[go: up one dir, main page]

WO2019031990A1 - Новые гетероциклические соединения как ингибиторы cdk8/19 - Google Patents

Новые гетероциклические соединения как ингибиторы cdk8/19 Download PDF

Info

Publication number
WO2019031990A1
WO2019031990A1 PCT/RU2018/050089 RU2018050089W WO2019031990A1 WO 2019031990 A1 WO2019031990 A1 WO 2019031990A1 RU 2018050089 W RU2018050089 W RU 2018050089W WO 2019031990 A1 WO2019031990 A1 WO 2019031990A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
cdk8
bcd
compound
alkyl
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/RU2018/050089
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Алексей Леонидович МИНДИЧ
Светлана Леонидовна ГОРБУНОВА
Александра Владимировна ПОПКОВА
Артем Евгеньевич ШЕХОВЦОВ
Андрей Иванович АЛАФИНОВ
Павел Александрович АЛЕШУНИН
Антон Александрович ЕВДОКИМОВ
Кирилл Вадимович ЗАВЬЯЛОВ
Мария Андреевна КАСАТКИНА
Наталья Владимировна КОЖЕМЯКИНА
Анна Сергеевна КУШАКОВА
Елена Александровна МАКСИМЕНКО
Мария Сергеевна МИШИНА
Михаил Владимирович РЕХАРСКИЙ
Анна Юрьевна ЧЕСТНОВА
Павел Андреевич ЯКОВЛЕВ
Дмитрий Валентинович МОРОЗОВ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Biocad JSC
Original Assignee
Biocad JSC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from RU2017128123A external-priority patent/RU2017128123A/ru
Priority claimed from RU2018108178A external-priority patent/RU2739489C2/ru
Priority to MA48238A priority Critical patent/MA48238B1/fr
Priority to BR112020002674-3A priority patent/BR112020002674A2/pt
Priority to CN202510646300.5A priority patent/CN120794975A/zh
Priority to EA202090241A priority patent/EA202090241A1/ru
Priority to JP2020506915A priority patent/JP7365332B2/ja
Priority to KR1020207006919A priority patent/KR102700664B1/ko
Application filed by Biocad JSC filed Critical Biocad JSC
Priority to MX2020001531A priority patent/MX2020001531A/es
Priority to AU2018312836A priority patent/AU2018312836B2/en
Priority to EP18843992.1A priority patent/EP3666770A4/en
Priority to CN201880065111.7A priority patent/CN111670183A/zh
Priority to CA3075477A priority patent/CA3075477A1/en
Publication of WO2019031990A1 publication Critical patent/WO2019031990A1/ru
Priority to CONC2020/0001326A priority patent/CO2020001326A2/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to new inhibitors of CDK8 / 19, methods for their preparation, pharmaceutical compositions containing these compounds, and to the use of such compounds or such compositions for the treatment of diseases or disorders.
  • CDK8 along with closely related structural and functional hacking activities of the CDK19 isoform, is an oncogenic transcriptional regulating kinase (Xu, W. & L, JY (2011) Dysregulation of CDK8 and Cyclin C in tumorigenesis, J. Genet. Genomics 38, 439-452; Galbraith, MD, et al. (2010) CDK8: A positive regulator of transcription, Transcription. 1, 4-12; Firestein,. & Hahn, WC (2009) Revving the Throttle on an oncogeneity: CDK8 takes the driver seat, Cancer Res 69, 7899-7901).
  • CDK8 does not play a role in regulating the cell cycle, but knockout of the CDK8 gene in embryonic stem cells leads to an arrest of embryo development (Adler, AS, et al. (2012) CDK8 maintains tumor differentiation and embryonic stem cell pluripotency, Cancer Res. 72, 2129-2139) because of its important role in shaping the phenotype of pluripotent stem cells (Firestein, R., et al. (2008) CDK8 is a colorectal cancer oncogene that regulates beta-catenin activity, Nature 455, 547-551).
  • CDK8 does not inhibit the growth of normal cells (Adler, AS, et al. (2012) CDK8 maintains tumor differentiation and embryonic stem cell, Cancer Res. 72, 2129-2139, Kapoor, A., et al . (2010) The histone variant macro H2A suppresses melanoma progression through regulation of CDK8, Nature 468, 1105-1109).
  • the role of CDK8 in carcinogenesis is associated with its unique function as a regulator of several transcription factors (Xu, W. & L, JY (2011) Dysregulation of CDK8 and Cyclin C in tumorigenesis, J. Genet. Genomics 38, 439-452). High expression of CDK8 was detected in colon cancer. (Firestein,., Et al.
  • CDK8 in cancer includes positive regulation of the Wnt / [beta] catenin pathway (Kapoor, A., et al. (2010) The histone variant macroH2A suppresses melanoma progression through regulation of CDK8, Nature 468, 1105-1109; Alarcon, C, et al. (2009) Nuclear CDKs drive Smad transcriptional activation and turnover in BMP and TGF-beta pathways, Cell 139, 757-769), transcription induced by growth factor NF-kB (DiDonato, JA, et al. (2012) NF-kappaB and the link between inflammation and cancer, Immunol. Rev.
  • CDK8 can support the pluripotent phenotype of embryonic stem cells and that it can be associated with the cancer stem cell phenotype (Firestein, R., et al. (2008) CDK8 is a colorectal cancer oncogene that regulates the beta-catenin activity, Nature 455, 547-551). Chemotherapeutic drugs that cause DNA damage induce TNF-a, an activator of the transcription factor NFKB (Fabian et al.
  • Stromal TNF-a acts on tumor cells, where it induces NFkB-mediated production of cytokines CXCL1 and CXCL2, contributing to the survival and growth of tumor cells.
  • CXCL 1/2 attracts myeloid cells to the tumor by binding to the CXC 2 receptor on the surface of myeloid cells.
  • Myeloid cells then secrete small calcium-binding proteins S 100A8 and A9, which are associated with the processes of chronic inflammation and tumor growth.
  • S 100A8 / 9 act on tumor cells, contributing both to their metastasis and to survival during chemotherapy (Huang, et al. (2012)), Cell 151, 937-950).
  • Alkyl means an aliphatic hydrocarbon linear or branched group with 1 to 12 carbon atoms in the chain, more preferably with 1-6 carbon atoms in the chain. “Branched” means that the alkyl chain has one or more “lower alkyl” substituents. Examples of alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butium, tert-butium, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, neopentyl, n-hexyl. Alkyl may have substituents that may be the same or different.
  • Cycloalkyl means a fully saturated carbocyclic ring containing 3-10 carbon atoms in the cycle.
  • Examples of cycloalkyl groups include, but are not limited to, monocyclic groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, s cyclooctyl, cyclononyl or cyclodecyl, bicyclic groups such as bicycloheptyl or bicyclo-octyl. Cycloalkyl may have substituents that may be the same or different.
  • Aryl means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 6 to 14 carbon atoms, preferably from 6 to 10 carbon atoms. Examples of aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, anthranyl, and others. Aryl may have cyclic system substituents, which may be the same or different. Aryl can be annelated with a non-aromatic cyclic system or heterocycle.
  • Alkyloxy or “Alkoxy” means an alkyl-O-group in which alkyl is defined in this section.
  • alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, opropoxy, and n-butoxy.
  • Amino group means an "" N-group, substituted or unsubstituted with optionally identical substituents R 'and R ".
  • Alkylsulfonyl (-8 (0) 2 -C 1- Sbalkyl) means “alkyl", as defined above, attached to the corresponding fragment of the molecule through the sulfonyl group -S0 2 -.
  • alkylsulfonyl include, but are not limited to, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.
  • “Lower alkyl” means a linear or branched alkyl with 1-4 carbon atoms.
  • Halo or “Halogen” (Hal) means fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Heterocycle means a monocyclic or polycyclic system containing from 3 to 11 carbon atoms, in which one or more carbon atoms are replaced by a heteroatom, such as nitrogen, oxygen, sulfur.
  • the heterocycle may be condensed with aryl or heteroaryl.
  • a heterocycle may have one or more substituents, which may be the same or different.
  • the nitrogen and sulfur atoms in the heterocycle may be oxidized to 4.000 Congress-oxide, S-oxide or S-dioxide.
  • a heterocycle may be saturated, partially unsaturated, or unsaturated. Examples of heterocycles include, but are not limited to, azetidine, pyrrolidine, piperidine, 2,8-diazaspiro [4.5] decane, piperazine, morpholine, etc.
  • Heteroaryl means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 5 to 1 1 carbon atoms, preferably from 5 to 10, in which one or more carbon atoms are replaced by a heteroatom, such as nitrogen, sulfur or oxygen.
  • the nitrogen atom in heteroaryl can be oxidized to Trader Why-oxide.
  • Heteroaryl may have one or more substituents, which may be the same or different.
  • heteroaryl The representatives of heteroaryl are pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, furazanyl, triazolyl, 1, 2,4-thiadiazolyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, imidazo [1, 2 a-pyridine, imidazo [2] , 4-triazinyl, thienopy rolil, furopirrolil et al.
  • Partially unsaturated means a ring system that includes at least one double or triple bond.
  • the term “partially unsaturated” refers to rings having multiple sites for saturation, but does not include aryl and heteroaryl systems, as defined above.
  • solvent molecules are those commonly used in pharmaceuticals that are known to be harmless to the recipient, for example, water, ethanol, ethylene glycol and the like.
  • solvent molecules can be used as intermediate solvates in the preparation of more desirable solvates, such as methanol, methyl tert-butyl ether, ethyl acetate, methyl acetate, (8) propylene glycol, () propylene glycol, 1,4-butanediol and the like.
  • hydrate refers to a complex in which the solvent molecule is water.
  • Solvates and / or hydrates preferably exist in crystalline form.
  • bond refers to a chemical bond between two atoms or two groups (groups, fragments) if two atoms connected by a bond are considered as part of a larger substructure.
  • chiral refers to molecules that have the property of being incompatible with their mirror image
  • achiral refers to molecules that have the property of being compatible with their mirror image
  • stereoisomers refers to compounds that have an identical chemical composition and the same structure, but differ in the spatial arrangement of atoms or groups. Stereoisomers may include geometric isomers, enantiomers, diastereomers.
  • a “diastereomer” refers to a stereoisomer with two or more centers of chirality, and such molecules are not mirror images of one another. Diastereomers have different physical properties, for example, melting points, boiling points, b spectral properties and reactivity. Mixtures of diastereomers can be separated using high resolution analytical techniques such as electrophoresis and chromatography.
  • enantiomers refers to two stereoisomers of a compound, which are mirror images of each other, which cannot be combined in space.
  • racemic mixture and “racemate” refer to an equimolar mixture of two enantiomers that does not possess optical activity. Enantiomers can be isolated separately from a racemic mixture by chiral separation, for example, such as supercritical liquid chromatography (SFC).
  • SFC supercritical liquid chromatography
  • the compounds of the invention may contain asymmetric or chiral centers and, therefore, exist in different stereoisomeric forms. It is assumed that all stereoisomeric forms of the compounds of the invention, including, but not limited to, diastereomers, enantiomers and atropisomers, as well as mixtures thereof, such as racemic mixtures, are part of the present invention. Many organic compounds exist in optically active forms, i.e. they have the ability to rotate the plane of plane-polarized light. When describing an optically active compound, the prefixes and S are used to denote the absolute configuration of the molecule relative to its chiral center (s). S. A specific stereoisomer can also be defined as an enantiomer, and a mixture of such isomers is often called an enantiomeric mixture.
  • anthropoisomers refers to compounds with spatial isomerism caused by the absence of rotation around a simple bond, for example, in diphenyls, dinaphthyls, and others.
  • protecting group refers to groups that are used to block the reactivity of functional groups, such as amino groups, carboxyl groups or hydroxy groups. Examples, without limitation, of protecting groups are tert-butoxycarbonyl (Boy), benzyloxycarbonyl (Cbz), 2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl acetal (SEM), trialkylsilyl, alkyl (diaryl) silyl, or alkyl.
  • protecting groups are tert-butoxycarbonyl (Boy), benzyloxycarbonyl (Cbz), 2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl acetal (SEM), trialkylsilyl, alkyl (diaryl) silyl, or alkyl.
  • excipient is used herein to describe any ingredient that is different from the compound (s) of this invention.
  • “Pharmaceutical composition” means a composition comprising a compound according to the invention and at least one excipient.
  • the excipient may be selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, auxiliary, distributing and sensing agents, delivery vehicles, such as preservatives, stabilizers, fillers, disintegrators, humectants, emulsifiers, suspending agents, thickening agents , sweeteners, fragrances, flavors, antibacterial agents, fungicides, lubricants, prolonged delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature odes and method of appointment and dosage.
  • suspending agents examples include ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, and mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be provided with a variety of antibacterial and antifungal agents, such as parabens, chlorobutanol, sorbic acid, and similar compounds.
  • the composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride, and the like. Prolonged action of the composition can be provided with agents that slow down the absorption of the active principle, for example, aluminum monostearate and gelatin.
  • suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, as well as mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate).
  • suitable carriers are water, ethanol, polyalcohols, as well as mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate).
  • fillers are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate, and the like.
  • grinders and dispensers are starch, alginic acid and its salts, silicates and the like.
  • lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol.
  • a pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of the active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form as a mixture with traditional pharmaceutical carriers.
  • suitable standard forms of administration include oral forms such as tablets, gelatin capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and transbukkalnye forms of administration, aerosols, implants, local, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular forms of administration and rectal forms of administration.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” means the relatively non-toxic salts of the compounds claimed in the present invention. Salts of the compounds provided herein may be derived from inorganic or organic acids and bases. Examples of salts thus obtained are the hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valerate, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates, mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like; salts of sodium, potassium, ammonium, calcium, magnesium, iron, zinc, copper, manganese and aluminum, salts of primary, secondary and tertiary amines, substitute
  • Drug (drug) a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition) in the form of tablets, capsules, injections, ointments and other ready-made forms, designed to restore, correct or change the physiological functions in humans and animals, as well as treatment and prevention of diseases, diagnosis, anesthesia, contraception, cosmetology and others.
  • Treatment refers to a method of alleviating or eliminating a biological disorder and / or at least one of its attendant symptoms.
  • alleviate means reducing the severity and / or frequency of symptoms of a disease, disorder, or condition.
  • references to “treatment” in this document include references to curative, palliative and prophylactic therapy.
  • the treatment subject or patient is a mammal, preferably a human subject.
  • the above subject may be male or female of any age.
  • disorder means any condition that can be improved as a result of the treatment of the present invention.
  • the definition of this term includes chronic and acute disorders. or diseases, including pathological conditions that cause the mammal to be susceptible to the occurrence of this disorder.
  • diseases to be treated include oncological diseases, in particular breast cancer, triple negative breast cancer (TNMP), ovarian cancer, metastatic ovarian cancer, stomach cancer, metastatic stomach cancer, endometrial, salivary gland, lung, kidney, colon, colorectal cancer, melanoma, metastatic melanoma, cancer of the thyroid gland, pancreas, prostate gland or bladder; hemato-oncological diseases, leukemias, acute myeloid leukemia and lymphoid malignant neoplasms; neural, glial, astrocytal, hypothalamic and other granular, macrophage, epithelial, stromal and blastocoelous disorders; inflammatory, angiogenic and immunological disorders.
  • TNMP triple negative breast cancer
  • a “therapeutically effective amount” is defined as the amount of therapeutic agent administered during treatment that will relieve to some extent one or more of the symptoms of the disease being treated.
  • the present invention relates to a compound of formula I:
  • X 2 , Xs, X 4 each independently represents C (H) m , NH, N, C ⁇ , CHR ⁇ ;
  • n, k each is independently selected from 0, 1;
  • n 0, 1, 2;
  • Ri, R3, R 1 3 each independently represents H, Hal, cyano, Ci-Sat alkyl, NH 2 ;
  • R 2 , R 4 are each independently selected from the group consisting of:
  • Ci-Sat alkyl unsubstituted or substituted by one or more substituents R 14 ;
  • X5, Hb, X7 each independently represents C, CH, N;
  • R5 is H; Hal; cyano; Ci-C 6 alkyl; Ci-C 6 alkyloxy; C 6 alkyloxy Ci-Sb alkyl; NR 1 5R 1 6; aryl, unsubstituted or substituted by one or with several substituents selected from the group consisting of Hal, Ci-Sat alkyl, Ci-C 6 alkyloxy, NR ⁇ ; 5-6 membered heterocyclyl with 1-2 heteroatoms selected from N and / or O, unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from the group consisting of Hal, Ci-Sb alkyl, Ci-C 6 alkyloxy, NR 1 5R 1 6;
  • R 6 , R 6a , R 6b each independently represents H, Hal, hydroxy, Ci-C 6 alkyl, Ci-Sat alkyloxy;
  • R 7 , R 7a each independently represents H, Ci-C 6 alkyl
  • R 9 each independently represents H, Ci — C 6 alkyl, —C (0) —NR 21 R 22, -
  • R 8 and R 9 together with the carbon atom to which they are attached form a 5- to 6-membered heterocyclic ring with 1 -2 heteroatoms selected from nitrogen and / or oxygen, where the heterocyclic ring formed by Rg and R 9 may be unsubstituted or substituted with 1 or 2 substituents selected from an oxo group, a Ci-C 6 alkyl;
  • Rio are each independently selected from the group consisting of H, Hal, Ci-C 6 alkyl, hydroxy, cyano, Ci-C 6 alkyloxy, Ci-C 6 alkyloxy Ci-C 6 alkyl, - R 2 3R24; 5-6 membered heterocyclyl with 1-2 heteroatoms selected from N, O and / or S, unsubstituted or substituted by one or more Ci-C 6 alkyl; 5-6 membered heteroaryl with 1-2 heteroatoms selected from N, O and / or S, unsubstituted or substituted by one or more Ci-C 6 alkyl; -S (0) 2 -Ci-C6 alkyl;
  • Rn, R 12 each independently represents H; Ci-C 6 alkyl, unsubstituted or substituted by hydroxy, Cz-C 6 cycloalkyl, -NR 2 3 a R24 a ; Ci-C 6 alkoxy Ci-Cb alkyl; Cz-C 6 cycloalkyl;
  • Ri4 each independently represents Hal, -C (0) NRi 7 Ri8, Ci-C 6 alkoxy; Ri5, Ri6, Ri9, R20, R21, R22, R23, R24, R23 a , R24 a each independently represents H, Ci-Sat alkyl; R 17 , ig each independently represents H, Ci-C 6 alkyl; aryl unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of Hal, Ci-Sb alkyl, Ci-Sb alkoxy;
  • Hal is chlorine, bromine, iodine, fluorine.
  • the present invention relates to a compound of formula I, where R 3 each independently represents H, Hal.
  • the present invention relates to a compound of formula 1.1:
  • t 0, 1;
  • Xi is N, C, CH;
  • X 2 , Xs each independently represents C (H) m , NH, N, CR 13 , CHR 13 ;
  • n, k each is independently selected from 0, 1;
  • Ri, R3, R 1 3 each independently represents H, Hal, cyano, Ci-C 6 alkyl, NH 2 ;
  • R 2 , R 4 are each independently selected from the group consisting of:
  • X5, X 6 , X7 each independently represents C, CH, N;
  • L3, L 4 each independently represents a chemical bond, -C (O) -, -O-,
  • R5 is H; Hal; cyano; Ci-Sb alkyl; Ci-Sat alkyloxy; Ci-C 6 alkyloxy Ci-Sat alkyl; NR 1 5R 1 6; aryl unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of Hal, Ci-Sb alkyl, Ci-C 6 alkyloxy, NR15R16; 5-6 membered heterocyclyl with 1-2 heteroatoms selected from N and / or O, unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from the group consisting of Hal, Ci-Sb alkyl, Ci-C 6 alkyloxy, NRisRie;
  • R 6 , R6a, R6b each independently represents H, Hal, hydroxy, Ci-Sb alkyl, Ci-Sb alkyloxy;
  • R7, R7a each independently represents H, Ci-C 6 alkyl
  • R 9 each independently represents H, Ci — C 6 alkyl, —C (0) —NR 21 R 22 , —CN, —C (O) -OR 20 ; or
  • Rg and R 9 together with the carbon atom to which they are attached form a 5- to 6-membered heterocyclic ring with 1 -2 heteroatoms selected from nitrogen and / or oxygen, where the heterocyclic ring formed by Rg and R 9 may be unsubstituted or substituted with 1 or 2 substituents selected from an oxo group, a Ci-C 6 alkyl; Rio are each independently selected from the group consisting of H, Hal, Ci-C 6 alkyl, hydroxy, cyano, Ci-C 6 alkyloxy, Ci-C 6 alkyloxy Ci-C 6 alkyl, - R 2 3R24; 5-6 membered heterocyclyl with 1-2 heteroatoms selected from N, O and / or S, unsubstituted or substituted by one or more Ci-C 6 alkyl; 5-6 membered heteroaryl with 1-2 heteroatoms selected from N, O and / or S, unsubstituted or substituted by one or more Ci-C 6 alkyl;
  • Rn, R12 each independently represents H; Ci-C 6 alkyl, unsubstituted or substituted by hydroxy, Cz-C 6 cycloalkyl, -NR 2 3 a R24 a ; Ci-C 6 alkoxy Ci-Cb alkyl; Cz-C 6 cycloalkyl;
  • R 14 each independently represents Hal, —C (0) NR 1 7R 1 g, Ci — C 6 alkoxy; Ri5, Ri6, Ri9, R20, R21, R22, R23, R24, R23a, R24a each independently represents H, Ci-Sat alkyl;
  • R17, Ri8 each independently represents H, C 6 alkyl; aryl unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from the group consisting of Hal, Ci-C 6 alkyl, Ci-C 6 alkoxy;
  • Hal is chlorine, bromine, iodine, fluorine.
  • the present invention relates to a compound of formula 1.1, wherein R3 each independently represents H, Hal.
  • the present invention relates to a compound of formula 1.2:
  • X 2 , Xs each independently represents N, CR ⁇ ;
  • LL 2 each independently represents a chemical bond, —C (R 6b ) 2 -,
  • k 0, 1;
  • Ri, R3, R 1 3 each independently represents H, Hal, cyano, Ci-Sat alkyl, NH 2 ;
  • R 2 , R 4 are each independently selected from the group consisting of:
  • X5, X 6 , X7 each independently represents C, CH, N;
  • R5 is H; Hal; cyano; Ci-C 6 alkyl; Ci-Sat alkyloxy; Ci-C 6 alkyloxy Ci-Sat alkyl; NRisRie; aryl unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from the group consisting of Hal, Ci-Sb alkyl, Ci-C 6 alkyloxy, NR 1 5R 1 6; 5-6 membered heterocyclyl with 1-2 heteroatoms selected from N and / or O, unsubstituted or substituted one or more substituents selected from the group consisting of Hal, Ci-Sat alkyl, Ci-C 6 alkyloxy, NR ⁇ ;
  • R 6, R6a, R6 b each independently represents H, Hal, hydroxy, Ci-Sa-alkyl, Ci-C b alkyloxy;
  • R 7 , R 7a each independently represents H, Ci-C 6 alkyl
  • Rg, R 9 each independently represents H, Ci — C 6 alkyl, —C (0) —NR 21 R 22, -
  • R 8 and R 9 together with the carbon atom to which they are attached form a 5- to 6-membered heterocyclic ring with 1 -2 heteroatoms selected from nitrogen and / or oxygen, where the heterocyclic ring formed by Rs and R 9 may be unsubstituted or substituted with 1 or 2 substituents selected from an oxo group, Ci-Sat alkyl;
  • Rio are each independently selected from the group consisting of H, Hal, Ci-C 6 alkyl, hydroxy, cyano, Ci-C 6 alkyloxy, Ci-C 6 alkyloxy Ci-C 6 alkyl, - R 2 3R24; 5-6 membered heterocyclyl with 1-2 heteroatoms selected from N, O and / or S, unsubstituted or substituted by one or more Ci-C 6 alkyl; 5-6 membered heteroaryl having 1-2 heteroatoms selected from N, O and / or S, unsubstituted or substituted with one or more Ci-C b alkyl; -S (0) 2 -Ci-C6 alkyl;
  • Rn, R 12 each independently represents H; Ci-C 6 alkyl unsubstituted or substituted with hydroxy, Cz-C 6 cycloalkyl, —NR 2 3 a R24 a ; Ci-Sat alkoxy Ci-C 6 alkyl; Cz-C 6 cycloalkyl;
  • Ri 4 each independently represents Hal, —C (0) NRi 7 Ri 8 ;
  • Ri5, Ri6, R21, R22, R23, R24, R23a, R24a each independently represents H
  • R 17 , Ri8 each independently represents H, Ci-C 6 alkyl; aryl unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of Hal, Ci-C 6 alkyl, Ci-C 6 alkyloxy; R 19 , R 2 0 each independently represents H, Ci — C 6 alkyl.
  • the present invention relates to the compound of Formula 1.4:
  • the present invention relates to a compound of formula 1.5a:
  • the present invention relates to the compound of formula 1.5:
  • the present invention relates to a compound of formula 1.6:
  • X 2 , X3 each independently represents C (H) m , NH, N, CR 13 , CHR 13 ;
  • X 1; X 4 each independently represents C, CH, N;
  • LL 2 each independently represents a chemical bond, —C (R 6b ) 2-,
  • k 0, 1;
  • n 1, 2;
  • Ri, R3, RD each independently represents H, Hal, cyano, Ci-Sb alkyl, NH 2 ;
  • RR 4 is each independently selected from the group consisting of:
  • X5, X 6 , X7 each independently represents C, CH, N;
  • R5 is H; Hal; cyano; Ci-C 6 alkyl; Ci-C 6 alkyloxy; Ci-Sat alkyloxy; Ci-Sat alkyl; NR ⁇ R ⁇ ; aryl unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from the group consisting of Hal, Ci-Sb alkyl, Ci-C 6 alkyloxy, NR 1 5R 1 6; 5-6 membered heterocyclyl with 1-2 heteroatoms selected from N and / or O, unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from the group consisting of Hal, Ci-Sb alkyl, Ci-Sb alkyloxy, NR15R16;
  • R 6 , R 6a , R 6b each independently represents H, Hal, hydroxy, Ci-C 6 alkyl, Ci-C b alkyloxy;
  • R 7 , R 7a each independently represents H, Ci-C 6 alkyl
  • R 9 each independently represents H, Ci-Sat alkyl, —C (0) —NR 21 R 22, -
  • Rg and R 9 together with the carbon atom to which they are attached form a 5- to 6-membered heterocyclic ring with 1 -2 heteroatoms selected from nitrogen and / or oxygen, where the heterocyclic ring formed by Rg and R 9 may be unsubstituted or substituted with 1 or 2 substituents selected from an oxo group, a Ci-C 6 alkyl;
  • Rio are each independently selected from the group consisting of H, Hal, Ci-C 6 alkyl, hydroxy, cyano, Ci-C 6 alkyloxy, Ci-C 6 alkyloxy Ci-C 6 alkyl, - R 2 3R 24 ; 5-6 membered heterocyclyl with 1-2 heteroatoms selected from N, O and / or S, unsubstituted or substituted by one or more Ci-C 6 alkyl; 5-6 membered heteroaryl with 1-2 heteroatoms selected from N, O and / or S, unsubstituted or substituted by one or more Ci-C 6 alkyl; -S (0) 2 -Ci-C6 alkyl;
  • Rn, R 12 each independently represents H; Ci-Sb alkyl, unsubstituted or substituted by hydroxy, Cz-C 6 cycloalkyl, —NR 2 3 a R 24a ; Ci-C 6 alkoxy, Ci- C b alkyl; Cz-C 6 cycloalkyl; Ri 4 each independently represents Hal, - C (0) NR 17 R 18 , Ci-Sat alkoxy;
  • Ri5, Ri6, R 21 , R 22 , R23, R24 each independently represents H, Ci-C 6 alkyl
  • R 17 , Ri8 each independently represents H, Ci-Sat alkyl; aryl unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of Hal, Ci-C 6 alkyl, Ci-C 6 alkyloxy; R 19 , R 2 o each independently represents H, Ci — C 6 alkyl; each independently represents a single bond or a double bond.
  • the present invention relates to a compound of formula 1.7:
  • the present invention relates to a compound of formula 1.8:
  • the present invention relates to a compound of formula 1.9:
  • the present invention relates to a compound of formula 1.10:
  • the present invention relates to a compound of formula I, 1.1-1. 10, where R.sup.5 is H; Hal; cyano; Ci-Sb alkyl; Ci-Sat alkyloxy; Ci-Sat alkyloxy; Ci-Sat alkyl; NRisRie; aryl, which is phenyl, unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from the group consisting of Hal, Ci-Sat alkyl, Ci-C 6 alkyloxy, NRisRie; 5-6 membered heterocyclyl with 1-2 heteroatoms selected from N and / or O, which is 4-morpholinyl, 1-piperidinyl, 1 -pyrrolidinyl, 1-piperazinyl, unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from the group consisting of from Hal, Ci-Sat alkyl, Ci-C 6 alkyloxy,
  • the present invention relates to a compound of formula I, 1.1-1.10, wherein Rio is each independently selected from the group consisting of H, Hal, Ci-Sb alkyl, hydroxy, cyano, Ci-C 6 alkyloxy, Ci-Sb alkyloxy Ci-C 6 alkyl, -NR 2 3R24; 5-6 membered heterocyclyl with 1-2 heteroatoms selected from N, O and / or S, which is 4-morpholinyl, 1-piperazinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperazinyl, unsubstituted or substituted by one or more Ci-Sat alkyl; 5-6 membered heteroaryl with 1-2 heteroatoms selected from N, O and / or S, which are thiophenyl, imidazolyl, pyrazolyl, unsubstituted or substituted by one or more C 6 alkyl; -S (0) 2 -Ci-C6 alkyl.
  • Hal is chlorine, bromine, iodine, fluorine.
  • the present invention relates to a compound of formula 1a:
  • X 2 , Xs, X 4 each independently represents C (H) m , NH, N, CR ⁇ ;
  • L 1; L 2 each independently represents a chemical bond, —C (R 6 ) 2 -,
  • n, k each is independently selected from 0, 1;
  • n 0, 1, 2;
  • Ri, R3, R 1 3 each independently represents H, Hal, cyano, Ci-Sat alkyl; RR 4 is each independently selected from the group consisting of:
  • X5, Hb, X7 each independently represents C, CH, N;
  • p 0, 1, 2, 3, 4; 5 represents H; Hal; cyano; Ci-Sb alkyl; Ci-C 6 alkyloxy; Ci-C 6 alkyloxy Ci-Sat alkyl; NR 15 R 16 ; aryl unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from the group consisting of Hal, Ci-Sb alkyl, Ci-C 6 alkyloxy, NR 1 5R 1 6; 5-6 membered heterocyclyl with 1-2 heteroatoms selected from N and / or O, unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of Hal, Ci-Sb alkyl, Ci-C 6 alkyloxy, NR15R16;
  • R 6 each independently represents H, Hal, hydroxy, C 1 -C 6 alkyloxy
  • R 7 each independently represents H, Ci-C 6 alkyl
  • R 9 each independently represents H, Ci-Sat alkyl, -C (0) -NR 2 iR 22 , - CN, -C (O) -OR 20 ; or
  • Rg and R 9 together with the carbon atom to which they are attached form a 5- to 6-membered heterocyclic ring with 1 -2 heteroatoms selected from nitrogen and / or oxygen, where the heterocyclic ring formed by Rg and R 9 may be unsubstituted or substituted with 1 or 2 substituents selected from an oxo group, a Ci-C 6 alkyl;
  • Rio are each independently selected from the group consisting of H, Hal, Ci-C 6 alkyl, hydroxy, cyano, Ci-C 6 alkyloxy, Ci-C 6 alkyloxy Ci-C 6 alkyl, - R 2 3R24; 5-6 membered heterocyclyl with 1-2 heteroatoms selected from N, O and / or S, unsubstituted or substituted by one or more Ci-C 6 alkyl; 5-6 membered heteroaryl with 1-2 heteroatoms selected from N, O and / or S, unsubstituted or substituted by one or more Ci-C 6 alkyl; -S (0) 2 -Ci-C6 alkyl;
  • Rn, Ri 2 each independently represents H, Ci-C 6 alkyl, Ci-C 6 alkoxy, Ci-S schreibles alkyloxy Ci-C 6 alkyl;
  • R14 each independently represents Hal, —C (0) NRi 7 Ri8;
  • R15, Ri6, R21, R22, R23, R24 each independently represents H, Ci-C 6 alkyl
  • R 17 , ig each independently represents H, Ci-C 6 alkyl
  • R 19 , R 2 o each independently represents H, Ci — C 6 alkyl;
  • Hal is chlorine, bromine, iodine, fluorine.
  • the present invention relates to a compound of formula 1a, wherein Ri, R3 each independently represents H, Hal.
  • the present invention relates to the compound of the formula la.1:
  • X 4 represents C (H) m , NH, N;
  • t 0, 1;
  • X 1; X 2 , Xi, Li, L 2 , Ri, R 2 , R3, Rt, Ri3, n, k have the above value.
  • the compounds described in the present invention can be obtained in the form and / or they can be used in the form of pharmaceutically acceptable salts.
  • Types of pharmaceutically acceptable salts include the following, but not limited to: salts of acids formed by reacting the compound in free base form with a pharmaceutically acceptable inorganic acid, such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, nitric, phosphoric, metaphosphoric acids, etc .; or with an organic acid, such as acetic, propionic, caproic, cyclopentane propionic, glycolic, pyruvic, lactic, malonic, succinic, malic, maleic, fumaric, trifluoroacetic, tartaric, citric, benzoic, 3- (4-hydroxy-benzoic, acetic, acetic, tartaric, citric, benzoic, 3- (4-hydroxy-benzoic, acetic) mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1,2- ethane
  • Cations of pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, sodium, potassium, lithium, magnesium, calcium, iron, zinc, copper, manganese, aluminum;
  • organic bases include, but are not limited to, primary, secondary or tertiary amine.
  • Appropriate counterions of pharmaceutically acceptable salts can be examined and identified using various methods, including but not limited to: ion exchange chromatography, ion chromatography, capillary electrophoresis, plasma induction binding, atomic absorption spectroscopy, or any combination thereof.
  • the salts are reduced using at least one of the following methods: filtration, precipitation with precipitant followed by filtration, evaporation of the solvent, or in the case of aqueous solutions by lyophilization.
  • a pharmaceutically acceptable salt includes solvent addition salt forms or crystalline forms thereof, in particular solvates or polymorphs.
  • Solvates contain a stoichiometric or non-stoichiometric amount of solvent and can be formed during the crystallization process with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol, and the like. Hydrates are formed when water is the solvent, and alcoholates are formed when the solvent is alcohol. Solvates of the compounds described in this patent can be easily prepared or formed in the methods described in the present invention.
  • the compounds provided by the present invention may exist in unsolvated as well as in solvated forms. In general, the solvated forms are considered as equivalent to the unsolvated forms when describing the compounds and methods provided by the present invention.
  • the compounds described in the present invention can be presented in various forms, including the following, but not limited to: structureless forms, ground forms and nanoparticles.
  • the compounds described herein include crystalline forms, also known as polymorphs. Polymorphs include crystals with different structures of the same elemental composition of the compound. Polymorphs, as a rule, have different character of X-ray diffraction, different infrared spectra, melting point, different density, hardness, crystalline form, optical and electrical properties, stability and solubility. Various factors, such as a recrystallization solvent, degree of crystallization, and storage temperature, may determine the predominance of a single crystalline form.
  • thermoanalysis methods are aimed at studying thermochemical decomposition or thermophysical processes, including, but not limited to, polymorphic transitions, and such methods are used to analyze the relationship between polymorphic forms, determine the mass loss, to find the glass transition temperature or to study compatibility with the filler.
  • Such methods include, without limitation, differential scanning calorimetry (DSC), modulating differential scanning calorimetry (MDSC), thermogravimetric analysis (TGA), thermogravimetric and infrared analysis (TG / IR).
  • Crystallographic methods include the following, but not limited to: single crystal and powder diffractometers and synchrotron sources.
  • the various spectroscopic methods used include those listed but not limited to them: determination of the Raman spectrum (Raman scattering), FTI, UVIS, and NMR (liquid and solid state).
  • Various methods of microscopy include, but are not limited to: polarized light microscopy, scanning electron microscopy (SEM) with energy dispersion X-ray analysis (EDX), scanning electron microscopy in a natural environment mode with EDX (in an atmosphere of gas or water vapor), IR microscopy and Raman microscopy.
  • the present invention relates to a compound selected from the group including:
  • X 2 , Xs each independently represents C (H) m , N, NH;
  • Xi each independently represents C, CH, N;
  • Li, L 2 each independently represents a chemical bond, —C (R 6 ) 2 -,
  • n 0, 1;
  • k 0, 1;
  • n 1, 2;
  • Ri, R3 each independently represents H, Hal, cyano, Ci-Sat alkyl;
  • RR 4 is each independently selected from the group consisting of:
  • X5, X 6 , X7 each independently represents C, CH, N;
  • p 0, 1, 2, 3, 4; 5 represents H; Hal; cyano; Ci-C 6 alkyl; Ci-C 6 alkyloxy; Ci-C 6 alkyloxy Ci-C b alkyl; NR ⁇ ⁇ ; aryl unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from the group consisting of Hal, Ci-Sb alkyl, Ci-C 6 alkyloxy, NR 1 5R 1 6; 5-6 membered heterocyclyl with 1-2 heteroatoms selected from N and / or O, unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of Hal, Ci-Sb alkyl, Ci-C 6 alkyloxy, NR15R16;
  • R 6 each independently represents H, Hal, hydroxy, C 1 -C 6 alkyloxy
  • R 7 each independently represents H, Ci-Sat alkyl
  • R 9 each independently represents H, Ci — C 6 alkyl, —C (0) —NR 2 iR 22, —CN, —C (O) -OR 20 ; or
  • Rg and R 9 together with the carbon atom to which they are attached form a 5- to 6-membered heterocyclic ring with 1 -2 heteroatoms selected from nitrogen and / or oxygen, where the heterocyclic ring formed by Rg and R 9 may be unsubstituted or substituted with 1 or 2 substituents selected from an oxo group, a Ci-C 6 alkyl;
  • Rio are each independently selected from the group consisting of H, Hal, Ci-C 6 alkyl, hydroxy, cyano, Ci-C 6 alkyloxy, Ci-C 6 alkyloxy Ci-C 6 alkyl, - R 2 3R24; 5-6 membered heterocyclyl with 1-2 heteroatoms selected from N, O and / or S, unsubstituted or substituted by one or more Ci-C 6 alkyl; 5-6 membered heteroaryl with 1-2 heteroatoms selected from N, O and / or S, unsubstituted or substituted by one or more Ci-C 6 alkyl; -S (0) 2 -Ci-C6 alkyl;
  • Rn, Ri 2 each independently represents H, hydroxy, Ci-C 6 alkyl, Ci
  • R14 each independently represents Hal, —C (0) NRi 7 Ri8;
  • R15, Ri6, R21, R22, R23, R24 each independently represents H, Ci-C 6 alkyl; 17 , ig each independently represents H, Ci-C 6 alkyl; aryl unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of Hal, Ci-C 6 alkyl, Ci-C 6 alkyloxy; R 19 , R 2 o each independently represents H, Ci — C 6 alkyl;
  • Y is each independently H, Hal, NH 2 , OH, —B (OH) 2 , —Con (Me) —OMe, —C (0) C1;
  • A, W is H, Hal, CN, -C (0) OH, -C (0) C1.
  • OH, NH groups are present in the intermediate reagents, they can be protected by (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl acetal, trialkylsilyl or alkyl (diaryl) silyl protecting groups.
  • compound 6 and compound B to form compound 7 can be carried out in a similar way in accordance with the methods described above and used to obtain compound 2 from compound 1 and compound B.
  • Compound 9 can be obtained by reacting 8 with diphenylphosphoryl azide in tert-butoy && when heated.
  • Compound 11 can be obtained by reacting compound 10 with a strong acid, such as HCl or trifluoroacetic acid.
  • Compound 5 ' can be obtained from compound 11 by the reaction of diazotization with sodium nitrite and the subsequent replacement of the diazonium group by halogen by reaction with an appropriate metal halide, such as potassium iodide.
  • Compound 3 ′ is a variant of compound 3, where L 2 is —C (O) -, and compound 2 ′ can be converted to compound 3 ′ according to Scheme 4.
  • Compound 12 can be obtained from compound 2 'by cyanidation in the presence of zinc cyanide and a palladium catalyst.
  • Compound 12 can be hydrolyzed to compound 13 by the action of a water-alcohol solution of alkali when heated.
  • Compound 3 ' can be obtained by the reaction between carboxylic acid 13 and amine C according to the methodology for the preparation of an amide bond involving carbodiimide.
  • Amidine 3 "formation can occur as a result of the reaction of nitrile 12 and amine C in the presence of magnesium organic reagents.
  • Compound 15 can be obtained from compound 14 in a similar way in accordance with the methods described above and used to obtain compound 10 from compound 9 and compound C.
  • Compound 16 can be synthesized by hydrolyzing compound 15 with an aqueous-alcoholic alkali solution. The reaction between compound 16 and compound B to form 3 "'can be carried out in the presence of carbodiimide and base.
  • Compounds of the present invention can be obtained according to scheme 7.
  • Compound 18 can be obtained by reacting compound 17 with malonic acid when heated.
  • Compound 20 can be obtained by reacting with a water-removing halogenating agent, such as thionyl chloride.
  • Compound 21 can be obtained by reacting compound 20 with an amine C.
  • This preparation method may further include the step of converting compound 21 to compound 22 in the presence of trialkylamine, Pd / C, in an atmosphere of hydrogen.
  • R 2 , 3, R 4 , Li, L 2 , Y, Hal have the above values.
  • the reaction of compound 23 with the amine C can be carried out in the presence of a base, such as potassium tert-butiate or diisopropylethylamine in DMSO, to give compound 24.
  • a base such as potassium tert-butiate or diisopropylethylamine in DMSO
  • Compound 24 can be converted into compound 25 by reacting with compound B in the presence of a catalyst, such as a complex palladium compound with organophosphate ligands.
  • Compound 26 can be obtained from compound 25 by the reaction of reduction with hydrogen on Pd / C, followed by cyclization under the action of a trialkyl ortho ester of formic acid with acidic catalysis.
  • the reaction of the substituted nitrobenzoic acid 28 with compound B can be carried out in the presence of a non-nucleophilic base, such as trialkylamine, and a carbodiimide to form compound 29.
  • a non-nucleophilic base such as trialkylamine
  • the reaction of compound 29 and amine C to form compound 25 is carried out in a similar manner according to the methods described above and used for for preparing compound 24 from compound 23 and compound C.
  • Compound 24 to Compound 27 can be carried out in a similar manner in accordance with the methods described above and used to prepare Compound 26 from Compound 25.
  • Compound 27 can be converted into Compound 26 in a similar way in accordance with the methods used to obtain Compound 25 from Compound 24 .
  • Compound 30 can be converted to compound 31 by reaction with an oxidizing agent, such as ./ chlorobenzoic acid or hydrogen peroxide to produce a TV-oxide, followed by reaction of the resulting TV-oxide with sulfonic anhydride, such as benzenesulfonyl chloride or tosyl chloride, and subsequent reaction an amine, such as ethanolamine or isopropylamine.
  • an oxidizing agent such as ./ chlorobenzoic acid or hydrogen peroxide
  • sulfonic anhydride such as benzenesulfonyl chloride or tosyl chloride
  • an amine such as ethanolamine or isopropylamine.
  • OH, NH groups are present in the intermediate reagents, they can be protected by (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl acetal, trialkylsilyl or alkyl (diaryl) silyl protecting groups. Deprotection can be carried out in the final stages of the synthesis with a strong acid, such as HC1 or trifluoroacetic acid.
  • radicals 2 , R 4 contain the ester group -COOCi-Sbalkil
  • this ester group can be converted into the -COOH group by reacting with strong bases, such as lithium hydroxide, sodium or potassium, followed by acid treatment such as salt or lemon.
  • strong bases such as lithium hydroxide, sodium or potassium
  • acid treatment such as salt or lemon.
  • group-COOH can be converted to a functional group —C (0) NH 2 by reaction with ammonium chloride in the presence of carbodimmide; or it may be converted into the functional group -C (0) -MN-8 (0) 2 -C 1 -Sbalkil by reaction with alkyl Ci- C b-8 (0) 2 -Kg1 2.
  • the radicals 2 , R 4 contain the functional group CN, it can be hydrolyzed to the functional group -C (0) NH 2 .
  • ⁇ -group in the heterocyclic moiety such as a pyrazole, can be converted to N-Ci- C alkyl group used with alkylating reagents such as methyl iodide, ethyl bromide, isopropyl iodide, in the presence of a base such as sodium hydride.
  • alkylating reagents such as methyl iodide, ethyl bromide, isopropyl iodide
  • the -OCi-Sbalkyl group can be converted to an OH group by reacting with A1Cl3 with heating.
  • the azetidine cycle can be opened by the action of a hydrohalic acid, such as hydrochloric acid, to form a hydrogen halide addition product.
  • a hydrohalic acid such as hydrochloric acid
  • Intermediates may optionally be prepared and isolated as acid salts, for example, hydrochloride, trifluoroacetate and others, or with bases, for example, sodium, potassium, ammonium trialkylammonium and other salts.
  • the present invention also relates to a method of inhibiting the biological activity of cyclin-dependent protein kinases CDK8 / 19 in a subject, comprising contacting the cyclin-dependent protein kinases CDK8 / 19 with the compound described herein.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • the pharmaceutical composition according to this invention is intended for the prevention or treatment of a disease or disorder mediated by the activation of cyclin-dependent protein kinases CDK8 / 19.
  • the pharmaceutical composition of the invention is intended to prevent or treat a disease or disorder mediated by the activation of cyclin-dependent protein kinases CDK8 / 19, where the disease or disorder mediated by the activation of cyclin-dependent protein kinases CDK8 / 19 is an oncological or hemato-oncological disease.
  • the pharmaceutical composition according to this invention is intended for the prevention or treatment of colorectal cancer, melanoma, metastatic melanoma, breast cancer, triple negative breast cancer (TNMP), prostate cancer, metastatic ovarian cancer, metastatic stomach cancer, leukemia , acute myeloid leukemia, pancreatic cancer (prostate cancer).
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains, for example, from about 10% to about 100% of the active ingredients, preferably from about 20% to about 60% of the active ingredients. It is understood that the content of the active ingredient or ingredients in an individual dose of each dosage form does not necessarily constitute an effective amount, since the required effective amount can be achieved with the administration of several unit dosage forms.
  • a typical composition is prepared by mixing the compound of the present invention and a carrier, diluent, or excipient.
  • Suitable carriers, diluents and excipients are well known to those skilled in the art and include substances such as carbohydrates, waxes, water-soluble and / or swelling polymers, hydrophilic or hydrophobic substances, gelatin, oils, solvents, water, and the like.
  • the specific carrier, diluent or excipient used will depend on the means and the purpose for which the compound of the present invention is used. Solvents are generally selected based on solvents recognized by those skilled in the art as safe for administration to a mammal.
  • safe solvents are non-toxic aqueous solvents, such as water and other non-toxic solvents that are soluble in water or miscible with water.
  • Suitable aqueous solvents include water, ethanol, propylene glycol, polyethylene glycols (eg, PEG400, PEG300), etc. and mixtures thereof.
  • the compositions may also include one or more buffers, stabilizing agents, surfactants, wetting agents, lubricating agents, emulsifiers, suspending agents, preservatives, antioxidants, matting agents, glidants, technological additives, dyes, sweeteners, fragrances, flavors and other known additives for obtaining a good appearance of the drug or to facilitate the manufacture of a pharmaceutical product (i.e., a drug).
  • compositions can also include salts, solvates and hydrates of the compounds of the present invention, or a stabilized form of the compound (for example, a complex with a cyclodextrin derivative or other known complexing agent).
  • compositions of the present invention are generally suitable for oral administration.
  • Oral medication is oral medication (Latin per os, oris), by ingesting the medication.
  • the compounds of the present invention may also be administered buccally, lingually or sublingually, so that the compound enters the bloodstream directly from the oral cavity.
  • Dosage forms suitable for oral, buccal, lingual, or sublingual administration include solid, semi-solid, and liquid systems, such as tablets; granules; soft or hard capsules containing multi- or nanoparticles, liquids or powders; lozenges (including fluid filled); chewable forms; gels; rapidly soluble dosage forms; films; suppositories; sprays; and buccal / mucoadhesive patches.
  • Liquid dosage forms include suspensions, solutions, syrups and elixirs. Such dosage forms can be used as fillers in soft or hard capsules (for example, from gelatin or hydroxypropylmethyl cellulose) and usually contain a carrier, for example, water, ethanol, polyethylene glycol, propyl ene glycol, methyl cellulose or a suitable oil and one or more emulsifiers and / or agents. Liquid dosage forms can also be made by reducing a solid, for example, from sachets.
  • parenteral administration of a pharmaceutical composition includes any route of administration characterized by physical violation of the integrity of the subject’s tissue and the introduction of the pharmaceutical composition through the violation into the tissue, which usually results in a direct release into the bloodstream, muscle, or internal organ.
  • parenteral administration includes, inter alia, administering the pharmaceutical composition by injecting the composition, by administering the composition through a surgical incision, by applying the composition with a non-surgical wound penetrating tissue, and the like.
  • parenteral administration includes, inter alia, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular, intravenous, intraarterial, intrathecal, intragastric, intraurethral, intracranial, intraarticular injection or infusion; and renal dialysis infusion techniques.
  • Intratumoral delivery for example, intratumoral injection, may also be helpful.
  • a regional perfusion is also provided.
  • Dosage forms of pharmaceutical compositions suitable for parenteral administration typically contain the active ingredient in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, for example, sterile water or sterile isotonic solution.
  • a pharmaceutically acceptable carrier for example, sterile water or sterile isotonic solution.
  • Such dosage forms can be manufactured, packaged or sold in a form suitable for bolus administration or for continuous administration.
  • Injectable dosage forms can be manufactured, packaged or sold in a standard dosage form, for example, in ampoules, or in multi-dose containers containing a preservative.
  • Dosage forms for parenteral administration include, but are not limited to, suspensions, solutions, emulsions in oily or aqueous bases, pastes, and the like.
  • Dosage forms can be made for immediate and / or modified release.
  • Modified release dosage forms include delayed, delayed, pulsating, controlled, targeted, and programmed release.
  • the present invention relates to a method for treating a disease or disorder mediated by the activation of cyclin-dependent protein kinases CDK8 / 19, which comprises administering to a subject in need of a therapeutically effective amount of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition according to this invention. such treatment.
  • the present invention relates to a method for treating a disease or disorder mediated by the activation of cyclin-dependent protein kinases CDK8 / 19, which is an oncological or hemato-oncological disease, which involves administering a compound described herein or a pharmaceutical composition according to this invention to a subject in need of such treatment, in a therapeutically effective amount.
  • the present invention relates to a method of treatment as described above, wherein the oncological or hemato-oncological disease is selected from the group including colorectal cancer, melanoma, metastatic melanoma, breast cancer, triple negative breast cancer (TNRM), prostate cancer, metastatic ovarian cancer, metastatic stomach cancer, leukemia, acute myeloid leukemia, pancreatic cancer (PAG).
  • the oncological or hemato-oncological disease is selected from the group including colorectal cancer, melanoma, metastatic melanoma, breast cancer, triple negative breast cancer (TNRM), prostate cancer, metastatic ovarian cancer, metastatic stomach cancer, leukemia, acute myeloid leukemia, pancreatic cancer (PAG).
  • the compounds of this invention may be used in treatment methods as described above, may be used in treatment as described above, and / or may be used in the manufacture of medications for treatment as described above.
  • joint appointment As used in this document, the terms “joint appointment”, “jointly appointed” and “in combination with”, referring to these compounds with one or more other therapeutic agents, are intended to mean, refer to or include:
  • therapeutically effective dosages may vary with the use of drugs in the combined treatment.
  • Methods for the experimental determination of therapeutically effective dosages of drugs and other agents for use in combination treatment regimens are described in the literature.
  • Combined treatment also includes intermittent treatment, which starts and stops at different times in accordance with the patient’s treatment plan.
  • the dosages of the co-administered compounds undoubtedly vary depending on the type of auxiliary drug used, the specific drug used, the disease or condition being treated, etc.
  • the compounds described in the present invention can also be used in combination with procedures that can provide additive or synergistic benefits for the patient.
  • procedures that can provide additive or synergistic benefits for the patient By way of example only, it is expected that patients will receive therapeutic and / or prophylactic benefits in the methods described in this patent, in which the pharmaceutical composition of the compound described in the present invention and / or combination with other therapies are combined with genetic research to determine whether the object carries the mutant gene, for which it is known that it is correlated with certain diseases or conditions.
  • Compounds that are inhibitors of CDK8 / 19 can be used in the treatment methods described above, in monotherapy or in combination with surgery, or radiation therapy, or drug therapy.
  • Such drug therapy may include the administration of one or more anti-cancer agents.
  • anti-cancer agents include, without limitation, any of the following agents: alkylating agents, alkylated sulfonates, nitrosureas, or triazenes; antimetabolites; hormones or hormone antagonists; platinum compounds; antitumor antibiotics; topoisomerase inhibitors.
  • antimetabolites include, without limitation, folic acid analogues (eg, methotrexate, trimetrexate, pemetrexed, pralatrexate, raltitrexed, calcium levofolinate) or pyrimidine analogs (e.g. sapacitabine, elacytarabine, doxifluridine), or purine analogues (eg, mercaptopurine, thioguanine, pentostatin, fludarabine, cladribine, nelarabine, azathioprine, clofarabin), or asparaginase.
  • folic acid analogues eg, methotrexate, trimetrexate, pemetrexed, pralatrexate, raltitrexed, calcium levofolinate
  • pyrimidine analogs e.g. sapacitabine, elacytarabine, doxifluridine
  • purine analogues e
  • alkylating agents include, without limitation, mechlorethamine, cyclophosphamide, chlorambucil, menphalan, bendamustine, Hexamella, Thymera Evophosphamide, VAL-083.
  • hormones include: antagonists; , degarelix, dexamethasone, fluocortolone, fulvestrant, goserelin, histrelin, leuprorelin, mitotane, nafarelin, nandrolone, nilutamide, octreotide, raloxifene, thyrotropin-alpha, torei hair dryer, triptorelin, diethylstilbestrol, akolbifen, danazol, deslorelin, epitiostanol, orteronel, enzalutamid, aminoglutetimid, anastrozole, exemestane, fadrozol, letrozol, testolactone, formestane
  • platinum compounds include, without limitation, cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, eptaplatin, myriplatin hydrate, lobaplatin, nedaplatin, picoplatin, satraplatin.
  • anti-tumor antibiotics include, without limitation, doxorubicin, daunorubicin, idarubicin, zuc, carubicin, valrubicin, zorubicin, aclarubicin, pyrarubicin, nemorubicin, amrubicin, epirubicin, bleomycin, dactinomycin, pepromycin, zyrabicin, zyrambicin, zyrubicin, zarubicin, zarubicin, zarubicin, zarubicin, zarubicin, zarubicin, zarubicin, zarubicin, zarubicin, zarubicin, zarubicin. zarubicin.
  • topoisomerase inhibitors include, without limitation, irinotecan, topotecan, belotecan, teniposide, etoposide, voreloxin, amonafid.
  • anti-cancer agents include, without limitation, any of the following agents: drugs acting on microtubules, such as taxanes (for example, paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel, tesetaxel), vinca alkaloids (for example, vinorelbine, vinblastine, vincristine, vindesine, vinflunine); inhibitors of mitogen-activated protein kinase signaling inhibitors (for example, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, Wortmanin, or LY294002); mTO inhibitors (for example, sirolimus, temsirolimus, everolimus, ridaforimus); antibodies (e.g., rituximab, trastuzumab, alemtuzumab, besilesomab, cetuximab, denosumab, ipi
  • the present invention relates to the use of a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition according to this invention for treating a disease or disorder mediated by the activation of cyclin-dependent protein kinases CDK8 / 19, in a subject in need of such treatment.
  • the present invention relates to the use of a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition of the invention in a subject in need of such treatment for treating a disease or disorder mediated by the activation of cyclin-dependent protein kinases CDK8 / 19 constituting oncologic or hemato-oncologic disease.
  • the present invention relates to the use of a compound as described above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition according to the invention for treating a subject with colorectal cancer, melanoma, metastatic melanoma, breast cancer, triple negative breast cancer (TNRMG), prostate cancer, metastatic ovarian cancer, metastatic gastric cancer, leukemia, acute myeloid leukemia, pancreatic cancer (PJ).
  • the subject can be human.
  • the compounds of the present invention will be administered in an amount effective to treat the condition in question, i.e. in doses and for periods of time necessary to achieve the desired result.
  • a therapeutically effective amount may vary depending on factors such as the particular condition being treated, the age, sex and weight of the patient, and whether the administration of these compounds is an independent treatment or it is carried out in combination with one or more additional treatments.
  • Drug regimens can be adjusted to provide the optimum desired response. For example, a single dose may be administered, several divided doses may be administered over a period of time, or the dose may be proportionally reduced or increased depending on the severity of the therapeutic situation. Especially useful is the manufacture of oral compositions in a standard dosage form for ease of administration and uniformity of dosing.
  • the unit dosage form when used in this document, refers to physically discrete units suitable as unit doses for patients / subjects to be treated; each unit contains a given amount of active compound calculated to obtain the desired therapeutic effect in combination with the desired pharmaceutical carrier.
  • the specific regimens should be adjusted over time according to individual need and at the discretion a medical professional who administers or controls the administration of the compositions, and that the concentration ranges given in this specification are given only as an example and are not intended to limit the scope or practice of the claimed compositions.
  • the dosage regimen with the compositions of this invention may be based on various factors, including the type of disease, age, weight, sex, patient health conditions, severity of the condition, route of administration, and the specific compound used in the present invention. Thus, the dosing regimen can vary widely, but can be determined regularly using standard methods.
  • doses may be adjusted based on pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters, which may include clinical effects, such as toxic effects or laboratory values.
  • the present invention encompasses an individual dose increase, which is determined by a qualified technician. Determining the required dose and modes are well known in the relevant field of technology and will be clear to the person skilled in the art after becoming acquainted with the ideas disclosed in this document.
  • the doses used to treat an adult are usually in the range of 0.02-5000 mg per day, or from about 1 to 1500 mg per day.
  • the maintenance dose is entered, if it is necessary. Subsequently, the dosage or frequency of administration, or both, can be reduced, depending on the symptoms, to a level at which the facilitated state of the disease, disorder or condition is maintained. Patients may, however, require intermittent treatment for a long time with any recurrence of symptoms.
  • Example 1 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-l-6e.
  • Example 3 The method of obtaining BCD-CDK8-1-1.
  • BCD-CDK8-1-6a BCD-CDK8-1-1
  • Example 4 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-1-6.
  • BCD-CDK8-1-6a BCD-CDK8-1-6
  • Example 5 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-1-2.
  • Step 3 Compound 1-2-2 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-l-6e (example 1, step 4) using compound 1-2-3 instead of compound 1-1-1.
  • Step 4 Compound 1-2-1 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-l-6a (Example 2) using compound 1-2-2 instead of compound BCD-CDK8-l-6e
  • Example 6 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-1-3.
  • Step 3 Compound 1-3-3 was prepared analogously to compound 1-2-4 (Example 5, Step 1) using piperidine instead of azetidine hydrochloride.
  • Step 5 Compound 1-3-1 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-l-6e (example 1, step 4) using compounds 1-3-2 instead of compound 1-1-1.
  • Step 6 Preparation of Compound BCD-CDK8-1-3.
  • Example 7 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-1-16.
  • Example 8 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-1-4.
  • Step 1 Compound 1-4-3 was prepared analogously to compound 1-3-2 (Example 6, step 4) using 4-bromo-2-fluoronitrobenzene instead of compound 1-3-3.
  • Step 3 Compound 1-4-4 was prepared analogously to compound 1-2-1 (example 1, step 2) using compound 1-4-5 instead of tert-butyl-3- (phenylcarbamoyl) azetidine-1-carboxylate.
  • Step 4 Compound 1-4-2 was obtained analogously to compound 1-1-1 (example 1, step 3) using compound 1-4-3 instead of 1-1-3 and 1-4-4 instead of 1-1- 2
  • Step 5 Compound 1-4-1 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-l-6e (example 1, step 4) using compound 1-4-2 instead of compound 1-1-1.
  • Step 6 Compound BCD-CDK8-1-4 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-1-3 (example 6, step 6) using compound 1-4-1 instead of compound 1-3-1.
  • Example 9 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-1-17.
  • Compound BCD-CDK8-1-17 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-1-16 (example 7) using compound BCD-CDK8-1-4 instead of compound BCD-CDK8-1-3.
  • Example 10 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-1-5.
  • Step 2 Compound 1-5-1 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-l-6e (example 1, step 4), using compound 1-5-2 instead of compound 1-1-1.
  • Step 3 Compound BCD-CDK8-1-5 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-1-3 (example 6, step 6) using compound 1-5-1 instead of compound 1-3-1.
  • Example 11 The method of preparing the compound BCD-CDK8-1-18.
  • Compound BCD-CDK8-1-18 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-1-16 (example 7) using compound BCD-CDK8-1-5 instead of compound BCD-CDK8-1-3.
  • Example 12 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-1-9.
  • Stage 1 Compound 1-9-2 was obtained analogously to 1-3-2 (example 6, stage 4) using 4-bromo-2-fluoronitrobenzene instead of 1-3-3 and LuU-dimethyl-phenylenediamine instead of 1- 3-4.
  • Step 3 Compound BCD-CDK8-1-9 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-l-6e (example 1, step 4) using compound 1-9-1 instead of compound 1-1-1.
  • Example 13 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-1-10.
  • Stage 1 Compound 1-10-1 was obtained in a similar way to 1-3-2 (example 6, stage 4), using 1-2-4 instead of 1-3-3 and ⁇ , Y-dimethyl-and-phenylenediamine instead of 1- 3-4.
  • Step 2 Compound BCD-CDK8-1-10 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-l-6e (example 1, step 4) using compound 1-10-1 instead of compound 1-1-1.
  • Example 14 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-1-11.
  • step 1 using 3-methoxyazetidine instead of azetidine hydrochloride.
  • Step 3 Compound BCD-CDK8-1-11 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-l-6e (example 1, step 4) using compound 1-11-1-1 instead of compound 1-1-1.
  • Example 15 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-1-12.
  • Stage 1 Compound 1-12-2 was obtained analogously to 1-3-2 (example 6, stage 4) using 4-bromo-2-fluoronitrobenzene instead of 1-3-3 and 4-methoxyaniline instead of 1-3-4.
  • Step 3 Compound BCD-CDK8-1-12 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-l-6e (example 1, step 4) using compound 1-12-1-1 instead of compound 1-1-1.
  • Example 16 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-l-7e.
  • Compound 1-7-2 was prepared analogously to compound 1-1-3 (example 1, stage 1) using 4-bromo-2,6-difluoronitrobenzene instead of 4-bromo-2-fluoronitrobenzene.
  • Step 2 Compound 1-7-1 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-l-6e (example 1, step 4) using compound 1-7-2 instead of compound 1-1-1.
  • Step 3 Compound BCD-CDK8-l-7e was prepared analogously to 1-1-1 (example 1, step 3) using 1-7-1 instead of 1-1-3.
  • Example 17 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-l-7a.
  • Compound BCD-CDK8-l-7a was prepared analogously to compound BCD-CDK8-l-6a (example 2) using compound BCD-CDK8-l-7e instead of compound BCD-CDK8-l-6e.
  • Example 18 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-1-7.
  • the BCD-CDK8-1-7 compound was obtained analogously to the BCD-CDK8-1-6 compound (Example 4) using BCD-CDK8-1-7a instead of BCD-CDK8-1-6a.
  • Example 19 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-1-8.
  • Stage 1 Compound 1-8-3 was obtained in a similar way to 1-3-2 (example 6, stage 4) using 4-bromo-2,6-difluoronitrobenzene instead of 1-3-3.
  • Step 2 Compound 1-8-2 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-l-6e (example 1, step 4) using compound 1-8-3 instead of compound 1-1-1.
  • Stage 3 Compound 1-8-1 was obtained in a similar manner 1-1-1 (example 1, stage 3), using 1-8-2 instead of 1-1-3 and 1-4-4 instead of 1-1-2.
  • Step 4 Compound BCD-CDK8-1-8 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-1-3 (example 6, step 6) using compound 1-8-1 instead of compound 1-3-1.
  • Example 20 The method of preparing the compound BCD-CDK8-1-19.
  • Compound BCD-CDK8-1-19 was obtained analogously to compound BCD-CDK8-1-16 (example 7) using compound BCD-CDK8-1-8 instead of compound BCD-CDK8-1-3.
  • Example 21 The method for preparing the compound BCD-CDK8-1-13.
  • Stage 1-13-2 was obtained in a similar way to 1-3-2 (example 6, stage 4) using 4-bromo-2,6-difluoronitrobenzene instead of 1-3-3 and ⁇ , ⁇ -dimethyl-i- phenylenediamine instead of 1-3-4.
  • Step 2 Compound 1-13-1 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-l-6e (example 1, step 4) using compound 1-13-2 instead of compound 1-1-1.
  • Example 22 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-1-14.
  • Step 3 Compound 1-14-1 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-l-6e (example 1, step 4) using compound 1-14-2 instead of compound 1-1-1.
  • Step 4 Compound BCD-CDK8-1-14 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-1-3 (example 6, step 6) using compound 1-14-1 instead of compound 1-3-1.
  • Example 23 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-1-20.
  • Compound BCD-CDK8-1-20 was obtained analogously to compound BCD-CDK8-1-16 (example 7) using compound BCD-CDK8-1-14 instead of compound BCD-CDK8-1-3.
  • Example 24 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-l-15e.
  • Step 1 Compound 1-15-2 was obtained in a similar manner to 1-2-4 (Example 5, Step 1) using 4-nitro-2,3-difluorobenzoic acid instead of 4-nitro 3 -fluoro benzoic acid.
  • Step 2 Compound 1-15-1 was prepared analogously to compound 1- 1-3 (example 1, step 1) using 1-15-2 instead of 4-bromo-2-fluoronitrobenzene.
  • Step 3 Compound BCD-CDK8-l-15e was prepared analogously to compound BCD-CDK8-l-6e (example 1, step 4) using compound 1-15-1 instead of compound 1-1-1.
  • Example 25 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-l-15a.
  • the BCD-CDK8-l-15a compound was prepared analogously to the BCD-CDK8-l-6a compound (example 2) using the BCD-CDK8-l-15e compound instead of the BCD-CDK8-l-6e compound.
  • Example 26 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-1-15.
  • Connection BCD-CDK8-1-15 was obtained similarly to the connection
  • BCD-CDK8-1-6 (example 4) using BCD-CDK8-l-15a instead of BCD-CDK8-l-6a
  • Example 27 The method of preparation of the compound BCD-CDK8-l-21a.
  • Example 28 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-1-21.
  • the BCD-CDK8-1-21 compound was obtained analogously to the BCD-CDK8-1-6 compound (example 4) using BCD-CDK8-l-21a instead of BCD-CDK8-1-6a.
  • Example 29 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-5-2.
  • Example 30 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-5-2L
  • Stage 1 To ethylmagnesium bromide (0.914 ml, 2.93 mmol) was added a solution of (?) - 3- (t /? Et-butyldimethylsilyloxy) pyrrolidine (766 mg, 3.22 mmol) (obtained by the method described in WO 2003/045315) in 3 ml of dry THF in an inert atmosphere while cooling with an ice bath. The mixture was aged for 1 hour at 30 ° C. The resulting solution was added with stirring to a solution of 5-2-2 (200 mg, 0.732 mmol) in 5 ml of dry THF and kept for 1 hour at 30 ° C.
  • Example 31 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-5-3.
  • Step 1 Compound 5-3-3 was prepared analogously to compound 5 2-3 (example 29, step 2) using 4-morpholine phenylboronic acid instead of 4- (dimethylamino) phenylboronic acid hydrochloride.
  • Step 2 Compound 5-3-2 was obtained analogously to compound 5-2-2 (Example 29, Step 3) using compound 5-3-3 instead of compound 5-2-3.
  • Step 3 Compound 5-3-1 was prepared analogously to compound 5-2-1 (example 29, step 4) using compound 5-3-2 instead of compound 5-2-2.
  • Step 4 Compound BCD-CDK8-5-3 was obtained analogously to compound BCD-CDK8-5-2 (example 29, step 5) using compound 5-3-1 instead of compound 5-2-1 and morpholine instead of hydrochloride C ⁇ -3-hydroxypyrrolidine.
  • Compound BCD-CDK8-5-3i was obtained analogously to compound 5-2i-l (Example 30, step 1) using compound 5-3-2 instead of compound 5-2-2 and morpholine instead of (?) - 3- (t /? et-butyldimethylsilyloxy) pyrrolidine.
  • Example 33 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-5-4.
  • the reaction mixture was stirred at 80 ° C for 3 hours. Then 250 ml of water was added, the product was extracted with ethyl acetate (3 x 150 ml). The organic layers were separated, washed with a saturated solution of NaCl, dried with Na 2 S0 4 .
  • the product 5-4-4 was isolated using silica gel column chromatography, eluent hexane-ethyl acetate (9: 1) as a yellow powder. Yield 514 mg (75%).
  • Step 3 Compound 5-4-3 was obtained analogously to compound 5-2-2 (Example 29, Step 3) using compound 5-4-4 instead of compound 5-2-3.
  • Step 4 Compound 5-4-2 was prepared analogously to compound 5-2-1 (example 29, step 4) using compound 5-4-3 instead of compound 5-2-2.
  • Step 5 Compound 5-4-1 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-5-2 (Example 29, step 5) using compound 5-4-2 instead of compound 5-2-1 and piperidine instead of hydrochloride ( ⁇ ) - 3-hydroxypyrrolidine.
  • Example 34 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-5-4i.
  • Step 1 Compound 5-4i-l was prepared analogously to compound 5-2i-l (Example 30, step 1) using compound 5-4-3 instead of compound 5-2-2 and piperidine instead of compound (?) - 3- (t /? et-butyldimethylsilyloxy) pyrrolidine.
  • Step 2 Compound BCD-CDK8-5-4i was prepared analogously to compound BCD-CDK8-5-4 (example 33, step 6) using compound 5-4i-l instead of compound 5-4-1.
  • Example 35 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-5-6.
  • Stage 1 Compound 5-6-2 was obtained analogously to compound 5 2-3 (example 29, stage 2) using 6-iodo-4-hydroxyquinoline instead of compound 5-2-4 and 4-methoxyphenylboronic acid instead of 4- hydrochloride (dimethylamino) phenylboronic acid. Stage 2. Compound 5-6-1 was obtained analogously to compound 5-2-4 (example 29, stage 1) using compound 5-6-2 instead of 6-iodo-4-hydroxyquinoline.
  • Example 36 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-5-7.
  • Compound BCD-CDK8-5-7 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-5-2 (example 29, step 5) using (S) -3-hydroxypyrrolidine hydrochloride instead of (R) -3-hydroxypyrrolidine hydrochloride.
  • Example 37 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-5-7i.
  • Stage 1 Compound 5-7i-l was obtained analogously to compound 5-2i-l (example 30, stage 1) using (5) -3- (t /? Et-butyldiphenylsilyloxy) pyrrolidine (obtained by the method described in WO 2014/029983) instead of (R) - 3- (t /? Et-butyldimethylsilyloxy) pyrrolidine.
  • Step 1 Compound 5-8-4 was obtained analogously to compound 5 2-3 (example 29, step 2) using compound 1-bromo-4-iodobenzene instead of compound 5-2-4 and 1-methyl-4- ( 4,4,5,5-tetramethyl-1, 3,2-dioxoboran-2-yl) - 1 // - pyrazole instead of 4- (dimethylamino) phenylboronic acid hydrochloride.
  • Step 2 Compound 5-8-3 was obtained analogously to compound 5-4-4 (Example 33, Step 2) using compound 5-8-4 instead of compound 5-4-5.
  • Step 3 Compound 5-8-2 was obtained analogously to compound 5-2-2 (Example 29, Step 3) using compound 5-8-3 instead of compound 5-2-3.
  • Step 4 Compound 5-8-1 was obtained analogously to compound 5-2-1 (example 29, step 4) using compound 5-8-2 instead of compound 5-2-2.
  • Step 5 Compound BCD-CDK8-5-8 was obtained analogously to compound BCD-CDK8-5-2 (example 29, step 5), using compound 5-8-1 instead of compound 5-2-1 and piperidine instead of hydrochloride C ⁇ -3-hydroxypyrrolidine.
  • Figure 39 A method for preparing the compound BCD-CDK8-5-8i.
  • Compound BCD-CDK8-5-8i was obtained analogously to compound 5-2i-l (Example 30, step 1) using compound 5-8-2 instead of compound 5-2-2 and piperidine instead of (?) - 3- (t /? et-butyldimethylsilyloxy) pyrrolidine.
  • Example 40 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-5-1C1.
  • Stage 1 A mixture of 5-iodizatin (2.00 g, 7.32 mmol), malonic acid (838 mg, 8.06 mmol) and sodium acetate (751 mg, 9.16 mmol) was boiled for 10 hours in 15 ml of acetic acid. The suspension was filtered, the precipitate was washed with ethanol and acetone. Product 5-1C1-5 was obtained as a dark gray powder. The output of 1.35 g (58%).
  • Step 2 Compound 5-1C1-4 was obtained analogously to compound 5-2-3 (Example 29, Step 2) using compound 5-1C1-5 instead of 5-2-4 and 4-methoxycarbonyl-phenylboronic acid instead of 4- hydrochloride (dimethylamino ) phenyl boronic acid.
  • Stage 4 A suspension of 5-1C1-3 (1.34 g, 3.73 mmol) in 10 ml of dry dichloromethane was added with stirring to a solution of piperidine (1.11 g, 13.1 mmol) and triethylamine (5.21 ml, 37.3 mmol) in 10 ml of dry dichloromethane at 0-5 ° C. The reaction mixture was kept at room temperature for 6 hours. After concentration, the product 5-1C1-2 was isolated as a light yellow powder using silica gel column chromatography, eluant hexane-ethyl acetate (3: 1). Yield 457 mg (30%).
  • Step 5 Compound 5-1C1-1 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-l-6a (Example 2), using compound 5-1C1-2 instead of compound BCD-CDK8-l-6e.
  • Step 6 Compound BCD-CDK8-5-1C1 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-1-1 (example 3), using 5-1C1-1 instead of BCD-CDK8-l-6a
  • Example 41 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-5-1.
  • Example 42 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-5-5C1.
  • Step 1 Compound 5-5C1-2 was prepared analogously to compound 5-1C1-2 (example 40, step 4) using azetidine hydrochloride instead of piperidine.
  • Step 3 Compound BCD-CDK8-5-5C1 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-1-1 (example 3), using 5-5 ⁇ 1-1 instead of BCD-CDK8-l-6a
  • Example 43 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-5-5.
  • Compound BCD-CDK8-5-5 was obtained analogously to compound BCD-CDK8-5-1 (example 41) using BCD-CDK8-5-5C1 instead of BCD-CDK8-5-1C1
  • Example 44 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-6-1.
  • Step 1 Compound 6-1-2 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-5-6 (example 35, step 3) using compound 5-2-4 instead of compound 5-6-1 and 4-piperidinecarbonitrile instead of 2-pyrrolidone .
  • Example 45 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-6-2.
  • Step 3 Compound 6-2-3 was prepared analogously to compound 5 2-3 (example 29, step 2) using compound 6-2-4 instead of compound 5-2- 4 and 4-methoxycarbonylphenylboronic acid instead of 4- (dimethylamino) phenyl boronic acid hydrochloride.
  • Step 4 To a solution of 6-2-3 (934 mg, 1.52 mmol) in 12 mL of methanol was added a solution of LiOH H 2 0 (96 mg, 2.28 mmol) in 6 mL of water. The reaction mixture was boiled for 2 h, methanol was distilled off, 0.1 M HCl solution was added to pH 4. The suspension was filtered, the precipitate was washed with water, the product was obtained 6-2-2 as a gray powder. Yield 795 mg (87%).
  • Step 6 Compound BCD-CDK8-6-2 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-5-7i (Example 37, Step 2) using compound 6-2-1 instead of 5-7i-1.
  • Example 46 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-6-3.
  • Step 2 Compound 6-3-2 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-5-6 (example 35, step 3) using compound 5-2-4 instead of compound 5-6-1 and 6-3-3 instead of 2 pyrrolidone.
  • Step 3 Compound 6-3-1 was prepared analogously to compound 5-4-4 (Example 33, Step 2) using compound 6-3-2 instead of compound 5-2-4 and 1 - (((4-bromophenyl) methyl) ) -4-methylpiperazine instead of compound 5-4-5.
  • Step 4 Compound BCD-CDK8-6-3 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-6-1 (example 44, step 3) using compound 6-3-1 instead of compound 6-1-1.
  • Example 47 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-6-4.
  • Step 1 Compound 6-4-2 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-5-2 (Example 29, step 5) using 4-bromoquinoline-6-carboxylic acid instead of compound 5-2-1 and 3-methoxyazetidine instead of hydrochloride (?) - 3-hydroxypyrrolidine.
  • Step 2 Compound 6-4-1 was prepared analogously to compound 5-4-4 (Example 33, Step 2) using compound 6-4-2 instead of compound 5-2-4.
  • Step 3 Compound BCD-CDK8-6-4 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-5-4 (example 33, step 6) using compound 6-4-1 instead of compound 5-4-1.
  • Example 48 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-6-5.
  • Step 1 Compound 6-5-3 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-5-2 (Example 29, Step 5) using 4-bromoquinoline-6-carboxylic acid instead of compound 5-2-1 and azetidine hydrochloride instead of hydrochloride ( ?) - 3-hydroxypyrrolidine.
  • Step 2 Compound 6-5-2 was prepared analogously to compound 5–2–3 (Example 29, step 2) using compound 6–5–3 instead of compound 5–2–4 and 4-methoxycarbonylphenylboronic acid instead of hydrochloride 4- ( dimethylamino) phenyl boronic acid.
  • Step 3 Compound 6-5-1 was prepared analogously to compound 6-2-2 (Example 45, Step 4) using compound 6-5-2 instead of compound 6-2-3.
  • Step 4 Compound BCD-CDK8-6-5 was prepared analogously to compound 6-2-1 (Example 45, step 5) using compound 6-5-1 instead of compound 6-2-2.
  • Example 49 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-6-6.
  • Step 2 Compound 6-6-2 was prepared analogously to compound 5–2–3 (Example 29, step 2) using compound 6–6–3 instead of compound 5–2–4 and 4-methoxycarbonylphenylboronic acid instead of 4- ( dimethylamino) phenyl boronic acid.
  • Step 3 Compound 6-6-1 was prepared analogously to compound 6-2-2 (Example 45, Step 4) using compound 6-6-2 instead of compound 6-2-3. Step 4.
  • Compound BCD-CDK8-6-6 was prepared analogously to compound 6-2-1 (Example 45, step 5) using compound 6-6-1 instead of compound 6-2-2.
  • Step 1 Compound 6-7-1 was prepared analogously to compound 5-4-4 (Example 33, step 2) using compound 6-1-2 instead of compound 5-2-4 and 1 - (((4-bromophenyl) methyl) ) -4-methylpiperazine instead of 5-4-5.
  • Step 2 Compound BCD-CDK8-6-7 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-6-1 (example 44, step 3) using compound 6-7-1 instead of compound 6-1-1.
  • Example 51 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-6-8.
  • Stage 1 Compound 6-8-1 was obtained analogously to compound 5 2-3 (example 29, stage 2) using compound 6-3-2 instead of compound 5-2-4 and 4-morpholine phenylboronic acid instead of hydrochloride 4- ( dimethylamino) phenyl boronic acid.
  • Step 2 Compound BCD-CDK8-6-8 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-6-1 (example 44, step 3) using compound 6-8-1 instead of compound 6-1-1.
  • Example 52 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-6-9.
  • Stage 1 Compound 6-9-4 was obtained analogously to compound 6-2-4 (example 45, stage 2) using (?) - 3- (t /? Et-butyldimethylsilyloxy) pyrrolidine instead of (5) -3- ( t /? et-butyldiphenylsilyloxy) pyrrolidine.
  • Step 3 Compound 6-9-2 was obtained analogously to compound 6-2-2 (Example 45, Step 4) using compound 6-9-3 instead of compound 6-2-3.
  • Step 4 Compound 6-9-1 was prepared analogously to compound 6-2-1 (Example 45, Step 5) using compound 6-9-2 instead of compound 6-2-2.
  • Step 5 Compound BCD-CDK8-6-9 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-5-2i (example 30, step 2) using compound 6-9-1 instead of compound 5-2i-l.
  • Example 53 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-6-10.
  • Compound BCD-CDK8-6-10 was obtained analogously to compound 5-4-4 (example 33, step 2) using compound 6-4-2 instead of compound 5-2-4 and 5-8-4 instead of 5-4- five.
  • Example 54 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-6-11.
  • Compound BCD-CDK8-6-11 was obtained analogously to compound 5-4-4 (example 33, step 2) using compound 6-5-3 instead of compound 5-2-4 and 5-8-4 instead of 5-4- five.
  • P 55 55 A method for producing a compound BCD-CDK8-6-12.
  • Step 1 Compound 6-12-1 was prepared analogously to compound 6-2-4 (Example 45, Step 2) using pyrrolidine instead of (S-3- (mpem-butyldiphenylsilyloxy) pyrrolidine. Step 2. Compound BCD-CDK8-6-12 was obtained analogously to compound 5-4-4 (Example 33, step 2) using compound 6-12-1 instead of compound 5-2-4 and 5-8-4 instead of 5 -4-5.
  • Example 56 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-6-13.
  • Step 1 Compound 6-13-1 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-5-6 (example 35, step 3) using compound 5-2-4 instead of compound 5-6-1.
  • Step 2 Compound BCD-CDK8-6-13 was obtained analogously to compound 5-4-4 (Example 33, step 2) using compound 6-13-1 instead of compound 5-2-4 and 5-8-4 instead of 5 -4-5.
  • Step 1 Compound 6-14-1 was prepared analogously to compound 6-2-4 (Example 45, Step 2) using 2-methoxyethylamine instead of (S) -3- (mpem-butyldiphenylsilyloxy) pyrrolidine.
  • Step 2 Compound BCD-CDK8-6-14 was prepared analogously to compound 5-4-4 (Example 33, step 2) using compound 6-14-1 instead of compound 5-2-4 and 5-8-4 instead of 5 -4-5.
  • Example 58 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-3-1.
  • Step 1 Compound 3-13-4 was obtained analogously to compound 3-1-4 (Example 58, Step 2) using (?) - 3- (t /? Et-butyldimethylsilyloxy) pyrrolidine instead of (5) -3- ( t /? et-butyldiphenylsilyloxy) pyrrolidine.
  • Step 4 Compound 3-13-1 was prepared analogously to compound 3-1-1 (Example 58, Step 5) using 3-13-2 instead of 3-1-2.
  • Example 60 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-3-2.
  • Step 1 Compound 3-2-2 was prepared analogously to compound 3-1-4 (Example 58, Step 2) using (?) - 3-hydroxypyrrolidine hydrochloride instead of (5) -3- (t /? Et-butyldiphenylsilyloxy) pyrrolidine.
  • Step 2 Compound 3-2-1 was prepared analogously to compound 5-4-4 (Example 33, Step 2) using compound 3-2-2 instead of 5-2-4.
  • Step 3 Compound BCD-CDK8-3-2 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-5-4 (Example 33, Step 6), using 3-2-1 instead of 5-4-1.
  • Compound BCD-CDK8-3-3 was prepared analogously to compound 3-3 (example 58, step 3) using 4- (dimethylamino) phenyl boronic acid hydrochloride instead of 4-methoxycarbonylphenyl boronic acid.
  • Example 62 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-3-4.
  • Compound BCD-CDK8-3-4 was obtained analogously to compound 5-4-4 (example 33, step 2) using compound 5-8-4 instead of compound 5-4-5 and compound 3-2-2 instead of compound 5- 2-4.
  • Example 63 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-3-5.
  • Compound BCD-CDK8-3-5 was prepared analogously to compound 3-3 (example 58, step 3) using 4-morpholinophenylboronic acid instead of 4-methoxycarbonylphenylboronic acid.
  • Compound BCD-CDK8-3-6 was prepared analogously to compound 3-3 (example 58, step 3) using 4-methoxyphenylboronic acid instead of 4-methoxycarbonylphenylboronic acid.
  • Example 65 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-3-8.
  • Step 1 Compound 3-8-1 was prepared analogously to compound 3-1-4 (Example 58, Step 2) using N-methylpiperazine instead of (S) -3- (mpem-butyldiphenylsilyloxy) pyrrolidine.
  • Step 2 Compound BCD-CDK8-3-8 was prepared analogously to compound 3-1-3 (Example 58, Step 3) using compound 3-8-1 instead of compound 3-1-4 and 4- (dimethylamino) phenylboronic acid instead of 4-methoxycarbonylphenylboronic acid.
  • Step 2 Compound 3-9-3 was obtained analogously to compound 5-4-4 (example 33, step 2) using compound 3-9-4 instead of compound 5-2-4 and compound 5-8-4 instead of 5- 4-5.
  • Step 5 Compound BCD-CDK8-3-9 was prepared analogously to compound 1-1-1 (example 1, step 3) using compound 3-9-1 instead of compound 1-1-3 and compound 1-4-4, instead of compound 1-1-2.
  • Example 67 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-3-11.
  • Step 4 Compound BCD-CDK8-3-11 was prepared analogously to compound 3-1-1 (Example 58, step 5) using compound 3-11-1 instead of 3-1-2.
  • Example 68 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-3-12.
  • Step 2 Compound 3-12-4 was prepared analogously to compound 3-9-2 (Example 66, step 3) using compound 3-12-5 instead of 3-9-3.
  • Step 3 Compound 3-12-3 was prepared analogously to compound 3-9-1 (Example 66, step 4) using compound 3-12-4 instead of compound 3-9-2.
  • Step 4 Compound 3-12-2 was obtained analogously to compound 1-1-1 (example 1, step 3) using compound 3-12-3 instead of 1-1-3 and NJSf-dimethylazetidine-3-carboxamide trifluoroacetic acid ( obtained by the method of the Journal of Medicinal Chemistry, 53 (9), 3645-3674; 2010) instead of compound 1-1-2. Stage 5. Compound 3-12-1 was obtained analogously to compound 3 1-2 (example 58, step 4) using compound 3-12-2 instead of compound 3 1-3.
  • Step 6 Compound BCD-CDK8-3-12 was prepared analogously to compound 3-1-1 (Example 58, step 5) using compound 3-12-1 instead of compound 3-1-2.
  • Step 1 Compound 3-14-2 was prepared analogously to compound 5-4-4 (Example 33, Step 2) using 5-bromo-1.7-naphthyridine-3-carboxylic acid ethyl ester (obtained by the procedure described in WO 2015/014768) instead of 5-2-4 and compound 5-8-4 instead of 5-4-5.
  • Step 3 Compound BCD-CDK8-3-14 was prepared analogously to compound 1-2-4 (example 5, step 1) using compound 3-14-1 instead of 4-nitro-3-fluorobenzoic acid.
  • Example 70 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-3-15.
  • Compound BCD-CDK8-3-15 was prepared analogously to compound 1-2-4 (example 5, step 1) using 3-methoxyazetidine hydrochloride instead of azetidine hydrochloride and compound 3-14-1 instead of 4-nitro-3-fluorobenzoic acid.
  • Example 71 A method for preparing a compound BCD-CDK8-3-16.
  • Compound BCD-CDK8-3-16 was obtained analogously to compound 1-2-4 (example 5, step 1) using pyrrolidine instead of azetidine hydrochloride and compound 3-14-1 instead of 4-nitro-3-fluorobenzoic acid.
  • Example 72 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-3-17.
  • Compound BCD-CDK8-3-17 was prepared analogously to compound 1-1-1 (example 1, step 3), using 3-9-1 instead of 1-1-3 and 2-pyrrolidone instead of 1-1-2.
  • Example 73 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-3-18.
  • Compound BCD-CDK8-3-18 was obtained analogously to compound 1-2-4 (example 5, step 1) using 2-methoxyethylamine instead of azetidine hydrochloride and compound 3-14-1 instead of 4-nitro-3-fluorobenzoic acid.
  • Example 74 A method for preparing a compound BCD-CDK8-4-24.
  • Example 75 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-4-4.
  • Example 76 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-4-28.
  • Step 2 Compound 4-28-1 was prepared analogously to compound 4-24-1 (Example 74, Step 3) using compound 4-28-2 instead of compound 4-2-2.
  • Step 3 Compound BCD-CDK8-4-28 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-4-24 (example 74, step 4) using compound 4-28-1 instead of compound 4-24-1.
  • Example 77 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-4-8.
  • the BCD-CDK8-4-8 compound was obtained analogously to the BCD-CDK8-4-4 compound (Example 75) using the BCD-CDK8-4-28 compound instead of the BCD-CDK8-4-24 compound.
  • Example 78 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-4-32.
  • Step 2 Compound 4-32-1 was prepared analogously to compound 4-24-1 (Example 74, step 3) using compound 4-32-2 instead of compound 4-2-2.
  • Step 3 Compound BCD-CDK8-4-32 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-4-24 (example 74, step 4) using compound 4- 32-1 instead of compound 4-24-1.
  • Example 79 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-4-12.
  • Compound BCD-CDK8-4-12 was obtained analogously to compound BCD-CDK8-4-4 (example 75) using compound BCD-CDK8-4-32 instead of compound BCD-CDK8-4-24.
  • P imer 80 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-4-21.
  • Step 2 Compound 4-21-1 was prepared analogously to 4-24-1 (Example 74, Step 3) using compound 4-21-2 instead of 2-bromo-5-methoxybenzonitrile.
  • Step 3 Compound BCD-CDK8-4-21 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-4-24 (example 74, step 4) using compound 4-21-1 instead of compound 4-24-1.
  • Example 81 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-4-1.
  • Step 2 Compound BCD-CDK8-4-25 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-4-24 (example 74, step 4) using compound 4-
  • Example 83 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-4-5.
  • BCD-CDK8-4-25 BCD-CDK8-4-5 Compound BCD-CDK8-4-5 was obtained in a manner similar to BCD-CDK8-4-1 (Example 81), using the compound BCD-CDK8-4-25 instead of compound BCD-CDK8-4-21.
  • Step 1 Compound 4-29-1 was prepared analogously to compound 4-24-1 (Example 74, Step 3) using 4-32-2 instead of 4-24-2 and 4-21-2 instead of 2- bromo-5 -methoxybenzonitrile.
  • Step 2 Compound BCD-CDK8-4-29 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-4-24 (example 74, step 4) using compound 4-29-1 instead of compound 4-24-1.
  • Example 85 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-4-9.
  • Compound BCD-CDK8-4-9 was obtained in a manner analogous to BCD-CDK8-4-1 (Example 81), using compound BCD-CDK8-4-29 instead of compound BCD-CDK8-4-21.
  • Example 86 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-4-22.
  • Step 3 Compound 4-22-1 was prepared analogously to compound 4-24-1 (Example 74, Step 3) using compound 4-22-2 instead of 2-bromo-5-methoxybenzonitrile.
  • Step 4 Compound BCD-CDK8-4-22 was prepared analogously to BCD-CDK8-4-24 (Example 74, Step 4), using Compound 4-22-1 instead of Compound 4-24-1.
  • Example 87 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-4-2.
  • Compound BCD-CDK8-4-2 was obtained analogously to compound BCD-CDK8-4-4 (example 75) using compound BCD-CDK8-4-22 instead of BCD-CDK8-4-24
  • Figure 88 A method for preparing a compound BCD-CDK8-4-26.
  • Step 1 Compound 4-26-1 was prepared analogously to compound 4-24-1 (Example 74, Step 3) using compound 4-22-2 instead of 2-bromo-5-methoxybenzonitrile and compound 4-28-2 instead of compound 4-24-2.
  • Step 2 Compound BCD-CDK8-4-26 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-4-24 (example 74, step 4) using compound 4-26-1 instead of compound 4-24-1.
  • Example 89 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-4-6.
  • the compound BCD-CDK8-4-6 was obtained analogously to BCD-CDK8-4-4 (Example 75), using the compound BCD-CDK8-4-26 instead of BCD-CDK8-4-24.
  • Example 90 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-4-30.
  • Step 1 Compound 4-30-1 was prepared analogously to compound 4-24-1 (Example 74, Step 3) using compound 4-22-2 instead of 2-bromo-5-methoxybenzonitrile and compound 4-32-2 instead of compound 4-24-2.
  • Step 2 Compound BCD-CDK8-4-30 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-4-24 (example 74, step 4) using compound 4-30-1 instead of compound 4-24-1.
  • Example 91 A method for preparing a compound BCD-CDK8-4-10.
  • the compound BCD-CDK8-4-10 was obtained analogously to BCD-CDK8-4-4 (example 75) using the compound BCD-CDK8-4-30 instead of BCD-CDK8-4-24.
  • Example 92 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-4-23.
  • Step 3 Compound 4-23-1 was prepared analogously to compound 4-24-1 (Example 74, Step 3) using compound 4-23-2 instead of 2-bromo-5-methoxybenzonitrile.
  • Step 4 Compound BCD-CDK8-4-23 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-4-24 (example 74, step 4) using compound 4-23-1 instead of compound 4-24-1.
  • Example 93 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-4-3.
  • Compound BCD-CDK8-4-3 was obtained analogously to compound BCD-CDK8-4-1 (Example 81) using compound BCD-CDK8-4-23 instead of compound BCD-CDK8-4-21.
  • Example 94 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-4-27.
  • Step 1 Compound 4-27-1 was prepared analogously to 4-24-1 (Example 74, Step 3) using compound 4-23-2 instead of 2-bromo-5-methoxybenzonitrile and compound 4-28-2 instead of compound 4 -24-2.
  • Step 2 Compound BCD-CDK8-4-27 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-4-24 (example 74, step 4), using compound 4-27-1 instead of compound 4-24-1.
  • Example 95 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-4-7.
  • the BCD-CDK8-4-7 compound was obtained analogously to the BCD-CDK8-4-1 compound (Example 81), using the BCD-CDK8-4-27 compound instead of the BCD-CDK8-4-21 compound.
  • Figure 96 Method for preparing the compound BCD-CDK8-4-31.
  • Step 1 Compound 4-31-1 was prepared analogously to 4-24-1 (Example 74, Step 3) using compound 4-23-2 instead of 2-bromo-5-methoxybenzonitrile and compound 4-32-2 instead of compound 4 -24-2.
  • Step 2 Compound BCD-CDK8-4-31 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-4-24 (example 74, step 4), using compound 4-31-1 instead of compound 4-24-1.
  • Example 97 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-4-11.
  • the BCD-CDK8-4-11 compound was obtained analogously to the BCD-CDK8-4-1 compound (Example 81), using the BCD-CDK8-4-31 compound instead of the BCD-CDK8-4-21 compound.
  • Step 4 Compound BCD-CDK8-4-35 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-4-24 (example 74, step 4) using compound 4- 35-1 instead of compound 4-24-1.
  • Example 99 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-4-13.
  • Compound BCD-CDK8-4-13 was obtained analogously to compound BCD-CDK8-4-4 (example 75) using compound BCD-CDK8-4-35 instead of compound BCD-CDK8-4-24.
  • Step 1 Compound 4-33-1 was prepared analogously to compound 5- 2-3 (example 29, step 2) using compound 4-32-2 instead of compound 5-2-4 and 4-methoxyphenylboronic acid instead of hydrochloride 4- ( dimethylamino) phenyl boronic acid.
  • Step 2 Compound BCD-CDK8-4-33 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-4-24 (example 74, step 4) using compound 4-333-1 instead of compound 4-24-1.
  • Example 101 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-4-34.
  • Step 2 Compound BCD-CDK8-4-34 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-4-24 (Example 74, Step 4), using compound 4- 34-1 instead of compound 4-24-1.
  • Compound BCD-CDK8-4-36 was obtained analogously to compound BCD-CDK8-4-24 (example 74, step 4) using compound 4- 36-1 instead of 4-24-1.
  • Figure 104 A method for preparing the compound BCD-CDK8-4-38.
  • Stage 1 Compound 4-38-1 was obtained analogously to compound 5 2-3 (example 29, stage 2) using 4-32-2 instead of 5-2-4 and 4-morpholine phenylboronic acid instead of 4- hydrochloride (dimethylamino ) phenyl boronic acid.
  • Step 2 Compound BCD-CDK8-4-38 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-4-24 (Example 74, Step 4) using compound 4-38-1 instead of compound 4-24-1.
  • Step 2 Compound BCD-CDK8-4-39 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-4-24 (example 74, step 4) using compound 4-39-1 instead of compound 4-24-1.
  • Example 106 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-4-40.
  • Step 2 Compound BCD-CDK8-4-40 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-4-24 (example 74, step 4) using compound 4-40-1 instead of 4-24-1.
  • Example 107 Method for preparing compound BCD-CDK8-3-19.
  • BCD-CDK8-3-4. (35 mg, 0.088 mmol, 1.00 eq.) was dissolved in 2 ml of THF and powdered in portions of NaH (5 mg, 0.114 mmol, 1.30 eq., 60% suspension in mineral oil) while cooling with an ice bath. The mixture was stirred for 15 minutes while cooling, and then for another 30 minutes at room temperature. Then, with stirring and cooling with a water bath, methyl iodide (9 ⁇ l, 0.150 mmol, 1.7 eq.) was added dropwise, after 5 minutes the reaction mixture was brought to room temperature. After 1 h, 10 ml of water was poured and extracted with ethyl acetate (2x 15 ml).
  • Example 108 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-3-20.
  • Compound BCD-CDK8-3-20 was obtained analogously to compound 1-2-4 (example 5, step 1) using compound 3-14-1 instead of 4-nitro-3-fluorobenzoic acid and (5) -3-hydroxypiperidine hydrochloride instead of azetidine hydrochloride.
  • Example 109 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-3-21.
  • Compound BCD-CDK8-3-21 was obtained analogously to compound BCD-CDK8-3-19 (Example 107), using compound BCD-CDK8-3-20 instead of BCD-CDK8-3-4
  • Example 110 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-3-22.
  • Compound BCD-CDK8-3-22 was obtained analogously to compound 1-2-4 (example 5, step 1) using compound 3-14-1 instead of 4-nitro-3- fluorobenzoic acid and dimethylamine hydrochloride instead of azetidine hydrochloride.
  • Example 111 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-3-23.
  • Compound BCD-CDK8-3-23 was obtained analogously to compound 1-2-4 (example 5, step 1) using compound 3-14-1 instead of 4-nitro-3-fluorobenzoic acid and diethylamine instead of azetidine hydrochloride.
  • Example 112. The method of obtaining compounds BCD-CDK8-3-24.
  • Example 113 Method for preparing compound BCD-CDK8-3-25.
  • Compound BCD-CDK8-3-25 was obtained analogously to compound BCD-CDK8-3-19 (Example 107), using compound BCD-CDK8-3-18 instead of BCD-CDK8-3-4, and also DMF instead of THF as a solvent. .
  • Example 114 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-3-26.
  • Step 1 Compound 3-26-1 was prepared analogously to compound 3-24-1 (Example 112, Step 1), using compound BCD-CDK8-3-14 instead of compound BCD-CDK8-3-18. Step 2.
  • Compound BCD-CDK8-3-26 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-3-24 (example 112, step 2) using compound 3-26-1 instead of compound 3-24-1.
  • Example 115 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-3-33.
  • Compound BCD-CDK8-3-33 was obtained analogously to compound 1-2-4 (example 5, step 1) using compound 3-14-1 instead of 4-nitro-3-fluorobenzoic acid and morpholine instead of azetidine hydrochloride.
  • Example 116 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-3-27.
  • Step 1 Compound 3-27-1 was prepared analogously to compound 3-2-1-1 (Example 112, Step 1) using compound BCD-CDK8-3-33 instead of compound BCD-CDK8-3-18.
  • Step 2 Compound BCD-CDK8-3-27 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-3-24 (example 112, step 2) using compound 3-27-1 instead of compound 3-24-1.
  • Example 117 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-3-28.
  • Compound BCD-CDK8-3-28 was obtained analogously to compound 1-2-4 (example 5, step 1) using compound 3-14-1 instead of 4-nitro-3-fluorobenzoic acid and 2-methoxyethanol instead of azetidine hydrochloride.
  • Example 118 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-3-29.
  • Step 1 Compound 3-29-1 was prepared analogously to compound 3-24-1 (Example 112, Step 1) using compound BCD-CDK8-3-28 instead of compound BCD-CDK8-3-18.
  • Step 2 To a solution of compound 3-29-1 (132 mg, 0.323 mmol) in 5 ml of pyridine was added i-tosyl chloride (80 mg, 0.42 mmol), the reaction mass was stirred for 1 hour at room temperature. Ethanolamine (20 mg 0.323 mmol) was added to the resulting solution. After one hour of stirring, ethanolamine (30 mg, 0.484 mmol) was further added. After 1.5 hours of stirring, the reaction mass was poured into water, the product was extracted with ethyl acetate, dried with Na 2 S0 4 . The reaction product was isolated using silica gel column chromatography, eluent dichloromethane-methanol 95: 5. Yield 48 mg (37%).
  • Example 119 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-3-30.
  • Compound BCD-CDK8-3-30 was obtained analogously to compound 1-2-4 (example 5, step 1) using compound 3-14-1 instead of 4-nitro-3-fluorobenzoic acid and TV-methylpiperazine instead of azetidine hydrochloride.
  • Example 120 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-3-31.
  • Step 1 Compound 3-31-3 was prepared analogously to compound 3-24-1 (Example 112, Step 1) using compound 3-14-2 instead of compound BCD-CDK8-3-18
  • Step 2 Compound 3-31-2 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-3-29 (Example 118, Step 2) using compound 3-31-3 instead of compound 3-29-1.
  • Step 3 Compound 3-31-1 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-l-6a (Example 2) using compound 3-31-2 instead of compound BCD-CDK8-l-6e
  • Step 4 Compound BCD-CDK8-3-31 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-5-2 (example 29, step 5) using compound 3-3-1-1 instead of compound 5-2-1 and N-methylpiperazine instead of hydrochloride (R) - 3-hydroxypyrrolidine.
  • Example 121 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-3-32
  • Step 1 Compound 3-32-1 was prepared analogously to compound 3-24-1 (Example 1-12, Step 1) using compound BCD-CDK8-3-25 instead of compound BCD-CDK8-3-18.
  • Step 2 Compound BCD-CDK8-3-32 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-3-24 (example 112, step 2) using compound 3- 32-1 instead of compound 3-24-1.
  • Example 122 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-3-34.
  • Step 1 Compound 3-34-1 was prepared analogously to compound 3-24-1 (example 1-12, step 1) using compound BCD-CDK8-3-15 instead of compound BCD-CDK8-3-18. Step 2. Compound BCD-CDK8-3-34 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-3-24 (example 112, step 2) using compound 3-3-1-1 instead of compound 3-24-1.
  • Example 123 A method for preparing a compound BCD-CDK8-3-35.
  • Compound BCD-CDK8-3-35 was obtained analogously to compound 1-2-4 (example 5, step 1) using compound 3-14-1 instead of 4-nitro-3-fluorobenzoic acid and L ⁇ , L ⁇ , L ⁇ '-trimethylethylenediamine instead of azetidine hydrochloride.
  • Example 124 A method for preparing a compound BCD-CDK8-3-37.
  • Compound BCD-CDK8-3-37 was obtained analogously to compound 1-2-4 (example 5, step 1) using compound 3-14-1 instead of 4-nitro-3-fluorobenzoic acid and cyclopropylamine instead of azetidine hydrochloride.
  • Example 125 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-3-38.
  • Step 1 Compound 3-38-1 was prepared analogously to compound 3-2-1-1 (Example 112, Step 1) using compound BCD-CDK8-3-37 instead of compound BCD-CDK8-3-18.
  • Step 2 Compound BCD-CDK8-3-38 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-3-24 (example 112, step 2) using compound 3-38-1 instead of compound 3-24-1.
  • Example 126 Method for preparing compound BCD-CDK8-3-39.
  • Compound BCD-CDK8-3-39 was obtained analogously to compound 1-2-4 (example 5, step 1) using compound 3-14-1 instead of 4-nitro-3-fluorobenzoic acid and cyclopropylmethanamine instead of azetidine hydrochloride.
  • Example 127 The method of obtaining compounds BCD-CDK8-3-40.
  • Step 1 Compound 3-40-1 was prepared analogously to compound 3-24-1 (Example 1-12, Step 1) using compound BCD-CDK8-3-39 instead of compound BCD-CDK8-3-18.
  • Step 2 Compound BCD-CDK8-3-40 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-3-24 (example 112, step 2) using compound 3-40-1 instead of compound 3-24-1.
  • Example 128 A method for producing a BCD-CDK8-3-42 compound.
  • Compound BCD-CDK8-3-42 was prepared analogously to compound BCD-CDK8-3-24 (example 112, step 2) using compound 3-29-1 instead of compound 3-24-1.
  • Stage 1 A suspension of benzotriazole (84 mg, 0.7 mmol, 0.2 eq.) And copper (I) iodide (135 mg, 0.7 mmol, 0.2 eq.) In 20 ml of DMSO were passed nitrogen for 30 minutes. Then 1-bromo-4-iodobenzene (1.00 g, 3.5 mmol, 1 eq.), Imidazole (265 mg, 3.8 mmol, 1.1 eq.) And tert-butoiyat potassium (595 mg, 5.3 mmol, 1.5 eq.) Were added. The reaction mixture was stirred in a closed flask for 3 hours at 140 ° C, then at room temperature overnight.
  • Step 2 Compound 3-41-2 was prepared analogously to compound 3-1-4 (Example 58, Step 2) using 2-methoxyethylamine instead of (S) -3- (mpem-butyldiphenylsilyloxy) pyrrolidine.
  • Step 3 Compound BCD-CDK8-3-41 was prepared analogously to compound 5-4-4 (Example 33, step 2) using compound 3-41-2 instead of compound 5-2-4 and compound 3-41-1 instead compounds 5-4-5.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I): или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, которые обладают свойствами ингибитора CDK8/19, к фармацевтической композиции, содержащей данные соединения, и их применению в качестве фармацевтических препаратов для лечения заболеваний или нарушений.

Description

Новые гетероциклические соединения как ингибиторы CDK8/19 Область техники
Настоящее изобретение относится к новым ингибиторам CDK8/19, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим данные соединения, и к применению таких соединений или таких композиций для лечения заболеваний или нарушений.
Уровень техники
CDK8, наряду с близко связанной с ней по структурным и функциональным хакратеристикам изоформой CDK19, является онкогенной киназой, регулирующей транскрипцию (Xu, W. & Л, J. Y. (2011) Dysregulation of CDK8 and Cyclin С in tumorigenesis, J. Genet. Genomics 38, 439-452; Galbraith, M. D., et al. (2010) CDK8: a positive regulator of transcription, Transcription. 1 , 4- 12; Firestein, . & Hahn, W. C. (2009) Revving the Throttle on an oncogene: CDK8 takes the driver seat, Cancer Res 69, 7899-7901). В противоположность более известным членам семейства CDK (таким как CDK1, CDK2 и CDK4/6), CDK8 не играет роли в регуляции клеточного цикла, однако нокаут по гену CDK8 в эмбриональных стволовых клетках приводит к остановке развития эмбриона (Adler, A. S., et al. (2012) CDK8 maintains tumor de- differentiation and embryonic stem cell pluripotency, Cancer Res. 72, 2129-2139) ввиду своей важной роли в формировании фенотипа плюрипотентных стволовых клеток (Firestein, R., et al. (2008) CDK8 is a colorectal cancer oncogene that regulates beta-catenin activity, Nature 455, 547-551). Следует отметить, что блокирование CDK8 не подавляет рост нормальных клеток (Adler, A. S., et al. (2012) CDK8 maintains tumor de- differentiation and embryonic stem cell pluripotency, Cancer Res. 72, 2129-2139, Kapoor, A., et al. (2010) The histone variant macroH2A suppresses melanoma progression through regulation of CDK8, Nature 468, 1105-1109). Роль CDK8 в канцерогенезе связана с его уникальной функцией в качестве регулятора нескольких транскрипционных факторов (Xu, W. & Л, J. Y. (2011) Dysregulation of CDK8 and Cyclin С in tumorigenesis, J. Genet. Genomics 38, 439- 452). Высокая экспрессия CDK8 была выявлена при раке толстой кишки (Firestein, ., et al. (2010) CDK8 expression in 470 colorectal cancers in relation to beta-catenin activation, other molecular alterations and patient survival, Int. J. Cancer 126, 2863-2873), меланоме (Kapoor, A., et al. (2010) The histone variant macroH2A suppresses melanoma progression through regulation of CDK8, Nature 468, 1105-1109), при этом, при указанных видах рака повышенная экспрессия CDK8 наблюдается в -50% случаев; подобная ситуация наблюдается и при раке молочной железы (Broude Е., et al. (2015) Expression of CDK8 and CDK8- interacting genes as potential biomarkers in breast cancer, Curr. Cancer Drag Targets, 15(8), 739-749). Повышенную экспрессию CDK8 связывают с неблагоприятным прогнозом при раке толстой кишки (Gyorffy, В., et al. (2010) An online survival analysis tool to rapidly assess the effect of 22,277 genes on breast cancer prognosis using microarray data of 1 ,809 patients, Breast Cancer Res. Treat. 123, 725-731).
Известные механизмы, ассоциированные с CDK8 при раке, включают положительное регулирование пути катенина Wnt / [бета] (Kapoor, A., et al. (2010) The histone variant macroH2A suppresses melanoma progression through regulation of CDK8, Nature 468, 1105-1109; Alarcon, C, et al. (2009) Nuclear CDKs drive Smad transcriptional activation and turnover in BMP and TGF-beta pathways, Cell 139, 757- 769), транскрипцию, индуцированную фактором роста NF-kB (DiDonato, J. A., et al. (2012) NF-kappaB and the link between inflammation and cancer, Immunol. Rev. 246, 379-400) и сигнальный путь TGF-бета (Acharyya, S., et al. (2012) A CXCL1 paracrine network links cancer chemoresistance and metastasis, Cell 150, 165-178). Было также показано, что CDK8 может поддерживать плюрипотентный фенотип эмбриональных стволовых клеток, и что он может ассоциироваться с фенотипом стволовых клеток рака (Firestein, R., et al. (2008) CDK8 is a colorectal cancer oncogene that regulates beta-catenin activity, Nature 455, 547-551). Химиотерапевтические препараты, вызывающие повреждения ДНК, индуцируют ФНО-а, активатор фактора транскрипции NFKB (Fabian et al. (2005) A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors, Nat. Biotechnol. 23, 329-336), в эндотелиальных клетках и в других стромальных элементах микроокружения опухоли. Стромальный ФНО-а действует на опухолевые клетки, где он индуцирует NFkB -опосредованную выработку цитокинов CXCL1 и CXCL2, способствующих выживанию и росту опухолевых клеток. CXCL 1/2 привлекают миелоидные клетки к опухоли путем связывания с рецептором CXC 2 на поверхности миелоидных клеток. Миелоидные клетки затем секретируют небольшие кальций-связывающие белки S 100А8 и А9, которые связаны с процессами хронического воспаления и опухолевого роста. S 100А8/9 действуют на опухолевые клетки, способствуя как их метастазированию, так и выживаемости на фоне химиотерапии (Huang, et al. (2012) MED 12 Controls the response to multiple cancer drags through regulation of TGF-β receptor signaling, Cell 151 , 937-950).
В настоящее время представляется актуальным поиск новых соединений, ингибирующих циклинзависимые протеинкиназы CDK8/19.
Описание изобретения
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.
«Алкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1 - 12 атомами углерода в цепи, более предпочтительно с 1-6 атомами углерода в цепи. «Разветвленная» означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низших алкильных» заместителей. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, опропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутия, трет-бутия, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, неопентил, н-гексил. Алкил может иметь заместители, которые могут быть одинаковыми или разными.
«Циклоалкил» означает полностью насыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее 3-10 атомов углерода в цикле. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, моноциклические группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, з циклооктил, циклононил или циклодецил, бициклические группы, такие как бициклогептил или бициклооктил. Циклоалкил может иметь заместители, которые могут быть одинаковыми или разными.
«Арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимущественно от 6 до 10 атомов углерода. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафтил, антранил и прочие. Арил может иметь заместители циклической системы, которые могут быть одинаковыми или разными. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом.
«Алкилокси» или «Алкокси» означает алкил-О- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Примеры алкокси групп включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, н-пропокси, опропокси и н-бутокси.
«Аминогруппа» означает ' "N- группу, замещенную или незамещенную необязательно одинаковыми заместителями R' и R".
«Алкилсульфонил» (-8(0)2-С1-Сбалкил) означает «алкил», определение которого приведено выше, присоединенный к соответствующему фрагменту молекулы через сульфонильную группу -S02-. Примеры алкилсульфонилов, включают, но не ограничиваются ими, метилсульфонил, этилсульфонил и т.д.
«Низший алкил» означает линейный или разветвленный алкил с 1 -4 атомами углерода.
«Гало» или «Галоген» (Hal) означает фтор, хлор, бром и йод.
«Гетероцикл», «гетероциклил» или «гетероциклическое кольцо» означает моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 11 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера. Гетероцикл может быть конденсирован с арилом или гетероарилом. Гетероцикл может иметь один или несколько заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероцикле могут быть окислены до Ν-оксида, S-оксида или S-диоксида. Гетероцикл может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным. Примеры гетероциклов включают, но не ограничиваются ими, азетидин, пирролидин, пиперидин, 2,8-диазаспиро[4.5]декан, пиперазин, морфолин и др.
«Гетероарил» означают ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 5 до 1 1 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10, в которой один или несколько атомов углерода замещены на гетероатом, такой как азот, сера или кислород. Атом азота, находящийся в гетероариле, может быть окислен до Ν-оксида. Гетероарил может иметь один или несколько заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями гетероарилов являются пирролил, фуранил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, изооксазолил, изотиазолил, тетразолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, триазолил, 1 ,2,4-тиадиазолил, хиноксалинил, фталазинил, имидазо[1 ,2-а]пиридинил, имидазо[2,1 -Ь]тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиазенил, хинолинил, имидазолил, пиразолил, тиенопиридил, хиназолинил, нафтиридинил, тиенопиримидинил, пирролопиридинил, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1 ,2,4-триазинил, тиенопирролил, фуропирролил и др.
«Частично ненасыщенный» означает кольцевую систему, которая включает по меньшей мере одну двойную или тройную связь. Термин «частично ненасыщенный» относится к кольцам, имеющим множество сайтов для насыщения, но не включает арильные и гетероарильные системы, как они определены выше.
Термин «оксо», используемый в настоящем документе, относится к радикалу =0.
«Заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к молекулярному остову (скэффолду, фрагменту). «Сольват» означает молекулярный комплекс соединения по настоящему изобретению, включая его фармацевтически приемлемые соли, с одной или более молекулами растворителя. Такие молекулы растворителя представляют собой молекулы, обычно используемые в фармацевтике, которые известны как безвредные для реципиента, например, воду, этанол, этиленгликоль и подобные. Другие растворители можно использовать как промежуточные сольваты в получении более желательных сольватов, такие как метанол, метил-трет-бутиловый эфир, этилацетат, метилацетат, (8)-пропиленгликоль, ( )-пропиленгликоль, 1,4-бутандиол и подобные.
Термин «гидрат» относится к комплексу, в котором молекула растворителя представляет собой воду.
Сольваты и/или гидраты предпочтительно существуют в кристаллической форме.
Термин «связь», «химическая связь» или «одинарная связь» относится к химической связи между двумя атомами или двумя группировками (группами, фрагментами), если два атома, соединенные связью, рассматриваются как часть более крупной субструктуры.
Термин "хиральный" относится к молекулам, обладающим свойством быть несовместимыми со своим зеркальным отображением, тогда как термин "ахиральный" относится к молекулам, обладающим свойством быть совместимыми со своим зеркальным отображением.
Термин "стереоизомеры" относится к соединениям, которые имеют идентичный химический состав и одинаковое строение, но отличаются пространственным расположением атомов или групп. Стереоизомеры могут включать в себя геометрические изомеры, энантиомеры, диастереомеры.
"Диастереомер" относится к стереоизомеру с двумя или более центрами хиральности, и такие молекулы не являются зеркальными отображениями друг друга. Диастереомеры имеют разные физические свойства, например, температуры плавления, температуры кипения, б спектральные свойства и реакционноспособность. Смеси диастереомеров можно разделить с помощью аналитических методик высокого разрешения, таких как электрофорез и хроматография.
Термин "энантиомеры" относится к двум стереоизомерам соединения, которые представляют собой зеркальные отображения друг друга, которые невозможно совместить в пространстве.
Термины "рацемическая смесь" и "рацемат" относятся к эквимолярной смеси двух энантиомеров, не обладающей оптической активностью. Энантиомеры можно выделить по отдельности из рацемической смеси методом хирального разделения, например, таким как сверхкритическая жидкостная хроматография (SFC).
Соединения по изобретению могут содержать асимметрические или хиральные центры и ввиду этого существовать в разных стереоизомерных формах. Предполагается, что все стереоизомерные формы соединений по изобретению, включая, но не ограничиваясь этим, диастереомеры, энантиомеры и атропоизомеры, а также их смеси, такие как рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. они обладают способностью вращать плоскость плоскополяризованного света. При описании оптически активного соединения для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального(ых) центра(ов) используют префиксы и S. Конкретный стереоизомер также может быть определен как энантиомер, и смесь таких изомеров часто называют энантиомерной смесью.
Термин «антропоизомеры» относится к соединениям, обладающим пространственной изомерией, вызванной отсутствием вращения вокруг простой связи, например, в дифенилах, динафтилах и прочих.
Термин "защитная группа" относится к группам, которые применяются для блокирования реакционной способности функциональных групп, таких как аминогруппы, карбоксильной группы или гидроксигруппы. Примерами, без ограничения, защитных групп являются трет-бутоксикарбонил (Вое), бензилоксикарбонил (Cbz), 2- (триметилсилил)этокси) метилацеталь (SEM), триалкилсилил, алкил(диарил)силил или алкил.
Термин «эксципиент» используется в данном документе для описания любого ингредиента, отличающегося от соединения(-ий) по данному изобретению.
«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение согласно изобретению и, по крайней мере, один эксципиент. Эксципиент может быть выбран из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты и им подобные. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, транс дермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные соли соединения, заявленного в настоящем изобретении. Соли соединений, предусмотренных настоящим документом, могут быть получены из неорганических или органических кислот и оснований. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные; соли натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца и алюминия, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, в том числе природных замещенных аминов, циклических аминов, таких как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диэтиламиноэтанол, триметамин, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, Ν-этилпиперидин (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1 - 19). В качестве аминокислот могут быть использованы аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и др. готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.
«Лечить», «лечение» и «терапия» относятся к методу смягчения или устранения биологического расстройства и/или по меньшей мере одного из сопутствующих ему симптомов. Термин «облегчить» болезнь, заболевание или состояние, означает уменьшение тяжести и/или частоты возникновения симптомов заболевания, расстройства или состояния. Кроме того, содержащиеся в данном документе ссылки на «лечение» включают ссылки на лечебную, паллиативную и профилактическую терапию.
В одном аспекте субъект лечения или пациент является млекопитающим, предпочтительно человеческим субъектом. Вышеупомянутый субъект может быть мужского или женского пола любого возраста.
Термин "нарушение" означает любое состояние, которое можно улучшить в результате лечения по настоящему изобретению. В определение данного термина входят хронические и острые нарушения или заболевания, включающие в себя патологические состояния, которые вызывают предрасположенность млекопитающего к возникновению данного нарушения. Неограничивающие примеры подлежащих лечению заболеваний включают в себя онкологические заболевания, в частности рак молочной железы, трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ), рак яичника, метастатический рак яичника, рак желудка, метастатический рак желудка, рак эндометрия, слюнной железы, легкого, почки, ободочной кишки, колоректальный рак, меланому, метастатическую меланому, рак щитовидной железы, поджелудочной железы, предстательной железы или мочевого пузыря; гематоонкологические заболевания, лейкозы, острый миелоидный лейкоз и лимфоидные злокачественные новообразования; нейронные, глиальные, астроцитальные, гипоталамусные и другие гранулярные, макрофаговые, эпителиальные, стромальные и бластоцельные нарушения; воспалительные, ангиогенные и иммунологические нарушения.
«Терапевтически эффективным количеством» считается количество вводимого в процессе лечения терапевтического агента, которое избавит в определенной степени от одного или нескольких симптомов заболевания, по поводу которого проводится лечение.
В настоящем описании и в последующей формуле изобретения, если контекстом не предусмотрено иное, слова «иметь», «включать» и «содержать» или их вариации, такие как «имеет», «имеющий», «включает», «включающий», «содержит» или «содержащий», следует понимать, как включение указанного целого или группы целых, но не исключение любого другого целого или группы целых.
Подробное описание изобретения
В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I:
Figure imgf000014_0001
I,
или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер,
где Xi представляет собой N, С, СН;
Х2, Хз, Х4 каждый независимо представляет собой C(H)m, NH, N, C ^, CHR^; L L2 каждый независимо представляет собой химическую связь, -C(R6b)2-, -О-, -С(О)-, -С(0)-0-, -ΝΗ-, -C(=NRi9)-;
n, к каждый независимо выбран из 0, 1 ;
m представляет собой 0, 1 , 2;
Ri, R3, R13 каждый независимо представляет собой Н, Hal, циано, Ci-Сб алкил, NH2;
R2, R4 каждый независимо выбран из группы, состоящей из:
Figure imgf000014_0002
-NRnR12; Ci-Сб алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями R14;
Х5, Хб, Х7 каждый независимо представляет собой С, СН, N;
L3, L4 каждый независимо представляет собой химическую связь, -С(О)-, -О-, -СН2-, -ΝΗ-, -C(0)-NR7a -, -C(=NH)-;
р = 0, 1, 2, 3, 4;
R5 представляет собой Н; Hal; циано; Ci-C6 алкил; Ci-C6 алкилокси; С С6 алкилокси Ci-Сб алкил; NR15R16; арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из Hal, Ci-Сб алкила, Ci-C6 алкилокси, NR^ ^; 5-6 членный гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N и/или О, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из Hal, Ci-Сб алкила, Ci-C6 алкилокси, NR15R16;
R6, R6a, R6b каждый независимо представляет собой Н, Hal, гидрокси, Ci-C6 алкил, Ci-Сб алкилокси;
R7, R7a каждый независимо представляет собой Н, Ci-C6 алкил;
Re, R9 каждый независимо представляет собой Н, Ci-C6 алкил, -C(0)-NR21R22, -
CN, -C(O)-OR20; или
R8 и R9 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5- 6-членное гетероциклическое кольцо с 1 -2 гетероатомами, выбранными из азота и/или кислорода, где гетероциклическое кольцо, образованное Rg и R9, может быть незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, выбранными из оксо группы, Ci-C6 алкила;
Rio каждый независимо выбирают из группы, состоящей из Н, Hal, Ci-C6 алкила, гидрокси, циано, Ci-C6 алкилокси, Ci-C6 алкилокси Ci-C6 алкила, - R23R24; 5-6 членного гетероциклила с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, незамещенного или замещенного одним или несколькими Ci-C6 алкилами; 5-6 членного гетероарила с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, незамещенного или замещенного одним или несколькими Ci-C6 алкилами; -S(0)2-Ci-C6 алкила;
Rn, R12 каждый независимо представляет собой Н; Ci-C6 алкил, незамещенный или замещенный гидрокси, Сз-С6 циклоалкилом, -NR23aR24a; Ci-C6 алкокси Ci- Сб алкил; Сз-С6 циклоалкил;
Ri4 каждый независимо представляет собой Hal, -C(0)NRi7Ri8, Ci-C6 алкокси; Ri5, Ri6, Ri9, R20, R21, R22, R23, R24, R23a, R24a каждый независимо представляет собой Н, Ci-Сб алкил; R17, ig каждый независимо представляет собой Н, Ci-C6 алкил; арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из Hal, Ci-Сб алкила, Ci-Сб алкокси;
каждая независимо представляет собой одинарную связь или двойную связь;
Hal представляет собой хлор, бром, йод, фтор.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, где R3 каждый независимо представляет собой Н, Hal.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, где L L2 каждый независимо представляет собой химическую связь, -С(О)-, -С(0)-0-, -ΝΗ-, -C(=NH)-.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1.1:
Figure imgf000016_0001
где Х4 представляет собой C(H)m, N;
т представляет собой 0, 1 ;
Xi представляет собой N, С, СН;
Х2, Хз каждый независимо представляет собой C(H)m, NH, N, CR13, CHR13; Li, L2 каждый независимо представляет собой химическую связь, -C(R6b)2-, -Ο-, -С(О)-, -С(0)-0-, -ΝΗ-, -C(=NRi9)-;
n, к каждый независимо выбран из 0, 1 ;
Ri, R3, R13 каждый независимо представляет собой Н, Hal, циано, Ci-C6 алкил, NH2; R2, R4 каждый независимо выбран из группы, состоящей из:
Figure imgf000017_0001
замещенный одним или несколькими заместителями R14;
Х5, Х6, Х7 каждый независимо представляет собой С, СН, N;
L3, L4 каждый независимо представляет собой химическую связь, -С(О)-, -О-,
-СН2-, -ΝΗ-, -C(0)-NR7a -, -C(=NH)-;
р = 0, 1, 2, 3, 4;
R5 представляет собой Н; Hal; циано; Ci-Сб алкил; Ci-Сб алкилокси; Ci-C6 алкилокси Ci-Сб алкил; NR15R16; арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из Hal, Ci-Сб алкила, Ci-C6 алкилокси, NR15R16; 5-6 членный гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N и/или О, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из Hal, Ci-Сб алкила, Ci-C6 алкилокси, NRisRie;
R6, R6a, R6b каждый независимо представляет собой Н, Hal, гидрокси, Ci-Сб алкил, Ci-Сб алкилокси;
R7, R7a каждый независимо представляет собой Н, Ci-C6 алкил;
Re, R9 каждый независимо представляет собой Н, Ci-C6 алкил, -C(0)-NR21R22, - CN, -C(O)-OR20; или
Rg и R9 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5- 6-членное гетероциклическое кольцо с 1 -2 гетероатомами, выбранными из азота и/или кислорода, где гетероциклическое кольцо, образованное Rg и R9, может быть незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, выбранными из оксо группы, Ci-C6 алкила; Rio каждый независимо выбирают из группы, состоящей из Н, Hal, Ci-C6 алкила, гидрокси, циано, Ci-C6 алкилокси, Ci-C6 алкилокси Ci-C6 алкила, - R23R24; 5-6 членного гетероциклила с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, незамещенного или замещенного одним или несколькими Ci-C6 алкилами; 5-6 членного гетероарила с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, незамещенного или замещенного одним или несколькими Ci-C6 алкилами; -S(0)2-Ci-C6 алкила;
Rn, R12 каждый независимо представляет собой Н; Ci-C6 алкил, незамещенный или замещенный гидрокси, Сз-С6 циклоалкилом, -NR23aR24a; Ci-C6 алкокси Ci- Сб алкил; Сз-С6 циклоалкил;
R14 каждый независимо представляет собой Hal, -C(0)NR17R1g, Ci-C6 алкокси; Ri5, Ri6, Ri9, R20, R21, R22, R23, R24, R23a, R24a каждый независимо представляет собой Н, Ci-Сб алкил;
R17, Ri8 каждый независимо представляет собой Н, С С6 алкил; арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из Hal, Ci-C6 алкила, Ci-C6 алкокси;
каждая независимо представляет собой одинарную связь или двойную связь;
Hal представляет собой хлор, бром, йод, фтор.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1.1, где R3 каждый независимо представляет собой Н, Hal.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1.1, где Li, L2 каждый независимо представляет собой химическую связь, -С(О)-, -С(0)-0-, -ΝΗ-, -C(=NH)-.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1.2:
Figure imgf000019_0001
где Xi представляет собой С, СН, N;
Х2, Хз каждый независимо представляет собой N, CR^;
L L2 каждый независимо представляет собой химическую связь, -C(R6b)2-,
-О-, -С(О)-, -С(0)-0-, -ΝΗ-, -C(=NRi9)-;
к представляет собой 0, 1 ;
Ri, R3, R13 каждый независимо представляет собой Н, Hal, циано, Ci-Сб алкил, NH2;
R2, R4 каждый независимо выбран из группы, состоящей из:
Figure imgf000019_0002
замещенный одним или несколькими заместителями R14;
Х5, Х6, Х7 каждый независимо представляет собой С, СН, N;
L3, L4 каждый независимо представляет собой химическую связь, -С(О)-, -О-, -СН2-, -ΝΗ-, -C(0)-NR7a-, -C(=NH)-;
р = 0, 1, 2, 3, 4;
R5 представляет собой Н; Hal; циано; Ci-C6 алкил; Ci-Сб алкилокси; Ci-C6 алкилокси Ci-Сб алкил; NRisRie; арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из Hal, Ci-Сб алкила, Ci-C6 алкилокси, NR15R16; 5-6 членный гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N и/или О, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из Hal, Ci-Сб алкила, Ci-C6 алкилокси, NR^ ^;
R6, R6a, R6b каждый независимо представляет собой Н, Hal, гидрокси, Ci-Сб алкил, Ci-Сб алкилокси;
R7, R7a каждый независимо представляет собой Н, Ci-C6 алкил;
Rg, R9 каждый независимо представляет собой Н, Ci-C6 алкил, -C(0)-NR21R22, -
CN, -C(O)-OR20; или
R8 и R9 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5- 6-членное гетероциклическое кольцо с 1 -2 гетероатомами, выбранными из азота и/или кислорода, где гетероциклическое кольцо, образованное Rs и R9, может быть незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, выбранными из оксо группы, Ci-Сб алкила;
Rio каждый независимо выбирают из группы, состоящей из Н, Hal, Ci-C6 алкила, гидрокси, циано, Ci-C6 алкилокси, Ci-C6 алкилокси Ci-C6 алкила, - R23R24; 5-6 членного гетероциклила с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, незамещенный или замещенный одним или несколькими Ci-C6 алкилами; 5-6 членного гетероарила с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, незамещенный или замещенный одним или несколькими Ci-Сб алкилами; -S(0)2-Ci-C6 алкил;
Rn, R12 каждый независимо представляет собой Н; Ci-C6 алкил, незамещенный или замещенный гидрокси, Сз-С6 циклоаклкилом, -NR23aR24a; Ci-Сб алкокси Ci- С6 алкил; Сз-С6 циклоалкил;
Ri4 каждый независимо представляет собой Hal, -C(0)NRi7Ri8;
Ri5, Ri6, R21, R22, R23, R24, R23a, R24a каждый независимо представляет собой Н,
Ci-Сб алкил;
R17, Ri8 каждый независимо представляет собой Н, Ci-C6 алкил; арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из Hal, Ci-C6 алкила, Ci-C6 алкилокси; R19, R20 каждый независимо представляет собой Н, Ci-C6 алкил. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению ормулы 1.4:
Figure imgf000021_0001
где L L2, R R2, R3, R4, k имеют вышеуказанное значение.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к сое инению формулы 1.5а:
Figure imgf000021_0002
1.5а,
где L L2, R2, R3, R4, R13 имеют вышеуказанное значение.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению ормулы 1.5:
Figure imgf000021_0003
где L L2, R2, R3, R4 имеют вышеуказанное значение.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1.6:
Figure imgf000022_0001
где X2, X3 каждый независимо представляет собой C(H)m, NH, N, CR13, CHR13;
Х1; Х4 каждый независимо представляет собой С, СН, N;
L L2 каждый независимо представляет собой химическую связь, -C(R6b)2-,
-Ο-, -С(О)-, -ΝΗ-, -C(=NR19)-;
к представляет собой 0, 1 ;
m представляет собой 1 , 2;
Ri, R3, RD каждый независимо представляет собой Н, Hal, циано, Ci-Сб алкил, NH2;
R R4 каждый независимо выбран из группы, состоя ей из:
Figure imgf000022_0002
замещенный одним или несколькими заместителями R14;
Х5, Х6, Х7 каждый независимо представляет собой С, СН, N;
L3, L4 каждый независимо представляет собой химическую связь, -С(О)-, -О-, -СН2-, -ΝΗ-, -C(0)-NR7a-, -C(=NH)-;
р = 0, 1, 2, 3, 4;
R5 представляет собой Н; Hal; циано; Ci-C6 алкил; Ci-C6 алкилокси; Ci-Сб алкилокси Ci-Сб алкил; NR^R^; арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из Hal, Ci-Сб алкила, Ci-C6 алкилокси, NR15R16; 5-6 членный гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N и/или О, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из Hal, Ci-Сб алкила, Ci-Сб алкилокси, NR15R16;
R6, R6a, R6b каждый независимо представляет собой Н, Hal, гидрокси, Ci-C6 алкил, Ci-Сб алкилокси;
R7, R7a каждый независимо представляет собой Н, Ci-C6 алкил;
Re, R9 каждый независимо представляет собой Н, Ci-Сб алкил, -C(0)-NR21R22, -
CN, -C(O)-OR20; или
Rg и R9 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5- 6-членное гетероциклическое кольцо с 1 -2 гетероатомами, выбранными из азота и/или кислорода, где гетероциклическое кольцо, образованное Rg и R9, может быть незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, выбранными из оксо группы, Ci-C6 алкила;
Rio каждый независимо выбирают из группы, состоящей из Н, Hal, Ci-C6 алкила, гидрокси, циано, Ci-C6 алкилокси, Ci-C6 алкилокси Ci-C6 алкила, - R23R24; 5-6 членного гетероциклила с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, незамещенный или замещенный одним или несколькими Ci-C6 алкилами; 5-6 членного гетероарила с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, незамещенный или замещенный одним или несколькими Ci-C6 алкилами; -S(0)2-Ci-C6 алкил;
Rn, R12 каждый независимо представляет собой Н; Ci-Сб алкил, незамещенный или замещенный гидрокси, Сз-С6 циклоаклкилом, -NR23aR24a; Ci-C6 алкокси Ci- Сб алкил; Сз-С6 циклоалкил; Ri4 каждый независимо представляет собой Hal, - C(0)NR17R18, Ci-Сб алкокси;
Ri5, Ri6, R21, R22, R23, R24 каждый независимо представляет собой Н, Ci-C6 алкил;
R17, Ri8 каждый независимо представляет собой Н, Ci-Сб алкил; арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из Hal, Ci-C6 алкила, Ci-C6 алкилокси; R19, R2o каждый независимо представляет собой Н, Ci-C6 алкил; каждая независимо представляет собой одинарную связь или двойную связь.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к сое инению формулы 1.7:
Figure imgf000024_0001
где Xi, Х2, Х4, L1; L2, Ri, R2, 3, R4, R13, k имеют вышеуказанное значение.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к сое инению формулы 1.8:
Figure imgf000024_0002
где L L2, Ri, R2, R3, R4 имеют вышеуказанное значение.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к сое инению формулы 1.9:
Figure imgf000024_0003
где Li, L2, R2, R3, R4 имеют вышеуказанное значение.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1.10:
Figure imgf000025_0001
1.10, где Х X2, X3, L L2, R R2, R3, R4, n, к имеют вышеуказанное значение.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, 1.1-1.10, где R5 представляет собой Н; Hal; циано; Ci-Сб алкил; Ci-Сб алкилокси; Ci-Сб алкилокси Ci-Сб алкил; NRisRie; арил, представляющий собой фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из Hal, Ci-Сб алкила, Ci-C6 алкилокси, NRisRie; 5-6 членный гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N и/или О, представляющий собой 4- морфолинил, 1-пиперидинил, 1 -пирролидинил, 1 -пиперазинил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из Hal, Ci-Сб алкила, Ci-C6 алкилокси,
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, 1.1-1.10, где Rio каждый независимо выбирают из группы, состоящей из Н, Hal, Ci-Сб алкила, гидрокси, циано, Ci-C6 алкилокси, Ci-Сб алкилокси Ci-C6 алкила, -NR23R24; 5-6 членного гетероциклила с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, представляющий собой 4- морфолинил, 1 -пиперазинил, 1 -пирролидинил, 1 -пиперазинил, незамещенного или замещенного одним или несколькими Ci-Сб алкилами; 5- 6 членного гетероарила с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, представляющего собой тиофенил, имидазолил, пиразолил, незамещенного или замещенного одним или несколькими С С6 алкилами; -S(0)2-Ci-C6 алкила.
Hal представляет собой хлор, бром, йод, фтор. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1а:
Figure imgf000026_0001
или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер,
где Xi представляет собой N, С, СН;
Х2, Хз, Х4 каждый независимо представляет собой C(H)m, NH, N, CR^;
L1; L2 каждый независимо представляет собой химическую связь, -C(R6)2-,
-Ο-, -С(О)-, -ΝΗ-, -C(=NR19)-;
n, к каждый независимо выбран из 0, 1 ;
m представляет собой 0, 1 , 2;
Ri, R3, R13 каждый независимо представляет собой Н, Hal, циано, Ci-Сб алкил; R R4 каждый независимо выбран из группы, состоящей из:
Figure imgf000026_0002
или замещенный одним или несколькими заместителями R14;
Х5, Хб, Х7 каждый независимо представляет собой С, СН, N;
L3, L4 каждый независимо представляет собой химическую связь, -С(О)-, -О-, -СН2-, -ΝΗ-, -C(0)-NR7-, -C(=NH)-;
р = 0, 1, 2, 3, 4; 5 представляет собой Н; Hal; циано; Ci-Сб алкил; Ci-C6 алкилокси; Ci-C6 алкилокси Ci-Сб алкил; NR15R16; арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из Hal, Ci-Сб алкила, Ci-C6 алкилокси, NR15R16; 5-6 членный гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N и/или О, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из Hal, Ci-Сб алкила, Ci-C6 алкилокси, NR15R16;
R6 каждый независимо представляет собой Н, Hal, гидрокси, Ci-C6 алкилокси; R7 каждый независимо представляет собой Н, Ci-C6 алкил;
Re, R9 каждый независимо представляет собой Н, Ci-Сб алкил, -C(0)-NR2iR22, - CN, -C(O)-OR20; или
Rg и R9 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5- 6-членное гетероциклическое кольцо с 1 -2 гетероатомами, выбранными из азота и/или кислорода, где гетероциклическое кольцо, образованное Rg и R9, может быть незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, выбранными из оксо группы, Ci-C6 алкила;
Rio каждый независимо выбирают из группы, состоящей из Н, Hal, Ci-C6 алкила, гидрокси, циано, Ci-C6 алкилокси, Ci-C6 алкилокси Ci-C6 алкила, - R23R24; 5-6 членного гетероциклила с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, незамещенного или замещенного одним или несколькими Ci-C6 алкилами; 5-6 членного гетероарила с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, незамещенного или замещенного одним или несколькими Ci-C6 алкилами; -S(0)2-Ci-C6 алкила;
Rn, Ri2 каждый независимо представляет собой Н, Ci-C6 алкил, Ci-C6 алкокси, Ci-Сб алкилокси Ci-C6 алкил;
R14 каждый независимо представляет собой Hal, -C(0)NRi7Ri8;
R15, Ri6, R21, R22, R23, R24 каждый независимо представляет собой Н, Ci-C6 алкил; R17, ig каждый независимо представляет собой Н, Ci-C6 алкил; арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из Hal, Ci-C6 алкила, Ci-C6 алкилокси; R19, R2o каждый независимо представляет собой Н, Ci-C6 алкил;
каждая независимо представляет собой одинарную связь или двойную связь;
Hal представляет собой хлор, бром, йод, фтор.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1а, где Ri, R3 каждый независимо представляет собой Н, Hal.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1а, где Li, L2 каждый независимо представляет собой химическую связь, -С(О)-, -ΝΗ-, -C(=NH)-.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению ормулы la.1:
Figure imgf000028_0001
где Х4 представляет собой C(H)m, NH, N;
т представляет собой 0, 1 ;
Х1; Х2, Хз, Li, L2, Ri, R2, R3, Rt, Ri3, n, k, имеют вышеуказанное значение.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы la.1, где Ri, R3 каждый независимо представляет собой Н, Hal. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы la.l, где L L2 каждый независимо представляет собой химическую связь, -С(О)-, -ΝΗ-, -C(=NH)-.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут быть получены в виде и/или их можно применять в виде фармацевтически приемлемых солей. Типы фармацевтически приемлемых солей включают следующие, но не ограничены ими: соли кислот, образованные при взаимодействии соединения в форме свободного основания с фармацевтически приемлемой неорганической кислотой, такой как соляная, бромистоводородная, серная, азотная, фосфорная, метафосфорная кислоты и т.п.; или с органической кислотой, такой как уксусная, пропионовая, капроновая, циклопентанпропионовая, гликолевая, пировиноградная, молочная, малоновая, янтарная, яблочная, малеиновая, фумаровая, трифторуксусная, винная, лимонная, бензойная, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная, коричная, миндальная кислоты, метансульфокислота, этансульфокислота, 1,2- этандисульфокислота, 2-гидроксиэтандисульфокислота, бензолсульфокислота, толуолсульфокислота, 2-нафталинсульфокислота, 4- метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая, глюкогептоновая, 4,4'-метилен- бис-3-гидрокси-2-ен-1 -карбоновая, 3-фенилпропионовая, триметилуксусная, третбутилуксусная, лаурилсерная, глюконовая, глутаминовая, гидроксинафтойная, салициловая, стеариновая, муконовая кислоты и т.п.; соли оснований, образованные при взаимодействии соединения в форме свободной кислоты с фармацевтически приемлемым неорганическим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат катиона металла или аммония, или с органическим основанием. Катионы фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, натрий, калий, литий, магний, кальций, железо, цинк, медь, марганец, алюминий; примеры органических оснований включают, но не ограничиваются ими, первичный, вторичный или третичный амин (например, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин), замещенный амин, в том числе природный замещенный амин (например, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, холин), циклический амин, дициклогексиламин, прокаин, этаноламин, 2-диэтиламиноэтанол, гидрабамин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурин, пиперазин, пиперидин, Ν-этилпипериди.
Соответствующие противоионы фармацевтически приемлемых солей можно исследовать и идентифицировать с использованием различных методов, включая перечисленные, но не ограничиваясь ими: ионнообменную хроматографию, ионную хроматографию, капиллярный электрофорез, индукционное связывание плазмы, атомно-абсорбционную спектроскопию, масс-спектрометрию или любую их комбинацию.
Соли восстанавливают с применением по меньшей мере одной из следующих методик: фильтрация, осаждение с осадителем с последующей фильтрацией, выпариванием растворителя или в случае водных растворов лиофилизацией. Следует понимать, что упоминание фармацевтически приемлемой соли включает формы аддитивной соли растворителем или их кристаллические формы, в частности сольваты или полиморфы. Сольваты содержат стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя и могут быть образованы в ходе процесса кристаллизации с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Гидраты образуются в случае, если растворителем является вода, а алкоголяты образуются в случае, когда растворителем является спирт. Сольваты соединений, описанных в настоящем патенте, могут быть легко получены или образованы в способах, описанных в настоящем изобретении. Кроме того, соединения, предусмотренные настоящим изобретением, могут существовать в несольватированной, а также в сольватированной формах. В целом, сольватированные формы рассматриваются как эквивалент несольватированных форм при описании соединений и способов, предусмотренных настоящим изобретением. Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут быть представлены в различных формах, включая перечисленные, но не ограничиваясь ими: бесструктурные формы, молотые формы и наночастицы. Кроме того, описанные в настоящем изобретении соединения включают кристаллические формы, также известные как полиморфы. Полиморфы включают кристаллы с различной структурой одинакового элементного состава соединения. Полиморфы, как правило, имеют различный характер рентгеновской дифракции, различные инфракрасные спектры, температуру плавления, различную плотность, твердость, кристаллическую форму, оптические и электрические свойства, стабильность и растворимость. Различные факторы, такие как растворитель для рекристаллизации, степень кристаллизации и температура хранения, могут обусловливать доминирование одной кристаллической формы.
Скрининг и определение характеристик фармацевтически приемлемых солей, полиморфов и/или сольватов можно осуществлять рядом методов, включая перечисленные, но не ограничиваясь ими: термический анализ, рентгено-дифракционный метод, спектроскопию, сорбцию пара и микроскопию. Термические методы анализа направлены на исследование термохимического разложения или термофизических процессов, включая, но не ограничиваясь, полиморфные переходы, и такие методы применяют для анализа связи между полиморфными формами, определения потери в массе, для нахождения температуры стеклования или исследования совместимости с наполнителем. Такие способы включают, без ограничения, дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК), модулирующую дифференциальную сканирующую калориметрию (МДСК), термогравиметрический анализ (ТГА), термогравиметрический и инфракрасный анализ (ТГ/ИК). Кристаллографические методы включают перечисленные, но не ограничиваются ими: монокристаллические и порошковые дифрактометры и синхротронные источники. Различные используемые спектроскопические методы включают перечисленные, но не ограничены ими: определение спектра Рамана (комбинационного рассеяния), FTI , UVIS и ЯМР (жидкого и твердого состояния). Различные методы микроскопии включают перечисленные, но не ограничены ими: микроскопию в поляризованном свете, сканирующую электронную микроскопию (СЭМ) с рентгеновским анализом методом энергетической дисперсии (EDX), сканирующую электронную микроскопию в режиме естественной среды с EDX (в атмосфере газа или водяного пара), ИК-микроскопию и микроскопию комбинационного рассеяния.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из группы, включающей в себя:
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
ил)бензоат
Figure imgf000034_0001
ил)метанон
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
W ил)(морфолино)метанон
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
ил)метанон
Figure imgf000043_0001
нафтиридин-3 -карбоксамид
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Π ил)бензамид
Figure imgf000046_0001
H ]пиридин-5-ил)бензонитрил
Figure imgf000047_0001
H (пиридин-2-ил)метанон
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
пирролидин-3 -ол
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Соединения и процессы по настоящему изобретению будут лучше поняты в совокупности со следующими схемами синтеза, которые демонстрируют способы, с помощью которых могут быть получены соединения по настоящему изобретению. Исходные продукты могут быть получены из коммерческих источников или получены с помощью общепринятых способов из уровня техники, известных среднему специалисту. Среднему специалисту будет также очевидно, что стадии выборочного введения защиты и снятия защиты, так же как порядок проведения указанных стадий, могут быть осуществлены в различной очередности, в зависимости от природы заместителей, для успешного завершения синтеза, представленного ниже. Сокращения, используемые в настоящем описании, включая приведенные в иллюстративных схемах и последующих примерах хорошо известны среднему специалисту. Некоторые из сокращений используют как следующие:
диметилсульфоксид - ДМСО
(±)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1 , -динафталин - BINAP
4-метилбензолсульфокислота - PTSA
4-диметиламинопиридин - DMAP
Л^-(3-диметиламинопропил)-Л/Г'-этилкарбодиимид гидрохлорид - EDC'HCl 1 -гидроксибензотриазол гидрат - HOBt
диизопропилэтиламин - DIPEA
ТУ-диметилформамид - ДМФА
тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) - Pd(PPh3)4
тетрагидрофуран - ТГФ
2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил - XPhos
метил-ти/?ети-бутиловый эфир - МТБЭ
дифенилфосфорил азид - DPPA
2-(триметилсилил)этоксиметил хлорид - SEMC1.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены согласно схеме 1.
Схема 1.
Figure imgf000056_0001
где X2, Хз каждый независимо представляет собой C(H)m, N, NH;
Xi каждый независимо представляет собой С, СН, N;
Li, L2 каждый независимо представляет собой химическую связь, -C(R6)2-,
-О-, -С(О)-, -ΝΗ-, -C(=NR19)-;
п представляет собой 0, 1 ;
к представляет собой 0, 1 ;
m представляет собой 1 , 2;
Ri, R3 каждый независимо представляет собой Н, Hal, циано, Ci-Сб алкил; R R4 каждый независимо выбран из группы, состоящей из:
Figure imgf000056_0002
замещенный одним или несколькими заместителями R14;
Х5, Х6, Х7 каждый независимо представляет собой С, СН, N;
L3, L4 каждый независимо представляет собой химическую связь, -С(О)-, -О-, -СН2-, -ΝΗ-, -C(0)-NR7-, -C(=NH)-;
р = 0, 1, 2, 3, 4; 5 представляет собой Н; Hal; циано; Ci-C6 алкил; Ci-C6 алкилокси; Ci-C6 алкилокси Ci-Сб алкил; NR^ ^; арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из Hal, Ci-Сб алкила, Ci-C6 алкилокси, NR15R16; 5-6 членный гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N и/или О, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из Hal, Ci-Сб алкила, Ci-C6 алкилокси, NR15R16;
R6 каждый независимо представляет собой Н, Hal, гидрокси, Ci-C6 алкилокси; R7 каждый независимо представляет собой Н, Ci-Сб алкил;
Re, R9 каждый независимо представляет собой Н, Ci-C6 алкил, -C(0)-NR2iR22, - CN, -C(O)-OR20; или
Rg и R9 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5- 6-членное гетероциклическое кольцо с 1 -2 гетероатомами, выбранными из азота и/или кислорода, где гетероциклическое кольцо, образованное Rg и R9, может быть незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, выбранными из оксо группы, Ci-C6 алкила;
Rio каждый независимо выбирают из группы, состоящей из Н, Hal, Ci-C6 алкила, гидрокси, циано, Ci-C6 алкилокси, Ci-C6 алкилокси Ci-C6 алкила, - R23R24; 5-6 членного гетероциклила с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, незамещенный или замещенный одним или несколькими Ci-C6 алкилами; 5-6 членного гетероарила с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, незамещенный или замещенный одним или несколькими Ci-C6 алкилами; -S(0)2-Ci-C6 алкил;
Rn, Ri2 каждый независимо представляет собой Н, гидрокси, Ci-C6 алкил, Ci-
Сб алкокси, Ci-Сб алкилокси Ci-C6 алкил;
R14 каждый независимо представляет собой Hal, -C(0)NRi7Ri8;
R15, Ri6, R21, R22, R23, R24 каждый независимо представляет собой Н, Ci-C6 алкил; 17, ig каждый независимо представляет собой Н, Ci-C6 алкил; арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из Hal, Ci-C6 алкила, Ci-C6 алкилокси; R19, R2o каждый независимо представляет собой Н, Ci-C6 алкил;
Y каждый независимо представляет собой Н, Hal, NH2, ОН, -В(ОН)2, - CON(Me)-OMe, -С(0)С1;
A, W представляет собой Н, Hal, CN, -С(0)ОН, -С(0)С1.
В случае, когда в исходных реагентах, промежуточных соединениях присутствуют группы ОН, NH, они могут быть защищены (2- (триметилсилил)этокси)метилацетальной, триалкилсилильной или алкил(диарил)силильной защитными группами.
Взаимодействие между соединением 1 и соединением В с образованием соединения 2 может быть осуществлено по реакциям: Сузуки между арилгалогенидом 1 и арилбороновой кислотой В в присутствии палладиевого катализатора и основания (А = Hal, Y = -В(ОН)2); Бухвальда-Хартвига между арилгалогенидом 1 и амином В в присутствии палладиевого катализатора и основания (А = Hal, Y = Н); между карбоновой кислотой 1 и амином В по методологии получения амидной связи с участием карбодиимида (А = СООН,
Y = Н); между хлорангидридом карбоновой кислоты 1 и амином В по методологии получения амидной связи в присутствии основания, такого как триалкиламин (А = С(0)С1, Y = Н). Синтез соединения 3 из соединения 2 и соединения С может быть осуществлён с помощью реакций: Сузуки между арилгалогенидом 2 и арилбороновой кислотой С в присутствии палладиевого катализатора и основания (W = Hal, Y = -В(ОН)2); Бухвальда-Хартвига между арилгалогенидом 2 и амином С в присутствии палладиевого катализатора и основания (W = Hal, Y = Н); между карбоновой кислотой 2 и амином С по методологии получения амидной связи с участием карбодиимида (W = СООН,
Y = Н); между хлорангидридом карбоновой кислоты 2 и амином С по методологии получения амидной связи в присутствии основания, такого как триалкиламин (W = С(0)С1, Y = Н); между карбонитрилом 2 и амином С по методологии получения амидинов с использованием магнийорганических реагентов (W = CN, Y = Н). Синтез соединения 5 из соединения 4 и соединения С может быть осуществлён с помощью реакций: Сузуки между арилгалогенидом 4 и арилбороновой кислотой С в присутствии палладиевого катализатора и основания (W = Hal, Y = -В(ОН)2); Бухвальда-Хартвига между арилгалогенидом 4 и амином С в присутствии палладиевого катализатора и основания (W = Hal, Y = Н); между карбоновой кислотой 4 и амином С по методологии получения амидной связи с участием карбодиимида (W = СООН,
Y = Н); между хлорангидридом карбоновой кислоты 4 и амином С по методологии получения амидной связи в присутствии основания, такого как триалкиламин (W = С(0)С1, Y = Н); между карбонитрилом 4 и амином С по методологии получения амидинов с использованием магнийорганических реагентов (W = CN, Y = Н); между соединением 4 и хлорангидридом С по реакции ацилирования (W =Н, Y = С(0)С1); между арилгалогенидом 4 и амидом Вайнреба С по реакции Гриньяра (W =Hal, Y = C(0)N(Me)-OMe). Взаимодействие между соединением 5 и соединением В с образованием соединения 3 может быть осуществлено по реакциям: Сузуки между арилгалогенидом 5 и арилбороновой кислотой В в присутствии палладиевого катализатора и основания (А = Hal, Y = -В(ОН)2); Бухвальда-Хартвига между арилгалогенидом 5 и амином В в присутствии палладиевого катализатора и основания (А = Hal, Y = Н); между карбоновой кислотой 5 и амином В по методологии получения амидной связи с участием карбодиимида (А = СООН,
Y = Н); между хлорангидридом карбоновой кислоты 5 и амином В по методологии получения амидной связи в присутствии основания, такого как триалкиламин (А = С(0)С1, Y = Н).
Соединение 2' является вариантом соединения 2, где W представляет собой галоген, n = 1, и может быть получено согласно схеме 2.
Схема 2.
Figure imgf000060_0001
где X1; X2, Хз, Ri, R2, R3, L k, Hal, Y имеют вышеуказанные значения.
Взаимодействие между соединением 6 и соединением В с образованием соединения 7 может быть осуществлено аналогичным образом в соответствии со способами, описанными выше и используемыми для получения соединения 2 из соединения 1 и соединения В. Соединение 2' может быть получено взаимодействием соединения 7 с галогенидом или оксигалогенидом фосфора, таким как РОС , РВг3.
Соединение 5' является вариантом соединения 5, где А представляет собой галоген, и может быть получено из соединения 8 согласно схеме 3. Схема 3.
Figure imgf000060_0002
где Х1; Х2, Хз, Ri, R3, R4, L2, n, k, Hal, Y имеют вышеуказанные значения.
Соединение 9 может быть получено взаимодействием 8 с дифенилфосфорилазидом в трет-бутшоя& при нагревании. Синтез соединения 10 из соединения 9 и соединения С может быть осуществлён с помощью реакций: Сузуки между арилгалогенидом 9 и арилбороновой кислотой С в присутствии палладиевого катализатора и основания (Y = - B(OH)2); Бухвальда-Хартвига между арилгалогенидом 9 и амином С в присутствии палладиевого катализатора и основания (Y = Н). Соединение 11 может быть получено при взаимодействии соединения 10 с сильной кислотой, такой как НС1 или трифторуксусная кислота. Соединение 5' может быть получено из соединения 11 по реакции диазотирования с нитритом натрия и последующей заменой диазониевой группы на галоген по реакции с соответствующим галогенидом металла, таким как йодид калия.
Соединение 3' является вариантом соединения 3, где L2 представляет собой -С(О)-, и соединение 2' может быть превращено в соединение 3' согласно схеме 4.
Схема 4.
Figure imgf000061_0001
где Х1; Х2, Хз, Ri, R-2, R3, R4, Li, n, k, Hal, Y имеют вышеуказанные значения.
Соединение 12 может быть получено из соединения 2' по реакции цианирования в присутствии цианида цинка и палладиевого катализатора. Соединение 12 может быть гидролизовано до соединения 13 при действии водно-спиртового раствора щёлочи при нагревании. Соединение 3' может быть получено в результате реакции между карбоновой кислотой 13 и амином С по методологии получения амидной связи с участием карбодиимида.
Соединение 3" является вариантом соединения 3, где L2 представляет собой -C(N=Ri9)-, и соединение 12 может быть превращено в соединение 3" согласно схеме 5.
Схема 5.
Figure imgf000062_0001
где X1; X2, Хз, Ri, R2, R3, R4, R19, L1; n, k, Y имеют вышеуказанные значения.
Образование амидина 3" может происходить в результате реакции нитрила 12 и амина С в присутствии магний органических реагентов.
Соединение 3"' является вариантом соединения 3, где Li представляет собой -С(О)-, и соединение 14 может быть превращено в соединение 3"' согласно схеме 6.
Схема 6.
Figure imgf000062_0002
где Xi, Х2, Хз, Ri, R2, R3, R4, L2, n, k, Y, Hal имеют вышеуказанные значения.
Соединение 15 может быть получено из соединения 14 аналогичным образом в соответствии со способами, описанными выше и используемыми для получения соединения 10 из соединения 9 и соединения С. Соединение 16 может быть синтезировано гидролизом соединения 15 водно-спиртовым раствором щёлочи. Реакция между соединением 16 и соединением В с образованием 3"' может быть осуществлена в присутствии карбодиимида и основания. Соединения по настоящему изобретению могут быть получены согласно схеме 7.
Схема 7.
Figure imgf000063_0001
где 2, R4, L1; Y, Hal имеют вышеуказанные значения.
Соединение 18 может быть получено при взаимодействии соединения 17 с малоновой кислотой при нагревании. Соединение 19 может быть получено по реакциям Сузуки между арилгалогенидом 18 и арилбороновой кислотой В в присутствии палладиевого катализатора и основания (Y = - В(ОН)2) или Бухвальда-Хартвига между арилгалогенидом 18 и амином В в присутствии палладиевого катализатора и основания (Y = Н). Соединение 20 может быть получено при взаимодействии с водоотнимающим галогенирующим агентом, таким как тионилхлорид. Соединение 21 может быть получено при взаимодействии соединения 20 с амином С.
Данный способ получения может дополнительно включать стадию превращения соединения 21 в соединение 22 в присутствии триалкиламина, Pd/C в атмос ере водорода.
Figure imgf000063_0002
21 22
где R2, R4, Li, Hal имеют вышеуказанные значения. Соединения по настоящему изобретению могут быть получены согласно схеме 8.
Схема 8.
Figure imgf000064_0001
где 1; R2, 3, R4, Li, L2, Y, Hal имеют вышеуказанные значения.
Взаимодействие соединения 23 с амином С может быть осуществлено в присутствии основания, такого как трет-бутияат калия или диизопропилэтиламина в ДМСО, с получением соединения 24. Соединение 24 может быть превращено в соединение 25 взаимодействием с соединением В в присутствии катализатора, такого как комплексное соединение палладия с фосфорорганическими лигандами. Соединение 26 может быть получено из соединения 25 в результате реакции восстановления водородом на Pd/C с последующей циклизацией под действием триалкилортоэфира муравьиной кислоты с кислым катализом. Взаимодействие замещенной нитробензойной кислоты 28 с соединением В может быть проведено в присутствии ненуклеофильного основания, такого как триалкиламин, и карбодиимида с получением соединения 29. Взаимодействие соединения 29 и амина С с получением соединения 25 осуществляют аналогичным образом в соответствии со способами, описанными выше и используемыми для получения соединения 24 из соединения 23 и соединения С. Превращение соединения 24 в соединение 27 может быть осуществлено аналогичным образом в соответствии со способами, описанными выше и используемыми для получения соединения 26 из соединения 25. Соединение 27 может быть превращено в соединение 26 аналогичным образом в соответствии со способами, используемыми для получения соединения 25 из соединения 24.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены согласно схеме 9.
Схема 9.
Figure imgf000065_0001
Соединение 30 может быть превращено в соединение 31 по реакции с окислителем, таким как ./и-хлорпербензойная кислота или перекись водорода с получением TV-оксида, последующим взаимодействием образовавшегося TV- оксида с галогенангидридом сульфокислоты, таким как бензолсульфохлорид или тозилхлорид, и последующей реакцией с амином, таким как этаноламин или изопропиламин.
В случае, когда в исходных реагентах, промежуточных соединениях присутствуют группы ОН, NH, они могут быть защищены (2- (триметилсилил)этокси)метилацетальной, триалкилсилильной или алкил(диарил)силильной защитными группами. Снятие защитной группы может быть осуществлено на финальных стадиях синтеза сильной кислотой, такой как НС1 или трифторуксусной кислотой.
В случае, когда в конечных структурах радикалы 2, R4 содержат эфирную группу -COOCi-Сбалкил, то данная эфирная группа может быть превращена в группу -СООН при взаимодействии с сильными основаниями, такими как гидроксид лития, натрия или калия, с последующей обработкой кислотой, такой как соляная или лимонная. Далее такая группа -СООН может быть превращена в функциональную группу -C(0)NH2 по реакции с хлоридом аммония в присутствии карбодииммида; или может быть превращена в функциональную группу -С(0)-МН-8(0)2-С1-Сбалкил по реакции с Ci- Сбалкил-8(0)2-Кг12. В случае, когда в конечных структурах радикалы 2, R4 содержат функциональную группу CN, она может быть гидролизована в функциональную группу -C(0)NH2. ΝΗ-группа в гетероциклическом фрагменте, например, в пиразоле, может быть превращена в N-Ci- Сбалкильную группу с помощью алкилирующих реагентов, таких как метил йодид, этил бромид, изопропил йодид, в присутствии основания, такого как гидрида натрия. Группа -OCi-Сбалкил может быть превращена в ОН-группу в результате реакции с А1С1з при нагревании. Азетидиновый цикл может быть раскрыт под действием галогенводородной кислоты, такой как соляная кислота, с образованием продукта присоединения галогеноводорода. Промежуточные соединения необязательно могут быть получены и выделены в виде солей кислот, например, гидрохлорид, трифторацетат и другие, или с основаниями, например, натриевая, калиевая, аммониевая триалкиламмониевая и другие соли.
Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования биологической активности циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19 у субъекта, заключающемуся в контактировании циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19 с соединением, описанным в настоящем документе.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. В еще одном варианте изобретения фармацевтическая композиция по данному изобретению предназначена для профилактики или лечения заболевания, или нарушения, опосредованного активацией циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19. В еще одном варианте изобретения фармацевтическая композиция по данному изобретению предназначена для профилактики или лечения заболевания, или нарушения, опосредованного активацией циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19, где заболевание, или нарушение, опосредованное активацией циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19, представляет собой онкологического или гематоонкологического заболевания. В еще одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция по данному изобретению предназначена для профилактики или лечения колоректального рака, меланомы, метастатической меланомы, рака молочной железы, трижды негативного рака молочной железы (ТНРМЖ), рака предстательной железы, метастатического рака яичника, метастатического рака желудка, лейкоза, острого миелоидного лейкоза, рака поджелудочной железы (РПЖЖ).
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит, например, от приблизительно 10% до приблизительно 100% активных ингредиентов, предпочтительно от приблизительно 20% до приблизительно 60% активных ингредиентов. Подразумевается, что содержание активного ингредиента или ингредиентов в индивидуальной дозе каждой лекарственной формы не обязательно составляет эффективное количество, поскольку необходимое эффективное количество может достигаться при введении нескольких стандартных лекарственных форм.
Типичную композицию получают посредством смешивания соединения по настоящему изобретению и носителя, разбавителя, или эксципиента. Подходящие носители, разбавители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области и включают такие вещества, как углеводы, воска, водорастворимые и/или набухающие полимеры, гидрофильные или гидрофобные вещества, желатин, масла, растворители, воду и подобное. Конкретный используемый носитель, разбавитель или эксципиент будет зависеть от средств и цели, для которой применяют соединение по настоящему изобретению. Растворители в общем случае выбирают на основании растворителей, признанных специалистами в данной области техники безопасными для введения млекопитающему. В общем случае безопасные растворители представляют собой нетоксичные водные растворители, такие как вода и другие нетоксичные растворители, которые растворимы в воде или смешиваются с водой. Подходящие водные растворители включают воду, этанол, пропиленгликоль, полиэтил енгликоли (например, PEG400, PEG300) и т.д. и их смеси. Композиции также могут включать один или более буферов, стабилизирующих агентов, поверхностно -активных веществ, увлажняющих агентов, смазывающих агентов, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов, антиокислителей, матирующих агентов, скользящих веществ, технологических добавок, красителей, подсластителей, отдушек, ароматизаторов и других известных добавок для получения хорошего внешнего вида лекарственного средства или чтобы способствовать изготовлению фармацевтического продукта (т.е. лекарственного средства).
Фармацевтические композиции также могут включать соли, сольваты и гидраты соединений по настоящему изобретению, или стабилизированную форму соединения (например, комплекс с производным циклодекстрина или другим известным агентом комплексообразования).
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, как правило, пригодны для перорального введения. Пероральный приём лекарственных средств— приём лекарства через рот (лат. per os, oris), путём проглатывания лекарства. Соединения по настоящему изобретению могут также вводиться буккально, лингвально или сублингвально, так что соединение поступает в кровоток непосредственно из полости рта.
Лекарственные формы, пригодные для перорального, буккального, лингвального или сублингвального введения, включают твердые, полутвердые и жидкие системы, такие как таблетки; гранулы; мягкие или твердые капсулы, содержащие мульти- или наночастицы, жидкости или порошки; пастилки (включая заполненные жидкостью); жевательные формы; гели; быстро растворимые лекарственные формы; пленки; суппозитории; спреи; и щечные/мукоадгезивные пластыри.
Жидкие лекарственные формы включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие лекарственные формы могут быть использованы как наполнители в мягких или жестких капсулах (например, из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы) и обычно содержат носитель, например, воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропил енгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло и один или более эмульгаторов и/или суспендирующих агентов. Жидкие лекарственные формы могут быть также изготовлены путем восстановления твердого вещества, например, из саше.
Соединения по настоящему изобретению могут также вводиться парентерально. Используемый в данном документе термин «парентеральное введение» фармацевтической композиции включает любой способ введения, для которого характерно физическое нарушение целостности ткани субъекта и введение фармацевтической композиции через нарушение в ткани, что обычно приводит к прямому попаданию в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Таким образом, парентеральное введение включает, помимо прочего, введение фармацевтической композиции путем инъекции композиции, посредством введения композиции через хирургический разрез, путем нанесения композиции с помощью проникающей в ткани нехирургической раны и т.п. В частности, предполагается, что парентеральное введение включает, помимо прочего, подкожную, внутрибрюшинную, внутримышечную, внутривенную, внутриартериальную, интратекальную, внутрижелуд очковую, интрауретральную, внутричерепную, внутрисуставную инъекцию или инфузии; и почечные диализные инфузионные методики. Внутриопухолевая доставка, например, внутриопухолевая инъекция, также может оказаться полезной. Также предусмотрена региональная перфузия.
Лекарственные формы фармацевтических композиций, подходящие для парентерального введения, обычно содержат активный ингредиент в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, например, стерильной водой или стерильным изотоническим раствором. Такие лекарственные формы могут быть изготовлены, упакованы или проданы в форме, подходящей для болюсного введения или для непрерывного введения. Инъекционные лекарственные формы могут быть изготовлены, упакованы или проданы в стандартной лекарственной форме, например, в ампулах, или в многодозовых контейнерах, содержащих консервант. Лекарственные формы для парентерального введения включают, помимо прочего, суспензии, растворы, эмульсии в масляных или водных основах, пасты и тому подобное.
Лекарственные формы могут быть выполнены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением включают отсроченное, замедленное, пульсирующее, контролируемое, нацеленное и программируемое высвобождение.
В одном варианте настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или нарушения, опосредованного активацией циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19, который включает в себя введение в терапевтически эффективном количестве соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по данному изобретению субъекту, нуждающемуся в таком лечении.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или нарушения, опосредованного активацией циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19, представляющего собой онкологическое или гематоонкологическое заболевание, который включает в себя введение соединения, описанного в настоящем документе, или фармацевтической композиции по данному изобретению субъекту, нуждающемуся в таком лечении, в терапевтически эффективном количестве.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения, описанному выше, где онкологическое или гематоонкологическое заболевание выбирают из группы, включающей колоректальныи рак, меланому, метастатическую меланому, рак молочной железы, трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ), рак предстательной железы, метастатический рак яичника, метастатический рак желудка, лейкоз, острый миелоидный лейкоз, рак поджелудочной железы (РПЖЖ).
Подразумевается, что соединения по данному изобретению могут использоваться в способах лечения, как описано выше, могут использоваться в лечении, как описано выше, и/или могут использоваться в производстве медикаментов для лечения, как описано выше.
Используемые в данном документе термины «совместное назначение», «совместно назначенный» и «в сочетании с», относящиеся к данным соединениям с одним или более другими терапевтическими агентами, как предполагается, означают, ссылаются или включают:
• одновременное введение такой комбинации соединения по данному изобретению и терапевтического агента пациенту, который нуждается в лечении, когда такие компоненты сформулированы вместе в одной лекарственной форме, из которой указанные компоненты высвобождаются практически одновременно,
• одновременное введение такой комбинации соединения по данному изобретению и терапевтического агента пациенту, который нуждается в лечении, когда такие компоненты сформулированы отдельно в разных лекарственных формах, введение которых происходит практически в одно и то же время указанному пациенту, после чего указанные компоненты высвобождаются практически одновременно,
• последовательное введение такой комбинации соединения по данному изобретению и терапевтического агента пациенту, который нуждается в лечении, когда такие компоненты сформулированы отдельно друг от друга в отдельных лекарственных формах, которые принимаются в последовательно по времени указанным пациентом со значимым временным интервалом между каждым введением, после чего указанные компоненты высвобождаются в разное время; а также • последовательное введение такой комбинации соединения по данному изобретению и терапевтического агента пациенту, который нуждается в лечении, когда такие компоненты сформулированы вместе в единый лекарственной форме, из которой высвобождение указанных компонентов происходит контролируемым образом, после чего они одновременно, последовательно или совместно высвобождаются в одно и то же время и/или разное время, где каждая часть может быть введена одним или разными путями.
Специалистам в данной области известно, что терапевтически эффективные дозировки могут меняться при применении препаратов в комбинированном лечении. Способы для экспериментального определения терапевтически эффективных дозировок препаратов и других агентов для применения в режимах комбинированного лечения описаны в литературе. Например, применение равномерного дозирования, т.е. введение более частых и меньших доз для минимизации токсичных побочных эффектов, описано в литературе. Комбинированное лечение, кроме того, включает периодическое лечение, которое начинается и останавливается в различное время в соответствии с планом лечения пациента. В комбинированной терапии, описанной в настоящем патенте, дозировки совместно вводимых соединений, несомненно, меняются в зависимости от типа применяемого вспомогательного лекарственного средства, специфики применяемого лекарственного средства, болезни или состояния, подвергаемого лечению, и т.д. Кроме того, соединения, описанные в настоящем изобретении, также можно применять в комбинации с процедурами, которые могут обеспечить аддитивную или синергичную пользу для пациента. Только в качестве примера ожидается, что пациенты получат терапевтическую и/или профилактическую пользу в способах, описанных в настоящем патенте, при которых фармацевтическая композиция соединения, описанного в настоящем изобретении, и/или комбинации с другими способами терапии объединяют с генетическим исследованием для определения того, является ли объект носителем мутантного гена, для которого известно, что он коррелирует с определенными болезнями или состояниями.
Соединения, являющиеся ингибиторами CDK8/19, могут использоваться в способах лечения, описанных выше, в виде монотерапии или в сочетании с хирургией, или лучевой терапией, или лекарственной терапией.
Такая лекарственная терапия может включать введение одного или более противораковых агентов. Примеры противораковых агентов включают, без ограничения, любой из следующих агентов: алкилирующие агенты, алкилированные сульфонаты, нитрозомочевины или триазены; антиметаболиты; гормональные средства или антагонисты гормонов; соединения платины; противоопухолевые антибиотики; ингибиторы топоизомеразы.
Примеры антиметаболитов включают, без ограничения, аналоги фолиевой кислоты (например, метотрексат, триметрексат, пеметрексед, пралатрексат, ралтитрексед, кальция левофолинат) или аналоги пиримидина (например, цитарабин, тегафур, фторурацил, капецитабин, флоксоуридин, азацитидин, эноцитабин, кармофур, гемцитабин, сапацитабин, элацитарабин, доксифлуридин), или аналоги пурина (например, меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин, флударабин, кладрибин, неларабин, азатиоприн, клофарабин), или аспарагиназу.
Примеры алкилирующих агентов включают, без ограничения, мехлороэтамин, циклофосфамид, хлорамбуцил, менфалан, бендамустин, гексаметилимеламине, тиотепа, бусулфан, кармустин, ломустин, ларомустин, семустин, стрептозоцин, дакарбазин, ифосфамид, импросульфан, митобронитол, митолактол, нимустин, ранимустин, темозоломид, треосульфан, карбохион, апазихион, фотемустин, алтретамин, глюфосфамид, пипоброман, трофосфамид, урамустин, эвофосфамид, VAL-083.
Примеры гормональных средств и антагонистов гормонов включают, без ограничения, преднизон, преднизолон, гидроксипрогестерона капроат, мегестрола ацетат, медроксипрогестерона ацетат, диэтилстильбестрол, эстрадиол, тамоксифен, пропионат тестостерона, флуоксиместерон, флутамид, лейпролид, абареликс, абиратерон, бикалутамид, бусерелин, калустерон, хлоротрианизен, дегареликс, дексаметазон, флуокортолон, фулвестрант, гозерелин, хистрелин, лейпрорелин, митотан, нафарелин, нандролон, нилутамид, октреотид, ралоксифен, тиреотропин-альфа, торемифен, трипторелин, диэтилстильбэстрол, аколбифен, даназол, деслорелин, эпитиостанол, ортеронел, энзалутамид, аминоглутетимид, анастрозол, эксеместан, фадрозол, летрозол, тестолактон, форместан.
Примеры соединений платины включают, без ограничения, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, эптаплатин, мириплатин гидрат, лобаплатин, недаплатин, пикоплатин, сатраплатин.
Примеры противоопухолевых антибиотиков включают, без ограничения, доксорубицин, даунорубицин, идарубицин, карубицин, валрубицин, зорубицин, акларубицин, пирарубицин, неморубицин, амрубицин, эпирубицин, блеомицин, дактиномицин, пликамицин, пепломицин, митомицин С, зиностатин, стрептозоцин.
Примеры ингибиторов топоизомеразы включают, без ограничения, иринотекан, топотекан, белотекан, тенипозид, этопозид, ворелоксин, амонафид.
Примеры противораковых агентов включают, без ограничения, любой из следующих агентов: препараты, действующие на микротрубочки, такие как таксаны (например, паклитаксел, доцетаксел, кабазитаксел, тезетаксел), алкалоиды барвинка (например, винорелбин, винбластин, винкристин, виндезин, винфлунин); ингибиторы сигналинга митогенактивируемой протеинкиназы (например, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY- 142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, вортманин или LY294002); ингибиторы mTO (например, сиролимус, темсиролимус, эверолимус, ридафоролимус); антитела (например, ритуксимаб, трастузумаб, алемтузумаб, бесилесомаб, цетуксимаб, деносумаб, ипилимумаб, бевацизумаб, пертузумаб, ниволумаб, офатумумаб, панитумумаб, тозитумомаб, катумаксомаб, элотузумаб, эпратузумаб, фарлетузумаб, могамулизумаб, нецитумумаб, нимотузумаб, обинутузумаб, окаратузумаб, ореговомаб, рамуцирумаб, рилотумумаб, силтуксимаб, тоцилизумаб, залутумумаб, занолимумаб, матузумаб, далотузумаб, онартузумаб, ракотумомаб, табалумаб, EDM- 525797); ингибиторы киназ (фосматаниб, энтосплетениб, эрлотиниб, иматиниб, лапатиниб, нилотиниб, пазопаниб, вемурафениб, гефитиниб, кризотиниб, дазатиниб, регорафениб, руксолитиниб, сорафениб, сунитиниб, вандетаниб, бозутиниб, акситиниб, афатиниб, алисертиб, дабрафениб, дакомитиниб, динациклиб, довитиниб, нинтеданиб, ленватиниб, линифаниб, линситиниб, маситиниб, мотесаниб, нератиниб, орантиниб, понатиниб, радотиниб, типифарниб, тивантиниб, тивозаниб, траметиниб, апатиниб, ибрутиниб, акалабрутиниб, кобиметиниб, федратиниб, бриваниб аланинат, цедираниб, кабозантиниб, икотиниб, ципатиниб, ригосертиб, пимасертиб, бупарлисиб, иделалисиб, мидостаурин, перифозин, XL-647); фотосенсибилизаторы (например, талапорфин, темопорфин, порфимер натрия); цитокины (например, алдеслейкин, интерферон альфа, интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2Ь, целмолейкин, тасонермин, рекомбинантный интерлейкин-2, опрелвекин, рекомбинантный интерферон бета- 1а); вакцины (например, пицибанил, сипулеуцел-Т, витеспен, эмепепимут-S, онкоВАКС, риндопепимут, троВАКС, MGN-1601 , MGN-1703); бисантрен, децитабин, митоксантрон, прокарбазин, трабектедин, амсакрин, бросталлицин, милтефозин, ромидепсин, плитидепсин, эрибулин, иксабепилон, фосбретабулин, денилейкин дифтитокс, ибритумомаб тиуксетан, преднимустин, трастузумаб эмтанзин, эстрамустин, гемтузумаб-озогамицин, афлиберцепт, опортузумаб монатокс, цинтредекин бесудокс, эдотреотид, инотузумаб-озогамицин, наптумомаб эстафенатокс, винтафолид, брентуксимаб ведотин, бортезомиб, иксазомиб, карфилзомиб, леналидомид, талидомид, помалидомид, золедроновая кислота, ибандроновая кислота, памидроновая кислота, алитретиноин, третиноин, перетиноин, бексаротен, тамибаротен, имихимод, лентинан, мифамуртид, ромуртид, пэгаспаргаза, пентостатин, эндостатин, сизофиран, висмодегиб, вориностат, энтиностат, панобиностат, целекоксиб, циленгитид, этанидазол, ганетеспиб, идроноксил, инипариб, лонидамин, ниморазол, прокодазол, тасхинимод, телотристат, белиностат, тимальфазин, тирапазамин, тоседостат, трабедерсен, убенимекс, валсподар, гендицин, реолизин, ретаспимицин, требананиб, вирулизин.
В одном варианте настоящее изобретение относится к применению соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по данному изобретению для лечения заболевания или нарушения, опосредованного активацией циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19, у субъекта, нуждающегося в таком лечении.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по данному изобретению у субъекта, нуждающегося в таком лечении, для лечения заболевания или нарушения, опосредованного активацией циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19, представляющего собой онкологическое или гематоонкологическое заболевание.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения, описанного выше, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по данному изобретению для лечения субъекта с колоректальным раком, меланомой, метастатической меланомой, раком молочной железы, трижды негативным раком молочной железы (ТНРМЖ), раком предстательной железы, метастатическим раком яичника, метастатическим раком желудка, лейкозом, острым миелоидным лейкозом, раком поджелудочной железы (РПЖЖ). В любом из указанных выше способов лечения, субъект может быть человеком.
Соединения по настоящему изобретению будут вводиться в количестве, эффективном для лечения состояния, о котором идет речь, т.е. в дозах и в течение периодов времени, необходимых для достижения желаемого результата. Терапевтически эффективное количество может изменяться в зависимости от таких факторов, как конкретное состояние, по поводу которого проводится лечение, возраста, пола и веса пациента, а также является ли введение данных соединений самостоятельным лечением или оно проводится в комбинации с одним или более дополнительных методов лечения.
Схемы приема лекарственных средств можно регулировать, чтобы обеспечить оптимальный желаемый ответ. Например, может быть введена одна доза, несколько разделенных доз могут быть введены в течение некоторого времени, или доза может быть пропорционально уменьшена или увеличена в зависимости от остроты терапевтической ситуации. Особенно полезным является изготовление пероральных композиций в стандартной лекарственной форме для простоты введения и однородности дозирования. Стандартная лекарственная форма при использовании в данном документе, относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве единичных доз для пациентов/субъектов, подлежащих лечению; каждая единица содержит заданное количество активного соединения, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем.
Кроме того, необходимо понимать, что для любого конкретного пациента, конкретные схемы введения должны быть скорректированы через некоторое время согласно индивидуальной потребности и на усмотрение медицинского работника, который осуществляет введение или контролирует введение композиций, и что диапазоны концентрации, приведенные в данном описании, приведены только в качестве примера и не предназначены для ограничения объема или практики заявленных композиций. Кроме того, режим дозирования с композициями по данному изобретению может быть основан на различных факторах, включая тип заболевания, возраст, вес, пол, состояния здоровья пациента, тяжесть состояния, путь введения и конкретное используемое соединение по настоящему изобретению. Таким образом, режим дозирования может широко варьироваться, но может определяться регулярно с помощью стандартных методов. Например, дозы могут быть скорректированы на основе фармакокинетических и фармакодинамических параметров, которые могут включать клинические эффекты, такие как токсические эффекты или лабораторные значения. Таким образом, настоящее изобретение охватывает индивидуальное повышение дозы, которое определяется квалифицированным специалистом. Определение необходимой дозы и режимы хорошо известны в соответствующей области техники и будут понятны специалисту в данной области после ознакомления с идеями, раскрытыми в данном документе.
Как правило, дозы, применяемые для лечения взрослого человека, обычно находятся в диапазоне 0,02-5000 мг в день или приблизительно от 1 - 1500 мг в день.
При улучшении состояния пациента вводится поддерживающая доза, если это необходимо. Впоследствии, дозировка или частота введения, или то и другое могут быть уменьшены, в зависимости от симптомов, до уровня, при котором поддерживается облегченное состояние болезни, нарушения или состояния. Пациентам может, однако, потребоваться периодическое лечение в течение долгого времени при любом рецидиве симптомов.
Вышеизложенный спектр является только предположительным, поскольку количество переменных в отношении индивидуального режима лечения велико, и значительные отклонения от этих рекомендованных значений являются весьма обычными. Эти дозировки могут быть изменены в зависимости от множества переменных, не ограниченных активностью применяемого соединения, болезни или состояния, подвергаемого лечению, способа введения, потребности индивидуального субъекта, тяжести болезни или состояния, подвергаемого лечению, и мнения лечащего врача.
Для наилучшего понимания изобретения приводятся следующие примеры. Эти примеры приведены только в иллюстративных целях и не должны толковаться как ограничивающие сферу применения изобретения в любой форме.
Все публикации, патенты и патентные заявки, указанные в этой спецификации включены в данный документ путем отсылки. Хотя вышеупомянутое изобретение было довольно подробно описано путем иллюстрации и примера в целях исключения двусмысленного толкования, специалистам в данной области на основе идей, раскрытых в данном изобретении, будет вполне понятно, что могут быть внесены определенные изменения и модификации без отклонения от сущности и объема прилагаемых вариантов осуществления изобретения.
Примеры
Пример 1. Способ получения соединения BCD-CDK8-l-6e.
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000080_0002
Стадия 1. К раствору 4-бром-2-фторнитробензола (1.50 г, 6.82 ммоль) и метил-4-аминобензоата (891 мг, 6.50 ммоль) в 100 мл ДМСО добавили трет- бутилат калия (1.15 г, 10.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 6 ч, затем вылили в 500 мл воды. Суспензию отфильтровали, осадок промыли водой, растворили в этилацетате, промыли 0.1М раствором НС1. Растворитель отогнали в вакууме. Продукт 1-1-3 выделили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента гексан-этилацетат (8:2) в виде оранжевого порошка. Выход 1.33 г (55%).
Стадия 2. получение соединения 1-1-2.
К раствору т/?ет-бутил-3-(фенилкарбамоил)азетидин-1-карбоксилата (500 мг, 1.81 ммоль) (получен по методике, описанной в WO 2000/071518) в 5 мл дихлорметана добавили трифторуксусную кислоту (0.70 мл, 7.5 ммоль). Смесь перемешивали 12 ч, после чего растворитель отогнали в вакууме. Остаток сушили в вакууме ротационного испарителя при 45°С и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Стадия 3. Смесь соединений 1-1-3 (776 мг, 2.22 ммоль), 1-1-2 (1.28 г, 4.42 ммоль), Cs2C03 (2.52 г, 7.73 ммоль), BINAP (138 мг, 0.222 ммоль) и ацетата палладия(П) (25 мг, 0.111 ммоль) в 15 мл 1,4-диоксана перемешивали под инертной атмосферой в течение 15 ч при 80°С. В реакционную смесь добавили этилацетат, промыли 0.1М раствором НС1, насыщенными растворами NaHCC и NaCl. Органическую фазу сконцентрировали в вакууме. Продукт 1-1-1 выделили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента дихлорметан-этилацетат-метанол (100:5: 1). Выход 664 мг (67%).
Стадия 4. Через смесь соединения 1-1-1 (200 мг, 0.44 ммоль), триметилортоформиата (5 мл, 46 ммоль), моногидрата и-толуолсулфокислоты (20 мг, 0.1 ммоль) и 10%-мас. Pd/C (40 мг) в 30 мл метанола пропускали водород при атмосферном давлении и 25°С в течение 4 ч. Затем суспензию отфильтровали через целит, фильтрат концентрировали в вакууме. Продукт выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента гексан-этилацетат (1 : 1). Продукт реакции BCD- CDK8-l-6e был получен в виде бесцветного порошка. Выход 159 мг (85%).
П имер 2. Способ получения BCD-CDK8-l-6a.
Figure imgf000081_0001
К раствору BCD-CDK8-l-6e (270 мг, 0.63 ммоль) в 20 мл метанола добавили раствор LiOH*H20 (40 мг, 0.95 ммоль) в 10 мл воды. Раствор перемешивали при 100°С 2 ч. Метанол отогнали в вакууме, промыли водный раствор этилацетатом, водную фазу довели до нейтральной среды 0.1М раствором НС1. Суспензию отфильтровали. Продукт BCD-CDK8-l-6a получили в виде бесцветного порошка. Выход 164 мг (62%).
Пример 3. Способ получения BCD-CDK8-1-1.
Figure imgf000082_0001
BCD-CDK8-1-6a BCD-CDK8-1-1
К суспензии BCD-CDK8-l-6a (70 мг, 0.17 ммоль), метансульфонамида (17 мг, 0.18 ммоль) и DMAP (27 мг, 0.22 ммоль) в 15 мл дихлорметана добавили EDOHC1 (42 мг, 0.22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 16 ч. Растворитель удалили в вакууме. Продукт выделили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента дихлорметан-метанол-муравьиная кислота (9: 1 :0.1) в виде бесцветного порошка. Выход 55 мг (66%). Соединение было дополнительно очищено с помощью препаративной хроматографии.
Приме 4. Способ получения соединения BCD-CDK8-1-6.
Figure imgf000082_0002
BCD-CDK8-1-6a BCD-CDK8-1-6
К раствору BCD-CDK8-l-6a (71 мг, 0.17 ммоль), HOBt (37 мг, 0.24 ммоль), NH4C1 (28 мг, 0.53 ммоль), DIPEA (45 мкл, 0.26 ммоль) в 5 мл ДМФА добавили EDC'HCl (71 мг, 0.17 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре 48 ч. Реакционную смесь сконцентрировали в вакууме. Продукт выделили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента дихлорметан-метанол (95:5 -> 92:8) в виде бесцветного порошка. Выход 60 мг (85%). Соединение было дополнительно очищено с помощью препаративной хроматографии.
Пример 5. Способ получения соединения BCD-CDK8-1-2.
Figure imgf000083_0001
BCD-CDK8-1-2
Стадия 1. К раствору 4-нитро-З-фторбензойной кислоты (1.00 г, 5.40 ммоль), гидрохлорида азетидина (556 мг, 5.94 ммоль), HOBt (1.16 г, 7.56 ммоль) и DIPEA (3.30 мл, 18.9 ммоль) в 50 мл дихлорметана добавили EDOHC1 (1.45 г, 7.56 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 12 ч, промыли 1М раствором НС1, насыщенными растворами NaHCC и NaCl. Органическую фазу сконцентрировали в вакууме, получили 1-2-4 в виде бесцветного порошка. Выход 1.0 г (82%).
Стадия 2. Соединение 1-2-3 было получено аналогично соединению 1- 1-3 (пример 1 , стадия 1), используя соединение 1-2-4 вместо 4-бром-2- фторнитробензола.
Стадия 3. Соединение 1-2-2 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-l-6e (пример 1 , стадия 4), используя соединение 1-2-3 вместо соединения 1-1-1.
Стадия 4. Соединение 1-2-1 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-l-6a (пример 2), используя соединение 1-2-2 вместо соединения BCD-CDK8-l-6e
Стадия 5. Получение соединения BCD-CDK8-1-2. Соединение BCD-CDK8-1-2 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-1-1 (пример 3), используя 1-2-1 вместо соединения BCD-CDK8- 1-6а.
П имер 6. Способ получения соединения BCD-CDK8-1-3.
Figure imgf000084_0001
Стадия 1. 4-Бромнитробензол (6.50 г, 32.2 ммоль), 4-(4,4,5,5- тетраметил- 1 ,3 ,2- диоксоборолан-2-ил)- 1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)- 1/7-пиразол (11.5 г, 35.4 ммоль) (получен по методике, описанной в WO 2011/130146), Na2C03 (6.82 г, 64.3 ммоль) и Pd(PPh3)4 (743 мг, 0.64 ммоль) в смеси 100 мл ТГФ и 50 мл воды перемешивали при 70°С под инертной атмосферой в течение 10 ч. ТГФ отогнали в вакууме, добавили этилацетат. Слои разделили, органический слой промыли насыщенными растворами Na2CC>3 и NaCl, после чего сконцентрировали в вакууме. Соединение 1-3-5 выделили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента гексан-этилацетат (8:2) в виде бесцветного порошка. Выход 7.82 г (76%). Стадия 2. Смесь 1-3-5 (6.32 г, 19.8 ммоль) и 10%-мас. Pd/C (800 мг) в 100 мл метанола перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода под давлением 5 атм. Через 5 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, сконцентрировали в вакууме. Продукт 1-3-4 использовали без дополнительной очистки. Выход 5.33 г (93%).
Стадия 3. Соединение 1-3-3 было получено аналогично соединению 1- 2-4 (пример 5, стадия 1), используя пиперидин вместо гидрохлорида азетидина.
Стадия 4. Раствор 1-3-3 (650 мг, 2.58 ммоль), 1-3-4 (746 мг, 2.58 ммоль) и DIPEA (0.675 мл, 3.87 ммоль) в 20 мл ДМСО грели при 90°С в течение 30 ч. Реакционную смесь вылили в 100 мл воды. Суспензию отфильтровали, осадок промыли водой, растворили в этилацетате, промыли 0.1М раствором НС1. Органическую фазу сконцентрировали в вакууме. Продукт 1-3-2 выделили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента гексан-этилацетат (2: 1) в виде оранжевого порошка. Выход 712 мг (53%).
Стадия 5. Соединение 1-3-1 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-l-6e (пример 1 , стадия 4), используя соединения 1-3-2 вместо соединения 1-1-1.
Стадия 6. получение соединения BCD-CDK8-1-3.
Раствор 1-3-1 (338 мг, 0.676 ммоль) и тетрабутиламмоний фторида (3.38 мл, 3.38 ммоль, 1М раствор в ТГФ) в 10 мл ТГФ перемешивали при 70° С 14 ч. Реакционную смесь сконцентрировали в вакууме, остаток растворили в этилацетате, промыли водой и сконцентрировали. Продукт выделили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента дихлорметан-этилацетат-метанол (20:5: 1) в виде бесцветного порошка. Выход 132 мг (56%).
Пример 7. Способ получения соединения BCD-CDK8-1-16.
Figure imgf000086_0001
BCD-CDK8-1-3 BCD-CDK8-1-16
К раствору BCD-CDK8-1-3 (85 мг, 0.228 ммоль) в 4 мл ДМФА добавили гидрид натрия (10 мг, 0.251 ммоль) при -20°С. Смесь довели до комнатной температуры. Через 15 мин при -20°С добавили метил йодид (17 мкл, 0.251 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 6 ч, затем сконцентрировали в вакууме. Продукт выделили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента дихлорметан-метанол (96:4) в виде бесцветного порошка. Выход 52 мг (61%).
П имер 8. Способ получения соединения BCD-CDK8-1-4.
Figure imgf000086_0002
Стадия 1. Соединение 1-4-3 было получено аналогично соединению 1- 3-2 (пример 6, стадия 4), используя 4-бром-2-фторнитробензол вместо соединения 1-3-3.
Стадия 2. Соединение 1-4-5 было получено аналогично соединению 1- 2-4 (пример 5, стадия 1), используя 1-(ти/?ети-бутоксикарбонил)азетидин-3- карбоновую кислоту вместо 4-нитро-З-фторбензойной кислоты и морфолин вместо гидрохлорида азетидина.
Стадия 3. Соединение 1-4-4 было получено аналогично соединению 1- 1-2 (пример 1 , стадия 2), используя соединение 1-4-5 вместо трет-бутил-З- (фенилкарбамоил)азетидин- 1 -карбоксилата.
Стадия 4. Соединение 1-4-2 было получено аналогично соединению 1- 1-1 (пример 1, стадия 3), используя соединение 1-4-3 вместо 1-1-3 и 1-4-4 вместо 1-1-2.
Стадия 5. Соединение 1-4-1 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-l-6e (пример 1 , стадия 4), используя соединение 1-4-2 вместо соединения 1-1-1.
Стадия 6. Соединение BCD-CDK8-1-4 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-1-3 (пример 6, стадия 6), используя соединение 1-4- 1 вместо соединения 1-3-1.
Приме 9. Способ получения соединения BCD-CDK8-1-17.
Figure imgf000087_0001
Соединение BCD-CDK8-1-17 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-1-16 (пример 7), используя соединение BCD-CDK8-1-4 вместо соединения BCD-CDK8-1-3.
Пример 10. Способ получения соединения BCD-CDK8-1-5.
Figure imgf000088_0001
Стадия 1. Соединение 1-5-2 было получено аналогично 1-3-2 (пример 6, стадия 4), используя 1-2-4 вместо 1-3-3.
Стадия 2. Соединение 1-5-1 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-l-6e (пример 1 , стадия 4), используя соединение 1-5-2 вместо соединения 1-1-1.
Стадия 3. Соединение BCD-CDK8-1-5 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-1-3 (пример 6, стадия 6), используя соединение 1-5- 1 вместо соединения 1-3-1.
Пример 11. Способ пол чения соединения BCD-CDK8-1-18.
Figure imgf000088_0002
BCD-CDK8-1-5 BCD-CDK8-1 -18
Соединение BCD-CDK8-1-18 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-1-16 (пример 7), используя соединение BCD-CDK8-1-5 вместо соединения BCD-CDK8-1-3.
Пример 12. Способ получения соединения BCD-CDK8-1-9.
Figure imgf000089_0001
Стадия 1. Соединение 1-9-2 было получено аналогично 1-3-2 (пример 6, стадия 4), используя 4-бром-2-фторнитробензол вместо 1-3-3 и ЛуУ-диметил- и-фенилендиамин вместо 1-3-4.
Стадия 2. Соединение 1-9-1 было получено аналогично 1-1-1 (пример 1, стадия 3), используя 1-9-2 вместо 1-1-3 и 1-4-4 вместо 1-1-2.
Стадия 3. Соединение BCD-CDK8-1-9 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-l-6e (пример 1, стадия 4), используя соединение 1-9- 1 вместо соединения 1-1-1.
Пример 13. Способ получения соединения BCD-CDK8-1-10.
Figure imgf000089_0002
Стадия 1. Соединение 1-10-1 было получено аналогично 1-3-2 (пример 6, стадия 4), используя 1-2-4 вместо 1-3-3 и ^, У-диметил-и-фенилендиамин вместо 1-3-4. Стадия 2. Соединение BCD-CDK8-1-10 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-l-6e (пример 1, стадия 4), используя соединение 1- 10-1 вместо соединения 1-1-1.
Приме 14. Способ получения соединения BCD-CDK8-1-11.
Figure imgf000090_0001
Стадия 1. Соединение 1-11-2 было получено аналогично 1-2-4 (пример
5, стадия 1), используя 3-метоксиазетидин вместо гидрохлорида азетидина.
Стадия 2. Соединение 1-11-1 было получено аналогично 1-3-2 (пример
6, стадия 4), используя 1-11-2 вместо 1-3-3 и 4-метоксианилин вместо 1-3-4.
Стадия 3. Соединение BCD-CDK8-1-11 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-l-6e (пример 1, стадия 4), используя соединение 1- 11-1 вместо соединения 1-1-1.
Пример 15. Способ получения соединения BCD-CDK8-1-12.
Figure imgf000091_0001
Стадия 1. Соединение 1-12-2 было получено аналогично 1-3-2 (пример 6, стадия 4), используя 4-бром-2-фторнитробензол вместо 1-3-3 и 4- метоксианилин вместо 1-3-4.
Стадия 2. Соединение 1-12-1 было получено аналогично 1-1-1 (пример 1 , стадия 3), используя 1-12-2 вместо 1-1-3 и 1-4-4 вместо 1-1-2.
Стадия 3. Соединение BCD-CDK8-1-12 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-l-6e (пример 1, стадия 4), используя соединение 1- 12-1 вместо соединения 1-1-1.
Пример 16. Способ получения соединения BCD-CDK8-l-7e.
Figure imgf000091_0002
Стадия 1. Соединение 1-7-2 было получено аналогично соединению 1- 1-3 (пример 1 , стадия 1), используя 4-бром-2,6-дифторнитробензол вместо 4- бром-2-фторнитробензола. Стадия 2. Соединение 1-7-1 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-l-6e (пример 1 , стадия 4), используя соединение 1-7-2 вместо соединения 1-1-1.
Стадия 3. Соединение BCD-CDK8-l-7e было получено аналогично 1-1- 1 (пример 1, стадия 3), используя 1-7-1 вместо 1-1-3.
Пример 17. Способ получения соединения BCD-CDK8-l-7a.
Figure imgf000092_0001
Соединение BCD-CDK8-l-7a было получено аналогично соединению BCD-CDK8-l-6a (пример 2), используя соединение BCD-CDK8-l-7e вместо соединения BCD-CDK8-l-6e.
Пример 18. Способ получения соединения BCD-CDK8-1-7.
Figure imgf000092_0002
Соединение BCD-CDK8-1-7 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-1-6 (пример 4), используя BCD-CDK8-l-7a вместо BCD-CDK8- 1-6а.
Пример 19. Способ получения соединения BCD-CDK8-1-8.
Figure imgf000093_0001
Стадия 1. Соединение 1-8-3 было получено аналогично 1-3-2 (пример 6, стадия 4), используя 4-бром-2,6-дифторнитробензол вместо 1-3-3.
Стадия 2. Соединение 1-8-2 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-l-6e (пример 1 , стадия 4), используя соединение 1-8-3 вместо соединения 1-1-1.
Стадия 3. Соединение 1-8-1 было получено аналогично 1-1-1 (пример 1, стадия 3), используя 1-8-2 вместо 1-1-3 и 1-4-4 вместо 1-1-2.
Стадия 4. Соединение BCD-CDK8-1-8 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-1-3 (пример 6, стадия 6), используя соединение 1-8- 1 вместо соединения 1-3-1.
Пример 20. Способ пол чения соединения BCD-CDK8-1-19.
Figure imgf000093_0002
Соединение BCD-CDK8-1-19 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-1-16 (пример 7), используя соединение BCD-CDK8-1-8 вместо соединения BCD-CDK8-1-3.
Пример 21. Способ пол чения соединения BCD-CDK8-1-13.
Figure imgf000094_0001
Стадия 1. Соединение 1-13-2 было получено аналогично 1-3-2 (пример 6, стадия 4), используя 4-бром-2,6-дифторнитробензол вместо 1-3-3 и Ν,Ν- диметил-и-фенилендиамин вместо 1-3-4.
Стадия 2. Соединение 1-13-1 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-l-6e (пример 1 , стадия 4), используя соединение 1-13-2 вместо соединения 1-1-1.
Стадия 3. Соединение BCD-CDK8-1-13 было получено аналогично 1-1- 1 (пример 1, стадия 3), используя 1-13-1 вместо 1-1-3 и 1-4-4 вместо 1-1-2.
Пример 22. Способ получения соединения BCD-CDK8-1-14.
Figure imgf000095_0001
Стадия 1. Соединение 1-14-3 было получено аналогично 1-3-2 (пример 6, стадия 4), используя 2,3,4-трифторнитробензол вместо 1-3-3.
Стадия 2. Раствор 1-14-3 (735 мг, 1.65 ммоль), 1-4-4 (1.03 г, 1.81 ммоль) и DIPEA (1.01 мл, 5.77 ммоль) в 30 мл ДМСО грели при 110°С в течение 5 ч. Реакционную смесь вылили в 100 мл воды. Суспензию отфильтровали, осадок промыли водой, растворили в этилацетате, промыли 0.1М раствором НС1. Органическую фазу сконцентрировали в вакууме. Продукт выделили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента гексан-этилацетат (1 : 1) в виде оранжевого порошка. Выход 794 мг (81%).
Стадия 3. Соединение 1-14-1 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-l-6e (пример 1 , стадия 4), используя соединение 1-14-2 вместо соединения 1-1-1.
Стадия 4. Соединение BCD-CDK8-1-14 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-1-3 (пример 6, стадия 6), используя соединение 1-14- 1 вместо соединения 1-3-1.
Пример 23. Способ получения соединения BCD-CDK8-1-20.
Figure imgf000096_0001
BCD-CDK8-1 -14 BCD-CDK8-1 -20
Соединение BCD-CDK8-1-20 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-1-16 (пример 7), используя соединение BCD-CDK8-1-14 вместо соединения BCD-CDK8-1-3.
Пример 24. Способ получения соединения BCD-CDK8-l-15e.
Figure imgf000096_0002
Стадия 1. Соединение 1-15-2 было получено аналогично 1-2-4 (пример 5, стадия 1), используя 4-нитро-2,3-дифторбензойную кислоту вместо 4-нитро- 3 -фтор бензойной кислоты.
Стадия 2. Соединение 1-15-1 было получено аналогично соединению 1- 1-3 (пример 1, стадия 1), используя 1-15-2 вместо 4-бром-2-фторнитробензола.
Стадия 3. Соединение BCD-CDK8-l-15e было получено аналогично соединению BCD-CDK8-l-6e (пример 1, стадия 4), используя соединение 1- 15-1 вместо соединения 1-1-1.
Пример 25. Способ получения соединения BCD-CDK8-l-15a.
Figure imgf000097_0001
Соединение BCD-CDK8-l-15a было получено аналогично соединению BCD-CDK8-l-6a (пример 2), используя соединение BCD-CDK8-l-15e вместо соединения BCD-CDK8-l-6e.
Приме 26. Способ получения соединения BCD-CDK8-1-15.
Figure imgf000097_0002
Соединение BCD-CDK8-1-15 было получено аналогично соединению
BCD-CDK8-1-6 (пример 4), используя BCD-CDK8-l-15a вместо BCD- CDK8-l-6a
Пример 27. Способ пол чения соединения BCD-CDK8-l-21a.
Figure imgf000097_0003
К раствору соединения BCD-CDK8-l-7a (100 мг, 0.23 ммоль) в 10 мл 1 ,4-диоксана добавили 5 мл 4М раствора НС1 в 1 ,4-диоксане. Смесь перемешивали при комнатной температуре 12 часов, затем сконцентрировали в вакууме. Продукт реакции в виде белого порошка выделили с помощью хроматографии на колонке с силикагелем с использованием смеси дихлорметан-метанол 94:6 в качестве элюента. Выход 90 мг (83%).
Приме 28. Способ получения соединения BCD-CDK8-1-21.
Figure imgf000098_0001
BCD-CDK8-1 -21a BCD-CDK8-1-21
Соединение BCD-CDK8-1-21 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-1-6 (пример 4), используя BCD-CDK8-l-21a вместо BCD-CDK8- 1-6а.
Пример 29. Способ получения соединения BCD-CDK8-5-2.
Figure imgf000098_0002
Стадия 1. К раствору 6-йод-4-гидроксихинолина (2.00 г, 7.38 ммоль) в 25 мл ДМФА при охлаждении ледяной баней добавили РВг3 (0.909 мл, 9.59 ммоль). После чего довели реакционную смесь до комнатной температуры и перемешивали 3 ч. Затем добавили 300 мл воды, экстрагировали этилацетатом (3 x 150 мл). Органические слои отделили, промыли насыщенными растворами Na2CC>3 и NaCl, сушили Na2S04. Продукт реакции 5-2-4 получили в виде белого порошка после концентрирования раствора в вакууме. Выход 2.38 г (97%).
Стадия 2. 5-2-4 (700 мг, 2.10 ммоль), гидрохлорид 4- (диметиламино)фенилбороновой кислоты (464 мг, 2.31 ммоль) и Cs2C03 (2.39 г, 7.34 ммоль) растворили в 10 мл 1,4-диоксана и 5 мл воды. В инертной атмосфере к смеси добавили Pd(PPh3)4 (121 мг, 0.105 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 6 ч. Далее добавили 250 мл воды, экстрагировали этилацетатом (3 x 150 мл). Органические слои отделили, промыли насыщенным раствором NaCl, сушили Na2S04. Продукт 5-2-3 выделили при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюент гексан-этилацетат (9: 1) в виде жёлтого порошка. Выход 514 мг (75%).
Стадия 3. К суспензии 5-2-3 (510 мг, 1.56 ммоль) и Zn(CN)2 (220 мг, 1.87 ммоль) в 5 мл ДМФА добавили Pd(PPh3)4 (90 мг, 0.078 ммоль) в инертной атмосфере при комнатной температуре. Далее перемешивали полученную смесь при 100°С в течение 1 ч. Влили в воду, отфильтровали выпавшие кристаллы, промыли водой, получив продукт 5-2-2 в виде жёлтого порошка. Выход 236 мг (94%).
Стадия 4. К 5-2-2 (430 мг, 1.57 ммоль), растворенному в 10 мл этанола, прилили раствор КОН (264 мг, 4.71 ммоль) в 5 мл воды. Реакционную смесь кипятили в течении 60 ч. Затем добавили 1М раствор НС1 до рН 4. Отфильтровали выпавший коричневый осадок соединения 5-2-1. Выход 413 мг (90%).
Стадия 5. 5-2-1 (150 мг, 0.513 ммоль), гидрохлорид (-К)-З- гидроксипирролидина (70 мг, 5.64 ммоль), HOBt (110 мг, 0.718 ммоль) и DIPEA (0.357 мл, 2.05 ммоль) растворили в 3 мл ДМФА. К смеси при охлаждении ледяной баней порциями добавили EDC HC1 (138 мг, 0.564 ммоль) и перемешивали 16 ч при комнатной температуре. Добавили 100 мл воды, продукт экстрагировали этилацетатом (3 x70 мл). Органические слои отделили, промыли насыщенным раствором NaCl, сушили Na2S04. Продукт BCD-CDK8-5-2 выделили при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюент дихлорметан-метанол (97:3) в виде светло-коричневого порошка. Выход 89 мг (48%).
Пример 30. Способ получения соединения BCD-CDK8-5-2L
Figure imgf000100_0001
Стадия 1. К этилмагнийбромиду (0.914 мл, 2.93 ммоль) добавили раствор ( ?)-3-(т/?ет-бутилдиметилсилилокси)пирролидина (766 мг, 3.22 ммоль) (получен по методике, описанной в WO 2003/045315) в 3 мл сухого ТГФ в инертной атмосфере при охлаждении ледяной баней. Смесь выдержали в течение 1 ч при 30°С. Полученный раствор добавили при перемешивании к раствору 5-2-2 (200 мг, 0.732 ммоль) в 5 мл сухого ТГФ и выдержали в течение 1 ч при 30 °С. Реакцию обработали 50 мл насыщенного раствора NH4C1 и экстрагировали этилацетатом (3 x30 мл). Органические слои отделили, промыли насыщенным раствором NaCl, сушили Na2S04. Продукт 5-2i-l выделили при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюент дихлорметан-метанол (97:3) в виде вязкой светло-жёлтой жидкости. Выход 330 мг (95%).
Стадия 2. 5-2i-l (330 мг, 0.694 ммоль) растворили в 5 мл дихлорметана и при охлаждении ледяной баней добавили 3 мл 4М раствора НС1 в 1 ,4- диоксане, выдержали 16 ч при комнатной температуре. По окончании реакции добавили при перемешивании 0.25 мл 7М раствора NH3 в метаноле, затем отогнали растворители. Продукт BCD-CDK8-5-2i выделили при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюент дихлорметан-ИНз в метаноле (7М) (15: 1) в виде жёлтого порошка. Выход 236 мг (94%).
Пример 31. Способ получения соединения BCD-CDK8-5-3.
Figure imgf000101_0001
Стадия 1. Соединение 5-3-3 было получено аналогично соединению 5- 2-3 (пример 29, стадия 2), используя 4-морфолинфенилбороновую кислоту вместо гидрохлорида 4-(диметиламино)фенилбороновой кислоты.
Стадия 2. Соединение 5-3-2 было получено аналогично соединению 5- 2-2 (пример 29, стадия 3), используя соединение 5-3-3 вместо соединения 5-2- 3.
Стадия 3. Соединение 5-3-1 было получено аналогично соединению 5- 2-1 (пример 29, стадия 4), используя соединение 5-3-2 вместо соединения 5-2- 2.
Стадия 4. Соединение BCD-CDK8-5-3 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-5-2 (пример 29, стадия 5), используя соединение 5-3- 1 вместо соединения 5-2-1 и морфолин вместо гидрохлорида С^)-3- гидроксипирролидина.
П имер 32. Способ получения соединения BCD-CDK8-5-3i.
Figure imgf000101_0002
Соединение BCD-CDK8-5-3i было получено аналогично соединению 5- 2i-l (пример 30, стадия 1), используя соединение 5-3-2 вместо соединения 5- 2-2 и морфолин вместо ( ?)-3-(т/?ет-бутилдиметилсилилокси)пирролидина.
Пример 33. Способ получения соединения BCD-CDK8-5-4.
Figure imgf000102_0001
Стадия 1. К 4-(4-бромфенил)-1Я-пиразол (3.00 г, 0.01 моль) в 10 мл ДМФА при перемешивании и охлаждении ледяной баней добавили порциями NaH (834 мг, 0.021 моль). Довели реакционную смесь до комнатной температуры и выдержали 15 мин. Далее добавили 2- (триметилсилил)этоксиметил хлорид (3.36 г, 0.02 моль). Через 1 ч вылили в 300 мл воды, экстрагировали этилацетатом (3 x 100 мл). Органические слои отделили, промыли насыщенным раствором NaCl, сушили Na2S04. Продукт реакции 5-4-5 получили в виде светло-жёлтого порошка после концентрирования раствора в вакууме. Выход 3.42 г (88%).
Стадия 2. К суспензии 5-4-5 (557 мг, 1.58 ммоль), бис(пинаколато)диборана (600 мг, 2.36 ммоль), ацетата калия (464 мг, 4.73 ммоль), XPhos (150 мг, 0.316 ммоль) в 20 мл 1,4-диоксана добавили в инертной атмосфере при перемешивании ацетат палладия(П) (35 мг, 0.158 ммоль). Реакционную смесь выдержали при 80°С в течение 30 мин. Далее добавили 5- 2-4 (500 мг, 1.50 ммоль), Na2C03 (835 мг, 7.88 ммоль), Pd(PPh3)4 (182 мг, 0.158 ммоль) и 10 мл воды. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Затем добавили 250 мл воды, продукт экстрагировали этилацетатом (3 x 150 мл). Органические слои отделили, промыли насыщенным раствором NaCl, сушили Na2S04. Продукт 5-4-4 выделили при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюент гексан-этилацетат (9: 1) в виде жёлтого порошка. Выход 514 мг (75%).
Стадия 3. Соединение 5-4-3 было получено аналогично соединению 5- 2-2 (пример 29, стадия 3), используя соединение 5-4-4 вместо соединения 5-2- 3.
Стадия 4. Соединение 5-4-2 было получено аналогично соединению 5- 2-1 (пример 29, стадия 4), используя соединение 5-4-3 вместо соединения 5-2- 2.
Стадия 5. Соединение 5-4-1 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-5-2 (пример 29, стадия 5), используя соединение 5-4-2 вместо соединения 5-2-1 и пиперидин вместо гидрохлорида (^)-З- гидроксипирролидина.
Стадия 6. 5-4-1 (57 мг, 0.111 ммоль) растворили в 3 мл дихлорметана и при охлаждении ледяной баней добавили 1 мл трифторуксусной кислоты. Раствор перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Далее добавили 50 мл насыщенного раствора Na2CC>3, экстрагировали дихлорметаном (3 x30 мл). Органические слои отделили, промыли насыщенным раствором NaCl, сушили Na2S04. Продукт BCD-CDK8-5-4 выделяли при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюент дихлорметан-метанол (97:3) в виде светло-жёлтого порошка. Выход 30 мг (71%).
Пример 34. Способ получения соединения BCD-CDK8-5-4i.
Figure imgf000104_0001
Стадия 1. Соединение 5-4i-l было получено аналогично соединению 5- 2i-l (пример 30, стадия 1), используя соединение 5-4-3 вместо соединения 5- 2-2 и пиперидин вместо соединения ( ?)-3-(т/?ет-бутилдиметилсилилокси) пирролидина.
Стадия 2. Соединение BCD-CDK8-5-4i было получено аналогично соединению BCD-CDK8-5-4 (пример 33, стадия 6), используя соединение 5- 4i-l вместо соединения 5-4-1.
Приме 35. Способ получения соединения BCD-CDK8-5-6.
Figure imgf000104_0002
Стадия 1. Соединение 5-6-2 было получено аналогично соединению 5- 2-3 (пример 29, стадия 2), используя 6-йод-4-гидроксихинолин вместо соединения 5-2-4 и 4-метоксифенилбороновую кислоту вместо гидрохлорида 4-(диметиламино)фенилбороновой кислоты. Стадия 2. Соединение 5-6-1 было получено аналогично соединению 5- 2-4 (пример 29, стадия 1), используя соединение 5-6-2 вместо 6-йод-4- гидроксихинолина.
Стадия 3. К суспензии 5-6-1 (100 мг, 0.318 ммоль), 2-пирролидона (54 мг, 0.637 ммоль), BINAP (20 мг, 10%-мол.) и Cs2C03 (259 мг, 0.796 ммоль) в 5 мл 1,4-диоксана в инертной атмосфере добавили ацетат палладия(П) (4 мг, 5%- мол.). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Затем добавили 50 мл воды, экстрагировали этилацетатом (3 x30 мл). Органические слои отделили, промыли насыщенным раствором NaCl, сушили Na2S04. Продукт BCD-CDK8-5-6 выделяли при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюент дихлорметан-метанол (98:2). Выход 76 мг (75%).
Пример 36. Способ получения соединения BCD-CDK8-5-7.
Figure imgf000105_0001
Соединение BCD-CDK8-5-7 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-5-2 (пример 29, стадия 5), используя гидрохлорид (S)-3- гидроксипирролидина вместо гидрохлорида (R)-3 -гидроксипирролидина.
Пример 37. Способ получения соединения BCD-CDK8-5-7i.
Figure imgf000105_0002
Стадия 1. Соединение 5-7i-l было получено аналогично соединению 5- 2i-l (пример 30, стадия 1), используя (5)-3-(т/?ет-бутилдифенилсилилокси) пирролидина (получен по методике, описанной в WO 2014/029983) вместо (R)- 3-(т/?ет-бутилдиметилсилилокси)пирролидина.
Стадия 2. 5-7i-l (150 мг, 0.250 ммоль) растворили в 2 мл дихлорметана и при охлаждении добавили 4 мл 4М раствора НС1 в 1 ,4-диоксане, выдержали 72 ч при комнатной температуре. По окончании реакции добавили при перемешивании 0.25 мл 7М раствора NH3 в метаноле, затем отогнали растворители. Продукт BCD-CDK8-5-7i выделяли при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюент дихлорметан-КНз в метаноле (7М) (15: 1). Выход 70 мг (78%).
П имер 38. Способ получения соединения BCD-CDK8-5-8.
Figure imgf000106_0001
Стадия 1. Соединение 5-8-4 было получено аналогично соединению 5- 2-3 (пример 29, стадия 2), используя соединение 1-бром-4-йодбензол вместо соединения 5-2-4 и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1 ,3,2-диоксоборолан-2-ил)- 1 //-пиразол вместо гидрохлорида 4-(диметиламино)фенилбороновой кислоты. Стадия 2. Соединение 5-8-3 было получено аналогично соединению 5- 4-4 (пример 33, стадия 2), используя соединение 5-8-4 вместо соединения 5-4- 5.
Стадия 3. Соединение 5-8-2 было получено аналогично соединению 5- 2-2 (пример 29, стадия 3), используя соединение 5-8-3 вместо соединения 5-2- 3.
Стадия 4. Соединение 5-8-1 было получено аналогично соединению 5- 2-1 (пример 29, стадия 4), используя соединение 5-8-2 вместо соединения 5-2- 2.
Стадия 5. Соединение BCD-CDK8-5-8 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-5-2 (пример 29, стадия 5), используя соединение 5-8- 1 вместо соединения 5-2-1 и пиперидин вместо гидрохлорида С^)-3- гидроксипирролидина.
П имер 39. Способ получения соединения BCD-CDK8-5-8i.
Figure imgf000107_0001
Соединение BCD-CDK8-5-8i было получено аналогично соединению 5- 2i-l (пример 30, стадия 1), используя соединение 5-8-2 вместо соединения 5- 2-2 и пиперидин вместо ( ?)-3-(т/?ет-бутилдиметилсилилокси) пирролидина.
Пример 40. Способ получения соединения BCD-CDK8-5-1C1.
Figure imgf000108_0001
5-1 СМ BCD-CDK8-5-1CI
Стадия 1. Смесь 5-иодизатина (2.00 г, 7.32 ммоль), малоновой кислоты (838 мг, 8.06 ммоль) и ацетата натрия (751 мг, 9.16 ммоль) кипятили в течение 10 ч в 15 мл уксусной кислоты. Суспензию отфильтровали, осадок промыли этанолом и ацетоном. Продукт 5-1С1-5 получили в виде тёмно-серого порошка. Выход 1.35 г (58%).
Стадия 2. Соединение 5-1С1-4 было получено аналогично соединению 5-2-3 (пример 29, стадия 2), используя соединение 5-1С1-5 вместо 5-2-4 и 4- метоксикарбонилнфенилбороновую кислоту вместо гидрохлорида 4- ( диметиламино)фенил бороновой кислоты .
Стадия 3. К 5-1С1-4 (1.21 г, 3.73 ммоль) при 0-5°С добавили SOCl2 (5 мл, 68.9 ммоль). Реакционную смесь выдержали при 100°С 1.5 ч. Далее удалили летучие компоненты при пониженном давлении. Продукт 5-1С1-3 получили в виде коричневого порошка и использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. Выход 1.34 г (100%).
Стадия 4. Суспензию 5-1С1-3 (1.34 г, 3.73 ммоль) в 10 мл сухого дихлорметана добавили при перемешивании к раствору пиперидина (1.11 г, 13.1 ммоль) и триэтиламина (5.21 мл, 37.3 ммоль) в 10 мл сухого дихлорметана при 0-5°С. Реакционную смесь выдержали при комнатной температуре 6 ч. После концентрирования продукт 5-1С1-2 выделили в виде светло-жёлтого порошка при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюент гексан-этилацетат (3: 1). Выход 457 мг (30%).
Стадия 5. Соединение 5-1С1-1 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-l-6a (пример 2), используя соединение 5-1С1-2 вместо соединения BCD-CDK8-l-6e.
Стадия 6. Соединение BCD-CDK8-5-1C1 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-1-1 (пример 3), используя 5-1С1-1 вместо BCD- CDK8-l-6a
Приме 41. Способ получения соединения BCD-CDK8-5-1.
Figure imgf000109_0001
BCD-CDK8-5-1CI BCD-CD 8-5-1
Смесь BCD-CDK8-5-1C1 (127 мг, 0.27 ммоль), триэтиламина (0.075 мл, 0.54 ммоль) и Pd/C (20 мг) в 5 мл метанола перемешивали в атмосфере водорода при давлении 8 атм в течение 3 ч. После концентрирования продукт выделили в виде белого порошка при помощи препаративной хроматографии. Выход 100 мг (85%).
Пример 42. Способ получения соединения BCD-CDK8-5-5C1.
Figure imgf000110_0001
5-1 С 1-3 5-5CI-2
Figure imgf000110_0002
Стадия 1. Соединение 5-5С1-2 было получено аналогично соединению 5-1С1-2 (пример 40, стадия 4), используя гидрохлорид азетидина вместо пиперидина.
Стадия 2. Соединение 5-5С1-1 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-l-6a (пример 2), используя соединение 5-5С1-2 вместо соединения BCD-CDK8-l-6e.
Стадия 3. Соединение BCD-CDK8-5-5C1 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-1-1 (пример 3), используя 5-5С1-1 вместо BCD- CDK8-l-6a
Приме 43. Способ получения соединения BCD-CDK8-5-5.
Figure imgf000110_0003
BCD-CDK8-5-5CI BCD-CDK8-5-5
Соединение BCD-CDK8-5-5 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-5-1 (пример 41), используя BCD-CDK8-5-5C1 вместо BCD- CDK8-5-1C1
Пример 44. Способ получения соединения BCD-CDK8-6-1.
Figure imgf000111_0001
Стадия 1. Соединение 6-1-2 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-5-6 (пример 35, стадия 3), используя соединение 5-2-4 вместо соединения 5-6-1 и 4-пиперидинкарбонитрил вместо 2-пирролидона.
Стадия 2. Соединение 6-1-1 было получено аналогично соединению 5- 2-3 (пример 29, стадия 2), используя соединение 6-1-2 вместо соединения 5-2- 4 и 4-морфолинфенилбороновую кислоту вместо гидрохлорида 4- ( диметиламино)фенил бороновой кислоты .
Стадия 3. 6-1-1 (101 мг, 0.253 ммоль) растворили в 2 мл 80%-мас. H2S04 и выдержали при комнатной температуре 48 ч. Далее реакционную смесь вылили в 50 мл воды, добавили насыщенный раствор Na2CC>3 до рН 8, продукт экстрагировали этилацетатом (3 x50 мл). Объединенный экстракт промыли насыщенным раствором NaCl, сушили Na2S04. Продукт BCD-CDK8-6-1 выделили в виде жёлто-оранжевого порошка при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюент дихлорметан-метанол (97:3). Выход 61 мг (57%).
Пример 45. Способ получения соединения BCD-CDK8-6-2.
Figure imgf000112_0001
Стадия 1. К 4-бромхинолин-6-карбоновой кислоте (530 мг, 2.11 ммоль) при 0-5°С добавили SOCl2 (5 мл, 68.5 ммоль). Реакционную смесь выдержали при 100°С 3 ч. Далее удалили летучие компоненты при пониженном давлении. Продукт 6-2-5 получили в виде бежевого порошка и использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. Выход 476 мг (100%).
Стадия 2. Суспензию 6-2-5 (476 мг, 2.11 ммоль) в 4 мл сухого дихлорметана добавили при перемешивании к раствору (S)-3-(mpem- бутилдифенилсилилокси)пирролидина (755 мг, 2.32 ммоль) и триэтиламина (0.881 мл, 6.33 ммоль) в 10 мл сухого дихлорметана при 0-5°С. Реакционную смесь выдержали при комнатной температуре 6 ч. После концентрирования продукт 6-2-4 выделили в виде белого порошка при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюент гексан-этилацетат-дихлорметан (3:2:2). Выход 850 мг (72%).
Стадия 3. Соединение 6-2-3 было получено аналогично соединению 5- 2-3 (пример 29, стадия 2), используя соединение 6-2-4 вместо соединения 5-2- 4 и 4-метоксикарбонилфенилбороновую кислоту вместо гидрохлорида 4- ( диметиламино)фенил бороновой кислоты .
Стадия 4. К раствору 6-2-3 (934 мг, 1.52 ммоль) в 12 мл метанола добавили раствор LiOH H20 (96 мг, 2.28 ммоль) в 6 мл воды. Реакционную смесь кипятили 2 ч, отогнали метанол, добавили 0.1М раствор НС1 до рН 4. Суспензию фильтровали, осадок промыли водой, получили продукт 6-2-2 в виде серого порошка. Выход 795 мг (87%).
Стадия 5. К раствору 6-2-2 (350 мг, 0.58 ммоль), метансульфонамида (66 мг, 0.70 ммоль) и DMAP (11 мг, 0.09 ммоль) в 5 мл дихлорметана при перемешивании и охлаждении водяной баней добавили порциями EDC HCl (128 мг, 0.67 ммоль). Реакционную смесь выдержали 16 ч при комнатной температуре. Затем отогнали растворитель, продукт 6-2-1 выделили в виде белого порошка при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюент дихлорметан-метанол (94:6). Выход 90 мг (23%).
Стадия 6. Соединение BCD-CDK8-6-2 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-5-7i (пример 37, стадия 2), используя соединение 6- 2-1 вместо 5-7i-l.
Пример 46. Способ получения соединения BCD-CDK8-6-3.
Figure imgf000113_0001
Стадия 1. К 4-метилпиперидин-4-карбоксамиду (786 мг, 5.54 ммоль) при 0-5°С добавили SOCl2 (1.22 мл, 16.6 ммоль). Реакционную смесь выдерживали при 60°С 10 ч. Далее отогнали растворитель, к остатку при 0- 5°С добавили 7М раствор NH3 в метаноле. После концентрирования продукт 6-3-3 выделили в виде жёлтой жидкости при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюент дихлорметан-КНз в метаноле (7М) (99: 1). Выход 433 мг (63%).
Стадия 2. Соединение 6-3-2 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-5-6 (пример 35, стадия 3), используя соединение 5-2-4 вместо соединения 5-6-1 и 6-3-3 вместо 2-пирролидона.
Стадия 3. Соединение 6-3-1 было получено аналогично соединению 5- 4-4 (пример 33, стадия 2), используя соединение 6-3-2 вместо соединения 5-2- 4 и 1-((4-бромфенил)метил)-4-метилпиперазин вместо соединения 5-4-5.
Стадия 4. Соединение BCD-CDK8-6-3 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-6-1 (пример 44, стадия 3), используя соединение 6-3- 1 вместо соединения 6-1-1.
Пример 47. Способ получения соединения BCD-CDK8-6-4.
Figure imgf000114_0001
Стадия 1. Соединение 6-4-2 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-5-2 (пример 29, стадия 5), используя 4-бромхинолин-6- карбоновую кислоту вместо соединения 5-2-1 и 3-метоксиазетидин вместо гидрохлорида ( ?)-3-гидроксипирролидина.
Стадия 2. Соединение 6-4-1 было получено аналогично соединению 5- 4-4 (пример 33, стадия 2), используя соединение 6-4-2 вместо соединения 5-2- 4.
Стадия 3. Соединение BCD-CDK8-6-4 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-5-4 (пример 33, стадия 6), используя соединение 6-4- 1 вместо соединения 5-4-1.
Пример 48. Способ получения соединения BCD-CDK8-6-5.
Figure imgf000115_0001
BCD-CDK8-6-5
Стадия 1. Соединение 6-5-3 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-5-2 (пример 29, стадия 5), используя 4-бромхинолин-6- карбоновую кислоту вместо соединения 5-2-1 и гидрохлорид азетидина вместо гидрохлорида ( ?)-3-гидроксипирролидина.
Стадия 2. Соединение 6-5-2 было получено аналогично соединению 5- 2-3 (пример 29, стадия 2), используя соединение 6-5-3 вместо соединения 5-2- 4 и 4-метоксикарбонилфенилбороновую кислоту вместо гидрохлорида 4- ( диметиламино)фенил бороновой кислоты . Стадия 3. Соединение 6-5-1 было получено аналогично соединению 6- 2-2 (пример 45, стадия 4), используя соединение 6-5-2 вместо соединения 6-2- 3.
Стадия 4. Соединение BCD-CDK8-6-5 было получено аналогично соединению 6-2-1 (пример 45, стадия 5), используя соединение 6-5-1 вместо соединения 6-2-2.
Пример 49. Способ получения соединения BCD-CDK8-6-6.
Figure imgf000116_0001
Стадия 1. Соединение 6-6-3 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-5-2 (пример 29, стадия 5), используя 4-бромхинолин-6- карбоновую кислоту вместо соединения 5-2-1 и морфолин вместо гидрохлорида ( ?)-3-гидроксипирролидина.
Стадия 2. Соединение 6-6-2 было получено аналогично соединению 5- 2-3 (пример 29, стадия 2), используя соединение 6-6-3 вместо соединения 5-2- 4 и 4-метоксикарбонилфенилбороновую кислоту вместо гидрохлорида 4- ( диметиламино)фенил бороновой кислоты .
Стадия 3. Соединение 6-6-1 было получено аналогично соединению 6- 2-2 (пример 45, стадия 4), используя соединение 6-6-2 вместо соединения 6-2- 3. Стадия 4. Соединение BCD-CDK8-6-6 было получено аналогично соединению 6-2-1 (пример 45, стадия 5), используя соединение 6-6-1 вместо соединения 6-2-2.
П имер 50. Способ получения соединения BCD-CDK8-6-7.
Figure imgf000117_0001
Стадия 1. Соединение 6-7-1 было получено аналогично соединению 5- 4-4 (пример 33, стадия 2), используя соединение 6-1-2 вместо соединения 5-2- 4 и 1-((4-бромфенил)метил)-4-метилпиперазин вместо 5-4-5.
Стадия 2. Соединение BCD-CDK8-6-7 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-6-1 (пример 44, стадия 3), используя соединение 6-7- 1 вместо соединения 6-1-1.
Пример 51. Способ получения соединения BCD-CDK8-6-8.
Figure imgf000117_0002
Стадия 1. Соединение 6-8-1 было получено аналогично соединению 5- 2-3 (пример 29, стадия 2), используя соединение 6-3-2 вместо соединения 5-2- 4 и 4-морфолинфенилбороновую кислоту вместо гидрохлорида 4- ( диметиламино)фенил бороновой кислоты .
Стадия 2. Соединение BCD-CDK8-6-8 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-6-1 (пример 44, стадия 3), используя соединение 6-8- 1 вместо соединения 6-1-1. Пример 52. Способ получения соединения BCD-CDK8-6-9.
Figure imgf000118_0001
Стадия 1. Соединение 6-9-4 было получено аналогично соединению 6- 2-4 (пример 45, стадия 2), используя ( ?)-3-(т/?ет-бутилдиметилсилилокси) пирролидин вместо (5)-3-(т/?ет-бутилдифенилсилилокси) пирролидина.
Стадия 2. Соединение 6-9-3 было получено аналогично соединению 5- 2-3 (пример 29, стадия 2), используя соединение 6-9-4 вместо соединения 5-2- 4 и 4-метоксикарбонилфенилбороновую кислоту вместо гидрохлорида 4- (диметиламино)фенилбороновой кислоты .
Стадия 3. Соединение 6-9-2 было получено аналогично соединению 6- 2-2 (пример 45, стадия 4), используя соединение 6-9-3 вместо соединения 6-2- 3.
Стадия 4. Соединение 6-9-1 было получено аналогично соединению 6- 2-1 (пример 45, стадия 5), используя соединение 6-9-2 вместо соединения 6-2- 2.
Стадия 5. Соединение BCD-CDK8-6-9 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-5-2i (пример 30, стадия 2), используя соединение 6- 9-1 вместо соединения 5-2i-l.
Пример 53. Способ получения соединения BCD-CDK8-6-10.
Figure imgf000119_0001
Соединение BCD-CDK8-6-10 было получено аналогично соединению 5-4-4 (пример 33, стадия 2), используя соединение 6-4-2 вместо соединения 5-2-4 и 5-8-4 вместо 5-4-5.
Пример 54. Способ получения соединения BCD-CDK8-6-11.
Figure imgf000119_0002
Соединение BCD-CDK8-6-11 было получено аналогично соединению 5-4-4 (пример 33, стадия 2), используя соединение 6-5-3 вместо соединения 5-2-4 и 5-8-4 вместо 5-4-5.
П имер 55. Способ получения соединения BCD-CDK8-6-12.
Figure imgf000119_0003
Стадия 1. Соединение 6-12-1 было получено аналогично соединению 6- 2-4 (пример 45, стадия 2), используя пирролидин вместо (S -3-(mpem- бутилдифенилсилилокси) пирролидина. Стадия 2. Соединение BCD-CDK8-6-12 было получено аналогично соединению 5-4-4 (пример 33, стадия 2), используя соединение 6-12-1 вместо соединения 5-2-4 и 5-8-4 вместо 5-4-5.
Пример 56. Способ получения соединения BCD-CDK8-6-13.
Figure imgf000120_0001
BCD-CDK8-6-13
Стадия 1. Соединение 6-13-1 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-5-6 (пример 35, стадия 3), используя соединение 5-2-4 вместо соединения 5-6-1.
Стадия 2. Соединение BCD-CDK8-6-13 было получено аналогично соединению 5-4-4 (пример 33, стадия 2), используя соединение 6-13-1 вместо соединения 5-2-4 и 5-8-4 вместо 5-4-5.
П имер 57. Способ получения соединения BCD-CDK8-6-14.
Figure imgf000120_0002
Стадия 1. Соединение 6-14-1 было получено аналогично соединению 6- 2-4 (пример 45, стадия 2), используя 2-метоксиэтиламин вместо (S)-3-(mpem- бутилдифенилсилилокси)пирролидина.
Стадия 2. Соединение BCD-CDK8-6-14 было получено аналогично соединению 5-4-4 (пример 33, стадия 2), используя соединение 6-14-1 вместо соединения 5-2-4 и 5-8-4 вместо 5-4-5. Пример 58. Способ получения соединения BCD-CDK8-3-1.
Figure imgf000121_0001
BCD-CDK8-3-1
Стадия 1. К 5-бром-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоте (1.00 г, 3.95 ммоль) (получена по методике, описанной в WO 2015/014768) прибавили SOCl2 (5 мл, 60 ммоль) и одну каплю ДМФА. Реакционную смесь кипятили 5 ч, после чего удалили летучие компоненты при пониженном давлении. К остатку прилили 5 мл МТБЭ, сконцентрировали, остаток сушили в вакууме роторного испарителя. Продукт реакции 3-1-5, выделенный в виде жёлто- зелёного порошка, использовали без дополнительной очистки. Выход 1.04 г (97%).
Стадия 2. К раствору (5)-3-(т/?ет-бутилдифенилсилилокси) пирролидина (959 мг, 2.94 ммоль), триэтиламина (1.234 мл, 8.84 ммоль) в 20 мл дихлорметана внесли по каплям раствор свежеприготовленного 3-1-5 (400 мг, 1.47 ммоль), триэтиламина (0.411 мл, 2.95 ммоль) в 15 мл дихлорметана в атмосфере азота при— 5°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 5 ч. После чего реакционную массу промыли 1М раствором НС1 и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделили, промыли насыщенным раствором NaCl, сушили Na2S04. Продукт 3-1-4 в виде белого порошка выделили при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюент дихлорметан-метанол (98:2). Выход 644 мг (78 %).
Стадия 3. К раствору 3-1-4 (644 мг, 1.15 ммоль), 4- метоксикарбонилфенилбороновой кислоты (248 мг, 1.37 ммоль), Cs2C03 (749 мг, 2.23 ммоль) в 20 мл смеси 1,4-диоксан-вода (1 : 1) добавили Рс1(РРпз)4 (66 мг, 0.057ммоль) в атмосфере азота при комнатной температуре. Полученную смесь грели при 70°С 5 ч. После чего реакционную массу сконцентрировали в вакууме. Продукт 3-1-3 в виде белого порошка выделили при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюент дихлорметан-метанол (98:2). Выход 410 мг (58%).
Стадия 4. К раствору 3-1-3 (410 мг, 0.67 ммоль) в 10 мл метанола внесли по каплям раствор LiOH*H20 (42 мг, 1.00 ммоль) в 5 мл воды. Полученную смесь перемешивали 8 ч. Затем добавили 1М раствор НС1 до рН 4. Суспензию отфильтровали, осадок промыли водой (3 x20 мл), сушили в вакууме до постоянной массы, получив продукт 3-1-2 в виде белого порошка. Выход 360 мг (87%).
Стадия 5. К раствору 3-1-2 (219 мг, 0.364 ммоль), метансульфонамида (42 мг, 0.437 ммоль) и DMAP (7 мг, 0.05 ммоль) в 15 мл дихлорметана добавили EDC'HCl (91 мг, 0.473 ммоль) в атмосфере азота при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали 24 ч. Продукт 3-1-1 в виде белого порошка был выделен при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюент дихлорметан-метанол (9: 1). Выход 101 мг (41%).
Стадия 6. К раствору 3-1-1 (94 мг, 0.138 ммоль) в 10 мл дихлорметана внесли по каплям 4 мл 4М раствора НС1 в диэтиловом эфире. Спустя двое суток реакционную смесь отфильтровали, промыли диэтиловым эфиром (2x20 мл). Продукт BCD-CDK8-3-1 в виде белого порошка выделили при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюент дихлорметан-метанол (9: 1). Выход 59 мг (96%). Пример 59. Способ получения соединения BCD-CDK8-3-13.
Figure imgf000123_0001
Стадия 1. Соединение 3-13-4 было получено аналогично соединению 3- 1-4 (пример 58, стадия 2), используя ( ?)-3-(т/?ет-бутилдиметилсилилокси) пирролидин вместо (5)-3-(т/?ет-бутилдифенилсилилокси)пирролидина.
Стадия 2. Соединение 3-13-3 было получено аналогично соединению 3- 1-3 (пример 58, стадия 3), используя 3-13-4 вместо 3-1-4.
Стадия 3. Соединение 3-13-2 было получено аналогично соединению 3- 1-2 (пример 58, стадия 4), используя 3-13-3 вместо 3-1-3.
Стадия 4. Соединение 3-13-1 было получено аналогично соединению 3- 1-1 (пример 58, стадия 5), используя 3-13-2 вместо 3-1-2.
Стадия 5. Соединение BCD-CDK8-3-13 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-3-1 (пример 58, стадия 6), используя 3-13-1 вместо 3- 1-1
Пример 60. Способ получения соединения BCD-CDK8-3-2.
Figure imgf000124_0001
3-2-1
Стадия 1. Соединение 3-2-2 было получено аналогично соединению 3- 1-4 (пример 58, стадия 2), используя гидрохлорид ( ?)-3-гидроксипирролидина вместо (5)-3-(т/?ет-бутилдифенилсилилокси)пирролидина.
Стадия 2. Соединение 3-2-1 было получено аналогично соединению 5- 4-4 (пример 33, стадия 2), используя соединение 3-2-2 вместо 5-2-4.
Стадия 3. Соединение BCD-CDK8-3-2 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-5-4 (пример 33, стадия 6), используя 3-2-1 вместо 5- 4-1.
П имер 61. Способ получения соединения BCD-CDK8-3-3.
Figure imgf000124_0002
Соединение BCD-CDK8-3-3 было получено аналогично соединению 3- 1-3 (пример 58, стадия 3), используя гидрохлорид 4-(диметиламино) фенил бороновой кислоты вместо 4-метоксикарбонилфенил бороновой кислоты.
Пример 62. Способ получения соединения BCD-CDK8-3-4.
Figure imgf000125_0001
BCD-CDK8-3-4
Соединение BCD-CDK8-3-4 было получено аналогично соединению 5- 4-4 (пример 33, стадия 2), используя соединение 5-8-4 вместо соединения 5-4- 5 и соединение 3-2-2 вместо соединения 5-2-4.
Приме 63. Способ получения соединения BCD-CDK8-3-5.
Figure imgf000125_0002
Соединение BCD-CDK8-3-5 было получено аналогично соединению 3- 1-3 (пример 58, стадия 3), используя 4-морфолинфенилбороновую кислоту вместо 4-метоксикарбонилфенилбороновой кислоты.
П имер 64. Способ получения соединения BCD-CDK8-3-6.
Figure imgf000125_0003
Соединение BCD-CDK8-3-6 было получено аналогично соединению 3- 1-3 (пример 58, стадия 3), используя 4-метоксифенилбороновую кислоту вместо 4-метоксикарбонилфенилбороновой кислоты.
Пример 65. Способ получения соединения BCD-CDK8-3-8.
Figure imgf000126_0001
BCD-CDK8-3-8
Стадия 1. Соединение 3-8-1 было получено аналогично соединению 3- 1-4 (пример 58, стадия 2), используя N-метилпиперазин вместо (S)-3-(mpem- бутилдифенилсилилокси)пирролидина.
Стадия 2. Соединение BCD-CDK8-3-8 было получено аналогично соединению 3-1-3 (пример 58, стадия 3), используя соединение 3-8-1 вместо соединения 3-1-4 и 4-(диметиламино)фенилбороновую кислоту вместо 4- метоксикарбонилфенилбороновой кислоты.
П имер 66. Способ получения соединения BCD-CDK8-3-9.
Figure imgf000126_0002
Стадия 1.
5-бром-1,7-нафтиридин-3-карбоновую кислоту (2.22 г, 8.78 ммоль) (получена по методике, описанной в WO 2015/014768), DPPA (2.27 мл, 10.5 ммоль), триэтиламин (1.47 мл, 10.5 ммоль) суспендировали в безводном трет- бутаноле (50 мл). Смесь кипятили 8 ч. Реакционную смесь сконцентрировали в вакууме, остаток растворили в 50 мл этилацетата, промыли водой (2x40 мл), насыщенным раствором NaHCC (50 мл) и насыщенным раствором NaCl (50 мл). Органический слой сушили Na2S04. Продукт 3-9-4 в виде светло-желтого порошка выделили при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюент дихлорметан-метанол (96:4). Выход 1,64 г (58 %).
Стадия 2. Соединение 3-9-3 было получено аналогично соединению 5- 4-4 (пример 33, стадия 2), используя соединение 3-9-4 вместо соединения 5-2- 4 и соединение 5-8-4 вместо 5-4-5.
Стадия 3. К раствору соединения 3-9-3 (205 мг, 0.51 ммоль) в 10 мл дихлорметана при перемешивании добавили 5 мл 4М раствора НС1 в диэтиловом эфире. Реакционную смесь перемешивали 1 ч, после отфильтровали, промыли диэтиловым эфиром, сушили в вакууме до постоянной массы. Получили 3-9-2. Выход 169 мг (98%).
Стадия 4. К раствору соединения 3-9-2 (169 мг, 0.50 ммоль) в 1 мл 6М раствора НС1, добавили раствор NaN02 (52 мг, 0.75 ммоль) в 0.5 мл Н20 при -5°С. Через 1 ч добавили раствор KI (415 мг, 2.50 ммоль) в 0.5 мл Н20. Через 1 ч реакционную смесь нагрели до 80°С и перемешивали 3 ч. Реакционную смесь влили в насыщенный раствор Na2SC>3, экстрагировали этилацетатом (3 x20 мл). Объединенные органические слои промыли раствором NaCl, сушили Na2S04. Продукт 3-9-1 в виде желтого порошка выделили при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюент дихлорметан-метанол (98:2). Выход 132 мг (64%).
Стадия 5. Соединение BCD-CDK8-3-9 было получено аналогично соединению 1-1-1 (пример 1, стадия 3), используя соединение 3-9-1 вместо соединения 1-1-3 и соединение 1-4-4, вместо соединения 1-1-2.
Пример 67. Способ получения соединения BCD-CDK8-3-11.
Figure imgf000128_0001
Стадия 1. Соединение 3-11-3 было получено аналогично соединению 3- 1-4 (пример 58, стадия 2), используя пиперидин вместо гидрохлорида (S)-3- (т/?ет-бутилдифенилсилилокси)пирролидина.
Стадия 2. Соединение 3-11-2 было получено аналогично соединению 3- 1-3 (пример 58, стадия 3), используя соединение 3-11-3 вместо 3-1-4.
Стадия 3. Соединение 3-11-1 было получено аналогично соединению 3- 1-2 (пример 58, стадия 4), используя соединение 3-11-2 вместо 3-1-3.
Стадия 4. Соединение BCD-CDK8-3-11 было получено аналогично соединению 3-1-1 (пример 58, стадия 5), используя соединение 3-11-1 вместо 3-1-2.
Пример 68. Способ получения соединения BCD-CDK8-3-12.
Figure imgf000129_0001
BCD-CDK8-3-12
Стадия 1. Соединение 3-12-5 было получено аналогично соединению 3- 1-3 (пример 58, стадия 3), используя соединение 3-7-5 вместо соединения 3-1- 4.
Стадия 2. Соединение 3-12-4 было получено аналогично соединению 3- 9-2 (пример 66, стадия 3), используя соединение 3-12-5 вместо 3-9-3.
Стадия 3. Соединение 3-12-3 было получено аналогично соединению 3- 9-1 (пример 66, стадия 4), используя соединение 3-12-4 вместо соединения 3- 9-2.
Стадия 4. Соединение 3-12-2 было получено аналогично соединению 1- 1-1 (пример 1 , стадия 3), используя соединение 3-12-3 вместо 1-1-3 и NJSf- диметилазетидин-3-карбоксамид трифторуксусной кислоты (получен по методике из Journal of Medicinal Chemistry, 53(9), 3645-3674; 2010) вместо соединения 1-1-2. Стадия 5. Соединение 3-12-1 было получено аналогично соединению 3- 1-2 (пример 58, стадия 4), используя соединение 3-12-2 вместо соединения 3- 1-3.
Стадия 6. Соединение BCD-CDK8-3-12 было получено аналогично соединению 3-1-1 (пример 58, стадия 5), используя соединение 3-12-1 вместо соединения 3-1-2.
П имер 69. Способ получения соединения BCD-CDK8-3-14.
Figure imgf000130_0001
Стадия 1. Соединение 3-14-2 было получено аналогично соединению 5-4-4 (пример 33, стадия 2), используя этиловый эфир 5 -бром- 1,7- нафтиридин-3-карбоновой кислоты (получен по методике, описанной в WO 2015/014768) вместо 5-2-4 и соединение 5-8-4 вместо 5-4-5.
Стадия 2. Соединение 3-14-1 было получено аналогично соединению 3- 1-2 (пример 58, стадия 4), используя соединение 3-14-2 вместо 3-1-3.
Стадия 3. Соединение BCD-CDK8-3-14 было получено аналогично соединению 1-2-4 (пример 5, стадия 1) используя соединение 3-14-1 вместо 4- нитро-3-фторбензойной кислоты.
Пример 70. Способ получения соединения BCD-CDK8-3-15.
Figure imgf000130_0002
Соединение BCD-CDK8-3-15 было получено аналогично соединению 1- 2-4 (пример 5, стадия 1), используя гидрохлорид 3-метоксиазетидина вместо гидрохлорида азетидина и соединение 3-14-1 вместо 4-нитро-З- фторбензойной кислоты.
Пример 71. Способ пол чения соединения BCD-CDK8-3-16.
Figure imgf000131_0001
Соединение BCD-CDK8-3-16 было получено аналогично соединению 1- 2-4 (пример 5, стадия 1), используя пирролидин вместо гидрохлорида азетидина и соединение 3-14-1 вместо 4-нитро-З-фторбензойной кислоты.
Пример 72. Способ получения соединения BCD-CDK8-3-17.
Figure imgf000131_0002
3-9-1 BCD-CDK8-3-17
Соединение BCD-CDK8-3-17 было получено аналогично соединению 1- 1-1 (пример 1 , стадия 3), используя 3-9-1 вместо 1-1-3 и 2-пироллидон вместо 1-1-2.
Пример 73. Способ получения соединения BCD-CDK8-3-18.
Figure imgf000131_0003
Соединение BCD-CDK8-3-18 было получено аналогично соединению 1- 2-4 (пример 5, стадия 1), используя 2-метоксиэтиламин вместо гидрохлорида азетидина и соединение 3-14-1 вместо 4-нитро-З-фторбензойной кислоты.
Пример 74. Способ пол чения соединения BCD-CDK8-4-24.
Figure imgf000132_0001
4-24-1 BCD-CD 8-4-24
Стадия 1. К раствору 5-бром-3-йод-1 -пиролло[2,3]пиридина (6.78 г, 21 ммоль) в 70 мл ТГФ, при охлаждении на ледяной бане, добавили NaH (1.51 г, 63 ммоль). Суспензию перемешивали 15 мин, после чего был добавлен SEMC1 (4.1 мл, 23.1 ммоль). Реакционную массу оставили перемешиваться на ночь. Затем добавили 250 мл воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли насыщенным раствором NaCl и сушили MgS04. Продукт 4-24- 3 выделили в виде светло-жёлтой вязкой жидкости с помощью колоночной хроматографии на силикагеле в системе этилацетат-гексан (2:8). Выход 9.01 г (95%).
Стадия 2. Раствор соединения 4-24-3 (3.00 г, 6.50 ммоль) в сухом ТГФ дегазировали аргоном и охладили до -77°С. Затем добавили 2.5 М раствор бутиллития в гексане (3.1 мл, 7.54 моль), перемешивали при той же температуре 15 мин. К полученному раствору был прибавлен ТУ-метокси-ТУ- метилпиридин-2-карбоксамид (990 мг, 5.90 ммоль) (получен по методике, описанной в Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 19(16), 4639-4642; 2009). Через 20 мин реакционную массу разбавили 200 мл насыщенного раствора NH4C1, продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили MgS04. Продукт 4-24-2 выделили в виде светло-жёлтого порошка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле в системе этилацетат- гексан (1 :9). Выход 1.90 г (64%).
Стадия 3. К раствору 2-бром-5-метоксибензонитрила (250 мг, 1.18 ммоль), растворенному в 1.5 мл 1,4-диоксана прибавили бис(пинаколато)диборан (449 мг, 1.77 ммоль), ацетат калия (139 мг, 1.41 ммоль), X-Phos (112 мг, 0.236 ммоль) и Pd(OAc)2 (26 мг, 0.118 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в инертной атмосфере при 85 °С в течение 2.5 ч. К полученной суспензии было добавлено соединение 4-24-2 (510 мг, 1.18 ммоль), Cs2C03 (1.15 г, 3.54 ммоль), Рс1(РР1гз)4 (115 мг, 0.117 моль) и 0.5 мл воды. Реакционную массу перемешивали в инертной атмосфере 6 ч при 90 °С. Смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили MgS04. Продукт 4-24-1 выделили в виде светло-жёлтого порошка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле в системе ацетон-гексан (2:8). Выход 414 мг (91%).
Стадия 4. К суспензии соединения 4-24-1 (414 мг, 0.85 мммоль) в 1.5 мл дихлорметана при охлаждении ледяной баней добавили трифторуксусную кислоту (0.75 мл, 9.8 ммоль). Реакционную массу перемешивали 8 ч при комнатной температуре. Затем разбавляли насыщенным раствором NaHCC и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили MgS04. Продукт реакции BCD-CDK8-4-24 выделили в виде белого порошка с помощью колоночной хроматографии в системе ацетон-гексан (5:5). Выход 157 мг (52%).
Приме 75. Способ получения соединения BCD-CDK8-4-4.
Figure imgf000133_0001
BCD-CDK8-4-24 BCD-CDK8-4-4
К раствору соединения BCD-CDK8-4-24 (90 мг, 0.25 моль) в 1 мл ДМСО добавили К2СОз (38 мг, 0.275 ммоль) и 0.25 мл 30% Н202. Реакционную массу перемешивали при 50°С в течение 5 ч. Смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили MgS04. Продукт реакции выделили в виде белого порошка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле в системе ацетон-гексан (5:5). Выход 35 мг (37%).
Пример 76. Способ получения соединения BCD-CDK8-4-28.
Figure imgf000134_0001
4-28-1 BCD-CDK8-4-28
Стадия 1. Соединение 4-28-2 было получено аналогично соединению 4- 24-2 (пример 74, стадия 2), используя Л^-метокси-Л^-метилпиридин-З- карбоксамид (получен по методике, описанной в Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19(16), 4639-4642, 2009) вместо 7У-метокси-7У- метилпиридин-2 -кар боксамида.
Стадия 2. Соединение 4-28-1 было получено аналогично соединению 4- 24-1 (пример 74, стадия 3), используя соединение 4-28-2 вместо соединения 4- 24-2.
Стадия 3. Соединение BCD-CDK8-4-28 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-4-24 (пример 74, стадия 4), используя соединение 4- 28-1 вместо соединения 4-24-1.
Пример 77. Способ получения соединения BCD-CDK8-4-8.
Figure imgf000135_0001
BCD-CDK8-4-28 BCD-CDK8-4-8
Соединение BCD-CDK8-4-8 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-4-4 (пример 75), используя соединение BCD-CDK8-4-28 вместо соединения BCD-CDK8-4-24.
Приме 78. Способ получения соединения BCD-CDK8-4-32.
Figure imgf000135_0002
4-32-1 BCD-CDK8-4-32
Стадия 1. Соединение 4-32-2 было получено аналогично соединению 4- 24-2 (пример 74, стадия 2), используя Л^-метокси-Л^-метилпиридин-4- карбоксамид (получен по методике, описанной в Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 24(3), 790-793, 2014), вместо У-метокси-Л^-метилпиридин-2- карбоксамида.
Стадия 2. Соединение 4-32-1 было получено аналогично соединению 4- 24-1 (пример 74, стадия 3), используя соединение 4-32-2 вместо соединения 4- 24-2.
Стадия 3. Соединение BCD-CDK8-4-32 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-4-24 (пример 74, стадия 4), используя соединение 4- 32-1 вместо соединения 4-24-1.
Пример 79. Способ получения соединения BCD-CDK8-4-12.
Figure imgf000136_0001
BCD-CDK8-4-32 BCD-CDK8-4-12
Соединение BCD-CDK8-4-12 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-4-4 (пример 75), используя соединение BCD-CDK8-4-32 вместо соединения BCD-CDK8-4-24.
П имер 80. Способ получения соединения BCD-CDK8-4-21.
Figure imgf000136_0002
Стадия 1. К раствору 2-метокси-Л^ /У-диметиланилина (3.00 г 19.8 ммоль) (получен по методике, описанной в Angewandte Chemie International Edition, 55(23), 6776-6779, 2016) в 50 мл ацетонитрила был прибавлен N- бромсукцинимид (3.71 г, 20.8 ммоль) при охлаждении на ледяной бане. Через 30 мин смесь разбавили 250 мл воды, продукт экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водой, раствором NaCl и сушили MgS04. Продукт использовали без дополнительной очистки. Выход 3.5 г (77%).
Стадия 2. Соединение 4-21-1 было получено аналогично 4-24-1 (пример 74, стадия 3), используя соединение 4-21-2 вместо 2-бром-5- метоксибензонитрила.
Стадия 3. Соединение BCD-CDK8-4-21 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-4-24 (пример 74, стадия 4), используя соединение 4- 21-1 вместо соединения 4-24-1.
Пример 81. Способ получения соединения BCD-CDK8-4-1.
Figure imgf000137_0001
BCD-CDK8-4-21 BCD-CDK8-4-1
К раствору соединения BCD-CDK8-4-21 (92 мг, 0.222 ммоль) в 20 мл дихлорэтана был прибавлен А1С1з (296 мг 2.22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течении 8 ч. Растворитель удалили в вакууме. К остатку добавили насыщенный раствор NaHCC и экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили MgS04. Продукт реакции выделили в виде белого порошка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле в системе дихлорметан-метанол (95:5). Выход 46 мг (52%).
П имер 82. Способ получения соединения BCD-CDK8-4-25.
Figure imgf000137_0002
Стадия 1. Соединение 4-25-1 было получено аналогично соединению 4-
24- 1 (пример 74, стадия 3), используя 4-28-2 вместо 4-24-2 и 4-21-2 вместо 2- бром-5-метоксибензонитрила.
Стадия 2. Соединение BCD-CDK8-4-25 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-4-24 (пример 74, стадия 4), используя соединение 4-
25- 1 вместо соединения 4-24-1.
Приме 83. Способ получения соединения BCD-CDK8-4-5.
Figure imgf000137_0003
BCD-CDK8-4-25 BCD-CDK8-4-5 Соединение BCD-CDK8-4-5 было получено аналогично BCD-CDK8-4- 1 (пример 81), используя соединение BCD-CDK8-4-25 вместо соединения BCD-CDK8-4-21.
П имер 84. Способ получения соединения BCD-CDK8-4-29.
Figure imgf000138_0001
Стадия 1. Соединение 4-29-1 было получено аналогично соединению 4- 24-1 (пример 74, стадия 3), используя 4-32-2 вместо 4-24-2 и 4-21-2 вместо 2- бром-5-метоксибензонитрила.
Стадия 2. Соединение BCD-CDK8-4-29 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-4-24 (пример 74, стадия 4), используя соединение 4- 29-1 вместо соединения 4-24-1.
Приме 85. Способ получения соединения BCD-CDK8-4-9.
Figure imgf000138_0002
BCD-CDK8-4-29 BCD-CDK8-4-9
Соединение BCD-CDK8-4-9 было получено аналогично BCD-CDK8-4- 1 (пример 81), используя соединение BCD-CDK8-4-29 вместо соединения BCD-CDK8-4-21.
Пример 86. Способ получения соединения BCD-CDK8-4-22.
Figure imgf000139_0001
BCD-CD 8-4-22
Стадия 1. К раствору 2-бром-5-(диметиламино)бензойной кислоты (7.48 г, 30.6 ммоль) (получена по методике, описанной в WO 2008/079277) в 50 мл ДМФА, добавили NH4C1 (4.92 г, 91.8 ммоль), EDOHC1 (7.34 г, 38.3 ммоль), HOBt (5.18 г, 38.3 ммоль) и триэтиламин (6.4 мл, 45.9 ммоль). Реакционную массу перемешивали 12 ч, после чего разбавили 150 мл воды и экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили MgS04. Растворитель удалили при пониженном давлении. Продукт реакции, полученный в виде белого порошка, использовали без дополнительной очистки. Выход 6.85 г (92%).
Стадия 2. К суспензии соединения 4-22-3 (2.97 г, 12 ммоль) в 35 мл хлороформа добили РОС (1.71 мл, 18 ммоль). Реакционную массу перемешивали при кипении. Через 2.5 ч растворитель удалили при пониженном давлении, остаток вылили в воду со льдом, добавили NaHCC . Продукт реакции экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили MgS04. Продукт реакции выделили в виде белого порошка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле в системе этилацетат-гексан (1 :9). Выход 1.732 г (63%).
Стадия 3. Соединение 4-22-1 было получено аналогично соединению 4- 24-1 (пример 74, стадия 3), используя соединение 4-22-2 вместо 2-бром-5- метоксибензонитрила.
Стадия 4. Соединение BCD-CDK8-4-22 было получено аналогично BCD-CDK8-4-24 (пример 74, стадия 4), используя соединение 4-22-1 вместо соединения 4-24-1. Приме 87. Способ получения соединения BCD-CDK8-4-2.
Figure imgf000140_0001
BCD-CDK8-4-22 BCD-CDK8-4-2
Соединение BCD-CDK8-4-2 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-4-4 (пример 75), используя соединение BCD-CDK8-4-22 вместо BCD-CDK8-4-24
П имер 88. Способ получения соединения BCD-CDK8-4-26.
Figure imgf000140_0002
Стадия 1. Соединение 4-26-1 было получено аналогично соединению 4- 24-1 (пример 74, стадия 3), используя соединение 4-22-2 вместо 2-бром-5- метоксибензонитрила и соединение 4-28-2 вместо соединения 4-24-2.
Стадия 2. Соединение BCD-CDK8-4-26 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-4-24 (пример 74, стадия 4), используя соединение 4- 26-1 вместо соединения 4-24-1.
Приме 89. Способ получения соединения BCD-CDK8-4-6.
Figure imgf000140_0003
BCD-CDK8-4-26 BCD-CDK8-4-6
Соединение BCD-CDK8-4-6 было получено аналогично BCD-CDK8-4- 4 (пример 75), используя соединение BCD-CDK8-4-26 вместо BCD-CDK8-4- 24.
Пример 90. Способ получения соединения BCD-CDK8-4-30.
Figure imgf000141_0001
Стадия 1. Соединение 4-30-1 было получено аналогично соединению 4- 24-1 (пример 74, стадия 3), используя соединение 4-22-2 вместо 2-бром-5- метоксибензонитрила и соединение 4-32-2 вместо соединения 4-24-2.
Стадия 2. Соединение BCD-CDK8-4-30 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-4-24 (пример 74, стадия 4), используя соединение 4- 30-1 вместо соединения 4-24-1.
Пример 91. Способ пол чения соединения BCD-CDK8-4-10.
Figure imgf000141_0002
BCD-CDK8-4-30 BCD-CD 8-4-10
Соединение BCD-CDK8-4-10 было получено аналогично BCD-CDK8- 4-4 (пример 75), используя соединение BCD-CDK8-4-30 вместо BCD-CDK8- 4-24.
Приме 92. Способ получения соединения BCD-CDK8-4-23.
Figure imgf000141_0003
Стадия 1. К раствору о-метоксианилина (2.50 г, 20 ммоль) в 20 мл ДМФА добавили 2,2'-дихлордиэтилового эфира (3.00 г, 21 ммоль), К2СОз (4.30 г, 40 моль) и KI (3.10 г, 20 ммоль). Смесь перемешивали при 90°С 5 ч. Далее добавили 100 мл воды, продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделили, промыли водой, сушили Na2S04. Продукт выделили в виде серого порошка при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюент гексан-этилацетат (95:5). Выход 3.35 г (87%).
Стадия 2. К раствору соединения 4-23-3 (3.35 г, 17 ммоль) в 40 мл ацетонитрила добавили TV-бромсукцинимид (3.15 г, 18 ммоль) при температуре — 10°С. Через 1 ч растворитель отогнали в вакууме, остаток растворили в дихлорметане, промыли водой, сушили Na2S04. Продукт выделили в виде тёмно-серого порошка при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюент гексан-этилацетат (95:5). Выход 4.28 г (92%).
Стадия 3. Соединение 4-23-1 было получено аналогично соединению 4- 24-1 (пример 74, стадия 3), используя соединение 4-23-2 вместо 2-бром-5- метоксибензонитрила.
Стадия 4. Соединение BCD-CDK8-4-23 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-4-24 (пример 74, стадия 4), используя соединение 4- 23-1 вместо соединения 4-24-1.
Приме 93. Способ получения соединения BCD-CDK8-4-3.
Figure imgf000142_0001
BCD-CDK8-4-23 BCD-CDK8-4-3
Соединение BCD-CDK8-4-3 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-4-1 (пример 81), используя соединение BCD-CDK8-4-23 вместо соединения BCD-CDK8-4-21.
Пример 94. Способ получения соединения BCD-CDK8-4-27.
Figure imgf000143_0001
Стадия 1. Соединение 4-27-1 было получено аналогично 4-24-1 (пример 74, стадия 3), используя соединение 4-23-2 вместо 2-бром-5- метоксибензонитрила и соединение 4-28-2 вместо соединения 4-24-2.
Стадия 2. Соединение BCD-CDK8-4-27 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-4-24 (пример 74, стадия 4), используя соединение 4- 27-1 вместо соединения 4-24-1.
Приме 95. Способ получения соединения BCD-CDK8-4-7.
Figure imgf000143_0002
BCD-CDK8-4-27 BCD-CDK8-4-7
Соединение BCD-CDK8-4-7 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-4-1 (пример 81), используя соединение BCD-CDK8-4-27 вместо соединения BCD-CDK8-4-21.
П имер 96. Способ пол чения соединения BCD-CDK8-4-31.
Figure imgf000143_0003
Стадия 1. Соединение 4-31-1 было получено аналогично 4-24-1 (пример 74, стадия 3), используя соединение 4-23-2 вместо 2-бром-5- метоксибензонитрила и соединение 4-32-2 вместо соединения 4-24-2.
Стадия 2. Соединение BCD-CDK8-4-31 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-4-24 (пример 74, стадия 4), используя соединение 4- 31-1 вместо соединения 4-24-1. Приме 97. Способ получения соединения BCD-CDK8-4-11.
Figure imgf000144_0001
BCD-CDK8-4-31 BCD-CDK8-4-11
Соединение BCD-CDK8-4-11 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-4-1 (пример 81), используя соединение BCD-CDK8-4-31 вместо соединения BCD-CDK8-4-21.
П имер 98. Способ получения соединения BCD-CDK8-4-35.
Figure imgf000144_0002
4-35-1 BCD-CDK8-4-35
Стадия 1. К раствору 5-бром-1 -пирроло[2.3]пиридина (1.00 г, 5.07 ммоль) в 30 мл дихлорэтана добавили А1С1з (2.71 г, 20.3 ммоль), полученную суспензию перемешивали 15 минут, затем был добавлен раствор хлорангидрида ./и-метоксибензойной кислоты (862 мг, 5.07 ммоль) в 10 мл дихлорэтана. Реакционную массу перемешивали при температуре кипения растворителя 1.5 ч. Растворитель удалили в вакууме. К остатку прибавили воду со льдом и насыщенный раствор NaHCC . Суспензию отфильтровали, осадок сушили в вакуумном шкафу, получив продукт реакции в виде белого порошка. Выход 928 мг (56%).
Стадия 2. Соединение 4-35-2 было получено аналогично соединению 4- 24-3 (пример 74, стадия 1), используя соединение 4-35-3 вместо 5-бром-З-йод- 1 Я-пиролло [2,3] пиридина. Стадия 3. Соединение 4-35-1 было получено аналогично соединению 4- 24-1 (пример 74, стадия 3), используя соединение 4-35-2 вместо соединения 4- 24-2.
Стадия 4. Соединение BCD-CDK8-4-35 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-4-24 (пример 74, стадия 4), используя соединение 4- 35-1 вместо соединения 4-24-1.
Приме 99. Способ получения соединения BCD-CDK8-4-13.
Figure imgf000145_0001
BCD-CDK8-4-35 BCD-CDK8-4-13
Соединение BCD-CDK8-4-13 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-4-4 (пример 75), используя соединение BCD-CDK8-4-35 вместо соединения BCD-CDK8-4-24.
П имер 100. Способ пол чения соединения BCD-CDK8-4-33.
Figure imgf000145_0002
Стадия 1. Соединение 4-33-1 было получено аналогично соединению 5- 2-3 (пример 29, стадия 2), используя соединение 4-32-2 вместо соединения 5- 2-4 и 4-метоксифенилбороновую кислоту вместо гидрохлорида 4- ( диметиламино)фенил бороновой кислоты .
Стадия 2. Соединение BCD-CDK8-4-33 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-4-24 (пример 74, стадия 4), используя соединение 4- 33-1 вместо соединения 4-24-1.
Пример 101. Способ получения соединения BCD-CDK8-4-34.
Figure imgf000146_0001
4.35.2 4-34-1 BCD-CDK8-4-34
Стадия 1. Соединение 4-34-1 было получено аналогично соединению 5- 2-3 (пример 29, стадия 2), используя соединение 4-35-2 вместо соединения 5- 2-4.
Стадия 2. Соединение BCD-CDK8-4-34 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-4-24 (пример 74, стадия 4), используя соединение 4- 34-1 вместо соединения 4-24-1.
П имер 102. Способ получения соединения BCD-CDK8-4-36.
Figure imgf000146_0002
Стадия 1. Соединение 4-36-1 было получено аналогично соединению 5- 2-3 (пример 29, стадия 2), используя соединение 4-24-2 вместо соединения 5- 2-4 и 4-морфолинфенилбороновую кислоту вместо гидрохлорида 4- ( диметиламино)фенил бороновой кислоты .
Стадия 2. Соединение BCD-CDK8-4-36 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-4-24 (пример 74, стадия 4), используя соединение 4- 36-1 вместо 4-24-1.
П имер 103. Способ получения соединения BCD-CDK8-4-37.
Figure imgf000146_0003
Стадия 1. Соединение 4-37-1 было получено аналогично соединению 5- 2-3 (пример 29, стадия 2), используя 4-28-2 вместо 5-2-4 и 4- морфолинфенилбороновую кислоту вместо гидрохлорида 4- ( диметиламино)фенил бороновой кислоты .
Стадия 2. Соединение BCD-CDK8-4-37 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-4-24 (пример 74, стадия 4), используя соединение 4- 37-1 вместо 4-24-1.
П имер 104. Способ получения соединения BCD-CDK8-4-38.
Figure imgf000147_0001
Стадия 1. Соединение 4-38-1 было получено аналогично соединению 5- 2-3 (пример 29, стадия 2), используя 4-32-2 вместо 5-2-4 и 4- морфолинфенилбороновую кислоту вместо гидрохлорида 4- ( дим етиламино)фенил бороновой кислоты .
Стадия 2. Соединение BCD-CDK8-4-38 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-4-24 (пример 74, стадия 4), используя соединение 4- 38-1 вместо соединения 4-24-1.
П имер 105. Способ получения соединения BCD-CDK8-4-39.
Figure imgf000147_0002
4-28-2 4-39-1 BCD-CDK8-4-39
Стадия 1. Соединение 4-39-1 было получено аналогично соединению 5- 2-3 (пример 29, стадия 2), используя соединение 4-28-2 вместо соединения 5- 2-4.
Стадия 2. Соединение BCD-CDK8-4-39 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-4-24 (пример 74, стадия 4), используя соединение 4- 39-1 вместо соединения 4-24-1. Пример 106. Способ получения соединения BCD-CDK8-4-40.
Figure imgf000148_0001
Стадия 1. Соединение 4-40-1 было получено аналогично соединению 5- 2-3 (пример 29, стадия 2), используя 4-32-2 вместо 5-2-4.
Стадия 2. Соединение BCD-CDK8-4-40 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-4-24 (пример 74, стадия 4), используя соединение 4- 40-1 вместо 4-24-1.
Пример 107. Способ пол чения соединения BCD-CDK8-3-19.
Figure imgf000148_0002
BCD-CDK8-3-4 BCD-CDK8-3-19
BCD-CDK8-3-4. (35 мг, 0.088 ммоль, 1.00 экв.) растворили в 2 мл ТГФ и присыпали порциями NaH (5 мг, 0.114 ммоль, 1.30 экв., 60% суспензия в минеральном масле) при охлаждении ледяной баней. Смесь перемешивали в течение 15 мин при охлаждении, а затем еще 30 мин при комнатной температуре. Далее при перемешивании и охлаждении водяной баней по каплям добавили йодистый метил (9 мкл, 0.150 ммоль, 1.7 экв.), через 5 мин реакционную смесь довели до комнатной температуры. Через 1 ч влили 10 мл воды и экстрагировали этилацетатом (2x 15 мл). Органические слои промыли насыщенным раствором NaCl, сушили Na2S04. Продукт выделили при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюент дихлорметан- метанол (96:4) в виде светло-жёлтого порошка. Выход 18 мг (50%).
Пример 108. Способ получения соединения BCD-CDK8-3-20.
Figure imgf000149_0001
Соединение BCD-CDK8-3-20 было получено аналогично соединению 1- 2-4 (пример 5, стадия 1), используя соединение 3-14-1 вместо 4-нитро-З- фторбензойной кислоты и гидрохлорид (5)-3-гидроксипиперидин вместо гидрохлорида азетидина.
Приме 109. Способ получения соединения BCD-CDK8-3-21.
Figure imgf000149_0002
BCD-CDK8-3-20 BCD-CDK8-3-21
Соединение BCD-CDK8-3-21 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-3-19 (пример 107), используя соединение BCD-CDK8-3-20 вместо BCD-CDK8-3-4
Пример 110. Способ получения соединения BCD-CDK8-3-22.
Figure imgf000149_0003
Соединение BCD-CDK8-3-22 было получено аналогично соединению 1- 2-4 (пример 5, стадия 1), используя соединение 3-14-1 вместо 4-нитро-З- фторбензойной кислоты и гидрохлорид диметиламина вместо гидрохлорида азетидина.
Пример 111. Способ получения соединения BCD-CDK8-3-23.
Figure imgf000150_0001
Соединение BCD-CDK8-3-23 было получено аналогично соединению 1- 2-4 (пример 5, стадия 1), используя соединение 3-14-1 вместо 4-нитро-З- фторбензойной кислоты и диэтиламин вместо гидрохлорида азетидина.
Пример 112. Способ получения соединения BCD-CDK8-3-24.
Figure imgf000150_0002
Стадия 1. Соединение BCD-CDK8-3-18 (ПО мг, 0.283 ммоль, 1.00 экв.) растворили в 5 мл дихлорметана и присыпали порциями ./и-хлорпербензойную кислоту (66 мг, 0.326 ммоль, 1.15 экв.). Через 1 ч влили 15 мл воды и 5 мл дихлорметана, добавили 1М раствор гидроксида натрия до рН 8. Органический слои отделили, водный слой дополнительно проэкстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промыли насыщенным раствором NaCl, сушили Na2S04. Продукт реакции выделили в виде желтого порошка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента этилацетат-дихлорметан-метанол (5:4.7:0.3). Выход 65 мг (57%). Стадия 2. Соединение CDK8-3-24-1 (30 мг, 0.074 ммоль, 1.00 экв.) растворили в 2 мл пиридина и присыпали и-тозилхлорид (17 мг, 0.089 ммоль, 1.20 экв.). Оставили при перемешивании на 1 ч при комнатной температуре. Отогнали растворитель, прилили к реакционной смеси 3 мл этаноламина, перемешивали при 35 °С (в водяной бане) в течение 3 ч, после чего к реакционной смеси прилили 50 мл воды. Суспензию отфильтровали, осадок промыли водой, сушили в вакууме, получили продукт в виде жёлтого порошка. Выход 25 мг (83%).
Пример 113. Способ пол чения соединения BCD-CDK8-3-25.
Figure imgf000151_0001
BCD-CDK8-3-25
Соединение BCD-CDK8-3-25 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-3-19 (пример 107), используя соединение BCD-CDK8-3-18 вместо BCD-CDK8-3-4, а также ДМФА вместо ТГФ в качестве растворителя.
Приме 114. Способ получения соединения BCD-CDK8-3-26.
Figure imgf000151_0002
Стадия 1. Соединение 3-26-1 было получено аналогично соединению 3- 24-1 (пример 112, стадия 1), используя соединение BCD-CDK8-3-14 вместо соединения BCD-CDK8-3-18. Стадия 2. Соединение BCD-CDK8-3-26 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-3-24 (пример 112, стадия 2), используя соединение 3- 26-1 вместо соединения 3-24-1.
Пример 115. Способ получения соединения BCD-CDK8-3-33.
Figure imgf000152_0001
Соединение BCD-CDK8-3-33 было получено аналогично соединению 1- 2-4 (пример 5, стадия 1), используя соединение 3-14-1 вместо 4-нитро-З- фторбензойной кислоты и морфолин вместо гидрохлорида азетидина.
Пример 116. Способ получения соединения BCD-CDK8-3-27.
Figure imgf000152_0002
Стадия 1. Соединение 3-27-1 было получено аналогично соединению 3- 24-1 (пример 112, стадия 1), используя соединение BCD-CDK8-3-33 вместо соединения BCD-CDK8-3-18.
Стадия 2. Соединение BCD-CDK8-3-27 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-3-24 (пример 112, стадия 2), используя соединение 3- 27-1 вместо соединения 3-24-1.
Пример 117. Способ получения соединения BCD-CDK8-3-28.
Figure imgf000153_0001
Соединение BCD-CDK8-3-28 было получено аналогично соединению 1- 2-4 (пример 5, стадия 1), используя соединение 3-14-1 вместо 4-нитро-З- фторбензойной кислоты и 2-метоксиэтанол вместо гидрохлорида азетидина.
Пример 118. Способ получения соединения BCD-CDK8-3-29.
Figure imgf000153_0002
Стадия 1. Соединение 3-29-1 было получено аналогично соединению 3- 24-1 (пример 112, стадия 1), используя соединение BCD-CDK8-3-28 вместо соединения BCD-CDK8-3-18.
Стадия 2. К раствору соединения 3-29-1 (132 мг, 0.323 ммоль) в 5 мл пиридина добавили и-тозилхлорид (80 мг, 0.42 ммоль), реакционную массу перемешивали 1 час при комнатной температуре. К полученному раствору добавили этаноламин (20 мг 0.323 ммоль). После часа перемешивания дополнительно добавили этаноламин (30 мг, 0.484 ммоль). Через 1.5 часа перемешивания реакционную массу вылили в воду, продукт экстрагировали этилацетатом, сушили Na2S04. Продукт реакции выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюент дихлорметан-метанол 95:5. Выход 48 мг (37%).
Пример 119. Способ получения соединения BCD-CDK8-3-30.
Figure imgf000154_0001
Соединение BCD-CDK8-3-30 было получено аналогично соединению 1- 2-4 (пример 5, стадия 1), используя соединение 3-14-1 вместо 4-нитро-З- фторбензойной кислоты и TV-метилпиперазин вместо гидрохлорида азетидина.
Приме 120. Способ получения соединения BCD-CDK8-3-31.
Figure imgf000154_0002
Стадия 1. Соединение 3-31-3 было получено аналогично соединению 3-24-1 (пример 112, стадия 1), используя соединение 3-14-2 вместо соединения BCD-CDK8-3-18
Стадия 2. Соединение 3-31-2 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-3-29 (пример 118, стадия 2), используя соединение 3-31-3 вместо соединения 3-29-1. Стадия 3. Соединение 3-31-1 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-l-6a (пример 2), используя соединение 3-31-2 вместо соединения BCD-CDK8-l-6e
Стадия 4. Соединение BCD-CDK8-3-31 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-5-2 (пример 29, стадия 5), используя соединение 3- 31-1 вместо соединения 5-2-1 и N-метилпиперазин вместо гидрохлорида (R)- 3 -гидроксипирролидина.
Пример 121. Способ получения соединения BCD-CDK8-3-32
Figure imgf000155_0001
Стадия 1. Соединение 3-32-1 было получено аналогично соединению 3- 24-1 (пример 1 12, стадия 1), используя соединение BCD-CDK8-3-25 вместо соединения BCD-CDK8-3-18.
Стадия 2. Соединение BCD-CDK8-3-32 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-3-24 (пример 112, стадия 2), используя соединение 3- 32-1 вместо соединения 3-24-1.
Пример 122. Способ получения соединения BCD-CDK8-3-34.
Figure imgf000155_0002
Стадия 1. Соединение 3-34-1 было получено аналогично соединению 3- 24-1 (пример 1 12, стадия 1), используя соединение BCD-CDK8-3-15 вместо соединения BCD-CDK8-3-18. Стадия 2. Соединение BCD-CDK8-3-34 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-3-24 (пример 112, стадия 2), используя соединение 3- 34-1 вместо соединения 3-24-1.
Пример 123. Способ пол чения соединения BCD-CDK8-3-35.
Figure imgf000156_0001
Соединение BCD-CDK8-3-35 было получено аналогично соединению 1- 2-4 (пример 5, стадия 1), используя соединение 3-14-1 вместо 4-нитро-З- фторбензойной кислоты и Л^,Л^,Л^'-триметилэтилендиамин вместо гидрохлорида азетидина.
Пример 124. Способ пол чения соединения BCD-CDK8-3-37.
Figure imgf000156_0002
Соединение BCD-CDK8-3-37 было получено аналогично соединению 1- 2-4 (пример 5, стадия 1), используя соединение 3-14-1 вместо 4-нитро-З- фторбензойной кислоты и циклопропиламин вместо гидрохлорида азетидина.
Пример 125. Способ получения соединения BCD-CDK8-3-38.
Figure imgf000157_0001
Стадия 1. Соединение 3-38-1 было получено аналогично соединению 3- 24-1 (пример 112, стадия 1), используя соединение BCD-CDK8-3-37 вместо соединения BCD-CDK8-3-18.
Стадия 2. Соединение BCD-CDK8-3-38 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-3-24 (пример 112, стадия 2), используя соединение 3- 38-1 вместо соединения 3-24-1.
Пример 126. Способ пол чения соединения BCD-CDK8-3-39.
Figure imgf000157_0002
Соединение BCD-CDK8-3-39 было получено аналогично соединению 1- 2-4 (пример 5, стадия 1), используя соединение 3-14-1 вместо 4-нитро-З- фторбензойной кислоты и циклопропилметанамин вместо гидрохлорида азетидина.
Приме 127. Способ получения соединения BCD-CDK8-3-40.
Figure imgf000157_0003
Стадия 1. Соединение 3-40-1 было получено аналогично соединению 3- 24-1 (пример 1 12, стадия 1), используя соединение BCD-CDK8-3-39 вместо соединения BCD-CDK8-3-18.
Стадия 2. Соединение BCD-CDK8-3-40 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-3-24 (пример 112, стадия 2), используя соединение 3- 40-1 вместо соединения 3-24-1.
Пример 128 Способ получения соединения BCD-CDK8-3-42.
Figure imgf000158_0001
Соединение BCD-CDK8-3-42 было получено аналогично соединению BCD-CDK8-3-24 (пример 112, стадия 2), используя соединение 3-29-1 вместо соединения 3-24-1.
П имер 129. Способ получения соединения BCD-CDK8-3-41.
Figure imgf000158_0002
Стадия 1. Через суспензию бензотриазола (84 мг, 0.7 ммоль, 0.2 экв) и йодида меди (I) (135 мг, 0.7 ммоль, 0.2 экв) в 20 мл ДМСО пропускали азот в течении 30 мин. Затем внесли 1-бром-4-йодбензол (1.00 г, 3.5 ммоль, 1 экв.), имидазол (265 мг, 3.8 ммоль, 1.1 экв) и трет-бутияат калия (595 мг, 5.3 ммоль, 1.5 экв). Реакционную смесь перемешивали в закрытой колбе в течении 3-х часов при 140 °С, затем при комнатной температуре в течение ночи. Смесь отфильтровали через целит, осадок промыли 3 раза этилацетатом, маточный раствор промыли водой и раствором NaCl (2x50 мл). Органический слой отделили, промыли водой, сушили Na2S04. Продукт выделили в виде серого порошка при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюент гексан-этилацетат (7:3). Выход 430 мг (55%).
Стадия 2. Соединение 3-41-2 было получено аналогично соединению 3- 1-4 (пример 58, стадия 2), используя 2-метоксиэтиламин вместо (S)-3-(mpem- бутилдифенилсилилокси)пирролидина.
Стадия 3. Соединение BCD-CDK8-3-41 было получено аналогично соединению 5-4-4 (пример 33, стадия 2), используя соединение 3-41-2 вместо соединения 5-2-4 и соединение 3-41-1 вместо соединения 5-4-5.
Пример 130. Анализ полученных соединений.
Чистота и строение полученных соединений была подтверждена методом хромато-масс-спектрометрии LC/MS и спектроскопии JH ЯМР (Табл.
1)·
Данные на оборудование:
Хромато-масс-спектрометрия
Figure imgf000159_0001
Figure imgf000159_0002
Таблица. 1. Аналитические данные для примеров соединений
Figure imgf000160_0001
ESI-MS.
Шифр ЯМР Ή, ό, мд
[M+H]+
4.09 (t, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.90 (s, ЗН), 3.76 - 3.65 (m, Ш).
Ή NMR (400 MHz, OMSO-dg) δ 10.13 (s, 1H), 8.39
BCD-CDK8- (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.81 (s, 2H), 7.62 (s, 3H), 7.31
413.1
1-6A (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.09
(s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.72 (s, 1H).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-i ) δ 10.08 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.20-8.10 (m, 3H), 7.84 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.0
BCD-CDK8-
412.2 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.31 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 7.05 (t, 1-6
J= 6.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.19-4.06 (m, 2H), 4.05-3.94 (m, 2H), 3.79-3.67 (s, 1H).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-i e) δ 10.06 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz,
BCD-CDK8- 2H), 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 2H),
445.1
1-7E 7.05 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 6.49-6.33 (m, 2H), 4.12-4.05
(m, 2H), 4.01-3.94 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.75-3.65 (m, 1H).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-i/e) (И3.17 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.83 (d,
BCD-CDK8- J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.31 (t, J =
431.2
1-7A 7.9 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.48-6.36 (m,
2H), 4.11-4.07 (m, 2H), 3.99-3.96 (m, 2H), 3.76-3.65 (m, 1H).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-i ) δ 10.06 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.15-8.07 (m, 3H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H),
BCD-CDK8-
430.1 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.31 (t, J = 7.9 1-7
Hz, 2H), 7.06 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.45-6.37 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.75-3.64 (m, 1H).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 13.04 (s, 1H), 8.36-
BCD-CDK8-
447.2 8.25 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 1-8 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.37 (dd, J = 12.6, 1.3 Hz,
1H), 6.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.10-4.05 (m, 2H), ESI-MS.
Шифр ЯМР Ή, ό, мд
[M+H]+
3.96-3.88 (m, 2H), 3.87-3.75 (m, Ш), 3.61-3.52 (m, 4H), 3.49-3.43 (m, 2H), 3.43-3.38 (m, 2H).
Ή NMR (400 MHz, OMSO-dg) δ 8.11 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.90 (d,
BCD-CDK8- J = 9.0 Hz, 2H), 6.48 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 6.37
406.3
1-9 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.03 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.84- 3.77 (m, 1H), 3.58-3.54 (m, 4H), 3.47-3.45 (m, 2H), 3.35 - 3.32 (m, 2H), 2.98 (s, 6H).
Ή NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.53 (dd,
BCD-CDK8-
321.1 J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.92 (d, 1-10
J = 9.0 Hz, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.01 (s, 6H), 2.34-2.22 (m, 2H).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-i ) δ 8.53 (s, 1H), 7.77
BCD-CDK8- (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59-7.53 (m, 3H),
338.2
1-11 7.18 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.28-4.20 (m,
2H), 4.09 (s, 1H), 3.88 (s, 4H), 3.24 (s, 3H).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-i ) δ 8.18 (s, 1H), 7.57- 7.53 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.49 (dd, У =
BCD-CDK8-
393.2 8.6, 2.1 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.03 (t, 2H), 1-12
3.89 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.84-3.77 (m, 1H), 3.61- 3.53 (m, 4H), 3.49-3.43 (m, 2H), 3.34 (t, 2H).
Ή NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ 8.01 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.87 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.24 (dd,
BCD-CDK8- J = 12.3, 1.3 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.07-
424.3
1-13 3.98 (m, 2H), 3.94-3.86 (m, 2H), 3.85-3.74 (m, 1H),
3.62-3.54 (m, 4H), 3.51-3.43 (m, 2H), 3.37-3.30 (m, 2H), 3.02 (s, 6H).
Ή NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz,
BCD-CDK8- 2H), 7.57 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.6
447.2
1-14 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.13 (t, 2H), 4.01 (t,
2H), 3.85-3.78 (m, 1H), 3.55 (s, 4H), 3.47-3.45 (m, 2H), 3.33 (s, 2H). ESI-MS.
Шифр ЯМР Ή, ό, мд
[M+H]+
Ή NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.16
BCD-CDK8- (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 2H), 7.68
354.2
1-15E (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.3, 6.0 Hz, 1H),
4.06-4.00 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 2.29-2.18 (m, 2H).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-i ) δ 8.59 (s, 1H), 8.14
BCD-CDK8- (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.76 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 2H), 7.64
340.2
1-15A (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.3, 6.0 Hz, 1H),
4.08-4.03 (m, 4H), 2.32-2.24 (m, 2H).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 8.57 (s, 1H), 8.14-
BCD-CDK8- 8.02 (m, 3H), 7.71 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 2H), 7.63 (d,
339.1
1-15 J= 8.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 4.12- 3.98 (m, 4H), 2.36-2.21 (m, 2H).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-ife) δ 8.66 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.98 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.83-7.81 (m, 3H),
BCD-CDK8-
386.2 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.59 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.32 1-16
(dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.70-3.34 (m, 4H), 1.66-1.41 (m, 6H).
Ή NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62 (d, J
BCD-CDK8-
443.4 = 8.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.54-6.48 (m, 1-17
2H), 4.09-4.02 (m, 2H), 3.95-3.88 (m, 5H), 3.86-3.76 (m, 1H), 3.61-3.53 (m, 4H), 3.49-3.44 (m, 2H).
Ή NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.87-7.80 (m, 4H), 7.68 (d, J =
BCD-CDK8-
358.2 8.6 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 4.39-4.27 1-18
(m, 2H), 4.12-4.00 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.33-2.21 (m, 2H).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-i e) δ 8.30 (s, 1H), 8.25 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.36 (dd, J
BCD-CDK8-
461.2 = 12.6, 1.8 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.09- 1-19
4.01 (m, 2H), 3.96-3.90 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87- 3.76 (m, 1H), 3.61-3.50 (m, 4H), 3.49-3.40 (m, 2H), 3.36-3.30 (m, 2H). ESI-MS.
Шифр ЯМР Ή, ό, мд
[M+H]+
Ή NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ 8.23 (s, IH), 8.23 (s, IH), 7.96 (s, IH), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.60-
BCD-CDK8- 7.54 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, IH), 6.60 (t, J = 8.4
461.3
1-20 Hz, IH), 4.17-4.09 (m, 2H), 4.05-3.98 (m, 2H), 3.90
(s, 3H), 3.86-3.77 (m, IH), 3.60-3.53 (m, 4H), 3.49- 3.43 (m, 2H), 3.36 - 3.32 (m, 2H).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-i/6) <5 13.17 (s, IH), 10.10 (s, IH), 8.32 (s, IH), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27 (t, J =
BCD-CDK8-
467.1 7.9 Hz, 2H), 7.04 (t, J= 7.4 Hz, IH), 6.62 (s, IH), 6.56 1-21A
(d, J = 13.3 Hz, IH), 6.17 (t, J = 5.7 Hz, IH), 3.92- 3.74 (m, 2H), 3.53-3.40 (m, IH), 3.28 (s, IH), 3.18- 3.06 (m, IH).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-i e) δ 10.10 (s, IH), 8.30 (s, IH), 8.11-8.09 (m, J = 8.6 Hz, 3H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.49 (s, IH), 7.32-7.25
BCD-CDK8-
466.2 (m, 2H), 7.05 (t, J = 7.4 Hz, IH), 6.61 (d, J = 1.7 Hz, 1-21
IH), 6.57 (dd, J = 13.3, 1.6 Hz, IH), 6.15 (m, IH), 3.93-3.81 (m, 2H), 3.52-3.41 (m, IH), 3.29 (s, IH), 3.20-3.08 (m, IH).
Ή NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ 9.49 (s, IH), 9.19 (m, IH), 8.69 (s, IH), 8.31 (dd, J = 6.0, 1.1 Hz, IH),
BCD-CDK8- 8.15 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 8.2, 3.0 Hz, 2H),
441.1
3-1 5.09, 5.02 (2d, У = 3.8 Hz, IH, ротамеры), 4.33, 4.25
(2s, IH, ротамеры), 3.23-3.59 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 1.83-1.99 (m, 2H).
Ή NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ 13.03 (s, IH), 9.48 (s, IH), 9.20 (s, IH), 8.70 (s, IH), 8.36 (d, J = 2.9 Hz,
BCD-CDK8- IH), 8.32 (s, IH), 8.05 (s, IH), 7.85 (d, J = 7.4 Hz,
386.1
3-2 2H), 7.59 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 2H), 5.01 (dd, J= 28.6,
3.6 Hz, IH), 4.40-4.18 (m, IH), 3.68-3.14 (m, 4H), 2.06-1.66 (m, 2H).
BCD-CDK8- Ή NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 9.40 (s, IH), 9.17
363.1
3-3 (t, IH), 8.61 (s, IH), 8.38 (m, IH), 7.43 (m, 2H), 6.93
(d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.01 (dd, J = 32.7, 3.7 Hz, IH), ESI-MS.
Шифр ЯМР Ή, ό, мд
[M+H]+
4.30 (d, J = 36.4 Hz, 1H), 3.67-3,20 (m, 4H), 3.01 (s, 6H), 2,01-1,76 (d, 2H).
Ή NMR (400 MHz, OMSO-dg) δ 9.46 (s, 1H), 9.17
BCD-CDK8- (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.3 Hz,
3-4 1H), 8.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 1.2 Hz, 1H),
400.1
7.78 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 2H), 5.00 (dd, J = 25.8, 3.7 Hz, 1H), 4.40-4.21 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.67-3.40 (m, 4H), 2.04-1.73 (m, 2H).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 9.41 (s, 1H), 9.16
BCD-CDK8- (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz,
3-5 405.1 2H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.13-4.88 (br d, 1H),
4.32 (m, 1H), 3.80 (m, 4H), 3.68-3.38 (m, 5H), 3.26 (m, 4H), 2.04-1.79 (m, 2H).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 9.46 (s, 1H), 9.19 (t, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.31 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.18
BCD-CDK8-
350.1 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.05, 4.97 (2d, J = 3.8 Hz, 1H, 3-6
ротамеры), 4.35, 4.25 (2s, 1H, ротамеры), 3.87 (s, 3H), 3.65-3.19 (m, 4H), 2.03-1.75 (m, 2H).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-i ) δ 9.39 (s, 1H), 9.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.3 Hz,
BCD-CDK8-
376.2 1H), 7.43 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 3-8
3.66 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.01 (s, 6H), 2.39 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.20 (s, 3H).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-i ) δ 9.11 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (s,
BCD-CDK8- 1H), 7.75 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.54 (d, J= 8.3 Hz, 2H),
455.2
3-9 6.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.30-4.21 (m, 2H), 4.20-4.12
(m, 2H), 3.96-3.86 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.60-3.52 (m, 4H), 3.51-3.44 (m, 2H), 3.36-3.27 (m, 2H).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 12.30 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.12 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.12-
BCD-CDK8-
439.2 8.20 (m, 3H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 3-11
3.41 (s, 3H), 3.35 (2H в сигнале H20), 1.61 (d, J = 3.9 Hz, 4H), 1.47 (d, J = 1.7 Hz, 2H). ESI-MS.
Шифр ЯМР Ή, ό, мд
[M+H]+
Ή NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ 13.12-11.51 (br s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.37 (s,
BCD-CDK8- 1H), 8.13 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J= 8.4 Hz, 2H),
454.1
3-12 6.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.33-4.23 (m, 2H), 4.21-4.11
(m, 2H), 3.98-3.86 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.85 (s, 3H).
Ή NMR (400 MHz, OMSO-dg) δ 12.25 (br s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.22 - 9.14 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.29-
BCD-CDK8-
441.2 8.24 (m, IH), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.79-7.71 (m, 3-13
2H), 4.40-4.32, 4.30-4.23 (2m, 1Н, ротамеры), 3.63- 3.16 (m, 4H), 3.40 (s, 3H), 2.05-1.77 (m, 2H).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-i 6) δ 9.49 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 9.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.44 (d, J
BCD-CDK8- = 1.9 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.00 (d, J = 0.5 Hz, 1H),
370.2
3-14 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.36- 4.32 (m, 2H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.33- 2.26 (m, 2H).
Ή NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 9.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.46 (d, J = 0.9 Hz,
BCD-CDK8- 1H), 8.27 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz,
400.2
3-15 2H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.50-4.48 (m, 1H),
4.33-4.23 (m, 2H), 4.20-4.18 (m, 1H), 3.95-3.87 (m, 4H), 3.22 (s, 3H).
Ή NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 9.21
BCD-CDK8- (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.98
384.2
3-16 (s, IH), 7.87-7.72 (m, 2H), 7.69-7.50 (m, 2H), 3.91
(s, 3H), 3.30-3.36 (m, 4H), 2.00-1.73 (m, 4H).
Ή NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ 9.44 (d, J = 2.5 Hz, IH), 9.35 (d, J = 0.8 Hz, IH), 8.58 (dd, J = 2.5, 0.8
BCD-CDK8- Hz, IH), 8.56 (s, IH), 8.27 (s, IH), 7.99 (d, J = 0.8 Hz,
370.1
3-17 IH), 7.78 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J= 8.4 Hz, 2H),
4.00 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.55 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.18-2.06 (m, 2H).
BCD-CDK8-
388.2 Ή NMR (400 MHz, OMSO-dg) δ 9.51 (s, IH), 9.46 3-18 (d, J = 1.7 Hz, IH), 9.1 1 (br s, IH), 8.73 (s, IH), 8.70
Figure imgf000167_0001
Figure imgf000168_0001
Figure imgf000169_0001
ESI-MS.
Шифр ЯМР Ή, ό, мд
[M+H]+
2.2 Hz, Ш), 8.12 - 8.03 (m, 2H), 7.67 (ddd, J = 6.8, 4.8, 2.0 Hz, IH), 7.16 (d, J= 1.9 Hz, IH), 7.13 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, IH).6.97 (d, J= 8.1 Hz, IH), 2.75 (s, 6H).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-ie) δ 12.69 - 12.59 (m, 1H),8.97 (d,J=3.0Hz, IH), 8.80 (dt,J = 4.7, 1.3 Hz,
BCD-CDK8- 193.6 IH), 8.65 (d,J=2.2 Hz, IH), 8.33 (d,J= 2.2 Hz, IH),
4-2 386.1 8.09 - 8.05 (m, 2H), 7.69 - 7.64 (m, IH), 7.63 (s, IH),
7.31 (d, J= 8.5 Hz, IH), 7.26 (s, IH), 6.94 (dd, У = 8.5, 2.6 Hz, IH), 6.88 (d,J = 2.5 Hz, IH), 3.01 (s, 6H).
Ή NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ 12.69 (s, IH), 9.36 (s, IH), 9.00 (s, IH), 8.81 (s, IH), 8.80 (s, IH), 8.59
BCD-CDK8-
401.2 (d, J = 2.2 Hz, IH), 8.11-8.04 (m, 2H), 7.20 (d, J = 4-3
2.1 Hz, IH), 7.16 (dd,J= 8.1, 2.1 Hz, 1H),7.00 (d,J = 8.2 Hz, IH), 3.82-3.72 (m, 4H), 3.08-2.96 (m, 4H).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-i ) δ 12.68 (s, IH), 8.99
BCD-CDK8- 187.1 (s, IH), 8.81 (s, IH), 8.67 (s, IH), 8.34 (s, IH), 8.15- 4-4 373.1 8.03 (m, 2H), 7.78-7.62 (m, 2H), 7.47-7.29 (m, 2H),
7.18-7.02 (m, 2H), 3.86 (s, 3H).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-ie) δ 12.78 (s, IH), 9.31 (s, IH), 9.00 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, IH), 8.82 (dd, J =
BCD-CDK8- 180.1 4.8, 1.7 Hz, 1H),8.67 (d,J=2.3 Hz, IH), 8.60 (d,J =
4-5 359.1 2.3 Hz, IH), 8.27-8.16 (m, 2H), 7.60 (ddd, J = 7.9,
4.9, 0.9 Hz, IH), 7.18-7.09 (m, 2H), 6.97 (d,J= 8.1 Hz, IH), 2.75 (s, 6H).
Ή NMR (400 MHz, OMSO-dg) δ 12.73 (s, IH), 8.98 (d,J = 1.6 Hz, IH), 8.81 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, IH), 8.51
BCD-CDK8- 193.6 (d, J = 2.2 Hz, IH), 8.34 (d, J = 2.2 Hz, IH), 8.22- 4-6 386.1 8.17 (m, 2H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.28 (d, J= 8.5 Hz,
IH), 7.25 (s, IH), 6.89 (dd, У = 8.6, 2.7 Hz, IH), 6.83 (d, J = 2.7 Hz, IH), 2.99 (s, 6H).
Ή NMR (400 MHz, OMSO-dg) δ 12.85 (d,J=2.4 Hz,
BCD-CDK8- 201.1 IH), 9.05 (d,J= 1.6 Hz, IH), 8.86 (dd,J=4.9, 1.6
4-7 401.1 Hz, IH), 8.69 (d,J=2.2 Hz, IH), 8.63 (d,J=2.2 Hz,
1H),8.32 (dt,J=7.9, 1.8 Hz, 1H),8.27 (d,J=3.0Hz, ESI-MS.
Шифр ЯМР Ή, ό, мд
[M+H]+
Ш), 7.69 (dd,J = 8.0, 5.2 Hz, Ш), 7.26-7.18 (m, 2H), 7.16-7.08 (m, Ш), 3.87-3.77 (m, 4H), 3.23-3.05 (m, 4H).
Ή NMR (400 MHz, OMSO-dg) δ 12.79 (s, 1H), 8.98 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.81 (dd,J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.24-
BCD-CDK8-
373.2 8.18 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.60 (dd,J= 7.7, 4.9 Hz, 4-8
1H),7.40 (d,J=8.4Hz, 1H),7.33 (s, 1H), 7.12 (dd,J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 13.51-11.76 (br s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.81 (dd,J= 4.3, 1.6 Hz, 2H), 8.66
BCD-CDK8- 180.2
(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.61 (d, J =2.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 4-9 359.3 1H), 7.74 (dd,J = 4.4, 1.6 Hz, 2H), 7.18-7.09 (m, 2H),
6.67 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 2.75 (s, 6H).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 12.79 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.81 (d,J=5.9 Hz, 2H), 8.51 (d,J=2.1 Hz,
BCD-CDK8- 1H),8.34 (d,J = 2.2Hz, 1H), 8.17 (d,J= 3.2 Hz, 1H),
386.1
4-10 7.73 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.28 (d, J= 8.5
Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.89 (dd, J= 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H),2.99 (s, 6H).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 12.84 (s, 1H), 9.37 s, 1H), 8.83-8.77 (m, 2H), 8.68 (d, J= 2.2 Hz, 1H),
BCD-CDK8- 201.0 (
8.62 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.77-7.70 (m, 4-11 401.1 2H), 7.21-7.13 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H),
3.81-3.71 (m, 4H), 3.06-2.99 (m, 4H).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-i6) δ 8.80 (d,J= 5.7 Hz, 2H), 8.53 (d,J=2.2 Hz, 1H), 8.36 (d,J= 2.2 Hz, 1H),
BCD-CDK8-
373.1 8.19 (s, 1H), 7.76-7.68 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 4-12
1H), 7.33 (s, 2H), 7.12 (dd, J= 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H),3.86 (s, 3H).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-i ) δ 12.67 (s, 1H), 8.53
BCD-CDK8-
402.1 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.34 (d,J=2.0Hz, 1H), 8.13 (d, 4-13 J= 3.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.52-7.44 (m, 1H), 7.43- 7.37 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.20 ESI-MS.
Шифр ЯМР Ή, ό, мд
[M+H]+
(dd, J = 8.0, 2.3 Hz, IH), 7.12 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, IH), 7.06 (d,J= 2.7 Hz, IH), 3.85 (2s, 6H).
Ή NMR (400 MHz, OMSO-dg) δ 12.72 (s, IH), 9.01 (s, IH), 8.82 (d, J = 2.2 Hz, IH), 8.81 (d, J =4.7 Hz,
BCD-CDK8- 187.1
IH), 8.66 (d, J = 2.1 Hz, IH), 8.12-8.03 (m, 2H), 4-21 373.1 7.70-7.64 (m, IH), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.00 (d, J = 7.9
Hz, IH), 3.93 (s, 3H), 2.76 (s, 6H).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-ie) δ 12.69 (s, IH), 9.05 (d, J = 3.1 Hz, IH), 8.82-8.74 (m, 2H), 8.44 (d, J =
BCD-CDK8- 2.3 Hz, IH), 8.09 (dt,J= 8.0, 1.2 Hz, IH), 8.03 (td,J
368.1
4-22 = 7.6, 1.7 Hz, IH), 7.63 (ddd,J = 7.5, 4.7, 1.4 Hz, IH),
7.49 (d,J= 8.5 Hz, IH), 7.17-7.08 (m, 2H), 3.06 (s, 6H).
Ή NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ 12.62 (s, IH), 9.01 (d,J=3.1 Hz, IH), 8.83 (d,J=2.2 Hz, IH), 8.79 (d,
BCD-CDK8- J=4.5Hz, IH), 8.61 (d,J=2.1 Hz, IH), 8.09 (d,J =
415.2
4-23 7.7 Hz, IH), 8.04 (td,J=7.6, 1.6 Hz, IH), 7.69-7.60
(m, IH), 7.28-7.19 (m, 2H), 7.01 (d,J= 8.7 Hz, IH), 3.95 (s, 3H), 3.82-3.74 (m, 4H), 3.09-3.01 (m, 4H).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-i ) δ 12.87 (s, IH), 9.08 (d, J = 3.1 Hz, IH), 8.85-8.78 (m, 2H), 8.52 (d, J =
BCD-CDK8-
355.0 2.1 Hz, IH), 8.12-8.03 (m, 2H), 7.71-7.65 (m, 2H), 4-24
7.61 (d,J = 2.7Hz, 1H),7.43 (dd,J = 8.7, 2.7 Hz, IH), 3.90 (s, 3H).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-ie) δ 12.80 (s, IH), 9.04-
BCD-CDK8- 187.1 8.94 (m, IH), 8.82 (dd,J = 4.8, 1.7 Hz, IH), 8.73-8.65
(m, 2H), 8.27-8.19 (m, 2H), 7.61 (ddd, J= 7.8, 4.9, 4-25 373.1 0.9 Hz, IH), 7.28-7.17 (m, 2H), 7.00 (d,J= 8.0 Hz,
1H),3.93 (s, 3H),2.76 (s, 6H).
Ή NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ 12.91 (s, IH), 9.01 (d,J = 1.5 Hz, IH), 8.82 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, IH), 8.65
BCD-CDK8- (d,J=2.2 Hz, IH), 8.51 (d,J=2.2 Hz, IH), 8.30 (s,
368.2
4-26 IH), 8.26 - 8.20 (m, IH), 7.61 (ddd,J= 7.9, 4.9, 0.6
Hz, 1H),7.52 (d,J=8.7 Hz, IH), 7.22 (d,J=2.7 Hz, IH), 7.16 (dd, J= 8.8, 2.8 Hz, IH), 3.02 (s, 6H). ESI-MS.
Шифр ЯМР Ή, ό, мд
[M+H]+
Ή NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ 12.83 (s, IH), 9.00 (d,J = 1.7 Hz, IH), 8.82 (dd,J = 4.8, 1.4 Hz, IH), 8.70
BCD-CDK8- (dd,J = 4.2, 2.1 Hz, 2H), 8.29-8.17 (m, 2H), 7.61 (dd,
415.1
4-27 J= 7.8, 4.9 Hz, IH), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.03 (d,J =
8.0 Hz, IH), 3.92 (s, 3H), 3.79-3.73 (m, 4H), 3.06 - 2.99 (m, 4H).
Ή NMR (400 MHz, OMSO-dg) δ 12.97 (d,J = 2.3 Hz, IH), 9.01 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.82 (dd,J=4.8, 1.5
BCD-CDK8- Hz, IH), 8.68 (d, J =2.2 Hz, IH), 8.55 (d,J=2.2 Hz,
355.1
4-28 1H),8.34 (d, J =3.1 Hz, 1H),8.24 (dt,J=7.8, 1.8 Hz,
IH), 7.67 (d,J = 8.7 Hz, IH), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.42 (dd,J= 8.7, 2.7 Hz, IH), 3.90 (s, 3H).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-i ) δ 12.85 (s, IH), 8.81
BCD-CDK8- 187.1 (d, J= 3.3 Hz, 2H), 8.74-8.64 (m, 2H), 8.21 (s, IH),
4-29 373.1 7.74 (d,J= 3.0 Hz, 2H), 7.30-7.18 (m, 2H), 7.00 (d,
J =1.5 Hz, IH), 3.93 (s, 3H), 2.76 (s, 6H).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 13.00 (s, IH), 8.85
BCD-CDK8- (d,J=5.6Hz, 2H), 8.64 (d,J=2.1 Hz, IH), 8.52 (d,
4-30 368.2 J=2.2 Hz, IH), 8.28 (d,J=3.1 Hz, 1H),7.83 (d,J =
6.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.22 (d, J= 2.7 Hz, 1H),7.15 (dd,J=8.8,2.8Hz, 1H),3.02 (s, 6H).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 12.91 (s, IH), 8.85 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 8.70 (s, 2H), 8.21 (d, J = 2.7 Hz,
BCD-CDK8-
415.3 IH), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.31-7.22 (m, 2H), 7.06 (d,J 4-31
= 8.0 Hz, IH), 3.94 (s, 3H), 3.82-3.74 (s, 4H), 3.11- 3.03 (d, J =9.8 Hz, 4H).
Ή NMR (400 MHz, OMSO-dg) δ 13.02 (s, IH), 8.80 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz, 2H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, IH), 8.54
BCD-CDK8-
355.2 (d, J = 2.3 Hz, IH), 8.30 (s, IH), 7.74 (dd, J = 4.5, 1.5 4-32
Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.60 (d, J = 2.7 Hz, IH), 7.42 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, IH), 3.89 (s, 3H).
BCD-CDK8- Ή NMR (400 MHz, OMSO-dg) δ 12.87 (s, IH), 8.83
330.1
4-33 - 8.78 (m, 2H), 8.69 (d, J= 2.2 Hz, IH), 8.66 (d,J =
2.2 Hz, IH), 8.22 (d, J= 3.1 Hz, IH), 7.74 (dd, J = ESI-MS.
Шифр ЯМР Ή, ό, мд
[M+H]+
4.5, 1.4 Hz, 2H),7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H),3.83 (s, 3H).
Ή NMR (400 MHz, OMSO-dg) δ 12.68 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz,
BCD-CDK8-
372.2 2H),7.49(t,J=7.8Hz, 1H),7.42 (d,J=7.3 Hz, 1H), 4-34
7.33 (s, 1H),7.21 (d,J=7.6 Hz, 1H), 7.02 (d,J=7.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.01 (s, 6H).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-i ) δ 12.86 (s, 1H), 8.67
BCD-CDK8- (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.25 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d,
4-35 J =8.6 Hz, 1H), (57.61 (d,J= 1.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J
384.1
= 7.8 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m,J= 8.0 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.60 (br s, 1H), 9.00
BCD-CDK8- (s, 1H), 8.83-8.77 (m, 2H), 8.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H),
385.3
4-36 8.12-8.05 (m, 2H), 7.71-7.62 (m, 3H), 7.11 (d,J= 8.8
Hz, 2H), 3.85-3.70 (m, 4H), 3.23-3.14 (m, 4H).
Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.78 (s, 1H), 9.00 (d, J =U Hz, 1H), 8.82 (dd,J=4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.69
BCD-CDK8-
385.2 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.25- 4-37
8.19 (m, 2H), 7.67-7.57 (m, 3H), 7.10 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 3.84-3.72 (m, 4H), 3.23-3.14 (m, 4H).
Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.83 (s, 1H), 8.84- 8.76 (m, 2H), 8.67 (d, J= 9.4 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H),
BCD-CDK8-
385.3 7.80-7.70 (m, 2H), 7.63 (d,J= 7.0 Hz, 2H), 7.10 (d, 4-38
J = 7.2 Hz, 2H), 3.85-3.70 (m, 4H), 3.25-3.13 (m, 4H).
Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.74 (s, 1H), 8.99 (d,
BCD-CDK8- J =1.5 Hz, 1H), 8.81 (dd,J=4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.65
343.2
4-39 (dd, J= 12.0, 2.3 Hz, 2H), 8.23-8.18 (m, 2H), 7.63- 7.55 (m, 3H), 6.87 (d,J= 8.9 Hz, 2H), 2.97 (s, 6H).
BCD-CDK8-
343.2 Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.80 (s, 1H), 8.83- 4-40 8.78 (m, 2H), 8.66 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.64 (d, J= 2.3 ESI-MS.
Шифр ЯМР Ή, ό, мд
[M+H]+
Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (d,J= 8.9 Hz, 2H), 2.97 (s, 6H).
Ή NMR (400 MHz, OMSO-dg) δ 12.24 (br s, 1H), 8.99 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.26-8.20 (m, 2H), 8.12 (d,
BCD-CDK8- J= 8.4 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (d,J= 8.4 Hz, 2H),
438.2
5-1 7.53 (d,J= 4.3 Hz, 1H), 3.87-3.73 (m, 2H), 3.38 (s,
3H), 3.19-3.3.05 (m, 2H), 1.75-1.55 (m, 4H), 1.54- 1.22 (m, 2H).
Ή NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ 12.25 (s, 1H), 8.28 (dd,J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.15 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 8.11
BCD-CDK8- (d,J=8.4 Hz, 2H), 7.98 (d,J= 1.8 Hz, 1H), 7.90 (d,
472.1
5-1C1 J= 8.4 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 3.86-3.70 (m, 2H), 3.33
(s, 3H, в сигнале H20), 3.22-3.11 (m, 2H), 1.73-1.58 (m, 4H), 1.56-1.24 (m, 2H).
Ή NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ 8.86 (d,J= 4.3 Hz,
BCD-CDK8- 1H), 8.08 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.4 Hz,
5-2i 361.3 2H), 7.37 (d,J=4.3 Hz, 1H), 6.85 (m, 3H), 5.11-4.82
(m, 1H), 4.51-4.03 (m, 1H), 3.80-3.36 (m, 2H), 3.25- 2.56 (m, 8H), 2.14-1.58 (m, 2H).
Ή NMR (400 MHz, OMSO-dg) δ 8.91 (dd, J = 4.3, 0.8 Hz, 1H), 8.15-8.07 (m, 2H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.69-7.60 (m, 2H), 7.53-7.44 (m, 1H), 6.91-6.80 (m,
BCD-CDK8-
362.1 2H), 5.41-4.55 (m, 1H), 4.45-4.36, 4.26-4.16 (2m, 5-2
ротамеры, 1H), 3.81-3.60 (m, 2H), 3.34-3.23 (m, 1H), 3.19-3.09, 2.99-2.90 (2m, ротамеры, 1H), 2.98 (s, 6H),2.11-1.71(m, 2H).
Ή NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ δ 9.69-8.74 (br s lH),9.05(d,J = 4.3Hz, 1H),8.21 (d,J=0.7Hz, 2H),
BCD-CDK8- 8.01 (s, 1H),7.82 (d,J=4.3 Hz, 1H), 7.76 (d,J=8.8
403.1
5-3i Hz, 2H), 7.10 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 4.06-3.84 (m, 4H),
3.83-3.73 (m, 4H), 3.65-3.30 (m, 4H), 3.14-3.05 (m, 4H).
BCD-CDK8- Ή NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ 8.92 (d,J= 4.3 Hz,
404.2
5-3 1H), 8.13 (d,J= 1.2 Hz, 2H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.68
(d, J =8.8 Hz, 2 7.50 (d,J=4.3 Hz, 1H), 7.11 (d, ESI-MS.
Шифр ЯМР Ή, ό, мд
[M+H]+
J = 8.9 Hz, 2H), 3.98-3.67 (m, 8H), 3.65-3.34 (m, 2H), 3.27-3.07 (m, 6H).
Ή NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ 13.04 (s, IH), 8.92 (d, J = A3 Hz, IH), 8.34-7.97 (m, 5H), 7.80 (d, J =
BCD-CDK8-
382.2 8.3 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 4.3 5-4i
Hz, IH), 7.28, 6.67 (2 brs, IH), 3.65-3.09 (m, 4H), 1.67-1.36 (m, 6H).
Ή NM (400 MHz, DMSO-i/6) 13.02 (s, 1H), 8.95 (d, J = 4.1 Hz, IH), 8.37-7.87 (m, 5H), 7.86-7.69 (m,
BCD-CDK8-
383.2 4H), 7.50 (d, J = 4.1 Hz, IH), 3.96-3.63 (m, 2H), 5-4
3.23-3.00 (m, 2H), 1.78-1.53 (m, 4H), 1.52-1.21 (m, 2H).
Ή NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ 12.26 (s, IH), 9.00 (d, J = 4.3 Hz, IH), 8.37 (s, IH), 8.26-8.18 (m, 2H),
BCD-CDK8-
410.1 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.97 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.63 5-5
(d, J = 4.3 Hz, IH), 4.26-4.16 (m, 2H), 4.06-3.96 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.35-2.22 (m, 2H).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-i ) δ 12.27 (s, IH), 8.31 (s, IH), 8.28 (d, J = 8.8 Hz, IH), 8.13 (d, J = 8.8 Hz,
BCD-CDK8-
444.1 IH), 8.12 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5-5C1
7.75 (s, IH), 4.29-4.13 (m, 2H), 4.13-3.97 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.37-2.18 (m, 2H).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-i ) δ 8.89 (d, J = 4.6 Hz, IH), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, IH), 8.05 (dd, J = 8.8, 1.5
BCD-CDK8- Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.4 Hz, IH), 7.73 (d, J = 8.6 Hz,
319.1
5-6 2H), 7.48 (d, J= 4.7 Hz, IH), 7.09 (d, J= 8.6 Hz, 2H),
3.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.62 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.34-2.25 (m, 2H).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 8.87 (s, IH), 8.08 (s, 2H), 7.89 (s, IH), 7.63 (s, 2H), 7.38 (s, IH), 7.17-
BCD-CDK8-
361.2 6.47 (s, IH), 6.85 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 5.21-4.79 (m, 5-7i
IH), 4.52-4.04 (m, IH), 3.81-4.45 (m, 2H), 3.17-2.65 (m, 2H), 2.97 (s, 6H), 2.05-1.61 (m, 2H). ESI-MS.
Шифр ЯМР Ή, ό, мд
[M+H]+
Ή NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ 8.90 (dd, J = 4.3, 0.7 Hz, IH), 8.15-8.05 (m, 2H), 7.91-7.83 (m, IH), 7.69-7.60 (m, 2H), 7.51-7.43 (m, IH), 6.92-6.80 (m,
BCD-CDK8-
362.2 2H), 5.1 1, 4.98 (2d, J = 3.1, 3.4 Hz, ротамерыДН), 5-7
4.45-4.37, 4.25-4.17 (2m, ротамеры, IH), 3.81-3.60 (m, 2H), 3.34-3.23 (m, IH), 3.18-3.09, 2.99-2.89 (2m, ротамеры, IH), 2.98 (s, 6H), 2.08-1.71 (m, 2H).
Ή NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 4.2 Hz, IH), 8.22 (s, IH), 8.15 (s, 2H), 8.07 (s, IH), 7.95 (s,
BCD-CDK8-
396.2 IH), 7.79-7.69 (m, 4H), 7.41 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 7.08 5-8i
(br s, IH), 3.90 (s, 3H), 3.48-3.09 (m, 4H), 1.68-1.56 (m, 2H), 1.52-1.36 (m, 2H), 1.31-1.20 (m, 2H).
Ή NMR (400 MHz, OMSO-dg) δ 8.95 (d, J = 4.3 Hz, IH), 8.23 (s, IH), 8.21-8.13 (m, 2H), 7.98-7.89 (m,
BCD-CDK8-
397.1 2H), 7.81-7.70 (m, 4H), 7.50 (d, J= 4.3 Hz, IH), 3.90 5-8
(s, 3H), 3.86-3.68 (m, 2H), 3.20-3.05 (m, 2H), 1.76- 1.57 (m, 4H), 1.53-1.20 (m, 2H).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-i/6) 8.63 (d, J = 4.4 Hz, IH), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, IH), 7.63 (dd, J = 9.2, 1.8 Hz, IH), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.28 (s, IH), 7.25
BCD-CDK8- (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.9 Hz, IH), 7.12 (d,
417.4
6-1 J = 8.5 Hz, 2H), 6.79 (s, IH), 3.85-3.74 (m, 4H), 3.72
(d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 4H), 2.78-2.64 (m, 2H), 2.32-2.19 (m, IH), 1.86-1.74 (m, 2H), 1.73- 1.57 (m, 2H).
Ή NMR (400 MHz, OMSO-dg) δ \2.34 (s, IH), 9.05 (d, J = 4.3 Hz, IH), 8.24-8.07 (m, 3H), 7.99-7.90 (m,
BCD-CDK8- IH), 7.89 (s, IH), 7.77-7.65 (m, 2H), 7.59 (d, J = 4.2
440.1
6-2 Hz, IH), 5.1 1-4.87 (m, IH), 4.40-4.17 (m, IH), 4.20- 3.99 (m, IH), 3.69-3.42 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.04- 1.68 (m, 2H).
229.8 Ή NMR (400 MHz, OMSO-dg) δ 8.66 (d, J = 4.4 Hz,
BCD-CDK8- [M+2H]2+ IH), 7.90 (d, J = 9.3 Hz, IH), 7.64 (dd, J = 9.3, 2.6 6-3
12 Hz, IH), 7.50 (m, 4H), 7.29 (d, J = 4.4 Hz, IH), 7.21 (s, 1H), 7.04 (d, J = 2.5 Hz, lH), 6.88 (s, 1H), 3.57 (s, ESI-MS.
Шифр ЯМР Ή, ό, мд
[M+H]+
458.4 2Н), 3,35 (m, 2Н, в сигнале Н20), 2.96-2.84 (т, 2Н), [M+H]+ 2.51- 2.25 (т, 8Н), 2.18 (s, ЗН), 2.12-2.01 (т, 2Н),
1.52- 1.39 (т, 2Н), 1.11 (s, ЗН).
Ή NMR (400 MHz, OMSO-dg) δ 13.00 (br s, IH), 9.00 (d,J = 4.4 Hz, IH), 8.28-7.90 (m, 2H), 8.21-8.09
BCD-CDK8- (m, 2H), 7.98 (dd, J= 8.8, 1.8 Hz, IH), 7.83 (d, J =
385.1
6-4 8.2 Hz, 2H), 7.55 (dd,J= 9.4, 6.4 Hz, 3H), 4.50-4.35
(m, IH), 4.32-4.18 (m, 2H), 4.16-4.01 (m, IH), 3.95- 3.77 (m, 1H),3.23 (s, 3H).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-i ) δ \2.34 (s, IH), 9.07 (d,J=4.3 Hz, IH), 8.23-8.11 (m, 3H), 8.06-7.99 (m,
BCD-CDK8-
410.1 2H),7.75(d,J=8.2Hz, 2H),7.61 (d,J=4.4Hz, IH), 6-5
4.27 (t,J= 7.5 Hz, 2H), 4.06 (t,J= 7.7 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.33-2.21 (m, 2H).
Ή NMR (400 MHz, MQOO-d4) δ 9.02 (d, J = 4.4 Hz, IH), 8.24 (d,J= 8.6 Hz, IH), 8.15 (d,J= 8.1 Hz, 2H),
BCD-CDK8-
440.4 7.95 (s, IH), 7.89 (d,J= 8.6 Hz, IH), 7.74 (d,J= 8.1 6-6
Hz, 2H), 7.62 (d,J=4.4 Hz, IH), 3.86-3.45 (m, 8H), 3.42 (s, 3H).
Ή NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ 8.67 (d, J= 4.4 Hz, IH), 7.91 (d, J = 9.3 Hz, IH), 7.64 (dd, J = 9.4, 2.5 Hz, IH), 7.56-7.46 (m, 4H), 7.30 (d, J= 4.4 Hz, IH),
BCD-CDK8- 222.8
7.28 (s, IH), 7.07 (d, J= 2.5 Hz, IH), 6.79 (s, IH), 6-7 444.4 3.76-3.65 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.77-2.63 (m, 2H),
2.50-2.30 (m, 8H), 2.30-2,19 (m, IH), 2.18 (s, 3H), 1.83-1.72 (m, 2H), 1.71-1.56 (m, 2H).
Ή NMR (400 MHz, OMSO-d6) 8.62 (d, J = 4.4 Hz, IH), 7.88 (d, J = 9.3 Hz, IH), 7.62 (dd, J = 9.4, 2.5 Hz, IH), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24 (d,J= 4.4 Hz,
BCD-CDK8-
431.3 IH), 7.21 (s, IH), 7.15 (d, J =2.5 Hz, IH), 7.13 (d,J 6-8
= 8.8 Hz, 2H), 6.89 (s, IH), 3.83-3.73 (m, 4H), 3.43- 3.32 (m, 2H), 3.28-3.18 (m, 4H), 2.99-2.83 (m, 2H), 2.16-2.02 (m, 2H), 1.54-1.40 (m, 2H), 1.12 (s, 3H).
BCD-CDK8- Ή NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ 9.02 (d, J= 4.4 Hz,
440.2
6-9 IH), 8.20-8.09 (m, 3H), 7.99-7.88 (m, 2H), 7.61-7.51
(m, 3H), 5.03, 4.97 (2d, J = 3.3 Hz, ротамеры, IH), ESI-MS.
Шифр ЯМР Ή, ό, мд
[M+H]+
4.36-4.28, 4.27-4.20 (2m, ротамеры, Ш), 3.66-3.40 (m, ЗН), 3.49-3.32, 3.26-3.19 (2m, ротамеры, Ш), 2.96 (s, ЗН), 2.04-1.73 (m, 2H).
Ш NMR (400 MHz, OMSO-dg) δ 9.14 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.35-8.31 (m, 2H), 8.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.12
BCD-CDK8- (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.2
399.1
6-10 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 4.4 Hz,
1H), 4.63-4.54 (m, 1H), 4.44-4.37 (m, 2H), 4.27-4.19 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.06-3.99 (m, 1H), 3.39 (s, 3H).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-i ) δ 9.02 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.19-8.13 (m, 2H), 8.03-7.97 (m,
BCD-CDK8-
369.1 2H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.61-7.54 (m, 3H), 6-11
4.34-4.24 (m, 2H), 4.10-4.03 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.34-2.22 (m, 2H).
Ή NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ 8.98 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J
BCD-CDK8-
383.1 = 1.4 Hz, 1H), 7.93-7.85 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 6-12
2H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.56-3.34 (m, 4H), 1.96-1.78 (m, 4H).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-i ) δ 9.00 (d, J = 4.8 Hz,
BCD-CDK8- 1H), 8.30 (m, 3H), 8.19 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.02 (s,
369.1
6-13 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.69-7.60 (m, 3H),
3.95-3.88 (m, 5H), 2.58-2.52 (m, 2H), 2.08 (qv, 2H).
Ή NMR (400 MHz, OMSO-dg) δ 9.08 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.83-8.76 (m, 1H), 8.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.29
BCD-CDK8- (s, 1H), 8.26 (dd, J= 8.8, 1.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 8.8
387.2
6-14 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.65
(d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.51-3.39 (m, 4H), 3.26 (s, 3H).
Пример 131. Определение химической стабильности.
Химическую стабильность соединений, описанных в настоящем документе, определяли в искусственном кишечном соке и плазме крови человека. В качестве искусственного кишечного сока использовали SGF без ферментов концентрат, р! ! 1 ,4 (Sigma Ireland, cat#01651). Исходный раствор кандидата (10 мМ в ДМСО) разводили рабочим раствором SGF до концентрации 10 мкМ (испытуемый раствор). Испытуемый раствор выдерживали в твердотельном термостате 2 часа при температуре 37°С. Методом ВЭЖХ с использованием хроматографа Agilentl200 (Agilent, США) определяли площади пиков соединений в испытуемых образцах, соответствующие начальному времени испытания (до выдерживания) и конечному времени испытания (после выдерживании в твердотельном термостате 2 часа при температуре 37°С). Хроматографический анализ проводили в градиентном режиме элюирования при скорости потока 1 мл/мин. Определяли количество вещества в образце в % после термостатирования.
Определение стабильности в плазме крови человека приводили с использованием пулированной плазмы крови человека, взятой у десяти здоровых доноров. Исходный раствор кандидата (10 мМ в ДМСО) разводили пулированной плазмой крови до концентрации 10 мкМ (испытуемый раствор). Испытуемый раствор выдерживали в твердотельном термостате 4 часа при температуре 37°С. Методом ВЭЖХ с использованием хроматографа Agilentl200 (Agilent, США) определяли площади пиков соединений в испытуемых образцах, соответствующие начальному времени испытания (до выдерживания) и конечному времени испытания (после выдерживании в твердотельном термостате 4 часа при температуре 37°С) с предварительным осаждением белков ацето нитрилом. Хроматографический анализ проводили в градиентном режиме элюирования при скорости потока 1 мл/мин. Определяли количество вещества в образце в % после термостатирования.
Оценивали стабильность соединений. Соединения, описанные в настоящем документе, имеют значения химической стабильности более 75%, т.е. являются химически стабильными в кислой среде искусственного желудочного сока и в плазме крови человека (таблица 2). Таблица 2. Результаты определения химической стабильности соединений.
Figure imgf000181_0001
CDK8-4-23 100 87,4
CDK8-4-25 100 100
CDK8-4-26 100 100
CDK8-4-27 100 100
CDK8-4-28 100 100
CDK8-4-31 99,9 -
CDK8-4-33 100 100
CDK8-4-34 99,5 100
CDK8-4-36 100 100
CDK8-4-37 100 100
CDK8-4-38 100 100
CDK8-4-39 100 100
CDK8-4-40 100 100
CDK8-5-4 99,9 100
CDK8-5-4i 98,8 100
CDK8-5-8 100 98,2
CDK8-6-3 100 -
CDK8-6-4 100 100
CDK8-6-13 99,7 98,9
CDK8-6-14 100 100
Figure imgf000182_0001
Пример 132. Определение ферментативной стабильностив микросомах печени человека.
Определение ферментативной стабильности кандидатов позволило оценить устойчивость соединений по настоящему изобретению к действию ферментов микросом печени.
Скорость ферментативного разложения соединения определяли путем выдерживания в твердотельном термостате при температуре 37°С реакционной смеси, содержащей 0,5 мг/мл пулированных микросом печени человека (XenoTech, США, cat# Н2620), Юмкм соединения, 2 мМ β- никотинамидадениндинуклеотида (Carbosynth, UK, cat#N 10871) и 4 мМ хлорида магния в 0,1М натрий-фосфатном буфере рН=7,4. Реакцию останавливали ацетонитрилом из расчета 100 мкл ацетонитрила на 100 мкл реакционной смеси. После остановки реакции образцы центрифугировали 10 минут при 10000 об/мин. Надосадочную жидкость анализировали хромато графическим методом с использованием хроматографа Agilentl200
(Agilent, США). Хроматографический анализ проводили в градиентном режиме элюирования при скорости потока 1 мл/мин. Строили график зависимости логарифма площади пика вещества от времени. Зависимый коэффициент этой прямой соответствовал константе элиминирования к, на основе которой рассчитывали период полураспада препарата t 2 и скорость разложения CLmt:
Elkttttstiott rate eoostaai (k) «* ( - gmUe )
Half life f t| .J {ЙНИ Ϊ » ------—
k
T . . _ то1шя« of imutbatkn* iiiV)
V S fiL ffl^ )™ "— " · " " ——— .
protein in th* insjitbatioiti'ing)
\' к 0.6
i rinsic Clearance ( L^ ) { yL-'hiin-ms rotem)™
На основе полученных данных делали вывод о ферментативной стабильности кандидатов в микросомах печени человека. Соединения по настоящему изобретению показали достаточную устойчивость к действию ферментов микросом печени человека и имели скорость ферментативного разложения Clmt менее 47 мкл/мин/мг. Результаты приведены в таблице 3.
Таблица 3. Результаты определения ферментативной стабильности соединений
Figure imgf000184_0001
Пример 133. Определение ферментативной стабильности в s9 фракциях печени человека. Определение ферментативной стабильности кандидатов позволило оценить устойчивость соединений по настоящему изобретению к действию ферментов S9 фракций печени человека.
Скорость ферментативного разложения соединения определяли путем выдерживания в твердотельном термостате при температуре 37°С реакционной смеси, содержащей 0,5 мг/мл пулированных S9 фракций печени человека (XenoTech, США, cat#H0610), Юмкм соединения, 2 мМ β- никотинамидадениндинуклеотида (Carbosynth,UK, cat#N 10871) и 4 мМ хлорида магния в 0,1М натрий-фосфатном буфере рН=7,4. Реакцию останавливали ацетонитрилом из расчета 100 мкл ацетонитрила на 100 мкл реакционной смеси. После остановки реакции образцы центрифугировали 10 минут при 10000 об/мин. Надосадочную жидкость анализировали хромато графическим методом с использованием хроматографа Agilentl200 (Agilent, США). Хроматографический анализ проводили в градиентном режиме элюирования при скорости потока 1 мл/мин. Строили график зависимости логарифма площади пика вещества от времени. Зависимый коэффициент этой прямой соответствовал константе элиминирования к, на основе которой рассчитывали период полураспада препарата /2 и скорость разложения CLmt:
Elimination rate «ю (к) ~ { - $mdimi}
- , 0.693
Half life ts^Kmaa! - ·----->·—
'"" ' k
volume of m ibatioii ί μϊ,)
V { luL 'am i™ —
protein ki the inatbatiou(ro.g)
VxOJ93
lntriask Ckaraoc« { -ЙЙ ί (itb'mm'ing i roteaii™
На основе полученных данных делали вывод о ферментативной стабильности кандидатов в S9 фракциях печени человека. Соединения по настоящему изобретению показали достаточную устойчивость к действию ферментов S9 фракций печени и имели скорость ферментативного разложения Clmt менее 13 мкл/мин/мг. Результаты приведены в таблице 4. Таблица 4. Результаты определения ферментативной стабильности соединений
Figure imgf000186_0001
Пример 134. Определение проницаемости через монослой клеток Сасо-
2.
Определение проницаемости через монослой клеток Сасо-2 позволяет оценить способность веществ проникать через биологические мембраны как посредством активного, так и пассивного транспорта.
Клетки кишечного эпителия Сасо-2 культивировали во вставках с фильтрами (с порами 0,4 мкм, BD Falcon with High Density) в течение 21 дня, после чего проверяли целостность монослоя с помощью красителя Lucifer Yellow ( Sigma- Aldrich, США) по стандартному протоколу. При постановке переноса А->В (перенос «просвет кишечника» - «кровоток»), растворы исследуемых веществ вносили в буфере рН 6.5 (HBSS, 10 мМ HEPES, 15мМ р-р Глюкозы) в концентрации 10 мкМ в верхнюю камеру; нижнюю камеру при этом заполняли буфером с рН 7.4 (HBSS, 10 мМ HEPES, 15мМ р-р Глюкозы, 1% BSA). При постановке переноса В->А (перенос «кровоток»- «просвет кишечника»), верхнюю камеру заполняли буфером рН 6.5, а растворы исследуемых веществ вносили в буфере рН 7.4 в концентрации 10 мкМ в нижнюю камеру. В качестве контроля использовали пропранолол, как вещество высокой проницаемости.
После инкубации в течение 2 ч при 37°С в атмосфере с 5% С02, определяли количества исследуемых веществ в верхних и нижних камерах методом ВЭЖХ с использованием хроматографа Agilentl200 (Agilent, США) с предварительным осаждением белков ацетонитрилом. Хроматографический анализ проводили в градиентном режиме элюирования при скорости потока 1 мл/мин. На хроматограммах определяли площади пиков, соответствующие соединениям. На основе значений площади пиков соединения в калибровочных стандартах, определяли концентрацию соединения в исходном растворе и в образцах из лунок верхней и нижней камер.
Проницаемость через слой клеток Рарр рассчитывали по формуле:
Рарр = (C(t) * V)/ (С(0) * t * Area), где
Рарр - эффективная константа проницаемости, м/с
V - объем раствора (в тесте А->В - 0,8 мл, в тесте В->А - 0,2 мл), мл
Area - площадь поверхности мембраны (0,33см2), см2
t - время выдерживания (7200 сек), сек
С(о) " концентрация исходного раствора, мкМ
C(t)- концентрация раствора после 2 часов (в тесте А->В - концентрация в образце из лунки нижней камеры; в тесте В->А - концентрация в образце из лунки верхней камеры), мкМ
Коэффициент эффлюкса показал способность клеток элиминировать вещество из кровотока. Значение рассчитывали по формуле:
efflux = Рарр В-А/ Рарр А-В 1 ГДЕ
Рарр А-в ~ значение проницаемости прямого анализаА— > В ; Рарр в-А ~ значение проницаемости обратного анализаВ— > А .
Соединения по настоящему изобретению показали высокую скорость прямого транспорта «просвет кишечника» - «кровоток», при этом коэффициент эффлюкса не превышал 2, что указывает на то, что транспортер Pgp не накладывает ограничения на биодоступность вещества. Результаты приведены в Таблице 5.
Таблица 5. Результаты определения проницаемости соединений через монослой клеток Сасо-2.
Figure imgf000188_0001
CDK8-4-31 36,1 0,35
CDK8-4-33 13,4 1 ,5
CDK8-4-37 8,63 1,08
CDK8-4-38 13,9 0,28
CDK8-6-14 64,1 0,44
Пример 135. Антипролиферативная активность в отношении CDK8- чувствительных клеточных линий in vitro.
Антипролиферативную активность ингибиторов CDK8 по настоящему изобретению измеряли в клеточном тесте на перевиваемых культурах клеток MV4-11 (бифенотипический миеломоноцитарный лейкоз, АТСС® CRL- 9591™), KG-1 {острый миелогенный лейкоз, АТСС® CCL-246™), HL-60 {острый промиелоцитарный лейкоз, АТСС® CCL-240™) с помощью прижизненного красителя AlamarBlue (ThermoFisher, #DAL1100). Клетки выращивали в среде RPMI-1640 (ПанЭко, #С330п) с добавлением 10% FBS (Gibco, #16140-071), промывали и повторно высевали на питательную среду с 10% FBS (Gibco, #16140-071) в 96-луночные культуральные планшеты (Corning, #3599) в количестве ~ 10 * 103 клеток в 100 мкл среды на лунку. Исследуемые соединения растворяли в ДМСО и разбавляли средой с 10% FBS (Gibco, #16140-071) до конечной концентрации в пределах от 0 до 100 мкМ. Разбавленные соединения в объеме 50 мкл затем добавляли в каждую лунку (конечная концентрация ДМСО составляла не более 1 %) и инкубировали при 37 °С в инкубаторе с 5% С02 в течение 120 ч. По окончании инкубации добавляли в лунки по 15 мкл реагента AlamarBlue (ThermoFisher, #DAL1100), перемешивали содержимое планшетов на орбитальном шейкере (Biosan, Латвия), затем дополнительно инкубировали от 3 до 5 ч при 37 С в инкубаторе с 5% С02. Детектировали количество живых клеток на микропланшетном спектрофотометре (Tecan Infinite М200Рго, Швейцария), измеряя флуоресцентный сигнал при длине волны возбуждения (λΕχ) 540 нм и длине волны испускания (λΕπι) 590 нм. Величину IC50 определяли с использованием программы Magellan 7.2 (Тесап, Швейцария), аппроксимируя экспериментальные точки по четырехпараметрической модели с оптимизацией по Левенбергу-Маркарту (таблица 7, таблица 7).
Величину СС50 определяли в тесте на цитотоксичность. Исследования проводили на клетках HepG2 (гепатоцеллюлярная карцинома, АТСС® НВ- 8065™). Клетки рассевали в 96-луночные планшеты (Corning, #3599) в концентрации ~ 20 χ 103 клеток в 100 мкл среды на лунку и инкубировали в течение 72 ч с внесенными соединениями в диапазоне концентраций от 200 до 0.78 мкМ. Жизнеспособность клеток оценивали по методу, описанному выше. Результаты приведены в таблице 6.
Таблица 6. Результаты специфической активности соединений в клеточном антипролиферативном тесте на клеточной линии (MV-4-11) и результаты общей токсичности на клеточной линии HepG2. Данные представлены в виде средних значений активности, полученных в нескольких постановках.
Figure imgf000190_0001
Номер MV-4-11 Hep-G2 Номер MV-4-11 Hep-G2 соединения IC50, СС50, соединения IC50, СС50, mkM mkM mkM mkM
CDK8-1-18 4,80 >100 CDK8-4-34 0,14 2,6
CDK8-1-20 >1 >200 CDK8-4-36 0,46 17,0
CDK8-3-4 7,51 76,4 CDK8-4-37 0,13 117,5
CDK8-3-8 7,52 >200 CDK8-4-38 0,39 >100
CDK8-3-9 10,04 >20 CDK8-4-39 0,19 >100
CDK8-3-14 0,20 >100 CDK8-4-40 5,56 >100
CDK8-3-15 2,45 >100 CDK8-5-4 9,56 66,1
CDK8-3-16 2,87 >100 CDK8-5-4i 4,32 >100
CDK8-3-17 8,85 >20 CDK8-5-8 3,73 >50
CDK8-3-18 0,19 >200 CDK8-6-3 3,18 >60
CDK8-4-3 1 ,49 >200 CDK8-6-4 7,79 66,6
CDK8-4-5 0,62 7,7 CDK8-6-13 19,74 >200
CDK8-4-7 0,39 >200 CDK8-6-14 11,72 >50
CDK8-3-19 0,912 >100 CDK8 3 28 0,871 48,4
CDK8-3-20 5,044 >100 CDK8-3-30 0,412 100,0
CDK8-3-21 0,764 >100 CDK8-3-32 0,010 20,7
CDK8-3-22 0,432 >100 CDK8-3-33 2,059 100,0
CDK8-3-23 0,413 >100 CDK8-3-35 1 ,844 77,4
CDK8-3-24 0,099 >200 CDK8-3-37 0,022 98,2
CDK8-3-25 0,134 >100 CDK8-3-39 0,055 50,2
CDK8-3-26 0,011 4,9 CDK8-3-40 0,009 200,0
CDK8-3-27 0,066 19,4 CDK8-3-41 0,572 200,0
- - - CDK8-3-42 0,028 15,9 Таблица 7. Результаты специфической активности соединений в клеточном антипролиферативном тесте на панели клеточных линий (KG-1, HL-60). Данные представлены в виде средних значений активности, полученных в нескольких постановках.
Figure imgf000192_0001
Figure imgf000192_0002

Claims

Формула изобретения
1. Соединение формулы I:
Figure imgf000193_0001
или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер,
где Xi представляет собой N, С, СН;
Х2, Хз, Х4 каждый независимо представляет собой C(H)m, NH, N, CR13, CHR^; L L2 каждый независимо представляет собой химическую связь, -C(R6b)2-, -Ο-, -С(О)-, -С(0)-0-, -ΝΗ-, -C(=NRi9)-;
n, к каждый независимо выбран из 0, 1 ;
m представляет собой 0, 1 , 2;
Ri, R3, R13 каждый независимо представляет собой Н, Hal, циано, Ci-Сб алкил, NH2;
R2, R4 каждый независимо выбран из группы, состоящей из:
Figure imgf000193_0002
р, -NR11R12; Ci-Сб алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями R14;
Х5, Х6, Х7 каждый независимо представляет собой С, СН, N;
L3, L4 каждый независимо представляет собой химическую связь, -С(О)-, -О-, -СН2-, -ΝΗ-, -C(0)-NR7a -, -C(=NH)-;
р = 0, 1, 2, 3, 4; 5 представляет собой Н; Hal; циано; Ci-C6 алкил; Ci-C6 алкилокси; Ci-C6 алкилокси Ci-Сб алкил; NR^ ^; арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из Hal, Ci-Сб алкила, Ci-C6 алкилокси, NR15R16; 5-6 членный гетероциклил с 1 -2 гетероатомами, выбранными из N и/или О, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из Hal, Ci-Сб алкила, Ci-C6 алкилокси, NR15R16;
R6, R6a, R6b каждый независимо представляет собой Н, Hal, гидрокси, Ci-C6 алкил, Ci-Сб алкилокси;
R7, R7a каждый независимо представляет собой Н, Ci-C6 алкил;
Rg, R9 каждый независимо представляет собой Н, Ci-C6 алкил, -C(0)-NR2iR22, -
CN, -C(O)-OR20; или
R8 и R9 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5- 6-членное гетероциклическое кольцо с 1 -2 гетероатомами, выбранными из азота и/или кислорода, где гетероциклическое кольцо, образованное Rs и R9, может быть незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, выбранными из оксо группы, Ci-C6 алкила;
Rio каждый независимо выбирают из группы, состоящей из Н, Hal, Ci-C6 алкила, гидрокси, циано, Ci-C6 алкилокси, Ci-C6 алкилокси Ci-C6 алкила, - R23R24; 5-6 членного гетероциклила с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, незамещенного или замещенного одним или несколькими Ci-C6 алкилами; 5-6 членного гетероарила с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, незамещенного или замещенного одним или несколькими Ci-C6 алкилами; -S(0)2-Ci-C6 алкила;
Rn, R12 каждый независимо представляет собой Н; Ci-C6 алкил, незамещенный или замещенный гидрокси, Сз-С6 циклоалкилом, -NR23aR24a; Ci-C6 алкокси Ci- Сб алкил; Сз-С6 циклоалкил;
Ri4 каждый независимо представляет собой Hal, -C(0)NRi7Rig, Ci-C6 алкокси; R15, Ri6, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R23a, R24a каждый независимо представляет собой Н, Ci-Сб алкил; R17, ig каждый независимо представляет собой Н, Ci-C6 алкил; арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из Hal, Ci-C6 алкила, Ci-C6 алкокси;
каждая независимо представляет собой одинарную связь или двойную связь;
Hal представляет собой хлор, бром, йод, фтор.
2. Соединение по п. 1, представляющее собой соединение формулы
1.1:
Figure imgf000195_0001
где Х4 представляет собой C(H)m, N;
т представляет собой 0, 1 ;
Xi представляет собой N, С, СН;
Х2, Хз каждый независимо представляет собой C(H)m, NH, N, CR13, CHR^; L L2 каждый независимо представляет собой химическую связь, -C(R6b)2-, -О-, -С(О)-, -С(0)-0-, -ΝΗ-, -C(=NRi9)-;
n, к каждый независимо выбран из 0, 1 ;
Ri, R3, R13 каждый независимо представляет собой Н, Hal, циано, Ci-Сб алкил, NH2;
R2, R4 каждый независимо выбран из группы, состоящей из:
Figure imgf000196_0001
Figure imgf000196_0002
-NRnR12; Ci-Сб алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями R14;
Х5, Хб, 7 каждый независимо представляет собой С, СН, N;
L3, L4 каждый независимо представляет собой химическую связь, -С(О)-, -О-, -СН2-, -ΝΗ-, -C(0)-NR7a -, -C(=NH)-;
р = 0, 1, 2, 3, 4;
5 представляет собой Н; Hal; циано; Ci-Сб алкил; Ci-C6 алкилокси; Ci-Сб алкилокси Ci-Сб алкил; NR15R16; арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из Hal, Ci-Сб алкила, Ci-C6 алкилокси, NR^R^; 5-6 членный гетероциклил с 1 -2 гетероатомами, выбранными из N и/или О, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из Hal, Ci-Сб алкила, Ci-C6 алкилокси, NR15R16;
R6, R6a, R6b каждый независимо представляет собой Н, Hal, гидрокси, Ci-Сб алкил, Ci-Сб алкилокси;
R7, R7a каждый независимо представляет собой Н, Ci-C6 алкил;
Re, R9 каждый независимо представляет собой Н, Ci-C6 алкил, -C(0)-NR21R22, -
CN, -C(O)-OR20; или
R8 и R9 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5- 6-членное гетероциклическое кольцо с 1 -2 гетероатомами, выбранными из азота и/или кислорода, где гетероциклическое кольцо, образованное Rg и R9, может быть незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, выбранными из оксо группы, Ci-C6 алкила; Rio каждый независимо выбирают из группы, состоящей из Н, Hal, Ci-Сб алкила, гидрокси, циано, Ci-C6 алкилокси, Ci-C6 алкилокси Ci-C6 алкила, - R23R24; 5-6 членного гетероциклила с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, незамещенного или замещенного одним или несколькими Ci-C6 алкилами; 5-6 членного гетероарила с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, незамещенного или замещенного одним или несколькими Ci-C6 алкилами; -S(0)2-Ci-C6 алкила;
Rn, R12 каждый независимо представляет собой Н; Ci-C6 алкил, незамещенный или замещенный гидрокси, Сз-С6 циклоалкилом, -NR23aR24a; Ci-Сб алкокси Ci- Сб алкил; Сз-С6 циклоалкил;
R14 каждый независимо представляет собой Hal, -C(0)NR17R1g, Ci-C6 алкокси; Ri5, Ri6, Ri9, R20, R21, R22, R23, R24, R23a, R24a каждый независимо представляет собой Н, Ci-Сб алкил;
R17, Ri8 каждый независимо представляет собой Н, Ci-C6 алкил; арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из Hal, Ci-C6 алкила, Ci-C6 алкокси;
каждая независимо представляет собой одинарную связь или двойную связь;
Hal представляет собой хлор, бром, йод, фтор.
3. Соединение по пп. 1 -2, где L1; L2 каждый независимо представляет собой химическую связь, -С(О)-, -С(0)-О, -ΝΗ-, -C(=NH)-.
4. Соединение по пп. 1-2, где R5 представляет собой Н; Hal; циано; Ci-Сб алкил; Ci-C6 алкилокси; Ci-C6 алкилокси Ci-C6 алкил; NR^R^; арил, представляющий собой фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из Hal, Ci-Сб алкила, Ci-C6 алкилокси, NR15R16; 5-6 членный гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N и/или О, представляющий собой 4- морфолинил, 1 -пиперидинил, 1 -пирролидинил, 1 -пиперазинил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из Hal, Ci-Сб алкила, Ci-C6 алкилокси,
NRisRie;
i5, Ri6 каждый независимо представляет собой Н, Ci-C6 алкил.
5. Соединение по пп. 1-2, где R^ каждый независимо выбирают из группы, состоящей из Н, Hal, Ci-C6 алкила, гидрокси, циано, Ci-C6 алкилокси, Ci-Сб алкилокси Ci-C6 алкила, -NR23R24; 5-6 членного гетероциклила с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, представляющий собой 4- морфолинил, 1 -пиперазинил, 1 -пирролидинил, 1 -пиперазинил, незамещенного или замещенного одним или несколькими Ci-Сб алкилами; 5- 6 членного гетероарила с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, представляющего собой тиофенил, имидазолил, пиразолил, незамещенного или замещенного одним или несколькими Ci-C6 алкилами; -S(0)2-Ci-C6 алкила;
R23, R24 каждый независимо представляет собой Н, Ci-C6 алкил.
6. Соединение по п. 1 , представляющее собой соединение формулы 1а:
Figure imgf000198_0001
или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер,
где Xi представляет собой N, С, СН;
Х2, Хз, Х4 каждый независимо представляет собой C(H)m, NH, N, CR^;
Li, L2 каждый независимо представляет собой химическую связь, -C(R6)2-,
-О-, -С(О)-, -ΝΗ-, -C(=NRi9)-;
n, к каждый независимо выбран из 0, 1 ;
m представляет собой 0, 1 , 2;
Ri, R3, R13 каждый независимо представляет собой Н, Hal, циано, Ci-C6 алкил; R2 R4 каждый независимо выбран из группы, состоящей из:
Figure imgf000199_0001
Figure imgf000199_0002
-NRnR12; Ci-Сб алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями R14;
Х5, Хб, 7 каждый независимо представляет собой С, СН, N;
L3, L4 каждый независимо представляет собой химическую связь, -С(О)-, -О-,
-СН2-, -ΝΗ-, -C(0)-NR7-, -C(=NH)-;
р = 0, 1, 2, 3, 4;
R5 представляет собой Н; Hal; циано; Ci-C6 алкил; Ci-Сб алкилокси; Ci-C6 алкилокси Ci-Сб алкил; NR15R16; арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из Hal, Ci-Сб алкила, Ci-C6 алкилокси, NR^R^; 5-6 членный гетероциклил с 1 -2 гетероатомами, выбранными из N и/или О, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из Hal, Ci-Сб алкила, Ci-C6 алкилокси, NR15R16;
R6 каждый независимо представляет собой Н, Hal, гидрокси, Ci-C6 алкилокси; R7 каждый независимо представляет собой Н, Ci-Сб алкил;
Rg, R9 каждый независимо представляет собой Н, Ci-C6 алкил, -C(0)-NR21R22, - CN, -C(O)-OR20; или
R8 и R9 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5- 6-членное гетероциклическое кольцо с 1 -2 гетероатомами, выбранными из азота и/или кислорода, где гетероциклическое кольцо, образованное Rs и R9, может быть незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, выбранными из оксо группы, Ci-C6 алкила;
Rio каждый независимо выбирают из группы, состоящей из Н, Hal, Ci-Сб алкила, гидрокси, циано, Ci-C6 алкилокси, Ci-C6 алкилокси Ci-Сб алкила, - R23 24; 5-6 членного гетероциклила с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, незамещенного или замещенного одним или несколькими Ci-C6 алкилами; 5-6 членного гетероарила с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, незамещенного или замещенного одним или несколькими Ci-C6 алкилами; -S(0)2-Ci-C6 алкила;
Rn, R12 каждый независимо представляет собой Н, Ci-C6 алкил, Ci-C6 алкокси, Ci-Сб алкилокси Ci-C6 алкил;
R14 каждый независимо представляет собой Hal, -C(0)NR17R1g;
Ri5, Ri6, R21, R22, R23, R24 каждый независимо представляет собой Н, Ci-Сб алкил;
R17, Ri8 каждый независимо представляет собой Н, Ci-C6 алкил; арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из Hal, Ci-C6 алкила, Ci-C6 алкилокси; Ri9, R20 каждый независимо представляет собой Н, Ci-C6 алкил;
каждая независимо представляет собой одинарную связь или двойную связь;
Hal представляет собой хлор, бром, йод, фтор.
7. Соединение по п. 6, представляющее собой соединение формулы
Ia.l:
Figure imgf000200_0001
где Х4 представляет собой C(H)m, NH, N;
т представляет собой 0, 1 ;
Xi, Х2, Хз, L1; L2, Ri, R2, R3, R4, Ri3, n, k, - имеют вышеуказанное значение.
8. Соединение по пп. 1-7, где R3 каждый независимо представляет собой Н, Hal.
9. Соединение по пп. 1-2, представляющее собой:
1-(1-(4-((Метилсульфонил)карбамоил)фенил)-1Н-бензо[с1]имидазол-6-ил)-М- фенилазетидин-3-карбоксамид (BCD-CDK8-1-1)
4-(6-Азетидин-1-карбонил)-1Н-бензо[с1]имидазол-1-ил)-М-(метилсульфонил) бензамид (BCD-CDK8-1-2)
( 1 -(4-( 1 Н-Пиразол-4-ил)фенил)- 1 Н-бензо [ё]имидазол-6-ил)(пиперидин- 1 -ил) метанон (BCD-CDK8-1-3)
(1-(1-(4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)-Ш-бензо[с1]имидазол-6-ил)азетидин-3-ил) (морфолино)метанон (BCD-CDK8-1 -4)
( 1 -(4-( 1 Н-Пиразол-4-ил)фенил)- 1 Н-бензо [с1]имидазол-6-ил)(азетидин- 1 -ил) метанон (BCD-CDK8-1-5)
Метил-4 -(6 -(3 -(фенилкар бамоил)азети дин- 1 -ил)- 1 Н-бензо [d] имидазо л- 1 -ил) бензоат (BCD-CDK8-1-6E)
4-(6-(3 -(фенилкарбамоил)азетидин- 1 -ил)- 1Н-бензо[ ]имидазол- 1 -ил) бензойная кислота (BCD-CDK8-1-6A)
1-(1-(4-Карбамоилфенил)-1//-бензо[ ]имидазол-6-ил)-Л^-фенилазетидин-3- карбоксамид (BCD-CDK8-1-6)
Метил-4-(6-(3-(фенилкарбамоил)азетидин-1-ил)-4-фтор-1Я- бензо [d] имидазол- 1 -ил) бензоат (В CD-CDK8 - 1 -7Е)
4-(-6-(3-(Фенилкарбамоил)азетидин-1-ил)-4-фтор-1//-бензо[ ]имидазол-1-ил) бензойная кислота (BCD-CDK8- 1 -7 А)
1 -(1 -(4-Карбамоилфенил)-4-фтор-1 -бензо[</]имидазол-6-ил)-Л^- фенилазетидин-3-карбоксамид (BCD-CDK8- 1 -7)
(1-(1-(4-(1 -Пиразол-4-ил)фенил)-4-фтор-1 -бензо[</]имидазол-6-ил) азетидин-3-ил)(морфолино)метанон (BCD-CDK8-1 -8)
(1-(1-(4-(Диметиламино)фенил)-1Я-бензо[ ]имидазол-6-ил)азетидин-3-ил) (морфолино)метанон (BCD-CDK8-1 -9) Азетидин- 1 -ил-( 1 -(4-( диметил амино)фенил)- 1 Н- бензо [d\ имидазол-6 -ил) метанон (BCD-CDK8-1-10)
(3 -Метоксиазетидин- 1 -ил)( 1 -(4 -метоксифенил)- 1 //-бензо [d\ имидазол-6 -ил) метанон (BCD-CDK8-1-11)
(1-(1-(4-Метоксифенил)-1//-бензо[ ]имидазол-6-ил)азетидин-3-ил)
(морфолино)метанон (BCD-CDK8- 1-12)
(1-(1-(4-(Диметиламино) фенил)-4-фтор-1//-бензо[ ]имидазол-6-ил) азетидин-
3- ил)(морфолино) метанон (BCD-CDK8-1-13)
(1-(1-(4-(1 -Пиразол-4-ил)фенил)-7-фтор-1 -бензо[с1]имидазол-6-ил) азетидин-3-ил)(морфолино) метанон (BCD-CDK8-1-14)
Метил-4 -(6 -(азетидин- 1 -карбонил)-7-фтор- 1//-бензо[ ]имидазол- 1 -ил)бензоат (BCD-CDK8-1-15E)
4- (6-(Азетидин-1-карбонил)-7-фтор-1//-бензо[ ]имидазол-1-ил)бензойная кислота (BCD-CDK8-1-15A)
4-(6-(Азетидин-1-карбонил)-7-фтор-1//-бензо[ ]имидазол-1-ил)бензамид (BCD-CDK8-1-15)
(1-(4-(1-Метил-1//-пиразол-4-ил)фенил)-1//-бензо[ ]имидазол-6-ил)
(пиперидин- 1 -ил)метанон (BCD-CDK8- 1-16)
(1-(1-(4-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-1//-бензо[ ]имидазол-6-ил) азетидин-3-ил)(морфолино) метанон (BCD-CDK8-1-17)
Азетидин- 1 -ил( 1 -(4 -( 1 -метил- 1 //-пиразол-4-ил)фенил)- 1 Н- бензо [d] имидазол- 6-ил)метанон (BCD-CDK8-1-18)
(1-(1-(4-(1-Метил-1//-пиразол-4-ил)фенил)-4-фтор-1//-бензо[ ]имидазол-6- ил)азетидин-3 -ил)(морфолино)метанон (В CD-CDK8 - 1-19)
(1-(1-(4-(1-Метил-1//-пиразол-4-ил)фенил)-7-фтор-1//-бензо[ ]имидазол-6- ил)азетидин-3-ил)(морфолино)метанон (BCD-CDK8-1-20)
4-(6-((2-(Хлорометил)-3-оксо-3-(фениламино)пропил)амино)-4-фторо-1//- бензо [d] имидазол- 1 -ил) бензамид (BCD-CDK8-1-21A)
4-(6-((2-(Хлорметил)-3-оксо-3-(фениламино)пропил)амино)-4-фтор-1//- бензо [d] имидазол- 1 -ил) бензойная кислота (BCD-CDK8-1-21) (5)-4-(3-(3-Гидроксипирролидин-1-карбонил)-1 ,7-нафтиридин-5-ил)- У- (метансульфонил)бензамид (BCD-CDK8-3 - 1 )
( ?)-(5-(4-(1 -Пиразол-4-ил)фенил)-1,7-нафтиридин-3-ил)(3- гидроксипирролидин-1-ил)метанон (BCD-CDK8-3-2)
( ?)-(5-(4-(диметиламино)фенил)-1,7-нафтиридин-3-ил)(3- гидроксипирролидин-1-ил)метанон (BCD-CDK8-3-3)
( ?)-(3-Гидроксипирролидин- 1 -ил)(5-(4-(1 -метил- 1Я-пиразол-4-ил)фенил)-1 ,7- нафтиридин-3-ил)метанон (BCD-CDK8-3-4)
( ?)-(3-Гидроксипирролидин-1-ил)(5-(4-морфолинофенил)-1,7-нафтиридин-3- ил)метанон (BCD-CDK8-3-5)
( ?)-(3-гидроксипирролидин-1-ил)(5-(4-метоксифенил)-1 ,7-нафтиридин-3-ил) метанон (BCD-CDK8-3-6)
(5-(4-(Диметиламино)фенил)- 1 ,7-нафтиридин-3-ил)(4-метилпиперазин- 1 -ил) метанон (BCD-CDK8-3-8)
(1-(5-(4-(1-Метил- -пиразол-4-ил)фенил)-1,7-нафтиридин-3-ил)азетидин-3- ил)(морфолино)метанон (В CD-CDK8 -3 -9)
Л^-(Метилсульфонил)-4-(3-(пиперидин-1-карбонил)-1 ,7-нафтиридин-5-ил) бензамид (BCD-CDK8-3-11)
Ν,Ν- Диметил- 1 -(5-(4-((метилсульфонил)карбамоил)фенил)- 1 ,7-нафтиридин- 3 -ил)азетидин-3 -карбоксамид (BCD-CDK8-3 - 12)
( ?)-4-(3 -(3 -Гидроксипирролидин- 1 -карбонил)- 1 ,7-нафтиридин-5-ил)-7У- (метансульфонил)бензамид (BCD-CDK8-3-13)
Азетидин- 1 -ил-(5-(4-( 1 -метил- 1 Я-пиразол-4-ил) фенил)- 1 ,7-нафтиридин-З -ил) метанон (BCD-CDK8-3-14)
(3-Метоксиазетидин-1-ил(5-(4-(1-метил-1//-пиразол-4-ил)фенил)-1 ,7- нафтиридин-3-ил) метанон (BCD-CDK8-3-15)
(5-(4-(1-Метил- -пиразол-4-ил)фенил)-1,7-нафтиридин-3-ил)(пирролидин- 1ил)метанон (BCD-CDK8-3-16)
(1-(5-(4-(1 -Метил- 1Я-пиразол-4-ил)фенил)- 1 ,7 -нафтиридин-3 -ил)
пирролидин-2-он (BCD-CDK8-3-17) Лг-(2-Метоксиэтил)-5-(4-(1-метил-1//-пиразол-4-ил)фенил)-1,7-нафтиридин-3- карбоксамид (BCD-CDK8-3-18)
( ?)-3-(метоксипирролидин-1-ил)(5-(4-(1-метил-1//-пиразол-4-ил)фенил)-1 ,7- нафтиридин-3 -ил)метанон (BCD-CDK8-3 - 19)
( ?)-3-гидроксипиперидин-1-ил)(5-(4-(1-метил-1//-пиразол-4-ил)фенил)-1 ,7- нафтиридил-3-ил)метанон (BCD-CDK8-3-20)
( ?)-3-(метоксипиперидин-1-ил)(5-(4-(1-метил-1//-пиразол-4-ил)фенил)-1 ,7- нафтиридин-3 -ил)метанон (BCD-CDK8-3 -21)
Л^ -метил-5-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-1,7-нафтиридин-3- карбоксамид (BCD-CDK8-3-22)
Л^-диэтил-5-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-1,7-нафтиридин-3- карбоксамид (BCD-CDK8-3-23)
8-амино-Л^-(2-Метоксиэтил)-5-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-1,7- нафтиридин-3-карбоксамид (BCD-CDK8-3-24)
Л^-(2-Метоксиэтил)-Л^-метил-5-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-1 ,7- нафтиридин-3-карбоксамид (BCD-CDK8-3-25)
(8-амино-5-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-1 ,7-нафтиридин-3- ил)(азетидин-1-ил)метанон (BCD-CDK8-3-26)
(8-амино-5-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-1 ,7-нафтиридин-3- ил)(морфолино)метанон (В CD-CDK8 -3 -27 )
2-метоксиэтил-5-[4-(метил-1-Н-пиразол-4-ил)фенил]-1,7-нафтиридин-3- карбоксилат (BCD-CDK8-3-28)
2-метоксиэтил-8-амино-5-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-1 ,7- нафтиридин-3-карбоксилат (BCD-CDK8-3-29)
(4-метилпиперазин-1 -ил)(5-(4-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-1 ,7- нафтиридин-3-ил)метанон (BCD-CDK8-3-30)
(8-амино-5-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-1 ,7-нафтиридин-3-ил)(4- метилпиперазин- 1 -ил)метанон (BCD-CDK8-3-31 )
8-амино-М-(2-метоксиэтил)-М-метил-(5-(4-(1 -метил- 1Н-пиразол-4-ил)фенил)- 1 ,7-нафтиридин-З-карбоксамид (BCD-CDK8-3-32) (5-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-1,7-нафтиридин-3- ил)(морфолино)метанон (В CD-CDK8 -3 -33)
(8-амино-5-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-1 ,7-нафтиридин-3-ил)(3- метоксиазетидин)метанон (BCD-CDK8-3-34)
М-(2-(диметиламино)этил)-М-метил-5-(4-(1 -метил- 1Н-пиразол-4-ил)фенил)- 1 ,7-нафтиридин-З-карбоксамид (BCD-CDK8-3-35)
] -никлопропил-5-(4-( 1 -метил- 1 Н-пиразол-4-ил)фенил)- 1 ,7 -нафтиридин-3 - карбоксамид (BCD-CDK8-3-37)
8-амино-М-циклопропил-5-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-1,7- нафтиридин-3 -карбоксамид (BCD-CDK8-3-38)
М-(циклопропилметил)-5-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-1,7- нафтиридин-3 -карбоксамид (BCD-CDK8-3-39)
8-амино-М-(циклопропилметил)-5-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-1,7- нафтиридин-3 -карбоксамид (BCD-CDK8-3-40)
5 -(4( 1 Н-имидазол- 1 -ил)фенил)-Ы-(2-метоксиэтил)- 1 ,7 -нафтиридин-3 - ил)карбоксамид (BCD-CDK8-3-41)
8-амино-М-(2-гидроксиэтил)-5-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-1,7- нафтиридин-3 -карбамид (BCD-CDK8-3-42)
(5-(4-(Диметиламино)-3-гидроксифенил)-1//-пирроло[2,3-/?]пиридин-3- ил)(пиридин-2-ил)метанон (BCD-CDK8-4- 1 )
5 -( Диметиламино)-2-(3 -пиколиноил- 1 -пирроло [2 ,3 - ]пиридин-5 - ил)бензамид (BCD-CDK8-4-2)
(5-(3-Гидрокси-4-морфолинофенил)-1//-пирроло[2,3-/?]пиридин-3-ил)
(пиридин-2 -ил)метанон (В CD-CDK8 -4-3 )
5 -Метокси-2 -(3 -пиколиноил- 1 Я-пирроло [2,3 -Ь] пиридин-5 -ил) бензамид (В CD- CDK8-4-4)
5 -(4-( Диметиламино)-3 -гидроксифенил)- 1 Я-пирроло [2 ,3 - ]пиридин-3 - ил)(пиридин-3-ил)метанон (BCD-CDK8-4-5)
5-(Диметиламино)-2-(3-никотиноил-1Я-пирроло[2,3- ]пиридин-5- ил)бензамид (BCD-CDK8-4-6) (5-(3-Гидрокси-4-морфолинофенил)- -пирроло[2,3-/ ]пиридин-3-ил)
(пиридин-3 -ил)метанон (В CD-CDK8 -4-7 )
5 -Метокси-2 -(3 -никотиноил- 1 //-пирроло [2 ,3 -Ь ] пиридин-5 -ил)бензамид (В CD- CDK8-4-8)
(5-(4-(Диметиламино)-3-гидроксифенил)-1//-пирроло[2,3-/ ]пиридин-3-ил) (пиридин-4-ил)метанон (BCD-CDK8-4-9)
5-(Диметиламино)-2-(3-изоникотиноил-1//-пирроло[2,3-/ ]пиридин-5-ил) бензамид (BCD-CDK8-4-10)
(5-(3-Гидрокси-4-морфолинофенил)-1//-пирроло[2,3-/ ]пиридин-3-ил)
(пиридин-4-ил)метанон (BCD-CDK8-4-11)
2 -(3 -Изоникотиноил- 1 //-пирроло [2 ,3 -Ь ] пиридин- 5 -ил)-5 -метоксибензамид (BCD-CDK8-4-12)
5 -Метокси-2 -(3 -(3 -метоксибензоил)- 1 //-пирроло [2 ,3 -Ъ ] пиридин-5 -ил) бензамид (BCD-CDK8-4-13)
(5-(4-(Диметиламино)-3-метоксифенил)-1//-пирроло[2,3-/ ]пиридин-3-ил) (пиридин-2-ил)метанон (BCD-CDK8-4-21)
5 -( Диметиламино)-2-(3 -пиколиноил- 1 //-пирроло [2 ,3 -/ ]пиридин-5 - ил)бензонитрил (BCD-CDK8-4-22)
(5-(3-Метокси-4-морфолинофенил)-1//-пирроло[2,3-/ ]пиридин-3-ил)
(пиридин-2-ил)метанон (BCD-CDK8-4-23)
5 -Метокси-2 -(3 -пиколиноил- 1 //-пирроло [2,3 -Ь] пиридин-5 -ил) бензонитр ил (BCD-CDK8-4-24)
(5-(4-(Диметиламино)-3-метоксифенил)-1//-пирроло[2,3-/ ]пиридин-3-ил) (пиридин-3 -ил)метанон (BCD-CDK8-4-25)
5-(Диметиламино)-2-(3-никотиноил-1//-пирроло[2,3-/ ]пиридин-5- ил)бензонитрил (BCD-CDK8-4-26)
(5-(3-метокси-4-морфолинофенил)-1//-пирроло[2,3-/ ]пиридин-3-ил)
(пиридин-3 -ил)метанон (BCD-CDK8-4-27)
5 -Метокси-2 -(3 -никотиноил- 1 //-пирроло [2 ,3 -Ь ] пиридин-5 -ил)бензонитрил (BCD-CDK8-4-28) (5-(4-(Диметиламино)-3-метоксифенил)-1//-пирроло[2,3-/?]пиридин-3-ил) (пиридин-2-ил)метанон (BCD-CDK8-4-29)
5-(Диметиламино)-2-(3-изоникотиноил-1//-пирроло[2,3-/?]пиридин-5-ил) бензонитрил (BCD-CDK8-4-30)
(5-(3-Метокси-4-морфолинофенил)-1//-пирроло[2,3-/?]пиридин-3-ил)
(пиридин-4-ил)метанон (BCD-CDK8-4-31)
2 -(3 -Изоникотиноил- 1 Я-пирроло [2 ,3 -Ь ] пиридин- 5 -ил)-5 -метоксибензонитрил (BCD-CDK8-4-32)
(5-(4-метоксифенил)-1//-пирроло[2,3-/?]пиридин-3-ил)(пиридин-4-ил)метанон (BCD-CDK8-4-33)
(5-(4-(Диметиламино)фенил)-1//-пирроло[2,3-/?]пиридин-3-ил)(3- метоксифенил)метанон (BCD-CDK8-4-34)
5 -Метокси-2 -(3 -(3 -метоксибензоил)- 1 //-пирро ло [2 ,3 -Ъ ] пиридин-5 -ил) бензонитрил (BCD-CDK8-4-35)
(5-(4-Морфолинофенил)-1//-пирроло[2,3-/?]пиридин-3-ил)(пиридин-2-ил) метанон (BCD-CDK8-4-36)
(5-(4-Морфолинофенил)-1//-пирроло[2,3-/?]пиридин-3-ил)(пиридин-3-ил) метанон (BCD-CDK8-4-37)
(5-(4-Морфолинофенил)-1//-пирроло[2,3-/?]пиридин-3-ил)(пиридин-4- ил)метанон (BCD-CDK8-4-38)
(5-(4-( Диметиламино)фенил- 1 //-пирроло [2 ,3 - ]пиридин-3 -ил)(пиридин-3 - ил)метанон (BCD-CDK8-4-39)
(5-(4-(Диметиламино)фенил-1//-пирроло[2,3-/?]пиридин-3-ил)(пиридин-4- ил)метанон (BCD-CDK8-4-40)
Л^-(Метилсульфонил)-4-(4-(пиперидин-1-карбонил)хинолин-6-ил)бензамид (BCD-CDK8-5-1)
4-(4-(Пиперидин-1-карбонил)-2-хлорхинолин-6-ил)-Л^-(метилсульфонил) бензамид (BCD-CDK8-5-1C1)
(/?)-1-((6-(4-(диметиламино)фенил)хинолин-4-ил)(имино)метил)пирролидин- 3-ол (BCD-CDK8-5-2i) ( ?)-(6-(4-(Диметиламино)фенил)хинолин-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил) метанон (BCD-CDK8-5-2)
Морфолино(6-(4-морфолинофенил)хинолин-4-ил)метанимин (BCD-CDK8-5- 3ι)
Морфолино(6-(4-морфолинофенил)хинолин-4-ил)метанон (BCD-CDK8-5-3)
(6-(4-(1//-Пиразол-4-ил)фенил)хинолин-4-ил)(пиперидин-1-ил)метанимин
(BCD-CDK8-5-4i)
(6-(4-(1//-Пиразол-4-ил)фенил)хинолин-4-ил)(пиперидин-1-ил)метанон (BCD-CDK8-5-4)
4-(4-(Азетидин-1-карбонил)хинолин-6-ил)-Л^-(метилсульфонил)бензамид (BCD-CDK8-5-5)
4-(4-(Азетидин-1-карбонил)-2-хлорхинолин-6-ил)-Л^-(метилсульфонил) бензамид (BCD-CDK8-5-5C1)
1 -(6 -(4 -Метоксифенил)хинолин-4 -ил)пирро лидин-2 -он (BCD-CDK8 -5 -6) (5)-1-((6-(4-(диметиламино)фенил)хинолин-4-ил)(имино)метил)пирролидин-
3- ол (BCD-CDK8-5-7i)
(5)-(6-(4-(Диметиламино)фенил)хинолин-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил) метанон (BCD-CDK8-5-7)
(6-(4-(1 -Метил- 1//-пиразол-4-ил)фенил)хинолин-4-ил)(пиперидин- 1 -ил) метанимин (BCD-CDK8-5-8i)
(6-(4-(1 -Метил- 1//-пиразол-4-ил)фенил)хинолин-4-ил)(пиперидин- 1 -ил) метанон (BCD-CDK8-5-8)
1 -(4 -(4 -Морфо линофенил)хинолин-6 -ил)пиперидин-4 -карбоксамид (В CD- CDK8-6-1)
(5)-4-(6-(3-Гидроксипирролидин-1-карбонил)хинолин-4-ил)- У- (метилсульфонил)бензамид (BCD-CDK8-6-2)
4- Метил-1-(4-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)хинолин-6-ил) пиперидин-4-карбоксамид (BCD-CDK8-6-3)
(4-(4-(1//-Пиразол-4-ил)фенил)хинолин-6-ил)(3-метоксиазетидин-1-ил) метанон (BCD-CDK8-6-4) 4-(6-(Азетидин-1-карбонил)хинолин-4-ил)-Л^-(метилсульфонил)бензамид (BCD-CDK8-6-5)
Л^-(Метилсульфонил)-4-(6-(морфолин-4-карбонил)хинолин-4-ил)бензамид (BCD-CDK8-6-6)
1 -(4-(4-((4-Метилпиперазин- 1 -ил)метил)фенил)хинолин-6-ил)пиперидин-4- карбоксамид (BCD-CDK8-6-7)
4-Метил-1-(4-(4-морфолинофенил)хинолин-6-ил)пиперидин-4-карбоксамид (BCD-CDK8-6-8)
( ?)-4-(6-(3 -Гидроксипирролидин- 1 -карбонил)хинолин-4-ил)- У- (метилсульфонил)бензамид (BCD-CDK8-6-9)
(3-Метоксиазетидин-1-ил)(4-(4-(1 -метил- 1//-пиразол-4-ил)фенил)хинолин-6- ил)метанон (BCD-CDK8-6-10)
Азетидин-1-ил(4-(4-(1-метил-1//-пиразол-4-ил)фенил)хинолин-6-ил)метанон (BCD-CDK8-6-11)
(4-(4-(1 -Метил- 1//-пиразол-4-ил)фенил)хинолин-6-ил)(пирролидин-1 -ил) метанон (BCD-CDK8-6-12)
1-(4-(4-(1-Метил-1//-пиразол-4-ил)фенил)хинолин-6-ил)пирролидин-2-он (BCD-CDK8-6-13)
Л^-(2-Метоксиэтил)-4-(4-(1-метил-1//-пиразол-4-ил)фенил)хинолин-6- карбоксамид (BCD-CDK8-6-14)
10. Способ ингибирования биологической активности циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19 у субъекта, заключающийся в контактировании циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19 с соединением по любому из пп. 1-9.
11. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1 -9, или его фармацевтически приемлемую соль, и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, и предназначенная для профилактики или лечения заболевания, или нарушения, опосредованного активацией циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19.
12. Фармацевтическая композиция по п. 11, предназначенная для профилактики или лечения заболевания, или нарушения, опосредованного активацией циклинзависимой протеинкиназы CDK8/19, где заболевание, или нарушение, опосредованное активацией циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19, представляет собой онкологическое или гематоонкологическое заболевание.
13. Фармацевтическая композиция по п. 12, где онкологическое или гематоонкологическое заболевание выбирают из группы, включающей колоректальный рак, меланому, метастатическую меланому, рак молочной железы, трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ), рак предстательной железы, метастатический рак яичника, метастатический рак желудка, лейкоз, острый миелоидный лейкоз, рак поджелудочной железы (РПЖЖ).
14. Способ лечения заболевания или нарушения, опосредованного активацией циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19, включающий введение в терапевтически эффективном количестве соединения по любому из пп. 1 -9 или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п. 11 субъекту, нуждающемуся в таком лечении.
15. Способ лечения заболевания или нарушения по п. 14, где заболевание или нарушение, опосредованное активацией циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19, представляет собой онкологическое или гематоонкологическое заболевание .
16. Способ лечения заболевания или нарушения по п. 15, где онкологическое или гематоонкологическое заболевание выбирают из группы, включающей колоректальный рак, меланому, метастатическую меланому, рак молочной железы, трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ), рак предстательной железы, метастатический рак яичника, метастатический рак желудка, лейкоз, острый миелоидный лейкоз, рак поджелудочной железы (РПЖЖ).
17. Применение соединения по любому из пп. 1-9 или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п. 11 для лечения заболевания или нарушения, опосредованного активацией циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19, у субъекта, нуждающегося в таком лечении.
18. Применение по п. 17, где заболевание или нарушение, опосредованное активацией циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19, представляет собой онкологическое или гематоонкологическое заболевание.
19. Применение по п. 18, где онкологическое или гематоонкологическое заболевание выбирают из группы, включающей колоректальный рак, меланому, метастатическую меланому, рак молочной железы, трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ), рак предстательной железы, метастатический рак яичника, метастатический рак желудка, лейкоз, острый миелоидный лейкоз, рак поджелудочной железы (РПЖЖ).
PCT/RU2018/050089 2017-08-07 2018-07-30 Новые гетероциклические соединения как ингибиторы cdk8/19 Ceased WO2019031990A1 (ru)

Priority Applications (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201880065111.7A CN111670183A (zh) 2017-08-07 2018-07-30 作为cdk8/19抑制剂的新型杂环化合物
CA3075477A CA3075477A1 (en) 2017-08-07 2018-07-30 Novel heterocyclic compounds as cdk8/19 inhibitors
MX2020001531A MX2020001531A (es) 2017-08-07 2018-07-30 Nuevos compuestos hetorociclicos como inhibidores de cdk8/19.
CN202510646300.5A CN120794975A (zh) 2017-08-07 2018-07-30 作为cdk8/19抑制剂的新型杂环化合物
EA202090241A EA202090241A1 (ru) 2018-03-06 2018-07-30 Новые гетероциклические соединения как ингибиторы cdk8/19
JP2020506915A JP7365332B2 (ja) 2017-08-07 2018-07-30 Ｃｄｋ８／１９阻害薬としての新規ヘテロ環式化合物
KR1020207006919A KR102700664B1 (ko) 2017-08-07 2018-07-30 Cdk8/19 저해제로서 새로운 헤테로사이클릭 화합물
MA48238A MA48238B1 (fr) 2017-08-07 2018-07-30 Nouveaux composes heterocyclique comme inhibiteurs de cdk8/19
BR112020002674-3A BR112020002674A2 (pt) 2017-08-07 2018-07-30 compostos heterocíclicos inovadores como inibidores de cdk8/19
AU2018312836A AU2018312836B2 (en) 2017-08-07 2018-07-30 Novel heterocyclic compounds as CDK8/19 inhibitors
EP18843992.1A EP3666770A4 (en) 2017-08-07 2018-07-30 NEW HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS CDK8 / 19 INHIBITORS
CONC2020/0001326A CO2020001326A2 (es) 2017-08-07 2020-02-06 Nuevos compuestos heterocíclicos como inhibidores de cdk8/19

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2017128123 2017-08-07
RU2017128123A RU2017128123A (ru) 2017-08-07 2017-08-07 Новые гетероциклические соединения как ингибиторы CDK8/19
RU2018108178 2018-03-06
RU2018108178A RU2739489C2 (ru) 2018-03-06 2018-03-06 Новые гетероциклические соединения как ингибиторы CDK8/19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2019031990A1 true WO2019031990A1 (ru) 2019-02-14

Family

ID=65272421

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2018/050089 Ceased WO2019031990A1 (ru) 2017-08-07 2018-07-30 Новые гетероциклические соединения как ингибиторы cdk8/19

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP3666770A4 (ru)
JP (1) JP7365332B2 (ru)
KR (1) KR102700664B1 (ru)
CN (2) CN120794975A (ru)
AU (1) AU2018312836B2 (ru)
BR (1) BR112020002674A2 (ru)
CA (1) CA3075477A1 (ru)
CO (1) CO2020001326A2 (ru)
MX (1) MX2020001531A (ru)
UY (1) UY37837A (ru)
WO (1) WO2019031990A1 (ru)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11731968B2 (en) 2018-06-21 2023-08-22 Heparegenix Gmbh Tricyclic protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
US11858927B2 (en) 2018-01-31 2024-01-02 Heparegenix Gmbh Protein kinase MKK4 inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
US11858924B2 (en) 2020-12-17 2024-01-02 Astrazeneca N-(2-(4-cyanothiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl)-quinoline-4-carboxamides
US11912701B2 (en) 2018-07-16 2024-02-27 Heparegenix Gmbh Protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
US11919879B2 (en) 2021-06-16 2024-03-05 Celgene Corporation Carboxylic acid containing azetidinyl compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
WO2024109660A1 (zh) * 2022-11-21 2024-05-30 上海齐鲁制药研究中心有限公司 Cdk抑制剂
US12466826B2 (en) 2020-01-15 2025-11-11 Heparegenix Gmbh 3-benzoyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as MKK4 inhibitors for treating liver diseases

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023078337A1 (en) * 2021-11-04 2023-05-11 Insilico Medicine Ip Limited Cdk8/19 dual inhibitors and methods of use

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000071518A2 (en) 1999-05-25 2000-11-30 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and their use
WO2003045315A2 (en) 2001-11-26 2003-06-05 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Carbonylbenzoxazine compounds for enhancing glutamatergic synaptic responses
US20070049615A1 (en) * 2003-12-19 2007-03-01 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for development of Ret modulators
WO2008079277A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Certain pyrazoline derivatives with kinase inhibitory activity
US20100069381A1 (en) * 2006-08-03 2010-03-18 Fumio Itoh Gsk-3betainhibitor
WO2011130146A1 (en) 2010-04-14 2011-10-20 Array Biopharma Inc. 5, 7-substituted-imidazo [1, 2-c] pyrimidines as inhibitors of jak kinases
WO2012174312A2 (en) * 2011-06-15 2012-12-20 Glaxosmithkline Llc Benzimidazole derivatives as antiviral agents
WO2014029983A1 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
WO2015014768A1 (en) 2013-07-29 2015-02-05 F. Hoffmann-La Roche Ag 1,7-naphthyridine derivatives
WO2017040993A1 (en) * 2015-09-03 2017-03-09 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Small molecule inhibitors of dyrk1a and uses thereof
WO2017094026A1 (en) * 2015-11-30 2017-06-08 Council Of Scientific & Industrial Research 3-pyrimidinyl pyrrolo [2,3-b] pyridine as new anticancer agents and the process for the preparation thereof
WO2017100201A1 (en) * 2015-12-07 2017-06-15 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4492708A (en) * 1982-09-27 1985-01-08 Eli Lilly And Company Antiviral benzimidazoles
DE4202526A1 (de) * 1992-01-30 1993-08-05 Bayer Ag Neue 4-cinnolinyl- und 4-naphthyridinyl-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
AU675484B2 (en) * 1993-03-24 1997-02-06 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds, their use and preparation
US5545653A (en) * 1995-06-07 1996-08-13 Eli Lilly And Company Anti-viral compounds
DE60227794D1 (de) * 2001-04-26 2008-09-04 Eisai R&D Man Co Ltd Stickstoffhaltige verbindung mit kondensiertem ring und pyrazolylgruppe als substituent und medizinische zusammensetzung davon
EP1781293A1 (en) 2004-06-04 2007-05-09 Amphora Discovery Corporation Quinoline- and isoquinoline-based compounds exhibiting atp-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof
GB0724340D0 (en) * 2007-12-13 2008-01-30 Univ Dundee Novel Therapeutic Agents
AR072084A1 (es) * 2008-06-12 2010-08-04 Sanofi Aventis Derivados de azacarbolinas, su preparacion y su utilizacion terapeutica como inhibidores de las quinasas pim
WO2010012745A2 (en) 2008-07-29 2010-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazoles
AU2010243353B2 (en) * 2009-04-30 2014-09-11 Astex Therapeutics Limited Imidazole derivatives and their use as modulators of Cyclin dependent Kinases
US8785459B2 (en) 2011-12-27 2014-07-22 Development Center For Biotechnology Quinazoline compounds as kinase inhibitors
GB201202027D0 (en) * 2012-02-06 2012-03-21 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
GB201403093D0 (en) * 2014-02-21 2014-04-09 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
JP6529085B2 (ja) * 2014-04-18 2019-06-12 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
AU2015289044A1 (en) * 2014-07-17 2016-12-08 Cancer Research Technology Limited Novel naphthryidines and isoquinolines and their use as CDK8/19 inhibitors
US9862717B2 (en) * 2014-08-22 2018-01-09 Merck Patent Gmbh Indazoles
WO2016041618A1 (en) * 2014-09-15 2016-03-24 Merck Patent Gmbh Substituted indazoles and related heterocycles

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000071518A2 (en) 1999-05-25 2000-11-30 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and their use
WO2003045315A2 (en) 2001-11-26 2003-06-05 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Carbonylbenzoxazine compounds for enhancing glutamatergic synaptic responses
US20070049615A1 (en) * 2003-12-19 2007-03-01 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for development of Ret modulators
US20100069381A1 (en) * 2006-08-03 2010-03-18 Fumio Itoh Gsk-3betainhibitor
WO2008079277A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Certain pyrazoline derivatives with kinase inhibitory activity
WO2011130146A1 (en) 2010-04-14 2011-10-20 Array Biopharma Inc. 5, 7-substituted-imidazo [1, 2-c] pyrimidines as inhibitors of jak kinases
WO2012174312A2 (en) * 2011-06-15 2012-12-20 Glaxosmithkline Llc Benzimidazole derivatives as antiviral agents
WO2014029983A1 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
WO2015014768A1 (en) 2013-07-29 2015-02-05 F. Hoffmann-La Roche Ag 1,7-naphthyridine derivatives
WO2017040993A1 (en) * 2015-09-03 2017-03-09 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Small molecule inhibitors of dyrk1a and uses thereof
WO2017094026A1 (en) * 2015-11-30 2017-06-08 Council Of Scientific & Industrial Research 3-pyrimidinyl pyrrolo [2,3-b] pyridine as new anticancer agents and the process for the preparation thereof
WO2017100201A1 (en) * 2015-12-07 2017-06-15 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor

Non-Patent Citations (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ACHARYYA, S. ET AL.: "A CXCL1 paracrine network links cancer chemoresistance and metastasis", CELL, vol. 150, 2012, pages 165 - 178, XP028400992, DOI: 10.1016/j.cell.2012.04.042
ADLER, A. S. ET AL.: "CDK8 maintains tumor de-differentiation and embryonic stem cell pluripotency", CANCER RES., vol. 72, 2012, pages 2129 - 2139, XP055082310, DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-11-3886
ALARCON, C ET AL.: "Nuclear CDKs drive Smad transcriptional activation and turnover in BMP and TGF-beta pathways", CELL, vol. 139, 2009, pages 757 - 769
ANGEWANDTE CHEMIE INTERNATIONAL EDITION, vol. 55, no. 23, 2016, pages 6776 - 6779
BERGE S.M. ET AL.: "Pharmaceutical Salts", J. PHARM. SCI., vol. 66, 1977, pages 1 - 19, XP002675560, DOI: 10.1002/jps.2600660104
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 19, no. 16, 2009, pages 4639 - 4642
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 24, no. 3, 2014, pages 790 - 793
BIOORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 19, no. 16, 2009, pages 4639 - 4642
BROUDE E. ET AL.: "Expression of CDK8 and CDK8-interacting genes as potential biomarkers in breast cancer", CURR. CANCER DRUG TARGETS, vol. 15, no. 8, 2015, pages 739 - 749
DIDONATO, J. A. ET AL.: "NF-kappaB and the link between inflammation and cancer", IMMUNOL. REV., vol. 246, 2012, pages 379 - 400
FABIAN ET AL.: "A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors", NAT. BIOTECHNOL., vol. 23, 2005, pages 329 - 336
FIRESTEIN, R. ET AL.: "CDK8 expression in 470 colorectal cancers in relation to beta-catenin activation, other molecular alterations and patient survival", INT. J. CANCER, vol. 126, 2010, pages 2863 - 2873
FIRESTEIN, R. ET AL.: "CDK8 is a colorectal cancer oncogene that regulates beta-catenin activity", NATURE, vol. 455, 2008, pages 547 - 551, XP055124701, DOI: 10.1038/nature07179
FIRESTEIN, R.HAHN, W. C.: "Revving the Throttle on an oncogene: CDK8 takes the driver seat", CANCER RES, vol. 69, 2009, pages 7899 - 7901
GALBRAITH, M. D. ET AL.: "CDK8: a positive regulator of transcription", TRANSCRIPTION, vol. 1, 2010, pages 4 - 12
GYORFFY, B. ET AL.: "An online survival analysis tool to rapidly assess the effect of 22,277 genes on breast cancer prognosis using microarray data of 1,809 patients", BREAST CANCER RES. TREAT., vol. 123, 2010, pages 725 - 731, XP002665257, DOI: 10.1007/S10549-009-0674-9
HUANG ET AL.: "MED12 Controls the response to multiple cancer drugs through regulation of TGF-P receptor signaling", CELL, vol. 151, 2012, pages 937 - 950, XP055050748, DOI: 10.1016/j.cell.2012.10.035
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 53, no. 9, 2010, pages 3645 - 3674
KAPOOR, A. ET AL.: "The histone variant macroH2A suppresses melanoma progression through regulation of CDK8", NATURE, vol. 468, 2010, pages 1105 - 1109
XU, W.JI, J. Y.: "Dysregulation of CDK8 and Cyclin C in tumorigenesis", J. GENET. GENOMICS, vol. 38, 2011, pages 439 - 452, XP028327936, DOI: 10.1016/j.jgg.2011.09.002

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11858927B2 (en) 2018-01-31 2024-01-02 Heparegenix Gmbh Protein kinase MKK4 inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
US12264158B2 (en) 2018-01-31 2025-04-01 Heparegenix Gmbh Protein kinase MKK4 inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
US11731968B2 (en) 2018-06-21 2023-08-22 Heparegenix Gmbh Tricyclic protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
US11912701B2 (en) 2018-07-16 2024-02-27 Heparegenix Gmbh Protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
US12466826B2 (en) 2020-01-15 2025-11-11 Heparegenix Gmbh 3-benzoyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as MKK4 inhibitors for treating liver diseases
US11858924B2 (en) 2020-12-17 2024-01-02 Astrazeneca N-(2-(4-cyanothiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl)-quinoline-4-carboxamides
US11919879B2 (en) 2021-06-16 2024-03-05 Celgene Corporation Carboxylic acid containing azetidinyl compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
WO2024109660A1 (zh) * 2022-11-21 2024-05-30 上海齐鲁制药研究中心有限公司 Cdk抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
AU2018312836B2 (en) 2022-12-08
JP2020530020A (ja) 2020-10-15
EP3666770A1 (en) 2020-06-17
EP3666770A4 (en) 2021-04-07
AU2018312836A1 (en) 2020-03-26
CA3075477A1 (en) 2019-02-14
BR112020002674A2 (pt) 2020-07-28
KR20200051626A (ko) 2020-05-13
CN120794975A (zh) 2025-10-17
JP7365332B2 (ja) 2023-10-19
CO2020001326A2 (es) 2020-04-01
KR102700664B1 (ko) 2024-08-29
UY37837A (es) 2019-02-28
MX2020001531A (es) 2020-03-20
CN111670183A (zh) 2020-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7514025B2 (ja) Ｊａｋ阻害剤化合物及びその使用
WO2019031990A1 (ru) Новые гетероциклические соединения как ингибиторы cdk8/19
EP3497103B1 (en) Pyridopyrimdinone cdk2/4/6 inhibitors
JP6494622B2 (ja) カゼインキナーゼ１ｄ／ｅ阻害剤としての置換された４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン誘導体
US20240262842A1 (en) Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
JP2025527530A (ja) Ｋｒａｓ阻害剤
AU2013272701A2 (en) Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as kinase inhibitors
JP2013537199A (ja) Ｔｒｋ阻害薬としてのイミダゾ［１，２］ピリダジン化合物および組成物
EA020322B1 (ru) СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ УМЕНЬШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ β-АМИЛОИДА
EP4188924B1 (en) Antagonist compounds
KR20210049895A (ko) 고 활성 sting 단백질 작용제 화합물
KR20200090636A (ko) 피롤로피리미딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
TW202122382A (zh) 乙內醯脲衍生物
WO2023006013A1 (zh) 新型parp7抑制剂及其应用
JP2025519584A (ja) Ｋｒａｓ阻害剤としてのピリド［４，３－ｄ］ピリミジン誘導体
US20230348462A1 (en) Imidazo[4,5-c]quinoline compounds and their use as atm kinase inhibitors
CA2958508A1 (en) Indazoles
JP2020525469A (ja) 新規キノリノン化合物
JPWO2020116662A1 (ja) シクロアルカン−１，３−ジアミン誘導体
US20220098160A1 (en) Novel cdk 8/19 inhibitors
RU2754441C2 (ru) Новые ингибиторы cdk8/19
RU2739489C2 (ru) Новые гетероциклические соединения как ингибиторы CDK8/19
CN116806220A (zh) 一种Wnt通路抑制剂化合物
US12492197B2 (en) 3,5-disubstituted pyrazole compounds as kinase inhibitors and uses thereof
EA041908B1 (ru) Производные 1,7-нафтиридина и их применение в качестве ингибиторов cdk8/19

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 18843992

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: NC2020/0001326

Country of ref document: CO

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2020506915

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: DZP2020000112

Country of ref document: DZ

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112020002674

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 3075477

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2018843992

Country of ref document: EP

Effective date: 20200309

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2018312836

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20180730

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: NC2020/0001326

Country of ref document: CO

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112020002674

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20200207

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: NC2020/0001326

Country of ref document: CO