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WO2007046347A1 - 筋萎縮性側索硬化症患者の運動神経保護用医薬 - Google Patents

筋萎縮性側索硬化症患者の運動神経保護用医薬 Download PDF

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WO2007046347A1
WO2007046347A1 PCT/JP2006/320603 JP2006320603W WO2007046347A1 WO 2007046347 A1 WO2007046347 A1 WO 2007046347A1 JP 2006320603 W JP2006320603 W JP 2006320603W WO 2007046347 A1 WO2007046347 A1 WO 2007046347A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
dose
propyloctanoic acid
salt
amyotrophic lateral
lateral sclerosis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2006/320603
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Mikio Nishii
Yosuke Funakoshi
Masayuki Imagawa
Shinichiro Abe
Tomohiro Kuwayama
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority to AU2006305309A priority Critical patent/AU2006305309A1/en
Priority to CA002625341A priority patent/CA2625341A1/en
Priority to US12/089,890 priority patent/US20090149518A1/en
Priority to JP2007540967A priority patent/JPWO2007046347A1/ja
Priority to EP06811858A priority patent/EP1938814A4/en
Publication of WO2007046347A1 publication Critical patent/WO2007046347A1/ja
Priority to IL190610A priority patent/IL190610A0/en
Priority to NO20081830A priority patent/NO20081830L/no
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Ceased legal-status Critical Current

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Definitions

  • the present invention relates to a method useful for protecting motor nerves of amyotrophic lateral sclerosis patients
  • ALS Amyotrophic lateral sclerosis
  • Patients who developed ALS became bedridden due to a decrease in muscle strength of the limbs and trunk skeletal muscles, resulting in dysphagia and respiratory failure due to muscle weakness in swallowing muscles and respiratory muscles. To death. Prevalence is as low as 2-7 for a population of 100,000. Many ALS patients die in 2-3 years, and most die within 5 years. This is a disease for which a treatment method and a method for suppressing the progression of the disease state are desired.
  • (2R) -2-propyloctanoic acid has a function of reducing the content of intracellular S100B (also referred to as S100 i3), thereby improving the function of abnormally activated astrocytes and various functions such as stroke. It has been reported to be a compound that can be used to treat or prevent various neurological disorders (eg, Journal of cerebral blood flow & metabolism, Vol. 22, 723 ⁇ 734, 2002 (see Non-Patent Document 1).
  • pentanoic acid derivatives including (2R) _2_propyloctanoic acid have an effect of improving the function of astrocytes, and thus are useful for various diseases such as stroke, such as Alzheimer's disease and ALS. It is known to be effective.
  • the dose is 1 mg / lOOOmg once a day in the range of 1 mg / lOOOmg once a day.
  • the dose is 0.1 mg to lOOmg once a day. (For example, see European Patent No. 0632008 (Patent Document 1)).
  • (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof has a nerve regeneration promoting action and can be used in combination with an ALS therapeutic agent such as riluzole.
  • an ALS therapeutic agent such as riluzole.
  • the dose per adult is 1 ag to 5000 mg at a time, orally once to several times a day, and the dose is from O.lng to 500 mg once a day. It is described that it is given orally (see, for example, WO 2005/032535 pamphlet (Patent Document 2)).
  • Patent Document 1 European Patent No. 0632008 Specification
  • Patent Document 2 International Publication No. 2005/032535 Pamphlet
  • Non-patent literature l Tateishi. N, 8 others, Giananore 'Ob' Celebranole 'Brad' Flow ' Metabolism (Journal of cerebral blood flow & metabolism), Vol.22, 723-734, 2002
  • ALS is a progressive and refractory fatal disease that cannot be cured once it develops, it is the only medicinal product for which ALS is approved. is there.
  • riluzole does not provide sufficient and desirable efficacy.
  • (2R) -2-propyloctanoic acid alone does not provide a sufficient effect on ALS patients.
  • (2R) _ 2_Propyloctanoic acid or its salt dosage is 300mg, 600mg, 900mg, 1200mg, 1500mg, 1800mg, 2lOOmg or 2400mg as the amount of (2R) _2_propyloctanoic acid A medicament according to [8] above;
  • the daily dose of (2R) _ 2_propyloctanoic acid or its salt is (2R) _ 2 —propyloctanoic acid in the range of 1200 mg to 2400 mg, and the daily dose of riluzole is 50 mg.
  • the method of the present invention it is possible to obtain an effect of protecting a motor neuron in an ALS patient, in particular, an effect of suppressing a decrease in muscle strength such as suppression of respiratory function deterioration or improvement of survival rate.
  • other ALS symptoms can also be improved.
  • the ALS function evaluation scale as described in the examples described later may show a symptom progression suppression effect or an improvement effect. it can.
  • these symptoms can be ameliorated, and the period until the respirator is attached can be extended, or the survival period can be extended. It is also possible to improve the quality of life.
  • (2R) _2_propyloctanoic acid has the formula (I)
  • the salt of (2R) _2_propyloctanoic acid is a pharmaceutically acceptable salt.
  • the pharmaceutically acceptable salt is preferably non-toxic and water-soluble.
  • suitable salts of (2R) 1-2-propyloctanoic acid include salts with inorganic bases, salts with organic bases, and salts with basic natural amino acids.
  • alkali metal salts for example, sodium salt, potassium salt, lithium salt, etc.
  • ammonium salts for example, tetramethyl ammonium salt, tetraptyl ammonium salt, etc.
  • salts with organic bases include alkylamines (eg, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine, etc.), heterocyclic amines (eg, pyridine, picolin, piperidine, etc.), alkanolamines (eg, For example, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, etc.), dicyclohexylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine, cyclopentylamine, benzylamine, dibenzylamine, phenethylamine, tris (hydroxymethyl) methylamine , Salts with N methyl _D_dalkamine and the like are preferable.
  • alkylamines eg, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine, etc.
  • heterocyclic amines eg, pyridine, picolin, piperidine, etc.
  • alkanolamines eg, For example, ethanolamine, diethanolamine, tri
  • the salt with a basic natural amino acid is not particularly limited as long as it is a salt with a basic amino acid that exists in nature and can be purified.
  • a salt thereof are preferred.
  • (2R) 2-Propyloctanoic acid or a salt thereof may be obtained by a method known per se, for example, European Patent No. 0632008, International Publication No. 99/58513, International Publication No. 00/4 8982, Japan Japanese Patent No. 3032447, Japanese Patent No. 3084345, International Publication No. 2003/051852 Pamphlet, International Publication No. 2003/097851 Pamphlet, International Publication No. 2004/092113 Pamphlet, International Publication No. 2004 / 110972 pamphlet, the method described in the pamphlet of International Publication No.
  • the (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof used in the present invention is not limited to one that is substantially pure and single substance, but includes impurities (for example, by-products derived from the production process). Products, solvents, raw materials, etc., or decomposed products, etc.) may be contained as long as they are acceptable as an active pharmaceutical ingredient.
  • the content of impurities that are acceptable as an active pharmaceutical ingredient varies depending on whether (2R)-2_propyloctanoic acid is used or its salt, and also depends on the impurities contained, for example ( 2R) _ 2_Propyloctanoic acid, heavy metals (eg, lead, bismuth, copper, cadmium, antimony, tin, mercury, etc.) are less than 2 Oppm, and optical isomer S is about 1.49% by mass
  • the total amount of 2-propanol and heptane as residual solvents is about 5000 ppm or less and the water content is about 0.2 mass% or less.
  • (2R) _2-propyloctanoic acid used in the present invention in particular, (2R) -2-propyloctanoic acid having an optical purity of about 99% ee or higher, particularly an optical purity of about 99.3% ee or higher. (2R) -2 propyloctanoic acid is preferred.
  • An object of the present invention is to protect motor nerves of ALS patients. More specifically, for the purpose of protecting the motor nerves of ALS patients, suppressing muscle weakness, suppressing respiratory function decline and / or prolonging survival, (2R) -2-propyloctanoic acid or its salt (preferably, an effective amount of (2R) -2-propyloctanoic acid) is preferably about 50 mg to about 3000 mg (for example, about 50 mg, about 100 mg, about 150 mg) as (2R) 2 propyloctanoic acid, About 300 mg, about 600 mg, about 900 mg, about 1200 mg, about 1500 mg, about 1800 mg, about 2100 mg, about 2400 mg, about 2700 mg or about 3000 mg), more preferably (2R) _ 2_propyloctanoic acid About 300 mg to about 2400 mg (for example, about 300 mg, about 600 mg, about 900 mg, about 1200 mg, about 1500 mg, about 1800 mg, about 2100 mg or about 2400 mg), particularly preferably as the
  • (2R) _2_propyloctanoic acid or a salt thereof is substituted with riluzole. Used in combination with ALS therapeutics as indicated. Any combination method may be used. For example, (a) (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof and (b) an ALS therapeutic agent are included in the same pharmaceutical composition. (A so-called combination drug), or (a) (2R) _2_propyloctanoic acid or a salt thereof and (b) an ALS therapeutic agent in separate pharmaceutical compositions Yo!
  • the weight ratio of (a) (2R) _2_propyloctanoic acid or a salt thereof and (b) ALS therapeutic agent is not particularly limited.
  • (a) (2R) _2_propyloctanoic acid or a salt thereof and an ALS therapeutic agent may be used in combination, and other drugs (for example, amino acids (for example, Leucine, isoleucine, valine, threonine, etc.), dextromethorphan, gabapentin, lamotrigine, N-acetylenocystine, vitamin C, vitamin B (eg vitamin B, B, B, B etc.), vitamin E, IG
  • opioids eg, monolehine, buprenorphine hydrochloride, etc.
  • any ALS therapeutic agent can be used without particular limitation as long as it is, for example, a drug that has been developed or developed for ALS, or a drug that can be targeted for ALS as its mechanism.
  • Such drugs for example, riluzole (riluzole), edaravone (edaravone), Arimokuromonore (arimoclomol), hydrochloric Kisaripuroden (xalip roden hydrochloride eight TCH_346, scan 1 ⁇ C 1 ⁇ O carboxymethyl preparative cis Mutter (superoxide dismut ase), pentoxifylline, T-588, glatiramer acetate, PYM-50018, EHT_0202, FP-0011, and the like.
  • rilzole for example, rilzole, edaravone, arimokuguchi mol, xaliproden hydrochloride, TCH-346, superoxide dismutase, pentoxyphylline, T-588, glatiramer acetate, etc.
  • riluzole edaravone
  • Xaliproden hydrochloride particularly preferably riluzole, edaravone and the like.
  • riluzole is most suitable as a therapeutic agent for ALS in the present invention because it is already approved for ALS and used in various countries around the world.
  • (2R) _2_propyloctanoic acid or a salt thereof is, for example, a combination with an ALS therapeutic agent represented by riluzole, r ( a ) (2R) -2 —Propyloctanoic acid or a salt thereof and (b) ALS therapeutic drug for motor neuroprotection ”(hereinafter sometimes abbreviated as“ medicine of the present invention ”). .
  • the route of administration may be any method as long as it is a method capable of administering an effective amount of the drug in vivo.
  • systemic administration such as oral administration and intravenous administration is possible.
  • Administration is preferred.
  • the medicament of the present invention comprises (a) (2R) 2-propyloctanoic acid or a salt thereof and (b) an ALS therapeutic agent in the same pharmaceutical composition (R, so-called combination drug) And (a) (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof and (b) an ALS therapeutic agent may be included in separate pharmaceutical compositions.
  • (2R)-2 -propyloctanoic acid or its salt and (b) ALS therapeutic agent are included in separate pharmaceutical compositions, (1) (a) (2R) _ 2_propyl Combination of oral administration of a pharmaceutical composition containing octanoic acid or a salt thereof and (b) oral administration of an ALS therapeutic agent; (2) (a) (2R) _ 2-propylactanoic acid or a salt thereof (B) Intravenous administration of a pharmaceutical composition comprising (b) ALS therapeutic drug; (3) (a) (2R) _ 2_propyloctanoic acid or a salt thereof; and (b) A combination of oral administration of ALS therapeutics; or (4) (a) (2R) -2 -intravenous administration of
  • a pharmaceutical composition containing (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof and (b) a pharmaceutical composition containing an ALS therapeutic agent are both orally administered.
  • Those to be administered are preferred.
  • the dosage and administration timing thereof are, for example, about 10 mg to about 200 mg of riluzole administered once to 4 times per day. More preferably, about 50 mg of riluzole is administered once to four times a day (ie, about 50 mg to about 200 mg as a daily dose of riluzole). In particular, when riluzole is used alone as an ALS treatment, it is preferable to take 50 mg per dose twice a day and riluzole as daily dose lOOmg before morning and dinner.
  • the dose of (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof is effective in a living body without significant toxicity of (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof.
  • the amount of (2R) -2-propylpyruocanoic acid is about 50 mg to about 3000 mg, more preferably once.
  • About 300 mg to about 2400 mg per dose particularly preferably about 300 mg, about 600 mg, about 90 Omg, about 1200 mg, about 1500 mg, about 1800 mg, about 210011 ⁇ or about 2400111 ⁇ , especially about 1200 mg per dose. preferable.
  • the administration timing of (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof is the dose of the (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof and the dose thereof.
  • Appropriate pharmacokinetics in the living body may be selected.
  • the timing of administration is 1 to 2 times per day (ie (2R) _ 2_propyloctane
  • the daily dose of acid is preferably about 1200 mg to about 24 OOmg), more preferably once per day.
  • the once daily administration is administered in the morning.
  • the method of the present invention and the medicament of the present invention can be used, for example, for the treatment of ALS patients.
  • muscle weakness means skeletal muscle weakness, which is a major symptom of the disease called ALS
  • respiratory function decline means skeletal muscle (respiratory muscle) muscles involved in breathing. It means a decrease in respiratory function (including respiratory paralysis) caused by weakness.
  • “Motor nerve protection” means protecting motor nerves from motor nerve damage caused by the disease ALS.
  • the method of the present invention and the medicament of the present invention can suppress muscular weakness of skeletal muscle by protecting motor nerves.
  • the dosing period of the medicament of the present invention is a motor neuroprotective effect in ALS patients (for example, a muscular strength reduction inhibitory effect, a respiratory function decline inhibitory effect, or a survival time extension effect, etc.). If it is a period in which a therapeutic effect or an effect that can be recognized as a symptom progression suppression effect is observed), it may be any period.
  • treatment means that the disease state is guided in the direction of healing
  • suppression of symptom progression means that the progression of the symptom is suppressed and the progression of the disease state is stopped. .
  • the specific dosing period is, for example, a few months (for example, about 2-3 months to 6 months) or within a year (for example, about 1 month to 12 months) for a short period. However, in order to obtain a favorable motor neuroprotective effect, it is preferable to administer over 1 year.
  • the more preferred dosing period is from about 1 year to about 7 years (from about 12 months to about 84 months), particularly preferably from about 1 year to about 5 years (from about 12 months to about 60 months). In particular, about 1 year to about 3 years (about 12 months to about 36 months) is preferable. In particular, if it is administered at least about 1 year to about 1 year and a half (about 12 months to about 18 months), more preferably about 1 year (about 12 months), as shown in the examples below.
  • the administration period described here is only a period in which (a) (2R) _2_propyloctanoic acid or a salt thereof and (b) an ALS therapeutic agent are used in combination.
  • the period when the drug is used alone may be before or after the dosing period described here.
  • the start date of administration of the medicine of the present invention may be at the time when symptoms of ALS such as muscle weakness are observed, etc.), presence or absence of tube feeding, manual muscle strength test (MMT), Japanese limb type Norris scale (21 items), spherical type Norris scale (13 items), grip strength, back strength Pinch force, forced vital capacity (FVC), 1 second volume (forced expiration: FEV1), physical examination, QL (eg QL based on EQ-5D evaluation method), time to death (survival) (Period) (the starting date of the period can be arbitrarily set.
  • the start date of administration of the medicament of the present invention may be, for example, the time when an ALS symptom such as muscle weakness is observed). ), Etc.
  • S100B in cerebrospinal fluid and serum, it is one of the indicators of the motor neuroprotective effect obtained by the method of the present invention.
  • the measuring method of S 100B can be carried out in accordance with a known method, and the timing for determining the motor neuroprotective effect using these methods is after the end of the injecting period of the medicament of the present invention. It may be during the medication period or in any case. , If effectiveness is obtained in any of these criteria, it is possible to obtain more preferable effects by restarting or continuing the administration of pharmaceuticals of the present invention.
  • the effect of suppressing the decrease in respiratory function obtained by administering the medicament of the present invention is the ability to slow down the respiratory function accompanying the progression of ALS disease state, the ability to maintain the respiratory function so as not to decrease, or the respiratory function.
  • the effect to improve. Whether the decrease in respiratory function is suppressed may be left to the patient's subjective symptom, or it may be determined using a known respiratory function evaluation item (eg, pulmonary activity, 1-second dose, etc.) as an indicator. Good.
  • the vital capacity may be determined as an index.
  • the vital capacity may be expressed as “% of the predicted value” with the “predicted value” calculated from the body weight of the patient as a reference (100%) and what percentage thereof is equivalent.
  • ALS patients especially those within about 14 months from the onset of muscle weakness, as described below, especially those with a vital capacity of about 70% or more of the predicted value at the start of administration of the medicament of the present invention
  • (2R) -2-propyloctanoic acid or its salt is not administered and an ALS treatment such as riluzole is administered
  • the vital capacity 12 months after the start of administration In many cases, it is 50% or less of the predicted value, but by administering the medicament of the present invention, the vital capacity 12 months after the start of administration is about 50% or more of the predicted value, preferably about 55% or more, more preferably May be about 60% or more, particularly preferably about 65% or more.
  • the amount of decrease in vital capacity during the period is often 50% or more of the predicted value, but by administering the medicament of the present invention, the amount of decrease is within about 50% of the predicted value, preferably about It can remain within an amount of 45%, more preferably within an amount of about 40%, particularly preferably within an amount of about 35%.
  • the survival-prolonging effect obtained by administering the medicament of the present invention means that the death time associated with the progression of ALS disease state is further delayed.
  • the survival extension effect can also be calculated as the mortality rate or survival rate from the number of deaths during a certain period, as shown in the examples below.
  • the pharmaceutical of the present invention it is compared with the case where it is not used (that is, (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof is not administered and an ALS therapeutic agent represented by riluzole is administered).
  • 2R 2-propyloctanoic acid or a salt thereof
  • an ALS therapeutic agent represented by riluzole is administered.
  • the method of the present invention is applied to an ALS patient.
  • the methods of the present invention in particular, (a) (2R) -2-propyloctanoic acid with an oral dose of about 1200 mg per dose per day, and (b) twice a day
  • a drug comprising a combination of riluzole with an oral dose of about 50 mg per dose especially among ALS patients, patients with a short period of onset of muscle weakness (i.e., early onset) ALS patients).
  • a patient within about 12 to about 15 months from the onset of muscle weakness, particularly a patient within about 14 months from the onset of muscle weakness is preferred.
  • onset of muscular weakness means that muscular weakness appears as a patient's own subjective symptom or the time point.
  • a more preferable dosing period is combined with the patient group, and "(a) during dosing period of about 12 months to about 18 months, (a) 1 dosing once a day.
  • (2R) _2_propyloctanoic acid with an oral dose of about 1200 mg per dose and (b) riluzole with an oral dose of about 50 mg per dose in 2 doses per day A drug for suppressing respiratory function decline and / or prolonging survival in patients with amyotrophic lateral sclerosis within about 14 months from the onset of muscle weakness, or (A) (2R) -2-Propyloctanoic acid with an oral dose of about 1200 mg per administration per day And (b) rilzole with an oral dose of about 50 mg per dose for 2 doses per day.
  • Align Te a method using a medicament "administering about 12 months to about 18 months is preferred.
  • the toxicity of (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof is very low and can be judged to be sufficiently safe.
  • the motor neuroprotective medicament for ALS patients comprising the combination of (a) (2R) _2_propyloctanoic acid or a salt thereof and (b) an ALS therapeutic drug of the present invention, can be used for ALS patients. It is.
  • preferred motor neuroprotection in ALS patients by orally administering to ALS patients, preferably early ALS patients, particularly preferably ALS patients within 14 months of developing muscle weakness. An effect can be obtained.
  • the dosage amount of the present invention can improve various symptoms of ALS patients, particularly those with a short period from the onset of muscle weakness, for example, to obtain effects such as improvement of respiratory function and survival It is suitable for.
  • riluzole when used as an ALS therapeutic agent, it is desirable to use a known tablet (eg, a tablet containing 50 mg of riluzole (eg, Riltech Tablet (registered trademark), etc.)) as a pharmaceutical composition containing an ALS therapeutic agent.
  • a known tablet eg, a tablet containing 50 mg of riluzole (eg, Riltech Tablet (registered trademark), etc.)
  • the pharmaceutical composition comprising (2R) _2_propyloctanoic acid or a salt thereof includes a dosage form suitable for oral administration, such as a solid preparation for internal use or a liquid preparation for internal use. Is preferably used.
  • Solid preparations for internal use for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like. Capsules include hard capsules and soft capsules. In such a solid preparation for internal use, the drug is used as it is, or an excipient (for example, lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), a binder (for example, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone).
  • an excipient for example, lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.
  • a binder for example, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone
  • Magnesium metasilicate aluminate, etc. disintegrating agents (eg, calcium calcium glycolate), lubricants (eg, magnesium stearate), stabilizers, solubilizers (eg, glutamic acid, aspartic acid) Etc.) and the like, and formulated into a conventional method. If necessary, it may be coated with a coating material such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc., or coated with two or more layers. . Also included are capsules of absorbable substances such as gelatin.
  • Soft capsules for oral administration can be produced according to known methods for producing soft capsules. Specifically, the drug and the coating solution are mixed with a known capsule such as a punching method (for example, a rotary die method) or a dropping method (for example, a seamless capsule method). It can be produced by subjecting to a filling method and drying the obtained capsule.
  • the capsule used in the present invention may be a seamless soft capsule or a seamed soft capsule. How to make seamless capsules
  • the capsule used in the present invention is composed of a content liquid and a capsule film in the same manner as a general soft capsule.
  • Capsule membranes are substances that are the main components of capsule membranes called capsule bases (eg, proteins (eg, gelatin, collagen, etc.), polysaccharides (eg, starch, amylose, polygalataturonic acid, agar, carrageenan, arabic gum, dielan gum).
  • plasticizers eg sugars such as glycerin, sorbitol, polyethylene glycol, sugar alcohols, polyhydric alcohols, etc.
  • perfumes for example, heart power oil, Cinnamon oil, strawberry and other fruits Sense, flavor, etc.
  • preservatives eg, parahydroxybenzoic acid ethyl, parahydroxybenzoic acid propyl, etc.
  • dyes eg, yellow No.
  • opacifying agents eg, titanium dioxide, bengara, etc.
  • solubility modifiers eg, cellulose acetate phthalate, alkali metal salt of hydroxypropyl methylcellulose, alkali metal salt of hydroxymethylcellulose acetate succinate, alkali alginate Salt, poly (alkali metal acrylate), methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, casein, collagen, agar powder, polyvinyl alcohol, pectin, etc.
  • the capsule film is preferably based on gelatin.
  • those based on gelatin and containing glycerin as a plasticizer are preferred.
  • sorbitol may further be included as a plasticizer.
  • the capsule coating can be produced using a coating solution.
  • the film solution contains the above-mentioned film components and forms a thin film in a molten state or a solution state. Further, any material that can be solidified by cooling and / or drying after the formation of the film can be used without particular limitation.
  • the additive is not particularly limited as long as it is generally used in preparations for oral administration.
  • additives used in soft capsule preparations and oral liquids are preferred, for example, preservatives, Preservatives, surfactants, solubilizers, emulsifiers, solvents, pH adjusters, buffering agents, suspending agents, thickeners, stabilizers, solubilizing agents, etc. are used. These additives can be combined to add two or more components as desired.
  • the preservatives and preservatives include benzoic acid, sodium benzoate, sodium sorbate, parabens (eg, ethoxyl parabenzoate, ptyl parabenzoate, propyl paraoxybenzoate) and the like.
  • Surfactants, solubilizers, emulsifiers, and solvents include, for example, hydroxypropylmethylcellulose, polybulurpyrrolidone, sucrose fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysonoleate 80, polyethylene glycol, glycerin, ethanol , Propylene glycol, water (for example, distilled water for injection) and the like.
  • the pH regulator and buffer include bases such as inorganic acids or alkalis, such as hydrochloric acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, etc., and organic acids such as citrate, malic acid, The ability to list tartaric acid or succinic acid or its salts.
  • the pH may be adjusted according to a method for adjusting pH or a method analogous thereto, which is generally used in the technical field of oral solutions.
  • the suspending agent and thickening agent include gum arabic, crystalline cellulose, bee gum, xanthan gum, gelatin, metrose and edible salt thereof, carmellose and edible salt thereof and the like.
  • the stabilizer include edible salts of edetic acid, sodium chloride, edible salts of pyrosulfite, and the like.
  • the solubilizer include cyclodextrin and arginine. These additives are generally mixed in the proportions usually used for oral preparations.
  • additives such as those described in publicly known documents such as “Pharmaceutical Additives Dictionary” (edited by Japan Pharmaceutical Additives Association) published in 2000 by Yakuji Nippo may be used.
  • Liquid preparations for internal use for oral administration include solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • the drug is mixed with a commonly used diluent (for example, , Purified water, ethanol or a mixture thereof, etc.).
  • this liquid agent may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.
  • the dosage form for administering the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited as long as it is an orally administrable dosage form.
  • the aforementioned capsenole agent is used. Is preferred.
  • SVC Slow vital capacity
  • the vital capacity can be measured with high reliability and reproducibility
  • the patient has been taking a standard dose of riluzole for 3 months prior to the study and is within 2 times the upper limit of the normal range of the liver ilin ction test (LFT);
  • the laboratory test value is within the reference range or within the clinically acceptable range.
  • the physical examination values including medical signs (eg blood pressure, heart rate, etc.) and 12-lead ECG, are within the standard range or within the clinically acceptable range;
  • the patient or his / her partner should use appropriate contraceptive methods until 2 weeks after the study visit throughout the study period (appropriate contraceptive methods for the patient or his / her partner are condom, spermicide gel labeling). , Pessaries, coils (including intrauterine devices), sterilization, vasectomy and abstinence));
  • a neuroprotective effect e.g., minocycline [minocycline], Fumurui to Kanoreha [carbapenems] (Example; I is the Imi non-time [imipenem co, Merope Nemu [meropen em Etc.) and other drugs (for example, drugs metabolized by the cytochrome P450 2C9 pathway (for example, phenytoin, phenoretoline [warfarin], rosanoletane [losartan], tonorcemid [torsemide], chelinic acid [ tienilic acid], dronabinol [dronabinol], glibenclamide [glibenclamide], glimepiride [glim-marked iride], glipizide [glipizide], tolptamide [tfamethoxazole [sulphamethoxazole], verapaminole [verapamil], etc.)) is there;
  • drugs for example,
  • Active drug group ((2R) _ 2_propyloctanoic acid group): 263 persons;
  • Placebo group (placebo group): 260 people.
  • Oral administration once a day in the active and placebo groups (at approximately the same time every morning).
  • Placebo group placebo (4 placebo capsules (4 capsules containing 300 mg of (2R) -2-propyloctanoic acid and soft capsules that are visually indistinguishable)).
  • Riluzole was administered to subjects in both the active and placebo groups according to the standard prescription (tablet containing riluzole 50 mg: 1 tablet at a time, twice daily (before morning and dinner), daily oral dose of lOOmg) .
  • SVC vital capacity
  • Evaluation period 1, 2, 4, 6, 8, 10 and 12 months after the start of administration.
  • Subject's severe respiratory failure index Presence of morning headache, presence of breathing, presence of breathing difficulty at rest or after light exercise, presence of excessive daytime sleepiness, SVC was less than 80% of the predicted value, whether there were other signs of respiratory failure, whether a non-invasive ventilator was needed), and blood gas levels.
  • Evaluation period 1, 2, 4, 6, 8, 10 and 12 months after the start of administration.
  • the subjects' blood pressure and pulse were recorded at the following evaluation times.
  • Evaluation period 1, 2, 4, 6, 8, 10 and 12 months after the start of administration.
  • Evaluation method 12-lead ECG was performed at the following evaluation times to evaluate sinus rhythm, RR interval, PR interval, QRS duration, QT / QTc, etc. .
  • Evaluation period 1, 2, 4, 6, 8, 10 and 12 months after the start of administration.
  • Evaluation method The body weight of the subject was measured at the following evaluation time.
  • Evaluation period 1, 2, 4, 6, 8, 10 and 12 months after the start of administration.
  • Evaluation method Subjects were subjected to clinical tests (general blood test, blood biochemistry test, urine chemistry test) at the following evaluation times.
  • Red blood cell count (RBC), hemoglobin concentration (Hb), hematocrit (Ht), white blood cell count, atypical white blood cell count, platelet count, average red blood cell volume (MCV), average red blood cell hemoglobin content (MCH), average red blood cell hemoglobin concentration (MCHC) ), Activated partial thromboplastin time (AP TT).
  • RBC Red blood cell count
  • Hb hemoglobin concentration
  • Ht hematocrit
  • white blood cell count atypical white blood cell count
  • platelet count average red blood cell volume (MCV), average red blood cell hemoglobin content (MCH), average red blood cell hemoglobin concentration (MCHC)
  • AP TT Activated partial thromboplastin time
  • Urea creatine, uric acid, total pyrilvin, sodium, potassium, calcium, phosphorus, chloride, alkaline phosphatase (ALP), aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), lactate dehydrogenase (LDH) , —Daltamyl transpeptidase (GGT), creatine kinase (CK), anolebumin, total protein, cholesterol, triglyceride, creatine, glucose, ⁇ -globulin, albumin / globulin ratio. Testosterone, follicle stimulating hormone (FSH), luteinizing hormone (LH), inhibin B (male subjects, only at 6 and 12 months).
  • FSH follicle stimulating hormone
  • LH luteinizing hormone
  • inhibin B male subjects, only at 6 and 12 months).
  • Evaluation period 1, 2, 4, 6, 8, 10 and 12 months after the start of administration.
  • M ⁇ The incidence and content of adverse events (symptoms, causality, etc.) were monitored for all subjects.
  • Evaluation period Always continued during the test period.
  • the vital capacity (% of the predicted value) 12 months after the start of administration decreased by 51.10% in the placebo group, but 38.27% in the active group ((2R) _ 2-propyloctanoic acid administration group).
  • the decrease in the vital capacity of (2R) _2_propyloctanoic acid was observed.
  • the number of deaths during the treatment period was 17/54 in the placebo group and 9/55 in the active group. Therefore, the survival rate was 69% in the placebo group compared with 84% in the active group.
  • SVC Slow vital capacity
  • the patient has been taking a standard dose of riluzole for 2 weeks prior to the study, and is within 2 times the upper limit of the normal range of liver function test (LFT);
  • Appropriate contraceptive methods by the patient himself or his / her partner up to two weeks after the study visit throughout the study period is a condom, a spermicide gel label , Pessary, coil (intrauterine device), sterilization, vasectomy Including art and abstinence. ) Agree to do;
  • Prescription drugs that may have neuroprotective effects for example, minocycline, carbapenems, etc.
  • drugs metabolized by the cytochrome P450 2C9 pathway for example, phenytoin, phenoletoin, warfarin, rosanoletane, tonorsemid, tolcemid, chediphosphate [ force), etc.
  • S is;
  • Active drug group ((2R) -2-propyloctanoic acid group): about 200 people;
  • Placebo group (placebo group): Approximately 200 people.
  • Oral administration once a day in the active and placebo groups (at approximately the same time every morning).
  • Placebo group placebo (4 placebo capsules (4 capsules containing 300 mg of (2R) _2_propyloctanoic acid and soft capsules that are indistinguishable in appearance)).
  • Riluzole was administered to subjects in both the active and placebo groups according to the standard prescription (tablet containing riluzole 50 mg: 1 tablet at a time, twice daily (before morning and dinner), daily oral dose of lOOmg) .
  • SVC vital capacity
  • Evaluation period 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, and 18 months after the start of administration.
  • Evaluation method Subject's functional state was evaluated using the revised ALS machine positive evaluation scale 1 to Nore revised amyotrophic lateral sclerosis functional rating scale (ALSFRS-R) shown in Tables 1 to 13 at the following evaluation times. .
  • ALSFRS-R amyotrophic lateral sclerosis functional rating scale
  • Evaluation period 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, and 18 months after the start of administration.
  • the muscle strength of the subjects was evaluated using the MRC scale (medical research council scale) shown in Table 14 above. Shoulder abduction, elbow flexion, wrist extension, Hip flexion, knee extension, and ankle dorsiflexion were measured on both the left and right sides.
  • Evaluation period 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, and 18 months after the start of administration.
  • Evaluation method All subjects recorded death, tracheostomy, and whether or not a non-invasive ventilator was attached (and if there was death).
  • Evaluation period Always continued during the test period.
  • Evaluation method QOL of subjects was evaluated using EQ-5D (Health Policy, 37 53-72 (1996); available from the Internet ⁇ URL: www.euroqol.org/>) at the following evaluation times. Evaluation period: 1 2 4 6 8 10 12 14 16 and 18 months after the start of administration.
  • ⁇ The blood pressure and pulse of the subject were recorded at the following evaluation times.
  • Evaluation period 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, and 18 months after the start of administration.
  • Evaluation method 12-lead ECG was performed at the following evaluation times to evaluate sinus rhythm, RR interval, PR interval, QRS duration, QT / QTc, etc. .
  • Evaluation period 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, and 18 months after the start of administration.
  • Evaluation method The body weight of the subject was measured at the following evaluation time.
  • Evaluation period 1 2 4 6 8 10 12 14 16 and 18 months after the start of administration.
  • Evaluation method Subjects were subjected to clinical tests (general blood test, blood biochemistry test, urine chemistry test) at the following evaluation times.
  • Red blood cell count (RBC), hemoglobin concentration (Hb) Matocrit (Ht), white blood cell count, atypical white blood cell count, platelet count, average red blood cell volume (MCV), average red blood cell hemoglobin content (MCH) , Mean erythrocyte hemoglobin concentration (MCHC), activated partial thromboplastin time (AP TT).
  • RBC Red blood cell count
  • Hb hemoglobin concentration
  • Ht Matocrit
  • white blood cell count atypical white blood cell count
  • platelet count average red blood cell volume (MCV)
  • average red blood cell hemoglobin content MH
  • MHC Mean erythrocyte hemoglobin concentration
  • AP TT activated partial thromboplastin time
  • Urea creatine, uric acid, total pyrilvin, sodium, potassium, calcium, phosphorus, chloride, alkaline phosphatase (ALP), aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), lactate dehydrogenase (LDH) , —Daltamyl transpeptidase (GGT), creatine kinase (CK), anolevmin, total protein, cholesterol, triglyceride, creatine, glucose, ⁇ -globulin, albumin / globulin ratio.
  • ALP alkaline phosphatase
  • AST aspartate aminotransferase
  • ALT alanine aminotransferase
  • LDH lactate dehydrogenase
  • GTT —Daltamyl transpeptidase
  • CK creatine kinase
  • anolevmin total protein, cholesterol, triglyceride, creatine, glucose, ⁇ -globulin, album
  • Testosterone follicle stimulating hormone (FSH), luteinizing hormone (LH), inhibin B (male subjects, only at 6 and 12 months).
  • FSH follicle stimulating hormone
  • LH luteinizing hormone
  • inhibin B male subjects, only at 6 and 12 months.
  • Evaluation period 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, and 18 months after the start of administration.
  • Mte The incidence and content of adverse events (symptoms, causality, etc.) were monitored for all subjects.
  • Evaluation period Always continued during the test period.
  • (2R) _2_Propyloctanoic acid is effective in ALS patients in at least one of suppressing muscle weakness, suppressing respiratory function depression, prolonging survival, and improving QOL. ⁇ Safety evaluation items>
  • the medicament of the present invention that is, a medicament for protecting a motor neuron in an ALS patient, comprising (a) (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof and (b) an ALS therapeutic drug, It is safe and can reduce the respiratory function associated with the progression of ALS disease, thus extending the period until the respirator is attached. In addition, the survival period can be extended, and QoL can be improved.

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Abstract

　本発明は、(a)（２Ｒ）－２－プロピルオクタン酸またはその塩と、(b)リルゾールに代表されるような筋萎縮性側索硬化症治療薬とを組み合わせてなる、筋萎縮性側索硬化症患者の運動神経保護用医薬に関する。(a)１日１回の投薬回数で１回あたりの経口投与量が約1200ｍｇの（２Ｒ）－２－プロピルオクタン酸と、(b)１日２回の投薬回数で１回あたりの経口投与量が約５０ｍｇのリルゾールとを組み合わせてなる医薬は、筋萎縮性側索硬化症患者の運動神経保護に有用で、病勢の進行に伴う呼吸機能の低下を抑制したり、生存率を改善することもできる。

Description

明 細 書
筋萎縮性側索硬化症患者の運動神経保護用医薬
技術分野
[0001] 本発明は、筋萎縮性側索硬化症患者の運動神経を保護するために有用な方法と
、それに用いる医薬に関する。
[0002] より詳しくは、筋萎縮性側索硬化症患者の運動神経を保護し、該患者の骨格筋の 筋力低下を抑制するために、さらには呼吸機能低下抑制や生存期間延長等の有用 な効果を得るために、 （2R) _ 2 _プロピルオクタン酸またはその塩と、リルゾールに 代表される筋萎縮性側索硬化症治療薬とを組み合わせて筋萎縮性側索硬化症患者 に投与する方法と、それに用いる医薬等に関する。
背景技術
[0003] 筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis：以下、 ALSと略記する場合が ある。）は、上位および下位運動ニューロンの選択的な障害によっておこる、難治性 で進行性の神経変性疾患である。 ALSを発症した患者は、四肢'体幹の骨格筋の筋 力低下により臥床状態となり、嚥下筋や呼吸筋の筋力低下により嚥下障害や呼吸不 全をきたし、最終的には呼吸筋の麻痺等により死に至る。有病率は人口 10万人に対 して 2〜7人程度と低いものである力 多くの ALS患者は 2〜3年で死亡し、また、 5年 以内にはその殆どが死亡することから、その治療方法や病状の進行を抑える方法が 切望されている疾患である。
[0004] 運動ニューロンが選択的に障害を受ける原因としては、軸索輸送の障害や、フリー ラジカルによる酸化ストレス、グルタミン酸神経毒性等が考えられている（Cleaveland D.W. Neuron, 24, 515-520 (1999)；秦野伸二,実験医学， 19， 2283-2288 (2001)；丹 习习淳一，最新医学， 56， 1622-1631 (2001)； Rothstein J.D. , Current Opinion in Neur obiology, 6, 679-687 (1996) ) 0しかしながら、未だ発症機序の解明はなされておらず 、また、治療薬についても、神経保護効果を有する薬物や神経栄養因子、グルタミン 酸抑制作用を有する薬物やカスパーゼ抑制作用を有する薬物、さらには銅キレート 作用を有する薬物等の治療効果についての検討が進められてはいるが、現状、 AL s患者用の医薬品として認可され、販売されているものは、グルタミン酸受容体アンタ ゴニストであるリルゾール（商品名：リルテック）のみである。
[0005] 一方、（2R)— 2—プロピルオクタン酸は、細胞内 S100B (S100 i3ともいう）含量の 減少作用を有することから、異常活性化ァストロサイトの機能を改善し、脳卒中等の 種々の脳神経疾患の治療または予防薬となり得る化合物であることが報告されてい る（例えば、ジャーナノレ ·ォブ ·セレブラノレ ·ブラッド 'フロウ'メタボリズム（Journal of cer ebral blood flow & metabolism)、第 22卷、 723〜734頁、 2002年（非特許文献 1)参 照）。
[0006] また、 （2R) _ 2_プロピルオクタン酸を含むペンタン酸誘導体は、ァストロサイトの 機能改善作用を有することから脳卒中をはじめ、その他種々の疾患、例えば、ァルツ ハイマー病や ALS等に有効であることが知られている。またその投与量は成人 1人あ たり 1回に lmg乃至 lOOOmgの範囲で 1日 1回力 数回経口投与される力 \ 1回に 0.1 mg乃至 lOOmgの範囲で 1日 1回力 数回非経口投与されると記載されている（例え ば、欧州特許第 0632008号明細書 (特許文献 1)参照)。
[0007] さらにまた、（2R)— 2—プロピルオクタン酸またはその塩は、神経再生促進作用を 有し、リルゾール等の ALS治療薬と組み合わせて用いることもできることが知られて いる。またその投与量は成人 1人あたり 1回に 1 a gから 5000mgの範囲で 1日 1回から 数回経口投与されるカ 1回に O.lngから 500mgの範囲で 1日 1回から数回非経口投 与されると記載されている（例えば、国際公開第 2005/032535号パンフレット（特 許文献 2)参照)。
[0008] しかし、これらの公報には、ヒトの ALS患者で実際に有効性を示す投与方法ゃ投 与量、投薬期間等に関する具体的な記載は一切なされておらず、特に（2R) _ 2_ プロピルオクタン酸とリルゾールとを組み合わせて、筋力低下発症からの期間が比較 的短い ALS患者に投与することで、呼吸機能低下の抑制や生存率の改善等、極め て有用な効果が得られることにつレ、ての記述も全くなレ、。
[0009] 特許文献 1：欧州特許第 0632008号明細書
特許文献 2：国際公開第 2005/032535号パンフレット
非特許文献 l :Tateishi. N，外 8名，ジャーナノレ 'ォブ 'セレブラノレ'ブラッド 'フロウ' メタボリズム（Journal of cerebral blood flow & metabolism) ,第 22卷， 723〜734頁， 2002年
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0010] ALSは、一度発症すれば完治することのない、進行性で難治性の致死的疾患であ るにも関わらず、それを対象とする医薬品としては唯一リルゾールが認可されている のみである。し力しながら、リルゾールを用いた場合にも充分で望ましい有効性が得 られるわけではないことは、 1993年から 1996年にかけて日本で行われた臨床試験の 結果からも明らかである。また、本発明者らの検討によれば、（2R)—2—プロピルォ クタン酸も単剤では ALS患者に対して充分な効果をもたらすものではない。
[0011] このような状況下、発症からわずか数年で死に至る ALS患者の苦痛を軽減するべ ぐ ALS患者の呼吸機能低下を抑制するような、あるいは生存率を改善するような、 安全で臨床上充分な有効性を示す薬剤の開発が望まれていた。
課題を解決するための手段
[0012] 本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意検討を行なった結果、リルゾールの 標準処方を受けている ALS患者（特に筋力低下発症から約 14ヶ月以内の ALS患者 )に対し、 1日あたり 1200mgの（2R)— 2—プロピルオクタン酸を組み合わせて投与す ることで、呼吸機能低下の抑制や生存率の改善等、臨床上充分な有効性を極めて 安全に得ることができることを見出し、この知見に基づいてさらに詳細に研究を行うこ とにより、本発明を完成した。
[0013] すなわち、本発明は、
[l] (a) (2R)一 2—プロピルオクタン酸またはその塩と、（b)筋萎縮性側索硬化症治療 薬とを組み合わせてなる、筋萎縮性側索硬化症患者の運動神経保護用医薬；
[2]筋力低下抑制用である前記 [ 1]記載の医薬；
[3]呼吸機能低下抑制用である前記 [2]記載の医薬；
[4]生存期間延長用である前記 [ 2]記載の医薬；
[5]経口投与用である前記 [ 1]記載の医薬；
[6]筋萎縮性側索硬化症治療薬が、リルゾールである前記 [ 1 ]記載の医薬； [7]リルゾールの 1回あたりの投与量が 50mgである前記 [6]記載の医薬；
[8] (2R)— 2—プロピルオクタン酸またはその塩の 1回あたりの投与量が（2R)— 2— プロピルオクタン酸量として 300mg乃至 2400mgである前記 [ 1 ]記載の医薬；
[9] (2R) _ 2_プロピルオクタン酸またはその塩の 1回あたりの投与量が（2R) _ 2_ プロピルオクタン酸量として 300mg、 600mg、 900mg、 1200mg、 1500mg、 1800mg、 2 lOOmgまたは 2400mgである前記 [8]記載の医薬；
[10] (2R) _ 2_プロピルオクタン酸またはその塩の 1回あたりの投与量が（2R) _ 2 —プロピルオクタン酸量として 1200mgである前記 [9]記載の医薬；
[11] (2R) _ 2_プロピルオクタン酸またはその塩の 1日あたりの投与量が（2R) _ 2 —プロピルオクタン酸量として 1200mg乃至 2400mgで、リルゾールの 1日あたりの投 与量が 50mg乃至 200mgである前記 [6]記載の医薬；
[12] (2R) _ 2_プロピルオクタン酸またはその塩の 1日あたりの投薬回数が 1回乃 至 2回で、リルゾールの 1日あたりの投薬回数が 1回乃至 4回である前記 [11]記載の 医薬；
[13]筋萎縮性側索硬化症患者の運動神経保護のために、（a) (2R)— 2—プロピル オクタン酸またはその塩と、（b)リルゾールとを組み合わせて、 1年間乃至 5年間投与 する医薬；
[14] 12ヶ月間乃至 18ヶ月間投与する前記 [13]記載の医薬；
[15]筋萎縮性側索硬化症患者が、筋力低下発症から 14ヶ月以内の筋萎縮性側索 硬化症患者である前記 [ 1 ]または [ 13]記載の医薬；
[16] 12ヶ月間乃至 18ヶ月間の投薬期間中、（a)l日 1回の投薬回数で 1回あたりの 経口投与量が 1200mgの（2R) _ 2_プロピルオクタン酸と、（b)l日 2回の投薬回数で 1回あたりの経口投与量が 50mgのリルゾールとを組み合わせてなる、筋力低下発症 力 14ヶ月以内の筋萎縮性側索硬化症患者の呼吸機能低下抑制および/または 生存期間延長用医薬；
[17]筋力低下発症から 14ヶ月以内の筋萎縮性側索硬化症患者の呼吸機能低下抑 制および/または生存期間延長のために、 (a)l日 1回の投薬回数で 1回あたりの経 口投与量が 1200mgの（2R) _ 2_プロピルオクタン酸と、 (b)l日 2回の投薬回数で 1 回あたりの経口投与量が 50mgのリルゾールとを組み合わせて、 12ヶ月間乃至 18ケ 月間投与する医薬；
[18] (a) (2R) 2 プロピルオクタン酸またはその塩の有効量と、（b)筋萎縮性側索 硬化症治療薬の有効量とを組み合わせて筋萎縮性側索硬化症患者に経口投与す ることを特徴とする筋萎縮性側索硬化症患者の運動神経保護方法；および
[ 19]筋萎縮性側索硬化症患者に経口投与する運動神経保護用医薬を製造するた めの、 (a) (2R) _ 2_プロピルオクタン酸またはその塩と、（b)筋萎縮性側索硬化症治 療薬との組み合わせの使用等に関する。
発明の効果
[0014] 本発明の方法によって、 ALS患者の運動神経保護効果、特に、呼吸機能低下抑 制や生存率改善等の筋力低下抑制効果を得ることができる。また、その他の ALS症 状も改善することができるので、例えば、後述の実施例に記載するような ALS機能評 価スケールにおレ、ても症状の進展抑制効果、あるいは改善効果を示すことができる。 本発明の方法を用いれば、これらの症状を改善することができ、レスビレータ装着ま での期間を延長したり、あるいは生存期間を延長することもできる。また、 QOLを改 善することも可能である。
発明を実施するための最良の形態
[0015] 本発明において、（2R) _ 2_プロピルオクタン酸は、式（I)
[化 1]
Figure imgf000006_0001
[式中、
[化 2]
/
は i3—配置であることを表す。 ]で示される化合物である。
[0016] 本発明において、（2R) _ 2_プロピルオクタン酸の塩は、薬学的に許容される塩 が好ましい。薬学的に許容される塩は、毒性の無い、水溶性のものが好ましい。 (2R )一 2—プロピルオクタン酸の適当な塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基 との塩、塩基性天然アミノ酸との塩等が挙げられる。無機塩基との塩としては、例えば 、アルカリ金属塩 (例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等）、アンモニゥム塩（ 例えば、テトラメチルアンモニゥム塩、テトラプチルアンモニゥム塩等）等が好ましい。 有機塩基との塩としては、例えば、アルキルアミン (例えば、メチルァミン、ジメチルァ ミン、トリメチルァミン、トリェチルァミン等）、複素環式ァミン (例えば、ピリジン、ピコリ ン、ピぺリジン等）、アルカノールァミン（例えば、エタノールァミン、ジエタノールァミン 、トリエタノールァミン等）、ジシクロへキシルァミン、 N， N'—ジベンジルエチレンジァ ミン、シクロペンチルァミン、ベンジルァミン、ジベンジルァミン、フエネチルァミン、トリ ス（ヒドロキシメチル)メチルァミン、 N メチル _D_ダルカミン等との塩が好ましい。 塩基性天然アミノ酸との塩は、天然に存在し、精製することが可能な塩基性アミノ酸と の塩であれば特に限定されなレ、が、例えば、アルギニン、リジン、オル二チン、ヒスチ ジン等との塩が好ましい。
(2R) 2—プロピルオクタン酸またはその塩は、それ自体公知の方法、例えば、欧 州特許第 0632008号明細書、国際公開第 99/58513号パンフレット、国際公開第 00/4 8982号パンフレット、 日本国特許第 3032447号明細書、 日本国特許第 3084345号明 細書、国際公開第 2003/051852号パンフレット、国際公開第 2003/097851号パンフレ ット、国際公開第 2004/092113号パンフレット、国際公開第 2004/110972号パンフレツ ト、国際公開第 2005/105722号パンフレット等に記載された方法、これらに準ずる方 法、またはコンプリへンシヴ ·オーガニック ·トランスフォーメーションズ：ァ ·ガイド ·トウ 一 ·ファンクショナル 'グループ'プレパレーシヨンズ、セカンド ·エディション（リチャード C.ラロック、ジョンワイリーアンドサンズ Inc， 1999) [Comprehensive Organic Transfo rmations： A Guiae to Functional roup Preparations, 2nd Edition (Richardし. Laro ck, John Wiley & Sons Inc, 1999)]に記載された方法等に従って、またはそれらの方 法を適宜組み合わせることにより製造することができる。反応の生成物は通常の精製 手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケィ酸マグネシ ゥムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるレ、はカラムクロ マトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。また所望に よって、凍結乾燥等の処理に付してもよい。
[0018] 本発明で用いられる（2R)— 2 プロピルオクタン酸またはその塩は、実質的に純 粋で単一な物質であるものに限定されず、不純物（例えば、製造工程に由来する副 生成物、溶媒、原料等、または分解物等)を、医薬品原薬として許容される範囲であ れば含有していてもよい。医薬品原薬として許容される不純物の含有量は、 (2R) - 2_プロピルオクタン酸を用いる力 \またはその塩を用いるかでも異なるし、また、その 含有される不純物によっても異なる力 例えば、（2R) _ 2_プロピルオクタン酸であ れば、重金属（例えば、鉛、ビスマス、銅、カドミウム、アンチモン、錫、水銀等）は約 2 Oppm以下、光学異性体である S体は約 1.49質量％以下、残留溶媒である 2 プロ パノールやヘプタンは合計約 5000ppm以下、水分は約 0.2質量％以下であることが 好ましい。本発明で用いられる（2R) _ 2_プロピルオクタン酸としては、特に、光学 純度が約 99%e.e.以上の（2R)— 2 プロピルオクタン酸、とりわけ、光学純度が約 99 .3%e.e.以上の（2R)—2 プロピルオクタン酸が好適である。
[0019] 本発明は、 ALS患者の運動神経を保護することを目的とするものである。より詳しく は、 ALS患者の運動神経を保護し、筋力低下を抑制し、呼吸機能低下抑制および /または生存期間延長することを目的に、前記（2R)—2—プロピルオクタン酸また はその塩 (好ましくは（2R)— 2—プロピルオクタン酸）の有効量を、好ましくは、 (2R) 2 プロピルオクタン酸量として 1回あたり約 50mg乃至約 3000mg (例えば、約 50 mg、約 100mg、約 150mg、約 300mg、約 600mg、約 900mg、約 1200mg、約 1500mg 、約 1800mg、約 2100mg、約 2400mg、約 2700mgまたは約 3000mg)を、より好ましく は、（2R) _ 2_プロピルオクタン酸量として 1回あたり約 300mg乃至約 2400mg (例え ば、約 300mg、約 600mg、約 900mg、約 1200mg、約 1500mg、約 1800mg、約 2100m gまたは約 2400mg)を、特に好ましくは、（2R)— 2 プロピルオクタン酸量として 1回 あたり約 1200mgを、リルゾールに代表されるような ALS治療薬と組み合わせて、 AL S患者に対して投与する方法（以下、本発明の方法と略記する場合がある。）、ならび にその方法に用いる医薬を開示するものである。
[0020] 本発明において、（2R) _ 2_プロピルオクタン酸またはその塩は、リルゾールに代 表されるような ALS治療薬と組み合わせて用いられる。その組み合わせの方法は、 どのようなものであってもよく、例えば、（a) (2R)—2—プロピルオクタン酸またはその 塩と、（b)ALS治療薬とを同一医薬組成物中に含むもの（いわゆる配合剤）であっても よいし、また (a) (2R) _ 2 _プロピルオクタン酸またはその塩と、（b)ALS治療薬を別々 の医薬組成物に含むものであってもよレ、。 (a) (2R) _ 2 _プロピルオクタン酸またはそ の塩と、（b)ALS治療薬を別々の医薬組成物に含む場合は、同時に投与してもよいし 、また時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合は、 (a) (2R) - 2 _プロピルオクタン酸またはその塩を先に投与して (b)ALS治療薬を後に投与して もよレ、し、（b)ALS治療薬を先に投与して (a) (2R) _ 2 _プロピルオクタン酸またはそ の塩を後に投与しても構わない。投与経路や 1日あたりの投与回数は同じでも異なつ ていてもよい。また、（a) (2R) _ 2 _プロピルオクタン酸またはその塩と、（b)ALS治療 薬の重量比も特に限定されなレ、。なお、本発明においては、（a) (2R) _ 2 _プロピル オクタン酸またはその塩と ALS治療薬が組み合わされて用いられていればよぐ所望 によってさらにその他の薬物（例えば、アミノ酸（例えば、ロイシン、イソロイシン、バリ ン、スレオニン等）、デキストロメトルファン、ガバペンチン、ラモトリジン、 N—ァセチノレ システィン、ビタミン C、ビタミン B (例えば、ビタミン B、 B、 B、 B 等）、ビタミン E、 IG
1 2 6 12
F— 1 Linsuiin-like growth factor- 1]、 CNTF [ciliary neurotrophic factor]、 GH [grow th hormone]、 TRH [thyrotropin releasing hormone]、 BDNF [Brain-derived neurotr ophic factor]、ガングリオシド、シクロスポリン、セレジリン、フィゾスチグミン、ジアミノビ リジン、改良へビ毒 [modified snake venom]、インターフェロン j3、アト口ピン、トリへキ シフエ二ジル、スコポラミン、ボツリヌストキシン A、アミトリプチリン、フルボキサミン、ォ ピオイド類（例えば、モノレヒネ、塩酸ブプレノルフィン等）、クロルプロマジン、ジァゼパ ム、ミダゾラム等）をも組み合わせて使用することもできる。
本発明において、 ALS治療薬としては、例えば、 ALSを対象に上巿され、あるいは 開発されている薬物や、そのメカニズムとして ALSが対象となりうる薬物であれば特 に限定なく用いることができる。このような薬物としては、例えば、リルゾール (riluzole) 、エダラボン (edaravone)、 ァリモクロモノレ (arimoclomol)、塩酸キサリプローデン (xalip roden hydrochloride八 TCH_346、ス1 ~ハ1 ~ォキシトシスムター (superoxide dismut ase)、ペントキ、ンフィリン (pentoxifylline)、 T— 588、酢酸グラチラマー (glatiramer acetat e)、 PYM-50018、 EHT_0202、 FP-0011等が挙げられる。好ましくは、例えば、リルゾ ール、エダラボン、ァリモク口モル、塩酸キサリプローデン、 TCH-346、スーパーォキ シドジスムターゼ、ペントキシフィリン、 T-588、酢酸グラチラマー等であり、より好ましく は、例えば、リルゾール、エダラボン、塩酸キサリプローデン等であり、特に好ましくは 、例えば、リルゾール、エダラボン等である。とりわけ、リルゾールは、前記したように既 に ALSを対象として認可され、世界各国で使用されている薬物であるため、本発明 における ALS治療薬として最も好適である。
[0022] 本発明の方法においては、（2R) _ 2_プロピルオクタン酸またはその塩は、例え ば、リルゾールに代表されるような ALS治療薬との組み合わせである、 r(a) (2R) - 2 —プロピルオクタン酸またはその塩と、（b)ALS治療薬とを組み合わせてなる、 ALS 患者の運動神経保護用医薬」（以下、本発明の医薬と略記する場合がある。）として 用いられる。
[0023] 本発明において、その投与経路は、有効量の薬物を生体内に投与できる方法であ ればどのようなものであってもよいが、例えば、経口投与や静脈内投与のような全身 投与が好ましい。前記したように、本発明の医薬は、 (a) (2R) 2—プロピルオクタン 酸またはその塩と、（b)ALS治療薬とを同一医薬組成物中に含むもの（レ、わゆる配合 剤）であってもよいし、また (a) (2R)—2—プロピルオクタン酸またはその塩と、 (b)ALS 治療薬を別々の医薬組成物に含むものであってもよレ、。（a) (2R)— 2—プロピルオタ タン酸またはその塩と、（b)ALS治療薬とを同一医薬組成物中に含む場合は、それを 経口投与または静脈内投与することで全身投与することができる。また、 (a) (2R) - 2 —プロピルオクタン酸またはその塩と、（b)ALS治療薬を別々の医薬組成物に含む場 合は、（1) (a) (2R) _ 2_プロピルオクタン酸またはその塩を含む医薬組成物の経口 投与と、（b)ALS治療薬の経口投与の組み合わせ; (2) (a) (2R) _ 2—プロピルォクタ ン酸またはその塩を含む医薬組成物の経口投与と、（b)ALS治療薬の静脈内投与の 組み合わせ; (3) (a) (2R) _ 2_プロピルオクタン酸またはその塩を含む医薬組成物 の静脈内投与と、（b)ALS治療薬の経口投与の組み合わせ；または、 (4) (a) (2R) - 2 —プロピルオクタン酸またはその塩を含む医薬組成物の静脈内投与と、（b)ALS治療 薬の静脈内投与の組み合わせ；とレ、う四通りの組み合わせの方法のレ、ずれを用いて も本発明の医薬を全身投与することができる。本発明においては、これらの投与方法 のうち、（a) (2R)— 2—プロピルオクタン酸またはその塩を含む医薬組成物と、 (b)AL S治療薬を含む医薬組成物を、ともに経口投与するもの（経口投与用の本発明の医 薬)が好ましい。
[0024] 本発明の医薬において、 ALS治療薬としてリルゾールを用いた場合、その投与量 や投与タイミングとしては、例えば、 1回あたり約 10mg乃至約 200mgのリルゾールを 1日あたり 1回乃至 4回投与することが好ましぐ 1回あたり約 50mgのリルゾールを 1 日あたり 1回乃至 4回（すなわち、リルゾールの一日あたりの投与量として、約 50mg 乃至約 200mg)投与することがより好ましい。特に、リルゾールを単剤で ALS治療薬 として用いる場合の用法用量、すなわち、 1回あたり 50mgを 1日 2回、リルゾールとし て 1日量 lOOmgを朝および夕食前に服用することが好適である。
[0025] 本発明の医薬において、 （2R)— 2—プロピルオクタン酸またはその塩の投与量は 、生体で（2R)— 2—プロピルオクタン酸またはその塩が顕著な毒性を示すことなく有 効性を示す用量であればレ、かなる用量であってもよいが、好ましくは、（2R)— 2—プ 口ピルオクタン酸量として、 1回あたり約 50mg乃至約 3000mg、より好ましくは、 1回あ たり約 300mg乃至約 2400mg、特に好ましくは、 1回あたり約 300mg、約 600mg、約 90 Omg、約 1200mg、約 1500mg、約 1800mg、約 210011^または約2400111§、とりわけ、 1 回あたり約 1200mgが好ましい。
[0026] 本発明の医薬において、 （2R)— 2—プロピルオクタン酸またはその塩の投与タイミ ングは、前記（2R)— 2—プロピルオクタン酸またはその塩の投与量と、それを投与さ れた生体における薬物動態から適宜適切なもの（例えば、 1日あたり 1回乃至 4回程 度）を選択すればよい。例えば、 1回あたり約 1200mgの（2R) _ 2_プロピルオクタン 酸を経口投与するのであれば、その投与タイミングは 1日あたり 1回乃至 2回（すなわ ち、（2R) _ 2_プロピルオクタン酸の 1日あたりの投与量として、約 1200mg乃至約 24 OOmg)が好ましぐ 1日あたり 1回がより好ましい。特に好ましくは、その 1日 1回の投与 を朝に投与することである。
[0027] 本発明の方法ならびに本発明の医薬は、前記したように、例えば、 ALS患者の運 動神経保護の目的のために使用することができる。具体的には、例えば、 ALS患者 の筋力低下抑制、呼吸機能低下抑制、生存期間延長等の目的のために使用するこ とができる。ここで、「筋力低下」とは、 ALSという疾患の主たる症状である骨格筋の筋 力低下を意味し、また、「呼吸機能低下」とは、呼吸に関与する骨格筋（呼吸筋)の筋 力低下によっておこる呼吸機能の低下（呼吸麻痺を含む）を意味する。 「運動神経保 護」とは、 ALSという疾患によってもたらされる運動神経の障害から運動神経を保護 することを意味する。本発明の方法ならびに本発明の医薬は、運動神経を保護する ことによって、骨格筋の筋力低下を抑制することができる。
[0028] 本発明の方法において、本発明の医薬の投薬期間は、 ALS患者において運動神 経保護効果 (例えば、筋力低下抑制効果、呼吸機能低下抑制効果、または生存期 間延長効果等の、臨床的に治療効果あるいは症状進展抑制効果と認識できる効果） がみられる期間であればレ、かなる期間であっても構わなレ、。なお、本発明において、 「治療」とは病態を治癒の方向へ導くことを意味し、「症状進展抑制」とは症状の進展 •悪化を抑制し病態の進行をとどめることを意味するものとする。具体的な投薬期間と しては、例えば、短い期間であれば、数ケ月（例えば、 2、 3ヶ月乃至 6ヶ月程度）や、 1年以内（例えば、 1ヶ月乃至 12ヶ月程度）であってもよいが、好ましい運動神経保護 効果を得るためには、 1年を超えて投薬することが好ましい。より好ましい投薬期間は 、約 1年間乃至約 7年間（約 12ヶ月間乃至約 84ヶ月間）であり、特に好ましくは、約 1 年間乃至約 5年間（約 12ヶ月間乃至約 60ヶ月間）であり、とりわけ、約 1年間乃至約 3 年間 (約 12ヶ月間乃至約 36ヶ月間）が好ましい。特に、短くとも約 1年間乃至約 1年 半 (約 12ヶ月間乃至約 18ヶ月間）程度、より好ましくは、約 1年間（約 12ヶ月間）程度 投薬すれば、後記の実施例に示すように、呼吸機能低下の抑制や生存率の改善等 、極めて有用な運動神経保護効果を得ることができる。なお、ここに記載した投薬期 間はあくまで、 (a) (2R) _ 2_プロピルオクタン酸またはその塩と、（b)ALS治療薬とを 組み合わせて用いている期間であるため、何れかの薬物を単剤で使用する期間が、 ここで記載する投薬期間の前後にあっても構わない。
[0029] 本発明の医薬を投与することで、 ALS患者の運動神経保護効果が得られているか 否かは、公知の方法で判断することができる。例えば、後記の実施例に示すように、 呼吸機肯 (respiratory function)、機肯状態 (functional status)、筋強度 (muscle stren gth)、重症呼吸 、全旨標 (index of serious respiratory failure;、生子率 (survival)等 を評価することで判断することができる。またこの他にも、 ALSの症状の程度を判断 できる方法であればどのような方法であっても用いることができる。例えば、独立歩行 の可否、上肢機能廃絶の有無、気管切開の有無、レスビレータ装着の有無、レスピレ ータ装着のための揷管または気管切開までの期間（期間の起算日は任意に設定す ること力 Sできる。例えば、本発明の医薬の投与開始日でもよいし、例えば、筋力低下 等の ALSの症状が認められた時点等でもよい。）、経管栄養の有無、徒手筋力検査 (MMT)、 日本版四肢型 Norrisスケール（21項目 )、球型 Norrisスケール（13項目 )、 握力、背筋力、ピンチ力、努力性肺活量 (FVC)、 1秒量 (努力呼気: FEV1)、理学 的検查、 Q〇L (例えば、 EQ— 5D評価法に基づく Q〇L等）、死亡までの期間（生存 期間）（期間の起算日は任意に設定することができる。例えば、本発明の医薬の投与 開始日でもよレ、し、例えば、筋力低下等の ALSの症状が認められた時点等でもよい 。）等によっても判断することができる。さらにこの他にも、脳脊髄液中や血清中の S 1 00Bを測定することで、本発明の方法によって得られる運動神経保護効果の指標の 一つとすることができる。 S 100Bの測定方法は公知の方法に従って行うことができる 。これらの方法を用いて運動神経保護効果を判断する時期は、本発明の医薬の投 薬期間が終了した後であってもよいし、投薬期間中であっても構わない。いずれの場 合においても、これらの判断基準の何れかで有効性が得られていれば、本発明の医 薬の投与を再開もしくは継続することでより好ましい効果を得ることができる。
本発明の医薬を投与することで得られる呼吸機能低下抑制効果とは、 ALSの病状 進展に伴う呼吸機能の低下速度を遅くする力、、低下しないように維持する力 \あるい は呼吸機能を改善する効果をいう。呼吸機能の低下が抑制されているかは患者の自 覚症状に判断を委ねてもよいし、あるいは公知の呼吸機能評価項目（例えば、肺活 量、 1秒量等）を指標に判断してもよい。好ましくは後記の実施例に示すように肺活量 を指標に判断すればよい。本発明においては、肺活量は患者の体重から算出した「 予測値」を基準（100%)とし、その何％に相当するかを「予測値に対する％」として表 記する場合がある。 [0031] ALS患者（特に後述のように筋力低下発症から約 14ヶ月以内の患者、とりわけ本 発明の医薬の投与開始時において肺活量が予測値に対して約 70%以上の、筋力 低下発症から約 14ヶ月以内の患者）に対し、（2R)— 2—プロピルオクタン酸または その塩は投与せずリルゾールに代表されるような ALS治療薬を投与する場合には、 投与開始から 12ヶ月後の肺活量は予測値の 50%以下となる場合が多いが、本発明 の医薬を投与することで投与開始から 12ヶ月後の肺活量を、予測値の約 50%以上 、好ましくは約 55%以上、さらに好ましくは約 60%以上、特に好ましくは約 65%以上 とすることができる。
また、肺活量の低下の程度でいえば、（2R) _ 2_プロピルオクタン酸またはその塩 は投与せずリルゾールに代表されるような ALS治療薬を投与する場合には、投与開 始から 12ヶ月の間における肺活量の低下量が予測値の 50%の量以上となることが 多いが、本発明の医薬を投与することで、その低下量を予測値の約 50%の量以内、 好ましくは約 45%の量以内、より好ましくは約 40%の量以内、特に好ましくは約 35 %の量以内にとどめることができる。なお、ここで「肺活量の低下量を予測値の 35% の量にとどめる」とは、投与前の肺活量が予測値の 90%であった場合に、投与開始 力 12ヶ月後の肺活量が予測値の 55% ( = 90— 35)であることを意味する。
[0032] 本発明の医薬を投与することで得られる生存期間延長効果とは、 ALSの病状進展 に伴う死亡時期を、より遅らせることを意味する。生存期間延長効果は、後記の実施 例にも示すように、一定期間中の死亡数から、死亡率や生存率として算出することも できる。本発明の医薬を用いれば、それを用いない場合 (すなわち、（2R)— 2—プロ ピルオクタン酸またはその塩は投与せずリルゾールに代表されるような ALS治療薬を 投与する場合）に比較して、約 40。/o乃至約 60。/oの患者で生存期間延長効果を得る こと力 Sできる。
[0033] 本発明の方法は、 ALS患者に対して適用されるものである。本発明の方法のなか でも特に、 (a)l日 1回の投薬回数で 1回あたりの経口投与量が約 1200mgの（2R) - 2 —プロピルオクタン酸と、 (b)l日 2回の投薬回数で 1回あたりの経口投与量が約 50m gのリルゾールとを組み合わせてなる医薬を用いる方法においては、 ALS患者のな かでも特に、筋力低下発症からの期間が短い患者 (すなわち、早期の ALS患者）、 例えば、筋力低下発症から約 12乃至約 15ヶ月以内の患者、とりわけ筋力低下発症 から約 14ヶ月以内の患者が好ましい。さらに、筋力低下発症から約 14ヶ月以内の患 者のなかでも特に、後記の実施例に示す試験対象患者基準 (inclusion criteria)を満 たし、かつ除外基準（exclusion criteria)に該当しない、筋力低下発症から約 14ヶ月 以内の患者が好ましい。なお、本明細書中において、「筋力低下発症」とは、筋力低 下が患者自身の自覚症状として表れること、またはその時点を意味するものとする。
[0034] 本発明の方法においては、患者群にカ卩えてさらに好ましい投薬期間を組み合わせ 、「約 12ヶ月間乃至約 18ヶ月間の投薬期間中、（a)l日 1回の投薬回数で 1回あたり の経口投与量が約 1200mgの（2R) _ 2_プロピルオクタン酸と、（b)l日 2回の投薬回 数で 1回あたりの経口投与量が約 50mgのリルゾールとを組み合わせてなる、筋力低 下発症から約 14ヶ月以内の筋萎縮性側索硬化症患者の呼吸機能低下抑制および /または生存期間延長用医薬」、あるいは「筋力低下発症から約 14ヶ月以内の筋萎 縮性側索硬化症患者の呼吸機能低下抑制および/または生存期間延長のために、 (a)l日 1回の投薬回数で 1回あたりの経口投与量が約 1200mgの（2R)—2—プロピ ルオクタン酸と、（b)l日 2回の投薬回数で 1回あたりの経口投与量が約 50mgのリルゾ 一ルとを組み合わせて、約 12ヶ月間乃至約 18ヶ月間投与する医薬」を用いる方法が 好ましい。
[0035] [毒性]
後記の実施例にも示すように、（2R)— 2—プロピルオクタン酸またはその塩の毒性 は非常に低いものであり、十分安全であると判断できる。
[0036] [医薬品への適用]
本発明の、（a) (2R) _ 2_プロピルオクタン酸またはその塩と、（b)ALS治療薬とを 組み合わせてなる、 ALS患者の運動神経保護用医薬は、 ALS患者に用いることが 可能である。特に、本発明の用法'用量で、 ALS患者、好ましくは早期の ALS患者、 特に好ましくは筋力低下発症から 14ヶ月以内の ALS患者に、経口的に投与すること によって、 ALS患者における好ましい運動神経保護効果を得ることができる。本発明 の用法'用量は、 ALS患者、特に筋力低下発症からの期間が短い患者の諸症状を 改善することができ、例えば、呼吸機能の改善や生存率の改善等の効果を得るため に好適である。
[0037] 本発明の医薬を患者に投与する際には、 (a) (2R) 2 プロピルオクタン酸または その塩と、（b)ALS治療薬を別々の医薬組成物に含むものを用いるカ または (a) (2R ) _ 2_プロピルオクタン酸またはその塩と、（b)ALS治療薬とを同一医薬組成物中に 含むものが用いられる。前記したように、本発明の方法においては、有効量の薬物が 生体内に投与できるものであればレ、かなる組成物を用いても構わなレ、が、 (a) (2R) - 2_プロピルオクタン酸またはその塩と、（b)ALS治療薬を別々の医薬組成物に含む ものを用いることが好ましい。特に ALS治療薬としてリルゾールを用いる場合は、 AL S治療薬を含む医薬組成物として、公知の錠剤（例えば、リルゾール 50mg含有錠（ 例えば、リルテック錠 (登録商標)等)等）を用いることが望ましレ、。
[0038] (2R) _ 2_プロピルオクタン酸またはその塩を含有してなる医薬組成物としては、 経口投与に適した剤形、例えば、経口投与のための内服用固形剤や内服用液剤等 が好ましく用いられる。
[0039] 経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等 が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。 このような内服用固形剤においては、薬物はそのままか、または賦形剤（例えば、ラ クトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（例え ば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビエルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネ シゥム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ス テアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、ァスパラギ ン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーテ イング斉 'K例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル メチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また 2以上の層で被覆して レ、てもよレ、。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
[0040] 経口投与のためのソフトカプセル剤（以下、「本発明で用いられるカプセル剤」と略 記すること力 Sある。）は、公知のソフトカプセル剤の製造方法に準じて製造することが できる。具体的には、薬物と皮膜用溶液とを、例えば、打ち抜き法 (例えば、ロータリ 一ダイ法等）もしくは滴下法（例えば、シームレスカプセル法等）等の公知のカプセル 充填法に付し、さらに得られたカプセルを乾燥することによって製造することができる 。本発明で用いられるカプセル剤は、シームレスソフトカプセル剤であってもよぐまた 、継ぎ目のあるソフトカプセル剤であってもよレ、。シームレスカプセル剤の製造方法は
、公知の文献、例えば、バイオサイエンスとインダストリ一， 58 (7), 31-34 (2000)に詳 細に記載されている。この基本的なシームレスカプセル剤の製造方法は既に工業的 に使用されている方法であるため、大量生産は容易である。
[0041] 本発明で用いられるカプセル剤は、一般的なソフトカプセル剤と同様に、内容液と カプセル皮膜によって構成される。カプセル皮膜は、カプセル基剤と呼ばれるカプセ ル皮膜の主体となる物質 (例えば、蛋白質 (例えば、ゼラチン、コラーゲン等）、多糖 類（例えば、デンプン、アミロース、ポリガラタツロン酸、寒天、カラギナン、アラビアガ ム、ジエランガム、キサンタンガム、ぺクチン、アルギン酸等）、生分解性プラスチック（ 例えば、ポリ乳酸、ポリヒドロキシ酪酸、ポリグルタミン酸等）、硬化油脂（例えば、バタ 一、マーガリン、ショートニング、カカオバター等の中鎖脂肪酸のトリグリセリドゃジグリ セリド等）等）と、可塑剤（例えば、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール等 の糖、糖アルコール、多価アルコール等）とを必須成分とし、所望によって、香料 (例 えば、ハツ力油、桂皮油、ストロベリーその他の果実エッセンスやフレーバー等）、防 腐剤（例えば、パラヒドロキシ安息酸ェチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル等）、色 素 (例えば、黄色 4号、黄色 5号、赤色 3号、青色 1号、銅クロ口フィン等）、不透明化 剤（例えば、二酸化チタン、ベンガラ等）、溶解度調節剤（例えば、セルロースァセテ ートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのアルカリ金属塩、ヒドロキシメチ ルセルロースアセテートサクシネートのアルカリ金属塩、アルギン酸アルカリ塩、ポリ アクリル酸アルカリ金属塩、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カゼイン 、コラーゲン、寒天末、ポリビニールアルコール、ぺクチン等）等を含んでいてもよレ、。
[0042] 本発明で用いられるカプセル剤において、カプセル皮膜は、ゼラチンを基剤とする ものが好ましい。特に、ゼラチンを基剤とし、可塑剤としてグリセリンを含むものが好ま しい。また可塑剤として、さらにソルビトールを含んでいてもよい。
[0043] カプセル皮膜は、皮膜用溶液を用いて製造することができる。皮膜用溶液は、前記 した皮膜用の成分を含有し、かつ溶融状態または溶液状態で薄い皮膜に形成するこ とができ、さらに皮膜の形成後に冷却および/または乾燥することによって固化する ものであれば特に制限なく用いることができる。
[0044] 添加剤としては、一般的に経口投与用製剤に用いられる添加剤であれば特に限定 されないが、例えば、ソフトカプセル製剤や経口液剤に用いられる添加剤等が好まし ぐ例えば、防腐剤、保存剤、界面活性剤、可溶化剤、乳化剤、溶剤、 pH調節剤、緩 衝剤、懸濁剤、粘稠剤、安定化剤、溶解補助剤等が用いられる。これらの添加剤は、 所望によって、 2以上の成分を組み合わせ、添加すること力できる。防腐剤、保存剤と しては、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸ナトリウム、パラベン類（ 例えば、パラォキシ安息香酸ェチル、パラォキシ安息香酸プチル、パラォキシ安息 香酸プロピル等)等が挙げられる。界面活性剤、可溶化剤、乳化剤、溶剤としては、 例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビュルピロリドン、ショ糖脂肪酸エス テル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリソノレべート 80、ポリエチレングリコール 、グリセリン、エタノール、プロピレングリコール、水（例えば、注射用蒸留水等）等が 挙げられる。 pH調節剤、緩衝剤としては、例えば、無機の酸またはアルカリ等の塩基 、例えば、塩酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム等、さらに有 機酸、例えば、クェン酸、リンゴ酸、酒石酸あるいはコハク酸またはその塩類等を挙げ ること力 Sできる。 pHの調製は、一般に経口液剤の技術分野で汎用されている pHを調 整する方法またはこれに準ずる方法に従って行なえばよい。懸濁剤、粘稠剤としては 、例えば、アラビアゴム、結晶セルロース、ビーガム、キサンタンガム、ゼラチン、メトロ ースおよびその可食性塩、カルメロースおよびその可食性塩等が挙げられる。安定 化剤としては、例えば、ェデト酸の可食性塩、塩化ナトリウム、ピロ亜硫酸の可食性塩 等が挙げられる。溶解補助剤としては、例えば、シクロデキストリンやアルギニン等が 挙げられる。これらの添加剤は、一般的に経口投与製剤に通常用いられる割合で配 合される。また、上記以外にも、公知の文献、例えば、薬事日報社 2000年刊「医薬品 添加物辞典」（日本医薬品添加剤協会編集)等に記載されているような添加剤を用い てもよい。
[0045] 経口投与のための内服用液剤は、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤 等を含む。このような液剤においては、薬物を、一般的に用いられる希釈剤（例えば 、精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化して調製する 。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤 、緩衝剤等を含有していてもよい。
[0046] 本発明の医薬組成物を投与するための剤形は、経口投与できる剤形であれば特 に限定されないが、前記疾患に対する好ましい効果を得るために、前記したカプセ ノレ剤を用いることが好ましい。
実施例
[0047] 以下に、本発明の用法'用量で（2R)— 2—プロピルオクタン酸またはその塩を AL S患者に投与した際の臨床効果を、実施例および製剤例を挙げて詳述するが、本発 明はこれらに限定されるものではない。また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化 させてもよい。
[0048] 実施例 1 :
臨床試験として、 ALSの患者を対象に、以下の条件で二重盲検プラセボ対照並行 群間比較試験を実施した。
[0049] [対象]
以下の試験対象患者基準を満たし除外基準に該当しなレ、、 ALS患者 523名。
<試験対象患者基準（inclusion criteria) >
(1)年齢 18歳以上 75歳以下の男女であること；
(2)臨床的に確実な ALS (clinically definite ALS)、臨床的に ALSの可能性大（clinic ally probable ALS)、または臨床的に ALSの可能性あり（clinically possible ALS)の診 断（1998年 Airlie House会議で改変された世界神経学会の EL Escorialの診断基準に よる）を受けてレ、ること；
(3)筋力低下発症から 36ヶ月以内であること；
(4)肺活量（slow vital capacity： SVC)が予測値の 70%以上であること；
(5)肺活量が信頼性および再現性よく測定可能であること；
(6)試験前に 3ヶ月間、標準用量のリルゾールを服用しており、肝機能テスト (liver ilin ction test： LFT)の値力 正常範囲上限の 2倍以内であること；
(7)経鼻胃管栄養法または経皮内視鏡的胃瘻造設栄養法の必要がなぐ嚥下能を 有していること；
(8)臨床検査値が基準範囲内であるか、または臨床的に許容できる範囲内であること
(9)ノ タルサイン (例：血圧、心拍数等）や 12誘導心電図を含む理学的検査値が基 準範囲内であるか、または臨床的に許容できる範囲内であること；
(10)投与計画や訪問スケジュールに従うことができること；
(11)患者自身またはそのパートナーが、試験期間中を通じ試験後訪問の 2週間後ま で適切な避妊法（患者自身またはそのパートナーの適切な避妊法とは、コンドーム、 殺精子剤ゲルの付レ、たペッサリー、コイル (子宮内避妊器具)、断種手術、精管切除 術および禁欲を含む。）を行うことに同意していること；
(12)書面でのインフォームドコンセントに応じることができること。
<除外基準 (exclusion criteria) >
(1)気管切開術を受けたり、または非侵襲性換気装置を用いている；
(2)神経保護作用を示す可能性のある処方薬（例えば、ミノサイクリン [minocycline]、 カノレハへ不ム類 [carbapenems] (例; ίは、イミへ不ム [imipenemコ、メロぺネム [meropen em]等）等）やその他の薬物（例えば、チトクローム P450 2C9経路で代謝される薬物（ 例えば、フエニトイン [phenytoin]、ヮノレフアリン [warfarin]、ロサノレタン [losartan]、トノレ セミド [torsemide]、チェ二リン酸 [tienilic acid] ,ドロナビノーノレ [dronabinol]、グリベン クラミド [glibenclamide]、グリメピリド [glim印 iride]、グリピジド [glipizide]、トルプタミド [t ファメトキサゾール [sulphamethoxazole]、ベラパミノレ [verapamil]等）等）を用いる必要 がある；
(3)呼吸器の疾患または障害 (例えば、中程度〜重度の喘息、慢性閉塞性肺疾患等 )があるか、臨床的に関連した病歴（これらは被験者に不適切なリスクを与え、試験結 果を混乱させるおそれがある。 )がある；
(4)心血管、胃腸、腎、肝、内分泌 Z代謝、神経、リンパ、造血系、免疫、筋骨格、結 合組織、生殖器/泌尿器、精神の疾患または障害があるか、臨床的に関連した病歴 (これらは被験者に不適切なリスクを与え、試験結果を混乱させるおそれがある。）が ある；
(5)妊娠、授乳中の女性被験者および妊娠を希望する女性被験者；
(6)試験期間の間に子供をつくる意思のある男性；
(7)薬物またはアルコールの乱用歴がある（少なくとも 2年前に回復したアルコール中 毒の被験者は試験に登録可能）；
(8)この試験のエントリ一前 3ヶ月以内に他の治験薬を使用し、および Zまたは臨床 試験に参加した被験者；
(9)以前に（2R) _ 2_プロピルオクタン酸を経口的に投与されたことがある被験者。
[0051] [症例数]
(1)実薬群（（2R) _ 2_プロピルオクタン酸群）： 263名；
(2)偽薬群 (プラセボ群）： 260名。
[0052] [用法'用量]
実薬群、偽薬群ともに 1日 1回経口投与 (毎朝ほぼ同じ時間に)。
(1)実薬群：（2R)— 2—プロピルオクタン酸 1200mg ( (2R)—2—プロピルオクタン 酸 300mg含有ソフトカプセルを 4個）；
(2)偽薬群：プラセボ（プラセボカプセル（（2R)— 2—プロピルオクタン酸 300mg含有 ソフトカプセルと外観上識別不能なソフトカプセル）を 4個）。
[0053] [投与期間]
実薬群、偽薬群ともに 12ヶ月。
[0054] [併用治療]
実薬群、偽薬群いずれの被験者にも、リルゾールを標準処方（リルゾール 50mg含有 錠： 1回 1錠、 1日 2回（朝および夕食前）、 1日量 lOOmgの経口投与）に従って投与し た。
[0055] [有効性評価項目]
(1)呼吸機肯 (respiratory function)
評価方法：以下の評価時期に、被験者の肺活量 (SVC)を測定した。 SVCは坐位で 三回測定 (各測定の間は充分な間隔をあける）し、その最高値を採用した。
評価時期：投与開始から 1、 2、 4、 6、 8、 10および 12ヶ月後。 [0056] (2)機能状態（ilmctional status)
評価方法：以下の評価時期に、被験者の機能状態を下記表 1〜表 13に示す改訂 A LS機肯評価スグ1 ~~ノレ ^revised amyotrophic lateral sclerosis functional rating scale： ALSFRS-R)を用いて、評価した。
[0057] [表 1]
H i 目口口
4 正常
3 軽度の言語障害
2 繰り返すと理解できる
1 言語以外の伝達方法を併用
0 言葉にならない
[0058] [表 2]
表 2 b.唾液
4 正常
3 口に唾液がたまり夜間に漏れる
2 中程度に唾液が多く少し漏れる
1 明らかに唾液が多く、 漏れる
0 絶えずティッシュ紙やハンカチをあてる
[0059] [表 3] 表 3 C .IB
4 何でも飲み込める
3 時々むせる
2 食事内容の工夫を要する
1 経管栄養が補助的に必要
0 全面的に非経口栄養
[0060] [表 4] 表 4 d .書字
4 正常
3 遅く拙劣だが判読できる
2 判読できない文字がある
1 ペンを握れても書けない
0 ペンを握れない [0061] [表 5] e.胃瘻ぁりかなしかのどちらか選択
(胃瘻なし） 食事用具の使い方
[0062]
[0063]
[0064]
Figure imgf000023_0001
[0065] [表 9] 表 9 h.歩行
4 正常
3 やや歩行が困難
2 補助歩行
1 歩行不能
0 意図した下肢の動きができない
[表 10]
表 10 i.階段をのぼる
4 正常
3 遅い
2 軽度に不安定、 疲れやすい
1 介助を要する
0 のぼれない
[表 11]
表 11 j.呼吸困難
4 なレヽ
3 歩行時にでる
2 食事、 入浴、 身支度のひとつ以上ででる
1 座位あるいは臥床安静時にでる
0 呼吸器が必要
[表 12]
表 12 k.起坐呼吸
4 なレヽ
3 息切れのため夜間の睡眠がやや困難
2 眠るのに支えとする枕が必要
1 座位でなければ睡眠できない
0 睡眠できない
[表 13]
表 13 1.呼吸不全
4 なレヽ
3 間歇的に人工呼吸器 （BiPAP (登録商標） ) を使用する
2 夜間は人工呼吸器 （BPAP (登録商標） ） を継続する
1 夜間、 昼間とも人工呼吸器 （BiPAP (登録商標） ) を継続する
0 気管挿入または気管切開で呼吸器装着 評価時期：投与開始から 1、 2、 4、 6、 8、 10および 12ヶ月後。
[0070] (3)筋強度（muscle strength)
法:以下の評価時期に、被験者の筋強度を下記表 14に示す MRCスケール ( medical research council scale)を用いて評価した。肩外転、肘屈曲、手関節伸展、 股関節屈曲、膝伸展、足関節背屈は左右両方について測定した。
評価時期：投与開始から 1、 2、 4、 6、 8、 10および 12ヶ月後。
[0071] [表 14]
表 14 1 0 —ポイント改変 M R Cスケール
Figure imgf000025_0001
[0072] (4)重症呼吸不全指標 (index of serious respiratory failure)
評価方法：以下の評価時期に、被験者の重症呼吸不全指標 (朝の頭痛の有無、起 座呼吸の有無、安静時または軽い運動後の呼吸困難の有無、 日中の過度の眠気の 有無、 SVCが予測値の 80%以下であるか否か、呼吸不全の他の徴候の有無、非侵 襲性換気装置の用意の必要性の有無）ならびに血中ガスレベルを評価した。
評価時期：投与開始から 1、 2、 4、 6、 8、 10および 12ヶ月後。
[0073] (5)生存率（survival)
全ての被験者について死亡の有無（死亡の場合はその時間も）を記録し た。 評価時期：試験期間中は常に継続。
[0074] [安全性評価項目]
(1)ノくイタノレサイン (vital signs)
以下の評価時期に、被験者の血圧および脈拍を記録した。
評価時期：投与開始から 1、 2、 4、 6、 8、 10および 12ヶ月後。
[0075] (2) 12誘導心電図（12-lead ECG)
評価方法：以下の評価時期に、 12誘導心電図を行い、洞律動（sinus rhythm)、 RR 間隔（RR interval)、 PR間隔（PR interval)、 QRS持続（QRS duration)、 QT/QTc 等を評価した。
評価時期：投与開始から 1、 2、 4、 6、 8、 10および 12ヶ月後。
[0076] (3)体重（weight)
評価方法：以下の評価時期に、被験者の体重を測定した。
評価時期：投与開始から 1、 2、 4、 6、 8、 10および 12ヶ月後。
[0077] (4)臨床検查（clinical laboratory tests)
評価方法：以下の評価時期に、被験者の臨床検査 (血液一般検査、血液生化学検 查、尿化学検査）を実施した。
(a)血液一般検査
赤血球数 (RBC)、ヘモグロビン濃度（Hb)、へマトクリット (Ht)、白血球数、異型白 血球数、血小板数、平均赤血球容積（MCV)、平均赤血球ヘモグロビン量（MCH) 、平均赤血球ヘモグロビン濃度（MCHC)、活性化部分トロンボプラスチン時間 (AP TT)。
(b)血液生化学検查
尿素、クレアチュン、尿酸、総ピリルビン、ナトリウム、カリウム、カルシウム、リン、塩化 物、アルカリフォスファターゼ（ALP)、ァスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST) 、ァラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT)、乳酸脱水素酵素 (LDH)、 —ダルタミル トランスぺプチダーゼ（GGT)、クレアチュンキナーゼ（CK)、ァノレブミン、総蛋白、コ レステロール、トリグリセリド、クレアチュン、グルコース、 ひ 1 _グロブリン、アルブミン /グロブリン比。 テストステロン、卵胞刺激ホルモン（FSH)、黄体形成ホルモン（LH)、インヒビン B ( 男性被験者、 6、 12ヶ月時点のみ）。
(c)尿化学検査
pH、尿蛋白、尿糖、ケトン体、ピリルビン、潜血、亜硝酸塩、尿中白血球、ゥロビリノ 一ゲン、比重。
評価時期：投与開始から 1、 2、 4、 6、 8、 10および 12ヶ月後。
[0078] (5)有害事象（clinical adverse events)
M^ :全ての被験者について有害事象の発現率とその内容 (症状、因果関係等 )をモニターした。
評価時期：試験期間中は常に継続。
[0079] [解析]
上記の有効性評価項目と安全性評価項目の結果から、 ALS患者に対する、経口投 与下での（2R)— 2—プロピルオクタン酸の効果を評価した。
[0080] [成績]
成績を以下に示す。
<有効性評価項目 >
筋力低下発症から約 14ヶ月以内の患者 (実薬群 55名、偽薬群 54名（実薬群、偽薬 群ともにリルゾールの標準処方有り））に（2R)— 2—プロピルオクタン酸を経口投与 することにより、呼吸機能低下の抑制と、生存率の改善がみられた。以下にそれぞれ の結果を詳細に示す。
(a)呼吸機能低下抑制
投与前に比べ、投与開始から 12ヶ月後の肺活量 (予測値に対する％)は、偽薬群 では 51.10%低下したが、実薬群（（2R) _ 2—プロピルオクタン酸投与群）では 38.27 %の低下にとどまっており、 (2R) _ 2 _プロピルオクタン酸の肺活量低下抑制作用 が観察された。
また、肺活量が予測値の 50%以下になるまでの期間を求めた結果、偽薬群では 1 2ヶ月で約 50%の患者の肺活量が予測値の 50%以下になるのに対し、実薬群では 、 12ヶ月後でも約 35%の患者の肺活量が予測値の 50%以下になるにとどまってお り、（2R)— 2—プロピルオクタン酸の肺活量低下速度遅延作用が観察された。
(b)生存率改善
投薬期間中の死亡数は、偽薬群で 54例中 17例、実薬群で 55例中 9例であった。 従って、生存率は、偽薬群が 69%であるのに対し、実薬群では 84%であった。
[0081] <安全性評価項目 >
有害事象の発現率は、実薬群で 89%であり、偽薬群で 93%であった。重篤な有害 事象の発現率は、実薬群で 49%であり、偽薬群で 52%であった。
[0082] 実施例 2 :
臨床試験として、 ALSの患者を対象に、以下の条件で二重盲検プラセボ対照並行 群間比較試験を実施した。
[0083] [対象]
以下の試験対象患者基準を満たし除外基準に該当しなレ、、 ALS患者約 400名。 く試験対象患者基準（inclusion criteria) >
(1)年齢 18歳以上 75歳以下の男女であること；
(2)臨床的に確実な ALS (clinically definite ALS)、臨床的に ALSの可能性大（clinic ally probable ALS)、または臨床的に ALSの可能性あり（clinically possible ALS)の診 断（1998年 Airlie House会議で改変された世界神経学会の EL Escorialの診断基準に よる）を受けていること；
(3)筋力低下発症から 14ヶ月以内であること；
(4)肺活量（slow vital capacity： SVC)が予測値の 70%以上であること；
(5)試験前に 2週間、標準用量のリルゾールを服用しており、肝機能テスト（liver ilinct ion test： LFT)の値力 正常範囲上限の 2倍以内であること；
(6)経鼻胃管栄養法または経皮内視鏡的胃瘻造設栄養法の必要がなぐ嚥下能を 有していること（改訂 ALS機能評価スケール (ALSFRS-R)の嚥下（前記表 3に記載） の項目でスコアが 3以上であること）；
(7)患者自身またはそのパートナーが、試験期間中を通じ試験後訪問の 2週間後ま で適切な避妊法（患者自身またはそのパートナーの適切な避妊法とは、コンドーム、 殺精子剤ゲルの付レ、たペッサリー、コイル (子宮内避妊器具)、断種手術、精管切除 術および禁欲を含む。）を行うことに同意していること；
(8)書面でのインフォームドコンセントに応じることができること。
<除外基準（exclusion criteria) >
(1)気管切開術を受けたり、または非侵襲性換気装置を用いている（Ξ女訂 ALS機能 評価スケール (ALSFRS-R)の呼吸不全（前記表 13に記載）の項目でスコアが 3以下 である）；
(2)神経保護作用を示す可能性のある処方薬 (例えば、ミノサイクリン [minocycline]、 力ノレノヽぺネム類 [carbapenems] (f列えば、 へネム [imipenemj、メロへ不ム [meropen em]等）等）やその他の薬物（例えば、チトクローム P450 2C9経路で代謝される薬物（ ί列えば、フエニトイン [phenytoin]、ヮノレフアリン [warfarin]、ロサノレタン [losartan]、 トノレ セミド [torsemide]、チェ二リン酸 [tienilic acid] ,ドロナビノーノレ [dronabinol]、グリベン クラミド [glibenclamide]、グリメピリド [glim印 iride]、グリピジド [glipizide]、トルプタミド [t ファメトキサゾール [sulphamethoxazole]、ベラパミノレ [verapamil]等）等）を用いる必要 力 Sある；
(3)呼吸器の疾患または障害 (例えば、中程度〜重度の喘息、慢性閉塞性肺疾患等 )があるか、臨床的に関連した病歴（これらは被験者に不適切なリスクを与え、試験結 果を混乱させるおそれがある。 )がある；
(4)悪性腫瘍を合併、もしくは 3年以内に既往歴を有する患者；
(5)その他の生命を脅かす重篤疾患の合併、もしくは 3年以内に既往歴を有する患 者；
(6)妊娠、授乳中の女性被験者および妊娠を希望する女性被験者；
(7)試験期間の間に子供をつくる意思のある男性；
(8)薬物またはアルコールの乱用歴がある（少なくとも 2年前に回復したアルコール中 毒の被験者は試験に登録可能）；
(9)この試験のエントリ一前 3ヶ月以内に他の治験薬を使用し、および Zまたは臨床 試験に参加した被験者；
(10)以前に（2R) _ 2 _プロピルオクタン酸を経口的に投与されたことがある被験者。 [0085] [症例数]
(1)実薬群（（2R)— 2—プロピルオクタン酸群）：約 200名；
(2)偽薬群（プラセボ群）：約 200名。
[0086] [用法'用量]
実薬群、偽薬群ともに 1日 1回経口投与 (毎朝ほぼ同じ時間に)。
(1)実薬群：（2R) _ 2 _プロピルオクタン酸 1200mg ( (2R) _ 2 _プロピルオクタン 酸 300mg含有ソフトカプセルを 4個）；
(2)偽薬群：プラセボ（プラセボカプセル（（2R) _ 2 _プロピルオクタン酸 300mg含有 ソフトカプセルと外観上識別不能なソフトカプセル）を 4個）。
[0087] [投与期間]
実薬群、偽薬群ともに 18ヶ月。
[0088] [併用治療]
実薬群、偽薬群いずれの被験者にも、リルゾールを標準処方（リルゾール 50mg含有 錠： 1回 1錠、 1日 2回（朝および夕食前）、 1日量 lOOmgの経口投与）に従って投与し た。
[0089] [有効性評価項目]
(1)呼吸機能 (respiratory function;
評価方法：以下の評価時期に、被験者の肺活量 (SVC)を測定した。 SVCは坐位で 三回測定 (各測定の間は充分な間隔をあける）し、その最高値を採用した。
評価時期：投与開始から 1、 2、 4、 6、 8、 10、 12、 14、 16および 18ヶ月後。
(2)機能状態（ilmctional status)
評価方法：以下の評価時期に、被験者の機能状態を前記表 1〜表 13に示す改訂 A LS機肯評価スケ1 ~ノレ revised amyotrophic lateral sclerosis functional rating scale： ALSFRS-R)を用いて、評価した。
評価時期：投与開始から 1、 2、 4、 6、 8、 10、 12、 14、 16および 18ヶ月後。
(3)筋強度（muscle strength)
以下の評価時期に、被験者の筋強度を前記表 14に示す MRCスケール（ medical research council scale)を用いて評価した。肩外転、肘屈曲、手関節伸展、 股関節屈曲、膝伸展、足関節背屈は左右両方について測定した。
評価時期：投与開始から 1 2、 4、 6、 8、 10、 12、 14、 16および 18ヶ月後。
(4)生存率 (survival)
評価方法：全ての被験者にっレ、て死亡、気管切開、非侵襲人工呼吸器の装着の有 無 (死亡の場合はその時間も）を記録した。
評価時期：試験期間中は常に継続。
(6) QOL
評価方法：以下の評価時期に、被験者の QOLを EQ— 5D (Health Policy, 37 53-72 (1996)；インターネット < URL： www.euroqol.org/ >より入手可）を用いて評価した。 評価時期：投与開始から 1 2 4 6 8 10 12 14 16および 18ヶ月後。
[安全性評価項目]
(1)バイタルサイン（vital signs)
ΜΚ :以下の評価時期に、被験者の血圧および脈拍を記録した。
評価時期：投与開始から 1 2、 4、 6、 8、 10、 12、 14、 16および 18ヶ月後。
(2) 12誘導心電図（12-lead ECG)
評価方法：以下の評価時期に、 12誘導心電図を行い、洞律動（sinus rhythm)、 RR 間隔（RR interval)、 PR間隔（PR interval)、 QRS持続（QRS duration)、 QT/QTc 等を評価した。
評価時期：投与開始から 1 2、 4、 6、 8、 10、 12、 14、 16および 18ヶ月後。
(3)体重（weight)
評価方法：以下の評価時期に、被験者の体重を測定した。
評価時期：投与開始から 1 2 4 6 8 10 12 14 16および 18ヶ月後。
(4)臨 J木検查 (clinical laboratory tests)
評価方法：以下の評価時期に、被験者の臨床検査 (血液一般検査、血液生化学検 查、尿化学検査)を実施した。
(a)血液一般検查
赤血球数 (RBC)、ヘモグロビン濃度（Hb) マトクリット (Ht)、白血球数、異型白 血球数、血小板数、平均赤血球容積（MCV)、平均赤血球ヘモグロビン量（MCH) 、平均赤血球ヘモグロビン濃度（MCHC)、活性化部分トロンボプラスチン時間 (AP TT)。
(b)血液生化学検査
尿素、クレアチュン、尿酸、総ピリルビン、ナトリウム、カリウム、カルシウム、リン、塩化 物、アルカリフォスファターゼ（ALP)、ァスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST) 、ァラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT)、乳酸脱水素酵素 (LDH)、 —ダルタミル トランスぺプチダーゼ（GGT)、クレアチュンキナーゼ（CK)、ァノレブミン、総蛋白、コ レステロール、トリグリセリド、クレアチュン、グルコース、 ひ 1 _グロブリン、アルブミン /グロブリン比。
テストステロン、卵胞刺激ホルモン（FSH)、黄体形成ホルモン（LH)、インヒビン B ( 男性被験者、 6、 12ヶ月時点のみ)。
(c)尿化学検査
pH、尿蛋白、尿糖、ケトン体、ビリルビン、潜血、亜硝酸塩、尿中白血球、ゥロビリノ 一ゲン、比重。
評価時期：投与開始から 1、 2、 4、 6、 8、 10、 12、 14、 16および 18ヶ月後。
(5) ¾ "^事象 (clinical adverse events)
Mte :全ての被験者について有害事象の発現率とその内容 (症状、因果関係等 )をモニターした。
評価時期：試験期間中は常に継続。
[0091] [解析]
上記の有効性評価項目と安全性評価項目の結果から、 ALS患者に対する、経口投 与下での（2R) _ 2_プロピルオクタン酸の効果を評価した。
[0092] [成績]
成績を以下に示す。
ぐ有効性評価項目 >
(2R) _ 2_プロピルオクタン酸は ALS患者において、筋力低下抑制、呼吸機能低 下抑制、生存期間延長および QOL改善の少なくともいずれか一つにおいて有効性 を示す。 <安全性評価項目 >
(2R)— 2—プロピルオクタン酸は ALS患者に投与した際にも安全である。
[0093] [製剤例]
製剤例 1： (2R) _ 2_プロピルオクタン酸 300mg含有ソフトカプセルの製造
ゥシゼラチン（20kg)および濃グリセリン (6kg)を、精製水（20kg)の存在下、 70°C で混和し、均一な溶液を得た。この溶液および（2R) _ 2_プロピルオクタン酸（0.9k g)を、ソフトカプセル充填機（ロータリー式軟カプセル成型機 H—1型；力マタ）に投入 し、（2R) _ 2_プロピルオクタン酸を充填したソフトカプセルの生球を得た。得られた 生球を、タンブラ乾燥（24°C、 3時間）および棚乾燥（29°C、 15〜45時間）に順次付 すことにより、 1カプセル中に 300mgの（2R)—2—プロピルオクタン酸を含有するソフ トカプセル（2100カプセル）を得た。
産業上の利用可能性
[0094] 本発明の医薬、すなわち、（a) (2R)— 2—プロピルオクタン酸またはその塩と、 (b)A LS治療薬とを組み合わせてなる、 ALS患者の運動神経保護用医薬は、安全で、し 力も ALSの病勢進行に伴う呼吸機能の低下を抑制することができるので、レスビレー タ装着までの期間を延長することができる。また、生存期間を延長することもできるし、 Q〇Lを改善することも可能である。

Claims

請求の範囲
[I] (a) (2R) _ 2—プロピルオクタン酸またはその塩と、（b)筋萎縮性側索硬化症治療薬 とを組み合わせてなる、筋萎縮性側索硬化症患者の運動神経保護用医薬。
[2] 筋力低下抑制用である請求項 1記載の医薬。
[3] 呼吸機能低下抑制用である請求項 2記載の医薬。
[4] 生存期間延長用である請求項 2記載の医薬。
[5] 経口投与用である請求項 1記載の医薬。
[6] 筋萎縮性側索硬化症治療薬が、リルゾールである請求項 1記載の医薬。
[7] リルゾールの 1回あたりの投与量が 50mgである請求項 6記載の医薬。
[8] (2R)ー2—プロピルオクタン酸またはその塩の 1回あたりの投与量が（2R)—2—プ 口ピルオクタン酸量として 300mg乃至 2400mgである請求項 1記載の医薬。
[9] (2R)ー2—プロピルオクタン酸またはその塩の 1回あたりの投与量が（2R)—2—プ 口ピルオクタン酸量として 300mg、 600mg、 900mg、 1200mg、 1500mg、 1800mg、 210
Omgまたは 2400mgである請求項 8記載の医薬。
[10] (2R)—2—プロピルオクタン酸またはその塩の 1回あたりの投与量が（2R)—2—プ 口ピルオクタン酸量として 1200mgである請求項 9記載の医薬。
[II] (2R) _ 2_プロピルオクタン酸またはその塩の 1日あたりの投与量が（2R) _ 2—プ 口ピルオクタン酸量として 1200mg乃至 2400mgで、リルゾールの 1日あたりの投与量 力 Omg乃至 200mgである請求項 6記載の医薬。
[12] (2R) _ 2_プロピルオクタン酸またはその塩の 1日あたりの投薬回数が 1回乃至 2 回で、リルゾールの 1日あたりの投薬回数が 1回乃至 4回である請求項 11記載の医
[13] 筋萎縮性側索硬化症患者の運動神経保護のために、（a) (2R)— 2—プロピルオタ タン酸またはその塩と、（b)リルゾールとを組み合わせて、 1年間乃至 5年間投与する 医薬。
[14] 12ヶ月間乃至 18ヶ月間投与する請求項 13記載の医薬。
[15] 筋萎縮性側索硬化症患者が、筋力低下発症から 14ヶ月以内の筋萎縮性側索硬化 症患者である請求項 1または 13記載の医薬。
[16] 12ヶ月間乃至 18ヶ月間の投薬期間中、（a)l日 1回の投薬回数で 1回あたりの経口 投与量が120011¾の（21 —2—プロピルォクタン酸と、 (b)l日 2回の投薬回数で 1回 あたりの経口投与量が 50mgのリルゾールとを組み合わせてなる、筋力低下発症から 14ヶ月以内の筋萎縮性側索硬化症患者の呼吸機能低下抑制および Zまたは生存 期間延長用医薬。
[17] 筋力低下発症から 14ヶ月以内の筋萎縮性側索硬化症患者の呼吸機能低下抑制 および/または生存期間延長のために、 (a)l日 1回の投薬回数で 1回あたりの経口 投与量が 1200mgの（2R) _ 2_プロピルオクタン酸と、 (b)l日 2回の投薬回数で 1回 あたりの経口投与量が 50mgのリルゾールとを組み合わせて、 12ヶ月間乃至 18ヶ月 間投与する医薬。
[18] (a) (2R) _ 2—プロピルオクタン酸またはその塩の有効量と、（b)筋萎縮性側索硬化 症治療薬の有効量とを組み合わせて筋萎縮性側索硬化症患者に経口投与すること を特徴とする筋萎縮性側索硬化症患者の運動神経保護方法。
[19] 筋萎縮性側索硬化症患者に経口投与する運動神経保護用医薬を製造するための 、 (a) (2R) 2—プロピルオクタン酸またはその塩と、（b)筋萎縮性側索硬化症治療薬 との組み合わせの使用。
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