, a Raney-Neckel angle medium, or the like.
  • the compound represented by the formula (VI) is hydrated with hydrochloric acid in a solvent such as TTHF or dioxane at room temperature to 100 ° C. Can be deprotected.
  • the compound represented by the formula (VI) can be optically resolved by chromatography using an optically active column as necessary to obtain the optically active compound represented by the formula (Ia). it can.
  • optically active column examples include Kiranorepack AD (manufactured by Daicel), Chiralpack AD—ti (manufactured by Daicel), Chiral Cell OD (manufactured by Daicel), Chiral Cell OD—H (manufactured by Daicel), and the like. .
  • Ethylamine 1 900/1 00/2 to 8 00/200/1 etc. is displayed.
  • Production method 2 is a method for producing a compound represented by formula (I) using a compound represented by formula (IV) as a raw material. Reaction formula 2
  • Ms i or, methanesulfonic - represents Le group
  • TEA is the door Riechiruamin Represents, C y, C y *, R p, L and R are as defined above.
  • the compound represented by the formula (I V) is mesylated by a conventionally known method to obtain a compound represented by the formula (V I I). Subsequently, the compound represented by the formula (V I I) is optically resolved in accordance with Production Method 1 to obtain the compound represented by the formula (V I I a). Further, the mesyl group of the compound represented by the formula (V I l a) is removed using tetra-butylammonium fluoride (TBAF) to obtain the compound represented by (V I I b). Then, the compound represented by the formula (VII b) and the compound represented by the formula (V) are reacted according to the production method 1 to obtain a compound represented by the formula (I a). The compound represented by formula (I) is further deprotected.
  • TBAF tetra-butylammonium fluoride
  • the compound represented by formula (I) thus obtained can be obtained by conventional separation means such as solvent extraction, recrystallization, column chromatography, preparative thin layer chromatography, etc. It can be isolated and purified more easily.
  • These compounds can be pharmaceutically acceptable by conventional methods: ⁇ , and conversely, conversion from ⁇ to free compounds can be performed according to conventional methods.
  • Examples of the salt of the compound represented by the formula (I) include an acid addition salt having a piperidinyl group:
  • Examples of the acid addition salt include: ⁇ : inorganic acid salts such as acid salts, sulfates, nitrates, phosphates, perchlorates; maleates, 7 malates, tartrate, succinic acid Salts such as salts, ascorbates, rifluoroacetates, etc. o carboxylates; methanesulfonates, isethionates, benzenesulfonates, sulfonates such as -toluenesulfonates, etc.
  • inorganic acid salts such as acid salts, sulfates, nitrates, phosphates, perchlorates
  • maleates 7 malates, tartrate
  • succinic acid Salts such as salts, ascorbates, rifluoroacetates, etc.
  • o carboxylates methanesulfonates, isethionates, benzenesulfonates, sulfonates
  • the cDNA encoding the human nociceptin receptor gene was inserted into the current vector pCR3 (manufactured by Invitrogen) to prepare pCR3 / 0: Ll.
  • pCR3 / ORL 1 was introduced into C ⁇ [ ⁇ cells using transferectum (Nippongene), and a stable expression strain (CH OZORL 1 cell) resistant to lmgZm l G4 1 8 was introduced. Obtained. A membrane fraction was prepared from this stable expression strain, and a receptor binding experiment was conducted.
  • CHO cells stably expressing the nociceptin receptor ORL 1 were used to test the effect of the test compound on nociceptin-induced G protein activation.
  • Membrane fraction prepared from CHO / OR L 1 cells, 50 nM nociceptin, 2 O 0 pM GTP ⁇ [ 35 S] (N EN), 1.5 mg Wh eatger m.
  • Antagonism against non-septin-induced G protein activity is expressed as a 50% inhibitory concentration (IC 5 value) of G TP y [ 35 S] binding by the test compound.
  • the results are shown in Table 2 1 ⁇ .
  • Residual rate (%) [peak area (reaction start 30 minutes) peak area (reaction initiation 0 minutes)] X 1 0 0
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the formula (I)
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally, and by formulating it into a form suitable for its administration, cancer pain, postoperative pain, migraine, gout, pride Analgesics for painful diseases such as rheumatoid arthritis, 'I addictive pain, neuralgia; drugs that overcome resistance to narcotic analgesics represented by morphine; existence or withdrawal syndrome due to narcotic analgesics represented by morphine Overcoming drug; Analgesic action enhancer; Anti-obesity drug or appetite 5 drugs; Aging, Moon ® Vascular disorders and Alz Z, Improving or preventing dementia symptom, such as Alz Z, Imah's disease ; Developmental cognitive function improvement drugs represented by attention deficit / hyperactivity disorder and learning disorder; treatment for schizophrenia; treatment for degenerative neurodegenerative diseases expressed in Parkinson's disease and chorea; Emotion modifiers; diabetes insipidus treatments
  • the compound of the present invention is usually administered after being formulated into various dosage forms together with a pharmaceutically acceptable additive carotenoid according to the dosage form.
  • a pharmaceutically acceptable additive carotenoid can be used as additives at that time.
  • additives that are usually used in the pharmaceutical field can be used as additives at that time. Specifically, for example, gelatin, lactose, sucrose, oxidized titanium, starch, crystalline cellulose.
  • Examples of dosage forms formulated using these additives include solid preparations such as tablets, capsules, granules, powders, suppositories, etc .; liquid preparations such as shipping agents, elixir ij, injections, etc. I ⁇ , and these can be prepared according to the usual methods in the formulation section.
  • the liquid preparation may be dissolved or suspended in water or other appropriate medium at the time of use.
  • injections they may be dissolved or suspended in physiological saline or pudrose as necessary, and further buffered with a preservative.
  • the compound of the present invention is 1 to 100% by weight, preferably 1 to 60% by weight, based on the pharmaceutical composition. / Containing in proportion: can be. These IJs may also contain other therapeutically effective compounds "1 /.
  • Analgesics for painful diseases such as cancer pain, postoperative pain, eccentric 5 *, gout, rheumatoid arthritis, chronic pain, neuralgia; overcoming narcotic analgesic resistance, typified by morphine Drugs: Dependent or drug withdrawal syndrome drugs that are addicted to narcotic analgesics such as morphs; analgesic action enhancing drugs; anti-obesity drugs or appetite regulating drugs; addiction, cerebrovascular disorders and Alzheimer Improve or prevent learning memory decline or dementia symptom represented by disease; Tea cognitive function represented by attention deficit / hyperactivity disorder and learning disorder 5fe good drug; Representative of disease and chorea; ⁇ degenerative neurodegenerative disorder drug; antidepressant or emotion modifier; antidiarrheal drug or prevention When used as a drug for treating or preventing polyuria, a drug for treating hypotension, etc., the dose amount and the number of doses are determined according to the gender, age, weight, symptom of the patient, and the desired therapeutic effect.
  • the dose is usually from 0.001 to 5 Omg per kg of body weight per 1 kg, and can be given in single or multiple doses.
  • the dosage is preferably from about 0.01 force to about 25 mg Zkg per liter, more preferably from about 0.05 to about 1 Omg Zkg per day.
  • Hexanone (3.0 mL) was dissolved in toluene (6 OmL) and cooled at 0 ° C in a nitrogen atmosphere.
  • Potassium ari-butoxide (6.86 g) was added to the reaction mixture at 0 ° C and stirred for 30 minutes.
  • 1,4-Dibromobutane (3.65 nr L) was added to the obtained suspension, and the reaction solution was stirred at 150 ° C. for 6 hours.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the compound obtained in 1) was dissolved in tetrahydrofuran (12 OmL) and cooled to 0 ° C under a nitrogen atmosphere.
  • lithichem aluminum hydride (3.06 g) at 0 ° C, and the mixture was warmed to room temperature and stirred overnight.
  • the reaction solution was cooled again to o ° C., sodium sulfate decahydrate was added and stirred for 1 hour, and then anhydrous magnesium silicate was added and dried, and insoluble matter was filtered off. The filtrate was evaporated to give the crude title compound, 9.80 S.
  • the compound (9.80 g) obtained in 2) was dissolved in tetrahydrofuran (100 mL) and cooled at 0 ° C. in a nitrogen atmosphere.
  • tetrahydrofuran 100 mL
  • 60-72% thorium hydride (oil dispersion) 3.34 g
  • the resulting reaction solution was charged with benzyl bromide (8.4111) at 0, warmed to room temperature, and stirred for 3 hours.
  • the reaction solution was diluted with jetyl ether and washed with water and then with saturated saline.
  • the compound (224 mg) obtained in 7) was dissolved in methanol (5 mL), a catalytic amount of activated carbon supported on activated carbon hydroxide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours under a hydrogen atmosphere of 1 atm.
  • the insoluble material was filtered off with celite, and the filtrate was concentrated to obtain 151 mg of a crude product of the title product.
  • the compound obtained in 1) (76.54 g) was dissolved in tetrahydrofura (35 OmL) and cooled to 0 ° C under nitrogen atmosphere, and Lithium hydride A aluminum (1 0.36 g) was added to the reaction solution. Added at 0 ° C and sampled for 3 hours To the reaction mixture obtained, sodium sulfate decahydrate (51.85 g) was added and stirred overnight at room temperature. The concentrate was concentrated and the crude title compound (63. 77 g) was obtained as a pale yellow oil. Obtained as a product.
  • the compound obtained in 2) (63.77 g) was dissolved in acetonitrile (4 OmL) and added to concentrated hydrochloric acid (250 mL) cooled to 0 ° C. The temperature of the reaction solution was raised to the chamber and heated for 1 hour and 30 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with water, and extracted with hexane. The extract was washed successively with water and saturated aqueous sodium carbonate and sodium carbonate, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off to roughly purify the title compound fe (46.15 g) as a pale yellow oil. Obtained as a thing.
  • the compound obtained in 3) (46.15 g) was dissolved in ethanol (10 O mL) and cooled to 0 ° C. To the reaction mixture was added powdery hydroxy hydroxide (19.97 g) at 0 ° C, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 3 hours. The precipitated potassium chloride was removed by filtration, and the filtrate was used as the ethanol solution of the title compound in the next reaction.
  • the compound obtained in 5) (39.95 g) was dissolved in hexane (25 OnnL) and cooled to 0 under a nitrogen atmosphere. Reaction solution 0.95 M Disobutylaluminum hydrogen hexane 'solution (40 OmL) was added dropwise at 0 ° C. After completion of the dropwise addition, the reaction solution was warmed to room temperature and stirred for 3 hours. The obtained reaction solution was zeroed again. After cooling to C, 10% hydrochloric acid (3 O 2 OmL) was added dropwise, followed by stirring at room temperature for 1 hour.
  • the reaction fatigue was extracted with hexane, water (1.5 L) was added to the hexane extract, sodium hydrogen sulfite (500 g) was added, and the mixture was vigorously stirred at room temperature. Extracted as an adduct into a water tank. The extracted aqueous layer was separated, methyl ter-butyl ether (1 L) was added to the aqueous layer, sodium hydroxide (280 g) was added, and the mixture was vigorously stirred at room temperature. After separating the ether layer, the aqueous layer was extracted again with methyl ieri-petit / layer. The ether layers were combined and dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off to obtain 20.04 g of the title compound as a pale yellow oil.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with butyl acetate.
  • the coconut compound (1.53 g) obtained in 1) was dissolved in black mouth form (15 mL) and cooled to 0 ° C.
  • Triethynoleamine (1.2 mL;), salted methanesulfonyl (5 1 2 ⁇ L) was added to the solution at 0 ° C., and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour.
  • 90 g was obtained as a pale yellow oil.
  • the compound (1.75 g) obtained in 1) was dissolved in tetrahydrofuran (57 mL), 1 M hydrochloric acid (19 mL) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 30 hours.
  • the reaction solution was neutralized by adding aqueous sodium carbonate solution at o ° c, and extracted with ethyl acetate.
  • This compound has an action that inhibits the binding of nociceptin to the nociceptin receptor OR L 1 1, and has pain such as cancer pain, postoperative pain, migraine, gout, patience, rheumatism, chronic pain, neuralgia.
  • Analgesics for concomitant diseases drugs that overcome narcotic analgesic resistance represented by morphine; survivors or withdrawals with narcotic analgesics represented by morphine; Or appetite regulators; drugs that improve or prevent learning memory loss or dementia symptoms, such as aging, cerebrovascular disorders, and Arno's disease; developmental periods, such as attention deficit hyperactivity disorder and learning disorder Cognitive function 3 ⁇ 4fe Good drug; Psychiatry: treatment for fissure; treatment for degenerative neurodegenerative diseases represented by Parkinson's disease and chorea; antidepressant or emotional regulator; It is useful as a urinary drug or preventive drug;

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Abstract

　式(I)［式中、Ｒは、２つの水酸基で置換されている炭素数１～６のアルキル基を表し、Ｃｙは、場合により置換基を有していてもよい炭素数６～１０の２又は３環性の脂肪族炭素環基を表す］で表される化合物を提供する。この化合物は、ノシセプチン受容体拮抗剤として作用し、例えば、麻薬性鎮痛薬耐性克服薬；麻薬性鎮痛薬による依存性もしくは退薬性症候群克服薬；鎮痛作用増強薬；抗肥満薬もしくは食欲調節薬；学習記憶力低下もしくは痴呆症状の改善薬もしくは予防薬；発達期認知機能改善薬；精神分裂症治療薬；退行性神経変性疾患治療薬；抗うつ薬もしくは感情調節薬；尿崩症治療薬もしくは予防薬；多尿症治療薬もしくは予防薬；低血圧治療薬等に有用である。

Description

明 細 書
N-ジヒ ドロキシァノレキル置換 2—ォキソィミ ダゾール誘導体
技 術 分 野
本発明は、 ノシセプチン受容体 OR L 1 (O i o i d r e c e p t o r 1 i k e— 1受容体） へのノシセプチンの結合を阻害する作用を有す ¾物質に関 する。
ノシセプチン受容体 OR L 1へのノシセプチンの結合を阻害する化 物は、 癌 性疼痛、 術後疼痛、 偏頭痛、 痛風、 慢性リウマチ、 慢性疼痛、 神経痛寧の痛みを 伴う疾患に対する鎮痛薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克 薬；モル ヒネに代表される麻薬'性鎮痛薬による依存性もしくは退薬性症候群克月艮薬；鎮痛 作用増強薬；抗肥満薬ちしくは食欲調節薬；加齢、 脳血管障害及ぴァノレツハイマ 一病に代表される学習記憶力低下もしくは痴呆症状の改善薬もしくは 防薬；注 意タ陥多動性障害及び学習障害に代表される発 期認知機能改善薬；膚神分裂症 治療薬；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患'/台療薬；抗 うつ薬もしくは感情調節薬；尿崩症治療薬もしくは予防薬；多尿症治蒙薬もしく は予防薬；低血圧治療薬等として有用である。
背 景 技 術
ノシセプチン （0 r p h a n i n FQと同一物質） は、 オビオイド、ペプチド と類似の構造を持つ 17 個のアミノ酸単位よりなるペプチドである。 Zシセプチ ンは侵害刺激に対する反応性の増強活性、 食欲 曽進活性、 空間学習能力を低下さ せる活性、 古典的ォピュイト作動薬の鎮痛作用に対する拮抗作用、 ドーパミン放 出抑制作用、 水利尿作用、 血管拡張作用、 全身血圧降下作用などを有しており、 脳内でノシセプチン受容体 OR L 1を介して痛みや食欲の調節又は記' ·学習等 に関与していると考え られている [ネイチヤー， 3 7 7卷， 5 32頁 （1 99 5 ) ； ソサエティフォーニューロサイエンス （ S o c i e t y f o ir Ne u r o s c i e n c e) , 22卷， 45 5頁 （1 9 96) ； -ユーロレ; ij。一ト （N e u r oRe p o r t) , 8巻， 423頁 （1 9 97) ； ョ一口ビアンジャーナ ノレ才プニューロサイエンス （Eu r. J. Ne u r o s c i e n c e) , 9卷， 1 94頁 （1 997 ) ；ニユーロサイェンス （： N e u r o s c i e n c e) , 7 5卷， 1頁 （1 99 6) ； i b i d. , 33 3 ¾ (1 996) ；ライフサイ ン ス， 6 0卷， PL 1 5頁 （1 9 9 7) ； i b i d . , P L 1 4 1頁 （1 9 9 7) ；プロシーデイ ングフォーナショナルァカデミ一ォブサイエンス (P r o c e e d i n g s f o r Na t i o n a l a c a d emy o f s c L e n c e s) , 94卷， 14 8 58頁 （1 99 7 ) 参照] 。
また、 ノシセプチン受容体〇RL 1の発現が P且止されたノックアウト ·マウス においては、 モルヒネ耐性が減弱されること又は記億 ·学習能力が向上すること カ知られてレヽる [二ユーロサイエンスレターズ、 (Ne u r o s c i e n c e L e t t e r s) , 2 3 7卷， 1 36頁 （19 9 7) ；ネィチヤ一， 394巻， 5 7 7頁 （1 9 98) 参照] 。
更に、 ノシセプヂン自身はモルヒネ退薬時に見られるような禁断症状様の症状 を引き起こすこと、 及ぴ非ペプチド性のノシセプチン受容体アンタゴニストはモ ルヒネ耐性、 依存†fe、 退薬症候群様の症状を ¾fc善することが報告されている [サ ィコファ一マコ口 ν^· ~ P s y c h o p h a r ma c o l o g yノ ， 1 51卷, 344— 350頁 （ 2000) 、 ジャーナル ブニューロサイエンス （J ou r n a 1 o f Ne u r o s c i e n c e) , 20卷， 7640頁 （200 O) 参照） ] 。
一方、 ノシセプ ン前駆蛋白質の欠損マウスにおいては、 不安様作用およびス トレスに対する反 の変化が示されている [グロシーディングフォーナショナル アカデミーォブサ^ f エンス (P r o c e e d i n g s f o r N a t i o i a 1 a c a d em o f s c i e n c e s ) , 9 6卷， 1 0444頁 (ュ 9 9 9 ) 参照] 。
したがって、 ノ、ンセプチン受容体 OR L 1へのノシセプチンの結合を特異白勺に 阻害する物質は、 搭性疼痛、 術後疼痛、 偏頭痛、 痛風、 慢性リウマチ、 慢性疼痛、 神経痛等の痛みを半う疾患に対する鎮痛薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮？ *薬 耐性克服薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮窗薬による依存性もしくは退薬' ½症 候群克服薬；鎮痛 ί乍用増強薬；抗肥満薬もしくは食欲調節薬；加齢、 脳血管障害 及びアルツハイマー病に代表される学習記憶力低下もしくは痴呆症状の改善薬も しくは予防薬； 意欠陥多動性障害及び学習障害に代表される 達期認知機能改 善薬；精神分裂症治療薬；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変 性疾患治療薬；抗うつ薬もしくは感情調節薬；尿崩症治療薬もしくは予防薬；多 尿症治療薬もしくは予防薬；低血圧治療薬等として有用である。
国際公報 W〇 9 8ノ54168号又は J. Me d. Ch em. 1 999年， 5 061 -5063頁には、 ノシセプチン受容体 OR L 1へのノシセプチンの結合 を阻害する作用を有する化合物が開示されており、 特に、 式 （A)
Figure imgf000005_0001
で表される化合 （以下、 「化合物 A」 という） は、 ノシセプチン受容体へのノ シセプチンの結合を選択的に阻害する作用を有するものとして優れていることが 開示されている。
国際公報 WO 98Z54168号
J . Me a. Ch em. 1 999年、 5061— 5063頁
発 明 の 関 示
発明者らは、 ノシセプチン受容体 OR L 1へのノシセプチンの結合を阻害する 作用を有する化合物として、 化合物 Aに頻似する構造の化合物について検討を行 い、 シク口オタチル基の代わりに特定の炭素数の 2又は 3環性の脂肪族炭素環基 を有し、 且つ窒素原子にジヒドロキシァノレキル置換基を有する f匕合物が、 ノシセ プチン受容体へのノシセプチンの結合を選択的に阻害するだけでなく、 生体内で の代謝特性に優れるというバランスのよい活性を有しており、 ヒ トへの適用に際 して特に優れた 匕合物となりうることを見出し、 かかる知見に基づいて本発明を 完成するに至った。
即ち、 本発明 ί 、
(1) 式 （ I )
Figure imgf000006_0001
[式中、 I ま、 2つの水酸基で置換されている炭素数 1〜 6 アルキル基を表し、 C yは、 場合により置換基を有してレヽてもよい炭素数 6〜 1 Oの 2又は 3環性の 脂肪族炭素禁基を表す] で表される 2—ォキソイミダゾール霧導体又は薬学的に 許容されうるその塩を提供する。
更に、 本 明は、
( 2 ) 薬学的に許容される添加斉【」、 及び （1 ) に記載のィ匕合物又は薬学的に 許容されうるその塩を含む医薬組成物、 及び、
( 3 ) ( 1 ) に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩、 及び薬学的 に許容される添加剤を配合することを包含する、 鎮痛薬；麻薬性鎮痛薬耐性克服 薬；麻薬性鎮痛薬による依存性もしくは退薬性症候群克服薬 ；鎮痛作用増強薬； 抗肥満薬もしくは食欲抑制薬；加齢、 脳血管障害及びアルッノ、ィマー病における 学習記憶力低下もしくは痴呆症状の改善薬もしくは予防薬； 注意欠陥多動性障害 及び学習障害における発達期認知機能改善薬；精神分裂症洽癩薬；パーキンソン 病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬；抗ぅつ薬もしくは感情調 節薬；尿崩症治療薬もしくは予防薬； 多尿症治療薬もしくは予防薬；又は低血圧 治療薬として使用するための薬剤の調製方法、 を提供する。
発明を実施するための最良の形態
以下、 本 明の化合物について、 具体例を挙げて詳細に 明する。
式 （I ) 【こおいて、 Rとしては、 2つの水酸基を有する 素数 1〜6のアルキ ル基を表し、 具体的には、 2-ヒ ドロキシ- 1- (ヒ ドロキシメチル）ェチル基、 2，3- ジヒ ドロキシプロピル基、 2， 3-ジヒ ドロキシ- 2-メチルプロ ピル基、 2， 3 -ジヒド 口キシブチ レ基、 2, 4-ジヒ ドロキシブチル基、 3, 4-ジヒドロ キシプチル基、 2, 3- ジヒ ドロキシ - 1-メチルプロピル基、 2-ヒ ドロキシ- 1- (ヒ ドロキシメチノレ）プロピ ル基、 3-ヒ ドロキシ -1- (ヒ ドロキシメチル）プロピル基、 3—ヒ ドロキシ- 2 -（ヒ ド ロキシメチノレ）プロピル基、 2, 3-ジヒ ドロキシペンチル基、 2, 4 -ジヒ ドロキシぺ ンチル基、 2, 5 -ジヒ ドロキシペンチ 7レ基、 3， 4 -ジヒ ドロキ、ンペンチル基、 3, 5-ジ ヒ ドロキシペンチノレ基、 4, 5 -ジヒ ド ロキシペンチノレ基、 2, 3-ジヒ ドロキシ -1-メ チルブチル基、 2， 4 -ジヒ ドロキシ- 1一メチルプチル基、 3， 4-ジヒ ドロキシ-卜メチ ルブチノレ基、 2-ヒ ドロキシ- 1 -（ヒ ドロキシメチル）ブチル基、 3-ヒ ドロキシ -1 - (ヒ ドロキシメチノレ）ブチル基、 4-ヒ ドロキシ -1 -（ヒ ドロキシメチル）ブチル基、 2， 3 -ジヒ ドロキシ- 2_メチルブチル基、 2， 4-ジヒ ドロキシー 2-メチルブチル基、 3， 4 -ジヒ ドロキシ -2-メチルプチル基、 2-ヒ ドロキシ -2- (ヒ ドロキシメチル)ブチ ル基、 3-ヒ ドロ'キシ -2 -（ヒ ドロキシメチル）プチル基、 4-ヒ ドロキシ- 2 -（ヒ ドロ キシメチル）ブ^ レ基、 2， 3-ジヒ Kロキシ -3 -メチルブチノレ基、 2， 4-ジヒ ドロキ シ- 3 -メチルブチノレ基、 3， 4-ジヒ ドロキシ- 3-メチルプチル： ¾、 4-ヒ ドロキシ- 3- (ヒ ドロキシメ ノレ）プチル基、 2, 3—ジヒ ドロキシ- 1， 1-ジ チルプロピル基、 2 - ヒ ドロキシー卜（ヒ ドロキシメチル） - 1-メチルプロピル基、 3—ヒ ドロキシ-卜（ヒ ド 口キシメチル) -: L一メチルプロピル基、 1, 1-ビス（ヒ ドロキシメチル）プロピル基、 2， 3 ジヒ ドロキシ- 1， 2-ジメチルプロピル基、 2-ヒ ドロキシ -; I- (ヒ ドロキシメチ ル） -2 -メチルプ口ピル基、 3-ヒドロキシ- 2- (ヒ ドロキシメチル） -2 -メチルプロビ ル基、 2， 3 -ジヒ ドロキシ- 1-ェチルブ口ピル基、 2-ヒ ドロキシ- 1- (2-ヒ ドロキシ ェチル）プロピノレ基、 2-ヒ ドロキシ- 1 -（1 -ヒ ドロキシェチノレ）プロピル基、 3-ヒ ド、 ロキシ -1- (2 -ヒ ドロキシェチル）プロピノレ基、 2, 3-ジヒ ド、口キシへキシル基、 2， 4 -ジヒ ドロキシへキシル基、 2， 5—ジヒ ドロキシへキシノレ基、 2， 6 -ジヒ ドロキ へキシル基、 3， 4 -ジヒ ドロキシへキシル基、 3， 5 -ジヒ ドロキシへキシル基、 3, 6- ジヒ ドロキシへキシル基、 4, 5 -ジヒ ドロキシへキシル基、 ， 6 -ジヒ ドロキシへ:^ シル基等が例示され、 好ましくは 2つの水酸基を有する炭素数 3〜 4のアルキノレ 基が例示され、 に 2， 3-ジヒドロキシプロピル基、 2-ヒ ドロキシ- 1 - (ヒ ドロ シメチル）ェチノレ基、 2, 3-ジヒ ドロキシ- 2 -メチルプロピル基等が推奨される。
C yは、 場合 &こより置換基を有していてもよい炭素数 6〜1 0の 2又は 3漦 脂肪族炭素環基を表す。 " 場合により置換基を有していてもよい炭素数 6〜1 0 2又は 3環性脂肪族 炭素環基" における〃置換基" としては、 例えば、 フッ素 子、 塩素原子等のハ ロゲン；メチル基、 ェチル基、 -プロピル基、 イソプロピノレ基、 -ブチル基、 }一 ペンチル基等の炭素数 1〜6のアルキル基等が例示され、 ^^ましくは炭素数 1〜 4のアルキル基力 S推奨される。
「炭素数 6〜 1 0の 2又は 3環性旨肪族炭素環基」 とは、 飽和の脂肪族炭素 Ϊ囊 基であって、 2スは 3環性の環式基を意味し、 例えばスピロ [ 5]ォクタ- 4-ィノレ 基、 スピロ [2. 5]ォクタ- 5-ィル基、 スピロ [2. 5]ォクタ- 6 fル基、 スピロ [3. 5] ノナ- 5-ィル基、 スピロ [3. 5]ノナ- 6—ィル基、 スピロ [3. 5]ノナ- 7 -ィル基、 スヒ ° 口 [4. 5]デカ- 6 -ィル基、 スピロ [4. 5]ヲ、力- 7-ィル基、 スピロ [4. 5]デカ- 8-ィル 、 ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタ- 2 -ィル基、 ビ、シクロ [2. 2. 2]ォクター 2-ィル基、 卜スピロ (ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン- 2, 1' -シクロプロパン）- 3-ィル 、 1-スピロ（ビシグ 口 [2. 2. 1]ヘプタン- 2, 1，-シクロプロノ ン） - 5 -ィル基、 1-スピロ（ビシクは [2. 2. 1]ヘプタン- 2, 1' -シクロプロパン）- 6 -ィル基等が挙げられる。
C yとして具体的には、 スピロ [2· 5]ォクタ- 4-ィル基、 スピロ [2. 5]ォクタ- 5— ィル基、 スピロ [2. 5]ォクタ- 6-イノレ基、 スピロ [3. 5]ノナ- 5 -ィル基、 スピ [3, 5]ノナ -6-イノレ基、 スピロ [3. 5]ノナ- 7 -ィル基、 スピロ [4. 5]デカ _6 -ィル基、 スピロ [4. 5]デカ- 7 -ィル基、 スピロ [4, 5]デカ- 8 -ィル基、 ビシクロ [2. 2. 1]ヘプ タ- 2 -ィル基、 3， 3—ジメチルビシクロ [2. 2. 1]ヘプタ- 2 -ィノレ基、 3， 3—ジメチノレ ビシク口 [2. 2. 1 ]ヘプタ -5-ィル基、 3， 3 -ジメチルビシクロ [2. 2. 1]ヘプタ -6-ィノレ 基、 ビシクロ [2. 2. 2]ォクタ- 2-ィ/レ基、 1-スピロ（ビシグ ロ [2. 2. 1]ヘプタン一 2, 1' -シクロプロパン）- 3-ィル基、 1ースピロ（ビシク口 [2. 2 - 1]ヘプタン- 2， 1'—、ン クロプロパン）一 5-ィル基、 1-スピロ（ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン- 2， -シクロプロ パン) - 6-ィル基等が例示され、 好ましくは、 スピロ [4. 5]デカ- 6-ィル基、 スピロ [2. 5]オタタ- 4 fル基、 スピロ [3. 5]ノナ- 5 -ィル基、 3, 3—ジメチルビシクロ [2. 2. 1]ヘプタ— 2-ィル基、 1 -スピロ（ビシク口 [2. 2. 1]ヘプタン- 2， -シク口プロ パン) -3 -ィル基等が推奨される。
本発明では、 2 -ォキソイミダゾール誘導体において、 1位の窒素原子にジヒ ドロキシアルキル基を有し、 C yとして場合により置換基を有していてもよい 素数 6〜 1 Oの 2又は 3環性の脂肪族炭素環基を採用することにより、 ノシセブ チン受容体洁抗作用に優れ、 且つ代翻す安定性にも優れるとレ、う、 非常にバランス のよい生理活性を有する化合物を提供することができる。
式 （I) で表される化合物として具体的には、
1) 1- (2, 3 -ジヒ ドロキシプロピル）一 3- [卜（スピロ [4.5]デカ- 6-ィルメチル）ピぺ リジン- 4-ィノレ 3 -ジヒ ドロ- 2H -べンズィミダゾール- 2 -才ン
2) 1-[(21 —2，3-ジヒ ドロキシプロ ピル] - 3- {1- [(6S)-スピロ [4.5]デカ- 6-ィ,レ メチル]ピぺ リジン _4 -ィル }_1， 3-ジヒ ドロ -2H-ベンズィミダゾール- 2-オン、
3) 1- [(2R)— 2， 3-ジヒ ドロキシプロ ピル] - 3 - {1- [(6R)-スピロ [4.5]デ力- 6 -ィ Zレ メチル]ピぺ リジン - 4 -ィル }-1, 3-ジ t ドロ- 2H -べンズィミタ、'ゾール -2-オン、
4) 1-[(2S)—2, 3-ジヒ ドロキシプロ ピル]- 3- {1-[(6S)_スピロ [4.5]デカ-6-ィ レ メチル]ピぺリジン- 4-ィル }- 1, 3-ジヒ ドロ- 2H -べンズィミダゾール- 2-オン、
5) 1 - [(¾S)—2， 3-ジヒ ドロキシプロ ピル]-3_{1-[(61 -スピロ [4.5]デカ-6-ィノレ メチル]ピぺリジン- 4 -ィル } - 1， 3 -ジヒ ドロ- 2H -べンズィミタゾ一ル -2-オン、
6) 1- (2, 3—ジヒ ドロキシプ口ピル）一 3 - [1 -（スピロ [3.5]ノナ -5 -ィルメチル）ピ リジン - 4-ィノレ]- 1, 3-ジヒ ドロ- 2H-ベンズィミダゾール- 2-才ン、
7) 1-[(2R)— 2, 3 -ジヒ ドロキシプロ ピル]- 3_{1 - [(5S)-スピロ [3.5]ノナ- 5-ィノレ メチル]ピべリジン- 4 -ィル }- 1, 3 -ジヒ ドロ- 2H -べンズィミタ 'ゾ一ル- 2-オン、
8) 1- [(2R) - 2， 3-ジヒ ドロキシプロ ピル] - 3-{1- [(5R)-スピロ [3.5]ノナ -5-ィノレ メチル]ピべリジン- 4 -ィル 3-ジヒ ドロ- 2H -べンズィミ 、'ゾーノレ - 2 -オン、
9) 1-[(2S)— 2, 3 -ジヒ ドロキシプロ ピル]— 3 - {1 - [(5S)-スピロ [3.5]ノナ- 5-ィノレ メチル]ピべリジン- 4 -ィル }- 1, 3 -ジヒ ドロ- 2H -ベンズィミタ 'ゾ一ル- 2-オン、
10) 1 - [(2S)- 2, 3-ジヒ ドロキシプロピル] - 3- {1 - [(5R)-ス ピロ [3.5]ノナ- 5-ィノレ メチル]ピぺリジン _4 -ィル }- 1， 3-ジヒ ドロ- 2H-ベンズィミダゾール- 2-オン、
11) 1-(2, 3-ジヒ ドロキシプロピノレ） - 3_{1- [(3, 3_ジメチ /レビシクロ [2.2.1]ヘプ タ- 2 -ィル）メチル]ピぺリジン- 4-ィル}- 1， 3 -ジヒ ドロ- 2H—べンズィミダゾ一/!/- 2-オン、
12) l-[(2R)-2， 3 -ジヒ ドロキシプ ピル]—3-（1—{[(15，25，41¾)ー3，3-ジメチノレビ シクロ [2.2_ 1]ヘプタ- 2-ィル]メチノレ }ピペリジン -4-ィル） -1， 3-ジヒ ドロ- 2H—べ ンズィミダゾーノレ— 2-オン、
13) 卜 [(2R)- 2, 3 -ジヒ ドロキシプロピル ]-3 -（1- {[(1S，2R，4R)- 3，3-ジメチルビ、 シク口 [2.2.1]ヘプタ- 2-ィル]メチル }ピペリジン - 4 -ィノレ）- 1, 3 -ジヒ ドロ- 2H—ベ ンズィミタ ゾール -2-オン、
14) 1- [(2R)- 2， 3-ジヒ ドロキシプロピル] - 3_(1- {[(1R，2R，4S)- 3, 3-ジメチルビ シクロ [2.2.1]ヘプタ -2 -ィノレ]メチル }ピペリジン- 4-ィノレ） _1， 3 -ジヒ ドロ- 2H -べ ンズィミダゾール—2-オン、
15) 1-[(2R)_2， 3-ジヒ ドロキシプロピル]-3_(1-{[(11?，25，43)-3，3-ジメチノレピ シク口 [2.2.1]ヘプタ- 2 -ィノレ]メチノレ }ピペリジン - 4 -ィノレ） -1, 3 -ジヒ ドロ- 2H—ベ ンズィミダゾーノレ- 2-オン、
16) 1- [(2S)- 2, 3-ジヒ ドロキシフ。口ピル]-3-（1-{[(15，23，41?)-3，3_ジメチノレビ' シクロ [2.2.1]ヘプタ- 2-ィノレ]メチノレ }ピぺリジン一 4-ィノレ）一 1， 3 -ジヒ ドロ- 2H—ベ ンズィミダゾール- 2-オン、
17) 卜 [(2S)- 2, 3-ジヒ ドロキシズ口ピル] _3_(1- {[(1S，2R, 4R)- 3，3-ジメチノレヒ シクロ： 2.2.1]ヘプタ -2-イノレ]メチル }ピペリジン— 4-ィノレ）一 1,3—ジヒ ドロ- 2H-ベ ンズィミダゾール- 2-オン、
18) l-[(2S)-2, 3-ジヒ ドロキシプロピル ]_3- (1_{[(1R,2R, 4S)-3, 3 -ジメチノレビ シクロ [2.2.1]ヘプタ- 2 -ィル]メチル }ピぺリジン- 4 -ィノレ）- 1， 3 -ジヒ ドロ- 2H -べ ンズィミダゾール- 2-オン、
19) 卜 [(2S)- 2，3-ジヒ ドロキシプロピル]-3-（1-{[(1 23，43)-3,3-ジメチルピ、 シクロ [2.2.1]ヘプタ- 2—ィノレ]メチル }ピぺリジン- 4 -ィノレ）—1， 3 -ジヒ ドロ -2H—ベ ンズィミタ^ゾール -2-オン、
20) 1- (2, 3-ジヒ ドロキシプロピ zレ）- 3- [1- (スピロ [2.5]ォクタ- 4-ィルメチル） ピぺリジン— 4 -ィル] - 1, 3 -ジヒドロ一 2H -べンズィミダゾーノレ- 2 -オン、
21) ト[(21?)- 2, 3-ジヒ ドロキシプロピル]- 3 - - [(4S)-スピロ [2· 5]ォクタ- 4一^ ルメチル]ピペリジン- 4-ィル }- 1, 3—ジヒ ドロ- 2H-ベンズ^ Tミダゾール- 2 -オン、
22) ト [(2R)- 2， 3-ジヒ ドロキシプロピル]- 3 - - [(4R)—スピロ [2.5]ォクタ- 4一^ T ルメチル]ピペリジン- 4-ィル }- 1, 3—ジヒ ドロ- 2H -べンズ^ Γミダゾール- 2-オン、
23) 卜 [(2S)- 2， 3-ジヒ ドロキシプロピル]- 3- {1 - [(4S)-スピロ [2.5]ォクタ- 4— ノレメチ 7 ]ピペリジン一 4—イノレ}— 1， 3—ジヒ ドロー 2H -ベンズィミダゾール -2 -オン、
24) 1一 [(2S)— 2， 3 -ジヒ ドロキシプロピル] - 3— - [(4 ）—スピロ [2.5]ォクタ- —ィ ルメチ レ]ピぺリジン- 4-ィル}— 1 , 3-ジヒ ドロ - 2H -べンズィミダゾール -2 -ォン、
25) 1一（2, 3-ジヒ ドロキシプ crピル） - 3- [1 -（スピロ [ ビシクロ [2.2.1]ヘプタ ン- 2, Γ-ンクロプロパン]- 3 -ィルメチル）ピペリジン- 4—ィル] 1,3 -ジヒ ドロ- 2H—ベ ンズィ ミダゾーノレ - 2_オン、
26) 1一 [(2R)- 2, 3-ジヒ ドロキシプロピル]-3- -[(11?，33，43)-スピロ[ビシク口 [2.2.1]ヘプタン- 2， -シク口 プロノ ン ]-3—ィルメチル]ピペリジン- 4 -ィ, } - 1， 3-ジヒ ドロ- 2H-ベンズィミダ、ゾール -2-オン、
27) 1—[(2R)- 2, 3 -ジヒ ドロキシプロピル] - 3 - - [ K, 3R，4S)-スピロ [ビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 2, -シク口 プロパン]- 3-ィルメチル]ピペリジン- 4 -イ^ H - 1, 3-ジヒ ドロ- 2H-ベンズィミタ ノール- 2-オン、
28) 1一 [(2R)- 2，3-ジヒ ドロキシプロピル]- 3- {l-[ s， 3R，4R)-スピロ [ビシク口 [2.2.1]ヘプタン -2， -シク口プロノ ン]- 3-ィルメチル]ピペリジン- 4-ィ レ卜 1, 3-ジヒ ドロ- 2H-ベンズィミタ、、ゾール -2-オン、
29) 1一 [(2R)- 2, 3-ジヒ ドロキシプロピル]— 3- {1-[(LS, 3S，4R)-スピロ [ビシ ロ [2.2.1]ヘプタン- 2, Γ-シク口プロパン ]-3-ィルメチル]ピペリジン- 4-ィ レ} - 1， 3-ジヒ ドロ- 2H-ベンズィミタ、、ゾーノレ- 2 -オン、
30) 1一 [(2S)-2， 3-ジヒ ドロキシプロピル]-3_ -[(11?，33，43)-スピロ[ビシ汐ロ [2.2.1]ヘプタン- 2， -シクロプロパン]- 3 -ィルメチル]ピペリジン- 4 -イノレ} - 1, 3-ジヒ ドロ- 2H-ベンズィミダゾーノレ- 2 -オン、
31) 1— [(2S)- 2, 3-ジヒ ドロキシプロピル ]-3 - - [(1R, 3R, 4S)-スピロ [ビシ^口 [2.2.1]ヘプタン- 2, 1，-シク口プロパン] - 3-ィルメチル]ピペリジン- 4-イノレ} - 1, 3-ジヒ ドロ— 2H -べンズィミダゾーノレ - 2 -オン、
32) 1— [(2S)- 2, 3 -ジヒ ドロ シプロピル]一 3_{1- [(US, 3R，4R)-スピロ [ビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 2， -シク口プロパン] - 3-ィルメチル]ピペリジン- 4-ィノレ） - 1, 3-ジヒ ドロ- 2H -べンズィミタ、、ゾール -2-オン、
33) 1-[(2S)- 2， 3 -ジヒ ドロ シプロピル] - 3 - {卜 [(IS, 3S，4R)-スピロ [ビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 2， 1'-シクロプロパン]- 3-ィルメ チル]ピペリジン- 4-ィノレ） - 1,3-ジヒ ドロ- 2H-ベンズィミ タ、'ゾ一ルー 2—オン、
34) 1— [2 -ヒ ドロキシ- 1- (ヒ ドロキシメチル）ェチル ]-3 - [卜（スピロ [2· 5] オタ タ- 4 -ィルメチル）ピぺリジン一 4 -ィル] -1， 3-ジヒドロ 2H-ベンズィミダゾー - 2 - オン、
35) 1— [2-ヒ ドロキシ- 1- (ヒ ドロキシメチル）ェチノレ]- 3 - {1 - [(4R)-スピロ [2.5] ォクタ - 4-ィルメチル]ピペリ ジン- 4-イノレ}- 1，3-ジ t ドロ- 2Hべンズイミダゾー ル- 2-才ン、 .
36) 1— [2 -ヒ ドロキシ- 1 -（ヒ ドロキシメチノレ）ェチノレ]- 3 - {1- [(4S)-スピロ [2.5] ォクタ- 4 -ィルメチル]ピペリ ジン- 4-ィル }- 1，3-ジ七 ドロ- 2H-ベンズィミダゾー ル- 2 -オン、 -
37) 1- [2-ヒ ドロキシ- 1- (ヒ ドロキシメチル）ェ ル] - 3-[1 -（スピロ [ビ、ンクロ [2.2.1]ヘプタン- 2， -シク 口プロパン]- 3 -ィル チル）ピペリジン - 4 ル] - 1,3-ジヒ ドロ- 2H -べンズィミダゾール- 2 -オン、
38) 1- [2-ヒ ドロキシ- 1- (ヒ ドロキシメチル）ェチ / ] - 3_{1- [(1R, 3S,4S)_スピロ [ビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 2， -シクロプロパン]— 3-ィルメチル]ピペリジン- 4 - ィル }— 1，3 -ジヒ ドロ- 2H -べンズィミダゾール- 2-オン、
39) 1-[2 -ヒ ドロキシ-卜（ヒ ドロキシメチル）ェチ, ] - 3_{1- [(1R, 3R,4S)_スピロ [ビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 2， 1'-シクロプロパン]一 3-ィルメチル]ピペリジン- 4 - ィル }— 1， 3-ジヒ ドロ- 2H -べンズィミダゾール- 2-オン、
40) 1- [2 -ヒ ドロキシ -卜（ヒ ドロキシメチル）ェチ ]- 3_{1- [(IS, 3R,4R) -スピロ [ビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 2, 1'-シクロプロパン]一 3-ィルメチル]ピペリジン- 4- ィル }— 1， 3—ジヒ ドロ— 2H -べンズィミダゾール- 2 -ォン、
41) 1— [2-ヒ ドロキシ-卜（ヒ ドロキシメチル)ェチ Zレ]- 3 - {1-[(1S， 3S，4R)-スピロ [ビシク口 [2.2.1]ヘプタン- 2， -シク口プロパン ]ー3-ィルメチル]ピぺリ ン- 4 - ィル }— 1，3-ジヒ ドロ- 2H-ベンズィミダゾ一ノレ -2-オン、
42) 1 -（2,3-ジヒ ドロキシー 2-メチルプロピル) - 3— [1- (スピロ [2· 5]ォクタ— 4 -ィ ルメチル）ピぺリジン- 4-ィ /レ 3 -ジヒ ドロ- 2H -べンズィミダゾール -2 - ン、
43) 1-[(21?)-2，3-ジヒドロ キシ- 2 -メチルプロピノレ] -3 - {1 - [(4S)-スピロ [2.5]ォ クタ一 4-ィルメチル〕ピペリジン- 4-ィル }- 1， 3 -ジヒ ドロ -2H -べンズィミダゾ一ル- 2-オン、
44) 1 [(2R)- 2, 3-ジヒ ドロキシ- 2-メチルプロピル ]_3- {1 - [(4R)-スピロ [2.5]ォ クタ- 4 -ィルメチル]ピぺリジン _4 -ィル }- 1，3 - ヒ ドロ- 2H-ベンズィミダソール- 2 -オン、
45) 1-[(2S) -2, 3—ジヒ ドロキシ- 2 -メチルプロピル] - 3 - U_[(4S)-スピロ [2.5]ォ クタ- 4 -ィルメチル]ピペリジン- 4 -ィル }-1， 3 -' ヒ ドロ- 2H-ベンズイミダソ、一ル- 2 -オン、 又は、
46) 1 - [(2S) - 2, 3 -ジヒ ドロキシ- 2-メチルプロピル]- 3- {1- [(4R)-スピロ [2.5]ォ クタ -4-ィルメチル]ピぺリジン - 4-ィ /レ} -1， 3-、 ヒ ドロ 2H-ベンズィミダソ'一ル- 2-オン等が例示され、 好ましくは、
1 - [ (2R) - 2, 3-ジヒ ドロ キシプロピル]- 3-{l—[(lR，3S，4S) スピロ [ビ シクロ [2.2.1]ヘプタン- 2, -シク口プロパン] -3 -ィ ノレメチル]ピペリジン- 4一^ fル} - 1，3—ジヒ ドロ- 2H-ベンズィミダゾール- 2-オン、
1 - [ (2S又は 2R) - 2， 3-ジヒ ドロキシ- 2-メチルプロピル ]_3 - {1- [(4S)-スピ n [2.5] ォクタ- 4 -ィルメチル]ピペリジン- 4-ィル }- 1, 3—ジヒ ドロ- 2H -べンズィミダゾー ノレ一 2—才ン、
1- [2-ヒ ドロキシ- 1- (ヒ ドロキシメチル）ェチル]—3_{1-[(11?，33,43)-スピ 13 [ビシ ク口 [2.2.1]ヘプタン- 2， 1，-シク口プロパン]一 3-ィルメチル]ピペリジン- 4-ィ ル}— 1， 3-ジヒ ドロ -2H-ベンズィミダゾーノレ - 2 -: "ン、
1- [ (21 -2，3-ジヒ ドロキシプロピル]- 3- {1- [(4S)-スピロ [2.5]ォクタ- 4一イノレメ チレ]ピペリジン- 4-ィル }—1, 3-ジヒ ドロ -2H -べンズィミダゾール- 2 -オン、 1- [ (21 -2，3-ジヒ ドロキシプロピル]-3-[1-[(63又は61 -スピロ[4.5]デ -6-ィ ルメチル]ピペリジン- 4-ィル }- 1， 3-ジヒ ドロ -2H-ベンズィミダゾール -2—オン等 が推奨される。
式 （I) で表される化合物の製造方法
式 （ I) で表される化^物は、 以下の製造;^法により調製可能であるほか、 W098/54168号に記載の方、去に準じて調製可能である。
製造方法 1
製造方法 1は、 公知の ヒ合物である 1,3-ジヒ ドロ- 1- (4-ピペリジニル )一2H -べ ンズィミダゾール- 2-オンを原料として、 3段階又は 4段階の工程を て式 (I ) で表される化合 を得るものである。 反 式 1
Figure imgf000014_0001
[^：中、 Rpは、 保護された 2つの水酸基を する低級アルキル基を袤し、 Lは、 脱維基を表し、 Cy*iま、 光学活性の Cyを し、 C y及ぴ Rは前記に同じであ る。 ]
（I I) で表される化合物と、 式（I I I)で表される化合物とを、 有機溶媒 中、 還元剤の存在下で還元的アルキル化反応を行い、 式 ( I V)で麦される化合 物を得る。
式 （I I) で表される化合物と式 （I I I) で表される化合物と O使用量とし てま、 通常、 両者を等モル又はいずれ;^一方を少過剰モル用いて行われる。
還元剤としては、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセトキ 水素化ホウ 素ナトリウム、 ビスシァノ水素化ホゥ素亜鉛、 ビスシァノ水素化ホケ素二ッケル 等カミ例示される。
還元剤の使用量としては、 式 （I I)で表さ;^る化合物 1モルに対して 1モル 〜過剰モルが例示され、 好ましくは 1〜5モノレが推奨される。 応は、 通常、 有機溶媒中で行われ、 例え メタノール、 エタノール、 プロパ ノール等のアルコール鎮；ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン （以下、 「τ
H F」 という） 、 ジォキサン等のエーテル類； 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジ クロロェタン等のハロゲン化炭化水素類；ベ ゼン、 トノレェン、 ク 口ベンゼン、 キシレン等の芳香族炭 匕水素類；ジメチルホノレムアミ ド （以下、 「ID M F」 とい う） 、 ァセトニトリル、 へキサメチルりん酸卜リアミ ド等の非プロ トン'生極性溶 媒、 又はその混合'溶媒等が挙げられる。
反応温度としては、 通常、 一 20°C〜100°C力 S例示され、 好ましく fま 0°C〜室温 が推奨され、 また、 反応時間としては、 通常、 5分間〜 7 日間、 好ましくは 1時 間〜 6時間である。
尚、 式 （I I Ί ) で表される化合物としてほ、 例えば以下の化合物が例示され る。
Figure imgf000015_0001
続いて式（I V)で表される化合物と式 (V)で表される化合物とを、 有機溶媒中、 塩基.の存在下で縮合し、 式 （V I ) で表される化合物を得る。
式 (V)で表される化^物の使用量とレては、 式（I V)で表されるィ匕合物 1 モル に対して 1モル〜過剰モルが例示され、 好ましくは 1モル〜 5モルが推奨される。 塩基としては、 例え ί 、、 水素化ナトリウム、 水素化力リウム、 リチウムへキサ メチルジシラジド、 ナトリウムへキサメチルジシラジド、 カリウムへキサメチル ジシラジド、 炭酸力リウム、 炭酸ナトリゥム等が例示され、 好ましくは水素化ナ トリウム、 水素化カリゥム等が推奨される。
塩基の使用量として f 、 式 (V)で表されるィ匕合物 1 モルに対して 1モル〜過剰 モ zレが例示され、 好ましくは 1モル〜 5モル; S»S推奨される。
また、 反応を促進する目的でヨウ化ナトリウム、 ヨウ化カリウム等のハロゲン 化アルカリ金属を反応系に添加してもよい。 その場合の使用量としては、 式（I V)で表される化合物 1 モルに対してハロゲン化アルカリ金属を 0 . 1モル〜過 剰モルが例示される。 有機溶媒としては、 ィ列えば、 DM F、 T H F、 へキサメチルりん酸トリアミ ド 等が例示される。
反応温度としては、 常、 0 °C〜1 5 0 °Cが例示され、 好ましくは室温〜 1 3 0 °Cが推奨され、 反応日寺間は、 通常、 5分〜 7日間、 好ましくは 1時間〜 1 2時 間である。
式 （V) で表されるィヒ合物において、 しと しては脱離基を表し、 例えば、 ベン ゼンスノレホニ/レオキシ基、 -トノレエンスルホニノレオキシ基、 メタンスノレホニルォ キシ基、 フッ素原子、 素原子、 臭素原子等が例示される。
式 （V) で表されるィ匕合物として具体的には、 例えば以下のものが例示される。
Figure imgf000016_0001
続いて、 必¾に応じて式 （V I ) で表さ uる化合物を光学活性 ラムを用いて 光学分割して式 （l a ) で表される光学活' な化合物を得たのち、 式 （l a ) で 表される化合物における水酸基の保護基を脱保護し式 （ I ) で表される化合物を 得る。
水酸基の保護基としては、 その機能を有するものであれば特に跟定されるもの ではなく、 例えば、 ie i-プチル基； トリメチルシリル基、 ½r -プ、チルジメチル シリル基、 έ^τ -ブチノレジフエ二ルシリル 等のアルキルシリル ；メ トキシメ チル基；テトラヒドロ ピラニル基； トリメ ルシリルェトキシメチル基；ベンジ ル基、 ρ— トキシベンジル基、 2， 3 -ジメト シベンジル基、 0—二 トロべンジル基、 ρ—二ト口べンジル基、 トリチル基等のァラノレキル基；ホルミル基、 ァセチル基等 のァシル基等が挙げられ、 特にメトキシメ ル基、 テトラヒドロ ビラ二ル基、 ト リチル基、 トリメチ/レシリルェトキシメチ 基、 iari -プチルジメチルシリル基、 ァセチル基等が好ましい。
特に 1, 2 -又は 1， 3—ジオールの保護基としては、 メチレンケタール、 ェチリデ ンァセタール、 フエ ノレエチリデンァセタール、 4 -メ トキシフエニルェチリデン ァセタール、 イソプロピリデンケタール、 ベンジリデンァセターノレ等が例示され る。 水酸基の保護基の脱保護の方法として f 、 保護基の種類及び ί固々の化合物の安 定性等により異なるが、 例えば文献記載の方法 [プロテクティブ ' ·グループス · ィン ·オーガニッ ク · シンセシス (P r o t e c t i v e G r o p s i n O r g a n i c S y n t h e s i s) ^ T. W. グリーン （ Γ. W. G r e e n e) 著、 J o h n Wi l e y & S o n s社 （1 98 1年） 参照] 又はそ れに準じる方法に従って、 例えば酸又は墙基を用いる加溶媒分:^、 即ち、 例えば 0. 0 1モル〜大過剰の酸、 好ましくは トリフルォロ酢酸、 ギ酸、 塩酸等、.又は 等モル〜大過剰の塩基、 好ましくは水酸 f匕カリウム、 水酸化カノレシゥム等を作用 させる方法；水素化金属錯体等を用いるィ匕学的還元又はパラジゥムー炭素触媒、 ラネー-ッケル角 媒等を用いる接触還元等により行われる。
例えば、 ケタール、 ァセタール等のジオールの保護基の場合、 式 （VI) で表 される化合物を TTHF、 ジォキサン等の溶媒中、 室温〜 100 °Cの温度下、 塩酸 を用いて加水分角爭することにより脱保護することができる。
そして、 式 （V I ) で表される化合物は、 必要に応じて光学活性カラムを用い たクロマトグラフィ一により光学分割することにより、 式 （I a) で表される光 学活性な化合物を得ることができる。
光学活性カラムとしては、 例えば、 キラノレパック AD (ダイセル社製） 、 キラ ルパック AD— ti (ダイセル社製） 、 キラルセル OD (ダイセル社製） 、 キラル セル OD— H (ダイセル社製） 等が例示される。
その際の溶出溶媒としては、 例えば、 溶量比でへキサン /2-ブロパ ール/ジェ チノレアミン =1 9 00/1 00/2〜 80 0/200/1、 へキ tン /エタノール/ジ ェチルアミン= 1 900/1 00/2〜 8 00/200 / 1等が ί]示される。
またその際のィヒ合物の検出方法は、 2 80 ηηχ付近の紫外)1 &等が例示される。 製造方法 2
製造方法 2は、 式 （I V) で表される化合物を原料とした、 式 （I) で表され る化合物の製造方法である。 反応式 2
Figure imgf000018_0001
(I)
[式中、 Ms iま、 メタンスルホ -ル基を表し、 TEAは、 ト リエチルァミンを表 し、 C y、 C y*、 Rp、 L及び Rは、 前記に同じである。 ]
式 （I V) で表される化合物を従来公知の方法によりメシル化を行い、 式 （V I I ) で表される化合物とする。 続レ、て式 （V I I ) で表される化合物を製造方 法 1に準じて光学分割を行い、 式 （V I I a) で表される化合物を得る。 更に、 式 （V I l a) で表される化合物のメシル基をテトラ- -ブチルアンモ-ゥムフ ルオリ ド （TBAF)を用いて除去し (V I I b) で表される化合物を得る。 そ して、 式 （V I I b) で表される化合物と式 （V) で表さ; る化合物とを製造方 法 1 に準じて反応を行い、 式 （I a ) で表される化合物を得て、 更に脱保護に より式 （I) で表される化合物とする。
かくして得られる式 （I) で表される化合物は、 通常の分離手段、 例えば、 溶 媒抽出、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー、 分取薄層ク マトグラフィ一等に より容易に単離精製することができる。
これらのィ匕合物は、 常法により医薬として許容されうる:^とすることができ、 また逆に、 ： ^から遊離ィヒ合物への 換も常法に従って行うことができる。
式 （I) で示される化合物の塩とは、 ピペリジニル基に:^ける酸付加塩を挙げ ることができる。
該酸付加塩としては、 例えば、 ；^:酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩、 過塩素酸 塩等の無機酸塩；マレイン酸塩、 7マル酸塩、 酒石酸塩、 汐ェン酸塩、 ァスコル ビン酸塩、 卜リフルォロ酢酸塩等 oカルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、 イセチ オン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 -トルエンスルホン酸： ¾等のスルホン酸塩等 が挙げられる。
本発明化合物のノシセプチン受容体拮抗物質としての作 は、 例えば以下に述 ベる薬理試験例により証明される。
薬理試験例 1 (ノシセプチン受容本結合阻害実験）
ヒ トノシセプチン受容体遺伝子をコードする c DNAを 現ベクター p CR 3 ( I n V i t r o g e n社製） に糸且み込み、 p CR 3/0 : L lを作製した。 次 に、 p CR 3/ORL 1をトランスフエクタム （N i p p o n g e n e社製） を 用いて C^[〇細胞に導入し、 lmgZm l G4 1 8に耐 生の安定発現株 （CH OZORL 1細胞） を得た。 この安定発現株より膜画分を襴製し、 受容体結合実 験を行なった。 膜画分 1 l ^ g、 50 pM [125 I] Ty r 14-No c i c e p t i n (Am e r s h am Ph a rma c i a社製) 、 1 m gの Wh e a t g e r m a g g l u t i n i n S PA b e a d s (P VTベースのもの； A me r s h a m Ph a r ma c i a社製） 及び被験化合物を N C b u f f e r (5 Omlvl He p e s、 10 rnM塩ィ匕ナトリウム、 1 mM塩化マグネシウム、 2. 5mM塩ィヒカルシウム、 0. 1 %B SA、 0. 02 5 %バシトラシン、 pH 7. 4) に懸濁させ、 37°Cで 6 O分間インキュベーショ ンした後、 放射活性を 測定した。 ノシセプチン受容体 iこ対する結合活性は、 ネぉ検化合物による [125 I ] Ty r 14-No c i c e p t i n結合の 5 0 %阻害濃度 （I C5。値） で表 示する。 その結果を表 1に示す。 表 1
Figure imgf000020_0001
薬理試験例 2 (ノシセプチン誘導 G蛋白質活性化に対する拮抗作用）
ノシセプチン受容体 ORL 1 を安定発現した CHO細胞を用いて、 ノシセプチ ン誘導 G蛋白質活性化に対する被験化合物の作用を検言ナした。 CHO/OR L 1 細胞より 調製した膜画分、 5 0 nMノシセプチン、 2 O 0 pM GTP γ [ 35 S] (N EN社製） 、 1. 5 m gの Wh e a t g e r m. a g g l u t i n i n S PA b e a d s (Ame r s h a m P h a r m a c i a社製） 及ぴ被 化 合物を G DP b u f f e r ( 2 0 mM H e p e s、 1 0 0 mM塩化ナトリ ウ ム、 1 0 mM塩化マグネシウム、 I mM EDTA、 5 μΜ GD P、 pH 7 . 4) 中で混合し、 2 5°Cで 1 5 0分間インキュベートした後、 放射活性を測 し た。 ノンセプチン誘導 G蛋白霞活性ィ匕に対する拮抗作甩は、 被検化合物による G TP y [35 S] 結合の 5 0%阻害濃度 （I C5。値） で表示する。 その結果 表 2に示 1~。
表 2
Figure imgf000020_0002
薬理試驗例 3 (代謝安定性試險）
ヒト月 fミクロソームを用いて、 被験化合物の代謝安 性を検討した。 1 0 ITLM G-6-P , 1. OmM NAD P+、 1 0 u n i t 'r . L G-6-P DH、 3. 0 mM Mg C l 2、 0. 2 5 m g p r o t e i n/'mL ヒト月干ミクロゾー ムを含む 1 0 OmMリン酸カリ ゥム緩衝液 （p H7. 4) を調製し、 39 2 i L ずつ分'生した。 3 7°Cで 5分間プレインキュベーションを行った後、 5 0 jaM 被験化合物 （5 0%ァセトニ卜リル溶液） を 8 t L添力 0し、 反応を開始した （最 終被験ィ匕合物濃度： 1 μΜ) 。 反応開始 0及び 30分後に、 反応溶液 1 5 0 L をエタゾール 4 5 0 μ Lに添カロし、 反応を停止した後、 遠心分離 （1 2, 0 0 0 g、 1 2分、 4°C) し、 得られた上清を L C/MS MSを用いて分析した。 反 応開始 O 分後のサンプル中被験化合物のピーク面積を 1 0 0%として、 30. 後 のサンプルにおける被験化合物残存率を算出した。 の結果を表 3に示す。
残存率 （％) = [ピーク面積 （反応開始 30 分） ピーク面積 （反応開 合 0 分） ] X 1 0 0
表 3
Figure imgf000021_0001
式 （I ) で表される化合物を含んで成る医薬組成物
本発明の化合物は、 経口又 ίま非経口的に投与することができ、 その投与に適す る形態に製剤化することにより、 癌性疼痛、 術後疼瘡、 偏頭痛、 痛風、 慢' feリウ マチ、 'I曼性疼痛、 神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬；モルヒネに 表さ れる麻薬性鎮痛薬耐性克服薬； モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬による 存性 もしくは退薬性症候群克服薬；鎮痛作用増強薬；抗肥満薬もしくは食欲調 5薬； 加齢、 月 ®血管障害及びアルッ Z、イマ一病に代表される学習記憶力低下もしく は痴 呆症状の改善薬もしくは予防薬；注意欠陥多動性障害及び学習障害に代表 れる 発達期認知機能改善薬；精神分裂症治療薬；パーキンソン病及び舞踏病にイ^:表さ れる退行性神経変性疾患治療薬；抗うつ薬もしくは感情調節薬；尿崩症治寢薬も しくは予防薬；多尿症治療薬もしくは予防薬；低血圧治療薬等として使用 1 "るこ とができる。
本発明の化合物は、 実際に臨床的に使用する場合、 通常、 その投与形態に合わ せて薬学的に許容されうる添カロ剤と共に各種剤形に製剤化した後投与することが できる。 その際の添加剤としては、 製剤分野におレヽて通常用いられる各種の添加 剤を使用することができ、 具ィ本的には例えば、 ゼラチン、 乳糖、 白糖、 酸化チタ ン、 デンプン、 結晶セルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 カルボ キシメチノレセノレロース、 トウモロコシデンプン、 マイクロクリスタリンワックス、 白色ワセリン、 メタケイ酸ァノレミン酸マグネシウム、 無水りん酸カルシウム、 ク ェン酸、 クェン酸三ナトリウム、 ヒ ドロキシプロピノレセルロース、 ソノレヒ、'トーノレ、 ソルビタン脂肪酸エステル、 ポリソルベート、 ショ糖脂肪酸エステル、 リオキ シエチレン、 硬化ヒマシ油、 ポリビニルピロリ ドン、 ステアリン酸マグネシウム、 軽質無 τΚケィ酸、 タルク、 植物油、 ベンジルアルコール、 アラビアゴム、 プロピ レング リコール、 ポリアルキ レングリコール、 シクロデキストリン又は t ドロキ シプロ ビルシクロデキストリ ン等が挙げられる。
これらの添加剤を用いて製剤化される剤形としては、 例えば、 錠剤、 プセル 剤、 顆粒剤、 散剤、 坐剤等の固形製剤；例えばシ ップ剤、 エリキシル ij、 注射 剤等の液体製剤等が挙げら i^、 これらは、 製剤分里における通常の方法に従って 調製することができる。 なお、 液体製剤としては、 用時に水又は他の適当な媒体 に溶解又は懸濁させる形で つてもよい。 また、 特に注射剤の場合、 必要に応じ て生理食塩水又はプドウ糖 に溶解又は懸濁させてもよく、 更に緩衝剤 "^保存剤 を添カロしてもよい。
これらの製剤は、 本発明 化合物を医薬組成物を基準にして 1〜1 0 0重量％、 好ましくは 1〜6 0重量。/ 割合で含有すること：^できる。 これらの製 IJは、 さ らに、 治療上有効な他の化 物を含んでいてもよ" 1/、。
本搭明の化合物を、 癌性疼痛、 術後疼痛、 偏頭 5*、 痛風、 慢性リウマチ、 慢性 疼痛、 神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬 ；モルヒネに代表される麻薬性 鎮痛薬耐性克服薬；モルヒ に代表される麻薬性鎮痛薬による依存性も しくは退 薬性症候群克服薬；鎮痛作后増強薬；抗肥満薬も しくは食欲調節薬；加擀、 脳血 管障害及ぴアルツハイマー病に代表される学習記憶力低下もしくは痴朵症状の改 善薬もしくは予防薬；注意欠陥多動性障害及び学習障害に代表される茶達期認知 機能 5fe善薬；精神分裂症治察薬；パーキンソン病及ぴ舞踏病に代表さ;^る退行性 神経变性疾患治療薬；抗うつ薬もしくは感情調節薬；尿崩症治療薬もしくは予防 薬；多尿症治療薬もしくは予防薬；低血圧治療薬等として使用する場 、 その投 与量反び投与回数は、 患者の性別、 年齢、 体重、 症状の程度及び目的とする治療 効果 種類や範囲等により変えることができるが、 投与量は通常、 1 3あたり体 重 l k gにっき 0. 001 ら 5 Omgであり、 単回または複数回で 与するこ とができる。 投与量は、 1曰あたり約 0. 01力 ら約 25mgZk gであるのが 好ましく、 1日あたり約 0. 0 5から約 1 Om g Zk gであるのがよ 好ましい。 実施 ί列
以！ ^に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、 本発明は実施例に限定され るものではない。 尚、 実施 ί列で用いた各種試薬 、 特に記載の無い限り市販品を 使用した。 1 H— NMRは J EOL社製、 AL— 400— 2 (40 OM!H z ) を 使用し、 テトラメチルシランを標準物質として用いて測定した。 またマススぺク トル fま Wa t e r s社製 m i c r oma s s Z Qを使用し、 エレクトロスプレイ イオン化法 （ES I ) もしくは大気圧化学イオ 化法 （APC I) で卸 J定した。 製造例 1
スピロ [4.5]デカン- 6-カル zくルデヒ ドの製造
1) スピロ [4.5]デカン- 6-才ン
シク口へキサノン（3. 0 mL)をトルエン（6 OmL)に溶解し、 窒泰雰囲気下、 0°C〖こ冷却した。 反応液にカリウム ari-ブトキシド（6. 8 6 g)を 0°Cで加え 30分間攪拌した。 得られた懸濁液に 1，4 -ジブロモブタン（3. 65nr L)を加え た後、 反応液を 1 50°Cで 6時間攪拌した。 反 液を室温まで冷却後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽 液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲル ラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ュチル = 5 0/1 ：)で精製し、 表題化合物 6 90. Omgを無色油状物として得た。
2) スピロ [4.5]デカン- 6- ルバルデヒ ド
ジュチル（イソシァノメチル）ホスホネート（4 1 0 β L)のジェチノレエーテル（ 5 mL)溶液を窒素雰囲気下で一 78°Cに冷却した。 反応液に 1 · 5 4 M -プチ ルリチウム へキサン溶液（ 1. 7mL)を一 78°Cで加えた後、 0°Cに昇温して 1 5分閬攪拌した。 得られた容液にスピロ [4.5]デカン- 6-ォン（300irag)を 0°C で加え、 攪拌しながら室温まで昇温した。 1時間後、 反応液に濃塩酸く 5mL)を 室温で加え更に 10時^攪拌した。 得られた溶液を水で希釈しジェチルエーテル で抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 表題化合 物の粗精製物を無色油 物として得た。
製造例 2
ス ピロ [3.5]ノナン- 5 -ガルパルデヒ ドの製造
1 ) ェチル 1， 4-ジォ サスピロ [4.5]デカ - 6-カルボキシレート
ェチル 2 -ォキソシク へキサンカルボキ レート（1 1. 3 g)及びエチレング リ コール（11 mL)を卜ルェン（10 OmL こ溶解した。 反応液にカンファース ノレホン酸（1.03 g)を力 Pえ、 ディーン ·シュターク装置を用いて 8時間還流し fこ。 反応液を室温に冷 έΡし、 ジェチルェ一テ 7レで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液で洗浄した。 油出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 溶媒を留去して、 表題化合物の粗精製物を得た。
2 ) 1， 4-ジォキサスピ口 [4.5]デカ- 6-ィルメタノール
1) で得られた化合 をテトラヒドロフラン（1 2 OmL)に溶解し、 窒素雰囲 気下 0°Cに冷却した。 反応液に水素化リチケムアルミニウム（3. 0 6 g)を 0°C で加え、 室温まで昇温し終夜攪拌した。 反応液を再度 o°cに冷却し、 硫酸ナトリ ゥム ·十水和物を加えて 1時間攪拌後、 無水梳酸マグネシウムを加えて乾燥し、 不溶物を濾過した。 その濾液の溶媒を留去して、 表題化合物の粗 製物 9.80 Sを得た。
3 ) 6- [(ベンジルォキシ） -メチル] - 1, 4-ジォキサスピロ [4.5]デカン
2) で得られた化合物（9· 80 g)をテトラヒ ドロフラン（100 mL)に溶角率 し、 窒素雰囲気下 0°C こ冷却した。 反応液に 60〜 72%水素化 トリウム（ォ ィルディスパージヨン） （3. 34 g)を 0°Cで 口え 30分間攪拌した。 得られた反 応液に臭化べンジル（8 .4111し）を0ででカ卩ぇ、 室温に昇温して 3時間攪拌した。 反応液をジェチルエーテルで希釈し、 水、 続いて飽和食塩水で洗浄した。 有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチノレ = 19/1)で精製して表題化合物 7. 24 gを得た。
4) 2- [(ベンジルォキシ）メチノレ]シクロへキサノン 3) で得られた化合物（3. 3 7 g)をテトラヒ ドロフラン（3〇niL)に溶解し、 室温で 1 0 %塩酸（ 1 0 mL)を加えて、 3時間攪拌した。 反応 をジェチルェ一 テルで希釈し、 水、 続いて飽和炭酸水秦ナトリゥム水溶液、 飽¾食塩水で洗浄し た。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去して麦題化合物の粗精 製物 2. 9 4 gを得た。
5) 2- [(ベンジノレ才キシ）メチル ]-1 - [1- (フエ二ルチオ）シクロプロピル]シク口 へキサノーノレ
シクロプロピノレ フエ二ノレ スノレフィド（ 2. 3 3mL)のテトラヒ ドロフラン（5 OmL)溶液を窒素雰囲気下 0°Cに冷却した。 反応液に 1. 0M -プチルリチウ ム へキサン溶液（ 1 6mL)を 0°Cで加えて 1時間攪拌後、 反応液を一 7 8。じに 冷却した。 この反 J¾液に、 4) で得られた化合物（2. 9 4 g)のテトラヒ ドロフ ラン（1 OmL)溶液を _ 7 8°Cでカ卩え、 一 7 8°Cで 3 0分間、 次いで 0°Cで 1時 間攪拌した。 得られた反応液に水を加え、 ジェチルエーテルで抽出した。 抽出液 を水、 続いて飽和 ^塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去 して得られた残渣を、 シリカゲルクロマトグラフィー（へキサン/酉乍酸ェチル = 1 9/1)で精製し、 表題化合物 3. 04 gを得た。
6) 5_ [(ベンジル才キシ）メチル]スピロ [3.5]ノナン- 1 -オン
5) で得られたィ匕合物（3. 04 g)をトノレェン（4 OmL)に溶: ¾率し、 トルェ ンスルホン酸'ー冰和物（1. 6 0 g)ぉょぴ水（0. 1 5mL)を加えて、 9 0°Cで 5時間攪拌した。 反応液をジェチルエーテルで希釈し、 水、 1 0 <½水酸化ナトリ ゥム水溶液及び飽禾 Π食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾 燥後、 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（へ キサン/酢酸ェチノレ = 1 9/1)で精製し、 表題化合物 6 7 Om gを得た。
7) 5_ [(ベンジル才キシ）メチル]スピロ [3.5]ノナン
6) で得られたィ匕合物（6 7 Omg)をジエチレングリコール（3mL)に溶解し、 ヒドラジン ·一水禾ロ物（1. 5mL)及び炭酸カリゥム（8 3 8mS)を加えて、 1 5 0°Cで 3時間、 2 0 0°Cで 5時間加熱 ft拌した。 反応液を室温に冷却後、 ジェ チルエーテルで希 し、 1 0% 塩酸、 続いて飽和食塩水で洗浄した。 有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去して、 表題化合物の 精製物 2 24 m gを得た。
8) スピロ [3.5]ノナ- 5-ィルメタノ一ノレ
7) で得られた化合物（224mg)をメタノール（5mL)に溶解し、 触媒量の 活性炭担持水酸ィヒパラジウムを加え、 1気圧の水素雰囲気下、 室温で 4時間攪拌 した。 不溶物をセライ トで濾去し、 濾液を濃縮して、 表題化 物の粗精製物 15 1 m gを得た。
9) スピロ [3.5コノナン- 5 -カルバルデヒ ド
8) で得られた化合物（15 lmg)をジメチルスルホキシ （5 mL)に溶解し、 トリェチルアミ ン（2mL)、 及び無水スルフリル酸 · ピリジン錯体（1. 1 7 g) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液をジェチルエーテルで希釈し、 水、 10 %塩酸、 飽和炭酸水素ナトリム水溶液及ぴ飽和食塩水で順次 ¾fe浄した。 有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去して、 表題化合 の粗精製物 12〇 m を得た。
製造例 3
スピロ [2.5]オクタン- 4-カルバルデヒ ドの製造
1) ェチル 1， 4ージォキサスピロ [4.5]デカ- 6 -ィルァセテート
ェチル（2-ォキソシク口へキシル）ァセテ一ト（50.05 g) とエチレングリコ ール（45.5 L)をトルエン（20 OmL)に溶解した。 反応浓に トルエンス ルホン酸 ·一 7J 和物（7. 75 g)を加え、 ディーン ·シュターク装置を用いて 5 時間還流した。 反応液を室温に冷却し、 飽和炭酸水素ナトリ ム水溶液を加え、 酢酸ェチルで擒出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水 ¾fE酸マグネシゥムで 乾燥後、 溶媒 留去して、 表題化合物の粗精製物 76.54 g を淡黄褐色油状物 として得た。 ·
2 ) 2- (1, 4-ジ才キサスピロ [4.5]-デカー 6-ィル）エタノール
1) で得ら た化合物（76. 54 g〉をテトラヒドロフラ （35 OmL)に溶 解し、 窒素雰困気下 0°Cに冷却した。 反応液に水素化リチウ Aアルミニウム（1 0.36 g)を 0 °Cで加えて、 3時間擾样した。 得られた反応俊に硫酸ナトリウム •十水和物（5 1. 85 g)を加え、 室温で終夜攪拌した。 不容物をセライトを用 いて濾去し、 慮液を濃縮して、 表題ィ匕合物の粗精製物（63. 77 g)を淡黄色油 状物として得た。
3) 2— (2-クロ ロェチノレ）シク口へキサ-ノン
2) で得られた化合物（6 3. 77 g)をァセトュト リル（4 OmL)に溶解し、 0°Cに冷却した濃塩酸（ 250 mL) に加えた。 反応液を室显に昇温後、 1時間 30分加熱還琉した。 反応液を室温に冷却し、 水を加えて希 後、 へキサンで抽 出した。 抽出液を水及び飽和炭酸氷泰ナトリウム水溶液で順 洗浄し、 無水硫酸 ナトリゥムで草乞燥後、 溶媒を留去して表題化合物の粗精製 fe( 4 6. 1 5 g).を淡 黄色油状物として得た。
4) スピロ [2. 5]オクタン- 4-オン
3) で得られた化合物（4 6. 15 g)をエタノール（10 O mL)に溶解し、 0 °Cに冷却した。 反応液に粉末状水酸 ίヒカリゥム（1 9. 97 g)を 0°Cで加え、 室 温に昇温して 3時間撩拌した。 析出した塩化カリウムを濾去し、 その濾液を表題 化合物のエタノール溶液として、 次の反応に用いた。
5) スピロ [2. 5]オクタン- 4 -カルボ二 ト リノレ
カリウム tert -プトキシド（ 15 8 . 0 g )をジメチルスノレホキシド（ 3 70 m L)に懸濁させた。 その中に氷冷下で p-トルエンスルホニノレメチルイソシアニド (6 0. 60 g )を加え、 0°Cで 15分間攪拌した。 得られた =i¾色の反応液中に、 4) で得たスピロ〔2.5]オクタン- 4-才ンのエタノール溶液を 0°Cで加え、 室温に 昇温して 3時 Γ攪拌した。 反応液に水（30 OmL)及びへキサン（30 OmL)を 加え、 続いて 1 0%塩酸（40 OmL)を加えた。 反応液を〜キサンで抽出し、 そ の抽出液を水、 および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗 ·した。 有機層を無水 硫酸ナトリゥ で乾燥後、 溶媒を留去して得られた残渣を、ンリカゲルクロマトグ ラフィ一 (へキサン/酢酸ェチル =3/1)で精製し、 表題化合物 3 9. 9 5 gを黄 褐色油状物と して得た。
6) スピロ [2.5]ォクタン- 4 -力ルバ/レデヒ ド
5) で得られた化合物（3 9. 95 g)をへキサン（25 OnnL)に溶解し、 窒素 雰囲気下、 0 に冷却した。 反応液〖こ 0. 9 5M水素化ジィ ソブチルアルミユウ ム へキサン'溶液（40 OmL)を 0°Cで滴下した。 滴下終了後、 反応液を室温ま で昇温し 3睁間攪拌した。 得られた反応液を再度 0。Cに冷 ¾Pし、 1 0 %塩酸（ 3 O OmL)を滴下した後、 室温で 1時間攪拌した。 反応疲をへキサンで抽出し、 そのへキサン抽出液に水（1. 5 L) を加えた後、 亜硫酸水素ナトリウム（500 g )を加えて室温で激しく攪拌して、 表題化合物を亜硫酸 k素付加体として水槽に 抽出した。 抽出した水層を分離し、 その水層にメチル ter -ブチルエーテル（ 1 L)を加えた後、 水酸化ナトリウム（2 8 0 g)を加えて室温で激しく攪拌した。 エーテル層を分離した後、 再度水層をメチル ieri-プチ/レエ一テルで抽出した。 エーテル層を合わせて、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去して、 表題 化合物 20. 04 gを淡黄色油伏物として得た。
製造例 4
スピロ [ビシク口 [2.2.1]ヘプタン一2, 1'-シクロプロパン] -3-カルバルデヒ ドの 造
1) スピロ [ビシク口 [2.2.1]ヘプタン- 2， 1'-シク口プロ z ン]- 3—オン
亜鉛粉末（15. 1 0 g)をジェチルエーテル（7 OmL)に懸濁させ、 室温で^: 化第一銅（2 . 2 9 g)を加えた後、 窒素雰囲気下で 30分間還流させた。 その懸 濁液を 0°Cfこ冷却後、 3-メチレンビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 2-オン（7. OmL> を 0°Cで加 た。 その反応液中【こジヨウ化メタン（7. 0 111 ）を0°0でゅっく 滴下し、滴下終了後、 反応液を窒素雰囲気下で 30時間還流させた。 反応液を 温に冷却後、 不溶物をセライトで:?慮去し、 濾液を 5 %チ;^硫酸ナトリゥム水溶夜 で 2回洗浄した。 その有機層を無フ 硫酸マグネシウムで窣乞燥後、 溶媒を留去し、 得られた残 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（〜キサン/酢酸ェチル = 1_ 00/1-7 /1)で精製し、 表題 匕合物 4. 89 gを無色、 7由状物として得た。
2) スピロ匚ビシク口 [2.2.1]ヘプタン -2, 1， -シクロプロノ ン ]-3-カルパルデヒ 塩化メトキシメチルトリフエニルホスホニゥム（6. 4 1 g)をテトラヒドロフ ラン（80 in L)に懸濁させ、 窒泰雰囲気下で 0°Cに冷去卩した。 反応液に 1. 5 Θ M 7 "プチノレリチウム へキサン?容液（ 36. 2 m L)を◦ °Cで加えた後、 1時間魔 拌した。 得られた濃赤色溶液に、 スピロ [ビシク口 [2.2.1]ヘプタン- 2， -シク口 プロパン] - 3-オン（6.4 1 g)のテトラヒ ドロフラン（1 OmL)溶液を 0。Cで滴 下し、 滴下終了後、 室温に昇温して終夜攪拌した。 反応?夜に 5 M塩酸（5 OmL )を室温でカロえ、 更に 3時間攪拌した。 反応液を水で希 し、 ジェチルエーテ で抽出した。 その抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無フ 硫酸ナトリゥムで乾燥-後、 溶媒を留去し、 得られた残 ¾をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へキナン / 酢酸ェチル = 9 9/1〜 97/3)で精製し、 表題化合物 5. 04 gを無色油状 と して得广こ。
製造例 5
2, 2-ジメチル -1, 3-ジォキソラン- 5_ィル メタンスノレホネ一トの製造
1) 2,2—ジメチノレ- 1,3-ジォキソラン- 5-オール
2,2-ジメチル- 1， 3-ジォキソラン- 5 -オン（93 Orng)のテトラヒ ドロフラン（ 1 0mL)溶液を、 窒素雰囲気下で 0°Cに冷却した。 反応液に水素化リチウムァ ルミニゥム（293m g)を O °Cで加え、 30分間撩胖した。 反応液に硫酸ナ トリ ゥム十水和物（3 g)を 0°Cで加えた後、 室温に昇温して更に 2時間攪拌した。 不 溶物を濾去し、 濾液を濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 (へキサン/酢酸ェチル == 3/2)で精製し、 表題ィ匕合物 743 m gを無色油状 物として得た。
2) 2， 2—ジメチル- 1,3-ジォキソラン- 5-ィル メタンスルホネート
2, 2-ジメチル- 1,3-ジォキソラン- 5-オール（743mg)のテトラヒ ドロブ ラン (1 O ITL L)溶液を、 窒素雰画気下で 0°Cに冷却しだ。 反応液にトリェチルァミン (1.8 7mL)、 メタンスノレホニルクロライド（5 2 0 μ L)を 0 で順次力 3え、 30分間攪拌した。 反応液 (こ飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加え、 酢酸ェ ルで 抽出した。 その抽出液を飽 ロ食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 後、 溶媒を留去し、 表題ィヒ合物の粗精製物 8 3 7 mgを無色固体として得た。
製造例 6
[ (4R 又は 4S) -2, 2, 4 -トリメチル- 1, 3 -ジォキソラン- 4-ィノレ]メチル 4 -メ ルべ ンゼンスルホネートの製造
既知物質である（2, 2, 4 -ト リメチル- 1， 3-ジォキソラン- 4-ィル）メチル 4—メチ ルベンゼンスノレホネート（9 76 mg)の 2種の光 異性体を、 キラルパッグ AD (ダイセル社製、 2 cm* X 25 cm, へキサン/ タノール = 9 / 1 )を用 Vヽて分 離し、 第一溶出成分として、 表題化合物の（4S又 f 4R)体 478mg、 第二溶出 成分として、 表題化合物の（4R又は 4S)体 477m gを得た。 実施 I l
1- [ (2R)—2， 3 -ジヒ ドロキシプ口ピノレ] -3- [ 1- [ (6Sヌは 6R) スピ口 [4, 5]デ力 -6 -ィ ルメチノレ]ピペリジン- 4ーィノレ }- 1, 3-ジヒ ドロ- 2H—ベンズィミダゾール -2—オンの 製造
1) 3— [1 -（スピロ [4.5]デカ- 6-ィルメチル）ピぺ リジン- 4-ィル] -1， 3 -クヒ ドロ- 2H -べンズィミダゾール -2—オン
卜ピペリジン- 4-ィル -1, 3-ジヒ ドロ -2H-ベンズ、イミダゾール- 2-オン（3 6,0 m g)のジクロロメタン（1 5 mL)溶液に製造例 1 で得た化合物（250m_ g)を室 温でカロえ、 続いてトリァセ トキシ水素化ホウ素ナトリム（38 Omg)を室温で加 えた。 混合溶液を室温で 3 時間攪拌後、 1M水酸化ナトリウム水溶液を； ¾Πえ、 ク ロロおルムで抽出した。 出液を飽和食塩水で ¾fe浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口 ホルム/メタノール =50/ 1-30/1)で精製し、 表題化合物 1 79. 5mgを 無色固体として得た。
2) 1— { [ (4R) -2， 2-ジメチノレ- 1, 3-ジォキソラン一 4-ィル]メチル卜 3- [ 1— (スピロ [4.5]デカ -6-ィルメチル）ピぺリジン- 4 -ィル] -1， 3 -ジヒ ドロ- 2H-ベンズ^ f ミダゾ ール- 2-オン
1) で得られた化合物（ 9 Omg)をジメチルぉルムアミド（3mL)に湾解し、 室温で 60— 72 %水素ィ匕ナトリウム（オイルディスパージヨ ン） （ 20 g )を加 え 3 O分間攪拌した。 得られた反応液に [ (4S) -2, 2-ジメチル- 1, 3_ジォ ソラン - 4-ィ /レ]メチル 4-メチルベンゼンスルホネート（ 1 4 Omg)およぴョウイヒカリゥ ム（ 2 Omg)を加え、 6 O °Cで 14時間攪拌し fこ。 反応液を室温まで冷ま P後、 反 応液 4こ 1M 水酸化ナトリ ゥム水溶液を加え、 昨酸ェチルで抽出した。 出液を 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで享乞燥し、 溶媒を留去して 寻られた 残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチレ == 5/1〜 2/1 Dで精製し、 表題化合物 1 00. 2mgを淡黄色油状物として得た。
3) 1一 {[(4R)- 2, 2_ジメチノレ- 1，3 -ジォキソラン- 4 -ィノレ]メチル }_3 - {1ー[ (6S 又は 6R)-スピロ [4.5]デカ- 6- ルメチル）ピぺリジン一 4 -ィル] -1, 3 -ジヒドロー 2H-ベン ズィミダゾール- 2-オン 2) で得られた化合物（1 00. 2 mg)の 2種のジァステレオ —を、 キラル z ック AD (ダイセノレネ土製、 2 ιηφ χ 2 5 c m、 へキサン /2-プ パノール/ジ ェチルァミン =6/1 /0. 0 0 7)を用いて分離し、 第一溶出成分として、 表題化 合物（6S又は 6R)体 4 4. 1 m gを得た。
4) 1-[(2R)- 2,3-ジヒ ドロキシプロピル]- 3— {1- [(6S又は 6R) スピロ [4.5]デ力- 6—イノレメチノレ]ピペリ ジン _4 -ィル }- 1, 3 -ジヒ ドロ- 2H -べンズィミタ'ゾ一/レ- 2-ォ ン
3) で得られた化合物（44mg)をテトヲヒドロフラン（2mL)に溶解し、 室 温で 5 M塩酸（ 2 m L )を加えて 1時間攪拌した。 得られた反応溶液を 0 °Cに冷却 し、 1M水酸化ナトリ ウム水溶液を加えて 和後、 酢酸ェチルで油出した。袖出 液を飽和食塩水で洗净し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去して得ら れた残渣をシリカゲノレ分取薄層クロマトグヲフィー（クロ口ホルムノメタノ一ル=
20/1)で精製し、 表題化合物 28. 8 m gを無色油状物として得た。
1 H-NMR (CD C 1 3) δ = 1. 1 4- 1. 8 5 ( 1 9 Η, m)， 1. 88- 1. 9 9 (1 H, m), 2. 1 4— 2. 55 (5 Η， π , 2. 90-2. 99 ( 1 Η, m) , 3. 0 5- 3. 1 4 (1Η, m)， 3. 5 5-3. 6 2 (2Η, m) , 3. 96—4. 10 (3 Η, m)， 4. 26— 4. 40 (1 Η， m)， 7. 07-7. 1 5 (3 Η, m) , 7. 28 — 7. 34 (1 Η, m)
E S I—MS (+20 e V) m/ z 442. 2
実施例 2
1 - [(2R)- 2, 3-ジヒ ドロキシプロピル] -3-{1一 [(4S) -スピロ [2.5]ォクタ- 4-ィルメ チル]ピペリジン- 4 -イノレ}- 1， 3-ジヒ ドロ- 2H—べンズィミダゾール— 2-オンの製造
1 ) 3_[1 -（スピロ [2. 5]ォクタ- 4 -ィルメチル）ピぺリジン- 4-ィ /レ]- 1， 3-ジヒ ド 口— 2H-ベンズィミダノール— 2 -オン
1-ピペリジン- 4-ィノレ- 1， 3 -ジヒ ドロ- 2H ^ンズィミダゾール- 2—オン（4. 00 g)のテトラヒドロ: 7ラン（1 5 OmL)溶液に製造例 3で得た化合物（3. 02 g) を室温で加え、 続いてトリァセトキシ水秦ィ匕ホウ素ナトリム（4. 6 8 g)を室温 で加えた。 混合溶液を室温で 2時間攪拌後、 1. 5 M水酸化ナトリウム水溶液を カロえ、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒 を留去して表題ィ匕合物の粗精製物 4. 9 8 gを淡黄褐色固体として得た。
2) 1 -(メチルス ノレホニル）- 3- [卜（スピロ [2.5]ォクタ- 4-イノレメチル）ピペリジ ン- 4 -ィル] - 1， 3—ジヒ ドロ- 2H -ベンズィ ミダゾ一ル- 2 -オン
1) で得られた化合物（4. 98 g)をクロ口ホルム（150 mL)に溶解した。 その溶液に室温でトリエチルァミン（7 mL)及び塩化メタンスルホニル（1.94 mL)を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去して得られた残渣をシリ力 ルカラムクロマトグラフィー（クロロホ ルム /メタノ一ノレ = 100/1-15/1 )で精製し、 表題化合物 5.47 gを淡黄 色油状物として得た。
3) 1 -(メチルスルホニル）- 3- {1-[(4S) -スピロ [2.5]ォクタ— 4-ィルメチル]ピぺ リジン - 4-ィル }一 1， 3-ジヒ ドロ- 2H-ベンズィミダゾール -2-オン
2) で得た化合物（5.47 g)の 2種のジァステレオマー キラルパック AD( ダイセル社製、 2 cmci) x 25 cm、 へキサン/エタノール/ジェチルァミン = 4 / 1/0.005)を用いて分離し、 第一鎔出成分として表題ィ匕合物（4S)体 2. 15 gを得た。
4) 3- {1 - [(4S)—スピロ [2.5]ォクタ- 4一ィルメチル]ピペリ ン _4 -ィル }-1, 3 -ジ ヒドロ - 2H-ベンズィミダゾーノレ— 2-ォン
3) で得られた化合物（2. 1 5 g)をテトラヒ ドロフラン（7 OmL)に溶解し、 室温で 1 Mテトラ - -プチルァンモニケムフルォリ ド テトテヒ ドロブラン溶液（ 9. 5 m L)を加免て 3時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素寸トリゥム水溶液を 加え、 酢酸ェチ 7レで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 溶媒を留去して得られた残渣を N塩基性シリ^ゲルカラムクロマ ト.グラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 1/1〜： 1/2)で精製し、 表題化合物 1.5 6 gを無色固体として得た。
5) 1-{[(4R) - 2， 2-ジメチル- 1，3-ジォキソラン- 4-ィノレ]メ ル} - 3-{1- [(4S) -ス ピロ [2.5]ォクタ- 4-ィルメチル]ピペリ ジン- 4-ィル }- 1,3-ジヒ ドロ- 2H-ベンズィ ミダゾーノレ- 2-ナン
3-{l-[(4S)-スピロ [2.5]ォクタ- 4—ィルメチル]ピぺリジン- 4-ィル } - 1,3-ジヒ ドロ- 2H ンズィミダゾール -2 -オン（2. 94 g)をジメチルホルムアミド（ 6 0 mL)に溶解し、 室温で 60〜7 2%水素化ナトリウム（オイルデイスパージヨン ) (706. 6 m g )を加え 30分間攪拌した。 得られこ反応液に [ (4S) -2, 2-ジメチ ノレ _1， 3 -ジォキソラン- 4-ィル]メチル 4 -メチルベンぜンスノレホネート（7. 2 5 g )を加え、 8 0 で 7時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 反応液に水を加 え、 酢酸ュチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で ¾&浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 溶媒を留去して得られた残渣を、 シリカゲル力ラムクロマトダラフ ィー (へキサン/酢酸ェチル = 2ノ 1〜1/2)で精製し、 表題化合物 3.43 g を淡 黄色油状物として得た。
6 ) l-[(2R)-2, 3-ジヒ ドロキシプ uピル：_3- U - [(4S)-スピロ [2.5]ォクター 4-ィ ルメチノレ]ピペリジン- 4-ィル 3-ジヒ ドロ- 2H-ベンズィミダゾ一ル- 2-ナン · 塩酸塩
5) で得られた化合物（2. 7 1 g)をメタノール（ 1 5mL)に溶解し、 1 0% 塩化水素/メタノール溶液（6 5 mL)を加えて室温で終夜攪拌した。 その 応液 を濃縮して得られた固体をエタノールで洗浄し、 表題化合物 1. 60 gを無色固 体として得た。
'H-NI R (CDC 1 3) 5 = 0. 3 1 -0. 42 (2 H, m) , 0. 42— 0 . 5 8 (2H, m), 0. 76 -0. 8' 6 (1 H, m) , 1. 4 O— 1. 75 ( 4 H, m〉 ， 1.
7 5- 2 . 1 0 (4H, m), 2. 7 2— 3. 00 (4H， m)， 3. 2 2— 3.42 (3 H, m), 3. 52- 3. 64 (3 H, m) , 3. 65-3. 78 (2H, m) , 4. 00 - 4.0 8 (3 H, m), 4.6 5 — 4. 80 (1 H, m), 7. 1 0- 7. 20 (3 H, m), 8. 0 2-8. 08 (1H, m)， 1 2. 60 (1ほ， b r s)
E S I— MS (+ 20 e V) m/ z 4 14. 4
実施例 3
卜 [2-ヒ ドロキシ -1 -（ヒ ドロキシメチル）ェチル ]- 3-は- [(1R, 3S,4S)_スピロ [ビシ ク口「2.2.1]ヘプタン- 2， 1'-シクロプロパン]- 3-イノレメチル]ピペリジン- 4—ィル }- 1,3 -ジヒ ドロ -2H -べンズィミ ダゾール- 2 -オンの製 5
1 ) 3 - [1—(スピロ [ビシクロ [2. 2.1]ヘプタン- 2， Γ—、ンクロプロパン ]-3-イノレメチ ル）ピぺリジン- 4-ィル] -1,3 -ジヒ ドロ- 2H-ベンズィミダゾール- 2 -オン 1-ピぺリジン- 4—ィル- 1, 3 -ジヒ ドロ- 2H—ベンズイミダゾール- 2—オン（1. 5 g) のテトラヒ ドロ 7ラン（1 5 m L)溶液に、 製造例 4で得た化合物（ 1. 2 g )を室 温で加え、 続いて トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリム（2.0 g)を加え、 室温 で 2日間攪拌し fこ。 反応液に 1 M水酸化ナトリゥム水溶液を加；^、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出夜を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留左して得られた残 渔をシリ力ゲルク 口マトグラフィー（ク口口ホルム/メタノ一/レ= 1 00/1— 1 0/1)で精製し、 表題化合物 1. 5 3 gを淡橙色固体として得た。
2) 1 -（メチルスノレホニル） -3- [1- (スピロ [ビシク口 [2.2.1]ヘプタン- 2， -シク 口プロパン] -3-ィルメチル）ピペリジン- 4—ィル] - 1, 3 -ジヒ ドロ- 2H -べンズィミダ ゾール -2-オン
1) で得られ广こ化合物（1. 53 g)をクロ口ホルム（1 5mL)に溶解し0°Cに 冷却した。 その溶液に 0°Cでトリエチノレアミン（1. 2mL；)、 繞いて塩ィ匕メタン スルホニル（5 1 2 μ L)を加え、 0°Cで 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで 希釈し、 1M水酸化ナトリゥム水溶液で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 溶某を留去して得られた残 をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（クロ口ホルム/メタノール =200/1〜20/1)で精製し、 表題化合物 1. 9 0 gを淡黄色油 物として得た。
3) 卜（メチルスノレホニル） - 3- {1 - [(1R, 3S，4S) -スピロ [ビシク 口 [2.2.1]ヘプタ ン- 2， 1' -シクロプロパン] - 3 -ィルメチル]ピペリジン- 4 -ィル }-L， 3-ジヒ ドロ- 2H - ベンズイミダゾ^ ~ノレ一 2 -ォン
2) で得られ 化合物（1. 90 g)の 4種の光学異性体を、 ラルパック AD( ダイセル社製、 2 cm(i> x 25 cm、 へキサン/エタノール/ジュチルァミン = 9 /1/0. 0 1)を用いて分離し、 第三溶出成分として表題化合物（1R，3S，4S)体 42 Omgを得た。
4) 3- {1- [(1R, 3S, 4S)—スピロ [ビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 2, 1， —シクロプロパン ]-3_ィルメチル] ピぺリジン- 4-ィル卜 1，- 3 -ジヒドロ -2H -べンズ、イミダゾール- 2- オン
3) で得られた第三溶出成分を（42 Omg)をテトラヒドロフラン（5mL)に 溶解し、 室温で 1 Mテトラ - n -プチ/レアンモニゥムフルォリ ド テトラヒ ドロフ ラン容液（1. 5 mL)を加えて終夜攪拌した。 反応'液の溶媒を留去して得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 1 0 0 /1〜 1 0/1)で精製し、 表題化合物 2 94 mgを無色固体として得た。
5) 1一（2，2-ジメチル-1,3-ジォキソラン-5-ィル）-3-{卜[(11?, 33,45)-ス ロ [ビ シク口 [2.2.1]ヘプタン- 2， 1' —シクロプロパン] -3-ィルメチル]ピペリジ 4 -ィ ル}一 1， 3—ジヒ ドロ- 2H—べンズィミダゾール— 2-オン
4) で得られた化合物（2 9 4mg)をジメチルホノレムアミド（5mL)に淫解し、 室温で 6 0— 7 2 %7_ 素化ナ トリゥム（オイルディスパージョン）（ 1 00 m g)を 加え 3 0分間攪拌した。 得られた反応液に製造例 5で得た化合物（ 35 3 m g )を 加え、 1 2 0 で 2時間攪挣した。 その後、 60 7 2 %水素化ナトリケム（ォ ィルディスパージヨン）（1 O Om g)及び、 製造例 5で得た化合物（3 5 ¾ m g ) を 1 EI寺間ごとに 2回反応液に追加した。 反応"液を室温まで冷却後、 反応液 &こ 1 M 水酸 ίヒナトリゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 抽出液を飽和食 水で 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去して得られた残渣を、 シリ カゲ /レカラムクロマトグラフィー（クロロホノレム/メ タノ一ノレ = 4 0 0/1— 2 0/ 1 )で精製し、 表題化合物 1 3 2 m gを淡黄色油状 として得た。
6) 1一 [2-ヒ ドロキシ- 1- (ヒ ドロキシメチル）ェチノレ ]_3_{1-[(1R, 3S，4S)—スピロ [ ビシク口 [2· 2.1]ヘプタン - 2， 1'-シクロプロパン]- 3-ィルメチル]ピペリジン - 4 - ィル }—1, 3 -ジヒドロ- 2H-ベンズィミダゾール -2 -オン ·塩酸塩
5) で得られた化合物（1 3 2mg)をメタノーノレ（5mL)に溶解し、 室 显で 6 M塩酸（1 0 0 L)を加え、 3時間攪拌した。 反 液から溶媒を留去し、 られ た固体を酢酸ェチルで洗浄し、 表題化合物 1 28 gを無色固体として得ブこ。 JH— NMR (CD3OD) δ = 0. 2 9 - 0. 39 ( 2 H, m) , 0. 46-0. 5 5 (1 H , m)， 0. 6 6 -0. Z 4 (1 H, m) , 1. 4 6— 1. 6 8 (6 H， nO， 1. 79— 1. 8 6.(1 H， m)， 2. 0 0 - 2. 1 2 (2 H, m) , 2. 2 8 - 2. 3 7 (1 H, m), 2. 5 3 - 2. 5 9 (1 H, m), 2. 74— 3. 2 6 (5 H, m), 3. 4 9- 3. 6 2 (1 H, m), 3. 7 1 - 3. 8 2 (2H, m) , 3. 94 (2H, d d, J= 5. 3, 1 1. 6H z), 4. 0 8 (2H， d d, J = 8. 1 , 1 1. 6Hz), 4. 45— 4. 6 5 (2H, m), 7. 0 6— 7. 1 4 ( 2 HI， m)， 7. 2 8 -7. 4 1 (2 H, m)
E S I -MS (-H 20 e V) m/ z 42 6.2
実施例 4
1-[(2S又は 2R)— 2， 3-ジヒ ドロキシ _2-メチルプロピル]- 3_(1— [ (4S)-スピロ [2.5] ォクタ- 4-ィル チノレ]ピペリジン- 4-ィル }- 1， 3 -ジヒ ドロ- 2H~ベンズィミダゾー ル - 2_オン · （2R， 3R)- 3-カルボキシ- 2， 3-ジヒ ドロキシプロピ才ン酸塩の製造
1 ) 1-{1-[(4S)—スピロ [2.5]オタタ- 4一ィルメチル]ピぺリジン- 4-ィル }- 3- {[(4S 又は 4R)- 2, 2， 4ートリメチル -1， 3-ジォキソラン -4-ィノレ]メチノレ }_1, 3_ジヒ ドロ- 2H-ベンズィミダゾール- 2-オン
実施例 2の 4 ) で得られた 3- - [ ( 4S) -スピロ [2.5]ォクタ -4 -ィルメチル]ピ ペリジン- 4 -イノレ}-1, 3-ジヒ ドロ- 2H -べンズィミダゾール -2-才ン（753m g)及 ぴ、 ヨウ化カリ ウム（372m g)をジメチルホルムアミド（1 O OmL)に溶解し、 室温で 60〜7 2%水素化ナトリウム（オイルデイスパージョ ン）（428mg)を 加え 30分間攪神した。 得られた反応被に、 製造例 6) で第二溶出成分として得 た [ (4R又は 4S) -2, 2， 4-トリメチル- 1， 3 -ジォキソラン -4-ィ zレ]メチル 4 -メチル ベンゼンスルホネート（1.99 g)のジメチルホルムアミ ド（3 OmL)溶液を室 温で加え、 12 0°Cで終夜攪拌した。 反応液に飽和塩化アン ニゥム水溶液を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリゥ 水溶液で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 溶媒を留去して得られた残 を、 塩基性シリ力 ゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン /酢酸ェチル = 1 0 /1〜 5/1)で精製 し、 表題化合物 1. 27 gを淡黄色油状物として得た。
2) 1- [(2S又 fま 2R)- 2, 3-ジヒ ドロキシ- 2-メチルプロピル]— 3_{1_[ (4S) -スピロ [2.5]オタタ- 4-ィルメチル]ピぺリジン- 4-ィル }_1， 3-ジヒ ド - 2H-ベンズィミダ ゾ ル- 2-オン · （2R， 3R)- 3-カルボキシ- 2, 3-ジヒ ドロキシプ ピオン酸塩
1) で得られた化合物（1. 27g)をテトラヒドロフラン（2 OmL)に溶解し、 室温で 1M塩酸（2 OmL)を加えて、 翁夜攪拌した。 得られ 反応液を 0°Cに冷 却し、 飽和炭酸フ 素ナトリウム水溶液を加えた後、 クロロホノレムで抽出した。 抽 出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得ら た残渣をシリカゲ ルカラムクロマ トグラフィー（クロ口 ルム/メタノール = 3 0/1〜4/1)で精 製し、 表題化合物の遊離プミン体 1.09 gを得た。 この遊離アミン体（33. 2 m g)と、 （2R,3R)-酒石酸（1 1.6mg)をメタノール（3mL)に溶解後、 溶媒を 留法して得られた固体を酉乍酸ェチルで洗浄し、 表題化合物 44. 8mgを無色固 体として得た。
^-NMR (CD3OD) δ = 0. 35 (2Η, h> r s), 0.45 (2H, b r s), 0. 84 (1 H, m), 1. 14 ( 1 H, d, J = 6 . 2Hz), 1.20 OH, s)， 1. 41 - 1.82 (8H, m)， 2.01 (2H, n ) , 2. 78— 3.25( 5 H, m ), 3. 30 _ 3. 51 (2 H， m) ' 3.69 (2 H , m) , 3.92 (2H, s), 4. 4 3 (2H, s), 4.60 (1 H, m) , 7.12 C 2H, m) ' 7. 36 (2 H, m) E S I -MS (+ 20 e V) m/ z 428.3
実施例 5
1 — [(2R)-2， 3-ジヒ ドロ キシプロ ピル] [(1R，3S，4S)-スピロ [ヒ、、シクロ
[2.2.1]ヘプタン- 2， 1' -シク口プロパン] -3-ィノレメチル]ピペリジン -4-イノレ} 1, 3-ジヒ ドロ- 2H -べンズィミダゾ一ル- 2-オン · 塩酸塩の製造
1 ) 1 - {[(4R)- 2，2-ジメ チル- 1,3 -ジォキソ ラ ン- 4-ィル]メチノレ }- 3-{1- [(1R, 3S, 4S)-スピロ [ビ、ンク口 [2.2.1]ヘプタン一 2， 1' -シクロプロパン]— 3 -ィルメ チノレ]ピペリジン- 4-イノレ} _1， 3—ジヒ ドロ- 2H -べンズィミダゾール -2 -オン
実施例 3の 4) で得られた 3- {1-[(1R，3S，4S> -スピロ [ビシクロ [2.2. 1]ヘプタ ンー 2,1' -シクロプロパン]- 3-ィルメチル]ピペリ ジン- 4-ィル }- 1， 3-ジヒ ドロ- 2H- ベンズィミダゾール- 2- ン（1.47 g)をジメチルホルムアミ ド（25nnL)に溶 Mし、 室温で 60〜72 水素化ナトリウム（才ィルディスパージョ ）（418 m g)を加え 15分間攪 した。 得られた反応街に、 室温で [(4S) -2， 2-ジメチル- 1, 3-ジォキソラン- 4 -ィノレ]メチル 4 -メチルベ ゼンスルホネート（2.39 g)の ジメチルホルムァミド溶液（ 5 m L)を加え、 8 O °Cで 5時間攪拌した。 反応液を 室温に冷却後、 リン酸緩衝液（pH 6.5)を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出 液を水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去して得ら た残渣を シリカゲル力ラムクロマ トグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 9/ 1〜： 1 / 1 )で 清製し、 表題化合物 1.8 0 gを無色油状物として得た。
2 ) 1- [(2R)-2, 3-ジヒ ドロキシプロピル]- 3 {1- [(1R，3S，4S)-スピロ [ビシクロ [2.2.1]ヘア。タン- 2, 1'-シク口プロパン]- 3-ィルメチル] ピぺリジン- 4-ィル }一 1， 3-ジヒドロ- 2H -べンズィミダゾ一ル- 2-オン ·塩酸塩
1) で得られた化合物（1.75 g)をテトラヒ ドロフラ ン（57mL)に溶解し、 室温で 1 M 塩酸（1 9mL)を加えて 30時間攪拌した。 反応液に炭酸水秦ナト リウム水溶'液を o°cで加えて中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食;^: 水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去して得られた残渣をシリ 力ゲル力ラ 、クロマ トグラフィー（クロ口ホノレム/メタノ——ノレ = 1/0— 95/5) で精製して、 表題化合物の遊離ァミン体 1.42 gを得た。 これをジェチルエー テルに溶解し、 室温で 4M塩化水禁 ジォキサン溶液（0. S 2mL)を加えた。 得 = られた懸濁液から溶媒を留去し、 じた固体をエタノーノレ/酢酸ェチル（ 1 / 1 )で 洗浄し、 表題化合物 1.06 gを無色固体として得た。
'H-NMR. (CD3OD) δ = 0. 2 7-0. 38 (2Η, nx) , 0.43— 0.57〔 1Η, m), 0. 63 - 0. 73 (1 HE, m) , 1.40-1. 69 (6 H, m), 1. 7 8 - 1.8 T (1 H, m), 1.96— 2.09 (2 H, m), 2. 27-2.37(1 HI, m)， 2.5 2 - 2.60 (1 H, m) , 2. 70-3.27 (6 H, m) , 3 · 51— 3. 60 (2 H, m)， 3.65-3. 80 (2 H， m) , 3. S 7-4.03 (3 H, nx )' 4.52 — 4. 67 (1 H, m) , 7.08-7. 16 (2H, m)， 7.22— 7. 29 (1H, m), 7. 32-7.41 (1H, m)
E S I -M S (+ 20 e V) m/z 426.2
産業上 CD利用可能性
この化合物は、 ノシセプチン受容体 OR L 1へのノシセプチンの結合を阻害 1~ る作用を有し、 癌性疼痛、 術後疼痛、 偏頭痛、 痛風、 慢' リゥマチ、 慢性疼痛、 神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛襄 耐性克服薬 ；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬による 存性もしくは退薬性症 候群克服薬 ；鎮痛作用増強薬；抗巳満薬もしくは食欲調節薬；加齢、 脳血管障害 及びアルッノヽイマ一病に代表される学習記憶力低下もしくは痴呆症状の改善薬 しくは予防薬；注意欠陥多動性障害及び学習障害に代表される発達期認知機能 ¾fe 善薬；精神:^裂症治療薬；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変 性疾患治療薬；抗うつ薬もしくは感情調節薬；尿崩症治療薬もしくは予防薬；多 尿症治療薬もしくは予防薬；低血圧治療薬等として有用である

Claims

Figure imgf000040_0001
式 （ I )
(I)
Figure imgf000040_0002
[式中、 Rは、 2つの水酸基で置換されている炭素数 1〜 6のアルキル基を麦し、 Cyは、 場合により置換基を有していてもよい炭素数 6〜 10の 2又は 3環' feの 脂肪族炭素環基を表す] で表される化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
2. Cy力 場合により置換基を有していてもょレ、炭素数 6〜10の 2 環 性の脂肪族炭素環基である、 請求項 1に記載の化合物。
3. Cy力 場合により置換基を有していてもょレヽ炭素数 6〜10の 3 環 性の脂肪族炭素環基である、 請求項 1に記載のィ匕合物。 .
4. Cyにおける置換基力 炭素数 1〜4のアルキル基である請求項 1 〜 3のいずれかの請求項に記載の 匕合物。
5. Cy力 スピロ [4.5]デカ- 6-ィル基、 スピロ [2.5]ォクタ- 4 -ィル 、 スピロ [3.5]ノナ- 5-ィル基、 3， 3_ジメチルビシクロ [2. 2.1]ヘプタ- 2-ィル £又 は 1 -スピロ（ビシク口 [2.2.1]ヘプタン- 2, 1'-シクロプロパン） -3-ィル基で る、 請求項 1に記載の化合物。
6. が、 2つの水酸基で置換されている炭素数 3〜4のアルキル基であ る、 請求 ：!〜 5のいずれかの ft求項に記載の化合物。
7. Rが、 2， 3-ジヒ ド trキシプロピル基、 2-ヒ ドロキシ- 1 -（ヒ ドロキ、 メ チル）ェチ 7レ基又は 2， 3-ジヒ ドロキシ- 2 -メチルプロピ, 基である、 請求項 6 に 記載の化合物。
8. 式 （I) で表されるィヒ合物が、 1 ) 1 -（2， 3-ジヒ ドロキシプロピル)- 3- [1 （スピロ [4· 5]デカ— 6—^ fルメチル）ピ ペリジン- 4—ィル]—1， 3 -ジヒ ドロ- 2H -べンズィミダゾ一ノレ- 2-オン、
2) 1-(2， 3-ジヒ ドロキシプロピル) -3- [1 -（スピロ [2.5]ォクタ一 4-ィルメチル） ピペリジン- 4-ィル]—1, 3-ジヒ ドロ- 2H-ベンズィミダゾール- 2 -才ン、
3) 1- [2-ヒ ドロキシ- 1 -（ヒ ドロキシメ チノレ）ェチル ]- 3-[1 -（ ピロ [ビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 2， 1'-シクロプロパン]— 3-イノレメチル）ピペリ ジン - 4-ィル] - 1, 3-ジヒ ドロ- 2H-ベンズィミダゾール- 2—才ン、
4) 1 -（2， 3 -ジヒ ドロキシ- 2 -メチルプロ ピル）- 3- [1 -（スピロ [2- 5]ォクタ- 4 -ィ ルメチノレ）ピぺリジン— 4—ィル]—1, 3—ジヒ ドロ— 2H—ベンズィミダ: ^一ノレ—2—オン、 及び、
5) 1- (2， 3 -ジヒ ドロキシプロピル）- 3 - [1 -（スピロ [ビシクロ [2. 2· 1]ヘプタン- 2, Γ-シクロプロパン] - 3 -ィルメチル）ピペリジン -4-ィル] -1,3-ジヒ ドロ- 2H-ベ ンズィミダゾール -2-オン、 よりなる群から選択される、 請求項 1に記載の化合 物又は薬学的に許容されうるその塩。
9. 式 （I ) で表される化合物が、 1- (2， 3 -ジヒドロキシプロピル)- 3- [1- (スピロ [4.5]デカ- 6—イノレメチル）ピペリジン- 4-ィル] - 1， 3-ジヒ ドロ- 2H -べンズ ィミダゾーノレ- 2-オンである、 請求項 1に言己載の化合物又は薬学白勺に許容されう るその塩。
1 0. 式 （ I ) で表される化合物 、 1- (2，3-ジヒドロキシプロピル) - 3 - [1- (スピ口 [2.5]ォクタ -4 -ィルメチル）ピぺリジン- 4 -ィノレ] -1, 3 -ジヒ ドロ - 2H -べ ンズイミダゾール- 2 -オンである、 請求項 1に記載の化合物又は薬学的に許容さ れぅるその塩。
1 1. 式 （ I ) で表される化合物 1_[2 -ヒ ドロキシ- 1—(ヒ ドロキシメ チル）ェチル ]-3- [1— (スピロ [ビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 2， -シクロプロパン]- 3 -ィルメチル）ピペリジン- 4 -ィル] -1,3 -ジヒ ドロ- 2H -べンズィ ミ ダゾール _2 -ォ ンである、 請求項 1 に記載の化合物又は案学的に許容されうるその塩。
1 2. 式 （I ) で表される化合物 、 1 -（2， 3 -ジヒ ドロキン - 2 -メチルプロ ピル） - 3- [1 -（スピロ [2.5]ォクタ- 4-ィルメ チル）ピペリジン- 4-ィノレ] - 1， 3 -ジヒド ロ- 2H-ベンズィミダゾール -2-オンである、 請求項 1に記載の化合物又は薬学的 に許容されうるその塩。
1 3 . 式 （ I ) で表される化合物が、 1- (2，：5-ジヒ ドロキシプロピル〉-3 [1- (スピ口 [ビシク口 [2. 2. 1 ]ヘプタン- 2, Γ-シク口プロパン] - 3-ィルメチノレ）ピ ベリジン一 4 -ィノレ] -1, 3-ジヒ ドロ - 2H -べンズィミダ、尸ール -2 -オンである、 請;^項 1に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
1 4 . 薬学的に許容される添加剤及び請求項ユ〜 1 3のいずれかに言己纖の 化合物又は薬学的に許容されうるその塩を含む医薬,祖成物。
1 5 . 請求項 1〜 1 3のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容さ^ Lう るその塩、 及び薬学的に許容される添加剤を配合することを包含する、 鎮痛薬； 麻薬性鎮痛薬耐性克服薬；麻薬性鎮痛薬による依存 t生もしくは退薬性症候群: ¾服 薬；鎮痛作用増強薬；抗肥満薬もしくは食欲抑制薬 ；加齢、 脳血管障害及び了ノレ ッハイマー病における学習記†意力低下もしくは痴呆症状の改善薬もしくは予|¾薬
；注意欠陥多動性障害及び学習障害における発達期認知機能改善薬；精神分缀症 治療薬；ノ ーキンソン病及ぴ舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬 ；抗 うつ薬もしくは感情調節薬；尿崩症治療薬もしくは 防薬；多尿症治療薬も しく は予防薬 ；又は低血圧治療薬として使用するための薬剤の調製方法。
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