MX2008000565A

MX2008000565A - Derivados de 2-oxo-imidazol sustituidos por n-dihidroxialquilo.

Info

Publication number: MX2008000565A
Application number: MX2008000565A
Authority: MX
Inventors: Masaya Hashimoto; Yoshikazu Iwasawa; Hiroshi Kawamoto; Hisashi Ohta; Satoshi Ozaki; Takeshi Sagara; Hiroki Sakoh; Atsushi Satoh
Original assignee: Banyu Pharma Co Ltd
Priority date: 2005-07-13
Filing date: 2006-07-11
Publication date: 2008-03-14
Also published as: ATE491702T1

Abstract

Se pretende proporcionar un compuesto representado por la formula (I) (ver formula I), (en los que R representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono sustituido con grupos 2-dihidroxilo, Cy representa un grupo carbociclico alifatico biciclico o triciclico que tiene de 1 a 6 atomos de carbono el cual puede tener un sustituyente en algunos casos); el compuesto actua como antagonista del receptor de nociceptina y es util, por ejemplo, como agente de inversion de la resistencia a analgesicos narcoticos, agente de inversion de la dependencia o sindrome de abstinencia de analgesicos narcoticos, agente de potenciacion de la accion analgesica, agente contra la obesidad o agente de control del apetito, agente de mejoramiento o agente preventivo para el decaecimiento de las capacidades de aprendizaje y memori o sintoma de demencia, agente de mejoramiento para la funcion cognitiva en la etapa de desarrollo, agente terapeutico para la esquizofrenia, agente terapeutico para la enfermedad neurodegenerativa regresiva, agente antidepresivo o agente de control de la emocion, agente terapeutico o agente preventivo para la diabetes insipida, agente terapeutico o agente preventivo para la poliuria, agente terapeutico para la hipotension y similares.

Description

DERIVADOS DE 2-OXO-IMIDAZOL SUSTITUIDOS POR N- DIHIDROXIALQUILO CAMPO TÉCNICO Esta invención se refiere a sustancias que muestran un antagonismo a la unión de nociceptina al receptor de nociceptina ORL1 (receptor de tipo opioide-1 ). Los compuestos que inhiben la unión de nociceptina al receptor de nociceptina ORL1 son útiles como analgésicos contra enfermedades acompañadas de dolor tales como dolor canceroso, dolor postoperatorio, migraña, gota; reumatismo crónico, dolor crónico y neuralgia; agentes para aliviar la tolerancia a analgésicos narcóticos representados por morfina; agentes para aliviar la dependencia de analgésicos narcóticos representados por morfina o de la adicción; potenciadores de la analgesia; agentes contra la obesidad o supresores del apetito; agentes de tratamiento o profilaxis para deficiencia cognitiva y demencia/ amnesia de la edad, enfermedades cerebrovasculares y enfermedad de Alzheimer; agentes para tratar anormalidad cognitiva del desarrollo en trastorno de hiperactividad con déficit de atención y discapacidad del aprendizaje; remedio para la esquizofrenia; agentes para tratar enfermedades neurodegenerativas representadas por Parkinson y corea; antidepresivos o agentes de tratamiento para trastorno afectivo; agentes de tratamiento o profilaxis para diabetes insípida; agentes de tratamiento o profilaxis para poliuria; y remedio para la hipotensión y similares. TÉCNICA ANTERIOR La nociceptina (la misma sustancia que la orfanina FQ) es un péptido que consiste en 17 unidades aminoacídicas que tiene una estructura similar a la del péptido opioide. La nociceptina presenta actividad sobre la reactividad contra la estimulación nociceptiva, actividad de estimulación del apetito, actividad para reducir la capacidad de aprendizaje espacial, antagonismo contra la acción analgésica de agonistas opiáceos clásicos, acción inhibidora de la liberación de dopamina, acción diurética de agua, acción vasodilatadora y acción de reducción de la tensión sanguínea sistémica, y se considera que participa en el control intracerebral del dolor, apetito y aprendizaje y memoria a través de un receptor de nociceptina ORL1 [véase Nature, 377, 532 (1995); Societv for Neuroscience. 22, 455 (1996) NeuroReport, 8, 423 (1997); Eur. J. Neuroscience, 9, 194 (1997) Neuroscience, 75, 1 (1996); jbjd., 333(1996); Ufe Sciences. 60, PL15 (1997) ibid., PL141 (1997); Proceedinqs for National Academy of Sciences, 94, 14858 (1997)]. Además, es conocido que la tolerancia a la morfina se reduce o la capacidad de aprendizaje y memoria mejoran en ratones con genes inactivados en los que la expresión del receptor de nociceptina ORL1 está inhibida [véase Neuroscíence Letters, 237, 136 (1997); Nature, 394, 577 (1998)].

También se ha reseñado que la nociceptina en si induce síntomas que se asemejan a los síntomas de la abstinencia que se observa en los adictos a la morfina, y que el antagonista no peptídico del receptor de nociceptina mejora la tolerancia, la dependencia y los síntomas que se asemejan a los síntomas de la abstinencia de la morfina [véase Psychopharmacology, 151 , 344-350 (2000); Journal gf Neuroscience. 20, 7640 (2000)]. Por otra parte, se ha reseñado que los ratones defectuosos para el precursor proteínico de la nociceptina muestran comportamientos que se asemejan a la ansiedad y cambios de la respuesta al estrés [véase Proceedings for National Academy of Sciences, 96, 10444 (1999)]. Por lo tanto, las sustancias que inhiben específicamente la unión de nociceptina al receptor de nociceptina ORL1 son útiles como analgésicos contra enfermedades acompañadas de dolor, tales como dolor canceroso, dolor postoperatorio, migraña, gota, reumatismo crónico, dolor crónico y neuralgia; agentes para aliviar la tolerancia a analgésicos narcóticos representados por morfina; agentes para aliviar la dependencia de analgésicos narcóticos representados por morfina o de la adicción; potenciadores de la analgesia; agentes contra la obesidad o supresores del apetito; agentes de tratamiento o profilaxis para deficiencia cognitiva y demencia/ amnesia de la edad, enfermedades cerebrovasculares y enfermedad de Alzheimer; agentes para tratar anormalidad cognitiva del desarrollo en trastorno de hiperactividad con déficit de atención y discapacidad del aprendizaje; remedio para la esquizofrenia; agentes para tratar enfermedades neurodegenerativas representadas por Parkinson y corea; antidepresivos o agentes de tratamiento para trastorno afectivo; agentes de tratamiento o profilaxis para diabetes insípida; agentes de tratamiento o profilaxis para poliuria; y remedio para la hipotensión y similares. La publicación de patente internacional W098/54168 o v? Med. Chem. 5061-5063 (1999) describen compuestos que presentan antagonismo a la unión de nociceptina al receptor de nociceptina ORLI. En particular, se describe el compuesto de la siguiente fórmula (A) (en lo sucesivo denominado "Compuesto A") como que presenta un antagonismo selectivo excelente a la unión de nociceptina al receptor de nociceptina. Publicación de patente internacional W098/54168 J. Med. Chem., 1999, 5061-5063 BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los presentes inventores han investigado compuestos de estructuras análogas a la del Compuesto A en la búsqueda de compuestos que muestren actividad antagonista de la unión de nociceptina al receptor de nociceptina ORL1 , descubriendo que aquellos compuestos que tienen un grupo carbocíclico alifático bicíclico o tricíclíco con números específicos de carbonos en lugar del grupo ciclooctilo y también que tienen un grupo sustítuyente dihidroxialquilo en el átomo de nitrógeno poseen actividades muy equilibradas no sólo de inhibición selectiva de nociceptina en el receptor de nociceptina sino que también exhiben excelentes propiedades metabólicas in vivo, y los compuestos pueden ser particularmente adecuados para la aplicación al ser humano. La presente invención se completa basándose en ese descubrimiento. Así, la presente ¡nvención proporciona (1 ) derivados de 2-oxoimidazol representados por la fórmula (I) en los que R representa un grupo alquilo Ci - Ce sustituido con dihidroxi, y Cy representa un grupo carbocíclico alifático bicíclico o tricíclico C6-C?o opcionalmente sustituido o sus sales farmacéuticamente aceptables. La ¡nvención además proporciona (2) preparaciones farmacéuticas que comprenden adyuvantes farmacéuticamente aceptables y una cantidad eficaz de un compuesto tal como se describe en (1) anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (3) analgésico; agentes para aliviar la tolerancia a analgésicos narcóticos representados por morfina; agentes para aliviar la dependencia de analgésicos narcóticos representados por morfina o de la adicción; potenciadores de la analgesia; agentes contra la obesidad o supresores del apetito; agentes de tratamiento o profilaxis para deficiencia cognitiva y demencia/ amnesia de la edad, enfermedades cerebrovasculares y enfermedad de Alzheimer; agentes para tratar anormalidad cognitiva del desarrollo en trastorno de híperactividad con déficit de atención y discapacidad del aprendizaje; remedio para la esquizofrenia; agentes para tratar enfermedades neurodegenerativas representadas por Parkinson y corea; antidepresivos o agentes de tratamiento para trastorno afectivo; agentes de tratamiento o profilaxis para diabetes insípida; agentes de tratamiento o profilaxis para poliuria; y remedio para la hipotensión; que comprende un compuesto tal como se describe en (1 ) anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.

MEJOR MODO DE REALIZAR LA INVENCIÓN A continuación la invención se explica en detalle, refiriéndose a los ejemplos específicos. En la fórmula (I), R representa un grupo alquilo C-i - Ce que tiene dos grupos hidroxilo, ejemplos específicos incluyen 2-hidroxi-1-(hidroximetil)etilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2,3-dihidroxi-2-metílpropilo, 2,3-dihidroxíbutilo, 2,4-díhidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutílo, 2,3-dihidroxi-1-metilpropílo, 2-hidroxi-1-(hidroximetil)propilo, 3-hidroxi-1-(hídroximetil)propilo, 3-hídroxi-2-(hidroxímetil)propilo, 2,3-dihídroxipentilo, 2,4-díhidroxipentilo, 2,5-dihidroxipentílo, 3,4-dihídroxipentilo, 3,5-dihidroxipentilo, 4,5-dihidroxípentilo, 2,3-dihidroxi-1 -metilbutílo, 2,4-dihidroxi-1 -metilbutilo, 3,4-dihídroxi-1 -metílbutilo, 2-hidroxi-1-(hidroxímetil)but¡lo, 3-hidroxi-1-(hídroximetíl)butilo, 4-hidroxi-1-(hidroximetíl)butilo, 2,3-dihidroxi-2-metílbutilo, 2,4-dihidroxi-2-metilbutilo, 3,4-díhidroxi-2-metilbutilo, 2-hidroxi-2-(hidroximetil)butilo, 3-hidroxi-2- (hidroximetil)butilo, 4-hidroxi-2-(hidroximetil)butilo, 2,3-dihidroxi-3-metilbutilo, 2,4-dihídroxi-3-metilbutilo, 3,4-dihidroxi-3-metilbutílo, 4-hidrox¡-3- (hidroximetíl)butilo, 2,3-díhidroxi-1 ,1-dimetílpropilo, 2-hidroxi-1-(hidroxímetil)-1-metilpropilo, 3-hídroxi-1-(hidroximetil)-1-metilprop¡lo, 1 ,1-bis(hidroximetil)propilo, 2,3-dihídroxi-1 ,2-dimetilpropílo, 2-hidroxi-1- (hidroximetil)-2-metilpropilo, 3-hidroxi-2-(hidroximetíl)-2-metilprop¡lo, 2,3-dihidroxi-1 -etilpropilo, 2-hidroxi-1 -(2-hidroxietil)propilo, 2-hidroxi-1 -( 1 -hidroxietil)propílo, 3-hidroxi-1-(2-hidroxietil)propilo, 2,3-dihidroxihexilo, 2,4- dihidroxihexilo, 2,5-dihidroxihexilo, 2,6-dihidroxihexilo, 3,4-dihidroxihexilo, 3,5-dihidroxihexilo, 3,6-dihidroxihexilo, 4,5-díhidroxihexilo y 4,6-dihídroxihexilo. Ejemplos preferidos son grupos alquilo C3 - C que tienen dos grupos hidroxilo y, en particular, se recomiendan los grupos 2,3-dihidroxipropilo, 2-hidroxi-1-(hidroximetil)etilo y 2,3-díhidroxi-2-metílpropilo. Cy representa un grupo carbocíclico alifático bicíclico o tricíclíco C6-C?o opcionalmente sustituido. Como "sustituyente" en "grupo carbocíclico alifático bicíclico o tricíclico C6 - C10 opcionalmente sustituido" puede nombrarse, por ejemplo, halógeno tal como flúor, cloro y similares y grupos alquilo C1 - C6 tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, n-pentilo y similares.

Preferiblemente, se recomiendan los grupos alquilo C-i - C . "Grupos carbocíclicos alífáticos bicíclicos o tricíclicos C6 - C10" significa grupos carbocíclicos alifáticos que son grupos bicíclicos o tricíclícos. Por ejemplo, se nombran espíro[2.5]oct-4-ilo, espiro[2.5]oct-5-ilo, espiro[2.5]oct-6-ilo, espiro[3.5]non-5-ilo, espiro[3.5]non-6-ilo, espiro[3.5]non-7-ilo, espiro[4.5]dec-6-ílo, espiro[4.5]dec-7-ilo, espíro[4.5]dec-8-ilo, bic¡clo[2.2J]hept-2-¡lo, biciclo[2.2.2]oct-2-ilo, 1-espíro(biciclo[2.2J]heptano-2,1 '-ciclopropan)-3-ilo, 1-espiro(biciclo[2.2J]heptano-2J '-ciclopropan)-5-ilo, 1-espiro(biciclo[2.2J]-heptano-2,1 '-ciclopropan)-6-ilo y similares. Como ejemplos específicos de Cy, pueden nombrarse espiro[2.5]oct-4-ilo, espiro[2.5]oct-5-ilo, espiro-[2.5]oct-6-ilo, espíro[3.5]non-5-¡lo, espiro[3.5]non-6-ilo, espiro[3.5]non-7-ilo, espiro[4.5]dec-6-ilo, espiro[4.5]dec-7-ilo, espiro[4.5]dec-8-ilo, bíciclo[2.2J]hept-2-ilo, 3,3-dimetilbiciclo[2.2J]hept-2-ilo, 3,3-dimetilbiciclo[2.2J]hept-5-ilo, 3,3-dimetilbíciclo[2.2J]hept-6-ilo, biciclo[2.2.2]oct-2-ilo, 1-espiro(bíciclo[2.2J]heptano-2,1'-ciclopropan)-3-ilo, 1-espiro(biciclo[2.2.1]-heptano-2J'-ciclopropan)-5-ilo, 1-espiro(bicíclo[2.2J]heptano-2J '-ciclopropan)-6-ilo y similares. Preferiblemente, se recomiendan espiro[4.5]dec-6-ilo, espiro[2.5]oct-4-ilo, espiro[3.5]non-5-ilo, 3,3-dímetilbiciclo[2.2J]hept-2-ilo, 1-espiro(biciclo[2.2J]heptano-2J '-ciclopropan)-3-ilo y similares. De acuerdo con la invención, mediante la adopción de los derivados de 2-oxoimidazol que tienen en su átomo nitrógeno de la posición 1 un grupo dihidroxialquilo y que además tienen como Cy un grupo carbocíclico alifático bicíclico o tricíclíco C6-C10 opcionalmente sustituido, pueden proporcionarse compuestos que presentan una actividad fisiológica muy equilibrada de antagonismo excelente del receptor de nocíceptina y también una estabilidad metabólica excelente. Como ejemplos específicos de los compuestos representados por la fórmula (I), pueden nombrarse los siguientes: 1 ) 1 -(2,3-dihidroxipropíl)-3-[1 -espiro[4.5]-dec-6-ilmetil]piperidin-4-¡l]-1 ,3-dihidro-2H-benc¡m¡dazol-2-ona, 2) 1-[(2R)-2,3-díhidrox¡propil]-3-{1-[(6S)-esp¡ro[4.5]dec-6-ilmetil]piperidin-4-íl}-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona, 3) 1 -[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-3-{1 -[(6R)-espiro[4.5]dec-6- ¡lmetil]piperidin-4-il}-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona, 4) 1-[(2S)-2,3-dihidroxípropil]-3-{1-[(6S)-espiro[4.5]dec-6-¡lmet¡l]p¡perid¡n-4-il}-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona, 5) 1 -[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-3-{1 -[(6R)-espiro[4.5]dec-6-ilmet¡l]p¡peridín-4-il}-1 ,3-dih¡dro-2H-bencimidazol-2-ona, 6) 1 -(2,3-dihidroxípropil)-3-[1 -(espiro-[3.5]non-5-ilmetíl)piperidin- 4-¡l]-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona, 7) 1 -[(2R)-2,3-díhidroxipropil]-3-{1 -[(5S)-espiro[3.5]non-5-¡lmetil]piperidin-4-il}-1 ,3-dihidro-2H-benc¡midazol-2-ona, 8) 1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-3-{1-[(5R)-espiro[3.5]non-5-ilmetil]píperidin-4-il}-1 ,3-dihidro-2H-bencímidazol-2-ona, 9) 1 -[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-3-{1 -[(5S)-espiro[3.5]non-5-ilmetil]p¡peridín-4-il}-1 ,3-d¡h¡dro-2H-bencimidazol-2-ona, 10) 1 -[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-3-{1 -[(5R)-espiro[3.5]non-5-ilmetil]p¡per¡din-4-¡l}-1 ,3-dihidro-2H-benc¡midazol-2-ona, 11) 1 -(2,3-dihídroxipropíl)-3-{1 -[(3,3-dimetilbiciclo[2.2J ]hept-2-il)metil]piperidin-4-íl}-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona, 12) 1-[(2R)-2,3-díhidroxípropil]-3-(1-{[(1S,2S,4R)-3,3-dimetilbiciclo[2.2J]hept-2-il]metil}píperidin-4-il)-1 ,3-dih¡dro-2H-benc¡midazol-2-ona, 13) 1-[(2R)-2,3-d¡hidrox¡propil]-3-(1-{[(1S,2RI4R)-3I3-dimetilbiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]metil}piperidin-4-il)-1 ,3-dihidro- 2H-bencimídazol-2-ona, 14) 1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-3-(1-{[(1 R,2R,4S)-3,3- dimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}piperidin-4-il)-1 ,3-dihidro- 2H-bencimidazol-2-ona, 15) 1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-3-(1-{[(1 R,2S,4S)-3,3-dimetilbiciclo[2.2.1] ept-2-il]metil}piperidin-4-il)-1 ,3-dihidro- 2H-bencimidazol-2-ona, 16) 1-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-3-(1-{[(1S,2S,4R)-3,3-dimetilbiciclo[2.2J ]hept-2-il]metil}piperidín-4-il)-1 ,3-dihídro- 2H-bencimidazol-2-ona, 17) 1-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-3-(1-{[(1S,2R,4R)-3,3-dimetilbiciclo[2.2J]hept-2-il]metil}piperidin-4-il)-1 ,3-dihidro- 2H-bencimidazol-2-ona, 18) 1-[(2S)-2,3-díhidroxipropil]-3-(1-{[(1 R,2R,4S)-3,3-dimetilbic¡clo[2.2J]hept-2-¡l]metil}piperidin-4-il)-1 ,3-d¡hidro-2H-bencim¡dazol-2-ona, 19) 1-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-3-(1-{[(1 R,2S,4S)-3,3-dimetilbiciclo[2.2J]hept-2-il]metil}piperidin-4-il)-1 ,3-dih¡dro-2H- bencimidazol-2-ona, 20) 1 -(2,3-dihidroxípropil)-3-[1 -(espiro[2.5]oct-4-ilmetil)piperidin-4-¡l]-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona, 21 ) 1 -[(2R)-2,3-dihidroxipropíl]-3-{1 -[(4S)-espíro[2.5]oct-4-ilmetil]piperidin-4-íl}-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona, 22) 1 -[(2R)-2,3-díhidroxipropil]-3-{1 -[(4R)-espiro[2.5]oct-4-ilmetil]piperidin-4-il}-1 ,3-dih¡dro-2H-bencimidazol-2-ona, 23) 1-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-3-{1-[(4S)-espiro[2.5]oct-4-ilmet¡l]p¡peridín-4-il}-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona, 24) 1-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-3-{1-[(4R)-espiro[2.5]oct-4-ilmetil]piperidin-4-il}-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona, 25) 1 -(2,3-dihidroxipropil)-3-[1 -(espiro[biciclo[2.2J ]heptano-2, 1 '-ciclopropan]-3-ilmetil)piperidin-4-il]-1 ,3-díhidro-2H- bencimidazol-2-ona, 26) 1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-3-{1-[(1 R,3S,4S)-espiro[biciclo[2.2J ]heptano-2J '-c¡clopropan]-3-¡lmet¡l]p¡perid¡n-4-il}-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona, 27) 1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-3-{1-[(1 R,3R,4S)-espiro- [biciclo[2.2J]heptano-2J '-ciclopropan]-3-ilmetil]p¡peridin-4-¡l}-1 ,3-dih¡dro-2H-bencimidazol-2-ona, 28) 1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-3-{1-[(1S,3R,4R)-espiro-[biciclo[2.2J]heptano-2,1'-ciclopropan]-3-ilmetil]piperidin-4-il}-1 ,3-díhidro-2H-bencimidazol-2-ona, 29) 1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-3-{1-[(1S,3S,4R)-espiro-biciclo[2.2J]heptano-2,1'-ciclopropan]-3-ilmetil]piperidin-4-¡l}-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona, 30) 1-[(2S)-2,3-dihídroxipropil]-3-{1-[(1R,3S,4S)-espiro-[biciclo[2.2J]heptano-2,1'-ciclopropan]-3-ilmetil]piperidin-4-íl}-1 ,3-dih¡dro-2H-bencimidazol-2-ona, 31 ) 1 -[(2S)-2,3-dihidroxípropil]-3-{1 -[(1 R,3R,4S)-espiro-[biciclo[2.2J]heptano-2J '-ciclopropan]-3-ilmetil]piperidin-4-il}-1 ,3-dihidro-2H- bencimidazol-2-ona, 32) 1-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-3-{1-[(1 S,3R,4R)-espiro- [biciclo[2.2J ]heptano-2,1 '-ciclopropan]-3-ilmetil]piperid¡n-4-¡l}-1 ,3-díhidro-2H-bencimidazol-2-ona, 33) 1-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-3-{1-[(1 S,3S,4R)-espiro- [biciclo[2.2J ]heptano-2, 1 '-ciclopropan]-3-ilmetil]piperidin-4-il}-1 ,3-dihidro-2H-bencímidazol-2-ona, 34) 1-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-3-[1-(espiro[2.5]oct-4-ilmetil)piperidín-4-il]-1 ,3-dih¡dro-2H-bencim¡dazol-2-ona, 35) 1 -[2-hidrox¡-1 -(hidroximetil)etil]-3-{1 -[(4R)-espiro-[2.5]oct-4-ilmetíl]piperidin-4-il}-1 ,3-dihídro-2H-bencimidazol- 2-ona, 36) 1 -[2-hidroxi-1 -(hídroximetil)etil]-3-{1 -[(4S)-espiro[2.5]oct-4-ilmetil]piperídin-4-il}-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona, 37) 1 -[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil-3-[1 -(espirofbiciclo-[2.2J]heptano-2,r-ciclopropan]-3-ilmetil)piperídin-4-¡l]-1 ,3- dihídro-2H-bencimidazol-2-ona, 38) 1 -[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]-3-{1 -[(1 R,3S,4S)-espiro[biciclo[2.2J]heptano-2J'-cíclopropan]-3-ilmetil]piperid¡n- 4-il}-1 ,3-dihidro-2H-bencímidazol-2-ona, 39) 1-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-3-{1-[(1R,3R,4S)-espiro[biciclo[2.2J]heptano-2,1 '-ciclopropan]-3-ilmetil]piperidin- 4-il}-1 ,3-dihídro-2H-bencimidazol-2-ona, 40) 1 -[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]-3-{1 -[( 1 S.3R.4R)- espiro[biciclo[2.2J]heptano-2,V-ciclopropan]-3-ilmetil]piper¡din- 4-il}-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona, 41 ) 1-[2-hidroxi-1-(hidrox¡metil)etil]-3-{1-[(1S,3S,4R)-espiro[biciclo[2.2.1]heptano-2,1'-ciclopropan]-3-ilmetil]p¡peridin-4-¡l}-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona, 42) 1 -(2,3-dihidroxi-2-metilpropil)-3-[1 -(espiro[2.5]oct-4-ilmetil)píperidín-4-il]-1 ,3-dihidro-2H-bencim¡dazol-2-ona, 43) 1 -[(2R)-2,3-dihidroxi-2-metilpropil]-3-{1 -[(4S)-espiro[2.5]oct-4-ilmetil]piperíd¡n-4-il}-1 ,3-dihidro-2H-benc¡midazol-2-ona, 44) 1 -[(2R)-2,3-dihídroxi-2-metilpropil]-3-{1 -[(4R)-espiro[2.5]oct-4-ilmet¡l]piperidin-4-il}-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona, 45) 1 -[(2S)-2,3-dihídroxi-2-metilpropil]-3-{1 -[(4S)-espiro[2.5]oct-4-ilmetil]p¡perid¡n-4-il}-1 ,3-d¡hidro-2H-bencimidazol-2-ona, y 46) 1 -[(2S)-2,3-dihidroxi-2-metilpropil]-3-{1 -[(4R)-espiro[2.5]oct-4-ilmetil]piperidin-4-il}-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona. Preferiblemente, se recomiendan 1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-3-{1-(1 R,3S,4S)-espiro[biciclo-[2.2J]heptano-2,1 '-ciclopropan]-3-ilmet¡l]p¡peridin-4-il}-1 ,3- dihidro-2H-bencimidazol-2-ona, 1 -[(2S o 2R)-2,3-dihidroxi-2-metilpropíl-3-{1 -[(4S)-espiro[2.5]oct-4-ilmetil]piperidin-4-il}-1 ,3-dihidro-2H- bencímidazol-2-ona, 1 -[2-hidroxi-1 -(hidroximetíl)etil]-3-{1 -[(1 R.3S.4S)- espiro[biciclo[2.2.1]heptano-2,1'-ciclopropan]-3-ilmet¡l]piperidin-4-il}-1 ,3-dihídro-2H-bencimidazol-2-ona, 1-[(2R)-2,3-díhidroxipropil]-3-{1-[(4S)-espiro[2.5]oct-4-ilmetil]piperidin-4-il}-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona y 1-[(2R)-2,3-díhidroxipropil]-3-[1-[(6S o 6R)-espiro[4.5]dec- 6-ilmetíl]piperidin-4-¡l}-1 ,3-dihidro-2H-benc¡midazol-2-ona.

Procedimientos de producción de los compuestos representados por la fórmula (I) Los compuestos representados por la fórmula (I) pueden prepararse siguiendo los procedimientos de producción o también los procedimientos tal como se describen en el documento W098/54168.

Procedimiento de producción 1 El procedimiento de producción 1 usa 1 ,3-díhídro-1-(4-piperidínil)-2H- bencimidazol-2-ona que es un compuesto conocido, y proporciona compuestos de la fórmula (I) mediante etapas de tres o cuatro pasos.

ESQUEMA DE REACCIÓN 1 ? en el que, Rp representa un grupo alquilo inferior que tiene dos grupos hidroxilo protegidos, I representa un grupo saliente, Cy* representa un Cy ópticamente actívo, y Cy y R tienen los mismos significados que se han definido anteriormente. Un compuesto de la fórmula (II) y un compuesto de la fórmula (lll) se someten a una reacción de alquilación reductora en un disolvente orgánico en presencia de un agente reductor, proporcionando un compuesto de la fórmula (IV). En lo que respecta a la proporción de uso de los compuestos de las fórmulas (II) y (lll), respectivamente, se usan normalmente en cantidades equimolares, o cualquiera de ellos se usa en un ligero exceso molar. Como agente reductor, pueden nombrarse por ejemplo, cianoborohidruro sódico, triacetoxíborohidruro sódico, biscíanoborohidruro de zinc, biscianoborohidruro de níquel y similares. En lo que respecta a la proporción de uso del agente reductor, puede ser de un mol a un exceso molar, preferiblemente 1 - 5 moles, por mol del compuesto representado por la fórmula (II). La reacción normalmente se realiza en un disolvente orgánico.

Ejemplos de disolventes útiles incluyen alcoholes tales como metanol, etanol y propanol; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano ("THF") y dioxano; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y dicloroetano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, clorobenceno y xileno; y disolventes polares apróticos tales como dimetilformamída ("DMF"), acetonitrilo y triamida hexametilfosfórica, o mezclas de disolventes de los anteriores. La temperatura de reacción ejemplar normalmente varía en el intervalo de -20°C - 100°C, preferiblemente 0°C - temperatura ambiente, y el tiempo de reacción varía normalmente de 5 minutos a 7 días, preferiblemente 1 - 6 horas. Como compuestos representados por la fórmula (lll), por ejemplo, pueden usarse los siguientes compuestos.

Después el compuesto de la fórmula (IV) se condensa con un compuesto de la fórmula (V) en un disolvente orgánico en presencia de una base, proporcionando un compuesto de la fórmula (VI). En lo que respecta a la proporción de uso del compuesto de la fórmula (V), puede variar en el intervalo de un a mol a un exceso molar, preferiblemente 1 - 5 moles, por mol del compuesto de la fórmula (IV). Ejemplos de base útil incluyen hidruro sódico, hidruro potásico, hexametildísilazida de litio, hexametildísilazida sódica, hexametildisilazída potásica, carbonato potásico y carbonato sódico. Preferiblemente, se recomiendan hidruro sódico e hidruro potásico. En lo que respecta a la proporción de uso de tal base, por ejemplo, puede variar en el intervalo de un mol a un exceso molar, preferiblemente 1 - 5 moles, por mol del compuesto de la fórmula (V). Puede añadirse un haluro de metal alcalino tal como yoduro sódico, yoduro potásico o similares al sistema de reacción para promover la reacción. En lo que respecta a la proporción de uso en tal ocasión, por ejemplo, puede usarse de OJ mol a exceso molar de un haluro de metal alcalino por mol del compuesto de la fórmula (IV). Como disolvente orgánico, puede nombrarse, por ejemplo, DMF, THF, hexametilfosforictriamída y similares. La temperatura de reacción ejemplar normalmente varía de 0°C a 150°C, recomendándose preferiblemente de temperatura ambiente a 130°C. El tiempo de reacción normalmente varía de 5 minutos a 7 días, preferiblemente de una hora a 12 horas. En el compuesto de la fórmula (V), I representa un grupo saliente que puede ser, por ejemplo, bencenosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi, metanosulfoniloxi, flúor, cloro o bromo. Ejemplos específicos de los compuestos representados por la fórmula (V) incluyen los siguientes.

Sucesivamente el compuesto de la fórmula (VI) se resuelve ópticamente con una columna ópticamente activa, cuando sea necesario, proporcionando un compuesto de la fórmula (la) ópticamente activo, y después se eliminan los grupos protectores de los grupos hidroxilo del compuesto de la fórmula (la) proporcionando un compuesto de la fórmula (I). Tales grupos protectores de hídroxilo no están sometidos a ninguna limitación particular, en tanto en cuanto tengan la función requerida.

Por ejemplo, pueden nombrarse grupos tales como terc-butilo; alquilsililo, por ejemplo, trimetílsililo, terc-butildimetilsílilo y terc-butildifenilsilílo; metoximetilo; tetrahidropíranilo; trimetilsilíletoximetilo; aralquilo, por ejemplo, bencilo, p- metoxibencilo, 2,3-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo y tritilo; y acilo, por ejemplo, formilo y acetilo, entre los cuales se prefieren particularmente metoximetilo, tetrahidropiranilo, tritilo, trimetilsililetoximetílo, terc-butildimetilsililo y acetilo. En particular, como grupos protectores de 1 ,2- o 1 ,3-dioles, pueden nombrarse por ejemplo, metilenoacetal, etilidenoacetal, feniletilidenoacetal, 4-metoxifeníletilidenoacetal, isopropilídenoacetal y bencilídenoacetal. Los medios para eliminar los grupos protectores difieren dependiendo de la clase de grupos protectores y la estabilidad de los compuestos individuales representados por fórmula [la]. Por ejemplo, la eliminación se realiza siguiendo los procedimientos que se describen en la bibliografía [véase Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley & Sons Co., (1981 )] o los análogos a ellos, por solvólisis usando ácido o base, es decir, un procedimiento que tiene, por ejemplo, actúan sobre el compuesto objeto de 0.01 mol a un gran exceso molar de ácido, preferiblemente ácido trifluoroacético, ácido fórmico, ácido clorhídrico o similares; o de equimolar a un gran exceso molar de base, preferiblemente hidróxido potásico, hidróxido calcico o similares; la reducción química mediante el uso de un complejo de metal hidrogenado o mediante reducción catalítica usando un catalizador de paladio sobre carbono o catalizador de níquel Raney. En el caso de los grupos protectores de dioles tales como cetal, acetal y similares, la desprotección puede efectuarse hidrolizando el compuesto de la fórmula (VI) usando ácido clorhídrico, en un disolvente tal como THF, dioxano o similares, de temperatura ambiente a 100°C. Cuando sea necesario, el compuesto de la fórmula (VI) puede resolverse ópticamente mediante cromatografía usando una columna ópticamente activa, proporcionando un compuesto ópticamente activo de la fórmula (la). Como columna ópticamente activa, pueden nombrarse por ejemplo CHIRALPAK® AD, CHIRALPAK® AD-H, CHIRAL CELL® OD y CHIRAL CELL® OD-H (Daícel Co., Ltd.). Como disolvente eluyente en esa ocasión, pueden usarse mezclas de disolventes tales como hexano/2-propanol/dietilamina = 1900/100/2 - 800/200/1 en volumen, o hexano/etanol/dietilamína = 1900/100/2 - 800/200/1 en volumen. Como medio de detección de los compuestos en tal ocasión, por ejemplo, pueden usarse rayos ultravioleta en la región de longitud de onda cercana a 280 nm.

Procedimiento de producción 2 El procedimiento de producción 2 es uno para preparar compuestos de la fórmula (I), usando compuestos de la fórmula (IV) como material inicial.

ESQUEMA DE REACCIÓN 2 ? en los que, EM representa un grupo metanosulfonilo, TEA representa trietilamina, y Cy, Cy*, Rp, I y R tienen los significados que se han definido anteriormente. Un compuesto de la fórmula (IV) se mesila por medios conocidos p_er se, para ser convertido en un compuesto de la fórmula (Vil) que sucesivamente se resuelve ópticamente de acuerdo con el procedimiento de producción 1 proporcionando un compuesto de la fórmula (Vlla). Además, el grupo mesilo en un compuesto de la fórmula (Vlla) se elimina usando fluoruro de tetra-n-butilamonio (TBAF) proporcionando un compuesto de la fórmula (Vllb) que se hace reaccionar con el compuesto de la fórmula (V) de acuerdo con el procedimiento de producción 1 proporcionando el compuesto de la fórmula (la) que se convierte ulteriormente en el compuesto de la fórmula (I) mediante desprotección. El compuesto de la fórmula (I) así obtenido puede aislarse y purificarse fácilmente por medios de separación ordinarios, por ejemplo, extracción con disolvente, recristalización, cromatografía en columna, cromatografía en capa fina preparativa o similares. Estos compuestos pueden convertirse en sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la práctica aceptada. A la inversa, la conversión de sales en compuestos libres puede realizarse también por medios practicados convencionalmente. Como ejemplos de sales de los compuestos de la fórmula (I), pueden nombrarse las sales de adición de ácidos en el grupo piperidinilo. Como ejemplos de tales sales de adición de ácidos, pueden nombrarse las sales de ácidos inorgánicos tales como clorhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, perclorato y similares; sales de ácido carboxílico tales como maleato, fumarato, tartrato, citrato, ascorbato, trifuoroacetato y similares; y sulfonatos tales como metanosulfonato, isetíonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y similares. La acción de los compuestos de la presente invención como antagonistas del receptor de nociceptina se muestra, por ejemplo, mediante los siguientes ejemplos farmacológicos experimentales.

EJEMPLO FARMACOLÓGICO EXPERIMENTAL 1 (ENSAYO DE INHIBICIÓN DE LA UNION DEL RECEPTOR DE NOCICEPTINA) ADNc que codifica un gen del receptor de nociceptina humano se integró en un vector de expresión pCR3 (Invitrogen) preparando pCR3 / ORL1. Después, pCR3 / ORL1 se transfectó en células CHO usando un kit Transfectam (Níppongene) obteniendo una cepa con expresión estable (células CHO / ORL1 ) que presentan resistencia contra G418 a 1 mg / ml. Se prepararon fracciones de membrana a partir de esta cepa con expresión estable para realizar un ensayo de unión del receptor. La membrana de 11 µg, [ 25l] Tyr14-Nociceptina 50 pM (Amersham Pharmacia), 1 mg de Wheatgerm agglutinin SPA vedas (perlas de SPA con aglutinina de germen de trigo) (con base de PVT; Amersham Pharmacia) y cada compuesto experimental se suspendieron en un tampón NC (Hepes 50 mM, cloruro sódico 10 mM, cloruro de magnesio 1 mM, cloruro calcico 2.5 mM, BSA al 0.1 %, bacitracína 0.025%, a pH 7,4) y se incubaron a 37°C durante 60 minutos, y después se determinó la radioactividad. La actividad de unión al receptor de nociceptina se indicó mediante la concentración que produciría una inhibición del 50% (valor de CI5o) de la unión de [125l] Tyr14-Nocíceptina de cada compuesto experimental. Los resultados son los que se muestran en el Cuadro 1.

CUADRO 1 EJEMPLO FARMACOLÓGICO EXPERIMENTAL 2 (ANTAGONISMO CONTRA LA ACTIVACIÓN DE PROTEINA G PROVOCADA POR NOCICEPTINA) Se usaron células CHO que expresaban el receptor de nociceptina ORL1 de forma estable para investigar la acción de cada compuesto experimental contra la activación de proteína G provocada por nocíceptína. Una membrana preparada a partir de las células CHO / ORL1 , nociceptina 50 nM, GTP?[35S] (NEN) 200 pM, 1.5 mg de Wheatgerm agglutinin SPA beads (perlas de SPA con aglutinina de germen de trigo) (Amersham Pharmacia) y cada uno de los compuestos experimentales se mezclaron en un tampón GDP (Hepes 20 mM, cloruro sódico 100 mM, cloruro de magnesio 10 mM, EDTA 1 mM, GDP 5 µM, a pH 7,4) y se incubaron a 25°C durante 150 minutos, y después se determinó la radioactividad. El antagonismo contra la activación de proteína G provocada por nociceptina se demostró por la concentración del 50% de inhibición (valor de Cl50) de cada compuesto experimental contra la unión de GTP?[35S]. Los resultados son los que se muestran en el Cuadro 2.

CUADRO 2 EJEMPLO FARMACOLÓGICO EXPERIMENTAL 3 (EXPERIMENTO DE ESTABILIDAD METABOLICA) La estabilidad metabólica de los compuestos experimentales se examinó usando microsoma hepático humano. Se preparó un tampón de fosfato potásico 100 mM (a pH 7.4) que comprendía G-6-P 10 mM, NADP+ 1 ,0 mM, 10 unidades/ml de G-6-P DH, MgCI2 3.0 mM y 0.25 mg de proteína/ml de microsoma hepático humano, 392 µl de los cuales se vertieron en varios recipientes y se preincubaron a 37°C durante 5 minutos. Después se añadieron 8 µl de cada uno de los compuestos experimentales 50 µM (solución al 50% en acetonitrilo) iniciando la reacción (concentración final del compuesto experimental: 1 µM). Al inicio y 30 minutos después de la reacción, se añadieron 150 µl de cada solución de reacción a 450 µl de etanol para suspender la reacción, seguido de separación centrífuga (12,000 g, 12 minutos, 4°C). El sobrenadante resultante se analizó con CL/EM/EM.

Considerando el área pico del compuesto experimental de cada muestra como 100%, se calculó la proporción residual del compuesto experimental en la muestra después de 30 minutos de reacción. Los resultados son los que se muestran en el Cuadro 3. Proporción residual (%) = [área pico (después de 30 minutos de reacción)/ área del pico (0 minutos de reacción)] x 100.

CUADRO 3 Preparaciones farmacéuticas que comprenden compuestos representados por la fórmula (I) Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral o parenteral, y formularse en formas de preparación adecuadas para tales vías de administración, pueden usarse como analgésico contra enfermedades acompañadas de dolor tales como dolor canceroso, dolor postoperatorio, migraña, gota, reumatismo crónico, dolor crónico y neuralgia; agentes para aliviar la tolerancia a analgésicos narcóticos representados por morfina; agentes para aliviar la dependencia de analgésicos narcóticos representados por morfina o de la adicción; potenciador de la analgesia; agentes contra la obesidad o supresores del apetito; agentes de tratamiento o profilaxis para deficiencia cognitiva y demencia/ amnesia de la edad, enfermedades cerebrovasculares y enfermedad de Alzheimer; agentes para tratar anormalidad cognitiva del desarrollo en trastorno de hiperactividad con déficit de atención y discapacidad del aprendizaje; remedio para la esquizofrenia; agentes para tratar enfermedades neurodegenerativas representadas por Parkínson y corea; antidepresivos o agentes de tratamiento para trastorno afectivo; agentes de tratamiento o profilaxis para diabetes insípida; agentes de tratamiento o profilaxis para poliuria; remedio para la hipotensión, y similares. En el uso clínico real de los compuestos de la presente invención, pueden formularse normalmente en diversas formas de preparación adecuadas para el modo individual de administración, con adyuvantes farmacéuticamente aceptables. Como adyuvantes, pueden usarse diversos aditivos que se usan normalmente en el campo de las preparaciones médicas, ejemplos de los cuales incluyen gelatina, lactosa, sacarosa, óxido de titanio, almidón, celulosa cristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, almidón de maíz, cera microcristalina, vaselina, aluminato metasilicato de magnesio, fosfato calcico anhidro, ácido cítrico, citrato trisódico, hidroxipropilcelulosa, sorbitol, éster de ácidos grasos de sorbitan, polisorbato, éster de ácidos grasos de sacarosa, polioxietileno, aceite de ricino endurecido, polivinilpirrolidona, estearato magnésico, anhídrido silícico ligero, talco, aceite vegetal, alcohol bencílico, goma arábiga, propilenglicol, polialquilenglicol, ciclodextrina o hidroxípropilciclodextrina y similares. Como formas de las preparaciones que se formulan en forma de composiciones farmacéuticas usando estos adyuvantes, pueden nombrarse preparaciones sólidas, tales como comprimidos, cápsulas, granulos, polvos y supositorios; preparaciones líquidas tales como jarabes, elixires e inyecciones. Estas preparaciones pueden formularse de acuerdo con procedimientos convencionales que se usan en el campo de la farmacéutica. Las preparaciones líquidas pueden estar en una forma que se disuelve o suspende en agua u otro medio adecuado antes de usar. En particular, las inyecciones pueden estar en forma de una solución o suspensión en solución salina fisiológica o en una solución de glucosa, a la que puede añadirse un agente tamponador, un conservante o similares. Estas preparaciones pueden contener un compuesto o compuestos de la presente ¡nvención en una proporción de 1 - 100% en peso, preferiblemente 1 - 60% en peso, basado en la preparación farmacéutica total. Estas preparaciones pueden contener además otros compuestos terapéuticamente activos. Cuando los compuestos de la presente invención se usan como analgésicos contra enfermedades acompañadas de dolor tales como dolor canceroso, dolor postoperatorio, migraña, gota, reumatismo crónico, dolor crónico y neuralgia; agentes para aliviar la tolerancia a analgésicos narcóticos representados por morfina; agentes para aliviar la dependencia de analgésicos narcóticos representados por morfina o de la adiccíón; potenciador de la analgesia; agentes contra la obesidad o supresores del apetito; agentes de tratamiento o profilaxis para deficiencia cognitiva y demencia/ amnesia de la edad, enfermedades cerebrovasculares y enfermedad de Alzheimer; agentes para tratar anormalidad cognitiva del desarrollo en trastorno de hiperactividad con déficit de atención y discapacidad del aprendizaje; remedio para la esquizofrenia; agentes para tratar enfermedades neurodegenerativas representadas por Parkinson y corea; antidepresívos o agentes de tratamiento para trastorno afectivo; agentes de tratamiento o profilaxis para diabetes insípida; agentes de tratamiento o profilaxis para poliuria; o remedio para la hipotensión; su dosis o frecuencia de administración puede variarse dependiendo del sexo, edad, peso corporal, grado de los de síntomas de los pacientes individuales y clase y grado del efecto terapéutico pretendido. En términos generales, la dosis puede variar normalmente de 0.001 a 50 mg al día por kilogramo de peso corporal, que puede administrarse en una vez o en varias veces. Preferiblemente la dosis está en un intervalo de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 25 mg/kg al día, en particular, de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10 mg/kg al día.

EJEMPLOS A continuación se explica la presente invención más específicamente, en referencia a los Ejemplos de trabajo, entendiéndose que la invención no se limita a esos Ejemplos de trabajo. A no ser que se indique lo contrario, los diversos reactivos que se usaron en los Ejemplos de trabajo eran los disponibles en el mercado, y los valores de RMN de H se midieron, usando tetrametilsilano como material de referencia, usando AL-400-2 (400 MHz, JEOL Co). También los espectros de masas se midieron con Micromass ZQ (Waters Co.), mediante un procedimiento de ionización por electrospray (ÍES) o un procedimiento de ionización química a presión atmosférica (IQPA).

EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 1 Producción de espirof4.5]decano-6-carbaldehído 1 ) Espiro[4.5]decan-6-ona Ciciohexanona (3.0 ml) se disolvió en tolueno (60 ml), y se enfrió a 0°C en atmósfera de nitrógeno. Se añadió terc-butóxido potásico (6.86 g) al líquido de reacción a 0°C y se agitó durante 30 minutos. A la suspensión resultante, se añadíó1 ,4-dibromometano (3.65 ml), y después el líquido de reacción se agitó a 150°C durante 6 horas. Al enfriar el líquido de reacción a temperatura ambiente, se le añadió agua, seguida de extracción con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se separó del disolvente por destilación, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 50/1 ) proporcionando 690.0 mg del compuesto del título en forma de una sustancia oleosa incolora. 2) Espiro[4.51decan-6-carbaldehído Una solución de (isocianometil)fosfonato dietílico (410 µl) en éter dietílico (5 ml) se enfrió a -78°C en atmósfera de nitrógeno. Después de la adición de una solución 1.54 M de n-butil-litio en hexano (1.7 ml) al líquido de reacción a -78°C, la temperatura se elevó a 0°C y se agitó durante 15 minutos. A la solución resultante se añadió espiro[4.5]decan-6-ona (300 mg) a 0°C, y la temperatura se elevó a temperatura ambiente agitando. Una hora después, se añadió ácido clorhídrico concentrado (5 ml) al líquido de reacción a temperatura ambiente, seguido de otras 10 horas de agitación. La solución resultante se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. El extracto se secó sobre sulfato magnésico anhidro, del que se eliminó el disolvente por destilación, proporcionando el compuesto del título en forma bruta, sin purificar, en forma de una sustancia oleosa, incolora.

EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 2 Preparación de espiro[3.5]nonano-5-carbaldehído 1 ) 1 ,4-Dioxaespiro[4.51decano-6-carboxilato etílico 2-Oxociclohexanocarboxilato etílico (11.3 g) y etilenglícol (11 ml) se disolvieron en tolueno (100 ml). Al líquido de reacción se añadió ácido alcanforsulfónico (1.03 g) y se sometió a reflujo durante 8 horas con un aparato Dean-Stark. El líquido de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con éter dietílico y se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y de éste se eliminó el disolvente por destilación proporcionando un producto bruto del compuesto del título. 2) 1 ,4-Dioxaespiro[4.51dec-6-ilmetanol El compuesto tal como se obtuvo en 1 ) se disolvió en tetrahidrofurano (120 ml) y se enfrió a 0°C en atmósfera de nitrógeno. Se añadió al líquido de reacción de hidruro de litio y aluminio (3.06 g) a 0°C, y después la temperatura se elevó a temperatura ambiente, seguido de agitación toda la noche. El líquido de reacción se enfrió de nuevo a 0°C, a lo que se añadió sulfato sódico decahidratado y se agitó durante una hora, seguido de secado mediante la adición de sulfato magnésico anhidro y eliminación de la materia ¡nsoluble por filtración. Al eliminar el disolvente por destilación del filtrado, se obtuvieron 9.80 g de un producto bruto del compuesto del título. 3) 6-[(Benciloxi)metil1-1 ,4-dioxaespiro[4.51decano El compuesto (9.80 g) tal como se obtuvo en 2) se disolvió en tetrahidrofurano (100 ml) y se enfrió a 0°C en atmósfera de nitrógeno. Al líquido de reacción se añadió hidruro sódico al 60 - 72 % (en forma de una dispersión en aceite) (3.34 g) a 0°C, seguido de agitación durante 30 minutos. Al líquido de reacción resultante, se añadió bromuro bencílico (8.4 ml) a 0°C, la temperatura se elevó a temperatura ambiente, y el sistema se agitó durante 3 horas. El líquido de reacción se diluyó con éter dietílico, y se lavó primero con agua y sucesivamente, con salmuera saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro, el disolvente se eliminó por destilación, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 19/1 ) proporcionando 7.24 g del compuesto del título. 4) 2-[(Benciloxi)metipciclohexanona El compuesto (3.37 g) tal como se obtuvo en 3) se disolvió en tetrahidrofurano (30 ml), a lo que se añadió ácido clorhídrico (10 ml) al 10% a temperatura ambiente, seguido de 3 horas de agitación. El líquido de reacción se diluyó con éter díetílico y se lavó primero con agua, sucesivamente con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y después con salmuera saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro, el disolvente se eliminó por destilación, y se obtuvieron 2.94 g de un producto bruto del compuesto del título. 5) 2-[(Benciloxi)metil]-1 -[1 -(fen¡ltio)cicloprop¡l]c¡clohexanol Una solución de sulfuro de ciclopropilfenilo (2.33 ml) en tetrahidrofurano (50 ml) se enfrió a 0°C en atmósfera de nitrógeno. Al líquido de reacción, se añadió una solución 1.0 M de n-butil-litio hexano (16 ml) a 0°C, seguido de una hora de agitación. El líquido de reacción se enfrió a -78°C, a lo que se añadió una solución en tetrahidrofurano (10 ml) del compuesto (2.94 g) tal como se obtuvo en 4) a -78°C, seguido de agitación a -78°C durante 30 minutos y después a 0°C durante una hora. Se añadió agua al líquido de reacción, que después se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó primero con agua y después con salmuera saturada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se separó del disolvente por destilación, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de silice (hexano/acetato de etilo = 19/1 ) proporcionando 3.04 g del compuesto del título. 6) 5-[(Benciloxi)met¡l]espirof3.5]nonan-1 -ona El compuesto (3.04 g) tal como se obtuvo en 5) se disolvió en tolueno (40 ml), a lo que se añadieron ácido p-toluenosulfónico monohidratado (1.60 g) y agua (0.15 ml) y se agitó a 90°C durante 5 horas. El líquido de reacción se diluyó con éter dietílico y se lavó con agua, solución acuosa al 10% de hídróxido sódico y salmuera saturada, en el orden que se indica. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se separó del disolvente por destilación, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 19/1 ) proporcionando 670 mg del compuesto del título. 7) 5-[(Bencíloxi)met¡l"|esp¡rof3.51nonano El compuesto (670 mg) tal como se obtuvo en 6) se disolvió en dietilenglicol (3 ml), a lo que se añadieron hidrazina monohidratada (1.5 ml) y carbonato potásico (838 mg), seguido de agitación calentando a 150°C durante 3 horas y a 200°C durante 5 horas. El líquido de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con éter dietílico, y después se lavó con ácido clorhídrico al 10% y después con salmuera saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se separó del disolvente por destilación, proporcionando 224 mg de un compuesto del título bruto. 8) Espiro[3.51non-5-ilmetanol El compuesto (224 mg) tal como se obtuvo en 7) se disolvió en metanol (5 ml), a lo que se añadió una cantidad catalítica de hidróxido de paladio sobre carbono activado, y el sistema se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas en atmósfera de hidrógeno a una presión atmosférica de uno. Al eliminar la materia insoluble por filtración con Celite®, el filtrado se condensó proporcionando 151 mg de compuesto del título bruto. 9) Espiro[3.5]nonano-5-carbaldehído El compuesto (151 mg) tal como se obtuvo en 8) se disolvió en dimetiisulfóxido (5 ml), a lo que se añadieron tríetilamína (2 ml) y complejo de ácido sulfurílico anhidro y píridína (1.17 g), seguido de una hora de agitación a temperatura ambiente. El líquido de reacción se diluyó con éter dietílico y se lavó sucesivamente con agua, ácido clorhídrico al 10%, solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro y el disolvente se eliminó por destilación proporcionando 120 mg de compuesto del título bruto.

EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 3 Preparación de espiro[2.5]octan-4-carbaldehído 1 ) 1 ,4-Dioxaespiro[4.51dec-6-ilacetato etílico (2-oxociclohexíl)acetato etílico (50.05 g) y etilenglicol (45.5 ml) se disolvieron en tolueno (200 ml). Se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidratado (7.75 g) al líquido de reacción, que después se sometió a reflujo durante 5 horas usando un aparato Dean-Stark. El líquido de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se le añadió solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se separó del disolvente por destilación proporcionando 76,54 g del compuesto del título bruto en forma de una sustancia oleosa marrón amarillenta clara. 2) 2-(1.4-Dioxaespiro[4.51-dec-6-il)etanol El compuesto (76.54 g) tal como se obtuvo en 1 ) se disolvió en tetrahidrofurano (350 ml) y se enfrió a 0°C en atmósfera de nitrógeno. Al líquido de reacción se añadió hidruro de litio y aluminio (10.36 g) a 0°C, seguido de 3 horas de agitación. Al líquido de reacción resultante se añadió sulfato sódico decahidratado (51.85 g) y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La materia ¡nsoluble de la solución se eliminó por filtración con Celite®, y el filtrado se condensó proporcionando el compuesto del título bruto (63.77 g) en forma de una sustancia oleosa amarilla clara. 3) 2-(2-Cloroetil)ciclohexanona El compuesto (63.77 g) tal como se obtuvo en 2) se disolvió en acetonitrilo (40 ml) y se añadió a ácido clorhídrico concentrado (250 ml) que había sido enfriado a 0°C. La temperatura del líquido de reacción se elevó a temperatura ambiente, seguido de 1.5 horas calentando a reflujo. El líquido de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con hexano. El extracto se lavó sucesivamente con agua y después con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se separó del disolvente por destilación proporcionando el compuesto del título bruto (46.15 g) en forma de una sustancia oleosa amarilla clara. 4) Espiro [2.51octan-4-ona El compuesto (46.15 g) tal como se obtuvo en 3) se disolvió en etanol (100 ml) y se enfrió a 0°C. Al líquido de reacción se añadió hidróxído potásico en polvo (19.97 g) a 0°C y la temperatura se elevó a temperatura ambiente, seguido de 3 horas de agitación. El cloruro potásico que precipitó se eliminó por filtración, y el filtrado se usó en la reacción subsiguiente en forma de una solución en etanol del compuesto del título. 5) Esp¡ro[2.5]octan-4-carbonitrilo Terc-butóxido potásico (158.0 g) se suspendió en dimetiisulfóxido (370 ml), y se le añadió isocianuro de p-toluenosulfonilmetilo (60.60 g) enfriando con hielo, seguido de 15 minutos de agitación a 0°C. En el líquido de reacción resultante de color marrón, se añadió una solución en etanol de la espiro[2.5]octan-4-ona tal como se obtuvo en 4) a 0°C, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Al líquido de reacción, se añadieron agua (300 ml) y hexano (300 ml), seguido de la adición de ácido clorhídrico al 10% (400 ml). El líquido de reacción se extrajo con hexano, y el extracto se lavó con agua y solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, de la que el disolvente se eliminó por destilación, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/1 ) proporcionando 39,95 g del compuesto del título en forma de una sustancia oleosa marrón amarillenta. 6) Espiro[2.51octano-4-carbaldehído El compuesto (39.95 g) tal como se obtuvo en 5) se disolvió en hexano (250 ml), y se enfrió a 0°C en atmósfera de nitrógeno. Al líquido de reacción, se añadió una solución 0.95 M de hidruro de díisobutilaluminio en hexano (400 ml) a 0°C. Después del final de la adición, el líquido de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. El líquido de reacción resultante se enfrió de nuevo a 0°C y se le añadió ácido clorhídrico al 10% (300 ml), seguido de una hora de agitación a temperatura ambiente. El líquido de reacción se extrajo con hexano, y al extracto en hexano se le añadieron primero agua (1.5 I) y después hidrogenosulfito sódico (500 g), seguido de agitación violenta a temperatura ambiente extrayendo el compuesto del título en forma de su aducto de sulfito de hidrógeno en una fase acuosa. La fase acuosa tal como se extrajo se separó, y se le añadió metil-terc-butiléter (1 I), seguido de la adición de hídróxido sódico (280 g) y agitación violenta a temperatura ambiente. Separando la fase de éter, la fase acuosa se extrajo de nuevo con metil-terc-butiléter. Las fases de éter resultantes se combinaron y se secaron sobre sulfato magnésico anhidro, y del que se eliminó el disolvente por destilación proporcionando 20.04 g del compuesto del título en forma de una sustancia oleosa amarilla clara.

EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 4 Preparación de espirorbiciclor2.2.11heptano-2.1'-ciclopropano1- 3- carbaldehído 1 ) Espiro[biciclo[2.2.nheptano-2,1 '-c¡clopropan]-3-ona Zinc en polvo (15.10 g) se suspendió en éter dietílíco (70 ml) y se le añadió cloruro cuproso (2.29 g) a temperatura ambiente, seguido de 30 minutos de reflujo en atmósfera de nitrógeno. La suspensión se enfrió a 0°C y se le añadió 3-met¡lenob¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-ona (7.0 ml) a 0°C. Al líquido de reacción, se añadió lentamente diyoduro de metano (7.0 ml) a 0°C y después del final de la adición, el líquido de reacción se sometió a reflujo durante 30 horas en atmósfera de nitrógeno. Enfriando el líquido de reacción a temperatura ambiente, se eliminó la materia ¡nsoluble por filtración con Celite® y el filtrado se lavó dos veces con solución acuosa al 5% de tiosulfato sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se separó del disolvente por destilación, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 100/1 - 7/1 ) proporcionando 4.89 g del compuesto del título en forma de una sustancia oleosa, incolora. 2) Espirofbiciclo[2.2J]heptano-2J '-ciclopropano]-3-carbaldehído Cloruro de metoxímetiltrífenilfosfonio (6.41 g) se suspendió en tetrahidrofurano (80 ml) y se enfrió a 0°C en atmósfera de nitrógeno. Después de añadir solución de n-butil-litio 1.56 M en hexano (36.2 ml) a 0°C, el líquido de reacción se agitó durante una hora. A la solución de color rojo intenso, se añadió una solución de espiro[b¡ciclo[2.2.1]heptano-2,1'-ciclopropan]-3-ona (6.41 g) en tetrahidrofurano (10 ml) a 0°C, y después la temperatura se elevó a temperatura ambiente, seguido de agitación toda la noche. Al líquido de reacción, se añadió ácido clorhídrico 5 M (50 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante otras 3 horas. El líquido de reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se separó del disolvente por destilación y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 99/1 - 97/3) proporcionando 5.04 g del compuesto del título en forma de una sustancia oleosa, incolora.

EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 5 Preparación de metanosulfonato de 2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-5-ilo 1 ) 2.2-Dimetil-1.3-dioxolan-5-ol Una solución de 2,2-dimetil-1 ,3-díoxolan-5-ona (930 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) se enfrió a 0°C en atmósfera de nitrógeno. Al líquido de reacción se añadió hidruro de litio y aluminio (293 mg) a 0°C, seguido de 30 minutos de agitación. Después de añadir sulfato sódico decahidratado (3 g) al líquido de reacción a 0°C, la temperatura se elevó a temperatura ambiente, seguido de otras 2 horas más de agitación. La materia ¡nsoluble se eliminó por filtración y el filtrado se condensó. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/2) proporcionando 743 mg del compuesto del título en forma de una sustancia oleosa incolora. 2) Metanosulfonato de 2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-5-ilo Una solución de 2,2-dimetil-1 ,3-d¡oxolan-5-ol (743 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) se enfrió a 0°C en atmósfera de nitrógeno. Al líquido de reacción, se añadieron sucesivamente trietilamina (1.87 ml) y cloruro de metanosulfonilo (520 µl) a 0°C, seguido de 30 minutos de agitación. Después de la adición de solución acuosa saturada de cloruro de amonio, el líquido de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se separó del disolvente por destilación proporcionando 837 mg de compuesto del título bruto en forma de un sólido incoloro.

EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 6 Preparación de 4-metilbencenosulfonato de f(4R o 4S)-2,2,4-trimetil-1-3- dioxolan-4-ipmetilo Se separaron dos tipos de isómeros ópticos de 4-metilbencenosulfonato de (2,2,4-trimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)metilo (976 mg) que es una sustancia conocida ger se, usando CHIRALPAK® AD (Daicel Co., Ltd., 2 cm f x 25 cm; hexano/etanol = 9/1 ), proporcionando como primer eluido 478 mg de (4S o 4R) del compuesto del título, y como segundo eluido, 477 mg de (4R o 4S) del compuesto del título.

EJEMPLO 1 Preparación de 1-r(2R)-2,3-dihidroxiprop¡p-3-(1-r(6S o 6R)espiror4.51dec- 6-ilmetil]piperidin-4-il)-1.3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 1 ) 3-r(1-(espiror4.51dec-6-ilmet¡l)piperidin-4-il)-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona A una solución de 1-piperídin-4-il-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (360 mg) en diclorometano (15 ml), se añadió el compuesto (250 mg) tal como se obtuvo en el Ejemplo de producción 1 a temperatura ambiente, seguido de la adición de triacetoxíborohidruro sódico (380 mg) a temperatura ambiente. La solución mezclada se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se añadió solución acuosa 1 M de hidróxído sódico, y el líquido de reacción se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se separó del disolvente por destilación, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 50/1 - 30/1 ) proporcionando 179.5 mg del compuesto del título en forma de un sólido incoloro. 2) 1 -W4R)-2.2-dimetil-1.3-dioxolan-4-¡nmet¡l)-3-M -(espiror4.51-dec-6-¡lmetil)piper¡din-4-ip-1 ,3-dihidro-2H-benc¡midazol-2-ona El compuesto (90 mg) tal como se obtuvo en 1 ) se disolvió en dimetílformamida (3 ml), y a la solución se añadió hidruro sódico al 60 - 72% (dispersión en aceite) (20 mg) a temperatura ambiente, seguido de 30 minutos de agitación. Después de la adición de 4-metilbencenosulfonato de [(4S)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-íl]metilo (140 mg) y yoduro potásico (20 mg), el líquido de reacción se agitó a 60°C durante 14 horas. El líquido de reacción se enfrió a temperatura ambiente, a lo que se añadió solución acuosa 1 M de hidróxido sódico, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se separó del disolvente por destilación, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 5/1 - 2/1) proporcionando 100.2 mg del compuesto del título en forma de una sustancia oleosa amarilla clara. 3) 1-(r(4R)-2.2-dimetil-1.3-dioxolan-4-inmetil)-3-(1-r(6S o 6RV-espiro[4.51-dec-6-ilmetil)piperidin-4-il1-1 ,3-dihidro-2H- bencimidazol-2-ona Los dos tipos de díastereoisómeros del compuesto (100.2 mg) tal como se obtuvo en 2) se separaron usando CHIRALPAK® AD (Daicel Co., Ltd.; 2 cmf x 25 cm, hexano/2-propanol/dietilamina = 6/1/0,007), proporcionando como primer eluido 44J mg de (6S o 6R) del compuesto del título. 4) 1-r(2R)-2,3-d¡hidroxipropil1-3-{1-r(6S o 6R)-espiro[4.5]dec-6- ¡lmetinpiper¡d¡n-4-il}-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona El compuesto (44 mg) tal como se obtuvo en 3) se disolvió en tetrahidrofurano (2 ml), a lo que se añadió ácido clorhídrico 5 M (2 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante una hora. La solución de reacción resultante se enfrió a 0°C, se neutralizó con solución acuosa 1 M de hídróxido sódico y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se separó del disolvente por destilación y el residuo resultante se purificó por cromatografía en capa fina preparativa con gel de sílice (cloroformo/metanol = 20/1 ) proporcionando 28,8 mg del compuesto del título en forma de una sustancia oleosa, incolora. RMN de 1H (CDCI3) d = 1.14-1.85 (19H, m), 1.88-1.99 (1 H, m), 2.14-2.55 (5H, m), 2.90-2.99 (1 H, m), 3.05-3.14 (1 H, m), 3.55-3.62 (2H, m), 3.96-4.10 (3H, m), 4.26- 4.40 (1 H, m), 7.07-7.15 (3H, m), 7.28-7.34 (1 H, m). IES-EM (+20 eV) m/z 442.2.

EJEMPLO 2 Preparación de 1-r(2R)-2.3-dihidroxipropill-3-{1-r(4S)-espiror2.5loct-4- ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 1 ) 3-p -(espiro[2.51oct-4-ilmet¡l)piperidin-4-ill-1.3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona A una solución de 1-piperidin-4-il-1 ,3-dihidro-2H-bencim¡dazol-2-ona (4.00 g) en tetrahidrofurano (150 ml), se añadió el compuesto (3.02 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo de producción 3 a temperatura ambiente, y sucesivamente, triacetoxiborohidruro sódico (4.68 g), a temperatura ambiente.

La solución mezclada se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, seguido de la adición de solución acuosa 1.5 M de hidróxído sódico y la extracción con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se separó del disolvente por destilación proporcionando 4.98 g de compuesto del título bruto en forma de un sólido marrón amarillento claro. 2) 1 -(Metilsulfonil)-3-n -(espiror2.5loct-4-¡lmetil)piperidin-4-¡n-1.3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona El compuesto (4.98 g) tal como se obtuvo en 1 ) se disolvió en cloroformo (150 ml). A la solución se añadieron trietilamina (7 ml) y cloruro de metanosulfonilo (1.94 ml) a temperatura ambiente, seguido de 2 horas de agitación a temperatura ambiente. El líquido de reacción se diluyó con cloroformo y se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se separó del disolvente por destilación y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 100/1 - 15/1 ) proporcionando 5.47 g del compuesto del título en forma de una sustancia oleosa amarilla clara. 3) 1 -(Metilsulfonil)-3-(1 -[(4S)-esp¡ror2.51oct-4-ilmet¡npiperidin-4-il}-1 ,3-dihidro-2H-bencim¡dazol-2-ona Los dos tipos de diastereoisómeros del compuesto (5.47 g) tal como se obtuvo en 2) se separaron usando CHIRALPAK® AD (Daicel Co., Ltd.; 2 cm f x 25 cm, hexano/etanol/dietilamina = 4/1/0.005) proporcionando como primer eluido 2J5 g de (4S) del compuesto del título. 4) 3-(1-r(4S)-espiro.2.5loct-4-ilmet¡l1piperidin-4-il)-1.3-dihidro- 2H-bencimidazol-2-ona El compuesto (2J 5 g) tal como se obtuvo en 3) se disolvió en tetrahidrofurano (70 ml), a lo que se añadió solución 1 M de fluoruro de tetra-n-butilamonio en tetrahidrofurano (9.5 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La solución acuosa saturada de hídrogenocarbonato sódico se añadió al líquido de reacción, que después se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se separó del disolvente por destilación y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice N basic (hexano/acetato de etilo = 1/1 - 1/2) proporcionando 1.56 g del compuesto del título en forma de un sólido incoloro. 5) 1 -ffl4R)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-illmetil)-3-(1 -r(4S)-espiro-[2.5]-oct-4-¡lmetillpiperidin-4-il)-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 3-{1-[(4S)-espiro[2.5]oct-4-¡lmetil]piperidin-4-il}-1 ,3-dihidro-2H-bencímidazol-2-ona (2.94 g) se disolvió en dimetilformamida (60 ml), y a esto se añadió hidruro sódico al 60 - 72% (dispersión en aceite) (706.6 mg) a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Al líquido de reacción se añadió 4-metilbencenosulfonato de [(4S)-2,2-dimetíl-1 ,3-dioxolan-4-íl]metilo (7.25 g) y se agitó a 80°C durante 7 horas. Después de enfriar el líquido de reacción a temperatura ambiente, se añadió agua, seguida de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se separó del disolvente por destilación y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1 - 1/2) proporcionando 3.43 g del compuesto del título en forma de una sustancia oleosa amarilla clara. 6) Clorhidrato de 1-[(2R)-2,3-d¡h¡droxipropil1-3-(1 -r(4S)-espiro[2.51oct-4-ilmetil1- piper¡din-4-¡l)-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona El compuesto (2.71 g) tal como se obtuvo en 5) se disolvió en metanol (15 ml), a lo que se añadió una solución de cloruro de hidrógeno al 10% y metanol (65 ml) y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. El líquido de reacción se condensó, y el sólido resultante se lavó con etanol proporcionando 1.60 g del compuesto del título en forma de un sólido incoloro. RMN de 1H (CDCI3) d = 0.31-0.42 (2H, m), 0.42-0.58 (2H, m), 0.76-0.86 (1 H, m), 1.40-1.75 (4H, m), 1.75-2.10 (4H, m), 2.72-3.00 (4H, m), 3.22-3.42 (3H, m), 3.52-3.64 (3H, m), 3.65-3.78 (2H, m), 4.00-4.08 (3H, m), 4.65-4.80 (1 H, m), 7.10-7.20 (3H, m), 8.02-8.08 (1 H, m), 12.60 (1 H, brs). IES-EM(+20 eV) m/z 414.4.

EJEMPLO 3 Preparación de 1-r2-hidroxi-1-(hidroximetil)etin-3-{1-r(1R,3S.4S)-espiro[b¡ciclof2.2.nheptano-2,1'-ciclopropan-3-ilmetil]-piperidin-4-il>-1.3- dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 1) 3-ri-(Esp¡rofbiciclo[2.2.Hheptano-2J '-ciclopropan]-3-ilmetil)piper¡din-4-il1-1 ,3-d¡h¡dro-2H-bencim¡dazol-2-ona A una solución de 1-piperídin-4-il-1 ,3-dih¡dro-2H-bencimidazol-2-ona (1.5 g) en tetrahidrofurano (15 ml), se añadió el compuesto (1.2 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo de producción 4 a temperatura ambiente, y sucesivamente se añadió triacetoxiborohidruro sódico (2.0 g) y se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. Al líquido de reacción se añadió solución acuosa 1 M de hídróxido sódico, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato magnésico anhidro, después el disolvente se eliminó por destilación y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 100/1 - 10/1 ) proporcionando 1.53 g del compuesto del título en forma de un sólido de color naranja claro. 2) 1-(Met¡lsulfon¡l)-3-n-(espiro[bic¡clor2.2.Hheptano-2,r-ciclopropan]-3-ilmetil)piperidin-4-il1-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona El compuesto (1.53 g) tal como se obtuvo en 1 ) se disolvió en cloroformo (15 ml) y se enfrió a 0°C. A la solución primero se añadieron trietilamina (1.2 ml) y sucesivamente cloruro de metanosulfonilo (512 µl) a 0°C, seguido de una hora de agitación a 0°C. El líquido de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa 1 M de hidróxido sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se separó del disolvente por destilación. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 200/1 - 20/1 ) proporcionando 1.90 g del compuesto del título en forma de una sustancia oleosa amarilla clara. 3) 1-(Metilsulfonil)-3-{1-f(1 R,3S,4S)-espirofbiciclof2.2.Hheptano- 2J '-ciclopropan]-3-ilmet¡l1piperidin-4-il)-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona Las cuatro clases de isómeros ópticos del compuesto (1 ,90 g) tal como se obtuvo en 2) se separaron usando CHIRALPAK® AD (Daicel Co., Ltd.; 2 cm f x 25 cm, hexano/etanol/dietilamina = 9/1/0,01 ), proporcionando como tercer eluido 420 mg del compuesto del título (1 R,3S,4S). 4) 3-(1-r(1 R,3S.4S)-esp¡rofbiciclor2.2.nheptano-2,r-ciclopropan]-3-ilmetil]piperidin-4-il}-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona El tercer eluido (420 mg) tal como se obtuvo en 3) se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml), y a esto se añadió solución 1 M de fluoruro de tetra-n-butilamonio en tetrahidrofurano (1.5 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Después de la eliminación del disolvente por destilación a partir del líquido de reacción, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 100/1 - 10/1 ) proporcionando 294 mg del compuesto del título en forma de un sólido incoloro. 5 1-(2,2-Dimetil-1 ,3-dioxolan-5-il)-3-(1-f(1 R,3S,4S)-espiro-fbiciclo[2.2.Hheptano-2J'-c¡clopropan]-3-ilmetinp¡peridin-4-il}-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona El compuesto (294 mg) tal como se obtuvo en 4) anteriormente se disolvió en dimetílformamida (5 ml), y a esto se añadió hidruro sódico al 60 - 72% (una dispersión en aceite) (100 mg) a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Al líquido de reacción resultante se añadió el compuesto (353 mg) tal como se obtuvo en el Ejemplo de producción 5 y se agitó a 120°C durante 2 horas. Después se añadió hidruro sódico al 60 - 72% (una dispersión en aceite) (100 mg) y el compuesto (353 mg) tal como se obtuvo en el Ejemplo de producción 5 al líquido de reacción dos veces con un intervalo de una hora. El líquido de reacción se enfrió a temperatura ambiente, a lo que se añadió solución acuosa 1 M de hidróxido sódico y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se separó del disolvente por destilación y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 400/1 - 20/1 ) proporcionando 132 mg del compuesto del título en forma de una sustancia oleosa amarilla clara. 6) Clorhidrato de 1-r2-hidroxi-1-(h¡drox¡metil)etil1-3-(1-[(I R.SS^SVespiro-biciclo^^.nheptano^J '-ciclopropanl-S-ilmetillpiperidin^-¡l}-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona El compuesto (132 mg) tal como se obtuvo en 5) se disolvió en metanol (5 ml), a lo que se añadió ácido clorhídrico 6 M (100 µl) a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Al eliminar el disolvente por destilación del líquido de reacción, el sólido resultante se lavó con acetato de etilo proporcionando 128 mg del compuesto del título en forma de un sólido incoloro. RMN de 1H (CD3OD) d = 0.29-0.39 (2H, m), 0.46-0.55 (1 H, m), 0.66-0.74 (1 H, m), 1.46-1.68 (6H, m), 1.79-1.86 (1 H, m), 2.00-2.12 (2H, m), 2.28-2.37 (1 H, m), 2.53-2.59 (1 H, m), 2.74-3.26 (5H, m), 3.49-3.62 (1 H, m), 3.71-3.82 (2H, m), 3.94 (2H, dd, J = 5.3, 11.6 Hz), 4.08(2H, dd, J = 8.1 , 11.6 Hz), 4.45-4.65 (2H, m), 7.06-7J4 (2H, m), 7.28-7.41 (2H, m). IES-EM (+20 eV) m/z 426.2.

EJEMPLO 4 Preparación de 1-M2S o 2R)-2,3-dihidroxi-2-metilpropill-3-(1-f(4S)-espiro[2.51oct-4-ilmetillpiperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona sal del ácido (2R,3R)-3-carboxi-2,3- dihidroxipropiónico 1 ) 1-(1-r(4S)-espiror2.51oct-4-ilmetinpiperidin-4-il)-3-(r(4S o 4R)-2,2,4-trimetil-l ,3-dioxolan-4-¡nmetil}-1 ,3-dihidro-2H- bencimidazol-2-ona 3-{1-[(4S)-espiro[2.5]oct-4-ilmetil]piperídin-4-il}-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (753 mg) tal como se obtuvo en el Ejemplo 2 -4) y yoduro potásico (372 mg) se disolvieron en dimetilformamída (100 ml), y a esto se añadió hidruro sódico al 60 - 72% (una dispersión en aceite) (428 mg) a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Al líquido de reacción resultante, se añadió una solución del 4-metilbencenosulfonato de (4R o 4S)-2,2,4-trímetil-1 ,3-d¡oxolan- 4-¡l]metilo (1.99 g), tal como se obtuvo en el Ejemplo de producción 6 como segundo eluido, en dimetilformamida (30 ml) a temperatura ambiente y se agitó a 120°C durante toda la noche. Al líquido de reacción se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguida de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución acuosa saturada de hídrogenocarbonato sódico, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se separó del disolvente por destilación y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice básico (hexano/acetato de etilo = 10/1 - 5/1 ) proporcionando 1.27 g del compuesto del título en forma de una sustancia oleosa amarilla clara. 2) 1-Í(2S o 2R)-2,3-dihidroxi-2-metilpropill-3-(1-f(4S)-espiro-[2.51oct-4-ilmetinpiperidin-4-il)-1 ,3-dih¡dro-2H-bencimidazol-2-ona • sal del ácido (2R,3R)-3-carboxi-2.3-dihidroxiprop¡ónico El compuesto (1.27 g) tal como se obtuvo en 1 ) se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml), y a esto se añadió solución 1 M de ácido clorhídrico (20 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. El líquido de reacción resultante se enfrió a 0°C, y a esto se añadió solución acuosa saturada de hídrogenocarbonato sódico, seguida de extracción con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se separó del disolvente por destilación y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 30/1 - 4/1 ) proporcionando 1,09 g de la amina libre del compuesto del título. Esta amina libre (33.2 mg) y ácido (2R,3R)- tartárico (11.6 mg) se disolvieron en metanol (3 ml), y el disolvente se eliminó por destilación. El sólido resultante se lavó con acetato de etilo proporcionando 44.8 mg del compuesto del título en forma de un sólido incoloro. RMN de 1H (CD3OD) d = 0.35 (2H, brs), 0.45 (2H, brs), 0.84 (1 H, m), 1.14 (1 H, d, J = 6.2 Hz), 1.20 (3H, s), 1.41-1.82 (8H, m), 2.01 (2H, m), 2.78-3.25 (5H, m), 3.30-3.51 (2H, m), 3.69 (2H, m), 3.92 (2H,s), 4.43 (2H, s), 4.60 (1 H, m), 7.12 (2H, m), 7.36 (2H, m). IES-EM (+20 eV) m/z 428.3.

EJEMPLO 5 Preparación de clorhidrato de 1-[(2R)-2,3-dih¡drox¡propil]-3-{1- r(1R.3S.4S)- espiroíbiciclo-r2.2.nheptano-2.1'-ciclopropan1-3- ilmet¡npiperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 1 ) 1-{r(4R)-2.2-dimetil-1.3-dioxolan-4-il1metill-3-(1-r(1 R.3S.4S)-espirofbiciclo[2.2.Hheptano-2J'-ciclopropanl-3-ilmetil]piperidin-4-il)-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 3-{1-[(1 R,3S,4S)-espiro[bicíclo[2.2J]heptano-2,1 '-ciclopropan]-3-¡lmetil]piperidin-4-il}-1 ,3-díhidro-2H-benc¡midazol-2-ona (1.47 g) tal como se obtuvo en 4) del Ejemplo 3 se disolvió en dimetilformamida (25 ml), y a esto se añadió hídruro sódico al 60 - 72% (una dispersión en aceite) (418 mg) a temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos. Al líquido de reacción resultante, se añadió una solución de 4-metílbencenosulfonato de [(4S)-2,2-dimetil-1 , 3-dioxolan-4-il]metilo (2.39 g) en dimetílformamida (5 ml) a temperatura ambiente, y se agitó a 80°C durante 5 horas. El líquido de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y a esto se añadió tampón fosfato (pH 6.5), seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se separó del disolvente por destilación y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 9/1 - 1/1) proporcionando 1.80 g del compuesto del título en forma de una sustancia oleosa incolora. 2) Clorhidrato de 1-f(2R)-2,3-dihidroxipropin-3-(1-[(1 R,3S.4S)-espiro[bic¡clof2.2.Hheptano-2J'-cicloropropanl-3-ilmetillpiperidin-4-il}-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona El compuesto (1.75 g) tal como se obtuvo en 1 ) se disolvió en tetrahidrofurano (57 ml), a lo que se añadió ácido clorhídrico 1 M (19 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 30 horas. El líquido de reacción se neutralizó mediante la adición de solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico a 0°C, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se separó del disolvente por destilación y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 1/0 - 95/5) proporcionando 1.42 g de la amina libre del compuesto del título. La amina se disolvió en éter dietílico, y a esto se añadió solución 4 M de solución de cloruro de hidrógeno en dioxano (0.92 ml) a temperatura ambiente. Al eliminar el disolvente por destilación de la suspensión resultante, el sólido que quedaba se lavó con una mezcla de etanol/acetato de etilo (1/1 ) proporcionando 1.06 g del compuesto del título en forma de un sólido incoloro. RMN de 1H (CD3OD) d = 0.27-0.38 (2H, m), 0.43-0.57 (1 H, m), 0.63-0.73 (1 H, m), 1.40-1.69 (6H, m), 1.78-1.87 (1 H, m), 1.96-2.09 (2H, m), 2.27-2.37 (1 H, m), 2.52-2.60 (1 H, m), 2.70-3.27 (6H, m), 3.51-3.60 (2H, m), 3.65-3.80 (2H, m), 3.87-4.03 (3H, m), 4.52-4.67 (1 H, m), 7.08-7J6 (2H, m), 7.22-7.29 (1 H, m), 7.32-7.41 (1H, m). IES-EM(+20 eV) m/z 426.2.

Aplicabilidad industrial Los compuestos de la invención presentan la acción de inhibir la unión de nociceptina al receptor de nociceptina ORL1 y son útiles como analgésico contra enfermedades acompañadas de dolor tales como dolor canceroso, dolor postoperatorio, migraña, gota, reumatismo crónico, dolor crónico y neuralgia; agentes para aliviar la tolerancia a analgésicos narcóticos representados por morfina; agentes para aliviar la dependencia de analgésicos narcóticos representados por morfina o de la adicción; potencíadores de la analgesia; agentes contra la obesidad o supresores del apetito; agentes de tratamiento o profilaxis para deficiencia cognitiva y demencia/ amnesia de la edad, enfermedades cerebrovasculares y enfermedad de Alzheimer; agentes para tratar anormalidad cognitiva del desarrollo en trastorno de hiperactividad con déficit de atención y discapacidad del aprendizaje; remedio para la esquizofrenia; agentes para tratar enfermedades neurodegenerativas representadas por Parkinson y corea; antidepresivos o agentes de tratamiento para trastorno afectivo; agentes de tratamiento o profilaxis para diabetes insípida; agentes de tratamiento o profilaxis para poliuria; y remedio para la hipotensión y similares.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula (I): en los que, R representa un grupo alquilo C-i - C6 sustituido por dihidroxi, y Cy representa un grupo carbocíclico alifátíco bicíclico o tricíclico C6-C?0 opcionalmente sustituido o una sal farmacéuticamente aceptable de ella.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Cy es un grupo carbocíclico alifático bicíclico C6 - Cío opcionalmente sustituido.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Cy es un grupo carbocíclico alifático tricíclico C6 - Cío opcíonalmente sustituido.

4.- El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, caracterizado además porque el sustituyente de Cy es un grupo alquilo Ci - C .

5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Cy es un grupo espiro[4.5]dec-6-ilo, espiro[2.5]oct-4-ilo, espíro[3.5]non-5-ilo, 3,3-dimetilbiciclo[2.2J]hept-2-ilo o 1-espiro(biciclo[2.2J]heptano-2,1'-ciclopropan)-3-ilo.

6.- El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 5, caracterizado además porque R es un grupo alquilo C3 - C4 sustituido con dihidroxilo.

7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R es 2,3-dihidroxipropilo, 2-hidroxi-1-(hidroximetil)etilo o 2,3-dihidroxí-2-metilpropilo.

8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto representado por la fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en: 1 ) 1-(2,3-dihidroxipropil)-3-[1-(espiro[4.5]dec-6-ilmetíl)piperidin-4-il]-1 ,3-dihídro-2H-bencimidazol-2-ona; 2) 1 -(2,3-dihidroxipropil)-3-[1 -(espiro[2.5]oct-4-ilmetil)piperidin-4-il]-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 3) 1-[2-hidroxi-1-(hidroximet¡l)etil]-3-[1- (esp¡ro[bic¡clo-[2.2.1 ]heptano-2,1 '-ciclopropan]-3-ilmetil)piper¡din-4-¡l]-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 4) 1 -(2,3-dihídroxi-2-metilprop¡l)-3-[1 - (espiro[2.5]oct-4-ilmet¡l)piperidin-4-il]-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; y 5) 1 -(2,3-dihidroxipropil)-3-[1 -(espíro[biciclo[2.2J ]heptano-2J '-ciclopropan]3-ilmetil)piperidin-4-íl]-1 ,3-dihidro-2H- bencimidazol-2-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de ella.

9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto representado por la fórmula (I) es 1-(2,3-dihidroxipropil)-3-[1-(espiro[4.5]dec-6-ilmetil)piperídin-4-il]-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de ella.

10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto representado por la fórmula (I) es 1 -(2,3-dihidroxipropil)-3-[1 -(espiro[2.5]oct-4-¡lmetil)píperidin-4-¡l]-1 ,3-díhidro-2H-bencimidazol-2-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de ella.

11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto representado por la fórmula (I) es 1 -[2-hidrox¡-1 -(hidroximetil)etil]-3-[1 -(espiro- [biciclo[2.2J ]heptano-2, 1 '-ciclopropan]-3-ilmetil)piperidin-4-il]-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de ella.

12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto representado por la fórmula (I) es 1 -(2,3-dihidroxi-2-metilpropil)-3-[1 -(espiro[2.5]oct- 4-ilmetíl)piper¡d¡n-4-il]- 1 ,3-díhidro-2H-bencimidazol-2-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de ella..

13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto representado por la fórmula (I) es 1-(2,3-dihidroxipropil)-3-[1-(espiro[biciclo[2.2J]heptano-2,1 '-ciclopropan]-3-ilmetil)piperidin-4-íl]-1 ,3-dihidro-2H- bencimidazol-2-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de ella.

14.- Una composición farmacéutica que comprende un adyuvante farmacéuticamente aceptable y un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 13 o una sales farmacéuticamente aceptable de ella.

15.- Un método para la fabricación de un medicamento para el uso como un analgésico; agentes para aliviar la tolerancia a analgésicos narcóticos; agentes para aliviar la dependencia de analgésicos narcóticos o de la adicción; potenciador de la analgesia; agentes contra la obesidad o supresores del apetito; agentes para deficiencia cognitíva y demencia/ amnesia de la edad, enfermedad cerebrovascular y enfermedad de Alzheimer; agente para tratar anormalidad cognítiva del desarrollo en trastorno de hiperactividad con déficit de atención y discapacidad del aprendizaje; remedio para la esquizofrenia; agente para tratar enfermedades neurodegenerativas representadas por Parkínson y corea; antidepresivos o agentes de tratamiento para trastorno afectivo; agente de tratamiento o profilaxis para diabetes insípida; agente de tratamiento o profilaxis para poliuria; y remedio para la hipotensión; que comprenden una combinación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 13 o una sal farmacéuticamente aceptable de ella, y un adyuvante farmacéuticamente aceptable. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se pretende proporcionar un compuesto representado por la fórmula (I) (en los que R representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con grupos 2-dihidroxilo, Cy representa un grupo carbocíclico alifático bicíclíco o tricíclico que tiene de 1 a 6 átomos de carbono el cual puede tener un sustituyente en algunos casos); el compuesto actúa como antagonista del receptor de nociceptína y es útil, por ejemplo, como agente de inversión de la resistencia a analgésicos narcóticos, agente de inversión de la dependencia o síndrome de abstinencia de analgésicos narcóticos, agente de potenciación de la acción analgésica, agente contra la obesidad o agente de control del apetito, agente de mejoramiento o agente preventivo para el decaecimiento de las capacidades de aprendizaje y memori o síntoma de demencia, agente de mejoramiento para la función cognitíva en la etapa de desarrollo, agente terapéutico para la esquizofrenia, agente terapéutico para la enfermedad neurodegenerativa regresiva, agente antidepresívo o agente de control de la emoción, agente terapéutico o agente preventivo para la diabetes insípida, agente terapéutico o agente preventivo para la poliuria, agente terapéutico para la hipotensión y similares. 1A P07/2311 F