RU2620379C2 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ФЕНИЛ[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-а]ПИРИДИНА - Google Patents
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ФЕНИЛ[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-а]ПИРИДИНА Download PDFInfo
- Publication number
- RU2620379C2 RU2620379C2 RU2014134278A RU2014134278A RU2620379C2 RU 2620379 C2 RU2620379 C2 RU 2620379C2 RU 2014134278 A RU2014134278 A RU 2014134278A RU 2014134278 A RU2014134278 A RU 2014134278A RU 2620379 C2 RU2620379 C2 RU 2620379C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pyridine
- triazolo
- phenyl
- formula
- mmol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 80
- ZMVHJRCJDDSDSS-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine Chemical class C1=CC=CC=C1C1=NN2C=CC=CC2=N1 ZMVHJRCJDDSDSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 96
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 26
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000005045 1,10-phenanthrolines Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- -1 pyridine compound Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 claims description 22
- PPQJCISYYXZCAE-UHFFFAOYSA-N 1,10-phenanthroline;hydrate Chemical group O.C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 PPQJCISYYXZCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 68
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 31
- VINDHFKEGLBYML-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-phenyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound N1=C2C=C(Br)C=CN2N=C1C1=CC=CC=C1 VINDHFKEGLBYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 15
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 15
- BAQKUNMKVAPWGU-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC(Br)=CC=N1 BAQKUNMKVAPWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 13
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 13
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 11
- MUJIVCDKQYXORQ-UHFFFAOYSA-N 7-iodo-2-phenyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound N1=C2C=C(I)C=CN2N=C1C1=CC=CC=C1 MUJIVCDKQYXORQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IIRQKJZGXJPJJL-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-7-phenylmethoxy-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=CC1=N2)C=CN1N=C2C1=CC=CC=C1 IIRQKJZGXJPJJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BCGHTABUSCLETP-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-phenyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound N=1N2C=C(Br)C=CC2=NC=1C1=CC=CC=C1 BCGHTABUSCLETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XAUIOCQQOJXTFJ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-phenyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound N1=C2C=C(Cl)C=CN2N=C1C1=CC=CC=C1 XAUIOCQQOJXTFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 4
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 4
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- AQWOIRBQLOOZGX-UHFFFAOYSA-N triazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=CN=NN21 AQWOIRBQLOOZGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000013022 venting Methods 0.000 description 4
- XQJZGMDKGYQINF-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-amine Chemical compound N1=C2C=C(N)C=CN2N=C1C1=CC=CC=C1 XQJZGMDKGYQINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DRDVTGREBMWOBT-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-2-phenyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound N1=C2C(Br)=CC=CN2N=C1C1=CC=CC=C1 DRDVTGREBMWOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- IFFLKGMDBKQMAH-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC(N)=C1 IFFLKGMDBKQMAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBCARPJOEUEZLS-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=C1Br RBCARPJOEUEZLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=N1 WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIZNDSYPXQJMCM-UHFFFAOYSA-N 3,5-diphenyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=NOC(C=2C=CC=CC=2)=N1 VIZNDSYPXQJMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=N1 RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSMQQONIFJLFAK-UHFFFAOYSA-N 4-iodopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC(I)=CC=N1 RSMQQONIFJLFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAFCWIXBEWVPGL-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxypyridin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 RAFCWIXBEWVPGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения производных 2-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина формулы I или его соли
в котором R1 представляет собой водород, галоген, возможно защищенную гидроксильную группу или возможно защищенную аминогруппу и R2 представляет собой водород или галоген, включающему взаимодействие соединения пиридина формулы II или его соли с бензонитрилом в присутствии Cu-катализатора, производного 1,10-фенантролина и смеси O2/N2, отличающемуся тем, что никакие другие растворители, кроме участвующего в реакции бензонитрила, не применяют. Технический результат: предложен новый способ получения соединения формулы I, применимый в крупных масштабах. 12 з.п. ф-лы, 1 табл., 8 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к новому способу получения производных 2-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина формулы I или его соли
где
R1 обозначает водород, галоген, возможно защищенную гидроксильную группу или возможно защищенную аминогруппу, а
R2 обозначает водород или галоген.
Производные 2-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина формулы I с их ядром из 1,2,4-триазола образуют структурный остов огромного количества функционализованных молекул в медицинской химии (J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 15080-15081).
Описан целый ряд попыток синтезировать на практике эти важные молекулы.
Достаточно усовершенствованный подход к данной проблеме, проиллюстрированный на схеме ниже, описан Нагасавой в соавторстве с другими учеными (см. Nagasawa et al. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 15080-15081).
Они обнаружили, что добавление йодида цинка существенно улучшило эффективность реакции, т.е. удвоило выход их целевого продукта. Как сообщалось, наибольшему выходу продукта способствовал растворитель 1,2-дихлорбензол.
Однако было обнаружено, что данная реакция трудно переносима на более крупномасштабные процессы. С одной стороны, применение 1,2-дихлорбензола - ХФУ (хлорфторуглерода) - в промышленных масштабах в качестве растворителя нежелательно из-за его способности разрушать озоновый слой. С другой стороны, было обнаружено, что использование йодида цинка в процессе синтеза 7-бромпроизводных производных 2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина общей формулы I во многом приводит к образованию побочного продукта - неразделяемого 7-йодпроизводного. Также для отделения чистых продуктов требовались трудоемкие хроматографические чистки сырья.
Таким образом, цель настоящего изобретения заключается в том, чтобы найти способ синтеза, применимый в крупных масштабах и не имеющий недостатков, с которыми столкнулись при известном из существующего уровня техники синтезе.
Данную цель можно достичь раскрываемым в настоящем изобретении способом получения производных 2-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина формулы I или их солей
где
R1 обозначает водород, галоген, возможно защищенную гидроксильную группу или возможно защищенную аминогруппу, а
R2 обозначает водород или галоген,
способ включает взаимодействие соединения пиридина формулы II или его соли,
где
R1 и R2 представляют собой такие, как указано выше, с бензонитрилом в присутствии Cu-катализатора, производного 1,10-фенантролина и смеси O2/N2, отличающийся тем, что никакие другие растворители, кроме участвующего в реакции бензонитрила, в способе не применяют.
Ниже с целью иллюстрации приведены определения и области применения различных терминов, используемых в описании настоящего изобретения.
Термин ʺсольʺ обозначает соли соединений формулы I с их неорганическими или органическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфокислота, салициловая кислота, p-толуолсульфокислота, трифторуксусная кислота и им подобные. Предпочтительными солями с их кислотами являются формиаты, малеаты, цитраты, гидрохлориды, гидробромиды и соли метансульфокислоты, наиболее предпочтительными являются гидрохлориды и гидробромиды.
Термин ʺзащищенная аминогруппаʺ обозначает аминогруппу, защищенную любыми заместителями, обычно применяемыми для замедления реактивности аминогруппы. Подходящие защищенные аминогруппы приведены в следующем источнике: Green Т., ʺProtective Groups in Organic Synthesisʺ, 4th Ed. by Wiley Interscience, 2007, Chapter 7, 696 ff. Подходящие защищенные аминогруппы можно выбрать из Boc, Fmoc, Cbz, Moz, Troc, Teoc или Voc, в частности применяется Boc.
Термин ʺзащищенная гидроксильная группаʺ обозначает гидроксильную группу, защищенную любыми заместителями, обычно применяемыми для замедления реактивности гидроксильной группы. Подходящие защищенные гидроксильные группы приведены в следующем источнике: Green Т., ʺProtective Groups in Organic Synthesisʺ, 4th Ed. by Wiley Interscience, 2007, Chapter 2, 16 ff. Соответственно, применяются трифторметилсульфонил (Tf), триметилсилил (TMS) или бензил (Bn).
Термин ʺгалогенʺ обозначает хлор, бром или йод.
Соединения пиридина формулы II
или его соли, где R1 и R2 представляют собой такие, как указано выше, как правило, есть в продаже, в противном случае их можно синтезировать способами, хорошо известными специалистам в данной области.
В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения R1 обозначает галоген, a R2 представляет собой водород, в частности, R1 обозначает бром.
Способ согласно настоящему изобретению отличается тем, что участвующий в реакции бензонитрил является единственным растворителем, и никакие дополнительные растворители не применяются.
Далее реакция отличается тем, что значение температуры реакции выбирают из значений между 80°C и 170°C, в более конкретном варианте осуществления настоящего изобретения - между 110°C и 150°C, а в еще более конкретном варианте осуществления настоящего изобретения - около 130°C.
Значение давления реакции можно выбрать из значений между 1 и 100 бар (100 кПа - 10 МПа). В более конкретном варианте осуществления настоящего изобретения значение давления выбирают из значений между 1 и 60 бар (100 кПа - 6 МПа), а в еще более конкретном варианте осуществления настоящего изобретения - между 1 и 20 бар (100 кПа - 2 МПа).
Обнаружили, что увеличение концентрации соединения пиридина формулы II в бензонитриле положительно влияет на выход целевого продукта.
Таким образом, значение концентрации соединения пиридина формулы II в бензонитриле можно выбрать из значений между 2 мас.% и 30 мас.%.
В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения концентрация соединения пиридина формулы II в бензонитриле находится между 5 мас.% и 20 мас.%, в частности, между 7 мас.% и 15 мас.%.
Указанный способ получения можно осуществлять с использованием смесей O2/N2, где O2 содержится от 1 об.% до 21 об.%. При этом подразумевается, что вышеуказанные смеси O2/N2 включают в себя воздух.
В более конкретном варианте осуществления настоящего изобретения содержание O2 в смеси O2/N2 находится между 3 об.% и 8 об.%, в частности между 5 об.% и 8 об.%.
Способ согласно настоящему изобретению отличается тем, что присутствует Cu-катализатор.
Как правило, в случае, если R1 в соединении пиридина формулы II для защищенной гидроксильной или защищенной аминогруппы на выбор обозначает бром, выбирают CuBr.
Также CuBr выбирают в случае, если R1 в соединении пиридина формулы II обозначает водород, a R2 обозначает бром или водород.
CuCl выбирают в случае, когда R1 в соединении пиридина формулы II обозначает хлор, a CuI выбирают в случае, когда R1 в соединении пиридина формулы II обозначает йод.
В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения, где R1 в соединении пиридина формулы II обозначает, как указывалось выше, бром, Cu-катализатор представляет собой CuBr.
Как правило, Cu-катализатор применяют в количестве от 0,1 мол.% до 20 мол.%, в частности, в количестве от 1 мол.% до 5 мол.% относительно соединения пиридина формулы II.
Далее способ согласно настоящему изобретению отличается тем, что присутствует производное 1,10-фенантролина. Как правило, применяется доступный в свободной продаже моногидрат 1,10-фенантролина.
Как правило, производное 1,10-фенантролина применяется в количестве от 0,1 мол.% до 20 мол.%, в частности, в количестве от 1 мол.% до 5 мол.% относительно соединения пиридина формулы II.
Хотя специалисты в данной области понимают, что время протекания реакции может различаться в зависимости от заданных параметров реакции, как правило, примерно после 20-30 ч реакция завершена.
Отделение требуемого производного 2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина формулы I от реакционной смеси можно, как правило, проводить фильтрацией. Дальнейшая очистка сырого продукта может проходить в виде угольной очистки раствора продукта, например, в таком подходящем растворителе, как этилацетат, и в виде последующей кристаллизации.
Примеры
Аббревиатуры:
к.т. = комнатная температура, DCM = дихлорметан, THF = тетрагидрофуран, TBME = трет-бутилметиловый эфир, EtOAc = этилацетат, NCMe = ацетонитрил.
Сравнительный пример 1 (с Znl2, но без дополнительного растворителя)
7-Бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин
Смесь 2-амино-4-бромопиридина (5,00 г, 28,9 ммоль), бромида меди (I) (207 мг, 1,44 ммоль), моногидрата 1,10-фенантролина (289 мг, 1,44 ммоль), йодида цинка (923 мг, 2,89 ммоль) и бензонитрила (125 мл) нагревали в трехгорлой колбе объемом 250 мл до 130°C. В течение 23 ч через реакционную смесь выходил слабый поток воздуха в виде пузырьков (конверсия 93%, см. метод ВЭЖХ в примере 1.3). Затем темно-коричневую суспензию охлаждали до 0-5°C и фильтровали. Фильтрационный кек промывали ТВМЕ (50 мл) и сушили до выхода твердого сырого 7-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (5,36 г, 51%) зеленого цвета с чистотой 76,0% (пик ВЭЖХ, %, см. метод ВЭЖХ в примере 1.3). Основной побочный продукт представлял собой 7-йодо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (13,0%).
Угольная очистка сырого продукта активированным углем марки Norit SA II (1,1 г) в EtOAc (200 мл) при противотоке и последующей кристаллизации (посредством частичного испарения EtOAc) позволяла получать твердый 7-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (3,71 г, 40%) белого цвета с чистотой 90,4% (пик ВЭЖХ, %, см. метод ВЭЖХ ниже), содержащий в качестве неразделяемой примеси 8,6% 7-йодо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (метод ВЭЖХ: фенильная колонка X-Bridge Phenyl column, 50×4,6 мм; подвижная фаза, A: вода/NCMe (95:5), B: NCMe, C: глициновый буфер pH 9; расход: 2,5 мл/мин; градиент от 90/5/5 (A/B/C) до 10/85/5 (A/B/C) в пределах 4 мин, изократические 10/85/5 (A/B/C) в течение 1 мин. Время удерживания: 1,37 мин (2-амино-4-бромопиридин), 2,54 мин (7-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин), 2,67 мин (7-йодо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин)).
Сравнительный пример 2 (согласно JACS. 2009, 131, 15080-15081)
7-Бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин
Смесь 2-амино-4-бромопиридина (0,50 г, 2,89 ммоль), бромида меди (I) (20,7 мг, 0,14 ммоль), моногидрата 1,10-фенантролина (28,9 мг, 0,14 ммоль), йодида цинка (92,3 мг, 0,29 ммоль), бензонитрила (298 мг, 0,29 мл, 2,89 ммоль) и 1,2-дихлорбензола (25 мл) нагревали в трехгорлой колбе объемом 100 мл до 130°C. В течение 22 ч через реакционную смесь выходил слабый поток воздуха в виде пузырьков (конверсия 69%, см. метод ВЭЖХ в примере 1.3). Затем темно-коричневую суспензию охлаждали до 0-5°C и фильтровали. Фильтрационный кек промывали EtOAc (30 мл) и смешанные фильтраты концентрировали в вакууме до испарения большей части EtOAc. Получившийся в результате раствор сырого продукта в 1,2-дихлорбензоле затем загружали в колонку с силикагелем с целью получить на выходе после хроматографии (соотношение гексана к EtOAc - от 9:1 до 7:3) твердый 7-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (345 мг, 41%) желтоватого цвета с чистотой 97,6% (пик ВЭЖХ, %, см. метод ВЭЖХ в сравнительном примере 1), содержащий в качестве неразделяемой примеси 1,4% 7-йодо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина.
Пример 1.1
7-Бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин
Смесь 2-амино-4-бромопиридина (10,0 г, 56,6 ммоль), бромида меди (I) (400 мг, 2,70 ммоль), моногидрата 1,10-фенантролина (560 мг, 2,80 ммоль) и бензонитрила (130 мл) нагревали в четырехгорлой колбе объемом 350 мл до 130°C. В течение 45 ч через реакционную смесь выходил слабый поток O2/N2 в виде пузырьков (5:95) (конверсия >99%, см. метод ВЭЖХ ниже). Затем темно-коричневую суспензию охлаждали до 0-5°C и фильтровали. Фильтрационный кек промывали ТВМЕ (50 мл) и сушили до получения твердого сырого 7-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (11,6 г, 75%) зеленого цвета с чистотой 100% (пик ВЭЖХ, %, см. метод ВЭЖХ ниже).
Угольная очистка сырого продукта активированным углем марки Norit SA II (2,5 г) в EtOAc (400 мл) при противотоке и последующей кристаллизации (посредством частичного испарения EtOAc) позволяла получать твердый 7-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (9,81 г, 63%) белого цвета с чистотой 100% (пик ВЭЖХ, %, метод ВЭЖХ: монолитная колонка Onyx monolithic С18 column, 100×4,6 мм; подвижная фаза, A: вода/NCMe (95:5), B: NCMe; расход: 2 мл/мин; градиент от 95/5 (A/B) до 15/85 (A/B) в пределах 3 мин, изократические 15/85 (A/B) в течение 2,5 мин, градиент от 15/85 (A/B) до 95/5 (A/B) в пределах 2 мин. Время удерживания: 2,50 мин (2-амино-4-бромопиридин), 3,39 мин (7-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин)).
По методу масс-спектрометрии с электронной ионизацией отношение массы к заряду составляет 273,99 (М+Н)+. (EI-MS: m/z=273,99 (М+Н)+)
Пример 1.2a-d
7-Бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин
Смесь 2-амино-4-бромопиридина (1,00 г, 5,66 ммоль), бромида меди (I) (41,5 мг, 0,28 ммоль), моногидрата 1,10-фенантролина (56,7 мг, 0,28 ммоль) и бензонитрила (13 мл) нагревали в четырехгорлой колбе объемом 100 мл до 110°C. В течение 23 ч через реакционную смесь выходил слабый поток O2/N2 в виде пузырьков (5:95) (конверсия >99%, см. метод ВЭЖХ в примере 1.1). Затем темно-коричневую суспензию охлаждали до 0-5°C и фильтровали. Фильтрационный кек промывали ТВМЕ (50 мл) и сушили до получения твердого сырого 7-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (1,21 г, 79%) зеленого цвета с чистотой 99,0% (пик ВЭЖХ, %, см. метод ВЭЖХ в примере 1.1).
Реакции, примеры которых приведены в Таблице 1, проводили согласно вышеописанной процедуре, но при повышенной температуре:
Пример 1.3
7-Бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин
Смесь 2-амино-4-бромопиридина (5,00 г, 28,9 ммоль), бромида меди (I) (207 мг, 1,44 ммоль), моногидрата 1,10-фенантролина (289 мг, 1,44 ммоль) и бензонитрила (125 мл) нагревали в трехгорлой колбе объемом 250 мл до 130°C. В течение 23 ч через реакционную смесь выходил слабый поток воздуха в виде пузырьков (конверсия 80%, см. метод ВЭЖХ ниже). Затем темно-коричневую суспензию охлаждали до 0-5°C и фильтровали. Фильтрационный кек промывали ТВМЕ (50 мл) и сушили до получения твердого сырого 7-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (4,87 г, 60%) зеленого цвета с чистотой 97,3% (пик ВЭЖХ, %, см. метод ВЭЖХ ниже).
Угольная очистка сырого продукта активированным углем марки Norit SA II (1,0 г) в EtOAc (200 мл) при противотоке и последующей кристаллизации (посредством частичного испарения EtOAc) позволяла получать твердый 7-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (3,97 г, 50%) белого цвета с чистотой 98,9% (пик ВЭЖХ, %, метод ВЭЖХ: колонка X-Bridge С18 column, 150×4,6 мм; подвижная фаза, A: вода/NCMe (95:5), B: NCMe, C: буфер NBu4HSO4 с pH 3-4; расход: 1,5 мл/мин; градиент от 90/0/10 (A/B/C) до 5/85/10 (A/B/C) в пределах 6 мин, изократические 5/85/10 (A/B/C) в течение 4 мин. Время удерживания: 2,25 мин (2-амино-4-бромопиридина), 3,00 мин (N-(4-бромо-пиридин-2-ил)-бензамидин), 6,40 мин (7-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин), 6,62 мин (7-йодо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин)).
Пример 1.4
7-Бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин
Смесь 2-амино-4-бромопиридина (5,00 г, 28,9 ммоль), бромида меди (I) (207 мг, 1,44 ммоль), моногидрата 1,10-фенантролина (289 мг, 1,44 ммоль) и бензонитрила (65 мл) нагревали в четырехгорлой колбе объемом 100 мл до 130°C. В течение 23 ч через реакционную смесь выходил слабый поток воздуха в виде пузырьков (конверсия >99%, см. метод ВЭЖХ в примере 1.3). Затем темно-коричневую суспензию охлаждали до 0-5°C и фильтровали. Фильтрационный кек промывали ТВМЕ (50 мл) и сушили до получения твердого сырого 7-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (6,13 г, 75%) зеленого цвета с чистотой 97,1% (пик ВЭЖХ, %, см. метод ВЭЖХ в примере 1.3).
Угольная очистка сырого продукта активированным углем марки Norit SA II (1,2 г) в EtOAc (220 мл) при противотоке и последующей кристаллизации (посредством частичного испарения EtOAc) позволяла получать твердый 7-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (5,23 г, 65%) белого цвета с чистотой 98,8% (пик ВЭЖХ, %, см. метод ВЭЖХ в примере 1.3).
Пример 1.5
7-Бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин
Смесь 2-амино-4-бромопиридина (5,00 г, 28,9 ммоль), бромида меди (I) (207 мг, 1,44 ммоль), моногидрата 1,10-фенантролина (289 мг, 1,44 ммоль) и бензонитрила (40 мл) нагревали в четырехгорлой колбе объемом 100 мл до 130°C. В течение 23 ч через реакционную смесь выходил слабый поток воздуха в виде пузырьков (конверсия 91%, см. метод ВЭЖХ в примере 1.3). Затем темно-коричневую суспензию охлаждали до 0-5°C и фильтровали. Фильтрационный кек промывали ТВМЕ (50 мл) и сушили до получения твердого сырого 7-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (6,39 г, 72%) зеленого цвета с чистотой 89,4% (пик ВЭЖХ, %, см. метод ВЭЖХ в примере 1.3).
Пример 1.6
7-Бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин
Смесь 2-амино-4-бромопиридина (5,00 г, 28,3 ммоль), бромида меди (I) (207 мг, 1,44 ммоль), моногидрата 1,10-фенантролина (284 мг, 1,44 ммоль) и бензонитрила (60 мл) нагревали в автоклаве объемом 380 мл до 130°C и перемешивали в течение 23 ч при давлении O2/N2 (5:95) в 20 бар. Затем после вентилирования и открытия автоклава (конверсия 100%, см. метод ВЭЖХ в примере 1.3) темно-коричневую реакционную суспензию охлаждали до 0-5°C и фильтровали. Фильтрационный кек промывали ТВМЕ (40 мл) и сушили до получения твердого сырого 7-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (5,12 г, 64%) зеленого цвета с чистотой 97,0% (пик ВЭЖХ, %, см. метод ВЭЖХ в примере 1.3).
Угольная очистка сырого продукта активированным углем марки Norit SA II (1,0 г) в EtOAc (200 мл) при противотоке и последующей кристаллизации (посредством частичного испарения EtOAc) позволяла получать твердый 7-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (4,18 г, 53%) белого цвета с чистотой 99,2% (пик ВЭЖХ, %, см. метод ВЭЖХ в примере 1.3).
Пример 1.7
7-Бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин
Смесь 2-амино-4-бромопиридина (5,00 г, 28,3 ммоль), бромида меди (I) (207 мг, 1,44 ммоль), моногидрата 1,10-фенантролина (284 мг, 1,44 ммоль) и бензонитрила (125 мл) нагревали в автоклаве объемом 380 мл до 130°C и перемешивали в течение 23 ч при давлении воздуха в 20 бар. Затем после вентилирования и открытия автоклава (конверсия 100%, см. метод ВЭЖХ в примере 1.3) темно-коричневую реакционную суспензию охлаждали до 0-5°C и фильтровали. Фильтрационный кек промывали ТВМЕ (40 мл) и сушили до получения твердого сырого 7-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (4,74 г, 60%) зеленого цвета с чистотой 97,7% (пик ВЭЖХ, %, см. метод ВЭЖХ в примере 1.3).
Угольная очистка сырого продукта активированным углем марки Norit SA II (0,9 г) в EtOAc (200 мл) при противотоке и последующей кристаллизации (посредством частичного испарения EtOAc) позволяла получать твердый 7-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (3,76 г, 48%) белого цвета с чистотой 99,4% (пик ВЭЖХ, %, см. метод ВЭЖХ в примере 1.3).
Пример 1.8
7-Бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин
Смесь 2-амино-4-бромопиридина (5,00 г, 28,3 ммоль), бромида меди (I) (207 мг, 1,44 ммоль), моногидрата 1,10-фенантролина (284 мг, 1,44 ммоль) и бензонитрила (60 мл) нагревали в автоклаве объемом 380 мл до 130°C и перемешивали в течение 23 ч при давлении O2/N2 (5:95) в 60 бар. Затем после вентилирования и открытия автоклава (конверсия 100%, см. метод газовой хроматографии (GC) ниже) темно-коричневую реакционную суспензию охлаждали до 0-5°C и фильтровали. Фильтрационный кек промывали ТВМЕ (40 мл) и сушили до получения твердого сырого 7-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (5,71 г, 74%) зеленого цвета с чистотой 100% (пик GC, %, метод газовой хроматографии: колонка J&W 113-5432 SE-54 (30 м, внутренний диаметр - 0,32 мм); температура печи сначала 80°C - 140°C (5°C/мин и держится в течение 5 мин), затем повышается до 280°C (10°C/мин и держится в течение 5 мин), температура инжектора - 250°C, температура детектора - 300°C, газ носитель - H2 (66 кПа), коэффициент деления - 1/20. Подготовка пробы: 1-1,5 мг пробы растворяли в 1 мл метанола, вводили 2 мкл пробы. Время удерживания: 10,4 мин (2-амино-4-бромопиридин), 12,1 мин (бензамид), 26,9 (3,5-дифенил-1,2,4-оксадиазол), 29,8 мин (7-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин)).
Пример 1.9
7-Бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин
Смесь 2-амино-4-бромопиридина (100,0 г, 0,566 моль), бромида меди (I) (4,15 г, 28,3 ммоль), моногидрата 1,10-фенантролина (5,67 г, 28,3 ммоль) и бензонитрила (600 мл) нагревали в автоклаве объемом 1,5 л до 130°C и перемешивали в течение 23 ч при постоянном расходе газа (O2/N2 8:92) в 200 мл/мин (постоянное давление - 20 бар). Затем после вентилирования и открытия автоклава (конверсия 100%, см. метод газовой хроматографии в примере 1.8) темно-коричневую реакционную суспензию охлаждали до 0-5°C и фильтровали. Фильтрационный кек промывали MeOH (600 мл) и сушили до получения твердого сырого 7-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (120,6 г, 78%) зеленого цвета с чистотой 100% (пик ВЭЖХ, %, см. метод газовой хроматографии в примере 1.8).
Пример 2
7-Йодо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин
Смесь 2-амино-4-йодопиридина (2,60 г, 11,8 ммоль), йодида меди (I) (115 мг, 0,60 ммоль), моногидрата 1,10-фенантролина (120 мг, 0,60 ммоль) и бензонитрила (33 мл) нагревали в четырехгорлой колбе объемом 100 мл до 130°C. В течение 23 ч через реакционную смесь выходил слабый поток O2/N2 (5:95) в виде пузырьков (конверсия 99%, см. метод ВЭЖХ ниже). Затем темно-коричневую суспензию охлаждали до 0-5°C и фильтровали. Фильтрационный кек промывали ТВМЕ (10 мл) и сушили до получения твердого сырого 7-йодо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (2,31 г, 61%) зеленого цвета с чистотой 100% (пик ВЭЖХ, %, см. метод ВЭЖХ ниже).
Угольная очистка сырого продукта активированным углем марки Norit SA II (0,6 г) в EtOAc (100 мл) при противотоке и последующей кристаллизации (посредством частичного испарения EtOAc) позволяла получать твердый 7-йодо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (1,82 г, 48%) белого цвета с чистотой 100% (пик ВЭЖХ, %, метод ВЭЖХ: монолитная колонка Onyx monolithic С18 column, 100×4,6 мм; подвижная фаза, А: вода/NCMe (95:5), В: NCMe; расход: 2 мл/мин; градиент от 95/5 (A/B) до 15/85 (A/B) в пределах 3 мин, изократические 15/85 (A/B) в течение 2,5 мин, градиент от 15/85 (A/B) до 95/5 (A/B) в пределах 2 мин. Время удерживания: 2,77 мин (2-амино-4-йодопиридин), 3,51 мин (7-йодо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин)).
По методу масс-спектрометрии с электронной ионизацией отношение массы к заряду составляет 321,98 (М+Н)+ (EI-MS: m/z=321,98 (М+Н)+).
Пример 3
7-Амино-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин
Смесь 2,4-диамино-пиридина (1,26 г, 11,5 ммоль), бромида меди (I) (82,8 мг, 0,57 ммоль), моногидрата 1,10-фенантролина (114,0 мг, 0,57 ммоль) и бензонитрила (13 мл) нагревали в трехгорлой колбе объемом 50 мл до 150°C. В течение 41 ч через реакционную смесь выходил слабый поток O2/N2 (5:95) в виде пузырьков (конверсия 42%, см. метод ВЭЖХ ниже). Затем реакционную смесь фильтровали. Получившийся в результате раствор чисто коричневого цвета выпаривали досуха, а сырой продукт очищали использующимся в хромотографии силикагелем (соотношение гексана к EtOAc - 2:8) с целью получить твердый 7-амино-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (0,72 г, 29%) светло желтого цвета с чистотой 99,0% (пик ВЭЖХ, %, метод ВЭЖХ: колонка X-Bridge С18 column, 150×4,6 мм; подвижная фаза, A: вода/NCMe (95:5), B: NCMe, C: буфер NBu4HSO4 с pH 3-4; расход: 1,5 мл/мин; градиент от 90/0/10 (A/B/C) до 5/85/10 (A/B/C) в пределах 6 мин, изократические 5/85/10 (A/B/C) в пределах 4 мин. Время удерживания: 0,95 мин (2,4-диамино-пиридин), 4,08 мин (7-амино-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин)).
По методу масс-спектрометрии с электронной ионизацией отношение массы к заряду составляет 211,09 (М+Н)+ (EI-MS: m/z=211,09 (М+Н)+).
Пример 4
7-Хлоро-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин
Смесь 2-амино-4-хлорпиридина (5,00 г, 38,9 ммоль), хлорида меди (I) (195 мг, 1,97 ммоль), моногидрата 1,10-фенантролина (390 мг, 1,97 ммоль) и бензонитрила (65 мл) нагревали в четырехгорлой колбе объемом 100 мл до 130°C. В течение 23 ч через реакционную смесь выходил слабый поток O2/N2 (5:95) в виде пузырьков (конверсия >99%, см. метод ВЭЖХ ниже). Затем темно-коричневую суспензию охлаждали до 0-5°C и фильтровали. Фильтрационный кек промывали ТВМЕ (50 мл) и сушили до получения твердого сырого 7-хлоро-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (7,09 г, 79%) зеленого цвета с чистотой 100% (пик ВЭЖХ, %, см. метод ниже).
Угольная очистка сырого продукта активированным углем марки Norit SA II (1,50 г) в EtOAc (240 мл) при противотоке и последующей кристаллизации (посредством частичного испарения EtOAc) позволяла получать твердый 7-хлоро-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (6,25 г, 70%) белого цвета с чистотой 100% (пик ВЭЖХ, %, метод: монолитная колонка Onyx Monolithic С18 column, 100×4,6 мм; подвижная фаза, A: вода с 5% NCME, B: NCMe; расход: 2 мл/мин; градиент от 95/5 (A/B) до 15/85 (A/B) в пределах 3 мин, изократические 15/85 (A/B) в течение 2,5 мин, градиент от 15/85 (A/B) до 95/5 (A/B) в пределах 2 мин. Время удерживания: 2,53 мин (2-амино-4-хлорпиридин), 3,31 мин (7-хлоро-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин)).
По методу масс-спектрометрии с электронной ионизацией отношение массы к заряду составляет 230,3 (М+Н)+ (EI-MS: m/z=230,3 (М+Н)+).
Пример 5
8-Бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин
Смесь 2-амино-3-бромопиридина (2,00 г, 11,2 ммоль), бромида меди (I) (240 мг, 1,64 ммоль), моногидрата 1,10-фенантролина (336 мг, 1,68 ммоль) и бензонитрила (25 мл) нагревали в трехгорлой колбе объемом 50 мл до 130°C. В течение 4 дней через реакционную смесь выходил слабый поток O2/N2 (5:95) в виде пузырьков (конверсия >99%, см. метод ВЭЖХ ниже). Затем темно-коричневую суспензию охлаждали до 0-5°C и фильтровали. Фильтрационный кек промывали ТВМЕ (10 мл) и сушили до получения твердого сырого 8-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (1,85 г, 60%) светло-коричневого цвета с чистотой 97,5% (пик ВЭЖХ, %, см. метод ВЭЖХ ниже).
Угольная очистка сырого продукта активированным углем марки Norit SA II (0,4 г) в EtOAc (65 мл) при противотоке и последующей кристаллизации (посредством частичного испарения EtOAc) позволяла получать твердый 8-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (1,07 г, 35%) желтоватого цвета с чистотой >99,9% (пик ВЭЖХ, %, метод ВЭЖХ: монолитная колонка Опух monolithic С18 column, 100×4,6 мм; подвижная фаза, A: вода/NCMe (95:5), B: NCMe; расход: 2,0 мл/мин; градиент от 95/5 (A/B) до 15/85 (A/B) в пределах 3 мин, изократические 15/85 (A/B) в течение 2,5 мин. Время удерживания: 2,34 мин (2-амино-3-бромопиридин), 3,32 мин (8-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин).
По методу масс-спектрометрии с электронной ионизацией отношение массы к заряду составляет 274,00 (М+Н)+ (EI-MS: m/z=274,00 (М+Н)+).
Пример 6
6-Бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин
Смесь 2-амино-5-бромопиридина (2,00 г, 11,6 ммоль), бромида меди (I) (160 мг, 1,09 моль), моногидрата 1,10-фенантролина (225 мг, 1,12 ммоль) и бензонитрила (25 мл) нагревали в трехгорлой колбе объемом 50 мл до 130°C. В течение 24 ч через реакционную смесь выходил слабый поток O2/N2 (5:95) в виде пузырьков (конверсия >97%, см. метод ВЭЖХ ниже). Затем темно-коричневую суспензию охлаждали до 0-5°C и фильтровали. Фильтрационный кек промывали ТВМЕ (10 мл) и сушили до получения твердого сырого 6-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (1,14 г, 36%) светло-коричневого цвета с чистотой 99,7% (пик ВЭЖХ, %, см. метод ВЭЖХ ниже).
Угольная очистка сырого продукта активированным углем марки Norit SA II (0,25 г) в EtOAc (40 мл) при противотоке и последующей кристаллизации (посредством частичного испарения EtOAc) позволяла получать твердый 6-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (0,83 г, 26%) белого цвета с чистотой>99,9% (пик ВЭЖХ, %, метод ВЭЖХ: монолитная колонка Опух monolithic С18 column, 100×4,6 мм; подвижная фаза, A: вода/NCMe (95:5), B: NCMe; расход: 2,0 мл/мин; градиент от 95/5 (A/B) до 15/85 (A/B) в пределах 3 мин, изократические 15/85 (A/B) в течение 2,5 мин. Время удерживания: 2,34 мин (2-амино-5-бромопиридин), 3,45 мин (6-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин).
По методу масс-спектрометрии с электронной ионизацией отношение массы к заряду составляет 274,00 (М+Н)+ (EI-MS: m/z=274,00 (М+Н)+).
Пример 7
2-Фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин
Смесь 2-амино-пиридина (2,00 г, 21,0 ммоль), бромида меди (I) (160 мг, 1,09 ммоль), моногидрата 1,10-фенантролина (225 мг, 1,12 ммоль) и бензонитрила (25 мл) нагревали в трехгорлой колбе объемом 50 мл до 130°C. В течение 27 ч через реакционную смесь выходил слабый поток O2/N2 (5:95) в виде пузырьков (конверсия >99%, см. метод ВЭЖХ ниже). Затем темно-коричневую суспензию охлаждали до 0-5°C и фильтровали. Фильтрат выпаривали при 60°C / 0,1 мбар досуха, а темно-коричневый остаток растворяли в DCM (30 мл). Органический раствор промывали водой (30 мл), высушивали сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали до получения 6,07 г сырого 2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина, содержащего примерно 4 г остаточного бензонитрила.
Угольная очистка сырого продукта активированным углем марки Norit SA II (0,90 г) в EtOAc (140 мл) при противотоке и последующей кристаллизации (посредством частичного испарения EtOAc и добавления гептана) позволяла получать твердый 2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (2,00 г, 48%) желтоватого цвета с чистотой >99,9% (пик ВЭЖХ, %, метод ВЭЖХ: монолитная колонка Onyx monolithic С18 column, 100×4,6 мм; подвижная фаза, A: вода/NCMe (95:5), B: NCMe; расход: 2,0 мл/мин; градиент от 95/5 (A/B) до 15/85 (A/B) в пределах 3 мин, изократические 15/85 (A/B) в течение 2,5 мин. Время удерживания: 1,63 мин (2-амино-пиридин), 2,85 мин (2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин).
По методу масс-спектрометрии с электронной ионизацией отношение массы к заряду составляет 196,09 (М+Н)+ (EI-MS: m/z=196,09 (М+Н)+).
Пример 8
7-Бензилокси-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин
Смесь 2-амино-4-бензилоксипиридина (2,00 г, 9,49 ммоль), бромида меди (I) (70 мг, 0,05 ммоль), моногидрата 1,10-фенантролина (95 мг, 0,05 ммоль) и бензонитрила (25 мл) нагревали в трехгорлой колбе объемом 50 мл до 130°C. В течение 23 ч через реакционную смесь выходил слабый поток O2/N2 (5:95) в виде пузырьков (конверсия >99%, см. метод ВЭЖХ ниже). Затем темно-коричневый раствор выпаривали при 60°C /0,1 мбар досуха, а темно-коричневый остаток растворяли в DCM (30 мл). Органический раствор промывали водой (30 мл), высушивали сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали до получения темного масла, содержащего сырой 7-бензилокси-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин и остатки бензонитрила.
Угольная очистка сырого продукта активированным углем марки Norit SA II (0,90 г) в EtOAc (120 мл) при противотоке, фильтрации и последующей кристаллизации (посредством частичного испарения EtOAc и добавления гептана) позволяла получать твердый 7-бензилокси-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (1,78 г, 62%) желтоватого цвета с чистотой >99,9% (пик ВЭЖХ, %, метод ВЭЖХ: монолитная колонка Onyx monolithic С18 column, 100×4,6 мм; подвижная фаза, A: вода/NCMe (95:5), B: NCMe; расход: 2,0 мл/мин; градиент от 95/5 (A/B) до 15/85 (A/B) в пределах 3 мин, изократические 15/85 (A/B) в течение 2,5 мин. Время удерживания: 3,40 мин (2-амино-4-бензилоксипиридин), 3,60 мин (7-бензилокси-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин).
По методу масс-спектрометрии с электронной ионизацией отношение массы к заряду составляет 302,13 (М+Н)+ (EI-MS: m/z=302,13 (М+Н)+).
Claims (23)
1. Способ получения производных 2-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина формулы I или его соли
где R1 представляет собой водород, галоген, возможно защищенную гидроксильную группу или возможно защищенную аминогруппу и
R2 представляет собой водород или галоген,
включающий взаимодействие соединения пиридина формулы II или его соли
где R1 и R2 представляют собой такие, как указано выше,
с бензонитрилом в присутствии Cu-катализатора, производного 1,10-фенантролина и смеси O2/N2, отличающийся тем, что никакие другие растворители, кроме участвующего в реакции бензонитрила, не применяют.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что температуру реакции выбирают между 80 и 170°C.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что температуру реакции выбирают между 110 и 150°C.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что давление реакции выбирают между 1 (100 кПа) и 100 бар (10 МПа).
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что концентрация соединения пиридина формулы II в бензонитриле составляет от 2 до 30 мас.%.
6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что концентрация соединения пиридина формулы II в бензонитриле составляет от 5 до 20 мас.%.
7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что применяют смесь O2/N2 с содержанием O2 от 1 до 21 об.%.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что применяют смесь O2/N2 с содержанием O2 от 3 до 8 об.%.
9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что производное 1,10-фенантролина представляет собой моногидрат 1,10-фенантролина.
10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что Cu-катализатор представляет собой CuBr в случае, когда R1 в соединении пиридина формулы II представляет собой бром, возможно защищенную гидроксильную группу или возможно защищенную аминогруппу,
представляет собой CuBr в случае, когда R1 в соединении пиридина формулы II представляет собой водород, a R2 представляет собой бром или водород,
представляет собой CuCl в случае, когда R1 в соединении пиридина формулы II представляет собой хлор, или
представляет собой CuI в случае, когда R1 в соединении пиридина формулы II представляет собой йод.
11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что Cu-катализатор представляет собой CuBr.
12. Способ по п. 1, отличающийся тем, что R1 в соединении пиридина формулы II представляет собой бром.
13. Способ по п. 1, отличающийся тем, что R2 представляет собой водород.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP12154786.3 | 2012-02-09 | ||
| EP12154786 | 2012-02-09 | ||
| PCT/EP2013/052362 WO2013117610A1 (en) | 2012-02-09 | 2013-02-07 | Process for the preparation of 2-phenyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2014134278A RU2014134278A (ru) | 2016-03-27 |
| RU2620379C2 true RU2620379C2 (ru) | 2017-05-25 |
Family
ID=47664298
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014134278A RU2620379C2 (ru) | 2012-02-09 | 2013-02-07 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ФЕНИЛ[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-а]ПИРИДИНА |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9115130B2 (ru) |
| EP (1) | EP2812330B1 (ru) |
| JP (1) | JP6122034B2 (ru) |
| KR (1) | KR20140128998A (ru) |
| CN (1) | CN104093718B (ru) |
| BR (1) | BR112014016427A8 (ru) |
| CA (1) | CA2858778A1 (ru) |
| ES (1) | ES2558618T3 (ru) |
| MX (1) | MX348447B (ru) |
| RU (1) | RU2620379C2 (ru) |
| WO (1) | WO2013117610A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107074845A (zh) | 2014-07-30 | 2017-08-18 | 持田制药株式会社 | 吡唑衍生物的制造方法 |
| EP3176168A4 (en) * | 2014-07-30 | 2018-05-02 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazole derivative manufacturing method |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4358454A (en) * | 1982-01-08 | 1982-11-09 | Schering Corporation | 1,3,4-Triazolo[1,5-a]pyridines |
| RU2296763C2 (ru) * | 2001-10-08 | 2007-04-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Амид 8-амино-[1.2.4]триазоло-[1.5-а]пиридин-6-карбоновой кислоты и содержащее его лекарственное средство |
| JP2011032225A (ja) * | 2009-08-03 | 2011-02-17 | Gifu Ichi | １，２，４−トリアゾール誘導体の製造方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8349824B2 (en) * | 2010-12-07 | 2013-01-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Triazolopyridine compounds |
-
2013
- 2013-02-07 JP JP2014556039A patent/JP6122034B2/ja active Active
- 2013-02-07 MX MX2014008814A patent/MX348447B/es active IP Right Grant
- 2013-02-07 BR BR112014016427A patent/BR112014016427A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-02-07 ES ES13702648.0T patent/ES2558618T3/es active Active
- 2013-02-07 EP EP13702648.0A patent/EP2812330B1/en not_active Not-in-force
- 2013-02-07 WO PCT/EP2013/052362 patent/WO2013117610A1/en not_active Ceased
- 2013-02-07 KR KR1020147022111A patent/KR20140128998A/ko not_active Ceased
- 2013-02-07 RU RU2014134278A patent/RU2620379C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-02-07 CA CA2858778A patent/CA2858778A1/en not_active Abandoned
- 2013-02-07 CN CN201380006265.6A patent/CN104093718B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-08-08 US US14/455,773 patent/US9115130B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4358454A (en) * | 1982-01-08 | 1982-11-09 | Schering Corporation | 1,3,4-Triazolo[1,5-a]pyridines |
| RU2296763C2 (ru) * | 2001-10-08 | 2007-04-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Амид 8-амино-[1.2.4]триазоло-[1.5-а]пиридин-6-карбоновой кислоты и содержащее его лекарственное средство |
| JP2011032225A (ja) * | 2009-08-03 | 2011-02-17 | Gifu Ichi | １，２，４−トリアゾール誘導体の製造方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| S. Ueda et al. "Facile Synthesis of 1,2,4-Triazoles via a Copper-Catalyzed Tandem Addition - Oxidative Cyclization" Journal ot the American Chemical Society, vol.131, N42, 2009, 15080-15081. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2812330A1 (en) | 2014-12-17 |
| HK1197244A1 (zh) | 2015-01-09 |
| CN104093718A (zh) | 2014-10-08 |
| KR20140128998A (ko) | 2014-11-06 |
| MX348447B (es) | 2017-06-13 |
| CN104093718B (zh) | 2016-05-04 |
| BR112014016427A8 (pt) | 2017-07-04 |
| US20140350259A1 (en) | 2014-11-27 |
| EP2812330B1 (en) | 2015-12-02 |
| WO2013117610A1 (en) | 2013-08-15 |
| US9115130B2 (en) | 2015-08-25 |
| BR112014016427A2 (pt) | 2017-06-13 |
| RU2014134278A (ru) | 2016-03-27 |
| MX2014008814A (es) | 2014-10-24 |
| JP6122034B2 (ja) | 2017-04-26 |
| ES2558618T3 (es) | 2016-02-05 |
| CA2858778A1 (en) | 2013-08-15 |
| JP2015511235A (ja) | 2015-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102026059B1 (ko) | 치환된 5-플루오로-1h-피라졸로피리딘의 제조 방법 | |
| KR101456839B1 (ko) | 광활성제 조성물 및 광활성제의 제조 방법 | |
| EP2279186A1 (en) | CONVERSION OF TRYPTOPHAN INTO ß-CARBOLINE DERIVATIVES | |
| JP2007022932A (ja) | アミノ酸−ｎ−カルボキシ無水物の製造方法 | |
| EP2914574A2 (en) | New process | |
| RU2620379C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ФЕНИЛ[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-а]ПИРИДИНА | |
| WO2023137007A1 (en) | Processes for the preparation of 4,6,7-trifluoro-1h-indole-2-carboxylic acid | |
| CA2960473A1 (en) | Processes for the preparation of tadalafil and intermediates thereof | |
| CN110177790B (zh) | 光学活性二氮杂螺[4.5]癸烷衍生物的拆分 | |
| KR101427221B1 (ko) | 플루복사민 자유 염기의 정제방법 및 이를 이용한 고순도 플루복사민 말레이트의 제조방법 | |
| JP5017101B2 (ja) | 不斉四置換炭素原子含有化合物の製法 | |
| KR20180118054A (ko) | 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법 | |
| JP7279134B2 (ja) | プロリンアミド化合物の製造方法 | |
| CN110003121A (zh) | 一种3,4-二氢喹唑啉衍生物及其制备方法、应用 | |
| HK40084559A (en) | Resolution of optically active diazaspiro[4.5]decane derivatives | |
| JP6997769B2 (ja) | ２－（６－ニトロピリジン－３－イル）－９Ｈ－ジピリド［２，３－ｂ；３’，４’－ｄ］ピロールの製造方法 | |
| CN113754579A (zh) | 一种吡啶衍生物的制备方法 | |
| CN117229280A (zh) | 卡莫瑞林的制备方法 | |
| CN120025261A (zh) | 一种2-氨酰基取代的l-苯丙氨酸的合成方法 | |
| Uoyama et al. | Preparation of biphenylene-and benzocyclooctene-fused heterocycles | |
| Liu et al. | 4-(Nitro)-diphenylammonium triflate (NDPAT) catalysed esterification of carboxylic acids with alcohols | |
| HK40011685A (en) | Resolution of optically active diazaspiro[4.5]decane derivatives | |
| HK40011685B (en) | Resolution of optically active diazaspiro[4.5]decane derivatives | |
| HK1197244B (en) | Process for the preparation of 2-phenyl-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridine derivatives | |
| KR20190037172A (ko) | 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200208 |