[go: up one dir, main page]

WO2004092113A1 - 光学活性２－アリルカルボン酸誘導体およびその製造法 - Google Patents

光学活性２－アリルカルボン酸誘導体およびその製造法 Download PDF

Info

Publication number
WO2004092113A1
WO2004092113A1 PCT/JP2004/005465 JP2004005465W WO2004092113A1 WO 2004092113 A1 WO2004092113 A1 WO 2004092113A1 JP 2004005465 W JP2004005465 W JP 2004005465W WO 2004092113 A1 WO2004092113 A1 WO 2004092113A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
substituted
carbon atoms
compound
unsubstituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2004/005465
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kazumi Okuro
Susumu Amano
Noriyuki Kizaki
Teruaki Takesue
Masaru Mitsuda
Noriyuki Ito
Yoshihiko Yasohara
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kaneka Corp
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kaneka Corp
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kaneka Corp, Ono Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Kaneka Corp
Priority to EP04727979A priority Critical patent/EP1650187A4/en
Priority to JP2005505473A priority patent/JPWO2004092113A1/ja
Priority to US10/553,394 priority patent/US7282605B2/en
Publication of WO2004092113A1 publication Critical patent/WO2004092113A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/05—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/06—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/18—Preparation of carboxylic acid esters by conversion of a group containing nitrogen into an ester group
    • C07C67/20—Preparation of carboxylic acid esters by conversion of a group containing nitrogen into an ester group from amides or lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/005—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of carboxylic acid groups in the enantiomers or the inverse reaction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to a novel intermediate compound 2-aryl sulfonic acid amide derivative and a method for producing an optically active 2-aryl carboxylic acid derivative using the intermediate.
  • optically active 2-aryloctanoic acid which can be produced by the present invention is an intermediate for improving an astrocyte function (Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-31692). Background art
  • the method for producing optically active 2-aryloctanoic acid is as follows: 1) The reaction of an octanoic acid amide compound of camphorsultam, which is an optically active substance, with diisopropyllithium amide and then with an aryl halide.
  • a method of diastereoselectively introducing an aryl group at the 2-position of octanoic acid amide and removing the camphorsaltam auxiliary group using peracid, or introducing a propargyl group instead of the above aryl group and reducing it to the aryl group (WO99Z58513), 2)
  • a method of optically dividing racemic propynylotatanic acid with an optically active phenethylamine by fractional recrystallization to reduce the obtained optically active form Kaihei 8—2 9 11 10 6), etc. are known.
  • the above method (1) requires an extremely expensive chiral auxiliary, camphorsaltam, and requires that the arylation or propargylation reaction be carried out at a very low temperature of 178 ° C.
  • the conventional method (2) requires multiple fractional crystallizations to obtain 2_propynyloctanoic acid with low optical resolution efficiency and sufficient optical purity that can be used especially as a pharmaceutical intermediate. It is inevitable that the yield will decrease.
  • RR 2 and R 4 are each independently a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms, or a C 7 to C 2 represents 0 substituted or unsubstituted Ararukiru group.
  • 1 carboxylic acid amine de compound represented by represents an asymmetric carbon is reacted with an organometallic compound, further wherein C 1 COOR 5
  • R 5 is a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms or a substituted or unsubstituted aralkyl having 7 to 20 carbon atoms.
  • the present invention is characterized in that a carboxylic acid amide compound represented by the above formula (2) is reacted with an organometallic compound.
  • the present invention is a compound represented by the formula (6) is reacted with a base, further wherein C 1 COOR 5
  • R 7 and R 8 are each a substituted or unsubstituted alkyl group having 118 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted Represents an unsubstituted aralkyl group but may combine with each other to form a ring,
  • X represents CS or S (O)
  • Y represents CH 2 O or NH
  • * represents asymmetric carbon.
  • the 2-arylcarboxamide derivative is represented by the formula MO R 9 (where M represents an alkali metal; R 9 represents hydrogen or a substituted or unsubstituted alkyl group having 120 carbon atoms) Reacting with a compound and, if necessary, further hydrolyzing the ester.
  • the present invention is characterized in that an enzymatic source having asymmetric hydrolysis activity is allowed to act on the 2-arylcarboxylate derivative represented by the above formula (4), and the resulting optically active 2-arylcarboxylate is collected.
  • This is a method for producing an optically active 2-arylcarboxylic acid represented by the above formula (5).
  • the present invention provides a method for producing an unreacted optically active 2-arylcarboxylate by reacting an enzyme source having asymmetric hydrolysis activity with the 2-arylcarboxylate derivative represented by the above formula (4).
  • I 1 and R 2 each independently represent an alkyl group, an aryl group, or an aralkyl group.
  • the alkyl group is a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 18 (preferably 1 to 10, more preferably 1 to 6) carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an isopropyl group.
  • N-butyl isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentynole, isopentynole, n-hexyl
  • sil group is a sil group.
  • aryl group examples include substituted or unsubstituted aryl groups having 6 to 20 (preferably 6 to 10) carbon atoms, such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 4-methynolepheninole, 3-Methoxy phenol group, 2-Methyl phenyl group, 4-Methyl phenol group, 3-Methyl phenol group, 4-Methoxy phenol group, 3-Methoxy phenol group, 2-Methoxy phenol group , 4-nitropheno-nore, 4-phenyleno-inole, 4-chloropheni-no-re, and 4-bromopheno-nole.
  • the aralkyl group is a substituted or unsubstituted one having 7 to 20 (preferably 7 to 10) carbon atoms.
  • Examples thereof include a benzyl group, a 4-methylbenzyl group, a 3-methylbenzyl group, and a 2-methylbenzyl group.
  • R 1 is preferably a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms, particularly phenyl, 4-methylphenyl, 4-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, and 4-ethrophenyl. Preference is given to a bino group, a 4-chloro phenyl group, a 4-promophenyl group, a 1-naphthyl group and a 2-naphthyl group.
  • R 2 is preferably a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, and particularly preferably a methyl group.
  • RR 2 may be any combination of the above substituents specified as examples, but preferably R 1 is an aryl group, R 2 is an alkyl group or R 1 is an aryl group, and R 2 is an aralkyl group More preferably, R 1 is a phenyl group, a 4-methylphenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, a 4-methoxyphenyl group, a 3-methoxyphenyl group, twelve Torofue two Honoré group, 4 one black port phenyl group is any one group of the 4-Buromofueeru group, or R 2 is a combination of methylol group, or R 1 is phenyl group, R 2 is 4 A monomethylbenzyl group, more preferably a combination in which R 1 is a phenyl group and R 2 is a methyl group.
  • R 4 represents an alkyl group, an aryl group, or an aralkyl group.
  • the alkyl group include a substituted or unsubstituted one having 1 to 18 (preferably 1 to 10, more preferably 1 to 6) carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an isopropyl group.
  • the aryl group is a substituted or unsubstituted one having 6 to 20 (preferably 6 to 10) carbon atoms.
  • Examples thereof include a phenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, a 4-methylphenyl group, and a 3-methylphenyl group.
  • the aralkyl group is a substituted or unsubstituted one having 7 to 20 (preferably 7 to 10) carbon atoms, such as a benzyl group, a 4-methylbenzyl group, a 3-methylbenzyl group, and a 2-methylbenzyl group.
  • R 4 is preferably an alkyl group, and more preferably an ⁇ -hexinole group.
  • R 3 represents hydrogen, an alkyloxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, or an aralkyloxycarbonyl group.
  • alkyloxycarbyl group examples include a substituted or unsubstituted one having 2 to 20 (preferably 2 to 11, more preferably 2 to 7) carbon atoms, such as a methyloxycarbonyl group and an ethyl group.
  • Examples include a bonyl group and an n-hexyloxycarbonyl group.
  • the aryloxycarbonyl group is a substituted or unsubstituted group having 7 to 20 (preferably 7 to 11) carbon atoms, such as a phenyloxycarbonyl group, a 1-naphthinoleoxycarbonyl group, —Naphthyloxycarbonyl group, 4-methylinophenyloxycarbonyl group, 3-methylphenyloxycarbonyl group, 2-methylphenyloxycarbonyl group, 4-ethylphenyloxycarbonyl group, 31 Ethyl phenylinoleoxycanolepo- / re group, 4-methoxypheninoleoxycanolepodinole group, 3-methoxyphenylinoleoxycarbonyl group, 2-methoxyphenylinoleoxycarbonyl group, 2-methoxyphenylinoleoxycarbonyl group, 4-nitrophen-noroxycanolepodinole, 4-phenylphenyloxycarbonyl, 4-chloro
  • the aralkyloxycarbonyl group is a substituted or unsubstituted one having 8 to 20 (preferably 8 to 11) carbon atoms. Examples thereof include a benzyloxycarbol group and 4-methinolevenyloxy. Carbonyl, 3-methylbenzyloxycarbonyl, 2-methylbenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 3-methoxybenzyloxycarbonyl, 2-methoxybenzyloxycarbonyl, Examples thereof include a 3-phenylpropyloxycarbonyl group and a 2-phenylpyroxycarbonyl group.
  • Preferred examples include hydrogen, phenyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, isobutyloxycarbonyl, sec-butyloxycarbonyl, and tert-butyloxycarbonyl. And more preferably hydrogen, a phenoxycarbonyl group, or an isopropyloxycarbol group.
  • the asymmetric carbon represented by * 1 may have an R-configuration absolute configuration, or .S It may have the absolute configuration of the body.
  • the asymmetric carbon represented by * 2 may have the absolute configuration of the R-form or may have the absolute configuration of the S-form.
  • the compound (2) used in this step may be, for example, an amidation reaction between readily available carboxylic acid halides and carboxylic anhydrides and N-arylamine derivatives, and N-arylation of carboxylic acid amide compounds. It can be produced by a reaction.
  • a racemic form or an optically active form can be used, but an optically active form is preferable.
  • I 1 and R 2 each independently represent an alkyl group, an aryl group, or an aralkyl group.
  • the alkyl group include a substituted or unsubstituted one having 1 to 18 (preferably 1 to 10, more preferably 1 to 6) carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an isopropyl group.
  • aryl group examples include substituted or unsubstituted ones having 6 to 20 (preferably 6 to 10) carbon atoms, such as a phenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, a 4-methynolepheninole group, 3-Methynolepheninole group, 2-Methynolephenine group, 4-Ethylphenyl group, 3-Ethynolephenine group, 4-Methoxyphenyl group, 3-Methoxyphenyl group, 2-Methoxyphenine group, 4 ——Trophenylinole, 4-phenylinolephenyl, 4-chlorophenyl, 4-promophenyl and the like.
  • the aralkyl group is a substituted or unsubstituted one having 7 to 20 (preferably 7 to 10) carbon atoms, such as benzyl, 4-methylbenzyl, 3-methylbenzyl, 2-methylbenzyl, 4 -Methoxybenzyl group, 3-Methoxybenzinole group, 2-Methoxybenzinole group, 1-Fujnetrenole group, 2-Feninoletinole group, 1- (4-Metinolefenole) Echinole group, 1- (4-Menoxy group) Toxylphenyl) ethyl group, 3-phenylpropyl group, 2-phenylpropyl group and the like.
  • R 1 is preferably an aryl group, among which phenyl, 4-methynolepheninole, 4-methoxyphenine, 3-methoxyphenine, 4-nitrophenine, and 4-nitrophenine.
  • phenyl 4-methynolepheninole
  • 4-methoxyphenine 4-methoxyphenine
  • 3-methoxyphenine 4-nitrophenine
  • 4-nitrophenine 4-nitrophenine.
  • One mouth mouth feninole group, 4_ promo feninole group, 11 naph A tyl group and a 2-naphthyl group are preferred.
  • R 2 is preferably a methyl group, a benzyl group or a 4-methylbenzyl group, more preferably a methyl group or a 4-methylbenzyl group.
  • R ⁇ R 2 may be any combination of explicit the above substituents such as an example, preferably R 1 is Ariru group, R 2 is an alkyl group or R 1 is Ariru group, R 2 is And R 1 is preferably a phenyl group, a 4-methynolephenyl group, a 1_naphthyl group, a 2-naphthyl group, a 4-methoxyphenyl group, a 3-methoxyphenyl group, or a 4-alkyl group.
  • R 2 is a combination of methylol group, or R 1 is phenyl radical, R 2 is a 4-methylbenzyl group, more preferably a combination in which R 1 is a fuunyl group and R 2 is a methyl group.
  • R 4 represents an alkyl group, an aryl group, or an aralkyl group.
  • the alkyl group include a substituted or unsubstituted one having 1 to 18 (preferably 1 to 10, more preferably 1 to 6) carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, Examples thereof include n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, and n-hexyl group.
  • aryl group examples include substituted or unsubstituted ones having 6 to 20 (preferably 6 to 10) carbon atoms, such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 4-methylphenyl, and 3-methylphenyl. , 2-methylphenyl, 4-ethylphenol, 3-ethylphenyl, 4-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 2-methoxyphenyl, 4-nitrophenyl Group, 4-phenylenophenyl group, 4-chlorophenyl group, 4-bromophenyl group and the like.
  • the aralkyl group may be a substituted or unsubstituted one having 7 to 20 (preferably 7 to 10) carbon atoms, such as benzyl, 4-methylbenzyl, 3-methylbenzyl, 2-methylbenzyl, -Methoxybenzyl group, 3-methoxybenzyl group, 2-methoxybenzyl group, 2-phenylethyl group, 1_ (4-methyl Phenyl group, 11- (4-methoxyphenolene) ethynole group, 3-phenylenolepyl pill group, 2-phenylpropyl group and the like.
  • an alkyl group is preferable, and an n-hexyl group is more preferable.
  • organometallic compound to be used examples include an organolithium compound, an organopotassium compound, and an organomagnesium compound, preferably an organomagnesium compound, and more preferably a t-butylmagnesium halide. Yes, and more preferably t-butyl chloride magnesium.
  • the amount to be used is generally 1 mol times or more with respect to the compound represented by the formula (2), preferably 1.0 mol times to 2.0 mol times, and more preferably 1.1 mol times. ⁇ 1.3 times.
  • R 5 represents an alkyl group, an aryl group, or an aralkyl group.
  • alkyl group examples include a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 18 (preferably 1 to 10, more preferably 1 to 6) carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl / le group, an isopropyline group.
  • the aryl group is a substituted or unsubstituted one having 6 to 20 (preferably 6 to 10) carbon atoms. Examples thereof include a phenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, a 4-methylphenyl group, and a 3-methylphenyl group.
  • Examples thereof include a binole group, a 41-ethrophenyl group, a 4-phenylenophenyl group, a 4-chlorophenyl group, and a 4-bromophenyl group.
  • the aralkyl group is a substituted or unsubstituted one having 7 to 20 (preferably 7 to 10) carbon atoms, such as benzyl, 4-methylbenzyl, 3-methylbenzyl, 2-methylbenzyl, 4 -Methoxybenzyl group, 3-methoxybenzyl group, 2-methoxybenzyl group, 3-phenylpropyl group, 2-phenylpropyl group and the like.
  • R 5 Hue - group, an isopropyl group, an isobutyl group, sec one-heptyl group, there may be mentioned a tert- butyl group, more preferably a full Eninore group, an isopropyl group.
  • the amount of the carbonic acid carbonate compound represented by the formula C 1 CO OR 5 is not particularly limited as long as it is 1 mol times or more with respect to the compound (2), but is preferably 1.0 mol times. It is up to 5.0 times.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited, as long as it does not inhibit the reaction.
  • hexane, toluene, xylene, tetrahydrofuran, getyl ether, tert-butylinolemethyi / leethenol, ethylene glycolone resin methylenolate examples include ethylene glycol getyl ether, dimethylformamide (DMF) and mixtures thereof, and toluene is preferred.
  • the reaction temperature for the reaction with the organometallic compound is usually from 25 ° C to 100 ° C, preferably from 60 ° C to 90 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the amount of the organometallic compound used, but is usually 1 hour to 24 hours, preferably 5 hours to 10 hours.
  • the reaction with the carbonic ester C 1 ⁇ 001 5 is usually 0 ° ((100 ° C., preferably 10 ° C.-70 ° C., more preferably 20 ° C.-50 ° C.).
  • the reaction time is usually from 1 hour to 48 hours, preferably from 5 hours to 24 hours, depending on the amount of C 1 COOR 5 used and the reaction temperature.
  • the production steps of the above compounds (2) to (3) can be performed continuously as described above, but they can also be performed independently if necessary. That is, a compound represented by the formula (2) is reacted with an organometallic compound to lead to a compound represented by the formula (6), and then the compound (6) is reacted with a base.
  • Compound (3) can be produced by reacting with COOR 5 . I 1 , R 2 and RR 5 are as described above.
  • the embodiment relating to the production process from compound (2) to compound (6) is as described above.
  • the embodiment in the process from compound (6) to compound (3) is also as described above.
  • the base include an alkali metal compound and an alkaline earth metal compound.
  • the alkali metal compound an organic lithium compound
  • alkali metal hydrides can be mentioned.
  • an alkali metal hydride is preferable, and examples thereof include sodium hydride, potassium hydride, and lithium hydride. Of these, sodium hydride is preferable.
  • the alkaline earth metal compound include the above-mentioned organomagnesium compounds.
  • the resulting compound (3) or compound (6) can be obtained after the reaction by extraction from an organic solvent such as ethyl acetate, ether, hexane, and toluene. If necessary, chromatography, crystallization, Purification and isolation can be performed by operations such as distillation. Compound (3) or compound (6) is usually produced as a mixture of diastereomers, but the crystallization can suitably increase the diastereomer excess. Here, the diastereomer excess is
  • the solvent used for crystallization is not particularly limited.
  • dehydration or dehydration concentration may be used as needed for the next step.
  • R 6 has 1 to 20 carbon atoms (preferably 1 to 10 and more preferably Or a substituted or unsubstituted alkyl group of 1 to 6), for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert group.
  • M represents an alkali metal atom, and includes a lithium atom, a sodium atom, and a potassium atom, and is preferably a sodium atom.
  • the amount of the compound represented by the formula MOR 6 may be generally 1 mol / mol or more with respect to the compound (3), and is preferably 1.1 mol / mol to 3.0 mol / mol. If R 6 OH is used in an amount of 1.0 mol or more with respect to the compound (3), the molar ratio may be less than or equal to 0 mol. When R 6 OH is used, there is no particular limitation as long as the amount used is 1.0 mol times or more. Furthermore, in this case, 0.01 mol times ⁇ 10.0 molar times relative MOR 6 is preferably a compound (3), more preferably 0.1 Monore times - 3.0 times by mole, more preferably 0.5 mol times ⁇ 2.5 times.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • the reaction is usually performed at a temperature of from 20 ° C to 50 ° C, preferably from 110 ° C to 30 ° C.
  • the reaction time is generally 0.5 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 18 hours.
  • the resulting compound (4) can be obtained by extraction with an organic solvent such as ethyl acetate, toluene, hexane and ether after the reaction, and if necessary, purification by operations such as chromatography, crystallization, or distillation. can do. Further, the reaction solution may be dehydrated or dehydrated and concentrated as necessary without extraction, and the reaction solution may be used in the next step. .
  • R 4 is as described above.
  • R 7 and R 8 represent an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms or an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms, respectively. To form a ring. Further, an asymmetric carbon may be contained.
  • the alkyl group is a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 18 (preferably 1 to 10, more preferably 1 to 6) carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an isopropyl group.
  • n-butyl group isoptyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, n-hexyl group and the like.
  • aryl group examples include substituted or unsubstituted ones having 6 to 20 (preferably 6 to 10) carbon atoms, such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 4-methylphenyl, and 3-methyl.
  • the aralkyl group is a substituted or unsubstituted one having 7 to 20 (preferably 7 to 10) carbon atoms, such as a benzyl group, a 4-methylbenzyl group, a 3-methylbenzyl group, and a 2-methylbenzyl group. , 4-methoxybenzyl group, 3-methoxybenzyl group, 2-methoxybenzyl group, 1-phenylinoleethyl group, 2-phenylinoleethyl group, 3-phenylpropyl group, 2-phenylpropyl group and the like. be able to.
  • R 4 is the same in the.
  • R l 0, R 11 R l 2, R l 3, R l4, R 15 is a substituted or carbon atoms 1 to 1 8 each independently An unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group having 6 to 20 carbon atoms or a substituted or unsubstituted aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms.
  • R 7 an 11-phenylethyl group having an absolute configuration of (R) or (S) is preferable.
  • R 8 is preferably a phenyl group or an isopropyl group.
  • X represents C, S or S (O), and Y represents CH, O or NH.
  • X is preferably carbon and Y is preferably oxygen.
  • R 9 may be hydrogen or a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 20 (preferably 1 to 10, more preferably 1 to 6) carbon atoms, such as a methyl group and an ethyl group. , N-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butylinole, tert-butylinole, n-pentyl, sec-pentyl, isopentyl, etc., and preferably methyl, ethyl And more preferably a methyl group.
  • M represents an alkali metal atom, and includes a lithium atom, a sodium atom, and a potassium atom, and is preferably a sodium atom.
  • the amount of the compound represented by the formula MOR 9 may be generally 1 mole or more times as much as the compound (7), preferably 1.1 mole to 3.0 moles. If at least 1.0 mole times R 9 OH (R 9 is other than H) is used in combination with (7), the MOR may be less than 1.0 mole times. When R 9 OH is used, there is no particular limitation as long as the usage is 1.0 mol times or more. Further, in this case, MOR 9 is preferably 0.01 to 10.0 mole times, more preferably, 1 mole time to Compound (7). Is from 0.1 to 3.0 mole times, more preferably from 0.5 to 2.5 mole times.
  • R 9 is a hydrogen atom in MOR 9
  • the reaction may be carried out in the presence of hydrogen peroxide if necessary, and the resulting compound (8) is represented by the above formula (5).
  • the resulting compound (8) is a 2-aryl carboxylic acid ester represented by the above formula (4).
  • the 2-arylcarboxylic acid ester (4) is formed, it may be hydrolyzed and converted to the 2-arylcarboxylic acid (5), if necessary.
  • the amount of that for MOR 9 generally 1 may be used 0 mol times or more, the good Mashiku 1.0 mol times to 50 mol times, more preferably 1 It is 1 mol times to 30 monoles times.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • R 9 OH hexane, toluene, xylene, tetrahydrofuran, getinoleatenole, tert-butylinole
  • examples thereof include methinooleate, DMF, DMSO, NMP and a mixed solvent thereof.
  • Particularly preferred are hexane and tetrahydrofuran.
  • the reaction is usually between 20 ° C and 50 ° C, preferably between -10 ° C and 30 ° C.
  • the reaction time is generally 0.5 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 18 hours.
  • the resulting compound (8) can be obtained by extraction with an organic solvent such as ethyl acetate, hexane, hexane, or ether after the reaction. If necessary, chromatographic purification, crystallization, distillation, etc. Can be purified. Alternatively, the reaction solution may be dehydrated or dehydrated and concentrated as necessary without extraction, and used in the next step.
  • R 4 and R 6 are as described above.
  • a method generally used for hydrolysis of an ester can be used without any particular limitation.
  • the method is stereoselectively hydrolyzed using an enzyme source capable of asymmetric hydrolysis of the compound (4). It is more preferable to obtain a product with improved optical purity.
  • the compound (4) used may be a racemic form or an optically active form.
  • the enzyme source is not particularly limited as long as it has an activity of stereoselectively hydrolyzing the ester group of compound (4), and may be any of microorganism-derived, animal-cell-derived or plant-cell-derived enzymes. Can be used.
  • the genus Candida the genus Humicola (Humico 1a), the genus Mucor, the genus Pseud omonas, the genus Rhizopus, Genus Pundimonas (B revundi mo nas), genus Senorue Monas (Ce11 u1 omonas), genus Jensenia J ensenia), genus Rhodococcus, Saccaromycopsis Or an enzyme source derived from a microorganism belonging to the genus Trichosporon.
  • Candida Antarctica C andidaantarctica
  • Candida lipolytica C andidalipolitica
  • Candida cylindracea C andidacylindracea
  • Candida rugosa C andidarugosa
  • Humicola sp For more information, see Candida Antarctica (C andidaantarctica), Candida lipolytica (C andidalipolitica) s
  • Candida cylindracea C andidacylindracea
  • Candida rugosa C andidarugosa
  • Humicola sp for more information, see Candida Antarctica (C andidaantarctica), Candida lipolytica (C andidalipolitica) s
  • Candida cylindracea C andidacylindracea
  • Candida rugosa C andidarugosa
  • Humicola sp for more information, see Candida Antarctica (C andidaantarctica), Candida lipolytica (C andidalipolitica) s
  • the hydrolysis reaction using the above enzyme source may be performed in water, or may be performed in a mixed solvent of water and an organic solvent.
  • the organic solvent used by mixing with water include methanol, ethanol, propanol, acetone, dioxane, tetrahydrofuran, toluene, and ethyl acetate.
  • the compound (4) or compound (8) as a substrate is used in the range of 0.1 to 50% by weight based on the reaction solution, and the enzyme source depends on the usage form. It is used in the range of up to 500% by weight.
  • the enzyme source may be added all at once at the start of the reaction, or may be added in portions.
  • the compound (4) or compound (8) as a substrate may be added all at once at the start of the reaction, or may be added in portions.
  • the temperature at which the enzyme source is acted on depends on the nature of the enzyme, but is preferably from 10 to 60 ° C, particularly preferably from 25 to 40 ° C.
  • the pH of the reaction solution is preferably in the range of 3 to 10, particularly preferably in the range of 5 to 8.
  • an aqueous solution of sodium hydroxide or sodium carbonate may be used, or a buffer solution such as a phosphate buffer may be used.
  • the pH value may decrease.
  • the pH value may be kept as long as the value is within the above-mentioned preferable pH value, or may be kept constant by appropriately adding an aqueous solution of alcohol. It may be kept at the pH value.
  • an aqueous solution of sodium hydroxide or the like is added to the reaction solution to adjust the reaction solution to be alkaline, and the organic phase is extracted using an organic solvent such as ethyl acetate, hexane, and toluene.
  • an organic solvent such as ethyl acetate, hexane, and toluene.
  • aqueous phase is adjusted to be enzymatic by adding an acid such as sulfuric acid to the aqueous phase, and extracted with an organic solvent such as ethyl acetate, hexane, and toluene to obtain a hydrolysis product.
  • an organic solvent such as ethyl acetate, hexane, and toluene to obtain a hydrolysis product.
  • Certain optically active compound (5) can be isolated. Further, each compound can be purified by distillation, silica gel column chromatography or the like.
  • the reaction solution was extracted with 400 ml of hexane, and the organic layer was washed with 100 ml of a saturated aqueous sodium chloride solution and then concentrated under reduced pressure to obtain 52.1 g of a crude product.
  • N-Methyloxycarbonyl N- (2-Aryloctanyl) 1-1_ (R) -Feninoleethynoleamine 0.35 g (1.Ommo1) of methanol solution in 5 ml After cooling to 0 ° C., 0.386 g (2.0 mmo 1) of Na OMe (28% methanol solution) was added, and the mixture was stirred for 22 hours. The reaction was stopped by adding 2 ml of 1 N hydrochloric acid, and the product was extracted from ethyl acetate. After drying over anhydrous sodium sulfate and evaporating the solvent, the residue was isolated and purified by a silica gel column to obtain 0.10 g of the title compound (51%). As a by-product, 45% of N- (2-arylotatanyl) -1- (R) -1-phenylethylamine was produced.
  • N- (Methyloxycarbonyl) N- (2-Arylotatanyl) 1-1- (R) -Fu-letylamine 5 ml solution of 0.345 g (1. Ommo 1) in THF at 0 ° C
  • 0.386 g (2. Ommol) of NaOMe (28% methanol solution) was added, and the mixture was stirred for 22 hours.
  • the reaction was stopped by adding 2 ml of 1 N hydrochloric acid, and the product was extracted from ethyl acetate. The residue after drying over anhydrous sodium sulfate and evaporating the solvent was quantitatively analyzed by GC to obtain 0.109 g (55%) of the title compound.
  • As a by-product 36% of N- (2-arylotatanyl) -1- (R) -1-phenylethylamine was produced.
  • N-Isopropynoleoxycanoleponinole N— (2-Arinoleoctanoinole)-1-(R) —Phenylethynoleamine ((1 R, 2 S): (1 R, 2 R) 77: 23) 25.12 g (67.5 mm o 1) of 338 ml of THF was cooled to 110 ° C and NaOMe (28% methanol solution) 26.1 g (135 mm o 1) was added dropwise, and after the addition was completed, the mixture was further stirred for 45 minutes. The reaction was stopped by adding 120 ml of 1N hydrochloric acid, and the product was extracted with hexane (100 ml ⁇ 2).
  • N-ethynoleoxycarboninole N— (2-arinoleoctanoinole) 1 (R) 1 1 1 (3—methoxyphenyl) ethylamine ((1R, 2S): (1R, 2R) ) 77: 23) 0.20 g (0.50 mmo1) of a mixed solution of 4 ml of THF and lml of water was added to an aqueous solution of hydrogen peroxide (31 wt%) 0.5 ml (55 .0 mmo1) and 0.043 g (1. Ommo1) of lithium hydroxide monohydrate were added dropwise. After stirring for 3 hours in an ice bath, the mixture was stirred at room temperature for 20 hours.
  • Example 26 43 2-Aryloctanic acid and methyl 2-aryloctanate
  • a test tube was weighed in an amount of 10 mg, and 500 ml of a phosphate buffer solution (pH 7), 500 mM, was added. After sealing with 1 Omg of methyl 2-aryloctanoate, the mixture was shaken at 30 ° C for 26 hours.
  • Example 44 6 2-aryloctanoic acid and 2-ethylaryloctanoic acid The same operation as in Example 26 43 was carried out using racemic 2-aryloctanoate. The reaction was performed, and the reaction rate, the optical purity of the product 2-aryloctanoic acid, and the optical purity of the residue 2-ethylaryloctanoate were measured. Table 6 shows the results. Table 6
  • Example 62-77 2-Ariruokutan acid and 2 _ Ariruokutan methyl polypeptone 1 0/0, 1% meat extract, yeast extract 0.5%, the medium consisting of sodium chloride 0. 3% (pH7. 0) 5
  • each of the microorganisms shown in Table 7 was inoculated and cultured at 30 ° C for 2 days under aerobic shaking. The cells were collected from this culture by centrifugation and suspended in 1 ml of 50 OmM phosphate buffer (pH 7.0). To this, 5 mg of racemic methyl 2-aryloctanoate was added, sealed, and shaken at 30 ° (:, 15 hours.
  • Example 78 to 81 2-Aryloctanic acid and methyl 2-aryloctanate
  • the composition of malt extract 2%, glucose 2%, peptone 0.3%, and yeast extract 0.3% The same operation as in Examples 62 to 77 was performed except that a different medium (pH 6.5) was used, and the reaction rate, the optical purity of the product 2-aryloctanoic acid, and the residue 2-aryloctanoic acid were determined. The optical purity of methyl was measured. Table 8 shows the results. Table 8 Example Microorganism name Conversion ratio Product optical purity Residue poor optical purity
  • Example 82 50 ml of 100 mM phosphate buffer ( ⁇ H6.0) and 6 g of No vozym CALB L (manufactured by No voz yms) were placed in a 2-aryloctanic acid and methyl 2-aryloctanate flask. Then, 2 g of methyl (S) -2-aryloctoate (60% ee) prepared in Example 31 was added, and the mixture was sealed and stirred at 40 ° C for 77 hours.
  • an optically active 2-arylcarboxylic acid derivative useful as an intermediate for pharmaceuticals and the like can be produced from inexpensive and readily available raw materials by a simple and industrially practicable method.
  • the important novel intermediate compound 2-arylcarbonamide derivative compound can be provided.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

　本発明は医薬品中間体として有用な光学活性２−アリルカルボン酸誘導体を、安価で入手可能な原料から、簡便かつ工業的に製造可能な方法、ならびに、それらの重要新規中間体化合物２−アリルカルボン酸アミド誘導体を提供する。　カルボン酸Ｎ−アリルアミド誘導体を塩基と反応させてジアステレオ選択的転位反応により２−アリルカルボン酸アミド誘導体とし、次いで、カーバメート化、加溶媒分解反応により得られる光学活性２−アリルカルボン酸エステルを、酵素を用いて立体選択的に加水分解させ、高光学純度の２−アリルカルボン酸を製造する。また、本製造プロセスにおける新規中間体である２−アリルカルボン酸アミド誘導体化合物である。

Description

明細書
光学活性 2—ァリルカルボン酸誘導体およびその製造法 技術分野
本発明は新規な中間体化合物 2—ァリル力ルポン酸ァミド誘導体、 およびその 中間体を利用した光学活性な 2—ァリルカルボン酸誘導体の製造法に関する。 た とえば、 本発明により製造可能な光学活性 2—ァリルオクタン酸はァストロサイ ト機能改善剤中間体となることが知られている （特開平 7 _ 3 1 6 0 9 2 ) 。 背景技術
従来、 光学活性 2—ァリルオクタン酸の製造法としては、 1 ) 光学活性体であ るカンファーサルタムのオクタン酸アミド化合物をジィソプロピルリチウムアミ ドと反応させ、 次にァリルハロゲン化物と反応させることによりオクタン酸アミ ドの 2位にジァステレオ選択的にァリル基を導入し、 過酸を用いてカンファーサ ルタム補助基を除去する方法、 または上記ァリル基の代わりにプロパルギル基を 導入し、 ァリル基へと還元する方法 （WO 9 9 Z 5 8 5 1 3 ) 、 2 ) ラセミ体の プロピニルオタタン酸を光学活性フエネチルァミンで分別再結晶法により光学分 割し、 得られた光学活性体を還元する方法 （特開平 8— 2 9 1 1 0 6 ) 、 等が知 られている。
し力 しながら、 上記 （1 ) の方法は、 極めて高価なキラル補助基であるカンフ ァ一サルタムを必要とすること、 ァリル化あるいはプロパルギル化反応を一 7 8 °Cの超低温で実施する必要があること、 補助基の力ンファーサルタムの除去に過 酸化水素を必要とするなど、 工業的規模で実施するには多くの問題がある。 また、 従来法 （2 ) に関しては、 光学分割効率が低く、 特に医薬品中間体として使用で きる、 十分な光学純度を有する 2 _プロピニルオクタン酸を取得するには、 複数 回の分別結晶化を行わなければならず、 収率の低下が避け難い。 発明の要約
本発明者らは、 上に述べた従来法の諸問題を鑑み、 工業的に取り扱いが容易で かつ安価に入手可能な原料、 試剤のみを用いて、 大規模でも安全に操作すること が可能な方法を銳意検討した結果、 極めて安価な光学活性源を不斉補助基として 利用し、 極低温反応を利用することなくカルボン酸の 2位を立体選択的にァリル 化し、 極めて効率よく保護基を脱離させ、 さらに酵素反応を利用した、 効率的か つ高い光学純度を有する 2—ァリルカルボン酸を新規な重要中間体 2—ァリル力 ルボン酸アミド化合物を経由し、 製造、 取得する方法を開発するに至った。 すなわち、 本発明は、 （a ) 下記式 （2 )
Figure imgf000003_0001
(式中、 R R 2、 R 4はそれぞれ独立して炭素数 1〜1 8の置換もしくは無置 換のアルキル基、 炭素数 6〜 2 0の置換もしくは無置換のァリール基または炭素 数 7〜2 0の置換もしくは無置換のァラルキル基を表す。 * 1は不斉炭素を表す ) で表されるカルボン酸アミ ド化合物を有機金属化合物と反応させ、 さらに式 C 1 C O O R 5
(式中、 R 5は炭素数 1〜1 8の置換もしくは無置換のアルキル基、 炭素数 6〜 2 0の置換もしくは無置換のァリール基または炭素数 7〜 2 0の置換もしくは無 置換のァラルキル基を表す） で表される化合物と反応させることにより下記式 （ 3 )
Figure imgf000003_0002
(式中 I 1、 R 2、 R 4、 R 5、 * 1は前記に同じ。 * 2は不斉炭素を表す） で表 される 2—ァリルカルボン酸アミド誘導体に導き、
(b) つぎに式 MO R 6 (式中 Mはアルカリ金属を表す。 1 6は炭素数1〜20 の置換もしくは無置換のアルキル基を表す） で表される化合物と反応させること により下記式 （4)
Figure imgf000004_0001
R6
(式中 R4、 R6、 * 2は前記に同じ） で表される 2—ァリルカルボン酸エステ ル誘導体に導き、
(c) 更に加水分解することを特徴とする、 下記式 （5)
Figure imgf000004_0002
R4 *2ヽ COOH
(式中 R4、 * 2は前記に同じ） で表される光学活性 2—ァリルカルボン酸の製 造法である。
また本発明は、 上記式 （2) で表されるカルボン酸アミド化合物を有機金属化 合物と反応させることを特徴とする、 下記式 （6)
Figure imgf000004_0003
(式中 R R2、 R * 1は前記に同じ。 * 2は不斉炭素を表す） で表される 2—ァリルカルボン酸アミド誘導体の製造法である。 また本発明は、 上記式 （6) で表される化合物を塩基と反応させ、 さらに式 C 1 COOR5
(式中、 R5は前記に同じ） で表される化合物と反応させることを特徴とする、 上記式 （3) で表される 2—ァリルカルボン酸アミ ド誘導体の製造法である。 また本発明は、 上記式 （2) で表されるカルボン酸アミド化合物を有機金属化 合物と反応させ、 さらに式
C 1 COOR5
(式中、 R5は前記に同じ） で表される化合物と反応させることを特徴とする、 上記式 （3) で表される 2—ァリルカルボン酸アミ ド誘導体の製造法である。 また本発明は、 下記式 （7)
Figure imgf000005_0001
(式中 R 4は前記に同じ。 R7 R 8はそれぞれ炭素数 1 18の置換もしくは無 置換のアルキル基、 炭素数 6~20の置換もしくは無置換のァリール基または炭 素数 7 20の置換もしくは無置換のァラルキル基を表すが互いに結合して環を 形成してもよい。 Xは C S又は S (O) を表す。 Yは CH O又は NHを表す。 *は不斉炭素を表す） で表される 2—ァリルカルボン酸アミド誘導体を、 式 MO R9 (式中 Mはアルカリ金属を表す。 R9は水素または炭素数 1 20の置換も しくは無置換のアルキル基を表す） で表される化合物と反応させ、 必要に応じて 更にエステルを加水分解することを特徴とする、 下記式 （8)
Figure imgf000005_0002
(式中 R4、 R9、 *は前記に同じ） で表される 2—ァリルカルボン酸またはそ のエステル誘導体の製造法である。
また本発明は、 上記式 （4) で表される 2—ァリルカルボン酸エステル誘導体 に、 不斉加水分解活性を有する酵素源を作用させ、 生成する光学活性 2—ァリル カルボン酸を採取することを特徴とする、 上記式 （5) で表される光学活性 2— ァリルカルボン酸の製造法である。
また本発明は、 上記式 （4) で表される 2—ァリルカルボン酸エステル誘導体 に、 不斉加水分解活性を有する酵素源を作用させ、 未反応の光学活性 2—ァリル カルボン酸エステルを採取することを特徴とする、 上記式 （4) で表される光学 活性 2—ァリルカルボン酸エステルの製造法である。
また本発明は、 下記式 （1)
Figure imgf000006_0001
(式中、 R R R3、 R4、 * 1、 * 2は前記に同じ） で表される 2—ァリ ルカルボン酸アミド誘導体化合物である。 発明の詳細な開示
以下に本発明を詳述する。
まず、 式 （1) で表される 2—ァリルカルボン酸アミド誘導体化合物について 述べる。
式中、 I 1、 R 2はそれぞれ独立にアルキル基、 ァリール基、 またはァラルキ ル基を表す。 アルキル基としては、 炭素数 1〜18 (好ましくは 1〜 10、 より 好ましくは 1〜6) の置換もしくは無置換のものを示し、 例えばメチル基、 ェチ ル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 s e c —プチル基、 t e r t—ブチ 7レ基、 n—ペンチノレ基、 イソペンチノレ基、 n—へキ シル基などを挙げることができる。
ァリール基としては炭素数 6〜2 0 (好ましくは 6〜1 0 ) の置換もしくは無 置換のものを示し、 例えば、 フエニル基、 1一ナフチル基、 2—ナフチル基、 4 —メチノレフエ二ノレ基、 3—メチノレフエ二ノレ基、 2—メチルフエニル基、 4ーェチ ノレフエ二ノレ基、 3—ェチノレフエ-ル基、 4ーメ トキシフエ-ノレ基、 3—メ トキシ フエ二ノレ基、 2—メ トキシフエ-ノレ基、 4—ニトロフエ-ノレ基、 4 _フエニノレフ ェニノレ基、 4—クロ口フエ二/レ基、 4 _プロモフエ二ノレ基などを挙げることがで きる。
ァラルキル基としては炭素数 7〜 2 0 (好ましくは 7〜 1 0 ) の置換もしくは 無置換のものを示し、 例えば、 ベンジル基、 4 _メチルベンジル基、 3—メチル ベンジル基、 2—メチルベンジル基、 4—メ トキシベンジル基、 3—メ トキシべ ンジル基、 2—メ トキシベンジル基、 1一フエ二ルェチノレ基、 2—フエニノレエチ ル基、 1— ( 4ーメチノレフエ二ノレ） ェチノレ基、 1 一 （4—メ トキシフエエノレ） ェ チル基、 3—フエエルプ口ピル基、 2—フエニルプロピル基等を挙げることがで きる。
R 1としては炭素数 6〜 2 0の置換もしくは無置換のァリール基が好ましく、 特にフエニル基、 4一メチルフエニル基、 4ーメ トキシフエ二ル基、 3—メ トキ シフエ二ノレ基、 4—エトロフエ二ノレ基、 4 _クロ口フエ二ノレ基、 4—プロモフエ ニル基、 1一ナフチル基、 2—ナフチル基が好ましい。 R 2としては炭素数 1〜 1 8の置換もしくは無置換のアルキル基が好ましく、 特にメチル基が好ましい。
R R 2の組み合わせとしては、 例として明示した上記置換基類の任意の組 み合わせでよいが、 好ましくは R 1がァリール基、 R 2がアルキル基または R 1が ァリール基、 R 2がァラルキル基の組み合わせであり、 より好ましくは R 1がフ ェニル基、 4一メチルフエ二ノレ基、 1一ナフチル基、 2 _ナフチル基、 4ーメ ト キシフエ二ノレ基、 3—メ トキシフエ二ノレ基、 4一二トロフエ二ノレ基、 4一クロ口 フエニル基、 4—ブロモフエエル基のうちいずれか 1つの基であり、 R 2がメチ ル基の組み合わせであるか、 または R 1がフエニル基、 R 2が 4一メチルベンジ ル基であり、 さらに好ましくは R 1がフエニル基、 R 2がメチル基となる組み合 わせである。 式中、 R 4はアルキル基、 ァリール基、 またはァラルキル基を表す。 アルキル 基としては、 炭素数 1〜1 8 (好ましくは 1〜1 0、 より好ましくは 1 ~ 6 ) の 置換もしくは無置換のものを示し、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—プチル基、 イソプチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t— プチル基、 n—ペンチル基、 イソペンチル基、 n—へキシル基などを挙げること ができる。
ァリール基としては炭素数 6〜 2 0 (好ましくは 6〜1 0 ) の置換もしくは無 置換のものを示し、 例えば、 フエ- 基、 1 _ナフチル基、 2—ナフチル基、 4 一メチルフエニル基、 3—メチルフエ-ル基、 2—メチルフエエル基、 4ーェチ ルフエ二ル基、 3 _ェチルフエエル基、 4—メ トキシフエ二ル基、 3—メ トキシ フエエル基、 2—メ トキシフエ-ル基、 4一-トロフエニル基、 4一フエニルフ ェュノレ基、 4 _クロ口フエ二ル基、 4一ブロモフエ二ノレ基などを挙げることがで さる。
ァラルキル基としては炭素数 7〜2 0 (好ましくは 7〜 1 0 ) の置換もしくは 無置換のものを示し、 例えば、 ベンジル基、 4—メチルベンジル基、 3—メチル ベンジル基、 2—メチルベンジル基、 4ーメ トキシベンジル基、 3—メ トキシべ ンジル基、 2—メ トキシベンジル基、 2—フエ-ルェチル基、 1一 （4一メチル フエニル） ェチノレ基、 1 _ ( 4ーメ トキシフエエノレ） ェチノレ基、 3—フエニノレプ 口ピル基、 2—フエニルプロピル基等を挙げることができる。
R 4はこれらのうち好ましくはアルキル基であり、 さらに好ましくは η—へキ シノレ基である。
R 3は水素、 アルキルォキシカルポニル基、 ァリールォキシカルボエル基、 ま たはァラルキルォキシカルボ二ル基を表す。
アルキルォキシカルボ-ル基としては、 炭素数 2〜2 0 (好ましくは 2〜1 1、 より好ましくは 2〜7 ) の置換もしくは無置換のものを示し、 例えばメチルォキ シカルボニル基、 ェチルォキシカルボニル基、 η—プロピルォキシカルボエル基、 イソプロピルォキシカルポニル基、 η—プチルォキシカルボニル基、 ィソプチル ォキシカルボニル基、 s e c—ブチルォキシカルポニル基、 t e r t—プチルォ キシカルポニル基、 n—ペンチルォキシカルボエル基、 イソペンチルォキシカル ボニル基、 n —へキシルォキシカルボニル基などを挙げるごとができる。
ァリールォキシカルポニル基としては炭素数 7 〜 2 0 (好ましくは 7 〜 1 1 ) の置換もしくは無置換のものを示し、 例えば、 フエエルォキシカルボニル基、 1 一ナフチノレオキシカルボニル基、 2—ナフチルォキシカルボニル基、 4ーメチノレ フエニルォキシカルボニル基、 3—メチルフエニルォキシカルボニル基、 2—メ チルフエニルォキシカルボニル基、 4—ェチルフエニルォキシカルポニル基、 3 一ェチルフエニノレオキシカノレポ-/レ基、 4—メ トキシフエニノレオキシカノレポ二ノレ 基、 3—メ トキシフエニノレオキシカルボ二ノレ基、 2—メ トキシフエニノレオキシカ ノレポ-ル基、 4—ニトロフエ-ノレォキシカノレポ二ノレ基、 4—フエエルフェニルォ キシカルボニル基、 4一クロ口フエ-ノレォキシカノレポ二ノレ基、 4—ブロモフエ二 ルォキシカルボエル基などを挙げることができる。
ァラルキルォキシカルボニル基としては炭素数 8 〜 2 0 (好ましくは 8 〜 1 1 ) の置換もしくは無置換のものを示し、 例えば、 ベンジルォキシカルボ-ル基、 4—メチノレべンジルォキシカルポニル基、 3—メチルベンジルォキシカルボニル 基、 2—メチルベンジルォキシカルボニル基、 4—メ トキシベンジルォキシカル ポニル基、 3—メ トキシベンジルォキシカルボニル基、 2—メ トキシベンジルォ キシカルボニル基、 3—フエニルプロピルォキシカルポニル基、 2—フエニルプ 口ピルォキシカルボ二ル基等を挙げることができる。
好ましくは、 水素、 フエニルォキシカルボ二ル基、 イソプロピルォキシカルボ ニル基、 イソブチルォキシカルボニル基、 s e c—ブチルォキシカルボニル基、 t e r t一ブチルォキシカルボ二ル基を挙げることができるが、 さらに好ましく は水素、 フエエルォキシカルボニル基、 イソプロピルォキシカルボ-ル基である, * 1で表される不斉炭素は R体の絶対配置を有するものであってもよいし、. S 体の絶対配置を有するものであってもよい。 同様に * 2で表される不斉炭素も R 体の絶対配置を有するものであってもよいし、 S体の絶対配置を有するものであ つてもよレヽ。
次に、 式 （2 ) で表されるカルボン酸アミ ド化合物と有機金属化合物を反応さ せ、 つぎに式 C 1 C O O R 5で表されるクロ口炭酸エステル類と反応させて式 （ 3 ) で表される 2—ァリルカルボン酸アミ ド誘導体を製造する工程について説明 する。
本工程で使用される化合物 （2) は例えば容易に入手可能な力ルポン酸ハライ ドゃカルボン酸無水物と N—ァリルアミン誘導体とのアミ ド化反応や、 カルボン 酸アミ ド化合物の N—ァリル化反応により製造することができる。 化合物 （2) としてラセミ体を用いることもできるし、 光学活性体を用いることもできるが、 光学活性体が好ましい。
式中、 I 1、 R 2はそれぞれ独立にアルキル基、 ァリール基、 またはァラルキ ル基を表す。 アルキル基としては、 炭素数 1〜1 8 (好ましくは 1〜 10、 より 好ましくは 1〜6) の置換もしくは無置換のものを示し、 例えばメチル基、 ェチ ル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—プチル基、 イソプチル基、 s e c —プチル基、 t e r t—ブチノレ基、 n—ペンチル基、 イソペンチル基、 n—へキ シル基などを挙げることができる。
ァリール基としては炭素数 6〜20 (好ましくは 6〜10) の置換もしくは無 置換のものを示し、 例えば、 フエ-ル基、 1一ナフチル基、 2—ナフチル基、 4 —メチノレフエ二ノレ基、 3—メチノレフエ二ノレ基、 2—メチノレフエ二ノレ基、 4ーェチ ルフエニル基、 3—ェチノレフエ二ノレ基、 4ーメ トキシフエ二ノレ基、 3—メ トキシ フエニル基、 2—メ トキシフエ二ノレ基、 4—-トロフエ二ノレ基、 4一フエニノレフ ェニル基、 4一クロ口フエ二ル基、 4—プロモフエニル基などを挙げることがで さる。
ァラルキル基としては炭素数 7〜20 (好ましくは 7〜10) の置換もしくは 無置換のものを示し、 例えば、 ベンジル基、 4—メチルベンジル基、 3—メチル ベンジル基、 2—メチルベンジル基、 4ーメ トキシベンジル基、 3—メ トキシべ ンジノレ基、 2—メ トキシベンジノレ基、 1一フエ二ルェチノレ基、 2—フエニノレエチ ノレ基、 1一 （4ーメチノレフエ二ノレ） ェチノレ基、 1— (4ーメ トキシフエ二ノレ） ェ チル基、 3—フエニルプロピル基、 2—フエニルプロピル基等を挙げることがで きる。
式 （2) において R1としてはァリール基が好ましく、 なかでもフエニル基、 4—メチノレフエ二ノレ基、 4ーメ トキシフエ二ノレ基、 3—メ トキシフエ二ノレ基、 4 —ニトロフエ二ノレ基、 4一クロ口フエ二ノレ基、 4_プロモフエ二ノレ基、 1一ナフ チル基、 2—ナフチル基が好ましい。
式 （2) において R2としてはメチル基、 ベンジル基、 4一メチルベンジル基 が好ましく、 メチル基、 4一メチルベンジル基が更に好ましい。
R\ R2の組み合わせとしては、 例として明示した上記置換基類の任意の組 み合わせでよいが、 好ましくは R1がァリール基、 R2がアルキル基または R1が ァリール基、 R 2がァラルキル基の組み合わせであり、 より好ましくは R1がフ ェニル基、 4—メチノレフェニル基、 1_ナフチル基、 2—ナフチル基、 4—メ ト キシフエ二ノレ基、 3—メ トキシフエ二ノレ基、 4一-トロフエ二ノレ基、 4一クロ口 フエニル基、 4—ブロモフエ二ノレ基のうちいずれか 1つの基であり、 R2がメチ ル基の組み合わせであるか、 または R1がフエニル基、 R 2が 4—メチルベンジ ル基であり、 さらに好ましくは R1がフユニル基、 R 2がメチル基となる組み合 わせである。
式中、 R 4はアルキル基、 ァリール基、 またはァラルキル基を表す。 アルキル 基としては、 炭素数 1〜18 (好ましくは 1〜1 0、 より好ましくは 1〜6) の 置換もしくは無置換のものを示し、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソプチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t_ ブチル基、 n—ペンチル基、 ィソペンチル基、 n—へキシル基などを挙げること ができる。
ァリール基としては炭素数 6~20 (好ましくは 6〜10) の置換もしくは無 置換のものを示し、 例えば、 フエニル基、 1一ナフチル基、 2—ナフチル基、 4 一メチルフエニル基、 3 _メチルフエニル基、 2 _メチルフエニル基、 4—ェチ ノレフエ-ル基、 3—ェチルフエニル基、 4ーメ トキシフエ二ル基、 3—メ トキシ フエ二ノレ基、 2—メ トキシフエ二ノレ基、 4—ニトロフエ二ノレ基、 4一フエニノレフ ェニル基、 4—クロ口フエ二ル基、 4一ブロモフエニル基などを挙げることがで きる。
ァラルキル基としては炭素数 7〜 20 (好ましくは 7〜 10) の置換もしくは 無置換のものを示し、 例えば、 ベンジル基、 4一メチルベンジル基、 3—メチル ベンジル基、 2—メチルベンジル基、 4ーメ トキシベンジル基、 3—メ トキシべ ンジル基、 2—メ トキシベンジル基、 2—フエニルェチル基、 1_ (4—メチル フエ二ノレ） ェチノレ基、 1一 （4ーメ トキシフエエノレ） ェチノレ基、 3—フエニノレプ 口ピル基、 2—フエニルプロピル基等を挙げることができる。
これらのうち好ましくはアルキル基でありさらに好ましくは n—へキシル基で ある。
使用される有機金属化合物としては、 有機リチウム化合物、 有機カリウム化合 物、 有機マグネシウム化合物を挙げることができるが、 好ましくは有機マグネシ ゥム化合物であり、 より好ましくはハロゲン化 t一プチルマグネシゥムであり、 さらに好ましくは塩化 t一プチルマグネシゥムである。 使用量としては一般には 式 （2) で表される化合物に対し、 1モル倍以上であればよいが、 好ましくは 1. 0モル倍〜 2. 0モル倍、 さらに好ましくは 1. 1モノレ倍〜 1. 3モル倍である。 式 C 1 COOR5中、 R5はアルキル基、 ァリール基、 またはァラルキル基を 表す。
アルキル基としては、 炭素数 1〜18 (好ましくは 1〜 10、 より好ましくは 1〜6) の置換もしくは無置換のものを示し、 例えばメチル基、 ェチル基、 n— プロピ/レ基、 イソプロピノレ基、 n—ブチノレ基、 イソブチノレ基、 s e c—ブチノレ基、 t e r t一ブチル基、 n—ペンチル基、 イソペンチル基、 n—へキシル基などを 挙げることができる。
ァリール基としては炭素数 6〜20 (好ましくは 6〜 1 0) の置換もしくは無 置換のものを示し、 例えば、 フエ-ル基、 1—ナフチル基、 2—ナフチル基、 4 —メチルフエエル基、 3—メチルフエ-ル基、 2—メチルフエニル基、 4—ェチ ノレフエ-ノレ基、 3—ェチノレフェェノレ基、 4—メ トキシフエ二ル基、 3—メ トキシ フエ二ノレ基、 2—メ トキシフエ二ノレ基、 4一エトロフエ二ノレ基、 4—フエニノレフ ェニル基、 4一クロ口フエ二ル基、 4一ブロモフエニル基などを挙げることがで きる。
ァラルキル基としては炭素数 7〜20 (好ましくは 7〜 10) の置換もしくは 無置換のものを示し、 例えば、 ベンジル基、 4一メチルベンジル基、 3—メチル ベンジル基、 2—メチルベンジル基、 4ーメ トキシベンジル基、 3—メ トキシべ ンジル基、 2—メ トキシベンジル基、 3—フエニルプロピル基、 2—フエニルプ 口ピル基等を挙げることができる。 R5として好ましくは、 フエ-ル基、 イソプロピル基、 イソブチル基、 s e c 一プチル基、 t e r t—ブチル基を挙げることができるが、 さらに好ましくはフ ェニノレ基、 イソプロピル基である。
式 C 1 CO OR 5で表されるクロ口炭酸エステル化合物の使用量としては、 化 合物 （2) に対し 1モル倍以上であれば特に制限はないが、 好ましくは 1. 0モ ル倍〜 5. 0モル倍である。
反応に使用される溶媒としては、 反応を阻害するものでなければ特に制限はな く、 例えばへキサン、 トルエン、 キシレン、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルエー テル、 t e r t—プチノレメチ /レエーテノレ、 エチレングリコーノレジメチノレエーテノレ エチレングリコールジェチルエーテル、 ジメチルホルムアミ ド （DMF) および これらの混合物を挙げることができ、 好ましくはトルエンである。
反応温度は、 有機金属化合物との反応は通常 25 °C〜 100 °Cであり、 好まし くは 60 °C〜 90 °Cである。 反応時間は反応温度ならびに使用される有機金属化 合物の量により異なるが、 通常 1時間〜 24時間、 好ましくは 5時間〜 10時間 である。
つぎにクロ口炭酸エステル C 1〇001 5との反応は通常0°( 〜100°Cであ り、 好ましくは 10 °C〜 70 °C、 さらに好ましくは 20 °C〜 50 °Cである。 反応 時間は C 1 C O O R 5の使用量や反応温度にもよるが通常 1時間〜 48時間、 好 ましくは 5時間〜 24時間である。
上記化合物 （2) から （3) の製造工程は上述のように連続的に行うことがで きるが、 必要とあればそれぞれ独立に行うこともできる。 すなわち、 式 （2) で 表される化合物を有機金属化合物と反応させることにより式 （6) で表される化 合物に導き、 さらに化合物 （6) を塩基と反応させ、 続いて化合物 C 1 COOR 5と反応させることにより化合物 （3) を製造することができる。 I 1、 R2、 R R 5については上述の通りである。
ここで、 化合物 （2) から化合物 （6) への製造工程に関する実施形態は上述 のとおりである。 また、 化合物 （6) から化合物 （3) への工程における実施形 態も上述のとおりであるが、 塩基としてはアルカリ金属化合物や、 アルカリ土類 金属化合物が挙げられる。 アルカリ金属化合物としては有機リチウム化合物や、 有機カリウム化合物のほか、 アルカリ金属水素化物が挙げられる。 なかでもアル カリ金属水素化物が好ましく、 例えば水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 水素 化リチウムなどを挙げることができるが、 好ましくは水素化ナトリウムである。 アルカリ土類金属化合物としては、 上述の有機マグネシウム化合物が挙げられる。 生成した化合物 （3) または化合物 .（6) は反応後、 酢酸ェチル、 エーテル、 へキサン、 トルエンなどの有機溶媒から抽出することにより得ることができ、 必 要に応じてクロマトグラフィー、 結晶化、 蒸留などの操作により精製単離するこ とができる。 また、 化合物 （3) または化合物 （6) は、 通常、 ジァステレオマ 一混合物として生成するが、 結晶化によりそのジァステレオマー過剰率を好適に 高めることができる。 ここで、 ジァステレオマー過剰率とは、
(ジァステレオマー Aの存在量ージァステレオマー Bの存在量） / (ジァステオ マー Aの存在量 +ジァステレオマー Bの存在量） X I 0 0%
で定義される。
結晶化に用いる溶媒としては特に制限はなく、 例えばペンタン、 へキサン、 へ プタン、 オクタン、 水、 メタノーノレ、 エタノーゾレ、 n—プロパノーノレ、 イソプロ パノーノレ、 nーブタノ一ノレ、 イソプタノーノレ、 t—ブタノ一ノレ、 ベンゼン、 キシ レン、 トリメチルベンゼン、 テトラヒ ドロフラン、 テトラヒ ドロピラン、 1， 3 一ジォキサン、 1， 4—ジォキサン、 酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸 n—プロピ ル、 酢酸イソプロピル、 酢酸 n—プチル、 酢酸イソブチル、 酢酸 t—プチル、 ジ メチルエーテル、 t一ブチルメチルエーテル、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリ ノレ、 プチロニトリル、 アセトン、 DMF、 ジメチルスルホキシド （DMSO) 、 N—メチルピロリ ドン （NMP) 、 およびこれらの混合溶媒などを挙げることが できる。 結晶化の条件は適宜決定することができる。
また、 抽出することなく、 必要に応じて脱水または脱水濃縮して次工程に使用 してもよい。
次に化合物 （3) から化合物 （4) の製造工程について述べる。 本工程では化 合物 （3) を式 MOR6で表される化合物と反応させることにより化合物 （4) を製造する。 R R2、 R R5については上述の通りである。
式 MOR6中、 R6としては炭素数 1〜2 0 (好ましくは 1〜 1 0、 より好ま しくは 1〜6) の置換もしくは無置換のアルキル基を挙げることができ、 例えば メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソブ チル基、 s e c—プチル基、 t e r t—ブチル基、 n—ペンチル基、 s e c—ぺ ンチル基、 イソペンチル基などであるが、 好ましくはメチル基、 ェチル基であり、 さらに好ましくはメチル基である。
Mはアルカリ金属原子を表し、 リチウム原子、 ナトリウム原子、 カリウム原子 を挙げることができるが、 好ましくはナトリゥム原子である。
式 MOR6で表される化合物の使用量としては、 化合物 （3) に対し、 一般に 1モ /レ倍以上使用すればよく、 好ましくは 1. 1モノレ倍〜 3. 0モル倍であるが、 化合物 （3) に対し 1. 0モル倍以上の R 6 OHを併用すれば、 MOR^ l. 0モル倍以下でもよい。 R6OHを使用する場合、 その使用量は 1. 0モル倍以 上であれば特に制限はない。 さらにこの場合、 MOR6は好ましくは化合物 （3 ) に対し 0. 01モル倍〜 10. 0モル倍、 より好ましくは 0. 1モノレ倍〜 3. 0モル倍、 さらに好ましくは 0. 5モル倍〜 2. 5モル倍である。
用いられる溶媒としては反応を阻害するものでなければ特に制限はなく、 例え ば、 上述の R6OHのほか、 へキサン、 トノレェン、 キシレン、 テトラヒ ドロフラ ン、 ジェチノレエーテノレ、 t e r t一プチ/レメチノレエーテノレ、 DMF、 DMSO、 NMPおよびこれらの混合溶媒を挙げることができる、 特に好ましくはへキサン、 テトラヒ ドロフランである。
反応は通常、 一 20°C〜50°Cであり、 好ましくは一 10°C〜30°Cである。 反応時間は通常、 0. 5時間〜 24時間、 好ましくは 1時間〜 18時間である。 生成した化合物 （4) は反応後、 酢酸ェチル、 トルエン、 へキサン、 エーテル 等の有機溶媒で抽出することにより得ることができ、 必要に応じて、 クロマトグ ラフィー、 結晶化、 蒸留等の操作により精製することができる。 また、 抽出する ことなく、 必要に応じ脱水、 または脱水濃縮して反応溶液を次工程に使用しても よい。.
次に、 化合物 （7) から化合物 （8) の工程について述べる。 R 4については 上述の通りである。 式中、 R7、 R8はそれぞれ炭素数 1〜1 8のアルキル基、 炭素数 6〜 20のァリール基または炭素数 7〜 20のァラルキル基を表すが互い に結合して環を形成してもよい。 また、 不斉炭素が含まれていてもよい。
アルキル基としては、 炭素数 1〜 1 8 (好ましくは 1〜 1 0、 より好ましくは 1〜6 ) の置換もしくは無置換のものを示し、 例えばメチル基、 ェチル基、 n— プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 ィソプチル基、 s e c一ブチル基 t e r t一ブチル基、 n—ペンチル基、 イソペンチル基、 n—へキシル基などを 挙げることができる。
ァリール基としては炭素数 6〜2 0 (好ましくは 6〜 1 0 ) の置換もしくは無 置換のものを示し、 例えば、 フエニル基、 1一ナフチル基、 2—ナフチル基、 4 一メチルフエニル基、 3—メチノレフエ-ノレ基、 2—メチルフエニル基、 4ーェチ ノレフエ二ノレ基、 3—ェチノレフエ二ノレ基、 4ーメ トキシフエ二ノレ基、 3—メ トキシ フエ二ノレ基、 2—メ トキシフエ二ノレ基、 4一-トロフエ二ノレ基、 4—フエ-ノレフ ェニ/レ基、 4—クロ口フエ二ノレ基、 4—ブロモフエ二ノレ基などを挙げることがで さる。
ァラルキル基としては炭素数 7〜 2 0 (好ましくは 7〜 1 0 ) の置換もしくは 無置換のものを示し、 例えば、 ベンジル基、 4—メチルベンジル基、 3 _メチル ベンジル基、 2—メチルベンジル基、 4—メ トキシベンジル基、 3—メ トキシべ ンジル基、 2—メ トキシベンジル基、 1一フエニノレエチル基、 2—フエニノレエチ ル基、 3—フエニルプロピル基、 2—フエニルプロピル基等を挙げることができ る。
R R 8が互いに結合した場合、 上記式 （7 ) として、 下記式 （9 )
Figure imgf000016_0001
または下記式 （1 0 )
Figure imgf000017_0001
(式中 R4、 X、 Y及ぴ *は前記におなじ。 Rl 0、 R11 Rl 2、 Rl 3、 Rl4、 R 15はそれぞれ独立して炭素数 1〜1 8の置換もしくは無置換のアルキル基、 炭素数 6〜 20の置換もしくは無置換のァリール基または炭素数 7〜 20の置換 もしくは無置換のァラルキル基を表す） で表される化合物が挙げられる。
R7としては、 （R) または （S) の絶対配置を有する 1一フエニルェチル基 が好ましい。 R8としては、 フエニル基、 イソプロピル基が好ましい。
式 （7) 、 (9) 及び （10) 中、 Xは C、 S又は S (O) を表し、 Yは CH、 O又は NHを表す。 Xは炭素が好ましく、 Yは酸素が好ましい。
式 MOR9中 R9としては水素または炭素数 1〜 20 (好ましくは 1〜1 0、 より好ましくは 1〜6) の置換もしくは無置換のアルキル基を挙げることができ、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—プチル基、 イソブチル基、 s e cーブチノレ基、 t e r t—プチノレ基、 n—ペンチル基、 s e c—ペンチル基、 イソペンチル基などであるが、 好ましくはメチル基、 ェチル基 であり、 さらに好ましくはメチル基である。
Mはアルカリ金属原子を表し、 リチウム原子、 ナトリウム原子、 カリウム原子 を挙げることができるが、 好ましくはナトリゥム原子である。
式 MOR9で表される化合物の使用量としては、 化合物 （7) に対し、 一般に 1モル倍以上使用すればよく、 好ましくは 1. 1モル倍〜 3. 0モ レ倍であるが、 化合物 （7) に対し 1. 0モル倍以上の R9OH (但し R9は H以外） を併用す れば、 MOR l. 0モル倍以下でもよい。 R9OHを使用する場合、 その使 用量は 1. 0モル倍以上であれば特に制限はない。 さらにこの場合、 MOR9は 好ましくは化合物 （7) に対し 0. 01モル倍〜 10. 0モル倍、 より好ましく は 0. 1モル倍〜 3. 0モル倍、 さらに好ましくは 0. 5モル倍〜 2. 5モル倍 である。
通常、 MOR 9において R 9が水素原子の場合は、 必要に応じて過酸化水素を 共存させて反応を行ってもよく、 生成する化合物 （8) は前記式 （5) で表され る 2—ァリルカルボン酸となり、 R 9が水素原子以外の場合は、 生成する化合物 (8) は前記式 （4) で表される 2—ァリルカルボン酸エステルとなる。 2—ァ リルカルボン酸エステル （4) が生成する場合には、 必要に応じて加水分解して 2—ァリルカルボン酸 （5) に変換してもよい。 過酸化水素を使用する場合、 そ の量としては、 MOR9に対して、 一般に 1. 0モル倍以上使用すればよく、 好 ましくは 1. 0モル倍〜 50モル倍、 より好ましくは 1. 1モル倍〜 30モノレ倍 である。
用いられる溶媒としては反応を阻害するものでなければ特に制限はなく、 例え ば、 上述の R9OHのほか、 へキサン、 トルエン、 キシレン、 テトラヒ ドロフラ ン、 ジェチノレエーテノレ、 t e r t一プチノレメチノレエーテノレ、 DMF、 DMSO、 NMPおよびこれらの混合溶媒を挙げることができる、 特に好ましくはへキサン、 テトラヒドロフランである。
反応は通常、 一 20°C〜50°Cであり、 好ましくは _ 10°C〜30°Cである。 反応時間は通常、 0. 5時間〜 24時間好ましくは 1時間〜 1 8時間である。 生成した化合物 （8) は反応後、 酢酸ェチル、 ト ェン、 へキサン、 エーテル 等の有機溶媒で抽出することにより得ることができ、 必要に応じてクロマトダラ フィ一、 結晶化、 蒸留等の操作により精製することができる。 また、 抽出するこ となく、 必要に応じ脱水、 または脱水濃縮して反応溶液を次工程に使用してもよ レ、。
最後に化合物 （4) から化合物 （5) への製造工程について述べる。 R4、 R 6については上述の通りである。 本工程では、 通常エステルの加水分解に用いら れる方法を特に制限無く用いることができるが、 上記化合物 （4) を不斉加水分 解する能力を有する酵素源を用いて立体選択的に加水分解し、 光学純度の向上し た生成物を取得するのがより好ましい。 使用する化合物 （4) はラセミ体であつ てもよいし、 光学活性体であってもよい。 上記酵素源としては、 化合物 （4) のエステル基を立体選択的に加水分解する 活性を有するものであれば特に限定されず、 微生物由来、 動物細胞由来または植 物細胞由来の酵素のいずれをも用いることができる。 具体的には、 例えば、 カン ジダ （C a n d i d a) 属、 フミコーラ （Hum i c o 1 a) 属、 ムコール （M u c o r) 属、 シユードモナス （P s e u d omo n a s) 属、 リゾプス （Rh i z o ρ u s ) 属、 ブレプンディモナス （B r e v u n d i mo n a s) 属、 セ ノレ口モナス (C e 1 1 u 1 o m o n a s ) 属、 ジェンセニァ J e n s e n i a ) 属、 ロドコッカス （R h o d o c o c c u s ) 属、 サッカロマイコプシス （S a c c h a r omy c o p s i s ) ¾、 もしくはトリコスホロン (T r i c h o s p o r o n) 属に属する微生物由来の酵素源が挙げられる。
さらに詳しくは、 カンジダ ·アンタークチ力 （C a n d i d a a n t a r c t i c a) 、 力ンジダ · リポリチカ （C a n d i d a l i p o l i t i c a) s カンジダ · シリンドラセァ （C a n d i d a c y l i n d r a c e a) 、 カン ジダ■ルゴーサ （C a n d i d a r u g o s a) 、 フミコーラ . スピーシーズ (Hum i c o 1 a s p. ) 、 フミコーラ 'ラヌギノーサ (Hum i c o 1 a l a n u g i n o s a) 、 ムコ一ノレ■ メィへィ (M u c o r me i h e i) 、 ムコーノレ■ ジヤノ 二カス (Mu c o r j a v a n i c u s) 、 シ 'ユードモナス ■ スピーシズ （P s e u d omo n a s s p. ) 、 リゾプス ·デノレマー （R h i z o p s d e 1 e m a rリ 、 リンブス 'ジヤノヽニカス (Rh i z o p u s j a v a n i c u s) 、 ブレプンディモナス ·ディミエユータ (B r e v u n d i mo n a s d i m i n u t a) 、 セノレ口モナス - フイミ (C e l l u l o m o n a s f i m i ) 、 ジェンセニァ ■ 力二タノレリア (J e n s e n i a c a n i c r u r i a) 、 ロ ドコッカス 'エリス口ポリス (Rh o d o c o c c u s e r y t h r o p o l i s) 、 力ンジグ · ピニ (C a n d i d a p i η ί ) 、 サッカロマイコプシス ■セレノスポロラ (S a c c h a r omy c o p s i s s e 1 e n o s p o r a) 、 トリコスポロン . クタネゥム (T r i c h o s p o r o n c u t a n e um) 、 もしくはトリコスポロン ·デべウマンニアヌ ム (T r i c h o s p o r o n d e b e rma n n i a n u m 由来の酵素 源が挙げられる。 ここで 「酵素源」 とは、 精製酵素はもちろん、 粗精製酵素や微生物菌体等も含 み、 更に、 酵素または微生物菌体が無機担体、 有機高分子担体等に固定されたも のであってもよい。
上記酵素源を用いた加水分解反応は、 水中で実施してもよいし、 水と有機溶媒 との混合溶媒中で実施してもよい。 水と混合して用いる有機溶媒としては、 例え ば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 アセトン、 ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 トルエン、 および酢酸ェチルなどが挙げられる。 基質である化合物 ( 4 ) または化合物 （8 ) は、 反応液に対して 0 . 1〜5 0重量％の範囲で用い られ、 酵素源はその利用形態にもよるが、 基質の 0 . 0 1〜 5 0 0重量％の範囲 で用いられる。 酵素源は反応開始時に一括添加してもよいし、 分割添加してもよ い。 また、 基質である化合物 （4 ) または化合物 （8 ) も同様に反応開始時に一 括添加してもよいし分割添加してもよい。
酵素源を作用させる温度は、 酵素の性質によるが 1 0〜6 0 °Cが好ましく、 特 に 2 5〜4 0 °Cが好ましい。
反応液の p Hは 3〜 1 0の範囲が好ましく、 特に 5〜 8の範囲が好ましい。 溶 液の p H調整には水酸化ナトリウム、 炭酸ナトリゥム等のアル力リ水溶液を用い ても良いし、 リン酸バッファーなどの緩衝溶液を用いても良い。 反応の進行に伴 い； p H値が低下する場合があるが、 その値が上記の好ましい p H値の範囲内であ ればそのままでもよいし、 アル力リ水溶液を適宜添加して一定の p H値に保って もよい。
反応終了後、 反応液に水酸化ナトリゥム等のアル力リ水溶液を添加して反応液 をアルカリ性に調整し、 酢酸ェチル、 へキサン、 ト/レエンなどの有機溶媒を用い て有機相を抽出 "ることにより、 未反応の光学活性な化合物 （4 ) または化合物
( 8 ) を単離することができる。 有機相を抽出した後、 水相に硫酸等の酸を加え て水相を酵性に調整し、 酢酸ェチル、 へキサン、 トルエンなどの有機溶媒を用い て抽出することにより、 加水分解生成物である光学活性な化合物 （5 ) を単離す ることができる。 さらに、 蒸留、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー等により 各化合物を精製することができる。 発明を実施するための最良の形態
以下に例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、 本発明はこれら実施例に限 定されるものではない。 (製造例 1 ) (R) —N—ォクタノィル一 1—フエニルェチルァミン
(R) — 1一フエニノレエチノレアミン 50. 0 g (412. 6mmo l ) 及びト リェチノレアミン 41. 75 g (412. 6 mm o 1 ) のトノレェン 750m l溶液 を 0°Cに冷却し、 ここにオクタン酸クロライド 73. 85 g (453. 9mmo 1) を滴下した。 滴下終了後、 室温で 3時間反応させた。 反応溶液を再ぴ 0°Cに 冷却し、 10%塩酸 200m 1を加えて反応を停止し、 トルエン相を分離後、 1 0 %水酸化ナトリウム水溶液 300m lで洗浄した。 無水硫酸ナトリウムにて乾 燥、 溶媒留去後の残渣を H PLCにて定量分析を行い、 表題化合物を 1 9. 81 g (97%) 得た。
一 NMR (400MHz、 CDC 1 3) δ 0. 87 (t， 3 H, J = 7. 3 H z) , 1. 26- 1. 29 (m， 8H) ， 1. 48 (d, 3H， J = 7. 1 Hz) , 1. 6 1- 1. 64 (m, 2 H) , 2. 1 7 ( t , 2 H, J = 7. 3H z) , 5. 1 5 (q, 1 H, J = 7. lHz) ， 5. 64 (b r s， 1H) , 7. 28 - 7. 36 (m, 5 H) 。 (製造例 2〜 5 )
製造例 1と同様にして下記表 1の化合物を得た。
Figure imgf000022_0001
(製造例 6 ) (R) 一 N—オタタノィルー 1一フエ-ルェチルァミン
(R) _ 1—フエニルェチルァミン 2. 75 g (22. 7m:mo l) 及びトリ ェチルァミン 2. 09 g (20. 6 mm o 1 ) のトルエン 35 m 1溶液中に、 室 温で無水オクタン酸 5. 58 g (20. 6mmo 1 ) を滴下した。 18時間反応 させた後、 10%塩酸 20m 1を加えて反応を停止し、 トルエン相を分離後、 1 0 %水酸化ナトリウム 30 m 1で 2度洗浄した。 無水硫酸ナトリゥムにて乾燥、 溶媒留去後の残渣を HP LCにて定量分析を行い、 表題化合物を 4. 55 g (8 9%) 得た。
(製造例 Ί ) (R) 一 Nーァリル一 N—オタタノィルー 1—フエニルェチルァ ミン
水素化ナトリウム （60%) 0. 65 g (16. 3mmo 1 ) を 20m lへキ サンで 3度洗浄したのち、 THF 5ηι 1溶液に懸濁させた。 ここに、 （R) — N —オタタノイノレー 1一フエ-ノレェチノレアミン 2. 00 g (8. 1 mm o 1 ) の T HF 15m 1溶液、 臭化ァリノレ 1. 96 g (1 6. 3 mm o 1 ) を加えて室温で 1時間、 次に 70°Cで 2時間反応させた。 室温まで冷却した反応溶液を、 氷冷し た 1M塩酸 20m 1中に滴下して反応を停止させ、 へキサン 30m 1で抽出した。 有機相を飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥、 溶媒を留去した。 シリカゲルカラムにより目的物を精製し、 表題化合物を 7. 59 g (94%) 得 た。
aH-NMR (400MHz、 CDC 1 3) δ 0. 87 (t， 3 H, J = 7. 3 H z) , 1. 28- 1. 30 (m, 8H) ， 1. 48 (d, 3 H, J = 7. 1 Hz) , 1. 61 -1. 68 (m, 2 H) , 2. 81 (t， 2 H, J = 7. 3H z) , 3. 58- 3. 74 (m， 2 H) , 4. 96- 5. 08 (m, 2 H) , 5. 55 - 5. 62 (m， 1 H) ， 6. 1 2 (q, 1 H, J = 7. 1Hz) ， 7. 2 3 - 7. 36 (m, 5 H) 。
(製造例 8〜 1 1 )
製造例 7と同様にして下記表 2の化合物を得た
表 2
Figure imgf000024_0001
(製造例 12 ) (R) 一 N—ァリル一N—ォクタノィル一 1一フエ二ルェチノレ ァミン
水素化ナトリウム （60%) 3. 20 g (80. Ommo 1 ) のトルエン 74 mlに懸濁溶液中に、 （R) — N—オタタノィルー 1一フエニルェチルァミン 1 0. 0 g (40. Ommo 1 ) のトルエン 20m 1溶液、 臭化ァリル 9. 90 g (80. Ommo 1 ) を加えて 1.00 °Cで 6時間反応させた。 室温まで冷却した 反応溶液を、 氷冷下 1 N塩酸 80m 1中に滴下して反応を停止し、 へキサン 30 m 1で 3回抽出した。 有機相を水 50 m 1で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムに て乾燥、 溶媒を留去した。 残渣を HP LCにて定量分析し、 表題化合物を 9. 8 7 g (86%) 得た。
(実施例 1 ) (R) 一 N— （2—ァリルォクタノィル） 一 1—フエニルェチル ァミン 2004/005465
24
(R) — N—ァリル一 N—オタタノィルー 1—フエニルェチルァミン 24. 0 g (83. Ommo l ) のトルエン 240 m 1溶液に t一ブチルマグネシウムク 口ライド （1. 6M) 6 1. 5ml (98. Ommo l) を室温で滴下し、 滴下 終了後 70°Cで 6時間反応させた。 反応終了後、 氷浴下反応溶液を 1 N塩酸水溶 液 240 m 1に滴下した。 へキサン 300mlで抽出し、 有機層を飽和塩化ナト リゥム水溶液 100mlで洗浄後、 減圧下濃縮し粗生成物 25. 0 gを得た。 粗 生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1) により精製し、 N— [ (R) — 2—ァリルオタタノィル] 一 1一フエニルェ チルァミン 1 3. 1 g (76%、 (1 R, 2 S) ： (1 R, 2 R) = 80 ： 20 ) を得た。
aH-NMR (400MHz、 CD C 1 3) δ 0. 83— 0. 87 (m, 3 Η ) , 1. 18-1. 23 (m, 8 Η) , 1. 42— 1. 50 (m， 4 Η) , 1. 52- 1. 59 (m, 1 Η) , 2. 01-2. 06 (m, 1 Η) , 2. 14-2. 21 (m, 1 Η) , 2. 33-2. 41 (m, 1 Η) , 4. 94- 5. 20 (m, 3Η) , 5. 60-5. 81 (m， 1 Η) ， 7. 23— 7. 33 (m, 5 Η) 。
(実施例 2〜 7)
実施例 1と同様にして下記表 3の化合物を得た。
表 3
Figure imgf000026_0001
(実施例 8 ) N— (2—ァリルォクタノィル） 一 （R) - 1 - (3—メ トキシ フエニル） ェチルァミンのジァステレオマーの精製
N— (2—ァリルオタタノィル) ― (R) —1— (3—メ トキシフエニル） ェ チルァミンのジァステレオマー混合物 （ （1R， 2 S) ： (1 R, 2 R) =77 : 23) 1. 0 gに n—ペンタン 25m 1を加え 40°Cに加温した後、 ゆっくり 室温まで放冷した。 析出した結晶をろ取し、 ジァステレオマー比 （1R, 2 S) ： (1 R, 2R) =94 ： 6) の表題化合物を 0. 47 g得た （再結晶回収率 5 8%) 。
(実施例 9 ) N— （2—ァリルオタタノィル） - (S) — 1—フエニル一 2— (4 _メチルフエニル） ェチルァミンのジァステレオマーの精製 N— （2—ァリルオタタノィル） 一 （S) —1一フエ二ルー 2— （4一メチル フエニル） ェチルァミンのジァステレオマー混合物 （ （1 S， 2 R*) ： ( 1 S, 2 S*) =8 5. 3 : 14. 7) 1. 0 gにアセトン 6 m 1を加え 50。Cで溶解 後、 へキサン 2 Om 1を加えゆつくり室温まで放冷した。 析出した結晶をろ取し、 結晶 0. 40 g ( (I S, 2 R*) ： (I S, 2 S*) = 9 5. 7 : 4. 3) を 得た。 得られた結晶にァセトン 4m 1を加え 50°Cで溶解後、 へキサン 1 Om l を加えゆっくり室温まで放冷した。 析出した結晶をろ取し白色結晶として 0. 1 7 g (再結晶回収率 25%、 ( (1 S, 2 R.*) ： (1 S, 2 S *) = 99. 3 : 0. 7) を得た。
(実施例 10 ) N—ィソプロピルォキシ力ルポ二ルー N— (2—ァリルォクタ ノィノレ） - (R) 一 1 _フエニルェチノレアミン
(R) 一 N—ァリノレ一 N—オタタノイノレー 1—フエエノレエチノレアミン 40. 0 g (0. 14mo 1 ) のトルエン 400 m 1溶液に t一ブチルマグネシウムクロ ライド （1. 6M) 105m l (0. 1 7 m o 1 ) を室温で滴下し、 70°Cで 6 時間反応した。 反応溶液を室温まで冷却した後クロ口炭酸イソプロピル 51. 0 g (0. 42mo 1 ) を加え、 室温で 1 5時間反応させた。 反応終了後、 氷浴下 1 N塩酸水溶液 1 70m lに滴下した。 反応溶液をへキサン 400m lで抽出し、 有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液 100m lで洗浄後、 減圧下濃縮し粗生成物 5 2. 1 gを得た。 粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 10 : 1) により精製し無色油状物として表題化合物を 41. 0 g (収率 78 %、 ジァステレオマー比 （ 1 R， 2 S) ： (1 R, 2 R) =80 : 20) 得た。
— NMR (400MH z、 CD C 13) δ 0. 72 (d， 3 H, J = 7. 3 Hz) , 0. 82-0. 83 (m, 3H) ， 1. 16 (d， 3H， J = 7. 3H z) ， 1. 18— 1. 20 (m, 8 H) ， 1. 48- 1. 52 (m， 3 H) , 1. 57- 1. 69 (m， 3 H) , 2. 22— 2. 49 (m， 1 H) , 3. 58 (m, 1 H) , 4. 77-4. 81 (m， 1 H) , 4. 90— 5. 1 9 (m， 2 H) , 5. 68- 77 (m, 1H) ， 5. 98— 6. 02 (m, 1 H) , 7. 20-7. 41 (m, 5 H) 。
(実施例 1 1 ~ 14 )
実施例 10と同様にして下記の化合物を得た
Figure imgf000028_0001
表 4
Figure imgf000028_0002
(実施例 1 5) N—ェチルォキシ力ルポ-ルー N— （2—ァリルオタタノィル ) 一 (R) ー 1一 （3—メ トキシフエニル） ェチルァミン
水素化ナトリウム 15 lmg (3. 8mmo 1 ) の DMF 2 m 1溶液中に室温 で N— (2—ァリルオタタノィル） 一 （R) — 1一 （3—メ トキシフエニル） ェ チルァミン （ジァステレオマー比 （1 R, 2 S) ： (1 R, 2 R) =77 : 23 ) 0. 40 g (1. 3mmo 1 ) の DMF 2 m 1溶液を加え、 50°〇で1時間反 応させた。 反応溶液にクロ口炭酸ェチル 0. 48m l (5. Ommo 1 ) を加え、
50でで 12時間攪拌した。 反応溶液を氷浴下 1 N塩酸水溶液 5 m 1、 へキサン 5m 1の混合溶液に滴下し、 へキサン 2 Om 1で 2回抽出した。 有機層を飽和塩 化ナトリウム水溶液 5 m 1で洗浄し減圧下濃縮し粗生成物 0. 49 gを得た。 粗 生成物をシリカゲ^/カラム （酢酸ェチル：へキサン = 20 ： 1) により精製し無 色油状物として表題化合物を 0. 224 g (収率 46%, (1 R, 2 S) ： (1 R, 2 R) = 77 ： 23) 得た。
'H-NMR (400MHz、 CD C 1 3) δ 0. 86— 0. 88 (m, 3 Η ) , 0. 98 - 1. 03 (m, 3 Η) ， 1. 22— 1. 27 (m, 8 Η) ， 1,
62- 1. 68 (m, 2 H) , 1. 81— 1. 85 (m， 3 H) , 2. 20— 2. 55 (m， 2H) , 3. 52 (m， 1 H) ， 3. 78 (s， 3 H) , 3. 82- 4. 02 (m， 2H) ， 4. 98-5. 1 1 (m， 2 H) , 5. 70-5. 76
(m, 1H) , 5. 83 - 5. 98 (m, 1 H) ， 6. 75-6. 86 (m, 3 H) ， 7. 1 9— 7. 26 (m, 1 H) 。
(実施例 1 6 ) 2—ァリルォクタン酸メチル
N—メチルォキシカルボ二ルー N— (2—ァリルォクタノィル) 一 1 _ (R) —フエニノレエチノレアミン 0. 345 g (1. Omm o 1 ) のメタノーノレ 5m l溶 液を 0°Cに冷却し、 N a OMe ( 28 %メタノール溶液） 0. 386 g (2. 0 mmo 1 ) を加え、 22時間攪拌した。 1 N塩酸 2 m 1を加えて反応を停止し、 生成物を酢酸ェチルより抽出した。 無水硫酸ナトリウムにて乾燥、 溶媒留去後の 残渣をシリカゲルカラムにより単離精製し、 表題化合物を 0. 10 g得た （5 1 %) 。 副生物として N— (2—ァリルオタタノィル） 一 （R) —1—フエニルェ チルァミンが 45 %生成した。
XH-NMR (400MHz、 CDC 1 3) δ 0. 8 7 (t， 3 H, J = 6. 8Hz) , 1. 24- 1. 28 (m, 8 H) , 1. 54— 1. 56 (m, 3H) ， 2. 20— 2. 45 (m, 2H) ， 3. 66 ( s , 3H) ， 4. 99-5. 04 (m， 2H) , 5. 68 - 5. 78 (m, 1 H) 。 (実施例 1 7 ) 2—ァリルォクタン酸メチル
N—メチルォキシカルボ二ルー N— （2—ァリルオタタノィル） 一 1— (R) —フエ-ルェチルァミン 0. 345 g (1. Ommo 1 ) の THF 5m l溶液を 0°Cに冷却し、 NaOMe (28%メタノール溶液） 0. 386 g (2. Omm o 1 ) を加え、 22時間攪拌した。 1 N塩酸 2m 1を加えて反応を停止し、 生成 物を酢酸ェチルより抽出した。 無水硫酸ナトリゥムにて乾燥、 溶媒留去後の残渣 を GCにて定量分析し、 表題化合物を 0. 109 g得た （55%) 。 副生物とし て N— (2—ァリルオタタノィル) 一 （R) — 1一フエニルェチルァミンが 36 %生成した。
(実施例 1 8 ) 2—ァリルオクタン酸メチル
N—イソプロピノレオキシカノレポニノレー N— (2—ァリノレオクタノィノレ） - 1 - (R) —フエニルェチノレアミン （ （1 R， 2 S) ： ( 1 R, 2 R) = 77 : 23 ) 25. 1 2 g (67. 5 mm o 1 ) の T H F 338 m 1溶液を一 10 °Cに冷却 し、 NaOMe ( 28 %メタノール溶液） 26. 1 g (135 mm o 1 ) を滴下 し、 滴下終了後さらに 45分攪拌した。 1N塩酸 1 20m lを加えて反応を停止 し、 生成物をへキサン （100ml x 2) 抽出した。 無水硫酸ナトリウムにて乾 燥、 溶媒留去し、 粗生成物 25. 90 gを得た。 これをシリカゲル力ラムにより 単離精製し、 表題化合物を 1 2. 32 g (9 2%、 54 % e e ) 得た。
(実施例 1 9 ) 2—ァリルオクタン酸メチル
N—イソプロピルォキシカノレポ二ルー N— (2—ァリルオタタノィル） 一 1— (R) 一フエニルェチノレアミン （ （1 R， 2 S) ： (1 R， 2R) =80 ： 20 ) 40 g ( 1 10 mm o 1 ) のへキサン 400 m 1溶液を 0 °Cに冷却し、 Na O Me (28%メタノール溶液） 41. 5 g ( 220 mm o 1 ) を滴下し、 滴下終 了後さらに 5時間 拌した。 1 N塩酸 230m lを加えて反応を停止し、 生成物 をへキサン （400m l ) 抽出した。 有機層を飽和炭酸水水素ナトリウム水溶液 100m l , 続いて水 100m lで洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムにて乾燥、 溶媒 留去し、 残渣を GCにて定量分析し、 表題化合物を 103. 42 g得た （94%、 60 % e e ) 。
(実施例 20 ) 2—ァリルォクタン酸メチル
N—イソプロピルォキシ力ルポ-ルー N— (2—ァリルオタタノィル) 一 1— (R) —フエ-ルェチルァミン （ （1 R, 2 S) ： (1 R, 2R) =77. 6 ： 22. 4) 0. 374 g (1. 0 mm o 1 ) の T H F 5 m 1溶液を 0 °Cに冷却し、 Na OMe ( 28 %メタノール溶液） 0. 386 g (2. 0 mm o 1 ) を加え、 1時間攪拌した。 IN塩酸 2m 1を加えて反応を停止し、 生成物を酢酸ェチル （ 3 Om 1 X 2) 抽出した。 無水硫酸ナトリゥムにて乾燥、 溶媒留去後の残渣を G Cにて定量分析し、 表題化合物を 0. 165 g (83%、 55. 3 % e e ) 得た。
(実施例 2 1 ) 2—ァリルォクタン酸メチル
N—ィソプロピルォキシカルボニル— N— (2—ァリルオタタノィル) — 1一 (R) —フエ-ルェチルァミン （ （1 R, 2 S) ： (1 R, 2 R) =77. 6 ： 22. 4) 0. 374 g (1. 0 mm o 1 ) の T H F 5 m 1溶液を 0 °Cに冷却し、 N a OMe 1 Img (0. 2mmo 1 ) のメタノール (0. 04 g) 溶液をカロえ、 7時間攪拌した。 1 N塩酸 1 m 1を加えて反応を停止し、 生成物を酢酸ェチル （ 30m 1 X 2) 抽出した。 無水硫酸ナトリゥムにて乾燥、 溶媒留去後の残渣を G Cにて定量分析し、 表題化合物を 0. 163 g (82%、 55. 0 % e e ) 得た。
(実施例 22 ) 2—ァリルオクタン酸メチル
N—イソプロピルォキシカルポニル一N— （2—ァリルォクタノィル） 一 1— (R) —フエニルェチルァミン （ （1 R, 2 S) ： ( 1 R, 2 R) =77. 6 ： 22. 4) 0. 374 g (1. Ommo l ) トルエン 5 m 1溶液を 0 °Cに冷却し、 Na OMe (28%メタノール溶液） 0. 386 g (2. Ommo l) を加え、 21時間攪拌した。 1 N塩酸 2m 1を加えて反応を停止し、 生成物を酢酸ェチル (30m l X 2) 抽出した。 無水硫酸ナトリウムにて乾燥、 溶媒留去後の残渣を GCにて定量分析し、 表題化合物を 0. 149 g (75%、 54. 2%e e) 得 た。
(実施例 23 ) 2—ァリルオクタン酸メチル
N—フエニノレオキシカノレポニノレー N— (2—ァリノレオクタノィル） 一 1一 （R ) 一フエニノレエチノレアミン 0. 218 g (0. 5mmo 1 ) のメタノーノレ 2m l 溶液を 0°Cに冷却し、 L i OMe O. 38 g (1. 0 mm o 1 ) を加え、 22時 間攪拌した。 1 N塩酸 2m 1を加えて反応を停止し、 生成物を酢酸ェチル （30 m 1 X 2) 抽出した。 無水硫酸ナトリウムにて乾燥、 溶媒留去後の残渣を GCに て定量分析し、 表題化合物を 0. 057 g (58%) 得た。
(実施例 24 ) 2—ァリルオクタン酸
N—ェチノレオキシカルポニノレー N— （2—ァリノレオクタノィノレ） 一 (R) 一 1 一 （3—メ トキシフエニル） ェチルァミン （ （1 R， 2 S) ： (1 R， 2 R) = 77 : 23) 0. 20 g (0. 50 mm o 1) の THF4m l と水 lm lの混合 溶液に、 氷浴下、 過酸化水素水溶液 （3 1 w t %) 0. 5m l (55. 0 mm o 1) 及び水酸化リチウム 1水和物 0. 043 g (1. Ommo 1 ) を滴下した。 氷浴下 3時間攪拌した後室温で 20時間攪拌した。 反応溶液に氷浴下 2 N亜硫酸 ナトリゥム水溶液 5 m 1を滴下し室温で 2時間攪拌した。 反応溶液に水 1 5m l を加え酢酸ェチル 5 m 1で洗浄した。 水層に 1 N塩酸水溶液 2 m 1を加え （ p H =2) 、 酢酸ェチル 40 m 1で 2回抽出した。 有機層を減圧濃縮し無色油状物と して表題化合物を 0. 078 g (83 %, 6 2 % e e ) を得た。
(実施例 25 ) 2—ァリルオクタン酸
N—ェチルォキシカルボニル一 N— （2—ァリルオタタノィル） 一 （R) - 1 一フエニルェチルァミン （ジァステレオマー比 （1 R， 2 S) ： (1 R, 2 R) =81 ： 19) 0. 20 g (0. 56 mm o 1 ) の THF4m lと水 lm lの混 合溶液に、 氷浴下、 過酸化水素水溶液 （ 3 1 w t %) 0. 6m l (5. 6 mm o 1 ) 及び水酸化リチウム 1水和物 0. 047 g (1. lmmo 1) を滴下した。 氷浴下 1時間攪拌した後室温で 18時間攪拌した。 反応溶液に氷浴下 2 N亜硫酸 ナトリウム水溶液 10m lを滴下し室温で 1時間攪拌した。 反応溶液に水 1 5m 1を加え酢酸ェチル 5 m 1で洗浄した。 水層に 1 N塩酸水溶液 6m 1を加え （p H=2) 、 酢酸ェチル 4 Om 1で 2回抽出した。 有機層を減圧化濃縮し無色油状 物として表題化合物を 0. 043 g (42%, 62 % e e ) 得た。
(実施例 26 43 ) 2—ァリルォクタン酸及び 2—ァリルォクタン酸メチル 表 5に示す市販の酵素を試験管に 1 0 m gずつ秤量し、 それに 500 mMリン酸 緩衝液 （pH7) lm l、 ラセミ体の 2—ァリルオクタン酸メチル 1 Omgを加 えて密栓後、 30°Cで 26時間振とうした。 反応終了後、 反応液に 3 Mの塩酸 0. 25m lを加えて酸性とした後、 酢酸ェチル lm 1で抽出し、 酢酸ェチル相をガ スクロマトグラフィーで分析して、 反応率、 生成物 2—ァリルォクタン酸の光学 純度、 および残基質 2—ァリルオクタン酸メチルの光学純度を測定した。 その結 果を表' 5に示す。 表 5
Figure imgf000033_0001
(実施例 44 6 1 ) 2—ァリルォクタン酸及ぴ 2—ァリルォクタン酸ェチル ラセミ体の 2—ァリルオクタン酸ェチルを用い実施例 26 43と同様の操作を 行い、 反応率、 生成物 2—ァリルオクタン酸の光学純度、 および残基質 2—ァリ ルオクタン酸ェチルの光学純度を測定した。 その結果を表 6に示す。 表 6
Figure imgf000034_0001
(実施例 62〜77) 2—ァリルォクタン酸及び 2 _ァリルォクタン酸メチル ポリペプトン 10/0、 肉エキス 1%、 イーストエキス 0. 5%、 塩化ナトリウム 0. 3%からなる培地 （pH7. 0) 5 m 1を試験管に分注し殺菌後、 表 7に示す微 生物を各々植菌し、 30°Cで 2日間好気的に振とう培養を行った。 この培養液か ら遠心分離によって菌体を集め、 50 OmMのリン酸緩衝液 （pH7. 0) 1 m 1に懸濁した。 これにラセミ体の 2—ァリルオクタン酸メチル 5m gを加えて密 栓後、 30° (：、 1 5時間振とうした。 反応後、 反応液に 3 Mの塩酸 0. 25m l を加えて酸性とした後、 酢酸ェチル 1 m 1で抽出し、 酢酸ェチル相をガスクロマ トグラフィ一で分析して、 反応率、 生成物 2—ァリルオクタン酸の光学純度、 お よび残基質 2—ァリルオクタン酸メチルの光学純度を測定した。 その結果を表 7 に示す。 表 7
Figure imgf000035_0001
(実施例 7 8〜 8 1 ) 2—ァリルォクタン酸及び 2—ァリルォクタン酸メチル 表 8に示す微生物について、 モルトエキス 2 %、 グルコース 2 %、 ペプトン 0 . 3 %、 酵母エキス 0 . 3 %の組成からなる培地 （p H 6 . 5 ) を用いたほかは実 施例 6 2 ~ 7 7と同様の操作を行い、 反応率、 生成物 2—ァリルオクタン酸の光 学純度、 および残基質 2—ァリルオクタン酸メチルの光学純度を測定した。 その 結果を表 8に示す。 表 8 実施例 微生物名 変換率 生成物光学純度 残基貧光学純度
(%) (% e.e.) 絶対配置 (% e.e.) 絶対配置
78 Candida pin! IFO 1327 30 90 R 39 S
79 Saccnaromycopsis selenospora IrO 1850 18 82 R 18 S so 1 richosporon outarieum IFO 1198 13 71 S 10 R
81 Ί nchosporon debeurmannianum CBS 1896 19 94 R 22 S (実施例 82 ) 2—ァリルォクタン酸及び 2—ァリルォクタン酸メチル フラスコに、 100 mMのリン酸緩衝液 (ρ H 6. 0) を 50m l、 No v o z y m CALB L (No v o z yms社製） を 6 g、 および実施例 3 1で調 製した （ S ) — 2—ァリルォクタン酸メチル （ 60 % e e ) を 2 g投入し、 密栓 後、 40°Cで 77時間攪拌した。 これに、 55 (w/w) %硫酸水溶液 0. 35 m 1を加え、 100m lの酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機相を集め、 生成物を 0. 3 Mの炭酸ナトリウム水溶液 100m lに転溶した。 さらに、 この水相に 5 5 (w/w) %硫酸水溶液 5 m 1を加え、 50 m 1の酢酸ェチルで抽出した。 有 機相を水 50 m 1で洗浄後、 溶媒を留去し、 （S) _ 2—ァリルオクタン酸 1. 21 g ( 99 % e e ) を得た。 また、 反応生成物を 0. 3 Mの炭酸ナトリウム水 溶液 100m lに転溶した後の有機相を水 50 m 1で洗浄後、 溶媒を留去し、 （ R) — 2—ァリルオクタン酸メチル 0. 63 g ( 14 % e e ) を得た。 産業上の利用可能性
以上述べたように、 安価で入手容易な原料から簡便かつ工業的に実施可能な方 法によって、 医薬品等の中間体として有用な光学活性 2—ァリルカルボン酸誘導 体を製造することができる。 また、 その重要新規中間体化合物 2—ァリルカルボ ン酸アミド誘導体化合物を提供することができる。

Claims

請求の範囲 下記式 （1 )
Figure imgf000037_0001
(式中、 R R 2、 R 4はそれぞれ独立して炭素数 1〜1 8の置換もしくは無置 換のアルキル基、 炭素数 6〜 2 0の置換もしくは無置換のァリール基または炭素 数 7〜 2 0の置換もしくは無置換のァラルキル基を表し、 R 3は水素、 炭素数 2 〜2 0の置換もしくは無置換のアルキルォキシカルボエル基、 炭素数 7〜 2 0の 置換もしくは無置換のァリールォキシカルボニル基または炭素数 8〜 2 0の置換 もしくは無置換のァラルキルォキシカルボ二ル基を表す。 * 1、 * 2は不斉炭素 を表す） で表される 2—ァリルカルボン酸ァミド誘導体化合物。
2 . 1^が炭素数6〜2 0の置換もしくは無置換のァリール基である請求の範 囲第 1項記載の化合物。
3 . R 1がフエエル基、 4—メチルフエニル基、 4—メ トキシフエ二ル基、 3 —メトキシフエ二ノレ基、 4 _ニ トロフエ二ノレ基、 4 _クロ口フエ二ノレ基、 4ーブ ロモフエニル基、 1—ナフチノレ基、 2 _ナフチル基のいずれか 1つの基である請 求の範囲第 1項記載の化合物。
4 . 1 2が炭素数1〜1 8の置換もしくは無置換のアルキル基である請求の範 囲第 1〜 3項のいずれか 1項に記載の化合物。
5 . R 2がメチル基である請求の範囲第 1〜 3項のいずれか 1項に記載の化合 物。
6. R 3が水素である請求の範囲第 1〜 5項のいずれか 1項に記載の化合物。 7. R3がフエ-ルォキシカルボエル基である請求の範囲第 1〜 5項のいずれ か 1項に記載の化合物。
8. R3がィソプロピルォキシカルボエル基である請求の範囲第 1〜 5項のい ずれか 1項に記載の化合物。
9. R4が炭素数 1〜1 8の置換もしくは無置換のアルキル基である請求の範 囲第 1〜 8項のいずれか 1項に記載の化合物。
1 0. R 4が n—へキシル基である請求の範囲第 1〜 8項のいずれか 1項に記 載の化合物。
1 1. * 1で表される不斉炭素が R体または S体の絶対配置を有する請求の範 囲第 1〜 1 0項のいずれか 1項に記載の化合物。 1 2, * 2で表される不斉炭素が R体または S体の絶対配置を有する請求の範 囲第 1 ~ 1 1項のいずれか 1項に記載の化合物。
1 3. (a) 下記式 （ 2 )
Figure imgf000038_0001
(式中、 1、 R2、 R 4はそれぞれ独立して炭素数 1〜1 8の置換もしくは無置 換のアルキル基、 炭素数 6〜 20の置換もしくは無置換のァリール基または炭素 数 7〜 20の置換もしくは無置換のァラルキル基を表す。 * 1は不斉炭素を表す ) で表されるカルボン酸アミド化合物を有機金属化合物と反応させ、 さらに式 C 1 COOR5
(式中、 R5は炭素数 1〜1 8の置換もしくは無置換のアルキル基、 炭素数 6〜 20の置換もしくは無置換のァリール基または炭素数 7〜 20の置換もしくは無 置換のァラルキル基を表す） で表される化合物と反応させることにより下記式 （ 3)
Figure imgf000039_0001
(式中 R R2、 R R5、 * 1は前記に同じ。 * 2は不斉炭 を表す） で表 される 2—ァリルカルボン酸アミ ド誘導体に導き、
(b) つぎに式 MO R 6 (式中 Mはアルカリ金属を表す。 1 6は炭素数1〜20 の置換もしくは無置換のアルキル基を表す） で表される化合物と反応させること により下記式 （4)
R4" *2、COOR6
(式中 R4、 R6、 * 2は前記に同じ） で表される 2—ァリルカルボン酸エステ ル誘導体に導き、
(c) 更に加水分解することを特徴とする、 下記式 （5) R4Z coOH
(式中 R4、 * 2は前記に同じ） で表される光学活性 2—ァリルカルボン酸の製 造法。
14. 有機金属化合物として有機マグネシウム化合物を使用する請求の範囲第 1 3項記載の製造法。
1 5. 有機マグネシウム化合物として、 ハロゲン化 t e r t一プチ マグネシ ゥムを用いる請求の範囲第 14項記載の製造法。 16. ノヽロゲン化 t e r t—ブチノレマグネシウムとして塩化 t e r t—ブチノレ マグネシウムを用いる請求の範囲第 1 5項記載の製造法。
1 7. R 5がフエエル基である請求の範囲第 1 3〜1 6項のいずれか 1項記載 の製造法。
1 8. R 5がイソプロピル基である請求の範囲第 1 3〜16項のいずれか 1項 に記載の製造法。
19.. Mがナトリゥム原子である請求の範囲第 13〜18項のいずれか 1項に 記載の製造法。
20. R 6がメチル基である請求の範囲第 1 3〜1 9項のいずれか 1項に記載 の製造法。
21. 工程 （b) を、 式 （3) で表される化合物に対し 1. 0モル倍以上の R 6 OHの存在下で行う請求の範囲第 1 3〜20項のいずれか 1項に記載の製造法。
22. 式 （2) で表される化合物として光学活性体を用いる請求の範囲第 13 〜 21項のいずれか 1項に記載の製造法。
23. 工程 （c) の加水分解を、 不斉加水分解能を有する酵素源を用いて行う 請求の範囲第 1 3〜 22項のいずれか 1項に記載の製造法。 24. 前記酵素源がカンジダ （C a n d i d a) 属、 フミコーラ （Hum i c o 1 a ) 属、 ムコ一ノレ (M u c o r ) 属、 シユートモナス (P s e u d omo n a s) 属、 リゾプス （Rh i z o p u s ) 属、 ブレプンディモナス （B r e v u n d i mo n a s) 属、 セノレ口モナス (C e l l u l omo n a s) 属、 ジ工ン セニァ j e n s.e n i a) fe、 ロドコッカス (Rh o d o c o c c u s) 属、 サッカロマイコプシス （S a c c h a r omy c o p s i s ) 属、 もしくはトリ コスポロン （T r i c h o s p o r o n) 属に属する微生物由来の酵素源である 請求の範囲第 23項記載の製造法。
25. 前記酵素源がカンジダ 'アンタークチ力 （C a n d i d a a n t a r c t i c a ) 、 力ンジダ · リポリチカ （C a n d i d a l i p o l i t i c a ) 、 力ンジダ■シリンドラセァ （C a n d i d a c y l i n d r a c e a) N カンジダ■ノレゴーサ （C a n d i d a r u g o s a) 、 フミコーラ 'スピーシ ーズ (Hum i c o l a s ρ . ) 、 フミコーラ · ラヌギノーサ (Hum i c o l a l a nu g i n o s a) 、 ムコ一ノレ■ メ へ (M u c o r me i h e i ) 、 ムコーノレ ·シヤノ ュカス (Mu c o r j a v a n i c u s ) s シユード モナス ·スピーシズ (P s e u d omo n a s s p. ) 、 リゾプス ■デノレマー (R h i z o p u s d e l ema r) 、 リゾプス ·ジャバニカス （R h i z o u s j a v a n i c u s) 、 プレブンディモナス ·ディミニュータ （B r e v un d i mo n a s d i m i n u t a) 、 セノレ口モナス - フイ ミ (C e l l u l omo n a s f i m i) 、 ジェンセニァ · 力-タノレリア (J e n s e n i a c a n i c r u r i a) 、 ロ ドコッカス 'エリス口ポリス （Rh o d o c o e c u s e r y t h r o p o l i s) 、 力ンジタ ' ヒニ (C a n d i d a p i n i ) 、 サッカロマイコプシス 'セレノスポロラ （S a c c h a r omy c o p s i s s e l e n o s p o r a) 、 トリコスポロン 'クタネゥム （T r i e h o s p o r o n c u t a n e um) 、 もしくはトリコスポロン -デべウマン ニアヌム
Figure imgf000042_0001
r i c h o s p o r o n d e b e u rma nn i a n u m 由来 の酵素源である請求の範囲第 23項記載の製造法。 下記式 （2)
Figure imgf000042_0002
(式中、 R R R 4はそれぞれ独立して炭素数 1〜18の置換もしくは無置 換のアルキル基、 炭素数 6〜 20の置換もしくは無置換のァリール基または炭素 数 7~ 20の置換もしくは無置換のァラルキル基を表す。 * 1は不斉炭素を表す ) で表されるカルボン酸アミド化合物を有機金属化合物と反応させることを特徴 とする、 下記式 （6)
Figure imgf000042_0003
(式中 R R2、 R * 1は前記に同じ。 * 2は不斉炭素を表す） で表される 2—ァリルカルボン酸ァミド誘導体の製造法。
27. 式 （2) で表される化合物として光学活性体を用いる請求の範囲第 26 項記載の製造法。
28. 有機金属化合物として有機マグネシウム化合物を使用する請求の範囲第 26又は 27項記載の製造法。
29. 有機マグネシゥム化合物として、 ノヽロゲン化 t e r t一プチノレマグネシ ゥムを用いる請求の範囲第 28項記載の製造法。 30. ハロゲン化 t e r t—ブチノレマグネシウムとして塩ィ匕 t e r t—ブチノレ マグネシウムを用いる請求の範囲第 29項記載の製造法。
3 1. 式 （6) で表される化合物を溶媒から再結晶することによりジァステレ ォマー過剰率を高めることを特徴とする請求の範囲第 26〜30項のいずれか 1 項に記載の製造法。 下記式 （6)
Figure imgf000043_0001
(式中、 I 1、 R2、 R 4はそれぞれ独立して炭素数 1〜18の置換もしくは無置 換のアルキル基、 炭素数 6〜 20の置換もしくは無置換のァリール基または炭素 数 7〜 20の置換もしくは無置換のァラルキル基を表す。 * 1、 * 2は不斉炭素 を表す） で表される化合物を塩基と反応させ、 さらに式
C 1 COOR5
(式中、 R 5は炭素数 1〜18の置換もしくは無置換のアルキル基、 炭素数 6〜 20の置換もしくは無置換のァリール基または炭素数 7〜 20の置換もしくは無 置換のァラルキル基を表す） で表される化合物と反応させることを特徴とする、 下記式 （3)
Figure imgf000044_0001
(式中、 R1 R2、 R4、 R5、 * 1、 * 2は前記に同じ） で表される 2—ァリ ルカルボン酸アミド誘導体の製造法。
33. 塩基としてアル力リ金属化合物またはアル力リ土類金属化合物を使用す る請求の範囲第 32項記載の製造法。
34. アルカリ金属化合物として水素化ナトリゥムを用いる請求の範囲第 33 項記載の製造法。
35. アルカリ土類金属化合物として有機マグネシウム化合物を使用する請求 の範囲第 33項記載の製造法。
36. 有機マグネシウム化合物として、 ハロゲン化 t e r t一プチルマグネシ ゥムを用いる請求の範囲第 35項記載の製造法。 37. ノヽロゲン化 t e r t—プチルマグネシウムとして塩ィ匕 t e r t—ブチル マグネシゥムを用いる請求の範囲第 36項記載の製造法。
38. R 5がフエニル基である請求の範囲第 32〜3 7項のいずれか 1項記載 の製造法。
3 9. R 5がイソプロピル基である請求の範囲第 32〜37項のいずれか 1項 に記載の製造法。
40. 下記式 （ 2 )
Figure imgf000045_0001
(式中、 R R2、 R 4はそれぞれ独立して炭素数 1〜18の置換もしくは無置 換のアルキル基、 炭素数 6〜 20の置換もしくは無置換のァリール基または炭素 数 7〜20の置換もしくは無置換のァラルキル基を表す。 * 1は不斉炭素を表す ) で表されるカルボン酸アミド化合物を有機金属化合物と反応させ、 さらに式 C 1 COOR5
(式中、 R 5は炭素数 1〜1 8の置換もしくは無置換のアルキル基、 炭素数 6~ 20の置換もしくは無置換のァリール基または炭素数 7〜 20の置換もしくは無 置換のァラルキル基を表す） で表される化合物と反応させることを特徴とする、 下記式 （3)
Figure imgf000045_0002
(式中 R R2、 R4、 R5、 * 1は前記に同じ。 * 2は不斉炭素を表す） で表 される 2—ァリルカルボン酸アミ ド誘導体の製造法。
41. 有機金属化合物として有機マグネシウム化合物を使用する請求の範囲第 40項記載の製造法。
4 2 . 有機マグネシウム化合物として、 ハロゲン化 t e r t一プチルマグネシ ゥムを用いる請求の範囲第 4 1項記載の製造法。
4 3 . ハロゲンィ匕 t e r t—プチノレマグネシウムとして塩ィ匕 t e r t—プチノレ マグネシウムを用いる請求の範囲第 4 2項記載の製造法。
4 4 . R 5がフエニル基である請求の範囲第 4 0〜4 3項のいずれか 1項に記 載の製造法。
4 5 . R 5がィソプロピル基である請求の範囲第 4 0〜4 3項のいずれか 1項 に記載の製造法。
4 6 . 下記式 （ 7 )
Figure imgf000046_0001
(式中 R 4は炭素数 1〜1 8の置換もしくは無置換のアルキル基、 炭素数 6〜 2 0の置換もしくは無置換のァリール基または炭素数 7〜 2 0の置換もしくは無置 換のァラルキル基を表す。 R 7、 R 8はそれぞれ炭素数 1〜 1 8の置換もしくは 無置換のアルキル基、 炭素数 6〜 2 0の置換もしくは無置換のァリール基または 炭素数 7 ~ 2 0の置換もしくは無置換のァラルキル基を表すが互いに結合して環 を形成してもよい。 Xは C、 S又は S ( O) を表す。 Yは C H、 O又は N Hを表 す。 *は不斉炭素を表す） で表される 2—ァリルカルボン酸アミド誘導体を、 式 MO R 9 (式中 Mはアルカリ金属を表す。 R 9は水素または炭素数 1〜 2 0の置 換もしくは無置換のアルキル基を表す） で表される化合物と反応させ、 必要に応 じて更にエステルを加水分解することを特徴とする、 下記式 （8 )
Figure imgf000047_0001
(式中 R 4、 R *は前記に同じ） で表される 2—ァリルカルボン酸またはそ のエステル誘導体の製造法。
4 7 . Mがナトリゥム原子である請求の範囲第 4 6項記載の製造法。 4 8 . R 9がメチル基である請求の範囲第 4 6又は 4 7項記載の製造法。 4 9 . 下記式 （ 4 )
Figure imgf000047_0002
(式中 R 4は炭素数 1〜1 8の置換もしくは無置換のアルキル基、 炭素数 6〜 2 0の置換もしくは無置換のァリール基または炭素数 7〜 2 0の置換もしくは無置 換のァラルキル基を表し、 R 6は炭素数 1〜2 0の置換もしくは無置換のアルキ ル基を表し、 * 2は不斉炭素を表す） で表される 2—ァリルカルボン酸エステル 誘導体に、 不斉加水分解活性を有する酵素源を作用させ、 生成する光学活性 2— ァリルカルボン酸を採取することを特徴とする、 下記式 （5 )
Figure imgf000047_0003
R ' *2ヽ COOH
(式中 R 4および * 2は前記に同じ） で表される光学活性 2—ァリルカルボン酸 の製造法。
50. 式 （4) で表される化合物がラセミ体である請求の範囲第 49項記載の 製造法。
5 1. 式 （4) で表される化合物が光学活性体である請求の範囲第 49項記載 の製造法。
52. 下記式 （ 4 ) .
Figure imgf000048_0001
(式中 R4は炭素数 1〜1 8の置換もしくは無置換のアルキル基、 炭素数 6〜 2 0の置換もしくは無置換のァリール基または炭素数 7〜 20の置換もしくは無置 換のァラルキル基を表し、 1 6は炭素数1〜20の置換もしくは無置換のアルキ ル基を表し、 * 2は不斉炭素を表す） で表される 2—ァリルカルボン酸エステル 誘導体に、 不斉加水分解活性を有する酵素源を作用させ、 未反応の光学活性 2— ァリルカルボン酸エステルを採取することを特徴とする、 上記式 （4) で表され る光学活性 2—ァリル力ルポン酸エステルの製造法。 53. 式 （4) で表される化合物がラセミ体である請求の範囲第 52項記載の 製造法。
54. 式 （4) で表される化合物が光学活性体である請求の範囲第 52項記載 の製造法。
55. R 6がメチル基またはェチル基である請求の範囲第 49〜54項のいず れか 1項に記載の製造法。
56. 前記酵素がカンジダ （C a n d i d a) 属、 フミコーラ （Hum i c o 1 a ) 属、 ムコーノレ (Mu c o r ) 属、 シユードモナス (P s e u d omo n a s ) 属、 リゾプス （R h i z o p u s ) 属、 プレブンディモナス （B r e V u n d i m o n a s ) 属、 セノレ口モナス (C e l l u l omo n a s) 属、 ジェンセ ユア (J e n s e n i a) 属、 ロドコッカス (Rh o d o c o c c u s) 属、 サ ッカロマイコプシス (S a c c h a r omy c o p s i s ) 属、 もしく ίまトリコ スポロン （T r i c h o s p o r o n) 属に属する微生物由来の酵素源である請 求 49〜 5 5項のいずれか 1項に記載の製造法。
57. 前記酵素源がカンジダ 'アンタークチ力 （C a n d i d a a n t a r c t i c a ) 、 力ンジダ■ リポリチカ （C a n d i d a 1 i ρ o 1 i t i c a ) 、 力ンジダ ·シリンドラセァ (C a n d i d a c y l i n d r a c e a) N 力ンジダ · /レゴーサ （C a n d i d a r u g o s a) 、 フミコーラ 'スピーシ ーズ （Hum i c o l a s p. ) 、 フミコーラ ' ラヌギノーサ （Hum i c o l a l a n u g i n o s a) 、 ムコ一ノレ ·メ へ (M u c o r me i n e i ) 、 ムコ一,レ ·ジャ/ 二カス (Mu c o r j a v a n i c u s) 、 シユード モナス ·スピーシズ (P s e u d omo n a s s p. ) 、 リゾプス ·デゾレマー (Rh i z o p u s d e l ema r) 、 リゾプス ■ジャバニカス （R h i z o u s j a v a n i c u s ) s ブレブンディモナス ■ディミニュータ （B r e v u n d i mo n a s d i m i n u t aリ 、 セノレ口モアス ' フイ (C e l l u l omo n a s f i m i) 、 ジェンセニァ■カニクノレリア (J e n s e n i a c a n i c r u r i a) 、 ロドコッカス -エリス口ポリス (Rh o d o c o e c u s e r y t h r o p o i i s) 、 力ンジグ ' ヒ二 (C a n d i d a p i n i ) 、 サッカロマイコプシス 'セレノスポロラ (S a c c h a r omy c o p s i s s e l e n o s p o r a) N トリコスポロン 'クタネゥム （T r i e h o s p o r o n c u t a n e um) 、 もしくはトリコスポロン 'デべウマン ニアヌム (,f r i c h o s p o r o n d e b e u rma n n i a nu m) に由 来の酵素源である請求の範囲第 49〜5 5項のいずれか 1項に記載の製造法。
PCT/JP2004/005465 2003-04-18 2004-04-16 光学活性２－アリルカルボン酸誘導体およびその製造法 Ceased WO2004092113A1 (ja)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04727979A EP1650187A4 (en) 2003-04-18 2004-04-16 OPTSCH AKTIVES 2-ALLYLCARBONSÄUREDERIVATIV AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
JP2005505473A JPWO2004092113A1 (ja) 2003-04-18 2004-04-16 光学活性２−アリルカルボン酸誘導体およびその製造法
US10/553,394 US7282605B2 (en) 2003-04-18 2004-04-16 Optically active 2-allylcarboxylic acid derivative and process for producing the same

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003-114783 2003-04-18
JP2003114783 2003-04-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2004092113A1 true WO2004092113A1 (ja) 2004-10-28

Family

ID=33296159

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2004/005465 Ceased WO2004092113A1 (ja) 2003-04-18 2004-04-16 光学活性２－アリルカルボン酸誘導体およびその製造法

Country Status (4)

Country Link
US (1) US7282605B2 (ja)
EP (1) EP1650187A4 (ja)
JP (1) JPWO2004092113A1 (ja)
WO (1) WO2004092113A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007046347A1 (ja) 2005-10-18 2007-04-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 筋萎縮性側索硬化症患者の運動神経保護用医薬
WO2007072902A1 (ja) 2005-12-22 2007-06-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 急性期脳梗塞治療剤

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5826847A (ja) * 1981-08-10 1983-02-17 Sumitomo Chem Co Ltd Ｎ−ベンジル−アセタミド誘導体、その製造法およびこれらを有効成分として含有する農園芸用殺菌剤

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3032447B2 (ja) 1995-04-24 2000-04-17 小野薬品工業株式会社 光学活性な２−プロピルオクタン酸の製造方法
TW509672B (en) * 1998-05-12 2002-11-11 Ono Pharmaceutical Co Novel intermediate compounds and processes for the production of optical active octanoic acid derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5826847A (ja) * 1981-08-10 1983-02-17 Sumitomo Chem Co Ltd Ｎ−ベンジル−アセタミド誘導体、その製造法およびこれらを有効成分として含有する農園芸用殺菌剤

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HIROI K, ET AL: "Asymmetric induction reactions. II. stereohemical studies on asymmetric [2,3] sigmatropic rearrangements using chiral ketenimimes", CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, vol. 33, no. 11, 1985, pages 4691 - 4700, XP002980592 *
JOENSSON S, ET AL: "Enantiomers of methyl substituted analogs of (z)-5-decenyl acetate as probes for the chirality and complementarity of its receptor in agrotis segetum: synthesis and structure-activity relationships", JOURNAL OF CHEMICAL ECOLOGY, vol. 19, no. 3, 1993, pages 459 - 484, XP002980589 *
KURTH M J, ET AL: "Asymmetric induction in the Claisen rearrangement of N-allylketene N,O-acetals", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 107, no. 2, 1985, pages 443 - 448, XP002980590 *
PORTER N A, ET AL: "Control of dispersity and stereochemistry in freee radical telomerization: a radical addition, cyclization, chain transfer (ACT) strategy", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 116, no. 22, 1994, pages 10255 - 10266, XP002980588 *
RAMA RAO A V, ET AL: "Studies on cyclodepsipeptides - Part I: a stereoselective synthesis of C12 polyketide unit (C1-C8) present in jaspamide and geodiamolide A-F", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 34, no. 44, 1993, pages 7081 - 7084, XP002980591 *
See also references of EP1650187A4 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007046347A1 (ja) 2005-10-18 2007-04-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 筋萎縮性側索硬化症患者の運動神経保護用医薬
WO2007072902A1 (ja) 2005-12-22 2007-06-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 急性期脳梗塞治療剤

Also Published As

Publication number Publication date
EP1650187A1 (en) 2006-04-26
JPWO2004092113A1 (ja) 2006-07-06
US20060223152A1 (en) 2006-10-05
EP1650187A4 (en) 2008-02-20
US7282605B2 (en) 2007-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20090030210A1 (en) Process for Producing Optically Active 2-Alkylcysteine, Derivative Thereof, and Processes for Production
WO2002070512A1 (en) Method for producing 2-azetidinone derivative
WO2004092113A1 (ja) 光学活性２－アリルカルボン酸誘導体およびその製造法
US7405070B2 (en) Method for preparing (s)-indoline-2-carboxylic acid and (s)-indoline-2-carboxylic acid methyl ester using hydrolytic enzyme
JPH06256278A (ja) 光学活性α−カルバモイルアルカン酸誘導体およびその製法
JP4843812B2 (ja) 酵素を使用するラセミα−置換ヘテロ環式カルボン酸の光学分割方法
JPWO2009099140A1 (ja) 光学活性インドリン−２−カルボン酸類またはその誘導体の製造方法
WO2001092554A1 (en) Method for preparing an r- or s-form of alpha-substituted heterocyclic carboxylic acid and a counter enantiomeric form of alpha-substituted heterocyclic carboxylic acid ester thereto using enzyme
JP3704731B2 (ja) 光学活性３−ヒドロキシヘキサン酸類の製造方法
JP2002171994A (ja) 光学活性なテトラヒドロフラン−２−カルボン酸またはその対掌体エステルの製造方法
JPS62272983A (ja) ３，４−エポキシ酪酸エステルから出発するｌ−（−）−カルニチンクロライドの製造方法
JP2609922B2 (ja) ２′―ケトパントテン酸エステル
JP2974181B2 (ja) シクロブタノールの新規な製造法
EP0239122A2 (en) Process for the enzymatic resolution of racemic 2-amino-1-alkanols
WO2007078176A1 (en) The method of making optically active 2-chloromandelic acid esters and 2-chloromandelic acids by enzymatic method
JP2008510761A (ja) ジアリールシクロアルキル誘導体の製造方法
JP5092465B2 (ja) ピペコリン酸の立体選択的なエステル化方法
CN119707758A (zh) 一种手性N-Boc高半胱氨酸衍生物的合成方法
WO2006008170A1 (en) Process for the preparation of (2r, 3r)-2-hydroxy-3-amino-3-aryl-propionamide and (2r, 3r)-2-hydroxy-3-amino-3-aryl-propionic acid alkyl ester
JPH03254694A (ja) 光学活性な含フッ素アルコールの製造方法
JP3046383B2 (ja) 光学活性インドールヒドロキシ酸類の製造方法
WO2006009338A1 (en) Process for preparing chiral substituted carboxylic acid
JPWO2008072764A1 (ja) 光学活性（ｒ又はｓ）−ピペリジン−３−カルボン酸化合物及び光学活性（ｓ又はｒ）−ピペリジン−３−カルボン酸アルキルエステル化合物の製造方法
JP2003144190A (ja) 光学活性ｓ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の製造方法
JPH01132393A (ja) ピメリン酸モノエステル誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005505473

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004727979

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006223152

Country of ref document: US

Ref document number: 10553394

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2004727979

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 10553394

Country of ref document: US