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WO2006112442A1 - ベンズイミダゾール化合物 - Google Patents

ベンズイミダゾール化合物 Download PDF

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WO2006112442A1
WO2006112442A1 PCT/JP2006/308069 JP2006308069W WO2006112442A1 WO 2006112442 A1 WO2006112442 A1 WO 2006112442A1 JP 2006308069 W JP2006308069 W JP 2006308069W WO 2006112442 A1 WO2006112442 A1 WO 2006112442A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
group
salt
compound
solvate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2006/308069
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Shuhei Miyazawa
Masanobu Shinoda
Tetsuya Kawahara
Nobuhisa Watanabe
Hitoshi Harada
Daisuke Iida
Hiroki Terauchi
Junichi Nagakawa
Hideaki Fujisaki
Atsuhiko Kubota
Masato Ueda
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai R&D Management Co Ltd
Original Assignee
Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to EP06731998A priority patent/EP1870409B1/en
Priority to CN2006800126056A priority patent/CN101160306B/zh
Priority to JP2007528143A priority patent/JP4949246B2/ja
Priority to HK08107942.6A priority patent/HK1117826B/xx
Priority to KR1020077023561A priority patent/KR101285696B1/ko
Priority to DK06731998.8T priority patent/DK1870409T3/da
Priority to BRPI0608400A priority patent/BRPI0608400B8/pt
Priority to CA2602610A priority patent/CA2602610C/en
Priority to PL06731998T priority patent/PL1870409T3/pl
Priority to NZ561920A priority patent/NZ561920A/en
Priority to AU2006237974A priority patent/AU2006237974B2/en
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a benzimidazole compound or a salt thereof or a solvate thereof useful as a gastric acid secretion inhibitor.
  • the present invention also relates to a benzimidazole compound useful as a therapeutic or prophylactic agent for a disease or symptom caused by gastric acid (particularly reflux esophagitis, symptomatic reflux esophagitis, gastric ulcer or duodenal ulcer), or a compound thereof. Relates to salts or solvates thereof.
  • Peptic ulcers such as gastric ulcer and duodenal ulcer are thought to occur as a result of the balance between attack factors such as acid and pepsin and defense factors such as mucus and blood flow causing self-digestion .
  • Patent Documents 1 and 2 Compounds particularly relevant to the present invention are described in Patent Documents 1 and 2, but the specific compounds described in these Patent Documents differ from the specific compounds of the present application in chemical structure.
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 91Z19712
  • Patent Document 2 JP-A-59-181277
  • Non-Patent Document 1 Digestion 1992; 51 (suppl 1): 59-67 Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to have an excellent gastric acid secretion inhibitory action useful as a therapeutic or preventive agent for a disease or symptom caused by gastric acid. It is to provide a novel compound that can be maintained high for a long time.
  • a benzimidazole compound having a novel chemical structure has an excellent gastric acid secretion inhibitory action, and further suppresses gastric acid secretion. It has long-lasting action and can maintain gastric pH high for a long time, and is particularly useful as a therapeutic or preventive agent for reflux esophagitis, symptomatic reflux esophagitis, gastric ulcer or duodenal ulcer, The present invention has been completed.
  • the present invention is a compound having the following general formula (1) or a salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention is also a medicament containing a compound having the above general formula (1) or a salt thereof or a solvent thereof.
  • the present invention is a gastric acid secretion inhibitor comprising a compound having the above general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof. Furthermore, the present invention provides a pharmaceutical composition containing a compound having the above general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof, or the above general formula (1) for producing a pharmaceutical composition. Or a salt thereof or a solvate thereof.
  • the present invention relates to a disease or symptom caused by gastric acid, specifically a gastric ulcer, duodenum, which contains a compound having the above general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof.
  • gastric acid specifically a gastric ulcer, duodenum
  • Preferable examples of "disease or symptom caused by gastric acid” include, for example, gastric ulcer, duodenal ulcer, anastomotic ulcer, reflux esophagitis, Zdlinger-Ellison syndrome, symptomatic reflux esophagitis, endoscopic negative Reflux esophagitis, non-erosive reflux esophagitis, or acute gastric mucosal lesions can be mentioned, and more preferable examples include reflux esophagitis, symptomatic reflux esophagitis, gastric ulcer or duodenal ulcer More preferred examples include (1) reflux esophagitis or symptomatic reflux esophagitis, or (2) gastric ulcer or duodenal ulcer.
  • the present invention is a Helicopacter pylori sterilizing agent or sterilizing aid containing the compound having the above general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof.
  • the “preventive agent” includes not only those administered before the onset of a disease or symptom but also a maintenance therapy agent or a recurrence preventing agent after healing.
  • sterilization aid refers to an agent that prepares an environment in which a sanitizing agent that is less effective under acidic conditions is effective.
  • R1 and R3 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, R2 may have 1 to 4 groups, each of which is also selected from the following Al group forces:
  • the group A1 in the above represents a group consisting of a halogen atom, a C16 alkyl group, a C16 alkoxy group, a C16 haloalkyl group, a C16 alkoxy C16 alkyl group and a hydroxyl group.
  • R4, R5, R6 and R7 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a C16 alkyl group, a C1-6 haloalkyl group, a C1-6 alkoxy group or a C1-6 nocturnal alkoxy group, Alternatively, R5 and R6 together represent a methylenedioxy group or an ethylenedioxy group, and W1 represents a single bond or a C1-8 linear or branched alkylene group.
  • W2 represents a hydrogen atom, a CI 6 alkyl group or a halogen atom. W2 can be present on the benzene ring in the same or different form.
  • nl represents 1 to 5
  • n2 represents 1 to 4
  • n3 represents 1 to 6.
  • C16 alkyl group means methyl, ethyl, n propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sbutyl, t-butyl, n pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl.
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • C16 alkoxy group means methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sbutoxy, tbutoxy, pentoxy, isopentoxy, 2-methylbutoxy, neopentoxy, hexyloxy, 4-methylpentoxy, 3-methylpentoxy, 2-methylpentoxy, 3,3 dimethylbutoxy, 2,2 dimethylbutoxy, 1,1-dimethylbutoxy, 1,2 dimethylbutoxy, 1,3 dimethylbutoxy or 2 , 3 means a straight or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as dimethylbutoxy group.
  • C 1 6 haloalkyl group means the above C 1-6 alkyl group substituted with 1 to 5 halogen atoms, for example, monofluoromethyl, monochloromethyl, mono Bromomethyl, mono-iodomethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, dibumomethyl, jodomethyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, tribromomethyl, triiodomethyl, 1 fluoroethyl, 2-fluoroethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl 1-chloroethinore, 2-chloroethinole, 2,2,2-trichloroethinole, 1-funoleo-oral propinole, 2-bromopropinore, 1-bromobutinole, 1-clonopentinole, 1-funoreo-hexenole group, etc.
  • C 1 6 haloalkoxy group means that the halogen atom is 1 to 5
  • the above-mentioned substituted CI-6 alkoxy group means, for example, monofluoromethoxy, monochloromethoxy, monobromomethoxy, monochloromethoxy, difluoromethoxy, dichloromethoxy, dibromomethoxy, jodomethoxy, Trifluoromethoxy, trichloromethoxy, tribromomethoxy, triodomethoxy, 1 fluorethyloxy, 2-fluorethyloxy, 2, 2, 2-trifluoroethyloxy, 1 chloroethyl Oxy, 2-chloroethyloxy, 2, 2, 2-trichloroethyloxy, 1 fluoropropyloxy, 2-bromopropyloxy, 1-bromobutoxy, 1 chloropentyloxy, 1 fluoroxyhexyl It means a group such as ruoxy.
  • dialkyloxy 16-alkyl group means the above C1-6 alkyl group that is mono-substituted with the above 16-alkoxy group, for example, methoxymethyl, ethoxy Methyl, propoxymethyl, 2-methoxyethyl, 2-methoxyethyl, 1-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, 3-ethoxypropyl, 4-methoxybutyl, 4-methoxybutyl, 4-propoxybutyl, 5-methoxypentyl, 5-ethoxypentyl, 5- This means a group such as propoxypentyl, 6-methoxyhexyl, 6-ethoxyhexyl and the like.
  • C1-8 linear or branched alkylene group includes methylene, ethylene, trimethylene, Tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, propylene (1-methylethylene), 1-methyl Rimechiren, means a group such as 2-methyl-trimethylene.
  • the "C1-6 alkyl group" of R1 is preferably a methyl group.
  • the "C1-6 alkyl group" of R3 is preferably a methyl group.
  • the "norogen atom" of R4, R5, R6 and R7 is preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and more preferably a fluorine atom.
  • the "C1-6 alkyl group" of R4, R5, R6 and R7 is preferably a methyl or ethyl group, and more preferably a methyl group.
  • the "C16 haloalkyl group" of R4, R5, R6 and R7 is preferably a monofluoromethyl, difluoromethyl or trifluoromethyl group, and more preferably a monofluoromethyl group.
  • the "di16alkoxy group" of R4, R5, R6 and R7 is preferably a methoxy or ethoxy group, and more preferably a methoxy group.
  • the "C1-6 haloalkoxy group" of R4, R5, R6 and R7 is preferably a monofluoromethoxy, monochloromethoxy, difluoromethoxy, dichloromethoxy, trifluoromethoxy or trichloromethoxy group. More preferably a monofluoromethoxy or difluoromethoxy group.
  • the "norogen atom" of Group A1 is preferably a fluorine atom.
  • the “C 1-6 alkyl group” in Group A1 is preferably a methyl, ethyl, or propyl group, more preferably a methyl or ethyl group, and most preferably a methyl group.
  • the "C16 alkoxy group" of Group A1 is preferably a methoxy or ethoxy group, and more preferably a methoxy group.
  • the "C1 6 haloalkyl group" of Group A1 is preferably a fluoromethyl or difluoromethyl group, and more preferably a fluoromethyl group.
  • the "C1-6 alkoxy C1-6 alkyl group" of Group A1 is preferably a methoxymethyl or ethoxymethyl group.
  • W1 is preferably a single bond, a methylene group or an ethylene group, and more preferably a methylene group.
  • the “Cl-6 alkyl group” of W2 is preferably a methyl group.
  • the “halogen atom” of W2 is preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and more preferably a fluorine atom.
  • the number of substituents on the benzene ring of W2 is preferably one.
  • W2 is preferably a hydrogen atom.
  • Nl is preferably 1 to 3, and more preferably 1 or 2.
  • N2 is preferably 1 or 2, and more preferably 1.
  • N3 is preferably 1 to 4, and more preferably 1 or 2.
  • the structural formula of a compound may represent a certain isomer for convenience.
  • 1S In the present invention, all geometrical isomers, optical isomers, rotational isomerism occurring in the structure of a compound are included in the present invention. Isomers, stereoisomers, tautomers, and the like, and mixtures of isomers, which are not limited to the description of the formula for convenience, and may be any one isomer or mixture.
  • the compound of the present invention may exist in an optically active form and a racemic form, but is not limited in the present invention and includes both.
  • crystal polymorphs may exist but are not limited in the same manner, and may be a single substance or a mixture of any of the crystal forms.
  • Solvates are included. Furthermore, a so-called metabolite produced by decomposing the compound (1) according to the present invention in vivo is also included in the present invention. Furthermore, compounds (so-called prodrugs) that produce the compound (1) of the present invention upon receipt of oxidation, reduction, hydrolysis, conjugation, etc. in vivo are also encompassed by the present invention.
  • the compound of the present invention forms a salt at the NH group at the 1- or 3-position in the benzimidazole skeleton.
  • the “salt” is not particularly limited as long as it is pharmacologically acceptable, and examples thereof include inorganic base salts and organic base salts.
  • the inorganic base salt include alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, transition metal salts such as zinc salt, aluminum salt or Ammonium salts and the like can be mentioned, and preferable examples of the organic salt include, for example, a jetylamine salt, a diethanolamine salt, a medamine salt, or an N, N, monodibenzylethylenediamine salt.
  • solvate of the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and specific examples include hydrates, ethanol solvates, acetone solvates and the like. Hydrate.
  • R1 is a hydrogen atom or a methyl group, a compound or a salt thereof or a solvate thereof
  • R1 is a methyl group, a compound or a salt thereof, or a solvate thereof
  • R2 may have 1 to 2 groups each selected from the following group A2, [0036] [Chemical 3]
  • W2 represents a hydrogen atom, a C16 alkyl group or a halogen atom (wherein W2 may be 1 to 3 on the benzene ring, the same or different).
  • Nl represents 1 to 5
  • n2 represents 1 to 4
  • n3 represents 1 to 6, and the compound or a salt thereof or a solvate thereof,
  • R3 is a hydrogen atom or a methyl group, a compound or a salt thereof or a solvate thereof,
  • R4 is a hydrogen atom, a compound or a salt thereof, or a solvate thereof
  • R6 is a hydrogen atom, a compound or a salt thereof, or a solvate thereof
  • R7 is a hydrogen atom, hydroxyl group, methyl group, ethyl group, methoxy group, ethoxy group or fluorine.
  • W2 is a hydrogen atom, a compound or a salt thereof, or a solvate thereof
  • nl is 1 to 3, a compound or a salt thereof, or a solvate thereof,
  • optical isomers a compound that has a better gastric acid secretion inhibitory production or a more durable gastric acid secretion inhibitory action is more preferable.
  • the compound of the present invention has an excellent gastric acid secretion inhibitory action, has more sustainability of the gastric acid secretion inhibitory action, can maintain the gastric pH high for a long time, and is safer and has an appropriate physicochemical property. Since it has stability, it is useful as an agent for treating or preventing a disease or symptom caused by gastric acid, particularly as a sterilizing agent or sterilizing aid for Helicopacter pylori.
  • the compound of the present invention can be produced by the method described below. However, the production method of the compound of the present invention is not limited to these.
  • Compound (1) of the present invention can be produced by the following method A.
  • Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7 and Wl have the same meaning as described above.
  • X2 represents a leaving group.
  • Examples of the leaving group for X2 include sulfo-loxy groups such as methanesulfo-loxy, p-toluenesulfo-loxy, trifluoromethanesulfo-loxy, halogen groups such as chlorine, bromine and iodine, or acetyloxy, trifluoro.
  • Examples include acyloxy groups such as loacetyloxy and propio-oxy, and methanesulfo-oxy, p-toluenesulfo-oxy, chlorine or acetyloxy.
  • This step is a step for producing compound (3a) or a salt thereof by reacting compound (3) with a leaving group introducing agent in the absence of a solvent or in the presence of a base in an inert solvent.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it can dissolve the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • Ethers or ethers and aromatic hydrocarbons It is a mixed solvent of elements, most preferably dichloromethane
  • Tetrahydrofuran or a mixed solvent of tetrahydrofuran and toluene.
  • Examples of the leaving group-introducing agent to be used include sulfone such as methanesulfuric chloride, p-toluenesulfuric chloride, trifluoromethanesulfuric chloride, and N-ferurubis (trifluoromethanesulfonimide). Examples thereof include methanesulfur chloride or p-toluenesulfur chloride, and most preferably methanesulfol chloride.
  • Examples of the base used include tertiary alkylamines such as trimethylamine and triethylamine, pyridine, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, and lithium hydroxide. Preferred is triethylamine or sodium hydroxide, and most preferred is triethylamine.
  • reaction temperature varies depending on the starting material, solvent, leaving group introducing agent and base, it is generally -50 ° C to 100 ° C, preferably 20 ° C to 40 ° C.
  • reaction time varies depending on the starting material, solvent, leaving group introducing agent, base and reaction temperature, it is generally 15 min to 12 hr, preferably 30 min to 2 hr.
  • the compound in this step can be used directly in the next step without isolation.
  • This step is a step for producing compound (3a) by reacting compound (3) with a chlorinating agent in the absence of a solvent or in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, four Halogenated hydrocarbons such as carbon chloride, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, benzotrifluoride, ethers such as jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether
  • halogenated hydrocarbons or aromatic hydrocarbons Preferred are halogenated hydrocarbons or aromatic hydrocarbons, and most preferred is dichloromethane, chloroform, or toluene.
  • chlorinating agent to be used examples include methanesulfonyl chloride, oxalic acid chloride, sodium chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, hydrochloric acid, and the like. It is thionyl and hydrochloric acid.
  • the base used include tertiary alkylamines such as trimethylamine and triethylamine, pyridine and the like, and preferably triethylamine.
  • the reaction temperature varies depending on the starting material, the solvent, and the chlorinating agent, and is usually 20 to 30 ° C, preferably 0 to 10 ° C.
  • reaction time varies depending on the starting materials, solvent, chlorinating agent and reaction temperature, it is generally 10 minutes or 6 hours, preferably 10 minutes to 2 hours.
  • brominating use reagents such as bromine Z red phosphorus, phosphorus tribromide, phosphorus pentabromide, etc., and when iodination, use reagents such as iodine Z red phosphorus. Can do.
  • bromide and iodide can be obtained by allowing a reagent such as sodium bromide or sodium iodide to act on the leaving group synthesized in step A-1.
  • compound (2) is reacted with compound (3a) or a salt thereof (particularly hydrochloride) in the absence of a solvent or in an inert solvent in the presence or absence of a base to give compound (4 ).
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not hinder the reaction.
  • Examples of the base used include inorganic bases such as sodium hydride, potassium hydride, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, N-methylmorpholine, triethylamine. , Tripropylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N-methylbiberidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picoline, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, 2,6-di (T-Butyl) -4-methylpyridine, quinoline, N, N-dimethylaniline, N, N—Gethinorea-phosphorus, 1,5-diazabicyclo [4.
  • inorganic bases such as sodium hydride, potassium hydride, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, N-methylmorpholine, triethylamine.
  • nona 5-en DBN
  • 14- Organic bases such as diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,8 diazabicyclo [5.4.0] unde force—7-en (DBU) are preferred, preferably hydrogenated
  • An inorganic base such as sodium, potassium hydride, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide or triethylamine, and most preferably sodium hydroxide or triethylamine.
  • the reaction temperature varies depending on the starting material, solvent and base, and is usually 0 to 100 ° C, preferably 10 to 50 ° C.
  • reaction time varies depending on the starting materials, solvent, base and reaction temperature, but is usually 30 minutes or 3 days.
  • This step is a step for producing the compound (1) of the present invention by reacting the compound (4) with an oxidizing agent in the absence or presence of a solvent.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • oxidizing agent examples include hydrogen peroxide, t-butyl hydroperoxide, cumene hydroperoxide, sodium periodate, peracetic acid, perbenzoic acid, 3-chloroperbenzoic acid, Urea peroxide-hydrogen addition compound ((NH) CO 'H 0), etc.
  • the asymmetric oxidation can be carried out by the methods described in the following literature: WO96 / 02535 Publication, WO2001 / 83473 Publication, WO2004 / 087702 Publication, WO2004 / 05288 1 Publication, WO2004 / 052882 Publication, Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 19-31., Chem. Rev. 2003, 103, 3651 — 3705., Tetrahedron Lett. 2004, 45, 9249-9252., Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4225— 4228. or Tetrahedron Asymmetry 2003, 14, 407—410.
  • compound (4) is carried out by reacting compound (4) with an oxidizing agent in the presence of an asymmetric inducer or an asymmetric induction catalyst.
  • peroxides such as hydrogen peroxide, tert-butyl hydroperoxide, urea hydroperoxide, and tamen hydroperoxide can be used. If the agent or asymmetric induction catalyst contains titanium, zirconium or hafnium, use tamen hydroxyperoxide, and if it contains vanadium, use hydrogen peroxide.
  • the oxidizing agent may be used in an excess amount relative to the compound (4), but is preferably 1.01 or 10 molar equivalent.
  • the asymmetric inducer or asymmetric induction catalyst contains titanium, it is 1.05 equivalent, when it contains zirconium or hafnium, 1.2 equivalent, and when vanadium contains 1.1 equivalent Are usually used.
  • an optically active titanium complex such as an optically active diol and titanium (IV) alkoxide and a complex of water or alcohols
  • An optically active zirconium complex such as an optically active diol and zirconium (IV) alkoxide complex (with or without water! /),
  • an optically active noble complex such as a complex of optically active diol and hafnium (IV) alkoxide
  • an optically active vanadium complex such as a complex of optically active Schiff base and vanadylacetylacetone
  • an optically active iron complex such as a complex of an optically active Schiff base and iron (III) acetylacetylacetonate
  • An optically active manganese complex of optically active Schiff base and manganese (III) for example, salen-manganese complex
  • An optically active tungsten complex composed of an optically active quinkona alkaloid and tungsten (III).
  • (+) or (1) -alkyl diols such as tartrate esters such as dimethyl tartrate, decyl tartrate, diisopropyl tartrate, dibutyl tartrate, and tartrate amides such as tetramethyldiamide tartrate,
  • Aromatic diols such as (R) or (S) -binaphthol.
  • optically active Schiff base examples include (S)-(-)-2- (3,5-di-tert-butylsalicylideneamino) -3,3-dimethyl-1-butanol, (1R, 2S Examples thereof include Schiff bases derived from substituted salicylaldehydes such as) -1-[(2-hydroxy-3,5-di-tert-butylbenzylidene) amino] indan-2-ol, and salen-type Schiff bases.
  • a base When performing asymmetric oxidation, a base can be added as necessary.
  • the base to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, such as inorganic base salt, organic base, and the like.
  • Power is preferably a tertiary amine such as diisopropylethylamine or triethylamine. Most preferred is diisopropylpropylamine.
  • the base is usually 0.1 to 1 equivalent relative to compound (4).
  • a base is usually not used.
  • Examples of the solvent used for the asymmetric oxidation include aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, and xylene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, and esters such as ethyl acetate.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, and xylene
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform
  • esters such as ethyl acetate.
  • an asymmetric inducer or catalyst containing titanium, zirconium, or nitrogen toluene or tert-butyl methyl ether is preferred, and an asymmetric inducer containing vanadium.
  • acetonitrile or dichloromethane is preferred. Addition of water is effective when using an asymmetric induction catalyst containing titanium.
  • Addition of water including the solvent, reactant (excluding oxidizing agent), and moisture content in the substrate is effective.
  • Molecular sieves 3A can also be used to control the amount of water.
  • the reaction temperature varies depending on the starting material, solvent and oxidant, and is usually from -100 to 100 ° C, preferably from 70 to 70 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting materials, solvent, oxidant and reaction temperature, but is usually 15 minutes or 72 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the compound obtained above can be converted into a salt by a conventional method.
  • the compound (1) is reacted with a base in the absence or presence of a solvent.
  • a solvent use is made of acetonitrile, alcohols such as methanol or ethanol, water or a mixed solvent of these solvents, preferably a mixed solvent of ethanol and water
  • the base is lithium hydroxide, hydroxide.
  • Sodium, alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as magnesium hydroxide, sodium methoxide, sodium!; — Butoxide, sodium t pentoxide Alkoxides such as magnesium methoxide, preferably sodium hydroxide is used as an aqueous solution.
  • the reaction temperature is usually 50 or 50 ° C, preferably 10 to 40 ° C.
  • the reaction time is usually 1 minute to 2 hours, preferably 1 minute to 1 hour.
  • Alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts can be exchanged with metal chlorides or metal sulfate compounds such as barium chloride, magnesium chloride, magnesium sulfate, and zinc sulfate in the absence or presence of a solvent.
  • metal salts such as barium, magnesium and zinc salts can be used.
  • Compound (1) can be obtained as a metal salt by subjecting it to a chlorination reaction after the oxidation reaction of compound (4) without undergoing an isolation operation.
  • Compound (2) and compound (3) which are intermediates in Method A above, are commercially available or can be easily produced from commercially available products by methods that are usually carried out by those skilled in the art. be able to.
  • the compound (3) can also be produced by the method B described below.
  • Rl, R2, R3 and Wl are as defined above, XI represents a halogen atom, preferably a chlorine atom, bromine atom or iodine atom, more preferably chlorine. Is an atom.
  • This step is a step of producing compound (6) by reacting compound (5) with a chlorinating agent in the absence of a solvent or in an inert solvent.
  • the solvent used is one that dissolves the starting material to some extent. And is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, ethers such as jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, and diethylene glycol dimethyl ether.
  • chlorinating agent include acetyl chloride, oxalic chloride, thiol chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, and the like, and preferably acetyl chloride.
  • the reaction temperature varies depending on the starting material, solvent, and chlorinating agent, and is usually 50 to 30 ° C, preferably -30 to 10.
  • reaction time varies depending on the starting materials, solvent, chlorinating agent and reaction temperature, it is generally 30 minutes or 8 hours, and preferably 1 to 5 hours.
  • reagents such as acetyl chloride, hydrogen bromide, bromine Z red phosphorus, phosphorus tribromide, phosphorus pentabromide, etc., and iodine iodine Z red
  • a reagent such as phosphorus or a reagent such as sodium after bromination can act.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it can dissolve the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • hexane, heptane, rigging-in, petroleum ether, etc. Aliphatic hydrocarbons, cycloform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, jetyl ether, diisopropyl ether Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, formamide, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide, amides such as N-methylpyrrolidone, Dimethyl sulfoxide, water or a mixed solvent of these Gerare, preferably, dimethyl sulfoxide, ether or amides, and most preferably a di
  • Examples of the base used include alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, lithium methoxide, Metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium-t-butoxide, alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, alkali metals prepared by alkali metals Examples thereof include alkoxides, n-butyllithium, lithium diisopropylamide, and the like, preferably an alkali metal hydride, and most preferably sodium hydride.
  • the reaction temperature varies depending on the starting material, solvent, and base. Usually, it is 0 to 100 ° C, and preferably 10 to 100 ° C when the alcohol (7), that is, R2-W1-OH is a primary alcohol. Yes, in the case of secondary alcohol, it is 50 to 100 ° C.
  • reaction time varies depending on the starting materials, solvent, base and reaction temperature, it is generally 15 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
  • acetic anhydride is reacted with compound (8) in the absence of a solvent and in the presence or absence of a base to produce an acetate ester of compound (3).
  • Examples of the base to be used include tertiary alkylamines such as trimethylamine, diisopropylethylamine and triethylamine, pyridine and the like, and triethylenamine is preferable.
  • the reaction temperature varies depending on the starting materials and the solvent, but is usually 20 to 150 ° C, preferably 20 to 60 ° C in the presence of a base, and 50 to 100 ° C in the absence of a base. It is.
  • the reaction time varies depending on the starting materials, the solvent, and the reaction temperature. Usually, the reaction time is 10 minutes to 6 hours, and preferably 30 minutes to 5 hours.
  • Step B-4 Hydrolysis This step is a step for producing a compound (3) by reacting a base with the compound obtained in step B-3 in the absence or presence of a solvent.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • Aliphatic hydrocarbons such as jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, chloroform, formaldehyde, dichloromethane, 1,2-dichloromouth ethane, tetrachloride
  • Halogenated carbon such as carbon Examples thereof include hydrides, formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, amides such as hexamethylphosphoric triamide, and mixed solvents thereof, preferably alcohols or alcohols.
  • a mixed solvent of water and water most preferably a mixed solvent of methanol and water.
  • Examples of the base used include alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate; alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide; lithium methoxy Metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium methoxide, potassium tert-butoxide; or ammonia such as ammonia water, concentrated ammonia monomethanol, etc., preferably alkali metal hydroxides Most preferred is sodium hydroxide.
  • the reaction temperature varies depending on the starting material, the solvent and the base, and is usually 0 to 60 ° C, preferably 10 to 40 ° C.
  • reaction time varies depending on the starting material, solvent, base and reaction temperature, but is usually 10 minutes to 6 hours.
  • the target compound in each step can be collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture may be brought to room temperature if desired, or ice-cooled, and neutralized with acid, alkali, oxidizing agent or reducing agent as appropriate, such as water and ethyl acetate.
  • acid, alkali, oxidizing agent or reducing agent as appropriate, such as water and ethyl acetate.
  • Add an organic solvent that is not miscible and does not react with the target compound and separate the layer containing the target compound.
  • a solvent that is immiscible with the obtained layer and does not react with the target compound is added, the layer containing the target compound is washed, and the layer is separated.
  • the target compound can be collected by drying using a desiccant such as potassium carbonate, anhydrous magnesium sulfate or anhydrous sodium sulfate, and distilling off the solvent. it can. If the layer is an aqueous layer, the target compound can be collected by lyophilization after electrically desalting.
  • a desiccant such as potassium carbonate, anhydrous magnesium sulfate or anhydrous sodium sulfate
  • the target compound is collected only by distilling off substances other than the target compound (for example, solvents, reagents, etc.) under normal pressure or reduced pressure. can do.
  • the target compound is first filtered by a filtration method.
  • the target compound collected by filtration is washed with an appropriate organic or inorganic solvent and dried to treat the mother liquor in the same manner as when the whole reaction mixture is liquid, thereby collecting further target compound. be able to.
  • the reagent or catalyst is present as a solid, or the reaction mixture as a whole is liquid, and only the reagent or catalyst is precipitated as a solid during the collection process, and If the target compound is dissolved in the solution, first remove the reagent or catalyst by filtration, wash the filtered reagent or catalyst with an appropriate organic or inorganic solvent, and combine the resulting washing solution with the mother liquor.
  • the target compound can be collected by treating the resulting mixture in the same manner as when the whole reaction mixture is liquid.
  • a compound other than the target compound contained in the reaction mixture does not inhibit the reaction in the next step, it can be used in the next step as the reaction mixture without isolating the target compound.
  • the purity of the target compound can usually be improved by a recrystallization method.
  • a single solvent that does not react with the target compound or A plurality of mixed solvents can be used.
  • the target compound is dissolved in a single or a plurality of solvents that do not react with the target compound at room temperature or under heating.
  • the target compound can be crystallized from the mixed solution by adding a power to cool the resulting mixed solution with ice water or the like, a force to stir or stand at room temperature, or a solvent having low solubility of the target product.
  • the purity of the target compound can be improved by various chromatographic methods. Generally, Merck silica gel 60 (70-230mesh or 340-400mesh), Fuji Silicon Chemical Co., Ltd. BW-300 (300mesh), or Yamazen Corporation disposable medium pressure preparative packed column ( Weakly acidic silica gels such as Neuflash can be used. If the target compound is basic and adsorption is too intense with the above-mentioned silica gels, propylamine-coated silica gel (200-350mesh) manufactured by Fuji Silysia Chemical Co., Ltd. NH silica gels such as preparative packed columns (Noise Flash 'Amino) can also be used.
  • the target compound when the target compound is bipolar or when elution with a highly polar solvent such as methanol is required, NAM-200H or NAM-300H manufactured by Nam Laboratories can be used. These silica gels do not react with the target compound!
  • the target compound with improved purity can be obtained by dissolving the target compound with a single or a plurality of solvents and distilling off the solvent.
  • the purity of the target compound can also be improved by distillation.
  • the target compound can be distilled by reducing the pressure of the target compound at room temperature or under normal pressure or reduced pressure.
  • the raw material compounds and various reagents in the production of the compound of the present invention may form solvates such as salts and hydrates. All of them vary depending on the starting materials, the solvent used, etc., and are not particularly limited as long as they do not inhibit the reaction.
  • the solvent to be used varies depending on the starting materials and reagents, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • various isomers for example, geometric isomer, optical isomer, rotational isomer, stereoisomer, tautomer, etc.
  • obtained for the compound (1) according to the present invention can be obtained by conventional separation means such as It can be purified and isolated by using recrystallization, diastereomeric salt method, enzyme resolution method, various chromatography (eg, thin layer chromatography, column chromatography, gas chromatography, etc.).
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is used as a medicine, it is usually used by mixing the compound of the present invention with an appropriate additive and formulating it. However, the above does not deny that the compound of the present invention is used as a drug as it is.
  • additives examples include excipients, binders, lubricants, disintegrating agents, coloring agents, flavoring agents, emulsifiers, surfactants, solubilizers, suspending agents, etc.
  • examples include tonicity agents, buffering agents, preservatives, antioxidants, stabilizers, absorption promoters, and the like, and these can be used in appropriate combinations as desired.
  • excipient examples include lactose, sucrose, glucose, corn starch, mannitol, sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, light anhydrous caustic acid, aluminum silicate, and calcium silicate. , Magnesium aluminate metasilicate, calcium hydrogen phosphate, etc.
  • binder examples include polybulal alcohol, methylcellulose, ethylcellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polypyrrolidone, macrogol and the like.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, talc, polyethylene glycol, colloidal silica, and the like.
  • disintegrant examples include crystalline cellulose, agar, gelatin, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, calcium citrate, dextrin, pectin, low-substituted hydroxypropenoresenorelose, canoleoxy methinoresenorelose, canolevo Xymethinoresenorelose strength
  • examples include sodium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch, carboxymethyl starch sodium, and the like.
  • colorant for example, ferric oxide, yellow ferric oxide, carmine, caramel, ⁇ -carotene, titanium oxide, talc, riboflavin sodium phosphate, yellow aluminum lake, etc.
  • ferric oxide yellow ferric oxide
  • carmine caramel
  • ⁇ -carotene titanium oxide
  • talc riboflavin sodium phosphate
  • yellow aluminum lake etc.
  • flavoring agent examples include cocoa powder, heart-bending brain, fragrance powder, heart-powered oil, dragon brain, cinnamon powder, and the like.
  • emulsifier or surfactant examples include stearyl triethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, glyceryl monostearate, sucrose fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, and the like.
  • solubilizer examples include polyethylene glycol, propylene glycol, benzyl benzoate, ethanol, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate.
  • the suspending agent includes, for example, polyvinyl alcohol, polypyrrole pyrrolidone, methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose.
  • Hydrophilic polymers such as hydroxypropyl cellulose, and the isotonic agent may include, for example, glucose, sodium chloride salt, mannitol, sorbitol, etc.
  • preservatives examples include methyl paraben, propyl paraben, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid, and the like.
  • antioxidant examples include sulfite, ascorbic acid, a-tocopherol and the like.
  • Examples of the stabilizer include those generally used in medicine.
  • the above preparations include tablets, powders, granules, capsules, syrups, and lozenges.
  • Oral preparations such as inhalants; suppositories, ointments, eye ointments, tapes, eye drops, nasal drops, ear drops, poultices, lotions, and injections. it can.
  • the oral preparation is formulated by appropriately combining the additives. If necessary, these surfaces can be coated.
  • the above external preparations are particularly excipients, binders, flavoring agents, emulsifiers, surfactants, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, preservatives, antioxidants, Formulate with appropriate combinations of stabilizers or absorption enhancers.
  • the injection is an emulsifier, surfactant, solubilizer, suspending agent, isotonic agent, buffer, preservative, antioxidant, stabilizer, or absorption enhancer.
  • emulsifier surfactant, solubilizer, suspending agent, isotonic agent, buffer, preservative, antioxidant, stabilizer, or absorption enhancer.
  • the amount used varies depending on the symptoms and age S, usually in the case of an oral preparation, 0.15 to 5000 mg (preferably ⁇ or 0.5 to 1500 mg), For external preparations, 0.5 to 1500 mg (preferably 1.5 to 500 mg) and for injections, 0.3 to 5000 mg (preferably 1 to 500 mg) are administered once a day or 2 No To Use in 6 divided doses.
  • 0.15 to 5000 mg preferably ⁇ or 0.5 to 1500 mg
  • 0.5 to 1500 mg preferably 1.5 to 500 mg
  • 0.3 to 5000 mg preferably 1 to 500 mg
  • the compound (1) of the present invention can be produced, for example, by the method described in the following examples, and the effect of the compound can be confirmed by the method described in the following test examples. However, these are exemplary, and the present invention is not limited to the following specific examples in any case.
  • Trietylamine Korean Wakugaku or Wako Pure Chemical Industries
  • Lithium aluminum hydride (Wako Pure Chemical Industries)
  • Lithium aluminum hydride (Wako Pure Chemical Industries)
  • Tetraptylammonium fluoride (1N tetrahydrofuran solution) (Aldrich) 10% palladium / carbon (N.E.CHEMCAT)
  • 1,3-Dioxolane-2,2-diyldimethanol (4 g, 29.8 mmol), methyl propiool acetate (5.6) separately obtained by the same method as described in (4a) to (4c) above ml, 44.6 mmol), triethyl orthoformate (5.2 ml, 31.3 mmol) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (163 mg, 0 • 856 mmol) were stirred at room temperature for 3 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate were added thereto, and the organic layer was washed twice with water and with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated.
  • Benzoyl chloride (12 ml, 103 mmol) was added dropwise to a solution of hydroxyacetone (5 g, 67.5 mmol) in pyridine (25 ml) -THF (10 ml) at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at room temperature for 43 hours. Ice was added to the reaction mixture and diluted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • the combined organic layers were washed with water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated.
  • the obtained residue was dissolved in ethanol (6 ml), to which 2-mercaptobenzimidazole (150 mg, 1.00 mmol) and sodium hydroxide (160 mg, 4.00 mmol) were added, and 16.5 at room temperature. Stir for hours. After concentrating the reaction solution, NH silica gel was added to the residue, and the mixture was dried.
  • the reaction mixture was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: heptane / ethyl acetate) to give the title compound (305 mg, yield: 55.1%) as a pale yellow foam.
  • the organic layer is dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated, and the residue is purified by silica gel column chromatography.
  • the product was purified by filtration (elution solvent: heptane / ethyl acetate, ethyl acetate / methanol) to obtain the title compound (1.69 g, yield: 43.3%) as a yellow oil.
  • Lithium aluminum hydride (4.38g, 0.115mol) was added to a solution of 2,2-dimethyl-1,3-dioxane-5-one (15g, 0.115mol) in jetyl ether (150ml) under nitrogen atmosphere for 1 hour. And 0 force at 8 ° C.
  • Water (4.2 ml), 5N aqueous sodium hydroxide solution (4.2 ml), and water (1 2.8 ml) were added dropwise to the reaction solution in this order at 0 to 10 ° C, then dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and reduced pressure Concentration gave the title compound (14.2 g, 93.4%) as a colorless oil.
  • the yield of the obtained title compound was 85.7% for the three lots in total.

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Description

明 細 書
ベンズイミダゾールイ匕合物
技術分野
[0001] 本発明は、胃酸分泌抑制剤として有用なベンズイミダゾールイ匕合物もしくはその塩 またはそれらの溶媒和物に関する。
また、本発明は、胃酸に起因する疾患または症状 (特に、逆流性食道炎、症候性逆 流性食道炎、胃潰瘍または十二指腸潰瘍)の治療または予防剤として有用なベンズ イミダゾールイ匕合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物に関する。
背景技術
[0002] 胃潰瘍、十二指腸潰瘍等の消化性潰瘍は、酸、ペプシン等の攻撃因子と、粘液、 血流等の防御因子とのバランスが崩れ、自己消化を引き起こす結果、発生すると考 えられている。
[0003] 消化性潰瘍の治療は、内科的に実施するのが原則であり、種々の薬物療法が試み られている。特に最近、胃壁細胞に存在し、胃酸分泌の最終過程を司る酵素である H+,K+-ATPaSeを特異的に阻害し、酸分泌を抑え、結果、自己消化を防止する薬 剤、例えば、オメブラゾール、ェソメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール、 ラベブラゾール等が開発され、臨床で用いられて 、る。
[0004] これらの薬剤も、優れた治療効果を有するが、より胃酸分泌抑制作用の持続性に 富み、より安全で、適度な物理ィ匕学的安定性を有する薬剤がさらに求められている。 特に、逆流性食道炎の治癒率は、胃内 pHを長時間高く維持することにより上昇する との示唆もある (非特許文献 1)
[0005] 本発明に特に関連する化合物が、特許文献 1または 2に記載されているが、これら 特許文献に記載された具体的化合物と本願の具体的化合物とは化学構造において 相違する。
[0006] 特許文献 1：国際公開第 91Z19712号パンフレット
特許文献 2 :特開昭 59— 181277号公報
非特許文献 1 : Digestion 1992;51(suppl 1):59- 67 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 本発明の課題は、胃酸に起因する疾患または症状の治療または予防剤として有用 な優れた胃酸分泌抑制作用を有し、より胃酸分泌抑制作用の持続性に富み、胃内 p Hを長時間高く維持できる新規ィ匕合物を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明者らは、上記課題を解決すベぐ精力的に研究を重ねた結果、新規な化学 構造を有するベンズイミダゾール化合物が優れた胃酸分泌抑制作用を有し、より胃 酸分泌抑制作用の持続性に富み、胃内 pHを長時間高く維持でき、特に、逆流性食 道炎、症候性逆流性食道炎、胃潰瘍または十二指腸潰瘍の治療または予防剤とし て有用であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、下記一般式（1)を有する化合物もしくはその塩またはそれら の溶媒和物である。
[0009] [化 1]
Figure imgf000004_0001
また、本発明は、上記一般式（1)を有する化合物もしくはその塩またはそれらの溶 媒和物を含有する医薬である。
さらに、本発明は、上記一般式（1)を有する化合物もしくはその塩またはそれらの 溶媒和物を含有する、胃酸分泌抑制剤である。 またさらに、本発明は、上記一般式（1)を有する化合物もしくはその塩またはそれら の溶媒和物を含有する医薬組成物、あるいは、医薬組成物を製造するための、上記 一般式（1)を有する化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の使用である。
[0011] またさらに、本発明は、上記一般式（1)を有する化合物もしくはその塩またはそれら の溶媒和物を含有する、胃酸に起因する疾患または症状、具体的には、胃潰瘍、十 二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎 (再燃'再発を繰り返すものを含む)、 Zollin ger-Ellison症候群、症候性逆流性食道炎、内視鏡陰性逆流性食道炎、非びらん性 逆流性食道炎、胃食道逆流症、 NUD (Non-Ulcer Dysp印 sia) (非潰瘍性消化不良）、 咽喉頭異常、 Barrett食道、 NSAID潰瘍、胃炎、胃出血、出血性胃炎、消化管出血、 消化性潰瘍、出血性潰瘍、ストレス潰瘍、胃過酸症、消化不良、胃不全、高齢者潰 瘍、難治性潰瘍、急性胃粘膜病変、胸焼け、睡眠時無呼吸症時の胸焼け、歯ぎしり 、胃痛、胃もたれ、むかつき、吐き気、顎関節症または胃びらんの治療または予防剤 である。
[0012] 「胃酸に起因する疾患または症状」の好適例としては、例えば、胃潰瘍、十二指腸 潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、 Zdlinger-Ellison症候群、症候性逆流性食道炎 、内視鏡陰性逆流性食道炎、非びらん性逆流性食道炎または急性胃粘膜病変等を あげることができ、より好適な例としては、逆流性食道炎、症候性逆流性食道炎、胃 潰瘍または十二指腸潰瘍をあげることができ、さらに好適な例としては、（1)逆流性 食道炎もしくは症候性逆流性食道炎、または (2)胃潰瘍もしくは十二指腸潰瘍をあ げることができる。
[0013] 一方、本発明は、上記一般式（1)を有する化合物もしくはその塩またはそれらの溶 媒和物を含有する、へリコパクター 'ピロリ菌の除菌剤または除菌補助剤である。 なお、上記「予防剤」には、疾患または症状の発症前に投与するものの他、治癒後 の維持療法剤または再発防止剤も含まれる。
なおまた、上記「除菌補助剤」とは、酸性条件下では効果を奏し難い除菌剤が効果 を奏するような環境を整える薬剤を ヽぅ。
[0014] 上記式（1)中、
R1および R3は、同一または異なって、水素原子または C 1—6アルキル基を示し、 R2は、それぞれ下記 Al群力も選ばれる 1〜4個の基を有していてもよい、
[0015] [化 2]
Figure imgf000006_0001
で表わされる基を示す。
[0016] 上記における A1群は、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、 C1 6アルコキシ基、 C 1 6ハロアルキル基、 C1 6アルコキシ C1 6アルキル基および水酸基からなる 群を示す。
R4、 R5、 R6および R7は、同一または異なって、水素原子、水酸基、ハロゲン原子 、 C1 6アルキル基、 C1— 6ハロアルキル基、 C1— 6アルコキシ基または C1— 6ノヽ 口アルコキシ基を示す力、あるいは、 R5と R6が一緒になつて、メチレンジォキシ基ま たはエチレンジォキシ基を示し、 W1は、単結合または C1— 8の直鎖もしくは分枝鎖 のアルキレン基を示す。 W2は、水素原子、 CI 6アルキル基またはハロゲン原子を示す。なお、 W2は、ベ ンゼン環上に 1ないし 3個、同一または異なって存在することができる。
nlは、 1乃至 5を示し、 n2は、 1乃至 4を示し、 n3は、 1乃至 6を示す。
[0017] 本明細書において、「C1 6アルキル基」とは、メチル、ェチル、 n プロピル、イソ プロピル、 n—ブチル、イソブチル、 s ブチル、 tーブチル、 n ペンチル、イソペンチ ル、 2—メチルブチル、ネオペンチル、 1 ェチルプロピル、 n—へキシル、イソへキシ ル、 3—メチルペンチル、 2—メチルペンチル、 1ーメチルペンチル、 3, 3 ジメチル ブチル、 2, 2—ジメチルブチル、 1, 1ージメチルブチル、 1, 2—ジメチルブチル、 1, 3 ジメチノレブチノレ、 2, 3 ジメチノレブチノレ、 1ーェチノレブチノレまたは 2 ェチノレブ チル基のような炭素数 1乃至 6個の直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。 本明細書において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子または ヨウ素原子を意味する。
[0018] 本明細書において、「C1 6アルコキシ基」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ィ ソプロボキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 s ブトキシ、 t ブトキシ、ペントキシ、イソペン トキシ、 2 メチルブトキシ、ネオペントキシ、へキシルォキシ、 4ーメチルペントキシ、 3 ーメチルペントキシ、 2—メチルペントキシ、 3, 3 ジメチルブトキシ、 2, 2 ジメチル ブトキシ、 1, 1ージメチルブトキシ、 1, 2 ジメチルブトキシ、 1, 3 ジメチルブトキシ または 2, 3 ジメチルブトキシ基のような炭素数 1乃至 6個の直鎖または分枝鎖のァ ルコキシ基を意味する。
[0019] 本明細書において、「C1 6ハロアルキル基」とは、上記ハロゲン原子が 1乃至 5個 置換した上記 C 1—6アルキル基を意味し、例えば、モノフルォロメチル、モノクロロメ チル、モノブロモメチル、モノョードメチル、ジフルォロメチル、ジクロロメチル、ジブ口 モメチル、ジョードメチル、トリフルォロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨ 一ドメチル、 1 フルォロェチル、 2—フルォロェチル、 2, 2, 2—トリフルォロェチル、 1—クロロェチノレ、 2—クロロェチノレ、 2, 2, 2—トリクロロェチノレ、 1—フノレオ口プロピノレ 、 2—ブロモプロピノレ、 1ーブロモブチノレ、 1 クロ口ペンチノレ、 1ーフノレオ口へキシノレ 基等を意味する。
[0020] 本明細書において、「C1 6ハロアルコキシ基」とは、上記ハロゲン原子が 1乃至 5 個置換した上記 CI— 6アルコキシ基を意味し、例えば、モノフルォロメトキシ、モノク 口ロメトキシ、モノブロモメトキシ、モノョードメトキシ、ジフルォロメトキシ、ジクロロメトキ シ、ジブロモメトキシ、ジョードメトキシ、トリフルォロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリブロ モメトキシ、トリョードメトキシ、 1 フルォロェチルォキシ、 2—フルォロェチルォキシ、 2, 2, 2—トリフルォロェチルォキシ、 1 クロロェチルォキシ、 2—クロロェチルォキ シ、 2, 2, 2—トリクロロェチルォキシ、 1 フルォロプロピルォキシ、 2—ブロモプロピ ルォキシ、 1ーブロモブチルォキシ、 1 クロ口ペンチルォキシ、 1 フルォ口へキシ ルォキシ等の基を意味する。
[0021] 本明細書において、「じ1 6ァルコキシーじ1 6ァルキル基」とは、上記じ1 6ァ ルコキシ基で 1置換された上記 C1— 6アルキル基を意味し、例えば、メトキシメチル、 エトキシメチル、プロポキシメチル、 2—メトキシェチル、 2—エトキシェチル、 1ーメトキ シェチル、 3—メトキシプロピル、 3—エトキシプロピル、 4ーメトキシブチル、 4ーェトキ シブチル、 4 プロポキシブチル、 5—メトキシペンチル、 5—エトキシペンチル、 5— プロポキシペンチル、 6—メトキシへキシル、 6—エトキシへキシル等の基を意味する 本明細書において、「C1— 8の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン基」としては、メチレ ン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、へキサメチレン、プロピレ ン（1—メチルエチレン）、 1—メチルトリメチレン、 2—メチルトリメチレン等の基を意味 する。
[0022] 上記 R1の「C1— 6アルキル基」は、好適には、メチル基である。
[0023] 上記 R3の「C1— 6アルキル基」は、好適には、メチル基である。
[0024] 上記 R4、 R5、 R6および R7の「ノヽロゲン原子」は、好適には、フッ素または塩素原 子であり、さらに好適には、フッ素原子である。
[0025] 上記 R4、 R5、 R6および R7の「C1— 6アルキル基」は、好適には、メチルまたはェ チル基であり、さらに好適には、メチル基である。
[0026] 上記 R4、 R5、 R6および R7の「C1 6ハロアルキル基」は、好適には、モノフルォ ロメチル、ジフルォロメチルまたはトリフルォロメチル基であり、さらに好適には、モノフ ルォロメチル基である。 [0027] 上記 R4、 R5、 R6および R7の「じ1 6ァルコキシ基」は、好適には、メトキシまたは エトキシ基であり、さらに好適には、メトキシ基である。
[0028] 上記 R4、 R5、 R6および R7の「C1—6ハロアルコキシ基」は、好適には、モノフルォ ロメトキシ、モノクロロメトキシ、ジフルォロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリフルォロメトキ シまたはトリクロロメトキシ基であり、さらに好適には、モノフルォロメトキシまたはジフ ルォロメトキシ基である。
[0029] 上記 A1群の「ノヽロゲン原子」は、好適には、フッ素原子である。
上記 A1群の「C 1—6アルキル基」は、好適には、メチル、ェチルまたはプロピル基 であり、さらに好適には、メチルまたはェチル基であり、最も好適には、メチル基であ る。
[0030] 上記 A1群の「C1 6アルコキシ基」は、好適には、メトキシまたはエトキシ基であり、 さらに好適には、メトキシ基である。
[0031] 上記 A1群の「C1 6ハロアルキル基」は、好適には、フルォロメチルまたはジフル ォロメチル基であり、さらに好適には、フルォロメチル基である。
[0032] 上記 A1群の「C1— 6アルコキシ C1— 6アルキル基」は、好適には、メトキシメチ ルまたはエトキシメチル基である。
上記 W1は、好適には、単結合、メチレン基またはエチレン基であり、さらに好適に は、メチレン基である。
上記 W2の「Cl— 6アルキル基」は、好適には、メチル基である。
上記 W2の「ハロゲン原子」は、好適には、フッ素原子または塩素原子であり、さらに 好適には、フッ素原子である。
上記 W2のベンゼン環上の置換基数は、好適には、 1個である。
上記 W2は、好適には、水素原子である。
上記 nlは、好適には、 1乃至 3、さらに好適には、 1または 2である。
上記 n2は、好適には、 1または 2、さらに好適には、 1である。
上記 n3は、好適には、 1乃至 4であり、さらに好適には、 1または 2である。
[0033] 本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがある 1S 本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、光学異性体、回転異性 体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式 の記載に限定されるものではなぐいずれか一方の異性体でも混合物でもよい。従つ て、本発明の化合物には、光学活性体およびラセミ体が存在することがありうるが、本 発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することも あるが同様に限定されず、いずれかの結晶形の単一物であっても混合物であっても よぐそして、本発明に係る化合物には無水物と溶媒和物 (特に水和物）とが包含さ れる。さらに、本発明に係る化合物（1)が生体内で分解されて生じる、いわゆる代謝 物も本発明に包含される。またさらに、生体内で酸化、還元、加水分解、抱合等の代 謝を受けて本発明の化合物（1)を生成する化合物 (いわゆるプロドラッグ)も本発明 に包含される。
[0034] 本発明の化合物は、上記一般式（1)において、ベンズイミダゾール骨格における、 1または 3位の NH基にお!、て塩を形成する。
その「塩」は、薬理学的に許容されるものであれば特に限定されず、例えば、無機 塩基塩または有機塩基塩等があげられる。
無機塩基塩の好ましい例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等 のアルカリ金属塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、亜 鉛塩等の遷移金属塩、アルミニウム塩あるいはアンモ-ゥム塩等があげられ、有機塩 基塩の好ましい例としては、例えば、ジェチルァミン塩、ジエタノールアミン塩、メダル ミン塩または N, N，一ジベンジルエチレンジァミン塩等があげられる。
本発明の「溶媒和物」は、医薬として許容されるものであれば特に限定はないが、 具体的には、水和物、エタノール和物、アセトン和物等があげられ、好適には、水和 物である。
[0035] 本発明の一般式（1)の化合物のうち、好適なものとしては以下のものを挙げることが できる：
(2) R1が、水素原子またはメチル基である、化合物もしくはその塩またはそれらの溶 媒和物、
(3) R1が、メチル基である、化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、
(4) R2が、それぞれ下記 A2群から選ばれる 1〜2個の基を有して 、てもよ 、、 [0036] [化 3]
Figure imgf000011_0001
[0037] で表される基 (W2は、水素原子、 C1 6アルキル基またはハロゲン原子を示し (但し 、 W2は、ベンゼン環上に 1ないし 3個、同一または異なって存在することができる。 ) 、 nlは、 1乃至 5を示し、 n2は、 1乃至 4を示し、 n3は、 1乃至 6を示す。）である、化合 物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、
<A2群 > フッ素原子、メチル基、ェチル基、プロピル基、メトキシ基およびモノフル ォロメチル基、
(5)R2が、
[0038] [化 4]
Figure imgf000012_0001
[0039] で表される基である、化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、
(6)
R2が、
[0040] [化 5]
Figure imgf000013_0001
で表される基である、化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、
(7) R3が、水素原子またはメチル基である、化合物もしくはその塩またはそれらの溶 媒和物、
(8) R3が、メチル基である、化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、
(9) R4が、水素原子、水酸基、メチル基、ェチル基、メトキシ基、エトキシ基またはフ ッ素原子である、化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、
(10) R4が、水素原子、メチル基またはフッ素原子である、化合物もしくはその塩また はそれらの溶媒和物、
(11) R4が、水素原子である、化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、
(12) R5が、水素原子、水酸基、メチル基、ェチル基、メトキシ基、エトキシ基またはフ ッ素原子である、化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、
(13) R5が、水素原子、メチル基またはフッ素原子である、化合物もしくはその塩また はそれらの溶媒和物、
(14) R5が、水素原子である、化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、
(15) R6が、水素原子、水酸基、メチル基、ェチル基、メトキシ基、エトキシ基またはフ ッ素原子である、化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、
(16) R6が、水素原子、メチル基またはフッ素原子である、化合物もしくはその塩また はそれらの溶媒和物、
(17) R6が、水素原子である、化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、
(18) R7が、水素原子、水酸基、メチル基、ェチル基、メトキシ基、エトキシ基またはフ ッ素原子である、化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、
(19) R7が、水素原子、メチル基またはフッ素原子である、化合物もしくはその塩また はそれらの溶媒和物、
(20) R7が、水素原子である、化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、
(21) W1が、単結合、メチレン基またはエチレン基である、化合物もしくはその塩また はそれらの溶媒和物、
(22) W1が、メチレン基である、化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、
(23) W2が、水素原子である、 化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、
(24) nlが、 1乃至 3である、 化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、
(25) nlが、 1または 2である、化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、
(26) n2が、 1または 2である、化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、
(27) n3が、 1乃至 4である、化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、
(28) n3が、 1または 2である、化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
また、 R1を（2)または（3)から選択し、 R2を (4)または（6)から選択し、
R3を（7)または（8)力も選択し、 R4を（9)ないし（ 11)力 選択し、 R5を（ 12)な 、し (14)力 選択し、 R6を（15)ないし（17)力 選択し、 R7を（18)ないし（20)力 選択 し、 W1を（21)または（22)力 選択し、 W2を（23)力 選択し、 nlを（24)または（25 )から選択し、 n2を（26)力も選択し、 n3を（27)または（28)力も選択し、任意に組み 合わせて得られる化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物も、好適である。 本発明の具体的化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物のうち、好適な化 合物は、
2— [[[4 [(5, 5 ジメチルー 1, 3 ジォキサン一 2—ィル)メトキシ]— 3—メチルビ リジン一 2—ィル]メチル]スルフィエル] - 1H-ベンズイミダゾール、
2— [[[4 (5, 7 ジォキサスピロ [2. 5]ォクタ一 6—ィルメトキシ)一 3—メチルピリジ ン 2—ィル]メチル]スルフィエル] - 1H-ベンズイミダゾール、
2— [ [ [3—メチル 4— (1, 5, 9 トリオキサスピロ [5. 5]ゥンデ力一 3—ィルメトキ シ）ピリジン 2—ィル]メチル]スルフィエル]— 1H—ベンズイミダゾール、
2- [ [ [4- [ (2, 2 ジメチル一 1, 3 ジォキサン一 5—ィル)メトキシ]— 3, 5 ジ メチルピリジン 2—ィル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾール、
2—[[[3—メチルー4 [2—（8—メチルー1, 4, 7, 9ーテトラオキサスピロ [4.5] デカ 8 ィル）エトキシ]ピリジン 2 ィル]メチル]スルフィエル] 1H ベンズィ ミダゾ一ノレ、
2-[[[4-(5, 9 ジォキサスピロ [3.5]ノナ一 7—ィルォキシ）ピリジン一 2—ィル ]メチル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾール、
2—[[[4 [2—（8—ェチルー1, 4, 7, 9ーテトラオキサスピロ [4.5]デカー 8—ィ ル）エトキシ]—3—メチルピリジン— 2—ィル]メチル]スルフィエル]— 1H ベンズィ ミダゾ一ノレ、
2-[[[4- (1, 3 ジォキソラン一 4—ィルメトキシ） 3—メチルピリジン一 2—ィル ]メチル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾール、
2- [ [ [4- [ [2, 2-ビス（フルォロメチル） -1, 3-ジォキサン- 5-ィル]メトキシ] -3-メチ ルピリジン- 2-ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾール、
2-[[[4-(5, 9 ジォキサスピロ [3.5]ノナ一 7—ィルォキシ） 3—メチルピリジン 2—ィル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾール、
2- [[[4- [ (2-メトキシ- 1, 3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ] -3-メチルピリジン- 2-ィ ル]メチル]スルフィエル] - 1H-ベンズイミダゾール、
2—[[[3—メチルー4 [(8—メチルー1, 4, 7, 9ーテトラオキサスピロ [4.5]デカ —8—ィル)メトキシ]ピリジン— 2—ィル]メチル]スルフィエル]— 1H—ベンズイミダ ゾーノレ、
2-[[[4-(5, 9 ジォキサスピロ [3.5]ノナ -7-ィルメトキシ）ピリジン一 2—ィル] メチル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾールもしくは
2-[[[4-[(5, 5-ジフルオロー 1, 3 ジォキサンー2 ィル)メトキシ]— 3 メチル ピリジン一 2—ィル]メチル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾールもしくはこれらの 塩またはこれらの溶媒和物（特に、これらのナトリウム塩の無水物または水和物）であ り、
さらに好適な化合物は、
2— [[[4 [(5, 5 ジメチルー 1, 3 ジォキサン一 2—ィル)メトキシ]— 3—メチルビ リジン一 2—ィル]メチル]スルフィエル] - 1H-ベンズイミダゾール、
2— [[[4 (5, 7 ジォキサスピロ [2. 5]ォクタ一 6—ィルメトキシ)一 3—メチルピリジ ン 2—ィル]メチル]スルフィエル] - 1H-ベンズイミダゾール、
2— [ [ [3—メチル 4— (1, 5, 9 トリオキサスピロ [5. 5]ゥンデ力一 3—ィルメトキ シ）ピリジン— 2—ィル]メチル]スルフィエル]— 1H—ベンズイミダゾール、もしくは 2- [ [ [4- [ (2, 2 ジメチル一 1, 3 ジォキサン一 5—ィル)メトキシ]— 3, 5 ジ メチルピリジン一 2—ィル]メチル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾールもしくはこ れらの塩またはこれらの溶媒和物（特に、これらのナトリウム塩の無水物または水和物
)である。
なお、上記化合物において、存在する光学異性体の中で、より優れた胃酸分泌抑 制作用を有し、または、より胃酸分泌抑制作用の持続性に富む化合物がより好適で ある。
発明の効果
[0042] 本発明の化合物は、優れた胃酸分泌抑制作用を有し、より胃酸分泌抑制作用の持 続性に富み、胃内 pHを長時間高く維持でき、より安全で、適度な物理化学的安定性 を有するので、医薬、特に胃酸に起因する疾患または症状の治療または予防剤とし て、また、へリコパクター 'ピロリ菌の除菌剤または除菌補助剤として、有用である。 発明を実施するための最良の形態
[0043] 本発明の化合物は、以下に記載する方法により製造することができる。但し、本発 明の化合物の製造方法は、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物（1)は、下記 A法により製造することができる。
[0044] [化 6]
Figure imgf000017_0001
[0045] 上記において、 Rl、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7および Wlは、前述と同意義を示し 、 X2は脱離基を示す。
X2の脱離基としては、メタンスルホ -ルォキシ、 p—トルエンスルホ -ルォキシ、トリ フルォロメタンスルホ-ルォキシのようなスルホ-ルォキシ基、塩素、臭素、よう素のよ うなハロゲン基またはァセチルォキシ、トリフルォロアセチルォキシ、プロピオ-ルォ キシのようなァシルォキシ基が挙げられ、好適には、メタンスルホ -ルォキシ、 p—トル エンスルホ -ルォキシ、塩素またはァセチルォキシ基である。
以下、 A法の各工程について説明する。
(第 A— 1工程)脱離基導入またはハロゲン化
(1)脱離基導入反応
本工程は、溶剤の非存在下または不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（3)と脱 離基導入剤を反応し、化合物（3a)またはその塩を製造する工程である。
使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻 害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、クロ口ホルム、ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロェタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、 ベンゾトリフルオリドのような芳香族炭化水素類、ジェチルエーテル、ジイソプロピル エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメ チルエーテルのようなエーテル類、ホルムアミド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N ージメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、ピリジンまたはこ れらの混合溶剤等があげられ、好適には、ハロゲンィ匕炭化水素類、エーテル類また はエーテル類と芳香族炭化水素類の混合溶剤であり、最も好適には、ジクロロメタン
、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロフランとトルエンの混合溶剤である。
使用される脱離基導入剤としては、例えば、メタンスルホユルク口リド、 p—トルエンス ルホ-ルクロリド、トリフルォロメタンスルホ-ルクロリド、 N—フエ-ルービス（トリフルォ ロメタンスルホンイミド）のようなスルホ -ル化剤等があげられ、好適には、メタンスルホ ユルクロリドまたは p—トルエンスルホユルクロリドであり、最も好適にはメタンスルホ- ノレクロリドである。
使用される塩基としては、例えば、トリメチルァミン、トリェチルァミンのような 3級アル キルアミン類、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化力リウ ム等があげられ、好適には、トリェチルァミンまたは水酸ィ匕ナトリウムであり、最も好適 にはトリエチルァミンである。
反応温度は、出発原料、溶剤、脱離基導入剤、塩基により異なるが、通常、 -50°C ないし 100°Cであり、好適には、 20°Cないし 40°Cである。
反応時間は、出発原料、溶剤、脱離基導入剤、塩基、反応温度により異なるが、通 常、 15分ないし 12時間であり、好適には、 30分ないし 2時間である。
なお、本工程の化合物は、特に単離することなぐそのまま次の工程に使用すること ちでさる。
(2)ハロゲン化反応 (塩素化反応を代表として）
本工程は、溶剤の非存在下または不活性溶剤中、塩基の存在下または非存在下、 化合物（3)に塩素化剤を反応し、化合物（3a)を製造する工程である。
使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻 害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、クロ口ホルム、ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロェタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、 ベンゾトリフルオリドのような芳香族炭化水素類、ジェチルエーテル、ジイソプロピル エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメ チルエーテルのようなエーテル類、が挙げられ、好適には、ハロゲンィ匕炭化水素類ま たは芳香族炭化水素類であり、最も好適には、ジクロロメタン、クロ口ホルムまたはトル ェンである。使用される塩素化剤としては、例えば、メタンスルホニルクロリド、シユウ 酸クロリド、塩ィ匕チォ -ル、ォキシ塩化りん、三塩化りん、五塩化りん、塩酸、等があげ られ、好適には、塩ィ匕チォニル、塩酸である。使用される塩基としては、例えば、トリメ チルァミン、トリェチルァミンのような 3級アルキルアミン類、ピリジン等があげられ、好 適には、トリェチルァミンである。
反応温度は、出発原料、溶剤、塩素化剤により異なる力 通常、 20ないし 30°C であり、好適には、 0ないし 10°Cである。
反応時間は、出発原料、溶剤、塩素化剤、反応温度により異なるが、通常、 10分な いし 6時間であり、好適には、 10分ないし 2時間である。
なお、本工程の化合物は、特に単離することなぐそのまま次の工程に使用すること ちでさる。
臭素化する場合には、臭素 Z赤りん、三臭化りん、五臭化りん等の試薬を使用し、 また、よう素化する場合には、よう素 Z赤りん等の試薬を使用することができる。また A -1工程で合成した脱離基に対して臭化ナトリウムあるいはようィ匕ナトリウム等の試薬を 作用させることによりそれぞれ臭化物、ようィ匕物を得ることができる。
(第 A— 2工程)チォエーテルィ匕
本工程は、溶剤の非存在下または不活性溶剤中、塩基の存在下または非存在下、 化合物（2)と、化合物（3a)またはその塩 (特に塩酸塩)とを反応し、化合物 (4)を製 造する工程である。
使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻 害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノ一ル、ェタノ一ル、 n—プ ロパノール、イソプロパノール、 n—ブタノール、イソブタノール、 tーブタノール、イソァ ミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、ォクタノール、シクロへキサノール 、メチルセ口ソルブのようなアルコール類、クロ口ホルム、ジクロロメタン、 1, 2—ジクロ ロェタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ジェチルエーテル、ジイソプロ ピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコー ルジメチルエーテルのようなエーテル類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水 素、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水またはこれらの混合溶剤 等があげられ、好適には、ジクロロメタン、アルコール類、エーテル類またはエーテル 類とトルエンの混合溶剤であり、最も好適には、メタノール、テトラヒドロフランまたはテ トラヒドロフランとトルエンの混合溶剤である。
使用される塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸リチウム 、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの ような無機塩基類、 N—メチルモルホリン、トリェチルァミン、トリプロピルァミン、トリブ チルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ジシクロへキシルァミン、 N—メチルビベリジ ン、ピリジン、 4—ピロリジノピリジン、ピコリン、 4— (N, N—ジメチルァミノ）ピリジン、 2 , 6—ジ（t—ブチル）—4—メチルピリジン、キノリン、 N, N—ジメチルァニリン、 N, N —ジェチノレア-リン、 1, 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナ一 5—ェン（DBN)、 1, 4— ジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン（DABCO)、 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ 力— 7—ェン (DBU)のような有機塩基類があげられ、好適には、水素化ナトリウム、 水素化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウムのような無機塩基 類またはトリェチルァミンであり、最も好適には、水酸ィ匕ナトリウムまたはトリェチルアミ ンである。
反応温度は、出発原料、溶剤、塩基によって異なる力 通常、 0ないし 100°Cであり 、好適【こ ίま、 10な!ヽし 50°Cである。
反応時間は、出発原料、溶剤、塩基、反応温度によって異なるが、通常、 30分ない し 3日である。
(第 A— 3工程)酸ィ匕反応
本工程は、溶剤の非存在下または存在下、化合物 (4)に酸化剤を反応し、本発明 の化合物（1)を製造する工程である。
使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻 害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、 n—プ ロパノール、イソプロパノール、 n—ブタノール、イソブタノール、 tーブタノール、イソァ ミノレアノレコーノレ、ジエチレングリコール、グリセリン、ォクタノール、シクロへキサノール 、メチルセ口ソルブのようなアルコール類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水 素類、クロ口ホルム、ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲ ン化炭化水素類、ホルムアミド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセト アミド、へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、ァセトニトリルのような-トリル類 等があげられ、好適には、芳香族炭化水素類、アルコール類、ハロゲンィ匕炭化水素 またはこれらの溶剤の混合溶剤であり、最も好適には、トルエン、トルエンおよびメタノ ールの混合溶剤またはジクロロメタンである。
使用される酸化剤としては、例えば、過酸化水素、 t プチルヒドロペルォキシド、ク メンヒドロペルォキシド、過ヨウ素酸ナトリウム、過酢酸、過安息香酸、 3—クロ口過安 息香酸、尿素過酸ィ匕水素付加ィ匕合物 ((NH ) CO 'H 0 )等があげられ、好適には、 3
2 2 2 2
—クロ口過安息香酸またはタメンヒドロペルォキシドである。
なお、不斉酸化には、以下に挙げられる文献等に記載された方法で実施し得る： WO96/02535 公報， WO2001/83473公報， WO2004/087702公報、 WO2004/05288 1公報、 WO2004/052882 公報、 Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 19-31.、 Chem. Rev. 2003, 103, 3651— 3705.、 Tetrahedron Lett. 2004, 45, 9249-9252.、 Angew. Chem. I nt. Ed. 2004, 43, 4225— 4228.または Tetrahedron Asymmetry 2003, 14, 407—410。
より具体的には、化合物 (4)と酸化剤とを、不斉誘導剤または不斉誘導触媒の存在 下、反応させることにより実施する。
酸化剤としては、過酸化水素、 tert-ブチルヒドロペルォキシド、ウレァヒドロペルォ キシド、タメンヒドロペルォキシド等の過酸ィ匕物を使用することができ、特に、不斉誘 導剤または不斉誘導触媒が、チタニウム、ジルコニウムまたはハフニウムを含む場合 には、タメンヒドロキシペルォキシドを使用し、バナジウムを含む場合には、過酸化水 素水を使用する。
酸化剤の使用量は、化合物 (4)に対し、過剰であればよいが、好適には、 1. 01な いし 10モル当量である。特に、不斉誘導剤または不斉誘導触媒が、チタニウムを含 む場合には 1. 05当量、ジルコニウムやハフニウムを含む場合には 1. 2当量、バナジ ゥムを含む場合には 1. 1当量を、通常、使用する。
上記の不斉誘導剤または不斉誘導触媒としては、
(1)光学活性なジオールとチタニウム (IV)アルコキシドおよび水またはアルコール類 の錯体等の光学活性チタニウム複合体、
(2)光学活性なジオールとジルコニウム（IV)アルコキシドの錯体（水はあっても無くて もよ!/、)等の光学活性ジルコニウム複合体、
(3)光学活性なジオールとハフニウム (IV)アルコキシドの錯体等の光学活性ノヽフニ ゥム複合体、
(4)光学活性なシッフ塩基とバナジルァセチルアセトンの錯体等の光学活性バナジ ゥム複合体、
(5)光学活性なシッフ塩基と鉄 (III)ァセチルァセチルァセトナートの錯体等の光学 活性鉄複合体、
(6)光学活性なシッフ塩基とマンガン (III)の光学活性マンガン複合体 (例えば、サレ ン-マンガン錯体等)、 (7)光学活性キンコナアルカロイドとタングステン (III)による光学活'性タングステン複 合体等を挙げることができる。
上記の光学活性なジオールとしては、
(1) (+ )または（一） -酒石酸ジメチル、酒石酸ジェチル、酒石酸ジイソプロピル、酒 石酸ジブチル等の酒石酸エステル類、酒石酸テトラメチルジアミド等の酒石酸アミド 類のようなアルキルジオール類、
(2) (R)または（S) -ビナフトールのような芳香族ジオール類等を挙げることができる。 上記の光学活性なシッフ塩基としては、（S)- (-)-2- (3,5-ジ -tert -プチルサリチリデン ァミノ)- 3,3-ジメチル- 1-ブタノール、（1R,2S)- 1- [(2-ヒドロキシ- 3,5-ジ- tert-ブチルベ ンジリデン)ァミノ]インダン- 2-オール等の置換サリチルアルデヒド由来のシッフ塩基、 サレン型シッフ塩基等が挙げることができる。
不斉酸化を行う場合、必要に応じ、塩基を添加することができる。使用する塩基とし ては、反応を阻害するものでなければ、無機塩基塩、有機塩基等、特に限定はない 力 好適には、ジイソプロピルェチルァミン、トリェチルァミンのような三級アミン類で あり、最も好適には、ジイロプロピルェチルァミンである。塩基は、化合物 (4)に対して 、通常、 0. 1ないし 1当量である。
なお、バナジウムを含む不斉誘導剤または不斉誘導触媒を使用する場合には、通 常、塩基は使用しない。
不斉酸化を行う場合に使用する溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレ ン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロ口ホルム等のハロゲンィ匕炭化水素類、 酢酸ェチル等のエステル類を挙げることができ、特に、チタニウム、ジルコニウム、ノヽ フニゥムを含む不斉誘導剤または不斉誘導触媒を使用する場合には、トルエンまた は tert-ブチルメチルエーテルが好適であり、バナジウムを含む不斉誘導剤または不 斉誘導触媒を使用する場合には、ァセトニトリルまたはジクロロメタンが好適である。 また、チタニウムを含む不斉誘導触媒を使用する場合には水の添加が有効であり、 溶媒、反応剤 (酸化剤は除く)、基質に含まれる水分含量も含めての水添加が化合物 (4)に対して好適には 0.1ないし 0.33当量であり、最も好適には 0.13ないし 0.25当量で ある。また水分量をコントロールにモレキュラーシーブス 3Aを使用することもできる。 チタニウム (IV)アルコキシドおよびアルコール類の錯体を合成する場合、用いるァ ルコール類としてはイソプロパノールが有効であり、イソプロパノールはチタニウムに 対して 1.2当量を通常、使用する。
反応温度は、出発原料、溶剤、酸化剤によって異なる力 通常、—100ないし 100 °Cであり、好適には、 70ないし 70°Cである。
反応時間は、出発原料、溶剤、酸化剤、反応温度によって異なるが、通常、 15分な いし 72時間であり、好適には、 30分ないし 24時間である。
また、上記で得られたィ匕合物は、常法により、塩にすることができる。例えば、溶剤 の非存在下または存在下、化合物（1)に塩基を反応する。溶剤としては、ァセトニトリ ル、メタノールまたはエタノールのようなアルコール類、水またはこれらの溶剤の混合 溶剤、好適にはエタノールおよび水の混合溶剤を使用し、塩基としては、水酸化リチ ゥム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウムのようなアルカリ金属水酸ィ匕物類、水酸化マ グネシゥムのようなアルカリ土類金属水酸ィ匕物類、ナトリウムメトキシド、ナトリウム!;— ブトキシド、ナトリウム t ペントキシド、マグネシウムメトキシドのようなアルコキシド類、 好適には、水酸化ナトリウムを水溶液として使用する。反応温度は、通常、 50ない し 50°Cであり、好適には、 10ないし 40°Cである。反応時間は、通常、 1分ないし 2時 間であり、好適には、 1分ないし 1時間である。
またナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩は溶剤の非存在下あるいは存 在下、塩化バリウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛のような金属塩 化物あるいは金属硫酸塩化合物との塩交換反応により対応するバリウム塩、マグネシ ゥム塩、亜鉛塩のような金属塩にすることができる。
また、化合物（1)は化合物 (4)の酸化反応後、単離操作を経ずに塩化反応に供し 金属塩として得ることができる。
[0049] 上記 A法における中間体である、化合物（2)および化合物（3)は、市販のものを使 用するか、または、市販のものから、当業者が通常行う方法により容易に製造すること ができる。また、特に化合物（3)は、以下に述べる B法によって製造することもできる。
[0050] [化 7] Method B
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
(3)
[0051] 上記において、 Rl、 R2、 R3および Wlは、前述と同意義を示し、 XIは、ハロゲン 原子を示し、好適には、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であり、さらに好適に は塩素原子である。
以下、 B法の各工程について説明する。
[0052] (第 B— 1工程)ハロゲン化反応 (塩素化反応を代表として）
本工程は、溶剤の非存在下または不活性溶剤中、化合物（5)に塩素化剤を反応し 、化合物（6)を製造する工程である。
本工程では通常溶媒を使用せず塩素化剤中で反応をさせることが望ましいが、溶 媒を使用する場合、使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであ り、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、クロ口ホルム
、ジクロロメタン、 1, 2—ジクロ口エタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、 ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキ シェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類があげられる。 使用される塩素化剤としては、例えば、塩化ァセチル、シユウ酸クロリド、塩化チォ -ル、ォキシ塩化りん、三塩化りん、五塩化りん等があげられ、好適には、塩化ァセチ ルである。
反応温度は、出発原料、溶剤、塩素化剤により異なる力 通常、 50ないし 30°C であり、好適には、ー30なぃし10ででぁる。
反応時間は、出発原料、溶剤、塩素化剤、反応温度により異なるが、通常、 30分な いし 8時間であり、好適には、 1ないし 5時間である。
臭素化する場合には、臭化ァセチル、臭化水素、臭素 Z赤りん、三臭化りん、五臭 化りん等の試薬を使用し、また、よう素化する場合には、よう素 Z赤りん等の試薬を使 用する力または臭素化後にようィ匕ナトリウムなどの試薬を作用することができる。
(第 B— 2工程) R2—W1—0基導入反応
本工程は、溶剤の非存在下または不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物 (6)と、 ァルコール（7)尺2—1^1 011 (式中、 R2および W1は前述と同意義を示す。）とを 反応し、化合物（8)を製造する工程である。
使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻 害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、へキサン、ヘプタン、リグ口イン、 石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、クロ口ホルム、ジクロロメタン、 1, 2—ジク ロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンのような 芳香族炭化水素類、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、 ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテ ル類、ホルムアミド、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、へキ サメチルリン酸トリアミド、 N—メチルピロリドンのようなアミド類、ジメチルスルホキシド、 水またはこれらの混合溶剤等があげられ、好適には、ジメチルスルホキシド、エーテ ル類またはアミド類であり、最も好適には、ジメチルスルホキシドである。 使用される塩基としては、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのよう なアルカリ金属炭酸塩類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような アルカリ金属水酸化物類、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド 、カリウム—t—ブトキシドのような金属アルコキシド類、水素化リチウム、水素化ナトリ ゥム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類、アルカリ金属により調製され るアルカリ金属アルコキシド類、 n—ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等が あげられ、好適には、アルカリ金属水素化物であり、最も好適には、水素化ナトリウム である。
反応温度は、出発原料、溶剤、塩基によって異なる力 通常、 0ないし 100°Cであり 、好適には、アルコール（7)すなわち R2—W1— OHが 1級アルコールの場合は 10 ないし 100°Cであり、 2級アルコールの場合は 50ないし 100°Cである。
反応時間は、出発原料、溶剤、塩基、反応温度によって異なるが、通常、 15分ない し 48時間であり、好適には、 30分ないし 12時間である。
[0054] (第 B— 3工程)酢酸エステルへの転位
本工程は、溶剤の非存在下、塩基の存在下または非存在下、化合物（8)に無水酢 酸を反応し、化合物（3)の酢酸エステル体を製造する。
使用される塩基としては、例えば、トリメチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、トリ ェチルァミンのような 3級アルキルアミン類、ピリジン等があげられ、好適には、トリエ チノレアミンである。
反応温度は、出発原料、溶剤により異なるが、通常、 20ないし 150°Cであり、好適 には、塩基の存在下では 20ないし 60°Cであり、塩基の非存在下では 50ないし 100 °Cである。
反応時間は、出発原料、溶剤、反応温度により異なる力 通常、 10分ないし 6時間 であり、好適には、 30分ないし 5時間である。
反応後、通常、無水酢酸を留去して得られる残渣をそのまま次の工程に使用するこ ともできる。また酢酸エステル体力 上記 A法 A-2工程を行い、化合物 (4)を得ること も可能である。
[0055] (第 B— 4工程)加水分解反応 本工程は、溶剤の非存在下または存在下、上記 B— 3工程で得られる化合物に塩 基を反応し、化合物（3)を製造する工程である。
使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻 害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、水、メタノール、エタノール、 n— プロパノール、イソプロパノール、 n—ブタノール、イソブタノール、 tーブタノール、イソ ァミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、ォクタノール、シクロへキサノー ル、メチルセ口ソルブのようなアルコール類、へキサン、ヘプタン、リグ口イン、石油ェ 一テルのような脂肪族炭化水素類、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テ トラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテ ルのようなエーテル類、クロ口ホルム、ジクロロメタン、 1, 2—ジクロ口エタン、四塩化 炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ホルムアミド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N , N—ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類またはこれら の混合溶剤等があげられ、好適には、アルコール類またはアルコール類と水の混合 溶剤であり、最も好適には、メタノールおよび水の混合溶剤である。
使用される塩基としては、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのよう なアルカリ金属炭酸塩類;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような アルカリ金属水酸ィ匕物類;リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド 、カリウム—t—ブトキシドのような金属アルコキシド類;またはアンモニア水、濃アンモ ユア一メタノールのようなアンモニア類等があげられ、好適には、アルカリ金属水酸化 物類であり、最も好適には、水酸ィ匕ナトリウムである。
反応温度は、出発原料、溶剤、塩基により異なる力 通常、 0ないし 60°Cであり、好 適には、 10ないし 40°Cである。
反応時間は、出発原料、溶剤、塩基、反応温度により異なるが、通常、 10分ないし 6時間である。
上記各方法、各工程の反応終了後、各工程の目的化合物は常法に従い、反応混 合物から採取することができる。
例えば、反応混合物全体が液体の場合、反応混合物を所望により室温に戻すか、 氷冷し、適宜、酸、アルカリ、酸化剤または還元剤を中和し、水と酢酸ェチルのような 混和せずかつ目的化合物と反応しない有機溶剤を加え、目的化合物を含む層を分 離する。次に、得られた層と混和せず目的化合物と反応しない溶剤を加え、目的化 合物を含む層を洗浄し、当該層を分離する。力 tlえて、当該層が有機層であれば、炭 酸カリウム、無水硫酸マグネシウムまたは無水硫酸ナトリウム等の乾燥剤を用いて乾 燥し、溶剤を留去することにより、目的化合物を採取することができる。また、当該層 が水層であれば、電気的に脱塩した後、凍結乾燥することにより、目的化合物を採取 することができる。
また、反応混合物全体が液体であって、かつ、可能な場合には、常圧または減圧 下、目的化合物以外のもの (例えば、溶剤、試薬等)を留去することのみにより、目的 化合物を採取することができる。
さらに、目的化合物のみが固体として析出している場合、または、上記反応混合物 全体が液体の場合であって、採取の過程で目的化合物のみが固体として析出した 場合、まず、ろ過法により目的化合物をろ取し、ろ取した目的化合物を適当な有機ま たは無機溶剤で洗浄し、乾燥することで母液を上記反応混合物全体が液体の場合と 同様に処理することにより、さらに目的化合物を採取することができる。
またさらに、試薬または触媒のみが固体として存在するか、または、上記反応混合 物全体が液体の場合であって、採取の過程で試薬または触媒のみが固体として析 出した場合であって、かつ、目的化合物が溶液に溶解している場合、まず、ろ過法に より試薬または触媒をろ去し、ろ去した試薬または触媒を適当な有機または無機溶 剤で洗浄し、得られる洗浄液を母液と合わせ、得られる混合液を上記反応混合物全 体が液体の場合と同様に処理することにより、目的化合物を採取することができる。 特に、反応混合物に含まれる目的化合物以外のものが次工程の反応を阻害しない 場合、特に目的化合物を単離することなぐ反応混合物のまま、次の工程に使用する ことちでさる。
上記方法で採取した目的化合物の純度を向上させるため、適宜、再結晶法、各種 クロマトグラフィー法、蒸留法を実施することができる。
採取した目的化合物が固体の場合、通常、再結晶法により目的化合物の純度を向 上させることができる。再結晶法においては、目的化合物と反応しない単一溶剤また は複数の混合溶剤を用いることができる。具体的には、まず目的化合物を、目的化 合物と反応しない単一または複数の溶剤に、室温または加熱下に溶解する。得られ る混合液を氷水等で冷却する力または室温にて撹拌または放置する力または目的 物の溶解度が低い溶剤を加えることにより、その混合液から目的化合物を晶出させる ことができる。
各種クロマトグラフィー法により目的化合物の純度を向上させることができる。一般 的には、メルク社製シリカゲル 60 (70— 230meshまたは 340— 400mesh)、富士シ リシァ化学株式会社製 BW— 300 (300mesh)、または山善株式会社製のディスポ 一ザブル中圧分取充填カラム (ノヽィフラッシュ)のような弱酸性のシリカゲル類を用いる ことができる。目的化合物が塩基性を有し、上述のシリカゲル類では吸着が激し過ぎ る場合等は、富士シリシァ化学株式会社製のプロピルアミンコーティングシリカゲル ( 200— 350mesh)や山善株式会社製デイスポーザブル中圧分取充填カラム (ノヽィフ ラッシュ 'アミノ)等の NHシリカゲル類を用いることもできる。また、目的化合物が双極 性を有する場合またはメタノール等の高極性溶剤での溶出が必要な場合等は、ナム 研究所製 NAM - 200Hまたは NAM - 300Hを用 Vヽることもできる。これらのシリカ ゲルを用いて、目的化合物と反応しな!、単一または複数の溶剤で目的化合物を溶 出させ、溶剤を留去することにより、純度が向上した目的化合物を得ることができる。 採取した目的化合物が液体の場合、蒸留法によっても目的化合物の純度を向上さ せることができる。蒸留法においては、目的化合物を室温または加熱下に常圧下ま たは減圧することにより、目的化合物を留出させることができる。
以上が本発明にかかる化合物（1)の製造方法の代表例であるが、本発明化合物の 製造における原料化合物および各種試薬は、塩や水和物のような溶媒和物を形成し ていてもよぐいずれも出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しな い限りにおいて特に限定されない。用いる溶媒についても、出発原料、試薬等により 異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定さ れな 、ことは言うまでもな 、。本発明に係る化合物（1)がフリー体として得られる場合 、前記の化合物（1)が形成していてもよい塩またはそれらの溶媒和物の状態に常法 に従って変換することができる。 本発明に係る化合物（1)が化合物（1)の塩または化合物（1)の溶媒和物として得ら れる場合、前記の化合物（1)のフリー体に常法に従って変換することができる。
また、本発明に係る化合物（1)について得られる種々の異性体 (例えば幾何異性 体、光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体、等)は、通常の分離手段 、例えば、再結晶、ジァステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（ 例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等）を 用いることにより精製し、単離することができる。
[0058] 本発明の化合物を医薬として使用する場合、通常、本発明の化合物と適当な添カロ 剤とを混和し、製剤化したものを使用する。ただし、前記は、本発明の化合物を原体 のまま医薬として使用することを否定するものではな 、。
上記添加剤としては、一般に医薬に使用される、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤 、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、 緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤等を挙げることができ、所望によ り、これらを適宜組み合わせて使用することもできる。
[0059] 上記賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マン-トール 、ソルビトール、デンプン、 α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケ ィ酸、ケィ酸アルミニウム、ケィ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン 酸水素カルシウム等を挙げることができ、
上記結合剤としては、例えば、ポリビュルアルコール、メチルセルロース、ェチルセ ルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセ ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリ ビュルピロリドン、マクロゴール等を挙げることができ、
上記滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、 フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ等を挙 げることができ、
上記崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、 炭酸水素ナトリウム、クェン酸カルシウム、デキストリン、ぺクチン、低置換度ヒドロキシ プロピノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロース力ノレ シゥム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルス ターチナトリウム等を挙げることができる。
上記着色剤としては、例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カルミン、カラメル、 β—カロチン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミ-ゥムレ ーキ等、医薬品に添加することが許可されているものを挙げることができ、
上記矯味矯臭剤としては、例えば、ココア末、ハツ力脳、芳香散、ハツ力油、竜脳、 桂皮末等を挙げることができ、
上記乳化剤または界面活性剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールァミン、ラ ゥリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリ ン、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができ、 上記溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、 安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム
、クェン酸ナトリウム、ポリソルベート 80、ニコチン酸アミド等を挙げることができ、 上記懸濁化剤としては、前記界面活性剤のほか、例えば、ポリビニルアルコール、 ポリビュルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシェチ ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子を挙げることができ、 上記等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、塩ィ匕ナトリウム、マン-トール、ソルビト 一ル等を挙げることができ、
上記緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩等の緩衝液 を挙げることができ、
上記防腐剤としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール 、ベンジルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等を挙げる ことができ、
上記抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、ァスコルビン酸、 a—トコフエロール等 を挙げることができる。
上記安定化剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。
上記吸収促進剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。 また、上記製剤としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤 、吸入剤のような経口剤;坐剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点 耳剤、パップ剤、ローション剤のような外用剤または注射剤を挙げることができる。 上記経口剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。なお、必要に応じて これらの表面をコーティングしてもよ 、。
上記外用剤は、上記添加剤のうち、特に賦形剤、結合剤、矯味矯臭剤、乳化剤、 界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤また は吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
上記注射剤は、上記添加剤のうち、特に乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁 ィ匕剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組 み合わせて製剤化する。
本発明の化合物を医薬として使用する場合、その使用量は症状や年齢により異な る力 S、通常、経口剤の場合に ίま、 0. 15乃至 5000mg (好ましく ίま 0. 5乃至 1500mg )、外用剤の場合には、 0. 5乃至 1500mg (好ましくは 1. 5乃至 500mg)、注射剤の 場合には、 0. 3乃至 5000mg (好ましくは 1乃至 500mg)を 1日に 1回投与または 2乃 至 6回に分けて使用する。なお、上記経口剤および注射剤については、実際に投与 する値を、また、外用剤については、実際に生体に吸収される値を示している。 本発明の化合物（1)は、例えば、以下の実施例に記載した方法により製造すること ができ、また、当該化合物の効果は、以下の試験例に記載した方法により確認するこ とができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明は、如何なる場合も以下 の具体例に制限されるものではな 、。
実施例において、使用された市販の出発原料および試薬ならびにその入手先を以 下に示す。なお、入手先が文献名で記載されているものは、その文献に従って製造 したことを示す。：
Figure imgf000033_0001
2,2-ジメチル- 1,3-プロパンジオール（関東化学)
P-トルエンスルホン酸一水和物 (東京化成工業)
20%水酸化パラジウム (Aldrich)
水素化ナトリウム (和光純薬工業) アセトン (和光純薬工業）
4-クロ口- 2,3-ジメチルビリジン 1-ォキシド (我々はサンョーファイン株式会社から入 手している力 J.Med.Chem. 1998, 41， 1777— 1788で公知の化合物である） 無水酢酸 (関東化学）
5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (和光純薬工業）
1N水酸化ナトリウム水溶液 (和光純薬工業）
トリェチルァミン (関東ィ匕学または和光純薬工業）
メタンスルホユルクロリド (東京化成工業）
2-メルカプトべンズイミダゾール (東京化成工業）
3-クロ口過安息香酸 (東京化成工業）
1 , 1-ビス (ヒドロキシメチル）シクロプロパン (Aldrich)
3-ォキソへキサン酸ェチル (ACROS)
エチレングリコール (東京化成工業）
水素化リチウムアルミニウム (和光純薬工業）
1 ,3-ジペンジノレオキシ- 2-プロパノール（Aldrich)
三酸化硫黄ピリジン錯体 (Aldrich)
オルトぎ酸トリェチル (和光純薬工業）
オルトぎ酸トリメチル (東京化成工業）
メチル プロピオニルアセテート (Aldrich)
ヒドロキシアセトン (和光純薬工業）
ベンゾイルクロリド (東京化成工業）
D- (-) -酒石酸ジェチル (東京化成工業）
トルエン (脱水) (関東ィ匕学）
チタニウム (IV)イソプロボキシド (関東ィ匕学または Aldrich)
Ν,Ν-ジイソプロピルェチルァミン (Aldrichまたはナカライテスタ）
タメンヒドロペルォキシド (ナカライテスタまたは Aldrich)
L-(+)-酒石酸ジェチル (東京化成工業または Aldrich)
2- (ヒドロキシメチル) -1 ,3-プロパンジオール（E- MERCKまたは Aldrich) テトラヒドロフラン (脱水) (関東ィ匕学）
1,3-ジフルォロアセトン（SYNQUEST)
1,3-プロパンジオール（和光純薬工業）
[(4R)- 2,2-ジメチル- 1 ,3-ジォキソラン- 4-ィル]メタノール (Aldrich)
2,2-ジメチル -1,3-ジォキサン- 5-オン (東京化成工業） ベンジルブロミド（E- MERCK)
テトラプチルアンモ-ゥムョージド (東京化成工業）
ダウエックス (R) 50WX8(室町化学工業）
シクロブタノン (AVOCADO)
テトラヒドロ- 4H-ピラン- 4-オン (東京化成工業）
ジクロロメタン (脱水) (関東ィ匕学）
70%過塩素酸 (和光純薬工業）
2,3,5-コリジン (ACROS)
硫酸 (純正化学）
発煙硝酸 (和光純薬工業）
ァセチルクロリド (純正化学）
Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (和光純薬工業）
0.1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (和光純薬工業）
水酸化ナトリウム (和光純薬工業）
Ρ-トルエンスルホユルクロリド (東京化成工業）
塩ィ匕チォニル (和光純薬工業）
カリウム t-ブトキシド (東京化成工業）
ペンタエリスリトール（東京化成工業）
オルト酢酸トリェチル (東京化成工業）
オルトプロピオン酸トリェチル (東京化成工業）
3-ペンタノン (東京化成工業）
シクロペンタノン (東京化成工業）
シクロへキサノン (東京化成工業） 1 ,4-シクロへキサンジオンモノエチレンケタール (東京化成工業) シクロプロパンカルボ-トリル (東京化成工業）
シクロブタンカルボ-トリル (AVOCADO)
ベンジルォキシァセトアルデヒド (Aldrich)
1 -ペンジノレオキシ- 2-プロパノン (Aldrich)
ピコリン酸 (東京化成工業）
1,3-ペンタンジオール (和光純薬工業）
2,2-ジメチル- 1,3-プロパンジオール (関東化学）
ァセト酢酸ェチル (東京化成工業）
4-メトキシァセト酢酸メチル (東京化成工業）
ヨウ化ヱチル (和光純薬工業）
塩ィ匕チォニル (和光純薬工業）
ジイソプロピルアミン (Aldrich)
n-ブチルリチウム (関東ィ匕学）
水素化リチウムアルミニウム (和光純薬工業）
水素化ホウ素ナトリウム (関東ィ匕学社製）
2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (和光純薬工業）
水素ガス（巴商会）
塩化水素ガス（巴商会）
3-ォキソペンタン酸ェチル（Aldrich)
1—ブロモブタン— 2—オン（Trans World Chemicals, Inc.) 酢酸カリウム (和光純薬工業）
炭酸カリウム (関東ィ匕学）
4-メトキシァセト酢酸メチル (東京化成工業）
ジヒドロキシアセトン（E- MERCK)
ピリジン (和光純薬工業）
塩化ベンゾィル (東京化成工業）
1 , 8-ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデ力- 7 -ェン (Aldrich) ノナフルオロ- 1-ブタンスルホニルフルオリド (東京化成工業） 安息香酸ナトリウム (関東化学）
ジェチルァミノ硫黄トリフルオリド（FLUKA)
28%ナトリウムメトキシドメタノール溶液 (和光純薬工業）
ベンジルォキシァセトアルデヒド（Aldrich)
3-ヒドロキシ- 2-メチルピリジン (Aldrich)
N-フエ-ルトリフルォロメタンスルホンイミド (東京化成工業） トリメチルシリルアセチレン (Aldrich)
ビス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (II)クロリド (N.E.CHEMCAT) ヨウ化銅 (IX関東ィ匕学）
テトラプチルアンモニゥムフロリド (1Nテトラヒドロフラン溶液) (Aldrich) 10%パラジウム/炭素 (N.E.CHEMCAT)
3,4-ジァミノ- 1-フルォロベンゼン (Lancaster)
二硫化炭素 (和光純薬工業）
ホルムアルデヒドジメチルァセタール (東京化成工業）
臭化リチウム (Aldrich)
P-トルエンスルホン酸 ·一水和物 (東京化成工業）
2-メチル -6-ニトロア二リン (和光純薬工業）
4-二トロ- 2-ピコリン N-ォキシド (Lancaster)
0. IN水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (和光純薬工業）
水酸化ナトリウム (和光純薬工業）
P-トルエンスルホニルクロリド (東京化成工業）
カリウム t-ブトキシド (東京化成工業）
5, 5 ジメチルー 1， 3 ジォキサン 2 エタノール (Aldrich) グリセロール ホルマール (東京化成工業）
2-ヒドロキシメチル -1 ,4-ベンゾジォキサン（Aldrich)
2- (ァリルォキシ)エタノール (東京化成工業）
ヨウ素 (和光純薬工業） 18-クラウン- 6(和光純薬工業）
ジルコニウム（IV)イソプロポキシド イソプロパノールコンプレックス（Aldrich)
(一)ーテトラメチル— (D)—酒石酸アミド (東京化成工業）
ハフニウム テトラブトキシド（Aldrich)
バナジル ァセチルアセトン (Aldrich)
(S) - (-) - 2- (3,5-ジ— tert-ブチルサリチリデンァミノ)— 3,3—ジメチル— 1―ブタノー ル（Aldrich)
30%過酸ィ匕水素水 (関東ィ匕学）
3 -ァミノ - 4 -二トロトルエン (Aldrich)
2-メトキシ -6-二トロア-リン (J. of Chem. Soc. (1954) 2977-2978)
4-ァミノ- 3-二トロべンズトリフルオリド (ACROS)
4-(2-ヒドロキシェチル) -2,2-ジメチル- 1 ,3-ジォキソラン (Aldrich)
DL- a -0-ベンジルグリセロール（SIGMA)
3-ペンタノン (東京化成工業）
1-ベンジルォキシ- 2-プロパノン (Aldrich)
(+)-1,4-ジォキサスピロ [4,5]デカン- 2-メタノール (Aldrich)
4-ベンジルォキシ- 2-ブタノン（FLUKA)
(RH+)- 1,2,4-ブタントリオール (和光純薬工業）
(S)- (-)-1,2,4-ブタントリオール (和光純薬工業）
メチル ァセトアセテート (東京化成工業）
6,7-ジヒドロ- 1H- [1,4]ジォキシノ [2',3':4,5]ベンゾ [D]イミダゾール- 2-チオール（MAY BRIDGE)
5-ニトロ- 1,3-ベンゾジォキソール (東京化成工業）
硝酸テトラメチルアンモ -ゥム（Aldrich)
トリフルォロメタンスルホン酸無水物（Aldrich)
2-シクロペンタノンカルボン酸メチル（Aldrich)
1,4-シクロへキサンジオン =モノ- 2,2-ジメチルトリメチレンケタール (Aldrich) 4-シクロへキサノンカルボン酸ェチル (東京化成工業） グリコールアルデヒド =ジェチルァセタール（Lancaster)
1, 1 -シクロブタンジカルボン酸ジェチル（Lancaster)
実施例
[0062] 実施例中の化学構造式において、 *が付与されている原子は不斉原子を示す。
[0063] (実施例 1) 2 - [[[4 - [(5, 5 ジメチル一 1, 3 ジォキサン一 2—ィル)メトキシ]— 3 メチルピリジン 2—ィル]メチル]スルフィエル] - 1H -ベンズイミダゾール ナトリウ ム塩
[0064] [化 8]
Figure imgf000039_0001
[0065] (la) 2- [(ベンジルォキシ)メチル ]-5,5-ジメチル- 1,3-ジォキサン
[0066] [化 9]
Figure imgf000039_0002
[0067] ベンジルォキシァセトアルデヒド（5g, 33.3mmol)、 2,2-ジメチル- 1,3-プロパンジォ ール、 （4.16g, 40mmol)およびトルエン（70ml)の混合物に、 p-トルエンスルホン酸一 水和物（287mg, 1.51mmol)をカ卩え、 Dean-Starkの装置で水を除きながら 4時間加熱 還流した。反応混合物を室温まで冷却し、トリェチルァミン (4ml)を加え、溶媒を留去 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 200g,溶出溶媒:酢酸ェ チル /ヘプタン = 1/9)にて精製し、標記化合物（7.6g,収率 96.6%)を無色油状物とし て得た。
1H NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm; 0.73(3H, s), 1.19(3H, s), 3.46(2H, d, J=10Hz), 3
3
.55(2H, d, J=4Hz), 3.64(2H, d, J=10Hz), 4.60(2H, s), 4.66(1H, t, J=4Hz), 7.26-7.35 (5H, m).
(lb) (5, 5-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 2-ィル)メタノール
[0068] [化 10]
Figure imgf000040_0001
[0069] (la)の方法により得られた 2- [(ベンジルォキシ)メチル ]-5,5-ジメチル- 1,3-ジォキサ ン（7.6g, 32.2mmol)、 20%水酸化パラジウム（700mg)、および酢酸ェチル（70ml)の混 合物を水素雰囲気下にて終夜攪拌した。反応混合物を水素雰囲気下のまま更に 5 日間静置した。反応容器中を窒素置換し、触媒を濾去し、溶媒を留去することにより 、標記化合物 (4g,収率 85%)を白色固体として得た。
JH NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm; 0.75(3Η, s), 1.20(3Η, s), 1.88— 1.95(1Η, br), 3.4
3
7(2Η, d, J=10Hz), 3.63— 3.66(4H, m), 4.54(1H, t, J=4Hz).
(lc) 4- [(5,5-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 2-ィル)メトキシ]- 2,3-ジメチルビリジン 1-ォ キシド
[0070] [化 11]
Figure imgf000041_0001
[0071] (lb)の方法により得られた (5,5-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 2-ィル)メタノール（2g, 1 3.7mmol)、油性水素化ナトリウム (822mg,含量 60%として 20.6mmol)、およびジメチル スルホキシド (20ml)の混合物を室温で 30分間攪拌した。反応混合物に 4-クロ口- 2,3- ジメチノレピリジン 1-ォキシド (2.16g, 13.7mmol)をカ卩え、 50°Cで終夜攪拌し、更に室 温で 1日静置した。ジメチルスルホキシドを留去し、残渣にメタノール、 NHシリカゲル を加え、メタノールを留去した。この反応混合物と NHシリカゲルの混合物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル 200g,溶出溶媒：酢酸ェチル /ヘプタン = 1/1 〜4/1→メタノール/酢酸ェチル = 1/9)にて精製し、標記化合物 (3.1g,収率 84.6%) を淡黄色油状物として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 0.70(3H, s), 1.12(3H, s), 2.12(3H, s), 2.34(3
6
H, s), 3.49(2H, d, J=llHz), 3.59(2H, d, J=llHz), 4.06(2H, d, J=4Hz), 4.82(1H, t, J =4Hz), 6.96(1H, d, J=7Hz), 8.05(1H, d, J=7Hz).
(Id) [4-[(5,5-ジメチル- 1 ,3-ジォキサン- 2-ィル)メトキシ] -3-メチルピリジン- 2-ィル]メ タノ一ノレ
[0072] [化 12]
Figure imgf000042_0001
[0073] (lc)の方法により得られた 4-[(5,5-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 2-ィル)メトキシ] -2,3- ジメチルビリジン 1-ォキシド (3.1g, 11.6mmol)と無水酢酸 (9.87ml, 104mmol)の混合物 を 85°Cで 45分間攪拌した後、無水酢酸を留去した。残渣をメタノール (40ml)に溶解し 、氷冷下、 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (5.1ml, 25.5mmol)をカ卩え、室温で 1時間攪拌し た。メタノールを留去し、残渣に氷水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（シリカゲル 120g,溶出溶媒：酢酸ェチル /ヘプタン = 1/4〜4/1) にて精製し、標記化合物 (1.23g,収率 39.7%)を淡黄色油状物として得た。
JH NMR(400MHz, CDCl ) δ ppm; 0.77(3Η, s), 1.23(3Η, s), 2.07(3Η, s), 3.52(2Η, d
3
, J=12Hz), 3.69(2Η, d, J=12Hz), 4.12(2H, d, J=4Hz), 4.65(2H, s), 4.85(1H, t, J=4Hz ), 6.73(1H, d, J=6Hz), 8.30(1H, d, J=6Hz).
(le) 2-[[[4-[(5,5-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 2-ィル)メトキシ] -3-メチルピリジン- 2-ィ ル]メチル]チォ] -1H-ベンズイミダゾール
[0074] [化 13]
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Figure imgf000046_0001
Na
[0082] (2a) 6- [(ベンジルォキシ)メチル ]-5, 7-ジォキサスピロ [2.5]オクタン
[0083] [化 17]
Figure imgf000046_0002
[0084] ベンジルォキシァセトアルデヒド（5g, 33.3mmol)、 1 , 1-ビス (ヒドロキシメチル）シクロ プロパン (4.08g, 40mmol)、 p-トルエンスルホン酸一水和物（287mg, 1.51mmol)およ びトルエン（70ml)の混合物を Dean-Starkの装置で水を除きながら 2時間加熱還流し た。反応混合物を室温まで冷却し、トリェチルァミン (4ml)を加え、溶媒を留去した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 200g,溶出溶媒：酢酸ェチル /ヘプ タン =5/95〜1/9)にて精製し、標記化合物 (6.1g,収率 78.2%)を淡黄色油状物として 得た。
1H NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm; 0.31— 0.35(2H, m), 0.67— 0.71(2H, m), 3.26(2H, d
3
, J=12Hz), 3.57(2H, d, J=4Hz), 4.14(2H, d, J=12Hz), 4.60(2H, s), 4.82(1H, t, J=4Hz ), 7.27-7.34(5H, m). (2b) 5, 7-ジォキサスピロ [2.5]ォクタ- 6-ィルメタノール
[0085] [化 18]
Figure imgf000047_0001
[0086] (2a)の方法で得られた 6- [(ベンジルォキシ)メチル ]-5, 7-ジォキサスピロ [2.5]ォクタ ン (6.1g, 26mmol)、 20%水酸化パラジウム（800mg)、および酢酸ェチル（70ml)の混合 物を水素雰囲気下にて 24時間攪拌した。反応容器中を窒素置換し、触媒を濾去し、 溶媒を留去することにより、標記化合物 (3.7g,収率 98.7%)を無色油状物として得た。 JH NMR(400MHz, CDCl ) δ ppm; 0.33— 0.37(2Η, m), 0.68— 0.72(2Η, m), 3.28(2Η, d
3
, J=12Hz), 3.68(2Η, d, J=4Hz), 4.16(2H, d, J=12Hz), 4.73(1H, t, J=4Hz).
(2c) 4-(5, 7-ジォキサスピロ [2.5]ォクタ- 6-ィルメトキシ)- 2,3-ジメチルビリジン 1-ォキ シド
[0087] [化 19]
Figure imgf000047_0002
[0088] (2b)の方法で得られた 5, 7-ジォキサスピロ [2.5]ォクタ- 6-ィルメタノール (1.7g, 11.8 mmol)、油性水素化ナトリウム (708mg,含量 60%として 17.7mmol)、およびジメチルス ルホキシド (20ml)の混合物を室温で 30分間攪拌した。反応混合物に 4-クロ口- 2,3-ジ メチルピリジン 1-ォキシド (1.86g, 11.8mmol)をカ卩え、 50°Cで終夜攪拌した。ジメチル スルホキシドを留去し、残渣にメタノール、 NHシリカゲルを加え、メタノールを留去し た。この反応混合物と NHシリカゲルの混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（N Hシリカゲル 200g,溶出溶媒：酢酸ェチル /ヘプタン = 1/1〜4/1→メタノール/酢酸 ェチル = 1/9〜1/4)にて精製し、標記化合物 (1.8g,収率 57.5%)を赤色油状物として 得た。
XW NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm; 0.36— 0.40(2Η, m), 0.69— 0.74(2Η, m), 2.22(3Η, s
3
), 2.53(3Η, s), 3.30(2Η, d, J=12Hz), 4.11(2H, d, J=4Hz), 4.19(2H, d, J=12Hz), 5.00( 1H, t, J=4Hz), 6.68(1H, d, J=7Hz), 8.13(1H, d, J=7Hz).
( 2d) [4-(5 , 7-ジォキサスピロ [2.5]ォクタ- 6-ィルメトキシ) -3-メチルピリジン- 2_ィル]メ タノ一ノレ
[0089] [化 20]
Figure imgf000048_0001
[0090] (2c)の方法で得られた 4-(5, 7-ジォキサスピロ [2.5]ォクタ- 6-ィルメトキシ)- 2,3-ジメ チルピリジン 1-ォキシド (1.8g, 6.78mmol)と無水酢酸 (5.77ml, 61mmol)の混合物を 85 °Cで 45分間攪拌した後、無水酢酸を留去した。残渣を氷冷し、メタノールに溶解し、 氷冷下、 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (2.98ml, 14.9mmol)を加え、室温で 2時間攪拌し た。メタノールを留去し、残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（シリカゲル 100g,溶出溶媒：酢酸ェチル /ヘプタン = 1/4〜4/1 )にて精製したものにヘプタン (15ml)をカ卩え、加熱還流した。均一な溶液になったこと を確認した後、徐々に冷却した。析出した固体を濾取し、標記化合物 (520mg,収率 2 8.9%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl ) δ ppm; 0.36— 0.40(2H, m), 0.70-0.74(2H, m), 2.07(3H, s
3
), 3.30(2H, d, J=llHz), 4.14(2H, d, J=4Hz), 4.20(2H, d, J=llHz), 4.64(2H, s), 4.86(
1H, br s), 5.02(1H, t, J=4Hz), 6.73(1H, d, J=6Hz), 8.29(1H, d, J=6Hz).
(2e) 2-[[[4-(5 , 7-ジォキサスピロ [2.5]ォクタ- 6-ィルメトキシ) -3-メチルピリジン- 2-ィ ル]メチル]チォ] -1H-ベンズイミダゾール
[化 21]
Figure imgf000049_0001
H ( 2d)の方法で得られた [4- (5 , 7-ジォキサスピロ [2.5]ォクタ- 6_ィルメトキシ) _3_メチ ルビリジン- 2-ィル]メタノール (520mg, 1.96mmol)、トリェチルァミン (1.09ml, 7.84mmol) 、およびテトラヒドロフラン (10ml)の混合物を- 19°Cに冷却し、メタンスルホユルクロリド、（ 228 1, 2.94mmol)をカ卩え、 -19°Cで 30分間攪拌した。同条件下で反応混合物に 2-メ ルカプトべンズイミダゾール (324mg, 2.16mmol)をカ卩え、室温で 2日間撹拌した後、メタ ノール、 NHシリカゲルをカ卩え、溶媒を留去した。この反応混合物と NHシリカゲルの混 合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 80g,溶出溶媒:酢酸ェチル /へ プタン =4/6〜7/3→メタノール/酢酸ェチル = 1/9)にて精製し、標記化合物 (629m g,収率 80.7%)を無色泡状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 0.31— 0.36(2Η, m), 0.56— 0.61(2Η, m), 2.21(3 H, s), 3.26(2H, d, J=12Hz), 4.10- 4.13(4H, m), 4.69(2H, s), 5.02(1H, t, J=5Hz), 6.9 9(1H, d, J=6Hz), 7.11(2H, dd, J=3, 6Hz), 7.39-7.49(2H, br), 8.23(1H, d, J=6Hz).
( 2f ) 2-[[[4-(5 , 7-ジォキサスピロ [2.5]ォクタ- 6-ィルメトキシ) -3-メチルピリジン- 2-ィル ]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾール
[化 22]
Figure imgf000050_0001
(2e)の方法により得られた 2-[[[4-(5,7-ジォキサスピロ [2.5]ォクタ- 6-ィルメトキシ) - 3-メチルピリジン- 2-ィル]メチル]チォ] -1H-ベンズイミダゾール (629mg, 1.58mmol)、メ タノール (5ml)、およびトルエン (15ml)の混合物を- 50°Cに冷却した。メタノール、トルェ ン混合溶媒に溶解した 3—クロ口過安息香酸 (378mg,含量 65%として 1.42mmol)をゆ つくり滴下し、 -47〜- 70°Cで 4時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、炭酸力リウ ムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲ ル 40g,溶出溶媒：ジクロロメタン/ヘプタン = 7/3→メタノール/ジクロロメタン = 3/97〜 1/9)にて精製し、標記化合物 (623mg,収率 95.4%)を無色泡状物として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 0.31— 0.36(2H, m), 0.56— 0.61(2H, m), 2.14(3
6
H, s), 3.26(2H, d, J=llHz), 4.11- 4.13(4H, m), 4.70(1H, d, J=14Hz), 4.79(1H, d, J= 14Hz), 5.02(1H, t, J=4Hz), 6.99(1H, d, J=6Hz), 7.29(2H, dd, J=3, 6Hz), 7.59-7.67( 2H, br), 8.21(1H, d, J=6Hz).
(2g) 2-[[[4- (5,7-ジォキサスピロ [2.5]ォクタ- 6-ィルメトキシ) -3-メチルピリジン- 2-ィ z \ [ 6oo]
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Figure imgf000052_0001
[0098] (3a) (2-プロピル- 1,3-ジォキソラン- 2-ィル)酢酸ェチル
[0099] [化 25]
Figure imgf000052_0002
[0100] 3-ォキソへキサン酸ェチル（5g, 31.6mmol)、エチレングリコール（3.92g, 63.2mmol )、オルトぎ酸トリェチル (4.68g, 31.6mmol)、 p-トルエンスルホン酸一水和物（544mg,2 .86mmol)の混合物を室温で 29時間 10分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、濾 液を減圧下濃縮して標記化合物 (6.2g, 97%)を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm; 0.93(3H, t, J=7Hz), 1.27(3H, t, J=7Hz), 1.39—1.
3
48(2H, m), 1.78(2H, t, J=8Hz), 2.64(2H, s), 3.94— 4.02(4H, m), 4.15(2H, q, J=7H). (3b) 2-(2 -プロピル- 1 ,3-ジォキソラン- 2-ィル)エタノール
[0101] [化 26]
Figure imgf000053_0001
[0102] 水素化リチウムアルミニウム (1.17g, 30.7mmol)のテトラヒドロフラン (100ml)懸濁液に 氷冷下、上記（3a)で得られた (2-プロピル- 1,3-ジォキソラン- 2-ィル)酢酸ェチル (6.2 g, 30.7mmol)のテトラヒドロフラン (20ml)溶液を加えた。氷冷下 30分間撹拌し、水 (1.17 ml), 15%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (1.17ml)、水 (3.51ml)をカロえ 10分間撹拌した。混合 物に硫酸ナトリウムを加え撹拌し、シリカゲル濾過した。濾液を減圧下濃縮した。残渣 を n-ヘプタン Z酢酸ェチル (2/1)の混合液に溶解しシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一に付し (溶出溶媒: n-ヘプタン/酢酸ェチル =2/1)、標記化合物 (3.82g, 77.7%)を無 色油状物として得た。
JH NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm; 0.93(3Η, t, J=8Hz), 1.33- 1.43(2H, m), 1.60—1.65
3
(2H,m), 1.92(2H, t, J=6Hz), 2.83(1H, t, J=6Hz), 3.74(2H, q, J=6Hz), 3.95- 4.03(4H, m).
(3c) 2,3-ジメチル- 4- [2- (2-プロピル- 1,3-ジォキソラン- 2-ィル)エトキシ]ピリジン 1- ォキシド
[0103] [化 27]
Figure imgf000054_0001
[0104] 上記（3b)で得られた 2-(2-プロピル- 1,3-ジォキソラン- 2-ィル)エタノール (1.5g, 9.3 5mmol)のジメチルスルホキシド (22.5ml)溶液に窒素気流中、油性水素化ナトリウム (56 lmg,含量 60%として 14mmol)、 4-クロ口- 2,3-ジメチルビリジン 1-ォキシド (1.33g, 8.42 mmol)を加え 60°Cで 2時間撹拌した。 3日間室温で放置し、減圧下濃縮した。残渣を テトラヒドロフランに懸濁し、 NHシリカゲルをカロえ濃縮乾固し NHシリカゲルゲルカラム クロマトグラフィーに付し (溶出溶媒: n-ヘプタン/酢酸ェチル /メタノール = 1/1/0→0/ 1/0→0/10/1)標記化合物を淡褐色油状物として (1.53g, 58.2%)得た。
1H NMR(400MHz, CDCl ) δ ppm; 0.94(3H, t, J=7Hz), 1.38— 1.49(2H, m), 1.62—1.67
3
(2H,m), 2.14-2.20(2H, m), 2.19(3H, s), 2.53(3H, s), 3.92— 4.01(4H, m), 4.10(2H, t, J=7Hz), 6.64(1H, d, J=7Hz), 8.13(1H, d, J=7Hz).
(3d)酢酸 [3-メチル -4-[2-(2-プロピル- 1,3-ジォキソラン- 2-ィル)エトキシ]ピリジン- 2-ィノレ]メチル
[0105] [化 28]
Figure imgf000055_0001
[0106] 上記（3c)で得られた 2,3-ジメチル- 4-[2-(2-プロピル- 1,3-ジォキソラン- 2-ィル)エト キシ]ピリジン 1-ォキシド (1.53g, 5.44mmol)と無水酢酸 (30ml)の混合物を 80°Cで一夜 撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸ェチルに溶解しシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し (溶出溶媒: n-ヘプタン/酢酸ェチル = 1/1)、標記化合物 (1.19g, 67 .6%)を淡黄色油状物として得た。
JH NMR(400MHz, CDCl ) δ ppm; 0.94(3Η, t, J=7Hz), 1.39— 1.49(2H, m), 1.64—1.69
3
(2H,m), 2.12(3H, s), 2.16- 2.20(2H, m), 2.18(3H, s), 3.93— 4.00(4H, m), 4.12(2H, t, J=7Hz), 5.20(2H,s), 6.73(1H, d, J=6Hz), 8.31(1H, d, J=6Hz).
(3e) [3-メチル -4-[2-(2-プロピル- 1,3-ジォキソラン- 2-ィル)エトキシ]ピリジン- 2-ィル ]メタノーノレ
[0107] [化 29]
Figure imgf000056_0001
[0108] 上記（3d)で得られた酢酸 [3-メチル -4- [2-(2-プロピル- 1 ,3-ジォキソラン- 2-ィル） エトキシ]ピリジン- 2-ィル]メチル (1.19g, 3.68mmol)、 IN水酸化ナトリウム水溶液 (5ml)、 メタノール (10ml)の混合物を室温で 3時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣 をテトラヒドロフランに懸濁し、硫酸ナトリウムを加え濾過した。濾液を減圧下で濃縮し 、残渣を n-ヘプタン/酢酸ェチル (2/1)の混合液に溶解しシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一に付し (溶出溶媒: n-ヘプタン/酢酸ェチル =2/1)、標記化合物 (0.88g, 85%)を 無色油状物として得た。
JH NMR(400MHz, CDCl ) δ ppm; 0.94(3Η, t, J=7Hz), 1.39— 1.49(2H, m), 1.64—1.69
3
(2H,m), 2.03(3H, s), 2.18(2H, t, J=7Hz), 3.93— 4.01(4H, m), 4.14(2H, t, J=7Hz), 4.6 5(2H, s), 4.89(1H, br s), 6.73(1H, d, J=6Hz), 8.29(1H, d, J=6Hz).
(3f) 2-[[[3-メチル - 4-[2-(2-プロピル- 1,3-ジォキソラン- 2-ィル)エトキシ]ピリジン- 2- ィル]メチル]チォ] -1H-ベンズイミダゾール
[0109] [化 30]
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0002
[0110] 上記（3e)で得られた [3-メチル -4- [2-(2-プロピル- 1 ,3-ジォキソラン- 2-ィル)エト キシ]ピリジン- 2-ィル]メタノール (450mg, 1.6mmol)、テトラヒドロフラン (10ml)の混合物 を窒素雰囲気下氷冷し、トリェチルァミン (0.446ml, 3.2mmol)、メタンスルホユルクロリ ド (0.186ml, 2.4mmol)をカ卩え、氷冷下 50分間撹拌した。反応液に 2-メルカプトべンズィ ミダゾール (240mg, 1.6mmol)を加え、室温で一夜撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ グネシゥムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチルに溶解し、シリ 力ゲルを加え濃縮乾固しシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し (溶出溶媒: n-ヘプ タン/酢酸ェチル = 1/1→0/1)、標記化合物 (528mg, 79.8%)を無色粘性油状物として 得た。
1H NMR(400MHz, CDCl ) δ ppm; 0.94(3H, t, J=7Hz), 1.39— 1.50(2H, m), 1.63—1.68
3
(2H, m), 2.20(2H, t, J=7Hz), 2.26(3H, s), 3.93— 4.01(4H, m), 4.16(2H, t, J=7Hz), 4.3 7(2H, s), 6.78(1H, d, J=6Hz), 7.16- 7.20(2H,m), 7.50- 7.59(2H, m), 8.35(1H, d, J=6 Hz).
(3g) 2- [[[3-メチル -4- [2- (2-プロピル- 1,3-ジォキソラン- 2-ィル)エトキシ]ピリジン- 2- ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾール
[0111] [化 31]
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0002
[0112] 上記（3f)で得られた 2-[[[3-メチル - 4-[2-(2-プロピル- 1 ,3-ジォキソラン- 2-ィル)ェ トキシ]ピリジン- 2-ィル]メチル]チォ] -1H-ベンズイミダゾール（482mg, 1.17mmol)をト ルェン (30ml)とメタノール (3ml)の混合溶媒に溶解し、窒素雰囲気下冷却し内温- 70 °C未満で 3—クロ口過安息香酸 (31 lmg,含量 65%として 1.17mmol)のメタノール (1.3ml )溶液を加え、 -60°C未満で 2時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸ェチル を加え、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥、濾過、濾液を減圧下濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解し NHシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し (溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール = 1/0→100/1 → 100/5)、標記化合物 (323mg, 64.3%)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO— d ); 0.85(3H, t, J=7Hz), 1.28— 1.39(2H, m), 1.55— 1.60(2H
6
,m), 2.04(2H, t, J=7Hz), 2.10(3H, s), 3.89- 3.90(4H, m), 4.08(2H, t, J=7Hz), 4.68(1 H, d, J=13Hz), 4.77(1H, d, J=13Hz), 6.95(1H, d, J=6Hz), 7.26-7.32(2H,m), 7.59-7. 67(2H, m), 8.20(1H, d, J=6Hz).
(3h) 2- [[[3-メチル -4- [2- (2-プロピル- 1,3-ジォキソラン- 2-ィル)エトキシ]ピリジン- 2- ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
[0113] [化 32]
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000059_0002
[0114] 上記（3g)で得られた 2-[[[3-メチル -4- [2-(2-プロピル- 1 ,3-ジォキソラン- 2-ィル)ェ トキシ]ピリジン- 2-ィル]メチル]スルフィエル]- 1H-ベンズイミダゾール (323mg, 0.752m mol)、エタノール (15ml)、 IN水酸化ナトリウム水溶液 (0.752ml, 0.752mmol)の混合物を 室温で 10分間撹拌した。溶媒を留去して得た残渣をエタノールに溶解し、再度溶媒 を留去した。残渣にジェチルエーテル-エタノール- n-ヘプタンを加えて室温撹拌し 固体とし濾取して標記化合物 (315mg, 92.8%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO— d ); 0.85(3H, t, J=7Hz), 1.29— 1.39(2H, m), 1.56— 1.63(2H
6
,m), 2.05(2H, t, J=7Hz), 2.15(3H, s), 3.83— 3.91(4H, m), 4.07(2H, t, J=7Hz), 4.40(1 H, d, J=13Hz), 4.76(1H, d, J=13Hz), 6.84- 6.90(2H,m), 6.92(1H, d, J=5Hz), 7.41-7. 47(2H, m), 8.25(1H, d, J=5Hz).
(実施例 4) 2— [ [ [4— [2— (8—ェチルー 1, 4, 7, 9ーテトラオキサスピロ [4. 5]デ カー 8 ィル）エトキシ ] 3 メチルピリジン 2 ィル]メチル]スルフィエル] 1H 一べンズイミダゾール ナトリウム塩
[0115] [化 33]
Figure imgf000060_0001
[0116] (4a) 1,3-ビス (ベンジルォキシ)アセトン
[0117] [化 34]
Figure imgf000060_0002
[0118] 1,3-ジベンジルォキシ- 2-プロパノール（52g, 191mmol)、トリエチルァミン（130ml, 9 33mmol)、ジメチルスルホキシド（65ml, 916mmol)のジクロロメタン（200ml)溶液に、 0 °Cにて三酸ィ匕硫黄ピリジン錯体（131g, 823mmol)をカ卩え、 0°Cから室温下 2時間撹拌 した。水と酢酸ェチルをカ卩え、有機層を 2 N塩酸、水、食塩水で洗浄した。無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、濃縮することにより、標記化合物（52.01g, quantitative yield)を 茶色油状物として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO- d ) δ ppm; 4.26(4H, s), 4.49(4H, s), 7.25- 7.38(10H, m).
6
(4b) 2,2-ビス [(ベンジルォキシ)メチル ]-1 ,3-ジォキソラン
[0119] [化 35]
Figure imgf000061_0001
[0120] 上記（4a)で得た 1,3-ビス (ベンジルォキシ)アセトン（30g, lllmmol)、エチレングリコ ール（64ml, 1148mmol)、オルトぎ酸トリェチル（19ml, 114mmol)、 p-トルエンスルホン 酸一水和物（591mg, 3.11mmol)の混合物を 50°Cで 14時間撹拌した。そこへ飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液と酢酸ェチルをカ卩え、有機層を水、食塩水で洗浄、無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (溶出溶媒:ヘプタン/酢酸ェチル = 1/0-4/1 gradient)により精製し、望みのフラ クシヨンを濃縮することにより、標記化合物（28.46g, 81.6% yield)を無色油状物として 得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 3.45(4H, s), 3.88(4H, s), 4.50(4H, s), 7.22-7.
6
35(10H, m).
(4c) 1,3-ジォキソラン- 2,2-ジィルジメタノール
[0121] [化 36]
Figure imgf000061_0002
上記（4b)で得た 2,2-ビス [(ベンジルォキシ)メチル ]-1,3-ジォキソラン (28.5g, 90.7m mol)の酢酸ェチル (300ml)溶液に水酸化パラジウム (20 wt.% Pd (dry basis) on carbon, wet (water max. 50%))(2.5g)をカ卩え、水素雰囲気下室温にて 39時間撹拌した。窒素 置換した後、触媒を濾去し、酢酸ェチルで洗浄後、濾液を濃縮した。得られた残渣に 酢酸ェチル (300ml)と水酸化パラジウム（20wt.% Pd (dry basis) on carbon, wet (water max. 50%))(2.5g)をカ卩え、水素雰囲気下室温にて 26時間撹拌した。窒素置換した後、 触媒を濾去し、酢酸ェチルで洗浄後、濾液を濃縮することにより標記化合物 (11.97g, 98.4% yield)を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 3.32(4H, d, J=6Hz), 3.85(4H, s), 4.63(2H, t,
6
J=6Hz).
(4d)メチル （8-ェチル -1,4,7,9-テトラオキサスピロ [4.5]デ力- 8-ィル)アセテート
[0123] [化 37]
Figure imgf000062_0001
[0124] 上記 (4a)から (4c)に記載の方法と同様の方法で別途得た 1,3-ジォキソラン- 2,2- ジィルジメタノール (4g, 29.8mmol)、メチル プロピオ-ルアセテート (5.6ml, 44.6mmol) 、オルトぎ酸トリェチル（5.2ml, 31.3mmol)、 p-トルエンスルホン酸一水和物（163mg, 0 •856mmol)の混合物を室温下 3時間撹拌した。そこへ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 と酢酸ェチルを加え、有機層を水で 2回、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： ヘプタン/酢酸ェチル = 1/0-3/1-1/1 gradient)により精製し、望みのフラクションを濃 縮することにより、標記化合物 (2.63g, 35.8% yield)を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 0.84(3Η, t, J=7Hz), 1.75(2H, q, J=7Hz), 2.76
6
(2H, s), 3.56(3H, s), 3.58(2H, d, J=12Hz), 3.68(2H, d, J=12Hz), 3.80— 3.89(4H, m). (4e) 2-(8-ェチル -1,4, 7,9-テトラオキサスピロ [4.5]デ力- 8-ィル)エタノール
[0125] [化 38]
Figure imgf000063_0001
[0126] 上記（4d)で得たメチル （8-ェチル -1,4,7,9-テトラオキサスピロ [4.5]デ力- 8-ィル)ァ セテート (2.63g, 10.7mmol)の THF(40ml)溶液に 0°Cにて水素化リチウムアルミニウム (4 87mg, 12.8mmol)を加え、 0°Cから室温で 4時間撹拌した。水 (0.5ml)、 2N水酸化ナトリ ゥム水溶液 (0.5ml)、水 (1.5ml)を順次加えて反応停止した後、無水硫酸ナトリウムとセ ライトを加え、ガラスフィルターを用いて濾過した。酢酸ェチルで洗浄し、濾液を濃縮 することにより、標記化合物 (2.34g, quantitative yield)を無色油状物として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 0.79(3H, t, J=7Hz), 1.62(2H, q, J=7Hz), 1.81
6
(2H, t, J=8Hz), 3.41(2H, dt, J=6, 8Hz), 3.57(4H, s), 3.83(4H, s), 4.29(1H, t, J=6Hz)
(4f) 4-[2-(8-ェチル -1,4,7,9-テトラオキサスピロ [4.5]デ力- 8-ィル)エトキシ] -2,3-ジメ チルピリジン 1-ォキシド
[0127] [化 39]
Figure imgf000063_0002
上記（4e)で得た 2-(8-ェチル -1,4,7,9-テトラオキサスピロ [4.5]デ力- 8-ィル)ェタノ ール (1.34g, 6.14mmol)のジメチルスルホキシド (20ml)溶液に油性水素化ナトリウム (29 5mg,含量 60%として 7.37mmol)を窒素雰囲気下室温にて加え、その混合物を同条件 下 30分撹拌した。その反応混合物に室温にて 4-クロ口- 2,3-ジメチルビリジン 1-ォキ シド (1.06g, 6.75mmol)をカ卩え、その混合物を 60°Cにて 5.5時間撹拌した。反応液を濃 縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル，溶出溶媒:ヘプタン、 酢酸ェチル /メタノール = 1/0-4/1 gradient)により精製し、望みのフラクションを濃縮 することにより、標記化合物 (948mg, 45.5% yield)を薄黄色固体として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 0.83(3H, t, J=7Hz), 1.73(2H, q, J=7Hz), 2.09
6
(3H, s), 2.12(2H, t, J=6Hz), 2.32(3H, s), 3.62(4H, s), 3.80— 3.88(4H, m), 4.06(2H, t, J=6Hz), 6.89(1H, d, J=8Hz), 8.05(1H, d, J=8Hz).
(4g) [4- [2-(8-ェチル -1,4, 7,9-テトラオキサスピロ [4.5]デ力- 8-ィル)エトキシ] -3-メチ ルビリジン- 2-ィル]メタノール
[0129] [化 40]
Figure imgf000064_0001
[0130] 上記（4f)で得た 4-[2-(8-ェチル -1,4,7,9-テトラオキサスピロ [4.5]デ力- 8-ィル)エト キシ] -2, 3-ジメチルビリジン 1-ォキシド (947mg, 2.79mmol)および無水酢酸 (10ml)の 混合物にトリェチルァミン (0.6ml, 4.3mmol)をカ卩え、 50°Cにて 2時間撹拌した。反応液 を濃縮後、残渣にメタノール (10ml)を加えた後、 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (7ml)を加 えて室温下 1時間撹拌した。その混合物に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液 (7mL)をカロえ 、 pHを約 10に調整した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈して有機層を 2N水酸化ナ トリウム水溶液、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得ら れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル /メタノール = 1/0-4/1 gradient)により精製し、望みのフラクションを濃縮することにより、標記化 合物 (564mg, 59.6% yield)を薄黄色固体として得た。 H NMR(400MHz, DMSO- d ) δ ppm; 0.84(3H, t, J=7Hz), 1.74(2H, q, J=7Hz), 2.08
6
(3H, s), 2.14(2H, t, J=6Hz), 3.63(4H, s), 3.78- 3.89(4H, m), 4.08(2H, t, J=6Hz), 4.5 0(2H, d, J=6Hz), 4.96(1H, t, J=6Hz), 6.90(1H, d, J=6Hz), 8.20(1H, d, J=6Hz). (4h) 2-[[[4-[2-(8-ェチル -l,4,7,9-テトラォキサスピロ[4.5]デカ-8-ィル)ェトキシ]-3- メチルピリジン-2-ィル]メチル]チォ]-lH-べンズィミダゾール
[0131] [化 41]
Figure imgf000065_0001
H
[0132] 上記（4g)で得た [4- [2-(8-ェチル -1,4,7,9-テトラオキサスピロ [4.5]デ力- 8-ィル)エト キシ] -3-メチルピリジン- 2-ィル]メタノール (560mg, 1.65mmol)の THF(lOml)溶液に室 温下トリエチルァミン (0.48ml, 3.44mmol)をカ卩えた後、氷-塩浴冷却下にてメタンスル ホ-ルクロリド (0.19ml, 2.45mmol)を加え、同条件下 30分間撹拌した。氷-塩浴を除い た後、 2-メルカプトべンズイミダゾール (248mg, 1.65mmol)をカ卩え、室温下で 22時間撹 拌した。反応液を濃縮後、残渣に NHシリカゲルを加え、乾燥した。その粗物質をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン/酢酸ェチル = 1/0、 1/1-0/1 grad ient)により精製し、望みのフラクションを濃縮した。得られた泡状物をクロ口ホルムに 溶解し、ジェチルエーテルをカ卩えた。生じた固体を濾過して集めることにより、標記化 合物 (410mg, 52.7% yield)を白色固体として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 0.84(3H, t, J=7Hz), 1.75(2H, q, J=7Hz), 2.15
6
(2H, t, J=6Hz), 2.18(3H, s), 3.63(4H, s), 3.80— 3.90(4H, m), 4.09(2H, t, J=6Hz), 4.6 7(2H, s), 6.93(1H, d, J=6Hz), 7.07-7.13(2H, m), 7.35- 7.51(2H, m), 8.22(1H, d, J=6 Hz), 12.60(1H, br s).
(4i) 2-[[[4-[2-(8-ェチル -l,4,7,9-テトラォキサスピロ[4.5]デカ-8-ィル)ェトキシ]-3- メチルピリジン-2-ィル]メチル]スルフィ-ル]-lH-べンズィミダゾール
[0133] [化 42]
Figure imgf000066_0001
[0134] 上記（4h)で得た2-[[[4-[2-(8-ェチル-1,4,7,9-テトラォキサスピロ[4.5]デカ-8-ィル) エトキシ] -3-メチルピリジン- 2-ィル]メチル]チォ] -1H-ベンズイミダゾール (380mg, 0.8 lmmol)のトルエン (10.8ml)-メタノール (1.2ml)溶液に、窒素雰囲気下、 - 70〜- 60°Cに て 3-クロ口過安息香酸 (192mg,含量65%として0.73mmol)のトルェン(2.7ml)-メタノール (0.3ml)溶液を 10分かけて滴下し、その混合物を同条件下で 1時間攪拌した。その温 度下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 15mlを加えて反応を停止した。その混合物を クロ口ホルム 50mlで 2回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得ら れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル，溶出溶媒:酢酸ェ チル /メタノール = 1/0-4/1 gradient)により精製し、望みのフラクションを濃縮した。得 られた泡状物を、クロ口ホルムとジェチルエーテルを用いて再沈殿し濾過する操作を 4回行い、得られた固体をジェチルエーテルで洗浄後乾燥することにより、標記化合 物 (188mg, 47.9% yield)を白色固体として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 0.83(3H, t, J=7Hz), 1.74(2H, q, J=7Hz), 2.10 (3H, s), 2.14(2H, t, J=6Hz), 3.63(4H, s), 3.79- 3.90(4H, m), 4.09(2H, t, J=6Hz), 4.6 8(1H, d, J=13Hz), 4.77(1H, d, J=13Hz), 6.93(1H, d, J=6Hz), 7.23-7.32(2H, m), 7.54 -7.68(2H, m), 8.20(1H, d, J=6Hz).
(4j) 2-[[[4-[2-(8-ェチル -1,4,7,9-テトラオキサスピロ [4.5]デ力- 8-ィル)エトキシ] -3- メチルピリジン- 2-ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩 [化 43]
Figure imgf000067_0001
上記（4 で得た2-[[[4-[2-(8-ェチル-1,4,7,9-テトラォキサスピロ[4.5]デカ-8-ィル） エトキシ] -3-メチルピリジン- 2-ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾール (18 8mg, 0.39mmol)のエタノール (2ml)溶液に IN水酸化ナトリウム水溶液 (386 1, 0.39m mol)を室温にて加え 10分間撹拌後、その混合物を濃縮した。残渣にメタノールを加え て濃縮するという操作を 2回行った後、ジェチルエーテルを加え、得られた懸濁液を 静置した。上澄み液を除去した後に真空ポンプで乾燥することにより、標記化合物 (1 90mg, 96.6% yield)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 0.84(3Η, t, J=8Hz), 1.75(2H, q, J=8Hz), 2.09
6
-2.20(5H, m), 3.63(4H, s), 3.80- 3.90(4H, m), 4.08(2H, t, J=6Hz), 4.36(1H, d, J=13 Hz), 4.79(1H, d, J=13Hz), 6.78— 6.88(2H, m), 6.89(1H, d, J=5Hz), 7.36-7.46(2H, m) , 8.26(1H, d, J=5Hz).
(実施例 5) 2— [ [ [3—メチルー 4— [ (8—メチルー 1, 4, 7, 9ーテトラオキサスピロ [4 . 5]デカ— 8—ィル)メトキシ] ピリジン— 2—ィル]メチル]スルフィエル]— 1H—ベン ズイミダゾール ナトリウム塩
[0137] [化 44]
Figure imgf000068_0001
[0138] (5a) 2-ォキソプロピル ベンゾエート
[0139] [化 45]
Figure imgf000068_0002
[0140] ヒドロキシアセトン (5g, 67.5mmol)のピリジン (25ml)-THF(10ml)溶液に窒素雰囲気下 0°Cにてベンゾイルクロリド (12ml, 103mmol)を滴下し、室温にて 43時間撹拌した。その 反応混合物に氷を加え、酢酸ェチルで希釈した。有機層を 1N塩酸、水、食塩水で洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン/酢酸ェチル = 1/0-1/1 gradient)により精製し、 望みのフラクションを濃縮することにより、標記化合物 (10.56g, 87.8% yield)を薄黄色 油状物として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 2.14(3H, s), 5.01(2H, s), 7.51- 7.58(2H, m), 7 .65-7.70(1Η, m), 7.95 - 8.00(2H, m).
(5b) (8-メチル -1,4,7,9-テトラオキサスピロ [4.5]デ力- 8-ィル)メチルベンゾエート [0141] [化 46]
Figure imgf000069_0001
[0142] 上記（5a)で得た 2-ォキソプロピル ベンゾエート (4g， 22.4mmol)、上記（4c)で得た 1， 3-ジォキソラン- 2，2-ジィルジメタノール (3g， 22.4mmol)、オルトぎ酸トリェチル（3.8ml , 22.8mmol)、 p-トルエンスルホン酸一水和物（200mg， 1.05mmol)の混合物を室温下 13.5時間撹拌した。そこへ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸ェチルを加え、有機 層を水で 2回、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗 生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン/酢酸ェチル = 1/0- 1/1 gradient)により精製し、望みのフラクションを濃縮することにより、標記化合物 (1.9 2g, 29.1% yield)を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.41(3H, s), 3.64-3.76(4H, m), 3.80— 3.88(4H
6
, m), 4.33(2H, s), 7.50-7.57(2H, m), 7.64-7.70(lH, m), 7.92— 8.00(2H, m).
(5c) (8-メチル -1,4,7,9-テトラオキサスピロ [4.5]デ力- 8-ィル)メタノール
[0143] [化 47]
Figure imgf000069_0002
[0144] 上記（5b)で得た (8-メチル -1,4, 7,9-テトラオキサスピロ [4.5]デ力- 8-ィル)メチルベ ンゾエート (1.92g, 6.52mmol)の THF(lOml)-メタノール (5ml)溶液に IN水酸化ナトリウム 水溶液 (10ml, lOmmol)をカ卩え、室温下 1時間撹拌した。反応液をジクロロメタン (50ml) で 4回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン/酢酸ェチル = 1/1-0/1 gradient)により 精製し、望みのフラクションを濃縮することにより、標記化合物 (1.12g, 90.0% yield)を 白色固体として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.24(3H, s), 3.33(2H, d, J=6Hz), 3.60(4H, s),
6
3.80— 3.85(4H, m), 4.81(1H, t, J=6Hz).
(5d) 2,3-ジメチル -4-[(8-メチル -1,4,7,9-テトラオキサスピロ [4.5]デ力- 8-ィル)メトキ シ]ピリジン 1-才キシド
[0145] [化 48]
Figure imgf000070_0001
[0146] 上記（5c)で得た (8-メチル -1,4,7,9-テトラオキサスピロ [4.5]デ力- 8-ィル)メタノール ( l.llg, 5.82mmol)のジメチルスルホキシド (15ml)溶液に油性水素化ナトリウム (326mg, 含量 60%として 8.15mmol)を窒素雰囲気下室温にて加え、その混合物を同条件下 30 分撹拌した。その反応混合物に室温にて 4-クロ口- 2,3-ジメチルビリジン 1-ォキシド (9 17mg, 5.82mmol)を加え、その混合物を 70°Cにて 4.5時間撹拌した。反応液を濃縮後 、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル /メタノール = 1/0- 5/2 gradient)により精製し、望みのフラクションを濃縮することにより、標記化合物 (1.2 0g, 66.1% yield)を茶色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.42(3H, s), 2.12(3H, s), 2.33(3H, s), 3.65—3.
6
75(4H, m), 3.85(4H, s), 4.07(2H, s), 7.00(1H, d, J=7Hz), 8.07(1H, d, J=7Hz).
(5e) [3-メチル -4-[(8-メチル -1,4,7,9-テトラオキサスピロ [4.5]デ力- 8-ィル)メトキシ]ピ リジン- 2-ィル]メタノール
[0147] [化 49]
Figure imgf000071_0001
[0148] 上記（5d)で得た 2,3-ジメチル -4-[(8-メチル -1,4,7,9-テトラオキサスピロ [4.5]デ力- 8-ィル)メトキシ]ピリジン 1-ォキシド (1.20g, 3.84mmol)および無水酢酸 (10ml)の混合 物にトリェチルァミン (0.8ml, 5.74mmol)をカ卩え、 50°Cにて 2時間撹拌した。反応液を濃 縮後、残渣にメタノール (10ml)をカ卩えた後、 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (7ml)をカ卩えて 室温下 30分間撹拌した。その混合物に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液 (7mL)を加え、 p Hを約 10に調整した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈して有機層を 2N水酸化ナトリ ゥム水溶液、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた 粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル /メタノール = 1 /0-4/1 gradient)により精製し、望みのフラクションを濃縮することにより、標記化合物 ( 312mg, 26.1% yield)を薄黄色固体として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.44(3H, s), 2.11(3H, s), 3.65— 3.75(4H, m), 3
6
.85(4H, s), 4.08(2H, s), 4.51(2H, d, J=5Hz), 4.97(1H, t, J=5Hz), 6.99(1H, d, J=6Hz) , 8.20(1H, d, J=6Hz).
(5f) 2-[[[3-メチル -4-K8-メチル -1,4,7,9-テトラオキサスピロ [4.5]デ力- 8-ィル)メトキ シ]ピリジン- 2-ィル]メチル]チォ] -1H-ベンズイミダゾール
[0149] [化 50]
Figure imgf000072_0001
[0150] 上記（5e)で得た [3-メチル -4-K8-メチル -1,4,7,9-テトラオキサスピロ [4.5]デ力- 8-ィ ル)メトキシ]ピリジン- 2-ィル]メタノール (312mg, l.OOmmol)の THF(7ml)溶液に室温下ト リエチルァミン (0.30ml, 2.15mmol)をカ卩えた後、氷-塩浴冷却下にてメタンスルホ-ル クロリド (0.12ml, 1.55mmol)を加え、同条件下 30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液と酢酸ェチルをカ卩え、水層を酢酸ェチルで抽出した。合わせ た有機層を水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた残 渣をエタノール (6ml)に溶解し、そこへ 2-メルカプトべンズイミダゾール (150mg, 1.00m mol)と水酸ィ匕ナトリウム (160mg, 4.00mmol)をカ卩え、室温下で 16.5時間撹拌した。反応 液を濃縮後、残渣に NHシリカゲルを加え、その混合物を乾燥した。その粗物質をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン/酢酸ェチル = 1/0、 1/1-0/1 grad ient)により精製し、望みのフラクションを濃縮することにより、標記化合物 (377mg, 85.0 % yield)を白色泡状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.43(3H, s), 2.21(3H, s), 3.66— 3.76(4H, m), 3
6
.85(4H, s), 4.09(2H, s), 4.68(2H, s), 7.02(1H, d, J=6Hz), 7.07-7.14(2H, m), 7.37-7. 50(2H, m), 8.22(1H, d, J=6Hz), 12.59(1H, br s).
(5g) 2-[[[3-メチル -4-[(8-メチル -1,4,7,9-テトラオキサスピロ [4.5]デ力- 8-ィル)メトキ シ]ピリジン- 2-ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾール
[0151] [化 51]
Figure imgf000073_0001
H
[0152] 上記（5f)で得た 2-[[[3-メチル -4- [(8-メチル -1,4, 7,9-テトラオキサスピロ [4.5]デ力- 8-ィル)メトキシ]ピリジン- 2-ィル]メチル]チォ] -1H-ベンズイミダゾール (372 mg, 0.84m mol)のトルエン (8.1ml)-メタノール (0.9ml)溶液に、窒素雰囲気下、 -55〜- 50°Cにて 3- クロ口過安息香酸 (200mg,含量 65%として 0.76mmol)のトルエン (2.7ml)-メタノール (0.3 ml)溶液を 10分かけて滴下し、その混合物を- 60〜- 50°Cで 1.5時間攪拌した。その温 度下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 12mlを加えて反応を停止した。その混合物を クロ口ホルム 50mlで 2回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得ら れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル，溶出溶媒:酢酸ェ チル /メタノール = 1/0-4/1 gradient)により精製し、望みのフラクションを濃縮した。得 られた白色泡状物を、クロ口ホルムとジェチルエーテルを用いて再沈殿し濾過する操 作を 2回行うことにより、標記化合物 (148mg, 38.4% yield)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.43(3Η, s), 2.14(3Η, s), 3.65— 3.77(4Η, m), 3
6
.85(4Η, s), 4.09(2Η, s), 4.69(1Η, d, J=14Hz), 4.78(1H, d, J=14Hz), 7.02(1H, d, J=6 Hz), 7.20-7.32(2H, m), 7.53-7.70(2H, m), 8.20(1H, d, J=6Hz).
(5h) 2-[[[3-メチル -4-[(8-メチル -1,4,7,9-テトラオキサスピロ [4.5]デ力- 8-ィル)メトキ シ]ピリジン- 2-ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
[0153] [化 52]
ノ
Na
[0154] 上記（5g)で得た 2-[[[3-メチル -4- [(8-メチル -1,4,7,9-テトラオキサスピロ [4.5]デ力- 8-ィル)メトキシ]ピリジン- 2-ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾール (147mg , 0.32mmol)のエタノール (4ml)溶液に IN水酸化ナトリウム水溶液 (320 1, 0.32mmol) を室温にて加え 10分間撹拌後、その混合物を濃縮した。残渣にメタノールを加えて 濃縮するという操作を 2回行った後、ジェチルエーテルを加え、得られた懸濁液を静 置した。上澄み液を除去した後に真空ポンプで乾燥することにより、標記化合物 (147 mg, 95.4% yield)を白色固体として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.43(3H, s), 2.18(3H, s), 3.66— 3.76(4H, m), 3
6
.85(4H, s), 4.07(2H, s), 4.36(1H, d, J=13Hz), 4.81(1H, d, J=13Hz), 6.78- 6.88(2H, m), 6.99(1H, d, J=6Hz), 7.38-7.46(2H, m), 8.27(1H, d, J=6Hz).
(実施例 6) 2- [ [ [4- [ (2-メトキシ- 1, 3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ]- 3-メチルピリ ジン- 2-ィル]メチル]スルフィエル] - 1H-ベンズイミダゾール ナトリゥム塩
[0155] [化 53]
Figure imgf000074_0001
[0156] (6a) (2-メトキシ- 1 ,3-ジォキサン- 5-ィル)メタノーノレ
[0157] [化 54] H
Figure imgf000075_0001
[0158] 2- (ヒドロキシメチル) -1,3-プロパンジオール (1.7g, 16mmol)、オルトぎ酸トリメチル (7 ml, 64.1mmol)、 p-トルエンスルホン酸一水和物 (275mg, 1.6mmol)の混合物を室温で 22時間撹拌した。反応混合物にトリェチルァミン (447 1)を加え、その混合物を濃縮 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン/酢酸ェチル)によ り精製し、シス：トランス (1:1)の混合物として標記化合物 (1.4g,収率: 59.1%)を淡黄色 油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm; 1.85— 1.92(0.5H, m), 1.93-2.04(0.5H, m), 3.34(1.5
3
H, s), 3.4K1.5H, s), 3.62-3.84(3H, m), 3.90(1H, dd, J=4,12Hz), 4.03(1H, dd, J=6, 1 2Hz), 4.27(1H, dd, J=4,12Hz), 5.22(0.5H, s), 5.25(0.5H, s).
(6b) 4- [ (2-メトキシ- 1,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ] -2,3-ジメチルビリジン 1-ォキ シド
[0159] [化 55]
Figure imgf000075_0002
[0160] 上記（6a)と同様の方法で得た（2-メトキシ -1,3-ジォキサン- 5-ィル)メタノール (2.0g , 13.5mmol)のジメチルスルホキシド (10ml)溶液に油性水素化ナトリウム (770mg,含量 5 5%として 14.9mmol)を室温にて加えた。その混合物に 4_クロ口- 2,3-ジメチルビリジン 1 -ォキシド (2.13g, 13.5mmol)をカ卩え、その混合物を 60°Cにて 2時間 30分攪拌した。室 温まで冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (N Hシリカゲル、溶出溶媒:酢酸ェチル /メタノール)により精製し、シス：トランス (1:1)の混 合物として標記化合物 (1.8g,収率: 49.5%)を黄色油状物として得た。
JH NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm; 2.12— 2.30(1Η, m), 2.20(3Η, s), 2.54(3Η, s), 3.41(
3
1.5H, s), 3.45(1.5Η, s), 3.77 (1Η, dd, J=4,12Hz), 4.01(1H, dd, J=4,12Hz), 4.08-4.2
6(3H, m), 4.39(1H, dd, J=4,12Hz), 5.28(0.5H, s), 5.29(0.5H, s), 6.65(0.5H, d, J=8H z), 6.69(0.5H, d, J=8Hz), 8.15(0.5H, d, J=8Hz), 8.16(0.5H, d, J=8Hz).
(6c) [4-[ (2-メトキシ- 1,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ] -3-メチルピリジン- 2-ィル]メタ ノール
[0161] [化 56]
Figure imgf000076_0001
[0162] 上記（6b)で得た 4-[(2-メトキシ -1,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ] -2,3-ジメチルピリ ジン 1-ォキシド (1.8g, 6.68mmol)および無水酢酸 (8ml)の混合物を 100°Cにて 2時間 攪拌した。室温まで冷却後、反応液を減圧下濃縮した。残渣にメタノール (10ml)およ び 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (5ml)をカ卩え、その混合物を室温にて 15時間攪拌した。 反応混合物を濃縮し、残渣を飽和食塩水と酢酸ェチルにて分液した。有機層を無水 硫酸マグネシウムにて乾燥、濾過、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン/酢酸ェチル、酢酸ェチル /メタノール)により精製し、シス：トラン )8Z-9 '(s 'HS )62"S '(s 'HS'0)WS '(ω 'Ηΐ)„· —9ε· '(s 'HS)8S' '(zH8=f 'P Ήΐ)Ζ τ '(ω Ή2)02^-2ΐ^'(ζΗ2ΐ ' =Ϊ 'PP 'HI)SO' '(ζΗ2ΐ ' =f 'PP 'Ηΐ)6Γε '(s 'HS'I)
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69080C/900Zdf/X3d 9Z ひ i/900Z OAV 0.5H, d, J=8Hz), 6.82(0.5H, d, J=8Hz), 7.15-7.24(2H, m), 7.43- 7.50(1H, m), 7.58— 7.67(1H, m), 8.35— 8.44(1H, m).
(6e) 2-[[[4-[ (2-メトキシ- 1 ,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ] -3-メチルピリジン- 2-ィル] メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾール
[0165] [化 58]
Figure imgf000078_0001
[0166] 上記（6d)で得た 2- [[[4- [(2-メトキシ- 1 ,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ]- 3-メチルピリ ジン- 2-ィル]メチル]チォ] - 1H-ベンズイミダゾール (324mg, 807 μ mol)のトルエン-メタ ノール (10 : 1) (20ml)溶液に、窒素雰囲気下、 - 50°C力 - 60°Cにて 3-クロ口過安息香 酸 (528mg,含量 65%として 1.99mmol)のトルエン-メタノール (10 : 1) (5ml)溶液を 5分かけ て滴下し、その混合物を同条件下で 2時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥 後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、溶出 溶媒:酢酸ェチル /メタノール）〖こより精製し、シス：トランス (1:1)の混合物として標記化 合物 (337mg,収率: 65.9%)を淡黄色泡状物として得た。
MS m/e (ESI) 418(MH)+,440(MNa)+
(6f) 2-[[[4-[ (2-メトキシ- 1 ,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ] -3-メチルピリジン- 2-ィル] メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
[0167] [化 59]
Figure imgf000079_0001
[0168] 上記（6e)で得た 2-[[[4-[(2-メトキシ -1,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ] -3-メチルピリ ジン- 2-ィル]メチル]スルフィエル]- 1H-ベンズイミダゾール (222mg, 532 μ mol)のエタ ノール (10ml)溶液に IN水酸化ナトリウム水溶液 (532 μ 1, 532 μ mol)を室温にて加え、 1 時間撹拌した。その混合物を濃縮し、残渣をエタノールに溶解後、ジェチルエーテ ルを加え、超音波をかけ生じた固体を窒素雰囲気下で濾取した。固体を減圧下で乾 燥し、シス：トランス (1:1)の混合物として標記化合物 (234mg,収率: 83.4%)を淡黄色固 形物として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 2.14— 2.21(1H, m), 2.18(3H, s), 3.66-3.74(1H,
6
m), 3.27(1.5H, s), 3.28(1.5H, s), 3.66-3.76(1H, m), 3.88- 4.04(2H, m), 4.09(1H, dd, J=4,12Hz), 4.16-4.23(1H, m), 4.35(1H, d, J=13Hz), 4.82(1H, d, J=13Hz), 5.24(0.5 H, s), 5.27(0.5H, s), 6.83(2H, dd, J=3, 6Hz), 6.93(1H, d, J=6Hz),7.41(2H, dd, J=3, 6Hz), 8.26(1H, d, J=6Hz).
MS m/e (ESI) 440(MNa)+
(実施例 7)2-[ [ [4-[ [2, 2-ビス (フルォロメチル) -1,3-ジォキサン- 5-ィル]メトキシ] -3-メチルピリジン- 2-ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾール ナトリウ ム塩
[0169] [化 60]
Figure imgf000080_0001
[0170] (7a) [2,2-ビス（フルォロメチル） -1,3-ジォキサン- 5-ィル]メタノール
[0171] [化 61]
Figure imgf000080_0002
[0172] 2- (ヒドロキシメチル) -1,3-プロパンジオール (2.2g, 20.7mmol)、 1,3-ジフルォロアセト ン（3.89g, 41.4mmol)、オルトぎ酸トリメチル (3.44ml, 20.7mmol)、 p-トルエンスルホン 酸一水和物 (356mg, 2.07mmol)の混合物を 60°Cで 10時間撹拌した。反応終了後、反 応混合物にトリェチルァミン (577 1)を加え、その混合物を濃縮した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン/酢酸ェチル)により精製し、標記化合 物 (1.6g,収率: 43.4 %)を淡黄色油状物として得た。
JH NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm; 1.97-2.10(1Η, m), 3.72-3.82(2Η, m), 3.87(2Η, dd
3
, J=4, 12Hz), 4.10(2Η, dd, J=4, 12Hz), 4.46(2Η, dd, J=2, 48Hz), 4.57(2Η, dd, J=2, 48Hz).
(7b) 4-[[2,2-ビス（フルォロメチル） -1,3-ジォキサン- 5-ィル]メトキシ]- 2,3-ジメチル ピリジン 1-才キシド
[0173] [化 62]
Figure imgf000081_0001
[0174] 上記（7a)で得た [2,2-ビス（フルォロメチル） -1,3-ジォキサン- 5-ィル]メタノール（1 .6g, 8.98mmol)のジメチルスルホキシド (10ml)溶液に油性水素化ナトリウム (431mg,含 量 55%として 9.88mmol)を室温にて加えた。その混合物に 4_クロ口- 2,3-ジメチルピリジ ン 1-ォキシド (1.42g, 8.98mmol)をカ卩え、その混合物を 60°Cにて 2時間攪拌した。室温 まで冷却後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (溶出溶媒:酢酸ェチル /メタノール)により精製し、標記化合物 (1.63g,収率 :60.6%) を黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm; 2.19(3H, s), 2.26— 2.36(1H, m), 2.54(3H, s), 3.99(
3
2H, dd, J=4, 12Hz), 4.13(2H, d, J=8Hz), 4.21(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.45(2H, dd, J=2, 48Hz), 4.62(2H, dd, J=2, 48Hz), 6.64(1H, d, J=8Hz), 8.14(1H, d, J=8Hz).
(7c) [4-[[2,2-ビス（フルォロメチル） -1,3-ジォキサン- 5-ィル]メトキシ] -3-メチルピリ ジン- 2-ィル]メタノール
[0175] [化 63]
Figure imgf000081_0002
[0176] 上記（7b)で得た 4-[[2,2-ビス（フルォロメチル） -1,3-ジォキサン- 5-ィル]メトキシ] -2 ,3-ジメチルビリジン 1-ォキシド (1.63g, 5.37mmol)および無水酢酸 (8ml)の混合物を 10 0°Cにて 2時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液を減圧下濃縮した。残渣にメタノー ル (10ml)および 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (5ml)をカ卩え、その混合物を室温にて 3時間 攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和食塩水と酢酸ェチルにて分液した。有 機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥、濾過、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン/酢酸ェチル、酢酸ェチル /メタノール)により精製し、 標記化合物 (385mg,収率: 23.6%)を黄色油状物として得た。
JH NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm; 2.04(3Η, s), 2.32— 2.40(1Η, m), 4.01(2Η, dd, J=4,
3
12Hz), 4.16(2H, d, J=8Hz), 4.21(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.48(2H, dd, J=2, 48Hz), 4.62 (2H, dd, J=2, 48Hz), 4.66(2H, s), 4.84(1H, bs), 6.73(1H, d, J=8Hz), 8.31(1H, d, J=8 Hz).
(7d) 2-[[[4-[[2,2-ビス（フルォロメチル） -1,3-ジォキサン- 5-ィル]メトキシ] -3-メチル ピリジン- 2-ィル]メチル]チォ] -1H-ベンズイミダゾール
[0177] [化 64]
Figure imgf000082_0001
上記（7c)で得た [4-[[2,2-ビス（フルォロメチル) -1,3-ジォキサン- 5-ィル]メトキシ] - 3-メチルピリジン- 2-ィル]メタノール (385mg, 1.27mmol)およびトリェチルァミン (885 μ 1 , 6.35mmol)のテトラヒドロフラン (脱水 )(20ml)溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下にて、メ タンスルホ-ルクロリド (177 1, 2.29mmol)滴下し、その混合物を同条件下で 1.0時間 攪拌した。反応混合物に 2-メルカプトべンズイミダゾール (191mg, 1.27mmol)をカロえ、 室温にて 10時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ酢酸 ェチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過、濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン/酢酸ェチル)にて精製 し、標記化合物 (305mg,収率: 55.1%)を淡黄色泡状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm; 2.26(3H, s), 2.30- 2.38(1H, m), 4.01(2H, dd, J=4,
3
12Hz), 4.18(2H, d, J=8Hz), 4.22(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.38(2H, s), 4.46(2H, dd, J=2, 48Hz), 4.62(2H, dd, J=2, 48Hz), 6.79(1H, d, J=8Hz), 7.15-7.23(2H, m), 7.42-7.50( 1H, m), 7.56-7.66(lH, m), 8.37(1H, d, J=8Hz).
(7e) 2-[[[4-[[2,2-ビス（フルォロメチル） -1,3-ジォキサン- 5-ィル]メトキシ] -3-メチル ピリジン- 2-ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾール
[0179] [化 65]
Figure imgf000083_0001
[0180] 上記（7d)で得た 2-[[[4-[[2,2-ビス（フルォロメチル) -1,3-ジォキサン- 5_ィル]メトキ シ] -3-メチルピリジン- 2-ィル]メチル]チォ] -1H-ベンズイミダゾール (305mg, 700 μ mo 1)のトルエン-メタノール (10 : 1) (20ml)溶液に、窒素雰囲気下、 -50°Cから- 60°Cにて 3- クロ口過安息香酸 (167mg,含量 65%として 630 μ mol)のトルエン-メタノール (10： 1) (5ml )溶液を 5分力 4ナて滴下し、その混合物を同条件下で 2時間攪拌した。反応混合物に 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナ トリウムにて乾燥後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NHシ リカゲル：溶出溶媒:酢酸ェチル /メタノール）により精製し、標記化合物 (215mg,収率 :68%)を淡黄色泡状物として得た。 [Z9^ ] [S8T0]
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[0184] (8a)ェチル（2-プロピル- 1,3-ジォキサン- 2-ィル）アセテート
[0185] [化 68]
Figure imgf000085_0002
[0186] 3—ォキソへキサン酸ェチル (5g, 31.6mmol)、 1,3-プロパンジオール (3.61g, 47.4mmol )、トリメチルオルトフオルメート (5.78ml, 34.8mmol)、 p-トルエンスルホン酸一水和物 (2 72mg, 1.58mmol)の混合物を室温で 22時間撹拌した。反応終了後、反応混合物にトリ ェチルァミン (881 μ 1, 6.32mmol)を加え、その混合物を濃縮した。残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン/酢酸ェチル)により精製し、標記化合物 (5. 5g,収率: 80.5 %)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm; 0.94(3H, t, J=7Hz), 1.27(3H, t, J=7Hz), 1.40—1.54
3
(2H, m), 1.55-1.68(2H, m), 1.74— 1.90(2H, m), 2.82(2H, s), 3.87— 4.06(4H, m), 4.15( 2H, q, J=7Hz).
(8b) 2- (2-プロピル- 1,3-ジォキサン- 2-ィル）エタノール
[0187] [化 69]
Figure imgf000086_0001
[0188] 上記（8a)で得たェチル（2-プロピル- 1,3-ジォキサン- 2-ィル）アセテート (5.5g, 25.
4mmol)のテトラヒドロフラン (脱水 )(30ml)溶液に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム (5 78mg, 15.2mmol)を徐々に加え、氷冷下にて 1時間攪拌した。反応混合物に水（0.6ml ) , 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0.6ml)、水（1.8ml)を順次カ卩ぇ内容物をセライト濾過 した。濾液を減圧下濃縮し、粗生成物として標記化合物 (4.4g,収率: 99.4%)を淡黄色 油状物として得た。
JH NMR(400MHz, CDCl ) δ ppm; 0.97(3Η, t, J=7Hz), 1.22-1.42(4H, m), 1.82- 2.00(
3
4H, m), 3.78-3.96(4H, m), 3.96- 4.08(2H, m).
(8c) 2,3-ジメチル- 4- [2- (2-プロピル- 1,3-ジォキサン- 2-ィル）エトキシ]ピリジン 1- ォキシド
[0189] [化 70]
Figure imgf000086_0002
[0190] 上記（8b)で得た [2- (2-プロピル- 1,3-ジォキサン- 2-ィル）エタノール（4.4g, 25.3m mol)のジメチルスルホキシド (20ml)溶液に油性水素化ナトリウム (l.lg,含量 55%として 2 5.3mmol)を室温にて加えた。その混合物に 4-クロ口- 2,3-ジメチルビリジン 1-ォキシド( 3.19g, 20.2mmol)を加え、その混合物を 60°Cにて 1.5時間攪拌した。室温まで冷却後 、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NHシリカ ゲル：溶出溶媒:ヘプタン/酢酸ェチル、酢酸ェチル /メタノール)により精製し、標記 化合物 (3.9g,収率: 52.2%)を黄色油状物として得た。
JH NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm; 0.96(3Η, t, J=7Hz), 1.34- 1.48(2H, m), 1.76- 1.88(
3
2H, m), 2.14-2.26(4H, m), 2.54(3H, s), 2.62(3H, s), 3.82— 3.90(2H, m), 3.92-4.04(2 H, m), 4.17(2H, t, J=7Hz), 6.69(1H, d, J=8Hz), 8.14(1H, d, J=8Hz).
(8d) [3-メチル -4- [2- (2-プロピル- 1,3-ジォキサン- 2-ィル）エトキシ]ピリジン- 2-ィ ノレ]メタノール
[0191] [化 71]
Figure imgf000087_0001
[0192] 上記（8c)で得た 2,3-ジメチル- 4- [2- (2-プロピル- 1,3-ジォキサン- 2-ィル）ェトキ シ]ピリジン 1-ォキシド (3.9g, 13.2mmol)および無水酢酸 (16ml)の混合物を 90°Cにて 2時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液を減圧下濃縮した。残渣にメタノール (20ml )および 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (10ml)を加え、その混合物を室温にて 2時間攪拌し た。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和食塩水と酢酸ェチルにて分液した。有機層を 無水硫酸マグネシウムにて乾燥、濾過、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー (溶出溶媒:ヘプタン/酢酸ェチル、酢酸ェチル /メタノール)により精製し、標記 化合物 (1.69g,収率: 43.3%)を黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm; 0.96(3H, t, J=7Hz), 1.35- 1.48(2H, m), 1.52— 1.66(
3
2H, m), 1.72-1.88(2H, m), 2.03(3H, s), 2.22(2H, t, J=7Hz), 3.82— 4.04(4H, m), 4.19( 2H, t, J=7Hz), 4.65(2H, s), 6.77(1H, d, J=8Hz), 8.29(1H, d, J=8Hz).
(8e) 2- [[[3-メチル -4- [2- (2-プロピル- 1,3-ジォキサン- 2-ィル）エトキシ]ピリジン- 2- ィル]メチル]チォ] -1H-ベンズイミダゾール
[化 72]
Figure imgf000088_0001
上記（8d)で得た [3-メチル -4-[2- (2-プロピル- 1,3-ジォキサン- 2-ィル）エトキシ]ピ リジン- 2-ィル]メタノール (445mg, 1.51mmol)およびトリェチルァミン (1.05ml, 7.55mmol )のテトラヒドロフラン (脱水 )(30ml)溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下にて、メタンスルホ ユルクロリド (210 1, 2.72mmol)を滴下し、その混合物を同条件下で 1.0時間攪拌した 。反応混合物に 2-メルカプトべンズイミダゾール (227mg, 1.51mmol)をカ卩え、室温にて 3日間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ酢酸ェチルに て抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過、濃縮した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン/酢酸ェチル、酢酸ェチル /メタノ ール)にて精製し、標記化合物 (417mg,収率: 64.6%)を淡黄色泡状物として得た。
JH NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm; 0.96(3Η, t, J=7Hz), 1.35— 1.47(2H, m), 1.76— 1.88(
3
4H, m), 2.22(2H, t, J=7Hz), 2.25(3H, s), 3.82-3.91(2H, m), 3.92- 4.00(2H, m), 4.22( 2H, t, J=7Hz), 4.37(2H, s), 6.82(1H, d, J=8Hz), 7.14-7.24(2H, m), 7.50-7.62(2H, m ), 8.35(1H, d, J=8Hz). (8f) 2-[[[3-メチル -4-[2- (2-プロピル- 1,3-ジォキサン- 2-ィル）エトキシ]ピリジン- 2 -ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾール
[0195] [化 73]
Figure imgf000089_0001
[0196] 上記（8e)で得た 2-[[[3-メチル -4-[2- (2-プロピル- 1,3-ジォキサン- 2-ィル）ェトキ シ]ピリジン- 2-ィル]メチル]チォ] -1H-ベンズイミダゾール (417mg, 975 μ mol)のトルェ ン-メタノール (10 : 1) (30ml)溶液に、窒素雰囲気下、 - 50°C力 - 60°Cにて 3-クロ口過 安息香酸 (233mg,含量 65%として 878 μ mol)のトルエン-メタノール (10： 1) (5ml)溶液を 5分かけて滴下し、その混合物を同条件下で 2時間攪拌した。反応混合物に飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を濃縮後、残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル：溶出溶媒:酢酸ェチル /メタノール）に より精製し、標記化合物 (311mg,収率: 71.9%)を淡黄色泡状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl ) δ ppm; 0.95(3H, t, J=7Hz), 1.34- 1.47(2H, m), 1.70- 1.88(
3
4H, m), 2.17(3H, s), 2.20(2H, t, J=7Hz), 3.82-3.92(2H, m), 3.92— 4.00(2H, m), 4.17( 2H, t, J=7Hz), 4.65(1H, d, J=14Hz), 4.82(1H, d, J=14Hz), 6.78(1H, d, J=8Hz), 7.28 -7.38(2H, m), 7.30-7.62(2H, m), 8.30(1H, d, J=8Hz).
(8g) 2- [[[3-メチル -4- [2- (2-プロピル- 1,3-ジォキサン- 2-ィル）エトキシ]ピリジン- 2- ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
[0197] [化 74]
Figure imgf000090_0001
[0198] 上記（8f)で得た 2-[[[3-メチル -4-[2- (2-プロピル- 1 ,3-ジォキサン- 2-ィル）エトキシ ]ピリジン- 2-ィル]メチル]スルフィエル]- 1H-ベンズイミダゾール (31 lmg, 701 μ mol)の エタノール (6ml)溶液に IN水酸化ナトリウム水溶液 (701 μ 1, 701 μ mol)を室温にて加え 、 1時間撹拌した。その混合物を濃縮し、残渣をエタノールに溶解後、ジェチルエー テルを加え、超音波をかけ生じた固体を窒素雰囲気下で濾取した。固体を減圧下で 乾燥し、標記化合物 (283mg,収率 :86.7%)を淡黄色固形物として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 0.87(3H, t, J=7Hz), 1.26-1.38(2H, m), 1.48—1.
6
64(2H, m), 1.67-1.74(2H, m), 2.12- 2.20(2H, m), 2.16(3H, s), 3.81(4H, t, J=7Hz), 4. 07(2H, t, J=7Hz), 4.38(1H, d, J=13Hz), 4.79(1H, d, J=13Hz), 6.82— 6.90(2H, m), 6.9 1(1H, d, J=8Hz), 7.36-7.50(2H, m), 8.25(1H, d, J=8Hz).
MS m/e (ESI) 466(MNa)+.
(実施例 9) 2— [ [ [4— (5, 9 ジォキサスピロ [3. 5]ノナ一 7—ィルォキシ） 3—メ チルピリジン 2—ィル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾール ナトリウム 塩
[0199] [化 75]
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000091_0002
[0200] (9a) 2,2-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 5-オール
[0201] [化 76]
Figure imgf000091_0003
[0202] 2,2-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 5-オン (15g, 0.115mol)のジェチルエーテル (150ml) 溶液に水素化リチウムアルミニウム (4.38g, 0.115mol)を窒素雰囲気下 1時間かけて 0 力 8°Cにて加えた。反応液に水（4.2ml)、 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (4.2ml) ,水（1 2.8ml)を 0から 10°Cにて順次滴下した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下 濃縮し、標記化合物（14.2g, 93.4%)を無色油状物として得た。
JH NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm; 1.44(3Η, s), 1.46(3Η, s), 2.75— 2.95(1Η, br), 3.51—
3
3.55(1Η, m), 3.74-3.79(2Η, m), 4.05- 4.10(2Η, m).
(9b) 5- (ベンジルォキシ) -2,2-ジメチル- 1,3-ジォキサン [0203] [化 77]
Figure imgf000092_0001
[0204] 上記（9a)で得た 2,2-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 5-オール (7. lg, 0.054mol)の Ν,Ν-ジ メチルホルムアミド (200ml)溶液に油性水素化ナトリウム (2.81g,含量 55%として， 0.064 mol)を 0°Cにて加え、攪拌した。同温にてベンジルブロミド（12.9ml, 0.108mol)、テトラ ブチルアンモ-ゥムョージド（220mg, O.OOlmol)加えた後、室温にて 1.5時間攪拌した 。反応液に水を加え、酢酸ェチルにて 3回抽出した。合わせた有機層を水で 5回、飽 和食塩水で 1回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し NHシリカゲルを加え て濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン、ヘプタン/酢 酸ェチル =9/1, 4/1、酢酸ェチル）により精製し、標記化合物（6.5g, 54.5%)を無色油 状物として得た。
JH NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm; 1.40(3Η, s), 1.45(3Η, s), 3.50— 3.56(1Η, m), 3.77(
3
2Η, dd, J=7,12Hz), 3.95(2H, dd, J=4,12Hz), 4.58(2H, s), 7.28- 7.38(5H, m).
(9c) 2- (ベンジルォキシ)プロパン- 1,3-ジオール
[0205] [化 78]
Figure imgf000092_0002
[0206] 上記（9b)で得た 5- (ベンジルォキシ) -2,2-ジメチル- 1,3-ジォキサン (6.5g, 29.2mmo 1)のメタノール (50ml)溶液にダウエックス (R) 50WX8(5g)をカロえ、室温にて攪拌した。 2 時間後反応液を濾過、濃縮して標記化合物（5.0g, 93.8%)を無色油状物として得た。 1H NMR(400MHz, CDCl ) δ ppm; 3.60— 3.65(1H, m), 3.74(2H, dd, J=5,12Hz), 3.82(2
3
H, dd, J=4,12Hz), 4.67(2H, s), 7.29-7.40(5H, m).
(9d) 7- (ベンジルォキシ) -5,9-ジォキサスピロ [3.5]ノナン
[0207] [化 79]
Figure imgf000093_0001
[0208] 上記（9c)で得た 2- (ベンジルォキシ)プロパン- 1,3-ジオール (5.0g, 27.4mmol)、シク ロブタノン（2.33ml, 30.6 mmol)、 p-トルエンスルホン酸 '一水和物 (lOOmg, 0.53mmol) のベンゼン (50ml)溶液の入った丸底フラスコに Dean- Stark水分離器を取り付けた還 流冷却管を装着し、 2時間加熱還流した。トリェチルァミン (0.4ml, 0.72mmol)を加え 濃縮し、粗体を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、 溶出溶媒:ヘプタン、ヘプタン/酢酸ェチル =5/1)により精製し、標記化合物（6.3g, 9 8.2%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl ) δ ppm; 1.70- 1.79(2H, m), 2.20-2.29(4H, m), 3.44—3.50(1
3
H, m), 3.64-3.69(2H, m), 3.92(2H, dd, J=4,12Hz), 4.58(2H, s), 7.27-7.39(5H, m). (9e) 5,9-ジォキサスピロ [3.5]ノナン- 7-オール
[0209] [化 80]
Figure imgf000094_0001
[0210] 上記（9d)で得た 7- (ベンジルォキシ) -5,9-ジォキサスピロ [3,5]ノナン (6.3g, 26.9mm ol)のメタノール（269ml)溶液に 20%水酸化パラジウム（630mg)を加えた後、水素雰囲 気下 13時間攪拌した。反応容器中を窒素置換し不溶物を濾過により除き、濾液を濃 縮し粗体を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、溶出 溶媒:ヘプタン、ヘプタン/酢酸ェチル =5/1)により精製し、標記化合物（3.42g, 88.2 %)を無色油状物として得た。
JH NMR(400MHz, CDCl ) δ ppm; 1.72-1.82(2Η, m), 2.21— 2.31(4Η, m), 2.71-2.88(1
3
Η, br), 3.50-3.56(1Η, m), 3.71- 3.76(2Η, m), 3.93— 3.98(2Η, m).
(9f) 4-(5,9-ジォキサスピロ [3.5]ノナ -7-ィルォキシ) -2,3-ジメチルビリジン 1-ォキシド [0211] [化 81]
Figure imgf000094_0002
[0212] 上記（9e)で得た 5,9-ジォキサスピロ [3.5]ノナン- 7-オール (1.68g, 11.7mmol)のジメ チルホルムアミド (30ml)溶液に油性水素化ナトリウム (587mg,含量 55%として 13.5mmol) を室温にてカ卩え、その混合物を室温にて 50分攪拌した。その混合物に 4-クロ口- 2,3- ジメチノレピリジン 1-ォキシド (1.84g, 11.7mmol)をカ卩えた後 80°Cにて 2時間攪拌した。 反応混合物を濃縮し、ジメチルスルホキシド (30ml)を加え 80°Cにて攪拌した。 12時間 後油性水素化ナトリウム (587mg,含量 55%として 13.5mmol)を加え 80°Cにて攪拌した。 1 時間後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、 溶出溶媒: 酢酸ェチル、酢酸ェチル /メタノール = 9/1)により精製し、標記化合物 (2.00g,収率: 6 4.4%)を淡黄色油状物質として得た。
JH NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm; 1.76— 1.82(2Η, m), 2.24(3Η, s), 2.27-2.32(4Η, m),
3
2.54(3Η, s), 3.85(2Η, dd, J=6,12Hz), 4.07(2H, dd, J=3,12Hz), 4.24- 4.30(1H, m), 6. 62(1H, d, J=7Hz), 8.16(1H, d, J=7Hz).
(9g) [4- (5,9-ジォキサスピロ [3.5]ノナ -7-ィルォキシ) -3-メチルピリジン- 2-ィル]メタノ 一ノレ
[0213] [化 82]
Figure imgf000095_0001
[0214] 上記（9f)で得た 4-(5,9-ジォキサスピロ [3.5]ノナ -7-ィルォキシ) -2,3-ジメチルピリジ ン 1-ォキシド (1.25g, 4.71mmol)および無水酢酸 (4.45ml, 47.1mmol)の混合物を、室 温で 1時間攪拌した後に 0°Cに冷却した。トリェチルァミン (656 4.71mmol)を加え て 1時間攪拌後、室温で 1時間攪拌した。さらに 50°Cにて 2時間攪拌した後に、反応 液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、溶出溶媒： 酢酸ェチル /ヘプタン = 1/3)で精製した。得られた生成物にメタノール (30ml)および 5 N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (2.24ml, 11.2mmol)をカ卩え、その混合物を室温にて 1時間攪 拌した。反応混合物に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加えて pHをおおよそ 9に調整 した後に濃縮した。得られた残渣を酢酸ェチルにて 3回抽出した。合わせた有機層を 飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、濃縮し、標記化合 物 (630mg,収率: 49.6%)を淡黄色油状物として得た。
JH NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm; 1.77— 1.85(2Η, m), 2.08(3Η, s), 2.26— 2.35(4Η, m),
3
3.85(2Η, dd, J=6,12Hz), 4.11(2H, dd, J=4,12Hz), 4.38- 4.44(1H, m), 4.68(2H, s), 6. 72(1H, d, J=6Hz), 8.31(1H, d, J=6Hz).
(9h) 2-[[[4-(5,9-ジォキサスピロ [3.5]ノナ -7-ィルォキシ) -3-メチルピリジン- 2-ィル] メチル]チォ] -1H-ベンズイミダゾール
[化 83]
Figure imgf000096_0001
上記（9g)で得た [4-(5,9-ジォキサスピロ [3.5]ノナ -7-ィルォキシ) -3-メチルピリジン -2-ィル]メタノール（630mg, 2.37mmol)およびトリェチルァミン (0.66ml, 4.74mmol)のテ トラヒドロフラン (20ml)溶液を- 10°Cにて攪拌した。 10分後メタンスルホユルクロリド (275 μ 1, 3.56mmol)を同温にて加え、その混合物を同条件下で 30分攪拌した。反応混合 物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いだ。酢酸ェチルにて 2回抽出し、あわせた 有機層を飽和食塩水にて洗浄した後に無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、濃縮し た。残渣にジクロロメタン (30ml)をカ卩えて溶液とした後に、 2-メルカプトべンズイミダゾ ール (354mg, 2.36mmol)を室温にて加えた。さらにトリェチルァミン（0.493ml, 3.54mm ol)を加え、さらにメタノールを 2-メルカプトべンズイミダゾールが溶けるまでカ卩えた。 2 時間室温にて攪拌した後に NHシリカゲルを反応混合物に加え、その混合物を濃縮 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン/酢酸ェチル = 1/ 1、酢酸ェチル)に供し、標記化合物（690mg,収率: 73.6%)を白色固形物として得た。 JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.61— 1.70(2H, m), 2.13— 2.25(4H, m), 2.22(3H,
6
s),3.77(2H, dd, J=4,12Hz), 4.02(2H, dd, J=2,12Hz), 4.44- 4.48(1H, m), 4.68(2H, s), 6.97(1H, d, J=6Hz), 7.07-7.13(2H, m), 7.37-7.50(2H, m), 8.21(1H, d, J=6Hz). (9i)2- [ [ [4- (5, 9ージォキサスピロ [3.5]ノナー7 ィルォキシ）ー3 メチルピリ ジン 2—ィル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾール
[化 84]
Figure imgf000097_0001
上記（9h)で得た 2-[[[4-(5,9-ジォキサスピロ [3,5]ノナ -7-ィルォキシ) -3-メチルピリ ジン- 2-ィル]メチル]チォ] - 1H-ベンズイミダゾール (290mg, 0.73mmol)のトルエン (30 ml)-メタノール (3ml)溶液に、 - 70°Cにて 3-クロ口過安息香酸 (174mg,含量 65%として 0. 65mmol)のトルエン/メタノール (10/1)溶液を窒素雰囲気下加え、その混合物を- 50°C にて 1時間攪拌した後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。室温まで昇温した 後に、酢酸ェチルにて水層を 2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムに て乾燥後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル, 溶出溶媒:酢酸ェチル、酢酸ェチル /メタノール = 9/1)により精製した。標記化合物 を含むフラクションを酢酸ェチルを用いて集め、濃縮した。残渣にジェチルエーテル を加えた後、溶媒を留去し、標記化合物 (230mg,収率: 76.2%)を白色固形物として得 た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.60— 1.70(2H, m), 2.15(3H, s), 2.12— 2.25(4H,
6
m), 3.73-3.8K2H, m), 3.98- 4.06(2H, m), 4.44- 4.49(1H, m), 4.70(1H, d, J=14Hz), 4 .78(1H, d, J=14Hz), 6.97(1H, d, J=6Hz), 7.25-7.32(2H, m), 7.56-7.70(2H, m), 8.19( 1H, d, J=6Hz).
(9j) 2- [ [ [4- (5, 9-ジォキサスピロ [ 3.5 ]ノナ一 7 ィルォキシ） 3 メチルピリ ジン— 2—ィル]メチル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾール ナトリウム塩
[化 85]
Figure imgf000098_0001
上記（9i)で得た 2— [ [ [4— (5, 9 ジォキサスピロ [3, 5」ノナ— 7—ィルォキシ）— 3 メチルピリジン 2 ィル]メチル]スルフィエル] 1H べンズイミダゾール (230 mg, 0.56mmol)のエタノール (20ml)溶液に IN水酸化ナトリウム水溶液 (0.56ml, 0.56mm ol)を室温にて加え、 1時間攪拌した後に濃縮した。残渣をエタノールにて 2回共沸し た後にジェチルエーテルにて懸濁し、濾取し乾燥することにより標記化合物 (190mg, 収率: 91%)を白色固形物として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.60— 1.70(2H, m), 2.13-2.27(4H, m), 2.22(3H
6
, s), 3.74-3.8K2H, m), 3.99— 4.06(2H, m), 4.37(1H, d, J=13Hz), 4.42-4.50 (1H, m), 4.85(1H, d, J=13Hz), 6.82—6.88 (2H, m), 6.94(1H, d, J=6Hz), 7.40-7.46 (2H, m), 8. 25(1H, d, J=6Hz).
(実施例 10) 2— [ [ [3—メチル—4— (1, 5, 9 トリオキサスピロ [5. 5]ゥンデ力— 3 —ィルメトキシ）ピリジン— 2—ィル]メチル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾール ナトリウム塩
[化 86]
Figure imgf000099_0001
2- (ヒドロキシメチル) -1 ,3-プロパンジオール (3.3g, 31. lmmol)、テトラヒドロ- 4H -ビラ ン- 4-オン (3.12g, 31.2mmol)、 p-トルエンスルホン酸一水和物 (268mg, 1.41mmol)、お よびベンゼン (68.3ml)の混合物を冷却管およびディーンスタークを備えた丸底フラス コ中で 6時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物にトリェチルァミン (lml)を 加え、その混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル： 200g,溶出溶媒：ヘプタン、ヘプタン/酢酸ェチル = 1/1、 1/3)により精製し、標記化 合物 (3.80g,収率: 64.9%)を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.67— 1.82(5Η, m), 3.35- 3.42(2Η, m), 3.49—3.5
6
7(4Η, m), 3.65(2Η, dd, J=7, 12Hz), 3.86(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.56(1H, t, J=5Hz). (10b) 2,3-ジメチル -4- (1,5,9-トリオキサスピロ [5.5]ゥンデ力- 3-ィルメトキシ)ピリジン 1-才キシド
[0224] [化 88]
Figure imgf000100_0001
[0225] 上記（10a)で得た 1,5,9-トリオキサスピロ [5.5]ゥンデ力- 3-ィルメタノール (3.80g, 20.
2mmol)のジメチルスルホキシド (30ml)溶液に油性水素化ナトリウム (770mg,含量 60%と して 19.3mmol)を室温にてカ卩え、その混合物を窒素雰囲気下、室温にて 30分攪拌し た。その混合物に 4-クロ口- 2,3—ジメチルビリジン 1-ォキシド (2.6g, 16.5mmol)を加え 、その混合物を 60°Cにて 2時間 30分攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル： 200g,溶出溶媒：ヘプ タン、ヘプタン/酢酸ェチル = 1/1、 1/3、酢酸ェチル、酢酸ェチル /メタノール = 10/1 )により精製し、標記化合物 (3.38g,収率 :66.2%)を淡黄色粘性物質として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.78(2Η, t, J=5Hz), 1.85(2H, t, J=5Hz), 2.07-
6
2.20(1H, m), 2.13(3H, s), 2.35(3H, s), 3.52-3.60(4H, m), 3.80(2H, dd, J=6, 12Hz), 4.04(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.11(2H, d, J=7Hz), 6.97(1H, d, J=7Hz), 8.08(1H, d, J=7H z).
(10c) [3-メチル -4- (1,5,9-トリオキサスピロ [5.5]ゥンデ力- 3-ィルメトキシ)ピリジン- 2 ィル]メタノール
[化 89]
Figure imgf000101_0001
[0227] 上記（10b)で得た 2,3-ジメチル -4-(1, 5,9-トリオキサスピロ [5.5]ゥンデ力- 3-ィルメト キシ)ピリジン 1-ォキシド (3.31g, 10.7mmol)および無水酢酸 (30ml, 331mmol)の混合 物を 85°Cにて 1時間 55分攪拌した。室温まで冷却後、反応液を濃縮した。残渣にメタ ノール (50ml)および 5N水酸化ナトリウム水溶液 (30ml, 150mmol)をカ卩え、その混合物 を室温にて 1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水と酢酸ェチルにて分液し た。有機層を 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液にて 2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウム にて乾燥、濾過、濃縮し、標記化合物 (1.97g,収率: 59.5%)を褐色油状物として得た。 1H NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.78(2H, t, J=5Hz), 1.85(2H, t, J=5Hz), 2.09—
6
2.20(1H, m), 2.12(3H, s), 3.50- 3.62(4H, m), 3.82(2H, dd, J=6, 12Hz), 4.05(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.14(2H, d, J=7Hz), 4.53(2H, d, J=6Hz), 4.99(1H, t, J=6Hz), 6.97(1H, d , J=6Hz), 8.24(1H, d, J=6Hz).
(10d) 2-[[[3-メチル -4-(l,5,9-トリオキサスピロ [5.5]ゥンデ力- 3-ィルメトキシ)ピリジン -2-ィル]メチル]チォ] -1H-ベンズイミダゾール
[0228] [化 90]
Figure imgf000102_0001
H 上記（10c)で得た [3-メチル -4-(l, 5,9-トリオキサスピロ [5.5]ゥンデ力- 3-ィルメトキシ )ピリジン - 2-ィル]メタノール (1.26g, 4.07mmol)およびトリェチルァミン (1.13ml, 8.14mm ol)のジクロロメタン (脱水) (20ml)溶液に、窒素雰囲気下、 1°Cから 4°Cにて、メタンスル ホ-ルクロリド (473 1, 6.11mmol)を 20分かけて滴下し、その混合物を同条件下で 40 分攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。水層をジクロ口 メタンにて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、濃縮した 。残渣および 2-メルカプトべンズイミダゾール (595mg, 3.96mmol)の混合物を、メタノー ル (15ml)中、室温にて 17時間 45分攪拌した。 NHシリカゲル (10g)を反応混合物にカロえ 、その混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル： 15g, 溶出溶媒：ヘプタン/酢酸ェチル = 50/50、 25/75、酢酸ェチル、酢酸ェチル /メタノ ール = 10/1)に供し、標記化合物と 2-メルカプトべンズイミダゾールの混合物を得た。 この混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル： 15g,溶出溶媒：ヘプタ ン /酢酸ェチル = 50/50、 25/75、酢酸ェチル、酢酸ェチル /メタノール = 10/1)により さらに精製し、得られた油状物をへキサンにて懸濁した後、濃縮し、標記化合物 (994 mg,収率: 56.8%)を無色泡状物として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.78(2H, t, J=5Hz), 1.85(2H, t, J=5Hz), 2.10—
6
2.20(1H, m), 2.22(3H, s), 3.52- 3.60(4H, m), 3.82(2H, dd, J=6, 12Hz), 4.05(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.15(2H, d, J=7Hz), 4.70(2H, s), 6.99(1H, d, J=6Hz), 7.09- 7.16(2H, m), 7.38-7.53(2H, br), 8.25(1H, d, J=6Hz), 12.62(1H br s).
(10e) 2-[[[3-メチル -4- (1,5,9-トリオキサスピロ [5.5]ゥンデ力- 3-ィルメトキシ)ピリジン -2-ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾ'
[0230] [化 91]
Figure imgf000103_0001
[0231] 上記（10d)で得た 2-[[[3-メチル -4-(1,5,9-トリオキサスピロ [5.5]ゥンデ力- 3-ィルメト キシ)ピリジン- 2-ィル]メチル]チォ] -1H-ベンズイミダゾール (974mg, 2.21mmol)のトル ェン (30ml)-メタノール (3ml)溶液に、窒素雰囲気下、 - 65°Cにて 3-クロ口過安息香酸 (5 28mg,含量 65%として 1.99mmol)のトルエン (lml)-メタノール (lml)溶液を 5分かけて滴 下し、その混合物を同条件下で 55分攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加えた。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、濃縮した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル： 20g,溶出溶媒：ジクロロメタン、 ジクロロメタン/メタノール = 10/1)により精製した。標記化合物を含むフラクションを酢 酸ェチルを用いて集め、濃縮した。残渣にジェチルエーテルを加えた後、溶媒を留 去し、標記化合物 (725mg,収率: 71.7%)を淡灰色固形物として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.78(2H, t, J=5Hz), 1.85(2H, t, J=5Hz), 2.05—
6
2.21(1H, m), 2.14(3H, s), 3.48- 3.62(4H, m), 3.81(2H, dd, J=6, 12Hz), 4.05(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.15(2H, d, J=7Hz), 4.71(1H, d, J=14Hz), 4.80(1H, d, J=14Hz), 6.99(1 H, d, J=6Hz), 7.26-7.36(2H, m), 7.58-7.72(2H, br), 8.23(1H, d, J=6Hz).
(10f) 2-[[[3-メチル -4- (1,5,9-トリオキサスピロ [5.5]ゥンデ力- 3-ィルメトキシ)ピリジン- 2-ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾールナトリウム塩
[0232] [化 92]
Figure imgf000104_0001
Na
[0233] 上記（lOe)で得た 2-[[[3-メチル -4-(l, 5,9-トリオキサスピロ [5.5]ゥンデ力- 3-ィルメト キシ)ピリジン- 2-ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾール (708mg, 1.55mmo 1)のエタノール (15ml)溶液に IN水酸化ナトリウム水溶液 (1.54ml,濃度 1.004Mとして 1.5 5mmol)を室温にてカ卩え、その混合物を濃縮した。残渣をエタノールにて 2回共沸した 。残渣をジェチルエーテルにて懸濁、超音波をかけ、静置した後、上澄みを除去した 。この洗浄プロセスをさらに 2回繰り返した。残渣を減圧下で乾燥し、標記化合物 (635 mg,収率: 85.4%)を白色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.79(2H, t, J=5Hz), 1.85(2H, t, J=5Hz), 2.10—
6
2.23(1H, m), 2.19(3H, s), 3.50— 3.62(4H, m), 3.78— 3.87(2H, m), 4.05(2H, dd, J=4, 1 2Hz), 4.14(2H, d, J=7Hz), 4.40(1H, d, J=13Hz), 4.78(1H, d, J=13Hz), 6.82— 6.90(2H , m), 6.96(1H, d, J=6Hz), 7.42-7.48(2H, m), 8.29(1H, d, J=6Hz).
(実施例 11) 2— [ [ [4— [ (2, 2 ジメチル— 1, 3 ジォキサン— 5—ィル)メトキシ] - 3, 5 ジメチルピリジンー2 ィル]メチル]スルフィエル] 1H べンズイミダゾー ル ナトリウム塩
[0234] [化 93]
Figure imgf000105_0001
[0235] (11a) (2, 2-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 5-ィル)メタノール
[0236] [化 94]
Figure imgf000105_0002
[0237] 2- (ヒドロキシメチル) -1,3-プロパンジオール (4.09g, 38.5mmol)、アセトン (130ml, 176 8mmol)、および 70%過塩素酸 (1.37g, 9.55mmol)の混合物を室温にて 21時間攪拌した 。濃アンモニア水にて反応混合物を pH = 9に調整した後、濃縮した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル： 100g,溶出溶媒：ヘプタン、ヘプタン/酢酸ェ チル = 1/3)により精製し、標記化合物 (4.83g,収率: 85.8%)を無色油状物として得た。 1H NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.29(3Η, s), 1.30(3Η, s), 1.64-1.74(1Η, m), 3.
6
35-3.4Κ2Η, m), 3.61(2H, dd, J=7, 12Hz), 3.82(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.54(1H, t, J=5 Hz).
(l ib) 2,3,5-トリメチルピリジン 1-ォキシド
[0238] [化 95]
Figure imgf000106_0001
[0239] 2,3,5-コリジン (ll.Og, 90.8mmol)のジクロロメタン (脱水) (150ml)溶液に 3-クロ口過安 息香酸 (24.8g,含量 65%として 93.4mmol)を窒素雰囲気下、 1°Cにて加え、その混合物 を室温まで徐々に昇温しながら 13時間 30分攪拌した。反応液を濃縮した後、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル： 200g,溶出溶媒：ヘプタン/酢酸ェ チル = 50/50、酢酸ェチル、酢酸ェチル /メタノール = 20/1)により精製し、標記化合 物の粗製物を淡黄色油状物として得た。この粗製物を酢酸ェチルおよび飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液にて希釈した後、その混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (NHシリカゲル： 300g,溶出溶媒：ヘプタン、ヘプタン/酢酸ェチ ル = 50/50、酢酸ェチル、酢酸ェチル /メタノール = 20/1)により精製し、標記化合物 ( ll.Og,収率: 88.3%)を白色固形物として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 2.15(3H, s), 2.23(3H, s), 2.27(3H, s), 6.97(1H,
6
s), 7.99(1H, s).
(11c) 2,3, 5-トリメチル -4--トロピリジン 1-ォキシド
[0240] [化 96]
Figure imgf000106_0002
上記（l ib)で得た 2,3,5-トリメチルピリジン 1-ォキシド (ll.Og, 80.2mmol)および硫酸 (34.1g, 348mmol)の混合物に室温にて発煙硝酸 (5.50ml, 133mmol)を滴下した後、そ の混合物を 80°Cにて 9時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、氷に注ぎ 、得られた水溶液をクロ口ホルムにて 3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグ ネシゥムにて乾燥した後、濾過、濃縮し、標記化合物 (13.6g,収率 :93.1%)を黄色固形 物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 2.16(3H, s), 2.20(3H, s), 2.36(3H, s), 8.35(1H,
6
s).
(l id) 4-クロ口- 2,3, 5-トリメチルピリジン 1-ォキシド
[0242] [化 97]
Figure imgf000107_0001
[0243] 上記（11c)で得た 2,3,5-トリメチル -4-二トロピリジン 1-ォキシド (13.4g, 73.6mmol)を 窒素雰囲気下、 -30°Cにてァセチルクロリド (80ml, 1125mmol)に加え、その混合物を- 30°Cから室温にて 4時間 20分攪拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル： 300g,溶出溶媒：ヘプタン、ヘプタン/酢酸ェ チル = 50/50、酢酸ェチル、酢酸ェチル /メタノール = 10/1)に供し、標記化合物を純 粋に含むフラクション、および標記化合物の粗製物を含むフラクションを得た。
上記標記化合物の粗製物を含むフラクションを濃縮した。残渣を酢酸ェチルにて懸 濁した。生じた沈殿物を濾取、酢酸ェチルおよびジェチルエーテルにて洗浄し、標 記化合物（ロット A) (1.58g)を白色固形物として得た。濾液を濃縮した。残渣をクロロホ ルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾 燥、濾過、濃縮した。残渣をジェチルエーテルにて懸濁した。生じた沈殿物を濾取、 ジェチルエーテルにて洗净し、標記化合物（ロット B) (2.69g)を淡褐色固形物として得 た。
上記標記化合物を純粋に含むフラクションを濃縮した。残渣をクロ口ホルムに溶解し 、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、濃 縮し、標記化合物（ロット C) (6.56g)を淡白色固形物として得た。
得られた標記化合物の収率は、 3ロット合計で 85.7%であった。
ロット Aの 1H NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 2.24(3Η, s), 2.35(3Η, s), 2.39(3Η, s),
6
8.25(1Η, s).
ロット Βの1 Η NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 2.24(3H, s), 2.35(3H, s), 2.39(3H, s),
6
8.25(1H, s).
ロット Cの1 H NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 2.24(3H, s), 2.35(3H, s), 2.39(3H, s).
6 '
8.25(1H, s).
(l ie) 4-[(2,2-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ] -2,3,5-トリメチルピリジン 1 -才キシド
[化 98]
Figure imgf000108_0001
0" 上記（1 la)で得た (2,2-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 5-ィル)メタノール (4.78g, 32.7mm ol)のジメチルスルホキシド (50ml)溶液に油性水素化ナトリウム (1.26g,含量 60%として 3 1.5mmol)を室温にて加え、その混合物を窒素雰囲気下、室温にて 15分攪拌した。そ の混合物に上記（1 Id)で得た 4-クロ口- 2,3,5-トリメチルピリジン 1-ォキシド (ロット C)( 4.50g, 26.2mmol)を加え、その混合物を 60°Cにて 8時間 10分攪拌した。室温まで冷却 後、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル ： 300g,溶出溶媒：ヘプタン、ヘプタン/酢酸ェチル = 1/1、 1/3、酢酸ェチル、酢酸ェ チル /メタノール = 10/1)により精製し、標記化合物 (5.06g,収率: 68.6%)を黄色油状物 として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.33(3H, s), 1.36(3H, s), 2.05-2.13(1H, m), 2.
6
14(3H, s), 2.17(3H, s), 2.31(3H, s), 3.77- 3.86(4H, m), 4.01(2H, dd, J=4, 12Hz), 8.0 7(1H, s).
(1 If) [4-[(2, 2-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ]- 3,5-ジメチルビリジン- 2- ィル]メタノール
[0246] [化 99]
Figure imgf000109_0001
[0247] 上記（1 le)で得た 4-[(2,2-ジメチル -1,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ] -2,3,5-トリメ チルピリジン 1-ォキシド (5.06g, 18mmol)および無水酢酸 (50ml, 529mmol)の混合物を 85°Cにて 1時間 30分攪拌した。室温まで冷却後、反応液を濃縮した。残渣にメタノー ル (50ml)および 5N水酸化ナトリウム水溶液 (50ml, 250mmol)をカ卩え、その混合物を室 温にて 30分攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水と酢酸ェチルにて分液した。 有機層を 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液にて 2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて 乾燥、濾過、濃縮し、標記化合物 (3.02g,収率: 59.6%)を褐色油状物として得た。 JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.33(3H, s), 1.37(3H, s), 2.05-2.16(1H, m), 2.
6
20(6H, s), 3.82(2H, dd, J=6, 12Hz), 3.86(2H, d, J=8Hz), 4.02(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.51(2H, d, J=6Hz), 4.98(1H, t, J=6Hz), 8.16(1H, s). (l lg) 2-[[[4-[(2,2-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ]- 3,5-ジメチルビリジン -2-ィル]メチル]チォ] -1H-ベンズイミダゾール
[0248] [化 100]
Figure imgf000110_0001
H
[0249] 上記（ 1 If)で得た [4-[(2,2-ジメチル -1 ,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ] -3,5-ジメチ ルビリジン- 2-ィル]メタノール (504mg, 1.79mmol)およびトリェチルァミン (500 /z l, 3.58 mmol)のテトラヒドロフラン (15ml)溶液に、窒素雰囲気下、 1°Cから 3°Cにて、メタンスル ホ-ルクロリド (208 1, 2.69mmol)を 15分かけて滴下し、その混合物を同条件下で 1時 間 25分攪拌した。 2-メルカプトべンズイミダゾール (271mg, 1.8mmol)を加え、その混合 物を室温にて 64時間 20分攪拌した。反応液を酢酸ェチルおよび飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液にて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過、濃縮 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル： 30g,溶出溶媒：ヘプタン /酢酸ェチル = 42/58、 22/78、酢酸ェチル)により精製し、標記化合物 (442mg,収率： 59.7%)を無色泡状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.33(3H, s), 1.36(3H, s), 2.05-2.16(1H, m), 2.
6
20(3H, s), 2.28(3H, s), 3.81(2H, dd, J=6, 12Hz), 3.87(2H, d, J=7Hz), 4.02(2H, dd, J =4, 12Hz), 4.69(2H, s), 7.09- 7.16(2H, m), 7.41-7.50(2H, m), 8.18(1H, s).
(1111) 2-[[[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジォキサン-5-ィル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン -2-ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾール
[0250] [化 101]
Figure imgf000111_0001
H
[0251] 上記（1 lg)で得た 2-[[[4-[(2,2-ジメチル -1,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ] -3,5-ジメ チルピリジン- 2-ィル]メチル]チォ] -1H-ベンズイミダゾール (424mg, 1.03mmol)のトル ェン (20ml)_メタノール (2ml)溶液に、窒素雰囲気下、 - 65°Cにて 3_クロ口過安息香酸 (2 46mg,含量 65%として 0.927mmol)のトルエン (lml)-メタノール (lml)溶液を 5分かけて滴 下し、その混合物を同条件下で 45分攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加えた。その混合物を酢酸ェチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナト リウムにて乾燥後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NHシリ 力ゲル： 20g,溶出溶媒：ジクロロメタン、ジクロロメタン/メタノール = 10/1)により精製 した。標記化合物を含むフラクションを酢酸ェチルを用いて集め、濃縮した。残渣に ジェチルエーテルをカ卩えた。生じた沈殿物を濾取、ジェチルエーテルにて洗浄し、 標記化合物 (274mg,収率: 61.9%)を白色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.32(3H, s), 1.36(3H, s), 2.02-2.13(1H, m), 2.
6
16(3H, s), 2.20(3H, s), 3.74- 3.84(4H, m), 4.00(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.70(1H, d, J=l 4Hz), 4.79(1H, d, J=14Hz), 7.26-7.33(2H, m), 7.60-7.70(2H, m), 8.18(1H, s).
(11 2-[[[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジォキサン-5-ィル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン- 2-ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾールナトリウム塩
[0252] [化 102]
Figure imgf000112_0001
Na
[0253] 上記（1 lh)で得た 2-[[[4-[(2,2-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ]- 3,5-ジ メチルピリジン- 2-ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾール (274mg, 0.638m mol)のエタノール (10ml)溶液に IN水酸化ナトリウム水溶液 (635 1,濃度 1.004Mとして 0.638mmol)を室温にてカ卩え、その混合物を濃縮した。残渣をエタノールにて 2回共沸 した。残渣をジェチルエーテルにて懸濁、超音波をかけた後、濃縮し、標記化合物 (2 60mg,収率: 90.3%)を白色固形物として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.33(3H, s), 1.36(3H, s), 2.03-2.14(1H, m), 2.
6
20(3H, s), 2.21(3H, s), 3.76— 3.87(4H, m), 4.00(2H, dd, J=4, 11Hz), 4.39(1H, d, J=l 3Hz), 4.75(1H, d, J=13Hz), 6.81— 6.91(2H, m), 7.40-7.48(2H, m), 8.23(1H, s).
(実施例 12) 2— [ [ [4— [ (2, 2 ジメチル— 1, 3 ジォキサン— 5—ィル)メトキシ] —3—メチルピリジン— 2—ィル]メチル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾール ナトリウム塩
[0254] [化 103]
Figure imgf000113_0001
Na
[0255] (12a) 4-[(2,2-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ]- 2, 3-ジメチルビリジン 1-ォ キシド
[0256] [化 104]
Figure imgf000113_0002
[0257] 上記（実施例 11) (11a)と同様の方法で別途得た (2,2-ジメチル -1,3-ジォキサン- 5 -ィル)メタノール (3.27g, 22.4mmol)のジメチルスルホキシド (30ml)溶液に油性水素化 ナトリウム (837mg,含量 60%として 20.9mmol)を室温にて加え、その混合物を窒素雰囲 気下、室温にて 15分攪拌した。その混合物に 4-クロ口- 2,3-ジメチルビリジン 1-ォキ シド (3.03g, 19.2mmol)をカ卩え、その混合物を 60°Cにて 3時間 20分攪拌した。室温まで 冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NHシリカ ゲル： 250g,溶出溶媒：酢酸ェチル、酢酸ェチル /メタノール = 10/1)により精製し、 標記化合物 (3.84g,収率: 74.8%)を淡褐色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.31(3H, s), 1.35(3H, s), 2.00-2.12(1H, m), 2.
6
12(3H, s), 2.33 (3H, s), 3.74(2H, dd, J=6, 12Hz), 3.97(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.08(2H, d, J=7Hz), 6.94(1H, d, J=7Hz), 8.05(1H, d, J=7Hz).
( 12b) [4-[(2,2-ジメチル- 1 ,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ] -3-メチルピリジン- 2-ィル] メタノーノレ
[化 105]
Figure imgf000114_0001
[0259] 上記（ 12a)で得た 4-[(2,2-ジメチル- 1 ,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ]- 2,3-ジメチル ピリジン 1-ォキシド (3.84g, 14.4mmol)および無水酢酸 (50ml, 530mmol)の混合物を 85 °Cにて 1時間 30分攪拌した。室温まで冷却後、反応液を濃縮した。残渣にメタノール（ 50ml)および 5N水酸化ナトリウム水溶液 (20ml, lOOmmol)をカ卩え、その混合物を室温に て 2時間 30分攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水と酢酸ェチルにて分液した。 有機層を 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液にて 2回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾 燥、濾過、濃縮し、標記化合物 (2.97g,収率 :77.2%)を褐色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.31(3Η, s), 1.34(3Η, s), 2.03-2.14(1Η, m), 2.
6
10(3Η, s), 3.76(2Η, dd, J=6, 12Hz), 3.98(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.10(2H, d, J=7Hz), 4.51(2H, d, J=5Hz), 4.97(1H, t, J=5Hz), 6.95(1H, d, J=6Hz), 8.22(1H, d, J=6Hz).
( 12c) 2-[[[4-[(2,2-ジメチル- 1 ,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ] -3-メチルピリジン- 2- ィル]メチル]チォ] -1H-ベンズイミダゾール
[0260] [化 106]
Figure imgf000115_0001
H 上記（ 12b)で得た [4-[(2,2-ジメチル -1 ,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ] -3-メチルビ リジン- 2-ィル]メタノール (1.03g, 3.85mmol)およびトリェチルァミン (1.07ml, 7.7mmol) のジクロロメタン (脱水 )(20ml)溶液に、窒素雰囲気下、 1°Cから 4°Cにて、メタンスルホ ニルクロリド (447 1, 5.78mmol)を 10分かけて滴下し、その混合物を同条件下で 1時間 25分攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。水層をジクロ ロメタンにて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、濃縮し た。残渣および 2-メルカプトべンズイミダゾール (586mg, 3.9mmol)の混合物をメタノー ル (20ml)中、室温にて 2時間 40分攪拌した。 NHシリカゲル (15g)を反応混合物にカロえ 、その混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル： 2 0g,溶出溶媒：ヘプタン/酢酸ェチル = 1/1、 1/3、酢酸ェチル)に供し、標記化合物と 2-メルカプトべンズイミダゾールの混合物を得た。この混合物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (シリカゲル： 30g,溶出溶媒：ヘプタン/酢酸ェチル = 50/50、 25/75、 酢酸ェチル)によりさらに精製し、標記化合物 (771mg,収率: 50.1%)を無色泡状物とし て得た。
1H NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.31(3H, s), 1.34(3H, s), 2.03-2.15(1H, m), 2.
6
20(3H, s), 3.76(2H, dd, J=6, 12Hz), 3.98(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.11(2H, d, J=7Hz), 4.68(2H, s), 6.97(1H, d, J=6Hz), 7.06-7.14(2H, m), 7.35- 7.51(2H, br), 8.23(1H, d, J=6Hz), 12.60 (1H, br s).
( 12d) 2-[[[4-[(2,2-ジメチル- 1 ,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ] -3-メチルピリジン- 2- ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾール [0262] [化 107]
Figure imgf000116_0001
H
[0263] 上記（ 12c)で得た 2-[[[4-[(2,2-ジメチル -1 ,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ] -3-メチ ルピリジン- 2-ィル]メチル]チォ] -1H-ベンズイミダゾール (766mg, 1.92mmol)のトルェ ン (45ml)-メタノール (5ml)溶液に、窒素雰囲気下、 - 65°Cにて 3-クロ口過安息香酸 (459 mg,含量 65%として 1.73mmol)のトルエン (0.5ml)-メタノール (0.5ml)溶液を 5分かけて滴 下し、その混合物を同条件下で 1時間 20分攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液を加えた。水層を酢酸ェチルおよびクロ口ホルム (3回)にて抽出した。 合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル： 30g,溶出溶媒：ジクロロメタン、ジクロロメタ ン /メタノール = 20/1)により精製した。標記化合物を含むフラクションを集め、濃縮し 、標記化合物 (688mg,収率: 86.2%)を淡褐色泡状物として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.31(3H, s), 1.34(3H, s), 2.03-2.12(1H, m), 2.
6
12(3H, s), 3.75(2H, dd, J=6, 12Hz), 3.98(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.11 (2H, d, J=7Hz), 4.69(1H, d, J=14Hz), 4.78(1H, d, J=14Hz), 6.97(1H, d, J=6Hz), 7.24-7.34(2H, m), 7 .57-7.70(2H, m), 8.20(1H, d, J=6Hz).
( 12e) 2-[[[4-[(2,2-ジメチル- 1 ,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ] -3-メチルピリジン- 2- ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾールナトリウム塩
[0264] [化 108]
Figure imgf000117_0001
Na
[0265] 上記（ 12d)で得た 2-[[[4-[(2,2-ジメチル -1 ,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ] -3-メチ ルピリジン- 2-ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾール (688mg, 1.66mmol) のエタノール (10ml)溶液に IN水酸化ナトリウム水溶液 (1.65ml,濃度 1.004Mとして 1.66 mmol)を室温にてカ卩え、その混合物を濃縮した。残渣をエタノールにて 2回共沸した。 残渣をジェチルエーテルにて懸濁、超音波をかけ、静置した後、上澄みを除去した。 この洗浄プロセスをさらに 2回繰り返した。残渣を減圧下で乾燥し、標記化合物 (701m g,収率: 96.5%)を白色固形物として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.32(3H, s), 1.34(3H, s), 2.04-2.13(1H, m), 2.
6
17(3H, s), 3.72-3.8K2H, m), 3.98(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.10(2H, d, J=7Hz), 4.38(1H , d, J=13Hz), 4.76(1H, d, J=13Hz), 6.80— 6.89(2H, m), 6.94(1H, d, J=5Hz), 7.39-7.4 7(2H, m), 8.28(1H, d, J=5Hz).
(実施例 13) 2— [ [ [4— (5, 9 ジォキサスピロ [3. 5]ノナ— 7—ィルメトキシ）— 3, 5 ージメチルピリジン 2—ィル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾール ナ トリウム塩
[0266] [化 109]
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000118_0002
2- (ヒドロキシメチル) -1,3-プロパンジオール（5.58g, 52.6mmol)、シクロブタノン (3.69 g, 52.6mmol)、 p-トルエンスルホン酸一水和物 (550mg, 2.89mmol)、およびベンゼン (9 2.9ml)の混合物をおよびディーンスタークおよび冷却管を備えた丸底フラスコ中で 8 時間 35分加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物にトリェチルァミン (lml)をカロ え、その混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル： 30 0g,溶出溶媒：ヘプタン、ヘプタン/酢酸ェチル = 1/1)により精製した。標記化合物を 含むフラクションを酢酸ェチルにて集め、濃縮した。残渣をジェチルエーテルに溶解 した後、その混合物を濃縮し、標記化合物 (6.08g,収率: 73.1%)を淡黄色油状物として 得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.58— 1.68(2H, m), 1.68— 1.77(1H, m), 2.07-2.1 6(4H, m), 3.32-3.39(2H, m), 3.52(2H, dd, J=7, 12Hz), 3.78(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.5 6(1H, t, J=5Hz).
( 13b) 4-(5, 9-ジォキサスピロ [3.5]ノナ -7-ィルメトキシ) -2,3, 5-トリメチルピリジン 1-ォ キシド
[0270] [化 111]
Figure imgf000119_0001
[0271] 上記（13a)で得た 5,9-ジォキサスピロ [3.5]ノナ -7-ィルメタノール (2.20g, 13.9mmol) のジメチルスルホキシド (20ml)溶液に油性水素化ナトリウム (524mg,含量 60%として 13. Immol)を室温にて加え、その混合物を窒素雰囲気下、室温にて 45分攪拌した。その 混合物に上記（実施例 11) (l id)で得た 4-クロ口- 2,3,5-トリメチルピリジン 1-ォキシ ド (ロット C)(1.94g, 11.3mmol)をカ卩え、その混合物を 60°Cにて 2時間 50分攪拌した。室 温まで冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (N Hシリカゲル： 100g,溶出溶媒：ヘプタン、ヘプタン/酢酸ェチル = 1/1、酢酸ェチル、 酢酸ェチル /メタノール = 20/1)により精製し、標記化合物 (1.97g,収率: 59.4%)を褐色 油状物として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.60— 1.71(2H, m), 2.07-2.22(5H, m), 2.12(3H,
6
s), 2.16(3H, s), 2.30(3H, s), 3.74(2H, dd, J=7, 12Hz), 3.78(2H, d, J=7Hz), 3.94(2H, dd, J=4, 12Hz), 8.05(1H, s).
(13c) [4-(5, 9-ジォキサスピロ [3.5]ノナ -7-ィルメトキシ)- 3,5-ジメチルビリジン- 2-ィ ノレ]メタノール [0272] [化 112]
Figure imgf000120_0001
[0273] 上記（13b)で得た 4-(5,9-ジォキサスピロ [3.5]ノナ -7-ィルメトキシ) -2,3,5-トリメチル ピリジン 1-ォキシド (1.97g, 6.72mmol)および無水酢酸 (20ml, 212mmol)の混合物を 85 °Cにて 1時間 30分攪拌した。室温まで冷却後、反応液を濃縮した。残渣にメタノール（ 20ml)および 5N水酸化ナトリウム水溶液 (20ml, lOOmmol)をカ卩え、その混合物を室温に て 45分攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水と酢酸ェチルにて分液した。有機 層を 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、濾 過、濃縮し、標記化合物 (1.69g,収率 :85.7%)を褐色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.60- 1.70(2H, m), 2.08— 2.25(5H, m), 2.18(6H,
6
s), 3.75(2H, dd, J=6, 12Hz), 3.83(2H, d, J=7Hz), 3.95(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.50(2 H, d, J=5Hz), 4.97(1H, t, J=5Hz), 8.14(1H, s).
( 13d) 2-[[[4-(5, 9-ジォキサスピロ [3.5]ノナ -7-ィルメトキシ)- 3,5-ジメチルビリジン- 2- ィル]メチル]チォ] -1H-ベンズイミダゾール
[0274] [化 113]
Figure imgf000121_0001
H
[0275] 上記（13c)で得た [4- (5,9-ジォキサスピロ [3.5]ノナ -7-ィルメトキシ)- 3,5-ジメチルビ リジン- 2-ィル]メタノール (450mg, 1.53mmol)およびトリェチルァミン (427 /z l, 3.06mmol )のジクロロメタン (脱水 )(15ml)-テトラヒドロフラン (5ml)溶液に、窒素雰囲気下、 1°Cから 4°Cにて、メタンスルホユルクロリド (178 μ 1, 2.3mmol)を 10分かけて滴下し、その混合 物を同条件下で 50分攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注い だ。水層をジクロロメタンにて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾 燥、濾過、濃縮した。残渣および 2-メルカプトべンズイミダゾール (235mg, 1.56mmol) の混合物をメタノール (20ml)中、室温にて 2時間 30分攪拌した。 NHシリカゲル (15g)を 反応混合物に加え、その混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (シリカゲル： 30g,溶出溶媒：ヘプタン/酢酸ェチル = 42/58、 22/78、酢酸ェチル） に供し、標記化合物 (507mg,収率: 77.9%)を無色泡状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.60— 1.71(2H, m), 2.08— 2.22(5H, m), 2.19(3H,
6
s), 2.28(3H, s), 3.76(2H, dd, J=6, 12Hz), 3.84(2H, d, J=7Hz), 3.95(2H, dd, J=4, 12 Hz), 4.69(2H, s), 7.06- 7.19(2H, m), 7.37-7.56(2H, br), 8.18(1H, s), 12.60(1H, br s)
(13e) 2-[[[4-(5,9-ジォキサスピロ [3.5]ノナ -7-ィルメトキシ)- 3,5-ジメチルビリジン- 2- ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾール
[0276] [化 114]
Figure imgf000122_0001
H
[0277] 上記（13d)で得た 2-[[[4-(5,9-ジォキサスピロ [3.5]ノナ -7-ィルメトキシ) -3,5-ジメチ ルピリジン- 2-ィル]メチル]チォ] -1H-ベンズイミダゾール (499mg, 1.17mmol)のトルェ ン (20ml)_メタノール (2ml)溶液に、窒素雰囲気下、 - 65°Cにて 3_クロ口過安息香酸 (280 mg,含量 65%として 1.05mmol)のトルエン (lml)-メタノール (lml)溶液を 5分かけて滴下し 、その混合物を同条件下で 55分攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加えた。その混合物を酢酸ェチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム にて乾燥後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲ ル： 20g,溶出溶媒：ジクロロメタン、ジクロロメタン/メタノール = 20/1)により精製した。 標記化合物を含むフラクションを酢酸ェチルを用いて集め、濃縮した。残渣にジェチ ルエーテルを加えた後、その混合物を濃縮し、標記化合物 (445mg,収率: 86.1%)を無 色泡状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.60- 1.70(2H, m), 2.06— 2.23(5H, m), 2.14(3H,
6
s), 2.18(3H, s), 3.67-3.82(4H, m), 3.93(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.70(1H, d, J=14Hz), 4 .78(1H, d, J=14Hz), 7.25-7.34(2H, m), 7.58-7.70(2H, m), 8.18(1H, s).
(13f) 2-[[[4-(5 , 9-ジォキサスピロ [3.5]ノナ -7-ィルメトキシ) -3 , 5-ジメチルピリジン- 2- ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾールナトリウム塩
[0278] [化 115]
Figure imgf000123_0001
Na 上記（13e)で得た 2-[[[4-(5,9-ジォキサスピロ [3.5]ノナ -7-ィルメトキシ) -3,5-ジメチ ルピリジン- 2-ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾール (445mg, l.Olmmol) のエタノール (10ml)溶液に IN水酸化ナトリウム水溶液 (1.01ml,濃度 1.004Mとして 1.01 mmol)を室温にてカ卩え、その混合物を濃縮した。残渣をエタノールにて 2回共沸した。 残渣をジェチルエーテルにて懸濁、超音波をかけた後、濃縮し、標記化合物 (420mg ,収率: 89.7%)を白色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.58— 1.70(2Η, m), 2.07— 2.25(5Η, m), 2.19(6Η,
6
s), 3.68-3.82(4Η, m), 3.94(2Η, dd, J=4, 12Hz), 4.34- 4.41(1H, m), 4.70-4.77(lH, m ), 6.82-6.89(2H, m), 7.41-7.47(2H, m), 8.22(1H, s).
(実施例 14)2- [ [ [4-[ [ (4R) -2,2-ジメチル- 1,3-ジォキソラン- 4-ィル]メトキシ]- 3- メチルピリジン- 2-ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩 [化 116]
Figure imgf000123_0002
[0281] ( 14a) 4-[[(4R) - 2, 2-ジメチル- 1,3-ジォキソラン- 4-ィル]メトキシ]- 2,3-ジメチルピリジ ン 1-才キシド
[0282] [化 117]
Figure imgf000124_0001
[0283] [(4R)- 2,2-ジメチル- 1,3-ジォキソラン- 4-ィル]メタノール (4.87g, 39.7 mmol)のジメチ ルスルホキシド (48ml)溶液に油性水素化ナトリウム (1.73g,含量 55%として 39.6mmol)を 室温にて加えた。その混合物に 4-クロ口- 2,3-ジメチルビリジン 1-ォキシド (4.8g, 30.5 mmol)を加え、 60°Cにて 2時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下濃縮 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、溶出溶媒：酢酸ェチ ル /メタノール)により精製し、標記化合物 (10.5g,収率: 136%)を黄色油状物として得た
JH NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm; 1.40(3Η, s), 1.45(3Η, s), 2.21(3Η, s), 2.54(3Η, s),
3
3.93(1Η, dd, J=6, 8Hz), 4.01(1H, dd, J=5, 10Hz), 4.07(1H, dd, J=5, 10Hz), 4.17(1 H, dd, J=6, 8Hz), 4.48(1H, quint, J=6Hz), 6.65(1H, d, J=8Hz), 8.15(1H, d, J=8Hz). (14b) [4- [[(4R)- 2,2-ジメチル- 1 ,3-ジォキソラン- 4-ィル]メトキシ] -3-メチルピリジン- 2-ィル]メタノール
[0284] [化 118]
Figure imgf000125_0001
[0285] 上記（14a)で得た 4-[[ (4R) -2,2-ジメチル- 1,3-ジォキソラン- 4-ィル]メトキシ] -2,3- ジメチルビリジン 1-ォキシド (10.5g, 41.5mmol)および無水酢酸 (20ml)の混合物を 80 °Cにて 1時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液を減圧下濃縮した。残渣にメタノー ル (40ml)および 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (20ml)をカ卩え、その混合物を室温にて 1.5 時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和食塩水と酢酸ェチルにて分液した 。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥、濾過、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル /メタノール)により精製し、標記化合物 (3.77g, 収率: 41.9%)を黄色油状物として得た。
JH NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm; 1.41(3Η, s), 1.46(3Η, s), 2.05(3Η, s), 3.95(1Η, dd
3
, J=6, 8Hz), 4.03(1Η, dd, J=5, 10Hz), 4.11(1H, dd, J=5, 10Hz), 4.18(1H, dd, J=6, 8 Hz), 4.49(1H, quint, J=6Hz), 4.65(2H, s), 4.84(1H, bs), 6.71(1H, d, J=8Hz), 8.29(1 H, d, J=8Hz).
(14c) 2-[[[4-[[(4R) - 2,2-ジメチル- 1,3-ジォキソラン- 4-ィル]メトキシ] -3-メチルピリ ジン- 2-ィル]メチル]チォ] -1H-ベンズイミダゾール
[0286] [化 119]
Figure imgf000125_0002
[0287] 上記（14b)で得た [4- [[ (4R) -2,2-ジメチル _1 ,3-ジォキソラン- 4_ィル]メトキシ] _3-メ チルピリジン- 2-ィル]メタノール (3.77g, 14.9mmol)ぉょびトリェチルァミン(4.15ml, 29. 8mmol)のテトラヒドロフラン (脱水 )(50ml)溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下にて、メタンス ルホユルクロリド (1.73ml, 22.4mmol)を滴下し、その混合物を同条件下で 1.5時間攪拌 した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣 (3.8g,粗収率 : 77%)のうち 1.2g (3.62mmol)をエタノール (20ml)に溶解した後、 2-メルカプトべンズィ ミダゾール (598mg, 3.98mmol)を加え、室温にて 14時間攪拌した。反応混合物を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ酢酸ェチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグ ネシゥムにて乾燥後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル：溶出溶媒:ヘプタン/酢酸ェチル)にて精製し、標記化合物 (580mg,収率: 41.6%)を淡黄色泡状物として得た。
JH NMR(400MHz, CD OD) δ ppm; 1.37(3H, s), 1.39(3H, s), 2.33(3H, s), 3.94(1H, d
3
d, J=6, 8Hz), 4.19(1H, dd, J=6, 8Hz), 4.32(1H, dd, J=5, 11Hz), 4.40(1H, dd, J=4, 1 1Hz), 4.52-4.60(lH, m), 4.75(2H, s), 7.25(2H, dd, J=3, 6Hz), 7.39(1H, d, J=8Hz), 7 .53(2H, dd, J=3, 6Hz), 8.47(1H, d, J=8Hz).
(14d) 2-[[[4-[[(4R) - 2,2-ジメチル- 1,3-ジォキソラン- 4-ィル]メトキシ] -3-メチルピリ ジン- 2-ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾール
[0288] [化 120]
Figure imgf000126_0001
上記（14c)で得た 2-[[[4-[[ (4R) -2,2-ジメチル -1 ,3-ジォキソラン- 4-ィル]メトキシ] - 3-メチルピリジン- 2-ィル]メチル]チォ] -1H-ベンズイミダゾール (580mg, 1.5mmol)のト ルェン-メタノール (10 : 1)溶液（22ml)に、窒素雰囲気下、 -50°Cから- 60°Cにて 3-クロ 口過安息香酸 (353mg,含量 65%として 1.33mol)のトルエン-メタノール (10 : 1)溶液（11ml )を 5分力 4ナて滴下し、その混合物を同条件下で 3時間攪拌した。反応混合物に飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を濃縮後、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル：溶出溶媒:酢酸ェチル /メタノール )により精製し、標記化合物 (330mg,収率: 54.8%)を淡黄色泡状物として得た。本化合 物は以下の操作によりナトリウム塩とした後、構造確認を行った。
(14e) 2-[[[4-[[ (4R) -2,2-ジメチル- 1,3-ジォキソラン- 4-ィル]メトキシ] -3-メチルピリ ジン- 2-ィル]メチル]スルフィエル] -1 H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
[化 121]
Figure imgf000127_0001
上記（14d)で得た 2-[[[4-[[ (4R) -2,2-ジメチル -1,3-ジォキソラン- 4-ィル]メトキシ] - 3-メチルピリジン- 2-ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾール (330mg, 822 μ mol)のエタノール (6ml)溶液に IN水酸化ナトリウム水溶液 (822 μ 1, 822 μ mol)を室温 にてカ卩え、 30分撹拌した。その混合物を濃縮し、残渣にジェチルエーテルをカ卩え、超 音波を力 4ナ生じた固体を窒素雰囲気下で濾取した。固体を減圧下で乾燥し、標記化 合物 (314mg,収率: 90.2%)を淡黄色固形物として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.30(3H, s), 1.36(3H, s), 2.19(3H, s), 3.80(1H,
6
dd, J=6, 8Hz), 4.02-4.14(3H, m), 4.37(1H, d, J=14Hz), 4.43(1H, quint, J=6Hz), 4.7 9(1H, d, J=14Hz), 6.83(2H, dd, J=3, 6Hz), 6.93(1H, d, J=6Hz), 7.42(2H, dd, J=3, 6 Hz), 8.36(1H, d, J=6Hz).
(14f) 2-[[[4-[[ (4R) -2,2-ジメチル- 1,3-ジォキソラン- 4-ィル]メトキシ] -3-メチルピリ ジン- 2-ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾールの保持時間の短い光学異 性体 [0292] [化 122]
Figure imgf000128_0001
[0293] 上記（14c)で得た 2-[[[4- [[ (4R) -2,2-ジメチル -1,3-ジォキソラン- 4-ィル]メトキシ] - 3-メチルピリジン- 2-ィル]メチル]チォ] -1H-ベンズイミダゾール (84mg, 218 μ mol)のト ルェン (脱水) (0.5ml)、水（1.73 μ 1, 95.9 μ mol)混合溶液に L(+)-酒石酸ジェチル (32. 9 ^ 1, 192 μ mol)を加え窒素雰囲気下、 50°Cで 15分撹拌した。反応液にチタニウム（I V)イソプロボキシド（28.3 μ 1, 95.9 μ mol)を加え更に 1時間撹拌した。反応液を氷冷し た後、 Ν,Ν-ジイソプロピルェチルァミン（33.4 μ 1, 192 μ mol)を加え、窒素雰囲気下で タメンヒドロペルォキシド（121 μ 1,含量 80%として 654 μ mol)を滴下し、 0°C〜室温で 1 7時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルにて抽 出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル：溶出溶媒:酢酸ェチル /メタノール）により 精製し、標記化合物 (45mg,収率: 51.4%)を淡黄色泡状物として得た。本化合物は以 下の操作によりナトリウム塩とした後、構造確認を行った。
(14g) 2-[[[4- [[(4R) - 2,2-ジメチル- 1,3-ジォキソラン- 4-ィル]メトキシ] -3-メチルピリ ジン- 2-ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾールの保持時間の短い光学異 性体のナトリウム塩
[0294] [化 123] [fZl^ [9620]
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Figure imgf000130_0001
[0297] 上記（14c)で得た 2-[[[4- [[ (4R) -2,2-ジメチル -1,3-ジォキソラン- 4-ィル]メトキシ] - 3-メチルピリジン- 2-ィル]メチル]チォ] -1H-ベンズイミダゾール (170mg, 441 μ mol)の トルエン (脱水 )(1.0ml)、水（3.5 μ 1, 194 μ mol)混合溶液に D(-)-酒石酸ジェチル（66.6 μ \, 389 mol)をカ卩ぇ窒素雰囲気下、 50°Cで 15分撹拌した。反応液にチタニウム（IV )イソプロボキシド (57.3 μ 1, 194 mol)をカ卩ぇ更に 1時間撹拌した。反応液を氷冷した 後、 Ν,Ν-ジイソプロピルェチルァミン（67.6 μ 1, 389 μ mol)を加え、窒素雰囲気下でク メンヒドロペルォキシド（245 1,含量 80%として 1.32mmol)を滴下し、 0°C〜室温で 17 時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルにて抽出 した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル：溶出溶媒:酢酸ェチル /メタノール）により精製 し、標記化合物 (104mg,収率: 58.7%)を淡黄色泡状物として得た。本化合物は以下の 操作によりナトリウム塩とした後、構造確認を行った。
(14i) 2-[[[4-[[(4R) - 2,2-ジメチル- 1,3-ジォキソラン- 4-ィル]メトキシ] -3-メチルピリ ジン- 2-ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾールの保持時間の長い光学異 性体のナトリウム塩
[0298] [化 125]
Figure imgf000130_0002
[0299] 上記（ 14h)で得た 2-[[[4-[[ (4R) -2,2-ジメチル -1 ,3-ジォキソラン- 4-ィル]メトキシ] - 3-メチルピリジン- 2-ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾールの保持時間の 長い光学異性体 (104mg, 259 mol)のエタノール (3ml)溶液に IN水酸化ナトリウム水 溶液 (259 1, 259 mol)を室温にてカ卩え、 30分撹拌した。その混合物を濃縮し、残渣 にジェチルエーテルを加え、超音波をかけ生じた固体を窒素雰囲気下で濾取した。 固体を減圧下で乾燥し、標記化合物 (99mg,収率 :90%)を淡黄色固形物として得た。 JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.30(3H, s), 1.35(3H, s), 2.19(3H, s), 3.80(1H,
6
dd, J=6, 8Hz), 4.02-4.14(3H, m), 4.37(1H, d, J=13Hz), 4.42(1H, quint, J=5Hz), 4.7 9(1H, d, J=13Hz), 6.82-6.88(2H, m), 6.93(1H, d, J=6Hz), 7.38-7.46(2H, m), 8.26(1 H, d, J=6Hz).
HPLC ;
(条件）カラム： CHIRALCEL OD- H (ダイセル化学工業社製 )(0.46cm φ X25cm)、溶離 液：へキサン/エタノール = 4/l(v/v)、流速： 0.3ml/min.、検出： UV(254nm)
(分析結果）保持時間： 35.9分、ジァステレオマー過剰率： 89%de
(実施例 15) 2— [ [ [4— [ (5, 5 ジメチル— 1, 3 ジォキサン— 2—ィル)メトキシ] —3—メチルピリジン— 2—ィル]メチル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾールの 保持時間の長い光学異性体のナトリウム塩
[0300] [化 126]
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Na
[0301] (15a) 2-[[[4-[(5,5-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 2-ィル)メトキシ] -3-メチルピリジン- 2- Z— 8S'Z '(ω 'HZ)ZZ'L- Z'L
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69080C/900Zdf/X3d ひ i/900Z OAV HPLC;
(条件）カラム： CHIRALCEL OD- H (ダイセル化学工業社製 )(0.46cm φ X25cm)、溶離 液：へキサン/エタノール = 4/l(v/v)、流速： 0.6ml/min.、検出： UV(254nm)
(分析結果)保持時間： 18.4分、鏡像体過剰率： 87.4%ee
比旋光度： 25 5 = -123.83 (c =0.5, EtOH).
D
(実施例 16) 2— [ [ [4— [ (5, 5 ジメチル— 1, 3 ジォキサン— 2—ィル)メトキシ] —3—メチルピリジン— 2—ィル]メチル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾールの 保持時間が短い光学異性体のナトリウム塩
[0306] [化 129]
Figure imgf000134_0001
[0307] (16a) 2-[[[4-[(5,5-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 2-ィル)メトキシ] -3-メチルピリジン- 2- ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾールの保持時間が短い光学異性体 [0308] [化 130]
Figure imgf000134_0002
[0309] (実施例 1)の（la)から（le)に記載の方法と同様の方法で別途合成した 2-[[[4-[(5,5 -ジメチル- 1,3-ジォキサン- 2-ィル)メトキシ] -3-メチルピリジン- 2-ィル]メチル]チォ] -1 H-ベンズイミダゾール (250mg, 0.626mmol)および L- (+)-酒石酸ジェチル (47 μ 1, 0.27 4mmol)のトルエン (脱水 )(4.0ml)-水 (1.4 /z l, 0.0777mmol)懸濁液を窒素雰囲気下、 50 °Cにて 10分間撹拌した。チタニウム (IV)イソプロポキシド (37 1, 0.125mmol)をカロえ、 その混合物を同条件にて 1時間撹拌した。室温まで冷却した後、 Ν,Ν-ジイソプロピル ェチルァミン (35 1, 0.201mmol)を加え、氷冷下 15分間撹拌した。内温 0°Cから 2°Cに てタメンヒドロペルォキシド (360 μ 1,含量 80%として 1.95mmol)を 5分かけて滴下した後 、その混合物を内温 0°Cから 3°Cにて 4時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムで反応 を停止した後、酢酸ェチルと水を加え、分離した水層を酢酸ェチルにて抽出した。合 わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル，溶出溶媒:酢酸ェ チル /メタノール = 1/0-4/1 gradient)により精製し、望みのフラクションを濃縮すること により、標記化合物 (208mg,含量: 90.9%,収率: 72.7%)を薄茶色泡状物として得た。 JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 0.69(3H, s), 1.11(3H, s), 2.13(3H, s), 3.48(2
6
H, d, J=llHz), 3.58(2H, d, J=llHz), 4.08(2H, d, J=4Hz), 4.68(1H, d, J=14Hz), 4.77 (1H, d, J=14Hz), 4.83(1H, t, J=4Hz), 6.97(1H, d, J=6Hz), 7.22-7.32(2H, m), 7.57-7 .68(2H, m), 8.20(1H, d, J=6Hz).
HPLC;
(条件）カラム： CHIRALCEL OD- H (ダイセル化学工業社製 )(0.46cm φ X25cm)、溶離 液：へキサン/エタノール = 4/l(v/v)、流速： 0.6ml/min.、検出： UV(254nm)
(分析結果)保持時間： 15.2分、鏡像体過剰率： 84.2%ee
(16b) 2-[[[4-[(5,5-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 2-ィル)メトキシ] -3-メチルピリジン- 2- ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾールの保持時間の短い光学異性体の ナトリウム塩
[0310] [化 131]
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[0313] (17a) 2-[[[3-メチル -4- (1,5,9-トリオキサスピロ [5.5]ゥンデ力- 3-ィルメトキシ)ピリジン -2-ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾールの保持時間の短い光学異性 体
[0314] [化 133]
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H
[0315] (実施例 10)の（10a)から（10d)に記載の方法と同様の方法で別途得た 2-[[[3-メチ ル -4-(1,5,9-トリオキサスピロ [5.5]ゥンデ力- 3-ィルメトキシ)ピリジン- 2-ィル]メチル]チ ォ]- 1H-ベンズイミダゾール (300mg, 679 μ mol)のトルエン (脱水 )(1.5ml)、水（1.47 μ 1,
81.5 mol)混合溶液に L-(+)-酒石酸ジェチル（51.2 1, 299 mol)をカ卩ぇ窒素雰囲 気下、 50°Cで 5分撹拌した。反応液にチタニウム（IV)イソプロボキシド (40.1 1, 136 mol)を加え更に 1時間撹拌した。反応液を氷冷した後、 Ν,Ν-ジイソプロピルェチル ァミン（37.8 1, 217 mol)を加え、窒素雰囲気下でタメンヒドロペルォキシド（376 1, 含量 80%として 2.04mmol)を滴下し、 0°C〜室温で 5.5時間撹拌した。反応液に飽和 Ήε)8Γ2 '(ω 'HT)S2"2-80"2 '(ω 'Η^)98·ΐ— '^dd 9 ( p-OS O 'ΖΗ 00^)Η Ν Ητ
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Hz), 7.38-7.48(2H, m), 8.25(1H, d, J=6Hz).
HPLC ;
(条件）カラム： CHIRALCEL OD- H (ダイセル化学工業社製 )(0.46cm φ X25cm)、溶離 液：へキサン/エタノール = 4/l(v/v)、流速： 0.6ml/min.、検出： UV(254nm)
(分析結果）保持時間： 29.6分、鏡像体過剰率： 85.8%ee
(実施例 18)2- [ [ [3-メチル -4- ( 1 , 5, 9-トリオキサスピロ [5. 5]ゥンデ力- 3-ィルメトキ シ）ピリジン- 2-ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾールの保持時間の長 い光学異性体のナトリウム塩
[0318] [化 135]
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[0319] ( 18a) 2- [ [ [3-メチル -4- ( 1 , 5, 9-トリオキサスピロ [5. 5]ゥンデ力- 3-ィルメトキシ）ピ リジン- 2-ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾールの保持時間の長い光 学異性体
[0320] [化 136]
Figure imgf000140_0001
H
[0321] (実施例 10)の（10a)から（lOd)に記載の方法と同様の方法で別途得た 2-[[[3-メチ ル -4-(1,5,9-トリオキサスピロ [5.5]ゥンデ力- 3-ィルメトキシ)ピリジン- 2-ィル]メチル]チ ォ]- 1H-ベンズイミダゾール (150mg, 340 μ mol)のトルエン (脱水 )(1.5ml)、水（1.35 μ 1, 74.8 μ mol)混合溶液に D- (-) -酒石酸ジェチル (51.2 μ 1, 299 μ mol)を加え窒素雰囲 気下、 50°Cで 5分撹拌した。反応液にチタニウム（IV)イソプロボキシド (44.2 1, 150 mol)を加え更に 1時間撹拌した。反応液を氷冷した後、 Ν,Ν-ジイソプロピルェチル ァミン（39.1 1, 224 mol)を加え、窒素雰囲気下でタメンヒドロペルォキシド（188 1, 含量 80%として 1.02mmol)を滴下し、 0°C〜室温で 7時間撹拌した。反応液に飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで 乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NHシリカ ゲル：溶出溶媒:酢酸ェチル /メタノール）により精製し、標記化合物 (68mg,収率: 43. 7%)を淡黄色泡状物として得た。
JH NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm; 1.85(2Η, t, J=5Hz), 2.01(2H, t, J=5Hz), 2.12-2.22
3
(1H, m), 2.21(3H, s), 3.66- 3.78(4H, m), 3.89(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.06— 4.26(4H, m) , 4.65(1H, d, J=14Hz), 4.83(1H, d, J=14Hz), 6.79(1H, d, J=6Hz), 7.28-7.42(2H, m), 7.50-7.80(2H, br), 8.33(1H, d, J=6Hz).
(18b) 2- [[[3-メチル -4- (1,5,9-トリオキサスピロ [5.5]ゥンデ力- 3-ィルメトキシ)ピリジン -2-ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾールの保持時間の長い光学異性 体のナトリウム塩
[0322] [化 137]
Figure imgf000141_0001
Na
[0323] 上記（18a)で得た 2-[[[3-メチル -4-(l,5,9-トリオキサスピロ [5.5]ゥンデ力- 3-ィルメト キシ)ピリジン- 2-ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾールの保持時間の長 い光学異性体 (68mg, 149 mol)のエタノール (10ml)溶液に IN水酸化ナトリウム水溶 液 (149 1, 149 mol)を室温にて加え、 30分撹拌した。その混合物を濃縮し、残渣に ジェチルエーテルを加え、超音波をかけ生じた固体を窒素雰囲気下で濾取した。固 体を減圧下で乾燥し、標記化合物 (36mg,収率 :54.8%)を淡黄色固形物として得た。 1H NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.77(2H, t, J=6Hz), 1.83(2H, t, J=6Hz), 2.08—
6
2.23(1H, m), 2.17(3H, s), 3.50— 3.60(4H, m), 3.76— 3.86(2H, m), 4.02(2H, dd, J=4, 1 2Hz), 4.11(2H, d, J=7Hz), 4.37(1H, d, J=13Hz), 4.81(1H, d, J=13Hz), 6.85(2H, dd, J=3, 6Hz), 6.93(1H, d, J=6Hz), 7.42(1H, dd, J=3,6Hz), 8.26(1H, d, J=6Hz).
HPLC ;
(条件）カラム： CHIRALCEL OD- H (ダイセル化学工業社製 )(0.46cm φ X25cm)、溶離 液：へキサン/エタノール = 4/l(v/v)、流速： 0.6ml/min.、検出： UV(254nm)
(分析結果)保持時間： 36.7分、鏡像体過剰率： 36%ee
(実施例 19) 2— [ [ [4— [ (2, 2 ジメチル— 1, 3 ジォキサン— 5—ィル)メトキシ] - 3, 5 ジメチルピリジンー2 ィル]メチル]スルフィエル] 1H べンズイミダゾー ルの保持時間の長 、光学異性体のナトリウム塩
[0324] [化 138]
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[0325] (19a) 2-[[[4-[(2,2-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ] -3,5-ジメチルビリジン -2-ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾールの保持時間の長い光学異性 体
[0326] [化 139]
Figure imgf000142_0002
(実施例 11)の（1 la)から（1 lg)に記載の方法と同様の方法で別途得た 2-[[[4-[(2,2 -ジメチル- 1,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ]- 3,5-ジメチルビリジン- 2-ィル]メチル]チ ォ]- 1H-ベンズイミダゾール (444mg, 1.07mmol)および D- (-) -酒石酸ジェチル (80.6 μ 1 , 0.471mmol)のトルエン (脱水 )(2.22ml)-水 (2.3 1, 0.128mmol)溶液を窒素雰囲気下、 50°Cにて 10分攪拌した。チタニウム (IV)イソプロポキシド (63.2 1, 0.214mmol)をカロえ 、その混合物を同条件にて 1時間攪拌した。室温まで冷却した後、 Ν,Ν-ジイソプロピ ルェチルァミン (59.6 1, 0.342mmol)をカ卩え、 0°Cまで冷却した。 0°Cから 2°Cにてクメン ヒドロペルォキシド (611 ΐ,含量 80%として 3.31mmol)を 5分かけて滴下した後、その混 合物を窒素雰囲気下、 0°Cから 7°Cにて 3時間 35分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液を加えた後、その混合物を酢酸ェチルにて抽出した。有機層を無水 硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (NHシリカゲル： 20g,溶出溶媒：ジクロロメタン、ジクロロメタン/メタノール = 20/1) により精製した。標記化合物を含むフラクションを酢酸ェチルを用いて集め、濃縮し、 標記化合物 (388mg,収率: 84.4%)を無色泡状物として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.32(3H, s), 1.36(3H, s), 2.02-2.13(1H, m), 2.
6
16(3H, s), 2.20(3H, s), 3.74- 3.85(4H, m), 4.00(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.70(1H, d, J=l 4Hz), 4.79(1H, d, J=14Hz), 7.26-7.34(2H, m), 7.59-7.70(2H, m), 8.18(1H, s). HPLC;
(条件）カラム： CHIRALPAK AD- H (ダイセル化学工業社製 )(0.46cm φ X25cm)、溶離 液：へキサン/エタノール = l/l(v/v)、流速： 0.6ml/min.、検出： UV(254nm)
(分析結果）保持時間： 17.8分、鏡像体過剰率： 94.4%ee
(191)) 2-[[[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジォキサン-5-ィル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン -2-ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾールの保持時間の長い光学異性 体のナトリウム塩
[化 140]
Figure imgf000144_0001
Na
[0329] 上記（19a)で得た 2-[[[4-[(2,2-ジメチル- 1 ,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ]- 3,5-ジメ チルピリジン- 2-ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾールの保持時間の長 V、光学異性体 (379mg, 0.882mmol)のエタノール (10ml)溶液に IN水酸化ナトリウム水 溶液 (878 1,濃度 1.004Mとして 0.882mmol)を室温にてカ卩え、その混合物を濃縮した 。残渣をエタノールにて共沸した。残渣をジェチルエーテルにて懸濁、超音波をかけ た後、濃縮し、標記化合物 (365mg,収率 :91.7%)を白色固形物として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.33(3H, s), 1.36(3H, s), 2.03-2.13(1H, m), 2.
6
20(3H, s), 2.21(3H, s), 3.76- 3.88(4H, m), 4.00(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.38(1H, d, J=l 3Hz), 4.75(1H, d, J=13Hz), 6.81— 6.90(2H, m), 7.40-7.47(2H, m), 8.23(1H, s). HPLC;
(条件）カラム： CHIRALPAK AD- H (ダイセル化学工業社製 )(0.46cm φ X25cm)、溶離 液：へキサン/エタノール = l/l(v/v)、流速： 0.6ml/min.、検出： UV(254nm)
(分析結果）保持時間： 17.0分、鏡像体過剰率： 94.9%ee
比旋光度： 27 4 = -76.29 (c =0.5, EtOH).
D
(実施例 20) 2— [ [ [4— (2, 2 ジメチル— 1 , 3 ジォキサン— 5—ィル)メトキシ— 3 , 5 ジメチルピリジンー2 ィル]メチル]スルフィエル] 1H べンズイミダゾール の保持時間の短い光学異性体のナトリウム塩
[0330] [化 141]
Figure imgf000145_0001
[0331] (20a) 2-[[[4-[(2,2-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ] -3,5-ジメチルビリジン -2-ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾールの保持時間の短い光学異性 体
[0332] [化 142]
Figure imgf000145_0002
(実施例 11)の（1 la)から（1 lg)に記載の方法と同様の方法で別途得た 2-[[[4-[(2,2 -ジメチル- 1,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ]- 3,5-ジメチルビリジン- 2-ィル]メチル]チ ォ]- 1H-ベンズイミダゾール (591mg, 1.43mmol)および L- (+)-酒石酸ジェチル (108 μ 1, 0.629mmol)のトルェン(脱水X2.96ml)-水(3.09 μ 1, 0.172mmol)溶液を窒素雰囲気下 、 50°Cにて 5分攪拌した。チタニウム (IV)イソプロポキシド (84.4 1, 0.286mmol)を加え 、その混合物を同条件にて 1時間攪拌した。室温まで冷却した後、 Ν,Ν-ジイソプロピ ルェチルァミン (79.7 1, 0.458mmol)をカ卩え、 0°Cまで冷却した。 0°Cから 1°Cにてクメン ヒドロペルォキシド (816 1,含量 80%として 4.42mmol)を 10分かけて滴下した後、その 混合物を同条件にて 3時間 10分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加えた後、その混合物を酢酸ェチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムに て乾燥後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル: 20g,溶出溶媒：ジクロロメタン、ジクロロメタン/メタノール = 20/1)により精製した。標 記化合物を含むフラクションを酢酸ェチルを用いて集め、濃縮し、標記化合物 (498m g,収率: 81.1%)を無色泡状物として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.32(3H, s), 1.36(3H, s), 2.02-2.12(1H, m), 2.
6
16(3H, s), 2.20(3H, s), 3.74- 3.84(4H, m), 4.00(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.70(1H, d, J=l 4Hz), 4.79(1H, d, J=14Hz), 7.26-7.34(2H, m), 7.58-7.70(2H, m), 8.18(1H, s).
HPLC;
(条件）カラム： CHIRALPAK AD- H (ダイセル化学工業社製 )(0.46cm φ X25cm)、溶離 液：へキサン/エタノール = l/l(v/v)、流速： 0.6ml/min.、検出： UV(254nm)
(分析結果）保持時間： 14.6分、鏡像体過剰率： 95.4%ee
(201)) 2-[[[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジォキサン-5-ィル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン -2-ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾールの保持時間の短い光学異性 体のナトリウム塩
[化 143]
Figure imgf000147_0001
[0335] 上記（20a)で得た 2-[[[4-[(2,2-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ]- 3,5-ジメ チルピリジン- 2-ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾールの保持時間の短 い光学異性体 (480mg, 1.12mmol)のエタノール (10ml)溶液に IN水酸化ナトリウム水溶 液 (1.12ml,濃度 1.004Mとして 1.12mmol)を室温にてカ卩え、その混合物を濃縮した。残 渣をエタノールにて共沸した。残渣をジェチルエーテルにて懸濁、超音波をカゝけた 後、濃縮し、標記化合物 (447mg,収率 :88.4%)を白色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.33(3Η, s), 1.36(3Η, s), 2.03-2.14(1Η, m), 2.
6
21(6Η, s), 3.76-3.87(4Η, m), 4.00(2Η, dd, J=4, 12Hz), 4.39(1H, d, J=13Hz), 4.74(1
H, d, J=13Hz), 6.82-6.90(2H, m), 7.40-7.48(2H, m), 8.23(1H, s).
HPLC;
(条件）カラム： CHIRALPAK AD- H (ダイセル化学工業社製 )(0.46cm φ X25cm)、溶離 液：へキサン/エタノール = l/l(v/v)、流速： 0.6ml/min.、検出： UV(254nm)
(分析結果）保持時間： 14.4分、鏡像体過剰率： 95.4%ee
[0336] (実施例 21) 2— [ [ [4- (6, 10-ジォキサスピロ [4. 5]デカ - 8 ィルメトキシ) 3 メチ ルビリジン 2—ィル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾール ナトリウム塩 [0337] [化 144]
Figure imgf000148_0001
a
[0338] (21a) 6,10-ジォキサスピロ [4.5]デカ- 8-ィルメタノール
[0339] [化 145]
Figure imgf000148_0002
[0340] 2- (ヒドロキシメチル) -1,3-プロパンジオール、シクロペンタノンを用い、実施例 9記載 の（9d)と同様の方法で標記化合物 (2.8g,収率: 87%)を黄色油状物として得た。 JH NMR(400MHz, CDCl ) δ ppm;1.51— 1.55(1Η, m), 1.62-1.72(4Η, m), 1.83—1.94(4
3
Η, m), 3.73-3.80(4Η, m), 3.99(2Η, dd, J=4, 12Hz).
(21b) 2-[[[4-(6,10-ジォキサスピロ [4.5]デ力- 8-ィルメトキシ) -3-メチルピリジン- 2-ィ ル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
[0341] [化 146]
Figure imgf000149_0001
a
[0342] 上記（21a)で得た 6, 10-ジォキサスピロ [4.5]デ力- 8-ィルメタノールを用い、実施例 6記 載の (6d)、（6e)、（61)と同様の方法で標記化合物 (180mg,総収率: 8.1%)を淡黄色固形 物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO- d ) δ ppm;1.52-1.62(4H, m), 1.75- 1.86(4H, m), 2.08-2.16
6
(1H, m), 2.17(3H, s), 3.72-3.82(2H, m), 3.92— 4.02(2H, m), 4.09(2H, d, J=7Hz), 4.3 6(1H, d, J=13Hz), 4.80(1H, d, J=13Hz), 6.83(2H, dd, J=3, 6Hz), 6.93(1H, d, J=6Hz) , 7.42(2H, dd, J=3, 6Hz), 8.27(1H, d, J=6Hz).
(実施例 22) 2— [ [ [4— (5, 9 ジォキサスピロ [3. 5]ノナ- 7-ィルメトキシ）— 3—メ チルピリジン 2—ィル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾール ナトリウム 塩
[0343] [化 147]
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69080C/900Zdf/X3d 8 ひ i/900Z OAV
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[0346] (23a) (2,2-ジェチル- 1,3-ジォキサン- 5-ィル)メタノール
[0347] [化 149]
Figure imgf000151_0002
[0348] 2- (ヒドロキシメチル) -1,3-プロパンジオール、 3-ペンタノンを用い、実施例 9記載の（9 d)と同様の方法で標記化合物 (1.5g,収率: 46%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl ) δ ppm;0.87(3H, t, J=7Hz), 0.88(3H, t, J=7Hz), 1.46— 1.51(
3
1H, m), 1.70(2H, q, J=7Hz), 1.78(2H, q, J=7Hz), 3.70- 3.88(4H, m), 3.96- 4.10(2H, m).
(23b) 2-[[[4-[(2,2-ジェチル- 1,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ] -3-メチルピリジン- 2- ィル]メチル]スルフィエル]- 1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
[0349] [化 150] /— ^ ( / - ^^ tts ] ^ fH- ^ - ΐ) (^fz) [seso]
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69080C/900Zdf/X3d 091- ひ i/900Z OAV [0353] [化 152]
Figure imgf000153_0001
[0354] ペンタエリスリトール（15g,110mmol)、オルト酢酸トリェチル (20.2ml, 110mmol)、 p-トル エンスルホン酸一水和物 (947mg, 5.5mmol)の混合物を 100°Cで 30分間撹拌した。さら に 130°Cに昇温し 30分間攪拌した。反応混合物にトリェチルァミン（1.53ml, llmmol) を加え、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒 ：ヘプタン/酢酸ェチル)により精製し、標記化合物 (8.5g,収率: 48.2%)を淡黄色固形物 として得た。
JH NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm; 1.47(3Η, s), 3.46(2Η, d, J=4Hz), 4.02(6H, s).
3
(24b) 2,3-ジメチル- 4-[(l-メチル -2,6,7-トリオキサビシクロ [2.2.2]ォクタ- 4-ィル)メト キシ]ピリジン 1-才キシド
[0355] [化 153]
Figure imgf000153_0002
上記（24a)で得た (1-メチル -2,6,7-トリオキサビシクロ [2.2.2]ォクタ- 4-ィル)メタノール (4.5g,28.1mmol)のジメチルスルホキシド（30ml)溶液に油性水素化ナトリウム (1.29g, 含量 55%として 29.5mmol)を室温にて加えた。その混合物に 4_クロ口- 2,3-ジメチルピリ ジン 1-ォキシド (3.99g, 25.3mmol)をカ卩え、 60°Cにて 3時間攪拌した。室温まで冷却後 、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒:酢酸ェチル /メタノール)により精製し、標記化合物 (7.46g,収率: 81%)を黄色油状 物として得た。
1H NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm; 1.50(3H, s), 2.20(3H, s), 2.54(3H, s), 3.77(2H, s),
3
4.15(6H, s), 6.53(1H, d, J=6Hz),8.14(lH, d, J=6Hz).
(24c) [3-メチル -4-[(l-メチル -2, 6,7-トリオキサビシクロ [2.2.2]ォクタ- 4-ィル)メトキシ] ピリジン- 2-ィル]メタノール
[化 154]
Figure imgf000154_0001
上記（24b)で得た 2,3-ジメチル- 4-[(1-メチル -2,6,7-トリオキサビシクロ [2.2.2]ォクタ- 4-ィル)メトキシ]ピリジン 1-ォキシド (6.4g, 22.8mmol)および無水酢酸 (20ml)の混合物 を 80°Cで 1時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液を減圧下濃縮した。残渣にメタノ ール (30ml)および 5規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (10ml)をカ卩え、その混合物を室温に て 15時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に酢酸ェチルを加え飽和食塩水に て洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥、濾過、濃縮した。得られた残 渣（固形物）をジェチルエーテルにて洗浄、濾過し、標記化合物 (1.5g,収率: 28.7%)を 黄色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm; 1.50(3H, s), 2.04(3H, s), 3.80(2H, s), 4.15(6H, s),
3
4.65(2H, s), 4.77(1H, br s), 6.60(1H, d, J=6Hz), 8.29(1H, d, J=6Hz).
(24d) 2- [[[3-メチル -4- [(1-メチル -2,6,7-トリオキサビシクロ [2.2.2]ォクタ- 4-ィル）メト キシ]ピリジン- 2-ィル]メチル]チォ] -1H-ベンズイミダゾール [0359] [化 155]
Figure imgf000155_0001
[0360] 上記（24c)で得た [3-メチル -4-[(1-メチル -2,6,7-トリオキサビシクロ [2.2.2]ォクタ- 4- ィル)メトキシ]ピリジン- 2-ィル]メタノール (0.37g, 1.32mmol)およびトリェチルァミン (0.3 68ml, 2.64mmol)のテトラヒドロフラン (脱水) (20ml)溶液に、窒素雰囲気下、 1°Cから 4°C にて、メタンスルホユルクロリド (153 μ 1, 1.98mmol)滴下し、その混合物を同条件下で 1 .5時間攪拌した。さらに 2-メルカプトべンズイミダゾール (204mg, 1.52mmol)をカ卩え、室 温にて 18時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル /メタノール)にて精製し、標記化合物 (230mg,収率: 40.9%)を淡黄色泡状物として得た。
JH NMR(400MHz, CDCl ) δ ppm; 1.50(3Η, s), 2.27(3Η, s), 3.80(2Η, s), 4.15(6Η, s),
3
4.38(2Η, s), 6.65(1Η, d, J=6Hz), 7.15-7.21(2H, m), 7.36- 7.68(2H, m), 8.35(1H, d, J=6Hz).
(24e) 2- [[[3-メチル -4- [(1-メチル -2,6,7-トリオキサビシクロ [2.2.2]ォクタ- 4-ィル）メト キシ]ピリジン- 2-ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾール
[0361] [化 156]
Figure imgf000155_0002
[0362] 上記（24d)で得た 2-[ [ [3-メチル -4- [(1-メチル -2,6,7-トリオキサビシクロ [2.2.2]オタ タ -4-ィル)メトキシ]ピリジン- 2-ィル]メチル]チォ] -1H-ベンズイミダゾール
(230mg, 556 μ mol)のトルエン-メタノール (10 : 1)溶液（20ml)に、窒素雰囲気下、 -50 °Cから- 60°Cにて 3-クロ口過安息香酸 (133mg,含量 65%として 0.5mmol)のトルエン-メタ ノール (10： 1)溶液 (5ml)を 5分かけて滴下し、その混合物を同条件下で 3.5時間攪拌 した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (NHシリカゲル：溶出溶媒:酢酸ェチル /メタノール)により精製し、標 記化合物 (143mg,収率: 59.9%)を淡黄色泡状物として得た。
JH NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm; 1.50(3Η, s), 2.17(3Η, s), 3.76(2Η, s), 4.12(6Η, s),
3
4.63(1Η, d, J=14Hz), 4.79(1H, d, J=14Hz), 6.60(1H, d, J=6Hz), 7.30- 7.38(2H, m), 7.47-7.56(lH, m), 7.76-7.86(lH, m), 8.30(1H, d, J=6Hz), 11.05(1H, br s).
(24f) 2- [[[3-メチル -4- [(1-メチル -2,6,7-トリオキサビシクロ [2.2.2]ォクタ- 4-ィル）メト キシ]ピリジン- 2-ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
[0363] [化 157]
Figure imgf000156_0001
[0364] 上記（24e)で得た 2-[[[3-メチル -4- [(1-メチル -2,6,7-トリオキサビシクロ [2.2.2]ォクタ- 4-ィル)メトキシ]ピリジン- 2-ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾール
(143mg, 333 μ mol)のエタノール (5ml)溶液に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (333 μ 1, 333 mol)を室温にてカ卩え、 0.5時間撹拌した。その混合物を濃縮し、残渣をエタノー ルに溶解後、ジェチルエーテルを加え、超音波をかけ生じた固形物を窒素雰囲気下 で濾取した。固形物を減圧下で乾燥し、標記化合物 (150mg,収率: 100%)を淡黄色固 2)9Z"T-89"T '(ω 'Hf)L -l-LVl '(ω 'HZ)9Vl-LZ'V^^ 9 ( \DQD 'ζΗ ΟΟ^)Η Ν Ητ
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69080C/900Zdf/X3d 991- ひ i/900Z OAV H, m), 1.77-1.90(3H, m), 3.74— 3.81(4H, m), 4.02(2H, dd, J=4, 12Hz). (25b) 2-[[[4-(l,5-ジォキサスピロ [5.5]ゥンデ力- 3-ィルメトキシ) -3-メチルピリジン- 2- ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
[0369] [化 160]
Figure imgf000158_0001
[0370] 上記（25a)で得た 1,5-ジォキサスピロ [5.5]ゥンデ力- 3-ィルメタノールを用い、実施例 6記載の (6d)、（6e)、（61)と同様の方法で標記化合物 (125mg,総収率: 8.4%)を淡黄色固 形物として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm;1.30— 1.48(6H, m), 1.64— 1.76(4H, m), 2.06—2.15
6
(1H, m), 2.18(3H, s), 3.73- 3.82(2H, m), 3.96- 4.03(2H, m), 4.11(2H, d, J=7Hz), 4.4 4(1H, d, J=13Hz), 4.81(1H, d, J=13Hz), 6.90— 6.98(3H, m), 7.47(2H, dd, J=3, 6Hz), 8.25(1H, d, J=6Hz).
(実施例 26) 2— [ [ [4— [ (2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキサンー5 ィル)ォキシ] 3 メチルピリジンー2 ィル]メチル]スルフィエル] 1H べンズイミダゾールナ トリウム塩
[0371] [化 161]
Figure imgf000159_0001
[0372] 上記（9a)で得た 2,2-ジメチル -1,3-ジォキサン- 5_オールを用い、実施例 6記載の (6d )、（6 、（6Dと同様の方法で標記化合物 (530mg,総収率: 18%)を淡黄色固形物として 得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.34(3H, s), 1.40(3H, s), 2.23(3H, s), 3.79(2H,
6
dd, J=3, 12Hz), 4.12(2H, dd, J=3, 12Hz), 4.39(1H, d, J=13Hz), 4.46- 4.54(1H, m), 4.82(1H, d, J=13Hz), 6.86— 6.94(3H, m), 7.42-7.48(2H, m), 8.23(1H, d, J=6Hz). (実施例 27) 2— [ [ [4— (1, 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカー 8—ィルォキシ） 3— メチルピリジン 2—ィル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾール ナトリウ ム塩
[0373] [化 162]
Figure imgf000159_0002
[0374] (27a) 1,4-ジォキサスピロ [4.5]デカン- 8-オール
[0375] [化 163]
Figure imgf000160_0001
[0376] 1,4-シクロへキサンジオンモノエチレンケタールを用い、実施例 9aと同様の方法で標 記化合物 (2.6g,収率: 79%)を淡黄色油状物として得た。
JH NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm;1.53-1.71(4H, m), 1.77— 1.93(4H, m), 3.75—3.85(1
3
H, m), 3.93- 3.96(4H,m).
(27b) 2-[[[4-(l ,4-ジォキサスピロ [4.5]デ力- 8-ィルォキシ) -3-メチルピリジン- 2-ィ ル]メチル]スルフィエル]- 1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
[0377] [化 164]
Figure imgf000160_0002
[0378] 上記（27a)で得た 1,4-ジォキサスピロ [4.5]デカン- 8-オールを用い、実施例 6記載の ( 6d)、（6 、（6Dと同様の方法で標記化合物 (230mg,総収率: 7.3%)を淡黄色固形物とし て得た。
1H NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm;1.57-1.94(8H, m), 2.17(3H, s), 3.87(4H, s), 4.3
6
5(1H, d, J=13Hz), 4.62-4.68(lH, m), 4.79(1H, d, J=13Hz), 6.84(2H, dd, J=3, 6Hz), 6.97(1H, d, J=6Hz), 7.43(2H, dd, J=3, 6Hz), 8.23(1H, d, J=6Hz).
(実施例 28) 2— [ [ [4— [2— (2, 2 ジメチル— 1, 3 ジォキサン— 5—ィル)ェトキ シ ]ー3 メチルピリジンー2 ィル]メチル]スルフィエル] 1H べンズイミダゾール ナトリウム塩
[化 165]
Figure imgf000161_0001
[0380] (28a) 2-(2,2-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 5-ィル)エタノール
[0381] [化 166]
Figure imgf000161_0002
J.Med.Chem.,30(9), 1636-1642(1987)記載の方法で得られた 2- (ヒドロキシメチル)ブタ ン- 1,4-ジオール (3.4g, 28.3mmol)のアセトン (30ml)溶液に、 p-トルエンスルホン酸一 水和物 (244mg, 2.83mmol)をカ卩ぇ室温で 15時間撹拌した。反応混合物にトリェチルァ ミン (394 1, 2.83mmol)をカ卩え、その混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン/酢酸ェチル)により精製し、標記化合物 (l.Og,収 率: 22%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm;1.42(6H, s), 1.54-1.62(2H, m), 1.90-2.02(1H, m),
3
3.58-3.76(4H, m), 3.94(2H, dd, J=4, 12Hz).
(28b) 2-[[[4-[2-(2,2-ジメチル -1,3ジォキサン- 5-ィル)エトキシ] -3-メチルピリジン- 2 -ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
[化 167]
Figure imgf000162_0001
Na 上記（28a)で得た 2- (2,2-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 5-ィル)エタノールを用い、実施 例 6記載の (6d)、（6e)、（61)と同様の方法で標記化合物 (58mg,総収率: 2.0%)を淡黄色 固形物として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO-d ) δ ppm;1.28(3H, s), 1.34(3H, s), 1.64-1.72(2H, m), 1.8
6
3-1.92(lH, m), 2.16(3H, s), 3.54- 3.63(2H, m), 3.83(2H, dd, J=4, 16Hz), 4.06(2H, t, J=6Hz), 4.38(1H, d, J=13Hz), 4.75(1H, d, J=13Hz), 6.85(2H, dd, J=3, 6Hz), 6.91(1 H, d, J=6Hz), 7.43(2H, dd, J=3, 6Hz), 8.26(1H, d, J=6Hz).
(実施例 29) 2— [ [ [4— [ (1—ェチル 2, 6, 7 トリオキサビシクロ [2. 2. 2]ォクタ 4 ィル)メトキシ]— 3 メチルピリジンー2 ィル]メチル]スルフィエル] 1H— ベンズイミダゾール ナトリウム塩 [0385] [化 168]
Figure imgf000163_0001
[0386] (29a) (1-ェチル -2,6,7-トリオキサビシクロ [2.2.2]ォクタ- 4-ィル)メタノール
[0387] [化 169]
Figure imgf000163_0002
[0388] オルトプロピオン酸トリェチル（15g, l lOmmol)を用い、実施例 24と同様の方法で標記 化合物 (14g,収率: 73%)を淡黄色油状物として得た。
JH NMR(400MHz, CDCl ) δ ppm;0.96(3H, t, J=7Hz), 1.71(2H, q, J=7Hz), 3.47(2H,
3
d, J=4Hz), 4.02(6H, s).
(29b) 2- [[[4- [(1-ェチル -2,6,7-トリオキサビシクロ [2.2.2]ォクタ- 4-ィル)メトキシ]- 3- メチルピリジン- 2-ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩 [0389] [化 170]
Figure imgf000164_0001
[0390] 上記（29a)で得た (1-ェチル -2,6,7-トリオキサビシクロ [2.2.2]ォクタ- 4-ィル）メタノー ルを用い、実施例 24と同様の方法で標記化合物 (145mg,総収率: 1.7%)を淡黄色固形 物として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm;0.86(3H, t, J=7Hz), 1.59(2H, q, J=7Hz), 2.19(3
6
H, s), 3.92(2H, s), 4.04(6H, s), 4.35(1H, d, J=13Hz), 4.82(1H, d, J=13Hz), 6.80—6.9 0(3H, m), 7.42(2H, dd, J=3, 6Hz), 8.26(1H, d, J=6Hz).
(実施例 30) 2— [ [ [3—メチル—4— [2— (2—メチル—1, 3—ジォキサン— 2—ィル )ェトキシ]ピリジンー2—ィル]メチル]スルフィエル]—1H—べンズイミダゾール ナト リウム塩
[0391] [化 171]
Figure imgf000164_0002
[0392] (30a) 2- (2-メチル -1,3-ジォキサン- 2-ィル)エタノール
[0393] [化 172]
Figure imgf000165_0001
[0394] ァセト酢酸ェチルを用い、実施例 8記載の（8a) ,(8b)と同様の方法で標記化合物 (5.4 g,総収率: 49%)を淡黄色油状物として得た。
JH NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm;1.49(3H, s), 1.91(2H, t, J=6Hz), 1.90— 2.40(2H, m),
3
3.00(1H, t, J=6Hz), 3.80— 4.06(6H, m).
(30b) 2- [[[3-メチル -4- [2- (2-メチル -1,3-ジォキサン- 2-ィル)エトキシ]ピリジン- 2-ィ ル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
[0395] [化 173]
Figure imgf000165_0002
上記（30a)で得た 2-(2-メチル -1,3-ジォキサン- 2-ィル)エタノールを用い、実施例 8 記載の (8c)力も (8g)と同様の方法で標記化合物 (113mg,総収率: 2.5%)を淡黄色固形 物として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm;1.39(3H, s), 1.46-1.70(2H, m), 2.12— 2.19(2H,
6
m), 2.16(3H, s), 3.76- 3.90(4H, m), 4.11(2H, t, J=7Hz), 4.38(1H, d, J=13Hz), 4.79(1 H, d, J=13Hz), 6.82-6.92(2H, m), 6.90(1H, d, J=6Hz), 7.38-7.48(2H, m), 8.24(1H, d, J=6Hz).
(実施例 31) 2— [ [ [4— [2— (5, 9 ジォキサスピロ [3. 5]ノナ— 7—ィル)エトキシ) —3—メチルピリジン— 2—ィル]メチル]スルフィエル] 1H ベンズイミダゾール ナトリウム塩
[0397] [化 174]
Figure imgf000166_0001
[0398] シクロブタノンを用い実施例 28と同様の方法で標記化合物 (80mg,総収率: 0.8%)を淡 黄色固形物として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm;1.57-1.67(4H, m), 1.86— 1.96(1H, m), 2.05—2.18
6
(4H, m), 2.16(3H, s), 3.40- 3.50(2H, m), 3.82(2H, dd, J=4, 11Hz), 4.06(2H, t, J=7Hz ), 4.38(1H, d, J=13Hz), 4.78(1H, d, J=13Hz), 6.85(2H, dd, J=3, 6Hz), 6.90(1H, d, J =6Hz), 7.43(2H, dd, J=3, 6Hz), 8.26(1H, d, J=6Hz).
(実施例 32) 2— [ [ [4— (1, 3 ジォキサン— 2—ィルメトキシ）—3—メチルピリジン —2—ィル]メチル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾール ナトリウム塩
[0399] [化 175]
Figure imgf000166_0002
[0400] (32a) 2- [(ベンジルォキシ)メチル ]-1,3-ジォキサン
[0401] [化 176]
Figure imgf000167_0001
[0402] ベンジルォキシァセトアルデヒド（3.6g, 24mmol)、 1,3-プロパンジオール (5.2ml, 72m mol)、オルト ぎ酸トリェチル (4ml,24mmol)、 p-トルエンスルホン酸一水和物 (414mg, 2 .45mmol)の混合物を室温で 17時間撹拌した。反応混合物にトリェチルァミン (669 1, 4.8mmol)をカ卩え、その混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒:ヘプタン/酢酸ェチル)により精製し、標記化合物 (2.9g,収率 :58%)を淡黄 色油状物として得た。
JH NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm;1.22(lH, t, J=7Hz), 2.04— 2.20(1H, m), 3.49(2H, d,
3
J=4Hz), 3.80(2H, dt, J=2, 12Hz), 4.14(2H, dd, J=5, 11Hz), 4.59(2H, s), 4.76(1H, t, J=4Hz), 7.20-7.42(5H, m).
(32b) 1,3-ジォキサン- 2-ィルメタノール
[0403] [化 177]
Figure imgf000167_0002
[0404] 上記（32a)で得た 2- [(ベンジルォキシ)メチル ]-1,3-ジォキサン（2.9g, 13.9mmol)のメ タノール (50ml)溶液に 10%パラジウム炭素 (760mg)を加え水素雰囲気下、室温で 2日 間攪拌した。反応混合物をセライト濾過、酢酸ェチルで洗浄後、濾液の溶媒を減圧 下で留去することで粗生成物として標記化合物（860mg,収率： 52.4%)を淡黄色油状 物として得た。
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69080C/900Zdf/X3d Ζ9Ι- ひ i/900Z OAV (実施例 34) 2— [ [ [3—メチル—4— [2— (2, 5, 5 トリメチル—1, 3 ジォキサン - 2-ィル）エトキシ]ピリジン— 2—ィル]メチル]スルフィエル]— 1 H ベンズイミダ ゾール ナトリウム塩
[0413] [化 182]
Figure imgf000170_0001
[0414] (34a) 2- (2,5,5-トリメチル -1,3-ジォキサン- 2-ィル)エタノール
[0415] [化 183]
Figure imgf000170_0002
[0416] ァセト酢酸ェチル、 2, 2-ジメチル- 1,3-プロパンジオールを用い実施例 8記載の (8a),
(8b)と同様の方法で標記化合物 (7.3g,総収率: 55%)を淡黄色油状物として得た。 JH NMR(400MHz, CDCl ) δ ppm;0.81(3H, s), 1.16(3H, s), 1.44(3H, s), 1.93(2H, t, J
3
=6Hz), 3.06(1H, t, J=6Hz), 3.42(2H, d, J=12Hz), 3.68(2H, d, J=12Hz), 3.82—3.92(2 H, m).
(34b) 2— [ [ [3—メチル 4— [2— (2, 5, 5 トリメチル 1, 3 ジォキサン一 2— ィル）エトキシ]ピリジン 2—ィル]メチル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾール ナトリウム塩
[0417] [化 184]
Figure imgf000171_0001
[0418] 上記（34a)で得た 2-(2,5,5-トリメチル -1,3-ジォキサン- 2-ィル)エタノールを用い、実 施例 6記載の (6d)、（6e)、（61)と同様の方法で標記化合物 (196mg,総収率: 7.2%)を淡黄 色固形物として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm;0.83(3H, s), 0.94(3H, s), 1.38(3H, s), 2.12-2.2
6
0(2H, m), 2.16(3H, s), 3.39(2H, d, J=llHz), 3.51(2H, d, J=llHz), 4.13(2H, t, J=3H z), 4.38(1H, d, J=13Hz), 4.78(1H, d, J=13Hz), 6.84(2H, dd, J=3, 6Hz), 6.88(1H, d, J=6Hz), 7.42(2H, dd, J=3, 6Hz), 8.25(1H, d, J=6Hz).
(実施例 35) 2— [ [ [3—メチルー 4— [2— (6—メチルー 5, 7 ジォキサスピロ [2. 5 ]ォクタ 6 ィル）エトキシ]ピリジン一 2 ィル]メチル]スルフィエル] 1H ベンズ イミダゾール ナトリウム塩
[0419] [化 185]
Figure imgf000171_0002
[0420] (35a) 2_(6_メチル -5,7-ジォキサスピロ [2.5]ォクタ- 6_ィル)エタノール
[0421] [化 186]
Figure imgf000172_0001
[0422] ァセト酢酸ェチル、 1,1-ビス (ヒドロキシメチルシクロプロパン)を用い、実施例 8記載の ( 8a), (8b)と同様の方法で標記化合物 (2.9g,総収率: 36%)を淡黄色油状物として得た。 JH NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm;0.38(2H, t, J=6Hz), 0.62(2H, t, J=6Hz), 1.54(3H, s
3
), 1.96(2H, t, J=6Hz), 3.04(1H, t, J=6Hz), 3.16(2H, d, J=12Hz), 3.84-3.92(2H, m), 4.20(2H, d, J=12Hz).
(35b) 2-[[[3-メチル -4-[2-(6-メチル -5 , 7-ジォキサスピロ [2.5]ォクタ- 6-ィル)エトキシ ]ピリジン- 2-ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
[0423] [化 187]
Figure imgf000172_0002
上記（35a)で得た 2-(6_メチル -5,7-ジォキサスピロ [2.5]ォクタ- 6-ィル)エタノールを用 い、実施例 6記載の (6d)、（6e)、（61)と同様の方法で標記化合物 (163mg,総収率: 5.5%) を淡黄色固形物として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO- d ) δ ppm;0.34- 0.50(4H, m), 1.46(3H, s), 2.18(3H, s), 2.2
6
2(2H, t, J=6Hz), 3.45(2H, d, J=llHz), 3.76(2H, d, J=llHz), 4.16(2H, t, J=7Hz), 4.3 9(1H, d, J=13Hz), 4.78(1H, d, J=13Hz), 6.86(2H, dd, J=3, 6Hz), 6.91(1H, d, J=6Hz) , 7.43(2H, dd, J=3, 6Hz), 8.26(1H, d, J=6Hz). (実施例 36) 2- [ [ [4- [2- [2- (メトキシメチル） 3 ジォキサンー2 ィル] エトキシ] 3 メチルピリジン 2 ィル]メチル]スルフィ -ル] 1H—ベンズイミダ ゾール ナトリウム塩
[0425] [化 188]
Figure imgf000173_0001
[0426] (36a) 2-[2- (メトキシメチル)- 1,3-ジォキサン- 2-ィル]エタノール
[0427] [化 189]
Figure imgf000173_0002
[0428] 4-メトキシァセト酢酸メチルを用い、実施例 8記載の (8a), (8b)と同様の方法で標記化 合物 (4.5g,総収率: 34%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl ) δ ppm;1.58— 1.70(1H, m), 1.80— 1.96(1H, m), 2.03(2H, t, J
3
=6Hz), 2.86(1H, t, J=6Hz), 3.43(3H, s), 3.62(2H, s), 3.76- 3.84(2H, m), 3.90-4.04(4 H, m).
(36b) 2-[[[4-[2-[2- (メトキシメチル)- 1,3-ジォキサン- 2-ィル]エトキシ] -3-メチルピリ ジン- 2-ィル]メチル]スルフィエル] -1 H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
[0429] [化 190] (^ S) [ZZfO
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Figure imgf000174_0004
69080C/900Zdf/X3d ZLY NH HC1
[0434] シクロプロパンカルボ-トリル（15g, 224mmol)のジェチルエーテル (200ml)、メタノー ル (10ml)の混合溶液に氷冷下、塩ィ匕水素ガスを注入し室温で 17時間攪拌した。反応 液の溶媒を減圧下で留去した後、残渣にジェチルエーテルを加え生じた固形物を窒 素気流下で濾取し、標記化合物 (29g, 収率 : 95.5%)を淡黄色固形物として得た。 JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm;1.10— 1.24(4H, m), 2.06— 2.38(1H, m), 3.99(3H,
6
s), 10.8(1H, br s), 12.1(1H, br s).
(37b) (トリメトキシメチノレ)シクロプロパン
[0435] [化 193]
Figure imgf000175_0001
[0436] 上記（37a)で得たメチル シクロプロパンカルボキシミドエート 塩酸塩（17.4g, 128m mol)の n-へキサン (75ml)溶液にメタノール (25.9ml, 64(^1^)を加ぇ室温で3.5日攪拌し た。生じた塩ィ匕アンモ-ゥムを濾過して除き、濾液を減圧下濃縮することにより粗精 製物として標記化合物 (7.5g, 収率： 40%)を淡黄色油状物として得た。
JH NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm;0.47-0.56(2H, m), 0.58— 0.67(2H, m), 0.84—0.94(1
3
H, m), 3.29(9H, s).
(37c) (1-シクロプロピル- 2, 6,7-トリオキサビシクロ [2.2.2]ォクタ- 4-ィル)メタノール [0437] [化 194]
Figure imgf000176_0001
[0438] 上記（37b)で得た (トリメトキシメチル)シクロプロパン (9.8g, 67.2mmol)を用いて実施例 24記載の (24a)と同様の方法により標記化合物 (11.9g,収率: 95%)を淡黄色油状物とし て得た。
1H NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm; 0.42- 0.52(2H, m), 0.58— 0.68(2H, m), 0.86—0.96(1
3
H, m), 3.46(2H, s), 4.02(6H, s).
(37d) 2- [[[4- [(1-シクロプロピル- 2,6,7-トリオキサビシクロ [2.2.2]ォクタ- 4-ィル)メトキ シ] -3-メチルピリジン- 2-ィル]メチル]スルフィエル] -1 H-ベンズイミダゾール ナトリウ ム塩
[0439] [化 195]
Figure imgf000176_0002
上記（37c)で得た (1-シクロプロピル- 2,6,7-トリオキサビシクロ [2.2.2]ォクタ- 4-ィル)メ タノールを用い、実施例 24記載の (24b)力 (24Dと同様の方法で標記化合物 (147mg, 総収率: 3.2%)を淡黄色固形物として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 0.35— 0.54(4H, m), 1.06— 1.18(1H, m), 2.19(3H,
6
s), 3.92(2H, s), 4.04(6H, s), 4.38(1H, d, J=13Hz), 4.80(1H, d, J=13Hz), 6.82- 6.94( 3H, m),7.44(2H, dd, J=3, 6Hz), 8.27(1H, d, J=6Hz).
(実施例 38) 2— [ [ [4— [ (1—シクロブチルー 2, 6, 7 トリオキサビシクロ [2. 2. 2] オタター 4 ィル)メトキシ]— 3 メチルピリジン 2 ィル]メチル]スルフィエル ] 1 H ベンズイミダゾール ナトリウム塩 [0441] [化 196]
Figure imgf000177_0001
[0444] シクロブタンカルボ-トリルを用い、実施例 37記載の (37a)力も (37c)と同様の方法で 標記化合物 (15g,総収率 :51%)を淡黄色油状物として得た。
JH NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm;1.70-2.30(7H, m), 3.47(2H, s), 4.03(6H, s).
3
(38b) 2-[[[4-[(l-シクロブチル -2,6,7-トリオキサビシクロ [2.2.2]ォクタ- 4-ィル)メトキシ ]-3-メチルピリジン- 2-ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾール ナトリウム 塩
[0445] [化 198]
Figure imgf000177_0002
[0446] 上記（38a)で得た (1-シクロブチル -2,6,7-トリオキサビシクロ [2.2.2]ォクタ- 4_ィル)メタ ノールを用い、実施例 24記載の (24b)力 (24Dと同様の方法で標記化合物 (56mg, 2.3 %)を淡黄色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm;1.60— 1.86(4H, m), 1.94-2.07(3H, m), 2.19(3H,
6
s), 3.92(2H, s), 4.05(6H, s), 4.33(1H, d, J=13Hz), 4.83(1H, d, J=13Hz), 6.78-6.90(3 H, m), 7.38-7.48(2H, m), 8.26(1H, d, J=6Hz).
(実施例 39) 2— [ [ [4— [2— (2 ェチル 1, 3 ジォキソラン一 2—ィル)エトキシ] —3—メチルピリジン— 2—ィル]メチル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾール ナトリウム塩
[化 199]
Figure imgf000178_0001
[0448] (39a) (2-ェチル -1,3-ジォキソラン- 2-ィル)酢酸ェチル
[0449] [化 200]
Figure imgf000178_0002
3-ォキソペンタン酸ェチル（5g, 34.7mmol)、エチレングリコール（10.8g, 174mmol)、 オルトぎ酸トリェチル (5.14g, 34.7mmol)、 p-トルエンスルホン酸一水和物（598mg,3.14 mmol)の混合物を室温で一夜撹拌した。反応液にヘプタン、酢酸ェチルを加え希釈 し水洗した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、濾液 を減圧下濃縮した。残渣をヘプタンに溶解し NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し (溶出溶媒: n-ヘプタン/酢酸ェチル = 1/0→10/1)標記化合物（3.85g, 58.9% )を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm; 0.94(3H, t, J=8Hz), 1.27(3H, t, J=7Hz), 1.83(2H
3
, q, J=8Hz), 2.65(2H, s), 3.89— 4.03(4H, m), 4.15(2H, q, J=7Hz).
(39b) 2- (2-ェチル -1,3-ジォキソラン- 2-ィル)エタノール
[0451] [化 201]
Figure imgf000179_0001
[0452] 水素化リチウムアルミニウム (800mg, 21. lmmol)のテトラヒドロフラン (50ml)懸濁液に 氷冷下 (2-ェチル -1,3-ジォキソラン- 2-ィル)酢酸ェチル (3.85g, 20.5mmol)をカ卩えた。 室温で 1時間 30分撹拌した。氷冷し、水 (0.8ml)、 15%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0.8ml) 、水 (2.4ml)を加えた。混合物に硫酸マグネシウムを加え撹拌し、シリカゲル濾過した。 濾液を減圧下濃縮し標記化合物 (2.76g, 92.1%)を油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm; 0.92(3H, t, J=8Hz), 1.68(2H, q, J=8Hz), 1.93(2H
3
, t, J=5Hz), 2.82(1H, t, J=5Hz), 3.76(2H, q, J=5Hz), 3.96- 4.05(4H, m).
(39c) 2- [[[3-メチル -4- [2- (2-プロピル- 1,3-ジォキソラン- 2-ィル)エトキシ]ピリジン- 2 -ィル]メチル]スルフィル] -1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
[0453] [化 202]
Figure imgf000180_0001
[0454] 実施例 3の（3c)— (3h)と同様にして、 4-クロ口- 2,3-ジメチルビリジン 1-ォキシドと 2 -(2-ェチル -1,3-ジォキソラン- 2-ィル)エタノールから標記化合物 (422mg, 6工程 25%) を淡黄色固体として得た。
JH NMR(400 MHz, DMSO— d ) δ ppm; 0.87(3H, t, J=8Hz), 1.64(2H, q, J=8Hz), 2.0
6
7(2H, t, J=7Hz), 2.17(3H, s), 3.85— 3.94(4H, m), 4.09(2H, t, J=7Hz), 4.40(1H, d, J=
13Hz), 4.80(1H, d, J=13Hz), 6.83— 6.90(2H,m), 6.94(1H, d, J=6Hz), 7.41-7.49(2H, m), 8.27(1H, d, J=6Hz).
[0455] (実施例 40) 2— [ [ [4— [ (2 ェチル 1, 3 ジォキソラン一 2—ィル)メトキシ]— 3 メチルピリジン 2—ィル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾール ナトリ ゥム塩
[0456] [化 203]
Figure imgf000180_0002
[0457] (40a)酢酸 2-ォキソブチル
[0458] [化 204]
Figure imgf000181_0001
〇
[0459] 1-ブロモブタン- 2-オン（10g, 66.2mmol)、酢酸カリウム（7.8g, 79.4mmol)、 Ν,Ν-ジメ チルホルムアミド (50ml)の混合物を室温で 5日間撹拌した。反応液に水を加えジェチ ルエーテルで 2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ ゥムで乾燥、濾過し、濾液を減圧下濃縮し標記化合物を Ν,Ν-ジメチルホルムアミドと の混合物として (8.24g)得た。
1H NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm; 1.10(3H, t, J=7Hz), 2.14(3H, s), 2.45 (2H, q, J=
3
7Hz), 4.66(2H, s).
(40b)酢酸 (2-ェチル -1 ,3-ジォキソラン- 2-ィル)メチル
[0460] [化 205]
Figure imgf000181_0002
[0461] (40a)で得た酢酸 2-ォキソブチル (4g)、エチレングリコール (7.82g, 126mmol)、オル トギ酸トリェチル (3.73g, 25.2mmol)および p-トルエンスルホン酸一水和物（479mg, 2.5 2mmol)の混合物を室温で一夜撹拌した。反応液に水、酢酸ェチルを加え抽出した。 水層を酢酸ェチルで再抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥、濾過 し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をヘプタン-酢酸ェチルに溶解し、 NHシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーに付し (溶出溶媒: n-ヘプタン/酢酸ェチル =20/1→5/1)標記 化合物（1.4g, 2工程 25%)を得た。 H NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm; 0.93(3H, t, J=7Hz), 1.73(2H, q, J=7Hz), 2.09(3H
3
, s), 3.96-4.03(4H, m), 4.03(2H, s).
(40c) (2-ェチル -1 ,3-ジォキソラン- 2-ィル)メタノール
[0462] [化 206]
Figure imgf000182_0001
[0463] 酢酸 (2-ェチル -1,3-ジォキソラン- 2-ィル)メチル (1.39g, 7.94mmol)、炭酸カリウム (2.1 9g, 15.9mmol)、テトラヒドロフラン (20ml)および水（10ml)の混合物を室温で 6時間 50分 撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸ェチルを加え NHシリカゲル Pad濾過 し、濾液を減圧下濃縮することにより標記化合物（0.75g, 71.5%)を無色油状化合物 として得た。
JH NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm; 0.93(3Η, t, J=8Hz), 1.71(2H, q, J=8Hz), 1.95—2.
3
03(1H, br), 3.53(2H, d, J=4Hz), 3.96- 4.06(4H, m).
(40d) 2-[[[4-[(2-ェチル - 1 ,3-ジォキソラン- 2-ィル)メトキシ] -3-メチルピリジン- 2-ィ ル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
[0464] [化 207]
Figure imgf000182_0002
[0465] 実施例 3の（3c)— (3h)と同様にして、 4_クロ口- 2,3-ジメチルビリジン 1_ォキシドと ( 2-ェチル -1 ,3-ジォキソラン- 2-ィル)メタノールから標記化合物 (335mg, 6工程 9.6%)を 白色固体として得た。 [602^ ] [0 0]
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Figure imgf000184_0001
[0471] (42a)安息香酸 2-ォキソブチル
[0472] [化 210]
Figure imgf000184_0002
[0473] 1-ブロモブタン- 2-オン（7.2g, 47.7mmol)、安息香酸ナトリウム（7.56g, 52.4mmol)、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (72ml)の混合物を室温で 3時間 45分撹拌した。反応液にジ ェチルエーテルカ卩ぇ水および飽和食塩水で洗净し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過 し、濾液を減圧下濃縮し標記化合物 (9.5g,定量的）を淡褐色油状物として得た。 JH NMR(400MHz, CDCl ) δ ppm; 1.13(3Η, t, J=7Hz), 2.54(2H, q, J=7Hz), 4.89(2H
3
, s), 7.43-7.49(2H, m), 7.57-7.62(lH, m), 8.08- 8.12(2H, m).
(42b)安息香酸 (2-ェチル -1 ,3-ジォキサン- 2-ィル)メチル
[0474] [化 211] 〇 、0
Figure imgf000185_0001
[0475] 安息香酸 2-ォキソブチル (5g, 26mmol)、 1,3-プロパンジオール (5.94g, 78mmol)、ォ ルトギ酸トリェチル (3.85g, 26mmol)および p-トルエンスルホン酸一水和物（448mg, 2. 36mmol)の混合物を室温で 3時間 30分撹拌した。反応液に酢酸ェチルとジェチルェ 一テルを加え水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾 過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をヘプタン-酢酸ェチル (12/1)に溶解し、 NHシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し (溶出溶媒: n-ヘプタン/酢酸ェチル = 12/1)標 記化合物 (4.33g, 65.5%)を無色粘性油状物として得た。
JH NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm; 0.98(3Η, t, J=8Hz), 1.63-1.87(2H, m), 1.89(2H,
3
q, J=8Hz), 3.90-4.06(4H, m), 4.52(2H, s), 7.42-7.48(2H, m), 7.54— 7.60(1H, m), 8. 06-8.09(2H, m).
(42c) (2-ェチル -1 ,3-ジォキサン- 2-ィル)メタノール
[0476] [化 212]
Figure imgf000185_0002
安息香酸 (2-ェチル -1,3-ジォキソラン- 2-ィル)メチル (4.33g, 17.3mmol)、炭酸力リウ ム (4.95g, 35.9mmol)、テトラヒドロフラン (50ml)および水（20ml)の混合物を室温で 11時 間撹拌した。 5N-水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (2ml)を加え室温で 7時間撹拌し、メタノール (50ml)を加え室温で 4時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸ェチルを 加え不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をヘプタン-酢酸ェチルに溶 解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し (溶出溶媒: n-ヘプタン/酢酸ェチル =2/1→1/1)標記化合物（2.35 g, 92.9%)を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl ) δ ppm; 0.89(3H, t, J=8Hz), 1.52— 1.60(1H, m), 1.83—1.95
3
(4H, m), 3.58(2H, d, J=6Hz), 3.86- 4.01(4H, m).
(42d) 2-[[[4-[(2-ェチル - 1 ,3-ジォキサン- 2-ィル)メトキシ] -3-メチルピリジン- 2-ィル ]メチル]スルフィエル]- 1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
[0478] [化 213]
Figure imgf000186_0001
[0479] 実施例 3の（3c)— (3h)と同様にして、 4-クロ口- 2,3-ジメチルビリジン 1-ォキシドと (2 -ェチル- 1,3-ジォキサン- 2-ィル)メタノールから標記化合物 (305mg, 6工程 9.6%)を固 体として得た。
JH NMR(400 MHz, DMSO— d ) δ ppm; 0.83(3H, t, J=8Hz), 1.51-1.71(2H, m), 1.83(
6
2H, q, J=8Hz), 2.15(3H, s), 3.79- 3.94(4H, m), 4.15(2H, s), 4.45(1H, d, J=13Hz), 4. 78(1H, d, J=13Hz), 6.93— 7.00(2H, m), 7.04(1H, d, J=5Hz), 7.45-7.52(2H, m), 8.26( 1H, d, J=5Hz).
[0480] (実施例 43) 2— [ [ [4— [2— [2— (メトキシメチル）— 1, 3 ジォキソラン— 2—ィル] エトキシ]—3—メチルピリジン— 2—ィル]メチル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダ ゾール ナトリウム塩 [0481] [化 214]
Figure imgf000187_0001
[0482] (43a) 2- [2- (メトキシメチル)- 1,3-ジォキソラン- 2-ィル]エタノール
[0483] [化 215]
Figure imgf000187_0002
[0484] 実施例 39の（39a)、 (39b)と同様にして 4-メトキシァセト酢酸メチルより標記化合物 (5.3g, 2工程 50%)を無色油状物として得た。
JH NMR(400MHz, CDCl ) δ ppm; 2.01(2Η, t, J=5Hz), 2.74— 2.80(1H, br), 3.38(2H,
3
s), 3.42(3H, s), 3.74-3.80(2H, br), 4.01— 4.06(4H, m).
(43b) 2-[[[4-[2-[2- (メトキシメチル)- 1 ,3-ジォキソラン- 2-ィル]エトキシ] -3-メチルビ リジン- 2-ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
[0485] [化 216]
Figure imgf000188_0001
[0486] 実施例 5の（5d)から（5h)と同様にして、 4-クロ口- 2,3-ジメチルビリジン 1-ォキシドと 2-[2- (メトキシメチル) -1,3-ジォキソラン- 2-ィル]エタノールより標記化合物 (312mg, 5 工程 3.9%)を淡黄色泡状物質として得た。
JH NMR(400 MHz, DMSO— d ) δ ppm; 2.10(2H, t, J=7Hz), 2.15(3H, s), 3.27(3H, s),
6
3.30(2H, s), 3.86-3.91(4H, m), 4.09(2H, t, J=7Hz), 4.38(1H, d, J=13Hz), 4.76(1H, d, J=13Hz), 6.81— 6.88(2H, m), 6.92(1H, d, J=6Hz), 7.40-7.46(2H, m), 8.26(1H, d, J =6Hz).
(実施例 44) 2— [ [ [4— [ [2 (フルォロメチル） 1, 3 ジォキサン一 2 ィノレ]メト キシ]—3, 5 ジメチルビリジン— 2—ィル]メチル]スルフィエル] 1H—ベンズイミ ダゾール ナトリウム塩
[0487] [化 217]
Figure imgf000189_0001
[0488] (44a)安息香酸 [2- (ヒドロキシメチル) -1 ,3-ジォキサン- 2-ィル]メチル
[0489] [化 218]
Figure imgf000189_0002
[0490] ジヒドロキシアセトン（20g, 222mmol)のピリジン（200ml)溶液に氷冷撹拌下塩化ベン ゾィル (25.8ml, 222mmol)をカ卩え、室温で 4時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、 酢酸ェチル、水を加え溶解し有機層を採った。水層を酢酸ェチルで抽出した。有機 層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧 下濃縮した。残渣を n-ヘプタン/酢酸ェチル (1/1)に懸濁し不溶物を濾去した。濾液 を濃縮し酢酸ェチルに溶解しシリカゲルをカ卩ぇ濃縮乾固しシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し (溶出溶媒: n-ヘプタン/酢酸ェチル =3/1→2/1→1/1→0/1)安息香 酸 3-ヒドロキシ -2-ォキソプロピルを含む混合物（16.5g)を白色固体として得た。 安息香酸 3-ヒドロキシ- 2-ォキソプロピルを含む混合物（0.5g)、 1,3-プロパンジォー ル（0.932ml, 12.9mmol)、オルトぎ酸トリェチル (0.428ml, 2.58mmol)、 p-トルエンスル ホン酸一水和物（44.5mg, 0.234mmol)の混合物を室温で 4日間撹拌した。また別途、 安息香酸 3-ヒドロキシ -2-ォキソプロピルを含む混合物（4g)、 1,3-プロパンジオール（ 7.46ml, 12.9mmol)、オルトぎ酸トリェチル (3.42ml, 20.6mmol)、 p-トルエンスルホン酸 一水和物（356mg, 1.87mmol)の混合物を 40°Cで一夜撹拌した。 2つの反応液を合わ せて、水、酢酸ェチルを加え有機層を採った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾 過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を n-ヘプタン/酢酸ェチル (2/1)、トルエンに溶解 しシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し (溶出溶媒: n-ヘプタン/酢酸ェチル =3/2 )標記化合物 (4.2g)を得た。
JH NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm; 1.58— 2.04(2Η, m), 3.72(2Η, s), 3.92— 3.99(2Η, m
3
), 4.05-4.13(2Η, m), 4.66(2Η, s), 7.41-7.48(2Η, m), 7.56— 7.60(1Η, m), 8.02-8.07(2 Η, m).
(44b)安息香酸 [2- (フルォロメチル) -1 ,3-ジォキサン- 2-ィル]メチル
[0491] [化 219]
Figure imgf000190_0001
[0492] 安息香酸 [2- (ヒドロキシメチル) -1,3-ジォキサン- 2-ィル]メチル (4.76g, 18.8mmol)の トルエン (100ml)溶液に 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデ力- 7-ェン (8.43ml, 56.4mmol) をカロえ氷冷しノナフルォロ- 1-ブタンスルホ-ルフロリド (5.06ml, 28.2mmol)をカ卩えた。 氷冷で 15分間、 40°Cで 20時間撹拌した。さらに室温で 8日間撹拌した。反応液に水と 酢酸ェチルを加え抽出した。有機層を飽和食塩水洗、硫酸マグネシウムで乾燥、シリ 力ゲルろ過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに 2回付し( 溶出溶媒: n-ヘプタン/酢酸ェチル =4/1)標記化合物 (2.22g, 46.4%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl ) δ ppm; 1.63— 1.74(1H, m),1.89— 2.01(1H, m), 3.93—4.01(2
3
H, m), 4.05-4.13(2H, m), 4.56(2H, d, J=47Hz), 4.66(2H, d, J=2Hz), 7.42-7.48(2H, m), 7.54-7.6K1H, m), 8.03— 8.08(2H, m).
(44c) [2- (フルォロメチル) -1 ,3-ジォキサン- 2-ィル]メタノール
[化 220]
Figure imgf000191_0001
[0494] 安息香酸 [2- (フルォロメチル) -1,3-ジォキサン- 2-ィル]メチル (2.22g, 8.73mmol)、メ タノール (20ml)、 IN-水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (13. lml)の混合物を室温で一夜撹拌し た。反応液に塩ィ匕アンモ-ゥムを加え濃縮した。残渣をテトラヒドロフランと酢酸ェチ ルに懸濁し硫酸マグネシウムをカ卩ぇ 5分間撹拌した。 NHシリカゲル濾過し、濾液を濃 縮することにより標記化合物 (1.17g, 89.3%)を無色液体として得た。
JH NMR(400 MHz, CDCl ) δ ppm; 1.65— 1.75(1H, m), 1.85— 1.96(1H, m),
3
3.71(2H, d, J=3Hz), 3.94— 4.05(4H, m), 4.57(2H, d, J=47Hz).
(44d) 2-[[[4-[[2- (フルォロメチル) - 1,3-ジォキサン- 2-ィル]メトキシ]- 3,5-ジメチル ピリジン- 2-ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
[0495] [化 221]
Figure imgf000192_0001
[0496] 実施例 1の（lc)から（lg)と同様にして 4-クロ口- 2,3,5-トリメチルピリジン 1-ォキシドと
[2- (フルォロメチル) -1,3-ジォキサン- 2-ィル]メタノールより標記化合物 (331mg, 5ェ 程 12%)を黄色固体として得た。
JH NMR(400 MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.61-1.74(2H, m), 2.22(3H, s), 2.25(3H, s),
6
3.86— 3.95(4H, m), 3.96(2H, s), 4.41(1H, t, J=13Hz), 4.64(2H, d, J=47Hz), 4.75(1H, d, J=13Hz), 6.81— 6.88(2H, m), 7.39-7.46(2H, m), 8.21(1H, s).
[0497] (実施例 45) 2— [ [ [4— [ [2— (フルォロメチル） 1, 3 ジォキソラン一 2—ィル]メト キシ]—3—メチルピリジン— 2—ィル]メチル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾー ル ナトリウム塩
[0498] [化 222]
Figure imgf000192_0002
[0499] (45a) [2- (フルォロメチル) -1 ,3-ジォキソラン- 2-ィル]メタノール
[0500] [化 223]
Figure imgf000193_0001
[0501] 実施例 44中 1,3-プロパンジオールをエチレングリコールにして、ジヒドロキシァセト ンより（44a)から (44c)と同様にして標記化合物を (543mg,総収率 13.8%)得た。 JH NMR(400 MHz, CDCl ) δ ppm; 1.70- 1.82(1H, br), 3.66(2H, d, J=2Hz), 4.06(4
3
H, s), 4.37(2H, d, J=47Hz).
(45b) 2— [ [ [4— [ [2 (フルォロメチル） 1, 3 ジォキソラン 2 ィル]メトキシ] —3—メチルピリジン— 2—ィル]メチル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾール ナトリウム塩
[0502] [化 224]
Figure imgf000193_0002
実施例 3の（3c) - (3h)と同様にして、 4-クロ口- 2,3-ジメチルビリジン 1-ォキシドと [ 2- (フルォロメチル) -1 ,3-ジォキソラン- 2-ィル]メタノールから標記化合物 (140mg, 6ェ 程 8.2%)を淡黄色固体として得た。
JH NMR(400 MHz, DMSO— d ) δ ppm; 2.20(3H, s), 3.95— 4.05(4H, m), 4.10(2H, d, J
6
=2Hz), 4.38(1H, d, J=13Hz), 4.48(2H, d, J=47Hz), 4.83(1H, d, J=13Hz), 6.81— 6.88( 2H, m), 6.96(1H, d, J=6Hz), 7.39-7.46(2H, m), 8.27(1H, d, J=6Hz). [0504] (実施例 46) 2— [ [ [4 [ (5, 5-ジフルォロ 3 ジォキサン 2 ィル)メトキシ」
— 3 メチルピリジン 2 ィル]メチル]スルフィ -ル] 1H—べンズイミダゾール ナトリウム塩
[0505] [化 225]
Figure imgf000194_0001
[0506] (46a)二酢酸 2,2-ジフルォロプロパン- 1,3-ジィル
[0507] [化 226]
Figure imgf000194_0002
[0508] 二酢酸 2-ォキソプロパン- 1,3-ジィル（10.6g, 60.8mmol)とジェチルァミノ硫黄トリフ ロリド（24.2ml, 182mmol)の混合物を室温で 4日間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで 希釈し、氷冷し飽和重曹水を加え有機層を採った。有機層を 2回水洗、硫酸マグネ シゥムで乾燥、濾過し、濾液を減圧下濃縮し標記化合物を（10.92g, 91.6%)得た。 JH NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm; 2.13(6Η, s), 4.35(4Η, t, J=12Hz).
3
(46b) 2,2-ジフルォロプロパン- 1,3-ジオール
[0509] [化 227]
Figure imgf000194_0003
[0510] 二酢酸 2,2-ジフルォロプロパン- 1,3-ジィル (10.9g, 55.7mmol)、メタノール (300ml)、 2 8%ナトリウムメトキシドメタノール溶液 (32.2g, 167mmol)の混合物を室温で 2時間撹拌し た。反応液に DOWEX 50W-X8(100-200mesh, H form)をカ卩ぇ pH=5として濾過した。 濾液を濃縮し、残渣にテトラヒドロフランと酢酸ェチルを加え溶解し硫酸マグネシウム で乾燥、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸ェチルに溶解し、グラスファイバー濾 紙で濾過し、濾液を減圧濃縮することにより標記化合物（5.3g, 84.9%)を得た。
JH NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm; 2.07-2.20(2Η, br), 3.92(4Η, dt, J=l, 12Hz).
3
(46c) 2- [(ベンジルォキシ)メチル ]-5,5-ジフルォロ- 1,3-ジォキサン
[0511] [化 228]
Figure imgf000195_0001
[0512] 2,2-ジフルォロプロパン- 1,3-ジオール (lg, 8.9mmol)、ベンジルォキシァセトアルデヒ ド (1.34g, 8.9mmol)、 p-トルエンスルホン酸一水和物（154mg, 0.81mmol)およびトルェ ン（20ml)の混合物を Dean-Starkをつけて 1時間加熱還流した。室温で一夜撹拌後、 反応液を減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチルに溶解しシリカゲルを加え濃縮乾固し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し (溶出溶媒: n-ヘプタン/酢酸ェチル = 10/1) 標記化合物（930m g, 42.8%)を得た。
JH NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm; 3.61(2Η, d, J=5Hz), 3.75— 3.88(2H, m), 4.13—4.2
3
2(2H, m), 4.61(2H, s), 4.76(1H, t, J=5Hz), 7.21-7.40(5H, m).
(46d) (5,5-ジフルォロ- 1,3-ジォキサン- 2-ィル)メタノール
[0513] [化 229]
Figure imgf000196_0001
[0514] 2- [(ベンジルォキシ)メチル ]-5,5-ジフルォロ- 1,3-ジォキサン (930mg, 3.81mmol)、 20 %水酸化パラジウム (353mg)、酢酸ェチル (30ml)の混合物を水素雰囲気下室温で 4時 間 25分撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮することにより標記化合物（ 572mg, 97.4%)を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm; 3.72(2H, d, J=5Hz), 3.78— 3.90(2H, m), 4.16—4.2
3
3(2H, m), 4.69(1H, t, J=4Hz).
(46e) 2-[[[4-[(5,5-ジフルォロ- 1,3-ジォキサン- 2-ィル)メトキシ] -3-メチルピリジン- 2 -ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
[0515] [化 230]
Figure imgf000196_0002
実施例 1の（lc)から（lg)と同様にして 4-クロ口- 2,3-ジメチルビリジン 1-ォキシドと (5, 5-ジフルォロ- 1,3-ジォキサン- 2-ィル)メタノールから標記化合物 (375mg, 5工程 22.7 %)を白色粉状物質として得た。
JH NMR(400 MHz, DMSO— d ) δ ppm; 2.19(3H, s), 4.00— 4.25(6H, m), 4.38(1H, d, J
6
=13Hz), 4.83(1H, d, J=13Hz), 5.17(1H, t, J=4Hz), 6.81— 6.87(2H, m), 6.96(1H, d, J= 6Hz), 7.39-7.45(2H, m), 8.27(1H, d, J=6Hz).
(実施例 47) 2— [ [ [4— [2— (2, 2 ジメチルー 1， 3 ジォキソランー4 ィル)エト キシ]—3—メチルピリジン一 2—ィル]メチル]スルフィエル]— 5—メチル 1H ベン ズイミダゾールナトリウム塩
[0517] [化 231]
Figure imgf000197_0001
[0518] (47a) 5-メチル -1H_ベンズイミダゾール -2-チオール
[0519] [化 232]
Figure imgf000197_0002
3-ァミノ- 4-ニトロトルエン（6.3g, 41.4mmol)、 10%パラジウム炭素（900mg)をメタノ ール (70ml)に懸濁し、水素雰囲気下で 3時間撹拌した。反応容器中を窒素置換し、 触媒を濾去し、エタノールで洗浄した。反応混合物に二硫化炭素 (20ml)を加え、室 温で 5日間撹拌した。反応液を濃縮した後、残渣にジェチルエーテルを加えた。生じ た固体を濾取することにより、標記化合物 (6.1g、収率 89.7%)を淡黄色固体として得 た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d ) δ ppm; 2.33(3H, s)， 6.90— 6.93(2H, m), 7.00(1H, d, J=
6
8Hz). [0521] (47b)2-[[[4-[2-(2,2-ジメチル- 1,3-ジォキソラン- 4-ィル)エトキシ] -3-メチルピリジン-
2-ィル]メチル]スルフィエル] -5-メチル -1H-ベンズイミダゾールナトリウム塩
[0522] [化 233]
Figure imgf000198_0001
[0523] (47a)の方法により得られた 5-メチル -1H-ベンズイミダゾール- 2-チオール（309mg, 1.88mmol)と、 [4-[2-(2,2-ジメチル- 1,3-ジォキソラン- 4-ィル)エトキシ] -3-メチルピリ ジン- 2-ィル]メタノール（501mg, 1.88mmol)を用い、実施例 1記載の（le) - (lg)と同様 の方法により、標記化合物（118mg)を白色固体として得た。なお、標記化合物を固化 する操作は以下のように行った。残渣にエーテルを加え、超音波処理し、得られた懸 濁液を静置し、上澄み液を除ぐという操作を 3回行った。その後沈殿物を吸引乾燥 し、標記化合物を得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.27(3H, s), 1.33(3H, s), 1.96— 2.04(2H, m), 2.
6
18(3H, s), 2.36(3H, s), 3.59(1H, t, J=8Hz), 4.04-4.14(3H, m), 4.21- 4.26(1H, m), 4.
37(1H, dd, J=4, 13Hz), 4.80(1H, dd, J=2, 13Hz), 6.69(1H, d, J=8Hz), 6.92(1H, d, J=
6Hz), 7.22(1H, s), 7.31(1H, d, J=8Hz), 8.28(1H, d, J=6Hz).
[0524] (実施例 48)2— [ [ [4— [ (2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキサン— 5—ィル)メトキシ]―
3 -メチルピリジン 2 ィル]メチル]スルフィエル] 4—メトキシ一 1H ベンズイミダ ゾール ナトリウム塩
[0525] [化 234]
Figure imgf000199_0001
[0526] (48a) 4-メトキシ- 1H-ベンズイミダゾール -2-チオール
[0527] [化 235]
Figure imgf000199_0002
[0528] 2-メトキシ -6-ニトロア-リン（lg, 5.95mmol)、 10%パラジウム炭素（300mg)とメタノー ル (25ml)の混合物を、水素雰囲気下で 4時間撹拌した。反応容器中を窒素置換し、 触媒を濾去した。反応混合物に二硫化炭素（15ml)を加え、室温で終夜撹拌した。反 応混合物にトリェチルァミン（lml)を加え、 50°Cで 3時間撹拌した。反応液を濃縮した 後、残渣にメタノール（2ml)、ジェチルエーテル（20ml)を加えた。生じた固体を濾取 することにより、標記化合物（950mg、収率 88.6%)を淡燈色固体として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 3.86(3H, s), 6.74(1H, d, J=8Hz), 6.75(1H, d, J
6
=8Hz), 7.05(1H, t, J=8Hz).
[0529] (48b)2 - [[[4-[(2, 2-ジメチル- 1 ,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ] -3-メチルピリジン- 2-ィ ル]メチル]スルフィエル] -4-メトキシ- 1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
[0530] [化 236] /— ^- s - /— :^^ Xベ:^- Ηΐ- ( ^ cl / fH)- S(B6 ） [^SSO]
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69080C/900Zdf/X3d 861· ひ i/900Z OAV [0535] [化 238]
Figure imgf000201_0001
[0536] 4-ァミノ- 3--トロべンズトリフルオリド（7g, 34mmol)、 10%パラジウム炭素（1.3g)とメ タノール (70ml)の混合物を、水素雰囲気下で 5時間撹拌した。反応容器中を窒素置 換し、触媒を濾去した。反応混合物に二硫ィ匕炭素 (30ml)を加え、室温で終夜撹拌し た後、反応液を濃縮した。残渣にメタノール (60ml)、二硫ィ匕炭素（20ml)、トリェチル ァミン（15ml)を加え、 50°Cで終夜撹拌した。反応液を濃縮した後、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製し、（シリカゲル 200g、溶出溶媒:酢酸ェチル /ヘプタ ン = 1/3→7/3 7/3の時、溶出溶媒に少しだけメタノールを加えた)標記化合物（5.3g 、収率 71.4%)を白色固体として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 7.29(1H, d, J=8Hz), 7.35(1H, s), 7.45(1H, d, J
6
=8Hz), 12.86(1H, br s).
[0537] (49b)2- [[[4- [(5,5-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 2-ィル)メトキシ]- 3,5-ジメチルビリジン-
2-ィル]メチル]スルフィエル]- 5- (トリフルォロメチル) -1H-ベンズイミダゾール ナトリウ ム塩
[0538] [化 239]
Figure imgf000201_0002
[0539] (49a)の方法により得られた 5- (トリフルォロメチル） -1H-ベンズイミダゾール -2-チ オール（137mg, 0.626mmol)と、 [4- [(5,5-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 2-ィル)メトキシ] - 3, 5-ジメチルビリジン- 2-ィル]メタノール (176mg, 0.626mmol)を用い、実施例 1記載の (le) - (lg)と同様の方法により、標記化合物（104mg)を淡黄色固体として得た。なお 、標記化合物を固化する際、ヘプタン（10ml)、ジェチルエーテル (2ml)を加えて超音 波処理した。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 0.70(3H, s), 1.10(3H, s), 2.20(3H, s), 2.21(3H,
6
s), 3.48(2H, d, J=llHz), 3.57(2H, d, J=llHz), 3.82(2H, d, J=4Hz), 4.76(1H, t, J=4 Hz), 7.14(1H, dd, J=2, 8Hz), 7.59(1H, d, J=8Hz), 7.77(1H, s), 8.21(1H, s) .
[0540] (実施例 50)2— [ [ [4— (5, 7 ジォキサスピロ [2. 5]オタター 6 ィルメトキシ）ピリジ ン— 2—ィル]メチル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾール ナトリウム塩
[0541] [化 240]
Figure imgf000202_0001
2-メルカプトべンズイミダゾール（291mg, 1.94mmol)と、 [4- (5,7-ジォキサスピロ [2.5] ォクタ- 6-ィルメトキシ)ピリジン- 2-ィル]メタノール（443mg, 1.76mmol)を用い、実施例 10記載の（10d) - (101)と同様の方法により、標記化合物（300mg)を白色固体として得 た。なお、（10d)と同様の操作においては、反応混合物に 2-メルカプトべンズイミダゾ ールをカ卩えた後、さらに 2等量のトリェチルァミンをカ卩え、室温で 2日間撹拌した。
1H NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 0.30— 0.34(2Η, m), 0.56— 0.60(2Η, m), 3.24(2Η,
6
d, J=12Hz), 3.99(2H, t, J=4Hz), 4.08(2H, d, J=12Hz), 4.94(1H, t, J=4Hz), 6.85—6.8 8(3H, m), 6.92(1H, dd, J=3, 6Hz), 7.45(2H, dd, J=3, 6Hz), 8.37(1H, d, J=6Hz).
(実施例 51) 2— [ [ [4— [ (2, 2 ジメチル一 1, 3 ジォキソラン一 4—ィル)メトキシ] 3- 2- ニル] -1H—べンズイミダゾール ナ トリウム塩
[0543] [化 241]
Figure imgf000203_0001
[0544] (5 la) 2-メチルピリジン- 3-ィル トリフルォロメタンスルホネート
[0545] [化 242]
Figure imgf000203_0002
[0546] 3-ヒドロキシ- 2-メチルピリジン (16.2g, 148mmol)および N-フエ-ルトリフルォロメタン スルホンイミド (53.2g, 149mmol)をジクロロメタン (脱水) (450ml)に溶解し、窒素雰囲気 下、 1〜3°Cにて、トリェチルァミン (31ml, 222mmol)加えた。その混合物を室温まで昇 温しながら 13時間 20分攪拌した。反応混合物を 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液にて 2回洗 浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、濃縮し、標記化合物 (34.3g,収率： 96. 1%)を褐色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 2.54(3H, s), 7.44-7.52(lH, m), 7.90— 7.96(1H,
6
m), 8.56- 8.60(1H, m).
(5 lb) 2-メチル -3- [(トリメチルシリル)ェチュル]ピリジン
[0547] [化 243]
Figure imgf000204_0001
[0548] 2-メチルピリジン- 3-ィル トリフルォロメタンスルホネート (34.3g, 142 mmol)、トリメチ ルシリルアセチレン (30ml, 212 mmol)、ビス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (II)クロリ ド (10.0 g, 14.2mmol)、およびヨウ化銅 (I)(2.75g, 14.4mmol)を Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド（150ml)に溶解した後、窒素雰囲気下、室温にて、トリェチルァミン (43ml, 309mmol) を加えた。その混合物をそのまま 3時間攪拌した (発熱反応が起こった)。反応混合物 を酢酸ェチルおよび飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液にて分液した。不溶物を濾去した 。濾液の有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液にて 2回洗浄した後、無水硫酸マグ ネシゥムにて乾燥、濾過、濃縮し、標記化合物 (22.6g,収率： 84.1%)を褐色油状物とし て得た。
1H NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 0.25(9H, s), 2.57(3H, s), 7.22(1H, dd, J=5, 8H
6
z), 7.79(1H, dd, J=2, 8Hz), 8.43(1H, dd, J=2, 5Hz).
(51c) 3-ェチル -2-メチルピリジン
[0549] [化 244]
Figure imgf000204_0002
2-メチル -3- [(トリメチルシリル)ェチュル]ピリジン (22.6g, 119mmol)をテトラヒドロフラ ン (脱水) (200ml)に溶解し、テトラプチルアンモ -ゥムフロリド (1Nテトラヒドロフラン溶液) (150ml, 150mmol)を加えた。その混合物を、室温にて、 1時間攪拌した。反応混合物 を酢酸ェチルおよび飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液にて分液した。水層を酢酸ェチル にて抽出した。あわせた有機層を飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液にて 2回洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥、ロータリーエバポレーターで蒸留した。得られた留 分に 10%パラジウム/炭素 (900 mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて、 2時間攪拌し た。反応混合物を無水硫酸マグネシウムおよびセライトを通して濾過した。濾液に 10 %パラジウム/炭素 (810 mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて、 4時間攪拌した。反応 混合物を無水硫酸マグネシウムおよびセライトを通して濾過した後、濾液を濃縮し、 標記化合物 (7.25g,収率： 51.1%)を無色油状物として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.16(3H, t, J=8Hz), 2.45(3H, s), 2.60(2H, q, J
6
=8Hz), 7.14(1H, dd, J=5, 7Hz), 7.51(1H, dd, J=l, 7Hz), 8.26(1H, dd, J=l, 5Hz). (51d) 3-ェチル -2-メチルピリジン 1-ォキシド
[0551] [化 245]
Figure imgf000205_0001
[0552] 3-ェチル -2-メチルピリジン (7.25g, 59.8mmol)をジクロロメタン (脱水) (100ml)に溶解 し、窒素雰囲気下、氷冷温度で、 3-クロ口過安息香酸 (19.0g,含量 65%として 71.6mmo 1)を加えた。その混合物を、室温にて、 90時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液をカ卩えた。水層をジクロロメタンで 2回、クロ口ホルムで 3回抽出した 。あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥、濾過、濃縮した。残渣を、シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル： 100g,溶出溶媒：ヘプタン、酢酸ェチル / メタノール ^O/ により精製し、標記化合物 (7.35g,収率： 89.6%)を赤みを帯びた固形 物として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.14(3H, t, J=8Hz), 2.35(3H, s), 2.64(2H, q, J
6
=8Hz), 7.12-7.24(2H, m), 8.10- 8.16(1H, m). (51e) 3-ェチル -2-メチル -4--トロピリジン 1-ォキシド
[0553] [化 246]
Figure imgf000206_0001
[0554] 3-ェチル -2-メチルピリジン 1-ォキシド (7.35g, 53.6mmol)および硫酸 (22.7g, 231m mol)の混合物を氷浴にて冷却しながら、発煙硝酸 (3.64ml, 87.9mmol)を滴下し、 80°C にて、 8時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、氷に注いだ。得られた水 溶液をクロ口ホルムで 3回抽出した。あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾 燥、濾過、濃縮し、標記化合物 (3.37g,収率： 34.5%)を黄色固形物として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.21(3H, t, J=7Hz), 2.45(3H, s), 2.80(2H, q, J
6
=7Hz), 7.88(1H, d, J=7Hz), 8.36(1H, d, J=7Hz).
(5 If) 4-クロ口- 3-ェチル -2-メチルピリジン 1-ォキシド
[0555] [化 247]
Figure imgf000206_0002
[0556] 3-ェチル -2-メチル -4-二トロピリジン 1-ォキシド (3.37g, 18.5mmol)を、窒素雰囲気 下、 -30°Cにて、ァセチルクロリド (20ml, 281mmol)に加えた。その混合物を、 -30°C〜0 °Cにて、 3時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣をクロ口ホルムおよび飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液にて分液した。不溶物を濾去した後、水層をクロ口ホルム にて 2回抽出した。あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥、濾過、濃縮し た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル： 100g,溶出溶媒：ヘプ タン、ヘプタン/酢酸ェチル =50/50)により精製し、標記化合物 (2.10g,収率： 66.1%)を 黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.10(3Η, t, J=8Hz), 2.42(3H, s), 2.77(2H, q, J
6
=8Hz), 7.41(1H, d, J=7Hz), 8.16(1H, d, J=7Hz).
(51g) 2-[[[4-[(2,2-ジメチル- 1,3-ジォキソラン- 4-ィル)メトキシ]- 3-ェチルピリジン- 2 -ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
[0557] [化 248]
Figure imgf000207_0001
[0558] 4-クロ口- 3-ェチル -2-メチルピリジン 1-ォキシド、ソルケタール、および 2-メルカプ トベンズイミダゾールを用い、（実施例 10)の（10b)、（実施例 11)の（l lf)から（l li) に記載の方法と同様にして、標記化合物 (122mg,収率： 5.6%)を白色固形物として得 た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.07(3H, t, J=7Hz), 1.30(3H, s), 1.35(3H, s), 2
6
.60-2.83(2H, m), 3.81(1H, t, J=7Hz), 4.01- 4.18(3H, m), 4.32-4.47(2H, m), 4.67-4. 77(1H, m), 6.79-6.89(2H, m), 6.95(1H, d, J=5H), 7.38-7.49(2H, m), 8.29(1H, d, J= 5Hz).
(実施例 52) 2— [ [ [4— [ (2, 2—ジメチル一 1, 3—ジォキソラン一 4—ィル)メトキシ] — 3—メチルピリジン- 2-ィル]メチル]スルフィエル]— 5—フルオロー 1H—ベンズイミ ダゾール ナトリウム塩
[0559] [化 249]
Figure imgf000208_0001
[0560] (52a) 5-フルォ口- 1H-ベンズイミダゾール- 2-チオール
[0561] [化 250]
Figure imgf000208_0002
[0562] 3,4-ジァミノ- 1-フルォロベンゼン (10g, 79.3mmol)、二硫化炭素 (70ml, 1164mmol)、 およびメタノール (100ml)の混合物を、室温にて、 86時間 50分攪拌した。反応混合物 を濃縮した後、残渣をへキサンに懸濁した。得られた沈殿物を濾取、へキサンにて洗 浄し、標記化合物 (13.1g,収率： 98.2%)を褐色固形物として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 6.90— 6.99(2H, m), 7.06- 7.13(1H, m), 12.58(1
6
H, s), 12.6K1H, s).
(52b) 2-[[[4-[(2,2-ジメチル- 1,3-ジォキソラン- 4-ィル)メトキシ] -3-メチルピリジン- 2 -ィル]メチル]スルフィエル]- 5-フルォロ -1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
[0563] [化 251]
Figure imgf000209_0001
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69080C/900Zdf/X3d Z03 ひ i/900Z OAV [0566] (53a) 1,3-ジォキサン- 5-ィルメタノール
[0567] [化 253]
Figure imgf000210_0001
[0568] 2- (ヒドロキシメチル) -1,3-プロパンジオール (3.06g, 28.8mmol)、ホルムアルデヒドジ メチルァセタール (9ml, 102mmol)、臭化リチウム (488mg, 5.62mmol)、 p-トルエンスル ホン酸 '一水和物 (491mg, 2.58mmol)、およびジクロロメタン (脱水) (15ml)の混合物を 7 日間攪拌した。反応混合物にトリェチルァミン (lml)を加えた後、濃縮した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル： 100g,溶出溶媒：ヘプタン、ヘプタン/酢 酸ェチル =1/1、 1/3)により精製し、標記化合物 (1.37g,収率： 40.3%)を無色油状物とし て得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.76- 1.86(1H, m), 3.36(2H, t, J=6Hz), 3.57(2
6
H, dd, J=8, 11Hz), 3.90(2H, dd, J=4, 8Hz), 4.58(1H, t, J=6Hz), 4.63(1H, d, J=6Hz), 4.79(1H, d, J=6Hz).
(53b) 2-[[[4-(l, 3-ジォキサン- 5-ィルメトキシ) -3-メチルピリジン- 2-ィル]メチル]スル フィエル]- 1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
[0569] [化 254]
Figure imgf000211_0001
Na
[0570] 1,3-ジォキサン- 5-ィルメタノール、 4-クロ口- 2,3-ジメチルビリジン 1-ォキシド、お よび 2-メルカプトべンズイミダゾールを用い、（実施例 10)の（10b)、（実施例 11)の（ l lf)から（l li)に記載の方法と同様にして、標記化合物 (927mg,収率： 24.2%)を白色 固形物として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 2.15— 2.27(1H, m), 2.19(3H, s), 3.73— 3.85(2H,
6
m), 3.98-4.06(2H, m), 4.11(2H, d, J=7Hz), 4.40(1H, d, J=13Hz), 4.75(1H, d, J=6Hz) , 4.77(1H, d, J=13Hz), 4.83(1H, d, J=6Hz), 6.80— 6.91(2H, m), 6.96(1H, d, J=6Hz), 7.40-7.51(2H, m), 8.30(1H, d, J=6Hz).
(実施例 54) 2— [ [ [4— [ (2, 2—ジメチル— 1, 3—ジォキサン— 5—ィル)メトキシ] — 3—メチルピリジン— 2—ィル]メチル]スルフィエル]— 4—メチル— 1 H—ベンズィ ミダゾール ナトリウム塩
[0571] [化 255]
Figure imgf000211_0002
[0572] (54a) 4-メチル -1H-ベンズイミダゾール- 2-チオール
[0573] [化 256]
H
Figure imgf000212_0001
[0574] 2-メチル -6--トロア-リン (7g, 46mmol)、 10%パラジウム炭素 (900mg)をメタノール (7 0ml)に懸濁し、水素雰囲気下で 5時間撹拌した。反応容器中を窒素置換し、触媒を 濾去した。反応混合物に二硫ィ匕炭素 (30ml)を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を減 圧下留去した後、残渣にジェチルエーテルをカ卩えた。生じた固体を濾取することによ り、標記化合物 (6.9g,収率： 92.7%)を淡青色固体として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 2.37(3H, s), 6.91(1H, t, J=8Hz), 6.94(1H, d, J
6
=8Hz), 7.00(1H, d, J=8Hz)
(54b) 2-[[[4-[(2,2-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ] -3-メチルピリジン- 2- ィル]メチル]スルフィエル] -4-メチル -1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
[0575] [化 257]
Figure imgf000212_0002
4-メチル -1H-ベンズイミダゾール- 2-チオールおよび [4-[(2,2-ジメチル- 1,3-ジォキ サン- 5-ィル)メトキシ] -3-メチルピリジン- 2-ィル]メタノールを用い、（実施例 11)の（1
Figure imgf000213_0001
）
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）
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H8
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•z '(ω 'Hi) rs- so '(s Ήε)9ε·ΐ '(s Ήε)εε·ΐ： a g ( p— oswa 'ZH兩 醒 HT
69080C/900Zdf/X3d S ひ i/900Z OAV ベンズイミダゾール ナトリウム塩
[0579] [化 259]
Figure imgf000214_0001
[0580] 5-フルォ口- 1H-ベンズイミダゾール- 2-チオールおよび [4-[(2,2-ジメチル- 1,3-ジォ キサン- 5-ィル)メトキシ] -3,5-ジメチルビリジン- 2-ィル]メタノールを用い、（実施例 11 )の（l lg)から（l li)に記載の方法と同様にして、標記化合物 (169mg,収率： 33.7%) を白色固形物として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.33(3H, s), 1.36(3H, s), 2.03-2.13(1H, m), 2.
6
20(6H, s), 3.76-3.87(4H, m), 4.00(2H, dd, J=4, 11Hz), 4.38(1H, d, J=13Hz), 4.74(1 H, d, J=13Hz), 6.65-6.74(lH, m), 7.10-7.17(1H, m), 7.36- 7.43(1H, m), 8.22(1H, s).
(実施例 57) 2— [ [ [4— (5, 9—ジォキサスピロ [3. 5]ノナ- 7-ィルメトキシ)ピリジン —2—ィル]メチル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾール ナトリウム塩
[0581] [化 260]
Figure imgf000214_0002
[0582] (57a) 4-クロ口- 2-メチルピリジン 1-ォキシド [0583] [化 261]
Figure imgf000215_0001
[0584] 4--トロ- 2-ピコリン N-ォキシド (20g, 130mmol)を窒素雰囲気下、 -25°Cにて、ァセ チルクロリド (120ml, 1688mmol)に加えた。その混合物を、 -30°C〜5°Cにて、 4時間 15 分攪拌した。反応混合物を酢酸ェチル (約 150ml)およびクロ口ホルム (約 100ml)で希釈 した後、濃縮した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル: 200g,溶 出溶媒：ヘプタン、ヘプタン/酢酸ェチル =75/25、 50/50、 25/75、酢酸ェチル、酢酸 ェチル /メタノール =20/1)により精製し、標記化合物 (3.14g)を褐色油状物として得た。 あわせて、粗体 (約 17g)も得た。得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (N Hシリカゲル: 300g,溶出溶媒：ヘプタン、ヘプタン/酢酸ェチル =75/25、 40/60、 25/7 5、酢酸ェチル)によりさらに精製し、標記化合物 (5.39g)を褐色油状物として別途得た
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 2.33(3H, s), 7.41(1H, dd, J=3, 7Hz), 7.68(1H,
6
d, J=3Hz), 8.25(1H, d, J=7Hz).
(57b) 2-[[[4-(5 , 9-ジォキサスピロ [3.5]ノナ -7-ィルメトキシ)ピリジン- 2-ィル]メチル]ス ルフィ -ル] - 1 H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
[0585] [化 262]
Figure imgf000216_0001
[0586] 4-クロ口- 2-メチルピリジン 1-ォキシド、（13a)と同様の方法で得た 5,9-ジォキサスピ 口 [3.5]ノナ -7-ィルメタノール、および 2-メルカプトべンズイミダゾールを用い、（実施 例 10)の（10b)、（実施例 11)の（l lf)から（l li)に記載の方法と同様にして、標記 化合物 (274mg,収率： 11.4%)を白色固形物として得た。なお、（l lg)と同様の操作 においては、反応混合物に 2-メルカプトべンズイミダゾールをカ卩えた後、室温にて 1 日攪拌し、アルコール体に対してさらに 2当量のトリェチルァミンを加え、 50°Cにて 8時 間 35分、室温にて 84時間 40分反応させた。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.64(2H, quint, J=8Hz), 1.88— 1.97(1H, m), 2.1
6
3(2H, t, J=8Hz), 2.15(2H, t, J=8Hz), 3.47- 3.62(3H, m), 3.75- 3.85(3H, m), 4.45(1H, d, J=12Hz), 4.90(1H, d, J=12Hz), 6.58(1H, d, J=2Hz), 6.82(1H, dd, J=2, 6Hz), 6.84 -6.9K2H, m), 7.42-7.48(2H, m), 8.31(1H, d, J=6Hz).
(実施例 58) 2— [ [ [4— (6, 10 ジォキサスピロ [4. 5]デカ— 8—ィルメトキシ)ピリ ジン— 2—ィル]メチル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾール ナトリウム塩
[0587] [化 263]
Figure imgf000216_0002
[0588] 4-クロ口- 2-メチルピリジン 1-ォキシド、（21a)と同様の方法で得た 6,10-ジォキサス ピロ [4.5]デ力- 8-ィルメタノール、および 2-メルカプトべンズイミダゾールを用い、（実 施例 10)の（10b)、（実施例 11)の（l lf)から（l li)に記載の方法と同様にして、標 記化合物 (427mg,収率： 15.6%)を白色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d ) δ ppm; 1.52— 1.63(4H, m), 1.73— 1.86(4H, m), 1.88—1.9
6
8(1H, m), 3.52-3.66(3H, m), 3.78- 3.88(3H, m), 4.45(1H, d, J=12Hz), 4.59(1H, d, J= 12Hz), 6.60(1H, d, J=3Hz), 6.82 (1H, dd, J=3, 6Hz), 6.84— 6.91(2H, m), 7.42-7.49(2 H, m), 8.32(1H, d, J=6Hz).
(実施例 59) 2— [ [ [4— [ [2, 2 ビス (フルォロメチル） 1, 3 ジォキサン一 5—ィ ル]メトキシ]ピリジン- 2-ィル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾール ナト リウム塩
[化 264]
Figure imgf000217_0001
4-クロ口- 2-メチルピリジン 1-ォキシド、（7a)と同様の方法で得た [2,2-ビス (フルォロ メチル )-1 ,3-ジォキサン- 5-ィル]メタノール、および 2-メルカプトべンズイミダゾールを 用い、（実施例 10)の（10b)、（実施例 11)の（l lf)から（l li)に記載の方法と同様に して、標記化合物 (326mg,収率： 12.5%)を白色固形物として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO-d ) δ ppm; 2.02-2.12(1Η, m), 3.68— 3.78(3Η, m), 3.90(1Η,
6
dd, J=7, 10Hz), 3.97-4.06(2H, m), 4.40- 4.65(6H, m), 6.66(1H, d, J=2Hz), 6.83—6.9 2(3H, m), 7.43-7.50(2H, m), 8.34(1H, d, J=6Hz).
(実施例 60) 2— [ [ [4— (1, 5, 9 トリオキサスピロ [5. 5]ゥンデカー 3 ィルメトキ シ）ピリジン— 2—ィル]メチル]スルフィエル]— 1H—ベンズイミダゾール ナトリウム 塩 [0591] [化 265]
Figure imgf000218_0001
[0592] 4-クロ口- 2-メチルピリジン 1-ォキシド、（10a)と同様の方法で得た 1,5,9-トリオキサ スピロ [5.5]ゥンデ力- 3-ィルメタノール、および 2-メルカプトべンズイミダゾールを用い 、（実施例 10)の（10b)、（実施例 11)の（1 If)から（l li)に記載の方法と同様にして 、標記化合物 (313mg,収率： 7.1%)を白色固形物として得た。なお、（l lg)と同様の 操作においては、反応混合物に 2-メルカプトべンズイミダゾールをカ卩えた後、室温に て 86時間 30分攪拌し、アルコール体に対してさらに 2当量のトリェチルァミンを加え、 5 0°Cにて 10時間、室温にて 14時間 30分反応させた。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.76(2H, t, J=5Hz), 1.81(2H, t, J=5Hz), 1.91-
6
2.02 (1H, m), 3.55(4H, t, J=5Hz), 3.58- 3.75(3H, m), 3.83— 3.96(3H, m), 4.44(1H, d, J=12Hz), 4.58(1H, d, J=12Hz), 6.64(1H, d, J=2Hz), 6.82— 6.91(3H, m), 7.43-7.49(2 H, m), 8.33(1H, d, J=6Hz).
(実施例 61) 2— [ [ [4— (2, 3 ジヒドロー 1, 4一べンゾジォキシン 2 ィルメトキ シ）ー3 メチルピリジンー2 ィル]メチル]スルフィエル] 1H べンズイミダゾール ナトリウム塩
[0593] [化 266] [892^ ] [Z6S0] ベ ^^^— 卜 ^ 一 E- S (^Ζ9) [96S0]
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Figure imgf000220_0001
[0598] 2- (ァリルォキシ)エタノール (14g, 137mmol)のァセトニトリル (420mL)溶液に炭酸水 素ナトリウム (34.6g, 410mmol),ヨウ素 (104g, 410mmol)をカ卩え、室温で 20時間攪拌し た。反応混合物に水を加え、水層を酢酸ェチル抽出した後、有機層をチォ硫酸ナトリ ゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち、シリカゲ ルカラムパッドでろ過し、ろ液を濃縮することで標記化合物（26.5 g,収率 85%)を黄色 液体として得た。
JH NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm; 3.10(2Η, d, J=8Hz), 3.34(1H, dd, J=8, 13Hz), 3.
3
66-3.98 (6H, m).
(62b) 2-ヒドロキシメチル- 1,4-ジォキサン
[0599] [化 269]
Figure imgf000220_0002
[0600] 上記（62a)で得た 2-ョードメチル- 1,4-ジォキサン (15 g, 65.8 mmol)に酢酸カリウム（ 64.6 g, 658 mmol) , 18—クラウン一 6(1.74 g, 6.58 mmol)と Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（ 220 mL)を加え 80°Cにて 24時間攪拌した。反応混合物に水を加え、水層を酢酸ェチ ル抽出した。併せた有機層を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥しァ セトキシ体 (5g)を得た。ァセトキシ体をメタノール (60mL)に溶かし塩酸を lmL滴下し た後、混合物を室温で 1時間攪拌し、 40°Cで 1時間攪拌した後、トリェチルァミンをカロ えて中和した。混合物を濃縮し残渣をエーテルで抽出した。不溶物をろ過した後にろ 液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 500 mL、溶出溶媒へ ブタン/酢酸ェチル = 3/2, 1/1, 0/1)で精製し、標記化合物（2.15 g,収率 27%)を 無色透明液体として得た。
1H NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm; 3.44- 3.89(9H, m).
3
(62c) 4-(l,4-ジォキサン 2 ィルメトキシ) 2,3 ジメチノレピリジン 1-ォキシド [0601] [化 270]
Figure imgf000221_0001
[0602] 上記（62b)で得た 2-ヒドロキシメチル- 1,4-ジォキサン (2.24g, 19mmol)と4-クロロ-2,3 -ジメチルピリジン 1-ォキシド (2.5g, 15.8mmol)のトルエン溶液を 140°Cに加熱した。 KOH(2g、 34.8mmol)を 2回に分けて力卩ぇ同温度で 3時間還流した。加熱還流中は Dea n-Stark装置を使い反応系から水を除去した。反応混合物に NHシリカを加え、溶媒を 留去した。この粗反応物と NHシリカゲルの混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (NHシリカゲル、溶出溶媒:酢酸ェチル /メタノール =9/1〜4/1)にて精製し、標記 化合物 (2.9g、収率 77%)を薄黄色の固体として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 2.11(3H, s), 2.32(3H, s), 3.37— 3.50(2H, m), 3
6
.58— 3.88(5H, m), 4.01- 4.02(2H, m), 6.93(1H, d, J=7Hz), 8.06(1H, d, J=7Hz).
(62d) 2-[[[4-(l,4-ジォキサン- 2-ィルメトキシ) -3-メチルピリジン- 2-ィル]メチル]スル フィエル]- 1H-ベンズイミダゾールナトリウム塩
[0603] [化 271]
Figure imgf000222_0001
[0604] 実施例 8記載の（8d)から（8g)と同様の方法を用い（62c)で得た 4-[4-(1,4 ジォキ サンー2 ィルメトキシ) ]ー2,3 ジメチルビリジン 1-ォキシドを用い総収率 24%で標 記化合物（385mg)を白色固体として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 2.17(3H, s), 3.35- 3.51(2H, m), 3.59— 3.90(5H
6
, m), 4.02(2H, br s), 4.36(1H, d, J=12Hz), 4.80(1H, d, J=12Hz), 6.83(2H, dd, J=4, 6 Hz), 6.91(1H, d, J=6Hz), 7.42(2H, dd, J=4, 6Hz), 8.26(1H, d, J=6Hz).
(実施例 63) 2— [ [ [4— (1, 4 ジォキサン— 2—ィルメトキシ）—3,5 ジメチルピリ ジン— 2—ィル]メチル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾール ナトリウム塩
[0605] [化 272]
Figure imgf000222_0002
実施例 62 (62a)から（62d)と同様の方法で 4-クロ口- 2,3,5-トリメチルピリジン 1-ォ キシドを用い総収率 18%で標記化合物 (355mg)を白色固体として得た。 IZ \ [6090]
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69080C/900Zdf/X3d 1-33 ひ i/900Z OAV
Figure imgf000224_0001
[0610] (65a) 4- [(ベンジルォキシ)メチル ]-2,2-ジェチル- 1,3-ジォキソラン
[0611] [化 275]
Figure imgf000224_0002
DL- α - 0-ベンジルグリセロール（3g, 16.5mmol)のテトラヒドロフラン（30 ml)溶液に 室温下 3-ペンタノン（17.5ml, 165mmol)、 p-トルエンスルホン酸一水和物（300mg, 1.5 8mmol)を加え、同温度下 22時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液 (5 ml)を加えて pH約 8に調整し、生じた沈殿物を濾過により除去した。その濾液 を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル，溶出 溶媒:ヘプタン/酢酸ェチル = 1/0-3/1 gradient)により精製し、望みのフラクションを 濃縮することにより、標記化合物（2.77g, 67.1% yield)を無色油状物として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 0.75— 0.83(6H, m), 1.46— 1.58(4H, m), 3.41—3.
6
50(2H, m), 3.52-3.58(1H, m), 3.96- 4.02(1H, m), 4.15- 4.23(1H, m), 4.49(2H, s), 7.2 4-7.36(5H, m). (65b) (2, 2-ジェチル- 1,3-ジォキソラン- 4-ィル)メタノール
[0613] [化 276]
Figure imgf000225_0001
[0614] 上記（65a)で得た 4- [(ベンジルォキシ)メチル ]-2,2-ジェチル- 1,3-ジォキソラン（2.7 7g, 11. lmmol)のメタノール（40ml)溶液に水酸化パラジウム（20 wt.% Pd (dry basis) o n carbon, wet (water max. 50%)) (400mg)をカ卩え、水素雰囲気下室温にて 16時間撹 拌した。窒素置換した後、セライトを用いて触媒を濾去し、メタノールで洗浄した。そ の濾液を濃縮し減圧乾燥することにより、標記化合物（1.593g, 89.6% yield)を無色油 状物として得た。
JH NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm; 0.91(3Η, t, J=7Hz), 0.93(3H, t, J=7Hz), 1.60—1.
3
72(4H, m), 1.86(1H, t, J=6Hz), 3.55— 3.64(1H, m), 3.67— 3.84(2H, m), 4.01— 4.08(1H, m), 4.20-4.28(lH, m).
(65c) 2-[[[4-[(2,2-ジェチル- 1,3-ジォキソラン- 4-ィル)メトキシ] -3-メチルピリジン- 2 -ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
[0615] [化 277]
Figure imgf000226_0001
[0616] 上記（65b)で得た (2,2-ジェチル -1,3-ジォキソラン- 4-ィル)メタノールを用い、実施 例 4記載の（4f)から (4j)と同様の方法 (3-クロ口過安息香酸による酸ィ匕のステップで の再沈殿操作はなし）により標記化合物 (418mg, total 14.3% yield)を薄黄色固体とし て得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 0.78— 0.88(6H, m), 1.51— 1.66(4H, m), 2.18(1.
6
5H, s), 2.18 (1.5H, s), 3.76(1H, t, J=8Hz), 4.02— 4.20(3H, m), 4.32— 4.48(2H, m), 4.7 6(0.5H, d, J=13Hz), 4.78(0.5H, d, J=13Hz), 6.78— 6.88(2H, m), 6.94(1H, d, J=6Hz), 7.37-7.47(2H, m), 8.26(1H, d, J=6Hz).
(実施例 66) 2— [ [ [4— (1, 3 ジォキソラン一 2—ィルメトキシ） 3—メチルピリジン —2—ィル]メチル]スルフィエル]— 1 H ベンズイミダゾール ナトリウム塩
[0617] [化 278]
Figure imgf000226_0002
[0618] (66a) 2- [(ベンジルォキシ)メチル ]-1,3-ジォキソラン
[0619] [化 279]
Figure imgf000227_0001
[0620] ベンジルォキシァセトアルデヒド（3g, 20mmol)、エチレングリコール（1.23ml, 22mmo 1)、 p-トルエンスルホン酸一水和物（344mg, 1.8mmol)およびトルエン（15ml)の混合 物を 140°Cで 2時間撹拌し、さらに 150°Cで 3時間撹拌した。氷冷後、反応混合物に 2N 水酸ィ匕ナトリウム水溶液と酢酸ェチルを加えた。有機層を分離し、水（3回）、飽和食 塩水で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。粗生成物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル，溶出溶媒：ヘプタン/酢酸ェチル = 1/0-9/1 gradient)により精製し、望みのフラクションを濃縮することにより、標記化 合物（3.01g, 77.5% yield)を薄黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 3.45(2H, d, J=4Hz), 3.74— 3.92(4H, m), 4.51(
6
2H, s), 4.98(1H, t, J=4Hz), 7.24-7.38(5H, m).
(66b) 1,3-ジォキソラン- 2-ィルメタノール
[0621] [化 280]
Figure imgf000227_0002
上記（66a)で得た 2- [(ベンジルォキシ)メチル ]-1,3-ジォキソラン（3.01g, 15.5mmol) のメタノール（100ml)溶液に水酸化パラジウム（20 wt.% Pd (dry basis) on carbon, wet
(water max. 50%)) (300mg)をカ卩え、水素雰囲気下室温にて 15時間撹拌した。窒素 置換した後、セライトを用いて触媒を濾去し、メタノールで洗浄した。その濾液を濃縮 し減圧乾燥することにより、標記化合物（1.57g, 97.3% yield)を薄黄色油状物として得 た。
1H NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm; 1.89(1H, br s), 3.66-3.72(2H, m), 3.88— 4.08(4H,
3
m), 5.01(1H, t, J=3Hz).
(66c) 2-[[[4-(l, 3-ジォキソラン- 2-ィルメトキシ) -3-メチルピリジン- 2-ィル]メチル]ス ルフィ -ル] - 1 H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
[化 281]
Figure imgf000228_0001
[0624] 上記（66b)で得た 1,3-ジォキソラン- 2-ィルメタノールを用い、実施例記載の（4f)か ら (4j)と同様の方法 (3-クロ口過安息香酸による酸ィ匕のステップでの再沈殿操作はな し）により標記化合物 (41 lmg, total 17.2% yield)を白色固体として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 2.17(3H, s), 3.80— 4.00(4H, m), 4.07(2H, d, J
6
=4Hz), 4.39(1H, d, J=13Hz), 4.79(1H, d, J=13Hz), 5.24(1H, t, J=4Hz), 6.80—6.89(2 H, m), 6.94(1H, d, J=6Hz), 7.38-7.46(2H, m), 8.26(1H, d, J=6Hz).
(実施例 67) 2— [ [ [3—メチル 4— [ (2—メチル 1, 3 ジォキソラン一 2—ィル)メ トキシ]ピリジン— 2—ィル]メチル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾール ナトリウ ム塩
[0625] [化 282]
Figure imgf000229_0001
(67a) 2- [(ベンジルォキシ)メチル ]-2-メチル -1,3-ジォキソラン
[0627] [化 283]
Figure imgf000229_0002
[0628] 1-ベンジルォキシ- 2-プロパノン（4.94g, 30.1mmol)、エチレングリコール（20ml, 359 mmol)、オルトぎ酸トリェチル（5 ml, 30.1mmol)および p—トルエンスルホン酸一水和 物（130mg, 0.683mmol)の混合物を室温下61.5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液 (20ml)を加え、その混合物をクロ口ホルム（50ml)で 2回抽出 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（NHシリカゲル，溶出溶媒：ヘプタン/酢酸ェチル = 1/0-4/1 gradient)により精 製し、望みのフラクションを濃縮することにより、標記化合物（5.67g, 90.5% yield)を無 色油状物として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.26(3H, s), 3.34(2H, s), 3.85(4H, s), 4.51(2
6
H, s), 7.22-7.38(5H, m).
(67b) (2-メチル -1,3-ジォキソラン- 2-ィル)メタノール
[0629] [化 284]
Figure imgf000230_0001
[0630] 上記（67a)で得た 2- [(ベンジルォキシ)メチル ]-2-メチル -1,3-ジォキソラン（5.66g, 27.2mmol)のメタノール（100ml)溶液に水酸化パラジウム（20 wt.% Pd (dry basis) on c arbon, wet (water max. 50%)) (500mg)をカ卩え、水素雰囲気下室温にて 17時間撹拌し た。窒素置換した後、セライトを用いて触媒を濾去し、メタノールで洗浄した。その濾 液を濃縮し減圧乾燥することにより、標記化合物（2.96g, 92.1% yield)を薄緑色油状 物として得た。
JH NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm; 1.35(3Η, s), 1.82— 1.90(1Η, br), 3.54(2Η, d, J=6
3
Hz), 4.01(4H, s).
(67c) 2-[[[3-メチル -4-[(2-メチル -1,3-ジォキソラン- 2-ィル)メトキシ]ピリジン- 2-ィ ル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
[0631] [化 285]
Figure imgf000230_0002
上記（67b)で得た (2-メチル -1,3-ジォキソラン- 2-ィル)メタノールを用い、実施例 4記 載の（4f)から (4j)と同様の方法 (3-クロ口過安息香酸による酸ィ匕のステップでの再沈 殿操作はなし）により標記化合物 (263mg, total 12.9% yield)を薄黄色固体として得た。 H NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.39(3H, s), 2.19(3H, s), 3.88— 4.00(4H, m), 3
6
.96(2H, s), 4.37(1H, d, J=13Hz), 4.79(1H, d, J=13Hz), 6.78— 6.88(2H, m), 6.92(1H, d, J=6Hz), 7.37-7.46(2H, m), 8.25(1H, d, J=6Hz).
(実施例 68) 2— [ [ [4— [ (2S)— 1, 4ージォキサスピロ [4. 5]デカー 2 ィルメトキ シ ]ー3 メチルピリジンー2 ィル]メチル]スルフィエル] 1H べンズイミダゾール ナトリウム塩
[化 286]
Figure imgf000231_0001
[0634] (+)-1,4-ジォキサスピロ [4,5]デカン- 2-メタノールを用い、実施例 4記載の（4f)から（ 4j)と同様の方法 (3-クロ口過安息香酸による酸ィ匕のステップでの再沈殿操作はなし） により標記化合物 (500mg, total 16.8% yield)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.24— 1.63(10Η, m), 2.18(3Η, s), 3.76—3.84(1
6
Η, m), 4.01-4.14(3Η, m), 4.37(0.5Η, d, J=13Hz), 4.38(0.5H, d, J=13Hz), 4.38- 4.46( 1H, m), 4.77(0.5H, d, J=13Hz), 4.78(0.5H, d, J=13Hz), 6.79— 6.87(2H, m), 6.94(1H, d, J=6Hz), 7.37-7.46(2H, m), 8.26(1H, d, J=6Hz).
(実施例 69) 2— [ [ [3—メチル 4— [2— (2—メチル 1, 3 ジォキソラン一 2—ィ ル）ェトキシ]ピリジン— 2—ィル]メチル]スルフィエル]— 1H—ベンズイミダゾール ナトリウム塩
[0635] [化 287]
Figure imgf000232_0001
[0636] (69a) 2- [2- (ベンジルォキシ)ェチル ]-2-メチル -1,3-ジォキソラン
[0637] [化 288]
Figure imgf000232_0002
4-ベンジルォキシ- 2-ブタノン（10g, 56. lmmol)、エチレングリコール（40ml, 718mmo 1)、オルトぎ酸トリェチル（9.3ml, 55.9mmol)および p—トルエンスルホン酸一水和物（2 90mg, 1.52mmol)の混合物を室温下 13.5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液 (40ml)を加え、その混合物をクロ口ホルム（50ml)で 3回抽出し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ NHシリカゲル，溶出溶媒：ヘプタン/酢酸ェチル = 1/0-4/1 gradient)により精製し、 望みのフラクションを濃縮することにより、標記化合物（10.08g, 80.8% yield)を無色油 状物として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.23(3H, s), 1.86(2H, t, J=7Hz), 3.48(2H, t, J
6
=7Hz), 3.75-3.86(4H, m), 4.42(2H, s), 7.22-7.36(5H, m).
(69b) 2-(2-メチル -1,3-ジォキソラン- 2-ィル)エタノール [0639] [化 289]
Figure imgf000233_0001
[0640] 上記（69a)で得た 2-[2- (ベンジルォキシ)ェチル ]-2-メチル -1,3-ジォキソラン（10.1 g, 45.4mmol)のメタノール（150ml)溶液に水酸化パラジウム（20 wt.% Pd (dry basis) o n carbon, wet (water max. 50%)) (900mg)をカ卩え、水素雰囲気下室温にて 16時間撹 拌した。反応容器を窒素置換した後、セライトを用いて触媒を濾去し、メタノールで洗 浄した。その濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリ 力ゲル，溶出溶媒:ヘプタン/酢酸ェチル = 1/0→1/1-0/1 gradient)により精製し、望 みのフラクションを濃縮することにより、標記化合物（3.5g, 58.3% yield)を薄黄色油状 物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.21(3Η, s), 1.73(2Η, t, J=7Hz), 3.40—3.50(2
6
H, m), 3.75-3.86(4H, m), 4.30(1H, t, J=5Hz).
(69c) 2- [[[3-メチル -4- [2- (2-メチル -1,3-ジォキソラン- 2-ィル)エトキシ]ピリジン- 2- ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
[0641] [化 290]
Figure imgf000234_0001
[0642] 上記（69b)で得た 2-(2-メチル -1,3-ジォキソラン- 2-ィル)エタノールを用い、実施例 4 記載の（4f)から (4j)と同様の方法 (3-クロ口過安息香酸による酸ィ匕のステップでの再 沈殿操作はなし）により標記化合物 (410mg, total 14.4% yield)を薄黄色固体として得 た。
1H NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.31(3H, s), 2.08(2H, t, J=7Hz), 2.15(3H, s),
6
3.87(4H, s), 4.10(2H, t, J=7Hz), 4.38(1H, d, J=13Hz), 4.75(1H, d, J=13Hz), 6.77-6. 89(2H, m), 6.92(1H, d, J=6Hz), 7.35-7.49(2H, m), 8.26(1H, d, J=6Hz).
(実施例 70) 2— [ [ [3—メチル 4— [ (2—メチル 1, 3 ジォキソラン一 2—ィル） メトキシ]ピリジンー2—ィル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールの光学 異性体のナトリウム塩
[0643] [化 291]
Figure imgf000234_0002
(67a)から（67c)と同様の方法により得た 2-[[[3-メチル -4- [(2-メチル -1,3-ジォキソ ラン- 2-ィル)メトキシ]ピリジン- 2-ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩 (ラセミ体）（185mg)を水に溶解し、そこへジクロロメタンと飽和塩ィ匕アンモ -ゥム水溶液を加えた。水層をさらにジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。
得られたフリー体にジェチルァミンを少量力卩え、 HPLC (カラム： CHIRALCEL OD- H 2cm (i) x25cm (ダイセル工業社製）、移動相：へキサン/エタノール/ジェチルァミン =80 /20/0.1(v/v/v)、流速： 9ml/min、検出： 254nm)により分取した。試験管それぞれに 1 N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（100 μ 1)を入れてぉ 、た。保持時間の短 、光学異性体の 画分、および保持時間の長 、光学異性体の画分のフラクションをそれぞれ濃縮し、 それらの残渣を水に溶解した。さらにそのそれぞれについて、ジクロロメタンと飽和塩 化アンモ-ゥム水溶液をカロえ、水層をさらにジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。以上の操作により、保持時間の短い光学異 性体のフリー体 (59mg)、および保持時間の長 、光学異性体のフリー体 (56mg)をそ れぞれ薄灰色泡状物として得た。
それぞれの光学異性体のフリー体について、 (4j)と同様の方法によりナトリウム塩ィ匕 の操作を施し、保持時間の短い光学異性体のナトリウム塩 (58mg)、および保持時間 の長い光学異性体のナトリウム塩 (53mg)をそれぞれ薄黄色固体として得た。
JH NMR(400MHZ, DMSO-d ) δ ppm;両異性体とも、 2- [[[3-メチル -4- [(2-メチル -1,
6
3-ジォキソラン- 2-ィル)メトキシ]ピリジン- 2-ィル]メチル]スルフィニル ]-1Η-ベンズイミ ダゾール ナトリウム塩 (ラセミ体）と同様のチャートが得られた。
HPLC;
(条件）カラム： CHIRALCEL OD- H (ダイセル工業社製）（0.46cm φ x25cm)、溶離液： へキサン/エタノール =4/1 (v/v)、流速： 0.6ml/min、検出： UV (254nm)
(分析結果)保持時間の短い光学異性体のナトリウム塩の保持時間： 16分、鏡像体過 剰率： 100%ee、保持時間の長い光学異性体のナトリウム塩の保持時間： 22分、鏡像 体過剰率： 100%ee
(実施例 71) 2— [ [ [4— [2— [ (4R)— 2, 2—ジメチル一 1, 3—ジォキソラン一 4—ィ ル]エトキシ]— 3—メチルピリジン— 2—ィル]メチル]スルフィエル]— 1 H—ベンズイミ ダゾール ナトリウム塩
[0645] [化 292]
Figure imgf000236_0001
[0646] (71a) 2-[(4R)- 2,2-ジメチル- 1,3-ジォキソラン- 4-ィル]エタノール
[0647] [化 293]
Figure imgf000236_0002
(R)-(+)- 1,2,4-ブタントリオール（30g, 283mmol)、アセトン（200ml, 2724mmol)、 p—ト ルエンスルホン酸一水和物（l.4g, 7.36mmol)の混合物を室温下 16.5時間撹拌した。 反応混合物にトリェチルァミンを加えて濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒：ヘプタン/酢酸ェチル = 1/0→1/1- 1/3 gradient) により精製し、望みのフラクションを濃縮することにより、標記化合物（29.9g, 72.3% yie Id)を無色油状物として得た。
JH NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm; 1.37(3Η, s), 1.43(3Η, s), 1.78— 1.95(3Η, m), 3.60 (1H, t, J=8Hz), 3.76-3.85(2H, m), 4.09(1H, dd, J=6, 8Hz), 4.27(1H, quint, J=6Hz). (71b) 2-[[[4-[2-[(4R)- 2,2-ジメチル- 1,3-ジォキソラン- 4-ィル]エトキシ] -3-メチルビ リジン- 2-ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾールナトリウム塩
[0649] [化 294]
Figure imgf000237_0001
[0650] 上記（71a)で得た 2-[(4R)- 2,2-ジメチル- 1,3-ジォキソラン- 4-ィル]エタノールを用 V、、実施例 4記載の（4f)から（4j)と同様の方法 (ピコリルアルコールを得るステップで はヘプタンを用いて再結晶を行った）（3-クロ口過安息香酸による酸ィ匕のステップで の再沈殿操作はなし）により標記化合物 (320mg, total 8.5% yield)を薄黄色固体として 得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.26(3H, s), 1.32(3H, s), 1.91— 2.04(2H, m), 2
6
.17(3H, s), 3.57(1H, t, J=7Hz), 3.98— 4.28(4H, m), 4.36(0.5H, d, J=13Hz), 4.37(0.5H , d, J=13Hz), 4.80(0.5H, d, J=13Hz), 4.80(0.5H, d, J=13Hz), 6.78— 6.87(2H, m), 6.9 1(1H, d, J=6Hz), 7.36-7.46(2H, m), 8.25(1H, d, J=6Hz).
(実施例 72) 2— [ [ [4— [2— [ (4S)— 2, 2—ジメチルー 1, 3—ジォキソランー4ーィ ル]エトキシ]— 3—メチルピリジン— 2—ィル]メチル]スルフィエル]— 1 H—ベンズイミ ダゾール ナトリウム塩
[0651] [化 295]
Figure imgf000238_0001
Figure imgf000238_0002
(S)-(-)- 1,2,4-ブタントリオール（30g, 283mmol)にアセトン（200ml)と p-トルエンスル ホン酸一水和物（1.4g, 7.36mmol)をカ卩え、室温で終夜撹拌した。反応液にトリェチル ァミン (4ml)をカロえ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 ( シリカゲル 350g、溶出溶媒:酢酸ェチル /ヘプタン = 18/82→6/4の時)標記化合物（ 30.2g、収率 73%)を無色油状物として得た。
JH NMR(400MHz, CDCl ) δ ppm;1.37(3H, s), 1.43(3H, s), 1.83(2H, q, J=6Hz), 2.20(
3
1H, t, J=6Hz), 3.60(1H, t, J=8Hz), 3.80(2H, q, J=6Hz), 4.09(1H, dd, J=6, 8Hz), 4.2 7(1H, quint, J=6Hz)
(72b) 2-[[[4-[2-[(4S)-2,2-ジメチル- 1,3-ジォキソラン- 4-ィル]エトキシ] -3-メチルビ リジン- 2-ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾールナトリウム塩 [0655] [化 297]
Figure imgf000239_0001
[0656] 上記（72a)で得た 2-[(4S)_2,2-ジメチル- 1,3-ジォキソラン- 4_ィル]エタノールを用 V、、実施例 4記載の（4f)から（4j)と同様の方法 (ピコリルアルコールを得るステップで はヘプタンを用いて再結晶を行った）（3-クロ口過安息香酸による酸ィ匕のステップで の再沈殿操作はなし）により標記化合物 (386mg, total 10.1% yield)を薄黄色固体とし て得た。
1H NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.25(3Η, s), 1.31(3Η, s), 1.90— 2.05(2Η, m), 2
6
.17(3Η, s), 3.57(1Η, t, J=8Hz), 4.00— 4.27(4H, m), 4.37(0.5H, d, J=13Hz), 4.37(0.5H , d, J=13Hz), 4.78(0.5H, d, J=13Hz), 4.78(0.5H, d, J=13Hz), 6.79— 6.87(2H, m), 6.9 1(1H, d, J=6Hz), 7.38-7.46(2H, m), 8.26(1H, d, J=6Hz).
(実施例 73) 2— [ [ [3—メチル—4— [2— (8—メチル—1, 4, 7, 9—テトラオキサス ピロ [4. 5]デカ— 8—ィル）エトキシ]ピリジン— 2—ィル]メチル]スルフィエル]— 1H 一べンズイミダゾール ナトリウム塩
[0657] [化 298]
Figure imgf000240_0001
[0658] (73a)メチル （8-メチル -1,4,7,9-テトラオキサスピロ [4.5]デ力- 8-ィル)アセテート [0659] [化 299]
Figure imgf000240_0002
[0660] 上記 (4a)から (4c)に記載の方法と同様の方法で別途得た 1,3-ジォキソラン- 2,2- ジィルジメタノール（4g, 29.8mmol)、メチル ァセトアセテート（4.9ml, 45.4mmol)、ォ ルトぎ酸トリェチル（5.2ml, 31.3mmol)、 p-トルエンスルホン酸一水和物（163mg, 0.85 6mmol)の混合物を室温下 3時間撹拌した。そこへ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と 酢酸ェチルを加え、有機層を水で 2回、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル，溶 出溶媒:ヘプタン/酢酸ェチル = 1/0-3/1-1/1 gradient)により精製し、望みのフラクシ ヨンを濃縮することにより、標記化合物 (3.46g, 50.0% yield)を無色油状物として得た。 JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.41(3H, s), 2.75(2H, s), 3.57(3H, s), 3.60(2
6
H, d, J=12Hz), 3.65(2H, d, J=12Hz), 3.84(4H, s). (73b) 2-(8-メチル -1,4,7,9-テトラオキサスピロ [4.5]デ力- 8-ィル)エタノール
[0661] [化 300]
H
Figure imgf000241_0001
[0662] 上記（73a)で得たメチル （8-メチル -1,4, 7,9-テトラオキサスピロ [4.5]デ力- 8_ィル） アセテート（3.46g, 14.9mmol)の THF(40ml)溶液に 0°Cにて水素化アルミニウムリチウ ム (679mg, 17.9mmol)をカ卩え、 0°Cから室温で 3時間撹拌した。水 (0.68ml)、 2N水酸ィ匕 ナトリウム水溶液 (0.68ml)、水 (2ml)を順次加えて反応停止した後、そこへ無水硫酸ナ トリウムとセライトをカ卩え、ガラスフィルターを用いて濾過した。酢酸ェチルで洗浄し、 濾液を濃縮することにより、標記化合物 (2.96g, 97.3% yield)を無色油状物として得た
1H NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.27(3Η, s), 1.81(2Η, t, J=7Hz), 3.44(2H, dt,
6
J=6, 7Hz), 3.55(2H, d, J=12Hz), 3.60(2H, d, J=12Hz), 3.72— 3.89(4H, m), 4.31(1H, t, J=6Hz).
(73c) 2- [[[3-メチル -4- [2- (8-メチル -1,4,7,9-テトラオキサスピロ [4.5]デカ- 8-ィル)ェ トキシ]ピリジン- 2-ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾールナトリウム塩 [0663] [化 301]
Figure imgf000241_0002
^マ (H へ (一ί、
"(zH9=f 'Ρ 'HT)S2"8 '(zH8=f 'P Ήΐ)62"Ζ '(s 'ui)OZ'
L '(ZH9=f 'P 'Ηΐ)68·9
Figure imgf000242_0001
'P Ήΐ)Ζ9"9 =1" 'P 'HI)SZ' =1" 'P 'HT)SS
-f '(zH9=f 'HZ)OVf '(ω ' )Z^Z-LL-Z z\=[ 'P 'Η 99·ε '(ζΗ2ΐ=Γ 'P ΉΖ)Ζ^ ε '(s Ήε) ε '(ω 'HS)OS — 60 '(s Ήε)8ε·ΐ： a g ( oswa 'ZH勵 o ) N HT
Figure imgf000242_0002
M \ ¾f ¾ /— ^ - Z - -HI- SIT?^
Figure imgf000242_0003
[20S^ ] [S990]
^マ (H 一 ^^ xベ:^— m - [ ^ [ / — S—ベ [ ^ ェ（ / — 8 -^[9 ΰ ^ 4 — 6 'Ζ ' Ί- ^-2)-Ζ →- ^-£^-Ζ- ^^- ( Ι\ Μ )
•(zH9=f 'P 'HT)92"8 '(ω
'H2)S^"Z-8S"Z '(zH9=f 'P 'Ηΐ)06·9 '(ω 'H2)Z8"9-08"9 '(zHST=f 'P 'Ηΐ)ΖΖ· '(ZHST
=f 'P 'Ηΐ)Ζε· '(zHZ=f 'HZ)lVf '(^ 'HWS-6 X '(zH2I=f 'P ΉΖ)99τ '(ζΗ2ΐ= f 'P 'H2)29"S '(ω 'HS — ΐΐ '(s Ήε)8ε·ΐ -radd 9 ( OSWd 'ZH兩 醒 Ητ
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Figure imgf000242_0004
、、 ¾r¾ 一
69080C/900Zdf/X3d 0173 ひ i/900Z OAV [0667] [化 303]
Figure imgf000243_0001
[0668] 上記（73b)で得た 2-(8-メチル -1,4,7,9-テトラオキサスピロ [4.5]デ力- 8-ィル)エタノー ルと上記（57a)で得た 4-クロ口- 2-メチルピリジン 1-ォキシドを用い、実施例 5記載 の（5d)から（5h)と同様の方法 (3-クロ口過安息香酸による酸ィ匕のステップでの再沈 殿操作はなし）により標記化合物 (860mg, total 20.2% yield)を白色固体として得た。 JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.31(3H, s), 2.05(2H, t, J=7Hz), 3.59(2H, d,
6
J=12Hz), 3.64(2H, d, J=12Hz), 3.78— 4.03(6H, m), 4.45(1H, d, J=12Hz), 4.54(1H, d, J=12Hz), 6.71-6.90(4H, m), 7.37-7.48(2H, m), 8.32(1H, d, J=6Hz).
(実施例 76) 2— [ [ [4— [2— (9—メチル—1, 5, 8, 10—テトラオキサスピロ [5. 5] ゥンデ力 9 ィル）エトキシ]ピリジン— 2 ィル]メチル]スルフィエル] 1H ベン ズイミダゾール ナトリウム塩
[0669] [化 304]
Figure imgf000243_0002
[0670] (76a) 2,2-ビス [(ベンジルォキシ)メチル ]-1,3-ジォキサン [0671] [化 305]
Figure imgf000244_0001
[0672] 上記 (4a)に記載の方法と同様の方法で得た 1,3-ビス (ベンジルォキシ)アセトン (20 g, 73.9mmol)、 1,3-プロパンジオール（54ml, 747mmol)、オルトぎ酸トリェチル（13ml, 78.2mmol)、 p-トルエンスルホン酸一水和物（394mg, 2.07mmol)の混合物を 50°Cで 1 4.5時間撹拌した。そこへ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸ェチルを加え、有機 層を水、食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒:ヘプタン/酢酸ェチル = 1/0-3/1 gradient)により精製し、望みのフラクションを濃縮することにより、標記化合 物（17.46g, 71.9% yield)を薄黄色油状物として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.60(2H, quint, J=6Hz), 3.60(4H, s), 3.82(4H
6
, t, J=6Hz), 4.49(4H, s), 7.22-7.35(10H, m).
(76b) 1,3-ジォキサン- 2,2-ジィルジメタノール
[0673] [化 306]
Figure imgf000244_0002
[0674] 上記（76a)で得た 2,2-ビス [(ベンジルォキシ)メチル ]-1,3-ジォキサン (17.46g, 53.2 mmol)の酢酸ェチル (200ml)溶液に水酸化パラジウム (20 wt.% Pd (dry basis) on carbo n, wet (water max. 50%))(1.7g)を加え、水素雰囲気下室温にて 46時間撹拌した。窒 素置換した後、触媒を濾去し、酢酸ェチルで洗浄後、濾液を濃縮することにより標記 化合物 (7.67g, 97.3% yield)を白色固体として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.58(2H, quint, J=6Hz), 3.47(4H, d, J=6Hz), 3.80(4H, t, J=6Hz), 4.43(2H, t, J=6Hz).
(76c)メチル （9-メチル -1,5,8, 10-テトラオキサスピロ [5.5]ゥンデ力- 9-ィル)ァセテ一 卜
[0675] [化 307]
Figure imgf000245_0001
[0676] 上記（76b)で得た 1,3-ジォキサン- 2, 2-ジィルジメタノール (4g, 27mmol)、メチル ァ セトアセテート（4.4ml, 40.8mmol)、オルトぎ酸トリェチル（4.6ml, 27.7mmol)、 p-トルェ ンスルホン酸一水和物（160mg, 0.843mmol)の混合物を室温下 4.5時間撹拌した。そ こへ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸ェチルを加え、有機層を水で 2回、食塩水 で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (シリカゲル，溶出溶媒:ヘプタン/酢酸ェチル = 1/0-4/1-1/1 g radient)により精製し、望みのフラクションを濃縮することにより、標記化合物 (1.60g, 2 4.1% yield)を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.39(3H, s), 1.53— 1.63(2H, m), 2.72(2H, s), 3
6
.56(3H, s), 3.70-3.86(8H, m).
(76d) 2-(9-メチル -1,5,8, 10-テトラオキサスピロ [5.5]ゥンデ力- 9-ィル)エタノール [0677] [化 308]
Figure imgf000245_0002
[0678] 上記（76c)で得たメチル （9-メチル -1,5, 8, 10-テトラオキサスピロ [5.5]ゥンデ力- 9- ィル)アセテート（1.6g, 6.5mmol)の THF(20ml)溶液に 0°Cにて水素化アルミニウムリチ ゥム（300mg, 7.9mmol)をカ卩え、 0°Cから室温で 1時間撹拌した。水 (0.3ml)、 2N水酸ィ匕 ナトリウム水溶液 (0.3ml)、水 (0.9ml)を順次加えて反応停止した後、そこへ無水硫酸ナ トリウムとセライトをカ卩え、ガラスフィルターを用いて濾過した。酢酸ェチルで洗浄し、 濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル，溶出 溶媒:ヘプタン/酢酸ェチル = 3/1-1/4 gradient)により精製し、望みのフラクションを 濃縮することにより、標記化合物 (950mg, 67.0% yield)を無色油状物として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.24(3H, s), 1.53— 1.63(2H, m), 1.78(2H, t, J=
6
7Hz), 3.43(2H, dt, J=6, 7Hz), 3.67-3.85(8H, m), 4.30(1H, t, J=6Hz).
(766) 2-[[[4-[2-(9-メチル-1,5,8,10-テトラォキサスピロ[5.5]ゥンデカ-9-ィル)ェトキ シ]ピリジン- 2-ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
[0679] [化 309]
Figure imgf000246_0001
Na
[0680] 上記（76d)で得た 2-(9-メチル -1,5, 8, 10-テトラオキサスピロ [5.5]ゥンデ力- 9-ィル） エタノールを用い、実施例 5記載の（5d)から（5h)と同様の方法 (3-クロ口過安息香酸 による酸ィ匕のステップでの再沈殿操作はなし）により標記化合物 (228mg, total 11.4% yield )を白色固体として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.28(3H, s), 1.53-1.64(2H, m), 2.02(2H, t, J=
6
7Hz), 3.68— 4.00(10H, m), 4.46(1H, d, J=12Hz), 4.54(1H, d, J=12Hz), 6.72- 6.90(4H, m), 7.36-7.47(2H, m), 8.32(1H, d, J=6Hz). [πε^] Κ890]
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69080C/900Zdf/X3d 173 ひ i/900Z OAV
Figure imgf000248_0001
[0684] (78a) 5,6-ジニトロ- 1,3- ：ンゾジォキソール
[0685] [化 312]
Figure imgf000248_0002
[0686] 5--トロ- 1,3-ベンゾジォキソール（10g, 59.8mmol)、硝酸テトラメチルアンモ -ゥム（ 10.6g, 77.7mmol)とジクロロメタン (100ml)の混合物を氷冷撹拌し、トリフルォロメタンス ルホン酸無水物 (13. lml, 77.7mmol)を 7°C以下で滴下した。室温で 30分間撹拌し、一 夜加熱還流した。反応液を氷冷撹拌し、硝酸テトラメチルアンモ -ゥム (4.07g, 29.9m mol)とトリフルォロメタンスルホン酸無水物 (5.03ml, 29.9mmol)をカ卩え、 50°Cで 6時間撹 拌した。反応液を室温にし飽和重曹水と氷を加え撹拌した後、有機層を採った。水 層を酢酸ェチルで抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムと硫酸マグネシウム で乾燥し、シリカゲル濾過した。濾液を濃縮することにより標記化合物（7.4g, 58.3%) を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm; 6.27(2H, s), 7.31(2H, s).
3
(78b) 1,3-ベンゾジォキソール- 5,6-ジァミン [0687] [化 313]
Figure imgf000249_0001
[0688] 上記（78a)で得た 5,6-ジニトロ- 1,3-ベンゾジォキソール（7.4g, 34.9mmol)、 10%パ ラジウムカーボン（50%含水、 1.09g)、メタノール (200ml)とテトラヒドロフラン (50ml)の混 合物を水素雰囲気下 3日間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮することにより標 記化合物を含む混合物 (6.48g)を黄色固体として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 4.10(4H, br s), 5.67(2H,s), 6.23(2H, s).
6
(78c) 5H- [1,3]ジォキソロ [4,5- f]ベンズイミダゾール- 6-チオール
[0689] [化 314]
Figure imgf000249_0002
[0690] 上記（78b)で得た 1,3-ベンゾジォキソール- 5,6-ジァミンを含む混合物（6.48g)をメ タノール (100ml)に溶解し、二硫ィ匕炭素 (30ml)を加え、室温で 1日撹拌した。反応混合 物を減圧下濃縮し、固体残渣に酢酸ェチルを加え濾取した。このものにテトラヒドロフ ラン、酢酸ェチルおよび希塩酸を加え洗浄し不溶物を濾取しデシケータ中で 2時間 室温減圧乾燥し標記化合物（3.8g, 5,6-ジニトロ- 1,3-ベンゾジォキソールより 56.1%) を褐色固体として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 5.99(2H,s), 6.74(2H, s), 12.36(2H, br s).
6
(78d) 6-[[[4-[(2,2-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ] -3-メチルピリジン- 2- ィル]メチル]スルフィエル] -5H-[1,3]ジォキソロ [4,5-f]ベンズイミダゾールナトリウム塩 [0691] [化 315] ίί - N'N -[ 、^ ( / - S-ベ ^^^- ε'ΐ- ^ - S¾] - (¾6 ) 690]
Figure imgf000250_0001
[9TS^ ] [S690]
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Figure imgf000250_0005
69080C/900Zdf/X3d 8173 ひ i/900Z OAV ン- 2-カルボキシアミド
[0695] [化 317]
Figure imgf000251_0001
[0696] (92a)と同様の方法で得た 4-クロ口- Ν,Ν-ジイソプロピルピリジン- 2-カルボキシアミド (5g, 20.8mmol)、 (11a)と同様の方法で得た (2,2-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 5-ィル)メ タノール (3.34g, 22.8mmol)、水酸化カリウム (2.57g, 45.8mmol)およびトルエン (50ml)の 混合物を Dean-Starkをつけて 7時間加熱還流し、室温で 3日間撹拌した。反応液を水 および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧下濃 縮し、残渣をトルエン-ヘプタン-酢酸ェチルに溶解し、 NHシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (溶出溶媒: n-ヘプタン/酢酸ェチル =2/1→1/1)に付した。 目的物を含むフ ラタシヨンを濃縮し、固体残渣をヘプタンで洗浄し、濾取することにより標記化合物 (5. 39g, 73.9%)を白色固体として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm;1.09(6H, d, J=7Hz), 1.23(3H, s), 1.36(3H, s), 1
6
.43(6H, d, J=6Hz), 2.02-2.10(1H, m), 3.51— 3.65(2H, m), 3.74(2H, dd, J=6, 12Hz), 3 .98(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.16(2H, d, J=7Hz), 6.95— 7.00(2H, m), 8.33(1H, d, J=6Hz). (79b) 2-[[[4-[(2,2-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ]ピリジン- 2-ィル]メチ ル]スルフィエル]- 6,7-ジヒドロ- 1H- [1,4]ジォキシノ [2, 3-f]ベンズイミダゾール ナトリ ゥム塩
[0697] [化 318]
Figure imgf000252_0001
[0698] 上記（79a)で得た 4-[(2,2-ジメチル- 1 ,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ] -Ν,Ν-ジイソ プロピルピリジン- 2-カルボキシアミドと 6,7-ジヒドロ- 1H- [1,4]ジォキシノ [2',3':4,5]ベ ンゾ [d]イミダゾール -2-チオールを用い、 (92d)、 (5f)から（5h)と同様の方法 (3-ク ロロ過安息香酸による酸ィ匕のステップでの再沈殿操作はなし）により標記化合物 (373 m, total 40.8% yield)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.30(3H, s), 1.33(3H, s), 1.82— 1.95(1H, m), 3
6
.53- 3.73(3H, m), 3.79— 3.91(3H, m), 4.14(4H, s), 4.38(1H, d, J=12Hz), 4.54(1H, d, J =12Hz), 6.55— 6.63(1H, m), 6.74— 6.86(1H, m), 6.83(2H, s), 8.28(1H, d, J=6Hz). (実施例 80) 2— [ [ [4— (1, 4 ジォキサスピロ [4. 4]ノナ— 6—ィルメトキシ）— 3— メチルピリジン 2—ィル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾール ナトリウ ム塩
[0699] [化 319]
Figure imgf000252_0002
[0700] (80a)メチル 1,4-ジォキサスピロ [4.4]ノナン- 6-カルボキシラート
[0701] [化 320]
Figure imgf000253_0001
[0702] 2-シクロペンタノンカルボン酸メチル (2ml, 16.2mmol)、エチレングリコール (994 μ 1, 17.8mmol)、 ρ-トルエンスルホン酸 '一水和物 (139mg, 0.73mmol)、及びベンゼン (30m 1)の入った丸底フラスコに Dean-Stark水分離器を取り付けた還流冷却管を装着し、 2 時間加熱還流した。トリェチルァミン (0.22ml)をカ卩ぇ濃縮した。シリカゲルカラムクロマ トグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル /ヘプタン = 1/9, 1/1)にて精製を行うことにより、 標記化合物（2.12g,収率 70.3%)を無色油状物として得た。
JH NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm; 1.59-1.72(1Η, m), 1.77— 1.98(4Η, m), 2.06—2.18(1
3
Η, m), 2.93(1Η, t, J=8Hz), 3.70(3H, s), 3.86— 4.06(4H, m).
(80b) 1 ,4-ジォキサスピロ [4.4]ノナ- 6-ィルメタノール
[0703] [化 321]
Figure imgf000253_0002
水素化リチウムアルミニウム (630mg, 16.6mmol)のジェチルエーテル (30ml)懸濁液に 、上記（80a)の方法にて得たメチル 1,4-ジォキサスピロ [4.4]ノナン- 6-カルボキシラ ート (3.1g, 16.6mmol)を 0°Cにてカ卩えた。 3時間室温にて攪拌した。水 (0.6ml)、 5N水酸 化ナトリウム水溶液 (0.6ml)、水 (1.8ml)を 0°Cにて順次加えた後、濾過操作を行った。 濾液に水を加えた後有機層を分離し、水層より酢酸ェチルにて 3度抽出操作を行つ た。硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (溶出溶媒:酢酸ェチル /ヘプタン = 1/4, 1/1)にて精製を行うことにより、標記化合 物（1.9g,収率 72.4%)を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm; 1.51— 1.92(6H, m), 2.11— 2.18(1H, m), 2.53—2.69(1
3
H, br), 3.58-3.73(2H, m), 3.88— 4.02(4H, m).
(80c) 2-[[[4- (1,4-ジォキサスピロ [4.4]ノナ -6-ィルメトキシ) -3-メチルピリジン- 2-ィ ル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
[0705] [化 322]
Figure imgf000254_0001
[0706] 上記（80b)にて得た 1,4-ジォキサスピロ [4.4]ノナ -6-ィルメタノールを用い、（実施 例 14)の（14a)から（14e)に記載の方法と同様にして、標記化合物 (383mg, 5工程の 総収率 14.6%)を薄黄色固形物として得た。なお、（14c)と同様の操作においては、溶 媒としてエタノールの代わりにメタノールを用いた。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.42- 1.80(5H, m), 1.86— 2.01(1H, m), 2.15(3H,
6
d, J=7Hz), 2.28-2.4K1H, m), 3.70- 3.93(5H, m), 4.02— 4.13(1H, m), 4.38(1H, d, J=l 3Hz), 4.77(1H, d, J=13Hz), 6.79— 6.87(2H, m), 6.89(1H, dd, J=2, 6Hz), 7.37-7.46(2 H, m), 8.25(1H, d, J=6Hz).
(実施例 81) 2— [ [ [4— [ (3, 3 ジメチル一 1, 5 ジォキサスピロ [5. 5]ゥンデ力一 9 ィル）ォキシ ] 3 メチルピリジン 2 ィル]メチル]スルフィエル] 1H—ベン ズイミダゾール ナトリウム塩
[0707] [化 323]
Figure imgf000255_0001
[0708] (81a) 3, 3-ジメチル- 1,5-ジォキサスピロ [5.5]ゥンデカン- 9-オール
[0709] [化 324]
Figure imgf000255_0002
[0710] 水素化リチウムアルミニウム (748mg, 19.7mmol)のテトラヒドロフラン (40ml)懸濁液に、 1,4-シクロへキサンジオン モノ- 2,2-ジメチルトリメチレンケタール (3.9g, 19.7mmol)の テトラヒドロフラン溶液を 0°Cにてカ卩えた。 3時間室温にて攪拌した。水 (0.7ml)、 5N水 酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0.7ml)、水 (2.1ml)を 0°Cにて順次加えた後、硫酸ナトリウム乾燥 、濾過を行い、濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： 酢酸ェチル /ヘプタン = 1/2, 1/1, 2/1)にて精製を行うことにより、標記化合物（3.6g, 収率 91.2%)を無色油状物として得た。 H NMR(400MHz, CDCl ) δ ppm; 0.97(6H, s), 1.51— 1.60(4H, m), 1.74— 1.86(2H, m)
3
2.04-2.14(2H, m), 3.50(4H, d, J=4Hz), 3.74— 3.84(1H, m).
(81b) 2-[[[4-[(3,3-ジメチル- 1,5-ジォキサスピロ [5.5]ゥンデ力- 9-ィル)ォキシ ]-3-メ チルピリジン- 2-ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
[化 325]
Figure imgf000256_0001
上記（81a)の方法にて得た 3,3-ジメチル- 1,5-ジォキサスピロ [5.5]ゥンデカン- 9-ォ ールを用い、（実施例 14)の（14a)から（14e)に記載の方法と同様にして、標記化合 物 (275mg, 5工程の総収率 3.3%)を白色固形物として得た。なお、（14b)と同様の操 作のおいては、無水酢酸をカ卩えた後に、ピリジン 1-ォキシド体に対して 10当量のトリ ェチルァミンを添加して反応させた。（14c)と同様の操作においては、溶媒としてェ タノールの代わりにテトラヒドロフランを用いた。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 0.90(6H, s), 1.62— 1.94(8H, m), 2.18(3H, s), 3.
6
45(4H, d, J=6Hz), 4.35(1H, d, J=13Hz), 4.70-4.78(lH, br), 4.81(1H, d, J=13Hz), 6. 81 - 6.88(2H, m), 6.97(1H, d, J=6Hz), 7.39-7.46(2H, m), 8.23(1H, d, J=6Hz).
(実施例 82) 2— [ [ [4— (1, 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカ— 8—ィルメトキシ）— 3— メチルピリジン 2—ィル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾール ナトリウ ム塩 [0713] [化 326]
Figure imgf000257_0001
[0714] (82a) 1,4-ジォキサスピロ [4.5]デ力- 8-ィルメタノール
[0715] [化 327]
Figure imgf000257_0002
[0716] 4-シクロへキサノンカルボン酸ェチル (5ml, 31.4mmol)、エチレングリコール（1.93ml,
34.5mmol)、 p-トルエンスルホン酸 '一水和物 (200mg, 1.05mmol)、及びベンゼン (30 ml)の入った丸底フラスコに Dean-Stark水分離器を取り付けた還流冷却管を装着し、 3時間加熱還流した。トリェチルァミン (181 1, 1.3mmol)をカ卩ぇ濃縮した。得られた粗 体のテトラヒドロフラン溶液を、水素化リチウムアルミニウム (1.31g, 34.5mmol)のテトラヒ ドロフラン (30ml)懸濁液に 0°Cにてカ卩えた。室温にて 7時間攪拌した後、水 (1.3ml)、 5N 水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (1.3ml)、水 (3.9ml)を 0°Cにて順次カ卩えた。硫酸ナトリウム乾 燥後濾過し、濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢 酸ェチル /ヘプタン = 1/2, 1/1, 2/1)にて精製を行うことにより、標記化合物 (4.6g,収 率 85.1%)を無色油状物として得た。
JH NMR(400MHZ, CDCl ) δ ppm; 1.20- 1.33(3Η, m), 1.48— 1.61(2Η, m), 1.74-1.82(4
3
Η, m), 3.49(2Η, t, J=6Hz), 3.92- 3.96(4H, m).
(82b) 2-[[[4-(l, 4-ジォキサスピロ [4.5]デ力- 8-ィルメトキシ) -3-メチルピリジン- 2-ィ ル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
[0717] [化 328]
Figure imgf000258_0001
[0718] 上記（82a)にて得た 1,4-ジォキサスピロ [4.5]デ力- 8-ィルメタノールを用い、（実施 例 14)の（14a)から（14b)及び (実施例 7)の（7d)から（7f)に記載の方法と同様にし て、標記化合物 (115mg, 5工程収率の総収率 7.3%)を白色固形物として得た。なお、（ 14b)と同様の操作のおいては、無水酢酸をカ卩えた後に、ピリジン 1-ォキシド体に対 して 2当量のトリエチルァミンを添加して反応させた。
1H NMR(400MHz, DMSO-d ) δ ppm; 1.23— 1.55(4H, m), 1.65— 1.89(5H, m), 2.19(3H,
6
s), 3.81— 3.95(6H, m), 4.36(1H, d, J=13Hz), 4.83(1H, d, J=13Hz), 6.79— 6.88(2H, m) , 6.90(1H, d, J=6Hz), 7.38-7.46(2H, m), 8.24(1H, d, J=6Hz).
(実施例 83) 2— [ [ [4— (5, 9 ジォキサスピロ [3. 5]ノナ 7 ィルォキシ）ピリジン —2—ィル]メチル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾール ナトリウム塩
[0719] [化 329]
Figure imgf000259_0001
[0720] (83a) 4- (5,9-ジォキサスピロ [3.5]ノナ- 7-ィルォキシ) -Ν,Ν-ジイソプロピルピリジン- 2
-力ノレボキシアミド
[0721] [化 330]
Figure imgf000259_0002
(実施例 9)の（9a)から（9e)の方法にて別途得た 5,9-ジォキサスピロ [3.5]ノナン- 7- オール及び（実施例 92)の（92a)の方法にて得られた 4-クロ口- Ν,Ν-ジイソプロピル ピリジン- 2-カルボキシアミドを用い、（実施例 92)の（92c)の方法にて、標記化合物 ( 1.69g,収率 97%)を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm; 1.12- 1.31(6H, d, J=6Hz), 1.74- 1.82(2H, m), 2.24
3
-2.34(4H, m), 3.45- 3.63(1H, m), 3.72— 3.87(1H, m), 3.90(2H, dd, J=5, 12Hz), 4.05— βεε^ ] [eszo]
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69080C/900Zdf/X3d 693 ひ i/900Z OAV
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[0728] (84a) 2,2-ジエトキシェチル ベンゾエート
[0729] [化 334]
Figure imgf000262_0002
グリコールアルデヒド ジェチルァセタール (19.8g, 148mmol)のピリジン (30ml)溶液 に、ベンゾイルクロリド (51.7ml, 444mmol)を- 20から 30°Cにて滴下した後、室温にて 16 7時間 50分攪拌した。メタノール及び水を加えた後に、酢酸ェチルにて抽出操作を行 つた。得られた有機層を、飽和塩化アンモニゥム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液、飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した 。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:ヘプタン、酢酸ェチル /ヘプタン = 1/ 9)にて精製を行った後、再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン 、酢酸ェチル /ヘプタン = 1/100, 1/30, 1/10)にて精製を行うことにより、標記化合物 (34g,収率 96.4%)を薄緑色油状物として得た。
JH NMR(400MHz, CDCl ) δ ppm; 1.24(6Η, t, J=7Hz), 3.58— 3.68(2H, m), 3.72— 3.82(
3
2H, m), 4.34(2H, d, J=6Hz), 4.83(1H, t, J=6Hz), 7.42-7.48(2H, m), 7.54— 7.60(1H, m), 8.02-8.09(2H, m). (84b) 5, 7-ジォキサスピロ [2.5]ォクタ- 6-ィルメチル ベンゾエート
[0731] [化 335]
Figure imgf000263_0001
[0732] 上記（84a)にて得た 2,2-ジエトキシェチル ベンゾエート (33g, 139mmol)、 1,1-ビス ( ヒドロキシメチル）シクロプロパン（15.6g, 153mmol)、 p-トルエンスルホン酸 '一水和物 (2.64g, 13.9mmol)、及びトルエン (100ml)の入った丸底フラスコに Dean-Stark水分離 器を取り付けた還流冷却管を装着し、 2時間加熱還流した。室温まで放冷後、トリエ チルァミン (10ml)、酢酸ェチル (100ml)、及びシリカゲル（50g)をカ卩ぇ濃縮した。シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:酢酸ェチル /ヘプタン = 1/30, 1/10)にて精 製を行うことにより、標記化合物（25.5g,収率 73.9%)を薄黄色油状物として得た。 JH NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm; 0.32— 0.39(2Η, m), 0.68— 0.76(2Η, m), 3.29(2Η, d,
3
J=12Hz), 4.16(2H, d, J=12Hz), 4.41(2H, d, J=5Hz), 4.98(1H, t, J=5Hz), 7.40-7.46 ( 2H, m), 7.52-7.58(lH, m), 8.04— 8.09(2H, m).
(84c) 5, 7-ジォキサスピロ [2.5]ォクタ- 6-ィルメタノール
[0733] [化 336]
Figure imgf000263_0002
上記（84b)にて得た 5, 7-ジォキサスピロ [2.5]ォクタ- 6-ィルメチル ベンゾエート(25 .lg, lOlmmol)とメタノール (150ml)の混合物に対して、 2N水酸化ナトリウム水溶液（55 .6ml, lllmmol)を内温 0から 4°Cにてカ卩えた。 3時間室温攪拌した後、飽和塩化アン モ -ゥム水溶液を加えて pHを約 9に調整した。減圧下メタノールの量程度を濃縮し、 残渣に酢酸ェチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸ェチルにて抽出した後に 、得られた水層に塩ィ匕ナトリウムを加えた。酢酸ェチルにて抽出した後、合わせた有 機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去する ことにより、標記化合物（10g,収率 68.6%)を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm; 0.33- 0.37(2H, m), 0.68- 0.72(2H, m), 1.87(1H, t,
3
J=6Hz), 3.28(2H, d, J=llHz), 3.68(2H, dd, J=4, 6Hz), 4.16(2H, d, J=llHz), 4.73(1 H, t, J=4Hz).
(84d) 2-[[[4-(5,7-ジォキサスピロ [2.5]ォクタ- 6-ィルメトキシ)ピリジン- 2-ィル]メチル] スルフィエル]- 5-フルォロ- 1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
[0735] [化 337]
Figure imgf000264_0001
[0736] 上記（84c)にて得た 5,7-ジォキサスピロ [2.5]ォクタ- 6-ィルメタノールを用いて（実施 例 79)の（79a)、（実施例 92)の（92d)、（実施例 5)の（5f)、及び (実施例 9)の（9i) と（9j)に記載の方法と同様にして、標記化合物 (298mg、 5工程の総収率 14.1%)を白 色固形物として得た。なお（92d)と同様の操作においては、メタノールの代わりにェ タノールを用いた。また（5f)と同様の操作においては、 2—メルカプトべンズイミダゾ ールのかわりに（実施例 52)の（52a)にて得た 5-フルォ口- 1H-ベンズイミダゾール -2 -チオールを用いた。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 0.33(2H, dd, J=7, 8Hz), 0.59(2H, dd, J=7, 8Hz
6
), 3.24(2H, d, J=12Hz), 3.92— 4.04(2H, m), 4.09(2H, d, J=12Hz), 4.43(1H, d, J=12Hz ), 4.50(1H, d, J=12Hz), 4.94(1H, t, J=4Hz), 6.64- 6.78(1H, m), 6.80— 6.98(2H, m), 7.
16(1H, dd, J=2, 10Hz), 7.42(1H, d, J=5, 8Hz), 8.37(1H, d, J=6Hz).
(実施例 85) 2— [ [ [4— (6, 8 ジォキサスピロ [3. 5]ノナ— 7—ィルメトキシ）— 3— メチルピリジン 2—ィル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾール ナトリウ ム塩
[化 338]
Figure imgf000265_0001
[0738] (85a)シクロブタン- 1, ジィルジメタノール
[0739] [化 339]
Figure imgf000265_0002
[0740] 1,トシクロブタンジカルボン酸ジェチル（4.97g, 24.8mmol)のテトラヒドロフラン（50 ml)溶液を氷冷し、水素化リチウムアルミニウム（1.6g, 42.2mmol)を加えた。反応混合 物を 0°Cで 10分間、更に室温で 15分間撹拌した。反応混合物にジェチルエーテル 水を加えて反応を終了させた。無機物が沈殿した後の溶液を無水硫酸マグネシウム で乾燥し、溶媒を減圧下留去することにより標記化合物 (2.88g, 100%)を無色油状 物として得た。
JH NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm; 1.77-1.82(4Η, m), 1.90— 1.96(2Η, m), 2.38(2Η, br s), 3.75(4H, s).
[0741] (85b) 7- [ (ベンジルォキシ)メチル ] -6, 8-ジォキサスピロ [3.5]ノナン
[0742] [化 340]
Figure imgf000266_0001
[0743] 上記（85a)で得たシクロブタン- 1, ジィルジメタノール（2.88g, 24.8mmol)、ベン ジルォキシァセトアルデヒド（3.72g, 24.8mmol)、 p-トルエンスルホン酸一水和物（214 mg, 1.13mmol)およびトルエン（70ml)の混合物を、 Dean- Starkの装置で水を除きな がら 1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、トリェチルァミン (3ml)をカロ え、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 200g,溶 出溶媒:酢酸ェチル /ヘプタン = 1/50→1/9)にて精製し、標記化合物（3.8g,収率 48. 7%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl ) δ ppm; 1.54(2H, t, J=8Hz), 1.90(2H, quint, J=8Hz), 2.10(
3
2H, t, J=8Hz), 3.49(2H, d, J=4Hz), 3.52(2H, d, J=llHz), 4.00(2H, d, J=llHz), 4.57(
2H, s), 4.67(1H, t, J=4Hz), 7.25- 7.33(5H, m).
[0744] (85c) 6, 8-ジォキサスピロ [3.5]ノナ- 7-ィルメタノール
[0745] [化 341]
Figure imgf000266_0002
[0746] 上記（85b)で得た 7- [ (ベンジルォキシ)メチル」 -6, 8-ジォキサスピロ [3.5]ノナン（ 3.8g, 15.3mmol)、 20%水酸化パラジウム（800mg)、及び酢酸ェチル (70ml)の混合 物を、水素雰囲気下、終夜撹拌した。反応容器中を窒素置換し、触媒をろ過し、濾 液を濃縮することにより、標記化合物（2.0g,収率 82.6%)を白色固体として得た。 [z ^ [oezo]
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69080C/900Zdf/X3d 993 ひ i/900Z OAV 同様の方法により標記化合物 (87mg, 0.22mmol)をベージュ色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 2.18(3Η, s), 3.68-3.74(1Η, m), 4.01(1Η, t, J=
6
8Hz), 4.06-4.17(2H, m), 4.33— 4.43(2H, m), 4.78(1H, d, J=13Hz), 4.85(1H, s), 4.94( 1H, s), 6.78-6.88(2H, m), 6.93(1H, d, J=6Hz), 7.36-7.46(2H, m), 8.26(1H, d, J=6H z).
(実施例 88) 2— [ [ [4— [ (2, 2 ジメチル— 1, 3 ジォキサン— 5—ィル)メトキシ] - 3, 5 ジメチルピリジンー2 ィル]メチル]スルフィエル] 1H べンズイミダゾー ルの保持時間の短い光学異性体のナトリウム塩
[化 345]
Figure imgf000269_0001
[0755] 実施例 20の別途合成法である。
(88a) 2-[[[4-[(2,2-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ]- 3,5-ジメチルビリジン- 2-ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾールの保持時間の短い光学異性体
[0756] [化 346]
Figure imgf000270_0001
H
2-[[[4-[(2, 2-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ]- 3,5-ジメチルビリジン- 2-ィ ル]メチル]チォ] - 1H-ベンズイミダゾール (500mg, 1.21mmol)、ジルコニウム（IV)イソ プロポキシド イソプロパノールコンプレックス（295mg, 0.76mmol)および (-) -テトラメ チル -(D)-酒石酸ジアミド (396mg, 1.94mmol)のトルエン (4ml)溶液を窒素雰囲気下、 4 0°Cにて 1時間攪拌した。室温まで冷却した後、 Ν,Ν-ジイソプロピルェチルァミン (91 μ 1, 0.52mmol)をカ卩え、続けてタメンヒドロペルォキシド (243 μ 1,含量 80%として 1.32mm ol)を滴下した後、その混合物を室温にて 22時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液と飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、その混合物を酢酸ェ チルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、濃縮した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル： 30g,溶出溶媒：酢酸ェチル、酢 酸ェチル /メタノール 7:3,1:1、グラジェント)により精製した。標記化合物を含むフラク シヨンを酢酸ェチルを用いて集め、濃縮し、標記化合物 (328mg,収率: 63%)を無色泡 状物として得た。
HPLC;
(条件）カラム： CHIRALPAK IA (ダイセル化学工業社製 )(0.46cm φ X25cm)、溶離液： へキサン/エタノール = 3/2(v/v)、流速： 0.5ml/min.、検出： UV(254nm)
(分析結果)保持時間： 17.5分、鏡像体過剰率： 99%ee.
(88b) 2-[[[4-[(2,2-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ]- 3,5-ジメチルピリジ ン -2-ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾールの保持時間の短い光学異性 体のナトリウム塩 [0758] [化 347]
Figure imgf000271_0001
Na
[0759] (実施例 20b)と同様の方法でナトリウム塩化し、標記化合物 (299mg,収率: 88%)を白 色固形物として得た。
HPLC;
(条件）カラム： CHIRALPAK IA (ダイセル化学工業社製 )(0.46cm φ X25cm)、溶離液： へキサン/エタノール = 3/2(v/v)、流速： 0.5ml/min.、検出： UV(254nm)
(分析結果）保持時間： 18.0分、鏡像体過剰率： 99%ee.
比旋光度： 22.4 = +78.51 (c =0.5, EtOH).
D
(実施例 89) 2— [ [ [4— [ (2, 2 ジメチル— 1, 3 ジォキサン— 5—ィル)メトキシ] - 3, 5 ジメチルピリジンー2 ィル]メチル]スルフィエル] 1H べンズイミダゾー ルの保持時間の短い光学異性体のナトリウム塩
[0760] [化 348]
Figure imgf000271_0002
[0761] 実施例 20の別途合成法である。
(89a) 2-[[[4-[(2,2-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ]- 3,5-ジメチルビリジン- 2-ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾールの保持時間の短い光学異性体
[0762] [化 349]
Figure imgf000272_0001
H
[0763] 2-[[[4-[(2, 2-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ]- 3,5-ジメチルビリジン- 2-ィ ル]メチル]チォ] - 1H-ベンズイミダゾール (500mg, 1.21mmol)および (-) -テトラメチル-（ D)-酒石酸ジアミド (396mg, 1.94mmol)のトルエン (4ml)混合物を窒素雰囲気下、 40°C にて 10分加熱し溶解させた。ハフニウムテトラブトキシド（315 L, 0.78mmol)を加え 同温度で更に 1時間攪拌した。室温まで冷却した後、 Ν,Ν-ジイソプロピルェチルアミ ン (90 μ 1, 0.52mmol)をカ卩え、続けてタメンヒドロペルォキシド (267 μ 1,含量 80%として 1. 46mmol)を滴下した後、その混合物を室温にて 22時間攪拌した。反応液に飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液と飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、その混合物を酢 酸ェチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル： 30g,溶出溶媒：酢酸ェチ ル、酢酸ェチル /メタノール 7:3,1:1、グラジェント)により精製した。標記化合物を含 むフラクションを酢酸ェチルを用いて集め、濃縮し、標記化合物 (206mg,収率: 40%)を 無色泡状物として得た。
HPLC;
(条件）カラム： CHIRALPAK IA (ダイセル化学工業社製 )(0.46cm φ X25cm)、溶離液： へキサン/エタノール = 3/2(v/v)、流速： 0.5ml/min.、検出： UV(254nm) (分析結果)保持時間： 17.2分、鏡像体過剰率： 90%ee
(89b) 2-[[[4-[(2,2-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ]- 3,5-ジメチルピリジ ン -2-ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾールの保持時間の短い光学異性 体のナトリウム塩
[化 350]
Figure imgf000273_0001
Na
[0765] (実施例 20b)と同様の方法でナトリウム塩ィ匕し、標記化合物 (182mg,収率: 84%)を白 色固形物として得た。
HPLC;
(条件）カラム： CHIRALPAK IA (ダイセル化学工業社製 )(0.46cm φ X25cm)、溶離液： へキサン/エタノール = 3/2(v/v)、流速： 0.5ml/min.、検出： UV(254nm)
(分析結果)保持時間： 18.1分、鏡像体過剰率： 89%ee
(実施例 90) 2— [ [ [4— [ (2, 2 ジメチル— 1, 3 ジォキサン— 5—ィル)メトキシ） - 3, 5 ジメチルピリジンー2 ィル]メチル]スルフィエル] 1H べンズイミダゾー ルの保持時間の短 、光学異性体
[0766] [化 351]
Figure imgf000274_0001
H (実施例 20a)の別途合成法である。
フラスコに (S)-(-)- 2- (3,5-ジ- tert-ブチルサリチリデンァミノ)- 3,3-ジメチル- 1-ブタノ ール (115mg, 0.35mmol)、バナジル ァセチルアセトン (64mg, 0.24mmol)にァセトニトリ ル (0.8mL)を加え、室温で 30分攪拌した。上記混合溶液を別なフラスコで調整した 2-[ [[4-[(2, 2-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ]- 3,5-ジメチルビリジン- 2-ィル]メ チル]チォ] - 1H-ベンズイミダゾール (500mg, 1.21mmol)のジクロロメタン (3mL)溶液に 加え、室温で 30分攪拌した。過酸ィヒ水素水 (150 L)を 10 Lずつ 15回に分けて 20時 間かけて加え更に 24時間攪拌した。 1N水酸ィ匕ナトリウム (3mL)を加え 48時間攪拌し た後、混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液をカロ えた、その混合物を酢酸ェチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥 後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル： 30g, 溶出溶媒：酢酸ェチル、酢酸ェチル /メタノール 7:3,1:1、グラジェント)により精製し た。標記化合物を含むフラクションを酢酸ェチルを用いて集め、濃縮し、標記化合物 ( 76mg,収率: 15%)を無色泡状物として得た。
HPLC;
(条件）カラム： CHIRALPAK IA (ダイセル化学工業社製 )(0.46cm φ X25cm)、溶離液： へキサン/エタノール = 3/2(v/v)、流速： 0.5ml/min.、検出： UV(254nm)
(分析結果)保持時間： 19.9分、鏡像体過剰率: 45%ee.
(実施例 91) 2— [ [ [3—メチル—4— (1, 5, 9 トリオキサスピロ [5. 5]ゥンデ力— 3 —ィルメトキシ）ピリジン— 2—ィル]メチル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾール の光学異性体のナトリウム塩
[0768] [化 352]
Figure imgf000275_0001
[0769] 2- [[[3-メチル -4- (1,5,9-トリオキサスピロ [5.5]ゥンデ力- 3-ィルメトキシ)ピリジン- 2-ィ ル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾールのナトリウム塩 (ラセミ体) (192mg)のェ タノール溶液を調整し、 HPLC (カラム： CHIRALCEL OD- H 2cm φ x25cm (ダイセル化 学工業社製)、移動相：エタノール -へキサン =3/2、流速： 3.0ml/分、検出波長： 25 4nm)により分取した。分取直後の各フラクションに、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (lml)を 加えた。保持時間の短い光学異性体の画分、および保持時間の長い光学異性体の 画分をそれぞれ集めて、酢酸ェチルおよび飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液にて分液し た。それぞれの有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、濃縮、ジェチルエーテ ルにて共沸した。
保持時間の短い光学異性体の残渣については、さらに上記と同様の HPLC分取、 分液、乾燥および濃縮の操作を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー (NHシリカゲル： 20g,溶出溶媒：ジクロロメタン、ジクロロメタン/メタノール =10/1 )により精製した後、さらに上記と同様の HPLC分取、分液、乾燥、濃縮、およびジェチ ルエーテルによる共沸の操作を施し、保持時間の短 ヽ光学異性体のフリー体 (20mg) を無色固形物として得た。
保持時間の長い光学異性体の残渣については、さらに上記と同様の HPLC分取、 分液、乾燥、濃縮、およびジェチルエーテルによる共沸の操作を施し、保持時間の 長い光学異性体のフリー体 (14mg)を無色固形物として得た。
それぞれの光学異性体のフリー体について、（実施例 11)の（l li)に記載の方法と 同様に、ナトリウム塩ィ匕の操作を施し、保持時間の短い光学異性体のナトリウム塩 (18 mg)および保持時間の長い光学異性体のナトリウム塩 (14mg)をそれぞれ無色固形物 として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO- d );両光学異性体のナトリウム塩とも、 2- [[[3-メチル -4- (1,
6
5,9-トリオキサスピロ [5.5]ゥンデ力- 3-ィルメトキシ)ピリジン- 2-ィル]メチル]スルフィ- ル] -1H-ベンズイミダゾールのナトリウム塩 (ラセミ体)と同様のチャートが得られた。 HPLC;
(条件）カラム： CHIRALCEL OD- H (ダイセル化学工業社製 )(0.46cm φ X25cm)、溶離 液：へキサン/エタノール = 4/l(v/v)、流速： 0.5ml/min.、検出： UV(280nm)
(分析結果）保持時間の短い光学異性体のナトリウム塩の保持時間： 36分、鏡像体過 剰率： >98.0%ee. 比旋光度： a 25 5 = +107.73 (c =0.32, EtOH).
D
保持時間の長い光学異性体のナトリウム塩の保持時間： 44分、鏡像体過剰率：〉98.0 %ee、比旋光度： a 25 ° =—115.85 (c =0.19, EtOH).
D
(実施例 92) 2— [ [ [4— [ (2, 2 ジメチル— 1, 3 ジォキサン— 5—ィル)メトキシ] 3 ェチルピリジンー2 ィル]メチル]スルフィエル] 1H べンズイミダゾール ナトリウム塩
[0770] [化 353]
Figure imgf000276_0001
[0771] (92a) 4-クロ口- Ν,Ν-ジイソプロピルピリジン- 2-カルボキシアミド
[0772] [化 354]
Figure imgf000277_0001
[0773] 塩化チォ -ル (60ml, 823mmol)をトルエン (100ml)にて希釈し、 45°Cまで加熱した。そ の混合物に Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (16ml, 207mmol)をカ卩え、そのまま 1時間攪拌し た。その混合物にピコリン酸 (25g, 203mmol)を加え、 80°Cにて 1時間 20分攪拌した。反 応混合物を濃縮した後、残渣にジイソプロピルアミン (185ml, 807mmol)およびァセトニ トリル (500ml)を加えた。その混合物を室温にて 21時間 30分攪拌した。反応混合物を 濃縮した後、残渣を酢酸ェチルおよび水にて分液した。有機層を飽和食塩水にて洗 浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン/酢酸ェチル)により精製し、標記化合物 (31. lg, 収率： 63.6%)を淡褐色固形物として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO- d ) δ ppm; 1.11(6H, d, J=7Hz), 1.43(6H, d, J=6Hz), 3.54-
6
3.66(2H, m), 7.56-7.62(2H, m), 8.51— 8.56(1H, m).
(92b) 4-クロ口- 3-ェチル -N,N-ジイソプロピルピリジン- 2-カルボキシアミド
[0774] [化 355]
Figure imgf000277_0002
[0775] ジイソプロピルアミン (1.35g, 13.3mmol)のテトラヒドロフラン (脱水）溶液 (50ml)に氷冷 下、窒素雰囲気下で n-ブチルリチウム (1.6Mへキサン溶液、 6.75ml, 10.8mmol)を滴 下し同条件下で 30分攪拌した。この反応液を- 70°Cに冷却後、上記 (92a)で得た 4-ク ロロ- Ν,Ν-ジイソプロピルピリジン- 2-カルボキシアミド（2g, 8.31mmol)のテトラヒドロフ ラン溶液をカ卩え- 70°Cで 1.5時間攪拌した。反応液にヨウ化工チル (798 1, lOmmol)を 加え- 70°Cから 0°Cで 3時間攪拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカロえ 酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過、濃縮し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン/酢酸ェチル）によ り精製し、標記化合物 (1.9g,収率 :85.1%)を淡黄色固形物として得た。
JH NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm;1.15(6H, d, J=7Hz), 1.25(3H, t, J=7Hz), 1.58(6H,
3
d, J=7Hz), 2.70-2.84(2H, m), 3.42— 3.60(2H, m), 7.26(1H, d, J=6Hz), 8.28(1H, d, J= 6Hz).
(92c) 4- [(2,2-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ]- 3-ェチル -N,N-ジイソプロ ピルピリジン- 2-カルボキシアミド
[0776] [化 356]
Figure imgf000278_0001
[0777] 上記（92b)で得た 4-クロ口- 3-ェチル -Ν,Ν-ジイソプロピルピリジン- 2-カルボキシアミ ド (lg, 3.72mmol)のジメチルスルホキシド (20ml)溶液に油性水素化ナトリウム (195mg, 含量 55%として 4.46mmol)を室温にてカ卩えた。その混合物に実施例 (11a)で得られた (2, 2-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 5-ィル)メタノール (598mg, 4.09mmol)を加え、その混合 物を室温で 16.5時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルを加え飽和食塩水で 2回洗浄し た。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過、濃縮した。残渣をジェチルェ 一テルにて洗浄し、標記化合物 (520mg,収率: 36.9%)を淡黄色固形物として得た。 H NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm;1.10— 1.22(9H, m), 1.44(3H, s), 1.49(3H, s), 1.58(6
3
H, d, J=7Hz), 2.14-2.22(1H, m), 2.55— 2.66(2H, m), 3.46— 3.60(2H, m), 3.86—3.98(2 H, m), 4.10-4.26(4H, m), 6.77(1H, d, J=6Hz), 8.32(1H, d, J=6Hz).
(92d) [4-[(2, 2-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ]- 3-ェチルピリジン- 2-ィル ]メタノーノレ
[0778] [化 357]
Figure imgf000279_0001
[0779] 上記（92c)で得た 4-[(2,2-ジメチル- 1 ,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ]- 3-ェチル - Ν,Ν -ジイソプロピルピリジン- 2-カルボキシアミド (520mg, 1.37mmol)のテトラヒドロフラン (10 ml)溶液に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム (156mg, 4.11mmol)を加え氷冷下、 1 時間攪拌した。反応液に水 (0.2ml)、 2規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0.2ml)、水 (0.6ml) を順次加えた後、セライト濾過を行い、濾液を減圧下で溶媒留去した。残渣のメタノ ール (20ml)溶液に水素化ホウ素ナトリウム (51.8mg, 1.37mmol)をカ卩ぇ室温で 1時間攪 拌した。反応液に飽和食塩水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグ ネシゥムにて乾燥後、濾過、濃縮し、粗生成物として標記化合物 (456mg,収率: 118%) を淡黄色固形物として得た。
JH NMR(400MHz, CDC1 ) δ ppm;1.09(3H, t, J=7Hz), 1.43(3H, s), 1.49(3H, s), 2.14-
3
2.22(1H, m), 2.52(2H, q, J=7Hz), 3.90(2H, dd, J=5, 12Hz), 4.08— 4.22(4H, m), 4.71( 2H, s), 6.76(1H, d, J=6Hz), 8.31(1H, d, J=6Hz).
(92e) 2-[[[4-[(2,2-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ]- 3-ェチルピリジン- 2- ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
[0780] [化 358]
Figure imgf000280_0001
[6SS^ ] [28Z0]
Figure imgf000280_0002
Ί]
•(ZH9=f 'Ρ 'Ηΐ ·8 '(ω 'm)SVL-SZ-L '(ΖΗ9=Γ 'Ρ 'Ηΐ)ε6·9 '(ω
'HS)86'9- 08·9 '(zHST=f 'Ρ 'Ηΐ)ΖΖ· =1" 'Ρ 'Ηΐ)9ε· '(ζΗΟΐ=Γ 'Ρ 'ΗΖ)60' '(ζ
ΗΖ\ ' =ί 'PP 'ΗΖ)8βτ '(ζΗ2ΐ '9=Γ 'PP 'H2)8ZT '(ω 'H S8 — '(ω Ήΐ)9Γ2-90
•ζ '(s Ήε)3ε·ΐ '(s Ήε)εε·ΐ
Figure imgf000280_0003
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つ;呦^圑^ ¾ %SS: ¾ί '§ιιΐ63ΐ)^ ίί^ ^^-ε-[/ ^4^( ^-3-^-^^-^/ -ε'ΐ- -έ^/ -2'2)]-¾^ (Ρ26) SIT [iszo]
Figure imgf000280_0004
69080C/900Zdf/X3d 8Z3 ひ i/900Z OAV により得た [4— [(2,2 ジメチル- 1,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ]- 3,5-ジメチルピリジ ン- 2-ィル]メタノールと 6,7-ジヒドロ- 1H- [1,4]ジォキシノ [2',3':4,5]ベンゾ [d]イミダゾー ル -2-チオールを用い、（5f)から（5h)と同様の方法により標記化合物 (395mg, total 61.7% yield)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.32(3Η, s), 1.35(3Η, s), 2.00-2.13(1Η, m), 2
6
·18(6Η, s), 3.69— 3.86(4Η, m), 3.91- 4.03(2Η, m), 4.14(4Η, s), 4.31(1Η, d, J=12Hz), 4.70(1H, d, J=12Hz), 6.82(2H, s), 8.19(1H, s).
(実施例 94) 2— [ [ [3—メチル 4— [2— (8—メチル 1, 4, 7, 9—テトラオキサス ピロ [4. 5]デカ— 8—ィル）エトキシ]ピリジン— 2—ィル]メチル]スルフィエル]— 6, 7 ージヒドロー 1H—[1, 4]ジォキシノ [2, 3—f]ベンズイミダゾール ナトリウム塩
[化 360]
Figure imgf000281_0001
実施例（73b)で得た 2- (8-メチル -1,4, 7,9-テトラオキサスピロ [4.5]デカ- 8-ィル)エタ ノールと 6,7-ジヒドロ- 1H- [1,4]ジォキシノ [2',3':4,5]ベンゾ [d]イミダゾール- 2-チォー ルを用い、（5d)から（5h)と同様の方法により標記化合物 (llOmg,含量 93.5%, total 9 .2% yield)を白色固体として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.39(3H, s), 2.05-2.23(5H, m), 3.56-3.72(4H
6
, m), 3.75-3.93(4H, m), 4.02— 4.22(6H, m), 4.31(1H, d, J=13Hz), 4.75(1H, d, J=13H z), 6.82(2H, s), 6.88(1H, d, J=5Hz), 8.24(1H, d, J=5Hz).
(実施例 95) 2— [ [ [4— (5, 7 ジォキサスピロ [2. 5]ォクタ— 6—ィルメトキシ）— 3 メチルピリジンー2 ィル]メチル]スルフィエル ]—6, 7 ジヒドロー 1H—[1, 4]ジ
[29S^ ] [68 0]
^マ (Η : ^^-3'ε-[/ ^4^( ^-3-^-^^-^/ -ε'ΐ- -έ^/ -2'2)]-¾]]-2 (96ί^¾ϊ第） [88Ζ0]
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69080C/900Zdf/X3d 083 ひ i/900Z OAV
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(1)
2-[[[4-[(2, 2-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ]- 3,5-ジメチルビリジン- 2-ィ ル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾールの保持時間の短い光学異性体 (429 mg, lmmol)をエタノール（0.85ml)に溶解し、 1N水酸化ナトリウム水溶液（lml, lmmol )を添加した。減圧濃縮後、エタノール (0.85ml)を加え減圧濃縮した。テトラヒドロフラ ン (0.85ml)を加えた後、 tert-ブチルメチルエーテル（8ml)を添カ卩して白濁させた。一 晚室温放置後、得られた析出物を濾取することで、標記化合物（191mg、収率 42%) ( ロット A)を白色固体として得た。
(2)
2-[[[4-[(2, 2-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ]- 3,5-ジメチルビリジン- 2-ィ ル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾールの保持時間の短い光学異性体 (490 mg, 1.14mmol,鏡像体過剰率 98%ee)をエタノール（0.98ml)に溶解し、 1N水酸化ナト リウム水溶液（1.14ml, 1.14mmol)を添カ卩した。減圧濃縮後、エタノール（0.98ml)をカロ え減圧濃縮するという操作を 2回行った。酢酸ェチル (6ml)を加えた後、上記（1)にて 得た標記化合物（ロット A)を種として加え、減圧濃縮した。酢酸ェチル (8ml)を加えた 後、上記（1)にて得た標記化合物（ロット A)を種として加えた後、 1時間 13分室温放 置した。酢酸ェチル（2ml)をさらに加え、一晩室温放置した。生じた析出物を濾取す ることにより、標記化合物（309mg、収率 60%) (ロット B)を白色結晶として得た。
(3) 2-[[[4-[(2, 2-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ]- 3,5-ジメチルビリジン- 2-ィ ル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾールの保持時間の短!、光学異性体（4g、 9.31mmol)のエタノール（8ml)溶液に氷冷下、 1N水酸化ナトリウム水溶液（9.31mmol 、 9.31mmol)を加えた。同条件下で 2時間攪拌後、溶媒を減圧下で留去した。残渣に エタノール (8ml)をカ卩ぇ減圧留去を行った。この操作を 2回繰り返した後、残渣に酢酸 ェチル (80ml)をカ卩え、種結晶として上記（2)にて得た標記化合物 (ロット B)を加え室 温で終夜放置した。更に 4°Cにて一晩放置した後濾取することで、標記化合物 (1. 1 g、収率 : 25.9%) (ロット C)を薄黄色結晶として得た。得られた母液の溶媒を一部減圧 留去した。生じた結晶を 2時間室温で放置した後濾取することで、標記化合物（2.5g、 収率: 59.5%) (ロット D)を淡黄色結晶として得た。
(4)
2-[[[4-[(2, 2-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ]- 3,5-ジメチルビリジン- 2-ィ ル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾールの保持時間の短い光学異性体 (200 mg, 0.466mmol,鏡像体過剰率 77.1%ee)のエタノール（10ml)溶液に、 1N水酸化ナト リウム水溶液 (466 1, 0.466mmol)を室温にてカ卩えた後、減圧濃縮した。エタノール (1 0ml)をカ卩えた後減圧濃縮すると ヽぅ操作を 2回行った。 残渣に酢酸ェチル (40ml)を 加え、得られた懸濁液をエタノールにて溶解した。その混合液を減圧濃縮した後に 酢酸ェチル（4ml)とエタノール (2ml)に溶解し、 (3)にて得た標記化合物（ロット D)を種 として加えた後、減圧濃縮した。残渣を 2-プロパノール (0.4ml)と酢酸ェチル (4ml)に 溶解後、上記（3)にて得た標記化合物（ロット D)を種として加えた。室温放置後、減 圧濃縮した。エタノール (0.2 ml)と酢酸ェチル (3 ml)にて溶解した後、攪拌しながら室 温にて上記（3)にて得た標記化合物（ロット D)を種として加えた。 10分程で沈殿物が 析出し始めた。さらに 10分程攪拌した後、濾過することで標記化合物 (44mg,収率 21 %) (ロット E)を白色結晶として得た。
(5)
2-[[[4-[(2, 2-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ]- 3,5-ジメチルビリジン- 2-ィ ル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾールの保持時間の短い光学異性体 (340 mg, 0.792 mmol,鏡像体過剰率 47%ee)を室温にてエタノール (4.5 ml)に溶解し， 1N 水酸化ナトリウム (792 μ L, 0.792 mmol)を滴下してカ卩えた。 40°Cにて減圧濃縮した。 エタノール (0.9ml)を加えて減圧濃縮という操作を 2回行い、水を共沸除去した。酢酸 ェチルを加えた後、室温攪拌した。濾過、酢酸ェチル (4.5ml) にて洗浄を行うことで 、標記化合物（ロット F) (230mg,収率 64.3%)を薄黄色固体として得た。濾液から同様 の操作にて標記化合物（ロット G) (47mg,収率 13.1%)を薄黄色固体として得た。
HPLC;
(条件）カラム： CHIRALPAK AD- H (ダイセル化学工業社製 )(0.46cm φ X25cm)、溶離 液：へキサン/エタノール = l/l(v/v)、流速： 0.6ml/min.、検出： UV(254nm)
(分析結果）
ロット B :保持時間： 16.7分、鏡像体過剰率： 100%ee.
ロット C :保持時間： 17.2分、鏡像体過剰率： 100%ee.
ロット D :保持時間： 16.8分、鏡像体過剰率： 100%ee.
ロット E :保持時間： 18.0分、鏡像体過剰率： 100%ee.
ロット F:保持時間： 17.1分、鏡像体過剰率： 39%ee.
ロット G :保持時間： 17.1分、鏡像体過剰率： 62%ee.
[0791] (実施例 97) 2— [ [ [4— [ (2, 2 ジメチル一 1, 3 ジォキサン一 5—ィル)メトキシ]
- 3, 5 ジメチルピリジンー2 ィル]メチル]スルフィエル] 1H べンズイミダゾー ルの保持時間の短い光学異性体のナトリウム塩
(1) 2, 3, 5 トリメチルピリジン 1—ォキシド
[0792] [化 363]
Figure imgf000285_0001
酢酸 (1.43kg, 23.83mol)に 2,3,5- trimethylpyridine (1.43kg, 11.80mol)を 15分間かけ て加えた。 15分後、 35%過酸化水素水（1.38kg, 14.2mol)を 30分間かけて滴下した後 に、 90から 95°Cで終夜攪拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム（220g)を投入した。反応 混合液を、炭酸ナトリウム（2.5kg)と水（12L)の混合物に投入し、クロ口ホルムで抽出し た（3.0L X 4)。得られた有機層を結晶が析出するまで濃縮し、析出物に n-へキサン（ 2.5L)を加え、氷冷下で一晩攪拌した。得られた結晶を濾過し、目的物を 1.53kg得た
(2) 2, 3, 5 トリメチル 4 二トロピリジン 1—ォキシド
[0794] [化 364]
Figure imgf000286_0001
[0795] 98%硫酸 (4.93kg, 49.3mol)に 2,3,5— trimethylpyridine 1— oxide (1.38kg, lO.lmol)を 投入した。 97%硝酸（1.44kg)を 50分間かけて滴下した後に、 85°Cで 4時間加熱した。 反応液を、炭酸水素アンモ-ゥム（10.6kg)と水（9.0L)の混合物に投入し、酢酸ェチ ルで抽出した (3.0L X 3)。得られた有機層を濃縮し、終夜真空乾燥し、目的物を 1.50 kg /こ。
(3) 4 クロ口一 2, 3, 5 トリメチルピリジン 1—ォキシド
[0796] [化 365]
Figure imgf000286_0002
[0797] 2,3,5-trimethyl-4-nitropyridine 1- oxide (850g, 4.67mol)に水（400g)と 36%濃塩酸（ 1.69kg)を加え、 70°Cに加熱した。 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（115mL)を加え、 100°C に加熱した。反応終了後に 20°Cまで冷却し、炭酸カリウム（1.40kg)と水（7L)の混合物 中に投入し、クロ口ホルムで抽出し（1.0L X 3)、硫酸ナトリウムで乾燥後に濃縮した。 得られた粗体をジイソプロピルエーテル（500mL)と n-へキサン (1.0L)の混合液中で 2 時間攪拌した後に、吸引濾過を行った。得られた湿体を終夜真空乾燥し、 目的物を 6 66.4g得た。
(4) 4- (2, 2 ジメチル一 1, 3 ジォキサン一 5—ィルメトキシ）一 2, 3, 5 トリメチ ノレピリジン 1一才キシド
[0798] [化 366]
Figure imgf000287_0001
[0799」 4— chloro— 2,3,5— trimethylpyridine 1— oxide (840g)、（2,2— dimethy卜 1,3— dioxan— 5— yl) methanol (688g)およびトルエン（2.52L)の混合物を、水分を除去しながら加熱還流し た。共沸脱水を続けながら、水酸化カリウム（0.58kg)を 3時間 45分間かけて投入し、さ らに 2.5時間共沸脱水を続けた。反応系を 30°C以下に冷却し、酢酸ェチル（2.5L)と 1 7%食塩水 (3.5L)をカ卩えてー晚静置した。酢酸ェチル層を分取し、水層を酢酸ェチル で抽出した (1.0L X 3)。合わせた酢酸ェチル層をセライトで濾過後、減圧濃縮し、 目 的物を 1.20kg得た。
(5) [4- (2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキサンー5 ィル)メトキシ—3, 5 ジメチル ピリジン 2—ィル]メタノール 1水和物
[0800] [化 367]
Figure imgf000288_0001
[0801] 50°C〜60°Cに加熱した 4- (2,2- dimethy卜 1,3- dioxane- 5- yl)methoxy- 2,3,5- trimethy lpyridine N- oxide (1.20kg)と酢酸ナトリウム（0.18kg)の混合物に、無水酢酸（1.10kg) を 1.5時間かけて滴下した。 0.5時間経過後に、 80°Cにて 4.5時間加熱し、内温 30°C以 下に冷却し放置した後に、減圧濃縮を行った。得られた残渣をメタノール（1.0L)に溶 解し、 48%水酸化ナトリウム水溶液（0.71kg)と冷水（2.85L)の混合物に 1時間かけてカロ えた。室温にて 5時間 45分間攪拌した後に、減圧濃縮した。濃縮残渣に水（3.0L)を 加え、トルエンで抽出し（2.3L X 4)、合わせたトルエン層を水（1.2L)で洗浄した。得ら れた有機層をセライト濾過した後に濃縮した。得られた残渣に、室温でジイソプロピ ルエーテル（1.15L)をカ卩え、さらに温水（45°C, 74mL)をカ卩えた。結晶析出を確認後 2 5°Cで 1時間攪拌し、ヘプタン（3.6L)を投入し、一晩攪拌を続けた。さらに氷冷下で 5 時間攪拌した後に濾過を行い、黄色結晶を得た。得られた黄色結晶にジイソプロピ ルエーテル (3.5L)を加え、 50°Cにて溶解した。不溶物を濾過で除去した後に、徐冷を 行い、 5°Cにて終夜熟成した。得られた結晶を濾過し、ヘプタン（0.5L)にて洗浄し、風 乾を行い、目的物を 0.69kg得た。
(6) 2- [ [ [4-(2, 2 ジメチル一 1, 3 ジォキサン一 5—ィル)メトキシ一 3, 5 ジメ チルピリジンー2—ィル]メチル]チォ] 1H—べンズイミダゾール
[0802] [化 368]
Figure imgf000289_0001
H
[4- (2,2- dimethyト 1 ,3- dioxan- 5- yl)methoxy- 3,5- dimethylpyridin- 2- yl]methanol mo nohydrate (690g)にトルエンをカ卩えて共沸脱水を行った（2.1L x 5, 1.75L x 1)。得られ た濃縮物にトルエン（393mL)をカ卩え、 [4- (2,2- dimethy卜 1,3- dioxan- 5- yl)methoxy- 3, 5- dimethylpyridin- 2- yl]methanolのトルエン溶液を 921 g得た。
窒素雰囲気下、 [4-(2,2-dimethyl-l,3-dioxan-5-yl)methoxy-3,5-dimethylpyridin-2 -yllmethanolのトルエン溶液 (845.7 g ,含有率 61.7%,含量 521.8 g, 1.855 mol),テト ラヒドロフラン（2609 mL)、トルエン（669 mL)、トリェチルァミン（375.3 g, 3.709 mol)を 順次投入し、ドライアイス/エタノールで冷却下撹拌した。冷却開始後 30分後からメタ ンスルフォユルクロリド（254.9 g, 2.226 mol)を 42分間で滴下した。滴下終了後、氷水 浴で冷却下撹拌した。約 1.5時間後に 2-メルカプトべンズイミダゾール（334.28 g, 2.2 26 mol)のテトラヒドロフラン（3653 mL)溶液を 2分間で投入し、室温で約 18時間撹拌を 続けた。
反応液にトルエン (3653 mL)を投入した後に、 20% w/w水酸化ナトリウム水溶液 (1852 .4 g)を投入し、さら〖こ H20 (2322 mL)をカロえ、抽出と分液を行った。有機層を 20% w/w 塩化アンモ-ゥム水溶液 (4174 g)で 2回洗浄、さら〖こ H20 (4147 mL)で洗浄した。 得られた有機層を減圧濃縮 (40°C)し、茶褐色油状物を得た (2.40kg,トルエン 1446m L,テトラヒドロフラン 168mL含有， 1H-NMR ^ベクトルから算出）。
得られた茶褐色油状物を晶析容器へ移し、トルエン（119 mL)で洗い込み、室温で 撹拌した。 10分後、 tert-ブチルメチルエーテル (134 mL)を投入し、室温撹拌を継続 した。 20分後、さらに tert-ブチルメチルエーテル (127 mL)を投入し、室温撹拌を継 続した。 30分後、さらに tert-ブチルメチルエーテル (266 mL)を 20分間で滴下し、室 温撹拌を継続した。 1分後、さらに tert-ブチルメチルエーテル (522 mL)を滴下してい たところ、 8分後に結晶析出を確認、計 1時間 20分力けて滴下を終了した。 40分間室 温撹拌した後、ヘプタン（2348 mL)を 1時間 17分かけて滴下し、室温で終夜撹拌した ヘプタンを滴下して約 15.5時間後、析出した結晶を吸引濾取し、トルエン/ tert-ブ チルメチルエーテル/ヘプタン（587 mL/391 mL/587 mL)でリンスした後、吸引乾燥 した。得られた湿体結晶を通風乾燥 (50°C)し、 目的物を得た。
収量： 619.0 g、含有率： 96.5%、含有量： 597.3 g、収率： 77.8% (含有量ベース）、 HPLC 純度： 98.0%
く HPLC分析条件 (反応チェック、 HPLC純度測定、および定量） >
Column: YMC- Pack Pro C18 AS- 302 (5 μ m, 4.6mm x 150mm I.D.)
Eluent: A solution (MeCN/20mM AcONH4 aq. = 100/900 (v/v)), B solution (MeCN
/20mM AcONH4 aq. = 800/200 (v/v))
Flow rate: 1.0 mL/min
Detection: UV 254 nm
Oven temp.: 25 °C
Sample temp.: 25 °C
Gradient condition (time/B solution cone): 0.01 min/0%→25min/100%→30 min/100 %→30.01 min/0%→40 min/stop
RT = 18.4 min
(7)粗製 2— [ [ [4— (2, 2 ジメチル— 1, 3 ジォキサン— 5—ィル)メトキシ— 3, 5 ージメチルピリジン 2—ィル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールの保 持時間の短い光学異性体のナトリウム塩
[化 369]
Figure imgf000291_0001
反応に用いる 2- [[[4- (2,2- dimethy卜 1,3- dioxan- 5- yl)methoxy- 3,5- dimethylpyridin -2-yl]methyl]thio]-lH-benzimidazole,トルエン， L- (+)-酒石酸ジェチルおよび Ν,Ν- ジイソプロピルェチルァミンに含まれる水分量をカール'フィッシャー法にて測定した
(総量 0.885g)。
窒素雰囲気下、 2-[[[4-(2,2-dimethyl-l,3-dioxan-5-yl)methoxy-3,5-dimethylpyridin -2-yl]methyl]thio]-lH-benzimidazole (580.3 g,含有率 96.5%,含量 560.0 g, 1.354 m 。1)、トルエン（3864 mL)、 H20 (2.81 g, 0.156 mol)を順次投入し、 60 °Cで加熱下撹拌 した。 6分後、この懸濁液へ L-(+)-酒石酸ジェチル (122.9 g, 0.596 mol)を投入し、ト ルェン（560 mL)で洗い込んだ。 30分後、溶解を確認した。 8分後、チタン (IV)テトライ ソプロボキシド（77.0 g, 0.271 mol)を投入し、トルエン（56 mL)で洗い込み、同温で約 1時間加熱撹拌した。 8 °C冷却に変更し、 Ν,Ν-ジイソプロピルェチルァミン（56.01 g, 0.742 mol)を投入、トルエン（280 mL)で洗い込んだ。 10分後、タメンヒドロペルォキシ ド（259.2 g, 1.422 mol)のトルエン（840 mL)溶液を 47分間で滴下し、 8 °Cで約 18.5時 間後攪拌した。冷却した 30% w/wチォ硫酸ナトリウム水溶液 (2240 g)を投入し、 12分 間攪拌し、水層を廃棄した。有機層に 4% w/w水酸化ナトリウム水溶液 (2240 g)を投 入し、攪拌、静置後、水層を分取し、 2-[[[4-(2,2-dimethyl-l,3-dioxan-5-yl)methoxy - 3,5- dimethylpyridin- 2- yl]methyl]sulfinyl]- 1H- benzimidazoleの保持時間の短い光 学異性体の水酸ィ匕ナトリウム水抽出液を茶黄色懸濁液として得た。トルエン (7840 mL )に 2- [[[4- (2,2- dimethyト 1,3- dioxan- 5- yl)methoxy- 3,5- dimethylpyridin- 2- yl]- meth yl]sulfinyl]-lH-benzimidazoleの保持時間の短い光学異性体-水酸化ナトリウム水抽 出液（2.98 kg)を投入、撹拌した。この混合物へ、攪拌下に 20% w/w酢酸水溶液 (40 0 mL)、 8% NaOH水溶液（50 mL)、 20% w/w酢酸水溶液 (8 mL)を順次投入し pH8.64 に調整し、静置、分液、水層を廃棄した。有機層を 5% w/w食塩水溶液 (2240 g)で洗 净、分液し、 2- [[[4- (2,2- dimethy卜 1 ,3- dioxan- 5- yl)methoxy- 3,5- dimethylpyridin- 2- yl]methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazoleの保持時間の短い光学異性体のトルエン抽出 液 (7.31 kg, 2— [[[4— (2,2— dimethyト 1,3— dioxan— 5— yl)methoxy— 3,5— dimethylpyridin— 2— yl]methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazoleの保持時間の短!、光学異性体 含有量 567.7 g , 1.322 mol)を茶黄色溶液として得た。
得られたトルエン抽出液に、室温で撹拌しながら 28.3%ナトリウムメトキシド-メタノール 溶液 (245.6 g, 1.286 mol)を 1分間で投入した。次いで、この溶液に、 tert-ブチルメチ ルエーテル (1120 mL)を 3分間で滴下、室温で撹拌、 6分後に結晶析出を確認、その まま約 30分間撹拌した。さらに、 tert-ブチルメチルエーテル（7840 mL)を 2時間 40分 間かけて滴下し、室温で終夜撹拌を継続した。
tert-ブチルメチルエーテルを滴下して約 13時間後に、析出した結晶を吸引濾取、ト ルェン / tert-ブチルメチルエーテル（1047 mL/1193 mL)でリンスした後、吸引乾燥 を 15分間行った。得られた湿体結晶を減圧乾燥 (40°C)し、目的物を得た。
収量： 546.8 g、含有率： 101.7%、含有量： 546.8 g (含有率 100%として）、収率： 90.9% ( 収量ベース）、 HPLC純度： 98.2%、鏡像体過剰率： 100% ee
く HPLC分析条件 (反応チェック、 HPLC純度測定、および定量） >
Column: YMC- Pack Pro C18 AS- 302 (5 μ m, 4.6mm x 150mm I.D.)
Eluent: A solution (MeCN/20mM AcONH4 aq. = 100/900 (v/v)), B solution (MeCN
/20mM AcONH4 aq. = 800/200 (v/v))
Flow rate: 1.0 mL/min
Detection: UV 254 nm
Oven temp.: 25 し
Sample temp.: 25 °C Gradient condition (time/B solution cone): 0.01 min/0%→25min/100%→30 min/100 %→30.01 min/0%→40 min/stop
RT = 14.1 min
く HPLC分析条件 (鏡像体過剰率） >
Column: DAICEL CHIRALPAK IA (4.6mm x 250mm I.D.)
Eluent: EtOH/MTBE = 150/850 (v/v)
Flow rate: 1.0 mL/ min
Detection: UV 284 nm
Oven temp.: 25 し
Sample temp.: 25 °C
(8)精製 2— [ [ [4— (2, 2 ジメチル— 1, 3 ジォキサン— 5—ィル)メトキシ— 3, 5 ージメチルピリジン 2—ィル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールの保 持時間の短い光学異性体のナトリウム塩
[化 370]
Figure imgf000293_0001
Na 粗 ^¾odium 2- [[[4- (2,2- mmethyト丄, 3- moxan- 5- yl)methoxy- «3,5- dimetnylpyndin- 2-yl]methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazoleの保持時間の短!、光学異性体 (536.8 g, 1.18 9 mol)にエタノール（1074 mL)をカ卩え、室温で溶解させ、さらに tert-ブチルメチルェ 一テル（1074 mL)を投入した。得られた溶液を、 Hyflo Super- Cel bed [107.4g,ェタノ ール / tert—ブチノレメチノレエーテノレ (1074 mL/1074 mL)、 tert—ブチルメチルエーテル (537 mL)で順次洗浄したもの]で吸引濾過し、エタノール/ tert-ブチルメチルエーテ ノレ（215 mL/ 215 mL)でリンスした。
得られた濾液を晶析容器へ移し、エタノール/ tert-ブチルメチルエーテル（54 mL/ 54 mL)で洗い込んだ後、室温で撹拌を開始した。 tert-ブチルメチルエーテル (1610 mL)を 6分間で滴下し、室温撹拌を継続した。 11分後、 tert-ブチルメチルエーテル (2 68 mL)を 2分間で滴下し、撹拌継続、 1分後に結晶析出を確認した。そのまま 31分間 室温撹拌した後、 tert-ブチルメチルエーテル (268 mL)を 9分間で滴下した。 8分間室 温撹拌後、さらに tert-ブチルメチルエーテル（8589 mL)を 1時間 10分かけて滴下し、 室温で撹拌を続けた。
tert-ブチルメチルエーテルを滴下終了してから約 22時間後に、窒素を吹きつけな がら、析出した結晶を吸引濾取、エタノール/ tert-ブチルメチルエーテル（107 mL/9 66 mL)、 tert-ブチルメチルエーテル（1074 mL)で順次洗浄し、 8分間吸引乾燥した。 得られた湿体結晶（584.54 g)のうち、 531.10gを、減圧乾燥 (50°C)し、 目的物を得た 収量： 419.6 g、 HPLC純度： 99.4%
く HPLC分析条件 (HPLC純度測定、および定量） >
Column: YMC- Pack Pro C18 AS- 302 (5 μ m, 4.6mm x 150mm I.D.)
Eluent: A solution (MeCN/20mM AcONH4 aq. = 100/900 (v/v)), B solution (MeCN
/20mM AcONH4 aq. = 800/200 (v/v))
Flow rate: 1.0 mL/min
Detection: UV 254 nm
Oven temp.: 25 °C
Sample temp.: 25 °C
Gradient condition (time/B solution cone): 0.01 min/0%→25min/100%→30 min/100 %→30.01 min/0%→40 min/stop
RT = 14.1 min
(製造例 1) 2- [ [ [4- [ (2, 2—ジメチル— 1, 3—ジォキサン— 5—ィル)メトキシ]— 3, 5 ジメチルビリジンー2 ィル]メチル]チォ] 1H べンズイミダゾール
[0809] [化 371]
Figure imgf000295_0001
[0810] (la)メタンスルホン酸 [4-[(2 , 2-ジメチル- 1 , 3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ] -3 , 5-ジメチ ルビリジン- 2-ィル]メチル
[0811] [化 372]
Figure imgf000295_0002
[0812] [4-[(2,2-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ]- 3,5-ジメチルビリジン- 2-ィル] メタノール (2.5g,水分含量 7.28%として 8.35mmol)をトルエンに溶解し共沸脱水を 2回 行った。残渣をテトラヒドロフラン (30ml)に溶解し、トリェチルァミン (2.33ml, 16.7mmol) を加え、窒素気流中氷冷撹拌しメタンスルホユルクロリド (0.766ml, lOmmol)を内温 11. 5°C以下で 2分間かけて滴下した。同条件で 13分撹拌し、反応液を酢酸ェチルで希 釈し飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、シリカ ゲル濾過し、濾液を減圧下濃縮して標記化合物 (2.8g, 93.3%)を淡橙色固体として得 た。
1H NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.33(3H, s), 1.37(3H, s), 2.07-2.15(1H, m), 2
6
.23(3H, s), 2.26(3H, s), 3.22(3H,s), 3.81(2H, dd, J=6, 12 Hz), 3.89(2H, d, J=7 Hz), 4.02(2H, dd, J=4, 12 Hz), 5.29(2H, s), 8.24(1H, s).
(11)) 2-[[[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジォキサン-5-ィル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン- 2-ィル]メチル]チォ] -1H-ベンズイミダゾール
[化 373]
Figure imgf000296_0001
メタンスルホン酸 [4-[(2,2-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ]- 3,5-ジメチル ピリジン- 2-ィル]メチル (500mg, 1.39mmol)、 2-メルカプトべンズイミダゾール (209mg, 1.39mmol)とテトラヒドロフラン (5ml)の混合物にトリェチルァミン (0.387ml, 2.78mmol)を 加え室温で 14時間 25分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にトルエンと 0.1 N水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え不溶物を濾去した。有機層を採り、水層をトルエンで 再抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し 、濾液を減圧濃縮した。残渣を n-ヘプタン/酢酸ェチル (1/1)に溶解し、シリカゲル力 ラムクロマトグラフィーに付し (溶出溶媒: n-ヘプタン/酢酸ェチル = 1/1→0/1)、標記 化合物 (549mg, 95.5%)を無色粘性油状物として得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.33(3H, s), 1.36(3H, s), 2.05-2.16(1H, m), 2 .20(3H, s), 2.28(3H, s)， 3.80(2H, dd, J=6, 12 Hz), 3.86(2H, d, J=7 Hz), 4.01(2H, dd , J=4, 12 Hz), 4.68(2H, s), 7.08-7.14(2H, m), 7.38 - 7.50(2H, m), 8.17(1H, s).
[0815] (製造例 2) 2— [ [ [4— [ (2, 2 ジメチル— 1, 3 ジォキサン— 5—ィル)メトキシ]— 3, 5 ジメチルピリジン 2 ィル]メチル]チォ] 1 H ベンズイミダゾール
[0816] [化 374]
Figure imgf000297_0001
[0817] (2a) 4-メチルベンゼンスルホン酸 [4-[(2,2-ジメチル- 1，3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ
]-3，5-ジメチルビリジン - 2-ィル]メチル
[0818] [化 375]
Figure imgf000297_0002
[4-[(2,2-ジメチル -1,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ] -3,5-ジメチルビリジン- 2-ィル] メタノール (738mg, 2.61mmol)のテトラヒドロフラン (30ml)溶液に粉状にした水酸ィ匕ナト リウム (313mg, 7.84mmol)をカ卩え、室温で 35分撹拌した。さらに氷冷下 10分撹拌し、 p- トルエンスルホ-ルクロリド (1.09g, 5.74mmol)を少量ずつ 1分間で加えた。室温で 17時 間 40分撹拌し、反応液をテトラヒドロフランで希釈し不溶物を濾去した。濾液にシリカ ゲルを加え濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し (溶出溶媒: n-ヘプ タン/酢酸ェチル = 1/1)、標記化合物 (l.OOg, 88%)を白色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.33(3H, s), 1.37(3H, s), 2.03— 2.11(1H, m), 2
6
.07(3H, s), 2.18(3H, s), 2.41(3H, s), 3.76- 3.81(4H, m), 4.00(2H, dd, J=4, 12 Hz), 5. 13(2H, s), 7.42(2H, d, J=8 Hz), 7.73(2H, d, J=8 Hz), 8.14(1H, s).
(21)) 2-[[[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジォキサン-5-ィル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン- 2-ィル]メチル]チォ] -1H-ベンズイミダゾール
[化 376]
Figure imgf000298_0001
4-メチルベンゼンスルホン酸 [4-[(2,2-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ]- 3, 5-ジメチルピリジン- 2-ィル]メチル (457mg, 1.05mmol)、 2-メルカプトべンズイミダゾー ル (158mg, 1.05mmol)とテトラヒドロフラン (5ml)の混合物にトリェチルァミン (0.293ml, 2. lmmol)を加え室温で 15時間 30分撹拌した。反応混合物にトルエンと希水酸化ナトリ ゥム水溶液を加え有機層を採った。水層をトルエンで再抽出した。有機層を合わせて 飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を n -ヘプタン/酢酸ェチル (1/1)に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し (溶 出溶媒: n-ヘプタン/酢酸ェチル = 1/1→0/1)、標記化合物 (419mg, 96.5%)を無色粘 性油状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.33(3Η, s), 1.36(3Η, s), 2.05-2.16(1Η, m), 2
6
.20(3Η, s), 2.28(3Η, s), 3.80(2Η, dd, J=6, 12 Hz), 3.86(2H, d, J=7 Hz), 4.01(2H, dd , J=4, 12 Hz), 4.68(2H, s), 7.08-7.14(2H, m), 7.38- 7.50(2H, m), 8.17(1H, s).
[0822] (製造例 3) 2— [ [ [4— [ (2, 2 ジメチル— 1, 3 ジォキサン— 5—ィル)メトキシ]— 3, 5 ジメチルビリジンー2 ィル]メチル]チォ] 1H べンズイミダゾール
[0823] [化 377]
Figure imgf000299_0001
[0824] (3a) 2- (クロロメチル) -[4-[(2,2-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ]- 3, 5-ジメ チルピリジン
[0825] [化 378]
Figure imgf000299_0002
[0826] [4-[(2,2-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ]- 3,5-ジメチルビリジン- 2-ィル] メタノール (800mg, 2.85mmol)のトルエン (16ml)溶液にトリェチルァミン (0.397ml, 2.85m mol)を加え窒素雰囲気下氷冷撹拌した。塩化チォ -ル (0.208ml, 2.85mmol)を 2分間 かけて内温 7.7°C以下で滴下した。室温で 20分撹拌した。氷冷下反応液を酢酸ェチ ルで希釈し、飽和重曹水、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、シリ 力ゲル濾過し、濾液を減圧下濃縮して標記化合物 (0.837g, 98%)を淡褐色油状物と して得た。
JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.33(3H, s), 1.37(3H, s), 2.05-2.16(1H, m), 2
6
.21(3H, s), 2.28(3H, s), 3.81(2H, dd, J=6, 12 Hz), 3.88(2H, d, J=7 Hz), 4.01(2H, dd , J=4, 12 Hz), 4.76(2H, s), 8.19(1H, s).
(31)) 2-[[[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジォキサン-5-ィル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン- 2-ィル]メチル]チォ] -1H-ベンズイミダゾール
[0827] [化 379]
Figure imgf000300_0001
[0828] 2- (クロロメチル) -[4-[(2, 2-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ]- 3,5-ジメチル ピリジン (837mg, 2.79mmol)、 2-メルカプトべンズイミダゾール (419mg, 2.79mmol)と水 酸化ナトリウム (223mg, 5.58mmol)の混合物にメタノール (20ml)をカ卩ぇ室温で 12時間 55 分撹拌した。反応液を減圧下濃縮し残渣にトルエンと 0.1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液を 加え不溶物を濾去し有機層を採った。水層をトルエンで再抽出した。有機層を合わ せて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残 渣を n-ヘプタン/酢酸ェチル (1/1)に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付 し (溶出溶媒: n-ヘプタン/酢酸ェチル = 1/1→0/1)、標記化合物 (980mg, 84.9%)を白 色泡状物質として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.33(3Η, s), 1.36(3Η, s), 2.05-2.16(1Η, m), 2
6
.20(3Η, s), 2.28(3Η, s), 3.81(2Η, dd, J=6, 12 Hz), 3.86(2H, d, J=7 Hz), 4.01(2H, dd , J=4, 12 Hz), 4.68(2H, s), 7.08-7.14(2H, m), 7.38- 7.50(2H, m), 8.17(1H, s).
[0829] (製造例 4) 2— [ [ [4— [ (2, 2 ジメチル— 1, 3 ジォキサン— 5—ィル)メトキシ]
- 3, 5 ジメチルビリジンー2 ィル]メチル]チォ] 1H べンズイミダゾール
[0830] [化 380]
Figure imgf000301_0001
[0831] (4a)酢酸 [4-[(2, 2-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ]- 3,5-ジメチルビリジン-
2-ィノレ]メチル
[0832] [化 381]
Figure imgf000301_0002
[0833] 4-[(2, 2-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ] -2,3,5-トリメチルピリジン 1-ォキシ ド (10.5g, 37.4mmol)を無水酢酸 (lOOmL)に溶解し、 85°Cにて 1.5時間撹拌した。反応 液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n-ヘプタン/酢酸 ェチル = 1/1→0/1)により精製し、望みのフラクションを濃縮することにより標記化合 物 (6.1g, 50.4%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.31(3H, s), 1.35(3H, s), 2.04(3H, s), 2.05—2.
6
13(1H, m), 2.17(3H, s), 2.19(3H, s), 3.79(2H, dd, J=6, 12 Hz), 3.85(2H, d, J=7 Hz), 4.00(2H, dd, J=4, 12 Hz), 5.09(2H, s), 8.17(1H, s).
(41)) 2-[[[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジォキサン-5-ィル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン- 2-ィル]メチル]チォ] -1H-ベンズイミダゾール
[0834] [化 382]
Figure imgf000302_0001
[0835] カリウム t-ブトキシド (262mg, 2.33mmol)と 2-メルカプトべンズイミダゾール (349mg, 2.
33mmol)のジメチルスルホキシド (10ml)溶液に酢酸 [4-[(2,2-ジメチル- 1,3-ジォキサン -5-ィル)メトキシ]- 3,5-ジメチルビリジン- 2-ィル]メチル (500mg, 1.55mmol)をカ卩ぇ窒素 雰囲気下 150°Cで 3時間 10分撹拌した。反応液を室温に戻し、トルエンで希釈し希水 酸ィ匕ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を 減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： n-ヘプタン/酢 酸ェチル = 1/1)に 2回付し、標記化合物 (441mg, 68.8%)を白色泡状物質として得た。 JH NMR(400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.33(3H, s), 1.36(3H, s), 2.05-2.16(1H, m), 2 .20(3H, s), 2.28(3H, s), 3.80(2H, dd, J=6, 12 Hz), 3.86(2H, d, J=7 Hz), 4.01(2H, dd , J=4, 12 Hz), 4.68(2H, s), 7.08-7.14(2H, m), 7.38- 7.50(2H, m), 8.17(1H, s).
[0836] (試験例 1)慢性胃瘻管装着犬における胃酸分泌抑制効果
(1)方法
慢性胃瘻管を装着した大型犬 (体重約 14〜19kg)を用い、実施例化合物の胃酸分 泌抑制作用及び胃酸分泌抑制作用持続を検討した。実験は 2日間にわたって実施 した。第 1日目はヒスタミン (50または 75 gZkgZh)を 3時間静脈内持続投与した条 件下で 20分毎に胃液を回収した。ヒスタミン投与開始 1時間後、 0.5%メチルセルロース 溶液に懸濁または溶解した実施例化合物を 0.1ml/kgの容量で十二指腸内に留置し たカテーテルを介して投与した。その後 2時間にわたり実施例化合物の胃酸分泌抑 制作用を検討した。第 2日目（実施例化合物投与 24時間後）はヒスタミンを 2時間静脈 内持続投与した条件下で、 20分毎に胃液を回収し胃酸分泌抑制作用持続を検討し た。胃液量を測定後、 0.5mlの胃液をサンプリングし、 0.04mol/lの水酸ィ匕ナトリウム溶 液で PH7.0まで中和滴定し酸濃度を測定した。胃液量に酸濃度を乗じ胃酸排出量を 求めた。胃酸分泌抑制作用は第 1日目の胃酸分泌抑制率 (%)で評価した。以下に示 す式より胃酸分泌抑制作用（%)を求めた。例数 2以上の場合、全ての例数の平均値 を求め示した。
胃酸分泌抑制作用（%) =(A-B)/A X 100
[A] :ヒスタミン投与開始 40分後から 1時間後までの 20分間の胃酸排出量
[B] :実施例化合物投与 1時間 40分後から 2時間後までの 20分間の胃酸排出量 胃酸分泌抑制作用持続は第 2日目の胃酸分泌抑制率 (%)で評価した。以下に示す 式より胃酸分泌抑制作用持続 (%)を求めた。
胃酸分泌抑制作用持続 (%) = (C-D) /C X 100
[C]：第 1日目のヒスタミン投与開始から 1時間後までの総胃酸排出量
[D]：第 2日目のヒスタミン投与開始から 1時間後までの総胃酸排出量 (2)結果
[0837] [表 1]
Figure imgf000304_0001
[0838] [表 2]
Figure imgf000304_0002
[0839] [表 3]
Figure imgf000305_0001
(製剤例 1)カプセル剤
2- [ [ [4-(2, 2 ジメチル一 1, 3 ジォキサン一 5—ィル)メトキシ一 3, 5 ジメチ ルビリジン 2—ィル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾール ナトリウム塩 (以下、化合物 A) 30. 0g、ェチルセルロース（商品名：エトセル、ダウケミカル社） 8 . lg及びヒドロキシプロピルセルロース（商品名： HPC—L、信越ィ匕学工業） 16. 2gを 、 489gの無水エタノールに溶解した。この溶液をワースタ一型流動層造粒コーティン グ機（商品名：マルチプレックス、パゥレック）を使用して、核物質であるノンバレル 10 8 (商品名、フロイント産業） 500. lgにコーティングし乾燥させ、顆粒を得た。
次にェチルセルロース（商品名：エトセル、ダウケミカル社) 48. 6g及びヒドロキシプ 口ピルセルロース（商品名： HPC— L、信越化学工業） 291. 9gを、 6860gの無水ェ タノールに溶解させ、さらにステアリン酸マグネシウム（マリンクロット社） 136. 8gを分 散させたコーティング液で、上記の顆粒 554. 4gにコーティングし乾燥させ、中間層 被覆顆粒を得た。
さらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名： HP— 55S、信越化 学工業) 460. 2g及びジァセチルイ匕モノグリセリド（商品名：マイバセット、タエスト'ィ ンターナショナル社) 45. 3gを、 11045gの 80%エタノール水溶液に溶解させ、さら にタルク（商品名：タルク、松村産業 (株)） 42. 3g、酸化チタン (商品名： Titanium (I V) Oxide, MERCK) 24. 3gを分散させた後、上記の中間層被覆顆粒 1031. 7gに コーティングし乾燥させ、腸溶性顆粒を得た。
上記の腸溶性顆粒 1603. 8gに、軽質無水ケィ酸 (商品名：日本薬局方 AEROS IL— 200、 日本ァエロジル (株）） 15. 0g及びタルク（商品名：ハイフィラー # 17、松 村産業 (株)） 15. 0gを加え、容器型混合機 (商品名： 2Z5L容器型混合機、東洋パ ッキング (株)）を使用して混合し、化合物 Aとして 1カプセル当たり lmgとなるように力 プセルに充填した。
(製剤例 2)カプセル剤
製剤例 1と同様の方法で、下記の処方により顆粒を製造し、 1カプセル当たりィ匕合 物 Aとして 10mgとなるようにカプセルに充填した。
[表 4]
成 分
ノンパレノレ 108 465. 0
化合物 A 500. 0 ェチノレセノレ口—ス 135. 0 HPC-L 270. 0 中間層
ェチノレセノレロ——ス 40. 0
HP C-L 240. 0 ステアリン酸 Mg 1 12. 5 外層
HP- 55 S 380. 0 マイバセット 37. 5 タルク 35. 0 酸化チタン 20. 0
AEROS I L-200 30. 0 タルク 30. 0 単 ： g
[0842] ノンバレル 103 (商品名 フロイント産業）、
産業上の利用可能性
[0843] 本発明の化合物は、優れた胃酸分泌抑制作用を有し、より胃酸分泌抑制作用の持 続性に富み、より安全で、適度な物理化学的な安定性を有するので、医薬、特に胃 酸に起因する疾患または症状の治療または予防に有用な医薬となり得る。

Claims

請求の範囲
[1] 一般式
[化 1]
Figure imgf000308_0001
(1)
(式中、 R1および R3は、同一または異なって、水素原子または C 1—6アルキル基を 示し、 R2は、それぞれ下記 A1群カゝら選ばれる 1乃至 4個の基を有していてもよい、 式
[化 2]
Figure imgf000309_0001
で表される基を示し、
R4、 R5、 R6および R7は、同一または異なって、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、 C1— 6ハロアルキル基、 C1— 6アルコキシまたは C1— 6ハロア ルコキシ基を示すか、あるいは、 R5および R6が一緒になつて、メチレンジォキシ基ま たはエチレンジォキシ基を示し、 W1は、単結合または炭素数 1乃至 8個の直鎖もしく は分枝鎖のアルキレン基を示し、 W2は、水素原子、 C1 6アルキル基またはハロゲ ン原子を示し (但し、 W2は、ベンゼン環上に 1ないし 3個、同一または異なって存在 することができる。）、 nlは、 1乃至 5を示し、 n2は、 1乃至 4を示し、 n3は、 1乃至 6を 示す。 )で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
<A1群 >
ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、 C 1—6アルコキシ基、 C 1—6ハロアルキル基、 C1 6アルコキシ C1 6アルキル基および水酸基。 [2] Rlが、水素原子またはメチル基である、請求項 1記載の化合物もしくはその塩また はそれらの溶媒和物。
[3] R1が、メチル基である、請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒 和物。
[4] R2力 それぞれ下記 A2群力も選ばれる 1または 2個の基を有していてもよい、
[化 3]
Figure imgf000310_0001
で表される基 (W2は、水素原子、 C1 6アルキル基またはハロゲン原子を示し (但し 、 W2は、ベンゼン環上に 1ないし 3個、同一または異なって存在することができる。 ) 、 nlは、 1乃至 5を示し、 n2は、 1乃至 4を示し、 n3は、 1乃至 6を示す。）である、請求 項 1乃至 3のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物
<A2群 > フッ素原子、メチル基、ェチル基、プロピル基、メトキシ基およびモノフル
Figure imgf000311_0001
で表される基である、請求項 1乃至 3のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩 またはそれらの溶媒和物。
R2が、 [化 5]
Figure imgf000312_0001
で表される基である、請求項 1乃至 3のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩 またはそれらの溶媒和物。
[7] R3が、水素原子またはメチル基である、請求項 1乃至 6のいずれか一項に記載の 化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
[8] R3が、メチル基である、請求項 1乃至 6のいずれか一項に記載の化合物もしくはそ の塩またはそれらの溶媒和物。
[9] R4力 水素原子、水酸基、メチル基、ェチル基、メトキシ基、エトキシ基またはフッ 素原子である、請求項 1乃至 8のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩また はそれらの溶媒和物。
[10] R4力 水素原子、メチル基またはフッ素原子である、請求項 1乃至 8のいずれか一 項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
[11] R4が、水素原子である、請求項 1乃至 8のいずれか一項に記載の化合物もしくはそ の塩またはそれらの溶媒和物。
[12] R5が、水素原子、水酸基、メチル基、ェチル基、メトキシ基、エトキシ基またはフッ 素原子である、請求項 1乃至 11のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩また はそれらの溶媒和物。
[13] R5力 水素原子、メチル基またはフッ素原子である、請求項 1乃至 11のいずれか 一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
[14] R5が、水素原子である、請求項 1乃至 11のいずれか一項に記載の化合物もしくは その塩またはそれらの溶媒和物。
[15] R6力 水素原子、水酸基、メチル基、ェチル基、メトキシ基、エトキシ基またはフッ 素原子である、請求項 1乃至 14のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩また はそれらの溶媒和物。
[16] R6力 水素原子、メチル基またはフッ素原子である、請求項 1乃至 14のいずれか 一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
[17] R6力 水素原子である、請求項 1乃至 14のいずれか一項に記載の化合物もしくは その塩またはそれらの溶媒和物。
[18] R7が、水素原子、水酸基、メチル基、ェチル基、メトキシ基、エトキシ基またはフッ 素原子である、請求項 1乃至 17のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩また はそれらの溶媒和物。
[19] R7力 水素原子、メチル基またはフッ素原子である、請求項 1乃至 17のいずれか 一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
[20] R7が、水素原子である、請求項 1乃至 17のいずれか一項に記載の化合物もしくは その塩またはそれらの溶媒和物。
[21] W1力 単結合、メチレン基またはエチレン基である、請求項 1乃至 20のいずれか 一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
[22] W1が、メチレン基である、請求項 1乃至 20のいずれか一項に記載の化合物もしく はその塩またはそれらの溶媒和物。
[23] W2が、すべて水素原子である、請求項 1乃至 4に記載の化合物もしくはその塩また はそれらの溶媒和物。
[24] nl力 1乃至 3である、請求項 1乃至 4に記載の化合物もしくはその塩またはそれら の溶媒和物。
[25] nl力 1または 2である、請求項 1乃至 4に記載の化合物もしくはその塩またはそれ らの溶媒和物。
[26] n2が、 1または 2である、請求項 1乃至 4に記載の化合物もしくはその塩またはそれ らの溶媒和物。
[27] n3が、 1乃至 4である、請求項 1乃至 4に記載の化合物もしくはその塩またはそれら の溶媒和物。
n3が、 1または 2である、請求項 1乃至 4に記載の化合物もしくはその塩またはそれら の溶媒和物。
下記化合物群力 選択される 1つの化合物である、請求項 1に記載の化合物もしく はその塩またはそれらの溶媒和物：
2— [[[4 [(5, 5 ジメチルー 1, 3 ジォキサン一 2—ィル)メトキシ]— 3—メチルビ リジン一 2—ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾール、
2— [[[4 (5, 7 ジォキサスピロ [2.5]ォクタ一 6—ィルメトキシ)一 3—メチルピリジ ン 2—ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾール、
2— [[[3—メチル 4— (1, 5, 9 トリオキサスピロ [5.5]ゥンデ力一 3—ィルメトキ シ）ピリジン 2—ィル]メチル]スルフィエル]— 1H—ベンズイミダゾール、
2-[[[4-[(2, 2 ジメチル一 1, 3 ジォキサン一 5—ィル)メトキシ]— 3, 5 ジ メチルピリジン 2—ィル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾール、
2—[[[3—メチルー4 [2—（8—メチルー1, 4, 7, 9ーテトラオキサスピロ [4.5] デカ 8 ィル）エトキシ]ピリジン 2 ィル]メチル]スルフィエル] 1H ベンズィ ミダゾ一ノレ、
2-[[[4-(5, 9 ジォキサスピロ [3.5]ノナ一 7—ィルォキシ）ピリジン一 2—ィル ]メチル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾール、
2—[[[4 [2—（8—ェチルー1, 4, 7, 9ーテトラオキサスピロ [4.5]デカー 8—ィ ル）エトキシ]—3—メチルピリジン— 2—ィル]メチル]スルフィエル]— 1H ベンズィ ミダゾ一ノレ、
2-[[[4- (1, 3 ジォキソラン一 4—ィルメトキシ） 3—メチルピリジン一 2—ィル ]メチル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾール、
2- [ [ [4- [ [2, 2-ビス（フルォロメチル） -1, 3-ジォキサン- 5-ィル]メトキシ] -3-メチ ルピリジン- 2-ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾール、
2-[[[4-(5, 9 ジォキサスピロ [3.5]ノナ一 7—ィルォキシ） 3—メチルピリジ ン— 2—ィル]メチル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾール、
2- [[[4- [ (2-メトキシ- 1, 3-ジォキサン- 5-ィル)メトキシ] -3-メチルピリジン- 2-ィ ル]メチル]スルフィエル] - 1H-ベンズイミダゾール、
2—[[[3—メチルー4 [(8—メチルー1, 4, 7, 9ーテトラオキサスピロ [4.5]デカ —8—ィル)メトキシ]ピリジン— 2—ィル]メチル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾ 一ノレ、
2-[[[4-(5, 9 ジォキサスピロ [3.5]ノナ- 7-ィルメトキシ）ピリジン一 2—ィル] メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールおよび
2-[[[4-[(5, 5-ジフルオロー 1, 3 ジォキサンー2 ィル)メトキシ]— 3—メチ ルピリジン 2—ィル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾール。
[30] 2-[[[4-[(5, 5 ジメチル一 1, 3 ジォキサン一 2—ィル)メトキシ]— 3—メチル ピリジン一 2—ィル]メチル]スルフィエル] -1H-ベンズイミダゾールもしくはその塩ま たはそれらの溶媒和物。
[31] 2-[[[4-(5, 7 ジォキサスピロ [2.5]ォクタ一 6—ィルメトキシ)一 3—メチルピリ ジン一 2—ィル]メチル]スルフィエル] - 1H—ベンズイミダゾールもしくはその塩また はそれらの溶媒和物。
[32] 2— [[[3—メチル 4— (1, 5, 9 トリオキサスピロ [5.5]ゥンデ力一 3—ィルメトキ シ）ピリジン 2—ィル]メチル]スルフィエル]— 1H—ベンズイミダゾールもしくはその 塩またはそれらの溶媒和物。
[33] 2-[[[4-[(2, 2 ジメチル一 1, 3 ジォキサン一 5—ィル)メトキシ]— 3, 5 ジ メチルピリジン 2—ィル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールもしくは その塩またはそれらの溶媒和物。
[34] 請求項 1乃至 33のいずれか一項の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物 を含有する、医薬。
[35] 請求項 1乃至 33のいずれか一項の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物 を含有する、胃酸分泌抑制剤。
[36] 請求項 1乃至 33のいずれか一項の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物 を含有する、胃酸に起因する疾患または症状の治療または予防剤。
追加分
[37] 胃酸に起因する疾患または症状が、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性 食道炎、 Zollinger-Ellison症候群、症候性逆流性食道炎、内視鏡陰性逆流性食道炎 、非びらん性逆流性食道炎、胃食道逆流症、 NUD (Non-Ulcer Dyspepsia) ,咽喉頭 異常、 Barrett食道、 NSAID潰瘍、胃炎、胃出血、出血性胃炎、消化管出血、消化性 潰瘍、出血性潰瘍、ストレス潰瘍、胃過酸症、消化不良、胃不全、高齢者潰瘍、難治 性潰瘍、急性胃粘膜病変、胸焼け、睡眠時無呼吸症時の胸焼け、歯ぎしり、胃痛、 胃もたれ、むかつき、吐き気、顎関節症または胃びらんである、請求項 36の治療また は予防剤。
[38] 胃酸に起因する疾患または症状が、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性 食道炎、 Zollinger-Ellison症候群、症候性逆流性食道炎、内視鏡陰性逆流性食道炎 、非びらん性逆流性食道炎または急性胃粘膜病変である、請求項 36の治療または 予防剤。
[39] 胃酸に起因する疾患または症状が、逆流性食道炎または症候性逆流性食道炎で ある、請求項 36の治療または予防剤。
[40] 胃酸に起因する疾患が、胃潰瘍または十二指腸潰瘍である、請求項 36の治療また は予防剤。
[41] 請求項 1乃至 33のいずれか一項の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物 を含有する、胃内へリコパクター 'ピロリ菌の除菌剤または除菌補助剤。
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