WO2004110972A1

WO2004110972A1 - (２ｒ)−２−プロピルオクタン酸の製造方法、その中間体

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Publication number: WO2004110972A1
Application number: PCT/JP2004/008387
Authority: WO
Inventors: Yasumasa Hamada; Tomoyuki Hasegawa; Toshiaki Matsui; Eiji Kasamatsu
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2003-06-10
Filing date: 2004-06-09
Publication date: 2004-12-23
Anticipated expiration: 2005-12-10
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Description

明細書

( 2 R) — 2—プロピルオクタン酸の製造方法、その中間体技術分野

本発明は、ァストロサイトの機能異常による神経変性疾患の予防および治療剤として有用な（2 R ) —2—プロピルオクタン酸の製造方法、その製造中間体およびその精製方法に関する。背景技術

ラセミ体の 2—プロピルオクタン酸は、ァストロサイトの機能異常による神経変性疾患の予防および治療剤として知られている（例えば、 W099/58513 号参照）。その後の研究の結果、 R体の 2—プロピルオクタン酸が特に強い活性を示すことが明らかになり、そのため R体を効率よく得る方法について種々検討が行われている。

( 2 R) — 2—プロピルオクタン酸の製造方法としては、例えば、（1 ) 不斉補助基としてカンファースルタムを用いる方法、（2 ) 不斉補助基として L—プロリノールを用いる方法、（3 ) ラセミ体の 2— ( 2—プロビュル）オクタン酸を光学分割後、還元する方法が知られている（欧州特許出願公開第 1078921号明細書、特開平 8-295648号公報、特開平 8-291106号公報参照）。また、（2 R) —2—プロピルオクタン酸の製造に用いられる中間体の一つである光学活性な 4一アル力ノール類の合成方法として光学活性なアルキルォキシランとハロゲン化工チルマグネシゥムとを反応させる方法が開示されている（特開平 1-275541号公報参照）。発明の開示 (2R) — 2—プロピルオクタン酸の製造中間体の従来の製造方法は、ェ程数が多く、また危険反応を伴うことから、最終目的物の医薬品を工業的に生産する上で効率的な方法であるとは言い難い。

したがって、本発明の課題は、従来よりも少ない工程数で、危険反応を伴わずに、効率的に（2R) —2—プロピルオクタン酸を得ることのできるェ業生産に適した製造方法を提供することにある。

本発明者らは、鋭意研究を行った結果、（2R) —2—へキシルォキシランから、 3工程で、結晶性がよく精製性に優れた（2R) — 2—プロピルォクタンアミドを経由することにより、高い光学純度（99%ee以上）の（2 R) —2—プロピルオクタン酸を得ることに成功し、本発明を完成した。また、本発明の（2R) —2—プロピルオクタン酸の製造方法に有用な中間体化合物である（2R) —2—プロピルオクタンアミド、（I S) —1一プロピルへプチル p -トルエンスルホナ一トおよび（ 1 S) — 1—プロピルヘプチル 4一メタンスルホナートは新規化合物である。

すなわち、本発明は、

1. (2R) — 2—へキシルォキシランを 2炭素増炭開環反応に付し、次いで水酸基を保護反応に付すことにより式（I)

(式中、 Xは保護されていてもよい水酸基を表す。）で示される化合物へと変換し、さらにこれを 1炭素增炭反応に付して（2R) —2—プロピルオタタンアミドへと変換後、再結晶を行ない、さらにこれを加水分解することを特徴とする（2R) — 2—プロピルオクタン酸の製造方法、

2. (2R) —2—プロピルオクタンアミドを加水分解することを特徴とする（2R) — 2—プロピルオクタン酸の製造方法、 3. 式（I)

(式中、 Xは前記 1と同じ意味を表す。 ) で示される化合物を 1炭素増炭反応に付すことを特徴とする（2R) — 2—プロピルオクタンアミドの製造方法、

4. ( 2 R) — 2—プロピルオタタンアミド、

5. 実質的に純粋な（2R) —2—プロピルオクタンアミド、

6. 式（I)

(式中、 Xは保護されていてもよい水酸基を表す。）で示される化合物、

7. Xが p—トルエンスルホュルォキシ基またはメタンスルホニルォキシ基である前記 6記載の化合物、

8. (2 S) 一 2—プロピルオクタンアミドを加水分解することを特徴とする（2 S) —2—プロピルオクタン酸の製造方法、

9. 式（II)

(式中、 Xは保護されていてもよい水酸基を表す）で示される化合物を 1炭素增炭反応に付すことを特徴とする（2 S) — 2—プロピルオクタンアミドの製造方法、

10. (2 S) —2—へキシルォキシランを 2炭素増炭開環反応に付し、 7 いで水酸基を保護反応に付すことにより式 (Π)で示される化合物へと変換し、さらにこれを 1炭素増炭反応に付して（2 S ) —2—プロピルオクタンアミドへと変換後、再結晶を行ない、さらにこれを加水分解することを特徴とする（ 2 S ) — 2—プロピルォクタン酸の製造方法、

1 1 . ( 2 S ) — 2—プロピルオクタンアミド、

1 2 . 実質的に純粋な（2 S ) — 2—プロピルオクタンアミド、

1 3 . 式（Π)

(式中、 Xは保護されていてもよい水酸基を表す）で示される化合物、

1 4 . Xが p—トルエンスルホュルォキシ基またはメタンスルホニルォキシ基である前記 1 3記載の化合物、および

1 5 . それらの製造方法等に関する。

本明細書中、「高純度」とは化学的純度と光学純度が共に高いことを表わす。

本明細書中、「実質的に純粋な」とは、化学的純度が 9 5 %以上で、かつ光学純度が 9 5 %ee以上であることを表わす。

本発明の製造方法で使用する式（I ) の化合物中、 Xで示される「保護されていてもよい水酸基」とは、「脱離能を有する保護基で保護された水酸基」を意味する。「脱離能を有する保護基で保護された水酸基」としては、例えば、メタンスルホエルォキシ基、 -トルエンスルホニルォキシ基、クロ口メタンスルホュルォキシ基、トリクロロメタンスルホニルォキシ基、トリフルォロメタンスルホニルォキシ基、ジフエュルホスホノキシ基、ジェチルホスホノキシ基、トリフルォロメチルォキシ基、ベンゼンスルホ-ルォキシ基、ナフタレンスノレホュノレォキシ基、 ρ—プロモべンゼンスレホニノレォキシ基、ーェト口ベンゼンスノレホエノレオキシ基、 m—ュト口ベンゼンスノレホニノレォキシ基、 o—ェトロベンゼンスルホニルォキシ基等が挙げられ、好ましくは、メタンスルホュルォキシ基、 p—トルエンスルホュルォキシ基、クロ口メタンスルホニルォキシ基、トリクロ口メタンスルホエルォキシ基、トリフルォロメタンスルホュルォキシ基、ベンゼンスルホエルォキシ基であり、より好ましくは、メタンスルホニルォキシ基または p—トルエンスルホニルォキシ基である。

本発明の方法は、下記の反応工程式（A) 〜（C) に従って行われる。ェ程（A)は（2R)—2—へキシルォキシランを 2炭素增炭開環反応に付し、次いで水酸基を保護反応に付すことによる式（I) で示される化合物への変換反応であり、工程 (B) は、式（I) で示される化合物を 1炭素増炭反応に付し、次いでこれを加水分解することによる（2R) — 2—プロピルオタタンアミドへの変換反応であり、工程（C) は、（2R) —2—プロピルォクタンアミドを加水分解し、（2R) _ 2—プロピルオクタン酸を得る反応である。反応工程式

(I)

以下、各工程について詳述する。

工程 (A) ：

(2R) 一 2—へキシルォキシランから式 (I) で示される化合物への変換反応は、（2 R)— 2—へキシルォキシランを 2炭素増炭開環反応に付し、次いで水酸基を保護反応に付すことにより行われる。

この 2炭素增炭開環反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、 2—メチノレテトラヒドロフラン、 1， 4—ジォキサン、ジェチズレエーテノレ、シクロペンチノレメチノレエーテル、 2—メトキシェチ /レエ一テル、ベンゼン、トルエン、ジメトキシェタン、へキサン、ヘプタン、シク口へキサン、ジクロロメタン、クロロホノレム、ジクロロエタン、へキサメチルホスホラミド、ジメチルイミダゾリジノン、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、 1， 3—ジメチルー 3 , 4， 5 , 6—テトラヒドロー 2—ピリミジノン、またはこれらの 2種以上の任意の比率の混合溶媒等）中、金属触媒 (例えば、シアン化銅、塩化銅、ヨウ化銅、臭化銅、塩化リチウム、三フッ化ホウ素 ·ジェチルエーテル錯体、塩化チタン等）の存在下または非存在下にェチル基を有する有機金属試薬（例えば、塩化ェチルマグネシウム、臭化ェチルマグネシウム、ジェチルマグネシウム、ェチルリチウム、二塩化ェチルアルミニウム、塩化ジェチルアルミエゥム、トリェチルアルミユウム、ェチルトリメチルシラン、トリェチルマンガンリチウム、塩化ェチル亜鈴、ジェチル亜鉛、テトラエチルスズ、塩化トリェチルスズ、臭化トリェチルスズ、二塩化ジェチルスズ、二臭化ジェチルスズ、三塩化ェチルスズ、トリェチルボラン、またはこれらと上記の金属触媒を任意の割合で混合した試薬等）を - 7 8 ~ 2 0 °Cで反応させることにより行われる。

水酸基の保護反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、テトラヒド口フラン、 2—メチノレテトラヒドロフラン、 1 , 4一ジォキサン、ジェチノレエーテノレ、シクロペンチノレメチノレエーテノレ、 2—メトキシェチノレエーテノレ、ベンゼン、トノレェン、ジメトキシェタン、へキサン、ヘプタン、シクロへキサン、ジクロロメタン、クロロホノレム、ジクロロェタン、へキサメチノレホスホラミド、ジメチルイミダゾリジノン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、 1， 3—ジメチルー 3， 4 , 5， 6—テトラヒドロー 2—ピリミジノン、またはこれらの任意の比率の混合溶媒等）を用いるかもしくは無溶媒中で、塩基 [アルキルァミン（例えば、トリェチルァミン、ジィソプロピルェチルァミン、トリプチルァミン等）、芳香族ァミン（例えば、 N， N—ジメチルァ二リン、ピリジン、 4ージメチルァミノピリジン、ルチジン、コリジン等）、またはこれらのァミンの混合物等、またはアルカリ金属の水素化物（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等） ] の存在下もしくは非存在下、スルホユルクロリド（例えば、メタンスルホユルク口リド、 ρ—トルエンスルホニノレク口リド、クロ口メタンスノレホュ /レク口リド、トリクロ口メタンスノレホユルク口リド、トリフルォロメタンスルホエルク口リド、ベンゼンスルホ二ノレクロリド、ナフタレンスノレホュノレクロリド、： —ブロモベンゼンスノレホニノレク口リド、 ρ—二ト口ベンゼンスノレホュノレク口リド、 m—二トロベンゼンスノレホュノレクロリド、 o—ュトロベンゼンスノレホェノレクロリド等）、ホスホリノレクロリド（例えば、ジフエ-ノレホスホリルクロリド、ジェチルホスホリルクロリド等）または、酸無水物（例えば、トリフルォロ酢酸無水物等）を加え、一 7 8〜 5 0 °Cで反応させることにより行われる。

工程 (A) の（2 R) —2—へキシルォキシランを 2炭素増炭開環反応に付し、次いで水酸基を保護反応に付す式（I ) で示される化合物への変換反応は、中間体として生成する（4 S ) —デカン一 4—オールを単離せずに反応系内で水酸基を保護反応に付す 1段階（ワンポット）で行ってもよいし、中間体を単離し水酸基を保護反応に付す 2段階で行ってもよいが、 1段階 (ワンポット）で行うことが好ましい。

工程（A) をワンポットで行う方法は、（2 R) — 2—へキシルォキシランを 2炭素増炭開環反応に付した後、生成する（4 S ) —デカン一 4—ォールを単離せずに水酸基の保護反応に付すことにより行われる。すなわち、

(2R) —2—へキシルォキシランに有機溶媒中、金属触媒の存在下または非存在下にェチル基を有する有機金属試薬を一 78ん 20°Cで反応させ、続いてこの反応系内で水酸基の保護反応を行う。水酸基の保護反応は反応混合物に塩基の存在下もしくは非存在下、スルホユルク口リド、ホスホリルク口リドまたは酸無水物を加え、一 78〜 50°Cで反応させることにより行われる。

工程（A) の（2R) — 2—へキシルォキシランを 2炭素増炭開環反応による（4S) —デカン一 4—オールへの変換反応では、有機溶媒としてテトラヒドロフランを用いることが好ましい。また、金属触媒である塩化銅と共に有機金属試薬として塩化ェチルマグネシウムを用いることが好ましい。式（I)で示される化合物としては、（1 S)— 1—プロピルへプチル： p —トルエンスルホナートおよび（1 S) —1—プロピルへプチルメタンスルホナートが好ましい。

工程 (A) で、（4 S) —デカン一 4 _オールから式（I) 中のが！一トルエンスルホュルォキシ基を表す（i s) — 1—プロピルへプチル - トルエンスルホナ一トへの変換反応では、有機溶媒を用いずに（無溶媒で）、スルホユルクロリドとして p—トルエンスルホユルクロリドを用い、塩基としてピリジンを用いることが好ましい。

工程（A) で、（4 S) —デカン一 4一オールから式（I) 中の Xがメタンスルホ-ルォキシ基を表す（ 1 S) — 1—プロピルへプチルメタンスルホナートへの変換反応では、有機溶媒としてテトラヒドロフラン、スルホ二ルクロリドとしてメタンスルホユルク口リドを用い、塩基としてトリェチルァミンと 4—ジメチルァミノピリジンを併用することが好ましい。

工程（B) ：

工程（A) で得られた式（I) で示される化合物から（2R) — 2—プロピルオクタンアミドへの変換反応は、式（I ) で示される化合物を 1炭素増炭反応に付し、次いでこれを加水分解することにより行われる。

1炭素増炭反応としては、例えばシアン化反応が挙げられる。シアン化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、 2—メトキシェチルエーテル、ジメトキシエタン、ァセトニトリ Λ^、 1， 4ージォキサン、ァセトン、へキサメチルホスホラミド、ジメチルイミダゾリジノン、 Ν, Ν—ジメチルホムアミド、 Ν， Ν—ジメチルァセトアミド、 Ν—メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、 1 , 3—ジメチル一 3， 4， 5 , 6 —テトラヒドロー 2—ピリミジノン、またはそれらの任意の比率の混合溶媒等）中、シアン化試薬（例えば、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム、シアン化リチウム、シアン化カルシウム、シアン化トリメチルシリル、シァン化ジェチルアルミニウム、 t一プチルシアュド、ァセトンシァノヒドリン等）と 2 0〜8 0 °Cにて反応させることにより行われる。

加水分解反応も公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、 2—メトキシェチルエーテル、ジメトキシェタン、ァセトニトリル、 1， 4一ジォキサン、アセトン、へキサメチルホスホラミド、ジメチルイミダゾリジノン、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトァミド、 N—メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、 1， 3—ジメチルー 3， 4 , 5， 6—テトラヒドロー 2—ピリミジノン、またはそれらの任意の比率の混合溶媒等）中または無溶媒で、過酸（例えば、過酸化水素、 tーブチルヒドロペルォキシド、過安息香酸、 m—クロ口過安息香酸等またはそれらの水溶液等）を、 0〜 5 0 °Cで反応させることにより行われる。

工程（B ) で示される式（I ) の化合物を 1炭素増炭反応に付し（2 R) —2—プロピルオクタン二トリルとし、さらにこれを加水分解して（2 R ) — 2—プロピルヘプタンアミドへ変換する反応は、中間体として生成する ( 2 R ) — 2—プロピルォクタン二トリルを単離せずに反応系内で加水分解反応に付す 1段階（ワンポット）で行ってもよいし、中間体を単離し加水分解反応に付す 2段階で行ってもよいが、 1段階（ワンポット）法が好ましい。上記の工程 (B) をワンポットで行う方法は、式（I) で示される化合物をシアン化反応に付した後、生成する（2R) —2—プロピルオクタンニトリルを単離せずに加水分解反応に付すことにより行われる。すなわち、式 (I) で示される化合物を有機溶媒中、シアン化試薬と 20〜80°Cにて反応させ、続いて反応系内に過酸を加えて、 0〜50°Cの温度で加水分解反応を行う。

工程（B) において、（ 1 S) — 1—プロピルへプチル p -トルエンスルホナートを 1炭素増炭反応に付し（2R) — 2—プロピルオクタン-トリルへと変換するシアン化反応では、有機溶媒としてジメチルスルホキシド、シアン化試薬としてシアン化ナトリゥムを用いることが好ましい。

工程（B) において、（1 S) — 1—プロピルへプチルメタンスルホナートを 1炭素増炭反応に付し（2R) — 2—プロピルオクタン二トリルへと変換するシアン化反応では、有機溶媒としてジメチルスルホキシド、シアン化試薬としてシアン化リチウムを用いることが好ましい。

工程 (B) において、（2R) — 2—プロピルオクタン二トリルを加水分解し、（2R) —2—プロピルオクタンアミドへと変換する反応では、有機溶媒としてジメチルスルホキシド、過酸として 35%過酸化水素水を用いることが好ましい。

工程（B) の変換反応の際、高純度の（2R) —2—プロピルオクタンァミドを得るために必要であれば、再結晶を行ない精製することができる。再結晶溶媒としては、例えば、水、エタノール、メタノール、 n—プロパノーノレ、イソプロパノー Λ^、 η—プタノ一^/、ァセトニトリル、アセトン、ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、酢酸イソプロピル、トルン、 η—ヘプタン、炭酸ジェチル、 t—ブチルメチルエーテル、酢酸またはこれらの 2種以上の任意の比率の混合溶媒等が挙げられるが、好ましくは、水ーァセトニトリルの混合溶媒である。

工程 (C) ：

(2R) — 2—プロピルオクタンアミドから（2R) — 2—プロピルオタタン酸への変換反応は、（ 2 R) —2—プロピルオクタンアミドを加水分解反応に付すことにより行われる。この加水分解反応は公知であり、例えば、酸 [鉱酸（例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、またはこれらの混合物等）、有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルォロ酢酸、トリクロ口酢酸、メタンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸、ベンゼンスノレホン酸、 J)—トレエンスノレホン酸、カンファースノレホン酸、シユウ酸、クェン酸またはこれらの混合物等）、またはこれらの混合物等、またはこれらの水溶液等] を用いて 20〜160°Cにて反応させて得られる。工程（C) の（2R) — 2 _プロピルオクタンアミドを加水分解し、（2 R) — 2—プロピルオクタン酸への変換反応では、酸として 6 mo 1ZL塩酸と酢酸の混合物を用いることが好ましい。

その他、上記の反応工程式において、例えば、工程（A) 中、有機金属試薬として不飽和有機金属試薬（例えば、塩化ビュルマグネシウム、臭化ビ- ルマグネシウム、塩化ェチニマグネシウム、臭化工チュ^/マグネシウム等）を用いて 2炭素増炭反応に付し、生成した（4R) — 1ーデセン一 4—ォールまたは（4R) — 1—デシン一 4—オールを工程 (Β) および工程 (C) の反応に付し、得られた（2R) — （2—プロべ-ル）オクタン酸または（2 R) - (2—プロビュル）オクタン酸を W099/58513号または WO00/48982 号に記載の方法により還元し、高純度の（2R) —2—プロピルオクタン酸を得ることもできる。

また、当業者にとって明らかなように、本発明において、（2R) — 2— へキシルォキシランの代わりに（2 S) — 2—へキシルォキシランを出発原料として用いることにより、高純度の（2 S ) —2—プロピルオクタン酸を製造することもできる。

本発明で得られる中間体および生成物は、公知の単離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、蒸留、減圧蒸留、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより、単離精製することができる。

本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように、記号 .. ^Λ は紙面の向こう側（すなわち α—配置）に結合していることを表し、 Ζ は紙面の手前側（すなわち J3—配置）に結合していることを表し、 y は _α—配置、 js—配置またはそれらの任意の比率の混合物であることを表し、 Ζ は、一配置と一配置の任意の比率の混合物であることを表す。発明の効果

本発明は、ァストロサイトの機能異常による神経変性疾患の予防および/ または治療用医薬品として有用な、光学純度の高い（2 R) —2—プロピルオクタン酸を、（2 R ) — 2—へキシルォキシランから、結晶性の（2 R ) — 2—プロピルオタタンアミドを経由し、加水分解することにより得る方法を提供したものである。本発明の方法は、従来法に比べて少ない工程数で、危険反応を伴わずに、効率的に（2 R) — 2—プロピルオクタン酸を得ることのできる工業的生産に適した方法である。発明を実施するための最良の形態

以下に実施例を挙げて本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。以下に示す実施例において NMRの測定溶媒は、すべて重クロロホゾレムである。

クロマトグラフィーによる分離の箇所および T L Cに示されるカツコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。実施例 1 ： (1 S) — 1—プロピルへプチル p—トルエンスルホナートの

アルゴン雰囲気下、塩化銅（15.8mg) のテトラヒドロフラン（2.21mL) 溶液に、一 20°Cで（ 2 R) - 2—へキシルォキシラン（1.22m L, 100% ee) を滴下した後、 2.11mo 1 塩化ェチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（4.55mL) を滴下した。反応混合物を一 20°Cで 1.5時間撹拌後、 p—トルエンスルホユルクロリド（1.83 g) のテトラヒドロフラン溶液を滴下し、さらに 1.5時間撹拌した。その後、 0°Cまで昇温し 3.5時間撹拌した。反応混合物に水およびピリジンを加え 0°Cで 40分撹拌後、酢酸ェチルを加え、 10%硫酸（X 2回）、水および飽和食塩水で順次洗浄し、濃縮することにより、下記の物性値を有する標題化合物 (2.27 g) を得た。

TLC： R f 0.30 (へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1) ；

NMR： δ 0.82-0.87 (m, 6H), 1.10-1.35 (m, 10H, 1.49-1.64 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 4.57 (m, 1H, 7.32 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.79 (d, 2H, J=8.4Hz)。実施例 2 ： (2R) —2—プロピルオクタンアミドの製造

アルゴン雰囲気下、実施例 1で製造した化合物（1.5 g) のジメチルスルホキシド（9.6mL) 溶液にシアン化ナトリウム（470mg) をカロえ、 40°C で 10時間撹拌した。反応混合物を水浴で冷却した後に、 35%過酸化水素水（0.42mL) を滴下し、次いで炭酸カリウム（78.8mg) を加えた後、 4 0 °Cで撹拌した。 40 °Cにて撹拌開始後、 1.5 時間後と 6時間後にさらに 3 5%過酸化水素水（0.42m L) を滴下し、 40°Cで撹拌した。続いて 0でで飽和亜硫酸ナトリウム水溶液および水を加え、結晶を析出させた。結晶をろ取し、水およびァセトニトリル：水 =1 ： 1の混合溶媒で順次洗浄し、下記の物性値を有する標題化合物を得た（352mg) 。

TLC： R f 0.24 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

NMR： δ 0.84-0.94 (m, 6H), 1.26-1.64 (m, 14H), 2.04-2.15 (m, 1H), 5.42 (bs, 1H), 5.59 (bs, 1H)；

光学純度： 99.5%ee (HP LCにより確認、 (2 R) 一 2—へキシルォキシランより）。実施例 3 ： ( 2 R) —2—プロピルオクタン-トリルの製造

アルゴン雰囲気下、実施例 1で製造した化合物（2.44 g , 100 %eeの（4 S) 一デカン一 4一オールより調製）のジメチルスルホキシド（14mL) 溶液にシアン化ナトリウム（688mg) を加え、 40°Cで 10時間撹拌した。反応液にヘプタン：酢酸ェチル = 1 ： 9の混合溶媒を加え、水および飽和食塩水で順次洗浄し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル = 50 : 1) で精製することにより、下記の物性値を有する標題化合物（815mg) を得た。 TLC : R f 0.54 (へキサン：酢酸ェチル： = 10 : 1) ；

NMR： δ 0.89 (t, 3H, J=6.8Hz), 0.96 (t, 3H, J=7.0Hz), 1.12-1.70 (m, 14H), 2.50

(m, 1H)；

光学純度： 98.5%ee (H P L Cにより確認）。実施例 4 ： ( 2 R) —2—プロピルオクタンアミドの製造

実施例 3で製造した化合物（1 56mg， 98.5%ee) のジメチルスルホキシド（1.95m L) 溶液を水浴で冷却し、 35%過酸化水素水（0.23m L) を滴下した後、炭酸カリウム（25.7mg) を加えた。反応混合物を 40°Cで 3 時間撹抨した後、 0°Cで飽和亜硫酸ナトリゥム水溶液（ 1 mL)および水（ 2 m L )を加え結晶を析出させた。結晶をろ取し、ヘプタンぉよび水で洗浄し、標題化合物（172mg) を得た。

光学純度： 98.9%ee (H P L Cにより確認）。実施例 5 ： (2R) —2—プロピルオクタンアミドの再結晶

光学純度が 96.0%eeである実施例 4で製造した化合物（500mg) をァセトニトリル（4.5m L) およぴ水 (5.5m L) に加熱溶解させ、放冷し、析出した結晶を濾取した。水で結晶を洗浄し、標題化合物（430mg) を得た。光学純度： 99.5 %ee (H P L Cにより確認）実施例 6 ： (2R) 一 2—プロピルオクタン酸の製造

実施例 2または 5で製造した化合物（ 70 m g， 99.5%ee) に酢酸（0.35 mL) および emo lZL塩酸 (0.35mL) を加えた後、 130°Cで 10時間撹拌した。反応混合物を放冷し、ヘプタンを加え、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)で精製することにより、下記の物性値を有する標題化合物 (52.4 mg) を得た。

TLC： R f 0.54 (へキサン：酢酸ェチル = 7 : 3) ；

NMR： δ 0.86-0.93 (m, 6H), 1.25-1.50 (m， 12H), 1.57-1.67 (m, 2H)， 2.36 (m,

1H) ;

光学純度： 99.2°/oee (フエナシルエステルへと誘導し、 HPLCにより光学純度確認）。実施例 7 ： (2 S) — 2—プロピルオクタン酸の製造

(2 R) 一 2—へキシルォキシランの代わりに（2 S) —2—へキシルォキシランを用いて実施例 1→実施例 2→実施例 6と同様の操作を行ない、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。

TLC： R f 0.54 (へキサン：酢酸ェチル = 7 ： 3) ；

NMR： S 0.86-0.93 (m, 6H), 1.25-1.50 (m, 12H, 1.57-1.67 (m, 2H), 2.36 (m,

1H)；旋光度： [a] _D +5.19(c=2.70, クロ口ホルム）。産業上の利用可能性

本発明は、（2R) —2—へキシルォキシランから、結晶性の（2R) — 2—プロピルオタタンアミドを経由し、加水分解することにより、ァストロサイトの機能異常による神経変性疾患の予防および/または治療用医薬品として有用な（2R) —2—プロピルオクタン酸を高い光学純度で得る方法を提供したものである。本発明の製造方法は、従来法よりも少ない工程数で、危険反応を伴わずに効率的に（2R) — 2—プロピルオクタン酸を得ることのできる工業生産に適した方法である。

Claims

請求の範囲

1. (2R) 一 2—へキシルォキシランを 2炭素増炭開環反応に付し、次いで水酸基を保護反応に付すことにより式（I)

(式中、 Xは保護されていてもよい水酸基を表す。）で示される化合物へと変換し、さらにこれを 1炭素増炭反応に付して（2R) — 2—プロピルオタタンアミドへと変換後、再結晶を行ない、さらにこれを加水分解することを特徴とする（2R) _ 2—プロピルオクタン酸の製造方法。

2. (2R) — 2—プロピルオタタンアミドを加水分解することを特徴とする（2R) —2—プロピルオクタン酸の製造方法。

3. 式（I)

(式中、 Xは請求の範囲 1と同じ意味を表す。）で示される化合物を 1炭素増炭反応に付すことを特徴とする（2R) — 2—プロピルオクタンアミドの製造方法。

4 ( 2 R) 一 2—プロピルオタタンアミド。

5. 実質的に純粋な（2R) — 2—プロピルオクタンアミド,

6 式（I )

(式中、 Xは保護されていてもよい水酸基を表す。）で示される化合物。

7 . Xが ρ—トゾレエンス/レホュノレォキシ基またはメタンスノレホニノレォキシ基である請求の範囲 6記載の化合物。