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WO2006085688A1 - 神経因性疼痛治療剤 - Google Patents

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WO2006085688A1
WO2006085688A1 PCT/JP2006/302788 JP2006302788W WO2006085688A1 WO 2006085688 A1 WO2006085688 A1 WO 2006085688A1 JP 2006302788 W JP2006302788 W JP 2006302788W WO 2006085688 A1 WO2006085688 A1 WO 2006085688A1
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WO
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pain
neuropathic pain
therapeutic agent
inhibitor
phenylethanolamine
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PCT/JP2006/302788
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Tsutomu Tanabe
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Tokyo Medical and Dental University NUC
Original Assignee
Japan Science and Technology Agency
Tokyo Medical and Dental University NUC
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Publication date
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    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for neuropathic pain having an excellent pain suppressing effect on neuropathic pain, a method for treating neuropathic pain using such a therapeutic agent, and the like.
  • Neuropathic pain is pain caused by damage or dysfunction of the peripheral nervous system or central nervous system, and is refractory pain that does not sufficiently respond to opioid drugs such as morphine.
  • opioid drugs such as morphine.
  • diseases associated with neuropathic pain include post-herpetic neuralgia, trigeminal neuralgia, diabetic neuralgia, and post-traumatic or post-traumatic prolonged pain. Can do.
  • central opioid analgesics such as morphine, and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDS) such as indomethacin.
  • NSAIDS non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • these analgesics are generally less effective against neuropathic pain, and analgesics that are effective against normal nociceptive pain (especially narcotic analgesics) may be less effective.
  • Inadequate analgesic effect of narcotic analgesics on neuropathic pain is a major feature of neuropathic pain. In some cases, neuropathic pain is diagnosed using this feature.
  • neuropathic pain has been treated by nerve block, neurosurgical treatment such as spinal epidural electrostimulation, tricyclic antidepressants, and intrathecal administration of drugs such as baclofun Etc. are known.
  • neurosurgical treatment such as spinal epidural electrostimulation, tricyclic antidepressants, and intrathecal administration of drugs such as baclofun Etc.
  • these treatments have problems that are not effective enough or have side effects.
  • capsaicin cream is effective for postherpetic neuralgia and pain syndrome after mastectomy by depleting pain substance substance P released from nerve terminals and reducing pain.
  • problems with burning pain caused by kabusaicin There are problems in terms of usability and safety.
  • neuropathic pain is an intractable disease, and no effective treatment has yet been established.
  • Histamine has a function as a neurotransmitter and neuromodulator and has been shown to work in the central nervous system and peripheral nervous system, and is involved in the regulation of blood pressure and pain.
  • serotonin nervous system is formed in the gastrointestinal tract and surrounding intestinal nervous system.
  • a system has been found and the serotonin nervous system of the brain acts as a neurotransmitter related to mood, sleep, appetite, body temperature, pain, blood pressure and vomiting.
  • catecholamines produced by the tyrosine-> dopa-> dopamine-> norepynephrine-> epinephrine pathway also play various roles in physiological responses.
  • Dopamine is a precursor of norepinephrine, but its action as a neurotransmitter dilates the blood vessels of the kidneys, relaxes the intestinal smooth muscle, and also affects blood pressure via the epinephrine receptor. ing. Epinephrine is related to metabolic systems such as blood pressure, smooth muscle, and pancreas. Norepinephrine is also called an alarm system in the brain, and when it becomes abnormal, various stress-related disorders occur.
  • these physiologically active amines express physiological actions via various receptor subtypes, for example, drugs (agonists) that specifically act on a certain receptor subtype, these amines Drugs that specifically antagonize the action of drugs (antagonists) or drugs that block the action (blockers) were expected to have an effect on neuropathic pain.
  • antidepressants are already used as analgesic aids mainly in the treatment of chronic pain.
  • most of the first and second generation tricyclic and tetracyclic antidepressants have inhibitory effects on the reuptake of both serotonin and norepinephrine.
  • it is non-selective and has many side effects such as anti-cholinergic rhinorrhea, constipation, dysuria, dullness due to anti-histamine, or anti-adrenergic ⁇ -orthostatic hypotension. It has been found.
  • SSRI selective serotonin reuptake inhibitor
  • SSRI selective serotonin reuptake inhibitor
  • SSRI selective serotonin reuptake inhibitor
  • Psychiatric symptoms such as nausea, rhinorrhea, constipation, hallucinations, delusions, sometimes hypersensitivity, hematopoietic disorder, liver disorder, and combined use with other antipsychotic drugs, strong muscle rigidity, difficulty swallowing, tachycardia
  • serotonin syndrome due to abnormally increased serotonin activity in the brain, such as ventricular arrhythmia and other cardiovascular side effects when combined with fever or tranquilizers.
  • the fourth-generation SNRI (the serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor), which is said to have the least side effects, generally has drowsiness, nausea, phlegm, constipation, etc., heart, kidney, liver People with disabilities have the side effects of being prone to convulsions, leukopenia, and glaucoma. As with SSRIs, there are many interactions with concomitant drugs, so handling with great care is necessary.
  • Japanese National Publication No. 9-511739 and Japanese National Publication No. 2002-537245 disclose serotonin (5-- ⁇ 3) receptor for non-inflammatory local diseases such as fibromyalgia (fibromyalgia).
  • body antagonists is described.
  • Japanese Patent Publication No. 2002-523366 describes the use of dopamine reuptake inhibitors for various functional disorders including pain.
  • JP 2000-507544 A discloses a combination of an atypical antipsychotic drug (clozapine, risperidone, taetiapine, perospirone, olanzapine, etc.) and a drug used for pain.
  • JP-T-2002-503224 describes serotonin reuptake inhibitors, combined serotonin mononorpinephrine reuptake inhibitors, serotonin receptor agonists and antagonists as synergistic analgesics.
  • phenylethanolamine N_methyltransferase is an enzyme that catalyzes the biosynthesis of epinephrine from norepinephrine, which is the final step in the catecholaminergic system, and is also important for blood pressure regulation and neuroendocrine function Plays an important role.
  • an object of the present invention is to provide a novel therapeutic agent for neuropathic pain that exhibits an excellent effect on intractable pain called neuropathic pain.
  • the present inventors have conducted research based on an original idea to achieve the above-mentioned problem.
  • a B (phenylethanolamine ⁇ -methyltransferase) inhibitor typified by DCMB is present. It was found that it exhibits a high analgesic effect, and the present invention was completed.
  • the present invention provides the following therapeutic agent for neuropathic pain, a pharmaceutical composition for treating neuropathic pain, a method for treating neuropathic pain, and the like.
  • Phenylethanolamine ⁇ -methyltransferase A therapeutic agent for neuropathic pain containing an inhibitor as an active ingredient.
  • the therapeutic agent for neuropathic pain according to the above (1) which is selected from pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • PNMT inhibitor is selected from (Sat) 1,2,3-Dichloro mouth ⁇ -methylbenzylamine (D CMB) and pharmaceutically acceptable salts thereof
  • Neuropathic pain includes postherpetic neuralgia, trigeminal neuralgia, diabetic neuralgia, cancer pain, postoperative or posttraumatic prolonged pain, hyperalgesia, alodynia, postthoracotomy pain, CRP
  • neuropathic pain in multiple sclerosis, AI DS, thalamic pain, paraplegia due to spinal cord disorder, non-sensory pain and phantom limb pain
  • AI DS thalamic pain
  • paraplegia due to spinal cord disorder
  • non-sensory pain non-sensory pain
  • phantom limb pain The therapeutic agent for neuropathic pain according to any one of (3) to (3).
  • a pharmaceutical composition for treating neuropathic pain comprising a phenylethanolamine N-methyltransferase (PNMT) inhibitor and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • PNMT phenylethanolamine N-methyltransferase
  • PNMT phenylethanolamine N-methyltransferase
  • PNMT phenylethanolamine N-methyltransferase
  • FIG. 1 is a diagram showing the experimental results of Example 1, in which DCM B was intraperitoneally administered to hypersensitivity rats and the change in pain threshold with respect to mechanical stimulation was shown.
  • FIG. 2 is a diagram showing the experimental results of Example 2, in which DCM B was intraperitoneally administered to hypersensitivity rats and the change in the pain threshold with respect to thermal stimulation was shown.
  • the present invention relates to a neuropathic pain therapeutic agent comprising a PNMT (phenylethanolamine N-methyltransferase) inhibitor as an active ingredient, a neurogenic pain comprising a PNMT inhibitor and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • PNMT phenylethanolamine N-methyltransferase
  • D CM B ((Sat) _ 2,3-Dichloro-1- ⁇ -methylbenzylamine) is well known, but surprisingly, the present inventor We found for the first time that the inhibitor D CMB alone has a therapeutic effect on neuropathic pain.
  • phenylethanolamine N-methyltransferase (P NMT) inhibitor inhibits the action of an enzyme that catalyzes the biosynthesis of ebinephrine from norepinephrine, which is the final step in the catecholaminergic system. Means a compound.
  • Epinephrine biosynthesis inhibitory action is a known method, for example, This can be confirmed by the method described in Endocrinology Vol. 141, No. 3 1142-1150 (2000).
  • the term “treatment” generally refers to amelioration of symptoms in humans and non-human mammals.
  • the term “improvement” refers to, for example, the case where the degree of the disease is reduced or not worsened compared to the case where the therapeutic agent of the present invention is not administered, and also includes the meaning of prevention.
  • pharmaceutical composition means a composition containing an active ingredient (DCMB, etc.) useful in the present invention and an additive such as a carrier used in the preparation of a medicament.
  • PNMT phenylethanolamine N-methyltransferase inhibitor
  • PNMT inhibitor described above are known, Merck Index (The Merck Index, 13 th Edition (2001), various documents, pharmacology reference books (e.g., The pharmacological basis of therapeutics 9 th Edition, the Mcuraw Hill), etc.
  • DCMB is commercially available and can be obtained from, for example, Sigma-A 1 drich, and DCMB is available on the company's website. Physicochemical properties and related main literature can be confirmed.
  • containing a phenylethanolamine N-methyltransferase (P NMT) inhibitor as an active ingredient refers to a compound known as a P NMT inhibitor and a compound of this compound. It is intended to encompass all uses in pharmaceutically acceptable forms (eg, its salts, esters, amides, hydrated or solvated forms, racemic mixtures, optically pure forms, oral drugs, etc.). Used.
  • the compound as an active ingredient used in the present invention may be a free form or a pharmaceutically acceptable salt.
  • Such “salts” include acid salts and base salts.
  • acid salts include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate, bisulfate, phosphate, acid phosphate, acetate, lactate, and citrate.
  • Salt acid citrate, tartrate, bitartrate, succinate, maleate, fumarate, dalconate, saccharide, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfone Acid salt, p-toluenesulfonate, 1,1'-methylene monobis mono (2-hydroxy mono 3-naphthoic acid) salt, and the like.
  • the base salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as strong salt and magnesium salt, water-soluble amine addition salts such as ammonium salt and N-methyl darcamamine salt, Examples include lower alcohol salts, salts derived from other bases of pharmaceutically acceptable organic amines.
  • the therapeutic agent and composition for neuropathic pain of the present invention are effective for the treatment of neuropathic pain.
  • neuropathic pain include, for example, postherpetic neuralgia, trigeminal neuralgia, diabetic neuralgia, cancer pain, postoperative or posttraumatic prolonged pain, hyperalgesia, alodynia, postthoracotomy pain , CRPS, pain due to multiple sclerosis, AIDS, thalamic pain, paraplegic pain due to spinal cord injury, non-sensory pain, neuropathic pain in phantom limb pain, etc.
  • fibromagia fibromyalgia
  • fibromyalgia which has much in common with postherpetic neuralgia in the pathology, can be expected to have therapeutic effects.
  • the administration form of the therapeutic agent for neuropathic pain of the present invention is not particularly limited, and can be administered orally or parenterally.
  • D CM B which is a P NMT inhibitor, which is an active ingredient of the therapeutic agent for neuropathic pain of the present invention, may be formulated alone, Can be provided in the form of a preparation by blending an acceptable carrier or a pharmaceutical additive.
  • D CMB which is the active ingredient of the present invention can be contained in the preparation in an amount of 0.1 to 99.9% by weight, for example.
  • Examples of pharmaceutically acceptable carriers or additives include excipients, disintegrants, disintegration aids, binders, lubricants, coating agents, dyes, diluents, solubilizers, solubilizers, etc. Tonicity agents, pH adjusting agents, stabilizers, etc. can be used.
  • preparations suitable for oral administration include powders, tablets, capsules, fine granules, granules, solutions or syrups.
  • various excipients such as microcrystalline cellulose, sodium citrate, calcium carbonate, dipotassium phosphate, dalysin are used in starch, preferably corn, starch or tapio
  • various disintegrants such as alginic acid and certain key acid double salts and granulating binders such as polyvinylpyrrolidone, sucrose, gelatin, gum arabic.
  • lubricants such as magnesium stearate, sodium laurinosulfate and talc are often very effective for tablet formation.
  • the same kind of solid composition can also be used by filling gelatin capsules.
  • Suitable materials in this context include latatose or lactose, as well as high molecular weight polyethylene dallicol. If you want an aqueous suspension and / or elixir for oral administration, use the active ingredient in combination with various sweeteners or flavors, colorants or dyes, and if necessary, use emulsifiers and / or suspending agents. It can be used with water, ethanol, propylene glycol, glycerin, etc., and diluents that combine them.
  • preparations suitable for parenteral administration include injections and suppositories.
  • the active ingredient of the present invention can be dissolved in either sesame oil or peanut oil, or a solution dissolved in an aqueous propylene glycol solution can be used.
  • the aqueous solution should be buffered as appropriate (preferably pH 8 or higher), and the liquid diluent must first be made isotonic.
  • Such aqueous solutions are suitable for intravenous injection and oily solutions are suitable for intra-articular, intramuscular and subcutaneous injection. All of these solutions can be readily prepared by standard pharmaceutical techniques well known to those skilled in the art to produce aseptic conditions.
  • the active ingredient of the present invention can be administered locally such as on the skin. It is. In this case, topical administration in the form of creams, jellies, pastes, ointments is desirable according to standard pharmaceutical practice.
  • the dose of the therapeutic agent for neuropathic pain of the present invention is not particularly limited, and is appropriately administered according to various conditions such as the type of pain, the age and symptoms of the patient, the administration route, the purpose of treatment, and the presence or absence of a concomitant drug. It is possible to select the amount.
  • the dose of the therapeutic agent for neuropathic pain of the present invention (as the amount of the active ingredient) is, for example, about 100 to 25000 mg, preferably 150 to 9000 mg per day for an adult (for example, 60 kg body weight).
  • the dosage when administered as an injection is, for example, about 100 to 5000 mg, preferably 180 to 1800 mg per day for an adult (for example, 60 kg body weight). These daily doses may be administered in two to four divided doses.
  • a pain hypersensitivity model prepared by completely ligating the L5 / L6 spinal nerve to a 6-week-old male rat (weight: 196.2 to 221.9 g) was used.
  • the mechanical ⁇ U intense test uses Dynamic Planter Aesthesiometer (37400, ugobazinole), and the thermal stimulation test uses plantar thermal stimulation device (planter test 7370, ugobazil) to measure the pain threshold of model animals.
  • the groups were divided into groups using the preclinical package Vers ion 5.0 (SAS Institute Japan) so that the pain threshold measured before administration on each experimental day was uniform.
  • For mechanical stimulation animals with a foot pain threshold of 8.0 g or more for model animals were excluded from the study, and for heat stimulation, animals with a model foot pain threshold of 10 seconds or more were excluded from the study.
  • test substance is intended to confirm the direct action on the spinal cord, but it has been confirmed that it passes through the brain barrier. It was administered intraperitoneally at a volume of 10 ml / kg using a syringe barrel and needle.
  • the maximum pain threshold after administration was 5.7 g in the control group administered with physiological saline, whereas (a) 0.3 mg / kg was administered in the group administered DCMB.
  • the maximum threshold after administration was 6.3g
  • DCMB administration significantly increased the pain threshold at 3 mg / kg and 30 mg / kg, confirming the analgesic effect in neuropathic pain.
  • the control group that received saline solution had a maximum pain threshold after administration.
  • the maximum threshold after administration was 7.9 seconds for 0.3 mg / kg administration
  • (b) 3rag / kg administration When the maximum threshold was 9.4 seconds and (c) 30 mg / kg was administered, the maximum threshold after administration was 11.4 seconds.
  • DCMB administration significantly increased the pain threshold at 10 mg / kg, confirming analgesic effects in neuropathic pain.
  • the therapeutic agent for neuropathic pain containing a PNMT inhibitor such as DCMB of the present invention has the effect of improving the symptoms of neuropathic pain caused by various causes. It can be used effectively for treatment.

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Abstract

本発明は、難治性疾患である神経因性疼痛に対し優れた治療効果を有する神経因性疼痛治療剤を提供する。より具体的には、本発明は、ＤＣＭＢ（（±）−２，３−ジクロロ−α−メチルベンジルアミン）等のフェニルエタノールアミンＮ−メチル転移酵素（ＰＮＭＴ）阻害薬を有効成分として含有する神経因性疼痛治療剤、ＰＮＭＴ阻害薬を有効成分として含有する神経因性疼痛治療用医薬組成物、ＰＮＭＴ阻害薬を用いる神経因性疼痛の治療方法などを提供する。

Description

明細書
神経因性疼痛治療剤 技術分野
本発明は、 神経因性疼痛に対して優れた疼痛抑制作用を有する神経因性疼痛治 療剤、 そのような治療剤を用いる神経因性疼痛の治療方法等に関する。 背景技術
神経因性疼痛は末梢神経系または中枢神経系の損傷、 機能障害などを原因とし て生じる痛みであり、 モルヒネなどォピオイド系の薬物でさえも十分に奏効しな い難治性疼痛である。 神経因性疼痛を伴う疾患としては、 例えば、 帯状疱疹後神 経痛、 三叉神経痛、 糖尿病性神経痛、 術後や外傷後の遷延痛など、 痛覚過敏ゃァ 口ディニァの症状を呈する疾患を挙げることができる。
従来の薬物療法において使用されてきた鎮痛剤としては、 モルヒネに代表され る中枢性ォピオイド系鎮痛薬、 インドメタシンに代表される非ステロイ ド系抗炎 症剤 （N S A I D s) などが知られている。 し力 し、 これらの鎮痛剤は神経因性 疼痛に対して一般的に効果が小さく、 通常の侵害受容性疼痛に有効である鎮痛剤 (特に麻薬性鎮痛薬など） は特に効果が小さいことが知られている。 そして、 麻 薬性鎮痛薬の神経因性疼痛に対する鎮痛効果の不十分さが神経因性疼痛の大きな 特徴とされ、 場合によってはその特徴を利用して神経因性疼痛の診断を行なって いる。
神経因性疼痛の発生には様々な要素が複雑に関係していると考えられている。 これまで、 神経因性疼痛の治療法としては、 神経ブロックや、 脊髄硬膜外電気刺 激などの神経外科学的治療、 三環系抗うつ薬、 バクロフ ン等の薬剤の腰部髄腔 内投与などが知られている。 し力 し、 これらの治療法には、 十分な効果が得られ なかったり、 副作用を伴うという問題がある。 また、 外用剤として、 カプサイシ ンクリームが、 神経末端から放出される発痛物質サブスタンス Pを枯渴させ、 疼 痛を軽減させることにより、 帯状疱疹後神経痛、 乳房切除後の疼痛症候群に効果 があるという報告もある。 し力 し、 カブサイシンによる灼熱痛を伴うという問題 もあるなど、 有用性や安全性の面で問題がある。 このように、 神経因性疼痛は難 治性の疾患であり、 未だ有効な治療法は確立されていない。
カテコールアミン （ドーパンミンやノルェピネフリン、 ェピネフリンの総称） あるいはセロトニンゃヒスタミンといった、 これらモノアミン作動系の神経伝達 物質は、 痛みに対する関連性が強い化学物質とされており、 これまでにも多くの 報告がなされている。
ヒスタミンは神経伝達物質および神経調節物質としての機能を有し、 中枢神経 系や末梢神経系で働くことが明らかにされており、 血圧や痛みの調節に関与して いる。
セロトニンは、 体内セロ トニンの 90%以上が消化管粘膜に存在し、 胃腸管や 血管周囲の腸壁神経系でセロ トニン神経系を形成しているが、 脳幹の縫線核にお いても神経系が見出されており、 この脳のセロトニン神経系は、 気分や睡眠、 食 欲、 体温、 痛み、 血圧および嘔吐などに関連する神経伝達物質として働いている。 そして、 チロシン -〉 ドーパ -> ドーパミン -〉 ノルェピネフリン -〉 ェピネ フリンの経路で生成されるカテコールアミンも生理学的反応において様々な役割 を演じている。 ドーパミンは、 ノルェピネフリンの前駆物質であるが、 神経伝達 物質としての作用は、 腎臓の血管を拡張させたり、 腸管平滑筋の弛緩を起こした り、 あるいはェピネフリン受容体を介して血圧にも影響を与えている。 ェピネフ リンは血圧や平滑筋、 すい臓などの代謝系に関連しており、 また、 ノルェピネフ リンは脳内のアラームシステムとも言われ、 ここが異常となると、 様々なストレ ス関連障害が発生する。
このように、 これら生理活性アミンは、 種々の受容体サブタイプを介して生理 作用を発現することから、 例えば、 ある受容体サブタイプに特異的に作用する薬 物 （作動薬） 、 これらのァミンの作用に特異的に拮抗する薬物 （拮抗薬） 、 ある いは作用を遮断する薬物 （遮断薬） は、 神経因性の疼痛に対しての効果が期待さ れた。
例えば、 抗うつ剤はすでに、 鎮痛補助剤として、 主に慢性疼痛の治療に用いら れている。 しかしながら、 第一、 第二世代といわれる三環系および四環系の抗ぅ つ剤の殆どは、 セロトニンとノルェピネフリンの両者の再取り込み阻害作用を有 しているが、 非選択性であり、 抗コリン作用によるロ渴、 便秘、 排尿障害、 かす み目ゃ抗ヒスタミン作用による眠気、 あるいは抗アドレナリン α ΐ作用による 起立性低血圧といった多くの副作用を有することが判明している。 また、 第三世 代の抗うつ剤といわれる S S R I (選択的セロトニン再取り込み阻害剤） を用い た慢性疼痛処置法 （特表 2004-513916号公報） もあるが、 一般的には、 眠気、 吐 き気、 ロ渴、 便秘や幻覚、 妄想といった精神病症状を起こしたり、 時に、 過敏症 として造血障害、 肝障害、 そしてほかの抗精神病薬との併用により強度の筋強直、 嚥下困難、 頻脈、 発熱など、 または精神安定剤との併用により、 心室性不整脈な ど心血管系の副作用があるなど、 脳内セロトニン活性の異常亢進によるセロトニ ン症候群という副作用発症の危険性が潜むため、 この薬剤の取扱には専門家の指 導を必要とする。 最も副作用の少ないとされる第四世代の S N R I (セロ ト二 ン · ノルェピネフリン再取り込み阻害剤） についても、 一般的には、 眠気、 吐き 気、 ロ渴、 便秘などがあり、 心臓、 腎臓、 肝臓の障害者には痙攣や白血球減少、 緑内障を起こしやすいという副作用をもつ。 これも S S R I同様、 併用薬との相 互作用も多いため取扱には十分な注意が必要である。
そのほか、 モノアミン作動系神経伝達物質に作用を及ぼす化合物によって、 痛 みを軽減あるいは改善する方法は幾らか知られている （特表 2004-513916 号公 報；特表平 9-511739号公報；特表 2002-523366号公報；特表 2002-537245号公 報；特表 2000-507544号公報等） 。
例えば、 特表平 9-511739号公報及び特表 2002-537245号公報には、 非炎症性 局所疾患ゃフイブロミアルギア （線維筋痛症） 等に対してセロトニン （5— Η Τ 3 ) 受容体拮抗薬を使用することが記載されている。 特表 2002 - 523366号公報に は、 疼痛を含む様々な機能障害に対して、 ドーパミン再取り込み阻害剤を使用す ることが記載されている。
また、 特表 2000-507544号公報には、 非定型的抗精神病薬 （クロザピン、 リス ペリ ドン、 タエチアピン、 ぺロスピロン、 オランザピンなど） と痛みに用いる薬 剤との併用剤が記載されている。 さらに、 特表 2002-503224号公報には、 相乗鎮 痛剤としてのセロトニン再取り込み阻害剤、 複合セロ トニン一ノルェピネフリン 再取り込み阻害剤、 セロトニンレセプター作動剤及ぴ拮抗剤等が記載されている。 —方、 フエニルエタノールァミン N_メチル転移酵素 （PNMT) は、 カテコ ールァミン作動系において最後の段階であるノルェピネフリンからェピネフリン の生合成を触媒する酵素であり、 血圧調節や神経内分泌機能にも重要な役割を果 たしている。
しかしながらこれまでに、 （土） 一 2， 3—ジクロロ一 α—メチルベンジルァ ミン （DCMB) を代表とする ΡΝΜΤ阻害剤が、 難治性である神経因性疼痛に 対し有効であることは、 何の記載も示唆もされていない。 発明の開示
上記のように神経因性疼痛の治療に有効な薬剤は未だ知られていないのが現状 であり、 そのような薬剤の開発が望まれている。 このような状況において、 本発 明の目的は、 神経因性疼痛という難治性疼痛に優れた効果を発揮する新規な神経 因性疼痛治療剤を提供することにある。
本発明者らは上記の課題を達成すべく独自の発想に基づき研究を進めたところ、 難治性神経因性疼痛モデルにおいて、 DCMBを代表とする ΡΝΜΤ (フエニル ェタノールァミン Ν—メチル転移酵素） 阻害薬が高い鎮痛効果を示すことを見出 し、 本発明を完成させた。
すなわち、 本発明は、 次のような神経因性疼痛治療剤、 神経因性疼痛の治療の ための医薬組成物、 神経因性疼痛の治療方法などを提供する。
(1) フエニルエタノールァミン Ν—メチル転移酵素 （ΡΝΜΤ) 阻害薬を有効 成分として含有する神経因性疼痛治療剤。
(2) 前記 ΡΝΜΤ阻害薬が、
(土） -2, 3—ジクロ口一 α_メチルベンジルァミン
((±)- 2， 3 - dichloro- alpha - methylbenzylamine： DCMB) ；
8,9-ジクロロ- 2,3,4, 5-テトラヒ ドロ -1H-2-ベンズァゼピン
(8, 9- dichloro - 2, 3, 4, 5-tetrahydro-lH-2-benzazepine) ；
7, 8-ジクロロ- 1,2, 3， 4 -テトラヒ ドロイソキノリン
(7, 8-dichloro-l, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline) ；
2-シクロォクチル- 2-ヒ ドロキシェチルァミン (2-cyclooctyl-2-hydroxyethylaraine) ；
(±)_7-アミノスルホニル- 3-フルォロメチル -1,2, 3,4-テトラヒ ドロイソキノ リン
((±)-7-Aminosulfonyl-3-fluoromethyl-l, 2, 3, 4 - tetrahydroisoquinoline ；
(±)-3-フルォロメチル- 7-(N- 2， 2， 2 -トリフルォロェチルアミノスルホニル） - 1,2， 3, 4-テトラヒ ドロイソキノリン
( ( ± ) -3-Fluoromethy 1-7- (N~2, 2， 2-trif luoroethylaminosulfonyl)-l, 2, 3, 4- tetrahydroisoquinoline) ；
(±)-3-フルォロメチル 1 - 7- (N- 3,3，3_トリフルォロプロピルアミノスルホニ ル)- 1,2,3，4-テトラヒ ドロイソキノリン）
( (±)_3— Fluoromethyl— 7— (N_3， 3， 3-trifluoropropylaminosulfonyl)- 1, 2, 3, 4- tetrahydroisoquinoline) ；及び
それらの薬学的に許容し得る塩から選択される上記 （1) 記載の神経因性疼痛 治療剤。
(3) 前記 PNMT阻害薬が、 （土） 一 2， 3—ジクロ口一 α_メチルベンジル ァミン （D CMB) 及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される上記
(2) 記載の神経因性疼痛治療剤。
(4) 神経因性疼痛が、 帯状疱疹後神経痛、 三叉神経痛、 糖尿病性神経痛、 がん 性疼痛、 術後や外傷後の遷延痛、 痛覚過敏、 ァロディニァ、 開胸術後痛、 CRP
S、 多発性硬化症による疼痛、 A I DS、 視床痛、 脊髄障害による対麻痺性疼痛、 無知覚性疼痛及び幻肢痛における神経因性疼痛から選択される一以上の症状であ る上記 （1) 〜 （3) のいずれかに記載の神経因性疼痛治療剤。
(5) フエニルエタノールァミン N—メチル転移酵素 （PNMT) 阻害薬及ぴ薬 学的に許容し得る担体を含有する神経因性疼痛治療のための医薬組成物。
(6) フエニルエタノールァミン N—メチル転移酵素 （PNMT) 阻害薬の有効 量を哺乳動物に投与して神経因性疼痛を治療する方法。
(7) 神経因性疼痛治療剤の製造のためのフエニルエタノールァミン N—メチル 転移酵素 （PNMT) 阻害薬の使用。 P NMT阻害薬を有効成分とする本発明の神経因性疼痛治療剤は、 帯状疱疹後 神経痛、 三叉神経痛、 糖尿病性神経痛、 がん性疼痛、 術後や外傷後の遷延痛、 痛 覚過敏、 ァロディニァ等の症状を呈する神経因性疼痛の治療に有効である。 図面の簡単な説明
図 1は、 実施例 1の実験結果を示す図であって、 疼痛過敏症のラットに D CM Bを腹腔内投与し、 機械刺激に対する痛覚閾値の変化を示した図である。
図 2は、 実施例 2の実験結果を示す図であって、 疼痛過敏症のラットに D CM Bを腹腔内投与し、 熱刺激に対する痛覚閾値の変化を示した図である。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を詳細に説明する。
本発明は、 P NMT (フエニルエタノールァミン N—メチル転移酵素） 阻害薬 を有効成分として含有する神経因性疼痛治療剤、 P NMT阻害薬及び薬学的に許 容できる担体を含有する神経因性疼痛の治療のための医薬組成物、 P NMT阻害 薬を用いる神経因性疼痛の治療方法を提供する。 P NMTの特異的阻害薬として D CM B ( (土） _ 2， 3—ジクロロ一 α—メチルベンジルァミン） は良く知ら れているが、 驚くべきことに、 本発明者は、 この P NMT阻害薬である D CMB が単独で神経因性疼痛に対し治療効果があることを初めて見出した。 特に、 これ まである種のモノアミン作動系神経伝達に働く化合物 （セロ トニン （5— H T 3 ) 受容体拮抗薬、 ドーパミン再取り込み阻害剤） による疼痛の緩和や改善は知 られていたが、 P NMT阻害薬である D CM Bになんらかの鎮痛作用があるとは 考えられてはいなかった。 したがってこれまでに神経因性疼痛モデルにおいて D CMBによる疼痛抑制効果を検討した報告は一切ない。 このような事実は、 本発 明の独創性を示す証左となる。
本明細書中、 「フエニルエタノールァミン N—メチル転移酵素 （P NMT) 阻 害薬」 は、 カテコールアミン作動系における最後の段階であるノルェピネフリン からェビネフリンの生合成を触媒する酵素の働きを阻害する化合物であることを 意味する。 ェピネフ リ ン生合成阻害作用は、 公知の手法、 例えば、 Endocrinology Vol. 141， No. 3 1142-1150 (2000)に記載の方法によって確認す ることができる。
本明細書において用いる 「治療」 なる用語は、 一般的には、 ヒ ト及びヒ ト以外 の哺乳動物の症状を改善させることを意味する。 また 「改善」 なる用語は、 例え ば、 本発明の治療剤を投与しない場合と比較して、 疾患の程度が軽減する場合及 ぴ悪化しない場合を指し、 予防という意味をも包含する。 さらに 「医薬組成物」 なる用語は、 本発明において有用な活性成分 （DCMB等） と医薬の調製におい て用いられる担体等の添加物を含有する組成物を意味する。
本発明で好ましく用いられる PNMT (フエニルエタノールァミン N—メチル 転移酵素） 阻害薬として、 例えば、
(士） - 2, 3—ジクロ口一α_メチルベンジルァミン（DCMB:この塩酸塩は LY- 78335) ；
8, 9-ジク口口- 2, 3,4, 5-テトラヒ ドロ _1Η- 2-ベンズァゼピン（LY- 134046) ； 7, 8-ジクロロ _1，2， 3， 4-テトラヒ ドロイソキノリン （SKF 64139) ；
2-シクロォクチル -2-ヒ ドロキシェチルァミン （好ましくはその塩酸塩 （UK- 1187A) ) ；
(±)_7_アミノスルホニル- 3-フルォロメチル- 1,2, 3， 4-テトラヒ ドロイソキノリ ン；
(±)_3_フルォロメチル- 7- (N_2,2,2-トリフルォロェチルァミノスルホエル）- 1,2, 3,4 -テトラヒドロイソキノリン （好ましくはその塩酸塩） ；
(±)-3-フルォロメチル 1-7- (N- 3, 3，3_トリフノレオ口プロピルァミノスルホ二 ル)- 1,2, 3, 4 -テトラヒドロイソキノリン （好ましくはその塩酸塩） 及びそれらの 薬学的に許容し得る塩が例示される。 なお、 これらの PNMT阻害薬の中では、 特に、 DCMBが好ましい。
上記した PNMT阻害薬は、 公知であり、 メルクインデックス （The Merck Index, 13th Edition (2001) 、 各種文献、 薬理学の参考書 （例えば、 The pharmacological basis of therapeutics 9th Edition, Mcuraw Hill) 等に 己 されている。 特に、 DCMBは市販されており、 例えば、 S i gma— A 1 d r i c h社より入手できる。 また、 DCMBは、 同社のホームページにて、 その物 理化学的性状、 関連する主要文献等を確認できる。
なお、 本明細書中、 「フヱニルエタノールァミン N—メチル転移酵素 （P NM T) 阻害薬を有効成分として含有する」 という用語は、 P NMT阻害薬として公 知の化合物およびこの化合物の医薬的に許容し得る形態 （例えば、 その塩、 エス テル、 アミ ド、 水和または溶媒和形態、 ラセミ混合物、 光学的に純粋な形態、 プ 口ドラッグ等） での使用を全て包含する意味で用いられる。
したがって、 本発明において用いられる有効成分としての化合物はフリー体で あっても、 医薬的に許容される塩であってもよい。 このような 「塩」 は、 酸塩と 塩基塩を含む。 酸塩としては、 たとえば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸 塩、 硝酸塩、 硫酸塩、 重硫酸塩、 リン酸塩、 酸性リン酸塩、 酢酸塩、 乳酸塩、 ク ェン酸塩、 酸性クェン酸塩、 酒石酸塩、 重酒石酸塩、 コハク酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 ダルコン酸塩、 糖酸塩、 安息香酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ェタン スルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩、 1， 1 '一 メチレン一ビス一 （2—ヒ ドロキシ一 3—ナフトェ酸） 塩などが挙げられる。 塩 基塩としては、 たとえば、 ナトリウム塩、 カリウム塩などのアルカリ金属塩、 力 ルシゥム塩、 マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、 アンモニゥム塩、 N— メチルダルカミン塩などの水溶性ァミン付加塩、 低級アル力ノールァンモニゥム 塩、 薬学的に許容することができる有機ァミンの他の塩基から誘導される塩を挙 げることができる。
本発明の神経因性疼痛治療剤及び組成物は、 神経因性疼痛の治療に有効である。 そのような神経因性疼痛の例としては、 例えば、 帯状疱疹後神経痛、 三叉神経痛、 糖尿病性神経痛、 がん性疼痛、 術後や外傷後の遷延痛、 痛覚過敏、 ァロディニァ、 開胸術後痛、 C R P S、 多発性硬化症による疼痛、 A I D S、 視床痛、 脊髄障害 による対麻痺性疼痛、 無知覚性疼痛、 幻肢痛における神経因性疼痛、 などが含ま れる。 また、 病態において帯状疱疹後神経痛と共通点の多い、 フイブ口ミアルギ ァ （線維筋痛症） も治療効果が期待できる。
本発明の神経因性疼痛治療剤の投与形態は特に制限は無く、 経口的あるいは非 経口的に投与することが出来る。 本発明の神経因性疼痛治療剤の有効成分である P NMT阻害薬である D CM B等は単独で配合されても良いが、 これに製薬学的 に許容しうる担体あるいは製剤用添加物を配合して製剤の形態で提供することも できる。 この場合、 本発明の有効成分である D CMBは、 例えば、 製剤中、 0 . 1〜9 9 . 9重量％含有することができる。
製薬学的に許容しうる担体あるいは添加剤としては、 例えば賦形剤、 崩壊剤、 崩壊補助剤、 結合剤、 滑沢剤、 コーティング剤、 色素、 希釈剤、 溶解剤、 溶解補 助剤、 等張化剤、 p H調整剤、 安定化剤等を用いることが出来る。
経口投与に適する製剤の例としては、 例えば散剤、 錠剤、 カプセル剤、 細粒剤、 顆粒剤、 液剤またはシロップ剤等を挙げることが出来る。 経口投与の場合、 微晶 質セルロース、 クェン酸ナトリウム、 炭酸カルシウム、 リン酸ジカリウム、 ダリ シンのような種々の賦形剤を、 澱粉、 好適にはとうもろこし、 じやがいもまたは タピオ力の澱粉、 およびアルギン酸やある種のケィ酸複塩のような種々の崩壊剤、 およびポリビニルピロリ ドン、 蔗糖、 ゼラチン、 アラビアゴムのような顆粒形成 結合剤と共に使用することができる。 また、 ステアリン酸マグネシウム、 ラウリ ノレ硫酸ナトリウム、 タルク等の滑沢剤も錠剤形成に非常に有効であることが多レ、。 同種の固体組成物をゼラチンカプセルに充填して使用することもできる。 これに 関連して好適な物質としてラタトースまたは乳糖の他、 高分子量のポリエチレン ダリコールを挙げることができる。 経口投与用として水性懸濁液および/または エリキシルにしたい場合、 活性成分を各種の甘味料または香味料、 着色料または 染料と併用する他、 必要であれば乳化剤および/または懸濁化剤も併用し、 水、 エタノール、 プロピレングリコール、 グリセリン等、 およびそれらを組み合わせ た希釈剤と共に使用することができる。
非経口投与に適する製剤としては、 例えば注射剤、 坐剤等を挙げることが出来 る。 非経口投与の場合、 本発明の有効成分をゴマ油または落花生油のいずれかに 溶解するか、 あるいはプロピレングリコール水溶液に溶解した溶液を使用するこ とができる。 水溶液は必要に応じて適宜に緩衝し （好適には p H 8以上） 、 液体 希釈剤をまず等張にする必要がある。 このような水溶液は静脈内注射に適し、 油 性溶液は関節内注射、 筋肉注射および皮下注射に適する。 これらすベての溶液を 無菌状態で製造するには、 当業者に周知の標準的な製薬技術で容易に達成するこ とができる。 さらに、 本発明の有効成分は皮膚など局所的に投与することも可能 である。 この場合は標準的な医薬慣行によりクリーム、 ゼリー、 ペース ト、 軟膏 の形で局所投与するのが望ましい。
本発明の神経因性疼痛治療剤の投与量は特に限定されず、 疼痛の種類、 患者の 年齢や症状、 投与経路、 治療の目的、 併用薬剤の有無等の種々の条件に応じて適 切な投与量を選択することが可能である。 本発明の神経因性疼痛治療剤の投与量 (有効成分の量として） は、 例えば、 成人 （例えば、 体重 6 0 k g ) 1日当たり 100から 25000mg程度、 好ましくは 150から 9000mgである。 注射剤として投 与する場合の投与量は、 例えば、 成人 （例えば、 体重 6 0 k g ) 1日当たり 100 から 5000mg程度、 好ましくは 180から 1800mgである。 これらの 1日投与量 は 2回から 4回に分けて投与されても良い。 実 施 例
以下、 本発明を実施例に基づいてより具体的に説明するが、 本発明はこれら実 施例に何ら限定されるものではない。
(使用した実験材料及び一般的実験方法）
( 1 ) モデル動物
実験動物として、 6週齢の雄性ラット （体重： 196. 2〜221. 9g) に、 L5/L6 脊 髄神経に完全結紮を施し作製した疼痛過敏症モデルを用いた。
( 2 ) 群分け
機械审 U激テス トは、 Dynamic Planter Aesthesiometer (37400、 ゥゴバジノレ 社） 、 熱刺激テストは、 足底熱刺激装置 （Planter test 7370、 ゥゴバジル社） を用いて、 モデル動物の足の疼痛閾値をそれぞれ測定し、 各実験日の投与前に測 定した疼痛閾値が均一になるように前臨床パッケージ Vers ion5. 0 (SASインステ イチユートジャパン） を用いて群分けした。 なお、 機械刺激では、 モデル動物の 足の疼痛閾値が 8. 0g 以上の動物は試験から除外し、 熱刺激では、 モデル足の疼 痛閾値が 10秒以上の動物は試験から除外した。
( 3 ) 被験物質の調製
被験物質について必要量を秤量し、 媒体である生理食塩液に溶解させ、 最高濃 度の 3mg/ml 液を調製した。 各濃度の投与液はそれぞれの最高用量の調合液を媒 体で希釈し、 全て用時調製とした。
(4) 投与方法
披験物質は、 脊髄への直接作用の確認を目的としているが、 脳関門を通過する ことが確認されているため、 簡易な投与方法である腹腔内投与とした。 注射筒及 び注射針を用いて、 10ml/kgの容量で腹腔内に投与した。 実施例 1
(機械刺激方法）
疼痛過敏症モデルの雄性ラット （344.2〜436.9g) を 1群 5匹使用。 DCMB ( (土） 一 2， 3—ジクロロー α—メチルベンジルァミン） 投与前と、 投与後 20分、 40分及ぴ 60分に最大圧力： 15.0g、 最大圧力まで到達する時間： 20秒に 設定した刺激装置を用いて左足躕の疼痛閾値を測定した。 その結果を図 1に示す。 図中、 " **" は Dunnett の多重検定法により Pく 0.01 で優位差があるこ と、 " *" は Dunnett の多重検定法により Pく 0.05 で優位差があることを示す (以下同様） 。
図 1に示すように、 生理食塩液を投与した対照群では、 投与後の最大疼痛閾値 が 5.7gを示したのに対し、 DCMBを投与した群では （a) 0.3mg/kg投与の場 合、 投与後の最大閾値が 6.3g、 (b) 3mg/kg投与の場合、 投与後の最大閾値が 8.9g、 （c) 30mg/kg投与の場合、 投与後の最大閾値が 12.0gを示した。 このよ うに、 DCMBの投与は、 3mg/kg及び 30mg/kg の投与で疼痛閾値を有意に上昇 させ、 神経因性疼痛における鎮痛効果が確認された。 実施例 2
(熱刺激方法）
疼痛過敏症モデルの雄性ラット （367.4〜485.4g) を 1群 5匹使用。 DCMB 投与前と、 投与後 20分、 40分及び 60分に熱刺激強度 35に設定した足底熱刺激 装置を用いて左足躕の疼痛閾値を測定した。 その結果を図 2に示す。
図 2に示すように、 生理食塩液を投与した対照群では、 投与後の最大疼痛閾値 が 7.5 秒を示したのに対し、 DCMBを投与した群では、 （a) 0.3mg/kg投与 の場合、 投与後の最大閾値が 7.9 秒、 （b) 3rag/kg 投与の場合、 投与後の最大 閾値が 9.4秒、 （ c ) 30mg/kg投与の場合、 投与後の最大閾値が 11.4秒を示し た。 このように、 DCMBの投与は、 10mg/kg の投与で疼痛閾値を有意に上昇さ せ、 神経因性疼痛における鎮痛効果が確認された。 産業上の利用可能性
以上述べたように、 本発明の DCMB等の PNMT阻害薬を含有する神経因性 疼痛治療剤は、 種々の原因による神経因性疼痛の症状を改善する作用を有するの で、 神経因性疼痛の治療に有効に用いることができる。

Claims

請求の範囲 1. フエニルエタノールァミン N—メチル転移酵素 （PNMT) 阻害薬を有効 成分として含有する神経因性疼痛治療剤。
2. 前記 PNMT阻害薬が、
(±)- 2，3—ジクロロ一 α—メチルベンジルァミン （DCMB) ；
8,9 -ジクロ口- 2, 3,4, 5-テトラヒ ドロ- 1H - 2 -ベンズァゼピン；
7， 8-ジクロロ— 1， 2， 3, 4 -テトラヒ ドロイソキノリン；
2-シクロォクチル- 2-ヒ ドロキシェチルァミン；
(±)_7_アミノスルホニル- 3-フルォロメチル -1,2， 3, 4-テトラヒ ドロイソキノ リン；
(±)- 3-フルォロメチル- 7_(Ν-2, 2, 2-トリフルォロェチルアミノスルホエル）- 1,2,3， 4 -テトラヒ ドロイソキノリン；
(±)_3-フルォロメチル 1- 7- (Ν- 3，3，3_トリフルォロプロピルアミノスルホニ ル)- 1， 2， 3, 4-テトラヒ ドロイソキノリン；及び
それらの薬学的に許容し得る塩から選択される前記請求項 1記載の神経因性疼 痛治療剤。
3. 前記 PNMT阻害薬が、 （土） 一 2， 3—ジクロロ— α—メチルベンジル ァミンである前記請求項 2記載の神経因性疼痛治療剤。
4. 神経因性疼痛が、 帯状疱疹後神経痛、 三叉神経痛、 糖尿病性神経痛、 がん 性疼痛、 術後や外傷後の遷延痛、 痛覚過敏、 ァロディニァ、 開胸術後痛、 CRP S、 多発性硬化症による疼痛、 A I DS、 視床痛、 脊髄障害による対麻痺性疼痛、 無知覚性疼痛及び幻肢痛における神経因性疼痛から選択される一以上の症状であ る前記請求項 1〜 3のいずれかに記載の神経因性疼痛治療剤。
5. フエニルエタノールァミン N—メチル転移酵素阻害薬及び薬学的に許容し 得る担体を含有する神経因性疼痛治療のための医薬組成物。
6. フエニルエタノールァミン N—メチル転移酵素阻害薬の有効量を哺乳動物 に投与して神経因性疼痛を治療する方法。
7 . 神経因性疼痛治療剤の製造のためのフエニルエタノールァミン N—メチル 転移酵素阻害薬の使用。
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