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WO2006123767A1 - 不斉四置換炭素原子含有化合物の製法 - Google Patents

不斉四置換炭素原子含有化合物の製法 Download PDF

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WO2006123767A1
WO2006123767A1 PCT/JP2006/309996 JP2006309996W WO2006123767A1 WO 2006123767 A1 WO2006123767 A1 WO 2006123767A1 JP 2006309996 W JP2006309996 W JP 2006309996W WO 2006123767 A1 WO2006123767 A1 WO 2006123767A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
substituent
formula
chemical
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2006/309996
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yuichiro Tani
Yutaka Kitagawa
Makoto Muto
Toshiaki Jyono
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Daiichi Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Pharmaceutical Co Ltd, Daiichi Sankyo Co Ltd filed Critical Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority to US11/914,952 priority Critical patent/US7928232B2/en
Priority to EP06746652A priority patent/EP1882685A4/en
Priority to JP2007516346A priority patent/JP5017101B2/ja
Publication of WO2006123767A1 publication Critical patent/WO2006123767A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to US13/032,135 priority patent/US8138352B2/en
Priority to US13/407,250 priority patent/US8378119B2/en
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/31—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/54—Spiro-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a quinolone derivative expected as an excellent antibacterial agent, an intermediate compound useful in the method, and a method for producing the same.
  • n represents an integer of 2 to 5; R 1 may have an optionally substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a substituent. Represents an aryl group; R 6 represents a hydrogen atom or a fluorine atom.
  • the quinolone compound represented by the above shows excellent bactericidal power against multi-drug resistant pneumococci, and Sarako has excellent safety and good pharmacokinetics, which can solve the problems of respiratory infection treatment.
  • the compound was found to be a compound, and a patent application was filed earlier (Patent Document 1).
  • This compound is a spiroaminopyrrolidine compound containing an asymmetric tetra-substituted carbon atom of formula (6-1):
  • the quinolone mother nucleus compound can be produced by a condensation reaction with a boron chelate compound (a carboxylic acid compound can be used in place of the boron chelate compound).
  • Patent Document 2 a method for producing a pyrrolidine compound having a spirocyclic structure having no alkyl group at the 3-position of the pyrrolidine ring is known! /, (Patent Document 2).
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application 2005—146386
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 09-208561
  • the object of the present invention is to solve problems such as liberation of hydrocyanic acid generated when the above-described production method is operated on an industrial scale, use of a large amount of catalyst, and HPLC preparative method using an optically active column.
  • the object is to find a method for obtaining a high-purity optically active substance by avoiding the above, suppressing the release of hydrocyanic acid, reducing the amount of catalyst used, and forming a salt with an optically active acid.
  • the present inventors have conducted research to develop a more excellent production method, and when the starting material is changed to t-butyl ester carboxylate, the cyclization reaction of intramolecular ratamation is reduced at the time of reduction of the cyan group. Found to progress.
  • a compound obtained by reducing a cyclic amide moiety can be optically resolved by forming a salt with an optically active acid, and an optically active asymmetric tetrasubstituted carbon-containing spiroaminopyrrolidine A method for synthesizing the compound was completed.
  • the present invention relates to
  • n represents an integer of 2 to 5; R 1 may have an optionally substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a substituent.
  • R 2 represents an aryl group; R 2 has a substituent, may be V, may be an alkoxycarbo group, may have a substituent, and may have an aralkyloxy group, a substituent. Or an aliphatic acyl group or a substituent, and an aromatic acyl group; R 3 may have a substituent and may have 1 to 4 carbon atoms.
  • Formula (2) characterized in that the compound represented by formula (2) is treated in the presence of a metal catalyst in a hydrogen gas atmosphere:
  • n represents an integer of 2 to 5; R 1 may have an optionally substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a substituent.
  • R 2 represents an aryl group; R 2 has a substituent, may be V, may be an alkoxycarbo group, may have a substituent, and may have an aralkyloxy group, a substituent. Or an aliphatic acyl group or a substituent, and an aromatic acyl group; R 3 may have a substituent and may have 1 to 4 carbon atoms. Archi An aralkyl group or a hydrogen atom optionally having a substituent. )
  • n represents an integer of 2 to 5; R 1 may have an optionally substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a substituent.
  • R 2 represents an aryl group; R 2 has a substituent, may be V, may be an alkoxycarbo group, may have a substituent, and may have an aralkyloxy group, a substituent. And an aliphatic acyl group or an aromatic acyl group which may have a substituent.
  • R 1 may have a substituent and may have an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a substituent.
  • R 2 represents an aryl group; R 2 has a substituent, may be V, may be an alkoxycarbo group, may have a substituent, and may have an aralkyloxy group, a substituent.
  • R 4 represents a benzyl group, a benzhydryl group or a trityl group, and a phenyl group of these groups; May have 1 or 2 or more groups as substituents which are selected from the group consisting of a nitro group, an alkoxy group and a halogen atom.
  • n represents an integer of 2 to 5;
  • R 1 may have an optionally substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a substituent.
  • R 4 represents a benzyl group, a benzhydryl group, or a trityl group, and the phenol group of these groups is also selected from the group power of a group including a nitro group, an alkoxy group, and a halogen nuclear power 1 Or, it may have two or more groups as substituents.
  • n represents an integer of 2 to 5;
  • R 1 may have an optionally substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a substituent.
  • R 4 represents a benzyl group, a benzhydryl group, or a trityl group, and the phenol group of these groups is also selected from the group power of a group including a nitro group, an alkoxy group, and a halogen nuclear power 1 Or, it may have two or more groups as substituents.
  • a compound represented by formula (5-1) and an optically active carboxylic acid is treated in an organic solvent:
  • R 1 may have an optionally substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a substituent.
  • R 4 represents a benzyl group, a benzhydryl group, or a trityl group, and the phenol group of these groups is also selected from the group power of a group including a nitro group, an alkoxy group, and a halogen nuclear power 1 Or, it may have two or more groups as substituents.
  • R 1 represents an optionally substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 4 represents an aryl group which may have an alkyl group or a substituent;
  • R 4 represents a benzyl group, a benzhydryl group or a trityl group, and the phenyl group of these groups is a nitro group, an alkoxy group;
  • one or two or more groups, which are selected from the group power of the group consisting of halogen nuclear power may be substituted.
  • ⁇ represents an integer of 2 to 5;
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may have a substituent or an aryl group which may have a substituent.
  • R 4 represents a benzyl group, a benzhydryl group or a trityl group, and the phenol group of these groups is a nitro group, It may have 1 or 2 or more groups as substituents which are selected from the group power of the group consisting of the coxy group and the halogen nuclear power.
  • a salt formed by a compound represented by the formula (1) and an optically active carboxylic acid is treated with a base (5-1):
  • n represents an integer of 2 to 5;
  • R 1 may have an optionally substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a substituent.
  • R 4 represents a benzyl group, a benzhydryl group, or a trityl group, and the phenol group of these groups is also selected from the group power of a group including a nitro group, an alkoxy group, and a halogen nuclear power 1 Or, it may have two or more groups as substituents.
  • a salt formed by a compound represented by the formula and an optically active carboxylic acid is treated with a base (5-2):
  • n represents an integer of 2 to 5;
  • R 1 may have an optionally substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a substituent.
  • R 4 represents a benzyl group, a benzhydryl group, or a trityl group, and the phenol group of these groups is also selected from the group power of a group including a nitro group, an alkoxy group, and a halogen nuclear power 1 Or, it may have two or more groups as substituents.
  • R 1 may have a substituent and may have an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a substituent.
  • R 4 represents a benzyl group, a benzhydryl group, or a trityl group, and the phenol group of these groups is also selected from the group power of a group including a nitro group, an alkoxy group, and a halogen nuclear power 1 Or, it may have two or more groups as substituents.
  • R 1 may have a substituent and may have an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a substituent.
  • R 41 is a force indicating a benzyl group or a benzhydryl group.
  • the phenolic group of these groups is also selected from the group powers consisting of nitro groups, alkoxy groups and halogen atomic energy 1 or 2 The above groups may be substituted.
  • an optically active form of the compound in an acidic solvent and treated in the presence of a metal catalyst, in a hydrogen gas atmosphere or in the presence of formic acid.
  • n represents an integer of 2 to 5;
  • R 1 may have an optionally substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a substituent.
  • R 4 represents a benzyl group, a benzhydryl group, or a trityl group, and the phenol group of these groups is also selected from the group power of a group including a nitro group, an alkoxy group, and a halogen nuclear power 1 Or, it may have two or more groups as a substituent;
  • R 5 represents a tertiary butyloxy carbo yl group, a benzyloxy carbo ol group, a benzoyl group, or an acetyl group.
  • R 1 represents an optionally substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an optionally substituted aryl group.
  • Equation (8)
  • n represents an integer of 2 to 5; R 1 may have an optionally substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a substituent.
  • R 5 represents a tertiary ptyoxycarboxyl group, a benzyloxycarbon group, a benzoyl group or a acetyl group.
  • n represents an integer of 2 to 5; R 1 has an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may have a substituent or a substituent. I'll show you the Aryl group.
  • R 6 represents a hydrogen atom or a fluorine atom
  • R 7 is an amino group which may have a substituent, or an optionally substituted carbon group having 1 to 4 carbon atoms.
  • X represents a leaving group.
  • An aryl group or a substituent may be an aryl group.
  • R 6 represents a hydrogen atom or a fluorine atom
  • R 7 is an amino group optionally having substituent (s), and optionally having 1 to 4 carbon atoms
  • X represents a leaving group
  • n, R ⁇ R 6 , and R7 are the same as described above.
  • n represents an integer of 2 to 5; R 1 may have an optionally substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a substituent.
  • R 6 represents a hydrogen atom or a fluorine atom;
  • R 7 represents an amino group which may have a substituent, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a hydrogen atom or a hydroxyl group.
  • n represents an integer of 2 to 5; R 1 may have an optionally substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a substituent.
  • R 6 represents a hydrogen atom or a fluorine atom;
  • R 7 represents an amino group which may have a substituent, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a hydrogen atom or a hydroxyl group.
  • the amino group of the intermediate is protected with an electron-withdrawing group, thereby improving the yield, suppressing the production of toxic substances, and greatly reducing the amount of the catalyst;
  • FIG. 1 is a diagram showing the results of X-ray structural analysis of the compound obtained in Reference Example 6.
  • Each compound of the present invention can be produced, for example, according to the following formula.
  • n represents an integer of 2 to 5; R 1 may have an optionally substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a substituent.
  • R 2 represents an aryl group; R 2 has a substituent, may be V, may be an alkoxycarbo group, may have a substituent, and may have an aralkyloxy group, a substituent.
  • R 3 represents an aliphatic acyl group which may be optionally substituted, or an aromatic acyl group which may have a substituent; R 3 may have an optionally substituted alkyl having 1 to 4 carbon atoms; A aralkyl group which may have a group or a substituent, or a hydrogen atom.)
  • the ⁇ -ketoester used in the synthesis of the cyclic ketoester compound is preferably a lower ester of acetoacetic acid such as methyl acetoacetate or ethyl acetoacetate.
  • the base used for reacting the dihalogenoalkylene compound may be any base such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, etc., as long as it is generally used for the alkyl group of j8-ketoester. Any solvent can be used as long as it does not inhibit the reaction!
  • the amino-ciano compound can be produced by reacting a cyclic ketoester compound with ammonia and a cyanating agent.
  • cyanating agents include cyanates such as sodium cyanide and potassium cyanide, and tetraptyl ammonium mucyanide.
  • an ammonium salt such as ammonium chloride or ammonium acetate accelerates the reaction significantly.
  • Any solvent may be used as long as it does not inhibit the reaction.
  • the introduction of the protecting group into the amino group of the amino-cyan compound may be carried out in the solvent without using the amino-protecting agent and the amino-cyan compound in the absence of a solvent or without inhibiting the reaction.
  • the protective agent may be used depending on the protective group to be introduced, and examples thereof include di-tert-butyl dicarbonate, benzyl chloroformate, benzoyl chloride, acetic anhydride, and acetyl chloride.
  • n represents an integer of 2 to 5. n is preferably 2.
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may have a substituent or an aryl group which may have a substituent.
  • R 1 is an alkyl group, it is linear or branched. It may be a deviation.
  • the alkyl group is preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, or an isopropyl group. Of these, a methyl group and an ethyl group are preferred, and a methyl group is more preferred.
  • the substituent of this alkyl group is selected from the group consisting of an amino group, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. You may have a group.
  • the amino group or hydroxyl group is preferably located on the terminal carbon atom, such as aminomethyl group, 2-aminoethyl group, 2-aminopropyl group, 3-aminopropyl group, hydroxymethyl group, 2-hydroxyethyl group, 2 —Hydroxypropyl group, 3-hydroxypropyl group and the like are preferable.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom.
  • the number of fluorine atoms may be any from mono substitution to perfluoro substitution. Examples thereof include a monofluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, and a 2,2,2-trifluoroethyl group.
  • an alkylthio group or an alkoxy group as a substituent, an alkylthiomethyl group, an alkylthioethyl group, an alkylthiopropyl group, or an alkoxymethyl group, an alkoxyethyl group, and an alkoxypropyl group are preferred.
  • An ethyl group, a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group, and a methoxyethyl group are preferred.
  • R 1 is an aryl group
  • examples thereof include a phenyl group, a tolyl group, and a naphthyl group, and a phenyl group is preferable.
  • These groups may have one or more -tro group, alkoxy group, alkyl group, halogen group and the like.
  • R 2 has a substituent! /, May have an alkoxy carbo group, may have a substituent! / May have a aralkyloxy carbo ol group, a substituent It may be! /, Or may have an aliphatic acyl group or a substituent, and may represent an aromatic acyl group.
  • R 2 is more preferably an electron-withdrawing protecting group as long as it is known as a so-called amino protecting group.
  • the alkoxycarbonyl group which may have a substituent may be any alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and the substituent may be a halogen atom. .
  • a tertiary butyloxycarbonyl group, a 2,2,2-trichloro ethoxycarbonyl group and the like can be mentioned.
  • the aralkyloxycarboxyl group which may have a substituent is more preferably a aralkyl group having a phenyl group, and further has a methyl group as an alkyl moiety. Therefore, the aralkyl group is preferably a benzyl group.
  • substituent for the aralkyl group examples include an alkyl group, an alkoxy group, a nitro group, a halogen atom and the like as a substituent for the aryl moiety, and a methyl group, a methoxy group, a chlorine atom, a nitro group and the like are preferable.
  • substituent of an alkyl part an alkyl group can be mentioned, and a methyl group is preferable.
  • alkoxycarbonyl group which may have a substituent, a benzyloxycarbonyl group, a paramethoxybenzyloxycarbonyl group, a para-trobenzyloxycarbonyl group and the like are preferable.
  • the aliphatic acyl group may be linear or branched as long as it has 2 to 7 carbon atoms.
  • substituents include a halogen atom and an alkoxy group, and a chlorine atom, a fluorine atom, a methoxy group and the like are preferable.
  • an acetyl group, a methoxyacetyl group, a trifluoroacetyl group, a chloroacetyl group, a bivaloyl group and the like are preferable.
  • the aromatic acyl group may be a substituent having an alkyl group, an alkoxy group, a nitro group, a halogen atom.
  • An atom etc. can be mentioned, A methyl group, a methoxy group, a chlorine atom, and a nitro group are good.
  • the aromatic acyl group which may have a substituent a benzoyl group, a no-trobenzoyl group and the like are preferable.
  • R 2 is more preferably a tertiary butyloxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, a benzoyl group, an acetyl group or the like.
  • R 3 has a substituent! /, May have an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, has a substituent! /, May have! / A aralkyl group or a hydrogen atom. Show. It may have a substituent! / ⁇
  • the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms may be the one represented by R 1 .
  • the aralkyl group which may have a substituent is more preferably an aralkyl group having a phenyl group, and a methyl group as the alkyl moiety. Accordingly, the aralkyl group is preferably a benzyl group.
  • Examples of the substituent of the aralkyl group include an alkyl group, an alkoxy group, a nitro group, a halogen atom, and the like as the substituent of the aryl moiety, such as a methyl group, a methoxy group, a chlorine atom, A nitro group is preferred.
  • Examples of the substituent for the alkyl moiety include an alkyl group, and a methyl group is preferred.
  • As the aralkyl group which may have a substituent, a benzyl group, a paramethoxybenzyl group, a para-trobenzyl group, etc. are preferable. Further, these methyl groups have an S-methyl substituted a methylphenethyl group. It may be.
  • R 3 is preferably a methyl group, an ethyl group, or a propyl group, more preferably a linear short chain alkyl group, more preferably a methyl group or an ethyl group. This is because when R 3 is these, reduction of the cyan group generates an aminomethyl group, and at the same time, the ring-closing reaction to pyrrolidone proceeds.
  • Equation (2) [0111] Equation (2):
  • n represents an integer of 2 to 5;
  • R 1 may have an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may have a substituent or a substituent.
  • R 2 represents an aryl group;
  • R 2 has a substituent, may be V, may be an alkoxycarbo group, may have a substituent, and may have an aralkyloxy group, a substituent.
  • the compound (2) represented by the formula (1) can be obtained by treating the compound (1) in the presence of a metal catalyst in the presence of hydrogen gas under normal pressure or a pressurized condition up to 50 atm.
  • the cyan group is first reduced to an aminomethyl group, and at the same time, the cyclization reaction proceeds.
  • the metal catalyst used in this step include Raney nickel, Raney cobalt, palladium carbon, platinum carbon, and rhodium carbon, and Raney nickel, Raney cobalt, and rhodium carbon are preferable.
  • the reaction temperature is ⁇ 30 to 170 ° C., preferably 0 to 110 ° C.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a solvent, and any solvent may be used as long as it does not inhibit the reaction, but alcohol solvents such as methanol and ethanol are preferred.
  • n represents an integer of 2 to 5; R 1 may have an optionally substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a substituent.
  • R 2 represents an aryl group; R 2 has a substituent, may be V, may be an alkoxycarbo group, may have a substituent, and may have an aralkyloxy group, a substituent.
  • R 4 represents a benzyl group, a benzhydryl group or a trityl group, and a phenyl group of these groups; May have 1 or 2 or more groups as substituents which are selected from the group consisting of a nitro group, an alkoxy group and a halogen atom.
  • R 4 of agent may be mentioned benzyl chloride, halogenated base Njiru such as benzyl bromide, halogenated base Nzuhidoriru, a trityl halide.
  • Examples of the base used here include metal alkoxide and sodium hydride.
  • reaction temperature is in the range of 30 to 170 ° C, preferably 0 to 110 ° C.
  • R 4 represents a benzyl group, a benzhydryl group, or a trityl group.
  • the alkyl group and the phenyl group of these groups are also a group of nitro group, alkoxy group, and halogen group. It may have one or more selected groups as a substituent.
  • R 4 is preferably a benzyl group or a benzhydryl group which may have a substituent. Particularly, a benzyl group, a methylbenzyl group or a benzhydryl group is preferable.
  • n represents an integer of 2 to 5;
  • R 1 may have an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may have a substituent or a substituent.
  • R 4 represents a benzyl group, a benzhydryl group, or a trityl group, and the phenol group of these groups is also selected from the group power of a group including a nitro group, an alkoxy group, and a halogen nuclear power 1 Or, it may have two or more groups as substituents.
  • the compound (4) represented by the formula is obtained by removing the protecting group of the amino group of the compound (3).
  • This protecting group can be removed under known conditions depending on the protecting group introduced into the amino group.
  • n represents an integer of 2 to 5;
  • R 1 may have an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a substituent which may have a substituent.
  • R 4 represents a benzyl group, a benzhydryl group, or a trityl group, and the phenol group of these groups is also selected from the group power of a group including a nitro group, an alkoxy group, and a halogen nuclear power 1 Or, it may have two or more groups as substituents.
  • the compound (5) represented by the formula (5) can be obtained by reducing the carbonyl group of the amide moiety existing as cyclic pyrrolidone in the compound (4).
  • Examples of the reducing agent used in the reduction of the carboxylic group include aluminum hydride agents such as lithium aluminum hydride and sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, Examples thereof include borohydride agents such as sodium borohydride, diborane, and borane tetrahydrofuran complex.
  • the reaction solvent does not inhibit the reaction, and any solvent can be used as long as it is an ether compound such as tetrahydrofuran, jetyl ether, dioxane and dimethoxyethane, and an aromatic compound such as benzene, toluene and xylene. preferable.
  • the reaction temperature is ⁇ 30 to 170 ° C., preferably 0 to 110 ° C.
  • R 2 present in the compound (3) is a protecting group containing a carbo group. It must be removed.
  • this R 2 does not have to be removed if it does not change in this reduction step.
  • These compounds of formula (5-1) or formula (5-2) are prepared by mixing compound (5) (racemate) with optically active carboxylic acid or optically active sulfonic acid in an organic solvent. By the treatment, crystals can be obtained as an amine salt with an optically active acid, and each optically active substance can be separated by optical resolution.
  • optically active acid examples include carboxylic acids such as mandelic acid, malic acid, lactic acid, and tartaric acid, and sulfonic acids such as camphorsulfonic acid. Of these, mandelic acid is particularly preferred.
  • the amount of mandelic acid used in the optical resolution with mandelic acid may be 1 to 1.2 equivalents relative to the optical isomer to be separated contained in the mixture.
  • Solvents used include aromatic compounds such as benzene, toluene and xylene; ether compounds such as tetrahydrofuran, jetyl ether, dioxane and dimethoxyethane; methylene chloride and chloroform.
  • Halogenated aliphatic hydrocarbon solvents such as rum; Aliphatic hydrocarbon solvents such as hexane and heptane; Ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone.
  • the crystallization temperature is in the range of -40 ° C to 30 ° C, preferably -20 ° C to 0 ° C. These conditions can be applied to optically active acids other than mandelic acid.
  • the remaining filtrate is treated with a base such as aqueous sodium hydroxide solution to remove the optically active acid.
  • a base such as aqueous sodium hydroxide solution
  • an amine salt having the opposite steric structure in formula (5) can be obtained.
  • the filtrate at this time is further treated with an aqueous sodium hydroxide solution to remove carboxylic acid, and then the first optically active acid can be used to further obtain an amine salt of the optically active acid.
  • the free compound of formula (5-1) or formula (5-2) is obtained by converting a salt with an optically active carboxylic acid or sulfonic acid obtained as described above, an aqueous sodium hydroxide solution, potassium hydroxide Treated with alkaline aqueous solution such as aqueous solution, aqueous solution of inorganic base such as aqueous ammonia and sodium bicarbonate, and aqueous solution of organic base such as metal alkoxide dissolved in water, hydrocarbon solvents such as hexane and heptane, benzene and toluene It can be obtained without lowering the optical purity by extraction with an organic solvent without mixing with an aromatic hydrocarbon solvent such as methylene chloride, halogen solvent such as methylene chloride or chloroform, and water such as ethyl acetate.
  • Equation (6) Equation (6):
  • n represents an integer of 2 to 5; R 1 has an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may have a substituent or a substituent; I'll show you the Aryl group.
  • the compound (6) represented by the formula (1) or an optically active form thereof can be obtained by removing the protecting group present in the amino group in the pyrrolidine ring of the compound (5) or the optically active form.
  • the removal of this protecting group may be carried out in accordance with known conditions depending on the protecting group present.
  • the protecting group for the amino group in the pyrrolidine ring of the compound (5) is preferably a benzyl-based protecting group from the viewpoint of easy removal. Therefore, as the compound (5), the formula (51):
  • n represents an integer of 2 to 5;
  • R 1 may have an optionally substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a substituent.
  • R 41 is a force indicating a benzyl group or a benzhydryl group.
  • the phenolic group of these groups is also selected from the group powers consisting of nitro groups, alkoxy groups and halogen atomic energy 1 or 2 The above groups may be substituted.
  • this compound (51) can be deprotected in the presence of a metal catalyst, in the presence of hydrogen gas, or through hydrogenolysis using formic acid or a salt thereof as a hydrogen source. Further, in this case, when hydrochloric acid or hydrogen chloride dissolved in an organic solvent is added to make an acidic solvent, the reaction proceeds easily, and the compound (6) or its optically active substance is obtained as a salt of the added acid. .
  • Examples of the metal catalyst used for the removal of the protecting group include Raney nickel, Raney cobalt, Noradium carbon, platinum carbon, rhodium carbon and the like can be mentioned, and palladium carbon is preferred.
  • the reaction pressure when using hydrogen gas is preferably in the range of 1 to 50 atmospheres.
  • formic acid or a salt thereof is used as a hydrogen source, normal pressure is sufficient.
  • the solvent used in the reaction any solvent may be used as long as it does not inhibit the reaction, but alcohols such as methanol and ethanol are preferred.
  • the reaction can be rapidly advanced by adding an acid to the reaction mixture.
  • the acid used include inorganic acids such as hydrogen chloride and sulfuric acid dissolved in hydrochloric acid and organic solvents, and organic acids such as formic acid, acetic acid and tosylic acid. Of these, preferred is hydrochloric acid and hydrogen chloride salt dissolved in an organic solvent.
  • the effective amount of acid added to the substrate is in the range of 2 to: LOO equivalents. Particularly effective is 3 to 20 equivalents. In this deprotection reaction, the stereo is completely retained.
  • Equation (6-1) [0143] Equation (6-1):
  • An aryl group or a substituent may be an aryl group.
  • R 6 represents a hydrogen atom or a fluorine atom
  • R 7 is an amino group which may have a substituent, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms which may have a substituent.
  • X represents a leaving group.
  • an organic base or an inorganic base can be used, and a tertiary amine which is an organic base is preferable.
  • the reaction is carried out in a polar solvent, and the solvent is an ester solvent such as ethyl acetate; an amide solvent such as dimethylformamide or dimethylacetamide; an alcohol solvent such as acetonitrile or benzyl alcohol; dimethyl sulfoxide or dioxolane. 1,3 dimethyl-2-imidazolidinone and the like.
  • amide solvents of dimethylformamide and dimethylacetamide are preferable.
  • tertiary amine examples include trimethylamine, triethylamine, N-methylbiberidine, N-methylmorpholine, and pyridine.
  • the reaction temperature is in the range of 120 to 150 ° C, preferably 0 to 100 ° C.
  • X represents a leaving group
  • examples of the leaving group include a norogen atom and a substituted sulfo-oxy group.
  • a fluorine atom is preferred as a halogen atom.
  • the compound of the formula (10-1) can be obtained by cleaving a fluorine chelate moiety from a boron chelate compound such as the compound of the formula (91). This removal reaction can be carried out under basic or acidic conditions in the presence of water or a protic solvent. Depending on the basic or acidic conditions used in this way, the compound of formula (10-1) may be obtained as a hydrate or salt.
  • Solvents used in the dechelation reaction are alcohol solvents such as methanol, ethanol and isopropyl alcohol; halogen solvents such as chloroform; ester solvents such as ethyl acetate; the ability to use acetonitrile etc.
  • Preferred is ethanol and isopropyl alcohol Alcohol solvents such as
  • the reaction temperature is -20 ° C ⁇ 150 ° C
  • the range is preferably 0 to 100 ° C.
  • Basic reagents include amine reagents such as triethylamine and pyridine; alkali metals such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; and acidic conditions include organic solvents such as acetic acid, oxalic acid, and sulfonic acid. Acids; inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid; can be used.
  • Equation (7) [0153] Equation (7):
  • n represents an integer of 2 to 5;
  • R 1 may have an optionally substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a substituent.
  • R 4 represents a benzyl group, a benzhydryl group, or a trityl group, and the phenol group of these groups is also selected from the group power of a group including a nitro group, an alkoxy group, and a halogen nuclear power 1 Or, it may have two or more groups as a substituent, and
  • R 5 represents a tertiary butyloxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, a benzoyl group or an acetyl group.
  • protecting group R 4 present at the amino groups in the ring of the compound (7) can be removed by a known removal removed by conditions according to the protecting group. For example, in the case of a benzyl-based protecting group, hydrocracking using hydrogen gas or formic acid or its salt as a hydrogen source in the presence of a metal catalyst. Removed by the equation (8):
  • R 1 may have an optionally substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a substituent.
  • R 5 represents a tertiary ptyoxycarboxyl group, a benzyloxycarbon group, a benzoyl group or a acetyl group.
  • This removal reaction may be carried out under conditions using a metal catalyst.
  • a metal catalyst include Raney nickel, Raney cobalt, palladium carbon, platinum carbon, rhodium carbon, and the like. Of these, palladium on carbon is preferred.
  • the reaction pressure when using hydrogen gas is preferably in the range of 1 to 50 atmospheres. When formic acid or a salt thereof is used as a hydrogen source, normal pressure is sufficient. Any solvent can be used as long as it does not inhibit the reaction. In this deprotection reaction, the stereo is completely retained.
  • the solvent of the organic phase was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate) to obtain the desired product (2.08 g, yield 75.6%) as white crystals.
  • the precipitated crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain the desired product (9.99 g, 1 — [(1 amino-1-cyano) ethyl) 1 ethoxycarbocyclopropane yield 74.9%) as white crystals. Obtained.
  • the separated aqueous layer was dissolved by adding sodium hydroxide (54 g) to make the aqueous layer alkaline and extracted by adding toluene. The extraction was repeated several times, and all the toluene layers were combined and saturated brine. After drying with sodium sulfate and filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the desired product (21.29 g, yield 90.2%).
  • the peak at 8.7 minutes is the main peak, and it is the enantiomer peak first optically resolved by D-mandelic acid.
  • a 10% aqueous sodium hydroxide solution was added to the toluene filtrate obtained when the primary crude crystals were separated, and the mixture was stirred at room temperature, and then the organic layer was separated. Add saturated brine to the organic layer and separate the organic layer again. After separation, the extract was dried over sodium sulfate and the desiccant was collected by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure. Toluene (13.5 L) was again added to the concentrated residue, and L-mandelic acid (297.5 g) was added and cooled. The seed crystals were ingested and stirred overnight at an internal temperature of -8 ° C.
  • the salt power obtained here was also obtained as a free amine and measured by NMR, which was consistent with that of the free compound measured in Example 12.
  • reaction solution was filtered through Celite to remove insolubles and washed twice with methanol.
  • the filtrate and the washing solution were combined and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • isopropyl alcohol was added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature overnight, further cooled on ice and stirred for 2 hours.
  • the precipitated crystals were collected by filtration, washed with cold isopropyl alcohol, and dried under reduced pressure to obtain the desired primary crystals (47.3 g, yield 93.0%) as light brown crystals.
  • Secondary crystals (1.37 g, 2.7%) were recovered from the filtrate.
  • aqueous citrate solution was added to the toluene layer, and the aqueous citrate layer was extracted. All the aqueous layers were combined and made alkaline with 5N aqueous sodium hydroxide solution (30 mL). Toluene was added to the alkaline aqueous layer to extract the organic layer, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Methanol (60. OmL) was added to the residue, 5% palladium carbon (0.59 g, 50% water) was further added, and the mixture was stirred at room temperature in a hydrogen atmosphere. After 14 hours, 5% palladium carbon was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the desired product (3.576 g, yield 97%). This can be purified by forming a crystalline salt with hexane, heptane, acetonitrile, etc., recrystallization power, oxalic acid or the like.
  • Pill alcohol (16.4 mL), water (7. OmL) and triethylamine (1.39 mL) were added, and the mixture was heated and stirred at 80 ° C for 3 hours. After cooling to room temperature, the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain the desired crude product (4.14 g, yield 98.7%). Further, this crude product (0.20 g) was recrystallized from acetonitrile (2.2 mL) to obtain the desired product (0.135 g, yield 67.5%) as pale yellow crystals.
  • Pill alcohol (2. ImL), water (0.9 mL) and triethylamine (0.18 mL) were added, and the mixture was heated and stirred at 80 ° C for 3 hours. After cooling to room temperature, the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain the desired crude product (0.51 g, yield 95.1%). Further, this crude product (0.30 g) was recrystallized from acetonitrile (3. OmL) to obtain the desired product (0.20 g, yield 66.7%) as pale yellow crystals.
  • odomethane 59.28g, 0.418mol
  • Boiled water Sodium iodide 55% oily, 11.35 g, 0.260 mol
  • the initial phase was determined by the direct method and phase refinement was performed by the complete matrix least squares method.
  • non-hydrogen atoms applied an anisotropic temperature factor, and the hydrogen atoms were fixed in position by calculation.
  • the absolute configuration of one of the asymmetric carbons was known. Based on this absolute configuration, the absolute configuration of the other asymmetric carbon was determined.
  • Figure 1 shows the results obtained. That is, the title compound It was determined that the coordination for the seventh position of the object is (S). The coordination of a series of compounds prepared via this compound was also determined.
  • This aqueous solution was washed with ethyl acetate (350 mL), and concentrated hydrochloric acid (25 mL) was added to the aqueous layer under ice-cooling to adjust the pH to 2-3, followed by extraction with black mouth form (300 mL X 2).
  • the organic layer was washed with water (200 mL) and saturated brine (lOOmL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Toluene (20 mL) was added to the obtained residue and dried under reduced pressure, and then the residue was suspended in black mouth form (20 mL), and hexane (200 mL) was added and crystallized.
  • the precipitated solid was washed with hexane (lOOmL) and dried under reduced pressure to obtain 20.48 g (quantitative) of the title compound as a white solid. This product was used in the next step without purification.
  • the obtained crude isocyanate product is dissolved in 1,4 dioxane (180 mL), water (9 OmL) and concentrated hydrochloric acid (90 mL) are added, and then heated on an oil bath at 50 ° C for 1 hour. Stirred. Water (200 mL) is added to the reaction solution, washed with ethyl acetate (200 mL), and the aqueous layer is added with lOmolZL sodium hydroxide aqueous solution (170 mL) under ice-cooling to pH 9-10, and toluene (200 mL X Extracted in 2).
  • reaction solution was poured into cold water (lOOOmL), and the precipitated solid was collected by filtration.
  • Ethanol: water 5: 1 mixed solution (180 mL) and triethylamine (15 mL) were added to this solid and heated under reflux for 1.5 hours.
  • the residue obtained by drying the reaction mixture under reduced pressure was dissolved in ethyl acetate (150 mLX2), 10% aqueous citrate (200 mL), water (200 mL), Washed with saturated saline (lOOmL).
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in concentrated hydrochloric acid (200 mL) under ice-cooling, stirred at room temperature for 30 minutes, and the reaction solution was washed with black mouth form (400 mL ⁇ 5).
  • the compounds obtained in Examples 12, 13, 14, 16, 17, and 20, and the compound used in the reaction with the boron chelate compound in Example 21 are (S) -isomers.
  • the compound obtained in Examples 15 and 18 and the compound subjected to the reaction with the boron chelate compound in Example 22 are (R) -forms.

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Description

不斉四置換炭素原子含有化合物の製法
技術分野
[0001] 本発明は、優れた抗菌剤として期待されるキノロン誘導体の製法、並びにその製法 で有用な中間体ィ匕合物およびその製法に関する。
背景技術
[0002] 呼吸器感染症における最大のターゲットは多薬剤耐性肺炎球菌である力 この菌 に効果があるとされるテリスロマイシンは一方で意識障害の発現という重篤な副作用 をあわせもつている。したがって、抗菌力が高いだけでなぐ副作用が軽減された抗 菌剤の開発が望まれていた。
[0003] かかる背景にぉ 、て本出願人は、次式 (I)：
[0004] [化 1]
Figure imgf000003_0001
[0005] (式中、 nは、 2〜5の整数を示し; R1は、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のァ ルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示し; R6は、水素原子または フッ素原子を示す。 )
で表されるキノロンィ匕合物が、多薬剤耐性肺炎球菌に優れた殺菌力を示し、さら〖こは 優れた安全性と優れた体内動態を示す等、呼吸器感染症治療の問題を解決できる 化合物であることを見出し、先に特許出願した (特許文献 1)。この化合物は、不斉四 置換炭素原子を含有するスピロアミノピロリジンィ匕合物である式 (6— 1) :
[0006] [化 2]
Figure imgf000003_0002
[0007] で表される化合物、あるいは、その環上のアミノ基が保護基で保護されたィ匕合物と、 例えば次式：
[0008] [化 3]
Figure imgf000004_0001
[0009] で表されるキノロン母核ィ匕合物のホウ素キレートイ匕合物との縮合反応によって製造で きる（ホウ素キレートの化合物の代わりにカルボン酸ィ匕合物を使用することもできる。 )
[0010] 式（6— 1)で表される化合物のうち、例えば R1がメチル基で、 nが 2である化合物の 合成は；ァセト酢酸 t—ブチルを出発原料としてアルキレンジノヽライドとの環化反応を 行 ヽ；得られた環状化合物に対して青酸化合物を使用した、 V、わゆるストレッカー反 応によって、アミノーシァノ化合物に変換し；当該化合物のシァノ基を還元してアミノメ チル基に変換してジァミノ体を得;この化合物のシァノ基由来のァミノ基とカルボキシ 基部分とによって分子内ラタタム化による閉環反応をさせて、不斉四置換炭素原子を 含有するスピロアミノピロリドンィ匕合物を得;その後、該化合物のアミノ基およびピロリ ドン部分の NH基を保護し；光学活性なカラムを用 、る HPLC分取でラセミ体を光学 活性体に分割し;ピロリドンを還元し;最終的には環内の窒素原子上の保護基を除去 する；このようにして、他の異性体を含まな!/、式 (I)の化合物を得るためにキノロンの 7 位への置換基導入に使用できる他の異性体を含まない中間体ィ匕合物の取得法が提 案された。
[0011] [化 4]
Figure imgf000005_0001
(反応式において、 B nはベンジル基を示す。）
[0012] 一方、ピロリジン環の 3位にアルキル基を有さないスピロ環状構造のピロリジン化合 物の製造法は知られて!/、る (特許文献 2)。
特許文献 1：特願 2005— 146386
特許文献 2：特開平 09 - 208561号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0013] し力しながら、前述の工程中、スピロアミノピロリドンへの閉環反応を実施するための 中間体を得るベぐアミノーシァノ化合物のシァノ基の還元を実施する際に、アミノー シァノ化合物における逆反応が進行してシァノ基の脱離反応が進行してストレッカー 反応の出発原料を生成して目的物の収量が減少するだけでなぐ猛毒の青酸が遊 離する危険性があることが工業的スケールを志向した研究から明ら力となった。さらに この工程において還元で生じるジァミノィ匕合物が還元のための金属触媒に対して触 媒毒となるために大量の触媒が必要となることも判明した。このようなことから前述の 製法は工業的製法としては収率、操作性、環境面で問題があることが明らかとなった 。さらに、後に続く工程での光学活性体の取得法も光学活性カラムを用いる HPLC 分取法が提案されていたが、工業的製法としては負担が大きく改良の余地があった [0014] 本発明の目的は、上述の製造法を工業的スケールで稼動させたときに発生する青 酸の遊離、触媒の大量使用、さらには光学活性カラムを用いる HPLC分取法等の問 題点を回避して、青酸の遊離を抑制させ、触媒の使用量を削減し、かつ光学活性な 酸との塩を形成させることで高純度の光学活性体を取得する方法を見出すことにあ る。
課題を解決するための手段
[0015] 本発明者らが鋭意研究した結果、ストレッカー反応で得たァミノ一シァノィ匕合物のァ ミノ基を電子吸引性基で保護することで逆反応が抑制できるために還元時の青酸の 遊離を抑制でき、有毒物の生成を防止するとともに収率の増加が達成できた。またァ ミノ基が保護されたために触媒に対する阻害作用が押さえられ、触媒毒の問題も解 決された。
本発明者らはさらに優れた製法を開発するべく研究を重ねたところ、出発原料を t —プチルエステルカゝらェチルエステルに変更するとシァノ基の還元に際して、分子内 ラタタム化の環化反応までが一挙に進行することを見出した。
また、環状のアミド部分を還元した後の化合物であれば、光学活性な酸と塩を形成 させることで光学分割が可能であることを見出し、光学活性な不斉四置換炭素含有 スピロアミノピロリジンィ匕合物を合成する方法を完成させた。
そしてこの光学活性体を利用してキノロン誘導体と効果的に縮合させる方法も併せ て開発し、工業的に有利な合成抗菌剤の製法を提供できることも判明した。すなわち
、スピロアミノピロリジン誘導体は保護基を導入することなしに効率よく目的の化合物 を製造できることを見出し、これによつて工程短縮を成功させるとともに、収率の向上 を達成した。
[0016] すなわち本発明は、
[1] 式 (1) :
[0017] [化 5]
Figure imgf000007_0001
[0018] (式中、 nは、 2〜5の整数を示し; R1は、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のァ ルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示し; R2は、置換基を有して V、てもよ 、アルコキシカルボ-ル基、置換基を有して 、てもよ 、ァラルキルォキシ力 ルポ二ル基、置換基を有して 、てもよ 、脂肪族ァシル基または置換基を有して ヽても ょ 、芳香族ァシル基を示し; R3は、置換基を有して 、てもよ 、炭素数 1〜4のアルキ ル基、置換基を有していてもよいァラルキル基または水素原子を示す。 )
で表される化合物を水素ガス雰囲気下、金属触媒の存在下に処理することを特徴と する式（2) :
[0019] [化 6]
[0020] (式中、 n、
Figure imgf000007_0002
は、前述と同じ。 )
で表される化合物の製法；
[2] 式 (1) :
[0021] [化 7]
Figure imgf000007_0003
[0022] (式中、 nは、 2〜5の整数を示し; R1は、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のァ ルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示し; R2は、置換基を有して V、てもよ 、アルコキシカルボ-ル基、置換基を有して 、てもよ 、ァラルキルォキシ力 ルポ二ル基、置換基を有して 、てもよ 、脂肪族ァシル基または置換基を有して ヽても ょ 、芳香族ァシル基を示し; R3は、置換基を有して 、てもよ 、炭素数 1〜4のアルキ ル基、置換基を有していてもよいァラルキル基または水素原子を示す。 )
で表される化合物；
[0023] [3] 式（2) :
[0024] [化 8]
Figure imgf000008_0001
[0025] (式中、 nは、 2〜5の整数を示し; R1は、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のァ ルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示し; R2は、置換基を有して V、てもよ 、アルコキシカルボ-ル基、置換基を有して 、てもよ 、ァラルキルォキシ力 ルポ二ル基、置換基を有して 、てもよ 、脂肪族ァシル基または置換基を有して ヽても よい芳香族ァシル基を示す。 )
で表される化合物；
[0026] [4] 式（3) :
[0027] [化 9]
Figure imgf000008_0002
[0028] (式中、 nは、 2〜5の整数を示し; R1は、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のァ ルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示し; R2は、置換基を有して V、てもよ 、アルコキシカルボ-ル基、置換基を有して 、てもよ 、ァラルキルォキシ力 ルポ二ル基、置換基を有して 、てもよ 、脂肪族ァシル基または置換基を有して ヽても よい芳香族ァシル基; R4は、ベンジル基、ベンズヒドリル基またはトリチル基を示すが 、これらの基のフエ-ル基は、ニトロ基、アルコキシ基およびハロゲン原子からなる群 の基力も選ばれる 1または 2以上の基を置換基として有して 、てもよ 、。 )
で表される化合物；
[5] 式 (4) : [0029] [化 10]
Figure imgf000009_0001
( 4 )
[0030] (式中、 nは、 2〜5の整数を示し; R1は、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のァ ルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示し; R4は、ベンジル基、ベ ンズヒドリル基またはトリチル基を示すが、これらの基のフエ-ル基は、ニトロ基、アル コキシ基およびハロゲン原子力もなる群の基力も選ばれる 1または 2以上の基を置換 基として有していてもよい。 )
で表される化合物；
[6] 式 (5) :
[0031] [化 11]
Figure imgf000009_0002
( 5 )
[0032] (式中、 nは、 2〜5の整数を示し; R1は、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のァ ルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示し; R4は、ベンジル基、ベ ンズヒドリル基またはトリチル基を示すが、これらの基のフエ-ル基は、ニトロ基、アル コキシ基およびハロゲン原子力もなる群の基力も選ばれる 1または 2以上の基を置換 基として有していてもよい。 )
で表される化合物と光学活性なカルボン酸とを、有機溶媒中で処理することを特徴と する、式（5— 1) :
[0033] [化 12]
Figure imgf000009_0003
[0034] または式（5— 2)
[0035] [化 13]
Figure imgf000010_0001
[0036] (式中、 n、
Figure imgf000010_0002
および R4は、前述と同じ。 )
で表される化合物と光学活性カルボン酸とによって形成された塩またはその水和物 の製法；
[7] 式 (5— 1) :
[0037] [化 14]
Figure imgf000010_0003
[0038] (式中、 nは、 2〜5の整数を示し; R1は、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のァ ルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示し; R4は、ベンジル基、ベ ンズヒドリル基またはトリチル基を示すが、これらの基のフエ-ル基は、ニトロ基、アル コキシ基およびハロゲン原子力もなる群の基力も選ばれる 1または 2以上の基を置換 基として有していてもよい。 )
で表される化合物と光学活性なカルボン酸とによって形成された塩またはその水和 物；
[8] 式（5— 2) :
[0039] [化 15]
Figure imgf000010_0004
[0040] (式中、 nは、 2〜5の整数を示し; R1は、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のァ ルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示し; R4は、ベンジル基、ベ ンズヒドリル基またはトリチル基を示すが、これらの基のフエ-ル基は、ニトロ基、アル コキシ基およびハロゲン原子力もなる群の基力も選ばれる 1または 2以上の基を置換 基として有していてもよい。 )
で表される化合物と光学活性なカルボン酸とによって形成された塩またはその水和 物；
[9] 下式：
[0041] [化 16]
Figure imgf000011_0001
[0042] で表される化合物またはその水和物；
[10] 下式:
[0043] [化 17]
Figure imgf000011_0002
[0044] で表される化合物またはその水和物；
[11] 式（5— 1) :
[0045] [化 18]
Figure imgf000011_0003
(式中、 ηは、 2〜5の整数を示し; R1は、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のァ ルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示し; R4は、ベンジル基、ベ ンズヒドリル基またはトリチル基を示すが、これらの基のフエ-ル基は、ニトロ基、アル コキシ基およびハロゲン原子力もなる群の基力も選ばれる 1または 2以上の基を置換 基として有していてもよい。 )
で表される化合物と光学活性なカルボン酸とによって形成された塩を塩基によって処 理することを特徴とする、式 (5— 1)：
[0047] [化 19]
Figure imgf000012_0001
[0048] (式中、 n、 R\および R4は、前述と同じ。 )
で表される化合物の製法；
[12] 式（5— 2) :
[0049] [化 20]
Figure imgf000012_0002
[0050] (式中、 nは、 2〜5の整数を示し; R1は、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のァ ルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示し; R4は、ベンジル基、ベ ンズヒドリル基またはトリチル基を示すが、これらの基のフエ-ル基は、ニトロ基、アル コキシ基およびハロゲン原子力もなる群の基力も選ばれる 1または 2以上の基を置換 基として有していてもよい。 )
で表される化合物と光学活性なカルボン酸とによって形成された塩を塩基によって処 理することを特徴とする、式 (5— 2)：
[0051] [化 21]
Figure imgf000012_0003
( 5 - 2 ) [0052] (式中、 n、 R\および R4は 前述と同じ。 )
で表される化合物の製法;
[13] 式（5— 1) :
[0053] [化 22]
Figure imgf000013_0001
[0054] (式中、 nは、 2〜5の整数を示し; R1は、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のァ ルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示し; R4は、ベンジル基、ベ ンズヒドリル基またはトリチル基を示すが、これらの基のフエ-ル基は、ニトロ基、アル コキシ基およびハロゲン原子力もなる群の基力も選ばれる 1または 2以上の基を置換 基として有していてもよい。 )
で表される化合物、その塩またはそれらの水和物；
[14] 式（5— 2) :
[0055] [化 23]
Figure imgf000013_0002
[0056] (式中、 nは、 2〜5の整数を示し; R1は、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のァ ルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示し; R4は、ベンジル基、ベ ンズヒドリル基またはトリチル基を示すが、これらの基のフエ-ル基は、ニトロ基、アル コキシ基およびハロゲン原子力もなる群の基力も選ばれる 1または 2以上の基を置換 基として有していてもよい。 )
で表される化合物、その塩またはそれらの水和物；
[15] 下式：
[0057] [化 24]
Figure imgf000014_0001
[0058] で表される化合物;
[16] 下式：
[0059] [化 25]
Figure imgf000014_0002
[0060] で表される化合物;
[17] 式（51) :
[0061] [化 26]
Figure imgf000014_0003
[0062] (式中、 nは、 2〜5の整数を示し; R1は、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のァ ルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示し; R41は、ベンジル基また はべンズヒドリル基を示す力 これらの基のフエ-ル基は、ニトロ基、アルコキシ基およ びハロゲン原子力もなる群の基力も選ばれる 1または 2以上の基を置換基として有し ていてもよい。 )
で表される化合物または該化合物の光学活性体を酸性溶媒中にお!ヽて、金属触媒 の存在下、水素ガス雰囲気下またはギ酸存在下で処理することを特徴とする、式 (6)
[0063] [化 27]
Figure imgf000015_0001
[0064] (式中、 nおよび R1は、前述と同じ。 )
で表される化合物または該化合物の光学活性体の製法;
[18] 式 (7) :
[0065] [化 28]
Figure imgf000015_0002
[0066] (式中、 nは、 2〜5の整数を示し; R1は、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のァ ルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示し; R4は、ベンジル基、ベ ンズヒドリル基またはトリチル基を示すが、これらの基のフエ-ル基は、ニトロ基、アル コキシ基およびハロゲン原子力もなる群の基力も選ばれる 1または 2以上の基を置換 基として有していてもよく； R5は、第三級ブチルォキシカルボ-ル基、ベンジルォキシ カルボ-ル基、ベンゾィル基、またはァセチル基を示す。 )
で表される化合物、該化合物の光学活性体、それらの塩またはそれらの水和物； [19] 式（6) :
[0067] [化 29]
Figure imgf000015_0003
[0068] (式中、 R1は、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のアルキル基または置換基を 有していてもよいァリール基を示す。 )
で表される化合物、該化合物の光学活性体、それらの塩またはそれらの水和物； [20] 下式： [0069] [化 30]
Figure imgf000016_0001
[0070] で表される化合物、該化合物の光学活性体またはそれらの水和物；
[21] 式（8) :
[0071] [化 31]
Figure imgf000016_0002
[0072] (式中、 nは、 2〜5の整数を示し; R1は、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のァ ルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示し; R5は、第三級プチルォ キシカルボ-ル基、ベンジルォキシカルボ-ル基、ベンゾィル基またはァセチル基を 示す。）
で表される化合物、該化合物の光学活性体、それらの塩またはそれらの水和物； [22] 式（6— 1) :
[0073] [化 32]
Figure imgf000016_0003
[0074] (式中、 nは、 2〜5の整数を示し; R1は、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のァ ルキル基または置換基を有して 、てもよ 、ァリール基を示す。 )
で表される化合物またはその塩を、下式：
[0075] [化 33]
Figure imgf000017_0001
[0076] (式中、 R6は、水素原子またはフッ素原子を示し; R7は、置換基を有していてもよいァ ミノ基、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のアルコキシ基、水素原子または水酸 基を示し; Xは、脱離基を示す。 )
で表されるキノロン母核化合物のホウ素キレート体と塩基存在下に反応させることを 特徴とする、式 (9— 1) :
[0077] [化 34]
Figure imgf000017_0002
[0078] (式中、 n、
Figure imgf000017_0003
R6、および R7は、前述と同じ。 )
で表される化合物の製法；
[23] 式（6— 2) :
[0079] [化 35]
Figure imgf000017_0004
[0080] (式中、 nは、 2〜5の整数を示し; R1は、置換基を有していてもよい炭素数]
ルキル基または置換基を有して 、てもよ 、ァリール基を示す。 )
で表される化合物またはその塩を、下式：
[0081] [化 36]
Figure imgf000018_0001
[0082] (式中、 R6は、水素原子またはフッ素原子を示し; R7は、置換基を有していてもよいァ ミノ基、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のアルコキシ基、水素原子または水酸 基を示し; Xは、脱離基を示す。 )
で表されるキノロン母核化合物のホウ素キレート体と塩基存在下に反応させることを 特徴とする、式 (9 2) :
[0083] [化 37]
Figure imgf000018_0002
[0084] (式中、 n、 R\ R6、および R7は、前述と同じ。 )
で表される化合物の製法；
[24] 式（9 1) :
[0085] [化 38]
Figure imgf000018_0003
[0086] (式中、 nは、 2〜5の整数を示し; R1は、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のァ ルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示し; R6は、水素原子または フッ素原子を示し; R7は、置換基を有していてもよいアミノ基、炭素数 1〜4のアルコキ シ基、水素原子または水酸基を示す。 )
で表される化合物、その塩またはそれらの水和物； [25] 式（9 2) :
[0087] [化 39]
Figure imgf000019_0001
[0088] (式中、 nは、 2〜5の整数を示し; R1は、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のァ ルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示し; R6は、水素原子または フッ素原子を示し; R7は、置換基を有していてもよいアミノ基、炭素数 1〜4のアルコキ シ基、水素原子または水酸基を示す。 )
で表される化合物、その塩またはそれらの水和物を提供するものである。
発明の効果
[0089] 本発明方法によれば、中間体のアミノ基を電子吸引性基で保護することによって収 率の向上、有毒物の生成抑制、触媒量の大幅削減を達成し;エステルの変更によつ て工程短縮と収率の向上を成功させ;光学活性な酸による光学分割を実施可能とし たため、置換基導入用の化合物の光学活性体を効率よく分離することができ;さらに 保護基がなくとも目的物を得る反応が速やかに進行するのである。これらによって、 目的とする化合物を高収率で、簡便に、製造することが可能となった。
図面の簡単な説明
[0090] [図 1]参考例 6で得られた化合物の X線構造解析の結果を示す図である。
発明を実施するための最良の形態
[0091] 以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の各化合物は、例えば、次式に従って製造することができる。
[0092] [化 40]
Figure imgf000020_0001
[0093] 先ず、式（1) :
[0094] [化 41]
Figure imgf000020_0002
[0095] (式中、 nは、 2〜5の整数を示し; R1は、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のァ ルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示し; R2は、置換基を有して V、てもよ 、アルコキシカルボ-ル基、置換基を有して 、てもよ 、ァラルキルォキシ力 ルポ二ル基、置換基を有していてもよい脂肪族ァシル基、または置換基を有していて もよ 、芳香族ァシル基を示し; R3は、置換基を有して 、てもよ 、炭素数 1〜4のアルキ ル基、置換基を有していてもよいァラルキル基または、水素原子を示す。 ) で表される化合物 [以下、式の番号を付してその化合物、例えば、この場合は化合物 (1)と記載することがある。 ]は、 j8—ケトエステルとジブロモェタン、ジクロロエタン等 の 1, 2—ジハロゲノエタン（これは nが 2の化合物を得る場合であり、一般的には、 n の数に対応した炭素数のジハロゲノアルキレン化合物でよい。 )とを塩基性条件下で 反応させて環状ケトエステルイ匕合物を得、この環状ケトエステルイ匕合物に対してアン モユア、シァノ化剤およびアンモ-ゥム塩等による、いわゆるストレッカー反応を実施 し、この反応によってァミノ一シァノ化合物を得、得られたァミノ一シァノ化合物のアミ ノ基を保護することにより容易に合成できる。これらの 3工程は 、ずれも公知の方法に 従って製造することができる。
[0096] 環状ケトエステル化合物の合成に使用される β—ケトエステルは、ァセト酢酸メチ ル、ァセト酢酸ェチル等のァセト酢酸の低級エステル類が望ましい。ジハロゲノアル キレン化合物を反応させる際に使用する塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸 化ナトリウム等の一般に j8—ケトエステルのアルキルィ匕に使用される塩基であればど の塩基を用いてもょ 、。溶媒としては反応を阻害しな!、ものであればどの溶媒を用い てもよい。
[0097] アミノーシァノ化合物は、環状ケトエステルイ匕合物に対してアンモニアとシァノ化剤 とを反応させることにより製造できる。シァノ化剤としては青酸ナトリウム、青酸カリウム 等の青酸塩、この他にテトラプチルアンモ-ゥムシアニド等を挙げることができる。こ の反応の際には塩化アンモ-ゥム、酢酸アンモ-ゥム等のアンモ-ゥム塩を添加する ことで反応が著しく加速される。溶媒は反応を阻害しな 、ものであればどの溶媒を用 いてもよい。
[0098] アミノーシァノ化合物のァミノ基への保護基の導入は、ァミノ保護剤とアミノーシァノ 化合物とを無溶媒下または反応を阻害しな 、溶媒中で行えばよ!、。保護剤は導入し ようとする保護基に応じて使用すればよいが、二炭酸ジ— t—プチル、クロロギ酸ベン ジル、ベンゾイルク口リド、無水酢酸、ァセチルクロリド等を挙げることができる。
[0099] 式（1)で表される化合物において、 nは、 2〜5の整数を示す。 nは、 2であるのが好 ましい。
[0100] R1は、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のアルキル基または置換基を有して いてもよいァリール基を示す。 R1がアルキル基のときは、直鎖状または分枝鎖状のい ずれであってもよい。アルキル基としては、メチル基、ェチル基、プロピル基、または イソプロピル基であることが好ましぐこれらのうちではメチル基およびェチル基が好ま しぐさらにメチル基が好ましい。
[0101] このアルキル基の置換基としては、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子、炭素数 1〜6 のアルキルチオ基、および炭素数 1〜6のアルコキシ基力 なる群の基力 選ばれる 1または 2以上の基を有して 、てもよ 、。アミノ基または水酸基は末端の炭素原子上 にあることが好ましぐアミノメチル基、 2—アミノエチル基、 2—ァミノプロピル基、 3— ァミノプロピル基等、ヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキシプロピ ル基、 3—ヒドロキシプロピル基等が好ましい。ハロゲン原子が置換基の場合、ハロゲ ン原子としてはフッ素原子が好ましい。またフッ素原子の数は、モノ置換からパーフ ルォロ置換までのいずれでもよい。モノフルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフ ルォロメチル基、 2, 2, 2—トリフルォロェチル基等を挙げることができる。アルキルチ ォ基またはアルコキシ基を置換基として有する場合、アルキルチオメチル基、アルキ ルチオェチル基、アルキルチオプロピル基あるいは、アルコキシメチル基、アルコキ シェチル基、アルコキシプロピル基が好ましぐメチルチオメチル基、ェチルチオメチ ル基、メチルチオェチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシェチル基が 好ましい。
[0102] R1がァリール基のときは、フエニル基、トリル基、ナフチル基等が挙げられ、フエニル 基が好ましい。それらの基には-トロ基、アルコキシ基、アルキル基、ハロゲン基等が 1個以上有していてもよい。
[0103] R2は、置換基を有して!/、てもよ 、アルコキシカルボ-ル基、置換基を有して!/ヽても ょ ヽァラルキルォキシカルボ-ル基、置換基を有して!/、てもよ 、脂肪族ァシル基また は置換基を有して 、てもよ 、芳香族ァシル基を示す。この R2は 、わゆるアミノ基の保 護基として知られるものであればよぐさらに好ましくは電子吸引性の保護基である。
[0104] 置換基を有していてもよいアルコキシカルボ-ル基としては、アルコキシ部分の炭 素数が 1〜6までのものであればよぐまた、置換基としてはハロゲン原子を上げること ができる。例えば、第三級ブチルォキシカルボニル基、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカ ルポ二ル基等を挙げることができる。 [0105] 置換基を有していてもよいァラルキルォキシカルボ-ル基は、フエ-ル基を有する ァラルキル基を有するものがよぐさらに、アルキル部分としてはメチル基力 い。した がって、ァラルキル基としては、ベンジル基であることが好ましい。ァラルキル基の置 換基としては、ァリール部分の置換基として、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、ハ ロゲン原子等を挙げることができ、メチル基、メトキシ基、塩素原子、ニトロ基等がよい 。また、アルキル部分の置換基としては、アルキル基を挙げることができ、メチル基が 好ましい。置換基を有していてもよいアルコキシカルボ-ル基としては、ベンジルォキ シカルボニル基、パラメトキシベンジルォキシカルボ-ル基、パラ-トロベンジルォキ シカルボニル基等が好まし 、。
[0106] 置換基を有して!/、てもよ 、脂肪族ァシル基としては、炭素数 2〜7までのものであれ ばよぐ直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよい。置換基としては、ハロゲン原子、ァ ルコキシ基等を挙げることができ、塩素原子、フッ素原子、メトキシ基等が好ましい。 置換基を有していてもよい脂肪族ァシル基としては、ァセチル基、メトキシァセチル基 、トリフルォロアセチル基、クロロアセチル基、ビバロイル基等が好ましい。
[0107] 置換基を有して!/ヽてもよ 、芳香族ァシル基としては、フエ二ル基を有するァシル基 が好ましぐ置換基としては、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子等を 挙げることができ、メチル基、メトキシ基、塩素原子、ニトロ基がよい。置換基を有して いてもよい芳香族ァシル基としては、ベンゾィル基、ノ -トロベンゾィル基等が好ま しい。
[0108] R2としては、第三級ブチルォキシカルボ-ル基、ベンジルォキシカルボ-ル基、ベ ンゾィル基、ァセチル基等がより好ましい。
[0109] R3は、置換基を有して!/、てもよ 、炭素数 1〜4のアルキル基、置換基を有して!/、て もよ!/ヽァラルキル基または水素原子を示す。置換基を有して!/ヽてもよ ヽ炭素数 1〜4 のアルキル基としては、 R1で示したものでよい。置換基を有していてもよいァラルキル 基は、フエ二ル基を有するァラルキル基がよぐさらに、アルキル部分としてはメチル 基がよい。したがって、ァラルキル基としては、ベンジル基であることが好ましい。ァラ ルキル基の置換基としては、ァリール部分の置換基として、アルキル基、アルコキシ 基、ニトロ基、ハロゲン原子等を挙げることができ、メチル基、メトキシ基、塩素原子、 ニトロ基等がよい。また、アルキル部分の置換基としては、アルキル基を挙げることが でき、メチル基が好ましい。置換基を有していてもよいァラルキル基としては、ベンジ ル基、パラメトキシベンジル基、パラ-トロベンジル基等が好ましぐさらにこれらのメ チル基力 Sメチル置換となった a メチルフエネチル基となっていてもよい。
[0110] R3としては、直鎖状の短鎖のアルキル基が好ましぐメチル基、ェチル基、またはプ 口ピル基が好ましぐより好ましくはメチル基またはェチル基である。 R3がこれらである ときには、シァノ基の還元によってアミノメチル基が生ずると同時にピロリドンへの閉 環反応も進行するからである。
[0111] 式（2) :
[0112] [化 42]
Figure imgf000024_0001
[0113] (式中、 nは、 2〜5の整数を示し; R1は、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のァ ルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示し; R2は、置換基を有して V、てもよ 、アルコキシカルボ-ル基、置換基を有して 、てもよ 、ァラルキルォキシ力 ルポ二ル基、置換基を有して 、てもよ 、脂肪族ァシル基または置換基を有して ヽても よい芳香族ァシル基を示す。 )
で表される化合物（2)は、化合物（1)を、常圧、または 50気圧までの加圧条件での 水素ガス存在下で、金属触媒の存在下に処理することで得ることができる。
[0114] 反応は、先ずシァノ基がアミノメチル基に還元され、それと同時に環化反応が進行 する。本工程で使用される金属触媒としては、ラネーニッケル、ラネーコバルト、パラ ジゥム炭素、白金炭素、ロジウム炭素等を挙げることができるが、好ましくはラネー-ッ ケル、ラネーコバルト、ロジウム炭素である。
反応温度は― 30〜 170°Cの範囲でよぐ好ましくは 0〜 110°Cの範囲で行われる。 反応は溶媒存在下に実施するのがよぐ溶媒としては反応を阻害しないものであれ ばいずれの溶媒を用いてもよいが、好ましくはメタノール、エタノール等のアルコール 系溶媒である。 [0115] 式（3)
[0116] [化 43]
Figure imgf000025_0001
[0117] (式中、 nは、 2〜5の整数を示し; R1は、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のァ ルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示し; R2は、置換基を有して V、てもよ 、アルコキシカルボ-ル基、置換基を有して 、てもよ 、ァラルキルォキシ力 ルポ二ル基、置換基を有して 、てもよ 、脂肪族ァシル基または置換基を有して ヽても よい芳香族ァシル基; R4は、ベンジル基、ベンズヒドリル基またはトリチル基を示すが 、これらの基のフエ-ル基は、ニトロ基、アルコキシ基およびハロゲン原子からなる群 の基力も選ばれる 1または 2以上の基を置換基として有して 、てもよ 、。 )
で表される化合物（3)は、化合物（2)を塩基性条件下、 R4化試剤を反応させることで ラタタム環内の窒素原子を R4ィ匕することによって得ることができる。
[0118] このような R4化試剤としては、ベンジルクロリド、ベンジルブロミド等のハロゲン化べ ンジル、ハロゲン化べンズヒドリル、ハロゲン化トリチルを挙げることができる。
ここで使用する塩基としては、金属アルコキシド、水素化ナトリウム等を挙げることが できる。
溶媒としては反応を阻害しな!、ものであればどの溶媒を用いてもよ!、が、好ましくは ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒である。反応温度は 30〜170°Cの 範囲でよぐ好ましくは 0〜110°Cの範囲である。
[0119] 化合物（3)において、 R4は、ベンジル基、ベンズヒドリル基またはトリチル基を示す 力 これらの基のアルキル基、フエ-ル基は、ニトロ基、アルコキシ基およびハロゲン 原子力 なる群の基力も選ばれる 1または 2以上の基を置換基として有して 、てもよ い。 R4としては、置換基を有していてもよいべンジル基、ベンズヒドリル基が好ましぐ 特にべンジル基、 a メチルベンジル基、ベンズヒドリル基が好ましい。
[0120] 式（4) : [0121] [化 44]
Figure imgf000026_0001
[0122] (式中、 nは、 2〜5の整数を示し; R1は、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のァ ルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示し; R4は、ベンジル基、ベ ンズヒドリル基またはトリチル基を示すが、これらの基のフエ-ル基は、ニトロ基、アル コキシ基およびハロゲン原子力もなる群の基力も選ばれる 1または 2以上の基を置換 基として有していてもよい。 )
で表される化合物 (4)は、化合物（3)のァミノ基の保護基を除去して得られる。この保 護基の除去は、当該アミノ基に導入された保護基に応じた公知の条件によって除去 することができる。
[0123] 式 (5) :
[0124] [化 45]
Figure imgf000026_0002
[0125] (式中、 nは、 2〜5の整数を示し; R1は、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のァ ルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示し; R4は、ベンジル基、ベ ンズヒドリル基またはトリチル基を示すが、これらの基のフエ-ル基は、ニトロ基、アル コキシ基およびハロゲン原子力もなる群の基力も選ばれる 1または 2以上の基を置換 基として有していてもよい。 )
で表される化合物（5)は、化合物 (4)において環状ピロリドンとして存在するアミド部 分のカルボ二ル基を還元することで得られる。
[0126] このカルボ-ル基の還元で使用する還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム やナトリウムビス（2—メトキシェトキシ)アルミニウムヒドリド等の水素化アルミニウム剤、 水素化ホウ素ナトリウム、ジボラン、ボランテトラヒドロフラン錯体等の水素化ホウ素剤 を挙げることができる。反応溶媒は反応を阻害しな 、ものであればどの溶媒を用いて もよぐテトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジォキサン、ジメトキシェタン等のエー テル系化合物、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族化合物が好ましい。反応温 度は— 30〜170°Cの範囲でよぐ好ましくは 0〜110°Cの範囲で行われる。
[0127] 化合物（5)への変換にぉ 、て使用される還元剤の特性を考慮すると、化合物（3) にお 、て存在する R2はカルボ-ル基を含む保護基であるために除去しておく必要が ある。
したがって、この還元工程で変化しないのであればこの R2は除去しなくともよい。
[0128] 化合物（5)は環上のアミノ基の結合する炭素原子が不斉炭素原子であり、したがつ て対掌体関係の異性体が存在し、各々は式（5— 1)または式（5— 2)で表される化合 物である。
[0129] [化 46]
Figure imgf000027_0001
( 5— 1 )； ( 5 - 2 )
[0130] これらの式（5— 1)または式（5— 2)の化合物は、化合物（5) (ラセミ体）と光学活性 なカルボン酸または光学活性なスルホン酸とを、有機溶媒中で混合処理することによ り、光学活性な酸とのアミン塩として結晶で得ることができ、各々の光学活性体を光学 分割によって分離することができる。この光学分割に使用できる光学活性な酸として は、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、酒石酸等のカルボン酸、そしてカンファースルホン 酸等のスルホン酸を挙げることができる。これらのうちで特に好まし 、のはマンデル酸 である。
[0131] マンデル酸によって光学分割する際に使用するマンデル酸の量は、混合物中に含 まれる分離しょうとする光学異性体に対して 1〜1. 2当量でよい。使用する溶媒として はベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族化合物；テトラヒドロフラン、ジェチルエー テル、ジォキサン、ジメトキシェタン等のエーテル系化合物；塩化メチレンやクロロホ ルム等のハロゲンィ匕脂肪族炭化水素系溶媒；へキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水 素系溶媒；アセトンゃメチルェチルケトン等のケトン系溶媒を挙げることができる。これ らのうちで好ましいのはベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族化合物であり、特に 好ましいのはトルエンである。晶析の温度は—40°C〜30°Cの範囲、好ましくは—20 °C〜0°Cである。なお、これらの条件はマンデル酸以外の光学活性な酸にも適用す ることがでさる。
[0132] また、得ようとする対掌体を光学活性な酸の塩として分離した後、残存するろ液を水 酸ィ匕ナトリウム水溶液等の塩基で処理して光学活性な酸を取り除いた後、これとは逆 の立体を持つ酸を加えて同様に晶析させることで式（5)のうちの逆の立体を持つアミ ン塩を得ることができる。そしてこの際のろ液を更に水酸ィ匕ナトリウム水溶液等で処理 してカルボン酸を取り除いた後、最初の光学活性な酸を用いれば、光学活性な酸の アミン塩を更に得ることができる。
[0133] R4がべンジル基、 R1がメチル基、 nが 2である式（5)の化合物において、光学分割 に適する光学活性な酸としてマンデル酸を挙げることができ、マンデル酸によって光 学分割された化合物として次の化合物を挙げることができる。
[0134] [化 47]
Figure imgf000028_0001
[0135] これらは、水和物として存在してもよい。
[0136] 式（5— 1)または式（5— 2)の遊離の化合物は、上記の如くして得られた光学活性 カルボン酸またはスルホン酸との塩を、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶 液、アンモニア水、重曹水等の無機塩基水溶液、そして水に溶力した金属アルコキ シド等の有機塩基水溶液等のアルカリ性水溶液で処理し、へキサン、ヘプタン等の 炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、塩化メチレンや クロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、酢酸ェチル等の水と混じりあわな 、有機溶媒で抽 出することにより光学純度を下げることなく取得することができる。 [0137] 式 (6) :
[0138] [化 48]
Figure imgf000029_0001
[0139] (式中、 nは、 2〜5の整数を示し; R1は、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のァ ルキル基または置換基を有して 、てもよ 、ァリール基を示す。 )
で表される化合物（6)またはその光学活性体は、化合物（5)またはその光学活性体 のピロリジン環内のアミノ基に存在する保護基を除去することによって得ることができ る。この保護基の除去は存在する保護基に応じた公知の条件に従って実施すればよ い。化合物（5)のピロリジン環内のアミノ基の保護基としては、除去のし易さの点でベ ンジル系の保護基が好ましい。したがって、化合物（5)としては、式（51)：
[0140] [化 49]
Figure imgf000029_0002
[0141] (式中、 nは、 2〜5の整数を示し; R1は、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のァ ルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示し; R41は、ベンジル基また はべンズヒドリル基を示す力 これらの基のフエ-ル基は、ニトロ基、アルコキシ基およ びハロゲン原子力もなる群の基力も選ばれる 1または 2以上の基を置換基として有し ていてもよい。 )
で表される化合物（51)またはその光学活性体が好ましい。すなわち、この化合物（5 1)であれば、金属触媒存在下、水素ガス存在下で、またはギ酸またはその塩を水素 源として使用する加水素化分解が容易に進行して脱保護ができる。さらにその際、塩 酸や有機溶媒に溶かした塩化水素等を添加して酸性溶媒とすると反応は容易に進 行し、化合物（6)、またはその光学活性体は添加した酸の塩として得られる。
[0142] この保護基の脱離に使用される金属触媒としてはラネーニッケル、ラネーコバルト、 ノラジウム炭素、白金炭素、ロジウム炭素等を挙げることができるが、好ましくはパラ ジゥム炭素である。
水素ガスを使用する時の反応圧力は 1〜50気圧の範囲が好ましい。ギ酸またはそ の塩を水素源として使用する際には常圧でよい。反応に使用する溶媒としては、反 応を阻害しないものであればどの溶媒を用いてもよいが、好ましくはメタノール、エタ ノール等のアルコール系である。この反応に際しては反応混合物に酸を添加すること で速やかに反応を進行させることができる。用いる酸としては塩酸や有機溶媒に溶か した塩化水素、硫酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、トシル酸等の有機酸を挙げることがで きる。これらのうちで好ましくは塩酸や有機溶媒に溶力した塩ィ匕水素である。酸の添 加量は基質に対して 2〜： LOO当量の範囲であれば効果的である力 特に効果的であ るのは 3〜20当量である。本脱保護反応では立体が完全に保持される。
[0143] 式（6— 1) :
[0144] [化 50]
Figure imgf000030_0001
[0145] (式中、 nは、 2〜5の整数を示し; R1は、置換基を有していてもよい炭素数 1
ルキル基または置換基を有して 、てもよ 、ァリール基を示す。 )
で表される化合物またはその塩は、下式：
[0146] [化 51]
Figure imgf000030_0002
(式中、 R6は、水素原子またはフッ素原子を示し; R7は、置換基を有していてもよいァ ミノ基、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のアルコキシ基、水素原子または水酸 基を示し; Xは、脱離基を示す。 )
で表されるキノロン母核化合物のホウ素キレート体と塩基存在下に反応させること〖こ よって、式（9
[0148] [化 52]
Figure imgf000031_0001
[0149] (式中、 n、 R\ R°、および R7は先の定義に等しい。 )
で表される化合物を得ることができる。
[0150] この反応で使用する塩基としては有機塩基または無機塩基が使用できるが、好まし くは有機塩基である三級ァミンである。反応は極性溶媒中で実施されるが、溶媒とし ては酢酸ェチル等のエステル系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド等 のアミド系溶媒；ァセトニトリル、ベンジルアルコール等のアルコール系溶媒；ジメチル スルホキシド、ジォキソラン、 1, 3 ジメチルー 2—イミダゾリジノン等を挙げることがで きる。これらのうちで好ましくはジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミドのアミド系溶 媒である。用いる三級アミンはトリメチルァミン、トリェチルァミン、 N—メチルビベリジ ン、 N—メチルモルホリン、さらにはピリジン等を挙げることができる。反応温度は一 2 0°C〜150°Cの範囲、好ましくは 0〜100°Cである。
[0151] キノロン母核ィ匕合物のホウ素キレート体にぉ 、て、 Xは脱離基を示すが、この脱離 基としては例えばノヽロゲン原子、置換スルホ -ルォキシ基を挙げることができる。脱 離基としては、ハロゲン原子がよぐフッ素原子が好ましい。
[0152] 式（10— 1)の化合物は、式（9 1)の化合物のようなホウ素キレートイ匕合物から、ホ ゥ素キレート部分を切断して得ることができる。この除去反応には、水またプロトン性 溶媒の存在下、塩基性または酸性条件下で実施することができる。このようにして使 用する塩基性または酸性条件によって、式（10— 1)の化合物は水和物や塩として得 られることもある。脱キレート反応に用いる溶媒はメタノール、エタノール、イソプロピ ルアルコール等のアルコール溶媒；クロ口ホルム等のハロゲン溶媒；酢酸ェチル等の エステル溶媒;ァセトニトリル等を用いることができる力 好ましいのはエタノール、イソ プロピルアルコール等のアルコール溶媒である。この反応温度は、—20°C〜150°C の範囲、好ましくは 0〜100°Cである。塩基性試薬としてはトリエチルァミン、ピリジン 等のアミン試薬;水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム等のアルカリ金属類;であり、酸性 条件としては、酢酸、シユウ酸、スルホン酸等の有機酸;塩酸、硫酸、硝酸等の無機 酸;を使用することができる。
[0153] 式 (7) :
[0154] [化 53]
Figure imgf000032_0001
[0155] (式中、 nは、 2〜5の整数を示し; R1は、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のァ ルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示し; R4は、ベンジル基、ベ ンズヒドリル基またはトリチル基を示すが、これらの基のフエ-ル基は、ニトロ基、アル コキシ基およびハロゲン原子力もなる群の基力も選ばれる 1または 2以上の基を置換 基として有していてもよい。 R5は、第三級ブチルォキシカルボ-ル基、ベンジルォキ シカルボニル基、ベンゾィル基またはァセチル基を示す。 )
で表される化合物（7)またはその光学活性体は、式 (5)：
[0156]
Figure imgf000032_0002
[0157] で表される化合物（5)またはその光学活性体の環上の一級アミノ基に保護基を導入 することで得られる。この保護基を導入するために使用する保護剤としては、二炭酸 ジー tーブチル、ベンゾイルク口リド、無水酢酸、ァセチルクロリド等を挙げることができ る。
[0158] 化合物（7)の環内のアミノ基に存在する保護基 R4は、該保護基に応じた公知の除 去条件によって除去することができる。例えばべンジル系の保護基であれば金属触 媒存在下、水素ガスまたは蟻酸またはその塩を水素源として使用する加水素化分解 によって除去し、式 (8) :
[0159] [化 55]
Figure imgf000033_0001
[0160] (式中、 nは、 2〜5の整数を示し; R1は、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のァ ルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示し; R5は、第三級プチルォ キシカルボ-ル基、ベンジルォキシカルボ-ル基、ベンゾィル基またはァセチル基を 示す。）
で表される化合物（8)またはその光学活性体を得ることができる。この除去反応は金 属触媒を使用した条件によって実施すればよいが、このような金属触媒としては、ラ ネーニッケル、ラネーコバルト、パラジウム炭素、白金炭素、ロジウム炭素等を挙げる ことができる。これらのうちで好ましくはパラジウム炭素である。水素ガスを使用する時 の反応圧力は 1〜50気圧の範囲が好ましい。ギ酸またはその塩を水素源として使用 する際には常圧でよい。溶媒としては反応を阻害しないものであればどの溶媒を用 V、てもよ 、。本脱保護反応では立体が完全に保持される。
実施例
[0161] 以下に実施例をもって本願発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定さ れるものではなぐまたこれらは如何なる意味においても限定的に解釈してはならな い。
[0162] 実施例 1
1一「（ 1 アミノー 1ーシァノ）ェチル Ί 1 エトキシカルボニルシクロプロパン
1 -ァセチル - 1—エトキシカルボ-ルシクロプロパン（279g)のエタノール（ 1. 4L )溶液に 28%アンモニア水（1. 4L)、塩化アンモ-ゥム（478g)およびシアン化ナトリ ゥム（175g)を加え、室温で 16時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽 出し、抽出液の溶媒を減圧留去した。濃縮後、不溶物が析出したため再度、残留物 を酢酸ェチルで希釈して不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧留去して目的物（353g ,純度 = 72.0%,収率 78.2%)を褐色油状物質として得た。
[0163] 褐色油状；
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:l.10—1.36 (m, 4H), 1.19(t, J = 6
3
.8Hz, 3H), 1.51 (s, 3H), 2. 14(brs, 2H), 4.18(q, J = 6.8Hz, 2H) .
[0164] 実施例 2
1一「（1—t—ブトキシカルボニルアミノー 1ーシァノ）ェチル Ί 1 エトキシカルボ二 ルシクロプロパン
1— [ ( 1—ァミノ— 1—シァノ）ェチル] - 1—エトキシカルボ-ルシクロプロパン（21 .7g,純度 = 80.2%)に二炭酸ジ—t—ブチル（25. lg)を加え、混合物を外温 100 °Cで 6時間攪拌した。反応液を室温に冷却して 7規定アンモニア 'メタノール溶液 (4. ImL)を加えて 10分間撹拌し、溶媒を減圧留去して目的物を粗褐色固体として得た 。この粗体はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル）により精製す ることがでさる。
[0165] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:l.19— 1.26 (m, 1H), 1.25(t, J = 6
3
.8Hz, 3H), 1.34-1.48 (m, 2H), 1.47(s, 9H), 1.55— 1.60 (m, 1H), 1 .88 (s, 3H), 4.15(q, J = 6.8Hz, 2H)5.70(brs, 1H) .
[0166] 実施例 3
1 -「（1—ベンゾィルアミノー 1—シァノ）ェチル， - 1—エトキシカルボ-ルシクロプロ パン
1— [ ( 1—ァミノ— 1—シァノ）ェチル] - 1—エトキシカルボ-ルシクロプロパン（ 1. 91g,純度 = 91.50/0)をァセ卜二トリノレ（19mL)に溶力し、卜リエチノレアミン（2.92m L)およびべンゾイルクロリド（2.43mL)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応終了後 、反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出して有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。有機相の溶媒を減圧留去して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキ サン:酢酸ェチル）により精製し、 目的物（2.08g,収率 75.6%)を白色結晶として 得た。
[0167] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:l.25(t, J = 6.8Hz, 3H), 1.30—1.
3
36 (m, 1H), 1.40-1.44 (m, 1H), 1.52—1.58 (m, 1H), 1.75— 1.80 (m , 1H) , 2. 00 (s, 3H) , 4. 15 (m, 2H) , 7. 43 (t, J = 7. 2Hz, 2H) , 7. 54 (t, J = 7. 2Hz, 1H) , 7. 81 (d, J = 7. 2Hz, 2H) .
[0168] 実施例 4
7 t ブトキシカルボ-ルァミノー 4 ォキソ 7 メチル 5 ァザスピロ「 2. 4Ίへ プタン
粗体の 1— [ (1—t—ブトキシカルボ-ルァミノ— 1—シァノ）ェチル] - 1—エトキシ カルボ-ルシクロプロパンのメタノール（348mL)溶液にラネーニッケル（17. 4mL) を加え、反応容器内を水素ガスで置換して外温 55°Cで 20時間攪拌した。反応容器 内を窒素で置換して不溶物をろ去し、メタノールで洗浄した。ろ液と洗液を合して溶 媒を減圧留去した後に残留物にイソプロピルエーテル（202mL)を添加し、 30分撹 拌した。析出した結晶を集めて減圧乾燥を行い、 目的物（9. 99g)を白色結晶として 得た。
[0169] 'H-NMR (400MHz, DMSO d ) δ ppm: 0. 65— 0. 84 (m, 4H) , 1. 17 (s
6
, 3H) , 1. 37 (s, 9H) , 3. l l (d, J = 9. 6Hz, 1H) , 4. l l (brd, J = 9. 6Hz, 1H) , 6. 60 (brs, 1H) , 7. 59 (brs, 1H) .
[0170] 実施例 5
7 t ブトキシカルボ-ルアミノー 4 ォキソ 7 メチル 5 ァザスピロ「 2. 4Ίへ プタン
1— [ ( 1 ァミノ 1 シァノ）ェチル] - 1—エトキシカルボ-ルシクロプロパン（ 16 . Og,純度 = 72. 0%)に二炭酸ジ—t—ブチル（17. 9g)を加え、外温 100°Cで 6時 間攪拌した。反応液を室温に冷却して 7規定アンモニア 'メタノール溶液 (4. 5mL)を 加えて 10分撹拌した後、反応液の溶媒を減圧留去して粗 1— [ (1—t—ブトキシカル ボ-ルアミノー 1ーシァノ）ェチル ] 1 エトキシカルボ-ルシクロプロパン（19. 23g )を褐色油状物質 (経時と共に固化）として得た。この粗体（18. 68g)のメタノール（2 02mL)溶液に 5%ロジウム炭素（5. 06g)を加え、反応容器内を水素置ガスで置換 して外温 55°Cで 38時間攪拌した。反応容器内を窒素ガスで置換して反応液にメタノ ール（260mL)をカ卩え、外温 55°Cで 1時間攪拌した後に不溶物をろ去した。ろ液の 溶媒を減圧留去した後にイソプロピルエーテル（348mL)を添加し、 30分撹拌した。 析出した結晶をろ取して減圧乾燥を行い、 目的物（9.99g, 1— [(1 アミノー 1—シ ァノ）ェチル] 1 エトキシカルボ-ルシクロプロパンより収率 74.9%)を白色結晶 として得た。
[0171] 実施例 6
7 ベンゾィルアミノー 4 ォキソ 7 メチル 5 ァザスピロ「 2.4Ίヘプタン
1— [ ( 1—ベンゾィルァミノ— 1—シァノ）ェチル] - 1—エトキシカルボ-ルシクロプ 口パン（1. OOg, 3.49mmol)をエタノールに溶かし、ラネーニッケル（10mL)を加え て水素ガス雰囲気下、室温で攪拌した。 4時間後、不溶物をろ去してろ液を減圧濃 縮し、 目的物（756mg,収率 88.6%)を粗白色結晶として得た。
[0172] 'H-NMR (400MHz, CD OD) δ ppm:0.86— 0.99 (m, 2H), 1.06— 1.1
3
2(m, 2H), 1.43 (s, 3H), 3.41(d, J=10.2Hz, 1H), 4. ll(d, J=10.2Hz , 1H), 7.43(t, J = 6.8Hz, 2H), 7.49(t, J = 6.8Hz, 1H), 7.74(d, J = 6.8 Hz, 2H).
[0173] 実施例 7
5 ベンジル 7— t ブトキシカルボ-ルアミノー 4 ォキソ 7—メチル 5—ァザ スピロ「2.4Ίヘプタン
7 t ブトキシカルボ-ルァミノ 4 ォキソ 7 メチル 5 ァザスピロ [2.4] ヘプタン (42.63g)を窒素ガス雰囲気下、ジメチルホルムアミド（850mL)に懸濁し た。懸濁液を氷冷し、 60%水素化ナトリウム（6.93g)を添加後、室温まで昇温した 後に反応液にベンジルブロミド（22.64mL)を加え攪拌した。 3時間後、不溶物をろ 去し、ろ液に水を加え、さらに酢酸ェチルを加え抽出した。抽出した有機層を硫酸ナ トリウムで乾燥してろ過後、ろ液を減圧濃縮し、由状物を残留物として得た。得られた 残留物はシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル）に付し、 目的物（51. 0g、収率 89.2%)を淡黄色油状として得た。
[0174] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:0.77— 0.81 (m, 1H), 0.92—1.05
3
(m, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.20—1.26 (m, 1H), 1.37(s, 9H), 3.14(d, J = 10.4Hz, 1H), 3.98(brd, J=10.4Hz, 1H), 4.43(d, J=14.8Hz, 1H), 4 .56 (d, J=14.8Hz, 1H), 4.57(brs, 1H), 7.22— 7.34 (m, 5H) . [0175] 実施例 8
7 アミノー 5 ベンジル一 4—ォキソ 7 メチル 5 ァザスピロ「2.4Ίヘプタン 5 -ベンジル 7— t ブトキシカルボニルァミノ 4—ォキソ 7—メチル 5—ァ ザスピロ [2.4]ヘプタン (43. 63g)をトルエンに溶解し、氷冷攪拌した。ここに 37% 濃塩酸（lOOmL)を滴下して攪拌した。 0. 5時間後、反応液に水を加えて攪拌して 後に静置し、有機層と水層とを分離した。分離した水層に水酸ィ匕ナトリウム (54g)加 えて溶解して水層をアルカリ性にし、トルエンを加えて抽出した。抽出を数度繰り返し 、全てのトルエン層を合わせて飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥してろ 過後、ろ液を減圧濃縮し、 目的物（21. 29g、収率 90. 2%)を得た。
[0176] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:0. 72— 0. 84 (m, 2H), 0. 99— 1. 13
3
(m, 2H), 1. 06 (s, 3H), 3. ll(d, J = 9. 6Hz, 1H), 3. 22(d, J = 9. 6Hz, 1H ), 4.48(d, J=15. 2Hz, 1H), 4. 52(d, J=15. 2Hz, 1H), 7. 21— 7. 38 (m, 5H).
[0177] 実施例 9
7 アミノー 5 ベンジル一 4—ォキソ 7 メチル 5 ァザスピロ「2.4Ίヘプタン 7 t ブトキシカルボ-ルァミノ 4 ォキソ 7 メチル 5 ァザスピロ [2.4] ヘプタン（10. Og, 41. 6mmol)のジメチルァセトアミド（lOOmL)懸濁液を氷冷し、 これに t ブトキシカリウム（4. 67g, 1. Oeq. )とベンジノレクロリド（5. 27mL, 1. leq . )を加えた。反応液を室温まで昇温して 2時間攪拌した後に水を加え、トルエンで抽 出した。抽出液の溶媒を減圧留去し、粗 5—べンジルー 7—t—ブトキシカルボニルァ ミノ一 4—ォキソ 7—メチル 5 ァザスピロ [2.4]ヘプタンを粗体として得た。この 粗体をトルエン（lOOmL)に溶解してメタンスルホン酸（2. 97mL)を加え、加熱還流 下に 2時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後に水を加え、分液により有機層を 除去した。水層に 5規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした後トルエン で抽出した。溶媒を減圧留去し、 目的物（8. 63g,収率 90. 1%)を淡褐色固体とし て得た。
[0178] 実施例 10
7 アミノー 5 ベンジル -7-メチル 5 ァザスピロ「_2.4コヘプタン 7 アミノー 5 ベンジル 4 ォキソ 7 メチル 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン (27g)をアルゴン雰囲気下、無水テトラヒドロフラン（265mL)に溶解して氷冷した。こ こに水素化アルミニウムリチウム（13. 3g)を添加し、室温まで昇温した。原料消失を 確認後、反応液を氷冷した。水（200mL)と 28%水酸ィ匕ナトリウム水溶液（70mL)を 加えて攪拌後、トルエンを加えて有機層を抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水 で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥して乾燥剤をろ取後、ろ液を減圧濃縮し、目的物（ 24. 7g、収率 98. 6%)を得た。
[0179] 淡黄色油状；
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm: 0. 36— 0. 45 (m, 2H) , 0. 53— 0. 66
3
(m, 2H) , 0. 95 (s, 3H) , 1. 40 (brs, 2H) , 2. 47 (d, J = 9. 2Hz, 1H) , 2. 55 ( d, J = 9. 2Hz, 1H) , 2. 74 (dd, J = 9. 2, 1. 2Hz, 2H) , 3. 58 (d, J= 13. 2Hz, 1H) , 3. 62 (d, J= 13. 2Hz, 1H) , 7. 21— 7. 39 (m, 5H) .
[0180] 実施例 11
7 アミノー 5 ベンジル 7 メチル 5 ァザスピロ「2. 4Ίヘプタン
7 アミノー 5 ベンジル 4 ォキソ 7 メチル 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン (348g, 1. 51mmol)のトルエン（2. 62L)溶液にナトリウム水素化ビス（2—メトキシ ェ卜キシ）アルミニウム（65%卜ルェン溶液， 1. 65kg, 3. 5eq. )のトルエン（870mL) 溶液を加え、内温 60°Cで 1時間攪拌した。反応液を氷冷した後に 5規定水酸化ナトリ ゥム水溶液を加え、水層をトルエンで抽出した。有機層を合わせて溶媒を減圧留去し 、目的物（343g,純度 = 81. 3%,収率 100%)を褐色油状物質として得た。
[0181] 実施例 12
(— )—7 ァミノ一 5 ベンジル一 7 メチル 5 ァザスピロ「2. 4Ίヘプタン D— マンデル酸塩
7 アミノー 5 ベンジル一 7—メチル 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン（325g,純 度 = 81. 3%, 1. 22mol)のトルエン (4. 8L)溶液に D マンデル酸（l l lg)を加え 、種晶を接種して内温— 9°Cで終夜 (20時間)攪拌した。析出した結晶をろ取して冷 トルエン (400mL)で 2回洗浄し、減圧乾燥して目的物（117g,収率 26. 0%,光学 純度 99. 2%e. e. )を白色結晶として得た。光学純度は、マンデル酸塩を約 10mgと り、 10%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0.3mL)とへキサン (0.3mL)を加えて攪拌し、静 置後へキサン層を HPLC分析した。また、下記の1 H— NMRスペクトルは遊離体を 測定したものである。
[0182] HPLC条件；
カラム：ダイセル CHIRALPAK OD— H、 0.46 X 150mm
カラム温度： 30°C
移動相： n—へキサン：イソプロピルアルコール =95:5、流速： 1. OmLZ分 波長： 254nm、（一）体: 8.7分， （+ )体： 7.4分
8.7分のピークが主たるピークであり、 D マンデル酸によって最初に光学分割さ れた対掌体のピークである。
[0183] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:0.32— 0.38 (m, 1H), 0.44— 0.50
3
(m, 1H), 0.60-0.66 (m, 1H), 0.79— 0.85 (m, 1H), 0.91 (s, 3H), 2.4 1-2.46 (m, 2H), 2.82(d, J = 9.2Hz, 1H), 2.99(d, J = 9.2Hz, 1H), 3. 57(d, J=12.8Hz, 2H), 3.71(d, J=12.8Hz, 1H), 4.67(brs, 1H), 4.86 (s, 1H), 7. 16-7.42 (m, 10H).
旋光度 [α] =—69.9° (c=l.0, MeOH)
D
[0184] 実施例 13
(— )—7 ァミノ一 5 ベンジル一 7 メチル 5 ァザスピロ「2.4Ίヘプタン D— ( ―)—マンデル酸塩
7 ァミノ一 5 ベンジル一 7—メチル 5 ァザスピロ [2.4]ヘプタン（2202g,純 度 = 35%)のトルエン溶液（1660mL)にトルエン（11.5L)をカ卩え、 D マンデル酸 (325.2g)を添加して冷却した。種晶を接種して内温— 10°Cで終夜攪拌した。析出 した結晶をろ取して冷トルエンで 2回洗浄し、減圧乾燥した。この粗体 (一次粗晶）に トルエン（2.2L)をカ卩え、室温で懸濁させて攪拌し、 2.5時間後ろ取した。集めた結 晶を冷トルエンで洗浄し、減圧乾燥して目的物（365.4g,収率 27.1%,光学純度 97.4%e. e. )を白色結晶（一次晶）として得た。
一次粗晶を分離した際のトルエンろ液に 10%水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて室 温で攪拌した後、有機層を分離した。有機層に飽和食塩水を加え、再度有機層を分 離後、硫酸ナトリウムで乾燥して乾燥剤をろ取後、ろ液を減圧濃縮した。濃縮残留物 に改めてトルエン（13.5L)を加え、 L マンデル酸（297.5g)を添カ卩して冷却した。 種晶を摂取して内温— 8°Cで終夜攪拌した。析出した結晶をろ取し、（+ )—7—アミ ノー 5 ベンジル一 7—メチル 5 ァザスピロ [2.4]ヘプタン L マンデル酸塩（5 12.7g,光学純度 97.0%e. e. )を得た。母液を濃縮して残留物（542.7g)を得た 。この残留物にトルエン (4.9L)をカ卩え、 D—マンデル酸（125g)を添カ卩して冷却した 。種晶を摂取して内温 9°Cで終夜攪拌した。析出した結晶をろ取して冷トルエンで 洗浄し、さらにへキサン (600mL)をカ卩えて室温で懸濁攪拌させ、 2.5時間後ろ過し た。結晶を減圧乾燥し目的物（185.5g,収率 13.7%、光学純度 97.4%e. e. )を 白色結晶（二次晶）として得た。
( + )—7 ァミノ一 5 ベンジル一 7—メチル 5 ァザスピロ [2.4]ヘプタン L— マンデル酸塩
ここで得られた塩力も遊離体のアミンを得、 ¾— NMRを測定したところ、実施例 1 2で測定した遊離体化合物のそれと一致した。
[0185] 白色粉末結晶；
旋光度 [α] =+65.6° (c=l.0, MeOH)
D
[0186] 実施例 14
(一） 7 アミノー 5 ベンジル一 7 メチル 5 ァザスピロ「2.4Ίヘプタン
(— )—7 アミノー 5 ベンジル一 7—メチル 5 ァザスピロ [2.4]ヘプタン D —マンデル酸塩（22.43g、光学純度 98%e. e. )に 10%水酸ィ匕ナトリウム水溶液と トルエンをカ卩ぇ室温で攪拌後、トルエン層を分離した。トルエン層を飽和食塩水で洗 浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ取後、ろ液を減圧濃縮して目的物（16 . 13g、光学純度 98%e. e. )を淡黄色油状物として得た。
[0187] 淡黄色油状；
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:0.36— 0.45 (m, 2H), 0.53— 0.66
3
(m, 2H), 0.95 (s, 3H), 1.43(brs, 2H), 2.47(d, J = 9.2Hz, 1H), 2.55( d, J = 9.2Hz, 1H), 2.735(d, J = 9.2Hz, 1H), 2.740(d, J = 9.2Hz, 1H), 3.58(d, J=13.2Hz, 1H), 3.62(d, J=13.2Hz, 1H), 7.21— 7.39 (m, 5 H)
旋光度 [α] =-25.6° (c=l. 1, MeOH)
D
[0188] 実施例 15
(+ )—7 アミノー 5 ベンジル一 7 メチル 5 ァザスピロ「2.4Ίヘプタン
( + )—7 ァミノ一 5 ベンジル一 7—メチル 5 ァザスピロ [2.4]ヘプタン L— マンデル酸塩 (6.16g、光学純度 96%e. e. )を実施例 14と同様の操作を行い目的 物（7.99g、純度 47%、光学純度 96%e. e. )を淡黄色油状物として得た。 ¾— N MRを測定したところ、実施例 14で測定のそれと一致した。
[0189] 旋光度 [α] = + 22. 1° (c=l. 1, MeOH)
D
[0190] 実施例 16
(一）— 7—ァミノ— 7—メチル—5—ァザスピロ「2.4Ίヘプタン 2 酴塩
(-)—7 ァミノ一 5 ベンジル一 7—メチル 5 ァザスピロ [2.4]ヘプタン（16. 2g)にメタノール（9 lmL)を加えて溶解した。この溶液に 5%パラジウム炭素（5.33g 、 50%水分）と濃塩酸（15.8mL)を加えて反応容器内を水素ガスで置換し、 13時 間攪拌した。触媒をろ過し、触媒をエタノールで洗浄し、すべての有機層を減圧濃縮 した。濃縮残留物にエタノールとイソプロピルアルコールをカ卩えて共沸させながら減 圧濃縮を数回繰り返した。共沸後、残留物にイソプロピルアルコールを加え、室温で 攪拌して結晶を析出させた。析出した結晶をろ過し、減圧乾燥することで目的物の一 次晶（9.75g、収率 80%)を得た。得られた一次晶は元素分析から 2塩酸塩であった 。さらにろ液を濃縮して得られた残留物にメタノールとイソプロピルアルコールをカロえ て冷却し、晶析させた。析出した結晶をろ過し、減圧乾燥することで目的物の二次晶 (1.41g、収率 12%)を得た。
[0191] 'H-NMR (400MHz, D Ο) δ ppm:0.73— 0.78 (m, 1H), 0.89— 1.01 (
2
m, 3H), 1.40 (s, 3H), 3.25(d, J=12.8Hz, 1H), 3.61(d, J=12.8Hz, 1 H), 3.62(d, J=13.6Hz, 1H), 3.74(d, J=13.6Hz, 1H) .
元素分析： C H N '2HC1として；
7 14 2
計算値： C, 42.22;H, 8.10;N, 14.07; CI, 35.61.
実測値： C, 41.92;H, 8.27;N, 13.79; CI, 35.21. 旋光度 [ α ] = - 11° (c = 1. 0, H O)
D 2
[0192] 実施例 17
(— )—7—アミノー 7—メチル 5—ァザスピロ「2. 4Ίヘプタン 2塩酸塩
(— )—7 アミノー 5 ベンジル一 7—メチル 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン D （一） マンデル酸塩（94. Og, 255mmol)のトルエン（940mL)溶液に 1規定水 酸ィ匕ナトリウム水溶液 (470mL)を加え、 10分攪拌した後にトルエン層を分離して減 圧濃縮した。得られた濃縮残留物をメタノール（940mL)に溶解させ、これに濃塩酸 (64mL)および 5%パラジウム炭素（9. 40g)をカ卩え、反応容器内を水素ガスで置換 して反応混合物を室温で 19時間攪拌した。反応後、反応液をセライトろ過により不溶 物をろ去し、メタノールで 2回洗浄した。ろ液と洗液とを合して溶媒を減圧留去した後 、残留物にイソプロピルアルコールを添カ卩し、室温で終夜撹拌し、さらに氷冷して 2時 間攪拌した。析出した結晶をろ取して冷イソプロピルアルコールで洗浄し、減圧乾燥 することで目的物の一次晶（47. 3g,収率 93. 0%)を淡褐色結晶として得た。またろ 液から二次晶（1. 37g, 2. 7%)を回収した。
[0193] 実施例 18
( + )—7 ァミノ 7 メチル—5 ァザスピロ「2. 4Ίヘプタン 2 酴塩
( + )—7 ァミノ一 5 ベンジル一 7—メチル 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン（2. 1 g、光学純度 98%e. e. )を実施例 16と同様の操作を行い、目的物（1. 09g)を得た 。 ¾— NMRを測定したところ、実施例 16で測定のそれと一致した。
[0194] 旋光度 [ α ] = + 11. 2° (c= l. 0, H O)
D 2
[0195] 実施例 19
5 -ベンジル 7 t ブトキシカルボ-ルアミノー 7 メチル 5 ァザスピロ「2. 41 ヘプタン
7 アミノー 5 ベンジル一 7—メチル 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン（7. 3g)をト ルェン（30mL)に溶かし、二炭酸 t—ブチル（9. 3mL)と 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶 液（10mL)をカ卩え、室温で 15時間攪拌し、さらに 50°Cで 4時間攪拌した。反応終了 後、トルエン層を分離し、水で水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ取後、 ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル)で 精製し目的物（8.745g、収率 82%)を得た。なお、光学活性な 7 ァミノ 5 ベン ジルー 7—メチルー 5 ァザスピロ [2.4]ヘプタンを本法と同様の操作をすれば、光 学純度を低下されることなく光学活性な目的物を得ることができる。
[0196] 白色結晶；
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:0.41— 0.45 (m, 1H), 0.50— 0.55
3
(m, 1H), 0.64-0.69 (m, 1H), 0.80— 0.85 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.4 3(s, 9H), 2.43(d, J = 9.2Hz, 1H), 2.58(d, J = 9.6Hz, 1H), 2.83 (d, J = 9.2Hz, 1H), 3.32(d, J = 9.6Hz, 1H), 3.57(d, J=13.2Hz, 1H), 3.68 ( d, J=13.2Hz, 1H), 4.75(brs, 1H), 7.22— 7.38 (m, 5H) .
[0197] 実施例 20
(一） 7—t—ブトキシカルボ-ルァミノー 7 メチルー 5 ァザスピロ「2.4Ίヘプタン
(— )—7 アミノー 5 ベンジル一 7—メチル 5 ァザスピロ [2.4]ヘプタン D マンデル酸塩（5.99g)をトルエン（60mL)に溶かし、 5規定水酸化ナトリウム水溶 液 (60mL)を加え、室温で攪拌後トルエン層を分離した。分離した水層に新たにトル ェンを加え、抽出した。すべてのトルエン層を合わせた後、二炭酸 t—ブチル（19.0 mL)を加え、室温で 2時間攪拌した。反応終了後、 10%クェン酸水溶液を加えタエ ン酸水層を抽出した。さらにトルエン層に 10%クェン酸水溶液をカ卩え、クェン酸水層 を抽出した後、すべての水層をあわせて、 5規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液（30mL)で アルカリ性にした。このアルカリ水層にトルエンを加えて有機層を抽出し、溶媒を減圧 留去した。残留物にメタノール (60. OmL)をカ卩え、さらに 5%パラジウム炭素（0.59g 、 50%水分)を加えて、水素雰囲気下、室温で攪拌した。 14時間後、 5%パラジウム 炭素をろ去し、ろ液を減圧濃縮して目的物（3.576g、収率 97%)を得た。このもの はへキサン、ヘプタン、ァセトニトリルなど再結晶する力、シユウ酸などで結晶塩を形 成させて精製できる。
[0198] 白色結晶；
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:0.39— 0.44 (m, 1H), 0.57— 0.61
3
(m, 2H), 0.76-0.81 (m, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.87 (br s, 1H), 2.77(d, J=12. OHz, 1H), 2.78(d, J=ll.2Hz, 1H), 3.14(d, J=l 1.2Hz, 1H), 3.70 (br d, J=12. OHz, 1H), 4.46 (br s, 1H) . 旋光度 [α] =— 70. 1° (c=l.0, MeOH)
D
[0199] 実施例 21
7—「（7S)— 7 アミノー 7 メチル 5 ァザスピロ「2.4Ίヘプタン一 5—ィル Ί— 6 -フルォロ 8 メトキシ 1—「（ 1R.2S)— 2 フルォロ 1 シクロプロピル Ί - 1 4—ジヒ _K 4—ォキソ 3—キノ 2ンカルボン酸 BF錯体
2
6, 7 ジフルォロ一 8—メトキシ一 1— [(1R, 2S)— 2 フルォロ一 1—シクロプロピ ル]— 1, 4 ジヒドロ一 4—ォキソ 3 キノリンカルボン酸 BF錯体（7.2g)をジメチ
2
ルァセトアミド（22mL)に溶かし、（一）—7 アミノー 7—メチル—5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン 2塩酸塩 (4.8g)、トリェチルァミン（9.45mL)をカ卩えて 30°Cで攪拌した 。反応液を終夜（18時間）攪拌した後、反応液に水を加えて析出した結晶をろ取した 。得られた結晶を乾燥し、目的物（8.25g、収率 89%)を黄色結晶として得た。
[0200] 'H-NMR (400MHz, CD OD) δ ppm:0.56— 0.64 (m, 2H), 0.79— 0.9
3
0(m, 2H), 1.20 (s, 3H), 1.65— 1.78 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.80— 3. 94 (m, 4H), 4.31—4.38 (m, 1H), 5.00(dm, J = 65.6Hz, 1H), 7.86 (d, J=14.0, 1H), 9.08(d, J = 2. OHz, 1H) .
[0201] 実施例 22
7—「（7R)— 7 ァミノ一 7 メチル 5 ァザスピロ「2.4Ίヘプタン一 5—ィル Ί 6 -フルォロ 8 メトキシ 1—「（ 1R.2S)— 2 フルォロ 1 シクロプロピル Ί - 1 4—ジヒ _K 4—ォキソ 3—キノ 2ンカルボン酸 BF錯体
2
6, 7 ジフルォロ一 8—メトキシ一 1— [(1R, 2S)— 2 フルォロ一 1—シクロプロピ ル]— 1, 4 ジヒドロ一 4—ォキソ 3 キノリンカルボン酸 BF錯体（1.19g)をジメ
2
チルァセトアミド（3.6mL)に溶かし、（ + )—7—ァミノ— 7—メチル—5—ァザスピロ [ 2.4]ヘプタン 2塩酸塩（0.72g)、トリエチルァミン（1.47mL)をカ卩えて 35°Cで 4時 間攪拌した。さらに反応液を室温下終夜（18時間)攪拌した後、反応液に水を加えて 析出した結晶をろ取した。得られた結晶を乾燥し、目的物（1.31g、収率 85.0%)を 黄色結晶として得た。
[0202] 'H-NMR (400MHz, DMSO— D ) δ ppm:0.41— 0.64 (m, 3H), 0.75— 0.83 (m, 1H), 1.10(s, 3H), 1.53— 1.82 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.67 -3.85 (m, 4H), 4.29—4.36 (m, 1H), 5.09(dm, J = 64.0Hz, 1H), 7.8 3(d, J=14.0, 1H), 9.00(d, J = 2.4Hz, 1H) .
[0203] 実施例 23
7—「（7S)— 7 アミノー 7 メチル 5 ァザスピロ「2.4Ίヘプタン一 5—ィル Ί— 6 -フルォロ 8 メトキシ 1—「（ 1R.2S)— 2 フルォロ 1 シクロプロピル Ί - 1 .4ージヒドロー 4 ォキソ 3—キノリンカルボン酸
粗 7— [(7S)— 7 アミノー 7—メチル 5 ァザスピロ [2.4]ヘプタン一 5—ィル] — 6 フルォロ 8 メトキシ 1— [ ( 1R, 2S)— 2 フルォロ 1 シクロプロピル] -1, 4 ジヒドロ一 4—ォキソ 3 キノリンカルボン酸 BF錯体（4.67g)にイソプロ
2
ピルアルコール（16.4mL)、水（7. OmL)とトリエチルァミン（1.39mL)をカ卩え、混 合物を 80°Cで 3時間加熱攪拌した。その後、室温まで冷却して析出した結晶をろ取 、乾燥し、 目的物の粗体 (4.14g、収率 98.7%)を得た。さらに、この粗体 (0.20g) をァセトニトリル（2.2mL)から再結晶することで目的物（0.135g、収率 67.5%)を 淡黄色結晶として得た。
[0204] 'H-NMR (400MHz, DMSO— D ) δ ppm:0.39— 0.60 (m, 3H), 0.76—
6
0.81 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.52—1.65 (m, 2H), 3.49— 3.81 (m, 4H) , 3.59 (s, 3H), 4.05-4. 12(m, 1H), 4.85— 5.07 (m, 1H), 7.66(d, J = 14.0, 1H), 8.67(d, J=l.6Hz, 1H) .
[0205] また、粗体にイソプロピルアルコール (約 20倍体積量対粗体重量）を加え懸濁させ た後、濃塩酸 (約 1.5倍体積量対粗体重量)を添加し、攪拌、ろ取することで標題化 合物の塩酸塩を得た。
[0206] この実施例で得たィ匕合物においては、 7位の置換基であるスピロアミノピロリジニル 基のアミノ基の結合した炭素原子上のアミノ基およびメチル基の配位に基づいて 2種 の異性体が存在し得る。この実施例で得たキノロンィ匕合物は抗菌活性のより高 ヽ異 性体に相当することが判明した。したがって、実施例 12で光学分割して得たアミン化 合物の立体配位が、より強 、抗菌活性を与えるァミノ基とメチル基の配位であること が明らかとなった。 [0207] 実施例 24
7—「（7R)— 7 ァミノ一 7 メチル 5 ァザスピロ「2. 4Ίヘプタン一 5—ィル Ί 6 -フルォロ 8 メトキシ 1—「（ 1R. 2S)— 2 フルォロ 1 シクロプロピル Ί - 1 . 4ージヒドロー 4 ォキソ 3—キノリンカルボン酸
粗 7— [ (7R)— 7 ァミノ一 7—メチル 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン一 5—ィル] — 6 フルォロ 8 メトキシ 1— [ ( 1R, 2S)— 2 フルォロ 1 シクロプロピル] - 1, 4 ジヒドロ一 4—ォキソ 3 キノリンカルボン酸 BF錯体（0. 60g)にイソプロ
2
ピルアルコール（2. ImL)、水（0. 9mL)とトリエチルァミン（0. 18mL)をカ卩え、混合 物を 80°Cで 3時間加熱攪拌した。その後、室温まで冷却して析出した結晶をろ取、 乾燥し、 目的物の粗体 (0. 51g、収率 95. 1%)を得た。さらに、この粗体 (0. 30g)を ァセトニトリル（3. OmL)から再結晶することで目的物（0. 20g、収率 66. 7%)を淡 黄色結晶として得た。
[0208] 'H-NMR (400MHz, DMSO— D ) δ ppm: 0. 39— 0. 60 (m, 3H) , 0. 70—
6
0. 80 (m, 1H) , 1. 09 (s, 3H) , 1. 47—1. 59 (m, 2H) , 3. 51— 3. 79 (m, 4H) , 3. 57 (s, 3H) , 4. 03-4. l l (m, 1H) , 4. 93— 5. 15 (m, 1H) , 7. 66 (d, J = 14. 4, 1H) , 8. 63 (d, J= 2. 4Hz, 1H) .
[0209] [参考例 1]
5 ォキソ 1一「（ 1R)— 1 フエニルェチル 1ピロリジン 3 カルボン酸第三級ブ チル
[0210] [化 56]
Figure imgf000046_0001
羽撹拌下、文献（Culbertson T. P. , Domagala J. M. , Nichols J. F. , Pri ebe S. , and Skeean R. W. , J. Med. Chem. , 1987, 30, 1711— 1715. ) 記載の方法によって得た 5—ォキソ— 1— [ (1R)— 1—フエ-ルェチル]ピロリジン— 3—力ルボン酸（1165g, 4. 994mol)のジクロロメタン（10L)懸濁液に O 第三級 ブチル N, N，—ジイソプロピルウレァ（3020g, 15. OOmol)を室温でカ卩えた後、 内温の上昇と還流の開始を認めた後、氷水浴にて冷却した。反応液を室温まで冷却 した後、氷水浴を外して 1時間、次いで 40°Cで加熱しながら 3時間撹拌した。次いで 、反応液を氷水浴で冷却して 1時間撹拌した後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧乾固し て得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル: 4kg;溶離液，へ キサン：酢酸ェチル = 3： 1)にて精製し、標記化合物（3位異性体混合物） 925.2g ( 64%)を淡黄色シロップとして得た。ピロリジンの 3位に由来した各ジァステレオマー は容易に分取可能であつたが、次工程がェピメリ化を伴う反応であることから分取せ ず使用した。下記には、別途分取した異性体の各々の1 H—NMRスペクトルを示す。
[0212] 低極性異性体：
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:l.45 (9Η, s), 1.54 (3H, d, J = 7.08
3
Hz), 2.59-2.74 (2H, m), 2.95— 3.03(1H, m), 3. 14(1H, dd, J = 9.77 , 8.79Hz) , 3.49 (1H, dd, J = 9.77, 6.35Hz), 7.26— 7.36 (5H, m) . 高極性異性体：
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:l.36 (9H, s), 1.53 (3H, d, J = 7.32
3
Hz), 2.59-2.75 (2H, m), 3.02— 3.11(1H, m), 3. 16(1H, dd, J=10.0 1, 5.62Hz) , 3.51 (1H, dd, J=10.01, 8.54Hz) , 7.24— 7.36 (5H, m) .
[0213] [参考例 2]
(3S)— 3 メチル 5 ォキソ 1—「（ 1R)— 1 フエ-ルェチル Ίピロリジン 3— カルボン酸第三級ブチル
[0214] [化 57]
Figure imgf000047_0001
窒素ガス雰囲気下、 5—ォキソ 1— [(1R)— 1—フエ-ルェチル]ピロリジン— 3— カルボン酸第三級ブチル（30.05g, 0.104mol)の N, N，ージメチルホルムアミド（ 210mL)溶液【こ、携枠下、ョードメタン 26.0mL(59.28g, 0.418mol)、次!/ヽで水 素化ナトリウム（55%油性、 11. 35g, 0. 260mol)を室温にてカ卩えた。内温が上昇し て約 50°Cに達した時、氷水浴にて 30°Cまで冷却し、次いで外温 17°Cの水浴に切り 替えて 23時間撹拌した。反応液を冷クェン酸水溶液（10%クェン酸 1Lと氷 500gの 混合水）に注ぎ、 30分間撹拌した後、酢酸ェチル (800mL, 500mL)にて抽出した 。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し 、ろ液を減圧乾固した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精 製し (へキサン:酢酸ェチル = 5 : 1→4： 1溶出部）、高極性異性体として標記化合物 10. 63g (33. 7%)を白色固体として得た。また、低極性異性体として（3R)— 3—メ チル 5 ォキソ 1— [ ( 1R)— 1—フエ-ルェチル]ピロリジン 3 カルボン酸第 三級ブチル 14. 91g (47. 3%)を得た。
[0216] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm: l. 34 (12Η, s) , 1. 52 (3Η, d, J = 7. 1
3
OHz) , 2. 27 (1H, d, J= 17. 0Hz) , 2. 93 (1H, d, J= 17. 0Hz) , 3. 05 (1H, d , J= 10. 1Hz) , 3. 32 (1H, d, J= 10. 1Hz) , 5. 50 (1H, q, J = 7. 1Hz) , 7. 23 - 7. 38 (5H, m) .
[0217] [参考例 3]
(3S) 4一「2 （第三級ブチルジメチルシリル）ヒドロキシェチル Ί 3 メチルー 5 一ォキソ一 1一「（1R) フエニルェチル Ίピロリジン一 3 力ルボン酸第三級ブチル
[0218] [化 58]
Figure imgf000048_0001
( 3S)— 3 メチル 5 ォキソ 1— [ ( 1R) フエ-ルェチル」ピロリジン 3 力 ルボン酸第三級ブチル（30. 0g, 98. 9mmol)、および第三級ブチル（2 ョードエト キシ）ジメチルシラン（36. 8g, 129mmol)の無水テトラヒドロフラン（288mL)溶液へ 、 一4°Cにてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（1. 0Mテトラヒドロフラン溶液， 129 mL, 129mmol)を滴下し、 2°Cにて 3. 5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモ- ゥム水溶液（300mL)をカ卩え、酢酸ェチル（300mL, 200mL)にて抽出した。有機 層を飽和食塩水（200mL)にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液 を減圧乾固して、標記化合物 54. lgを得た。尚、本成績体は、精製せずに次の工程 に使用した。
MS (ESI) m/z： 363 (M— Boc + H) +.
[0220] [参考例 4]
(3S)— 4一 （2 ヒドロキシェチル）一3 メチル一5—ォキソ一 1—「（1R)—フエニル ェチル Ίピロリジン 3—カルボン酸第三級ブチル
[0221] [化 59]
Figure imgf000049_0001
[0222] 前述のシリル体粗生成物（54. lg, 98.9mmol)をテトラヒドロフラン（450mL)に 溶解し、氷冷下、フッ化テトラプチルアンモ-ゥム、 1. Omol/Lテトラヒドロフラン溶液 (148mL, 148mmol)を滴下した後、室温にて 2時間攪拌した。反応液を濃縮後、 酢酸ェチル（200mL, lOOmL)にて抽出した。有機層を 10%炭酸水素ナトリウム水 溶液（200mL)、クェン酸水溶液（300mL)、および飽和食塩水（lOOmL)にて洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧乾固した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル =6: 1→4： 1→1： 1溶出部）にて精 製し、標記化合物 29. lg(83.9mmol, 85%)を無色透明シロップ状物質として得 た。
[0223] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:l.28 (3Η, s), 1.40 (9H, s), 1.51
3
-1.53(1H, m), 1.53 (3H, d, J = 7.1Hz), 1.78— 1.94 (2H, m), 2.90— 3.08 (2H, m), 3.67— 3.75(1H, m), 3.80— 3.91 (1H, m), 4.85—4.89 (1H, m), 5.43-5.53(1H, m), 7.27— 7.37 (5H, m) .
MS (ESI) m/z： 348 (M+H) +.
[0224] [参考例 5] (3S) 4一「2 （ベンゼンスルホニル）ォキシェチル Ί 3 メチルー 5 ォキソ 1 - f (lR) -フエニルェチル Ίピロリジン— 3—カルボン酸第三級ブチル
[0225] [化 60]
Figure imgf000050_0001
[0226] (3S)—4— (2 ヒドロキシェチル） 3—メチル 5—ォキソ 1— [ (1R)—フエ二 ルェチル]ピロリジン 3—力ルボン酸第三級ブチル（29. lg, 83. 9mmol)のジクロ ロメタン（280mL)溶液に、氷冷下、トリェチルァミン（15. 2mL, 109mmol)、塩化 ベンゼンスルホ-ル（11. 8mL, 92. 3mmol)、および 4 ジメチルァミノピリジン（1. 02g, 8. 39mmol)をカ卩え、混合物を室温にて 19時間攪拌した。反応液に飽和塩化 アンモ-ゥム水溶液 (280mL)を加え、有機層を分離して溶媒を減圧下に留去し、残 留物を酢酸ェチル（280mL, 180mL)〖こ溶解後、先の飽和塩化アンモ-ゥム水溶 液にて再び洗浄した。有機層を ImolZL塩酸水溶液（250mL)、飽和重曹水（250 mL)、飽和食塩水（200mL)にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ 液を減圧乾固し、標記のベンゼンスルホ二ル体粗生成物（43. 7g)を得た。尚、本成 績体は精製せずに次の工程に使用した。
MS (ESI) m/z : 510 (M + Na) + .
[0227] [参考例 6]
(7S) - 7-メチル 4 ォキソ 5—「（ 1R) フエ-ルェチル Ί 5 ァザスピロ「2. 41ヘプタン 7 カルボン酸第三級ブチル
[0228] [化 61]
Figure imgf000050_0002
[0229] 前述のベンゼンスルホ -ル体粗生成物（43. 7g, 83. 9mmol)の無水テトラヒドロフ ラン (470mL)溶液に、氷冷下、ナトリウムビス（トリメチルシリル)アミド、 1. Omol/L テトラヒドロフラン溶液（109mL, 109mmol)を加え、混合物を室温にて 1時間攪拌し た。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液（300mL)を加え、酢酸ェチル（300mL , 200mL)にて抽出し、有機層を飽和食塩水（200mL)にて洗浄した。有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧乾固した。得られた残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3： 1→2： 1にて溶出）で精製して 、標記化合物 24.6g(89%、 2工程)を白色固体として得た。
[0230] mp:55-57°C.
[a]D25. 1 = 122. 1° (c = 0. 517, CHC1 ) .
3
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :0. 72— 0. 77(1H, m), 0.85— 0. 90(1H,
3
m), 1.04-1. 13 (2H, m), 1. 18 (3H, s), 1. 32 (9H, s), 1. 54 (3H, d, J = 7 . 1Hz), 3.08 (1H, d, J = 9. 8Hz), 3. 53(1H, d, J = 9. 8Hz), 5. 52(1H, q, J = 7. 1Hz), 7. 26-7. 34 (5H, m) .
元素分析； C H NOとして：
20 27 3
計算値： C, 72. 92;H, 8. 26;N, 4. 25.
実測値： C, 72.64;H, 8. 27;N, 4.06.
MS (FAB) m/z : 330 (M +H) + .
HRMS (FAB) m/z :330. 2069(Calcd for C20H28NO3 330. 2069). IR(ATR) v :3066, 2976, 2933, 2879, 1720, 1676, 1481, 1454, 1433, 1 365, 1329, 1286, 1238, 1203cm"1.
[0231] 本ィ匕合物について 7位の配位を決定するべく X線構造解析を実施した。その詳細 は図 1のとおりであった。
データ収集後、直接法で初期位相を決定し、完全行列最小自乗法で位相精密化 を行った。精密化の際、非水素原子は非等方性温度因子を適用し、水素原子は計 算で位置を決定して座標を固定した。本化合物中には不斉炭素が 2個存在するが、 そのうち 1個の不斉炭素の絶対配置は既知であった。この絶対配置をもとに他方の 不斉炭素の絶対配置を決定した。得られた結果を図 1に示す。すなわち、標題化合 物の 7位に関する配位が（S)であることが確定された。そして、この化合物を経由して 調製される一連の化合物の配位も決定されることとなった。
[0232] [参考例 7]
(7S) - 7-メチル 4 ォキソ 5—「（ 1R) フエニルェチル 1 5 ァザスピロ「2. 41ヘプタン 7 力ノレボン酸
[0233] [化 62]
Figure imgf000052_0001
[0234] ( 7S)— 7 メチル 4 ォキソ 5— [ ( 1R) フエ-ルェチル] 5 ァザスピロ [ 2 . 4]ヘプタンー7—力ルボン酸第三級ブチル（24. 5g, 74. 4mmol)のジクロロメタン (120mL)溶液に、氷冷下、トリフルォロ酢酸（120mL)を滴下し、 2時間撹拌した。 反応混合物を減圧乾固し、残留物にトルエン（20mL)を加えて減圧乾固した後、氷 冷下、残留物を ImolZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液（300mL)に溶解した。この水溶液 を酢酸ェチル（350mL)にて洗浄後、水層に氷冷下濃塩酸（25mL)を加え pH2〜3 とし、クロ口ホルム（300mL X 2)にて抽出した。有機層を水（200mL)及び飽和食塩 水（lOOmL)にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得ら れた残留物にトルエン（20mL)をカ卩えて減圧乾固した後、残留物をクロ口ホルム（20 mL)に懸濁し、へキサン（200mL)をカ卩え、結晶化させた。析出した固体をへキサン (lOOmL)にて洗浄後、減圧乾燥して標記化合物 20. 48g (定量的）を白色固体とし て得た。本成績体は精製せずに次工程に使用した。
[0235] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm: 0. 78— 0. 83 (1Η, m) , 0. 90— 0. 95
3
(1H, m) , 1. 08- 1. 18 (2H, m) , 1. 24 (3H, s) , 1. 55 (3H, d, J = 7. 3Hz) , 3. 11 (1H, d, J= 10. 0Hz) , 3. 55 (1H, d, J= 10. 0Hz) , 5. 52 (1H, q, J = 7. 1Hz) , 7. 28- 7. 32 (5H, m) .
MS (ESI) m/z： 274 (M+H) + .
[0236] [参考例 8] (7S)— 7 ァミノ一 7 メチル 4—ォキソ 5—「（1R)—フエニルェチル Ί— 5 ァ ザスピロ「2. 4Ίヘプタン
[0237] [化 63]
Figure imgf000053_0001
[0238] ( 7S)— 7 メチル 4 ォキソ 5— [ ( 1R) フエ-ルェチル] 5 ァザスピロ [ 2 . 4]ヘプタンー7—力ルボン酸（20. 4g, 74. 4mmol)、およびジフエ-ルリン酸アジ ド（17. 6mL, 81. 8mmol)のトルエン（200mL)溶液へ、トリェチルァミン（20. 7m L, 149mmol)をカ卩え、 125°Cのオイルバス上にて 1時間加熱攪拌した。反応液を減 圧濃縮してイソシァネート体粗生成物を得た。
得られたイソシァネート体粗生成物を 1, 4 ジォキサン（180mL)に溶解し、水（9 OmL)、および濃塩酸（90mL)をカ卩えた後、 50°Cのオイルバス上にて 1時間加熱攪 拌した。反応液に水（200mL)をカ卩え、酢酸ェチル（200mL)にて洗浄後、水層に氷 冷下にて lOmolZL水酸化ナトリウム水溶液（170mL)を加え pH9〜10とし、トルェ ン（200mL X 2)にて抽出した。有機層を飽和食塩水（lOOmL)にて洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して標記化合物 15. 8g (64. 7mmol )を淡黄色油状物として得た。尚、本成績体は、精製せずに次の工程に使用した。
[0239] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm: 0. 72— 0. 78 (2Η, m) , 0. 99— 1. 10
3
(2H, m) , 1. 08 (3H, s) , 1. 53 (3H, d, J = 7. 4Hz) , 2. 82 (1H, d, J = 9. 6Hz ) , 3. 27 (1H, d, J = 9. 6Hz) , 5. 56 (1H, q, J = 7. 1Hz) , 7. 14— 7. 37 (5H, m) .
[0240] [参考例 9]
(7S) - 7- (第三級ブトキシカルボニルァミノ） 7 メチル— 5—「（1R)—フエニル ェチル 1 5 ァザスピロ「_2. 41ヘプタン
[0241] [化 64]
Figure imgf000054_0001
[0242] 前述の（7S)— 7 アミノー 7 メチル 4 ォキソ 5— [ ( 1R) フエ-ルェチル]
5 ァザスピロ [2.4]ヘプタン（15.8g, 64.7mmol)をトルエン（82mL)に溶解 し、内温が 70°Cを越えないよう氷冷しながら、ナトリウム水素化ビス（2—メトキシェトキ シ）アルミニウム、 65% (重量）トルエン溶液（77.6mL, 259mmol)のトルエン（6mL )溶液を 15分かけて滴下した後に、 80°Cのオイルバス上にて 10分間加熱攪拌した。 反応液を氷冷し、 25% (重量)水酸化ナトリウム水溶液（158mL)を滴下して反応を 停止させた後、トルエン（135mL)にて抽出した。有機層を飽和食塩水（lOOmL)に て洗浄後、これにジ—第三級ブチルジカーボネート（15.6g, 71.2mmol)を加えた 。反応液を室温にて 3時間攪拌後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 8： 1→4： 1→1： 1にて溶出）にて 精製し、標記化合物 18. Og (73%)を無色透明シロップ状物質として得た。
[0243] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:0.37— 0.49 (2Η, m), 0.62— 0.68
3
(1H, m), 0.77-0.82(1H, m), 1.20 (3H, s), 1.32 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.44 (9H, s), 2.46 (2H, dd, J = 33.2, 9.3Hz), 2.68(1H, d, J = 8.8Hz) , 3.27(1H, q, J = 6.6Hz) , 3.31— 3.34(1H, m), 4.71 (1H, s), 7.19— 7 .34 (5H, m).
MS (ESI) m/z :331(M+H) +.
[0244] [参考例 10]
(7S) -7- (第三級ブトキシカルボニルァミノ） 7 メチルー 5 ァザスピロ「2.41 ヘプタン
[0245] [化 65]
Figure imgf000054_0002
[0246] (7S) -7- (第三級ブトキシカルボ-ルァミノ） 7—メチル 5— [(1R)—フエ二 ルェチル ] 5 ァザスピロ [2.4]ヘプタン（18. Og, 54.5mmol)のメタノール（18 OmL)溶液へ 10%パラジウム炭素触媒（52.8%含水， 9.00g)をカ卩え、水素ガス雰 囲気下、室温にて 18時間攪拌後、さらに 40°Cのオイルノ ス上にて 5.5時間撹拌し た。触媒をろ去後、溶媒を減圧乾固し、標的化合物の粗生成物 13.4g (定量的)を 白色固体として得た。
[0247] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:0.38— 0.43 (1Η, m), 0.54— 0.61
3
(2H, m), 0.74-0.80(1H, m), 1.08 (3H, s), 1.44 (9H, s), 2.75(1H, d
, J = 7.6Hz), 2.78 (1H, d, J = 7.1Hz), 3.13(1H, d, J=ll.5Hz), 3.73
-3.77(1H, m), 4.45(1H, s) .
MS (ESI) m/z： 227 (M+H) +.
[0248] [参考例 11]
7—「（7S)— 7—アミノー 7—メチルー 5—ァザスピロ「2.4Ίヘプタン 5—ィル Ί 6
—フルオロー 1—「（1R.2S)— 2 フルォロシクロプロピル Ί— 8 メトキシ一 1.4— ジヒドロ 4 ォキソキノリンー 3—カルボン酸
[0249] [化 66]
Figure imgf000055_0001
[0250] (7S)-7- (第三級ブトキシカルボ-ルァミノ） 7—メチルー 5 ァザスピロ [2.4] ヘプタン（13.4g, 54.5mmol)、6, 7 ジフルオロー 1— [(1R, 2S)— 2 フルォ ロシクロプロピノレ]ー8—メトキシ 1, 4ージヒドロー 4 ォキソキノリン 3—力ノレボン 酸 'ジフルォロボロン錯体（17.9g, 49.5mmol)、およびトリェチルァミン（8.97mL , 64.4mmol)をジメチルスルホキシド（52mL)に溶解し、 40°Cのオイルバス上にて 17時間加熱攪拌した。反応液を冷水（lOOOmL)に注ぎ、析出した固体をろ取した。 この固体にエタノール：水 = 5:1混合溶液（180mL)、およびトリェチルァミン（15mL )を加えて 1.5時間加熱還流した。反応混合物を減圧乾固して得られた残留物を酢 酸ェチル（150mLX2)に溶解し、 10%クェン酸水溶液（200mL)、水（200mL)、 飽和食塩水（lOOmL)にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を 減圧留去した。得られた残留物をクロ口ホルム:メタノール = 9： 1混合溶液（lOOmL) に溶解し、シリカゲル（10g)をカロえ 1時間撹拌した。シリカゲルをろ去し、クロ口ホルム ：メタノール = 9： 1混合溶液 (50mL X 2)にて洗浄し、ろ液を合わせて濃縮乾固した 。残留物を氷冷下にて濃塩酸（200mL)に溶解後、室温にて 30分間撹拌し、反応液 をクロ口ホルム（400mL X 5)にて洗浄した。水層に氷冷下 lOmolZL水酸化ナトリウ ム水溶液を加え pHl l. 8とし、次いで塩酸にて pH7. 4に調整後、クロ口ホルム（100 OmL X 3)にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し た。得られた残留物をエタノール力 再結晶精製し、減圧乾燥して標記化合物 18. 5 g (79%)を淡桃色粉末として得た。
本成績体の1 H—NMRをはじめとする機器データは、実施例 23の化合物のデータ と完全に一致した。すなわち、 7 アミノー 7—メチルー 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン —5—ィル基を有するキノロン誘導体のうち、高活性な化合物である実施例 23に記 載されたキノロン誘導体の 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン 5—ィル基の 7位の立体 は、（7S)と判明した。
また、実施例 12, 13、 14、 16、 17および 20で得られたィ匕合物、そして実施例 21 においてホウ素キレートイ匕合物との反応に供された化合物は（S)—体である。さらに 、実施例 15および 18で得られたィ匕合物、および実施例 22でホウ素キレートイ匕合物と の反応に供された化合物は (R)—体である。

Claims

請求の範囲
式 (1) :
[化 1]
Figure imgf000057_0001
(式中、 nは、 2〜5の整数を示し; R1は、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のァ ルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示し; R2は、置換基を有して V、てもよ 、アルコキシカルボ-ル基、置換基を有して 、てもよ 、ァラルキルォキシ力 ルポ二ル基、置換基を有して 、てもよ 、脂肪族ァシル基または置換基を有して ヽても ょ 、芳香族ァシル基を示し; R3は、置換基を有して 、てもよ 、炭素数 1〜4のアルキ ル基、置換基を有していてもよいァラルキル基または水素原子を示す。 )
で表される化合物を水素ガス雰囲気下、金属触媒の存在下に処理することを特徴と する式（2) :
[化 2]
(式中、 n、
Figure imgf000057_0002
は、前述と同じ。 )
で表される化合物の製法。
[2] nが 2である請求項 1に記載の製法。
[3] R2が第三級ブチルォキシカルボ-ル基、ベンジルォキシカルボ-ル基、ベンゾィル 基またはァセチル基である請求項 1または 2に記載の製法。
[4] R1がメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基またはフエニル基である請求 項 1〜3のいずれか一項に記載の製法。
[5] R3力メチル基またはェチル基である請求項 1〜4の 、ずれか一項に記載の製法。
[6] 式 (1) : [化 3]
Figure imgf000058_0001
(式中、 nは、 2〜5の整数を示し; R1は、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のァ ルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示し; R2は、置換基を有して V、てもよ 、アルコキシカルボ-ル基、置換基を有して 、てもよ 、ァラルキルォキシ力 ルポ二ル基、置換基を有して 、てもよ 、脂肪族ァシル基または置換基を有して ヽても ょ 、芳香族ァシル基を示し; R3は、置換基を有して 、てもよ 、炭素数 1〜4のアルキ ル基、置換基を有していてもよいァラルキル基または水素原子を示す。 )
で表される化合物。
[7] 式（1)において、 nが 2である請求項 6に記載の化合物。
[8] 式（ 1)にお!/、て、 R2が第三級ブチルォキシカルボ-ル基、ベンジルォキシカルボ- ル基、ベンゾィル基またはァセチル基である請求項 6または 7に記載の化合物。
[9] 式（1)にお 、て、 R1がメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基またはフエ ニル基である請求項 6〜8のいずれか一項に記載の化合物。
[10] 式（1)において、 R3がメチル基またはェチル基である請求項 6〜9のいずれか一項 に記載の化合物。
[11] 式 (2) :
[化 4]
Figure imgf000058_0002
(式中、 nは、 2〜5の整数を示し; R1は、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のァ ルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示し; R2は、置換基を有して V、てもよ 、アルコキシカルボ-ル基、置換基を有して 、てもよ 、ァラルキルォキシ力 ルポ二ル基、置換基を有して 、てもよ 、脂肪族ァシル基または置換基を有して ヽても よい芳香族ァシル基を示す。 )
で表される化合物。
[12] 式（2)にお 、て、 nが 2である請求項 11に記載の化合物。
[13] 式（2)にお!/、て、 R2が第三級ブチルォキシカルボ-ル基、ベンジルォキシカルボ- ル基、ベンゾィル基またはァセチル基である請求項 11または 12に記載の化合物。
[14] 式（2)にお 、て、 R1がメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基またはフエ -ル基である請求項 11〜13のいずれか一項に記載の化合物。
[15] 式（3) :
[化 5]
Figure imgf000059_0001
( 3 )
(式中、 nは、 2〜5の整数を示し; R1は、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のァ ルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示し; R2は、置換基を有して V、てもよ 、アルコキシカルボ-ル基、置換基を有して 、てもよ 、ァラルキルォキシ力 ルポ二ル基、置換基を有して 、てもよ 、脂肪族ァシル基または置換基を有して ヽても よい芳香族ァシル基を示し; R4は、ベンジル基、ベンズヒドリル基またはトリチル基を 示すが、これらの基のフエ-ル基は、ニトロ基、アルコキシ基およびハロゲン原子から なる群の基力 選ばれる 1または 2以上の基を置換基として有して 、てもよ 、。 ) で表される化合物。
[16] 式（3)において、 nが 2である請求項 15に記載の化合物。
[17] 式（3)にお 、て、 R1がメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基またはフエ
-ル基である請求項 15または 16に記載の化合物。
[18] 式（3)にお!/、て、 R2が第三級ブチルォキシカルボ-ル基、ベンジルォキシカルボ- ル基、ベンゾィル基またはァセチル基である請求項 15〜 17の!、ずれか一項に記載 の化合物。
[19] 式（3)にお!/、て、 R4がべンジル基、 ex—メチルベンジル基またはべンズヒドリル基で ある請求項 15〜18のいずれか一項に記載の化合物。
[20] 式 (4) :
[化 6]
Figure imgf000060_0001
(式中、 nは、 2〜5の整数を示し; R1は、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のァ ルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示し; R4は、ベンジル基、ベ ンズヒドリル基またはトリチル基を示すが、これらの基のフエ-ル基は、ニトロ基、アル コキシ基およびハロゲン原子力もなる群の基力も選ばれる 1または 2以上の基を置換 基として有していてもよい。 )
で表される化合物。
[21] 式 (4)において、 nが 2である請求項 20に記載の化合物。
[22] 式 (4)において、 R1がメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基またはフエ -ル基である請求項 20または 21に記載の化合物。
[23] 式（4)において、 R4がべンジル基、 a メチルベンジル基またはべンズヒドリル基で ある請求項 20〜22のいずれか一項に記載の化合物。
[24] 式 (5) :
[化 7]
Figure imgf000060_0002
(式中、 nは、 2〜5の整数を示し; R1は、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のァ ルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示し; R4は、ベンジル基、ベ ンズヒドリル基またはトリチル基を示すが、これらの基のフエ-ル基は、ニトロ基、アル コキシ基およびハロゲン原子力もなる群の基力も選ばれる 1または 2以上の基を置換 基として有していてもよい。 ) で表される化合物と光学活性なカルボン酸とを、有機溶媒中で処理することを特徴と する式（5— 1) :
[化 8]
Figure imgf000061_0001
または式（5— 2)
[化 9]
Figure imgf000061_0002
( 5— 2 )
(式中、 n、 R\および R4は、前述と同じ。 )
で表される化合物と光学活性カルボン酸とによって形成された塩またはその水和物 の製法。
[25] nが 2である請求項 24に記載の製法。
[26] R1がメチル基であり、 R4がべンジル基である請求項 24または 25に記載の製法。
[27] 光学活性なカルボン酸力 L—マンデル酸または D—マンデル酸である請求項 24
〜26の 、ずれか一項に記載の製法。
[28] 式（5— 1) :
[化 10]
Figure imgf000061_0003
(式中、 nは、 2〜5の整数を示し; R1は、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のァ ルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示し; R4は、ベンジル基、ベ ンズヒドリル基またはトリチル基を示すが、これらの基のフエ-ル基は、ニトロ基、アル コキシ基およびハロゲン原子力もなる群の基力も選ばれる 1または 2以上の基を置換 基として有していてもよい。 )
で表される化合物と光学活性なカルボン酸とによって形成された塩またはその水和 物。
式（5— 2)：
[化 11]
Figure imgf000062_0001
(式中、 nは、 2〜5の整数を示し; R1は、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のァ ルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示し; R4は、ベンジル基、ベ ンズヒドリル基またはトリチル基を示すが、これらの基のフエ-ル基は、ニトロ基、アル コキシ基およびハロゲン原子力もなる群の基力も選ばれる 1または 2以上の基を置換 基として有していてもよい。 )
で表される化合物と光学活性なカルボン酸とによって形成された塩またはその水和 物。
[30] nが 2である請求項 28または 29に記載の塩またはその水和物。
[31] R1がメチル基であり、 R4がべンジル基である請求項 28〜30のいずれか一項に記 載の塩またはその水和物。
[32] 光学活性なカルボン酸力 L—マンデル酸または D—マンデル酸である請求項 28
〜31のいずれか一項に記載の塩またはその水和物。
[33] 下式：
[化 12]
Figure imgf000062_0002
で表される化合物またはその水和物。 [34] 下式:
[化 13] 2H
Figure imgf000063_0001
で表される化合物またはその水和物。
式（5— 1) :
[化 14]
Figure imgf000063_0002
(式中、 nは、 2 5の整数を示し; R1は、置換基を有していてもよい炭素数 1 4のァ ルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示し; R4は、ベンジル基、ベ ンズヒドリル基またはトリチル基を示すが、これらの基のフエ-ル基は、ニトロ基、アル コキシ基およびハロゲン原子力もなる群の基力も選ばれる 1または 2以上の基を置換 基として有していてもよい。 )
で表される化合物と光学活性なカルボン酸とによって形成された塩を塩基によって処 理することを特徴とする式 (5— 1)で表される化合物の製法。
式（5— 2)：
[化 15]
Figure imgf000063_0003
(式中、 nは、 2 5の整数を示し; R1は、置換基を有していてもよい炭素数 1 4のァ ルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示し; R4は、ベンジル基、ベ ンズヒドリル基またはトリチル基を示すが、これらの基のフエ-ル基は、ニトロ基、アル コキシ基、およびハロゲン原子力もなる群の基力も選ばれる 1または 2以上の基を置 換基として有していてもよい。 )
で表される化合物と光学活性なカルボン酸とによって形成された塩を塩基によって処 理することを特徴とする式 (5— 2)で表される化合物の製法。
[37] 塩基が水性アルカリである請求項 35または 36に記載の製法。
[38] 水性アルカリがアルカリ金属の水酸ィ匕物の水溶液である請求項 37に記載の製法。
[39] 式（5— 1) :
[化 16]
Figure imgf000064_0001
(式中、 nは、 2〜5の整数を示し; R1は、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のァ ルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示し; R4は、ベンジル基、ベ ンズヒドリル基またはトリチル基を示すが、これらの基のフエ-ル基は、ニトロ基、アル コキシ基およびハロゲン原子力もなる群の基力も選ばれる 1または 2以上の基を置換 基として有していてもよい。 )
で表される化合物、その塩またはそれらの水和物。
式（5— 2)：
[化 17]
Figure imgf000064_0002
(式中、 nは、 2〜5の整数を示し; R1は、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のァ ルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示し; R4は、ベンジル基、ベ ンズヒドリル基またはトリチル基を示すが、これらの基のフエ-ル基は、ニトロ基、アル コキシ基およびハロゲン原子力もなる群の基力も選ばれる 1または 2以上の基を置換 基として有していてもよい。 ) で表される化合物、その塩またはそれらの水和物。
[41] nが 2である請求項 39または 40に記載の化合物、その塩またはそれらの水和物。
[42] R1がメチル基である請求項 39〜41のいずれか一項に記載の化合物、その塩また はそれらの水和物。
[43] 下式：
[化 18]
Figure imgf000065_0001
で表される化合物。
[44] 下式：
[化 19]
Figure imgf000065_0002
で表される化合物。
[45] 式（51) :
[化 20]
Figure imgf000065_0003
(式中、 nは、 2〜5の整数を示し; R1は、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のァ ルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示し; R41は、ベンジル基また はべンズヒドリル基を示す力 これらの基のフエ-ル基は、ニトロ基、アルコキシ基およ びハロゲン原子力もなる群の基力も選ばれる 1または 2以上の基を置換基として有し ていてもよい。 ) で表される化合物または該化合物の光学活性体を酸性溶媒中にお!ヽて、金属触媒 の存在下、水素ガス雰囲気下またはギ酸存在下で処理することを特徴とする式 (6)： [化 21]
Figure imgf000066_0001
(式中、 nおよび R1は、前述と同じ。 )
で表される化合物または該化合物の光学活性体の製法。
式 (6) :
[化 22]
Figure imgf000066_0002
(式中、 R1は、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のアルキル基または置換基を 有していてもよいァリール基を示す。 )
で表される化合物、該化合物の光学活性体、それらの塩またはそれらの水和物。
[47] nが 2である請求項 46に記載の化合物、該化合物の光学活性体、それらの塩また はそれらの水和物。
[48] R1がメチル基である請求項 46または 47に記載の化合物、該化合物の光学活性体
、それらの塩またはそれらの水和物。
[49] 下式：
[化 23]
Figure imgf000066_0003
で表される化合物、該化合物の光学活性体またはそれらの水和物。
[50] 式（7) : [化 24]
Figure imgf000067_0001
( 7 )
(式中、 nは、 2〜5の整数を示し; R1は、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のァ ルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示し; R4は、ベンジル基、ベ ンズヒドリル基またはトリチル基を示すが、これらの基のフエ-ル基は、ニトロ基、アル コキシ基およびハロゲン原子力もなる群の基力も選ばれる 1または 2以上の基を置換 基として有していてもよく； R5は、第三級ブチルォキシカルボ-ル基、ベンジルォキシ カルボ-ル基、ベンゾィル基またはァセチル基のいずれかを示す。 )
で表される化合物、該化合物の光学活性体、それらの塩またはそれらの水和物。
[51] nが 2であり、 R4がべンジル基である請求項 50に記載の化合物、該化合物の光学 活性体、それらの塩またはそれらの水和物。
[52] R1がメチル基である請求項 50または 51に記載の化合物、該化合物の光学活性体
、それらの塩またはそれらの水和物。
[53] 式（6— 1) :
[化 25]
Figure imgf000067_0002
(式中、 nは、 2〜5の整数を示し; R1は、置換基を有していてもよい炭素数 1 ルキル基または置換基を有して 、てもよ 、ァリール基を示す。 )
で表される化合物またはその塩を、下式：
[化 26]
Figure imgf000067_0003
(式中、 R6は、水素原子またはフッ素原子を示し; R7は、置換基を有していてもよいァ ミノ基、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のアルコキシ基、水素原子、または水 酸基を示し; Xは、脱離基を示す。 )
で表されるキノロン母核化合物のホウ素キレート体と塩基存在下に反応させることを 特徴とする、式 (9— 1) :
[化 27]
Figure imgf000068_0001
(式中、 n、
Figure imgf000068_0002
R°、および R7は、前述と同じ。 )
で表される化合物の製法。
式（6— 2)：
[化 28]
Figure imgf000068_0003
(式中、 nは、 2〜5の整数を示し; R1は、置換基を有していてもよい炭素数 1 ルキル基または置換基を有して 、てもよ 、ァリール基を示す。 )
で表される化合物またはその塩を、下式：
[化 29]
Figure imgf000068_0004
(式中、 R6は、水素原子またはフッ素原子を示し; R7は、置換基を有していてもよいァ ミノ基、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のアルコキシ基、水素原子または水酸 基を示し; Xは、脱離基を示す。 )
で表されるキノロン母核ィ匕合物のホウ素キレート体と塩基存在下に反応させることを 特徴とする式 (9 2) :
[化 30]
Figure imgf000069_0001
(式中、 n、
Figure imgf000069_0002
R6、および R7は、前述と同じ。 )
で表される化合物の製法。
[55] nが 2である請求項 53または 54に記載の製法。
[56] R1がメチル基である請求項 53〜55の!、ずれか一項に記載の製法。
[57] R6がフッ素原子であり、 R7が水素原子である請求項 53〜56のいずれか一項に記 載の製法。
[58] 式（9 1) :
[化 31]
Figure imgf000069_0003
(式中、 nは、 2〜5の整数を示し; R1は、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のァ ルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示し; R6は、水素原子または フッ素原子を示し; R7は、置換基を有していてもよいアミノ基、炭素数 1〜4のアルコキ シ基、水素原子または水酸基を示す。 )
で表される化合物、その塩またはそれらの水和物。
式（9 2)：
[化 32]
Figure imgf000070_0001
(式中、 nは、 2〜5の整数を示し; R1は、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のァ ルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示し; R6は、水素原子または フッ素原子を示し; R7は、置換基を有していてもよいアミノ基、炭素数 1〜4のアルコキ シ基、水素原子または水酸基を示す。 )
で表される化合物、その塩またはそれらの水和物。
[60] nが 2である請求項 58または 59に記載の化合物、その塩またはそれらの水和物。
[61] R1がメチル基である請求項 58〜60のいずれか一項に記載の化合物、その塩また はそれらの水和物。
[62] R6がフッ素原子であり、 R7が水素原子である請求項 58〜61のいずれか一項に記 載の化合物、その塩またはそれらの水和物。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007111023A1 (ja) * 2006-03-27 2007-10-04 Daiichi Sankyo Company, Limited 医薬用水和物
WO2008117773A1 (ja) * 2007-03-26 2008-10-02 Daiichi Sankyo Company, Limited 不斉四置換キノロンカルボン酸の製造方法およびその製造中間体
US7977346B2 (en) 2006-01-17 2011-07-12 Guoqing Paul Chen Spiro compounds and methods of use
JP2022515610A (ja) * 2018-12-27 2022-02-21 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー ｅｘｏ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）カルバミン酸塩の調製のためのプロセス

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007037303A1 (ja) * 2005-09-28 2007-04-05 Daiichi Sankyo Company, Limited テトラ置換－５－アザスピロ[２．４]へプタン誘導体の製法およびその光学活性中間体

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0395176A (ja) * 1988-08-31 1991-04-19 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd スピロ化合物
WO1994014794A1 (fr) * 1992-12-28 1994-07-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Derive d'acide 8-methoxyquinolonecarboxylique
JPH07224033A (ja) * 1994-02-09 1995-08-22 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 光学活性アザスピロ化合物の製法
JPH07285934A (ja) * 1994-04-18 1995-10-31 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 脱保護法
JPH07309864A (ja) * 1993-08-27 1995-11-28 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ５−アミノ−８−メチル−７−ピロリジニルキノリン−３−カルボン酸誘導体
JPH09208561A (ja) * 1995-05-26 1997-08-12 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 環式化合物の製法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY105136A (en) * 1988-04-27 1994-08-30 Daiichi Seiyaku Co Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives.
JP2660379B2 (ja) 1992-03-04 1997-10-08 株式会社ホーネンコーポレーション 大豆蛋白質起源のペプチドからなる免疫系賦活組成物
EP1148047A3 (en) * 1995-05-26 2004-10-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Processes for preparing cyclic compounds
US7563805B2 (en) * 2005-05-19 2009-07-21 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Tri-, tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivative
US8129533B2 (en) * 2005-09-28 2012-03-06 Dalichi Sankyo Company, Limited Method for production of quinolone-containing lyophilized preparation

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0395176A (ja) * 1988-08-31 1991-04-19 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd スピロ化合物
WO1994014794A1 (fr) * 1992-12-28 1994-07-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Derive d'acide 8-methoxyquinolonecarboxylique
JPH07309864A (ja) * 1993-08-27 1995-11-28 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ５−アミノ−８−メチル−７−ピロリジニルキノリン−３−カルボン酸誘導体
JPH07224033A (ja) * 1994-02-09 1995-08-22 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 光学活性アザスピロ化合物の製法
JPH07285934A (ja) * 1994-04-18 1995-10-31 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 脱保護法
JPH09208561A (ja) * 1995-05-26 1997-08-12 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 環式化合物の製法

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7977346B2 (en) 2006-01-17 2011-07-12 Guoqing Paul Chen Spiro compounds and methods of use
WO2007111023A1 (ja) * 2006-03-27 2007-10-04 Daiichi Sankyo Company, Limited 医薬用水和物
US8003666B2 (en) 2006-03-27 2011-08-23 Daiichi Sankyo Company, Limited Hydrate for medical purposes
WO2008117773A1 (ja) * 2007-03-26 2008-10-02 Daiichi Sankyo Company, Limited 不斉四置換キノロンカルボン酸の製造方法およびその製造中間体
JP5236627B2 (ja) * 2007-03-26 2013-07-17 第一三共株式会社 不斉四置換キノロンカルボン酸の製造方法およびその製造中間体
JP2022515610A (ja) * 2018-12-27 2022-02-21 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー ｅｘｏ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）カルバミン酸塩の調製のためのプロセス

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