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ES2308296T3 - Modulares del receptor nuclear de hormonas esteroideas triciclicas. - Google Patents

Modulares del receptor nuclear de hormonas esteroideas triciclicas. Download PDF

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ES2308296T3
ES2308296T3 ES04811084T ES04811084T ES2308296T3 ES 2308296 T3 ES2308296 T3 ES 2308296T3 ES 04811084 T ES04811084 T ES 04811084T ES 04811084 T ES04811084 T ES 04811084T ES 2308296 T3 ES2308296 T3 ES 2308296T3
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ES
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group
compound according
compound
Prior art date
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Expired - Lifetime
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ES04811084T
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English (en)
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Konstantinos Gavardinas
Jonathan Edward Green
Prabhakar Kondaji Jadhav
Donald P. Matthews
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
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Abstract

Un compuesto de la fórmula: (Ver fórmula) en la que, Y representa CH2 u O; R1 y R2, cada uno de forma independiente, representan hidrógeno o flúor R3 representa un grupo de la fórmula: (Ver fórmula) en la que Z representa (CH2)n o -CR4R5-CH2-; n representa 0-3; y Het representa un grupo de la fórmula: (Ver fórmula) R4 y R5, cada uno de forma independiente, representa cada vez que está presente hidrógeno o metilo; R6 y R7, cada uno de forma independiente, representa cada vez que está presente hidrógeno, metilo o etilo; siempre que la fórmula I no represente un compuesto seleccionado del grupo compuesto por (Ver fórmula) o su sal farmacéuticamente aceptable.

Description

Modulares del receptor nuclear de hormonas esteroideas tricíclicas.
Los receptores hormonales nucleares son una clase conservada en la evolución de proteínas receptoras intracelulares que se han denominado "factores de transcripción dependientes de ligando". Evans y col. SCIENCE, 240: 889 (1988). La superfamilia de los genes de receptores hormonales nucleares codifica proteínas receptoras estructuralmente relacionadas para glucocorticoides (p. ej., cortisol, corticosterona, cortisona), andrógenos, mineralocorticoides (p. ej., aldosterona), progestinas, estrógeno y hormona tiroidea. También incluidos en esta superfamilia de receptores nucleares se encuentras las proteínas receptoras para vitamina D, ácido retinoico, ácido 9-cis retinoico, así como los receptores para los que no se han identificado ligandos conocidos ("receptores huérfanos") Ribeiro y col., Annual Rev. Med., 46: 443-453 (1995). Los receptores de hormonas esteroideas representan un subconjunto de la superfamilia de receptores hormonales nucleares. Denominados así de acuerdo con el ligando conocido que forma complejo con el receptor en su estado nativo, los receptores nucleares de hormonas esteroideas incluyen el receptor de glucocorticoides (GR), el receptor de andrógenos (AR), el receptor de mineralocorticoides (MR), el receptor de estrógenos (ER) y el receptor de progesterona (PR). Tenbaum y col., Int. J. Biochem. Cell. Bio., 29 (12): 1325-1341 (1997).
En contraste con los receptores unidos a la membrana, los receptores hormonales nucleares se encuentran con sus respectivos ligandos tras la entrada del ligando el la célula. Una vez que se produce la unión al ligando, el complejo ligando-receptor modula la transcripción de los genes diana dentro del núcleo de la célula. Por ejemplo, la mayoría de los receptores nucleares sin ligando están unidos en un complejo con las proteínas del shock térmico (PST) en el citoplasma. Tras la entrada de la hormona circulante en la célula, la unión provoca un cambio conformacional en el receptor y se disocia el receptor de la PST. Los receptores unidos al ligando se translocan al núcleo, donde, en forma de monómeros así como de hetero y homodímeros, se unen a determinados elementos de respuesta hormonal (ERH) en las regiones del promotor de los genes diana. A continuación, el complejo ERH-receptor, a su vez, regula la transcripción de genes localizados proximalmente (véase Riberio y col., supra). Por otro lado, los receptores de hormonas tiroideas (TR) y otros receptores no esteroideos tales como el receptor de la vitamina D (RVD) y los receptores de ácido retinoico (RAR) se unen con sus respectivos ERH en ausencia de las PST y/o logando conocido. Las hormonas liberadas de la circulación entran en la célula, en el núcleo se unen a estos receptores que, a su vez, forman heterodímeros con otros receptores nucleares tales como el ácido 9-cis retinoico (RXR). Como ocurre con los receptores nucleares de hormonas esteroideas, tras la unión del ligando, el complejo receptor unido al ligando regula de nuevo la transcripción de los genes vecinos.
Los mineralocorticoides y los glucocorticoides ejercen profundas influencias sobre una multitud de funciones fisiológicas en virtud de sus diversos papeles en el crecimiento, desarrollo y mantenimiento de la homeostasia. Las acciones están mediadas por el RM y el RG, que comparten una homología de aproximadamente un 94% en sus respectivas regiones de unión del ADN y una homología de aproximadamente un 57% en sus respectivos dominios de unión al ligando. Kino y col., J. of Endocrinology, 169, 437-445 (2001). En tejidos viscerales, como el riñón y el intestino, el RM regula la retención de sodio, la excreción de potasio y el equilibrio hídrico en respuesta a la aldosterona. Además, la expresión de RM en el cerebro parece desempeñar un papel en el control de la excitabilidad neuronal, en la regulación de la retroalimentación negativa del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal, y en los aspectos cognitivos del funcionamiento conductual. Castren y col., J. of Neuroendocrinology, 3, 461-466 (1993). El RF, que se expresa de forma ubicua en casi todos los tejidos y sistemas de órganos, es crucial para la integridad de la función del sistema nervioso central y el mantenimiento de la homeostasis cardiovascular, metabólica e inmune. Kino y col., J. of Endocrinology, 169, 437-445 (2001).
Elevaciones en los niveles de aldosterona o un exceso de estimulación de los receptores de mineralocorticoides están unidos a varios trastornos fisiológicos o estados de enfermedad incluidos el síndrome de Conn, el hiperaldosteronismo primario y secundario, el aumento de la retención de sodio, el incremento de la excreción de magnesio y potasio (diuresis), el incremento de la retención de agua, la hipertensión (sistólica aislada y sistólica/diastólica combinada), arritmias, fibrosis miocárdica, infarto de miocardio, síndrome de Bartter y trastornos asociados con un exceso de niveles de catecolaminas. Hadley, M.E., ENDOCRINOLOGY, 2ª Ed., pág. 366381, (1988); y Brilla y col., Journal of Molecular and Cellular Cardiology, 25 (5), pág. 563-575 (1993). Además, los niveles elevados de aldosterona se han visto implicados cada vez más en la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). En la ICC, el corazón que falla desencadena mecanismos hormonales en otros órganos en respuesta a las reducciones producidas en el flujo sanguíneo y la presión arterial observadas en la ICC. En particular, el riñón activa el sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) y causa un incremento de la producción de aldosterona por las glándulas suprarrenales que, a su vez, estimula la retención de agua y sodio, la pérdida de potasio y el posterior edema. Aunque históricamente se ha creído que la aldosterona participaba en la etiología de la ICC sólo como resultados de sus efectos de retención de sales, varios estudios recientes han implicado a los niveles elevados de aldosterona con acontecimientos en los tejidos y órganos extrasuprarrenales, tal como fibrosis miocárdica y vascular, daños vasculares directos y disfunción de los barorreceptores. Pitt y col., New Eng. J. Med., 341: 709-17 (1999). Estos hallazgos son particularmente significativos porque en la actualidad se cree que los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), que antes se pensaba que abolían completamente la producción de aldosterona, sólo suprime transitoriamente la producción de aldosterona que se ha demostrado que se produce en tejidos extra-adrenales, incluidos el corazón y la vasculatura. Weber, New Eng. J. Med., 341: 753-755 (1999); Fardella y Miller, Annu. Rev. Nutr., 16: 443-470 (1996).
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La implicación de la aldosterona a través del RM en la ICC se confirmó en el estudio recientemente realizado RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study). Pitt y col., New Eng. J. Med., 341: 709-717 (1999). El estudio RALES demostró que el uso de Aldactone^{TM} (espironolactona), un antagonista competitivo del RM bien conocidos, en combinación con el tratamiento habitual de la ICC, reducía la mortalidad relacionada con episodios cardíacos en un 30% y la frecuencia de hospitalización en un 35% en pacientes que sufren ICC avanzada. No obstante, el tratamiento con espironolactona también se ha asociado con efectos secundarios producidos tales como hemorragia gástrica, diarrea, azoemia, acidosis metabólica hiperclorémica, una acidosis de los túbulos renales de tipo 4, náuseas, ginecomastia, disfunción eréctil, hipercalemia y menstruación irregular. Por tanto, el receptor de mineralocorticoides representa una diana viable para el tratamiento de la ICC, solo o en combinación con los tratamientos convencionales para la ICC, tales como vasodilatadores (inhibidores de la ECA, inotrópicos (digoxina), diuréticos o beta bloqueantes. Particularmente deseables serían las moléculas, preferentemente no esteroideas, que se unen al receptor de mineralocorticoides y modulan la actividad del receptor sin los efectos secundarios que aparecen con los tratamientos
actuales.
Por último, la solicitud de PCT internacional WO 02/17895 describe que los antagonistas de aldosterona son útiles en el tratamiento de sujetos que sufren una o más disfunciones cognitivas, incluidas, entre otras, psicosis, trastornos cognitivos (como alteraciones de la memoria), trastornos del estado de ánimo (tal como depresión y trastorno bipolar), trastornos de ansiedad y trastornos de la personalidad.
Asimismo, se ha implicado a los glucocorticoides (p. ej., cortisol, corticosterona y cortisona) y al receptor de glucocorticoides en la etiología de diversos trastornos psicológicos o estados de enfermedad patológicos. Por ejemplo, la hiposecreción de cortisol participa en la patogenia de la enfermedad de Addison y puede tener como resultado debilidad muscular, incremento de la pigmentación con melanina de la piel, pérdida de peso, hipotensión e hipoglucemia. Por otro lado, la secreción excesiva o prolongada de glucocorticoides se ha correlacionado con el síndrome de Cushing y también puede producir obesidad, hipertensión, intolerancia a la glucosa, hiperglucemia, diabetes mellitas, osteoporosis, poiluria y polidipsia. Hadley, M.E., ENDOCRINOLOGY, 2ª Ed., pág. 366-381 (1988). Además, la patente de Estados Unidos nº 6.166.013, concedida el 26 de diciembre de 2000, describe que los agentes selectivos de los RG podrían modular la actividad de los RG y, por tanto, ser útiles en el tratamiento de la inflamación, el rechazo de tejidos, la autoinmunidad, neoplasias malignas tales como leucemias y linfomas, síndrome de Cushing, insuficiencia suprarrenal aguda, hiperplasia suprarrenal congénita, fiebre reumática, poliarteritis nodosa, poliarteritis granulomatosa, inhibición de líneas celulares mieloides, proliferación/apoptosis inmunitaria, supresión y regulación del eje HPA, hipercortisolemia, modulación del equilibrio de las citocinas Th1/Th2, enfermedad renal crónica, insuficiencia suprarrenal secundaria, hiperplasia suprarrenal congénita, edema cerebral, trombocitopenia y síndrome de Little. La patente de Estados Unidos Nº 6.166.013 también describe que los moduladores del RG son especialmente útiles en los estados de enfermedad que implican inflamación sistémica, tales como enfermedad intestinal inflamatoria, lupus eritematoso sistémico, poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener, artritis de células gigantes, artritis reumatoide, osteoartritis, fiebre del heno, rinitis alérgica, urticaria, edema angioneurótico, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, tendinitis, bursitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis activa crónica autoinmunitaria, trasplante de órganos, hepatitis y cirrosis; y que los compuestos moduladores del RG se han usado como inmunomoduladores, represores y como cicatrizantes de heridas y agentes de reparación tisular.
Además, la patente de Estados Unidos Nº 6.166.013 también describe que se ha encontrado uso para los moduladores de RG en diversas enfermedades tópicas tales como alopecia inflamatoria del cuero cabelludo, paniculitis, psoriasis, lupus eritematoso discorde, quistes inflamados, dermatitis atópica, pioderma gangrenoso, pénfigo vulgar, penfigoide ampolloso, lupus eritematoso sistémico, dermatomiositis, fascitis eosinófila, policondritis recidivante, vasculitis inflamatoria, sarcoidosis, enfermedad de Sweet, lepra reactiva de tipo I, hemangiomas capilares, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, liquen plano, dermatitis exfoliativa, eritema nodoso, acné, hirsutismo, necrolisis epidérmica tóxica, eritema multiforme y linfoma cutáneo de células T.
Por tanto, está claro que un ligando que posee afinidad por receptores nucleares de hormonas esteroideas y, particularmente, por RM y/o RG, podría usarse para modular (es decir, reprimir, antagonizar, agonizar, antagonizar parcialmente, agonizar parcialmente) la actividad de los receptores y la expresión de los genes diana, de modo que influyen sobre una multitud de funciones fisiológicas relacionadas con alteraciones en los niveles de hormonas esteroideas y/o la actividad del receptor de hormonas esteroideas. A este respecto, dichos ligandos podrían ser útiles para tratar una amplia gama de trastornos fisiológicos susceptibles de la modulación de los receptores nucleares de las hormonas esteroideas.
Varias referencias en la técnica describen moléculas derivadas de tricíclicos útiles como, entre otros, acoplamiento fotográfico y agentes de desarrollo, moduladores del tromboxano A2, y como antagonistas de histamina H2. Además, también se ha descrito que los compuestos derivados de tricíclicos tienen utilidad farmacológica como, entre otros, agentes antidepresivos y antiinflamatorios. Sin embargo, sorprendentemente y de acuerdo con la presente invención, los solicitantes han descubierto una serie de compuestos tricíclicos, particularmente derivados de bencimidazolona, con afinidad por los receptores de mineralocorticoides y/o glucocortioides. Tales compuestos podrían modular la actividad de los RM y RG y, por tanto, tienen utilidad en el tratamiento de trastornos relacionados con alteraciones del nivel de hormonas mineralocorticoides o glucocorticoides y/o alteraciones de la actividad de los RM y RG. Como otra forma de realización, la presente invención también proporciona una nueva serie de nuevos compuestos tricíclicos no esteroideos que exhiben afinidad por RM y RG y actividad moduladora. Tales procedimientos y compuestos podrían abordar una necesidad sentida y continua durante mucho tiempo de intervenciones farmacéuticas seguras y eficaces sin los efectos secundarios que aparecen de los agentes de tipo esteroideo. De este modo se fomenta el tratamiento de los trastornos relacionados con hormonas.
Las siguientes referencias describen ejemplos de la técnica actual en lo que se refiere a la presente invención.
La patente de EE.UU. Nº 5.024.912 describe derivados de 5H dibenzo (A,D) cicloheptenilideno y 5H-dibenzo (A,D) cicloheptanilideno como agentes fotosensibles electrofotográficos.
Las patentes de EE.UU. Nº 4.741.976, 4.539.507, 5.093.201 y 5.166.022 describen el uso de moléculas tricíclicos en dispositivos electroluminiscentes.
La patente de EE.UU. Nº 4.282.233 describe moléculas tricíclicas (es decir Loratadina (Claritin^{TM}) como antagonistas de T2.
La patente de EE.UU. Nº 4.999.363 (y miembros de esta familia) describe moléculas tricíclicas como antagonistas de tromboxano A2.
Las patentes de EE.UU. Nº 5.378.701 y 5.478.840 y 5.607.955 describen moléculas tricíclicas como antagonistas de la angiotensina II.
La patente de EE.UU. Nº 6.362.188 B1 describe moléculas tricíclicas como inhibidores de la farnesil proteína transferasa.
La solicitud de PCT internacional publicada WO 99/33786 describe moléculas derivadas de propanamida tricíclica como agentes antiinflamatorios. La solicitud de PCT internacional publicada WO 96/19458 y las patentes de EE.UU. Nº 5.696.130, 5.994.544, 6.017.924 y 6.121.450 describen análogos derivados de quinolina como moduladores del receptor de hormonas esteroideas.
Las solicitud pendiente de tramitación de PCT internacional PCT/US03/16213 describe un género de compuestos derivados tricíclicos funcionales como moduladores del receptor de hormonas nucleares, en particular moduladores de RM y RG.
La solicitud de PCT internacional publicada WO 00/05984 describe derivados tricíclicos como agentes antiparasitarios.
Moduladores de receptores nucleares de hormonas esteroideas se describen también en los documentos WO 03078394 y WO 03053358.
Resumen de la invención
La presente invención está dirigida al descubrimiento de que un género nuevo de moléculas tricíclicas, dentro del alcance de la solicitud pendiente de tramitación de PCT internacional PCT/US03/16213, y como se define a continuación, son moduladores de los receptores nucleares de hormonas esteroideas y, por tanto, pueden tener utilidad como agentes farmacéuticos. En consecuencia, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula:
1
en la que,
Y representa CH_{2} u O;
R1 y R2, cada uno de forma independiente, representan hidrógeno o flúor
R3 representa un grupo de la fórmula:
2
en la que
Z representa (CH2)n o -CR4R5-CH2-;
n representa 0-3; y
Het representa un grupo de la fórmula:
3 
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4
R4 y R5, cada uno de forma independiente, representa cada vez que está presente hidrógeno o metilo;
R6 y R7, cada uno de forma independiente, representa cada vez que está presente hidrógeno, metilo o etilo;
siempre que la fórmula I no represente un compuesto seleccionado del grupo compuesto por
5 
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6
7 
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8
o su sal farmacéuticamente aceptable.
Como otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno fisiológico susceptible de modulación del receptor nuclear de hormonas esteroideas. Ejemplos de tales trastornos incluyen síndrome de Conn, hiperaldosteronismo primario y secundario, incremento de la retención de sodio, incremento de la excreción de magnesio y de potasio (diuresis), incremento de la retención de agua, hipertensión (sistólica aislada y sistólica/diastólica combinada), arritmias, fibrosis miocárdica, infarto de miocardio, síndrome de Bartter, trastornos asociados con un exceso de niveles de catecolaminas, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) diastólica y sistólica, enfermedad vascular periférica, nefropatía diabética, cirrosis con edema y ascitis, varices esofágicas, enfermedad de Addison, debilidad muscular, incremento de la pigmentación por melanina de la piel, pérdida de peso, hipotensión, hipoglucemia, síndrome de Cushing, obesidad, hipertensión, intolerancia a la glucosa, hiperglucemia, diabetes mellitas, osteoporosis, poiluria, polidipsia, inflamación, trastornos autoinmunitarios, rechazo de tejidos asociados con el trasplante de órganos, neoplasias malignas tales como leucemias y linfomas, insuficiencia suprarrenal aguda, hiperplasia suprarrenal congénita, fiebre reumática, poliarteritis nodosa poliarteritis granulomatosa, inhibición de las líneas celulares mieloides, proliferación/apoptosis inmunitaria, supresión y regulación del eje HPA, hipercortisolemia, modulación del equilibrio de citocinas Th1/Th2, enfermedad renal crónica, ictus y lesión de la médula espinal, hipercalcemia, hiperglucemia, insuficiencia suprarrenal aguda, insuficiencia suprarrenal primaria crónica, insuficiencia suprarrenal secundaria, hiperplasia suprarrenal congénita, edema cerebral, trombocitopenia y síndrome de Little, inflamación sistémica, enfermedad intestinal inflamatoria, lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso discoide, poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener, artritis de células gigantes, artritis reumatoide, osteoartritis, fiebre del heno, rinitis alérgica, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, dermatitis exfoliativa, urticaria, edema angioneurótico, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, tendinitis, bursitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis autoinmunitaria activa crónica, hepatitis, cirrosis, alopecia inflamatoria del cuero cabelludo, paniculitis, psoriasis, quistes inflamados, pioderma gangrenoso, pénfigo vulgar, penfigoide ampolloso, dermatomiositis, fascitis eosinófila, policondritis recidivante, vasculitis inflamatoria, sarcoidosis, enfermedad de Sweet, lepra reactiva de tipo I, hemangiomas capilares, liquen plano, eritema nodoso, acné, hirsutismo, necrolisis epidérmica tóxica, eritema multiforme y linfoma cutáneo de células T, psicosis, trastornos cognitivos (como alteraciones de la memoria), trastornos del estado de ánimo (tal como depresión y trastorno bipolar), trastornos de ansiedad y trastornos de la personalidad.
Como aspecto más particular, la presente invención proporciona un uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno fisiológico susceptible de antagonismo de los receptores mineralocorticoides o glucocorticoides. Como un aspecto todavía más particular, la presente invención proporciona un uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la hipertensión (sistólica aislada y sistólica/diastólica combinada), insuficiencia cardíaca congestiva sistólica y/o diastólica, artritis reumatoide o inflamación.
Como aspecto distinto, la presente invención también proporciona un procedimiento de modular un receptor nuclear de hormonas esteroideas, que comprende poner en contacto dicho receptor con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I. Más particularmente, la presente invención proporciona un procedimiento de modular el receptor de mineralocorticoides o glucocorticoides, que comprende poner en contacto dicho receptor con una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I. Todavía más particularmente, la presente invención proporciona un procedimiento de antagonizar el receptor de mineralocorticoides o glucocorticoides, que comprende poner en contacto dicho receptor con una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se ha descrito en lo que antecede en la presente memoria descriptiva.
Además, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas de compuestos de Fórmula I, incluidas todas sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables, que comprenden un compuesto de Fórmula I en combinación con un transportador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Esta invención también abarca nuevos intermedios, y procedimientos para la síntesis de los compuestos de Fórmula I.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno fisiológico susceptible de modulación del receptor nuclear de hormonas esteroideas. Más particularmente, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para tratar la hipertensión, la insuficiencia cardíaca congestiva, la artritis reumatoide o la inflamación.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona compuestos de fórmula I con afinidad por receptores nucleares hormonales, particularmente RM y/o GR, que podrían usarse para modular (es decir, reprimir, antagonizar, agonizar, antagonizar parcialmente, agonizar parcialmente) la actividad de los receptores nucleares y la expresión de los genes diana, de modo que influyen sobre funciones fisiológicas relacionadas con los niveles de hormonas esteroideas y/o con la actividad del receptor de hormonas esteroideas. A este respecto, se piensa que los compuestos de fórmula I son útiles para tratar o prevenir una multitud de trastornos fisiológicos susceptibles de la modulación de los receptores nucleares de las hormonas esteroideas. Por tanto, los procedimientos para el tratamiento o la prevención de trastornos fisiológicos susceptibles de modulación de los receptores nucleares de hormonas esteroideas constituyen otra importante forma de realización de la presente invención. Como aspecto particular, la presente invención proporciona compuestos útiles como moduladores de los receptores de mineralocorticoides o glucocorticoides. Como aspecto más particular, la presente invención proporciona compuestos útiles como antagonistas de los receptores de mineralocorticoides o glucocorticoides.
Como el experto en la técnica entenderá, algunos de los compuestos útiles para los procedimientos de la presente invención pueden estar disponibles para la formulación de profármacos. Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "profármaco" se refiere a un compuesto de fórmula I que se ha modificado estructuralmente de modo que in vivo el profármaco se convierte mediante, por ejemplo, escisión hidrolítica, oxidativa, reductora o enzimática, en la molécula parental ("fármaco"), como se da mediante la fórmula I. Tales profármacos pueden ser, por ejemplo, derivados ésteres metabólicamente lábiles del compuesto parental en los que dicha molécula parental lleva un grupo de ácido carboxílico. Procedimientos convencionales para la selección y preparación de profármacos adecuados son bien conocidos para un experto en la técnica. Por el contrario, algunos compuestos de la presente invención pueden ser adecuados como antefámacos. "Antefármacos" son ellos mismos agentes farmacológicamente activos que contienen grupos funcionales metabólicamente lábiles, que tras la administración se desactivan después in vivo. Lee y col., Arch. Pharm. Res., 25 (2); 111-136 (2002) proporcionan una discusión de tales antifármacos y su utilidad.
También se entiende que muchos de los moduladores de receptores nucleares de hormonas esteroideas de la presente invención pueden existir en forma de sales farmacéuticamente aceptables y, como tales, las sales farmacéuticamente aceptables se incluyen, por tanto, dentro del alcance de la presente invención. El término "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a sales de los compuestos de fórmula I que son sustancialmente no tóxicos para los organismos vivos. Entre las sales farmacéuticamente aceptables típicas incluyen las sales preparadas mediante la reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido orgánico o mineral o una base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptables. Tales sales se conocen como sales de adición de ácido y de adición de base. Además, el lector experto entiende que las formas en sal de los compuestos farmacéuticos se usan normalmente porque a menudo cristalizan con mayor facilidad, o se purifican con mayor facilidad, que las bases libres. En todos los casos, el uso de los compuestos farmacéuticos de la presente invención como sales se contempla en la descripción de la presente memoria descriptiva. Por tanto, se entiende que cuando los compuestos de fórmula I son capaces de formar sales, sus sales e isoformas farmacéuticamente aceptables se abarcan en los nombres que se proporcionan en la presente memoria descriptiva.
Los ácidos empleados normalmente para formar sales de adición de ácidos son ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y similares. Ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables son el sulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrógenofosfato, dihidrógenofosfato, metafosfato, pirofosfato, bromuro, yoduro, hidroyoduro, dihidroyoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, hidrocloruro, dihidrocloruro, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butin-1,4-dioato, hexin-1,6-dioato, benzoato, clorbenzoato, metilbenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, silenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, \alpha-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato y similares. Entre las sales de adición de base se incluyen las derivadas de bases inorgánicas, tales como hidróxidos de amonio o de metales alcalinos o alcalino térreos, carbonatos, bicarbonatos y similares. Por tanto, dichas bases útiles en la preparación de las sales de esta invención incluyen hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido cálcico, carbonato cálcico y similares.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "estereoisómero" se refiere a un compuesto hecho de los mismos átomos unidos por los mismos enlaces pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales que no son intercambiables. Las estructuras tridimensionales se denominan configuraciones. Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "enantiómero" se refiere a dos estereoisómeros cuyas moléculas no son imágenes especulares superponibles una de la otra. El término "centro quiral" se refiere a un átomo de carbono al que están unidos cuatro grupos diferentes. Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "diaestereómeros" se refiere a estereoisómeros que no son enantiómeros. Además, dos diaestereómeros que tienen una configuración diferente en sólo un centro quiral se denominan, en la presente memoria descriptiva, "epímeros". Los términos "racemato", "mezcla racémica" o "modificación racémica" se refieren a una mezcla de partes iguales de enantiómeros.
El término "enriquecimiento enantiomérico", como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere al incremento en la cantidad de un enantiómero en comparación con el otro. Un procedimiento cómodo para expresar el enriquecimiento enantiomérico conseguido es el concepto de exceso enantiomérico, o "ee", que se halla usando la ecuación siguiente:
9
en la que E^{1} es la cantidad del primer enantiómero y E^{2} es la cantidad del segundo enantiómero. Por tanto, si la proporción inicial de los dos enantiómeros es 50:50, como la presente en una mezcla racémica, y se consigue un enriquecimiento enantiomérico suficiente para producir una proporción final de 50:30, el ee con respecto al primer enantiómero es del 25%. No obstante, si la proporción final es de 90:10, el ee con respecto al primer enantiómero es del 80%. Se prefiere un ee superior al 90%, se prefiere más un ee superior al 95% y especialmente preferido es un ee superior al 99%. Un experto en la técnica determinará con facilidad el enriquecimiento enantiomérico usando técnicas y procedimientos estándar, tales como cromatografía de gases o líquida de alto rendimiento con una columna quiral. La elección de la columna quiral, el eluyente y las condiciones adecuados necesarios para efectuar la separación del par enantiomérico se encuentra dentro de los conocimientos de un experto en la técnica. Además, un experto en la técnica puede resolver los enantiómeros de compuestos de fórmula I usando técnicas estándar bien conocidas en la técnica, tales como las descritas por J. Jacques y col., "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981.
Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros quirales y pueden, por tanto, existir en diversas configuraciones etereoisoméricas. Como consecuencia de estos centros quirales, los compuestos de la presente invención se pueden producir en forma de racematos, mezclas de enantiómeros y como enantiómeros individuales, así como diaestereómeros y mezclas de diaestereómeros. Tales racematos, enantiómeros y diaestereómeros están dentro del alcance de la presente invención. Un experto en la técnica, por ejemplo, puede resolver los enantiómeros de los compuestos proporcionados por la presente invención usando técnicas estándar tales como las descritas por J. Jacques y col., "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981.
Los términos "R" y "S", como se usan en la presente memoria descriptiva, se usan normalmente en la química orgánica para indicar una configuración específica de un centro quiral. El término "R" (recto) se refiere a la configuración de un centro quiral con una relación en el sentido de las agujas del reloj de las prioridades de grupo (de la mayor a la segunda menor) cuando se ve a lo largo del enlace desde el carbono quiral hacia el grupo de menor prioridad. El término "S" (siniestra) se refiere a la configuración de un centro quiral con una relación en contra de las agujas del reloj de prioridades de grupo) de la mayor a la segunda menor) cuando se ve a lo largo del enlace desde el carbono quiral hacia el grupo de menor prioridad. La prioridad de los grupos se basa en sus números atómicos (en orden del número atómico decreciente). Una lista parcial de prioridades y una discusión de la estereoquímica está contenida en "Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice", (J.H. Fletcher y col., eds., 1974) en las páginas
103-120.
Un experto en la técnica puede preparar los estereoisómeros y enantiómeros específicos de compuestos de fórmula I usando técnicas y procedimientos bien conocidos, tales como los descritos por Eliel y Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, Capítulo 7; Separation of Stereoisomers, Resolution, Racemization; y por Collet y Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley & Sons, Inc., 1981. Por ejemplo, se pueden preparar estereoisómeros y enantiómeros específicos mediante síntesis estereoespecífica usando materiales de partida enantiomérica y geométricamente puros o enantiomérica o geométricamente enriquecidos. Además, los estereoisómeros y enantiómeros específicos se pueden resolver y recuperar mediante técnicas tales como cromatografía en fases estacionarias quirales, resolución enzimática o recristalización fraccional de las sales de adición formadas mediante los reactivos usados para tal fin.
Además, como apreciará un experto en la técnica, los compuestos de la presente invención que contienen un doble enlace carbono-carbono pueden existir en forma de isómeros geométricos. Normalmente se usan dos procedimientos para designar los isómeros específicos, el procedimiento "cis-trans" y el procedimiento "E y Z", procedimientos que designan un isómero concreto basados en si los grupos unidos a cada uno de los carbonos de etileno son iguales o diferentes. Una discusión de isomerismo geométrico y la denominación de isómeros específicos se encuentra en March "Advanced Organic Chemistry", John Wiley & Sons, 1992, Capítulo 4. Todos estos isómeros geométricos, así como mezclas de isómeros individuales, se contemplan y proporcionan mediante la presente invención.
Como apreciará un experto en la técnica, se usan grupos protectores de oxígeno o de nitrógeno según sea necesario. Grupos protectores de oxígeno o de nitrógeno adecuados, como se usa en la presente memoria descriptiva, se refieren a los grupos destinados a proteger o bloquear el grupo de oxígeno o de nitrógeno contra reacciones indeseables durante los procedimientos sintéticos. La idoneidad del grupo protector de oxígeno o de nitrógeno usado dependerá de las condiciones que se empleen en las posteriores etapas de reacción en las que se requiere protección, y está bien dentro de los conocimientos de un experto en la técnica. Grupos protectores de uso habitual adecuados para practicar la presente invención se describen en "Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición" de Theodara Greene, Peter G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Nueva York (1999).
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "alquilo (C_{1}-C_{4})" se refiere a una cadena alifática saturada, monovalente lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono e incluye, entre otros, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y similares.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "alquilo (C_{1}-C_{6})" se refiere a una cadena alifática saturada, monovalente lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono e incluye, entre otros, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares. Se entiende que el término "alquilo (C_{1}-C_{4})" está incluido en la definición de "alquilo (C_{1}-C_{6})".
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "alquilo (C_{1}-C_{10})" se refiere a una cadena alifática saturada, monovalente lineal o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono e incluye, entre otros, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, isopentilo, hexilo, 2,3-dimetil-2-butilo, heptilo, 2,2-dimetil-3-pentilo, 2-metil-2-hexilo, octilo, 4-metil-3-heptilo y similares. Se entiende que los términos "alquilo (C_{1}-C_{4})" y "alquilo (C_{1}-C_{6})" están incluido en la definición de "alquilo (C_{1}-C_{10})".
Como se usan en la presente memoria descriptiva, los términos "Me", "Et", "Pr", "I-Pr", "Bu" y "t-Bu" se refieren a metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y terc-butilo, respectivamente.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "alcoxi (C_{1}-C_{4})" se refiere a una cadena alifática saturada, monovalente, lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono y que portan un átomo de oxígeno e incluye, entre otros, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi y similares. Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "alcoxi (C_{1}-C_{6})" se refiere a una cadena alopática saturada, monovalente, lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono y que portan un átomo de oxígeno e incluye, entre otros, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi n-pentoxi, n-hexoxi y similares. Se entiende que el término "alcoxi (C_{1}-C_{4})" están incluido en la definición de "alcoxi (C_{1}-C_{6})".
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "hidroxialquilo (C_{1}-C_{4})" se refiere a una cadena alifática saturada, monovalente lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono que porta un grupo hidroxilo unido a uno de los átomos de carbono. Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "hidroxialquilo (C_{1}-C_{6})" se refiere a una cadena alifática saturada, monovalente lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono que porta un grupo hidroxilo unido a uno de los átomos de carbono. Se entiende que el término "hidroxialquilo (C_{1}-C_{4})" están incluido en la definición de "hidroxialquilo (C_{1}-C_{6})". Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "hidroxialcoxi (C_{1}-C_{4})" se refiere a una cadena alifática saturada, monovalente lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono que porta un grupo átomo de oxígeno, que además porta un grupo hidroxilo unido a uno de los átomos de carbono. Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "hidroxialcoxi (C_{1}-C_{6})" se refiere a una cadena alifática saturada, monovalente lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono que porta un grupo átomo de oxígeno, que además porta un grupo hidroxilo unido a uno de los átomos de carbono. Se entiende que el término "hidroxialcoxi (C_{1}-C_{4})" está incluido en la definición de "hidroxialcoxi (C_{1}-C_{6})".
Como se usa en la presente memoria descriptiva, los términos "halo", "haluro" o "hal" o "Hal" se refieren a un átomo de cloro, bromo, yodo o flúor, a menos que se especifique de otro modo en la presente memoria descriptiva.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "haloalquilo (C_{1}-C_{4})" se refiere a una cadena alifática saturada, monovalente lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono que porta uno o más grupos halo unidos a uno o más átomos de carbono. Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "haloalquilo (C_{1}-C_{6})" se refiere a una cadena alifática saturada, monovalente lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono que porta uno o más grupos halo unidos a uno o más átomos de carbono. Se entiende que el término "haloalquilo (C_{1}-C_{4})" está incluido en la definición de "haloalquilo (C_{1}-C_{6})". Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "haloalcoxi (C_{1}-C_{4})" se refiere a una cadena alifática saturada, monovalente lineal o ramificada que porta un átomo de oxígeno de 1 a 4 átomos, que además porta uno o más grupos halo unidos a uno o más átomos de carbono. Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "haloalcoxi (C_{1}-C_{6})" se refiere a una cadena alifática saturada, monovalente lineal o ramificada que porta un átomo de oxígeno de 1 a 6 átomos, que además porta uno o más grupos halo unidos a uno o más átomos de carbono. Se entiende que el término "haloalcoxi (C_{1}-C_{4})" está incluido en la definición de "haloalcoxi (C_{1}-C_{6})".
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "alquenilo (C_{2}-C_{6})" se refiere a una cadena alifática insaturada, monovalente lineal o ramificada que tiene de dos a seis átomos de carbono y que tiene un doble enlace. Entre los grupos alquenilo (C_{2}-C_{6}) típicos se incluyen etenilo (también conocido como vinilo), 1-metiletenilo, 1-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 1-hexenilo, 2-metil-2-propenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo y similares.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "alquinilo (C_{2}-C_{6})" se refiere a una cadena alifática insaturada, monovalente lineal o ramificada que tiene de dos a seis átomos de carbono y que tiene un triple enlace. Entre los grupos alquinilo (C_{2}-C_{6}) típicos se incluyen propinilo, etinilo y similares.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "acilo" se refiere a un hidrógeno o a un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) unido a un grupo carbonilo. Entre los grupos acilo típicos se incluyen formilo, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo y caproílo.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico monovalente que contiene uno o más anillos fenilo condensados o no condensados, por ejemplo fenilo, 1- o 2-naftilo, 1,2-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, y similares.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "cicloalquilo(C_{3}-C_{10})" se refiere a una estructura de anillo de hidrocarburo saturado compuesto por uno o más anillos condensados o no condensados que contienen de tres a diez átomos de carbono. Entre los grupos "cicloalquilo(C_{3}-C_{10})" típicos se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantanilo y similares. "Cicloalquilo(C_{3}-C_{7})" se refiere a una estructura de anillo de hidrocarburo saturado compuesto por uno o más anillos condensados o no condensados que contienen de tres a siete átomos de carbono. Se entiende que la definición de "cicloalquilo(C_{3}-C_{7})" está incluida en la definición de "cicloalquilo(C_{3}-C_{10})".
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "NH-alquilamina (C_{1}-C_{4})" se refiere a un átomo de nitrógeno sustituido con un cadena alifática, saturada, monovalente lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono. Incluidos en el término "alquilamina (C_{1}-C_{4})-NH" se encuentran -NH(CH_{3}), -NH(CH_{2}CH_{3}), -NH(CH_{2}CH_{2}CH_{3}), -NH(CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}) y similares.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "N,N-dialquilamina (C_{1}-C_{4})" se refiere a un átomo de nitrógeno sustituido con dos cadenas alifáticas saturadas, monovalentes, lineales o ramificadas de 1 a 4 átomos de carbono. Incluidos dentro del término "N,N-dialquilamina (C_{1}-C_{4})" se encuentran -N(CH_{3})_{2}, -N(CH_{2}CH_{3})_{2}, -N(CH_{2}CH_{2}CH_{3})_{2}, -N(CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3})_{2}, -N,N(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}), -N,N(CH_{2}CH_{3})(CH_{2}CH_{3}) y similares.
La denominación "
101
" se refiere a un enlace que protruye hacia fuera del plano de la página.
La denominación "
100
" se refiere a un enlacie que protruye hacia atrás en el plano de la página.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "modulador del receptor nuclear de hormonas esteroideas" se refiere a los ligandos del receptor hormonal nuclear que se une a uno cualquiera de RG, RM, RA, RE o RP, de la clase más grande de receptores de hormonas nucleares, y bien agonizan, antagonizan, parcialmente agonizan o parcialmente antagonizan la actividad del receptor.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "receptor de mineralocorticoides" o "RM" se refiere al subtipo de receptor de mineralocorticoides de la clase más grande de receptores de hormonas nucleares, que se une a la hormona mineralocorticoides aldosterona, y su ligando conocido. El término "modulador del receptor de mineralocorticoides" o "modulador mineralocorticoides" o "modulador RM" como se usa en la presente memoria descriptiva se refiere a los ligandos del receptor hormonal nuclear que se unen al subtipo de receptor de mineralocorticoides y modulan (es decir, agonizan, antagonizan, parcialmente agonizan o parcialmente antagonizan) la actividad del receptor. Como forma de realización particular, la presente invención proporciona antagonistas de la actividad de RM.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "receptor de glucocorticoides" o "RG" se refiere al subtipo de receptor de glucocorticoides de la clase más grande de receptores de hormonas nucleares, que se une a las hormonas glucocorticoides cortisol, corticosterona o cortisona y su ligando conocido. El término "modulador del receptor de glucocorticoides" o "modulador glucocorticoide" o "modulador RG", como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a los ligandos del receptor hormonal nuclear que se unen al subtipo de receptor de glucocorticoides y modulan (es decir, agonizan, antagonizan, parcialmente agonizan o parcialmente antagonizan) la actividad del receptor.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "trastorno susceptible de modulación del receptor nuclear de hormonas esteroideas" se refiere a cualquier trastorno fisiológico, de cualquier origen, del que se sabe o se cree que responde a la administración de un modulador (es decir, agonista, antagonista, agonista parcial o antagonista parcial) de un receptor nuclear de hormonas esteroideas. Tales trastornos incluyen síndrome de Conn, hiperaldosteronismo primario y secundario, aumento de la retención de sodio, incremento de la excreción de magnesio y potasio (diuresis), incremento de la retención de agua, hipertensión (sistólica aislada y sistólica/diastólica combinada), arritmias, fibrosis miocárdica, infarto de miocardio, síndrome de Bartter, trastornos asociados con un exceso de niveles de catecolaminas, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) diastólica y sistólica, enfermedad vascular periférica, nefropatía diabética, cirrosis con edema y ascitis, varices esofágicas, enfermedad de Addison, debilidad muscular, incremento de la pigmentación por melanina de la piel, pérdida de peso, hipotensión, síndrome de Cushing, obesidad, hipertensión, intolerancia a la glucosa, hiperglucemia, diabetes mellitus, osteoporosis, poiluria, polidipsia, inflamación, trastornos autoinmunitarios, rechazo de tejidos asociados con el trasplante de órganos, neoplasias malignas tales como leucemias y linfomas, insuficiencia suprarrenal aguda, hiperplasia suprarrenal congénita, fiebre reumática, poliarteritis nodosa, poliarteritis granulomatosa, inhibición de líneas celulares mieloides, proliferación/apoptosis inmunitaria, supresión y regulación del eje HPA, hipercortisolemia, modulación del equilibrio de las citocinas Th1/Th2, enfermedad renal crónica, ictus y lesión de la médula espinal, hipercalcemia, hiperglucemia, insuficiencia suprarrenal aguda, insuficiencia suprarrenal primaria crónica, insuficiencia suprarrenal secundaria, hiperplasia suprarrenal congénita, edema cerebral, trombocitopenia y síndrome de Little, inflamación sistémica, enfermedad intestinal inflamatoria, lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso discoide, poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener, artritis de células gigantes, artritis reumatoide, osteoartritis, fiebre del heno, rinitis alérgica, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, dermatitis exfoliativa, urticaria, edema angioneurótico, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, tendinitis, bursitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis autoinmunitaria activa crónica, hepatitis, cirrosis, alopecia inflamatoria del cuero cabelludo, paniculitis, psoriasis, quistes inflamados, pioderma gangrenoso, pénfigo vulgar, penfigoide ampolloso, dermatomiositis, fascitis eosinófila, policondritis recidivante, vasculitis inflamatoria, sarcoidosis, enfermedad de Sweet, lepra reactiva de tipo I, hemangiomas capilares, liquen plano, eritema nodoso, acné, hirsutismo, necrolisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, linfoma cutáneo de células T, psicosis, trastornos cognitivos (como alteraciones de la memoria), trastornos del estado de ánimo (tal como depresión y trastorno bipolar), trastornos de ansiedad y trastornos de la personalidad.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "insuficiencia cardíaca congestiva" (ICC) o "enfermedad cardíaca congestiva" se refiere a un estado de enfermedad del sistema cardiovascular en el que el corazón es incapaz de bombear de forma eficaz un volumen adecuado de sangre para cumplir los requisitos de los tejidos y sistemas orgánicos del cuerpo. Normalmente, la ICC se caracteriza por fallo del ventrículo izquierdo (disfunción sistólica) y acumulación de líquido en los pulmones, la causa subyacente de los cual se atribuye a uno o más estados de enfermedad del corazón o cardiovascular, incluidas enfermedad de las arterias coronarias, infarto de miocardio, hipertensión, diabetes, enfermedad cardíaca valvular y miocardiopatía. El término "insuficiencia cardíaca congestiva diastólica" se refiere a un estado de ICC caracterizado por deterioro de la capacidad del corazón para relajarse adecuadamente y llenarse con sangre. Por el contrario, el término "insuficiencia cardíaca congestiva sistólica" se refiere a un estado de ICC caracterizado por "deterioro de la capacidad del corazón para contraerse adecuadamente y expulsar la sangre".
Como apreciará un experto en la técnica, los trastornos fisiológicos puede presentarse en forma de una afección "crónica" o un episodio "agudo". El término "crónico", como se usa en la presente memoria descriptiva, Significa una afección de evolución lenta y de continuación prolongada. Como tal, una afección crónica se trata cuando se diagnostica y el tratamiento continua durante todo el transcurso de la enfermedad. Por el contrario, el término "agudo" significa un episodio o ataque exacerbado, de corta duración, seguido por un periodo de remisión. Por tanto, el tratamiento de los trastornos fisiológicos contempla episodios agudos y afecciones crónicas. En un episodio agudo, el compuesto se administra al inicio de los síntomas y se interrumpe cuando los síntomas desaparecen. Como se ha descrito en lo que antecede, una afección crónica se trata durante todo el transcurso de la enfermedad.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "paciente" se refiere a un mamífero, como un ratón, jerbo, cobaya, rata, perro o ser humano. No obstante, se entiende que el paciente preferido es un ser humano. Como se usa en la presente memoria descriptiva, cada uno de los términos "tratando", "tratamiento" o "tratar" significa aliviar síntomas, eliminar la causa de síntomas resultantes sobre una base temporal o permanente y prevenir, retrasar la aparición o invertir la progresión o la gravedad de los síntomas resultantes del trastorno indicado. Como tales, los procedimientos de esta invención abarcan la administración tanto terapéutica como profiláctica.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad o la dosis del compuesto, tras la administración a un paciente de una o de múltiples dosis, que proporciona el efecto deseado en el paciente en diagnóstico o tratamiento. El responsable del diagnóstico, como experto en la técnica, puede determinar fácilmente una cantidad eficaz mediante el uso de técnicas conocidas y mediante la observación de los resultados obtenidos en circunstancias análogas. Al determinar la cantidad o dosis eficaz del compuesto administrado, el responsable del diagnóstico considera una serie de factores, incluidos, entre otros: la especie de mamífero; su tamaño, edad y salud general; el grado de afectación o la gravedad de la enfermedad implicada; la respuesta de cada paciente individual; el compuesto concreto administrado; el modo de administración; las características de biodisponibilidad de la preparación administrada; el régimen de dosis seleccionado; el uso de medicación concomitante; y otras circunstancias relevantes.
Una dosis diaria típica contendrá de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de cada compuesto usado en el presente procedimiento de tratamiento. Preferentemente, las dosis diarias serán de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, más preferentemente de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg.
La administración oral es una vía de administración preferida de los compuestos empleados en la presente invención, ya se administren solos o en forma de una combinación de compuestos capaces de actuar como un modulador del receptor nuclear de hormonas esteroideas. No obstante, la administración oral no es la única vía, ni siquiera es la única vía preferida. Otras vías de administración preferidas incluyen las vías transdérmica, percutánea, pulmonar, intravenosa, intramuscular, intranasal, bucal, sublingual o intrarectal. Cuando el modulador del receptor nuclear de hormonas esteroideas se administra en forma de una combinación de compuestos, uno de los compuestos se puede administrar por una vía, tal como la oral, y el otro se puede administrar mediante vía transdérmica, percutánea, pulmonar, intravenosa, intramuscular, intranasal, bucal, sublingual o intrarectal, según requieran las circunstancias concretas. La vía de administración se puede variar de cualquier modo, limitada por las propiedades físicas de los compuestos y la comodidad del paciente y del cuidador.
Los compuestos empleados en la presente invención se pueden administrar en forma de composiciones farmacéuticas y, por tanto, las composiciones farmacéuticas que incorporan los compuestos de fórmula I son formas de realización importantes de la presente invención. Tales composiciones pueden tomar cualquier forma física que sea farmacéuticamente aceptable, pero particularmente preferidas son las composiciones farmacéuticas administradas oralmente. Tales composiciones farmacéuticas contienen, como ingrediente activo, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, como se describe en la presente memoria descriptiva y en lo que antecede, incluidos sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables, cuya cantidad eficaz está relacionada con la dosis diaria del compuesto que se va a administrar. Cada unidad de dosificación puede contener la dosis diaria de un compuesto dado o puede contener una fracción de la dosis diaria, tal como la mitad o un tercio de la dosis. La cantidad de cada compuesto que va a contener cada unidad de dosificación depende de la identidad del compuesto concreto escogido para la terapia y de otros factores tales como la indicación para la que se da. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden formularse de modo que proporcionan una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo tras su administración al paciente, mediante el empleo de procedimientos bien conocidos.
La discusión siguiente proporcionar procedimientos típicos para preparar composiciones farmacéuticas que incorporan los compuestos de la presente invención. No obstante, lo siguiente no trata, de ninguna forma, limitar el alcance de las composiciones farmacéuticas proporcionadas por la presente invención.
Preferentemente, las composiciones se formula en una forma de dosificación unitaria, en la que cada dosificación contiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg de cada compuesto individualmente o en una única forma de dosificación unitaria, más preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 300 mg (por ejemplo, 25 mg). El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a una unidad físicamente pequeña adecuada como dosificación unitaria para un paciente, en la que cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un transportador, diluyente o excipiente farmacéutico adecuado.
Los ingredientes inertes y la forma de formulación de las composiciones farmacéuticas son convencionales. Los procedimientos de formulación habituales usados en la ciencia farmacéutica pueden usarse aquí. Pueden usarse todos los tipos habituales de composiciones, incluidos comprimidos, comprimidos masticables, cápsulas, soluciones, soluciones parenterales, nebulizadores o polvos intranasales, trociscos, supositorios, parches transdérmicos y suspensiones. En general, las composiciones contienen de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 50% de los compuestos en total, dependiendo de las dosis deseadas y del tipo de composición que se va a usar. No obstante, la cantidad del compuesto se define mejor como la "cantidad eficaz", es decir la cantidad de cada compuesto que proporciona la dosis deseada al paciente que necesite tal tratamiento. La actividad de los compuestos empleados en la presente invención no depende de la naturaleza de la composición, por lo que las composiciones se escogen y formulan únicamente por comodidad y economía.
Las cápsulas se preparan mediante la mezcla del compuesto con un diluyente adecuado y cargando la cantidad adecuada de la mezcla en las cápsulas. Los diluyentes habituales incluyen sustancias inertes en polvo, tales como almidones, celulosa en polvo, especialmente celulosa cristalina y microcristalina, azúcares tales como fructosa, manitol y sacarosa, harinas de grano y polvos comestibles similares.
Los comprimidos se preparan mediante compresión directa, mediante granulación en húmedo o mediante granulación en seco. Normalmente, sus formulaciones incorporan diluyentes, ligantes, lubricantes y disgregantes, así como el compuesto. Entre los diluyentes típicos se incluyen, por ejemplo, varios tipos de almidón, lactosa, manitol, caolín, fosfato o sulfato cálcico, sales inorgánicas tales como cloruro sódico y azúcar en polvo. Los derivados de celulosa en polvo también son útiles. Los ligantes típicos de comprimidos son sustancias tales como almidón, gelatina y azúcares tales como lactosa, fructosa, glucosa y similares. También son cómodas las gomas naturales y sintéticas, incluidas goma arábiga, alginatos, metilcelulosa, polivinilpirrolidona y similares. Polietilenglicol, etilcelulosa y ceras también pueden servir como ligantes.
Los comprimidos a menudo se recubren con azúcar, como sabor y sellador. Los compuestos también se pueden formular en forma de comprimidos masticables usando grandes cantidades de sustancias agradables al gusto, como manitol, en la formulación, como en la actualidad es una práctica bien establecida. Actualmente, también se usan con frecuencia las formulaciones de tipo comprimido de disolución instantánea, para asegurar que el paciente consume la forma de dosificación y para evitar la dificultad para tragar objetos sólidos que molesta a algunos pacientes.
A menudo es necesario un lubricante en una formulación de comprimido para prevenir que el comprimido y los perforadores se peguen en el troquel. El lubricante se escoge de sólidos deslizantes como talco, estearato de magnesio y calcio, ácido esteárico y aceites vegetales hidrogenados.
Los disgregantes de comprimidos son sustancias que se hinchan cuando se humedecen, degradan el comprimido y liberan el compuesto. Incluyen almidones, arcillas, celulosas, alginas y gomas. Más particularmente, pueden usarse almidones de maíz y de patata, metilcelulosa, agar, bentonita, celulosa de madera, esponja natural en polvo, resinas de intercambio de cationes, ácido algínico, goma guar, pulpa de cítrico y carboximetilcelulosa, así como lauril sulfato sódico.
A menudo se usan formulaciones entéricas para proteger a un ingrediente activo del contenido fuertemente ácido del estómago. Tales formulaciones se crean mediante el recubrimiento de una forma de dosificación sólida con una película de un polímero que es insoluble en ambientes ácidos y soluble en ambientes básicos. Ejemplos de películas son acetato ftalato de celulosa, acetato ftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilcelulosa y succinato acetato de hidroxipropilcelulosa.
Cuando se desea administra el compuesto en forma de un supositorio se pueden usar las bases habituales. La manteca de cacao es una base tradicional para supositorio, que se puede modificar mediante la adición de ceras para elevar ligeramente su punto de fusión. También se usan ampliamente bases para supositorio miscibles con agua que comprenden, particularmente, polietilenglicoles de varios pesos moleculares.
Los parches transdérmicos se han convertido en muy populares recientemente. Normalmente comprenden una composición resinosa en la que los fármacos se disuelven, o se disuelven parcialmente, que se mantiene en contacto con la piel a través de una película que protege la composición. En el sector, recientemente han aparecido muchas patentes. También se usan otras composiciones de parche más complicadas, particularmente las que tienen una membrana perforada con innumerables poros a través de los cuales se bombean los fármacos por acción osmótica.
Un experto en la técnica entiende que los procedimientos tal como se han descrito en lo que antecede también se pueden aplicar fácilmente a un procedimiento de tratamiento de trastornos fisiológicos susceptibles de modulación del receptor nuclear de hormonas esteroideas, y, en particular, la insuficiencia congestiva cardíaca.
Aspectos concretos de los compuestos y procedimientos de la invención
La lista siguiente enumera varios grupos de sustituyentes concretos para los compuestos de fórmula I. Se entenderá que los compuestos de fórmula I que tiene tales sustituyentes concretos y los procedimientos de empleo de tales compuestos representan aspectos concretos de la presente invención. Además, se entenderá que cada uno de estos grupos de sustituyentes concretos pueden combinarse con otros grupos proporcionados para crear todavía más aspectos concretos adicionales de los compuestos de la presente invención.
Por tanto, un aspecto particular de la presente invención es uno en el que el compuesto de fórmula I es uno en el que:
(a) Y representa CH2; O
(b) Y representa O;
(c) R^{1} representa hidrógeno;
(d) R^{1} representa flúor;
(e) R^{2} representa hidrógeno; o
(f) R^{2} representa flúor;
(g) R^{3} representa un grupo de la fórmula:
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10
11
12 
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13
(f) R3 representa un grupo de la fórmula
14
(g) R3 representa un grupo de la fórmula
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o
17
(h) R3 representa un grupo de la fórmula
18
(i) R3 representa un grupo de la fórmula
19 
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(j) R3 representa un grupo de la fórmula
20
(k) R3 representa un grupo de la fórmula
21 
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(l) R3 representa un grupo de la fórmula
22
(m) R3 representa un grupo de la fórmula
23 
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(n) R3 representa un grupo de la fórmula
24 
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(o) R3 representa un grupo de la fórmula
25 
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(p) R3 representa un grupo de la fórmula
26 
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(q) R3 representa un grupo de la fórmula
27
Además, se entenderá que un aspecto más particular de la presente invención se proporciona por cada uno de los compuestos individuales ejemplo en la presente memoria descriptiva.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar químicamente, por ejemplo, siguiendo las vías sintéticas expuestas en los esquemas siguientes. No obstante, la discusión siguiente no pretende limitar el alcance de la presente invención de ningún modo. Por ejemplo, las etapas sintéticas específicas para las vías descritas en la presente memoria descriptiva pueden combinarse de diferentes modos, o con etapas de diferentes esquemas, para preparar compuestos adicionales de fórmula I. Además, debe reconocerse que la secuencia en la que tienen lugar las reacciones sintéticas no está implícita y se puede realizar de cualquier modo para alcanzar el producto final deseado.
Todos los sustituyentes, a menos que se indique otra cosa, son como se ha definido anteriormente. Los reactivos y materiales de partida están disponibles con facilidad para un experto en la técnica. Por ejemplo, un experto en la técnica puede preparar ciertos reactivos o materiales de partida siguiendo los procedimientos siguientes descritos en Todos los sustituyentes, a menos que se indique otra cosa, como se ha definido previamente. Los reactivos y materiales de partida están disponibles fácilmente para un experto en la técnica. Por ejemplo, un experto en la técnica puede preparar ciertos reactivos o materiales de partida siguiendo los procedimientos siguientes descritos en J. Prakt. Chem. 333 (4) (1991); J. Marsh, Advanced Organic chemistry (4ª edición); J. Med. Chem. (1990); J. S. Buck y W. S. Ide, Organic Synthesis Coll. Vol. II, 622-623, (1943) J. P. Wolfe y S. L. Buchwald, Organic Synthesis (78) 23-21 (2000); Tetrahedron Letters, 39 (51) 9365-9368 (1998); F. Kurzer, Organic Synthesis Coll. Vol. (IV) 49 (1963); y Synthetic Communications, 1129-1135 (1991). Se pueden encontrar reactivos, materiales de partida adicionales o procedimientos útiles en M. Kurokawa, F Sato, Y Masuda, T Yoshida y y Ochi, Chem. Pharm. Bull., 38; 4 (1990) 1066-1068, Inmman, Raiford, JACS; 56 (1934) 1586-1587, Clark, Pessolano, JACS; 80 (1958) 1662, p. Bollinger, P. Cooper; H.U. Gubler, A. Leutwiler, T. Payne Helv. Chim. Acta; 73; (1990); 1197, G. Vassilikogiannakis, M. Hatzimarinaki, M. Ofanapoulos J. Org. Chem., 65, 8180; Y. Girard, J. G. Arkinson, P. C. Belanger, J.J. Fuentes, J. Rokach. C.S. Rooney, D. C. Remy, C. A. Hunt J. Org. Chem., 48 (1983); 3220, D. S. Matteson, D. Majumder Organometallics, 2; (1983); 230; Journal of Heterocyclic Chemistry, 73; (1971) Journal of Medicinal Chemistry, 33; (1990); 3095, Journal of Organic Chemistry, 60; (1995); 7508, Bergmann, E.D., Solomonovici, A., Synthesis (1970); 183-189, Poirier y col., Org. Letters, 3; 23; (2001); 3795-3798; patente española ES2092957 AI (1996); Brown, C., y col., J. Chem. Soc., Perkin Trans I, 3007 (1982); Deck, L. M., y col., Org. Prep. Proceed. Int., 22(4); 495-500, (1990); Lee, J. C., y col., Synth. Comm., 25(9), 1367-1370 (1995); Ho, Z. C., y col., Tetrahedron, 52 (41), 13189-13200 (1996); M Murata, T Takashi, S Watanabe y Y Yusuru, J. Org. Chem.; 65 (1) 164-168 (2000); y T. Ishiyama, M. Murata, N. Miyaura, J. Org. Chem.; 60(23), 7508-7510 (1995); A.R. Ramesha y A.K. Roy, Syn. Comm. 31 (16) 2419-4422 (2001); F. J. Villani y col., J. Heterocycl. Chem. (8) 73-81 (1971), F. J. Villani y col., J. Med. Che, 15(7) 750-754 (1972); M. Noda, Chem. Phann. Bull 46(7) 1157-1159 (1998); K. Inoue y col. Synthesis, (1) 113-116 (1997); y W. S. Trahanovsky y col., J. Org. Chem., 60 (26) 8407-8409 (1995). Otros reactivos y materiales de partida necesarios pueden prepararse mediante procedimientos seleccionados de técnicas estándar de química orgánica y heterocíclica, técnicas que son análogas a la síntesis de compuestos conocidos estructuralmente similares, y los procedimientos descritos en los siguientes ejemplos, incluido cualquier procedimiento nuevo. Además, un experto en la técnica apreciará con facilidad que muchos de los reactivos y materiales de partida necesarios están disponibles en proveedores comerciales.
Los esquemas I y II proporcionan procedimientos útiles para la síntesis de intermedios del éster de ácido borónico útiles para la síntesis de compuestos de fórmula I.
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Esquema I
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En el esquema I, etapa A en la que A= alquilamino, un derivado de nitrobenceno adecuadamente sustituido tal como 5-bromo-2-flúor-nitrobenceno u otro 2,5-dihalonitrobenceno se mezcla con unos 2-10 equivalentes de una amina sustituida con o sin un disolvente inerte tal como THF o dioxanos. La reacción se agita a temperatura ambiente hasta 100ºC durante aproximadamente 1-18 h. El disolvente se elimina a presión reducida y el residuo se reparte entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se seca (MgSO_{4}) y se concentra para proporcionar el compuesto de estructura (1).
En el esquema I, etapa B, el compuesto de estructura (1) se disuelve en acetato de etilo o THF y se añade Pt/D al 5% (sulfurado). La pasta se introduce en gas hidrógeno a 413,68 kPa a temperatura ambiente durante aproximadamente 8 h. A continuación, la reacción se filtra y se concentra para proporcionar el compuesto de estructura (2). El compuesto (2) se puede purificar después, por ejemplo, usando un tapón corto de gel de sílice y 10% de NH_{3} 3N en MeOH/diclorometano.
En el esquema I, Etapa C, el compuesto de estructura (2) se mezcla con NaHCO3, agua y metanol. Lentamente se añade cloroformiato de fenilo (unos 1,5 equivalentes) y la reacción se agita durante aproximadamente 1 h a temperatura ambiente. Después se añade NaOH 5N (unos 1,5 equivalentes) y la reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. El sólido de estructura (3) se recoge mediante filtración al vacío y se lava con metanol. Como alternativa, la estructura (2) se puede disolver en THF o dioxano que contiene 3-10 equiv. de trietilamina y se enfría hasta 0ºC. Lentamente se añade trifosgeno sólido (exotérmico) y, después, la reacción se agita a temperatura ambiente durante 4-24 h. La reacción se vierte en un exceso de agua y se basifica con NaOH diluido. El producto se extrae en acetato de etilo y después se purifica mediante cromatografía en columna usando cloruro de metileno que contiene amoniaco 3N en MeOH.
En el esquema I, etapa D, bajo una capa de nitrógeno, una solución del compuesto de estructura (3) en THF se enfría hasta aproximadamente 5ºC y se añade bromuro de etilmagnesio 3N. Tras aproximadamente ½ h, la reacción se enfría hasta aproximadamente -72ºC y lentamente se añade t-BuLi 1,7M. La reacción se deja calentar hasta aproximadamente -55ºC, después se añade borato de trimetilo y la reacción se deja agitar a temperatura ambiente durante la noche. A continuación se añade HCl 5N y la reacción se agita durante aproximadamente 4 h. El pH se ajusta hasta aproximadamente 6-7 y el ácido borónico bruto se extrae e acetato de etilo, se seca y se concentra para dar el ácido bruto, que después se suspende en tolueno y se añade pinacol. La reacción se caliente brevemente y se agita durante la noche. Se añaden acetato de etilo y NaHCO3 acuoso, las fases orgánicas se extraen con agua y se evapora la capa orgánica seca (MgSO_{4}), para dar el producto purificado del compuesto (4). Como alternativa, el compuesto de la estructura (3) se puede mezclar con 1,1 eq. de diborano de pinacol, 0,14 e. de triciclohexilfosfina, 3 eq. de KOAc en DMSO. La reacción se roció con nitrógeno durante 10 min y después se añaden 0,06 equiv. De tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y, después, la reacción se caliente a 80-110ºC durante 4-24 h bajo una capa de nitrógeno. La reacción enfriada se reparte entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lava una segunda vez con agua, se seca y se concentra, para dar el éster de pinacol bruto de estructura (4). El producto de estructura (4) se puede purificar o usar sin posterior purificación.
Esquema II
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En el esquema II, etapa A, el compuesto de estructura (1), en el que A representa un grupo hidroxi (preparado como se ha descrito en el Esquema I en lo que antecede) se hace reaccionar con anhídrido de tosilo en un disolvente inerte tal como cloroformo, tetracloruro de carbono o cloruro de metileno que contiene 3-5 equiv. de piridina y 0,2-0,5 equiv. de DMAP, para proporcionar el intermedio tosilato de estructura (5).
En el esquema II, etapa B, el intermedio tosilato de estructura (5) se convierte en intermedios de estructura (6) mediante mezclado con una amina heterociclo sustituida o no sustituida, con o sin disolvente, y calentado a 30-100ºC durante 2-18 h.
En el esquema II, etapa C, el intermedio de estructura (6) se disuelve con acetato de etilo o THF y se añade 5% de Pt/C (sulfurado). La pasta se introduce en gas hidrógeno a 413,68 kPa a temperatura ambiente durante aproximadamente 8 h. A continuación, la reacción se filtra y se concentra para proporcionar el compuesto de estructura (7). El compuesto (7) se puede purificar después, por ejemplo, usando un tapón corto de gel de sílice y 10% de NH_{3} 3N en MeOH/diclorometano.
En el esquema II, etapas D y E, el compuesto de estructura (7) se hace reaccionar en una secuencia de etapas como se describe en el esquema I, etapas c y D, en lo que antecede, para proporcionar el intermedio borato de estructura (8).
El esquema III proporciona procedimientos para la síntesis de compuestos de fórmula I a partir de bromuro de vinilo tricíclico y un derivado de ácido borónico (preparado, por ejemplo, como se describe en los esquemas I y II, en lo que antecede).
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Esquema III
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En el esquema III, etapa A, el derivado dibenzooxepina o dibenzosuberona (9) se disuelve en un disolvente adecuado tal como éter dietílico, dioxanos o tetrahidrofurano y se añaden de 1 a 5 equivalentes de bromuro de metilmagnesio. Tras 2-24 horas, el intermedio derivado de carbinol se convierte en el derivado exometileno mediante enfriamiento hasta 0ºC y añadiendo HCl. Después de agitar durante aproximadamente 1-18 horas, la reacción se agita con EtOAc y agua. La solución orgánica se seca (MgSO_{4}) y se concentra. El producto bruto de estructura (10) se purifica mediante cromatografía en columna de corto recorrido (gel de sílice, hexano que contiene EtOAc).
En la etapa B, el compuesto de estructura (10) se disuelve en un disolvente tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono o 1,2-dicloroetano y se trata con un ligero exceso de tribromuro de 4-(dimetilamino)piridinio. La reacción se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 1-24 horas. El exceso de reactivo de brotación se inactiva con Na_{2}SO_{3} y la reacción se reparte entre agua y disolvente orgánico. El disolvente se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra a presión reducida, para dar el producto bruto de estructura (11). El producto bruto de estructura (11) se purifica mediante cromatografía en columna de corto recorrido (gel de sílice, hexano que contiene EtOAc). Como un experto en la técnica apreciará, cada uno de los isómeros geométricos de estructura (11) se puede separar de forma selectiva usando técnicas estándar tales como recristalización con un disolvente adecuado tal como
MeOH.
En la etapa C, el bromuro de vinilo de estructura (11) y el derivado de ácido borónico de arilo ((4) u (8)) se mezclan en dioxanos. A continuación se añade Na_{2}CO_{3} 2,0M acuoso y la reacción se roció con N_{2} durante 5 min. Se añade Pd(PPh_{3})_{4} y el vial de reacción se sella inmediatamente. La reacción se caliente hasta aproximadamente 70-100ºC durante aproximadamente 8-24 h. Después, la reacción se inactiva con H2O y el producto de fórmula I se extrae en CH_{2}Cl_{2}. Después de secar (Na_{2}SO_{4}) y concentrar, el producto bruto se purifica usando cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos para obtener el producto purificado de fórmula I.
El esquema IV proporciona procedimientos para la síntesis de compuestos de fórmula I, en los que R3 representa un resto alquilo heterocíclico sustituido con alquilo.
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Esquema IV
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Etapa (a) LAH/THF; Etapa (b) HCl 4M en dioxano; Etapa (c) 40% de formaldehído acuoso, NaBH (OAc)_{3}, DCE; Etapa (d) 40% de formaldehído acuoso/HCOOH, calor; Etapa (e) acetaldehído, NaBH (OAc)_{3}, DCE
El esquema IV proporciona procedimientos bien conocidos para la preparación de derivados N-metilo y N-etilo de fórmula I a partir de precursores de fórmula I N-protegidos. Por ejemplo, el uso de LAH para reducir un grupo BOC a un metilo, como se muestra en la etapa A del esquema I, es similar al indicado por J Cossy y col., JOC 67; 1982-1992 (2002) y F Acquadro y col., Tetra. Lett. 43; 8759-8763 (2002). La afinación reductora del esquema IV, etapas C y E, sigue un procedimiento similar al indicado por AF Abdel-Magid y col., JOC 61; 3849-3862 (1996). Por último, AM McLeod y co., J Med Chem 33; 2052-2059 (1990) comunica el uso de formaldehído/ácido fórmico en metilato como en la etapa D.
Los esquemas V(a), V(b) y VI proporcionan procedimientos generales alternativos que pueden ser útiles en la preparación de compuestos de fórmula I.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema V (a)
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En el esquema V(a), etapa A, el compuesto de estructura (11) se acopla con el derivado de ácido borónico de arilo de estructura (12) de acuerdo con los procedimientos esencialmente como se ha descrito anteriormente en el esquema III anterior, para proporcionar el compuesto de estructura (13). Como alternativa, en la etapa B, el compuesto de estructura (11) se acopla con el derivado de ácido borónico de estructura (14) (amina insustituida) de acuerdo con los procedimientos tal y como se ha descrito en el esquema III, etapa C, para proporcionar el compuesto de estructura (15).
En el esquema V(a), etapa C, el compuesto de estructura (15) se puede convertir fácilmente en el compuesto de estructura (13) usando técnicas conocidas de funcionalización de aminas, tales como alquilación, alquilación reductora, acetilación y similares.
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Esquema V(b)
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En el esquema V(b), etapa A, el compuesto de estructura (13) se trata de acuerdo con los procedimientos esencialmente como se ha descrito anteriormente en el esquema I, etapa B, anterior, para proporcionar el compuesto de estructura (16). En la etapa B, el compuesto de estructura (16) se combina con trietilamina (aproximadamente 3 equiv.) en un disolvente adecuado tal como diclorometano. Con agitación, lentamente se añade trifosgeno y la reacción se agita durante aproximadamente 15 min. A continuación, la mezcla de reacción se diluye con tetrahidrofurano y diclorometano, después se lava con salmuera, agua y salmuera. Después, la capa orgánica se seca (MgSO_{4}) y se concentra, para proporcionar el producto bruto de fórmula I. A continuación, el producto bruto se puede purificar mediante técnicas estándar tal como cromatografía ultrarrápida.
Como alternativa, en la etapa C, el compuesto de estructura (13) se disuelve en un disolvente adecuado, tal como THF en presencia de 5% de platino sobre carbono. La mezcla de reacción se hidrogena a una presión de 344,73 kPa de hidrógeno en un agitador Parr durante aproximadamente 18 h. Tras la finalización de la hidrogenación, la pasta de reacción se filtra a través de una almohadilla Hyflo y se añade trietilamina. La solución se enfría hasta aproximadamente 0 grados centígrados y se añade una solución de THF de trifosgeno. Al finalizar la reacción, la mezcla de reacción se filtra (para eliminar cloruro de trietilamina insoluble) y el disolvente se elimina al vacío, para dar el producto bruto de fórmula I. A continuación, el producto final se puede purificar mediante técnicas estándar, tal como resuspensiones repetidas en el disolvente adecuado como, por ejemplo, metanol.
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Esquema VI
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En el esquema VI, 5-bromo-2-amino-nitrobenceno o -bromo-2-alquilamino nitrobenceno (preparados, por ejemplo, a partir de 5-nitro-2-fluoro-nitrobenceno mezclado con aproximadamente 2 equiv. de una amina adecuadamente sustituida en un disolvente adecuado tal como THF, y agitado a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas) se hace reaccionar con bis(pinacoloto)diboro, de acuerdo con el procedimiento de N. Miyaura y col., JOC 60; 7508-7510 (1995), para proporcionar un producto de estructuras (12) o (14).
Cuando se desea hacer compuestos de fórmula I de un modo estereoselectivo, los procedimientos generales, esencialmente como se proporcionan en los esquemas VII(a) y (b) pueden ser útiles para prepara productos intermedios. Un experto en la técnica pueden convertir con facilidad los productos finales de cada uno de estos esquemas en compuestos de fórmula I.
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Esquema VII (a)
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En el esquema VII(a), etapa A, un catalizador de paladio (tal como PdCl_{2}(dppf)CH_{2}Cl_{2}), un alquileno de estructura (I), un derivado de ácido alquilborónico y una base adecuada (tal como Cs_{2}CO_{3}) se combinan en un disolvente orgánico adecuado, tal como THF o DME. La mezcla de reacción se caliente en nitrógeno a 80-110 grados durante la noche. El disolvente se evapora y, a continuación, el residuo se puede cargar en columna de gel de sílice y eluir con disolvente orgánico (EtOAc/hexano), para proporcionar el compuesto de estructura (II).
Como alternativa, en la etapa B, una mezcla del alquino de estructura (I), un catalizador de paladio (tal como Pd(Oac)2 y un ligando adecuado tal como tri-O-tolilfosfina se disuelven en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo y se agitan en nitrógeno a temperatura ambiente. Después, gota a gota se añade ácido fórmico, seguido por una base adecuada tal como piperidina. La mezcla de reacción se mezcla a aproximadamente 80ºC durante aproximadamente 4-24 h. Después, la mezcla de reacción se concentra hasta un residuo mediante técnicas estándar y, a continuación, se puede purificar mediante gel de sílice, para dar el producto ciclado de estructura (III).
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Esquema VII (b)
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En el esquema VII (b), un alquino de estructura (VI), un derivado de ácido arilborónico tal como ácido 3-nitrofenil borónico, un catalizado de paladio (tal como Pd(Oac)_{2}) y una base adecuada tal como Na_{2}CO_{3} se combinan y el matraz de la reacción se lava con nitrógeno. A la mezcla se añade un disolvente adecuado tal como dioxanos/agua y la reacción se calienta en nitrógeno a aproximadamente 80 grados centígrados durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y agua, y se separan las capas. La capa acuosa se extrae de nuevo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan, concentran mediante técnicas estándar y el residuo se purifica mediante procedimientos estándar, tales como cromatografía en columna, para proporcionar el compuesto de estructura (V).
Un experto en la técnica puede preparar fácilmente los materiales de partida útiles para practicar los procedimientos descritos en los esquemas VII (a) y (b) usando procedimientos conocidos. Por ejemplo, Tykwinsku, R.R., Angew Chem. Int. Ed., 42, 1566 (2003); Rossi, R., Carpita, A. y Belina, F. Org. Prep. Proc. Int. 27, 129 (1995); Campbell, I. B., Organocopper Reagents, 217. Ed.: Taylor, R.J.K. Publisher: IRL Press, Oxford, UK (1994); y Sonogashira, K., Tohda, Y. y Hagihara, N., Tetrahedron Lett. 4467 (1975) proporciona procedimientos generales para a síntesis de los alquinos. Además, se pueden preparara sustratos éter de biarilo para usar en los esquemas VII (a) y (b) de acuerdo con los procedimientos generales descritos en Hughes, David L., Organic Reactions (Nueva York) 42, 335-656 (1992); y Mitsunobu, O. Synthesis 1, (1981).
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Determinación de la actividad biológica
Para demostrar que los compuestos de la presente invención tienen afinidad por los receptores nucleares de hormonas esteroideas y, por tanto, tienen la capacidad de modular los receptores nucleares de hormonas esteroideas se han realizado en sayos de unión a RM y RG solubles. Todos los ligandos, radioligandos, disolventes y reactivos empleados en los ensayos de unión están fácilmente disponibles en fuentes comerciales o pueden ser fácilmente sintetizados por el experto en la técnica.
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Ensayo de unión a receptores de mineralocorticoides (Procedimiento 1)
El gen de RM humano de longitud completa se clona a partir de una genoteca de ADNc de cerebro humano o de riñón humano. Brevemente, usado cebadores oligonucleotídicos sintéticos (Eli Lilly and Company, Indianápolis) dirigidos a los nucleótidos 20-54 y 3700-3666 del RM humano, se realiza la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en condiciones estándar usando una genoteca de ADNc humano. La reacción de PCR se efectúa en un volumen final de 50 \mul que contiene aproximadamente 1 \mul de una solución madre 50X de polimerasa; aproximadamente 1 \mul de una solución madre 50X de dNTP; aproximadamente 5 \mul de un tampón adecuado para PCR; aproximadamente 1 \mul de cada cebador; aproximadamente 5 \mul de una solución una genoteca de ADNc de cerebro humano o de riñón humano; y aproximadamente 36 \mul de agua. La reacción se deja desnaturalizar durante aproximadamente 30 segundos a 95 grados centígrados, hibridar durante aproximadamente 30 segundos a 55 grados centígrados y extender durante aproximadamente 5 minutos a 72 grados centígrados, y esta secuencia se repite durante un total de aproximadamente 35 ciclos. El producto deseado de la PCR (3,68 kb) se confirma mediante electroforesis en gel y, posteriormente, se corta del gel y se almacena a aproximadamente -20 grados centígrados hasta su extracción. Para extraer el producto de ADNc del gel de agarosa se emplea el protocolo de Extracción de Gel QIAEX II (QIAGEN, Inc,) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Tras la extracción, el ADNc del RM se clona en un vector de clonación adecuado (Zero Blunt TOPO PCR Cloning Kit (Invitrogen, Inc.) y un vector de transferencia baculovirus pAcHLT (B. D./Pharminogen), después se expresa en células de insecto SF9, esencialmente de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Las células SF9 se cultivan a una escala en la que se obtienen sedimentos celulares en cantidad para gram para su uso posterior en el ensayo de unión al RM. Los sedimentos celulares recolectados se lisan mediante repetidos ciclos de congelación-descongelación (aproximadamente 4) en un tampón de lisis adecuado, después se centrifugan a aproximadamente 1 X 10^{3}G (el sobrenadante se guarda para ensayos futuros).
Los ensayos de unión a RM se realizan en un volumen total final de aproximadamente 250 \mul que contienen aproximadamente 20-25 \mug de proteína y 0,5 nM de [^{3}H]-aldosterona más concentraciones variables de un compuesto de prueba o un vehículo. El tampón de unión del ensayo consta de molibdato sódico 30 mM, 30 mM de TRIS-HCl, fosfato sódico 5 mM, pirofosfato sódico 5 mM y aproximadamente 10% de glicerol, pH= 7,5.
Brevemente, los ensayos se preparan a TA en placas Falcon 3072 de 96 pocillos, en las que cada pocillo contiene 210 \mul de tampón de unión, 10 \mul de [^{3}H]-aldosterona, 10 \mul del compuesto de prueba/vehículo y 20 \mul del extracto proteico del receptor resuspendido. Las incubaciones se efectúan a 4 grados centígrados con agitación durante aproximadamente 16 horas. Alícuotas de 200 \mul de cada incubación se filtran en placas con filtro de 96 pocillos de 0,45 micrómetros Millipore HA, pre-humedecidas con TRIS-HCl 30 mM frío. Las placas de filtro se aspiran hasta sequedad con vacío e inmediatamente se lavan 3 veces con TRIS-HCl 30 mM frío. A continuación, las placas se marcan y la cantidad de complejo ligando-receptor se determina mediante recuento de centelleo líquido usando 4ml de mezcla líquida para centelleo Ready Protein Plus^{TM}.
Después se determinan los valores de CI_{50} (definidos como la concentración del compuesto de prueba requerida pata disminuir la unión de [^{3}H]-aldosterona en un 50%). A continuación se pueden calcular los valores de Ki para cada compuesto de prueba respectivo mediante la aplicación de la ecuación de Cheng-Prusoff tal como se describen en Cheng y col., Relationship Between The Inhibition Constant (Ki) and The Concentration of Inhibitor Which Causes 50% Inhibition (IC50) of an Enzymatic Reaction, Biochem. Pharmacol., 22: 3099-31088; (1973).
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Ensayo de unión al receptor de glucocorticoides (Procedimiento 1)
Para demostrar la potencia de la modulación de los RG de los compuestos de la presente invención se emplea la siguiente fuente de receptores de glucocorticoides. Células epiteliales de pulmón humano A549 (ATCC) se cultivan a una escala en la que se obtienen sedimentos celulares en cantidad para gram. Los sedimentos celulares recolectados se lavan dos veces en solución salina tamponada con fosfato fría, se centrifugan y se resuspenden en tampón de unión de ensayo frío. El tampón de unión del ensayo consiste en glicerol al 10%, Tris-HCl 50 mM (pH 7,2), cloruro sódico 75 mM, cloruro de magnesio 1,5 mM, EDTA 1,5 mM y molibdato sódico 10 mM. Las suspensiones celulares se lisaron mediante sonicación, se centrifugaron y el sobrenadante "extracto" se congela bruscamente y almacena a -80ºC hasta que sea necesario.
Los ensayos de unión a RG se realizan en un volumen final de 140 \mul que contienen 50-200 \mug de extracto de células A549 proteína y 1,86 nM de [^{3}H]-dexametasona (Amersham) más concentraciones variables de un compuesto de prueba o un vehículo. Brevemente, los ensayos se preparan a TA en placas de 96 pocillos Fisher 3356, en las que cada pocillo contiene 100 \mul de extracto de células A549, 20 \mul de [^{3}H]-dexametasona y 20 \mul del compuesto de prueba/vehículo. Las incubaciones se efectúan a 4 grados centígrados durante 16 horas. Tras la incubación, a cada reacción se añaden 70 \mul de solución de carbón recubierta por dextrano-3X, se mezcla y se incuba durante 8 minutos a TA. La solución de carbón recubierta por dextrano-3X consiste en 250 ml de tampón de unión del ensayo, 3,75 g de carbón Norit A (Sigma) y 1,25 g de dextrano T-70 (Amersham). Los complejos carbón/radioligando no unido se eliminan mediante centrifugación de la placa y 140 \mul del sobrenadante de cada pocillo se transfieren a otra placa de 96 pocillos Optiplate (Packard Instruments). A cada pocillo se añaden 200 \mul de líquido de centelleo Microscint-20 (Packard Instruments) y la cantidad de receptor unido al radioligando se determina usando in instrumento TopCount de Packard Instruments.
Después se determinan los valores de CI_{50}, definidos como la concentración del compuesto de prueba requerida para disminuir la unión de [^{3}H]-dexametasona en un 50%. A continuación se pueden calcular los valores de Ki para cada compuesto de prueba respectivo mediante la aplicación de la ecuación de Cheng-Prusoff tal como se describen en Cheng y col., Relationship Between The Inhibition Constant (Ki) and The Concentration of Inhibitor Which Causes 50% Inhibition (IC50) o fan Enzymatic Reaction, Biochem. Pharmacol., 22: 3099-31088; (1973).
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Protocolo de ensayo de unión alternativo para RM, RG, RA y RP (Procedimiento 2)
Lisados celulares de 293 células que sobreexpresan el RG humano (receptor de glucocorticoides), RA (receptor androgénico), RM (receptor de mineralocorticoides) o RP (receptor de progesterona) se usan para ensayos de unión por competición para determinar los valores de Ki para compuestos de prueba. Brevemente, los ensayos de unión por competición se realizan en un tampón que contiene Hepes 20 mM, pH 7,6, EDTA 0,2 mM, NaCl 75 mM, MgCl2 1,5 mM, glicerol al 20%, molibdato sódico 20 mM, DTT 0,2 mM, 20 \mug/ml de aprotinina y 20 \mug/ml de leupeptina, usando [^{3}H]-dexametasona 0,3 nM para la unión a RG, 0,36 mM de [^{3}H]-metiltrienolona para la unión a RA, 0,25 nM de [^{3}H]-aldosterona para la unión a RM o 0,29 nM de [^{3}H]-metiltrienolona para la unión a RP, y 20 \mug de lisado 293-RG, 22 \mug de lisado 293-RA, 20 \mug de lisado 293-RM o 40 \mug de lisado 293-RP por pocillo. Los compuestos que van a competir se añaden a varias concentraciones en incrementos semi-log. La unión inespecífica se determina en presencia de dexametasona 500 nM para la unión a RG, aldosterona 500 nM para la unión a RM o metiltrienolona para la unión a RA y a RP. La reacción de unión (140 \mul) se incuba durante la noche a 4ºC, después se añaden a cada reacción 70 \mul de tampón de carbón-dextrano frío (que contiene por 50 ml de tampón de ensayo, 0,75 g de carbón y 0,25 g de dextrano). Las placas se mezclan 8 minutos en un agitador orbital a 4ºC. Después, las placas se centrifugan a 3.000 rpm a 4ºC durante 10 minutos. Una alícuota de 120 \mul de la mezcla se transfiere a otra placa de 96 pocillos y a cada pocillo se añaden 175 \mul de líquido de centelleo Wallac Optiphase "Hisafe 3". Las placas se sellan y se agitan enérgicamente en un agitador orbital. Tras una incubación de 2 horas, las placas se leen un contador Wallac Microbeta. Los datos se usan para calcular una CI_{50} y el % de inhibición a 10 \muM. Las K_{d} para ^{3}H-dexametasona para la unión a RG, ^{3}H-etiltrienolona para la unión a RA, ^{3}H-aldosterona para la unión a RM o ^{3}H-metiltrienolona para la unión a RP, se determina mediante unión de saturación. Los valores de CI_{50} para los compuestos se convierten en la K_{i} usando la ecuación de Cheng-Prusoff y la K_{d} se determina mediante ensayo de unión por saturación.
El experto en la técnica puede diseñar con facilidad protocolos de ensayos de unión para receptores nucleares de hormonas esteroideas similares a los descritos en lo que antecede. La patente de Estados Unidos Nº 6.166.013 proporciona ejemplos de tales protocolos. Compuestos representativos de la presente invención tienen una K_{i} en el ensayo de unión a RM o a RG de \leq 50 \muM. La tabla I (véase más adelante) proporciona datos de unión a RM y a RG para una muestra representativa de los compuestos de ejemplo de la presente invención.
Para demostrar la capacidad de los compuestos de la presente invención para modular la actividad de un receptor nuclear de hormona esteroidea (es decir, agonizar, antagonizar, agonizar parcialmente, antagonizar parcialmente,), se realizan bioensayos que detectan modulación de la expresión de genes diana en células transfeccionadas transitoriamente con una proteína receptor nuclear y un constructor de elemento de respuesta a hormonas-gen indicador. Los disolventes, reactivos y ligandos empleados en el ensayo funcional están disponibles fácilmente de fuentes comerciales o pueden ser sintetizados por un experto en la técnica.
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Ensayo funcional de la modulación de los receptores de mineralocorticoides (Procedimiento 1)
Para el ensayo de transfección transitoria con RM, se realiza la transfección de células COS-7 con RM humano de longitud completa y un constructor de 2XGRE-luciferasa. Tras la transfección, se controla la capacidad de los compuestos de prueba para modular la expresión del producto del gen indicador de la luciferasa. Brevemente, el día uno se recolectan las células COS de las placas de cultivo celular mediante procedimientos estándar, tales como tratamiento con tripsina-EDTA (GIBCO BRL). A continuación se añade medio de cultivo a las células y la mezcla células-medio se siembra en placas de 96 pocillos recubiertos con poli-(d)-lisina (aproximadamente 3X10^{4} células/pocillo). Las células se cultivan durante aproximadamente 4 horas, después se someten a transfección con reactivo Fugene-6 con plásmidos que contienen RM humano, previamente clonado en el vector de expresión pc.DNA 3.1, y el constructor 2XGRE-gen indicador (GRE-Luciferasa), previamente clonado en el vector pTAL-luc. La transfección se lleva a cabo en DMEM con 5% de suero bovino fetal, carbón tratado. Tras 24 horas, las células se exponen a varias concentraciones de aldosterona en presencia y ausencia del compuesto de prueba, y se incuban durante 24 horas más. La reacción se termina mediante la adición de tampón de lisis, seguido por luciferina (el sustrato de la luciferasa). La expresión de luciferasa, como indicador de la transactivación del RM inducida por ligando, se controla mediante quimioluminiscencia medida usando un luminómetro de placas de microtitulación (MLX). Después se puede determinar la constante de inhibición cinética (K_{b} o K_{p}) mediante análisis de las curvas dosis-respuesta para aldosterona, en presencia y ausencia del compuesto de prueba, usando técnicas estándar.
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Ensayo funcional alternativo para determinar la actividad de RM, RG, RP y RA (Procedimiento 2)
Células hEK293 renales embrionarias humanas se co-transfeccionan usando Fugene. Brevemente, el plásmido indicador que contiene dos copias de GRE (elemento de respuesta a glucocorticoides ^{5'}TGTACAGGATGTTCT^{3}) y el promotor TK en 5' del ADNc indicador de luciferasa se transfeccionan con un plásmido que expresa de forma constitutiva el receptor de glucocorticoides humano (RG), el receptor de mineralocorticoides humano (RM) o el receptor de progesterona humano (RP) usando un promotor viral de CMV. El plásmido indicador que contiene dos copias de probasina ARE (elemento de respuesta a andrógenos ^{5'}GGTTCTTGGAGTACT^{3'}) y promotor TK en 5' del ADNc indicador de luciferasa se transfeccionan con un plásmido que expresa de forma constitutiva el receptor de andrógenos humano (RA) usando un promotor viral de CMV. Las células se transfeccionan en matraces T de 150 cm^{2} en medio DMEM con 5% de suero bovino fetal (FBS) extraído con carbón. Tras una noche de incubación, las células transfeccionadas se tripsinizan, se siembran en placas de 96 pocillos en medio DMEM que contiene 5% de FBS con tiras de carbón, se incuban durante 4 h y, después, se exponen a varias concentraciones de compuestos de prueba en incrementos semilog. En los ensayos con antagonistas, al medio se añaden concentraciones bajas del agonista de cada receptor respectivo (0,25 nM de dexametasona para RG, 0,3 nM de metiltrienolona para RA, 0,05 nM de progesterona para RP y 0,05 Nm para aldosterona). Tras 24 h de incubaciones con compuestos, las células se lisan y se determina la actividad de luciferasa. Los datos se ajustan a una logística de 4 parámetros para determinar los valores de CR50. El % de eficacia se determina frente a la estimulación máxima obtenida con 100 nM de metiltrienolona para el ensayo de RA, Con 30 nM de progesterona para el ensayo de RP, con 30 nM de aldosterona para el ensayo de RM y con 100 nM de dexametasona para el ensayo de RG.
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TABLA I 
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Las siguientes preparaciones y ejemplos ilustran más a fondo la invención y representan síntesis típicas de los compuestos de Fórmula I, incluidos los compuestos nuevos, como se ha descrito en general en los esquemas anteriores. Se puede disponer fácilmente de los reactivos y materiales de partida de proveedores comerciales o pueden ser sintetizados fácilmente por un experto en la técnica siguiendo los procedimientos generales como se describe en la presente memoria descriptiva. Cuando la síntesis del compuesto no se indique explícitamente se proporciona una referencia a un ejemplo o esquema representativo anterior que describa los procedimientos para la síntesis del compuesto. Debe entenderse que las preparaciones y ejemplos se exponen a modo de ilustración, y no de limitación, y que un experto en la técnica puede realizar diversas modificaciones.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, los términos siguientes tienen los significados indicados: "iv" se refiere a por vía intravenosa; "p.o." se refiere a por vía oral; "i.p" se refiere a por vía intraperitoneal; "eq." o "equiv." se refiere a equivalentes; "g" se refiere a gramos, "mg" se refiere a miligramos; "l" se refiere a litros; "ml" se refiere a mililitros; "\mul" se refiere a microlitros; "mol" se refiere a moles"; "mmol" se refiere a milimoles; "kPa" se refiere a "kilopascales"; "mmHg" se refiere a milímetros de mercurio; "min" se refiere a minutos; "h" se refiere a horas; "ºC" se refiere a grados centígrados", "TLC" se refiere a cromatografía en capa fina; "HPLC" se refiere a cromatografía líquida de alto rendimiento; "R_{f}" se refiere al factor de retención; "R_{t}" se refiere al tiempo de retención; "\delta" se refiere partes por millón de tetrametilsilano; "THF" se refiere a tetrahidrofurano; "DMF" se refiere a N,N-dimetilformamida; "DMSO" se refiere a dimetilsulfóxido; "ac" se refiere a acuoso; "EtOAc" se refiere a acetato de etilo; "iPrOAc" se refiere a acetato de isopropilo; "MeOH" se refiere a metanol; "MTBE" se refiere a éter metílico de terc-butilo; "PPh_{3}" se refiere a trifenilfosfina; "DEAD" se refiere a azodicarboxilato de dietilo; "TA" se refiere a temperatura ambiente; "Pd-C" se refiere a paladio sobre carbono; "SAX" se refiere a intercambio de aniones fuertes; "SCX" se refiere a intercambio de cationes fuertes; NaBH(Oac)_{3} se refiere a triacetoxiborohidruro sódico; "Bn" se refiere a bencilo; "BnNH_{2}" se refiere a bencilamina; m-CPBA se refiere a ácido metacloroperoxibenzoico; H_{2} se refiere a hidrógeno; "K_{i}" se refiere a la constante de disociación de un complejo enzima-antagonista y sirve como índice de la unión al ligando; y "DI_{50}" y "DI_{100}" se refieren a dosis de un agente terapéutico administrado que producen, respectivamente, una reducción del 50% y del 100% en una respuesta fisiológica.
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Análisis instrumental
A menos que se indique otra cosa, los espectros ^{1}H RMN se registran en un espectrómetro Varian de 300 MHz o 400 MHz a temperatura ambiente. Los datos se registran del siguiente modo: desplazamiento químico en ppm a partir del tetrametilsilano estándar interno sobre la escala \delta, multiplicidad (a= ancho, s= singlete, d= doblete, t= triplete, c= cuartero, qn= quinteto y m= multiplete), integración, constante de acoplamiento (Hz) y asignación. Los datos del espectro de masas por electronebulización positivos y negativos se obtienen en un Micromass Platform LCZ equipado con un automuestreador. LA cromatografía en cada fina analítica se realiza en placas 60-F Reactivo EM gel de sílice de 0,25 mm. La visualización se consigue con luz uv. El análisis HPLC se realiza en una HPLC Agilent 1 100 Series usando acetonitrilo/tampón fosfato 0,03M (80/20) como fase móvil usando una columna analítica de 5 micrómetros Agilent Eclipse XDB-C8 4,6 x 150 mm. Los puntos de fusión se determinan en un aparato de medición del punto de fusión Mettler Toledo FP62. Los datos de CG-EM se obtienen en Agilent HP6890 GC usando una columna HP-5MS (30 M, 0,25 mm, i.d. película 0,25 \mum).
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Preparación 1
3-flúor-11-metilen-6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oxepina 
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Enfriar una solución de 3-flúor-6H-dibenzo[b,e]oxepin-11-ona (preparada de acuerdo con el procedimiento indicado por M. Kurokawa, F Sato, Y Masuda, T Yoshida y Y Ochi, Chem. Pharm. Bull., 1991, 39 (10), 2564-5273; 11,5 g, 50,5 mmol) y THF (100 ml) hasta 0ºC en N_{2}. Gota a gota, añadir a esta mezcla MeMgBr (3,0M en Et2O, 33,7 ml. 101 mmol). Calentar hasta temperatura ambiente y agitar durante la noche. Enfriar hasta 0ºC e inactivar muy cuidadosamente (exotermia) con HCl (4,00M en dioxanos, 30 ml). Calentar hasta temperatura ambiente y agitar durante 30 min. Diluir la mezcla de reacción con agua (70 ml) y extraer en acetato de etilo (tres porciones de 100 ml). Secar (MgSO_{4}), filtrar y concentrar las fases orgánicas hasta un sólido marrón. Purificar el producto bruto sobre un tapón de 100 g de gel de sílice, eluyendo con hexanos para dar 9,26 g (81%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. EM [EI] 226; La HPLC muestra una pureza del 90%.
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Preparación 2
11-bromoetilen-3-fluoro-6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oxepina 
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Disolver 3-flúor-11-metilen-6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oxepina (8,23 g, 36,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml), después añadir DMAP.HBr_{3} (15,8 g, 43,7 mmol). Una vez que se ha disuelto el DMAP.HBr_{3}, inactivar el exceso de bromo con Na_{2}SO_{3} saturado (50 ml). Diluir con agua (50 ml) y extraer con CH_{2}Cl_{2} (tres porciones de 100 ml). Secar (MgSO_{4}), filtrar y concentrar las fases orgánicas para dar un sólido amarillo. Recristalizar a partir de MeOH caliente (20 ml) para dar una mezcla de 97:3 de E/Z (HPLC) del compuesto del título. EM [EI] 304, 306.
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Preparación 3
2-(4-bromo-2-nitro-fenilamino)-2-metil-propan-1-ol 
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Como se muestra en el esquema??, mezclar 5-bromo-2-fluoronitrobenceno (11,2 g, 50,5 mmol) y 2-amino-2-metil-1-propanol (10,5 ml, 110 mmol) en THF (120 ml). Calentar a reflujo durante 48 h y después enfriar hasta temperatura ambiente. Eliminar la mayoría del THF a presión reducida y, después, repartir el residuo entre agua y EtOAc. Lavar la capa orgánica una segunda vez con agua y secar (MgSO_{4}) y concentrar para dar un sólido naranja. Triturar el sólido con hexano (200 ml) y secar para dar 12,95 g (89%) del compuesto del título. EM (es) 288 (M-1). HPLAC (ISO80-10M) t= 2,67 (100%).
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Preparación 4
Éster 2-(4-bromo-2-nitro-fenilamino)-2-metil-propílico del ácido tolueno-4-sulfónico
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En diclorometano (300 ml), mezclar 2-(4-bromo-2-nitro-fenilamino)-2-metil-propan-1-ol (23,1 g, 9,7 mmol), anhídrido p-toluenosulfónico (31,3 g, 11,96 mmol), piridina (22 ml, 272 mmol) y DMAP (2,9 g, 24 mmol). Agitar durante la noche a temperatura ambiente y después agitar con agua/cloruro de metileno. Secar (Na2SO4) y concentrar para dar 34,7 g (98%) del compuesto del título en forma de un sólido naranja. EM (es) 443, 445 (M+1). HPLC (ISO80-10M) t= 4,45 (98%).
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Preparación 5
(4-bromo-2-nitro-fenil)-(1,1-dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-amina
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En un matraz de 250 ml, mezclar éster 2-(4-bromo-2-nitro-fenilamino)-2-metil-propílico del ácido tolueno-4-sulfónico (19,5 g, 44 mmol) y morfolino (50 ml). Calentar a 100-110ºC durante 2 días. Seguir el progreso de la reacción mediante HPLC. Enfriar la reacción y repartir entre agua y EtOAc. Lavar la capa orgánica con agua (2 veces), secar (MgSO_{4}) y concentrar para dar 14 g de aceite oscuro. Recristalizar en heptano (400 ml) para dar 11 g de un 80% de pureza según la HPLC. Recristalizar una segunda vez para dar 6,6 g (42%) de cristales naranjas; EM (es) 358, 360 (M+1), HPLC (ISO80-10M) t= 3,17 (94%).
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Preparación 6
4-bromo-N1-(1,1-dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-benceno-1,2-diamina
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Mezclar 4-bromo-2-nitro-fenil)-(1,1-dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-amina (4 g, 11,1 mmol) y Pt/C al 5% (S) (100 mg) en EtOAc (215 ml) e introducir a 413,68 kPa de hidrógeno durante 18 h. Filtrar y concentrar para dar 3,76 (100%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro; EM (es) 328, 330 (M+1), HPLC (ISO80-10M) t= 1,57 (95%).
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Preparación 7
5-bromo-1-(1,1-dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona 
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Mezclar 4-bromo-N1-(1,1-dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-benceno-1,2-diamina (3,76 g, 11,5 mmol), trietilamina (4,6 ml, 34,4 mmol) en THF (150 ml). Enfriar hasta 0ºC y añadir cuidadosamente trifosgeno sólido (2,0 g, 6,9 mmol). Dejar calentar la reacción hasta la temperatura ambiente y agitar durante 18 h. Inactivar cuidadosamente la reacción con K2CO3 acuoso y extraer en EtOAc. Secar (MgSO_{4}) y concentrar para dar 3,4 g de sólido amarillo. Purificar mediante cromatografía de columna usando 3% de NH_{3} 3N en MeOH/cloruro de metileno para dar 2,25 g (55%) del compuesto del título en forma de sólido blanco, EM (es) 354, 356 (M+1), 352, 354 (M-1). HPLC (ISP80-10M) t= 1,55,
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Preparación 8
1-(1,1-dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona 
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Mezclar 5-bromo-1-(1,1-dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona (2,68 g, 7,55 mmol), bis(pinacaloto)diborano (2,11 g, 8,3 mmol), triciclofosfina (296 mg, 1,06 mmol) y KOAc (2,22 g, 22,65 mmol) en DMSO seco (40 ml). rociar con nitrógeno durante 10 minutos y, después, añadir tris(bencilidenacetona)dipaladio (415 mg, 0,45 mmol). Bajo una capa de nitrógeno, calentar la reacción a 95ºC durante 18 h. Enfriar la reacción y agitar con agua/EtOAc. Lavar la capa orgánica con agua (2 veces), secar (MgSO_{4}) y concentrar para dar 2,7 g de espuma de color marrón claro. La HPLC (ISO80-10M) muestra t= 1,65 (58%) y EM (es) 402 (M+1), 400 (M-1). Usar el material sin más purificación.
Ejemplo 1 1-(1,1-dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-5-(3-fluoro-6H-dibenzo[b,e]oxepin-11-ilidenmetil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2- ona, isómero E 
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Mezclar 1-(1,1-dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (900 mg de un 60% de pureza, 1,34 mmol), 11-bromoetilen-3-fluoro-6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oxepina (isómero E, 520 mg, 1,7 mmol), Na_{2}CO_{3} 2N (4 mmol) en dioxanos (10 ml). Rociar con nitrógeno durante 10 min y añadir después tetrakisfenilfosfina Pd (0) (98 mg, 0,08 mmol) y calentar a 90-100ºC 5 días. Enfriar la reacción y agitar con agua/EtOAc. Secar (MgSO_{4}) y concentrar para dar 1,05 g del producto bruto. Purificar mediante cromatografía en columna usando 2% de NH_{3} 2N en MEOH/cloruro de metileno para dar 400 mg (80%) del compuesto del título en forma de un sólido blancuzco. EM (es) 500 (M+1), 498 (M-1); HPLC (ISO80-10M) t= 1,95 min (100%); ^{1}RMN (CDCl_{3}) 8,17 (s, 1H), 7,49 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,37 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 7,26 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,14(d, 1H, J = 7,5 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,89 (s, 1H), 6,81 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,70 (td, 1H, J = 11,7, 4,1 Hz), 6,66 (s, 1H), 6,56 (dd, 1H, J = 10,1, 2,6 Hz), 6,03-4,76 (ad, 2H), 3,85-3,70 (m, 6H), 2,73 (t, 4H, J = 4,2 Hz), 1,13 (s, 6H).
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Ejemplo 2 5-(3,7-difluoro-6H-dibenzo[b,e]oxepina-11-ilidenmetil)-1-(metil-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona, isómero E 
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Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 1 y los procedimientos tal y como se describen en el esquema IV para preparar el compuesto del título con un rendimiento del 37%. EM (es) 474 (M+1); HPLC (ISO80-10M) t= 1,89 mm (97%); ^{1}RMN (CD3OD, 400 MHz) \delta: 1,76 (d, 2H), 2,23 (t, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,45 (dc, 2H), 3,03 (d, 2H), 4,26 (m, 1H), 5,42 (ancho s, 2H), 6,53 (dd, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,72 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,12 (1, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,52 (t, 1H).
Ejemplo 3 5-(3-fluoro-6H-dibenzo[b,e]oxepin-11-ilidenmetil)-1-(1-metil-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona, isómero E 
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Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 1 y los procedimientos tal y como se describen en el esquema IV para preparar el compuesto del título con un rendimiento del 55%. EM (es) 456 (M+1); ^{1}RMN (CD3OD, 400 MHz) \delta: 1,76 (d, 2H), 2,25 (t, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,46 (dc, 2H), 3,03 (d, 2H), 4,25 (m, 1H), 6,50 (dd, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,68 (t, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,51 (m, 2H).
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Ejemplo 4 5-(3,8-difluoro-6H-dibenzo[b,e]oxepin-11-ilidenmetil)-1-(1-metil-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona, isómero E 
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Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 1 y los procedimientos tal y como se describen en el esquema IV para preparar el compuesto del título con un rendimiento del 60%. EM (es) 474 (Mi+1); HPLC (ISO80-10M) t = 1,86 min (99%); ^{1}NMR (CD3OD, 400 MHz) \delta: 1,78 (d, 2H), 2,25 (t, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,48 (dc, 2H), 3,04 (d, 2H), 4,28 (m, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,73 (t, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,99-7,08 (m, 3H), 7,21 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,58
(t, 2H).
Ejemplo 5 5-(3,8-difluoro-6H-dibenzo[b,e]oxepin-11-ilidenmetil)-1-(1-etil-pirrolidin-3-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona, sal HOAc, isómero E, quiral 
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Agitar clorhidrato de 5-(3,8-difluoro-6H-dibenzo[b,e]oxepin-11-ilidenmetil)-1-pirrolidin-3-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (500 mg, 1,04 mmol) y acetaldehído (87 \mul, 1,56 mmol, 1,50 equivalentes) en 1,2-dicloroetano en nitrógeno a temperatura ambiente durante 20 minutos. Añadir triacetoxiborohidruro (441 mg, 2,08 mmol, 2,00 equivalentes) en porciones y agitar a temperatura ambiente en nitrógeno durante la noche. Una vez que la reacción se ha completado mediante CL-EM, purificar mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con metanol al 10% en diclorometano para obtener el compuesto del título en forma de sólido blanco (389 mg, 79%). EM (es) 474 (M+1); HPLC (ISO80-10M) t= 1,86 min (99%); ^{1}RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,25 (t, 3H), 2,10 (s, 3H, acetato), 2,33 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,77-3,02 (m, 3H), 3,18-3,28 (m, 3H), 4,93 (ancho s, 1H), 5,16 (m, 1H), 5,7 (ancho s, 1H), 6,58 (dd, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,71 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,90-6,98 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,48 (t, 2H), 9,17 (ancho s, 1H, NH).
La tabla II, a continuación, proporciona otros compuestos adicionales sintetizados de acuerdo con los procedimientos tal y como se describen en general en los esquemas I-IV anteriores y, más particularmente, como se ha descrito en las Preparaciones 1-6 y los Ejemplos 1-5.
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TABLA II 
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53
54
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64
65
66
67
68
69

Claims (18)

1. Un compuesto de la fórmula:
70
en la que,
Y representa CH_{2} u O;
R1 y R2, cada uno de forma independiente, representan hidrógeno o flúor
R3 representa un grupo de la fórmula:
71
en la que
Z representa (CH2)n o -CR4R5-CH2-;
n representa 0-3; y
Het representa un grupo de la fórmula:
72 
\vskip1.000000\baselineskip
73
R4 y R5, cada uno de forma independiente, representa cada vez que está presente hidrógeno o metilo;
R6 y R7, cada uno de forma independiente, representa cada vez que está presente hidrógeno, metilo o etilo;
siempre que la fórmula I no represente un compuesto seleccionado del grupo compuesto por
74
75
76
77
o su sal farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} representa hidrógeno.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} representa flúor.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R^{2} representa hidrógeno.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R^{2} representa flúor.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R^{3} representa un grupo de la fórmula:
78
en la que
Z representa (CH2)n o -CR4R5-CH2-;
n representa 0-3; y
Het representa un grupo de la fórmula:
79
80
7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que Het representa un grupo de la fórmula:
81
8. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que Het representa un grupo de la fórmula:
82
9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R^{3} representa un grupo de la fórmula:
83 
\vskip1.000000\baselineskip
84 
\vskip1.000000\baselineskip
85
o
86
10. Un compuesto según la reivindicación 9, en el que R^{3} representa un grupo de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
87
11. Un compuesto según la reivindicación 9, en el que R^{3} representa un grupo de la fórmula:
88 
\vskip1.000000\baselineskip
89 
\vskip1.000000\baselineskip
90 
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R^{3} representa un grupo de la fórmula:
91
13. Un compuesto según la reivindicación 12, en el que R^{3} representa un grupo de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
92 
\newpage
14. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de:
5-(3,7-difluoro-6H-dibenzo[b,e]oxepina-11-ilidenmetil)-1-(metil-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-
ona, isómero E;
5-(3-fluoro-6H-dibenzo[b,e]oxepin-11-ilidenmetil)-1-(1-metil-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
isómero E;
5-(3,8-difluoro-6H-dibenzo[b,e]oxepin-11-ilidenmetil)-1-(1-metil-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-
ona, isómero E
(R)-1-(1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-5-(3-fluoro-6H-dibenzo[b,e]oxepin-11-ilidenmetil)-1,3-dihidro-benzoimida-
zol-2-ona, isómero E y
(R)-5-(3,7-difluoro-6H-dibenzo[b,e]oxepin-11-ilidenmetil)-1-(1-metil-pirrolidin-3-il)-1,3-dihidro-H-benzoimida-
zol-2-ona, isómero E.
15. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 en combinación con un transportador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
16. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del síndrome de Conn, hiperaldosteronismo primario y secundario, incremento de la retención de sodio, incremento de la excreción de magnesio y de potasio (diuresis), incremento de la retención de agua, hipertensión (sistólica aislada y sistólica/diastólica combinada), arritmias, fibrosis miocárdica, infarto de miocardio, síndrome de Bartter, trastornos asociados con un exceso de niveles de catecolaminas, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) diastólica y sistólica, enfermedad vascular periférica, nefropatía diabética, cirrosis con edema y ascitis, varices esofágicas, enfermedad de Addison, debilidad muscular, incremento de la pigmentación por melanina de la piel, pérdida de peso, hipotensión, hipoglucemia, síndrome de Cushing, obesidad, hipertensión, intolerancia a la glucosa, hiperglucemia, diabetes mellitus, osteoporosis, poiluria, polidipsia, inflamación, trastornos autoinmunitarios, rechazo de tejidos asociados con el trasplante de órganos, neoplasias malignas tales como leucemias y linfomas, insuficiencia suprarrenal aguda, hiperplasia suprarrenal congénita, fiebre reumática, poliarteritis nodosa, poliarteritis granulomatosa, inhibición de las líneas celulares mieloides, proliferación/apoptosis inmunitaria, supresión y regulación del eje HPA, hipercortisolemia, modulación del equilibrio de citocinas Th1/Th2, enfermedad renal crónica, ictus y lesión de la médula espinal, hipercalcemia, hiperglucemia, insuficiencia suprarrenal aguda, insuficiencia suprarrenal primaria crónica, insuficiencia suprarrenal secundaria, hiperplasia suprarrenal congénita, edema cerebral, trombocitopenia y síndrome de Little, inflamación sistémica, enfermedad intestinal inflamatoria, lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso discoide, poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener, artritis de células gigantes, artritis reumatoide, osteoartritis, fiebre del heno, rinitis alérgica, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, dermatitis exfoliativa, urticaria, edema angioneurótico, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, tendinitis, bursitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis autoinmunitaria activa crónica, hepatitis, cirrosis, alopecia inflamatoria del cuero cabelludo, paniculitis, psoriasis, quistes inflamados, pioderma gangrenoso, pénfigo vulgar, penfigoide ampolloso, dermatomiositis, fascitis eosinófila, policondritis recidivante, vasculitis inflamatoria, sarcoidosis, enfermedad de Sweet, lepra reactiva de tipo I, hemangiomas capilares, liquen plano, eritema nodoso, acné, hirsutismo, necrolisis epidérmica tóxica, eritema multiforme y linfoma cutáneo de células T, psicosis, trastornos cognitivos, alteraciones de la memoria, trastornos del estado de ánimo, depresión, trastorno bipolar, trastornos de ansiedad o trastornos de la personalidad.
17. Uso según la reivindicación 16, en el que el trastorno se selecciona del grupo compuesto por insuficiencia congestiva diastólica o sistólica, inflamación, artritis reumatoide, un trastorno autoinmunitaria, asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
18. Uso según la reivindicación 17, en el que el trastorno es insuficiencia cardíaca congestiva diastólica o sistólica, inflamación o artritis reumatoide.
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