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WO2006025475A1 - 新規なカルバペネム化合物 - Google Patents

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Publication number
WO2006025475A1
WO2006025475A1 PCT/JP2005/015972 JP2005015972W WO2006025475A1 WO 2006025475 A1 WO2006025475 A1 WO 2006025475A1 JP 2005015972 W JP2005015972 W JP 2005015972W WO 2006025475 A1 WO2006025475 A1 WO 2006025475A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
oxo
compound
alkyl
group
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2005/015972
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Makoto Sunagawa
Akira Sasaki
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Pharma Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd, Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd filed Critical Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority to US11/661,662 priority Critical patent/US20070265242A1/en
Priority to EP05775867A priority patent/EP1785426A4/en
Priority to CA002577924A priority patent/CA2577924A1/en
Priority to JP2006532773A priority patent/JPWO2006025475A1/ja
Publication of WO2006025475A1 publication Critical patent/WO2006025475A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to a novel force rubapenem compound. Specifically, a force ruba in which the second ring structure and a fused ring are directly substituted at the 3-position of the parent nucleus 7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-en. It relates to penem compounds. Furthermore, it is related with the antibacterial agent which contains these as an active ingredient.
  • PBP penicillin-binding protein
  • PRSP penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae
  • BBN AR 13 ratatames non-producing ampicillin-resistant Haemophilus influenzae
  • This compound has a structural feature of a side-chain moiety condensed via a carbon-carbon bond, and it is still a prodrug for improving oral absorption. It is unknown.
  • various 1 18 -methylcarbapenem compounds are known (for example, Patent Documents 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, and Non-Patent Document 1). Both of these are side groups via 1-methyl group and sulfide bond, which are thought to contribute to the improvement of chemical stability and in vivo stability. It has a chain moiety and is a prodrug in order to improve oral absorption.
  • Patent Documents 2 and 3 it is still unclear as to the safety of the force being clinically tested.
  • force rubapenem compounds having an aryl ring via a carbon-carbon bond as a side chain structure are also known in the 1980s (for example, Patent Documents 8, 9, 10, Non-Patent Document 2,
  • Patent Documents 11 to 13 are patent applications related to oral preparations, the 3-position side chain of 7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-en, which is the mother nucleus, is a monocyclic structure. Limited to (benzene ring, thiophene ring or pyridine ring). As a powerful rubapenem compound in which the 3-position side chain is a bicyclo structure with a benzene ring, a compound having a naphthalene ring (for example, Patent Documents 14 to 17) is known. For other types of bicyclo rings, It is not mentioned at all and is not applied as an oral preparation! Therefore, the power rubapenem derivative having a substitution pattern included in the present invention is novel.
  • Patent Literature l WO92 / 03437
  • Patent Document 2 JP-A-2-49783
  • Patent Document 3 JP-A-8-53453
  • Patent Document 4 W098 / 34936
  • Patent Document 5 W099 / 57121
  • Patent Document 6 JP-A-4-279588
  • Patent Document 7 Japanese Patent Laid-Open No. 2-223587
  • Patent Document 8 US Patent US4543257
  • Patent Document 9 US Patent US4775669
  • Patent Document 10 US Patent US5258509
  • Patent Document 11 WO02 / 053566
  • Patent Document 12 WO03 / 040146
  • Patent Document 13 WO03 / 089431
  • Patent Document 14 US Patent US5006519
  • Patent Document 15 US Patent US5032587
  • Patent Document 16 European Patent EP466253
  • Patent Document 17 European Patent EP466254
  • Non-patent document 1 Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Mar. 1999, p460-464
  • Non-patent document 2 Tetrahedron, 1983, No. 39, p2531-2549
  • Non-Patent Document 3 Journal of Medicinal Chemistry, 1987, No. 30, p871-880
  • the present invention has a wide range of Gram-positive and Gram-negative bacteria, especially penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae (PRSP) and 13-Lactamase non-producing ability, which has recently been observed to increase the frequency of isolation.
  • PRSP penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae
  • 13-Lactamase non-producing ability which has recently been observed to increase the frequency of isolation.
  • PBP penicillin-binding protein
  • BBNAR ampicillin-resistant Haemophilus influenzae
  • the purpose is to provide penem drugs.
  • the present invention has been found to have a strong antibacterial activity and to have excellent resistance to renal dehydrobeptidase, and the present invention has been completed.
  • R 1 represents C—C alkyl or C—C alkyl substituted with a hydroxyl group
  • R represents a hydrogen atom or a group that is hydrolyzed in vivo to form a carboxyl group
  • A represents the formula [la]:
  • E represents a 5- to 7-membered ring (excluding the benzene ring) which may contain 1 to 3 heteroatoms that form a bicyclo structure with the benzene ring
  • Y represents a hydrogen atom, C — C alkyl
  • C 1 C represents alkoxy, trifluoromethoxy, a halogen atom or cyan.
  • the group that is hydrolyzed in vivo to generate a carboxyl group is a C—C alkyl group.
  • a C 1 C alkyloxyalkyl group the formula [2]:
  • R 2 represents a hydrogen atom or C 1 -C alkyl
  • IT is an optionally substituted C
  • n 0 or
  • R 4 represents a hydrogen atom or C—C alkyl
  • R 5 represents a hydrogen atom, C—C alkyl
  • c -c represents cycloalkyl or phenyl.
  • A is the formula [lb]:
  • X 1 is —O, 1 NR 6 — (R 6 is a hydrogen atom, a group that is metabolized in vivo to produce an imino group or substituted) C—C
  • R 7 is a hydrogen atom, a group that is metabolized in vivo to produce an imino group or an optionally substituted C 2 -C Alkyl
  • a powerful rubapenem compound or a salt acceptable as a pharmaceutical product thereof according to any one of the above (1) to (4);
  • X 1 is —O or methylene
  • X 2 is — NR 7 — (R 7 has the same meaning as in (5) above. is there. )
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof as described in (5) above;
  • ⁇ is —NR 6 — (R 6 has the same meaning as in (5) above), X 2 is —O— or methylene. Its pharmaceutically acceptable salts;
  • X 3 is —O—, —NR.
  • R 8 is a hydrogen atom, metabolized in vivo to form an imino group
  • the resulting group or substituted! May represent C—C alkyl) or methylene, provided that when X 3 is —O—, X
  • ( ⁇ ) ⁇ 1 is — NR 6 — (R 6 has the same meaning as in (5) above), X 2 , and X 3 is — ⁇ —.
  • An oral pharmaceutical comprising the active rubapenem compound according to any one of (1) to (11) above or an acceptable salt thereof as an active ingredient;
  • an antibacterial agent comprising as an active ingredient a powerful rubapenem compound or a salt acceptable as a pharmaceutical product thereof according to any one of (1) to (11) above;
  • An oral antibacterial agent comprising as an active ingredient the powerful rubapenem compound according to any one of the above (1) to (11) or a salt acceptable as a pharmaceutical product thereof;
  • a wide range of Gram-positive bacteria and Gram-negative bacteria particularly penicillin-resistant pneumococci (PRSP) and ⁇ -ratatamease non-proliferation, which have been observed to increase in frequency in recent years and have become a major clinical problem.
  • PRSP penicillin-resistant pneumococci
  • ⁇ -ratatamease non-proliferation which have been observed to increase in frequency in recent years and have become a major clinical problem.
  • Existing ampicillin-resistant proteins such as ampicillin-resistant Haemophilus influenzae (BLNAR) mutations—excellent antibacterial activity and high oral absorbability against influenza bacteria that have gained widespread resistance to ratatam. It has become possible to provide carbapenem drugs.
  • a first aspect of the present invention relates to the above-mentioned force rubapenem compound.
  • C—C alkyl for R 1 is, for example, methyl, ethyl, n-propyl or
  • Examples thereof include linear or branched ones having 1 to 3 carbon atoms such as isopropyl. Preferred are ethyl or isopropyl.
  • Examples of “C—C alkyl substituted with a hydroxyl group” in R 1 include hydroxy
  • Examples thereof include those having 1 to 3 carbon atoms such as til, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxy-1-methinoreethinole or 1-hydroxypropyl. Suitable are 1 hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl or 1 hydroxy 1 methylethyl. Particularly preferred is 1-hydroxyethyl.
  • C-C alkyl in Y is, for example, methyl, ethyl, n-propyl, iso
  • Examples include propyl, n-butyl, isobutyl or tert butyl. Suitable examples include methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl. Particularly preferred are methyl or ethyl.
  • C—C alkoxy examples include, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom, and a preferable example is a fluorine atom or a chlorine atom.
  • the ring structure in E includes any one to three heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur nuclear atom, and may be a monocyclic non-cyclic group consisting of 5 or 7 members.
  • An aromatic ring or an aromatic ring may be mentioned, and those shown below are preferred.
  • R 9 and R 1G independently represent a substituent on the nitrogen atom, and each of the above rings is an arbitrary ethylene and is condensed with a benzene ring to form a bicyclo ring.
  • a substituent exists on the nitrogen atom.
  • the substituent include a hydrogen atom, a protecting group for an amino group, a protecting group for an amide group, and a metabolic group in vivo.
  • Examples thereof include straight-chain or branched ones having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl or t-butyl.
  • C—C alkyloxy examples include methyloxy, ethyloxy, and n-propyl.
  • Examples of the “c—C alkylcarboxoxy” include, for example, methylcarboxoxy.
  • C—C alkyloxycarbol examples include
  • Examples of “ru” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • Examples of the “halogen atom” include a fluorine atom, a chlorine atom, an iodine atom or an iodine atom, and preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom.
  • Examples of the “c-C alkylamino” include methylamino acetylamino.
  • Examples of “) amino” include dimethylamino-containing dimethylamino-containing di-n-propylamino or diisopropylpyramino.
  • Examples of the “C—C alkylaminocarbol” include methyl
  • Examples include aminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl or isopropylaminocarbonyl. “Di (C C alkyl) aminocarbol”
  • group that is metabolized in vivo to generate an imino group is hydrolyzed in vivo. Any group can be used as long as it produces an imino group, and examples include groups used for derivatization into a group of compounds collectively called prodrugs. Preferred are 2-oxo-1,3-dioxol-4yl) methyl, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyl, (5-t-butyl-2-oxo-1,3-dioxol-4yl).
  • the "group that is hydrolyzed in vivo to generate a carboxyl group” includes those that are slightly hydrolyzed to generate a carboxyl group in vivo, and includes prodrugs. And groups used for derivatization into a group of compounds generically named. Specifically, C—C alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl.
  • C C_alkyloxyalkyl groups such as methoxymethyl, ethoxymethyl, 2-methoxyethyl or 2-methoxyethoxymethyl, formula [2]:
  • R 2 represents a hydrogen atom or C—C alkyl.
  • R 3 may be substituted C
  • —C represents alkyl or optionally substituted C C cycloalkyl.
  • n is 0
  • R 4 represents a hydrogen atom or C—C alkyl
  • R 5 represents a hydrogen atom, C—C alkyl
  • C—C alkyl in R 2 is, for example, methyl, ethyl, n
  • Examples thereof include linear or branched ones having 1 to 6 carbon atoms such as propyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl or n-xyl.
  • methyl is exemplified “C—C alkyl” in R 3 includes, for example, methyl, ethyl, n-propyl,
  • Examples thereof include those having a straight chain or branched chain carbon number of 1 to L0 such as sobutinole, tert-butinole, n-pentinole, n-hexynole, n-heptinole, n-octinole, n nonyl or ndecyl.
  • methyl, ethyl, n-propyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl or n-hexyl is used.
  • C—C cycloalkyl in R 3
  • Examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclonor, cyclodecyl and the like.
  • cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl is used.
  • R 3 examples include, for example, cyclo
  • C—C cycloa ter such as propyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl
  • C cycloalkyl examples include methyl, ethyl, n-propyl, iso
  • Examples thereof include linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms such as butyl, tert-butyl, n pentyl or n xyl.
  • methyl or ethyl is used.
  • bivaloyloxymethyl, acetyloxymethyl, cyclohexylacetyloxymethyl, 1-methylcyclohexylcarboxymethyl, ethoxycarbonyloxy-1-ethyl or Cyclohexyloxy force Luponoxy-1-ethyl and the like can be mentioned, and particularly preferred is bivalyloxy And methyl.
  • C—C alkyl in R 4 includes methyl, ethyl, propyl,
  • Examples include isopropyl and butyl.
  • C 1 -C alkyl in R 5 methyl
  • Examples include oral propyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • Another preferred example of the “group that is hydrolyzed in vivo to generate a carboxyl group” includes phthalidyl and the like.
  • protecting groups can be used as the protecting group for carboxyl, and preferably, for example, linear or branched C—C alkyl such as methyl, ethyl, isopropyl or tert-butyl,
  • 2-iodinated chill or 2, 2, 2-trichrome mouth preferably, for example, 2-iodinated chill or 2, 2, 2-trichrome mouth
  • CC halogenoalkyl such as ethyl, such as methoxymethyl, ethoxymethyl or
  • C—C alkyloxymethyl such as sobutoxymethyl, such as acetyloxymethyl
  • alkyloxycarboxyl of cC such as til, such as benzyl
  • P Aralkyl groups such as methoxybenzyl, o-trobenzyl or -trobenzyl, for example C-C alkaryl such as araryl or 3-methylaryl, benzhydryl, phthalyl
  • Zyl (2 oxo-1,3 dioxol-4-yl) methyl, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyl, (5-t-butyl-2-oxo-1,3-dioxol 4 yl) And methyl or (5-phenyl-2-oxo-1,3 dioxol-4-yl) methyl and the like.
  • a protecting group for a hydroxyl group a protecting group for an amino group and an amide group, various commonly used protecting groups can be used. For example, C—C such as tert-butoxycarbonyl is preferred.
  • Alkyloxycarbons such as 2-iodinated toxoxycarbons or 2, 2, 2—
  • C1-C alkenyloxy force of substituted or unsubstituted C1-C5 halogenoalkyloxycarbol such as trichloro-epoxy ethoxycarbol, for example, aryloxycarbon
  • Rubonyl for example, benzyloxycarbol, p-methoxybenzyloxycarbol
  • O-trobenzyloxycarbol or aralkyloxycarbol such as -trobenzyloxycarbol, for example, trialkylsilyl such as trimethylsilyl, triethylsilyl or tert-butyldimethylsilyl.
  • trialkylsilyl such as trimethylsilyl, triethylsilyl or tert-butyldimethylsilyl.
  • various protecting groups that can be hydrolyzed in vivo to form a hydroxyl group, an amino group, and a Z or amide group can be used.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the strong rubapenem compound of the present invention include a conventional non-toxic salt.
  • a conventional non-toxic salt for example, as a salt of a carboxyl group present in a molecule, for example, an inorganic base salt such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt or ammonium salt, or for example, triethylammonium salt.
  • organic base salts such as pyridinium salt and diisopropyl ammonium salt.
  • an inorganic acid salt such as hydrochloride, sulfate or phosphate, or for example, formate, acetate, oxalate, methanesulfonate or benzenesulfonate
  • organic acid salts such as
  • the strong rubapenem compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be an anhydride, hydrate or solvate thereof.
  • the second aspect of the present invention relates to a pharmaceutical comprising the potent rubapenem compound of the present invention as an active ingredient.
  • the powerful rubapenem compound of the present invention exhibits excellent oral absorption with high antibacterial activity, and also exhibits excellent stability against dehydrobeptidase I (DHP-1), which is a clinically superior antibacterial agent. It was shown that it can be.
  • the powerful rubapenem compounds of the present invention include staphylococcus sauleuus, staphylococcus epidermidis, streptococcus pyogenes, streptococcus pneumonia, enterococcus, fecalis and other Gram-positive bacteria such as Escherichia coli, Proteus sp.
  • Pneumoa Hemophilus' has antibacterial activity against a wide range of pathogens including Gram-negative bacteria such as influenza, Neisseria gonorrhoeae or Blanchamella.
  • Penicillin-binding protein (PBP) mutations such as penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae (PR SP) and 13-ratatamese non-producing ampicillin-resistant Haemophilus influenzae (BLNAR), which have seen increasing frequency of isolation in recent years.
  • PR SP penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae
  • BBNAR ampicillin-resistant Haemophilus influenzae
  • DHP-I dehydrobeptidase I
  • a kidney enzyme readily degrades naturally-derived power rubapenem compounds, but the compounds of the present invention, which are power rubapenems, are DHP-I.
  • DHP-I dehydrobeptidase I
  • the administration form for using the powerful rubapenem compound of the present invention as an antibacterial agent for treating bacterial infections includes, for example, oral administration by tablets, capsules, powders, syrups, etc., or, for example, intravenous injection And parenteral administration by intramuscular injection, rectal administration, and the like.
  • an antibacterial agent for oral administration a compound in which R in the formula [1] represents a group capable of forming a carboxyl group by hydrolysis with water in vivo.
  • the above-mentioned appropriate dosage form can be produced using a conventionally known technique by blending an active compound with an acceptable ordinary carrier, excipient, binder, stabilizer and the like. it can. When used in an injection form, it is necessary to add an acceptable buffer, solubilizer, isotonic agent, etc.
  • the dose varies depending on symptoms, age, body weight, dosage form, number of doses, etc., but usually 100 to 3000 mg is administered to adults once or in several divided doses. It can be reduced or increased as needed.
  • the powerful rubapenem compound of the present invention can be obtained by various known methods (Tetrahedron, 39, 2531-2549 (19 83), Tetrahedron Letters '31, 2853-2856 (1990), ibid. 34, 3211-3214 (1993). ), Ibid. 36,4 563-4566 (1995), Japanese Patent Publication No. 4-40357, WO 02/053566, etc.) Examples thereof include the following methods.
  • R-H compound] compound that is easily hydrolyzed in vivo to form a carboxy group]
  • R 7 represents a carboxyl protecting group
  • R la and R lb are each independently substituted with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or a protected hydroxyl group.
  • E 1 represents a ring structure E in which a substituent of a nitrogen atom contained in the ring is not a hydrogen atom
  • R ′ is easily hydrolyzed in vivo.
  • Z represents a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • Step 1 Production method of compound 4
  • the reaction temperature is preferably in the range of ⁇ 30 ° C. to + 40 ° C.
  • the raw material-compound 3 is prepared by a known method (for example, New Experimental Chemistry Course edited by the Chemical Society of Japan, No. 14 Synthesis and reaction of organic compounds [(] (1977) (Maruzen Co., Ltd.) pages 751 to 875; Ed. 4th edition Experimental Chemistry Lecture 21 Organic Synthesis [III] Aldehyde 'Ketone' Quinone (1991) (Maruzen Co., Ltd.) pp. 149-353; Maki omprehensive Organic Transformation ⁇ RC Flock, VCH Publisher Inc. , 1989, etc.) can be produced by enol etherification of various ketones obtained.
  • a known method for example, New Experimental Chemistry Course edited by the Chemical Society of Japan, No. 14 Synthesis and reaction of organic compounds [(] (1977) (Maruzen Co., Ltd.) pages 751 to 875; Ed. 4th edition Experimental Chemistry Lecture 21 Organic Synthesis [III] Aldehyde 'Ketone' Quinone (1991) (Maruzen Co., Ltd.) pp
  • Step 2 Process for producing Compound 6
  • the corresponding hemiacetal is obtained by heating Compound 4 and Compound 5A in an inert solvent under dehydrating conditions.
  • the inert solvent include methylene chloride, 1,2-dichloroethane, monochlorobenzene, benzene, toluene and xylene.
  • the reaction temperature is preferably in the range of + 80 ° C to + 150 ° C.
  • compound 4 and compound 5B are reacted in an inert solvent in the presence of a base.
  • a corresponding hemiacetal form can be obtained by continuing reduction of the obtained imido form.
  • Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine and the like.
  • Examples of the inert solvent used for imidi include methylene chloride, 1,2-dichloroethane, and monochlorobenzene.
  • the imidation reaction temperature is in the range of 50 ° C. to + 50 ° C., but the range of ⁇ 30 ° C. to + 30 ° C. is preferred.
  • As the reducing agent zinc is suitable, and as the solvent, a mixed solvent such as acetic acid and methylene chloride, acetic acid and 1,2-dichloroethane, acetic acid and monochlorobenzene is preferred.
  • the reaction temperature of the reduction is preferably in the range of 30 ° C. to + 30 ° C., which is performed in the range of 50 ° C. to + 50 ° C.
  • the obtained hemiacetal is obtained using a chlorinating agent such as salt thiol, salt oxalyl, phosphorus oxychloride, etc. to give compound 6.
  • a chlorinating agent such as salt thiol, salt oxalyl, phosphorus oxychloride, etc.
  • the chlorination reaction is carried out in an inert solvent such as ether, tetrahydrofuran or methylene chloride in the presence of a base such as lutidine, pyridine, quinoline, diisopropylethylamine or triethylamine.
  • the reaction temperature is preferably in the range of -78 ° C to + 60 ° C, and the force in the range of 30 ° C to 40 ° C.
  • Step 3 Process for producing Compound 7
  • Compound 6 is obtained by using triphenylphosphine in an inert solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane and the like in the presence of a base such as lutidine, pyridine, quinoline, diisopropylethylamine, triethylamine and the like.
  • the reaction temperature is preferably in the range of + 10 ° C to + 70 ° C.
  • Step 4 Method for producing composite 8
  • the ring closure reaction of compound 8 is carried out in an inert solvent such as benzene, toluene, xylene, etc., at a reaction temperature of + 80 ° C. to 200 ° C. to obtain compound 9.
  • an inert solvent such as benzene, toluene, xylene, etc.
  • the carbapenem compound 1 can be obtained by removing the hydroxyl-protecting group.
  • Methods for removing protecting groups are known per se treatment with acids, bases, reducing agents, etc., for example, TW Greene, PGM Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis; Brother 3rd edition, Wiley, New York (199 9 Year) or P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, Stuttgart (1994).
  • a group capable of producing a carboxyl group can be obtained.
  • R is a hydrogen atom
  • a base transfer agent such as sodium hydrogen
  • a phase transfer catalyst such as salt tritylbenzyl ammonium or bromide tetraptyl ammonium.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it is inert, and preferred examples include dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, acetonitrile, dioxane, tetrahydrofuran, and acetone.
  • Preferred examples of the carboxylate include sodium salt and potassium salt.
  • the reaction temperature is preferably in the range of 20 ° C to + 60 ° C, the force being carried out in the range of 78 ° C to + 100 ° C.
  • Specific examples of compound 10 include halogenated compounds of the group represented by the above formula [2] or formula [3].
  • the grades are taken out by ordinary organic chemical methods.
  • the liquidity of the reaction mixture is made neutral, it is subjected to column chromatography using an adsorbent resin and the target compound is eluted.
  • the reaction product can be obtained by separating and freeze-drying.
  • the production method of the powerful rubapenem compound of the present invention is not limited by this production method.
  • the powerful rubapenem compounds of the present invention include compounds of formula [1]:
  • optical isomers based on the asymmetric carbons at the 5th and 6th positions of 7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-en are all represented by a single formula for convenience.
  • the present invention includes all isomers and isomer mixtures based on each asymmetric carbon atom.
  • preferred examples include compounds ((5R, 6R) or (5R, 6S)) that are in the 5-position carbon nuclear ternary coordination, and more preferred are those represented by the formula [1A] :
  • R-coordination and S-coordination isomers are also present at the 8-position, and the R-coordination can be mentioned as a preferred one.
  • Optical isomers may also exist in ring structure E contained in side chain A at the 3-position, but the present invention includes all isomers and isomer mixtures based on each asymmetric carbon atom.
  • Specific examples of the powerful rubapenem compound of the present invention include, for example, exemplified compounds 1 to 48 shown in the following Tables 1 to 6.
  • 6-Acetyl-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (1.91 g, 10 mmol) in DMF (30 ml) was charged with 60% sodium hydride (480 mg, 12 mmol) under ice-cooling. I was frightened. Under ice-cooling, Kuroguchi forylate (1.45 g, 12 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Acetic acid (601 mg, lOmmol) was added dropwise to the reaction mixture to stop the reaction, and a precooled 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution was added, followed by extraction with ethyl acetate and liquid separation.
  • step b) ((2R, 3S) _ 2- [2- (4-Aryloxycarbol-3-oxo-2,3-dihydro-4H- 1,4-benzoxazine-6 -Yl) -2-oxoethyl] -3- ⁇ (lR) -l-[(trimethylsilyl) oxy] ethyl ⁇ -4-oxozetidine-1-yl ⁇ (triphenylphosphoryl-lidene) acetate with toluene (50 N, O-bistrimethylsilylacetamide (1.5 ml) was added and heated to reflux for 4 hours.
  • Step d) Aryl (5R, 6S) -3- (4-Aryloxycarbol-3-oxo-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazine-6-yl) obtained in step c) -7-oxo-6- ⁇ (lR) -l- [(trimethylsilyl) oxy] ethyl ⁇ -1-azabicyclo [3.2.0]
  • hept-2-en-2-carboxylate (0.45 g, 0.83 mmol) was dissolved in THF (20 ml) and water (2 ml), cooled in an ice bath, and 1N hydrochloric acid was slowly added dropwise to adjust the pH to 2.5 while using a pH meter.
  • Trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (0.75 g, 3.4 mmol) was added dropwise to a methylene chloride (20 ml) solution at 0 ° C, stirred for 20 minutes, and then triethylamine (0.38 g, 3.7 mmol) and trifluoromethane were mixed.
  • Trimethylsilyl chloroformate (0.75 g, 3.4 mmol) was added dropwise at 0 ° C, and the mixture was stirred for 15 minutes.
  • (2R, 3R) -3-((lR) -l- ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ ethyl) -4-oxo-2-azetidyl acetate (0.97 g, 3.4 mmol )
  • Zhao Zinc (1.3 g, 4.0 mmol) was cooled with ice and stirred at room temperature for 5 hours.
  • Ru] acetyl ⁇ -2-oxo-1H-benzomidazole-1,3 (2H) -dicarboxylate (1.53 g, 2.7 mmol) in toluene (35 ml) solution with allyl dihydroxyacetate (0.53 g, 4.0 mmol) was added dropwise at room temperature, followed by stirring for 2 hours at 120 ° C. using a Dean-Stark distiller while performing azeotropic dehydration.
  • reaction solution was concentrated and allyl ⁇ (2R.3S)-2- ⁇ 2- (1,3-diallyloxycarbol-2-oxo-2,3-dihydro-11 "[-benzoid midazole- 5-yl) -2-oxohexyl ⁇ -3-((lR) -l- ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ ethyl) -4-oxoazetidine-1-yl ⁇ (hydroxyl) acetate This was used directly for the next reaction!
  • reaction solution was filtered, the filtrate was concentrated, and the residue was dissolved in 1,4-dioxane (30 ml).
  • 2,6-Lutidine (0.63 g, 5.9 mmol) and triphenylphosphine (1.27 g, 4.8 mmol) were added at room temperature, and the mixture was stirred at 50 ° C for 3 hours.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted and separated with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine (3 times), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • Step b) Aryl obtained in step a) ⁇ (2R, 3S) -2- ⁇ 2- (1,3-diallyloxycarbol-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazole] -5-yl) -2-oxoethyl ⁇ -3-((lR) -1-hydroxyxetyl) -4-oxozetidine-1-yl ⁇ (triphenylphosphorylidene) acetate and triethylamine (1.6 g, 16 mmol) ) was dissolved in THF (50 ml), and chlorotrimethylsilane (1.2 g, 11 mmol) was added at 0 ° C. and stirred for 30 minutes.
  • methylene chloride (75 ml) was added dropwise trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (2.43 g, 11 mmol) at 0 ° C, stirred for 20 minutes, triethylamine (0.60 g, 6.0 mmol) and trifluoro Trimethylsilyl lomethanesulfonate (1.21 g, 5.5 mmol) was added dropwise at 0 ° C and stirred for 15 minutes.
  • the reaction mixture was concentrated and allyl ((2R, 3S) -2- [2- (1-Aryloxycarbol-2-allyloxycarboxoxy-1H-indole-5-yl)- 2-Oxoethyl] -3-((lR) -l- ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ ethyl) -4-oxoazetidine-1-yl ⁇ (hydroxyl) acetate was obtained. This was directly used in the next reaction.
  • Aryl obtained in step a) ((2R, 3S) -2- [2- (1- (Aryloxycarbol-2-alyloxycarboloxy-1H-indole-5-yl))-2- Oxoethyl] -3-((lR) -l- ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ ethyl) -4-oxoazetidin-1-yl ⁇ (hydroxyl) acetate in THF (70 ml) After 6-lutidine (1.05 g, 9.9 mmol) and chlorochloride (1.03 g, 8.6 mmol) were added at ⁇ 20 ° C., THF (30 ml) was added at room temperature.
  • Step a) Aryl obtained in Reference Example 10 ((2R, 3S) -2- [2- (l-allyloxycarbol-2-aryloxycarboloxy-1H-indole-5-yl) -2- Oxoethyl] -3-((lR) -l- ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ ethyl) -4-oxoazetidin-1-yl ⁇ (triphenyl phosphorylidene) acetate (2.66 g) in 70% It was dissolved in an aqueous trifluoroacetic acid solution (30 ml) at room temperature.
  • step a) [(2R, 3S) -2- [2- (l-allyloxycarbol-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-yl)] -2-oxoethyl] -3-((1R) -1-hydroxyethyl) -4-oxozetidine-1-yl (triphenylphosphorylidene) acetate and triethylamine (1.5 g, 14 mmol) in THF (80 ml ), And chlorotrimethylsilane (1.1 g, 10 mmol) was added at 0 ° C., followed by stirring for 30 minutes.
  • Aryl (5R, 6S) -3- (l-aryloxycarbol-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-yl) obtained in step c)-7- Oxo-6- ⁇ (lR) -l-[(trimethylsilyl) oxy] ethyl ⁇ -1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate (0.48 g, 0.91 mmol) was added to T HF ( The solution was dissolved in 45 ml) and water (5 ml), cooled in an ice bath, and adjusted to pH 3.0 by slowly dropping 1 N hydrochloric acid while using a pH meter.
  • 6-Acetyl-1,3-benzoxazol-2 (3H) -one (1.772 g, 10 mmol) in DMF (30 ml) was charged with 60% sodium hydride (480 mg, 12 mmol) under ice-cooling.
  • 60% sodium hydride (480 mg, 12 mmol) under ice-cooling.
  • Kuroguchi forylate (1.45 g, 12 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours.
  • a precooled 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted and separated with ethyl acetate.
  • 6-Acetyl-1,3-benzoxazol-2 (3H) -one (2.0 g, 11.3 mmol) in DMF (20 ml) was charged with 60% sodium hydride (540 mg, 13.6 mmol) under ice-cooling. ⁇ Stir for 20 minutes. Methyl iodide (0.92 ml, 14.7 mmol) was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. To the reaction mixture were added saturated brine (90 ml) and 2M hydrochloric acid (10 ml), and the mixture was extracted and separated with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated.
  • N- (5-acetyl-2-hydroxyphenol) acetamide (4.86 g) obtained in Reference Example 21 was concentrated. The mixture was suspended in hydrochloric acid (25 ml) and refluxed for 45 minutes. After standing to cool, hydrochloric acid was removed under reduced pressure. Urea and concentrated hydrochloric acid (7 ml) were added to the residue and heated at 140 ° C for 1.5 hours and 170 ° C for 2.5 hours. After standing to cool, water (30 ml) was added and stirred for 1 hour. The solid was collected by filtration, washed with water and dried under reduced pressure to obtain a crude product (5.3 g). Recrystallization from ethanol gave 5-acetyl-l, 3-benzoxazol-2 (3H) -one (2.08 g) as an orange solid.
  • step b) (4-Acetyl-2-trophenyl) acetic acid (23.1 g) obtained in step b) was dissolved in ethanol (500 ml), concentrated hydrochloric acid (50 ml) was added, and the mixture was heated to reflux for 6 hours. After allowing to cool, ethanol was removed under reduced pressure, and the aqueous layer was neutralized by adding ethyl acetate (300 ml) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (100 ml) and further adding sodium bicarbonate powder.
  • the aqueous layer was separated, and the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (100 ml) and saturated brine (100 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and removed under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. Purification by (silica gel 100 g, hexane: ethyl acetate 1: 1) gave the desired product (23.2 g, yield 91%) as a brown oil. The aqueous layer was acidified with hydrochloric acid and extracted with black mouth form to recover (4-acetyl-2-nitrophenyl) acetic acid (1.8 g, recovery rate 8%).
  • step c) Dissolve (4-acetyl-2-nitrophenyl) ethyl acetate (23.2 g) obtained in step c) in ethanol (660 ml), add 5% palladium-carbon (5.9 g), and at atmospheric pressure under a hydrogen atmosphere. Stir for 9.5 hours. The catalyst was removed by filtration through Celite, and the solvent was removed under reduced pressure to obtain the desired product (20.4 g, quantitative yield) as a brown oil. The ratio of ketone body to alcohol body was 1: 2 as a result of NMR analysis. This was used in the next step as it was.
  • aryl 6- ((5R, 6S) -2- [(aryloxy) carbol] -7-oxo-6- ⁇ (lR) -l- [(trimethylsilyl) oxy] ethyl ⁇ - 1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-en-3-yl) -2-oxoindoline-1-carboxylate (0.26 g, 70% yield) was obtained as a pale yellow amorphous.
  • the novel strength rubapenem compound according to the present invention is a wide range of Gram-positive and Drum-negative bacteria, particularly a clinical problem with an increasing frequency of isolation in recent years.
  • ⁇ penicillin-binding protein

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Description

新規な力ルバぺネム化合物
技術分野
[0001] 本発明は、新規な力ルバぺネム化合物に関する。詳細には、母核である 7-ォキソ- 1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェンの 3位に、第二の環構造と縮環したフエ-ルが直 接置換した力ルバぺネム化合物に関する。更には、これらを有効成分として含有する 抗菌剤に関する。
背景技術
[0002] これまで開発 '上巿されてきた力ルバぺネム化合物は、消化管からの吸収性が乏し ぐそのため、臨床上はいずれも注射剤として主に静脈注射での使用が行われてい るにすぎな力つた。しかし、臨床の場においては、患者の事情や治療目的等の点で、 薬剤投与に関して、いくつ力の投与経路を選択できることが望ましい。特に、経口抗 菌剤は、注射剤と比較し患者への投与が容易で簡便であることもあり、患者の在宅治 療と言う点で、より利便性が高ぐ臨床上の有用性は極めて高いものがある。とりわけ 近年分離頻度の増加が見られ臨床上の大きな問題となっているペニシリン耐性肺炎 球菌（PRSP)や 13 ラタタメ一ス非産生性アンピシリン耐性インフルエンザ菌 (BLN AR)などペニシリン結合蛋白 (PBP)変異にともない既存 β ラタタム剤に幅広く耐性 を獲得したインフルエンザ菌に対して優れた抗菌活性を有し、安全性に優れ、かつ 経口投与が可能な力ルバぺネム化合物の開発が臨床上も強く望まれていたが、現在 までに上巿されたものは皆無である。従来、経口投与が可能な力ルバぺネム化合物 として研究 ·開発されたものとしては、例えば三環性力ルバぺネム化合物が開示され ている (例えば、特許文献 1)。この化合物は炭素 炭素結合を介して縮環した側鎖 部分をその構造的な特徴とし、経口吸収性を向上させるためにプロドラッグィ匕してい る力 臨床の場での安全性などについてはいまだ不明である。それ以外には、例え ば種々の 1 18 -メチルカルバぺネム化合物が知られている（例えば、特許文献 1、 2、 3 、 4、 5、 6、 7、および非特許文献 1)。これらはいずれも、化学的安定性ならびに生体 内安定性の向上に寄与するとされる 1 -メチル基ならびにスルフイド結合を介した側 鎖部分を有することを構造的特徴とし、経口吸収性を向上させるためにプロドラッグ 化している。とりわけ特許文献 2および 3に記載された化合物については臨床試験が 行われている力 安全性などについてはいまだ不明である。
[0003] 一方で、側鎖構造として炭素 炭素結合を介したァリール環を有する力ルバぺネム 化合物は 1980年代力も知られている（例えば、特許文献 8、 9, 10、非特許文献 2、
3)。し力しながら、いずれも注射剤としての研究 '開発が展開されているにとどまり、 経口剤としての応用はなされていない。なお、特許文献 11〜13は経口剤に関する 特許出願であるが、母核である 7-ォキソ -1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェンの 3位 側鎖については単環式構造 (ベンゼン環、チォフェン環もしくはピリジン環）に限定さ れて 、る。 3位側鎖がベンゼン環とのビシクロ構造である力ルバぺネム化合物として はナフタレン環であるもの（例えば、特許文献 14〜17)が知られる力 他の種類のビ シクロ環にっ 、ては全く言及されておらず、しかも経口剤としての応用はなされて!/ヽ ない。従って、本発明に含まれる置換様式を持つ力ルバぺネム誘導体は新規であり
、その経口剤としての応用についても知られていない。
[0004] 特許文献 l :WO92/03437
特許文献 2：特開平 2-49783
特許文献 3：特開平 8-53453
特許文献 4： W098/34936
特許文献 5 :W099/57121
特許文献 6：特開平 4-279588
特許文献 7：特開平 2-223587
特許文献 8：米国特許 US4543257
特許文献 9：米国特許 US4775669
特許文献 10：米国特許 US5258509
特許文献 11 :WO02/053566
特許文献 12： WO03/040146
特許文献 13： WO03/089431
特許文献 14 :米国特許 US5006519 特許文献 15：米国特許 US5032587
特許文献 16：欧州特許 EP466253
特許文献 17：欧州特許 EP466254
非特許文献 1： Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Mar.1999、 p460-464 非特許文献 2 : Tetrahedron, 1983年、第 39卷、 p2531- 2549
非特許文献 3 Journal of Medicinal Chemistry, 1987年、第 30卷、 p871- 880
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明は広範囲のグラム陽性菌およびグラム陰性菌、特に近年分離頻度の増加が 見られ臨床上の大きな問題となって 、るペニシリン耐性肺炎球菌 (PRSP)や 13—ラ クタメース非産生性アンピシリン耐性インフルエンザ菌 (BLNAR)などペニシリン結合 蛋白 (PBP)変異にともな 、既存 β ラタタム剤に幅広く耐性を獲得したインフルェン ザ菌に対して優れた抗菌活性を有すると共に経口吸収性の高 、力ルバぺネム薬剤 を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者らは種々の検討を行った結果、力ルバぺネム化合物の母核である 7-ォキ ソ- 1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェンの 3位に、第二の環構造と縮環したフエ-ル が直接置換した力ルバぺネム化合物が高 、抗菌活性を示し、広範囲のグラム陽性菌 およびグラム陰性菌、特に近年分離頻度の増加が見られ臨床上の大きな問題となつ て 、るペニシリン耐性肺炎球菌（PRSP)や /3—ラタタメ一ス非産生性アンピシリン耐 性インフルエンザ菌 (BLNAR)などペニシリン結合蛋白 (ΡΒΡ)変異にともな 、既存 β ラタタム剤に幅広く耐性を獲得したインフルエンザ菌に対して優れた抗菌活性を有 することを見出した。また、 2位のカルボキシル基に生体内で加水分解されてカルボ キシル基を生成する基を導入したィ匕合物が、経口投与において消化管力 の吸収 性に優れ、生体内で 2位脱エステル体となり強力な抗菌活性を示すことを見出し、ま た、腎デヒドロべプチダーゼに対しても優れた耐性を有することを見出し、本発明を 完成させるに到った。
すなわち本発明は、 (1)式 [1] :
Figure imgf000006_0001
[式中、 R1は C— Cアルキルまたは水酸基により置換された C— Cアルキルを表し、
1 3 1 3
Rは水素原子または生体内で加水分解されてカルボキシル基を生成する基を表し、 Aは式 [la]：
[0008] γ
Figure imgf000006_0002
(式中、 Eはベンゼン環とビシクロ構造を形成する 1〜3個のへテロ原子を含んでいて もよい 5〜7員環 (ただし、ベンゼン環を除く）を表し、 Yは水素原子、 C— Cアルキル
1 4
、 C 一 Cアルコキシ、トリフルォロメトキシ、ハロゲン原子またはシァノを表す。）]
1 4
で表される力ルバぺネム化合物またはその医薬品として許容される塩；
(2) 生体内で加水分解されてカルボキシル基を生成する基が、 C— Cアルキル基
1 4
、 C 一 C アルキルォキシアルキル基、式 [2]：
Figure imgf000006_0003
(式中、 R2は水素原子または C -Cアルキルを表し、 ITは置換されていてもよい C
1 6 1
— C アルキルまたは置換されていてもよい C—C シクロアルキルを表し、 nは 0また
10 3 10
は 1を表す。）で表される基、または式 [3]：
Figure imgf000007_0001
(式中、 R4は水素原子または C— Cアルキルを表し、 R5は水素原子、 C— Cアルキ
1 6 1 6 ル、 c -c シクロアルキルまたはフエニルを表す。）で表される基である、上記（1)に
3 10
記載の力ルバぺネム化合物またはその医薬品として許容される塩；
(3) Rが水素原子、ビバロイルォキシメチルまたは（5—メチルー 2 ォキソ 1, 3— ジォキソールー 4 ィル)メチルを表わす、上記（1)に記載の力ルバぺネム化合物ま たはその医薬品として許容される塩；
(4) R1が 1ーヒドロキシェチルである上記（1)〜（3)のいずれかに記載のカルバぺネ ム化合物またはその医薬品として許容される塩；
(5) Aが式 [lb] :
Figure imgf000007_0002
(式中、 Yは上記（1)における意味と同義であり、 X1は—O 、 一 NR6— (R6は水素原 子、生体内で代謝されてイミノ基を生成する基または置換されていてもよい C— Cァ
1 4 ルキルを表す)またはメチレンを表し、 X2は—O 、 一 NR7— (R7は水素原子、生体 内で代謝されてイミノ基を生成する基または置換されていてもよい C -Cアルキルを
1 4 表す)またはメチレンを表す）
である上記（1)〜 (4)のいずれかに記載の力ルバぺネム化合物またはその医薬品と して許容される塩；
(6) X1が— O またはメチレン、 X2が— NR7— (R7は上記（5)における意味と同義で ある。）である上記（5)に記載の力ルバぺネム化合物またはその医薬品として許容さ れる塩；
(7) ^が— NR6— (R6は上記（5)における意味と同義である。）、 X2が— O—またはメ チレンである上記（5)に記載の力ルバぺネム化合物またはその医薬品として許容さ れる塩；
(8)八が式[ ^]：
Figure imgf000008_0001
(式中、 X1、 X2および Yは上記 (5)における意味と同義であり、 X3は—O—、—NR。一 ( R8は水素原子、生体内で代謝されてイミノ基を生成する基または置換されて!、てもよ い C— Cアルキルを表す）またはメチレンを表す。ただし、 X3が— O—である場合、 X
1 4
2は— NR5— (R5は上記（5)における意味と同義である）またはメチレンを表す)である 上記（1)〜 (4)のいずれかに記載の力ルバぺネム化合物またはその医薬品として許 容される塩；
(Θ)Χ1が— NR6— (R6は上記（5)における意味と同義である。）であり、 X2カ チレン であり、 X3がー Ο—である上記（8)に記載の力ルバぺネム化合物またはその医薬品と して許容される塩；
(10) Αが式 [Id] :
Figure imgf000008_0002
(式中、 X1、 X2、 X3および Yは上記（8)における意味と同義である。ただし、 X3が— O —である場合、 X1は— NR6— (R6は上記（5)における意味と同義である）またはメチレ ンを表す)である上記（1)〜 (4)の 、ずれかに記載の力ルバぺネム化合物またはそ の医薬品として許容される塩；
(11)Aが式 [le] :
Figure imgf000009_0001
(式中、 Yは上記（8)における意味と同義である。）である上記（1)〜(4)のいずれか に記載の力ルバぺネム化合物またはその医薬品として許容される塩；
(12)上記（1)〜（11)のいずれかに記載の力ルバぺネム化合物またはその医薬品と して許容される塩を有効成分とする経口医薬；
(13)上記（1)〜（11)のいずれかに記載の力ルバぺネム化合物またはその医薬品と して許容される塩を有効成分とする抗菌剤；および
(14)上記（1)〜（11)のいずれかに記載の力ルバぺネム化合物またはその医薬品と して許容される塩を有効成分とする経口抗菌剤；
に関する。
発明の効果
[0014] 本発明により、広範囲のグラム陽性菌およびグラム陰性菌、特に近年分離頻度の 増加が見られ臨床上の大きな問題となって 、るペニシリン耐性肺炎球菌 (PRSP)や β—ラタタメ一ス非産生性アンピシリン耐性インフルエンザ菌 (BLNAR)などべ-シリ ン結合蛋白 (ΡΒΡ)変異にともない既存 —ラタタム剤に幅広く耐性を獲得したインフ ルェンザ菌に対して優れた抗菌活性を有すると共に経口吸収性の高 、カルバぺネ ム薬剤を提供することが可能になった。
発明を実施するための最良の形態
[0015] 本発明の第 1態様は、上記の力ルバぺネム化合物に関するものである。次に本明 細書において言及される各種用語およびその好適な例について説明する。 R1における「C— Cアルキル」としては、例えばメチル、ェチル、 n—プロピルまたは
1 3
イソプロピル等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数 1〜3のものが挙げられる。好適な ものとしてはェチルまたはイソプロピルが挙げられる。
R1における「水酸基により置換された C— Cアルキル」としては例えばヒドロキシメ
1 3
チル、 1ーヒドロキシェチル、 2—ヒドロキシェチル、 1ーヒドロキシー 1ーメチノレエチノレ または 1ーヒドロキシプロピル等の炭素数 1〜3のものが挙げられる。好適なものとして は 1 ヒドロキシェチル、 2—ヒドロキシェチルまたは 1 ヒドロキシ 1 メチルェチル が挙げられる。特に好適なものとしては 1—ヒドロキシェチルが挙げられる。
[0016] Yにおける「C— Cアルキル」としては、例えばメチル、ェチル、 n—プロピル、イソ
1 4
プロピル、 n—ブチル、イソブチルまたは tert ブチルが挙げられる。好適なものとし ては例えばメチル、ェチル、 n—プロピルまたはイソプロピルが挙げられる。特に好適 なものとしてはメチルまたはェチルが挙げられる。
Yにおける「C— Cアルコキシ」としては、例えばメトキシ、エトキシ、 n—プロポキシ
1 4
、イソプロポキシ、 n ブトキシ、イソブトキシ、 sec ブトキシまたは tert—ブトキシが挙 げられる。好適なものとしては例えばメトキシ、エトキシ、 n—プロポキシまたはイソプロ ポキシが挙げられる。特に好適なものとしてはメトキシまたはエトキシが挙げられる。
Yにおける「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素 原子が挙げられ、好適なものとしては、フッ素原子または塩素原子が挙げられる。
[0017] Eにおける環構造としては窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 選ばれる任意 の 1〜3個のへテロ原子を含んで 、てもよ 、5な 、し 7員から成る単環式の非芳香環 または芳香環が挙げられ、以下に示すようなものが好適である。
[0018]
Figure imgf000011_0001
(式中、 R9及び R1Gは独立して窒素原子上の置換基を表わし、上記の環は、それぞ れ任意のエチレンで、ベンゼン環と縮合してビシクロ環を形成する。 )
なお、環内に窒素原子が含まれる場合には窒素原子上に置換基が存在するが、当 該置換基としては水素原子、ァミノ基の保護基、アミド基の保護基、生体内で代謝さ れてィミノ基を生成する基または置換されていてもよい C -Cアルキルが挙げられる
1 4
o「置換されていてもよい C—Cアルキル」における置換基としては例えば水酸基、 C
1 4
一 Cアルキルォキシ、 C 一 Cアルキルカルボニルォキシ、 C 一 Cアルキルォキシ力
1 3 2 7 2 7
ルボニル、 C 一 Cシクロアルキル、カルボキシル、ハロゲン原子、シァ入アミ入 C 一
3 7 1
Cアルキルァミノ、ジ（C 一 Cアルキル）アミ入モルホリノ、 1ーピペリジノ、 1ーピペラ
3 1 3
ジニル、 1—ピロリジニル、ァミノカルボニル、ァミノカルボニルォキシ、 C 一 Cアルキ
2 4 ルァミノカルボニル、ジ（C 一 Cアルキル）ァミノカルボニル、モルホリノカルボニルォ
1 3 キシ、 1ーピペリジノカルボニルォキシ、 1ーピペラジニルカルボニルォキシまたは 1 ピロリジ-ルカルボ-ルォキシ等が挙げられる。
[0019] 前記「置換されていてもよい C—Cアルキル」における C—Cアルキルとしては、
1 4 1 4
直鎖もしくは分枝鎖状の炭素数 1〜4のものが挙げられ、例えば、メチル、ェチル、 n プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、 sec ブチル、イソブチルまたは t ブチルが 挙げられる。
前記「C— Cアルキルォキシ」としては、メチルォキシ、ェチルォキシ、 n—プロピル
1 3
ォキシまたはイソプロピルォキシが挙げられる。
前記「c— Cアルキルカルボ-ルォキシ」としては、例えばメチルカルボ-ルォキシ
2 7
、ェチルカルボニルォキシ、 n—プロピルカルボニルォキシまたはイソプロピルカルボ -ルォキシ等が挙げられる。前記「C— Cアルキルォキシカルボ-ル」としては、例え
2 7
ばメチルォキシカルボニル、ェチルォキシカルボニル、 n プロピルォキシカルボ二 ルまたはイソプロピルォキシカルボ-ル等が挙げられる。前記「C— Cシクロアルキ
3 7
ル」としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシルまたはシク 口へプチルが挙げられる。前記「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭 素原子またはヨウ素原子が挙げられ、好ましくは、フッ素原子、塩素原子または臭素 原子が挙げられる。前記「c— Cアルキルァミノ」としては、メチルアミ入ェチルァミノ
1 3
、 n—プロピルアミノまたはイソプロピルァミノが挙げられる。前記「ジ（C— Cアルキル
1 3
)ァミノ」としては、ジメチルアミ入ジェチルアミ入ジ n—プロピルアミノまたはジィソプ 口ピルァミノが挙げられる。前記「C— Cアルキルアミノカルボ-ル」としては、メチル
2 4
ァミノカルボニル、ェチルァミノカルボニル、 n プロピルアミノカルボニルまたはイソ プロピルアミノカルボ-ルが挙げられる。前記「ジ（C Cアルキル）ァミノカルボ-ル
1 3
」としては、ジメチルァミノカルボニル、ジェチルァミノカルボニル、ジ n—プロピルアミ ノカルボ-ルまたはジイソプロピルアミノカルボ-ルが挙げられる。
これらの置換基は必要に応じて適当な保護基により保護されていてもよい。置換位 置は化学的に可能な位置であれば制限はなぐ一箇所あるいは複数箇所の置換が 可能である。
[0020] 前記「生体内で代謝されてイミノ基を生成する基」としては、生体内で加水分解され てイミノ基を生成する限りいかなるものも含み、プロドラッグと総称される化合物群に 誘導する際に使用される基が挙げられる。好適なものとしては、 2 ォキソ 1, 3— ジォキソールー 4 ィル)メチル、（5—メチルー 2 ォキソ 1, 3 ジォキソールー 4 ィル)メチル、（5—t—ブチルー 2 ォキソ 1, 3 ジォキソールー 4 ィル)メチ ル、（5 フエ二ルー 2—ォキソ 1, 3 ジォキソール 4—ィル)メチル、 2—ォキソ - 1, 3 ジォキソールー 4 ィル)メチルォキシカルボニル、（5—メチルー 2 ォキソ - 1, 3 ジォキソールー 4 ィル）メチルォキシカルボ-ル、（5—t—ブチルー 2—才 キソ— 1, 3 ジォキソール—4—ィル）メチルォキシカルボニル、（5 フエ二ルー 2— ォキソ 1, 3 ジォキソールー 4 ィル)メチルォキシカルボ-ル等が挙げられ、特 に好適なものとしては、（5—メチル 2—ォキソ 1, 3 ジォキソール 4—ィル)メ チル、（5—メチルー 2 ォキソ 1, 3 ジォキソールー 4 ィル)メチルォキシカルボ -ルが挙げられる。
[0021] 本明細書において、「生体内で加水分解されてカルボキシル基を生成する基」とし ては、生体内で加水分解されてカルボキシル基を生成する限り ヽカゝなるものも含み、 プロドラッグと総称される化合物群に誘導する際に使用される基が挙げられる。具体 的には、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピルもしくはブチル等の C— Cアルキル
1 4 基、メトキシメチル、エトキシメチル、 2—メトキシェチルもしくは 2—メトキシェトキシメチ ル等の C C_アルキルォキシアルキル基、式 [2]：
Figure imgf000013_0001
[式中、 R2は水素原子または C—Cアルキルを表す。 R3は置換されていてもよい C
1 6 1
—C アルキルまたは置換されていてもよい C C シクロアルキルを表す。 nは 0また
10 3 10
は 1を表す。 ]で表される基、または式 [3]：
Figure imgf000014_0001
(式中、 R4は水素原子または C— Cアルキルを表し、 R5は水素原子、 C— Cアルキ
1 4 1 6 ル、 C C シクロアルキルまたはフエ-ルを表す。）で表わされる基が挙げられる。
3 10
式 [2]において R2における「C— Cアルキル」としては、例えば、メチル、ェチル、 n
1 6
プロピル、イソブチル、 tert—ブチル、 n—ペンチルまたは n キシル等の直鎖 または分枝鎖状の炭素数 1〜6のものが挙げられる。好ましくは、メチルが挙げられる R3における「C— C アルキル」としては、例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、ィ
1 10
ソブチノレ、 tertーブチノレ、 n—ペンチノレ、 n—へキシノレ、 n—へプチノレ、 n—ォクチノレ、 n ノニルまたは n デシル等の直鎖または分枝鎖状の炭素数 1〜： L0のものが挙げ られる。好ましくは、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソブチル、 tert—ブチル、 n—ぺ ンチルまたは n—へキシルが挙げられる。 R3における「C— C シクロアルキル」として
3 10
は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロ ヘプチル、シクロォクチル、シクロノ-ル、シクロデシル等が挙げられる。好ましくは、 シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロへキシルが挙げられる。
R3における「置換されてもよい C— C アルキル」の置換基としては、例えば、シクロ
1 10
プロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロへキシル等の C—C シクロア
3 10 ルキルが挙げられる。好ましくは、シクロへキシルが挙げられる。「置換されてもよい C
3
— C シクロアルキル」の置換基としては、例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソ
10
ブチル、 tertーブチル、 n ペンチルまたは n キシル等の直鎖または分枝鎖状 の炭素数 1〜6のアルキルが挙げられる。好ましくは、メチルまたはェチルが挙げられ る。具体的には、式 [2]で表わされる基として、ビバロイルォキシメチル、ァセチルォ キシメチル、シクロへキシルァセチルォキシメチル、 1-メチルシクロへキシルカルボ二 ルォキシメチル、エトキシカルボニルォキシ- 1-ェチルまたはシクロへキシルォキシ力 ルポニルォキシ- 1-ェチル等が挙げられ、特に好適なものとしては、ビバロイルォキシ メチルが挙げられる。
式 [3]において、 R4における C— Cアルキルとしては、メチル、ェチル、プロピル、
1 4
イソプロピル、ブチル等が挙げられる。 R5における C -Cアルキルとしては、メチル、
1 6
ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 sec ブチル、イソブチル、 tーブチル、ぺ ンチル、へキシル等が挙げられる。 R5における C— C シクロアルキルとしては、シク
3 10
口プロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロへキシル等が挙げられる。式 [
3]で表わされる基として、好ましくは（2—ォキソ 1, 3 ジォキソール 4—ィル)メ チル、（5—メチルー 2 ォキソ 1, 3 ジォキソールー 4 ィル)メチル、（5—t—ブ チル 2 ォキソ 1, 3 ジォキソール 4 ィル)メチルまたは（ 5 フエニル 2 —ォキソ一 1, 3 ジォキソール 4—ィル)メチル等が挙げられ、特に好適なものとし ては、（5—メチルー 2 ォキソ 1, 3 ジォキソールー 4 ィル)メチルを挙げること ができる。
また、「生体内で加水分解されてカルボキシル基を生成する基」の他の好適な例と して、フタリジル等を挙げることができる。
カルボキシルの保護基としては通常用いられる各種の保護基が利用可能であるが 、好適には例えばメチル、ェチル、イソプロピルもしくは tert—ブチル等の直鎖状また は分枝鎖状の C— Cアルキル、例えば 2—ヨウ化工チルもしくは 2, 2, 2—トリクロ口
1 6
ェチル等の c Cハロゲノアルキル、例えばメトキシメチル、エトキシメチルもしくはィ
1 6
ソブトキシメチル等の C— Cアルキルォキシメチル、例えばァセチルォキシメチル、
2 7
プロピオニルォキシメチル、ブチリルォキシメチルもしくはビバロイルォキシメチル等 のじ Cアルキルカルボ-ルォキシメチル、例えば 1 エトキシカルボ-ルォキシェ
2 7
チル等の c C の 1 アルキルォキシカルボ-ルォキシェチル、例えばベンジル、
4 11
P メトキシベンジル、 o -トロベンジルもしくは -トロベンジル等のァラルキル基 、例えばァリルもしくは 3—メチルァリル等の C— Cァルケ-ル、ベンズヒドリル、フタリ
3 7
ジル、（2 ォキソ 1, 3 ジォキソールー 4 ィル)メチル、（5—メチルー 2 ォキソ —1, 3 ジォキソールー 4 ィル)メチル、（5— t—ブチルー 2 ォキソ 1, 3 ジォ キソール 4 ィル)メチルまたは（ 5 -フエニル - 2-ォキソ 1, 3 ジォキソール —4—ィル)メチル等が挙げられる。 [0024] 水酸基の保護基、アミノ基およびアミド基の保護基としては、通常用いられる各種の 保護基が利用可能である力 好適には例えば、 tert ブトキシカルボニル等の C— C
2 アルキルォキシカルボ-ル、例えば 2—ヨウ化工トキシカルボ-ルもしくは 2, 2, 2—
7
トリクロ口エトキシカルボ-ル等の炭素数 1〜5のハロゲノアルキルォキシカルボ-ル、 例えばァリルォキシカルボ-ル等の置換または無置換の C— Cアルケニルォキシ力
2 7
ルボニル、例えばべンジルォキシカルボ-ル、 p—メトキシベンジルォキシカルボ-ル
、 o -トロベンジルォキシカルボ-ルもしくは -トロベンジルォキシカルボ-ル等 のァラルキルォキシカルボ-ル、例えばトリメチルシリル、トリェチルシリルもしくは tert —ブチルジメチルシリル等のトリアルキルシリル等が挙げられる。さらに生体内で加水 分解されて水酸基、アミノ基および Zまたはアミド基を生成する各種保護基を用いる ことも可能であって、好適には例えば、（5—メチル 1, 3 ジォキソレン一 2—オン — 4 ィル)メチルまたは（ 5 メチル 1, 3 ジォキソレン 2—オン一 4—ィル)メチ ルォキシカルボ-ル等が挙げられる。
[0025] 本発明の力ルバぺネム化合物の医薬品として許容される塩としては、例えば常用の 無毒性塩が挙げられる。具体的には、例えば分子内に存在するカルボキシル基の塩 としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩もしくはアン モ-ゥム塩等の無機性塩基塩、または例えばトリェチルアンモ-ゥム、ピリジ-ゥム塩 もしくはジイソプロピルアンモ-ゥム塩等の有機性塩基塩が挙げられる。また、分子内 に存在する塩基性基の塩として例えば塩酸塩、硫酸塩もしくはリン酸塩等の無機酸 塩、または例えばギ酸塩、酢酸塩、シユウ酸塩、メタンスルホン酸塩もしくはベンゼン スルホン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
[0026] 本発明の力ルバぺネム化合物またはその医薬品として許容される塩は、それらの 無水物、水和物または溶媒和物であってもよい。
本発明の第 2の態様は、本発明の力ルバぺネム化合物を有効成分とする医薬に関 する。
本発明の力ルバぺネム化合物は、高 ヽ抗菌活性と共に優れた経口吸収性を示し、 さらには優れたデヒドロべプチダーゼ I (DHP— 1)に対する安定性を示すことから 、臨床上優れた抗菌剤となり得ることが示された。 本発明の力ルバぺネム化合物はスタフイロコッカス'ォウレウス、スタフイロコッカス' ェピデルミディス、ストレプトコッカス'ピオゲネス、ストレプトコッカス 'ニューモ-ァ、ェ ンテロコッカス.フエカーリスなどのグラム陽性菌、大腸菌、プロテウス属菌、クレブシ エラ 'ニューモ -ァ、へモフィルス 'インフルエンザ、淋菌またはブランハメラ菌などの グラム陰性菌を包含する広範囲な病原菌に対し抗菌活性を有する。特に近年分離 頻度の増加が見られ臨床上の大きな問題となっているペニシリン耐性肺炎球菌 (PR SP)や 13—ラタタメ一ス非産生性アンピシリン耐性インフルエンザ菌（BLNAR)など ペニシリン結合蛋白 (PBP)変異にともない既存 β ラタタム剤に幅広く耐性を獲得し たインフルエンザ菌に対して優れた抗菌活性を有することを見出した。
腎酵素であるデヒドロべプチダーゼ I (DHP— I)は天然由来の力ルバぺネム化合 物を容易に分解することが知られているが、力ルバぺネム類である本発明化合物は DHP-Iに対し安定なものもあり単剤での使用が可能であるが、もし必要である場合 には DHP-I阻害剤との併用も可能である。
[0027] 本発明の力ルバぺネム化合物を、細菌感染症を治療する抗菌剤として用いるため の投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤等による経口投与 、または例えば静脈内注射、筋肉内注射、直腸投与等による非経口投与等が挙げら れる。
特に経口投与用の抗菌剤 (経口抗菌剤）としては、式 [1]において Rが生体内でカロ 水分解されてカルボキシル基を生成する基を表す化合物が好ましい。
前記の適当な投与剤型は、許容される通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤など に活性ィ匕合物を配合することにより、従来公知の技術を使用して製造することができ る。注射剤型で用いる場合には許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤などを添カロ することちでさる。
投与量は症状、年齢、体重、投与形態、投与回数等によって異なるが、通常は成 人に対し、一日 100〜3000mgを一回または数回に分けて投与する。必要に応じて減 量あるいは増量することができる。
[0028] 本発明の力ルバぺネム化合物は種々の公知方法 (Tetrahedron, 39, 2531-2549 (19 83)、 Tetrahedron Letters'31,2853- 2856(1990), ibid. 34,3211-3214(1993)、 ibid. 36,4 563-4566 (1995)、特公平 4-40357、 WO 02/053566等)により製造することができる 例えばその一例として以下に示す方法が挙げられる。
Figure imgf000018_0001
1
[式 （ 1 ) において、 [式 （ 1 ) において、
R- H である化合物] R=生体内で容易に加水分解されて カルポキシル基を生成する基 である化合物] [式中、
Figure imgf000019_0001
Eおよび Yは前記と同じ意味を表し、 R7はカルボキシル基の保護基を表し 、Rlaおよび Rlbはそれぞれ独立して炭素数 1〜3のアルキル基または保護された水酸 基により置換された炭素数 1〜3のアルキルを表し、 E1は環構造 Eのうち環内に含ま れる窒素原子の置換基が水素原子ではないものを表し、 R'は生体内で容易に加水 分解されてカルボキシル基を生成する基を表し、 Zは塩素原子、臭素原子またはヨウ 素原子を表す。 ]
[0030] 工程 1：化合物 4の製法
化合物 2と化合物 3を酸触媒の存在下、不活性溶媒中で反応させることにより得ら れる。酸触媒としては、例えば塩ィ匕亜鉛、臭化亜鉛、沃化亜鉛、四塩化スズ、トリフル ォロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル、三フッ化ホウ素 ·ジェチルエーテル錯 体等が挙げられる。不活性溶媒としては塩化メチレン、 1,2-ジクロロェタン、ァセトニト リル、モノクロ口ベンゼン、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等が挙げ られる。反応温度は— 78°C〜 + 60°Cの範囲で行われる力 —30°C〜+40°Cの範 囲が好適である。
また、原料ィ匕合物 3は公知方法 (例えば、日本化学会編新実験化学講座第 14卷 有機化合物の合成と反応 [Π] (1977) (丸善株式会社) 751頁〜 875頁；同会編第 4版 実験化学講座第 21卷有機合成 [III] アルデヒド'ケトン 'キノン（1991) (丸善株式会 社) 149頁〜 353頁；又 ίまし omprehensive Organic Transformation^ R. C.フロック着、 VCH Publisher Inc., 1989年 等に記載の方法に準じて製造することができる。）で得 られる各種ケトンをエノールエーテルィ匕することにより得られる。
[0031] 工程 2 :化合物 6の製法
化合物 4と化合物 5Aとを脱水条件下、不活性溶媒中で加熱することにより相当する へミアセタール体を得る。不活性溶媒としては塩化メチレン、 1,2-ジクロロェタン、モノ クロ口ベンゼン、ベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられる。反応温度は + 50°C〜 + 200°Cの範囲で行われる力 +80°C〜 + 150°Cの範囲が好適である。また、公知 方法（例えば、 Journal of Organic Chemistry,61, 7889-7894(1996)に記載の方法）に 従って化合物 4とィ匕合物 5Bとを塩基の存在下、不活性溶媒中で反応して得られるィ ミド体を引き続 、て還元することにより相当するへミアセタール体を得ることもできる。 塩基としてはトリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン等 が挙げられる。イミドィ匕に用いられる不活性溶媒としては塩化メチレン、 1,2-ジクロロ ェタン、モノクロ口ベンゼン等が挙げられる。イミド化の反応温度は 50°C〜 + 50°C の範囲で行われるが、—30°C〜 + 30°Cの範囲が好適である。還元剤としては亜鉛 が好適であり、その際の溶媒としては酢酸と塩化メチレン、酢酸と 1,2-ジクロロエタン、 酢酸とモノクロ口ベンゼン等の混合溶媒が好適である。還元の反応温度は 50°C〜 + 50°Cの範囲で行われる力 30°C〜 + 30°Cの範囲が好適である。
得られたへミアセタール体を塩ィ匕チォ -ル、塩ィ匕ォキザリル、ォキシ塩化リン等の 塩化剤を使用して化合物 6を得る。クロル化反応はエーテル、テトラヒドロフラン、塩 化メチレン等の不活性溶媒中で、ルチジン、ピリジン、キノリン、ジイソプロピルェチル ァミン、トリェチルァミン等の塩基の存在下で行う。反応温度は— 78°C〜 + 60°Cの 範囲で行われる力 30°C〜40°Cの範囲が好適である。
[0032] 工程 3 :化合物 7の製法
化合物 6をテトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン等の不活性溶媒中で、 ルチジン、ピリジン、キノリン、ジイソプロピルェチルァミン、トリェチルァミン等の塩基 の存在下でトリフエ-ルホスフィンを使用して化合物 7を得る。反応温度は 0°C〜 + 1 00°Cの範囲で行われる力 + 10°C〜 + 70°Cの範囲が好適である。
[0033] 工程 4 :ィ匕合物 8の製法
必要に応じて Rlaにおける水酸基の保護基の除去と引き続いての再保護反応を行う 。保護基の除去ならびに導入方法はそれ自体公知の方法であり、例えば T. W. Gre ene, P. G. M. Wuts : Protective Groups m Organic synthesis ;第 dfe , Wiley, New York (1999年）ある!/ヽ ίま P. Kocienski, Protecting Groups, T hieme, Stuttgart (1994年）を参照することができる。
[0034] 工程 5：化合物 9の製法
化合物 8の閉環反応は、ベンゼン、トルエン、キシレン等の不活性溶媒中で、反応 温度 + 80°C〜200°Cの範囲で行ない化合物 9を得る。
[0035] 工程 6 :力ルバぺネム化合物 1(R=水素原子)の製法
化合物 9の R7におけるカルボキシル基の保護基を除去することにより、また Rlbが水 酸基の保護基を有している場合は、その水酸基の保護基を除去することにより、カル バぺネム化合物 1を得ることができる。保護基の除去方法は、酸、塩基、還元剤等で 処理するそれ自体公知の方法であり、例えば T. W. Greene, P. G. M. Wuts : Pr otective Groups in Organic Synthesis ;弟 3版, Wiley, New York (199 9年）あるいは P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, Stuttgart (1994年 )を参照することができる。
[0036] 工程 7 :力ルバぺネム化合物 1(R=生体内で加水分解されてカルボキシル基を生 成する基)の製法
常法に従って、力ルバぺネム化合物 1(R=水素原子)に生体内で加水分解されて カルボキシル基を生成する基を導入することによって、力ルバぺネム化合物 1(R=生 体内で加水分解されてカルボキシル基を生成する基)を得ることができる。例えば、力 ルバぺネム化合物 1(Rが水素原子である)またはそのカルボン酸塩に対して、必要に 応じてジイソプロピルェチルァミン、トリエチルァミン、 4-ジメチルァミノピリジン、炭酸 カリウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基あるいは塩ィ匕トリェチルベンジルアンモ-ゥム、 臭化テトラプチルアンモ -ゥム等の相間移動触媒の存在下に化合物 10で表される 各種ハライドを作用させてエステルイ匕することにより、力ルバぺネム化合物 1(R =生体 内で加水分解されてカルボキシル基を生成する基)を得ることができる。反応溶媒は 不活性なものであれば特に限定されな ヽが、好適なものとしてジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、へキサメチルホスホラミド、ァセトニトリル、ジォキサン、テトラヒ ドロフラン、アセトン等を挙げることができる。カルボン酸塩としては、好適にはナトリウ ム塩あるいはカリウム塩等を挙げることができる。反応温度は 78°C〜 + 100°Cの範 囲で行われる力 20°C〜 + 60°Cの範囲が好適である。化合物 10として具体的に は、上記式 [2]もしくは式 [3]で表される基のハロゲンィ匕物等が挙げられる。
[0037] 以上の工程において、化合物 5Aまたは 5Bの段階で R7が生体内で加水分解されて カルボキシル基を生成する基である原料を用いて、各工程を経て、力ルバぺネム化 合物 1(R=生体内で加水分解されてカルボキシル基を生成する基)を直接製造する ことちでさる。
以上の工程において反応終了後は通常の有機化学的手法により成績体を取り出 すことができるが、水溶性の成績体にっ ヽては例えば反応混合物の液性を中性付 近とした後、吸着榭脂等を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、目的化合物の溶出 する部分を分取し、凍結乾燥することにより反応成績体を得ることができる。
[0038] 本発明の力ルバぺネム化合物の製造法は、この製造法によって何ら限定されるも のではない。
本発明の力ルバぺネム化合物には、式 [1]：
Figure imgf000022_0001
に示されるように、母核である 7-ォキソ -1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト- 2-ェンの 5位、 6 位の不斉炭素に基づく光学異性体が存在する。これらの異性体は便宜上すベて単 一の式で示されている力 本発明には各不斉炭素原子に基づくすべての異性体お よび異性体混合物が含まれる。しかし、好適なものとして、 5位の炭素原子力 ¾配位 である化合物（（5R, 6R)または（5R, 6S) )を挙げることができ、さらに好適なものと しては、式 [1A] :
Figure imgf000022_0002
で示される配位を示す化合物が挙げられる。
さらに、 R1が 1ーヒドロキシェチルの場合、式 [1B]： [0041] |_|〇
Figure imgf000023_0001
に示されるように 8位においても R配位のものと S配位の異性体があり、好適なものとし て R配位を挙げることができる。
また、 3位側鎖 Aに含まれる環構造 Eにおいても光学異性体が存在し得るが、本発 明には各不斉炭素原子に基づくすべての異性体および異性体混合物が含まれる。
[0042] 本発明の力ルバぺネム化合物の具体例として、例えば以下の表 1〜6に示した例示 化合物 1〜48を挙げることができる。
[0043] [表 1]
〔〕〔0044
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
J HCHOH^
[S挲] [ ^OO]
Figure imgf000027_0001
Z.6STO/SOOZdf/X3d 93
Figure imgf000028_0001
[0048] [表 6]
Figure imgf000029_0001
[0049] [表 7]
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0002
次に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する力 本発明はもちろんこれら によって何ら限定されるものではな 、。
なお以下の実施例で用いて 、る略号の意味は次の通りである。
Ac:ァセチノレ基
ALOC：ァリルォキシカルボ-ル基
br.:幅広い
t- Bu:tert—ブチノレ基
DMF:N, N—ジメチルホルムアミド Et :ェチル基
Me :メチル基
Ph :フヱニル基
PNB： p--トロベンジル基
TBDMS： tert-ブチル (ジメチル)シリル基
THF :テトラヒドロフラン
TMS :トリメチルシリル基
実施例 1
Figure imgf000031_0001
参考例 3で得られたァリル （5R,6S)-3- (4-ァリルォキシカルボ-ル- 3-ォキソ -3,4- ジヒドロ- 2H- 1 ,4-ベンゾキサジン- 6-ィル） -7-ォキソ -6-{(lR)- 1-ヒドロキシェチル }-1 -ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト- 2-ェン- 2-カルボキシレート（0.36 g、 0.67 mmol)、ジクロ 口ビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（II) (23 mg、 0.034 mmol)を塩化メチレン（7 ml)に溶解し、 0°Cにて水素化トリ- n-ブチルすず（2.7ml、 10 mmol)をカ卩ぇ 30分間攪 拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液 (0.13M、 10ml)を滴下し、水層をジェチ ルエーテルにて洗浄 '分液した。水層の一部分を、 0°Cにて減圧濃縮した後、残渣を C18逆相カラムクロマトグラフィー（充填剤：和光純薬製 Wakosil 40C18、移動相； 0〜3 %THFZ氷冷イオン交換水）にて精製した。 目的物のフラクションを合せて減圧下室 温で 1時間攪拌して THFを除き、凍結乾燥して (5R,6S)_ 3- (3-ォキソ -3,4-ジヒドロ- 2 H- 1 ,4-ベンゾキサジン- 6-ィル） -6-K1R)- 1-ヒドロキシェチル] - 7-ォキソ - 1-ァザビシ クロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン- 2-カルボン酸ナトリウム塩（170 mg、収率 69%)を得た。
JH NMR (400 MHz, D Ο) δ 1.12 (d, 3 H, J = 6.4 Hz), 2.86 (dd, 1 H, J = 16.9, 9.8
2
Hz), 3.20 (dd, 1 H, J = 17.0, 8.6 Hz), 3.30 (dd, 1 H, J = 6.0, 2.8 Hz), 4.02—4.15 (m, 2 H), 6.74-6.86 (m, 3 H). 実施例 2
Figure imgf000032_0001
実施例 1で得られた (5R,6S)-3- (3-ォキソ - 3,4-ジヒドロ- 2H- 1,4-ベンゾキサジン- 6- ィル） -6- [(1R)-1-ヒドロキシェチル] -7-ォキソ -1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト- 2-ェン- 2 -力ルボン酸ナトリウム塩 (0.14g)を乾燥 DMF (1.4 ml)に溶解させた後、氷冷下にビバ ロイルォキシメチルョーダイド (98 mg)をゆっくりと滴下し、撹拌した。 1時間後、酢酸 ェチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水にて洗浄した。有機層を無水 硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサ ン:酢酸ェチル =1： 1→1 : 3)にて精製し、（2, 2-ジメチルプロパノィル)ォキシメチル（5R, 6S)- 3- (3-ォキソ -3,4-ジヒドロ- 2H- 1,4-ベンゾキサジン- 6-ィル） - 6- [(1R)- 1-ヒドロキ シェチル]- 7-ォキソ -1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト- 2-ェン- 2-カルボキシレート（0.1 lg 、収率 68%)を得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 )
3
δ 1.19 (s, 9 Η), 1.37 (d, 3 Η, J = 6.3 Hz), 1.80 (d, 1 H, J = 4.8 Hz), 3.18-3.35 (m, 3 H), 4.22-4.30 (m, 2 H), 4.63 (s, 2 H), 5.78 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 5.85 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 6.88-7.02 (m, 3 H), 8.07 (s, 1 H).
実施例 3
Figure imgf000032_0002
参考例 7で得られたァリル （5R,6S)-3- (l,3-ジァリルォキシカルボ-ル- 2-ォキソ- 2,3-ジヒドロ- 2H-ベンゾイミダゾール- 5-ィル) -7-ォキソ -6- {(1R)-1-ヒドロキシェチル }-1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト- 2-ェン- 2-カルボキシレート（0.56 g、 1.0 mmol)、ジク ロロビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（II) (18 mg、 0.025 mmol)を塩化メチレン（ 35 ml)に溶解し、 0°Cにて水素化トリ- n-ブチルすず（4.4 g、 15 mmol)をカ卩ぇ 20分間 攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液 (0.20M、 10ml)を滴下し、水層をジェ チルエーテルにて洗浄'分液した。水層の一部分を、 0°Cにて減圧濃縮した後、残渣 を C18逆相カラムクロマトグラフィー（充填剤：和光純薬製 Wakosil 40C18、移動相； 0 〜2%THFZ氷冷イオン交換水）にて精製した。 目的物のフラクションを合せて減圧 下室温で 1時間攪拌して THFを除き、凍結乾燥して (5R,6S)-6- [(1R)-1-ヒドロキシェチ ル] -3- (2-ォキソ -2,3-ジヒドロ- 2H-ベンゾイミダゾール -5-ィル) -7-ォキソ -1-ァザビ シクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン- 2-カルボン酸ナトリウム塩（181 mg、収率 51%)を得た。 JH NMR (400 MHz, D Ο) δ 1.10 (d, 3 H, J = 6.4 Hz), 2.87 (dd, 1 H, J = 16.9, 9.8
2
Hz), 3.23 (dd, 1 H, J = 17.0, 8.6 Hz), 3.29 (dd, 1 H, J = 6.0, 2.8 Hz), 3.98—4.13 (m, 2 H), 6.86-6.95 (m, 3 H).
実施例 4
Figure imgf000033_0001
実施例 3で得られた (5R,6S)-6-[(lR)- 1-ヒドロキシェチル] -3- (2-ォキソ - 2,3-ジヒド 口- 2H-ベンゾイミダゾール- 5-ィル) -7-ォキソ -1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト- 2-ェン- 2 -力ルボン酸ナトリウム塩（70 mg)を乾燥 DMF (5 ml)に溶解させた後、氷冷下にビバ ロイルォキシメチルョーダイド (53 mg)をゆっくりと滴下し、撹拌した。 1時間後、酢酸 ェチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水にて洗浄した。有機層を無水 硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサ ン:酢酸ェチル =2 : 1→酢酸ェチルのみ)にて精製し、 [(2,2-ジメチルプロパノィル)ォキ シメチル（5R,6S)-6-[(lR)- 1-ヒドロキシェチル] -3- (2-ォキソ - 2,3-ジヒドロ- 2H-ベンゾ イミダゾール -5-ィル) -7-ォキソ -1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン- 2-カルボキシレ ート（55 mg、収率 62%)を得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 )
3
δ 1.19 (s, 9 H), 1.37 (d, 3 H, J = 6.3 Hz), 1.93 (br.s, 1 H), 3.16—3.38 (m, 3 H), 4.2 2-4.31 (m, 2 H), 5.77 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 5.89 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 6.92—7.09 (m 3 H), 8.28 (br.s, 1 H), 8.35 (br.s, 1 H).
実施例 5
Figure imgf000034_0001
参考例 11で得られたァリル （5R,6S)-3- (l-ァリルォキシカルボ-ル- 2-ォキソ - 2, 3-ジヒドロ- 1H-インドール- 5-ィル) - 7-ォキソ - 6- {(1R)- 1-ヒドロキシェチル }- 1-ァザ ビシクロ [3.2.0]ヘプト- 2-ェン- 2-カルボキシレート（0.39 g、 0.87 mmol)、ジクロ口ビス（ トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（II) (15 mg、 0.022 mmol)を塩化メチレン（25 ml)に 溶解し、 0°Cにて水素化トリ- n-ブチルすず (3.8 g、 13 mmol)を加え 20分間攪拌した。 反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液 (0.17M、 10ml)を滴下し、水層をジェチルエーテ ルにて洗浄 '分液した。水層の一部分を、 0°Cにて減圧濃縮した後、残渣を C18逆相 カラムクロマトグラフィー（充填剤：和光純薬製 Wakosil 40C18、移動相； 0〜1%THF Z氷冷イオン交換水）にて精製した。 目的物のフラクションを合せて減圧下室温で 1 時間攪拌して THFを除き、凍結乾燥して (5R,6S)-6- [(1R)-1-ヒドロキシェチル] - 3- (2- ォキソ -2,3-ジヒドロ- 1H-インドール- 5-ィル) -7-ォキソ -1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト- 2-ェン- 2-カルボン酸ナトリウム塩（219 mg、収率 72%)を得た。
JH NMR (400 MHz, D O) δ 1.11 (d, 3 H, J = 6.2 Hz), 2.82—2.90 (m, 1 H), 3.23 (dd
2
, 1H, J = 17.0, 8.6 Hz), 3.28 (dd, 1 H, J = 6.0, 2.7 Hz), 3.38—3.44 (m, 2 H), 4.02-4. 13 (m, 2 H), 6.76 (d, 1 H, 11.8 Hz), 7.03 (d, 1 H, 8.2 Hz), 7.09 (s, 1 H).
実施例 6
Figure imgf000034_0002
実施例 5で得られた (5R,6S)-6-[(lR)- 1-ヒドロキシェチル] -3- (2-ォキソ - 2,3-ジヒド 口- 1H-インドール- 5-ィル) -7-ォキソ -1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト- 2-ェン- 2-カルボ ン酸ナトリウム塩 (83 mg)を乾燥 DMF (6 ml)に溶解させた後、氷冷下にビバロイルォ キシメチルョーダイド (91 mg)をゆっくりと滴下し、撹拌した。 1時間後、酢酸ェチルを 加え、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリ ゥムにて乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェ チル =2 : 1→酢酸ェチルのみ)にて精製し、 [(2,2-ジメチルプロパノィル)ォキシメチル (5R,6S)-6-[(lR)- 1-ヒドロキシェチル] -3-(2-ォキソ - 2,3-ジヒドロ- 1H-インドール- 5-ィ ル)- 7-ォキソ -1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト- 2-ェン- 2-カルボキシレート（72 mg、収率 69%)を得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 )
3
δ 1.19 (s, 9 Η), 1.35 (d, 3 Η, J = 6.3 Hz), 1.93 (br.s, 1 H), 3.14—3.33 (m, 3 H), 3.5 6 (s, 2 H), 4.21-4.33 (m, 2 H), 5.77 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 5.87 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 6.84 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.22-7.36 (m, 2 H), 7.82 (s, 1 H).
実施例 7
Figure imgf000035_0001
参考例 20で得られたァリル（5R,6S)-6-[(lR)- 1-ヒドロキシェチル] -3-(2-ォキソ -3 -メチル- 2, 3-ジヒドロ- 1,3-ベンゾキサゾール -6-ィル) -7-ォキソ -1-ァザビシクロ [3.2.0 ]ヘプト -2-ェン- 2-カルボキシレート（0.767 g、 2.0 mmol)、トリフエ-ルホスフィン（52 mg)を THF (15 ml)に溶解し、 0°Cにて 2-ェチルへキサン酸ナトリウム（0.33 g、 2.0 mm ol)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) (0.12 g、 0.1 mmol)をカ卩ぇ 20分 間攪拌した。へキサン (10 ml)を加え析出した白色固体を窒素雰囲気下で濾取し、 へキサンで洗浄し、減圧下室温で乾燥し粗生成物を得た。少量の氷冷水に溶解し、 C18逆相カラムクロマトグラフィー（充填剤：和光純薬製 Wakosil 40C18、移動相； 0〜3 %THFZ氷冷イオン交換水）にて精製した。 目的物のフラクションを合せて減圧下室 温で 1時間攪拌して THFを除き、凍結乾燥して (5R,6S)-6- [(1R)-1-ヒドロキシェチル]- 3-(2-ォキソ -3-メチル -2,3-ジヒドロ- 1 ,3-ベンゾキサゾール -6-ィル) -7-ォキソ -1-ァ ザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン- 2-カルボン酸ナトリウム塩（310 mg、収率 58%)を得た
1H NMR (400 MHz, D 0) δ 1.07 (d, 3 H, J = 6.0 Hz), 2.89 (dd, 1 H, J = 16.9, 9.8
2
Hz), 3.19 (s, 3 H), 3.24 (dd, 1 H, J = 17.0, 8.6 Hz), 3.30 (dd, 1 H, J = 6.0, 2.7 Hz), 4.01-4.14 (m, 2 H), 6.87—6.92 (m, 1 H), 7.02-7.09 (m, 2 H).
実施例 8
Figure imgf000036_0001
実施例 7で得られた (5R,6S)-6-[(lR)-l-ヒドロキシェチル] -3-(2-ォキソ -3-メチル- 2,3-ジヒドロ- 1 ,3-ベンゾキサゾール -6-ィル) -7-ォキソ -1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト- 2-ェン -2-カルボン酸ナトリウム塩 (0.20g)を乾燥 DMF (4 ml)に溶解させた後、氷冷 下にビバロイルォキシメチルョーダイド（145 mg)をゆっくりと滴下し、撹拌した。 1時間 後、酢酸ェチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水にて洗浄した。有機 層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (へキサン:酢酸ェチル =1： 1→1 : 3)にて精製し、 [(2,2-ジメチルプロパノィル)ォキシ メチル（5R,6S)-6-[(lR)- 1-ヒドロキシェチル] -3-(2-ォキソ -3-メチル - 2,3-ジヒドロ- 1 ,3 -ベンゾキサゾール -6-ィル) -7-ォキソ -1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン- 2-カル ボキシレート（0.19g、収率 76%)を得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 )
3
δ 1.19 (s, 9 H), 1.37 (d, 3 H, J = 6.3 Hz), 1.80 (d, 1 H, J = 4.8 Hz), 3.18-3.37 (m, 3 H), 3.41 (s, 3H), 4.21—4.35 (m, 2 H), 5.77 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 5.86 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 6.89-6.94 (m, 1 H), 7.22-7.28 (m, 2 H).
実施例 9
Figure imgf000037_0001
参考例 28で得られたァリル（5R,6S)-6-[(lR)- 1-ヒドロキシェチル] -3-(2-ォキソ -3 -メチル- 2, 3-ジヒドロ- 1 ,3-ベンゾキサゾール -5-ィル) -7-ォキソ -1-ァザビシクロ [3.2.0 ]ヘプト -2-ェン- 2-カルボキシレート（0.21 g、 0.56 mmol)、トリフエ-ルホスフィン（15 mg)を THF (5 ml)に溶解し、 0°Cにて 2-ェチルへキサン酸ナトリウム（93 mg、 0.56 mm ol)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) (32 mg、 0.029 mmol)を加え 20 分間攪拌した。へキサン (5 ml)を加え析出した白色固体を窒素雰囲気下で濾取し、 へキサンで洗浄し、減圧下室温で乾燥し粗生成物を得た。少量の氷冷水に溶解し、 C18逆相カラムクロマトグラフィー（充填剤：和光純薬製 Wakosil 40C18、移動相； 0〜3 %THFZ氷冷イオン交換水）にて精製した。 目的物のフラクションを合せて THFを減 圧下室温で 1時間攪拌して除き、凍結乾燥して (5R,6S)- 6-[(lR)-l-ヒドロキシェチル] -3-(2-ォキソ -3-メチル -2,3-ジヒドロ- 1 ,3-ベンゾキサゾール -5-ィル) -7-ォキソ -1-ァ ザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン- 2-カルボン酸ナトリウム塩（76 mg、収率 37%)を得た。 1H NMR (400 MHz, D 0) δ 1.07 (d, 3 H, J = 6.0 Hz), 2.93 (dd, 1 H, J = 17.0, 9.8
2
Hz), 3.21 (s, 3H), 3.22-3.37 (m, 2 H), 4.03—4.18 (m, 2 H), 6.95—7.01 (m, 2 H), 7.04 -7.10 (m, 1 H).
実施例 10
Figure imgf000037_0002
実施例 9で得られた (5R,6S)-6-[(lR)-l-ヒドロキシェチル] -3-(2-ォキソ -3-メチル- 2,3-ジヒドロ- 1 ,3-ベンゾキサゾール -5-ィル) -7-ォキソ -1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト- 2-ェン -2-カルボン酸ナトリウム塩 (43 mg)を乾燥 DMF (1 ml)に溶解させた後、氷冷 下にビバロイルォキシメチルョーダイド (31 mg)をゆっくりと滴下し、撹拌した。 1時間 後、酢酸ェチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水にて洗浄した。有機 層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (へキサン:酢酸ェチル =2： 1→1： 2)にて精製し、 [(2,2-ジメチルプロパノィル)ォキシ メチル（5R,6S)-6-[(lR)- 1-ヒドロキシェチル] -3-(2-ォキソ -3-メチル - 2,3-ジヒドロ- 1,3 -ベンゾキサゾール -5-ィル) -7-ォキソ -1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン- 2-カル ボキシレート（33 mg、収率 62%)を得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.15 (s, 9 Η), 1.37 (d, 3 Η, J = 6.3 Hz), 1.77 (d, 1 H
3
, J = 4.8 Hz), 3.19-3.37 (m, 3 H), 3.42 (s, 3H), 4.23-4.37 (m, 2 H), 5.77 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 5.84 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 6.89—7.00 (m, 2 H), 7.17 (d, 1 H, J = 8.4 Hz). 実施例 11
Figure imgf000038_0001
参考例 15で得られた 6-{(5R,6S)-2- [(ァリルォキシ)カルボ-ル]- 6-[(lR)- 1-ヒドロキ シェチル]- 7-ォキソ -1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン -3-ィル }-2-ォキソ -1,3-ベ ンズォキサゾール -3(2H)-カルボン酸ァリル (0.69g)を用い、実施例 7と同様の方法に より (5R,6S)- 6- [(1R)-1-ヒドロキシェチル] -7-ォキソ -3- (2-ォキソ -2,3-ジヒドロ- 1,3-ベ ンゾキサゾール -6-ィル) -1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン- 2-カルボン酸ナトリウ ム（0.19g)を白色固体として得た。
JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.09 (d, 3 H, J = 6.3 Hz), 2.82 (dd, 1 H, J = 9.8,
6
15.6 Hz), 3.00 (dd, 1 H, J = 8.5, 15.6 Hz), 3.05 (dd, 1 H, J = 2.8, 6.6 Hz), 3.80—3. 88 (m, 1 H), 3.89-3.95 (m, 1 H), 4.92 (d, 1 H, J = 5.0 Hz), 6.84 (d, 1 H, J = 8.2 Hz) , 7.10 (dd, 1 H, J = 1.6, 8.2 Hz), 7.49 (br.s, 1 H), 11.52 (br.s, 1 H). LCMS 331 (M -Na+1+). IR 1751, 1585, 1497, 1446, 1392, 1300, 1257, 1219, 1153, 1134, 1091, 9 33, 810, 756, 710 cm- 1.
実施例 12
Figure imgf000039_0001
実施例 11で得られた (5R,6S)-6-[(lR)-l-ヒドロキシェチル] - 7-ォキソ -3-(2-ォキソ- 2,3-ジヒドロ- 1,3-ベンゾキサゾール -6-ィル) -1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト- 2-ェン- 2- カルボン酸ナトリウム（0.12g)を用い実施例 8と同様にして (5R,6S)- 6-[(lR)-l-ヒドロキ シェチル]- 7-ォキソ -3-(2-ォキソ -2,3-ジヒドロ- 1,3-ベンゾキサゾール -6-ィル) -1-ァ ザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン- 2-カルボン酸 [(2 , 2-ジメチルプロパノィル)ォキシ]メ チル (0. 10g)を薄黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 1.20 (s, 9 H), 1.38 (d, 3 H, J = 6.0 Hz), 1.92 (d, 1 H
3
, J = 4.4 Hz), 3.18-3.38 (m, 3 H), 4.25-4.35 (m, 2 H), 5.79 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 5.8 8 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 7.03 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.19 (dd, 1 H, J = 1.6, 8.2 Hz), 7.2 6 (d, 1 H, J = 1.6 H), 8.35 (br.d, 1 H).
実施例 13
Figure imgf000039_0002
参考例 26で得られた 5-((5R,6S)-2- [(ァリルォキシ)カルボ-ル]- 7-ォキソ -6-{(lR)- 1- [(トリメチルシリル)ォキシ]ェチル }-1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト- 2-ェン- 3-ィル) -2 -ォキソ- 1,3-ベンズォキサゾール -3(2H)-カルボン酸ァリル（0.79g)を THF (13 ml)と 水（4 ml)に溶解し、氷浴中で冷却し pHメーターを使用しながら、 1 N塩酸をゆっくりと 滴下し pH = 2.5に調整した。 15分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20 ml)、飽和 食塩水（30 ml)を加え、クロ口ホルム（30 mlX 3回）で抽出した。有機層を合せて無水 硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、濃縮し、 5-((5R,6S)- 2- [(ァリルォキシ)カルボ-ル]- 7- ォキソ -6- [(1R)-1-ヒドロキシェチル] -1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト- 2-ェン- 3-ィル) -2 -ォキソ- 1,3-ベンズォキサゾール -3(2H)-カルボン酸ァリル（0.67g)を薄黄色ァモル ファスとして得た。このものを用い実施例 4と同様にして (5R,6S)- 6-[(lR)-l-ヒドロキシ ェチル ]-7-ォキソ -3-(2-ォキソ -2,3-ジヒドロ- 1,3-ベンズォキサゾール -5-ィル) -1-ァ ザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン- 2-カルボン酸ナトリウム（0.33g、収率 62%)を白色固 体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.09 (d, 3 H, J = 6.2 Hz), 2.82 (dd, 1 H, J = 9.9,
6
15.7 Hz), 3.03-3.10 (m, 2 H), 3.83—3.87 (m, 1 H), 3.92—3.98 (m, 1 H), 4.95 (br.s, 1 H), 6.92 (dd, 1 H, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.00 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.37 (d, 1 H, J = 1. 8 Hz), 12.32 (br.s, 1 H). LCMS 331 (M- Na+1+).
実施例 14
Figure imgf000040_0001
実施例 13で得られた (5R,6S)-6-[(lR)-l-ヒドロキシェチル] - 7-ォキソ -3-(2-ォキソ- 2,3-ジヒドロ- 1,3-ベンズォキサゾール- 5-ィル) -1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト- 2-ェン- 2-カルボン酸ナトリウム（0.12g)を用い、実施例 8と同様にして (5R,6S)- 6-[(lR)-l-ヒド 口キシェチル] -7-ォキソ -3-(2-ォキソ -2,3-ジヒドロ- 1,3-ベンズォキサゾール -5-ィル) -1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン- 2-カルボン酸 [(2,2-ジメチルプロパノィル)ォキ シ]メチル（0.10g)を白色アモルファスとして得た。
JH NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1.16 (s, 9 H), 1.36 (d, 3 H, J = 6.3 Hz), 2.67 (br.s, 1
3
H), 3.19-3.39 (m, 3 H), 4.24-4.35 (m, 2 H), 5.74 (d, 1 H, J = 5.6 Hz), 5.85 (d, 1 H , J = 5.6 Hz), 7.08 (dd, 1 H, J = 1.7, 8.4 Hz), 7.15 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.16 (d, 1 H , J = 1.7 H), 9.23 (br.d, 1 H). LCMS 445 (M+1+).
実施例 15
Figure imgf000040_0002
Li m
•(H Z 'ω) 68·9- 98·9 '(ΖΗ 0·8 = f Ή ΐ 'Ρ) 8Γ9 '(Η Ζ <s) 66 •S '(ΖΗ S"S = f Ή ΐ 'Ρ) 88'S '(ΖΗ S"S = ΓΗ ΐ 'Ρ) 6Ζ"3 '(Η Ζ 'ω) ^Ζ' -ΖΖ' '(Η £ 'ω
) ιε'ε- srs '(ζΗ ε·9 = f Ή ε 'ρ) 9ε·ΐ '(Η 6 <s) oz'i 9 (\DQD 'ζ οο） Η醒 ΗΤ
。 ¾ェっ; / ¾ ^ ¾
Figure imgf000041_0001
- Ζ- [ ^エ 、^ 、 - ΐ- ( ΐ)]- 9 -( / - S - /— 、ベ:^- ε'ΐ)- S- (S9' S)
Figure imgf000041_0002
)]- 9 -( / - s - /— 、ベ:^- ε' ΐ)- ε- (S9¾s) ^ίί4-^^¾ ^9 χ m
Figure imgf000041_0003
9i m
•(ΖΗ ζ·ΐ = ΓΗ ΐ 'ρ) εε· '( rs 'ΓΙ = f 'Η Ϊ 'ΡΡ)
98·9 '(ΖΗ ΐ·8 = ΓΗ ΐ 'Ρ) 6Ζ"9 '(Η Ζ 'ω) 96"S-S6"S '(Η ΐ 'ω) ΐ0·ト 86·ε '(Η ΐ 'ω) q 6·ε— 68·ε '(ΖΗ 6·9 '8 = ΓΗ ΐ 'ΡΡ) ZVZ '(ΖΗ 8'SI 'S'8 = f Ή ΐ 'ΡΡ) WZ '(ΖΗ 8'SI
'8·6 = f Ή ΐ 'ΡΡ) 88 '(ΖΗ Ζ'9 = f Ή S 'Ρ) 3Γΐ 9 (V—OS 'ζ 00，） Η醒 Ητ 。 ¾ェつ; : ¾ (%εζ ¾ί §03 ) ^^^Λ ^-Ζ- ^-Ζ-
Figure imgf000041_0004
、ベ:^— ε'ΐ)— ε— (S9¾s)
Figure imgf000041_0005
4-
Figure imgf000041_0006
On)]- 9 -( / - s - /— 、ベ:^- ε'ΐ)- ε- (S9¾s)
Figure imgf000041_0007
Z.6ST0/S00Zdf/X3d 6ε
Figure imgf000042_0001
参考例 33で得られたァリル 6-{(5R,6S)-2- [(ァリルォキシ)カルボ-ル]- 6-[(lR)-l- ヒドロキシェチル] -7-ォキソ -1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト- 2-ェン- 3-ィル }- 2-ォキソ インドリン- 1-カルボキシラート（0.26g)を用い実施例 7と同様の方法によりナトリウム （ 5R,6S)- 6- [(1R)- 1-ヒドロキシェチル] - 7-ォキソ - 3- (2-ォキソ - 2,3-ジヒドロ- 1H-インド ール -6-ィル) -1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン- 2-カルボキシラート（0.1 lg、収率 64%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.09 (d, 3 H, J = 6.3 Hz), 2.76 (dd, 1 H, J = 9.8,
6
15.5 Hz), 2.99 (dd, 1 H, J = 8.5, 15.5 Hz), 3.07 (dd, 1 H, J = 2.8, 6.6 Hz), 3.31 (s, 2 H), 3.80-3.88 (m, 1 H), 3.90—3.95 (m, 1 H), 4.91 (d, 1 H, J = 5.0 Hz), 6.87 (dd, 1
H, J = 1.5, 7.7 Hz), 6.96 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.02 (d, 1 H, J = 1.5 Hz), 10.27 (br.s , 1 H).
実施例 18
Figure imgf000042_0002
実施例 17で得られたナトリウム （5R,6S)- 6-[(lR)-l-ヒドロキシェチル] -7-ォキソ -3- (2-ォキソ -2,3-ジヒドロ- 1H-インドール- 6-ィル) -1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト- 2-ェン -2-カルボキシラート（0.07g)を用い実施例 8と同様にして [(2,2-ジメチルプロパノィル) ォキシ]メチル （5R,6S)-6-[(lR)- 1-ヒドロキシェチル] - 7-ォキソ -3-(2-ォキソ - 2,3-ジヒ ドロ- 1H-インドール- 6-ィル) -1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト- 2-ェン- 2-カルボキシラー H0.06g、収率 63%)を薄黄色油状物として得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.18 (s, 9 H), 1.37 (d, 3 H, J = 6.3 Hz), 3.17-3.36 (
3
m, 3 H), 3.53 (s, 2 H), 4.23—4.33 (m, 2 H), 5.76 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 5.86 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 6.92 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 6.97 (dd, 1 H, J = 1.6, 7.7 Hz), 7.20 (d, 1 H J = 7.7 Hz), 8.22 (br.s, 1 H).
参考例 1
Figure imgf000043_0001
工程 a)
6-ァセチル- 2H- 1,4-ベンゾキサジン- 3 (4H) -オン（1.91 g、 10 mmol)の DMF (30 m 1)溶液に氷冷下で 60%水素化ナトリウム (480mg、 12mmol)をカ卩えた。氷冷下でクロ口 ギ酸ァリル（1.45g、 12 mmol)を滴下し、室温で 1時間半撹拌した。反応混合物に酢酸 (601mg、 lOmmol)を滴下して反応を停止した後、予め冷却した 5%硫酸水素カリウム 水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出，分液した。有機層を飽和食塩水，飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液'飽和食塩水（3回）の順に用いて洗浄した後、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥、濾過、濃縮した残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 60 g、へキサン/酢酸ェチル）で精製し、ァリル 6-ァセチル- 3-ォキソ -2,3-ジヒドロ- 4H -1,4-ベンゾキサジン- 4-カルボキシレート（2.057 g、収率 74.7%)を油状物として得た
1H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 2.57 (s, 3 H), 4.65 (s, 2 H), 4.90—4.95 (m, 2H), 5.36
3
-5.42 (m, 1 H), 5.47-5.55 (m, 1 H), 5.98—6.09 (m, 1 H), 7.12 (d, 1 H, J = 8.4Hz), 7. 74 (dd, 1 H, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.97 (d, 1 H, J = 1.9Hz).
工程 b)
工程 a)で得られたァリル 6-ァセチル- 3-ォキソ -2,3-ジヒドロ- 4H-1 ,4-ベンゾキサ ジン- 4-カルボキシレート（2.04g、 7 mmol)とトリエチルァミン（1.14ml、 8 mmol)の塩ィ匕 メチレン（30 ml)溶液にトリフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリル（1.34ml、 8 mmol) を- 40°Cにて滴下し、氷冷で 20分撹拌した。反応混合物に (2R,3R)- 3-((lR)-l-{[tert- ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェチル )-4-ォキソ -2-ァゼチジュルアセテート（2.13 g、 7mmol)、ヨウ化亜鉛（1.42 g、 4 mmol)を氷冷にてカ卩え、室温で 1時間 20分攪拌し た。反応液に酢酸ェチルと飽和食塩水を加え抽出'分液、無水硫酸ナトリウム乾燥、 濾過、濃縮し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 50g、酢酸ェ チル：へキサン = 1 : 2→1： 1)で精製し、ァリル 6- {[(2R,3S)- 3- ((1R)- 1- {[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェチル )-4-ォキソァゼチジン- 2-ィル]ァセチル} -3-ォキソ -2 ,3-ジヒドロ- 4H- 1,4-ベンゾキサジン- 4-カルボキシレート（3.6 g、収率 96%)を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 0.02—0.13 (m, 6 H), 0.87 (s, 9 H), 1.25 (d, 3 H, J = 5
3
.4 Hz), 2.85-2.91 (m, 1 H), 3.07—3.16 (m, 1 H), 3.36—3.44 (m, 1 H), 4.07-4.14 (m, 1 H), 4.18-4.25(m, 1 H), 4.66 (s, 2 H), 4.90—4.95 (m, 2 H), 5.34—5.41 (m, 1 H), 5.4 7-5.54(m, 1 H), 5.94—6.12 (m, 2 H), 7.14 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.72 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.00 (s, 1 H).
参考例 2
Figure imgf000044_0001
工程 a)
参考例 1で得られたァリル 6-{[(2R,3S)- 3-((lR)-l-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル] ォキシ }ェチル )-4-ォキソァゼチジン- 2-ィル]ァセチル}-3-ォキソ -2,3-ジヒドロ- 4H- 1,4-ベンゾキサジン- 4-カルボキシレート（3.6 g、 7 mmol)のトルエン（40 ml)溶液にァ リルジヒドロキシアセテート（1.41 g, 11 mmol)を室温にて滴下した後、 120°Cにて Dean -Stark蒸留器を用いて共沸脱水しながら 2時間攪拌した。反応液を濃縮しァリル {(2 R,3S)- 2-[2- (4-ァリルォキシカルボ-ル- 3-ォキソ -2,3-ジヒドロ- 4H- 1,4-ベンゾキサ ジン- 6-ィル) - 2-ォキソェチル ]- 3-(lR)-l-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェ チル- 4-ォキソァゼチジン- 1-ィル } (ヒドロキシル）アセテート（5.33g)を得た。このもの はそのまま次の反応に用!、た。
工程 b)
工程 a)で得られたァリル {(2R,3S)- 2-[2- (4-ァリルォキシカルボ-ル- 3-ォキソ -2,
3-ジヒドロ- 4H- 1,4-ベンゾキサジン- 6-ィル) - 2-ォキソェチル ]- 3-(lR)-l-{[tert-ブチ ル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェチル -4-ォキソァゼチジン- 1-ィル } (ヒドロキシル）ァセ テート（5.338)の11"^ (401^)溶液に2,6-ルチジン（1.32 ml, 11 mmol)、塩化チォ-ル (0.73 ml, 10 mmol)を- 20°Cにて添カロした後、室温にて THF (20 ml)を加え、 1時間攪 拌した。反応液をろ過した後、ろ液を濃縮して、残渣を 1,4-ジォキサン (40 ml)に溶解 した。室温にて 2, 6-ルチジン（1.82 ml, 16 mmol)とトリフエ-ルホスフィン（3.35 g, 13 mmol)を加え、 50°Cにて 3時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加え、酢酸ヱチルで抽出'分液した。有機層を飽和食塩水洗浄 (3回）した後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（シリカゲル 150g、酢酸ェチル：へキサン= 1 : 5→3 : 1)にて精製し、ァリル {(2R,3S )- 2-[2- (4-ァリルォキシカルボニル- 3-ォキソ -2,3-ジヒドロ- 4H- 1,4-ベンゾキサジン -6-ィル) - 2-ォキソェチル ]- 3-(lR)-l-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェチル-
4-ォキソァゼチジン- 1-ィル } (トリフエ-ルホスホラ-リデン）アセテート（2.56 g,収率 4 2%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ —0.15—0.11 (m, 6 H), 0.70—0.85 (m, 9 H), 1.10 (d, 3
3
H, J = 6.0 Hz), 2.85-3.01 (m, 2 H), 3.51—3.59 (m, 1 H), 3.78—4.05 (m, 2 H), 4.37-4 .48 (m, 1 H), 4.62-4.71(m, 1 H), 4.88—5.04 (m, 3 H), 5.06—5.56 (m, 4 H), 5.73—6.11 (m, 2 H), 7.11-7.19 (m, 1 H), 7.38-7.88 (m, 15 H), 7.89—8.05 (m, 2 H)
参考例 3
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0002
工程 a)
参考例 2で得られたァリル {(2R,3S)_ 2-[2- (4-ァリルォキシカルボ-ル- 3-ォキソ- 2,3-ジヒドロ-411-1,4-べンゾキサジン-6-ィル)-2-ォキソェチル]-3-(11¾-1-{ ¾611-ブ チル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェチル -4-ォキソァゼチジン- 1-ィル } (トリフエ-ルホス ホラ-リデン)アセテート（2.56 g)を 70%トリフルォロ酢酸水溶液 (20 ml)に室温にて 溶解した。反応液に酢酸ェチル（100 ml)を加え、飽和食塩水（100 mlX 2回）、飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液（100 mlX 2回）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、 濃縮して、ァリル {(2R,3S)-2-[2-(4-ァリルォキシカルボ-ル- 3-ォキソ - 2,3-ジヒドロ- 4H- 1,4-ベンゾキサジン- 6-ィル) - 2-ォキソェチル ]- 3-((lR)- 1-ヒドロキシェチル) -4- ォキソァゼチジン- 1-ィル }(トリフエ-ルホスホラ-リデン)アセテート (2.35 g)を薄黄色 アモルファスとして得た。このものはそのまま次の反応に用いた。 [0074] 工程 b)
工程 a)で得られたァリル {(2R,3S)- 2-[2- (4-ァリルォキシカルボ-ル- 3-ォキソ- 2,3-ジヒドロ-411-1,4-べンゾキサジン-6-ィル)-2-ォキソェチル]-3-((11¾-1-ヒドロキ シェチル)- 4-ォキソァゼチジン- 1-ィル } (トリフエ-ルホスホラ-リデン）アセテート（2. 35g)とトリエチルァミン（2.15 ml、 15 mmol)を THF (20 ml)に溶解し、 0°Cにてクロロト リメチルシラン（1.17 ml、 8.9 mmol)をカ卩え、 30分攪拌した。反応液に酢酸ェチルをカロ え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 ml),飽和食塩水（100 ml)で洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮しァリル {(2R,3S)- 2-[2- (4-ァリルォキシカルボ- ル- 3-ォキソ -2,3-ジヒドロ- 4H- 1,4-ベンゾキサジン- 6-ィル) -2-ォキソェチル ]-3-(lR )-1- [(トリメチルシリル）ォキシ]ェチル -4-ォキソァゼチジン- 1-ィル } (トリフエ-ルホス ホラ-リデン)アセテート（2.46 g)を黄色油状物として得た。このものはそのまま次の 反応に用いた。
[0075] 工程 c)
工程 b)で得られたァリル {(2R,3S)_ 2-[2- (4-ァリルォキシカルボ-ル- 3-ォキソ -2, 3-ジヒドロ- 4H- 1,4-ベンゾキサジン- 6-ィル) - 2-ォキソェチル ]-3-{(lR)-l- [ (トリメチ ルシリル）ォキシ]ェチル }-4-ォキソァゼチジン- 1-ィル } (トリフエ-ルホスホラ-リデン )アセテートをトルエン（50 ml)に溶解し、 N, O—ビストリメチルシリルァセトアミド（1.5 ml)を加え 4時間加熱還流した。放冷後、反応液を濃縮し、残渣物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（シリカゲル 100 g、酢酸ェチル：へキサン= 1 : 1→2 : 1)で精製し、 ァリル （5R,6S)- 3- (4-ァリルォキシカルボ-ル- 3-ォキソ -2,3-ジヒドロ- 4H- 1,4-ベン ゾキサジン- 6_ィル) - 7_ォキソ -6_{(1R)-1- [(トリメチルシリル)ォキシ]ェチル }_1_ァザ ビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン- 2-カルボキシレート（0.45 g、収率 28%)を薄黄色油状 物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 0.14 (s, 9 H), 1.29 (d, 3 H, J = 6.2 Hz), 3.12-3.31 (
3
m, 3 H), 4.15-4.25 (m, 2 H), 4.56-4.75 (m, 4 H), 4.88—4.93 (m, 2 H), 5.16—5.21 (m, 1 H), 5.29-5.39 (m, 2 H), 5.44—5.52 (m, 1 H), 5.82—6.08 (m, 2 H), 7.24 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.15 (d, 1 H, J = 8.4 Hz) 7.45 (s, 1 H).
[0076] 工程 d) 工程 c)で得られたァリル （5R,6S)-3- (4-ァリルォキシカルボ-ル- 3-ォキソ -2,3- ジヒドロ- 4H- 1 ,4-ベンゾキサジン- 6-ィル) - 7-ォキソ -6-{(lR)-l- [(トリメチルシリル)ォ キシ]ェチル }-1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン- 2-カルボキシレート（0.45 g、 0.83 mmol)を THF (20 ml)と水（2 ml)に溶解し、氷浴中で冷却し pHメーターを使用しな がら、 1 N塩酸をゆっくりと滴下し pH = 2.5に調整した。 10分後、飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液 (20 ml)、飽和食塩水（20 ml)を加え、酢酸ェチル (20 ml)で抽出した。有 機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、濃縮し、ァリル （5R,6S)-3- (4-ァリルォキ シカルボニル- 3-ォキソ -2,3-ジヒドロ- 4H- 1 ,4-ベンゾキサジン- 6-ィル) -7-ォキソ -6- {(1R)-1-ヒドロキシェチル }-1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン- 2-カルボキシレート (0.36 g、 0.67 mmol、収率 93%)を薄黄色油状物として得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.37 (d, 3 Η, J = 6.3 Hz), 1.74 (br.s, 1 H), 3.17—3.31
3
(m, 3 H), 4.22-4.34 (m, 2 H), 4.54-4.78 (m, 3 H), 4.86—4.91 (m, 2 H), 5.20—5.54 ( m, 4 H), 5.82-6.07 (m, 2 H), 7.03 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.15 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7. 51 (s, 1 H).
参考例 4
Figure imgf000048_0001
5-ァセチル- 1 ,3-ジヒドロ- 2H-ベンゾイミダゾール- 2-オン（0.785 g、 4.5 mmol) (DO MF (30 ml)溶液に氷冷下で 60%水素化ナトリウム（374 mg、 9.4 mmol)をカ卩えた。氷 冷下でクロ口ギ酸ァリル（1.07 g、 8.9 mmol)を滴下し、室温で 1時間撹拌した。反応混 合物に予め冷却した 5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出'分液し た。有機層を塩水洗浄 (3回)した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 40 g、酢酸ェチル：へキサン = 1 : 3→1： 1)精製し,ジァリル 5-ァセチル- 2-ォキソ -1H-ベンゾイミダゾール -1 ,3(2H)-ジ カルボキシレート（1.26 g、収率 83%)を得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 2.63 (s, 3 H), 4.94—5.02 (m, 4 H), 5.38—5.44 (m, 2 H
3
), 5.54-5.63 (m, 2 H), 6.03-6.14 (m, 2 H), 7.92 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 8.03 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 8.56 (s, 1H).
参考例 5
Figure imgf000049_0001
参考例 4で得られたジァリル 5-ァセチル- 2-ォキソ -1H-ベンゾイミダゾール -1 ,3(2 H)-ジカルボキシレート（1.16 g、 3.4 mmol)とトリエチルァミン（0.38 g、 3.7 mmol)の塩 化メチレン（20 ml)溶液にトリフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリル（0.75 g、 3.4 m mol)を 0°Cにて滴下し、 20分間撹拌した後、トリェチルァミン（0.38 g、 3.7 mmol)とトリ フルォロメタンスルホン酸トリメチルシリル（0.75 g、 3.4 mmol)を 0°Cにて滴下し、 15分 間撹拌した。反応混合物に (2R,3R)- 3-((lR)-l-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェチル )-4-ォキソ -2-ァゼチジュルアセテート（0.97 g、 3.4 mmol)、ョウイ匕亜鉛（1.3 g、 4.0 mmol)を氷冷にてカ卩え、室温で 5時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと飽和 食塩水を加え抽出，分液、無水硫酸ナトリウム乾燥、濾過、濃縮し、残渣物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 50g、酢酸ェチル：へキサン = 1 :4→1： 1)で精 製し、ジァリル 5-{[(2R,3S)-3-((lR)-l-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェチ ル)- 4-ォキソァゼチジン- 2-ィル]ァセチル}-2-ォキソ -1H-ベンゾイミダゾール -1,3(2 H)-ジカルボキシレート（1.5 g、収率 73%)を得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 0.08 (s, 6 Η), 0.88 (s, 9 Η), 1.25 (d, 3 Η, J = 6.2 Hz)
3
, 2.85-2.92 (m, 1 H), 3.11-3.23 (m, 1 H), 3.43—3.54 (m, 1 H), 4.07-4.16 (m, 1 H), 4.19-4.27 (m, 1 H), 4.91-4.97 (m, 4 H), 5.33—5.42 (m, 2 H), 5.54—5.62 (m, 2 H), 5. 95-6.12 (m, 3 H), 7.91 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 8.06 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 8.55 (s, 1 H). 参考例 6
Figure imgf000050_0001
工程 a)
参考例 5で得られたジァリル 5- {[(2R,3S)- 3- ((1R)- 1- {[tert-ブチル (ジメチル)シ リル]ォキシ }ェチル )-4-ォキソァゼチジン- 2-ィル]ァセチル}-2-ォキソ -1H-ベンゾィ ミダゾール -1,3(2H)-ジカルボキシレート（1.53 g、 2.7 mmol)のトルエン（35 ml)溶液に ァリルジヒドロキシアセテート（0.53 g, 4.0 mmol)を室温にて滴下した後、 120°Cにて D ean-Stark蒸留器を用いて共沸脱水しながら 2時間攪拌した。反応液を濃縮しァリル {(2R.3S)- 2-{2-(1,3-ジァリルォキシカルボ-ル- 2-ォキソ - 2,3-ジヒドロ-11"[-べンゾィ ミダゾール -5-ィル) - 2-ォキソェチル }-3-((lR)-l-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキ シ}ェチル )-4-ォキソァゼチジン- 1-ィル } (ヒドロキシル）アセテートを得た。このもの はそのまま次の反応に用!、た。
[0080] 工程 b)
工程 a)で得られたァリル {(2R,3S)- 2-{2-(1,3-ジァリルォキシカルボ-ル- 2-ォキ ソ- 2,3-ジヒドロ- 1H-ベンゾイミダゾール -5-ィル) -2-ォキソェチル }-3-((lR)-l-{[tert -ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェチル )-4-ォキソァゼチジン- 1-ィル } (ヒドロキシル )アセテートの THF (30ml)溶液に 2,6-ルチジン（0.46 g, 4.3 mmol)、塩化チォ-ル（0. 45 g, 3.8 mmol)を- 20°Cにて添カ卩した後、室温にて THF (15 ml)をカ卩え、 1時間攪拌し た。反応液をろ過した後、ろ液を濃縮して、残渣を 1,4-ジォキサン (30 ml)に溶解した 。室温にて 2,6-ルチジン（0.63 g, 5.9 mmol)とトリフエ-ルホスフィン（1.27 g, 4.8 mmol )を加え、 50°Cにて 3時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加え、酢酸ェチルで抽出 ·分液した。有機層を飽和食塩水洗浄 (3回）した後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シ リカゲル 150g、酢酸ェチル：へキサン= 1 : 5→1 : 1)にて精製し、ァリル {(2R,3S)-2-{ 2-(1,3-ジァリルォキシカルボニル- 2-ォキソ -2, 3-ジヒドロ- 1H-ベンゾイミダゾール -5- ィル) - 2-ォキソェチル }-3-((lR)-l-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェチル )-4 -ォキソァゼチジン- 1-ィル } (トリフエ-ルホスホラ-リデン）アセテート（1.48 g,収率 59 %)を得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ —0.15—0.08 (m, 6 Η), 0.72-0.79 (m, 9 Η), 1.06—1.12
3
(m, 3 Η), 2.62-2.79 (m, 1 Η), 2.86—3.04 (m, 2 Η), 3.41—3.57 (m, 1 Η), 3.79—3.98 (m , 1 Η), 4.88-4.99(m, 6 Η), 5.31—5.39 (m, 3 Η), 5.52—5.62 (m, 3 Η), 5.96—6.13 (m, 3 Η), 7.35-7.80 (m, 15 Η), 7.98-8.05 (m, 2 Η), 8.58-8.64 (m, 1 Η)
参考例 7
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0002
工程 a)
参考例 6で得られたァリル {(2R,3S)-2-{2- (1,3-ジァリルォキシカルボ-ル- 2-ォ キソ- 2 , 3-ジヒドロ- 1 H-ベンゾイミダゾール -5-ィル) - 2-ォキソェチル } -3-((1 R)-l- { [te rt-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェチル )-4-ォキソァゼチジン- 1-ィル } (トリフエ- ルホスホラ-リデン）アセテート（1.48 g)を 70%トリフルォロ酢酸水溶液（15 ml)に室温 にて溶解した。反応液に酢酸ェチル（100 ml)を加え、飽和食塩水（100 mlX 2回）、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100 mlX 2回）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濾過、濃縮して、ァリル {(2R,3S)-2_{2- (1,3-ジァリルォキシカルボ-ル- 2_ォキソ - 2, 3-ジヒドロ- 1H-ベンゾイミダゾール -5-ィル) - 2-ォキソェチル }-3-((lR)- 1-ヒドロキシ ェチル )-4-ォキソァゼチジン- 1-ィル } (トリフエ-ルホスホラ-リデン）アセテートを薄 黄色アモルファスとして得た。このものはそのまま次の反応に用いた。
[0082] 工程 b) 工程 a)で得られたァリル {(2R,3S)-2-{2- (1,3-ジァリルォキシカルボ-ル- 2-ォキ ソ- 2,3-ジヒドロ- 1H-ベンゾイミダゾール -5-ィル) -2-ォキソェチル }-3-((lR)- 1-ヒドロ キシェチル) -4-ォキソァゼチジン- 1-ィル } (トリフエ-ルホスホラ-リデン）アセテートと トリェチルァミン（1.6 g、 16 mmol)を THF (50 ml)に溶解し、 0°Cにてクロロトリメチルシ ラン（1.2 g、 11 mmol)をカ卩え、 30分攪拌した。反応液に酢酸ェチルをカ卩え、飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液 (50 ml),飽和食塩水（100 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥、濾過、濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 30 g、 酢酸ェチル：へキサン= 1 :4→2 : 1)にて精製し、ァリル {(2R,3S)-2-{2-(l,3-ジァリ ルォキシカルボ-ル- 2-ォキソ -2,3-ジヒドロ- 1H-ベンゾイミダゾール -5-ィル) -2-ォキ ソェチル}-3-((1¾-1- [(トリメチルシリル)ォキシ]ェチル )- 4-ォキソァゼチジン- 1-ィル } (トリフエ-ルホスホラ-リデン)アセテート（1.1 g,収率 78%)を得た。
[0083] 工程 c)
工程 b)で得られたァリル {(2R,3S)-2-{2-(l,3-ジァリルォキシカルボ-ル- 2-ォキソ - 2,3-ジヒドロ-11"[-べンゾィミダゾール-5-ィル)-2-ォキソェチル}-3-((11¾-1-[(トリメチ ルシリル)ォキシ]ェチル )-4-ォキソァゼチジン- 1-ィル } (トリフエ-ルホスホラ-リデン） アセテート（1.1 g)をトルエン（50 ml)に溶解し、 N, O—ビストリメチルシリルァセトアミ ド (0.50 g)を加え 10時間加熱還流した。放冷後、反応液を濃縮し、残渣物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 30 g、酢酸ェチル：へキサン= 1 :4→1 : 3)で精 製し、ァリル （5R,6S)- 3- (1,3-ジァリルォキシカルボ-ル- 2-ォキソ -2,3-ジヒドロ- 1H- ベンゾイミダゾール -5-ィル) -7-ォキソ -6-{(lR)-l- [(トリメチルシリル)ォキシ]ェチル } - 1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン- 2-カルボキシレート（0.62 g、収率 82%)を薄黄色 油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 0.14 (s, 9 H), 1.28 (d, 3 H, J = 7.0 Hz), 3.14-3.35 (
3
m, 3 H), 4.17-4.24 (m, 2 H), 4.59-4.75 (m, 2 H), 4.91—4.98 (m, 4 H), 5.13—5.18 (m, 1 H), 5.26-5.41 (m, 3 H), 5.49—5.58 (m, 2 H), 5.81—5.90 (m, 1 H), 5.97-6.07 (m, 2 H), 7.28-7.33 (m, 1 H), 7.90 (d, 1 H, J = 8.5 Hz) 8.02 (s, 1 H).
[0084] 工程 d)
工程 c)で得られたァリル （5R,6S)-3-(l,3-ジァリルォキシカルボ-ル- 2-ォキソ - 2, 3-ジヒドロ- 1H-ベンゾイミダゾール -5-ィル) - 7-ォキソ -6-{(lR)-l- [(トリメチルシリル） ォキシ]ェチル }-1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン- 2-カルボキシレート（0.62 g、 1. 0 mmol)を THF (45 ml)と水（5 ml)に溶解し、氷浴中で冷却し pHメーターを使用しな がら、 1 N塩酸をゆっくりと滴下し pH = 2.5に調整した。 10分後、飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液 (30 ml)、飽和食塩水（30 ml)を加え、酢酸ェチル (30 ml)で抽出した。有 機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、濃縮し、ァリル （5R,6S)-3-(l,3-ジァリル ォキシカルボ-ル- 2-ォキソ -2,3-ジヒドロ- 1H-ベンゾイミダゾール -5-ィル) -7-ォキソ -6-{(lR)- 1-ヒドロキシェチル }-1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン }-2-カルボキシ レート（0.56 g、 1.0 mmol、定量的収率)を薄黄色油状物として得た。
JH NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1.38 (d, 3 H, J = 6.3 Hz), 1.79 (br.s, 1 H), 3.19—3.38
3
(m, 3 H), 4.22-4.37 (m, 2 H), 4.55-4.67 (m, 1 H), 4.71-4.79 (m, 1 H), 4.91—4.98 ( m, 4 H), 5.14-5.20 (m, 1 H), 5.24-5.44 (m, 3 H), 5.52—5.61 (m, 2 H), 5.81—5.91 (m,
1H), 5.97-6.08 (m, 2 H), 7.28-7.32 (m, 1 H), 7.91 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.03 (s, 1 H).
参考例 8
Figure imgf000054_0001
1,3-ジヒドロ- 2H-インドール- 2-オン（6.30 g、 36 mmol)の DMF (100 ml)溶液に氷冷 下で 60%水素化ナトリウム（3.0 g、 76 mmol)をカ卩えた。氷冷下でクロ口ギ酸ァリル (8.7 g、 72 mmol)を滴下し、室温で 3時間撹拌した。反応混合物に予め冷却した 5%硫酸 水素カリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出'分液した。有機層を食塩水洗浄 (3 回）した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（シリカゲル 40 g、酢酸ェチル：へキサン= 1 :4→1 : 3)精製し,ァリル 5 -ァセチル -2- (ァリルォキシカルボニルォキシ) -1H-インドール- 1-カルボキシレート（ 3.96 g、収率 32%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 2.67 (s, 3 H), 4.76-4.79 (m, 2 H), 4.91-4.93 (m, 2 H
3
), 5.36-5.48 (m, 4 H), 5.97—6.04 (m, 2 H), 6.43 (s, 1 H), 7.94-7.97 (m, 1 H), 8.14— 8.17 (m, 2 H). 参考例 9
Figure imgf000055_0001
参考例 8で得られたァリル 5-ァセチル -2- (ァリルォキシカルボ-ルォキシ) -1H-ィ ンドール- 1-カルボキシレート（3.76 g、 11 mmol)とトリエチルァミン（1.23 g、 12 mmol) の塩化メチレン（75 ml)溶液にトリフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリル（2.43 g、 1 1 mmol)を 0°Cにて滴下し、 20分間撹拌した後、トリェチルァミン（0.60 g、 6.0 mmol)と トリフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリル（1.21 g、 5.5 mmol)を 0°Cにて滴下し、 15 分間撹拌した。反応混合物に (2R,3R)- 3-((lR)-l-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォ キシ }ェチル )-4-ォキソ -2-ァゼチジュルアセテート（3.15 g、 11 mmol)、ヨウ化亜鉛（ 3.2 g、 9.9 mmol)を氷冷にてカ卩え、室温で 5時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと飽 和食塩水を加え抽出，分液、無水硫酸ナトリウム乾燥、濾過、濃縮し、残渣物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 100 g、酢酸ェチル：へキサン= 1 :4→1 : 2)で 精製し、ァリル 5- {[(2R,3S)- 3- ((1R)- 1- {[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェチ ル)- 4-ォキソァゼチジン- 2-ィル]ァセチル}-2- (ァリルォキシカルボ-ルォキシ) -1H- インドール- 1-カルボキシレート（3.5 g、収率 56%)を得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 0.08 (s, 6 Η), 0.86 (s, 9 Η), 1.25 (d, 3 Η, J = 6.2 Hz)
3
, 2.89-2.91 (m, 1 H), 3.17—3.26 (m, 1 H), 3.49—3.54 (m, 1 H), 4.12—4.16 (m, 1 H), 4.16-4.29 (m, 1 H), 4.76-4.79 (m, 2 H), 4.91—4.93 (m, 2 H), 5.36—5.42 (m, 2 H), 5. 42-5.56 (m, 2 H), 5.92-6.12 (m, 2 H), 6.17 (s, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 7.87-7.92 (m, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.16-8.21 (m, 1 H).
参考例 10 [0087]
Figure imgf000056_0001
工程 a)
参考例 9で得られたァリル 5-{[(2R,3S)- 3-((lR)-l-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル ]ォキシ }ェチル )-4-ォキソァゼチジン- 2-ィル]ァセチル} -2- (ァリルォキシカルボ-ル ォキシ)- 1H-インドール- 1-カルボキシレート（3.52 g、 6.2 mmol)のトルエン（100 ml) 溶液にァリルジヒドロキシアセテート（1.2 g, 9.3 mmol)を室温にて滴下した後、 120°C にて Dean-Stark蒸留器を用いて共沸脱水しながら 6時間攪拌した。反応液を濃縮し ァリル {(2R,3S)- 2-[2-(1-ァリルォキシカルボ-ル- 2-ァリルォキシカルボ-ルォキ シ -1H-インドール- 5-ィル) - 2-ォキソェチル ]- 3-((lR)-l-{[tert-ブチル (ジメチル)シリ ル]ォキシ }ェチル )-4-ォキソァゼチジン- 1-ィル } (ヒドロキシル）アセテートを得た。こ のものはそのまま次の反応に用いた。
[0088] 工程 b)
工程 a)で得られたァリル {(2R,3S)- 2-[2-(1-ァリルォキシカルボ-ル- 2-ァリルォ キシカルボ-ルォキシ -1H-インドール- 5-ィル) - 2-ォキソェチル ]-3-((lR)-l-{[tert- ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェチル )-4-ォキソァゼチジン- 1-ィル } (ヒドロキシル） アセテートの THF (70 ml)溶液に 2,6-ルチジン（1.05 g, 9.9 mmol)、塩化チォ-ル（1. 03 g, 8.6 mmol)を- 20°Cにて添カ卩した後、室温にて THF (30 ml)をカ卩え、 1時間攪拌し た。反応液をろ過した後、ろ液を濃縮して、残渣を 1,4-ジォキサン (70 ml)に溶解した 。室温にて 2,6-ルチジン（1.45 g, 14 mmol)とトリフエ-ルホスフィン（2.91 g, 11 mmol) を加え、 50°Cにて 3時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加 え、酢酸ェチルで抽出 ·分液した。有機層を飽和食塩水洗浄 (3回）した後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリ 力ゲル 150g、酢酸ェチル：へキサン= 1 : 5→1 : 1)にて精製し、ァリル {(2R,3S)-2-[2- (1-ァリルォキシカルボニル- 2-ァリルォキシカルボニルォキシ -1H-インドール- 5-ィ ル)- 2-ォキソェチル ]- 3-((lR)-l-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェチル )-4- ォキソァゼチジン- 1-ィル } (トリフエ-ルホスホラ-リデン）アセテート（2.86 g,収率 50% )を得た。
LC/MS (EI) 929 (M+1)
参考例 11
Figure imgf000057_0001
工程 a) 参考例 10で得られたァリル {(2R,3S)-2-[2-(l-ァリルォキシカルボ-ル- 2-ァリル ォキシカルボ-ルォキシ -1H-インドール- 5-ィル) -2-ォキソェチル ]-3-((lR)-l-{[tert -ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェチル )-4-ォキソァゼチジン- 1-ィル } (トリフエニル ホスホラ-リデン)アセテート（2.66 g)を 70%トリフルォロ酢酸水溶液 (30 ml)に室温に て溶解した。 3日間攪拌した後、反応液に酢酸ェチル（100 ml)を加え、飽和食塩水（ 100 mlX 2回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100 mlX 2回）で洗浄、無水硫酸ナト リウムで乾燥、濾過、濃縮して、ァリル [(2R,3S)-2-[2-(l-ァリルォキシカルボ-ル -2- ォキソ - 2,3-ジヒドロ- 1H-インドール- 5-ィル) - 2-ォキソェチル ]- 3-((lR)- 1-ヒドロキシ ェチル )-4-ォキソァゼチジン- 1-ィル（トリフエ-ルホスホラ-リデン)アセテートを薄黄 色アモルファスとして得た。このものはそのまま次の反応に用いた。
[0090] 工程 b)
工程 a)で得られたァリル [(2R,3S)-2-[2-(l-ァリルォキシカルボ-ル- 2-ォキソ -2,3 -ジヒドロ- 1H-インドール- 5-ィル) -2-ォキソェチル ]-3- ((1R)-1-ヒドロキシェチル) -4- ォキソァゼチジン- 1-ィル（トリフエ-ルホスホラ-リデン）アセテートとトリェチルァミン（ 1.5 g、 14 mmol)を THF (80 ml)に溶解し、 0°Cにてクロロトリメチルシラン（1.1 g、 10 m mol)を加え、 30分攪拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液 (50 ml),飽和食塩水（100 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮 した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 50 g、酢酸ェチル：へキ サン = 1： 3→2： 1)にて精製し、ァリル [(2R,3S)- 2- [2- (1-ァリルォキシカルボ-ル- 2- ォキソ - 2,3-ジヒドロ- 1H-インドール- 5-ィル) - 2-ォキソェチル ]- 4-ォキソ - 3-((lR)-l-[ (トリメチルシリル)ォキシ]ェチル)-ァゼチジン- 1-ィル] (トリフエ-ルホスホラ-リデン） アセテート（0.91 g,収率 39%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ —0.05 (s, 9 H), 1.06—1.15 (m, 3 H), 2.62-2.75 (m, 1
3
H), 2.88-3.15 (m, 2 H), 3.41—3.52 (m, 1 H), 3.66—3.79 (m, 2 H), 3.82— 4.01(m, 1H), 4.42-4.61 (m, 2 H), 4.88—4.95 (m, 2 H), 5.03—5.28 (m, 2 H), 5.36—5.58 (m, 2 H), 5. 78-6.13 (m, 2 H), 7.45-8.12 (m, 18 H)
[0091] 工程 c)
工程 b)で得られた ァリル [(2R,3S)-2-[2-(l-ァリルォキシカルボ-ル- 2-ォキソ - 2, 3-ジヒドロ- 1H-インドール- 5-ィル) - 2-ォキソェチル ]- 4-ォキソ - 3-((lR)-l- [(トリメチ ルシリル)ォキシ]ェチル)-ァゼチジン- 1-ィル] (トリフエ-ルホスホラ-リデン）ァセテ一 ト (0.91 g)をトルエン（45 ml)に溶解し、 N, O—ビストリメチルシリルァセトアミド（0.46 g)を加え 10時間加熱還流した。放冷後、反応液を濃縮し、残渣物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（シリカゲル 30 g、酢酸ェチル：へキサン= 1 : 5→1 : 2)で精製し、ァ リル （5R,6S)-3-(l-ァリルォキシカルボ-ル- 2-ォキソ - 2,3-ジヒドロ- 1H-インドール- 5 -ィル )- 7-ォキソ -6-{(lR)-l- [(トリメチルシリル)ォキシ]ェチル }-1-ァザビシクロ [3.2.0] ヘプト -2-ェン -2-カルボキシレート（0.48 g、収率 80%)を薄黄色油状物として得た。 JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 0.14 (s, 9 H), 1.28 (d, 3 H, J = 6.2 Hz), 3.12-3.32 (
3
m, 3 H), 3.69 (s, 2 H), 4.19—4.28 (m, 2 H), 4.59-4.67 (m, 1 H), 4.72-4.79 (m, 1 H), 4.88-4.95 (m, 2 H), 5.17-5.22 (m, 1 H), 5.29—5.39 (m, 2 H), 5.49—5.58 (m, 1 H), 5 .83-6.12 (m, 2 H), 7.32-7.40 (m, 2 H), 7.86 (d, 1 H, J = 8.4 Hz).
工程 d)
工程 c)で得られたァリル （5R,6S)-3-(l-ァリルォキシカルボ-ル- 2-ォキソ - 2,3-ジ ヒドロ- 1H-インドール- 5-ィル) - 7-ォキソ -6-{(lR)-l- [(トリメチルシリル)ォキシ]ェチル }-1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト- 2-ェン- 2-カルボキシレート（0.48 g、 0.91 mmol)を T HF (45 ml)と水（5 ml)に溶解し、氷浴中で冷却し pHメーターを使用しながら、 1 N塩 酸をゆっくりと滴下し pH = 3.0に調整した。 20分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (3 0 ml)、飽和食塩水（30 ml)を加え、酢酸ェチル (30 ml)で抽出した。有機層を無水硫 酸ナトリウムにて乾燥、濾過、濃縮し、ァリル [(5R,6S)-3-(l-ァリルォキシカルボニル - 2-ォキソ - 2,3-ジヒドロ- 1H-インドール- 5-ィル) - 7-ォキソ -6-{(lR)- 1-ヒドロキシェチ ル }-1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト- 2-ェン] -2-カルボキシレート（0.39 g、 0.87 mmol, 収率 96%)を薄黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.38 (d, 3 H, J = 6.2 Hz), 1.77 (br.s, 1 H), 3.16—3.38
3
(m, 3 H), 3.70 (s, 2 H), 4.21—4.35 (m, 2 H), 4.57-4.68 (m, 1 H), 4.72-4.79 (m, 1 H ), 4.86-4.92 (m, 2 H), 5.19—5.27 (m, 1 H), 5.31—5.39 (m, 2 H), 5.48—5.59 (m, 1 H), 5.83-6.12 (m, 2 H), 7.33-7.40 (m, 2 H), 7.87 (d, 1 H, J = 8.4 Hz).
参考例 12
Figure imgf000060_0001
6-ァセチル- 1,3-ベンゾキサゾール -2 (3H) -オン（1.772 g、 10 mmol)の DMF (30 ml )溶液に氷冷下で 60%水素化ナトリウム (480mg、 12mmol)をカ卩えた。氷冷下でクロ口 ギ酸ァリル（1.45g、 12 mmol)を滴下し、室温で 1時間半撹拌した。反応混合物に予め 冷却した 5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出 ·分液した。有機層 を塩水洗浄 (4回）した後、 THFを加えて一部析出する固体を溶解し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた粗結晶を酢酸ェチル /へキサンでリバル プ精製し、減圧乾燥することでァリル 6-ァセチル -2-ォキソ -1,3-ベンゾキサゾール- 3 (2H) -カルボキシレート（2.207 g、収率 84%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 2.60 (s, 3 H), 4.90—4.98 (m, 2 H), 5.31—5.39 (m, 1 H
3
), 5.48-5.58 (m, 1 H), 6.00—6.13 (m, 1 H), 7.77-7.83 (m, 1 H), 7.90-7.98 (m, 2 H). 参考例 13
Figure imgf000060_0002
ァリル 6-ァセチル- 2-ォキソ -1,3-ベンゾキサゾール -3 (2H) -カルボキシレート（1. 31 g、 5 mmol)とトリエチルァミン（605mg、 6 mmol)の塩化メチレン（45 ml)溶液にトリフ ルォロメタンスルホン酸トリメチルシリル（1.22g、 5.5 mmol)を- 50°Cにて滴下し、氷冷 で 20分撹拌した。反応混合物に (2R,3R)-3- ((lR)-l-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル] ォキシ }ェチル )-4-ォキソ -2-ァゼチジュルアセテート（1.44 g、 5mmol)、ヨウ化亜鉛（ 1.60 g、 5 mmol)を氷冷にてカ卩え、室温で 2時間 20分攪拌した。反応液に酢酸ェチル と飽和食塩水を加え抽出，分液、無水硫酸マグネシウム乾燥、濾過、濃縮した。得ら れた粗結晶を酢酸ェチルでリパルプ精製し、ァリル 6-{[(2R,3S)- 3-((lR)-l-{[tert- ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェチル )-4-ォキソァゼチジン- 2-ィル]ァセチル}-2- ォキソ -1,3-ベンゾキサゾール -3 (2H) -カルボキシレート（1.675 g)を淡黄色固体とし て得た。この結晶には、原料であるァリル 6-ァセチル -2-ォキソ -1,3-ベンゾキサゾ ール -3 (2H) -カルボキシレートが 7%含まれていた力 更に精製することなく次反応 に用いた（収率 64%)。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 0.03 (s, 3 H), 0.05 (s, 3 H), 0.83 (s, 9 H), 1.13 (d, 3
3
H, J = 6.2 Hz), 2.82-2.88 (m, 1 H), 3.37-3.44 (m, 1 H), 3.90—3.98 (m, 1 H), 4.07-4 .17 (m, 1 H), 7.77-7.85 (m, 1 H), 7.91—8.00 (m, 1 H), 8.01—8.09 (m, 1 H).
参考例 14
Figure imgf000061_0001
参考例 13で得られたァリル 6- { [(2R,3S)-3-((lR)-l-{ [tert-ブチル (ジメチル)シリル ]ォキシ }ェチル )-4-ォキソァゼチジン- 2-ィル]ァセチル}-2-ォキソ -1,3-ベンゾキサ ゾール -3 (2H) -カルボキシレート（1.51g)、ァリルジヒドロキシアセテート（0.49g)のト ルェン (31ml)溶液を Dean-Stark蒸留器を用いて共沸脱水しながら 6時間還流した。 放冷後、トルエンを減圧濃縮で除き残渣を THF (15ml)に溶解した。 2,6-ルチジン (0. 50g)をカ卩え— 20°Cで塩ィ匕チォ-ル (0.55g)を滴下し、 1時間攪拌した。 THF (20ml)を 加え、不溶物を濾別し、 THFで洗浄した。濾液と洗浄液を合せて濃縮し、残渣をジォ キサン（50ml)に溶解した。 2,6-ルチジン（0.73g)、トリフエ-ルホスフィン（1.79g)をカロ え 60°Cで 3時間攪拌した。ジォキサンを減圧除去した残渣を酢酸ェチル (50ml)に溶 解し、飽和食塩水（50mlX3回）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧 濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 50g、へキサン:酢酸ェ チル = 4: 1→1： 1)で精製して 6- { [(2R,3S)- 1- [2- (ァリルォキシ )- 2-ォキソ - 1- (トリフエ- ルホスホラ-リデン)ェチル ]- 3-((lR)-l-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェチ ル)- 4-ォキソァゼチジン- 2-ィル]ァセチル}-2-ォキソ -1,3-ベンズォキサゾール -3(2 H)-カルボン酸ァリル（1.76g)を得た。
LCMS 847 (M+1+)
参考例 15
Figure imgf000062_0001
工程 a)
参考例 14で得られた 6- {[(2R,3S)-1- [2- (ァリルォキシ )-2-ォキソ -1- (トリフエ-ルホ スホラ-リデン)ェチル ]- 3-((lR)-l-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェチル )-4 -ォキソァゼチジン- 2-ィル]ァセチル}-2-ォキソ -1,3-ベンズォキサゾール -3(2H)-力 ルボン酸ァリル（1.76g)を 70%トリフルォロ酢酸（7ml)に溶解した。反応液にクロロホ ルム（50ml)を加え、飽和食塩水（50ml)で洗浄し、さらに飽和食塩水（50ml)を加えた 。混合物を炭酸水素ナトリウムで中和し、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、濾過、濃縮した。残渣を THF (10ml)に溶解し、トリェチルァミン (0.35ml)を加 え、 0°Cでクロロトリメチルシラン (0.32ml)を滴下し 30分攪拌した。反応液に飽和食塩 水（ 10ml)、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 ( 10ml)をカ卩え酢酸ェチル（ 10mlX3回）で 抽出した。有機層を合せて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮し、残渣をト ルェン（40ml)に溶解した。 N, O—ビストリメチルシリルァセトアミド（0.5ml)をカ卩ぇ 2時 間還流し、放冷後トルエンを減圧除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ シリカゲル 100g、へキサン：酢酸ェチル =4:1→1:1)で精製し 6-((5R,6S)-2- [(ァリル ォキシ)カルボ-ル]- 7-ォキソ -6-{(lR)-l- [(トリメチルシリル)ォキシ]ェチル }-1-ァザ ビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン -3-ィル) -2-ォキソ -1,3-ベンズォキサゾール -3(2H)-力 ルボン酸ァリル (0.86g)を得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 0.15 (s, 9 Η), 1.30 (d, 3 Η, J = 6.2 Hz), 3.15-3.33 ( m, 3 H), 4.20-4.27 (m, 2 H), 4.62-4.76 (m, 2 H), 4.96-4.97 (m, 2H), 5.21—5.24 (m: 1 H), 5.32-5.43 (m, 2 H), 5.53—5.57 (m, 1 H), 5.84—5.93 (m, 1 H), 6.01—6.11 (m, 1 H), 7.25-7.30 (m, 2 H), 7.75 (d, 1 H, J = 8.4 Hz).
工程 b)
工程 a)で得られた 6-((5R,6S)-2- [(ァリルォキシ)カルボ-ル]- 7-ォキソ -6-{(lR)-l-[ (トリメチルシリル)ォキシ]ェチル }-1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン -3-ィル) -2-ォ キソ- 1,3-ベンズォキサゾール -3(2H)-カルボン酸ァリル（0.86g)を THF (13 ml)と水（4 ml)に溶解し、氷浴中で冷却し pHメーターを使用しながら、 1 N塩酸をゆっくりと滴下 し pH = 2.5に調整した。 15分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20 ml)、飽和食塩 水（50 ml)をカ卩え、クロ口ホルム（50 mlX 3回）で抽出した。有機層を合せて無水硫酸 ナトリウムにて乾燥、濾過、濃縮し、 6-{(5R,6S)-2- [(ァリルォキシ)カルボ-ル] -6-[(lR )-1-ヒドロキシェチル] -7-ォキソ -1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト- 2-ェン- 3-ィル }- 2-ォ キソ- 1,3-ベンズォキサゾール -3(2H)-カルボン酸ァリル（0.69g、収率 93%)を薄黄色 アモルファスとして得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.39 (d, 3 Η, J = 6.3 Hz), 3.18-3.35 (m, 3 H), 3.75 (
3
br.s, 1 H), 4.24-4.35 (m, 2 H), 4.62-4.78 (m, 2 H), 4.96—4.98 (m, 2H), 5.21—5.25 ( m, 1 H), 5.31-5.42 (m, 2 H), 5.53—5.58 (m, 1 H), 5.84—5.94 (m, 1 H), 6.01—6.11 (m, 1 H), 7.25-7.32 (m, 2 H), 7.76 (d, 1 H, J = 8.4 Hz). LCMS 455 (M+l+l) .
参考例 16
Figure imgf000063_0001
6-ァセチル- 1,3-ベンゾキサゾール -2 (3H) -オン（2.0 g、 11.3 mmol)の DMF (20 ml )溶液に氷冷下で 60%水素化ナトリウム（540mg、 13.6mmol)をカ卩ぇ 20分攪拌した。氷 冷下でヨウ化メチル (0.92ml、 14.7 mmol)を滴下し、室温で 1時間半撹拌した。反応混 合物に飽和食塩水（90ml)、 2M塩酸（10ml)を加え、酢酸ェチルで抽出 ·分液した。有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた粗結晶をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 23g、クロ口ホルム：メタノール = 100:0→95:5)で 精製し 6-ァセチル -3-メチル -1,3-ベンズォキサゾール -2(3H)-オン（2.11 g、収率 98%
Figure imgf000064_0001
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Figure imgf000064_0002
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Z.6ST0/S00Zdf/X3d 39 ジメチル)シリル]ォキシ }ェチル )-2-[2-(3-メチル -2-ォキソ -2,3-ジヒドロ- 1,3-ベンズ ォキサゾール -6-ィル) -2-ォキソェチル ]-4-ォキソァゼチジン- 1-ィル }(トリフエニルホ スホラ-リデン)アセテート（5.24g、 61%)を薄黄色アモルファスとして得た。
LCMS 777 (M+D+.
参考例 19
Figure imgf000065_0001
参考例 18で得られたァリル { (2R,3S)-3-((lR)-l-{ [tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォ キシ}ェチル)-2-[2-(3-メチル-2-ォキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-べンズォキサゾール-6-ィ ル)- 2-ォキソェチル ]-4-ォキソァゼチジン- 1-ィル }(トリフエ-ルホスホラ-リデン)ァセ テート（3.0g)を用い、参考例 15の工程 a)と同様にしてァリル （5R,6S)- 3- (3-メチル - 2 -ォキソ- 2,3-ジヒドロ- 1,3-ベンズォキサゾール -6-ィル) -7-ォキソ -6-{(lR)-l- [(トリメ チルシリル)ォキシ]ェチル }-1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン- 2-カルボキシレート (1.8g、 100%)を薄黄色油状物として得た。
JH NMR (400 MHz, CDCl ) δ 0.15 (s, 9H), 1.30 (d, 3 H, J = 6.2 Hz), 3.15-3.32 (m
3
, 3 H), 3.41 (s, 3 H), 4.20-4.26 (m, 2 H), 4.62-4.76 (m, 2 H), 5.20—5.24 (m, 1 H), 5 .32-5.37 (m, 1 H), 5.83—5.94 (m, 1 H), 6.93 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.25-7.28 (m, 2 H ). LCMS 385, 457.
参考例 20
Figure imgf000065_0002
ァリル （5R,6S)-3-(3-メチル - 2-ォキソ - 1 ,3-ベンゾキサゾール -6-ィル) - 7-ォキソ- 6-{(lR)-l- [(トリメチルシリル)ォキシ]ェチル }-1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン -2 -カルボキシレート（1.37 g、 3.0 mmol)を THF (30 ml)と水（3 ml)に溶解し、氷浴中で 冷却し pHメーターを使用しながら、 1 N塩酸をゆっくりと滴下し pH = 2.5に調整した。 1 0分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20 ml)、飽和食塩水（20 ml)を加え、酢酸ェ チル (20 ml)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、濃縮し、ァリ ル（5R,6S)- 6- [(1R)- 1-ヒドロキシェチル] - 3- (3-メチル - 2-ォキソ - 1,3-ベンゾキサゾー ル- 6-ィル) -7-ォキソ -1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト- 2-ェン- 2-カルボキシレート（0.77 g、 2.0 mmol、収率 66%)を薄黄色油状物として得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.37 (d, 3 Η, J = 6.3 Hz), 1.77 (d, 1 H, J = 4.6 Hz),
3
3.19-3.38 (m, 3 H), 3.41 (s, 3 H), 4.22-4.33 (m, 2 H), 4.61-4.79 (m, 2 H), 5.18-5.2 3 (m, 1 H), 5.29-5.35 (m, 1 H), 5.82—5.91 (m, 1 H), 6.93 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.23- 7.29 (m, 2 H).
参考例 21
Figure imgf000066_0001
塩化アルミニウム（53.3g)の DMF (8.6g)懸濁液に 2-ァセトアミドフエノール（7.6g)、 続いてァセチルクロリド (5.5g)を 35°Cでカ卩え、 85°Cで 5時間加熱した。放冷後、反応 混合物に氷と濃塩酸を 0°Cでゆっくりと加えた。反応混合物を 6M塩酸 (400ml)中に加 え不溶物を濾取 ·水洗 ·減圧下で乾燥し、 N-(5-ァセチル -2-ヒドロキシフエ-ル)ァセ トアミド (2.38g)を薄緑色固体として得た。
JH NMR (400 MHz, DMSO- d ) δ 2.10 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 6.94 (d, 1 H, J = 8.4)
6
, 7.61 (dd, 1 H, J = 2.1, 8.4), 8.41 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 9.34 (br.s, 1 H), 10.80 (br.s , 1 H). LCMS 194 (M+1+).
参考例 22
Figure imgf000066_0002
参考例 21で得られた N- (5-ァセチル- 2-ヒドロキシフエ-ル)ァセトアミド (4.86g)を濃 塩酸 (25ml)に懸濁させて 45分間還流し、放冷後塩酸を減圧除去した。残渣に尿素と 濃塩酸（7ml)を加え 140°Cで 1.5時間、 170°Cで 2.5時間加熱した。放冷後水（30ml)を 加え 1時間攪拌した。固体を濾取 ·水洗 '減圧乾燥して粗生成物 (5.3g)を得た。エタノ ールから再結晶して 5-ァセチル- 1,3-ベンズォキサゾール -2(3H)-オン（2.08g)を橙 色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d ) δ 2.47 (s, 3 H), 7.30 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.45 (d,
6
1 H, J = 1.8 Hz), 7.67 (dd, 1 H, J = 1.8, 8.4 Hz), 11.80 (br.s, 1 H).
参考例 23
Figure imgf000067_0001
参考例 22で得られた 5-ァセチル- 1,3-ベンズォキサゾール -2(3H)-オン（2.08g)を 用いて参考例 12と同様な操作を行い粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（シリカゲル 30g、へキサン：酢酸ェチル =4:1→1:1)で精製して 5-ァセチ ル- 2-ォキソ -1,3-ベンズォキサゾール -3(2H)-カルボン酸ァリル（2.61g)を黄色固体 として得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 2.64 (s, 3 H), 4.99—5.01 (m, 1 H), 5.41—5.44 (m, 1 H
3
), 5.55-5.60 (m, 1 H), 6.02—6.13 (m, 1 H), 7.30 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.94 (dd, 1 H, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.41 (d, 1 H, J = 1.8 Hz).
参考例 24
Figure imgf000067_0002
参考例 23で得られた 5-ァセチル- 2-ォキソ -1,3-ベンズォキサゾール -3(2H)_カル ボン酸ァリル (2.61g)を用い参考例 13と同様にして得られた粗生成物を、シリカゲル カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 60g、へキサン：酢酸ェチル = 1:1→1:3)で精製 し 5- { [3- (1- { [tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェチル )-4-ォキソァゼチジン- 2- ィル]ァセチル}-2-ォキソ - 1,3-ベンズォキサゾール -3(2H)-カルボン酸ァリル（4.31g) を薄黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 0.08 (s, 3 H), 0.09 (s, 3 H), 0.88 (s, 9 H), 1.26 (d, 3
3
H, J = 6.2 Hz), 2.91 (dd, 1 H, J = 2.3, 5.2 Hz), 3.19 (dd, 1 H, J = 10.2, 17.8), 3.47 (dd, 1 H, J = 3.0, 17.8 Hz), 4.13-4.17 (m, 1 H), 4.21-4.27 (m, 1 H), 4.99—5.01 (m, 1 H), 5.41-5.45 (m, 1 H), 5.55—5.61 (m, 1 H), 6.03—6.11 (m, 1 H), 6.12 (br.s, 1 H), 7.33 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.93 (dd, 1 H, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.41 (d, 1 H, J = 1.8 Hz). 参考例 25
Figure imgf000068_0001
参考例 24で得られた 5- { [3- (1- { [tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェチル )- 4- ォキソァゼチジン- 2-ィル]ァセチル}-2-ォキソ -1,3-ベンズォキサゾール -3(2H)_カル ボン酸ァリル (4.31g)を用い、参考例 14と同様にして 5-{[1-[2- (ァリルォキシ )-2-ォキ ソ -1- (トリフエ-ルホスホラ-リデン)ェチル ]-3-(l-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキ シ }ェチル )-4-ォキソァゼチジン- 2-ィル]ァセチル } -2-ォキソ -1 ,3-ベンズォキサゾー ル -3(2H)-カルボン酸ァリル（5.58g)を薄黄色アモルファスとして得た。
LCMS 847(M+1+).
参考例 26
Figure imgf000069_0001
参考例 25で得られた 5- {[1- [2- (ァリルォキシ )-2-ォキソ -1- (トリフエ-ルホスホラ- リデン)ェチル ]-3-(l-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェチル )- 4-ォキソァゼチ ジン- 2-ィル]ァセチル}-2-ォキソ -1,3-ベンズォキサゾール -3(2H)-カルボン酸ァリル (2.5g)を用い、参考例 15の工程 a)と同様にして 5-((5R,6S)-2- [(ァリルォキシ)カルボ -ル] - 7-ォキソ -6-{(lR)-l- [(トリメチルシリル)ォキシ]ェチル }-1-ァザビシクロ [3.2.0] ヘプト -2-ェン -3-ィル) -2-ォキソ -1,3-ベンズォキサゾール -3(2H)-カルボン酸ァリル (0.79g)を薄黄アモルファスとして、（5R,6S)- 7-ォキソ -3- (2-ォキソ -2,3-ジヒドロ- 1,3- ベンズォキサゾール -5-ィル) -6-{(lR)-l- [(トリメチルシリル)ォキシ]ェチル }-1-ァザ ビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン- 2-カルボン酸ァリル（0.43g)を薄茶色アモルファスとし て得た。
5-((5R,6S)-2- [(ァリルォキシ)カルボ-ル]- 7-ォキソ -6-{(lR)-l- [(トリメチルシリル)ォ キシ]ェチル }-1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン -3-ィル) -2-ォキソ -1,3-ベンズォ キサゾール- 3(2H)-カルボン酸ァリル：1 H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 0.15 (s, 9H), 1.
3
31 (d, 3 H, J = 6.2 Hz), 3.14-3.34 (m, 3 H), 4.19-4.28 (m, 2 H), 4.60-4.76 (m, 2 H) , 4.95-4.98 (m, 2 H), 5.18—5.22 (m, 1 H), 5.27—5.35 (m, 1 H), 5.37-5.42 (m, 1 H), 5.51-5.58 (m, 1 H), 5.80—5.93 (m, 1 H), 5.99—6.12 (m, 1 H), 7.19 (d, 1 H, J = 8.4 H z), 7.25-7.29 (m, 1 H), 7.86 (d, 1 H, J = 1.8 Hz). LCMS 527 (M+1+), 455 (M- TMS +1). •(ΖΗ ε·8 = ΓΗ ΐ 'Ρ) LVL '(ΖΗ ε·8 '9·ΐ = f Ή ΐ 'ΡΡ) ΐΓΖ '(ΖΗ 9·ΐ = ΓΗ ΐ 'Ρ) 80· '(Η ΐ 'ω) 26"S-S8"S '(Η ΐ 'ω) SS'S- OS'S '(Η ΐ 'ω) εζ·3-6Γ3 '(Η Ζ 'ω) 1 -Ζ^ '(Η Ζ '^) LZ^-OZ^ '(Η Ζ 's) 6ST '(Η S
) εε'ε- 8ΐ'ε '(ΖΗ S'9 = f Ή ε 'ρ) ιε·ΐ '(Η 6 <s) 9ΐ·ο 9 (\DQD 'ζ οο） Η醒 ΗΤ
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Z.6ST0/S00Zdf/X3d 89 参考例 28
Figure imgf000071_0001
ァリル （5R,6S)-3-(3-メチル - 2-ォキソ - 1 ,3-ベンゾキサゾール -5-ィル) - 7-ォキソ -6-{(lR)-l- [(トリメチルシリル)ォキシ]ェチル }-1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン- 2-カルボキシレート（0.233 g、 0.51 mmol)を THF (5.5 ml)と水（0.5 ml)に溶解し、氷 浴中で冷却し pHメーターを使用しながら、 1 N塩酸をゆっくりと滴下し pH = 2.5に調整 した。 10分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20 ml)、飽和食塩水（20 ml)を加え、 酢酸ェチル (20 ml)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、濃縮 し、ァリル （5R,6S)- 6- [(1R)- 1-ヒドロキシェチル] - 3- (3-メチル - 2-ォキソ - 1,3-ベンゾ キサゾール -5-ィル) -7-ォキソ -1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン- 2-カルボキシレ ート（0.21 g、 0.51 mmol、収率 100%)を薄黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1.37 (d, 3 H, J = 6.3 Hz), 1.77 (br.s, 1 H), 3.17—3.33
3
(m, 3 H), 3.40 (s, 3 H), 4.20-4.37 (m, 2 H), 4.60-4.78 (m, 2 H), 5.19—5.35 (m, 2 H ), 5.81-5.93(m, 1 H), 7.04-7.21 (m, 3 H).
参考例 29
Figure imgf000071_0002
3',4'- (メチレンジォキシ)ァセトフエノン（lO.Og)を用い、参考例 13と同様にして得ら れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 500g、へキサン：酢酸 ェチル = 2: 1→1： 1→0: 1)で精製し (3S,4R)-4-[2-(l ,3-ベンゾジォキソール -5-ィル) -2 -ォキソェチル]- 3-((lR)-l-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェチル)ァゼチジ ン -2-オン（18.7g、 78%)を薄黄色固体として得た。 LCMS 392. このものを参考例 14と 同様にしてァリル [(2R,3S)-2-[2-(l,3-ベンゾジォキソール -5-ィル) - 2-ォキソェチル ]-3-((lR)-l-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェチル )- 4-ォキソァゼチジン- 1- ィル] (トリフエ-ルホスホラ-リデン)アセテート（27.3g、 77%)を黄土色アモルファスとし て得た。 LCMS 750 (M+l)+.
参考例 30
Figure imgf000072_0001
工程 a)
参考例 29で得られたァリル [(2R,3S)-2-[2-(l,3-ベンゾジォキソール -5-ィル) -2- ォキソェチル ]- 3-((lR)-l-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェチル )- 4-ォキソァ ゼチジン- 1-ィル] (トリフエ-ルホスホラ-リデン)アセテート（4.04g)を参考例 15のェ 程 a)と同様にしてァリル （5R,6S)-3-(l,3-ベンゾジォキソール -5-ィル) - 7-ォキソ -6-{ (1R)-1- [(トリメチルシリル)ォキシ]ェチル }-1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン- 2-力 ルポキシラート（2.07g、 89%)を薄黄色油状物として得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 0.15 (s, 9 Η), 1.30 (d, 3 Η, J = 6.2 Hz), 3.11-3.27 (
3
m, 3 H), 4.15-4.24 (m, 2 H), 4.62-4.82 (m, 2 H), 5.20—5.23 (m, 1 H), 5.31—5.37 (m, 1 H), 5.85-5.95 (m, 1 H), 5.97—5.98 (m, 2 H), 6.78 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 6.89 (dd, 1 H, J = 1.7, 8.1 Hz), 6.92 (d, 1 H, J = 1.7 Hz).
LCMS 430, 358.
工程 b)
工程 a)で得られたァリル （5R,6S)-3-(l,3-ベンゾジォキソール -5-ィル) - 7-ォキソ -6 -{(1R)-1- [(トリメチルシリル)ォキシ]ェチル }-1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン -2- カルボキシラート（1.02 g)を参考例 15の工程 b)と同様にしてァリル （5R,6S)-3-(l,3- ベンゾジォキソール -5-ィル) -6-[(lR)-l-ヒドロキシェチル] -7-ォキソ -1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン -2-カルボキシラート (0.77g、収率 91%)を薄黄色油状物として 得た。
JH NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1.38 (d, 3 H, J = 6.3 Hz), 3.14-3.29 (m, 3 H), 4.23-
3
4.32 (m, 2 H), 4.62-4.78 (m, 2 H), 5.20—5.24 (m, 1 H), 5.31—5.36 (m, 1 H), 5.86—5. 95 (m, 1 H), 5.98-5.99 (m, 2 H), 6.79 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 6.89 (dd, 1 H, J = 1.7, 8 .1 Hz), 6.92 (d, 1 H, J = 1.7 Hz). . LCMS 358 (M+1+) .
参考例 31
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000074_0002
Figure imgf000074_0003
Figure imgf000074_0004
Figure imgf000074_0005
工程 a)
(4-ァセチル- 2--トロフエ-ル)マロン酸ジェチル
ナトリウムエトキシドの 20%エタノール溶液（68.7 g)にマロン酸ジェチル（32.4 g)を 4 〜50°Cで撹拌下滴下し、 10分撹拌した。この混合物に室温で 4_クロ口- 3_-トロアセト フエノン (20.2 g)をカ卩ぇ 3時間撹拌した。反応混合物に 2N塩酸 (200 ml)、クロ口ホルム (200 ml)を加え、有機層を分取した。水層をクロ口ホルム（100 ml X2回）で抽出し、有 機層を合せて無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧除去して目的物とマロン酸 ジェチルの混合物（54.1 g、定量的収率)を得た。このものはそのまま次の反応に用 いた。
分析用サンプルはシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル)で精 製して得られた。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.29 (t, 6 Η, J = 7.1 Hz), 2.67 (s, 3 H), 4.280 (q, 2
3
H, J = 7.1 Hz), 4.283 (q, 2 H, J = 7.1 Hz), 5.33 (s, 1 H), 7.67 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 8.20 (dd, 1 H, J = 8.1, 1.8 Hz), 8.60 (d, 1 H, J = 1.8 Hz).
[0116] 工程 b)
(4-ァセチル- 2--トロフ -ル)酢酸
工程 a)で得られた (4-ァセチル- 2--トロフエ-ル)マロン酸ジェチルとマロン酸ジェ チルの混合物（54.1 g)を 4M塩酸（800 ml) Zジォキサン（800 ml)中に溶かし、 100 °Cで 8時間撹拌した。放冷後ジォキサンを減圧除去し、水層をクロ口ホルム (200 ml, さらに 100 ml X 2回）で抽出した。有機層を合せて無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾 過、減圧除去して目的物 (23.1 g,定量的収率)を茶色固体として得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 2.68 (s, 3 H), 4.14 (s, 2 H), 7.50 (d, 1 H, J = 7.9 H
3
z), 8.18 (dd, 1 H, J = 1.7, 7.9Hz), 8.68 (d, 1 H, J = 1.7 Hz).
[0117] 工程 c)
(4-ァセチル- 2--トロフエ-ル)酢酸ェチル
工程 b)で得られた (4-ァセチル- 2--トロフエ-ル)酢酸（23.1 g)をエタノール（500 m 1)に溶かし、濃塩酸 (50 ml)をカ卩えて 6時間加熱還流した。放冷後エタノールを減圧 除去し、水層に酢酸ェチル (300 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100 ml)をカロ えさらに炭酸水素ナトリウム粉末を加えて中和した。水層を分離し、有機層を飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液（100 ml)、飽和食塩水（100 ml)で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥、濾過、減圧除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ ゲル 100g,へキサン：酢酸ェチル 1 : 1)で精製し目的物（23.2 g,収率 91%)を茶色油 状物として得た。また水層を塩酸で酸性にし、クロ口ホルムで抽出して (4-ァセチル -2 -ニトロフエニル)酢酸（1.8 g,回収率 8%)を回収した。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.26 (t, 3 H, J = 7.1 Hz), 2.67 (s, 3 H), 4.09 (s, 2 H), 4.18 (q, 2 H, J = 7.1 Hz), 7.49 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 8.16 (dd, 1 H, J = 1.8, 7.9H z), 8.65 (d, 1 H, J = 1.8 Hz). LCMS (EI) 252 (M+l)+.
[0118] 工程 d)
(4-ァセチル- 2-ァミノフエ-ル)酢酸ェチルおよび [2-ァミノ- 4-(l-ヒドロキシェチル） フエニル]酢酸ェチル混合物
工程 c)で得られた (4-ァセチル- 2-ニトロフエ-ル)酢酸ェチル（23.2 g)をエタノール (660 ml)に溶かし 5%パラジウム-炭素（5.9 g)を加えて水素雰囲気下常圧で 9.5時間 撹拌した。触媒をセライトで濾過して除き、溶媒を減圧除去して目的物 (20.4 g,定量 的収率）を茶色油状物として得た。ケトン体とアルコール体の比は NMR解析の結果 1: 2であった。このものはそのまま次の工程に用いた。
LCMS (EI) 222 (M+D+：ケトン体， 224 (M+D+ ：アルコール体.
[0119] 工程 e)
(4-ァセチル- 2- { [(ァリルォキシ)カルボ-ル]アミノ }フヱ-ル)酢酸ェチルおよび [2- { [(ァリルォキシ)カルボ-ル]アミノ}-4-(1-ヒドロキシェチル)フエ-ル]酢酸ェチル 工程 d)で得られた (4-ァセチル -2-ァミノフエ-ル)酢酸ェチルおよび [2-ァミノ- 4-(1- ヒドロキシェチル)フエ-ル]酢酸ェチル混合物（20.4 g)をピリジン（184 ml)に溶かしァ リルォキシカルボニルクロライド (22.2 g)を室温で滴下し 30分撹拌した。反応混合物 に飽和塩化アンモ-ゥム水溶液（100 ml)、飽和食塩水（100 ml)を加え、ピリジンを減 圧除去した。水層に 2M塩酸（200 ml)を加え酢酸ェチル（100 ml X3回）で抽出した。 有機層を合せて 2M塩酸 (50 ml X3回）、飽和食塩水（50 ml)で洗浄し、濾過し、溶媒 を減圧除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 500 g,へキサン ：酢酸ェチル = 3： 1→1： 1)で精製し (4-ァセチル- 2- { [(ァリルォキシ)カルボ-ル]アミ ノ}フ ニル)酢酸ェチル（7.34 g,収率 26%)を灰色油状物として、および [2- { [(ァリル ォキシ)カルボ-ル]アミノ}-4-(1-ヒドロキシェチル)フエ-ル]酢酸ェチル（14.1 g,収 率 50%)を紫色油状物として得た。
(4-ァセチル -2- { [(ァリルォキシ)カルボ-ル]アミノ}フエ-ル)酢酸ェチル
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.28 (t, 3 H, J = 7.1 Hz), 2.60 (s, 3 H), 3.68 (s, 2
3
H), 4.18 (q, 2 H, J = 7.1 Hz), 4.69-4.71 (m, 2 H), 5.26-5.30 (m, 1 H), 5.37—5.41 (m , 1 H), 5.95-6.05 (m, 1 H), 7.30 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.69 (dd, 1 H, J = 1.8, 8.0 Hz ), 8.12 (br.s, 1 H), 8.42 (br.s, 1 H). LCMS (EI) 306 (M+l)+.
[2- { [(ァリルォキシ)カルボ-ル]アミノ}- 4- (1-ヒドロキシェチル)フエ-ル]酢酸ェチ ル
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.28 (t, 3 Η, J = 7.1 Hz), 1.49 (d, 3 H, J = 6.4 Hz),
3
3.61 (s, 2 H), 4.16 (q, 2 H, J = 7.1 Hz), 4.67—4.69 (m, 2 H), 4.89 (q, 1 H, J = 6.4 Hz), 5.24-5.28 (m, 1 H), 5.34-5.40 (m, 1 H), 5.94—6.03 (m, 1 H), 7.12 (dd, 1 H, J =
1.7, 7.8 Hz), 7.18 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.81 (br.s, 1 H), 8.07 (br.s, 1 H). LCMS (E I) 308 (M+l)+.
[0120] 工程 f)
(4-ァセチル -2- { [(ァリルォキシ)カルボ-ル]アミノ}フエ-ル)酢酸ェチル
工程 e)で得られた [2- { [(ァリルォキシ)カルボ-ル]アミノ}- 4- (1-ヒドロキシェチル)フ ェ -ル]酢酸ェチル（10.3 g)をアセトン（30 ml)に溶かしジヨーンズ試薬（10 ml)を室 温で加え 30分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 ml)、飽和食塩 水（100 ml)をカ卩ぇ酢酸ェチル (50 ml X3回）で抽出した。有機層を合せて無水硫酸 マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮して粗生成物を得た。別に lgスケールで得ら れた粗生成物を合せてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 300 g,へキサ ン:酢酸ェチル = 1 : 1)で生成し目的物（10.3 g,収率 85%)を黄色油状物として得た。
[0121] 工程 g)
(4-ァセチル- 2- { [(ァリルォキシ)カルボ-ル]アミノ}フエ-ル)酢酸
工程 e)および工程 f)で得られた (4-ァセチル- 2- {[(ァリルォキシ)カルボ-ル]ァミノ） フエ-ル)酢酸ェチル（17.6 g)をエタノール（176 ml)に溶かし 1M水酸化ナトリウム水（ 132 ml)を 0°Cでカ卩えて 1時間撹拌した。反応液に 2M塩酸 (400 ml)をカ卩ぇエタノール を減圧除去した。析出した固体を濾過で集め 2M塩酸で洗浄し減圧乾燥して目的物 を薄茶固体（11.2 g,収率 70%)として得た。さらに水層を酢酸ェチルで抽出し、硫酸 マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮して目的物（3.58 g,収率 22%)を茶色固体とし て得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 2.59 (s, 3 H), 3.74 (s, 2 H), 4.68—4.70 (m, 2 H), 5. 27 (br.d, 1 H, J = 10.8 Hz), 5.35 (br.d, 1 H, J = 15.3 Hz), 5.60 (br.s, 1 H), 7.34 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.70 (br.s, 1 H), 7.74 (dd, 1 H, J = 1.5, 7.9 Hz), 8.25 (br.s, 1 H).
[0122] 工程 h)
(4-ァセチル- 2- { [(ァリルォキシ)カルボ-ル]アミノ}フエ-ル)酢酸 4--トロべンジル 工程 g)で得られた (4-ァセチル- 2- { [(ァリルォキシ)カルボ-ル]ァミノ }フ -ル)酢 酸（10.9 g)、トリェチルァミン（11 ml)の DMF (100 ml)溶液に臭化パラ-トロベンジル（ 17.0 g)を室温でカ卩ぇ 1時間撹拌した。反応液に飽和食塩水（500 ml)と水（300 ml)を 加え酢酸ェチル (200 ml,さらに 100 ml X2回）で抽出した。有機層を合せて飽和食塩 水（100 ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、濾過、減圧濃縮し、残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 300 g,へキサン：酢酸ェチル：クロ口ホル ム = 3： 1 :4→0 : 1 : 1)により精製し目的物（16.4 g,収率 98%)を薄茶色固体として得 た。さらにこのものをクロ口ホルム Zへキサンから再結晶を行い目的物（10.4 g,収率 6 4%)を白色固体として得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 2.61 (s, 3 Η), 3.78 (s, 2 Η), 4.68—4.70 (m, 2 Η), 5.
3
24 (s, 2 Η), 5.27-5.30 (m, 1 Η), 5.35-5.40 (m, 1 Η), 5.93-6.01 (m, 1 Η), 7.32 (d, 1 Η, J = 8.0 Hz), 7.46-7.50 (m, 2 H), 7.71 (dd, 1 H, J = 1.8, 8.0 Hz), 7.73 (br.s, 1 H) , 8.22 (td, 2 H, J = 2.3, 6.8 Hz), 8.38 (br.s, 1 H). LCMS (EI) 413 (M+l)+.
[0123] 工程 i)
(2- {[(ァリルォキシ)カルボ-ル]アミノ}- 4- {[(2R,3S)- 3- ((1R)- 1- {[tert-ブチル (ジメ チル)シリル]ォキシ }ェチル )-4-ォキソァゼチジン- 2-ィル]ァセチル}フエ-ル)酢酸 4- ニトロべンジノレ
工程 h)で得られた (4-ァセチル -2-{[(ァリルォキシ)カルボ-ル]アミノ}フエ-ル)酢 酸 4-ニトロべンジル（10.0 g)、トリエチルァミン（8.2 ml)の塩化メチレン（100 ml)溶液 に 0°Cでトリフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリル（11.9 g)を滴下した。シリルエノ ールエーテルの生成をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで確認後、（2R,3R)- 3-((lR)- l-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェチル )-4-ォキソ -2-ァゼチジュルァセテ ート（6.98 g)、ヨウ化亜鉛 (4.65 g)を 0°Cにてカロえ 1時間撹拌した。さらに (2R,3R)- 3- (( lR)-l-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェチル )- 4-ォキソ - 2-ァゼチジュルァ セテート（3.0 g)を加え、室温で 14時間撹拌した。反応混合物に 5%硫酸水素カリウム 水溶液（380 ml)および飽和食塩水（100 ml)を加え、酢酸ェチル（200 ml,さらに 100 ml X2回）で抽出した。有機層を合せて無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃 縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 500 g,へキサン：酢酸ェ チル = 1： 1→1： 3)で精製して目的物（11.4 g,収率 70%)を薄黄色アモルファスとして 得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 0.08 (s, 3 H), 0.08 (s, 3 H), 0.88 (s, 9 H), 1.25 (d,
3
3 H, J = 6.2 Hz), 2.90 (dd, 1 H, J = 2.2, 5.1 Hz), 3.18 (dd, 1 H, J = 10.1, 17.8 Hz), 3.45 (dd, 1 H, J = 3.0, 17.8 Hz), 3.79 (s, 2 H), 4.10-4.15 (m, 1 H), 4.20-4.26 (m, 1 H), 4.69 (td, 2 H, J = 1.4, 4.4 Hz), 5.25 (s, 2 H), 5.27-5.31 (m, 1 H), 5.35-5.40 (m, 1 H), 5.93-6.03 (m, 1 H), 6.12 (bs, 1 H), 7.34 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.47-7.50 (m, 2 H), 7.70 (dd, 1 H, J = 1.8, 8.0 Hz), 7.83 (bs, 1 H), 8.21—8.24 (m, 2 H), 8.39 (br.s, 1 H). LCMS (EI) 640 (M+l)+.
[0124] TM)
ァリル [(2R,3S)- 2- [2- (3- { [(ァリルォキシ)カルボ-ル]アミノ}- 4- {2- [(4-二トロベン ジル)ォキシ ]- 2-ォキソェチル }フエ-ル)- 2-ォキソェチル ]- 3-((lR)-l-{[tert-ブチル ( ジメチル)シリル]ォキシ }ェチル )-4-ォキソァゼチジン- 1-ィル] (トリフエ-ルホスホラ- リデン)アセテート
工程 i)で得られた (2- { [(ァリルォキシ)カルボ-ル]ァミノ } -4- { [(2R,3S)- 3- ((1 R)- 1- { [ tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェチル )-4-ォキソァゼチジン- 2-ィル]ァセチル} フエ-ル)酢酸 4-ニトロべンジル（11.4 g)を用い参考例 2と同様にして、 目的物（10.4 g ,収率 59%)を薄茶色アモルファスとして得た。
LCMS (EI) 998 (M+D+.
[0125] 工程 k)
(2- {[(ァリルォキシ)カルボ-ル]アミノ}- 4- {[(2R,3S)- 1- [2- (ァリルォキシ )- 2-ォキソ- 1- (トリフエ-ルホスホラ-リデン)ェチル ]-3- ((1R)-1- {[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォ キシ }ェチル )-4-ォキソァゼチジン- 2-ィル]ァセチル}フエ-ル)酢酸 工程 j)で得られたァリル [(2R,3S)- 2- [2- (3- {[(ァリルォキシ)カルボ-ル]アミノ}- 4- { 2- [(4- -トロベンジル)ォキシ ]-2-ォキソェチル }フエ-ル)- 2-ォキソェチル ]-3- ((1R)- l-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェチル )-4-ォキソァゼチジン- 1-ィル] (トリフ ェ-ルホスホラ-リデン)アセテート（10.4 g)を THF (200 ml)に溶解し、亜鉛（3.4 g)を 加え懸濁させ、さらに 2M塩ィ匕アンモ-ゥム溶液 (26 ml)を室温でカ卩ぇ 2時間撹拌した 。ここに酢酸 (6.3 g)を加えさらに 1時間撹拌した。反応液に 5%硫酸水素カリウム水溶 液（200 ml)を加え、酢酸ェチル（100 ml X3回）で抽出した。抽出液を合せて 5%硫酸 水素カリウム水溶液（100 ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃 縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 300 g,クロ口ホルム：メタ ノール= 98 : 2→90 : 10)で精製し、 目的物（9.11 g,定量的収率）を赤茶色ァモルフ ァスとして得た。
LCMS (EI) 863 (M+D+.
参考例 32
Figure imgf000080_0001
参考例 31で得られた (2- {[(ァリルォキシ)カルボ-ル]アミノ}- 4- {[(2R,3S)- 1- [2- (ァ リルォキシ )- 2-ォキソ -1- (トリフエ-ルホスホラ-リデン)ェチル ]- 3-((lR)-l- {[tert-ブ チル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェチル )-4-ォキソァゼチジン- 2-ィル]ァセチル}フエ- ル)酢酸（0.86g)を THF (3ml)に溶解し、 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カル ポジイミド塩酸塩 (0.23g)を 0°Cで加えて、 14時間攪拌した。反応混合物に飽和塩ィ匕 アンモ-ゥム水溶液（15ml)をカ卩え、クロ口ホルム（10mlX3回）で抽出した。有機層を合 せて無水硫酸マグネシウムにて乾燥、濾過、濃縮してァリル 6-{[(2R,3S)-l-[2- (ァリ ルォキシ)- 2-ォキソ -1- (トリフエ-ルホソホラ-リデン)ェチル ]- 3-((lR)-l-{[tert-ブチ ル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェチル )-4-ォキソァゼチジン- 2-ィル]ァセチル}-2-ォキソ インドリン- 1-カルボキシラート（0.89g、定量的収率)の粗生成物を得た。このものはそ のまま次の反応に用いた。 LCMS 845 (M+D+. 参考例 33
Figure imgf000081_0001
工程 a)
ァリル 6-((5R,6S)-2- [(ァリルォキシ)カルボ-ル]- 7-ォキソ -6-{(lR)-l- [(トリメチルシ リル)ォキシ]ェチル }-1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト- 2-ェン- 3-ィル) -2-ォキソインドリ ン- 1-カルボキシラート
参考例 32で得られたァリル 6- {[(2R,3S)- 1- [2- (ァリルォキシ )- 2-ォキソ - 1- (トリフエ 二ルホソホラ-リデン)ェチル ]- 3-((lR)-l-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェチ ル)- 4-ォキソァゼチジン- 2-ィル]ァセチル}-2-ォキソインドリン- 1-カルボキシラート（ 0.89g)を用い、参考例 15の工程 a)と同様にしてァリル 6- ((5R,6S)- 2- [(ァリルォキシ） カルボ-ル]- 7-ォキソ -6-{(lR)-l- [(トリメチルシリル)ォキシ]ェチル }-1-ァザビシクロ [ 3.2.0]ヘプト- 2-ェン- 3-ィル) -2-ォキソインドリン- 1-カルボキシラート（0.26g、収率 70 %)を薄黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 0.15 (s, 9 H), 1.30 (d, 3 H, J = 6.2 Hz), 3.15—3.39 (
3
m, 3 H), 3.69 (s, 2 H), 4.19—4.26 (m, 2 H), 4.61-4.75 (m, 2 H), 4.89—4.91 (m, 2 H), 5.17-5.36 (m, 2 H), 5.49—5.55 (m, 1 H), 5.82—5.92 (m, 1 H), 5.99—6.09 (m, 1 H), 7 .18 (dd, 1 H, J = 1.5, 7.8 Hz), 7.24 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.93 (d, 1 H, J = 1.5 Hz). 工程 b)
ァリル 6- {(5R,6S)- 2- [(ァリルォキシ)カルボ-ル]- 6- [(1R)- 1-ヒドロキシェチル] - 7-ォ キソ- 1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン -3-ィル }-2-ォキソインドリン- 1-カルボキシ ラート
工程 a)で得られたァリル 6- ((5R,6S)- 2- [(ァリルォキシ)カルボ-ル]- 7-ォキソ - 6- {( 1R)-1- [(トリメチルシリル)ォキシ]ェチル }-1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン -3-ィ ル) -2-ォキソインドリン- 1-カルボキシラート（0.26g)を用い、参考例 15の工程 b)と同 様にしてァリル 6-{(5R,6S)-2- [(ァリルォキシ)カルボ-ル]- 6-K1R)- 1-ヒドロキシェチ ル]- 7-ォキソ -1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト- 2-ェン- 3-ィル }- 2-ォキソインドリン- 1-力 ルポキシラート（0.26g、定量的収率)を薄黄色固体として得た。
JH NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1.39 (d, 3 H, J = 6.3 Hz), 3.18-3.36 (m, 3 H), 3.70 (
3
s, 2 H), 4.24-4.34 (m, 2 H), 4.61-4.75 (m, 2 H), 4.89—4.91 (m, 2 H), 5.17—5.21 (m, 1 H), 5.27-5.32 (m, 1 H), 5.33—5.37 (m, 1 H), 5.49—5.55 (m, 1 H), 5.82—5.92 (m, 1 H), 5.99-6.09 (m, 1 H), 7.18 (dd, 1 H, J = 1.6, 7.8 Hz), 7.25 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7 .93 (d, 1 H, J = 1.6 Hz).
産業上の利用可能性
本発明に係わる新規な力ルバぺネム化合物は、広範囲のグラム陽性菌およびダラ ム陰性菌、特に近年分離頻度の増加が見られ臨床上の大きな問題となって 、るべ- シリン耐性肺炎球菌（PRSP)や β ラタタメ一ス非産生性アンピシリン耐性インフル ェンザ菌 (BLNAR)などペニシリン結合蛋白 (ΡΒΡ)変異にともな 、既存 /3 ラタタム 剤に幅広く耐性を獲得したインフルエンザ菌に対して優れた経口抗菌剤として使用 しうる。

Claims

請求の範囲
[1] 式 [1]
Figure imgf000083_0001
[式中、 R1は C— Cアルキルまたは水酸基により置換された C— Cアルキルを表し、
1 3 1 3
Rは水素原子または生体内で加水分解されてカルボキシル基を生成する基を表し、 Aは式 [la]：
Figure imgf000083_0002
(式中、 Eはベンゼン環とビシクロ構造を形成する 1〜3個のへテロ原子を含んでいて もよい 5〜7員環 (ただし、ベンゼン環を除く）を表し、 Yは水素原子、 C— Cアルキル
1 4
、 C 一 Cアルコキシ、トリフルォロメトキシ、ハロゲン原子またはシァノを表す。）]
1 4
で表される力ルバぺネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
[2] 生体内で加水分解されてカルボキシル基を生成する基が、 C— Cアルキル基、 C―
1 4 2 アルキルォキシアルキル基、式 [2]：
Figure imgf000083_0003
(式中、 R2は水素原子または C -Cアルキルを表し、 R3は置換されていてもよい C
1 6 1
-C アルキルまたは置換されていてもよい C C シクロアルキルを表し、 nは 0また
10 3 10
は 1を表す。）で表される基、または式 [3]：
Figure imgf000084_0001
(式中、 R4は水素原子または C— Cアルキルを表し、 R5は水素原子、 C— Cアルキ
1 6 1 6 ル、 C C シクロアルキルまたはフエニルを表す。）で表される基である請求項 1に
3 10
記載の力ルバぺネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
[3] R力 水素原子、ビバロイルォキシメチルまたは（5—メチルー 2 ォキソ—1, 3 ジ ォキソ一ルー 4 ィル)メチルを表わす、請求項 1に記載の力ルバぺネム化合物また はその医薬品として許容される塩。
[4] R1が 1ーヒドロキシェチルである請求項 1〜3のいずれかに記載の力ルバぺネム化合 物またはその医薬品として許容される塩。
[5] Aが式 [lb] :
Figure imgf000084_0002
(式中、 Yは請求項 1における意味と同義であり、 X1は—O 、 一 NR6— (R6は水素原 子、生体内で代謝されてイミノ基を生成する基または置換されていてもよい C— Cァ
1 4 ルキルを表す)またはメチレンを表し、 X2は—O 、 一 NR7— (R7は水素原子、生体 内で代謝されてイミノ基を生成する基または置換されていてもよい C -Cアルキルを
1 4 表す)またはメチレンを表す）
である請求項 1〜4のいずれかに記載の力ルバぺネム化合物またはその医薬品とし て許容される塩。
X1がー O またはメチレン、 X2がー NR7— (R7は請求項 5における意味と同義である 。）である請求項 5に記載の力ルバぺネム化合物またはその医薬品として許容される 塩。
[7] X1が— NR6— (R6は請求項 5における意味と同義である。）であり、 X2が— O—または メチレンである請求項 5に記載の力ルバぺネム化合物またはその医薬品として許容さ れる塩。
[8] Aが式 [lc] :
Figure imgf000085_0001
(式中、 X1、 X2および Yは請求項 5における意味と同義であり、 X3は—O—、—NR°— (R8は水素原子、生体内で代謝されてイミノ基を生成する基または置換されて!、ても よい C— Cアルキルを表す)またはメチレンを表す。ただし、 X3が— O—である場合、
1 4
X2は— NR5— (R5は請求項 5における意味と同義である）またはメチレンを表す)であ る請求項 1〜4のいずれかに記載の力ルバぺネム化合物またはその医薬品として許 容される塩。
[9] X1が— NR6— (R6は請求項 5における意味と同義である。）であり、 X2がメチレンであ り、 X3がー O—である請求項 8に記載の力ルバぺネム化合物またはその医薬品として 許容される塩。
[10] Aが式 [Id] :
Figure imgf000085_0002
(式中、 X1、 X2、 X3および Yは請求項 8における意味と同義である。ただし、 X3が— O —である場合、 X1は— NR6— (R6は請求項 5における意味と同義である）またはメチレ ンを表す)である請求項 1〜4の 、ずれかに記載の力ルバぺネム化合物またはその 医薬品として許容される塩。
[11] 請求項 1〜10のいずれかに記載の力ルバぺネム化合物またはその医薬品として許 容される塩を有効成分とする経口医薬。
[12] 請求項 1〜10のいずれかに記載の力ルバぺネム化合物またはその医薬品として許 容される塩を有効成分とする抗菌剤。
[13] 請求項 1〜10のいずれかに記載の力ルバぺネム化合物またはその医薬品として許 容される塩を有効成分とする経口抗菌剤。
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Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0466253A1 (en) 1990-07-11 1992-01-15 Merck & Co. Inc. 2-naphthyl-carbapenems
JPH04154781A (ja) * 1989-06-08 1992-05-27 Merck & Co Inc ２―（置換ジベンゾフラニルおよびジベンゾチエニル）カルバペネム抗菌剤
JPH05105681A (ja) * 1990-08-01 1993-04-27 Merck & Co Inc ２−（９−フルオレノニル）−カルバペネム
JPH05239057A (ja) * 1991-05-24 1993-09-17 Merck & Co Inc ２−ベンゾクマリニルカルバペネム類
JPH05247041A (ja) * 1991-04-16 1993-09-24 Merck & Co Inc ２−フェナンスリドニル−カルバペネム類
JPH08505874A (ja) * 1993-01-27 1996-06-25 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ２−フェナントリジニルカルバペネム抗菌剤
JPH08512280A (ja) * 1992-11-19 1996-12-24 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ボロン酸カップリング反応による２−アリールカルバペネムの製造
WO2002042312A1 (en) * 2000-11-24 2002-05-30 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Novel carbapenem derivatives

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2775669A (en) * 1954-05-06 1956-12-25 Richard C Sloan Thermally operated circuit maker
US4543257A (en) * 1977-10-19 1985-09-24 Merck & Co., Inc. 1-Carba-2-penem-3-carboxylic acid
US5242914A (en) * 1988-04-01 1993-09-07 Sankyo Company, Limited 2-(heterocyclylthio) carbapenem derivatives, their preparation and their use as antibiotics
IE950607L (en) * 1988-04-01 1989-10-01 Sankyo Co 2-(heterocyclylthio) carbapenem derivatives, their¹preparation and their use as antibiotics
ES2059679T3 (es) * 1988-11-08 1994-11-16 Daiichi Seiyaku Co Derivados de carbapenem.
US5025008A (en) * 1989-06-08 1991-06-18 Merck & Co., Inc. 2-(substituted-dibenzofuranyl and dibenzothienyl) carbapenem antibacterial agents
US5258509A (en) * 1989-11-21 1993-11-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing 2-carbon-substituted carbapenem derivatives
US5132422A (en) * 1990-10-09 1992-07-21 Merck & Co., Inc. 2-naphthyl-carbapenem intermediates
US5132421A (en) * 1990-10-09 1992-07-21 Merck & Co., Inc. 2-naphthyl-carbapenem intermediates
US5032587A (en) * 1990-07-11 1991-07-16 Merck & Co., Inc. 2-naphthyl-carbapenem antibacterial agents
US5006519A (en) * 1990-07-11 1991-04-09 Merck & Co., Inc. 2-naphthyl-carbapenem antibacterial agents
US5144028A (en) * 1990-10-09 1992-09-01 Merck & Co., Inc. 2-(9-fluorenonyl)-carbapenem intermediates
US5025007A (en) * 1990-08-01 1991-06-18 Merck & Co., Inc. 2-(9-fluorenonyl)-carbapenem antibacterial agents
IE66122B1 (en) * 1990-08-21 1995-12-13 Glaxo Spa 10-(1-Hydoxyethyil)-11-oxo-1-azatricyclo [7.2.0.0(3, 8) ]undec- 2-ene-2-carboxylic acid esters and a process for preparing thereof
CA2050255C (en) * 1990-09-07 1997-02-04 Tameo Iwasaki 1-methylcarbapenem derivatives and process for preparation thereof
US5208348A (en) * 1990-09-07 1993-05-04 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Mercaptan compound
US5132420A (en) * 1990-10-11 1992-07-21 Merck & Co., Inc. Intermediates for preparing 2-(substituted-dibenzo-furanyl and dibenzothienyl) carbapenem antibacterial agents
US5151512A (en) * 1990-10-15 1992-09-29 Merck & Co., Inc. Intermediates for preparing 2-(substituted-dibenzofuranyl and dibenzothienyl) carbapenem antibacterial agents
US5157033A (en) * 1991-04-16 1992-10-20 Merck & Co., Inc. 2-phenanthridonyl carbapenems having cationizeable substituents
US5208328A (en) * 1991-04-16 1993-05-04 Merck & Co., Inc. 2-phenanthridonyl carbapenem intermediates
US5153185A (en) * 1991-04-16 1992-10-06 Merck & Co., Inc. 2-phenanthridonyl carbapenems
US5214139A (en) * 1991-04-16 1993-05-25 Merck & Co., Inc. 2-phenanthridonyl-carbapenems
US5182384A (en) * 1991-05-24 1993-01-26 Merck & Co., Inc. 2-benzocoumarinyl carbapenems
US5153186A (en) * 1991-05-24 1992-10-06 Merck & Co., Inc. 2-benzocoumarinyl-carbapenems
US5162314A (en) * 1991-05-24 1992-11-10 Merck & Co., Inc. 2-benzocoumarinyl carbapenems
US5328904A (en) * 1993-01-27 1994-07-12 Merck & Co., Inc. 2-phenanthridinyl carbapenem antibacterial agents
US5783703A (en) * 1993-07-01 1998-07-21 Lederle (Japan), Ltd. Sulfur-containing compounds method for their use and prodction
AU682510B2 (en) * 1993-07-01 1997-10-09 Pfizer Japan Inc. 2-(1-(1,3-thiazolin-2-yl)azetidin-3-yl)thio-carbapenem derivatives
US5532261A (en) * 1994-12-12 1996-07-02 Merck & Co., Inc. Carbapenem antibiotics, compositions containing such compounds and methods of use
CN1107067C (zh) * 1997-02-07 2003-04-30 京都药品工业株式会社 碳代青霉烯化合物、其用途及其中间体化合物
DE69932927D1 (de) * 1998-05-01 2006-10-05 Kyoto Pharma Ind Cabapenemderivate, ihre anwendung und ihre zwischenprodukte
DE60115501T2 (de) * 2000-12-27 2006-07-13 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Neue Carbapenemverbindungen, Arzneimittel und antibakterielles Mittel, das diese enthält, und deren Verwendungen
CA2465336C (en) * 2001-11-05 2009-04-28 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel carbapenem compounds
JPWO2004089954A1 (ja) * 2003-04-08 2006-07-06 大日本住友製薬株式会社 新規なカルバペネム化合物

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04154781A (ja) * 1989-06-08 1992-05-27 Merck & Co Inc ２―（置換ジベンゾフラニルおよびジベンゾチエニル）カルバペネム抗菌剤
EP0466253A1 (en) 1990-07-11 1992-01-15 Merck & Co. Inc. 2-naphthyl-carbapenems
JPH04230384A (ja) * 1990-07-11 1992-08-19 Merck & Co Inc ２−ナフチルカルバペネム類
JPH05105681A (ja) * 1990-08-01 1993-04-27 Merck & Co Inc ２−（９−フルオレノニル）−カルバペネム
JPH05247041A (ja) * 1991-04-16 1993-09-24 Merck & Co Inc ２−フェナンスリドニル−カルバペネム類
JPH05239057A (ja) * 1991-05-24 1993-09-17 Merck & Co Inc ２−ベンゾクマリニルカルバペネム類
JPH08512280A (ja) * 1992-11-19 1996-12-24 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ボロン酸カップリング反応による２−アリールカルバペネムの製造
JPH08505874A (ja) * 1993-01-27 1996-06-25 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ２−フェナントリジニルカルバペネム抗菌剤
WO2002042312A1 (en) * 2000-11-24 2002-05-30 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Novel carbapenem derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1785426A4 *

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