WO2007072974A1

WO2007072974A1 - Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤

Info

Publication number: WO2007072974A1
Application number: PCT/JP2006/325696
Authority: WO
Inventors: Shogo Sakuma; Tsuyoshi Endo; Toshiyasu Imai; Noriko Kanakubo; Tomio Yamakawa; Makoto Tsuda; Kazuhide Inoue; Kenji Hirate
Original assignee: HIRATE TAKAKO; Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: HIRATE TAKAKO; Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 2005-12-19
Filing date: 2006-12-19
Publication date: 2007-06-28
Anticipated expiration: 2008-06-19
Also published as: JP2009057281A

Description

P 2 X₄ 受容体拮抗剤

技術分野

本発明は P 2 X₄ 受容体拮抗作用を有する, 1 , 4ージ： Γゼピン一 2—オン誘導体に関する。背景技術

AT P受容体はイオンチャネル型受容体の P 2 X.フアミリーと G蛋白質共役型明

受容体の P 2 Yファミリ一に大別され、現在までそれぞれ 7種類（P 2 X i _ ₇ ) 、 9種類（P 2 Υ .. ₂ , ₄ , _x ！ _ _{x 5} ) のサブタイプが報告されている。

P 2 Xファミリーのサブタイプである P 2書 X₄ 受容体（G e n e b a n k N o . X 8 7 7 6 3 ) は、中枢神経系などで広く発現しでいることが報告されている。（B u e l l e t a 1. ( 1 9 9 6 ) EMB O J . 1 5 : 5 5— 6. 2 (非特許文献 1 ) 、 S e g u e l a e t a 1. ( 1 9 9 6 ) J . N e u r o s c i . 1 6 : 448— 4 5 5 (非特許文献 2 ) 、 B o e t a 1. ( 1 9 9 5 ) F E B S L e t t . 3 7 5 ： 1 2 9 - 1 3 3 (非特許文献 3 ) 、 S o t o e t a 1. ( 1 9 9 6 ) P r o c N a t l . A c a d . S c i . U SA 9 3 ： 3 6 84 - 3 7 8 8 (非特許文献 4) , Wa n g e t a 1- . ( 1 9 9.6) B i o c h e m. R e s . C ommu n. 2 2 0 : 1 9 6 - 20 2 (非特許文献 5) ) .

さて、神経因性疼痛をはじめとする難治性疼痛は発症の仕組みが正確には解かつておらず、非ステロイド系抗炎症剤（N SA I D s ) やモルヒネが効かない場合は治療法がない。よって、患者や周囲の人たちの心身への負担は非常に重い。神経因性疼痛は末梢神経あるいは中枢神経の損傷によるものが多く、'.例えば、手術の後遺症、がん、脊髄損傷、帯状疱疹、糖尿病性神経炎、三叉神経痛などによつて引き起さされる。

最近、井上らは異痛症（ァロディニァ）を検出できる、脊髄神経を損傷した動物モデルを使いネ申経因性疼痛における P 2 X受容体の関与を検証した。そして、脊髄のミクログリア細胞において発現する P 2 X₄ 受容体を介して神経傷害性の異常疼痛（末梢性ニューロバチ一痛、特にァロディユア）が誘発されることを発表している。（M. T s u d a e t a 1 . ( 2 0 0 3 ) N a t u r e , 4 2 4， 7 7 8 - 7 8 3 (非特許文献 6 ) . J e f f r e y A. M. C o u 1 1 e t a 1 . ( 2 0 0 5 ) N a t u r e , 4 3 8， 1 0 1 7— 1 0 2 1 (非特許文献 7) 、米国特許公開 2 0 0 5 0 0 7 4 8 1 9 (特許文献 1 ) ) 従つて、 P 2 X₄ 受容体の働きを阻害する物質は、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛及び神経因性疼痛における痛みの予防剤あるいは治療剤として期待される。

一方、 WO 2 0 0 4/0 8 5 4 4 0 (特許文献 2 ) には、次の一般式（A)

で表されるベンゾフ口一 1， 4—ジァゼピン一 2—オン誘導体が、 P 2 容体拮抗作用を有する旨の報告がなされている。

後述する本発明化合物と類似構造を有すると考えられる化合物として、次の一般式（13 ) 、 '

で表される化合物が特開平 2— .5 9 5 8 2 (特許文献 3 ) に記載され、この特許文献 3には、次の

一般式（C) 、

で表される化合物を原料とすることが記載されている。

また、 J o u r n a l o f H e t e r o c y c l i c C h e m i s t r y ( 1 9 7 3 ) ， 1 0 ( 1 ) , 5 1 — 5 3 (非特許文献 8 ) には、一般式（D) 、

で表される化合物が記載されている後述の本発明化合物と上記一般式（A ) で表される化合物とは、本発明化合物は 1， 4一ジァゼピン一 2—オンの 6 , 7位でベンゾチォフェン等が縮合しているのに対し、上記一般式'（A ) で表される化合物はべンゾフランが縮合している相違がある。，

同じく本発明化合物と上記一般式（B ) で表される化合物とは、本発明化合物は 1 , 4 _ジァゼピンの 2位がカルボニル基等であるのに対し、上記一般式（B ) で表される化合物は、ジヒドロまたは水酸基であり、その用途も抗潰瘍作用で、本発明に関わる P 2 X ₄ 拮抗作用に関する記載はな Ι 。また、一般式（C ) で表される化合物については、具体的な実施例等の記載はない。

一方、後述の本発明化合物と上記一般式（D ) で表される化合物とは、本発明化合物は 1， 4一ジァゼピン一 2 _オンの 6 , 7位でベンゾチォフェン等が縮合しているのに対し、上記一般式（D ) で表される化合物はインドールが縮合している相違があり、また本発明に関わる Ρ 2 X 受容体拮抗作用に関する記載はな

発明の開示

本発明の目的は Ρ 2 X , 受容体拮抗作用を有する下記一般式（ I ) で表される 1 , 4—ジァゼピン一 2—オン誘導体を提供することにある。

即ち、本発明は、次の一般式（ I ) 、

(式中、 Xは S又は CH₂ を表し、

Yは 0、 S又は NHを表し、

R ¹ は、水素原子、炭素数 1〜 8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルキル基、ァラルキル基（アルキル部分の炭素数が 1〜 6で、ァリール部分の炭素数が 6〜 1 0) 、炭素数 2〜 8のアルケニル基、カルボキシメチル基又はアルコキシカルボ-ルメチル基（アルコキシ部分の炭素数は 1〜8) を表し、

R² 及び R³ は同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数 1〜8のアルキル基、炭素数 1〜 8のアルコキシ基、ハロゲン原子で魔換された炭素数 1〜 8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、 'カルボキシル基、水酸基、ニトロ基、シァノ基、炭素数 2 ~ 8 のァシル基、炭素数 6〜 1 0のァリール基、又は 5若しくは 6員環の複素環基を表し、 .

R⁴ 及び R⁵ は同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数 1〜8のアルキル基、又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基を表し、そして、破線と実線からなる二重線は単結合又は二重結合を表す。）

で表される化合物又はその塩に関する。

また、本発明は上記一般式（ I ) で表される化合物又はその塩を有効成分として含有する P 2 X₄ 受容体拮抗剤に関する。

さらにまた、本発明は上記一般式（ I ) で表される化合物又はその塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防又は治療剤に閑する。発明を実施するための晕良の形態次に本発明を詳細に説明する。

上記一般式（ I ) において、 R¹ 、 R² 、 R ³ 、 R⁴ 及び R⁵ の炭素数 1〜8 のアルキル基としては、メチル基、ェチル基,、プロピル碁、イソプロピル基、ブチル基、 i 一ブチル基、 t一ブチル基、ペンチル基又はへキシル基等が挙げられる。

R ¹ の炭素数 2〜 8のアルケニル基としては、ビエル基又はァリル基等が挙げられる。 . ,

R ² 及び R³ の炭素数 1〜 8のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、 i _ブトキシ基、 t _ブトキシ基、ペンチルォキシ基又はへキシルォキシ基等が挙げられる。

R² 及び R³ のハロゲン璩子としては、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子等が挙げられる。

R¹ 、 R² 、 R³ 、 R⁴ 及び R⁵ のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルキル基としては、 1〜 3個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子によ'り置換'されたメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又は t一ブチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルォロメチル基、クロロメチノレ基、 2 _クロロェチノレ基、 2—ブロモェチノレ基又は 2—フノレオロェ' チル基等が挙げられる。

R² 及び R³ のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基としては 1〜3個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルォキシ基、プチルォキシ基又は t一ブチルォキシ基等が挙げられ、好ましくはトリフルォロメチノレォキシ基、クロロメチノレオキシ基、 2—クロロェチノレオキシ基、 2—ブロモェチルォキシ基又は 2—フルォロェチルォキシ基等が挙げられる。

R ² 及び R³ の炭素数 2〜8のァシル基としては、ァセチル基又はプロピオ二ル基等が挙げられる。

R² 及び R³ の炭素数 6 ~ 1 0のァリール基としては、フエニル基等が挙げられる。、

R² 及び R³ の 5若しくは 6員環の複素環基としては、ピリジル基等が挙げられる。

R ¹ のァラルキル基（アルキル部分の炭素数は 1〜 6で、ァリール部分の炭素数は 6〜 1 0) としては、ベンジル基又はフエネチル基等が挙げられる。

R のアルコキシカルボニルメチル基（アルコキシ部分の炭素数は 1〜 8 ) としては、メトキシカルボニルメチル基又はエトキシカルボニルメチル基等が挙げられる。なお、上記一般式（ I ) 中の R ² 及び R ³ は、 R² 、 R³ が置換しているベンゼン環に、同一又は異なったものが 1〜 3個存在していても良い。ざらに、本発明化合物としては、次に示す化合物が好ましい。

( 1 ) Xが Sである上記一般式（ I ) に記載の化合物又はその塩。

(2) Yが Oである上記一般式（ I ) 又上記（ 1 ) に記載の化合物又はその塩。

(3) R¹ が水'素原子又は炭素数 1〜8のアルキル基である上記一般式（ Γ) 又は上記（ 1) 若しくは（2) に記載の化合物又はその塩。

(4) R² 及び R³ が同一又は異なってレ、ても良く水素原子、炭素数 1〜8のァ，ルキル基、炭素数 1〜 8のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基、ノヽロゲン原子、アミノ基、カルボキシル基、水酸基、ニトロ基又はシァノ基である上記一般式（ I ) 又は上記（ 1 ) 〜（3) に記載の化合物又はその塩。

(5) R³ が水素原子で、 R² がハロゲン原子又は水酸基である上記一般式（ I ) 又は上記（ 1 ) 〜（3) に記載の化合物又はその塩。

(6) R ² の置換位置がメタ位である上記一般式（ I ) 又は上記（ 1 ) 〜（5) に記載の化合物又はその塩。

( 7) R⁴ 及び R⁵ が水素原子である上記一般式（ I ) 又は上記（ 1 ) 〜（6) に記載の化合物又はその塩。 (8.) 破線と実線からなる二重線が二重結合である上記一般式（ I ) 又は上記（ - ) 〜（ 7) に記載の化合物又はその塩。上記一般式（ I ) で表される化合物は、薬理学的に許容される塩であってもよく、例えばナトリゥム、力リゥム、リチウム等のアル力リ金属塩が挙げられる。また本発明.化合物には、光学活性体、ラセミ体等の光学異性体が存在する場合もあるが、何れも本発明に含まれる。次に上記一般式（ I ) で表される本発明化合物の合成スキームを以下に示す。

る二重線が二重結合の場合 .

(式中、 Z ¹ 及び Z ² はハロゲン原子を表し、そして X、 R ² 及び R³ は前記と同じ) 一般式（a ) で表される化合物にトリェチルァミン等の塩基の存在下、ジクロロメタン等の溶媒中、一般式（b ) で表されるァシル化剤を作用させることで、一般式（c ) で表される化合物を得る。一般式（d ) で表される本発明化合物は上記一般式（c ) で表される化合物にアンモニアを作用させた後、モレキュラーシーブスの存在下、加熱還流することで得ることができる。

なお、上記一般式（a ) で表される化合物は例えば以下に示す方法等により得ることができる。

(式中、 Z ³ はハロゲン原子を表し、そして R² 及-び R³ は前記と同じ)

(2) 上記一般式（ I ) で、 R ¹ がアルキルの場合

(式中、 Z⁴ はハロゲン原子を表し、そして X、 Y、 R ¹ 、 R² 、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ 及び破線と実線からなる二重線は前記と同じ） . 一般式（ f ) で表ざれる本発明化合物は一般式（e) で表される化合物を DM F等の溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、ヨウ化アルキル等のアルキル化剤等を作用させることで得ることができる。

1_3)—上記一般式 ) で、破線と実線からなる二重線が単結合の場合

(式中、 X、 Y、 R¹ 、 R² 、 R³ 、 R⁴ 及び R⁵ 前記と同じ）一般式（h) で表される本発明化合物は一般式（g) で表される化合物を DM F、メタノール等の溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を作用させることで得ることができる。また上記一般式（ I ) で表される本発明化合物は、後記の実施例の他、前記の特許文献及び公知文献等を参考にして製造することもできる。斯くして得られる本発明化合物例を表 1〜 1 9に示す。 ( 1 - 1)

次の一般式、

(式中、 R¹ 、 R² 、 R³ 、 R⁴ 及び R⁵ は表 1〜 3記載のもの）で表される化合物。

【表 3】

( 1 - 2) 、

次の一般式、

(式中、 R¹ 、 R² 、 R³ 、 R⁴ 及び R⁵ は表 4及び 5記載のもの）で表される化合物。

【表 4】

(2 - 1 )

次の一般式、

(式中、 R² 及び R³ は表 6及び 7記載のもの) で表される化合物。【表 6】、

(2 - 2) -.

次の一般式、

(式中、 R² 、 R³ 及び Yは表 8〜： L 0記載のもの）で表される化合物。

【表 8】

【表 9】、

(3 - 1 ) ,

次の一般式、

(式中、 Y、 R ¹ 、 R² 、 R³ 、 R⁴ 及び R⁵ は表 1 1 ~ 1 3記載のもの）で袠される化合物。

【表 1ュ】

oz

【 ε τ挲】

【 Z T挲】

969SJ£/900Z«If/X3d tL6ZL0/L00Z OAV (3 - 2) 、

次の一般式、

(式中、 Y、 R ¹ 、 R ² 、 R ³ 、 R⁴ 及び R ⁵ は表 1 4〜 1 6記載のもの）で表される化合物。

【表 1 5】

【表 1 6】

( 3 - 3) 、

次の一般式、

(式中、 Y、 R¹ 、 R² 、 R³ 、 R⁴ 及び R⁵ は表 1 7〜 1 9記載のもの）で表される化合物。

【表 1 7】

【表 1 9】

次に本発明の薬理効果について述べる。

本発明化合物の P 2 X₄ 受容体拮抗作用を、以下のように測定した。

1 3 2 1 N 1細胞に P 2 X₄ 受容体発現プラスミドを t r a n s f e c t i o n 試薬 F u GENE 6 (R o c h e) を用いて遺伝子導入を行った後， 1週間培養した。 1 3 2 1 N 1細胞に。 a蛍光色素 F u r a 2 - AM ( S I GMA) を導入し， A q u a— C o s m o s (浜松ホトニクス）を用いて C aイオン蛍光強度を測定した。 A TP ( 3 μ M) による 1 3 2 1 N 1細胞內 C a ² + 蛍光強度上昇率を 1 00%として，被験物質各濃度存在下での AT Pによる蛍光強度上昇率を算出し抑制率を求めた。尚，被験物質は AT P刺激前 1 0分より刺激終了まで処置した。表 20から明らかなように実施例 1、 4記載の本発明化合物は優れた P 2 X₄ 受容体拮抗作用を示した。

従って、本発明の一般式（ I ) で表される化合物は、 P 2 X₄ 受容体拮抗作用を有することから侵害受容性疼痛、炎症性疼痛及び神経因性疼痛における痛みの予防又は治療剤として有用であると考えられる。即ち各種癌による痛み、糖尿病の神経障害に伴う痛み、ヘルぺスなどのウィルス性疾患に伴う痛み、変形性関節症等の予防又は治療剤として有用である。また、本発明の予防又は治療剤は必要に応じて他の薬剤と併用されても良く、例えばォピオイド鎮痛薬（モルヒネ、フェンタ二ル)、ナトリウムチャネル遮断剤（ノボカイン、リドカイン）、 N SA I

D s (アスピリン、イブプロフェン）等との併用が挙げられる。また、癌性疼痛に使用するときは、化学療法剤等の抗ガン剤との併用が挙げられる。本発明化合物は、ヒに対して経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法により投与することができる。

製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散, 剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。

これらの調製には、例えば錠剤の場合、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などが用いちれる。ここで、賦形剤としては、乳糖、 D—マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（CMC_C a ) などが、滑沢剤としては、ズテアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセル口ース（HP C) 、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（PV P) などが挙げられる。注射剤の調整には溶剤、安定化剤、溶解補助剤、懸濁剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤などが用いられる。投与量は通常成人においては、注射剤で有効成分である本 ¾明化合物を 1 約

0. 0 1 mg〜1 00mg，経口投与で 1 l mg〜2 000mgであるが、年齢、症状等により増減することができる。次に、実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 ' 実施例 1

5 - (3—ブロモフエニスレ）一 1 , 3—ジヒドロ一 2 H—べンゾチエノ [3, 2 - e ] - 1 , 4—ジァゼピン一 2—オン

( 1 ) 3 _アミノー 2 _ (3—ブロモベンゾィル）ベンゾ「b1 チォフェン

2—メノレカプトべンゾニトリノレ（ 1 3 5 m g , 1. 00 mm o 1 ) の無水 N， N—ジメチルホルムアミド ( 3 m L) 溶液に、トリェチルァミン（0. 1 mL ， 1. 1 0mm o l ) 、 3—ブロモフエナシノレブロミド（2 78 mg , 1. 00 mm o 1 ) を加え、 70°Cで 2. 5時間攪拌した; ^ 反応混合物を水に注いで酢酸ェチルで抽出し、.水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zへキサン ==3Zl) により精製し、表題化合物を黄色結晶として得た（. 3 1 2m g、収率 94 %) 。

¹ H . N M R (C D C 1 3 , 400MH z) δ ： 7. 0 3 ( 2 H, b r s ) , 7. 3 6 ( 1 H, t , J = 8 H z ) , 7. 3— 7. 5 ( 1 H, m) , 7. 5 - 7. 6 ( 1 H, m) , 7. 6— 7. 7 ( 1 H, m) , 7. 7 - 7. 8 ( 2 H, m ) , 7. 8— 7. 9 ( 1 H, m) , 8. 0 2 ( 1 H, t， J = 2 H z )

( 2 ) 2—ブロモー N— [ 2 - ( 3 _ブロモベンゾィノレ）ベンゾ [b] チォフエン— 3—ィル Ί ァセトアミド

上記の 3—アミノー 2 _ ( 3—ブロモベンゾィノレ）ベンゾ [b] チォフェン（3 0 8 m g , 0. 9 2 7 mm o 1 ) の無水ジクロロメタン（3mL) 溶液に、氷冷下、トリェチルァミン（0. l 6 mL, 1. 1 1 mm o 1 ) 、臭化プロモアセチル（9 7 ;u L, 1. 1 1 mm o 1 ) を加え、室温でー晚攪拌した。さらにトリエチルアミン（0. 08mL) 、臭化ブロモアセチル（5 0 /X L) を加え、室温で 3時間攪拌し、反応混合物を飽和重曹水に注いでクロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去し、残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルムへキサン二 4/ 1 ) により精製し、表題化合物を褐色結晶として得た（ 3 1 5mg、収率 7 5%

¹ H NMR (C D C 1 3 , 400MH z ) δ ： 4. 1 0 ( 2 Η, s ) , 7. 4

0 ( 1 H, t , J = 8 Η ζ ) , 7. 4 - 7. 6 ( 2 Η, m) , 7. 7 - 7. 8 (

1 Η, m) ， 7. 80 ( 1. Η , d , J二 8 Η ζ) , 7. 8— 8. 0 ( 1 Η, m) , 8. 0— 8. 2 ( 2 Η, m) ， 1 0. 7 7 ( 1 Η, s )

(3) 5— (3—ブロモフエニル）一 1 , 3—ジヒドロ一 2 H—ベンゾチエノ [ 3 , 2 - e ] - 1 , 4—ジァゼピン一 2—オン

上記の 2—ブロモー N— [ 2— ( 3—ブロモベンゾノレ）ベンゾ [b] チオフェン一 3—ィル] ァセトアミド（3 1 5 m g， 0. 6 9 5 mm o 1 ) に飽和アンモニァエタノール溶液（5mL) を加え、室温で 2 2時間攪拌した。反応混合物を減圧下に溶媒留去し、モレキュラーシーブス 3 A ( 2 00 m g ) 、エタノー

(5mL).を加え、 6. 5時間加熱還流した。室温に戻してクロ口ホルム（5m L) を加え、不溶物をろ別し、減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム酢酸ェチル = 9/ 1 ) により精製した。得られた結晶を酢酸ェチル（ 1. 8mL) に懸濁し、 3 0分間加熱還流後、 0°Cで 2時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、表題化合物を淡黄色結晶として得た（ 1 6 1 m g、収率 6 2 %) 。

m p : 2 50 °C以上

¹ H NMR (DM S O - d ₆ , 400 MH z ) δ : 4. 3 8 ( 2 H, s ) , 7. 44 ( 1 H, t， J = 8 H z) , 7. 5— 7. 7 ( 2 H, m) , 7. 7 - 7 . 8 ( 2 H, ra) , 7. 8 7 ( 1 H, t， J = 2 H z ) ， 8. 0 2 ( 1 H, d， J = 2 H z )、， 8. 1 8 ( 1 H, d , J = 8 H z ) , 1 1. 44 ( 1 H, s )

1 R (c m" ¹ , K B r ) ： 1 6 9 5, 1 5 8 1 , 1 5 54, 1 5 2 5, 1 50 2, 1 4 2 1 , 1 4 1 2, 1 3 5 6, 1 2 94, 1 2 5 5, 1 06 8 , 1 0 1 2 ， 94 7, 8 9 5, 7 8 5， 7 3 5 , 6 8 5， 5 2 1 , 4 2 2. 実施例 2

5 - (3—ブロモフエ二ノレ）一 1 , 3—ジヒドロ一 1—メチノレー 2 H—ベンゾチエノ [3， 2 - e ] - 1 , 4—ジァゼピン一 2 _オン

5 - (3—プロモフエ二ノレ）一 1 , 3—ジヒドロ _ 2 H—ベンゾチエノ [3，

2— e ] — 1， 4 -ジァゼピン一 2—オン（4 9mg， 0. 1 3 2mmo l ) の無水 N， N—ジメチルホルムアミド（ l mL) 溶液に、 5 5 %水素化ナトリウム

( 8 m g , 0. 1 8 3 mm o 1 ) を加え室温で 1 5分間攪拌した。さらにヨウ化メチル（ 1 3 // L, 0. 20 9 mm o 1 ) を加え室温で 30分間攪拌した。反応混合物を水に注いで酢酸ェチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留をシリカゲルカラムクロマトグラフィー，（クロ'口ホルム/酢酸ェチル = 30ノ 1 )' により精製し、表題化合物を黄色結晶として得た（ 2 5mg、収率 4 9%) 。

mp : 2 1 1 - 2 1 3 °C , ¹ H NMR (C D C 1 a . 400MH z) δ : 3. 5 9 ( 3 H, s ) , 3. 9

6 ( 1 H , d， J = 1 0 H z ) , 5. 0 5 ( 1 H, d， J = 1 0 H z ) , 7. 3 2 ( 1 H, m) , 7. 5 - 7. 6 ( 2 H, m) , 7. 6 3 ( 1 H, d， J = 8 H z ) ， 7. 7 9 ( 1 H, d， J = 8 H z ) , 7. 8— 7. 9 ( 1 H, m) ， 7. 9— 8. 0 ( 1 H, m) , 8. 0 1 ( 1 H , t , J = 2 H z )

I R (c m^{- 1} , K B r ) : 1 6 80, 1 5 8 3， 1 5 54, 1 5 1 8 , 1 4 7 3， 1 4 1 6 , 1 3 8 9, 1 3 3 3， 1 2 9 2, 1 2 5 5 , 1 1 94 , 1 0 3 2 , 1 0 2 2, 1 00 5 , 7 6 2, 7 3 5 , 7 1 4. 実施例 3 5——（ 3—ブロモフエニル )_ 一 1. 3 , 4 5—テトラヒドロ一 2 H—ベンゾチエノ「 3 , 2— e 1— 1ュ 4—ジァゼピン一 2—オン

5— ( 3—ブロモフエ二ノレ）一 1， 3—ジヒドロ _ 2 H—ベンゾチエノ [3， 2 一 e ] — 1 , 4—ジァゼピン一 2—オン（ 1 6 0 m g， 0. 4 3 2 mm o 1 ) の N， N—ジメチルホルムアミド（ l mL) —メタノール（0. l mL) 溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（2 9 m g , 0. 7 6 7 mm o 1 ) を加え、室温で 1 4 . 5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロ口ホルムで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒 ¾去後、残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（クロロホノレム/ァセトン = 2 0/ 1 ) により精製し、表題化合物を白色結晶として得た（3 0 m g、収率 1 9 %) 。 m p : 1 8 8 - 1 9 0°C

¹ H NMR (C D C 1 a , 4 0 OMH z ) 6 : 2 3 4 ( 1 H, b r s ) , 3

. 7 8 ( 1 H ， d , J = 1 5 H z ) , 3. 8 6 ( 1 H d， J = 1 5 Η ζ ) , 5

. 4 6 ( 1 H s ) , 7. 2— 7. 3 ( 1 H, m) ， 7 . 3 2 ( 1 Η, d , J =

8 H z ) , 7 3 7 ( 1 H, m) , 7. 4— 7. 5 ( 2 Η, m) , 7. 5 5 ( 1

H, s ) ， 7 - 5 9 ( 1 H, d， J = 8 H z ) , 7 6 9 ( 1 Η, d , J = 8 Η z ) ， 7. 8 2 ( 1 H, b r s )

I R ( c m - 1 , B r ) ： 1 6 7 0 , 1 6 3 5 , 1 5 9 1， 1 5 6 0 , 1 4 9

7， 1 4 5 6 1 4 5 4 , 1 4 1 2, 1 3 8 7 , 1 3 3 5 , 1 3 0 2， 1 2 6 3

， 1 2 5 7 ， 1 0 6 8， 8 0 4 , 7 8 9 , 7 5 2 , 7 3 1， 6 9 2 , 6 7 1. 実施例 4

5 - ( 3 -ヒドロキシフエ二ノレ）一 1 , 3—ジヒドロ ― 2 Η—ベンゾチエノ [ 3

, 2 - e ] 1 , 4—ジァゼピン一 2—オン

( 1 ) 2 - ( 3ーァセトキシベンゾィル）一 3—ァ、ノベンゾ [b ] チォフェン

2 _メル力プトベンゾニトリルと 3—ァセトキシフェナシブロミドを用いて実施例 1の、（1) と同様の手順で表題化合物を得た。（収率 4 3%)

¹ H NMR (C D C 1 ₃. 40 0MH z) 8 2. 3 2 ( 3 H, s ) , 7. 0 7 ( 2 H, b r s ) ， 7. 2— 7. 3 ( 1 H, m) ， 7. 3 6 ( 1 H, t J = 7 H z ) ， 7. 48 ( 2 H, t， J = 7 H z ) , 7. 64 (1H, t , J : 2H z) , 7. 6 - 7. 8 (3 H, m)

(2) N- [2— ( 3—ァセトキシベンゾィル）ベンゾ [b] チォフェン一 3— ィル] — 2—クロロアセトアミド

上記の 2 _ ( 3—ァセトキシベンゾィル）一 3—ァミノべンゾ [b] チォフエンと塩化クロロアセチルを用いて実施例 1の（2) と同様の手順で表題化合物を得た（収率 78 %) 。

¹ H NMR (CDC 1 ₃, 400ΜΗ ζ ) δ ： 2 . 3 3 ( 3 H, s ) , 4. 2 5 ( 2 H, s ) ， 7. 3 6 ( 1 H , d d, J = 2 8 H z ) , 7. 46 ( 1 Ή ， t , J = 7 H z ) ， 7. 5— 7. 6 ( 2 H, m) 7. 6 9 ( 1 H， t , J = 2 H z ) , 7. 8 0 ( 1 H, d， J = 8 H z ) , 7 84 ( 1 H, d， J = 7 H z ).， 8. 0 5 ( 1 H, d , J = 8 H z ) ， 1 0. 7 9 ( 1 H， s )

( 3 ) 5— （ 3—ヒドロキシフエニル）一 1 , 3—ジヒドロ一 2 H—べンゾチェノ「3, 2— e ] - 1 , 4一ジァゼピン一 2—オン

上記の N— [ 2 - ( 3—ァセトキシベンゾィル）ベンゾ [b] チォフェン一 3 —ィル].一 2—クロロアセトアミドを用いて実施例 1の（ 3) と同tの手順で表題化合物を得た（収率 26%) 。 m p ： 2 76°C (分解点）

¹ H NMR (DM S O - d ₆, 400 MH ζ ) δ ： 4. 3 3 ( 2 H, s ) , 6. 9 1 ( 1 H, d， J = 8 H z ) , 7. 1 1 ( 1 H, s ) , 7. 2 5 ( 1 H, t , J = 8 H z ) , 7. 5— 7. 6 ( 2 H, m) , 7. 9 9 ( 1 H, d, J = 8 H z ) , 8. 1 5 ( 1 H, d， J = 8 H z ) , 9. 6 1 ( 1 H, s ) , 1 1. 3 4 ( 1 H, s ) . I R ( c m" ¹ , B r ) ： 1 6 7 8， 1 5 7 8， 1 5 7 6 , 1 5 5 8， 1 5 2 4， 1 4 9 1， 1 4 5 0， 1 3 6 0 , 1 3 3 6， 1 3 0 9， 1 2 2 3 , 1 1 3 8 , 1 0 7 6 , 1 0 1 6 , 9 9 3 , 8 3 7 , 7 8 9 , 7 6 4 , 7 3 9 , 7 0 6. 実施例 5

本発明化合物の P 2 X₄ 受容体拮抗作用は、以下のように測定した。

1 3 2 1 N 1細胞に P 2 X₄ 受容体発現プラスミドを t r a n s f e c t i o n 試薬 F u G E N E 6 (R o c h e ) を用いて遺伝子導入を行った後， 1週間培養した。 1 3 2 1 N 1細胞に C a蛍光色素 F u r a 2 - AM ( S I GMA) を導入し， A q u a — C o s m o s (浜松ホトニタス）を用いて C aイ^ン蛍光強度を測定した。 A T P ( 3 μ Μ) による 1 3 2 1 Ν 1細胞内 C a ² + 蛍光強度上昇率を 1 0 0 %として，被験物質各濃度存在下での AT Pによる蛍光強度上昇率を算出し抑制率を求めた。尚，被験物質は AT P刺激前 1 0分より刺激終了まで処置した。

(試験結果）

【表 2 0】

表 2 0から明らかなように実施例 1、 4記載の化合物は優れた P 2 X₄ 受容体拮抗作用を示した

Claims

請求の範囲

次の一般式（ I ) 、

(式中、 Xは S又は C H ₂ を表し、

Yは 0、 S又は N Hを表し、

R ¹ は、水素原子、炭素数 1 ~ 8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルキル基、ァラルキル基（アルキル部分の炭素数が 1〜 6で、ァリール部分の炭素数が 6〜： L 0 ) 、炭素数 2〜 8のアルケニル基、カルボキシメチル基又はアルコキシカルボニルメチル基（アルコキシ部分の炭素数は 1〜8 ) を表し、

R ² 及び R ³ は同一又は異なっていてち良く水素原子、炭素数 1〜 8のアルキ，ル基、炭素数 1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシル基、水酸基、ニトロ基、シァノ基、炭素数 2〜8 のァシル基、炭素数 6〜 1 0のァリール基又は 5若しくは 6員環の複素環基を表し、

R ⁴ 及び R ⁵ は同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数 1〜 8のアルキル基、はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基を表し、そして、破線と実線からなる二重線は単結合又は二重結合を表す。）

で表される化合物又はその塩。

2 Xが Sである請求の範囲第 1項に記載の化合物又はその塩。 3 Yが Oである請求の範囲第 1又は 2項に記載の化合物又はその塩。

4 R ¹ が水素原子又は炭素数 1〜 8のアルキル基である請求の範囲第 1〜 3項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。

5 R ² 及び R ³ が同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数 1〜8のアルキル基、炭素数 1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8 のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシル基、水酸基、ニトロ基又はシァノ基である請求の範囲第 1〜 4項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。

6 R ³ が水素原子で、 R ² がハロゲン原子又は水酸基である請求の範囲第 1 ~ 4項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。

7 R ² の置換位置がメタ位である請求の範囲第 1〜6項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。

8 R ⁴ 及び R ⁵ が水素原子である請求の範囲第 1〜 7項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。

9 破線と実線からなる二重線が二重結合である請求の範囲第 1〜8項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。

1 0 請求の範囲第 1〜 9項の何れかの項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する P 2 X ₄ 受容体拮抗剤。

1 1 請求の範囲第 1〜 9項の何れかの項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防又は治療剤。

33 訂正された用紙（規則 91)