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WO2009022731A1 - Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤 - Google Patents

Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤 Download PDF

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WO2009022731A1
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piperazine
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Shogo Sakuma
Tsuyoshi Endo
Noriko Kanakubo
Masahiko Arai
Toshihiro Takahashi
Toshiyasu Imai
Kumiko Taguchi
Eriko Nakata
Nobutaka Mochiduki
Masatoshi Ushioda
Makoto Tsuda
Kazuhide Inoue
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Nippon Chemiphar Co Ltd
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    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • WO 2 0 0 5/0 3 78 0 3 Patent Document ⁇
  • WO 2 004/0 8 9 9 15 Patent Document 8
  • B renin inhibitory activity
  • C renin inhibitory activity
  • R 1 , R 2 and R 3 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms. Represent,
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
  • alkylamino group having 1 to 8 carbon atoms examples include a methylamino group and an ethylamino group.
  • Examples of the aryloxy group having 6 to 12 carbon atoms include a phenoxy group.
  • Examples of arylalkyloxy groups (wherein the alkyl moiety has 1 to 8 carbon atoms) include benzyloxy groups.
  • alkyl strength ruberamoyl group having 2 to 9 carbon atoms examples include a methylcarbamoyl group.
  • Examples of the alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms include a methoxy group substituted with 1 to 3 halogen atoms such as a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, an ethoxy group, Examples thereof include propyloxy group, isopropyloxy group, propyloxy group or t-butyloxy group, preferably trifluoromethoxy group, chloromethoxy group, 2-chloroethoxy group, 2-bromoethoxy group, or 2-fluoroethoxy group. Is mentioned.
  • Examples of the pharmacologically acceptable salt of the compound represented by the general formula (I) include oxalate and hydrochloride.
  • Conversion of the compound of the general formula (i) to the compound of the general formula (j) can be achieved by using lithium aluminum hydride, bis (2-medium hydride) in a solvent that does not participate in the reaction such as tetrahydrofuran, toluene, and benzene.
  • Toxiethoxy Performed with a reducing agent such as aluminum aluminum or diborane.
  • Fura-2 AM a canorescium fluorescent indicator, in buffer (150 mM NaCl, 5 mM KC1, 1.8 mM CaCl 2 , 1.2 mM MgCl 2 , 10 raM glucose, 25 mM HEPES, pH
  • the cells were treated with 1 3 2 1 N 1 cells that had been lysed and seeded in 7.4), and allowed to stand at room temperature for 1 hour to incorporate Fura-2 AM into the cells.
  • An F 1 uostaroptima microplate reader (BMG Labtech) was used for the measurement.
  • the ATP receptor (human P 2 X 4 ) gene was introduced into 1 3 2 1 N 1 cells and used as a stable ATP receptor expression system.
  • the P 2 4 Expression 1 3 2 1 N 1 cells were seeded in 9 6-well plates were used for calcium measurements with 2 4 hours at 3 7 ° C, 5% C_ ⁇ 2 conditions.
  • Dissolve F ura-2 AM, a calcium fluorescent indicator in a buffer (150 mM NaCl, 5 mM KC1, 1.8 mM CaCl 2 , 1.2 mM MgCl 2 , 10 raM glucose, 25 mM HEPES, pH 7.4)
  • the treated 1 3 2 1 N 1 cells were allowed to stand at room temperature for 1 hour to incorporate Fura-2 AM into the cells.
  • An F 1 uostaroptima microphone mouth plate reader (BMG Labtech) was used for the measurement. Light emitted from a xenon lamp is transmitted through a filter at 3400 nm and 3800 nm, and emitted when the cells are irradiated. 5 34 nm fluorescence F34 . And F 38 . Observe the ratio value F 34 . / F 38 . Was used as an index of intracellular calcium change. Measurement was added to a AT P final concentration 1 Myumyu to each well was carried out by observed over time ⁇ induced C a 2 + responses. The inhibitory activity of the test substance was measured by treating the test substance 15 minutes before the addition of ATP, and was calculated by comparison with that in the absence of the test substance.
  • the filter was washed with an ice-cold buffer, and the residual radioactivity on the filter was measured with a liquid scintillation counter.
  • Non-specific binding was determined by the amount of binding in the presence of 10 ⁇ imipramine.
  • Inhibitory activity of test compounds The sex was determined by the inhibition rate with the value obtained by subtracting non-specific binding from the amount of binding in the absence of the test compound.
  • lyCi [] serotonin and the test compound were reacted at 37 ° C for 15 minutes.
  • the reaction mixture was incubated at 4 ° C for 15 minutes in the presence of 10 mM imipraraine as basal control.
  • the reaction solution was suction filtered on a GF / B glass fiber filter using a cell harvester, washed twice with an ice-cold buffer, and then the radioactivity remaining on the filter was measured using a Top Counter scintillation counter. Set.
  • the inhibitory activity was determined by the inhibition rate relative to the specific binding amount in the absence of the test compound.
  • Test Method 1 The test results obtained by Test Method 1 are shown in Table 11.
  • Tables 12 and 13 show the test results obtained by Test Methods 2 and 3.
  • the compound represented by the above general formula (I) was found to be a compound having a low serotonin transporter binding inhibition rate.

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Abstract

Ｐ２Ｘ４受容体拮抗剤である、次の一般式（Ｉ）、　　（式中、Ｂは置換基を有していても良いアリール基等を表し、　Ｙは二重結合を有していても良い炭素数１～５のアルキレンを表し、　ＺはＯ、Ｓ等を表し、　Ｒ１、Ｒ２及びＲ3は同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数１～８のアルキル基等を表し、　Ｒ４は水素原子、炭素数１～８のアルキル基等を表し、　Ｐ及びＱは同一又は異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～８のアルキル基等を表し、　Ｗは炭素数１～８のアルキル基等を表し、　　そしてｎ及びｍは、同一又は異なっていても良く１又は２を表す。）　で表される化合物、又はその薬理学的に許容される塩を神経因性疼痛の予防又は治療剤として使用する。

Description

P 2 X4 受容体拮抗剤 技術分野
本発明は、 P 2 X4 受容体拮抗作用を有するフ 二ルビペラジン誘導体に関す る。 背景技術 明
AT P受容体はイオンチャネル型受容体の P 2 Xフアミリーと G蛋白質共役型 受容体の P 2 Yファミ リーに大別され、 現在までそれぞれ 7種類 （P S X i T 書
) 、 8種類 （P 2 YL 2 , 4 , 6 , 1 1 - 1 4 ) のサブタイプが報告されてい る。
P 2 Xファミ リーのサブタイプである P 2 X 4 受容体 （G e n e b a n k N o . X 8 7 7 6 3) は、 中枢神経系などで広く発現していることが報告されてい る。
(B u e 1 1 e t a 1 . ( 1 9 9 6 ) EMB O J . 1 5 : 5 5— 6 2 ( 非特許文献 l) 、 S e g u e l a e t a 1 . ( 1 9 9 6) J . N e u r o s c i . 1 6 ： 4 4 8 - 4 5 5 (非特許文献 2) 、 B o e t a 1 . ( 1 9 9 5) F E B S L e t t . 3 7 5 ： 1 2 9 - 1 3 3 (非特許文献 3 ) 、 S o t o e t a 1 . ( 1 9 9 6 ) P r o c N a t l . A c a d . S c i . U S A 9 3 : 3 6 8 4— 3 7 8 8 (非特許文献 4 ) 及び W a n g e t a 1 .
( 1 9 9 6) B i o c h e m. R e s . C o mm u n . 2 2 0 : 1 9 6— 2 0 2 (非特許文献 5 ) )
さて、 神経因性疼痛をはじめとする難治性疼痛は発症の仕組みが正確には解か つておらず、 非ステロイ ド系抗炎症剤 (N S A I D s ) やモルヒネが効かなレ、場 合は治療法がない。 よって、 患者や周囲の人たちの心身への負担は非常に重い。 神経因性疼痛は末梢神経あるいは中枢神経の損傷によるものが多く、 例えば、 手 術の後遺症、 脊髄損傷、 帯状疱疹、 三叉神経痛などによって引き起こされる。 最近、 井上らは異痛症 (ァロディニァ) を検出できる、 脊髄神経を損傷した動 物モデルを使い神経因性疼痛における P 2 X受容体の関与を検証した。 そして、 脊髄のミクロダリァ細胞において発現する P 2 X4 受容体を介して神経傷害性の 異常疼痛 （特にァロディニァ） が誘発されることを発表している。
(M. T s u d a e t a 1. (2 0 0 3) N a t u r e , 424, 7 7 8 - 78 3 (非特許文献 6) 、 J e f f r e y A. M. C o u 1 1 e t a 1 . (2 00 5) N a t u r e , 43 8 , 1 0 1 7— 1 0 2 1 (非特許文献 7 ) 及ぴ米国特許公開 2 0 0 5 0 0 748 1 9 (特許文献 1 )
従って、 P 2 X4 受容体の働きを阻害する物質は、 i経因性疼痛における痛み の予防剤あるいは治療剤として期待される。
一方、 WO 2 004/08 5440 (特許文献 2) には、
次の一般式 （A) 、
Figure imgf000004_0001
(式中、 がハロゲンで、 かつ R2 が水素、 ハロゲン、 ニトロ、 シァノ、 C O) 一 OR3 , C (〇） 一 NR4 R5 , S〇2 —〇R3 , S〇2 — NR4 R5 で あるか又は が水素で、 かつ R2 がハロゲン、 ニトロ、 シァノ、 C (O) -0 R3 ， C (O) —NR4 R5 ， S O 2 -O R 3 , S〇2 — NR4 R5 である。 ） で表されるベンゾフロ一 1 , 4—ジァゼピン一 2—オン誘導体が、 P 2 X4 受 容体拮抗作用を有する旨の報告がなされている。
また、 最近ィミブラミン等の三環系抗うつ剤が P 2 X4 受容体拮抗作用を有す る旨の報告がなされている。 （WO 2 0 0 7/ 04 9 8 2 5 (特許文献 3 ) ) また同じく抗うつ剤であるパロキセチンも P 2 X 4 受容体拮抗作用を有する旨 の報告がなされている。 （第 4 9回日本神経化学大会 （2 00 6年） プログラム 講演抄録 P 3— N— 1 1 4 (非特許文献 8) )
ところで、 パロキセチンなどの S S R Iは単剤投与においては重篤な副作用の 少ない化合物であることが知られている。 しかしながら、 それはあくまでも従来 使用されてきた三環系抗うつ剤と比較した場合であり、 比較的に程度の軽い副作 用の発現率は決して低いとは言い難い。 そのなかでも、 中枢作用に起因すると考 えられており、 かつ重篤なものに自殺リスクの上昇がある。 米国で 1 9 9 0年く らいから 「S S R Iを服用中に強い自殺願望が起きた例があった」 との報告があ り、 「S S R Iの服用により自殺した」' などとする訴訟も相次いだ。 厚生労働省 もこれを受けてパロキセチンの添付文書に 「若年の成人で自殺行動のリスクが高 くなる可能性が報告されており、 投与する場合は注意深く観察すること」 との記' 載を加えるよう指導を行なった。 S SR Iの作用を鑪痛作用と分離することは、 これらの自殺リスクの上昇という社会的な問題ともなり うる副作用を切り離すこ とで、 より安全に鎮痛作用を得ることができることを意味する。
一方、 本発明者らも P 2X4 受容体拮抗作用を有する三環系化合物に関する特 許を出願している。 （WO 2 00 7/0 7 2 9 74 (特許文献 4) 、 WO 2 0 0 7/0 74 940 (特許文献 5 ) 及び W〇 2 0 0 8/0 2 3 8 4 7 (特許 文献 6) )
WO 2 0 0 5/0 3 78 0 3 (特許文献 Ί ) 及び WO 2 004/0 8 9 9 1 5 (特許文献 8) にはレニン阻害作用を有する下記の化合物 （B) 、 (C) 等 の記載がある。
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
しかしながら上記化合物 （B) 及び （C) が P 2 X4 受容体拮抗作用あるいは 神経因性疼痛の抑制作用を有する旨の記載はこれらの文献にはない。 発明の開示 本発明の目的は下記の一般式 （ I ) で表されるピぺラジン誘導体、 これを有効 成分として含有する P 2 X 4 受容体拮抗剤及び神経因性疼痛の予防又は治療剤 を提供することにある。
即ち、 本発明は、 次の一般式 （ I ) 、
Figure imgf000007_0001
(式中、 Bは置換基を有していても良いァリール基又は複素環基を表し、 Yは二重結合を有していても良い炭素数 1〜 5のアルキレンを表し、
Zは 0、 S、 N ( R 5 ) 又は結合手を表し、 ここで R 5 は水素原子又は炭素数
；!〜 8のアルキル基を表し、
R 1 、 R 2 及ぴ R 3 は同一又は異なっていても良く、 水素原子、 炭素数 1〜8 のアルキル基又は 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル 基を表し、
R 4 は水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換 された炭素数 1〜 8のアルキル基、 3〜 7員環のシクロアルキル基、 又は 3〜 7 員環のシクロアルキル基で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基を表し、
P及び Qは同一又は異なっていても良く、 水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1 〜 8のアルキル基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキ ル基、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸基、 アミノ基、 炭素数 1〜 8のアルキルアミノ 基、 炭素数 2〜 1 6のジアルキルアミノ基、 炭素数 2〜 8のァシルアミノ基、 炭 素数 1〜8のアルコキシ基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8 のアルコキシ基又は複素環基を表し、
Wは炭素数 1〜 8のアルキル基又は 3〜 7員環のシク口アルキル基を表すか、 又は Pと Wがフエニル基の 2、 3位又は 3、 4位にあるとき、 Pと Wが一緒にな つてプロピレン又はテトラメチレンを表し、
そして n及び mは、 同一又は異なっていても良く 1又は 2を表す。 ） で表される化合物、 又はその薬理学的に許容される塩に関する。
また、 本発明は、 上記一般式 （ I ) で表される化合物又はその薬理学的に許容 される塩を有効成分として含有する P 2 X 4 受容体拮抗剤に関する。
さらにまた、 本発明は、 上記一般式 （ I ) で表される化合物又はその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防又は治療剤に関す る。 発明を実施するための最良の形態 次に本発明を詳細に説明する。
上記一般式 （ I ) で表される化合物、 又はその薬理学的に許容される塩のうち 、 本発明化合物としては、 以下の化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ま しい。
( 1 ) Bが置換基としてハロゲン原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 1〜3個の ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 ニトロ基、 シァノ基、 水 酸基、 アミノ基、 炭素数 1〜 8のアルキルァミノ基、 炭素数 2〜 1 6のジアルキ ルァミ ノ基、 炭素数 2〜 8のァシルァミ ノ基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 1 〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素数 6〜 1 2のァリールォキシ基、 了リールアルキルォキシ基 (アルキル部分の炭素数は 1 〜8 ) 、 炭素数 2〜 9のアルコキシカルボ-ル基、 力ルバモイル基、 炭素数 2〜 9のアルキル力ルバモイル基、 スルファモイル基、 炭素数 1〜 8のアルキルスル ファモイル基及び炭素数 2〜 1 6のジアルキルスルファモイル基から選択される ものを 1〜 3個有していても良いフエニル基、 ナフチル基、 ベンゾフラニル基、 インドリル基、 ベンゾチェニル基又はチェニル基である上記一般式 （ I ) で表さ れる化合物、 又はその薬理学的に許容される塩。
( 2 ) Bが置換基としてハロゲン原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 1〜3個の ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 ニトロ基、 シァノ基、 水 酸基、 アミノ基、 炭素数 1〜 8のアルキルァミノ基、 炭素数 2〜 1 6のジアルキ /レアミノ基、 炭素数 2〜 8のァシルアミノ基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 1 〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素数 6〜 1 2のァリールォキシ基、 ァリールアルキルォキシ基 (アルキル部分の炭素数は 1 〜 8 ) 、 炭素数 2〜 9のァノレコキシカルボ二ノレ基、 力ルバモイル基、 炭素数 2〜
Figure imgf000009_0001
スルファモイル基、 炭素数 1〜 8のアルキルスル ファモイル基及び炭素数 2〜 1 6のジアルキルスルファモイル基から選択される ものを 1〜3個有していても良いフ ニル基である上記一般式 （ I ) で表される 化合物又はその薬理学的に許容される塩。
(3) P及び Qが同一又は異なっていても良く、 水素原子、 炭素数 1〜8のアル キル基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 又は 炭素数 1〜 8のアルコキシ基である上記一般式 （ I ) で表される化合物又は上記
( 1) 若しくは （2) 記載の化合物、 又はその薬理学的に許容される塩。
(4) P及び Qが共に水素原子である上記一般式 （ I ) で表される化合物、 又は 上記 （1 ) 〜 （3) の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
(5) Wが炭素数 3〜 6のアルキル基である上記一般式 （ I ) で表される化合物 、 又は上記 （1 ) 〜 （4) の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容され る塩。
(6) Wが n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 又はイソプチル基 である上記一般式 （ I ) で表される化合物、 又は上記 （ 1 ) 〜 （4) の何れかに 記載の化合物、 又はその薬理学的に許容される塩。
(7) n及び mが 1である上記一般式 （ I ) で表される化合物、 又は上記 （1 ) 〜 （6) の何れかに記載の化合物、 又はその薬理学的に許容される塩。
(8) Yがメチレンである上記一般式 （ I ) で表される化合物、 又は上記 （1) 〜 （7) の何れかに記載の化合物、 又はその薬理学的に許容される塩。
(9) Zが O又は Sである上記一般式 （ I ) で表される化合物、 又は上記 （1 ) 〜 （8) の何れかに記載の化合物、 又はその薬理学的に許容される塩。
(1 0) R1 、 R2 及び R3 が水素原子である上記一般式 （ I ) で表される化合 物、 又は上記 （ 1 ) 〜 (9) の何れかに記載の化合物、 又はその薬理学的に許容 される塩。
(1 1 ) R4 が水素原子又は炭素数 1〜 8のアルキル基である上記一般式 ( I ) で表される化合物、 又は上記 （1) 〜 （1 0) の何れかに記載の化合物、 又はそ の薬理学的に許容される塩。
(1 2) R4 が水素原子である上記一般式 （ I ) で表される化合物、 又は上記 （ 1) 〜 （1 0) の何れかに記載の化合物、 又はその薬理学的に許容される塩。
( 1 3) R4が水素原子で、 Yがメチレンで、 Zが〇又は Sで、 Bが置換基とし てハロゲン原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換さ れた炭素数 1〜 8のアルキル基、 シァノ基、 水酸基、 炭素数 1〜8のアルコキシ 基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 ベンジ ルォキシ基、 スルファモイル基及び炭素数 1〜 8のアルキルスルファモイル基か ら選択されるものを 1〜 3個有していても良いフエニル基である上記一般式 （ I ) で表される化合物、 又はその薬理学的に許容される塩。
( 1 4) 2― (4—クロロフエノキシメチル) — 1— (4—イソプロピルフエ- ル） ピぺラジン、 2 - ( 4—クロロフエノキシメチル） - 1 - (4—プロピルフ ェニル) ピぺラジン、 2— （ 4—クロロフエノキシメチル） 一 1— ( 3—イソプ 口ピルフエニル） ピぺラジン、 .2— (4—クロロフエノキシメチル) 一 1— ( 2
， 4， 6—トリ メチルフエニル) ピぺラジン、 2― (4 _クロロフエノキシメチ ル） — 1— (ィンダン一 5—ィル) ピぺラジン、 1一 (4—イソプロピルフエ二 ル） 一 2— [ 4 - (イソプロピルスルファモイル） フエノキシメチル] ピペラジ ン、 2— (4—クロ口フエニノレスノレファニルメチル) 一 1一 （4一イ ソプロピノレ フエニル） ピぺラジン、 1 _ ( 3—イソプロピルフエュル） 一 2— [ 4 - (イソ プロピルスルファモイル) フエノキシメチル] ピぺラジン及び 1一 ( 4—イソプ 口ピルフエニル） 一 2— (4ーフエノキシフエノキシメチル) ピペラジンから選 択される化合物、 又はその薬理学的に許容される塩。 本明細書中において、 ァリール基としては、 フエニル基、 ナフチル基等が挙げ られる。
複素環基としては、 ベンゾフラエル基、 1 , 3—べンゾ [d] ジォキソール基 、 キノ リル基、 インドリル基、 ベンゾチェ二ル基、 チェニル基又はピリジル基等 が挙げられる。 炭素数 1〜 5のアルキレンとしては、 プロピレン、 エチレン、 メチレン等の炭 素数 1〜 3のアルキレンが挙げられ、 好ましくはメチレンが挙げられる。
二重結合を有していても良い炭素数 1〜 5のアルキレンとしては、 一C H 2 C H = C H—が挙げられる。 .
炭素数 1〜 8のアルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソ プロピル基、 ブチル基、 i 一ブチル基、 t一ブチル基、 ペンチル基又はへキシル 基等が挙げられる。
1〜3のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基としては、 1〜 3個のフッ素原子、 塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換され たメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基又は t一ブチル 基等が挙げられ、 好ましくはトリフルォロメチル基、 クロロメチル基、 2—クロ 口ェチル基、 2—プロモェチル基又は 2—フルォロェチル基等が挙げられる。
3〜 7員環のシク口アルキル基としては、 シク口へキシル基又はシク口ペンチ ル基等が挙げられる。
3〜 7員環のシク口アルキル基で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基として は、 シク口プロピルメチル基等が挙げられる。
ハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子等が挙げられる。 炭素数 1〜 8のアルキルァミノ基としては、 メチルアミノ基又はェチルァミノ 基等が挙げられる。
炭素数 2〜 1 6のジアルキルアミノ基としては、 ジメチルアミノ基又はジェチ ルァミノ等が挙げられる。
炭素数 6〜 1 2のァリールォキシ基としては、 フエノキシ基等が挙げられる。 ァリールアルキルォキシ基 (アルキル部分の炭素数は 1〜 8 ) としては、 ベン ジルォキシ基等が挙げられる。
炭素数 2〜 9のアルコキシカルボニル基としては、 ェトキシカルボニル基等が 挙げられる。
炭素数 2〜 9のアルキル力ルバモイル基としては、 メチルカルバモイル基等が 挙げられる。
炭素数 1〜 8のアルキルスルファモイル基と しては、 メチルスルファモイル基 、 ェチノレスノレファモイル、 プロピルスルファモイル又はィソプロピノレスノレファモ ィル基等が挙げられる。
炭素数 2〜 1 6のジアルキルスルファモイル基としては、 ジメチノレスルファモ ィル基等が挙げられる。
炭素数 2〜 8のァシルアミノ基としては、 ァセチルアミノ基等が挙げられる。 炭素数 1〜 8のアルコキシ基としては、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ 基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 i 一ブトキシ基、 t一ブトキシ基、 ペンチ ルォキシ基又はへキシルォキシ基等が挙げられる。
1〜 3のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基としては、 1 〜 3個のフッ素原子、 塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換さ れたメ トキシ基、 エトキシ基、 プロピルォキシ基、 イソプロピルォキシ基、 プチ ルォキシ基又は t _ブチルォキシ基等が挙げられ、 好ましくはトリフルォロメ ト キシ基、 クロロメ トキシ基、 2—クロ口エトキシ基、 2 _ブロモエトキシ基又は 2一フルォロェトキシ基等が挙げられる。 上記一般式 （ I ) で表される化合物の薬理学的に許容される塩としては、 例え ばシユウ酸塩、 塩酸塩等が挙げられる。
また本発明化合物には、 幾何異性体や光学活性体、 ラセミ体等の光学異性体が 存在する場合もあるが、 何れも本発明に含まれる。 次に上記一般式 （ I ) で表される化合物で、 Ι^ = Ι 2 = Ι 3 = Ηで、 n = m = 1である化合物について、 その合成スキームを以下に示す。
Figure imgf000012_0001
( 1 ) Y— Zが C I-U Oで表される化合物
Y—Zが C H 2〇で表される化合物 （h ) は下記の A法によって製造される。 一 A法
(第 2工程)
Figure imgf000013_0001
(第 3 ΙίΙ)
Figure imgf000013_0002
(第 4
(第 5
Figure imgf000014_0001
(h)
(式中、 Tは炭素数 1〜 6のアルキル基を表し、 R aはべンジル基、 t e r t —ブトキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基等の保護基を表し、 Rb はメタンスルホニル基、 p— トルエンスルホニル基、 ベンゼンスルホ二ル基等を 表し、 R。は水素原子を除く R 4を表し、 そして、 P， Q， W及ぴ Bは前記と同 じ。 )
1 ) 出発原料 （a) は、 公知の方法 （E. Wo o e t a 1. , J . O r g . C h e m. , 1 9 9 2， 5 7， 6 2 5 7、 C o r s i c o N. e t a 1.
' F a r m a c o , E d. ， S c i . , 1 9 8 4, 3 9， 4 5 0 , WO 20 0 3
/0 1 5 784など） 、 及びそれらに準じる方法により合成することができる。
2) 第 1工程
出発原料 （a) の還元反応は、 トルエン、 テトラヒ ドロフラン、 ベンゼン、 キ シレン等の反応に関与しない溶媒中、 水素化リチウムアルミニウム、 水素化ビス ( 2—メ トキシエトキシ) アルミニウムナトリ ウム、 水素化ジィソブチルアルミ ニゥム等の還元剤により行われる。 この場合、 反応温度は 0°C〜 8 0°Cである。 3) 第 2工程
一般式 （b) の化合物の一般式 （d) の化合物への変換は、 トルエン、 ジクロ ロメタン等の反応に関与しない溶媒中、 ピリジン、 トリェチルァミン等の塩基存 在下、 一般式 ( c ) で表されるスルホニルク口リ ドを反応させることにより得る ことができる。 または、 ピリジンを溶媒兼塩基として用いることができる。
4) 第 3工程
一般式 （d) の化合物の一般式 （ f ) の化合物への変換は、 N， N—ジメチル ホルムアミ ド、 アセ トン等の反応に関与しない溶媒中、 水素化ナトリ ウム、 炭酸 カリ ウム等の塩基存在下、 一般式 （e) で表されるフヱノール、 ヘテロァリール アルコールを反応させることにより得ることができる。 この場合、 反応温度は 2 0°C〜 80°Cである。
5) 第 4工程
一般式 （ f ) の化合物のァミノ基の保護基 （R a) の脱離は、 通常の方法によ り行うことができる。 例えば、 保護基がベンジル基の場合、 1， 2—ジクロロェ タン等の反応に関与しない溶媒中、 クロロギ酸 1一クロ口ェチルを用いる方法 で得ることができる。 または、 メタノール、 エタノール等の反応に関与しない溶 媒中、 パラジウム一炭素等を触媒として接触水素添加する方法で得ることができ る。
6) 第 5工程
一般式 （g) の化合物の一般式 （h) の化合物への変換は、 1， 2—ジクロロェ タン、 テトラヒ ドロフラン、 ァセトニトリル等の反応に関与しない溶媒中、 ケト ンまたはアルデヒ ドとイミンを形成させ、 そのものをトリァセトキシ水素化ホゥ 素ナトリ ゥムまたはシァノ水素化ホウ素ナトリ ゥム等で還元することにより得る ことができる。 また、 発明化合物でもあり、 中間原料ともなる化合物 ( f ) は下記の B法によ つても製造することができる。 (第 1
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
(式中、 Xは、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子を表し、 そして Ra、 P， Q， W及び Bは前記と同じ。 ）
1 ) 出発原料 （ i ) は、 公知の方法 （WO 2 0 04/08 9 9 1 5など） 及びそ れに準じる方法により合成することができる。
2) 第 1工程
一般式 （ i ) の化合物の一般式 （ j ) の化合物への変換は、 テトラヒ ドロフラン 、 トルエン、 ベンゼン等の反応に関与しない溶媒中、 水素化リチウムアルミ-ゥ ム、 水素化ビス （2—メ トキシエトキシ） アルミニウムナトリ ウム、 ジボラン等 の還元剤により行われる.。
3) 第 2工程
一般式 ( j ) の化合物の一般式 (f) の化合物への変換は、 トルエン、 テトラヒ ドロフラン等の反応に関与しない溶媒中、 ナトリ ウム t e r t—ブトキシド、 リ ン酸三カリ ウム、 へキサメチルジシラザン リチウム等の塩基と、 パラジウム ビス （トリ t e r t一ブチルホスフィン) などの触媒存在下、 一般式 (k) で表 されるァリールハライ ドを反応させることにより得ることができる。 この場合、 反応温度は 6 0°C〜1 0 0°Cである。
または、 パラジウム ビス （トリ t e r t _ブチルホスフィ ン） の代わりに、 ビ ス （ジベンジリデンアセ トン） パラジウム （0) や酢酸パラジウム （Π) 等のパ ラジゥム触媒と、 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2 ' , 4， ， 6， ートリイ ソプロピルビフエ二ノレや 2 -ジシク口へキシルホスフイノ一 2 ' ， 6， 一ジメ ト キシビフエニル等のリガンドを組み合わせることもできる。
(2) Y— Zが CH9 Sで表される化合物
Y— Zが CH2 Sで表される化合物 （p) は下記の C法によって製造される。 C法
(第 1工程:
Figure imgf000017_0001
(第 2工程）
Figure imgf000017_0002
(P)
(第 3工程
Figure imgf000017_0003
(q)
Q， W及び B前記と同じ。 ） 1 ) 出発原料 （d) は、 前記 A法のとおり合成することができる。
2) 第 1工程
一般式 （d) の化合物の一般式 （o) の化合物への変換は、 ァセトニトリル、 テ トラヒ ドロフラン等の反応に関与しない溶媒中、 炭酸セシウム、 炭酸力リゥム、 水素化ナトリ ウム等の塩基存在下、 一般式 （n) で表されるチオールを反応させ ることにより得ることができる。
3) 第 2工程
一般式 （o) の化合物のァミノ基の保護基 （R a) の脱離は、 前記 A法で述べた 方法と同様にして行うことができる。
4) 第 3工程
一般式 （p) の化合物の一般式 （q) の化合物への変換は、 前記 A法で述べた方法 と同様にして行うことができる。
3. Y— Zが CH。_NR5で表される化合物
Y— Zが CH2NR5で表される化合物 （V) は、 下記 D法によって製造さ れる。
D法
(第 1工程）
Figure imgf000018_0001
(第 2工
Figure imgf000018_0002
(第 3工程
Figure imgf000019_0001
(第 4ェ禾
Figure imgf000019_0002
(式中、 Ra， Rc, R5, P， Q， W及び Bは前記と同じ。 ）
1) 出発原料 （ r) は、 公知の方法 （WO 2 003/0 1 5 784など） 、 及び それに準じる方法により合成することができる。
2) 第 1工程
出発原料 ( r ) の一般式 ( t ) の化合物への変換は、 N, N—ジメチルホルムァ ミ ド、 ジクロロメタン等の反応に関与しない溶媒中、 N—メチルモルホリン、 ト リェチルァミン等の塩基と 1ーェチルー 3一 ( 3—ジメチルァミノプロピル) 力 ルポジィミ ド 塩酸塩 （WS C · HC 1 ) 等の縮合剤と、 1—ヒ ドロキシベンゾ トリァゾール等の存在下、 一般式 （ s ) で表されるァミンと縮合することにより 得ることができる。 この場合、 反応温度は 0°C〜 2 0°Cである。
3) 第 2工程
一般式 （ t) の化合物のァミノ基の保護基 （R a) の脱離は、 通常の方法により 行うことができる。 例えば、 保護基がベンジル基の場合、 1 , 2—ジクロ口エタ ン等の反応に関与しない溶媒中、 クロロギ酸 1—クロ口ェチルを用いる方法で 得ることができる。 またはメタノール、 エタノール等の反応に関与しない溶媒中 、 パラジウム一炭素等を触媒として接触水素添加する方法で得ることができる。
4) 第 3工程
一般式 （u) の化合物の一般式 （V) の化合物への変換は、 テトラヒ ドロフラン、 トルエン等の反応に関与しない溶媒中、 水素化リチウムアルミニウム、 水素化ビ ス ( 2—メ トキシェトキシアルミニウムナトリ ウム、 ジボラン等の還元剤により 行われる。
5) 第 4工程
一般式 （V) の化合物の一般式 （w) の化合物への変換は、 前記 A法で述べた方 法と同様にして行うことができる。 また上記一般式 （ I ) で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩は、 後記の実施例の他、 前記の特許文献及び公知文献等を参考にして製造することも できる。 斯く して得られた本発明化合物例を次に示す。
(化合物例 1 )
Figure imgf000020_0001
B— Z一 Y
(式中、 B, Z， Y， W, P， Q, R4、 m及ぴ nは表：！〜 3記載の通り） 表 1
Figure imgf000021_0001
表 2
Figure imgf000022_0001
表 3
Figure imgf000023_0001
(化合物 2 )
Figure imgf000024_0001
(式中、 B， Z, Y, W, P， Q及び R4は表 4〜 6記載の通り） 表 4
Figure imgf000024_0002
表 5
Figure imgf000025_0001
表 6
Figure imgf000026_0001
(化合物 3)
Figure imgf000027_0001
m及び nは表 7及び 8記載の通り） 表 7
Figure imgf000027_0002
表 8
Figure imgf000028_0001
(化合物 4)
Figure imgf000029_0001
n及ぴ oは表 9及ぴ 1 0記載の通り） 表 9
Figure imgf000029_0002
表 1 0
Figure imgf000030_0001
次に本発明の薬理試験について述べる。
1. 細胞内 C a 2 +測 定法による P 2 X4受容体拮抗作用の評価
AT P受容体（ヒ ト P 2 X 4)遺伝子を 1 3 2 1 N 1細胞に導入し、 安定 AT P 受容体発現系として使用した。 P 2 4発現1 3 2 1 N 1細胞を 9 6穴プレート に播種し、 3 7°C， 5% C〇2条件下で 2 4·時間培養してカルシウム測定に使用 した。 カノレシゥム蛍光指示薬である F u r a— 2 A Mをバッファ一中（150 mM N aCl， 5 mM KC1, 1.8 mM CaCl2, 1.2 mM MgCl2, 10 raM glucose, 25 mM HEPES, pH 7.4) に溶解させ、 播種した 1 3 2 1 N 1細胞に処置し、 室温で 1時間静置するこ とで細胞内に F u r a - 2 AMを取り込ませた。 測定には F 1 u o s t a r o p t i maマイクロプレートリーダー （BMG L a b t e c h) を使用した 。 キセノンランプから照射される光を 3 40 nmおよび 3 8 0 nmのフィルター にそれぞれ透過させ、 細胞に照射した際に発する 5 1 0 nmの蛍光 F 34。および F 38。を観測し、 レシォ値 F 34。 Z F 38。の変化を細胞内カルシゥム変化の指標 とした。 測定は、 AT P最終濃度 1 μΜになるように各穴に添加し、 ΑΤΡ誘発 C a 2 +応答を経時的に観察することで行った。 被験物質の阻害活性は、 被験物 質を ATP添加 1 5分前に処置することにより測定し、 被験物質非存在下の場合と の比較で算出した。
2. セロ トニン トランスポーターに対する [ ]Paroxetine 結合実験
化合物のセロ トニントランスポーターに対する親和性を調べるために、 [ ]Pa roxetine との競合実験を行った。 ヒ トセロ トニントランスポーターを安定発現 した HEK- 293細胞から膜画分を分離し、 1 mg protein/mlになるよう膜標品を調製 した。 インキュベーショ ンバッファ一中 （50 mM Tris— HC1, pH7.4, 120 mM NaCl ， 5 mM KC1) で膜標品と被験物質おょぴ 0.4 nMの [3H]paroxetineを混合し、 25°C で 60分間反応させた後、 GF/Bガラス繊維フィルター上で速やかに吸引ろ過し、 結 合反応を終了させた。 フィルタ一は氷冷したバッファ一で洗浄したのち、 フィル ター上の残存放射活性を液体シンチレーションカウンタ一により測定した。 非特 異的結合は 10 μΜ iraipramine 存在下での結合量で求めた。 試験化合物の阻害活 性は、 試験化合物非存在下での結合量から非特異的結合を差し引いた値をコント ロールとし、 その阻害率により求めた。
3.セロトニン再吸収阻害実験
Perovic and Mullerらの方法 (PER0VIC, S et al. , Arzneim-Forsch. Drug Res. , 1995,45:1145- 1148.)を参考に、 化合物のセロトニン再吸収阻害活性を調べる実 験を行った。 ラッ ト脳から調製したシナブトソーム 100 ng をインキュベーショ ンバッファ一中 （106· 2 mM NaCl, 4.5 mM KC1, 2.25 mM MgS04, 1.08 mM NaH2P04 , 22.5 mM NaHC03, 9.9 mM glucose, 9 μΜ EGTA, 45 μΜ ascorbic acid, pH 7.4 ) で 0. l pCi [¾] serotoninおよび試験化合物とともに、 37°Cで 15分間反応させ た。 同反応液を 10 mM imipraraine 存在下、 4°Cで 15分間インキュベーションした ものを basal control とした。 反応液は、 セルハーべスターを用いて GF/Bガラ ス繊維フィルター上で吸引ろ過し、 氷冷したバッファーで 2回洗浄した後、 Top C ount シンチレーションカウンタ一によりフィルター上に残存する放射活性を測 定した。 阻害活性は、 試験化合物非存在下での特異的結合量に対する阻害率で求 めた。
後記実施例 1 9の表 1 1から明らかなように上記一般式 （ I ) で表される化合 物又はその薬理学的に許容される塩は優れた P 2 X 4受容体拮抗作用を示した。 また、 表 1 2、 1 3で示すように上記一般式 （ I ) で表される化合物は、 セロ トニントランスポーター結合阻害率が低い化合物である事が明らかになった。 従って、 上記一般式 （ I ) で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩 は、 P 2 X 4 受容体拮抗作用を有することから神経因性疼痛における痛みの予防 又は治療剤として有用であると考えられる。 またセロ トニントランスポーター結 合阻害率が低い化合物であることから、 S S R Iが有する副作用が軽微であるこ とが期待される。
上記一般式 （ I ) で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩は、 ヘル ぺスなどのウイルス性疾患に伴う痛みの予防又は治療剤として有用である。
また、 上記一般式 （ I ) で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩は 、 必要に応じて他の薬剤と併用されても良く、 例えばォピオイ ド鎮痛薬（モルヒ ネ、 フェンタニル）、 ナト リ ウムチャネル遮断剤（ノボカイン、 リ ドカイン）、 N S A I D s (アスピリ ン、 イブプロフェン）等との併用が挙げられる。
上記一般式 （ I ) で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩は、 ヒ ト に対して経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法により投与することが できる。
製剤化するためには、 製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、 顆粒剤、 散 剤、 カプセル剤、 懸濁剤、 注射剤、 坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、 例えば錠剤の場合、 通常の賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢 剤、 色素などが用いられる。 ここで、 賦形剤としては、 乳糖、 D—マンニトール 、 結晶セルロース、 ブドウ糖などが、 崩壊剤としては、 デンプン、 カルボキシメ チルセルロースカルシウム （CMC— C a) などが、 滑沢剤としては、 ステアリ ン酸マグネシウム、 タルクなどが、 結合剤としては、 ヒ ドロキシプロピルセル口 ース （HP C) 、 ゼラチン、 ポリビニルピロ リ ドン （P VP) などが挙げられる 。 注射剤の調整には溶剤、 安定化剤、 溶解補助剤、 懸濁剤、 乳化剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 保存剤などが用いられる。
投与量は通常成人においては、 注射剤で有効成分である本発明化合物を 1 日約 0· O l mg〜； l O Omg, 経口投与で 1 日 l mg~2 00 0m gであるが、 年 齢、 症状等により増減することができる。
次に、 実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが、 本発明はこれらに限定さ れるものではない。 実施例 実施例 1
2— （ 4ークロロフエノキシメチノレ） 一 1一 （4一イソプロピノレフェエル） ピ ペラジン 塩酸塩
( 1 ) N—ペンジノレー N' - (4一イソプロピノレフェニノレ） エタンー 1， 2—ジ ァミン 塩酸塩
3—ベンジルォキサゾリジン一 2一オン （2. 0 0 g , 1 1. 2 9 mm o 1 ) および 4一イソプロピルァ-リ ン塩酸塩 （ 1. 94 g, 1 1. 2 9mm o l ) の 2 - ( 2—メ トキシェトキシ） エタノール （ 2 m L ) 懸濁液を 1 7 0 °Cで 1 2時 間攪拌した。 放冷後、 酢酸ェチル （l O niL) を加え、 2時間加熱還流した。 室 温まで放冷したのち、 析出物をろ取し少量の酢酸ェチルで洗浄した。 得られた粗 体をエタノール （1 0mL) から再結晶し、 表題化合物を得た （1. 3 1 g， 3 8%) 。
JH NMR (CDC 1 3 , 400MH z ) δ : 1. 1 5 ( 6 H , d， J = 7 H z) ， 2. 7 - 2. 8 ( 11-1， m) ， 3. 0 0 ( 2 H , t， J = 5 H z ) , 3. 48 ( 2 I - I， t , J = 5 H z ) ， 3. 9 7 ( 2 H， s ) , 6. 5 8 (21-1， d， J = 9 H z ) , 6. 9 7 ( 2 H, d , J = 8 H z) ， 7. 3— 7. 4 ( 3 H, m ) ， 7 · 4— 7. 5 ( 2 H， m) .
( 2 ) 4一べンジルー 1一 （ 4一イソプロピルフエニル） ピぺラジン一 2—カル ボン酸ェチノレ
N—べンジノレ一 N ' 一 (4一イ ソプロピルフエ-ノレ) エタン一 1 , 2—ジアミ ン塩酸塩 （6 5 0m g , 2. 1 3 mm o 1 ) のクロ口ホルム （ 5 mL) 溶液に飽 和重層水 （5 mL) を加え 3 0分間強攪拌した。 有機層を分離し、 水層をクロ口 ホルムで 3回抽出したのち、 有機層を合わせて無水硫酸ナトリ ウムで乾燥し、 溶 媒を減圧留去した。 得られた残渣およびトリェチルァミン （5 5 4 し， 2. 1 3 mm o 1 ) を無水ベンゼン （2 mL) に溶解し、 2， 3—ジブロモプロピオン 酸ェチル （ 1. 1 6 g， 4. 4 6 mm o 1 ) のベンゼン （4 mL) 溶液に 4 0 °C で 3 0分間かけて滴下した。 1 5時間加熱還流後、 反応混合物を飽和重層水に注 ぎ、 酢酸ェチルで抽出して有機層を飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリ ウム で乾燥し、 減圧下に溶媒留去して得られた残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグ ラフィー （へキサン Z酢酸ェチル = 2 0/ 1 ) により精製し、 表題化合物を得た ( 3 2 3 m g , 収率 4 1 %) 。
1 H NMR (C D C 1 3， 4 0 0 MH z ) δ ： 1. 1 2 ( 3 H, t , J = ： 7 H z ) ， 1. 2 0 ( 6 H, d ， J = 7 H z ) ， 2. 3 4 ( 1 H, d t , J = 4 , 1
1 Hz) ， 2. 4 4 ( 1 H, d d , J = 4 , 1 1 Η ζ ) ， 2. 7 - 2. 9 ( 1 H
， m) , 2. 9 4 ( 1 H, d , J = 9 Η ζ ) , 3. 2 8 (1 Η, d t ， J = 2 ,
1 1 H z ) , 3. 3 8 ( 1 Η, d t， J = 3 , 1 1 Η z ) , 3. 4 3 ( 1 H， d
， J = 1 3 H z ) ， 3. 5 9 ( 1 Η, d t , J = 3， 1 1 H z ) , 3 . 6 3 ( 1
H, d， J = 1 3 H) , 4 . 0— 4. 2 ( 2 Η, m) , 4. 3 7 ( 1 H， t， J
= 3 H z ) , 6. 7 8 ( 2 Η, d , J = 9 Η ζ ) , 7 . 0 9 ( 2 H, d， J = 9
H z ) 7. 2一 7. 3 ( 5 Η， m) .
(3 ) [4一ベンジノレ- - 1一 （4—イソプロピルフエニル） ピペラジ 、ノ
2ーィ ノレ] メタノ一ノレ .
水素化リチウムアルミニウム （8 0m g , 2. 1 0 mm o 1 ) のテトラヒ ドロ フラン （4mL) 懸濁液に、 氷冷下、 4一べンジルー 1一 （4一^ f ソプロピルフ ェニル） ピぺラジン一 2—力ルボン酸ェチル （ 7 0 0 m g， 1. 9 0 mm o 1 ) のトルエン （8 mL) 溶液を 1 5分間かけて滴下し、 室温で 2時間攪拌した。 飽 和硫酸ナトリゥム水溶液を加え、 不溶物をろ別後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し 、 減圧下に溶媒留去して表題化合物を得た （5 7 8 m g , 収率 9 4%) -。
'Η NMR (CD C 1 a, 4 0 0 MH z ) δ ： 1. 2 1 ( 6 Η, d , J = 7 Η ζ ) , 2. 3 5 ( 1 Η， d t， ] = 4 , 1 1 H z ) , 2. 6 1 ( 1 Η, d d, J = 3， 1 1 H z ) , 2. 7— 2. 9 ( l H， m) ， 2. 9 3 ( 1 H， d， J = 1 0 H z) ， 3. 0 9 ( 1 H, d , J = 1 1 H z ) , 3. 3 2 ( 1 H, d t , J = 3， 1 1 H z ) , 3. 5 1 ( 1 H， d t , J = 3 , 1 1 H z ) , 3. 5 4 ( 2 H ， s ) , 3. 7— 3. 8 (2 H， m) ， 3. 9 2 ( 1 H, d， J = 9 H z ) , 4 . 2 0 ( 1 H, b r s) ， 6. 8 3 ( 2 H， d , J = 9 H z ) , 7. 1 1 ( 2 H， d , J = 9 H z ) ， 7. 1 — 7. 4 (5 H， m) .
( 4 ) 4—ベンジノレ一 1一 （ 4一イ ソプロピルフエ二ノレ） 一 2—メタンスノレホニ ルォキシメチルピぺラジン
[4一べンジノレ一 1 一 （4一イソプロピルフエニル） ピぺラジン一 2—ィノレ] メタノール （5 7 8 m g , 1. 7 8 mm o 1 ) のピリジン （ 1 5 mL) 溶液に、 氷冷下、 メタンスルホユルクロリ ド （1 7 3 i L, 2. 2 3 mm o 1 ) を加え、 室温で 1 6時間攪拌した。 反応混合物を水に注いで酢酸ェチルで抽出し、 有機層 を飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去し、 残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 3/ 1 ) により精製し、 表題化合物を得た （7 1 6 m g， 定量的） 。
1 H NMR (C D C 1 3 , 4 0 0 MH ζ ) δ ： 1. 2 1 ( 6 Η, d , J = 7 Η z ) , 2. 3 1 ( 1 H, d t , J = 4 , 1 1 H z ) , 2. 3 9 ( 1 H, d d， J = 3 , 1 1 H z ) ， 2. 6 8 ( 3 H, s ) ， 2. 7— 2. 9 ( 1 H, m) ， 2. 8— 2. 9 ( l H， m) , 2. 9 7 ( 1 H, d t , J = 2 , 1 1 H z ) , 3. 1 3 ( 1 H， d t , J = 3 , 1 1 H z ) , 3. 3 0 ( 1 H， d t , J = 3 , 1 1 H z ) , 3. 4 8 ( 1 H, d , J = 1 3 H z ) , 3. 5 9 ( 1 H， d , J = 1 3 H z) ， 4. 0 7 ( 1 H, d t， J = 3 , 7 H z ) , 4. 2 3 ( 1 H, d d , J = 4 , 9 H z) ， 4. 2 4 ( 1 H, t， J = 9 H z ) , 6. 8 2 ( 2 H， d , J = 9 H z ) ， 7. 1 1 (2 H, d , J = 9 H z ) , 7. 2— 7. 4 (5 H, m) . (5) 4 _ベンジル一 2— (4—クロロフエノキシメチル） 一 1一 （4一イソプ 口ピルフエニル） ピぺラジン
p—クロロフエノ一ノレ (4 1 5 m g , 3. 2 3 mm o 1 ) の N， N—ジメチル ホルムアミ ド （6mL) 溶液に、 氷冷下、 5 5 %水素化ナトリ ウム （ 1 40mg ， 3. 2 3 mm o 1 ) を加え 2 0分間攪拌した。 次に、 4—ベンジルー 1— (4 —イソプロピルフエニル） 一 2—メタンスルホニルォキシメチルピペラジン （1 . 0 8 g , 2. 6 9 mm o 1 ) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （ 9 m L) 溶液 を加え、 6 0°Cで 3時間攪拌した。 反応混合物を水に注いでクロ口ホルムで抽出 し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリ ウムで乾燥後、 減圧下に溶 媒留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチ ル = 2 0ダ1 ) により精製し、 表題化合物を得た （9 1 3m g、 収率 7 8%) 。 JH NMR (CDC 1 3， 400 MH ζ ) δ ： 1. 2 1 (6 H， d, J = 7 H z) , 2. 3 4 ( 1 H， d t， J = 3 , 1 1 H z ) , 2. 3 9 ( 1 H, d d， J = 3， l l H z) ， 2. 7— 2. 9 (2 H, m) , 3. 1 1 ( 1 H, d t， J = 2， 1 1 H z) , 3. 1 7 ( 1 H， d t , J = 3 , 1 1 H z ) , 3. 34 ( 1 H ， d t , J = 3 , 1 1 H z ) , 3. 5 1 (1 H， d， J = 1 3 H z ) , 3. 5 9
( 1 H， d , J = 1 3 H z ) , 3. 8 6 (1 H， d d , J = 4 , 9 H z) ， 4. 0— 4. 1 (1 H， m) , 4. 3 6 ( 1 H， t , J = 9 H z ) , 6. 6— 6. 7
( 2 H, m) , 6. 8 5 ( 2 H, d， J = 9 H z ) ， 7. 1— 7. 3 ( 9 H, m
)
(6) 2 - ( 4—クロロフエノキシメチル） 一 1 _ (4一イソプロピルフエニル ) ピぺラジン
4一ペンジノレー 2 - (4ークロロフエノキシメチノレ) - 1 - (4—イソプロピ ルフエニル） ピぺラジン （1. 1 3 g , 2. 5 9 mm o 1 ) の 1， 2—ジクロ口 ェタン （1 OmL) 溶液に、 クロロギ酸 1一クロ口ェチル （3 3 5 μ L, 3. 1 1 mm ο 1 ) を氷冷下に加え、 3時間加熱還流した。 減圧下に溶媒留去後、 メ タノール （1 0mL) に溶解し、 3 0分間加熱還流した。 減圧下に溶媒を留去し 、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール = 9 8/2) により精製し、 表題化合物を得た （8 9 5 m g, 定量的） 。 XH NMR (CDC 1 3， 40 OMH z) δ ： 1. 2 2 ( 6 H, d, J = 7 H z ) ， 2. 7 - 2. 9 ( 1 H, m) ， 3. 0— 3. 2 ( 1 H， m) , 3. 2 - 3 . 4 (4 H, m) , 3. 4 6 (1 H， d d, J = 4 , 1 3 H z ) ， 3. 8 5 ( 1 H, d d， J = 4 , 9 H z ) ， 4. 0— 4. 1 (1 H， m) , 4. 3 3 (1 H， t， J = 9 H z ) , 6. 7 6 (2H, d t， J = 3 , 9H z) , 6. 9 1 ( 2 H ， d, J = 9 H z ) ， 7. 1— 7. 2 ( 4 H, m) .
( 7 ) 2 - (4一クロ口フエノキシメチノレ) - 1 - (4—イソプロピルフエニル ) ピぺラジン 塩酸塩
2一 (4ークロロフエノキシメチノレ) — 1— (4一イ ソプロピルフエニル) ピ ペラジン （8 9 5m g， 2. 5 9 mm o 1 ) の酢酸ェチル （ 5 mL) 溶液に、 4 N塩酸 （64 9 μ L) の酢酸ェチル溶液を加え 3 0分間攪拌した。 析出した結晶 をろ取し、 表題化合物を白色結晶として得た （8 1 4m g、 収率 8 2%) 。
m ρ ： 1 74 - 1 7 6 °C
λΗ NMR (C D 3 OD, 40 0 MH z ) δ : 1. 2 0 ( 6 H, d， J = 7 H z ) , 2. 7 - 2. 9 (1 H， m) ， 3. 3— 3. 5 (4H， m) ， 3. 5 - 3 . 6 ( 2 H, m) ， 3. 9— 4. 0 ( 1 H， m) ， 4. 0— 4. 1 (2H， m) ， 6. 8 1 ( 2 H, d, J = 9 H z ) , 7. 04 (2H, d, J = 9 H z ) , 7 . 1 - 7. 3 ( 4 H, m)
I R ( c m一 1 , KB r ) : 2 9 5 8， 2 9 1 4, 2 7 6 0, 2 6 8 8 , 2 6 2 1， 2 5 1 9 , 24 5 1 , 1 6 1 2, 1 5 9 3， 1 5 1 8， 1 4 9 3 , 1 4 5 6 , 1 3 8 3, 1 2 9 2, 1 2 7 3， 1 2 40， 1 1 9 8 , 1 1 7 3, 1 1 40， 1 0 9 3 , 1 0 4 1， 9 5 8, 9 3 3, 8 9 5， 8 2 7, 7 9 5, 6 6 5， 6 2 3 , 5 5 5, 5 0 7. 実施例 1 と同様の手法を用い、 以下の実施例 2から 1 7を得た。 実施例 2
2 - (4ークロロフエノキシメチル） 一 1一 （4—プロピルフエニル） ピペラ ジン 塩酸塩 ( 1 ) 4一べンジルー 2— ( 4ークロロフエノキシメチル) — 1 — ( 4一プロピ ルフエニル） ピぺラジン
'Η NMR (C D C 1 a, 4 0 O MH z ) δ ： 0. 9 2 ( 3 H， t， J = 7 H z ) ， 1 . 5 — 1 . 7 ( 2 H， m) , 2. 3 — 2. 5 ( 2 H, m) ， 2. 5 0 (
2 H, t ， J = 7 H z ) ， 2 . 8 9 ( 1 H, d d， J = 2， 1 1 H Z ) ， 3. 1 一 3. 2 ( 2 H, m ) ， 3 • 3 3 ( 1 H， d t , J = 2 , 1 1 H z ) , 3. 5 1
( 1 H, d , J = 1 3 H z ) , 3. 6 0 ( 1 H , d , J = 1 3 H z ) , 3. 8 6
( 1 H， d d , J = 3 , 8 H Ν . 1 ( 1 H, m) 4. 3 6 ( 1
H, t , J = 9 H z ) , 6 6 8 ( 2 Η, d , J = 9 H z ) ， 6 • 8 4 ( 2 H, 寸
d， J = 9 H z ) , 7. 0 6 ( 2 Η, d , J = 9 H z ) , 7 . 1 7 ( 2 H, d ,
J = 9 H z ) 5 Η, m〇
， 7. 2 - 7 3 ( )
2— _( 4—クロロフエノキシメチル） —一寸 1 — ( 4—プロピルフエニル） ピ ぺフ
1 H NMR (C D C 1 3 , 4 0 0 MH ζ ) δ ： 0. 9 2 ( 3 Η, t， J = 7 H z ) ， 1 . 5 — 1 . 7 ( 2 H, m) ， 2. 5 0 ( 2 H, t， J = 7 H z ) ， 2. 9 — 3. 0 ( 1 H, m) ， 3. 0— 3. 2 ( 3 H, m) ， 3. 2— 3 . 3 ( 2 H , m) , 3. 8 4 ( 1 H， d d， J = 3 , 8 H z ) , 3. 9— 4. 0 ( 1 H， m ) , 4. 2 7 ( 1 H， t , J = 9 H z ) , 6. 7 3 ( 2 H, d， J = 8 H z ) , 6. 8 6 ( 2 H, d， J = 8 H z ) ， 7. 0 7 ( 2 H， d， J = 8 H z ) ， 7. 1 6 ( 2 H, d , J = 8 H z )
( 3 ) 2— （4ークロロフエノキシメチル） _ 1 _ ( 4—プロピルフエニル） ピ ペラジン 塩酸塩
淡黄色アモルファス
XH NMR (C D 3 OD, 4 0 0 MH z ) δ : 0. 9 1 ( 3 H, t , J = 7 H z ) , 1 . 5 — 1 . 7 ( 2 H， m) , 2. 5 5 ( 2 H, t , J = 7 H z ) ， 3. 4 — 3. 8 ( 6 H, m) , 3. 9 — 4. 1 ( 2 H, m) , 4. 2— 4. 3 ( 1 H , m) , 6. 8 4 ( 2 H， d , J = 9 H z ) , 7. 1 — 7. 3 ( 6 H, m) 実施例 3 2 - (4 _クロロフエノキシメチル） 一 1一 （3 f ソプロピルフエニル） ピ ペラジン 塩酸塩
( 1 ) [4一べンジルー 1 一 （ 3—イソプロピノレフェニル） ピぺラジン一 2—ィ ル]メタノール
1 H NMR (C D C 1 3, 4 0 0 MH ζ ) δ ： 1. 2 2 (6 Η, d , J = 7 Η z) ， 2. 3 5 ( 1 H， t d， 1 = 4 , 1 1 H z ) , 2. 5 - 2. 7 ( 1 H, m ) ， 2. 7— 2. 9 ( 1 H， m) ， 2. 9— 3. 0 ( 1 H， m) , 3. 1 2 ( 1 H， d , J = 1 1 H z ) , 3. 3— 3. 4 ( 1 H， m) , 3. 4— 3. 6 ( 3 H , m) , 3. 7— 4. 0 ( 3 H, m) ， 4. 1 — 4. 4 ( 1 H， b r s ) ， 6 . 6— 6. 8 ( 3 H, m) , 7. 1 7 ( 1 H， t , J = 8 H z ) , 7. 2— 7. 4 ( 5 H, m)
( 2 ) 4一べンジルー 2— _(4—クロロフエノキシメチル）—一 1 _ ( 3—イソプ 口ピルフエ二ノレ) ピ ラジン
1 H NMR (C D C 1 3, 4 0 0 MH ζ ) δ ： 1 2 2 ( 6 H, d , J = 7 H ζ ) ， 2. 3— 2. 5 ( 2 Η, m) ， 2. 7— 3. 0 ( 2 H， m) , 3. 1 - 3 . 3 ( 2 H, m) , 3. 3— 3. 5 ( 1 H, m) , 3. 5 1 ( 1 H, d， J = 1 3 H z) ， 3. 6 0 ( 1 H, d , J = 1 4 H z ) , 3. 8— 4. 0 ( 1 H， m) ， 4. 0— 4. 2 ( 1 H， m) ， 4. 3 8 ( 1 H, t , J = 9 H z ) , 6. 6— 6. 9 ( 5 H， m) ， 7. 1 — 7. 3 (8 H， m)
( 3 ) 2 - ( 4ークロ ロ フエノキシメチノレ） 一 1 一 （ 3—イソプロピ/レフェニノレ ) ピぺラジン
NMR (CD C 1 3， 4 0 OMH z ) δ ： 1. 2 2 6 ( 3 H， d， J = 7 H z ) , 1. 2 3 0 (3 H， d , J = 7 H z ) , 2. 7 - 2. 9 ( 1 H, m) , 2. 9 - 3. 0 ( 1 H, m) , 3. 0— 3. 2 ( 3 H, m) ， 3. 2— 3. 4 ( 2 H, m) , 3. 8 7 ( 1 H， d d , J = 3 , 9 H z ) , 4. 0— 4. 1 ( 1 H , m) , 4. 3 0 ( 1 H, t , J = 9 H z) ， 6. Ί一 ら . 9 ( 5 H， m) , 7 . 1 - 7. 3 ( 3 H, m)
(4) 2一 (4ークロロフエノキシメチル）—一 1 一 ( 3—イソプロピルフエニル
) ピぺラジン 塩酸塩 淡褐色結晶
1 H NMR (DMS〇 - d 6 , 4 0 0 MH z ) δ 1 - 1 5 (6 Η, d， J =
7 H z ) , 2. 7 - 2. 9 ( 1 H， m) , 3 • 0一 3 • 2 ( 1 H， m ) ， 3. 2 一 3. 4 ( 3 H， m) , 3 • 4 - 3. 5 ( 1 H ？ m ) ？ 3. 5— 3. 7 ( 1 H, m) , 3. 9一 4. 1 ( 1 H ， m) ， 4. 2 ― 4 • 4 ( 2 H , m) ， 6. 7 - 6
. 9 ( 5 H， m) , 7. 1 7 ( 1 H， t， J = 8 H z ) , 7 . 2 9 ( 2 H ， d,
J = 9 H z ) ， 9. 0— 9 • 3 ( 1 H, b r s ) 9 . 4一 9. 6 ( 1 H, b r s )
I R ( c m_ 1, KB r ) 3 4 3 7, 2 9 6 2 1 6 1 8, 1 5 9 7 ， 1 5 8
3， 1 4 9 3， 1 464 j 1 3 8 5， 1 3 6 5 ， 1 3 4 2, 1 2 8 2 ， 1 244
， 1 1 7 1 , 1 1 5 1 , 1 0 9 3, 1 04 3 1 0 3 0 ， 1 009， 9 5 3， 8
9 7， 8 64, 8 2 7, 7 9 6 ,· 7 3 7, 7 0 2 6 6 9, 640, 6 0 2， 5
0 9， 4 7 6. 実施例 4
2— ( 4ークロロフエノキシメチル） 一 1 _ (4—ォクチルフエニル） ピペラ ジン 塩酸塩 '
( 1 ) [4—ベンジルー 1一 （4ーォクチルフエニル） ピペラジン一 2—ィノレ]メ タノ一ノレ
XH NMR (CDC 1 a, 40 0MH z) δ ： 0. 8 7 (3 H， t , J = 7 H z) ， 1 2 - 1. 4 ( 1 0 H, m) ， 1 . 5— 1. 7 ( 2 H, m) ， 2 . 3 6
( 1 H， t d, 】 =4， 1 1 H z ) ， 2. 5 1 ( 2 H, t， J = 8 H z ) ， 2.
5 - 2. 7 ( 1 H， m) , 2. 8一 3. 0 ( 1 H, m) , 3. 0— 3. 2 (1 H
， m) , 3 . 2 - 3. 4 ( 1 H, m) ， 3 . 5 0 (1 H， d d , J = 4 , 1 1 H z) ， 3 • 5 4 ( 2 H, s ) , 3 . 7 - 3 . 9 ( 2 H, m) , 3. 8 - 4 . 0 (
1 H， m ) ， 4. 1 - 4. 4 ( 1 H, b r s ) , 6. 8 2 ( 2 H, d , J = 9
H z) , 7 . 0 6 ( 2 H, d , J = 8 H z ) , 7. 2 - 7. 4 ( 5 H, m )
(2) 4 ―ベンジルー 2一 (4一クロロフエノキシメチル） 一 1一 （4—ォクチ ノレフエ二ノレ） ピぺラジン 4611
1 H NMR (CDC 1 3 ) 400 MH z ) 5 : 0. 8 7 (3H， t , J = 7 H z ) , 1. 2— 1. 4 (1 0H, m) ， 1. 5— 1. 7 ( 2 H, m) ， 2. 3— 2. 5 ( 2 H , m) , 2. 5 1 ( 2 H, t , J = 8 H z ) , 2. 8— 3. 0 ( 1 H, m) , 3. 0— 3. 2 (2H， m) ， 3. 2— 3. 4 (1 H， m) 3 5 1 (1 H， d， J = 1 3 H z ) , 3. 5 9 (1 H， d J = 1 3 H z ) 3 8 一 3. 9 ( 1 H, m) , 4. 0— 4. 1 (1 H, m) 4. 3 6 ( 1 H t J = 9H z) ， 6. 6 8 (2H， d， J = 9 H z ) , 6 84 ( 2 H, d J 8 H z) , 7. 0— 7. 4 (9 H, m)
(3) 2— _(4—クロロフエノキシメチノレ） 一 1一 （4ーォクチルフエ二ル） ピ ぺフ
1 H NMR (C D C 1 a , 400 MH z ) δ : 0. 8 7 ( 3 H, t , J = 7 H z ) ， 1. 2— 1. 4 ( 1 0 H, m) , 1. 5— 1. 7 (2 H, m) ， 2. 5 2 ( 2 H, t , J = 8 H z ) ， 2. 9 - 3. 0 (1 H, m) ， 3. 0— 3. 2 (3
H, m) , 3. 2— 3. 4 ( 2 H, m) ， 3. 8 - 3. 9 ( 1 H, m) , 3. 9 一 4. 1 (1 H， m) ， 4. 2 6 (1 H, t， J = 9 H z ) ， 6. 7 3 ( 2 H, d , J = 9 H z ) , 6. 8 6 (2 H, d, J = 9 H z ) , 7. 0 7 ( 2 H, d , J = 8 H z ) , 7. 1 6 ( 2 H, d， J = 9 H z )
(4) 2 - (4ークロロフエノキシメチル） ー 1一 （4ーォクチルフエ二ル） ピ ペラジン 塩酸塩
淡黄色結晶
1 H NMR (C D 3 OD, 400MH ζ ) δ ： 0. 8— 1. 0 (3 Η, m) ,
I . 2— 1. 4 ( 1 0 H, m) , 1 , 5— 1. 7 ( 2 Η, m) ， 2. 5— 2. 6 ( 2 H, m) , 3. 3 - 3. 7 (6 H， m) ， 3. 9— 4. 1 ( 2 H, m) , 4
. 1—4. 3 ( 1 H, m) ， 6. 7 - 6. 9 ( 2 H, m) 7. 1 - 7. 3 ( 6 H, m) ,
I R (c m- 1, KB r ) ： 34 2 1 , 2 9 2 5， 2 8 5 4 1 7 24, 1 5 9 7， 1 5 1 6， 1 4 9 3， 1 4 6 4, 1 40 8， 1 3 8 3 1 3 4 2 , 1 2 8 4 , 1 242, 1 1 7 1 , 1 1 4 9， 1 0 9 3, 1 0 34, 00 9， 9 5 8, 9
2 8, 8 6 8, 8 2 5, 7 6 4, 7 0 6 , 6 6 9, 6 1 7, 5 5 3， 5 0 9， 4 74. 実施例 5
1― ( 4一 t e r t―ブチノレフエ二ノレ) — 2 - (4—クロロフエノキシメチノレ ) ピぺラジン 塩酸塩
( 1 ) 4一べンジルー 1— ( 4 - t e r t一ブチルフエニル） _ 2— （4一クロ ロフエノキシメチル） ピぺラジン
1 H NMR (CD C 1 a, 40 0 MH ζ ) δ ： 1. 2 8 ( 9 H, s ) , 2. 4 — 2. 5 ( 2 H, m) ， 2. 8 9 ( 1 H， d d， J = 2 , 1 1 H z) , 3. 0— 3. 1 (2H， m) ， 3. 3 6 ( 1 H, d t , J = 3 , 1 1 H z) , 3. 5 1 ( 1 H, d， J = 1 3 H z ) , 3. 5 9 (1 H, d , J = 1 3 H z ) , 3. 8 7 ( 1 H， d d, J = 3 , 8 H z) ， 4. 0— 4. 1 (l H， m) ， 4. 3 7 ( 1 H ， t， J = 9 H z ) , 6. 6 9 ( 2 H, d , J = 9 H z ) , 6. 8 5 ( 2 H, d ， J = 9 H z ) ， 7. 1— 7. 2 (2H, m) ， 7. 2— 7. 3 ( 7 H, m)
(2) 1— _(4— t e r— t—ブチルフエニル） _ 2 __(4—クロロフエノキシメ チノレ） ピぺラジン
1 H NMR (C D C 1 3 , 400 MH z ) 5 : 1. 2 9 ( 9 H, s) ， 3. 0 一 3. 2 ( 1 H, m) , 3. 2— 3. 4 (4H， m) ， 3. 4 9 ( 1 H ， d d , J = 3 , 1 1 H z ) , 3. 8 6 (1 H， t， J = 3， 9 H z ) , 4. 0一 4. 1
( 1 H, m) ， 4. 3 7 (1 H， t , J = 9 H z ) 6. 7 7 ( 2 H, d, J - 9 H z) , 6. 9 0 ( 2 H, d , J = 9 H z ) , 7 1 6 (2 H, d , J = 9 H z) ， 7. 3 0 (2H， d， J = 9 H z )
(3) l - (4 - t e r t一プチルフエ二ル） 一 2 (4—クロロフエノキシメ一 チル） ピぺラジン 塩酸塩
乳白色結晶
1 H NMR (C D g O D, 400MH ζ ) δ ： 1. 2 9 (9Η, s ) ， 3. 4 — 3. 7 (6 H, m) ， 3. 9— 4. 1 (2 H， m) , 4. 1—4. 3 ( 1 H, m) ， 6. 8— 6. 9 (2H， m) , 7. 1— 7. 2 ( 2 H, m) , 7. 1— 7 . 3 (2H, m) , 7. 3 - 7. 5 (2 H, m) I R (c m—1, KB r ) : 2 9 6 4, 2 8 70， 2 5 0 1 , 1 5 9 7, 1 5 8 1， 1 5 1 6， 1 49 3， 1 45 6， 1 42 3， 1 3 6 3， 1 3 0 6 , 1 2 8 6 ， 1 24 6, 1 1 7 3, 1 1 5 5 , 1 0 9 3， 1 0 5 9, 1 04 3, 1 0 2 2, 1 00 9, 9 7 2, 9 2 8, 8 4 3, 8 22, 6 9 6， 6 6 7, 5 6 5， 5 1 5 ， 48 2. 実施例 6
2 - (4ークロロフエノキシメチル） — 1— ( 2， 6—ジメチルフエニル) ピ ペラジン 塩酸塩
( 1 ) 4—ベンジル— 2 - (4—クロロフエノキシメチノレ) — 1— (2, 6—ジ メチノレフエニル） ピぺラジン
1 H NMR (C D C 1 3 , 40 0 MH ζ ) δ ： 2. 3 1 ( 3 Η, s ) ， 2. 3 6 (3 H， s ) , 2. 3— 2. 4 (2Η, m) , 2. 7 0 (1 Η, d , J = 1 1 H z) , 2. 9 5 (1 H， d t , J = 3 , l l H z) ， 3. 0 5 ( 1 H, d , J = 9 H z ) , 3. 3 0 (1 H， t d， J = 2, 1 1 H z ) , 3. 54 ( 1 H， d ， J = 1 3 H z ) ， 3. 6— 3. 7 (3 H， m) ， 3. 7— 3. 8 ( 1 H， m) ， 6. 5 7 (2 H， d， J = 9 H z ) , 6. 9 - 7. 0 (3 H， m) ， 7. 1 1 ( 2 H, d， J = 9 H z ) , 7. 2— 7. 4 (5 H， m)
( 2 ) 2— (4—クロロフエノキシメチル) - 1 - (2 , 6 _ジメチノレフエ二ノレ ) ピぺラジン
XH NMR (CDC 1 3 , 4 0 0 MH z ) δ : 2. 3 0 (3 H， s ) ， 2. 3 9 (3 H， s ) ， 3. 0 9 ( 1 H, d t , J = 3 , 1 2 H z ) , 3. 2— 3. 3
( 2 H, m) ， 3. 4 7 ( 1 H, d， J = 1 2 H z ) ， 3. 6— 3. 8 (3 H， m) ， 3. 8 3 (1 H， t d , J = 3 , 1 1 H z ) , 4. 2— 4. 3 ( 1 H, m ) ， 6. 5 7 ( 2 H, d， J = 9 H z ) , 6. 9 - 7. 0 ( 1 H, m) , 7. 0 - 7. 1 (2H， m) , 7. 1 2 (2H, d， J = 9 H z )
(3) 2 - (4—クロロフエノキシメチル） 一 1— (2 , 6—ジメチルフエニル ) ピぺラジン 塩酸塩
白色結晶 64611 m p ： 9 7— 1 0 0 °c
1 H NMR (DMS O— d 6， 4 0 OMH z ) δ ： 2. 2 9 ( 3 Η, s ) ， 2
. 3 2 ( 3 H, s ) , 2. 9一 3. 0 ( 1 H , m) , 3. 0 - 3. 2 ( 2 Η, m
) , 3. 2 - 3 . 3 ( 1 H , m) , 3. 4 6 ( 1 Η, d , J = 1 1 H z ) ， 3.
5 3 ( 1 H, t d , J = 3 , 1 1 H z ) , 3 . 6 4 ( 1 H， d d， J = 5 , 1 1
H z ) , 3. 7 8 ( 1 H, d d , J = 3 , 1 1 H z ) , 3. 9 — 4. 1 ( 1 Η, m) ， 6. 7 2 .( 2 H, d ， J = 9 Η ζ ) , 6. 9 — 7. 0 ( 3 H, m ) ， .
2 3 ( 2 H, d , J = 9 H ζ ) , 9. 3 - 9 . 5 ( 2 H, b r s )
I R ( c m— ] KB r ) ： 2 9 5 2 , 2 9 2 4， 2 5 4 2 , 2 4 7 8 , 1 5 9
7 , 1 4 9 3 1 4 5 0， 1 3 9 8 , 1 3 7 5， 1 3 4 6 , 1 2 8 1， 1 2 4 0
, 1 1 9 6 , 1 1 6 1， 1 1 3 6 , 1 0 9 2 , 1 0 3 4 , 1 0 0 7 , 9 8 5 , 9
5 8， 9 1 6 8 2 3 , 7 7 1， 7 1 0 , 6 5 4 , 6 3 3 , 6 1 5， 5 0 5. 実施例 7
2 - (4一クロロフエノキシメチル） 一 1 一 （2 , 4 , 6— ト リ メチルフエ二 ノレ） ピペラジ 、ノ 塩酸塩
( 1 ) 4一べンジルー 2一 ( 4一クロ口フエノキシメチル） 一 1一 （ 2 , 4 , 6
— トリメチルフェニル） ピペラジン
1 H NMR (C D C 1 3 , 4 0 0 ΜΗ ζ ) δ ： 2. 2 1 ( 3 H, s ) , 2. 2
7 ( 3 H, s ) , 2. 3 2 ( 3 H， s ) , 2 . 3 - 2. 4 ( 2 H， m) , 2. 6
9 ( 1 H, d , J = 1 1 H ζ ) , 2. 8 9 ( 1 H, d t , J = 3 , 1 1 H z ) ,
3. 0 6 ( 1 H， d , J = 1 1 Η ζ ) ， 3. 2 9 ( 1 Η， t d， J = 3 , 1 1 H ζ ) , 3. 5 3 ( 1 H, d , J = 1 3 Η ζ ) , 3. 6 - 3. 7 ( 3 Η, m) , 3
. 7 - 3. 8 ( 1 H， m) ， 6. 5 9 ( 2 Η , d , J = 9 Η ζ ) , 6 . 7 3 ( 1
Η, s ) ， 6 • 8 0 ( 1 H ， s ) ， 7 · 1 1 ( 2 Η， d， J = 9 Η ζ ) ， 7. 2 一 7. 4 ( 5 Η， m)
( 2 ) 2 - ( 4ークロロフエノキシメチル） — 1 — ( 2 , 4 , 6— ト リ メチルフ ェニル） ピぺラジン
X H NMR (C D C 1 3 , 4 0 0 MH z ) δ ： 2. 2 1 ( 3 H, s ) ， 2. 2 7 (3 H， s ) ， 2. 3 4 ( 3 H, s ) ， 3. 0 0 ( 1 H, d t , J = 3 , 1 1 H z ) , 3. 1 — 3. 2 (2 H, m) , 3. 3 3 ( 1 H, d， J = l l H z) ， 3. 5— 3. 7 (4 H， m) ， 4. 0— 4. 1 ( 1 H， m) ， 6. 5 9 ( 2 H, d , J = 9 H z ) , 6. 7 5 ( 1 H, s ) , 6. 8 2 ( 1 H, s) ， 7. 1 3 ( 2 H， d , J = 9 H z )
( 3) 2 - (4—クロロフエノキシメチル) — 1 — (2， 4 , 6—トリメチルフ ェニル） ピぺラジン 塩酸塩
淡褐色結晶
XH NMR (CD3OD, 4 0 OMH z ) δ ： 2. 1 8 (3 H， s ) ， 2. 3 1 ( 3 H, s ) , 2. 3 2 ( 3 H, s) ， 3. 0 9 ( 1 H, d t , J = 3， 1 1 H z ) , 3. 2— 3. 3 ( 2 H, m) , 3. 3 9 ( 1 H， d , J = 1 1 H z ) , 3. 5— 3. 7 ( 2 H, m) , 3. 6 9 ( 1 H， d d , J = 5 , 1 1 H z ) , 3 . 8 0 ( 1 H, d d , J = 3 , 9 H z ) ， 3. 9— 4. 1 ( 1 H, m) , 6. 6 一 6. 7 ( 2 H, m) ， 6. 7 8 ( 1 H， s ) , 6. 8 2 ( 1 H， s ) , 7. 1 - 7. 2 ( 2 H, m) 実施例 8
2― ( 4ークロロフエノキシメチル） - 一 （3 , 5 _ジー t e r tーブチノレフ エル） ピぺラジン 塩酸塩
( 1 ) 「4 _ベンジル一 1 _— (ジ一 ί e r ί —ブチルフエニル） ピぺラジン一 2 ーィル Iメタノール
1 H NMR (C D C 1 3 4 0 0MH z ) δ ： 1. 2 9 ( 1 8 H, s ) 2. 3 8 ( 1 H, t d , J = 4 , 1 1 H z ) , 2. 5— 2. 7 ( 1 H, m) , 2. 8— 3. 0 ( 1 Η， m) , 3. 0 8 ( 1 H, d, J = l l H z ) , 3. 3— 3. 4 ( 1 Η, m) , 3. 4一 3. 6 ( 3 H, m) , 3. 7— 3. 9 ( 2 H， m) ， 3. 8— 4. 0 ( 1 Η， m) ， 4. 1— 4. 3 ( 1 H， b r s ) , 6. 7 7 ( 2 H , d, J = 2 H z ) , 6. 9 4 ( 1 H， s ) ， 7. 2— 7. 4 ( 5 H， m)
(2) 4一べンジノレ一 2 - (4ークロロフエノキシメチル）—一 1 一 ( 3 , 5—ジ t一プチ/レフヱ二ノレ) ピぺラジン NMR (CD C 1 3, 4 0 0 MH z ) δ : 1. 2 9 ( 1 8 H, s ) j 2.
3— 2. 5 ( 2 H, m) , 2. 8— 2. 9 ( 1 H, m) , 3. 0 - 3 1 ( 1 H
, m) , 3. 1 — 3. 3 ( 1 H, m) , 3. 3 - 3 . 4 ( 1 H, m ) 3 . 5 3
( 1 H， d , J = 1 3 H z ) , 3. 6 0 ( 1 H， d ， J = 1 3 H z ) 3 . 8一
4. 0 ( 1 H, m) ， 4. 0— 4. 1 ( 1 H, m) , 4 . 3 6 ( 1 H t ， J =
9 H z ) , 6. 6 9 (2 H, d , J = 9 H z ) ， 6 . 8 0 ( 2 H, d j = 2 H z ) , 6. 9 4 ( 1 H, s ) ， 7. 1 6 ( 2 H, d ， J = 9 H z ) ， 7 2 - 7
. 4 ( 5 H， m)
( 3) 2 - (4—クロロフエノキシメチル) 一 1 — (3 ， 5—ジー t e r t ーブ チノレフェニル） ピぺラジン
1 H NMR (C D C 1 3 , 4 0 0MH z ) δ ： 1. 3 0 ( 1 8 H, s ) 2.
9— 3. 1 ( 1 Η, m) ， 3. 0— 3. 2 ( 3 H, m) , 3. 2 - 3 4 ( 2 H
, m) , 3. 8— 4. 0 ( 2 H, m) ， 4. 2 7 ( 1 H , t , J = 9 H z ) ， 6
. 7 4 ( 2 H, d , J = 9 H z ) ， 6. 8 2 ( 2 H, d , J = 2 H z ) 6. 9
6 ( 1 H, d， J = 1 H z ) ， 7. 1 6 ( 2 H， d ， J = 9 H z )
(4) 2 - (4ークロロフエノキシメチル) — 1 — ( 3 , 5—ジ― t e r t ーブ チルフヱニル） ピぺラジン 塩酸塩
白色粉末
XH NMR (CD3OD, 4 0 0MH z ) δ ： 1. 2 4 ( 1 8 H, s ) ， 3.
6— 3. 9 ( 6 Η, m) , 4. 0— 4. 2 ( 2 Η， m) ， 4. 3 - 4 • 5 ( 1 H m) , 6. 8 8 ( 2 H, d , J = 9 H z ) ,
， 7. 3 3 ( 2 H, s ) ， 7. 4 2 ( 1 H，
I R 1
( c 一
m K B r ) 3 4 3 1， 2 9 6 4 , 2 9 0 6 , 2 8 7 0 , 2 3 6
2 , 1 6 1 8 ， 1 5 9 5 j 1 5 1 6 , 1 4 9 3， 1 4 6 6， 1 4 2 9 , 1 3 9 6
, 1 3 6 5 1 2 8 4, 1 2 4 4 ， 1 1 7 1 ， 1 1 5 3 ， 1 0 9 3 , 1 0 3 2 ,
1 0 0 9 9 5 5， 9 2 8 8 8 9 , 8 5 8 ， 8 2 5 , 7 0 8 , 6 6 9 , 6 3 4
, 6 0 2 5 0 9. 実施例 9 2— （4ークロ ロフヱノキシメチノレ） 一 1一 ( 4一シク口へキシノレフエ二ノレ) ピぺラジン 塩酸塩
( 1 ) 4―ベンジ /レー 2 4ークロロフエノキシメチノレ） 一 1 一 （ 4—シクロ へキシノレフエ二ノレ） ピぺラジン
1 H NMR (C D C 1 a, 4 0 0 MH z ) δ 1 . 2— 1 . 3 ( 1 Η, m) , 1 . 3— 1 . 4 ( 4 H, m) ， 1. 7— 1 . 8 ( 1 H， m) ， 1. 8 — 1 . 9 ( 4 H, m) , 2. 3 3 ( 1 Η， d d， J = 4 , 1 1 H z ) , 2. 4一 2. 5 ( 2
H, m) , 2. 8 8 ( 1 H， d d , J = 2 , 1 1 H z ) ， 3. 0— 3 . 1 ( 2 H , m) , 3. 3 4 ( 1 H, d t , J = 3 , 1 1 H z ) , 3. 5 0 ( 1 H, d , J = 1 3 H z ) , 3. 5 9 ( 1 H, d , J = 1 3 H z ) , 3. 8 6 ( 1 H, d d ,
J = 3 , 8 H z ) , 4. 0— 4. 1 ( 1 H, m) , 4. 3 6 ( 1 H, t， J = 8 H z ) , 6. 6 8 ( 2 H， d , J = 8 H z) ， 6. 8 4 ( 2 H, d， J = 8 H z ) , 7. 0 9 ( 2 H, d , J = 8 H z ) , 7. 1 6 ( 2 H, d , J = 8 H z ) ,
7. 2 - 7. 3 ( 5 H, m)
( 2 ) 2— （ 4ークロロフエノキシメチノレ） - 1 - (4ーシクロへキシノレフエ二 ル） ピぺラジン
'Η NMR (C D C 1 3， 4 0 O MH z ) δ : 1 . 2— 1 . 3 ( 1 H, m) ,
I . 3— 1 . 4 (4 H, m) ， 1. 7— 1 . 8 ( 1 H， m) , 1 . 8 — 1. 9 ( 4 H, m) ， 2. 4— 2. 6 ( 3 H, m) ， 2. 9一 3. 0 ( 1 H, m) ， 3.
1 — 3. 2 ( 3 H, m) , 3. 2— 3. 4 ( 2 H， m) , 3. 8 5 ( 1 H， d d ， J = 3 , 8 H z ) ， 3. 9 — 4. 0 ( 1 H， m) ， 4. 2 7 ( 1 H， t， J =
8 H z ) , 6. 7 4 ( 2 H, d， J = 8 H z ) , 6. 8 7 ( 2 H, d , J = 8 H z ) ， 7. 1 1 ( 2 H， d , J = 8 H z ) , 7. 1 7 ( 2 H, d， J = 8 H z )
( 3 ) 2— ( 4一クロロフエノキシメチノレ) 一 1一 （4ーシクロへキシノレフエ二 ル） ピぺラジン 塩酸塩
微褐色結晶
1 H NMR (C D 3 OD, 4 0 0 MH ζ ) δ ： 1 . 2— 1 . 5 ( 5 Η， m) , 1. 7 - 1 . 9 ( 5 H, m) , 2. 4— 2. 5 ( 1 H, m) , 3. 4— 3. 7 ( 6 Η, m) , 4. 0 1 ( 2 Η, d， J = 5 Η ζ ) , 4. 1 — 4. 2 ( 1 Η, m) , 6. 8 3 ( 2 H, d， J = 9 H z ) ， 7. 1— 7. 2 ( 2 H, m) ， 7. 2— 7. 3 (4 H, m) 実施例 1 0
2一 (4一クロロフエノキシメチノレ) - 1ーィンダン一 5—ィルーピぺラジン 塩酸塩
( 1 ) ( 4一ベンジル一 ] 一インダン一 5—イノレービペラジン一 2—ィノレ) メタ ノール
1 H NMR (C D C 1 3 , 40 0 MH z ) δ ： 2. 0— 2. 1 ( 2 Η, m) ， 2. 3 7 (1 H, t d， J = 4 , 1 1 H z) , 2. 6— 2. 7 ( 1 Η, m) , 2 . 8— 3. 0 ( 5 Η, m) ， 3. 0— 3. 1 (1 Η, m) ， 3. 2 7 (1 H， t d， J = 3 , 6 H z) , 3. 5 0 (1 H， d d , J = 4 , 1 1 H z ) , 3. 54
(2H， s ) ， 3. 7— 3. 8 ( 2 H, m) ， 3. 8— 3. 9 ( 1 H, m) ， 6 . 7 1 (1 H， d d, J = 2 , 8 H z) ， 6. 8 2 ( 1 H, s) ， 7. 0 9 (1 H， d , J = 8 H z ) , 7. 2— 7. 4 ( 5 H, m)
( 2 ) 4一ペンジノレー 2一 ( 4 _クロロフエノキシメチル） 一 1一インダン一 5 ーィルーピペラジン
1 H NMR (CDC 1 3 ) 40 0 MH ζ ) δ 2. 0 - 2. 1 (2 H， m) ， 2. 3 6 ( 1 H, t d, J = 3 , 1 1 H z) , 2. 4 3 (1 H， d d , J = 3 , 1 1 H z ) , 2. 8— 2. 9 (5 H, m) ， 3. 0— 3. 1 (1 H， m) , 3. 1 6 (1 H， t d, J = 3 , 1 1 H z ) , 3. 2— 3. 4 (1 H, m) , 3. 5 1 ( 1 H, d, J = 1 3 H z ) , 3. 6 0 (1 H， d , J = 1 3 H z ) , 3. 8 5 ( 1 H, d d , J = 3 , 9 H z ) ， 4. 0— 4. 1 ( 1 H， m) , 4. 3 6 ( 1 H， t , J = 9 H z ) , 6. 6 9 ( 2 H, d , J = 9 H z ) , 6. 72 ( 1 H , d d , J = 2 , 8 H z) ， 6. 8 - 6. 9 ( 1 H, b r s ) , 7. 1 0 (1 H, d， J = 8 H z ) , 7. 1 6 (2H， d, J = 9H z) ， 7. 2 - 7. 3 ( 5H， m)
(3) 2— （4ークロロフエノキシメチル） 一 1—インダン一 5—ィルーピペラ ジン XH NMR (CD C 1 g , 4 0 OMH z ) 6 : 2. 0— 2. 1 (2H, m) , 2. 8— 3. 3 (1 0H, m) ， 3. 84 ( 1 H, d d , J =4, 9 H z) ， 3 . 9—4. 0 ( 1 H， m) , 4. 24 ( 1 H, t , J = 9 H z ) , 6. 74 (2 H, d， J = 9 H z ) , 6. 7— 6. 8 ( 1 H， m) , 6. 8— 6. 9 ( 1 H, b r s ) , 7. 1 0 (1 H, d， J = 8 H z ) , 7. 1 6 ( 2 H, d， J = 9 H z )
(4) 2— （4ークロロフエノキシメチル） 一： ィンダン一 5—イノレーピペラ 塩酸塩
白色結晶
1 H NMR (C D 3 O D, 40 0 MH ζ ) δ 2. 0— 2. 2 (2H， m) ， 2. 8— 2. 9 (4H, m) , 3. 5— 3. 8 ( 6 H, m) , 3. 9—4. 0 ( 1 H, m) , 4. 0— 4. 1 ( 1 H, m) , 4. 2— 4. 3 (1 H， b r s ) ， 6. 8 5 (2 H， d , J = 9 H z ) ， 7. 1— 7. 2 ( 1 H, m) ， 7. 2 2 (2H, d , J = 9 H z) ， 7. 2— 7. 3 ( 2 H, m) 実施例 1 1
1— (4一イソプロピルフエニル） 一 2— (3， 4ーメチレンジォキシフエノ キシメチル） ピぺラジン 塩酸塩
( 1 ) 4一べンジノレ一 1 _ (4—イ ソプロピノレフェニノレ） 一 2— （3 , 4—メチ レンジォキシフエノキシメチル） ピぺラジン
1 H NMR (C D C 1 3, 4 0 0 MH z ) δ ： 1. 2 1 (6 H, d, J = 7 H ζ ) , 2. 3 2 (1 H, t d , J = 3 , 1 1 Η ζ) ， 2 . 40 ( 1 H， d d , J
= 3 , 1 1 Η ζ ) , 2. 7 - 2. 9 ( 2 Η, m ) ， 3. 0— 3. 2 ( 2 H, m)
， 3. 2— 3. 4 (1 Η， m) , 3. 5 2 ( 1 Η， d, J = 1 3 H z ) , 3. 5
8 ( 1 Η, d， J = 1 4 Η ζ ) ， 3. 8 3 ( 1 Η, d d ， J = 4， 9 H z ) , 4
. 0— 4. 1 ( 1 Η, m) , 4. 3 1 ( 1 Η, t , J = 9 H z ) , 5. 8 - 5.
9 ( 2 Η, m) ， 6. 2 0 ( 1 Η， d d , J = 2, 8 H z ) ， 6. 3 4 ( 1 H, d, J = 2 Η ζ ) , 6. 64 (1 Η， d , J = 8 Η z) ， 6. 8 5 ( 2 H, d ,
J = 9 H z) , 7. 1 1 (2 Η, d， J = 9 Η ζ) ， • 1 - 7. 4 ( 5 H， m (2) 1一 (4一イソプロピルフエニル) 一 2— ( 3，—4ーメチレンジォキシフ エノキシメチル） ピぺラジン
Η NMR (CD C 1 3 , 4 0 0MH z ) δ ： 1. 2 2 ( 6 H, d , J = 7 H ζ ) ， 2. 7— 2. 9 ( 1 Η， m) ， 2. 9一 3. 0 ( 1 H, m) , 3. 0 - 3 . 2 ( 3 H, m) , 3. 2 - 3. 4 ( 2 H, m) ， 3 7 - 3. 9 ( 1 H， m) , 3. 9— 4. 0 ( 1 H, m) ， 4. 2 1 ( 1 H, t : J = 9 H z ) , 5. 8 8
(2 H， s ) ， 6. 2 3 ( 1 H， d d , J = 2 , 8 H z ) , 6. 4 1 ( 1 H, d ， J = 2 H z ) , 6. 6 4 ( 1 H, d, J = 9 H z ) 6. 8 7 ( 2 H， d , J = 9 H z ) ， 7. 1 2 ( 2 H, d, J = 9 H z )
(3) 1 - ( 4一イソプロピルフエニル） _ 2——（3 4ーメチレンジォキシフ エノキシメチル） _ピペラジン 塩酸塩
白色粉末
1 H NMR (DMS 0- d 6, 4 0 0 MH ζ ) δ ： 1 . 1 6 ( 6 H, d , J = 7 Η ζ ) , 2. 7 - 2. 9 ( 1 Η, m) , 3. 0 - 3 2 ( 1 H, m) , 3. 2 一 3. 4 ( 3 H， m) , 3. 3— 3. 6 ( 2 Η, m) , 3. 8— 4. 0 ( 1 H, m) ， 4. 1 - 4. 3 ( 2 H, m) , 5. 9 3 ( 2 H s ) , 6. 2 9 ( 1 H, d d , J = 2 , 8 H z ) , 6. 5 5 ( 1 H, d , J = 2 H z ) ， 6. 7 5 ( 1 H , d， J = 9 H z ) , 6. 9 4 ( 2 H, d， J = 9 H z ) ， 7. 1 3 ( 2 H, d , J = 8 H z ) ， 9. 0— 9. 2 ( 1 H, b r s ) ( 9. 4 - 9. 6 ( 1 H, b r s ) 実施例 1 2
2― ( 4一ベンジルォキシフエノキシメチル） 一 1 — (4一イソプロピルフエ -ル） ピぺラジン 塩酸塩
( 1 ) 4一べンジルー 2— ( 4一べンジルォキシフエノキシメチル) — 1— (4 —イソプロピルフエ-ル） ピぺラジン
1 H NMR (CD C 1 3 , 4 0 0 MH z ) 6 : 1. 2 1 (6 H， d , J = 7 H z ) ， 2. 2— 2. 5 ( 2 H, m) ， 2. 7— 2. 9 ( 2 H, m) ， 3. 1 — 3 . 2 ( 2 H, m) ， 3. 2 - 3. 4 (1 H， m) ， 3 5 3 ( 1 H， d， J = 1
4 H z ) , 3. 5 8 ( 1 H, d , J = 1 3 H z ) , 3 8一 3. 9 ( 1 H, m)
, 4. 0— 4. 1 ( 1 H, m) ， 4. 3 4 (1 H， t J = 9 H z ) ， 5. 0 0
(2H， s ) ， 6. 6— 6. 8 ( 2 H, m) ， 6. 8一 6. 9 (4 H, m) , 7
. 0— 7. 5 ( 1 2 H， m)
(2) 2 - (4一ベンジルォキシフエノキシメチル） ■ ~ - 1一 (4ーィソプロピル フエニル） ピぺラジン
1 H NMR (C D C 1 3 , 400 MH ζ ) δ ： 1. 2 2 (6 H， d， J = 7 H ζ ) , 2. 7 - 2. 9 ( 1 Η, m) ， 2. 9— 3. 0 ( 1 H， m) ， 3. 0 - 3
. 2 ( 3 H, m) , 3. 2— 3. 4 (2 H， m) ， 3 - 8 3 (1 H， d d, J =
4， 9 H z ) , 3. 9— 4. 0 ( 1 H, m) , 4. 2 3 ( 1 H， t , J = 9 H z
) , 4. 9 9 ( 2 H, s ) , 6. 7— 6. 8 ( 2 H, m ) , 6. 8— 6. 9 (4
H， m) ， 7. 1 1 (2H, d， J = 9 H z ) , 7. 2一 7 . 5 ( 5 H， m)
(3) 2一 (4一ベンジルォキシフエノキシメチル） 1一 (4一イソプロピル フエニル） ピぺラジン 塩酸塩
白色粉末
1 H NMR (DMS 0- d 6, 40 0 MH z ) δ ： 1 1 6 (6H, d, J =
7 Η ζ ) , 2. 7— 2. 9 ( 1 Η, m) ， 3. 0 - 3 • 2 ( 1 H， m) ， 3. 2
— 3. 4 (3 Η， m) ， 3. 4— 3. 6 ( 2 Η, m) ， 3. 8 - 3. 9 ( 1 H, m) , 4. 2— 4. 3 (2Η， m) , 5. 0 1 ( 2 Η, s ) ， 6. 7 9 ( 2 H, d， J = 9 Η ζ ) , 6. 8 9 ( 2 Η, d ,. J = 9 Η ζ ) ， 6 . 9 6 ( 2 H, d，
J = 9 Η ζ ) , 7. 1 3 (2 Η, d , J = 8 Η ζ ) , 7 . 2 - 7. 5 ( 5 H, m
) ， 9. 2 (l H， b r s ) , 9. 6 ( 1 Η, b r s )
I R (cm—1, K B r ) ： 2 9 6 0, 1 6 3 9， 1 6 1 0, 1 5 9 3 , 1 5 0
8, 1 454, 1 3 8 3， 1 344, 1 3 04, 1 2 2 8 , 1 1 4 9， 1 1 0 9
， 1 08 0, 1 0 3 8， 9 5 8 , 9 1 4， 8 6 6, 8 2 5， 7 9 6, 7 7 7, 7
3 9, 6 9 6, 6 6 3, 6 0 0, 5 6 7， 5 2 3 , 4 6 9. 実施例 1 3 2— ( 4 - t e r t一ブトキシフエノキシメチル） — 1〜 ( 3—イソプロピル フエ-ル） ピぺラジン 塩酸塩
( 3 _イソプロピルフエ二ノレ） ピぺラジン
H NMR (C D C 1 3 , 4 0 0 MH z ) δ
H z ) , 1 . 2 3 0 ( 3 H, d , J 7 H z ) , 1 . 2 9 ( 9 H， s ) , 2. 2 一 2. 5 ( 2 H， m) , 2. 7 - 3 0 ( 2 H ， m; , 3. 1 - 3 . 3 ( 2 H， m) ， 3. 3— 3. 5 ( 1 H， m) 3. 5 4 ( 1 H， d， J = 1 3 H z ) ， 3 . 5 9 ( 1 H, d， J = 1 4 H z ) 3. 8 7 ( 1 H, d d , J = 3， 9 H z ) , 4. 0— 4. 2 ( 1 H, m) ， 4 3 8 ( 1 H, t , J = 9 H z ) , 6. 6 - 6. 9 ( 7 H, m) , 7. 1 — 7. 4 ( 6 H, m)
( 2 ) 2 - (4 - t e r t —ブトキシフエノキシメチル) 1 ( 3—イソプロ ピノレフェニノレ） ピぺラジン
1 H NMR (C D C 1 3 , 4 0 0 MH ζ ) δ ： 1 . 2 2 6 ( 3 Η, d， J = 7 H z ) , 1 . 2 3 0 ( 3 H， d , J = 7 H z ) , 1 . 2 8 ( 9 H， s ) , 2. 7 — 2. 9 ( 1 H， m) , 2. 9一 3. 0 ( 1 H， m) ， 3. 0— 3. 2 ( 3 H， m) , 3. 2— 3. 4 ( 2 H， m) , 3. 8 6 ( 1 H, d d , J = 3 , 9 H z ) , 4. 0— 4. 1 ( 1 H， m) , 4. 2 8 ( 1 H, t， J = 9 H z ) ， 6. 6— 6. 9 ( 7 H, m) ， 7. 1 8 ( 1 H, t , J = 8 H z )
( 3 ) 2 - (4 - t e r tープトキシフエノキシメチル） 一 1一 （3 —イソプロ ピルフエニル） ピぺラジン 塩酸塩
白色粉末 '
' Η NMR (DMS O— d 6， 4 0 OMH z ) 5 : 1 . 1 5 ( 6 H, d , J = 7 H z ) , 1 . 2 1 ( 9 H, s) ， 2. 7— 2. 9 ( 1 H, m) , 3 . 0— 3. 2 ( 1 H， m) ， 3. 2— 3. 4 ( 3 H, m) ， 3. 4— 3. 5 ( 1 H， m) ， 3. 5— 3. 7 ( 1 H, m) ， 3. 9— 4. 0 ( 1 H, m) ， 4. 2 — 4. 4 ( 2 H， m) , 6. 7 - 6. 9 ( 7 H, m) , 7. 1 7 ( 1 H， t , J = 8 H z ) ， 9. 1 — 9. 3 ( l H， b r s) ， 9. 6 — 9. 8 ( l H， b r s ) I R ( c m- 1 , KB r ) : 3 4 1 9， 2 9 7 4 , 1 6 0 1 , 1 5 0 4 , 1 4 6 2, 1 3 8 9 , 1 3 6 5, 1 344, 1 2 8 1， 1 2 2 3, 1 1 6 9， 1 1 0 3 , 1 08 2, 1 0 3 2， 9 5 7, 9 3 0 , 8 9 7， 84 9, 8 3 3， 7 9 6, 7 3 7, 7 0 0, 6 6 0， 6 3 8， 5 7 1， 5 2 3, 4 74. 実施例 1 4
2 - (4—シァノフエノキシメチル） 一 1一 （ 3—イソプロピルフエ-ル） ピ ペラジン 塩酸塩
( 1 ) 4一べンジルー 2— （4ーシァノフエノキシメチル） 一 1一 （3—イソプ 口ピルフエ二ノレ） ピぺラジン
XH NMR (CDC 1 3 , 400 MH z ) δ ： 1. 2 1 9 ( 3 H, d , J = 7 H z) ， 1. 2 24 ( 3 H, d , J = 7 H z ) ， 2. 3— 2. 5 ( 2 H, m) ， 2. 7— 3. 0 ( 2 H, m) , 3. 0— 3. 2 ( 1 H, m) ， 3. 1— 3. 3 ( 1 H， m) ， 3. 3— 3. 5 (1 H, m) ， 3. 5 0 ( 1 H, d， J = 1 4 H z ) ， 3. 6 1 ( 1 H， d , J = 1 3 H z ) , 3. 9 6 (1 H， d d , J = 4 , 9 H z) ， 4. 1—4. 2 ( 1 H, m) ， 4. 46 (1 H， t， J = 9 H z ) ， 6 . 7— 6. 9 ( 5 H, m) , 7. 1— 7. 3 (6 H， m) , 7. 4— 7. 6 (2 H, m)
(2) 2 - (4ーシァノフエノキシメチル） 一 1一 （ 3—イソプロピルフエニル ) ピぺラジン 、
XH NMR (CDC 1 3 , 400 MH z ) δ : 1. 2 2 5 (3H, d， J = 7 H z) , 1. 2 2 9 ( 3 H, d, J = 7 H z ) , 2. 7— 2. 9 ( 1 H, m) ， 2. 9— 3. 0 ( 1 H， m) ， 3. 0— 3. 2 (3H， m) ， 3. 2— 3. 4 ( 2 H, m) , 3. 9 5 (1 H， d d , J = 4 , 9 H z ) , 4. 0— 4. 2 ( 1 H , m) , 4. 4 0 ( 1 H, t , J = 9 H z ) , 6. 7 - 6. 9 ( 5 H, m) , 7 . 1 9 (1 H， t， J = 8 H z ) , 7. 4— 7. 6 ( 2 H, m)
( 3 ) 2— (4一シァノフエノキシメチル) 一 1— ( 3—イソプロピルフエニル ) ピぺラジン 塩酸塩
淡褐色粉末
XH NMR (CD3OD, 400MH z) δ ： 1. 1 4 (3Η, d , J = 7 H z ) 1• 1 7 (3 H， d， J = 7 H z ) ， 2. 7 - 2. 9 ( 1 H , m ) , 3.
4一 3 • 6 ( 3 H， m) ， 3 . 6一 3 • 7 ( 3 H, m) ， 4 . 0一 4. 2 ( 2 H
, m ) 4 . 2 - 4. 3 ( 1 H, m) 6 9 - 7. 1 ( 5 H, m) , 7 . 2 8
( 1 H t ， J = 8 H z ) , 7. 5一 7 • 7 ( 2 H, m)
I R ( c m一1， KB r ) ： 3 4 2 3 , 2 9 6 2 , 2 7 7 1 ， 2 2 2 5， 1 7 2
8 , 1 6 0 4 , 1 5 7 7 , 1 5 0 8 , 1 4 6 2 , 1 3 8 7 1 3 4 2 , 1 3 0 4
, 1 2 5 5 ， 1 1 7 4 , 1 1 5 1 ， 1 1 1 3 , 1 0 8 0， 1 0 4 5 , 1 0 2 8 ,
9 5 7 ， 9 2 8， 8 3 9 , 7 9 8 , 3 7 7 0 2 , 6 4 0 , 5 5 0 , 5 1 5 ,
4 7 6 実施例 1 5
1 - (4—イソプロピルフエニル) - 2 - (4—スルファモイルフエノキシメ チル） ピぺラジン 塩酸塩
( 1 ) 4一べンジノレ一 1 一 ( 4一イソプロピルフエニル） 一 2— (4—スルファ モイルフエノキシメチル) ピぺラジン
1 H NMR (CD C 1 3， 4 0 0MH z ) δ ： 1 2 3 ( 6 H, d 7 H ζ ) ， 2. 3 - 2. 5 (2 H， m) ， 2. 7 - 3 0 ( 2 H, m) 0 - 3 . 3 ( 2 H, m) ， 3. 3— 3. 4 ( 1 H, m) 3. 5 0 ( 1 H J = 1 3 H z ) , 3. 6 0 ( 1 H, d , J = 1 3 H z ) 3. 9 6 ( 1 H ■ J = 4， 9 H z ) , 4. 0— 4. 2 ( 1 H， m) ， 4 4 6 ( 1 H, t 9 H z ) , 4. 6 7 ( 2 H， s ) , 6. 8— 6. 9 (4 H, m) ， 7. 1 2 ( 2 H, d ， J = 9 H z ) , 7. 1 一 7 · 3 ( 5 H, m) , 7. 7 9 (2 H， d， J = 9 H z )
( 2 ) 1一 （4一イソプロピノレフェニル） ー 2— （4ースルファモイルフエノキ シメチ^^) ピぺラジン
1 H NMR (DMS O - d 6 , 4 0 0MH ζ ) δ ： 1. 1 5 (6 Η, d， J = 7 H z ) , 2. 6— 2. 9 ( 2 H, m) , 2. 8— 3. 0 (3 H, m) ， 3. 1 0 ( 1 H, d , J = 7 H z ) , 3. 1— 3. 3 ( 1 H, m) , 3. 8 1 ( 1 H， d d , J = 4, 9 H z ) , 3. 9— 4. 1 ( 1 H, m) , 4. 4 3 ( 1 H, t , ] = 9 H z ) ， 6. 8 5 ( 2 H， d , J = 9 H z ) ， 6 . 9 8 ( 2 H， d， J =
9 H z ) , 7. 0 7 ( 2 H， d , J = 8 H z ) ， 7. 1 6 ( 2 H， s ) ， 7 . 6
8 ( 2 H, d , J = 9 H z )
( 3 ) 1 一 （4 —イソプロピノレフェニノレ） 一 2一 (4一スノレファモイノレフェノキ シメチル） ピぺラジン 塩酸塩
白色粉末
NMR (DMS 0 - d 6 J 4 0 OMH z ) δ ： 1 1 6 ( 6 H， d， j
7 H z ) , 2. 7 - 2. 9 ( 1 H, m) ， 3. 0一 3 2 ( 1 H， m) ， 3 . 2 一 3. 4 ( 3 H ， m) , 3. 4一 3. 6 ( 2 H m) 4. 0 - 4. 1 ( 1 H, m) , 4. 2 - 4. 5 ( 2 H, m) , 6 . 9一 7 . 1 ( 4 H, m) , 7. 1 3 (
2 H, d， J = 9 H z ) , 7. 2 ( 2 H, b r s ) 7. 7 0 ( 2 H, d ， J
= 9 H z ) , 9 . 1 ( 1 H, b r s ) ， 9. 5 ( 1 H , r s ) .
I R ( c m-1, KB r ) : 3 0 5 3 , 2 9 6 0 2 8 7 1， 2 6 7 9 , 2 4 6
5 , 2 3 5 5 , 1 5 9 5 , 1 5 1 6 , 1 5 0 0 1 4 6 0 , 1 4 1 2 , 1 3 8 7
， 1 3 3 1 , 1 3 0 4 , 1 2 5 4， 1 1 5 7 , 1 0 9 9 ， 1 0 3 0 , 9 5 7 ， 9
1 2， 8 3 5 , 7 2 5 , 6 9 2 , 6 4 2 , 6 2 7 ， 5 8 6 , 5 6 9 , 5 4 8 , 5
3， 4 0 7. 実施例 1 6
1 一 （4 _イソプロピルフエニル） 一 2 — [ 4— （イソプロピルス /レファモイ ル） フエノキシメチル] ピぺラジン 塩酸塩
( 1 ) 4 _ベンジルー 1 — ( 4一イソプロピノレフェニノレ） 一 2— [ 4— （イソプ 口ピノレスルファモイノレ） フエノキシメチノレ] ピぺラジン
X H NMR (C D C 1 3 , 4 0 O MH z ) 8 : 1 . 0 7 ( 6 H， d， J = 6 H z) ， 1 . 2 1 ( 6 H, d , J = 7 H z ) , 2. 3 — 2. 5 ( 2 H, m) ， 2. 7 - 3. 0 ( 2 H， m) ， 3 . 0— 3. 3 ( 2 H， m) ， 3. 3 — 3. 5 ( 2 H , m) , 3. 5 0 ( 1 H， d， J = 1 3 H z ) , 3. 6 1 ( 1 H， d , J = 1 4 H z ) , 3. 9 5 ( 1 H， d d , J = 5， 8 H z ) , 4. 0— 4. 2 ( 1 H, m ) , 4. 2 9 ( 1 H, d， J = 7 H z ) , 4. 4 6 ( 1 H， t , J = 9 H z ) , 6. 8— 6. 9 (4 H, m) , 7. 1 2 ( 2 H, d, J = 8 H z ) , 7. 1 — 7 • 3 ( 5 H, m) , 7. 7 5 ( 2 H, d， J = 9 H)
( 2) 1 - (4一イソプロピルフエニル) 一 2— [4一 (イ ソプロピルスルファ モイル） フエノキシメチル] ピぺラジン
1 H NMR (C D C 1 4 0 0 MH ζ ) δ ： 1. 0 5 ( 6 Η, d， J = 6 H z ) ， 1. 2 2 ( 6 H, d , J = 7 H z ) ， 2. 7 - 2. 9 ( 1 H， m) , 2.
9— 3. 0 ( 1 H, m) ， 3. 0— 3. 2 ( 3 H， m) , 3 . 2一 3 • 4 ( 2 H
, m) ， 3. 3 - 3. 5 ( 1 H, m) , 3 . 9 3 ( 1 H , d d， J =： 4 ， 9 H z
) ， 4. 0— 4 . 1 ( 1 H, m) ， 4. 3 — 4. 4 ( 1 Η, b r s ) ' 4. 3
8 ( 1 H, t J = 9 H z ) , 6. 8 - 7 . 0 (4 H, m) , . 1 3 (2 H, d， J = 8 H z ) , 7. 7 4 (2 H, d， J = 9 H z )
( 3) 1 - (4一イソプロピルフエニル） 一 2— [4 - (ィ ソプロピルスノレファ モイル) フエノキシメチル] ピぺラジン 塩酸塩
白色粉末
1 H NMR (DMS 0- d 6 ) 4 0 0 MH ： z ) δ ： 0. 9 2 ( 6 H, d ， J =
6 H z ) , 1 1 6 ( 6 H, d , J = 7 H ζ ) , 2. 7一 2 . 9 ( 1 H , m) ，
3. 0 - 3. 2 ( 2 H, m) , 3. 2 - 3 . 4 (3 Η, m) ， 3. 4 3. 6 (
2 H, m) , 4 . 0 6 ( 1 H, d d, J = 5 , 1 0 Η ζ ) , 4. 2 ― -1 . 5 (2
H, m) ， 6 • 9 6 ( 2 H, d , J = 9 H ζ ) , 7. 0 2 ( 2 H, d J = 9 H ζ ) , 7. 1 2 ( 2 H, d , J = 9 H z ) , 7. 4 0 ( 1 H ， d， J = 7 H z )
, 7. 6 8 ( 2 H, d, J = 9 H z ) , 9 . 2 ( 1 Η, b r s ) 9 . 6 ( 1
H, b r s )
I R ( c m" ] KB r ) ： 2 9 6 6 , 2 9 3 3， 2 8 7 3， 2 6 8 1 2 3 6
2 , 1 6 3 3 1 5 9 5， 1 5 1 6， 1 4 9 8， 1 4 6 4 , 1 4 2 7 1 3 8 7
, 1 3 2 3 , 1 3 0 0, 1 2 5 4, 1 1 5 7 , 1 0 9 3 ， 1 0 1 6 1 0 0 1，
9 5 8 , 8 9 3 ， 8 3 7 , 7 1 7 , 6 9 0 ， 6 4 2 , 6 2 7 , 5 8 8 5 6 9. 実施例 1 7
2 - ( 4一クロ口フエ-ノレスルファニノレメチノレ) 一 1 — (4—イソプロピルフ ェニル） ピぺラジン 塩酸塩
(1) 4—ベンジルー 2 - ( 4一クロ口フエニノレスノレファニノレメチノレ） 一 1一 （ 4—イソプロピルフエ二ノレ） ピぺラジン
NMR (CD C 1 3 , 40 0 MH z ) δ ： 1. 2 2 5 ( 3 H, d , ] = 7 H z) , 1. 2 28 (3 H， d , J = 7 H z ) , 2. 2 5 (1 H， d t , J = 4 ， 1 1 H z) , 2. 3— 2. 4 ( 1 H, m) ， 2. 8— 2. 9 (3 H， m) ， 3 . 0— 3. 3 ( 3 H, m) ， 3. 3— 3. 6 (3 H， m) , 3. 6— 3. 8 ( 1 H， m) , 6. 64 ( 2 H, d , J = 9 H z ) ， 7. 0— 7. 2 (5 H， m) , 7. 2 - 7. 4 ( 6 H, m) .
( 2 ) 2— (4—クロ口フエニルスルファニノレメチル) - 1 - (4一イソプロピ ノレフエニル） ピぺラジン
1 H NMR (C D C 1 3； 40 0 MH ζ ) δ ： 1. 2 3 ( 3 Η, d, J = 7 H z ) , 1. 24 (3H, d , J = 7 H z ) , 2. 8— 3. 0 (3H, m) ， 3. 0— 3. 2 (4H， m) ， 3. 34 (1 H, d d , J = 3 , 1 3 H z ) , 3. 3 一 3. 4 ( 1 H, m) , 3. 6— 3. 7 ( 1 H, m) ， 6. 6 7 (2 H， d, J = 9 H z ) ， 7. 08 ( 2 H, d, J = 9 H z ) , 7. 1— 7. 2 ( 4 H, m) . ( 3 ) 2— ( 4—クロ口フエニノレスノレフ了ニノレメチノレ) 一 1— (4—イソプロ ピルフエニル） ピぺラジン 塩酸塩
微褐色アモルファス
XH NMR (DMS O- d 6, 400 MH z ) δ : 1. 1 5 7 (3 H， d, J = 7 H z ) , 1. 1 6 2 ( 3 H, d , J = 7 H z ) , 2. 7 - 2. 9 (l H， m ) , 2. 9 1 ( 1 H, d d , J = 3 , 1 4H z) ， 3. 0— 3. 1 ( 1 H, m) ， 3. 1— 3. 3 ( 3 H, m) , 3. 3— 3. 6 ( 3 H, m) ， 3. 8— 3. 9 (1 H， m) ， 6. 7 1 ( 2 H, d， J = 9 H z ) ， 7. 0 7 (2H， d， J = 9 H z ) , 7. 2— 7. 4 (4H, m) ， 9. 3— 9. 4 ( 2 H, b r ) . 実施例 1 8
2 - ( 4ーヒ ドロキシフエノキシメチル) 一 （ 4一イ ソプロピノレフェニノレ ) ピぺラジン 塩酸塩 ( 1 ) 2一 (4ーヒ ドロキシフエノキシメチル） 一 1 — (4一イソプロピルフ_ ニル） ピぺラジン
実施例 1 2 ( 1 ) で得た 4一ベンジル一 2— (4一ベンジルォキシフヱノキシ メチル） _ 1一 （4一イソプロピルフエニル） ピぺラジン （ 3 2 0 m g , 0. 6 3 2 mm o 1 ) のメタノール （ 1 O mL) 溶液に酢酸 （0. 5 mL) を加え、 1 0 %パラジウム一炭素 ( 3 0 m g) を触媒として用いてー晚接触水素添加した。 触媒をろ別後、 ろ液を濃縮して残留物に酢酸ェチルと重層水を加え、 酢酸ェチル 層を分取した。 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリ ウムで乾燥後、 減圧下に溶媒 留去し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム Zメタノール = 2 0/ 1 ) により精製して表題化合物を淡緑色粉末として得た （ 8 6 m g、 収率 4 2 %) 。
XH NMR (CD3OD, 4 0 0MH z ) δ ： 1. 2 1 ( 6 H, d, J = 7 H z ) , 2. 7 - 3. 0 ( 2 H, m) , 3. 0— 3. 3 ( 5 H, m) , 3. 7 - 3 . 9 ( 2 H， m) , 4. 0 7 ( 1 H, t， J = 9 H z ) , 6. 6 3 (4 H， s ) , 6. 9 4 ( 2 H， d , J = 9 H z ) , 7. 1 2 ( 2 H， d , J = 9 H z )
( 2 ) 2— （ 4ーヒ ドロキシフエノキシメチル） _ 1 _ (4—イソプロピルフエ ニル） ピぺラジン 塩酸塩
実施例 1 ( 7) と同様にして、 表題化合物を白色粉末として得た
1 H NMR (CD。OD, 4 0 0 MH ζ ) δ ： 1. 2 3 ( 6 H, d , J = 7 H z ) 2 • 8一 3. 0 ( 1 H, m ) ， 3. 4 - 3 . 8 ( 6 H, m) ， 3. 8一 4
. 0 ( 2 H m ) , 4. 1 - 4 3 ( 1 H， m) ， 6. 6— 6 . 8 (4 H, m )
, - 1一 7 3 (4 H, m)
I R ( c m ― a KB r ) : 2 9 6 0 ， 2 8 7 3 , 2 7 9 4 , 2 6 7 9， 2 5 1
9 , 1 6 1 0 1 5 1 0 , 1 4 5 6 , 1 3 8 3 , 1 3 6 5 , 1 2 9 8 , 1 2 2 8
■ 1 2 1 7 1 1 4 9 , 1 1 0 1 1 0 8 2 , 1 0 3 4 , 9 5 7 , 9 1 6 , 8 6
8， 8 2 9 8 0 0 , 7 7 3 , 7 2 3， 6 5 4, 5 8 8 , 5 6 7 , 5 1 9 , 4 6
9. 実施例 1 9 PC蘭 00蘭 611 薬理実験
(試験方法 1)
1. 細胞内 C a 2 +測定法による P 2 4受容体拮抗作用の評価
AT P受容体（ヒ ト P 2 X4)遺伝子を 1 3 2 1 N 1細胞に導入し、 安定 AT P 受容体発現系として使用した。 P 2 4発現1 3 2 1 N 1細胞を 9 6穴プレート に播種し、 3 7°C, 5% C〇2条件下で 2 4時間培養してカルシウム測定に使用 した。 カルシウム蛍光指示薬である F u r a— 2 AMをバッファ一中（150 mM N aCl, 5 mM KC1, 1.8 mM CaCl2, 1.2 mM MgCl2， 10 raM glucose, 25 mM HEPES, pH 7.4) に溶解させ、 播種した 1 3 2 1 N 1細胞に処置し、 室温で 1時間静置するこ とで細胞内に F u r a - 2 AMを取り込ませた。 測定には F 1 u o s t a r o p t i m aマイク口プレートリーダー （BMG L a b t e c h) を使用した 。 キセノンランプから照射される光を 34 0 nmおよび 3 8 0 nmのフィルター にそれぞれ透過させ、 細胞に照射した際に発する 5 1 0 nmの蛍光 F 34。および F 38。を観測し、 レシオ値 F 34。/ F 38。の変化を細胞内カルシウム変化の指標 とした。 測定は、 AT P最終濃度 1 μΜになるように各穴に添加し、 ΑΤΡ誘発 C a 2 +応答を経時的に観察することで行った。 被験物質の阻害活性は、 被験物 質を ATP添加 1 5分前に処置することにより測定し、 被験物質非存在下の場合と の比較で算出した。
(試験方法 2)
2. セロ トニン トランスポーターに対する [ ]Paroxetine 結合実験
化合物のセロトニントランスポーターに対する親和性を調べるために、 [ ]Pa roxetine との競合実験を行った。 ヒ トセロ トニントランスポーターを安定発現 した HEK-293細胞から膜画分を分離し、 1 mg protein/ralになるよう膜標品を調製 した。 インキュベーショ ンバッファ一中 （50 mM Tris - HC1， pH7.4, 120 raM NaCl ， 5 mM KC1) で膜標品と被験物質および 0.4 nMの [3H]paroxetineを混合し、 25°C で 60分間反応させた後、 GF/Bガラス繊維フィルター上で速やかに吸引ろ過し、 結 合反応を終了させた。 フィルタ一は氷冷したバッファーで洗浄したのち、 フィル ター上の残存放射活性を液体シンチレーションカウンタ一により測定した。 非特 異的結合は 10 μΜ imipramine 存在下での結合量で求めた。 試験化合物の阻害活 性は、 試験化合物非存在下での結合量から非特異的結合を差し引いた値をコント ロールとし、 その阻害率により求めた。
(試験方法 3 )
3.セロトニン再吸収阻害実験
Perovic and Mul lerらの方法 (PEROVIC, S et al . , Arzneim-Forsch. Drug Res. , 1995, 45 : 1145-1148. ) を参考に、 化合物のセロトニン再吸収阻害活性を調べる 実験を行った。 ラット脳から調製したシナブトソーム 100 yg をインキュベーシ ョ ンバッファ一中 （106. 2 mM NaCl, 4. 5 mM KC1, 2. 25 mM MgS04， 1. 08 raM NaH2P 04， 22. 5 mM NaHC03, 9. 9 mM glucose, 9 μΜ EGTA, 45 μΜ ascorbic ac id, pH 7. 4) で O. l yCi [ ] serotoninおよび試験化合物とともに、 37°Cで 15分間反応させ た。 同反応液を 10 mM imipraraine 存在下、 4°Cで 15分間インキュベーションした ものを basal control とした。 反応液は、 セルハーべスターを用いて GF/Bガラ ス繊維フィルター上で吸引ろ過し、 氷冷したバッファーで 2回洗浄した後、 Top C ount シンチレーショ ンカゥンターにより フィルター上に残存する放射活性を測 定した。 阻害活性は、 試験化合物非存在下での特異的結合量に対する阻害率で求 めた。
(試験結果）
試験方法 1によって得られた試験結果を表 1 1に示す。 また、 試験方法 2およ ぴ 3によって得られた試験結果を表 1 2および表 1 3に示す。
表 1 1
Figure imgf000061_0001
表 1 1で示すように上記一般式 （ I ) で表される化合物は、 優れた P 2 X4 受 容体拮抗作用を有することが明らかになった。
表 1 2
Figure imgf000062_0001
表 1 2で示すように上記一般式 （ I ) で表される化合物は、 セロ トニントラン スポーター結合阻害率が低い化合物である事が明らかになった。 ―
表 1 3
Figure imgf000062_0002
表 1 3で示すように上記一般式 （ I ) で表される化合物はセロ トニン再吸収阻 害作用が弱い化合物である事が明らかになった。

Claims

の 範 囲 次の一般式 （ I ) 、
Figure imgf000063_0001
(式中、 Bは置換基を有していても良いァリール基又は複素環基を表し、 Yは二重結合を有していても良い炭素数 1〜5のアルキレンを表し、
Zは 0、 S、 N ( R 5 ) 又は結合手を表し、 ここで R 5 は水素原子又は炭素数
；!〜 8のァノレキル基を表し、
R 1 、 R 2 及び R 3 は同一又は異なっていても良く、 水素原子、 炭素数 1〜8 のアルキル基又は 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル 基を表し、
R 4 は水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換 された炭素数 1〜 8のアルキル基、 3〜 7員環のシクロアルキル基、 又は 3〜 7 員環のシク口アルキル基で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基を表し、
P及び Qは同一又は異なっていても良く、 水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1 〜 8のアルキル基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキ ル基、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸基、 アミノ基、 炭素数 1〜 8のアルキルアミノ 基、 炭素数 2〜 1 6のジアルキルアミノ基、 炭素数 2〜 8のァシルアミノ基、 炭 素数 1〜8のアルコキシ基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8 のアルコキシ基又は複素環基を表し、
Wは炭素数 1〜 8のアルキル基又は 3〜 7員環のシク口アルキル基を表すか、 又は Pと Wがフエ-ル基の 2、 3位又は 3、 4位にあるとき、 Pと Wが一緒にな つてプロピレン又はテトラメチレンを表し、 そして n及ぴ mは、 同一又は異なっていても良く 1又は 2を表す。 ） で表される化合物、 又はその薬理学的に許容される塩。
2 Bが置換基としてハロゲン原子、 炭素数 1〜8のアルキル基、 1〜3個のハ ロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸 基、 アミノ基、 炭素数 1〜 8のアルキルアミノ基、 炭素数 2〜 1 6のジアルキル アミノ基、 炭素数 2〜 8のァシルァミノ基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素数 6〜 1 2 のァリールォキシ基、 ァリールアルキルォキシ基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 8 ) 、 炭素数 2〜 9のアルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 炭素数 2〜 9 のアルキル力ルバモイル基、 スルファモイル基、 炭素数 1〜 8のアルキルスルフ ァモイル基及び炭素数 2〜 1 6のジアルキルヌルファモイル基から選択されるも のを 1〜 3個有していても良いフエニル基、 ナフチル基、 ベンゾフラニル基、 ィ ンドリル基、 ベンゾチェニル基又はチェニル基である請求の範囲 1記載の化合物 、 又はその薬理学的に許容される塩。
3 Bが置換基としてハロゲン原子、 炭素数 1〜8のアルキル基、 1〜 3個のハ ロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸 基、 アミノ基、 炭素数 1〜 8のアルキルアミノ基、 炭素数 2〜1 6のジアルキル アミノ基、 炭素数 2〜 8のァシルァミノ基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素数 6〜 1 2 のァリールォキシ基、 ァリールアルキルォキシ基 (アルキル部分の炭素数は 1〜 8 ) 、 炭素数 2〜 9のアルコキシカルボ-ル基、 力ルバモイル基、 炭素数2〜 9 のアルキル力ルバモイル基、 スルファモイル基、 炭素数:！〜 8のアルキルスルフ ァモイル基及ぴ炭素数 2〜 1 6のジアルキルスルファモイル基から選択されるも のを 1〜 3個有していても良いフエニル基である請求の範囲 1記載の化合物又は その薬理学的に許容される塩。
4 P及ぴ Qが同一又は異なっていても良く、 水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキ ル基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 又は炭 素数 1〜 8のアルコキシ基である請求の範囲 1〜 3の何れかに記載の化合物、 又 はその薬理学的に許容される塩。 5 P及び Qが共に水素原子である請求の範囲 1〜 3の何れかに記載の化合物、 又はその薬理学的に許容される塩。
6 Wが炭素数 3〜 6のアルキル基である請求の範囲第 1〜 5の何れかに記載の 化合物、 又はその薬理学的に許容される塩。
7 Wが n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—プチル基、 又はイソブチル基で ある請求の範囲 1〜 5の何れかに記載の化合物、 又はその薬理学的に許容される 塩。
8 n及び mが 1である請求の範囲 1〜 7の何れかに記載の化合物、 又はその薬 理学的に許容される塩。
9 Yがメチレンである請求の範囲 1〜 8の何れかに記載の化合物、 又はその薬 理学的に許容される塩。
1 0 Zが O又は Sである請求の範囲 1〜 9の何れかに記載の化合物、 又はその 薬理学的に許容される塩。
1 1 R 1 、 R 2 及び R 3 が水素原子である請求の範囲 1〜 1 0の何れかに記載 の化合物、 又はその薬理学的に許容される塩。
1 2 R 4 が水素原子又は炭素数 1〜 8のアルキル基である請求の範囲 1〜 1 1 の何れかに記載の化合物、 又はその薬理学的に許容される塩。
1 3 R 4 が水素原子である請求の範囲 1〜 1 1の何れかに記載の化合物、 又は その薬理学的に許容される塩。
1 4 R 4が水素原子で、 Yがメチレンで、 Zが O又は Sで、 Bが置換基として ハロゲン原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換され た炭素数 1〜 8のアルキル基、 シァノ基、 水酸基、 炭素数 1〜8のアルコキシ基 、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 ベンジル ォキシ基、 スルファモイル基及び炭素数 1〜 8のアルキルスルファモイル基から 選択されるものを 1〜 3個有していても良いフエニル基である請求項 1記載の化 合物、 又はその薬理学的に許容される塩。
1 5 2一 ( 4—クロロフエノキシメチル） 一 1 _ ( 4一イソプロピルフエ-ル ) ピペラジン、 2一 ( 4—クロロフエノキシメチノレ) — 1— ( 4一プロピノレフェ 二ノレ） ピぺラジン、 2— ( 4ークロ ロ フエノキシメチノレ) — 1 一 ( 3 ーィソプロ ピノレフェニノレ） ピぺラジン、 2— （ 4一クロ口フエノキシメチノレ） 一 1一 （2, 4， 6— ト リ メチルフエニル) ピぺラジン、 2— (4ークロロフエノキシメチノレ ) 一 1一インダン一 5—ィルーピペラジン、 1一 ( 4一イソプロピノレフェニノレ) - 2 - [4一 （イソプロピルスルファモイル） フエノキシメチル] ピぺラジン、 2一 (4—クロ口フエニノレス レファニノレメチノレ) 一 1一 (4ーィ ソプロピノレフェ ニル） ピぺラジン、 1 _ ( 3—イソプロピルフエ-ル） 一 2— [4一 （イソプロ ピルスルファモイル） フエノキシメチル] ピぺラジン及び 1一 (4—イ ソプロピ ルフヱニル） - 2 - (4 _フヱノキシフエノキシメチル） ピぺラジンから選択さ れる化合物、 又はその薬理学的に許容される塩。
1 6 請求の範囲 1〜 1 5の何れかに記載の化合物、 又はその薬理学的に許容さ れる塩を有効成分として含有する P 2 X4 受容体拮抗剤。
1 7 請求の範囲 1〜 1 5の何れかに記載の化合物、 又はその薬理学的に許容さ れる塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防又は治療剤。
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