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PT89089B - Processo de preparacao de derivados de alquilaminas substituidas e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo de preparacao de derivados de alquilaminas substituidas e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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PT89089B
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methyl
substituted
phenyl
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PT89089A
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Hiroshi Takezawa
Masahiro Hayashi
Yoshikasu Iwasawa
Yoshiaki Iida
Yoshimi Tsuchiya
Masahiro Horie
Toshio Kamei
Masaki Hosoi
Original Assignee
Banyu Pharma Co Ltd
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Filing date
Publication date
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Publication of PT89089B publication Critical patent/PT89089B/pt

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Description

invento descreve um processo de preparação de derivados de alquilaminas substituídas. Mais especificamente descreve a preparação de derivados de alquilaminas substituídas e dos seus sais que são úteis em farmácia, especialmente para tratar eevi tar a hipercolesterolemia, hiperlipemia e arteriosclerose.
A arteriosclerose é uma doença degenerativa das artérias intimamente relacionada com o envelhecimento e com a alimentação, e é considerada como causa de doenças arteriais coronárias e cerebrais, e como principal causa de morte nos dias actuais.
A arteriosclerose começa nas idades jovens por uma deposição de lípidos sobre o endotelio dos grandes vasos, e aumenta com a idade. Por fim, mostra sintomas clínicos como doenças ísquêmicas do coração por exemplo enfarte do miocárdio e angina pectoris, arteriosclerose cerebral, como o enfarte cerebral, e aneurisma. É sabido que o aumento de vários lipidos sanguíneos está relacionado com esta deposição de lípidos. Em particular, o aumento de colesterol no sangue ê o factor de risco mais importante, e o decréscimo do nível de colesterol no sangue, atê um valor normal, é a terapêutica e o meio propilático mais eficazes contra a arteriosclerose. Diz-se que, no homem, mais de $Qfa do colesterol resulta de biossíntese de novo. Presentemente a lovastatina e a pravastatina , que são inibidores das enzimas no processo da biossíntese de novo, são usados clinicamente como agentes hipocolesterolêmicos (ver por exemplo A. W. Alberts et al., Proc. Natl. Acad. Sei., vol. 77, pag. 3957 · 1980; e Tsu jita et al., Biochim. Biophs. Acta, vol. 877, pag. 50, 1986). Contudo, uma vez que a 3~^iúroximetilglutaril-coenzima A reduta se, uma enzima alvo destes inibidores, está situada na etapa precoce da via biossintética do colesterol, a administração des tas drogas também vai inibir a formação de dolicol e de ubiquinona que são outros metabolitos biologicamente importantes.
Além disso, considera-se que o triparanol, um inibidór da última etapa da via biossintética do colesterol, se torna a causa de cataratas devido à acumulação de desmosterol. Como a esqualeno epoxidase se situa na etapa intermédia da via biossintêti-
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-5ca do colesterol, espera-se que um inibidor desta enzima resolva estes problemas e sirva como agente hipocolesterolémico com elevada segurança.
Alguns compostos são já bem conhecidos como inibidores da esqualeno epoxidase Z~ver G. Petranyi et al., Science, vol. 224, pag. 1239 (19θ4·)_7. Todos eles, porém, foram desenvolvidos como agentes antimicoticos que inibem selectivamente a esqualeno epoxidase dos fungos. Não se conhece nenhum inibidor que iniba as enzimas dos mamíferos e que tenha utilidade como agente hipocolesterolémico.
$ um objectivo principal deste invento fornecer um agente hipolipémico e um agente terapêutico e profilático da arteriosclerose, que seja mais seguro e melhor do que os agentes hipolipémicos convencionais.
Os presentes inventores investigaram inibidores da esqualeno epoxidase com a actividade hipocolesterolémica, visando criar um novo agente antiarterioselerótico, e descobriram que os derivados de alquilaminas substituídas, de fórmula geral I, abaixo indicada, inibem selectivamente a esqualeno epoxidase dos mamíferos e têm forte actividade hipocolesterolémica.
Assim, o presente invento prepara derivados de alquilaminas substituídas, representados pela fórmula geral
RÍ-X-y-C
/
C ~ch-n~ch2-c
onde A representa um grupo metino, um átomo de azoto, um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; Q representa um grupo que pode conter um ou dois heteroátomos escolhidos entre os do grupo cons tituído por átomos de azoto, oxigénio e enxofre, e forma um anel aromático de 5 ou 6 membros juntamente com os átomos de carbono adjacentes e com A (o anel aromático pode conter um substituinte ou dois substituintes idênticos ou diferentes, escolhidos entre os da classe constituída por átomos de halogéneo, grupos hidróxilo, grupos alquilo inferior e grupos alcóxilo inferior);
X e Y podem ser idênticos ou diferentes e cada um representa um
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átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo carbonilo, um grupo de fórmula -CHR - em que R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, ou um grupo de fórmula -NR^em que R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou, quando tomados em conjunto, X e Y representam um grupo vinileno ou etinileno; R^ representa um grupo alcenilo in ferior que pode estar substituído, um grupo cicloalcenilo que po de estar substituído, um grupo alcinilo inferior que pode estar substituído, um grupo arilo que pode estar substituído ou um grupo heterocíclico que pode estar substituído; R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo alcenilo inferior, um grupo alcinilo inferior ou um grupo ci4 6 a cloalquilo; R e Pr podem ser idênticos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo; e R^ representa um grupo hidrocarboneto acíclico que pode estar substituído (que pode conter 1 ou 2 ligações insaturadas escolhi das entre ligações duplas e triplas), um grupo cicloalquilo que pode estar substituído ou um grupo fenilo que pode estar substituído; com a condição de que, quando um entre X ou Y representar um átomo de oxigénio pu um átomo de enxofre ou o grupo -RR^- em que Rd é definido como acima, o outro representa um grupo carbo nilo ou o grupo -CHRa- em que Ra é definido como acima; os seus sais não tóxicos e o seu uso no tratamento da hipercoles terolémia, hiperlipémia e arteriosclerose.
invento será adiante descrito em maior pormenor.
Sabia-se já que os derivados da alilamina, exemplificados pela naftifina e terbinafina, representadas pelas seguintes fórmulas estruturais:
çh3
CHnNCH2CH=GH-# \ naftifina
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-7~
CH-, CH0 ι 3 ι 3 gh2nch2ch=ch-c=c-c-ch3 terbinafina
mostram uma forte actividade inibidora sobre a esqualeno epoxidase dos fungos e que portanto são úteis como agentes anti-fungicos (ver G. Petranyi et al., Science, vol. 224, pag. 1239,
1984) . Contudo, estes compostos pouco mostram de acçâo inibido ra da esqualeno epoxidase nos mamíferos incluindo a esqualeno epoxidase humana e não são inibidores da biossíntese do coleste rol (ver N. S. Ryder et al., Biochem. J., vol. 230, pag. 765»
1985) .
Os presentes inventores realizaram extensas investigações no sentido de criar uma droga que actuasse selectivamente sobre a esqualeno. epoxidase. nos mamíferos e que mostrasse actividade anticolesterol e descobriram que se um anel aromático,de 5 a 6 membros substituído em 1,3- de fórmula ^3/^1^
C G onde A e Q são definidos como acima, na qual a sua posição 3 es tá substituída por um grupo de fórmula R»-X-Y- (R’, X e Y são definidos como acima), for substituído pelo grupo de anel do naftaleno da naftifina e terbinafina, pode obter-se um composto que mostra uma forte actividade inibidora da esqualeno epoxidase nos mamíferos.
Os inventores descobriram também que a actividade inibidora da esqualeno epoxidase dos compostos de fórmula geral /“1/ é muito selectiva e que estes compostos mostram fraca actividade sobre as enzimas dos fungos e são muito valiosos como drogas para o tratamento ou prevenção da hipercolesterolémia, hiperlipémia e arteriosclerose.
termo inferior usado na presente especificação e nas reivindicações apensas para qualificar um grupo ou um composto, significa que o grupo ou 0 composto assim qualificado não tem
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-8mais de 6, de preferência não mais de 4 átomos de carbono.
grupo alquilo inferior pode ser,· por exemplo, um grupo alquilo, linear ou ramificado, de 1 a 6 átomos de carbono como o metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-bu tilo,terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentxlo e hexilo. 0 grupo alcenilo inferior pode ser, por exemplo, um grupo alcenilo, linear ou ramificado, de 2 a 6 carbonos contendo 1 ou 2 duplas ligações na cadeia de carbonos, como. . - :o _ vinilo.,,, 1-pro penilo, isopropenilo, alilo, 1-metil-l-propenilo, 2-met í 1-1-pro penilo, l-metilo-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, í-butenilo,
2-butenilo, 3-butenilo, 1,3-butadienilo, 2-metil-l-buténilo, 3-metil-l,3-butadienilo, 2-etil-l-buténilo, 3-met11-2-butenilo,
1- pentenilo, 2-pentenilo, 1,3-pentadienilo, 2,4-pentadienilo, 3-metil-2-pentenilo, 1-bexenilo e 2-hexenilo. 0 grupo alcinilo inferior pode ser, por exemplo, um grupo alquinilo, linear ou ramificado, de 2 a 6 átomos de carbono, contendo 1 ou 2 triplas ligações na cadeia de carbonos, como o etinilo, 1-propinilo, propargilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 3-metil-1-butinilo, 3,3~dimetil-1-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3”P®ntinilo, 1,3-pentanodiinilo, l-etinil-2-propinilo, 4-metil-2-pentinilo e 2-hexinilo.
grupo alcóxilo inferior pode ser, por exemplo, um grupo alcóxilo, linear ou ramificado, de 1 a 4 átomos de carbono, como o metóxilo, etóxilo, propóxilo, isopropóxilo, butóxilo, isobutóxilo, sec-butóxilo e terc-butóxilo. 0 grupo alcenilóxilo inferior inclui grupos alcenilóxilo, lineares ou ramificados, de 3 a 6 átomos de carbono, como o 2-propenilóxilo, 2-metil-2-propeniloxilo, 2-meti1-2-butenilóxilo e 3-metil-2-buteniloxilo. São exemplos de grupos cicloalquilo os grupo cioloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, como 0 ciclopropilo, ciclobutilo,' ciclopentilo, cicio-hexilo e ciclo-heptilo. São exemplos de grupos ci cloalcenilo os grupos cicloalcenilo de 5 a 7 átomos' de carbono contendo 1 a 2 duplas ligações no anel, como o 1-ciclopentenilo,
2- ciclopentenilo, 3”CÍGl°Pen6enilo, 2,4-ciclop'entadienilo, 1-ci clo-hexenilo, 1,3-ciclo-hexadienilo, 1,4-ciclo-hexadienilo e 1-ciclo-heptenilo.
São exemplos de grupos arilo os grupos aromáticos monocí68 501
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-9clicos ou policíclicos como o fenilo, naftilo e tetra-hidronaftilo. 0 grupo heterocíclico pode ser, por exemplo, um grupo he terocíclico de 5 a 12 membros de preferência de 5 a 6 membros, contendo 1 a 3 heteroátomos escolhidos entre os do grupo consti tuido por átomos de azoto, oxigénio e enxofre, no anel, como o furilo, tetra-hidrofurilo, pirrolilo, pirrolidinilo, imide,zolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, furazanilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, piridilo, piperidinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, piperazinilo, morfolinllo, tiomorfolinilo, triazinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo e benzofurazanilo.
Os átomos de haiogêneo podem ser, por exemplo, fluor, cio ro, bromo ou iodo.
grupo hidrocarboneto acídico, que pode conter 1 ou 2 ligações insaturadas escolhidas entre ligações duplas e triplas, pode ser, por exemplo, um grupo hidrocarboneto saturado, linear ou ramificado, em de preferência em ou um grupo hidrocarboneto insaturado, linear ou ramificado, em C-j-C^?, de preferência em de 1 ou 2 duplas ligações e/ou triplas ligações. São exemplos específicos o metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, terc-pentilo, neopentilo, hexilo, 1,2,2-trimetilpro pilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-óimetilbutilo,
1,1-dimetilpentilo, 3>3“dimetilpentilo, 4,4-dimetilpentilo, 2,
4,4-trimetilpentilo, heptilo, octilo, monilo, decanilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, vinilo, etinilo, alilo, isopentenilo, 1-pentenilo, propargilo, 1-propinilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-metil-l-propenilo, 2-metil -1-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 1,2-dimetil-l-propenilo, 1,2-dimetil-2-propenilo, 2-metil-1-butenilo
2-metil-2-butenilo, 3-metil-1-butenilo, 3-metil-1-butinilo, 3,3-dimetil-1-butenilo, 3>3“dimetil-1-butinilo, 4,4-dimetil-1-pentenilo, 4,4-dimetil-l-pentinilo, 3-etíl-1-pentenilo, 3-etil-1-pentinilo, 4-etil-l-hexenilo 4-etil-l-hexinilo, l,l-dimetil-268 5οι
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-hexenilo, l,l,4,4-tetrametil-2-pentenilo, l,l,4,4-tetrametil-2 -pentinilo, 1,3-butadíenilo, 2-metil-l,3-butadienilo 1,3-pentadienilo, 4-penten-2-inilo, 3-penten-2-inilo, 3-metil-3-buten-l-inilo, 5,^-dimetil-l,3-hexadienilo e 5,5”àimetil-3-hexen-l-ini lo.
São exemplos de substituintes em grupos alcenilos inferiores, alcinilos inferiores e cicloalcenilos, que podem ser substituídos, um grupo hidróxilo, átomos de halogéneo, um grupo · ciano, grupos alcóxilo inferior, grupos arilo e grupos heterocí clicos. Os referidos grupos alcenilo, alcinilo e cicloalcenilo podem estar substituídos por 1 ou 2 destes substituintes.
São exemplos de substituintes em grupos arilo (ou grupo fenilo) e grupos heterocíclicos que podem ser substituídos, um grupo hidróxilo, átomos de halogéneo, ura grupo ciano, um grupo formilo, grupos de alquilo inferior, grupos haloalquilo inferior grupos hidroxialquilo inferior, grupos alcenilo inferior, grupos alceniloxilo inferior, grupos arilo e grupos heterocíclicos.
Os referidos grupos arilo e grupos heterocíclicos podem estar substituídos por 1 a 3 desses substituintes, de preferência 1 ou 2 desses substituintes.
Fara descrever mais especificamente os compostos preparados pelo invento, representados pela fórmula geral £ IJ, os di versos símbolos usados na fórmula £ IJ serão explicados em por menor por referência a exemplos preferidos.
grupo alcenilo inferior R1 que pode estar substituído é um grupo alcenilo inferior, linear ou ramificado, que pode estar substituído, por exemplo, por um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo alcóxilo inferior, um grupo arilo ou um grupo heterocíclico. De preferência, pode ser um grupo alcenilo inferior não substituído como o vinilo, alilo,
1-propenilo, isopropenilo, 1-raet il-l-propenilo', 2-met il-1-prope nilo, l-metil-2-propenilo., 2-metil-2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-1-butenilo, 2-etil-1-butenilo, > -met il-2-but enilo , 1-pent enilo, 2-pentenilo, · 3~metil-2-pentenilo, 1-hexenilo e 2-hexenilo; ou um grupo alcenilo inferior substituído como o 2-fluoro-2-propenilo, 2-cloro-2-pro penilo, 2-bromo-2-propenilo, 2,3-dicloro-2-propenilo, 1,1-diflu-
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-11oro-2-propenilo, 3-fluoro-2-butenilo, 3-cloro-2-butenilo, 3-hidroxi-1-propenilo, 2-cianoetenilo, 3-ciano-2-propenilo, 3-metoxi-l-propenilo, 3-metoxi-l-butenilo, 4-metoxi-2-butenilo, 4-metoxi-3-metil-2-butenilo, 3-metoxi-1-metileno-1-butenilo, 3-meto xi-2-metil-1-metileno-1-butenilo, estirilo, cinamilo, 2-(2-furil)etenilo, 2-(3-fhril)etenilo, 3”(2-furil)-2-propenilo, 4-fenil-l,3-butaâienilo, alf a-met ileno-cinamilo, alfa-etilidenocina milo, l,l-dimetil-3-fenil-2-propenilo, beta-metil-alfa-metileno cinamilo, 4-(2-furil)-l,2-butadienilo, 4-(3-furil)-l,3-butadienilo, 3-(2-furil)-l-metileno-2-propenilo, 3~(3-furil)-l-metileno-2-propenilo, (2-oxazolil)etenilo, 2-(5-oxazolil)etenilo, 2-(2-tiazolil)etenilo, 2-(4-tiazolil)etenilo e 2-(5“tiazolil)ete nilo.
ι
São exemplos de grupos alcenilo inferior substituídos R especialmente preferidos, os grupos alcenilo não substituidos de 3 a 5 átomos de carbono, como o 1-propenilo, isopropenilo, 1 -metil-l-propenilo, 2-metilpropenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-me til-2-propenilo, 1-butenilo e 2-metil-l-butenilo.
grupo cicloalcenilo R que pode estar substituído é um grupo cicloalcenilo que pode estar substituído por, por exemplo, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo alcóxilo inferior, um grupo arilo ou um grupo heterocíclico. rode ser um grupo cicloalcenilo substituído ou não substituído, de 5 a 6 átomos de carbono. São exemplos específicos o
1-ciclopentenilo, 2-ciclo-hexenilo, 1,4-ciclo-hexadienilo, 2-me til-1-ciclopentenilo, 2-metil-l-ciclo-hexenilo, 3-hidroxi-1-ciclo- hexenilo, 3-metoxi-1-ciclo-hexenilo, 2-fluoro-1-ciclopentenilo, 2-cloro-1-ciclopentenilo, 2-fluoro-1-ciclo-hexenilo, 2-cloro-1-ciclo-hexenilo, 2-ciano-1-ciclo-hexenilo, 4-metoxi-1,3 -ciclo-hexadienilo, 2-(2-furil)-l-ciclo-hexenilo, 2-fenil-1-ciclo-hexenilo, 3-(2-furil)-2-ciclo-hexenilo, 3fehil-l-eiclo-hexenilo, 2-(5-oxazolil)-1-ciclo-hexenilo, 2-(2-tiazolil)-l-ciclo -hexenilo e 2-(5-tiazolil)-l-ciclo-hexenilo.
grupo alcinilo inferior R que pode estar substituído pode ser um grupo alcinilo inferior que pode estar substituído, por exemplo, por um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo alquilo inferior, um grupo alcóxilo infe68 501
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rior, ura grupo arilo, ou um grupo heterocíclico. São exemplos específicos preferidos os grupos alcinilo inferior, substituídos ou não substituídos, como o etinilo, 1-propinilo, propargílo,
1- butinilo, 2-butinilo, 3~metil-1-butinilo, 3,3-dimetil-l-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 2-fenil-etinilo, 2-(2-furil)eti nilo, 2-(5-oxazolil)etinilo, 2-C5-tiazolil)etinilo e 3-metoxi-3-metil-1-butinilo.
grupo arilo R1 que pode estar substituído pode ser um grupo arilo que pode estar substituído, por exemplo, por um gru po hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo formilo, um grupo alquilo inferior, um grupo halogenoalquilo, de 1 ou 2 átomos de carbono, como o trifluorometilo ou o 2,2,2-trifluoroetilo, um grupo hidroxialquilo de 1 ou 2 átomos de carbono como o hidroximetilo ou 1-hidroxi-etilo, um grupo alcenilo inferior, um grupo alcóxilo inferior, um grupo alcenilóxilo inferior, linear ou ramificado, de 3 a 5 átomos de carbono como o 2-propenilóxilo, 2-metil-2-propenilóxilo, ou 3~metil-2-butenilóxilo, um grupo arilo ou um grupo heterocíclico. São exemplos de grupos arilo R^ preferidos os grupos arilo não subs tituídos como fenilo, 1-naftilo e 2-naftilo; e grupos fenilo su bstituídos como 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 2-fluorofenilo,3-f luorof enilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 2-formilfenilo, 3-f°rmilfenilo, 2-metilfenilo, 3-^®t ilf enilo, 4-met ilf enilo,
2- etilfenilo, 2-propilfenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-etoxifenilo, 2-propoxifenilo, 3-propoxifenilo, 3-isopropoxifenilo, 3-butoxifenilo, 3-isobutoxifenilo, 2-hidroximetilfenilo, 3-hidroximetilfenilo,
2- trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2-vinilfenilo,
3- vinilfenilo, 3-alilfenilo, 3-isopropenilfenilo, 3-C1-propenil/ fenilo, 3-(2-metil-l-propenil)fenilo, 3~C2-metil-2-propenil)fenilo, 3-(l-butenil)fenilo, 3-(2-butenil)fenilo, 3-(2-metil-1-bu tenil)fenilo, 3-(3-metil-1-butenil)fenilo, 3-(l-pentenil)fenilo,
3-(2-pentenil)fenilo, 3-(l,3-butadienil)-fenilo, 3-(l-vinil-lpropeniDfenilo, 2-aliloxif enilo', 3-aliloxifenilo, 3-(2-metíl-2-propeniloxi)fenilo, 3-(3-metil-2-buteniloxi)fenilo, 2-bifeni lilo, 2-(2-furil)-fenilo, 3~(2-furil)fenilo, 2-(3-furil)fenilo,
5θΐ
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3-(3-furil)fenilo, 4-(2-furil)fenilo, 4-(3-furil)fenilo, 3-(2-furil)-2-metilfenilo, 3-(3-furil)-2-metilfenilo, 3-(2-furil)» -6-metilfenilo, 3-(3-furil)-6~metilfenilo, 3(2-tienil)fenilo,
3-(3-tienil)fenilo, 2-metil-3-(2-tienil)fenilo, 6-metil-2-(2-tienil)fenilo, 3-(2-oxazolil)fenilo, 3-{4-oxazolil)fenilo, 3-(5-oxazolil)-feniio, 3-(2-tiazolil)fenilo, 3-(4-tiazolil)fenilo, 3-(!?-tiazolil)fenilo, 3-(3-isoxazolil)fenilo, 3-(4-isoxazolil)fenilo, 3-(5~isoxazolil)fenilo, 3“(3”is°tiazolil)fenilo, 3~ -(4-isotiazolil)fenilo, 3-(5-isotiazolil)fenilo, 3-(1-pirrolil) fenilo 3-(2-pirrolil)fenilo, 3'*(3“PÍ;rx,olil)fenilo, 3-( 1-imidazolil)fenilo, 3-(2-imidazolil)fenilo, 3-(4-imidazolil)fenilo,
3-(5-imidazolil)fenilo 3-(3-furazanil)-fenilo, 3-(2-piridil)fenilo, 3-(3-piridil)fenilo , 3-(4-piridil)fenilo, 3-(2-pirimidinil)fenilo, 3-(4-pirimidinil)fenilo, 3-(2-pirazinil)fenilo, 3-(3-piridazinil)fenilo, 3-(4-piridazinil)fenilo, 3-(1-pirazolil) fenilo, 3-/2-(1,3,5-triazinil)_7fenilo, 3-/“ 2-(1,3,4-oxadiazolil) _7 fenilo e 3~Z72-(l,3,4-tiadiazoliiyf enilo. Entre estes são preferidos o grupo fenilo e o grupo naftilo; grupos resultantes da substituição da posição 0- ou m- do grupo fenilo por um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo alquilo inferior de 1 a 3 átomos de carbono ou um grupo alcóxilo inferior de 1 ou 2 átomos de carbono, como o 2-hidroxi fenilo, 3-hidroxifenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-ciano fenilo, 3-cianofenilo, 2-metilfenilo, 2-etilfenilo, 2-metoxifenilo e 2-etoxifenilo; e grupos resultantes da substituição da posição m- do grupo fenilo por um grupo heterocíelieo aromático de ^-elementos, como o 3-(2-furil)fenilo, 3-(3-furil)fenilo, 3-(2-tienil)fenilo, 3-(3-tienil)fenilo, 3-(1-pirrolil)fenilo, 3-(1-imidazolil)fenilo, 3-(2-oxazolil)fenilo, 3~(4-oxazolil)feni 1°, 3“(5“°xaz°lil)fenilo, 3“(2-tiazolil)fenilo, 3-(4-tiazolil)fenilo, 3-(5-tiazolil)fenilo, 3-(3-isoxazolil)fenilo, 3-(4-isõxazolil)fenilo, 3-(5-isoxazolil)fenilo e 3-(l-pirazolil)fenilo. Preferem-se os grupos 2-metilfenilo, 3-cianofenilo, 2-(2-furil} fenilo, 3-(3-furil)fenilo, 3-(l-pirrolil)fenilo, 3-(4-oxazolil) fenilo, 3-(5-oxazolil)fenilo, 3-(l-imidazolil)fenilo, 3-(4-tiazolil)fenilo e 3-(5-tiazolil)fenilo.
grupo heterocíelieo R , que pode estar substituído, po68 ?01
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de ser, por exemplo, um grupo heterocíclico que pode estar subs tituído por, por exemplo, um grupo hidróxilo, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo formilo, um grupo alquilo inferior, um grupo halogenoalquilo de 1 ou 2 ãtomos de carbono (por exemplo um grupo trifluorometilo ou 2,2,2-trifluoroetilo), um grupo hidroxialquilo de 1 ou 2 átomos de carbono (por exemplo, um grupo hidroximetilo ou 1-hidroxietilo), um grupo alcenilo in ferior, um grupo alcóxilo inferior, um grupo alcenilóxilo inferior, um grupo arilo ou um grupo heterocíclico, São exemplos de grupos heterocíclicos B1 preferidos os grupos heterocíclicos aromáticos não substituídos de 5 a 12 membros de preferência de 5 a 6 membros contendo 1 a 3 heteroátoraos escolhidos entre átomos de azoto, oxigénio e enxofre, como o 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-benzo/ b_7furanilo, 3-benzo /b J7 furanilo, 4-benzo/ b_7furanilo, 2-benzo/“b _7tienilo, 4-benzo/” b _7tienilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tia zolilo, 5-tiazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo, 2-benzoxazolilo, 4-benzoxazolilo, 7-benzoxazolilo, 2-benzotiazolilo, 4-benzotiazolilo, 7-benzotiazolilo, 2-piridilo, 3-pi^ióilo, 4-pi ridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 2-quinolilo, 8-quinolilo e
3-isoquinolilo; e grupos heterocíclicos aromáticos substituídos, de 5 a 6 membros, contendo 1 ou 2 heteroátomos escolhidos entre o grupo constituído por átomos de azoto, oxigénio e enxofre, co mo o 3-metil-2-furilo, 2-metil-3-furilo, 4-metil-3-furilo, 5-me til-2-furilo, 3-cloro-2-furilo, 2-cloro-3-furilo, 3-fluoro-2-fu rilo, 5-cloro-2-furilo, 4-ciano-2-furilo, 5-ciano-2-furilo, 3-metil-2-tienilo, 2-metil-3-tienilo, 5-metil-2-tienílo, 5-cloro -2-tienilo, 4-ciano-2-tienilo, ^-ciano-2-tienilo, 4-metil-2-oxa zolilo, 5-metil-2-oxazolilo, 5-metil-4-oxazolilo, 4-metil-f>-oxa zolilo, 5-ciano-2-oxazolilo, 2-ciano-5-oxazolllo, 4-metil-2-tia zolilo, 5-metil-2-tiazolilo, ciano-2-tiazolilo, 2-ciano-5-tia zolilo, ^-metil-3-isoxazolilo, 3-metil-5-isoxazolilo, 5-ciano-3-isoxazolilo, 3-ciano-^-isoxazolilo, 3-metil-2-piridilo, 4-me til-2-piridilo, 2-metil-3-piridilo, 4-metil-3-piridilo, 2-cloro -3-piridilo, 4-cloro-3-piridilo, 2-metil-4-piridilo, 3-m©bil-4-piridilo, 2-cloro-4-piridilo, 6-metoxi-2-piridilo, 2-metoxi-3-
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K-l6(Banyu)/YE
-15-piridilo, 4-metoxi-3-piridilo, 2-metoxi-4-piridilo, 4-ciano-2-piridilo, 6-ciano-2-piridilo, 2-ciano-4-piridilo, 4-(2-furil)-2-furilo, 5-(5-furil)-2-furilo, 5-(3“furil)-2-furilo, 5-(2-oxa zolil)-2-furilo, 5-(2-tiazolil)-2-furilo, 5-f®uil-2-furilo, 2-(2-furil)-4-oxazolilo, 2-(2-furil)-5-oxazolilo, 4-(2-furil)-2-oxazolilo, 5~( 2-furil)-2-oxazolilo, 4-( 2-oxazolil)-2-oxazolilo,
5-(2-oxazolil)-2-oxazolilo, 2-(2-oxazolil)-4-oxazolilo, 2-(5-0xazolil)-4-oxazolilo, 2-(5-oxazolil)-5-oxazolilo, 2-(2-oxazolil) -5-oxazolilo, 4-fenil-2-oxazolilo, 5-í'®nil-2-oxazolilo, 2-fenil -4-oxazolilo, 2-fenil-5-oxazolilo, 5-l®uil-3“isoxazolilo, 3-f®nil-5-isoxazolilo, 2-(2-furil)-4-tiazolilo, 2-(2-furil)-5-tiazolilo, 4-(2-furil)-2-tiazolilo, 5-(2-furil)-2-tiazolilo, 5-feni1-2-tiazolilo, 2-fenil-4-tiazolilo, 2-fenil-5-tiazolilo, 2-=-(2 -tienil)-4-tiazolilo, 2-(5-oxazolil)-4-tiazolilo, 2-(2-tienil)-5-tiazolilo, 2-(5-oxazolil)-5-tiazolilo, 2-(4-tiazolil)-4-tiazolilo, 2-(4-tiazolil)-5-tiazolilo, 2-(5-tiazolil)-4-tiazolilo,
2-(5-tiazolil)-5-tiazolilo, 4-(5-tiazolil)-2-tiazolilo, 5-(5-tiazolil)-2-tiazolilo, 4-(2-tiazolil)-2-tiazolilo, 2-(2-tiazolil)-5-tiazolilo, 5-fenil-2-tienilo, 4-fenil-2-piridilo, 2-fenil-4-piridilo, 4-fenil-2-pirimidilo e 2-feníl-4-pirimidilo. Entre estes preferem-se os grupos heterocíclicos aromáticos não substituídos, de 5 ou 6 membros como o 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo.e 4-pi rimidilo; e grupos heterocíclicos aromáticos substituídos, de 5 membros, como o 5-cloro-2-furilo, 2-cloro-3-furilo, 3-metil-2-furilo 2-metil-3-furilo, 4-metil-3-furilo, 5-m®til-2-furilo,
5-ciano-2-furilo, 4-ciano-2-furilo, 3“m®til-2-tienilo, 2-metil-3-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 4-ciano-2-tienilo, 5-ciano-2-tie nilo, 2-cloro-4-oxazolilo, 2-cloro-5-oxazolilo, 4-metil-2-oxazo lilo, 5-metil-2-oxazolilo, 2-metil-4-oxazolilo, 5-metil-4-oxazo lilo, 2-metil-5-oxazolilo, 4-metil-5-oxazolilo, 5-ciano-2~oxazo lilo, 2-ciano~5-oxazolilo, 2-cloro-4-tiazolilo, 2-cloro-5-tiazo lilo, 4-metil-2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 2-meti1-4-tiazolilo, 2-metil-5-tiazolilo, 5-ciano-2-tiazolilo, 2-ciano-5-tia
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K-ló(Banyu)/YE
-lôzolilo, 5-metil-3-isoxazolilo, 3“metil~5-isoxazolilo, 5“CÍano-3 -isoxazolilo, 3_ciano*^“is°xazolilo, J-(2-furil)-2-furilo, 4-fe nil-2-furilo, 5-fenil-2-furilo, 4-fenil-2-tienilo, 5-fenil-2-tí.e nilo, 2-fenil-^-oxazolilo, 4-fenil-2-oxazolilo, 5~í’®nil-2-oxazo lilo, 2-(2-furil)-4-oxazolilo, 2-(2-furil)-5-oxazolilo, 2-(2-tie nil)-4-oxazolilo, 2-(2-tienil)-5-oxazolilo, 2-(5~oxazolil)-4-oxazolilo, 2-( 5-oXazolil)-5-oxazolilo, 2-fenil-5-tiazolilo, 4-fe nil-2-tiazolilo, 5-fenil-2-tiazolilo, 2-(2-furil)-4-tiazolilo,
2-(2-furil)-5-tiazolilo, 2-(4-tiazolil)-4-tiazolilo, 2-(!?-tiazolil)-4-tiazolilo, 2-(4-tiazolil)-5-tiazolilo e 2-(5-tiazolil) -5-tiazolilo.
X e Y são idênticos ou diferentes e cada um representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo carbonilo, um grupo de fórmula -CHR - onde R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, ou um grupo de fórmula -NRbonde Rb representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; ou tomados juntos, X e Y representam um grupo vinileno ou etinileno, Se um, entre X e Y, representar um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou o grupo -£TRb-, o outro representará um grupo carbonilo ou o grupo -CHRa-. São exemplos de grupos representados pela fórmula -X-Y- os seguintes: -(CHR- K-, -CHRaO-, -OCHRa-, -CHRaS-, -SCHRa-, -CHrW3-, -NRbCHRa-, -CHR%0
-COCHRa-, -COO-, -OCO-, -COS-, -SCO-, -C0HRb-, -NRbC0-, -CH=CH-, 3* 13 e -C=C- (nestas fórmulas, R e R são definidos como atrás). Destes preferem-se o grupo etileno, grupo (E)-vinileno, grupo -CH^O- e o grupo -CH^NH-.
R^ é de preferência um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, linear ou ramificado, de 1 a 4 átomos de carbono, como o metilo, etilo, propilo ou isopropilo. Prefere-se o átomo de hidrogénio,
R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo in ferior, um grupo alcenilo inferior, um grupo alcinilo inferior, ou um grupo cicloalquilo, por exemplo grupos alquilo inferior, lineares ou ramificados, de 1 a $ átomos de carbono, como o metilo, etilo, propilo, isopropilo, butiio, isobutilo e pentilo, grupos alcenilo inferior, lineares ou ramificados, de 3 a 5 áto mos de carbono cômo alilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 2-metil-268 $01
K-ló(Banyu)/YE c
-17-propenilo e 3~2netil-2-butenilo, grupos alcinilo inferior, lineares ou ramificados, de 3 a 5 átomos de carbono, como o propar gilo, 2-butinilo e 2-pentinilo, e grupos cicloalquilo de 3 a $ átomos de carbono, como o ciclopropilo, ciclobutilo e ciclopentilo. Preferem-se os grupos metilo, etilo, propilo, alilo e propargilo, sendo ainda de maior preferência o metilo, etilo e propilo.
R e Ir representam um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo, de preferência um átomo de hidrogénio, um átomo de fluor ou um átomo de cloro. 0 átomo de hidrogénio é especialmente preferido.
isómero geométrico de forma trans (forma E) e o isómero geométrico de forma cis (forma Z) existem na dupla ligação for4 5 mada pelos dois átomos de carbono aos quais R e R' estão respectivamente ligados. Prefere-se o isómero geométrico de forma trans.
grupo hidrocarboneto acíclico R que pode estar substituído (os grupos hidrocarbonetos acíclicos podem conter 1 a 2 ligações insaturadas escolhidas entre as do grupo constituído por ligações duplas e triplas) representa um grupo hidrocarbone to acíclico, linear ou ramificado, de 1 a 17, de preferência de 3 a 12 átomos de carbono que podem estar substituídos, por exem pio, por um grupo hidróxilo, um átomo de halogéneo, um grupo ci cloalquilo, um grupo alcóxilo inferior ou um grupo fenilo que pode estar substituído por um átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior ou um grupo alcóxilo inferior e no qual a cadeia de carbono pode conter 1 ou 2 ligações insaturadas escolhidas entre as do grupo constituído por ligações duplas e triplas.
São exemplos de grupos hidrocarbonetos acíclicos preferidos os hidrocarbonetos saturados, substituídos ou não substituídos, como o isopropilo, terc-butilo, isopentilo, terc-pentilo, neopentilo, isopropoximetilo, terc-butoximetilo, 2-(isopropoxi)-etilo, 2-(terc-butoxi)etilo, 2-metoxi-2-metilpropilo, p-(terc-bu til)benzilo, fenetilo, alfa-metilbenzilo, alfa, alfa-dimetilben zilo, 3-fenilpropilo, 2-(p-fluorofenil)etilo, 2-/“ p-( terc-butil) fenil_7etilo, alfa, alfa-dimetil-p-fluorobenzilo e alfa, alfa-” -dimetil-p-(terc-butil)benzilo; grupos representados pela fórmu
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K~ló(Banyu)/yE
-18la -CH=CH-RS (onde Rg representa um grupo alquilo inferior que pode estar substituído, um grupo alcenilo inferior que pode estar substituído, um grupo cicloalquilo que pode estar substituí do ou um grupo fenilo que pode estar substituido), como o 2-ciclopropilvinilo, 2-(1-metilciclopropil)vinilo, 1-propenilo, 1-butenilo, 3-metil-1-butenilo, 3,3-dimetil-l-butenilo, 3-metoxi -3-metil-1-butenilo, 1-pentenilo, 3-metil-l-pentenilo, 3,3-dimetil-1-pentenilo, 3-etil-1-pentenilo, 1-hexenilo, 1-heptenilo,
1- octenilo, estirilo, 2-(p-fluorofenil)vinilo, 2-Z~p-(terc-butil)fenil_7vinilo, 3-metil-3-fenil-1-butenilo, 3-metil-3-(p-fluorofenil)-l-butenilo, 3-metil-3-/“p-(terc-butil)fenilL7-l-butenilo, 1,3-butadienilo, 3-^etil-l,3-butadienilo, 1,3-pentadienilo, 3-metil-l,3~pentadienilo, 4-metil-l,3~pentadienilo, 3,4 -dimetil-l,3“Pentadienilo, 1,3-hexadienilo e 5?5~dimetil-1,3-he xadienilo; e grupos representados pela fórmula -C=C-Rg onde Rg é definido como acima, como o 2-ciclopropiletinilo, 2-(l-metilciclopropil)etinilo, 1-propinilo, 1-butinilo, 3-metil-1-butinilo, 3j3-dimetil-1-butinilo, 3-metoxi-3-metil-1-butinilo, 1-pentinilo, 3-metil-l-pentinilo, 3,3-dimetil-l-pentinilo, 3-etil-l-pentinilo, 1-hexinilo, 1-heptinilo, 1-octinilo, 2-feniletinílo,
2- (p-fluorofenil)etinilo, 2-Z~p-(terc-butil)fenil_7etinilo, 3-met il-3-fenil-l-butinilo, 3-met il-3-(p-fluorofenil)-1-but inilo,
3- metil-3-Γp-(terc-butil)fenil7-1-butinilo, 3-buten-l-inilo,
3-metil-3-buten-l-inilo, 3-penten-l-inilo, 3-metil-3-penten-1-inilo, 4-metil-3-penten-l-inilo, 3,4-dimetil-3-penten-l-inilo,
3-hexen-l-inilo e 5,5-bimetil-3-hexen-l-inilo. Entre estes, são preferidos os grupos de fórmula -CH=CH-R (onde R represen ta um grupo alquilo ou alcenilo de 3 a 6 átomos de carbono que pode estar substituido .por um grupo alcóxilo inferior de um a quatro átomos de carbono, ou um grupo cicloalquilo de 3 a 6 áto mos de carbono que pode estar substituído com um grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, como os grupos 3j3-dimetil-1-butenilo, 3-metoxi-3-metil-1-butenilo, 1-pentenilo, 3,3-dimetil-1-pentenilo, 3-etil-1-pentenilo, 1-hexenilo, 3,3-dimetil-l-hexenilo, 1-heptenilo, 1-octenilo, 3-metil-l,3-butadienilo, 1,3-pen tadienilo, 4-metil-l,3-pentadienilo, 1,3-hexadienilo, 5j^“dimetil-l,3-hexadienilo, 2-ciclopropilvinilo, 2-(1-metilciclopropil)
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-19vinilo, 2-ciclopentilvinilo e 2-ciclohexilvinilo; e grupos de fórmula -C^C-R0 onde Rc ê definido como acima, como os grupos
3.3- dimet il-1-butinilo, 3-metoxi-3-metil-1-butinilo,1-pent inilo,
3.3- dimetil-l-pentinilo, 3-eti1-1-pentinilo, l-hexinilo, 3,3-di metil-l-hexinilo, 1-heptinilo, 1-octinilo, 3-metil-3-butin-l-inilo, 3-penten-l-inilo, 4-metil-3-penten-l-inilo, 3-hexen-l-ini lo, 5,5-dimetil-3-hexen-l-inilo, 2-ciclopropiletinilo, 2-(l-metilciclopropil)etinilo, 2-ciclopentiletinilo e 2-ciclohexiletinilo. São grupos ainda mais preferidos os da seguinte fórmula y
-C=C-C-Se
Rf onde P. representa um átomo de hidrogénio, um grupo alqui lo de 1 a 4 átomos de carbono ou um grupo alcóxilo de 1 a 4 átomos de carbono, e R e R são idênticos ou diferentes e cada um representa um grupo metilo ou um grupo etilo ou, tomados em conjunto, representam um grupo ciclopropilo como os grupos 3-met il-1-but inilo, 3,3-dimetil-1-butinilo, 3-me toxi-3-metil-l-butinilo, 3-meti1-1-pentinilo, 3-etil-1-pentinilo, 3-motil-l-hexinilo, 2-ciclopropiletinilo e 2-( 1-metilciclopropil)etinilo. Destes preferem-se os grupos 3,3-dimetil-l-butinilo e 3-metoxi-3-metil-l-butinilo.
grupo cicloalcenilo R que pode estar substituído, pode ser, por exemplo, um grupo cicloalcenilo, que pode estar substi tuído, por exemplo, por um grupo hidróxilo, um atomo de halogêneo um grupo alcóxilo inferior ou um grupo fenilo que pode estar substituído com um átomo de halogêneo, um grupo alquilo inferior ou um grupo alcóxilo inferior. São exemplos de grupos cicloalcenilos preferidos os grupos 1-ciclopentenilo, 3-metil-l-ciclopentenilo, 3-etil-1-ciclopentenilo, 3,3“óimetil-l-eiclopentenilo, 3-metoxi-1-ciclopentenilo, 3~metoxi-3-met il-1-c iclopentenilo, 3“cicl°ProPÍl“l“cict°Pen:tenilo, 1-ciclo-hexenilo, 2-metil-l
-ciclo-hexenilo, 3~metil~1-ciclo-hexenilo, 3,3-dimetil-l-ciclo6
-hexenilo e 3-ciclopropil-l-eiclo-hexenilo. 0 grupo fenilo R que pode estar substituído pode ser, por exemplo, um grupo fenilo que pode estar substituído com um grupo hidróxilo, um átomo
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K-lóibanyu)/YE
-20de halogéneo, um grupo alquilo inferior ou um grupo alcóxilo in ferior. São exemplos de grupos fenilo preferidos os grupos fenilo, 4~hidroxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-metilfe nilo, 4-etilfenilo, 4-propilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-butilfenilo, 4-isobutilfenilo, 4-(terc-butil)fenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo e 2,6-diclorofenilo.
São exemplos de aneis aromáticos, de 5 ou 6 membros, preferidos, os aneis representados pela fórmula
Λ
-c αχ ' X'QZ onde A e Q são como atrás definidos como o benzeno, pirrolo, furano, tiofeno, oxazolo, isoxazolo, tiazolo, imidazolo, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina e triazina. Preferem-se os anéis de benzeno, furano, tiofeno, oxazolo, isoxazolo, tiazolo, piridina e pirimidina, sendo o anel de benzeno o mais preferido.
Be preferência o anel aromático não está substituído. Conforme necessário, pode ter um substituinte ou dois substituin tes, idênticos ou diferentes, escolhidos entre os do grupo cons tituído por átomos de halogéneo, um grupo hidroxilo, grupos alquilo inferior e alcóxilo inferior. Destes, prefere-se o grupo hidroxilo, átomos de fluor e cloro, o grupo metilo e o grupo etilo.
Um grupo preferido de compostos preparados por este invento é o de alquilaminas substituídas de fórmula geral (I) onde R representa um grupo arilo ou heterocíclico que pode estar substituído; X representa um grupo metileno e Y representa um átomo de oxigénio ou um grupo imino, ou X e Y, tomados em conjunto, representam um grupo etileno ou um grupo (E)-vinileno; o anel aromático de fórmula é um anel de benzeno, furano, —G C''-ff tiofeno, oxazolo, isoxazolo, tiazolo, piridina ou pirimidina;
λ
R representa um átomo de hidrogénio; RJ representa um grupo al68 501
K-l6(Banyu)/YE
Χν’
-21quilo de 1 a 5 átomos de carbono, um grupo alcenilo de 3 a 5 átomos de carbono, um grupo alcinilo de 3 a 5 átomos de carbono, ou um grupo cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono; R4 e β re presentam, cada um, um átomo de hidrogénio, e a dupla ligação formada pelos dois átomos de carbono aos quais estão ligados es tá na forma trans (forma E); e é um grupo de fórmula -CH=CH-Rc onde Rc representa um grupo alquilo ou um grupo alcenilo de 3 a 6 átomos de carbono, que pode estar· substituído por um grupo alcóxilo d e 1 a 4 átomos de carbono, ou um grupo cicloalqui lo, de 3 a 6 átomos de carbono, que pode estar substituído com 1 ou 2 grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ou um grupo de fórmula -C=C-R onde R e como acima definido. Neste grupo, R·^· ê de preferência um grupo arilo ou um grupo heterocíclico aromático, que pode ter um substituinte ou dois substituintes idênticos ou diferentes, escolhidos entre os do grupo constituí do por átomos de halogéneo e grupos ciano, hidróxilo, formilo, hidroximetilo, alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo in ferior, alcóxilo inferior, alcenilóxilo inferior, fenilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, furazanilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, l,3}5-triazinilo, 1,3,4-oxadiazolilo e 1,3j4-tiadiazolilo. $ desejável que o grupo heterocíclico aro mático seja um grupo heterocíclico aromático de 5 a 12 elementos de preferência de 5 a 6 elementos, contendo 1 a 3 heteroáto mos escolhidos entre o grupo constituído por átomos de azoto, oxigénio e enxofre. Com maior preferência R é um grupo fenilo, naftilo, furilo, tienilo, piridilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxa zolilo, isotiazolilo, pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo, 1,
3,5-triazinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, ben zotiazolilo ou benzofurazanilo, que podem ter um substituinte ou dois substituintes idênticos ou diferentes, escolhidos entre os da classe constituida por átomos de halogéneo, e grupos hidro xilo, ciano, formilo, hidroximetilo, alquilo em alcenilo em alcinilo em alcóxilo em Cj_3’ aicenil6xilo em
C^_^, fenilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirrolilo e imidazolilo.
As alquilaminas substituídas, de fórmula geral /*!_/, es-
5θΐ
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-22γ pecialmente preferidas são aquelas em que R é um grupo 2-metil fenilo, 2-fluorofenilo, 3-cianofenilo, 3-(2-furil)fenilo, 3-(2-tienil)fenilo, 3~(5-°xazolil)-fenilo, 3-Cl-pirrolil)fenilo, 3-(l-imidazolil)fenilo ou 3~(5”tiazolil)fenilo.
Por outro lado, no grupo de compostos de fórmula Γ I_7pre feridos, R^ representa de preferência um grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, um grupo alilo, um grupo propargilo ou um grupo ciclopropilo; e Z representa um grupo de fórmula
Ed
-CsC=C-Re 'f
R1 onde Ra representa um átomo de hidrogénio, um grupo alqui lo de 1 a 4 átomos de carbono ou um grupo alcóxilo de 1 a 4 áto e f a ~ mos de carbono; R e R podem ser idênticos ou diferentes e cada um representa um grupo metilo ou etilo ou, tomados em conjun to, podem representar um grupo ciclopropilo.
Em especial R^ ê de preferência um grupo metilo, etilo ou propilo.
Os derivados de alquilaminos substituídas acima referidos podem existir sob a forma de um sal de adição de ácido. São exemplos de sais de adição de ácidos os sais de ácidos inorgâni cos como cloridratos, bromidratos, iodidratos, sulfatos, nitratos, percloratos e fosfatos; e sais de ácidos orgânicos como os p-toluenossulfonatos, benzenossulfonatos, metanossulfonatos, 0xalatos, succinatos, tartaratos, citratos, fumaratos e maleatos. De preferência são sais não-tóxicos que sejam farmaceuticamente aceitáveis.
Além disso, dependendo das concretizações dos substituintes, os compostos de fórmula Ã1J preparados por este invento podem conter estereoisómeros tais como isómeros geométricos e isómeros ópticos. Os compostos £ IJ preparados por este inven to incluem todos estes estereoisómeros e as suas misturas.
Serão agora descritos os processos gerais para preparar os compostos deste invento.
Os compostos ΓIJ podem ser preparados por qualquer dos seguintes processos A, B, C, D e E.
5οι
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-23Esquema das Reacções 1 / Processo A 7
R2 R3 i I
R4 R^ ' *-_6
R -X-Y- C C- CH-NH + Z-CH0-C=C-R ''Q£ II7
Γ iii7
R RJ R4 R^ z Ι I „6 ,Ã p2 p3 / \ ι ι . .
R -X-Y -C C-CH-N-CH -C=C-R \ / \ / £U ££ Processo B J
R3 r4 r^ 1 i ' ^6
R -X-Y-C Ç-CH-Z + HN-CH^-C —C-R 'Q
Z~iv7 / v7
A. R2 R3 R4 R^ / \ 1 ' I 1 6
R -X-Y-CZ C-CH-H-CHO-C=C-R° l / 2 \ /
Zl7 ££ Processo C J
A p2 R4 p5
Ja tt Xi Xl ι Η li / \ ' AA 1 1 6 V
Rx-X-y-Cz C-CH-N-GHo-0=C-R° + Z-RJ I ι <=
Λι7
A.
R2 R3' R4 R^
I I
R^X-Y-C7 XC-CH-A-CHO-C=C-Rk « ι é ' / ''Q68 501
K-lõ(Banyu)/YE
-24fi Processo D 7
R^X^Z + H-Ya-C 1 fi vix 7 .2 R3 h4 r5 11 1 1 6
C-CH-N-CHO-C=“C-R° ι 2
Ax . R^ R: zTviii 7
R2 R3 R4 R^ a a / \ ι ι 1 ι 6 R -X -Y -G C-CH-N-CH„-C=C-R° ι , - 2 \q/
Z~ic7 fifi ^Processo ^7
R1-Xl3-H + Z-Yb-C v fi ix7
R2 R3 R4 R^ . I I 1 1 6 c-ch-n-ch2-c=c-r°
7X7
R^X^Y^C
R2 R3 R4 R^ 1 I I ι 6
C-CM-CH -C=C-R° ''Q~z fi iâ7 $01
K-l6(Banyu)/YS
-2$.7.7
Ras formulas acima indicadas, Z representa um grupo que se despede; RJ representa um grupo alquilo inferior, um grupo alcenilo inferior, um grupo alcinilo inferior ou um grupo ci9 1) cloalquilo, X e Y representam um grupo carbonilo ou um grupo de fórmula -CHRa- onde Ra ê definido como acima; X^ e Ya representam um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou um grupo de fórmula -RR^- onde R^ é definido como acima; e A, Q, r\ R^, R , R\ íc e R° são definidos como acima.
Os processos A, B e C, acima referidos, são processos de alquilação de aminas que são bem conhecidos no campo da síntese orgânica e podem portanto ser realizados usando meios já co nhecidos per se. Estes processos realizam-se usando um solvente que não afecte adversamente as reacções, e fazendo reagir os compostos Z7II_7 e Z~ IIIJ no processo A, os compostos E IV J e Z~V_7 no processo B, e os compostos E Ia_7 e /~VI J no processo C, em proporções aproximadamente equimolares ou usando um deles em ligeiro excesso. São exemplos de solventes os hidrocarbonetos aromáticos como o benzeno, tolueno e xileno; éteres como o éter etílico, tetra-hidrofurano e dioxano; hidrocarbonetos halogenados como o cloreto de metileno, clorofórmio e dicloroetano; álcoois como o etanol e isopropanol; dimetilformamida, acetonitrilo e dimetilsulfóxidos; e suas misturas. A temperatura da reacção está geralmente entre -20°G e l$0°G, de preferência desde a temperatura ambiente até ao ponto de ebulição do solvente usado. 0 tempo de reacção pode normalmente ir de $ minutos a 10 dias, de preferência de 1 a 24 horas. E vantajoso que as reacções se realizem na presença de uma base para que decorram suavemente. São exemplos de bases os hidretos de metais alcalinos como o hidreto de sódio, hidreto de lítio e hidreto de potássio; hidróxidos de metais alcalinos ou de meteis alcalino-terrosos, como o hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de cálcio; carbonatos de metais alcalinos como o carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de ácido de sódio; e aminas orgânicas como a trietilamina e a piridina. A quantidade de base usada não é crítica e pode variar dentro de largos limites. Geralmente é cerca de 1 mole ou ligeiramente mais, de preferência 1 a 2 moles, por mole dos rea68 501
K-ló(Banyu)/YE
-26gentes iniciais.
Os processos D e E destinam-se a preparar os compostos Z~IC_7 ou C ld_7 que correspondem aos compostos de formula / 1j onde o grupo de fórmula -X-Y ê -COO-, -OCO-, -C0NRb-, -NRbCQ-, -CHRa0-, -OCHRa, -CHRaS- ou -SCHRa- (onde Ra e Rb são definidos como atrás). Os processos D e Ξ realizam-se usualmente num solvente que não afecte adversamente a reacção (como o tetra-hidro furano, dioxano, clorofórmio, benzeno, acetona, dimetilformamida ou dimetilsulfóxido) fazendo reagir os compostos Z7VII.7 © /-VIIIJ7 no processo D, e os compostos £~IX_7 © /~X_7 no proces so E, em proporções aproximadamente equimolares ou usando um de les em proporção molar ligeiramente em excesso. As condições da reacção dependem dos compostos iniciais usados. Em geral a temperatura da reacção encontra-se entre ~70°C e 100°C, de preferência entre -20°C e 50°C, e a duração da reacção é de 1 minu to a 24 boras, de preferencia de 30 minutos até 5 boras. De preferência a reacção realiza-se na presença de uma base para que decorra suavemente. São exemplos das bases aqui usadas, as bases inorgânicas como o hidreto de sódio, hidreto de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato ácido de sódio, carbonato ácido de potássio e bases orgânicas como a piridina, trietilamina e dimetilaminopiridina. A quantidade de base utilizada não é critica e pode variar dentro de largos limites. Em geral é aproximadamente 1 mole ou ligeiramente mais, de preferência 1 a 2 moles, por mole de reagentes iniciais.
Se os reagentes ZIaJ7, Γ Π7, /IIIJ7, zflVj7, Z“V JZ, Z~VII_7, Z“VIIIJ7, Z~IY_7 e 7~X_7 contiverem grupos funcionais reactivos como um grupo hidróxilo ou amino além dos grupos amino que estão envolvidos na reacção, esses grupos funcionais reae tivos podem, se necessário, ser protegidos antes da reacção e os grupos protegidos podem ser removidos depois da reacção.
Podem ser usados para este fim grupos protectores que possam ser facilmente removidos por hidrólise em condições acídicas ou alcalinas. São exemplos de grupos protectores os grupos metoxi metilo, tetra-hidropiranilo, tritilo, dimetil (terc-butil)sililo, formilo acetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo e terc-bu68 $01
K-ló(Banyu)/ZE
-27toxicarbonilo.
desejado composto de fórmula Z~I_7 obtido pelos referidos processos de acordo com este invento pode ser isolado e purificado por, por exemplo, coluna cromatográfica, extracção por solventes, precipitação e recristalização, quer isoladamente quer em combinação. Conforme necessário, o composto [Ί] preparado pelo invento sob a forma de base livre pode ser converti do no seu sal de ádiçao' de ácido ou vice-versa. A etapa de conver são da base livre do composto fiJ no seu sal de adição de áci do ou a etapa de conversão do sal de adição de ácido na sua base livre, podem ser facilmente realizados por métodos vulgares usando os ácidos ou bases correspondentes.
grupo que se despede representado por Z pode ser, por exemplo, um átomo de halogéneo como um átomo de cloro, bromo ou iodo, ou um grupo orgânico sulfoniloxilo como os grupos metano-sulfonilóxilo ou p-tolueno-sulfonilóxilo.
Os reagentes JlJ a JTL~J usados nos processos A a E, podem ser adquiridos no comércio ou podem ser produzidos e obti dos por métodos descritos na literatura (ver, por exemplo, J. Med. Chem., vol. 27, pág. 1$39? 1984; J. Med. Chem., vol. 29, pag, 112, 1086; e as Publicações Japonesas de Patentes em Aberto IPs. 32440/1981, 123177/1982, 208292/1983) -4$/1986, 20l8$0/ /1987 e $O$9/1988), por processos gerais abaixo indicados ou por processos substanciaímente de acordo com eles.
Por exemplo, os reagentes usados neste invento podem ser produzidos pelos seguintes métodos de síntese;
501
E-ló(Banyu)/YE <
-28Esquema âe Reacções 2
Via de produção (a)
HY a
/XV
R^-OT^/redução \r
R1-XC-YC Λ CH-OH \(/Kcz
EqA /XlV
I
R1-Xc-Ycx /Αχ x CH-NH G Ç A3
RR£
T}1 yC yC A CH- Z Λ “A - X \ q/ XQ / y ft/J $01
K-l6(3anyu)/YE
-29Via de produção (b)
/XIV r
oh-nh / 13
RJ fllb_7 ψ
redução
R -CBL-CEL· â 2 2'C^'CZ
ZXY7
R3-NHn/
C=0 /redução
R -CH2-CH
ΖΠΙΙ*!/
V'
R2
CH-NH z 13 RJ /1I°7
Rx-CH2-CH2 redução K2
I , CH-OH
R -CH2-CH2X Κ
Pt
I
CH-Z
EvrJ
501
K-l6(Banyu)/YE
-30Via de produção (c)
OHC ir
I
ΪΓ
N/
R'
R^-C^C \ /CH-OH c ç β'' /ZIV^Z r£ rICeC^ L· . CH-Z C C β,' J
501
K-l6(Banyu)/YE
-31·
ia de produção (d)
<£>
ce tn i cc— CJ <j il
CE— CJ
I
CM
I
CJ
I
X z
I
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CE·
CM
CE
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CJ \
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CJ >
I
X
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kl
VO
CE
ΙΛ I az— ω <r H
CE— CJ CN
X
CJ z
CM
X (0
C •rl
N (0
TJ •rl
Γ~
-
M
I-* k, or
R-ló(3anyu)/YS
-32Via de produção (e)
Zxxj/
R4 R^
Z-CH, ,-A= .a
N/ i4 b?
HN-CH2G=C-RÍ
B-Y^ X/CH-2_ c Pz'Λ' zXxiY/ r3 A7 ra
C-R° ΖΪΙΙ/
B-Y A CH-R-CH2-C=C-Rc -> ^GZ >/ 2 >.Q/ /XXVI/
V desprotecção
R2 R3
R4R*
H-Yax ch-n-ch2-c=c-r' ''q/ /V1117 /ni fifi/ fifi <3
501
K-l6(Banyu)/YE
Via de produção (f)
/XXVII7 r21 r2
I I oAC Αθ ^H”0H 'fifi
ZXXVIII7
2 H R ^^oX/CH Z
R3 R4 R^ HN-CH2-C“C-R6 fij
R4 /Cx A CM-CHO-C=C-R6 /XXX7 oz c xcz 2 ' _ z
R'
R£
Rredução ou hidrólise 2
R4 A
Ηϋ-ϊ\ a CH-N-GHo-C=C-R6 xcZxcz >3
M/ R /xxxiz
R£
I
R4
Z-Y A ,CH-1Í-CHO-C= C-Ru RJ XC/XcZ Á3 2 R
501
K-ló(Banyu)/YE
34Nas fórmulas acima indicadas, Xc e Yc são idênticos ou di ferentes e cada um representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo carbonilo, um grupo de fórmula -CHRa- onde Ra é definido como acima ou um grupo de fórmula -NRb- onde Rb é de finiao como acima; R e R representam, cada um, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um grupo alcóxilo infe rior; B representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector; e A,Q,X,Y,Xa,Xb, Υ^Υ^Ζ,Η1^2^3^4^ e R6 são definidos como acima. Quando um, entre Xc e Yc, representar um átomo de oxigé nio, um átomo de enxofre ou o grupo -NR-, o outro representa um grupo carbonilo ou o grupo -CHRa.
Via de produção (a)
A reacção do composto /“XXJ com o composto /“VIIJ para produzir o composto /“XIII_7 realiza-se na presença de uma base como o hidreto de sódio, hidróxido de sódio ou carbonato de sódio num solvente, por exemplo, em tetra-hidrofurano, etanol ou dimetilformamida a uma temperatura de -20°C até 1CO°C durante 2 a 3 horas, usando os compostos /“XIJ e /VII7 em proporções aproximadamente equimolares. A reacção do composto /XIIJ com o composto /71X7 para produzir o composto /“XIIl7pode realizar-se do mesmo modo que a reacção do composto / XI / com o com posto /“VII/?·
A reacção do composto /“XIII/7 com o composto Z7XV7 para produzir o composto ZII 7 pode realizar-se condensando o composto /ΎΙΙΙ7 com o composto /“XV 7 em benzeno ou num álcool para formar uma imina ou amida e reduzindo-a, ou fazendo reagir uma quantidade em excesso do composto /7XV7 com o composto /7X111/7, executando simultaneamente a redução. Os reagentes usados nesta altura para a redução são, por exemplo, boro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio e hidreto de alumínio e lítio, A reacção pode realizar-se, por exemplo, em metanol, etanol ou tetra-hidrofurano de 0°C até^temperatura ambiente, durante 1 a 6 horas.
A redução do composto /7X111/7 para produzir o composto Z~XIV7 pode realizar-se, por exemplo, tratando o composto/XIIÍ7
501 '
K-l6(Banyu)/YS
-35com boro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio ou hidreto de alumínio e lítio num solvente como o metanol, etanol ou tetra-hidrofurano de 0°C até/temperatura ambiente em 1 a 5 horas.
A conversão do composto /7XIV/7 no composto /~ΐνθ_7 pode realizar-se, por exemplo, tratando o composto /~XIV_7 com reagentes de halogenação como o cloreto de tionilo ou tribrometo de fósforo ou com reagentes de sulfonação como o sulfonilcloreto de metano na presença de trietilamina num solvente como clorofórmio ou cloreto de metileno, de -20°C até^temperatura ambiente, durante 1 a 5 horas.
Via de produção (b)
A reacção do composto /7XVI_7 com o composto /7XVII_7 Pa“ ra produzir o composto /7XIIIa_7 pode realizar-se, por exemplo, tratando os compostos com uma base como o butil-lítío ou o hidre to de sódio, num solvente como o tetra-hidrofurano,'de 0°C até à temperatura ambiente, durante 1 a 6 horas.
A reacção do composto /7XVIII/7 com o composto XIX_7 po de realizar-se do mesmo modo que ; oa da reacção do composto Z7XVI_7 com o composto /XVII/7·
A preparação do composto /“XIII^_7 por redução do composto /7X111 /7 pode realizar-se, por exemplo, cataliticamente reduzindo o composto /7Xina_7 num solvente como o metanol ou eta nol, à temperatura ambiente e pressão atmosférica, durante 1 a h, na presença de um catalisador como o paládio-carbono.
l·) 0
A preparação de compostos /711 J ou /” II _7 por reacção 9, b do composto /“XIII /7 ou do composto /“XIII /7 com o composto /“XV27, pode realizar-se do mesmo modo acima referido ou fazendo reagir o composto /“XIII77 com ° composto /~XV27 para produzir o composto fJYl JJ. Além disso, a redução do composto b q /7X111 77 para formar o composto /2XIV 77 e depois converter o composto JJXTV no composto /“IV J pode realizar-se do mesmo modo que na série de passos que. produziu o composto /~IVa_7 a partir do composto /7X1X1_7, via composto /7XIV.7 acima descritos.
501
K-l6(Banyu)/YE
-36Via de produção (c)
A preparação do composto Z7XIVD_7 fazendo reagir o compos to /7XXJ7 com o composto /XIX ou fazendo reagir o composto /7XXIJ7 com o composto /7XVII_Z, pode realizar-se do mesmo modo acima descrito para a preparação do composto /7XIIIa_7 fazendo reagir o composto com o composto /7%VII_7·
A conversão do composto no composto Z“XIVC_Z pode realizar-se fazendo reagir o composto /“XIV J, como tal ou após protecção por um grupo protector adequado, com bromo num solvente orgânico como o cloreto de metileno, clorofórmio ou éter etílico, de 0 a ÓO°C, durante 0,5 a 3 horas, concentrando á secura a mistura reaccional e tratando depois o resíduo na presença de uma base como o hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio numa solução de álcool como o metanol, etanol ou isopropanol, à temperatura do ponto de ebulição do solvente, durante 1 a 10 horas.
A conversão do composto Z7XIVC_7 em composto Z7IVC_7 pode ser realizada do mesmo modo que na conversão do composto /XIV27 no composto Z7lVa_7
Via de produção (d)
2L “7
A preparação do composto Z~I _7 P0*1 reacção do composto Ζ7ΊΧΙΙΙ J~ com o composto Z~V _7 pode ser realizada do mesmo modo que na preparação do composto £Ίΐά££ por reacção do composto £IIII_7 com o composto Z7XVJ7· o
composto /“V J usado nesta altura pode ser preparado pelo chamado método de Gabriel que compreende fazer reagir o composto Z-III_7 com ftalimida, de 10 a 100°C, na presença de uma base como o hidróxido de sódio ou carbonato de potássio, num solvente como o tetra-hidrofurano ou dimetilformamida para produzir o composto /7XXII37 e depois fazer reagir este composto com hidrazina em etanol ou dimetilformamida para produzir o composto Z7Va_7.
$01
K-l6(Banyu)/YE /A yr
-37“
Via de produção (e)
A preparação do composto JXX.VJ7 por reacção do composto θ, /7X1 77 com o composto /~XV_7 pode realizar-se do mesmo modo que na preparação do composto /711a_7 por reacção do composto /7X111/7 com o composto /“XV/7, a redução do composto /7XIa_7 para preparar o composto /7XXIII/7 θ depois convertendo-o no composto /7XXIV/7, pode realizar-se do mesmo modo que na redução do composto /XIII/7 para produzir o composto /TXIV/7 e con vertendo-o no composto Z7lVa/7. A reacção do composto /“XXIV77 com o composto ou a reacção do composto /“XXV/7 com o com posto /7111/7 para preparar o composto /XXVI/7 e depois, se ne cessário, desprotegendo este composto para se obter o composto /“VIII/7, pode realizar-se pelo mesmo método que no processo A ou B como acima se descreveram.
No reagente de fórmula /”XIa77 no desenvolvimento do processo (e), o grupo protector B pode ser qualquer dos vários gru pos protectores normalmente usados em sínteses orgânicas, como grupos protectores para os grupos hidróxilo, mercapto ou amino. São exemplos específicos os grupos metoximetilo, tetra-hidropiranilo, tritilo, terc-butoxicarbonilo e dimetil-terc-butilsililo.
Via de produção (f)
A preparação do composto /“XXVIII_77 por redução do compos to Z/XXVII/7 é constituída pela redução parcial utilizando a di ferença de reactividade na redução dos grupos carbonilo co-exis tentes e pode ser realizada, por exemplo, reduzindo o composto /“XXVII/7 com 1 a 2 equivalentes, em relação ao composto /XXVIJ7 de um agente redutor como o boro-hidreto de sódio, de -20°C até à temperatura ambiente, em 1 a $ h, num solvente como o etanol ou o tetrarhidrof urano, ou reduzindo cataliticamente o composto /ΗΎΙΙ7 na presença de um catalisador como o paládio-carvão, du rante 1 a $ horas. A preparação do composto /“XXX/7 por conver são do composto /XXVIII/7 no composto //XXIX/7 e posterior reacção deste com o composto Z“V_7, pode realizar-se do mesmo
501
K-l6(banyu)/YE
modo que na preparação do composto /-XXVI_7 por conversão do composto CTÃHlJ no composto /“XXIV_7, fazendo depois reagir o composto resultante com o composto /“V/7.
A preparação do composto CTK3LIJ por conversão do compos to /XXX _/ pode realizar-se por redução quando o produto for um álcool onde é um grupo de fórmula -CHRa- onde Ra é definido como acima, ou por hidrólise quando o produto for um ácido caru boxílico onde YD seja um grupo carbonilo.
À preparação do álcool correspondente /~XXXI_7 por redução do composto /~XXX_7, pode realizar-se do mesmo modo que na preparaçõo do composto /~XIV_7 por redução do composto /~XIII_7. A hidrólise do composto /“XXX J para produzir o correspondente ácido carboxilico /7XXXI_7 P°de realizar-se, por exemplo, dissol vendo o composto /“XXX _7 num solvente como o etanol hidratado ou tetra-hidrofurano hidratado, onde esteja presente uma propor ção equimolar ou uma proporção molar em excesso de uma base como o hidróxido de sódio, e hidrolisando-o desde a temperatura ambiente até 100°G, durante 1 a 10 horas.
A preparação do composto /“X_/ por conversão do composto /“XXXIJ7 pode realizar-se, por exemplo, tratando-o com um agente halogenador como o cloreto de tionilo ou o tribrometo de fós foro, na ausência de solventes ou num solvente como o clorofórmio ou o cloreto de metileno, desde -20°C até^temperatura ambien te, durante 1 a 5 horas.
Os produtos obtidos pelas operações acima referidas podem, se necessário, ser purificados ou isolados por métodos de purificação já conhecidos tais como cromatografia, recristalização, extracção por solventes, precipitação e destilação, quer isoladamente quer em combinação.
Os reagentes para estes produtos intermediários podem ser adquiridos no comércio ou podem ser facilmente obtidos por meto dos conhecidos de síntese orgânica, descritos na literatura (ver, por exemplo, J.Med.Chem., vol 27, pag. 1539, 1984; J.Med. Chem., vol. 29, pag. 112, 1086; e Publicações de Patentes Japonesas em Aberto n^s. 32440/1981, 123177/1982, 208252/1983, 45/ /1986, 201850/1987 e 5059/1988).
Os compostos preparados por este invento representados pe
-3968 501
K-l6(Banyu)/XE la fórmula geral /”I_7 inibem a esqualeno epoxidase nos mamíferos de modo muito forte e selectivo e julga-se serem úteis como agen tes hipolipémicos ou agentes anti-arterioescleróticos.
Gs seguintes exemplos de ensaios farmacológicos, exemplos de ensaios antimicóticos e exemplos de ensaios de toxicidade aguda, abaixo indicados, demonstram este facto.
Exemplo de Ensaio Farmacológico 1
Actividade inibidora da esqualeno epoxidase (1) Preparação da esqualeno epoxidase
A esqualeno epoxidase da ratazana foi preparada pelo método descrito em J.Biol.Chem., Vol. 245, pag. I67O, 1970; ibid., vol. 250, pag. 1572, 1975.
Ratazanas fêmea de estirpe SD foram mortas por sangria.
Os fígados foram extraídos e homogeneizados na presença de 2 vo lumes de tampão Tris-HCl O,1M (pH 7,5)· 0 homogeneizado foi centrifugado a 975O*g durante 10 minutos. A fracção sobrenadan te foi ainda centrifugada a 105000 Xg durante 1 hora. 0 sedimento foi lavado com tampão Tris-HCl O,1M (mH 7,5) θ depois cen trifugado a 105000 xg durante 1 hora. Os microssomas obtidos foram suspensos em tampão Tris-HCl O,1M (pH 7,5) âe modo a que a concentração de proteínas fosse de 40 mg/ml e, sob arrefecimento a gelo, agitou-se a suspensão na presença de Triton X-100 a 2/ para solubilizar a enzima. Após solubilização, a solução foi diluída a uma concentração 0,5$> Triton X-100 com EDTA 1 mM e ditiotreitol 1 ml, e centrifugada a 105000 Xg durante 1 hora. A fracção sobrenadante resultante foi usada no ensaio seguinte como fracção de esqualeno epoxidase.
(2) Método de avaliação da actividade da esqualeno epoxidase
A actividade da esqualeno epoxidase foi avaliada de acordo com o método descrito na J. Biol. Chem., vol. 245, pag. I67O 1970.
Três microlitros de uma solução de uma droga de ensaio em dimetilsulfóxido foram adicionados a uma solução composta de 0,2 ml da fracção de esqualeno epoxidase preparada em (1) /~ pro
5οι
K-l6(Banyu)/YE
teínas 0,4 mg, 0,5$ Triton X-100, tampão Tris-HCl 20 jaM (pH 755)_/ BAD 100 μΜ, NÀDPH 1 mM, EDTA 1 mM e emulsão μΜ ^H-esqualeno-Twe en 80 para ajustar a quantidade total da solução até 0,3 ml.
A solução foi incubada a 37°C durante 3θ minutos sob agitação. Juntaram-se então 0,3 ml de hidróxido de potássio metanólico a 10$ para parar a reacção e deixou-se a mistura reaccional repou sar à temperatura ambiente durante 1 hora. 0 material não sapo nificado foi extraido com éter de petróleo e o solvente evapora do em corrente de azoto. 0 resíduo resultante foi dissolvido numa pequena quantidade de éter etílico e aplicado em placa TLC pre-revestida a sílica-gel, seguindo-se a revelação- com , benzeno/acetato de etilo (99?ί?:Ο,5). A posição do ^H-esqualeno -2,3-epóxido resultante na placa foi determinada usando como marcador acetato de ergosterol e retirou-se da placa a porção de ^H-esqualeno-2,3-epóxido. À tira de TLC foi imersa num cintilador tipo tolueno e medida por um contador de cintilação liquida. Determinaram-se assim as concentrações inibidoras ,em 50$ (valores IC^Q) dos compostos preparados por este invento, sobre a e&quàleno epoxidase Os resultados estão indicados no Quadro 1.
Os números que designam os compostos correspondem aos números dados nos Exemplos a seguir apresentados. 0 mesmo se apli ca aos Quadros 2 a 4.
501
Κ-16( b any u) /YE
-41Quadro 1
Droga Coneentração (IC50, jUM) de (inibição ‘em. 50%
Composto 1 6,8o
2 1,40
6 o,56
8 2,90
10 4,70
12 6,00
16 1,40
18 0,25
19 3,10
28 5,6o
34 1,70
36 o,3o
37 0,27
41 2,10.
42 9,60
43 3,90
44 0,16
45 0,12
4ó 0,15
47 o,i5
48 5,io
49 4,90
50 2,10
51 1,10
52 1,40
53 0,66
54 1,8o
55 0,60
56 2,10
57 3,10
-continua68 $01
K-l6(Banyu)/YE
-42Quadro-1 (continuação)
Droga Concentração de inibição eni 5Ct $ (IC^0, μΜ)
Composto $8 7,90
61 6,10
62 - 0,36
63 5,40
64 o,5i
6$ 4,60
66 1,20
67 2,40
68 1,20
69 o,5i
70 3,io
• 71 0,54
72 9,70
73 2,30
74 0,57
75 0,14
76 1,20
77 1,20
78 0,063
79 0,089
81 0,014
82 0,87
83 1,90
86 3,30
87 3,50
90 5,50
92 3,30
95 6,80
96 0,84-
97 0,32
continua 68 501
K-l6(Banyu)/YE
13.
-43Quadro 1 (continuação)
Droga Concentração de 'inibição emiSOÍ (IC5o, γΆ
Gomposto 99 2,00
100 0,12
101 2,10
102 2,10
103 0,36
104 7,70
107 3,6o
108 0,45
110 i,5o
112 0,69
115 0,27
117 0,52
118 0,29
119 0,0071
120 0,0027
121 0,026
122 0,013
123 0,034
126 2,20
131 1,00
132 5,40
terbinafina >100
naftifina >100
5'01
K-ló(Banyu)/YE /
ίΛ,
Exemplo de Ensaio Farmacológico- 2
Actividade inibidora da biossíntese do colesterol em células de cultura;
mano (Hep-G2) até formarem uma monocamada. Substituiu-se um mi lilitro do meio de cultura, juntaram-se 1 jâCí de acetato de só-
cult ivaram-se as células a 37°C ®m ar contendo 5$ âe dióxido de carbono durante 6 horas.
Após cultura, o meio foi aspirado, as células arrefecidas com gelo e lavou-se com solução salina tamponada de fosfato da Dulbecco. As células resultantes foram raspadas com uma espátula de borracha e recolhidas por centrifugação. As células re colhidas foram dissolvidas em 400 microlitros de hidróxido de sódio 0,3M. Uma aliquota de 200 microlitros da solução foi usa da para extracção e o restante para determinação da proteína.
À 200 microlitros de células extraídas juntou-se hidróxido de potássio etanólico a 15$ e saponificou-se a 75°C durante hora. Juntou-se então água (1 ml) e extraiu-se a mistura com ml de éter de petróleo, por duas vezes, para remover materi-ais não saponifiçados. Lavaram-se os extractos de éter de petróleo com 1 ml de água e evaporou-se em corrente de azoto. 0 resíduo foi aplicado sobre uma placa de TLC, pre'-revestida a sí lica-gel, usando uma pequena quantidade de clorofórmio, e re- ·~ velou-se: com hexano/éter etílico/ácido acético (85;15;4). As porções de colesterol e esqualeno da placa foram detectadas com iodo e as porções correspondentes de TLC foram retiradas. As tiras de TLC foram imersas num cintiladór de tipo tolueno e mediu-se a radioactividade por um contador de cintilação líquida. Os resultados foram corrigidos pela quantidade de proteina medida pelo método descrito em J. Biol. Chem., vol. 193? pag.265, 1951. A concentração inibidora em 50$ (valor ΙΟ^θ) âo composto preparado pelo invento, sobre a biossíntese do colesterol nas células de cultura HEP-G2, foi então calculada. Os resultados estão indicados no Quadro 2.
501
K-l6i,Banyu)/YE
-45Quadro 2
Composto
64
103
Concentração inibidora em 50% (IC^0, jUM)
ÍJÕ
0,34
0,064
0,085
0,050
0,083
0,11
0,090
0,12
0,020
0,023
0,45
Exemplo de Ensaio Farmacológico 3
Ensaio de inibição da biossíntese do colesterol in vivo:
no ensaio in vivo usaram-se ratazanas macho SD de 5 semanas de idade. Mantiveram-se as ratazanas durante 9 dias com um ciclo de luz invertido (isto ê, escuridão entre as 6:00 e as 18:00 h). Deixou-se as ratazanas terem uma dieta sólida e água à vontade. A droga de ensaio foi administrada oralmente duas horas antes da sexta hora de escuridão, altura em que a síntese de colesterol atingia 0 máximo. Os compostos 6 e 44 foram administrados em suspensão numa solução aquosa a 0,5% de metil celulose. Administrou-se o composto 45 numa solução aquosa a 0,5% de metilcelulose contendo 5% de dimetilsulfóxido e '1% de Tween 80. A dose foi de 1 ml/100 g de peso do corpo.
Administrou-se a um grupo de controlo um volume igual de metilcelulose a 0,5%. Uma hora depois da administração da droga, administrou-se acetato de sódio £ 14C_7 (56 mCi/mmole) intraperitoneãlmente às ratazanas numa dose de 20 ^iCi/lOOg de peso
5οΐ
K-ló(Banyu)/¥B
-46do corpo. 1 sexta hora de escuridão obteve-se uma amostra de sangue da artéria abdominal, sob anestesia com éter, e separou-se o plasma por centrifugação.
Misturaram-se 2 mililitros de plasma com hidróxido de potássio metanólico a 15$ e saponificou-se por aquecimento a 75°C durante 3 horas. A amostra resultante foi extraída com 2 ml de éter de petróleo, por duas vezes. Lavaram-se os extractos com 2 ml de água destilada e finalmente evaporou-se em corrente de azoto. 0 resíduo resultante foi dissolvido numa pequena quantidade de éter etílico e toda a solução foi aplicada numa placa de TLC pre'-revestida com sílica-gel. A placa foi revelada com um sistema de solventes composto de hexano/éter etílico/ácido acético (85:15:4). À formação de cor foi obtida com iodo e a radioactividade da porção de colesterol foi medida por um conta dor de cintilação líquida.
Os resultados exprimem-se em dpm do C-colesterol resultante presente num ml de plasma. A inibição da biossíntese do colesterol é calculada por comparação das quantidades biossinte 14 tizaaas de C-colesterol no grupo de ensaio, com as do grupo ae controlo. Os resultados estão indicados no Quadro 3.
Quadro' 3
14 C-colesterol .-Inibição da biossíntese do colesterol
Grupo de contro 1816+857 —
lo Composto 6 (100 mg/kg) 862-387 53 %
Grupo de controlo 1913-668
Composto 44 (100 mg/kg) 568Ϊ313 69 %
Grupo de controlo 17O1Í517
Composto 45 (100 mg/kg) 274^155 85 %
5θ1
K-l6(Banyu)/YE
-47Sxemplo de Ensaio de Actividade Antimicótiea.
Cultivou-se cada um dos fungos de ensaio (Candida albicans foi cultivada durante a noite em Caldo Sabouraud; Trichophyton foi inoculado em agar de Sabouraud e cultivado durante 2 dias e recolheram-se depois os esporos). Depois uma ansa de platina, de Candida albicans ou Trichophyton (10^ células/ml de C. albicans; 10^ esporos/ml de Trichophyton) foi inoculada em agar de Sabouraud contendo a droga de ensaio em várias concentrações e desenvolveu-se a cultura ( a 37°C durante 2 dias para C. albicans; a 28°C durante 5 dias para Trichophyton). Mediu-se então a concentração mínima de inibição do crescimento (MIC). Os resultados indicados no Quadro 4 indicam que as drogas de ensaio têm uma actividade antimicótiea muito fraca e que não inibem o crescimento dos fungos do ensaio numa concentração tão alta como a de 100 microgramas/ml.
Quadro 4
Droga do ensaio MIC ()ug/ml)
G. albicans -Trichophyton
C-omposto 2 >100 >100
Composto l8 >100 >100
Composto 45 >100 >100
Composto 6l >100 >100
Composto 64 >100 >100
Composto 97 >100 >100
Composto 107 >100 >100
Composto 110 >100 >100
terbinafina 0,3 <0,01
501
K-l6(3anyu)/¥E
Exemplo de Ensaio de Toxicidade Aguda
Cada uma das drogas de ensaio (compostos 2,6,44,45,82,97 e IO3) foi suspensa ou dissolvida em metilcelulose a 0,5$ ou em azeite e administrada oralmente a ratinhos (ddy, machos, peso28 -2 g, cinco por grupo). Calculou-se o valor de toxicidade aguda (ΙΓ^θ) a partir da mortalidade determinada umá hora após administração.
A droga de ensaio tinha toxicidade muito baixa e mesmo na dose elevada de 1000 mg/kg não ocorreu nenhum caso de morte.
Gomo se pode ver dos resultados dos ensaios anteriores, os compostos preparados por este invento inibem fortemente a es qualeno epoxidase e portanto a biossíntése do colesterol. São assim eficientes no tratamento e prevenção de várias doenças in duzidas pelo aumento da biossíntese do colesterol, por exemplo a obesidade, a hiperlipémia e a arteriosclerose. Além disto a actividade inibidora da esqualeno epoxidase dos compostos prepa rados por este invento, não se verifica nos fungos e é especifi ca para os mamíferos. Os compostos preparados por este invento têm também baixa toxicidade. São assim muito úteis como produtos farmacêuticos.
composto de fórmula I_Z preparados por este invento é formulado de modo adequado à administração oral ou parentêrica e pode ser usado no tratamento e cura da hipercolesterolêmia, hiperlipémia e arteriosclerose. Ro uso clínico dos compostos preparados pelo invento estes podem ser formulados juntamente com adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis adequados às formas de dosagem e depois administrados. Podem ser usados vários adjuvantes vulgarmente usados em fármácia. São exemplos de adjuvantes a gelatina, lactose, sacarose, dióxido de titânio, : l·.. amido , celulose cristalina, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose, amido de milho, cera microcristalina, vaseli na branca, metarsLlicato-aluminato de magnésio, fosfato de cálcio anidro, ácido cítrico, citrato tri-sódico, hidroxipropilcelulose, sorbitol, ésteres de ácidos gordos de sorbitano, polivi nilpirrolidona, estearato de magnésio, ácido silícico ligeiramente anidro, talco, óleo vegetal, álcool benzílico, goma arábi ca, propileno-glicol ou polialquileno-glicois.
501
K-ló(Banyu)/YE
-49· fifi fi (l# 6
Às formulações preparadas como misturas com estes adjuvan tes incluem, por exemplo, preparações sólidas como comprimidos, cápsulas, grânulos, pós e supositórios, e preparações líquidas como xaropes, elixires e preparações injectáveis. Estas preparações podem ser obtidas por métodos vulgares já conhecidos no campo da manipulação farmacêutica. As preparações líquidas podem existir sob a forma de solução ou suspensão em água ou noutro meio adequado. Conforme necessário, as preparações injectá veis podem estar dissolvidas em solução salina fisiológica ou em solução de glucose, ou pode juntar-se-lhes um tampão ou um conservante.
Estas formulações podem conter de 1,0 a 100% em peso, de preferência de 1,0 a 60% em peso, do composto preparado por este invento, em relação ao peso total das drogas. Podem também conter outros compostos terapeuticamente eficazes.
Quando o composto preparado por este invento é usado como agente hipolipêmico, agente anttarteriosclerôtico ou agente hipocolesterolémico, a sua dosagem e o número de administrações di ferem dependendo do sexo, idade, peso do corpo e gravidade dos sintomas do paciente e do tipo e extensão do efeito terapêutico pretendido. Em geral, na administração oral, administra-se de preferência uma dose de 0,01 a 20 mg/kg duma só vez ou dividida em várias porções. Na administração parentérica, administra-se de preferência uma dose de 0,001 a 20 mg/kg duma só vez ou divi dida em várias porções.
Os seguintes Exemplos e Exemplos de Referência ilustram o presente invento mais especificamente. Deve entender-se que o presente invento não está limitado apenas a estes exemplos.
Exemplo 1
Preparação da (£)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)~3»
-benziloxibenzilamina (composto 1)
Dissolveu-se cloridrato de 3-benziloxibenzilamina (110 mg) em 3 Kil de dimetilformamida e juntaram-se 89 mg de l-bromo-6,6-dimetil-2-hepten-4-ina (uma mistura 3:1 de E/S; o mesmo nos exemplos seguintes) e 6l mg de carbonato de potássio e agitou-se
501
K-l6(Banyu)/YE
-50a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas.. Juntou-se agua (15 ml) a mistura reaccional para a diluir e extraiu-se a mistura reaccional diluída com 10 ml de éter etílico, por duas vezes. Juntaram-se os extractos, lavaram-se com 10 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro. Evaporou-se então o solvente. 0 resíduo foi purificado por cromatografia preparativa de camada fina //placa de camada fina : Kieselgel óOP2^4, ART. 5744 (E. Merck Co.,); solvente revelador ; clorofórmio/metanol (5:1) _7 obtendo-se ló mg (rendimento 11$) do composto do título sob a forma de óleo.
IVVmaxt0 (nã° dllUÍd0) cm-1: 2968, 1599, 1491, 1458, 12Ó3 1155, 1029, 738, 696.
RO(CDC13)6: 1,24(9H, s), 2,30(1H, br), 3,28(2H, dd,
J=ó,4Hz, 1,5Hz), 3,77(211, s) , 5,O6(2H, s) , 5,64(1H, dt, J=l5,9Hz, 1,5Hz), 6,09( 1H, dt, J=15,9HZ, 6,4Hz), 6,84-6,92(2H, m), 6,97~ό,9θ (1Ή, m), 7,2O-7,25(1H, m), 7,31-7,45(5H, m).
Como método alternativo de síntese do composto referido, faz-se reagir ftalimida e l-bromo~6,6-dimetil-2-hept-4-ina (uma mistura de formas E e Z numa proporção de cerca de 3:1) com dimetilf ormamida. À (E)-M-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)ftalimida resultante ê separada por cristalização em hexano, na forma E e na forma 2 (p.f. 1O6-1O8°C) e faz-se reagir com hidrazina produ zindo a (E)-6,6-dimetil-2-hepten-4-inilamina. Este composto é alquilado com redução, usando proporções equimolares de 3-benzi loxibenzaldeido e boro-hidreto de sódio em metanol, obtendo-se o composto do título.
Exemplo 2
Preparação do cloridrato de (E)- e (Z)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-K-metil-3-benziloxibenzilamina
Dissolveu-se cloridrato de H-metil-3-benziloxibenzilamina (1,72 g) em 20 ml de dimetilformamida e juntaram-se 1,31 g de l-bromo-6,6-dimetil-2-hepten-4-ina e 0,76 g de carbonato de sódio, Agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura reaccional com So ml de água e extraiu
501
E-l6(Banyu)/YE “5'1“
-se com 50 ml de éter etílico, por duas vezes. Juntaram-se os extractos, lavaram-se com 20 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro.
exsicante foi removido por filtração e evaporou-se 0 solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia líquida de média pressão /coluna de Lobar, tamanho B, Lichoprep Si ÓOF (produzido pela E. Merck Co,); solvente de eluição·. hexano/acetato de etilo 6:1_7 obtendo-se uma fraeção contendo a forma (E) do título e uma fraeção contendo a forma (2) do título. Estas fracções foram evaporadas em separado, sob pressão reduzida, dissolveram-se em metanol contendo cloreto de hidrogénio, concentraram-se de novo sob pressão reduzida e cristalizaram-se a partir de uma mistura de tetra-hidrofurano e éter etílico. As quantidades e as propriedades dos produtos obtidos estão indica das abaixo.
Cloridrato de (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-3-benziloxibenzilamina (composto 2)
Quantidade: 1,09 g (rendimento 44 %)
Ponto de fusão: 142-143°C IVÚmax cm 1: 2968’ 2482’ 149 θ’ 1266’ 696·
W(CDC1 ) : 1,23( 9H, s), 2,57(3H, s), 3,55(2H, d, J=7,6 Hz), 4,04(2H, s), 5,14(2H, s), 5,8O(1H, d, J=l5,7Hz), 6,22( 1H, dt, J=l5,7Hz, 7,6Hz), 7,00-7,04(1H, m), 7,05-7,08( 1Ή, m), 7,28-7,39 (5H, m), 7,43-7,46(2H, m).
Cloridrato de (Z)-N-(6,6-dimetil~2-hepten-4-inll)-N-metil-3-benziloxibenzilamina (composto 3)
Quantidade: 0,46 g (rendimento 19%) ponto de fusão: 15O-152°C IVvmax cm~1: 29θ6> 1492> 12Ó3, 1182, 1020, 747.
OT(CD3OD)<5: 1,21(9H, s), 2,76(3H, s), 3,88-3,90 (2H, m), 4,30(2H, s), 5,14(2H, s) , 6,00-6,04(2H, m), 7,O8-7,15(2H, m), 7,17-7,18(1H, m), 7,30-7,46 (óH, m).
Os compostos dos Exemplos 3 a H foram preparados repetin
501 '
IC— 16( Banyu) /ΥΕ
do ο Exemplo 2 excepto em que, em vez do cloridrato de N-metil-3-benziloxibenzilamina inicial, se usarâm os correspondentes cloridratos de aminas (quando o produto da reacção foi uma base livre, não foi incluída no post-tratamento a etapa de produção do cloridrato).
Exemplo 3
Cloridrato de (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inll)-N-isopropil-3-benziloxibenzilamina (composto 4)
Ponto de fusão: 167-1Ó9°C
IV\> KSr cm-l; 14^θ} l2Ó9, max
OT(CDC13)£ : 1,23(9H, s), 1,40(6H, largo), 3,50 (3H, largo), 4,00(2H, largo), 5,17(2H, s), 5,74(1H, d, J=l5,9Hz), 6,33-6,45 (1H, m),
6,98-7,O2(lH, m), 7,11-7,14 (Ui, m), 7,26-7,39(411, m), 7,46-7,49 (2H, m), 7,50( 1H, largo),
Cloridrato de (2)-N-(6,6-dimetil-2-bepten-4-inil)-N'-isopropil-3-benziloxibenzilamina (composto 5) IVÍ> bruto cm-l. 2968, 2932, l602, 1491, 145θ, 1266, 1i67, max
W(CDCl3)é: 1,04(ÓH, d, J=ó,ÓHz), 1,25(9H, s), 2,96 (1H, septeto, J=6,óHz), 3?27(.2H, dd, J=6,8Hz, 1,4Hz), 3,54(2H, s), 5,06 (2H, s), 5,49 (1H, dt, J=10,7Hz, 1,4Hz), 5,82(IH, dt, J=10,7Hz, 6,8Hz), 6,81-6,84(1H, m), 6,92-^96 (Ui, m), 7,04-7,05(lH, m), 7,16-7,22( 1H,'m), 7,3O-7,45(5H, m).
Exemplo 4
Cloridrato de (E)~N-(6,6-dimetil-2-b.epten-4-inil)-N-metil-3-(2-metilbenziloxl)benzilamina (composto 6)
Ponto de fusão: 15O-152°C
5οΐ
K-l6(Banyu)/YE
-53IVO KBr cm-l, 2974, 2680, 2ó26, 25O6, i6o2, 1497, 14£8j 1263, max 1164, 747.
BMCDCl3)á ϊ 1,25( 9H, s), 2,40(3H, s), 2,Ó2(3H, s), 3,45-3,58 (1H, m), 3,65-3,75( lH, m), 3,95-4,07( 1H, m) ,
4,12-4,25( 1H, m), 5,14(2H, s), 5,82(1H, d, J=l5,5 Hz), 6,26( 1H, dt, J=l5,5Hz, 7,6Hz), 7,06 (1H, m), 7,11( 1H, d, J=7,9Hz), 7,17-7,28(3H, m), 7,35(1H, t, J=7,9Hz), 7,40-7,45(2H, m).
Cloridrato de (Z)-N-(6,6-dimetll-2-hepten-4-inil)-H-metil-3-(2-metilbenzlloxi)benzilamina (composto 7)
IVO bruto cm-l. 29?4, 1491, 14£g, 1263j 1032, max
RW(CDC13)5: 1,24( 9H, s), 2,23(3H, s), 2,38(3H, s) , 3,27(2H, dd, J=ó,8Hz, 1,5Hz), 3,5Õ(2H, s),'5,03(2H, s), ' 5,61(1H, dt*, J=10,7Hz, 1,5Hz), 5,95(.1H, dt, J=10,7 Hz, 6,8 Hz), 6,85-6,89(lH, m), 6,91-6,94(1H, m),
6,99-7,00(1H, m), 7,19-7,26(4H, m), 7,39-7,43( 1H, m).
Exemplo 5 (E)-H-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-H-meti1-3-(3-clorobenziloxi)benzllamina (composto 8)
IV V bruto cm1: 2974, 1602, 1458, 1266, 780. max
W(CDC13)S : 1,24( 9H, s), 2,18(3H, s), 3,03(2H, dd, J=6,5Hz, 1,5Hz), 3,46(2H, s), 5,63 (2Η, s), 5,64(1H, dt, J=l5,9Hz, 1,5Hz), 6,O7(1H, dt, J=l5,9Hz, 6,6Hz), 6,82-6,86( 1H, m), 6,89-6,92(lH, m) 6,9ó-6,97(lH, m), 7,19-7,25(1H, m), 7,27-7,32(3H, m), 7,45(1H, largo).
ÇZ)-H-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-H-metil-3-( robenziloxi)benzilamina (composto 9)
IVO bruto cm1: 2974, 1602, 1491, 1458, 1263, 1152, 1035, 780. max
M(CDCl3)ó : 1,24( 9H, s), 2,22(3H, s), 3,27(2H, dd, J=6,8Hz, fí /
501
K-lò(Banyu)/YE
1,5Hz), 3,5O(2H, s), 5,04 <2H, s), 5,62( IH, dt, 10,7Hz, 1,5Hz), 5,94(IH, dt, J=10,7Hz, 6,8Hz), 6,82-6,86( IH, m), ó,91-6,94(1H, m), 6,97-6,98(lH, m), 7,20-7,26(IH, m), 7,27-7,32 C3H, m), 7,43-7,44(lH, m).
Exemplo 6 (E)-N-( 6,6-dimetíl-2-h.epten-4-inil)-N-metil-3-(4-fluorobenziloxi)benzilamina (composto 10)
IVV^to cm1: 2974, 16O8, I5l8, 1458, 1266, 1227, 1155.
lílcX/L
M(CDC13)<£: l,20(9H, s), 2,l8(3H, s), 3,03(2H, dd,
J=6,6Hz, 1,4Hz), 3,48(2H, s), 5,02 (2H, s), 5,64(1H, dt, J= 15,6Hz, 1,4Hz), 6,08(IH, dt, J=l5,6Hz, 6,6Hz), 6,81-6,86(IH, m), 6,88-6,92(1H, m), 6,9O-ó,97(lH, m), 7,03-7,09 (2H, m), 7,19-7,24(1H, m) , 7,3Ô-7,43(2H, m) (Z)-N-(6,6-d imet il- 2-hept en-4- inil) -N-met 11-3-( 4- f lu orobenziloxi)benzilamina (composto 11)
IVV^to cm1: 2974, 1608, 1518, 1266, 1227, 1155.
lUcá/X
R®(CDC13)S: 1,24(9H, s), 2,2l(3H, s), 3,26(2H, dd,
J=6,8Hz, 1,5Hz), 3,49(2H, s), 5,01 (2H, s), 5,6l(lH, dt, J=10,7Hz, 1,5Hz), 5,93(1H, dt, J=10,7Hz, 6,8Hz),
6,82-6,86(IH, m), 6,9O-ó,93(1H, m), 6,96-6,97(1H, m), 7^02-7,09(2H, m), 7,19-7,25 (IH, m), 7,37-7,42(2H, m).
Exemplo 7 (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-3-f4-metoxibenziloxi) benzilamina. (composto 12)
Ponto de fusão: 35-36°C IV9max cm~1: 2968’ 1611’ ^87’ ^l8’ 145θ, 1251, 1173, 1032.
M(CDC13)<5 : 1,24(9H, s), 2,l8(3H, s), 3,G3(2H, dd, J=ó,3Hz,
501
K-l6(Banyu)/YE
-551,4Hz), 3,46(2H, s), 3,81 (3H, s), 4,98(2H,
s), 5,64(1H, dt, J=l5,9Hz, 1,4Hz), 6,O8(1H, dt, J=l5,9Hz, 6,3Hz), 6,83-6,94(4H, m),
6,95-6,96( 1H, m), 7,l8-7,23(lH, m), 7,34-7,38 (2H, m).
( Z)-H-( 6,6-dimet il-2-hepeten-4- inil) -N-met il-3-( 4-metoxibenziloxi)benzilamina (composto 13)
IV<) bruto cm-l. 2968? i614j 191g? 14^g? 1θ32<
HicxA.
RW(CDCl3)á : 1,25(9H, s) , 2,22(3H, s) , 3,2Ó(2H, dd, J= = 6,8Hz, 1,5Hz), 3,49(2H, s), 3,8l(3H, s), 4,98(2H, s), 5,61( 1H, dt, J=10,7Hz, 1,5Hz), 5,94( 1H, dt, J=10,7Hz, 6,8Hz), 6,83-6,87 (1H, m), 6,89-6,94(3H, m), 6,97-6,98(lH, m),
7,19-7,24( 1H, m), 7,31-7,37(2H, m).
Exemplo 8 (5)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-H-metil-3-(betafenetiloxi)benzilamina (composto 14)
IVV^-to cm-l. 2974? i6o^ 1458, 1266, 1029, 696.
Q13X
RMMCDCipá: 1,24( 9H, s), 2,17(3H, s), 3?O3(2H, dd, J=6,6Hz, 1,4Hz) , 3,10(2H, t, J=7,2Hz), 3,44(2H, s), 4,17(2H, t, J=7,4Hz), 5,64(1H, dt, J=l5,9Hz, 1,4Hz), 6,08( 1H, dt, J=l5,9Hz, 6,6Hz), 6,75-6,79 (1Ή, m), 6,85-6,89(2H, m),
7,16-7,35 (6H, m).
(Z)-K-( 6,6-dimetil-2-hepten-4- inil)-N-metil-3-( beta-fenetiloxi)benzilamina (composto 15)
IV\>5^t0 cm1: 2968, 16O5, 1458, 1266, 1152, 1032, 696. W(CDC13)<§ : 1,24(9H, s) , 2,21(3H, s)., 3,09(2H, t, J= •=7,0Hz), 3»26(2H, dd, J=6,8Hz, 1,5Hz), 3,47(2H, s), 4,17(2H, t, J=7,0Hz), 5,6o (1H, dt, J=10,7Hz, l,5Hz), 5,94( 1H, dt, J=10,7Hz, 6,8Hz), 6,76-6,8O(1H, m) , 6,87-6,90(2H, m), 7,17-7,35(6H, m).
501
K-l6(Banyu)/YE
-56Exemplo 9
(E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4- inil)-N-metil-3-(,alfafenetiloxi)benzilamina (composto 16)
IV maxt0 cafl; 2974’ ^θ4’ 1491’ 14^’ U52’ 1071> 6· RW(CDC13) : 1,25( 9H, s), 1,Ó3(3H, d, J=6,5Hz), 2,11 (3H, s), 2,96(2H, dd, J^6,7Hz, 1,4Hz), 3,99(2H, s), 5,33(1H, q, J=6,5Hz), 5,60 (1H, dt, J=l5,9Hz, 1,4Hz), 6,0β( 1H, dt,
- J=l5,9Hz, 6,7Hz), 6,70-7,40(133, m), 6,78-6,8l(lH, m), 6,84-6,86(135, m), 7,08-7,13 (1H, m), 7,21-7,59(5H, m).
(2)-35-( 6,6-dimetil-2-hepten-4- in.il)-N-meti 1-3-( alf a-f enetiloxi)benzilamina (composto 17) IVx)maxt0 cm’lí 2974> 15θ4’ 1491’ 14^> l2Ó3, H52, 1071, 699.
ÍOT(CDC13)<S: 1,24(9H, s), 1,62(3H, d, J=6,3Hz), 2,15 (3H, s), 3,21(2H, dd, J=6,8Hz, 1,5Hz), 3,42 (2H, s), 5,32(lH, q, J-6,3Hz) , 5,5θ (1H, dt, J-10,7Hz, 1,5Hz), 5,89(1H, dt, J=10,7Hz, 6,8Hz), 6,7O-6,74(1H, m), 6,81-6,84(1H, m), 6,86-6,87( 1H, m), 7,09-7,14(133, m), 7,19-7,39 (5H, m).
Exemplo 10 (E)-N-( 6,6-dimetil~2-hepten-4- inil)-N-metil-3-( 1-naftilmébfloxi) benzilamina (composto. 18) IVv)mSt0 cnfl: 2974’ 1599’ 145θ’ 12Ó3> 1020’ 792’ 777>
RMN(CDC13)£: 1,25(9H, s) , 2,21(3H, s), 3,OÓ(2H, dd,
J=ó,6Hz, 1,4Hz), 3,49(2H, s), 5,5O(2H, s) , 5,66( 1H, dt, J=l5,9Hz, 1,4Hz), 6,10(1H, dt, J=l5,9Hz, 6,6Hz), 6,92-ó,96(2H, m), 7,06-7,07 (1H, mj, 7,23-7,28 (1Η, m), 7,44-7,58(3H, m),
7,6O-7,63(1H, m), 7,84-7,92(2H, m), 8,06-8,09 (1H, m).
501
K-l6(Banyu)/YE <%
-57(Ζ)-Ν-( 6,6-dixaetil-2-hepten-4-inil)-H-metil-3-( 1-naftilmetiloxi)benzilamina (composto 19)
IV b*xtO cm~l! 2968’ l602’ 149 8 ’ 12Ó3, 1026’ 792’ 777·
OT(CDC13) : 1,24(9H, s), 2,23(3H, s), '3,28(2H, dd,
J=6,8Hz, 1,5Hz), 3,52(2H, s), 5,49 (2H, s), 5,62(Hí, dt, J=10,7Hz, 1,5Hz), 5,95(1H, dt, J=1O,7HZ, 6,8Hz), 6,92-6,97(2H, m), 7,06-7,O7(1H, m), 7,23-7,28( IH, m), 7,43-7,56 (3H, m), 7,59-7,62(lH, m), 7,83-7,91(2H, m), 8,04-8,08(IH, m).
Exemplo 11 (g)-M-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-34-metil°3-benzilO“ xi-alf a-fenitilamina (composto 20) 1Vvmaxt0 cm lí 2974’ l6°2’ ^84, 14^8’ 1284’ l266’ 696. OT(CDCl3)áí 1,24(9H, s), 1,32(3H, d, J=6,5Hz), 2,16 (3H, s), 2,88(1H, ddd, J=14,4Hz, 6,9Hz, 1,3Hz), 3,O7(1H, ddd, J=14,4Hz, 6,4Hz, 1,6Hz) 3,52C1H, q, J=6,5Hz), 5,06(2H, s), 5,5θ(1Η, ddd, J=l5,9Hz, 1,6Hz, 1,3Hz), 6,02(IH, ddd, J=l9,9Hz, 6,9Hz, 6,2Hz), 6,83-6,87( IH, m), 6,88-6,91(lH, m), 6,96-6,98(lH, m), 7,18-7,24(1H, m), 7,29-7,49(5H, m).
(Z)-H-( 6,6-dimet il-2-hepten-4- inil) -H-met il-3-benziloxi-alfa-fenetilamina (composto 21) IVOmaxt0 cm 1: 2974’ l6°2’ 1984’ 1491’ 1458» 1266» 1026 735, 696.
OT(CDCl3)á: 1,21( 9H, s), 1,37(3H, d, J=6,8Hz), 2,19 (3H, s), 3,18(1H, ddd, J=14,4Hz, 7,1Hz, 1,5Hz 3,33(1H, ddd, J=14,4Hz, 6,8Hz, 1,5Hz), 3,54 (IH, q, J=6,8Hz), 5,O6(2H, s), 5,57(1H, dt, J=10,7Hz, 1,5Hz), 9,9O(1H, ddd, J=10,7Hz, 7,1Hz, 6,8Hz), 6,83-6,87(IH, m), 6,91-6,94 (IH, m), 6,97-6,99(lH, m) , 7,19-7,25( IH, m), 7,28-7,45(5H, m).
501
K-ló(Banyu)/YE
Exemplo 12
Preparação da (E) e (Z)-K-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-3-benzoilaminobenzilamina
Dissolveu-se cloridrato de N-metil-3-benzoilaminobenzilamina (277 mg) em 3 ml de dimetilformamida e 221 mg de 1-bromo-6,6-dimetil-2-. epten-4-ina e 552 mg de carbonato de potássio foram agitados durante a noite á temperatura ambiente. A mistura reaccional foi diluída com água e extraída com eter etílico. lavou-se o extracto com uma solução aquosa saturada de cio reto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro, 0 exsicante foi separado por filtração e depois evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia preparativa de camada fina /“placa de camada fina: Kieselgel óOE^zj.? 5744 (um produto da E. merck Co.); solvente revelador: hexano/acetato de etilo, 3*1-7 obtendo-se os seguintes compostos como óleos incolores:
(E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4- inil)-M-metil-3-beny.oilaminobenzilamina (composto 22)
Quantidadej 179 mg (rendimento 5θ,θ%) IVx?mSt0 cm_lí 33°4’ 2θ72’ l656’ l614’ ^θ4’ W 1494, 1365, 1266, 966, 789.
RW(CDC13)Sí 1,24(9H, s), 2,20(3H, s), 3,06(2H, dd,
J=ó,óHz, 1,5Hz), 3,49(2H, s), 5,66(1H, dt, J=l5,9Hz, 1,5Hz), 6,10( 1H, dt, J=l5,9Hz, 6,6Hz), 7,O9(1H, d, J=7,5Hz), 7,32ζ1Η, t, J=7,5Hz), 7,45-7,58<4H, m), 7,64-7,67( 1H, m), 7,85-7,88(2H, m).
(Z)-H-(6,6-dimetil-2-hepten-4-iniD-N-metil-3-benzoilaminobenzilamina (composto 23)
Quantidade: 93 mg (rendimento 25,7%) IVx>maxt0 cm 1: 33°4’ 2974 ’ 27δ2’ l6^6’ l614’ 1^1’ 1494> 1440, 1323, 12Ó9, 1029, 792, 696.
W(CDC13)£: 1,24(9H, s), 2,23(3H, s), 3,29(2H, dd,
J=6,&íz, 1,5Hz), 3,52(2H, s), 5,ó2(1H, dt,
501
K-l6(Banyu)/YE
-59J=10,7Hz, 1,5Hz), 5,96(1H, dt, J=10,7Hz, 6,8HZ), 7,10(1H, d, J=7,5Hz), 7,32(1H, t, J= =7,5Hz), 7,45-7,57(4H, m), 7,65-7,68(lH, m), 7,84-7,88(2H, m).
Os compostos dos exemplos 13 e 14 foram obtidos repetindo o Exemplo 12 excepto em que, em vez do cloridrato de R-metil-3-benzoilaminobenzilamina inicial, se usaram os correspondentes cloridratos de amina.
Exemplo 13 (E)-H-( 6,6-dimetil-2-hepten-4- inil)-N-metil-3-(N-fenilcarbamoiDbenzllamina (composto 24)
Ponto de fusão: 120-122°C
IVOÍS; cm’1: 3382, 2968, 1656, 1599, 1533, 1449, 1323, 1269, 753, 696.
RWCDCl^Ú : 1,24(9H, s) , 2,20(3H, s), 3,O8(2H, dd,
J=6,6Hz, 1,5Hz), 3,55(2H, s), 5,67 (1H, dt, J=l5,9Hz, 1,5Hz), 6,10( 1H, dt, J=l5,9Hz, 6,6Hz), 7,1^(1H, t, J=7,5Hz), 7,34-7,51 (4H, m), 7,64-7,68(2H, m), 7,5l-7,76(4H, m) 7,76-7,9O(3H, m).
(Z)-N-( 6,6-dlmetil-2-h.epten-4-inil)-N-metil-3-(N-fenilcarbamoiDbenzilamina (composto 25) IV9mIxtO Cm’1: 33°4’ 2968’ l656’ ΐ6θ2’ ^39, W, 1446, 1326, 1269, 753, 693.
RW(CBC13)6: 1,23( 9H, s) , 2,26(3H, s), 3,3θ(2Η, dt,
J=6,8Hz, 1,6Hz), 3,60(2H, s), 5,66( 1H, dt, J=10,7Hz, 1,6Hz), 5,97(1H, dt, J=lO,7Hz, 6,8Hz), 7,15(1H, t, J=7,5Hz), 7,35-7,52 (4H, m), 7,67(2H, d, J=7,5Hz), 7,65-7,92 (3H, m).
Exemplo 14 (B)-R-(6,6-qimetil-2-hepten-4-inil)-H-metil-3-fenoximetilbenzilamina (composto 26)
501
K-ló(Banyu)/YE
-60IV9mSt0 2968’ 2?8θ’ ΐ6θ2’ 136^’ 1242> ?53,
690.
MCCBCL^í 1,21(9H, s), 2,19(3H, s), 3,G4(2H, dd, J=ó,óHz, 1,5Hz), 3,5o(2H, s), 5,05 (2H, s), 5,ó4(UÍ, dd, J=l5,9Hz, 1,5Hz) , 6,O9(1H, dt, J=15,9Hz, 6,6Hz), 6,93-6,99 (3H, m), 7,25-7,38(6b, m).
(Z)-N-(6,6-dimet11-2-hepten-4-inil)-N-met il-3-f θποximetilbenzilamina (composto 27) IVX)mSt0 Cm 1: 2968’ 16°2’ l5°°’ 1269’ 1242’ 1032’ ?53, 693M(CDC13)<$ Ϊ 1,24( 9H, s), 2,21(3H, s), 3,28(2H, dd, j=5,7Hz, 1,5Hz), 3,53(2H, s), 5,o5(2h, s) , 5,62(1H, dd, J=10,7Hz, 1,5Hz), 5,95(1H, dt, J=10,7Hz, 5,7Hz), 6,93-6,99<3'H, m), 7,25-7,39(6H, m).
Exemplo 15
Preparação de (E)- e (Z)-N-( 6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)·
-N-metil- 3-benziloxi-4-m.etilbenzilamina Dissolveu-se cloridrato de N-metil-3-benziloxi-4-metibenzilamina (67 mg) em 2 ml de dimetilformamida e juntaram-se 48mg de l-bromo-6,6-dimetil-2-hepten-4-ina e 51 mg de carbonato de sódio. A mistura foi, agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida abaixo de 40°C e o resíduo foi purificado por cromatografia preparativa de camada fina /“placa de camada fina: Kieselgel Art. 5744 (um produto da E. Merck Co.); solvente re velador: hexano/acetato de etilo, 5sl^ obtendo-se os seguintes compostos como produtos oleosos incolores.
(E)-(6,6-d imetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-3-benziloxi- * 1155
-4-metilbenzilamina (composto 28)
Quantidade: 5θ mg (rendimento 57$) IV9maxt0 cm 1: 2974> 292ô, ^2, 1458» 1422, I368, 12Ó0,
1155, 1128, 1026, 735.
501
K-ló(Banyu) /ΥΕ
-61RMCDC13)S : 1,24(9Η, s) , 2,18(βΗ, s), 2,2ό(3Η, s), 3,02 (1Η, dd, J=ó,6Hz, 1,5Hz), 3,46(2Η, s), 5,-09 (2Η, s), 5,63(1Ή, dt, J=l5,7Hz, 1,5Hz),
6,07( 1Η, dt, J=15,7Hz, 6,6Hz), 6,78( 1Η, dd, J=7,6Kz, 1,2Hz), 6,91(1H, d, J-l,2Hz), 7,08 (1H, d, J=7,óHz), 7,28-7,42(3H, m), 7,42-7,49(2H, m).
(Z)-( o,6-dimetil-2-hepten-4- inil)-H-metiI-3-benziloxi-4-metilbenzilamina (composto 29)
Quantidade: 20 mg (rendimento 23% IVVmaxt0 2968» 2926’ 14^8’ 1419’ 1203’ 112θ’ 1θ29>
735.
íW(CDCl3)á : 1,24(9H, s), 2,23(3H, s), 2,2ó(3H, s) , 3,27 (2H, d, J=6,9Hz), 3,50(2H, s), 5,09(2H, s), 5,ó2(lH, d, J=10,7Hz), 5,95(1H, dt, J=10,7 Hz, 6,9Hz), 6,81( 1H, dd, J=7,óHz, 1,2Hz), 6,93(1H, s), 7,09( 1H, d, J=7,óHz), 7,30-7^8 ' (5H, m).
Os compostos dos Exemplos 16 a 18 foram obtidos repetindo o Exemplo 15 excepto em que, em vez do cloridrato de H-metil-3-benziloxi-4-metilbenzilamina, se usaram os correspondentes cio ridratos de amina.
Exemplo 16 (E)-( 6,6-dimet il-2-hepten-4- inil)-N-metil-5-benziloxi-2-bromobenzilamina (composto 30)
IV v>
bruto max cm
OT(CDCl3)á:
S 2974, 1485, 1458, 1419, 1365, 1281,1200, 1041, 1026.
1,24( 9H, s), 2,15(3H, s), 3,00(2H, dd, J=6,7Hz, 1,5Hz), 3,41(2H, s), 5,17(2H, s), 5,62(1H, dt, J=l5,9Hz, 1,5Hz), 6,03( 1H, dt, J=l5,9Hz, 6,7Hz), ó,77(lH, dd, J=8,1Hz, 2,1 Hz), 6,97( 1H, d, J=2,lHz), 7,30-7,52( ÓH, m).
501
E-l6(Banyu)/YE
-b2¢2)-(6, ò-dimetil-2-hepten-4-inil.)-H-metil-5-benzil.oxi-2-bromobenzilamina (composto 31) cm1: 2968, 1485, 1458, 1419, 1284, 1266, 1041, 1029) 735.
EMCDCl3)á: 1,24(9H, s) , 2,19(3H, s), 3523(2H, dd,
J=6,8Hz, 1,3Hz), 3,45(2H, s), 5,16(2H, s), 5,6l(lH, dt, J=10,7Hz, 1,3Hz), 5)9O(IH, dt, J=1O,7HZ, 6,8Hz), 6,79(1H, dd, J=8,lHz, 1,9 Hz), 6,98(33, d, J=l,9Hz), 7,30-7,42(3H, m), 7,44-7,52(3H, m).
Exemplo 17 (E)-(6,6-dimetil-2-bepten-4-inil)-R-metil-3-benziloxi-2-metoxibenzilamina (composto 32) IVK>maxt0 CH1~1: 2972? 1482’ 14^8’ 1270 > 1014 ? 7^4’ RMCDCipó: 1,24(9H, s), 2,20(3H, s), 3,07(2H, dd,
J=6,5Hz, 1,7Hz), 3)45(2H, s), 3)86 (3H, s), 5,11(2H, s), 5,66( 13, dt, J-l5,7Hz, 1,7Hz), 6,10(33, dt, J=l5,7Hz, 6,$Hz), 6,87(33, dd, J=6,7Hz, 3,2Hz), 6,94-7,01(2H, m), 7,28-7,48 (5H, m).
(Z)-(6,6-dlmetil-2-hepten-4- inil)-R-metil-3-benzlloxi-2-met oxibenzilamina (composto 33) cm~1: 2968> ^18, 1461’ 1266’ H37, 1029.
M(CDC13)$ : 1,24(9H, s), 2,l6(3H, s), 3,21(2H, dd,
J=6,8Hz, 1,5Hz), 3,41(2H, s), 3,θ7(3Η, s), 5,15(2H, s), 5,60(33, dt, J=10,7Hz, 1,5Hz), 5,90(13, dt, J=10,7Hz, 6,8Hz), 6,82-6,92 (3H, m), 7,26-7,39(3H, m). 7,41-7,48(2H, m)
Exemplo l8 (E)-H-(6»6-dimetil^2-hepten-4-inil)-R-metil-3-fu.rfuriloxibenzilamina (composto 34) cm1: 2968, 1599, 1491, 1455, 1368, 1263, 1155, 1017, 741.
$01
K-l6(Banyu)/TB — 63 —
RW(CDCl^) £
1,24( 9H, s), 2,l8(3H, s), 3,03(2H, dd, J=6,6Hz, 1,7Hz), 3,46(2H, s), $,00(2H, s), $,6$(1H, dt, J-1$,9HZ, 1,7Hz), 6,O8(1H, dt, •J=l$,9Hz, 6,6Hz), 6,38 (1H, dt, J=3,2Hz, 1,6Hz), 6,43(10, dd, J=3,2Hz, 0,7Hz), 6,84-6,89( 1H, m), 6,89-6,94( 1H, m), 6,96-7,00 (1H, m) , 7,22(1H, t, J=?,8Hz) , 7,4$(1H, dd, J=l,6Hz, 0,7Hz).
(Z)-N-(ó,6-dÍmetil-2-hepten-4-inil)-H-metil-3-furfuriloxibenzilamina (composto 3$) IVV maxt0 2968’ l6°9’ 1498’ 12Ó°’ 1017 > 741
RW(CDC13)8 : 1,2$C9H, s), 2,22(3H, s), 3,2Ó(2H, dd, J= =6,8Hz, l,$Hz), 3,49(2K, s), $,00(2H, s) , $,62(1H, dt, J=10,8Hz, 1,$Hz), $,9$(1H, dt, J=10,8Hz, 6,8Hz), ó,38(1H, dd, J=3,2Hz, 2,0Hz), 6,43(10, dd, J=3,2Hz, 0,8Hz), 6,84-6,9O(1H, m), 6,91-6,96(1H, m), 6,96-7,00 (1H, m), 7,23(1H, t, J=7,8Hz), 7,4$(1H, dd, J=2,0Hz, 0,8Hz).
Exemplo 19
Preparação de cloridrato de (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-etil-3-benziloxibenzilamina (composto 36)
Dissolveu-se cloridrato de N-etil-3-benziloxibenzilamina (100 mg) em 2 ml de dimetilformamida e juntaram-se 73 mg de 1-bromo-6,6-dimetil-2-hepten-4-ina e 69 mg de carbonato de potás sio. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambien te. A mistura reaceional foi concentrada sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em 10 ml de éter etílico. 0 material insolúvel foi separado por filtração e o solvente evaporado.
resíduo foi submetido a cromatografia em coluna de sílica-gel /wakogel C-200, lOg; solvente de eluição; hexano/acetato de etilo, 2G:1->3:1_7 para isolar somente a forma E. Dissolveu-se em HCl/metanol e destilou-se de novo sob pressão reduzida. Por cristalização do resíduo a partir de uma mistura de tetra-hidro
5οΐ
R-l6(Banyu)/Ze
-64furano e hexano obteve-se 5θ mg(rendimento 40$) do composto do título sob a forma de pó cristalino incolor com um ponto de fusão de 116 a 119°C.
IVv>± cm1: 3460, 2974, 292b, 2494, 1458, 1266, 699.'
OT(CBCl3)á: 1,25(9H, s), 1,43(3H, t, J=7,2Hz), 2,90-3,15 (2H, m), 3,46-3,75(2H, m), 4,07(2H, s), 5,17 (2H, s), 5,81(13, d, J=l5,9Hz), 6,22(13, dt, J-l5,9Hz, 7,7Hz), 7,02-7,07(13, rn), 7,12( 13, d, J-7,5Hz), 7,27-7,52(7H, m).
Os compostos dos Exemplos 20 a 30 foram obtidos repetindo 0 Exemplo 19 excepto em que, em vez do cloridrato de N-etil-3-benziloxibenzilamina inicial, se usaram as aminas correspondeu tes (quando o produto era uma base livre, a etapa de preparação do cloridrato no após tratamento não era incluída).
Exemplo 20 (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-propil-3-benziloxibenzilamina (composto 37) ma?0 cm 1; 2968’ 2Õ72’ l6°2’ 1491’ 1263’ 1029’ ?83> 738.
RMCDCl^á: 0,86(3H, t, J=7,3Hz), 1,24(9H, s), 1,43-1,51 (2H, m), 2,37(2H, t, J=7,4Hz), 3,θ6(2Η, dd, J=6,3Hz, 1,5Hz), 3,52(2H, s), 5,Oó(2H, s), 5,63(13, dt, J=l5,9Hz, l,5Hz>, 6,o6(2H, dt, J=l5,9Hz, ó,3Hz), 6,85(13, ddd, J=8,2Hz, 2,8Hz, 0,6Hz), 6,91(13, d, J=7,5Hz), 6,99-7,01(33, m), 7,20(13, t, J=7,8Hz), 7,32-7,46(53, m).
Exemplo 21 (S)-N-butil-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-3-benziloxibenzilamina (composto 38) 1Vx?maxt0 cm 1: 2968’ 2932> 1599’ 14^8’ 73^·
RMCDCl^S: 0,87(33, t, J=7,2Hz), 1,24(9H, s), 1,27-1-33 (23, m), 1,41-1,46(23, m) , 1,56(2H, s) ,
501
K-lb(Banyu)/YE
A/Λ V_»
2,40(2H, t, J=7,2Hz), 3,06(2H, dd, J=ó,3Hz, 1,4Hz), 3,52(2H, s), 5,62(1H, dt, J=15,9Hz, 1,5Hz), 6,O5(1H, dt, J=l5,9Hz, 6,3Hz), 6,84 1H, ddd, J=10,8Hz, 2,7Hz, 0,8Hz), 6,90(1H, d, J=7j8Hz), 6,99-7,10(1H, m), 7,2O(1H, t, J=7,8Hz), 7,32-7,4ó(5H, m).
Exemplo 22 (S)-N-(6,6-d ime t í1-2-hepten-4-ini1)-H-isobut i1-3-benzi loxibenzilam ina (composto 39) IVv?maxt0 CBflí 296θ’ 2θ72’ 14^8’ 1263’ 73θ’ é93’
RM(CDCl3)á: 0,87(ÓH, d, J=6,6Hz), 1,24(9H, s), 1,76-1,79 (1H, m), 2,15(1H, d, J=7,3Hz), 3,03(2H, dd, J-b,3Hz, 1,6Hz), 3,50(211, s), 5,O6(2H, s), 5,61(1H, dt, J=l5,9Hz, 1,6Hz), 6,O5(1H, dt, J=l5,9Hz, 6,3Hz), 6,84(1H, ddd, J=8,2Hz, 3,5Hz, 0,8Hz), 6,9K1H, dd, J=8,0Hz, 0,5Hz),
6,99-7,01( 1H, m), 7,32-7,46(5H, m).
Exemplo 23 (E)-H-(6,6-dlmetil-2-hepten-4-inil)-H-pentil-3-benziloxifcenzilamina (composto 40) IVs)mSt0 crífl: 2968’ 2866’ ^99, 14^8’ 1266’ 735’ 693’ RMCDCl3)ás 0,87(3H, t, J=6,8Hz), 1,24( 9H, s), 1,25-1,27 (4H, m), 1,43-1,45(2H, m) , 2,39(2H, t, J=7,0Hz)
3,06(2H, dd, J=6,4Hz, 1,6Hz), 3,52(2H, s), 5,O6(2H, s), 5,62( 1H, dt, J=l5,9Hz, 0,8Hz), 6,O5(1H, dt, J=15,9Hz, 6,4Hz), 6,84(1H, ddd, J=8,2Hz, 2,6Hz, 0,9Hz), 6,9O(lfí, d, J=7,4Hz),
6,99-7,00( 1H, m), 7,20( 1H, t, J=7,8Hz), 7,32 -7,46(5H, m).
501
Z-l6(Banyu)/YE
-66Exemplo 24 (E)-N-alil-N-( 6,6-d imet il-2-hepten-4-in.il)-3-benziloxibenzilamina (composto 41)
IVO^ruto cm-l, 29?4j U91? 12Ó3 u^2 1029
696.
M(CDC13)<$ : 1,25(9H, s), 3,O5-3,1O(4H, m) , 3,5O(2H, s), 5,O7(2H, s), 5,07-5,22(2H, m), 5,64(1H, dt, J=15,9Hz, 1,9Hz), 5,84(1H, ddt, J=l6,8Hz, J=10,8Hz, 6,3Hz), 6,0ó(1H, dt, J=l5,9Hz, 6,7Hz), 6,84-7,46(9H, m).
Exemplo 25 (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-propargil-3-benziloxibenzilamina (composto 42) IVv?maxtO cra_lí 2974> 16°2’ 1491> 14^8’ 1365, 1263, 1155, 1029, 96o, 738, 696.
W(CDC13)S í 1,24(9H, s), 2,22(1H, t, J=2,4Hz), 3,17 (1H, dd, J-6,5Hz, 1,5Hz), 3,30(2H, d, J=2,4Hz), 5,O6(2H, s), 5,71(1H, dt, J=1^9Hz, 1,5Hz), ó,02(1H, dt, J=l5,9Hz, 6,5Hz), 6,85 -7,48(9H, m).
Exemplo 26 (E)-N-ciclopropil-N-( 6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-3-benziloxibenzilamina (composto 43) IV9maxt0 cm 1: 2974’ 2926’ 159°’ 1491’ 14^8’ 1365> 1263, 696.
WT(CBCl3)á: 0,38-0,44(4H, m), 1,29( 9H, s), 1,80-1,87 (1H, m), 3,14(2H, dd, J=6,8fíz, 1,6Hz), 3,67 (2H, s), 5,O6(2H, s), 5,55(1H, dt, J=l5,9Hz, 1,6Hz), 6,11(1H, dt, J=l5,9Hz, 6,8Hz), 6,θ3-7,45( 9H, m),
501
K-l6(Eanyu)/YE
-67Exemplo 27
Cloridrato de (S)-H-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-E-etil-3-(2-metilbenziloxi) benz ilamina (composto 44)
Ponto de fusão: 125-127°C
IVv> max cm~1: 2974» 292Ó> 2^66’ 2488’ 14^8’ 1266’ 7^°
M(CDC1^)§ ·. 1,25(9H, s), 1,44(3H, t, J=7,2Hz) , 2,40(3H,
s), 2,90-3,ló(2H, m), 3,48-3,60(ΙΉ, m), 3,62-3,75(lH, m), 4,09(2H, s) , 5,15(2H, s), 5,8l(lH, d, J=15,8Hz), 6,23(1H, dt, J=15,8 Hz, 7,6Hz), 7,O5(1H, dd, j=7,9Hz, 2,6Hz) . 7,14(1H, d, J=7,9Hz), 7,l6-7,28(3H, m),
7,34(1H, t, J=7,9Hz), 7,41-7,45(1H, m), 7,52 (1H, largo).
Exemplo 28
Cloridrato de (E)-H-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-H-propil-3-(2-met ilbenziloxi)benzllamina (composto 45) Ponto de fusão: 138-140°C IV^mS cm~1: 2968’ 2Ô?2’ l599> ^91, 14^8’ 1263’ U^2’ 747.
RI<CPC13)£: O,93(3H, t, J=7,3Hz), 1,25(9H, s), l,80(2H, largo), 2,40(3H, s) , 2,75(2H, largo), 2,40 (3H, s), 2,75(2H, largo), 3,48(2H, largo), 3,97(2H, largo), 5,12(2H, s), 5,7O(1H, d, J=15,6Hz), 6,18(1H, dt, J=15,6Hz, 7,0Hz) 7,11(1H, dd, J=7,2Hz, 1,2Hz), 7,08(ÍH, d, J=7,2Hz), 7,18-7,45(6H, m).
Exemplo 29 (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4- in ί 1) -H-etil~3-( 3-cianobenziloxi)benzilamina (composto 46) WmSt0 cm~1: 2974’ 1491’ 14^8’ 1263’ 1044, 789,
687.
501
K-l5(Banyu)/YE
RW(CDC13)£ ϊ 1,O3(3H, t, J=7,1HZ), 1,24( 9H, s), 2,50(2H, q, J=7,lHz), 3,08(2H, dd, J=6,4Hz, 1,5Hz) , 3,54(2H, s), 5,O9(2H, s), 5,64( 1H, dt, =l5,9Hz, 1,5Hz), 6,06( 1H, dt, J=l5,9Hz, 6,4Hz), 6,80-6,86(Hí, m), 6,94(1H, d, J= =7,6Hz), 6,97-7,02( 1H, m) , 7,23(1H, t, J= =7,9Hz), 7,50( 1H, t, J=7,6Hz), 7,59-7,64 (1H, m), 7,65-7,71( 1H, m), 7,75-7,78(lH, m).
Exemplo 30
Cloridrato de (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-lnil)-H-propil-3-(3-cianobenziloxi)benzilamina (composto 47)
Ponto de fusão: 136-138°C IVx? max cm 1; 29?4’ 2^00’ l6°5’ i455, 1266, 1182. OT(CDC13)<£ : O,95(3H, t, J-7,3Hz), 1,26(9H, s), 1,82-^02 (2IÍ, m), 2,76-2,99(2H, m), 3,51-3,78(2H, m), 4,08(2H, largo), 5,26(2H, s), 5,θ3(1Η, d, J=l5,7Hz), Ó,19(2H, dt, J=l5,7Hz, 5,8Hz),
6,99-7,08(2H, m), 7,33(1H, t, J=7,9Hz), 7,49( 1H, t, J=7,7Hz), 7,6O(1H, d, J=7,7Hz), 7,74-7,84(3H, m).
Exemplo 31
Preparação de cloridiafco de (E)-N-(6,ó-dimetil-2-hepten-4-ínil)~N-metil-3-benziloxi-5~metilbenzilamina ( composto 48)
Eissolveu-se brometo de 3-benziloxi-5-metilbenzilo (ll8mg) e 76 mg de cloridrato de (E)-N~metil-6,6-dimetil-2-hepten-4-ini lamina em 25 ml de dimetilformamida e juntaram-se 67 mg de carbonato de potássio. À mistura foi agitada durante a noite' à temperatura ambiente, Evaporouse a mistura reaccional sob pres são reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia prepara tiva de camada fina /“placa de camada fina: Kieselgel 60F2^, Art. 5715 (um produto da E.Merck Co.,); solvente revelador: hexano/acetato de etilo, 4:l/ζ 0 composto purificado foi então convertido em cloridrato usando solução de HC1 em metanol.
501
Ε-16( Banyu) /ΥΕ
Por tratamento com uma mistura de tetra-hidrofurano e hexano, obtiveram-se 102 mg (rendimento 60,9$) do composto do titulo, como um pó cristalino incolor, de ponto de fusão de l8o a l86°C IY9max cm’1: 3450, 2968’ 29°°’ l999> 1461’ 1326’ 1299’ 1161, 1062, 969, 729.
M(CDCl3)á : 1,25(9K, s), 2,35(3H, s) , 2,58(3H, s), 3,41 -3,70( 2H, m), 3,91-4,13( 2H, m), 5,14(2H, s), 5,80( 1H, d, J=l5,9Hz), 6,25(1H, dt, J=l5,9Hz, ό,όΗζ), 6,87-6,9K2H, m), 7,17-7,2O(1H, m), 7,29-7,47(5H, m).
Os compostos dos Exemplos 32 e 33 foram obtidos repetindo o Exemplo 31 excepto em que, em Vez de brometo de 3“8enziloxi-5 -metilbenzilo inicial, se usaram os correspondentes derivados de brometo de benzilo (quando o produto era uma base livre, a etapa de preparação do cloridrato não estava incluída no post-tratamento).
Exemplo 32 (S)-H-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-K-metil-3-benziloxÍ-4-fluorobenzilamlna (composto 49) cm1: 2974, 1518, 1461, 1431, 1269, 1116, 1023 KMCDC13) ò Í 1,25( 9H, s), 2,14(3H, s) , 2,99(2H, dd,
J=6,2Hz, 1,5Hz), 3,40(2H, s), 5,14(2H, s), 5,62(1H, dt, J=l5,9Hz, 1,5Hz), 6,O4(1H, dt, J=15,9Hz, 6,2Hz), 6,77-6,83( 1H, m), 6,97-7,05(2H, m), 7,28-7,48(5H, m).
Exemplo 33
Cloridrato de (E)-K-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-3-benziloxi-4-hidroxibenzilamina (composto 50) IvÇ>max cm 1: 2968’ 2626’ 1927’ 1461’ 1446> 1368’ 1284’ 1263, 1164, 1131.
W(CDC13)Ó : 1,25(9H, s), 2,59(3H, s), 3,40-3,52( 1H, m),
3,61-3,73( 1H, m), 3,87-3,97C1H, m), 4,07-4,18( 1H, m), 5,27(1H, s), 5,82(1H, d, J= =15,6Hz), 5,89(1H, s), 6,23(1H, dt,J=!5,6Hz,
501
K-ló(Banyu)/YE
-707,6Hz), 6,81(1Ή, dd, J=7,9Hz, 1,8Hz), 6,91 (1H, d, J=7,9Hz), 7,46-7,52(2H, m), 7,74 (1H, largo).
Exemplo 34
Preparação de Cloridrato de (S)-H-(6,6-dimetil-2-hepten-4- in.il)-N-metil-3-(2-metoxibenziloxi)benzilamina (composto 51)
Dissolveram-se 0,33 g de metanossulfonato de 3-(2-metoxi~ benziloxi)benzilo em 4 ml de dimetilformamida e juntaram-se 0,19 g de cloridrato de (E)-N-metil-6,6-dimetil-2-hepten-4-inilamina e 0,17 g de carbonato de potássio, e agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente. Cone entrou-se- a mistura reaccional sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em éter etílico e depois removeram-se os sais insolúveis, por filtração. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e purifi cou-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica-gel /~Wa kogel C-200, 6 g; solvente de eluição* hexano/acetato de etilo, 2:1_7, obtendo-seO,40 g da base livre do composto do título, como um óleo amarelo claro. Dissolveu-se o produto em 5 ml de metanol e juntaram-se 0,9 ml de solução a 30% de HCl/metanol, e evaporou-se a mistura, sob pressão reduzida. Por cristalização a partir duma mistura de tetra-hidrofurano e hexano, obtiveram-se 0,19 g (rendimento 47%) do composto do título, em agulhas incolores.
Ponto de fusão: ΐ3θ-140°0 IV^ max cm lí θ448’ 2968’ 2494’ l6°8> 19°°> 1464> 1266> 1248, 1047, 1029, 756.
OT(CDCl3)é: 1,24( 9H, s), 2,59(3H, s), 3,56 (2H, largo), 3,86(3H, s), 4,09(2H, largo), 5^-7(2H, s), 5,8O(1H, d, J=15,0Hz), 6,2ó(1H, largo),'6,89
-6,98(2H, m), 7,O5(1H, d, J=7,7Hz), 7,16-7,19 (2H, m), 7,26-7,40(2H, m), 7,41( 1H, dd, J=6,7Hz, 1,2Hz).
Os compostos do Exemplo 35 a 46 foram obtidos repetindo o
X ΐ
501
Κ-16(Banyu)/ΥΕ
-71Exemplo 34 excepto em que, em vez do metanossulfonato de 3“(2-metoxibenziloxi)benzilo inicial, se usaram os correspondentes metanossulfonatos de benzilo (quando o produto era uma base livre, a etapa de preparação do cloridrato não era incluída).
Exemplo 35
Cloridrato de (E)-B-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-met il-3-(3-metoxibenzi3dxQ benzi lamina (composto 52)
Ponto de fusão: ll8-120°C IV^max cm~1: 3450, 296θ’ 24θθ’ 1497’ 1461’ 1266’
1155, 1041, 783.
M(CDCl3)á: 1,24(9H, s), 2,6o(3H, s), 3,57(2H, largo), 3,82(3H, s), 4,08(2H, largo), 5,13(2H, s), 5,82(1H, d, J=15,4Hz), 6,25(1H, largo), 6,85(1H, dd, J=7,2Hz, 2,1Hz), 7,00-7,11 (4H, m), 7,26-7,36(2H, m), 7,39( 1H, s).
Exemplo 36 (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-3-)3-metilbenziloxi)benzilamina (composto 53) cm-1; 2968, 2788, 1596, 1491, 1458, I365, 1266 1026, 777.
M(CDCl3)á: 1,24( 9H, s), 2,l8(3H, s), 2,37(3H, s), 3,03 (2H, dd, J=6,5Hz, 1,5Hz), 3,4ó(2H, s), 5,02 (2H, s), 5,64(IH, dt, J=l5,7Hz, 1,5Hz), 6,08 (1H, dt, J=15,7Hz, 6,6Hz), 6,83-6,91(2H, m), ó,97-6,98(1H, m), 7,11-7,14(13, m), 7,18-7,30 (4H, m).
Exemplo 37 (E) -N-( 6,6-d imet il-2-hepten-4- inll) -N-met il-3-( 4-met ilbenziloxi)benzilamina (composto 54)
IV\> kruto cm-l. 296q, l602, U91, 14£8, 12Ó3, n£2
1032.
M(CDCl3)é: 1,24( 9H, s) , 2,l8(3H, s), 2,36(3H, s) ,
501
K-ló(Banyu)/YE
-723,03(2H, dd, J=6,5Hz, 1,4Hz) , 3,45(2H, s) , 5,O1(2H, s), 5,64( 1H, dt, J=15,9HZ, 1,4Hz), 6,O8(1H, dt, J=l5,9Hz, 6,6Hz), 6,82-6,90( 2H, m), 6,95-6,96(IH, m), 7,15-7,25(3H, m), 7,32(2H, d, J=8,0Hz).
Exemplo 38
Cloridrato de (E)-H-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-H-metil-3-( 2,3-dimet ilbenziloxi) benzilamina (composto 55)
Ponto de fusão: l82-l84°C IVv>m£ cm~1: 3448» 2968’ 2482’ ^87’ 1497’ 1461’ 1263’ II67, 1032, 7θ3·
RW(CBCl3)á: 1,24(9H, s) , 2,28(3H, s) , 2,3K3H, s), 2,61 (3H, s), 3,6o(2H, largo), 4,08(2H, largo), 5,13(2H, s), 5,82(1H, d, J=l5,5Hz), 6,26( IH, dt, J=15,5HZ, 7,6Hz), 7,O3-7,16(4H, m), 7,25 -7,28(1H, m), 7,34(1H, t, J=7,4Hz), 7,4O(1H, d, J=l,7Hz).
Exemplo 39 (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-3-(2-clorobenziloxi)benzilamina (composto 56) IVv)maxt0 2974’ 159°’ 1491’ 14?2’ 136^’ 1266’ U^2’
1038, 753.
RMCDC13) é ϊ 1,24( 9H, s), 2,l8(3H, s) , 3,03(2H, dd,
J=6,ÓHz, 1,4Hz), 3,47(2H, s) , 5,17(2H, s), 5,64(1H, dt, J=l5,9Hz, 1,4Hz), 6,O8(IH, dt, J=15,9Hz, 6,6Hz), 6,87(IH, dd, J=7,0Hz, 2,8Hz), 6,92(1H, d, J=7,5Hz), 6,98(1H, d, J=l,8Hz), 7,22(1H, d, J=7,7Hz), 7,24-7,31 (2H, m), 7,38-7,41(lH, m), 7,55-7,59(IH, m).
Exemplo 40
Cloridrato de (E)-H-(6,6-dimetil-2-hepten-4-ini1)-N-metil-3-(3-trifluorometilbenziloxi)benzilamina (composto 57)
501
K-ló(Banyu)/ΎΕ
-73Ponto de fusão: 145-14ó°C IV^max cm lí 34Ó0> 2974> 2626’ 25°6’ 1478> 133^ 1266, 1197, 1164, 1125, 1074.
RW(CDC13)E: 1,25 ( 93, s) , 2,63(33, s), 3,Ó2(2H, largo),
4,10(23, largo), 5,22(2H, s) , 5,85(1H, d, J= =15,5Hz), 6,25(1H, dt, J=l5,5Hz, 7,6Hz), 7,03 -7,O9(2H, m), 7,34(13, t, <1=7,7Hz), 7,50(13, t, J=7,7Hz) , 7,57-7,63(2H, m), 7,68(1H, d, J=7,6Hz), 7,74( 13, s).
Exemplo 41
Cloridrato de (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-3-(3-fenilpropoxi)benzilamina (composto 58)
Ponto de fusão: ^100°C (pó amorfo) IVX? max 3454, 2988’ 2^48’ 2488’ > 1497,
1458, 1266, 699.
KMCDC13)S: 1,24(93, s) , 2,06-2,16(23, m), 2,62(3H, s), 2,82(2H, t, J=7,5'Hz), 3,62(23, d, J=7,3Hz), 4,06(23, t, J=6,0Hz), 4,07(2H, s), 5,84(1H, d, J=15,9Hz), 6,29( 1H, dt, J=l5,9Hz, 7,5Hz), 6,95 (13, dd, J=3,8Hz, 2,5Hz), 7,07(13, d, J=7,6Hz), 7,16-7,35(73, m).
Exemplo 42 (E)-N-( 6,6-dimetil-2-hepten-4- inil)-N-metil-3-( 2-metil-2-propeniloxi)benzilamina (composto 59) IV>?maxt0 cm”lí 2974’ 2788’ l6°2’ l587’ 1491’ 14^, 13<^’ 1266, 1152, 1026.
RW(CDG13)6 : 1,24( 9H, s) , 1,84(33, s) , 2,19(33, s), 3,03 (2H, dd, J=6,6Hz, 1,5Hz), 3,45(33, s) ,· 4,43 (2H, s), 4,98(13, m), 5,10(13, m), 5,65(13, dt, J=15,83z, 1,5Hz), 6,09(13, dt, J=l5,8Hz, 6,ó3z), 6,78-6,82(13, m), 6,86-6,91(23, m), 7,20(13, t, J=7,83z).
501
K-16(Banyu)/ΥΕ
7L/Í
-74Exemplo 43
N-zd~B)-6,6-dimetil-2-hepten-4- inil_7-N-met 11-3-/7 (E)-3,7~dlmetil-2,6-octadieniloxi_7benzilamina (composto 60)
IvV^t0 cm1: 2968, 2926, 2584, 2488, 1Ó02, 1458, 1266, xlLCXa.
1188, 963.
OT(CDC13)8 ϊ 1,24( 9H, s) , l,6l(3H, s), 1,68(3H, s), 1,74 (3H, s), 2,06-2,l6(4H, m), 2,24 (3H, s), 3,10(2H, d, J=6,5Hz), 3,52(2H, s), 4,54( 2H, d, J=6,6Hz), 5,O7-5,13(1H, m), 5,47-5,51 (1H, m), 5,67(1H, dt, J=l5,9Hz, 1,6Hz), 6,11 (1H, dt, J=l5,9Hz, 6,5Hz) 6,82(1H, dd, J= =8,1Hz, 1,8hZ), 6,88-6,94(2H, m), 7,22(1H, t, J=8,1Hz).
Exemplo 44 (E)-N-( 6,6-dimetil-2-hepten-4- inil)-H-metll-3-(3-metil-2-buteniloxi)benzilamlna (composto 61)
IV<> ^t0 cm1: 2968, 2866, 2788, 1602, 1491, 1458, 1365, 1266, 1020.
RW(CDCl3)à: 1,24(9H, s), 1,73(3H, s), l,8o(3H, s), 2,19 (3H, s) , 3,03(2H, dd, J=6,2Hz, 1,4Hz), 3,45 (2H, s), 4,5K2H, d, J=6,8Hz), 5,5O(1H, t. sept. , J=6,ÔHz, 1,4Hz), 5,65(1H, dt, J=l5,9 Hz, 1,4Hz), 6,08( 1H, dt, J-l5,9Hz, 6,2Hz), 6,79(1H, ddd, J=8,2Hz, 2,9Hz, 1,4Hz), 6,86-6,90(2H, m), 7,2O(1H, t, J=7,8Hz),
Exemplo 45
Cloridrato de (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-3-(2-etilbenziloxi)benzilamina (composto 62)
Ponto de fusão; 146-148°C IVv) max 3440’ 29όδ’ 2θ72’ 248S’ l6°2’ 1497’ 1455, 1263, 1176, 1023, 969, 777, 759.
RW(CDC13) S : 1,24(9H, s) , 1,27(3H, t, J=7,6Hz), 2,Ó2(3H,
501
K-ló(Banyu)/YE
-75s), 2,74( 2H, q, J=7,ÓHz), 3,óO(2H, largo) 4,07(2H, largo), 5,l5(2H, s) , 5,82( 1H, d, J=15,6Hz), 6,27(1H, dt, J=15,6hz, 7,6Hz) 7,O3-7,O7(1H, m), 7,H-7,15(1H, m), 7,18 -7,45(6H, m).
Exemplo 46
Cloridrato de H-Z~(B)-6,6-dimetil-2-hepten-4-inil_7-N-metíl-3-Z~(S)“3-fenil-2-propeniloxi_7benzilamina (composto 68)
Ponto de fusão: 128-130°C IVx?max Cra~’Lí 3448> 296θ’ 24δ2’ l6°2’ 1494, 1458, 1263, 969, 693.
«CDCipá: 1,25(9H, s), 2,ól(3H, s) , 3,59 (3H, largo), 4,07(2H, largo), 4,80(2H, dd, J=ó,9Hz, 1,2Hz), 5,82(1H, d, J=l5,óHz), 6,25(1H, dt, J=l5,óHz^ 7,2Hz), 6,41(1H, dt, J=15,8Hz, ó,9Hz), 6,79 (1H, dt, J=l5,8Hz, 1,2Hz), 7,02-7,08(2H, m), 7,22-7,37(4H, m), 7,39-7,45(3H, m).
Exemplo 47
Preparação de cloridrato de (E)-N-(ó,6-dimetil-2-hepten-4-lnil)-H-metil-3( 3cianQbenziloxi)benzllamina (composto 64)
Dissolveram-se 100 mg de (E)-14-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-H-metil-3-hidroxibenzilamina em 2 ml de tetra-hidrofurano anidro e juntaram-se, com agitação e arrefecimento a gelo, 19mg de hidreto de sódio a 60$ em óleo. Agitou-se a mistura durante 10 minutos. À solução resultante juntou-se uma solução em dime tilformamida (1 ml) de 88 microlitros de brometo de S-cisunohenzilo e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Juntou-se então água (10 ml) para diluir a mistura. Extraiu-se a mistura com 10 ml de éter etílico, por duas vezes. Juntaram-se os extractos, lavaram-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secaram-se sobre sulfato de sódio
5’01
K-l6(Banyu)/YE
anidro. Evaporou-se então o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica-gel (Wakogel C-200, 5g, solvente de eluição: hexano/acetato de etilo, 4:1) obtendo-se 120 mg (rendimento 77%) da base livre do composto do título, como um óleo incolor. Tratou-se o produto com HCl/metanol e evaporou-se o solvente. Por cristalização-do resíduo em éter etílico/hexano, obteve-se o composto do título, em agulhas inco lores.
Ponto de fusão; 131-133°C
IV? cm1: 2972, 2624, 2232, 1458, 1268, 1166, 688. mT(CDCl3& 1,25(9H, s), 2,6l(3H, s) , 3,48-3,80(2H, m),
3,85-4,25(2H, m), 5,24(2H, s), 5,83(1H, d, J=l5,9Hz), ó,23(lH, dt, J=l5,9Hz, 7,1Hz), .
7,00-7,06(2H, m), 7,33( 1H, t, J=7,θΗζ) , 7,5o (1H, t, J=7,8Hz), 7,59-7,64( 1H, m), 7,75 (1H d, J=8,1Hz), 7,79(1H, s).
Os compostos dos Exemplos 48 a 78 foram obtidos repetindo o Exemplo 47, excepto em que, em vez do brometo de 3-cianobenzilo, se usaram os correspondentes derivados de halogenobenzilo ou de metano-sulfoniloxibenzilo (quando o produto era uma base livre, a etapa da preparação do cloridrato não era incluída no post-tratamento).
Exemplo 48 (B)-H-( 6,6-dimet il-2-hepten-4- inil)-W-met il-3-( 3-hidroxibenziloxi)benzilamina (composto 65)
IV? k^to cm-l. 2968j ^96, 1491> 1368j 1266,
7θ0.
M(CDC13)6: 1,24(9H, s), 2,19(3H, s), 3,04(2H, d,
J=5,8Hz), 3,48(2H, s), 5,02(2H, s), 5,65 (1H, dt, J=l5,9Hz, 2,1Hz) , 6,08( 1H, dt, J=l5,9Hz, 6,6Hz), 6,78(1H, dd, J=7,8Hz, 2,2Hz), 6,85(1H, dd, J=7,8Hz, 2,2Hz), 6,87-6,93(2H, m), 6,95-6,98(2H, m), 7,18-7,24 (2H, m).
5οι
K-ló(Banyu)/YE
-77Exemplo 49
Cloridrato âe (B)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-M-metil-3-(2-fluorobenziloxi)benzilamina (composto 66)
Ponto de fusão: 154-155°C cm1: 2968, 2026, 2560, 2506, 1587, 1497, 1458, 1272, 1248, 762.
KMCDCLpá: 1,24(9H, s) , 2,Ó2(3H, s), 3,6θ(2Η, d, J=6,4
Hz), 4,10(2H, s), 5,19(2H, s), 5,83(1H, d, J=l6,0Hz), 6,26(1H, dt, J~l6,0Hz, 6,4Hz),
7,02“7,20(4H, m), 7,27~7,3θ(3Η, m), 7,5l(lH, dt, J=7,4Hz, 1,7Hz).
Exemplo 5θ
Cloridrato de (E)-N-(ó,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-3-(2-cianobenziloxi)benzilamina (composto 67)
Ponto de fusão: l6l-ló3°C IVv> max 2974’ 2Ó20> 223°’ χ59°, 1497, 1458, 1263,
1167, 771.
RW(CDC13)8 * 1,25(9H, s), 2,63(3H, s) , 3,62(2H, d,
J=7,óHz), 4,10(2H, s), 5,3K2H, s), 5,85(1H. d, J=15,8Hz), 6,30( 1H, dt, J=15,8Hz, 7,6Hz), 7,04-7,08( 1H, m), 7,36( 1H, t, J=7,9Hz), 7,45 (1H, dt, J=7,6Hz, 1,2Hz), 7,5O(1H, t, J= =l,9Hz), 7,63(1H, dt, J=7,6Hz, 1,2Hz), 7,69 -7,73(2H, m).
Exemplo 5l
Cloridrato de (E)-H-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-W-metil-3-(2-trifluorometilbenziloxi)benzilamlna (composto 68)
Ponto defusão: 204-206°C
IV9 cm1: 2974, 1458, 1317, 1254, II67, 1119, 777. RM(CDCl3)éí 1,25(9H, s), 2,6θ(3Η, s), 3,58(2H, d,
501
K-ló(Banyu)/YS
-78J=7,2Hz), 4,07(2H, s), 5,3K2H, s), 5,82(IH, d, J=l5,7Hz), 6,25(1H, dt, J=l5,7Hz, 7,2Hz), 7,00-7,04( IH, m), 7,21( IH, d, 1=7,5Hz), 7,26 -7,27 (IH, m), 7,36(IH, t, J=7,9Hz), 7,44(1H, t, J=7,7Hz), 7,58(1H, t, J-7,6Hz)7,69-7,75 (2H, m).
Exemplo 52 (E) -N- (6,6- d imet il-2-hepten-4- inil) -N-met il- 3” (3 i soprope nilbenziloxi) benzilamina (composto 69)
XV? 5/° cm1! 2974, 1602, 1497, 1458, 1320, 1266, 1179,
IllctX
966.
RW(CDCl3)á í 1,25(9H, s), 2,l8(3H, s), 2,19(3H, s), 3P3 (2H, dd, J=6,5Hz, 1,5Hz), 3,46(2H, s), 5,06 (2H, s), 5,1O(1H, dt, J=3,0Hz, 1,5Hz), 539 (IH, dt, J=1,5HZ, 0,9Hz), 5,64( 1Ή, dt, J=: =15,9Hz, 1,5Hz), 6,08(IH, dt, J=l5,8Hz, 6,5Hz), 6,85-6,92(211, m), 6,99(1H, t, J= =l,7Hz), 7,22(1H, t, J=8,lHz), 7,33-7,45 (3H, m), 7,53“7,54(1H, m).
Exemplo 53 (E)-N-( 6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-M'-metil-3-Z73-( 2-metil-l-propenil)benziloxi _7benzilamina (composto 70)
IV? cm-1: 2968, 1602, 1491, 1458, 1365, 1266, 1152
1023, 78O, 696.
RíMCDCl^á: 1,24( 9H, s), 1,85(3H, d, J=l,4Hz), 1,9θ(3Η, d, J=l,4Hz), 2,18(3H, s), 3,O3(2H, dd, J=6,6Hz, 1,4Hz), 3,56(2H, s), 5,O5(2H, s), 5,64(1H, dt, J=l5,7Hz, 1,4Hz), 6,ô8(1H, dt, J=l5,7Hz, 6,6Hz), 6,26-6,29(IH, m), 6,83-6,9K2H, m), 6,97( IH, dd, J=2,2Hz, 2,0Hz),
7,16-7,35(5H, m).
501
K-ló(Banyu)/YE
-79Exemplo 54
(E)N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metll-3-/~3-(2-metil-2-propenil)benziloxi-/benzilamina (composto 71) IV^mI?° cm 1: 2974’ 3-599, 3-491, 1498’ 1368’ 3-266, 3-155, 1026, 888, 780, 696.
RMCDCl^á : 1,24( 9H, s), 1,67(3H, s), 2,l8(3H, s) , 3,03 (2H, dd, J=6,6Hz, 1,5Kz), 3,34(2H, s), 3,46 (2H, s), 4,74(1H, m), 4,8l(lH, m), 5,04(2H, s), 5,64(1H, dt, J=l5,9Hz, 1,5Hz), 6,08(lH, dt, J=l5,9Hz, 6,6Hz), 6,84-6,91(lH, m),
6,96-6,98( 1H, m), 7,13“7,16(1H, ra), 7,21 (1H, t, J=7,7Hz), 7,25-7,33(3H, m).
Exemplo 55 (E)-N-( 6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-3“zT 3-(3-metil-2-butenil)benziloxi ,/benzilamlna (composto 72) ivv 8^xt0 cm 1: 2974, 2920, l602> 1491, 14> 3.365, 1266,
1155, 1026, 783.
RW(CCCl3)á í 1,24( 9H, s), l,ól(3H, s), 1,72(3H, d, J=l,5 Hz), 1,75(3H, d, J=l,5Hz) , 2,l8(3H, s), 3,03(2H, dd, J=6,6Hz, 1,5Hz), 3,36(2H, d, J=7,3HzX, 3,46(2H, s), 5,O3(2H, s), 5,33 (1H, t.sept., J=7,3Hz, 1,5Hz), 5,64(1H, dt, . J=l5,9Hz, 1,5Hz), 6,O8(1H, dt, J=15,9Hz, 6,óHz), ó,84-ó,91(2H, m), 6,96-6,98( 1H, m), 7,11-7,33C5H, m).
Exemplo 56 (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-3-/3-(3-^θ~ til-2-buteníloxi)benziloxi./benzilamina (composto 73)
IV\> cm”1· 2974, 1602, 1494, 1452, 1266, 1152, 1023ihcLa, mT(CBCl )é ! 1,24(9H, s), 1,74(3H, s), 1,79(3H, s), 2,18 (3H, s), 3,03(2H, dd, J=6,6Hz, 1,5Hz), 3,46 (2H, s), 4,5K1H, d, J=6,5Hz), 5,O3(2H, s) ,
501
K-l6(banyu)/YE
5,47-5,52( 1H, m), 5,64(1H, dt, J=l5,6Hz,
1,4Hz), 6,O8(1H, dt, J=l5,6Hz, 6,5Hz),
6,83-6,9Κ2Η, m), 6,96-7,01(3H, m), 7,21 (1H, t, J=8,0Hz), 7,23(IS, dd, J=8,3Hz,
8,2Hz),
-8oExemplo 57 (E)-S-(6,6-dimetil-2-hepten-4- iníl)-N-metil-3-(3-fenilbenziloxi)benzilamlna (composto 74)
Ponto de fusão: 147~148°C IV<>max cnflí 2974’ 2486’ 14^8’ 1263’ 1164’ 1039 > 796’
699.
W(CDC13)£ : 1,25( 9H, s) , 2,59(3H, s), 3,47-3,53 (2H, m)
3,99-4,12(2H, m), 5,23(2H, s), 5,8l(lH, d, J=15,8Hz), 6,24(1H, dt, J=15,8Hz, 7,2Hz), 7,O5-7,1O(2H, m), 7,32-7,69(llH, m).
Exemplo $8
Cloridrato de (E)-S-(6,6-dimetil-2-hepten-4-iniI)-M-meti1-3“Z73~(2-furil)benziloxi _7benzilamina (composto7$
Ponto de fusão: Il5-ll6°C IVv>max cm~1: 2968’ 2488> ló°5’ 1497 > 1461’ 12ó6> 7θ9’ M(CDC13)£ : 1,25( 9H, s), 2,6G(3H, s), 3,5O-3,64(2H, m) ,
4,00-4,13(2H, m), 5,20(2H, s), 5,78-5,84 (1H, m), 6,18-6,32( 1H, m), 6,47(1H, dd, J=3,5Hz, 2,0Hz), 6,70( 1H, d, J=3,5Hz), 7,0$-7,11(2H, m), 7,3O-7,47(5H, m), 7,62( 1H, d, J=7,lHz), 7,78( 1H, s).
Exemplo 59 (E)-H-( ó,o-dimetil-2-hepten-4- inil)-N-metil-3“Z73~( 2-oxazolil)benziloxi /benzilamina (composto 76) IVs?mSt0 οπΓΐί 2974> ^9°’ 1491’ 14^8’ 13Ó5, 1266’ 13-52, 1026, 798, 729.
501
E-l6(£anyu)/YE
RWCDCl^) ú í
-811,24(93, s), 2,18(33, s) , 3,30(23, dd,
1=6,6Hz, 1,5Hz), 3,46(23, s), 5,12(2H, s) , 5,63(13, dd, J=15,8Hz, 1,5Hz) , 6,08(33, dt, j=15,8hz, 6,6Hz), 6,85-6,92(2H, m), 6,99-7,15(33, m), 7,22(33, t, 1=7,7Hz), 7,24 (33, d, 1=1,1Hz), 7,48(33, t, 1=7,7Hz), 7,54(33, d, J-7,9Hz), 7,72(33, d, 1=1,1Hz), 8,01(13, dt, J=7,9Hz, 1,2Hz), 8,13-8,16 ( 33, ffl).
Exemplo 60 (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inll)-N-metil-3-//3-(2-tiazoliDbenziloxi7benzilamina (composto 77) bruto max cm
RXCCDCljá 1í 2972, 1588, 1490, 1456, 1364, 1266, 1148, 1022, 788, 692.
1,19(93, s), 2,14(3H, s), 2,99(2H, dd, J=^6 Hz, 1,4Hz), 3,42(2H, s), 5,08(2H, s), 5,60 (33, dt, J=15,8Hz, 1,2Hz) , 6,04(33, dt, 1=
15,8Hz, 6,6Hz), 6,83(13, dd, 1=8,13z, 1,5Hz)
6,87(13, d, 1=8,13z), 7,18(33, t, J=7,8Hz), 7,42(33, t, 1=8,1Hz), 7,83(33, d, J=3,3Hz), 8,01(13, s).
6,95(1H, 8, J=l,5Hz), 7,30(13, d, 1=3,3Hz) 7,47( 1H, d, J=7,6Hz), 7,87(13, d, 1=7,3Hz),
Exemplo 6l (E)-N-( 6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-3-7 3~( 5~
-oxazolil)benziloxi 7benzilamina (composto 78) IV^mSt0 cm”lí 2968’ l596’ 14^8> 1263, 1152, 1026, 954, 789, 693.
RWCDCl^á : 1,24(93, s), 2,19(3H, s), 3,04(2H, dd,
1=6,5Hz, 1,4Hz), 3,47(23, s), 5,H(2B, s), 5,65(33, dt, 1=15,9Hz, 1,4Hz), 6,08(33, dt, 1=15,9Hz, 6,5Hz), ó,86-6,93(2H, m), 7,00-7,02( 1H, m) , 7,23(33, t, 1=7,9Hz), 7,38(33, s), 7,42-7,43(13, m), 7,45(33, t, 1=7,6Hz),
501
K-l6(Banyu)/YE
-827,60-7,64( IH, m), 7,74-7,76( IH, m), 7,93 (IH, s) ·
Exemplo 62 (E)-H-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-3-Z~ 3-( 5-tiazolil)benziloxi_7benzllamina (composto 79) IVv,maxt0 A 2974 ’ l59°> 1458’ 12É6’ 873> 789’ 693’ ra(CDCl3)6 í 1,24( 9H, s), 2519(3H, s) , 3,04(2H, dd,
J=6,6Hz, 1,5Hz), 3,47(2H, s), 5,10(2H, s), 5,64(1H, dt, J=15,8Hz, 1,5Hz), 6,O8(1H, dt, J=15,8Hz, 6,6Hz), ó,88(1H, dd, J=8,1Hz, 1,8Hz), 6,92(IH, d, J=7,8Hz), 7,00(IH, t, J=1,8Hz), 7,23(IH, t, J=7,8Hz), 7,42-7,44 (2H, m), 7,53-7,56( IH, m), 7,65-7,66(IH, m), 8,10(IH, d, J=0,6Hz), 8,76(1H, d, J=O,óHz).
Exemplo 63 (E)-H-(ó,6-dimetil-2-hepten-4~inil)-N-ffletil-3”Z7 3-(37piridil)benziloxi_7benzilamina (composto 80) IVv?maxt0 cnflí 2968’ l799’ 1491> 1458,· 1365, 12Ó3, 1152, 1023, 783.
OT(CDCl3)á : 1,24(9H, s), 2,l8(3H, s), 3,30(2H, dd,
J=6,6Hz, 1,5Hz), 3,47(2H, s), 5,62(2H, s), 5,64(1H, dt, J=15,9Hz, 1,5Hz), 6,O7(1H, dt, J=15,9Hz, 6,6Hz), 6,87-6,93(2H, m) ? 7,O1(1H, largo), 7,23(1H, t, J=7,9Hz), 7,37( IH, ddd, J=6,8hz, 5,0Hz, 0,9Hz), 7,48-7,57(3H, m), 7,67(1H, largo), 7,87-7,9Κ1Η, m), 8,6O(1H, dd, J=4,8Hz, 1,7Hz), 8,86(IH, dd, J=2,4Hz, 0,9Hz).
Exemplo 64 (E)-N-(6,6- dimet il- 2-hept en-4- inil) -N-met il- 3~Z“ 3- (1-pirrolil)benziloxi_7benzilamina (composto 8l) Wmaxt0 cm_1: 1596’ 1488’ 14^8’ l341’ 1266’ 1029’
786, 726.
501
K-l6(Banyu)/YE
WT(CDG13)S : 1,24(98, s), 2,l8(3H, s), 3,03(2H, dd, 1=6,óHz, 1,5Hz), 3,47(2H, s), 5,11(2H, s) , 5,64(1H, dt, 1=15,8Hz, 1,5Hz), 6,07(1H, dt, 1=15,8Hz, 6,6Hz), ó,35(2H, t, 1=2,2Hz), 6,86(1H, ddd, I=10,8H-z, 2,3Hz, 0,8Hz), 6,91(1H, d, 1=7,8Hz)', 6,98-6,99 (1H, m), 7,22(1H, t, 1=7,8Hz), 7,10(2H, t, 1=2,2 Hz), 7,25-7,50(4H, m).
Exemplo 65 (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-/73”m©til-2-furil)metiloxi_7benzilamina (composto 82)
IvZ^to cm-l. l6o2? 1491j 14^θ? 1368, 1263, 1158,
ÍHcL/k
1017.
OT(CDCl3)ás 1,24(9H, s), 2,O9(3H, s), 2,19(3H, s), 3,04 (2H, d, 1=6,6Hz), 3,47(2H, s), 4,95(2H, s) , 5,65(1H, dt, i=l5,9Hz, 1,5Hz), 6,O9(1H, dt, J=l5,9Hz, 6,6Hz), 6,24(1H, d, !=l,9Hz)', 6£5 -6,98(3H, m), 7,22( 1H, t, 1=7,8Hz), 7,35 (1H, d, 1=1,9Hz).
Exemplo 66 (E) —N—( 6,6—dimet il—2—hept en—4— inil) -N-metil- 3°/~ (2-met 11-3“furil)metiloxiJ benzilamina (composto 83) IV>?maxt0 cm_lí 2968’ 2926’ 1599’ 14^8’ 1365’ 126^ 1143 1028.
imCDCipâ: 1,26(9H, s), 2,19(3H, s), 2,32(3H, s), 3,05 (2H, dd, 1=6,6Hz, 1,5Hz), 3,46(2H, s) , 4,84 (2H, s), 5,65(18, dt, 1=15,9Hz, 1,5Hz), 6,08( 1H, dt, 1=15,9Hz, 6,6Hz), 6,48(IH-, d, 1=2,0Hz), 6,84( 1H, dd, 1=6,8Hz, 2,7Hz), 6,9O(1H, d, 1=6,8Hz), 6,95-6,96(lH, m), , 7,22( 1H, t, 1=6,8Hz), 7,86(1H, d, 1=2,0Hz).
5θ1
K-l6(Banyu)/YE
-84Exemplo 67 (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4- inil) -N-metil- 3-(5- isoxazolilmetiloxi)benzilamina (composto 84)
Ponto ãe fusão; 55“56°C IV^mS cm 1: 2972» 1600 ’ 1382 » 12^8’ 1164 > 1026 ’ 776·
M(CDC13)<5; 1,24(9H, s), 2,l8(3H, s), 3,04(2H, dd, J= =6,5Hz, 1,5Hz), 3,46(2H, s) , 5,19(2H, s) , 5,65(1H, dt, J=l5,9Hz, 1,5Hz), 6,O8(1H, dt, J=15,9HZ, 6,5Hz), 6,33-6,36( 1H, m), 6,81-6^87 (1H, m), 6,92-6,99(2H, m), 7,24( 1H, t, 1=8,0 Hz), 8,24( 1H, d, J=l,8Hz).
Exemplo 68
Cloridrato de (E)-H-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-H-metil-3~(4-piridilmetiloxi)benzilamina (composto 85) IV>7max cm~1: 3442’ 2974’ 2Ó26’ l644’ 1611’ 1266’ 792‘ RMCDC13) δ ί 1,25(9H, s), 2,65(3«, s), 3,45-3,77(2H, m),
3,96-4,31(2H, m), 5,63(2H, s), 5,87(1H, d, J=14,8Hz), 6,10-6,26(1H, m), 6,97(1H, d, J=7,5Hz), 7,15(1H, d, J=7,8Hz), 7,37(1H, t, J=7,5Hz), 8,00-8,20(3H, m), 8,6O-8,8O(2H, <
Exemplo 69 (Ξ) -N- (6,6- dimet il- 2-bepten-4- inil) -N-met il-3- (2-t ieni 1metiloxi)benzilamina (composto 86)
IV\? maxtO:cm 1: 2974’ ^87’ 1491’ 14?8> 1365, 1263, 1023, 699.
RM(CDC13)S ; 1,24(9H, s), 2,l8(3H, s), 3,03(2H, dd, J=6,6 Hz, 1,5Hz), 3,4ó(2H, s) , 5,22(2H, s) , 5,64 (1H, dt, J=15,8Hz, 1,5Hz), 6,O8(1H, dt, J=l5,8Hz, 6,5Hz), 6,87(1H, ddd, J=8,2Hz, 2,6Hz, 0,8Hz), 6,91( 1H, d, J=7,6Hz), 6,97-7, 02(2H, m), 7,10-7,12( 1H, m) , 7,22( 1H, t, J=7,8Hz), 7,32(1H, dd, J=5,0Hz, 1,2Hz).
5θ1
Ε-16(Banyu)/ΥΕ
-85Exemplo 70
Cloridrato de (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-H-metil-3~(8-quinolilmetiloxi)benzilamina (composto 87)
Ponto de fusão: 99~1O1°C IV^max cm_1: 296δ’ ^99, ^°6’ 1491’ 13é^’ 1269’ 11^2J 1020, 822, 789.
KB(CDCl3)ó : 1,24(9H, s), 2,17(3H, s), 3,O3(1H, dd,
J=6,7Hz, 1,5Hz), 3,46(2H, s), 5,64(1H, dd, I=ló,0Hz, 1,5Hz), 5,84(2H, s), 6,o8(1H, dd, 1=16,0Hz, 6,7Hz), 6,91(1H, d, 1=7,7Hz), 6,98(1H, dd, 1=6,8Hz, 1,6Hz), 7,23(1H, dd, 1=7,7Hz, 6,8Hz), 7,45(1H, dd, 1=8,3Hz, 4,2 Hz), 7,57(1H, dd, 1=8,5Hz, 7,0Hz), 7,83(1H, d, 1=8,5Hz), 7,95( 1H, dd, 1=7,0Hz, 0,9Hz), 8,19( 1H, dd, 1=8,3Hz, 1,6Hz), 8,96(IH, dd, 1=4,2Hz, 1,6Hz).
Exemplo 71 (B)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4- inil)-N-metil-3~~(2-benzofuranilmetiloxi)benzilamina (composto 88)
Ponto de fusão: 66-ó7°C
IV\?5^ cm1: 2968, 1602, 1458, 1260, 1014, 966, 792, 753M(CDCl3)é: 1,24(9H, s), 2,l8(3H, s), 3,03(2H, dd,
1=6,6Hz, 1,5Hz), 3,47(2H, s) , 5,17(2H, s), 5,65(1H, dt, 1=15,9Hz, 1,5Hz), 6,O8(1H, dt, 1=15,9Hz, 6,6Hz), 6,79(1H, d, 1=0,6Hz),
6,88-6,94(2H, m) , 7,01-7,03( 1H, m).
Exemplo 72
Cloridrato de E-á~(B)-6,6-Qimetil-2-hepten-4-inil,7-N-metil-3-Z7 (Z)-2-metil-2-buteniloxi_7benzilamina (composto 89)
Ponto de fusão: 141-142°C
IVV> cm1: 2974, 2626, 2494, 1458, 1266, 1164, 1026,
975.
501
K-L6(Eanyu)/YE
ímCDCLpS : 1,25(9H, s), L,72(3H, dd, J=6,8hz, 1,0Hz), 1,80-1,84( 3Π, m), 2,62(3«, s), 3,43-3,58 (LH, m), 3,62-3,77( 1H, m) , 3,94-4,0Ó( Hí, m), 4,1O-4,23(1H, m),-4,59(2K, s), 5,49-5,59 (1H, m), 5,δ4(1Η, d, J=15,óHz), 6,27( 1H, dt, J=l5,6Hz, 7,0Hz), 7,00(LH, dd, J=8,3Hz, 2,1Hz), 7,12( 1H, d, J=6,8Hz), 7,29( Hí, largo), 7,34(Hí, dd, J=8,3Hz, 6,8Hz).
Exemplo 73
Cloridrato de N-/~(E)-6,6-aimetil-2-hepten-4-inil_7'-N-metil-3-Ζ (E)-2-metil-2-buteniloxi J^benzilamina (composto 90)
Ponto de fusão: 119-121°C IVv>max cra~1; 2974’ 2920, 2Ó26’ 25o0, 25°ó> 1458, 1266, 1251, 1164.
RMH(CDC13)S: 1,25( 9K, s) , 1,66(3«, dd, J=6,5Hz, 1,0Hz),
1,73-1,76(3«, m), 2,62(, 3H, s) , 3,44-3,78(2H, m), 3,93-4,24( 2H, m) , 4,4ó(2H, s) , 5,62-5,72 (1H, m), 5,83(1H, d, J=15,6Hz), 6,2ó(1H, dt, J=15,6Hz, 7,3«z), 6,98(1H, dd, J=8,2Hz, 2,0Hz), 7,O8(1H, d, J=7,6Hz), 7,27( 1H, m) , 7,32(1H, dd, J=8,2Hz, 7,6Hz).
Exemplo 74
Z(E)-N-(ó,6-dimetil-3-hepten-4-inil J7-N-metil-3-(2-etil-2-propeniloxi)benzilamina ( composto 91) IVx? ma?0 C2fl; 2968’ 1458’ i36$’ 1206’ 1152’ 1024· RM(CDC13)S : 1,11(3H, t, J=7,4Hz) , 1,24( 9H, s) , 2,13-2,22(5«, m), 3,04(2H, dd, J=6,6Hz, 1,4Hz), 3,45(2H, s), 4,47( 2H, s), 4,?8(1Η, s) , 5,12(1H, s) , 5,65(1«, dt, J=l5,9Hz, 1,4Hz) , 6,09( 1H, dt, J=l5,9Hz, ó,ÓHz), 6,78-6,83 (LH, m), 6,8ó-6,9L(2H, m), 7,20(LH, t, J=7,8Hz).
501
K-l6(Banyu)/YE
-87Exemplo 75 (E)-N-(6,6-d imetil-2-hept en-4-inil)-N-met i1° 3-(2,3-d imetil-2-butenlloxi)benzilamina (composto 92) IVv>maxt0 2974, 2926, 1458, 1266, 1149, 1017.
OT(CDCl3)é : 1,24(9H, s), 1,74(3H, s), 1,79(ÓH, s) , 2,19 (3H, s), 3jO4(2H, dd, J=ó,óHz, 1,7 Hz), 3,46(2H, s), 4,49(2H, s), 5,65(1H, dt, J=15,9 Hz, 1,7Hz), 6,O9(1H, dt, J=l5,9Hz, 6,7Hz), 6,78-6,84( IH, m), 6,85-6,93(2H, m), 7,20(IH, t, J=7,8Hz).
Exemplo 76 (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil )-N-met 11-3-( 4-f enilbutoxi)-benzilamina (composto 93) cm~1; 2968’ l602’ 1458j 1266’ ll72’ 696’
RW(CDC13)<£: 1,24( 9H, s), 1,75-1,90(4H, m), 2,l8(3H, s),
2,62-2,76(2H, m), 3,O3(2H, dd, J=6,6Hz, 1,6Hz), 3,45(2H, s), 3,92-4,Ô4(2H, m) , 5,64 (IH, dt, J=l5,9Hz, 1,5Hz), 6,O9(1H, dt, J=l5,9Hz, 6,6Hz), 6,74-6,79(lH, m), 6,84-6,89 (2H, m), 7,15-7,24(4H, m), 7,25-7,32(2H, m).
Exemplo 77 (E)-H-( 6,6-dimetil-2-hepten-4-inip-H-met 11-3-( 5-f enilpentiloxi)benzilamina (composto 94)
IVv>b2Jt0 cm1: 293θ, 2866, 2788, I605, 1458, 1266, 696. RMN(CDC13) <5 Ϊ 1,24(9H, s) , 1,44-1,58(2H, m) , 1,64-1,76(2H,
m), 1,76-1,87(2H, m), 2,l8(3H, s), 2,65(2H, t, J=7,7Hz), 3,Q4(2H, dd, J=6,6Hz, 1,5Hz) , 3,45(2H, s) , 3,95(2H,-t, J=6,5Hz), 5,64(1H, dt, J=l5,9Hz, 1,5Hz), 6,09 (IH, dt, J~l5,9Hz 6,6Hz), 6,74-6,79(IH, m), 6,84-6,89(2H, m), 7,14-7,23(4H, m), 7,24-7,3K2H, m).
5οι
K-l6(Banyu)/YE
-88Exemplo 78 (Ε) -H- ( 6,6- d imet il- 2-hept en- 4-inil) -R-met i 1- 3~ (3~ f ormilbenziloxpbenzilamina (composto 95) IV>?maxt0 cm-lí 2974 ’ 17°7’ ^90’ 14^, 1266’ 13-^5, 7θ3’
756.
M(CDC13)<5: 2,19(3H, s) , 3,04(23, dd, J=6,6Hz, 1,2Hz),
3,47(2H, s), 5,15(2H, s), 5,64(13, dt, J=l5,9Hz, 1,5Hz), 6,08(33, dt, J=l5,9Hz, 6,$Hz), ó,86(1H, dd, J=8,2Hz, 2,5Sz),.6.,92(3H, d, J=7,6Hz), 6,99-7,00(33, m), 7,22(33, t, J=7,9Hz), 7,57(1H, t, J=7,6Hz), 7,72(13, dt, J=8,0Hz, 0,8Hz), 7,85(1H, dt, J=7,6Hz, 1,3Hz), 7,96-7,99 (1H, m), 10,05(13, s).
Exemplo 79
Preparação de (5)-R-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-R-metil-3-(3~hidroximetiLbenziloxilbenzilamina (composto 96)
Dissolveram-se 8$ mg de (E)-R-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil) -R-metil-3“(3'-f°rmilkenziloxi)benzilamina, obtida como acima, em 2 ml de etanol e juntaram-se, sob arrefecimento com gelo, 8,6mg de boro-hidreto de sódio, agitando durante 30 minutos. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo numa mistura de acetato de etilo e água. Separou-se a camada orgânica e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o exsicante por filtração e evaporou-se o solvente. Purificou-se 0 residuo por cromatografia em coluna de sílica gel /“Vfekogel C-200, 15 g; solvente eluente: hexano/acetato de etilo, 10:l-?5:l) obtendo-se 40 mg( rendimento 39$) do composto do título como um óleo incolor.
IV^maxtO cm”1: 2972’ ^88’ 1492’ 145θ> 1366> 1266, 1158, 1028, 784.
RW(CDC13)<$: 1,24(9H, s), 2,l8(3H, s), 3,03(2H, dd, J= =6,6Hz, 1,5Hz), 3,46(2H, s) , 4,73(2H, s), 5,O7(2H, s), 5,64(33, dt, J=15,8Hz, l,$Hz),
501
K-l6( Banyu)/YE
-896,07(1Η, dt, J=15,8Hz, 6,5Hz), 6,84-6,91 (2H, m), 6,97-6,99(lH, m), 7,22(1H, t,
J=7,8Hz), 7,31-7,39(3H,.m), 7,46-777 (1H, m).
Exemplo 80
Preparação de cloridrato de N-/7 (E)-6,6-dimetil-2-hepten-4- inil_7-K-metil-3-Z (E)-estiril_7benzilamina (composto 97)
Dissolveram-se 133 mg de (E)-3-bromometilestilbeno em 5ml de dimetilformamida e juntaram-se 86 mg de cloridrato de (E)-N-metil-6,6-dimetil-2-hepten-4-inilamina e 200 mg de carbonato de potássio. Agitou-se a mistura durante a noite, à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura reaccional com água e extraiu-se com éter isopropílico. lavou-se o extracto com água e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o exsicante por filtração e evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia preparativa de camada fina ff placa de camada fina : Kieselgel ÓOÍ^^, Art. 5744 (um produto da E. Merck Co.); solvente revelador:hexano/acetato de etilo, 5:1-7 obtendo-se 15C mg (rendimento 89,7$) do composto do título, como um óleo incolor.
IV 9 cm1: 3020, 2866, 2788, 1500, 1455, 1266, 1134,
963, 768, 696.
RWCDC13)£ : 1,24(9H, s), 2,21(3H, s), 3,O7(2H, dd,
J=6,óHz, 1,5Hz), 3,51(2H, s), 5,68(1H, dt, J=l5,9Hz, 1,5Hz), 6,12( 1H, dt, J=l5,9Hz, 6,ÓHz), 7,11(2H, s), 7,19-7,53( 9H, m).
Os compostos dos Exemplos 8l a 84 foram obtidos repetindo o Exemplo 80 excepto em que, em vez do (E)-3~bromometilestilbeno inicial, se usaram os derivados bromados correspondentes.
Exemplo 8l iT-/~ (E)-6,6-dimetil-2-hepten-4-inil_7-N-metil-3-/~(2)-estiril_7benzilamina (composto 98) IV^ ma?0 3022, 2θ66’ 27θθ’ 1497, 1455, 13θ8, 1200,
501
K-l6(Banyu)/YE
-901026, 837, 774.
RW(CDC13)£ ; 1,24( 9H, s), 2,11(3H, s), 2,97( 1H, dd,
1=6,6Hz, 1,5Hz), 3,37(2H, s), 5,59(1H, dt, 1=15,9Hz, 1,5Hz), 6,G2(1H, dt, 1=15,9Hz, 6,6Hz), 6,59(2H, s), 7,11“7,21(9H, m).
Exemplo 82
K-/~(E)-6,6-dimetilJ7-2-hept en-4-inil ZrN-metíl-3i7 (Ξ)-O-metilestirilybenzilamina (composto 99) IVv>maxt0 cm lí 3P28’ 2968’ 2866} 27825 ΐ6θ^5 1491’ 1461’ 1365, 1266, 1134, 1026, 963, 783, 714,693.
M(CD0l3)é : 1,25(9H, s), 2,23(3H, s), 2,45(3H, s) , 3,p8 (2H, dd, 1=6,7Hz, 1,5Hz), 3,52(2H, s), 5,68 (1H, dt, J=l5,9Hz, 1,5Hz), 6,12(1H, dt, J=l5,9Hz, 6,7Hz), 6,99(1H, d, I=ló,lHz),
7,17-7,61(9H, m).
Exemplo 83
Η-/(E)-6,6-dimetil-2-hepten-4-inil _7-E-metil-3“zT (E)-2-(1-naftilvinil) J^benzilamina ( composto 100)
IVV^to cm-l. 3θ34? 2866, 2788j 14?9 l39g 1266 n3l
963, 768.
EW(CDC1 )á i 1,25(9H, s) , 2,24(3H, s), 3,1O(1H, dd,
1=6,6Hz, 1,5Hz), 3,54(2H, s), 5,68(hí, dt, 1=15,9Hz, 1,5Hz), 6,14(1H, dt, 1=15,9Hz, 6,6Hz), 7,15(1H, d, 1=16,2Hz), 7,24-8,26 (11H, m).
Exemplo 84 (E)-N-( 6,6-dimet il-2-hept en-4-inil)-H-metil-3-( 2-feniletinil)benzllamina (composto 101) IVx?max 2968’ 27885 l6°5’ 14975 136^5 10265 966> 756
690.
WT(CDG13)S: 1,24(9H, s), 2,19(3H, s), 3,O6(2H, dd,
1=6,6Hz, 1,4Hz), 3,48(2H, s), 5,66(1H, dt, $01
K~l6(Banyu)/YE
c.··
-91J=l5,9Hz, 1,4Hz), 6,10(33, dt, J=l5,9Hz, 6,6Hz), 7,26-7,44( 63, m), 7,5O-7,55(3H, m).
Exemplo 85
Preparação de (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metiI-3-^enzilamina (composto 102)
Em 5 ml de clorofórmio suspenderam-se 125 mg de cloridrato de álcool 3-benzilaminobenzílico e juntaram-se 0,2 ml de cio reto de tionilo. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, lavou-se o resíduo com éter etílico e depois dissolveu-se em dimetilformamida. Juntaram-se 85 mg de cloridrato de (E)-N-metil-6,6-dimetil-2-hepten-4-inilamina e 3θθ mg de carbonato de potássio. Agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo. lavou-se o extracto com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. 0 exsicante foi removido por filtração e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia preparativa de camada fina /“placa de camada fina : Kieselgel 605^54, Àrt. 5744 (um produto da E. Merck Co.); solvente revela dor: hexano/acetato de etilo 3:1_7 obtendo-se 100 mg (rendimento 57,5/^) do composto do título, como um óleo amarelo, claro.
^^ma?0 cm lí 343°’ 2968’ 278θ’ 1497» 14^8’ 1337’ 12O°5 1128, 966, 777, 696.
M(CDCl3)ã : 1,24(93, s) , 2,17(33, s), 3,01(23, dt,
J=6,73z, 1,5Hz), 3,40(23, s), 4,32(2H, s) , 5,62(13, dt, J=l5,93z, 1,5Hz), 6,09(13, dt, J=l5,9Hz, 6,7Hz), 6,50-6,53(13, m), 6,63-6,66(23, m), 7,10(13, t, J=7,5Bz), 7,25-7,39(53, m).
Os compostos dos Exemplos 86 e 87 foram obtidos repetindo o Exemplo 85, excepto em que, em vez do cloridrato do álcool 3-benzilaminobenzílico, se usaram os cloridratos dos álcoois ben zílicos correspondentes. (No Exemplo 87, a base livre resultan
501
K-16(Banyu)/YB
-92te foi tratada do modo habitual com uma solução de HCl/metanol/ éter etílico para a converter em cloridrato)
Exemplo 86
Cloridrato de (E)-N-(6,6-áimetil“2-hepten-4-inil)-N-metil~3-(2-metilbenzilamino)benzilamina (composto 10,3) Iv9maxt0 cm~lí 3432 } 2972, 277θ, 1608, 1364, 772, 746. RI<CDCl3)á: 1,24(9H, s), 2,19(3H, s), 2,38(3H, s), 3,03 (2H, dd, J~6,ÓHz, 1,5Hz), 3>42(2H, s), 4,27 (2H, s), 5,63(1H, dt, J-l5,9Hz, 2,8Hz), 6,O8(1H, dt, J=15,9Hz, 6,6Hz), 6,52(1H, ddd, J=8,2Hz, 2,5Hz, 1,2Hz), 6,63-6,67( 2H, m), 7,09-7,19(4H, m), 7,31“7,34(1H, m).
Exemplo 87
Cloridrato de (E)-N-Z7 6,6-dimetil-2-hepten-4-inil_7-N-metil-3-anilinometilbenzilamina (composto 104)
Ponto de fusão: 12O-122°C Iv9max 3418, 2632, 1635, 1602, 1461, 1365, 1263,
756, 549.
RWCDC13)<S: 1,25( 9H, s), 2,62(3H, s), 3,65-3,78(2H, m), 4,O5(1H, largo), 4,31( 1H, largo), 4,42(2H, s), 5,92(1H, d, J=l5,9Hz), 6,10-6,30( 1H, m),
7,20-8,00( 9H, m).
Exemplo 88
Preparação de (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-3-(N-metilbenzilamino)benzilamina (composto 105)
Dissolveram-se em 10 ml de clorofórmio, 250 mg de cloridrato de N-benzil-N-metiL^-hidroximetilanilina e juntou-se 1 ml de cloreto de tionilo, Agitou-se a mistura ã temperatura ambien te durante 3 horas. Evaporou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em 3 ml de dimetilformamida. Juntaram-se 163 mg de cloridrato de (E)-N-metil-6,6-dimetil -2-hepten-4-inilamina e 120 mg de carbonato de sódio e agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente. Juntou-se
K-ló(Banyu)/YE
-93água (15 ml) à mistura reaccional e extraiu-se a mistura com 15 ml de êter etílico, por duas vezes. Juntaram-se os extractos, lavaram-se com 10 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se 0 exsicante por filtração e evaporou-se o solvente. 0 resíduo foi purificado por cromatografia prepara-, tiva de camada fina /“placa de camada fina; Kieselgel 60^2^4, Art. 5744 (um produto da E. Merck Co.solvente revelador: clorofórmio/acetato de etilo, 10:1/7. Por cristalização em hexano obtiveram-se I83 mg (rendimento 5θ,5$) do composto do titulo, em agulhas inco/ores de ponto de fusão de 62 a Ó3°C.
cra 1: 2974’ 3.602, 14^8’ 3-383, 3-365.
M(CDC13)<S : 1,24(9H, s), 3,OO(3H, s), 3,^3(3H, s), 3,43 -3,47(2H, m), 4,53(2H, s), 5,6l(lH, -dt, J= =l5,9Hz, 1,4Hz), 6,O5(1H, dt, J=15,9Hz, 6,6 Hz), 6,6l-6,67(2H, m), 6,72-6,73(lH, m), 7,15-7,17(1H, m), 7,21-7,34(5H, m).
Exemplo 89 (E) -H- (6,6-dimet il- 2-hept en-4- inil) -H-met il- 3-benziltiobenzilamina (composto 10o)
Dissolveu-se 3-benziltiobenzoato de metilo (120 mg) em 5ml de tetra-hidrofurano anidro e juntaram-se em porções, ao longo de 5 minutos, sob agitação e arrefecimento com gelo, 10 mg de hidreto de alumínio e lítio. Agitou-se a mistura a esta temperatura durante 10 minutos. Juntaram-se 20 ml de uma solução aquosa a 5$ de cloreto de amónio para decompor o excesso do agente redutor. Extraiu-se então a mistura com 20 ml de éter etílico, por duas vezes. Juntaram-se os extractos e secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro. Evaporou-se o solvente obtendo-se 100 ml (rendimento 93$) 6e álcool 3-benziltiobenzílico, como um óleo incolor.
100 mg do álcool obtido acima foram dissolvidos em 10 ml de clorofórmio e juntaram-se 0,3 ml de cloreto de tionilo.
Fez-se reagir a mistura á temperatura ambiente durante 2 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e dis68 501
K-lb(Eanyu)/YE
-94solveu.-se o resíduo em 20 ml de água e 20 ml de éter etílico. Separou-se a camada de éter e evaporou-se o solvente. Purificai -se o resíduo por cromatografia liquida de média pressão /coluna: coluna Lobar, tamanho A, Lichroprep Si ÓOF (um produto da E. Merck Co.); solvente eluente:hexano JZobtendo-se 55 mg (rendi mento 51$) de cloreto de 3~henziltiobenzilo como um óleo incolor.
cloreto resultante (55 mg) foi dissolvido em 3 ml de di metilformamida e juntaram-se 56 mg de cloridrato de (E)-E-metil -6,6-dimetil-2-hepten-4~inilamina e 50 mg de carbonato de potás sio. Agitoítse a mistura durante a noite à temperatura ambiente. Juntou-se água (20 ml) e 20 ml de éter etílico à mistura reaccional, separou-se a camada orgânica, lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secou-se sobre sul fato de magnésio anidro. Removeu-se o exsicante por filtração e evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia líquida de média pressão £ coluna: coluna Lobar, tamanho A, Lichroprep 3i óOF (um produto da E. Merck Co.,); solvente eluente, hexano/acetato ae etilo, 20:l_7 obtendo-se 37 mg (rendimento 46$) do composto do título, como em óleo incolor.
IV?maxtO cnflí 2974 ’ 2788’ 1458’ 1305 ’ 966’ 777’ 696‘
RWCDC^)^: 1,24(9H, s), 2,13(3H, s), 2,99(2H, dd,
J=6,6Hz, 1,5Hz), 3,40( 2H, s), 4,11(2H, s), 5,Ó3(1H, dt, J=l5,9Hz, 1,5Hz), 6,o6(1H, dt, J=l5,9Hz, 6,6Hz), 7,69-7,30(9H, m).
Exemplo 90 (E)-H-( 6,6-dimetil-2-hepten-4-inll)-H-metil-3-(beta-fenetil)benzllamina (composto 107)
Dissolveu-se 3-fenetilbenzoato de etilo (l80 mg) em 2 ml de tetra-hidrofurano anidro e juntaram-se em porções, durante 5 minutos, sob arrefecimento com gelo, 42 mg de hidreto de alumínio e lítio. Agitou-se a mistura durante 1 hora sob arrefecimen to com gelo. Juntou-se água (10 ml) â. mistura reaccional para decompor o excesso do agente redutor. Extraiu-se então a mistura com 20 ml de éter etílico. Separou-se o extracto, lavou-se
φ 68 5°1
K-l6(Sanyu)/YE
-95com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Evaporou-se o solvente obtendo-se 140 mg (rendimento 93%) de álcool 3-fenetirbenzilico.
álcool resultante (140 mg) foi dissolvido em 1 ml de clorofórmio e juntaram-se 0,3 ml de cloreto de tionilo. Fez-se reagir a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Evaporou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, obtendo-se 15O mg (rendimento 99%) de cloreto de 3fenetilbenzilo, ccmo um óleo amarelo claro.
cloreto resultante (150 mg) foi dissolvido em 1 ml de dimetilformamida e juntaram-se 124 mg de cloridrato de (E)-N-me til-6,6-dimetil-2-hepten-4-inilamina e 3°0 mS de carbonato de potássio, e agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente. Juntaram-se 10 ml de água e 20 ml de acetato de etilo à mistura reaccional. Separou-se a camada organica, lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o exsicante por filtração e evaporou-se 0 solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna de sílica-gel /CWakogel C-200, 20 g; solvente eluente: hexano/acetato de etilo, 10:1_/ obtendo-se 150 mg (rendimento 5θ%) do composto do título como um óleo incolor.
cm-l. 3028, 2866, 1608, 1458, 1365, 1269, 1206, 786, 099.
RMCDCipS : 1,24(9H', s), 2,ló(3H, s), 2,91(4H, s) , 3,02 (2H, dd, J=ó,óHz, 1,5 Hz), 3,45(2H, s), 5,Ó4(1H, d, J=l5,9Hz), 6,08(lH, dt, J=l5,9Hz, 6,6Hz), 7,05-7,30( 9H, m).
Exemplo 91
Preparação de (B)-N-(ó,ò-dimetil-2-hepten-4-in.il)-N-metil-3-zC(E)-2-(2-piridil) vinil ./benzilamina (co mpo st o 108)
Em 20 ml de tetra-hidrofurano suspendenram-se 3,9 g de cloreto de (2-piridil)metiltrifenilfosfónio e juntaram-se sob agitação 5,3 ml de uma solução aquosa a 20% de carbonato de potássio e 0,13 g de isoftalaldeído. Agitou-se a mistura durante
5οι
K-ló(Banyu)/YE
a noite à temperatura ambiente. Juntou-se bexano, deitou-se fo ra a camada aquosa resultante, e concentrou-se sob pressão reduzida: Juntou-se hexano ao resíduo. Removeu-se a matéria inso lúvel por filtração e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzi da. Purificou-se o resíduo por cromatografia líquida de mêdia-pressão /coluna: coluna bobar, tamanho B, Lichroprep Si 60 (um produto da E. Merck Co.);solvente eluente: hexano/acetato de etilo, 7:1—)4:1_7 obtendo-se 0,76 g (rendimento 36%) de (E) -2-/72-( 3-f ormilf enil) vinil _7piridina.
A vinilpiridina resultante (573 mg) foi dissolvida em $ml de metanol e juntaram-se 104 mg de boro-hidreto de sódio sob ar refecimento a gelo. Agitou-se a mistura á temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reaceional foi concentrada sob pressão reduzida e juntou-se água e acetato de etilo ao resíduo. Separou-se a camada orgânica e evaporou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em 5 ml de clorofórmio e juntou-se, sob arrefecimento com gelo, 0,17 ml de cloreto de tionilo. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Evaporou-se a mistura reaceional sob pressão reduzida e tratou-se o resíduo com éter etílico obtendo-se 412 mg (rendimento 57$) de cloridrato de (E)-2-/~2-(3-clorometilfenil)vinil_7 piridina, em agulhas incolores de ponto de fusão de 159 a l60°C. 0 cloridra to resultante foi dissolvido em 5 ml de dimetilformamida e juntaram-se 219 mg de cloridrato de (E)-N-metil-6,6-dimetil-2-hepten-4-inilamina e 166 mg de carbonato de potássio e agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura reagente com água e benzeno. Separou-se a camada orgânica, evaporou-se e depois purificou-se 0 resíduo por cromatografia líquida de média pressão j coluna: coluna de bobar, tama nho B, Lichroprep Si 60 (um produto da E. Merck Go.); solvente eluente:hexano/acetato de etilo, 6:1—73*1-7 obtendo-se 277 mg (rendimento 67$)·do composto do título, como um óleo incolor.
IVVmaxt0 cm 1: 296θ’ 2?88’ ^θ7’ 1473’ 1440’ 136^’ 1206 966, 792, 756, 696, 552.
RW(CDC13 )§ : 1,25(9H, s) , 2,21(3H, s) , 3,O7(2H, dd,
J=6,6Hz, 1,5Hz), 3j5K2H, s), 5,67(1H, d, J=15,8Hz), 6,11( 1H, dt, J=l5,9Hz, 6,6Hz),
5θ1
K-ló(Banyu)/ΥΕ
-977,12-7,69(9Η, m), 8,6θ(1Η, dd, 1,1Hz).
1=5,OHz,
Exemplo 92
Preparação de dicloridrato de (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4- inil)-2-benziloxi-6-piridilmetilamina (composto 109)
Dissolveram-se 91 mg de 2-benziloxi-6-clorometilpiridina em 1,2 ml de dimetilformamida e juntaram-se 110 mg de cloridrato de (E)-N~metil-6,ó-dimetil-2-hepten-4-inilamina e 96 mg de carbonato de potássio. Agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em clorofórmio. Remo veram-se os sais inorgânicos por filtração, evaporou-se o filtra do e purificou-se por cromatografia de camada fina /“placa de ca mada fina: Eieselgel 601^4, Art. 5715 (um produto da E. Merck Co.); solvente revelador;hexano/acetato de etilo, 3*1-7, obtendo-se 115 mg da base livre do composto do título, como um óleo amarelo claro.
Dissolveu-se o produto em 3 ml òe metanol e juntaram-se 0,26 ml de uma solução a 30% de cloreto de hidrogénio/metanol. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida. Por cristalização do residuo numa mistura de éter etílico/hexano, obtiveram-se 108 mg (rendimento 68%) do composto do título, como um pó cristalino incolor de ponto de fusão de 103 a 106°C.
IV^max cm”lí 3448’ 296θ5 28665 25965 1635’ 16085 15785 1458, 1368, 1320, 1266, 969.
RMCDCl-^á : 1,24(9H, s), 2,67(3H, s), 3,54-3,64(33, m), 3,71-3,80(33, m), 4,37(2H, s), 5,49(2H, s) , 5,80(13, d, J=l5,5Hz), 6,25(13, dt, J=l5,5 Hz, 7,5Hz), 6,98(33, d, J=7,9Hz), 7,30-7,44 (5H, m), 7,49(33, d, J=7,9Hz), 7,82(1H, t,' 1=7,9Hz).
Os compostos dos Exemplos 93 a 95 foram obtidos repetindo o Exemplo 92 excepto em que, em vez da 2-benziloxi-6-clorometilpiridina, se usaram as clorometilpiridinas correspondentes.
501
E-ló(Banyu)/YE
-98Exemplo 93
Dicloridrato de (E)-M'-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-IT-metil-4-benziIoxi-2-piridilmetilamina (composto 110)
Ponto de fusão: 126-128°C
IVv^ax cm~1; 34^4’ 2968, 2^96’ l6^, ^00’ 14ól, 1332, 966.
MRCDCl^S: 1,24(9«, s), 2,85(3H, s), 3,72-3,77(1«, m), 3,86(1H, d, 1=7,6Hz) , 4,90(2H, s), 5,52(2H, s), 5,96(1H, d, 1=15,6Hz), 6,27( 1H, dt, J=l5,óHz, 7,6Hz), 7,26-7,54(lH, m), 8,41( 1Ή, d, 1=6,5Hz), 8,82-8,84(lH, m).
Exemplo 94 (E)-H-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-«-met 11-2-(2-metilbenziloxi)-6-piridilmetilamina (composto 111) lW^to cm_1? 2968, 1599, 1581, 1455, 1311, 1266, 1005.
R}MCDC13)S :1,24(9H, s), 2,28(3H, s), 2,41(3H, s), 3,14 (2H, dd, 1=6,4Hz, 1,4Hz), 3,59( 2H, s) , 5,35 (2H, s), 5,68(1H, dd, J=l5,9Hz, 1,4Hz), 6,11 (1H, dt, 1=15,9Hz, 6,4Hz), 6,64(1H, d, 1=7,9 Hz), 6,98(1H, d, J=7,lHz), 7,19-7,45(4H, m),
7,54(1H, dd, 1=7,9Hz, 7,1Hz).
Exemplo 95 (E)-«-(6,6-dimetil-2-hepten-4- inil)-«-metil-4-(2-metilbenziloxi)-2-pirldilmetilamina (composto 112) WmaxtO cm'lí 2968’ 1596’ 1566’ 146l> 136^’ 13θ8’ 1014’ 747.
RiMGDCl )Λ: 1,24(9H, s), 2,25(3«, s), 2,38(3H, s), 3,61 (2H, s), 5,09(2H, s), 5,66(1H, dt, 1=15,9Hz, 3,4Hz), Ó,O9(1H, dt, 1=15,9«z, 6,6Hz), 6,77 (1H, dd, 1=6,4Hz, 2,7«z), 7,O8(1H, d, 1=2,4 Hz), 7,20-7,31(3«, m), 7,37-7,40( 1H, m), 8,35(1H, d, 1=5,6Hz).
501
K-l6(Banyu)/YE
Exemplo 96
Preparação de dicloridrato de N-/~ (E)-6,6-dimetll-2-hepten-4-inil J7-N-metil-5-Z~(BQ-estiril Υ-3-pirazolilmetilamina (composto 113)
Repetiu-se a mesma reacção do Exemplo 92 excepto em se ter usado (E)-3-clorometil-5-estirilpirazolo em vez da 2-benziloxi-6-clorometilpiridina. 0 produto foi cristalizado numa mis tura de acetona e acetato de etilo, obtendo-se 0 composto do titulo em agulhas incolores de ponto de fusão de 198 a 200°C.
IV9 cm-1: 3130, 2968, 2482, 1464, 966, 750, 696.
ΏΙΟ,λ.
RW(CDC13)<5 í 1,24(9H, s), 2,72(3H, s), 3,72(.2H, largo), 4,23(2H, s) , 5,94(IH, d, J=l5,óHz), 6,14-6,24(IH, m), 6,78(1H, s), Ó,97(1H, d, J=l6,6Hz), 7,15(1H, d, J=l6,6Hz), 7,28-7,40 (3H, m), 7,49(2H, d, J=7,2Hz).
Exemplo 97
Ν'-Z(S)-6,6-dimetil-2-hepten-4-inil_/-N-metiI-5-Z~ (Z)-estiril_/furfurilamina (composto 114)
Em 1,5 ml de éter etílico anidro dissolveram-se 5θ mg de (Z)-2-hidroximetil-5-estirilfurano e 24,3 microlitros de piridi na anidra e juntou-se gota a gota, sob agitação em atmosfera de azoto, a -30°C, uma solução em éter etílico anidro (0,5 ml) de 18,2 microlitros de cloreto de tionilo. Após adição agitou-se a mistura durante 2 dias a 10°C. Depois juntaram-se à solução resultante 75 mg de cloridrato de (E)-N-metil-6,6-dimetil-2-hep ten-4-inilamina, 111 mg de carbonato de potássio e 1 ml de dime tilformamida, e agitou-se a mistura durante a noite, à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna de sílica-gel /Çwakogel C-200 5 g? solvente eluente:hexano/acetato de etilo, 5ϊ1-/obtendo-se 45 mg (rendimento 540) do compos to do titulo, como um óleo amarelo claro IVVmaxt0 Cm 1: 2968’ 14^, 1266, 1020, 966, 795,
696.
501
K-l6(Banyu)/YE β
c-/ //¢7:
M(CDC13)£
-100- ·/ 1,25(9Η, s), 2,20(3Η, s), 3,01(2Η, dd, J-6,7 Hz, 1,4Hz), 3,48(2H, s), 5,6O(1H, dt, J=l5,7Hz, 1,4Hz), 6,03(1H, dt, J=l5,7Hz,
6,7Hz), 6,10( 1H, d, J=3,4Hz), 6,17(1H, d, J=3,4Hz), 7,22-7,3ó(3H, m) , 7,42-7,48( 2H, m)
Exemplo 98
Preparação de N'-/~~(E)-6,6-dimetil-2-hepten-4-inil,_7-K-metíl-5-/~(E)-estiril_7furfurilamina (composto 115)
Exemplo 97 foi repetido excepto em se ter usado (E)-2-hidroximeti1-5-estirilfurano em vez de (Z)-2-hÍdroximetil-5-estirilf urano. 0 composto do título foi obtido sob a forma de óleo ams-relo claro.
177 Svt0 cm1: 2968, 1662, 1608, 1266, 75-6.
RW(CDC1 )£: 1,25(9H, s), 2,29(3H, s), 3,l0(2H, dd,
J=6,8Hz, 1,5Hz), 3,59(2H, s), 5,67(1H, dt, J=l5,9Hz, l,5Hz), 6,10( 1H, dt, J-l5,9Hz, 6,8Hz), 6,22(1H, d, J=16,2Hz), 7,O1(1H, d, J=16,2Hz), 7,19-7,24( 1H, m), 7,29-7,37<2H, m), 7,42-7,48(2H, m).
Exemplo 99
Realizou-se a mesma reacção do Exemplo 97 excepto em se ter usado uma mistura de (E)- e (Z)-2-hidroximetil-4-estiriltiazolos em vez de (Z)-2-hidroximetil-5-estirilfurano. 0 produto contendo a mistura das formas (E) e (Z) foi separado e purificado por cromatografia preparativa de camada fina /placa de camada fina: Kieselgel ÓOF^^, Ârt, 5744 (um produto da E.Merck Co. ) solvente revelador: tolueno/acetato de etilo/amomaèo aquoso a 20$ 240:100:1/7 obtendo-se os seguintes compostos; como óleos amarelo claros:
N-/7(S)-6,6-dimetil-2-hepten-4-inil J7-H-metil-2-/~ (Z)-est iril_7-4-tiazolilmetilamina (composto 116) IV^mS cm 1: 296θ’ 14?8’ 13^, 1266, 963, 750, 696. ffiMCDCl^)^ : 1,23(9H, s), 2,24(3H, s), 3,09(2H, dd,
501
E-l6(Banyu)/YE
-101J=6,6Hz, 1,5Hz), 3,62(2H, s) , 5,63(18, dt, J=l5,9Hz, 1,5Hz), 6,O9(1H, dt, J=15,9Hz, ' 6,6Hz), 6,88(1H, dd, J=ll,9Hz, 1,3Hz), 6,91(18, s), 6,95(18, d, J=ll,9Hz), 7,36-7,40(5H, m).
N-Z~ ( S) - 6,6- d imet i 1- 2-he pt en- 4- in i 1 _7-N-met i 1- 2-/7 ( E) -estiril_7-4-tiazolilmetilamina (composto 117) Wmaxt0 cm lí 2968’ 2926’ 14?8’ 1365 ’ 1266’ 96°» 7^°» 690.
WT(CDC13)<5 ϊ 1,24(98, s), 2,29(38, s), 3,13(2H, dd, J= =6,7Hz, 1,6Hz), 3,67(2H, s), 5,67(1H, dt, J=l5,9Hz, 1,6Hz), 6,19( IH, dt, J=l5,9Hz,
6,7Hz), 7,05(18, s), 7,30 (1H, d, J=16,2Hz) 7,38( 1H, d, J=ló,2Hz), 7,26-7,40(3H, m) , 7,51-7,53 (2H, m).
Exemplo 100
N-/7(E)-6,6-dlmetil-2-hepten-4-inil_7-N-met il-2-/~ (E)-estiril _7—4— oxaz oli lmeti lamina (composto 118)
Exemplo 97 foi repetido excepto em se ter usado (E)-2hidroximetil-5-estiriloxazolo em vez do (Z)-2-hidroximetil-5-es tirilfurano. Obteve-se o composto do título como um óleo incoφ lor.
IV9mSt0 cm_lí 2968’ 1716’ 14^> 96O, 750, 693.
M(CDC13)S : 1,24(9H, s), 2,35(38, s), 3,1θ(2Η, dd,
J=6,THz, 1,4Hz), 3,74(2H, s), 5,7O(1H, dt, J=l5,78z, 1,4Hz), 6,O9(1H, dt, J=l5,7Bz,
6,7Hz), 6,87( 1H, d, J=l6,4Hz), 6,99(18, s), 7,08(IH, d, J=16,4Hz), 7,25-7,40(3H, m), 7,45-7,5l(2H, mb
Exemplo 101 (E)-H-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-H-etil-3-/~3-(1-pirrolil)benziloxi //benzilamina ( composto 119)
Em 4 ml de tetra-hidrofurano anidro dissolveram-se 100 mg
501 '
K-16(Banyu)/ΥΕ
de (Ε)-Ν-(6,6-d imet il-2-hepten-4-inil)-N-et il-3-hidrοχibenzílamina e juntou-se, sob agitação e arrefecimento com gelo, 20 mg de hidreto de 'ódio a 60$ em ôleo. Agitou-se a mistura durante 10 minutos. À esta solução juntou-se 1 ml de uma solução de di metilformamida de 100 mg de metanossulfonato de 3“(l-pirrolil)benzilo, e agitou-se a mistura durante a noite á temperatura ambiente. Juntou-se água (20 ml) e éter etílico (30 ml). Separou-se a camada orgânica, lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Evaporou-se o solvente e purificou-se por cromatografia de coluna, de sílica-gel /Wakogel C-200, 20 g; solvente eluentes hexano/acetato de etilo, 10:1—>5ilJ obtendo-se 110 mg (rendimento 70$) do composto do título, como óleo incolor.
cm ls 2968’ X596’ 1506’ 1488, 1455, 1341, 1263, 1071, 786, 726.
R>T(CDC13)§: O,98(3H, t, J=7,0Kz), 1,19( 9H, s), 2,45(2H, q, J=7,0Hz), 3,03(2H, dd, J=6,4Hz, l,ÓHz) 3,49(2H, s), 5>O6(2H, s), 5,59(1H, dt, J=l5,9Hz, 1,6Hz), 6,01(lH, dt, J=15,9Hz, 6,4Hz), ó,30(2H, t, J=2,lHz), 6,8θ(1Η, ddd, J=8,3Hz, 2,6Hz, 0,8Hz), 6,88( 1H, d, J=7,6Hz),
6,96-6,98(lH, m), 7,0Ó(2H, t, J=2,lHz), 7,17 (1H, t, J=7,8Hz), 7,25-7,32(2H, m), 7,39( 1H, t, J=7,8Hz), 7,44-7,45(lH, m).
Os compostos dos Exemplos 102 a 105 foram obtidos repetindo o Exemplo 101 excepto em que, em vez da (E)-N-(6,6-dimetil-2“ -hept-4-inil)-N-etil~3H-idroxibenzilamina e/ou metanossulfonato de 3-(1-pirrolil)benzilo, se usaram os derivados correspondentes de amina e/ou de metano-sulfonil-benzilo.
Exemplo 102 (E)-M-( 6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N’-etil-3-/“3-( 5~ -oxazolil)benziioxi_7benzilamina (composto 120) Wmaxt0 cm lí 2968’ 1491’ 1458? 1263, 1107, 954, 789.
RW(CBCl3)Si 1,O3(3H, t, J=7,lfíz), 1,24(9H, s), 2,50(2H, q, J=7,lHz), 3,09(2H, dd, J=6,4Hz, 1,5Hz) ,
501
K-lt(Banyu)/YE
-1033,54(2H, s), 5,11(2H, s), 5,64(1H, dt, J= =15,8Hz, 1,5Hz), 6,O7(1H, dt, J=15,8Hz, 6,4Hz), 6,84-6,89(IH, m), 6,93(1H, d, J=7,7Hz), 7,O3(1H, largo), 7,23(1H, t, J= =7,7Hz), 7,39(IH, s), 7,40-7,49(2H, m), 7,62(1H, dt, J=6,6Hz, 2,1Hz), 7,75(1H, largo), 7,93(1H, s).
Exemplo 103 (E)-H-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-H-etil-3-Z~ 3~( 5~
-tiazolil)benziloxi_7benzilamina (composto 121)
W^uto cm~1; 2972> 1588’ 1490’ 14^6’ 1364’ 1264’ 13-52, 1046, 874, 788.
RW(CDC13)&! O,9ó(3H, t, J=7,0Hz), 1,19(9H, s), 2,46(2H, q, J-7,0Hz), 3,04(2H, d, J=6,0Hz), 3,50(2H, s), 5,O6(2H, s), 5,60(IH, d, J=15,8Hz), 6,02 (IH, dt, J=15,8Hz, 6,0Hz), 6,82(1H, dd, J-8,1Hz, 2,1Hz), 6,89(1H, d, J=8,OHz)5 6,98 (IH, largo), 7,l8(lH, t, J=8,0Hz), 7,38-7,41 (2H, m), 7,48-7,52(lH, m), 7,ó2(lH, s), 8,05 (IH, d, J=0,6Hz), 8,71(1H, d, J=O,óHz).
Exemplo 104 (E)-H-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-M-propil-3-/-3“(1-pirrolil)benziloxi_7benzilamina (composto 122) IV9maxt0 οπΓΐί 2968’ 1796’ 15°6’ 1488’ 1455, 1341, 12Ó3, 1071, 723.
M(CDCl3)é>: O,85(3H, t, J=7,4Hz) , 1,24( 9H, s) , 1,47(2Η, sex, J=7,4Hz), 2,36(2H, t, J=7,4Hz) 3,06 (2H, dd, J=6,4Hz, 1,6Hz), 3,53(2H, s), 5,11 (2H, s), 5,63(IH, dt, J=15,9Hz, 1,6Hz), 6,O5(1H, dt, J=l5,9Hz, 6,4Hz), 6,35(1H, t, J=2,2Hz), 6,85(1H, ddd, J=8,2Hz, 2,6Hz, 0,9 Hz), 6,92(1H, d, J=7,6Hz), 7,00-7,03(IH, m), 7,11(2H, t, J=2,2Hz), 7,21(1H, t, J=7,8Hz), 7,28-7,37(2H, m), 7,44( IH, t, J=7,8Hz),
501
K-ló(Banyu)/ΣΕ /
-1047,49(1H, t, J=l,5Hz).
Exemplo 105 (E) -N-(6,6- dimet il- 2- h.epten-4- inll)-N-propil-3-/ 3~( 5~
-oxazolil)t>enziloxi_7benzilamina (composto 123) IV9maxt0 Cffl_lí 2968’ 1996’ 1491’ 14’ 1263’ 1107» 954, 789.
OT(CDC13) S : O,85(3H, t, J=7,4Hz) , 1,47(2H, sex, J=7,4Hz),
2,37(2H, t, J=7,4Hz) 3,07(2H, dd, J=6,4Hz, 1,5Hz), 3,53(2H, s), 5,10(2H, s), 5,63(1H, dt, J=15,9HZ, 1,5Hz), 6,06(1H, dt, J=l5,9Hz 6,4Hz), 6,84-6,89( 1H, m), 6,92(1H, d, J-7,8Hz), 7,02(IK, largo), 7,22( 1Ή, t, J= -7,θΗζ), 7,3δ(1Η, s), 7,40-7,49(2H, m), 7,62(1H, dt, J=6,6Hz, 2,1Hz), 7,75(1H, largo), 7,93(Hí, s).
Exemplo 106
Preparação de (E)- e (Z)-H-metil-N-(2-nonen-4-in.il)-3-benziloxibenzilamina
Em 3 ml âe dimetilformamida dissolveram-se 200 mg de cloridrato de N-metil-3-benziloxibenzilamina e juntaram-se 152 mg de l-bromo-2-nocfâu-4-ina (uma mistura de formas E- e 2-) e 80 mg de carbonato de sodio. A mistura foi agitada durante a noite,à temperatura ambiente. Juntou-se água (15 ml) à mistura reaccional para a diluir. Extraiu-se a mistura com 10 ml de éter etílico, por duas vezes. Juntaram-se os extractos, lavaram-se com 10 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca ram-se sobre sulfato de magnésio anidro. Evaporou-se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia preparativa /“placa de camada fina: Kieselgel óOP5744 (um produto da E. Merck Co,); solvente revelador: clorofórmio/acetato de etilo,
10:1_7 obtendo-se os seguintes compostos como óleos incolores.
(E)-N-metil-K-(2-nonen-4- inil)-3-benziloxibenzilamina (composto 124)
Quantidade: 112 mg (rendimento; 42%)
501
Ε-16(Banyu)/ΥΕ
Ο
-105-
IV^maxt0 cm”1: 2932’ ΐ7θ7’ 1491’ 145θ, 1263» 1O26· RW(CDCl3)â : O,9K3H, t, J=7,2Hz) , 1,37-1,54(4-H, m) , 2,18 (3H, s), 2,3Q(2H, dt, J=6,8Hz, 2,0Hz) 3,04 (2H, dd, J=6,6Hz, 1,5Hz), 3,46(2H, s), 5,06 (2H, s), 5,63(33, dm, J=15,9Hz), 6,09(13, dt, J=15,9Hz, 6,6Hz), 6,84-6,9K2H, m),
6,96-6,97(13, m), 7,18-7,24(13, m), 7,267,46(53, m).
(Z)-N-metil-N-(2-nonen-4- 1ηί1)-3-36ηζι1οχ1ΒΘηζ11ηΐ2ΐ1η&
(.composto 125)
Quantidade: 36 mg (rendimento: 14$) cm1: 2932, 1587, 1458, 1263, 1152, 1026, 738, 696.
WT(CDG13)S: 0,92(33, t, J=7,0Hz), 1,38-1,54(4H, m),
2,22(33, s), 2,33(2H, dt, J=6,8fíz, 1,9Hz), 3,28(2H, dd, J=6,8Hz, 1,5Hz), 3,50(23, s) , 5,O6(2H, s), 5,61(13, dm, J=ll,0Hz), 5,95. (1H, dt, J=ll,0Hz, 6,8Hz), 6,85-6,88( 33, m), 6,91-6,93(13, m), 6,98-6,99(33, m), 7,19-7,25(13, m), 7,31-7,46(53, m).
Os compostos dos Exemplos 107 e 108 foram obtidos repetindo 0 Exemplo 106 excepto em que, em vez de l-bromo-2-nonen-4-ina se usaram os derivados de âlceno bromados correspondentes.
Exemplo 107 (E)-3-(6-met oxi-6-metil-2-bepten-4-jnil)-N-metil-3-benziloxibenzilamina (composto 126)
IVv> cm1: 1458, I26O, 1170, 1152, 1077, 1026.
M(CDC13)<5 : 1,47(63, s) , 2,19(33, s) , 3,G5(2H, dd,
J=6,5Hz, 1,6Hz), 3,36(3H, s), 3,47(23, s), 5,O6(2H, s), 5,68(13, dt, J=15,8Hz, 1,6Hz) , 6,17(13, dt, J=15,8Hz,ó,5Hz), ó,85-ó,9K2H, m), 6,97-6,98(33, m), 7,19-7,26(IH, m), 7,31-7,46(5H, m).
$01
K-l6(Banyu)/ΥΕ
»106(Z) -N- (6-met οχ 1- 6-met il- 2-hept en-4- inil) -N-metil- benziloxibenzilamina (composto 127) IV9maxt0 cm”1: 14^8> 12^4’ 117°? U52’ 1O77> 1029* WCCDCipS : 1,47(63, s) , 2,22(3H, s), 3,28(2H, dd,
J=6,8Hz, 1,$Hz) 3,35(3H, s), 3,$0(23, s), $,06(23, s), $,6$(1H, dt, J=10,6Hz, 1,$Hz) , 6,04(33, dt, J=10,6Hz, 6,8Hz), 6,8$-6,92(2H, m), 6,97-6,99(lH, m), 7,20-7,26( 1H, m), 7,31 -7,46($H, m).
Exemplo 108 (E)-N-( $-f enil-2-pentsa-4-inil)-N-metil-3-benziloxibehzilamína (composto 128) IV,amaxt0 cm_1*· 1491’ 14^8’ 1263’ l026’ 756’ 693‘
MN(CDC13)£j 2,22(3H, s) , 3,12(2H, dd, J=6,7Hz, 1,4Hz)
3,$O(3H, s), $,07(23, s), $,88(33, dt, J=l$,9Hz, 1,4Hz), 6,28(13, dt, J=l$,9Hz, 6,7Hz), 6,8$-6,93(2H, m), 6,98-6,99( 1H, m),
7,20-7,26( 1H, m), 7,28-7,46(10H, m).
(Z)-N-($-fenil-2-penten-4-inil)-N-metil-3benziloxiben.zilamina (composto 129) IV?maxt0 cm 1: ^99’ 1491’ 14^8’ 1263’ 1026’ 7^6’ 738’ 693.
M(CDC13)S í 2,27(3H, s), 3,39(2H, dd, J=6,8Hz, l,$Hz) , 3,54(23, s), $,0$(3í, s), $,84( 13, dt, J=3Q7 Hz, l,$Hz), 6,10(13, dt, J-10,7 Hz,, 68Hz) , 6,84-6,88(13, m), 6,92-6,95( 13,'m), 6,997,00(33, m), 7,19-7,25(13, m), 7,28-7,42 (10H, m).
Exemplo 109
Preparação de (E)-N-(3-fenil-2-propenil)-N-metil-3-benziloxibenzilamina (composto 130)
Dissolveram-se 90 mg de cloreto de 3-kenziloxibenzilo em 2 ml de dimetilformamida e juntaram-se 71 mg de cloridrato de
501
Κ-16(Banyu)/ΥΕ ο'-107(E)-H-metilcinamilamina e 45 mÊ âe carbonato de sódio. Agitou-se a mistura durante a noite, à temperatura ambiente. Juntou-se água (15 ml) à mistura reaccional e extraiu-se a mistura com 10 ml de éter etílico, por duas vezes. Juntaram-se os extractos, lavaram-se com 10 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se 0 exsicante por filtração e evaporou-se 0 solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia preparativa de camada fina /Tplaca de camada finas Kieselgel ÓOF^^, Art, 5744 (um pro duto da E. Merck. Co.)5 solvente revelador: clorofórmio/acetato de etilo, 10:1.7 obtendo-se 108 mg (rendimento 81,3$) do composto do título, como um óleo incolor.
IVV cm”1: 1599, 1491, 1455, 1266, 1152, 1026, 741,
693.
RWCDC13)5í 2,24(3H, s), 3,l8(2H, dd, J=6,6Hz, 1,2Hz) 3,53(2H, s), 5,O7(2H, s), 6,3O(1H, dt, J=l5,9Hz, 6,6Hz), 6,53(1H, dt, J=l5,8Hz, 1,2 Hz), 6,85-6,89(lH, m), 6,92-6,95(lH, m), 7,OO-7,O1(1H, m), 7,20-7,46(6h, m).
Exemplo 110 (E)-H-metil-H-z75-(l-metilciclQpropil)-2-penten-4- inilj7-3-(2-metilbenziloxilbenzilamina (composto 131)
Juntou-se tetrabrometo de carbono (18,3 g) e 28,9 g de trifenilfosfina a 350 ml de cloreto de metileno e agitou-se a mistura á temperatura ambiente durantelO minutos. Depois junta ram-se 4,62 g de 1-metil-ciclopropanaldeido /J. Am. Chem. Soc., 97, 277θ, (1975)-7 θ agitou-se a msitura durante 10 minutos. Lavou-se a mistura reaccional com água e concentrou-se sob pressão reduzida. Juntou-se hexano ao resíduo e filtrou-se a mistura. Concentrou-se o filtrado e destilou-se sob pressão reduzida, obtendo-se 5,62 g de l-(2,2-dibromoetenil)-l-metilciclopropano.
composto dibromo obtido acima (720 mg) foi dissolvido em 10 ml de tetra-hidrofurano e juntou-se, sob arrefecimento a -80°C, 4,0 ml de uma solução 1,57 M, em hexano de butil-lítio. Agitou-se a mistura a esta temperatura durante 1 hora e depois à temperaa 68 501
K-l6( Banyu)/YE
-IO8-
tura ambiente durante 1 hora. Arrefeceu-se de novo a solução até -10% e juntou-se uma solução em tetra-hidrofurano (4,5 ml) de 168 mg de acroleina. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3θ minutos. Juntou-se à mistura reaccional uma solução aquosa de cloreto de amónio e éter etílico. Separou-se a camada orgânica e evaporou-se o solvente. Destilou-se o resíduo a 1GG°C sob pressão reduzida de 5 mm de Hz, obtendo-se 2O5mg de uma fracção contendo l-(l-metilciclopropil)-4-penten-l-in-3-ol como componente principal.
Dissolveram-se 200 mg da fracção acima, em 5 ml de cloreto de metileno e juntaram-se, sob agitação e arrefecimento com gelo, 0,42 ml de trietilamina e 0,14 ml de cloreto de metanossulfonilo. Agitou-se a mistura durante 3θ minutos e depois juntaram-se 450 mg de N-metil-3“(2-metilbenziloxi)benzilamina. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Diluiu -se a mistura reaccional com cloreto·de metileno e depois lavou-se com água. Evaporou-se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia líquida de média pressão //coluna; coluna Lobar, tamanho A, lichroprep Si 60P (um produto da E. Merck Co,) solvente eluente. hexano)acetato de etilo, 10:1—>7:1_7 obtendo-se 0 composto do título como um óleo incolor.
IV^maxtO cm“lí 25>62’ 2926’ 2788’ 2224’ -^99, 1458, 1266, 1152, 1020, 747.
RMCDCl^é: 0,58-0,63(2H, m), 0,89-0,93(2H, m), l,2ó(3H, s), 2,19(3H, s), 2,38(3H, s), 3,04(2H, dd, J=6,5Hz, 1,4Hz), 3,47(2H, s) , 5,O3(2H, s) , 5,62(1H, dt,J=l5,8Hz, 1,4Hz), 6,O8(1H, dt, J=15,8Hz, 6,5Hz), 6,85-6,92(2H, m), 6,97(1H, d, J=l,7Hz), 7,20-7,2ó(5H, m), 7,40-7,43( 1H, m).
Exemplo lll (Ε), (E)-H-(6,6-dimetil-2,4-heptadienil)-H-metil-3-(2-metilbenziloxi)benzilamina (composto 132)
Usando 200 mg de (Ε), (E)-6,6-dimetil-2-,4-heptadienol, 0/J-3 ml de trietilamina, l80 mg de cloreto de metanossulfonilo e
501
O K-l6(Banyu)/YE
-109-
35ο mg de Η—raetil-3“( 2-metilbenziloxi)benzilamina, realizou.-se a mesma reacção que no Exemplo 110 acima. Obtiveram-se 131 mg (rendimento 25%) do composto do título, como um óleo incolor.
cm1: 29Ó2, 1599, 1491, 1461, 1263, 1020, 990,
ΠΧο,Λ.
747.
«MCDCi^S : 1,03(9«, s), 2,19(3«, s), 2,33(3«, s) ,
3,04(2«, ad, J=ó,6Hz, 1,5«z) 3,47(2«, s), 5,03(2«, s), 5,63(1«, d,· J=14,9Hz), 5,68 (1H, ut, 1=14,ÓHz, 6,6«z), 5,98(1«, dd, J=14,9«z, 10,1Hz), 6,13( 1K, ddt, H=14,6Kz, 10,1Hz, 1,5Hz), 6,37(1«, ddd, J=ò,4Hz, 2,8Hz, 1,4Kz), ó,9o-6,94(lH, m), 6,98-7,00 (1H, m), 7,19-7,26(4«, m), 7,40-7,44( 1H, m)
Exemplo 112 (Ε), (E)-N-(3,7-dimetil-2,6-octadienil)-N-metil-3-benziloxibenzilamlna (composto 133)
A. 3 ml de dimetilformamida juntaram-se 313 mg de brometo de geranilo, 290 mg de cloridrato de W-metil-3-benziloxibenzilamina e 200 mg de carbonato de potássio, e agitou-se a mistura durante a noite, à temperatura ambiente. Juntou-se êter etílico e água à mistura reaccional. Separou-se a camada orgânica e lavou-se com uma solução aquosa saturada ue cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato ae magnésio anidro e evaporou-se 0 solvente. Purificou-se 0 resíduo por cromatografia líquida de média pressão /7coluna:coluna de Lobar, tamanho B, Lichroprep Si 60« (um produto da E. Merck Co.); solvente eluente:hexano/acetato ae etilo, 10:1—t>7,1_7 obtendo-se o composto do título como um óleo incolor.
IV^maxt0 cm 1: 2920> 1491’ 14^’ 1263’ 11?2’ 1026)
696.
Rffl(CDCl3)S : l,60(3H, s), 1,62(3H, s), 1,66(3H, s), 2,01-2,15(4H, m) ,
2,18(3«, s), 2,98(2«, a, J=6,8«z), 3,45(2H,s)
5,06 (2H, s), 5,07-5,12(1«, m), 5,27-5,33 (1H, m), 6,86(1«, dd, J=7,3«z, 2,4Hz), 6,91 (1H, d, J=7,6Hz), 7,19-7,46(6«, m).
φ 68 501
K-l6(Banyu)/YE
-110Exemplo 113
Comprimidos, cápsulas e grânulos contendo cloridrato de (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-M-propil-3(2-metilbenziloxi)benzilamina (composto 45) como ingrediente activo
(1) Comprimidos (25 mg/comprimidos)
Misturaram-se uniformemente 25 partes do composto 45, 7θ partes de lactose, 30 partes de amido de milho, 23 partes de celulose cristalina e 2 partes de estearato de magnésio e comprimiram-se por um processo convencional obtendo-se comprimidos contendo 25 de princípio activo por comprimido.
(2) Cápsulas (25 mg/cápsula)
Misturaram-se uniformemente 25 partes do composto 45, 125 partes de lactose, 45 partes de amido de milho e 5 partes de estearato de magnésio e depois introduziram-se 200 mg da mistura em cada cápsula de gelatina dura (N6 2), obtendo-se cápsulas contendo 25 mg de principio activo por cápsula.
(3) Grânulos (50 mg/g)
Misturaram-se uniformemente 5° partes do composto 45, 7θθ partes de lactose e 230 partes de amido de milho e depois amassou-se com uma pasta preparada com 20 partes de hidroxipropilcelulose e água purificada. A mistura amassada foi granulada de modo convencional, obtendo-se grânulos contendo 50 mg de princípio activo por grama.
Os métodos gerais para sintetizar os compostos iniciais usados nos Exemplos referidos serão descritos abaixo.
Exemplo de Referência 1
Preparação de cloridrato de 3-benziloxibenzilamina
Dissolveram-se 300 mg de 3-benziloxibenzaldeido em 15$ de amoníaco/etanol e agitou-se a solução durante 3 horas. Juntaram -se cepois 100 mg de boro-hidreto de sódio e agitou-se a mistura durante 1 hora.
Destilou-se a msitura reaccional sob pressão reduzida e juntaram-se 20 ml de água e 20 ml de éter etílico. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com uma solução aquosa saturada de
5οι
K-ló(Banyu)/YE
-111-
cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o exsicante por filtração e evaporou-se o solvente. Cristalizou-se o residuo a partir de uma mistura de tetra-hidrofurano e éter etílico contendo cloreto de hidrogénio obtendo-se 140 mg (rendimento 40$) do composto do título em escamas incolores de ponto ae fusão de 155 a 159°C.
Exemplo de referência 2
Preparação de cloridrato de H-metil-3ben2Íloxibenzilamina
Dissolveram-se 15,Og de m-hidroxibenzaldeido em 200 ml de etanol e juntaram-se 25,Og de carbonato de potássio e 32 g de . brometo de benzilo. A mistura foi aquecida, sob refluxo e agitação, durante 6 horas. Após reacção retiraram-se por filtração os sais inorgânicos insolúveis. Evaporou-se o filtrado sob pres são reduzida e purificou-se por cromatografia em coluna de sílica gel /TWakogel C-200, l50g; hexano/clorofórmio, 1:1/7 e depois cristalizou-se em hexano obtendo-se 21,lg (rendimento 8l,l$) de 3-benziloxibenzaldeido com um ponto de fusão de 56 a 57°C.
resultante composto de benzilóxilo (7,23 g) foi dissolvido em 40 ml de uma solução a 40$ em metanol de monometilamina e juntaram-se 2,4 g de boro-hidreto de sódio. Agitou-se a mistura â temperatura ambiente, durante 3 horap. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo numa mistura de 100 ml de água e 100 ml de éter etílico. Separou-se a camada orgânica e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o exsicante por filtração e evaporou-se o solvente. Cristalizou-se o resíduo numa mistura de metanol e êter etílico contendo cloreto de hidrogénio, obtendo-se 7,68g (rendimento 85,5$) úo composto do titulo, em agulhas incolores de ponto de fusão de 127 a 129°C.
Os derivados de B-metilbenzilamina usados nos Exemplos 4 a 18 podem ser sintetizados por método semelhante.
Exemplo de referência 3
Preparação de cloridrato de Kf“isopropil~3~benziloxibenzilamina
Dissolveram-se 300 g de 3”benziloxibenzaldeido em 10 ml de
501
E-ló(Banyu)/yE
-112-
etanol e juntaram-se 84 mg de isopropilamina. Agitou-se a mistura á temperatura ambiente durante 3 horas. Depois juntaram-se 100 mg de cianoboro-hidreto de sódio e agitou-se a mistura durante 1 hora. Juntaram-se 20 ml de água e 20 ml de éter etilico e separou-se a camada orgânica. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e removeu-se o exsicante por filtração. Evaporou-se o solvente e cristalizou-se o resíduo numa mistura de tetra-hidrofurano e éter etílico contendo cloreto de hidrogénio, obtendo-se 320 mg (rendimento 7θ$) do composto do título sob a forma de escamas incolores com um ponto de fusão de 150 a 151°C.
Os aerivados de benzilamina N-substituída usados nos Exem pios 19 a 30 podem ser sintetizados por método semelhante.
Exemplo de referência 4
Preparação de brometo de 36enziloxi-4-fluorobenzilo
Dissolveram-se 54 mg de 4-fluoro-3-hidroxibenzaldeido em 2 ml de propanol-2 e juntaram-se á solução 73 mg de cloreto de benzilo, 8o mg de carbonato de potássio e 5 mg âe iodeto de sódio. Aqueceu-se a mistura sob refluxo e agitação durante 7 h. Diluiu-se a mistura reaceional com éter etílico e removeram-se os sais inorgânicos por filtração. Evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida e purificou-se por cromatografia em coluna de sílica-gel/wakogel C-200, 5 gj solvente eluente; hexano/acetato de etilo, 20:1/7 e depois cristalizou-se em clorofórmio (hexano, obtendo-se 77 mg de 3t,enziloxi-4-fluorobenzaldeído em agulhas incolores de ponto de fusão de 68 a Ó9°C.
composto de benzilóxilo acima obtido (71 mg) foi dissolvido em 15 ml de etanol e juntaram-se 22 mg de borohidreto de sódio. Agitou-se a mistura á temperatura ambiente durante 3θ minutos. Concentrou-se a mistura reaceional sob pressão reduzida e juntou-se éter etílico e água. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o exsicante por filtração e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em
1,5 ml de cloreto de metileno e depois juntaram-se 41 microlitros de tribrometo de fósforo. Agitou-se a mistura à temperatuA ζΖ /*.
5θ1
K-ló(Bsnyu)/YE
113· ra ambiente durante 3θ minutos. Juntou-se â mistura reaccional, água e cloreto de metileno. Separou-se a camada orgânica, lavou -se com água e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro» Removeu-se o exsicante por filtração e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica-gel , (Wakogel, C-200, 5gj solvente eluente: hexano/acetato de etilo, 20:1), obtendo-se 68 mg (rendimento 25$) do .composto do título em cristais incolores de ponto de fusão de 81 a 82°C.
Exemplo de Referência 5 preparação de brometo de 3~benziloxi-5-metilbenzilo
Dissolveram-se 420 mg de 3-benziloxi-5-metilbenzoato de benziio (obtidos por benzilação do ácicto 3-hidroxi-5-metilbenzoico) em 10 ml de tetra-hidrofurano e juntaram-se 72 mg de hidreto de alumínio e lítio. Agitou-se a mistura, sob arrefecimento a gelo, durante 1,5 h. Juntou-se acetona à mistura reaccional para decompor o excesso de agente redutor. Juntou-se água e éter etílico, separou-se a camada orgânica e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o exsicante por filtração e evaporouae o filtrado sob pressão reduzida-, obtendo-se uma mistura de álcool 3_benziloxi-5-metilbenzílico e álcool benzílico.
Dissolveu-se a mistura em 10 ml de cloreto de metileno e juntaram-se 0,23 ^1 6e tribrometo de fosforo. Agitou-se a mistura á temperatura ambiente durante 3θ minutos. Juntou-se água e cloreto de metileno à mistura reaccional. Separou-se a camada orgânica e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o exsicante por filtração e concentrou-se o filtrado, sob pressão reduzida, e purificou-se por cromatografia líquida de média pressão /“coluna: coluna Dobar, tamanho A, Dichroprep Si 60 (um produto da E. Merck Co. ,); solvente eluente;hexano/acetato de etilo, 100:1_7, obtendo-se 137 mg (rendimento 37,2$) do composto do título sob a forma de óleo incolor.
Quando se usa o ácido 3“benziloxi-4-hidroxibenzoico como material de partida, reduzido e bromado de modo semelhante, pode obter-se o brometo de 3l)enziloxi-4-hidroxibenzilo usado no
A
501
E-l6(Banyu)/YE
Exemplo 33·
Exemplo de Referência 6
Preparação do metano-sulfonato de 3~(2-metoxibenziloxi)benzilo
530 mg de álcool 3~(2-metoxibenziloxi)benzilico, obtidos por redução do 3“(2-metoxibenziloxi)benzaldeido com boro-hidreto de sódio em etanol, foram dissolvidos em 8 ml de cloreto de metileno. Agitou-se a solução de -5 a 0°G e juntaram-se 0,20ml de cloreto de metanossulfonilo e 0,65 ml de trietilamina. Agitou-se a mistura a esta temperatura durante 5 minutos. Diluíu-se a mistura reaccional com cloreto de metileno, lavou-se com uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Evaporou-se o solvente obtendo-se 660 mg (rendimento 95,3%) do composto do título como um óleo incolor.
Por método semelhante podem sintetizar-se os metanossulfonatos de benzilo usados nos Exemplos 35 a 46.
Exemplo de Referência 7
Preparação de (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-3-hidroxibenzilamina
Misturaram-se 10,0 g de 3“Hidroxibenzaldeido e 9,55 g de uma solução a 40% em metanol de metilamina e evaporou-se o solvente. A base de Schiff resultante foi dissolvida em 50 ml de etanol, sob agitação e arrefecimento com gelo, e juntaram-se-lhe 10,Og de boro-hidreto de sódio. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante a noite. Evaporou-se o solvente sob pres são reduzida e extraiu-se o resíduo com acetato de etilo e Uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Separou-se a camada orgânica e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Evaporou-se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica-gel //Wakogel C-100, 100 g; solvente eluente: cloreto de metileno/metanol, 10:1—>5*1.7 obtendo-se 8,88 g (rendimento 79%) de N-metil-3-hidrcxibenzilamina em forma de cristais amarelo-claro de ponto de fusão de 138 a 140°C.
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-115Juntou-se o composto de N-metilamina resultante (8,88 g) e 18,0 g de carbonato de potássio a 30 ml de dimetilformamida e juntou-se, sob agitação à temperatura ambiente, uma solução de dimetilformamida (10 ml) de 13,0 g de l-bromo-6,6-dimetil-2-hepten-4-ina (uma mistura de formas E- e Z- na proporção de cerca de 3íl)· Agitou-se a mistura durante a noite á temperatura ambiente. Terminada a reacção evaporou-se o solvente. Extraiu-se o resíduo com acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Separou-se a camada orgânica e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o exsicante por filtração e evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica-gel (Wakogel C-200, 3θ0 gj solvente eluente: hexano/acetato de etilo, 10:1), obtendo-se 7,94- g (rendimento global 39%) do composto do título em cristais amarelo-claro.
Quando se realiza a reacção acima indicada com etilamina ou propilamina em vez de metilamina, obtem-se a (E)-H-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-K'-etil-3-hidroxibenzilamina usada nos Exemplos 101 a 103 a (E)-M-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N’-propil- 3-hidroxibenzilamina usada nos Exemplos 104 e 105.
Exemplo de Referência 8
Preparação de 3~(beta-fenetil)benzoato de etilo
Suspenderam-se 863 mg de brometo de 3“etoxi-carbonilbenziltrifenilfosfónio em 20 ml de tetra-hidrofurano anidro e juntou-se gota a gota, sob agitação e arrefecimento a -30°C, 1,6 ml de uma solução 1,53 Π hexano de butil-lítio. Após a adição gota a gota, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 h. Verteu-se a mistura reagente sobre água e depois extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se 0 extracto com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o exsicante por filtração e evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica-gel (Wakogel C-200, 50 g; solvente eluente; tolueno) obtendo-se 2Ó0 mg (rendimento 52%) de uma mistura de (Ê)- e (g)-3estirilbenzoatos de etilo. Dissolveram-se 200 mg do composto de estilbeno acima obtido, em 2 ml de etanol e hidrogenou-se à tem68 5οΐ
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peratura ambiente sob pressão atmosférica durante 5 h, na presença de 10 mg de um catalisador de 10% de paládio sobre carvão. Separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida, obtendo-se 200 mg (rendimento 99%) do composto do título como um óleo incolor.
Exemplo de Referência 9
Preparação de brometo de (E)-3-estirilbenzilo
A mistura de (E) e (Z)-3-e,stirilbenzoatos de etilo obtida no Exemplo de Referência 8 foi reduzida usando hidreto de alumínio e litio, em tetra-hidrofurano anidro, obtendo-se uma mistura de álcoois (E) e (2)- 3“®stiril-benzílicos.. Separou-se a mistura e purificou-se por cromatografia líquida de média pressão /co luna: coluna de Bobar, tamanho A, lichroprep Si Ó0 (um produto da S. Merck Co.); solvente eluente: hexano/acetato de etilo, 5*1/ obtendo-se álcool (E)-3-estirilbenzílico (cristais incolores: p. de f. 87-88°C) e álcool (Z)- 3-estirilbenzílico (óleo incolor) álcool (E)-3-estirilbenzílico acima obtido ζ 10J? mg) foi dissolvido em 5 ml de clorofórmio, juntaram-se 80 microlitros de tribrometo de fósforo e agitou-se a mistura durante 40 minutos, Verteu-se a mistura reaccional sobre água gelada e extraiu-se com clorofórmio. Secou-se o extracto sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o exsicante por filtração e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida, obtendo-se 133 mg (rendimento %8 %) do composto do título.
Por processo semelhante obtiveram-se o brometo de (Z)-3-estirilbenzilo, o brometo de (E)~3-(0-metilestiril)benzilo e o brometo de (E)-3-/2-( 1-naf til) vinil /benzilo.
Exemplo de Referência 10
Preparação do cloridrato de álcool 3-~8enzilaminobenzilico
Dissolveram-se 334 mg de 3 -aminobenzaldeido-dimetilacetal em 10 ml de benzeno anidro e juntaram-se 212 mg de benzaldeído.
O e 2 g de peneiro molecular 4 A (um produto da Nippon Chromato Kogyo Co. ltd). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 horas. Removeu-se o peneiro molecular por filtração e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida. Dissolveu-se o re68
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-117síduo em 20 ml de metanol e juntaram-se 100 mg de boro-hidreto de sódio. Âgitou-se a mistura durante 2 h. Diluiu-se a mistura com água e extraiu-se com éter etilico. Secou-se o extracto sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se o solvente. Cristalizou- se o resíduo em hexano, obtendo-se 4f>l mg (rendimento 87,7$) de 3henzilaminobenzaldeido-dimetilacetal de ponto de fusão de 55 a 5ó°C.
acetal resultante (257 mg) adicionado a 10 ml de HC1 1ÍT e aqueceu-se a mistura a 80°C durante 10 minutos. Evaporou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em 25 ml de metanol 20$ hidratado (hydrous). Juntaram-se, sob agitação, 200 mg de boro-hidreto de sódio. Agitou-se· a mistura à temperatura ambiente durante 1 h. Alcalinizou-se a mistura reagente com carbonato ae sódio e extraiu-se com éter etílico. Secou-se o extracto sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna de sílica-gel (Wakogel C-200, 20g: solvente eluente: hexano/acetato de etilo, 5sl) ® depois extraiu-se com HCl/metanol, obtendo-se 222 mg (rendimento 89$) do composto do título com um ponto de fusão de 136 a 137°C.
Exemplo de Referência 11
Preparação de brometo de 3(2-feniletinil)benzilo
Dissolveram-se 213 mg de 3-acetoximetilestilbeno em 4 ml de éter etílico e juntaram-se 148 mg de bromo. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Recolheram-se os cristais por filtração e secaram-se, obtendo-se 253 mg (rendimento 73$) de l,2-dibromo-2-fenil-(3-acetoxifenil)-etano de ponto de fusão de 156 a 157°C.
composto de dibromo resultante (250 mg) foi dissolvido em 1 ml de etanol e juntaram-se 360 mg de hidróxido de potássio. Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 8 boras. Diluiu-se a mistura reaccional com água e depois extraíu-se com éter etílico Concentrou-se o extracto sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia líquida de média pressão //coluna: coluna Lobar, tamanho B, Lichroprep Si 60 (um produto da E. Merck Co); solvente eluente: hexano/acetato de etilo, 3*1/7 obtendo-se
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120 mg (rendimento 95$) de álcool β-(2-feniletinil)benzilico como um óleo incolor.
o composto acetilénico resultante (lló mg) foi dissolvido em 1 ml de clorofórmio e juntou-se 0,1 ml de tribrometo de fósforo. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 h. Juntou-se à mistura reagente água e clorofórmio. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio e água, e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o exsicante por filtração e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida, obtendo-se 150 mg (ren dimento 99$) do composto do título como um óleo incolor.
Exemplo de Referência 12
Preparação de N-metil-S-benziloxi-alfa-fenetilamina
Dissolveu-se 1,0 g de 3-benziloxibenzaldeido em 10 ml de uma solução a 40$ em metanol de metilamina e, uma hora depois, concentrou-se a solução/à secura sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em 20 ml de éter etílico anidro e juntaram-se 12 ml de uma solução 0,89 M, em éter etílico, de metiHÍtio. Aqueceu-se a mistura sob refluxo e agitação durante 3 horas. Deixou-se arrefecer a mistura reaceional e verteu-se sobre 20ml de água gelada. Separou-se então a camada orgânica e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o exsicante por filtração e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida, obtendo-se 800 mg (rendimento 70$) do composto do título como um óleo incolor.
Exemplo de Referência 13
Preparação do cloridrato de álcool 3-anilinometilbenzílico
Dissolveram-se 1,34 g de isoftalaldeido em 20 ml de benzeno anidro e juntaram-se 0,93 ê úe anilina e 10 g de peneiro moO lecular de 4 A (um produto da Nippon Chromato Kogyo Co. Ltd). Agitou-se a mistura â temperatura ambiente durante 4 horas. Removeu-se o peneiro molecular por filtração e evaporou-se o fil trado sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em 10 ml de metanol e juntaram-se 0,5 g de boro-hidreto de sódio. Agitou-se a mistura durante 3 horas. Diluiu-se a mistura reaceional com
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-119água e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se o extracto sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica-gel (Wakogel C-200, 50 g; solvente eluente;hexano/acetato de etilo, 3; ;1) e tratou-se com HCl/metanol obtendo-se 1,21 g (rendimento 48,40) do composto do título, de ponto de fusão de 124 a 12ó°C.
Exemplos de Referência 14
Preparação de cloridrato de N-metil-3-benzoilaminobenzilamina
Dissolveram-se 1,06 g de 3_aminobenzaldeido-dimetilacetal numa mistura de 5 ml de tolueno e 10 ml de água contendo 0,8 g de hidróxido de sódio, e juntaram-se 5 ml de uma solução em tolueno de 1,3 g de cloreto de benzoílo. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Separou-se a camada orgânica e evaporou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo numa mistura de 10 ml de metanol e 10 ml de ácido clorídrico a 100, e aqueceu-se a 90°C durante 3° minutos. Juntou-se água (20 ml) à mistura reaccional para a arrefecer. Obtiveram-se 1,16 g (rendimento 87,30) âe 3âenzoilaminobenzaldeido em agulhas incolores de ponto de fusão de 122 a 123°C.
aldeído acima referido (314 mg) foi dissolvido em 5 ml de uma solução a 400, em metanol, de metilamina e deixou-se a solução repousar à temperatura ambiente. Juntou-se boro-hidretde sódio (110 mg) e agitou-se a mistura durante 2 h. Diluiu-se a mistura reaccional com água e concentrou-se sob pressão reduzida para remover o metanol* Juntou-se éter etílico ao resíduo para extrair o produto. Lavou-se a camada etérea com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Evaporou-se o solvente e tratou-se o resíduo com HCl/metanol, obtendo-se 3θ5 mg (rendimento 79,10) do composto do título em agulhas incolores de ponto de fusão de 213 a 214°C.
Quando se realiza uma reacção semelhante usando o 3-(N-fe· nilcarbamoil)benzaldeido, obtido por condensação de cloreto de 3-formilbenzoilo e anilina, pode sintetizar-se o cloridrato de N-metil-3-(N-fenilcarbamoíl)benzilamina.
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-120Exemplo de Referência 15
Preparação do cloridrato de N-metil-3-furfuriloxibenzilamina
Dissolveram-se 2 g de álcool furfurilico em 20 ml de éter etílico anidro e juntaram-se 3 ml de uma solução em éter etílico anidro contendo 2 g ae tribrometo de fósforo. Agitou-se a mistura durante 30 minutos sob arrefecimento com gelo. Lavou-se a mistura reagente com uma solução aquosa a 30$ de hidróxido de sódio e secou-se sobre hidróxido de sódio em grânulos. Juntou-se então a solução a uma solução previamente preparada do sal de sódio de 3-hidroxibenzaldeido (obtido por dissolução de 2,44 g de 3-hidroxibenzaldeido e 0,8 g de hidreto de sódio a 60$ em óleo, numa mistura de 5 ml de dimetil-formamida anidra e 10 ml de éter etílico anidro) e agitou-se a mistura à temperatura ambi ente durante 1 h. K mistura reaccional juntou-se éter isopropilico e água. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com uma solução aquosa a 10$ de hidróxido ae sódio e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o exsicante por filtração e evaporou-se 0 solvente. Purificou-se 0 resíduo por cromatografia em coluna de sílica-gel (Wakogel C-200, 100 g; solvente eluente:hexano/acetato de etilo, 3:1) obtendo-se B-fu^furiloxibenzaldeido como um óleo amarelo-claro.
composto de furfurilóxilo resultante (0,5 g) foi aminado por redução, do mesmo modo que no Exemplo de Referência 2, obtendo-se 0,38 g (rendimento 60$) do composto do título, em pó cristalino de ponto de fusão de 144 a 146°C.
Exemplo de Referência 16
Preparação da 2-benziloxi-6-clorometilpirlâina
Juntaram-se 0,80 g de 1-óxido de 6 -cloro-2-picolina a uma solução de alcoolato preparada a partir de 0,33 g de hidreto de sódio a 60$ em óleo, 0,69 ml de álcool benzilico e 5 ml de dimetilsulfóxido. Agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente. Juntou-se HC1 IN (1,7 ml) à mistura reaccional e depois juntou-se água e clorofórmio. Separou-se a camada orgânica e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o exsican63 5θ1
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121· te por filtração e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica-gel (Wakogel C-200, 100 g; solvente eluente: clorofórmio/metanol, 80:1-^40:1) obtendo-se 0,64 g (rendimento 54$) de 1-óxido de 6-benziloxi-2-picolina.
composto de benziloxilo resultante (0,42 g) foi dissolvido em 12,5 ml de anidrido acético. Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 1 hora e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Juntou-se ao resíduo água e clorofórmio para extrair o produto. Separou-se a camada orgânica e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o exsicante por filtração, evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica-gel (Wakogel C-200, g: solvente eluente: hexano/acetâto de etilo, 4:1), obtendo-se 0,26 g (rendimento 51$) de 2-acetoximetil-6-benziloxipiridina.
referido composto de acetoximetilo (151 mg) foi dissolvido em 6 ml de etanol e- juntaram-se 195 microlitros de uma solução aquosa a 40$ de hidróxidô de sódio. Agitou-se a mistura durante a noite,à temperatura ambiente. Após reacção, evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Juntou-se ao resíduo água e cloroformio para extrair o produto.
Separou-se a camada orgânica e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o exsicante por filtração e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em 3 ml de clorofórmio e juntaram-se 90 microlitros de cloreto de tionilo. Agitou-se a mistura durante a noite, à temperatura ambiente. Extraiu-se a mistura reagente com uma solução aquosa saturada de carbonato de ácido de sódio e clorofórmio. Separou-se a camada orgqnica, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro at,e e concentrou-se/a secura sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica-gel (Wakogel C-100 lOg; solvente:eluente: Hexano/acetato de etilo, 3:1), obtendo-se 100 mg (rendimento 69$) do composto do título como um óleo amarelo-claro.
Por um processo semelhante ao anterior podem sintetizar-se os derivados de clorometilpiridina usados nos Exemplos 93 a 95»
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-122Exemplo de Referência 17
Preparação de (E)-3-clorometil-5-estirilpirazolo
Dissolveram-se 228 mg de ácido (E)-5-estirilpirazolo-3-carboxílico /Ann, 453, 151 (1927)77 em 5 ml de tetrahidrofurano anidro e juntaram-se, em porções, 68 mg de hidreto de alumínio e lítio. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 h. Juntou-se éter etílico hidratado para decompor o excesso de agente redutor e extraiu-se a mistura com uma solução aquosa a 10% de ácido cítrico e acetato de etilo. Separou-se a camada orgânica e evaporou-se sob pressão reduzida. Lavou-se o resíduo com éter etílico, dissolveu-se em 1 ml de 10% de HCl/metanol e evaporou-se de novo sob pressão reduzida. Lavou-se o resíduo com éter etílico e filtrou-se, obtendo-se 96 mg (rendimento 38%) de cloridrato de (E)-3-hidroximetil-5-*estirilpirazoLo.
Dissolveram-se 90 mg deste cloridrato em 3 ml de clorofórmio e juntaram-se 0,5 ml de cloreto de tionilo. Aqueceu-se a mistura a 50°C durante 20 horas. Evaporou-se a mistura reagente sob pressão reduzida. Lavou-se o resíduo com acetato de etilo e filtrou-se, obtendo-se 60 mg (rendimento 82%) do composto do título, em pó cristalino incolor.
Exemplo de Referência 18
Preparação de (E)- e (g)-2-hiâroximetil-5~estirilfuranos
Suspenderam-se 389 mg de cloreto de benziltrifenilfosfónio em 5 ml de tetra-hidrofurano anidro e juntaram-se em atmosfera de azoto, a -30°C, 0,75 ml de uma solução 1,59 M, em hexano de n-butil-lítio. Agitou-se a mistura a esta temperatura durante 30 minutos. Juntou-se 1 ml de uma solução em tetra-hidrofurano de 5“hidroximetilfurfural (126 mg), à solução resultante. Aqueceu-se a mistura até temperatura ambiente e juntaram-se 6ml de cloreto de metileno. Agitou-se a mistura durante a noite. Terminada a reacção juntou-se água e clorofórmio á mistura reaccional. Separou-se a camada orgânica e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o exsicante por filtração e evaporou-se 0 filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se grosseiramente o resíduo por cromatografia em coluna de sílica-gel (co68 5θ1
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Cf
-123luna: Senshu Pack”, silica gel-530 IN; solvente eluente:hexano/ /acetato âe etilo, 3:1) obtendo-se 103 mg (rendimento 51%) da forma (E)- e 5θ mg (rendimento 29%) da forma (Z)- do composto do título, sob a forma de óleos amarelo-claro.
Exemplo de Referência 19
Preparação de uma mistura de (E)- e (Z)-2-hidroximetil-4-estlriltiazolos
Suspendeu-se tiazolo-2,4-dicarboxila.to de dietilo (1,5 g) em 15 ml de etanol e juntou-se, a -10°C, 3 de uma solução em etanol de boro-hidreto de sódio e 0,58 g de cloreto de cálcio. Agitou-se a mistura a esta temperatura durante 2 h. Juntou-se acetona para decompor o excesso-de agente redutor e depois evaporou-se 0 solvente sob pressão reduzida. Juntou-se ao resíduo ácido sulfúrico diluído e separou-se o sulfato ae cálcio insolúvel por filtração. 0 filtrado foi ajustado até pHIO com uma solução aquosa de carbonato ae potássio e depois extraiu-se com clorofórmio. Secou-se a camada de clorofórmio sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se ainda mais sob pressão reduzida. Tratou-se o resíduo com éter isopropílico obtendo-se 0,78 g (ren dimento 64%) de 2-hidroximetiltiazolo~4-carboxilato de etilo em pó cristalino incolor.
G éster de hidroximetilo resultante (0,7θ g) foi dissolvido em 40 ml de clorofórmio e juntaram-se 25 g de dióxido de manganêsio activado. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 5 dias. Removeu-se 0 precipitado por filtração e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida, obtendo-se 0,67 g (rendimento 87%) de 2-formiltiazolo-4-carboxilato de etilo em agu-, lhas incolores, composto de formilo resultante (150 mg) foi adicionado a uma solução de fosforano preparada anteriormente a partir de 351 mg de brometo de benziltrifenilfosfónio, 56,9 mg de metóxido de sódio em pó e 0,8 ml de metanol, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2,5h. Removeu-se o precipitado do insolúvel por filtração. Evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida e extraiu-se o resíduo pela adição de água e de cloreto de metileno. Separou-se a camada orgânica e secou-se sobre sulfato *01
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de magnésio anidro.
Separou-se o exsicante por filtração. Evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica-gel (Wakogel C-200, 24g; solvente eluente:hexano/acetato de etilo, 5:1)· A mistura resultante de (E)- e (2)- 2-estiriltiazolo-4-carboxilatcs de etilo foi dissolvida em 4 ml de etanol. Juntou-se à solução, a -5°C, 1,2 ml de uma solução em etanol de 29 mg de boro-hidreto de sódio e lOOmg de cloreto de cálcio, levou-se a temperatura até à ambiente e agitou-se durante a noite a esta temperatura. Juntou-se acetona para decompor o excesso de agente redutor e depois evaporou-se o solvente a pressão reduzida. Juntou-se ácido sulfúrico diluído ao resíduo e removeu-se por filtração o sulfato de cálcio insolúvel. Juntou-se depois carbonato de potássio ao filtrado e ajustou-se o pH até 10. Concentrou-se a solução sob pressão reduzida e purificou-se o residuo por cromatografia em coluna de sílica-gel (Wakogel C-200, 15 g; solvente eluente: hexano/^cetato de etilo, 2:1 1/1) obtendo-se 80 mg (rendimento
63$) da mistura do titulo sob a forma de óleo amarelo claro.
Exemplo de Referência 20
Preparação de (E)-2-hidroximetil-5~estiriloxazolo
Suspenderam-se 150 mg de (E)-5-estiriloxazolo-2-carboxila to de etilo /Takugaku Zasshi, vol. 91, pag. 425 (1971) 3 em etanol de 35: mg de boro-hidreto de sódio e 123 de cloreto de cálcio, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 h. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e juntou-se água e éter etílico ao resíduo para efectuar a extrac ção. Separou-se a camada orgânica e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o exsicante por filtração e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida, obtendo-se 120 mg (rendimento 97$) do composto do título como um óleo inco lor.
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Exemplo de Referência 21
Preparação do metanossulfonato de 3ís°P^°penílbenzilo
Dissolveu-se 3-formilbenzoato ^e metilo (0,67 g) em 10 ml de metanol e juntaram-se 0,74 g de ortoformiato de metilo e 8mg de ácido p-toluenossulfónico. Agitou-se a mistura ã temperatura ambiente durante 10 h. Juntou-se metôxido de sódio à mistura reagente para a tornar alcalina e evaporou-se depois o solvente. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se com uma solução aquosa a 5$ de carbonato ácido de sódio. Evaporou-se o solvente, obtendo-se 0,75 g de metil-3~formilbqnzoato-dimetilacetal.
Dissolveram-se 0,6 g do acetal acima obtido, em 12 ml de tetra-hidrofurano anidro e juntaram-se, sob agitação a -20°C,
3,6 ml de uma solução 2M em hexano de brometo de metilmagnésio e agitou-se a mistura durante 2 h. Juntou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio à mistura reaccional para terminar a reacção. Juntou-se acetato de etilo à mistura reagente para realizar a extracção. 0 extracto foi trabalhado do modo habitual, obtendo-se 0,48 g de 3)X-hidroxi-l-m.etiletil)benzaldeido-dimetil acetal em bruto.
Dissolveram-se 0,4 g do composto de álcool acima obtido, em 8 ml de cloreto de metileno purificado e juntaram-se, sob agitação e com arrefecimento com gelo, 0,24g de cloreto de metanossulfonilo e 0,38 g de trietilamina. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 h. Evaporou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e depois extraiu-se pela adição de éter etílico e água, 0 extracto foi trabalhado do modo habitual obtendo-se 0,35 g de 3-isopropenilbenzaldeído-dimetilacetãl em bruto, sob a forma de óleo amarelo claro.
Dissolveram-se 0,30 g do composto de isopropenilo acima obtido, em 3 &1 de ácido trifluoroacético hidratado a 50$ e deixou- se a solução repousar durante 1 h à temperatura ambiente. Evaporou-se 0 solvente, juntou-se cloreto de metileno e água ao resíauo para realizar a extracção e trabalhou-se 0 extracto do modo habitual, obtenao-se 0,28 g de 3-isopropenilbenzaldeído em bruto.
Dissolveram-se 0,25 g do composto aldeído resultante, em
501'
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-1265 ml de etanol e juntaram-se 8o mg de boro-hidreto de sódio. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e extraída pela adição de éter etílico e água. Tratou-se o extracto do modo habitual e purificou-se o produto por cromatografia líquida de média pressão /coluna:coluna Lobar, tamanho A, Lichroprep Si 60F (um produto da E. Merck Co.); solvente eluente: hexano/ /acetato de etilo, 10:1-95:1-7, obtendo-se 0,07g (rendimento glo bal a partir do ácido 3-formilbenzoico 23%) de álcool 3-isopropenilbenzílico, como um óleo incolor.
Dissolveram-se 5θ mg do composto álcool resultante, em Iml de clorofórmio e juntaram-se, sob agitação e arrefeciento com gelo, 43 mg de cloreto de metanossulfonilo e 69 mg de trietilamina. Agitou-se a mistura à referida temperatura durante 2 h. Destilou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e extraiu-se o resíduo pela adição de éter etílico e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Tratou-se 0 extracto do modo habitual, obtendo-se 75 mg do composto do título sob a forma de óleo amarelo-claro.
Exemplo de Referência 22
Preparação do brometo de 3-(3-^^11°2-butenil)benzilo
Juntou-se metal magnésio (1,2 g) a 2 ml de tetra-hidrofurano. Juntaram-se gota a gota, ao longo de 1H, sob agitação e à temperatura ambiente, 20 ml de uma solução de 2,0g de 3bromobenzaldeido-dimetilacetal numa mistura 1:1 de tetra-hidrofurano/éter etílico. A s>lução resultante juntaram-se sob agitação e arrefecimento com gelo, 15 ml de uma solução em tetra-hidrofurano de 2,25 g de brometo de 3-metil-2-butenilo. Levou-se a mistura até temperatura ambiente e agitou-se durante 1 h. À mistura reagente juntou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio para terminar a reacção. Juntou-se éter etílico e tratou-se a mistura reagente do modo habitual, obtendo-se l,71g (rendimento 90%) de 3“(3-metil-2-butenil)benzaldeido-dimetilacetal como um óleo incolor.
Dissolveram-se 250 mg do composto acetal acima obtido, numa mistura de 20 ml de tetra-hidrofurano e 5 ml de água, e jun-
5θ1
K-l6(Banyu)/YE
-127tou-se 1 ml de ácido clorídrico a. 35$. Agitou-se a mistura a 50°C durante 1 hora. Diluiu-se a mistura reaccional com água e êter etílico e trabalhou-se do modo habitual, obtendo-se 188 mg (rendimento 45$) de 3“(3-metil-2~butenil)benzaldeido.
Dissolveram-se 170 mg do composto aldeído acima obtido em 20 ml de etanol e juntaram-se 100 mg de boro-hidreto de sódio. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Juntou-se água e éter etilico à mistura reaccional para a diluir e depois trabalhou-se do modo habitual obtendo-se 158 mg (rendimen to 92$) do álcool 3~(3-metil-2-butenil)benzílico.
Dissolveram-se 130 mg do composto álcool resultante em 20 ml de êter etílico e juntaram-se 2 ml de piridina e 270mg de tribrometo de fósforo. Agitou-se a mistura durante 1 h sob arrefecimento com gelo. Verteu-se a mistura sobre água gelada e juntou-se éter etílico. Tratou-se a mistura do modo habitual, obtendo-se 109 mg/rendimento 62$) do composto do título, sob a forma de óleo amarelo claro.
brometo de 3”(2-metil-l-propenil)benzilo e o brometo de 3~(2-metil-2-propenil)benzilo usados nos Exemplos 53 ®54 podem ser preparados essencialmente pelos mesmos métodos que nos Exem pios de Referência 21 e 22.
Exemplo de Referência 23
Preparação do cloreto de 2-(2-furil)benzilo
Dissolveu-se 3-(2-furil)benzoato de etilo //J. Chem. Soc.; (Β), 1971 ? 23θ5-7 em 5 ml de éter etílico anidro e juntaram-se sob agitação e arrefecimento com gelo, 23 mg de hidreto de alumínio e lítio. Agitou-se a msitura durante 40 minutos. Terminada a reacção, extraiu-se a mistura pela adição de água e éter etilico. Tratou-se 0 extracto do modo habitual, obtendo-se 170 mg (rendimento 83$) ae álcool 3~(2-furil)benzílÍco.
Dissolveram-se l60 mg do composto álcool resultante em 3ml de éter etílico anidro. Juntou-se cloreto de tionilo (73 microlitros) e agitou-se a mistura sob arrefecimento com gelo, durante 3 horas. Terminada a reacção lavou-se a mistura reaccional com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e carbonato áeidõídécsódio a 5$, obtendo-se uma solução em éter etílico do
501
E-l6(Banyu)/YE
composto do título. Foi usado directamente na reacção do Exemplo 58.
Exemplo de Referência 24
Preparação de brometo de 3~(2-oxazolil)benzilo
Dissolveram-se 200 mg de 3-(2-oxazolil)tolueno /“sintetizado de acordo com 0 método descrito em Angew. Chem., 751 165 (19ó3)_/ em 5 ml de tetracloreto de carbono e juntaram-se 23lmg de N-bromo-succinimida e uma quantidade catalítica de peróxido de benzoilo. Submeteu-se a mistura a refluxo sob agitação durante 2 horas. 0 material insolúvel foi removido após reacção e 0 solvente evaporado, obtendo-se o composto do título.
For método semelhante pode sintetizar-se o brometo de 3~(2~tiazolil)benzilo usado no Exemplo 60
Exemplo de Referência 25
Preparação de metanossulfonato de 3-(1-pirrolil)benzilo
Dissolveu-se m-aminobenzoato de etilo (1,6 g) em 10 ml de ácido acético glacial e juntaram-se 1,3 g de 2,5“dimetoxitetra-hidrofurano. Submeteu-se a mistura a refluxo durante 2 h e evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o residuo numa mistura de acetato de etilo e água. Separou-se a camada orgânica e depois tratou-se do modo habitual. Por fim, por cristalização em hexano obtiveram-se 1,7 g (rendimento 82$) de 3“( 1-pirrolil)benzoato de etilo em agulhas incolores de ponto de fusão de 64 a 65°C. 0 composto pirrolilo resultante (1,1 g) foi dissolvido em 30 ml de éter etílico e juntaram-se, sob agitação e arrefecimento com gelo, 0,2 g de hidreto de alumínio e lítio. Agitou-se a mistura durante 1 hora. Extraiu-se a mistura reaceional pela adição de água e éter etílico. Tratou-se o extracto do modo habitual, por cristalização numa mistura de acetato de etilo e hexano, obtiveram-se 0,80 g (rendimento 91$) de álcool 3-(1-pirrolil)benzílico em agulhas incolores de ponto de fusão de 66 a 68°C.
Dissolveram-se 170 mg do álcool resultante, em 10 ml de cloreto de metileno e juntaram-se 120 mg de cloreto de metanossulf onilo e l$0 mg de trietilamina. Agitou-se a mistura, duran68 501
K-ló(Banyu/TS
-129-
te 1 h, arrefecendo com gelo. Lavou-se a mistura reaccional com água e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Evaporou -se o solvente obtendo-se 230 mg (rendimento 92%) do composto do título, c©mo um óleo amarelo claro.
Por método semelhante pode sintetizar-se o metano-sulfonato de 3-(5-oxazolil)benzilo usado nos Exemplos 61, 102 e 105 Z~ver Chem, Pharm. Buli., 27, 793 (1979)', Tetrahedron Lett. , 1972, 236937.
Os compostos preparados por este invento inibem a síntese do colesterol por inibição da esqualeno epoxidase nos mamíferos baixando assim o nível de colesterol no sangue. Assim espera-se que os compostos sejam úteis para tratar e evitar ·'?- doenças induzidas pelo excesso de colesterol, como a obesidade, hiperlipémia e arteriosclerose, e doenças do coração e cérebro que nelas incidem.

Claims (11)

1&. - Processo de preparação de um derivado de alquilamina substituída de fórmula geral
R -X-.Y-
R2 R3 R4 R^
II 116 ch-n-ch2-c=c-r (I) \ / onde A representa, um grupo met ino, um átomo de azoto, um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; Q representa um grupo que pode conter um ou dois heteroátomos escolhidos entre os do grupo constituído por átomos de azoto, oxigénio e enxofre e forma um anel aromático de $ ou 6 membros juntamente com os átomos de carbono adjacentes e com A (o anel aromático pode conter um substituinte ou dois substituintes idênticos ou diferentes, escolhidos entre os da classe constituída por átomos de halogéneo, grupos hidróxilo, grupos alquilo inferior e grupos alcóxilo inferior); X e Y podem ser idênticos ou diferentes e cada um representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo car bonilo, um grupo de fórmula -CHR - no qual R representa um áto mo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou um grupo de fórmula -RR - no qual R° representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou, quando tomados em conjunto, X e Y representam um grupo vinileno ou etinileno; R1 representa um gru po alcenilo inferior que pode estar substituído,um grupo cicloal cenilo que pode estar substituído, um grupo alcinilo que pode estar substituído, um grupo arilo que pode estar substituído ou um grupo heterocíclico que pode estar substituído; R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo alcenilo inferior, um grupo alcinilo inferior ou um grupo 4 5 λ cicloalquilo; R e Ry podem ser idênticos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo; e R8 representa um grupo hidrocarboneto acíclico que pode estar substituído (que pode conter 1 ou 2 ligações insaturadas escolhi das entre ligações duplas e triplas), um grupo cicloalquilo que pode estar substituído ou um grupo fenilo que pode estar substituído; com a condição de que quando um, entre X e Y, representa //
GQ 501
K-ló(Banyu)/YE •131em que R^ ê de um átomo de oxigénio ou enxofre ou o grupo -NR finido como acima, 0 outro representa um grupo carbonilo ou o θ» 9/ grupo -CHR - em que R é definido como acima, e um seu sal nao tóxico, caracterizado por compreender (a) a reacção de um derivado de amina substituída representado pela fórmula geral
2 3
R ív
A
1 / \ I I
R -X-Y-C C-CH-NH . ' f
X Q./ (II)
12 3 onde A, Q, X, Y, R , R e RJ são definidos como anteriormente. ou um seu derivado apropriadamente protegido, com um composto representado pela fórmula geral ,6
R4 R^
Z-ÒH2-CH=CH-Rk (III) onde Z representa um grupo que se despede e R4, R^ e R8 são definidos como anteriormente, ou com um seu derivado apropriadamente protegido, e depois, se necessário, remoção de grupo protector ou (b) a reacção de um composto representado pela fórmula ge ral
R£
A
1 / \ I
R -X-Y-C C-CH-Z \ 1 \ 1 (IV)
1 2 na qual A, Q, X, Y, R , R e Z são definidos como anteriormente, ou um seu derivado adequadamente protegido, com uma amina substituída representada pela fórmula geral >3 R4 R?
,6
RI
HN-CH, •C=C-R (V)
3 4 5 6 na qual RJ, R , r e R são definidos como acima, ou um seu derivado adequadamente protegido e depois se necessário, conversão do composto resultante num sal não tóxico.
2%. - Processo de preparação de um derivado de alquilamina substituída e do seu sal não tóxico, de acordo com a reivin-13268 501
Κ-16( Banyu.) /ΥΕ dicaçao 1, caracterizado por R representar um grupo arilo ou heterocfclLco que pode estar substituído; X representar um grupo metileno e Y representar um átomo de oxigénio ou um grupo imino, ou X e Y, tomados em conjunto, representarem um grupo etileno ou um grupo (E)-vinileno; o anel aromático de fórmula ser um anel benzeno, furano, tiofeno, oxazolo, isoxazolo, tia-, p zolo, piridina ou pirimidina; R representar um átomo de hidrogénio; R3 representar um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, um grupo alcenilo com 3 a 5 átomos de carbono, um grupo alcinilo com 3 a 5 átomos de carbono ou um grupo cicloalquilo 4 5' com 3 a. 5 átomos de carbono; R e Rz representarem, cada um, um átomo de hidrogénio, e.a dupla ligação, formada pelos dois átomos de carbono que estão ligados, estar na forma trans (forma E) z e R° ser um grupo de fórmula -CH=GH-Rc em que Rc representa um grupo alquilo ou alcenilo com 3 a 6 átomos de carbono que podem estar substituídos por um grupo alcóxilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou um grupo cicloalquilo com 3 a .6 átomos de carbono, que podem estar substituídos por 1 ou 2 grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou um grupo de fórmula -C=C-R em que R é como acima se definiu.
3®. - Processo de preparação de um derivado de alquilamina substituída e do seu sal não tóxico, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por R1 ser um grupo arilo ou um grupo heterociclico aromático que podem ter um substituinte, ou dois substituintes idênticos ou diferentes, escolhidos entre os do grupo constituído por átomos de halogéneo e os grupos ciano, formilo, hidroximetilo, alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, alcóxilo inferior, alcenilóxilo inferior, fenilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, furazonilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1, 3> 5-triazinilo, 1, 3, 4-oxa-
-13368 501
Κ-16(Banyu)/ΥΕ diazolilo e 1, 3? 4-tiadiazolilo.
4S. - Processo de preparação de um derivado de alquilamina substituída e do seu sal não tóxico, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o grupo heterocíclico aromático ser um grupo heterocíclico aromático com a 12 membros, contendo 1 a 3 heteroátomos escolhidos entre os do grupo constituído por átomos de azoto, oxigénio e enxofre.
5®. - Processo de preparação de um derivado de alquilamina substituída e do seu sal não tóxico, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por K ser um grupo fenilo, naftilo, furilo, tienilo, piridilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1, 3, 5-triazinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo ou benzofurazanilo, que podem conter um substituinte ou dois substituintes, idênticss ou diferentes, escolhidos entre os da classe constituída por átomos de halogéneo e grupos b i H-rn-sr i 1 n . m'snn. fnrmiln. b i drnyl mef. i 1 n . alnniln prr f! . al — isoxazolilo, pirrolilo é imidazolilo.
6®. - Processo de preparação de um derivado de alquilamina substituída e do seu sal não tóxico, de acordo com a reivin-
-fluorofenilo, 3-cianofenilo, 3-(2-furil)fenilo, 3“(2-tienil)fenilo, 3~(5-oxaZolil)fenilo, 3-(l-pirrolil)fenilo, 3-(1-imidazolil)fenilo ou 3-(5-tiazolil)fenilo.
7S. - Processo de preparação de um derivado de alquilamina substituída e do seu sal não tóxico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R3 representar um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, um grupo alilo, propargilo ou ciclopro-
1 a 4 átomos de carbono ou um grupo alcóxilo com 1 a 4 átomos de
68 5θΐ
E-ló(Banyu)/YE
-134- e f bono e R e R podem ser idênticos ou diferentes e cada um representa um grupo metilo ou etilo, ou tomados em conjunto, podem representar um grupo ciclopropilo.
8®. - Processo de preparação de um derivado de alquilamina substituída e do seu sal não tóxico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por representar um grupo metilo, etilo ou propilo.
9ê. - Processo de preparação ae um derivado de na substituída, representado pela fórmula geral alquilami-
R4 R^
R -X-Y-C
C-CM-CH2-C= :c-r
12 4 5 6 onde A, Q, X, Y, R , R , R , R e R são definidos como na rei31 vindicação 1 e R representa um grupo alquilo inferior, um grupo alcenilo inferior, um grupo alcinilo inferior ou um grupo cicloalquilo, e do seu sal não tóxico, caracterizado por compreender a reacção de um derivado de alquilamina substituída representado pela fórmula geral
R -X-Y-C /\
Ç-CM-CH2-C =Í-R6 (Ia)
Q4 5 6 ', S , r e E sao definidos como acima, ,, X, Y, R , R onde A, ou um seu derivado devidamente protegido, com um composto repre sentado pela fórmula geral
10&. - Processo de preparação de um derivado de alquilaS-R3 (VI)
31 onde Z representa um grupo que se despede e R é definido como acima, e depois, se necessário, remoção do grupo protector e, se neces sário, conversão do composto resultante num sal não tóxico.
φ 68 $01
K-l6(Banyu)/YS /77
772
V.C
-135mina substituída, representado pela fórmula geral ,A \ R^ R° R*
-é-R8 / \ R R3 R 1 a a ' ' 1 I I
Rx_Xa«ya_C C -CM-CH2-C
1 f (ic)
12 3 4 5 ó onde A, Q, R , R , R , R , R e R são definidos como na reivin
3.
dicação 1, X representa um grupo carbonilo ou um grupo de fórmula -CHRa- em que Ra representa um átomo d.e hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e Y representa um átomo de oxigénio ou •L.
de enxofre ou um grupo de fórmula -NR - em que R° representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou do seu sal não tóxico, caracterizado por compreender-a reacção de um composto de fórmula gsral
Rb-Xa-Z (VII)
1 a onde Z representa um grupo que se despede e R e X são definidos como acima, ou do seu derivado devidamente protegido, com um derivado de amina substituída representado pela fórmula geral
H-Ya-C
A· / \
R2 R“
R4 R·
C„CH-N-CH2-C=Í-RÍ I (VIII) onde A, Q, R , #2 /['
R , κ , R , R° e .Y são como atrás definidos, ou do seu derivado devidamente protegido, e depois, se necessário, remoção do grupo protector e depois se necessário, conversão do composto resultante num sal não tóxico, llâ. - Processo de preparação de um derivado de alquilamina substituída, representado pela fórmula geral .A.
R2 R8
R4 R9
1 b b ' I I l I 6
R -x-Y-C C-CH-N-CH„-C—C-R° » ι 2
V / (Id)
68 501
K-16(Banyu)/YE
-136em que A, Q, βΙ,Ή^,ϊ^,Ή^^δ e p6 sg0 definidos como na reivindió * cação 1, Xu representa um atomo de oxigénio ou de enxofre ou um z To lo z z grupo de formula -NR - em que R representa um átomo de hidrogéb nio ou um grupo alquilo inferior e Y representa um grupo carbonilo ou um grupo de formula -CHRa- em que Ra representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, e do seu sal não toxido, caracterizado por compreender a reacção de um composto representado pela formula geral (IX) onde Έ1 e X6 são definidos como acima, ou do seu derivado devidamente protegido, com um derivado de amina substituída, representado pela fórmula geral
A r2 r3 r4 r5 Ή / \ I I iiA Z-Y-C C-CH-N-CHO-C=C-RD ι , 6 (X)
Q· φ 68 5οΐ
K-ló(Banyu)/YE
2 3 *5 ó 0 onde A, Q, R , R , R , R , R e Y são definidos como acima e
Z representa um grupo que se despede, ou do seu derivado devidamente protegido, e, se necessário, remover o grupo protector e depois, se necessário, converter o composto resultante num sal não tóxico.
12®. - Processo de preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por compreender a mistura de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (I), preparado de acordo com a reivindicação 1, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitáveis.
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