WO2005118588A1

WO2005118588A1 - 縮合複素環化合物

Info

Publication number: WO2005118588A1
Application number: PCT/JP2005/010451
Authority: WO
Inventors: Tomoyasu Ishikawa; Takahiko Taniguchi; Hiroshi Banno; Masaki Seto
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2004-06-02
Filing date: 2005-06-01
Publication date: 2005-12-15
Anticipated expiration: 2006-12-02
Also published as: NO20066015L; KR20070026695A; US20070244132A1; CA2569016C; US7507740B2; IL179414A0; AU2005250285B2; US20090203717A1; JP4134227B2; JP4937172B2; CA2569016A1; TW200611907A; IL179414A; TWI392679B; MA28973B1; US20090029973A1; NZ551938A; MXPA06013996A; US20090018335A1; KR101194622B1

Description

明細書

縮合複素環化合物

技術分野

本発明は、増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害活性を有し、癌の予防 .治療に有用な縮合ピリミジン化合物、その製造法おょぴ用途に関する。

背景技術

細胞増殖因子および増殖因子受容体の遺伝子はプロトオンコジーンと呼ばれ、ヒト腫瘍の病態に重要な役割を果たしている。上皮細胞増殖因子受容体ファミリ一 (e r b B) は EGFR、 HER 2, HER 3, HER4を含み、 I型の受容体型チロシンリン酸化酵素である。これら e r b Bファミリ一は多様な細胞群で発現しており、細胞の増殖、分化、細胞死抑制（アポトーシス抑制）の制御に深く関与している。例えば EGFR、 HER 2の高発現、受容体の恒常的活性化は実験的に細胞を形質転換させることが知られている。

また、両受容体各々の高発現、同時発現は様々な癌患者において予後不良因子である事も明らかとなっている。

これら受容体には E G F、 T G F αなど多くのぺプチド性リガンドが結合し、リガンド結合は受容体のホモもしくはへテ口 2量体化を促す。これは受容体の自己リン酸化もしくは相互リン酸化からリン酸化酵素活性の上昇を誘導し、特定リン酸化チロシン残基への結合タンパクを介して下流情報伝達系（MAPK、 Ak t) の活性化を起こす。これが、上記、細胞増殖、分化、細胞死抑制などの受容体活性の本体であり、癌における受容体高発現、また局所的なリガンド濃度の上昇による癌悪性化の正体と考えられている。

数多くの癌において、 EGFR、 HER 2の高発現が知られている。例えば乳癌（20— 30%) 、卵巣癌（ 20— 40 %) 、非小細胞肺癌（30— 60%) 、大腸癌（40— 80%) 、前立腺癌 (1 0-6 0%) 、膀胱癌（30— 60%) 、腎癌（20— 40%) などである。また受容体発現と予後には相関があり、乳癌、 · 非小細胞肺癌などでは受容体発現が予後不良因子である。

近年、ヒト化抗 HER 2抗体（T r a s t u z uma b) の HER 2高発現乳癌に対する臨床使用、抗 EG FR抗体の臨床試験、また幾つかの低分子受容体酵 W 素阻害薬の臨床試験は、これら HER 2、 EG FRに対する薬物の癌治療薬としての可能性を示した。これら薬物は臨床、非臨床試験において腫瘍増殖阻害作用を示すが、この時、受容体酵素活性の阻害と下流情報伝達系の抑制を誘導する事が知られている。従って、 EG FRまたは HER 2キナーゼを阻害、または EG FRまたは HER 2キナーゼの活性化を阻害する化合物は癌治療薬として有効でめる。

HER 2ZEGFRキナーゼをはじめとする受容体型チロシンキナーゼを阻害する化合物としては、縮合複素環化合物（例えば、 W09 7Zl 3 77 1、 WO 9 8/0 24 3 7、 WOO 0/44728参照）、キナゾリン誘導体（例えば、 WO 0 2/0 2 5 5 2、 WO 0 1/9 8 2 77、 WO 0 3/04 9 740、 WO 0 3/0 50 1 0 8参照）、チェノビリミジン誘導体（例えば、 WO 0 3 0 5 3446参照）、芳香族ァゾール誘導体（例えば、 ^^098 0 3648、 WO 0 1/7 7 1 0 7, WOO 3/03 1 44 2参照）等が知られているが、現在までに HER 2キナーゼ阻害物質が癌の治療薬として上市された例はない。

また、ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン誘導体については、細胞増殖阻害活性を有する化合物として、次の化合物が知られている (Kh i m. -F a rm. Z h. ， 1 9 8 2, 1 6， 1 3 3 8— 1 34 3 ; C o l l e c t. C z e c h. C h em. C o mm u n. , 2003, 68, 779- 79 1参照）。

受容体型チロシンキナーゼ活性を有する化合物として、次のピロ口 [3， 2— d] ピリミジン誘導体が知られている（W096 40 1 42、 WO 9 8 2 3 6 1 3参照）。

また、ピラゾ口 [4， 3 - d] ピリミジン誘導体については、 CDK阻害作用細胞増殖阻害作用および Zまたはアポトーシス誘導作用を有する化合物として、 3, 5, 7—三置換ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン誘導体が（欧州特許出願公開第 1 348 70 7号参照）、 C D K 1 Zサイクリン B阻害活性を有する化合物として、 3—^ Tソプロピルピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン誘導体が知られて、る B i o o r g a n i c & Me d i c i n a l Ch em i s t r y L e t t e r s , 2003， 1 3, 2 9 8 9— 2 9 9 2参照）。更に、 3—メチルビラゾロ [4， 3 - d] ピリミジン誘導体の合成が報告されている（Th e J o u r n a l o f O r g a n i c Ch em i s t r y, 1 9 5 6， 2 1 , 833-8 36参照）。

発明の開示

本発明は、優れたチロシンキナーゼ阻害作用を有し、低毒性であり、かつ医薬品として十分満足できる化合物を提供することを目的とする。

本発明者らは、鋭意研究の結果、下記の式（I ) で示される化合物またはその塩（本明細書中、化合物（I ) と称する場合がある。）が優れたチロシンキナーゼ阻害作用を有することを見出し、さらなる研究により本発明を完成させるに至つた。

すなわち、本発明は、

[1] 式：

[式中、 Wは C (R¹) または Nを、

Aはそれぞれ置換されていてもよいァリール基またはへテロアリール基を、 X¹は一NR³— Y¹—、一 O—、一 S—、一SO—、一 S0₂—または一 CHR³

(式中、 R³は水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいは R ³は Aで表されるァリ一ル基またはへテロアリール基上の炭素原子またはへテロ原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。

Y¹は単結合またはそれぞれ置換されていてもよい、アルキレンもしくは一

O- (じ ₄アルキレン）一を表す）を示す。

R¹は水素原子または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、 R²は水素原子または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。

あるいは、 R¹と R²、または R²と R³はそれぞれ結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。 ] で表される化合物（但し、式

で示される化合物を除く）またはその塩、

[2] 上記 [1] 記載の化合物のプロドラッグ、

[3] Wが C (R¹) である上記 [1] 記載の化合物、

[4] Aが式— Y²— B (式中、 Y²は単結合、 — O—、 -O- (じ卜 ₃アルキレン）一、一 NH—または一 S—を、 Bはそれぞれ置換されていてもよい、ァリール基、複素環基、 c₃_₈シクロアルキル基、力ルバモイル基、ウレイド基、 c₆

-18ァリール—カルボニル基または C 64₈ァリ一ルー C ₄アルキル一カルボ二ル基を表す）で示される基で置換され、さらに置換されていてもよいァリール基である上記 [3] 記載の化合物、

[5] R¹が式一 X²— R⁴ (式中、 X²は単結合、一 NH—または一 O—を、 R W

⁴は水素原子、シァノ基、またはそれぞれ置換されていてもよい、 — 8アルキレ基、 C ₂— ₈アルケニル基、 C₂_₈アルキニル基、力ルバモイル基、じ卜 ₈アルキル —カルポニル基、 C₃— ₈シクロアルキル基、 c₆_₁₈ァリール基、 C₆— ₁₈ァリール — 0 ^4アルキル基、 C₆— ₁₈ァリール—カルボ二ル基、 C ₆— ₁₈ァリール

アルキル一力ルポニル基、複素環基、複素環一アルキル基、複素環一カルポニル基もしくは複素環— d アルキル一力ルポ二ル基を表す）で示される基である上記 [ 3] 記載の化合物、

[ 6] R²が水素原子またはそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、

C₂_₈アルケニル基、 C ₂— ₈アルキニル基、力ルバモイル基、 C ₈アルキル—力ルポ二ル基、 d— 8アルキルスルホニル基、 C ₃_₈シクロアルキル基、 C ₆— ₁₈ァリール基、じ₆_₁₈ァリールー。₁—₄ァルキル基、 c₆— ₁₈ァリール一カルボニル基、

C ₆— i ₈ァリ一ルー C i _ ₄アルキル一力ルポ二ル基、 C ₆— ₈ァリ一ルースルホニル基、複素環基、複素環一 ₄アルキル基、複素環一カルボニル基もしくは複素環一アルキル一カルボニル基である上記 [3] 記載の化合物、

[ 7] X ¹がー NR ³— （式中、 R³は水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表す）である上記 [3] 記載の化合物、

[8] Aが式一 Y²— B (式中、 Y²は単結合、一 O—、一 O— — 3アルキレン）一、一 NH—または一 S—を、 Bはそれぞれ置換されていてもよい、ァリール基、複素環基、 C₃— ₈シクロアルキル基、力ルバモイル基、ウレイド基、 C₆ ― ₁₈ァリール—カルボニル基または C ₆— ₁₈ァリール—C ^Aアルキル一カルボ二ル基を表す）で示される基で置換され、さらに置換されていてもよいァリール基であり；

R ¹が式一 X²— R⁴ (式中、 X²は単結合、一 NH—または一 O—を、 R⁴は水素原子、シァノ基、またはそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、 C ₂ _ ₈アルケニル基、 C ₂_₈アルキニル基、カルパモイル基、アルキル一カルボニル基、 C ₃— ₈シクロアルキル基、 C₆一 ₁₈ァリール基、じ₆_₁₈ァリール一 — ₄アルキル基、 C 6^ ₈ァリール—力ルポ-ル基、 C₆— ₁₈ァリール— ₄アルキル—カルポニル基、複素環基、複素環—じ卜 ₄アルキル基、複素環—カルポニル基もしくは複素環—。^4アルキル一力ルポ二ル基を表す）で示される基であり；

R ²が水素原子またはそれぞれ置換されていてもよい、 ₈アルキル基、 C₂_₈ アルケニル基、 C₂_₈アルキニル基、力ルバモイル基、 C — ₈アルキル一力ルポ二ル基、 ₈アルキルスルホニル基、 C₃— ₈シクロアルキル基、 C₆— ₁₈ァリール基、 C₆— ₁₈ァリール一。 ₄アルキル基、 C₆— ₁₈ァリール一カルボ-ル基、 C₆一 i ₈ァリール— C — ₄アルキル—カルポニル基、 C ₆— i ₈ァリール—スルホニル基、複素環基、複素環一 C — ₄アルキル基、複素環一カルボニル基もしくは複素環一 — 4アルキル—カルボニル基であり；

X¹が一 NR³— （式中、 R³は水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表す）である上記 [3] 記載の化合物、

[9] Wが Nである上記 [1] 記載の化合物、

[1 0] Aが式一 Y²_B (式中、 Y²は単結合、 — O—、一 0— (Ci— ₃アルキレン）一、一 NH—または一 S—を、 Bはそれぞれ置換されていてもよい、ァリール基、複素環基、〇₃_₈シクロアルキル基、力ルバモイル基、ウレイド基、 C ₆— ₈ァリ一ルー力ルポ二ル基または C ₆ _ i ₈ァリ一ルー C i— ₄アルキル一力ルボュル基を表す）で示される基で置換され、さらに置換されていてもよいァリール基である上記 [9] 記載の化合物、

[1 1] R²が水素原子またはそれぞれ置換されていてもよい、。アルキル基、 C ₂— ₈アルケニル基、 C ₂— ₈アルキニル基、力ルバモイル基、 — 8アルキル —カルボニル基、 ₈アルキルスルホニル基、 C₃— ₈シクロアルキル基、 C₆— i

₈ァリール基、じ ^ァリール—じ ^ァルキル基、。6 ₈ァリール一力ルポ二ル基、 C₆_₁₈ァリール— アルキル一カルボニル基、 C₆— ₁₈ァリール—スルホニル基、複素環基、複素環一。 ₄アルキル基、複素環一カルボニル基もしくは複素環一 — 4アルキル—カルボニル基である上記 [9] 記載の化合物、

[1 2] X¹がー NR³— （式中、 R³は水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表す）である上記 [9] 記載の化合物、

[1 3] X¹が一 NR³— （式中、 R³は水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表す）であり；

Aが式一 Y²— B (式中、 Y²は単結合、一O—、一 O— (C — ₃アルキレン）一、 — NH—または— S—を、 Bはそれぞれ置換されていてもよい、ァリール基、複素環基、 C₃— ₈シクロアルキル基、力ルバモイル基、ウレイド基、 C₆— ₁₈ァリールーカルボニル基または Ce— i ₈ァリール— C アルキル一力ルポ-ル基を表す）で示される基で置換され、さらに置換されていてもよいァリール基であり； R ²が水素原子またはそれぞれ置換されていてもよい、 Ci-sアルキル基、 C₂_₈ アルケニル基、 C ₂— ₈アルキニル基、力ルバモイル基、 — 8アルキル一カルボ二ル基、 — 8アルキルスルホ-ル基、 C₃— ₈シクロアルキル基、 C₆_₁₈ァリール基、 C₆— ₁₈ァリール— — ₄アルキル基、 C₆— ₁₈ァリール一力ルポ-ル基、 C₆_ ェ ₈ァリ一ルー C _ ₄アルキル—力ルポニル基、 C ₆— i ₈ァリ一ルースルホニル基、複素環基、複素環一 C ^4アルキル基、複素環—カルボニル基もしくは複素環一 Ci-4アルキル一力ルポニル基である上記 [9] 記載の化合物、

[14] X¹がー NR³—であり；

Aが式— Y²— B (式中、 Y²は単結合、一O—、一 O— （。卜 ₃アルキレン）一、一 NH—または一S—を、 Bはそれぞれ置換されていてもよい、ァリール基、複' 素環基、 C₃— ₈シクロアルキル基、力ルバモイル基、ウレイド基、 C₆_₁₈ァリールー力ルポ二ル基または C ₆— ₈ァリール— C — ₄アルキル一力ルポ二ル基を表す）で示される基で置換され、さらに置換されていてもよいァリール基であり；

R²と R³が結合して、置換されていてもよい環構造を構築する上記 [9] 記載の化合物、

[ 15 ] 式：

R¹ aは水素原子または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、

R ^{2 a}は炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。

あるいは、 R^{i a}と R^2a、または R^2aと R^3aはそれぞれ結合し、置換されていてもよレ、環構造を構築してもよい。

R^3aは水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいは R ^{3 a}は隣接するフエエル基の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。

B ^aは置換されていてもよいベンゼン環を、〇³は置換されてぃてもょぃ。₆—₁₈ァリール基を表す。 ] で表される化合物またはその塩、

[16] 式：

[式中、 R^lbは水素原子または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、

R^2bは炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。

あるいは、 R^{l b}と R^2b、または R^2bと R^3bはそれぞれ結合し、置換されていてもよ、環構造を構築してもよレ、。

R ^{3 b}は水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいは R^3bは隣接するフエニル基の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。

B^bは置換されていてもよいベンゼン環を、 C^bは置換されていてもよい C 6^ ₈ァリール基を、

Z^bは置換されていてもよい ^ アルキレン基を表す。 ] で表される化合物またはその塩、

[17] 式：

[式中、 R^{l e}は水素原子または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、

R^2eは炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。

あるいは、 R^{l e}と R^2e、まは R^2eと R^3eはそれぞれ結合し、置換されていてもよ、環構造を構築してもよレ、。

R^3eは水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいは R³。は隣接するフエニル基の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。

B^cは置換されていてもよいベンゼン環を、 C^cは置換されていてもよい複素環基を表す。 ] で表される化合物またはその塩、

[18] 式：

[式中、 R^{l d}は水素原子または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、

R ^{2 d}は炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。

あるいは、 R^{l d}と R^{2 d}、または 1 ^{2 <1}と1 ^{3 <1}はそれぞれ結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。

R ^{3 d}は水素原子または置換されていてもょレ、脂肪族炭化水素基を表すか、あるいは R ^{3 d}は隣接するフエニル基の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。

B^dは置換されていてもよいベンゼン環を、 C^dは置換されていてもよい複素環基を、

Z^dは置換されていてもよいアルキレン基を表す。 ] で表される化合物またはその塩、

[1 9] 式：

[式中、 R^2eは炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。

あるいは、 R^2eと R^3eは結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。 R^3eは水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいは R^3eは隣接するフエニル基の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。

B^eは置換されていてもよいベンゼン環を、 C^eは置換されていてもよい C_{6 18}ァリール基を表す。 ] で表される化合物またはその塩、

[20] 式：

[式中、 R^2f は炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。あるいは、 R^2f と R^3f は結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。 R^3f は水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいは R^3f は隣接するフエニル基の炭素原子と結合ふて、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。

B^f は置換されていてもよいベンゼン環を、 C^f は置換されていてもよい C₆_₁₈7 リール基を、

Z^fは置換されていてもよい — 3アルキレン基を表す。 ] で表される化合物またはその塩、

[21] 式：

[式中、 R ^{2 g}は炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。

あるいは、 R^2gと R^3gは結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。 R^3gは水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいは R ^{3 g}は隣接するフエニル基の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。

B^gは置換されていてもよいベンゼン環を、 C^gは置換されていてもよい複素環基を表す。 ] で表される化合物またはその塩、

[22] ( i ) 2— { 2 -[4 - ( { 3—クロ口一 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ]フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2— d]ピリミジン一 5—ィノレ]エトキシ } エタノーノレ、

(ii) 2— { 2 - [4— ( {3—クロ口一 4一 [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5— ィル] エトキシ } エタノール、

(iii) N- {2— [4— ( { 3—クロロー 4— [3— （トリフノレオロメチノレ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 5— ィル] ェチノレ } — 3—ヒドロキシ一 3—メチノレプタンアミド、

(iv) N— { 2 - [4一 ( { 3—クロロー 4一 [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 5— ィル] ェチル } - 2- (メチルスルホニル) ァセトアミド、

(V) N— { 2- [4一 ( { 3—クロロー 4一 [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 5— ィル] ェチル } — 2—メチル一2— （メチルスルホニル）プロパンアミド、

(vi) 5— { 2- [2— （t e r t—プチルスルホニル）エトキシ] ェチル } - N— { 3—クロ口一 4一 [3— （トリフノレオロメチノレ）フエノキシ] フエ二ノレ } — 5H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン一 4—ァミン、

(vii) 2— （メチルスノレホニル） -N- { 2— [4— ( {3—メチル一4一 [3 — (トリフルォロメトキシ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } ァセトアミド、

(viii) N— [2— （4一 { [3—クロ口一 4— (3—クロロフエノキシ）フエニル] ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3, 2- d] ピリミジン一 5—ィル）ェチル] — 2— (メチルスルホニル）ァセトアミド、もしくは

(ix) N— { 2 - [4一 ( { 3—クロロー 4一 [3— (トリフノレオロメトキシ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 5 —ィル] ェチル } — 2— （メチルスルホニル）ァセトアミド、またはそれらの何れかの塩、

[ 23 ] 式：

[式中、 Lは脱離基を示し、その他の各記号は上記 [1] と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩と式：

L式中、 Gは水素原子または金属原子を示し、その他の各記号は上記 [1] と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする、式：

[式中、各記号は上記 [1] と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩の製造法、

[24] 式：

L式中、 Wは C (R¹) または Nを、

Aはそれぞれ置換されていてもよいァリール基またはへテロアリール基を X¹は一 NR3— Y¹—、一 O—、一 S—、一SO—、一 S0₂—または一 CHR³

(式中、 R ³は水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいは R ³ば Aで表されるァリ一ノレ基またはへテロアリール基上の炭素原子またはへテ口原子と結合して、置換されていてもょレ、環構造を構築してもよい。

Y¹は単結合またはそれぞれ置換されていてもよい、 d— ₄アルキレンもしくは一 O— ( ₄アルキレン）一を表す）を示す。

あるいは、 R¹と R²、または R²と R³はそれぞれ結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。 ] で表される化合物（伹し、式

で示される化合物を除く）もしくはその塩またはそのプロドラッグからなる医薬、

[25] チロシンキナーゼ阻害剤である上記 [24] 記載の医薬、

[26] 癌の予防 ·治療剤である上記 [24] 記載の医薬、

[27] 癌が乳癌、前立腺癌、肺癌、睥癌または腎臓癌である上記 [26] 記載の医薬、

[28] 哺乳動物に対して、式：

[式中、 Wは C (R¹) または Nを、

Aはそれぞれ置換されていてもよいァリール基またはへテロァリール基を、 χΐは一 NR³— Y¹—、一 Ο S SO SO 一または一 CHR

(式中、 R ³は水素原子または置換されていてもょレ、脂肪族炭化水素基を表すか、あるいは R ³は Aで表されるァリ一ル基またはへテロアリール基上の炭素原子またはへテロ原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。

Y¹は単結合またはそれぞれ置換されていてもよい、 ₄アルキレンもしくは一 O— （Ci アルキレン）一を表す）を示す。

あるいは、 R¹と R²、または R ²と R³はそれぞれ結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。 ] で表される化合物（但し、式

で示される化合物を除く）もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする哺乳動物における癌の予防 ·治療方法、

[29] 癌の予防 ·治療剤を製造するための、式：

[式中、 Wは C (R¹) または Nを、 Aはそれぞれ置換されていてもよぃァリール基またはへテロァリール基を、

X¹は一 NR³— Y¹—、一0—、一 S—、一 SO—、一S0₂—または一 CHR³

(式中、 R ³ほ水素原子または置換されていてもょ、脂肪族炭化水素基を表すか、あるいは R ³は Aで表されるァリール基またはへテロアリール基上の炭素原子またはへテロ原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。

Y¹は単結合またはそれぞれ置換されていてもよい、 d ₄アルキレンもしくは一 0- (じ ₄アルキレン）一を表す）を示す。

あるいは、 R¹と R²、または R²と R³はそれぞれ結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。 ] で表される化合物 (但し、式

で示される化合物を除く）もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用等を提供するものである。

さらに、本発明は、以下の [30] ないし [6 5] 等を提供するものである。

[30] R^2aが（i )

(a) ハロゲン、

(b) ォキソ、

(c) ハロゲン化されていてもよい C i _ ₄アルキル、

(d) ― (CH₂) _m— Q、

(e) — (CH₂) m—Z¹—ハロゲン化されていてもよい C -4アルキル、

(f) 一 (CH₂) _m— Z¹— C₃_₈シクロアルキル、

(g) 一 (CH₂) _m— Z²— (CH₂) _n— Q、 (h) — （CH₂) _m-Z²- (CH₂) _n— Z¹—ハロゲン化されていてもよい一 ₄アルキル、

(i) ― (CH₂) _m-Z²- (CH₂) _n— Z¹— C₃— ₈シクロアルキル、

(j) ― (CH₂) _m— Z¹—置換されていてもよい複素環基（好ましくは、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のヘテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基）、

(k) ― (CH₂) _m— Z²— C — ₄アルコキシ、および

(1) - (CH₂) _m-Z²- (CH₂) _n— Z¹— (CH₂) _n— Z¹— C — 4アルキル (mは 0から 4の整数を、 nは 1から 4の整数を、

Qはヒドロキシ、カルボキシ、シァノ、ニトロ、一NR⁶R⁷、一 CONR⁶R⁷、一 OCONH₂または一 S0₂NR⁶R⁷を、

Z¹は—O—、 —CO—、 — C (OH) R⁸—、一 C ( = N-OR⁸) 一、一 S―、 — SO—、一 S0₂—、 — N (COR⁸) 一、一 N (C0₂R⁹) 一、一 N (S0₂ R⁹) ―、一 CO— O—、一 O— CO—、 — CO— NR⁸—、一 NR⁸— CO—、 ― NR⁸— C0₂—、一 NR⁸— CO— NH―、一 NR ⁸― S O ₂—または一 NR ⁸— C (=NH) 一 NH—を、 '

Z²は— O—、 —CO—、 ― C (OH) R⁸—、 -C ( = N-OR⁸) ―、 ― S―、一 SO—、一 S0₂—、一 NR⁸—、 ― N (COR⁸) 一、一 N (C0₂R⁹) ―、 -N (S 0₂R⁹) ―、一 CO— O—、一 O— CO—、 ― CO— NR⁸—、 -NR⁸ ― CO_、一 NR⁸— CO₂—、一 NR⁸— CO— NH―、 ― NR⁸— C (=NH) — NH—、一 NR⁸— S0₂—または一 S0₂— NR⁸—を示す。

(CH₂) _mおよび（CH₂) _nはハロゲン、ハロゲン化されていてもよい ₄ァルキルおよびヒドロキシから選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよく、 mあるいは nが 2以上のとき、（CH₂) _mおよび（CH₂) の一部の一 CH₂CH₂_がー CH=CH—あるいは一 C≡C—と置き換わっていてもよい。

R ⁶および R ⁷は、同一または異なつて水素原子または Cェ _₄アルキル基を示す力あるいは R⁶と R⁷が結合し、窒素原子とともに 3ないし 8員の飽和あるいは不飽和の脂肪族複素環基を構築する。

R⁸は水素原子または — 4アルキル基を、 R⁹はじ ₄アルキル基を示す。）からなる群（置換基 T群）から選択される 1ないし 5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、

— 8アルキル基、 C₂_₈アルケニル基、 C ₂— ₈アルキエル基、 Ci-sアルキル— カルボニル基、 c アルキルスルホニル基、 c₃— ₈シクロアルキル基、 c₆_₁₈ ァリール基、 C₆— ₁₈ァリール一。卜 ₄アルキル基、 C₆— ₁₈ァリール—カルボニル基、 C₆— ₁₈ァリール—Ci— ₄アルキル—カルポニル基、 c₆_₁₈ァリール一スルホュル基、複素環基、複素環一 — ₄アルキル基、複素環一カルボニル基または複素環一アルキル一力ルポニル基、または

(ii) 置換基 T群から選ばれる置換基で置換されていてもよい d_₈アルキル基を 1または 2個有していてもよい力ルバモイル基を示し、

当該力ルバモイル基が 2個の置換基を有するとき、これらが隣接する窒素原子とともに、置換基 T群から選ばれる置換基で置換されていてもよい 3ないし 8員の飽和あるいは不飽和の脂肪族複素環基を形成してもよい上記 [1 5] 記載の化合物、

[3 1] B^aがハロゲン、アルキル、ヒドロキシ一 — 4アルキルおよび C i_₄アルキルォキシから選択される 1ないし 4個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり；

が

( i ) ノヽロゲン、

(ii) ハ口ゲン化されていてもよい C i— ₄アルキル、

(iii) ヒドロキシーじアルキル、

(iv) 複素環一 — 4アルキル（好ましくは、イミダゾリル、トリァゾリルなどの窒素原子、酸素原子おょぴ酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環一アルキル）、

(V) ハロゲン化されていてもよい Ci—₄アルキルォキシ、

(vi) じ ₄アルキル—力ルポニル、

(vii) シァノ、

(viii) — 8アルキルで置換されていてもよい力ルバモイル、および (ix) ₄アルコキシ一カルボニル

から選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよいフエニル基であり

R^laが（i) 永素原子、

(ii) シァノ基、または

(iii) -NR⁸-CO- (CH₂) _n— NR⁶R⁷

( nは 1から 4の整数であり、 R ⁶および R ⁷は同一または異なつて水素原子または Ci— ₄アルキル基であり、 R ⁸は水素原子または C ₄アルキル基であり、 nが 2以上のとき、（CH₂) _nの一部の一 CH₂CH₂—が一 CH=CH—と置き換わつていてもよい。）

でそれぞれ置換されていてもよい Ci-4アルキル基または C₂_₄アルケニル基であり

R^2aが

(a) ヒドロキシ、

(b) カノレポキシ、

(c) シァノゝ

(d) ハロゲン化されていてもよい d_₄アルキルォキシ、

(e) 一 O— (CH₂) _n— OH：、

(f) 一 O— (CH₂) _n— O— CO— NH₂、

(g) -0- (CH₂) _n— O—ハロゲン化されていてもよいじアルキル、

(h) -O- (CH₂) _n— so₂—ハロゲン化されていてもよいアルキル、

(i) 一 O— (CH₂) _n— so₂— c₆一 ₁₈ァリール、

(j) -O- (CH₂) „-S0₂- (CH₂) _n— OH、

(k) 一 O— (CH₂) _n— NR⁸— CO—。 ₄アルキル、

(1) — O— (CH₂) _n— NR⁸— CO— (CH₂) _n— S0₂—じ ₄アルキル、

(m) 一 O— (CH₂) _n— NR⁸— S〇₂—ハロゲン化されていてもよいアルキル、

(n) 一 CO -NR⁸- (CH₂) _n— OH、

(o) 一 CO -NR⁸- (CH₂) _n—SO₂—ハロゲン化されていてもよい d— ₄ァノレキノレ.

(P) -co- -NR⁸— o0—— c卜— ₄₄アアルルキキルル.、

(q) -NR⁶ R⁷

(r) 一 NR⁸. - (CH₂) _n - OH

(s) -NR⁸ - (CH₂) _n— SOs— d— ₄アルキル、

(t) -NR⁸ — CO—ハロゲン化されていてもよいアルキル、

(u) -NR⁸ — CO— (CH₂) _n— OH

(v) -NR⁸ -CO- (CH₂) _n— CN

(w) -NR⁸ -CO- (CH₂) _n— NR⁶R⁷

(x) -NR⁸一 CO— (CH₂) _n— O—。卜 ₄アルキル、

(y) -NR⁸ — CO— (CH₂) _n— SO—ハロゲン化されていてもよい d ルキノレ.

(z) -NR⁸-CO- (CH₂) _n— S0₂—ハロゲン化されていてもよい d— ₄ァルキノレ、

(aa) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— S 0₂— C₃一 ₈シクロアルキル、

ヒドロキシ、アルキル、酸化されていてもよいアルキルチオ、一 CO アルキル、一 CO— O— — 4アルキル、一 CO— NH—〇卜 ₄アルキル、 -CONH ₂ —SQ₂—じ ₄アルキル、 —S0₂— NH— ₄アルキル、およぴー S0₂ NH₂などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子およぴ酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基）

( nは 1から 4の整数であり、 R ⁶および R ⁷は同一または異なつて水素原子または — 4アルキル基であり、 R ⁸は水素原子または — 4アルキル基であり、（C H₂) _nはハロゲン化されていてもよい。丄アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよく、 nが 2以上のとき、（CH₂) _nの一部の一 CH₂CH₂—が一 C H = CH—と置き換わっていてもよい）

から選択される置換基でそれぞれ置換されていてもよいアルキル基、 C₂_₈ アルケニル基または C₂— ₈アルキニル基であり；

R^{3 a}が水素原子またはアルキル基であり；

あるいは、 R^{l a}と R^{2 a}が結合して、

を構築してもよく；

また、 R^{2 a}と R^{3 a}が結合して、ィミノ基で置換されていてもよい C₂_₄アルキレンを構築してもよい上記 [1 5] 記載の化合物

(特に、 R^2aとしては、

(a) ヒドロキシ、

(b) カノレポキシ、

(c) シァノ、

(d) ハロゲン化されていてもよいじアルキルォキシ、

(e) — O— (CH₂) _n-OH ( (CH₂) _nはヒドロキシで置換されていてもよい）、

(f) — O— (CH₂) _n— O— CO— NH₂、

(g) — O— (CH₂) _n— O—ハロゲン化されていてもよいアルキル、

(h) — O— (CH₂) _n—SO₂—ハロゲン化されていてもよいアルキル、 (i) 一 O— (CH₂) _n— SO₂— C₆一 ₁₈ァリール、

(j) ― O— (CH₂) _n— S0₂— (CH₂) _n - OH、

(k) O— (CH₂) _n— NR³— CO—じ ₄アルキル、

(1) ― O— (CH₂) _n— NR⁸— CO— (CH₂) _n— SO₂— ₄アルキル、

(m) - O— (CH₂) _n— NR⁸— S0₂—ハロゲン化されていてもよいアルキル、

(n) ― co- -NR⁸— (CH₂) _n - OH、

(o) co- NR⁸— (CH₂) _n—S0₂—ハロゲン化されていてもよい d. —4ァノレキノレ、

(p) 一 co- - NR⁸— O— C — ₄アルキル、

(q) ― NR⁶ R

(r) - NR⁸一 (CH 2) n— OH、

(s) 一 NR⁸ ― (CH ₂) _n— SO₂— 0 ₄アルキル、

(t) ― NR⁸一 CO—ハロゲン化されていてもよい d— 4アルキル、

(u) 一 NR⁸一 CO— (CH₂) _n— OH ( (CH₂) _nはハロゲン化されていてもよい —₄アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよい）、

(v) ― NR⁸一 CO— (CH₂) _n - CN、

(w) ― NR⁸一 CO— (CH₂) _n-NR⁶R⁷ (nが 2以上のとき、（CH₂) nの一部の- -CH 2 C H₂—が一 CH = CH—と置き換わっていてもよい）、

(χ) 一 NR⁸一 CO— (CH₂) _n— O—じアルキル、

(y) - NR⁸一 CO— (CH₂) _n— SO—ハロゲン化されていてもよい -4ァノレキノレ、

(z) 一 NR⁸一 CO— (CH₂) _n— S0₂—ハロゲン化されていてもよいじェ - -4ァルキル（（CH₂)

アルキルで置換されていてもよい）、

(aa) — NR⁸— CO— (CH₂) _N— S 0₂— C₃— ₈シクロアルキル、

(bb) — NR⁸— CO— (CH₂) _N— NR⁸— S0₂—じト ₄アルキル.

(cc) — NR⁸— C0₂— (CH₂) _N— S0₂— C — ₄アルキル、

(dd) — NR⁸— CO— NH— (CH₂) _N— S O ₂— C ₄アルキル、

(ee) — NR⁸— CO— NH— O— C — ₄アルキル、 (ff) 一 NR⁸— CO— NH— (CH₂) _n— O— C — ₄アルキル、

(gg) 一 NR⁸— C (=NH) 一 NH— C — ₄アルキル、

(hh) 一 NR⁸— S0₂— (CH₂) _n— S O₂— Cト ₄アルキル、

(ii) -S- (CH₂) _n— OH、

(jj) -SO- (CH₂) _n— OH、

(kk) -S0₂- (CH₂) _n— OH、および

(11) —NR⁸— CO—置換されていてもよい複素環基（好ましくは、ヒドロキシ C —4アルキル、酸化されていてもよいアルキルチオ、 — CO— C — ₄アルキル、 — CO— O— アルキル、 — CO— NH— アルキル、一 CONH ₂、 — SO₂—じ ₄アルキル、 —S0₂— NH— Ci— ₄アルキル、およぴー S0₂ NH₂などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基）

( nは 1から 4の整数であり、 R ⁶および R ⁷は同一または異なつて水素原子または Ci— 4アルキル基であり、 R ⁸は水素原子または — 4アルキル基である）カら選択される置換基でそれぞれ置換されていてもよい ₈アルキル基、 C₂_₈ アルケニル基または C₂_₈アルキニル基（特に、 Ci— ₈アルキル基）が好ましい。）、 [32] B^aがハロゲンおよびハロゲン化されていてもよい — 4アルキルから選択される 1ないし 4個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり； C^aが

( i ) ハロゲン、

(ii) ハ口ゲン化されていてもよい C i— ₄アルキル、

(iii) ヒドロキシ一 — 4アルキル、

(iv) 複素環一アルキル（好ましくは、イミダゾリルなどの窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環一 ₄アルキル）、

(v) ハロゲン化されていてもよい — 4アルキルォキシ、 (vi) シァノ、および

(vii) C ₈アルキルで置換されていてもよい力ルバモイル

から選択される 1ないし 5個の置換基で置換されたフエニル基であり；

R^{1 a}が水素原子であり

R^2aが

(a) ヒドロキシ、

(b) ハ口ゲン化されていてもよい Cェ _₄アルキルォキシ、

(d) -O- (CH₂) _n— O— CO— NH₂、

(e) — O— (CH₂) _n—o—。 ₄アルキル、

(f) — O— (CH₂) _n_so₂—ハロゲン化されていてもよい d— ₄アルキル、

(g) -O- (CH₂) _n— so₂—じ₆_₁₈ァリール、

(h) 一 O— (CH₂) n~S0₂- (CH₂) _n— OH、

(i) 一 O— (CH₂) _n— NR⁸— S0₂—ハロゲン化されてぃてもょぃC₁—₄ァルキル、

(j) — CO— NR⁸— (CH₂) _n— OH、

(k) — CO— NR⁸— (CH₂) _n— SO₂—ハロゲン化されていてもよい d— ₄ァルキノレ、

(1) — NR⁶R⁷、

(ra) -NR⁸- (CH₂) _n— OH：、

(n) -NR⁸- (CH₂) _n— S0₂— C — ₄アルキル、

(o) — NR⁸— CO— (CH₂) _n - OH、

(p) _NR⁸— CO— (CH₂) _n— O— アルキル、

(q) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— SO—ハロゲン化されていてもよい d— 4ァノレキノレ、

(r) 一 NR⁸— CO— (CH₂) _n— S O₂—ハロゲン化されていてもよい Cト ₄ァルキル、

(s) —NR⁸— CO— (CH₂) _n— SO₂— C₃— ₈シクロアルキル、

(t) -NR⁸-C0₂- (CH₂) _n— SO₂— C — ₄アルキル、 (u) -NR⁸-CO-NH- (CH₂) _n— S O ₂— Cト ₄アルキル、 (v) 一 NR⁸— S0₂— (CH₂) _n— S0₂— — 4アルキル、

(w) — S— (CH₂) _n— OH、

(x) —SO— (CH₂) _n - OH、

(y) -S0₂- (CH₂) _n— OH、および

(z) 一 NR⁸— CO—置換されていてもよい複素環基（好ましくは、ヒドロキシ、 — 4アルキル、酸化されていてもよい — 4アルキルチオ、一 CO— C — ₄アルキル、一 CO— NH— C — ₄アルキル、 — CONH₂、 — S0₂— C — ₄アルキル、一

アルキル、および一 S0₂NH₂などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテ口原子を有する 5ないし 8員の複素環基）

(nは 1から 4の整数であり、 R ⁶および R ⁷は同一または異なって水素原子または C — 4アルキル基であり、 R ⁸は水素原子または C卜 ₄アルキル基であり、（C H₂) 。はじアルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよい）

から選択される置換基でそれぞれ置換されたアルキル基、 C₂_₈アルケニル基または c₂_₈アルキニル基であり；

R^3aが水素原子または Ci-6アルキル基であり；

あるいは、 R^laと R^2aが結合して、

を構築してもよく；

また、 R^2aと R^3aが結合して C₂— ₄アルキレンを構築してもよい上記 [1 5] 記載の化合物

(特に、 R^{2 a}としては、

(a) ヒドロキシ、

(b) ハロゲン化されていてもよい — 4アルキルォキシ、

(c) -0- (CH₂) _n— OH ( (CHJ _nはヒドロキシで置換されていてもよい）、

(d) ― O— (CH₂) _n_o— CO—題 ₂、

(e) ― O— (CH₂) n— O— Ci— ₄アルキル、

(f) - o— (CH₂) _n_so₂—ハロゲン化されていてもよい d— ₄アルキル、

(g) ― o— (CH₂) _n— so₂— C₆— ₁₈ァリール、

(h) ― o— (CH₂) _n-S0₂- (CH₂) _n— OH、

(i) ― o— (CH₂) _n— NR⁸— S0₂—ハロゲン化されていてもよい d アルキル、

(j) - co-NR⁸— (CH₂) _n— OH、

(k) 一 co- -NR⁸- (CH₂) _n— S0₂—ハロゲン化されていてもよい d— ₄ァルキル、

(1) ― NR⁶ R

(m) 一 NR⁸一 (CH ₂) _n— OH、

(n) ― NR⁸ - (CH 2) _n— SO₂—。 ₄アルキル、

(o) - NR⁸一 CO— (CH₂) _n— OH ( (CH₂) _nは C — ₄アルキルで置換されていてもよい）、

(p) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— O—じ ₄アルキル、

(q) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— S O—ハロゲン化されていてもよい C卜₄ァノレキノレ、

(r) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— S 0₂—ハロゲン化されていてもよい C卜₄ァルキル（（CH₂) _nはアルキルで置換されていてもよい）、

(s) -NR⁸ — CO— (CH₂) _n— SO₂— C₃— ₈シクロアルキル、

(t) -NR⁸一 co₂-一 (CH₂) _n— S0₂— C — ₄アルキル、

(u) -NR⁸ — CO— NH- (CH₂) _n— S0₂— — ₄アルキル、

(v) -NR⁸一 so₂-一 (CH₂) _n— S0₂— ₄アルキル、

(w) 一 S— (CH₂) „-OH_s

(χ) 一 SO- - (CH₂ ) _n - OH、

(y) -so₂一 (CH 2) _n— OH、および

(z) -NR⁸一 co-置換されていてもよい複素環基（好ましくは、ヒドロキシ、 W アルキル、酸化されていてもよい。^4アルキルチオ、 —CO— アルキル、一 CO— NH—じ ₄アルキル、一 CONH₂、一 S0₂— C^ ₄アルキル — S0₂— NH— C _₄アルキル、およぴー S O ₂ NH ₂などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基）

( nは 1から 4の整数であり、 R ⁶および R ⁷は同一または異なつて水素原子または C i— ₄アルキル基であり、 R ⁸は水素原子または C i— ₄アルキル基である）から選択される置換基でそれぞれ置換された C i— ₈アルキル基、 C ₂ _ ₈アルケニル基または C₂— ₈アルキニル基（特に、 ₈アルキル基）が好ましい。）、

[33] R^2aが（i) ヒドロキシで置換された C₅— ₈アルキル基、

(ii)

(a) ハロゲン化された c i_₄アルキルォキシ、

(b) -O- (CH₂) _n - OH、

(c) -O- (CH₂) _n— O— CO— NH₂、

(d) —O - (CH₂) _n - O—ハロゲン化されていてもよいアルキル、

(e) — O— (CH₂) _n - so₂—ハロゲン化されていてもよいアルキル、

(f) — O— (CH₂) _n - so₂— C₆— ₁₈ァリール、

(g) -O- (CH₂) _n— NR⁸— SO ₂—ハロゲン化されていてもよい — 4アルキル、

(h) -CO-NR⁸- (CH₂) _n— OH、

(i) -CO-NR⁸- (CH₂) _n—S0₂—ハロゲン化されていてもよい d—₄ァノレキノレ、

(j) -NR⁸- (CH₂) _n—S0₂—。ト ₄アルキル、

(k) 一 NR⁸ - CO— (CH₂) _n— OH、

(1) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— O— Ci— ₄アルキル、

(m) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— S O—ハロゲン化されていてもよい C 一 ₄ァノレキノレ、

(n) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— S 0₂—ハロゲン化されていてもよい C i— ₄ァルキル、

(o) 一 NR⁸— CO— (CH₂) _n— S0₂— C₃一 ₈シクロアルキル、

(p) — NR⁸— C0₂— (CH₂) _n—S0₂— C — ₄アルキル、

(q) — NR⁸— CO— NH— (CH₂) _n— S0₂—。トアルキル、

(r) —NR⁸— S0₂— (CH₂) _n— S 0₂— Cト₄アルキル、

(s) -S- (CH₂) _n— OH、 - (t) -SO- (CH₂) _n— OH、

(u) -SO₂- (CH₂) _n— OH、および

(v) —NR⁸— CO—置換されていてもよい複素環基（好ましくは、ヒドロキシ Ci— ₄アルキル、酸化されていてもよい Ci— ₄アルキルチオ、 — CO—

アルキル、一 CO— NH—Ci— ₄アルキル、 — CONH₂、 — SOs— C — ₄アルキル -S0₂-NH-C _₄アルキル、および一 S O ₂ NH ₂などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基） (nは 1から 4の整数であり、 R ⁸は水素原子または C 4アルキル基であり、 (CH₂)

アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよい）から選択される置換基で置換された C _ ₈アルキル基、

(iii) ヒドロキシで置換されていてもよい C₂_₈アルケニル基、.または

(iv) ヒドロキシで置換されていてもよい C₂_₈アルキニル基である上記 [3 1] 記載の化合物

(特に、 R^2aが（i ) ヒドロキシで置換された C₅— ₈アルキル基、

(ii)

(a) ハロゲン化されたアルキルォキシ、

(b) -0- (CH₂) _n-OH ( (CH₂) _nはヒドロキシで置換されていてもよい）、

(c) -0- (CH₂) _n— O— CO— NH₂、

(d) 一 O— (CH₂) _n— O—ハロゲン化されていてもよい。トアルキル、

(e) -0- (CH₂) _n— S0₂—ハロゲン化されていてもよいじ ₄アルキル、

(f) 一 O— (CH₂) _n— S0₂—じ₆_₁₈ァリール、 (g) — O— (CH₂) _n— NR⁸— S0₂—ハロゲン化されていてもよいアルキル、

(h) 一 CO— NR⁸— (CH₂) _n— OH、

(i) — CO— NR⁸— (CH₂) _n— S0₂—ハロゲン化されていてもよいァルキル、

(j) -NR⁸- (CH₂) _n— SO₂— Ci— ₄アルキル、

(k) — NR⁸— CO— (CH₂) _n-OH ( (CH₂) _nは C ₄アルキルで置換されていてもよい）、

(1) —NR⁸— CO— (CH₂) _n— O—。ト ₄アルキル、

(m) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— S O—ハロゲン化されていてもよい Cト ₄ァノレキノレ、

(n) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— S 0₂—ハロゲン化されていてもよい Cト ₄ァルキル（（CH₂)

アルキルで置換されていてもよい）、

(o) —NR⁸— CO— (CH₂) „ー30₂—〇₃— ₈シクロァルキル、

(p) — NR⁸— C0₂— (CH₂) _n— S0₂— Ci— ₄アルキル、

(q) 一 NR⁸— CO— NH— (CH₂) _n— S 0₂— Cト ₄アルキル、

(r) — NR⁸— SO₂— (CH₂) _n— S 0₂— Cト ₄アルキル、

(s) 一 S— (CH₂) _n— OH：、

(t) 一 SO— (CH₂) _n— OH、

(u) 一 S0₂— (CH₂) _n— OH、および

(v) — NR⁸— CO—置換されていてもよい複素環基（好ましくは、ヒドロキシ、 Ci— ₄アルキル、酸化されていてもよい C — ₄アルキルチオ、 —CO— — 4アルキル、一 CO— NH—。 ₄アルキル、 — CONH₂、 — SO₂—。 ₄アルキル、 -S0₂-NH-C₁_₄アルキル、および一 S O ₂ N H ₂などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基）

( nは 1から 4の整数であり、 R ⁸は水素原子または C i _₄アルキル基である）から選択される置換基で置換された C _ ₈アルキル基、

(iii) ヒドロキシで置換されていてもよい C₂_₈アルケニル基、または (iv) ヒドロキシで置換されていてもよい C

[34] R^2bが（ i )

(a) ノヽロゲン、

(b) ォキソ、

(c) ノヽ口ゲン化されていてもよい C _₄アルキル、

(d) - (CH₂) _m— Q、

(e) ― (CH₂) m—Z¹—ハロゲン化されていてもよいアルキル、

(f) ― (CH₂) m—Z¹— C₃_₈シクロアルキル、

(g) — (CH₂) _m-Z²- (CH₂) _n— Q、

(h) 一 (CH₂) _m— Z²— (CH₂) _n— Z¹—ハロゲン化されていてもよいじェ一 ₄アルキル、

(i) ― (CH₂) _m-Z²- (CH₂) _n— Z¹— C₃_₈シクロアルキル、

(j) 一 (CH₂) _m— Z¹—置換されていてもよい複素環基（好ましくは、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のヘテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基）、

(k) 一 (CH₂) _m— Z²—。ト ₄アルコキシ、および

(1) 一 (CH₂) _m— Z²— (CH₂) _n— Z¹— (CH₂) _n— ¹^。 — ₄アルキル (mは 0から 4の整数を、 nは 1から 4の整数を、

Qはヒドロキシ、カルボキシ、シァノ、ニトロ、一NR⁶R⁷、一 CONR⁶R⁷、 — OCONH₂または一 S0₂NR⁶R⁷を、

Z¹は一 O—、一 CO—、 — C (OH) R⁸—、 — C ( = N— OR⁸) —、 —S—

— SO—、一 S0₂—、 -N (COR⁸) 一、一 N (C0₂R⁹) 一、一 N (S0₂ R⁹) 一、 — CO— 0_、一 O— CO—、一 CO— NR⁸—、一 NR⁸— CO—、 — NR⁸— C0₂—、一 NR⁸— CO— NH—、一 NR⁸— S 0₂—または一 NR⁸— C (=NH) 一 NH—を、

Z²は— O—、 — CO—、 — C (OH) R⁸—、一 C ( = N— OR⁸) ―、一 S— .

— SO—、一 S0₂—、 — NR⁸—、 -N (COR⁸) 一、 — N (CO₂R⁹) ―、一 N (S0₂R⁹) 一、一 CO— O—、一 O— CO—、一 CO— NR⁸—、 -NR⁸ 一 CO—、一 NR⁸— CO₂—、一 NR⁸— CO— NH—、 — NR⁸— C (=NH) 一 NH—、一 NR⁸— S0₂—または一 S0₂— NR⁸—を示す。

(CH₂) _mおよび（CH₂) _nはハロゲン、ハロゲン化されていてもよいァルキルおょぴヒドロキシから選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよく、 mあるいは nが 2以上のとき、（CH₂) _mおよび（CH₂) _nの一部の一 CH₂CH₂—がー CH=CH—あるいは一 C≡C一と置き換わっていてもよい。

R ⁶および R ⁷は、同一または異なつて水素原子または C _₄アルキル基を示すかあるいは R⁶と R⁷が結合し、窒素原子とともに 3ないし 8員の飽和あるいは不飽和の脂肪族複素環基を構築する。

R ⁸は水素原子または — 4アルキル基を、 R⁹は — 4アルキル基を示す。）からなる群（置換基 T群）から選択される 1ないし 5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、

C — 8アルキル基、 C₂— ₈アルケニル基、 C₂— ₈アルキニル基、 Ci-sアルキル一カルポニル基、 d_₈アルキルスルホニル基、 C₃— ₈シクロアルキル基、 C₆_₁₈ ァリール基、 C₆— ₁₈ァリール— Ci—4アルキル基、 C₆— ₁₈ァリール一カルボニル基、 C₆— ₁₈ァリール—Ci アルキル一カルボニル基、 c₆— ₁₈ァリールースルホニル基、複素環基、複素環一アルキル基、複素環—カルボニル基または複素環一 — 4アルキル—カルボニル基、または

(ii) 置換基 T群から選ばれる置換基で置換されていてもよい d— ₈アルキル基を 1または 2個有していてもよい力ルバモイル基を示し、

当該力ルバモイル基が 2個の置換基を有するとき、これらが隣接する窒素原子とともに、置換基 T群から選ばれる置換基で置換されていてもよい 3ないし 8員の飽和あるいは不飽和の脂肪族複素環基を形成してもよい上記 [16] 記載の化合物、

[35] B^bがハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環であり；

C^bがハロゲン、ハロゲン化されていてもよいアルキルおよびシァノから選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよいフエニル基であり； R^lbが（i) 水素原子、または (ii) ヒドロキシで置換されていてもよい C₂— ₄アルケニル基であり；

R^2bが

( i )

(a) ノヽロゲン、

(b) ヒドロキシ、

(C) ₄アルキルォキシ、

(d) 一 O— (CH₂) _n— OH、

(e) 一 O— (CH₂) _n— O— アルキル、

(f) -CO-NR⁸- (CH₂) _n— OH、

(g) — NR⁶R⁷、および

(h) -NR⁸- (CH₂) _n— OH

( nは 1から 4の整数であり、 R ⁶および R ⁷は同一または異なつて水素原子または C — ₄アルキル基であり、 R ⁸は水素原子または Cェ— ₄アルキル基である）から選択される置換基で置換されていてもよいアルキル基、

(ii)

(a) ヒドロキシを有していてもよいアルキル、

(b) カルボキシ、

(c) — 4アルコキシ一カルボニル、

(d) ヒドロキシおよびアルキルから選ばれる置換基を有していてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環一力ルポニル、および

(e) ヒドロキシおよぴカルバモイルから選ばれる置換基を有していてもよい〇ェ —₄アルキル—力ルバモイル

力、ら選択される置換基で置換されていてもよい C ₈ァリール一 d— ₄アルキル基、

(iii) C — ₄アルコキシで置換されていてもよい C₆— ₁₈7リール一力ルポニル基,

(iv) ₄アルコキシで置換されていてもよい。₆_₁₈ァリール—スルホニル基. または

(v) ' (a) 力ルポキシ、および

(b) d—4アルコキシ—カルボニル

力ら選択される置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環一 —₄アルキル基であり；

R^3bが水素原子または C — ₆アルキル基であり；

あるいは、 R^2bと R^3bが結合して C₂_₄アルキレンを構築してもよく；

Z^bが d— 3アルキレン基である上記 [16] 記載の化合物、 [36] B^bがハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環であり；

C^bがハロゲンおよびハロゲン化されていてもよい ^ アルキルから選択される

1ないし 5個の置換基で置換されていてもよいフエニル基であり；

R^lbが水素原子であり；

R^2bが

(a) ヒドロキシ、

(b) -0- (CH₂) _n— OH、

(c) — O— (CH₂) _n— O— C — ₄アルキル、

(d) -CO-NR⁸- (CH₂) _n— OH、

(e) — NR⁶R⁷、および

(f) — NR⁸— (CH₂) _n— OH

(nは 1から 4の整数であり、 R ⁶および R ⁷は同一または異なって水素原子または C i _ ₄アルキル基であり、 R ⁸は水素原子または Cェ— ₄アルキル基である ) から選択される置換基で置換されていてもよい ₈アルキル基であり；

R^3bが水素原子またはじ ₆アルキル基であり；

Z^bが — 3アルキレン基である上記 [16] 記載の化合物、

[37] B^bがハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環であり；

C^bがハロゲンおよびハロゲン化されていてもよい d— 4アルキルから選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよいフエ二ノレ基であり； R^lbが水素原子であり；

R^2bが

(a) -0- (CH₂) _n— OH、

(b) 一 O— (CH₂) _n— O— C^ ₄アルキル、および

(c) -CO-NR⁸- (CH₂) _n-OH

( nは 1から 4の整数であり、 R ⁸は水素原子または C _₄アルキル基である）から選択される置換基で置換された C _ ₈アルキル基であり；

R ^{3 b}が水素原子または C ₆アルキル基であり；

Z^bがメチレン基である上記 [36] 記載の化合物、

[38] R^2cが（i)

(a) ハロゲン、

(b) ォキソ、

(c) ハロゲン化されていてもよい d_₄アルキル、

(d) - (CH₂) _m— Q、

(e) - (CH₂) _m— Z¹—ハロゲン化されていてもよい一 ₄アルキル、

(f) - (CH₂) _m— Zi— Cg一 ₈シクロアルキル、

(g) 一 (CH₂) _m-Z²- (CH₂) _n— Q、

(h) — (CH₂) _m-Z²- (CH₂) _n— Z¹—ハロゲン化されていてもよいじェ一 ₄アルキル、

(i) 一 (CH₂) _m-Z²- (CH₂) _n— Z¹— C₃_₈シクロアルキル、

(j) - (CH₂) m—Z¹—置換されていてもよい複素環基（好ましくは、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のヘテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基）、

(k) 一 (CH₂) _ra— Z 2—

アルコキシ、および

(1) 一 (CH₂) _m-Z²- (CH₂) _n— Z¹— (CH₂) _n— Z¹— Ci— ₄アルキル

(mは 0から 4の整数を、 nは 1から 4の整数を、

Qはヒドロキシ、力ルポキシ、シァノ、ニトロ、一 NR⁶R⁷、一 CONR⁶R⁷または一 SO。NR⁶R⁷を、 Z¹は— O—、一 CO—、 -C (OH) R⁸—、 -C ( = N— OR⁸) ―、 — S—、一 SO—、一 S0₂—、一 N (COR⁸) 一、一 N (C0₂R⁹) 一、一 N (S ₂ R⁹) 一、一 CO— O—、 -O-CO-s — CO— NR⁸—、 — NR⁸— CO—、 — NR⁸— C0₂—、一 NR⁸— CO— NH—、一 NR⁸— S 0₂—または一 NR⁸— C ( = NH) — NH—を、

Z²は— O—、 _CO—、一 C (OH) R⁸—、 — C ( = N— OR⁸) —、 — S―、一 SO—、一 S0₂—、 — NR⁸—、一 N (COR⁸) ―、 ― N (CO_zR⁹) 一、 ― N (S0₂R⁹) —、一 CO— O—、一 O— CO—、一 CO— NR⁸—、 -NR⁸ — CO—、 ― NR⁸— C0₂—、一 NR⁸— CO— NH—、一 NR⁸— C ( = NH) ― NH―、一 NR⁸— S0₂—または一 S0₂— NR⁸—を示す。

(CH₂) _mおよび（CH₂) _nはハロゲン、ハロゲン化されていてもよい Ci一 ₄ァルキルおょぴヒドロキシから選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよく、 mあるいは nが 2以上のとき、（CH₂) _mおよび（CH₂) _nの一部の一 CH₂CH₂—がー CH=CH—と置き換わっていてもよい。

R ⁶および R ⁷は、同一または異なって水素原子または — 4アルキル基を示す力 \ あるいは R⁶と R⁷が結合し、窒素原子とともに 3ないし 8員の飽和あるいは不飽和の脂肪族複素環基を構築する。

R ⁸は水素原子または C卜 ₄アルキル基を、 R⁹はアルキル基を示す。）からなる群（置換基 T群）から選択される 1ないし 5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、

₈アルキル基、 C₂— ₈アルケニル基、 C₂— ₈アルキニル基、 — 8アルキル— カルボニル基、 c アルキルスルホニル基、 c₃— ₈シクロアルキル基、 c₆— ₁₈ ァリール基、 C₆— ₁₈ァリール一 Ci— ₄アルキル基、 c₆— ₁₈ァリール—カルボニル基、 C₆_₁₈ァリール— Ci— ₄アルキル一力ルポニル基、 c₆— ₁₈ァリールースルホニル基、複素環基、複素環一アルキル基、複素環一カルボニル基または複素環一 — ₄アルキル一カルボニル基、または

(ii) 置換基 T群から選ばれる置換基で置換されていてもよいアルキル基を 1または 2個有していてもよい力ルバモイル基を示し、

当該力ルバモイル基が 2個の置換基を有するとき、これらが隣接する窒素原子とともに、置換基 T群から選ばれる置換基で置換されていてもよい 3ないし 8員の飽和あるいは不飽和の脂肪族複素環基を形成してもよい上記 [1 7] 記載の化合物、 [39] B^cがハロゲンおよびハロゲン化されていてもよい。アルキルから選択される 1ないし 4個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり；が

( i ) ハロゲン、

(ii) Ci ₄アルキル、

(iii) じ ₄アルキル—カルボニル、

(iv) ノヽロゲン化されていてもよいアルコキシ一力ルポニル、

(V) C _{3 8}シクロアルキル一力ルポニル、および

(vi)

(a) ハロゲン化されていてもよい C 一 ₈アルキル、

(b) C₃_₈シクロアルキル、および

(C) ハロゲン、じアルキルおよび Ci—4アルキルォキシから選択される置換基で置換されていてもよい c₆— ₁₈ァリール

から選択される置換基で置換されていてもよい力ルバモイル基 .

から選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8 員の複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル、 4—ピペリジル）であり； R が（i) 水素原子、

(ii) ヒドロキシで置換されていてもよい C₂_₄アルケニノレ基、または

(iii) 窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基であり'；

R^2cが

( i)

(a) ノヽロゲン、

(b) ヒドロキシ、 (C) 。 ₄アルキルォキシ、

(d) カノレボキシ、

(e) Ci—₄ァノレコキシ一力ノレボニノレ、

(f) — O— (CH₂) _n— OH、

(g) — O— (CH₂) _n— O— C — ₄アルキル、

(h) -CO-NR⁸- (CH₂) _n— OH、および

(i) -NR⁸-CO- (CH₂) _n— S0₂— ₄アルキル

( nは 1から 4の整数であり、 R ⁸は水素原子または C — ₄アルキル基である ) 力ら選択される置換基で置換されていてもよい Ci— 4アルキル基、または

(ii) ヒドロキシを有していてもよい — 4アルキルで置換されていてもよい C₆ - 18ァリール一アルキル基であり；

R ^{3 c}が水素原子または C — ₆アルキル基であり；

あるいは、 R^{2 c}と R^3cが結合して C₂— ₄アルキレンを構築してもよい上記 [1 7] 記載の化合物、

[40] B^cがハロゲンおよび — 4アルキルから選択される 1ないし 4個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり；

が

( i ) — ₄アルキル、

(ii) C — ₄アルキル—カルボニル、

(iii) ハロゲン化されていてもよい C -4アルキコキシ一力ルポニル、

(iv) C₃— ₈シクロアルキル一カルボニル、および

(v)

(a) ハロゲン化されていてもよいァルキル、

(b) C ₃一 ₈シクロアルキル、および

(C) ハロゲンで置換されていてもよい C ₆一 ₁₈ァリール

力ら選択される置換基で置換されていてもよい力ルバモイル基

から選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子おょぴ硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8 員の複素環基であり；

R^leが水素原子であり；

R^2cが（a) ヒドロキシ、

(b) C卜 ₄アルキルォキシ、

(c) 一 O— (CH₂) _n— OH、

(d) 一 O— (CH₂) _n— O— アルキル、および

(e) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— S 0₂— Cぃ₄アルキル

( nは 1から 4の整数であり、 R ⁸は水素原子または C i— ₄アルキル基である）から選択される置換基で置換されていてもよいアルキル基であり； R ^{3 c}が水素原子またはアルキル基である上記 [17] 記載の化合物、

[41] R^2cが

(a) -0- (CH₂) _n— OH、および

(b) 一 O— (CH₂) _n— O—じ ₄アルキル

(nは 1から 4の整数である）

から選択される置換基で置換されていてもよい Ci_₄アルキル基である上記 [4 0] 記載の化合物、

[42] B^dがハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環であり；

C^dが窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基であり；

R^ldが水素原子であり；

IH

(i) .

(a) C^ ₄アルキルォキシ、

(b) -O- (CH₂) _n— OH、および

(c) 一 NR⁸— CO— (CH₂) _n— SO₂—。アルキル

( nは 1から 4の整数であり、 R ⁸は水素原子または C i— ₄アルキル基である）力ら選択される置換基で置換されていてもよい 0ぃ₄アルキル、または (ϋ)

(a) カルボキシ、および

(b) ₄アルコキシ一力ノレポニル

力ら選択される置換基で置換されていてもよレ、、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環一 —₄アルキル基であり；

R^3dが水素原子またはアルキル基であり；

Z^dが ₃アルキレン基である上記 [18] 記載の化合物、 [43] B^dがハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環であり；

R^ldが水素原子であり；

R^2dが Ci— ₄アルキルォキシで置換されていてもよい Ci_₄アルキル基であり； R ^{3 d}が水素原子または Ci— ₆アルキル基であり；

Z^dがメチレン基である上記 [18] 記載の化合物、

[44] R^2eが（i)

(a) ハロゲン、

(b) ォキソ、

(c) ノヽロゲン化されていてもよい C _ ₄アルキル、

(d) - (CH₂) _m— Q、

(e) 一 (CH₂) _m— Z¹—ハロゲン化されていてもよいアルキル、

(f) 一（CH₂) „₁—2¹—〇₃— ₈シクロァルキル、

(g) 一 (CH₂) _m— Z² - (CH₂) _n— Q、

(h) 一 (CH₂) _m-Z²- (CH₂) n— Z¹—ハロゲン化されていてもよい一 ₄アルキル、

(i) - (CH₂) _m— Z²— (CH₂) _n— Z¹— C₃— ₈シクロアルキル、

(k) 一 (CH₂) _m— Z²— C — ₄アルコキシ、および

(1) 一 (CH₂) _m— Z²— (CH₂) _n— Z¹— (CH₂) _n— Z¹— Ci一 ₄アルキル (mは 0から 4の整数を、 nは 1から 4の整数を、

Qはヒドロキシ、カルボキシ、シァノ、ニトロ、一 NR⁶R⁷、一 CONR⁶R⁷または一 S0₂NR⁶R⁷を、

Z¹は一 O—、一 CO—、 — C (OH) R⁸—、一 C (=N— OR⁸) ―、一 S—、一 SO—、 — S0₂—、 — N (COR⁸) ―、一 N (C0₂R⁹) ―、 — N (S0₂ R⁹) 一、一 CO— O—、一 O— CO—、一 CO— NR⁸—、一 NR⁸— CO—、 — NR⁸— C0₂—、一 NR⁸— CO— NH―、一 NR⁸— S 0₂—または _NR⁸— C (=NH) 一 NH—を、

Z²は— O—、一CO—、一 C (OH) R⁸—、 -C ( = N— OR⁸) —、一 S—、一 SO—、 _S0₂—、 —NR⁸—、一 N (COR⁸) ―、一 N (C0₂R⁹) ―、一 N (S0₂R⁹) ―、一 CO— O—、一 O— CO—、一 CO— NR⁸—、 -NR⁸ — CO—、 — NR⁸— CO₂—、 — NR⁸— CO— NH—、 — NR⁸— C (=NH) _NH―、一 NR⁸—S0₂—または一 S0₂— NR⁸—を示す。

(CH₂) _mおよび（CH₂) _nはハロゲン、ハロゲン化されていてもよい — ₄ァルキルおよびヒドロキシから選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよく、 mあるいは nが 2以上のとき、（CH₂) _mおよび（CH₂) _nの一部の一 CH₂CH₂—がー CH=CH—と置き換わっていてもよい。

R⁶および R⁷は、同一または異なって水素原子またはアルキル基を示す力あるいは R⁶と R⁷が結合し、窒素原子とともに 3ないし 8員の飽和あるいは不飽和の脂肪族複素環基を構築する。

R⁸は水素原子または — 4アルキル基を、' R⁹は ₄アルキル基を示す。 ) からなる群（置換基 T群）から選択される 1ないし 5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、

じ ₈アルキル基、 C₂_₈アルケニル基、 C₂_₈アルキニル基、 ₈アルキル— カルポニル基、 d_₈アルキルスルホニル基、 C₃— ₈シクロアルキル基、 C_fi— ₁₈ ァリール基、じ^ァリール—じァルキル基、 C₆— ₁₈ァリール一力ルポニル基、 c₆— ₁₈ァリール一 c — ₄アルキル一カルボニル基、 c₆— ₁₈ァリール—スルホニル基、複素環基、複素環— Ci_₄アルキル基、複素環一カルボニル基または複素環一 Ci_₄アルキル一カルボニル基、または

当該力ルバモイル基が 2個の置換基を有するとき、これらが隣接する窒素原子とともに、置換基 T群から選ばれる置換基で置換されていてもよい 3ないし 8員の飽和あるいは不飽和の脂肪族複素環基を形成してもよい上記 [1 9] 記載の化合物、

[45] B^eがハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環であり；

C^eがハロゲン化されていてもよい d— ₄アルキルで置換されていてもよいフエ二ル基であり；

R^2eがー O— (CH₂) _n-OH (nは 1から 4の整数である）で置換されていてもよい — 4アルキル基である上記 [19] 記載の化合物、

[46] B^eがハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環であり；

C^eがハロゲン化されていてもよい d— 4アルキルで置換されていてもよいフエ二ル基であり；

R^2eがー O— （CH₂) _n-OH (nは 1から 4の整数である）で置換された C — ₄アルキル基である上記 [19] 記載の化合物、

[47] R²ⁱが（i)

(a) ノヽロゲン、

(b) 才キソ、

(C) ハ口ゲン化されていてもよい C 一 ₄アルキル、

(d) - (CH₂) _m— Q、

(e) 一 (CH₂) _m— Z¹—ハロゲン化されていてもよい — 4アルキル、 (f) 一 (CH₂) _m— Z¹— C ₃一 ₈シクロアルキル、

(g) - (CH₂) _m— Z² - (CH₂) _n - Q、

(h) — (CH₂) _m-Z²- (CH₂) _n— Z¹—ハロゲン化されていてもよい ― ₄アルキル、

(i) 一 (CH₂) _m— Z²— (CH₂) _n— Z¹— C₃_₈シクロアルキル、

(k) - (CH₂) _ra— ²—。 — ₄アルコキシ、および

(1) 一 (CH₂) _m-Z²- (CH₂) _n— Z¹— (CH₂) _n— Z ¹— Cト ₄アルキル

(mは 0から 4の整数を、 nは 1から 4の整数を、

Z¹は一 O—、一CO—、 — C (OH) R⁸—、 — C ( = N-OR⁸) 一、一 S— — SO—、 — S0₂—、 — N (COR⁸) ―、一 N (C0₂R⁹) ―、 — N (S0₂ R⁹) 一、一 CO— O—、 —O— CO—、一 CO— NR⁸—、一 NR⁸— CO—、 — NR⁸— C0₂—、一 NR⁸— CO— NH—、一 NR ⁸— S O ₂—または _NR ⁸— C (=NH) 一 NH—を、

Z²は— O—、一 CO—、 -C (OH) R⁸—、一 C ( = N— OR⁸) —、一 S— . —SO—、 — S0₂—、 —NR⁸—、 — N (COR⁸) ―、一 N (C0₂R⁹) 一、一 N (S0₂R⁹) ―、 — CO—◦一、一 O— CO—、一 CO— NR⁸—、 -NR⁸ — CO—、 — NR⁸— CO₂—、 — NR⁸— CO— NH—、 — NR⁸— C (=NH) — NH―、一NR⁸— S0₂—または一 SO₂— NR⁸—を示す。

(CH₂) _raおよび（CH₂) _nはハロゲン、ハロゲン化されていてもよい — 4ァルキルおよびヒドロキシから選択される 1'ないし 5個の置換基で置換されていてもよく、 mあるいは nが 2以上のとき、（CH₂) _mおよび（CH₂) _nの一部の一 CH₂CH₂—が一 CH=CH—と置き換わっていてもよい。

R ⁶および R ⁷は、同一または異なって水素原子または — 4アルキル基を示すか, あるいは R⁶と R⁷が結合し、窒素原子とともに 3ないし 8員の飽和あるいは不飽和の脂肪族複素環基を構築する。

R ⁸は水素原子または C ₄アルキル基を、！^はじ ^ァルキル基を示す。）からなる群（置換基 T群）から選択される 1ないし 5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、

C — 8アルキル基、 C₂— ₈アルケニル基、 C₂_₈アルキニル基、 Ci-sアルキル— カルポニル基、じ ₈アルキルスルホニル基、 C₃— ₈シクロアルキル基、 C₆— ₁₈ ァリール基、 C₆— ₁₈ァリール—じ ₄アルキル基、 C₆— ₁₈ァリール—カルポニル基、 C₆_₁₈ァリール一 ₄アルキル一カルボニル基、 C₆— ₁₈ァリール—スルホニル基、複素環基、複素環— — ₄アルキル基、複素環—カルボニル基または複素環一アルキル一カルボニル基、または

(ii) 置換基 T群から選ばれる置換基で置換されていてもよい d— 8アルキル基を 1または 2個有していてもよい力ルバモイル基を示し、

当該力ルバモイル基が 2個の置換基を有するとき、これらが隣接する窒素原子とともに、置換基 T群から選ばれる置換基で置換されていてもよい 3ないし 8員の飽和あるいは不飽和の脂肪族複素環基を形成してもよい上記 [20] 記載の化合物、

[48] B^fがハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環であり；

C^fがハロゲンで置換されていてもよいフエュル基であり；

R ^{2 f}が

( i)

(a) ヒドロキシ、

(b) -0- (CH₂) _n— OH、

(c) -NR⁸- (CH₂) _n— O— Ci— ₄アルキル、

(d) -NR⁸- (CH₂) _n—複素環基（好ましくは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基）、および

(e) -NR⁸- (CH₂) _n— S0₂— Ci— 4アルキル

( nは 1から 4の整数であり、 R ⁸は水素原子または C — ₄アルキル基である）からなる群から選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよい Ci_₄ アルキル基、

(ϋ)

(a) ヒドロギシ、一 NR⁸— (CH₂) _n— OH、一 NR⁸— (CH₂) _n-0~C₁ _₄アルキル、 — NR⁸— (CH₂) _n—複素環基（好ましくは、窒素原子、酸素原子おょぴ硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基）および— NR⁸— (CH₂) _n— SO₂— 一 ₄アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよい C -4アルキル、および

(b) -CO-NR⁸- (CH₂) _n— 0—じ ₄アルキル

(nは 1から 4の整数であり、 R⁸は水素原子または — 4アルキル基である）からなる群から選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよい C₆_₁₈ ァリール基、または

(iii)

(a) カルボキシ、

(b) ₄アルコキシ—カルボニル、および

(c) -CO-NR⁸- (CH₂) _n— O—。ト ₄アルキル

( nは 1から 4の整数であり、 R ⁸は水素原子または C _ ₄アルキル基である）力らなる群から選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよい C₆_₁₈ ァリール— d— 4アルキル基であり；

R^3fが水素原子または C — ₆アルキル基であり；

あるいは、 R²ⁱと R^{3 i}が結合して C₂_₄アルキレンを構築してもよく；

Z^fが — 3アルキレン基である上記 [20] 記載の化合物、

[49] B ^fがハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環であり；

C^fがハロゲンで置換されていてもよいフエニル基であり；

R^2fが

(a) ヒドロキシ、および

(b) -O- (CH₂) _n-OH (nは 1から 4の整数である）

からなる群から選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよい d_₄ アルキル基であり；

R³ⁱが水素原子または〇ト₆アルキル基であり；

Z^fがメチレンである上記 [20] 記載の化合物、

[50] R^{2 i}が一 O— （CH₂) _n-OH (nは 1から 4の整数である）で置換された — 4アルキル基である上記 [49] 記載の化合物、

[51] R^2gが（i)

(a) ハロゲン、

(b) ォキソ、

(c) ハ口ゲン化されていてもよいじ，ァルキル、

(d) ― (CH₂) ： _ra - Q、

(e) - (CH₂) ： — z¹—ハロゲン化されていてもよいアルキル、

(f) 一 (CH₂) , tn し C₃— ₈シクロアルキル、

(g) 一 (CH₂) , — z ²— (CH₂) _n— Q、

(h) 一 (CH₂) m — Z ²— - (CH₂) . _n— Z ¹—ハロゲン化されていてもよい〇

₄アルキル、

(i) ― (CH₂) _m_Z²— (CH₂) _n— Z¹— C₃— ₈シクロアルキル、

(j) ― (CH₂) m—Z¹—置換されていてもよい複素環基（好ましくは、窒素原子、酸素原子おょぴ酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のヘテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基）、

(k) - (CH₂) _m— Ζ²— ^^アルコキシ、および

(1) ― (CH₂) _m-Z²- (CH₂) _n— Z¹— (CH₂) _n— Z¹—じ ₄アルキル (mは 0から 4の整数を、 nは 1から 4の整数を、

Z¹は一 O—、 — CO—、 -C (OH) R⁸—、一 C (=N-OR⁸) 一、一 S— . 一 SO—、 —S0₂—、 — N (COR⁸) ―、 -N (CO₂R⁹) ―、 —N (SO₂ R⁹) 一、一 CO— O—、一 O— CO—、一 CO— NR⁸—、一 NR⁸— CO—、一 NR⁸— C0₂—、一 NR⁸— CO— NH—、一 NR⁸— S 0₂—または一 NR⁸— C (=NH) 一 NH—を、

Z²は一 O—、一 CO—、 — C (OH) R⁸—、一 C (=N— OR⁸) —、一 S— 一 SO—、 —S0₂—、 _NR⁸—、 — N (COR⁸) ―、 — N (CO₂R⁹) 一、一 N (S 0₂R⁹) ―、一 CO— O—、 — O— CO—、一 CO— NR⁸—、 -NR⁸

— CO—、 — NR⁸— CO₂—、一 NR⁸— CO— NH—、 — NR⁸— C (=NH)

— NH—、一 NR⁸—S0₂—または一 S0₂— NR⁸—を示す。

(CH₂) _mおよび（CH₂) _nはハロゲン、ハロゲン化されていてもよいァルキルおょぴヒドロキシから選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよく、 mあるいは nが 2以上のとき、（CH₂) _mおよび（CH₂) _nの一部の一 CH₂CH₂—がー CH=CH—と置き換わっていてもよい。

R ⁶および R ⁷は、同一または異なつて水素原子または C _ ₄アルキル基を示すかあるいは R⁶と R⁷が結合し、窒素原子とともに 3ないし 8員の飽和あるいは不飽和の脂肪族複素環基を構築する。

R ⁸は水素原子または — 4アルキル基を、 R⁹は d アルキル基を示す。 ) 力、らなる群（置換基 T群）から選択される 1ないし 5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、

Ci— 8アルキル基、 C_{2 8}アルケニル基、 C_{2 8}アルキニル基、 Ci-sアルキル一カルボニル基、アルキルスルホニル基、 C _{3 8}シクロアルキル基、 C₆— ₁₈ ァリール基、 C_{6 18}ァリール— Ci ₄アルキル基、 C_{6 18}ァリール—カルボニル基、 C_{6 18}ァリール— アルキル一カルボニル基、 c_{6 18}ァリールースルホニル基、複素環基、複素環一じ卜アルキル基、複素環一力ルポニル基または複素環一アルキル一力ルポニル基、または

当該力ルバモイル基が 2個の置換基を有するとき、これらが隣接する窒素原子とともに、置換基 T群から選ばれる置換基で置換されていてもよい 3ないし 8員の飽和あるいは不飽和の脂肪族複素環基を形成してもよい上記 [21] 記載の化合物、 [52] B^gがアルキルで置換されていてもよいベンゼン環であり；

C^Gがアルキルで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテ口原子を有する 5ないし 8員の複素環基であり

R^2gが

( i ) ヒドロキシで置換されていてもよい CT—4アルキル基、

(ii)

(a) ニトロ、

(b) ァミノ、

(c) 一 CO— NR⁸- (CH₂) _n— O— Ci— ₄アルキル、

(d) -NR⁸- — CO— (CH₂) _n— O— アルキル、

(e) -NR⁸- — CO— (CH₂) _n— NR⁶R⁷、

(f) -NR⁸-一 CO— (CH₂) _n-COOH

(g) -NR⁸- — CO— (CH₂) n— COs— C^ ₄アルキル、および

(h) -NR⁸- — CO— (CH₂) _m— O— (CH₂) _n-0-C ₄アルキル

(mは 0から 4の整数であり、 nは 1から 4の整数であり、 R⁶および R⁷は同一または異なつて水素原子または C i— ₄アルキル基であり、 R ⁸は水素原子または C i_₄アルキル基である）

から選択される置換基で置換されていてもよい〇₆—₁₈ァリール基、または (iii)

(a) カルボキシ、

(b) ₄アルコキシ—カルボニル、および

(c) -CO-NR⁸- (CH₂) _n— O— Ci— ₄アルキル

(nは 1から 4の整数であり、 R ⁸は水素原子または — 4アルキル基である）力ら選択される置換基で置換されていてもよい C 6^ ₈ァリール一 d_₄アルキル基であり；

R^3gが水素原子またはアルキル基であり；

あるいは、 R^2gと R^3gが結合して C₂_₄アルキレンを構築してもよい上記 [2 1] 記載の化合物

[53] R²

( i )

(a) ニトロ、

(b) ァミノ、

(c) 一 CO- -NR⁸— (CH₂) _n一 O— C — ₄アルキル、

(d) -NR⁸一 CO— (CH₂) _n— O— — 4アルキル、

(e) -NR⁸一 CO— (CH₂) _n— NR⁶R⁷、

(f) -NR⁸一 CO— (CH₂) _n-COOH

(g) -NR⁸一 CO— (CH₂) _n— co₂—じアルキル、および

(h) -NR⁸一 CO— (CH₂) _m— O— (CH₂) _n-0-C ₄アルキル

(mは 0から 4の整数であり、 nは 1から 4の整数であり、 R⁶および R⁷は同一または異なつて水素原子または C i _ ₄ア^/キル基であり、 R ⁸は水素原子または C 4アルキル基である）

カら選択される置換基で置換されていてもよい C 6^ ₈ァリール基、または

(ϋ)

(a) カルボキシ、

(b) Ci— ₄アルコキシ一カルボニル、および

(c) -CO-NR⁸- (CH₂) _n— O— ₄アルキル

( nは 1から 4の整数であり、 R ⁸は水素原子または C i— ₄アルキル基である）から選択される置換基で置換された C ₆ _ i ₈ァリ一ルー C — ₄アルキル基である上記 [21] 記載の化合物、 [54] Aが

( i ) (a) ハロゲン、

(b) ハロゲン化されていてもよい C _ 4ァルキル、

(c) ヒドロキシ一アルキル、

(d) 複素環一 C _ ₄アルキル（好ましくは、イミダゾリル、トリアゾリルなどの窒素原子、酸素原子おょぴ酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環— アルキル）、

(e) ハロゲン化されていてもよい — 4アルキルキシ、

(f) アルキル一力ルポニル、

(g) シァノ、

(h) ₈アルキルで置換されていてもよい力ルバモイル、および

(i) じト ₄ァノレコキシ一カルボニル

から選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよい、フエニルォキシ基、

(ii) (a) ハロゲン、

(b) ノヽロゲン化されていてもよいァルキル、

(C) ヒドロキシ一アルキル、

(d) 複素環一 C i _₄アルキル（好ましくは、イミダゾリル、トリアゾリルなどの窒素原子、酸素原子おょぴ酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環一アルキル）、

(e) ノヽ口ゲン化されていてもよい C - 4アルキルォキシ、

(f) — ₄アルキル一力ルポニル、

(g) シァノ、

(h) — 8アルキルで置換されていてもよい力ルバモイル、および

(i) アルコキシ一カルボニル

から選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよい、フエ二ルーじ ₃アルキルォキシ基、

(iii) (a) ハロゲン、

(b) ハ口ゲン化されていてもよい C i _₄アルキル、

(c) ヒドロキシ一アルキル、

(d) 複素環一 C — ₄アルキル（好ましくは、イミダゾリル、トリアゾリルなどの窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環一アルキル）、

(e) ノヽロゲン化されていてもよい C，— ₄アルキルォキシ、 (f) じ ₄アルキル一カルボニル、

(g) シァノ、

(h) じ ₈アルキルで置換されていてもよい力ルバモイル、および

(i) Ci— ₄アルコキシ一力ルポニル

力 ^選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子おょぴ硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8 員の複素環ォキシ基、および

(iv) (a) ハロゲン、

(b) ノヽロゲン化されていてもよいアルキル、

(c) ヒドロキシ一〇ト₄アルキル、

(d) 複素環一 C — ₄アルキル（好ましくは、イミダゾリル、トリアゾリルなどの窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環一 Ci_₄アルキル）、

(e) ノヽ口ゲン化されていてもよい C _ ₄アルキルォキシ、

(f) アルキル一カルボニル、

(g) シァノ、

(i) Ci— ₄アルコキシ一カルボニル

から選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8 員の複素環一アルキルォキシ、

力ら選ばれる置換基で置換された C ₆— i ₈ァリール基であり；

この C₆_₁₈ァリール基はさらに、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシー ―

₄アルキルおよび Ci_₄アルキルォキシから選択される 1ないし 4個の置換基で置換されていてもよい；

R¹が (i) 水素原子、

(ii) シァノ基、または

(iii) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— NR⁶R⁷

( nは 1から 4の整数であり、 R ⁶および R ⁷は同一または異なつて水素原子または C卜 ₄アルキル基であり、 R ⁸は水素原子またはアルキル基であり、 nが 2以上のとき、（CH₂) _nの一部の一 CH₂CH₂—が一 CH=CH—と置き換わつていてもよい。）

でそれぞれ置換されていてもよい Ci アルキル基または C₂— ₄アルケニル基であり

R²が

(a) ヒドロキシ、

(b) カルボキシ、

(c) シァノ、

(d) ハロゲン化されていてもよいじェアルキルォキシ、

(e) 一 O— (CH₂) n -OH,

(f) 一 O— (CH₂) n — O— CO_NH₂、

(g) 一 O— (CH₂) n一 O—ハロゲン化されていてもよいアルキル、

(h) 一 o— (CH₂) n — so₂—ハロゲン化されていてもよい d—₄アルキル、

(i) 一 o— (CH₂) n — so₂— C₆— ₁₈ァリール、

0) 一 O— (CH₂) n一 S0₂— (CH₂) _n— OH、

(k) 一 O— (CH₂) n — NR⁸— CO—じ ₄アルキル、

(1) 一 O— (CH₂) n — NR⁸— CO— (CH₂) _n— S0₂—〇 — ₄アルキル、

(m) 一 o— (CH₂) n一 NR⁸— SO ₂—ハロゲン化されていてもよいアルキル、

(n) -CO-NR⁸- (CH₂) _n— OH、

(o) -CO-NR⁸- (CH₂) _n—S0₂—ハロゲン化されていてもよい d— 4ァノレキノレ、

(p) —CO— NR⁸— O— ₄アルキル、 - (q) 一 NR⁶R⁷、

(r) -NR⁸- (CH₂) _n— OH、

(s) -NR⁸- (CH₂) _n— S0₂— C _₄アルキル、

(ΐ) 一 NR ⁸— CO—ハロゲン化されていてもよい — 4アルキル、

(u) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— OH、 (v) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— CN、

b c

(w b c) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— NR⁶R⁷、

(x) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— O— C — ₄アルキル、

(y) 一 NR⁸— CO— (CH₂) _n— SO—ハロゲン化されていてもよい — 4ァルキル、

(z) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— S0₂—ハロゲン化されていてもよい。 ₄ァノレキノレ、

(aa) 一 NR⁸- CO- (CH₂) _n— S0₂— C₃_₈シクロアルキル、

— NR⁸— CO— (CH₂) _n— NR⁸— S0₂— C アルキル、

(cc) — NR⁸— C0₂— (CH₂) _n— S0₂—。ト ₄アルキル、

、ヒドロキシ Ci— ₄アルキル、酸化されていてもよいアルキルチオ、一 CO— C — ₄アルキル、一 CO— O— C — ₄アルキル、 _CO— NH— — 4アルキル、 —CONH ₂、一 S0₂— C — ₄アルキル、 — S0₂— NH— ₄アルキル、および—S0₂ NH₂などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子およぴ酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基）

( nは 1から 4の整数であり、 R ⁶および R ⁷は同一または異なつて水素原子または Ci— ₄アルキル基であり、 R⁸は水素原子またはアルキル基であり、（C H₂) _nはハロゲン化されていてもよい Ci— ₄アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよく、 nが 2以上のとき、（CH₂) _nの一部の一 CH₂CH₂—が一 C H=CH—と置き換わっていてもよい）

力ら選択される置換基でそれぞれ置換されていてもよいアルキル基、 C₂_₈ アルケニル基または C₂_₈アルキニル基であり；

R ³が水素原子または C卜 ₆アルキル基であり；

あるいは、 R¹と R²が結合して、

を構築してもよく；

また、 R²と R³が結合して、ィミノ基で置換されていてもよい C₂— ₄アルキレンを構築してもよい上記 [1] 記載の化合物

(特【こ、 R²としては、

(a) ヒドロキシ、

(b) カルボキシ、

(c) シァノ、

(d) ハ口ゲン化されていてもよい C i— ₄アルキルォキシ、

(e) 一 o— (CH₂) _n— OH ( (CH₂) _nはヒドロキシで置換されていてもよい) 、

(f) 一 o— (CH₂) _n— O— CO—冊 ₂、

(g) 一 O— (CH₂) _n— O—ハロゲン化されていてもよい — 4アルキル、

(i) 一 O— (CH₂) _n - so₂ - c₆一 ₁₈ァリール、

(j) 一 o— (CH₂) _n - SO₂ - (CH₂) _n - OH、

(k) 一 O— (CH₂) _n— NR⁸— CO— アルキル、

(1) -O- (CH₂) _n— NR⁸— CO— (CH₂) _n—S0₂— C — ₄アルキル、

On) 一 o— (CH₂) _n— NR⁸— S0₂—ハロゲン化されていてもよい C — ₄アルキル、

(n) -co- -NR⁸- (CH₂) _n— OH、 (o) — CO— NR⁸— (CH₂) _n— S0₂—ハロゲン化されていてもよい。卜 ₄ァノレキノレ、

(p) — CO— NR⁸— O— Cト ₄アルキル、

(q) 一 NR⁶R⁷、

(r) -NR⁸- (CH₂) _n— OH、

(s) -NR⁸- (CH₂) _n— SO₂— ₄アルキル、

(t) —NR⁸— CO—ハロゲン化されていてもよい — 4アルキル、

(u) 一 NR⁸— CO— (CH₂) _n-OH ( (CH₂) _nはハロゲン化されていてもよい C — ₄アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよい）、

(V) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— CN、

( ) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— NR⁶R⁷ (nが 2以上のとき、（CH₂) _nの一部の一 CH₂CH₂—が一 CH=CH—と置き換わっていてもよい）、

(X) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— O— Ci— ₄アルキル、

(y) —NR⁸— CO— (CH₂) _n— SO—ハロゲン化されていてもよい C ァノレキノレ、

(z) 一 NR⁸— CO— (CH₂) _n— SO₂—ハロゲン化されていてもよい C — ₄ァルキル（（CH₂) JtCi— アルキルで置換されていてもよい）、

(aa) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— S O ₂— C ₃— ₈シクロアルキル、

(bb) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— NR⁸— S0₂—。卜 ₄アルキル、

(cc) -NR⁸-C0₂- (CH₂) _n— S0₂— ₄アルキル、

(dd) 一 NR⁸— CO— NH— (CH₂) _n— S O ₂— Cト ₄アルキル、

(ee) —NR⁸— CO— NH— O— C — ₄アルキル、

(ff) — NR⁸— CO— NH— (CH₂) _n— O— C — ₄アルキル、

(gg) — NR⁸— C (=NH) —NH— Ci— ₄アルキル、

(hh) —NR⁸— S0₂— (CH₂) _n— S0₂— ₄アルキル、

(ii) 一 S— (CH₂) _n— OH、

(jj) —SO— (CH₂) _n— OH、

(kk) — S0₂— (CH₂) _n— OH、および

(11) 一 NR⁸— CO—置換されていてもよい複素環基（好ましくは、ヒドロキシ、 C — ₄アルキル、酸化されていてもよい d— 4アルキルチオ、'一 CO— — ₄アルキノレ、一 CO— O— C — ₄アルキル、一 CO— NH— C — ₄ァノレキル、 -CONH ₂、一 S0₂—。 ₄アルキル、一 S0₂— NH— Ci— ₄アルキル、および— S0₂ NH₂などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子およぴ酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基）

( nは 1から 4の整数であり、 R ⁶および R ⁷は同一または異なつて水素原子または C i— ₄アルキル基であり、 R ⁸は水素原子または C i— ₄アルキル基である）から選択される置換基でそれぞれ置換されていてもよいアルキル基、 C ₂ _ ₈ アルケニル基または C₂— ₈アルキニル基（特に、 Ci— ₈アルキル基）が好ましい。 ) 、

[55] Aが

( i ) (a) ハロゲン、

(b) ハロゲン化されていてもよいじアルキル、

(C) ヒドロキシーアルキル、

(d) 複素環— ₄アルキル（好ましくは、イミダゾリルなどの窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環一じアルキル）、

(e) ハロゲン化されていてもよい Ci-4アルキルォキシ、

(f) シァノ、

(g) Ci— ₈アルキルで置換されていてもよいカルパモイル、および

(h) じ ₄アルコキシ一カルボニル

力ら選択される 1ないし 5個の置換基で置換されたフエニルォキシ基、

(ii) (a) ハロゲン、

(b) ハ口ゲン化されていてもよい C iー₄アルキル、

(c) ヒドロキシーじアルキル、

(d) 複素環一 ₄アルキル（好ましくは、イミゾリルなどの窒素原子、酸素原子およぴ酸化されていてもょ、硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環一。^ 4アルキル）、

(e) ハ口ゲン化されていてもよい C — ₄アルキルォキシ、

(f) シァノ、

(g) ₈アルキルで置換されていてもよい力ルバモイル、および

(h) C — ₄アルコキシ一力ルポニル

から選択される 1ないし 5個の置換基で置換されたフエ二ルー — 3アルキルォキシ基、

(iii) (a) ハロゲン、

(b) ノヽ口ゲン化されていてもよい C _tー₄アルキル、

(c) ヒドロキシー C i— ₄アルキル、

(d) 複素環一アルキル（好ましくは、イミダゾリルなどの窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環一アルキル）、

(e) ハロゲン化されていてもよい — 4アルキルォキシ、

(f) シァノ、

(g) — 8アルキルで置換されていてもよい力ルバモイル、および

(h) — 4アルコキシ一カルボ二ノレ

から選択される 1ないし 5個の置換基で置換された、窒素原子、 ·酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環ォキシ基、および

(iv) (a) ハロゲン、

(b) ハロゲン化されていてもよい C 一 ₄ァルキル、

(c) ヒドロキシ一アルキル、

(d) 複素環一 C i— ₄アルキル（好ましくは、イミダゾリルなどの窒素原子、酸素原子おょぴ酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環一アルキル）、

(e) ハロゲン化されていてもよいアルキルォキシ、

(f) シァノ、

(g) C i— sアルキルで置換されていてもよい力ルバモイル、および (h) C — ₄アルコキシ一力ルポニル

！

から選択される 1ないし 5個の置換基で置換された、窒素原子、酸素原子および

1

硫黄原子ゥから選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環一 C卜 ₃アルキルォキシ、

力ら選ばれる置換基で置換された C₆— ₁₈7リール基であり；

この C₆— ₁₈ァリール基はさらに、ハロゲンおよびハロゲン化されていてもよい c i_₄アルキルから選択される 1ないし 4個の置換基で置換されていてもよい； R¹が水素原子であり；

R²^

(a) ヒドロキシ、

(b) ハ口ゲン化されていてもよい C i _₄アルキルォキシ、

(c) -0- (CH₂) OH、

(d) — O— (CH₂) _n— O— CO— NH₂、

(e) _0— (CH₂) _n— O— アルキル、

(f) 一 o— (CH₂) _n— SO ₂—ハロゲン化されていてもよい Ci—₄アルキル、

(g) _O— (CH₂) _n— so₂_c₆— ₁₈ァリール、

(h) 一 O— (CH₂) -S0₂- (CH₂) _n_OH、

(i) 一 O— (CH₂) _n— NR⁸— S0₂_ハロゲン化されてぃてもょぃC₁—₄ァルキル、

(j) 一 co- -NR⁸— (CH₂) _n— OH、

O 一 CO - -NR⁸— (CH₂) _n—S0₂—ハロゲン化されていてもよいァルキル、

R

(ra) -NR⁸ - (CH ₂) _n - OH、

(n) -NR⁸一 (CH ₂) _n—S0₂— C — ₄アルキル、

(o) -NR⁸一 CO— (CH₂) _n - OH、

(p) -NR⁸一 CO— (CH₂) _n— O—。アルキル、

(q) -NR⁸ -co- (CH₂) _n— SO—ハロゲン化されていてもよい d— ₄ァルキル、 (r) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— S 0₂—ハロゲン化されていてもよい Cト ₄ァノレキノレ、

(s) — NR⁸_CO— (CH₂) _n—SO₂— C₃一 ₈シクロアルキル、

(t) — NR⁸— C0₂— (CH₂) _n— SO₂— C — 4アルキル、

(u) — NR⁸— CO— NH— (CH₂) _n— S O ₂— Cト ₄アルキル、

(v) — NR⁸_S0₂— (CH₂) _n— SO₂— アルキル、

( ) _S— (CH₂) _n— OH：、

(x) -SO- (CH₂) _n— OH、

(y) -S0₂- (CH₂) _n— OH、および

(z) _NR⁸— CO—置換されていてもよい複素環基（好ましくは、ヒドロキシ、一 ₄アルキル、酸化されていてもよい Ci— 4アルキルチオ、 —CO— Ci—4アルキル、一 CO— NH— — 4アルキル、一 CONH₂、一 S0₂— Ci— 4アルキル、 -S0₂-NH-C₁_₄アルキル、および一 S O ₂ N H ₂などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基）

( nは 1から 4の整数であり、 R ⁶および R ⁷は同一または異なつて水素原子または ₄アルキル基であり、 R⁸は水素原子またはアルキル基であり、（C H₂) J d^アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよい）

から選択される置換基で置換された C i _ ₈アルキル基、 C₂_₈アルケニル基または C ₂— ₈アルキニル基であり；

R ³が水素原子または ₆アルキル基であり；

あるいは、 R¹と R²が結合して、

を構築してもよく；

また、 R²と R³が結合して C₂— ₄アルキレンを構築してもよい上記 [1] 記載の化合物 (特に、 R²としては

(a) ヒドロキシ、

(b) ハロゲン化されていてもよい c ₄アルキルォキシ、

(c) -0- (CH₂) _n-OH ( (CH₂) _nはヒドロキシで置換されていてもよい）、

(d) 一 O— (CH₂) _n— 0— CO— NH₂、

(e) —O— (CH₂) _n— 0— C — ₄アルキル、

(f) — O— (CH₂) _n— S0₂—ハロゲン化されていてもよい d— ₄アルキル、

(g) — O— (CH₂) _n— S0₂— C₆一 ₁₈ァリール、

(h) -O- (CH₂) _n - S0₂ - (CH₂) _n - OH、

(i) — O— (CH₂) _n— NR⁸— S0₂—ハロゲン化されていてもよい C — ₄アルキル、

0) -CO-NR⁸- (CH₂) _n— OH、

(k) -CO-NR⁸- (CH₂) _n— S0₂—ハロゲン化されていてもよい d— ₄ァルキル、

(1) — NR⁶R⁷、

(m) -NR⁸- (CH₂) _n— OH、

(n) — NR⁸— (CH₂) _n— SO₂—じ ₄アルキル、

(o) 一 NR⁸— CO— (CH₂) _n-OH ( (CH₂) JiC ₄アルキルで置換されていてもよい）、

(ρ) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— O— C — ₄アルキル、

(q) —NR⁸— CO— (CH₂) _n— SO—ハロゲン化されていてもよい d_₄ァルキル、

(r) —NR⁸— CO— (CH₂) _n— S O ₂—ハロゲン化されていてもよい C _₄ァルキル（（CH₂)

アルキルで置換されていてもよい）、

(s) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— S0₂— C₃— ₈シクロアルキル、

(t) 一 NR⁸— C0₂— (CH₂) _n—S0₂—。 ₄アルキル、

(u) 一 NR⁸— CO— NH— (CH₂) _n— S O ₂— C卜 ₄アルキル、

(v) — NR⁸— S0₂— (CH₂) _n— S0₂— ₄アルキル、 M 一 S— (CH₂) _n— OH、

(x) — SO— (CH₂) _n— OH、

(y) — S0₂— (CH₂) _n— OH、および

(z) 一 NR⁸— CO—置換されていてもよい複素環基（好ましくは、ヒドロキシ、 — 4アルキル、酸化されていてもよいアルキルチオ、 — CO— アルキル、一 CO— NH— C卜 ₄アルキル、一 CONH₂、一 S 0₂— Cト ₄アルキノレ、 -S0₂-NH-C _₄アルキル、およぴー S O ₂ N H ₂などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基）

(nは 1から 4の整数であり、 R⁶および R⁷は同一または異なって水素原子またはアルキル基であり、 R⁸は水素原子または — 4アルキル基である）から選択される置換基で置換された C — ₈アルキル基、 C ₂— ₈アルケ二ノレ基または C₂_₈アルキニル基（特に、一 ₈アルキル基）が好ましい。）、 [56] R²が ( i ) ヒドロキシで置換された C₅— ₈アルキル基

(ϋ)

(a) ハ '口ゲン化された C — ₄アルキルォキシ、

(b) ― O— (CH₂) _n— OH、

(c) ― O— (CH₂) _n— 0_CO— NH₂、

(d) 一 O— (CH₂) _n— O—ハロゲン化されていてもよい C — ₄アルキル、

(e) ― o— (CH₂) _n— SO ₂—ハロゲン化されていてもよい — 4アルキル、

(f) ― o— (CH₂) _n— S0₂— C₆一 ₁₈ァリール、

(g) o— (CH₂) _n— NR ⁸— SO ₂—ハロゲン化されていてもよい d— 4アルキル、

(h) - CO -NR⁸- (CH₂) _n - OH、

(i) 一 CO -NR⁸- (CH₂) _n— S0₂—ハロゲン化されていてもよいじ ₄ァルキノレ、

(j) ― NR ⁸— (CH₂) _n— S0₂— — ₄アルキル、

(k) NR ⁸_CO— (CH₂) _n— OH、 (1) 一 NR⁸— CO— (CH₂) _n— O— C — ₄アルキル、

(m) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— S O—ハロゲン化されていてもよい C i— ₄ァノレキノレ、

(n) —NR⁸— CO— (CH₂) _n— S 0₂—ハロゲン化されていてもよい C ァノレキノレ、

(0) —NR⁸— CO— (CH₂) _n— SO₂— C₃— ₈シクロアルキル、

(p) — NR⁸— C0₂— (CH₂) _n— SO₂— C — ₄アルキル、

(q) 一 NR⁸— CO— NH— (CH₂) _n— S0₂— C — ₄アルキル、

(r) — NR⁸— S0₂— (CH₂) _n— S O₂_C ₄アルキル、

(s) — S— (CH₂) _n— OH、

(t) —SO— (CH₂) _n— OH、

(u) — S0₂— (CH₂) _n— OH、および

(v) 一 NR⁸— CO—置換されていてもよい複素環基（好ましくは、ヒドロキシ、 — 4アルキル、酸化されていてもよい — 4アルキルチオ、 —CO—じアルキル、 _CO— NH—C卜 ₄アルキル、一CONH₂、一 S O ₂— C _₄アルキノレ、 -S0₂-NH-C₁_₄アルキル、および— S O ₂ N H ₂などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基）

( nは 1から 4の整数であり、 R ⁸は水素原子または C i— ₄アルキル基であり、 (CH₂) _nは一 ₄アルキルで置換されていてもよい）

から選択される置換基で置換された C i _ ₈アルキル基、

(iii) ヒドロキシで置換されていてもよい C₂_₈アルケニル基、または

(iv) ヒドロキシで置換されていてもよい C₂— ₈アルキニル基である上記 [5 5] 記載の化合物

(特に、 R²としては、（ i ) ヒドロキシで置換された C₅_₈アルキル基、

(ii)

(a) ハロゲン化された Ci-4アルキルォキシ、

(b) — O— (CH₂) _n-OH ( (CH₂) _nはヒドロキシで置換されていてもよい）、 (c) O— (CH₂) _n— O— CO— NH₂、

(d) 一 O— (CH₂) _n— O—ハロゲン化されていてもよいアルキル、

(e) - o— (CH₂) _n— so₂—ハロゲン化されていてもよいアルキル、

(f) o— (CH₂) _n - so₂ - c₆— ₁₈ァリール、

(g) ― o— (CH₂) _n— NR⁸— S0₂—ハロゲン化されていてもよい Ci— ₄アルキル、

(h) ― CO -NR⁸- (CH₂) _n - OH、

(i) ― CO -NR⁸- (CH₂) _n—SO₂—ハロゲン化されていてもよい C — ₄ァルキル、

(j) -NR⁸- (CH₂) _n— SOa— C^ ₄アルキル、

(k) — NR⁸— CO— (CH₂) _n-OH ( (CH₂) _nは C アルキルで置換されていてもよい）、

(1) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— O— Ci— ₄アルキル、

(n) —NR⁸— CO— (CH₂) _n— S O₂—ハロゲン化されていてもよい C ₄ァルキル（（CH₂)

アルキルで置換されていてもよい）、

(o) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— S0₂— C₃— ₈シクロアルキル、

(p) _NR⁸— CO₂— (CH₂) _n— SOz— Ci— ₄アルキル、

(q) — NR⁸— CO— NH— (CH₂) _n— S O ₂— C卜 ₄アルキル、

(r) -NR⁸-SO₂- (CH₂) _n— S 0₂— Cト ₄アルキル、

(s) — S— (CH₂) _n— OH、

(t) -SO- (CH₂) _n— OH、

(u) —S0₂— (CH₂) _n— OH、および

(v) —NR⁸— CO—置換されていてもよい複素環基（好ましくは、ヒドロキシ、

C^ ₄アルキル、酸化されていてもよい Ci— ₄アルキルチオ、一 CO— — 4アルキル、一 CO— NH—。ェ— ₄アルキル、一 CONH₂、一 SO₂— — 4アルキノレ、 -SO₂-NH-C i— ₄アルキル、および一 S O ₂ N H ₂などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸ィヒされていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基） (nは 1から 4の整数であり、 R⁸は水素原子または C _ ₄アルキル基である）から選択される置換基で置換された C i一 ₈アルキル基、

(iv) ヒドロキシで置換されていてもよい C₂一 ₈アルキニル基が好ましい。）、

[57] 以下の（A) 〜（H) から選ばれる上記 [1] 記載の化合物：

(A) Wが CR¹であり；

Aが（ i ) ハロゲン、

(ii) ノヽロゲン化されていてもよい — 4アルキル、

(iii) ヒドロキシ一じアルキル、

(iv) 複素環一 C — ₄アルキル（好ましくは、イミダゾリル、トリアゾリルなどの窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環一 Ci_₄アルキル）、

(V) ハロゲン化されていてもよいアルキルォキシ、

(vi) — 4アルキル一カルボニル、

(vii) シァノ、

(viii) アルキルで置換されていてもよい力ルバモイル、および

(ix) 。 ₄アルコキシ一力ルポニル

から選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよいフエニルォキシ一

◦ 6— ₈ァリ一ル基であり；

C₆_₁₈ァリール基はさらに、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ一ァルキル、。 ₄アルキルォキシ、カルボキシおよびアルコキシ—カルボニル力 ^選択される 1ないし 4個の置換基で置換されていてもよい；

X¹が一 NR³' — (式中、 R³'は水素原子または Ci— eアルキル基を表す）であり

R¹が ( i) 水素原子、

(ii) シァノ基、または

(iii) 一 NR⁸— CO— (CH₂) _n— NR⁶R⁷ (nは 1から 4の整数であり、 R ⁶および R ⁷は同一または異なって水素原子または〇卜 ₄アルキル基であり、 R ⁸は水素原子または — 4アルキル基であり、 nが 2以上のとき、（CH₂) _nの一部の一 CH₂CH₂—がー CH=CH—と置き換わつていてもよい。）

でそれぞれ置換されていてもよいアルキル基または C ₂ _ ₄アルケニル基であり ί

R²が (i) 水素原子または

(ϋ)

(a) ヒドロキシ、

(b) カレポキシ、

(c) シァノ、

(d) ハロゲン化されていてもよい d—₄アルキルォキシ、

(e) -0- (CH₂) _n - Oti、

(f) 一 O— (CH₂) _n— O— CO— NH₂、

(g) — O— (CH₂) _n— O—ハロゲン化されていてもよい — 4アルキル、

(h) -0- (CH₂) _n—S0₂—ハロゲン化されていてもよいアルキル、

(i) — O— (CH₂) _n— so₂— c₆一 ₁₈ァリール、

(j) 一 O— (CH₂) _n-S0₂- (CH₂) _n— OH、

(k) — O— (CH₂) ₁₁ー]^1 ⁸_〇0—じ₁_₄ァルキル、

(1) 一 O— (CH₂) _n— NR⁸— CO— (GH₂) _n— S0₂— C — ₄アルキル、

(m) — O— (CH₂) _n— NR⁸— SO₂—ハロゲン化されていてもよい一 ₄アルキル、

(n) -CO-NR⁸- - (CH₂) _n— OH、

(o) 一 CO— NR⁸— - (CH₂) _n— S0₂—ハロゲン化されていてもよい d一 ₄ァノレキノレ、

(p) —CO— NR⁸— O— — 4アルキル、

(q) — NR⁶R⁷、

(r) -NR⁸- (CH₂) _n— OH、

(s) -NR⁸- (CH₂) _n— SO₂—。アルキル、 (t) 一 NR⁸ - - CO—ハロゲン化されていてもよいじアルキル、

(u) — NR⁸ - -CO— (CH₂) _n - OH、

(v) 一 NR⁸ - -CO— (CH₂) _n— CN、

(w) 一 NR⁸' - -CO— (CH₂) _n— NR⁶R⁷、

(x) — NR⁸- - CO— (CH₂) _n— O— アルキル、

(y) -NR⁸- — CO— (CH₂) _n— SO—ハロゲン化されていてもよい d— 4ァノレキル、

(z) 一 NR⁸ - - CO— (CH₂) _n— S0₂—ハロゲン化されていてもよい d—₄ァノレキノレ、

(aa) -NR⁸一 CO— (CH₂) _n— SO ₂— C ₃— ₈シクロアルキル、

(bb) -NR⁸一 CO— (CH₂) _n— NR⁸— SOs— C — ₄アルキル、

(cc) -NR⁸ -co₂- ― (CH₂) _n—S0₂— d— ₄アルキル、

(dd) -NR⁸一 CO— NH- (CH₂) _n— S0₂— ₄アルキル、

(ee) -NR⁸一 CO— NH— O—じ ₄アルキル、

(ff) -NR⁸一 CO— NH- (CH₂) _n— O— — 4アルキル、

(gg) -NR⁸ -c (= NH) — NH— アルキル、

(hh) -NR⁸一 so₂- ― (CH₂) _n— SOs— Ci— ₄アルキル、

(ii) 一 S— (CH₂) _n— OH、

(jj) 一 SO— - (CH₂ ) π- Η,

(kk) 一 SO₂ - (CH 2) _η— ΟΗ、および

(11) -NR⁸一 CO—置換されていてもよい複素環基（好ましくは、ヒドロキシ,

^ 1-4アルキル、酸化されていてもよい Ci— ₄アルキルチオ、一 CO— アルキル、一 CO— -o-c₁ —₄アルキル、 — CO— ΝΗ— アルキル、 —CONH

₂、一 S0₂— ₄アルキル、一 S 0₂— NH—。 ₄アルキル、および一 S O₂ NH₂などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基）

( nは 1から 4の整数であり、 R ⁶および R ⁷は同一または異なって水素原子または — 4アルキル基であり、 R ⁸は水素原子または — 4アルキル基であり、（C H₂) _nはハロゲン化されていてもよいアルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよく、 nが 2以上のとき、（CH₂) _nの一部の一 CH₂CH₂—が一 C H=CH—と置き換わっていてもよい）

カら選択される置換基でそれぞれ置換されていてもよいアルキル基、 C₂_₈ アルケニル基または C ₂— ₈アルキニル基であり；

あるいは、 R¹と R²が結合して、

を構築してもよく；

また、 R²と R³'が結合して、ィミノ基で置換されていてもよい C₂— ₄アルキレンを構築してもよい化合物（I)

(特こ、 R^2! 'としては、

(a) ヒドロキシ、

(b) カノレポキシ、

(c) シァノ、

(d) ハロゲン化されていてもよい d— ₄アルキルォキシ、

(e) 一 o— (CH₂) _n -OH ( (CH₂) _nはヒドロキシで置換されていてもよい）、

(f) 一 o— (CH₂) _n — O— CO— NH₂、

(g) -0- (CH₂) _n —O—ハロゲン化されていてもよいアルキル、

(h) 一 o— (CH₂) _n一 so₂—ハロゲン化されていてもよいアルキル、

(i) -0- (CH₂) _n一 so₂— c₆一 ₁₈ァリール、

(j) 一 o— (CH₂) _n — S0₂ - (CH₂) _n - OH、

00 一 o— (CH₂) _n — NR⁸— CO—。 ₄アルキル、

(1) 一 o— (CH₂) _n -NR⁸-CO- (CH₂) _n—S0₂—じ ₄アルキル、

(m) 一 o— (CH₂) _n一 NR⁸— S0₂—ハロゲン化されていてもよい C — ₄アルキル、 (n) _CO— NRに (CH₂) _n— OH、

(o) — CO— NR⁸— (CH₂) _n— S0₂—ハロゲン化されていてもよい d— ₄ァノレキノレ、

(P) — CO— NR⁸— O—。卜 ₄アルキル、

(q) 一 NR⁶R⁷、

(r) -NR⁸- (CH₂) _n— OH、

(s) -NR⁸- (CH₂) _n— SOs— C — ₄アルキル、

(t) —NR⁸— CO—ハロゲン化されていてもよいアルキル、

(u) — NR⁸— CO— (CH₂) _n-OH ( (CH₂) _nはハロゲン化されていてもよい。 ₄アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよい）、

(v) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— CN、

(w) _NR⁸— CO— (CH₂) _n-NR⁶R⁷ (nが 2以上のとき、 (CH₂) _nの一部の一 CH₂CH₂—が一 CH=CH—と置き換わっていてもよい）、

(X) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— O— C — ₄アルキル、

(y) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— S O—ハロゲン化されていてもよい Cト ₄ァノレキノレ、

(z) — NR⁸— CO— (CH₂) _n—S0₂—ハロゲン化されていてもよい C — ₄ァルキル（（CH₂) J Ci アルキルで置換されていてもよい） -、

(aa) 一 NR⁸— CO— (CH₂) _n— S O₂— C ₃一 ₈シクロアルキル、

(bb) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— NR ⁸— S O ₂— Cト ₄アルキル、

(cc) — NR⁸— C0₂— (CH₂) _n_S0₂— — 4アルキル、

(dd) — NR⁸— CO— NH— (CH₂) _n— S 0₂— Cト ₄アルキル、

(ee) — NR⁸— CO— NH— O— C — 4アルキル、

(ff) -NR⁸-CO-NH- (CH₂) _n— O— ₄アルキル、

(gg) 一 NR⁸— C ( = NH) — NH— C — ₄アルキル、

(hh) — NR⁸— S0₂— (CH₂) _n— S 0₂— C ₄アルキル、

(ii) — S - (CH₂) _n— OH、

(jj) —SO— (CH₂) _n— OH、

(kk) 一 SO₂— (CH₂) _n— OH、および (11) —NR⁸— CO—置換されていてもよい複素環基（好ましくは、ヒドロキシ

C —4アルキル、酸化されていてもよいアルキルチオ、一 CO— C — ₄アルキル、一 CO— O— C — ₄アルキル、一 CO— NH— アルキル、 — CONH ₂、一 S0₂— C — 4アルキル、一 S0₂— NH— C — ₄アルキル、および一 S0₂ NH₂などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基）

( ηは 1から 4の整数であり、 R ⁶および R ⁷は同一または異なつて水素原子または C ₄アルキル基であり、 R ⁸は水素原子または C卜 ₄アルキル基である）力ら選択される置換基でそれぞれ置換されていてもよい C^sアルキル基、 c ₂_₈ アルケニル基または C ₂— ₈アルキニル基（特に、アルキル基）が好ましい。）、

(B) Wが CR¹であり；

Aがハロゲン、ノヽロゲン化されていてもよいじ ₄アルキルおよびシァノから選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよいフエ二ルー Ci— ₃アルキルォキシ— C ₆— ₁₈ァリール基であり；

C₆— ₁₈ァリール基はさらに、ハロゲン、ヒドロキシを有していてもよいァルキルおよびアルキルォキシから選択される 1ないし 4個の置換基で置換されていてもよい；

X¹が— NR³' — （式中、 R³'は水素原子または — 6アルキル基を表す）であり

R¹が (i) 水素原子、

(ϋ)

(a) ヒドロキシ、

(b) ァミノ、

(c) 一 NR⁸— CO— (CH₂) _n— NR⁶R⁷、および

(d) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— O— C — ₄アルキル

(nは 1から 4の整数であり、 R ⁶および R ⁷は同一または異なって水素原子または ₄アルキル基であり、 R⁸は水素原子または — 4アルキル基であり、 nが 2以上のとき、（CH₂) _nの一部の一CH₂_CH₂がー CH=CH—と置き換わつていてもよい）

から選択される置換基でそれぞれ置換されていてもよい、 Ci_₄アルキル基または C ₂— ₄アルケニル基、

(iii)

(a) ァミノ、

(b) カルボキシ、および

(c) 一 NR⁸— CO— (CH₂) _n— O— C^アルキル

(nは 1から 4の整数であり、 R ⁸は水素原子または — 4アルキル基である）力ら選択される置換基で置換されていてもよい C 6^ ₈ァリール基、または

(iv) 窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基であり；

R²が (i) 水素原子、

(ii)

(a) ハロゲン、

(b) ヒドロキシ、

(c) ₄アルキルォキシ、

(d) 一 O— (CH₂) _n— OH

(e) — O— (CH₂) _n— O— C — ₄アルキル、

(f) —CO— NR⁸— (CH₂) _n— OH

(g) — NR⁶R⁷、および

(h) -NR⁸- (CH₂) _n— OH

( nは 1から 4の整数であり、 R ⁶および R ⁷は同一または異なつて水素原子または C ₄アルキル基であり、 R ⁸は水素原子またはアルキル基である) から選択される置換基で置換されていてもよいァルキル基、

(iii)

(a) ヒドロキシを有していてもよい C — 4アルキル、

(b) カルボキシ、 (c) アルコキシ一カルボニル、

(d) ヒドロキシおよびアルキルから選ばれる置換基を有していてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないじ 8員の複素環一カルボニル、および

(e) ヒドロキシおよび力ルバモイルから選ばれる置換基を有していてもよい d —₄アルキル一力ルバモイル

から選択される置換基で置換されていてもよい C 6 ₈ァリール一 Ci_₄アルキル基、

(iv) C i _ ₄アルコキシで置換されていてもよい C₆— ₁₈ァリ一ルー力ルポニル基. (V) — 4アルコキシで置換されていてもよい C₆_₁₈ァリールースルホニル基. または

(vi)

(a) カルボキシ、および

(b) Ci— ₄ァノレコキシ一カノレポ二ノレ

から選択される置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環一 —₄アルキル基であり；

あるいは、 R²と R³'が結合して C₂— ₄アルキレンを構築してもよい化合物（I) 、 (C) Wが CR¹であり；

Aが（ i ) ハロゲン、

(ii) — 4アルキル、

(iii) Ci— ₄アルキル一カルボニル、

(iv) ハロゲン化されていてもよい — 4アルコキシ一カルボニル、

(V) C ₃一 ₈シクロアルキル一カルボニル、および

(vi)

(a) ハロゲン化されていてもよい C — ₈アルキル、

(b) C₃— ₈シクロアルキル、および

(c) ハロゲン、 — 4アルキルおよぴじアルキルォキシから選択される置換基で置換されていてもよい c₆一 ₁₈ァリール

から選択される置換基で置換されていてもよい力ルバモイル基

から選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8 員の複素環ォキシ一 C₆_₁₈ァリール基であり；

C ₆ _ ₈ァリ一ル基はさらに、ハロゲンおよびハ口ゲン化されていてもよい C — ₄ アルキルから選択される 1ないし 4個の置換基で置換されていてもよい；

X¹がー NR³' — （式中、 R³'は水素原子または d— ₆アルキル基を表す）であり；

R¹が（i) 水素原子、

(ϋ)

(a) ヒドロキシ、

(b) ァミノ、

(c) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— NR⁶R⁷、および

(d) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— O— ₄アルキル

(nは 1から 4の整数であり、 R⁶および R⁷は同一または異なって水素原子またはアルキル基であり、 R ⁸は水素原子または C _₄アルキル基であり、 nが 2以上のとき、（CH₂) _nの一部の一CH₂CH₂—がー CH=CH—と置き換わつていてもよい）

から選択される置換基でそれぞれ置換されていてもよい、じト ₄アルキル基または C ₂— ₄アルケニル基、

(iii)

(a) ヒドロキシ、一 NR⁸— (CH₂) _n— S0₂ アルキルおょぴー NR⁸ — CO— (CH₂) _n— O— ₄アルキル

から選択される置換基で置換されていてもよい — 4ァルキル、

(b) ァミノ、

(c) C ₄アルキルォキシ、，

(d) カルボキシ、および

(e) 一 NR⁸— CO— (CH₂) _n— O— アルキル (nは 1から 4の整数であり、 R ⁸は水素原子または C -₄アルキル基である）から選択される置換基で置換されていてもよい C ₆— ₁₈ァリール基、または

R²が（i) 水素原子、

(ϋ)

(a) ハロゲン、

(b) ヒドロキシ、

(c) アルキルォキシ、

(d) カルボキシ、

(e) ₄アルコキシ一カルボニル、

(f) -O- (CH₂) _n— OH、

(g) 一 O— (CH₂) _n— O— アルキル、

(h) -CO-NR⁸- (CH₂) _n— OH、および

(i) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— S 0₂— C ₄アルキル

( nは 1から 4の整数であり、 R ⁸は水素原子または C i _₄アルキル基である）力ら選択される置換基で置換されていてもよいじト₄アルキル基、または

(iii) ヒドロキシを有していてもよい — 4アルキルで置換されていてもよい C ₆— ₁₈ァリール— — 4アルキル基であり；

あるいは、 R²と R³'が結合して C₂— ₄アルキレンを構築してもよい化合物（I) 、

(D) Wが CR¹であり；

Aが窒素原子、酸素原子おょぴ硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環一 C i _₃アルキルォキシ— C 6^ ₈ァリール基であり；

C₆_₁₈ァリーノレ基はさらに、ハロゲンで置換されていてもよい；

X¹が一 NR³' — (式中、 R³'は水素原子または — 6アルキル基を表す）であり ·，

R¹が (i) 水素原子または (ii) 窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基であり；

R²が ( i) 水素原子、

(ii) (a) ₄アルキルォキシ、

(b) 一 O— (CH₂) _n— OH、および

(c) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— S0₂— C — ₄アルキル

( nは 1から 4の整数であり、 R ⁸は水素原子または C — ₄アルキル基である ) カら選択される置換基で置換されていてもよいじト₄アルキル、または (a) カルボキシ、および

(b) じ ₄アルコキシ一カノレポニル

から選択される置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子おょぴ硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環一一 ₄アルキル基である化合物（I) 、

(E) Wが Nであり；

Aがハロゲン化されていてもよい — 4アルキルおよびシァノから選択される 1 ないし 5個の置換基で置換されていてもよいフエニルォキシー C ₆ _ ₈ァリール基であり；

C₆一 ₁₈ァリール基はさらに、ハロゲンおよびアルキルから選択される 1ないし 4個の置換基で置換されていてもよい；

X¹が一 NR³' — （式中、 R³'は水素原子または — 6アルキル基を表す）であり

R²が（i) 水素原子または

(ii) —O— (CH₂) _n— OH (nは 1から 4の整数である）で置換されていてもよい Ci— ₄アルキル基である化合物（I) 、

(F) Wが Nであり；

Aがハロゲンおよびシァノから選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよいフエ二ルー C 3アルキルォキシ—C ₆— i ₈ァリール基であり；

C₆_₁₈ァリール基はさらに、ハロゲンおよぴじ一 ₄アルキルから選択される 1ないし 4個の置換基で置換されていてもよい；

X¹が— NR'³' — （式中、 R³' は水素原子または Ci— eアルキル基を表す）であり

R²が（i) 水素原子、

(ϋ)

(a) ヒドロキシ、

(b) 一 O— (CH₂) _n— OH

(c) -NR⁸- (CH₂) _n— O— Ci— ₄アルキル、

(e) -NR⁸- (CH₂) _n— S0₂— Ci— ₄アルキル

(nは 1から 4の整数であり、 R ⁸は水素原子またはアルキル基である）からなる群から選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよい。^4 アルキル基、

(iii)

ヒドロキシ、 —NR⁸— (CH₂) _n— OH -NR⁸- (CH₂) _n—複素環基（好ましくは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテ口原子を有する 5ないし 8員の複素環基）および一 NR⁸— (CH₂) _n-S0₂- ◦ アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよい d_₄アルキルで置換されていてもよい C₆_₁₈ァリール基、または

(iv)

(a) カルボキシ、

(b) 0 ₄アルコキシ一カルボニル、および

(c) -CO-NR⁸- (CH₂) _n— O—。卜 ₄アルキル

(nは 1から 4の整数であり、 R ⁸は水素原子または C ₄アルキル基である）力らなる群から選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよい ₈ ァリール一 d—₄アルキル基であり；

あるいは、 R²と R³'が結合して C₂_₄アルキレンを構築してもよい化合物（I) (G) Wが Nであり；

Aが — ₄アルキルで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子おょぴ硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環ォキシ一〇_{6 8}ァリール基であり；

。₆_₁₈ァリール基はさらに、アルキルで置換されていてもよい；

X¹がー NR³' — (式中、 R³'は水素原子または C — ₆アルキル基を表す）であり；

R²が (i) 水素原子、

(ii) ヒドロキシで置換されていてもよい — 4アルキル基、

(iii)

(a) ニトロ、

(b) ァミノ、

(c) -CO-NR⁸- (CH₂) _n— O— — 4アルキル、

(d) 一 NR⁸— CO— (CH₂) _n— O—。卜 ₄アルキル、

(e) 一 NR⁸— CO— (CH₂) _n— NR⁶R⁷

(f) 一 NR⁸— CO— (CH₂) _n-COOH

(g) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— C0₂— Ci— ₄アルキル、および

(h) 一 NR⁸— CO— (CH₂) _m— O— (CH₂) _n— O— C — ₄アルキル

(mは 0から 4の整数であり、 nは 1から 4の整数であり、 R⁶および R⁷は同一または異なつて水素原子または C _ ₄アルキル基であり、 R ⁸は水素原子または C 4アルキル基である）

力ら選択される置換基で置換されていてもよい C 6^ ₈ァリール基、または

(iv)

(a) カルボキシ、

(b) Ci— ₄アルコキシ一カルボニル、

(c) -CO-NR⁸- (CH₂) _n— O— Ci アルキル ( nは 1から 4の整数であり、 R ⁸は水素原子または Cト₄アルキル基である）力 ^選択される置換基で置換されていてもよい C₆— ₁₈ァリール一 Ci— ₄アルキル基であり；

また、 R²と R³'が結合して C₂—₄アルキレンを構築してもよい化合物（I) 、

(H) Wが CHであり；

Aが

(a) 力ルポキシ、

(b) ₄アルコキシ一カルボニル、

(c) 〇₆_₁₈ァリール—。 ₄アルキルで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8 員の複素環一カルボエル基（好ましくは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1または 2個のへテロ原子を有していてもよい 5ないし 8員の環状ァミノ一カルボニル基）；

(d) C₆_₁₈ァリール一 C — ₄アルキルで置換されていてもよい力ルバモイル基、および

(e) C₆_₁₈7リール一アルキルで置換されていてもよいウレィド基力ら選択される置換基で置換されていてもよい C ₆— ₁₈ァリール基であり；

X¹がー NR³' — (式中、 R³'は水素原子または d— 6アルキル基を表す）であり；

R²が水素原子である化合物（I) 、

L58] Aは、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよい Ci— ₄アルキル、ヒド口キシ、ハロゲン化されていてもよい — 4アルキルォキシ、アルキルォキシメチル、ヒドロキシ一アルキル、。^4アルキル一カルボニル、カルボキシ、じ ₄アルコキシ一カルボュル、シァノ、力ルバモイル、スルファモイル、ニトロ、ァミノ、じ卜アルキル一カルボニルァミノ、 — 4アルコキシ一カルボニルァミノ、 — 4アルキルスルホニルァミノおよび式一 Y²— Bで示される基から選ばれる 1ないし 5個の置換基で、それぞれ置換されていてもよい、 (i) C₆_₁₈ァリーノレ基または（ii) 環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子及び窒素原子（好ましくは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子）から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を有する 5ないし 8員のへデロアリール基を、

Y²は単結合、一 O—、一 O— (じト ₃アルキレン）一、一 NH—または一 S— を、

Bは、

(A) ハロゲン、ノヽロゲン化されていてもよい — 4アルキル、ヒドロキシ、ノヽロゲン化されていてもよい C i— ₄アルキルォキシ、 C アルキルォキシメチル、ヒドロキシ一 C — ₄アルキル、アルキル一カルボュル、力ルポキシ、ァノレコキシ一カノレポ二ノレ、シァノ、カノレバモイノレ、スノレファモイノレ、ニトロ、ァミノ、アルキル一カルボニルァミノ、アルコキシ一カルボニルァミノおよび Ci-4アルキルスルホニルァミノから選ばれる 1ないし 5個の置換基で、それぞれ置換されていてもよい、（i) C₆_₁₈ァリール基、（ii) 環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子及び窒素原子（好ましくは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子）から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を有する 5ないし 8員のへテロアリール基または飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環基、（iii) C₃_₈シクロアルキル基、（iv) 力ルバモイル基、 (V) C₆— ₁₈ァリール一カルボニル基または（vi) C₆— ₁₈ァリール—じアルキル一カルボニル基、または

(B) 置換基 T群から選ばれる置換基で置換されていてもよいじ卜₈アルキル基を 1または 2個有していてもよいウレィド基を示し、

当該ウレィド基が 2個の置換基を有するとき、これらが隣接する窒素原子とともに、置換基 T群から選ばれる置換基で置換されていてもよい 3ないし 8員の飽和あるいは不飽和の脂肪族複素環基を形成してもよい、

置換基 T群は、

(a) ハロゲン、

(b) ォキソ、

(c) ハロゲン化されていてもよい — 4アルキル、 (d) (CH₂) , m Q、

(e) (CH₂) , m —し z¹-ハロゲン化されていてもよいアルキル、

(f) (CH₂) , — 7

m i- c₃_₈シクロアルキル、

(g) ― (CH₂) , m Z ²— (CH₂) _n - Q、

(h) (CH₂) m ― (CH₂) n Z¹—ハロゲン化されていてもよい d_ アルキル、

(i) - (CH₂) , m Z ²— (CH₂) _n— Z¹— C₃一 ₈シクロアルキル、

(j) (CH₂) — 71 - -置換されていてもよい複素環基（好ましくは、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のヘテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基）、

(k) - (CH₂) m— Z S Ci— アルコキシ、および

(1) (CH₂) _m— Z²— (CH₂) _n— Z¹— (CH₂) _n— Z¹— Ci— ₄アルキル (mは 0から 4の整数を、 nは 1から 4の整数を、

Qはヒドロキシ、カルボキシ、シァノ、ニトロ、 NR⁶R⁷ CONR⁶R⁷、 _OCONH₂または一 S0₂NR⁶R⁷を、

Z¹は— O— _CO— -C (OH) R⁸— -C ( = N-OR⁸) S—

— SO—、 — S0₂— N (COR⁸) -N (C0₂R⁹) ― N (S0₂ R⁹) CO— 0 O— CO CO— NR⁸ — NR⁸— CO

NR⁸— C0₂ NR⁸— CO— NH― NR⁸— S 0₂—または一 NR⁸— C ( = NH) NH を、

Z²は― 0_ CO—、 -C (OH) R⁸ ― C ( = N— OR⁸) S—.

— SO S0₂ NR⁸—、 ― N (COR⁸) ― N (CO₂R⁹) — N (S0₂R⁹) CO— O O— CO CO— NR⁸ -NR⁸ -CO-, —NR⁸— CO₂— NR⁸— CO— NH NR⁸— C (=NH) —NH NR⁸— S0₂—または S0₂— NR⁸ を示す。

(CH₂) _mおよび（CH₂) _nはハロゲン、ハロゲン化されていてもよい d— 4ァルキルおょぴヒドロキシから選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよく、 mあるいは nが 2以上のとき、（CH₂) _mおよび（CH₂) _nの一部の CH₂CH₂—がー CH=CH—あるいは C≡C一と置き換わっていてもよい。 R ⁶および R ⁷は、同一または異なつて水素原子または C — ₄アルキル基を示すかあるいは R ⁶と R ⁷が結合し、窒素原子とともに、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよい — 4アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいアルキルォキシ、 C' i— ₄アルキルォキシメチル、ヒドロキシー ₄アルキル、 C i— ₄ァルキル一カルボニル、力ルポキシ、 C ₄アルコキシ一力ルポニル、シァノ、力ノレバモイル、スルファモイル、ニトロ、ァミノ、 C ₄アルキル一カルボニルァミノ、 C i— ₄アルコキシ一力ルポニルァミノおよび C i _₄アルキルスルホニルァミノ

から選ばれる 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよい、 3ないし 8員の飽和あるいは不飽和の脂肪族複素環基を構築する。

R ⁸は水素原子または C i— ₄アルキルを、 R ⁹は — 4アルキルを示す。）からなる群を示し、

R ³は（i ) 水素原子、または

(i i) ハロゲン、ヒドロキシ、 C — ₄アルキルォキシ、。 ₄アルキル一力ルポ二ノレ、力/レポキシ、 C i— ₄アルコキシ一カルボニル、シァノ、カルパモイル、スルファモイル、ニトロ、ァミノ、 C i—4アルキル一カルボニルァミノ、。アルコキシ一力ルポニルァミノおよび C _ ₄アルキルスルホニルァミノから選択される 1ないし 3個の置換基で、それぞれ置換されていてもよい、 C i '一 ₈アルキル基、

C ₂— ₈アルケニル基、 C ₂— ₈アルキニル基または C ₃ _ ₈シクロアルキル基を表すか、あるいは R ³は Aで表されるァリ一ノレ基またはへテロァリ一ノレ基上の炭素原子またはへテロ原子と結合して、ハロゲン、ヒドロキシ、 c — ₄アルキルォキシ、 ₄ アルキル一カルボニル、カルボキシ、 C i— ₄アルコキシ一カルボニル、シァノ、力ルバモイル、スルプアモイル、 -トロ、ァミノ、 C ₄アルキル一カルボニルァミノ、 — 4アルコキシ一カルボニルァミノおよぴじアルキルスルホニルァミノから選択される 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい、飽和または不飽和の 4ないし 8員含窒素複素環を構築してもよい。

Y ¹は（i ) 単結合または

(ii) ハロゲン、ヒドロキシ、 C i— ₄アルキルォキシ、じ ₄アルキル一力ルポ二ノレ、カルボキシ、 C i _₄アルコキシ一力ルポニル、シァノ、力ルバモイル、スルファモイル、ニトロ、ァミノ、 d— ₄アルキル一カルボニルァミノ、 Ci— ₄アルコキシ一力ルポニルァミノおよび c i _ ₄アルキルスルホニルァミノから選択される 1ないし 3個の置換基で、それぞれ置換されていてもよい、 ₄アルキレンもしくは一 O— （C^ アルキレン）一を表す）を示す。

R¹は（i) 水素原子または

(ii) 式一 X²— R⁴で示される基を、

X²は単結合、一 NH—または一 O—を、

R⁴は（i) 水素原子、

(ii) シァノ基、

(iii) 置換基 T群から選択される 1ないし 5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、

じ ₈アルキル基、 C₂— ₈アルケュル基、 C ₂— ₈アルキニル基、 Ci-sアルキル一カルボュル基、 C ₃ _₈シクロアルキル基、 C₆_₁₈ァリール基、 C₆_₁₈7リール一

— 4アルキル基、 C₆— ₁₈ァリール一カルボニル基、じ ^ァリールー^^ァルキル—カルポニル基、複素環基（例えば、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子及び窒素原子（好ましくは、酸素原子、硫黄原子及ぴ窒素原子）から選ばれる 1ないし 4個めヘテロ原子を有する 5ないし 8員のへテロアリール基または飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環基）、複素環— C _ ₄アルキル基、複素環—力ルポ二ル基または複素環一 C i _₄アルキル一カルボニル基、または

(iv) 置換基 T群から選ばれる置換基で置換されていてもよい C ^₈アルキル基を 1または 2個有していてもよい力ルバモイル基を示し、

当該力ルバモイル基が 2個の置換基を有するとき、これらが隣接する窒素原子とともに、置換基 T群から選ばれる置換基で置換されていてもよい 3ないし 8員の飽和あるいは不飽和の脂肪族複素環基を形成してもよい、

R²は（i) 水素原子、

(ii) 置換基 T群から選択される 1ないし 5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、 — 8アルキル基、 C ₂一 ₈アルケエル基、 C₂_₈アルキニル基、〇 ₈ アルキル一力ルポニル基、 C — ₈アルキルスルホニル基、 C₃— ₈シクロアルキル基、 c₆— ₁₈ァリール基、 c₆一 ₁₈ァリール— c — ₄アルキル基、〇₆_₁₈ァリール一力ルポニル基、 C₆— ₁₈ァリール一アルキル—カルポニル基、 c₆— ₁₈ァリールースルホニル基、複素環基、複素環一 Ci_₄アルキル基、複素環—カルボニル基または複素環一 C i— ₄アルキル一力ルポニル基、または

(iii) 置換基 T群から選ばれる置換基で置換されていてもよいアルキル基を 1または 2個有していてもよい力ルバモイノレ基を示し、

あるいは、 R¹と R²、または R ²と R³はそれぞれ結合し、置換基 T群から選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよい、飽和または不飽和の 4ないし 8員複素環を構築してもよい上記 [1] 記載の化合物、

[59] R^laは（ i ) 水素原子または

(ii) 式一 X²— R⁴で示される基を、

X²は単結合、一 NH—または一 O—を、

R⁴は（i) 水素原子、

(ii) シァノ基、

— 8アルキル基、 C ₂— ₈アルケ-ル基、 C₂_₈アルキニル基、 Ci-sアルキル— カルボニル基、 C₃_₈シクロアルキル基、 C ₈ァリール基、 C ₈ァリール— 4アルキル基、 C₆— ₁₈ァリール—カルボニル基、 C₆_₁₈ァリール一 ₄ァルキル—カルボ-ル基、複素環基（例えば、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子及び窒素原子（好ましくは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子）力ら選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を有する 5ないし 8員のへテロアリール基または飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環基）、複素環一 C i_₄アルキル基、複素環一カルボニル基または複素環— C ₄アルキル —カルボュル基、または (iv) 置換基 T群から選ばれる置換基で置換されていてもよいアルキル基を 1または 2個有していてもよい力ルバモイル基を示し、

R^2aは（i ) 水素原子、

(ii) 置換基 T群から選択される 1ないし 5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、 — 8アルキル基、 C ₂— ₈アルケニル基、 C₂_₈アルキニル基、アルキル一カルボニル基、。卜 ₈アルキルスルホニル基、 C₃_₈シクロアルキル基、 C₆— ₁₈ァリール基、 C₆— ₁₈ァリール— Ci— ₄アルキル基、 c₆— ₁₈ァリール—力ルポニル基、 c₆— ₁₈ァリール一 ₄アルキル—カルボ二ル基、 c₆_₁₈ァリール

—スルホニル基、複素環基、複素環一じ卜₄アルキル基、複素環一カルボュル基または複素環一 c i— ₄アルキル一力ルポ二ル基、または

(iii) 置換基 T群から選ばれる置換基で置換されていてもよい Ci-sアルキル基を 1または 2個有していてもよい力/レバモイノレ基を示し、

あるいは、 R^{l a}と R^{2 a}、または R^{2 a}と R^{3 a}はそれぞれ結合し、置換基 T群から選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよい、飽和または不飽和の 4ないし 8員複素環を構築してもよい、

R^{3 a}は（i ) 水素原子、または

(ii) ハロゲン、ヒドロキシ、。 ₄アルキルォキシ、じ卜 ₄アルキル一カルボ二ル、カルボキシ、じ ₄アルコキシ一カルボニル、シァノ、力ルバモイル、スルファモイル、ニトロ、ァミノ、 C アルキル一力ルポニルァミノ、アルコキシ一力ルポニルァミノおよびアルキルスルホニルァミノから選択される

1ないし 3個の置換基で、それぞれ置換されていてもよい、 C^sアルキル基、

C ₂— ₈アルケニル基、 C ₂— ₈アルキニル基または C ₃ _ ₈シクロアルキル基を表すか、あるいは R^{3 a}は隣接するフエニル基の炭素原子と結合して、ハロゲン、ヒドロキシ、 Ci_₄アルキルォキシ、 C — ₄アルキル一力ルポ-ル、カルボキシ、（： ₄ァルコキシ一力ルポニル、シァノ、力ルバモイル、スルファモイル、ニトロ、アミノ、アルキル一カルボニルァミノ、アルコキシ一力ルポニルァミノおよび — 4アルキルスルホニルァミノから選択される 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい、飽和または不飽和の 4ないし 8員含窒素複素環を構築してもよい、

B^aは、ハロゲン、ノヽロゲン化されていてもよいアルキル、ヒドロキシ、ハ口ゲン化されていてもよい C アルキルォキシ、 C i_₄アルキルォキシメチル、ヒドロキシー d— 4アルキル、アルキル一力ルポニル、力ルポキシ、 Ci— ₄ アルコキシ一カルボ二ノレ、シァノ、力ルバモイル、スルファモイル、ニトロ、ァミノ、アルキル一カルボニルァミノ、アルコキシ一カルボニルァミノおよぴじ一 ₄アルキルスルホニルァミノから選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を、

C^aは、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよいじ丄アルキル、ヒドロキシ、ノヽロゲン化されていてもよい — 4アルキルォキシ、アルキルォキシメチル、ヒドロキシ一 d— ₄アルキル、アルキル一力ルポニル、力ルポキシ、 Ci_₄ アルコキシ一力ルポニル、シァノ、力ルバモイル、スルファモイル、ニトロ、ァミノ、アルキル一力ルポニルァミノ、アルコキシ一カルボニルァミノおよび — 4アルキルスルホニルァミノから選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよい C 6 ₃ァリール基を表す上記 [15] 記載の化合物、

[60] R^lbは（ i) 水素原子または

(ii) 式一 X²— R⁴で示される基を、

X²は単結合、一 NH—または一O—を、

R⁴は（i) 水素原子、

(ii) シァノ基、

C — ₈アルキル基、 C₂— ₈アルケニル基、 C₂_₈アルキニル基、〇 ₈アルキル— カルボ二ル基、 C ₃一 ₈シクロアルキル基、。₆ー₁₈ァリール基、。₆_₁₈ァリール一 — 4アルキル基、〇₆_₁₈ァリール—カルボエル基、 C₆— ₁₈ァリール一じ ₄ァルキル一力ルポニル基、複素環基（例えば、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子及ぴ窒素原子（好ましくは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子）力ら選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を有する 5ないし 8員のへテロアリール基または飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環基）複素環— C _ ₄ァルキル基、複素環一力ルポ二ル基または複素環— C — ₄アルキル一力ルポニル基、または

(iv) 置換基 T群から選ばれる置換基で置換されていてもよい d_₈アルキル基を 1または 2個有していてもよいカルパモイル基を示し、

当該力ルバモイル基が 2個の置換基を有するとき、これらが隣接する窒素原子とともに、置換基 T群から選ばれる置換基で置換されていてもよい 3ないし 8員の飽和あるいは不飽和の脂肪族複素環基環を形成してもよい、

R^2bは（i) 水素原子、

(ii) 置換基 T群から選択される 1ないし 5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、。卜 ₈アルキル基、 C₂— ₈アルケニル基、 C₂— ₈アルキニル基、 — ₈ アルキル—カルボ-ル基、 Ci— ₈アルキルスルホニル基、 C ₃— ₈シクロアルキル基、 c₆— ₁₈ァリール基、 c₆— ₁₈ァリール—c — ₄アルキル基、 c₆— ₁₈ァリール—力ルボニル基、 C₆_₁₈ァリール— — ₄アルキル一カルボニル基、 c₆_₁₈ァリール —スルホニル基、複素環基、複素環一 Ci_₄アルキル基、複素環一力ルポニル基または複素環一 C i _₄アルキル一カルボ二ル基、または

(iii) 置換基 T群から選ばれる置換基で置換されていてもよいアルキル基を 1または 2個有していてもよい力ルバモイル基を示し、

当該力ルバモィル基が 2個の置換基を有するとき、これらが隣接する窒素原子とともに、置換基 T群から選ばれる置換基で置換されていてもよい 3ないし 8員の飽和あるいは不飽和の脂肪族複素環基環を形成してもよい、

あるいは、 R^{l b}と R^2b、または R^2bと R^3bはそれぞれ結合し、置換基 T群から選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよい、飽和または不飽和の 4ないし 8員複素環を構築してもよい、 R ^{3 b}は（i ) 水素原子、または

(ii) ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルォキシ、 — 4アルキル一カルボ二ノレ、力ルポキシ、。 ₄アルコキシ一力ルポニル、シァノ、カルパモイル、スルファモイル、 'ニトロ、ァミノ、 — 4アルキル一カルボニルァミノ、。アルコキシーカルボニルァミノおよびアルキルスルホニルァミノから選択される

1ないし 3個の置換基で、それぞれ置換されていてもよい、。^ 8アルキル基、 C ₂_₈アルケニル基、 C ₂_₈アルキニル基または C ₃— ₈シクロアルキル基を表す力あるいは R ^{3 b}は隣接するフエニル基の炭素原子と結合して、ハロゲン、ヒドロキシ、。 ₄アルキルォキシ、 — 4アルキル一力ルポニル、力ルポキシ、じ ₄ァルコキシ一力ルポニル、シァノ、力ルバモイル、スルファモイル、ニトロ、アミノ、アルキル一力ルポニルァミノ、アルコキシ一カルボニルァミノおよびアルキルスルホニルァミノから選択される 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい、飽和または不飽和の 4ないし 8員含窒素複素環を構築してもよい、

B ^bは、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよい d— 4アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよい C アルキルォキシ、 C ₄アルキルォキシメチル、ヒドロキシー ^— 4アルキル、〇卜 ₄アルキル一カルボニル、力ルポキシ、 d— ₄ ァノレコキシ一カノレポ二ノレ、シァノ、カノレバモイレ、スノレファモイノレ、ニトロ、ァミノ、アルキル一カルボニルァミノ、アルコキシ一力ルポニルァミノおよびアルキルスルホニルァミノから選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を、

C ^bは、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよいア^/キル、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいアルキルォキシ、アルキルォキシメチル、ヒドロキシー d— ₄アルキル、 — 4アルキル一カルボニル、カルボキシ、 C i _₄ ァノレコキシ一カノレポ二ノレ、シァノ、カノレバモイノレ、スノレファモイノレ、ニトロ、ァミノ、アルキル一カルボニルァミノ、アルコキシ一力ルポニルァミノおよび C i - 4アルキルスルホニルァミノから選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよい C ₆— _{1 8}ァリール基を、

Z ^bは、ハロゲン、ヒドロキシ、 C i— 4アルキルォキシ、 C i— ₄アルキル—カルボュル、カルボキシ、 ₄アルコキシ一カルボニル、シァノ、力ルバモイル、スルファモイル、ニトロ、ァミノ、 — 4アルキル一カルボニルァミノ、 Ci— ₄アルコキシ一力ルポニルァミノおよび C i— ₄アルキルスルホニルァミノ力ら選択される 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいアルキレン基を表す上記 [16] 記載の化合物、

[6 1] R^leは（i) 水素原子または

(ii) 式一 X²— R⁴で示される基を、

X²は単結合、一 NH—または一 O—を、

R⁴は（i) 水素原子、

(ii) シァノ基、

— 8アルキル基、 C ₂— ₈アルケニル基、 C ₂— ₈アルキニル基、 C — ₈アルキル— カルポニル基、 C₃_₈シクロアルキル基、 C₆— ₁₈ァリール基、 C 6^ ₈ァリール— C — ₄アルキル基、 C₆— ₁₈ァリール—カルボニル基、 C₆— ₁₈ァリール一 C — ₄ァルキル一カルポニル基、複素環基（例えば、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子及び窒素原子（好ましくは、酸素原子、硫黄原子及ぴ窒素原子）から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を有する 5ないし 8員のへテロアリ一ル基または飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環基）、複素環— C卜₄アルキル基、複素環一カルボニル基または複素環一 C ^₄アルキル —カルボ二ル基、または

(iv) 置換基 T群から選ばれる置換基で置換されていてもよいアルキル基を 1または 2個有していてもよい力ルバモイル基を示し、

R^2eは（i) 水素原子、

(ii) 置換基 T群から選択される 1ないし 5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、 ₈アルキル基、 C ₂— ₈アルケニル基、 C₂_₈アルキニル基、 d_₈ アルキル一カルボニル基、 d— ₈アルキルスルホニル基、 C₃— ₈シクロアルキル基.

C₆_₁₈7リール基、 C₆— ₁₈ァリール— — 4アルキル基、 C₆— ₁₈ァリール—力ルポ-ル基、 ' C ₆— ₈ァリール— C _₄アルキル—カルボニル基、 C ₆— i ₈ァリール —スルホニル基、複素環基、複素環— Ci_₄アルキル基、複素環—カルボニル基または複素環一 C — ₄アルキル一力ルポニル基、または

(iii) 置換基 T群から選ばれる置換基で置換されていてもよいアルキル基を 1または 2個有していてもよいカルパモイル基を示し、

あるいは、 R^{l c}と R^2e、または R^2cと R^3eはそれぞれ結合し、置換基 T群から選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよい、飽和または不飽和の 4ないし 8員複素環を構築してもよい、

R^3eは（i) 水素原子、または

(ii) ハロゲン、ヒドロキシ、 Ci— ₄アルキルォキシ、アルキル一カルボ二ノレ、力ルポキシ、 C — ₄アルコキシ一カルボニル、シァノ、力ルバモイル、スルファモイル、ニトロ、ァミノ、 — 4アルキル一カルボニルァミノ、 C — ₄アルコキシ一カルボニルァミノおよび Ci— 4アルキルスルホニルァミノから選択される 1ないし 3個の置換基で、それぞれ置換されていてもよい、 Ci-sアルキル基、

C ₂— ₈アルケニル基、 C ₂ _ ₈アルキュル基または C ₃— ₈シクロアルキル基を表すか、あるいは R^3cは隣接するフエニル基の炭素原子と結合して、ハロゲン、ヒドロキシ、 Ci— ₄アルキルォキシ、 Ci— ₄アルキル—力ルポ-ル、カルボキシ、ァノレコキシ一力ノレボニノレ、シァノ、カノレバモイノレ、スノレファモイノレ、ニトロ、アミノ、アルキル一カルボニルァミノ、アルコキシ一カルボニルァミノおよぴじ ^アルキルスルホニルァミノから選択される 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい、飽和または不飽和の 4ないし 8員含窒素複素環を構築してもよい、

B^cは、ハロゲン、ノヽロゲン化されていてもよいじトアルキル、ヒドロキシ、ノヽロゲン化されていてもよい一 ₄アルキルォキシ、アルキルォキシメチル、ヒドロキシー d— 4アルキル、アルキル一カルボニル、カルボキシ、。アルコキシ一力ルポニル、シァノ、力ルバモイル、スルファモイル、ニトロ、ァミノ、アルキル一カルボニルァミノ、一 ₄アルコキシ一カルボニルァミノおよび ₄アルキルスルホニルァミノから選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を、

C^cは、ハロゲン、ノヽロゲン化されていてもよいアルキル、ヒドロキシ、ハ口ゲン化されていてもよい C i _ ₄アルキルォキシ、 C i—₄アルキルォキシメチル、ヒドロキシー d—₄アルキル、 Ci— ₄アルキル一カルボニル、カルボキシ、ァノレコキシ一カノレポ二ノレ、シァノ、カノレバモイノレ、スノレファモイ/レ、ニトロ、ァミノ、 C —4アルキル一カルボニルァミノ、アルコキシ一カルボニルァミノおよびアルキルスルホニルァミノから選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基を表す上記 [17] 記載の化合物、

[62] R^ldは（i) 水素原子または

(ii) 式一 X²— R⁴で示される基を、

X²は単結合、一NH—または一 O—を、

尺⁴は（1) 水素原子、

(ii) シァノ基、

(iii) 置換基 T群から選択される 1ないし 5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、 .

— 8アルキル基、 C₂— ₈アルケニル基、 C₂— ₈アルキニル基、 — 8アルキル— カルボニル基、 C ₃-₈シクロアルキル基、〇₆_₁₈ァリール基、 C₆— ₁₈ァリール一

Ci— ₄アルキル基、〇₆_₁₈ァリール一力ルポ-ル基、。 ^ァリール—じァルキルーカルボニル基、複素環基（例えば、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子及び窒素原子（好ましくは、酸素原子、硫黄原子及ぴ窒素原子）から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を有する 5ないし 8員のへテロァリール基または飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環基）複素環一 C — ₄アルキル基、複素環一力ルポ二ル基または複素環— C i _ ₄アルキル一力ノレボニル基、または

(iv) 置換基 T群から選ばれる置換基で置換されていてもよい ^ アルキル基を 1または 2個有していてもよい力ルバモイル基を示し、

R^2dは（i) 水素原子、

(ii) 置換基 T群から選択される 1ないし 5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、 C — ₈アルキル基、 C₂— ₈アルケニル基、 C₂— ₈アルキニル基、アルキル一カルボニル基、 C — ₈アルキルスルホニル基、 C₃_₈シクロアルキル基、

C₆— ₁₈ァリール基、 c₆— ₁₈ァリール一 c — ₄アルキル基、 c₆— ₁₈ァリール一力ルポ二ル基、 c₆— ₁₈ァリール— ₄アルキル一カルボニル基、じ₆_₁₈ァリール —スルホニル基、複素環基、複素環—。 ₄アルキル基、複素環一カルボニル基または複素環一。アルキル一力ルポ二ル基、または

(iii) 置換基 T群から選ばれる置換基で置換されていてもよい d— 8アルキル基を 1または 2個有していてもよいカノレバモイノレ基を示し、

当該カルバモイル基が 2個の置換基を有するとき、これらが隣接する窒素原子とともに、置換基 T群から選ばれる置換基で置換されていてもよい 3ないし 8員の飽和あるいは不飽和の脂肪族複素環基環を形成してもよい、

あるいは、 R^{l d}と R^2d、または R^2dと R^3dはそれぞれ結合し、置換基 T群から選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよい、飽和または不飽和の 4ないし 8員複素環を構築してもよい、

R^3dは（i) 水素原子、または

(ii) ハロゲン、ヒドロキシ、 — 4アルキルォキシ、 C — ₄アルキル一力ルポ二ル、力ルポキシ、 C — ₄アルコキシ一力ルポニル、シァノ、力ルバモイル、スルプアモイル、ニトロ、ァミノ、 Ci— ₄アルキル一カルボニルァミノ、アルコキシーカルボニルァミノおよぴじ一 ₄アルキルスルホニルァミノから選択される 1ないし 3個の置換基で、それぞれ置換されていてもよい、アルキル基、 C ₂_ ₈アルケエル基、 C ₂_ ₈アルキニル基または C ₃— ₈シクロアルキル基を表すかあるいは R ^{3 d}は隣接するフエニル基の炭素原子と結合して、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルォキシ、。^ 4アルキル一カルボニル、カルボキシ、。^ ァルコキシ一カノレポュル、シァノ、力ルバモイノレ、スルファモイル、ニトロ、アミノ、アルキル一カルボニルァミノ、アルコキシ一カルボニルァミノおょぴアルキルスルホニルァミノから選択される 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい、飽和または不飽和の 4ないし 8員含窒素複素環を構築してもよい、

B ^dは、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよい d— 4アルキル、ヒドロキシ、ノヽロゲン化されていてもよい — 4アルキルォキシ、アルキルォキシメチル、ヒドロキシ一 d— 4アルキル、 C j _₄アルキル一力ノレボニル、力ルポキシ、 C ! _₄ ァノレコキシ一カノレポ二ノレ、シァノ、カノレバモイノレ、スノレファモイノレ、ニトロ、ァミノ、 C — ₄アルキル一カルボニルァミノ、アルコキシ一カルボニルァミノおよびアルキルスルホニルァミノから選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を、

C ^dは、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよいアルキル、ヒドロキシ、ノヽロゲン化されていてもよいアルキルォキシ、 C i— ₄アルキルォキシメチル、ヒドロキシ—C ^ ₄アルキル、 C - 4アルキル一カルボニル、カルボキシ、 C i _₄ アルコキシ一力ルポニル、シァノ、カルパモイル、スルファモイル、ニトロ、ァミノ、アルキル一カルボニルァミノ、 C i—4アルコキシ一カルボニルァミノおよび C アルキルスルホニルァミノから選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基を、 Z ^dは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルォキシ、 — 4アルキル一カルボニル、カルボキシ、 C — ₄アルコキシ一カルボニル、シァノ、力ルバモイル、スルファモイル、ニトロ、ァミノ、 — 4アルキル一力ルポニルァミノ、。アルコキシ一カルボニルァミノおよび C ₄アルキルスルホニルァミノから選択される 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいアルキレン基を表す上記 [18] 記載の化合物

[63] R^2eは（i) 水素原子、

(ii) 置換基 T群から選択される 1ないし 5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、 — 8アルキル基、 C₂— ₈アルケニル基、 C₂_₈アルキニル基、 C — ₈ アルキル一カルボニル基、アルキルスルホニル基、 C₃— ₈シクロアルキル基

0₆_₁₈ァリール基、 c₆— ₁₈ァリール—じ卜 ₄アルキル基、 c₆— ₁₈ァリール—力ルボニル基、 C₆— ₁₈ァリール一 Ci_₄アルキル—カルボニル基、 c₆_₁₈ァリールースルホニル基、複素環基、複素環一アルキル基、複素環—カルボニル基または複素環一アルキル一カルボニル基、または

(iii) 置換基 T群から選ばれる置換基で置換されていてもよい C ^₈アルキル基を 1または 2個有していてもよい力ルバモイル基を示し、

あるいは、 R^2eと R^3eは結合し、置換基 T群から選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよい、飽和または不飽和の 4ないし 8員複素環を構築してもよい、

R^3eは（ i) 水素原子、または

(ii) ハロゲン、ヒドロキシ、 C — ₄アルキルォキシ、じアルキル一力ルポ二ノレ、力ルポキシ、 C — ₄アルコキシ一カルボニル、シァノ、力ルバモイル、スルファモイル、ニトロ、ァミノ、 C — ₄アルキル一力ルポニルァミノ、 — 4アルコキシ一カルボニルァミノおよびアルキルスルホニルァミノから選択される 1ないし 3個の置換基で、それぞれ置換されていてもよい、 ₈アルキル基、 C₂_₈アルケニル基、 C₂_₈アルキニル基または。₃_₈シクロアルキル基を表すか、あるいは R ^{3 e}は隣接するフエニル基の炭素原子と結合して、ハロゲン、ヒドロキシ、 C — ₄アルキルォキシ、じアルキル一カルボニル、力ルポキシ、じ卜 ₄ァノレコキシ一カルボニル、シァノ、力ルバモイノレ、スルファモイル、ニトロ、アミノ、アルキル一カルボニルァミノ、アルコキシ一カルボニルァミノおよびアルキルスルホニルァミノから選択される 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい、飽和または不飽和の 4ないし 8員含窒素複素環を構築してあよい、

B^eは、ハロゲン、ノヽロゲン化されていてもよいアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいアルキルォキシ、アルキルォキシメチル、ヒドロキシ _d_₄アルキル、 Ci— ₄アルキル一カルボニル、力ルポキシ、〇卜 ₄ アルコキシ一力ルポ二ノレ、シァノ、力ルバモイル、スルファモイル、ニトロ、ァミノ、 Ci アルキル一カルボニルァミノ、 C -4アルコキシ一カルボニルァミノおよぴじ ^アルキルスルホニルァミノから選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を、

C^eは、ハロゲン、ノヽロゲン化されていてもよい一 ₄アルキル、ヒドロキシ、ノヽ口ゲン化されていてもよい C i— ₄アルキルォキシ、 C i— ₄アルキルォキシメチル、ヒドロキシ— Ci— ₄アルキル、 Ci— ₄アルキル一カルボニル、カルボキシ、 d— ₄ アルコキシ一カルボニル、シァノ、力ルバモイル、スルファモイル、ュトロ、ァミノ、 Ci— ₄アルキル一カルボニルァミノ、アルコキシ一カルボニルァミノおよび C -4アルキルスルホニルァミノから選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよい C₆_₁₈ァリール基を表す上記 [1 9] 記載の化合物、

[64] R^{2 i}は（i ) 水素原子、

(ii) 置換基 T群から選択される 1ないし 5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、 C₂_₈アルケニル基、 C₂_₈アルキニル基、アルキル一カルボニル基、アルキルスルホニル基、 C₃_₈シクロアルキル基、 c₆_₁₈ァリール基、 c₆— ₁₈ァリール—。 ₄アルキル基、 c₆— ₁₈ァリール一力ルポニル基、 C₆— ₁₈ァリール— Ci— ₄アルキル一ルポニル基、 c₆_₁₈ァリール —スルホニル基、複素環基、複素環— Ci-4アルキル基、複素環一力ルポニル基または複素環一 c ₄アルキル一カルポニル基、または

あるいは、 1 ^{2 {}と1 ³ ま結合し、置換基 T群から選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよい、飽和または不飽和の 4ないし 8員複素環を構築してあよい、

R ^{3 i}は（i ) 水素原子、または

(ii) ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルォキシ、 C — ₄アルキル一カルボ二ノレ、カルボキシ、 C i— ₄アルコキシ一力ルポニル、シァノ、力ルバモイル、スルファモイル、ニトロ、ァミノ、。アルキル一カルボニルァミノ、 — 4アルコキシ一カルボニルァミノおょぴアルキルスルホニルァミノから選択される

1ないし 3個の置換基で、それぞれ置換されていてもよい、アルキル基、 C ₂_ ₈アルケニル基、 C ₂_ ₈アルキニル基または C ₃— ₈シクロアルキル基を表すか、あるいは R ^{3 i}は隣接するフエニル基の炭素原子と結合して、ハロゲン、ヒドロキシ、 C j— ₄アルキルォキシ、。卜₄アルキル—カルボニル、カルボキシ、 d _₄ァノレコキシ一力/レポ二ノレ、シァノ、カノレバモイノレ、スノレファモイノレ、ニトロ、アミノ、 — 4アルキル一カルボニルァミノ、アルコキシ一力ルポニルァミノおよぴ〇₁一 ₄アルキルスルホニルァミノから選択される 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい、飽和または不飽和の 4ないし 8員含窒素複素環を構築してあよい、

B ^fは、ハロゲン、ノヽロゲン化されていてもよい。^ 4アルキル、ヒドロキシ、ノヽロゲン化されていてもよい C i _₄アルキルォキシ、アルキルォキシメチル、ヒドロキシ— d アルキル、 C i _₄アルキル一カルボニル、カルボキシ、ァノレコキシ一カノレポ二ノレ、シァノ、カノレバモイノレ、スノレファモイノレ、ニトロ、ァミノ、アルキル一カルボニルァミノ、アルコキシ一カルボニルァミノおよびアルキルスルホニルァミノから選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を、

C ^fは、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよい〇 ₄アルキル、ヒドロキシ、ハ口ゲン化されていてもよい C 一 ₄アルキルォキシ、 C i _₄アルキルォキシメチル、ヒドロキシー d— ₄アルキル、アルキル一力ルポニル、力ルポキシ、 ₄ ァノレコキシ一力ノレボュノレ、シァノ、カノレバモイノレ、スノレファモイノレ、ニトロ、ァミノ、。アルキル一カルボニルァミノ、アルコキシ一カルボニルァミノおよび C アルキルスルホニルァミノから選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよい C 6^ ₈ァリール基を、

Z^fは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルォキシ、 — 4アルキル一カルボニル、カルボキシ、 C i— ₄アルコキシ一力ノレボニノレ、シァノ、力ルバモイル、スルファモイル、ニトロ、ァミノ、 — 4アルキル一カルボニルァミノ、 Ci— ₄アルコキシ一力ルボニルァミノおょぴ c i— ₄アルキルスルホニルァミノから選択される 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいアルキレン基を表す上記 [20] 記載の化合物、

[65] R^2gは（i) 水素原子、

(ii) 置換基 T群から選択される 1ないし 5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよレ、、アルキル基、 C ₂— ₈アルケニル基、 C ₂— ₈アルキニル基、。 ₈ アルキル一カルボニル基、じ ₈アルキルスルホニル基、 C ₃— ₈シクロアルキル基. C₆一 ₁₈ァリール基、 C₆_₁₈ァリール一 — 4アルキル基、 c₆_₁₈ァリール一力ルボニル基、 C₆— ₁₈ァリール一 — 4アルキル—カルボニル基、 C₆_₁₈ァリール

—スルホニル基、複素環基、複素環一アルキル基、複素環一カルボニル基または複素環一 C — ₄アルキル一カルボニル基、または

あるいは、 R^2gと R^3gは結合し、置換基 T群から選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよい、飽和または不飽和の 4ないし 8員複素環を構築してもよい、

R^3gは（i) 水素原子、または

(ii) ノヽロゲン、ヒドロキシ、じ ₄アルキルォキシ、 Ci— 4アルキル一力ルポ二ノレ、カルボキシ、 C — ₄アルコキシ一力ルポ'ニル、シァノ、力ルバモイル、スルファモイル、ニトロ、ァミノ、 C — 4アルキル一カルボニルァミノ、 C i—4アルコキシ一カルボニルァミノおよび d— ₄アルキルスルホ -ルァミノから選択される

1ないし 3値の置換基で、それぞれ置換されていてもよい、 ₈アルキル基、 C ₂_₈アルケニル基、 C ₂_ ₈アルキニル基または C ₃_ ₈シクロアルキル基を表すか. あるいは R ^{3 g}は隣接するフエニル基の炭素原子と結合して、ハロゲン、ヒドロキシ、 C i - 4アルキルォキシ、 — 4アルキル一カルボニル、カルボキシ、〇 ₄ァルコキシ一カノレポ二ノレ、シァノ、力ルバモイル、スルファモイル、ニトロ、アミノ、アルキル一カルボニルァミノ、アルコキシ一カルボニルァミノおよぴ〇₁—₄アルキルスルホニルァミノから選択される 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい、飽和または不飽和の 4ないし 8員含窒素複素環を構築してもよい、

B ^gは、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよい — 4アルキル、ヒドロキシ、ノヽ口ゲン化されていてもよい C — ₄アルキルォキシ、 C _₄アルキルォキシメチル、ヒドロキシ一 C i _₄アルキル、 C i— 4アルキル一カルボニル、カルボキシ、じ卜 ₄ アルコキシ一力ルポニル、シァノ、力ルバモイ^/、スゾレファモイル、ニトロ、ァミノ、アルキル一カルボニルァミノ、じアルコキシ一カルボニルァミノおよびアルキルスルホニルァミノから選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を、

C ^gは、ハロゲン、ノヽロゲン化されていてもよい — 4アルキル、ヒドロキシ、ハ口ゲン化されていてもよい C i _ ₄アルキルォキシ、 C i _ ₄アルキルォキシメチル、ヒドロキシ一 d _ ₄アルキル、 C i— ₄アルキル一力ルポニル、カルボキシ、ァノレコキシ一力 7レポ二ノレ、シァノ、力ルバモイノレ、スノレファモイノレ、ニトロ、ァミノ、 C i _₄アルキル一カルボニルァミノ、アルコキシ一カルボニルァミノおよび — 4アルキルスルホニルァミノから選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基を表す上記 [ 2 1 ] 記載の化合物。 ' 本発明によれば、優れたチロシンキナーゼ阻害作用を有し、低毒性であり、かつ医薬品として十分満足できる縮合ピリミジン化合物、その製造法および用途が提供される。

本明細書中、特に記載の無い限り、「ァリール基」および置換基中の「ァリール」なる語は、単環式ァリール基および縮合多環式ァリール基を包含する。「ァリール基」としては、例えば C₆— ₁₈ァリール基が挙げられる。「C₆_₁₈ァリール基」としては、例えばフエニル、ビフエ二リル、ナフチル、アントリル、フエナントリルおよびァセナフチレニルが挙げられる。

本明細書中、「複素環基」（および置換基中の「複素環一」）としては、例えば、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、酸ィヒされていてもよい硫黄原子及び窒素原子等（好ましくは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子等）から選ばれる 1個以上（好ましくは 1ないし 4個、さらに好ましくは 1または 2個）のへテロ原子を有する 5ないし 8員の、ヘテロァリール基または飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環基が挙げられる。

本明細書中、特に記載の無い限り、「脂肪族炭化水素基」としては、炭素数 1 〜1 5 (好ましくは、炭素数 1〜8) の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基が挙げられる。かかる「脂肪族炭化水素基」としては、例えば、アルキル基、 C₂— ₈アルケニル基、 C₂_₈アルキニル基、 C₃_₈シクロアルキル基等が挙げられる。

本明細書中、特に記載の無い限り、「ヘテロァリール基」としては、芳香族単環式複素環基（例えばフリル、チェニル、ピロリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、 1, 2, 3 —ォキサジァゾリル、 1， 2， 4一ォキサジァゾリル、 1, 3， 4—ォキサジァゾリル、フラザニル、 1, 2, 3—チアジアゾリル、 1 , 2, 4—チアジアゾリル、 1 , 3， 4—チアジアゾリル、 1， 2， 3—トリァゾリル、 1， 2, 4—トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジュル、トリアジニルなどの 5または 6員の芳香族単環式複素環基）および芳香族縮合複素環基（例えばベンゾフラニル、イソべンゾフラエル、ベンゾチェニル、ィンドリル、イソインドリノレ、 1 H—インダゾリノレ、ベンズインダゾリル、ベンゾォキサゾリル、 1 , 2—ベンゾイソォキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、 1， 2—べンゾイソチアゾリル、 1 H—べンゾトリァゾリル、キノリルイソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジュル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、ひ一カルボリニル、 /3—カルボリニル、 τ /—カノレポリニル、アタリジニル、フエノキサジニル、フエノチアジニル、フエナジニル、フエノキサチイニル、チアントレニル、フエナトリジニル、フエナトロリ二 Λ^、インドリジニル、ピロ口〔1 , 2— b〕ピリダジニル、ピラゾ口〔 1， 5— a〕ピリジル、ィミダゾ〔 1 , 2— a〕ピリジル、ィミダゾ〔 1 , 5— a〕ピリジル、イミダゾ〔 1 , 2— b〕ピリダジニル、ィミダゾ〔1， 2— a〕ピリミジュル、 1， 2， 4—トリァゾロ〔4 , 3— a〕ピリジル、 1， 2， 4—トリァゾロ〔4， 3— b〕ピリダジエルなどの 8ないし 1 2員の芳香族縮合複素環基）などが挙げられる。当該芳香族縮合複素環基としては、前記した 5または 6員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環あるいは前記した 5または 6員の芳香族単環式複素環基の同一または異なった複素環 2個が縮合した複素環が好ましい。

本明細書中、特に記載の無い限り、「脂肪族複素環基」としては、例えばォキシラニノレ、ァゼチジュノレ、ォキセタニノレ、チェタニノレ、ピロリジニノレ、テトラヒドロフリル、チオラュル、ピペリジル、テトラヒドロビラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピぺラジュル、ジヒドロ一 1， 2 , 4—ォキサジァゾリル等の 3ないし 8員（好ましくは 5または 6員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の脂肪族複素環基などが挙げられる。

本明細書中、特に記載の無い限り、「。^ 8アルキル基」としては、例えばメチノレ、ェチノレ、 n—プロピノレ、 i —プロピノレ、 n—プチノレ、 i一プチノレ、 s—ブチル、 t—ブチノレ、 n—ペンチノレ、 i—ペンチノレ、 t一ペンチノレ、ネオペンチノレ、 n—へキシル、 i一へキシル、 n—ヘプチルおよび n—ォクチルなどが挙げられ、なかでも好ましくは — 6アルキル基である。また、本明細書中、特に記載の無い限り、「0 ^ ₄アルキル基」としては、例えばメチル、ェチル、 n—プロピル、 i—プロピル、 n—プチル、 i一ブチルが挙げられる。

本明細書中、特に記載の無い限り、「〇₂_₈ァルケ-ル基」としては、例えばビニル、（i一または 2—）プロぺニル、（1—、 2—または 3—) ブテュル、ペンテニル、ォクテニルおよび（1， 3—) プタジェエルが挙げられ、なかでも好ましくは C₂_₄アルケ-ル基である。

本明細書中、特に記載の無い限り、「C₂_₈アルキ-ル基」としては、例えばェチュル、（1一または 2—）プロビュル、（1一、 2—または 3—）ブチュル. ペンチュルおょぴォクチエルが挙げられ、なかでも好ましくは C₂_₄アルキニル基である。

本明細書中、特に記載の無い限り、「C₃— ₈シクロアルキル基」としては、例えばシク口プロピノレ、シク口プチノレ、シク口ペンチノレ、シク口へキシノレ、シク口ヘプチルおよぴシクロォクチルが挙げられ、なかでも好ましくは c₃_₆シクロアルキル基である。

本明細書中、特に記載の無い限り、 rCi— ₄アルキレン」としては、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンおよびプロピレンなどが挙げられる。

本明細書中、特に記載の無い限り、「一 O— （じ ₄アルキレン）一」としては、例えば一 OCH₂—、 — OCH₂CH₂—、一 O (CH₂) ₃—、一 O (CH₂) ₄—、 -OCH (CH₃) 一、 -OC (CH₃) ₂—、 -OCH (CH₃) CH₂—、 -OCH₂CH (CH₃) 一、 — OC (CH₃) ₂ CH₂—おょぴ— OCH₂ C (CH ₃) ₂—などが挙げられる。

本明細書中、特に記載の無い限り、「C₆— ₁₈ァリール一カルボニル基」としては、例えばべンゾィル、ナフトイル、アントリルカルボニル、フエナントリル力ルポニルぉよぴァセナフチレニルカルポニルなどが挙げられる。

本明細書中、特に記載の無い限り、「C₆— ₁₈ァリール一 Ci— ₄アルキル一カルポニル基」としては、例えばべンジルカルボニル、 3—フエニルプロピオニル、 2—フエニルプロピオニル、 4—フエニルプチリルおょぴ 5—フエ二ルペンタノィルなどが挙げられる。

本明細書中、特に記載の無い限り、「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素おょぴョゥ素が挙げられる。

「窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環一カルボニル基」として好ましくは、「窒素原子、酸素原子おょぴ硫黄原子から選ばれる 1または 2個のへテロ原子を有していてもよい 5ないし 8員の環状ァミノ一カルボ二ル基」であり、例えばピロリジン一 1 —ィルカルポュル、ピぺリジン一 1—ィルカルポニル、ピぺラジン一 1—ィルカルポニル、モルホリン一 4ーィルカルポニル、チオモルホリン一 4ーィルカルポニルなどが挙げられる。

上記式中、 Aで示される「ァリール基」としては、 C₆_₁₈ァリール基が好ましく、更にフエニルが好ましい。

当該「ァリール基」は、式一 Y²— Bで示される基で置換されていてもよい。式中、 Y²は単結合、一 O—、一 O— — 3アルキレン）一（好ましくは一 OCH ₂—）、 — NH—または一 S—を、 Bはそれぞれ置換されていてもよい、ァリール基、複素環基、 C₃— ₈シクロアルキル基、力ルバモイル基、ウレイド基、 C₆— ₁₈ ァリール一カルボ二ル基または C ₆— ₈ァリ一ルー C _ ₄アルキル一力ルボニル基を表す。

Y²としては、単結合、一 O—または一 OCH₂—が好ましく、更に一 O—または一OCH₂—が好ましい。

Bで示される「ァリール基」としては、 C ₈ァリール基が好ましく、更にフェニノレが好ましい。

Bで示される「複素環基」としては、前記の「5または 6員の芳香族単環式複素環基」が好ましく、更にピリジルが好ましい。

Bで示される「ァリール基」、「複素環基」、「C ₈ァリール一カルボニル基 J または「C₆― ₁₈ァリール一 Ci— ₄アルキル—カルボニル基」は、例えばハロゲン、ハロゲン化されていてもよいアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよい。^4アルキルォキシ、アルキルォキシメチル、ヒドロキシ一 C — ₄アルキル、アルキル一力ルポニル、カルボキシ、 C — ₄アルコキシ一力ルポニル、シァノ、力ルバモイル、スルファモイル、ニトロ、ァミノ、 Ci_

₄アルキル一カルボ二ルァミノ、。 ₄アルコキシ一カルボニルァミノおよび

₄アルキルスルホニルァミノから選択される 1ないし 5個の、同一または異なった置換基を、置換しうる任意の位置に有していてもよい。 Aで示される「ァリール基」は、上記の式一 Y²— Bで表される基の他に、更に 1ないし 5個の、同一または異なった置換基を、置換しうる任意の位置に有していてもよい。かかる置換基としては、 Bで示される「ァリール基」または「複素環基」について例示した置換基と同様の置換基が挙げられる。

R³で示される「脂肪族炭化水素基」としては、 ₈アルキル基、 C₂— ₈アルケニル基、 C₂_₈アルキニル基、じ₃_₈シクロアルキル基が好ましい。

R³で示される「脂肪族炭化水素基」は、ハロゲン、ヒドロキシ、 d_₄アルキルォキシ、じアルキル一カルボニル、力ルポキシ、アルコキシ一カルボニル、シァノ、力ルバモイル、スルファモイノレ、ニトロ、ァミノ、 Ci— ₄アルキルーカルボ-ルァミノ、じ卜アルコキシ一力ルポニルァミノおょぴ C — ₄アルキルスルホニルァミノから選択される 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい。

Y¹で示される「C 一 ₄アルキレン」および「一 O— （Ci— 4アルキレン）一」は、ハロゲン、ヒドロキシ、。 ₄アルキルォキシ、じ ₄アルキル一力ルポニル、カルボキシ、 C ₄アルコキシ一カルボニル、シァノ、力ルバモイル、スルファモイル、ニトロ、ァミノ、 — 4アルキル一カルボニルァミノ、 — 4アルコキシ

—力ルポニルァミノおょぴ d— 4アルキルスルホニルァミノから選択される 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい。 ' .

X¹としては、一 NR³— (式中、 R³は前記と同意義を示す）が好ましい。

R¹で示される「炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、式一 X²— R⁴で示される基が挙げられる。式中、 X²は単結合、一 NH—または一 O—を、 R⁴は水素原子、シァノ基、またはそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、 C₂_₈アルケニル基、 C₂_₈アルキニル基、力ルバモイル基、 C — ₈アルキル一力ルポニル基、 C₃— ₈シクロアルキル基、 C₆— ₁₈ァリール基、 C₆— ₁₈ァリール— C — ₄アルキル基、 C₆— ₁₈ァリール—カルボニル基、 C ₆— ₁₈ァリール一 C ₄アルキル一カルボニル基、複素環基、複素環— C — ₄アルキル基、複素環―力ルポニル基もしくは複素環— C i— ₄アルキノレ一カルボ二ル基を表す。

当該「じ ₈アルキル基」、「C₂_₈アルケニル基」、「C ₂— ₈アルキニル基」、 rc —sアルキル一カルボニル基」、「c₃— ₈シクロアルキル基」、「c₆_₁₈ァリール基」、「C₆— ₁₈ァリール— d— ₄アルキル基」、「C₆_₁₈アリ^"ルーカルポニル基」、「〇₆—₁₈ァリールー〇₁—₄ァルキル—カルボニル基」、「複素環基」、「複素環アルキル基」、「複素環—カルボニル基」および「複素環一 — 4アルキル一力ルポニル基」は、例えば、

(a) ハロゲン、

(b) ォキソ、

(c) ハ口ゲン化されていてもよい C ー₄アルキル、

(d) - (CH₂)

(e) 一 (CH₂) ハロゲン化されていてもよい d— ₄アルキル、

(f) 一 (CH₂) C₃— ₈シクロアルキル、

(g) 一 (CH₂) (CH₂) _n - Q、

(h) ― (CH₂) (CH₂) n— Z¹—ハロゲン化されていてもよい C ₄アルキル、

(i) - (CH₂) — Z²— (CH₂) _n— Zi— Cs— ₈シクロアルキル、

(j) - (CH₂) 一 Z¹—置換されていてもよい複素環基（好ましくは、窒素原子、酸素原子おょぴ酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のヘテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基）、

(k) - (CH₂) _m— Z²—。 ₄アルコキシ、および

(1) 一 (CH₂) _m-Z²- (CH₂) n—Z¹— (CH₂) _n— Z¹— ₄アルキルからなる群（以下、置換基群 Tと称する場合がある。）から選択される 1個以上

(好ましくは 1ないし 5個、より好ましくは 1ないし 3個）の置換基で置換されていてもよい。

これらの式中において、 mは 0から 4の整数を、 nは 1から 4の整数を、 Qはヒドロキシ、カルボキシ、シァノ、ニトロ、一 NR⁶R⁷、一 CONR⁶R⁷または一 S0₂NR⁶R⁷を、 Z¹は一 O—、一 CO—、一 C (OH) R⁸—、一 C (=N -OR⁸) 一、 _S―、 — SO—、 — S0₂—、 — N (COR⁸) 一、一 N (C0₂ R⁹) ―、一 N (SO_zR⁹) 一、 —CO— O—、 —O— CO—、一 CO— NR⁸— , 一 NR⁸— CO—、一 NR⁸— C0₂—、 — NR⁸— CO— NH—、一 NR⁸— S0₂ 一または一 NR⁸— C ( = NH) — NH—を、 Z²は一 O—、一 CO—、一 C (O H) R⁸—、一 C ( = N— OR⁸) ―、 — S―、 —SO—、 — S0₂—、 — NR⁸—、 — N (COR⁸) 一、一 N (C0₂R⁹) ―、 — N (S0₂R⁹) 一、一 CO— O—、 —O - CO—、一 C〇一 NR⁸—、一 NR⁸— CO—、一 NR⁸— CO₂ -、一 NR ⁸— CO— NH—、 _NR⁸— C (=NH) 一 NH―、一 NR⁸— S O₂—または一 SO₂— NR⁸—を示す。また、これらの式中の（CH₂) _mおよび（CH₂) _nは、例えばハロゲン、ノヽロゲン化されていてもよい — 4アルキルおょぴヒドロキシから選択される 1個以上（好ましくは 1ないし 5個、より好ましくは 1ないし 3 個）の置換基で置換されていてもよく、 mあるいは nが 2以上のとき、（CH₂) _mおよび（CH₂) _nの一部の一 CH₂CH₂—が一 CH-CH—あるいは一 C≡C 一と置き換わっていてもよい。

これらの式中、 R⁶および R⁷は、同一または異なって水素原子または〇 ₄ァルキルを示すか、あるいは R⁶と R⁷が結合し、窒素原子とともに環を形成する。また、これらの式中、 R⁸は水素原子またはアルキルを、 R⁹は Ci_₄アル' キルを示す。 R⁶と R⁷が結合し、窒素原子とともに環を形成する場合、該含窒素複素環基としては、例えばァゼチジュル、ピロリジニル、ピベリジニル、ホモピペリジニル、ヘプタメチレンィミノ、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル等の 3ないし 8員（好ましくは 5または 6員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の脂肪族複素環基などが挙げられる。

X ²としては、単結合が好ましい。

R⁴としては、水素原子またはそれぞれ置換されていてもよい、 ₈アルキル基、 C₂_₈アルケニル基、 C₆— ₁₈ァリール基または複素環基が好ましい。 R⁴で示される「C₆— ₁₈ァリール基」としては、フエニルが好ましい。 R⁴で示される「複素環基」としては、前記の「5または 6員の芳香族単環式複素環基」が好ましく、更にフリルが好ましい。

R²で示される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、それぞれ置換されていてもよい、アルキル基、 C₂_₈ァルケニル基、 C ₂— ₈アルキニル基、カルパモイル基、 Ci— ₈アルキル—カルボニル基、 Ci— ₈アルキルスルホニル基、 c₃_₈シクロアルキル基、 c₆— ₁₈ァリール基、 c₆— ₁₈ァリール一 c — ₄アルキル基、 c₆— ₁₈ァリール一カルボニル基、 c₆— ₁₈ ァリール— _{C l}—₄アルキル一カルボニル基、 c₆_₁₈ァリール—スルホ-ル基、複素環基、複素環一アルキル基、複素環一カルボニル基もしくは複素環一 C

—₄アルキル一力ルポニル基が挙げられる。

当該「。 -8アルキル基」、「C₂_₈アルケニル基」、「C₂_₈アルキニル基」、 rc — ₈アルキル一カルボニル基」、「c ₈アルキルスルホニル基」、「c₃—₈ シクロアルキル基」、「C₆— ₁₈ァリール基」、「C₆— ₁₈ァリール — 4アルキル基」、「C₆— ₁₈ァリール—カルボニル基」、「C₆_₁₈ァリール— Ci— ₄アルキル—カルボニル基」、「c₆_₁₈ァリール—スルホ-ル基」、「複素環基」、「複素環一 C ₄アルキル基」、「複素環—カルボニル基」および「複素環一 Ci— ₄ァルキル—カルボニル基」は、例えば、上記置換基群 Tから選択される 1個以上 (好ましくは 1ないし 5個、より好ましくは 1ないし 3個）の置換基で置換されていてもよい。

R²としては、水素原子またはそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、 C₆— ₁₈ァリール基、 C₆— ₁₈ァリール— ₄アルキル基、 C₆— ₁₈ァリール一カルボニル基、 c₆_₁₈ァリール—スルホニル基もしくは複素環— c — ₄アルキノレ基が好ましい。

R²で示される「C₆_₁₈ァリール基」としては、フエニルが好ましい。 R²で示される「C₆— ₁₈ァリール一じアルキル基」としては、ベンジルが好ましい。 R²で示される「C₆_₁₈ァリール一力ルポニル基」としては、ベンゾィルが好ましい。 R²で示される「C₆— ₁₈ァリールースルホニル基」としては、フエニルスルホニルが好ましい。 R ²で示される.「複素環基」ならびに「複素環一アルキル基」、「複素環—カルポニル基」および「複素環一アルキル—カルボュル基」における「複素環一」としては、前記の「5または 6員の芳香族単環式複素環基」または前記の「脂肪族複素環基」が好ましく、更にフリルまたはテトラヒドロフリルが好ましい。

R²で示される基が有していてもよい置換基において、 R⁶と R⁷が結合し、窒素原子とともに環を形成する場合、当該「環」は、更に 1ないし 5個（好ましくは 1ないし 3個）の、同一または異なった置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、 Bで示される「ァリール基」または「複素環基」について例示した置換基と同様の置換基が挙げられる。

前記「力ルバモイル基」および「ウレイド基」は、置換されていてもよい ₈アルキル基を 1または 2個有していてもよい。あるいは、当該「力ルバモイル基」および「ウレイド基」が 2個の置換基を有し、これらが隣接する窒素原子とともに、置換されていてもよい環を形成してもよい。当該「置換されていてもよい環」の「環」としては、上記 R ⁶と R ⁷が結合し、窒素原子とともに環を形成する場合と同様の環が挙げられる。当該「置換されていてもよいアルキル基」の「置換基」および当該「置換されていてもよい環」の「置換基」としては、上記置換基群 Tの置換基と同様の基が挙げられる。

「置換されていてもよいカルパモイル基」としては、力ルバモイル、アルキル力ルバモイル、ジ（C i— ₈アルキル）力ルバモイル、 c ₆— _{1 8}ァリール—じ — ₄アルキル力ルバモイル、ァゼチジン一 1ーィルカノレボニル、ピロリジン一 1ーィノレカルボニル、ピペリジン一 1—ィルカルポニル、ピぺラジン一 1—ィルカルボ二ノレ、モノレホリン一 4—ィノレカノレポ二ノレ、チォモノレホリン一 4—ィルカルボ二ノレ、 ( アルキル）ピぺリジン— 1—ィルカルボニル、（C ₆— _{1 8}ァリール— C — ₄アルキル）ピぺリジン一 1—ィルカルボニルなどが挙げられる。

「置換されていてもよいウレイド基」としては、ウレイド、 3— ( C i—8アルキル）ウレイド、 3， 3—ジ（C — ₈アルキル）ウレイド、 3— (。₆ _ _{1 8}ァリール — C —4アルキル）ウレイド、ァゼチジン一 1—ィルカルポニルァミノ、ピロリジン一 1—ィルカルボニルァミノ、ピぺリジン一 1ーィルカルボニルァミノ、ピペラジン一 1—ィルカルポニルアミノ、モルホリンー 4ーィルカルポニルァミノ、チオモルホリン一 4一^ fルカルポニルァミノ、（じアルキル）ピぺリジン一 1ーィルカルポニルァミノ、（。ァリールーじァルキル）ピぺリジン一 1—ィルカルボニルァミノなどが挙げられる。

R ³が Aで表されるァリ一ル基またはへテロアリール基上の炭素原子またはへテ口原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築する場合の当該「環構造」としては飽和または不飽和（好ましくは飽和）の 4ないし 8員（好ましくは 5または 6員）含窒素複素環が挙げられる。具体的には、

の部分が

である場合が挙げられる。当該「環構造」は、 1ないし 5個（好ましくは 1ないし 3個、より好ましくは 1または 2個）の、同一または異なった置換基を、置換しうる任意の位置に有していてもよい。かかる置換基としては、 Bで示される「ァリール基」または「複素環基」について例示した置換基と同様の置換基が挙げられる。

R ¹と R ²が結合し、置換されていてもよい環構造を構築する場合の当該「環構造 J としては、飽和または不飽和（好ましくは飽和）の 4ないし 8員（好ましくは 5または 6員）複素環が挙げられる。 R ¹と R ²が結合し、置換されていてもよい環構造を構築する場合としては、例えば、

[式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] などが挙げられる。

R ²と R ³が結合し、置換されていてもよい環構造を構築する場合の当該「環構造」としては、飽和または不飽和（好ましくは飽和）の 4ないし 8員（好ましくは 5ないし 7員）複素環が挙げられる。 R ²と R ³が結合し、置換されていてもよい環構造を構築する場合としては、例えば、

[式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] などが挙げられる。 R¹と R²、または R²と R³がそれぞれ結合して構築される当該「環構造」は、上記置換基群丁から選択される 1ないし 5個（好ましくは 1ないし 3個、より好ましくは 1または 2 個）の、同一または異なった置換基を、置換しうる任意の位置に有していてもよ

Wが C (R¹) であるとき、化合物 (I) は、次式 (I A) で表される _c

(IA)

[式中、各記号は前記と同意義を示す。 ]

Wが Nであるとき、化合物（I) は、次式（I B) または（I C) で表される,

[式中、各記号は前記と同意義を示す。 ]

具体的には、化合物（I) としては、以下の化合物（l a) 〜（I j ) などが好ましく用いられる。

〔化合物（ I a ) 〕

式：

[式中、 R^{1 a}は水素原子または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、

あるいは、 R^{l a}と R^2a、または R^2aと R^3aはそれぞれ結合し、.置換されていてもよい環構造を構築してもよい。

R^{3 a}は水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいは R ^{3 a}は隣接するフエニル基の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。

B ^aは置換されていてもよいベンゼン環を、 C^aは置換されていてもよい C_{6 18}ァリール基を表す。 ] で表される化合物またはその塩。

R^laで表される「炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、 R¹で表される「炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」と同様のものが用いられる。

R^2aで表される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、 R²で表される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」と同様のものが用いられる。

R^{l a}と R^2a、または R^2aと R^3aがそれぞれ結合して構築する「置換されていてもよい環構造」としては、 R¹と R²、または R²と R³がそれぞれ結合して構築する「置換されていてもよい環構造」と同様のものが用いられる。

R^{3 a}で表される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」としては、 R³で表される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものが用いられる。

R ^{3 a}が隣接するフエニル基の炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」としては、 R³が隣接するフエニル基の炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」と同様のものが用いられる。

B^aで表される「置換されていてもよいベンゼン環」の置換基としては、例えばハロゲン、ハロゲン化されていてもよい Ci— ₄ァノレキ /レ、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいアルキルォキシ、アルキルォキシメチル、ヒドロキシ一 C — ₄アルキル、 ₄アルキル一力ルポニル、カルボキシ、じ卜 ₄アルコキシ一力ルポニル、シァノ、力ルバモイル、スルファモイル、ニトロ、ァミノ、アルキル一カルボニルァミノ、アルコキシ一力ルポニルァミノおよび

C — ₄アルキルスルホ -ルァミノから選択される 1ないし 5個の、同一または異なつた置換基が用いられる。

C^aで表される「置換されていてもよい C₆— ₁₈ァリール基」の「C₆— ₁₈ァリール基」としては、例えばフエニル、ビフエ二リル、ナフチル、アントリル、フエナントリル、ァセナフチレニルなど用いられ、なかでもフエニル基が好ましい。

c^aで表される「置換されていてもよい c₆_₁₈ァリール基」の「置換基」としては、 B^aで表される「置換されていてもよいベンゼン環」の置換基と同様のものが用いられる。

R^2aとしては、

(a) ハロゲン、

(b) 才キソ、

(c) ハ口ゲン化されていてもよい C i _₄アルキル、

(d) - (CH₂) _m - Q、

(e) 一 (CH₂) m—Z¹—ハロゲン化されていてもよいじ ₄アルキル、 (f) 一 (CH₂) _m— Z¹— C_{3 8}シクロアルキル、

(g) - (CH₂) _m— Z² - (CH₂) _n— Q、

(h) — (CH₂) _m-Z²- (CH₂) n— Z¹—ハロゲン化されていてもよいじェ一 ₄アルキル、

(i) 一 (CH₂) _m-Z²- (CH₂) _n— Z¹— C_{3 8}シクロアルキル、

(j) 一 (CH₂) _m— Z¹—置換されてい.てもよい複素環基（好ましくは、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のヘテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基）、

(k) - (CH₂) _m— Z²—じ ₄アルコキシ、および

(1) ― (CH₂) _m-Z²- (CH₂) _n— Z¹— (CH₂) _n— Z ¹— C アルキル (mは 0から 4の整数を、 nは 1から 4の整数を、

Qはヒドロキシ、力ルポキシ、シァノ、ニトロ、一 NR⁶R⁷、一 CONR⁶R⁷、ーOCONH₂またはーS0₂NR⁶R⁷を、

Z¹は一 O—、 — CO—、一 C (OH) R⁸_、一 C ( = N— OR⁸) —、一 S―、 — SO—、 — S0₂—、 -N (COR⁸) ―、 — N (C0₂R⁹) ―、一 N (S0₂ R⁹) ―、一 CO— O—、一 O— CO—、一 CO— NR⁸—、一 NR⁸— CO—、 — NR⁸— C0₂—、一 NR⁸— CO— NH—、一NR⁸— S 0₂—または一NR⁸— C (=NH) 一 NH—を、

Z²は— O—、 — CO—、一 C (OH) R⁸—、一 C ( = N-OR⁸) 一、 — S—、 -SO-, — S0₂—、 — NR⁸—、 -N (COR⁸) ―、 — N (C0₂R⁹) 一、一 N (S 0₂R⁹) 一、一 CO— O—、一 O— CO—、一 CO— NR⁸—、 -NR⁸ 一 CO_、 — NR⁸— C0₂—、 —NR⁸— CO— NH―、 — NR⁸— C (=NH) 一 NH—、一 NR⁸— SO₂—または一 SO₂— NR⁸—を示す。

(CH₂) _mおよび（CH₂) _nはハロゲン、ハロゲン化されていてもよい — 4ァルキルおよびヒドロキシから選択される 1'ないし 5個の置換基で置換されていてもよく、 mあるいは nが 2以上のとき、（CH₂) _mおよび（CH₂) _nの一部の一 CH₂CH₂—がー CH = CH—あるいは一 C≡C—と置き換わっていてもよい。 R⁶および R⁷は、同一または異なって水素原子またはアルキル基を示す力、あるいは R⁶と R⁷が結合し、窒素原子とともに 3ないし 8員の飽和あるいは不飽和の脂肪族複素環基を構築する。

R⁸は水素原子または C^ ₄アルキルを、 R⁹は ₄アルキルを示す。）

からなる群から選択される 1ないし 5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、

C — ₈アルキル基、 C₂_₈アルケニル基、 C ₂— ₈アルキ-ル基、力ルバモイル基、

Ci— ₈アルキル一カルボニル基、じ ₈アルキルスルホニル基、 C ₃— ₈シクロアルキル基、 C₆_₁₈ァリール基、 C₆— ₁₈ァリール— Ci— ₄アルキル基、 c₆— ₁₈ァリ一ルーカルボニル基、 C₆_₁₈ァリール— Ci— ₄アルキル—カルボニル基、 c₆— ₁₈ ァリール—スルホニル基、複素環基、複素環一アルキル基、複素環—カルボニル基または複素環一 C アルキル一カルボニル基が好ましい。化合物（I a) としては、

B^aがハロゲン、じアルキル、ヒドロキシーじ卜 ₄アルキルおよびアルキルォキシから選択される 1ないし 4個の置換基で置換されていてもよいベンゼ' ン環であり；

C^aが（ i ) ハロゲン、（ii) ハロゲン化されていてもよい C ₄アルキル、 (iii) ヒドロキシー Ci— ₄アルキル、（iv) 複素環一アルキル（好ましくは、イミダゾリル、トリァゾリルなどの窒素原子、酸素原子おょぴ酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環一 C ₄アルキル）、（V) ハロゲン化されていてもよいアルキルォキシ、（vi) — 4アルキル一力ルポニル、（vii) シァノ、（viii) — 8ァルキルで置換されていてもよい力ルバモイルおよび（ix) — 4アルコキシ一力ルポニルから選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよいフエニル基であり；

R^laが（ i) 水素原子、

(ii) シァノ基、または

(iii) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— NR⁶R⁷

( nは 1から 4の整数であり、 R ⁶および R ⁷は同一または異なつて水素原子またはアルキル基であり、 R⁸は水素原子または — 4アルキル基であり、 nが 2以上のとき、（CH₂) _nの一部の一CH₂CH₂—がー CH=CH—と置き換わつていてもよい。）

でそれぞれ置換されていてもよい ₄アルキル基または C ₂— ₄アルケニル基であり

R ^{2 a}が

(a) ヒドロキシ、

(b) カルボキシ、

(c) シァノ、

(d) ハロゲン化されていてもよい C ₄アルキルォキシ、

(e) 一 O— (CH₂) n -〇H、

(f) 一 O— (CH₂) _n—o_co—皿 ₂、

(g) 一 o— (CH₂) _n— O—ハロゲン化されていてもよいアルキル、

(h) 一 o— (CH₂) _n— so₂—ハロゲン化されていてもよい d_₄アルキル、

(i) 一 o— (CH₂) _n - so₂_c₆一 ₁₈ァリール、

(j) 一 o— (CH₂) „-S0₂- (CH₂) _n— OH、

(k) 一 o— (CH₂) _n— NR⁸— CO— アルキル、

(1) 一 o— (CH₂) _n— NR⁸— CO— (CH₂) n—SOs— Ci— ₄アルキル、

(m) 一 o— (CH₂) _n— NR⁸— S0₂—ハロゲン化されていてもよいアルキル、

(n) 一 CO — NR⁸— . (CH₂) _n— OH、

(o) -CO- — NR⁸— (CH₂) _n_S〇₂—ハロゲン化されていてもよい。 ₄ァルキル、

(p) — CO— NR⁸— O— C — ₄アルキル、

(q) 一 NR⁶R⁷、

(r) -NR⁸- (CH₂) _n— OH、

(s) -NR⁸- (CH₂) _n— S0₂— C — ₄アルキル、

(t) —NR⁸— CO—ハロゲン化されていてもよい Ci— 4アルキル.

(u) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— OH、

(v) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— CN、 (w) 一 NR⁸— CO— (CH₂) _n— NR⁶R⁷、

(x) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— O— C — ₄アルキル.

(y) 一 NR⁸— CO— (CH₂) — SO—ハロゲン化されていてもよいじァノレキノレ、

(z) 一 NR⁸— CO— (CH₂) 一 S0₂—ハロゲン化されていてもよいァルキル、 -

(aa) 一 -NR⁸— CO— (CH₂) _n - S O ₂ _ C ₃一 ₈シクロアルキル、

(bb) 一 NR⁸— CO— (CH₂) _n - NR⁸-S0₂-C₁_₄アルキル、

(CC) NR⁸-C0₂- - (CH₂) _n -ー30₂—。₁—₄ァルキル、

((1( 一 NR⁸— CO— NH- (CH ₂) _n— SO 2—

アルキル、

(ee) - NR⁸— CO— NH-O-C i_₄アルキル、

(ff) 一 NR⁸— CO— NH- (CH ₂) _n— O— — ₄アルキル、

(gg 一 NR⁸-C (= NH) -NH一 — 4アルキル、

(hh) ― NR⁸— S0₂ - - (CH₂) _n - — so₂— C -4アルキル、

(ϋ) 一 S— (CH₂) n-OH,

(jj) 一 SO— (CH₂ ) _n - OH、

(kk) 一 SO₂- (CH 2) n一 OH、および

(11) 一 NR⁸— CO—置換されていてもよい複素環基（好ましくは、ヒドロキシ、 C -4アルキル、酸化されていてもよい ₄アルキルチオ、 —CO— アル■ キル、 — CO— O— 卜 ₄アルキル、 — CO— NH— Ci— ₄アルキル. -CONH ₂、 — S0₂—。 ₄アルキル、 — S0₂— NH—Ci— ₄アルキル、およぴー S0₂ NH₂などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子およぴ酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基）

( nは 1から 4の整数であり、 R ⁶および R ⁷は同一または異なって水素原子またはアルキル基であり、 R⁸は水素原子または ₄アルキル基であり、（C H₂) _nはハロゲン化されていてもよいアルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよく、 nが 2以上のとき、（CH₂) _nの一部の一 CH₂CH₂—がー C H=CH—と置き換わっていてもよい）から選択される置換基でそれぞれ置換されていてもよいアルキル基、 C 2-8 アルケニル基または C ₂— ₈アルキニル基であり；

R^3aが水素原子または Ci-6アルキル基であり；

あるいは、 R^iaと R^2aが結合して、

または

を構築してもよく；

また、 R^2aと R^3aが結合して、ィミノ基で置換されていてもよい C₂_₄アルキレンを構築してもよい化合物が好ましい。

R⁸としては、水素原子、メチル、ェチルなどが好ましく、特に水素原子が好ましい。

R^2aとしては、なかでも、

(a) ヒドロキシ、

(b) 力ルポキシ、

(c) シァノ、

(d) ハロゲン化されていてもよい Ci— 4アルキルォキシ、

(e) 一 O— (CH₂) _n— OH ( (CH₂) _nはヒドロキシで置換されていてもよい）

(f) 一 o— (CH₂) _n— O— CO—皿 ₂、

(g) 一 O— (CH₂) _n— 0—ハロゲン化されていてもよい ₄アルキル、

(h) 一 o— (CH₂) _n— SO ₂—ハロゲン化されていてもよいアルキル、

(i) 一 o— (CH₂) _n— SO₂— C₆一 ₁₈ァリール、

(j) 一 O— (CH₂) _n-SO₂- (CH₂) _n— OH、

(k) -0- (CH₂) _n— NR⁸— CO— — 4アルキル、

(1) -O- (CH₂) _n-NR⁸-CO- (CH₂) _n— S0₂—じ卜 ₄アルキル、 (m) -O- (CH₂) _n— NR⁸— SO₂—ハロゲン化されていてもよい C — ₄アルキル (n) -CO-NR⁸- (CH₂) _n_OH、

(o) -CO-NR⁸- (CH₂) _n—S0₂—ハロゲン化されていてもよいァノレキル、

(p) 一 CO— NR⁸— O—。卜 ₄アルキル、

(q) 一 NR⁶R⁷、

(r) 一 NR⁸— (CH₂) _n— OH、

(s) -NR⁸- (CH₂) _n—S0₂—。 ₄アルキル、

(t) —NR⁸— CO—ハロゲン化されていてもよいじ ₄アルキル、

(u) —NR⁸— CO— (CH₂) _n-OH ( (CH₂) _nはハロゲン化されていてもよい Ci— ₄アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよい）、

(V) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— CN、

(w) — NR⁸— CO— (CH₂) _n-NR⁶R⁷ (nが 2以上のとき、 (CH₂) _nの一部の一 CH₂CH₂二が一 CH=CH—と置き換わっていてもよい）、

(X) -NR⁸-CO- (CH₂) _n— 0—。 ₄アルキル、

(y) — NR⁸— CO— (CH₂) _n_ S O—ハロゲン化されていてもよい C ₄ァルキル、

(z) — NR⁸— CO— (CH₂) _n-S0₂—ハロゲン化されていてもよいじトァルキル（（CH₂) _nはアルキルで置換されていてもよい） .、

(aa) _NR⁸— CO— (CH₂) _n— S O ₂— C ₃— ₈シクロアルキル、

(bb) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— NR ⁸— S O ₂— C ₄アルキル、

(cc) -NR⁸-C0₂- (CH₂) _n—S0₂—じ ₄アルキル、

(dd) — NR⁸— CO— NH— (CH₂) _n— S O ₂— C卜₄アルキル、

(ee) —NR⁸— CO— NH— O— Ci— 4アルキル、

(ff) —NR⁸— CO— NH— (CH₂) _n— O— — 4アルキル、

(gg) -NR⁸-C (=NH) —NH— アルキル、

(hh) _NR⁸— SO₂— (CH₂) _n— S 0₂— C ₄アルキル、

(ii) 一 S— (CH₂) _n— OH、

(jj) —SO - (CH₂) _n— OH、

(kk) 一 S0₂— (CH₂) _n— OH、および (11) —NR⁸— CO—置換されていてもよい複素環基（好ましくは、ヒドロキシ、 C — ₄アルキル、酸化されていてもよい — 4アルキルチオ、一 CO

アルキル、 — CO— O— — 4アルキル、 — CO— NH— Ci— ₄アルキル、一 CONH ₂、 — S0₂— Ci— ₄アルキル、 — S0₂— NH— ₄アルキル、およぴ一 S0₂ NH₂などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基）

( nは 1から 4の整数であり、 R ⁶および R ⁷は同一または異なつて水素原子または C i _₄アルキル基であり、 R ⁸は水素原子または C i— ₄アルキル基である）から選択される置換基でそれぞれ置換されていてもよい。^8アルキル基、 c₂_₈ アルケニル基または C₂— ₈アルキニル基が好ましい。

R⁸としては、水素原子、メチル、ェチルなどが好ましく、特に水素原子が好ましい。さらに、化合物（I a) としては、

B ^aがハロゲンおよびハロゲン化されていてもよい d_₄アルキルから選択される

1ないし 4個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり；

C^aカ ( i ) ハロゲン、（ii) ハロゲン化されていてもよい C ₄アルキル、 (iii) ヒドロキシ一 C — ₄アルキル、（iv) 複素環一 ₄アルキル（好ましくは、イミダゾリルなどの窒素原子、酸素原子おょぴ酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環一 C ₄アルキル）、（V) ハロゲン化されていてもよいじアルキルォキシ、（vi) シァノ、および（vii) C -8アルキルで置換されていてもよい力ルバモイルから選択される 1ないし 5個の置換基で置換されたフエニル基であり；

1 ^1!1が水素原子であり；

R^2aが

(a) ヒドロキシ、

(b) ノヽ口ゲン化されていてもよい C — ₄アルキルォキシ、

(c) — O— (CH₂) _n— OH、 (d) 一 O— (CH₂) _n— O— CO— NH₂、

(e) 一 O— (CH₂) _n— O— C — ₄アルキル、

(f) 一 O— (CH₂) _n— so₂—ハロゲン化されていてもよいアルキル、

(g) 一 O— (CH₂) _n— so₂— c₆一 ₁₈ァリール、

(h) 一 O— (CH₂) _n-S0₂- (CH₂) _n— OH、

(i) 一 o— (CH₂) _n— NR⁸— S0₂—ハロゲン化されていてもよいアルキル、

(j) -CO -NR⁸- - (CH₂) _n - OH、

(k) 一 CO -NR⁸- - (CH₂) _n— S0₂—ハロゲン化されていてもよい Ci— ₄ァノレキノレ、

(1) 一 NR⁶R⁷、

(m) — NR⁸— (CH₂) _n— OH、

(n) -NR⁸- (CH₂) _n— SO₂— Ci— ₄アルキル、

(o) 一 NR⁸— CO— (CH₂) _n— OH、

(p) _NR⁸— CO— (CH₂) _n— O— — ₄アルキル、

(q) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— SO—ハロゲン化されていてもよい — 4ァノレキノレ、

(r) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— S O₂—ハロゲン化されていてもよい C ₄ァノレキル、

(s) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— SO₂— C₃— ₈シクロアルキル、

(t) -NR⁸-C0₂- (CH₂) _n— SO₂— C —4アルキル、

(u) — NR⁸— CO— NH— (CH₂) _n— S O ₂— Cト₄アルキル、

(v) — NR⁸— S0₂— (CH₂) _n— S0₂— C — ₄アルキル、

(w) -S- (CH₂) _n— OH、

(x) -SO- (CH₂) _n_OH、

(y) -S0₂- (CH₂) _n— OH：、および

(z) —NR⁸— CO—置換されていてもよい複素環基（好ましくは、ヒドロキシ、 Ci— 4アルキル、酸化されていてもよいじアルキルチオ、一 CO— C_1-4アルキル、 — CO— NH— アルキル、一 CONH₂、一 SO。— C — 4アルキル、 -SO₂-NH-C _₄アルキル、および一 S O ₂ N H ₂などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子おょぴ酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基）

(nは 1から 4の整数であり、 R ⁶および R ⁷は同一または異なって水素原子または。 ₄アルキル基であり、 R ⁸は水素原子または — 4アルキル基であり、（C H₂)

アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよい）

から選択される置換基で置換された C _ ₈アルキル基、 C ₂ _ ₈アルケニル基または C₂_₈アルキニル基であり；

R ^{3 a}が水素原子またはアルキル基であり；

あるいは、 R^laと 1 ²³が結合して、

を構築してもよく；

また、 R^2aと R^3aが結合して C₂_₄アルキレンを構築してもよい化合物が好まし

V なかでも、 R^2aとしては、

(a) ヒドロキシ、

(b) ノヽ口ゲン化されていてもよい C _₄アルキルォキシ、

(c) -O- (CH₂) _n-OH ( (CH₂) _nはヒドロキシで置換されていてもよい）、

(d) 一 O— (CH₂) n-O-

(e) 一 O— (CH₂) n-O-

(f) 一 O— (CH₂) _n - SO

(g) 一 O— (CH₂) _n - SO

(h) 一 o— (CH₂) _n - SO

キル、

(j) -CO-NR⁸- (CH₂) _n— OH、

(k) -CO-NR⁸- (CH₂) _n— SO₂—ハロゲン化されていてもよい C — ₄ァノレキノレ、

(1) — NR⁶R⁷、

(m) —NR⁸— (CH₂) _n— OH、

(n) -NR⁸- (CH₂) _n— SO — Ci— アルキル、

(o) 一 NR⁸_CO— (CH₂) _n-OH ( (CH₂) _nは Cト₄アルキルで置換されていてもよい）、

(p) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— O—

アルキル、

(q) _NR⁸— CO— (CH₂) _n— S O—ハロゲン化されていてもよい C ₄ァルキル、

(r) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— S O₂—ハロゲン化されていてもよい C 一 ₄ァルキル（（CH₂) _nは — 4アルキルで置換されていてもよい）、

(s) —NR⁸_CO— (CH₂) _n— SO₂_C₃— ₈シクロアルキル、

(t) -NR⁸-CO₂- (CH₂) _n— SO₂— — 4アルキル、

(u) -NR⁸-CO-NH- (CH₂) _n— S 0₂— C ₄アルキル、

(v) — NR⁸— SO₂— (CH₂) _n— S0₂—。ト ₄アルキル、 '

(w) — S— (CH₂) _n— OH、

(x) -SO- (CH₂) _n— OH、

(y) — S0₂— (CH₂) _n— OH、および

(z) —NR⁸— CO—置換されていてもよい複素環基（好ましくは、ヒドロキシ、 4アルキル、酸化されていてもよいアルキルチオ、 — CO— — 4アルキル、一 CO— NH— — 4アルキル、一 CONH₂、一 S0₂— ₄アルキル、 — S0₂— NH— アルキル、および一 S0₂NH₂などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基）

( nは 1から 4の整数であり、 R ⁶および R ⁷は同一または異なつて水素原子または C _ ₄アルキル基であり、 R ⁸は水素原子または C i アルキル基である）から選択される置換基でそれぞれ置換された C _ ₈アルキル基、 C ₂ _ ₈アルケニル基または C₂— ₈アルキニル基（特に、アルキル基）が好ましい。さらに、 R としては、（i) ヒドロキシで置換された C₅_₈アルキル基、 (ii)

(a) ノヽロゲン化された C アルキルォキシ、

(c) 一 O— (CH₂) _n— O— CO— NH₂、

(d) 一 o— (CH₂) _n— O—ハロゲン化されていてもよいじ ₄アルキル、

(e) 一 o— (CH₂) _n— SO ₂—ハロゲン化されていてもよい — 4アルキル、

(f) 一 o— (CH₂) _n— S0₂— C₆_₁₈7リール、

(g) 一 o— (CH₂) _n— NR⁸— S0₂—ハロゲン化されていてもよいじト ₄アルキル、

(h) 一 CO-NR⁸- (CH₂) _n— OH、

(i) 一 CO-NR⁸- (CH₂) _n— S0₂—ハロゲン化されていてもよい — 4ァルキル、

(j) 一 NR⁸- (CH₂) _n— S0₂— Ci— ₄アルキル、

(k) 一 NR⁸-CO- (CH₂) _n— OH、

(1) 一 NR⁸- CO- (CH₂) _n— O— Ci—4アルキル、

(m) ― NR⁸ CO- (CH₂) _n— SO—ハロゲン化されていてもよいァルキル、

(n) 一 NR⁸— CO— (CH₂) _n— S0₂—ハロゲン化されていてもよいァノレキノレ、

(o) 一 NR⁸ CO- (CH₂) _n—S0₂— C₃_₈シクロアルキル、

(P) — NR⁸ C0₂— (CH₂) _n— S0₂— ₄アルキル、

(q) 一 NR⁸ CO-NH- (CH₂) _n— S0₂— C — ₄アルキル、

(r) 一 NR⁸— SO₂— (CH₂) _n— SOs— Ci— ₄アルキル、

(s) 一 S— (CH₂) _n— OH、

(t) 一 SO— (CH₂) _n— OH、 (u) — S0₂— (CH₂) _n— OH、および

(v) —NR⁸— CO—置換されていてもよい複素環基（好ましくは、ヒドロキシ、じアルキル、酸化されていてもよい — 4アルキルチオ、一 CO— C — ₄アルキル、一 CO— NH—じ卜 ₄アルキル、一 CONH₂、一 S0₂—。卜 ₄アルキル、一 S〇₂— — 4アルキル、および一 S0₂NH₂などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基）

( nは 1から 4の整数であり、 R ⁸は水素原子または C _ ₄アルキル基であり、 (CH₂)

アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよい）

力ら選択される置換基で置換された C卜₃アルキル基、

(iv) ヒドロキシで置換されていてもよい C₂_₈アルキニル基の場合が好ましく、特に、

R^2aとしては、（i ) ヒドロキシで置換された C₅_₈アルキル基、

(ii)

(a) ハ口ゲン化された C _₄アルキルォキシ、

(c) -O- (CH₂) _n— O— CO— NH₂、

(d) — O— (CH₂) _n— O—ハロゲン化されていてもよい Ci一 ₄アルキル、

(e) -0- (CH₂) _n— S0₂—ハロゲン化されていてもよい一 ₄アルキル、

(f) — O— (CH₂) _n— SO₂— C₆— ₁₈ァリール、

(g) — O— (CH₂) _n— NR⁸— S0₂—ハロゲン化されていてもよいアルキル、

(h) 一 CO— NR⁸— (CH₂) _n— OH、

(i) -CO-NR⁸- (CH₂) _n— SO₂—ハロゲン化されていてもよいじ ₄ァルキル、

(j) -NR⁸- (CH₂) _n— SO₂— ₄アルキル、

(k) — NR⁸— CO— (CH₂) _n-OH ( (CH₂) _nは Cト ₄アルキルで置換されていてもよい）、

(1) _NR⁸— CO— (CH₂) _n— O— Ci— ₄アルキル、

(ra) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— S O—ハロゲン化されていてもよい C ₄ァノレキノレ、

(n) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— S O₂—ハロゲン化されていてもよい Cト ₄ァルキル（（CH₂) _nはじ ₄アルキルで置換されていてもよい）、

(0) — NR⁸— CO— (CH₂) _n_SO₂— C₃一 8シクロアルキル、

(p) —NR⁸— CO₂— (CH₂) _n— S0₂— アルキル、

(q) — NR⁸— CO— NH— (CH₂) _n— S0₂— C — ₄アルキル、

(r) — NR⁸_SO₂— (CH₂) _n— S 0₂— Cト ₄アルキル、

(s) -S- (CH₂) _n— OH、

(t) -SO- (CH₂) _n— OH、

(u) -S0₂- (CH₂) _n— OH、および

(v) —NR⁸— CO—置換されていてもよい複素環基（好ましくは、ヒドロキシ、〇 ₄アルキル、酸化されていてもよい — 4アルキルチオ、一 CO—じ卜 ₄アルキル、一 CO— NH— Ci— 4アルキル、一 CONH₂、一 S0₂—。エー ₄アルキノレ、 -S0₂-NH-C₁_₄アルキル、および一 S O ₂ N H ₂などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基）

(nは 1から 4の整数であり、 R⁸は水素原子または Ci-4アルキル基である）から選択される置換基で置換された C i _ ₈アルキル基、

(iii) ヒドロキシで置換されていてもよい C ₂— ₈ァルケニル基、または

(iv) ヒドロキシで置換されていてもよい C ₂— ₈アルキニル基が好ましい。

〔化合物 ( l b) ]

式：

R ^{2 b}は炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。

あるいは、 R^lbと R^2b、または R^2bと R^3bはそれぞれ結合し、置換されていてもよ、環構造を構築してもよい。

R ^{3 b}は水素原子または置換されていてもょ、脂肪族炭化水素基を表すか、あるいは R ^{3 b}は隣接するフエニル基の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。

B^bは置換されていてもよいベンゼン環を、 C^bは置換されていてもよい C_{6 18}ァリール基を、

Z^bは置換されていてもよいアルキレン基を表す。 ] で表される化合物またはその塩。

R^{l b}で表される「炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、 R¹で表される「炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」と同様のものが用いられる。

R^2bで表される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、 R²で表される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」と同様のものが用いられる。 R^{l b}と R^2b、または R^2bと R^3bがそれぞれ結合して構築する「置換されていてもよい環構造」としては、 R¹と R²、または R²と R³がそれぞれ結合して構築する「置換されていてもよい環構造」と同様のものが用いられる。

R^3bで表される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」としては、 R³で表される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものが用いられる。

R ^{3 b}が隣接するフヱニル基の炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」としては、 R³が隣接するフユニル基の炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」と同様のものが用いられる。

B^bで表される「置換されていてもよいベンゼン環」としては、 B^aで表される「置換されていてもよいベンゼン環」と同様のものが用いられる。

c^bで表される「置換されていてもよい c₆_₁₈ァリール基」としては、 c^aで表される「置換されていてもよい c₆一 ₁₈ァリール基」と同様のものが用いられる。

Z^bで表される「置換されていてもよい一 ₃アルキレン基」の「。 ₃アルキレン基」としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレンが用いられる。

Z^bで表される「置換されていてもよい Ci-3アルキレン基」の「置換基」としては、ハロゲン、ヒドロキシ、 C -4アルキルォキシ、 Ci— ₄アルキル一力ルポ二ル、カルボキシ、 — 4アルコキシ一カルボニル、シァノ、力ルバモイル、スルファモイル、ニトロ、ァミノ、 — 4アルキル一カルボニルァミノ、アルコキシ一カルボニルァミノおよびアルキルスルホニルァミノから選択される 1ないし 3個の置換基が用いられる。

R^2bとしては、

(a) ハロゲン、

(b) ォキソ、

(c) ハロゲン化されていてもよい — 4アルキル、

(d) 一 (CH₂) _m - Q、

(e) - (CH₂) _m— Z¹—ハロゲン化されていてもよいじ ₄アルキル、

(f) - (CH₂) _m_Z¹_C₃一 ₈シクロアルキル、

(g) 一 (CH₂) _m - Z² - (CH₂) _n— Q、 (h) 一 (CH₂) _m-Z²- (CH₂) n— Z¹—ハロゲン化されていてもよい ― ₄アルキル、

(i) 一 (CH₂) _m-Z²- (CH₂) _n— Z — Cg一 ₈シクロアルキル、

(j) 一 (CH₂) m—Z¹—置換されていてもよい複素環基（好ましくは、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のヘテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基）、

(k) - (CH₂) _m— Z²— アルコキシ、および

(1) - (CH₂) _m-Z²- (CH₂) _n— Z¹— (CH₂) n— Z¹— C — ₄アルキル (mは 0から 4の整数を、 nは 1から 4の整数を、

Qはヒドロキシ、カルボキシ、シァノ、ニトロ、一 NR⁶R⁷、一 CONR⁶R⁷、 — OCONH₂または一 S0₂NR⁶R⁷を、

Z¹は一 O—、一 CO—、 -C (OH) R⁸—、一 C ( = N— OR⁸) ―、 — S—. — SO—、 — S0₂—、 — N (COR⁸) ―、 — N (CO_aR⁹) ―、一 N (SO_s R⁹) 一、一 CO— O—、一 O— CO—、一 CO— NR⁸—、一 NR⁸— CO—、 — NR⁸— C0₂—、一 NR⁸— CO— NH―、一 N R ⁸— S O ₂—または一 N R ⁸— C (=NH) 一 NH—を、

Z²は— O—、一 CO—、一 C (OH) R⁸—、一 C ( = N-OR⁸) ―、 ― 一 SO—、 ― S0₂—、 ― NR⁸—、 ― N (COR⁸) 一、 ― N (CO₂R⁹) ―、 ― N (SO₂R⁹) ―、一 CO— O—、一 O— CO—、一 CO— NR⁸—、 -NR⁸ 一 CO—、一 NR⁸— C0₂—、一 NR⁸— CO— NH—、一 NR⁸— C (=NH) — NH—、一 NR⁸— S0₂—または一 S0₂— NR⁸—を示す。

(CH₂) _mおよび（CH₂) _nはハロゲン、ハロゲン化されていてもよい d— 4ァルキルおよびヒドロキシから選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよく、 mあるいは nが 2以上のとき、（CH₂) _mおよび（CH₂) _nの一部の一 CH₂CH₂—が一 CH=CH—あるいは一 C≡C一と置き換わっていてもよい。 R ⁶および R ⁷は、同一または異なつて水素原子または C _₄アルキル基を示すか、あるいは R⁶と R⁷が結合し、窒素原子とともに 3ないし 8員の飽和あるいは不飽和の脂肪族複素環基を構築する。

R ⁸は水素原子または C ― アルキルを、 1 ⁹は。₁—₄ァルキルを示す。 ) からなる群から選択される 1ないし 5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、

₈アルキル基、 C₂— ₈アルケニル基、 C₂— ₈アルキニル基、力ルバモイル基、

C — 8アルキル—カルボニル基、 Ci— 8アルキルスルホニル基、 C ₃— ₈シクロアルキル基、 C₆_₁₈ァリール基、 C₆— ₁₈ァリールーじ卜 ₄アルキル基、 C₆— ₁₈ァリール—カルボニル基、 C₆— ₁₈ァリール—C - アルキル一カルボニル基、 c₆_₁₈ ァリール—スルホニル基、複素環基、複素環— Ci_₄アルキル基、複素環—カルボニル基または複素環一アルキル—カルボニル基が好ましい。化合物（I b) としては、

B ^bがハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環であり；

C^Bがハロゲン、ハロゲン化されていてもよいアルキルおよびシァノから選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよいフエニル基であり；

R^lbが（i) 水素原子、または

(ii) ヒドロキシで置換されていてもよい C₂— ₄アルケニル基であり；

R^2bが

(i)

(a) ハロゲン、

(b) ヒドロキシ、

(c) Ci アルキルォキシ、

(d) -0- (CH₂) _n— OH、

(e) -O- (CH₂) _n— O— Ci— ₄アルキル、

(f) 一 CO— NR⁸— (CH₂) _n— OH、

(g) — NR⁶R⁷、および

(h) -NR⁸- (CH₂) _n-OH

( nは 1から 4の整数であり、 R ⁶および R ⁷は同一または異なつて水素原子または — 4アルキル基であり、 R ⁸は水素原子またはアルキル基である）カら選択される置換基で置換されていてもよい Ci— sアルキル基、

(ϋ) (a) ヒドロキシを有していてもよいアルキル、

(b) 力ルポキシ、

(c) アルコキシ一力ルポニル、

(d) ヒドロキシおよぴじェ^アルキルから選ばれる置換基を有していてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環一カルボニル、および

(e) ヒドロキシおよび力ルバモイルから選ばれる置換基を有していてもよいじェ —₄アルキル—力ルバモイル

力、ら選択される置換基で置換されていてもよい C₆_₁₈ァリール一じト₄アルキル基、

(iii) アルコキシで置換されていてもよい C₆一 ₁₈ァリール一カルボニル基.

(iv) — 4アルコキシで置換されていてもよい C₆_₁₈ァリールースルホニル基. または

(v)

(a) カルボキシ、および

(b) アルコキシ一カルボニル

から選択される置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環一じ丄

—₄アルキル基であり；

R ^{3 b}が水素原子または ₆アルキル基であり；

Z ^bが C i— ₃アルキレン基である化合物が好ましい。さらに、化合物（l b) としては、

B^bがハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環であり；

C^bがハロゲンおよぴノヽロゲン化されていてもよい — 4アルキルから選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよいフエニル基であり；

R^lbが水素原子であり；

R^2bが (a) ヒドロキシ、

(b) 一 O— (CH₂) _n— OH、

(c) 一 O— (CH₂) _n— O— Ci— ₄アルキル、

(d) 一 CO - NR⁸— (CH₂) _n - OH、

(e) 一 NR⁶R⁷、および

(f) -NR⁸- (CH₂) _n - OH

( nは 1から 4の整数であり、 R ⁶および R ⁷は同一または異なつて水素原子または C _ ₄アルキル基であり、 R ⁸は水素原子または C _ ₄アルキル基である）力ら選択される置換基で置換されていてもよい ₈アルキル基であり；

R^3bが水素原子または ₆アルキル基であり；

Z ^bが C i一 ₃アルキレン基である化合物が好ましい。特に、化合物（l b) としては、

B^bがハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環であり；

C^bがハロゲンおよびハロゲン化されていてもよい Ci-₄アルキルから選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよいフエニル基であり；

R^lbが水素原子であり；

R^2bが

(a) 一 O— (CH₂) _n— OH、

(b) — O— (CH₂) _n— O— C — ₄アルキル、および

(c) -CO-NR⁸- (CH₂) _n-OH

( nは 1から 4の整数であり、 R ⁸は水素原子または C — ₄アルキル基である）から選択される置換基で置換された C i _ ₈アルキル基であり；

R^3bが水素原子または ₆アルキル基であり；

Z^bがメチレン基である化合物が好ましい。

〔化合物（ I c ) 〕

[式中、 R は水素原子または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、

R^{2 e}は炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。

あるいは、 R^{l c}と R^{2 e}、または 1 と1 ^{3 £}：はそれぞれ結合し、置換されていて' もよい環構造を構築してもよい。

R^{3 e}は水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいは R^{3 c}は隣接するフエニル基の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。

B^cは置換されていてもよいベンゼン環を、 C^cは置換されていてもよい複素環基を表す。 ] で表される化合物またはその塩。

R^{l e}で表される「炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、 R¹で表される「炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」と同様のものが用いられる。

R^{2 e}で表される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、 R²で表される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」と同様のものが用いられる。

R^{l e}と R^{2 e}、または R^{2 e}と R^{3 t:}がそれぞれ結合して構築する「置換されていてもよい環構造」としては、 R¹と R²、または R²と R³がそれぞれ結合して構築する「置換されていてもよい環構造」と同様のものが用いられる。 R ^{3 e}で表される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」としては、 R ³で表される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものが用いられる, R ³ cが隣接するフエニル基の炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」としては、 R ³が隣接するフエニル基の炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」と同様のものが用いられる。

B ^cで表される「置換されていてもよいベンゼン環」としては、 B ^aで表される「置換されていてもよいベンゼン環」と同様のものが用いられる。

C ^eで表される「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、前記した「複素環基」が用いられ、なかでも窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8 員の複素環基が好ましく用いられる。具体的には、フリル、チェニル、ピロリル. ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル. ピラゾリル、 1， 2， 3—ォキサジァゾリル、 1 , 2 , 4—ォキサジァゾリル、 1， 3， 4—ォキサジァゾリル、フラザニル、 1， 2， 3—チアジアゾリル、 1 , 2， 4ーチアジアゾリル、 1， 3 , 4—チアジアゾリル、 1， 2 , 3—トリァゾリル、 1， 2， 4一トリァゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジュル、トリアジニルなどの 5または 6員の芳香族単環式複素環基、ォキシラエル、ァゼチジュル、ォキセタニル、チェタニル、ピロリジニル- テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロビラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピぺラジュル、ジヒドロー 1 , 2， 4—ォキサジァゾリル等の 3ないし 8員（好ましくは 5または 6員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の脂肪族複素環基が用いられ、特に、ピリジル、ピリミジェル、ピベリジノレ（特に、 4—ピペリジル）などが好ましい。

C ^cで表される「置換されていてもよい複素環基」の「置換基」としては、 C ^a で表される「置換されていてもよい C ₆ _ _{1 8}ァリール基」の「置換基」と同様のものが用いられる。

R ^{2 e}としては、

(a) ハロゲン、

(b) ォキソ、 (c) ノヽ口ゲン化されていてもよい C i _ ₄アルキル、

(d) 一 (CH₂) _m— Q、

(f) - (CH₂) _m— Zi— Cg一 ₈シクロアルキル、

(g) 一 (CH₂) _m - Z²— (CH₂) _n - Q、

(h) 一 (CH₂) _m— Z²— (CH₂) _n— Z¹—ハロゲン化されていてもよいじ一 ₄アルキル、

(i) 一 (CH₂) _m-Z²- (CH₂) _n— Z¹— C₃_₈シクロアルキル、

(j) ― (CH₂) _m— Z¹—置換されていてもよい複素環基（好ましくは、窒素原子、酸素原子おょぴ酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のヘテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基）、

(k) 一 (CH₂) _m— Z²— C — ₄アルコキシ、および

(1) - (CH₂) _m-Z²- (CH₂) _n— Z¹— (CH₂) _n— Z¹— — 4アルキル (mは 0から 4の整数を、 nは 1から 4の整数を、

Qはヒドロキシ、カルボキシ、シァノ、ニトロ、一 NR⁶R⁷、一CONR⁶R⁷または一S0₂NR⁶R⁷を、

Z¹は一 O—、一CO—、 — C (OH) R⁸—、一 C ( = N— OR⁸) ―、一 S—

— SO—、 — S0₂—、 — N (COR⁸) 一、 -N (CO₂R⁹) ―、一 N (S0₂ R⁹) ―、一 CO— O—、一 O— CO—、 — CO— NR⁸—、一 NR⁸— CO—、 —NR⁸— C0₂—、一NR⁸— CO— NH—、一 NR⁸— S 0₂—または一 NR⁸— C ( = NH) — NH—を、

Z²は一 O—、 —CO—、一 C (OH) R⁸—、一 C ( = N— OR⁸) ―、 —S— .

— SO—、一 S0₂—、 — NR⁸—、一 N (COR⁸) 一、 — N (C0₂R⁹) 一、 — N (S0₂R⁹) ―、 —CO— O—、 — O— CO—、一 CO— NR⁸—、 -NR⁸ —CO -、 _NR⁸— CO₂ -、 —NR⁸— CO— NH -、 -NR⁸-C (=NH)

— NH—、一NR⁸— SO₂—または一 S0₂— NR⁸—を示す。

(CH₂) _mおよび（CH₂) _nはハロゲン、ハロゲン化されていてもよいァルキルおょぴヒドロキシから選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよく、 mあるいは nが 2以上のとき、（CH₂) _mおよび（CH₂) _nの一部の一 CH₂CH₂—が一 CH=CH—と置き換わっていてもよい。

R ⁶および R ⁷は、同一または異なつて水素原子または C — ₄アルキル基を示すか、あるいは R⁶と R⁷が結合し、窒素原子とともに 3ないし 8員の飽和あるいは不飽和の脂肪族複素環基を構築する。

R⁸は水素原子またはじ ₄アルキルを、！^はじ ^ァルキルを示す。 )

アルキル基、 C ₂— ₈アルケニル基、 C₂_₈アルキニル基、力ルバモイル基、じアルキル—カルボニル基、アルキルスルホニル基、 C ₃— ₈シクロアルキル基、 c₆— ₁₈ァリール基、 c₆_₁₈ァリール一 c — ₄アルキル基、 c₆— ₁₈ァリール—カルボニル基、 C₆_₁₈ァリール— — 4アルキル—カルボ二ル基、 c₆— ₁₈ ァリール—スルホニル基、複素環基、複素環一 ₄アルキル基、複素環一カルボニル基または複素環一 c ₄アルキル一カルボ二ノレ基が好ましい。化合物（ I c) としては、

B^cがハロゲンおよびハロゲン化されていてもよい — 4アルキルから選択される 1ないし 4個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり；

C^cが（ i ) ハロゲン、

(ii) Ci— ₄アルキル、

(iii) Ci— ₄アルキノレーカルボニル、

(iv) ノヽロゲン化されていてもよい一 ₄アルコキシ一力ルポニル、

(V ) C ₃— ₈シクロアルキル一カルボニル、および

(vi)

(a) ハ口ゲン化されていてもよい Ci— 8ァルキル、

(b) C₃— ₈シクロアルキル、および

(_C) ハロゲン、アルキルおよびアルキルォキシから選択される置換基で置換されていてもよい C 6^ ₈ァリール

から選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8 員の複素環基（例、ピリジル、ピリミジル、 4ーピペリジル）であり；

R^leが（i) 水素原子、

(ϋ) ヒドロキシで置換されていてもよい C₂_₄アルケニル基、または

(iii) 窒素原子、酸素原子おょぴ硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基であり；

R^2cが

(i)

(a) ハロゲン、

(b) ヒドロキシ、

(C) — 4アルキルォキシ、

(d) カルボキシ、

(e) じ ₄アルコキシ一カルボ:ニル、

(f) -0- (CH₂) _n— OH、

(g) -O- (CH₂) _n-0-C ₄アルキル、

(h) -CO-NR⁸- (CH₂) _n— OH、および

(i) 一 NR⁸— CO— (CH₂) _n— so₂—。 ₄アルキル

( nは 1から 4の整数であり、 R ⁸は水素原子または C _ ₄アルキル基である）力ら選択される置換基で置換されていてもよいアルキル基、または

(ii) ヒドロキシを有していてもよい。^4アルキルで置換されていてもよい C₆

- 18ァリール— C ₄アルキル基であり；

R^3eが水素原子または ₆アルキル基であり；

あるいは、 R^2cと R^3cが結合して C₂_₄アルキレンを構築してもよい化合物が好ましい。さらに、化合物（I c) としては、

B cがハロゲンおよび C i— ₄アルキルから選択される 1ないし 4個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり；

C^cが（ i ) じ卜 ₄アルキル、 (ii) Ci— ₄アルキル一カルボニル、

(iii) ハロゲン化されていてもよいじアルキコキシ一カルボニル、

(iv) C ₃— ₈シクロアノレキル一カルボニル、および

(v)

(a) ハロゲン化されていてもよい C 一 ₈アルキル、

(b) C ₃一 ₈シクロアルキル、および

(c) ハ口ゲンで置換されていてもよい C₆_₁₈ァリール

力選択される置換基で置換されていてもよい力ルバモイル基

から選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8 員の複素環基であり；

R^leが水素原子であり；

R^2cが（a) ヒドロキシ、

(b) — 4アルキルォキシ、

(c) — O— (CH₂) _n— OH、

(d) 一 O— (CH₂) _n— O—じ ₄アルキル、および

(e) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— S O ₂— C卜 ₄アルキル

( nは 1から 4の整数であり、 R ⁸は水素原子または C _ ₄アルキル基である）カら選択される置換基で置換されていてもよい。^4アルキル基であり；

R^3cが水素原子または C i _ ₆アルキル基である化合物が好ましく、

特に、 R^2cが（a) -0- (CH₂) _n— OH、および

(b) — O— (CH₂) n— O— Ci— ₄アルキル

(nは 1から 4の整数である）

から選択される置換基で置換されていてもよい C i_₄アルキル基である場合が好ましい。

〔化合物（I d) 〕

式

[式中、 R^ldは水素原子または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、

あるいは、！^^と ²¹¹、または R^2dと R^3dはそれぞれ結合し、置換されていてもよ、環構造を構築してもよい。

R^3dは水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいは R ^{3 d}は隣接するフエニル基の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。

Z^dは置換されていてもよいじアルキレン基を表す。 ] で表される化合物またはその塩。

R^{l d}で表される「炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、 R¹で表される「炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」と同様のものが用いられる。

R^2dで表される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、 R²で表される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」と同様のものが用いられる。 ^{1 (1}と1 ^{2 <1}、または R^{2 d}と R^{3 d}がそれぞれ結合して構築する「置換されていてもよい環構造」としては、 R¹と R²、または R²と R³がそれぞれ結合して構築する「置換されていてもよい環構造」と同様のものが用いられる。

R^{3 d}で表される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」としては、 R³で表される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものが用いられる。

R ^{3 d}が隣接するフェニル基の炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」としては、 R³が隣接するフエニル基の炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」と同様のものが用いられる。

B ^dで表される「置換されていてもよいベンゼン環」としては、 B ^aで表される「置換されていてもよいベンゼン環」と同様のものが用いられる。

C ^dで表される「置換されていてもよい複素環基」としては、 C ^eで表される

「置換されていてもょ、複素環基」と同様のものが用いられる。

z^dで表される「置換されていてもよい一 ₃アルキレン基」としては、 z^bで表される「置換されていてもよい Ci— 3アルキレン基」と同様のものが用いられる。

R^{2 d}としては、

(a) ハロゲン、

(b) ォキソ、

(c) ハロゲン化されていてもよいアルキル、

(d) ― (CH₂) _ra— Q、

(e) 一 (CH₂) _m— Z ¹—ハロゲン化されていてもよい C — 4アルキル、

(f) ― (CH₂) _m— Z ¹— C₃一 ₈シクロアルキル、

(g) 一 (CH₂) _m - Z² - (CH₂) _n - Q、

(h) 一 (CH₂) _m— Z²— (CH₂) n— Z ¹—ハロゲン化されていてもよい d一 ₄アルキル、

(i) 一 (CH₂) _m-Z²- (CH₂) _n— Z ¹— C₃— ₈シクロアルキル、

(j) - (CH₂) m—Z ¹—置換されていてもよい複素環基（好ましくは、窒素原子、酸素原子および酸ィヒされていてもょレ、硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のヘテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基）、 (k) 一 (CH₂) _m— Z²— C — ₄アルコキシ、および

(1) 一 (CH₂) _m-Z²- (CH₂) _n— Z¹— (CH₂) _n— Z¹— — 4アルキル (mは 0から 4の整数を、 nは 1から 4の整数を、

Z ま一 O—、 —CO—、 — C (OH) R⁸—、 -C ( = N-OR⁸) 一、 —S—、一 SO—、 — S0₂—、一 N (COR⁸) 一、一 N (C0₂R⁹) 一、一 N (S0₂ R⁹) 一、一 CO— O—、一 O— CO—、 — CO— NR⁸—、一 NR⁸— CO—、一 NR⁸— CO₂—、一 NR⁸— CO— NH—、一 N R ⁸— S O ₂—または一 N R ⁸— C (=NH) — NH—を、

Z²は一 O—、 —CO—、 -C (OH) R⁸—、 — C (=N-OR⁸) 一、 —S—、一 SO—、 — S0₂—、一 NR⁸—、一 N (COR⁸) 一、一 N (CO₂R⁹) 一、一 N (S 0₂R⁹) 一、一 CO— O—、一 O— CO—、一 CO— NR⁸—、 -NR⁸ 一 CO—、 — NR⁸— C0₂—、一 NR⁸— CO— NH—、一 NR⁸— C ( = NH) 一 NH―、一 NR⁸— S0₂—または一 S0₂— NR⁸—を示す。

(CH₂) _mおよび（CH₂) _nはハロゲン、ハロゲン化されていてもよいァルキルおよびヒドロキシから選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよく、 mあるいは nが 2以上のとき、（CH₂) _mおよび（Cti₂) _nの一部の一 CH₂CH₂—が一 CH-CH—と置き換わっていてもよい。

R⁶および R⁷は、同一または異なって水素原子または — 4アルキル基を示す力あるいは R⁶と R⁷が結合し、窒素原子とともに 3ないし 8員の飽和あるいは不飽和の脂肪族複素環基を構築する。

R⁸は水素原子または ₄アルキルを、！^はじァルキルを示す。）

アルキル基、 C₂_₈アルケニル基、 C₂— ₈アルキニル基、力ルバモイル基、 C -sアルキル一力ルポ-ル基、 Ci— sアルキルスルホニル基、 C₃— ₈シクロアルキル基、 C₆_₁₈ァリール基、 C₆— ₁₈ァリール一 C — ₄アルキル基、 C₆— ₁₈ァリール—カルボニル基、 c₆_₁₈ァリール—じアルキル—カルボニル基、 c₆— ₁₈ ァリールースルホニル基、複素環基、複素環一 — 4アルキル基、複素環一カルボニル基または複素環一 Cト₄アルキル一カルボニル基が好ましい。化合物（I d) としては、

B^dがハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環であり；

R^ldが水素原子であり；

R^2dが

(i)

(a) じ ₄アルキルォキシ

(b) — O— (CH₂) _n— OH、および

(c) —NR⁸— CO— (CH₂) _n— SO₂— C — ₄アルキル

( nは 1から 4の整数であり、 R ⁸は水素原子または C — ₄アルキル基である）力ら選択される置換基で置換されていてもよい — 4アルキル、または

(ii)

(a) カルボキシ、および

(b) じト ₄アルコキシ一カルポニル .

R ^{3 d}が水素原子または C i _ ₆アルキル基であり；

Z ^dが C i _ ₃アルキレン基である化合物が好ましい。さらに、化合物（I d) としては、

B^dがハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環であり；

R^ldが水素原子であり、 R^2dが C ₄アルキルォキシで置換されていてもよいアルキル基であり

R^3dが水素原子または ₆アルキル基であり；

Z ^dがメチレン基である化合物が好ましい。

〔化合物

式：

あるいは、 R^2eと R^3eは結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。

R^3eは水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいは R^3eは隣接するフエニル基の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。

B^eは置換されていてもよいベンゼン環を、 C^eは置換されていてもよい C₆_₁₈ァリール基を表す。 ] で表される化合物またはその塩。

R^2eで表される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、 R²で表される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」と同様のものが角いられる。

R^2eと R^3eが結合して構築する「置換されていてもよい環構造」としては、 R ²と R³が結合して構築する「置換されていてもよい環構造」と同様のものが用いられる。

R^3eで表される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」としては、 R³で表される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものが用いられる。

R ^{3 e}が隣接するフエニル基の炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」としては、 R³が隣接するフエニル基の炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」と同様のものが用いられる。

B^eで表される「置換されていてもよいベンゼン環」としては、 B^aで表される「置換されていてもよいベンゼン環」と同様のものが用いられる。

c^eで表される「置換されていてもよい c₆_₁₈ァリール基」としては、 c^aで表される「置換されていてもよい。₆_₁₈ァリール基」と同様のものが用いられる。

R^2eとしては、

(a) ハロゲン、

(b) 才キソ、

(c) ハ口ゲン化されていてもよい C _₄アルキル、

(d) - (CH₂) _m - Q、

(e) 一 (CH₂) _m— Z¹—ハロゲン化されていてもよい — 4アルキル、

(f) 一 (CH₂) _m— Z¹— C₃— ₈シクロアルキル、

(g) 一 (CH₂) _m-Z²- (CH₂) _n - Q、

(h) - (CH₂) _m-Z²- (CH₂) _n— Z¹—ハロゲン化されていてもよい一 ₄アルキル、

(i) - (CH₂) _m— Z²— (CH₂) _n— Z¹— C₃一 ₈シクロアルキル、

(j) ― (CH₂) m—Z¹—置換されていてもよい複素環基（好ましくは、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のヘテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基）、

(k) 一 (CH₂) _m— Z²— ₄アルコキシ、および

(1) - (CH₂) _m-Z²- (CH₂) _n— Z¹— (CH₂) n— Z¹—。 ₄アルキル (mは 0から 4の整数を、 nは 1から 4の整数を、

Z¹は— O—、一 CO—、 — C (OH) R⁸—、一 C ( = N-OR⁸) 一、 — S—、一 SO—、一S0₂—、一 N (COR⁸) ―、一 N (C0₂R⁹) 一、一 N (SO_a R⁹) 一、一 CO— O—、一 O— CO—、 — CO— NR⁸—、一 NR⁸— CO—、一 NR⁸— C0₂—、一 NR⁸— CO— NH―、一NR ⁸— S O ₂—または一 NR ⁸— C (=NH) — NH—を、

Z²は—O—、一 CO—、 — C (OH) R⁸—、一 C ( = N-OR⁸) 一、 —S―、一 SO—、一 S0₂—、一 NR⁸—、一 N (COR⁸) 一、一 N (C0₂R⁹) 一、 ― N (S0₂R⁹) 一、一 CO— O—、一 O— CO—、一 CO— NR⁸—、 -NR⁸ 一 CO—、一 NR⁸— C0₂—、一 NR⁸— CO— NH—、 ― NR⁸— C ( = NH) ― NH―、一 NR⁸— S0₂—または一 S0₂— NR⁸—を示す。

(CH₂) _mおよび（CH₂) _nはハロゲン、ハロゲン化されていてもよい — 4ァルキルおよびヒドロキシから選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよく、 mあるいは nが 2以上のとき、（CH₂) _mおよび（CH₂) _nの一部の一 CH₂CH₂—がー CH=CH—と置き換わっていてもよい。

R ⁶および R ⁷は、同一または異なつて水素原子または C i— ₄アルキル基を示す力、あるいは R⁶と R⁷が結合し、窒素原子とともに 3ないし 8員の飽和あるいは不飽和の脂肪族複素環基を構築する。

R⁸は水素原子または C — ₄アルキルを、 R⁹はアルキルを示す。 )

C卜 ₈アルキル基、 C₂— ₈アルケニル基、 C₂— ₈アルキニル基、力ルバモイル基、 Ci-sアルキル一カルボニル基、 — ₈アルキルスルホニル基、 C₃— ₈シクロアルキル基、 C₆_₁₈ァリール基、 C₆— ₁₈ァリール一 Ci— ₄アルキル基、 c₆— ₁₈ァリール—カルボエル基、 C₆_₁₈ァリール— Ci— ₄アルキル一カルボニル基、 c₆— ₁₈ ァリール—スルホニル基、複素環基、複素環—〇卜₄アルキル基、複素環一カルポニル基または複素環一 c i—₄アルキル一力ルポニル基が好まし、。化合物（I e) としては、

B^eがハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環であり；

C^eがハロゲン化されていてもよい C — ₄アルキルで置換されていてもよいフエ二ル基であり； R^{2 e}がー O— (CH₂) _n— OH (nは 1から 4の整数である）で置換されていてもよい C卜₄アルキル基である化合物が好ましい。さらに、化合物（I e) としては、

B^eがハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環であり；

C^eがハロゲン化されていてもよい C -4アルキルで置換されていてもよいフエ二ル基であり；

R^{2 e}が一 O— (CH₂) _n— OH (nは 1から 4の整数である）で置換されたじ ₄アルキル基である化合物が好ましい。

〔化合物 ( i f ) ]

式：

[式中、 R^2f は炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。

あるいは、 R^2f と R^3f は結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。 R^3f は水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいは R ^{3 f} は隣接するフエニル基の炭素原子と結合して、置換されていてもょレ、環構造を構築してもよい。

B^f は置換されていてもよいベンゼン環を、 C^f は置換されていてもよい C₆_₁₈ァリール基を、

Z ^fは置換されていてもよいアルキレン基を表す。 ] で表される化合物またはその塩。

R²ⁱで表される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、 R²で表される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」と同様のものが用いられる。

R^{2 f} と R^{3 f}が結合して構築する「置換されていてもよい環構造」としては、 R ²と R³が結合して構築する「置換されていてもよい環構造」と同様のものが用いられる。

R^{3 i}で表される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」としては、 R³で表される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものが用いられる。

R ^{3 f}が隣接するフェニル基の炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」としては、 R³が隣接するフエニル基の炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」と同様のものが用いられる。

B^fで表される「置換されていてもよいベンゼン環」としては、 B^aで表される「置換されていてもよいベンゼン環」と同様のものが用いられる。

C^fで表される「置換されていてもよい C 6 ₈ァリール基」としては、 c^aで表される「置換されていてもよい c₆一 ₁₈ァリール基」と同様のものが用いられる。

Z^fで表される「置換されていてもよいアルキレン基」としては、 z^bで表される「置換されていてもよい Ci-sアルキレン基」と同様のものが用いられる。

R²ⁱとしては、

(a) ハロゲン、

(b) 才キソ、

(c) ハロゲン化されていてもよいアルキル、

(d) - (CH₂) _m— Q、

(e) - (CH₂) m—Z¹—ハロゲン化されていてもよい C 一 ₄アルキル、

(f) - (CH₂) _m— Z¹— — ₈シクロアルキル、

(g) 一 (CH₂) _m— Z² - (CH₂) _n— Q、 (h) — (CH₂) _m— Z²— (CH₂) _n— Z¹—ハロゲン化されていてもよい。ェ一 ₄アルキル、

(i) ― (CH₂) _ra-Z²- (CH₂) _n— Z ¹— C₃一 ₈シクロアルキル、

(j) - (CH₂) _m— Z ¹—置換されていてもよい複素環基（好ましくは、窒素原子、酸素原子おょぴ酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のヘテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基）、

(k) 一 (CH₂) _m— Z²— Ci— ₄アルコキシ、および

(1) ― (CH₂) _m— Z²— (CH₂) _n— Z¹— (CH₂) _n— Z¹— ^— ₄アルキル (mは 0から 4の整数を、 nは 1から 4の整数を、

Z ¹は一 O—、 —CO—、一 C (OH) R⁸—、一 C ( = N-OR⁸) 一、一 S―、 — S O—、一 S 0₂—、一 N (COR⁸) ―、 — N (CO₂R⁹) 一、一 N (S 0₂ R⁹) ―、一 CO— O—、一 O— CO—、 —CO— NR⁸—、一 NR⁸— CO—、一 NR⁸— C0₂—、一 NR⁸— CO— NH—、一N R ⁸― S O ₂—または一 NR ⁸— C (=NH) 一 NH—を、

Z ²は— O—、 ― CO—、 ― C (OH) R⁸—、 -C (=N-OR⁸) 一、 — S—、 ― S O—、 ― S 0₂—、 ― NR⁸—、 (COR⁸) 一、一 N (C0₂R⁹) ―、一 N (S 0₂R⁹) 一、 ― CO— O—、 ― O— CO—、一 CO— NR⁸—、 -NR⁸ ― CO—、一 NR⁸— C0₂—、一 NR⁸— CO— NH—、 ― NR⁸— C (=NH) 一 NH—、一 NR⁸— S0₂_または一 S〇₂— NR⁸—を示す。

(CH₂) _mおよび（CH₂) _nはハロゲン、ハロゲン化されていてもよいじァルキルおよびヒドロキシから選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよく、 mあるいは nが 2以上のとき、（CH₂) _mおよび（CH₂) _nの一部の一 CH₂CH₂—が一 CH=CH—と置き換わっていてもよい。

R ⁶および R ⁷は、同一または異なつて水素原子または C i― ₄アルキル基を示す力 \ あるいは R⁶と R ⁷が結合し、窒素原子とともに 3ないし 8員の飽和あるいは不飽和の脂肪族複素環基を構築する。

R⁸は水素原子または C — ₄アルキルを、 R⁹は — 4アルキルを示す。）からなる群から選択される 1ないし 5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、

— 8アルキル基、 C ₂— ₈アルケニル基、 C ₂— ₈アルキニル基、力ルバモイル基、アルキル一カルボニル基、 Ci-8アルキルスルホニル基、じ₃_₈シクロアルキル基、 C₆— ₁₈ァリール基、 C₆— ₁₈ァリール— アルキル基、 C₆_₁₈ァリ ^"ル—カルポニル基、 C₆_₁₈7リール一じアルキル一カルボニル基、 C₆— ₁₈ ァリール—スルホニル基、複素環基、複素環一 Ci_₄アルキル基、複素環一カルポ-ル基または複素環一 C アルキル一カルボニル基が好ましい。化合物（I f ) としては、

B ^fがハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環であり；

C^fがハロゲンで置換されていてもよいフエニル基であり；

R^2fが

( i )

(a) ヒドロキシ、

(b) 一 O— (CH₂) _n— OH、

(c) -NR⁸- (CH₂) _n— O—。 ₄アルキル、

(d) 一 NR⁸— (CH₂) _n—複素環基（好ましくは、窒素原子、.酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基）、および

(e) -NR⁸- (CH₂) „ー30₂—。₁—₄ァルキル

( nは 1から 4の整数であり、 R ⁸は水素原子または C i _ ₄アルキル基である）からなる群から選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよいアルキル基、

(ii)

(a) ヒドロキシ、一 NR⁸— (CH₂) _n— OH、 -NR⁸- (CH₂) _n-0~C₁ _₄アルキル、一 NR⁸— (CH₂) _n—複素環基（好ましくは、窒素原子、酸素原子おょぴ硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基）および一 NR⁸— (CH₂) _n— S0₂—じアルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよいアルキル、および

(b) — CO— NR⁸— (CH₂) _n— O— Ci— 4アルキル

(nは 1から 4の整数であり、 R ⁸は水素原子または C ₄アルキル基である）力らなる群から選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよい C₆— ₁₈ ァリール基、または

(iii)

(a) カルボキシ、

(b) アルコキシ一カルボ-ル、および

(c) -CO-NR⁸- (CH₂) _n— O— ₄アルキル

(nは 1から 4の整数であり、 R ⁸は水素原子またはアルキル基である）力らなる群から選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよい C₆— ₁₈ ァリ一ルー Cト₄アルキル基であり、

R³ⁱが水素原子またはアルキル基であり；

Z ^fがじト ₃アルキレン基であり；

あるいは、 R²ⁱと R^{3 i}が結合して C₂— ₄アルキレンを構築してもよい化合物が好ましい。

R⁸としては、水素原子、メチル、ェチルなどが好ましく、特に水素原子が好ましい。 ' さらに、化合物（I f ) としては、

B ^fがハ口ゲンで置換されていてもよいベンゼン環であり；

C ^fがハロゲンで置換されていてもよいフエュノレ基であり；

R²ⁱが

(a) ヒドロキシ、および

(b) — O— (CH₂) _n— OH (nは 1から 4の整数である）

からなる群から選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよいアルキル基であり；

R^3fが水素原子または ₆アルキル基であり；

Z^fがメチレンである化合物が好ましく、特に、 R^{2 i}がー O— （CH₂) _n-OH ( nは 1から 4の整数である）で置換された C ー₄アルキル基である場合が好ましい。

〔化合物（ I g ) 〕

式：

[式中、 R^{2 g}は炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。

あるいは、 R^2gと R^{3 g}は結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。 R ^{3 g}は水素原子または置換されていてもよ、脂肪族炭化水素基を表すか、あるいは R ^{3 g}は隣接するフエエル基の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。

B^gは置換されていてもよいベンゼン環を、 C^gは置換されていてもよい複素環基を表す。 ] で表される化合物またはその塩。

R^{2 g}で表される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、 R²で表される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」と同様のものが用いられる。

R^{2 g}と R^{3 g}が結合して構築する「置換されていてもよい環構造」としては、 R

²と R³が結合して構築する「置換されていてもよい環構造」と同様のものが用いられる。

R^{3 g}で表される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」としては、 R³で表される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものが用いられる。 R ^{3 g}が隣接するフエニル基の炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」としては、 R³が隣接するフエニル基の炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」と同様のものが用いられる。

B^gで表される「置換されていてもよいベンゼン環」としては、 B^aで表される「置換されていてもよいベンゼン環」と同様のものが用いられる。

C^gで表される「置換されていてもよい複素環基」としては、 C^eで表される「置換されていてもょ、複素環基」と同様のものが用いられる。

R^2gとしては、

(a) ロゲン、

(b) ォキソ、

(c) ハ口ゲン化されていてもよい C _₄アルキル、

(d) - (CH₂) _m— Q、

(e) - (CH₂) m—Z¹—ハロゲン化されていてもよいアルキル、

(f) 一 (CH₂) _m— Z¹— C₃一 ₈シクロアルキル、

(g) 一 (CH₂) _m-Z²- (CH₂) _n - Q、

(h) ― (CH₂) _m— Z²— (CH₂) n—Z¹—ハロゲン化されていてもよい一 ₄アルキル、

(k) 一 (CH₂) _m— Z²—じ ₄アルコキシ、および

(1) - (CH₂) _m— Z²— (CH₂) _n— Z¹— (CH₂) n— Z¹— C — ₄アルキル (mは 0から 4の整数を、 nは 1から 4の整数を、

Qはヒドロキシ、カルボキシ、シァノ、ニトロ、一NR⁶R⁷、一 CONR⁶R⁷または一 SO₂NR⁶R⁷を、

Z¹は—O—、 — CO—、一 C (OH) R⁸—、一 C ( = N-OR⁸) 一、一 S— . — SO—、 — S0₂—、一 N (COR⁸) 一、 — N (CO₂R⁹) ―、一 N (S0₂ R⁹) ―、一 CO— O—、一 O— CO—、一 CO— NR⁸—、一 NR⁸— CO—、一 NR⁸— C0₂—、一 NR⁸— CO— NH―、一 NR⁸— S 0₂—または一 NR⁸— C (=NH) 一 NH—を、

Z²は— O—、 —CO—、 — C (OH) R⁸—、 — C ( = N-OR⁸) ―、一 S—、 -SO-, —S0₂—、 — NR⁸—、 -N (COR⁸) 一、 — N (C0₂R⁹) ―、 -N (S0₂R⁹) 一、一 CO— O—、 — O— CO—、一 CO— NR⁸—、 -NR⁸ 一 CO—、一 NR⁸— C0₂—、 — NR⁸— CO— NH—、 — NR⁸— C (=NH) 一 NH—、一 NR⁸— S0₂—または一 S0₂— NR⁸—を示す。

(CH₂) _mおよび（CH₂) _nはハロゲン、ハロゲン化されていてもよい Ci— 4ァルキルおょぴヒドロキシから選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよく、 mあるいは nが 2以上のとき、（CH₂) _mおよび（CH₂) _nの一部の一 CH₂CH₂—がー CH=CH—と置き換わっていてもよい。

R⁶および R⁷は、同一または異なって水素原子またはアルキル基を示すカあるいは R ⁶と R ⁷が結合し、窒素原子とともに 3ないし 8員の飽和あるいは不飽和の脂肪族複素環基を構築する。

R⁸は水素原子または — 4アルキルを、！^はじ ^ァルキルを示す。）

C — ₈アルキル基、 C₂_₈アルケニル基、 C ₂— ₈アルキニル基、力ルバモイル基、アルキル一力ルポニル基、 Ci-sアルキルスルホ-ル基、 C₃— ₈シクロアルキル基、 C₆_₁₈7リール基、 C₆_₁₈ァリール一 C — ₄アルキル基、 C₆— ₁₈ァリール—カルポニル基、 C₆— ₁₈ァリール— — 4アルキル一カルボニル基、 c₆_₁₈ ァリールースルホニル基、複素環基、複素環— 一 ₄アルキル基、複素環一カルボニル基または複素環一 Ci_₄アルキル一力ルポニル基が好ましい。化合物（I g) としては、

B^gが Ci— ₄アルキルで置換されていてもよいベンゼン環であり；

C^gが ₄アルキルで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子おょぴ硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基であり R^2gが

( i ) ヒドロキシで置換されていてもよい d— ₄アルキル基、

(ii)

(a) ニトロ、

(b) ァミノ、

(c) -CO-NR⁸- (CH₂) _n— O—じ ₄アルキル、

(d) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— O—。 ₄アルキル、

(e) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— NR⁶R⁷

(f) — NR⁸— CO— (CH₂) _n-COOH_N

(g) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— C0₂— Ci— ₄アルキル、および

(h) 一 NR⁸— CO— (CH₂) _m— O— (CH₂) _n— O— C ₄アルキル

(mは 0から 4の整数であり、 nは 1から 4の整数であり、 R ⁶および R ⁷は同一または異なつて水素原子または C — ₄アルキル基であり、 R ⁸は水素原子または C 卜₄アルキル基である）

力選択される置換基で置換されていてもよい C₆_₁₈ァリール基、または

(iii)

(a) カルボキシ、

(b) アルコキシ一力ルポニル、および

(c) -CO-NR⁸- (CH₂) _n— O—じト ₄アルキル

(nは 1から 4の整数であり、 R ⁸は水素原子または C ₄アルキル基である）から選択される置換基で置換されていてもよいじ ₈ァリール一 0 ₄アルキル基であり；

R^3gが水素原子または ₆アルキル基であり；

あるいは、 R ^{2 g}と R ^{3 g}が結合して C ₂_₄アルキレンを構築してもよい化合物が好ましい。化合物 (I g) としては、

R^2gが

( i ) (a) ュトロ、

(b) ァミノ、

(c) — CO— NR⁸— (CH₂) _n— O— — 4アルキル、

(d) — NR⁸— CO (CH₂) _n一 O—Ci—4アルキル、

(e) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— NR⁶R⁷、

(f) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— COOH、

(g) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— co₂— d— ₄アルキル、および

(h) 一 NR⁸— CO— (CH₂) _m— O— (CH₂) _n-0-C i— ₄アルキル

(mは 0から 4の整数であり、 nは 1から 4の整数であり、 R ⁶および R ⁷は同または異なって水素原子または Ci_₄アルキル基であり、 R⁸は水素原子または C 4アルキル基である）

力^選択される置換基で置換されていてもよい C 6^ ₈ァリール基、または

(ii)

(a) カルボキシ、

(b) Ci— ₄アルコキシ一カルボニル、および

(c) -CO-NR⁸- (CH₂) _n_0— — 4アルキル

( nは 1から 4の整数であり、 R ⁸は水素原子または C _ ₄アルキル基である）から選択される置換基で置換された C₆_₁₈ァリール一〇 ₄ァルキル基である化合物が好ましい。

R ⁸としては、水素原子、メチル、ェチルなどが好ましく、特に水素原子が好ましい。

〔化合物（I h) 〕

以下の（A) 〜（H) から選ばれる化合物（I) 。

(A) Wが CR¹であり；

Aが（ i ) ハロゲン、

(ii) ハロゲン化されていてもよい — 4アルキル、

(iii) ヒドロキシ一 — 4アルキル、

(iv) 複素環一 C — ₄アルキル（好ましくは、イミダゾリル、トリァゾリルなどの窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテ口原子を有する 5ないし 8員の複素環一 C _₄アルキル）、

(V) ノヽロゲン化されていてもよいアルキルォキシ、

(vi) Ci— ₄アルキル一力ルポニル、

(vii) シァノ、

(viii) C -8アルキルで置換されていてもよい力ルバモイル、および

(ix) じ ₄アルコキシ一力ルポエル

から選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよいフエニルォキシ一 C₆— ₁₈ァリール基であり；

C₆_₁₈7リール基はさらに、ハロゲン、 — 4アルキル、ヒドロキシ一 C — ₄ァルキル、じ ₄アルキルォキシ、カルボキシおよびアルコキシ一カルボニルから選択される 1ないし 4個の置換基で置換されていてもよい；

X¹がー NR³' — （式中、 R³'は水素原子または — 6アルキル基を表す）であり；

R¹^ ( i) 水素原子、

(ii) シァノ基、または

(iii) — NR⁸— CO— (CH₂) _n-NR⁶R⁷

(nは 1から 4の整数であり、 R ⁶および R ⁷は同一または異なづて水素原子またはアルキル基であり、 R⁸は水素原子またはアルキル基であり、 nが 2以上のとき、（CH₂) _nの一部の一 CH₂CH₂—がー CH=CH—と置き換わつていてもよい。 )

でそれぞれ置換されていてもよいアルキル基または C ₂— ₄アルケニル基であり

R²が（ i) 水素原子または

(ii)

(a) ヒドロキシ、

(b) カルボキシ、

(c) シァノ、

(d) ハロゲン化されていてもよい一 ₄アルキルォキシ、 (e) ― O— (CH₂) n— OH、

(f) - O— (CH₂) _n— O— CO— NH₂、

(g) ― o— (CH₂) _n— O—ハロゲン化されていてもよいアルキル、

(h) o— (CH₂) _n— S0₂—ハロゲン化されていてもよい。^4アルキル、

(i) o— (CH₂) _n— so₂— c₆— ₁₈ァリール、

(j) ― o— (CH₂) _n-S0₂- (CH₂) _n - OH、

(k) ― O— (CH₂) _n— NR⁸— CO— C — ₄アルキル、

(1) ― O— (CH₂) _n— NR⁸— CO— (CH₂) _n— SO₂— C — ₄アルキル、

(m) - o— (CH₂) _n— NR⁸— S0₂—ハロゲン化されていてもよい〇卜 ₄アルキル、

(n) ― co- - NR⁸— (CH₂) _n - OH、

(o) 一 co- NR⁸— (CH₂) _n— S0₂—ハロゲン化されていてもよい Ci ァノレキノレ、

(p) ― co- - NR⁸— O—じ ₄アルキル、

(q) ― NR⁶ R⁷、

(r) 一 NR⁸ ― (CH ₂) n - OH、

(s) 一 NR⁸ - (CH ₂) _n— S0₂— C —4アルキル、

(t) NR⁸一 CO—ハロゲン化されていてもよいアルキル、

(u) ― NR⁸一 CO— (CH₂) _n— OH：、

(v) ― NR⁸一 CO— (CH₂) _n— CN、

(w) 一 NR⁸一 CO— (CH₂) _n— NR⁶R⁷、

(x) NR⁸一 CO— (CH₂) _n— O— Ci— ₄アルキル、

(y) 一 NR⁸ — CO— (CH₂) _n— SO—ハロゲン化されていてもよいじ ₄ァルキル、

(z) 一 NR⁸一 CO— (CH₂) _n—S0₂—ハロゲン化されていてもよいじァノレキノレ、

(aa) - -NR ⁸— CO- (CH₂) _n—SO₂— C₃_₈シクロアルキル、

(bb) - -NR S—CO- - (CH₂) _n— NR⁸— S0₂— C₁— ₄ァルキル、

(cc) 一 -NR ⁸— co₂一 (CH₂) _n_S0₂—じ ₄アルキル、 (dd) — NR⁸— CO— NH— (CH₂) _n— S O ₂— Cト ₄アルキル、 (ee) _NR⁸— CO— NH— O— C — ₄アルキル、

(ff) -NR⁸-CO~NH- (CH₂) _n— O— ₄アルキル、

(gg) -NR⁸-C (=NH) 一 NH—C^ ₄アルキル、

(hh) _NR⁸— S0₂— (CH₂) ₁₁ー30₂—〇₁—₄ァルキル、

(ii) -S- (CH₂) _n— OH、

(jj) 一 SO— (CH₂) _n— OH、

(kk) — S0₂— (CH₂) _n_OH、および

(11) —NR⁸— CO—置換されていてもよい複素環基（好ましくは、ヒドロキシ、 — 4アルキル、酸化されていてもよい — 4アルキルチオ、一 CO— アルキル、 —CO— O— Ci— ₄アルキノレ、一 CO— NH— — 4アルキル、 -CONH ₂、一 SOs— Ci— ₄アルキル、 — SO₂— NH—C^ ₄アルキル、および一 S0₂ NH₂などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基） .

( nは 1から 4の整数であり、 R ⁶および R ⁷は同一または異なつて水素原子または C ₄アルキル基であり、 R ⁸は水素原子または C _₄アルキル基であり、

(CH₂) _nはハロゲン化されていてもよい — 4アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよく、 nが 2以上のとき、（CH₂) _nの一部の一CH₂CH₂—が一 CH=CH—と置き換わっていてもよい）

から選択される置換基でそれぞれ置換されていてもよい 0ト₈アルキル基、 C₂_₈ アルケニル基または c₂_₈アルキエル基であり；

あるいは、 R¹と R²が結合して、

を構築してもよく；

また、 R²と R³'が結合して、ィミノ基で置換されていてもよい C₂_₄アルキレンを構築してもよい化合物（I)

(特に、 R^2aとしては、

(a) ヒドロキシ、

(b) 力ルポキシ、

(c) シァノ、

(d) ハロゲン化されていてもよいアルキルォキシ、

(f) 一 O— (CH₂) _n— O— CO— NH₂、

(g) -0- (CH₂) _n— O—ハロゲン化されていてもよい d— ₄アルキル、

(h) 一 o— (CH₂) _n— S0₂—ハロゲン化されていてもよい d— ₄アルキル、

(i) 一 o— (CH₂) „ー30₂-〇₆—₁₈ァリール、

(j) 一 o— (CH₂) _n-S0₂- (CH₂) _n - OH、

(k) — o— (CH₂) _n— NR⁸— CO— C — ₄アルキル、

(1) — o— (CH₂) _n— NR⁸— CO— (CH₂) ₁₁ー30₂—〇₁—₄ァルキル、

(m) 一 o— (CH₂) _n— NR⁸— S0₂—ハロゲン化されていてもよい。 ₄アルキル、

(n) 一 CO- -NR⁸- (CH₂) _n - OH、

(o) 一 CO- -NR⁸- (CH₂) _n— S0₂—ハロゲン化されていてもよい — ₄ァルキル、

(P) -CO- - NR⁸— O— — 4アルキル、

(q) -NR⁶ R

(r) -NR⁸ - (CH₂) _n— OH、

(s) -NR⁸ ― (CH₂) _n— S0₂— ₄アルキル、

(t) -NR⁸一 CO—ハロゲン化されていてもよい — 4アルキル、

(u) -NR⁸ -CO- (CH₂) _n— OH ( (CH₂) _nはハロゲン化されていてもよい Ci— ₄アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよい）、

(v) -NR⁸一 CO - (CH₂) _n - CN、

(w) -NR⁸一 CO— (CH₂) _n— NR⁶R⁷ (nが 2以上のとき、（CH₂) _nの一部の一CH₂CH₂—がー CH-CH—と置き換わっていてもよい）、

(X) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— O—。 ₄アルキル、

(y) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— S O—ハロゲン化されていてもよい C ₄ァノレキノレ、

(z) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— S0₂—ハロゲン化されていてもよい Ci— ₄ァルキル（（CH₂) J Ci— アルキルで置換されていてもよい）、

(aa) -NR⁸ — CO— (CH₂) _n— S0₂— C₃一 ₈シクロアルキル、

(bb) -NR⁸一 CO— (CH₂) _n— NR⁸— SOs— Ci— ₄アルキル、

(cc) -NR⁸一 co₂- ― (CH₂) _n— S0₂— ₄アルキル、

(dd) -NR⁸一 CO— NH- (CH₂) _n—S0₂— C — ₄アルキル、

(ee) -NR⁸一 CO— NH— O—〇卜 ₄アルキル、

(ff) -NR⁸ — CO— NH- (CH₂) _n— O—じ ₄アルキル、

(gg) -NR⁸ -c (= NH) _NH— C — ₄アルキル、

(hh) -NR⁸ -so₂- - (CH₂) _n—S0₂— C^ ₄アルキル、

(ii) 一 S— (CH₂) n-OH,

(jj) 一 SO— - (CH₂ ) _n— OH、

(kk) -so₂一 (CH ₂) _n— OH、および

(11) -NR⁸一 CO—置換されていてもよい複素環基（好ましくは、ヒドロキシ. アルキル、酸化されていてもよいアルキルチオ、 —CO -c — ₄アルキル、 — CO— O— C — ₄アルキル、 — CO— NH— — 4アルキル、一 CONH ₂、 —S0₂— ₄アルキル、一 S OS— NH—C アルキル、およぴー S0₂ NH₂などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基）

( nは 1から 4の整数であり、 R ⁶および R ⁷は同一または異なつて水素原子または C i— ₄アルキル基であり、 R ⁸は水素原子または C _₄アルキル基である）から選択される置換基でそれぞれ置換されていてもよい ₈アルキル基、 C₂_₈ アルケニル基または C₂— ₈アルキニル基（特に、 C ^ ₈アルキル基）が好ましい。）。 (B) Wが CR¹であり；

Aがハ口ゲン、ハ口ゲン化されていてもよい C _₄アルキルおよびシァノから選択される 1 ¾いし 5個の置換基で置換されていてもよいフエ二ルーアルキルォキシ一 C ₆— i ₈アリ^"ル基であり；

C₆_₁₈ァリール基はさらに、ハロゲン、ヒドロキシを有していてもよいァルキルおよび C i— ₄ァルキルォキシから選択される 1ないし 4個の置換基で置換されていてもよい；

X¹が— NR³'— （式中、 R³'は水素原子またはじ ₆アルキル基を表す）であり；

R¹が ( i ) 水素原子、または

(ϋ)

(a) ヒドロキシ、

(b) ァミノ、および

(c) -NR⁸-CO- (CH₂) _n-NR⁶R⁷

( nは 1から 4の整数であり、 R ⁶および R ⁷は同一または異なって水素原子または Ci アルキル基であり、 R ⁸は水素原子またはアルキル基である）から選択される置換基でそれぞれ置換されていてもよい、〇卜₄アルキル基もしくは C ₂—₄アルケニル基、

(iii)

(a) ァミノ、

(b) カルボキシ、

(c) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— O—じ ₄アルキル、および

(d) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— O— — 4アルキル

(nは 1から 4の整数であり、 R ⁸は水素原子またはアルキル基であり、 n が 2以上のとき、（CH₂) _nの一部の一 CH₂— CH₂が一 CH=CH—と置き換わっていてもよい）

力、ら選択される置換基で置換されていてもよい C₆_₁₈7リール基、または

R²が ( i ) 水素原子、

(ii)

(a) ノヽロゲン、

(b) ヒドロキシ、

(C) アルキルォキシ、

(d) — O— (CH₂) _n_OH、

(e) — O— (CH₂) _n— O— C — ₄アルキル、

(f) 一 CO— NR⁸— (CH₂) _n— OH、

(g) — NR⁶R⁷、および

(h) -NR⁸- (CH₂) _n— OH

( nは 1から 4の整数であり、 R ⁶および R ⁷は同一または異なつて水素原子または C _₄アルキル基であり、 R ⁸は水素原子または C —₄アルキル基である）力ら選択される置換基で置換されていてもよい _Ci— ₈アルキル基、

(iii)

(a) ヒドロキシを有していてもよい — 4アルキル、

(b) 力ルポキシ、

(c) アルコキシ一力ルポニル、 -

(d) ヒドロキシおよび Ci_₄アルキルから選ばれる置換基を有していてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環一力ルポニル、および

(e) ヒドロキシおよぴカルバモイルから選ばれる置換基を有していてもよい —₄アルキル—力ルバモイル

力 ^選択される置換基で置換されていてもよい C 6^ ₈ァリール一 C^₄アルキル基、

(iv) C — 4アルコキシで置換されていてもよい Cs— i ₈ァリール—カルポニル基.

( V ) Ci— ₄アルコキシで置換されていてもよい C₆— ₁₈ァリール—スルホニル基. または

(vi) (a) カルボキシ、および

(b) C — ₄アルコキシ一カルボニル

から選択される置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子おょぴ硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環一。 —₄アルキル基であり；

あるいは、 R²と R³'が結合して C₂— ₄アルキレンを構築してもよい化合物（I) 。

(C) Wが CR¹であり；

A力 S ( i ) ノヽ Ϊ3ゲン、

(ii) Ci— ₄アルキル、

(iii) — 4アルキル一カルボニル、

(iv) ハロゲン化されていてもよい Ci-4アルコキシ一力ルポニル、

(V) C ₃一 ₈シクロアルキル一カルボニル、および

(vi)

(a) ノヽロゲン化されていてもよい Ci— 8アルキル、

(b) C ₃— ₈シクロアルキル、および

(C) ハロゲン、アルキルおよび C — ₄アルキルォキシから選択される置換基で置換されていてもよい C ₈ァリール

力、ら選択される置換基で置換されていてもよい力ルバモイル基

から選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子おょぴ硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8 員の複素環ォキシ一。₆_₁₈ァリール基であり；

C₆一 ₁₈ァリール基はさらに、ハロゲンおよびハロゲン化されていてもよい C — 4 アルキルから選択される 1ないし 4個の置換基で置換されていてもよい；

X¹がー NR³'— (式中、 R³'は水素原子またはアルキル基を表す）であ；

R¹が (i) 水素原子、

(ϋ)

(a) ヒドロキシ、 (b) ァミノ、

(c) —NR⁸— CO— (CH₂) _n— NR⁶R⁷、および

(d) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— O— C — ₄アルキル

( nは 1から 4の整数であり、 R ⁶および R ⁷は同一または異なつて水素原子またはアルキル基であり、 R⁸は水素原子または — 4アルキル基であり、 _nが 2以上のとき、（CH₂) _nの一部の一 CH₂CH₂—が一 CH=CH—と置き換わつていてもよい）

から選択される置換基でそれぞれ置換されていてもよい、。^4アルキル基もしくは C₂— ₄アルケニル基、

(iii)

(a) ヒドロキシ、一 NR⁸— (CH₂) _n— S0₂— — 4アルキルおよび一 NR⁸ -CO- (CH₂) _n— O— C — ₄アルキル

から選択される置換基で置換されていてもよいアルキル、

(b) ァミノ、

(c) C —4アルキルォキシ、

(d) 力 ^/ポキシ、および

(e) 一 NR⁸— CO— (CH₂) _n— O— C — ₄アルキル

( nは 1から 4の整数であり、 R ⁸は水素原子または C _₄アルキル基である）力ら選択される置換基で置換されていてもよい C 6 ₈ァリール基、または

R²が（i) 水素原子、

(ϋ)

(a) ハロゲン、

(b) ヒドロキシ、

(C) 。アルキルォキシ、

(d) カルボキシ、

(e) Ci— 4アルコキシ一カルボニル、

(f) 一 O— (CH₂) _n— OH、 (g) —O— (CH₂) _n— O— C — ₄アルキル、

(h) —CO— NR⁸— (CH₂) _n— OH、および

(i) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— S0₂— ₄アルキル

( nは 1から 4の整数であり、 R ⁸は水素原子または C _ ₄ァルキル基である）力 ^選択される置換基で置換されていてもよい Ci_₄アルキル基、または

(iii) ヒドロキシを有していてもよいアルキルで置換されていてもよい C ₆— ₁₈ァリール一 C^ ₄アルキル基であり；

あるいは、 R²と R³'が結合して C₂_₄アルキレンを構築してもよい化合物（I) 。 (D) Wが CR¹であり；

Aが窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環一アルキルォキシ一 C₆— ₁₈ァリール基であり '，

C₆— ₁₈ァリール基はさらに、ハロゲンで置換されていてもよい；

X¹が— NR³' — （式中、 R³'は水素原子または Ci— 6アルキル基を表す）であり

R¹が (i) 水素原子または

(ii) 窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基であり；

R²が (i ) 水素原子、

(ii) (a) Ci—4アルキルォキシ、

(b) 一 O— (CH₂) _n— OH、および

(c) —NR⁸— CO— (CH₂) _n—SO₂— Ci—₄アルキル

(nは 1から 4の整数であり、 R ⁸は水素原子または C ₄アルキル基である）力ら選択される置換基で置換されていてもよいじアルキル、または

(iii)

(a) 力ルポキシ、および

(b) じ ₄アルコキシ一カルボニル

から選択される置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環一 d _₄アルキル基である化合物（I) 。

(E) Wが Nであり；

Aがハロゲン化されていてもよいアルキルおよびシァノから選択される 1 ないし 5個の置換基で置換されていてもよいフエニルォキシー ₈ァリール基であり；

C₆_₁₈ァリール基はさらに、ハロゲンおよびアルキルから選択される 1ないし 4個の置換基で置換されていてもよい；

X¹が一 NR³' — (式中、 R³'は水素原子または — 6アルキル基を表す）であり；

R²が (i) 水素原子または

(ii) -0- (CH₂) _n— OH (nは 1から 4の整数である）で置換されていてもよい — 4アルキル基である化合物（I) 。

(F) Wが Nであり；

Aがハロゲンおよぴシァノから選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよいフエ二ルー d— ₃アルキルォキシ一C ₆— ₁₈ァリール基であり；

C₆_₁₈ァリール基はさらに、ハロゲンおよびアルキルから選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよい；

X¹がー NR³' — (式中、 R³'は水素原子または — 6アルキル基を表す）であり

R²が (i) 水素原子、

(ϋ)

(a) ヒドロキシ、

(b) 一 O— (CH₂) _n— OH、

(c) -NR⁸- (CH₂) _n— O— C^ ₄アルキル、

(e) -NR⁸- (CH₂) _n— S0₂—〇ト ₄アルキル

( nは 1から 4の整数であり、 R ⁸は水素原子または C — ₄アルキル基である）からなる群から選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよい C^₄ アルキル基、

(iii)

ヒドロキシ、一 NR⁸— (CH₂) _n— OH、 -NR⁸- (CH₂) _n—複素環基（好ましくは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテ口原子を有する 5ないし 8員の複素環基）および一 NR⁸— (CH₂) _n— S0₂— C_x_₄アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよい — ₄アルキルで置換されていてもよい c ₆— ₁₈ァリール基、または

(iv)

(a) 力 ^/ボキシ、

(b) d— 4アルコキシ—カルボニル、および

(c) -CO-NR⁸- (CH₂) _n— O—じト ₄アルキル

( nは 1から 4の整数であり、 R ⁸は水素原子または C i _₄アルキル基である ) からなる群から選択される 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよい C₆— ₁₈ ァリール一じェアルキル基であり；

あるいは、 R²と R³'が結合して C₂_₄アルキレンを構築してもよい化合物（I) 。

(G) Wが Nであり；

Aが Ci-4アルキルで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環ォキシ一 C₆— ₁₈ァリール基であり；

。 ₈ァリール基はさらに、 — 4アルキルで置換されていてもよい；

X¹がー NR³' — (式中、 R³'は水素原子または — 6アルキル基を表す）であ. り ί

R²が (i) 水素原子、

(ii) ヒドロキシで置換されていてもよいじアルキル基、 (iii)

(a) ニトロ、

(b) ァミノ、

(c) 一 CO— NR⁸- (CH₂) _n— o— ₄アルキル、

(d) 一 NR⁸- — CO— (CH₂) _n— O— ₄アルキル、

(e) -NR⁸- — CO— (CH₂) _n— NR⁶R⁷、

(f) -NR⁸-一 CO— (CH₂) _n— COOH、

(g) -NR⁸- — CO— (CH₂) _n— COs— d— ₄アルキル、および

(h) -NR⁸- — CO— (CH₂) _m—O - (CH₂) _n-0-C ₄アルキル (mは 0から 4の整数であり、 nは 1から 4の整数であり、 R ⁶および R ⁷は同または異なつて水素原子または C i— ₄アルキル基であり、 R ⁸は水素原子または C 4アルキル基である）

力ら選択される置換基で置換されていてもよい C 6 ₈ァリール基、または (iv)

(a) カルボキシ、

(b) — 4アルコキシ一カルボニル、および

(c) -CO-NR⁸- (CH₂) _n— O— C — ₄アルキル

( nは 1から 4の整数であり、 R ⁸は水素原子または C — ₄アルキル基である）カら選択される置換基で置換されていてもよい C 6 ₈ァリール一 Ci_₄アルキル基であり；

また、 R²と R³'が結合して C₂一 ₄アルキレンを構築してもよい化合物（I) 。

(H) Wが CHであり；

Aが

(a) 力ルポキシ、

(b) じ ₄アルコキシ—カルボニル、

(c) C₆— ₁₈ァリール—〇卜₄アルキルで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8 員の複素環一カルボニル基（好ましくは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1または 2個のへテロ原子を有していてもよい 5ないし 8員の環状ァミノ一カノレポ二ノレ基）、

(d) C ₆ _ ₈ァリ一ル一 C丄 _ ₄アルキルで置換されていてもよい力ルバモィル基、および

(e) C ₆一 _{1 8}ァリール一 C i— 4アルキルで置換されていてもよいウレイド基力ら選択される置換基で置換されていてもよい C 6 ₈ァリール基であり；

X ¹がー N R ³ '— (式中、 R ³ 'は水素原子またはアルキル基を表す）であり；

R ²が水素原子である化合物（I ) 。

〔化合物（ I i ) 〕

Aが

( i ) (a) ハロゲン、

(b) ノヽロゲン化されていてもよい。 —4アルキル、

(c) ヒドロキシー — 4アルキル、

(d) 複素環— C — ₄アルキル（好ましくは、イミダゾリル、トリァゾリルなどの窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環— d _₄アルキル）、

(e) ハロゲン化されていてもよいアルキルォキシ、

(f) C i— 4アルキル—力ルポニル、

(g) シァノ、

(h) C i— ₈アルキルで置換されていてもよい力ルバモイル、および

(i) 。卜アルコキシ一カノレポ二ノレ

から選択される 1ないし 5個の置換基で置換されたフエニルォキシ基、

(ii) (a) ハロゲン、

(b) ハ口ゲン化されていてもよい C _₄アルキル、

(C) ヒドロキシーアルキル、

(d) 複素環一 ₄アルキル（好ましくは、イミダゾリル、トリァゾリルなどの窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環一アルキル）、

(e) ハ口ゲン化されていてもよい C _ ₄アルキルォキシ、

(f) 〇 — ₄アルキル一カルボュル、

(g) シァノ、'

(i) — 4アルコキシ一カルボニル

から選択される 1ないし 5個の置換基で置換されたフエ二ルー d _ ₃アルキルォキシ基、

(iii) (a) ハロゲン、

(b) ハロゲン化されていてもよい一 ₄アルキル、

(c) ヒドロキシ一 C — ₄アルキル、

(d) 複素環一 C _₄アルキル（好ましくは、イミダゾリル、トリアゾリルなどの窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環一アルキル）、

(e) ハロゲン化されていてもよいアルキルォキシ、

(f) アルキル一カルボニル、

(g) シァノ、

(i) C i— ₄アルコキシ一カルポニル

から選択される 1ないし 5個の置換基で置換された、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環ォキシ基、および

(iv) (a) ハロゲン、

(b) ハロゲン化されていてもよい — 4アルキル、

(c) ヒドロキシー。 — 4アルキル、

(d) 複素環一 C ^ ₄アルキル（好ましくは、イミダゾリル、トリァゾリルなどの窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環一アルキル）、

(e) ハロゲン化されていてもよい C アルキルォキシ、 (f) C — ₄アルキル一力ルポニル、

(g) シァノ、

(h) 一 ₈アルキルで置換されていてもよい力ルバモイル、および

(i) Ci— ₄テルコキシ一カルボニル

から選択される 1ないし 5個の置換基で置換された、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環一じ ₃アルキルォキシ、

から選ばれる置換基で置換された C ₆— i ₈ァリール基であり；

この C₆一 ₁₈ァリール基はさらに、ハロゲンおよびハロゲン化されていてもよい C i_₄アルキルから選択される 1ないし 4個の置換基で置換されていてもよい； R¹が水素原子であり；

R²が

(a) ヒドロキシ、

(b) カノレポキシ、

(c) シァノ、

(d) ハロゲン化されていてもよい d— 4アルキルォキシ、

(e) 一 O— (CH₂) _n - OH、

(f) 一 o— (CH₂) _n— O— CO— NH₂、

(h) 一 O— (CH₂) _n— s o₂_ハロゲン化されていてもよい C ₄アルキル、

(i) 一 o— (CH₂) _n— so₂— c₆一 ₁₈ァリール、

(j) 一 O— (CH₂) _n-S0₂- (CH₂) _n - OH、

(k) — O— (CH₂) _n— NR⁸— CO—じ ₄アルキル、

(1) 一 O— (CH₂) _n— NR⁸— CO— (CH₂) _n— S0₂— C — ₄アルキル、

(m) 一 o— (CH₂) _n— NR⁸— SO₂—ハロゲン化されていてもよいアルキル、

(n) -CO- -NR⁸- (CH₂) _n— OH、

(o) -CO- -NR⁸- (CH₂) _n— SO₂—ハロゲン化されていてもよい d— ₄ァノレキノレ. (p) — CO— NR⁸— O— Ci— ₄アルキル、

(q) 一 NR⁶R⁷、

(r) 一 NR⁸— (CH₂) _n— OH、

(s) -NR⁸- (CH₂) _n— S0₂— アルキル、

(t) 一 NR⁸— CO—ハロゲン化されていてもよいアルキル、

(u) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— OH、

(v) _NR⁸— CO— (CH₂) _n— CN、

(w) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— NR⁶R⁷、

(x) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— O—。 ₄アルキル、

(y) 一 NR⁸— CO— (CH₂) _n— SO—ハロゲン化されていてもよい C ルキル、

(z) -NR⁸-CO- (CH₂) _n— SO ₂—ハロゲン化されていてもよい Ci—₄ァルキル、

(aa) — NR⁸— CO- (CH₂) _n— S0₂— C₃— ₈シクロアルキル、

ヒドロキシ、 — 4アルキル、酸化されていてもよい — 4アルキルチオ、 — CO— Ci アルキル、一 CO— O— — 4アルキル、一 CO— NH— C — ₄アルキル、 -CONH ₂、一 S0₂— Ci— ₄アルキル、 — S0₂— NH— Ci— ₄アルキル、および一 SO₂ NH₂などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基）

( nは 1から 4の整数であり、 R ⁶および R ⁷は同一または異なつて水素原子または Cト₄アルキル基であり、 R ⁸は水素原子または C ₄アルキル基であり、

(CH₂) _nはハロゲン化されていてもよい — 4アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよく、 nが 2以上のとき、（CH₂) _nの一部の一 CH₂CH₂—が一 CH=CH—と置き換わっていてもよい）

から選択される置換基でそれぞれ置換されたアルキル基、 C₂— ₈アルケニル基または C₂_₈アルキュル基であり；

R ³が水素原子またはアルキル基であり；

あるいは、 R¹と R²が結合して、

を構築してもよく；

また、 R²と R³が結合して、ィミノ基で置換されていてもよい C₂_₄アルキレンを構築してもよい化合物（I) 。

特に、 R²としては、

(a) ヒドロキシ、

(b) カルボキシ、

(c) シァノ、

(d) ハロゲン化されていてもよい Ci一 ₄アルキルォキシ、

(e) — O— (CH₂) _n-OH ( (CH₂) _nはヒドロキシで置換されていてもよい）、.

(f) -O- (CH₂) _n— O— CO— NH₂、

(g) -O- (CH₂) _n— O—ハロゲン化されていてもよいアルキル、 (h) -0- (CH₂) _n— S0₂—ハロゲン化されていてもよい Ci— ₄アルキル、 (i) — O— (CH₂) _n— S0₂— C₆一 ₁₈ァリール、 (j) -O- (CH₂) _n— S0₂ - (CH₂) _n— OH、

(k) — O— (CH₂) _n— NR⁸— CO— ₄アルキル、

(1) -O- (CH₂) _n— NR⁸— CO— (CH₂) _n— S 0₂— Cト ₄アルキル、 (ra) -O- (CH₂) _n— NR⁸— S0₂—ハロゲン化されていてもよいアルキノレ、

(n) — CO— NR⁸— (CH₂) _n— OH、

(o) — CO— NR⁸— (CH₂) _n—SO₂—ハロゲン化されていてもよいじトァルキノレ、

(p) 一 CO— NR⁸— O—。 ₄アルキル、

(q) 一 NR⁶R⁷、

(r) -NR⁸- (CH₂) _η— ΟΗ、·

(s) -NR⁸- (CH₂) _n— S0₂— 一 ₄アルキル、

(t) —NR⁸— CO—ハロゲン化されていてもよい d— ₄アルキル、

(u) — NR⁸— CO— （CH₂) _n— OH ( (CH₂) _nはハロゲン化されていてもよいアルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよい）、

(V) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— CN、

(w) —NR⁸— CO— (CH₂) _n-NR⁶R⁷ (nが 2以上のとき、（CH₂) _nの一部の一 CH₂CH₂—がー CH=CH—と置き換わっていてもよい）、

(X) -NR⁸-CO- (CH₂) _n— O— Ci— ₄アルキル、

(y) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— S O—ハロゲン化されていてもよい Cト₄ァノレキノレ、

(z) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— S0₂—ハロゲン化されていてもよい Ci— ₄ァルキル（（CH₂)

アルキルで置換されていてもよい）、

(aa) 一 NR⁸— CO— (CH₂) _n— S 0₂— C ₃一 ₈シクロアルキル、

(bb) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— NR ⁸— S O ₂— C丄アルキル、

(cc) — NR⁸— C0₂— (CH₂) _n— S OS— C アルキル、

(dd) — NR⁸— CO— NH— (CH₂) _n— S O₂— Cト ₄アルキル、

(ee) —NR⁸— CO— NH— O— Ci— ₄アルキル、

(ff) 一 NR⁸— CO— NH— (CH₂) _n— O— C — ₄アルキル、 (gg) — NR⁸— C (=NH) —NH— C — ₄アルキル、

(hh) — NR⁸— S0₂— (CH₂) _n— S 0₂— C卜 ₄アルキル、

(ii) — S— (CH₂) _n— OH、

(jj) —SO— (CH₂) _n— OH、

(kk) —SO₂— (CH₂) _n— OH、および

(11) —NR⁸— CO—置換されていてもよい複素環基（好ましくは、ヒドロキシ 4アルキル、酸化されていてもよい — 4アルキルチオ、一 CO— C -4アルキノレ、一CO— O— C — ₄アルキル、一 CO— NH—C — ₄ァノレキル、 -CONH ₂、 — S0₂— — 4アルキル、一 S0₂— NH— — 4アルキル、および— S0₂ NH₂などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基）

(nは 1から 4の整数であり、 R ⁶および R ⁷は同一または異なって水素原子またはアルキル基であり、 R ⁸は水素原子または — 4アルキル基である）から選択される置換基でそれぞれ置換されていてもよい〇ト₈アルキノレ基、 C₂__s アルケュル基または C₂_₈アルキュル基（特に、 C^sアルキル基）が好ましい。

〔化合物 ( I j ) 〕 .

Aが

( i ) (a) ノヽロゲン、

(b) ノヽ口ゲン化されていてもよい C — ₄アルキル、

(c) ヒドロキシー d_₄アルキル、

(d) 複素環一 ₄アルキル（好ましくは、イミダゾリルなどの窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環一アルキル）、

(e) ハロゲン化されていてもよいじアルキルォキシ、

(f) シァノ、

(h) — 4アルコキシ—カルボニルから選択される 1ないし 5個の置換基で置換されたフエニルォキシ基、

(ii) (a) ハロゲン、

(b) ハロゲン化されていてもよいアルキル、

(c) ヒドロキシ一アルキル、

(d) 複素環一じアルキル（好ましくは、イミダゾリルなどの窒素原子、酸素原子およぴ酸化されていてもょ、硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環一アルキル）、

(e) ノヽ口ゲン化されていてもよい Cェ _₄アルキルォキシ、

(f) シァノ、

(g) C i— ₈アルキルで置換されていてもよい力ルバモイル、および

(h) d _ ₄アルコキシ一力ルボュノレ

から選択される 1ないし 5個の置換基で置換されたフエ-ルーアルキルォキシ基、

(iii) (a) ハロゲン、

(b) ハロゲン化されていてもよい — 4アルキル、

(C) ヒドロキシ一 C — ₄アルキル、

(d) 複素環一 C _₄アルキル（好ましくは、イミダゾリルなどの窒素原子、酸素原子おょぴ酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環一 C i— ₄アルキル）、

(e) ハロゲン化されていてもよいアルキルォキシ、

(f) シァノ、

(h) じ ₄アルコキシ一カルボ-ル

から選択される 1ないし 5個の置換基で置換された、窒素原子、酸素原子おょぴ硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環ォキシ基、および

(iv) (a) ハロゲン、

(b) ハロゲン化されていてもよい — 4アルキル、

(c) ヒドロキシ一アルキル、 (d) 複素環一 — 4アルキル（好ましくは、イミダゾリルなどの窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環一じアルキル）、

(e) ノヽロゲン化されていてもよい Ci— 4アルキルォキシ、

(f) シァノ、

(g) 。ト ₈アルキルで置換されていてもよい力ルバモイル、および

(h) Ci—4ァノレコキシ一カルボニル

から選択される 1ないし 5個の置換基で置換された、窒素原子、酸素原子おょぴ硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環一アルキルォキシ、

この。₆_₁₈ァリール基はさらに、ハロゲンおよぴノヽロゲン化されていてもよい C i_₄アルキルから選択される 1ないし 4個の置換基で置換されていてもよい； R¹が水素原子であり；

R²が

(a) ヒドロキシ、

(b) ハロゲン化されていてもよい〇 ₄アルキルォキシ、

(d) 一 O— (CH₂) _n— O— CO— NH₂、

(e) 一 O— (CH₂) _n— O— C — ₄アルキル、

(f) — O - (CH₂) _n— so₂—ハロゲン化されていてもよい d—₄アルキル、

(g) -O- (CH₂) _n— SO₂— C₆一 ₁₈ァリール、

(h) -O- (CH₂) „-SO₂- (CH₂) _n - OH、

(i) — O - (CH₂) _n— NR⁸— S0₂—ハロゲン化されていてもよい — 4アルキル、

(j) — CO— NR⁸— - (CH₂) _n— OH、

(k) 一 CO— NR⁸— - (CH₂) _n—S0₂—ハロゲン化されていてもよいじァルキル、

(1) — NR⁶R⁷、 (m) - NR⁸— (CH₂) _n - OH、

(n) -NR⁸- (CH₂) _n— S0₂— Ci— ₄アルキル、

(o) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— OH：、

(p) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— O—じ ₄アルキル、

(q) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— S O—ハロゲン化されていてもよい C ₄ァノレキノレ、

(r) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— S O ₂—ハロゲン化されていてもよい Cト ₄ァノレキノレ、

(s) —NR⁸— CO— (CH₂) _n— S0₂— C₃一 ₈シクロアルキル、

(t) -NR⁸-C0₂- (CH₂) _n— S0₂—。卜 ₄アルキル、

(u) —NR⁸— CO— NH— (CH₂) _n— S 0₂— Cト ₄アルキル、

(v) 一 NR⁸— S0₂— (CH₂) _n— S0₂— C — ₄アルキル、

( ) 一 S— (CH₂) _n— OH、

(x) 一 SO— (CH₂) _n— OH、

(y) -SO_z- (CH₂) _n— OH、および

(z) 一 NR⁸— CO—置換されていてもよい複素環基（好ましくは、ヒドロキシ. C — ₄アルキル、酸化されていてもよい Ci— 4アルキルチオ、 — CO— Ci— ₄アルキル、 — CO— NH— C — ₄アルキル、一 CONH₂、 — S0₂— ₄アルキル. -S0₂-NH-C₁_₄アルキル、および一 S O ₂ N H ₂などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子おょぴ酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基）

( nは 1から 4の整数であり、 R ⁶および R ⁷は同一または異なつて水素原子または ₄アルキル基であり、 R⁸は水素原子または Ci_₄アルキル基であり、（C H₂) Ci— ₄アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよい）

力^選択される置換基で置換された Ci-8アルキル基、 C₂_₈アルケニル基または C₂_₈アルキニル基であり；

R³が水素原子または ₆アルキノレ基であり；

あるいは、 R¹と R²が結合して、

を構築してもよく；

また、 R²と R³が結合して C₂— ₄アルキレンを構築してもよい化合物（I) 特に、 R²としては、

(a) ヒドロキシ、

(b) ハロゲン化されていてもよいアルキルォキシ、

(c) 一 O— (CH₂) n-OH ( (CH₂) _nはヒドロキシで置換されていてもよい）、

(d) 一 O— (CH₂) _n— 0— CO— NH₂、

(e) 一 O— (CH₂) _n一 O— Ci— ₄アルキル、

(f) 一 O— (CH₂) _n_so₂—ハロゲン化されていてもよい Ci— ₄アルキル、

(g) 一 O— (CH₂) _n - so₂— c₆— ₁₈ァリール、

(h) 一 o— (CH₂) „-SO₂- (CH₂) _n— OH

(i) 一 o— (CH₂) _n— NR⁸— S0₂—ハロゲン化されていてもよい d— ₄アルキル、

(j) 一 CO- -NR⁸— (CH₂) _n— OH：、

(k) 一 CO - - NR⁸— (CH₂) _n— SO₂—ハロゲン化されていてもよい d— 4ァノレキノレ、

(1) -NR⁶ R

(m) -NR⁸一 (CH₂) _n— OH、

(n) -NR⁸一 (CH₂) _n— S0₂— ₄アルキル、

(o) -NR⁸一 CO— • (CH₂) _n-OH ( (CH₂) _nは — 4アルキルで置換されていてもよい）、

(p) -NR⁸一 CO— (CH₂) _n— O— d— ₄アルキル、

(q) -NR⁸ — CO— - (CH₂) _n— SO—ハロゲン化されていてもよい d— 4ァノレキノレ (r) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— S 0₂—ハロゲン化されていてもよい C ₄ァルキル（（CH₂) _nはじアルキルで置換されていてもよい）、

(t) -NR⁸-C0₂- (CH₂) _n— S0₂— C — ₄アルキル、

(u) 一 NR⁸— CO— NH— (CH₂) _n— S0₂— ₄アルキル、

(v) —NR⁸— SO₂— (CH₂) _n— SOs— Ci— ₄アルキル、

(w) 一 S— (CH₂) _n— OH、

(x) 一 SO— (CH₂) _n— OH、

(y) — S0₂— (CH₂) _n— OH、および

(z) —NR⁸— CO—置換されていてもよい複素環基（好ましくは、ヒドロキシ、 — 4アルキル、酸化されていてもよいアルキルチオ、一 CO— ₄アルキル、一 CO— NH—じトアルキル、一 CONH₂、一 S〇₂—じ ₄アルキノレ、 -S0₂-NH-C₁_₄アルキル、および一 S O ₂ N H ₂などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基）

(nは 1から 4の整数であり、 R ⁶および R ⁷は同一または異なって水素原子または C _ ₄アルキル基であり、 R ⁸は水素原子または C _ ₄アルキル基である）から選択される置換基で置換された C 一 ₈アルキル基、 C ₂ _ ₈アルケニル基または C₂_₈アルキニル基（特に、 Ci-sアルキル基）などが好ましい。

〔化合物 (I k) ]

R²が ( i ) ヒドロキシで置換された C₅一 ₈アルキル基、

(ii)

(a) ノヽロゲン化されたアルキルォキシ、

(b) 一 O— (CH₂) _n— OH、

(c) 一 O— (CH₂) _n— O— CO— NH₂、

(d) — O— (CH₂) _n— O—ハロゲン化されていてもよい。 ₄アルキル、

(e) 一 O— (CH₂) _n— SO₂—ハロゲン化されていてもよい ₄アルキル、

(f) -0- (CH₂) _n— S0₂— 0₆ー₁₈ァリール、 (g) — O— (CH₂) _n— NR⁸— S0₂—ハロゲン化されていてもよい Ci— ₄アルキル、

(h) — CO— NR⁸— (CH₂) _n— OH、

(i) 一 CO— NR⁸— (CH₂) _n— S0₂—ハロゲン化されていてもよいァルキル、

(j) -NR⁸ (CH₂) _n— S0₂— C — ₄アルキル、

(k) -NR⁸ CO— (CH₂) _n— OH、

(1) -NR⁸ CO— (CH₂) _n— O— C — ₄アルキル、

On) -NR⁸ -CO— (CH₂) _n— SO—ハロゲン化されていてもよい — 4ァノレキル、

(n) -NR⁸一 CO— (CH₂) _n— S0₂—ハロゲン化されていてもよい一 ₄ァノレキノレ、

(o) -NR⁸ CO— (CH₂) _n— S0₂— C₃— ₈シクロアルキル、

(p) -NR⁸ C0₂— (CH₂) _n— S0₂— C — ₄アルキル、

(q) — NR⁸— CO— NH— (CH₂) _n— S0₂—。卜 ₄アルキル、

(r) -NR⁸-S0₂- (CH₂) _n— S 0₂— Cト₄アルキル、

(s) — S— (CH₂) _n— OH、

(t) —SO— (CH₂) _n— OH、

(u) — S0₂— (CH₂) _n— OH、および

(v) — NR⁸— CO—置換されていてもよい複素環基（好ましくは、ヒドロキシ、 4アルキル、酸化されていてもよい — 4アルキルチオ、一 CO— アルキル、 —CO— NH— アルキル、一 CONH₂、 — SO₂—じ ₄アルキル、 -S0₂-NH-C —₄アルキル、および一 S O ₂ N H ₂などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基）

( nは 1から 4の整数であり、 R ⁸は水素原子または C _₄アルキル基であり、

(CH₂)

アルキルで置換されていてもよい）

から選択される置換基で置換された C _ ₈アルキル基、

(iii) ヒドロキシで置換されていてもよい C₂_₈アルケニル基、または (iv) ヒドロキシで置換されていてもよい C₂— ₈アルキニル基である化合物 (I) 。

特に、 R²としては、（ i) ヒドロキシで置換された C₅— ₈アルキル基、 (ϋ)

(a) ハロゲン化されたアルキルォキシ、

(b) -0- (CH₂) _n— OH ( (CH₂) _nはヒドロキシで置換されていてもよい）、

(c) - O— (CH₂) _n— 0_CO— NH₂、

(d) ― O— (CH₂) _n— o—ハロゲン化されていてもよい d— ₄アルキル、

(e) - o— (CH₂) _n— S O ₂—ハロゲン化されていてもよい C i— 4アルキル、

(f) o— (CH₂) _n— SO₂— C₆一 ₁₈ァリール、

(g) ― o— (CH₂) _n_NR⁸— S0₂—ハロゲン化されていてもよい Ci— ₄アルキル、

(h) - CO — NR⁸— (CH₂) _n— OH、

(i) - CO — NR⁸— (CH₂) _n— SO 2—ハロゲン化されていてもよい d— 4ァノレキノレ、

(j) ― NR ⁸— (CH 2) _n— SOs— C — ₄アルキル、

(k) ― NR ⁸— CO— (CH₂) _n-OH ( (CH₂) JiC — ₄アルキルで置換されていてもよい）、

(1) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— O—じ ₄アルキル、

(m) 一 NR⁸— CO— (CH₂) _n— S O—ハロゲン化されていてもよい C _₄ァノレキル、

(n) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— S O₂—ハロゲン化されていてもよい C卜 ₄ァルキル（（CH₂) _nはアルキルで置換されていてもよい）、

(0) — NR⁸— CO— (CH₂) _n— S O ₂— C ₃— ₈シクロアルキル、

(p) — NR⁸— CO₂— (CH₂) _n— S0₂—じト ₄アルキル、

(q) — NR⁸— CO— NH— (CH₂) _n— S O ₂— C卜₄アルキル、

(r) — NR⁸— S0₂— (CH₂) _n— S 0₂— Cト₄アルキル、

(s) 一 S— (CH₂) _n— OH、 (t) -SO- (CH₂) _n— OH：、

(u) — S0₂— (CH₂) _n— OH、および

(v) —NR⁸— CO—置換されていてもよい複素環基（好ましくは、ヒドロキシ — 4アルキル、酸化されていてもよい Ci_₄アルキルチオ、 — CO— Ci_₄アルキル、 — CO— NH—Ci— ₄アルキル、 _CONH₂、 — S O ₂— C — ₄アルキル一 S0₂— NH— アルキル、およぴー SO ₂NH₂などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基）

( nは 1から 4の整数であり、 R ⁸は水素原子または C _₄アルキル基である）から選択される置換基で置換された C i— ₈アルキル基、

(iv) ヒドロキシで置換されていてもよい C₂— ₈アルキニル基が好ましい。式（I) で表される化合物の塩としては、例えば金属塩、アンモニゥム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリゥム塩等のアル力リ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチ^ /ァミン、トリエチノレアミン、ピリジン、ピコリン、 2， 6 ールチジン、エタノーノレアミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、トロメタミン [トリス（ヒドロキシメチル）メチルァミン] 、 t一プチルァミン, シクロへキシルァミン、ジシクロへキシ^^ァミン、 N， N，ージペンジノレエチレンジァミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばァスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。 ·

このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アル力リ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩. アンモニゥム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。

化合物（I) としては、好ましくは、 Aが式一 Y ²— B (式中、 γ ²は単結合、 —O—、一 OCH₂—、 — NH—または一 S—を、 Bはそれぞれ置換されていてもよい、ァリール基、複素環基、 C₃— ₈シクロアルキル基、力ルバモイル基、ウレィド基、 c₆— ₁₈ァリール一カルボニル基または c₆_₁₈ァリール—。 ₄アルキル —カルボュル基を表す）で示される基で置換され、さらに置換されていてもよいァリール基である化合物である。

化合物 (I) の好適な態様としては、 Wが C (R¹) であり；

Aが式一 Y²— B (式中、 Y²は単結合、一 O—、 — OCH₂—、一NH—または — S—を、 Bはそれぞれ置換されていてもよい、ァリール基、複素環基、 C₃_₈ シクロアルキル基、力ルバモイル基、ウレイド基、 C ₆— ₈ァリ—ルーカルボニル基または C ₈ァリール一じアルキル一力ルポ二ル基を表す）で示される基で置換され、さらに置換されていてもよいァリール基であり；

R¹が式一 X²— R⁴ (式中、 X²は単結合、一 NH—または一 O—を、 R⁴は水素原子またはそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、 C₂_₈アルケニル基、 C₂— ₈アルキニル基、力ルバモイル基、 — 8アルキル一カルボニル基、 C₃ —₈シクロアルキル基、〇₆_₁₈ァリール基、 C₆一 ₁₈ァリール一一 ₄アルキル基、 C₆— ₁₈ァリール—カルボ二ル基、 C₆— ₁₈ァリール— アルキル—カルボニル基、複素環基、複素環一アルキル基、複素環—カルボニル基もしくは複素環一アルキル一カルボ二ル基を表す）で示される基であり；

R²が水素原子またはそれぞれ置換されていてもよい、 Ci-8アルキル基、 C₂_₈ アルケニル基、 C₂_₈アルキニル基、力ルバモイル基、 C — ₈アルキル一カルボ二ル基、 Ci— ₈アルキルスルホニル基、 c₃_₈シクロアルキル基、 c₆— ₁₈ァリール基、 c₆— ₁₈ァリール— c — ₄アルキル基、 c₆— ₁₈ァリール一力ルポニル基、 c₆— 8ァリール一 C i - ₄アルキル一力ルポニル基、 C ₆ _ i ₈ァリ一ルースルホニル基、複素環基、複素環一アルキル基、複素環—カルボニル基もしくは複素環— アルキル一力ルポニル基であり；

X¹がー NR³— （式中、 R³は水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表す）である化合物が挙げられる。化合物（I) の別の好適な態様としては、 Wが Nであり；

X¹が— NR³— (式中、 R³は水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表す）であり；

Aが式一 Y²— B (式中、 Y²は単結合、一 O—、一 OCH₂—、一 NH—または — S—を、 Bはそれぞれ置換されていてもよい、ァリール基、複素環基、 C₃— ₈ シクロアルキル基、力ルバモイル基、ウレイド基、 C₆— ₁₈ァリール一力ルポニル基または C 6^ ₈ァリール一 Ci— 4アルキル一カルボ二ル基を表す）で示される基で置換され、さらに置換されていてもよいァリール基であり；

R²が水素原子またはそれぞれ置換されていてもよい、 Ci-8アルキル基、 C₂_₈ アルケニル基、 C₂_₈アルキニル基、力ルバモイル基、じ — ₈アルキル—カルボ二ル基、じ ₈アルキルスルホニル基、 C ₃— ₈シクロアルキル基、じ₆_₁₈ァリール基、 C₆— ₁₈ァリール— Ci— ₄アルキル基、 C₆_₁₈7リール一カルボニル基、 C₆— ェ ₈ァリ一ルー C ₄アルキル一力ルポニル基、 C ₆— i ₈ァリ一ルースルホニル基、複素環基、複素環一。ェアルキル基、複素環一カルボニル基もしくは複素環— C ₄アルキル一力ルポニル基である化合物が挙げられる。化合物（I ) の更に別の好適な態様としては、 Wが Nであり；

X¹がー NR³—であり；

Aが式一 Y²— B (式中、 Y²は単結合、一 O—、一 OCH₂—、一 NH—または — S—を、 Bはそれぞれ置換されていてもよい、ァリール基、複素環基、 C₃— ₈ シクロアルキル基、力ルバモイル基、ウレイド基、 C₆_₁₈ァリール一カルボニル基または C ₆一 i 8ァリ ^"ルー C _ ₄ァルキルー力ルポ二ル基を表す）で示される基で置換され、さらに置換されていてもよいァリール基であり；

R ²と R ³が結合して、置換されていてもよい環構造を構築する化合物が挙げられる。

[製造法]

以下に、本発明の化合物（I ) の製造法について述べる。

本発明の化合物（I ) は、例えば以下の反応式で示される方法またはじた方法等により得られる。

なお、反応式中の化合物（I I ) 〜（V I I I ) は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば化合物（I ) における塩と同様のものなどが用いられる。

また、各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。以下にその反応式の略図を示すが、略図中の化合物の各記号は前記と同意義を示す。

本発明の化合物（I ) は、例えば、式：

[式中、 Lは脱離基を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩と式：

G- X¹- A cm)

[式中、 Gは水素原子または金属原子を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩とを反応させることにより製造することができる。

X¹が一 NR³— Y¹—、一O—または一 S—のときは、 Gは主に水素原子が用いられるが、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムなどのアルカリ金属、あるいはマグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属でもよい。 x s—c HR³—のときは、 Gはリチウム、ハロゲン化マグネシウム、銅、亜鉛などの金属がよい。

化合物（I I ) に対して化合物（I I I ) またはその塩は 1〜5当量、好ましくは 1〜2当量使用し、反応は溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基あるいはアンモニゥム塩を約 1〜1 0当量、好ましくは 1〜2当量使用してもよい。

前記式中、 Lで表される脱離基としては、塩素、 '臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、式一S (O) _kR^a [式中、 kは 0、 1または 2を示し、 R ^aはメチル、ェチル、プロピルなどの低級アルキル基、ベンジル基、フエニル、トリルなどの C₆_₁₀ァリール基などが用いられる。 ] で表される基または式一OR^a [式中、 R^aは前記と同意義を示す。 ] で表される基が用いられる。

前記反応における溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルェン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロノヽ。ノーノレ、 t—ブタノーノレ、フエノーノレなどのァノレコーノレ類、ジェチノレエーテノレ、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類、アセトン、ァセトニトリル、酢酸ェチル、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 1—メチル一 2—ピロリドン、ジメチルスルホキシド、へキサメチルホスホルァミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。

前記反応における塩基としては、無機塩基または有機塩基などが用いられる力 W 具体的には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリェチルァミン、 N— ェチルジイソプロピルァミン、ピリジン、 N, N—ジメチルァミノピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tープトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ジァザビシクロウンデセン（D B U) などが用いられる。

前記反応におけるアンモニゥム塩としては、ピリジン塩酸塩、ピリジン臭化水素酸塩、ピリジン p—トルエンスルホン酸塩、キノリン塩酸塩、イソキノリン塩酸塩、ピリミジン塩酸塩、ピラジン塩酸塩、トリアジン塩酸塩、トリメチルァミン塩酸塩、トリェチルァミン塩酸塩、 N—ェチルジイソプロピルアミン塩酸塩などが用いられる。

前記反応は、冷却下、室温下または加熱下（約4 0〜2 0 0で、好ましくは約 4 0〜 1 6 0 °C) に行うことができ、反応時間は通常約 1〜 3 0時間、好ましくは約 1〜 2 0時間、さらに好ましくは約 1〜 1 0時間である。

化合物（I ) において X ¹が一 S O—およぴー S 0₂—のものは、 X ¹が一 S— のものを酸化反応に付すことにより製造することができる。このときの酸化剤としては、例えばメタクロ口過安息香酸、過酸化水素、過酢酸、 t一プチルヒドロペルォキシド、ペルォキシ硫酸カリウム、過マンガン酸カリウム、過ホウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ハロゲンなどが用いられる。 X ¹が一 S O—のものを製造するときは酸化剤を原料化合物に対して約 1 〜1 . 5当量使用し、 X ¹がー S 0₂—のものを製造するときは約 2〜3当量使用する。反応溶媒としては、酸化剤と反応しなければ特に制限はなく、例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、 tーブタノールなどのアルコール類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類、酢酸、トリフルォロ酢酸などのカルボン酸類、ァセトニトリル、酢酸ェチル、 N， N - ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 1一メチル一 2—ピロリドン、ジメチルスルホキシド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。該反応は、冷却下、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約 1〜2 0時間、好ましくは約 1〜 1 0時間である。

得られた本発明化合物（I ) に、自体公知の手段を適用してさらに置換基の導入や官能基変換を行い、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。置換基変換は公知の一般的方法が用いられるが、例えばエステルの加水分解によるカルボキシ基への変換、カルボキシ基のアミド化による力ルバモイル基への変換、カルボキシ基の還元によるヒドロキシメチル基への変換、カルボニル基の還元やアルキル化によるアルコール体への変換、カルボニル基の還元的ァミノ化、カルボニル基のォキシム化、ァミノ基のァシル化、ァミノ基のアルキル化、アミンによる活性ハロゲンの置換'アミノ化、ヒドロキシ基のアルキル化、ヒドロキシ基の置換'アミノ化などがあげられる。この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性置換基が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性置換基に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。

本反応における生成物である化合物（I ) は単一の化合物として、または混合物として製造されてもよい。

このようにして得られる本発明化合物（I ) は、反応混合物から自体公知の手段、例えば、溶媒抽出、濃縮、中和、濾過、結晶化、再結晶、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーなどによって目的物を高純度で反応溶液力ら単離'精製できる。

本製造法の原料化合物（I I I ) は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。

本製造法の原料化合物（I I ) は、例えば次式に示す方法により製造することができる。ここで、化合物（I I a ) 、 ( I I b ) 、 ( l i e ) , ( I I d ) および（I I e ) は、化合物（I I ) に包含される。

[式中、 L¹および L²はハロゲン原子を示し、 R^aは前記と同意義を示す。 tは 1または 2を示す。 ]

即ち A法として、化合物 .（I I a) は化合物 ( I V) にハロゲン化剤を反応させて製造することができる。 B法として化合物（I V) をィォゥ化剤と反応させて化合物 (V) とし、次いで塩基存在下、 R^aL²で示される化合物と反応させて化合物（l i b) を得、さらに酸化反応に付して化合物（l i e) を製造することができる。また、 C法として化合物（I I a) を塩基存在下、 R^aOHで示される化合物と反応させて化合物（I I d) を製造することができる。

A法におけるハロゲン化剤としては、例えば約 1〜 1 00当量のォキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、塩化チォニル、塩化スルフリル、三臭化リンなどが用いられる。このときジェチルァニリン、ジメチルァニリン、ピリジンなどの塩基存在下に反応を行ってもよい。無溶媒でもよいが、反応溶媒として例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類、ァセト二トリル、酢酸ェチルなどを用いてもよい。該反応は、冷却下、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約 1〜20時間、好ましくは約 1〜1 0時間である。

B法の化合物（I V) から化合物（V) を製造する工程におけるィォゥ化剤としては、例えば約 1〜5当量のローソン試薬、五硫化二リンなどが用いられる。反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類などが用いられる。該反応は、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約 1〜 2 0時間、好ましくは約 1〜 1 0時間である。

B法の化合物（V) から化合物（l i b ) を製造する工程における R ^a L ²としては、例えば約 1〜5当量のヨウ化メチル、塩化ベンジル、臭化べンジルなどが塩基としては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリェチルァミン、 N— ェチルジイソプロピルァミン、ピリジン、 N , N—ジメチルァミノピリジン、ナトリゥムメトキシド、ナトリゥムェトキシド、カリウム t—ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ジァザビシクロウンデセン（D B U) などが用いられる。反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トノレエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノ一ノレ、 tーブタノールなどのアルコーノレ類、ジェチノレエーテノレ、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類、アセトン、ァセトニトリノレ、酢酸ェチノレ、 N , N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 1—メチルー 2—ピロリドン、ジメチルスルホキシド、へキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。該反応は、冷却下、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約 1〜 2 0時間、好ましくは約 1〜 1 0時間である。

B法の化合物（I I b ) から化合物（I I c ) を製造する工程における酸化剤としては、例えばメタクロ口過安息香酸、過酸化水素、過酢酸、 t一プチルヒド口ペルォキシド、ペルォキシ硫酸カリウム、過マンガン酸カリウム、過ホウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ハロゲンなどが用いられる。化合物（I I c ) において t = lであるものを製造るときは酸化剤を化合物（I l b ) に対して約 1〜1 . 5当量使用し、 t = 2であるものを製造するときは約 2〜 3当量使用する。反応溶媒としては、酸化剤と反応しなければ特に制限はなく、例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1， 2 ージクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トノレェン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、 tーブタノールなどのアルコーノレ類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのーテル類、酢酸、トリフルォロ酢酸などのカルボン酸類、ァセトニトリル、酢酸ェチノレ、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N , N—ジメチルァセトアミド、 1—メチル一 2—ピロリドン、ジメチルスルホキシド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。該反応は、冷却下、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約 1〜 2 0時間、好ましくは約 1〜 1 0時間である。

C法の化合物（I I a ) から化合物（I I d ) を製造する工程における R ^a O H としては、例えば約 1 ~ 1 0当量のメタノール、エタノール、フエノールなどが、塩基としては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリェチルァミン、 N— ェチルジイソプロピルァミン、ピリジン、 N， N—ジメチルァミノピリジン、ナトリゥムメドキシド、ナトリゥムェトキシド、カリゥム t—プトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ジァザビシク口ゥンデセン (D B U) などが用いられる。反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルェン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類、アセトン、ァセトニトリル、酢酸ェチル、 N， N —ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 1—メチル一 2—ピロリドン、ジメチルスルホキシド、へキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。該反応は、冷却下、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約 1〜2 0時間、好ましくは約 1〜1 0時間である。

また、化合物（I V) は、例えば次式に示す方法により製造することができる。

[式中、 R ^{1 Q}はアルキル基を示し、その他は前記と同意義を示す。 ] 即ち化合物（V I ) を約 1〜4当量のホルムアミジンまたはその塩の存在下、反応させて化合物（I V) を製造することができる。反応溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、 tーブタノールなどのアルコ^"ル類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジェチルエーテノレ、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類、ァセトン、ァセトニトリル、酢酸ェチル、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N， N ージメチルァセトアミド、 1ーメチルー 2—ピロリドン、ジメチルスルホキシド、へキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。該反応は、冷却下、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約 1〜20時間、好ましくは約 1〜 1 0時間である。

また、 Wが C (R¹) の時、化合物（I I) は、例えば次式に示す方法によっても製造することができる。

[式中、 L³はハロゲン原子を示し、その他は前記と同意義を示す。 ]

本法の化合物（V I I) から化合物（V I I I ) を製造する工程は一般に菌頭反応として知られる反応またはそれに類似した反応を用いることができ、通常、塩基および約 0. 0 1〜1当量のパラジウム触媒およびょう化銅存在下、化合物 (V I I) を約 1〜3当量の式

R¹—≡

で表される化合物と反応させて化合物（V I I I ) を製造することができる。塩基としては例えば、トリェチルァミン、 N—ェチルジィソプロピルァミン、ジィソプロピルァミン、ピリジン、 N, N—ジメチルァミノピリジン、ジァザビシクロウンデセン（DBU) 、炭酸ナトリゥム、炭酸カリゥム、炭酸水素ナトリゥム. 炭酸水素カリウムなどが用いられる。パラジウム触媒としては、例えば、ジクロ口ビス（トリフエ二ホスフィン）パラジウム（II) 、パラジウムカーボン、パラジウム（II) ジアセテート、ビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム (II) などが用いられる。この反応はトリフエニルホスフィン、トリプチルホスフィンなど 3級ホスフィン化合物を配位子として共存下に行っても良い。反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、 t—プタノールなどのアルコーノレ類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン. 1， 2—ジメトキシェタンなどのエーテル類、アセトン、ァセトニトリル、酢酸ェチル、 N , N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 1— メチルー 2—ピロリドン、ジメチルスルホキシド、へキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。該反応は、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約 1〜 5 0時間、好ましくは約 1〜 2 0時間である。

本法の化合物（V I I I ) から化合物（l i e ) を製造する工程は、通常、約 1〜3当量の塩基あるいは約 0 . 0 1〜1当量のヨウ化銅の存在下、環化反応させて化合物（I I e ) を製造することができる。塩基としては例えば、カリウム tープトキシド、ナトリウム t一ブトキシド、セシウム tープトキシド、ナトリゥムェトキシド、水素化カリウム、水素化ナトリウム、水酸化セシウム、水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥム、炭酸ナトリゥム、炭酸力リゥム、'炭酸水素ナトリゥム、炭酸水素カリウム、トリェチルァミン、 N—ェチルジイソプロピルァミン、ジイソプロピルァミン、ピリジン、 N， N—ジメチルァミノピリジン、ジァザビシクロウンデセン（D B U) などが用いられる。反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、 t—ブタノールなどのアルコーノレ類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシエタンなどのエーテノレ類、アセトン、ァセトニトリノレ、酢酸ェチノレ、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 1一メチル一2—ピロリドン、ジメチルスルホキシド、へキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。該反応は、低温下、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約 1〜 5 0時間、好ましくは約 1〜 2 0時間である。

なお、原料化合物（I I ) の置換基の種類によっては、上記製造法によって製造された化合物を原料として、その置換基変換によって置換基が異なる原料化合物（I I ) を製造することができる。置換基変換は公知の一般的方法が用いられるが、例えばエステルの加水分解 'アミド化による力ルバモイル基への変換、力ルポキシ基の還元によるヒドロキシメチル基への変換、カルボニル基の還元ゃァルキル化によるアルコール体への変換、カルポニル基の還元的ァミノ化、カルボニル基のォキシム化、ァミノ基のァシル化、ァミノ基のアルキル化、ァミンによる活性ハロゲンの置換.アミノ化、ヒドロキシ基のアルキル化、ヒドロキシ基の置換 ·ァミノ化などがあげられる。この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性置換基が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性置換基に事前に保護基を導入し、目的の反応を行つた後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して原料化合物（I I ) を製造することもできる。

かくして得られた化合物（I ) は、自体公知の分離手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により単離、精製することができる。

化合物（I ) が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によって目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または、目的とする他の塩に変換することができる。

化合物（ I ) が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（I ) に包含される。例えば、化合物（I ) に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（I ) に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）によりそれぞれを単品として得ることができる。

化合物（I ) は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（I ) に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによつて製造することができる。

化合物（I) は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であつてもよく、いずれも化合物（I) に包含される。 - 同位元素（例、 ³H, ¹⁴C, ³⁵ S, ¹²⁵ Iなど）などで標識された化合物も、化合物（I) に包含される。

化合物（I) またはその塩（以下、化合物（I) と略記する）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（I) に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（I) に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（I) に変化する化合物をいう。化合物（I) のプロドラッグとしては、化合物（I) のァミノ基がァシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物（I) のァミノ基がエイコサノィル化、ァラニル化、ペンチルァミノカルボニル化、（5—メチノレ — 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル）メトキシカルボ二ル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ビバ口ィルォキシメチル化、 t e r t一ブチル化された化合物等）；化合物（I) の水酸基がァシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（I) の水酸基がァセチル化、パルミトイル化、プロパノィル化、ビバロイル化、スクシ二ル化、フマリル化、ァラュル化、ジメチルァミノメチルカルポュル化された化合物等）；化合物（ I ) のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（I) の力ルポキシノレ基がェチノレエステル化、フエニノレエステノレ化、カノレポキシメチノレエステル化、ジメチルァミノメチルエステル化、ビバロイルォキシメチルエステノレ化、エトキシカルボニルォキシェチルエステル化、フタリジルエステル化、（5—メチル一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4—ィル）メチルエステル化、シク口へキシルォキシカルボニルェチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が用いられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（I) から製造することができる。

また、化合物（I ) のプロドラッグは、広川書店 1 9 90年刊「医薬品の開発」第 7卷分子設計 163頁から 1 98頁に記載されているような生理的条件で化合物（I) に変化するものであってもよい。本発明の化合物（I ) もしくはその塩またはそのプロドラッグ（以下、本発明の化合物と略記する場合がある）は、チロシンキナーゼ阻害作用を有し、哺乳動物におけるチロシンキナーゼ依存性疾患の予防または治療に用いることができる。チロシンキナーゼ依存性疾患には、異常なチロシンキナーゼ酵素活性による細胞増殖亢進性の疾患が含まれる。特に、本発明の化合物は、 H E R 2キナーゼおよび/または E G F Rキナーゼを阻害するため、 H E R 2および _/ /または E G F R キナーゼを発現している癌の増殖を抑制する治療剤として、また、ホルモン依存性癌のホルモン非依存性癌への移行を防ぐ予防剤としても有用である。また、毒性（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性など）が低く、さらに、水溶性が高く、安定性、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄など）、薬効発現の面でも優れているので、医薬として有用である。即ち、本発明の化合物は、種々の癌（なかでも乳癌、前立腺癌、勝癌、胃癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌、脳腫瘍、神経鞘腫、非小細胞肺癌、肺小細胞癌、肝臓癌、腎臓癌、胆管癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、膀胱癌、皮膚癌、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌、骨腫瘍、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、小児固形癌、力ポジ肉腫、 A I D Sに起因する力ポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、白血病等）、ァテローム性動脈硬化症、血管新生（例、固形癌および肉腫の成長にともなう血管新生、腫瘍の転移にともなう血管新生、および糖尿病性網膜症にともなう血管新生等）、ウィルス性疾患（H I V感染等）等の異常な細胞増殖による疾患に対する安全な予防または治療剤として用いることができる。

チロシンキナーゼ依存性疾患にはさらに、異常なチロシンキナーゼ酵素活性に関連する心臓血管疾患が含まれる。従って本発明の化合物は、再狭窄のような心 ϋ血管疾患に対する予防または治療剤として用いることもできる。 . 本発明の化合物は、癌、特に乳癌、前立腺癌、膝癌、胃癌、肺癌、結腸癌、大腸癌、腎臓癌等の予防■治療のための抗癌剤として有用である。

本発明の化合物は、毒性が低く、そのまま医薬として、または自体公知の薬学的に許容しうる担体等と混合して哺乳動物（例、ヒト、ゥマ、ゥシ、犬、猫、ラット、マウス、ゥサギ、プタ、サル等）に対して医薬組成物として用いることができる。

医薬組成物の中に本発明の化合物とともに他の活性成分、例えば下記のホルモン療法剤、抗癌剤（例えば、化学療法剤、免疫療法剤、または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等）等を含有させてもよい。

本発明の化合物を医薬として、ヒト等の哺乳動物に投与するにあたって、投与方法は通常例えば錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤等として経口的、あるいは注射剤、坐剤、ペレット等として非経口的に投与できる。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内および腹腔内、腫瘍内部、 fl重瘍の近位等への投与あるいは直接病巣への投与を含む。

本発明の化合物の投与量は、投与ルート、症状等によって異なるが、例えば乳癌、前立腺癌を持つ患者（体重 40〜80 k g) に抗癌剤として経口投与する場合、例えば 1日 0. 5〜100mgZk g体重、好ましくは 1日 l〜50mgZ k g体重、さらに好ましくは 1日 1〜25mgZk g体重である。この量を 1日 1回または 2〜 3回に分けて投与することができる。

本発明化合物は、単独で、または常法（例えば、日本薬局方記載の方法等）に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼布剤などとして、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。

(1) 本発明の化合物の有効量を投与することと、（2) ( i) 他の抗癌剤の有効量を投与すること、（i i ) ホルモン療法剤の有効量を投与すること、およぴ（ i i i ) 非薬剤療法から成る群から選ばれる 1〜 3種とを組み合わせることにより、より効果的に癌を予防 ·治療することができる。非薬剤療法としては、例えば、手術、放射線療法、遺伝子療法、温熱療法、凍結療法、レーザー灼熱療法等が用いられ、これらを 2種以上組み合わせることもできる。

例えば、本宪明化合物は、他のホルモン療法剤、抗癌剤（例えば、化学療法剤、免疫療法剤、または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤）等 (以下、併用薬物と略記する）とを併用して使用することができる。本発明の化合物は単剤として使用しても優れた抗癌作用を示すが、さらに前記併用薬物の一つまたは幾つかと併用（多剤併用）することによって、その効果をより一層増強させることができる。

該「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジェチルスチノレべストローノレ、クロロトリア二セン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロノレマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、ジエノゲスト、ァソプリスニル、ァリノレエストレノー^^ ゲストリノン、ノメゲストロール、タデナン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レポノレメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クェン酸タモキシフェン、クェン酸トレミフェン等）、 E Rダウンレギュレーター（例えばフノレべストラント等）、ヒト閉経ゴナドトロピン、卵胞刺激ホルモン、ピル製剤、メピチォスタン、テストロラタトン、アミノグルテチイミド、 L H— R Hァゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、プセレリン、リュープロレリン等）、ドロロキシフェン、ェピチォスタノール、スルホン酸ェチュルエストラジオール、ァロマターゼ阻害薬（例、塩酸フアド口ゾーノレ、アナストロゾーノレ、レトロゾーノレ、ェキセメスタン、ボロゾーノレ、フォルメスタン等）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、 -ルタミド等）、 5 α—レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、デュタステリド、ェプリステリド等）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン等）、レチノイドおょぴレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リア口ゾール等）等が用いられ、なかでも L H— R Hァゴ-スト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン等）が好ましい。

該「化学療法剤」としては、例えばアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤等が用いられる。

「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード一 Ν—ォキシド、クロラムプチノレ、シクロフォスフアミド、ィホスフアミド、チォテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸二ムスチン、ミトプロニトーノレ、メルファラン、ダカルバジン、ラ二ムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、力ノレムスチン、口ムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグ/レシド、力ノレポプラチン、シスプラチン、ミポプラチン、ネダプラチン、ォキサリブラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブ t3スピジゥム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リポムスチン、テモゾ口ミド、トレォスルファン、トロフォスフアミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン等が用いられる。

「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、 6—メルカプトプリンリボシド、チォイノシン、メトトレキサート、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオタフォスフアート、塩酸アンシタビン、 5— F U系薬剤（例、フルォロゥラシル、テガフール、 U F T、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール等）、アミノプテリン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、プトシン、フオリネイトカルシウム、レポフオリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフ一ノレ、フノレダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカノレバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシゥリジン、ミトグァゾン、チアゾフリン、アンバムスチン等が用いられる。

「抗癌性抗生物質」としては、例えば、ァクチノマイシン D、ァクチノマイシン。、マイトマイシン C、クロモマイシン A 3、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレォマイシン、硫酸ぺプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸ェピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸ィダルビシン等が用いられる。

「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンプラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テュポシド、パクリタキセル、ドセタクセル、ビノレルビン等が用いられる。

該「免疫療法剤（B RM) 」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメタス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポィェチン、リンホトキシン、 B C Gワクチン、コリネパクテリゥムパルプム、レバミゾール、ポリサッカライド K、プロコダゾール等が用いられる。該「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における「細胞増殖因子」としては、細胞の增殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が 20， 000以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が用いられ、具体的には、（1) EGF (e p i d e rma l g r ow t h f a c t o r ) .またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、 EGF、ハレダリン（HER 2リガンド）等〕、（2) インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、 I GF ^ i n s u l i n— l i k e g r ow t h f a c t o r) ~ 1 I GF— 2 等〕、（3) FGF (f i b r o b l a s t g r ow t h f a c t o r) またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性 FGF、塩基性 FGF、 KG F ( k e r a t i n o c y t e g r ow t h f a c t o r; _Λ FGF — 10等〕、（4) その他の細胞増殖因子〔例、 C S F (c o 1 o n y s t i mu 1 a t i n g f a c t o r) 、 EPO (e r y t h r o p o i e t i n) 、 I L— 2 ( i n+'t e r l e u k i n— 2) 、'.NGF (n e r v e g r ow t h f a c t o r) 、 PDGF (p l a t e l e t— d e r'i v e'd g r ow t h f a c t o r) 、 TGF)3 (t r a n s f o rm i n g g row t h f a c t o r β ) 、 HGF (h e p a t o c y t e g r ow t h f a c t o r) 、 V E G F (v a s c u l a r e n d o t h e.1 i a 1 'g r ow t h f a c t o r) 等〕等が拳げられる。

該「細胞増殖因^の受容体」とし τは、'前記の細胞増殖因子と結合能を有する. 受容体であればいかなる.ものであってもよく、具体的には、 EG F—受容体、ハレグリン受容体（HER2) 、インシュリン受容体、 I GF受容体、 FGF受容体一 1または FG F受容体一 2等が挙げられる。

該「細胞増殖因子の作用を阻齊する薬剤」としては、トラスッズマブ（ハーセプチン（商標.）； HER 2抗体）、'メシル酸ィマチニプ、 ZD 1839またはセツキシマブ、 VEG F (こ対する抗体（例、べバシツマプ）、 ¥£。？受容¾：に対する抗体、ゲフイチニブ、エル口チ二ブ等が拳げられる。

前記の薬剤の他に、 Lニァスパラギナーゼ、ァセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン · コノト錯塩、'水銀へマトポルフリン■ナトリウムトポイソメラーゼ I阻害薬（例、イリノテカン、トポテカン等）、トポイソメラーゼ I I阻害薬（例えば、ソプゾキサン等）、分化誘導剤（例、レチノィド、ビタミン D類等）、血管新生姐害薬（例、サリドマイド、 SU11248 等）、 _α—プロッカー（例、塩酸タムスロシン、ナフトビジル、ゥラピジル、アルフゾシン、テラゾシン、プラゾシン、シロドシン等）セリン ' スレオニンキ^ "一ゼ阻害薬、ェンドセリン受容体拮抗薬（例、アトラセンタン等）、プロテアゾーム阻害薬（例、ポルテゾミブ等）、 Hsp90 阻害薬 (例、 17-MG等）、スピロノラタトン、ミノキシジル、 H o:—ヒドロキシプロゲステロン、骨吸収阻害■転移抑制薬 (例、ゾレドロン酸、アレンドロン酸、パミドロン酸、ェチドロン酸、ィバンドロン酸、クロドロン酸)等も用いることができる。

前記した中でも、併用薬物としては、 L H— R Hァゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン等）、トラスッズマプ（H E R 2抗体）等が好ましい。

本発明の化合物と併用薬物との併用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。

本発明の化合物と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（1 ) 本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（2 ) 本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での同時投与、（3 ) 本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（4 ) 本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（5 ) 本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が用いられる。実施例

以下に参考例、実施例、製剤例および試験例を挙げて、本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定きれるものではない。

参考例おょぴ実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、 TLC (T h i n L a y e r C h r om a t o g r a p h y, 薄層クロマトグラフィ一）による観察下に行われた。 TLCの観察においては、 TLCプレートとしてメルク社製のキーゼルゲル 6 0 F ₂₅₄プレートまたは富士シリシァ化学社製の N H TLCプレートを使用し、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法として UV検出器を採用した。カラム用シリカゲルは、メルク社製のキーゼルゲル 6 0 F ₂₅₄ ( 70〜2 30メッシュ）または富士シリシァ化学社製のクロマトレックス NH DM1 020 (塩基性シリカゲル、 1 00— 200メッシュ）を用いた。シリカゲルクロマトグラフィーにおける溶媒の比は、混合する溶媒の容量比を示す。また％は、特記しない限り重量パーセントを意味する。

NMRスペクトルは、プロトン NMRを示し、内部標準としてテトラメチルシランを用いて VAR I AN G em i n i— 200 ( 200 MH z型スぺクトロメーター）または G e m i n i— 300 ( 300 MH z型スぺクトロメーター）または B RUKER AVANC E 3 00 ( 3 0 0 MH z型スぺクトロメータ一）で測定し、 δ値を p p mで表した。

参考例および実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。

s ：シングレツト、 b r ：ブロード（幅広い）、 d ：ダブレツト、 t ：トリプレット、 q ：クヮノレテツト、 d d ：ダブルダブレツト、 m：マノレチプレツト、 J ：カップリング定数、 Hz ：ヘルツ、 DMSO：ジメチルスルホキシド

また、以下の試験例に記載の遺伝子操作法は、成書（Ma n i a t i sら、モレキユラ一 ·クローニング、 C o l d S p r i n g Ha r b o r L a b o r a t o r y、 1 9 8 9年）に記載されている方法もしくは試薬の添付プロトコールに記載されている方法に従つた。

参考例 1

2- [ (2—クロロー 4一二トロフエノキシ）メチル] ベンゾニトリルの製造 2—クロロー 4—ニトロフエノーノレ（3. 5 g) と 2— （プロモメチノレ）ベンゾニトリル（4. 0 g) の N， N—ジメチルホルムアミド（5 0mL) 溶液に炭酸カリウム（3. 7 g) を加え、室温で 30分間攪拌した。反応終了後、水（5 OmL) を加え、 1 0分間攪拌し、生じた淡黄色固体を濾集した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄した後に、乾燥して表題化合物（5. 04 g) を淡黄色結晶として得た。

¾— MR (CDC1₃) δ 5. 4 (2H， s)， 7.13 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.51 (1H, dt, J= 1.2, 7.2 Hz), 7.68-7.80 (3H， m), 8.19 (1H， dd, J= 2.7, 9.0 Hz), 8.35 (1H， d， J= 2.7 Hz).

参考例 2

2— [ (4—アミノー 2—クロロフエノキシ）メチル] ベンゾニトリルの製造

2― [ (2—クロ口一 4—二トロフエノキシ) メチル] ベンゾニトリノレ (2. 0 g) のエタノール Z水（9 : 1, 4 OmL) 溶液に塩化カルシウム（90%， 4 2 7mg) を加え、 1 0 0°Cで 1 0分間攪拌した。還元鉄（9 0%， 2. 6 g) を室温で加えた後、 1 00°Cで 3時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を濾過（セライト）し、濾液を減圧濃縮した。残留物に水を加え、酢酸ェチルで希釈し、水おょぴ飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル：塩化メチレン == 2 : 1 : 1) で精製して表題化合物（1. 2 g) を白色固体として得た。

一 NMR (CDC1₃) δ 3.53 (2H， br s)， 5.23 (2H, s), 6.54 (1H， dd, J= 2.7, 8.7 Hz), 6.76 (1H, d, J= 2.7 Hz), 6.88 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.42 (1H, dt, J= 0.9， 7.8 Hz), 7.62-7.70 (2H, m), 7.81 (1H， d, J= 7.8 Hz) .

参考例 3

2— [ (2—メチルー 4—ニトロフエノキシ）メチル] ベンゾニトリルの製造

2—メチルー 4一二トロフエノール (5. 0 g) と 2— （プロモメチル）ベンゾニトリル（6. 4 g) を用いて、参考例 1と同様の反応を行い、表題化合物

(8. 2 g) を淡黄色固体として得た。

¾- MR (CDC1₃) δ 2.37 (3H， s), 5.36 (2Η, s), 6.97 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.50 (1H, in), 7.65—7.69 (2¾ m), 7.76 (1H, td, J= 0.9, 7.5 Hz), 8.09-8.14 (2H， m).

参考例 4

2— [ (4—アミノー 2—メチルフエノキシ）メチル] ベンゾニトリルの製造 2— [ (2—メチル一4—エトロフエノキシ）メチル] ベンゾニトリル（6. O g) 、塩化カルシウム（90%， 1. 3 g) および還元鉄（90%， 8. 3 g) を用いて、参考例 2と同様の反応を行い、表題化合物（3. 7 g) を白色固体として得た。

— MR (CDC1₃) δ 2.24 (3H， s), 3.41 (2H, br s) , 5.17 (2H， s), 6.48 (1H, dd, J=3.0, 8.4 Hz), 6.56 (1H， d, J= 3.0 Hz), 6.73 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.40 (1H, dt, J= 1.2， 7.5 Hz), 7.59-7.71 (3H, m). '

参考例 5

3— (2—クロ口一 4一二トロフエノキシ）ベンゾニトリルの製造

2—クロロー 1—フノレオロー 4—ニトロベンゼン（ 3. 7 g) と 3—ヒドロキシベンゾニトリル（2. 5 g) の N， N—ジメチルホルムアミド（50mL) 溶液に炭酸カリウム（4. 4 g) を加え、 60°Cで 4時間攪拌した。反応終了後、水（50mL) を加え、 10分間攪拌し、生じた淡黄色固体を濾集した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄した後に、乾燥して表題化合物（5. 3 g) を淡黄色結晶として得た。

—麗 R (CDC1₃) δ 7.03 (1H， d, J= 9.0 Hz), 7.27—7.33 (2H, ra)， 7.55—7.56 (2H, m)， 8.15 (1H， dd, J= 2.7, 9.0 Hz), 8.42 (1H， d, J= 2.7 Hz).

参考例 6

3— （4ーァミノ一 2—クロロフエノキシ）ベンゾニトリルの製造

3— （2—クロ口一 4一二トロフエノキシ）ベンゾュトリノレ (2. O g) のェタノール Z水（9 : 1, 4 OmL) 溶液に塩化カルシウム（90%， 449m g) を加え、 100°Cで 10分間攪拌した。還元鉄（90%, 2. 7 g) を室温で加えた後、 100°Cで 5時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を濾過（セライト）し、濾液を減圧濃縮した。残留物に水を加え、酢酸ェチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) で精製して表題化合物（1. 25 g) を白色固体として得た。

—删 R (CDC1₃) δ 3.75 (2Η, br s)， 6.60 (1H， dd, J= 2.7, 8.4 Hz), 6.80 (1H, d， J= 2.7 Hz), 6.92 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.06 (1H， m), 7.14 (1H, m), 7.30 (1H， td, J= 1.2， 7.5 Hz), 7.37 (1H, d, J= 7.5 Hz).

参考例 7

2—フルオロー 5—二ト口安息香酸ェチルの製造

氷冷下においてエタノール（200mL) に塩化チォニル（8. 02mL) を滴下した後、 2—フルオロー 5—二トロ安息香酸（1 3. 8 1 g) を加えた。この混合物を 80°Cで 4時間攪拌した後、減圧下に濃縮した。飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、表題化合物（1 5. 7 7 g) を淡黄色油状物として得た。

-應 R (CDC1₃) δ： 1.43 (3H， t, J= 7.2 Hz), 4.46 (2H， q, J= 7.2 Hz), 7.32 (1H, t, J= 9.1 Hz), 8.41 (1H, ddd, J= 9.1, 4.3, 3.0 Hz), 8.85 (1H， dd, J= 6.1, 3.0 Hz).

参考例 8

5—ァミノ一 2—フエノキシ安息香酸ェチルの製造

2—フルオロー 5—二トロ安息香酸ェチル（1. 07 g) 、フエノール（5 6 5mg).、炭酸カリウム（1. 3 8 g) 、 N， N—ジメチルホルムアミド（20 mL) の混合物を 80°Cで 4時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：へキサン =20 : 80→30 : 70) で精製した。目的画分を減圧濃縮して得た残留物（1. 5 4 g) に、エタノール (2 OmL) 、 1 0%パラジウムカーボン（1. 5 g) を加えて水素気流下、終夜攪姅した。触媒を濾去し、濾液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：へキサン = 20： 80→50 ： 50) で精製し、ジイソプロピルエーテル一へキサンから再結晶して、表題化合物（1. 07 g) を淡褐色粉末として得た。

-厕 R (CDC1₃) δ ·· 1.12 (3H， t， J= 7.2 Hz), 3.71 (2H， s), 4.17 (2H， q, J= 7.2 Hz), 6.80-6.87 (3H, m), 6.91 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.97 (1H, t, J= 7.3 Hz), 7.21-7.30 (3H， m).

参考例 9

4- { [7- (メチルチオ）一 1H—ピラゾ口 [4, 3-d] ピリミジン一 1一ィル] メチル } 安息香酸メチルおよび 4— { [7— （メチルチオ）一 2H— ピラゾ口 [4, 3-d] ピリミジン一 2—ィル] メチル } 安息香酸メチルの製造、マ、（メチルチオ）一 1 H—ピラゾ口 [4, 3- d] ピリミジン（400m g) の N， —ジメチルホルムアミド（8mL) 溶液に、氷冷下、 60 %水素化ナトリウム（98mg) カロえ、室温で 10分間攪拌した。続いて、 4一（プロモメチル）安息香酸メチル（606mg) を氷冷下で加え、室温で 30分間攪拌した。反応終了後、酢酸ェチルで希釈し、飽和童曹水おょぴ飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1→1 ： 2) に付し、 4一 { [7- (メチルチオ）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3- d] ピリミジン一 1—ィル] メチル } 安息香酸メチル (25 lmg) および 4— { [7— (メチルチオ）一 2 H—ピラゾ口 [4, 3— d] ピリミジン一 2—ィル] メチル } 安息香酸メチル（450mg) をそれぞれ淡黄色固体として得た。

4- { [7- (メチルチオ）一 1H—ピラゾ口 [4, 3-d] ピリミジン一 1一ィル] メチル } 安息香酸メチル： ¾- MR (CDC1₃) δ 2.71 (3H， s), 3.89 (3H， s)， 5.93 (2H, s)， 7.22 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.98 (2H, d， J= 8.1 Hz), 8.23 (1H, s)， 8.80 (1H， s).

4- { [7- (メチルチオ）一 2 H—ピラゾ口 [4, 3-d] ピリミジン一 2— ィル] メチル } 安息香酸メチル： ¾- NMR (CDC1₃) δ 2.73 (3Η, s)， 3.92 (3H， s)， 5.69 (2H, s)， 7.34 (2H, d, J= 8.4 Hz), 8.03 (2H， d, J= 8.4 Hz), 8.04 (1H, s)， 8.73 (1H, s).

参考例 10

2- [7- (メチノレチォ）一 1H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジンー 1ーィル] ェチルベンゾエートおよび 2— [7— （メチルチオ）一 2H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 2—ィル] ェチルベンゾエートの製造

7— (メチルチオ）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3 - d] ピリミジン（3 00m g) と安息香酸 2—ョードエチル（548mg) の N， N—ジメチルホルムアミド（1 OmL) 溶液に、炭酸カリウム（3 74mg) を加え、 60°Cで 1時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸ェチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 2) で精製して 2— [7- (メチルチオ）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3 - d] ピリミジン一 1—ィル] ェチルベンゾエート（2 6 6mg) および 2— [7— （メチルチォ）一 2 H—ピラゾ口 [4， 3 - d] ピリミジン一 2—ィル] ェチルベンゾェート（ 1 9 1 m g ) をそれぞれ淡黄色固体として得た。

2- [7- (メチルチオ）一 1 H—ピラゾ口 [4, 3 -d] ピリミジン一 1ーィノレ] ェチルベンゾェート： ¾- MR (CDC1₃) 8 2.66 (3Η, s), 4.78 (2H， t, J= 5.4 Hz), 5.06 (2H, t, J= 5.4 Hz), 7.27—7.40 (2H, m)， 7.53 (1H， m)， 7.85- 7.89 (2H, m), 8.20 (1H, s)， 8.79 (1H, s).

2- [7- (メチルチオ）一 2H—ピラゾ口 [4, 3-d] ピリミジン一 2—ィル] ェチルベンゾエート： - MR (CDC1₃) δ 2.73 (3Η, s), 4.80-4.86 (4H, m), 7.40-7.46 (2H， m) , 7.58 (1H, m)， 7.94—7.97 (2H， ra)， 8.20 (1H, s)， 8.73 (1H, s).

参考例 1 1

3- [7- (メチルチオ）一 1 H—ピラゾ口 [4, 3 - d] ピリミジン一 1—ィル] プロピルベンゾエートおよび 3— [7— （メチルチオ）一 2 H—ビラゾロ [4, 3-d] ピリミジン一 2—ィル] プロピルベンゾエートの製造

7 - (メチルチオ）一 1 H—ピラゾ口〔4, 3 - d] ピリミジン（6 00m g) と 3—ョードプロピルベンゾェート（1. 1 5 g) および炭酸カリウム (748mg) を用いて、参考例 1 0と同様の方法により、 3— [7— (メチルチォ）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3- d] ピリミジン一 1—ィル] プロピルベンゾエート（6 2 3mg) および 3— [7- (メチルチオ）一 2 H—ピラゾ口 [4, 3-d] ピリミジン一 2—ィル] プロピルベンゾエート（556mg) をそれぞれ淡黄色固体として得た。

3- [7- (メチルチオ）一 1H—ピラゾ口 [4, 3-d] ピリミジン一 1ーィル] プロピルベンゾェート： -雇 R (CDC1₃) δ 2.40-2.47 (2Η, m), 2.66 (3H, s), 4.42 (2H, t, J= 5.7 Hz), 4.88 (2H， t, J= 7.2 Hz), 7.42-7.46 (2H, m)， 7.57 (1H, m), 7.98-8.02 (2H， ra), 8.15 (1H， s), 8.73 (1H， s).

3- [7- (メチルチオ）一 2 H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 2—ィル] プロピルベンゾエート： - R (CDC1₃) δ 2.52-2.58 (2Η, m)， 2.72 (3H, s)， 4.39 (2H, t， J= 6.0 Hz), 4.65 (2H， t, J= 6.9 Hz), 7.40—7.46 (2H, ra)， 7.57 (1H, ra), 7.96—8.02 (2H, m), 8.14 (1H, s)， 8.71 (1H， s).

実施例 1

N— {3—クロ口一 4一 [ (3—フノレオ口べンジノレ）ォキシ] フエ二ノレ } - 5 H 一ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン一 4—ァミン塩酸塩の製造

4—クロロー 5 H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン（770mg) および 3 一クロロー 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] ァニリン（2. 52 g) を 1—メチル一 2—ピロリドン（1 OmL) に溶解し、 140°Cで 2. 5時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、酢酸ェチル（300mL) で希釈し、室温で 1時間攪拌した。析出した粉末を濾取し、酢酸ェチル（30mL) で洗浄後、減圧下で乾燥し、表題化合物（1. 62 g) を得た。

¾—删 R(DMS0_d₆) S ·· 5.27 (2Η, s), 6.63 (1H， d, J= 3 Hz), 7.0—7.5 (5H, m), 7.78 (1H， dd, J= 3 Hz, 9 Hz), 8.00 (1H， m), 8.15 (1H， d, J= 3 Hz), 8.79 (1H， s)， 11.79 (1H， br s).

実施例 2

(4— { [4一（ { 3—クロ口一 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィル] メチル } フエニル）メタノールの製造

( i ) {4— [ (4—クロロー 5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィル）メチノレ] フエ二ル} メタノールの製造

4一クロ口一 5 H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン（30 7mg) を N, N ージメチルホルムアミド（2mL) に溶解し、炭酸カリウム（304mg) を加え、室温で 30分間攪拌した。 4ーヒドロキシメチルベンジルクロリド（3 7 7 mg) を加え、室温で 1 6時間攪拌した。水（3 0mL) で希釈後、酢酸ェチル /テトラヒドロフラン（3 : 1、 8 OmLX 2) で抽出し、有機層を硫酸マグネシゥムで乾燥し、減圧下で留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル =80 ： 20→0 ： 1 00) で分離精製し、表題化合物（38 3mg) を粉末として得た。

-NMR(CDCl₃) δ ·· 2.15 (1Η, br s), 4.69 (2H, d, J= 4 Hz), 5.71 (2H, s), 6.76 (1H， m), 7.06 (2H, d， J= 8 Hz), 7.34 (2H, d， J= 8 Hz), 7.50 (1H, d, J= 3 Hz), 8.69 (1H, s).

(ii) (4— { [4— ( { 3—クロ口一 4— [ ( 3—フノレオ口べンジノレ）ォキシ] フエュル } ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン一 5—ィル] メチル } フエニル）メタノールの製造

{4- [ (4—クロロー 5H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン一 5—ィル）メチル] フエ二ル} メタノール（3 54mg) および 3—クロ口一 4— [ (3— フルォロベンジル）ォキシ] ァニリン（488mg) を 1一メチル一 2 ピロリドン（ 2. 58mL) に溶解し、 140 °Cで 2時間加熱提拌した。室温まで冷却後、酢酸ェチル（80mL) で希釈し、飽和重曹水（30mL) で分液した。有機層を飽和食塩水（30mL) で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル =80 ： 20→0 : 100) で分離精製し、表題化合物（588 mg) を粉末として得た。

—雇 R (CDC1₃) δ： 4.77 (2Η, s)， 5.07 (2H， s)， 5.52 (2H, s), 6.26 (2H, s), 6.64 (1H， d， J= 3 Hz), 6.81 (1H, d， J= 9 Hz), 6.9 - 7.4 (8H， m)， 7.49 (2H, d, J= 8 Hz), 8.44 (1H, s).

実施例 3

N- {3—クロ口一 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ J フエエル } — 5— (3, 4ージメトキシベンゾィル）一 5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 4—ァミンの製造

氷冷下、 N— { 3—クロロー 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエュル } 一 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 4—ァミン塩酸塩（1 50m g) と炭酸カリウム（102mg) の N， N—ジメチルホルムアミド（1. 5m L) 懸濁液に 3， 4—ジメトキシベンゾイルクロリド（82mg) を加え、氷冷下、 1時間攪拌した。酢酸ェチル（50m L) 、水（30m L) で分液し、有機層を飽和食塩水（30mL) で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル = 80 : 20→酢酸ェチル：メタノ一ル= 80 ： 20) で分離精製しジイソプロピルエーテルで結晶化し、表題化合物 (104mg) を得た。

一 MR (CDC1₃) δ： 3.97 (3Η, s), 4.01 (3H, s), 5.14 (2H, s)， 6.72 (1H, d, J= 3 Hz), 6.9-7.6 (画, m), 7.88 (2H, d, J= 3 Hz), 8.63 (1H， s), 9.75 (1H_; br s) .

実施例 4

(4一 { [4- ( { 3—メチルー 4— [ (6—メチルピリジン一 3 fル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィル] メチル } フエニル）メタノールの製造

{4— [ (4 _クロ口一 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5 Tル）メチル] フエュル } メタノール（20 Omg) 、 3—メチル一4一 [ (6—メチルビリジン一 3—ィル）ォキシ] ァニリン（2 3 5mg) および 1—メチルー 2 一ピロリドン（1. 46mL) を用いて、実施例 2 (ii) と同様の反応を行い、表題化合物（ 242 m g ) を結晶として得た。

一 NMR (CDC1₃) δ 2.14 (3Η, s), 2.50 (3H, s)， 3.01 (1H, br s), 4.75 (2H, s)， 5.53 (2H， s), 6.38 (1H, br s)， 6.64 (1H， d, J= 3 Hz), 6.75 (1H， d, J= 9 Hz), 6.8-7.2 (6H， m)， 7.34 (2H， d, J= 3 Hz), 7.47 (1H, d, J= 9 Hz), 8 09 (1H， m)， 8.46 (1H， s).

実施例 5

N— { 3—メチルー 4一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエェル} — 5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 4ーァミンの製造 4—クロロー 5 H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン（200mg) 、 3—メチル一 4一 [ (6—メチルピリジン一 3 fル）ォキシ] ァニリン（4 1 8m g) および 1—メチル一 2—ピロリドン（2. 6 mL) を用いて、実施例 2 (ii) と同様の反応を行い、表題化合物（28 3mg) を結晶として得た。

¾- MR (CDC1₃) 6： 2.16 (3H， s), 2.51 (3H, s), 6.56 (1H， d, J= 3 Hz), 6.80 (1H, d, J= 9 Hz), 7.0—7.6 (5H， ra), 8 17 (1H， m), 8.59 (1H， s)， 8.76 (1H, br s), 11.08 (1H， br s).

実施例 6

メチル 4— { [4 - ( { 3—クロ口一 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィル] メチノレ } ベンゾエートの製造

( i ) メチル 4— [ (4—クロ口一 5 H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 5—ィル）メチル] ベンゾエートの製造

4—クロ口一 5 H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン（7 1 0mg) 、メチル 4— (プロモメチル）ベンゾエート（1. 2 7 g) 、炭酸力リウム（70 3m g) および N， N—ジメチルホルムアミド（9. 2mL) を用いて、実施例 2

( i ) と同様の反応を行い、表題化合物（1. O g) を粉末として得た。

—画 R (CDC1₃) δ： 3.90 (3H， s)， 5.77 (2H, s) , 6.83 (1Η, d, J= 3 Hz)， 7.08 (2H， d, J= 8 Hz), 7.53 (1H, d, J= 3 Hz), 8.00 (2H, d, J= 8 Hz), 8.73 (1H, s).

(ii) メチル 4— { [4— ( { 3—クロ口一 4— [ (3—フノレオ口べンジノレ）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 5 f ル] メチル } ベンゾエートの製造メチル 4一 [ (4一クロロー 5 H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン一5— ィル）メチル] ベンゾェート（1. O g) 、 3—クロロー 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] ァニリン（1. 25 g) および 1ーメチルー 2—ピロリドン

(6. 63mL) を用いて、実施例 2 (ii) と同様の反応を行い、表題化合物

(1. 35 g) を粉末として得た。

¾-NMR (CDC1₃) δ： 3.93 (3H， s)， 5.07 (2H, s), 5.57 (2H， s), 6.10 (2H, br s), 6.68 (1H， d， J= 3 Hz), 6.7-7.4 (10H, ra), 8.11 (2H, d， J= 9 Hz), 8.47 (1H， s).

実施例 7

4一 { [4一 ( {3—クロロー 4— [ (3—フノレオ口べンジノレ）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン一 5— Γル] メチル } 安息香酸の製造

メチル 4— { [4一 ( {3—クロ口一 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 5—ィル] メチル } ベンゾエート（85 Omg) をエタノール（3. 29mL) テトラヒドロフラン（3. 29mL) 混合液に溶解し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液（3.

29mL) を加え、室温で 20時間攪拌した。 1 N塩酸（3. 29mL) を加えた後、水（20mL) で希釈した。析出した結晶を濾取し、水（10mL) で洗浄後、減圧下で乾燥して、表題化合物（738mg) を得た。

- NMR (DMS0 - d₆) δ： 5.21 (2Η, s)， 5.94 (2H, s)， 6.62 (1H, d, J= 3 Hz),

7.0— 7.6 (9H, m), 7.84 (2H， d, J= 9 Hz), 7.91 (1H, d， J= 3 Hz), 8.40 (1H， s), 8.81 (1H, br s)， 12.88 (1H, br s).

実施例 8

1— (4 - { [4一（ { 3—クロ口一 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一5—ィル] メチル} ベンゾィル）ピぺリジン— 4—オールの製造

4一 { [4 - ( { 3—クロロー 4一 [ (3—フノレオ口べンジノレ）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 5—ィル] メチル } 安息香酸（1 50mg) 、 4ーヒドロキシピペリジン（3 3. 2mg) および 1 —ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（60mg) の N, N—ジメチノレホルムアミド（3mL) 混合物に、室温で 1—ェチル一3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（86mg) およびトリェチルァミン（0. 20 8mL) を加えた。室温で一夜攪拌した後、酢酸ェチル（5 OmL) 水 (3 OmL) で分液した。有機層を飽和食塩水 (3 OmL) で洗浄後、硫酸マグネシゥムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：メタノ一ル= 1 00 : 0→酢酸ェチル：メタノール =80 : 20) で分離精製し、ジイソプロピルエーテルで結晶化し、表題化合物（ 1 68 m g ) を得た。

- MR (CDC1₃) δ '· 1.4—2.1 (5Η, ra)， 3.0—3.7 (3H, m) , ' 3.97 (1H， m), 4.16 (1H, ra), 5.08 (2H, s), 5.55 (2H, s)， 6.33 (1H, br s), 6.66 (1H, d， J= 3 Hz), 6.82 (1H， d, J= 9 Hz), 6.9-7.5 (11H, ra), 8.47 (1H, s).

実施例 9

6— （3—ァミノフエニル）一 N— { 3—メチルー 4— [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} 一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 4 ーァミンの製造

( i ) 6—クロロー N_ { 3—メチル一4— [ (6—メチルピリジン一 3—^ f ル）ォキシ] フエ二ル} 一 5—ニトロピリミジン一 4—ァミン塩酸塩の製造

4， 6—ジクロ口一 5—二トロピリミジン（9. 7 g) を 1一メチル一 2—ピ口リドン（2 5. 7mL) に溶解し、一 1 5°Cで冷却下、 3—メチル一4一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] ァュリン（5. 3 5 g) の 1ーメチル— 2—ピロリドン（1 0mL) 溶液を滴下して、一 1 0〜 0でで 1時間攪拌した。酢酸ェチル（l O OmL) で希釈して、 0°Cで 1 5分間攪拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸ェチル（30mL) で洗浄後、減圧下で乾燥し、表題化合物（ 7. 34 g ) を得た。

- NMR (DMS0- d₆) δ ·· 2.20 (3Η, s)， 2.67 (3H, s), 7.0-8.0 (5H, ra), 8.44 (1H, m), 8.55 (1H， s), 10.14 (1H, br s).

(ii) 6—クロロー { 3—メチル一4一 [ ( 6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ピリミジンー4， 5—ジァミンの製造

6—クロ口一 N— { 3—メチルー 4— [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} 一 5—二トロピリミジン一 4ーァミン塩酸塩（2. 04 g) をジェチルエーテル（9. 4 5mL) に懸濁し、氷冷下、塩化第ニスズニ水和物 (9. 1 g) 濃塩酸（20. 1 7mL) 溶液を加えた。室温で 3時間攪拌した後、反応液を氷水（400mL) 中に注いだ。 5 0%水酸化ナトリウム水溶液 (1 8mL) を滴下し、 pHを 8に調整した。酢酸ェチル（300mL) を加え, セライト濾過した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物（1. 30 g) を得た。

^- R (CDC1₃) δ： 2.23 (3Η, s), 2.52 (3H, s), 6.85 (1H， d, J= 9 Hz), 7.0— 7.5 (4H， m), 8.16 (1H, s)， 8.21 (1H, d, J= 3 Hz),

(iii) 6—ョード一 N4— { 3—メチル一 4— [ (6—メチノレピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ピリミジン一 4， 5—ジァミンヨウ化水素酸塩の製造 6—クロロー N 4— { 3—メチルー 4一 [ (6—メチルピリジン一 3—^ fル）ォキシ] フエ二ル} ピリミジン一 4， 5—ジァミン（400mg) を 5 5%よう化水素酸（6. 1 6mL) に懸濁し、よう化ナトリウム（8 7 8mg) を加え、 70°Cで 1 0分間加熱攪拌した。室温まで冷却した後、水（40mL) _ 酢酸ェチル（30mL) を加えた。 pHを重曹水で 7以上に調整した後、室温で 1 5分間攪拌した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮して表題化合物（ 6 26 m g ) を得た。

-丽 R (CDC1₃) δ 2.19 (3Η, s), 2.52 (3H， s), 4.23 (2H， br s), 6.81 (1H， d, J= 9 Hz), 7.0—7.5 (5H, m), 7.97 (1H, s)， 8.18 (1H, d， J= 3 Hz).

(iv) 6— [ (3—ァミノフエニル）ェチュル] 一 N4— { 3—メチルー 4一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィル) ォキシ] フエ二ル} ピリミジン一 4， 5— ジァミンの製造

6—ョードー N 4— { 3—メチル一4一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ピリミジン _ 4, 5—ジァミンヨウ化水素酸塩 (200m g) をァセトニトリル（7. 6mL) /トリェチルァミン（5. 7 2mL) の混合液に溶解し、 3—ェチュルァニリン（0. 0 5 74mL) 、トランスージクロ口ビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（Π) (1 5. 4mg) およびよう化銅（I ) (5. 3mg) を順次加え、窒素気流下、室温で 1. 5時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル： = 80 : 20→酢酸ェチル：メタノ一ル= 80 : 2 0) で分離精製し、表題化合物（1 5 7mg) を得た。

¾— MR (CDC1₃) δ： 2.19 (3H， s)， 2.51 (3H, s), 3.65 (2H, br s), 4.37 (2H， br s)， 6.6-7.5 (9H, m), 7.50 (1H， br s), 8.19 (1H, d, J= 3 Hz), 8.29 (1H， s). (v) 6— (3—ァミノフエニル） _N_ { 3—メチルー 4一 [ (6—メチルビリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} — 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 4ーァミンの製造

6— [ (3—ァミノフエニル）ェチュル] — 4— { 3—メチルー 4一 [ (6 - メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ピリミジン一 4, 5—ジァミン (1 4 Omg) を N， N—ジメチルホルムアミド（0. 8 2mL) に溶解し、よう化銅（I ) (6. 3mg) を加えて、窒素気流下、 1 1 0°Cで 1 6時間加熱攪、拌した。室温まで冷却した後、反応液をジクロロメタン（20mL) で希釈し、セライト濾過した。濾過液を減圧下で濃縮した後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：メタノール = 1 00 ： 0→8 5 ： 1 5) で分離精製し、ジイソプロピルエーテルで結晶化して、表題化合物（76 mg) を得た。

¾- MR (DMS0-も） δ： 2.22 (3Η, s), 2.44 (3H， s), 5.32 (2H， br s), 6.65 (1H， d， J= 7 Hz), 6.76 (1H, d, J= 2 Hz), 6.9-7.3 (6H， m), 7.75 (1H, dd, J= 3 Hz, 9 Hz), 7.83 (1H, d， J= 2 Hz), 8.18 (1H, d, J= 3 Hz), 8.34 (1H, s), 9.14 (1H， br s), 11.47 (1H， br s).

実施例 1 0

6 - (4—ァミノフエ二ル）一 N— { 3—メチルー 4一 [ (6—メチルピリジン — 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} 一 5 H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン一 4 ーァミンの製造

( i ) 6— [ (4—ァミノフエニル）ェチニル] — N4— { 3—メチル一4一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ピリミジン一 4, 5— ジァミンの製造 6—ョードー N4— {3—メチル一 4— [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ピリミジン一 4， 5—ジァミンヨウ化水素酸塩 (270m g) をァセトニトリル（10. 3mL) ノトリエチルァミン（7. 72mL) の混合液に溶解し、 4ーェチュルァニリン（80. 3mg) 、トランスージクロ口ビス（トリフエュルホスフィン）パラジウム（Π) (20. 8mg) およびよう化銅（I) (7. 16mg) を順次加え、以下実施例 9 (iv) と同様に反応を行い、表題化合物（134mg) を粉末として得た。

- NMR (CDC1₃) δ： 2.20 (3H， s)， 2.51 (3H， s), 4.00 (4H, br s), 6.60 (2H， d, J= 9 Hz), 6.83 (1H， d, J= 9 Hz), 7.0—7.5 (6H, m), 8.21 (1H, m), 8.29 (1H, s).

(ii) 6— (4ーァミノフエニル) -N- {3—メチル一4— [ (6—メチルビリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} 一 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジンー 4—ァミンの製造

6 - [ (4ーァミノフエニル）ェチニル] —N4— { 3—メチルー 4一 [ (6 —メチルビリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ピリミジン一 4， 5—ジアミン（1 6 Omg) およびよう化銅（ I ) (7. 2mg) を用いて、実施例 9

(V) と同様の反応を行い、表題化合物 (68mg) を粉末として得た。

-蘭 R (DMSO— d₆) δ： 2.21 (3H， s), 2. 4 (3H, s), 5.58 (2H, br s), 6.70 (2H， d, J= 9 Hz), 6.99 (1H, d, J= 2 Hz), 7.20 (2H, ra), 7.56 (1H， d, J= 9 Hz), 7.75 (1H， dd, J= 2 Hz, 9 Hz), 7.81 (1H, d, J= 2 Hz), 8.18 (1H, d, J= 2 Hz), 8.32 (1H, s)， 9.12 (lH，br s)， 11.38 (1H, br s).

実施例 11

2—メトキシ一 N— {4- [4- ( {3—メチルー 4一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 6—ィル] フエ二ル} ァセトアミドの製造

6— （4—ァミノフエニル） -N- { 3—メチル一4一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} — 5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 4ーァミン（40mg) 、メトキシ酢酸（0. 0145mL) および 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（38mg) の N, N—ジメチルホルムアミド（1. 9mL) 混合物に、室温で 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 (54mg) およびトリェチルァミン（0. 07 9mL) を加えた。室温で一夜攪拌した後、反応液をジクロロメタン（10m L ) で希釈し、塩基性シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチノレ：メタノ一ル= 100 : 0→酢酸ェチル：メタノ一ル= 85 : 1 5) で分離精製し、ジイソプロピルエーテルで結晶化し、表題化合物（24mg) を得た。 — NMR (DMS0-d₆) δ 2.21 (3Η, s)， 2.43 (3H, s)， 3.39 (3H， s)， 4.04 (2H, s), 6.91 (1H， d, J= 2 Hz), 6.99 (1H, d, J= 9 Hz), 7.20 (2H, ra)， 7.7-7.9 (6H, m)， 8.17 (1H， d， J= 3 Hz), 8.33 (1H, s)， 9.07 (1H, br s)， 9.97 (1H, br s), 11.52 (1H, br s).

実施例 12

6 - (4ーメトキシフエニル）一 N— {3—メチルー 4一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} — 5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 4ーァミン塩酸塩の製造

( i ) 6— （4ーメトキシフエニル）一 5H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン —4—オールの製造

ェチル 3—ァミノ一 5— (4—メトキシフエニル）一 1H—ピロール一 2— カルボキシレート（7. 2 g) をテトラヒドロフラン（16 mL) Zエタノール (32mL) に溶解し、ホルムアミジン（3. 46 g) を加えて、 90°Cで 1 6 時間攪拌した。室温まで冷却した後、テトラヒドロフランを減圧下で留去した。残渣をエタノール（20mL) で希釈し、析出した粉末を濾取した。エタノール

(1 5mL) で洗浄後、減圧下で乾燥し、表題化合物（76 9mg) を得た。 ¾-NMR (DMSO- d₆) δ： 3.80 (3Η, s), 6.76 (1H， s), 6.9-7.1 (3H， m), 7.7—8.0 (2H, m), 11.83 (1H, br s).

(ii) 4—クロロー 6— (4—メトキシフエニル）一 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジンの製造

6 - (4ーメトキシフエニル）一 5H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン _4 一オール（50 Omg) を N， N—ジェチルァニリン（1. l lmD Zl, 2 ージクロロェタン（3. 7 3mL) に懸濁し、ォキシ塩ィ匕リン（2. 2 9mL) を加え、 1 1 0°Cで 2時間加熱攪拌した。室温まで冷却した後、反応液を氷水 (2 OmL) で処理した後、アンモニア水で pHを 7以上に調整した。テトラヒドロフラン（50 OmL) で希釈した後、飽和食塩水（5 OmL) で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル = 80 ： 20→20 ： 8 0) で分離精製し、表題化合物（25mg) を得た。

¾—羅 R (CDC1₃) 6： 3.90 (3Η, s), 6.92 (1H, s), 7.05 (2H， d, J= 9 Hz), 7.71 (2H, d, J= 9 Hz), 8.73 (1H, s).

(iii) 6— (4—メトキシフエニル） -N- { 3—メチルー 4一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} — 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 4—ァミン塩酸塩の製造

4—クロ口一 6— (4—メトキシフエ二ル）一 5H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン（1 3mg) 、 3—メチルー 4一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] ァニリン（1 6m g) および 1—メチルー 2—ピロリドン（0. 2m L) を用いて、実施例 1と同様の反応を行い、表題化合物（1 lmg) を結晶として得た。

- MR (DMS0-d₆) S： 2.24 (3H， s), 2.46 (3H, s), 3.86 (3H, s), 7.02 (1H, s)， 7.14 (2H, d, J= 9 Hz), 7.26 (2H, m), 7.80 (1H, dd, J= 3 Hz, 9 Hz), 7.90 (1H， d, J= 3 Hz), 8.11 (2H, d， J= 9 Hz), 8.22 (1H, d， J= 3 Hz), 8.72 (1H, s), 11.54 (1H, br s).

実施例 1 3

(2 E) - 3 - [4 - ( { 3—メチルー 4一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 6 —イノレ] — 2—プロペン一 1ーォーノレの製造

( i ) (2 E) — 5— [5—アミノー 6— ( { 3—メチル一4— [ (6—メチルピリジン一 3 fル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）ピリミジン一 4一ィル] — 2 —ペンテン一 4—ィン一 1一才一/レの製造

6—ョード一 N4— {3—メチル一4— [ (6—メチルピリジン一 3—ィノレ）ォキシ] フエ二ル} ピリミジン一 4, 5—ジァミンヨウ化水素酸塩（50 7m g) をァセトニトリノレ（1 9. 4m L) ノトリェチルァミン（14. 5mL) の混合液に溶解し、 2 ^ンテン一 4—イン一 1一オール（1 06mg) 、トランスージクロ口ビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（Π) (3 8. 8m g) およびよう化銅（I ) (1 3. 4mg) を順次加え、以下実施例 9 (iv) と同様に反応を行い、表題化合物（3 73mg) を粉末として得た。

^- MR (DMSO— d₆) δ 2.17 (3Η, s), 2.43 (3H, s)， 4.12 (2H, m)， 5.52 (2H, br s), 6.05 (1H， dt, J= 2 Hz, 16 Hz), 6.53 (1H, dt, J= 5 Hz, 16 Hz), 6.93 (1H， d, J= 9 Hz), 7.20 (2H, ra), 7.63 (2H， m), 7.96 (1H, s)， 8.15 (1H， d, J= 3 Hz), 8.57 (1H, br s).

(ii) (2 E) — 3— [4— ( { 3—メチルー 4一 [ (6—メチルピリジン一 3 —ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン —6—ィル] — 2—プロペン一 1ーォーノレの製造

(2 E) - 5 - [5—アミノー 6— ( { 3—メチル一4一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）ピリミジン一4—ィル] 一 2—ぺンテン一 4一イン一 1一オール（200mg) 、よう化銅（I ) (9. 8mg) および N， N—ジメチルホルムアミド（1. 2 9mL) を用いて、実施例 9

(V) と同様の反応を行い、ジイソプロピルエーテルで結晶化して、表題化合物

(5 9mg) を得た。

¾-NMR (D S0-d₆) 6： 2.20 (3Η, s)， 2.43 (3H， s), 4.22 (2H, d, J= 3 Hz), 6.45 (lH,m)， 6.50 (1H, s)， 6.67 (1H, dt, J= 16 Hz), 6.98 (1H， d, J= 9 Hz), 7.19 (2H, ra), 7.72 (1H， dd, J= 3 Hz, 9 Hz), 7.80 (1H， d, J= 2 Hz), 8.17 (1H, d, J= 2 Hz), 8.30 (1H, s), 9.02 (1H， br s), 11.30 (1H， br s).

実施例 14

6- [3- (アミノメチル）フエニル] — N— { 3—メチル一4— [ (6—メチルビリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} — 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 4—アミンの製造

( i ) t e r t一ブチル 3— { [5—ァミノ一 6— ( { 3—メチル一 4一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）ピリミジン一 4—ィル] ェチュル } ベンジルカルバメートの製造

6—ョードー N4— {3—メチル一4— [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエエル）ピリミジン一 4, 5—ジァミンヨウ化水素酸塩（500m g) をァセトニトリノレ（14. 8m L)./トリエチルァミン（1 1. OmL) の混合液に溶解し、 t e r t—プチル 3—ェチュルべンジルカルバメート（24 7m g) 、トランスージクロ口ビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム (II) (3 1. 3mg) およびよう化銅（I ) (1 0. 2m g) を順次加え、以下実施例 9 (iv) と同様に反応を行い、表題化合物（3 76mg) を粉末として得た。

¾- R (CDCI3) δ ·· 1.47 (9H， s)， 2.24 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.00 (2H， br s), 4.32 (2H, d, J= 6 Hz), 5.04 (1H， br s)， 6.87 (1H, d, J= 9 Hz), 7.01 (1H， br s)， 7.09-7.5 (9H, m), 8.22 (1H， d, J= 2 Hz), 8.34 (1H, s).

(ii) t e r t—プチル 3— [4— ( { 3—メチル一4— [ (6—メチルピリジン _ 3 ル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 6—ィル] ベンジルカルバメートの製造

t e r tーブチノレ 3— { [5—アミノー 6— ( { 3—メチルー 4— [ (6— メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）ピリミジン一4—ィル] ェチュル } ベンジルカルバメート（363mg) 、よう化銅（I) (1 2. 9mg) を用いて、実施例 9 (V) と同様の反応を行い、表題化合物（28 7m g) を粉末として得た。

¾- NMR (CDC1₃) δ ·· 1.49 (9H， s), 2.17 (3H, s)， 2.51 (3H, s)， 4.23 (2H, br s), 5.67 (1H， br s), 6.72 (1H, s)， 6.82 (1H， d, J= 8 Hz), 6.9-7.7 (8H, m), 8.16 (1H, br s), 8.60 (1H, s), 8.66 (1H， br s), 10.64 (1H, br s).

(iii) 6- [3- (アミノメチル）フエニル] 一 N— {3—メチルー 4— [ (6

—メチルビリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} — 5 H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン一 4—ァミンの製造

t e r t—ブチル 3— [4 - ( { 3—メチル一 4— [ ( 6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ノレ } ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 6—^ ル] ベンジルカルバメート（2 3 0mg) をテトラヒドロフラン (2. 3mL) に懸濁し、 2N塩酸（2. 3mL) を加え、 60°Cで 3時間加熱攪拌した。室温まで冷却した後、 1 N水酸化ナトリウム水溶液（4. 6mL) を加えて、室温で 5分間攪拌した。溶媒をデカンテーシヨンにより除去し、残渣をテトラヒドロフラン（30mL) に溶解した後、炭酸カリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルから粉末化し、濾取した後、減圧乾燥して表題化合物（1 64mg) を得た。

-證 (DMS0-d₆) δ： 2.18 (3Η, s), 2.41 (3H， s)， 3.92 (2H， br s), 4.86 (2H, br s), 6.9—8.2 (11H, m), 8.33 (1H， s)， 9.62 (1H， br s)， 12.13 (1H, br s). 実施例 15

2—メトキシ一 N— { 3— [4- ( { 3—メチノレー 4— [ (6—メチノレピリジン — 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン一 6—ィル] ベンジル } ァセトアミドの製造

6 - [3- (アミノメチル）フエニル] -N- { 3—メチルー 4一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} 一 5 H—ピロ口 [3, 2- d] ピリミジン一 4—ァミン（5 Omg) 、メトキシ酢酸（0. 0 1 0 5 5m L) 、 1 ーヒドロキシベンゾトリァゾーノレ一水和物（2 3. 2mg) 、 N, N—ジメチルホルムアミド（2. 3m l ) 、 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（3 2. 9mg) およぴトリエチルァミン（0. 0 8 OmL) を用いて、実施例 1 1と同様の反応を行い、表題化合物（5 6mg) を得た。

ー羅 R (DMSO-d₆) δ ·· 2.27 (3Η, s)， 2.52 (3H, s)， 3.44 (3H, s), 3.98 (2H, s), 4.56 (2H, d， J= 6 Hz), 6.65 (1H， s), 6.82 (1H, d, J= 2 Hz), 6.93 (1H， d， J= 8 Hz), 7.11 (2H， ra), 7.3-7.9 (6H, m), 8.22 (1H, m), 8.47 (1H, s)， 8.82 (1H， br s)， 11.26 (1H, br s).

実施例 1 6

6— (アミノメチル）一 N— { 3—メチルー 4— [ (6—メチルピリジン一 3— ィル）ォキシ] フエ二ル} — 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 4—アミンの製造

( i ) t e r t—ブチル 3— [5—アミノー 6— ( { 3—メチルー 4一 [ (6 一メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）ピリミジン一 4—ィル] 一 2—プロピニルカルバメートの製造

6—ョード一 N4— {3—メチル一4— [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ピリミジン一 4， 5—ジァミンヨウ化水素酸塩 (500m g) をァセトニトリノレ（14. 8mL) トリエチルァミン（1 1. OmL) の混合液に溶解し、 t e r t—プチル 2—プロピニルカルバメート（1 6 6m g) 、トランス一ジクロロビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（II) (3 1. 3m'g) 、よう化銅（I) (1 0. 2m g) を順次加え、以下実施例 9 (iv) と同様に反応を行い、表題化合物（303mg) を粉末として得た。

¾- MR (CDC1₃) δ： 1.46 (9H， s)， 2.22 (3H, s), 2.52 (3H, s)， 4.06 (2H, br s)， 4.17 (2H, d， J= 6 Hz), 5.09 (1H， br s), 6.84 (1H， d, J= 9 Hz), 7.0 - 7.5 (4H, m)， 8.20 (1H, d, J= 3 Hz), 8.25 (1H, s).

(ii) t e r t—ブチル [ 4一（ { 3—メチノレー 4一 [ ( 6—メチノレピリジン — 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 6—ィル] メチルカルバメートの製造

t e r t—プチル 3— [5—ァミノ一 6— ( { 3—メチル一4— [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）ピリミジン一 4—ィル] 一 2—プロピニルカルバメート（286mg) およびよう化銅（I ) (1 1. 8 mg) を用いて、実施例 9 (V) と同様の反応を行い、表題化合物（2 1 2m g) を粉末として得た。

¾- NMR (CDC1₃) 6： 1.38 (9H， s), 2.20 (3H, s), 2.52 (3H, s), 4.30 (2H， d, J= 6 Hz), 5.38 (1H, t, J= 6 Hz), 6.32 (1H, br s), 6.83 (1H, d， J= 9 Hz), 7.07 (1H, d, J= 9 Hz), 7.1—7.4 (4H, m), 7.84 (1H, br s)， 8.20 (1H, d， J= 2 Hz), 8.50 (1H, s)， 9.95 (1H， br s).

(iii) 6— （アミノメチル）一 N— { 3—メチルー 4— [ (6—メチルピリジン - 3一^ ル）ォキシ] フエ二ル} — 5H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン一 4 ーァミンの製造

t e r t—ブチル [4一 ( { 3—メチル一4— [ (6—メチルピリジン一 3 —ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン — 6—ィル] メチルカルバメート（1 6 5mg) 、 2N塩酸（1. 9 2mL) おょぴテトラヒドロフラン（1. 92mL) を用いて、実施例 14 (iii) と同様の反応を行い、表題化合物（1 6 Omg) を粉末として得た。

— NMR (DMS0-d₆) 5： 2.17 (3Η, s)， 2.42 (3H, s), 3.59 (2H， t, J= 6 Hz), 3.95 (2H, s), 6.25 (1H, s), 6.86 (1H, s), 6.94 (1H， d, J= 8 Hz), 7.1—7.3 (2H， m), 7.78 (2H, m), 8.14 (1H, d， J= 3 Hz), 8.26 (1H, s), 9.46 (1H, br s), 11.50 (1H, br s).

実施例 17

(2 E) 一 4— (ジメチルァミノ）一 N— { [4- ( { 3—メチルー 4— [ (6 -メチルビリジン一 3—ィル）ォキシ] フエュル } ァミノ）一 5H—ピロ口 [3 2-d] ピリミジン一 6—イスレ] メチル } — 2—プテンアミドの製造

6 - (アミノメチル）一 N— {3—メチル一 4— [ (6—メチルピリジン一 3 一ィル）ォキシ] フエ二ル} — 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 4—ァミン（4 Omg) 、 (2 E) —4— (ジメチルァミノ）一 2—プテン酸塩酸塩 (2 2mg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（22. 5mg) . N, N—ジメチルホルムアミド（2. 2mL) 、 1一ェチル一 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド塩酸塩（3 1. 9mg) およびトリェチルァミン（0. 0 9 28mL) を用いて、実施例 1 1と同様の反応を行い、表題化合物（ 3 2 m g ) を得た。

一 MR (DMS0-d₆) δ： 2.15 (6Η, s), 2.19 (3H, s)， 2.43 (3H, s)， 3.01 (2H, d, J= 5 Hz), 4.55 (2H, d, J= 5 Hz), 6.12 (1H, d, J= 16 Hz), 6.36 (1H, d, J= 1 Hz), 6,68 (1H， m), 6.96 (1H， d， J= 8 Hz), 7.18 (2H, in), 7.74 (2H， m), 8.16 (1H, d, J= 3 Hz), 8.30 (1H, s), 8.70 (1H， t, J= 5 Hz), 9.30 (1H, br s), 11.03 (1H, br s).

実施例 1 8

6 - [ (I E) — 3—ァミノ一 1—プロペン一 1一ィル] 一 N— {3—メチル一 4 - [ ( 6—メチノレピリジン一 3—ィノレ) ォキシ] フエ二ノレ } 一 5 H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン一 4—ァミンの製造

( i ) t e r t一プチル（2 E) — 5— [5—ァミノ一 6— ( { 3—メチル一 4一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）ピリミジンー 4 ル] ― 2—ペンテン一 4—ィン一 1ーィルカノレバメ一トの製造

6—ョード一N4— { 3—メチルー 4— [ (6—メチノレピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエエル）ピリミジン一 4， 5—ジァミンヨウ化水素酸塩（50 Om g) をァセトニトリル（1 4. 8mL) /トリェチルァミン（1 1. OmL) の混合液に溶解し、 t e r t—ブチル（2 E) — 2—ペンテン一 4一イン一 1一ィノレカノレバメート（1 94mg) 、トランス一ジクロロビス（トリフエ二ノレホスフィン）パラジウム（II) (3 1. 3mg) およびよう化銅（ I ) (1 0. 2m g) を順次加え、以下実施例 9 (iv) と同様に反応を行い、表題化合物（1 9 9 mg) を粉末として得た。

-醒 R (CDC1₃) δ ·· 1.46 (9Η, s), 2.20 (3H， s), 2.52 (3H, s)， 3.85 (2H, ra)， 4.22 (2H, br s), 5.02 (1H, br s), 5.84 (1H, d, J= 16 Hz), 6.29 (1H, m), 6.84 (1H， d, J= 9 Hz), 7.0-7.5 (5H, m), 8.19 (1H， d， J= 2 Hz), 8.26 (1H， s). (ii) t e r t一プチノレ（ 2 E) — 3— [4— （ { 3—メチノレ一 4— [ (6— メチルピリジン一 3—^ fル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 6—ィル] 一 2—プロぺニルカルバメートの製造

t e r t一プチル（2 E) — 5— [5—アミノー 6— ( { 3—メチノレー 4— [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）ピリミジン一 4 ル] — 2—ペンテン一 4一イン _ 1ーィルカルバメート（1 9 5mg) およびょう化銅（I ) (7. 6 3mg) を用いて、実施例 9 (v) と同様の反応を行い、表題化合物 (66mg) を粉末として得た。

-腿 (CDC1₃) δ： 1.44 (9Η, s), 2.12 (3H, s), 2.49 (3H, s), 3.82 (2H， br s)， 5.53 (1H, br s)， 6.00 (1H， d, J= 16 Hz), 6.36 (1H, m), 6.77 (1H, d， J= 9 Hz), 7.0—7.5 (4H, m), 8.09 (1H， s)， 8.43 (1H， br s)， 8.51 (1H， br s), 11.00 (1H， br s).

(iii) 6- [ (I E) — 3—ァミノ一 1—プロペン一 1 fル] — N— { 3—メチル _4一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィル) 才キシ] フエ二ル} 一 5H—ピロロ [3， 2— d] ピリミジン一 4—ァミンの製造

t e r t—プチノレ (2 E) — 3— [4— ( { 3—メチノレー 4— [ (6—メチルビリジン一 3—ィル）才キシ] フエ-ノレ } ァミノ） ― 5 H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン一 6—ィル] — 2—プロぺニルカルバメート（6 5mg) 、 2 N 塩酸（0. 7 5 5mL) およぴテトラヒドロフラン（0. 7 5 5mL) を用いて. 実施例 14 (iii) と同様の反応を行い、表題化合物（4 1mg) を粉末として得た。

- MR (DMS0 - d₆) δ： 2.17 (3Η, s)， 2.42 (3H, s), 3.41 (2H， m)， 6.40 (1H， s), 6.62 (2H, m), 6.96 (1H， d， J= 8 Hz), 7.17 (2H, m), 7.95 (2H, ra), 8.16 (1H, d, J= 3 Hz), 8.28 (1H， s)， 10.09 (1H， br s), 12. 3 (1H, br s).

実施例 1 9

2—メトキシ一N— { (2 E) — 3— [4— ( { 3—メチル一4一 [ (6—メチルビリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 6—ィル] —2—プロぺニル } ァセトアミドの製造

6— [ ( 1 E) — 3—ァミノプロペン一 1一ィル] -N- { 3—メチル一 4—

[ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ-ル} — 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 4ーァミン（5 Omg) 、メトキシ酢酸（0. 0 1 1 9m L) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル一水和物（26. 2mg) 、 N, N —ジメチルホルムアミド（2. 56mL) 、 1—ェチル一 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド塩酸塩 (3 7. 2mg) およびトリェチルァミン（0. 0 9 0mL) を用いて、実施例 1 1と同様の反応を行い、表題化合物

( 1 5 m g ) を得た。

¾-NMR (DMSO- d₆) δ： 2.20 (3Η, s), 2.43 (3H， s)， 3.36 (3H， s), 3.88 (2H， s)， 3.97 (2H, t， J= 5 Hz), 6.32 (1H, m), 6.49 (1H, d, J= 1 Hz), 6.56 (1H， d, J= 17 Hz), 6.97 (1H, d， J= 9 Hz), 7.19 (2H, m), 7.75 (2H, m)， 8.15 (1H: d, J= 2 Hz), 8.24 (1H， t, J= 5 Hz), 8.29 (1H, s), 9.04 (1H， br s)， 11.33 (1H， br s).

実施例 20

(2 E) — 3— [5—ェチル一4— ( { 3—メチルー 4一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン一 6—ィル] 一 2—プロペン— 1一オールの製造

( i ) 4—ョードー 6—フエノキシピリミジン一 5—ァミンの製造

4， 6—ジョードピリミジン一 5—ァミン（2. 2 g) を 1一メチル一 2—ピ口リドン（1 1. 5mL) に溶解し、フエノール（6 5 6mg) および炭酸カリゥム（9 64mg) を加え、 1 00°Cで 1 6時間攪拌した。室温まで冷却した後酢酸ェチル（200mL) で希釈し、水（l O OmL) 、飽和食塩水（1 00m L) で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル = 80 ： 20→20 ： 80) で分離精製し、表題化合物（2. 0 g) を油状物として得た。

¾- MR (CDClj) δ： 4.34 (2Η, br s), 7.1—7.5 (5H, m), 7.87 (1H, s).

(ii) 4— ( (3 E) — 5— { [ t e r t—プチル（ジメチル）シリル] ォキシ} 一 3—ペンテン一 1—インィル）一 6—フエノキシピリミジン一 5—ァミンの製造

4ーョードー 6—フエノキシピリミジン一 5—ァミン（1. O g) をァセトニトリル（5 3mL) ノトリエチルァミン（3 9mL) の混合液に溶解し、 t e r t—プチル（ジメチル） [ (2 E) — 2—ペンテン一 4—インィルォキシ] シラン（7 5 3mg) 、トランス一ジクロロビス（トリフエニルホスフィン）パラジゥム（Π) (1 1 2mg) およびよう化銅（I ) (3 6. 5mg) を順次加え、以下実施例 9 (iv) と同様に反応を行い、表題化合物（1. 0 7 g) を結晶として得た。

— NMR (CDC1₃) δ '· 0.09 (6Η, s), 0.93 (9H, s)， 4.32 (2H, ra), 4.42 (2H, br s)， 6.08 (1H, dt, J= 16 Hz, 3 Hz), 6.48 (1H， dt, J= 16 Hz, 4 Hz), 7.1—7.5 (5H, m)， 8.11 (1H, s).

(iii) 6— ( ( I E) — 3— { [ t e r t—ブチル（ジメチル）シリル] ォキシ} — 1—プロぺニル）一 4一フエノキシ一 5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジンの製造

4一 ( (3 E) 一 5— { [ t e r t—プチル（ジメチル）シリル] ォキシ } 一 3—ペンテン一 1一^ ンィル）一 6—フエノキシピリミジン一 5—ァミン（9 5 Omg) およびよう化銅（I ) (4 7. 4mg) を用いて、実施例 9 (v) と同様の反応を行い、表題化合物 (409mg) を粉末として得た。

一 NMR (CDC1₃) 6： 0.12 (6Η, s), 0.95 (9H， s)， 4.39 (2H, ra), 6.44 (1H， dt, J= 16 Hz, 4 Hz), 6.67 (2H， m), 7.1—7.5 (5H， m), 8.48 (1H， s)， 9.07 (1H， br s).

(iv) 6— ( (I E) - 3 - { [ t e r t一ブチル（ジメチル）シリル] ォキシ} — 1—プロぺニノレ）一 5—ェチノレー 4—フエノキシ一 5 H—ピロ口 [3, 2 — d] ピリミジンの製造

6 - ( (1 E) - 3 - { [t e r t一プチル（ジメチル）シリル] ォキシ } 一 1—プロぺニル）一 4—フエノキシ一 5 H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン (1 0 Omg) を N, N—ジメチルホルムアミド（0. 78 6mL) に溶解し、炭酸セシウム（1 0 2. 6mg) を加え、室温で 20分間攪拌した。ョードエタン（0. 0 23 1mL) を加えて、室温で 2時間、 40 °Cで 4時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液を酢酸ェチル（50mL) で希釈し、水（30mL) および飽和食塩水（30mL) で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル = 80 : 20→50 : 50) で分離精製し、表題化合物（79mg) を油状物として得た。

^-NMR (CDC1₃) S： 0.14 (6H， s), 0.97 (9H， s)， 1.44 (3H, t, J= 7 Hz), 4.44 (2H, m), 4.52 (2H, q, J= 7 Hz), 6.58 (1H， dt, J= 15 Hz, 4 Hz), 6.74 (1H, s)， 6.78 (1H, ra), 7.2—7.5 (5H， ra), 8.41 (1H， s).

(v) (2 E) — 3— [5—ェチル一4一 ( { 3—メチルー 4一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン一 6—ィル] —2—プロペン一 1一オールの製造

6- ( (1 E) — 3— { [t e r t—プチル（ジメチル）シリル] ォキシ } - 1—プロぺニル） _ 5—ェチル一4—フエノキシ一 5H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン（7 8mg) 、 3—メチルー 4— [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] ァニリン（6 1. 2mg) 、ピリジン塩酸塩 (26mg) およびフエノール（1 2 2mg) の混合物を 1 20°Cで 1 6時間加熱攪拌した。室温まで冷却した後、ジクロロメタン（30mL) で希釈し、飽和重曹水（20mL) で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：メタノール = 1 00 ： 0→80 ： 20) で分離精製し、表題化合物（3 2mg) を粉末として得た。

-賺 (CDC1₃) δ 1.46 (3H， t, J= 7 Hz), 2.24 (3H， s)， 2.53 (3H, s)， 4.31 (2H， q, J= 7 Hz), 4.42 (1H, dd, J= 5 Hz, 2 Hz), 6.54 (1H, dt, J= 15 Hz, 5 Hz), 6.66 (1H， s)， 6.70 (1H, d, J= 15 Hz), 6.88 (1H, d， J= 8 Hz), 7.0-7.4 (4H, m), 8.20 (1H, d, J= 2 Hz), 8.46 (1H, s).

実施例 2 1

[4— ( { 3—クロ口一 4一 [ (3—フノレオ口べンジノレ）ォキシ] フエ二ノレ } ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 6—ィル] メタノール塩酸塩の製造

( i ) 3 - (5—ァミノ一 6—フエノキシピリミジン一 4—ィル）一 2—プロピン一 1一オールの製造

4—ョード一6—フエノキシピリミジン一 5—ァミン（3. 0 g) をァセトニトリル（1 5 9mL) トリエチルァミン（1 1 7mL) の混合液に溶解し、 2 —プロピン一 1—オール（0, 6 6 9mL) 、トランス一ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II) (3 36mg) およびよう化銅（I ) (1 0 9. 5mg) を順次加え、以下実施例 9 (iv) と同様に反応を行い、表題化合物（2. 02 g) を結晶として得た。

¾- MR (CDC1₃) δ： 3.53 (1H, br s)， 4.52 (2H, br s), 4.63 (2H, br s), 7.1— 7.5 (5H, m), 8.09 (1H, s).

(ii) (4—フエノキシ一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 6—ィル）メタノールの製造

3— (5—アミノー 6—フエノキシピリミジン一 4一ィル）一 2—プロピン一 1—オール（1. 98 g) およびよう化銅（I ) (1 5 6mg) を用いて、実施例 9 (V) と同様の反応を行い、表題化合物（1. 3 1 g) を結晶として得た。一 NMR (DMS0-d₆) δ ·· 4.67 (2Η, d, J= 5 Hz), 5.45 (1H, t, J= 5 Hz), 6.50 (1H, s), 7.2—7.5 (5H， ra), 8.26 (1H, s), 12.15 (1H, br s).

(iii) [4一 ( { 3—クロロー 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン _ 6—ィル] メタノール塩酸塩の製造

(4一フエノキシ一 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 6—ィル）メタノール（l O Omg) 、 3—クロ口一 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] ァニリン（1 5 6mg) 、ピリジン塩酸塩（5 6. 7m g) および 1—メチル — 2—ピロリドン（0. 8 28mL) を用いて、実施例 1と同様の反応を行い、表題化合物（142mg) を結晶として得た。

¾- MR (DMS0-d₆) δ： 4.76 (2Η, s)， 5.27 (2H, s), 6.50 (1H， d, J= 2 Hz), 7.1—7.6 (5H, m), 7.73 (1H, dd, J= 3 Hz, 9 Hz), 8.12 (1H, d, J= 3 Hz), 8.77 (1H, s), 11.50 (1H, br s).

実施例 22

(2 E) — 3— [4 - ( { 3—クロ口一 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエエル）ァミノ）一 5—メチルー 5 H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン —6—ィル] —2—プロペン— 1一オールの製造 ( i ) (2 E) — 5— (5—ァミノ一 6—フエノキシピリミジン一 4一ィル）一 2—ペンテン一 4一イン一 1一才一ノレの製造

4ーョードー 6—フエノキシピリミジン一 5—ァミン（3. 5 g) をァセトニトリル（1 8 5mL) Zトリェチルァミン（1 3 6mL) の混合液に溶解し、 2 一ペンテン一 4 ンー 1一オール（1. l g) 、トランス一ジクロロビス（トリフエエルホスフィン）パラジウム（Π) (3 9 2mg) およびよう化銅（I ) (1 27mg) を順次加え、以下実施例 9 (iv) と同様に反応を行い、表題化合物（1. 79 g) を粉末として得た。

— NMR (CDC1₃) 5： 2.48 (1H, br s)， 4.33 (2H, dd, J= 5 Hz, 2 Hz), 4.45 (2H: br s), 6.12 (1H, dt, J= 2 Hz, 16 Hz), 6.54 (1H, dt, J= 16 Hz, 5 Hz), 7.1— 7.5 (5H, m), 8.11 (1H, s).

(ii) (2 E) — 3— （4一フエノキシ一 5H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン— 6—ィル）一 2—プロペン— 1—オールの製造

(2 E) — 5— （5—アミノー 6—フエノキシピリミジン一 4—ィル）一 2— ペンテン一 4一イン一 1—オール（1. 7 g) およびよう化銅（ I ) (26 8m g) を用いて、実施例 9 (v) と同様の反応を行い、表題化合物（1. 25 g) を結晶として得た。

-賺 (CDC1₃) δ： 2.38 (1H, br s)， 4.41 (2H, d, J= 4 Hz), 6.58 (1H, dt, J= 3 Hz, 16 Hz), 6.66 (1H, s), 6.75 (1H， d, J= 16 Hz), 7.2-7.5 (5H, m), 8.48 (1H, s), 9.73 (1H, br s).

(iii) (2 E) 一 3— (4—フエノキシ一 5 H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジンー 6—^ ル）一 2—プロぺニルベンゾエートの製造

(2 E) - 3 - (4一フエノキシ一 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 6—ィル）一 2—プロペン一 1—オール（1. 0 g) をテトラヒドロフラン（2 OmL) に懸濁し、氷冷下、トリェチルァミン（0. 6 5 1mL) およびべンゾイルクロリド（0. 8 6mL) を順次加えた。氷冷下で 2時間攪拌した後、酢酸ェチル（20 OmL) で希釈し、水（5 OmL) で洗浄した。有機層を硫酸マグネシゥムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル = 8 0 ： 20→0 : 1 00) で分離精製し、表題化合物（1. 08 g) を結晶として得た。

¾- MR (CDC1₃) δ： 5.03 (2Η, d， J= 6 Hz) , 6.52 (1H, m) , 6.72 (1H， dt, J= 16 Hz, 2 Hz), 6.80 (1H, d, J= 16 Hz), 7.1—7.7 (8H, ra), 8.08 (2H, m), 8.50 (1H, s)， 9.27 (1H, br s).

(iv) (2 E) 一 3— (5—メチル一4一フエノキシ一5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 6—ィル）一 2—プロぺニルベンゾエートの製造

(2 E) — 3— （4—フエノキシ一 5H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン一 6 ル）一2—プロぺニルベンゾエート（500mg) を N， N—ジメチルホルムアミド（4mL) に溶解し、炭酸カリウム（2 7 9mg) 、ョードメタン (0. lmL) を順次加えた。室温で 4時間攪拌した後、水（30mL) を加え、酢酸ェチル（l O OmL) で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル = 8 0 ： 2 0→5 0 ： 5 0) で分離精製し、表題化合物 (30 lmg) を結晶として得た。

¾- MR (CDC1₃) 6： 4.14 (3H, s), 5.08 (2H， dd， J= 6 Hz, 1 Hz), 6.66 (1H, m)， 6.84 (1H， s), 6.85 (1H, d, J= 16 Hz), 7.2-7.7 (8H， m), 8.10 (2H, d, J= 9 Hz), 8.42 (1H， s).

(v) (2 E) 一 3— [4— ( { 3—クロ口一 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ルァミノ）一 5—メチル一 5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン— 6—ィル] —2—プロペン一 1一オールの製造

(2 E) 一 3— (5—メチルー 4—フエノキシ一5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 6—^ fル）一2—プロぺニルベンゾエート（l O Omg) 、 3— クロ口一 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] ァニリン（1 30mg) 、ピリジン塩酸塩（3 6mg) および 1一メチル一 2—ピロリドン（0. 5 1 8m L) の混合物を 1 4 0°Cで 4時間加熱攪拌した。室温まで冷却した後、重曹水 (2 OmL) を加え、酢酸ェチル（l O OmL) で抽出した。有機層を硫酸マグネシゥムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（0. 5 1 8 mL) ノエタノール（0. 5 1 8mL) に溶解し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 (0. 5 1 8mL) を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液にテトラヒドロフラン酢酸ェチル（1 ： 1、 50niL) および飽和食塩水（30mL) を加え、抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：メタノ一ル= 1 0 0 ： 0→8 5 : 1 5) で分離精製し、表題化合物（4 5mg) を結晶として得た。一顧 R (DMS0-d₆) δ ·· 4.00 (3H， s), 4.21 (2H, t， J= 4 Hz), 5.07 (1H， t, J= 5 Hz), 5.23 (2H， s), 6.58 (1H, m)， 6.68 (1H, s), 6.80 (1H, d, J= 16 Hz), 7.1—7.8 (7H, ra), 8.21 (1H, s), 8.49 (1H， br s),

実施例 23

(2 E) - 3 - [5—メチル一4— ( { 3—メチル一4一 [ (6—メチルピリジンー 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 6—ィル] — 2—プロペン一 1—オールの製造

(2 E) — 3— (5—メチルー 4—フエノキシ一5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 6—ィル）一 2—プロぺュルベンゾエート（l O Omg) 、 3— メチルー 4— [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] ァュリン（1 1 1m g) 、ピリジン塩酸塩 (3 6mg) および 1—メチルー 2—ピロリドン（0.

5 1 8mL) を用いて、実施例 22 (v) と同様の反応を行い、表題化合物（6

Omg) を結晶として得た。

^-NMR (DMS0-d₆) δ 2.16 (3Η, s), 2.43 (3H， s), 4.02 (3H， s)， 4.22 (2H， br s)， 5.07 (1H, t, J= 5 Hz), 6.60 (1H, m), 6.69 (1H， s), 6.80 (1H, d, J= 16 Hz), 6.93 (1H， d, J= 9 Hz), 7.1—7.6 (5H, m)， 8.16 (1H， d, J= 2 Hz), 8.23 (1H, s), 8.54 (1H， br s).

実施例 24

N— { 3—クロロー 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} 一 5— [ (3, 4—ジメトキシフエ二ノレ）スノレホニノレ] 一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 4—ァミンの製造

N— { 3—クロ口一 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} - 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 4—ァミン塩酸塩（1 5 Omg) を N N—ジメチルホルムアミド（1. 5mL) に溶解し、氷冷下、炭酸カリウム（1 02mg) 、（3， 4—ジメトキシフエ二/レ）ス 7レホニノレクロリド（9 6. 9m g) を順次加え、氷冷下で 2時間、室温で 1時間攪拌した。酢酸ェチル（5 0m L) で希釈した後、水（30mL) で 2回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル =80 ： 20→0 ： 1 00) で分離精製し、表題化合物（ 9 5 m g ) を粉末として得た。

— NMR (CDC1₃) 5： 3.68 (3Η, s), 3.86 (3H， s), 5.16 (2H， s), 6.76 (1H， d, J= 4 Hz), 6.82 (1H， d, J= 9 Hz), 6.97 (1H, d， J= 9 Hz), 7.02 (1H， m), 7.1-7.4 (5H, ra)， 7.55 (1H, dd, J= 9 Hz, 3 Hz), 7.79 (1H， d, J= 4 Hz), 7.94 (1H, d, J= 3 Hz), 8.52 (1H， s), 9.39 (1H, br s).

実施例 25

ェチノレ 5— { [4一 ( { 3—クロ口一 4— [ (3—フノレオ口べンジノレ）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィル] メチノレ } —2—フロエートの製造

( i ) ェチル 5— [ (4—クロ口 _ 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 5—ィル）メチル] — 2—フロエートの製造

4一クロ口一 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン（5 00mg) の Ν, Ν—ジメチルホルムアミド（6. 5mL) 懸濁液に、水冷下、炭酸カリウム（54 1m g) を加え、室温まで昇温させながら 1 5分間攪拌した。反応混合物にェチル 5 - (クロロメチル）一2—フロエート（73 7mg) を加え、室温下で 1 6時間攪拌した。反応混合物を水（20mL) で希釈し、酢酸ェチルテトラヒドロフラン（1Z 1) 混合溶媒（4 OmL X 3) で抽出した。有機層を飽和食塩水 (2 OmLX 3) で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：へキサン酢酸ェチル =80/20→10 90) に付し、目的画分を減圧濃縮、乾燥することで表題化合物（8 25mg) を淡黄色固体として得た。

-匪 R (CDC1₃) δ 1.37 (3H， t, J= 7.2 Hz), 4.36 (2H, q, J= 7.2 Hz), 5.75 (2H, s)， 6.30 (1H, ddd, J= 0.9， 2.1, 2.7 Hz), 6.80 (1H， t, J= 3.9 Hz), 7.10 (1H, t, J= 3.3 Hz), 7.63 (1H, dd, J= 2.7, 3.3 Hz), 8.73 (1H, d, J= 3.9 Hz).

( i i ) ェチル 5— { [4— ( { 3—クロロー 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン一 5 —ィル] メチル } 一 2—フロエートの製造

ェチル 5— [ (4-クロ口一 5 H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 5— ィル）メチル] — 2—フロエート（200mg) の 1—メチルー 2—ピロリドン (1. 3mL) 溶液に、 3—クロ口一 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ]ァュリン（24 7mg) を加え、反応温度を 140°Cに昇温して 2時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷後、 5%重曹水溶液 (2 OmL) で希釈し、酢酸ェチル（2 OmLX 3) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：酢酸ェチル Zメタノ一ル= 10/0→8/ 2) に付し、目的画分を減圧濃縮、乾燥することで、表題化合物（307mg) を淡黄色固体として得た。

一腿 R (CDC1₃) S 1.34 (3H， t, J= 7.2 Hz), 4.38 (2H， q, J= 7.2 Hz), 5.14 (2H, s)， 5.49 (2H, s), 6.45 (1H, d， J= 3.4 Hz), 6.63 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.94 (1H, d， J= 8.8 Hz), 7.03 (1H， d, J= 9.6 Hz), 7.26-7.38 (6H, m), 7.43 (1H, dd, J= 2.6, 8.8 Hz), 7.65 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.50 (1H, s).

実施例 26

5 - { [4 - ( { 3—クロ口一 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィル] メチル } ― 2—フランカルボン酸の製造

ェチル 5— { [4— ( {3—クロロー 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン一 5—ィル] メチル } —2—フロエート（280mg) のテトラヒドロフラン（1. 34m L) とエタノール（1. 34mL) の混合溶媒中の溶液に 1 N水酸化ナトリウム水溶液（ 1. 34 m L) を加え、室温下で 14時間攪拌した。反応混合物に 1 N 塩酸（1. 34mL) および水 (1 OmL) を加えて、室温下で 30分間攪拌した後、生じた沈殿物を濾取し、水（1 0mLX 3) 、ジイソプロピルエーテル (1 OmLX 3) で洗浄、減圧乾燥（ 80 °C) することで表題化合物（1 78m g) を白色粉末として得た。

^- MR (DMS0-d₆) δ 5.24 (2Η, s)， 5.89 (2H， s)， 6.37 (1H, d， J= 3.3 Hz), 6.54 (1H, d， J= 2.7 Hz), 7.10 (1H, d, J= 3.3 Hz), 7.21 (2H, d, J= 9.0 Hz)_; 7.32 (2H， t, J= 6.6 Hz), 7.48 (2H， t, J= 8.1 Hz), 7.73 (2H, d, J= 9.6 Hz): 8.29 (1H, s), 8.57 (1H， br s)

実施例 2 7

N- { 3—クロロー 4一 [ (3—フノレオ口べンジノレ）ォキシ] フエ二ノレ } — 5— {4- [ (シス一 3， 5—ジメチルピペラジン一 1—ィル）力ルポニル] ベンジル} — 5H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン一 4ーァミンの製造

4- { [4- ( { 3—クロ口一 4一 [ (3—フルォ口べンジノレ）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィル] メチル } 安息香酸（1 20mg) の N， N—ジメチルホルムアミド（2. 4mL) 溶液にシス一 2, 6—ジメチルビペラジン（9 5mg) および 1H— 1， 2， 3—べンゾトリァゾールー 1—オール（6 5mg) を加え、室温下で 1 5分間攪拌した後、 N— [3— (ジメチルァミノ）プロピル]— N，一ェチルカルポジイミド塩酸塩 (9 2mg) およぴトリエチルァミン（0. 2mL) を加えて、さらに室温下で 1 2 時間攪拌した。反応混合物を水（20mL) で希釈し、酢酸ェチル（2 5mLX 3) で抽出した。有機層を飽和食塩水（20mLX 3) で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（塩基性シリ力ゲル、溶出液：酢酸ェチル Zメタノ一ル= 1 0/ 0→9/1) に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にクロ口ホルムジイソプロピルエーテル（3 7) を加え、生じた沈殿物を濾取後、減圧乾燥して表題化合物 (8 5mg) を白色粉末結晶として得た。

'H-NMR (CDC1₃) δ 1.13 (6Η, d, J= 6.6 Hz), 1.66 (4H, br s), 2.69 (2H， br), 3.41 (1H, brd, J= 6.6 Hz), 4.60 (1H, brd, J= 13.5 Hz), 5.08 (2H, s), 5.56 (2H, s)， 6.28 (1H, s), 6.68 (1H, dd, J= 2.1, 5.4 Hz), 6.82 (1H, d, J= 9.3 Hz), 7.00 (2H， dt, J= 2.1, 8.7 Hz), 7.15-7.21 (4H, in), 7.25 (1H， d， J= 8.48 (1H, s).

N- [3—クロ口一 4一（ピリジン一 2—ィルメトキシ）フエニル] — 5 H—ピロロ [3， 2— d] ピリミジン一 4ーァミンの製造

4—クロロー 5 H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン（6 3mg) の 1ーメチルー 2—ピロリドン（0. 8mL) 溶液に、 3—クロ口一 4一（ピリジン一 2— ィルメトキシ）ァニリン（14 9mg) を加え、反応温度を 1 40°Cに昇温して 2時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷後、 5%重曹水溶液（20mL) で希釈し、酢酸ェチル /"テトラヒドロフランの 1 1混合溶媒（25mLX 3) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、溶出液：酢酸ェチル Zメタノール = 1 0 0→8/2) に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にクロ口ホルム Zジイソプロピルエーテル（1 9) を加え、生じた沈殿物を濾取後、減圧乾燥して表題化合物（1 1 2mg) を淡黄色粉末結晶として得た。

一 N R (DMS0-d₆) δ 5.27 (2Η, s), 6.48 (1H, d, J= 2.4 Hz) , 7.25 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.37 (1H, dd, J= 5.1, 7.5 Hz), 7.55-7.60 (2H, ra)， 7.66 (1H, s)， 7.89 (1H, t, J= 7.5 Hz), 8.20 (1H, dd, J= 1.5, 2.4 Hz), 8.35 (1H, d, J= 1.5 Hz), 8.60 (1H， dd, J= 0.6, 4.8 Hz), 9.25 (1H, s), 12.78 (1H, s).

実施例 29

ェチル 5— [ (4— {[3—クロ口一 4— (ピリジン一 2—ィルメトキシ）フエニル]ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2— d]ピリミジン一 5—ィル）メチル]一 2— フロエートの製造

ェチル 5— [ (4一クロロー 5 H—ピロ口 [ 3, 2 _ d]ピリミジン一 5—ィル）メチル ]— 2—フロエート（300mg) の 1—メチル一2—ピロリドン（2. OmL) 溶液に、 3—クロロー 4— (ピリジン一 2—ィルメトキシ）ァニリン (36 Omg) を加え、反応温度を 140 °Cに昇温して 1. 5時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷後、 5 %重曹水溶液（ 30 m L) で希釈し、酢酸ェチル Zテトラヒドロフランの lZl混合溶媒（45mLX 3) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、溶出液：酢酸ェチル /メタノール = 1 0/0→8Z2) に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にクロ口ホルム Zジイソプロピルエーテル（1 9) を加え、生じた沈殿物を濾取後、減圧乾燥して表題化合物（44 Omg) を淡黄色粉末結晶として得た。

-應 R (CDC1₃) 8 1.37 (3Η, t， J= 7.2 Hz), 4.36 (2H， q, J= 7.2 Hz), 5.33 (2H， s), 5.91 (2H， s), 6.39 (1H， d, J= 3.4 Hz), 6.57 (1H， d, J= 2.6 Hz), 7.12 (1H， d, J= 3.4 Hz), 7.23 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.43 (1H, dd, J= 4.8， 7.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J= 2.2， 9.2 Hz), 7.61 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.75 (2H, s)， 7.90 (1H, dt, J= 1.2, 7.8 Hz), 8.14 (1H, d， J= 4.8 Hz), 8.30 (1H, s)， 8.55 (1H, br s).

実施例 30

5 - [ (4一 { [3—クロロー 4一（ピリジン一 2—ィルメトキシ）フエニル] アミノ} — 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィル）メチル] — 2— フランカルボン酸の製造

ェチル 5— [ (4— { [3—クロ口一 4— (ピリジン一 2—イノレメトキシ）フエニル] アミノ} 一 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 5—^ fル）メチル] — 2—フロエート（440mg) のテトラヒドロフラン（2. OmL) とェタノール（ 2. OmL) の混合溶媒中の溶液に 1 N水酸化ナトリウム水溶液（ 2. OmL) を加え、室温下で 5時間攪拌した。反応混合物に 1 N塩酸（2. Om L) およぴ水 (2 5mL) を加えて、室温下で 30分間攪拌した後、生じた沈殿物を濾取し、水（1 0mLX 3) 、ジイソプロピルエーテル（1 0mLX 3) で洗浄、減圧乾燥（80°C) することで表題化合物（3 1 0mg) を白色粉末結晶として得た。

— MR (DMS0-d₆) S 5.27 (2H， s), 5.88 (2H, s)， 6.35 (1H, d， J= 3.4 Hz), 6.53 (1H, d, J= 2.6 Hz), 7.08 (1H， d， J= 3.4 Hz), 7.20 (1H， d, J= 9.0 Hz), 7.37 (1H, dd， J= 4.8,7.8 Hz), 7.47 (1H， dd, J= 2.2, 9.2 Hz), 7.58 (1H， d, J= 7.8 Hz), 7.73 (2H, s)， 7.88 (1H, t, J= 1.2， 7.8 Hz), 8.27 (1H， s), 8.53 (1H, br s), 8.59 (1H， d, J= 4.8 Hz).

実施例 3 1

ェチル 2— (3, 5—ジクロロフエノキシ）一 5— (5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 4一^ Tルァミノ）ベンゾエートの製造

4一クロロー 5H—ピロ口 [3, 2_d]ピリミジン（6 1mg) の 1—メチルー 2—ピロリドン（0. 8 mL) 溶液に、ェチル 5—アミノー 2— ( 3， 5—ジクロロフエノキシ）ベンゾエート（1 8 6mg) を加え、反応温度を 140。Cに昇温して 2. 5時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷後、 5%重曹水溶液（2 OmL) で希釈し、酢酸ェチルテトラヒドロフランの 1ノ1混合溶媒 (2 5m LX 3) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（塩基性シリ力ゲル、溶出液：へキサンノ酢酸ェチル = 8/2→0/1 0) に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物に酢酸ェチルを加え、生じた沈殿物を濾取後、減圧乾燥して表題化合物（149mg) を淡黄色粉末結晶として得た。

- N R (DMS0-d₆) δ 1.10 (3H， t, J= 7.2 Hz), 4.18 (2H, q, J= 7.2 Hz), 6.52 (1H, d， J= 2.8 Hz), 6.90 (2H, t, J= 3.0 Hz), 7.28 (1H， dd, J= 1.8, 2.8 Hz), 7.33 (1H, dd, J= 8.8 Hz), 7.71 (1H, d, J= 2.8 Hz), 8.36 (2H， d, J= 8.8 Hz), 8.39 (1H， d, J= 1.8 Hz), 9.60 (1H, s), 11.15 (1H， s).

実施例 3 2

2- (3, 5—ジクロロフエノキシ）一 5— (5 H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4一イノレアミノ）安息香酸の製造

ェチル 2— (3， 5—ジクロロフエノキシ）ー5— （5H—ピロ口 [3， 2— d]ピリミジン一 4—ィルァミノ）ベンゾェート（l O Omg) のテトラヒドロフラン（0. 6 8mL) とエタノール（0. 6 8mL) の混合溶媒中の溶液に 1 N 水酸化ナトリウム水溶液（0. 68mL) を加え、室温下で 1 6時間攪拌した。反応混合物に 1 N塩酸（0. 68mL) および水 (5mL) を加えて、室温下で 30分間攪拌した後、生じた沈殿物を濾取し、水（1 0mLX 3) 、ジイソプロピルエーテル（1 0mLX 3) で洗浄、減圧乾燥（80°C) することで表題化合物（ 76 m g ) を白色粉末結晶として得た。

¾-腿 (DMS0- ） δ 6.52 (1H, d， J= 1.2 Hz), 6.90 (2H， t， J= 1.2 Hz), 7.28 (2H, dt, J= 3.0, 5.1 Hz), 7.71 (1H, t, J= 2.7 Hz), 8.29 (1H, dd, J= 2.7, 8.7 Hz), 8.37 (1H, d， J= 2.7 Hz), 8.40 (1H, d， J= 1.2 Hz), 9.59 (1H, s), 11.18 (1H， br s).

実施例 33

N— { 3—クロ口一 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} — 5— ェチル一5 H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 4—ァミンの製造 ( i ) 4一クロ口一 5—ェチルー 5 H—ピロ口 [3， 2— d]ピリミジンの製造 4—クロロー 5H—ピロ口 [3， 2— d]ピリミジン（200mg) の Ν, Ν—ジメチルホルムアミド（1. 3mL) 懸濁液に、氷冷下、炭酸カリウム（26 9m g) を加え、室温まで昇温させながら 1 5分間攪拌した。反応混合物にョードエタン（305mg) を加え、室温下で 3時間攪拌した。反応混合物を水（20m L) で希釈し、酢酸ェチル（3 0mL X 3) で抽出した。有機層を飽和食塩水 (2 OmLX 3) で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：へキ.サン/酢酸ェチル = 80/20→1 0ノ90) に付し、目的画分を減圧濃縮、乾燥することで表題化合物（1 8 7mg) を淡黄色固体として得た。

- NMR (CDC1₃) δ 1.52 (3Η, t， J= 7.2 Hz), 4.55 (2H, q, J= 7.2 Hz), 6.73 (1H, d, J= 3.2 Hz), 7.51 (1H, d, J= 3.2 Hz), 8.70 (1H， s).

( i i ) N— { 3—クロロー 4— [ ( 3—フノレオ口べンジノレ）ォキシ] フエ二ル} 一 ₅—ェチルー ₅ H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 4—ァミンの製造 4一クロ口一 5—ェチノレ一 5 H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン（8 5m g) の 1—メチルー 2—ピロリドン（0. 94mL) 溶液に、 3—クロ口一 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ]ァニリン（1 77mg) を加え、実施例 29 と同様の方法で表題化合物（98mg) を薄紫色粉末結晶として得た。

¾- MR (CDC1₃) δ 1.56 (3H， t, J= 7.4 Hz), 4.33 (2H, q, J= 7.4 Hz), 5.15 (2H, s)， 6.51 (1H， br s)， 6.58 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.72 (2H, s)， 6.95 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.02 (1H, m), 7.21 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.25 (1H， d， J= 3.0 Hz), 7.33-7.40 (2H， m), 7.60 (1H, d, J= 2.5 Hz), 8.49 (1H, br s).

実施例 34

5—ェチルー N— { 3—メチルー 4一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ]フエ二ル} — 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4ーァミンの製造

4—クロロー 5—ェチルー 5 H—ピロ口 [3， 2— d]ピリミジン（8 5mg) の' 1一メチル一2—ピロリドン（0. 94mL) 溶液に、 3—メチルー 4— [ (6 —メチルビリジン一 3—ィル）ォキシ]ァニリン（1 50mg) を加え、実施例 2 9と同様の方法で表題化合物（6 7mg) を白色粉末結晶として得た。

—雇 R (CDC1₃) δ 1.57 (3Η, t, J= 7.4 Hz), 2.25 (3H， s), 2.53 (3H, s), 4.35 (2H, q, J= 7.4 Hz), 6.58 (1H， d, J= 3.0 Hz), 6.67 (1H, br s)， 6.89 (1H, d, . J= 8.7 Hz), 7.08 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.13 (1H, dd, J= 3.0, 8.7 Hz), 7.25 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.34 (1H, dd, J= 2.6, 8.7 Hz), 7.42 (1H, d, J= 2.5 Hz), 8.23 (1H, d, 1H, J= 2.5 Hz), 8.50 (1H， s).

実施例 3 5

N—ベンジル一 N' —[3— (5 H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4—ィルァミノ）フエニル]ゥレアの製造

4一クロロー 5H—ピロ口 [3， 2— d]ピリミジン（l O Omg) の 1—メチノレ一 2—ピロリドン（1. 3mL) 溶液に、 N— （3—ァミノフエュル）一 N' — ベンジルゥレア（2 20mg) を加え、反応温度を 1 40°Cに昇温して 1. 5時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷後、 5%重曹水溶液（20mL) で希釈し、酢酸ェチル /テトラヒドロフランの 1 1混合溶媒（ 30 m L X 3 ) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリ力ゲル、溶出液：酢酸ェチル /メタノ一ル= 1 00/0→8 5/1 5) に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物に酢酸ェチルを加え、生じた沈殿物を濾取後、減圧乾燥して表題化合物（9 7mg) を淡黄色粉末結晶として得た。 ¾-丽 R (DMS0-d₆) δ 4.32 (2H, d, J= 5.8 Hz), 6.47 (1H， s), 6.63 (1H， t, J=

5.8 Hz), 7.02 (1H， d, J= 8.4 Hz), 7.16-7.32 (6H, m)， 7.62 (2H, d, J= 8.4

Hz), 7.98 (1H， s)， 8.33 (1H, s), 8.63 (1H， s), 9.15 (1H, s), 11.22 (1H， s).

実施例 36

4 - { [4一 ( { 3—クロロー 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一5—ィル] メチル } -N- (2—ヒドロキシェチル）ベンズアミドの製造

4 - {[4 - ( { 3 _クロロー 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ]フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5—ィル]メチル } 安息香酸（1 26mg) の N， N—ジメチルホルムアミド（1. 2mL) 溶液に N— [3 ― (ジメチルァミノ）プロピル]一 N，一ェチルカルポジイミド .塩酸塩（72m g) および 1—ヒドロキシピロリジン一 2, 5—ジオン（43mg) を加え、室温下で 3時間攪拌した。この反応混合物に 2—アミノエタノール（23mg) の N, N—ジメチルホルムアミド（1. 2mL) と 1 0%重曹水溶液（1. 2mL) の混合溶媒中の溶液を滴下し、さらに室温下で 48時間攪拌した。反応混合物を水 (2 5mL) で希釈し、酢酸ェチル（ 25 m L X 3 ) で抽出した。有機層を飽和食塩水（2 5mLX 3) で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（塩基性シリ力ゲル、溶出液：酢酸ェチル Zメタノ一ル= 1 0/0→8/2) に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にクロ口ホルムジイソプロピルエーテル（1/4) を加え、生じた沈殿物を濾取後、減圧乾燥して表題化合物（1 0 5mg) を白色粉末結晶として得た。 -蘭 R (DMS0-d₆) δ 3.27 (2H, t, J= 5.9 Hz), 3.41-3.48 (2H， m), 4.68 (1H, t， J= 5.9 Hz), 5.21 (2H, s)， 5.84 (2H, s), 6.56 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.06

(2H, d, J= 8.1 Hz), 7.08 (2H， t， J= 7.5 Hz), 7.27-7.35 (3H， m), 7.46 (1H, dt， J= 5.8， 8.1 Hz), 7.64 (1H， d, J= 2.5 Hz), 7.73 (2H， d, J= 8.3 Hz), 7.82 (1H, d， J= 3.0 Hz), 8.27 (2H， s), 8.33 (1H， t, J= 5.4 Hz).

実施例 37

N- (3—アミノー 3—ォキソプロピル）一4一 { [4一 ( { 3—クロ口一 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ） _ 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 5—ィル] メチル } ベンズアミドの製造

4— { [4— ( { 3—クロ口一 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 5—^ fル] メチル } 安息香酸（1 2 Omg) および3—ァラニンアミド塩酸塩（45mg) を用いて、実施例 2 7と同様の方法により、表題化合物（8 3mg) を白色粉末結晶として得た。

^XH- MR (DMS0-d₆) δ 2.29 (1Η, t， J= 7.2 Hz), 3.37—3.42 (4H, m), 5.21 (2H, s), 5.83 (2H, s), 6.56 (1H, d, J= 3.3 Hz), 6.80 (1H, br s), 7.06 (2H, d， J= 8.3 Hz), 7.18 (2H, t, J= 9.0 Hz), 7.29-7.34 (4H, m), 7.46 (1H， dt, J= 5.8, 7.9 Hz) , 7.63 (1H, d， J= 2.4 Hz), 7.71 (2H， d, J= 8.3 Hz) , 7.81 (1H, d， J= 3.2 Hz), 8.26 (1H， d, J= 3.3 Hz), 8.40 (1H, t, J= 5.7 Hz).

実施例 38

N— { 3 _クロロー4ー[ ( 3—フルォロベンジル) ォキシ]フエ二ノレ } - 5 - (2—エトキシェチル）一 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4—ァミンの製造

( i ) 4一クロ口一 5— (2—エトキシェチル）一 5 H—ピロ口 [3， 2— d]ピリミジンの製造

4一クロ口一 5 H—ピロ口 [3， 2— d]ピリミジン（500mg) の N， N—ジメチルホルムアミド（4. 5mL) 懸濁液に、氷冷下、炭酸セシウム（1 3 24 mg) を加え、室温まで昇温させながら 1 5分間攪拌した。反応混合物に 1—プ口モー 2—エトキシェタン（1 0 1 6mg) を加え、室温下で 14時間攪拌した。反応混合物を水（l O OmL) で希釈し、酢酸ェチル（1 20mLX 3) で抽出した。有機層を飽和食塩水 (1 0 OmLX 3) で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：へキサンノ酢酸ェチル = 8 5/1 5→20/8 0) に付し、目的画分を減圧濃縮、乾燥することで表題化合物（6 9 7mg) を淡黄色油状物質として得た。

¾-NMR (CDC1₃) δ 1.13 (3H， t, J= 6.9 Hz), 3.43 (2H, q, J= 6.9 Hz), 3.78 (2H, t， J= 5.1 Hz), 4.67 (2H， t, J= 5.1 Hz), 6.71 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.59 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.70 (1H， s).

(ii) N— { 3—クロ口一 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ]フエ二ル} 一 5 - (2—エトキシェチル）一 5H—ピロ口 [3， 2— d]ピリミジン一 4—ァミンの製造

4一クロ口一 5— （2—ェトキシェチノレ）一 5 H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン（9 Omg) の 1—メチル一 2—ピロリドン（0. 7mL) 溶液に、 3—クロロー 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ]ァニリン（1 5 1mg) を加え、反応温度を 140°Cに昇温して 7時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷後、 5%重曹水溶液（20mL) で希釈し、酢酸ェチル（25mLX 3) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（塩基性シリ力ゲル、溶出液：酢酸ェチル Zメタノール = 10 0→8 2) に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物をジイソプロピルェ一テルより再結晶後、濾取、減圧乾燥して表題化合物（90mg) を淡黄色針状結晶として得た。

— MR (CDC1₃) δ 1.22 (3Η, t, J= 7.0 Hz), 3.63 (2H, q, J= 7.0 Hz), 3.90 (2H, t, J= 4.4 Hz), 4.50 (2H, t, J= 4.4 Hz), 5.13 (2H， s), 6.61 (1H, d, J= 3.2 Hz), 6.94 (1H, d, J= 8.9 Hz), 7.01 (1H， t, J= 8.1 Hz), 7.17-7.25 (3H, ra), 7.35 (1H， dt, J= 5.6, 7.9 Hz), 7.47 (1H, del, J= 1.3, 8.9 Hz), 7.64 (1H, d, J= 2.6 Hz), 8.48 (1H， s), 8.79 (1H， s).

実施例 39

N— { 3—クロロー 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ]フエ二ル} 一 5—メチルー 5 H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4—ァミンの製造

( i ) 4—クロ口一 5—メチルー 5 H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジンの製造 4_クロ口一 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン（320mg) の N，N—ジメチルホルムアミド（2. OmL) 懸濁液に、水冷下、炭酸カリウム（452m g) を加え、室温まで昇温させながら 15分間攪拌した。反応混合物にョードメタン（444mg) を加え、室温下で 3時間攪拌した。反応混合物を水（25m L) で希釈し、酢酸ェチル（30mLX 3) で抽出した。有機層を飽和食塩水

(2 OmLX 3) で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：へキサン Z酢酸ェチル = 80Z20→10/90) に付し、目的画分を減圧濃縮、乾燥することで表題化合物（3 2 5mg) を淡黄色固体として得た。 ¾- 應 R (CDC1₃) S 4.16 (3H， s)， 6.70 (1H， d, J= 3.9 Hz), 7.42 (1H, d, J= 3.9 Hz), 8.69 (1H, s).

(ii) N- { 3—クロロー 4一 [ (3—フノレオ口べンジノレ）ォキシ]フエ二ノレ） - 5—メチル一 5 H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4—ァミンの製造

4一クロ口一 5—メチル一5 H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン（1 0 Omg) の 1ーメチルー 2—ピロリドン（1. OmL) 溶液に、 3—クロ口一 4— [ (3— フルォロベンジル）ォキシ]ァニリン（22 5mg) を加え、反応温度を 140°C に昇温して 1. 5時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷後、 5%重曹水溶液 (2 5mL) で希釈し、酢酸ェチル（30mLX 3) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：へキサン z酢酸ェチル = 9 5/5→0/1 00) に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物をジイソプ口ピルエーテルとクロ口ホルムの混合溶媒より再結晶後、濾取、減圧乾燥して表題化合物（ 1 2 1 m g ) を薄紫色粉末結晶として得た。

¾—雇 R (DMSO-d₆) δ 4.14 (3H， s), 5.24 (2H, s)， 6.42 (1H， d, J= 3.0 Hz), 7.16-7.23 (2H, m), 7.29-7.34 (2H, m), 7.44—7.56 (3H, m)， 7.78 (1H, d， J= 2.4 Hz), 8.24 (1H,

s)， 8,36 (1H, s).

実施例 40

5—メチルー N— { 3—メチル一 4一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ]フエ二ル} 一 5 H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4ーァミンの製造

4—クロ口一 5—メチル一5 H—ピロ口 [3， 2— d]ピリミジン（1 0 Omg) の 1一メチル一2—ピロリドン（1. OmL) 溶液に、 3—メチル一4一 [ (6— メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ]ァニリン（192mg) を加え、実施例 3 9

(ii) と同様の方法で表題ィ匕合物（1 06mg) を白色粉末結晶として得た。

— MR (DMS0— d₆) δ 2.17 (3Η, s)， 2.44 (3H， s), 4, 15 (3H， s)， 6.43 (1H, dd J= 0.9, 3.0 Hz), 6.94 (1H， d， J= 8.4 Hz), 7.18 (1H, dd, J= 3.0， 8.4 Hz), 7.24 (1H， d, J= 8.7 Hz), 7.51 (1H, d， J= 8.7 Hz), 7.56 (1H, d， J= 3.0 Hz)_; 8.17 (1H， d， J= 3.0 Hz), 8.25 (1H， d, J= 0.9 Hz), 8.40 (1H， s), 8.63 (1H, s).

実施例 41

2-[4- ( {3—クロロー 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ]フエ二ル} 了ミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 Tル]エタノールの製造

( i ) 5— (2— {[ t e r t—プチル（ジメチル）シリル]ォキシ } ェチル）一 4—クロロー 5 H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジンの製造

4一クロ口一 5H—ピロ口 [3， 2— d]ピリミジン（30 7mg) の N，N—ジメチルホルムアミド（2. OmL) 懸濁液に、水冷下、炭酸セシウム（9 7 7m g) を加え、室温まで昇温させながら 1 5分間攪拌した。反応混合物に t e r t ―ブチル（ 2—ョードエトキシ）ジメチルシラン（ 8 3 9 m g ) を加え、室温下で 1 6時間攪拌した。反応混合物を水（2 OmL) で希釈し、酢酸ェチル（30 mLX 3) で抽出した。有機層を飽和食塩水（30mLX 3) で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：へキサン /酢酸ェチル = 8 5 1 5→1 0/90) に付し、目的画分を減圧濃縮、乾燥することで表題化合物（5 9 lmg) を白色固体として得た。

¾- MR (DMS0-d₆) δ 0.95 (9H， s), 4.10 (2Η, t, J= 5.2 Hz), 4.76 (2H, t, J= 5.2 Hz), 6.87 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.57 (1H， d, J= 3.0 Hz), 8.85 (1H， s). (ii) 2— (4—クロロー 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5—ィル）エタノールの製造

5- (2- {[ t e r t—ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ } ェチル）一 4— クロロー 5 H—ピロ口 [3， 2— d]ピリミジン（560mg) のテトラヒドロフラン（1. 7mL) 溶液に水冷下、テトラプチルアンモユウムフルオライド（1M テトラヒドロフラン溶液）（2. 6 9mL) を加え、 4時間攪拌した。反応混合物を水（20mL) で希釈し、酢酸ェチル（30mLX 3) で抽出した。有機層を飽和食塩水 (3 OmLX 3) で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：酢酸ェチルメタノ一ル= 1 0 Z 0→ 9 / 1 ) に付し、目的画分を減圧濃縮、乾燥することで表題化合物（3 9 lmg) を白色固体として得た。 ¾-NMR (CDC1₃) δ 2.13 (2Η, td, J= 6.3, 12.6 Hz), 4.66 (2H, t, J= 6.3 Hz), 6.72 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.57 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.70 (1H, s).

(iii) 2— [4— ( { 3—クロロー 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ]フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3, 2 _d]ピリミジン一 5—ィノレ]エタノールの製造

2- (4一クロロー 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジンー5—ィル）エタノール（1 3 Omg) の 1一メチル一 2—ピロリドン（1. 3mL) 溶液に、 3—クロロ一 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ]ァニリン（1 9 3mg) を加え、反応温度を 1 20°Cに昇温して 2時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷後、酢酸ェチル（20mL) を加え、生じた ¾殿物をへキサンメタノール（3 7) 混合溶媒より再結晶後、濾取、減圧乾燥して表題化合物（206mg) を薄紫色結晶として得た。

^- MR (DMSO— d₆) δ 3.86 (2Η, t, J= 4.3 Hz), 4.54 (2H, m), 5.24 (2H, s), 6.23 (1H, br s), 6.53 (1H， d, J= 3.2 Hz), 7.18 (1H, dt, J= 2.6, 8.1 Hz), 7.25 (1H， d, J= 9.0 Hz), 7.29-7.34 (2H, m)， '7.43-7.51 (2H, ra)， 7.70 (1H, d, J= 3.2 Hz), 7.78 (1H, d, J= 2.6 Hz), 8.37 (1H, br s)， 9.82 (1H, br s). 実施例 42

N- { 3—クロ口一 4— [ ( 3—プノレオ口べンジ/レ）ォキシ]フエ二ノレ } 一 5—プ口ピル一 5 H—ピロ口 [3， 2— d]ピリミジン一 4ーァミンの製造

( i ) 4—クロ口一 5—プロピル一 5 H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジンの製造 4—クロ口一 5H—ピロ口 [3， 2— d]ピリミジン（1 50mg) の N， N—ジメチルホルムアミド（1. 6mL) 懸濁液に、氷冷下、炭酸セシウム（7 9 8m g) を加え、室温まで昇温させながら 1 5分間攪拌した。反応混合物に 1—プロモプロパン（3 0 lmg) を加え、室温下で 1 5時間攪拌した。反応混合物を水 (2 OmL) で希釈し、酢酸ェチル（30mLX 3) で抽出した。有機層を飽和食塩水（3 OmL X 3) で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：へキサン酢酸ェチル = 90ノ 1 0→20 80) に付し、目的画分を減圧濃縮、乾燥することで表題化合物（1 6 lmg) を白色固体として得た。一 NMR (CDC1₃) δ 0.96 (3Η, t， J= 7.5 Hz), 1.86—1.98 (2H, m), 4.44 (2H， t， J= 7.5 Hz), 6.73 (1H， t, J= 3.3 Hz), 7.48 (1H， d, J= 3.3 Hz), 8.70 (1H, s).

(ii) N— { 3—クロロー 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ]フエ二ル} 一 5—プロピル一 5 H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4ーァミンの製造

4一クロロー 5—プロピル一 5 H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン（8 Omg) の 1ーメチルー 2—ピロリドン（0. 8mL) 溶液に、 3—クロロー 4一 [ (3— フルォロベンジル）ォキシ]ァニリン（1 9 3mg) を加え、反応温度を 1 20°C に昇温して 2時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷後、 5%重曹水溶液（2 5mL) で希釈し、酢酸ェチル（30mLX 3) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸ェチルメタノ一ル= 1 00/0→9 5/5) に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテルとクロ口ホルムの混合溶媒を加え、生じた沈殿物を濾取、減圧乾燥して表題化合物（ 96 m g ) を薄紫色粉末として得た。

¾-應 R (DMS0- d₆) S 0.85 (3Η, t， J= 6.0 Hz), 1.81 (2H， q, J= 6.9 Hz), 4.42 (2H， t， J= 6.9 Hz), 5.18 (2H， s), 6.47 (1H, dd, J= 1.8, 3.0 Hz), 7.02 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.06 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.21—7.49 (4H， ra), 7.71 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.77 (1H, br s), 8.07 (1H, br s), 8.34 (1H， d， J= 2.1 Hz). 実施例 43

N— { 3—クロロー 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ]フエ二ル} 一 5—ィソブチル一 5 H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4—ァミンの製造

( i ) 4—クロロー 5—イソブチル一 5H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジンの製造

4—クロ口一 5H—ピロ口 [3， 2— d]ピリミジン（1 50mg) の Ν, Ν—ジメチルホルムアミド（1. 6mL) 懸濁液に、氷冷下、炭酸セシウム（478m g) を加え、室温まで昇温させながら 1 5分間攪拌した。反応混合物に 1—プロモー 2—メチルプロパン（3 36mg) を加え、室温下で 1 9時間攪拌した。反応混合物を水（20mL) で希釈し、酢酸ェチル（30mLX 3) で抽出した。有機層を飽和食塩水（30mLX 3) で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (シリ力ゲル、溶出液：へキサン /酢酸ェチル = 90/1 0→20/80) に付し、目的画分を減圧濃縮、乾燥することで表題化合物（2 1 0mg) を白色固体として得た。

¾-NMR (CDC1₃) δ 0.94 (6H， d， J= 6.6 Hz), 2.14—2.27 (1H, m), 4.26 (2H, d， J= 7.5 Hz), 6.72 (1H, d， J= 2.4 Hz), 7.46 (1H， d, J= 2.4 Hz), 8.70 (1H， s).

(ii) N— { 3—クロ口一 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ]フエ二ル} ― 5—イソブチル一5 H—ピロ口 [3， 2— d]ピリミジン一 4ーァミンの製造

4—グロロー 5—イソプチルー 5H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン（90m g) の 1—メチル一 2 _ピロリドン（0. 8mL) 溶液を用いて、実施例 4 2 (ii) と同様の方法により、表題化合物 (8 9mg) を薄紫色粉末として得た。 'H- MR (DMSO— d₆) δ 0.83 (6Η, d， J= 6.3 Hz), 2.08 (1H, ra), 4.24 (2H, d, J= 7.5 Hz), 5.17 (2H， s)， 6.47 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.02 (2H, d, J= 8.7 Hz), 7.22-7.29 (2H， m), 7.32 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.40 (1H, dt, J= 6.0， 8.1 Hz), 7.46 (1H, dd, J= 2.7， 9.0 Hz), 7.73 (1H， d， J= 2.7 Hz), 7.79 (1H， s)， 8.09 (1H， br s).

実施例 44

N— { 3—クロロー 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ Jフエ二ル} 一 5— (テトラヒドロフラン一 2—ィルメチル）一 5H—ピロ口 [3， 2— d]ピリミジン —4ーァミンの製造

( i ) 4—クロロー 5— (テトラヒドロフラン一 2—ィルメチル）一 5H—ピロ口 [3, 2 _d]ピリミジンの製造

4—クロ口一 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン（1 5 0mg) の Ν, Ν—ジメチルホルムアミド（1. OmL.) 懸濁液に、氷冷下、炭酸セシウム（478m g) を加え、室温まで昇温させながら 15分間攪拌した。反応混合物に 2— （ブ口モメチノレ）テトラヒドロフラン（242mg) を加え、室温下で 26時間攪拌した。反応混合物を水（20mL) で希釈し、酢酸ェチル（3 OmLX 3) で抽出した。有機層を飽和食塩水 (3 OmLX 3) で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（シリ力ゲル、溶出液：へキサン Z酢酸ェチル = 90/10→20/8 0) に付し、目的画分を減圧濃縮、乾燥することで表題化合物（200mg) を無色油状物質として得た。

^-NMR (CDC1₃) δ 1.47-1.64 (1H， m), 1.85-2.17 (3H, m), 3.75-3,90 (2H， ra), 4.18-4.31 (1H， m), 4.42-4.53 (1H， m), 4.71 (1H, dd, J= 3.4, 14.6 Hz), 6.74 (1H, d， J= 3.0 Hz), 7.63 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.70 (1H， s).

(ii) N— { 3—クロ口一 4一 [ (3—フスレオ口べンジノレ）ォキシ]フエ二ノレ } - 5 - (テトラヒドロフラン一 2—ィルメチル）一 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4—ァミンの製造

4—クロ口一 5— （テトラヒドロフラン一 2—ィルメチル）一 5H—ピロ口 [3， 2— d]ピリミジン（20 Omg) の 1一メチル一2—ピロリドン（1. 6mL) 溶液を用いて、実施例 42 (ii) と同様の方法により、表題化合物（1 39m g) を白色粉末として得た。

-丽 R (DMSO-d₆) 8 1.56-1.65 (2H， m), 1.78-1.80 (1H， m)， 1.97—2.07 (1H, ra), 3.70 (2H, m), 4.17—4.19 (1H， ra), 4.43 (1H, dd, J= 6.0， 15.0 Hz), 4.67 (1H， d, J= 13.8 Hz), 5.21 (2H, s), 7.14 (1H, dd, J= 8.1 Hz), 7.20 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.27-7.48 (4H， m), 7.61 (1H, d, J= 2.1 Hz), 7.78 (1H， d， J= 1.5 Hz), 8.25 (1H, d, J= 1.2 Hz), 8.60 (1H, d, J= 1.2 Hz), 9.03 (1H, s). 実施例 45

メチル 3— {[4— ( {3—クロ口一 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ]フェニル } ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2— d]ピリミジン一 5—ィル]メチル } ベンゾェ ^トの製造

( i ) メチル 3— [ (4—クロ口一 5H—ピロ口 [3， 2— d]ピリミジン一 5— ィル）メチル]ベンゾエートの製造

4—クロ口一 5 H—ピロ口 [3， 2— d]ピリミジン（300mg) の N，N—ジメチルホルムアミド（2. OmL) 懸濁液に、氷冷下、炭酸セシウム（9 5 5m g) を加え、室温まで昇温させながら 1 5分間攪拌した。反応混合物にメチル 3— (プロモメチル）ベンゾエート（6 7 1mg) を加え、室温下で 4時間攪拌した。反応混合物を水（40mL) で希釈し、酢酸ェチル /テトラヒドロフラン (1/1) 混合溶媒（40mLX 3) で抽出した。有機層を飽和食塩水（1 20 mLX 3) で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：へキサン Z酢酸ェチル =80/20→1 0 90) に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にクロ口ホルムジイソプロピルエーテル（4 1) を加え、生じた沈殿物を濾取後、洗浄、減圧乾燥して表題化合物（3 1 9mg) を薄茶色粉末として得た。

¾- MR (CDC1₃) δ 3.90 (3Η, s), 5.77 (2H, s), 6.82 (1H, d, J= 3.4 Hz), 7.19 (1H， dd, J= 1.2， 7.8 Hz), 7.41 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.54 (1H， d， J= 3.4 Hz), 7.82 (1H, s), 7.98 (1H, dt, J= 1.2， 7.8 Hz), 8.73 (1H, s).

(ii) メチル 3— {[4— ( { 3—クロ口一 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ]フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5—ィル]メチル} ベンゾエートの製造メチル 3— [ (4—クロ口一 5 H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5—^ f ル）メチノレ]ベンゾエート（6 70mg) の 1一メチル一 2—ピロリドン（3. 0 mL) 溶液に、 3—クロロー 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ]ァニリン (549mg) を加え、反応温度を 1 20 °Cに昇温して 1. 5時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷後、 5%重曹水溶液（5 OmL) で希釈し、酢酸ェチル (5 OmLX 3) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリ力ゲル、溶出液：へキサンノ酢酸ェチル = 9/1→0/ 1 0) に付し、目的画分を減圧濃縮、乾燥することで、表題化合物 (1 0 1 0m g) を黄色油状物質として得た。

¾ - NMR (CDC1₃) δ 3.93 (3Η, s)， 5.08 (2H, s)， 5.60 (2H, s)， 6.39 (1H, s)， 6.67 (1H， d, J= 3.4 Hz), 6.82 (1H， d, J= 9.2 Hz), 7.01 (2H, dd, J= 2.6, 8.8 Hz), 7.16-7.40 (3H， m), 7.56 (1H, t， J= 7.8 Hz), 7.94 (1H, s), 8.09 (1H, d, J= 7.8 Hz), 8.47 (1H, s).

実施例 46

3- {[4— ( {3—クロ口一 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ]フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2— d]ピリミジン一 5 Tル]メチル } 安息香酸の製造 '

メチル 3— {[4— ( {3—クロ口 _4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2— d]ピリミジン一 5—ィル]メチル } ベンゾェート（8 00mg) のテトラヒドロフラン（4. OmL) とメタノール (4. OmL) の混合溶媒中の溶液に 1 N水酸化ナトリウム水溶液（4. 0 m L) を加え、室温下で 1 2時間攪袢した。反応混合物に 1 N塩酸（4. OmL) および水（15mL) を加えて、室温下で 30分間攪拌した後、生じた沈殿物を濾取し、水（10mLX 3) 、ジイソプロピルエーテル（10mLX 3) で洗浄、減圧乾燥（80°C) することで表題化合物（610mg) を白色粉末として得た。 —删 R (DMS0 d₆) δ 5.21 (2Η, s), 5.86 (2H， s), 6.57 (1H， dd, J= 1.5, 3.3 Hz), 7.14-7.51 (8H, m), 7.58 (1H, dd, J= 1.5, 2.4 Hz), 7.69 (1H， s)， 7.78 (1H, d, J= 6.3 Hz), 7.84 (1H， d， J= 1.8 Hz), 8.27 (1H， d, J= 1.5 Hz), 8.30 (1H, s),

実施例 47

5— （2—エトキシェチル） -N- {3—メチルー 4— [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ]フエ二ル} —5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4一アミンの製造

4一クロ口一 5— （2—エトキシェチル）一 5 H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン（16 Omg) の 1一メチル一 2—ピロリドン（1. 4mL) 溶液に、 3—メチル一 4一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ]ァニリン（228mg) を加え、反応温度を 1 20°Cに昇温して 2時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷後、 5%重曹水溶液（25m L) .で希釈し、酢酸ェチル（40mLX 3) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出 '液：へキサン酢酸ェチル = 90/10→OZl 00) に付し、目的画分を減圧濃縮、乾燥することで表題化合物（191mg) を無色透明油状物として得た。 — NMR (CDC1₃) 5 1.25 (3Η, dt, J= 2.1, 7.2 Hz), 2.14 (3H， s)， 2.52 (3H， s)， 3.65 (2H， q, J= 7.2 Hz), 3.92 (2H, t, J= 4.5 Hz), 4.54 (2H, t, J= 4.5 Hz), 6.62 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.91 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.11 (1H, dd, J= 2.7, 8.4 Hz), 7.20 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.40 (1H, dd, J= 2.7, 8.4 Hz)

7.51 (1H， d, J= 3.0 Hz), 8.26 (1H， dd, J= 0.6， 2.7 Hz), 8.50 (1H, s) 8.84 (1H， br s).

実施例 48

N— [3—クロロー 4— (ピリジン一 2—ィルメトキシ）フエニル] - 5 - (2 —エトキシェチル） — 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 4—ァミンの製造

4_クロ口一 5— (2—エトキシェチル） _ 5H—ピロ口 [3， 2— d]ピリミジン（1 6 Omg) の 1ーメチルー 2—ピロリドン（1. 4mL) 溶液に、 3—クロロ一 4一（ピリジン一 2—ィルメトキシ）ァニリン（2 5 Omg) を加え、実施例 42 (ii) と同様にして、表題化合物（1 6 Omg) を淡黄色針状結晶として得た。

¾—丽 R (CDC1₃) δ 1.23 (3H， t, J= 7.2 Hz), 3.64 (2H, q, J= 7.2 Hz), 3.91 (2H, t, J= 7.2 Hz), 4.51 (2H， t， J= 7.2 Hz), 5.27 (2H, s), 6.12 (1H， s), 6.61 (1H， d, J= 3.3 Hz), 6.97 (1H， d, J= 8.7 Hz), 7.18 (1H， d， J= 3.3 Hz), 7.42 (1H， dd, J= 2.7, 8.7 Hz), 7.66 (1H, s), 7.69 (1H, d， J= 2.1 Hz), 7.76 (1H, dt, J= 1.5, 8.7 Hz), 8.49 (1H， s), 8.60 (1H， d, J= 4.5 Hz), 8.81 (1H, s).

実施例 49

N— { 3—クロロー 4 _[ (3—フルォロベンジル）ォキシ]フエ二ル} - 5 - (2—フルォロェチル） — 5H—ピロ口 [3， 2— d]ピリミジン一 4—ァミンの製造

( i ) 4—クロロー 5— （2—フルォロェチル）一 5H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジンの製造

4—クロロー 5 H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン（1 0 Omg) の N， N—ジメチルホノレムアミド（0. 6mL) 懸濁液に、氷冷下、炭酸セシウム（28 lm g) を加え、室温まで昇温させながら 1 5分間攪拌した。反応混合物に 1一プロモ一 2—フルォロェタン（1 24mg) を加え、室温下で 5時間攪拌した。反応混合物を水（20mL) で希釈し、酢酸ェチル（20mLX 3) で抽出した。有機層を飽和食塩水（20mLX 3) で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリ力ゲル、溶出液：へキサン酢酸ェチル = 90ノ 1 0→0 1 0) に付し、目的画分を減圧濃縮、乾燥することで表題化合物（1 1 Omg) を無色透明油状物質として得た。

¾- MR (CDC1₃) δ 4.64- 4.69 (1Η, m), 4.75— 4.79 (1H， m)， , 4.91 (2H， d, J= 5.1 Hz), 6.77 (1H, dd, J= 1.4, 3.4 Hz), 7.57 (1H， d, 1= 3.4 Hz), 8,73 (1H， s). (ii) N— { 3—クロロー 4一 [ (3—フノレオ口べンジノレ）ォキシ]フエ二ノレ } 一 5— （2—フルォロェチル）一5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4—ァミンの製造

4一クロロー 5— （2—フルォロェチル）一 5H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン（1 1 Omg) の 1—メチルー 2—ピロリドン（1. OmL) 溶液を用いて、実施例 3 9 (ii) と同様の方法により、表題化合物（1 24mg) を白色粉末結晶として得た。

- MR (CDC1₃) δ 4.65 (2Η, dt， J= 4.0， 29.0 Hz), 4.90 (2H, dt, J= 4.0, 47.2 Hz), 5.14 (2H, s), 6.65 (1H， d， J= 3.0 Hz), 6.93 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.04 (1H, d, J= 8.8 Hz) , 7.21-7.41 (6H, m)， 7.55 (1H, s), 8.48 (1H， s).

実施例 50

3 - {[4一 ( {3—クロロー 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ]フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5—ィル]メチル } — N— (2 —ヒドロキシェチル）ベンズアミドの製造

3— {[4 - ( { 3—クロロー 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ]フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2— d]ピリミジン一 5—ィル]メチル } 安息香酸（1 26mg) を用いて、実施例 3 6と同様の方法により、表題化合物（9 3 mg) を白色粉末結晶として得た。 - - NMR (DMS0— d₆) δ 3.26-3.48 (4Η, m), 4.71 (1H， t, J= 5.6 Hz), 5.21 (2H, s): 5.83 (2H, s)， 6:55 (1H, d, J= 2.6 Hz), 7.06-7.52 (7H, ra), 7.61-7.72 (4H， m), 7.80 (1H, d, J= 3.2 Hz), 8.26 (2H, s)， 8.39 (1H, m).

実施例 5 1

ェチル [4— ( { 3—メチルー 4— [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィル] ァセテートの製造

( i ) ェチル（4—クロロー 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィル）アセテートの製造

.4一クロ口一 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン（200mg) の Ν, Ν—ジメチルホルムアミド（1. 3mL) 懸濁液に、氷冷下、炭酸セシウム（6 1 5m g) を加え、室温まで昇温させながら 1 5分間攪拌した。反応混合物にェチルプロモアセテート（3 26mg) を加え、室温下で 2. 5時間攪拌した。反応混合物を水（20mL) で希釈し、酢酸ェチル (2 OmLX 3) で抽出した。有機層を飽和食塩水（2 OmLX 3) で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリ力ゲル、溶出液：へキサンノ酢酸ェチル = 90ノ 1 0→0/1 0) に付し、目的画分を減圧濃縮、乾燥することで表題化合物（2 1 0mg) を白色粉末結晶として得た。

- MR (DMS0-d₆) δ 1.29 (3Η, t, J= 7.2 Hz), 4.27 (2H， q, J= 7.2 Hz), 5.21 (2H， s)， 6.80 (1H, d， J= 3.3 Hz), 7.45 (1H， d, J= 3.3 Hz), 8.74 (1H, s). (ii) ェチル [4— ( { 3—メチルー 4一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン一 5— ィル] アセテートの製造

ェチル（4一クロロー 5H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン一 5—ィル）ァセテート（140mg) のイソプロピルアルコール（0. 6mL) 溶液に 3—メチル一 4一 [ (6—メチルピリジン一 3—^ fル）ォキシ]ァニリン（1 8 8mg) を加え、油浴温度を 1 1 0°Cに昇温して 2時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷後、 5%重曹水溶液（20mL) で希釈し、酢酸ェチル（2 5mLX 3) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、溶出液：酢酸ェチル /メタノール = 1 0 0→9Zl) に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテルを加え、生じた沈殿物を濾取後、減圧乾燥して表題化合物（2 1 0m_g) を白色粉末結晶として得た。 ¾-NMR (CDCI3) δ 1.35 (3H, t, J= 7.0 Hz), 2.25 (3H, s), 2.53 (3H, s)， 4.35 (2H, q, J= 7.0 Hz), 4.96 (2H， s)， 6.64 (1H， d, J= 3.4 Hz), 6.90 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.08 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.09 (1H, d， J= 2.6 Hz), 7.22 (1H， d_; J= 3.4 Hz), 7.37 (1H， d, J= 8.8 Hz), 7.44 (1H, d, J= 2.6 Hz), 8.17 (1H， br s)， 8.26 (1H, d, J= 1.8 Hz), 8.53 (1H, s).

実施例 5.2

[4— ( { 3—メチル _4一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ」フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5—ィル] 酢酸の製造ェチル [4— ( { 3—メチルー 4— [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ノレ } ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィル] アセテート（20 Omg) を用いて、実施例 46と同様の方法により、表題化合物（l O lmg) を白色粉末として得た。

ー丽 R (DMSO-d₆) 6 2.43 (3Η, s)， 2.51 (3H， s), 5.30 (2H, s)， 6.49 (1H, s)， 6.92 (1H， d, J= 8.8 Hz), 7.20-7.25 (2H, m), 7.37-7.44 (2H, m)， 7.62 (1H, s), 8.17 (1H， s)， 8.31 (1H, s).

実施例 5 3

3 [4— ( { 3—クロロー 4— [ ( 3—フノレオ口べンジノレ）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 5—ィル] プロパン一 1—オールの製造

( i ) 5— （3— { [ t e r t—プチル（ジメチル）シリル] ォキシ } プロピル）一 4—クロ口一 5 H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジンの製造

4一クロロー 5H—ピロ口 [3， 2— d]ピリミジン（400mg) の N， N—ジメチルホルムアミド（2. 6mL) 懸濁液に、氷冷下、炭酸セシウム（9 5 7m g) を加え、室温まで昇温させながら 1 5分間攪袢した。反応混合物に（3—ブロモプロポキシ）（t e r t—プチル）ジメチノレシラン（9 7 9mg) を加え、室温下で 1 6時間攪拌した。反応混合物を水（20mL) で希釈し、酢酸ェチル (3 OmLX 3) で抽出した。有機層を飽和食塩水（ 30 m L X 3 ) で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：へキサン Z酢酸ェチル = 8 5/1 5→1 0/90) に付し、目的画分を減圧濃縮、乾燥することで表題化合物（6 30mg) を白色固体として得た。

—丽 R (CDC1₃) δ 0.95 (9Η, s)， 2.83 (2H, t, J= 5.2 Hz), 4.10 (2H, t， J= 5.2 Hz), 4.76 (2H， t, J= 5.2 Hz), 6.87 (1H， d, J= 2.8 Hz), 7.71 (1H, d, J= 2.8 Hz), 8.85 (1H, s).

(ii) 3— （4一クロロー 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィル）プ口パン一 1—オールの製造

5 - (3 - { [ t e r t一プチル（ジメチル）シリル] ォキシ } プロピル）一 4—クロ口一 5H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン（600mg) を用いて、実施例 4 1 (ii) と同様の方法により、.表題化合物（3 20mg) を白色粉末晶として得た。

— NMR (CDC1₃) δ 2.13 (2H， dt, J= 6.3， 12.6 Hz), 3.65 (2H, dd, J= 6.3, 10.2 Hz), 4.66 (2H, t, J= 6.3 Hz), 6.72 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.57 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.70 (1H, s).

(iii) 3 - [4— ( { 3—クロ口一 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フェニノレ）ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 5—ィル] プロパン— 1一オールの製造 3 - (4—クロ口一 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィル）プロパン一 1—ォーノレ (1 0 Omg) を用いて、実施例 4 1 (iii) と同様の方法により表題化合物（1 8 Omg) を薄紫色結晶として得た。

¾- MR (DMSO— d₆) δ 1.98 (2H， t, J= 6.0 Hz), 3.39 (2H, t， J= 6.0 Hz) , 4.66 (2H， t, J= 6.0 Hz), 5.30 (2H, s), 6.66 (1H, d， J= 3.2 Hz), 7.19 (1H, dt， J= 1.9, 8.3 Hz), 7.29-7.34 (3H, m), 7.44-7.52 (2H， m), 7.72 (1H, d, J= 2.6 Hz), 8.00 (1H， d, J= 3.2 Hz), 8.66 (1H， s), 9.97 (1H， s).

実施例 54

N— (2—ヒドロキシェチル）一2— [4— ( { 3—メチルー 4— [ (6—メチルビリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィル] ァセトアミドの製造

[4一 ( {3—メチルー 4— [ (6—メチルピリジン一 3—^ ル）ォキシ]フエ二ルァミノ } — 5H—ピロ口 [3， 2— d]ピリミジン一 5—ィル）酢酸（7 Omg) を用いて、実施例 36と同様の方法により、表題化合物（38mg) を白色粉末として得た。

¾-NMR (DMS0-d₆) δ 2.17 (3H， s), 2.43 (3Η， s), 3.24 (2Η, dd, J= 5.6, 11.3 Hz), 3.47 (2H, dd, J= 5.6， 11.3 Hz), 4.86 (1H， t, J= 5.3 Hz), 5.04 (2H， s)， 6.49 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.97 (1H， d, J= 8.5 Hz), 7.15 (1H， dd, J= 2.8， 8.5 Hz), 7.22 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.54-7.57 (3H， m)， 8.16 (1H, d, J= 2.5 Hz), 8.30 (1H, s)， 8.91 (1H, t, J= 5.6 Hz), 10.10 (1H， s).

実施例 5 5

N- { 3—メチル一4— [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ノレ } — 5— (4, 4， 4—トリフノレオロブチノレ）一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 4ーァミンの製造

( i ) 4一クロ口一 5— (4， 4, 4—トリフルォロプチル）一 5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジンの製造

4—クロ口一 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン（2 50mg) の Ν, Ν—ジメチルホルムアミド（1. 6mL) 懸濁液に、氷冷下、炭酸セシウム（6 7 5m g) を加え、室温まで昇温させながら 1 5.分間攪拌した。反応混合物に 4一プロモ一 1， 1， 1—トリフルォロプタン（46 6mg) を加え、室温下で 1 5時間攪拌した。反応混合物を水（20mL) で希釈し、酢酸ェチル（20mLX 3) で抽出した。有機層を飽和食塩水（20mLX 3) で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：へキサン酢酸ェチル = 9 1→0 1 0) に付し、目的画分を減圧濃縮、乾燥することで表題化合物（440mg) を無色透明油状物質として得た。

一 NMR (CDC1₃) δ 2.17 (4Η, m)， 4.57 (2H, t, J= 6.6 Hz), 6.76 (1H, d, J= 3.3 Hz), 7.47 (1H, d， J= 3.3 Hz), 8.72 (1H， s).

(ii) N— { 3—メチル一4一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フェニル } - 5 - (4, 4, 4一トリフルォロプチル）一 5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 4—ァミンの製造

4—クロロー 5— （4, 4， 4—トリフルォロブチル）一 5H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン（1 5 Omg) を用い、実施例 3 8と同様にして、表題化合物 (1 7 lmg) を無色油状物質として得た。 —丽 R (CDCI3) δ 2.00-2.17 (4H, m), 2.25 (3H， s)， 2.53 (3H, s), 4.29 (2H， t, J= 6.9 Hz), 6.54 (1H, br s), 6.63 (1H， d, J= 3.2 Hz), 6.88 (1H， d, J= 8.5 Hz), 7.09 (1H, d， J= 8.5 Hz), 7.13 (1H, dd, J= 2.6， 8.5 Hz), 7.20 (1H, d, J= 2.6 Hz), 7.23 (1H, d, J= 3.2 Hz), 7.26 (1H, s), 7.32 (1H， d, J= 2.6 Hz), 8.23 (1H, d, J= 2.6 Hz), 8.54 (1H, s).

実施例 5 6

N— { 3—クロロー 4— [ (3—フルォロベンジル) ォキシ] フエ二ノレ } 一 5— [2 - (2—エトキシエトキシ）ェチル] 一 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 4ーァミンの製造

( i ) 4一クロ口一 5— [2— （2—エトキシエトキシ）ェチル] — 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジンの製造

4一クロロー 5 H—ピロ口 [ 3, 2— d]ピリミジン（3 0 0mg) の N, N—ジメチルホルムアミド（2. OmL) 懸濁液に、氷冷下、炭酸セシウム（7 2 8m g) を加え、室温まで昇温させながら 1 5分間攪拌した。反応混合物に 1一プロモ一 2 _ (2—エトキシエトキシ）ェタン（4 9 6mg) をカロえ、室温下で 2 0 時間攪拌した。反応混合物を水（2 OmL) で希釈し、酢酸ェチル（2 0mL X 3) で抽出した。有機層を飽和食塩水（2 OmL X 3) で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：へ^サン Z酢酸ェチル = 9/1→0ノ 1 0) に付し、目的画分を減圧濃縮、乾燥することで表題化合物（440mg) を無色透明油状物質として得た。

ー丽 R (CDC1₃) δ 1.17 (3Η, t， J= 7.1 Hz), 3. 0-3.58 (6H, m)， 3.87 (2H， t, J= 5.1 Hz), 4.69 (2H, t, J= 5.1 Hz), 6.70 (1H, d， J= 3.3 Hz), 7.63 (1H, d, J= 3.3 Hz), 8.69 (1H， s).

(ii) N- { 3—クロ口一 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} 一 5— [2— (2—エトキシエトキシ）ェチル] — 5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 4ーァミンの製造

4一クロ口一 5— [2— (2—エトキシエトキシ）ェチノレ] 一 5 H—ピロ口 [3, 2- d] ピリミジン（1 5 Omg) の 1—メチルー 2—ピロリドン（1. 1 mL) 溶液に、 3 _クロ口一 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ]ァニリン ( 1 8 9 m g ) を加え、反応温度を 1 20 °Cに昇温して 1時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷後、 5%重曹水溶液（25mL) で希釈し、酢酸ェチル（3 OmLX 3) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトダラフィー（塩基性シリ力ゲル、溶出液：酢酸ェチルメタノ一ル= 1 00 / 0→ 9 5/5) に付し、目的画分を減圧濃縮、乾燥後、表題化合物（1 46mg) を無色油状物質として得た。

¾一雇 R (CDC1₃) δ 1.09 (3H， t, J = 6.9 Hz), 3.36 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.51 (2H， t, J = 4.2 Hz), 3.71 (2H， t, J = 4.5 Hz), 3.98 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.51 (2H, t, J = 4.2 Hz), 5.24 (2H，s), 6.60 (1H， d, J=3.0 Hz), 6.91 (2H， d, J=8.8 Hz), 7.00 (2H, t, ]=7.2 Hz), 7.17—7.37 (2H, m), 7.50 (1H， dd， J=2.7, 8.8 Hz), 7.68 (1H, d， J=3.0 Hz), 8.47 (1H， s), 8.68 (1H， s). 実施例 57

5— [2— (2—エトキシエトキシ）ェチノレ] -N- { 3—メチル一4— [ (6 一メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} 一 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 4ーァミンの製造 4—クロロー 5— [2— （2—エトキシエトキシ）ェチル] — 5 H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン（1 5 Omg) を用い、実施例 47と同様にして、表題化合物（98m_g) を無色油状物質として得た。

一 NMR (DMS0-d₆) δ 0.93 (3H， t， J= 7.0 Hz), 2.24 (3H, s)， 2.74 (3H, s)， 3.23 (2H, q, J= 7.0 Hz), 3.37-3.40 (2H， m), 3.56—3.59 (2H, m), 3.86 (2H, t， J=4.5 Hz), 4.89 (2H， t, J=4.5 Hz), 6.72 (1H， d，】=3.0 Hz), 7.22 (1H, d， J=8.7 Hz), 7.58— 7.66 (2H, ra), 7.91 (1H， d, J=8.7 Hz), 8.05 (1H, t, J = 3.0 Hz), 8.09 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.73 (1H, s), 10.07 (1H, br s).

実施例 58

2— [4— ( { 3—メチルー 4一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ノレ } ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィル] ェタノールの製造，

2- (4—クロ口一 5H—ピロ口 [3， 2— d]ピリミジン一 5—ィル）エタノール（2 5 Omg) を用い、実施例 47と同様の方法で表題化合物（ 24 1 m g ) を白色粉末結晶として得た。

¾一 NMR (DMS0-d₆) δ 2.17 (3H， s)， 2.43 (3H， s), 3.87 (2H, t, J= 4.5 Hz), 4.52 (2H, t, J= 4.5 Hz), 6.27 (1H, br s), 6.48 (1H, dd, J= 1.6, 3.0 Hz), 6.97 (1H, d， J= 9.6 Hz), 7.16 (1H, ddd,' J= 1.6， 3.0, 8.7 Hz), 7.23 (1H， d_: J= 8.4 Hz), 7,53 (2H, br s)， 7.63 (1H， dd, J= 1.6， 3.0 Hz), 8.17 (1H, d， J= 3.0 Hz), 8.28 (1H， d, J= 1.6 Hz), 9.66 (1H, br s).

実施例 5 9

4— { 3—メチル一4— [ (6 _メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} — 5, 6—ジヒドロ一 4H—ピロ口 [3， 2, 1— d e] プテリジンの製造 2 - [4— ( { 3—メチルー 4— [ (6—メチルピリジン一 3 _ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィル] ェタノール（50mg) およびトリプチルホスフィン（54mg) のトルエン（2. 5mL) 懸濁液に 1, 1，一 [ (E) ージァゼン— 1， 2—ジィルジカルポニル]ジピぺリジン（6 7mg) を加え、室温下で 3時間攪拌した。反応混合物を水（1 5mL) で希釈し、酢酸ェチル（20mLX 3) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（塩基性シリ力ゲル、溶出液：酢酸ェチルメタノール = 100Z0→90Z10) に付し、目的画分を減圧濃縮、乾燥することで表題化合物（36mg) を白色粉末として得た。

- NMR (CDC1₃) δ 2.29 (3Η, s), 2.54 (3H, s), 4.21 (2H， t, J= 5.1 Hz), 4.41 (2H, t， J= 5.1 Hz), 6.59 (1H, d, J= 2.7 Hz), 6.92 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.11 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.18 (1H, dd, J= 2.7, 8.4 Hz), 7.23—7.27 (2H， m), 7.38 (1H, d， J= 2.7 Hz), 8.26 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.49 (1H, s).

実施例 60

3— (5 H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン一 4—ィルァミノ）安息香酸ェチルの製造

4一クロ口一 5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン（2. 78 g) 、 3—ァミノ安息香酸ェチル（4. 49 g) および 1一メチル一 2—ピロリドン（20m L) の混合物を 1 20°Cで 1. 5時間攪拌した。反応混合物に酢酸ェチル、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、不溶物を濾別した後、酢酸ェチル層を分離した。水層を酢酸ェチルで抽出した後、混合した酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別した不溶物をメタノールに懸濁させた後、酢酸ェチル、飽和食塩水を加え、酢酸ェチル層を分離した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合した酢酸ェチル層を減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル）で精製し、メタノール一アセトン一ジイソプロピルエーテルを加えて結晶化させ、表題化合物（2. 85 g) を淡褐色粉末として得た。

— NMR (CDC1₃) δ： 1.39 (3Η, t, J= 7.2 Hz), 4.37 (2H, q, J= 7.2 Hz), 6.51 (1H, d, J= 3.3 Hz) , 7.28—7.32 (1H， m), 7.42 (1H, t, J= 8.0 Hz), 7.70 (1H, d, J= 7.8 Hz), 8.09 (1H, s)， 8.29 (1H, d, J= 8.1 Hz), 8.49 (1H, m).

実施例 61

3— （5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 4一^ Tルァミノ）安息香酸の製造

3— （5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 4 fルァミノ）安息香酸ェチル（3. 34 g) 、 IN水酸化ナトリウム水溶液（25mL) およびメタノール（50mL) の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に 1N塩酸（25m L) を加えた後、メタノールを減圧留去した。析出した結晶を濾取し、水で洗浄して、表題化合物（3. 09 g) を淡褐色粉末として得た。

^- MR (DMS0-d₆) δ： 6.50 (1Η, m), 7.49 (1H， t, J= 7.8 Hz), 7.60 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.69 (1H, t, J= 2.7 Hz), 8.25 (1H， d, J= 7.8 Hz), 8.39 (1H, s) 8.43 (1H， s)， 9.54 (1H, s), 11.24 (1H， s)， 13.01 (1H， br).

実施例 6 2

N— [3— (ピペリジン一 1—ィルカルポニル）フエニル] 一 5 H—ピロ口 [3 2-d] ピリミジン一 4ーァミンの製造

3— (5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 4 _ィルァミノ）安息香酸 (1 5 3mg) 、ピぺリジン（0. 0 7 8m L) 、 1— [3— (ジメチルアミノ）プロピル] 一 3—ェチルカルポジイミド塩酸塩（1 7 3mg) および N, N—ジメチルホルムアミド（1 0mL) の混合物を室温で 2時間攪拌した。ピぺリジン（0. 0 78m L) 、 1— [3— （ジメチルァミノ）プロピル] — 3—ェチルカルポジィミド塩酸塩 (1 73mg) を追加して 1時間攪拌した。 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（1 3 8mg) を加え、 3日間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加えて酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸ェチル =0 ： 1 00→2 0 : 80) で精製し、ジイソプロピルエーテルを加えて沈殿物を濾取して、表題化合物（78mg) を淡褐色粉末として得た。

ー扁 R (CDC1₃) δ ： 1.56 (2H， m)， 1.73 (4H, m), 3.42 (2H, m), 3.83 (2H， ra), 6.58 (1H， d, J= 2.4 Hz), 6.90 (1H, d, J= 7.5 Hz) , 7.18-7.22 (1H, m), 7.23 (1H, s)， 7.30 (1H， t, J= 2.4 Hz), 7.88 ' (1H, d， J= 8.3 Hz), 8.47 (1H, s)， 8.70 (1H, s), 10.71 (1H， s).

実施例 6 3

N— [3— （チォモノレホリン一 4—ィノレカノレポ二ノレ）フエ二ノレ] — 5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 4—ァミンの製造

3 - (5 H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 4—ィルァミノ）安息香酸 (1 5 3.1Π g) 、チオモルホリン（0. 0 9 1m L) 、 1一 [3— (ジメチルァミノ）プロピル] 一 3—ェチルカルポジイミド塩酸塩（1 7 3mg) および N N—ジメチルホルムアミド（1 0mL) の混合物を室温で 2時間攪拌した。チォモルホリン（0. 03 0m L) 、 1一 [3— （ジメチルァミノ）プロピル] 一 3 一ェチルカルポジイミド塩酸塩（1 73mg) を追加して 1時間攪拌した。 1 —ヒドロキシベンゾトリアゾール（1 38mg) を加え、 3日間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加えて酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸ェチル =0 : 1 00 →20 ： 80) で精製し、ジイソプロピルエーテルを加えて沈殿物を濾取した。これをメタノールを含む酢酸ェチルに溶解させ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣にジィソプロピルェ一テルを加えて沈殿物を濾取して、表題化合物（8 2mg) を淡褐色粉末として得た。

- NMR (CDC1₃) δ ： 2.65 (2H， m) , 2.77 (2Η, ra) , 3.78 (2Η, m) , 4.05 (2Η, m)， 6.59 (1H， d， J= 3.0 Hz), 6.98 (1H, d, J= 6.9 Hz), 7.33 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.38 (1H， d， J= 3.0 Hz), 7.53 (1H， s), 7.95 (1H, br), 8.48 (1H, s).

実施例 64

N— { 3— [(4一ベンジルピペリジン一 1ーィノレ）力ルポニル]フエ二ル} - 5 H —ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 4ーァミンの製造

3— (5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 4—ィルァミノ）安息香酸 (1 5 3mg) 、 4—ベンジルピペリジン（1 5 8mg) 、 1— [3— (ジメチルァミノ）プロピル] 一 3—ェチルカルポジィミド塩酸塩 (1 73mg) 、 1 ーヒドロキシベンゾトリアゾール（1 38mg) および N， N—ジメチルホルムアミド（1 0mL) の混合物を室温で 3時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、水を加えてテトラヒドロフランを含む酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸ェチル =0： 1 00→20 : 80) で精製した。これをメタノールとテトラヒド口フランを含む酢酸ェチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣にジイソプロピルエーテルを加えて沈殿物を濾取して、表題化合物（2 0 1 m g) を淡褐色粉末として得た。

¾-NMR (CDC1₃) δ： 1.10—2.00 (6H， ra), 2.86 (2H, d， J= 6.9 Hz), 2.75—3.05 (2H, m), 3.78—3.91 (1H， ra), 4.68-4.82 (1H, m), 6.55 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.90 (1H, d, J= 7.5 Hz), 7.10-7.33 (7H, m), 7. 0 (1H, s), 7.72 (1H, d， J= 8.1 Hz), 8.45 (1H, s), 8.77 (1H， s)， 10.83 (1H, s).

実施例 6 5

N—べンジルー 3—（5 H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 4—ィルァミノ）ベンズアミドの製造

3— (5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 4—ィルァミノ）安息香酸 (1 5 3mg) 、ベンジルァミン（9 6mg) 、 1— [ 3— （ジメチノレアミノ）プロピル] 一 3—ェチルカルポジイミド塩酸塩（1 7 3mg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール (1 3 8mg) および N， N—ジメチルホルムアミド（1 OmL) の混合物を室温で 33間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、水を加えてテトラヒドロフランを含む酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸ェチル =0 ： 1 00→50 ： 5,0) で精製し、酢酸ェチル、ジェチルエーテルを加えて沈殿物を濾取して、表題化合物（1 28mg) を無色粉末として得た。 ·

- NMR (DMS0- d₆) δ： 4.50 (2H， d, J= 6.0 Hz), 6.49 (1H， m), 7.21-7.38 (5H， m), 7.46 (1H, t, J= 8.0 Hz), 7.55 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.68 (1H, t, J= 3.0 Hz), 8.19 (1H, s)， 8.26 (1H, d, J= 8.0 Hz) , 8.37 (1H, s), 9.06 (1H, t， J= 6.0 Hz), 9.41 (1H, s), 11.13 (1H， s).

実施例 66

[2—（ベンジルォキシ）一 5—（5 H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン一 4ーィルァミノ）フエニル]メタノールの製造

4一クロ口一 5 H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン（307mg) 、 [5—ァミノ一 2— （ベンジルォキシ）フエニル]メタノール（459mg) および N， N ージメチルホルムアミド（10mL) の混合物を 80°Cで 4時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてテトラヒドロフランを含む酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲル力ラムク口マトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸ェチル =0 ： 100— 30 ： 70) で精製し、エタノール、酢酸ェチルを加えて沈殿物を濾取して、表題化合物（2 79mg) を褐色粉末として椿た。

¾ -腿 (DMS0-d₆) 6： 4.60 (2H， d， J= 5.5 Hz), 5.12 (2H, s), 5.17 (1H， t， J= 5.5 Hz), 6.45 (1H， m), 7.03 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.29—7.51 (5H, m)， 7.62 (1H, t， J= 2.9 Hz), 7.65 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.93 (1H, dd, J= 8.8, 2.7 Hz), 8.29 (1H, s), 9.08 (1H, s), 11.05 (1H, s).

実施例 67

N— [4— (ベンジルォキシ）一3—メトキシフエ二ル] 一 5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一4—ァミンの製造

4一クロロー 5H—ピロ口 [3, 2— d」ピリミジン（200mg) 、 4 - (ベンジルォキシ）一 3—メトキシァニリン（298mg) および 1—メチルー 2—ピロリドン（5niL) の混合物を 80°Cで 4時間攪拌した。反応混合物にメタノール、活性炭を加えて攪拌した。活性炭を濾過した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸ェチル = 1 0 ： 8 0→20 ： 8 0) で精製し、メタノール一酢酸ェチルから再結晶して、表題化合物（26 9m g) を淡灰色粉末として得た。

XH-NMR (DMS0-d₆) 6： 3.82 (3H， s)， 5.06 (2H, s)， 6.45 (1H, m), 7.03 (1H， d, J= 8.9 Hz), 7.30—7.49 (6H, m), 7.51 (1H， d， J= 2.5 Hz), 7.63 (1H, t, J= 2.9 Hz), 8.30 (1H, s), 9.07 (1H, s)， 11.06 (1H, s).

実施例 68

N- [4— (ベンジルォキシ）ー3—クロ口フエニル] — 5H—ピロ口 [3， 2 -d] ピリミジン一 4ーァミンの製造

4一クロ口一 5 H—ピロ口 [3 , 2 - d] ピリミジン（20 0mg) 、 4— (ベンジルォキシ）一3—クロロア二リン（3 6 5mg) およぴ 1一メチル一2 一ピロリドン（3mL) の混合物を 80°Cで 4時間攪拌した。反応混合物にメタノール、活性炭を加えて攪拌した。活性炭を濾過した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸ェチル =0 ： 1 00→1 5 ： 7 5) で精製し、エタノール—酢酸ェチルから再結晶して、表題化合物（2 26m g) を淡褐色粉末として得た。

- NMR (CDC1₃) δ ： 5.15 (2Η, s), 6.56 (1H, s)， 6.98 (1H， d， J= 8.9 Hz), 7.28-7.43 (4H， m)， 7.48 (2H, d, J= 7.5 Hz), 7.69 (1H, d, J= 8.9 Hz), 7.80 (1H, d, J= 2.6 Hz)， 8.50 (1H, s), 8.63 (1H, s)， 10.56 (1H, s).

実施例 6 9

2—フエノキシ一 5— (5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 4 ルアミノ）安息香酸ェチルの製造

4一クロ口一 5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン（461mg) 、 5—ァミノ一 2—フエノキシ安息香酸ェチル（926mg) および 1—メチルー 2—ピ口リドン（5mL) の混合物を 80°Cで 2時間攪拌した。反応混合物にエタノール、水、活性炭を加えて攪拌した。活性炭を濾去した後、溶媒を減圧留去した。残留物に炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸ェチル =0 ： 100→20 ： 80) で精製し、エタノール一酢酸ェチルから再結晶して、表題化合物（572mg) を無色粉末として得た。

— MR (CDC1₃) δ： 1.12 (3Η, t, J= 7.1 Hz), 4.19 (2H, q, J= 7.1 Hz), 6.57 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.84 (2H， d, J= 7.7 Hz), 6.95 (1H, d, J= 8.9 Hz), 7.00 (1H, t, J= 7.3 Hz), 7.19-7.29 (2H, m)， 7.34 (1H， d, J= 3.0 Hz), 7.80 (1H, dd, J= 8.9， 2.8 Hz), 8.00 (1H， d, J= 2.8 Hz), 8.67 (1H, s), 8.87 (1H, s), 10.89 (1H, s).

実施例 70

2—フエノキシ一 5— （5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 4ーィルアミノ）安息香酸の製造

2—フエノキシ一 5— (5H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン一 4—ィルァミノ）安息香酸ェチル（899mg) 、 1 N水酸化ナトリウム水溶液（5mL) およびメタノール（15mL) の混合物を 60°Cで 1. 5時間攪拌した。反応混合物に 1N塩酸（5mL) を加えた後、メタノールを減圧留去した。析出した結晶を濾取し、水、アセトンで洗浄して、表題化合物（768mg) を淡褐色粉末として得た。

¾- MR (DMSO- d₆) δ： 6.50 (1H, m)， 6.89 (2H, d, J= 7.7 Hz), 7.04 (1H, t， J= 7.3 Hz), 7.12 (1H， d， J= 8.9 Hz), 7.33 (2H， t， J= 8.0 Hz), 7.69 (1H, t, J= 2.9 Hz), 8.16 (1H, dd, J= 8.9, 2.9 Hz), 8.31 (1H, d, J= 2.9 Hz), 8.37 (1H， s), 9.46 (1H, s), 11.11 (1H, s)， 12.95 (1H, br).

実施例 71

[2—フエノキシ一 5— (5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 4—ィルァミノ）フエニル] メタノールの製造

2—フエノキシ一 5— （5H—ピロ.口 [3， 2-d] ピリミジン一 4一ィルァミノ）安息香酸（173mg) の N, N—ジメチルホルムアミド（5mL) 溶液に 1，一力ルポ二ルジィミダゾール（ 97 m g ) を室温で加え、 1時間攪拌した。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム（38 m g) を室温で加えた後、メタノール（lmL) を滴下した。室温で終夜攪拌した後、反応混合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸ェチル =0 ： 100→20 ： 80) で精製し. メタノール一酢酸ェチルから結晶化させて、表題化合物（44mg) を無色粉末として得た。

-腿 (DMS0-d₆) δ： 4.50 (2Η, d, J= 5.1 Hz), 5.28 (1H, t, J= 5.1 Hz), 6.48 (1H， m)， 6.90 (2H， d， J= 7.7 Hz), 6.96 (1H， d, J= 8.7 Hz), 7.06 (1H, t, J= 7.3 Hz), 7.30-7.40 (2H, m), 7.66 (1H， t, J= 2.9 Hz), 7.85 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.04 (1H， dd, J= 8.7, 2.7 Hz)， 8.34 (1H， s), 9.28 (1H, s)， 11.11 (1H, s).

実施例 72

6 - (2—フリスレ） -N- {3—メチノレ一 4一 [ (6—メチノレピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} — 5H-ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 4—ァミンの製造

( i ) 4一メチルベンゼンスルホン酸 2—シァノ一 1一（2—フリル）ビュルの

3— （2—フリル）一 3—ォキソプロパン二トリル（5. 29 g) 、 p—トルエンス^^ホニクロリド（9. 00 g) およぴジクロロメタン（6 OmL) の混合物に氷冷下、トリェチルァミン（5. 99 g) を滴下した。氷冷下、 1. 5時間攪拌後、ジクロロメタン（ 100 m.L) で希釈した。水（ 1 50 m L) で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸メチル =9 ： 1→3 ： 1) で精製し、表題化合物（10. 48 g) を（E) —体と'（Z) —体の 3 ： 1の混合物として得た。

¾-NMR (CDC1₃) δ 2.47 (3/4Η, s)， 2.49 (9/4H, s), 5.27 (1/4H, s)， 5.63 (3/4H, s), 6.47 (1/4H, m)， 6.53 (3/4H, m), 6.86 (1/4H, d, J= 3.6 Hz), 6.95 (3/4H, d， J= 3.6 Hz), 7.38 (1/2H, d, J= 7.8 Hz), 7.42 (3/2H, d, J= 7.8 Hz), 7.51 (3/4H, m)， 7.55 (1/4H, m)， 7.83 (1/2H, d, J= 7.8 Hz), 7.97 (3/2H, d, J= 7.8 Hz).

(ii) 3—アミノー 5— (2—フリル）一 1 H—ピロール一 2—カルボン酸ェチルの製造

4—メチルベンゼンスルホン酸 2—シァノー 1— (2—フリル）ビュル（1 0. 48 g) とァミノマロン酸ジェチル塩酸塩（7. 6 7 g) のエタノール（1 2 OmL) ーテトラヒドロフラン（64mL) の混合溶媒中の溶液に氷冷下、 2 0 %ナトリウムエトキシドエタノ一ノレ溶液（3 6. 9 m L ) を滴下した。室温で 1 2時間攪拌後、反応液を氷水（3 5 OmL) に注ぎ、 1 N塩酸で pHを 7に調整した。有機溶媒を減圧留去後、酢酸ェチル（1 5 OmL X 3) で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水 (1 0 OmL) で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸メチル = 3 : 1— 1 : 1) で精製し、得られた固体を酢酸ェチルーへキサンから再結晶し、表題化合物（2. 6 6 g) を得た。

— NMR (CDC1₃) δ 1.37 (3Η, t， J= 7.0 Hz), 4.34 (2H, q, J= 7.0 Hz), 4.37 (2H, br s), 5.93 (1H， d, J= 2.7 Hz), 6.45 (1H， dd, J= 3.6, 1.8 Hz), 6.49 (1H, d， J= 3.6 Hz), 7.41 (1H， d, J= 1.8 Hz), 8.35 (1H, br s).

(iii) 6 - (2—フリル）一4， 5—ジヒドロ一 3H—ピロ口 [3，，2— d] ピリミジン一 4—オンの製造

3—アミノー 5— （2—フリル）一 1 H—ピロール一 2—カルボン酸ェチル (2. 58 g) のエタノール（3 5mL) 溶液にホルムアミジン酢酸塩（1. 8 3 g) を加え、 1 8時間加熱還流した。室温まで冷却後、析出している固体を濾取し、エタノールで洗浄後、減圧下 6 0°Cで乾燥することにより表題化合物 (2. 26 g) を得た。

—丽 R (DMSO-d₆) 6 6.58 (1H, d， J= 2.1 Hz), 6.61 (1H， dd, J= 3.5, 2.1 Hz),

7.08 (1H， ra), 7.76 (1H, ra)， 7.80 (1H， d, J= 3.5 Hz), 11.91 (1H, br s)， 12.50 (1H， br s).

(iv) 4一クロ口一 6— (2—フリル）一 5H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジンの製造 6 - (2—フリル）一4， 5—ジヒドロ一 3 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 4一オン（2. 20 g) および塩化ホスホリル（1 0. 7 g) の混合物を 1 00°Cで 20分間攪拌後、ジォキサン（3 OmL) を加え、 100°Cで 3時間攪拌した。減庄濃縮後、残渣に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルーアセトン（1 5 5mLX 4) で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（1 0 OmL) で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチルージェチルエーテルで洗浄し、減圧下 60°Cで乾燥することにより、表題化合物（2. 1 9 g) を得た。

¾-NMR (DMSO - d₆) δ 6.74 (1H， dd, J= 3.6， 2.1 Hz)， 6.95 (1H， d, J= 1.8 Hz) _: 7.37 (1H， dd, J= 3.6, 0.6 Hz), 7.95 (1H, dd, J= 2.1, 0.6 Hz), 8.60 (1H， s), 12.71 (1H， br s).

(v) 6 - (2—フリル）一 N— { 3—メチルー 4— [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} — 5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 4— ァミンの製造

4—クロ口一 6— （2—フリル）一 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン (l l Omg) 、 3—メチル一4一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] ァニリン（1 6 1 mg) および 1—メチルー 2—ピロリジノン（2. 5 m L) の混合物を 1 40°Cで 2時間攪拌後、水（1 0mL) にあけて飽和重曹水で pH8に調整した。酢酸ェチル（25mLX 2) で抽出し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1→0： 1) に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にクロ口ホルムージイソプロピルエーテルを加え、固体を濾取、減圧下 60°Cで乾燥して表題化合物（1 14mg) を得た。

— NMR (DMSO-d₆) 5 2.21 (3H, s), 2.48 (3H, s)， 6.72 (1H， dd, J= 3.3, 1.8 Hz), 6.78 (1H， d， J= 1.8 Hz), 6.98 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.02 (1H, d， J= 3.6 Hz), 7.17 (1H， dd, J= 8.4， 2.7 Hz), 7.22 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.74 (1H, dd, J= 8.4, 2.7 Hz), 7.80 (1H, d, J= 2.1 Hz), 7.92 (1H, dd, J= 1.8, 0.9 Hz), 8.16 (1H, dd, 2.7， 0.9 Hz), 8.33 (1H， s), 9.17 (1H， br s), 11.67 (1H， br s). 実施例 73

N- { 3—クロ口一 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} - 6 - (2—フリル）一 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 4—ァミンの製造 4—クロロー 6— （2—フリル）一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン (l l Omg) 、 3—クロロー 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] ァユリン（1 8 9mg) および 1—メチルー 2—ピロリジノン（2. 5mL) の混合物を 140でで 2時間攪拌後、水（ 1 0 m L ) にあけて飽和重曹水で p H 8に調整した。酢酸ェチル（30mLX 2) で抽出し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1→1 ： 1) に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にクロ口ホルムージイソプロピルエーテルを加え、固体を濾取、減圧下 6 0 °Cで乾燥して表題化合物（ 1 22 m g ) を得た。 .

— NMR (DMSO— d₆) δ 5.23 (2Η, s), 6.71 (1H, dd, J= 3.3, 2.1 Hz), 6.78 (1H, d, J= 2.1 Hz), 7.02 (1H, d, J= 3.3 Hz), 7.18 (1H, m)， 7.25 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.28-7.33 (2H， m), 7.46 (1H, m), 7.57 (1H， dd, J= 9.0, 3.0 Hz), 7.92 (1H, d， J= 1.8 Hz), 8.18 (1H， d, J= 2.4 Hz), 8.33 (1H, s), 9.18 (1H, br s), 11.61 (1H, br s).

実施例 74

Ν— [3—クロロー 4一（ピリジン一 2—ィルメトキシ）フエニル] — 6— （2 —フリル）一 5 Η—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 4ーァミンの製造

4—クロロー 6— (2—フリル）一 5 H—ピロ口 [ 3， 2 - d] ピリミジン (8 Omg) 、 3—クロロー 4一（ピリジン一 2—イノレメトキシ）ァエリン（9 4m g) および 1ーメチルー 2—ピロリジノン（2. 5 mL) の混合物を 1 4 0 °Cで 2時間攪拌後、水（ 1 0 m L ) にあけて飽和重曹水で p H 8に調整した。酢酸ェチル（3 0mL X 2) で抽出し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1→0 ： 1) に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にクロ口ホルムージイソプロピルエーテルを加え、固体を濾取、減圧下 6 0°Cで乾燥して表題化合物（7 1 mg) を得た。

-墮 (DMS0 - d₆) S 5.27 (2H， s), 6.72 (1H, ra), 6.78 (1H, d, J= 1.2 Hz), 7.02 (1H, d， J= 3.3 Hz), 7.26 (1H, d， J= 9.0 Hz), 7.36 (1H， ra), 7.53-7.59 (2H, m), 7.81 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.91 (1H, s)， 8.21 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.34 (1H， s), 8.59 (1H, d, J= 5.1 Hz), 9.19 (1H, br s), 11.62 (1H， br s). 実施例 7 5

4一 [4— ( { 3—メチルー 4一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3, 2- d] ピリミジン一 6—ィル] 安息香酸塩酸塩の製造

( i ) 4 - (2—シァノ一 1— { [ (4一メチルフエニル）スルホニル] ォキシ} ビュル）安息香酸メチルの製造

4一（シァノアセチル）安息香酸メチル（10. 29 g) 、 p—トルエンスルホニルクロリド（1 1. 58 g) およぴジクロロメタン（1 1 OmL) の混合物に氷冷下、トリェチルァミン（7. 68 g) を滴下した。氷冷下、 2. 5時間攪拌後、ジクロロメタン（10 OmL) で希釈した。水（15 OmL) で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸メチル =9 ： 1→1 ： 1) で精製し、表題化合物（1 7. 60 g) を（E) —体と（Z) —体の 6 ： 5の混合物として得た。 —丽 R (CDC1₃) δ 2.44 (18/11Η, s)， 2. 7 (15/11H, s)， 3.94 (18/11H, s), 3.95 (15/11H, s), 5.66 (6/11H, s)， 5.68 (5/11H, s)， 7.33 (12/11H, d, J= 7.8 Hz), 7.38 (10/11H, d, J= 7.8 Hz) , 7.62-8.09 (6H, m).

(ii) 3—アミノー 5— [4— （エトキシカルボニル）フエ二ノレ] 一 1H—ピロ一ルー 2—カルボン酸ェチルの製造

4— (2—シァノ一 1— { [ (4—メチルフエニル）スルホニル] ォキシ } ビニル）安息香酸メチル（1 7. 5 g) とァミノマロン酸ジェチル塩酸塩（10. 36 g) のエタノール（165mL) —テトラヒドロフラン（8 OmL) の混合溶媒中の懸濁液に氷冷下、 20 %ナトリウムエトキシドエタノール溶液（50m L) を滴下した。氷冷下、 1時間攪拌後、室温で 21時間攪拌した。反応液を氷水（40 OmL) に注ぎ、 1N塩酸で pHを 7に調整した。有機溶媒を減圧留去後、酢酸ェチル（250mLX 3) で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水 (15 OmL) で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1→1 ： 1) で精製し、得られた固体を酢酸ェチルから再結晶し、表題化合物 (4. 76 g) を得た。

— NMR (CDC1₃) δ 1.36-1.43 (6Η, m), 4.31—4.42 (6H, m), 6.11 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.55 (2H, d, J= 8.4 Hz), 8.04 (2H， d, J= 8.4 Hz), 8.40 (1H， br s). (iii) 4— (4—ォキソ一4， 5—ジヒドロ一 3H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 6—ィル）安息香酸ェチルの製造

3—アミノー 5— [4— (エトキシカルポニル）フエニル] — 1H—ピロール一 2—カルボン酸ェチル（3. 3 6 g) 、ホルムアミジン酢酸塩（1. 74 g) およびエタノール（60mL) の混合物を 1 5時間加熱還流した。室温まで冷却後、析出している固体を濾取し、エタノールで洗浄後、減圧下 60°Cで乾燥することにより表題化合物（2. 97 g) を得た。

¾-NMR (DMSO— d₆) δ 1.34 (3Η, t, J= 7.1 Hz)， 4.33 (2H, q, J= 7.1 Hz) , 7.04 (1H， s)， 7.84 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.00 (2H, d, J= 8.1 Hz), 8.11 (2H, d， J= 8.1 Hz), 11.97 (1H, br s)， 12.64 (1H, br s).

(iv) 4一（4—クロ口一 5 H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 6—ィル）安息香酸ェチル塩酸塩の製造

4— (4一ォキソ一4， 5—ジヒドロ一 3 H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジンー 6—ィル）安息香酸ェチル（2. 9 7 g) および塩化ホスホリル（1 6. 4 5 g) の混合物を 1 1 0°Cで 1時間攪拌後、ジォキサン（l OmL) を加えて 4 時間加熱還流した。減圧濃縮後、残渣にエタノール（30mL) を加え、室温で 30分間攪拌後、析出している固体を濾取した。エタノールで洗浄し、減圧下 6 0でで乾燥することにより、表題化合物（ 3. 34 g ) を得た。 ·

'H-NMR (DMSO- d₆) 6 1.36 (3Η， d, J= 7.1 Hz), 4.36 (2H, q, J= 7.1 Hz), 7.40 (1H, s), 8.09 (2H， d， J= 8.7 Hz), 8.26 (2H, d， J= 8.7 Hz), 8.67 (1H, s)， 12,77 (1H， br s).

(v) 4— [4— ( { 3—メチル一4一 [ (6—メチルピリジン一 3 fル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 6—ィル] 安息香酸塩酸塩の製造

4— (4—クロロー 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 6—ィル）安息香酸ェチル塩酸塩（1. 29 7 g) 、 3—メチル— 4— [ ( 6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] ァニリン（1. O O g) 、ジイソプロピルェチルァミン (0. 8 34 g) および 1—メチル一 2—ピロリジノン（1 2. 5mL) の混合物を 140°Cで 3時間攪拌後、水（l O OmL) —酢酸ェチル（1 50mL) にあけて析出した固体を濾取した。酢酸ェチルで洗浄後、減圧下 60°Cで乾燥した。得られた固体をメタノール（4 OmL) に懸濁し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 (2 OmL) を添加した。室温で 1 2時間攪拌後、溶媒を減圧留去し、 1 N塩酸で残留物の ρΉを 2に調整した。析出している固体を濾取し、水洗後、減圧下 6 0 °Cで乾燥することにより表題化合物（ 1. 08 g ) を得た。

¾-NMR (DMS0-d₆) δ 2.21 (3Η, s)， 2. 4 (3H， s)， 6.98 (1H， d, J= 9.0 Hz), 7.15 (1H, s), 7.17-7.25 (2H， ra), 7.76 (1H， d， J= 8.7 Hz), 7.85 (1H, s)， 8.01-8.17 (5H, m), 8. 8 (1H, s), 9.99 (1H， br s)， 12.47 (1H， br s).

実施例 76

4 - [4一 ( { 3—クロロー 4 _ [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン _ 6—ィル] 安息香酸塩酸塩の製造

4- ( 4一クロ口一 5 H—ピロ口 [3, 2- d] ピリミジン一 6—ィル）安息香酸ェチル塩酸塩（5 1 7mg) 、 3—クロ口— 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] ァニリン（46 2mg) および 1—メチル一 2—ピロリジノン（8 mL) の混合物を 1 40°Cで 5時間攪抻後、水（4 OmL) にあけて、飽和重曹水で pHを 8に調整した。析出した固体を濾取し、水洗後、メタノール（1 5m L) に懸濁した。室温で 30分間攪拌後、濾取し、減圧下 60°Cで乾燥した。得られた固体をエタノール（ 1 OmL) に齄濁し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 ( 1. 5 m L ) を添加した。室温で 6. 5時間、 60 °Cで 3. 5時間攪拌後、室温まで冷却した。 11^塩酸（1. 5mL) を添加後、析出している固体を濾取した。水洗後、減圧下 6 0°Cで乾燥することにより表題化合物（4 98mg) を得た。一 MR (DMS0-d₆) δ 5.24 (2H, s), 7.12—7.35 (5H， ra), 7.48 (1H， m), 7.70

(1H， d, J= 8.7 Hz), 8.01-8.12 (4H, m), 8.27 (1H, s), 8.37 (1H, s)， 9.65 (1H, br s), 12.15 (1H， br s).

実施例 77

6— （2_フリル）一 5—メチル— N— {3—メチル一4一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} —5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン —4ーァミンの製造

( i ) 4—クロ口一 6— (2—フリル） _ 5—メチル一 5 H—ピロ口 [3， 2 d] ピリミジンの製造

4一クロ口一6— (2—フリル）一 5H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン (22 Omg) の N， N—ジメチルホルムアミド（2. 5mL) 溶液に炭酸カリゥム（139mg) とヨウ化メチル（0. 25mL) を加え、室温で 8時間攪拌した。水（30mL) にあけ、酢酸ェチル（30mLX 3) で抽出し、有機層を合わせ無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ^" (溶出液、へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1→0 ： 1) に付し、表題化合物（94mg) を得た。

^-NMR (CDC1₃) δ 4.29 (3H， s)， 6.62 (1H， dd， J= 3.6, 1.8 Hz), 6.86 (1H， d,

J= 3.6 Hz), 6.94 (1H， s), 7.67 (1H, d, J= 1.8 Hz), 8.68 (1H， s).

(ii) 6 - (2—フリル）一 5—メチル一N— {3—メチルー 4— [ (6—メチルビリジン一 3—ィル）ォキシ] フエュル } 一 5 H—ピロ口 [3, 2- d] ピリミジン一 4ーァミンの製造

4一クロ口一 6— （2—フリル）一 5—メチノレ一 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン（92mg) 、 3—メチル一4— [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] ァニリン（102mg) および 1—メチル一 2—ピロリジノン（2. 5mL) の混合物を 1 40°Cで 3. 5時間攪拌後、水（1 0mL) にあけて飽和重曹水で pH 8.に調整した。酢酸ェチル（25mLX 2) で抽出し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1→0 ： 1) に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にジェチルエーテルを加え、固体を濾取、減圧下 6 0°Cで乾燥して表題化合物（1 05mg) を得た。

— NMR (DMS0-d₆) δ 2.17 (3H， s)， 2.43 (3H, s), 4.12 (3H, s)， 6.74 (1H， dd: J= 3.6, 1.2 Hz), 6.76 (1H， s)， 6.93 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.05 (1H, d, J= 3.6 Hz), 7.17 (1H， dd， J= 8.7, 2.4 Hz), 7.23 (1H, d, J= 8.7 Hz) , 7.46 (IE dd, J= 8.7, 3.0 Hz), 7.52 (1H， d, J= 2.4 Hz), 7.94 (1H, d, J= 1.2 Hz), 8.16 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.27 (1H, s), 8.71 (1H, br s).

実施例 78

5 - (2—エトキシェチル）一6— (2—フリル） -N- { 3—メチル一4— [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} — 5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 4ーァミンの製造

( i ) 4—クロ口一 5— (2—エトキシェチル）一6— （2—フリル）一5H— ピロ口 [3， 2— d] ピリミジンの製造

4一クロロー 6— (2—フリル）一 5H—ピロ口 [3 , 2 - d] ピリミジン (2 2 Omg) の N, N—ジメチルホルムアミド（1. 2mL) 溶液に氷冷下、炭酸セシウム（48 9mg) を添加し、氷^下、 1 5分間攪拌した。 2—プロモェチルェチルエーテル（ 0. 1 6 9 m L) を添加し、室温で 2日間攪拌した。炭酸セシウム（3 26mg) と 2—ブロモェチルェチノレエーテノレ（0. 1 1 3 m L) を追加し、室温で 1日間攪拌した。水（3 OmL) にあけ、酢酸ェチル（6 OmL) で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル =

4 ： 1→1 ： 4) に付し、表題化合物（76mg) を得た。

¾- MR (CDC1₃) δ 1.09 (3H， t, J= 6.9 Hz), 3.42 (2H， q, J= 6.9 Hz), 3.82 (2H, t， J= 6.3 Hz), 4.92 (2H， t, J= 6.3 Hz), 6.60 (1H， dd， J= 3.6, 2.1 Hz), 6.94 (1H, s), 6.98 (1H, d， J= 3.6 Hz), 7.64 (1H, d， J= 2.1 Hz), 8.68 (1H, s).

(ii) 5— （2—エトキシェチル）一 6— (2—フリル）一 N— { 3—メチル一 4— [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} — 5 H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン一 4—ァミンの製造

4—クロロー 5— (2—エトキシェチル）一6— (2—フリル）一 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン（76mg) 、 3—メチル一4— [ (6—メチルビリジン一 3—ィル）ォキシ] ァニリン（6 7mg) および 1—メチル一 2—ピロリジノン（1. 5mL) の混合物を 140°Cで 2時間攪拌後、水（8mL) にあけて飽和重曹水で； pH 8に調整した。酢酸ェチル（20mLX 2) で抽出し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1→0 ： 1) に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテル一へキサンを加え、固体を濾取、減圧下 60°Cで乾燥して表題化合物（78mg) を得た。

— NMR (DMS0-d₆) δ 1.08 (3Η, t, J= 6.9 Hz), 2.18 (3H, s)， 2. 3 (3H, s)， 3.52 (2H, q, J= 6.9 Hz), 3.95 (2H, t, J= 4.4 Hz), 4.68 (2H, brt, J= 4.4 Hz), 6.73 (1H， dd, J= 3.6， 1.8 Hz), 6.84 (1H, s), 6.96 (1H, d, J= 8.1 Hz),

7.01 (1H， d, J= 3.6 Hz), 7.16 (1H, dd, J= 8.4, 2.7 Hz), 7.22 (1H， d, J=

8.4 Hz), 7.50-7.55 (2H， ra), 7.93 (1H, d, J= 1.8, Hz), 8.15 (1H， d, J= 2.7 Hz), 8.31 (1H， s)， 9.15 (1H, br s).

実施例 79

{4一 [4- ( { 3—メチルー 4— [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン一 6—ィル] フエ二ル} メタノールの製造

4_ [4一（ { 3—メチル一4一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン— 6—ィル] 安息香酸（1 2 2mg) のテトラヒドロフラン（1 0mL) 懸濁液にトリェチルァミン（30. 5mg) を添加し、室温で 1 0分間攪拌後、 1， 1 ' 一力ノレボニルジィミダゾール（ 4 9 m g ) を添加し、室温で 1 3時間攪拌した。氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（28mg) を添加し、さらにメタノール（2. 5mL) を添加した。さらに、氷冷下、 2時間攪拌後、水（1. 5mL) を添加し、テトラヒドロフラン、メタノールを減圧留去した。水（20mL) を加え、酢酸ェチル（30mL) —テトラヒドロフラン（1 5mL) で抽出した。有機層を分取し、水層を酢酸ェチル（1 5mL) —テトラヒドロフラン（5mL).で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：メタノール = 9 9 ： 1→9 ： 1) に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物をメタノール一酢酸ェチルから再結晶することにより表題化合物（6 5mg) を得た。

¾-NMR (DMSO— d₆) δ 2.21 (3Η, s), 2.43 (3H， s), 4.57 (2H， d， J= 4.8 Hz), 5.32 (1H, brt, J= 4.8 Hz), 6.96 (1H， s), 6.99 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.18 (1H, dd, J= 8.7, 2.7 Hz), 7.23 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.50 (2H, d, J= 7.8 Hz), 7.74 (1H, dd, J= 8.4, 2.7 Hz), 7.81-7.85 (3H, m), 8.16 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.34 (1H， s), 9.09 (1H, br s), 11.56 (1H, br s).

実施例 80

N— { 3—メチル一 4一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} — 6— [4— ( { [2— (メチルスルホニル）ェチル] アミノ} メチル）フェニル] 一 5 H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 4—ァミンの製造

{4- [4— ( { 3—メチルー 4_ [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 6—ィル] フエエル } メタノール（9 6mg) 、二酸化マンガン（1. O g) および N， N ージメチルホルムアミド（5mL) の混合物を室温で 1 2時間攪拌した。セライト濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液、酢酸ェチル：メタノール = 100 ： 0→9 ： 1) に付した。得られた固体とメチルスルホュルェチルァミン塩酸塩 (2 7. 5mg) 、 N， N—ジメチルホルムアミド（2mL) 、酢酸（0. 02mL) の混合物を室温で 1時間攪拌後、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（36. 6mg) を添加した。室温で 4. 5時間攪拌後、飽和重曹水（ 1 0 m L ) を加え、酢酸ェチル（ 25 m L X 2) で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール = 1 0 ： 0→9 ： 1) に付し、目的画分を減圧濃縮した。残渣にクロ口ホルム一ジイソプロピルエーテルを加え、固体を濾取、減圧下 6 0°Cで乾燥することにより表題化合物（28mg) を得た。

— NMR (DMS0-d₆) 6 2.21 (3H, s)， 2.44 (3H， s), 2.94 (2H， t, J= 6.6 Hz), 3.00 (3H, s)， 3.29 (2H， t， J= 6.6 Hz),' 3.78 (2H， s)， 6.97 (1H, s), 7.00 (1H， d, J= 8.7 Hz), 7.19 (1H, dd, J= 8.4, 2.7 Hz), 7.24 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.51 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.77 (1H, dd, J= 8.7， 2.4 Hz), 7.83—7.87 (3H, m), 8.18 (1H, d， J= 2.4 Hz), 8.34 (1H， s), 9.23 (1H， br s), 11.73 (1H, br s). 実施例 8 1

6— （アミノメチル） -N- { 3 _クロ口一 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} 一 5 H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン一 4—ァミン二塩酸塩の製造

( i ) N4— { 3—クロロー 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} — 6—ョードピリミジン一 4， 5—ジァミンの製造

5—アミノー 4， 6—ジョードピリミジン（3. 8 3 g) および 3—クロロー 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] ァニリン（2. 78 g) の 1ーメチノレ — 2—ピロリドン（3 OmL) 溶液を 70 °Cで 1 4時間攪拌した。反応系に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 4→2 ： 3→ 1 ： 1) で分離精製し、表題化合物 (4. 2 1 g) を褐色粉末結晶として得た。

-羅 R (CDC1₃) δ： 3.47 (2H， br s), 5.13 (2H, s), 6.73 (1H, br s), 6.92 (1H, d, J= 9.0 Hz), 6.96-7.04 (1H, m), 7, 15—7.25 (2H， m), 7.31— 7.38. (2H， ra), 7.64 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.04 (1H, s).

(ii) 3 - [5—アミノー 6— （ { 3—クロ口一 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）ピリミジン一 4一^ fル] プロパー 2—ィニルカルバミン酸 t e r t—プチルの製造

N4 - { 3—クロ口一 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ― 6—ョードピリミジンー4， 5—ジァミン（0. 84 g) およびプロパー 2—ィ二ルカルバミン酸 t e r t—プチル（0. 3 6 g) のァセトニトリル一トリエチルァミン（2 0mL— 1 5mL) 溶液に、室温でビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（II) ジクロリド（6 2. 5mg) およびよう化銅（I ) (20· 3mg) を加え、ァノレゴン雰囲気下、室温で 6時間攪抻した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1→酢酸ェチル）で分離精製し、表題化合物 (766. 5mg) を褐色固体として得た。

- NMR (DMS0- d₆) δ： 1.42 (9Η, s)， 4.06 (2H， d, J= 5.4 Hz), 5.22 (2H， s), 5.45 (2H， br s), 7.13-7.23 (2H, m), 7.26-7.34 (2H， m), 7.42-7.51 (2H, m)， 7.54-7.60 (1H, m), 7.95 (2H, s), 8.54 (1H， s).

(iii) [4— ( { 3—クロ口一 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 6—ィル] メチルカルバミン酸 t e r t—プチルの製造

(3— [5—ァミノ一6— ( { 3—クロ口一 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）ピリミジン一 4—ィル] プロパー 2 fュルカルバミン酸 t e r t—ブチル（72 Omg) およびよう化銅（ I ) (5 5. 2mg) の N， N—ジメチルホルムアミド（7. OmL) 混合物を 80 °C.で 1 2時間攪拌した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、溶出液、酢酸ェチル→メタノール：酢酸ェチル = 1 ： 9) で分離精製し、表題化合物（ 604 m g ) を淡黄色粉末結晶として得た。

一 MR (DMS0 - d₆) 6： 1.42 (9H, s)， 4.33 (2H， d, J= 5.7 Hz); 5.22 (2H, s)， 6.29 (1H, s), 7.14-7.35 (4H, m), 7. 1-7.60 (3H， m)， 8.16 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.30 (1H, s)， 9.29 (1H, s)， 10.96 (1H， br s).

(iv) 6— （アミノメチル）一 N— { 3—クロロー 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} 一 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 4—ァミン二塩酸塩の製造

[4— ( { 3—クロ口一 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2- d] ピリミジン一 6—ィル] メチルカルバミン酸 t e r t一プチル（50 Omg) のテトラヒドロフラン（1 2mL) 溶液に、室温で 2N塩酸（6. OmL) を加えた。 60°Cで 2時間攪拌後、反応系にエタノールを加え、減圧下濃縮した。生じた結晶を濾過によって集め、結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物（48 1. 4mg) を淡黄色粉末結晶として得た。

¾-NMR (DMS0 - d₆) δ ·· 4.28-4.39 (2H， m), 5.28 (2H, s)， 6.89 (1H, s

7.25 (1H, m), 7.29-7.40 (3H, m)， 7.45-7.54 (1H, ra), 7.73—7.80

8.15 (1H， s), 8.48-8.65 (3H, m), 8.82 (1H, s).

実施例 82

(2 E) N- { [4- ( { 3—クロ口一 4一 [ (3—フルォロベンジル) ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 6—ィル] メチル } 一 4— (ジメチルァミノ）ブタ一 2—ェンアミドの製造

6 - (アミノメチル） -N- { 3—クロ口一 4— [ (3—フルォロベンジノレ）ォキシ] フエ二ル} — 5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 4ーァミン二塩酸塩（1 5 0mg) 、（2 E) — 4一 (ジメチルアミノ）プター 2—ェン酸塩酸塩 (1 0 5mg) 、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド塩酸塩（244mg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール一水和物（1 9 6mg) およびトリェチルァミン（0. 30 m L) の N, N—ジメチルホルムアミド（5mL) 溶液を室温で 2日間攪拌した。反応系に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、溶出液、メタノール：酢酸ェチル = 1 ： 9→1 ： 4) で分離精製し、表題化合物（1 04. 2mg) を淡褐色粉末結晶として得。

— NMR (DMS0— d₆) δ ·· 2.14 (6Η, s), 3.00 (2H， d, J= 6.1 Hz), 4.54 (2H, d， J= 5.7 Hz), 5.21 (2H, s), 6.11 (1H, d, J= 15.3 Hz), 6.35 (1H, s)， 6.66 (1H, dt, J= 15.3, 6.1 Hz), 7.12—7.34 (4H, ra), 7.41—7.49 (1H, m), 7.53- 7.60 (1H, ra), 8.14 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.29 (1H， s), 8.69 (1H, t， J= 5.7 Hz), 9.34 (1H， br s), 10.99 (1H, br s).

実施例 8 3

6 - (3—ァミノフエニル） -N- { 3—クロロー 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} — 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 4—ァミンの製造

( i ) 6— [ (3—ァミノフエニル）ェチュル] —N4— { 3—クロ口一 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ピリミジン一 4， 5—ジァミンの製造

N4 - { 3—クロ口— 4一 [ (3—フノレオ口べンジノレ）才キシ] フエ二ノレ } 一 6—ョードピリミジン一 4, 5—ジァミン（1. 90 g) 、 3—ァミノフエニルアセチレン（0. 4 1 m L) 、ビス (トリフエニルホスフィン) パラジウム (II) ジクロリド（1 02mg) 、よう化銅（I ) (2 7mg) 、ァセトニトリル（2 4mL) およぴトリエチルァミン（1 8 mL) を用いて、実施例 8 1 (ii) と同様の反応を行い、表題化合物（1. 3 5 g) を褐色粉末結晶として得す /'o

¾-NMR (CDC1₃) δ： 3.65-3.78 (4Η, m), 5.15 (2H, s)， 6.59 (1H， s)， 6.73 (1H, d, J= 8.1 Hz), 6.90—7.06 (4H, m)， 7.14-7.41 (5H, ra), 7.68 (1H， d, J= 2.7 Hz), 8.35 (1H, s).

(ii) 6 - (3—ァミノフエ二ル）一 N— '{ 3—クロ口一 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} — 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 4— ァミンの製造

6— [ (3—ァミノフエニル）ェチュル] -N4 - { 3—クロロー 4一 [ (3 —フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ピリミジン一 4， 5—ジァミン（1. 3 0 g) 、よう化銅（I ) (5 4mg) および N, N—ジメチルホルムアミド (7. OmL) を用いて、実施例 8 1 (iii) と同様の反応を行い、表題化合物 (6 73mg) を褐色粉末結晶として得た。

lH- MR (DMS0 - d₆) 6： 5.23 (2H, s)， 5.31 (2H, s), 6.58—6.65 (1H, m)， 6.75 (1H, s), 6.94-7.01 (2H, m), 7.13-7.34 (5H， m), 7.43-7.50 (1H, m), 7.57

(1H, dd, J= 8.9, 2.6 Hz), 8.19 (1H， d， J= 2.1 Hz), 8.32 (1H, s), 9.13 (1H_: s)， 11.40 (1H， s).

実施例 84

N— { 3 - [4— ( { 3—クロロー 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フェニル } ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン一 6—ィル] フエ二ル} 一 2—メトキシァセトアミドの製造

6 - (3—ァミノフエニル）一 N— { 3 _クロロー 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} 一 5 H—ピロ口 [3, 2- d] ピリミジン一 4一アミン（8 Omg) 、メトキシ酢酸（3 lmg) 、 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 (6 7mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾール一水和物（54mg) 、トリェチルァミン（0. lmL) および N， N—ジメチルホルムアミド（5mL) を用い、実施例 8 2と同様の反応を行い、表題化合物（42. 9mg) を淡褐色粉末結晶として得た。

¾—删 R (DMS0— d₆) δ： 3.42 (3H， s)， 4.06 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.87 (1H, s)， 7.13-7.36 (4H, ra), 7.44-7.69 (5H, ra), 8.19-8.26 (2H， m), 8.35 (1H, s)， 9.25 (1H， s), 9.95 (1H， s), 11.56 (1H, s).

実施例 8 5

6 - (4ーァミノフエュノレ）一 N— { 3—クロロー 4一 [ (3—フノレオ口べンジル）ォキシ] フエ二ル} — 5H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン一 4ーァミンの製造

( i ) 6 - [ (4—ァミノフエニル）ェチュル] 一 N4— { 3—クロロー 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ピリミジン一 4， 5—ジァミンの製造

N4 - {3—クロ口一 4— [ (3—フノレオ口べンジノレ）ォキシ] フエ二ノレ } - 6—ョードピリミジン一 4， 5—ジァミン（1. 50 g) 、 4—ァミノフエニルアセチレン（4 1 1mg) 、ビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（II) ジクロリド（1 1 2mg) 、よう化銅（I ) (36. 5mg) 、ァセトニトリル (24mL) およびトリェチルァミン（1 8mL) を用いて、実施例 8 1 (ii) と同様の反応を行い、表題化合物（1. 1 2 g) を黄色固体として得た。

-丽 R (CDC1₃) δ： 3.68 (2Η, br s), 3.94 (2H, br s), 5.14 (2H, s), 6.58 (1H, br s)， 6.65 (2H, d, J= 7.8 Hz), 6.95 (1H, d, J= 9.0 Hz), 6.96—7.06 (1H, m), 7.19-7.43 (6H, m), 7.68 (1H, d， J= 2.7 Hz), 8.34 (1H， s).

(ii) 6— (4—ァミノフエ二ノレ）一 N— {3—クロロー 4— [ (3—フノレ才ロベンジル）ォキシ] フエ二ル} 一 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 4— ァミンの製造

6 - [ (4—ァミノフエニル）ェチュル] -N4— { 3—クロ口一 4— [ (3 一フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ピリミジン一 4， 5—ジァミン（1. l l g) 、よう化銅（ I ) (4 6mg) および N， N—ジメチルホルムアミド (6. OmL) を用い実施例 8 1 (iii) と同様の反応を行い、表題化合物（76 8. 6mg) を黄色粉末結晶として得た。 ¾- MR (DMSO - d₆) 6： 5.22 (2H, s)， 5.53 (2H， s), 6.65-6.70 (3H， m)， 7.

7.35 (4H, m), 7.42-7.61 (4H， m), 8.17 (1H, d， J= 2.7 Hz), 8.28 (1H, 8.99 (1H, s), 11.21 (1H, br s).

実施例 86

N- { 4 - [4一 ( {3—クロロー 4 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フヱ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3 2 - d] ピリミジン一 6 _ィル] フエ二ル} 一 2—メトキシァセトアミドの製造

6 - (4—ァミノフエ二 7レ） -N- {3—クロロー 4— [ (3—フノレオ口ベンジル）ォキシ] フエ-ル} 一 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 4—アミン（10 Omg) 、メトキシ酢酸（29. 4mg) 、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 (94mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（75 m g) およびトリェチルァミン（0. 23 mL) の N， N—ジメチルホルムアミド（5mL) 溶液を室温で 20時間攪拌した。反応系にメトキシ酢酸（29. 4mg) 、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 (94mg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール一水和物（75mg) を加え、さらに 24時間攪拌した。反応系に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリ力ゲル、溶出液、酢酸ェチル→メタノール：酢酸ェチル == 1 : 85) で分離精製し、表題化合物（63. 5mg) を淡褐色粉末結晶として得た。

¾-腿 (DMS0 - d₆) δ： 3.40 (3Η, s), 4.04 (2H， s), 5.23 (2H, s)， 6.90 (1H, s)， 7.12—7.21 (1H， m), 7.23—7.35 (3H, s), 7.43—7.49 (1H， m), 7.52-7.60 (1H， m), 7.78-7.87 (4H, m), 8.19 (1H, d， J= 1.8 Hz), 8.33 (1H, s), 9.07 (1H, s), 9.97 (1H, s), 11.45 (1H, s).

実施例 87

(2 E) — 3— [4— ( { 3—クロ口一 4— [ (3—フノレオ口ベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 6—ィル] プロパー 2—ェンー 1—オールの製造

( i ) (2 E) —5— [5—ァミノ一 6— ( {3—クロ口一 4一 [ (3—フルォ口ベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）ピリミジン一 4一ィル] ペンター 2— ェンー 4—イン一 1—オールの製造

N4— {3—クロ口一 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} - 6—ョードピリミジン一 4， 5—ジァミン（300mg) および 2—ペンテン一 4—イン一 1—ォーノレ (58mg) 、ビス（トリフエ二ノレホスフィン）パラジゥム（II) ジクロリド（22. 5mg) 、よう化銅（I) (7. 3mg) 、ァセト二トリル（6. OmL) およびトリェチルァミン（4. 5mL) を用いて、実施例 81 (ii) と同様の反応を行い、表題化合物（188. 2mg) を褐色固体として得た。

¾— MR (DMS0- d₆) S ·· 4.06-4.15 (2H， m), 5.06 (1H， t, J= 5.4 Hz), 5.21 (2H, s), 5.45 (2H， br s), 5.98-6.07 (1H， m), 6.46—6.57 (1H， m)， 7.12-7.34 (4H, ra)， 7,39-7.59 (2H， m), 7.92-7.99 (2H, m)， 8.55 (1H， br s).

(ii) (2 E) —3— [4— ( {3—クロロー 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 6—ィル] プロパー 2—ェンー 1—オールの製造

(2 E) —5— [5—アミノー 6— ( {3—クロロー 4— [ (3—フルォ口べンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）ピリミジン一 4—ィル] ペンター 2—ェン —4—イン一 1一オール（1 7 Omg) 、よう化銅（I ) (7. 6mg) および N， N—ジメチルホルムアミド（1. 5mL) を用いて、実施例 8 1 (iii) と同様の反応を行い、表題化合物（98mg) を淡黄色粉末結晶として得た。

— R (DMS0 - d₆) δ ·· 4.16-4.24 (2Η, m), 5.02-5.09 (1H, ra)， 5.22 (2H, s), 6.40-6.52 (2H， m)， 6.66 (1H， d, J= 15.9 Hz), 7.13-7.34 (4H， ra), 7.41-7.50 (1H， m), 7.52-7.60 (1H, m), 8.17 (1H, d， J= 2.7 Hz), 8.29 (1H， s), 9.13 (1H, br s), 11.38 (1H, br s).

実施例 88

3— [4 - ( { 3—クロロー 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 6 fル] プロパン一 1一オールの製造 '

( i ) 5— [5—ァミノ一 6— ( { 3—クロ口一 4一 [ (3 フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）ピリミジン一 4一ィル] ペンター 4—イン一 1 オールの製造

N4— { 3—クロロー 4— [ ( 3—フスレオ口べンジノレ）ォキシ] フエュノレ）一 6—ョードピリミジン一 4， 5—ジァミン（30 Omg) および 4—ペンチン一 1—オール（6 5mg) のァセトニトリルートリエチルァミン（6. OmL-4. 5mL) 溶液に、室温でビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（II) ジクロリド（22. 5mg) およびよう化銅（I) (7. 3mg) を加え、アルゴン雰囲気下、室温で 24時間攪拌した。反応系に 4一ペンチン一 1一オール（6 5 mg) 、ビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（Π) ジクロリド（2 2. 5mg) およびよう化銅（I ) (7. 3mg) を加え、 6 0 °Cで 2時間攪拌した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、溶出液、酢酸ェチル→メタノール：酢酸ェチル = 1 : 1 9) で分離精製し、表題化合物

(1 5 7. 2mg) を黄色固体として得た。

-腿 (DMS0-d₆) δ： 1.66-1.79 (2Η, ra), 2.43-2.58 (2H, m)， 3.53 (2H， q, J= 5.4 Hz), 4.61 (1H, t, J= 5.1 Hz), 5.20 (2H, s), 5.31 (2H, s), 7.11—7.21 (2H, m), 7.25-7.33 (2H， m), 7.39-7.50 (1H， m)， 7.55 (1H, dd, J= 9.0, 2.1 Hz), 7.92-7.94 (2H, m)， 8.50 (1H， s).

(ii) 3 - [4— ( { 3—クロ口一 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フェニル } ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン _6—ィル] プロパン一 1ーォーノレの製造

5— [5—アミノー 6— ( { 3—クロロー 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）ピリミジン一 4—ィル] ペンタ一 4—イン一 1—ォール（140mg) およびよう化銅（I ) (1 9mg) の N， N—ジメチルホルムアミド（2. OmL) 混合物を 80°Cで 5時間攪拌した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリ力ゲル、溶出液、酢酸ェチル→メタノール：酢酸ェチル = 1 5 : 8 5) で分離精製し、表題化合物（9 5. 2mg) を淡褐色粉末結晶として得た。

¾-NMR (DMS0_d₆) δ： 1.79—1.91 (2Η, m), 2.84 (2H， t, J= 7.8 Hz), 3.44-3.52 (2H， m), 4.62-4.68 (1H， m), 5.22 (2H， s), 6.24 (1H， s), 7.13—7.35 (4H, m), 7.43-7.59 (2H， m), 8.17 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.29 (1H， s), 9.01 (1H, br s), 10.94-11.05 (1H, m).

実施例 8 9

4 - [4一 ( { 3—クロ口一 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン一 6—ィル] ブタン一 1 一オールの製造

( i ) 6— [5—アミノー 6— ( { 3—クロロー 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）ピリミジン一 4一ィル] へキサ一 5—イン一 1 一オールの製造

N4— { 3—クロ口一 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} 一 6—ョードピリミジン一 4, 5—ジァミン（300mg) 、 5—へキシン一 1— オール（94. 2mg) 、ビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（II) ジクロリド（2 2. 5mg) 、よう化銅（I ) (7. 3mg) 、ァセトニトリル (6. OmL) およぴトリエチルァミン（4. 5mL) を用いて、実施例 8 1 (ii) と同様の反応を行い、表題化合物（242mg) を褐色固体として得た。 Hi -蓮 R (DMS0- d₆) δ ： 1.51 - 1.69 (4Η, m), 2.39-2.58 (2H, m), 3.41-3.47 (2H, m)， 4.46 (1H， t, J= 4.8 Hz), 5.20 (2H, s), 5.28 (2H, br s)， 7.12—7.22 (2H_; in), 7.25-7.33 (2H, m)， 7.41-7.49 (1H, m)， 7.55 (1H， dd, J= 8.6, 2.9 Hz), 7.89—7.96 (2H, ra), 8.50 (1H， s).

(ii) 4一 [4一 ( { 3—クロロー 4一 [ ( 3—フクレオ口ベンジル）ォキシ] フェニル } ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン一 6 ル] ブタン - 1—オールの製造

6― [5—アミノー 6— ( { 3—クロロー 4— [ ( 3—フノレオ口べンジノレ）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）ピリミジンー4 fル] へキサ一 5—イン一 1—ォール（2 20mg) 、よう化銅（I ) (9. 5mg) および N， N—ジメチルホルムアミド（4. OmL) を用いて、実施例 8 1 (iii) と同様の反応を行い、表題化合物（1 09mg) を淡褐色粉末結晶として得た。

-靈 (DMS0 - d₆) δ： 1.44-1.56 (2Η, m), 1.67-1.81 (2H, m), 2.80 (2H， t, J= 7.8 Hz), 3.45 (2H, t, J= 6.0 Hz), 4.40-4.50 (1H， m)， 5.21 (2H, s), 6.22 (1H， s), 7.12-7.32 (4H, m), 7.42-7.55 (2H, m), 8.15 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.27 (1H， s)， 8.98 (1H， s)， 10.93 (1H, br s).

実施例 90

6— [ ( I E) — 3—ァミノプロパー 1—ェニル] 一 N— { 3 _クロ口一 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエュル } — 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 4ーァミンの製造

( i ) (2 E) — 5— [5—アミノー 6— ( { 3—クロ口一 4一 [ (3—フルォ口ベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）ピリミジン一 4一^ ル] ペンター 2— ェン _4一^ f二ルカルバミン酸 t e r t—プチルの製造

N4 - { 3—クロロー 4— [ ( 3—フノレオ口べンジノレ）ォキシ] フエ二ノレ } ―

6—ョードピリミジン一 4， 5—ジァミン（600mg) 、ペンター 2—ェン一 4一ィニルカノレバミン酸 t e r t—ブチル（0. 26 g) 、ビス（トリフエ二ノレホスフィン）パラジウム（II) ジクロリド（44. 6mg) 、よう化銅（I ) (1 4. 5mg) 、ァセトニトリル（1 2mL) およぴトリエチルァミン（9m

L) を用いて、実施例 81 (ii) と同様の反応を行い、表題化合物（373. 8 mg) を黄色固体として得た。

—删 R (DMS0-d₆) 6 ： 1.40 (9Η, s)， 3.66-3.75 (2H, m), 5.21 (2H， s), 5.49

(2H， br s), 5.91 (1H， d, J= 10.2 Hz), 6.30—6.42 (1H， m), 7.12-7.25 (3H， m), 7.27-7.36 (2H, ra), 7.42—7.51 (1H， ra), 7.54-7.62 (1H， ra), 7.93—7.99

(2H， m), 8.58 (1H， s).

(ii) (2 E) 一 3— [4— ( { 3—クロ口一 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 6—ィル] プロパー 2—ェニルカルバミン酸 t e r t—ブチルの製造

(2 E) — 5— [5—ァミノ一 6— ( { 3—クロロー 4一 [ (3—フルォ口べンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）ピリミジン一 4一^ ル] ペンタ一 2—ェン一 4ーィニルカルバミン酸 t e r t—プチル（3 5 Omg) 、よう化銅（I ) (1 2. 7mg) および N， N—ジメチルホルムアミド（2. OmL) を用いて、実施例 8 1 (iii) と同様の反応を行い、表題化合物（1 8 9mg) を淡褐色粉末結晶として得た。

— NMR (DMS0-d₆) δ ·· 1.41 (9Η, s), 3.73-3.85 (2H， m) , 5.23 (2H， s)， 6.22- 6.36 (1H， m)， 6.48—6.62 (2H, m)， 7.14-7.38 (5H, m), 7.42-7.50 (1H, ra), 7.52-7.62 (1H， m), 8.18 (1H， s), 8.30 (1H, s), 9.06 (1H, br s), 11.29 (1H, br s).

(iii) 6— [ (I E) — 3—ァミノプロパー 1ーェニル] 一 N— {3—クロ口一 4 - [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} — 5H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン一4—ァミンの製造

(2 E) — 3— [4 - ( { 3—クロロー 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン一 6—ィル] プロパー 2—ェ-ルカルバミン酸 t e r t—プチル（1 5 Omg) のテトラヒド口フラン（6. OmL) 溶液に、室温で 2N塩酸（3. OmL) を加えた。 6 0 °Cで 2時間攪拌後、反応系に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液を加え、アル力リ性にした。クロ口ホルムで抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、生じた結晶を濾過によって集めた。結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物（1 04mg) を淡褐色粉末結晶として得た。

-腿 (DMS0 - d₆) δ 3.42 (2Η, d, J= 4.2 Hz) , 5.22 (2H, s), 6.41-6.50 (2H， ra), 6.62 (1H, d, J= 15.9 Hz)， 7.12-7.35 (4H, m), 7.42-7.50 (1H, m)， 7.57— 7.60 (1H， ra), 8.18 (1H, d, J= 2.1 Hz), 8.28 (1H, s)， 9.20 (1H, br s), 11.39 (1H, br s).

実施例 9 1

N— { (2 E) — 3— [4一 ( { 3—クロロー 4— [ ( 3—フノレオ口べンジノレ）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 [—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 6 f ル] プロパー ₂—ェニル } —2—メトキシァセトアミドの製造

6 - [ ( 1 E) 一 3—ァミノプロパー 1—ェニル] —N— { 3—クロロー 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} — 5H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン一 4ーァミン（3 Omg) 、メトキシ酢酸（1 4mg) 、 1一ェチル一 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 (5 5mg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（44mg) 、トリェチルァミン (0. lmL) および N， N—ジメチルホルムアミド（5mL) を用いて、実施例 8 2と同様の反応を行い、表題化合物（23. 2 m g ) を淡褐色粉末結晶として得た。

-丽 R (DMS0-d₆) δ： 3.34 (3Η, s)， 3.87 (2H， s), 3.95 (2H, t, J= 5.4 Hz), 5.21 (2H， s)， 6.35 (1H, dt, J= 16.2, 5.7 Hz), 6.47 (1H, s), 6.56 (1H， d, J= 16.2 Hz), 7.12-7.32 (4H, m), 7.41—7.50 (1H, m)， 7.62 (1H， dd， J= 9.0. 2.7 Hz), 8.16—8.25 (2H, m), 8.28 (1H, s)， 9.37—9.52 (1H， m), 11.67-11.84 (1H, m).

実施例 9 2

(2 E) — N— { (2 E) 一 3— [4— ( {3—クロロー 4一 [ (3—フノレオ口ベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジンー 6—ィル] プロパー 2—ェ-ル } -4- (ジメチルァミノ）プター 2—ェンァミドの製造

6— [ (1 E) 一 3—ァミノプロパー 1—ェニル] -N- { 3—クロ口一 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} — 5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 4—ァミン（40mg) 、（2 E) — 4— （ジメチルァミノ）プタ — 2—ェン酸塩酸塩 (3 lmg) 、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルアミノプ口ピル）カノレポジィミド塩酸塩 (7 2mg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール一水和物（5 8mg) 、トリェチルァミン（0. 1 3mL) および N, N —ジメチルホルムアミド（5mL) を用いて、実施例 8 2と同様の反応を行い、表題化合物（25. 6mg) を淡黄色粉末結晶として得た。

¾ -腿 (DMS0-d₆) δ： 2.15 (6Η, s), 3.00 (2H, d, J= 6.3 Hz), 3.97-4.06 (2H, m)， 5.23 (2H, s), 6.10 (1H, d， J= 15.3 Hz), 6.27-6.40 (1H， m), 6.51 (1H, s), 6.55-6.68 (2H， m), 7.14-7.36 (4H， ra), 7.43-7.60 (2H, ra), 8.17 (1H， d, J= 2.7 Hz), 8.31 (1H， s)， 8.41—8.45 (1H， ra), 9.01 (1H, s), 11.22 (1H, s). 実施例 93

2— { [2—クロロー 4— (5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 4—イノレアミノ）フエノキシ] メチル } ベンゾュトリルの製造

4—クロ口一 5H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン（200mg) および 2— [ (4—アミノー 2—クロロフエノキシ）メチル] ベンゾニトリル（3 3 7m g) を用いて、実施例 2 (ii) と同様の方法により、表題化合物（27 2mg) を得た。

¾-NMR (DMS0-d₆) δ 5.33 (2H， s)， 6.49 (1Η， s)， 7.32 (1Η, d, J= 9.0 Hz), 7.57-7.68 (3H, m), 7.78-7.80 (2H， m)， 7.94 (1H, d, J= 8.1 Hz), 8.20 (1H, m), 8.36 (1H， s), 9.32 (1H, br s), 11.1 (1H， br s).

実施例 94

3— [2—メチルー 4一（5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 4—ィルァミノ）フエノキシ] ベンゾニトリルの製造

4—クロ口一 5 H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン（200mg) および 3 一（4ーァミノ一 2—メチルフエノキシ）ベンゾニトリル（292mg) を用いて、実施例 2 (ii) と同様の方法により、表題化合物（338mg) を得た。 ¾-NMR (DMS0-d₆) δ 2.16 (3Η, s), 6.49 (1H, s), 7.06 (1H, d, J= 9.3 Hz), 7.21 (1H, m), 7.35 (1H， s)， 7.51-7.59 (2H, ra), 7.69 (1H, ra), 7.80—7.83 (2H， m), 8.35 (1H, s), 9.26 (1H， s)， 11.1 (1H， br s).

実施例 95

3— [2—クロ口一 4— (5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 4 _イノレアミノ）フエノキシ] ベンゾニトリルの製造

4—クロロー 5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン（150mg) および 3 ― (4—アミノー 2—クロロフエノキシ）ベンゾニトリル（219mg) を用いて、実施例 2 (ii) と同様の方法により、表題化合物（230mg) を得た。 ¾ - MR (DMSO- d₆) δ 6.53 (1Η, s), 7.26 (1H, ra), 7.32 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.45 (1H， s), 7.58 (2H, d, J= 5.7 Hz), 7.70—7.73 (2H， m), 8.41 (2H, s), 9.50 (1H, s)， 11.1 (1H， br s). 実施例 96

2- { [2—メチルー 4— (5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 4 fルァミノ）フエノキシ] メチル } ベンゾニトリルの製造

4—クロ口一 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン（200mg) および 2 - [ (4ーァミノ一 2—メチルフエノキシ）メチル] ベンゾニトリル（310m g) を用いて、実施例 2 (ii) と同様の方法により、表題化合物（250mg) を得た。

- MR (DMS0 - d₆) 6 2.24 (3H, s)， 5.26 (2H, s)， 6.46 (1H， t, J= 1.5 Hz), 7.08 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.58-7.68 (4H, m), 7.78 (2H， d, J= 4.2 Hz), 7.94 (1H， d, J= 7.5 Hz), 8.29 (1H, s), 9.02 (1H, br s)， 11.1 (1H， br s).

実施例 97

N— {3—クロロー 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} - 1 H 一ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 7—ァミンの製造

7- (メチルチオ）一 1H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン（文献既知化合物： J . Am. C h em. S o c. , 1956， 78, 2418) (1 50m _g) 、 ₃一クロロー 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] ァニリン（227 mg) およぴピリジン塩酸塩（1 56mg) の 1ーメチルー 2—ピロリドン (3mL) の混合物を 1 20°Cで 1 0時間攪拌した。反応終了後、酢酸ェチルで希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 1 3→lZ 1 0) に付し、表題化合物（220mg，収率 6 1 %) を淡黄色固体として得た。 — MR (CDC1₃) δ 5.15 (2Η, s), 6.96 (1H， d， J= 8.7 Hz), 7.03 (1H, m), 7.20-7.26 (2H， m), 7.36 (1H, dt, J= 5.7, 8.4 Hz), 7.71 (1H, dd, J= 2.7， 9.0 Hz)， 7.81 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.14 (1H, s)， 8.57 (1H, s).

実施例 98

N- { 3—メチル一4一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィル) 才キシ] フエ二ル} — 1H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 7—ァミンの製造

7― (メチルチオ）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3 - d] ピリミジン（1 5 0m g) 、 3—メチル _ 4一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] ァニリン (1 9 3mg) およぴピリジン塩酸塩（1 5 6m g) を用いて、実施例 9 7と同様の方法により、表題化合物（1 95mg) を茶色固体として得た。

¾-NMR (CDC1₃) δ 2.13 (3Η, s)， 6.89 (1H， d, J= 8.4 Hz), 7.11 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.15 (1H, dd, J= 2.7, 8.4 Hz), 7.50 (1H， dd, J= 2.7, 9.0 Hz), 7.68 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.14 (1H， s), 8.25 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.58 (1H， s).

実施例 9 9

4- { [7 - ( {3—クロロー 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 1H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 1—ィル] メチル } 安息香酸メチルの製造

4— { [7- (メチルチオ）一 1H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 1 一ィル] メチル } 安息香酸メチル（1 20mg) 、 3—クロロー 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] ァニリン（87mg) およびピリジン塩酸塩（60 mg) を用いて、実施例 97と同様の方法により、表題化合物（45mg) を茶色固体として得た。

- NMR (CDC1₃) δ 3.94 (3Η, s), 5.11 (2H, s)， 5.90 (2H, s), 6.34 (1H， br s), 6.85 (1H, d, J= 8.7 Hz), 6.94 (1H, dd, J= 2.7， 8.7 Hz), 7.01 (1H， ra)， 7.16-7.22 (2H, m), 7.32 (2H， d， J= 8.7 Hz), 7.35 (1H, m), 8.14 (2H, d， J= 8.7 Hz)， 8.18 (1H, s), 8.51 (1H, s).

実施例 100

4- { [7 - ( {3—クロロー 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 2H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 2—ィル] メチノレ } 安息香酸メチルの製造

4- { [7- (メチルチオ）一 2H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 2 —ィル] メチル } 安息香酸メチル（1 50mg) 、 3—クロロー 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] ァニリン（109mg) およびピリジン塩酸塩（7 5mg) を用いて、実施例 9 7と同様の方法により、表題化合物（140mg) を淡黄色固体として得た。

¾-NMR (CDC1₃) δ 3.92 (3H， s)， 5.16 (2H, s)， 5.62 (2H, s)， 6.97 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.02 (1H, m), 7.18-7.42 (4H， m), 7.55-7.68 (2H, m), 8.00-8.08 (4H, m), 8.50 (1H， s).

実施例 1 0 1

4— { [7 - ( { 3—クロロー 4— [ (3—フルォロベンジル) ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3- d] ピリミジン一 1 fル] メチル } 安息香酸の製造

4 - { [7— ( { 3—クロロー 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3 - d] ピリミジン一 1一ィル] メチル} 安息香酸メチル（ 25 m g ) のテトラヒドロフランメタノール (1 ： 1， lmL) 混合溶媒中の溶液に I N水酸化ナトリウム水溶液（0. 5mL) を加え、室温で 1時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、 1 N塩酸水溶液（0. 5mL) および水 (lmL) を加え、室温で 1時間攪拌した。生じた固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した後に、乾燥を行い、表題化合物（1 6mg) を淡黄色結晶として得た。

一 MR (DMS0-d₆) δ 5.24 (2H， s)， 6.10 (2H, s)， 7.13—7.31 (5H, ra), 7.42— 7.47 (2H， m), 7.70 (1H, m), 7.83—7.91 (2H, m)， 8.27 (1H, s)， 8.35 (1H， s), 8.81 (1H， s)， 12.9 (1H, br s).

実施例 1 02

4 - { [7 - ( {3—クロ口一 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 2 H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 2—ィル] メチル } 安息香酸の製造 '

4- { [7 - ( {3—クロロー 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 2 H—ピラゾ口 [4， 3 -d] ピリミジン一 2—ィル] メチル} 安息香酸メチル（1 50mg) および 1 N水酸化ナトリウム水溶液（ 6 m L) を用いて、実施例 101と同様の方法により、表題化合物（130mg) を淡黄色結晶として得た。

¾一 NMR (DMS0 - d₆) δ 5.26 (2Η, s)， 5.85 (2H, s), 7.15—7.32 (4H, m), 7.41 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.45 (1H, m)， 7.72 (1H, dd， J= 2.4， 8.7 Hz), 7.94 (2K d, J= 8.1 Hz), 8.06 (1H, d, J= 2.1 Hz), 8.65 (1H, s)， 8.85 (1H, s)， 11.4 (1H， br s).

実施例 103

4 - { [7 - ( {3—メチル一4— [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 1H—ピラゾ口 [4, 3 -d] ピリミジン一 1—ィル] メチル } 安息香酸の製造

4- { [7— （メチルチオ）一 1H—ピラゾ口 [4, 3-d] ピリミジン一 1 一ィル] メチル } 安息香酸メチル（1 20mg) 、 3—メチルー 4— [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] ァニリン（8 7mg) およびピリジン塩酸塩（60mg) を用いて、実施例 9 7と同様の方法により、 4一 { [7— ( { 3 ーメチルー 4 _ [ (6—メチルピリジン一 3—ィル) ォキシ] フエ二ル} アミノ）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3- d] ピリミジン一 1一ィル] メチル } 安息香酸メチルを 1一メチル一2—ピロリドンとの混合物として得た。

上記混合物に対して、 1 N水酸化ナトリウム水溶液（lmL) を用いて、実施例 1 0 1と同様の方法により、表題化合物（ 20 m g ) を黄色結晶として得た。 ¾ -丽 R (DMS0 - d₆) δ 2.17 (3Η, s)， 2.43 (3H, s)， 6.12 (2H， s), 6.91 (2H， d, J= 8.7 Hz), 7.12-7.24 (4H, ra), 7.38—7.47 (2H， m), 7.85 (2H， d, J= 8.1 Hz), 8.16 (1H， d, J= 2.4 Hz), 8.28 (1H, s), 8.35 (1H, s)， 8.81 (1H， s).

実施例 1 04

4 - { [7— ( { 3—メチル一4— [ (6—メチルピリジン一 3—^ Tル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 2H—ピラゾ口 [4， 3 - d] ピリミジン一 2 { ル] メチル } 安息香酸メチルの製造

4- { [7- (メチルチオ）一 2 H—ピラゾ口 [4， 3 - d] ピリミジン一 2

—ィル] メチル } 安息香酸メチル（1 50mg) 、 3—メチルー 4 _ [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] ァニリン（9 3mg) およぴピリジン塩酸塩（7 5mg) を用いて、実施例 9 7と同様の方法により、表題化合物（1 60 mg) を淡黄色結晶として得た。

— NMR (CDC1₃) δ 2.27 (3H， s), 2.52 (3H, s)， 3.91 (3H， s), 5.60 (2H, s), 6.90 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.08—7.09 (2H, m), 7.31 (1H, s), 7.66 (1H， dd， J= 3.0， 9.0 Hz), 7.76 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.86 (1H, m), 8.02 (2H， s)， 8.04 (1H， s)， 8.25 (1H, m)， 8.51 (1H， s).

実施例 105

4- { [7- ( { 3—メチルー 4— [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 2H—ピラゾ口 [4， 3 -d] ピリミジン一 2—ィル] メチル } 安息香酸の製造

4— { [7- ( {3—メチルー 4— [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 2 H—ピラゾ口 [4, 3 -d] ピリミジン一 2—ィル] メチル } 安息香酸メチル（1 50mg) および 1 N水酸化ナトリウム水溶液 (3mL) を用いて、実施例 101と同様の方法により、表題化合物（1 20m g) を白色結晶として得た。

-腿 (DMS0-d₆) 8 2.17 (3H， s), 2.43 (3H, s), 5.80 (2H， s)， 6.93 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.13—7.23 (2H, m), 7.37 (2H， d, J= 7.8 Hz), 7.84 (1H, dd， J= 2.1， 9.0 Hz), 7.92-7.97 (2H, m), 8.15 (1H, d, J= 2.1 Hz), 8.32 (1H, s)， 8.67 (1H， s)， 10.09 (1H, s), 13.0 (1H， br s).

実施例 106

4 - { [7 - ( {3—クロ口一 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ」フエ二ル} ァミノ）一 2H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 2—ィル] メチル } 一 N— (2—メトキシェチル）ベンズアミドの製造

4 - { [7 - ( { 3—クロロー 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ].フエエル）ァミノ）一 2 H—ピラゾ口 [4, 3 - d] ピリミジン一 2—ィル] メチル} 安息香酸（45 m g) 、 2—メトキシェチルァミン（9m g) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（ 1 8m g) 、 1一 [3— (ジメチルァミノ）プロピル] 一 3—ェチルカルポジィミド塩酸塩 (26mg) およびトリェチルァミン (0. 08mL) の N， N—ジメチルホルムアミド（2mL) 溶液を室温で 30 時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル；酢酸ェチル）に付し、表題化合物（1 1 5m g) を淡黄色固体として得た。

¾—丽 R (CDC1₃) δ 3.38 (3Η, s)， 3.54—3.57 (2H, ra), 3.63-3.68 (2H， m)， 5.12 (2H, s), 5.60 (2H， s), 6.53 (1H, br s)， 6.97 (1H， d, J= 8.7 Hz), 7.02 (1H, m)， 7.20-7.40 (3H, m), 7.31 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.64 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.65 (1H， d, J= 8.4 Hz) , 7.79 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.00-8.01 (2H， m), 8.50 (1H， s).

実施例 1 07

N— (2—メトキシェチル）一4一 { [7- ( { 3—メチル一4一 [ (6—メチルビリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 2H—ピラゾ口 [4， 3 — d] ピリミジン一 2—ィル] メチル } ベンズアミドの製造

4一 { [7— ( { 3—メチル一4一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 2H—ピラゾ口 [4， 3 -d] ピリミジン一 2 Γ ル] メチル } 安息香酸（45mg) 、 2—メトキシェチルァミン（l Omg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（20mg) 、 1— [3— （ジメチルアミノ）プロピル] 一 3—ェチルカルボジィミド塩酸塩 (28mg) およぴトリエチルァミン（0. 08mL) を用いて、実施例 1 06と同様の方法により、表題化合物（30mg) を白色結晶として得た。

¾-NMR (CDC1₃) δ 2.29 (3Η, s)， 2.53 (3H， s), 3.38 (3H， s), 3.54-3.57 (2H, ra), 3.63-3.68 (2H, m)， 5.62 (2H, s)， 6.51 (1H, br s), 6.93 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.09-7.10 (2H, ra), 7.34 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.62—7.69 (2H, ra), 7.76 (1H, ra), 7.80 (1H, d， J= 8.1 Hz), 8.02 (1H, s)， 8.26 (1H, m), 8.51 (1H， s).

実施例 1 08

N— { 3—メチルー 4— [ (6—メチルピリジン一 3 ル）ォキシ] フエ二ル} — 2— （4—ニトロフエ二ノレ）一 2H—ピラゾ口 [4， 3- d] ピリミジン —7—ァミンの製造

( i ) 7- (メチルチオ）一2— （4—ニトロフエ-ル）一 2H—ピラゾ口 [4 3— d] ピリミジンの製造

7— (メチルチオ）一 1 H—ピラゾ口 [4, 3 - d] ピリミジン（5 0 0m g) の N， N—ジメチルホルムアミド（1 0mL) 溶液に、氷冷下、カリウム一 t e r t—ブトキシド（40 5mg) を加え、室温で 1 0分間攪拌した。引き続き、 1—フルオロー 4一二トロベンゼン（46 5mg) を加え、 70°Cで 30分間攪拌した。反応終了後、水を加え、室温で 30分間攪拌した。生じた固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した後に、乾燥を行い表題化合物（8 60 mg) を茶色結晶として得た。

— NMR (DMS0— d₆) δ 2,72 (3Η, s), 8.39 (2H， d, J= 8.7 Hz), 8.46 (2H, d, J= 8.7 Hz), 8.76 (1H, s), 9.64 (1H， s). (ii) N— { 3—メチルー 4一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} — 2— (4—二トロフエニル）一 2H—ピラゾ口 [4, 3 -d] ピリミジン一 7—ァミンの製造

7- (メチルチオ）一2— （4—ニトロフエ二ノレ）一 2H—ピラゾ口 [4， 3 — d] ピリミジン（4 30mg) 、 3—メチルー 4— [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] ァニリン（3 2 lmg) およびピリジン塩酸塩 (2 5 9m g) を用いて、実施例 97と同様の方法により、表題化合物（6 6 7mg) を淡黄色固体として得た。

— N R (CDC1₃) δ 2.32 (3H， s), 2.54 (3H, s), 6.95 (1H, d， J= 9.0 Hz), 7.07-7.15 (2H， m)， 7.71 (1H, dd, J= 2.7, 8.4 Hz), 7,80—7.81 (2H， m)， 8.12 (2H, d， J= 9.3 Hz), 8.25 (1H, dd, J= 0.6, 2.7 Hz), 8.45 (2H， d, J= 9.3 Hz), 8.55 (1H， s), 8.57 (1H， s).

実施例 1 0 9

2— (4—ァミノフエ二ル）一 N— { 3—メチルー 4一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} — 2 H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 7—ァミンの製造

N— { 3—メチル一4— [ (6 _メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ- ル} — 2— (4—ニトロフエニル）一 2H—ピラゾ口 [4， 3- d] ピリミジン一 7—ァミン（200mg) のエタノール/水 (9： 1， 6mL) 混合溶媒中の溶液に塩化カルシウム（90%， 28mg) を加え、 1 00°Cで 1 0分間攪拌した。還元鉄（90%， 1 64mg) を室温で加えた後、 1 00°Cで 5時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を濾過（セライト）し、濾液を減圧濃縮した。残留物に水を加え、酢酸ェチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、濾過、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルノ塩化メチレン = 1 0 1) で精製して表題化合物（14 Omg) を白色固体として得た。

¾-NMR (D S0-d₆) δ 2.20 (3H， s)， 2.44 (3Η, s), 5.55 (2H, s), 6.71-6.74 (2H， m)， 6.95-6.98 (1H, ra), 7.18-7.23 (2H, m), 7.73—7.76 (2H, m), 7.901 (1H, ra), 8.03 (1H, br s)， 8.18 (1H, br s), 8.34 (1H, br s), 8.94 (1H, br s), 10.05 (1H, br s).

実施例 1 1 0

2—メトキシ一 N— {4— [7 - ( { 3—メチルー 4— [ (6—メチルピリジン - 3 fル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一2H—ピラゾ口 [4， 3- d] ピリミジン一 2_ィル] フエ二ノレ } ァセトアミドの製造

2— (4—ァミノフエ二ル） -N- { 3—メチノレ一 4— [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエエル）一 2H—ピラゾ口 [4， 3 -d] ピリミジン一 7—ァミン（l O Omg) 、メトキシ酢酸（3 Omg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（48mg) 、 1— [3— （ジメチルァミノ）プロピル] — 3— ェチルカルポジィミド塩酸塩 (6 8mg) およびトリェチルァミン（ 0. 20 mL) を用いて、実施例 1 06と同様の方法により、表題化合物（64mg) を白色結晶として得た。

-丽 R (CDC1₃) δ 2.26 (3H， s), 2.53 (3H， s)， 3.55 (3H， s)， 4.07 (2H， s), 6.92 (1H， d, J= 8.7 Hz), 7.12-7.25 (2H, m), 7.35-7.45 (3H, ra), 7.70-7.83 (4H, ra), 8.19 (1H， d, J= 2.4 Hz) , 8.44 (2H， s)， 8.50 (1H, s).

実施例 1 1 1

2— (N, N—ジメチルァミノ）一N— { 4 - [ 7 - ( { 3—メチルー 4一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 2H—ビラゾロ [4， 3-d] ピリミジン一 2—ィル] フエ二ル} ァセトアミドの製造

2— （4—ァミノフエニル） -N- { 3—メチルー 4— [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} — 2H—ピラゾ口 [4, 3 - d] ピリミジン — 7—ァミン（l O Omg) 、 N, N—ジメチルグリシン塩酸塩 (46mg) . 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（48mg) 、 1一 [3— (ジメチルアミノ）プロピル] — 3—ェチルカルポジイミド塩酸塩（6 8mg) およびトリエチルァミン（0. 2 OmL) を用いて、実施例 1 06と同様の方法により、表題化合物（60mg) を白色結晶として得た。

¾- MR (CDC1₃) δ 2.31 (3Η, s)， 2.43 (6H, s)， 2.53 (3H, s)， 3.14 (2H， s), 6.95 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.09—7.11 (2H, m), 7.70—7.76 (2H, m)， 7.81—7.85 (5H， m), 8.27 (1H, m)， 8.43 (1H, s), 8.55 (1H, s), 9.35 (1H, br s).

実施例 1 1 2

4- ( {4— [7 - ( { 3—メチル一4— [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ-ル} ァミノ）一 2 H—ピラゾ口 [4， 3- d] ピリミジン一 2— ィル] フエ二ル} ァミノ）一4一ォキソブタン酸メチルの製造 2— （4ーァミノフエュル）一 N— { 3—メチルー 4一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} — 2H—ピラゾ口 [4， 3 - d] ピリミジン — 7—ァミン（1 5 Omg) 、コハク酸モノメチルエステル（6 6mg) 、 1 - ヒドロキシベンゾトリアゾール（7 2mg) 、 1一 [3— （ジメチルァミノ）プ口ピル] ― 3—ェチルカルポジィミド塩酸塩 (1 0 2mg) およびトリェチルァミン（0. 30m L) を用いて、実施例 1 06と同様の方法により、表題化合物（1 7 5mg) を白色結晶として得た。

一 NMR (CDC1₃) S 2.30 (3Η, s)， 2.53 (3H， s)， 2.73-2.75 (2H， ra), 2.79—2.81 (2H, m), 3.75 (3H, s), 6.94 (1H, d， J= 8.7 Hz), 7.10—7.12 (2H, m), 7.69- 7.74 (3H， m), 7.79—7.82 (4H, m), 8.08 (1H, br s), 8.27 (1H, dd， J= 0.6, 2.4 Hz), 8.42 (1H, s)， 8.53 (1H， s).

実施例 1 1 3

4一 ( {4— [7- ( { 3—メチル一4— [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一2H—ピラゾ口 [4， 3- d] ピリミジン一.2— ィル] フエ二ル} ァミノ）一 4—ォキソプタン酸の製造

4- ( {4一 [7 - ( { 3—メチル一4— [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 2H—ピラゾ口 [4, 3-d] ピリミジン一 2—ィル] フエ二ル} ァミノ）一4一ォキソブタン酸メチル（1 7 5mg) およぴ 1 N水酸化ナトリウム水溶液（0. 5mL) を用いて、実施例 1 0 1と同様の方法により、表題化合物（98mg) を白色結晶として得た。

一 MR (DMS0 - d₆) δ 2.21 (3Η, s)， 2.44 (3H， s), 2.50—2.61 (4H, m), 6.97 (1H， d， J= 8.4 Hz), 7.20-7.22 (2H， m)， 7.81-7.93 (4H, m), 8.03—8.09 (3H, m), 8.18 (1H, m)， 8.36 (1H， s), 9.13 (1H， s), 10.2 (1H, br s)， 10.3 (1H, s).

実施例 4

2— （2—メトキシェトキシ）一 N— {4- [7- ( { 3—メチル一4一 [ (6 一メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 2H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 2—^ fル] フエ二ル} ァセトアミドの製造

2— （4—ァミノフエュル）一 N— { 3—メチルー 4— [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} — 2H—ピラゾ口 [4, 3 - d] ピリミジン — 7—ァミン（1 3 0mg) 、（2—メトキシエトキシ）酢酸（58mg) 、 1 —ヒドロキシベンゾトリアゾール（6 2m g) 、 1 - [3 - (ジメチルァミノ）プロピル] ― 3—ェチルカルポジィミド塩酸塩 (8 8mg) およびトリェチルァミン（0. 26m L) を用いて、実施例 1 06と同様の方法により、表題化合物（ 88 m g ) を白色結晶として得た。

-腿 (CDC1₃) δ 2.30 (3H， s), 2.53 (3H， s)， 3.52 (3H, s), 3,63—3.66 (2H, m)， 3.80-3.82 (2H, m)， 4.16 (2H, s)， 6.94 (1H， d, J= 8.7 Hz), 7.07—7.10 (2H, ra)， 7.71 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.80 (1H, m), 7.83 (4H, s), 8.27 (1H， s)， 8.43 (1H, s)， 8.54 (1H, s), 9.16 (1H， s).

実施例 1 1 5

4- [7— ( { 3—メチルー 4— [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 2H—ピラゾ口 [4， 3 - d] ピリミジン一 2—ィル] 安息香酸メチルの製造

( i ) 4— [7- (メチルチオ）一 2H—ピラゾ口 [4， 3 - d] ピリミジン一 2—ィル] 安息香酸メチルの製造

7- (メチルチオ）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3— d] ピリミジン（ 1 0 Om g) および 4一フルォロ安息香酸メチル（1 0 2mg) の 1ーメチルー 2—ピロリドン（2mL) 溶液に、炭酸カリウム（1 2 5mg) を加え、 1 20°Cで 3時間攪拌した。反応終了後、水を加え、室温で 3 0分間攪拌した。生じた固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した後に、乾燥を行い、表題化合物（90 mg) を黄色結晶として得た。

^-NMR (CDC1₃) 6 2.76 (3Η, s)， 3.98 (3H, s), 8.04 (2H， d， J= 8.4 Hz),

8.24 (2H, d, J= 8.4 Hz), 8.63 (1H, s)， 8.77 (1H， s).

(ii) 4— [7- ( { 3—メチルー 4一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 2H—ピラゾ口 [4, 3 - d] ピリミジン一 2—ィル] 安息香酸メチルの製造

4- [7- (メチルチオ）一 2 H—ピラゾ口 [4, 3 - d] ピリミジン一 2— ィル] 安息香酸メチル（1 1 5mg) 、 3—メチル一4一 [ (.6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] ァニリン（8 2mg) およぴピリジン塩酸塩 (6 6m g) を用いて、実施例 9 7と同様の方法により、表題化合物（1 3 5mg) を淡黄色固体として得た。

-匿 (CDC1₃) 8 2.32 (3H， s)， 2.54 (3H, s), 3.99 (3H， s)， 6.95 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.10-7.12 (2H, ra), 7.73 (1H， dd, J= 2.7, 8.7 Hz), 7.81—7.82 (2H， m), 8.00 (2H, d, J= 8.4 Hz), 8.26 (2H， d, J= 8.4 Hz), 8.27 (1H, s)， 8.55 (1H, s), 8.56 (1H, s).

実施例 1 1 6

4- [7— ( {3—メチル一4一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエュル } ァミノ）一2H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 2—ィル] 安息香酸の製造

4 - [7- ( {3—メチル一4— [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 2 H—ピラゾ口 [4， 3 -d] ピリミジン一 2—ィル] 安息香酸メチル（ 1 10 m g ) および 1 N水酸化ナトリウム水溶液（ 0. 4 mL) を用いて、実施例 101と同様の方法により、表題化合物（91mg) を白色結晶として得た。

一 NMR (DMS0-d₆) δ 2.21 (3Η, s), 2.44 (3H， s), 6.98 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.21-7.26 (2H， m), 7.90 (1H， dd, J= 2.7, 8.7 Hz), 8.03 (1H, m), 8.12-8.22 (6H, m), 8.38 (1H, s)， 9.30 (1H, s)， 10.3 (1H, br s).

実施例 117 '

N— （2—メトキシェチル） _4_ [7- ( {3—メチル一4— [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 2 H—ピラゾ口 [4, 3— d] ピリミジン一 2—ィル] ベンズアミドの製造

4- [7- ( {3 _メチル一 4— [ (6 _メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 2 H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 2—ィル] 安息香酸（7 5mg) 、 2—メトキシェチルァミン（1 7mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール（34mg) 、 1— [3— （ジメチノレアミノ）プロピル] 一 3一ェチルカルボジィミド塩酸塩 (48mg) およびトリェチルァミン (0. 1 4mL) を用いて、実施例 1 06と同様の方法により、表題化合物（6 3mg) を白色結晶として得た。

-靈 (CDC1₃) S 2.31 (3H， s)， 2.54 (3H, s)， 3.43 (3H, s)， 3.60-3.63 (2H, ra), 3.69-3.74 (2H, m), 6.61 (1H， br s)， 6.96 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.10— 7.12 (2H, m), 7.72 (1H， dd， J= 2.4， 8.4 Hz), 7.81 (1H, t, J= 3.3 Hz), 8.00 (4H, s)， 8.27 (1H， m), 8.53 (1H, s), 8.55 (1H, s).

実施例 1 1 8

{ 4 - [7 - ( { 3—クロ口一 4一 [ (3—フルォロベンジル) ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 2H—ピラゾ口 [4, 3 - d] ピリミジン一 2 fル] フエ二ル} メタノールの製造

( i ) 4一 [7 - ( { 3—クロロー 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フェニル } ァミノ）一 2H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 2—ィル] ベンズアルデヒドの製造

N- { 3—クロロー 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ-ル} - 1 H—ピラゾ口 [4， 3 -d] ピリミジン一 7—ァミン（l O Omg) および 4一フルォロベンズアルデヒド（3 7mg) 用いて、実施例 1 1 5 ( i ) と同様の方法により、表題化合物（60mg) を淡黄色結晶として得た。

-丽 R (DMS0-d₆) δ 5.26 (2Η, s), 7.16-7.35 (4H， m), 7.46 (1H, m), 7.93 (1H， dd, J= 2.6, 8.8 Hz), 8.18 (2H, d, J= 8.4 Hz), 8.30 (1H, d, J= 2.2 Hz), 8.38—8.43 (3H, m), 9.40 (1H, s), 10.1 (1H, s)， 10.3 (1H, s). (ii) {4- [7- ( {3—クロ口一 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 2H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 2—ィル] フェニル } メタノールの製造

4 - [7— ( { 3—クロ口一 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 2H—ピラゾ口 [4, 3-d] ピリミジン一 2—ィル] ベンズァルデヒド（50mg) のメタノール（2mL) 溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（2mg) を加え、 30分間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（テトラヒドロフランノ酢酸ェチル = 1/1) に付し、表題化合物（20mg) を白色固体として得た。 ¾-NMR (DMS0-d₆) δ 4.60 (2Η, d, J= 5.8 Hz), 5.25 (2H， s)， 5.38 (1H， t, J= 5.8 Hz), 7.16-7.35 (3H， m), 7.49 (1H， m), 7.56 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.93 (1H， in), 8.09 (2H, d, J= 8.8 Hz), 8.30 (1H， d, J= 2.4 Hz), 8.38 (1H, s), 9.22 (1H, s)， 10.2 (1H, s).

実施例 1 19

N— {3—クロロー 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} 一 2— [4一 ( { [2- (メチルスルホニル）ェチル] アミノ} メチル）フエニル] ― 2 H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 7—ァミンの製造

4 - [7 - ( {3—クロ口一4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 2H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 2—ィル] ベンズァルデヒド（80mg) および 2— (メチルスルホニル）ェチルァミン塩酸塩 (4 Omg) の N， N—ジメチルホルムアミド（2mL) 溶液に酢酸（0. 02 mL) を加え、室温で 1時間攪拌した。引き続き、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（54mg) を加え、同温で 2時間攪拌した。反応終了後、飽和重曹水を加え、減圧濃縮した。残留物を酢酸ェチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー

(酢酸ェチルメタノール = 5ノ1) に付し、表題化合物（70mg) を白色固体として得た。

¾— MR (CDC1₃) δ 3.02 (3Η, s)， 3.22 (4H, s), 3.92 (2H, s)， 5.17 (2H, s)， 6.98-7.04 (2H, m), 7.21—7.26 (3H, m), 7.36 (1H, m), 7.52 (2H, d, J= 8.1

Hz), 7.68—7.71 (2H, m), 7.84 (2H, d, J= 8.1 Hz), 8.05 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.45 (1H, s), 8.54 (1H, s).

実施例 1 20

2- ( {4- [7— ( { 3—クロロー 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 2H—ピラゾ口 [4, 3 - d] ピリミジン一 2—ィル] ベンジル } ァミノ）エタノールの製造

4 - [7 - ( { 3—クロ口一 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 2H—ピラゾ口 [4， 3— d] ピリミジン一 2—ィル] ベンズァルデヒド（ 1 2 Omg) 、エタノールァミン（2 3mg) およびトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1 34mg) を用いて、実施例 1 1 9と同様の方法により、表題化合物（8 3mg) を淡黄色結晶として得た。

— NMR (DMS0-d₆) δ 2.59 (2Η, t, J= 6.0 Hz), 3.48 (2H， ra), 3.80 (2H, s), 4.51 (1H, br s), 5.25 (2H, s), 7.16-7.34 (5H, ra), 7.46 (1H, m)， 7.57 (2H, d, J= 7.8 Hz), 7.91 (1H, dd， J= 1.8, 9.0 Hz), 8.07 (2H， d, J= 7.8 Hz), 8.30 (1H， d， J= 1.8 Hz), 8.38 (1H, s)， 9.21 (1H， s)， 10.2 (1H, s).

実施例 1 2 1

N— { 3—クロロー 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} —2— (4一 { [ (2—モルホリン一 4—ィルェチル）ァミノ] メチル } フエニル）一 2H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 7—ァミンの製造

4一 [7 - ( {3—クロロー 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 2H—ピラゾ口 [4, 3-d] ピリミジン一 2 ル] ベンズァルデヒド（80mg) 、 N- (2—アミノエチル）モルホリン（33mg) およびトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（54mg) を用いて、実施例 1 1 9 と同様の方法により、表題化合物（68mg) を淡黄色結晶として得た。

^- MR (CDC1₃) δ 2.44 (4Η, t, J= 4.5 Hz), 2.53 (2H， t， J= 6.0 Hz), 2.74 (2H, t, J= 6.0 Hz), 3.70 (4H， t, J= 4.5 Hz), 3.91 (2H， s), 5.16 (2H, s), 6.98 (1H, d， J= 8.7 Hz), 7.02 (1H， m)， 7.19—7.25 (3H， m), 7.35 (1H, m), 7.52 (2H, d， J= 8.7 Hz), 7.67-7.71 (2H, m), 7.82 (2H， d, J= 8.7 Hz), 8.04 (1H, d， J= 2.4 Hz), 8.43 (1H， s), 8.52 (1H, s).

実施例 122

2 - [7 - ( { 3—クロ口一 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 1H—ピラゾ口 [4, 3-d] ピリミジン一 1一ィル] エタノールの製造 2— [7— （メチノレチォ）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3 - d] ピリミジン一 1一イスレ] ェチ /レベンゾエート（ 1 3 Omg) 、 3—クロ口一 4一 [ (3—フノレオ口ベンジル）ォキシ] ァニリン（1 04mg) およびピリジン塩酸塩 (7 2m g) を用いで、実施例 9 7と同様の方法により、 2— [7- ( { 3—クロロー 4 - [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエエル）ァミノ）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3— d] ピリミジン一 1一ィル] ェチルベンゾエートを 1—メチル一 2 —ピロリドンとの混合物として得た。

上記で得られた混合物および 1 N水酸化ナトリウム水溶液（0. 2mL) を用いて、実施例 1 0 1と同様の方法により、表題化合物（6 Omg) を淡黄色固体として得た。

— NMR (DMS0— d₆) δ 3.87—3.93 (2Η, m)， 4.75 (2H, t， J= 5.7 Hz), 5.24 (2H,.s), 6.27 (1H, t, J= 3.9 Hz), 7.13—7.32 (4H, m), 7^48 (1H， m), 7.55 (1H, dd, J= 2.4， 9.3 Hz), 7.86 (1H， d, J= 1.8 Hz), 8.17 (1H, s), 8.36 (1H, s), 9.85 (1H, s).

実施例 1 23

2— [7 - ( { 3—クロ口一 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエュル} ァミノ）一 2 H—ピラゾ口 [4, 3- d] ピリミジン一 2—ィル] エタノールの製造

2- [7- (メチルチオ）一 2 H—ピラゾ口 [4， 3 - d] ピリミジン一 2— ィノレ] ェチノレベンゾエート（1 20mg) 、 3—クロロー 4一 [ (3—フノレオ口ベンジル）ォキシ] ァニリン（9 6mg) およぴピリジン塩酸塩（6 6 m g) を用いて、実施例 97と同様の方法により、 2— [7— ( { 3—クロ口一 4 ― [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 2H—ピラゾ口 [4, 3— d] ピリミジン一 2—ィル] ェチルベンゾエートを 1一メチル一 2 —ピロリドンの混合物として得た。

上記で得られた混合物おょぴ 1 N水酸化ナトリウム水溶液（0. 2mL) を用いて、実施例 1 0 1と同様の方法により、表題化合物（8 6mg) を淡黄色固体として得た。

¾一 NMR (DMS0-d₆) 6 3.88—3.93 (2H, m), 4.50 (2H， t, J= 5.4 Hz), 5.04 (1H, t, J= 5.7 Hz), 5.23 (2H, s), 7.14-7.32 (4H, m), 7.46 (1H, m), 7.88 (1H， dd, J= 2.7， 9.0 Hz), 8.28 (1H, d, J= 1.8 Hz), 8.31 (1H， s)， 8.45 (1H， s)， 10.12 (1H， s).

実施例 1 24

2 - [7 - ( { 3—メチルー 4— [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 1H—ピラゾ口 [4, 3 - d] ピリミジン一 1—ィル] ェタノールの製造

2— [7- (メチルチオ）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3 - d] ピリミジン一 1— ィル] ェチルベンゾエート（1 90mg) 、 3—メチル一4— [ (6—メチルピリジン一 3—^ fル）ォキシ] ァニリン（1 2 9mg) およぴピリジン塩酸塩 ( 1 0 5 m g ) を用いて、実施例 1 0 1と同様の方法により、 2— [ 7— ( { 3 —メチル一 4— [ (6—メチルピリジン一 3—^ fル）ォキシ] フエ二ル} アミノ）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3 - d] ピリミジン一 1—ィル] ェチルベンゾェートを 1—メチル一 2—ピロリドンの混合物として得た。

上記で得られた混合物および 1 N水酸ィヒナトリウム水溶液（0. 3mL) を用いて、実施例 1 0 1と同様の方法により、表題化合物（8 8mg) を淡黄色固体として得た。 ¾- MR (CDCI3) δ 2.22 (3H， s)， 2.48 (3H， s), 4.25 (2H， br s), 4.76 (2H, br s)， 6.01 (1H, br s)， 6.86 (1H， d, J= 8.7 Hz), 7.08 (1H， d, J= 8.7 Hz),

7.16 (1H, dd, J= 3.0， 8.7 Hz), 7.45 (1H， dd, J= 2.7, 8.7 Hz), 7.56 (1H, d:

J= 2.7 Hz), 8.05 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.37 (1H, s), 9.88 (1H, s).

実施例 125

2 - [7- ( {3—メチルー 4— [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 2H—ピラゾ口 [4, 3-d] ピリミジン一 2—ィル] ェタノールの製造

2- [7- (メチルチオ）一 2 H—ピラゾ口 [4, 3-d] ピリミジン一 2— ィノレ] ェチルベンゾエート（1 15mg) 、 3—メチノレー 4— [ (6—メチノレピリジン一 3—ィル）ォキシ] ァニリン（78mg) およびピリジン塩酸塩 (63mg) を用いて、実施例 97と同様の方法により、 2— .[ 7— ( {3—メチル一 4— [ (6—メチルピリジンー3—^ fル）ォキシ] フエ-ル} ァミノ）一 2H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 2—ィル] ェチルベンゾエートを 1—メチル一 2—ピロリドンとの混合物として得た。

上記で得られた混合物および 1N水酸化ナトリウム水溶液（0. 3mL) を用いて、実施例 101と同様の方法により、表題化合物（95mg) を淡黄色固体として得た。

¾-NMR (CDCI3) δ 2.24 (3Η, s), 2.52 (3H, s)， 4.16 (2H, t, J= 4.5 Hz), 4.26 (1H, br s)， 4.50—4.53 (2H, ra), 6.86 (1H， d, J= 8.7 Hz), 7.05-7.12 (2H， m), 7.57-7.61 (2H, m), 7.69 (1H， d, J= 2.7 Hz), 7.97 (1H, s)， 8.23 (1H， ra), 8.34 (1H, s).

実施例 126

3 - [7 - ( { 3_クロ口一 4— [ ( 3—フルォロベンジル) ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 1H—ピラゾ口 [4, 3-d] ピリミジン一 1一ィル] プロパノールの製造

3— [7— (メチルチオ）一 1H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 1— ィル] プロピノレベンゾエート（623mg) 、 3—クロロー 4— [ (3—フノレォロベンジル）ォキシ] ァニリン（477mg) およぴピリジン塩酸塩（32 9mg) および IN水酸化ナトリウム水溶液（0. 5mL) を用いて、実施例 1 22と同様の方法により、表題化合物（240mg) を淡黄色固体として得た。 ¾-删 R (DMSO- d₆) δ 1.97-2.04 (2H， m), 3.25-3.28 (2H, m), 4.71 (2H, t, J= 6.6 Hz), 5.27 (2H,s), 5.44 (1H, t, J= 4.8 Hz), 7.16—7.34 (4H， m), 7.48 (1H, m), 7.57 (1H, dd, J= 2.7, 9.0 Hz), 7.82 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.19 (1H: s)， 8.35 (1H, s), 9.22 (1H, s).

実施例 127

3 - [7 - ( { 3—クロ口一 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 2H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 2—ィル] プロパノ —ルの製造

3- [7- (メチルチオ）一 2H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 2— ィル] プロピルベンゾエート（5 5 6mg) 、 3—クロロー 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] ァニリン（4 26mg) 、ピリジン塩酸塩 (2 9 3m g) および I N水酸化ナトリウム水溶液（1 0mL) を用いて、実施例 1 2 3と同様の方法により、表題化合物（5 1 2mg) を淡黄色固体として得た。

— MR (DMS0-d₆) δ 2.06—2.13 (2Η, m)， 3.41—3.46 (2H， ra), 4.53 (2H, t， J= 6.9 Hz), 4.70 (1H, t, J= 5.4 Hz), 5.24 (2H, s), 7.16-7.33 (4H, ra), 7.46 (1H, ra), 7.89 (1H， dd, J= 2.4， 9.0 Hz), 8.28 (1H， d， J= 2.4 Hz), 8.32 (1H， s), 8.51 (1H， s)， 10.12 (1H, s).

実施例 1 28

4一 { 3—クロ口一 4— [ (3—フノレオ口ベンジル）ォキシ] フエ二ル} 一 5， 6—ジヒドロ一 4H—ピラゾ口 [4, 5， 1— d e] プテリジンの製造

2 - [7 - ( { 3—クロロー 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3- d] ピリミジン一 1一ィル] エタノール（4 Omg) 、 1， 1 ' 一（ァゾジカルボニル）ジピペリジン（48mg) おょぴトリブチルホスフィン（4 Omg) のテトラヒドロフラン（2mL) 溶液を室温で 1 5時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸ェチルで希釈し、水およぴ飽和贪塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン _/ /酢酸ェチル =4 1→1ノ 4) で精製して表題化合物（3 1mg) を白色固体として得た。 — NMR (CDC1₃) δ 4.32 (2Η, dd, J= 5.0， 6.6 Hz), 4.62 (2H， dd, J= 5.0, 6.6 Hz), 5.19 (2H， s), 7.04 (1H， d, J= 9.2 Hz), 7.05 (1H， m)， 7.18-7.26 (2H， m), 7.32-7.43 (2H， m), 7.55 (1H, d， J= 2.6 Hz), 8.09 (1H， s), 8.51 (1H, s). 実施例 129

4 - { 3—メチルー 4— [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} 一 5， 6—ジヒドロー 4H—ピラゾ口 [4， 5， 1— d e] プテリジンの製造

2- [7- ( { 3—メチル一4一 [ (6—メチルピリジン一 3—^ fル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3 - d] ピリミジン一 1—ィル] エタノール（3 Omg) 、 1, 1，一（ァゾジカルボニル）ジピペリジン (4 Omg) およびトリブチルホスフィン（32mg) を用いて、実施例 1 28 と同様の方法により、表題化合物（21mg) を淡黄色固体として得た。

-丽 R (CDC1₃) δ 2.34 (3Η, s), 2.55 (3H, s), 4.36 (2H, t, J= 5.7 Hz), 4.64 (2H, t, J= 5.7 Hz), 6.92 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.13 (1H， d, J= 8.4 Hz), 7.20 (1H， dd, J= 2.7， 8.4 Hz), 7.27 (1H, dd, J= 2.4, 8.4 Hz), 7.41 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.09 (1H, s)， 8.30 (1H， d, J= 2.7 Hz), 8.53 (1H， s).

実施例 130

6 - {3—クロロー 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} 一 6， 7, 8， 9ーテトラヒドロ一 1， 3， 5, 6， 9 a—ペンタァザべンゾ [c d] ァズレンの製造 3— [7— ( { 3—クロ口一 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 1一ィル] プロパノール（60mg) 、 1， 1，一（ァゾジカルボニル）ジピペリジン（70mg) およびトリプチルホスフィン（5 7mg) を用いて、実施例 1 28と同様の方法により、表題化合物（ 29 m g ) を淡黄色固体として得た。

-NMR (CDC1₃) δ 2.49-2.56 (2Η, m), 4.03 (2H， m), 4.62 (2H, t, J= 5.7 Hz), 5.19 (2H, s)， 7.02 (1H， d， J= 8.7 Hz), 7.05 (1H， ra)， 7.15 (1H, dd， J= 2.7， 9.0 Hz), 7.21-7.26 (2H, m), 7.35-7.42 (2H， m)， 8.12 (1H, s)， 8.37 (1H， s). 実施例 1 3 1

N- { 3—クロ口一 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} — 2— (3— { [2- (メチルスルホニル）ェチル] アミノ} プロピル）一 2H—ビラゾロ [4， 3-d] ピリミジン一 7—ァミンの製造

3 - [7 - ( { 3—クロ口一 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 2H—ピラゾ口 [4， 3- d] ピリミジン一 2—ィル] プロパノール（50mg) 、 N- [2— (メチルスルホニル）ェチル] — 2—ニトロベンゼンスルホンアミド（47mg) 、 1, 1，一（ァゾジカルボニル）ジピベリジン（5 9mg) およびトリプチルホスフィン（47mg) のテトラヒドロフラン (2mL) 溶液を室温で 4時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸ェチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルメタノール =4Zl→lZ4) で精製して N— { 3— [7- ( { 3—クロロ一 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 2H—ピラゾロ [4， 3 -d] ピリミジン— 2—ィル] プロピル } -N- [2— (メチルスルホニル）ェチル] — 2—二トロベンゼンスルホンアミドを得た。本化合物のテトラヒドロフラン（2mL) 溶液に、 2—メルカプトエタノール（1 2mg) および 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデク一 7—ェン（2 3mg) を加え、室温 3時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルメタノール = 1 0ノ1) で精製して表題化合物（34mg) を白色固体として得た。

¾-NMR (CDC1₃) δ 2.05-2.14 (2Η, m), 2.57 (2H, t, J= 6.3 Hz)， 3.08 (3H, s), 3.14-3.16 (2H， m), 3.22-3.26 (2H, m), 4.54 (2H， t, J= 6.3 Hz), 5.16 (2H， s)， 6.97 (1H， d， J= 8.7 Hz), 7.02 (1H, m), 7.20-7.26 (3H, ra), 7.36 (1H, dt, J= 6.3, 7.8 Hz), 7.71 (1H, dd， J= 2.7， 9.0 Hz), 7.99 (2H， s), 8.09 (1H， d, J= 2.7 Hz), 8.49 (1H， s).

実施例 1 3 2

N- { 3—クロロー 4_ [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} 一 2— { 3— [ (2—モノレホリン一 4一ィルェチル）ァミノ] プロピル } — 2H—ビラゾロ [4， 3-d] ピリミジン一 7—ァミンの製造

3 - [7- ( { 3—クロロー 4— [ (3—フノレオ口べンジノレ）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 2H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一2—ィル] プロパノール（60mg) 、 N— (2—モルホリン一 4一イノレエチル）一2—ニトロベンゼンスルホンアミド（5 3mg) 、 1， 1，一（ァゾジカルポニル）ジピベリジン（7 1mg) 、トリプチルホスフィン（5 7mg) 、 2—メルカプトエタノール（1 2mg) および 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデクー 7—ェン（2 3mg) を用いて、実施例 1 3 1と同様の方法により、表題化合物（3 2 mg) を淡黄色固体として得た。一雇 R (CDCI3) δ 2.42-2.51 (8Η, ra)， 2.59—2.72 (4Η, m), 3.70 (4H, t, J=

4.8 Hz), 4.51 (2H, t, J= 6.8 Hz), 5.15 (2H, s)， 6.97 (1H, d, J= 8.8 Hz),

7.02 (1H, m)， 7.19—7.26 (2H, m), 7.31—7.42 (2H, m), 7.66 (2H, m), 7.98

(1H, s), 8.01 (1H， d, J= 2.8 Hz), 8.49 (1H, s).

実施例 1 3 3

N— { 3—クロ口一 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} - 2 - { 3- [ (2—メトキシェチル）ァミノ] プロピル } — 2H—ピラゾ口 [4， 3 一 d] ピリミジン一 7—ァミンの製造

3— [7- ( { 3—クロ口一4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 2 H—ピラゾ口 [4， 3- d] ピリミジン一 2—ィル] プロパノール（6 Omg) 、 N- (2—メトキシェチル）一 2—ニトロベンゼンスノレホンアミド（44mg) 、 1， 1，一（ァゾジカルボニル）ジピぺリジン（7 1 m g) 、トリプチノレホスフィン（5 7mg) 、 2—メノレカプトエタノーノレ (1 2m g) および 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデクー 7—ェン（2 3m g) を用いて、実施例 1 3 1と同様の方法により、表題化合物（26mg) を淡黄色固体として得た。

¾-NMR (CDCI3) δ 2.14-2.18 (2Η, m), 2.61 (2H， t, J= 6.6 Hz), 2.76 (2H, t, J= 5.1 Hz), 3.37 (3H, s)， 3.50 (2H, t， J= 5.1 Hz), 4.52 (2H， t, J= 6.6 Hz), 5.15 (2H， s)， 6.97 (1H, d， J= 9.0 Hz), 7.01 (1H, m), 7.18-7.26 (4H, m), 7.35 (1H, m), 7.58 (1H， br s)， 7.65 (1H, dd, J= 2.4, 8.7 Hz), 7.99— 8.00 (2H， m), 8.48 (1H, s).

実施例 1 34

2 - { [2—クロロー 4一（1H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 7—ィルァミノ）フエノキシ] メチル } ベンゾニトリルの製造

7- (メチルチオ）一 1H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン（80mg) 2— [ (4—アミノー 2—クロロフエノキシ）メチル] ベンゾニトリル（1 25 mg) およぴピリジン塩酸塩 (83mg) を用いて、実施例 97と同様の方法により、表題化合物（96mg) を淡黄色固体として得た。

_醒 (DMS0-d₆) δ 2.23 (3Η, s)， 5.26 (2H， s), 7.09 (1H， d, J= 8.7 Hz), 7.54-7.77 (5H， m), 7.92 (1H, d, J= 8.7 Hz), 8.20 (1H, br s), 8.34 (1H， br s), 9.45 (1H, br s)， 12.8 (1H， br s).

実施例 1 35

2 - { [2—メチル一4一（1H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 7—ィルァミノ）フエノキシ] メチル } ベンゾニトリルの製造

7- (メチルチオ）一 1H—ピラゾ口 i4， 3-d] ピリミジン（80mg) 2— [ (4—アミノー 2—メチルフエノキシ）メチル] ベンゾニトリル（1 15 mg) およびピリジン塩酸塩 (83mg) を用いて、実施例 97と同様の方法により、表題化合物（l l Omg) を淡黄色固体として得た。

-匿 (DMS0- d₆) δ 2.23 (3H， s)， 5.26 (2H, s), 7.09 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.54—7.77 (5H, m)， 7.92 (1H， d, J= 8.7 Hz), 8.20 (1H， br s), 8.34 (1H, br s)， 9.45 (1H, br s), 12.8 (1H, br s).

実施例 136

3 - [2—クロ口一 4— (1H—ピラゾ口 [4, 3-d] ピリミジン一 7—ィルァミノ）フエノキシ] ベンゾニトリルの製造

7 - (メチルチオ）一 1H—ピラゾ口 [4, 3-d] ピリミジン（80mg) 、 3— （4—アミノー 2—クロロフエノキシ）ベンゾニトリル（1 1 7mg) およびピリジン塩酸塩 (83mg) を用いて、実施例 97と同様の方法により、表題化合物（89mg) を淡黄色固体として得た。

— NMR (DMS0- d₆) δ 7.26-7.35 (2Η, m), 7.46 (1H, m), 7.55—7.59 (2H， m)， 7.89 (1H， m), 8.39 (1H， br s), 8.46 (2H, s)， 10.16 (1H, br s), 12.6 (1H, br s).

実施例 137

3— [2—メチノレー 4— (1H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 7—ィルァミノ）フヱノキシ] ベンゾニトリルの製造

7- (メチルチオ）一 1H—ピラゾ口 [4, 3-d] ピリミジン（80mg) 、 3— (4—アミノー 2—メチルフエノキシ）ベンゾニトリル（108mg) およびピリジン塩酸塩 (8 3mg) を用いて、実施例 9 7と同様の方法により、表題化合物（9 8mg) を淡黄色固体として得た。

—麗 R (DMS0-d₆) δ 2.18 (3Η, s), 7.09 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.24 (1H， m)， 7.37 (1H, m), 7.53-7.59 (2H, m), 7.86 (1H， d, J= 8.7 Hz) , 7.93 (1H， br s): 8.32 (1H, br s), 8.42 (1H, br s), 9.85 (1H， br s)， 12.2 (1H， br s).

実施例 1 38

2— { 2 -[4 - ( { 3—クロ口一 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ]フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 fル]エトキシ } エタノールの製造

( i ) 2 - [2— （4—クロ口一 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5— ィル）エトキシ] ェチルベンゾエートの製造

2， 2 ' —ォキシジエタノール（2. 1 2 g) のピリジン（20mL) 溶液に水冷下、安息香酸無水物（4. 5 2 g) を少量ずつ加えた後、反応温度を室温まで上昇させながら 1 8時間攪拌した。ピリジンを減圧留去して得られた残留物をジェチルエーテル（ 20 m L ) で希釈し、 5 %重曹水溶液（ 1 00 m L ) を加え、ジェチルエーテル（1 00mLX 3) で抽出した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：へキサン/酢酸ェチル = 9 5/ 5→40/60) に付し、目的画分を減圧濃縮、乾燥することで 2— （2—ヒドロキシエトキシ）ェチルベンゾエート（2. 2 1 g) が得られた。得られた 2 一（2—ヒドロキシエトキシ）ェチノレベンゾエート（2. 1 0 g) のジクロ口メタン（1 0mL) 溶液に氷冷下、 1—ョードピロリジン一 2， 5—ジオン（2. 70 g) およびトリフエニルホスフィン（3. 1 4 g) を少量ずつ加え、 1 4時間攪拌した。反応混合物を 5%重曹水溶液（l O OmL) に注ぎ、酢酸ェチル (1 2 OmLX 3) で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルク口マトグラフィー（溶出液：へキサン Z酢酸ェチル = 1 0 — 60ノ 40) に付し、目的画分を減圧濃縮、乾燥することで 2— （2—ョードエトキシ）ェチルベンゾエート（2. 05 g) が無色透明油状物質として得られた。

4—クロ口一 5H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン（0. 6 5 9 g) の N， N—ジメチルホルムアミド（5. OmL) 懸濁液に、氷冷下、炭酸セシウム（3. 1 3 g) を加え、反応温度を室温まで上昇させながら 1 5分間攪拌した。反応混合物に上記調製した 2— (2—ョードエトキシ）ェチルベンゾエート（1. 4 5 g) を加え、室温下で 1 5時間攪拌した。反応混合物を 5%重曹水溶液（1 0 OmL) に注ぎ、酢酸ェチル（1 50mLX 3) で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：へキサン Z酢酸ェチル =

9 5/5→60/40) に付し、目的画分を減圧濃縮、乾燥することで表題化合物（0. 8 22 g) を無色透明油状物質として得た。

- NMR (CDC1₃) δ 3.718 (2Η, dt, J= 3.0， 6.6 Hz), 3.887 (2H, t, J= 5.1 Hz), 4.412 (2H, dt, J= 3.0， 6.6 Hz), 4.680 (2H， t, J= 5.1 Hz), 6.566 (1H， d, J= 3.3 Hz), 7.404-7.462 (2H, m)， 7.542—7.600 (2H, m), 7.944-7.982 (2H, m), 8.665 (1H, s).

(ii) 2— {2— [4一 ( { 3—クロロー 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2— d]ピリミジン一 5—ィル]ェトキシ} ェチルベンゾエートの製造

2 - [2 - (4—クロ口一 5 H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン一 5—ィノレ）エトキシ] ェチノレベンゾエート（8 02mg) の 1ーメチノレ一 2—ピロリドン（8. OmL) 溶液に 3—クロロー 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] ァニリン（74 5mg) を加え、油浴温度を 1 00°Cに昇温して 2時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷後、 5%重曹水溶液（2 5mL) で希釈し、酢酸ェチル Zテトラヒドロフラン（3 1) 混合溶媒（5 OmLX 3) で抽出した。溶媒を減圧留去して得られる残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：へキサンノ酢酸ェチル = 95ノ5→0/100) に付し、目的画分を減圧濃縮、乾燥することで表題化合物（1 141mg) を黄色アモルファス固体として得た。

lH- MR (CDC1₃) 8 3.901-3.931 (2Η, ra), 4.036 (2H, t, J= 4.2 Hz), 4.452- 4.483 (2H， m), 4.540 (2H, t, J= 4.2 Hz), 5.033 (2H， s), 6.590 (1H， d， J= 3.0 Hz), 6.704 (1H， d, J= 9.0 Hz), 7.005 (1H， td, J= 1.8， 7.5 Hz), 7.164- 7.372 (7H， m)， 7.511 (1H, tt, J= 1.8, 7.5 Hz), 7.679 (1H， d, J= 3.0 Hz), 7.769 (1H, t, J= 1.8 Hz), 7.788 (1H, t, J= 0.6 Hz), 8.431 (1H, s), 8.511 (1H， s).

(iii) 2— { 2 -[4 - ( {3—クロ口 _4— [ ( 3—フノレオ口ベンジル）ォキシ]フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2— d]ピリミジン一 5 Tル]エトキシ } エタノールの製造

2― { 2 -[4- ( { 3—クロロー 4— [ (3—フルォロベンジル) ォキシ]フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5—^ ル]エトキシ } ェチルベンゾエート（760mg) のテトラヒドロフラン（7. OmL) 溶液に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液（ 7. OmL) を加え、室温下で 14時間攪拌した。反応混合物に 1N塩酸（7. OmL) を加えて、室温下で 10分間攪拌した後、酢酸ェチル /テトラヒドロフランの 1/1混合溶媒（ 100 m L X 3 ) で抽出した。有機層を 5%重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸ェチルノメタノール = 100ノ0→90ノ10) に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にエタノールジィソプロピルエーテルの 1Z

4混合溶媒を加えて 80°Cまで加熱後、室温まで放冷し、生じた沈殿物を濾取後、減圧乾燥して表題化合物（431mg) を白色粉末結晶として得た。

—删 R (DMS0- d₆) δ 3.471-3.478 (4Η, m)， 3.817 (2H, t, J= 4.6 Hz), 4.616 (2H, t, J= 4.6 Hz), 4.681-4.712 (1H, m)， 5.234 (2H， s)， 6.480 (1H， d, J= 3.2 Hz), 7.173-7.212 (2H, m), 7.289-7.339 (2H, ra), 7.433-7.523 (2H， m), 7.641 (1H, d, J= 3.2 Hz), 7.829 (1H， d, J= 3.2 Hz), 8.271 (1H, s), 8.698 (1H, s). 融点： 168-169 °C

実施例 1 39

4- [4— ( { 3—クロ口一 4一 [3 - (トリフルォロメチル）フエノキシ] フェニル } ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 5—^ fル] プタン一 1一オールの製造

( i ) 4- (4—クロ口一 5 H—ピロ口 [3， 2 -d] ピリミジン一 5—ィル）プチルアセテートの製造

4一クロロー 5H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン（0. 768 g) の N， N—ジメチルホルムアミド（1 OmL) 懸濁液に、氷冷下、炭酸セシウム（2. 0 1 g) を加え、反応温度を室温まで上昇させながら 1 5分間攪拌した。反応混合物に 4一ブロモプチルアセテート（1. 26 g) を滴下し、室温下で 30時間攪拌した。反応混合物を 5%重曹水溶液 (8 OmL) に注ぎ、. 酢酸ェチル（1 0 OmLX 3) で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：へキサンノ酢酸ェチル = 9 5/5→0 1 00) に付し、目的画分を減圧濃縮、乾燥することで表題化合物（ 1. 084 g ) を無色透明油状物質として得た。

¾- MR (CDC1₃) δ 1.636-1.730 (2Η, m)， 1.874-1.971 (2H, in)， . 2.047 (3H, s), 4.098 (2H, ΐ, J= 6.3 Hz), 4.512 (2H, t, J= 6.3 Hz), 6.718 (1H, d, J= 3.3 Hz), 7.482 (1H， d, J= 3.3 Hz), 8.690 (1H, s).

(ii) 4— [4一 ( { 3—クロ口一 4一 [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 5—ィル] ブチルアセテートの製造 4— (4一クロロー 5H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン一 5—ィル）プチノレアセテート（302mg) のイソプロピルアルコール（2. 24mL) 溶液に 3—クロロー 4一 [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] ァニリン（42 lmg) を加え、油浴温度を 1 00°Cに昇温して 3. 5時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷後、 5%重曹水溶液（3 5mL) を加え、酢酸ェチル（50m LX 3) で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣を塩基性シリ力ゲルク口マトグラフィー（溶出液：へキサン Z酢酸ェチル = 9 5ノ 5→20 80) に付し、目的画分を減圧濃縮、乾燥することで表題化合物（29 3mg) を白色粉末として得た。

-顧 R (CDC1₃) δ 1.624-1.714 (2H， ra)， 1.924-2.005 (2H, m), 2.005 (3H, s), 4.108 (2H, t, J= 6.0 Hz), 4.342 (2H, t， J= 6.0 Hz), 6.573 (1H, d, J= 3.3 Hz), 7.054 (1H, s)， 7.083-7.471 (7H, m), 7.793 (1H, d, J= 3.3 Hz), 8.526 (1H， s).

(iii) 4— [4- ( { 3—クロ口一 4一 [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2- d] ピリミジン一 5—ィル] ブタン一 1一オールの製造

4- [4- ( { 3—クロ口一 4一 [3 - (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエエル）ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン一 5—ィル] プチルアセテート（28 lmg) のテトラヒドロフラン（4. OmL) 溶液に 1 N 水酸化ナトリウム水溶液（2. 8mL) を加え、室温下で 4. 5時間攪拌した。 1 N塩酸水溶液（2. 8mL) を加え、 1 5分間攪拌した後、反応混合物を水 (5 OmL) に注ぎ、酢酸ェチル（5 0mLX 3) で抽出した。有機層を 5%重曹水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：へキサン酢酸ェチル = 9 5 5→0ノ1 00) に付し、目的画分を減圧濃縮、乾燥した。残留物にエタノールジイソプロピルエーテル（5/9 5) を加え、 80°Cまで加熱攪拌した後、室温まで放冷、静置し、生じた沈殿物を濾取した。得られた沈殿物をジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥した表題化合物（ 2 1 4 m g ) を白色粉末結晶として得た。

ー應 R (DMS0-d₆) S 1.240-1.331 (2Η, m), 1.690—1.782 (2H， m), 3.324—3.361

(2H, m), 4.473 (1H, br s), 4.540 (2H, t, J= 6.0 Hz), 6. 92 (1H, d, J= 3.0

Hz), 7.200-7.254 (2H， m), 7.303 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.472 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.621 (1H， t, J= 9.0 Hz), 7.653-7.713 (2H, m), 7.970 (1H， s), 8.351 (1H, s), 8.632 (1H, s).

実施例 140

3— (2—クロ口一 4一 { [5— （2—ヒドロキシェチノレ）一 5H—ピロ口 [3 2-d] ピリミジン一 4一^ fル] アミノ} フエノキシ）ベンゾニトリルの製造

( i ) 2- (4一 { [3—クロロー 4一（3—シァノフエノキシ）フエニル] 了ミノ } 一 5 H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 5—ィル）ェチルベンゾェートの製造

4一クロ口一 5 H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン（1 4 1mg) の N， N ージメチルホルムアミド（2. 5mL) 懸濁液に、氷冷下、炭酸セシウム（3 5 8mg) を加え、反応温度を室温まで上昇させながら 1 5分間攪拌した。反応混合物に 2—ョードエチルベンゾエート（ 29 8 m g ) を加え、室温下で 1 5時間攪拌した。反応混合物を 5%重曹水溶液（5 0mL) に注ぎ、酢酸ェチル（5 OmLX 3) で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：へキサン酢酸ェチル = 9 5ノ5→60/40) に付し、目的画分を減圧濃縮、乾燥することで 2— （4一クロロー 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 5—ィル）ェチルベンゾエート（20 5mg) が無色透明油状物質として得られた。 2— （4—クロ口一 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—^ fル）ェチルベンゾエート（205 m g) の 1一メチル一 2—ピロリドン（ 1. 3mL) 溶液および 3— （4—ァミノ一 2—クロロフエノキシ）ベンゾニトリル（2 1 1 mg) を用い、実施例 42 (ii) と同様にして、表題化合物（3 1 lmg) を黄色固体として得た。

¾ - NMR (CDC1₃) 8 4.693 (4Η, s)， 6.688 (1H， d, J= 3.0 Hz), 7.086-7.497 (8H_: m), 7.609-7.727 (2H， m), 7.962 (2H, d, J= 6.9 Hz), 8.024 (2H， d, J= 6.9 Hz), 8.569 (1H, s).

(ii) 3 - (2—クロロー 4— { [5— （2—ヒドロキシェチル）一 5H—ピロ口 [3, 2 _ d] ピリミジン一 4—ィル] アミノ} フエノキシ）ベンゾニトリルの製造

2 - (4 - { [3—クロ口一 4— (3—シァノフエノキシ）フエニル] アミノ} 一 5 H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 5—ィル）ェチルベンゾエート（3 1 Omg) を用い、実施例 1 38 (iii) と同様にして、表題化合物（1 8 7mg) を淡黄色粉末として得た。

- MR (DMS0-d₆) δ 3.977-3.990 (2H， m), 4.542 (2H, br s)， 6.470 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.162 - 7.24 (3H， m), 7.421—7.625 (3H， ra), 7.645 (1H, d, J= 7.2 Hz), 7.989 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.078 (1H， d, J= 3.0 Hz), .8.368 (1H, s)， 10.10 (1H, br s).

実施例 14 1

3— [2—クロ口一 4— ( { 5 - [2- (2—ヒドロキシエトキシ）ェチル] 一 5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 4—ィル } ァミノ）フエノキシ] ベンゾニトリルの製造 ( i ) 2— [2— (4— { [3—クロロー 4一（3—シァノフエノキシ）フエ二ル] アミノ} — 5H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン一 5—ィル）エトキシ] ェチルベンゾエートの製造

2— [2— （4一クロ口一 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィル）エトキシ] ェチルベンゾエート（130mg) および 3— (4—アミノー 2—クロロフエノキシ）ベンゾュトリル（1 1 2mg) を用い、実施例 1 38

(ii) と同様にして、表題化合物（1 17mg) を薄茶色固体として得た。

—丽 R (CDC1₃) δ 4.051-4.077 (2H， m), 4.206 (2H, t, J= 4.2 Hz), 4.582- 4.599 (2H, ra), 4.610 (2H， t, J= 4.2 Hz), 6.781 (1H, d， J= 3.0 Hz), 6.904 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.195 (1H， td， J= 1.8, 7.5 Hz), 7.360—7.568 (7H， ra), 7.709 (1H， tt, J= 1.8， 7.5 Hz), 7.872 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.975 (1H, t, J= 1.8 Hz), 7.968 (1H, t， J= 0.6 Hz), 8.531 (1H, s), 8.671 (1H, s).

(ii) 3— [2—クロ口一 4— ( {5— [2— （2—ヒドロキシェトキシ）ェチル] 一 5 H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン一 4ーィル } ァミノ）フエノキシ] ベンゾニトリルの製造

2— [2 - (4一 { [3—クロ口一 4— (3—シァノフエノキシ）フエニル] ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィル）エトキシ] ェチルベンゾェート（92mg) を用い、実施例 138 (iii) と同様にして、表題化合物 (5.2mg) を淡黄色粉末として得た。

— NMR (DMS0 - d₆) δ 3.578-3.693 (4H， m), 3.617 (2H， t, J= 4.8 Hz), 4.515 (2H, t, J= 4.8 Hz), 4.589-4.699 (1H, m), 6.378 (1H， d, J= 3.0 Hz), 7.153- 7.181 (3H， m)， 7.411-7.461 (1H， m), 7.553 - 7.663 (2H, m)， 7.840 (1H, d, J= 3.2 Hz), 8.049 (1H, d, J= 3.2 Hz), 8.377 (1H, s), 8.879 (1H, s).

実施例 142

2 - [4一 ( { 3—クロ口一 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン一 5—ィル] 一 N— (2 —ヒドロキシェチル）ァセトアミドの製造

( i ) ェチル [4一 ( { 3—クロロー 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ-ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2- d] ピリミジン一 5—ィル] アセテートの製造

ェチル（4—クロロー 5 H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン一 5—ィノレ）アセテート（5 30mg) のイソプロピルアルコール（4. OmL) 溶液に 3— クロ口一 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] ァニリン（6 9 5mg) を加え、油浴温度を 1 00°Cに昇温して 2. 5時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷後、 5%重曹水溶液（25mL) で希釈し、酢酸ェチル（3 OmL X 3) で抽出した。有機層'を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣を塩基性シリ力ゲルクロマトダラフィー (溶出液：へキサン酢酸ェチル == 9 5Z5→20Z80) に付し、目的画分を減圧濃縮、乾燥することで表題化合物 (743mg) を白色固体として得た。

-丽 R (CDC1₃) δ 1.298-1.344 (3Η, m), 4.338 (2H, q, J= 7.2 Hz), 4.938 (2H, s), 5.132 (2H， s)， 6.616 (1H， d, J= 3.4 Hz), 6.935 (1H, d, J= 8.8 Hz), 6.979-7.056 (1H, m), 7.190—7.263 (3H, m), 7.301-7.426 (2H, m), 7.638 (1H, t, J= 2.4 Hz), 8.200 (1H, s), 8.499 (1H, br s).

(ii) [4一 ( { 3—クロロー 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 5—ィル] 酢酸の製造ェチル [4— ( { 3—クロロー 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フェニル } ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 5—ィル] ァセテート（730mg) を用い、実施例 46と同様にして、表題化合物（504m g) を淡紫色粉末として得た。

一 MR (DMS0-d₆) δ 5.223 (2Η, s), 5.282 (2H， s), 6.480 (1H, d, J= 3.0 Hz) 7.137-7.525 (7H, ra), 7.603 (1H， d, J= 3.0 Hz), 7.666 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.299 (1H， s).

(iii) 2- [4一 ( {3—クロロー 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フェニル } ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン一 5—ィル] 一 N—

(2—ヒドロキシェチル）ァセトアミドの製造

[4 - ( { 3—クロロー 4一 [ (3—フノレオ口べンジノレ）ォキシ] フエ二ノレ } ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィル] 酢酸（103m g) を用い、実施例 36と同様にして、表題化合物（39mg) を淡黄色粉末として得た。

^XH- MR (DMS0-d₆) δ 3.23 (2Η, m)， 3.46 (2H， m)， 4.89 (1H， t， J= 4.5 Hz), 5.04 (2H， s), 5.22 (2H， s), 6.48 (1H， d, J= 3.0 Hz), 7.14-7.24 (2H, m), 7.29-7.33 (2H, m)， 7.43-7.53 (2H， m), 7.56 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.85 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.29 (1H, s)， 8,97 (1H, br s), 10.08 (1H, br s).

実施例 143

3— [4— ( {3一クロロー 4一 [3 - (トリフルォロメチル）フエノキシ] フェニル } ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 5—ィル] プロパンー 1一オールの製造

実施例 53 ( i i ) で合成した 3— (4一クロロー 5H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン一 5—ィル）プロパン一 1—オール (20 lmg) のイソプロピルアルコール（2. 5mL) 溶液に 3—クロ口一 4一 [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] ァニリン（3 8 1mg) を加え、油浴温度を 1 00°Cに昇温して 2. 0時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷後、 5 %重曹水溶液 (2 5m L) で希釈し、酢酸ェチル（30mLX 3) で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣を塩基性シリカゲルク口マトグラフィー（溶出液：へキサン酢酸ェチル = 9 5/5→20/8 0) に付し、目的画分を減圧濃縮、乾燥した。残留物にェタノール/ジイソプロピルエーテル（1 9) を加え、 80°Cまで加熱攪拌した後、室温まで放冷、静置し、生じた沈殿物を濾取した。得られた沈殿物をジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して表題化合物（3 7 5mg) を白色粉末結晶として得た。

^-NMR (DMS0-d₆) δ 1.953 (2Η, t, J= 5.7 Hz), 3.380 (2H， t, J= 5.7 Hz), 4.545 (2H, t, J= 6.6 Hz), 5.372 (1H， br s)， 6.527 (1H， d, J= 3.0 Hz), 7.198-7.327 (3H， m), 7.470 (1H， d, J= 7.5 Hz), 7.592-7.707 (3H， m)， 7.981 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8,354 (1H， s), 9.038 (1H， br s). ,

実施例 144

2 - { 2 - [4一 ( { 3—クロ口一 4— [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィル] エトキシ } ェチル力ルバメート塩酸塩の製造

2— { 2 - [4— ( {3—クロ口一 4— [3— （トリフルォロメチノレ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン一 5—ィル] エトキシ } エタノール（84mg) のトルエンジクロロメタン（1/1) 混合溶媒中の溶液（1. OmL) に氷冷下、トリクロロアセチルイソシアナ一ト（2 2 L) を加え、 3時間攪拌した。反応混合物にメタノール（0. 2m L) および炭酸カリウム（7 1mg) を加え、室温下で 1 2時間攪拌した。反応混合物を 5%重曹水溶液（2 5mL) に注ぎ、酢酸ェチル（30mLX 3) で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣を塩基性シリ力ゲルク口マトグラフィー (溶出液：酢酸ェチル /メタノール = 1 00ノ 0→ 9 5/5) に付し、目的画分を減圧濃縮、乾燥することで 2— { 2- [4— ( { 3—クロ口一 4— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエエル } ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィル] エトキシ } ェチル力ルバメート（8 3mg) が無色透明油状物質として得られた。得られた無色透明油状物質に 4 N塩酸ノ酢酸ェチル溶液を加え、室温下で 3時間攪拌後、生じた沈殿を濾取し、ジイソプロピルエーテル、酢酸ェチル、氷水で洗浄し、 60°Cで減圧乾燥することで、表題化合物（5 7mg) を淡黄色粉末として得た。

^XH-NMR (DMS0 - d₆) δ 3.57 (2Η, t, J= 3.0 Hz)， 3.79 (2H， t, J= 3.0 Hz)， 3.96 (2H, t, J= 6.0 Hz), 4.64 (2H, t, J= 6.0 Hz), 6.48 (2H, br s)， 6.56 (1H, s)， 7.15-7.23 (2H, m)， 7.30-7.34 (2H, m), 7.41 (1H, dd, J= 3.0, 9.0 Hz), 7.47 (1H, dt, J= 6.0, 9.0 Hz), 7.63 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.82 (1H, s), 8.28 (1H, s)， 8.56 (1H， s).

実施例 145

2- [4- ( { 3—クロ口一 4— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フェニル } ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 5—ィル] ェタノールの製造

2— (4—クロ口一 5H—ピロ口 [3, 2- d] ピリミジン一 5—ィル）ェチルベンゾエート（302mg) 、 3—クロ口一 4— [3 - (トリフノレオロメチル）フエノキシ] ァニリン（2 8 8mg) および 1一メチル一 2—ピロリドン (3mL) の混合物を 1 20°Cで 2時間攪拌した。反応混合物に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を水、飽和食塩水で順^洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：へキサン- 20 ： 80→1 00 ： 0) に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にジェチルエーテルを加えて結晶化させた後、ジィソプロピルエーテルを加えて濾取して、白色粉末（286mg) を得た。この白色粉末（2 2 1mg) のメタノール（5mL) 溶液に I N水酸化ナトリウム水溶液（0. 8mL) を加え、室温で 2時間攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物に酢酸ェチル、ジィソプロピルエーテルを加えて濾取して、表題化合物（1 60mg) を白色粉末として得た。

^- MR (CDC1₃) δ 4.16 (2Η, t， J= 4.4 Hz), 4.38 (2H, t, J= 4.4 Hz), 6.12 (1H, d， J= 3.2 Hz), 6.97 (1H, d, J= 3.2 Hz), 7.09 (1H， d, J= 8.8 Hz), 7.10—7.17 (1H, m), 7.21 (1H， s)， 7.32 (1H， d, J= 7.7 Hz), 7.43 (1H, t, J= 8.0 Hz), 7.52 (1H, dd, J= 8.8, 2.6 Hz), 7.84 (1H， d, J= 2.6 Hz), 8.24 (1H, s), 9.59 (1H， br s).

実施例 146

2— [2- (4一 { [3—クロ口一 4— (3—クロロフエノキシ）フエニル] ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィル）エトキシ] ェタノールの製造

2— [2— (4—クロ口一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィノレ）エトキシ] ェチノレベンゾェート（346mg) 、 3—クロロー 4一（3— クロロフエノキシ）ァニリン（280mg) および 1一メチル一2—ピロリドン (3mL) の混合物を 120°Cで 2時間攪拌した。反応混合物に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：へキサン = 30 ： 70→100 ： 0) に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物 (43 lmg) のメタノール（1 OmL) 溶液に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 (lmL) を加え、室温で 4時間攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物を酢酸ェチルージェチルエーテルから結晶化させて、表題化合物 (312mg) を白色粉末として得た。

-塵 R (CDC1₃) δ 2.05 (1Η, br s), 3.71-3.84 (4H, ra), 4.03 (2H, t, J= 4.5 Hz), 4.57 (2H, t， J= 4.5 Hz), 6.61 (1H, d， J= 3.0 Hz), 6.83-6.88 (1H， m), 6.92 (1H, t, J= 2.2 Hz), 7.01-7.06 (1H， ra), 7.06 (1H, d, J= 8.9 Hz), 7.19-7.27 (2H， ra), 7.61 (1H, dd, J= 8.9, 2.6 Hz), 7.89 (1H， d, J= 2.6 Hz), 8.52 (1H, s), 8.82 (1H, br s).

実施例 147

2— {2- [4— ( {3—クロロー 4— [3- (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィル] エトキシ } エタノールの製造

2- [2 - (4—クロロー 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィノレ）ェトキシ] ェチノレベンゾエート（1. 037 g) 、 3—クロロー 4一 [3 一（トリフルォロメチル）フエノキシ] ァニリン（8 6 3mg) および 1ーメチルー 2—ピロリドン（ 1 0 m L) の混合物を 1 20でで 1. 5時間攪拌した。反応混合物に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：へキサン = 50 ： 50→1 00 ： 0) に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物（1. 4 20 g) のメタノール（3 0mL) 溶液に 1 N水酸化ナトリウム水溶液（3mL) を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸ェチル =0 ： 1 00→5 ： 9 5) に付し、目的画分を減圧濃縮した。析出した結晶を濾取し、ジェチルエーテルで洗浄した。この粗結晶を酢酸ェチルージィソプロピルエーテルから再結晶して、表題化合物（9 3 3mg) を白色粉末として得た。

¾-NMR (CDC1₃) δ 1.94 (1H， br s), 3.71-3.85 (4H， m), 4.03 (2H, t， J= 4.4 Hz), 4.57 (2H, t, J= 4.4 Hz), 6.63 (1H， d, J= 3.2 Hz), 7.07 (1H, d, J= 8.9 Hz), 7.08—7.14 (1H, m)， 7.19 (1H， s)， 7.22 (1H, d, J= 3.2 Hz), 7.31 (1H, d， J= 7.7 Hz), 7.42 (1H, t, J= 8.0 Hz), 7.63 (1H， dd, J= 8.9， 2.6 Hz), 7.91 (1H, d, J= 2.6 Hz), 8.52 (1H, s), 8.83 (1H, br s).

融点： 130-132°C

実施例 148

2— { 2— [4一 ( { 3—クロ口一 4一 [3- (トリフノレオロメトキシ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィル] エトキシ } エタノールの製造

2 - [ 2 - (4一クロ口一 5H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン一 5—ィル）エトキシ] ェチルベンゾエート（346mg) 、 3_クロ口一 4— [3— (トリフルォロメトキシ）フエノキシ] ァニリン（334mg) および 1—メチル一2—ピロリドン（3mL) を用いて、実施例 146と同様の方法により、表題化合物（293mg) を白色粉末として得た。

— NMR (CDC1₃) δ 1.95 (1H， br s), 3.71—3.84 (4H, m), 4.03 (2H， t, J= 4.5 Hz), 4.57 (2H， t, J= 4.5 Hz), 6.62 (1H， d， J= 3.2 Hz), 6.80-6.95 (3H， m), 7.08 (1H， d， J= 8.8 Hz), 7.21 (1H， d, J= 3.2 Hz), 7.30 (1H, t, J= 8.2 Hz)_: 7.62 (1H， dd, J= 8.8, 2.6 Hz), 7.90 (1H, d, J= 2.6 Hz), 8.52 (1H， s)， 8.82 (1H， br s).

実施例 149

1— {3— [2—クロロー 4一 ( { 5 - [2— （2—ヒドロキシェトキシ）ェチル] — 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 4—ィル } ァミノ）フエノキシ] フエ二ル} エタノンの製造

2 - [2— (4—クロ口一 5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィル）エトキシ] ェチルベンゾエート（692mg) 、 1- [3- (4—アミノー

2—クロロフエノキシ）フエニル] エタノン（576mg) および 1—メチルー 2—ピロリドン（5mL) を用いて、実施例 146と同様の方法により、表題化合物（493mg) を白色粉末として得た。

¾- MR (CDC1₃) δ 1.97 (1Η, br s), 2.58 (3H， s), 3.71-3.84 (4H, ra), 4.03 (2H, t， J= 4.4 Hz), 4.58 (2H, t, J= 4.4 Hz), 6.63 (1H， d, J= 3.2 Hz), 7.06 (1H， d， J= 8.9 Hz), 7.15—7.20 (1H, m)， 7.22 (1H, d, J= 3.2 Hz), 7.41 9 Hz), 7.48—7.51 (1H, m), 7.61 (1H, dd, J= 8.9， 2.6 Hz), m), 7.90 (1H, d, J= 2.6 Hz), 8.52 (1H， s)， 8.80 (1H, br s).

1— { 3 - [2—クロ口一 4一 ( { 5 - [2— （2—ヒドロキシエトキシ）ェチル] — 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 4 ^ル} ァミノ）フエノキシ] フエ二ル} エタノールの製造

1— { 3 - [2—クロ口一 4— ( { 5 - [2— (2—ヒドロキシエトキシ）ェチル] — 5H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン一 4ーィル } ァミノ）フエノキシ] フエ二ル} エタノン（2 3 3mg) のメタノール（5mL) 溶液に水素化ホゥ素ナトリウム（3 8mg) を加え、室温下で 2時間攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物を酢酸ェチルージェチルエーテルから結晶化させて、表題化合物（2 2 5mg) を白色粉末として得た。

¾-NMR (CDC1₃) δ 2.47 (3H， d, J= 6.4 Hz), 3.67-3.77 (4H, m), 4.00 (2H，. t, J= 4.4 Hz), 4.58 (2H, t, J= 4.4 Hz), 4.84 (1H， q, J= 6.4 Hz), 6.62 (1H， d， J= 3.3 Hz), 6.85—6.90 (1H, m), 6.96-7.00 (1H, m), 7.01—7.09 (2H, m)， 7.24-7.32 (2H, m), 7.52 (1H, dd, J= 8.9， 2.6 Hz), 7.86 (1H, d, J= 2.6 Hz), 8.45 (1H, s).

実施例 1 5 1

2— [2— (4- { [3—クロ口一 4— (ピリミジン一 5 ルォキシ）フエ- ル] ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン一 5—ィル）エトキシ] エタノールの製造

2— [2 - (4一クロ口一 5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 5—^ ( ル）エトキシ] ェチルベンゾエート（346mg) 、 3—クロロー 4一（ピリミジン一 5—ィルォキシ）ァニリン（360mg) および 1ーメチルー 2—ピロリドン（3mL) を用いて、実施例 146と同様の方法により、表題化合物（6 3mg) を白色粉末として得た。

¾— MR (CDC1₃) δ 2.08 (1Η, br s)， 3.72-3.84 (4H， ra), 4.03 (2H， t, J= 4.4 Hz), 4.58 (2H， t， J= 4.4 Hz), 6.63 (1H, d, J= 3.1 Hz), 7.12 (1H, d， J= 8.7 Hz), 7.23 (1H, d, J= 3.1 Hz), 7.67 (1H, dd， J= 8.7, 2.6 Hz), 7.95 (IE d， J= 2.6 Hz), 8.43 (2H, s), 8.52 (1H, s)， 8.89 (1H, br s), 8.94 (1H, s). 実施例 152

2— (2 - {4— [ (3—クロ口一 4— { [2 - (トリフルォロメチル）ベンジル] ォキシ } フエニル）ァミノ] 一 5 H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン一 5 ーィル } エトキシ）エタノールの製造

2— [2— (4—クロ口一 5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 5—ィノレ）エトキシ] ェチノレベンゾエート（2 77mg) 、 3—クロ口一 4一 { [2 一（トリフルォロメチル）ベンジル] ォキシ } ァニリン（24 1mg) および 1 一メチル一 2—ピロリドン（3mL) を用いて、実施例 1 46と同様の方法により、表題化合物 (276mg) を白色粉末として得た。

— MR (CDC1₃) δ 2.02 (1H, br s)， 3.68-3.81 (4H, m)， 4.00 (2H, t, J= 4.4 Hz), 4.53 (2H, t, J= 4.4 Hz), 5.34 (2H, s)， 6.58 (1H, d, J= 3.2 Hz), 6.93 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.17 (1H， d, J= 3.2 Hz), 7.42 (1H, t， J= 7.7 Hz), 7.49 (1H, dd, J= 8.8， 2.6 Hz), 7.60 (1H, t, J= 7.7 Hz), 7.69 (1H， d, J= 7.7 Hz), 7.76 (1H, d, J= 2.6 Hz), 7.89 (1H, d， J= 7.7 Hz), 8.46 (1H， s)， 8.57 (1H, br s).

実施例 1 5 3

2— (2— {4- [ (3—クロ口一 4一 { [3 - (トリフルォロメチル）ベンジル] ォキシ } フエニル）ァミノ] — 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 5 —ィル } エトキシ）エタノールの製造

2— [2— （4—クロロー 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィル）エトキシ] ェチルベンゾエート（346mg) 、 3—クロロー 4— { [3 一（トリフルォロメチル）ベンジル] ォキシ } ァニリン（30 2mg) および 1 ーメチルー 2—ピロリドン（3mL) を用いて、実施例 1 46と同様の方法により、表題化合物 (3 9 3mg) を白色粉末として得た。

¾-丽 R (CDC1₃) δ 2.03 (1Η, br s)， 3.68-3.80 (4H, m), 4.00 (2H, t, J= 4.4 Hz), 4.54 (2H, t, J= 4.4 Hz), 5.17 (2H， s), 6.59 (1H， d, J= 3.1 Hz), 6.95 (1H， d, J= 8.8 Hz), 7.17 (1H， d, J= 3.1 Hz), 7.48-7.62 (3H, m)， 7.66-7.76 (3H, ra), 8.46 (1H, s)， 8.58 (1H, br s). 実施例 1 54

5 - [4— ( { 3—クロロー 4— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フェニル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 5—ィル] ペンタン— 1—オールの製造

( i ) 5— (4—クロロー 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジンー5 ル）ペンチルアセテートの製造

4—クロ口 _ 5 H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン（0. 50 g) 、 5—ブロモペンチルアセテート（0. 7 lmL) 、炭酸セシウム（1. 5 9 g) およぴ N， N—ジメチルホルムアミド（5. OmL) の混合物を 40 °Cで 4日間攪拌した。反応系に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 3→6 ： 4) で分離精製し、表題化合物（63 7mg) を白色固体として得た。

¾-NMR (CDC1₃) δ： 1.33-1.46 (2H， m), 1.61-1.72 (2H, m), 1.84-1.97 (2H, m), 2.04 (3H, s)， 4.05 (2H, t， J= 6.6 Hz), 4.48 (2H, t, J= 7.5 Hz), 6.71 (1H， d， J= 3.3 Hz), 7.46 (1H, d, J= 3.3 Hz), 8.69 (1H, s).

( i i ) 5 - [4一 ( {3—クロ口一 4— [3— （トリフノレオロメチノレ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィル] ペンタン一 1—オールの製造

5 - (4一クロ口一 5H—ピロ口 [3, 2- d] ピリミジン一 5—ィル）ペンチルアセテート（200mg) および 3—クロロー 4— [3— （トリフノレオ口メチル）フエノキシ] ァニリン（26 5mg) のイソプロピルアルコール（3. 5mL) 溶液を 80°Cで 1 4時間攪拌した。 0 °Cで 1 N水酸化ナトリウム水溶液 (2. l mL) を加え、室温で 1時間攪拌した。反応系に 1 N塩酸（2. 0 m L) を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を重曹水、飽和食塩水で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル→酢酸ェチル：メタノール = 1 : 1 9) で分離精製し、無色固体を得た。酢酸ェチルーへキサンから再結晶し、表題化合物（2 7 5mg) を無色結晶として得た。

— NMR (CDC1₃) δ： 1.35 (1H， t, J= 4.7 Hz), 1.50—1.69 (4H, m), 1.92—2.05 (2H, m), 3.63—3.71 (2H, m), 4.32 (2H, t， J= 7.4 Hz), 6.59 (1H， d, J= 3.3 Hz), 6.70 (1H， s)， 7.08 (1H， d, J= 8.7 Hz), 7.09—7.12 (1H, ra), 7.15—7.27 (2H， m), 7.30-7.35 (1H, m), 7.40-7.43 (1H, m), 7.47 (1H, dd, J= 8.7, 2.7 Hz), 7.82 (1H， d, J= 2.7 Hz), 8.53 (1H, s).

実施例 1 55

N— { 2- [4- ( { 3—クロロー 4— [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } 一 2—ヒドロキシァセトアミドの製造

( i ) [ 2 - (4一クロ口一 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィル）ェチル] 力ルバミン酸 t e r t—プチルの製造

4一クロ口一 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン（0. 50 g) 、 2—ブ口モェチルカルバミン酸 t e r t—ブチル（0. 9 5 g ) 、炭酸セシウム（ 1. 5 9 g) および N， N—ジメチルホルムアミド（1 0m l ) を用いて、実施例 1 54 (i)と同様の反応を行い、表題化合物（6 8 7mg) を無色固体として得た。 ^XH-NMR (CDC1₃) δ： 1.31-1.46 (9H， m)， 3.55 (2H， dt, J= 6.0, 6.0 Hz), 4.51- 4.68 (3H, m), 6.74 (1H, d, J= 3.2 Hz), 7.47 (1H, d, J= 3.2 Hz), 8.71 (1H， s).

( i i ) { 2— [4— ( { 3—クロ口一 4— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } 力ルバミン酸 t e r t一プチルの製造

[2— （4一クロ口一 5H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジンー5—ィル）ェチル] カルパミン酸 t e r t—ブチル（7 1 2mg) および 3—クロロー 4—

[3 - (トリフルォロメチル）フエノキシ] ァニリン（8 30mg) のイソプロピルアルコール（7. lmL) 溶液を 80°Cで 1 2時間攪拌した。反応系に重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー

(溶出液、へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1→酢酸ェチル）で分離精製し、表題化合物（1. 1 2 g) を無色結晶として得た。

¾- MR (CDC1₃) δ ： 1.49 (9Η, s)， 3.43-3.54 (2H, m)， 4.43-4.51 (2H, m), 5.10 (1H, t， J= 5.6 Hz), 6.60 (1H, d， J= 3.3 Hz), 7.07 (1H, m), 7.09-7.14 (1H， m), 7.16—7.22 (2H, ra), 7.25-7.30 (1H， ra), 7.37-7.45 (1H, m), 7.89 (1H, dd, J= 8.7， 2.4 Hz), 8.02 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.50 (1H， s)， 8.64 (1H, br s) .

( i i i ) 5 - (2—アミノエチル）一 N— { 3—クロ口一 4 [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} — 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 4ーァミン二塩酸塩の製造

{ 2 - [4一（ { 3—クロロー 4_ [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } 力ルバミン酸 t e r t—プチル（1. 1 2 g) 、 2 N¾ ? (1 5mL) およぴテトラヒドロフラン（30mL) の混合物を 6 0°Cで 20時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、エタノールを加え、さらに濃縮した。析出した結晶をろ過によって集めた。結晶を酢酸ェチルで洗浄し、表題化合物（1. 0 7 g) を淡黄色結晶として得た。

¾ー誦 R (DMS0-d₆) S： 3.21-3.35 (2Η, m)， 4.92-5.02 (2H， m), 6.71—6.76 (1H, m)， 7.24-7.32 (2H, m), 7,37 (1H， d, J= 9.0 Hz), 7.50-7.56 (1H, m), 7.64- 7.71 (2H, m), 7.91—7.97 (1H, m), 7.98-8.06 (1H， m)， 8.13—8.26 (3H, m), 8.71 (1H， br s)， 9.88—9.99 (1H， m).

( i v) N— { 2— [4— ( { 3—クロ口一 4— [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] 'フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5 —ィル] ェチル } — 2—ヒドロキシァセトアミドの製造

5— （2—アミノエチル）一 N— { 3—クロ口一 4一 [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} — 5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 4一ァミン二塩酸塩（1 05mg) 、グリコール酸（44mg) 、 1一ェチル— 3 ― (3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 (1 6 7mg) 、 1 ーヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（ 1 3 3 m g ) 、トリェチルァミン (0. 4 OmL) および N， N—ジメチルホルムアミド（5. OmL) の混合物を室温で 3 間攪拌した。反応系に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル→メタノール：酸ェチル = 1 : 9) で分離精製し、表題化合物（1 08mg) を無色結晶として得た。

¾-NMR (CDC1₃) δ： 2.93—3.09 (1H, ra), 3.59—3.73 (2H, m)， 4.24 (2H, s), 4.43-4.53 (2H, m)， 6.59 (1H, d， J= 3.3 Hz), 7.07 (1H， d， J= 8.7 Hz), 7.09-7.46 (6H， m)， 7.72 (1H， dd, J= 8.7, 2.4 Hz), 8.06 (1H， d， J= 2.4 Hz), 8.49 (1H, s)， 8.57 (1H, s).

実施例

N— { 2 - [4— ( { 3—クロロー 4一 [3— (トリフルォロメトキシ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィノレ] ェチル } 一 2— （メチルスルホニル）ァセトアミドの製造

( i ) { 2- [4— ( {3—クロ口一 4一 [3— (トリフルォロメトキシ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 5—ィノレ] ェチル } 力ルバミン酸 t e r t—ブチルの製造

[2— (4—クロロー 5 H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン一 5—^ fル）ェチル] 力ルバミン酸 t e r t—プチル（l O Omg) 、 3—クロロー 4一 [3— (トリフルォロメトキシ）フエノキシ] ァニリン（1 5 3mg) のィソプロピルアルコール (1. 5mL) 溶液を 80°Cで 1 2時間撹拌した。反応系に重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1→酢酸ェチル）で分離精製し、表題化合物（1 7

3 m g ) を無色結晶として得た。

¾-NMR (CDC1₃) δ ： 1.50 (9Η, s), 3.45-3.54 (2H, m)， 4.43-4.52 (2H, m), 5.01-5.08 (1H, m), 6.61 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.80-6.95 (3H， m), 7.09 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.19 (1H， d， J= 3.0 Hz), 7.29—7.34 (1H， ra), 7.90 (1H， dd, J= 8.7， 2.7 Hz), 8.03 (1H， d, J= 2.7 Hz), 8.52 (1H, s), 8.62 (1H, br s).

( i i ) 5— (2—アミノエチル）一 N— {3—クロロー 4— [3— （トリフルォロメトキシ）フエノキシ] フエ二ル} — 5H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン一 4ーァミン二塩酸塩の製造

{ 2- [4一 ( { 3—クロ口一 4— [3— (トリフノレオロメトキシ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } カルバミン酸 t e r t—プチル（1 7 3m g) 、 2 N塩酸（2. 5 m L) およぴテトラヒドロフラン（5. OmL) の混合物を 60°Cで 6時間撹拌した。反応系にエタノールを加え、減圧下濃縮した。残渣にエタノールを加え、再度濃縮した。析出した結晶をろ過によって集めた。結晶を酢酸ェチルで洗浄し、表題化合物（1 5 5mg) を淡黄色結晶として得た。

^XH-NMR (DMSO— d₆) δ： 3.21-3.34 (2H， m), 4.89—5.00 (2H, m), 6.74 (1H, d, J= 2.4 Hz), 6.94-7.01 (2H, m), 7.16 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.36 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.51-7.57 (1H, m), 7.62—7.69 (1H， m)， 7.90—7.95 (1H, m)， 7.99—8.05 (1H, m), 8.12-8.27 (3H, m)， 8.71 (1H, s)， 9.92 (1H, br s).

( i i i ) N— { 2 - [4- ( { 3—クロ口一 4— [3— (トリフルォロメトキシ）フヱノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジンー5—ィル] ェチル } -2- (メチルスルホニル）ァセトアミドの製造

5— （2—アミノエチル）一 N— { 3—クロ口一 4一 [3— （トリフルォロメトキシ）フエノキシ] フエ二ル} 一 5 H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン一 4

—ァミン二塩酸塩 (1 6 Omg) 、 2- (メチルスルホニル）酢酸（8 2. 3 mg) 、 1一ェチル— 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 (1 7 lmg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール一水和物（1 3 7m g) 、トリェチルァミン（0. 42mL) および N， N—ジメチルホルムアミド

(5. OmL) の混合物を室温で 20時間撹拌した。反応系に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣を塩基性シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一 (溶出液、酢酸ェチル_→酢酸ェチル：メタノール = ₄ ： 1) で分離精製後、エタノール一酢酸ェチルージイソプロピルエーテルから結晶化し、表題化合物（1 1 2mg) を淡黄色結晶として得た。

¾-NMR (CDC1₃) δ ： 3.12 (3Η, s)， 3.64—3.76 (2H, m), 3.99 (2H， s), 4.34- 4.52 (2H, tn)， 6.62 (1H， d, J= 3.0 Hz), 6.81 - 6.84 (1H, m), 6.86-6.95 (2H, m), 7.08 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.17-7.24 (2H, m), 7.29—7.34 (1H, m), 7.76 (1H, dd， J= 8,7， 2.7 Hz), 7.95 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.18 (1H, s), 8.51 (1H, s).

融点： 133- 135°C

実施例 1 5 7

N— { 2 - [4— ( { 3—クロ口一 4一 [3— （トリフスレオロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } — 2—メトキシァセトアミドの製造

5 - (2—アミノエチル）一N— { 3—クロ口一 4一 [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエュル } 一 5 H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 4一ァミン二塩酸塩 (1 5 Omg) 、メトキシ酢酸（ 5 2 m g ) 、 1—ェチルー 3 一（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 (1 66mg) 、 1 ーヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（1 3 3mg) 、トリェチルァミン (0. 4 OmL) および N， N—ジメチルホルムアミド（5. OmL) を用い、実施例 1 5 5 ( i v) と同様の反応を行い、表題化合物（1 2 Omg) を無色結晶として得た。

^XH-NMR (CDC1₃) S ■· 3.44 (3Η, s)， 3.60—3,71 (2H, m)， 4.00 (2H， s)， 4.44- 4.53 (2H， m), 6.62 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.02-7.15 (3H, m)， 7.19 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.22-7.35 (2H, m), 7.38-7.45 (1H， m), 7.74 (1H， dd, J= 8.7, 2.4 Hz), 8.07 (1H, d, J= 2, 4 Hz) , 8.52 (1H， s), 8.55 (1H, s).

実施例 1 58

N— { 2 - [4— ( { 3—クロロー 4一 [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } 一 3—ヒドロキシ一 3—メチルブタンァミドの製造

5 - (2—アミノエチル）一 N— { 3—クロ口一 4— [3— （トリフノレオロメチル）フエノキシ] フエ二ル} — 5H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン一 4一ァミン二塩酸塩（1 5 0mg) 、 3—ヒドロキシー 3—メチル酪酸（6 8 m _g ) 、 1—ェチルー ₃— ( 3—ジメチルァミノプロピル）カルボジィミド塩酸塩 ( 1 6 6mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（1 3 3m g) 、トリェチルァミン（0. 40mL) および N， N—ジメチルホルムアミド (5. OmL) の混合物を室温で 5日間攪拌した。反応系に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル→酢酸ェチル：メタノール = 9 ： 1) で分離精製した。酢酸ェチルージイソプロピルエーテルから結晶化し、表題化合物（1 2 2mg) を無色結晶として得た。

ー删 R (CDC1₃) δ :1.33 (6Η, s), 2.49 (2H, s)， 2.65-2.77 (1H, m), 3.57—3.68 (2H, ra)， 4.44-4.53 (2H， ra), 6.61 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.93—7.01 (1H, ra),

7.07 (1H, d， J= 9.0 Hz), 7.09-7.15 (1H, ra), 7.19 (1H, d, J= 3.0 Hz),

7.23-7.35 (2H, m), 7.40-7.45 (1H， m), 7.77 (1H， dd, J= 9.0, 2.7 Hz), 8.08

(1H, d, J= 2.7 Hz), 8.52 (1H， s), 8.66 (1H， s).

融点： 167- 169°C

実施例 1 5 9

N— { 2- [4- ( { 3—クロ口一 4— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } — 2—ヒドロキシ一 2—メチルプロパンアミドの製造

5— （2—アミノエチル）一 N— { 3—クロ口一 4— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} — 5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 4一ァミン二塩酸塩（1 5 Omg) およぴトリエチルァミン（0. 40mL) のテトラヒドロフラン（5. OmL) 懸濁液に、室温で 1—クロロカルポ二ルー 1— メチルェチノレアセテート（0. i 2mL) を加えた。室温で 3日間攪拌後、重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣のエタノール（3. OmL) 溶液に、室温で 1 N水酸化ナトリウム水溶液（1. 5mL) を加えた。室温で 24時間攪拌後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液、酢酸ェチル→酢酸ェチル：メタノール = 9 ： 1) で分離精製し、表題化合物（1 33mg) を無色結晶として得た。

¾— MR (CDC1₃) δ ·· 1.49 (6Η, s), 2.12—2.27 (1H, in), 3.56-3.67 (2H, m), 4.42-4.52 (2H, m)， 6.61 (1H, d, J= 3.3 Hz), 7.06 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.08-7.14 (1H, m)， 7.15-7.43 (5H, m)， 7.86 (1H， dd, J= 9.0, 2.7 Hz), 8.10 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.51 (1H, s), 8.72 (1H， s).

実施例 1 60

N— { 2- [4— ( { 3—クロロー 4— [3- (トリブノレオロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } - 2- (メチルスルホニル）ァセトアミドの製造

5 - (2—アミノエチル）一 N— { 3—クロロー 4一 [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} 一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 4— ァミン二塩酸塩（1 50mg) 、 2— (メチルスルホニル）酢酸（7 9. 6m g) 、 1—ェチル一 3— （3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（1 6 6mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（1 3 3m _g) 、トリェチルァミン（0. 4 OmL) および N, N—ジメチルホルムアミド (5. OmL) の混合物を、室温で 20時間攪拌した。反応系に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水おょぴ飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー

(溶出液、酢酸ェチル→酢酸ェチル：メタノール =4 ： 1) で分離精製した。酢酸ェチルージイソプロピルエーテルから結晶化し、表題化合物（1 28mg) を無色粉末結晶として得た。

— NMR (CDC1₃) δ 3.12 (3Η, s), 3.64-3.75 (2H, ra), 3.98 (2H, s)， 4.43—

4.53 (2H, m), 6.62 (1H, d， J= 3.0 Hz), 7.07 (1H， d, J= 9.0 Hz), 7.09-7.15

(1H, ra), 7.18-7.33 (4H, m), 7.40-7.45 (1H， m), 7.77 (1H， dd， J= 9.0, 2.7

Hz), 7.96 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.19 (1H, s), 8.51 (1H, s).

融点： 177- 178°C

実施例 1 6 1

5 - [4- ( { 3—クロロー 4— [3 - (トリフルォロメチル）フエノキシ] フェニノレ } ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—イスレ] — 3— メチノレペンタン一 1, 3—ジオー^/の製造

( i ) 安息香酸 3， 5—ジヒドロキシー 3—メチルペンチルの製造

3—メチルー 1， 3， 5—ペンタントリオール（2 1. 9 g ) 、安息香酸無水物（7. 3 9 g) 、ピリジン（4. OmL) および 4— (N, N—ジメチルアミノ）ピリジン（ 0. 3 9 g ) のァセトニトリノレ（200mL) 溶液を、室温で 2 日間攪拌した。減圧下濃縮後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1→酢酸ェチル）で分離精製し、表題化合物（4. 27 g) を無色油状物として得た。

¾-NMR (CDC1₃) δ ·· 1.36 (3H， s)， 1.72-1.81 (1H， m), 1.86-2.13 (3H， m), 2.47 (1H, t， J= 4.7 Hz), 2.89 (1H， s), 3.85-4.02 (2H, ra), 4.52 (2H， t, J= 6.8 Hz), 7.42-7.48 (2H, m), 7.54—7.60 (1H, m)， 8.00-8.04 (2H， m).

( i i ) 安息香酸 5—プロモー 3—ヒドロキシ一 3—メチルペンチルの製造安息香酸 3, 5—ジヒドロキシー 3—メチルペンチル（1. O g) およぴ四臭化炭素（2. 78 g) のテトラヒドロフラン（30m L) 溶液に、氷冷下、トリフエニルホスフィン（2. 20 g) のテトラヒドロフラン（1 OmL) 溶液を滴下した。室温で 3日間攪拌後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1→6 ： 4) で分離精製し、表題化合物（9.79mg) を無色油状物として得た。

— MR (CDC1₃) δ 1.32 (3H， s)， 1.78 (1H, s)， 1.97—2.02 (2H， ra), 2.11— 2.23 (2H, ra), 3.53 (2H, t, J= 8.1 Hz), 4.51 (2H， t, J= 6.5 Hz), 7.42-7.48 (2H, ra), 7.55-7.60 (1H, m), 8.00-8.04 (2H, ra).

( i i i ) 安息香酸 5— （4—クロロー 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィル）一 3—ヒドロキシ一 3—メチルペンチルの製造

4—クロ口一 5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン（400mg) 、安息香酸 5—プロモー 3—ヒドロキシ一 3—メチルペンチル（9 79mg) 、炭酸セシゥム（0. 94 g) および N, N—ジメチルホルムアミド（1 0mL) を用いて, 実施例 1 54 ( i ) と同様の反応を行い、表題化合物（7 73mg) を無色油状物として得た。

¾- NMR (CDC1₃) 8 1.41 (3H, s), 1.91 (1H, s), 2.01-2.13 (4H, m), 4.54 (2H, t， J= 6.6 Hz), 4.59-4.76 (2H, ra), 6.71 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.40-7.46 (2H， ra), 7.51 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.54-7.60 (1H, m), 7.98—8.01 (2H, m), 8.69 (1H, s).

( i v) 5 - [4— ( {3—クロ口一 4一 [3— (トリフノレオロメチノレ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィル] — 3—メチルペンタン一 1， 3—ジオールの製造

安息香酸 5— (4—クロ口一 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィル）一 3—ヒドロキシー 3—メチルペンチル（250mg) 、 3—クロ口一 4一

[3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] ァニリン（230mg) 、イソプロピルアルコール（i . 5mL) および 1 N水酸化ナトリウム水溶液（2. 0 m L) を用いて、実施例 154 ( i i ) と同様の反応を行い、表題化合物（223 mg) を無色結晶として得た。

一 NMR (CDC1₃) δ ： 1.35 (3Η, s), 1.62—1.71 (1H， m), 1.89—2.22 (4H, m), 3.93-4.18 (2H， m), 4.54-4.65 (3H, m), 6.56 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.04 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.08-7.14 (1H, m), 7.19-7.25 (2H， m), 7.29—7.35 (1H, ra)， 7.39-7.44 (1H， m), 7.61 (1H， dd, J= 8.7, 2.7 Hz), 7.93 (1H, d, J= 2.7 Hz) 8.49 (1H， s), 8.52 (1H, br s).

実施例 162

2 - ( {2— [4- ( {3—クロロー 4— [3— (トリフノレオロメチノレ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジンー5 Γ ル] ェチル } チォ）エタノールの製造

(i) 安息香酸 2— [ (2—ヒドロキシェチル）チォ] ェチルの製造

2—メルカプトエタノール（1. 52mL) 、安息香酸 2—ョードエチル（6. 00 g) およびェチルジイソプロピルアミン（4. 53mL) の N, N—ジメチルホルムアミド（60mL) 溶液を 40°Cで 3日間攪拌した。反応系に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1→3 ： 7) で分離精製し、表題化合物（3. 77 g) を橙色油状物として得た。

¾- MR (CDC1₃) δ： 2.15 (1H， t, J= 6.0 Hz), 2.83 (2H, t, J= 5.9 Hz), 2.92 (2H, t, J= 6.8 Hz), 3.79 (2H, dt, J= 6.0， 6.0 Hz), 4.50 (2H， t, J= 6.8 Hz), 7.43-7.48 (2H， m), 7.55-7.61 (1H, m), 8.03-8.08 (2H, m). ( i i) 安息香酸 2— [ (2〜ブロモェチル）チォ] ェチルの製造安息香酸 2— [ (2—ヒドロキシェチル）チォ] ェチル（1. O g) 、四臭化炭素（2. 20 g) 、トリフエニルホスフィン（1. 74 g) およびジクロロメタン（50mL) を用いて、実施例 161 (i i ) と同様の反応を行い、表題化合物（966mg) を無色油状物として得た。

一 MR (CDC1₃) S： 2.95 (2Η, t, J= 6.8 Hz), 3.02—3.08 (2H, m)， 3.50-3.56 (2H, ra), 4.49 (2H， t, J= 6.8 Hz), 7.43—7.48 (2H， m), 7.55—7.61 (1H, ra), 8.03-8.06 (2H， m).

( i i i ) 安息香酸 2— { [2— (4—クロロー 5 H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン— 5—ィル）ェチル] チォ } ェチルの製造

4一クロ口一 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン（420mg) 、安息香酸 2— [ (2—ブロモェチル）チォ] ェチル（966mg) 、炭酸セシウム（1. 34 g) および N, N—ジメチルホルムアミド（4. 2mL) を用いて、実施例 154 ( i) と同様の反応を行い、表題化合物（790mg) を無色油状物として得た。

-腿 (CDC1₃) δ ·· 2.81 (2Η, t, J= 6.8 Hz), 3.08 (2H, t, J= 6.9 Hz), 4.45 (2H, t， J= 6.8 Hz), 4.69 (2H， t, J= 6.9 Hz), 6.73 (1H, d, J= 3.3 Hz), 7.39-7.46 (2H， ra), 7.53—7.62 (2H, m), 7.96-8.06 (2H, ra), 8； 71 (1H, s). ( i v) 2 - ( { 2 - [4— ( { 3—クロロー 4— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン - 5 ル] ェチル } チォ）エタノールの製造

安息香酸 2— { [2 - (4一クロ口一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン - 5一ィル）ェチル] チォ } ェチル（505mg) 、 3—クロ口一 4— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] ァニリン（480mg) 、イソプロピルァルコール（10mL) および IN水酸化ナトリウム水溶液（3. OmL) を用いて、実施例 1 54 ( i i) と同様の反応を行い、表題化合物（420mg) を無色結晶として得た。

¾- NMR (CDC1₃) δ ·· 1.92-2.00 (1H， ra), 2.52 (2H, t, J= 5.6 Hz), 3.13 (2H， t, J= 6.5 Hz), 3.65-3.75 (2H, m), 4.61 (2H, t, J= 6.5 Hz), 6.67 (1H, d, J= 3.3 Hz), 7.08 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.09—7.13 (1H, m)， 7.18—7.23 (1H, m), 7.29 (1H, d, J= 3.3 Hz), 7.32-7.35 (1H, m)， 7.41-7.46 (1H, m), 7.51 (1H， dd, J= 8.7， 2.7 Hz), 7.77 (1H, d， J= 2.7 Hz), 7.80 (1H, s), 8,55 (1H, s). 実施例 1 6 3

{ 2- [4— ( { 3—クロ口一 4 [3- (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—^ fル] ェチル } 一 N—メチル一2— （メチルスルホニル）ァセトアミドの製造

( i ) [2— （4—クロロー 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—^ f ル）ェチル] メチルカルバミン酸 t e r t一ブチルの製造

2— (メチルァミノ）エタノール（1. O O g) のテトラヒドロフラン（1 0 mL) 溶液に、室温で二炭酸ジ t e r t—ブチル（3. 6 OmL) を加えた。室温で 2時間攪拌後、減圧下濃縮した。残渣およぴトリエチルァミン（3. 7 1m L) のテトラヒドロフラン（5 OmL) 溶液に 0°Cで塩化メタンスルホニル（1. 5 5mL) を滴下し、 0°Cで 1時間攪拌した。反応系に重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。.減圧下濃縮し、無色油状物を得た。得られた油状物と 4—クロ口一 5 H—ピロ口

[3, 2- d] ピリミジン（1. 34 g) 、炭酸セシウム（5. 6 9 g) および N, N—ジメチルホルムアミド（2 OmL) を用いて、実施例 1 54 ( i ) と同様の反応を行い、表題化合物 (902mg) を淡黄色油状物として得た。

¾一 MR (CDC1₃) δ ·· 1.12 (4.5Η, s), 1.43 (4.5H, m), 2.55 (1.5H, s), 2.81 (1.5H, s)， 3.58—3.60 (2H, m)， 4.54-4.69 (2H, ra), 6,73 (1H， d, J= 3.0 Hz) , 7.29-7.35 (0.5H, m)， 7.38-7.46 (0.5H, m)， 8.71 (1H， s).

( i i ) { 2— [4一 ( { 3—クロロー 4— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } メチルカルバミン酸 t e r t一プチルの製造

[2- (4一クロロー 5 H—ピロ口 [3, 2- d] ピリミジン一 5—ィル）ェチル] メチルカルバミン酸 t e r t—ブチル (4 5 Omg) 、 3—クロ口一 4一

[3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] ァニリン（50 Omg) およびイソプロピルアルコール（4. 5mL) を用いて、実施例 1 5 5 ( i i ) と同様の反応を行い、表題化合物 (6 22mg) を無色アモルファス固体として得た。

¾— MR (CDC1₃) 6 ： 1.51 (9Η, s), 3.01 (3H, s)， 3.51—3.59 (2H, m)， 4.41- 4.51 (2H， m), 6.60 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.06 (1H， d, J= 8.7 Hz), 7.08-7.13 (1H, ra), 7.15-7.24 (2H， m)， 7.30 (1H， d, J= 8.4 Hz), 7.38-7.44 (1H, m)， 7.85-7.93 (1H, ra), 7.99-8.04 (1H, m), 8.50 (1H, s), 8.82 (1H, s).

( i i i ) N— { 3—クロ口一 4一 [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} - 5 - [2— （メチルァミノ）ェチル] 一 5 H—ピロ口 [3， 2— d ] ピリミジン一 4—ァミン二塩酸塩の製造

{ 2— [4— ( { 3—クロ口 _ 4ー [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } メチルカルバミン酸 t e r t—プチル (6 2 2mg) 、 2 N塩酸（ 1 0 mL) およぴテトラヒドロフラン（2 OmL) を用いて、実施例 1 5 5 ( i i i ) と同様の反応を行い、表題化合物（5 38mg) を淡黄色結晶として得た。 ¾— MR (DMS0-d₆) δ： 2.54 (3Η, t, J= 5.3 Hz), 3.32-3.44 (2H， m), 5.01—5.15 (2H, m), 6.74 (1H， d, J= 3.3 Hz), 7.22-7.27 (2H, m), 7.36 (1H, d， J= 8.7 Hz), 7.51 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.60-7.69 (2H， m), 7.91-7.96 (1H, m), 8.01— 8.07 (1H, m), 8.72 (1H, s), 9.00—9.18 (2H, ra), 10.06 (1H br s).

( i v) N— { 2 - [4一 ( { 3—クロロー 4— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン一 5 —ィル] ェチル } —N—メチル一2— （メチルスルホニル）ァセトアミドの製造

N— { 3—クロロー 4一 [3— （トリフルォロメチノレ）フエノキシ] フエ二ル} 一 5— [2- (メチルァミノ）ェチル] 一 5 H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 4—ァミン二塩酸塩（1 7 Omg) 、 2— （メチルスルホニル）酢酸 (8 8mg) 、 1—ェチル一 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩 (1 8 3mg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（1 46mg) 、トリェチルァミン（0. 44mL) および N， N—ジメチルホルムアミド（5. OmL) を用いて、実施例 1 5 5 ( i v) と同様の反応を行い、表題化合物（1 3 1mg) を無色結晶として得た。

¾-NMR (CDC1₃) δ ·· 3.17 (3H， s)， 3.34 (3H, s), 3.75—3.84 (2H， m)， 4.18 (2 s)， 4.43-4.52 (2H， m), 6.64 (1H, d， J= 3.0 Hz), 7.08 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.10-7.16 (1H, m), 7.17-7.25 (2H, m), 7.32-7.37 (1H, m)， 7.41-7.46 (1H, ra)， 7.86 (1H， dd, J= 8.7， 2.7 Hz), 7.96 (1H， d, J= 2.7 Hz), 8. 6 (1H, s), 8.53 (1H， s).

実施例 1 64

2- ( { 2— [4— ( {3—クロ口 _4— [3— （トリフスレオロメチノレ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } スルフィニル）エタノールの製造

2— ( { 2 - [4一（ { 3—クロ口一 4— [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } チォ）エタノール（l O Omg) のジクロロメタン（10mL) 溶液に、一 7 8 で 7 0 °/₀3—クロ口過安息香酸（ 5 8 m g ) のジクロロメタン (5. OmL) 溶液を滴下した。一 78°Cで 1時間攪拌後、チォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で 0. 5時間攪拌後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル→酢酸ェチル：メタノ一ル= 4 : 1) で分離精製し、表題化合物（8 7mg) を無色結晶として得た。 ¾ - NMR (DMS0-d₆) δ： 2.78-3.01 (2H, m), 3.27-3.40 (1H, m), 3.42—3.58 (1H, m), 3.71-3.79 (2H, m), 4.80-4.90 (2H， m), 5.02—5.09 (1H， m), 6.58-6.63 (1H， m)， 7.16—7.25 (2H, m), 7.27—7.31 (1H， m), 7.44—7.50 (1H, m), 7.59- 7.64 (1H, m) , 7.66-7.72 (1H, m), 7.74—7.82 (1H, m)， 7.96—8.03 (1H, ra)， 8.37 (1H， s)， 9.38 (1H, s).

実施例 1 6 5

2 - ( { 2- [4— ( {3—クロ口一 4— [3— （トリフルォロメチノレ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } スルホニル）エタノールの製造

2— ( { 2 - [4 - ( { 3—クロロー 4— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエュル } ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン一 5 f ル] ェチル } チォ）エタノール (1 50mg) 、チタンテトライソプロポキシド (4 3 β L) 、メタノール（24 μ L) およぴ水 (1 0 μ L) のジクロロメタン溶液を室温で 30分間攪拌した。反応系に 70 °/o t e r t—ブチルヒドロペルォキシド水溶液（0. 1 2mL) を加え、室温で 2 S間攪拌した。反応系にチォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル→酢酸ェチル：メタノール =4 ： 1) で分離精製し、表題化合物（1 1 8m_g) を無色結晶として得た。

¾- MR (DMS0-d₆) δ： 3.09—3.15 (2Η, m)， 3.62—3.75 (4H, m)， 4.92-5.02 (2H, m), 5.09—5.15 (1H， m)， 6.50—6.57 (1H, m)， 7.16—7.32 (3H， m), 7.45—7.48 (1H， m)， 7.58-7.74 (3H, m)， 7.91-7.97 (1H, m), 8.37 (1H， br s), 8.69—8.79 (1H， m). 実施例 166

N— { 2 - [4一（ { 3—クロ口一 4— [3— （トリフルォロメトキシ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5 f ノレ] ェチル } — N—メチル一 2— (メチルス/レホニル）ァセトアミドの製造

( i ) { 2- [4- ( { 3—クロ口一 4— [3- (トリフルォロメトキシ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィノレ] ェチル } メチルカルバミン酸 t e r t—ブチルの製造

[2- (4—クロロー 5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィル）ェチル] メチルカルバミン酸 t e r t—ブチル（46 3mg) 、 3—クロ口一 4— [3— （トリフルォロメトキシ）フエノキシ] ァニリン（6 7 9mg) およぴィソプロピルアルコール（5. OmL) を用いて、実施例 1 5 5 ( i i ) と同様の反応を行い、表題化合物（6 6 5mg) を無色アモルファス固体として得た。 ^-NMR (CDC1₃) δ 1.51 (9H， s), 3.01 (3H， s)， 3.48—3.61 (2H, ra), 4.42- 4.50 (2H, ra), 6.60 (1H， d, J= 3.2 Hz), 6.80—6.83 (1H, m), 6.86—6.95 (2H, ra), 7.08 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.20 (1H, d, J= 3.2 Hz), 7.28—7.33 (1H, ra), 7.85-7.95 (1H, m), 7.99-8.05 (1H, ra), 8.51 (1H， s)， 8.81 (1H， br s).

( i i ) N- { 3—クロロー 4— [3— (トリフノレオロメトキシ）フエノキシ] フエ二ル} - 5 - [2 - (メチルァミノ）ェチル] 一 5 H—ピロ口 [3, 2 d] ピリミジン一 4—ァミン二塩酸塩の製造

{ 2- [4- ( { 3—クロ口一 4— [3— （トリフスレオロメトキシ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } メチルカルバミン酸 t e r t—プチル (6 6 5mg) 、 2 N塩酸（ 1 0 mL) およぴテトラヒドロフラン（2 OmL) を用いて、実施例 1 5 5 ( i i i) と同様の反応を行い、表題化合物（557mg) を淡黄色結晶として得た。 ¾-NMR (DMSO- d₆) δ ·· 2.52-2.66 (2H， ra)), 3.29—3.45 (2Η, m), 5.03—5.15 (2H， ra), 6.75 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.91-7.00 (2H, ra), 7.11-7.18 (1H, m), 7.35 (1H， d， J= 8.7 Hz), 7.51-7.57 (1H, m), 7.63-7.69 (1H, ra), 7.91-7.96 (1H, m)， 8.06 (1H, d, J= 3.3 Hz), 8.73 (1H， s), 9.06-9.26 (2H, m), 10.11 (1H, br s).

( i i i ) N- {2— [4一 ( {3—クロ口 _4一 [3— (トリフノレオロメトキシ）フエノキシ] フエュル } ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } — N—メチル一 2— (メチルスルホニル）ァセトアミドの製造

N— {3—クロロー 4一 [3— (トリフルォロメトキシ）フエノキシ] フエ二ル} - 5 - [2 - (メチノレアミノ) ェチル] - 5 H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン— 4—ァミン二塩酸塩（1 70mg) 、 2- (メチルスルホニル）酢酸 (87mg) 、 1ーェチルー 3― ( 3—ジメチルァミノプロピル) カルポジイミド塩酸塩 (1 79mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（1 43mg) 、トリェチルァミン（0. 43mL) および N, N—ジメチルホルムアミド（5. Om l) を用いて、実施例 1 55 ( i v) と同様の反応を行い、表題化合物 (147mg) を無色結晶として得た。

- MR (CDC1₃) δ ·· 3.17 (3Η, s)， 3.34 (3H， s)， 3.75-3.84 (2H, m), 4.18 (2H， s), 4.43-4.52 (2H, ra), 6.64 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.08 (1H， d， J= 8.7 Hz), 7.10—7.16 (1H， m), 7.17—7.25 (2H, m)， 7.32—7.37 (1H， m), 7.41-7.46 (1H， m), 7.86 (1H, d, J= 8.7， 2,7 Hz), 7.96 (1H， d, J= 2.7 Hz), 8.46 (1H , s), 8.53 (1H, s).

実施例 167 —

N- { 3 - [4一 ( { 3—クロ口一 4— [3— （トリフルォロメトキシ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィル] プロピル } —2— （メチルスルホエル）ァセトアミド塩酸塩の製造

( i ) [3— （4一クロロー 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィル）プロピル] 力ルバミン酸 t e r t一プチルの製造

4一クロロー 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン（500mg) 、 3—ブロモプロピル力ルバミン酸 t e r t—プチル (1. 00 g) 、炭酸セシウム（1. 5 9 g) および N， N—ジメチルァセトアミド（5. OmL) を用いて、実施例 1 54 ( i ) と同様の反応を行い、表題化合物（1. 04 g) を無色油状物として得た。

'H-N R (CDC1₃) δ ·· 1.46 (9Η, s)， 2.02—2.12 (2H， m)， 3.13—3.25 (2H, m), 4.50-4.66 (3H, m), 6.78 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.61—7.69 (1H, ra), 8.71 (1H, s).

( i i ) { 3— [4— ( { 3—クロ口一 4一 [3— （トリフゾレオロメトキシ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 5— ィル] プロピル } 力ルバミン酸 t e r t—プチルの製造

[3— (4—クロ口一 5H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン一 5—ィル）プ口ピル] 力ルバミン酸 t e r t一プチル (546mg) 、 3—クロ口一 4— [3 ― (トリフルォロメトキシ）フエノキシ] ァニリン（640mg) およびイソプ口ピルアルコール（1 0mL) を用いて、実施例 1 5 5 ( i i ) と同様の反応を行い、表題化合物（3 98mg) を無色アモルファス固体として得た。

— MR (CDC1₃) δ ·· 1.42 (9Η, s), 2.10—2.21 (2H， m)， 3.17—3.27 (2H， m), 4.40 (2H， t, J= 7.5 Hz), 4.69-4.79 (1H， m), 6.62 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.81 (1H， br s), 6.85-6.95 (2H, m), 7.04—7.13 (2H, m), 7.29—7.34 (2H， m)， 7.54-7.60 (1H， m), 7.89 (1H，

d, J= 3.0 Hz), 8.52 (1H， s).

( i i i ) 5— （3—ァミノプロピル） -N- { 3—クロロー 4一 [3— （トリフルォロメトキシ）フエノキシ] フエ二ル} — 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 4—ァミン二塩酸塩の製造

{ 3- [4一（ { 3—クロ口一 4一 [3— （トリフノレオロメトキシ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5 fル] プロピル } 力ルバミン酸 t e r t—プチル (3 9 8 m g ) 、 2 N塩酸（1 0m L) およぴテトラヒドロフラン（20m l ) を用いて、実施例 1 5 5 ( i i i ) と同様の反応を行い、表題化合物 (3 55mg) を無色粉末結晶として得た。

-雇 R (DMS0-d₆) δ： 2.03-2.16 (2H， m), 2.61—2.75 (2H， m), 4.86 (2H， t, J= 6.6 Hz), 6.70 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.94—7.01 (2H， ra), 7.11—7.19 (1H, ra)， 7.37 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.52-7.58 (1H， ra), 7.67 (1H, dd， J= 8.7, 2.7 Hz): 7.95 (1H， d, J= 2.1 Hz), 7.96-815 (4H, ra), 8.72 (1H, s)， 9.96 (1H, br s).

( i v) N— { 3 - [4— ( { 3—クロ口 _4一 [3— （トリフルォロメトキシ）フエノキシ] フエ-ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2 d] ピリミジン - 5 fル] プロピル } - 2 - (メチルスルホニル）ァセトアミド塩酸塩の製造

5 - (3—ァミノプロピル）一 N— {3—クロ口一 4一 [3— (トリフルォロメトキシ）フエノキシ] フエ二ル} — 5H—ピロ口 [3, 2- d] ピリミジン一 4—ァミン二塩酸塩 (1 7 Omg) 、 2— （メチルスルホニル）酢酸（8 5. Omg) 、 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 (1 77mg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（1 4 1 mg) 、トリェチルァミン（0. 43mL) および N， N—ジメチルホルムアミド（5. OmL) を用いて、実施例 1 5 5 ( i v) と同様の反応を行い、 N— { 3 - [4— ( { 3—クロ口一 4一 [3— (トリフルォロメトキシ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィル] プロピル } - 2 - (メチルスルホニル) ァセトアミドを得た。 N— {3— [4一

( {3—クロロー 4一 [3— (トリフルォロメトキシ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン一 5—ィル] プロピル } 一 2 - (メチルスルホニル）ァセトアミドの酢酸ェチル（1. OmL) 溶液に、室温で 4 N塩酸—酢酸ェチル（ 0. 50 m L) を加え、室温で 1時間攪拌した。減圧下濃縮後、ジイソプロピルエーテルを加え、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物（128mg) を無色粉末結晶として得た。

一 NMR (DMS0 - d₆) δ： 1.88-2.00 (2Η, m), 2.97—3.08 (2H, m)， 3.11 (3H, s), 4.04 (2H, s), 4.63-4.72 (2H， m), 6.67 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.94—7.01 (2H， m), 7.13-7.21 (1H, ra), 7.36 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.49-7.65 (2H, m), 7.91 (1H， d, J= 2.4 Hz), 7.96 (1H， d， J= 3.0 Hz), 8.45-8.52 (1H， m), 8.70 (1H, s)， 9.67 (1H, br s).

実施例 168

N- { 2 - [4— ( {3—クロ口一 4— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } —3— （メチルスルホニル）プロパンアミドの製造

( i ) N— {2- [4— ( {3—クロ口一 4_ [3— (トリフノレオロメチノレ）フエノキシ] フエ二ノレ } ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5— ィル] ェチル } —3— （メチノレチォ）プロパンアミドの製造

5— （2—アミノエチル）一N— {3—クロ口一 4— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} — 5H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン一 4— ァミン二塩酸塩（2 3 Omg) およぴトリエチルァミン（0. 6 1mL) のテトラヒドロフラン（8. OmL) 混合物に、氷冷下で塩化 3— （メチルチオ）プ口ピオニル（0. 1 5mL) を加えた。室温で 20時間攪拌後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル→酢酸ェチル：メタノール =9 ： 1) で分離精製し、表題化合物（1 3 3mg) を無色結晶として得た。

—丽 R (CDC1₃) δ ： 2.13 (3Η, s)， 2.59 (2H, t, J= 6.9 Hz), 2.83 (2H, t, J= 6.9 Hz), 3.57-3.69 (2H, m)， 4.45—4.55 (2H, ra), 6.39—6.47 (1H, m), 6.62 (1H， d, J= 3.0 Hz), 7.08 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.09—7.14 (1H, m)， 7.20 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.23-7.27 (1H， m), 7.29-7.34 (1H, m), 7.39-7.47 (1H, m), 7.83 (1H， dd, J= 8.7， 2.7 Hz), 8.12 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.523 (1H， s)， 8.63 (1H, s).

( i i ) N— { 2 - [4一 ( { 3—クロロー 4— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエエル）ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5 一ィル] ェチル } - 3 - (メチルスルホニル）プロパンアミドの製造

N— { 2 - [4— ( {3—クロロー 4— [3 - (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } 一 3— (メチルチオ）プロパンアミド（1 50mg) 、チタンテトライソプロボキシド（40. 3 x L) 、メタノール（2.2. 2 L) 、水（9. 3 L) 、 70 % t e r t—プチルヒドロぺノレオキシド水溶液（0. 1 2mL) およびジクロロメタン（8. OmL) を用いて、実施例 1 6 5と同様の反応を行い、表題化合物（9 7mg) を無色結晶として得た。

¾- MR (DMS0-d₆) δ ·· 2.41-2.57 (2H， m), 2.95 (3Η， s), 3.26 (2Η, t, J= 7.5 Hz), 3.35-3.45 (2H, m)， 4. 8-4.58 (2H， m), 6.51 (1H， d, J= 3.0 Hz), 7.18- 7.32 (3H， m), 7.43-7.50 (1H, ra), 7.58-7.67 (2H, m), 7.73-7.82 (1H， m), 8.02-8.07 (1H， m)， 8.34-8.45 (2H, m), 8.75 (1H, s).

実施例 1 6 9

N- { 2 - [4— ( { 3—クロ口一 4— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } — 2—メチル一2— (メチルスルホニル）プロパンアミドの製造

2—メチル一 2— (メチルスルホュル）プロパン酸（1 1 5mg) および N， N—ジメチルホルムアミド（触媒量）のテトラヒドロフラン（5. OmL) 溶液に、室温で塩化チォニル（0. l OmL) を加えた。室温で 3時間攪拌後、減圧下濃縮した。残渣のテトラヒドロフラン（1 OmL) 溶液を 5— (2—アミノエチノレ） -N- { 3—クロロー 4— [3— （トリフノレオロメチノレ）フエノキシ] フェニル } — 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 4—ァミン二塩酸塩 (1 8 Omg) およぴトリエチルァミン（0. 48mL) のテトラヒドロフラン（1 OmL) 懸濁液に室温で滴下した。室温で 20時間攪拌後、反応系に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル→酢酸ェチル：メタノール =9 ： 1) で分離精製し、表題化合物 (205mg) を無色結晶として得た。

一 NMR (CDC1₃) δ ： 1.70 (6H， s)， 2.93 (3H， s), 3.63—3.73 (2H, m), 4.43— 4.52 (2H, m), 6.64 (1H, d, J= 3.3 Hz), 7.09 (1H， d, J= 8.7 Hz), 7.10-7.16 (1H， m), 7.18-7.24 (2H, ra), 7.27-7.35 (2H， m), 7.40-7.47 (1H, m)， 7.90 (1H， dd, J= 8.7, 2.7 Hz), 8.05 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.38 (1H, s)， 8.54 (1H， s).

融点： 167-168°C

実施例 1 70

N— {2- [4 - ( {3—クロロー 4一 [3— （トリフノレオロメトキシ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } 一 2—メチルー 2— (メチルスルホニル）プロパンアミドの製造

2—メチル一2— (メチルスルホニル）プロパン酸（92mg) および N， N ージメチルホルムアミド（触媒量）のテトラヒドロフラン (5. OmL) 溶液に、室温で塩化チォニル（80μΙΟ を加えた。室温で 3時間攪拌後、減圧下濃縮した。残渣のテトラヒドロフラン一ジクロロメタン（1 OmL— 1 OmL) 溶液を 5— (2—アミノエチル）一N— {3—クロ口一 4— [3— (トリフルォロメトキシ）フエノキシ] フエ二ル} — 5H—ピロ口 [3, 2- d] ピリミジン一 4一ァミン二塩酸塩（15 Omg) およぴトリエチルァミン（0. 39mL) のテトラヒドロフラン（l OmL) 懸濁液に室温で滴下した。室温で 20時間攪拌後、反応系に重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣を塩基性シリカゲルカラムク口マトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル→酢酸ェチル：メタノ一ル== 9： 1 ) で分離精製し、表題化合物（ 108 m g ) を淡黄色結晶として得た。

— NMR (CDC1₃) δ： 1.70 (6Η, s)， 2.93 (3H， s), 3.62—3.73 (2H， m), 4.42- 4.51 (2H， m), 6.64 (1H， d， J= 3.3 Hz), 6,82-6.86 (1H， m), 6.88-6.96 (2H, m), 7.09 (1H, d， J= 9.0 Hz), 7.21 (1H， d, J= 3.3 Hz), 7.26-7.35 (2H， m)， 7.89 (1H, dd, J= 9.0, 2.6 Hz), 8.04 (1H, d, J= 2.6 Hz), 8.37 (1H， s)， 8.54 (1H， s).

実施例 171

N— { 3—クロロー 4— [3 - (トリフノレオロメチノレ）フエノキシ] フエ二ノレ } — 5— [2— （2—メトキシェトキシ）ェチル] — 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン— 4—ァミン塩酸塩の製造

4一クロロー 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン（500mg) を N, N ージメチルホルムアミド（1 0mL) に溶解し、炭酸カリウム（8 30mg) おょぴ 2— (2—メトキシエトキシ）ェチル 4—メチルベンゼンスルホネート (9 2 Omg) を加え、室温で 1 2時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル = 50 ： 50→0 ： 1 00) により精製した。得られた油状物をイソプロピルァルコール（1 OmL) に溶解し、 3—クロロー 4一 [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] ァニリンを加えた。 90°Cで 4時間攪拌した後、反応液に氷冷下、飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：メタノ一ル= 1 00 : 0→酢酸ェチル：メタノ一ル= 90 ： 10) により分離精製し、 4 N塩酸一酢酸ェチル溶液/へキサンで結晶化し表題化合物（2 7 7mg) を得た。

—應 R(DMSO— d₆) 8 ·· 3.06 (3Η, s), 3.33 - 3.35 (2H， m), 3.55 - 3.61 (2H, m), 3.83一 3.86 (2H, m), 4.83一 4.86 (2H, m)， 6.71 (1H， d， J= 3 Hz), 7.24 - 7.72 (7H, m), 7.99 一 8.04 (2H， m)， 8.77 (1H, s)， 9.92 (1H, s).

実施例 1 72

N— { 3—クロロー 4— [3— （トリフノレオロメチル）フエノキシ] フエ二ノレ } - 5 - { 2 - [2— （メチルスルホニル）エトキシ] ェチル } 一 5 H—ピロ口

[3, 2-d] ピリミジン一 4—ァミンの製造

( i ) N- { 3—クロ口一 4— [3— (トリフノレオロメチノレ) フエノキシ] フエ二ル} — 5— { 2 - [2- (メチルチオ）エトキシ] ェチル } — 5H—ピロ口

[3， 2-d] ピリミジン一 4ーァミンの製造

実施例 1 4 7の化合物（1 50mg) をテトラヒドロフラン（1 0mL) に溶解し、氷冷下、トリェチルァミン（1. 50mL) およびメタンスルホニルクロリド（0. 70mL) を加え、 1時間攪拌した。この反応溶液に氷冷下、飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、残渣を N， N—ジメチルホルムアミド（5. OmL) およびテトラヒドロフラン (4. OmL) の混合溶媒に溶解した。ナトリウムメタンチォラート（1 80 mg) を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：メタノール = 1 0 0 ： 0→酢酸ェチル：メタノール = 9 0 : 1 0) により分離精製し、表題化合物 (1 23mg) を得た。

— MR(CDC1₃) S： 2.02 (3H， s)， 2.66一 2.73 (2H, ra), 3.74 ― 3.78 (2H, m), 3.98 - 4.01 (2H, m), 4.55 - 4.58 (2H, m), 6.66 (1H， d, J= 3 Hz), 7.07 一 7.63 (6H， m), 7.88 (1H, br s), 8.02 (1H, s)， 8.55 (1H, s), 8.74 (1H, s).

( i i ) N- { 3—クロロー 4— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フェニノレ } 一 5— { 2— [2— （メチルスルホニル）エトキシ] ェチル } - 5 H- ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 4—ァミンの製造 N— { 3—クロ口一 4一 [3— （トリフルォロメチノレ）フエノキシ] フエ二ル} — 5— { 2— [2— (メチルチオ）エトキシ] ェチル } 一 5 H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン一 4—ァミン（70. Omg) をジクロロメタン（5. 0 m L) に溶解し、チタンテトライソプロポキシド（0. l OmL) 、メタノール (0. 5 OmL) および 70% t e r t—プチルヒドロペルォキシド水溶液（8. OmL) を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和チォ硫酸ナトリゥム水溶液を加え、室温で 1時間攪拌し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液、酢酸ェチル：メタノ一ル= 1 00 : 0—酢酸ェチル：メタノ一ル= 9 0 : 1 0) により分離精製した。ジェチルエーテルノ酢酸ェチルノへキサンで結晶化し表題化合物（6 2. 5mg) を得た。

— NMR (CDC1₃) δ ·· 2.62 (3Η, s)， 4.57 - 4.61 (2H, ra), 6.68 (1H, d， J= 3 Hz), 4.16 (1H, m), 5.08 (2H, s)， 5.55 (2H, s)， 6.33 (1H， br s)， 6.66 (1H， d， J= 3 Hz), 7.09 ― 7.60 (7H， ra), 7.86 (1H, d, J= 3 Hz), 8.11 (1H, s)， 8.55 (1H, s).

実施例 1 73

N— { 3—クロ口一 4— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} - 5 - { 2 - [2— (2， 2, 2—トリフルォロエトキシ）エトキシ] ェチル } 一 5 H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 4—ァミン塩酸塩の製造

実施例 147の化合物（20 Omg) 、ナトリウム 2, 2， 2—トリフノレオロェタノレート（1. 20 g) 、テトラヒドロフラン（7. OmL) および N， N—ジメチルホルムアミド（1 OmL) を用いて、反応温度 5 0°Cで実施例 1 7 2 ( i ) と同様の反応を行い、 4 N塩酸一酢酸ェチル溶液ノへキサンで結晶化し、表題化合物（1 07mg) を結晶として得た。

¾— NMR (DMS0-d₆) δ ： 3.09 (4Η, m), 3.30—3.39 (2H, m), 4.61 (2H， br s), 5.12 (2H， br s), 6.53 (1H， d, J= 3 Hz), 7.20-8.56 (10H, m).

実施例 1 74

2 - (メチルスルホニル）ェチル { 2— [4— ( { 3—クロ口一 4一 [3 - (トリフノレオロメチノレ）フエノキシ] フエ-^^ ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } 力ルバメートの製造

5— （2—アミノエチル）一 N— { 3—クロ口一 4一 [3— (トリフノレオロメチル）フエノキシ] フエ二ル} — 5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 4— ァミン二塩酸塩（64. lmg) およぴトリエチルァミン（1. OmL) をジクロロメタン（5. OmL) に溶解し、 1— ( { [2— （メチルスルホニル）ェトキシ] カルボ二ル} ォキシ）ピロリジン一 2, 5—ジオン（45. 6mg) を加え、室温で 2時間攪禅した。反応液に氷冷下、飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：メタノ一ル= 1 00 : 0→酢酸ェチル：メタノール = 9 5 ： 5) により分離精製した。ジェチルエーテルへキサンで結晶化し、表題化合物（6 1. Omg) を得た。

- NMR (CDC1₃) δ ： 3.10 (3Η, s), 3.48-3.52 (2H, m), 3.70-3.75 (2H， m)，. 4.62-4.68 (2H， m), 4.75-4.79 (2H, ra)， 5.57 (lH，m)， 6.78 (1H, d, J= 3 Hz), 7.22-7.61 (6H, m)， 7.92 (1H， m), 8.11 (1H， m), 8,20 (1H, s)， 8.68 (1H, s) . 実施例 1 75

N- { 2- [4一 ( { 3—クロ口一 4一 [3— (トリフゾレオロメチノレ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } — N' - [2- (メチルスルホニル) ェチル] ゥレアの製造

5— （2—アミノエチル） -N- { 3—クロロー 4一 [3— （トリフノレオロメチル）フエノキシ] フエュル } — 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一4— ァミン二塩酸塩 (54. lmg) およぴトリエチルァミン（0. 7mL) をジクロロメタン（1 0m L) に溶解し、 1， 1 ' —カルボニルビス（1H—イミダゾール）を加え、室温で攪拌した。 1時間後、 2— (メチルスルホニル）ェタンァミン（1. OmL) を加え、さらに 1時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：メタノ一ル= 1 00 : 0→酢酸ェチル：メタノ一ル= 90 ： 1 0) により分離精製した。ジェチルエーテル Z酢酸ェチルへキサンで結晶化し、表題化合物（3 7. 6mg) を得た。

¾-雇 R (CDC1₃) δ ： 2.84 (3H， s), 3.11-3.17 (2H， m)， 3.40-3.50 (2H, m), 3.66-3.72 (2H, m)， 4.39-4.44 (2H, m), 5.55 (2H,m), 6.47 (1H， d, J= 3 Hz), 7.00-7.39 (6H， ra), 7.81—7.88 (1H, m), 7.99 (1H, ra), 8.40 (1H， s)， 8.73 (1H, s).

実施例 1 76

5— { 2— [ 2 - ( t e r t—プチルスルホニル）エトキシ] ェチル } — N— { 3—クロ口一 4— [3— （トリフスレオロメチノレ）フエノキシ] フエュル } - 5 H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 4—ァミンの製造

( i ) 5 - { 2 - [2 - ( t e r t一プチルチオ）ェトキシ] ェチル } — N— { 3—クロ口一 4— [3— （トリフノレオロメチノレ）フエノキシ] フエ二ノレ } — 5 H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 4ーァミンの製造

2— { 2 - [4— ( {3—クロロー 4一 [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン一 5—ィル] エトキシ } エタノール（1 5 Omg) をテトラヒドロフラン（6. OmL) に溶解し、氷冷下トリエチルァミン（1. O OmL) 、メタンスルホユルクロリド（0. 5 9mL) を加え、 1時間攪拌した。この反応溶液に氷冷下、飽和重曹水を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、残渣を N, N—ジメチルホルムアミド（4. OmL) およぴテトラヒドロフラン (6. OmL) の混合溶媒に溶解した。ナトリウム 2—メチルプロパン一 2— チォラート（ 220 m g ) を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に氷冷下飽和重曹水を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、その残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：メタノ一ル= 1 00 : 0→酢酸ェチル：メタノール- 90 : 1 0) により分離精製し、表題化合物（ 143 m g ) を得た。

- MR (CDC1₃) δ 1.23 (9Η, s)， 2.69-2.73 (2H, m), 3.73-3.78 (2H， ra), 3.97-3.99 (2H, m), 4.54-4.57 (2H, m), 6.66 (1H, d, J= 3 Hz), 7.07-7.45 (6H, m)， 7.64-7.68 (1H, m), 7.89 (1H, d, J= 3 Hz), 8.55 (1H, s)， 8.77 (1H, s). ( i i ) 5 - { 2- [2- ( t e r t一プチルスルホニル）ェトキシ] ェチル } -N- { 3—クロ口一 4— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} 一 5 H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 4—ァミンの製造

5— { 2— [2— （t e r t—プチルチオ）ェトキシ] ェチル } 一 N— { 3 - クロ口一 4— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} — 5H—ピロロ [3 , 2 - d] ピリミジン一 4—ァミン（1 4 0mg) をジクロロメタン (5. OmL) に溶解し、チタンテトライソプロボキシド（0. 90mL) 、メタノール（0. 2 OmL) および 70% t e r t—プチノレヒドロペルォキシド水溶液（7. OmL) を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に氷冷下飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で 1時間攪拌し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を硫酸マグネシゥムで乾燥、濃縮し、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：メタノ一ル= 1 00 : 0→酢酸ェチル：メタノール = 90 : 1 0) により分離精製した。ジェチルエーテル z酢酸ェチル Zへキサンで結晶化し表題化合物（1 0. 6mg) を得た。

- NMR (CDC1₃) δ： 1.24 (9H， s), 3.00-3.04 (2H， m), 3.97-4.08 (4H， m), 4.49-4.52 (2H, m), 6.59 (1H, d, J= 3 Hz), 7.00—7,56 (7H, m)， 7.84 (1H, d, J= 3 Hz), 8.27 (1H, s)， 8.48 (1H, s).

融点： 79.5-81.5°C

実施例 1 77

N— { 3—クロ口一 4一 [3— (トリフルォロメチノレ）フエノキシ] フエ二ル} — 5— { 2 - [2— (フエニルスルホニル）エトキシ] ェチル } -5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 4—ァミンの製造 ( i ) N— { 3—クロロー 4— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ノレ } 一 5〜 { 2— [2— （フエ二ルチオ）エトキシ] ェチル } 一 5 H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 4ーァミンの製造

実施例 1 4 7の化合物（l O Omg) 、ナトリウムベンゼンチォラート（2 O Omg) 、テトラヒドロフラン（5. OmL) および N， N—ジメチルホルムアミド（4. OmL) を用いて、実施例 1 72 ( i ) と同様の反応を行い、表題化合物（96. 4 m g ) を得た。

-NMR (CDC1₃) δ 3.06-3.10 (2Η, ra), 3.75-3.79 (2H， m), 3.94-3.97 (2H, m)_: 4.52-4.55 (2H, m), 6.66 (1H, d, J= 3 Hz), 7.01-7.56 (12H, ra), 7.88 (1H, d, J= 3 Hz), 8.56 (1H, s) ， 8.71 (1H, s).

( i i ) N— { 3—クロロー 4— [3— (トリフルォロメチノレ) フエノキシ] フェニル } 一 5— { 2 - [2— (フエニルスルホニル）エトキシ] ェチル } - 5 H —ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 4ーァミンの製造

N- { 3 _クロロー 4— [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} — 5— { 2 _ [2— （フエ二ルチオ）エトキシ] ェチル } — 5 H—ピロ口

[3, 2-d] ピリミジン一 4—ァミン（60mg) 、ジクロロメタン（5. 0 mL) 、 N， N—ジメチルホルムアミド（2. OmL) 、チタンテトライソプロポキシド（0. 9 OmL) 、メタノール（0. 2 OmL) および 70% t e r t —プチルヒドロペルォキシド水溶液（4. OmL) を用いて、実施例 1 7 2 ( i i ) と同様の反応を行い、表題化合物（7. 2mg) を得た。

- NMR (CDC1₃) δ： 3.23-3.27 (2Η, m), 3.88-4.00 (4H, m), 4.42-4.45 (2H, m), 6.58 (1H, d, J= 3 Hz), 7.00-7.70 (12H, m), 7.79 (1H， d, J= 3 Hz), 8.13 (1H， s), 8.47 (1H, s).

実施例 1 78

2— [ (2— { 2 - [4一 ( { 3—クロ口一 4— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン _ 5 一ィル] エトキシ } ェチル) スルフィニル] エタノールの製造

実施例 1 4 7の化合物（20 Omg) 、ナトリウム 2—ヒドロキシエタンチォラート（2. 0 2 g) 、テトラヒドロフラン（6. OmL) および N， N—ジメチルホルムアミド（5. OmL) を用いて、実施例 1 7 2 ( i ) と同様の反応を行い製造した化合物（1 2 Omg) をジクロロメタン（7. OmL) に溶解した。一 1 8°Cでメタクロ口過安息香酸（1 1 Omg) を加え、 5時間攪拌した。反応液に水冷下、飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：メタノ一ル= 1 00 : 0→酢酸ェチル：メタノ一ル= 80： 20) により分離精製した。ジェチルエーテル Z酢酸ェチル Zへキサンで結晶化し、表題化合物（9 7. Omg) を得た。

¾- NMR (CDC1₃) 6： 2.66 - 2.73 (2H， m), 2.90—2.98 (2H， m)， 3.93—4.13 (6H， ra), 4.56-4.62 (2H, m), 6.68 (1H， d, J= 3 Hz), 7.08-7.59 (7H,m), 7.83 (1H, d, J= 3 Hz), 8.37 (1H, m), 8.55 (1H, s).

実施例 1 79

2 - [ (2- {2- [4- ( {3—クロ口一 4一 [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5 一ィル] エトキシ } ェチル）スルホニル] エタノールの製造

実施例 1 78の化合物（87. Omg) 、ジクロロメタン（4. OmL) 、 N， N—ジメチルホルムアミド (2. OmL) 、チタンテトライソプロポキシド (0. 9 OmL) 、メタノール (0. 5 OmL) および 70 % t e r tーブチノレヒドロペルォキシド水溶液（5. OmL) を用いて、実施例 1 72 ( i i) と同様の反応を行い、表題化合物（60. 2mg) を結晶として得た。

—麵 R (CDC1₃) 8 ： 2.78-2.82 (2Η, m)， 3.34—3.38 (2H, ra), 3.79 (2H, m)， 4.03-4.13 (4H， m), 4.57-4.60 (2H， ra), 6.68 (1H, d， J= 3 Hz), 7.07—7.57 (7H, m), 7.80 (1H, d, J= 3 Hz), 8.23 (1H, m), 8.54 (1H, s).

実施例 180

N— {2- [4一 ( {3—クロロー 4— [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2- d] ピリミジンー5—ィル] ェチル } —1— (メチルスルホニル）メタンスルホンアミドの製造

5 - (2—アミノエチル）一 N— {3—クロ口一4— [3 - (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} 一 5H—ピロ口 [3, 2- d] ピリミジン一 4— ァミン二塩酸塩（245mg) および N—メチルモルホリン（1. OmL) をジクロロメタン（6. OmL) に溶解し、氷冷下、（メチルスルホニル）メタンスルホニルクロリド（0. 4 OmL) を滴下し、 1時間攪拌した。氷冷下、飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：メタノ一ル= 1 00 : 0→酢酸ェチル：メタノ一ル= 8 0： 20) により分離精製した。ジェチルエーテル Z酢酸ェチルで結晶化し、表題化合物（79. 4 m g ) を結晶として得た。

— NMR (CDC1₃) δ： 3.60 (3Η, br s)， 3.83—3.92 (4H， m), 4.82 (2H， br s)， 6.68 (1H, d, J= 3 Hz), 7.24-7.99 (8H, m), 8.73 (1H, s)， 8.73 (1H, s)， 9.72 (1H， s).

実施例 1 8 1

3 - [2—クロロー 4— (6， 7—ジヒドロー 9 H—ピリミド [4，， 5 ' : 4， 5] ピロ口 [2， l— c] [1 , 4] ォキサジン一 4一ィルァミノ）フエノキシ] ベンゾニトリル塩酸塩の製造

( i ) 4—フエノキシ一 6, 7—ジヒドロ一 9 H—ピリミド [4，， 5，： 4, 5] ピロ口 [2， 1— c] [1, 4] ォキサジンの製造

実施例 2 1 ( i i ) で得た化合物（1 30mg) を N， N—ジメチルホルムァミド（2. 1 6mL) に溶解し、炭酸セシウム（1. 0 5 g) 、 1， 2—ジブ口モェタン（0. 2 5 5mL) を順次加えて、室温で 1 6時間攪袢した。反応液を酢酸ェチル（3 OmL) で希釈し、水（2 OmL) で洗浄した。有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で留去した。残渣を N， N—ジメチルホルムアミド（1. 0 8mL) に溶解し、 t—ブトキシドカリウム（9 0. 5m g ) を加え、室温で 1時間攪拌した。酢酸ェチル（30mL) 水（20mL) を加え、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 70/30→0/1 0 0) で精製して、表題化合物（76mg) を得た。

— NMR (CDC1₃) δ 4.20 (2H， t, J= 5 Hz), 4.55 (2H, t, J= 5 Hz), 5.06 (2H, s), 6.40 (1H， s), 7.2-7.5 (5H， m)， 8.44 (1H， s).

( i i ) 3— [2—クロ口一 4— (6， 7—ジヒドロー 9 H—ピリミド [4，， 5 ' ： 4， 5] ピロ口 [2， 1— c] [1， 4] ォキサジン一 4一ィルァミノ）フエノキシ] ベンゾニトリル塩酸塩の製造

4—フエノキシ一6， 7—ジヒドロ一 9 H—ピリミド [4，， 5，： 4， 5] ピロ口 [2， 1 - c] [1, 4] ォキサジン（69mg) 、 3- (4ーァミノ一 2—クロロフエノキシ）ベンゾニトリル (9 5mg) 、ピリジン塩酸塩 ( 7 5 mg) および 1—メチルー 2—ピロリドン（lmL) の混合物を 140 °Cで 1 4 時間攪拌した。反応終了後、酢酸ェチルで希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサンノ酢酸ェチル = 50/50→0/1 0 0) に付した。得られた分画を集め、濃縮し、残渣を酢酸ェチル（2mL) に溶解した後、 4N塩酸酢酸ェチル（0. 1 3mL) で処理した。表題化合物（8 lmg) を塩酸塩結晶として得た。

— NMR (DMS0-d₆) 6 4.17 (2H, t, J= 5 Hz), 4.75 (2H, m), 5.07 (2H, s)， 6.55 (1H， s), 7.2-7.7 (6H， m), 7.94 (1H, m), 8.70 (1H, s), 9.91 (1H, br s).

実施例 182

N- { 3—クロロー 4一 [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} — 5— (2— { [2— (メチルスルホニル) ェチル] アミノ} ェチル） - 5 H- ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 4—ァミンの製造

( i ) 4—クロ口一 5— （2， 2—ジエトキシェチル）一 5H—ピロ口 [3, 2 -d] ピリミジンの製造

₄—クロ口— ₅ H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン（l g) を N， N—ジメチルホルムアミド（1 3mL) に溶解し、炭酸セシウム（6. 3 7 g) および 2 一プロモー 1， 1ージエトキシェタン（2. 94mL) を順次加えて、 80°Cで 4. 5時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル（l O OmL) で希釈し、水（80m L) で洗浄した。有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 50/50→0/1 00) で精製して、表題化合物（1. 26 g) を黄色油状物として得た。

一雇 R (CDC1₃) δ 1.14 (6Η, t, J= 6 Hz), 3.40 (2H， m), 3.72 (2H， m), 4.08 (1H, m), 4.56 (2H, d, J= 5 Hz), 6.71 (1H, d, J= 3 Hz), 7.55 (1H, d, J= 3 Hz), 8.69 (1H, s).

( i i ) 4—フエノキシ一 5— (2， 2—ジエトキシェチル）一 5 H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジンの製造

4一クロロー 5— （2， 2—ジェトキシェチノレ）一 5 H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン（l g) 、フエノール（ 4 20 m g ) 、炭酸力リウム（6 1 7m g) および 1一メチル一2—ピロリドン（6. 74mL) の混合物を 1 40°Cで 6時間加熱攪拌した。反応液を酢酸ェチル（l O OmL) で希釈し、水（80m L) で洗浄した。有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 90 1 0→40Z60) で精製して、表題化合物（1. 1 5 g) を黄色油状物として得た。

- MIR (CDC1₃) δ 1.13 (6Η, t, J= 7 Hz), 3.40 (2H, m)， 3.69 (2H, m), 4.51 (2H, d, J= 6 Hz), 4.76 (1H, t， J= 6 Hz), 6.65 (1H, d， J= 3 Hz), 7.2 一 7.5 (6H, m), 8. 5 (1H, s). ( i i i ) 2— （4一フエノキシ一 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5 一ィル）エタンー 1, 1—ジオールの製造

4—フエノキシ一5— (2, 2—ジエトキシェチル）一5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン（1. l g) をジクロロメタン（4. 5 3mL) /トリフルォ口酢酸（4. 5 3mL) に溶解し、室温で 1 6時間攪拌した。反応液を減圧下で留去し、残渣を酢酸ェチル（l O OmL) に溶解した。飽和重曹水（80mL) で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で留去し、表題化合物（826mg) を白色固形物として得た。

—麗 R (DMS0-d₆) δ 4.35 (2H， d, J= 6 Hz)， 5.17 (1H, t， J= 6 Hz) , 6.14 (2H, d, J= 6 Hz), 6.59 (1H， d, J= 3 Hz), 7.2—7.6 (5H, m), 7.75 (1H, d, J= 3 Hz), 8.28 (1H, s).

( i v) 2 - (メチルスルホニノレ） -N- [2 - (4一フエノキシ一 5H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン一 5—ィル）ェチル] エタンァミンの製造

2― (4—フエノキシ一 5 H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 5 fル) ェタン一 1， 1一ジオール (5 0 Omg) 、 2— (メチノレスノレホニノレ）ェチノレアミン（34 lmg) を N， N—ジメチルホルムアミド（2 9mL) 酢酸（2. 9mL) に溶解し、室温で 1. 5時間攪拌した。トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（5 7 9mg) を加え、室温で 1 6時間攪抻した。反応液を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /メタノール = 1 00 / 0→70/30) で精製して、表題化合物（ 508 m g ) を飴状物として得た。

— NMR (CDC1₃) δ 2.84 (3Η, s)， 3.0—3.2 (6H, ra)， 4.54 (2H, t, J= 6 Hz), 6.66 (1H, d, J= 3 Hz), 7.2—7.5 (6H， ra), 8.45 (1H, s).

(v) N— { 3—クロ口一 4一 [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} — 5— (2— { [2— （メチルスルホニル）ェチル] アミノ} ェチル）一 5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 4ーァミンの製造 .

2— （メチルスルホニル）一 N— [2- (4一フエノキシ一 5 H—ピロ口 [3, 2- d] ピリミジン一 5—ィル）ェチル] エタンァミン（500mg) をテトラヒドロフラン（5mL) に溶解し、二炭酸ジ t e r t—プチル（0. 4 7 8m L) 、トリェチルァミン（0. 2 9mL) を加えて、室温で 3時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサンノ酢酸ェチル = 80ノ20→0/1 00) で精製した。得られた残渣（49 1m g) から 24 3mgを取り、 3—クロ口一 4一 [3— (トリフノレオロメチノレ）フエノキシ] ァニリン（228mg) 、ピリジン塩酸塩 ( 1 8 3mg) 、フエノール（406mg) の混合物を 1 40°Cで 14時間攪拌した。反応終了後、ジクロロメタン（50m L) で希釈し、飽和重曹水（30mL) で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /メタノール = 1 00 0→70 30) に付し、ジィソプロピルエーテルから結晶化して、表題化合物（1 23mg) を得た。

-删 R (DMSO— d₆) δ 2.88 (3H， s), 2.89 (2H， m), 2.99 (2H, m), 3.16 (2H, t， J= 6 Hz), 4.50 (2H, m), 6.51 (1H， d， J= 3 Hz), 7.22 (2H, ra), 7.31 (1H, d, J= 9 Hz), 7.46 (1H, d， J= 8 Hz), 7.5-7.7 (3H, ra), 8.04 (1H, d, J= 2 Hz), 8.35 (1H， s).

実施例 1 8 3

2— [2- (4— { [4- [ (6—メチルピリジン一 3—ィル) ォキシ] 一 3— (トリフルォロメチル）フエニル] アミノ} — 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 5—ィル）エトキシ] エタノールの製造

2 - [2— （4—クロロー 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5 f ノレ）エトキシ] ェチノレベンゾエート（1 50mg) 、 4一 [ (6—メチノレピリジン一 3—ィル）ォキシ] — 3— (トリフルォロメチル）ァニリン（1 7 5m g) および 1一メチル一 2—ピロリドン（0. 8 6 3mL) の混合物を 140°C で 2. 5時間加熱攪拌した。反応液を酢酸ェチル（80mL) で希釈し、重曹水 (3 OmL) で洗净した。有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルノメタノール= ₁ 00 0→90_/ 1 0) で精製し、目的分画を減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール（1. 9mL) に溶解し、 1 N水酸化ナトリウム（0. 4 3 3mL) を加えて、室温で 1. 5時間攪拌した。 1 N塩酸（0. 4 3 3m L) を加え、酢酸ェチル（8 OmL) で希釈し、飽和食塩水（3 OmL) で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル //メタノール = 1 00/0→90/1 0) に付し、ジイソプロピルエーテルから結晶化して、表題化合物（1 1 8mg) を得た。

¾ -腿 (DMS0-d₆) δ 2.46 (3Η, s)， 3.47 (4H, br s), 3.82 (2H, m), 4.66 (3H, m), 6.51 (1H, d， J= 3 Hz), 7.10 (1H, d, J= 9 Hz), 7.31 (2H, m), 7.68 (1H, d, J= 3 Hz), 7.90 (1H, dd, J= 3 Hz, 9 Hz), 8.10 (1H， d, J= 3 Hz), 8.24 (1H， d， J= 3 Hz), 8.30 (1H， s), 8.99 (1H, br s).

実施例 1 84

2 - (4— { [3—クロ口一 4— (3—クロロフエノキシ）フエニル] アミノ} — 5H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン一 5—ィル）エタノールの製造

2— （4一クロ口一 5 H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 5—ィル）ェチノレベンゾエート（l O Omg) 、 3—クロ口一 4— (3—クロロフエノキシ）ァニリン（1 2 6mg) および 1—メチル一2—ピロリドン（0. 66mL) を用いて、実施例 1 8 3と同様の方法により、表題化合物（8 lmg) を無色結晶として得た。

^-NMR (DMSO - d₆) δ 3.87 (2H， m), 4.53 (2H, t, J= 4.5 Hz), 6.31 (1H, br s)_: 6.51 (1H, d, J= 3 Hz), 6.88 (1H， d, J= 9 6.95 (1H, s), 7.15 (1H， J= 9 Hz), 7.28 (1H， d, J= 9 Hz), 7.38 (1H J= 9 Hz), 7.60 (1H, dd, 2 Hz, 9 Hz), 7.66 (1H， d, J= 3 Hz), 7.97 d， J= 2 Hz), 8.34 (1H, s 9.89 (1H， br s).

実施例 1 8 5

2— { 2 - [4一 ( { 3—メトキシ一 4一 [3— (トリフノレオロメチノレ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—^ f ル] エトキシ } エタノールの製造

2— [2— (4—クロロー 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—^ f ル）エトキシ] ェチルベンゾエート（1 50mg) 、 3—メトキシー 4一 [3 - (トリフルォロメチル）フエノキシ] ァニリン（1 8 5mg) および 1—メチル一2—ピロリドン（0. 8 6 3mL) を用いて、実施例 1 8 3と同様の方法により、表題化合物（80mg) を無色結晶として得た。

— NMR (DMS0-d₆) δ 3.52 (4H， m)， 3.74 (3H, s), 3.85 (2H, t， J= 5 Hz), 4.65 (2H, t, J= 5 Hz), 4.76 (1H， t, J= 5 Hz), 6.51 (1H, d, J= 3 Hz), 7.13 (3H， m)， 7.35 (2H, ra), 7.49 (1H， d, J= 2 Hz), 7.55 (1H， t, J= 8 Hz), 7.68 (1H， d, J= 3 Hz), 8.32 (1H, s), 8.90 (1H, br s).

実施例 1 86

2— {2- [4- ( {3- (ヒドロキシメチル）一 4_ [3 - (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 5—ィル] エトキシ } エタノールの製造

2 - [2— (4—クロ口一 5H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン一 5—ィル）エトキシ] ェチルベンゾエート（15 Omg) 、 {5—ァミノ一 2 _ [3 一（トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} メタノール（ 184mg) および 1ーメチルー 2—ピロリドン（0. 863mL) を用いて、実施例 1 83と同様の方法により、表題化合物（175mg) を無色結晶として得た。

一 NMR (DMS0-d₆) δ 3.52 (4Η, ra), 3.74 (3H， s)， 3.85 (2H, t, J= 5 Hz), 4.65 (2H, t, J= 5 Hz), 4.76 (1H, t, J= 5 Hz), 6.51 (1H, d, J= 3 Hz), 7.13 (3H， m), 7.35 (2H, m)， 7.49 (1H, d， J= 2 Hz), 7.55 (1H, t, J= 8 Hz), 7.68 (1H, d, J= 3 Hz), 8.32 (1H, s)， 8.90 (1H， br s).

実施例 187

2 - { 2 - [4— ( {3—メチルー 4— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン一 5—ィル] エトキシ } エタノールの製造

2— [2— (4—クロロー 5H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン一 5—ィル）エトキシ] ェチルベンゾエート（I 50mg) 、 3—メチルー 4— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] ァニリン（1 74mg) および 1一メチル一 2—ピロリドン（0. 863mL) を用いて、実施例 183と同様の方法により、表題化合物（98mg) を無色結晶として得た。

¾-NMR (DMS0-d₆) δ 2.13 (3Η, s), 3.51 (4H， ra), 3.84 (2H, t, J= 4.5 Hz), 4.63 (2H, t, J= 4.5 Hz), 4.74 (1H, t, J= 4.5 Hz), 6.49 (1H, d, J= 3 Hz), 7.04 (1H， d, J= 9 Hz), 7.16 (2H, ra), 7.41 (1H, d, J= 8 Hz), 7.5—7.7 (4H, m), 8.29 (1H, s), 8.83 (1H， br s).

実施例 188

2- (メチルスルホニル） -N- {2- [4— ( {3—メチル一4— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } ァセトアミドの製造

( i ) t e r t—プチル {2— [4— ( {3—メチルー 4一 [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2 - d ] ピリミジン一 5—^ f/レ] ェチル } 力ルバメートの製造

t e r t—ブチノレ [2— (4—クロ口一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィル）ェチル] 力ルバメート（297mg) 、 3—メチル一4一 [3 一（トリフルォロメチル）フエノキシ] ァュリン（401mg) およびイソプロピルアルコール（2. 97mL) の混合物を 80°Cで 16時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル（80mL) で希釈し、重曹水（30mL) で洗浄した。有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 90/10→0/100) で精製して、表題化合物（528mg) を白色粉末として得た。 ^-NMR (CDCI3) δ 1.47 (9H， s), 2.21 (3H, s)， 3.50 (2H， m), 4.46 (2H, m)， 5.11 (1H， m), 6.58 (1H, d， J= 3 Hz), 6.97 (1H, d, J= 9 Hz), 7.0-7.2 (3H, m), 7.27 (1H, m), 7.39 (1H， t， J= 8 Hz), 7.69 (2H, ra), 8.45 (1H， br s)， 8.50 (1H, s) .

( i i ) 5— （2—アミノエチル）一 N— { 3—メチルー 4一 [3— (トリフノレォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} 一 5H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン —4ーァミンの製造

t e r t—プチル { 2- [4- ( { 3—メチルー 4— [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン一 5—ィノレ] ェチノレ } カノレバメート（494mg) をジクロロメタン（6. 4mL) に溶解し、トリフルォロ酢酸（4. 8mL) を加えて、室温で 1時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸ェチル（50mL) で希釈し、重曹水（30mL) で洗浄した。有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で留去して、表題化合物（442mg) を粉末として得た。

— NMR (CDC1₃) 6 2.20 (3H, s), 3.30 (2H, t， J= 5 Hz), 4.46 (2H， t, J= 5 Hz), 6.61 (1H, d, J= 3 Hz), 6.95 (1H， d, J= 9 Hz), 7.0-7.5 (6H, m), 7.51 (1H, d, J= 3 Hz), 8.50 (1H, s).

( i i i ) 2— （メチルスルホニル） -N- { 2 - [4 - ( { 3'—メチノレ一 4一

[3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } ァセトアミドの製造

5— （2—アミノエチル）一 N— { 3—メチル一4一 [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} — 5H—ピロ口 [3, 2- d] ピリミジン一 4一ァミン（1 9 6mg) 、 2- (メチルスルホニル）酢酸（ 64 m g ) 、 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジィミド塩酸塩（1 3 3m g) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（94mg) 、トリェチルァミン（0. 3 1 9mL) および N， N—ジメチルホルムアミド（5. OmL) を用いて、実施例 1 5 5 ( i v) と同様の反応を行い、表題化合物（8 9mg) を無色粉末結晶として得た。

-删 R (DMSO- d₆) 6 2.14 (3Η, s)， 3.09 (3H, s)， 3.45 (2H， ra), 4.05 (2H, s), 4.56 (2H, t, J= 7 Hz), 6.47 (1H, d, J= 3 Hz), 7.04 (1H， d, J= 9 Hz), 7.17

(2H, m), 7.47 (1H, m), 7.59 (4H, m), 8.29 (1H， s), 8.55 (1H, br s), 8.67 (1H, t, J= 5.5 Hz).

実施例 1 8 9'

2- { 2- [4一 ( { 3—メチル一4一 [3- (トリフルォロメトキシ) フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン一 5—ィル] エトキシ } エタノールの製造

2— [ 2 - (4 _クロ口一 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一5—ィノレ）エトキシ] ェチノレベンゾエート（1 50mg) 、 3—メチノレ一 4— [3— (トリフルォロメトキシ）フエノキシ] ァニリン（1 84mg) および 1—メチル一 2—ピロリドン（0. 8 6 3mL) を用いて、実施例 1 8 3と同様の方法により、表題化合物（ 1 28 m g ) を無色結晶として得た。

- NMR (DMSO- d₆) δ 2.12 (3Η, s), 3.51 (4H, m), 3.84 (2H, t, J= 5 Hz), 4.63 (2H, t, J= 5 Hz), 4.73 (1H, t, J= 5 Hz), 6.49 (1H, d, J= 3 Hz), 6.87 (2H, m)， 7.04 (2H, m)， 7.47 (1H， t, J= 8 Hz), 7.59 (2H, ra), 7.66 (1H， d, J= 3 Hz), 8.29 (1H， s)， 8.82 (1H， br s).

実施例 1 90

2— （メチルスルホュル） -N- { 2- [4一 ( { 3—メチル一4— [3— （トリブルォロメトキシ）フエノキシ] フエエル）ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2 一 d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } ァセトアミドの製造

( i ) t e r t—ブチル { 2— [4— ( { 3—メチルー 4_ [3— （トリフノレォロメトキシ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3, 2- d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } 力ルバメートの製造

t e r t—プチル [2— (4—クロロー 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィル）ェチル] 力ルバメート（29 7mg) 、 3—メチルー 4— [3 - (トリフルォロメトキシ）フエノキシ] ァニリン（42 5mg) をィソプロピルアルコール（2. 9 7mL) に溶解し、 80 °Cで 1 6時間攪拌した。室温まで冷却した後、酢酸ェチル（60mL) で希釈し、重曹水（30mL) で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル = 80 : 20→0 ： 1 0 0) に付し、表題化合物（56 3mg) を白色粉末として得た。

^- MR (CDC1₃) δ 1.47 (9Η, s), 2.20 (3H， s)， 3.49 (2H， m)， 4.46 (2H， m), 5.08 (1H, m)， 6.59 (1H， d, J= 3 Hz), 6.78 (1H, ra), 6.86 (2H， ra), 6.97 (1H， m), 7.16 (1H， d, J= 3 Hz), 7.27 (2H, m)， 7.69 (2H， m), 8.43 (1H, br s)， 8.50 (1H， s).

( i i ) 5 - (2—アミノエチル）一 N— { 3—メチル _ 4— [3— (トリフノレォロメトキシ）フエノキシ] フエ二ル} 一 5 H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 4—ァミンの製造

t e r t—プチノレ { 2 - [4— ( { 3ーメチノレ一 4— [ 3 - (トリフノレオ口メトキシ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } 力/レバメート（5 2 3mg) をジクロロメタン（6. 4mL) に溶解し、トリフルォロ酢酸（4. 8mL) を加えて、室温で 2時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸ェチル（50mL) で希釈し、重曹水（40mL) で洗浄した。有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で留去して、表題化合物（420mg) を白色粉末として得た。

— MR (CDC1₃) δ 2.20 (3H， s)， 3.30 (2H, t， J= 4.5 Hz), 4.46 (2H, t, J= .

4.5 Hz), 6.62 (1H， d, J= 3 Hz), 6.85 (3H， m)， 6.96 (1H， d, J= 9 Hz), 7.19 (1H, d， J= 3 Hz), 7.27 (1H， ra)， 7.44 (1H, dd, J= 2 Hz, 9 Hz), 7.50 (1H， d: J= 3 Hz), 8.50 (1H, s).

( i i i ) 2 - (メチルスルホニル) — N— { 2 - [4— ( { 3—メチル一4— [3— (トリフルォロメトキシ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } ァセトアミドの製造

5 - (2—アミノエチノレ） -N- { 3—メチルー 4— [3— （トリフノレオロメトキシ）フエノキシ] フエ二ル} — 5H—ピロ口 [3, 2- d] ピリミジン一 4 ーァミン（1 74mg) 、 2 - (メチルスルホニル) 酢酸（54mg) 、 1—ェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド塩酸塩（1 1 2m g) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（7 9mg) およぴトリエチノレアミン（ 0. 2 7 3mL) の N, N—ジメチルホゾレムアミド（7. 6 9m L) 溶液を室温で、 1 6時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル（80mL) で希釈し、水（60mL) で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：メタノール = 1 00： 0→9 2： 8) に付し、ジイソプロピルエーテルから結晶化して、表題化合物（9 2mg) を無色結晶として得た。

— MR (DMS0— d₆) 6 2.14 (3H， s)， 3.10 (3H， s)， 3.46 (2H， q, J= 6 Hz),

4.06 (2H, s)， 4.56 (2H, t， J= 6 Hz), 6.48 (1H, d, J= 3 Hz), 6.89 (2H, m), 7.06 (2H， m)， 7.48 (1H, t, J= 8 Hz), 7.59 (3H, m)， 8.30 (1H, s), 8.55 (1H， br s), 8.67 (1H, t, J= 6 Hz).

融点： 106_108°C

実施例 1 9 1

N— [2— （4一 { [3—クロロー 4— (3—クロロフエノキシ）フエニル] ァミノ } — 5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 5—ィル）ェチル] —2— (メチルスノレホニル）ァセトアミドの製造

( i ) 2— （4一 { [3—クロロー 4— (3—クロロフエノキシ）フエニル）ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 5—ィル] ェチルカルバミン酸 t e r t—プチルの製造

2 - (4—クロ口一 5 H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 5—ィル）ェチノレカノレバミン酸 t e r t -プチノレ ( 1. 1 9 g) 、 3—クロ口一 4一（3—クロロフエノキシ）ァニリン（1. 2 2 g) およびイソプロピルアルコール（1 2. OmL) の混合物を 80°Cで 1 5時間攪拌した。氷冷下、重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧留去して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：へキサン //酢酸ェチル =50/50→1 0 OZO) で精製し、さらにジイソプロピルエーテル—へキサンで洗浄し、表題化合物（1. 6 9 g) を結晶として得た。

_雇 R (CDC1₃) δ 1.50 (9Η, s)， 3.4-3.6 (2H， m)， 4.4—4.6 (2H， m), 5.0-5.1 (1H， m), 6.61 (1H, d, J= 2.6 Hz), 6.85-7.05 (2H， m), 7.07 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.18 (1H， d, J= 2.6 Hz), 7.2—7.3 (1H, m), 7.85—7.95 (1H, in), 8.0— 8.05 (1H， m)， 8.52 (1H, s)， 8.62 (1H, br s).

( i i ) 5 - (2—アミノエチル）一 N— [3—クロ口一 4— (3—クロ口フエノキシ）フエニル] — 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 4—ァミン二塩酸塩の製造

2 - (4— { [ 3—クロ口一 4一.（ 3—クロロフエノキシ）フエ二ノレ] アミノ} — 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 5—ィル）ェチルカルバミン酸 t e r t—プチル（1. 6 9 g) のテトラヒドロフラン（3 2mL) 溶液に 2 N 塩酸（1 6mL)を加えた。反応液を 6 5°Cで 1 8時間攪拌後、濃縮した。ェタノールを加え、再び濃縮した。残渣に酢酸ェチルとジイソプロピルエーテルを加え、析出物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物（1. 50 g) を結晶として得た。

¾- MR (DMSO— d₆+CDCl₃) δ： 3.3—3.6 (4Η, m), 5.0-5.15 (2H, m), 6.71 (1H, d， J= 3.2 Hz), 6.9—7.0 (2H, m), 7.1—7.2 (1H， in), 7.22 (1H， d， J= 8.8 Hz), 7.3-7. 5 (1H, m), 7.6-7.7 (1H, m), 7.87 (1H, d, J= 2.6 Hz), 8.05 (1H, d， J= 2.4 Hz) , 8.2-8.4 (2H, m), 8.71 (1H, s).

( i i i ) N— [2— (4— { [3—クロロー 4一（3—クロ口フエノキシ）フェニル] アミノ} 一 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィル）ェチノレ] 一 2—（メチルスルホニノレ）ァセトアミドの製造

5— (2—アミノエチノレ） -N- [3—クロ口一 4— (3—クロロフエノキシ）フエニル] 一 5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一4—ァミン二塩酸塩（2ひ Omg) 、 2— (メチルスルホニル）酢酸（1 1 3mg) および 1一ヒドロキシベンゾトリアゾール（1 2 2mg) の N， N—ジメチルホノレムアミド (5. OmL) 溶液に氷冷下、トリェチルァミン（4 1 9mg)の N, N—ジメチルホルムアミド（1. 25mL) 溶液、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 (1 7 3mg) を加えた。反応液を室温で 1 6時間攪拌後、氷冷下、水を加え、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を集め、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸ェチルメタノ一ル= 1 00/0→8 0/20) により精製し、さらにエタノール一酢酸ェチル一ジィソプロピルエーテルから再結晶し. 表題化合物（ 1 5 1 m g ) を結晶として得た。

¾—雇 R (CDC1₃) 6： 3.13 (3Η, s), 3.6—3.8 (2H, m)， 3.99 (2H， s), 4.4—4.6 (2H, m)， 6.62 (1H， d， J= 3.4 Hz), 6.85-6.95 (2H, m), 7,0-7.1 (2H, m), 7.2—7.3 (2H, ra)， 7.7—7.8 (1H， m), 7.95—8.0 (1H, m), 8.19 (1H， s), 8.52 (1H, s).

融点： 206-207°C

実施例 1 9 2

2 - [ { 3— [4一（ {3—クロロー 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ノレ）ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィル] プロピル} (メチル）ァミノ] エタノール二塩酸塩の製造

( i ) 4—クロ口一 5— (3—クロ口プロピル）一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジンの製造

4—クロ口一 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン（1. 54 g) の N， N ージメチルホルムアミド（20mL) 溶液に氷冷下、炭酸セシウム（4. 8 9 g) を添加し、氷冷下、 2 0分間攪拌した。 1—プロモー 3—クロ口プロパン (1. 8 9 g) を添加し、氷冷下で 1時間、室温で 3 2時間攪拌した。反応液を水（40mL) に注ぎ、酢酸ェチル（60mL X 2) で抽出した。有機層を合わせ無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル = 80 : 20→50 : 5 0) で精製し、表題化合物 (1. 87g) を得た。

— NMR (CDC1₃) δ： 2.35 (2Η, rn), 3.49 (2H， t, J= 6.0 Hz), 4.69 (2H, t, J= 6.6 Hz), 6.73 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.56 (1H， d, J= 3.0 Hz), 8.70 (1H， s).

(ii) N- { 3—クロ口一 4- [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} — 5— （3—クロ口プロピル）一 5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 4一ァミンの製造

4一クロロー 5— （3—クロ口プロピノレ）一 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン（8 3 9mg) 、 3—クロロー 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] ァニリン（1. 1 0 g) およびイソプロピルアルコール（5mL) の混合物を 8 0°Cで 1. 5時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水（30m L) を加え、酢酸ェチル（30mLX 3) で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル = 90 ： 1 0→20 ： 8 0) で精製し、表題化合物（1. 1 9g) を得た。

-雇 R (CDC1₃) 5： 2.36 (2Η, ra), 3.56 (2H, t, J= 5.7 Hz), 4.47 (2H， t, J= 6.9 Hz), 5.14 (2H, s)， 6.60 (1H, d, J= 3.3 Hz), 6.73 (1H， br s), 6.94 (1H, d， J= 8.7 Hz), 7.02 (1H, m)， 7.19-7.40 (5H， m)， 7.65 (1H, d, J= 3.3 Hz), 8.49 (1H, s).

(iii) 2 - [ { 3 - [4— ( { 3—クロロー 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 5—ィル] プロピル）（メチル）ァミノ] エタノール二塩酸塩の製造

N— { 3—クロ口一 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} 一 5 - (3—クロ口プロピル）一5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 4一アミン（6 34mg) 、 2—メチルアミノエタノール（5 34mg) および N, N— ジメチルホルムアミド（5mL) の混合物を室温で 64時間攪拌した。減圧濃縮後、残渣に飽和重曹水（1 0mL) を加え、酢酸ェチル（5 5mLX 2) で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル = 80 ： 2 0→0 : 1 00) で精製し、得られたアモルファス固体に 4 N塩化水素一酢酸ェチル溶液 (1 OmL) を添加した。減圧濃縮後、残渣をエタノール—酢酸ェチル力ら再結晶し、表題化合物（5 23mg) を得た。

-雇 R (DMS0-d₆) δ： 2.16-2.32 (2Η, m) , 2.74 (3Η, s) ， 2.94-3.40 (4H， m)， 3.62—3.80 (2H, m), 4.74-4.84 (2H, m), 5.31 (2H， s)， 6.69 (1H， ra), 7.20 (1H, m), 7.29-7.36 (5H, m), 7.43-7.50 (2H, m), 7.71 (1H, m)， 8.03 (1H， br s)， 8.64 (1H, s)， 9.84 (1H, br s), 10.12 (1H, br s).

実施例 1 9 3

N- { 3—クロロー 4一 [ (3—フノレオ口べンジノレ）ォキシ] フエ二ル} 一 5— [3— (ジメチルァミノ）プロピル] — 5H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン一 4—ァミン二塩酸塩の製造

N— { 3—クロ口一 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} — 5 - (3—クロ口プロピル）一 5H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン一 4—アミン（5 6 0m g) を 2. 0 Mジメチルァミン一テトラヒドロフラン溶液（ 5 m L) に溶解し、室温で 26時間攪拌した。 2. 0 Mジメチルァミン一テトラヒドロフラン溶液（ 5 m L ) を追加し、室温で 20時間攪拌した。さらに、 2. OM ジメチルァミン一テトラヒドロフラン溶液（1 0mL) を追加し、室温で 24時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に飽和重曹水（20mL) を加え、酢酸ェチル（ 3 5 m L X 2 ) で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル = 90 ： 1 0→20 ： 80) で精製し、得られたァモルファス固体に 4 N塩化水素一酢酸ェチル溶液（10mL) を添加した。減圧濃縮後、残渣をエタノール一酢酸ェチルから再結晶し、表題化合物（428mg) を得た。

- NMR (DMS0-d₆) 6： 2.18-2.26 (2Η, m)， 2.70 (6H， s) , 2.94-3.04 (2H， m), 4.77-4.84 (2H, m)， 5.30 (2H， s), 6.67 (1H, m), 7.19 (1H, m), 7.28—7.34 (4H, m)， 7.43-7.51 (2H, m), 7.71 (1H， ra), 8.04 (1H, m), 8.63 (1H， s), 9,87 (1H， br s), 10.74 (1H， br s).

実施例 1 94 '

6 - { 3—クロ口一 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} — 6， 7, 8， 9—テトラヒドロー 3, 5， 6, 9 a—テトラァザベンゾ [c d] ァズレンの製造

N— { 3—クロ口一 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} - 5 - (3—クロ口プロピル）一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 4—アミン（8 3 9mg) 、 3—クロ口一 4— [ ( 3—フノレオ口べンジノレ）ォキシ] ァニリン（ 1. 1 0 g) および 1ーメチルー 2—ピロリドン（5mL) の混合物を 1 40°Cで 1時間攪拌後、水（1 0mL) に注ぎ、飽和重曹水で p H 8に調整した。酢酸ェチル（40mLX 3) で抽出し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル =6 0 ： 40→50 ： 50) に付し、さらに塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル = 80 ： 20→0 ： 1 00) に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にクロ口ホルム一ジイソプロピルエーテルを加え、固体を濾取し、乾燥した。酢酸ェチルより再結晶し、表題化合物（74. 5mg) を得た。

- NMR (DMS0-d₆) δ： 2.31 (2Η, ra), 3.88 (2H, m), 4.31 (2H, m), 5.27 (2H, s), 6.47 (1H， d, J= 3.0 Hz), 7.14-7.36 (5H, ra), 7.42 (1H， d, J= 2.4 Hz), 7.47 (1H, m), 7.65 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.02 (1H, s).

実施例 1 9 5

6— {3—クロ口一 4— [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル}一 6， 7, 8， 9ーテトラヒドロ一 3， 5， 6, 9 a—テトラァザベンゾ [ c d ] ァズレンの製造

( i ) 5— （3—クロ口プロピル）一 N— {3—クロ口一 4一 [3— (トリフノレオロメチル）フエノキシ] フエュル }— 5H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン一 4 ーァミンの製造

4—クロ口一 5— (3—クロ口プロピノレ）一 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン（7 8 9mg) 、 3—クロ口一4— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] ァニリン（1. 09 g) およびイソプロピルアルコール（5mL) の混合物を 80 °Cで 4. 5時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水（3 OmL) を加え、酢酸ェチル（40mLX 3) で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル = 90 ： 1 0→20 ： 80) で精製し、表題化合物（1.46g) を得た。

ー丽 R (CDC1₃) δ： 2.39 (2Η, m), 3.60 (2H, t, J= 5.6 Hz), 4.53 (2H, t, J= 6.9 Hz), 6.62 (1H， d, J= 3.3 Hz), 6.96 (1H, br s), 7.07 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.08-7.49 (6H, m), 7.87 (1H, m), 8.55 (1H, s).

(ii) 6— {3—クロ口一 4一 [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル}— 6， 7, 8, 9—テトラヒドロー 3， 5， 6, 9 a—テトラァザべンゾ [ c d] ァズレンの製造

5 - (3—クロ口プロピル）一 N— {3—クロ口一4— [3- (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル}— 5H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン一 4—ァミン（4 7 Omg) 、炭酸カリゥム（2 7 Omg) およびエチレンダリコール (10mL) の混合物を室温で 18. 5時間、 60 °Cで 4時間攪拌した。反応液を重曹水（20mL) に注ぎ、酢酸ェチル（50mLX 2) で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル = 90 ： 10→0 ： 1 00) で精製し、得られた固体をエタノール一水から再結晶し、表題化合物（1 16 mg) を得た。

¾-NMR (DMS0-d₆) 6： 2.45 (2H, m)， 3.99 (2H, t, J= 4.8 Hz), 4.34 (2H, t, J= 5.4 Hz), 6.65 (1H， d， J= 3.0 Hz), 7.06 (1H, d， J= 9.0 Hz), 7.16-7.22 (2H， m), 7.28 (1H， in), 7.33 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.37 (1H， ra), 7.42 (1H, d， J= 2.4 Hz), 7.46 (1H， m), 8.36 (1H, s).

実施例 196

2— { 2 - [7— ( {3—クロロー 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フェニル } ァミノ）一 1H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 1—ィル } エトキシ } エタノールの製造

(i) 安息香酸 2— {2-[7- (メチルチオ）一 1H—ピラゾ口 [4, 3-d] ピリミジン一 1一ィル]エトキシ } ェチルの製造

7— (メチルチオ）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3- d] ピリミジン（747m g) 、安息香酸 2— { 2- [ (メチルスルホニル）ォキシ] エトキシ } ェチル

(1. 43 g) 、炭酸カリウム（93 1mg) および N, N—ジメチルホルムァミド（12mL) の混合物を 60°Cで 4時間攪拌した。反応液を水（30mL) にあけ、酢酸ェチル（50mLX 2) で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル = 8 0 ： 2 0→2 0 ： 8 0) で精製し、さらに塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル = 9 0 ： 1 0→40 ： 6 0) で精製し、表題化合物（5 3 3mg) を得た。

一 NMR (CDC1₃) δ： 2.67 (3H， s), 3.75 (2H， m), 4.01 (2H, m), 4.38 (2H, m)， 4.87 (2H, t, J= 5.8 Hz), 7.38-7. 8 (3H, m), 7.91-7.95 (2H, m), 8.11 (1H, s), 8.71 (1H， s).

(ii) 2— { 2 - [7 - ( { 3—クロロー 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3 - d] ピリミジン一 1—ィル] エトキシ } エタノールの製造

安息香酸 2— { 2— [7— （メチルチオ）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3 - d] ピリミジン一 1一ィル]エトキシ } ェチル（20 0mg) 、 3—クロ口一 4— [ (3— フルォロベンジル）ォキシ] ァニリン（1 40mg) 、ピリジン塩酸塩（9 6 mg) および 1—メチルー 2—ピロリドン（5mL) の混合物を 1 4 0 °Cで 1 6. 5時間攪拌後、飽和重曹水（3 0mL) にあけて、酢酸ェチル（3 0mL X 3) で抽出し、有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル = 9 0 ： 1 0→2 0 ： 8 0) に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物をメタノール（5mL) に溶解し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液（l m L) を添加し、室温で 1 1. 5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水（3 0m L) を加え、酢酸ェチル（4 5mL X 2) で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液、へキサン：酢酸ェチル = 8 0 ： 20→0 ： 1 0 0) で精製し、ェタノール—酢酸ェチルより再結晶し、表題化合物（7 8mg) を得た。

XH-NMR (DMS0-d₆) δ 3.30-3.55 (4Η, ra), 3.87 (2H, m), 4.67 (1H, ra)， 4.86 (2H, m), 5.26 (2H, s)， 7.14—7.35 (4H, m), 7.46 (1H， m), 7.60 (1H， d， J= 8.4 Hz), 7.92 (1H, m), 8.18 (1H, s) , 8.35 (1H， s), 8.99 (1H, br s).

実施例 1 9 7

2— { 2 - [7 - ( { 3—クロロー 4— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 1 H—ピラゾ口 [4,. 3 - d] ピリミジン一 1ーィル] エトキシ } エタノールの製造

安息香酸 2— {2-[7- (メチルチオ）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 1—ィル]エトキシ } ェチル（3 2 8mg) 、 3—クロ口一 4— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] ァニリン（264mg) 、ピリジン塩酸塩（1 5 9mg) および 1一メチル一 2—ピロリドン（7. 5mL) の混合物を 1 40°Cで 3 3. 5時間攪拌後、飽和重曹水（1 5mL) にあけて、酢酸ェチル (3 5mLX 2) で抽出し、有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル = 80 ： 20→0 ： 1 00) に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物をメタノール（5mL) に溶解し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液（lmL) を添加し、室温で 2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水（30mL) を加え、酢酸ェチル（40mLX 2) で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー.（溶出液、へキサン：酢酸ェチル =80 ： 20→0 ： 1 00) で精製し、酢酸ェチル—へキサンより再結晶し、表題化合物（50mg) を得た。

^:H-NMR (DMS0-d₆) δ： 3.40—3.55 (4Η, rn), 3.88 (2H， m), 4.68 (1H, ra), 4.89 (2H, ra), 7.20-7.24 (2H, m), 7.33 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.47 (1H, d， J= 7.5 Hz), 7.62 (1H, m)， 7.77 (1H， m), 8.13 (1H, s)， 8.22 (1H, s), 8.44 (1H, ra), 9.23 (1H, br s).

実施例 1 98

2— { 2— [4- ( { 3—クロロー 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フェニル } ァミノ）一 6—メチル一 5H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン一 5— ィル] エトキシ } エタノールの製造

( i ) 4一フエノキシ一6—プロパー 1一イン一 1ーィルピリミジン一 5—アミンの製造

4一ョード一6—フエノキシピリミジン一 5—ァミン（5. 00 g) を N， N —ジメチルホルムアミド（l O OmL) Zトリェチルァミン（5 0mL) の混合液に溶解し、 1一（トリメチノレシリル）一 1一プロピン（3. 3mL) 、トランスージクロ口ビス (トリフエニルホスフィン) パラジウム ( I I ) (5 5 7. 7 mg) 、トリフエニルホスフィン（4 2 1. lmg) 、よう化銅（I ) (303. Omg) およぴフッ化カリウム（1. 29 g) を順次加え、アルゴン気流下、 6 0°Cで 1 6時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で処理した後、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル = 80 ： 20→50 : 50) で分離精製し、表題化合物（2. 64 g) を橙色固体として得た。

^- MR (CDC1₃) δ ： 2.19 (3H， s) , 4.36 (2Η， br s) , 7.07-7.22 (2Η， ra) , 7.22— 7.34 (1Η， m)， 7.35—7.54 (2Η， m), 8.08 (1Η, s).

( i i ) 6—メチル一4—フエノキシ一5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジンの製造

4—フエノキシ一 6—プロパー 1一イン一 1—ィルピリミジン一 5—ァミン (7 76. Omg) をテトラヒドロフラン（30m L) に溶解し、 0。Cに冷却した。この溶液にカリウム t e r t—プトキシドの 1. 0Mテトラヒドロフラン溶液（4mL) を滴下し、室温にて 30分間攪拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル =6 7 ： 33→20 ： 80) により分離精製し、表題化合物（5 78. 6mg) を白色固体として得た。

- NMR (CDC1₃) δ ： 2.54 (3Η, s)， 6.44 (1H， q, J= 1.0 Hz)， 7.21-7.30 (3H， m)， 7.41-7.48 (2H, m)， 8.47 (1H, s)， 8.55 (1H， br s).

( i i i ) 2- [2- (6—メチルー 4一フエノキシ一 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィル）エトキシ] ェチルベンゾエートの製造

6—メチルー 4—フエノキシ一 5H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン（2 9 9. 9mg) および 2— { 2 - [ (メチルスルホニル）ォキシ] エトキシ } ェチルベンゾエート（4 64. lmg) を N, N—ジメチルホノレムアミド（7m L) に溶解し、炭酸カリウム（4 3 lmg) を加え、 6 0°Cにて 2 1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル = 80 ： 20→20 ： 8 0) により分離精製し、表題化合物（5 1 7. 8mg) を黄色油状物として得た。 ¾-NMR (CDC1₃) δ 2.50 (3Η, s)， 3.62-3.74 (2H， in), 3.92 (2H， t， J= 5 Hz), 4.33-4.44 (2H, ra), 4.57 (2H, t, J= 5 Hz), 6.36 (1H, s)， 7.15-7.34 (3H, m), 7.34-7.51 (4H, ra), 7.51-7.65 (1H， m), 7.87—8.00 (2H, ra), 8.40 (1H, s).

( i v) 2— { 2 - [4一 ( { 3—クロロー 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 6—メチルー 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジンー 5—^ ル] エトキシ } ェチルベンゾエートの製造

2— [2— （6—メチル一4-フエノキシ一 5H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン一 5—ィル）エトキシ] ェチルベンゾエート（9 2. 3mg) 、 3—クロロ一 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] ァニリン（8 6. 3mg) 、ピリジン塩酸塩（8 1. 6 mg) およびフエノール（1 5 6. lmg) の混合物を 1 20でで 3時間、 140 °Cにて 5. 5時間攪拌した。さらにピリジン塩酸塩（77. 6mg) 、フエノール（1 88. 7mg) を加え、 140°。で2 2. 5時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにより乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル = 50 : 5 0→0 ： 1 00) により分離精製し、表題化合物（33. 3mg) を紫色油状物として得た。

^XH-NMR (CDC1₃) δ ： 2.43 (3Η, s)， 3.88—3.97 (2H, ra)， 4.00 (2H, t， J= 4.4 Hz), 4.42-4.55 (4H, m), 5.04 (2H, s)， 6.38 (1H, s)， 6.71 (1H, d, J= 8.8 Hz), 6.93-7.09 (1H, ra), 7.13-7.42 (6H, ra), 7.46-7.58 (1H, ra), 7.65 (1H, d, J= 2.6 Hz), 7.74-7.85 (2H, m)， 8.40 (1H， s)， 8.48 (1H, s).

(v) 2— { 2 - [4一 ( { 3—クロ口一 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 6—メチルー 5 H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン一 5—ィル] エトキシ } エタノールの製造

2 - { 2 - [4一 ( {3—クロロー 4— [ (3—フノレオ口べンジノレ）ォキシ] フエュル } ァミノ）一 6—メチルー 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5 —ィル] エトキシ } ェチルベンゾエート（90. Omg) をメタノール ( 1 m L) に溶解し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液（0. 3mL) を加え、室温にて 5 時間攪拌した。反応混合物を 1 N塩酸により中和し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル = 3 3 ： 6 7→Ό : 1 00) により分離精製し、表題化合物（4 3. 9mg) を淡黄色粉末として得た。

¾-N R (DMS0-d₆) δ 2.45 (3Η, s), 3.46—3.52 (4H, m), 3.82 (2H, t， J= 4.7 Hz), 4.52 (2H, t, J= 4.3 Hz), 4.64-4.80 (1H， ra), 5.23 (2H, s), 6.30 (1H， s)， 7.10-7.24 (2H, m)， 7.26-7.38 (2H, m), 7.41-7.55 (2H, m), 7.82 (1H, d, J= 2.8 Hz), 8.21 (1H, s), 8.68 (1H, s).

実施例 1 9 9

2- { 2 - [4— ( {3—クロ口一 4一 [3— （トリフルォロメトキシ）フエノキシ] フエュル } ァミノ）一 6—メチルー 5 H—ピロ口 [3, 2- d] ピリミジン一 5—ィル] エトキシ } エタノールの製造

( i ) 2 - { 2 - [4一 ( {3—クロ口一 4一 [3— （トリフノレオロメトキシ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5 一ィル] エトキシ } ェチルベンゾエートの製造

2 - [2— (6—メチノレ一 4一フエノキシ一 5H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン一 5—ィル）エトキシ] ェチルベンゾエート（2 7 1. Omg) 、 3 クロ口一 4一 [3— (トリフノレオロメトキシ）フエノキシ] ァニリン（2 9 7. 3m g) 、ピリジン塩酸塩 (23 5. Omg) およびフエノール（4 9 7. 9 mg) を用いて、実施例 1 98 ( i v) と同様の方法により、表題化合物（28 8. 2mg) を淡桃色油状物として得た。

— NMR (CDC1₃) δ： 2.45 (3Η, s)， 3.92-4.00 (2H, ra), 4.04 - (2H, t, J= 4.4 Hz), 4.45-4.55 (4H, m)， 6.42 (1H， s), 6.75-6.85 (3H， m), 6.85-6.96 (2H, m), 7.19-7.37 (3H, m), 7.45-7.53 (1H, ra), 7.75-7.82 (2H， m), 7.85 (1H, d, J= 2.8 Hz), 8.46 (1H， s), 8.73 (1H, br s).

( i i ) 2— { 2 - [4 - ( { 3—クロロー 4— [3— (トリフルォロメトキシ）フエノキシ] フエ二ル} アミノ）一 6—メチルー 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィル] エトキシ } エタノールの製造

2 - { 2— [4— ( { 3—クロロー 4— [3— (トリフノレオロメトキシ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2- d] ピリミジン一 5—ィル] エトキシ } ェチルベンゾエート（28 1. 5mg) 、 I N水酸化ナトリウム水溶液（0. 6mL) およびメタノール（2mL) を用い、実施例 1 9 8 (V) と同様の反応を行い、表題化合物（1 1 9. lmg) を白色粉末として得た。

¾-NMR (DMS0-d₆) δ 2.47 (3H， s), 3.44-3.56 (4H, m)， 3.81-3.89 (2H, ra),

4.56 (2H, t, J= 4.5 Hz), 4.71-4.79 (1H， ra), 6.35 (1H, s)， 6.88—6.95 (2H, m)， 7.06-7.14 (1H， ra), 7.26 (1H， d, J= 9 Hz), 7.50 (1H， t, J= 9 Hz), 7.66 (1H, dd, J= 9 Hz, 2.5 Hz), 8.01 (1H, d, J= 2.5 Hz), 8.30 (1H, s)， 8.99 (1H, br s).

実施例 200

4一 ( { 3—クロ口一 4— [3 - (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5— [2— （2—ヒドロキシエトキシ）ェチル] — 5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン— 6—カルボ二トリルの製造

( i ) 4一（3， 3—ジエトキシプロパー 1—イン一 1—ィル）一6—フエノキシピリミジン一 5—ァミンの製造

4—ョード一 6—フエノキシピリミジン一 5—ァミン（7. O g) 、 3， 3 - ジエトキシプロパー 1一イン（3. 8mL) 、トランスージクロ口ビス（トリフヱニルホスフィン）パラジウム（ I I ) (7 8 3. 3m g) 、よう化銅（ I ) (2 5 5. 2mg) およびァセトニトリル (1 6 OmL) /トリエチルアミン (1 2 OmL) を用い、実施例 9 ( i v) と同様の反応を行い、表題化合物（6. 20 g) を茶色油状物として得た。

- NMR (CDC1₃) δ： 1.29 (6Η, t, J= 7.2 Hz), 3.62-3.77 (2H, m)， 3.77-3.91 (2H, m), 4. 8 (2H, br s)， 5.56 (1H, s), 7.14-7.21 (2H, m), 7.27-7.33 (1H, ra), 7.39—7.50 (2H， m), 8.11 (1H， s).

( i i ) 6 - (ジエトキシメチル）一 4—フエノキシ一 5 H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジンの製造 4一（3， 3—ジエトキシプロパー 1一イン一 1—ィノレ）一 6—フエノキシピリミジン一 5—ァミン（2. 30 g) を 1一メチル一 2—ピロリドン（7. 5 m L) に溶解し、 0°Cに冷却した。この溶液にカリウム t e r t—プトキシドの 1. OMテトラヒドロフラン溶液（7, 6mL) を滴下し、 0°Cにて 30分間、室温にて 1. 5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル = 90 ： 1 0→50 ： 50) により分離精製し、表題化合物（1. 34 g) を淡橙色固体として得た。

—雇 R (CDC1₃) δ ·· 1.29 (6Η, t， J= 7.1 Hz), 3.52—3.75 (4H， m), 5.78 (1H, s), 6.66 (1H， br d， J= 2.2 Hz), 7.26-7.34 (3H, m), 7.42-7.52 (2H, m)， 8.52 (1H, s), 8.95 (1H, br s).

( i i i ) 4—フエノキシ一 5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 6—力ノレバルデヒドの製造

6— (ジエトキシメチル）一4—フエノキシ一 5 H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン（3. 1 5 g) をテトラヒドロフラン（4 OmL) に溶解し、 1 N塩酸 (4 OmL) を加え、室温で 2時間攪拌した。反応混合物に 1 N水酸化ナトリウム水溶液を加え、中和した後、酢酸ェチル Zテトラヒドロフラン = 1 1の混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。析出物を濾取し、乾燥し、表題化合物（2. 1 7 g) を黄色粉末として得た。

ー删 R (DMSO-d₆) 6： 7.25-7.40 (3Η, m)， 7.43—7.58 (3H， m), 8.44 (1H， s), 10.06 (1H， s), 13.26 (1H， s).

( i v) 4一フエノキシ一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 6—カルボン酸の製造

4—フエノキシ一 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 6—カルバルデヒド（2. 1 7 g) をジメチルスルホキシド（2 1mL) に溶解し、リン酸二水素ナトリウム（5. 45 g) 水溶液（1 4mL) を加えた。この溶液に、亜塩素酸ナトリウム（2. 06 g) 水溶液（14mL) を滴下し、 2時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液をゆつくり加え、さらに 1 N塩酸で溶液の pHを 2〜3に調整した。生じた析出物を濾取し、水、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥し、表題化合物（2. 40 g) を白色粉末として得た。

¾- NMR (DMS0- d₆) δ ·· 7.09 (1H， s), 7.23-7.36 (3H, m), 7.41-7.54 (2H， m), 8.36 (1H, s)， 12.82 (1H， s).

(v) 4—フエノキシ一 5 H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 6—カルボキサミドの製造

4一フエノキシ一 5 H—ピロ口 [3 , 2 - d] ピリミジン一 6—カルボン酸 (46 5. Omg) に塩化チォニル（7mL) を加え、 7 5°Cにて 2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、テトラヒドロフラン（1 0mL) に懸濁した。アンモニア水（20mL) に上記の懸濁液をゆっくり加え、析出物を濾取した。濾液を酢酸ェチル /テトラヒドロフラン = 1/1の混合溶媒で抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。析出物を濾取し、先の濾取物と併せて乾燥し、表題化合物（42 7. 4mg) を淡黄色粉末として得た。

一 NMR (DMS0— d₆) 6： 7.25 (1H, s)， 7.27—7.35 (3H, m)， 7.39—7.57 (2H， m)， 7.75 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.36 (1H, s), 12.58 (1H， s).

(v i ) 4一フエノキシ一 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 6—カルボ二トリルの製造

4—フエノキシ一5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン _6—カノレポキサミド（1. 6 7 g) をォキシ塩化リン（20mL) に懸濁し、 70°Cで 3時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン（25mL) に溶解した。この溶液に水、アンモニア水を加え、酢酸ェチルテトラヒドロフラン = 1 1の混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル = 90 ： 1 0→6 7 ： 3 3) により分離精製し、表題化合物（1. 07 g) を淡黄色粉末として得た。

— NMR (CDC1₃) δ ： 7.29—7.39 (3H， m), 7.46—7.55 (2H, m), 7.59 (1H, s), 8.47 (1H， s), 13.76 (1H, s). (v i i ) 2— { 2— [4— ( { 3—クロ口一 4一 [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 6—シァノー 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィル] エトキシ } ェチルベンゾエートの製造

4—フエノキシ一 5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 6—カルボ-トリル（240. 4mg) を N, N—ジメチルホルムアミド（5mL) に溶解し、 2 - { 2- [ (メチルスルホニル）ォキシ] エトキシ } ェチルベンゾエート（3 54. 1 mg) および炭酸カリウム（3 5 4. 8mg) を加え、実施例 1 9 8 ( i i i ) と同様の反応を行い、表題化合物（26 6. 5mg) を無色油状物として得た。

— NMR (CDC1₃) δ： 3.73-3.79 (2Η, m)， 3.96 (2H， t， J= 4.9 Hz), 4.37—4.43 (2H, m), 4.83 (2H, t， J= 4.9 Hz) , 7.17 (1H， s), 7.18-7.23 (2H, m), 7.27- 7.35(1H， ra), 7.36—7.49 (4H， m), 7.51-7.58 (1H, m), 7.85—7.92 (2H， ra), 8.49 (1H, s).

(v i i i ) 2- { 2- [4- ( { 3—クロ口一 4— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 6—シァノ一 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィル] エトキシ } ェチルベンゾエートの製造

2— {2- [4— ( { 3—クロロー 4— [3— （トリフノレオロメチノレ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 6—シァノ一 5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 5—ィノレ] エトキシ } ェチノレベンゾエート（26 1. 5mg) 、 3—クロ口一 4— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] ァニリン（26 4. 4 m g ) 、ピリジン塩酸塩（2 2 1. 6mg) およびフエノール (46 1. 6 m g) を用いて、実施例 1 9 8 ( i V) と同様の反応を行い、表題化合物（28 2. 6mg) を黄色油状物として得た。

-删 R (CDC1₃) δ： 3.96-4.06 (2H， ra), 4.16-4.22 (2H, m), 4.45-4.54 (2H, ra), 4.68-4.79 (2H， m)， 6.80 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.01-7.09 (1H, m)， 7.14-7.20 (1H, m), 7.24 (1H, s), 7.27-7.53 (6H, m), 7.68—7.76 (2H, m), 7.92 (1H, d， J= 2.5 Hz), 8.53 (1H， s)， 8.95 (1H, s).

( i x) 4- ( { 3—クロロー 4— [3— (トリフノレオロメチノレ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5— [2- (2—ヒドロキシエトキシ）ェチル] - 5H- ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン^ "6—カルボ二トリルの製造

2- {2— [4— ( { 3_クロ口一 4一 [3- (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 6—シァノー 5H—ピロ口 [3, 2- d] ピリミジンー 5 ノレ] エトキシ } ェチノレベンゾエート（28 2. 6mg) 、 1 N水酸化ナトリウム水溶液（0. 6niL) およびメタノール（3mL) を用い、実施例 1 9 8 (v) と同様の反応を行い、表題化合物（1 4 3. 2mg) を白色粉末として得た。

-雇 R (CDC1₃) 6： 1.77 (1H, t, J= 4.4 Hz), 3.74-3.88 (4H, m), 4.08-4.16 (2H, ra)， 4.70-4.80 (2H, ra)， 7.05—7.15 (2H， ra), 7.16—7.21 (1H, ra), 7.25 (1H, s)， 7,30—7.36 (1H, m), 7.43 (lH, t, J= 7.8 Hz), 7.67 (1H, dd, J= 8.8 Hz, 2.8 Hz), 7.96 (1H, d, J= 2.8 Hz), 8.58 (1H， s), 9.03 (1H, s).

実施例 20 1

2— { 3 - [4一 ( { 3—クロロー 4一 [3 (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3 2-d] ピリミジン一 5—ィル] プロポキシ } エタノール塩酸塩の製造

( i ) 3— [2- (テトラヒドロー 2 H—ピラン一 2—ィルォキシ）エトキシ] プロピルメタンスルホネートの製造

6 0%水素化ナトリウム（8. 0 5 g) を N， N—ジメチルホルムアミド（8 OmL) に懸濁し、 0°Cに冷却した後、プロパン一 1, 3—ジオール（7. 2m L) の N， N—ジメチルホルムアミド（l OmL) 溶液を滴下し 0 °Cにて 1時間攪拌した。反応溶液に 2— (2—プロモエトキシ）テトラヒドロ一 2 H—ピラン (4. OmL) の N， N—ジメチルホルムアミド（l OmL) 溶液を滴下し、 0°Cにて 2時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモユウム水溶液を加え、ジェチルエーテル、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸ェチル（l O OmL) に溶解し、トリェチルァミン（9mL) 、塩化メタンスルホニル（2. 3mL) を加え、室温で 3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル = 80 ： 20→20 ： 80) により分離精製し、表題化合物（3. 78 g) を無色油状物として得た。

- NMR (CDC1₃) 6 ： 1.45-1.66 (4Η, ra) , 1.66-1.92 (2H, ra) , 1.96-2.09 (2Η， ra), 3.02 (3Η， s) , 3.45-3.68 (6Η, m) , 3.81-3.94 (2Η, m), 4.36 (2Η, t， J= 6.2 Hz), 4.62 (1H, dd， J= 4.4 Hz, 2.7 Hz).

( i i ) 4—クロ口一 5— { 3 - [2— （テトラヒドロ一 2H—ピラン一 2—ィルォキシ）エトキシ] プロピル } — 5H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジンの製造

4—クロロー 5 H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン（203. 6mg) 、 3 - [2- (テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 2—ィルォキシ）エトキシ] プロピルメタンスルホネート（55 9. 3mg) を N, N—ジメチルホルムアミド（4m L) に溶解し、炭酸セシウム（1. 30 g) を加え、 40°Cにて 4. 5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル =6 7 ： 3 3→ 20 : 80) により分離精製し、表題化合物（3 80. 2mg) を無色油状物として得た。

- MR (CDC1₃) δ： 1.44-1.70 (4Η, m), 1.70-1.95 (2H, m)， 1.95-2.24 (2H， m), 3.23-3.43 (2H, m), 3.45—3.69 (2H, m), 3.78—4.02 (2H， m), 4.53-4.75 (3H, m), 6.69 (1H, d, J= 3.3 Hz), 7.66 (1H， d, J= 3.3 Hz), 8.69 (1H, s).

( i i i ) 2 - { 3 - [4— ( { 3—クロ口一 4— [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン —5—ィル] プロポキシ } エタノール塩酸塩の製造 4一クロ口一 5— { 3 - [2— （テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 2—ィルォキシ）ェトキシ] プロピル } — 5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン（3 8 0. 2mg) をイソプロピルアルコール（7 ml) に溶解し、 3—クロ口一 4一 [3 一（トリフルォロメチル）フエノキシ] ァ-リン（4 1 9. 2mg) を加え、 8 0°Cで 1 8時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液、へキサン：酢酸ェチル = 50 ： 50→0 : 1 00) により分離精製した後、酢酸ェチル（4mL) に溶解した。この溶液に 4 N塩酸一酢酸ェチル（0. 3mL) を加え、析出物を濾取し、乾燥し、表題化合物（3 9 8. 2mg) を白色固体として得た。

— NMR (CDC1₃) δ ·· 1.86— 2.02 (2Η, m), 3.22 (2H, t， J= 5.8 Hz), 3.27—3.40 (2H， m)， 3.41-3.55 (2H, m), 4.53—4.69 (2H， m), 6.50 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.16—7.26 (2H， ra), 7.30 (1H, d, J= 8.9 Hz), 7.47 (1H, d, J= 7.7 Hz), 7.56-7.76 (2H， m), 7.97 (1H, s), 8.35 (1H， s)， 8.61 (1H, s).

実施例 202

2 - [4— ( { 3—クロ口一 4— { 3 - (トリフルォロメチル）フエノキシ } フェニル } ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン一 5—ィル] — N— [2— (メチルスルホニル）ェチル] ァセトアミドの製造

( i ) ェチル [4一 ( { 3—クロ口一 4— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 5—ィノレ] アセテートの製造

ェチル（4—クロロー 5H—ピロ口 [3, 2- d] ピリミジン一 5—ィル）アセテート（1 1 9. 3 m g) 、 3—クロ口一 4一 [3— （トリフノレオロメチノレ）フエノキシ] ァニリン（1 7 1. 3mg) およびイソプロピルアルコール

(3mL) を用い、実施例 20 1 ( i i i ) と同様の反応を行い、表題化合物

(221. 2 m g ) を橙色油状物として得た。

- MR (CDC1₃) 6： 1.37 (3Η, t, J= 7 Hz), 4.37 (2H， q, J= 7 Hz), 4.98 (2H, s), 6.66 (1H, d, J= 3.3 Hz), 7.09 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.09—7.14 (1H， m), 7.17-7.22 (1H, m), 7.24 (1H， d, J= 3.3 Hz), 7.32 (1H， d, J= 7.8 Hz), 7.42 (1H， t, J= 7.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J= 8.8 Hz, 2.8 Hz), 7.83 (1H, d, J= 2.8 Hz), 8.52-8.63 (2H, m).

( i i ) [4一（ { 3—クロロー 4— [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィル] 酢酸の製造

ェチル [4一 ( {3—クロ口一 4— [3- (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一5H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン一5—ィル] アセテート（221. 2mg) をテトラヒドロフラン（1. 5mL) /エタノール（1. 5mL) の混合溶媒に溶解し、 1N水酸化ナトリウム水溶液（0. 6m L) を加え、室温にて 30分間攪拌した。反応混合物の pHを 1N塩酸により！） H 2— 3に調節した後、酢酸ェチルテトラヒドロフラン = 1/1の混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を濾取し、乾燥し、表題化合物（169. 8mg) を黄色粉末として得た。

-丽 R (DMS0-d₆) S： 5.62 (2Η, s)， 6.70 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.22-7.31 (2H, m), 7.35 (1H， d, J= 8.8 Hz), 7.51 (1H， d， J= 8 Hz), 7.59 (1H， dd, J= 8.8 Hz, 2.5 Hz), 7.65 (1H, t， J= 8 Hz), 7.86 (1H, d， J= 2.5 Hz), 7.95 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.70 (1H， s), 9.99 (1H, s).

( i i i ) 2- [4一（ {3—クロロー 4— { 3 - (トリフルォロメチル）フエノキシ } フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン一 5 ル] -N- [2— (メチルスルホニル）ェチル] ァセトアミドの製造

[4- ( {3—クロ口一 4— [3- (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3, 2- d] ピリミジン一 5—ィル] 酢酸（1 49. 3mg) を N, N—ジメチルホルムアミド（1. 6mL) に溶解し、 2— (メチルスノレホニノレ）エタンァミン（60. 3mg) 、 1 H— 1, 2, 3—べンゾトリァゾーノレ一 1一オール（6 7. 8mg) 、トリェチルァミン（0. 1 5m L) および N— [3— (ジメチルァミノ）プロピル]— N，一ェチルカルポジイミド塩酸塩（9 3. Omg) を加え、室温にて 1 7時間攪拌した。さらに 2— (メチルスルホニノレ）エタンァミン（1 20. 6m g) 、 1 H— 1, 2, 3—ベンゾトリアゾール一 1一オール（ 1 34. 6mg) 、トリェチルァミン（0. 3 m L) および N— [3— (ジメチルァミノ）プロピル]一 N，一ェチルカルポジイミド塩酸塩 (1 8 1. 4mg) を加え、室温にて 24時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：メタノ一ル= 1 00 : 0→9 0 ： 1 0) s 塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル = 3 3 ： 6 7→0 ： 1 00→酢酸ェチル：メタノール = 9 0 : 1 0) により分離精製し、表題化合物（20. 3mg) を白色粉末として得た。

-醒 (DMS0 - ) δ '· 2.98 (3Η, s), 3.27 (2H， t, J= 6.9 Hz) , 3.50-3.61 (2H， m), 5.12 (2H， s), 6.54 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.15-7.26 (2H, m), 7.33 (1H, d_; J= 8.8 Hz), 7.47 (1H, d， J= 8.0 Hz), 7.56—7.68 (3H, m), 8.04 (1H， d, J= 2.5 Hz), 8.38 (1H, s), 9.07 (1H, t, J= 5.8 Hz), 9.97 (1H, s).

実施例 203

4- [4— ( { 3—クロロー 4— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フェニル } ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィル] プタ一 2 _イン— 1一オールの製造

( i ) 4 - { [ t e r t一プチル（ジメチル）シリル] ォキシ } ブタ一 2—イン一 1一オールの製造

60%水素化ナトリウム（1. 3 9 g) をテトラヒドロフラン（5 OmL) に懸濁し、 0°Cに冷却した後、プター 2—イン一 1 , 4—ジオール（3. 0 g) のテトラヒドロフラン（2 OmL) 溶液を滴下し、室温にて 1時間攪拌した。反応混合物に、塩化 t e r t—プチルジメチルシリル（5. 26 g) を加え、室温にて 24時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル = 1 00 ： 0→80 : 20) により分離精製し、表題化合物（1. 48 g) を無色油状物として得た。

¾— NMR (CDC1₃) δ ： 0.12 (6H， s) , 0.91 (9Η， s)， 1.60-1.66 (1Η, ra)， 4.27—

4.33 (2H， ra)， 4.36 (2H, t, J= 1.8 Hz) .

( i i ) 4- { [t e r t一ブチル（ジメチル）シリル] ォキシ } ブター 2—ィン一 1—ィルメタンスルホネートの製造

4 - { [ t e r t—ブチル（ジメチル）シリル] ォキシ } プター 2—イン一 1 一オール（70 1. 4mg) を酢酸ェチル（1 5mL) に溶解し、 0°Cに冷却した後、トリェチルァミン（1. lmL) および塩化メタンスルホニル（0. 3 m L) を加え、 0°Cにて 3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル = 90 ： 1 0→50 : 5 0) により分離精製し、表題化合物（46 9. 7mg) を無色油状物として得た。

— MR (CDC1₃) δ ： 0.12 (6H， s) , 0.91 (9Η， s)， 3.12 (3Η， s)， 4.37 (2H, t，

J= 1.9 Hz), 4.89 (2H， t， J= 1.9 Hz).

( i i i ) 5— （4一 { [t e r t—ブチル（ジメチル）シリル] ォキシ } プタ一 2—イン一 1ーィノレ）一 4—クロロー 5 H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジンの製造 4—クロロー 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン（2 1 1. 9mg) 、 4 一 { [ t e r t—プチル（ジメチル）シリル] ォキシ } プター 2—イン一 1ーィルメタンスルホネート（464. Omg) 、炭酸セシウム（6 72. 7mg) および N， N—ジメチルホルムアミド（5mL) を用い、実施例 20 1 ( i i ) と同様の反応を行い、表題化合物（43 1. lmg) を黄色油状物として得た。

- NMR (CDC1₃) δ： 0.07 (6Η, s), 0.87 (9H, s), 4.35 (2H， t， J= 2 Hz), 5.33 (2H， t, J= 2 Hz), 6.76 (1H, d， J= 3.3 Hz), 7.69 (1H， d, J= 3.3 Hz), 8.72 (1H, s).

( i v) 4- [4一 ( {3—クロ口一 4一 [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン一 5—ィル] プタ一 2 ンー 1—オールの製造

5 - (4一 { [ t e r t一ブチル（ジメチル）シリル] ォキシ } プタ一 2—ィン一 1—ィノレ）一4—クロロー 5H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン（408. 3mg) をイソプロピルアルコール（7mL) に溶解し、 3—クロ口一 4— [3 一（トリフルォロメチル）フエノキシ] ァニリン（42 1. Omg) を加え、 8 0°Cで 6時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた油状物をテトラヒドロフラン（6mL) に溶解し、フッ化テトラプチルアンモニゥムの 1. OMテトラヒドロフラン溶液（2mL) を加え、室温にて 1時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で乾燥し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル = 6 7 ： 33→20 ： 80) により分離精製、へキサン酢酸ェチルにより結晶化し、表題化合物（42 5mg) を白色結晶として得た。

- NMR (CDC1₃) δ： 4.07-4.13 (1H， m), 4.45-4.52 (2H, m), 5.01-5.06 (2H, ra), 6.44 (1H, d， J= 3.3 Hz), 7.06-7.16 (3H, ra), 7.18-7.22 (1H, ra), 7.33 (1H, d, J= 8 Hz), 7.43 (1H, t， J= 8 Hz), 7.57 (1H, dd, J= 8.8 Hz, 2.5 Hz), 7.82 (1H， s), 7.95 (1H, d, J= 2.5 Hz), 8.40 (1H, s). 実施例 204

(2 E) —4一 [4— ( { 3—クロロー 4_ [3— (トリフルォロメチノレ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 5—ィ 7レ] ブタ一 2—ェン一 1—ォー 7レの製造

水素化ビス（2—メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムの 70%トルェン溶液（0. 8mL) をテトラヒドロフラン（4mL) に溶解し、 0°Cに冷却した後、 4— [4— ( { 3—クロ口一 4一 [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3, 2- d] ピリミジン一 5—ィル] プター 2—イン一 1—オースレ (26 2. 4mg) のテトラヒドロフラン（1 0m L) 溶液を滴下し、 0°Cにて 2時間攪拌した。反応混合物に 1 0%炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル = 3 3 ： 6 7→0 ： 1 00) により分離精製、へキサンノ酢酸ェチルにより結晶化し、表題化合物（1 9 5. 9m g) を白色結晶として得た。

¾- MR (DMS0 - d₆) δ ·· 3.81-3. 92 (2Η, ra), 4.75 (1H， t, J= 5.5 Hz), 5.17 (2H₃ m), 5.56 (1H， br d, J= 15 Hz), 5.80 (1H, br d， J= 15 Hz), 6.53 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.16-7.26 (2H, ra), 7.30 (1H， d， J= 8.8 Hz), 7.47 (1H, d, J= 7.7 Hz), 7.57-7.74 (3H， m), 7.98 (1H, d, J= 2.2 Hz), 8.36 (1H， s), 8.48 (1H, s).

実施例 205

3— [4- ( {3—クロ口一 4一 [3 - (トリフノレオロメチノレ）フエノキシ] フェニル } ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン一 5—ィル] プロパン— 1, 2—ジオールの製造

( i ) 3— （4—クロ口一 5 H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン一 5—ィル）プロパン一 1， 2—ジィ /レジベンゾエートの製造 .

4—クロ口一 5 H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン（500mg) 、 3—ブロモプロパンー 1， 2—ジィルジベンゾエート（1. 77 g) 、炭酸セシウム (1. 59 g) および N, N—ジメチルホルムアミド (6. 5mL) の混合物を 80°Cで 4時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル（l O OmL) で希釈し、水（8 OmL) で洗浄した。有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサンノ酢酸ェチル S OZl O— A OZe O) で精製して、表題化合物（ 401 m g ) を白色粉末として得た。

- NMR (CDC1₃) δ 4.58 (1Η, dd, J= 5 Hz, 12 Hz), 4.73 (1H， dd, J= 5 Hz, 12 Hz), 4.84 (1H, dd, J= 9 Hz, 15 Hz), 5.11 (1H, dd, J= 15 Hz, 5 Hz), 5.84 (1H, m), 6.69 (1H， d, J= 3 Hz), 7,3-7.7 (7H， m)， 7.91 (2H， m)， 8.02 (2H, m)， 8.69 (1H， s).

( i i ) 3— [4— ( {3—クロロー 4一 [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 5—^ f ル] プロパン— 1 , 2—ジオールの製造

3 - (4—クロロー 5 H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 5—ィル）プロパン一 1, 2—ジィルジベンゾエート（250mg) 、 3—クロ口一 4一 [3 一 (トリフルォロメチル）フエノキシ] ァニリン（280mg) および 1ーメチル一 2—ピロリドン（1. 14mL) を用いて、実施例 1 8 3と同様の方法により、表題化合物（1 8 Omg) を無色結晶として得た。

-賺 (DMS0-d₆) δ 3.47 (2H， ra)， 3.94 (1H, m), 4.50 (2H， ra), 5.18 (1H, br s), 6.52 (2H， d, J= 3 Hz), 7.20 (2H, m), 7.33 (1H, d, J= 9 Hz), 7.45 (1H, d, J= 8 Hz), 7.64 (3H, ra), 8.04 (1H, d, J= 3 Hz), 8.35 (1H, s)， 10.03 (IE br s) .

実施例 206 、

2 - (2- { 4 - [ { 3—クロ口一 4— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエエル } (メチル）ァミノ] 一 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一

5—ィル } エトキシ）エタノールの製造

2 - [2— (4—クロロー 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィノレ）エトキシ] ェチノレベンゾエート（1 5 Omg) 、 3—クロロー N—メチノレ

—4一 [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] ァニリン（1 96mg) および 1—メチル一 2—ピロリドン（0. 86 3mL) を用いて、実施例 1 8 3と同様の方法により、表題化合物（1 27mg) を得た。

^-NMR (CDC1₃) δ 3.38 (2Η, t, J= 4.5 Hz), 3. 8 (2H, t, J= 4.5 Hz), 3.58 (3H, s), 3.62 (2H, ra), 4.00 (2H， t, J= 5 Hz), 5.08 (1H, br s), 6.64 (1H, dd, J= 3 Hz, 9 Hz), 6.70 (1H, d， J= 3 Hz), 6.72 (1H, s)， 6.97 (2H, m), 7.09 (2H, m), 7.40 (2H， ra), 8.79 (1H, s).

実施例 20 7

N— (2- {4— [ { 3—クロ口一 4— [3- (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} (メチル）ァミノ] 一 5 H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン一 5—ィル } ェチル）一 2— （メチルスルホニル）ァセトアミド塩酸塩の製造 t e r t一ブチル [2— （ 4—クロ口一 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5 ル）ェチル] カルパメート (29 7mg) 、 3—クロ口一 N—メチルー 4— [3 - (トリフルォロメチル) フエノキシ] ァニリン (45 3mg) および 1—メチルー 2—ピロリドン（1. 9 9mL) の混合液を 1 20 °Cで 1 6時間攪拌した。反応液に 2N塩酸（lmL) を加えて、 80°Cで 2. 5時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル（80mL) で希釈し、重曹水（30mL) で洗浄した。有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で留去した。残渣と 2 ― (メチルスルホニル）酢酸（20 7mg) 、 1一ェチル _ 3— （3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 (4 2 9mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（304mg) およぴトリエチルァミン（0. 6 9 7 mL) 、 N， N—ジメチルホルムアミド（7. 6 9mL) を用いて、実施例 1 5 5 ( i v) と同様の反応を行った。得られた化合物を 4 N塩酸酢酸ェチルで処理して、表題化合物（149mg) を無色結晶として得た。

¾ー丽 R (DMS0-d₆) δ 3.02 (3H， s), 3.20 (2H， s)， 3.51 (2H， m)， 3.71 (3H， s), 3.90 (2H， s), 6.72 (1H, d, J= 3 Hz), 7.2—7.4 (4H, ra), 7.52 (1H， d， J= 8 Hz), 7.68 (2H, m)， 7.86 (1H, d, J= 2 Hz), 8.40 (1H, m), 8.94 (1H, s).

実施例 208

N- [2— （4一 { [3—クロロー 4— (3—クロロフエノキシ）フエニル] ァミノ } 一 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィル）ェチル] —3—ヒドロキシー 3—メチルブタンァミドの製造

5 - (2—アミノエチル）一 N— [3—クロロー 4一（3—クロロフエノキシ）フエニル] —5H—ピロ口 [3, 2- d] ピリミジン一 4ーァミン二塩酸塩（200mg) および 3—ヒドロキシ一 3—メチル酪酸（104mg) を用いて、実施例 155 ( i v) と同様の反応を行い、表題化合物（145mg) を結晶として得た。

-删 R (CDC1₃) δ '· 1.33 (6Η, s)， 2.49 (2H， s)， 3.55—3.7 (2H， m)， 4.4-4.55 (2H， ra)， 6.60 (1H, d, J= 3.4 Hz), 6.85-7.1 (4H， ra), 7.1—7.3 (2H， m)， 7.7- 7.8 (1H, m), 8.05 (1H, d， J= 2.6 Hz), 8.52 (1H, s), 8.64 (1H, s).

実施例 209

N— { 2 - [4— ( {3—クロ口一 4— [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ-ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジンー5—ィル] ェチル } 一 2— (イソプロピルスルホニル）ァセトアミドの製造

5 - (2—アミノエチル）一 N— {3—クロロー 4一 [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} 一 5H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン一 4一ァミン二塩酸塩 (30 Omg) および 4—メチルモルホリン（3. OmL) をテトラヒドロフラン（7. OmL) に溶解し、クロロアセチルクロリド（0. 7 mL) を加え、 0°Cで 2時間攪袢した。反応液に氷冷下、飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、残渣を N, N ージメチルホルムアミド（3. 5mL) およぴテトラヒドロフラン（6. 0 m L) の混合溶媒に溶解した。ナトリウム 2—メチルプロパン一 2—チォラート (1 8 Omg) を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に水冷下、飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、その残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：メタノール = 1 00 : 0→酢酸ェチル：メタノール- 90 : 1 0) により粗く分離精製した油状物とチタンテトライソプロポキシド（0. 1 5mL) 、メタノール（0. 5 2mL) および 70% t e r t—プチルヒドロぺノレオキシド水溶液（1 2. Om L) を用いて、実施例 1 7 2 ( i i ) と同様の反応を行い、表題化合物（1 6 5 mg) を結晶として得た。

¾— MR (DMSO— d₆) δ： 1.24 (6H， d， J= 6.8 Hz), 3.45—3.58 (3H, m)， 4.03 (2H, s), 4.56 (2H, m), 6.52 (1H, m), 7.20—7.99 (8H， m)， 8.35 (1H， s)， 8.72 (1H, s).

実施例 21 0

N— { 2— [4— ( { 3—クロ口一 4— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } — 2— [ (シクロペンチル）スルホニル] ァセトアミドの製造

5— （2—アミノエチノレ）一 N— { 3—クロロー 4— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} 一 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 4一ァミン二塩酸塩 (3 5 Omg) 、 4—メチルモルホリン（3. 5 OmL) 、ク口ロアセチルクロリド（0. 9mL) 、ナトリウムシクロペンタンチォラート (8 9 Omg) 、チタンテトライソプロポキシド（0. 2 5mL) 、メタノール (0. 5 5mL) およぴ 70% t e r t—プチルヒドロペルォキシド水溶液（1 5. OmL) を用いて、実施例 20 9と同様の反応を行い、表題化合物（1 1 5 mg) を結晶として得た。

^-NMR (DMS0-d₆) 6： 1.50-1.63 (4H, m), 1.89 (4H， m), 3.47 (2H, ra), 3.79 (1H, m), 3.99 (2H, s), 4.56 (2H， m)， 6.52 (1H, m), 7.20—7.99 (8H, m), 8.35 (1H, s)， 8.72 (1H, s).

実施例 21 1

N— { 3—クロ口一 4— [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル}

— 5— [ 2 - (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ）ェチル] 一 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 4—ァミンの製造

4—クロロー 5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン（340mg) と炭酸力リウム（5 3 Omg) および 2— (2, 2， 2—トリフルォロエトキシ）ェチルメタンスルホネート（5 5 Omg) を用いて、実施例 1 7 1と同様の反応を行い、表題化合物（ 1 75 m g ) を結晶として得た。

¾-NMR (DMSO— d₆) δ： 3.91-4.09 (4Η, m), 3.73—3.76 (2H, ra), 6.53 (1H, d, J=

3 Hz), 7.21-7.92 (8H， m)， 8.36 (1H, s)， 8.62 (1H， s).

実施例 2 1 2

(2 E) 一 N— [ (2 E) — 3— （4— { [3—クロ口一 4一（3—シァノフエノキシ）フエニル] アミノ} — 5—メチルー 5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 6 fル）プロパー 2—ェン一 1—ィノレ] -4- (ジメチルァミノ）プタ — 2—ェンアミドの製造

( i ) N— (4, 6—ジョードピリミジン一 5—ィル）一 2， 2, 2 _トリフルォ口— N—メチルァセトアミドの製造

4， 6—ジョードピリミジン一 5—ァミン（20 g) をジクロロメタン（20 OmL) に溶解し、無水トリフルォロ酢酸（47. 3mL) 、トリェチルァミン (8. 04mL) を順次滴下した。室温で 1時間攪拌した後、反応液を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（1 5 OmL) に溶解し、再度減圧下で濃縮し、無色固体を得た。得られた固体を N， N—ジメチルホルムアミド（1 06mL) に溶解し、炭酸カリウム（1 5. 9 g) およびョードメタン（1 0. 8mL) を加えた後、室温で 1 6時間攪拌した。反応液をジェチルエーテル（40 OmL) で希釈し、水（40 OmL) で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物 (25. 1 g) を無色固体として得た。

一 NMR (CDC1₃) δ： 3.34 (2H， s), 3.48 (1H, s), 8.44 (1H, d， J= 2 Hz).

( i i ) N— (4— { [3 _クロロー 4— (3—シァノフエノキシ）フエニル] アミノ} — 6—ョードピリミジン一 5—ィル）一 2, 2, 2—トリフルオロー N —メチルァセトアミドの製造

N— (4, 6—ジョードピリミジン一 5—ィル）一 2, 2, 2—トリフルォロ —N—メチルァセトアミド（3 g) および 3— (4—ァミノ一 2—クロロフエノキシ）ベンゾニトリル（1. 6 9 g) を 1一メチル一 2—ピロリドン（ 1 1. 4 mL) に溶解し、 1 00°Cで 1 6時間加熱攪拌した。反応液に重曹水（8 0m L) を加え、酢酸ェチル（1 00mL X 2) で抽出した。有機層を飽和食塩水 (8 OmL) で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル = 9 0 ： 1 0→へキサン：酢酸ェチル = 50 : 50) により精製し、ジィソプロピルエーテルを用いて結晶化して、表題化合物（1. 6 7 g) を無色結晶として得た。 — NMR (CDC1₃) δ： 3.39 (3H， s), 7.1—7.6 (6H, m), 7.90 (1H， d, J= 3 Hz), 8.37 (1H, s).

( i i i ) 3— （2—クロ口一 4— { [6—ョードー 5— （メチルァミノ）ピリミジン一 ₄—ィル] アミノ} フエノキシ）ベンゾニトリルの製造

N— (4— { [3—クロロー 4— (3—シァノフエノキシ）フエニル] アミノ} —6—ョードピリミジン一 5—ィル）一 2， 2， 2—トリフルオロー N—メチルァセトアミド（1. O g) のイソプロパノールーテトラヒドロフラン（5. OmL- 1 OmL) 溶液に室温で水素化ホウ素ナトリウム（70mg) を加えた。室温で 1. 5時間攪拌後、酢酸ェチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1→3 ： 2) で分離精製し、表題化合物（75 5mg) を白色アモルファス固体として得た。

¾-NMR (CDC1₃) δ ： 2.72 (3Η, d, J= 6.3 Hz), 2.86-2.98 (1H, m), 7.15-7.21 (3H， m), 7.31-7.45 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J= 9.0, 2.7 Hz), 7.73 (1H, br s), 7.99 (1H， d, J= 2.7 Hz), 8.20 (1H, s).

( i v) { ( 2 E) — 5— [6— { [3—クロロー 4一（3—シァノフエノキシ）フエニル] アミノ} - 5 - (メチルァミノ）ピリミジン一 4一ィル] ペンタ _ 2—ェン一 4一イン— 1ーィル } 力ルバミン酸 t e r t一プチルの製造

3— （2—クロ口一 4— { [6—ョ一ドー 5— (メチノレアミノ）ピリミジン一 4一ィル] アミノ} フエノキシ）ベンゾニ卜リル（7 5 5mg) 、ペンター 2— ェン一 4—ィニルカノレバミン酸 t e r t—プチノレ（0. 43 g) 、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ I I ) ジクロリド（5 5. 5mg) 、よう化銅 ( I ) (1 8mg) 、ァセトニトリル（1 6mL) およびトリェチルァミン（1 2mL) を用いて、実施例 8 1 ( i i ) と同様の反応を行い、表題化合物（3 6 6mg) を褐色粉末結晶として得た。

¾-蘭 R (CDC1₃) δ： 1.47 (9H， s), 2.78 (3H， d, J= 6.3 Hz), 3.15-3.27 (1H， m) 3.84-3.95 (2H, m)， 4.53-4.65 (1H， m), 5.84—5.93 (1H, m)， 6.34—6.43 (1H, m)， 7.09 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.10-7.22 (2H, m), 7.32-7. 4 (2H, ra), 7.55 (1H, br s), 7.59 (1H， dd, J= 8.7， 2.7 Hz), 7.99 (1H， d, J= 2.7 Hz), 8.46 (1H， s).

(v) [ (2 E) ー 3— （4一 { [3—クロロー 4一（3—シァノフエノキシ）フエュル] アミノ} — 5—メチルー 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 6 一ィル）プロパー 2—ェンー 1一^ル] 力ルバミン酸 t e r t一ブチルの製造 { (2 E) 一 5— [6— { [3—クロ口一 4一（3—シァノフエノキシ）フエニル] アミノ} 一 5— （メチルァミノ）ピリミジン一 4一ィル] ペンタ一 2—ェンー 4—ィン一 1一イノレ} カノレバミン酸 t e r t—プチノレ (3 6 6mg) 、よう化銅（I ) (1 3mg) および N， N—ジメチルホルムアミド（4. OmL) を用いて、実施例 8 1 ( i i i ) と同様の反応を行い、表題化合物（200mg) を淡黄色結晶として得た。

- NMR (CDC1₃) δ ： 1.48 (9Η, s), 3.92-4.03 (5H， ra), 4.71-4.86 (1H, m), 6.31-6.45 (1H, ra), 6.56 (1H， d, J= 15.9 Hz), 6.67 (1H， s)， 6.74 (1H, s)， 7.06-7.22 (3H， m), 7.31-7.46 (3H, m)， 7.75 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.49 (1H, s).

(v i ) 3— [4— ( {6- [ (I E) — 3—ァミノプロパー 1—ェン一 1ーィル] 一 5—メチル一 5 H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン一 4ーィル } アミノ）一 2—クロロフエノキシ] ベンゾニトリル二塩酸塩の製造

[ (2 E) — 3— （4一 { [3—クロ口一 4— (3—シァノフエノキシ）フエニル] ァミノ）一 5—メチル一 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 6—ィル）プロパー 2—ェン— 1—ィル] カルバミン酸 t e r t—ブチル（1 9 0m g) 、 2N塩酸（4. 5mL) およぴテトラヒドロフラン（9. OmL) を用いて、実施例 8 1 ( i v) と同様の反応を行い、表題化合物（1 70mg) を無色結晶として得た。

-賺 (D S0-d₆) δ： 3.75 (2Η, t, J= 5.3 Hz), 4.17 (3H, s), 6.62-6.72 (1H， m), 6.87 (1H, s), 7.13 (1H, d， J= 16.5 Hz), 7.25-7.34 (2H, m), 7.43—7.46 (1H, m), 7.55-7.67 (3H, ra), 7.93 (1H， d, J= 2.4 Hz), 8.16-8.31 (3H, m), 8.64 (1H, s)， 9.83 (1H, br s).

(v i i ) (2 E) 一 N— [ (2 E) 一 3— （4一 { [3—クロロー 4一（3— シァノフエノキシ）フエニル] アミノ} — 5—メチル一 5 H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 6—ィル）プロパー 2—ェン一 1一ィル] —4— (ジメチルァミノ）ブタ一 2—ェンアミドの製造

3— [4一 ( { 6 - [ (1 E) — 3—ァミノプロパー 1—ェン一 1—ィル] 一 5—メチルー 5 H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 4—ィル } ァミノ）一 2 ークロロフエノキシ] ベンゾニトリル二塩酸塩（ 1 6 Omg) 、（2 E) — 4 - (ジメチルァミノ）ブタ一 2—ェン酸塩酸塩 (1 8 2mg) 、 1—ェチル一 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド塩酸塩 (42 Omg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（ 340 m g ) 、トリェチルァミン（0. 80mL) および N， N—ジメチルホルムアミド（5. OmL) を用いて、実施例 8 2と同様の反応を行い、表題化合物（74mg) を淡黄色結晶として得た。

—雇 R (DMSO— d₆) δ： 2.15 (6Η, s), 3.00 (2H， dd， J= 6.0, 1.2 Hz), 3.95—4.08 (5H, ra), 6.05—6.14 (1H, m), 6.42-6.53 (1H, ra), 6.60 (1H, dt, J= 15.6, 6.6 Hz), 6.72 (1H, s)， 6.78 (1H， d, J= 15.6 Hz), 7.20-7.28 (2H, ra), 7.39-7.43 (1H, m)， 7.53—7.59 (2H， ra), 7.60-7.68 (1H, m), 7.68—7.92 (1H, ra), 8.28 (1H, s), 8.32 (1H， t, J= 5.4 Hz), 8.77 (1H, s).

実施例 2 1 3

(2 E) —N— { [4— ( { 3—クロロー 4— [3— （トリフノレオロメトキシ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5—メチル一 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 6 _ィル] メチル } -4- (ジメチルァミノ）ブター 2—ェンアミドの製造

( i ) 4， 6—ジョードー N—メチルピリミジン一 5—ァミンの製造

4， 6—ジョードピリミジン一 5—ァミン（1. 0 g) のテトラヒドロフラン (1 OmL) 溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（60%、 1 3 8mg) を加えた。室温で 3 0分間攪拌後、反応系にメタンスルホン酸メチル（0. 2 5 6m L) のテトラヒドロフラン（4. OmL) 溶液を滴下した。室温で 3時間攪拌後、酢酸ェチルを加えた。水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1→3 ： 1) で分離精製し、表題化合物（600mg) を淡黄色結晶として得た。

¾— NMR (CDC1₃) δ： 3.02 (3Η, d， J= 5.7 Hz), 3.71-3.83 (1H, m), 8.04 (1H， s).

( i i ) N4 - { 3—クロ口一 4 _ [3— (トリフルォロメトキシ）フエノキシ] フエ二ノレ } 一 6—ョード一N 5—メチルピリミジン一 4， 5—ジァミンの製造

4, 6—ジョードー N—メチルピリミジン一 5—ァミン（6 0 Omg) 、 3 - クロ口一 4一 [3— (トリフルォロメトキシ）フエノキシ] ァニリン（504m g) および 1ーメチル一 2—ピロリドン（ 1 OmL) を用いて、実施例 2 1 2 ( i i ) と同様の反応を行い、表題化合物（5 5 2mg) を淡黄色結晶として得た。

¾-腿 (DMSO-d₆) δ ·· 2.71 (3H， d， J= 5.7 Hz), 2.87-2.98 (1H, m), 6.76-6.85 (2H, m)， 6.90—6.96 (1H, m), 7.09 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.29—7.34 (1H, m)， 7.52-7.56 (1H, m)， 7.70 (1H, br s), 7.96 (1H， d, J= 1.5 Hz), 8.19 (1H， s). ( i i i ) { [4一 ( {3—クロ口一 4— [3— （トリフノレオロメトキシ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5—メチルー 5H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン _ 6—ィル] メチル } 力ルバミン酸 t e r t—ブチルの製造

N4 - { 3—クロ口一 4— [3— (トリフルォロメトキシ）フエノキシ] フエ二ル} 一 6—ョードー N 5—メチルピリミジン一 4， 5—ジァミン（1. 5 3 g) 、プロパー 2—ィニルカルバミン酸 t e r t—ブチル（0. 6 7 g) およびトリェチルァミン（1. 1 9mL) のァセトニトリノレ（2 8m L) 溶液に、室温でビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（ I I ) ジクロリド（1 00m g) およびよう化銅（I ) (3 2. 5mg) を加えた。アルゴン雰囲気下、室温で 4. 5時阇攪拌後、 50°Cに加熱し、さらに 6時間攪拌した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 7 ： 3→ 3 ： 7→塩基性シリカゲル、へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1→酢酸ェチル）で分離精製し、表題化合物（1. 05 g) を無色結晶として得た。

- N R (CDC1₃) δ ·· 1.48 (9Η, s), 4.04 (3H, s), 4.52 (2H， d, J= 6.0 Hz), 4.83-4.95 (1H, ra), 6.49 (1H, s), 6.76-6.96 (4H, m), 7.08 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.31 (1H, t, J= 8.3 Hz), 7.43 (1H, dd, J= 8.3 Hz), 7.78 (1H， d， J= 2.4 Hz), 8. 8 (1H， s).

( i v) 6— (アミノメチル）一N— { 3—クロロー 4— [3— (トリフルォロメトキシ）フエノキシ] フエ二ル} — 5—メチルー 5H—ピロ口 [3, 2- d] ピリミジン一 4—ァミン二塩酸塩の製造

{ [4一（ { 3—クロ口一 4— [3— （トリフノレオロメトキシ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5—メチル _ 5 H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 6 —ィル] メチル } 力ルバミン酸 t e r t—ブチル ( 1. 0 5 g) 、 2 N塩酸（ 2 OmL) およぴテトラヒドロフラン（40mL) を用いて、実施例 8 1 ( i v) と同様の反応を行い、表題化合物（1. 0 1 g) を淡黄色結晶として得た。

^-NMR (DMS0 - d₆) δ： 4.18 (3Η, s), 4, 39-4.48 (2H, m)， 6.89 (1H, s)， 6.94— 6.99 (2H, ra), 7.15 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.35 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7 50—7.56 (1H, m), 7.67 (1H, dd, J= 9.0, 2.4 Hz), 7.94 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.72 (1H， s), 8.77-8.92 (3H, m), 10.04 (1H, br s).

(v) (2 E) — N— { [4— ( { 3—クロロー 4一 [3 - (トリフルォロメトキシ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5—メチルー 5 H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 6—ィル] メチル } —4一（ジメチルァミノ）ブター 2—ェンァミドの製造

6— (アミノメチル）一 N— { 3—クロ口一 4— [3— (トリフルォロメトキシ）フエノキシ] フエ二ル} — 5—メチル一 5 H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 4ーァミン二塩酸塩（2 00mg) 、 (2 E) -4- (ジメチルアミノ）ブタ一 2—ェン酸塩酸塩 (1 24mg) 、 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 (2 14mg) 、 1—ヒドロキシべンゾトリアゾール一水和物（1 7 1 mg) 、トリェチルァミン（0. 5 2m L) および N， N—ジメチルホルムアミド（5. OmL) を用い、実施例 8 2と同様の反応を行い、表題化合物（1 05mg) を無色結晶として得た。

-應 R (CDC1₃) δ： 2.14 (6Η, s), 3.00 (2H, d， J= 6.3 Hz), 4.00 (3H, s), 4.58 (2H， d, J= 5.4 Hz), 6.11 (1H, d, J= 15.3 Hz), 6.39 (1H, s), 6.58— 6.68 (1H, ra), 6.87-6.95 (2H, m), 7.04-7.11 (1H， m), 7.25 (1H， d， J= 8.7 Hz), 7.45-7.51 (1H, ra), 7.60-7.68 (1H, m), 7.91 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.28 (1H， s), 8.54-8.61 (1H, m), 8.71 (1H， s).

実施例 2 14

N— { 2— [4— ( { 3—クロロー 4一 [3- (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジンー5—ィル] ェチル } —3—ヒドロキシ一 2, 2—ジメチルプロパンアミド塩酸塩の製造 5 - (2—アミノエチル）一 N— { 3—クロロー 4— [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} 一 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 4一ァミン二塩酸塩（1 5 Omg) 、 3—ヒドロキシー 2， 2—ジメチルプロパン酸（6 8mg) 、 1ーェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド塩酸塩（1 6 6mg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール一水和物 ( 1 3 2mg) およびトリェチルァミン（0. 40mL) の N， N—ジメチルホルムアミド（5. OmL) 溶液を室温で 20時間攪拌した。反応系に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水おょぴ飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下濃縮後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル→メタノール：酢酸ェチル = 1 5 : 8 5) で分離精製した。減圧下濃縮後、酢酸ェチル（2. OmL) および 4 N塩酸ノ酢酸ェチル（0. 5 m L) を加え、室温で 1 5時間攪拌した。減圧下濃縮し、析出した結晶をろ過によつて集めた。集めた結晶のエタノール（2. OmL) 溶液に室温で、 1 N水酸化ナトリウム水溶液を加え、 2日間攪拌した。減圧下濃縮し、残渣の酢酸ェチル溶液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣の酢酸ェチル（1. OmL) 溶液に 4 N塩酸 Z酢酸ェチル（0. 5mL) を加えた。減圧下濃縮し、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物 (1 1 9mg) を無色結晶として得た。

¾一 NMR (DMSO— d₆) 6： 0.96 (6H， s)， 3.23—3.52 (4H, m)， 4.56—4.68 (2H, m), 6.64 (1H， d, J= 3.0 Hz), 7.23-7.30 (2H, m), 7.38 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.52 (1H, d， J= 8.1 Hz), 7.61-7.69 (1H， m), 7.72—7.80 (1H， ra)， 7.85—7.92 (2H， m)， 8.00-8.03 (1H, m), 8.70 (1H， s), 9.95-10.06 (1H, m).

実施例 2 1 5

N— { 2 - [4— ( { 3—クロ口一 4一 [3 - (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } - 2- (メチルスルホニル）プロパンアミドの製造

5— （2—アミノエチル）一 N— { 3—クロロー 4— [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} — 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 4— ァミン二塩酸塩（1 50mg) 、トリェチルァミン（0. 3 9 mL) およびテトラヒドロフラン（5. OmL) の混合物に、室温で 2—クロ口プロピオユルクロリド（54 /z L) を加えた。室温で 3日間攪拌後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣の N， N—ジメチルホルムアミド（5. OmL) 溶液にメタンスルフイン酸ナトリウム（85mg) およぴピリジン（67 // L) を加え、 70°Cで 2 3間攪拌した。反応系に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル→酢酸ェチル：メタノ一ル= 9 : 1) で分離精製した。酢酸ェチルージイソプロピルエーテルで再結晶し、表題化合物（1 14mg) を無色結晶として得た。

¾-NMR (CDC1₃) δ： 1.71 (3Η, d， J= 7.2 Hz), 2.98 (3H, s), 3.63—3.75 (2H， ra), 3.81 (1H， q, J= 7.2 Hz), 4.44-4.55 (2H, m), 6.64 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.09 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.11-7.18 (2H, ra), 7.19-7.25 (2H, m)， 7.30-7.36 (1H， m)， 7.40-7.47 (1H, m)， 7.85 (1H, dd, J= 8.7， 2.7 Hz), 8.01 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.30 (1H, s)， 8.54 (1H， s).

実施例 216

N— { 2 - [4— ( {3—クロロー 4— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ノレ } ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } — 3, 3, 3—トリフルオロー 2—ヒドロキシ一 2—メチルプロパンァミドの製造

5 - (2—アミノエチル）一 N— {3—クロロー 4— [3— （トリフノレオロメチル）フエノキシ] フエ二ル} — 5H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン一 4— ァミン二塩酸塩（1 50mg) 、 2—ヒドロキシ一 2— (トリフルォロメチル）プロピオン酸（88. 2mg) 、 1—ェチル一3— （3—ジメチルアミノプ口ピル）カルポジィミド塩酸塩 ( 16 Omg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（1 28mg) 、トリェチルァミン（0. 3 9mL) および N N—ジメチルホルムアミド（5. OmL) を用い、実施例 1 5 5 ( i v) と同様の反応を行い、表題化合物（1 28mg) を無色結晶として得た。

¾-NMR (CDC1₃) δ： 1.68 (3H， s)， 3.65—3.77 (2H， m), 3.80—3.89 (1H, m), 4.43-4.57 (2H, m), 6.63 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.08 (1H， d, J= 8.7 Hz), 7.11—7.16 (1H, m), 7.19-7.28 (3H， m), 7.30-7.36 (1H， m), 7.40-7.43 (1H, ra), 7.79 (1H, dd， J= 8.7, 2.4 Hz), 8.08 (1H， d, J= 2.4 Hz) , 8.31 (1H， s), 8.53 (1H, s).

実施例 21 7

N- { 2- [4一 ( { 3—クロ口 _4— [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } — 2— (メチルスルホニル）ァセトアミド 4—メチルベンゼンスルホン酸塩の製造

N— { 2 - [4— ( {3—クロ口一 4一 [3 - (トリフノレオロメチノレ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } 一 2— (メチルスルホニル）ァセトアミド（1 50mg) の酢酸ェチル（1 0mL) 溶液に室温で 4一メチルベンゼンスルホン酸一水和物（5 5. 4mg) を加えた。室温で 20時間攪拌後、減圧下溶媒を留去した。析出している結晶をろ過によって集め、酢酸ェチルおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物（1 50. 3mg) を無色結晶として得た。

-蓮 R (DMS0- d₆) 6： 2.29 (3Η, s)， 3.07 (3H, s), 3.44-3.60 (2H, m), 4.06 (2H, s), 4.61-4.70 (2H, ra), 6.66 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.11 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.22-7.28 (2H, ra), 7.38 (1H， d, J= 8.7 Hz), 7.47 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.50-7.55 (1H， m)， 7.62-7.72 (2H, ra), 7.89-7.96 (2H, m), 8.65-8.74 (2H, m), 9.70-9.80 (1H， ra).

実施例 2 1 8

N— { 2 - [4- ( { 3—クロ口一 4— [3— (トリフルォロメチノレ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } -2- (メチルスルホニル）ァセトアミド塩酸塩の製造

N— { 2 - [4— ( {3—クロロー 4一 [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } — 2— (メチルスルホニル）ァセトアミド（1 5 0mg) 、 4N塩酸/酢酸ェチル（0. 1 3mL) および酢酸ェチル（l OmL) を用い、実施例 2 1 7と同様の操作を行い、表題化合物（147mg) を無色結晶として得た。 —丽 R (DMS0 - d₆) δ ·· 3.06 (3Η, s)， 3.35—3.59 (2H, m), 4.07- (2H, s), 4.63- 4.74 (2H, m), 6.67 (1H， d, J= 3.0 Hz), 7.25-7.30 (2H, m), 7.38 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.51-7.54 (1H， ra), 7.62-7.72 (2H, m), 7.92-7.99 (2H, m), 8.70- 8.79 (2H, m), 9.78-9.89 (1H, m).

実施例 21 9

N— { 2— [4一 ( { 3—クロ口一 4一 [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } — 2— (メチルスルホ -ル）ァセトアミドメタンスルホン酸塩の製造 N— { 2— [4一 ( {3—クロ口一 4一 [3— (トリフルォロメチル）フヱノキシ] フエエル）ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } 一 2— (メチルスルホニル）ァセトアミド（1. O g) 、メタンスルホン酸（0. 1 26mL) および酢酸ェチル（50mL) を用い、実施例 2 1 7と同様の操作を行い、表題化合物（1. 14 g) を無色結晶として得た。

¾-NMR (DMSO- d₆) δ： 2.30 (3H， s)， 3.06 (3H， s)， 3. 7-3.61 (2H, m)， 4.06 (2H, s)， 4.63-4.72 (2H, m), 6.67 (1H， d, J= 3.3 Hz), 7.23—7.29 (2H， m), 7.37-7.40 (2H， m), 7.63—7.73 (2H， m), 7.91-7.98 (2H, m), 8.68-8.78 (2H, m), 9.80 (1H, br s).

実施例 220

N— { 2— [4一 ( { 3—クロロー 4一 [3- (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ノレ）ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 5—ィル] — 1ーメチルェチル } 一 2— （メチルスルホ -ル）ァセトアミドの製造

( i ) [2— （4一クロ口一 5 H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン一 5—ィル）一 1ーメチノレエチル] 力ルバミン酸 t e r t—プチルの製造

2—ァミノプロパン一 1—オール（1. O g) のテトラヒドロフラン（50m L) 溶液に、室温で二炭酸ジ t e r t一プチル（3. lmL) を加えた。室温で 3日間攪拌後、減圧下濃縮した。残渣およぴトリエチルァミン（3. 7mL) のテトラヒドロフラン（30m L) 溶液に氷冷下、メタンスルホユルクロリド（1. 54mL) を加え、 30分間攪拌した。反応系に重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣に 4一クロロー 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン（1. 0 2 g) 、炭酸セシウム（6. 4 9 g) および N， N—ジメチルホルムアミド（1 0 mL) を加え、 40°Cで 3日間攪拌した。反応系に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1→2 ： 3) で分離精製し、表題化合物（1. 1 6 g) を淡黄色油状物として得た。

¾— NMR (CDC1₃) S ： 0.93 - 1.35 (12H, m)， 4.02-4.18 (1.5H, m), 4.39—4.53 (1.5H, m), 4.57-4.70 (1H， ra), 6.74 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.50 (1H， d, J= 3.0 Hz), 8.71 (1H, s).

( i i ) 5— （2—ァミノプロピル）一 N— { 3—クロ口一 4— [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} — 5H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン一 4—ァミン二塩酸塩の製造

[2- (4—クロロー 5H—ピロ口 [3, 2- d] ピリミジン一 5—ィノレ） - 1—メチルェチル] 力ルバミン酸 t e r t—ブチル（3 5 Omg) および 3—クロロ一 ₄— [3 - (トリフルォロメチル）フエノキシ] ァニリン（42 3mg) の 1—メチル一 2—ピロリドン（3. 5mL) 溶液を 1 20 °Cで 4時間攪拌した。室温まで冷却後、トリェチルァミン（0. 24mL) および二炭酸ジ t e r t— プチル（0. 1 3mL) を加え、 20時間攪拌した。反応系に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 9 ： 1→3 ： 2→酢酸ェチル）で分離精製し、褐色固体を得た。得られた固体のテトラヒドロフラン（20mL) 溶液に、室温で 2 N塩酸（l OmL) を加え、 60°Cで 20時間攪拌した。減圧下濃縮後、エタノールを加え、さらに濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物（22 5mg) を淡黄色結晶として得た。

-赚 (DMS0-d₆) δ： 1.17 (3H， d, J= 6.6 Hz) , 3.35-3.77 (1H， m)， 4.75-4.89 (1H， m)， 4.98-5.09 (1H, ra), 6.75 (1H， d， J= 2.7 Hz), 7.23—7.30 (2H, m), 7.37 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.52-7.54 (1H, ra), 7.64-7.69 (2H, m)， 7.89-7.97 (1H, ra), 8.04-8.10 (1H, m), 8.24—8.43 (3H， m)， 8.74 (1H, s)， 10.04 (1H, br s).

( i i i ) N— { 2— [4— ( { 3—クロロー 4— [3 - (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン — 5—ィル] — 1一メチルェチル } — 2— (メチルスルホニル）ァセトアミドの製造

5— （2—ァミノプロピル）一N— {3—クロ口一 4一 [3— （トリフノレオ口メチル）フエノキシ] フエ二ル} — 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジンー4 —ァミン二塩酸塩（1 5 0mg) 、 2 - (メチルスルホニル）酢酸（7 7m g ) 、 1—ェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド塩酸塩（1 6 0mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（1 2 8m g) 、トリェチルァミン（0. 3 9mL) および N, N—ジメチルホルムアミド (5. OmL) を用いて、実施例 1 5 5 ( i v) と同様の反応を行い、表題化合物（34mg) を無色結晶として得た。

-腿 (CDC1₃) δ ·· 1.28 (3Η, d， J= 6.6 Hz), 3.14 (3H, s)， 3.71-3.80 (1H， m), 4.00 (2H, s)， 4.12—4.26 (1H, m), 4.98-5.04 (1H， m)， 6.62 (1H， d, J= 3.3 Hz), 6.82-6.88 (1H, m), 7.07 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.12-7.24 (3H, ra), 7.30—7.35 (1H， m)， 7, 41-7.49 (1H, m), 7.79 (1H, dd, J= 8.7, 2.7 Hz), 7.95 (1H, d， J= 2.7 Hz), 8.52 (1H, s)， 8.54 (1H， br s).

実施例 22 1

N— { 2— [4— ( { 3—クロ口一 4一 [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2- d] ピリミジン一 5—^ fル] ェチル } — 3—ヒドロキシー 3—メチルブタンアミドメタンスルホン酸塩の製造

N- {2— [4— ( {3—クロ口一 4_ [3— (トリフノレオロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン一 5—ィ )V ェチル } — 3—ヒドロキシ一 3—メチルブタンアミド（200mg) の酢酸ェチル（10mL) 溶液に、室温でメタンスルホン酸（26 ju L) を加えた。室温で 1時間攪拌後、減圧下濃縮した。残渣にエタノールおよび酢酸ェチルを加え、析出した結晶をろ過によって集め、表題化合物（223mg) を無色結晶として得た。

- MR (DMSO- d₆) δ 1.12 (6Η, s)， 2.21 (2H, s), 2.29 (3H, s), 3.41-3.54 (2H, m), 4.56-4.68 (2H， m), 6.66 (1H， d, J= 3.3 Hz), 7.26-7.28 (2H， m)， 7.37 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.51-7.54 (1H, m), 7.61—7.75 (2H, m), 7.95-8.03 (2H, m), 8.31-8.40 (1H， ra), 8.72 (1H, s), 10.11-10.19 (1H, m).

実施例 222

N— {2- [4- ( {3—クロ口一 4一 [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } —N—ェチル一2— （メチルスルホニル）ァセトアミドの製造

( i ) [2- (4一クロ口一 5H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン一 5—ィル）ェチル] ェチルカルバミン酸 t e r t—ブチルの製造

2一（ェチルァミノ）ェタノール（ 1. 00 g ) 、二炭酸ジ t e r t—ブチル

(2. 58mL) 、テトラヒドロフラン（100m L) 、メタンスルホユルク口リド（1. 3 OmL) 、トリエチルァミン（3. 12m L) 、テトラヒドロフラン（50m L) 、 4—クロロー 5 H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン（0. 8 6 g) 、炭酸セシウム（7. 5 g) および N， N—ジメチルホルムアミド（20 mL) を用いて、実施例 1 6 3 ( i ) と同様の反応を行い、表題化合物（6 30 mg) を淡黄色油状物として得た。

¾- NMR (CDC1₃) δ： 0.84-1.48 (12H, ra), 2.80—2.93 (1H, m), 3.07-3.22 (1H, m), 3.51-3.67 (2H, m), 4.52-4.72 (2H, ra), 6.73 (1H, d, J= 3.3 Hz), 7.29— 7.47 (1H, m)， 8.71 (1H, s).

( i i ) { 2 - [4一 ( { 3—クロロー 4一 [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 5—ィノレ] ェチル } ェチルカルバミン酸 t e r t—プチルの製造

[2— （4—クロ口一 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィル）ェチル] ェチルカルバミン酸 t e r t—ブチル (6 30 m g ) 、 3—クロ口一 4— [3- (トリフルォロメチル）フエノキシ] ァニリン（7 25mg) およびイソプロピルアルコール（6. OmL) を用いて、実施例 1 5 5 ( i i ) と同様の反応を行い、表題化合物（9 50mg) を無色固体として得た。

¾- MR (CDC1₃) δ： 1.18 (3Η, t, J= 7.2 Hz), 1.52 (9H， s), 3.35 (2H, q, J= 7.2 Hz), 3.49-3.58 (2H， m)， 4.41-4.51 (2H, m), 6.60 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.07 (1H， d, J= 9.0 Hz), 7.09-7.15 (1H, m), 7.18-7.22 (2H, m), 7.29-7.33 (1H, m), 7.39-7.45 (1H， ra), 7.93 (1H， d, J= 9.0, 2.4 Hz), 8.04 (1H， d, J= 2.4 Hz), 8.51 (1H, s), 8.92 (1H, br s).

( i i i ) N- {3—クロロー 4— [3— （トリプルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} — 5— [2— (ェチルァミノ）ェチル] 一 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 4—ァミン二塩酸塩の製造

{ 2 - [4一 ( { 3—クロロー 4— [3 - (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ-ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } ェチノレカノレバミン酸 t e r t—プチル ( 9 5 0 m g ) 、 2 N塩酸（5. OmL) およびテトラヒドロフラン（1 OmL) を用いて、実施例 1 5 5 ( i i i ) と同様の反応を行い、表題化合物（86 1mg) を淡黄色結晶として得た。 -雇 R (DMS0 - d₆) 6： 1.18 (3Η, t, J= 7.5 Hz) , 2.89—3,02 (2H, m), 3.33-3.47 (2H， ra), 5.03—5.12 (2H, m), 6.72-6.77 (1H, m), 7.22—7.29 (2H， m), 7.37 (1H， d， J= 9.0 Hz), 7.51-7.54 (1H, ra), 7.61-7.71 (2H, m), 7.91-7.98 (1H， m)， 8.04-8.10 (1H, m), 8.72 (1H, s), 9.05—9.21 (2H， m), 9.95—10.05 (1H, m).

( i v) N— {2— [4一 ( {3—クロロー 4一 [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5 —ィル] ェチル } —N—ェチノレー 2— （メチルスノレホニノレ）ァセトアミドの製造

N- {3—クロ口一4— [3— (トリフルォロメチノレ）フエノキシ] フエ二ル} 一 5— [2 - (ェチルァミノ）ェチル] 一 5 H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 4ーァミン二塩酸塩 (15 Omg) 、 2 - (メチルスルホニル）酢酸 (76mg) 、 1—ェチル一 3_ ( 3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 (158mg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（1 26mg) 、トリエチノレアミン（0. 38mL) および N， N—ジメチルホルムアミド（5. OmL) を用いて、実施例 155 ( i v) と同様の反応を行い、表題化合物（94mg) を無色結晶として得た。

— MR (CDC1₃) δ： 1.36 (3Η, t, J= 7.2 Hz), 3.20 (3H, s), 3.61 (2H， q, J= 7.2 Hz), 3.71-3.80 (2H, ra), 4.15 (2H, s), 4.45-4.53 (2H, m)， 6.64 (1H， d, J= 3.3 Hz), 7.08 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.10-7.17 (1H, ra), 7.19-7.23 (2H, ra), 7.30-7.35 (1H， ra), 7.40-7.46 (1H, m), 7.89 (1H, dd, J= 8.7, 2.7 Hz), 7.96 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.53 (1H, s)， 8.60 (1H, s).

実施例 223

N- {2- [4— ( {3—クロロー 4一 [3— （トリフスレオロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 5—ィル] ェチノレ } —N—ェチノレ一 3—ヒドロキシ- - 3—メチルプタンァミドの製造 N— { 3—クロ口一 4— [3— （トリフルォロメチノレ）フエノキシ] フエ二ル} —5— [2- (ェチルァミノ）ェチル] —5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 4—ァミン二塩酸塩（1 50mg) 、 3—ヒドロキシ一 3—メチル酪酸（64. 6mg) 、 1ーェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル）カルボジィミド塩酸塩（1 57mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（125mg) 、トリェチルァミン（0. 38mL) および N， N—ジメチルホルムアミド（5. OmL) を用いて、実施例 1 55 ( i v) と同様の反応を行い、表題化合物（106mg) を無色結晶として得た。

— MR (CDC1₃) δ： 1.29 (3Η, t, J= 7,2 Hz), 1.34 (6H, s), 2.56 (2H, s)， 3.47 (2H， q, J= 7.2 Hz), 3.65-3.75 (2H, m), 4.42-4.52 (3H， ra), 6.62 (1H, d， J= 3.0 Hz), 7.08 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.10—7.15 (1H, ra), 7.20 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.24-7.33 (2H， m), 7.39-7.46 (1H, m)， 7.72 (1H, dd, J= 8.7， 2.4 Hz), 8.03 (1H， d, J= 2.4 Hz), 8.50 (1H, s)， 8.81 (1H， s).

実施例 224

N— { 2 - [4— ( {3—クロ口一 4一 [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } -2- (ジメチルァミノ）ァセトアミドの製造

5 - (2—アミノエチノレ）一 N— {3—クロロー 4一 [3— （トリフノレオロメチル）フエノキシ] フエ二ル} 一 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 4一ァミン二塩酸塩（15 Omg) 、 N, N—ジメチルグリシン（59. 4mg) 1—ェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド塩酸塩 ( 1 66mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（1 32mg) 、トリエチルァミン（0. 4 OmL) および N， N—ジメチルホルムアミド（5. 0 mL) を用い、実施例 1 5 5 ( i v) と同様の反応を行い、表題化合物（84m g) を無色結晶として得た。

- MR (CDC1₃) 6： 2.29 (6Η, s)， 3.05 (2H, s)， 3.58-3.70 (2H, m), 4.45-

4.54 (2H, m), 6.63 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.08 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.10-7.15 (1H, m), 7.20 (1H, d， J= 3.0 Hz), 7.23-7.34 (2H, ra)， 7.36-7.45 (1H， m)，

7.70—7.79 (2H, ra), 8.10 (1H， d, J= 2.7 Hz), 8.52 (1H， s)， 8.63 (1H, s). 実施例 2 25

N— { 2 - [4— ( { 3—クロロー 4— [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン一 5—ィル] ェチノレ } —2—メチノレー 1, 3—ォキサゾーノレ一 4—力ノレボキサミドの製造

5— (2—アミノエチル）一 N— { 3—クロロー 4_ [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} — 5H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン一 4— ァミン二塩酸塩（2 1 0mg) 、 2—メチルー 1， 3—ォキサゾール一4一力ルボン酸（2 1 0mg) 、 1—ェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル）力ルポジィミド塩酸塩（5 6 0mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾール一水和物（l O Omg) 、トリェチルァミン（2. OmL) およびテトラヒドロフラン（1 0mL) を用い、実施例 1 5 5 ( i v) と同様の反応を行い、表題化合物（1 1 2. lmg) を無色結晶として得た。

¾-腿 (DMS0 - d₆) S 2.41 (3Η, s)， 3.56 (2H, m), 4.67 (2H, m), 6.53 (1H, d，

J= 3 Hz), 7.21-7.91 (8H， m)， 8.30 (1H, s)， 8.42 (2H， m)， 8.87 (1H, br s). 実施例 226

N- (2- { 2 - [4— ( { 3—クロ口一 4— [3 - (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 5— ィル] エトキシ } ェチル) 一 2， 2, 2—トリフルォロエタンスルホンアミドの製造

( i ) 2 - (2 - { 2 - [4— ( { 3—クロロー 4— [3— (トリフノレオロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 5—ィル] エトキシ } ェチル) - 1 H一^ f ソインドール一 1， 3 (2 H) ージオンの製造

2 - { 2 - [4— ( {3—クロ口一 4— [3— (トリフノレオロメチノレ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィル] エトキシ } エタノール（4. 00 g) 、テトラヒドロフラン（25mL) 、トリエチルァミン（1 3. OmL) 、メタンスルホユルロリド（7. 2 5m L) 、フタルイミドカリウム（4. 5 1 g) 、テトラヒドロフラン（60m L) および N, N—ジメチルホルムアミド（5 OmL) を用いて、実施例 1 7 2 ( i ) と同様の反応を行い、表題化合物（5. 20 g) を得た。

¾-NMR (DMS0-d₆) δ 3.69 (4Η, s), 3.83 (2H, in), 4.61 (2H， m)， 6.33 (1H， m), 7.13-7.23 (3H, m)， 7.42—7.95 (9H， m), 8.24 (1H, s), 8.75 (1H， s).

( i i ) N— （2— { 2- [4— ( { 3—クロロー 4— [3— (トリフノレオロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 5—ィル] エトキシ } ェチル）一 2， 2, 2—トリフルォロエタンスルホンァミドの製造 2— （2— { 2- [4一 ( { 3—クロロー 4— [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン一 5 一ィル] エトキシ } ェチル）一 1 H—イソインドール一 1， 3 (2H) ージオン (1 0 Omg) をエタノール（2. OmL) に溶解し、ヒドラジン一水和物 (0. 45mL) を加え、 1時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、その残渣を塩基性シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：メタノール = 1 00 ： 0→酢酸ェチル：メタノール = 9 5 ： 5) により分離精製し、得られた油状物をテトラヒドロフラン（5. OmL) に溶解した。 N—メチルモルホリン（2. OmL) を加え、氷冷下、 2, 2， 2—トリフルォロェタンスルホ二ルクロリド（0. 1 0mL) を滴下し、 1時間攪拌した。氷冷下、飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：メタノール = 1 00 : 0→酢酸ェチル：メタノ一ル= 80 ： 20) により分離精製した。ジェチルエーテル酢酸ェチルで結晶化し、表題化合物（3 6. Omg) を結晶として得た。

-賺 (DMSO— d₆) δ 3.10 (2H， m), 3.47 (2H， m), 3.79 (2H, m), 4.30 (2H, m), 4.68 (2H， ra), 6.52 (1H, m), 7.20—8.02 (9H， m)， 8.35 (1H, s)， 8.79 (1H， s). 実施例 22 7

N— { 2— [4- ( { 3—クロ口一 4一 [3- (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ-ル} ァミノ）一.5 H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } ァセトアミドの製造 5— (2—アミノエチル）一N— {3—クロロー 4— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ノレ）一 5 H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 4一ァミン二塩酸塩 (27 Omg) 、酢酸（0. 2 OmL) 、 1一ェチル— 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 (50 Omg) 、 1— ヒドロキシベンゾトリアゾル一水和物（100mg) 、トリェチルァミン (2. OmL) およびテトラヒドロフラン（l OmL) を用い、実施例 1 55 ( i v) と同様の反応を行い、表題化合物（62. lmg) を無色結晶として得た。 '

^-NMR (DMS0-d₆) δ 1.79 (3H， s)， 3.37 (2Η, ra), 4.51 (2H, m)， 6.51 (1H, d, J= 3 Hz), 7.20—7.81 (7H, m), 8,06 (1H， m), 8.26 (1H, ra), 8.34 (1H， s)， 8.81 (1H， s).

実施例 228

N— (2- {2— [4— ( {3—クロロー 4— [3— (トリフスレオロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5— ィル] エトキシ } ェチル）一 2— (メチルスルホニル) ァセトアミド塩酸塩の製造

2— (2- {2- [4一（ {3—クロロー 4一 [3 - (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン一 5 —ィル] エトキシ } ェチル）一 1 H—イソインドール一 1， 3 (2H) —ジオン (60 Omg) をエタノール（3 OmL) に溶解し、ヒドラジン一水和物（8. OmL) を加え、 1時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、その残渣を塩基 W 性シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：メタノ一ル= 1 00 ： 0→酢酸ェチル：メタノール = 9 5 ： 5) により分離精製した。得られた油状物、 2— (メチルスルホニル）酢酸（500mg) 、 1 ェチル— 3— (3 ージメチルアミノプロピル）カルポジィミド塩酸塩（1. 50 g) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（200mg) 、トリェチルァミン（2. OmL) およびテトラヒドロフラン（2 OmL) を用いて、実施例 1 5 5 ( i v) と同様の反応を行い、表題化合物（3 1 2mg) を無色結晶として得た。 ¾-NMR (DMS0-d₆) δ 3.06 (3H， s), 3.16-3.47 (4Η, m), 3.81 (2H, m), 3.98 (2H, s), 4.86 (2H, s), 6.70 (1H， m), 7.25 - 7.68 (6H， m)， 7.97—8.01 (2H， m) , 8.44 (1H, ra), 8.75 (1H， s), 9.90 (1H, s).

実施例 229

N— { 2- [4一 ( { 3—クロロー 4一 [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } — 1 H—ビラゾールー 3一カルボキサミドの製造

5— （2—アミノエチル）一 N— {3—クロロー 4— [3— （トリフノレオロメチル）フエノキシ] フエ二ル} — 5H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン一 4一ァミン二塩酸塩 (25 Omg) 、 1 H-ピラゾール一 3—カルボン酸（2 1 0 mg) 、 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（50 Omg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（1 00m g) 、トリェチルァミン（2. OmL) およぴテトラヒドロフラン（1 5mL) を用いて、実施例 1 5 5 ( i v) と同様の反応を行い、表題化合物（6 7. Om g) を無色結晶として得た。

- MR (DMS0-d₆) δ 3.58 (2Η, ra)， 4.64 (2H, m), 6.49 (1H， m), 6.57 (1H, s) 7.21-7.79 (8H, m), 8.01 (1H, s), 8.33 (1H， s)， 8.49 (1H， m), 8.77 (1H, s) 13.25 (1H, s).

実施例 230

(2 R) — N— { 2 - [4一（ { 3—クロ口一 4— [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィル] ェチノレ } —2, 3—ジヒドロキシプロパンアミドの製造

5 - (2—アミノエチル）一 N— {3—クロ口一 4— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} — 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 4一ァミン二塩酸塩 (35 Omg) 、 (2 R) —2， 3—ジヒドロキシプロパン酸 (40 Omg) 、 1—ェチル一 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド塩酸塩（2. 70 g) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (1. 0 g) 、トリェチルァミン（2. OmL) およびテトラヒドロフラン（1 OmL) を用い、実施例 155 ( i v) と同様の反応を行い、表題化合物（1 9 7. 3mg) を無色結晶として得た。

-丽 R (DMSO- d₆) δ 3.33-3.58 (4Η, ra)， 3.87 (1H, ra), 4.53 (2H, m), 4.69 (1H， m), 5.62 (1H, d, J= 5 Hz), 6.48 (1H, d， J= 3 Hz), 7.20-7.81 (7H， ra), 8.05 (1H, d, J= 2 Hz), 8.14 (1H, m), 8.34 (1H, s), 8.77 (1H, s).

実施例 231

N— （2— { 2- [4— ( { 3—クロ口 _4— [3— （トリフノレオロメチノレ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン一 5— ィル] エトキシ } ェチル）メタンスルホンアミドの製造

2- (2- { 2- [4— ( { 3—クロロー 4一 [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジンー 5 一ィル] エトキシ } ェチル）一 1 H—イソインドール一 1， 3 (2H) —ジオン

(20 Omg) 、ヒドラジン一水和物（1. 50mL) 、メタンスルホユルクロリド（0. 70mL) 、 N—メチルモルホリン（1. 20mL) 、ェタノール (7. OmL) およびテトラヒドロフラン（ 1 OmL) を用い、実施例 2 2 6

( i i ) と同様の反応を行い、表題化合物（1 8. 2mg) を無色結晶として得た。

— R (DMSO-d₆) δ 2.78 (3Η, s)， 3.04 (2H, m), 3.48 (2H, m), 3.79 (2H， m), 4.68 (2H, m), 6.52 (1H, d, J= 3 Hz), 7.03-7.70 (8H， m), 8.02 (1H, s), 8.35 (1H， s)， 8.81 (1H, s).

実施例 23 2

N— (2— { 2- [4— ( { 3—クロ口一 4一 [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5— ィル] エトキシ } ェチル）ァセトアミドの製造

2 - (2 - { 2 - [4- ( { 3—クロ口一4— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン一 5 —ィル] エトキシ } ェチル） _ 1 H—イソインドール一 1， 3 (2H) —ジオン (20 Omg) をエタノール（5. OmL) に溶解し、ヒドラジン一水和物 (3. OmL) を加え、 1時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、その残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：メタノール= 1 00 : 0→酢酸ェチル：メタノ一ル= 9 5： 5) により分離精製した。得られた油状物、無水酢酸（1. OmL) 、 N—メチルモルホリン（1. OmL) およびテトラヒドロフラン（5. OmL) を用いて、実施例 1 80と同様の反応を行い、表題化合物（146. Omg) を無色結晶として得た。

¾— NMR (DMSO- d₆) δ 1.69 (3H， s)， 3.12 (2H, ra), 3.44 (2H, m)， 3.79 (2H， m), 4.66 (2H, m)， 6.52 (1H， d， J= 3 Hz), 7.20—7.78 (8H, m), 8.00 (1H, s)， 8.36 (1H, s)， 8.85 (1H, s).

実施例 23 3

N— { 2- [4— ( { 3—クロ口一 4一 [3- (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } -N2- (メチルスルホュル）グリシンアミドの製造

5— （2—アミノエチル）一 N— { 3—クロロー 4— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} 一 5 H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン _4— ァミン二塩酸塩 (45 Omg) 、 N- ( t e r t—ブトキシカルボニル）グリシン（5 0 Omg) 、 1—ェチル一 3— （3—ジメチルァミノプロピル）カルボジィミド塩酸塩 (9 6 Omg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾール一水和物（30 Omg) 、トリェチルァミン（4. OmL) およびテトラヒドロフラン (2 5mL) を用いて、実施例 1 5 5 ( i v) と同様の反応を行った。得られた化合物をメタノール（5. OmL) に溶解し、 4 N塩酸 Z酢酸ェチル（8mL) を加え、 5時間攪拌した。 8 N水酸化ナトリウム水溶液（8mL) および水（1 OmL) を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン（5. OmL) に溶解した。 N—メチルモルホリン（1. OmL) を加え、氷冷下、メタンスルホユルクロリド（0. 7 OmL) を滴下し、 1時間攪拌した。氷冷下、飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：メタノ一ル= 1 00 : 0→酢酸ェチル：メタノ一ル= 8 0： 20) により分離精製した。ジェチルエーテル酢酸ェチルで結晶化し、表題化合物（47. 9mg) を結晶として得た。 ¾-NMR (DMSO— d₆) δ 2.89 (3H， s), 3.46 (2H, m), 3.58 (2H, m), 4.54 (2H， m) 6.51 (1H， d, J= 3 Hz), 7.20—7.78 (8H, ra), 8.02 (1H， s)， 8.27 (1H, m), 8.36 (1H, s), 8.77 (1H， s).

実施例 234

t e r t—プチル 4 - (2—クロロー 4— { [5— （2— { [ (メチルスルホニル）ァセチル] アミノ} ェチル）一 5 H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン一 4一ィル] アミノ} フエノキシ）ピぺリジン一 1一力ルポキシレートの製造

( i ) N— [2 - (4一クロ口一 5 H—ピロ口 [3, 2- d] ピリミジン一 5 —ィル）ェチル] - 2- (メチルスルホニル）ァセトアミドの製造

[2 - (4—クロロー 5 H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 5—ィル）ェチノレ] カノレバミン酸 t e r t一ブチル (30 Omg) をトリフノレオ口酢酸 ( 5. OmL) に溶解し、 1 5分間攪拌した。トルエン（5mL) を加え、溶媒を留去し、その残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：メタノ一ル= 1 00 : 0→酢酸ェチル：メタノ一ル= 7 5 25) により分離精製した。得られた油状物、 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（2. 50 g) 、トリェチルァミン（2. OmL) 、 2— （メチルスルホニル）酢酸（1 8 Omg) およぴテトラヒドロフラン（1 0 mL) を用いて、実施例 1 5 5 ( i v) と同様の反応を行い、表題化合物（64. Omg) を無色結晶として得た。

- MR (DMS0-d₆) 6 3.07 (3H, s)， 3.57 (2H, m)， 4.00 (2H, s)， 4.57 (2H, ra), 6.74 (1H, d, J= 3 Hz), 7.92 (1H, d, J= 3 Hz), 8.49 (1H， m), 8.63 (1H, s).

( i i ) t e r t—ブチル 4一（2—クロ口一 4— { [5— (2— { [ (メチルスルホニル）ァセチル] ァミノ）ェチル）一 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 4—ィル] アミノ} フエノキシ）ピぺリジン一 1一力ルポキシレートの製造

N— [2— (4—クロロー 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィル）ェチル] —2— (メチルスルホニル）ァセトアミド（60. Omg) および t e r t—プチノレ 4— (4ーァミノ一 2—クロロフエノキシ）ピぺリジン一 1 —カルボキシレート（16 Omg) を用いて、実施例 1 55 ( i i) と同様の反応を行い、表題化合物（24. Omg) を無色結晶として得た。

- MR (DMS0-d₆) δ 1.41 (9Η, s), 1.50-1.70 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m)， 3.10 (3H， s), 3.22-3.60 (6H, m), 4.04 (2H, s), 4.45-4.65 (3H, m)， 6.47 (1H， d, J= 3 Hz), 7.23 (1H， d， J= 9 Hz), 7.55-7.58 (2H, m), 7.75 (1H, d, J= 3 Hz), 8.27 (1H， s), 8.48 (1H， s)， 8.66 (1H, m).

実施例 235

3 - [4— ( {3—クロ口一 4— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フェニル } ァミノ）一5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 5—ィル] — N— [2- (メチルスルホニル）ェチル] プロパンアミド塩酸塩の製造

( i ) ェチル 3— (4—クロ口一 5 H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 5 —ィル）プロパノエートの製造

4—クロ口一 5 H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン（303mg) を N， N ージメチルホルムアミド（9mL) に溶解し、アクリル酸ェチル（0. 3mL) および炭酸カリウム（538mg) を順次加え、室温で 7. 5時間攪拌した。ァクリル酸ェチル（0. 2mL) を加え、 16時間攪拌し、さらにアクリル酸ェチル（0. 3mL) および炭酸カリウム（526mg) を加え、 6時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニゥム水溶液で処理した後、酢酸ェチルで抽出した, 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル =6 6 ： 34→20 ： 80) で分離精製し、表題化合物（404mg) を無色油状物として得た。

ー醒 R (CDC1₃) 6 ： 1.22 (3Η, t, J= 7.1 Hz)， 2.92 (2H, t, J= 6.3 Hz)， 4.13 (2H， q, J= 7.1 Hz) , 4.80 (2H, t, J= 6.3 Hz) , 6.70 (1H, d, J= 3.3 Hz)， 7.61 (1H， d， J= 3.3 Hz), 8.71 (1H， s).

( i i ) ェチル 3— [4 - ( { 3—クロロー 4— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン — 5—ィル] プロパノエートの製造

ェチル 3— (4—クロロー 5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィノレ）プロパノエート（404mg) 、イソプロピルアルコール（1 0mL) およぴ 3—クロロー 4一 [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] ァニリン（5 5 5mg) を用いて、実施例 2 0 1 ( i i i ) と同様の反応を行い、表題化合物 (68 7mg) を淡黄色油状物として得た。

—删 R (CDC1₃) 6 ： 1.26 (3H， t, J= 7 Hz), 2.99—3.10 (2H, m), 4.24 (2H, q, J= 7 Hz), 4.53-4.65 (2H, m), 6.69 (1H， d， J= 3.3 Hz), 7.06-7.17 (2H， m), 7.18-7.24 (1H, m), 7.27-7.35 (2H， m), 7.43 (1H, t, J= 7.9 Hz), 7.65 (1H, dd, J= 8.8 Hz, 2.6 Hz), 7.92 (1H, d, J= 2.6 Hz), 8.54 (1H, s)， 9.14 (1H， s).

( i i i ) 3— [4— ( { 3—クロロー 4— [3 - (トリフノレオロメチノレ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3, 2- d] ピリミジン一 5—ィル] プロパン酸の製造

ェチル 3— [4— ( { 3—クロ口一 4一 [3 - (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 5 f ル] プロパノエート（68 3mg) 、 I N水酸化ナトリウム水溶液（2mL) おょぴテトラヒドロフラン（6mL) エタノール（6mL) の混合溶媒を用いて、実施例 202 ( i i ) と同様の反応を行い、表題化合物（5 9 5mg) を淡黄色粉末として得た。

一 NMR (DMS0-d₆) δ： 2.84 (2Η, t， J= 6.4 Hz), 4.69 (2H, t, J= 6.4 Hz), 6.52 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.14 一 7.29 (2H, m), 7.32 (1H, d， J= 8.9 Hz), 7.47 (1H， d, J= 7.7 Hz), 7.56—7.80 (3H， m)， 7.94 (1H, s)， 8.35 (1H, s), 9.10 (1H， s), 12.72 (1H， s).

( i v) 3— [4一（ {3—クロ口一 4一 [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィル] 一 N— [2— （メチルスルホニル）ェチル] プロパンアミド塩酸塩の製造 3— [4一 ( { 3—クロ口一 4— [3— (トリフルォロメチル) フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3, 2- d] ピリミジン一 5—ィル] プロノヽ⁰ン酸 (1 9 9mg) 、 2— （メチルスルホニル）エタンァミン（1 06mg) 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（84. 7mg) 、 N— [3— （ジメチルァミノ）プロピル]— N，一ェチルカルポジィミド塩酸塩 (1 28. 6 m g) 、トリェチルァミン (0. 1 mL) および N， N—ジメチルホルムアミド (2mL) を用いて、実施例 202 ( i i i ) と同様の反応を行い、 3— [4— ( { 3—クロロー 4一 [3— （トリフノレオロメチノレ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン— 5—ィル] 一 N— [2— (メチルスルホニル）ェチル] プロパンアミド（140mg) を得た。得られた 3— [4— ( { 3—クロ口一 4— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 5—ィル] 一 N— [2 ― (メチルスルホニル）ェチル] プロパンアミドを酢酸ェチル（2mL) に溶解し、 4 N塩酸一酢酸ェチル（0. lmL) を加え、析出物を濾取し、乾燥し、表題化合物（1 1 9mg) を白色粉末として得た。

'H- MR (DMS0-d₆) δ： 2.82-2.90 (2Η, m), 2.91 (3H， s), 3.18 (2H, t， J= 6.6 Hz), 3.40-3.51 (2H, m), 4.72-4.83 (2H， ra)， 6.70 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.23- 7.32 (2H， m), 7.41 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.52 (1H, d, J= 7.7 Hz), 7.66 (1H, t, J= 7.7 Hz), 7.74 (1H, dd, J= 8.8 Hz, 2.5 Hz), 8.01-8.08 (2H， m), 8.67 (1H, t, J= 5.6 Hz), 8.76 (1H, s)， 10.80 (1H, s).

実施例 23 6

N- { 2- [4- ( { 3—クロ口一 4— [3- (トリフゾレオロメトキシ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } — 3—ヒドロキシプロパンアミド塩酸塩の製造

5— （2—アミノエチル）一 N— { 3_クロロー 4— [3— （トリフルォロメトキシ）フエノキシ] フエ二ル} 一 5 H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 4 —ァミン二塩酸塩（30 3mg) 、 3—ヒドロキシプロパン酸の 3. 6M水溶液（0. 2 5mL) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（2 3 1m g) 、 N— [3— (ジメチルァミノ）プロピル]— N—ェチルカルポジイミド塩酸塩（3 2 2mg) 、トリェチルァミン（0. 8mL) および N, N—ジメチルホルムアミド（3mL) を用いて、実施例 202 ( i i i ) と同様の手法を用い、 N— { 2- [4一 ( { 3—クロロー 4一 [3— （トリフスレオロメトキシ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } 一 3—ヒドロキシプロパンアミドを得た。得られた N— { 2- [4 — ( { 3—クロ口一 4— [3— （トリフノレオロメトキシ）フエノキシ] フエ- ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } 一 3—ヒドロキシプロパンアミドを酢酸ェチル（2mL) に溶解し、 4N塩酸一酢酸ェチル（0. ImL) を加え、反応物を酢酸ェチルから結晶化し、表題化合物 (80. 9 m g ) を白色結晶として得た。

¾-NMR (DMS0-d₆) 6： 2.21 (2H， t, J= 6.5 Hz), 3.39—3.51 (2H， m), 3.54 (2H， t, J= 6.5 Hz), 4.67 (2H, t, J= 7.0 Hz), 6.68 (1H, t, J= 3.0 Hz), 6.94- 7.04 (2H, ra), 7.16 (1H， d, J= 8.3 Hz), 7.36 (1H， d, J= 8.8 Hz), 7.54 (1H, t, J= 8.3 Hz), 7.72 (1H, dd， J= 8.8 Hz, 2.6 Hz), 7.93-8.04 (2H， m), 8.36 (1H, t, J= 5.8 Hz), 8.74 (1H, s), 10.23 (1H, s). 実施例 237

5— [4— ( { 3—クロロー 4一 [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フェニル } ァミノ）一 ₅ H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィル] ペンタン— 1, 2—ジオールの製造

( i ) 3— (2, 2—ジメチルー 1, 3 -ジォキソラン一 4一ィル) プロパン一 1—オールの製造

ペンタン一 1， 2, 5—トリオール（5. 00 g) をアセトン（1 50mL) に溶解し、 2, 2—ジメトキシプロパン（1 0. 5mL) および 4—メチルベンゼンスルホン酸（7 94mg) を加え、室温にて 1. 5時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル =80 ： 20→50 ： 50) により分離精製し、表題化合物

(3. 79 g) を無色油状物として得た。

一 NMR (CDC1₃) 6： 1.37 (3Η, s), 1.42 (3H, s)， 1.57-1.77 (4H, m), 2.05 (1H, br s)， 3.53 (1H, t, J= 7.3 Hz), 3.60-3.77 (2H, ra)， 4.00—4.21 (2H, m).

( i i ) 3— (2, 2—ジメチルー 1， 3—ジォキソラン一 4一ィル）プロピルメタンスルホナートの製造

3 - (2, 2—ジメチル一 1， 3—ジォキソラン一 4一ィル）プロパン一 1一オール（2. 30 g) 、塩化メタンスルホニル（0. 8mL) 、トリェチルアミン（3. OmL) および酢酸ェチル（50mL) を用いて、実施例 20 3 ( i i ) と同様の反応を行い、表題化合物（2. 1 3 g) を無色油状物として得た。 -丽 R (CDC1₃) S : 1.35 (3Η, s)， 1.41 (3H, s)， 1.62 ― 1.73 (2H, m), 1.75- 2.02 (2H， m), 3.02 (3H， m), 3.50—3.57 (1H, m)， 4.02-4.17 (2H, m), 4.21- 4.36 (2H， m). ( i i i ) 4一クロ口一 5— [3— (2, 2—ジメチル一 1， 3—ジォキソラン —4—ィル）プロピル] 一 5 H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジンの製造

4—クロ口一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン（1 5 1 mg) 、 3 - (2， 2—ジメチル一 1， 3—ジォキソラン一 4—ィル）プロピルメタンスルホナート（3 1 9mg) 、炭酸セシウム（5 74mg) および N， N—ジメチルホルムアミド（1. 5mL) を用いて、実施例 20 1 ( i i ) と同様の反応を行い、表題化合物（1 76mg) を白色粉末として得た。

¾—麗 R (CDC1₃) S ·· 1.34 (3Η, s)， 1.40 (3H, s), 1.53—1.73 (2H, ra)， 1.80— 2.13 (2H， m), 3.47—3.53 (1H, m), 3.97—4.18 (2H, ra), 4.41-4.70 (2H， m), 6.72 (1H, d, J= 3.3 Hz), 7.51 (1H, d, J= 3.3 Hz), 8.70 (1H, s).

( i v) 5 - [4 - ( {3—クロ口一 4— [3— （トリフノレオロメチノレ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン一 5—ィノレ] ペンタン一 1， 2—ジオールの製造

4一クロ口一 5— [3— (2， 2—ジメチノレ一 1, 3—ジォキソラン一 4—ィル）プロピル] — 5H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン（1 7 1mg) 、 3— クロ口一 4— [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] ァニリン（1 9 5m g) およびイソプロピルアルコール（3. 5mL) を用いて、実施例 20 1 ( i i i ) と同様の反応を行い、粗生成物を得た。粗生成物をメタノール（lmL) に溶解し、 1 N塩酸（0. 5mL) を加え、室温にて 3. 5時間攪拌した。反応混合物を 1 N水酸化ナトリゥム水溶液で処理した後、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：メタノール = 1 0 0 ： 0→9 5 ： 5) により分離精製し、表題化合物（1 7 9mg) を白色結晶として得た。

¾一 MR (DMS0 - d₆) δ： 1.03-1.41 (2Η, ra), 1.61-1.93 (2H, m), 3.08-3.28 (2H， m), 3.28-3.43 (1H， m), 4.44 (1H， t, J= 5.5 Hz), 4.47-4.59 (3H, m), 6.49 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.17-7.27 (2H， m), 7.30 (1H, d, J= 9.1 Hz), 7.47 (1H， d， J= 8.5 Hz), 7.57-7.74 (3H, m)， 7.97 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.34 (1H, s)， 8.61 (1H, s). 実施例 238

N— { 2 - [4一 ( { 3—クロ口一 4— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ-ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2- d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } 一 3—ヒドロキシプロパンアミド塩酸塩の製造

5— （2—アミノエチル）一 N— { 3—クロロー 4— [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} — 5H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン一 4— ァミン二塩酸塩（300mg) 、 3—ヒドロキシプロパン酸の 3. 6M水溶液 (0. 2 5mL) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（2 3 1m g) 、 N-[3 - (ジメチルァミノ）プロピル]一 N—ェチルカルポジイミド塩酸塩 (3 3 Omg) 、トリェチルァミン（0. 8mL) および N, N—ジメチルホルムアミド（3mL) を用いて、実施例 20 2 ( i i i ) と同様の手法を用い. N- { 2 - [4一 ( { 3—クロ口一 4— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ-ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } — 3—ヒドロキシプロパンアミドを得た。得られた N— { 2 - [4— ( { 3—クロロー 4一 [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ノレ）了ミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } — 3—ヒドロキシプロパンアミドを酢酸ェチル（2mL) に溶解し、 4N塩酸一酢酸ェチル（0. ImL) を加えた。反応物を酢酸ェチルから再結晶し、表題化合物（6 3. lmg) を白色粉末として得た。

-腿 (DMS0-d₆) δ ： 2.22 (2H， t, J= 6.5 Hz), 3.39-3.52 (2H, m), 3.55 (2H， t, J= 6.5 Hz), 4.65 (2H， t, J= 6,7 Hz), 6.67 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.24- 7.32 (2H, m)， 7.37 (1H, d， J= 8.8 Hz), 7.53 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.66 (1H, t, J= 8.0 Hz), 7.72 (1H， dd, J= 8.8 Hz, 2.5 Hz), 7.96-8.01 (2H, ra), 8.34 (1H， t, J= 5.8 Hz), 8.74 (1H, s)， 10.17 (1H, s).

実施例 2 3 9

N— { 2— [4一 ( { 3_クロロー 4一 [3- (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエュル } ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5 Tル] ェチル } 一 3, 3, 3—トリフルォロプロパンアミドの製造

5 - (2—アミノエチル）一 N— { 3—クロ口一 4— [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} — 5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 4— ァミン二塩酸塩（1 50mg) 、 3， 3， 3—トリフノレオ口プロパン酸（0. 06mL) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（142mg) 、 N 一 [3— (ジメチルァミノ）プロピル]一 N—ェチルカルポジイミド塩酸塩 (2 0 Omg) 、トリェチルァミン（0. 4mL) および N, N—ジメチルホルムァミド（1. 5mL) を用いて、実施例 202 ( i i i ) と同様の手法を用い、ジイソプロピルエーテルから結晶化し、表題化合物（64. Omg) を黄色結晶として得た。

- NMR (DMSO- d₆) δ ： 3.19 (2Η, q, J= 11.2 Hz) 3.43 (2H， m), 4.58 (2H, t, J= 6.4 Hz), 6.52 (1H， d, J= 3.0 Hz), 7.18—7.26 (2H, m)， 7.30 (1H, d, J= 9 Hz), 7.47 (1H, d, J= 7.5 Hz), 7.57-7.67 (2H, m), 7.76 (1H, dd, J= 9 Hz, 2.5 Hz), 8.00 (1H， d, J= 2.5 Hz), 8.36 (1H, s), 8.50 (1H， t， J= 5.3 Hz), 8.72 (1H， s).

実施例 240

3 - { 2 - [4— ( { 3—クロロー 4— [3— (トリフノレオロメチノレ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 5—ィル] エトキシ）プロパン一 1 , 2—ジオール塩酸塩の製造

( i ) t e r t—ブチル { 2— [ (2, 2—ジメチル一 1 , 3—ジォキソラン一 4—ィル) メトキシ] エトキシ } ジメチノレシランの製造

60%水素化ナトリウム（8 90mg) を N， N—ジメチルホルムアミド（6 OmL) に懸濁し、 0°Cに冷却した後、（2， 2—ジメチル一 1， 3—ジォキソラン一 4一ィル）メタノール（2. 3mL) を滴下し、 0°Cにて 1時間攪拌した。反応混合物に、（2—ブロモエトキシ）（ t e r t—プチル）ジメチルシラン (3mL) を加え、 0°Cにて 2時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル = 1 00 : 0→90 : 1 0) により分離精製し、表題化合物（ 1. 04 g ) を黄色油状物として得た。

^-NMR (CDC1₃) δ ： 0.06 (6H， s)， 0.89 (9H, s), 1.36 (3H, s)， 1.42 (3H, s)， 3.47—3.63 (4H, m) 3.71—3.79 (3H， m), 4.06 (1H, dd, J= 8.2 Hz, 6.3 Hz), 4.20-4.35 (1H, m).

( i i ) 2— [ (2, 2—ジメチルー 1, 3—ジォキソラン一 4一ィル）メトキシ] ェチルメタンスルホナートの製造

t e r t—プチル { 2— [ (2， 2—ジメチル一 1， 3—ジォキソラン一 4一ィル）メトキシ] エトキシ } ジメチルシラン（1. 0 3 g) をテトラヒドロフラン（2 OmL) に溶解し、フッ化テトラブチルアンモユウムの 1. OMテトラヒドロフラン溶液（4mL) を加え、室温にて 1時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸ェチル（20mL) に溶解し、塩化メタンスルホュル（0. 3mL) およびトリエチルァミン（2mL) を用いて、実施例 203 ( i i ) と同様の反応を行い、表題化合物（857mg) を黄色油状物として得た。

-應 R (CDC1₃) δ 1.36 (3Η, s)， 1.42 (3H, s)， 3.07 (3H, s), 3.56 (1H， d, J= 1.4 Hz), 3.58 (1H, d, J= 1.9 Hz), 3.73 (1H, dd， J= 8.3 Hz, 6.3 Hz), 3.77-3.82 (2H, m)， 4.06 (1H, dd, J= 8.3 Hz, 6.3 Hz), 4.24—4.33 (1H, m), 4.35-4.41 (2H, ra).

( i i i ) 4—クロロー 5— {2— [ (2， 2—ジメチル一 1， 3—ジォキソラン一 4—ィル）メトキシ] ェチル } — 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジンの

4一クロ口一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン（1 5 2mg) 、 2— [ (2, 2—ジメチル一 1， 3—ジォキソラン一 4一ィル）メトキシ] ェチルメタンスルホナート（327mg) 、炭酸セシウム（576mg) および N， N ージメチルホルムアミド（1. 5mL) を用い、実施例 201 ( i i) と同様の反応を行い、表題化合物（298mg) を無色油状物として得た。

—麗 R (CDC1₃) δ 1.33 (3Η, s), 1.38 (3H, s), 3.37-3.50 (2H, m), 3.59 (1H, dd, J= 8.3 Hz, 6.6 Hz), 3.87 (2H, dt， J= 5.1 Hz, 2.2 Hz), 3.96 (1H, dd, J= 8.3 Hz, 6.6 Hz), 4.11-4.22 (1H， m)， 4.66 ― 4.72 (2H, m)， 6.71 (1H， d, J= 3 Hz), 7.57 (1H， d, J= 3 Hz), 8.70 (1H， s).

( i v) 3— {2— [4— ( { 3—クロ口一 4一 [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ノレ } ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5 一ィル] エトキシ } プロパン一 1， 2—ジオール塩酸塩の製造

4一クロ口一 5— {2— [ (2， 2—ジメチルー 1， 3—ジォキソラン一 4— ィル）メトキシ] ェチル } — 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン（295m _g) 、 3—クロ口— 4一 [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] ァニリン (359mg) およびイソプロピルアルコール（6mL) を用いて、実施例 23 7 ( i v) と同様の反応を行い、 3— {2- [4- ( {3—クロ口— 4一 [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 5—ィル] エトキシ } プロパン一 1， 2—ジオールを得た, 得られた 3— { 2- [4— ( { 3—クロロー 4— [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 5 —ィル] エトキシ } プロパン一 1， 2—ジオールを酢酸ェチル (6mL) に溶解し、 4 N塩酸—酢酸ェチル（0. 2mL) を加え、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸ェチルから結晶化し、表題化合物（360mg) を白色粉末として得た。

- NMR (DMSO- d₆) δ： 3.10-3.26 (2Η, ra)， 3.31-3.42 (1H, ra), 3.42-3.56 (2H, m), 3.78-3.89 (2H, ra), 4.77-4.89 (2H, m), 6.71 (1H， d, J= 3.0 Hz), 7.22— 7.31 (2H, ra), 7.36 (1H, d， J= 8.8 Hz), 7.52 (1H, d, J= 7.7 Hz), 7.60—7.73 (2H, m), 7.96-8.06 (2H， ra), 8.75 (1H， s)， 9.96 (1H, s).

実施例 241

N— { 2 - [4一 ( { 3—クロ口」 4一 [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } 一 2—シァノアセトアミドの製造

5— (2—アミノエチル）一 N— { 3—クロロー 4— [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} 一 5H—ピロ口 [3, 2- d] ピリミジン一 4— ァミン二塩酸塩 (20 lmg) 、シァノ酢酸（6 5. 9mg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（2 1 5mg) 、 N— [3— (ジメチルァミノ）プロピル]一 N—ェチルカルボジィミド塩酸塩（ 300 m g ) 、トリェチルァミン（0. 5 5mL) および N， N—ジメチルホルムアミド（2. OmL) を用いて、実施例 20 2 ( i i i ) と同様の手法を用い、ジイソプロピルエーテルから結晶化し、表題化合物（ 1 04 m g ) を黄色粉末として得た。 ¾-NMR (DMSO- d₆) δ： 3.36—3.47 (2H, ra), 3.56 (2H, s), 4.58 (2H, t, J= 6.3 Hz), 6.52 (1H， d， J= 3.3 Hz), 7.18—7.28 (2H, ra), 7.31 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.47 (1H, d， J= 7.7 Hz), 7.56-7.68 (2H, m), 7.73 (1H, dd， J= 8.8 Hz, 2.5 Hz), 7.99 (1H, d, J二 2.5 Hz), 8.36 (1H, s)， 8.44 (1H， t， J= 5.8 Hz), 8.67 (1H, s).

実施例 242

N {4- [4 ( { 3—クロ口一 4— [3 - (トリフノレオロメチノレ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジンー 5—ィル] ブタ一 2—イン一 1—ィル } —2— (メチルスルホニル) ァセトアミドの製造

( i ) t e r t—プチノレ（4—クロロブター 2—イン一 1一^ ノレ）カノレバメートの製造

4一クロロプター 2—イン一 1—ァミン塩酸塩（1 0. 5 g) を水（200 mL) メタノール（40mL) の混合溶媒に溶解し、ジ一 t e r t—ブチルジカーボネート（1 9mL) を加え、室温にて 2時間攪拌した。この際、 4 N水酸化ナトリゥム水溶液により反応溶液の p Hを 1 0— 1 1に保った。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル = 1 00 ： 0→80 ： 20) により分離精製し、表題化合物（14. 5 g) を淡黄色油状物として得た。

¾-NMR (CDC1₃) δ： 1.45 (9H， s)， 3.89-4.06 (2H， ra), 4.14 (2H， t, J= 2.1 Hz), 4.71 (1H, br s).

( i i ) t e r t—プチル [4— (4一クロロー 5 H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン一 5—ィル）プター 2—イン一 1—ィル] 力ルバメートの製造 4一クロ口一 5 H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン（1. 5 1 g) 、 t e r t—プチノレ（4一クロロブター 2—イン一 1一イスレ）カノレバメート（2. 60 g) 、炭酸セシウム（4. 80 g) および N， N—ジメチルホルムアミド（1 5 mL) の混合物を室温にて 2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル = 8 0 : 2 0— 3 3 : 6 7) により分離精製し、表題化合物

(2. 6 1 g) を橙色油状物として得た。

¾- MR (CDC1₃) δ ·· 1.44 (9H， s), 3.87-4.05 (2H, m), 4.71 (1H, s), 5.29 (2H， t, J= 2.1 Hz), 6.76 (1H, d， J= 3.3 Hz), 7.70 (1H， d, J= 3.3 Hz), 8.72 (1H, s).

( i i i ) t e r t—プチル {4一 [4— ( { 3—クロロー 4— [3— (トリフルォロメチノレ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィル] ブター 2—イン一 1ーィル } 力ルバメートの製造 t e r t—ブチル [4— (4—クロ口一 5H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン一 5—ィノレ）ブタ一 2—イン一 1一ィル] 力ルバメート（1. 3 2 g) 、 3 —クロ口一 4— [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] ァニリン（1. 4 3 g) およびイソプロピルアルコール（25mL) を用いて、実施例 20 1 ( i i i ) と同様の反応を行い、へキサンジイソプロピルエーテルから結晶化し、表題化合物（1. 8 6 g) を無色粉末として得た。

¾- MR (CDCI3) δ： 1.39 (9Η, s), 4.03—4.08 (2H， ra)， 4.80 (1H， br s)， 5.08 (2H, t, J= 2.1 Hz), 6.60 (1H， d, J= 3.3 Hz), 7.09 (1H, d， J= 8.8 Hz), 7.10-7.15 (1H， ra), 7.18-7.23 (2H， ra), 7.33 (1H, d， J= 7.8 Hz), 7.43 (1H, t， J= 7.8 Hz), 7.51 (1H, dd, J= 8.8 Hz, 2.5 Hz), 7.68 (1H， s), 7.97 (1H, d, J= 2.5 Hz), 8.56 (1H， s).

( i v) 5 - (4一アミノブター 2—イン一 1一ィル） -N- { 3—クロ口一 4 - [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} — 5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン— 4ーァミン二塩酸塩の製造

t e r t—ブチノレ {4— [4— ( { 3—クロロー 4— [3— (トリフノレオ口メチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 5—ィル] プタ一 2—イン一 1ーィル } 力ルバメート（1. 90 g) をテトラヒドロフラン（35mL) に溶解し、 2N塩酸（18mL) を加え、 60°C にて 16時間攪拌した。反応混合物にエタノールを加え、減圧下濃縮した後、残渣を酢酸ェチルから結晶化し、表題化合物（802mg) を白色粉末として得た。 —丽 R (DMS0-d₆) S ·· 3.71-3.84 (2H， ra), 5.97 (2H， s), 6.74 (1H, d， J= 3 Hz), 7.23-7.32 (2H, ra)， 7.36 (1H， d, J= 8.8 Hz), 7.52 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.66 (1H， t, J= 8.0 Hz), 7.76 (1H, dd， J= 8.8 Hz, 2.5 Hz), 8.05 (1H, d, J= 2.5 Hz), 8.21 (1H， d, J= 3 Hz), 8.42-8.60 (3H, m), 8.76 (1H, s)， 10.49 (1H, s).

(v) N— {4— [4— ( {3—クロロー 4— [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2- d] ピリミジン一 5— ィル] ブター 2—イン一 1一イノレ} - 2 - (メチルスルホニル）ァセトアミドの製造

5 - (4—アミノブタ一 2—イン一 1—ィル）一 N— {3—クロ口一 4— [3 - (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} 一 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 4—ァミン二塩酸塩 (204mg) 、メタンスルホニル酢酸 (102mg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（204mg) 、 N— [3— (ジメチルァミノ）プロピル]一 N—ェチルカルポジイミド塩酸塩 (287mg) 、トリェチルァミン（0. 5mL) および N, N—ジメチルホルムアミド（2mL) を用いて、実施例 202 ( i i i) と同様の手法を用い、ジイソプロピルエーテル酢酸ェチルから結晶化し、表題化合物（55. 8mg) を淡黄色粉末として得た。

— NMR (DMS0— d₆) 5： 3.07 (3Η, s)， 3.92-4.00 (2H， ra), 4.02 (2H, s), 5.50 (2H, s), 6.55 (1H, d, J= 3 Hz), 7.18—7.28 (2H, ra), 7.32 (1H, d， J= 9.1 Hz), 7.48 (1H, d, J= 7.1 Hz), 7.57—7.70 (2H， m), 7.76 (1H， d, J= 3 Hz), 8.02 (1H, d, J= 2.5 Hz), 8.39 (1H， s)， 8.62 (1H， s), 8.77 (1H, t, J= 5.5 Hz).

実施例 243

N— { 2 - [4- ( { 3—クロロー 4— [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } ー4， 4， 4一トリフルオロー 3—ヒドロキシ一 3—メチルブタンアミドの製造

5— （2—アミノエチル）一 N— { 3—クロ口一 4— [3— (トリフクレオロメチル）フエノキシ] フエ二ノレ } 一 5 H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン一 4— ァミン二塩酸塩 (20 lmg) 、 4, 4, 4—トリフノレオ口一 3—ヒドロキシ — 3—メチルブタン酸（1 3 lmg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（1 5 9mg) 、 N— [3— (ジメチルァミノ）プロピル]—N—ェチルカルポジイミド塩酸塩（3 7 2mg) 、トリェチルァミン（0. 5 5mL) およびテトラヒドロフラン（2mL) を用いて、実施例 202 ( i i i ) と同様の手法を用い、ジイソプロピルエーテル Z酢酸ェチルから結晶化し、表題化合物（1 04mg) を白色結晶として得た。

- NMR (DMS0-d₆) δ : 1.36 (3H， s), 2.26-2.48 (2H, ra), 3.36-3.56 (2H, m), 4.53 (2H， t, J= 6.7 Hz), 6.18 (1H, s), 6.51 (1H, d， J= 3.0 Hz), 7.15—7.26 (2H， m)， 7.30 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.47 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.56-7.72 (2H， ra), 7.81 (1H， dd, J= 8.8 Hz, 2.5 Hz), 8.04 (1H, d， J= 2.5 Hz), 8.35 (1H, s), 8.42 (1H， t, J= 5.9 Hz), 8.83 (1H， s).

実施例 244

4 - [4一 ( { 3—クロ口一 4— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フェニル } ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン一 5—ィル] ブタン酸の製造

( i ) ェチル 4— ( 4一クロロー 5 H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン一 5 —ィノレ）ブタノエートの製造

4—クロロー 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン（1. 0 1 g) 、ェチル 4—ブロモプタノエート（1. 2mL) 、炭酸セシウム（3. 23 g) および N， N—ジメチルホルムアミド（1 0mL) を用い、実施例 20 1 ( i i ) と同様の反応を行い、表題化合物（1. 70 g) を黄色油状物として得た。

¾- MR (CDC1₃) δ 1.25 (3Η, t, J= 7 Hz), 2.09-2.44 (4H, ra), 4.13 (2H, q, J= 7 Hz), 4.56 (2H, t, J= 7.0 Hz), 6.73 (1H, d， J= 3 Hz), 7.50 (1H, d, J= 3 Hz), 8.71 (1H， s).

( i i ) ェチル 4一 [4— ( { 3—クロロー 4— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィル] ブタノエートの製造

ェチル 4— (4一クロロー 5 H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン一 5—ィル）ブタノエート（1. 70 g) 、 3—クロロー 4— [3— (トリフノレオロメチル）フエノキシ] ァ-リン（2. 1 9 g) およびイソプロピルアルコール（3 5 mL) を用いて、実施例 20 1 ( i i i ) と同様の反応を行い、表題化合物（2. 6 9 g) を黄色固体として得た。

ー丽 R (CDC1₃) δ 1.31 (3Η, t, J= 7.2 Hz), 2.12—2.27 (2H， m), 2.50—2.61 (2H, m)， 4.24 (2H， q, J= 7.2 Hz), 4.34-4,48 (2H， m), 6.60 (1H， d, J= 3.3 Hz), 7.08 (1H， d, J= 8.0 Hz), 7.11-7.17 (1H， m), 7.19-7.25 (2H， m), 7.32 (1H， d， J= 8.0 Hz), 7.43 (1H, t， J= 8.0 Hz), 7.82 (1H, dd, J= 8.8 Hz, 2.6 Hz), 8.00 (1H, d, J= 2.6 Hz), 8.16 (1H, s), 8.52 (1H， s).

( i i i ) 4— [4一（ { 3—クロロー 4一 [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィル] プタン酸の製造

ェチル 4— [4一（ { 3—クロ口一 4一 [3 - (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン一 5—ィル] ブタノエート（2. 6 9 g) 、 1 N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（7mL) およぴテトラヒドロフラン（20mL) エタノール（20mL) の混合溶媒を用いて、実施例 20 2 ( i i ) と同様の反応を行い、表題化合物（2. 02 g) を白色固体として得た。

_NMR (DMS0-d₆) δ： 1.87—2.00 (2Η, ra), 2.20 (2H, t， J= 6.9 Hz), 4.52 (2H, t， J= 7.6 Hz), 6.50 (1H, d， J= 3.0 Hz), 7.17-7.28 (2H, m), 7.30 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.47 (1H, d, J= 7.7 Hz), 7.57—7.76 (3H， m), 7.99 (1H, d, J= 2.5 Hz), 8.34 (1H, s), 8.61 (1H， s), 12.33 (1H， s).

実施例 245

4- [4一 ( { 3—クロ口一 4— [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フェュル } ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 5—^ fル] — N— [ 2— （メチルスノレホ-ノレ）ェチル] ブタンァミドの製造

4— [4— ( { 3—クロ口一 4— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエエル）ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2- d] ピリミジン一 5—ィル] ブタン酸（2 50mg) 、 2— (メチルスルホニル）エタンァミン（1 28mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（1 14mg) 、 N— [3— （ジメチルァミノ）プロピル]一 N—ェチルカルポジイミド塩酸塩 (4 9 2mg) 、トリエチルァミン（0. 1 5mL) およびテトラヒドロフラン（1. 5mL) /N N—ジメチルホルムアミド（1. 5mL) の混合溶媒を用いて、実施例 2 0 2 ( i i i ) と同様の手法を用い、酢酸ェチルから結晶化し、表題化合物（1 42 mg) を白色結晶として得た。

-NMR (DMS0-d₆) δ： 1.90-2.03 (2Η, m), 2.08—2.19 (2H, m), 2.97 (3H, s), 3.20-3.30 (2H, m), 3. 0-3.52 (2H, m), 4. 9 (2H， t, J= 7.2 Hz), 6.50 (1H, d, J= 3 Hz), 7.17-7.24 (1H, ra), 7.24-7.27 (1H, m), 7.30 (1H, d, J= 9 Hz), 7.47 (1H, d, J= 8 Hz), 7.62 (1H, t, J= 8 Hz), 7.67 (1H, d， J= 3 Hz), 7.82 (1H, dd, J= 9 Hz, 2.5 Hz), 8.09 (1H, d, J= 2.5 Hz), 8.29 (1H, t, J= 5.6 Hz), 8.34 (1H, s), 8.79 (1H, s). - 実施例 246

N— { 2— [4— ( { 3—クロ口 _4一 [3- (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } — 3—ヒドロキシプロパンアミドメタンスルホン酸塩の製造

5 - (2—アミノエチル）一 N— { 3—クロ口一 4一 [3 - (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエエル）一 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 4一ァミン二塩酸塩（3. 50 g) 、 3—ヒドロキシプロパン酸の 3. 6M水溶液 (5. 6mL) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（4. 5 6 g) N-[3- (ジメチルァミノ）プロピル]— N—ェチルカルポジイミド塩酸塩 (1 0. 1 g) 、トリェチルァミン（1 OmL) およびテトラヒドロフラン（1 7mL) /N, N—ジメチルホルムアミド（1 7mL) の混合溶媒を用いて、実施例 202 ( i i i) と同様の手法を用い、 N— {2— [4— ( { 3—クロロー 4— [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロロ [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } —3—ヒドロキシプロパンアミドを得た。得られた N— {2— [4一 ( {3—クロロー 4一 [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } —3—ヒドロキシプロパンアミドを酢酸ェチル (5 OmL) に溶解し、メタンスルホン酸（0. 155mL) を加え、 2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、酢酸ェチルから再結晶し、表題化合物（1. 04 g) を白色結晶として得た。

¾-NMR (DMS0-d₆) δ： 2.22 (2Η, t, J= 6.3 Hz), 2.31 (3H， s), 3.41-3.51 (4H， ra), 3.56 (2H, t， J= 6.5 Hz), 6.67 (1H, d， J= 3.0 Hz), 7.25-7.32 (2H, m)， 7.37 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.50—7.56 (1H, m), 7.62-7.74 (2H， m)， 7.98 (1H, d, J= 2.8 Hz), 8.33 (1H， t， J= 5.5 Hz), 8.75 (1H, s)， 10.11 (1H, s).

実施例 247

4 - [4一 ( {3—クロ口一 4— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フェニル } ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 5—^ Tル] — N— メトキシブタンアミドの製造

4- [4— ( {3—クロロー 4— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ノレ } ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 5—ィル] ブタン酸（252mg) 、 O—メチルヒドロキシルァミン塩酸塩（85mg) 、 1 —ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（105mg) 、 N— [3— （ジメチルァミノ）プロピル]一 N—ェチルカルポジイミド塩酸塩 (484mg) 、トリェチルァミン（0. 7mL) およぴテトラヒドロフラン（lmL) /N， N—ジメチルホルムアミド（lmL) の混合溶媒を用いて、実施例 202 ( i i i ) と同様の手法を用い、表題化合物（98. lmg) を白色結晶として得た。

¾- MR (DMS0-d₆) δ： 1.92—1,99 (4Η, m)， 3.55 (3H, s)， 4.46—4.56 (2H, ra), 6.51 (1H, d, J= 2.8 Hz), 7.18—7.27 (2H， m)， 7.30 (1H， d, J= 8.8 Hz) , 7.47 (1H， d, J= 7.7 Hz), 7.58-7.69 (2H， m), 7.74-7.81 (1H, m), 8.03 (1H， s)， 8.34 (1H, s), 8.75 (1H， br s), 11.02 (1H, br s).

実施例 248

3—ヒドロキシ一 3—メチルー N— { 2 - [4— ( { 3—メチルー 4一 [ 3— (トリフルォロメトキシ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3，

2-d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } ブタンアミドの製造

実施例 1 90 ( i i ) で得た 5_ (2—アミノエチル）一 N— { 3—メチルー

4一 [3— (トリフルォロメトキシ）フエノキシ] フエ二ル一 5 H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 4ーァミン（23 8mg) 、 3—ヒドロキシ一 3— メチルブタン酸（0. 086 5mL) 、 1—ェチル一 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド塩酸塩（1 54mg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール一水和物（1 0 9mg) 、トリェチルァミン（0. 3 74mL) およぴ N， N—ジメチルホルムアミド（1 0. 5mL) を用いて、実施例 1 5 5 ( i V) と同様の反応を行い、表題化合物（203mg) を無色粉末結晶として得た _c — MR (DMS0-d₆) δ 1.13 (6Η, s), 2.12 (3H, s)， 2.21 (2H, s)， 3.41 (2H, ra), 4.51 (2H, t, J= 6 Hz), 4.70 (1H， s), 6.47 (1H, d, J= 3 Hz), 6.88 (2H, m)， 7.04 (2H, m), 7.47 (1H, t, J= 8 Hz), 7.61 (1H， d， J= 3 Hz), 7.65 (2H， m), 8.28 (2H， ra), 8.73 (1H, br s).

実施例 249

3—ヒドロキシ一 3—メチル一N— { 2 - [4— ( { 3—メチル一4一 [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ-ル} ァミノ） _ 5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } ブタンアミドの製造

( i ) 5 - (2—アミノエチル）一 N— { 3—メチル一4一 [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} 一 5 H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン一 4—ァミン二塩酸塩の製造

実施例 1 8 8 ( i ) で得た t e r t—プチル { 2— [ 4— ( { 3—メチルー 4— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロロ [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } 力ルバメート（2. 9 g) をテトラヒドロフラン（8 OmL) Z2N塩酸 (4 OmL) に溶解し、 60°Cで 1 6時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣にエタノール（8 OmL) を加えて再度減圧下で濃縮した。固体残渣に酢酸ェチルを加えて濾取し、減圧下で乾燥して、表題化合物（2. 58 g) を固体粉末として得た。

-腿 (D S0-d₆) 6 2.20 (3H， s)， 3.29 (2H, m), 5.06 (2H, ra), 6.73 (1H, d， J= 3 Hz), 7.11 (1H, d， J= 9 Hz), 7.22 (2H, ra), 7.48 (2H, m), 7.61 (2H, m), 8.08 (1H， d， J= 3 Hz), 8.42 (3H， br s)， 8.70 (1H, s), 10.04 (1H， br s). ( i i ) 3—ヒドロキシー 3—メチルー N— { 2 - [4— ( { 3—メチル一4— [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } ブタンアミドの製造

5 - (2—アミノエチル）一 N— { 3—メチル一4一 [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} 一 5 H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 4一ァミン二塩酸塩（200mg) 、 3—ヒドロキシ一 3—メチルブタン酸（0. 0644mL) 、 1—ェチル一 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド塩酸塩（1 1 5mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (8 1 mg) 、トリェチルァミン（0. 279mL) および N， N—ジメチルホルムアミド（7. 8 2mL) を用いて、実施例 1 5 5 ( i v) と同様の反応を行い、表題化合物（203mg) を無色粉末結晶として得た。

-腿 (DMS0- d₆) δ 1.13 (6Η, s), 2.13 (3H, s)， 2.21 (2H, s), 3.42 (2H， ra): 4.52 (2H, t, J= 7 Hz), 4.69 (1H， s), 6.47 (1H， d， J= 3 Hz), 7.03 (1H, m)， 7.18 (2H， m)， 7.42 (1H， d, J= 8 Hz), 7.5—7,7 (4H, ra), 8.26 (2H, m), 8.73 (1H, br s).

実施例 250

2 - { 2 - [4- ( { 3—メチル一4— [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィル] エトキシ } エタノールの製造

2- [2 - (4一クロ口一 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィノレ）エトキシ] ェチノレベンゾエート（1 50mg) 、 3—メチノレ一 4一 [ (6 一メチルピリジン一 3—^ fル）ォキシ] ァニリン（1 3 9mg) および 1ーメチルー 2—ピロリドン（0. 8 6 3mL) を用いて、実施例 1 8 3と同様の方法により、表題化合物 (1 3 2mg) を無色結晶として得た。

-賺 (DMS0-d₆) δ 2.17 (3Η, s)， 2.43 (3H, s)， 3.51 (4H， br s), 3.84 (2H, t, J= 4.5 Hz), 4.63 (2H, t, J= 4.5 Hz), 4.73 (1H, t， J= 4.5 Hz), 6.49 (1H, d， J= 3 Hz), 6.93 (1H, d, J= 8 Hz), 7.16 (1H， dd, J= 9 Hz, 3 Hz), 7.23 (1H， d， J= 8 Hz), 7.56 (2H, m), 7.65 (1H, d, J= 3 Hz), 8.17 (1H, d, J= 3 Hz), 8.28 (1H, s)， 8.78 (1H, br s).

実施例 25 1

N— { 2- [4一 ( {3—メチル一4一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } 一 2— （メチルスルホニル）ァセトアミドの製造

( i ) t e r t—ブチル { 2— [4— （ {3—メチノレ一 4一 [ (6—メチルビリジン一 3 Tル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } 力ルバメートの製造

t e r t一プチノレ [2— (4—クロロー 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィル）ェチル] カルパメート（5 0 0m g) 、 3—メチル一4一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] ァニリン（54 2mg) およぴィソプロピルアルコール（5mL) を用いて、実施例 1 8 8 ( i ) と同様の方法により、表題化合物（799mg) を白色粉末として得た。

一 NMR (CDC1₃) δ 1.47 (9Η, s)， 2.24 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.49 (2H, m)，

4.46 (2H, m), 5.18 (1H, ra), 6.58 (1H, d, J= 3 Hz), 6.89 (1H, d， J= 9 Hz),

7.0—7.2 (3H, ra), 7.65 (2H, m), 8.27 (1H， d, J= 2 Hz), 8.41 (1H, br s),

8. 8 (1H, s).

( i i ) 5 - (2—アミノエチル）一 N— { 3—メチル一4一 [ (6—メチルビリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} 一 5 H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジンー 4ーァミン三塩酸塩の製造

t e r t一ブチル { 2— [4- ( { 3—メチル一 4一 [ ( 6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一5H—ピロ口 [3, 2- d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } 力ルバメート（7 90mg) をテトラヒドロフラン (24mL) /2N塩酸（1 2mL) に溶解し、 60 °Cで 1 6時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣にエタノール（3 0m'L) を加えて再度減圧下で濃縮した。固体残渣に酢酸ェチルを加えて濾取し、減圧下で乾燥して、表題化合物 (70 lmg) を固体粉末として得た。

一 NMR (DMSO— d₆) 8 2.23 (3H, s)， 2.68 (3H, s), 3.29 (2H， ra), 5.11 (2H, m) 6.74 (1H, d， J= 3 Hz), 7.16 (1H, d, J= 8 Hz), 7.52 (1H, d， J= 9 Hz), 7.62 (1H, s)， 7.80 (1H, m), 7.96 (1H, m), 8.10 (1H, ra), 8.37 (1H, d, J= 3 Hz), 8.51 (3H， br s), 8.71 (1H， s).

( i i i ) N— { 2— [4— （ { 3—メチル一4— [ (6—メチルピリジン一 3 —ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン —5—ィル] ェチル } -2- (メチルスルホニル) ァセトアミドの製造

5— （2—アミノエチル）一 N— { 3—メチル一4一 [ (6—メチルピリジン — 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} — 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 4 ーァミン三塩酸塩（250mg) 、 2— (メチルスルホニル）酢酸（1 0 7m _g ) 、 1—ェチル— ₃— ( 3—ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド塩酸塩（1 4 9mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（1 0 5m _g) 、トリェチルァミン（0. 3 60mL) および N， N—ジメチルホルムアミド（1 OmL) を用いて、実施例 1 5 5 ( i v) と同様の反応を行い、表題化合物（ 20 5 m g ) を無色粉末結晶として得た。

^XH- MR (DMSO— d₆) 6 2.17 (3H， s)， 2. 4 (3H， s), 3.34 (3H， s)， 3.45 (2H， q, J= 6 Hz), 4.05 (2H, s), 4.55 (2H， t, J= 6 Hz), 6.47 (1H， d， J= 3 Hz), 6.94 (1H, d, J= 9 Hz), 7.1-7.3 (2H, m), 7.55 (3H， m), 8.18 (1H, d， J= 3 Hz), 8.28 (1H, s), 8.51 (1H, br s)， 8.67 (1H, t, J= 5 Hz).

実施例 25 2

2— [2- (4— { [3—クロ口一 4一（ピリジン一 2—ィルメトキシ）フエ- ル] ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィル）エトキシ] エタノールの製造

2— [2— （4—クロ口一 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィル）エトキシ] ェチルベンゾエート（1 50mg) 、 3—クロロー 4一（ピリジン一 2—ィルメトキシ）ァ-リン（1 5 2mg) および 1—メチル一 2—ピロリドン（0. 8 6 3mL) を用いて、実施例 1 8 3と同様の方法により、表題化合物（ 149 m g ) を無色結晶として得た。

'H-NMR (DMS0-d₆) δ 3.47 (4Η, m)， 3.81 (2H, t, J= 4.5 Hz), 4.61 (2H， t, J= 4.5 Hz), 4.70 (1H， t, J= 4.5 Hz), 5.27 (2H, s), 6.48 (1H, d, J= 3 Hz), 7.20 (1H, d, J= 9 Hz), 7.37 (1H， dd, J= 7 Hz, 4.5 Hz), 7. 9 (1H， dd, J= 9 Hz, 3 Hz), 7.58 (1H, d, J= 8 Hz), 7.64 (1H, d, J= 3 Hz), 7.84 (1H， d, J=

3 Hz), 7.88 (1H, ra), 8.27 (1H, s)， 8.59 (1H， dd, J= 3 Hz, 1 Hz), 8.70 (1H: br s).

実施例 25 3

N— [2— (4— { [3—クロ口一 4一（ピリジン一 2—ィルメトキシ）フエ二ル] ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン一 5—ィル）ェチル] ― 2— (メチルスルホエル）ァセトアミドの製造

( i ) t e r tーブチノレ [2— (4— { [3—クロ口一 4— (ピリジン一 2— ィルメトキシ）フエニル] ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5一 Tル）ェチル] 力ルバメートの製造

t e r t—プチル [2— （4一クロロー 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン _ 5—ィル）ェチノレ] カノレバメート（500mg) 、 3—クロロー 4— (ピリジン一 2—ィルメトキシ）ァニリン（594mg) およびイソプロピルアルコール（5mL) を用いて、実施例 188 ( i) と同様の方法により、表題化合物

(812mg) を白色粉末として得た。

¾一 NMR (CDC1₃) S 1.48 (9Η, s), 3.46 (2H， m), 4.43 (2H, m), 5.19 (1H， t, J= 5 Hz), 5.29 (2H, s)， 6.56 (1H, d, J= 3 Hz), 6.98 (1H, d， J= 9 Hz), 7.14 (1H, d, J= 3 Hz), 7.2-7.3 (2H, m)， 7.6-7.8 (3H, m), 7.87 (1H， d, J=

3 Hz), 8.46 (1H, s)， 8.51 (1H, br s)， 8.59 (1H, m).

( i i ) 5 - (2—アミノエチル）一N— [3—クロ口一 4— (ピリジンー2— ィルメトキシ）フエ二ノレ] — 5H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン一 4—アミン三塩酸塩の製造

t e r t—ブチル [2— (4— { [3—クロ口一 4一（ピリジン一 2—ィルメトキシ）フエ-ル] アミノ} — 5H—ピロ口 [3, 2- d] ピリミジン一 5— ィル）ェチル] 力ルバメート（790mg) をテトラヒドロフラン（24m L) 2N塩酸（1 2mL) に溶解し、 60 °Cで 16時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣にエタノール（30mL) を加えて再度減圧下で濃縮した。固体残渣に酢酸ェチルを加えて濾取し、減圧下で乾燥して、表題化合物（826m g) を固体粉末として得た。

— NMR (DMS0-d₆) δ 3.29 (2Η, m), 5.07 (2H, m)， 5.49 (2H, s), 6.73 (1H, dd, J= 3 Hz, 1 Hz), 7.34 (1H， d, J= 9 Hz), 7.52 (1H, dd, J= 9 Hz, 3 Hz), 7.68 (1H, m), 7.74 (1H, d， J= 2 Hz), 7.85 (1H, m), 8.09 (1H, d, J= 3 Hz), 8.24 (1H, m)， 8.47 (3H, br s), 8.69 (1H， s)， 8.77 (1H, m), 10.19 (1H, br s). ( i i i ) N— [2— (4- { [3—クロ口一 4— (ピリジン一 2—ィルメトキシ）フエニル] アミノ} 一 5 H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン一 5—ィル）ェチル] — 2_ (メチルスルホュル）ァセトアミドの製造

5— (2—アミノエチル）一 N— [3—クロロー 4一（ピリジン一 2—ィルメトキシ）フエニル] 一 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 4—ァミン三塩酸塩 (26 lmg) 、 2— (メチルスルホニル）酢酸（1 0 7mg) 、 1ーェチル一 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド塩酸塩 (1 4 9m g) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（1 0 5mg) 、トリェチルァミン（0. 3 60mL) および N， N—ジメチルホルムアミド（1 0mL) を用いて、実施例 1 5 5 ( i v) と同様の反応を行い、表題化合物（1 8 2m g) を無色粉末結晶として得た。

¾-應 R (DMS0- d₆) δ 3.10 (3Η, s), 3.44 (2H, q, J= 6 Hz), 4.06 (2H, s)， 4.53 (2H, t， J= 6 Hz), 5.28 (2H, s), 6.46 (1H， d, J= 3 Hz), 7.22 (1H, d, J= 9 Hz), 7.37 (1H, dd, J= 8 Hz, 6 Hz), 7.57 (3H, m)， 7.78 (1H， d, J= 2 Hz), 7.89 (1H, dt, J= 2 Hz, 8 Hz), 8.26 (1H, s), 8.49 (1H， br s), 8.60 (1H, d, J= 5 Hz), 8.67 (1H， t， J= 6 Hz).

実施例 254

t e r t一ブチル（2 S， 4 R) —4ーヒドロキシ一 2— [ ( { 2 - [4— ( { 3—メチル一4— [3 - (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } ァミノ）カルボニル] ピロリジン一 1一カルボキシレートの製造，

5— (2—アミノエチル）一 N— { 3—メチルー 4— [3— （トリフノレオロメチル）フエノキシ] フエ-ル} — 5H—ピロ口 [3, 2- d] ピリミジン一 4一ァミン二塩酸塩（300mg) 、（4R) — 1— ( t e r t—ブトキシカルボニル）一4—ヒドロキシ一 L—プロリン（1 1 8mg) 、 1ーェチルー 3— (3 ージメチルァミノプロピル）カルポジィミド塩酸塩 (1 72mg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（1 22mg) 、トリェチルァミン（0. 4 1 8mL) および N， N—ジメチルホルムアミド（1 1. 73mL) を用いて実施例 1 5 5 ( i v) と同様の反応を行い、表題化合物（3 1 Omg) を無色粉末として得た。

一 NMR (CDC1₃) δ 1.43 (9Η, s), 1.9—2.1 (2H, m), 2.22 (3H, s)， 2.50 (1H， br s), 3. 4 (2H, m), 3.61 (2H, m), 4.44 (4H， m), 6.58 (1H, d, J= 3 Hz), 6.94 (1H， d, J= 9 Hz), 7.10 (1H, m), 7.18 (2H, ra), 7.27 (2H, m), 7.39 (1H, d, J= 8 Hz), 7.65 (1H， d, J= 9 Hz), 7.73 (1H， m)， 8.39 (1H, br s)， 8.48 (1H, s).

実施例 25 5

(4 R) 一 4ーヒドロキシ _N— { 2— [4— ( { 3—メチルー 4— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ-ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } 一 L一プロリンアミド二塩酸塩の製造 t e r t—プチル（2 S, 4 R) 一 4—ヒドロキシ一 2— [ ( { 2 - [4一 ( { 3—メチルー 4— [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエエル } ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } ァミノ）カルボニル] ピロリジン一 1—カルボキシレート（2 3 Omg) をジクロ口メタン（2. 3 9mL) に溶解し、トリフルォロ酢酸（1. 7 9mL) を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸ェチル /テトラヒドロフラン（1 : 1、 50mL) に溶解した。有機層を飽和重曹水（30mL) で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルク口マトグラフィー（酢酸ェチルメタノ一ル= 1 00/0→80/20) に付した。表題化合物を含む画分を集め、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸ェチルに溶解し、 4N塩酸（0. 2 5 2mL) を加え、結晶化して、表題化合物（1 3 6mg) を得た。

¾-NMR (DMSO— d₆) 8 1.66 (1H， ra), 2.14 (1Η, m), 2.21 (3H, s)， 3.04 (1H, m)， 3.23 (1H, m), 3.49 (3H, m), 3.67 (1H, m), 4.16 (2H, m), 4.36 (1H, ra), 4.83 (2H, ra), 5.55 (1H, br s)， 6.66 (1H, d, J= 3 Hz), 7.13 (1H， d, J= 9 Hz), 7.23 (2H, m), 7. 9 (2H， m), 7.61 (2H, ra), 7.94 (1H， m), 8.56 (1H, m)， 8.68 (1H, s), 8.95 (1H， m), 10.02 (2H, m).

実施例 256

2- (メチルスルホニル） _N— { 2 - [4- ( { 3—メチル一4— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } ァセトアミドメタンスルホン酸塩の製造 2 - (メチノレスノレホニノレ） -N- { 2 - [4一 ( { 3—メチル一4一 [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } ァセトアミド（6 80mg) を酢酸ェチル（3. 4mL) に溶解し、 50°Cでメタンスルホン酸（0. 088 7mL) を加え、 1 0分間攪拌した後、室温でさらに 2時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、表題化合物（7 9 7mg) を無色結晶として得た。

— NMR (DMS0-d₆) δ 2.20 (3Η, s), 2.31 (3H, s)， 3.05 (3H, s), 3.55 (2H, q, J= 6 Hz), 4.06 (2H, s), 4.68 (2H, t, J= 6 Hz), 6.65 (1H, d, J= 3 Hz), 7.13 (1H, d, J= 9 Hz), 7.23 (2H, m), 7. 9 (2H, ra), 7.62 (2H, ra), 7.91 (1H: d， J= 3 Hz), 8.70 (2H, m)， 9.84 (1H, br s). 実施例 257

2- {2- [4一 ( {3—クロ口一 4一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィル] エトキシ } エタノールの製造

2 - [2— (4—クロロー 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィル）ェトキシ] ェチルベンゾエート（1 50mg) 、 3—クロ口一4— [ (6 —メチルビリジン一 3—ィル）ォキシ] ァニリン（1 52mg) および 1—メチル一2—ピロリドン（0. 863mL) を用いて、実施例 183と同様の方法により、表題化合物（133mg) を無色結晶として得た。

¾ - NMR (DMS0-d₆) δ 2.44 (3H， s), 3.48 (4H, m)， 3.83 (2H， t, J= 4.5 Hz), 4.64 (2H， t, J= 4.5 Hz), 4.71 (1H, t, J= 4.5 Hz), 6,52 (1H， d, J= 3 Hz), 7.18 (1H, d, J= 9 Hz), 7.24 (2H, m), 7.62 (1H, dd， J= 9 Hz, 2 Hz), 7.69 (1H, d， J= 3 Hz), 8.00 (1H, d, J= 2 Hz), 8.20 (1H, d, J= 1 Hz), 8.34 (1H, s)， 8.96 (1H, br s).

実施例 258

N— { 2 - [4— ( {3—クロロー 4一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } 一 2— （メチルスルホニル）ァセトアミドの製造

( i ) t e r t—プチル { 2— [4— ( { 3—クロ口一 4一 [ (6—メチノレビリジン一 3—ィル）ォキシ] フエエル）ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } 力ルバメートの製造

t e r t—プチル [2— （4一クロロー 5 H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 5—ィル）ェチル] 力ルバメート（5 0 0m g) 、 3—クロ口一 4一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] ァニリン（5 94mg) およびィソプロピルアルコール（5mL) を用いて、実施例 1 8 8 ( i ) と同様の方法により、表題化合物 (6 73mg) を白色粉末として得た。

'H- MR (CDC1₃) δ 1.49 (9Η, s)， 2.53 (3H, s), 3.48 (2H, ra), 4.46 (2H, m), 5.26 (1H， t, J= 6 Hz), 6.59 (1H, d， J= 3 Hz), 7.01 (1H， d, J= 9 Hz), 7.09 (1H, d, J= 8 Hz), 7.18 (2H, m), 7.85 (1H， dd, J= 9 Hz, 3 Hz), 8.00 (1H, d' J= 3 Hz), 8.30 (1H, d， J= 3 Hz), 8.50 (1H， s)， 8.63 (1H， br s).

( i i ) 5 - (2—アミノエチノレ）一 N— { 3 _クロロー 4一 [ (6—メチノレビリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} — 5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 4ーァミン三塩酸塩の製造

t e r t—ブチル {2— [4— ( {3—クロロー 4— [ (6—メチルピリジンー 3—ィル）ォキシ] ブェ-ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3'， 2- d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } 力ルバメート（643mg) をテトラヒドロフラン (1 9. 5mL) Z2N塩酸（9. 75mL) に溶解し、 6 0°Cで 1 6時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣にエタノール（50mL) を加えて再度減圧下で濃縮した。固体残渣に酢酸ェチルを加えて濾取し、減圧下で乾燥して、表題化合物（646mg) を固体粉末として得た。

-丽 R (DMS0-d₆) δ 2.68 (3Η, d, J= 6 Hz), 3.30 (2H, m)， 5.14 (2H, ra), 6.77 (1H， d， J= 3 Hz), 7.40 (1H， m), 7.6—7.9 (2H, m), 8.00 (2H, m), 8.12 (1H, m), 8.52 (4H, m), 8.77 (1H, s)， 10.50 (1H, ra).

( i i i ) N— { 2- [4 - ( { 3—クロロー 4— [ (6—メチルピリジン一 3 —ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } 一 2— (メチルスルホニル）ァセトアミドの製造 5— （2—アミノエチル）一 N— {3—クロ口一 4一 [ (6—メチルピリジン —3—ィル）ォキシ] フエ二ル} — 5H—ピロ口 [3, 2- d] ピリミジン一 4 —アミン三塩酸塩 (26 lmg) 、 2— （メチルスルホニル) 酢酸（107m g ) 、 1ーェチル一 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド塩酸塩（149mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（105m g) 、トリェチルァミン（0. 360mL) および N, N—ジメチルホノレムアミド（1 OmL) を用いて、実施例 1 55 ( i v) と同様の反応を行い、表題化合物（23 Omg) を無色粉末結晶として得た。

— NMR (DMS0 - d₆) δ 2. 5 (3Η, s)， 3.10 (3H， .s)， 3.45 (2H， q, J= 6 Hz), 4.04 (2H, s), 4.56 (2H, t, J= 6 Hz), 6.50 (1H, d, J= 3 Hz), 7.18 (1H, d， J= 9 Hz), 7.25 (1H， d, J= 2 Hz), 7.62 (1H, d, J= 3 Hz), 7.70 (1H, dd, J= 9 Hz, 3 Hz), 7.95 (1H， d, J= 2 Hz), 8.22 (1H, m), 8.34 (1H, s)， 8.67 (2H， m).

実施例 259

2— { 2 - [4一 ( {3—クロ口一 4— [ (5—クロ口ピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィル] エトキシ } エタノールの製造

2 - [ 2 - (4—クロ口一 5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィル）ェトキシ] ェチルベンゾエート（1 50mg) 、 3—クロ口一 4— [ (5 —クロ口ピリジン一 3—ィル）ォキシ] ァニリン（165mg) および 1ーメチル一 2—ピロリドン（0. 863mL) を用いて、実施例 183と同様の方法により、表題化合物（ 145 m g ) を無色結晶として得た。

¾- MR (DMS0 - d₆) δ 3.49 (4Η, m), 3.84 (2H， t， J= 4.5 Hz), 4.65 (2H, t, J= 4.5 Hz), 4.72 (1H, t， J= 4.5 Hz), 6.53 (1H, d， J= 3 Hz), 7.33 (1H, d, J= 9 Hz), 7. 9 (1H, m), 7.69 (2H, m), 8.04 (1H， d, J= 2 Hz), 8.32 (1H, d, J= 2 Hz), 8.36 (1H, s)， 8.40 (1H， d, J= 2 Hz), 9.02 (1H, br s).

実施例 260

N- { 2- [4— ( { 3—クロロー 4一 [ (5—クロ口ピリジン _ 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィノレ] ェチル } —2— （メチルスルホニル）ァセトアミドの製造

( i ) t e r t -ブチノレ { 2 - [4一 ( {3—クロ口一 4一 [ (5—クロロピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2- d] ピリミジン一 5—^ fル] ェチル } 力ルバメートの製造

t e r t—ブチル [2— (4—クロ口一 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィル）ェチル] 力ルバメート（5 0 0m g) 、 3'—クロロー 4— [ (5—クロ口ピリジン一 3—ィル）ォキシ] ァニリン（643mg) およぴィソプロピルアルコール（5mL) を用いて、実施例 1 8 8 ( i ) と同様の方法により、表題化合物（76 9mg) を白色粉末として得た。

¾ -丽 R (CDC1₃) 5 1.50 (9Η, s), 3.49 (2H, m), 4.48 (2H, m), 5.21 (1H, t, J= 6 Hz), 6.60 (1H， d， J= 3 Hz), 7.11 (1H, d, J= 9 Hz), 7.21 (2H, m)， 7.94 (1H， dd， J= 9 Hz, 3 Hz), 8.06 (1H， d, J= 3 Hz), 8.29 (2H， m), 8.53 (1H， s), 8.69 (1H， br s).

( i i ) 5— (2—アミノエチル）一 N— { 3—クロ口一 4— [ (5—クロロピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} 一 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 4—ァミン三塩酸塩の製造

t e r t—プチル {2— [4— ( {3—クロロー 4— [ (5—クロ口ピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエエル）ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } 力ルバメート（700mg) をテトラヒドロフラン (1 9. 5mL) Z2N塩酸（9. 75mL) に溶解し、 60°Cで 1 6時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣にエタノール（5 0mL) を加えて再度減圧下で濃縮した。固体残渣に酢酸ェチルを加えて濾取し、減圧下で乾燥して、表題化合物（66 3mg) を固体粉末として得た。

— MR (DMS0-d₆) δ 3.30 (2Η, m), 5.09 (2H， m), 6.77 (1H， d, J= 3 Hz), 7.40 (1H， d, J= 9 Hz), 7.61 (1H， m), 7.69 (1H， dd, J= 9 Hz, 2 Hz), 7.96 (1H， d, J= 2 Hz), 8.12 (1H, d, J= 3 Hz), 8.35 (1H, d， J= 2 Hz), 8. 0 (3H, s), 8.46 (1H, d， J= 2 Hz), 8.77 (1H, s), 10.36 (1H， ra).

( i i i ) N— { 2 - [4一 ( { 3—クロ口一 4— [ (5—クロ口ピリジン一 3 一ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン - 5一^ fル] ェチル } -2- (メチルスルホニル）ァセトアミドの製造

5— （2—アミノエチル）一 N— { 3—クロロー 4一 [ (5—クロ口ピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ノレ } 一 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 4 —ァミン三塩酸塩（27 1mg) 、 2- (メチルスルホニル）酢酸（1 0 7m g) 、 1一ェチル一3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（1 4 9mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（1 0 5m g) 、トリェチルァミン（0. 3 60mL) および N， N—ジメチルホルムアミド（1 OmL) を用いて、実施例 1 5 5 ( i v) と同様の反応を行い、表題化合物（255mg) を無色粉末結晶として得た。

¾—删 R (DMS0-d₆) δ 3.09 (3H， s)， 3.45 (2H, m), 4.04 (2H， s)， 4.56 (2H, t, J= 6 Hz), 6.50 (1H， d， J= 3 Hz), 7.34 (1H, d， J= 9 Hz), 7.50 (1H, ra), 7.63 (1H, d, J= 3 Hz), 7.76 (1H, dd, J= 9 Hz, 2 Hz), 7.99 (1H， d, J= 3 Hz), 8.32 (1H, d, J= 2 Hz), 8.35 (1H， s), 8.40 (1H, d, J= 2 Hz), 8.66 (1H, m), 8.73 (1H, br s).

実施例 26 1

t e r t一プチノレ 4— [2—クロロー 4一 ( { 5 - [2 - (2—ヒドロキシェトキシ）ェチル] — 5 H—ピロ口 [3 , 2 - d] ピリミジン一 4ーィル } アミノ）フエノキシ] ピぺリジン一 1—カルボキシレートの製造

( i ) t e r t一プチル 4一 { 4 - [ (5— { 2 - [2— (ベンゾィルォキシ）エトキシ] ェチル } — 5H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン一 4—ィル）ァミノ] — 2—クロロフエノキシ } ピぺリジン一 1—カルボキシレートの製造

2 - [2- (4—クロ口一 5 H—ピロ口 [3, 2- d] ピリミジン一 5—ィノレ）エトキシ] ェチノレベンゾエート（3. 46 g) 、 t e r t—プチノレ 4— (4—アミノー 2—クロロフエノキシ）ピぺリジン一 1—カルボキシレート（3. 27 g) およびイソプロピルアルコール（50mL) の混合物を 80 °Cで終夜攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸ェチル =0 ： 1 00→1 0 ： 9 0) に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物を酢酸ェチルージイソプロピルェ一テルから結晶化させて、表題化合物（4. 70 g) を白色粉末として得た。

-丽 R (CDC1₃) S 1.48 (9Η, s), 1.71-1.92 (4H， m), 3.33-3.45 (2H， m), 3.62-3.73 (2H， m), 3.90—3.97 (2H, m)， 4.05 (2H, t, J= 4.4 Hz), 4.29-4.39 (1H, m), 4. 6-4.52 (2H, m)， 4.56 (2H, t, J= 4.4 Hz), 6.61 (1H, d, J= 3.3 Hz), 6.72 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.19 (1H, d, J= 3.3 Hz), 7.29 (1H, dd, J= 8,7, 2.7 Hz), 7.33-7.40 (2H, m), 7.50—7.57 (1H， m), 7.69 (1H, d， J= 2.7 Hz), 7.78-7.83 (2H, m), 8.47 (1H, s)， 8.55 (1H, br s).

( i i ) t e r t—プチル 4— [2—クロロー 4一（ { 5— [2— (2—ヒドロキシエトキシ）ェチル] 一 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 4一^ { ル} ァミノ）フエノキシ] ピぺリジン一 1一カルボキシレートの製造

t e r t—ブチル 4— {4- [ (5— { 2 - [2— （ベンゾィルォキシ）ェトキシ] ェチル } 一 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 4一ィル）アミノ] 一 2—クロロフエノキシ } ピぺリジン一 1一カルボキシレート（6 3 6m g) をメタノール（1 OmL) およぴテトラヒドロフラン（1 OmL) の混合溶媒に溶解させ、 1 N水酸化ナトリウム水溶液（2m L) を加えて室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸ェチル =0 ： 1 00→1 0 ： 90) に付し、目的画分を減圧濃縮した。溶媒を減圧留去して得られる残留物を酢酸ェチルージェチルエーテルから結晶化させて、表題化合物（498mg) を白色粉末として得た。

一 NMR (CDC1₃) δ 1.47 (9H， s), 1.75-1.96 (4H, ra), 2.27 (1H, br s), 3.33- 3.45 (2H, m), 3.63-3.82 (6H, ra), 4.00 (2H, t， J= 4.5 Hz), 4.39-4.47 (1H, m), 4.54 (2H, t, J= 4.5 Hz), 6.58 (1H, d, J= 3.3 Hz), 6.95 (1H， d, J= 8.8 Hz), 7.17 (1H, d, J= 3.3 Hz), 7.52 (1H, dd, J= 8.8， 2.7 Hz), 7.70 (1H， d, J= 2.7 Hz), 8.46 (1H, s), 8.60 (1H, br s).

実施例 26 2

4 - [2—クロロー 4— ( { 5 - [2— (2—ヒドロキシェトキシ）ェチル] 一 5H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン一 4一^ ^レ} ァミノ）フエノキシ] 一 N - (2, 6—ジフルオロフェュル）ピぺリジン一 1—カルポキサミド塩酸塩の製造 ( i ) 2— [2— （4一 { [3—クロ口一 4一（ピペリジン一 4—ィルォキシ）フエニル] アミノ} 一 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィル）エトキシ] ェチルベンゾエート二塩酸塩の製造

t e r t—プチノレ 4一 {4- [ (5— {2— [2 - (ベンゾイノレオキシ）ェトキシ] ェチル } 一 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 4—ィル）アミノ] — 2—クロロフエノキシ } ピぺリジン一 1—カルポキシレート（3. 8 2 g) に 4 N塩酸 Z酢酸ェチル溶液（20mL) およびエタノール（1 0mL) を加えて室温で 5時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をエタノール一酢酸ェチルから結晶化させて、表題化合物（3. 68 g) を白色粉末として得た。

- MR (DMS0 - ） δ 1.85-2.00 (2H， ra), 2.07-2.21 (2H, m), 3.02-3.28 (4H, m), 3.77 (2H, m)， 3.88 (2H, m), 4.29 (2H, m), 4.70-4.79 (1H, ra), 4.89 (2H, m), 6.60 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.25 (1H， d, J= 8.7 Hz), 7.42-7.51 (3H, m), 7.61-7.73 (4H, m), 7.98 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.57 (1H, s)， 9.20—9.50 (2H, m), 9.85 (1H, br s).

( i i ) 4— [2—クロ口一 4一（ { 5— [2— （2—ヒドロキシエトキシ）ェチル] 一 5 H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン一 4—ィル } ァミノ）フエノキシ] — N— (2， 6—ジフノレオロフェニノレ）ピぺリジン一 1一力ノレボキサミド塩酸塩の製造

2— [2— （4一 { [3—クロ口一 4— (ピペリジン一 4—ィルォキシ）フエニル] アミノ} — 5 H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン一 5 ル）ェトキシ] ェチルベンゾエート二塩酸塩（305mg) 、 1 0%炭酸ナトリウム水溶液（1 OmL) 、酢酸ェチル（1 5mL) およぴテトラヒドロフラン（5m L) の混合物に、 2, 6—ジフルオロフェニルイソシァネート（9 3mg) を激しく攪拌しながら加えた。室温で 2時間攪拌した後、水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をメタノール（8mL) およびテトラヒドロフラン（2mL) に溶解し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液（lmL) を加えて、室温で 3時間攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物を塩基性シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸ェチル =0： 100→1 5 ： 85) に付し、目的画分を減圧濃縮しだ。残留物を酢酸ェチルーエタノールに溶解し、 1N塩酸/酢酸ェチル溶液（0. 5mL) を加えた。溶媒を減圧留去して得られる残留物をエタノールー酢酸ェチルから結晶化させて、表題化合物（202mg) を白色粉末として得た。

- MR (DMS0-d₆) 6 1.60-1.75 (2H, m), 1.91-2.04 (2H, ra), 3.20-3.55 (6H， m), 3.68-3.81 (2H， m)， 3.84 (2H， m), 4.72—4.85 (3H, m), 6.67 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.06-7.17 (2H, m), 7.23—7.32 (1H， m), 7.35 (1H, d， J= 8.9 Hz), 7.51 (1H, dd, J= 8.9， 2.5 Hz), 7.77 (1H, d, J= 2.5 Hz), 7.99 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.34 (1H, s)， 8.68 (1H, s), 9.79 (1H， br s).

実施例 263

2— (2 - {4— [ (3—クロロー 4一 { [1— (シクロペンチルカルボニル）ピぺリジン一 4—ィル] ォキシ } フエニル）ァミノ] 一 5 H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン一 5—ィル } エトキシ）エタノール塩酸塩の製造

2— [2— (4- { [3—クロロー 4— (ピペリジン一 4一ィルォキシ）フエニル] アミノ} — 5H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン一 5—ィル）ェトキシ] ェチルベンゾエート二塩酸塩（305mg) 、 10%炭酸ナトリウム水溶液（1 OmL) 、酢酸ェチル（15mL) 、テトラヒドロフラン（5mL) おょぴシクロペンタンカルポニルクロリド（80mg) を用いて、実施例 262

( i i ) と同様の方法により、表題化合物（207mg) を白色粉末として得た。 - NMR (DMS0-d₆) δ 1.45—2.06 (12H, m)， 2.95-3.08 (1H, m), 3.30—3.55 (6H， m), 3.69-3.80 (2H, m), 3.83 (2H， t, J= 4.4 Hz), 4.70—4.85 (3H， m), 6.67 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.34 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.50 (1H, dd, J= 9.0, 2.7 Hz), 7.76 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.99 (1H， d, J= 3.0 Hz), 8.68 (1H, s), 9.82 (1H, br s).

実施例 264

4— [2—クロロー 4一 ( { 5 - [2— （2—ヒドロキシエトキシ）ェチル] 一 5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 4一^ ^ル} ァミノ）フエノキシ] — N ーシク口ペンチルビペリジン一 1一カノレポキサミド塩酸塩の製造

1， 1 ' —カルボニルビス（1 H—イミダゾール）（1 6 2mg) のテトラヒドロフラン（5mL) 溶液に、シクロペンチルァミン（8 5mg) のテトラヒド口フラン（l mL) 溶液を加え、室温で 1時間攪拌した。 2— [ 2— （4一 { [3—クロロー 4— (ピペリジン一 4一ィルォキシ）フエニル] アミノ} 一 5 H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 5—ィル）エトキシ] ェチルベンゾェート二塩酸塩（30 5m g) およぴトリエチルァミン（0. 1 5 3mL) のテトラヒドロフラン（lmL) 溶液を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をメタノール (8mL) およぴテトラヒドロフラン（2mL) に溶解し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液（lmL) を加えて、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物を塩基性シリカゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸ェチル = 0 ： 1 00→ 1 0 ： 9 0) に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物を酢酸ェチルーエタノールに溶解し、 I N塩酸ノ酢酸ェチル溶液（0. 5mL) を加えた。溶媒を減圧留去して得られる残留物をエタノール一酢酸ェチルから結晶化させて、表題化合物（1 8 8 mg) を白色粉末として得た。

-丽 R (DMS0— d₆) δ 1.30 - 1.95 (12H, m), 3.15-3.27 (2H, ra), 3.40-3.50 (4H, m), 3.55-3.67 (2H, m), 3.83 (2H， t, J= 4.6 Hz), 3.82—3.98 (1H， in), 4.62- 4.72 (1H， m), 4.80 (2H， m), 6.30 (1H， d， J= 6.4 Hz), 6.67 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.32 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.50 (1H, dd， J= 9.0， 2.6 Hz), 7.75 (1H, d, J= 2.6 Hz), 7.99 (1H， d, J= 3.0 Hz), 8.68 (1H, s), 9.82 (1H, br s).

実施例 26 5

4— [2—クロロー 4一 ( { 5 - [2— （2—ヒドロキシエトキシ）ェチル] ― 5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 4—ィル } ァミノ）フエノキシ] — N 一（4—メトキシフエ二ル）ピぺリジン一 1—カルボキサミド塩酸塩の製造 2- [2- (4 - { [3—クロロー 4一（ピペリジン一4—ィルォキシ）フエエル] アミノ} — 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィル）トキシ] ェチルベンゾエート二塩酸塩 (305mg) 、 1 0 %炭酸ナトリウム水溶液（1 OmL) 、酢酸ェチル（1 5mL) 、テトラヒドロフラン（5mL) おょぴ 4ーメトキシフエニルイソシァネート（75mg) を用いて、実施例 26 2 ( i i ) と同様の方法により、表題化合物（20 9mg) を白色粉末として得た。

- NMR (DMS0-d₆) 6 1.60-1.75 (2Η, m), 1.90-2.03 (2H, m)， 3.34-3.51 (6H, m), 3.68-3.80 (2H， m), 3.70 (3H， s)， 3.84 (2H, t, J= 4.5 Hz), 4.70-4.85 (3H， m), 6.68 (1H， d, J= 3.2 Hz), 6.82 (2H， d, J= 9.1 Hz), 7.31-7.40 (3H, m), 7.51 (1H， dd, J= 8.9， 2.6 Hz), 7.77 (1H, d， J= 2.6 Hz), 7.99 (1H， d, J= 3.2 Hz), 8.44 (1H, br s)， 8.68 (1H， s)， 9.81 (1H， br s).

実施例 266

4— [2—クロ口一 4一 ( { 5— [2— (2—ヒドロキシエトキシ）ェチル] 一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 4—ィル } ァミノ）フエノキシ] — N 一（4—メチルフエニル）ピぺリジン一 1—カルボキサミド塩酸塩の製造

2- [2— （4— { [3—クロ口一 4— (ピペリジン一 4—ィルォキシ）フエニル] アミノ} — 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィル）ェトキシ] ェチルベンゾエート二塩酸塩 (30 5mg) 、 1 0 %炭酸ナトリウム水溶液（1 OmL) 、酢酸ェチル（1 5mL) 、テトラヒドロフラン（5mL) および 4—メチフエニルイソシァネート（6 7mg) を用いて、実施例 26 2 ( i i ) と同様の方法により、表題化合物（1 90mg) を白色粉末として得た。

'H-NMR (DMS0-d₆) δ 1.60—1.75 (2Η, m), 1.90—2.03 (2H, m), 2.23 (3H， s)，

3.34-3.51 (6H, ra), 3.69-3.80 (2H, m), 3.84 (2H, t， J= 4.5 Hz), 4.69-4.84 (3H， ra), 6.67 (1H， d， J= 3.0 Hz), 7.03 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.31-7.39 (3H， ra), 7.51 (1H, dd, J= 8.9， 2.7 Hz), 7.76 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.99 (1H， d,

J= 3.0 Hz), 8.50 (1H， br s), 8.68 (1H, s), 9.82 (1H, br s).

実施例 26 7

t e r t—プチノレ 4一 [2—クロロ _4— ( { 5 - [2— （2—ヒドロキシェトキシ）ェチル] 一 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 4ーィル } アミノ）フエノキシ] ベンゾエート塩酸塩の製造

( i ) t e r t—プチル 4— { 4 - [ (5— { 2 - [2— （ベンゾィルォキシ）エトキシ] ェチル } 一 5 H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 4一ィル）ァミノ] —2—クロロフエノキシ } ベンゾエートの製造

2— [2- (4—クロロー 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィノレ）エトキシ] ェチノレベンゾェート（1. 46 g) 、 t e r t—ブチノレ 4一 (4—ァミノ一 2—クロロフエノキシ）ベンゾエート（1. 3 5 g) およびイソプロピルアルコール（30mL) の混合物を 80°Cで終夜攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、水おょぴ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (溶出液、酢酸ェチル）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物を酢酸ェチルージェチルエーテルから結晶化させて、表題化合物（1. 54 g) を白色粉末として得た。

^- MR (CDC1₃) δ 1.59 (9Η, s), 3.93-3.99 (2H, m), 4.05-4.11 (2H, m), 4.46-4.52 (2H, m), 4.55-4.61 (2H, m), 6.64 (1H, d, J= 3.2· Hz), 6.82—6.90 (3H, m), 7.22 (1H, d, J= 3.2 Hz), 7.30-7.40 (3H, ra), 7.47-7.54 (1H， m), 7.76-7.81 (2H， m), 7.90 (1H, d, J= 2.6 Hz), 7.94 (2H， d， J= 9.1 Hz), 8.51 (1H, s), 8.78 (1H, br s).

( i i ) t e r t—プチル 4— [2—クロロー 4一 ( { 5 - [2— （2—ヒドロキシエトキシ）ェチル] — 5H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン一 4—ィル} ァミノ）フエノキシ] ベンゾエート塩酸塩の製造

t e r t—プチル 4一 { 4 - [ (5— { 2 - [2 - (ベンゾィルォキシ）ェトキシ] ェチル } — 5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 4—ィル）アミノ] — 2—クロロフエノキシ } ベンゾエート（1 8 9mg) をメタノール (5m L) およぴテトラヒドロフラン（lmL) の混合溶媒に溶解し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液（0. 6mL) を加えて、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸ェチル =0： 1 00→ 1 0 ： 90) に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物を酢酸ェチルーエタノールに溶解し、 1 N塩酸酢酸ェチル溶液（0. 3mL) を加えた。溶媒を減圧留去して得られる残留物をエタノール一酢酸ェチルから結晶化させて、表題化合物

(1 6 3mg) を白色粉末として得た。

一 NMR (DMS0-d₆) 5 1.54 (9H， s), 3.41—3.52 (4H， m), 3.85 (2H, m), 4.84 (2H, m)， 6.71 (1H， d, J= 3.2 Hz), 7.02 (2H， d, J= 8.9 Hz), 7.36 (1H, d， J= 8.9 Hz), 7.69 (1H, dd, J= 8.9, 2.4 Hz), 7.93 (2H, d, J= 8.9 Hz), 8.00 (1H, d， J= 2.4 Hz), 8.04 (1H, d, J= 3.2 Hz), 8.75 (1H, s), 10.00 (1H, br s).

実施例 268

N— ( t e r t—プチル）一4— [2—クロ口一 4— ( { 5— [2- (2—ヒドロキシエトキシ）ェチル] — 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 4ーィル} ァミノ）フエノキシ] ベンズアミド塩酸塩の製造

( i ) 4一 {4一 [ (5— { 2— [2 - (ベンゾィルォキシ）エトキシ] ェチル} 一 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 4—ィル）ァミノ] 一 2—クロ口フエノキシ } 安息香酸塩酸塩の製造

t e r t—ブチノレ 4- { 4 - [ (5— { 2 - [2— (ベンゾイメレオキシ）ェトキシ] ェチル } 一 5 H—ピロ口 [3 , 2— d] ピリミジン一 4 Tル）アミノ] 一 2—クロロフエノキシ } ベンゾエート（1. 26 g) にトリフルォロ酢酸 (1 OmL) を加えて、室温で 3時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、 4N 塩酸 Z酢酸ェチル溶液を加えた後、再ぴ減圧下で濃縮した。得られた残留物を酢酸ェチルから結晶化させて、表題化合物（1. 1 6 g) を白色粉末として得た。

- NMR (DMS0-d₆) δ 3.76-3.83 (2Η, m), 3.92 (2H， t, J= 4.4 Hz), 4.26-4.34 (2H, ra), 4.89 (2H, m), 6.63 (1H, d， J= 3.4 Hz), 6.98 (2H, d, J二 8.8 Hz), 7.27 (1H， d, J= 8.8 Hz), 7.41—7.50 (2H， m)， 7.55-7.73 (4H, m), 7.92—8.03 (4H, ra), 8.66 (1H, s), 9.91 (1H, br).

( i i ) N— ( t e r t -プチノレ）一 4— [2—クロ口一 4— ( { 5— [2— (2—ヒドロキシエトキシ）ェチル] — 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン — 4ーィル } ァミノ）フエノキシ] ベンズァミド塩酸塩の製造

4一 {4一 [ (5— {2— [2— （ベンゾィルォキシ）エトキシ] ェチル } 一 5H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 4—ィル) ァミノ] 一 2—クロ口フエノキシ } 安息香酸塩酸塩 (1 8 3mg) 、 2—メチルプロパン一 2—ァミン (0. 0 3 8mL) 、 1—ェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル) カルボジィミド塩酸塩 (6 9mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (5 5mg) 、トリェチルァミン（0. 0 50mL) および N， N—ジメチルホルムアミド（3mL) の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸ェチル = 0 : 1 00→1 0 : 90) に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物をメタノール（5mL) およびテトラヒドロフラン（lmL) の混合溶媒に溶解し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液（0. 6mL) を加えて、室温で 3日間攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸ェチル = 0 ： 1 00→1 0 ： 90) に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物を酢酸ェチル一エタノールに溶解し、 1 N 塩酸/酢酸ェチル溶液（0. 3mL) を加えた。溶媒を減圧留去して得られる残留物をエタノール一酢酸ェチルから結晶化させて、表題化合物（1 1 8mg) を白色粉末として得た。 ¾-腿（DMSO- d₆) S 1.37 (9H, s): 3.41-3.52 (4H, m), 3.85 (2H， m), 4.84 (2H， m), 6.71 (1H, d, J= 3.2 Hz) 6.97 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.29 (1H， d, J= 8.8 Hz), 7.67 (1H， dd, J= 8.8: 2.5 Hz), 7.72 (1H, s)， 7.85 (2H, d， J= 8.8 Hz), 7.99 (1H, d, J= 2.5 Hz): 8.04 (1H， d， J= 3.2 Hz), 8.75 (1H, s)， 10.00 (1H， br s).

実施例 26 9

4一 [2—クロロー 4— ( { 5— [2— (2—ヒドロキシエトキシ）ェチル] 一 5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 4一^ 1^レ} ァミノ）フエノキシ] —N 一（2， 2—ジメチプロピル）ベンズアミドの製造

4- {4- [ (5— { 2 - [2 - (ベンゾィルォキシ）エトキシ] ェチル } 一 5Η—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 4一^ ル）ァミノ] 一 2—クロ口フエノキシ } 安息香酸塩酸塩 (1 8 3mg) 、ネオペンチルァミン（0. 042m L) 、 1—ェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド塩酸塩（6 9mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (5 5mg) 、トリエチルアミン（0. 0 5 OmL) 、 N, N—ジメチルホルムアミド（ 3 m L) 、メタノール（5mL) 、テトラヒドロフラン（ImL) および I N水酸化ナトリウム水溶液（0. 6mL) を用いて、実施例 2 6 8 ( i i ) と同様の方法により、表題化合物（140mg) を白色粉末として得た。

- NMR (DMSO- d₆) δ 0.90 (9Η, s), 3.10 (2H, d， J= 6.4 Hz), 3.42-3.52 (4H, m), 3.86 (2H， t, J= 4.6 Hz), 4.83 (2H, t， J= 4.6 Hz), 6.71 (1H, d, J= 2.9 Hz), 7， 01 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.32 (1H, d， J= 8.8 Hz), 7.66 (1H, dd, J= 8.8， 2.2 Hz), 7.91 (2H， d, J= 8.5 Hz), 7.99 (1H， d, J= 2.2 Hz), 8.03 (1H， d, J= 2.9 Hz), 8.32 (1H, t, J= 6.4 Hz), 8.75 (1H, s), 9.95 (1H, br s).

4— [2 _クロ口一 4— ( { 5 - [2— （2—ヒドロキシエトキシ）ェチル] ― 5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 4—ィル } ァミノ）フエノキシ] — N — (2， 2， 2—トリフルォロェチル）ピぺリジン一 1一カルボキサミド塩酸塩の製造

1, 1，一カルボニルビス（1 H— ^ f ミダゾール）（9 7mg) 、 2, 2， 2 —トリフルォロェチルァミン（0. 048m L) 、 2 - [2— (4— { [3—クロロ一 4一（ピペリジン一 4—イノレオキシ）フエ二ノレ] アミノ} — 5H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン一 5—ィル）エトキシ] ェチルベンゾェート二塩酸塩（244mg) 、トリェチルァミン（0. 1 2 3mL) および 1 N水酸化ナトリウム水溶液（0. 6mL) を用いて、実施例 2 64と同様の方法により、表題化合物（1 0 lmg) を白色粉末として得た。

MR (DMS0-d₆) 6 1.53-1.68 (2H, ra), 1.84-1.98 (2H, m)， 3.25-3.70 (8H， m), 3.77-3.92 (4H, m)， 4.66-4.77 (1H, m), 4.79 (2H, t, J= 4.8 Hz) , 6.67 (1H， d, J= 3.1 Hz), 7.23 (1H， t， J= 6.2 Hz), 7.33 (1H, d， J= 9.0 Hz), 7.50 (1H, dd, J= 9.0， 2.6 Hz), 7.76 (1H, d, J= 2.6 Hz), 7.99 (1H, d, J= 3.1 Hz), 8.68 (1H， s), 9.78 (1H, br s).

実施例 27 1

2, 2， 2—トリフノレオロェチノレ 4一 [2—クロロー 4— ( { 5 - [2 - (2 —ヒドロキシエトキシ）ェチノレ] — 5H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン一 4 —ィル } ァミノ）フエノキシ] ピぺリジン一 1—カルボキシレート塩酸塩の製造

1 , 1，一カルボニルビス（1 H—イミダゾール）（9 7mg) 、 2, 2， 2 —トリフノレオ口エタノーノレ（0. 044m L) 、 2 - [2— (4— { [3—クロロー 4一（ピペリジン一 4一ィルォキシ）フエニル] アミノ} — 5 H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン一 5—ィル）エトキシ] ェチルベンゾエート二塩酸塩（244mg) 、トリェチルァミン（0. 1 2 3 m L) および 1 N水酸化ナトリウム水溶液 (0. 6mL) を用いて、実施例 264と同様の方法により、表題化合物（1 3 5mg) を白色粉末として得た。

麗 R (DMS0-d₆) δ 1.62—1.77 (2Η, m), 1.89—2.02 (2H, m), 3.38-3.52 (6H, ra), 3.58-3.73 (2H, m)， 3.83 (2H， t, J= 4.7 Hz), 4.67-4.85 (5H， m), 6.68 (1H, d, J= 2.9 Hz), 7.34 (1H， d, J= 9.0 Hz), 7.51 (1H， dd, J= 9.0， 2.5 Hz), 7.76 (1H, d, J= 2.5 Hz), 7.99 (1H, d, J= 2.9 Hz), 8.68 (1H， s)， 9.82 (1H, br s).

実施例 272

N— ( t e r t一プチル）一 4一（2—クロ口一 4一 { [5— （2— { [ (メチルスノレホニル）ァセチル] アミノ} ェチル）一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 4一^ fル] アミノ} フエノキシ）ピぺリジン一 1—力ルポキサミドの製造

t e r t—プチル 4一（2—クロ口一 4一 { [5— （2— { [ (メチノレスルホニル）ァセチル] アミノ} ェチル）一 5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 4—ィル] アミノ} フエノキシ）ピぺリジン一 1—カルボキシレート（1 20. Omg) をメタノール（4. OmL) に溶解し、 4 N塩酸/酢酸ェチル（5m L) を加え、 5時間攪拌した。 8 N水酸化ナトリウム水溶液（5mL) および水 (1 OmL) を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。この残渣を、 1， 1，一カルボニルビス（1 H—イミダゾール）（48. 5mg) およぴ 2—メチルプロパン一 2—ァミン（22. Omg) をテトラヒドロフラン（5. OmL) に溶解し、 1時間攪拌した反応系内に加え、さらにトリェチルァミン（1. OmL) を滴下し、 1時間攪拌した。氷冷下、飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：メタノ一ル= 1 00 : 0→酢酸ェチル：メタノ一ル= 80： 20) により分離精製した。ジェチルエーテル/酢酸ェチルで結晶化し、表題化合物（1 7. 9mg) を結晶として得た。

¾-NMR (DMS0-d₆) δ 1.26 (9Η, s)， 1.50—1.70 (2H, m), 1.81—1.95 (2H, m), 3.10 (3H， s), 3.11-3.65 (6H, ra), 4.05 (2H, s), 4.45-4.65 (3H, m), 5.82 (1H， s)， 6.47 (1H, d, J= 3 Hz), 7.22 (1H， d, J= 9 Hz), 7.55-7.58 (2H， m), 7.75 (1H， d, J= 3 Hz), 8.27 (1H， s), 8.48 (1H， s)， 8.66 (1H， m).

実施例 273

N- { 2 - [4一 ( {3—クロ口一 4一 [3— (トリフノレオロメチノレ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン一 5 Tル] ェチル } — N，一メトキシゥレアの製造

N, N，一カノレポニノレジイミダゾーノレ ( 1 8 7mg) の N， N—ジメチノレホノレムアミド（2mL) 溶液に、氷冷下、 O—メチルヒドロキシルァミン塩酸塩 (9 6mg) およびトリェチルァミン（0. 2 7mL) を加え、室温で 30分間攪拌後、 5— （2—アミノエチル）一 N— {3—クロロー 4— [3— （トリフノレォロメチノレ）フエノキシ] フエ二ル} 一 5 H—ピロ口 [3, 2- d] ピリミジン —4—ァミン二塩酸塩（200m g) の N， N—ジメチルホルムアミド（5m L) 溶液を加えた。反応液を室温で 22時間攪拌後、氷冷下、重曹水および食塩水を加え、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を集め、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ (溶出液、酢酸ェチル：メタノ一ル= 1 00 ： 0→80 ： 20) により精製し、さらに酢酸ェチル /ジイソプロピルエーテルから再結晶し、表題化合物（1 1 6mg) を結晶として得た。

— NMR (CDC1₃) δ : 3.6—3.7 (2Η, m), 3.70 (3H, s), 4.5—4.6 (2H, m), 6.14 (1H, br s), 6.63 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.05 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.1—7.5 (5H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 8.02 (1H， d, J= 2.7 Hz), 8.46 (1H, s)， 8.52 (1H, s).

実施例 274

N— { 2- [4一 ( { 3—クロ口一 4一 [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエュル } ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } 一 N， - (2—メトキシェチル）ゥレアの製造

5— （2—アミノエチル）一 N— { 3—クロ口一 4一 [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} — 5H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン一 4一ァミン二塩酸塩（20 Omg) 、 2—メトキシェチルァミン（8 7m g) および N， N—ジメチルホルムアミド（3mL) を用いて、実施例 2 73と同様の反応を行い、表題化合物（147mg) を粉末として得た。

'H- MR (DMS0-d₆) δ ： 3.05-3.15 (2Η, m), 3.12 (3H, s)， 3.2-3.5 (4H, m), 4.55-4.65 (2H, m), 6.42 (1H, br s)， 6.56 (1H, br s), 6.68 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.25-7.35 (2H， m), 7.36 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.52 (1H, d， J= 8.1 Hz), 7.64 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.76 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.95-8.05 (2H, ra), 8.75 (1H, s), 9.12 (1H, s).

実施例 275

3— [4— ( { 3—クロロー 4一 [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フェニル）ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 5—ィル] プロパンニトリルの製造 4一クロロー 5 H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン（3. 07 g) 、 N， N ージメチルホルムアミド（3 OmL) 、炭酸力リウム（4. 1 5 g) 、 3—プロモプロピオ二トリル（3. 48 g) 、 3—クロロー 4一 [3 - (トリフルォロメチル）フエノキシ] ァニリン（2. 26 g) およびイソプロピルアルコール（2 OmL) を用いて、実施例 1 71と同様の反応を行い、表題化合物（2. 02 g) を粉末として得た。

^XH-NMR (DMS0-d₆) δ ·· 3.01 (2Η, t， J= 6.4 Hz), 4.83 (2H， t, J= 6.4 Hz), 6.58 (1H, s)， 7.2-7.3 (2H， m), 7.31 (1H, d， J= 8.4 Hz), 7.47 (1H, d, J= 7.5 Hz), 7.55—7.7 (2H, m)， 7.7-7.8 (1H， m), 7.87 (1H， s), 8.37 (1H, s), 8.76 (1H, s).

実施例 276

6— {3—クロ口一 4— [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ノレ } —8， 9—ジヒドロ一 3， 5, 6， 9 a—テトラァザベンゾ [c d] ァズレン一 7 (6H) ーィミン二塩酸塩の製造

3— [4— ( {3—クロロー 4一 [3- (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 5—ィル] プロパンニトリル（200mg) に氷冷下、 1 2 N塩化水素 Zエタノール（3mL) を加え、 0°Cで 2時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸ェチルおよぴジィソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物（161mg) を粉末として得た。 ¾ -腿 (DMS0-d₆) δ ·' 3.55-3.65 (2H， m)， 4.7-4.8 (2H， m), 6.75—6.8 (1H, m), 7.4-7.5 (2H, ra), 7.5-7.6 (2H， ra), 7.65—7.75 (1H， m)， 7.94 (1H, s), 8.05- 8.1 (1H， m)， 8.59 (1H, s)， 9.37 (1H, s), 11.29 (1H, s).

実施例 277

N— { 2 - [4一 ( { 3—クロロー 4一 [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5 H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル一 N，一メチルダァニジン二塩酸塩の製造

N—メチル一 N， N，一ビス（ t e r t—ブトキシカルポニル）一 1 H—ビラゾール一 1—カルボキシアミジン（1 38mg) とェチルジイソプロピルアミン

(0. 1 6mL) のァセトニトリル（4 mL) 溶液に 5— （2—アミノエチル） -N- { 3—クロ口一 4— [3— (トリフルォロメチノレ）フエノキシ] フエ二ル} 一 5 H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 4—ァミン二塩酸塩 (200 mg) を加え、室温で 40間攪拌した。氷冷下、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：へキサン = 8 0 ： 20→1 00 ： 0) により精製した。得られた生成物を酢酸ェチルに溶解し、 4 N塩酸酢酸ェチルを加え、室温で 22時間攪拌後、析出物を濾取し、酢酸ェチルおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物（9 8mg) を粉末として得た。

-醒 R (DMS0 - d₆) δ： 2.57 (3H， d, J= 3.3 Hz) , 3.5-3.7 (2H, m) , 4.8-4.9 (2H, m), 6.72 (1H， s)， 7.25-7.3 (2H， m)， 7.38 (1H， d, J= 9.0 Hz), 7.4-7.6 (3H， m), 7.6—7.75 (3H, m), 8.01 (2H, d, J= 8.1 Hz), 8.75 (1H, s)， 10.15 (1H， s).

実施例 278 '

2— (2— {4- [ (3—クロロー 4一 {4— [3— ( 1 H—イミダゾーノレ一 1 —ィル）プロピル] フエノキシ } フエニル）ァミノ] — 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィル } エトキシ）エタノール二塩酸塩の製造

( i ) 3—クロロー 4一 {4— [3— (1 H—イミダゾールー 1—ィル）プロピル] フエノキシ } ニトロベンゼンの製造

4- [3 - ( 1 H—イミダゾール一 1一ィル）プロピル] フエノール（40 5 mg) および 3—クロロー 4—フノレオロニトロベンゼン（3 70mg) の N, N —ジメチルホルムアミド（4mL) 溶液に炭酸カリウム（4 1 5mg) を加え、室温で 1 6時間攪拌した。氷冷下、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣を塩基性シリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：へキサン =80 ： 20 →1 00 ： 0) により精製し、表題化合物（66 9mg) を油状物として得た。

-丽 R (CDC1₃) δ： 2.1-2.25 (2H， m), 2.65 (2H, t, J= 7.6 Hz), 3.98 (2H， t, J= 6.9 Hz), 6.86 (1H, d， J= 9.0 Hz), 6.93 (1H, s)， 7.02 (1H， d， J= 8.6 Hz), 7.09 (1H, s)， 7.21 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.47 (1H, s), 8.04 (1H, dd, J= 9.0, 2.7 Hz), 8.38 (1H， d, J= 2.7 Hz).

( i i ) 3—クロ口一 4一 {4— [3— (1H—イミダゾールー 1一ィル）プロピル] フエノキシ } ァニリンの製造

3—クロ口一 4一 {4— [3— ( 1 H—イミダゾールー 1一ィル）プロピノレ] フエノキシ } ニトロベンゼン（66 9mg) のメタノール（7mL) 溶液に 5 % P t/C (1 4 Omg) を加え、水素雰囲気下、室温で 1 6時間攪拌した。 5%

PtZcを濾去し、濾液を濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：へキサン =80 ： 20→100 ： 0) により精製し、さらにジェチルエーテルおよびへキサンで洗浄し、表題化合物（277m g) を粉末として得た。

- R (CDC1₃) δ ·· 2.09 (2Η, quintet, J= 7.2 Hz), 2.56 (2H, t, J= 7.2 Hz), 3.67 (2H， br s), 3.93 (2H, t, J= 7.2 Hz), 6.56 (1H, dd， J= 8.4， 2.7 Hz), 6.75-6.95 (5H, m), 7.0—7.1 (3H, ra), 7.45 (1H， s).

( i i i ) 2 - (2 - {4- [ (3—クロ口一 4— {4一 [3— （1H—イミダゾール一 1一ィル）プロピル] フエノキシ } フエニル）ァミノ] 一 5 H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン一 5—ィル } ェトキシ）エタノール二塩酸塩の製造 2- [2- (4一クロロー 5 H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン一 5—ィノレ）エトキシ] ェチノレベンゾエート（207mg) 、 3—クロ口一 4— { 4 - [3— （1H—イミダゾールー 1—ィル）プロピノレ] フエノキシ } ァニリン（1 97mg) およぴテトラヒドロフラン（4mL) を用いて、実施例 138 (ii) 、 (iii) と同様の反応を行い、表題化合物（99mg) を粉末として得た。

一 NMR (DMS0-d₆) δ ： 2.1—2.3 (2Η, ra) , 2.5-2.7 (2H， m) , 3.4—3.6 (2Η， m)， 3.8—3.9 (2Η, m), 4.23 (2H， t, J= 6.8 Hz), 4.87 (2H, s), 6.71 (1H, d, J= 2.4 Hz), 6.92 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.14 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7,25 (2H, d， J= 8.4 Hz), 7.6—7.7 (1H， m)， 7.70 (1H, s), 7.83 (1H, s)， 7.94 (1H， s)， 8.04 (1H， d, J= 3.0 Hz) , 8.73 (1H, s), 9.22 (1H， s).

実施例 279

2— (2- {4一 [ (3—クロロー 4一 {4— [4一（1H— 1, 2, 3—トリァゾールー 1—ィル）プチル] フエノキシ } フエニル）ァミノ] 一 5 H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジン一 5—ィル } エトキシ）エタノールの製造

( i ) 3—クロロー 4— {4一 [4- (1H— 1, 2, 3—トリァゾーノレ一 1一ィル）ブチノレ] フエノキシ } -トロベンゼンの製造

4- [4- ( 1 H- 1 , 2， 3—トリァゾールー 1ーィノレ）プチル] フエノーノレ (4 3 5mg) 、 3—クロロー 4—フノレオロニトロベンゼン（3 70mg) おょぴ N， N—ジメチルホルムアミド（4mL) を用いて、実施例 278 ( i ) と同様の反応を行い、表題化合物 (72 lmg) を油状物として得た。

¾-NMR (CDC1₃) δ： 1.6-1.75 (2Η, ra), 1.9-2.05 (2H, m), 2.68 (2H， t, J= 7.4 Hz), 4.43 (2H, t, J= 7.2 Hz), 6.85 (1H, d, J= 9.2 Hz), 7.00 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.21 (2H， d， J= 8.8 Hz), 7.53 (1H, s), 7.72 (1H, s), 8.04 (1H, dd, J= 2.6, 9.2 Hz), 8.37 (1H， d， J= 2.6 Hz).

( i i ) 3—クロ口一 4一 {4一 [4一 (1 H- 1 , 2, 3—トリァゾールー 1 —ィル）プチル] フエノキシ } ァニリンの製造

3—クロロー 4一 { 4 - [4— (1 H— 1， 2， 3—トリァゾールー 1ーィル）プチル] フエノキシ } ニトロベンゼン（7 1 lmg) および酢酸ェチル（1 OmL) を用いて、実施例 2 78 ( i i ) と同様の反応を行い、表題化合物（6 26mg) を油状物として得た。

- MR (CDCI3) δ： 1.55-1.7 (2Η, m), 1.8-2.0 (2H, ra), 2.60 (2H, t， J= 7.5 Hz), 3.65 (2H, br s)， 4.39 (2H, t， J= 7.2 Hz), 6.55 (1H， dd, J= 8.7, 2.7 Hz), 6.75-6.85 (3H, m), 6.87 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.04 (2H, ' d, J= 8.4 Hz), 7.49 (1H, d, J= 1.0 Hz), 7.69 (1H, d, J= 1.0 Hz).

( i i i ) 2— （2— {4一 [ (3—クロ口— 4— {4— [4— (1 H—ェ， 2, 3—トリァゾールー 1一ィル）プチル] フエノキシ } フエ-ル）ァミノ] 一 5 H —ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 5—ィル } エトキシ）エタノールの製造

2— [2— (4—クロ口一 5H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン一 5—ィノレ）エトキシ] ェチノレベンゾエート（346mg) 、 3—クロロー 4一 {4—

[4— (1 H— 1, 2, 3—トリァゾールー 1—ィル）プチル] フエノキシ } ァ二リン（40 5mg) およびイソプロピルアルコール（5mL) を用いて、実施例 1 39 (ii) 、 (iii) と同様の反応を行い、表題化合物（2 9 3mg) を粉末として得た。

- MR (DMS0-d₆) δ： 1.55-1.7 (2Η, ra), 1.85—2.0 (2H， ra), 2.62 (2H， t, J= 7.2 Hz), 3.7—3.75 (2H, m), 3.75-3.8 (2H, m), 4.02 (2H, t， J= 4.2 Hz), 4.39 (2H, t， J= 6.9 Hz), 4.56 (2H, t, J= 4.2 Hz), 6.63 (1H， d， J= 3.0 Hz): 6.88 (2H, d, J= 8.7 Hz), 6.98 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.08 (2H， d， J= 8.7 Hz)_: 7.21 (1H， d， J= 3.3 Hz), 7.50 (1H， s)， 7.54 (1H, dd, J= 8.7， 2.7 Hz), 7.87 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.69 (1H, s), 8.51 (1H, s), 8.73 (1H， s).

実施例 280

2- (メチルスルホニル）一 N— { 2- [4一 ( { 3—メチルー 4— [3— （トリフルォロメトキシ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } ァセトアミドメタンスルホン酸塩の製

2— （メチルスルホニル）一N— { 2 - [4一 ( { 3—メチルー 4一 [3— (トリフルォロメトキシ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3 2-d] ピリミジン一 5—ィル] ェチル } ァセトアミド（900mg) 、酢酸ェチル（4. 5mL) およびメタンスルホン酸（0. 1 1 4mL) を用いて、実施例 256と同様の反応を行い、表題化合物 (1. 0 g) を無色結晶として得た。ー應 R (DMS0-d₆) δ 2.19 (3H， s)， 2； 32 (3H， s)， 3.05 (3H， s), 3.55 (2H, q, J= 6 Hz), 4.06 (2H, s)， 4.68 (2H, t, J= 6 Hz), 6.65 (1H, d， J= 3 Hz), 6.93 (2H, ra), 7.12 (2H, m), 7.4-7.6 (3H, m), 7.92 (1H， d， J= 3 Hz), 8.70 (2H, m), 9.84 (1H, br s).

製剤例 1 (一錠当たりの用量）

( 1 ) 実施例 3 9で得られた化合物 1 0. Omg

(2) 乳糖 60. Omg

(3) コーンスターチ 3 5. Omg (4) ゼラチン 3. Omg

(5) ステアリン酸マグネシウム 2. Omg

実施例 39で得られた化合物 10. Omgと乳糖 60. Omgおよびコーンスターチ 35. Omgの混合物を 10重量％ゼラチン水溶液 0. 03m l (ゼラチンとして 3. Omg) を用い、 1mmメッシュの篩を通して顆粒化したのち、 4 0 °Cで乾燥し再ぴ濾過する。得られた顆粒をステアリン酸マグネシゥム 2. 0 m gと混合し圧縮する。得られる中心錠をしよ糖、二酸化チタン、タルクおょぴァラビアゴムの懸濁液による糖衣でコーティングを施し、ミツロウで艷出して糖衣錠を得る。

製剤例 2 (—錠当たりの用量）

( 1 ) 実施例 39で得られた化合物 Omg

(2) 乳糖 Omg

(3) コーンスターチ Omg

(4) 可溶化デンプン Omg

(5) ステアリン酸マグネシウム Omg

実施例 39で得られた化合物 10 Omgとステアリン酸マグネシウム 3. 0 m gを可溶化デンプンの水溶液 0. 07m l (可溶化デンプンとして 7. Om g) で賴粒化後、乾燥し、乳糖 70 Omgおよびコーンスターチ 50. Omg を混合する。混合物を圧縮し錠剤を得る。

試験例 1A ヒト HER 2遺伝子のクローユングと組換えバキュロウィルスの調ヒト HER 2遺伝子のクローユングは、 MCF 7細胞から調製した t o t a l RNAを铸型とした RT— PC Rを行って実施した。 RT— PCRに使用したプライマーは、 HER 2遺伝子の塩基配列（Ge n b a n k Ac c e s s i o n Ml 1 730) 情報より、 HER 2細胞内ドメイン部分をコードする塩基配列 (Ge n b a n k Ac c e s s i o n M 1 1 730における 2176— 39 18) に、タンパクの N末に F l a g t a gが付加するように、 f 1 a gぺプチドをコ一ドする塩基配列および制限酵素認識配列を加えて作製した。プライマ一塩基配列を以下に示す。 HER 2-U : 5 —

GTAC- 3' (配列番号： 1)

および

HER 2-L ：

5， -

CAGGTACTC- 3 ' (配列番号： 2)

R T反応は S u p e r s c r i p t F i r s t— S t r a n d S y n t h e s i s S y s t em f o r RT— PCR (インビトロジェン）を、 PCR 反応は KOD— p 1 u sキット（TOYOBO) を用いて実施した。得られた P CR産物をァガロースゲノレ（1 %) で電気泳動し、 P CRによって増幅された D NA断片をゲルから回収した後、制限酵素 S a l Iおよび S p h Iで消化した。制限酵素処理した DNAをァガロースゲル（1%) で電気泳動し、得られた DNA断片を回収し、制限酵素 S a 1 Iおよび S p h Iで消化したプラスミド p FASTBAC l (インビトロジェン）へライゲーシヨンし、発現プラスミド p FB— HER 2を作製した。揷入断片の塩基配列を確認したところ、 HE R 2細胞内ドメインの塩基配列（G e n b a n k Ac c e s s i o n Mi l 7 30における 2 1 76— 3 9 1 8) と一致した。さらに、 BAC— TO— BA C B a c u l o v i r u s E x p r e s s i o n S y s t em インビトロジェン）を用いて、組換えバキュロウィルス BAC— HER 2を調製した。試験例 1 B HER 2細胞内ドメインタンパクの調製

S F— 2 1細胞を 1 0%ゥシ胎児血清（トレース）， 5 0m_g/ L G e n t am i c i n (インビトロジェン）， 0. 1 % P l u r o n i c F - 6 8 (インビトロジェン）を含む S f — 900 I I S FM培地（インビトロジェン） 1 U∑1 X 1 0⁶ c e 1 1 s/mLで播種し、 2 L容ェノレレンマイヤーフラスコを用いて 2 7°C、 1 00 r pmで振盪培養を行った。培養 24時間後に組換えバキュロウィルス B AC— HER 2を 13. 4mL添カ卩し、さらに 3日間の培養を行った。培養液を 2， 000 r pmで 5分間遠心分離し、ウィルス感染細胞を得た。感染細胞をリン酸生理緩衝液（インビトロジェン）で洗浄して同条件で遠心分離を行い、細胞を〜 80°Cで保存した。凍結保存した細胞を氷中で融解し、 C omp i e t e P r o t e a s e I n h i b i t o r ベ一リン刀一) を添力 Hした緩衝液 A (20% G l y c e r o l , 0. 1 5M N a C 1を含む 50 mM トリス緩衝液 (pH7. 4) ) 30mLに懸濁した後、ポリトロンホモジナイザー（キネマティ力）を用いて 20， 000 r pm, 30秒の条件で 3回破碎を行った。破砕液を 40， 000 r pm, 30分間の遠心分離により清澄化し、さらに 0. 45 mフィルターを用いたろ過を行った。ろ過液を An t i — F L AG M2 A f f i n i t y G e l (シグマ社） 4mLを詰めたカラムに流速約 0. 5 m L/m i nで通した。カラムを緩衝液 Aで洗浄した後、 1 00 μ g ノ m Lの F L AGぺプチドを含む緩衝液 Aで溶出した。溶出液を分画分子量 30 Kのビバスピン 20 (ビバサイエンス）で濃縮した。この濃縮液を緩衝液 Aで平衡化した H i L o a d S u p e r d e x 200 p g 1 6/60 (アマシャムバイオサイエンス）によりゲルろ過精製を行った。 HER 2細胞内ドメインを含むフラクションを集め、終濃度 50%になるようにグリセロールを添加し一 80°Cで凍結保存した。

試験例 1 C HER 2キ ^一ゼ阻害活性の測定

ジメチルスルホキシド（DMSO) に溶解した試験化合物をキナーゼ反応用緩衝液 ( 50 mM T r i s— HC 1 (pH7. 5) 、 5 mM M g C 1 ₂、 5 mM Mn C 1₂、 2mMジチォスレイトーノレ（D i t h i o t h r e i t o l ) 、 0. 0 1% Twe e n— 20) で希釈した。この化合物溶液 1 0 μ Lに試験例 1 Β で得られた HER 2細胞内ドメイン 5 μ g/mLとポリぺプチド基質 p o 1 y- G 1 u： Ty r (4 : 1) (シグマ） 1 2. 5 μ g Zm Lを含むキナーゼ反応用緩衝液 20 L添加した。得られた混合液に AT P溶液（1. 2 5 μΜ ΑΤΡ、 0. 05 μ C i [γ -³²P] ATP) を 20 /x L添加し、 25°Cで 1 0分間反応させた後、 20 % T C A溶液を 50 μ L添加して反応を停止させた。反応溶液を 4°C、 20分間放置した後、セルハーべスター（パーキンエルマ一）を用いて、 GF/C f i l t e r (パーキンエルマ一）に酸不溶画分をトランスファ一し、 25 OmMリン酸溶液で洗浄した。洗浄後のプレートを 4 5°Cで 60分間乾燥した後、マイクロシンチ 0 (パーキンエルマ一）を 3 5 /z L添加し、トップカウント（パーキンエルマ一）を用いて放射活性を測定した。試験化合物の HER 2キナーゼに対する阻害率（％) は以下の式で計算した。

阻害率（％) = (1— （試験化合物のカウント一プランク） ÷ (対照一プランク）） X 1 00

ここで、化合物を添加せずに反応させた溶液のカウントを「対照」とし、化合物と HER 2細胞内ドメインを添加しなかった溶液のカウントを「プランク」とした。化合物の阻害率の結果を表 1に示す。

これより、本発明の化合物は、 HER 2キナーゼの活性を強く阻害することが示された。

表 1

~"実施例番号（化合物番号) 1. り μΜにおける阻害率（％) "~

1 3 94. 9

38 95. 9

3 9 96. 1

1 58 8 7. 0

1 90 95. 9

1 9 1 100 試験例 2 Α ヒト EGFレセプター遺伝子のクローユングと組換えバキュロウィルスの調製

ヒト EGFレセプター遺伝子のクローユングは、 A43 1細胞から調製した t o t a l RNAを铸型とした RT— PCRを行って実施した。 RT— PCRに使用したプライマーは、 EGFレセプター遺伝子の塩基配列（G e n b a n k A c c e s s i o n XM— 1 6 749 3) 情報より、 EGFレセプター細胞内ドメイン部分をコードする塩基配列（G e n b a n k Ac c e s s i o n X M_l 6 74 9 3における 2 1 8 2— 38 1 0) に、タンパクの N末に F 1 a g t a gが付加するように、 f 1 a gぺプチドをコ一ドする塩基配列および制限酵素認識配列を加えて作製した。プライマー塩基配列を以下に示す。

EGFR-U： (配列番号： 3) および

EGFR-L ：

GCTTTGTGG— 3' (配列番号： 4)

RT反応は S u p e r S c r i p t F i r s t -S t r a n d S y n t h e s i s S y s t em f o r RT— PCR (インビトロジェン）を、 P CR 反応は KOD—； 1 u sキット（TOYOBO) を用いて実施した。得られた P CR産物をァガロースゲル（1 %) で電気泳動し、 PCRによって増幅された D NA断片をゲルから回収した後、制限酵素 S a l Iおよび S p h Iで消化した。制限酵素処理した DNAをァガロースゲル（1 %) で電気泳動し、得られた DNA断片を回収し、制限酵素 S a 1 Iおよび S p h Iで消化したプラスミド p FASTBAC l (インビトロジェン）へライゲーシヨンし、発現プラスミド p FB— EGFRを作製した。揷入断片の塩基配列を確認したところ、 EG F R細胞内ドメィンの塩基配列（G e n b a n k Ac c e s s i o n XM— 1 6 74 9 3における 2 1 8 2— 3 8 1 0) と一致した。さらに、 BAC— TO — BAC B a c u l o v i r u s Ex p r e s s i o n S y s t em ( ンビトロジェン）を用いて、組換えバキュロウィルスのウィルスストック BAC — EGFRを調製した。

試験例 2 B EGFレセプター細胞内ドメィンタンパクの調製

S F— 2 1細胞を 1 0%ゥシ胎児血清（トレース）， 50mg,L G e n t am i c i n (インビトロジェン）， 0. 1 % P l u r o n i c F— 6 8 (ィンビトロジェン）を含む S f — 900 I I S FM培地（ィンビトロジェン） l UCl X l O⁶ c e 1 1 sZmLで播種し、 2 L容ェルレンマイヤーフラスコを用いて 27°C、 1 00 r pmで振盪培養を行った。培養 24時間後に組換えパキュロウィルス B AC— EG FRを 1 3. 4mL添カ卩し、さらに 3 日間の培養を行った。培養液を 2， 000 r pmで 5分間遠心分離し、ウィルス感染細胞を得た。感染細胞をリン酸生理緩衝液（インビトロジェン）で洗浄して同条件で遠心分離を行い、細胞を一 80°Cで保存した。凍結保存した細胞を氷中で融解し、 C o m 1 e t e P r o t e a s e I n h i b i t o r (ベーリン刃ーリを添加した緩衝液 A (20% G l y c e r o l s 0. 1 5M N a C 1を含む 50 mM トリス緩衝液 (pH7. 4) ) 30mLに懸濁した後、ポリトロンホモジナイザー（キネマティ力）を用いて 20， 000 r pm, 30秒の条件で 3回破砕を行った。破砕液を 40， 000 r pm, 30分間の遠心分離により清澄化し、さらに 0. 4 5 i mフィルターを用いたろ過を行った。ろ過液を An t i — F L AG M2 A f f i n i t y G e l (シグマ社） 4mLを詰めたカラムに流速約 0. 5 mL/m i nで通した。カラムを緩衝液 Aで洗浄した後、 1 00 μ g /mLの F LAGペプチドを含む緩衝液 Aで溶出した。溶出液を分画分子量 3 0 Kのビバスピン 20 (ビバサイエンス）で濃縮した。この濃縮液を緩衝液 Aで平衡化した NAP^TM 2 5 カラム（アマシャムバイオサイエンス）により緩衝液交換を行った。 E G Fレセプタ一細胞内ドメインタンパクを含むフラクシヨンを集め、終濃度 50%になるようにグリセロールを添加し一 80°Cで凍結保存した。試験例 2 C EGFレセプターキナーゼ阻害活性の測定

ジメチルスルホキシド（DMSO) に溶解した試験化合物を緩衝液 (5 OmM T r i s— HC 1 (p H 7. 5) 、 5 mM Mg C 1 ₂、 5 mM MnC 1 ₂、 2 mMジチォスレイトーノレ (D i t h i o t h r e i t o l ) , 0. 0 1 % T w e e n— 20 ) で希釈した。この化合物溶液 5 / Lに 2 50 n g /m Lの E G F レセプター細胞内ドメインタンパクと 250 n g/mLのピオチン標識ポリぺプチド b i o t i n y l —p o l y— G l u : Ty r (4 : 1) (C I S b i o I n t e r n a t i o n a l ) を含む緩衝液を 1 0 μ L加えた。得られた混合液に 5 M ATPを含む緩衝液を 1 0 μ L添加し、 2 5でで 1 0分間反応させた後、 2 5 Lの停止液（1 0 OmM ED T A ■ 2ナトリウム塩、 6 2. 5 mM HEPE S緩衝液（pH7. 4) 、 2 5 OmM N a C l、 0. 1% 牛血清ァルブミン、 1 0 μ gZmLアルファスクリーンアツセィ用ストレプトアビジンドナービーズ (S t r e p t a v i d i n D o n o r b e a d s ：ノヽ⁰—キンェルマー）、 1 0 μ gZmLアルファスクリーンアツセィ用抗チロシンリン酸化認識抗体 P Y— 1 00結合ァクセプタービーズ（An t i -p h o s p h o t y r o s i n e (P— Ty r— 1 00) Ac c e p t o r b e a d s :ハーキンエルマ一））を加え反応を停止させた。反応溶液を 2 5 °Cで 1 6時間放置した後、プレートリーダー ·フュージョン（F u s i o n™) (パーキンエルマ一）を使用してカウントを測定した。試験化合物のキナーゼ阻害率（％) は以下の式で計算した。

阻害率（°/₀) = ( 1 - (試験化合物のカウント一ブランク） ÷ (対照一ブランク）） X 1 00

ここで、化合物を添加せずに反応させた溶液のカウントを「対照」とし、化合物と AT Pを添加しなかった溶液のカウントを「ブランク」とした。化合物の阻害率の結果を表 2に示す。

これより、本発明の化合物は、 EGFレセプターキナーゼの活性を強く阻害することが示された。

表 2

~~実施例番号 (化合物番号) 1. Ο μΜにおける阻害率（％)

22 98. 5

4 1 98. 9

92 98. 0

1 3 8 9 9. 0

14 7 96. 0

1 60 9 7. 0 試験例 3 i n v i t r o での乳癌細胞 BT— 474増殖抑作用

ヒト乳癌細胞 B T-474の細胞懸濁液 l O O ^i L (6， 000細胞）を 9 6 穴マイクロプレートに播き、 5%炭酸ガスインキュベータ一中 3 7 °Cで培養した。翌日、 2倍段階希釈した各被検化合物溶液 1 00 μ Lを添加し、培養を 5日間行つた。被検化合物を含む培養液を除き、細胞を洗浄した後、 50%トリクロロ齚酸溶液で固定後、色素 SRB 0. 4% (W/V) 溶液（1 %酢酸に溶解）を加え細胞タンパク質を固定するとともに染色した（スケハンら、ジャーナルォブナショナルキャンサーインスティチュート、 8 2卷、 1 1 07— 1 1 1 2頁、 1 9 9 0年）。 1 %酢酸溶液にて洗浄した後、 1 0 0 Lの抽出液（1 OmM トリス緩衝液）を加えて色素を抽出し、吸収波長 5 5 0 nmの吸光度を測定し、タンパク質量として細胞量を測定した。被検化合物溶液を加えていない対照群のタンパク質量を 1 00%としたときに各処理群の残存タンパク質量の割合を求め、残存細胞量を対照の 50%に抑制するのに必要な化合物濃度（I C₅₀) 値を算出した。結果を表 3に示す。

表 3

実施例番号（化合物番号） I c₅₀ (nM)

82 < 1 00

92 < 1 00

169 < 1 00

176 < 1 00 産業上の利用可能性

本発明によれば、ピロ口 [3， 2- d] ピリミジンおよびピラゾ口 [4， 3- d] ピリミジン化合物、その製造法および用途が提供される。これらの縮合ピリミジン化合物は、優れたチロシンキナーゼ阻害作用を有し、低毒性であり、かつ医薬品として十分満足できる。本出願は、日本で出願された特願 2004— 165050および特願 2005 — 58231を基礎としており、それらの内容は本明細書に包含されるものである。

Claims

請求の範囲

式

[式中、 Wは C (R¹) または Nを、

Aはそれぞれ置換されていてもよいァリール基またはへテロアリール基を、 X¹は一 NR³— Y¹—、一 O—、一 S—、一 SO—、一 S0₂—または一 CHR³

(式中、 R ³は水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいは R ³は Aで表されるァリ一ル基またはへテロアリール基上の炭素原子またはへテ口原子と結合して、置換されていてもょレ、環構造を構築してもよい。

Y¹は単結合またはそれぞれ置換されていてもよい、アルキレンもしくは一 O— (C — ₄アルキレン）一を表す）を示す。

で示される化合物を除く）またはその塩。

2. 請求項 1記載の化合物のプロドラッグ,

3. Wが C (R¹) である請求項 1記載の化合物。

4. Aが式一 Y²— B (式中、 Y²は単結合、一 O—、一 O— （C — ₃アルキレン）一、一NH—または一 S—を、 Bはそれぞれ置換されていてもよい、ァリール基、複素環基、 C₃_₈シクロアルキル基、力ルバモイル基、ウレイド基、じ ₈ァリール一力ルポ-ル基または C ₆— i ₈ァリ一ルー C！― ₄アルキル—力ルポニル基を表す）で示される基で置換され、さらに置換されていてもよいァリール基である請求項 3記載の化合物。

5. R¹が式一 X²— R⁴ (式中、 X²は単結合、一 NH—または一 O—を、 R⁴ は水素原子、シァノ基、またはそれぞれ置換されていてもよい、 C — ₈アルキル基、 C₂_₈アルケニル基、 C₂_₈アルキニル基、力ルバモイル基、 C — ₈アルキル一力ルポニル基、 C₃— ₈シクロアルキル基、 C₆— ₁₈ァリール基、じ₆_₁₈ァリール一 C — ₄アルキル基、 C₆— ₁₈ァリール一カルボニル基、 C₆_₁₈ァリール— アルキル—カルボ二ル基、複素環基、複素環 — ₄アルキル基、複素環一カルポニル基もしくは複素環一アルキル—カルボ二ル基を表す）で示される基である請求項 3記載の化合物。

6. R ²が水素原子またはそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、

C ₂_₈ァノレケニノレ基、 C₂— ₈アルキニル基、力ルバモイル基、 — 8アルキル一力ルポニル基、 C i_₈アルキルスルホニル基、 C₃_₈シクロアルキル基、 C₆— ₁₈ァリール基、〇₆_₁₈ァリールー〇₁_₄ァルキル基、 C 6 ₈ァリール一力ルポニル基, C₆_₁₈ァリール一 Ci— ₄アルキル—カルボニル基、 C₆_₁₈ァリール—スルホニル基、複素環基、複素環—〇 ₄アルキル基、複素環—カルボニル基もしくは複素環— C ^₄アルキル一カルボニル基である請求項 3記載の化合物。

7. X¹が一NR³— （式中、 R ³は水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表す）である請求項 3記載の化合物。

8. Aが式一 Y²— B (式中、 Y²は単結合、一 O—、一 O— (C^ ₃アルキレン）一、一 NH—または一 S—を、 Bはそれぞれ置換されていてもよい、ァリール基、複素環基、 C₃— ₈シクロアルキル基、力ルバモイル基、ウレイド基、 C₆— g了リール一カルボ二ル基または C ₆— i ₈ァリ一ルー C —₄アルキル—カルボニル基を表す）で示される基で置換され、さらに置換されていてもよいァリール基であり；

R¹が式一X²— R⁴ (式中、 X²は単結合、一 NH—または一 O—を、 R⁴は水素原子、シァノ基、またはそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、 C₂ —₈アルケニル基、 C ₂— ₈アルキニル基、力ルバモイル基、じ卜 ₈アルキル一カルポニル基、 C ₃— ₈シクロアルキル基、〇₆_₁₈ァリール基、 C₆— ₁₈ァリール一じ

₄アルキル基、 C₆— ₁₈ァリール—カルボニル基、じ ^ァリールーじ ^ァルキルーカルボ二ル基、複素環基、複素環一 — 4アルキル基、複素環一力ルポニル基もしくは複素環一アルキル一カルボ二ル基を表す）で示される基であり；

R ²が水素原子またはそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、 C₂_₈ アルケニル基、 C₂_₈アルキニル基、カルパモイル基、アルキル一力ルポ二ル基、 C アルキルスルホニル基、 C ₃— ₈シクロアルキル基、 C₆_₁₈ァリール基、 C₆— ₁₈ァリール一 C -4アルキル基、 C₆— ₁₈ァリール—カルボニル基、 C₆—

₁₈ァリール— c — ₄アルキル—力ルポ-ル基、 c₆— ₁₈ァリールースルホニル基、複素環基、複素環一 — 4アルキル基、複素環—カルボニル基もしくは複素環—

Ci— ₄アルキル—力ルポエル基であり；

X¹が— NR³— (式中、 R³は水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表す）である請求項 3記載の化合物。

9. Wが Nである請求項 1記載の化合物。

10. Aが式—Y²— B (式中、 Y²は単結合、一 O—、 — O— （Ci— 3テルキレン）一、一 NH—または一S—を、 Bはそれぞれ置換されていてもよい、ァリール基、複素環基、〇₃_₈シクロアルキル基、力ルバモイル基、ウレイド基、 C₆ - 1₈ァリ一ルーカルボ二ル基または C ₆ _ ₈ァリール一 C _₄アルキル一カルボ二ル基を表す）で示される基で置換され、さらに置換されていてもよいァリール基である請求項 9記載の化合物。

1 1. R²が水素原子またはそれぞれ置換されていてもよい、 ₈アルキル基、

C₂_₈アルケ-ル基、 C ₂— ₈アルキニル基、力ルバモイル基、 — 8アルキル一力ルポニル基、 — 8アルキルスルホニル基、 c₃_₈シクロアルキル基、 c₆— ₁₈ァリール基、 C₆— ₁₈ァリール— アルキル基、 c₆_₁₈ァリール—カルボュル基、 C ₆— 8ァリ一ルー C —₄アルキル—カルボ二ル基、 C ₆— ₈ァリ一ルースルホル基、複素環基、複素環一 ₄アルキル基、複素環—力ルポニル基もしくは複素環— — 4アルキル一カルボニル基である請求項 9記載の化合物。

1 2. X¹がー NR³— （式中、 R³は水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表す）である請求項 9記載の化合物。

1 3. X¹がー NR³— （式中、 R³は水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表す）であり；

Aが式一 Y²— B (式中、 Y²は単結合、 — O—、一 O— (C — ₃アルキレン）一、 — NH—または一S—を、 Bはそれぞれ置換されていてもよい、ァリール基、複素環基、 C₃— ₈シクロアルキル基、力ルバモイル基、ウレイド基、 C₆_₁₈7リールーカルボニル基または C 6— ₈ァリ一ルー C ₄アルキル—力ルポ二ル基を表す）で示される基で置換され、さらに置換されていてもよいァリール基であり；

R ²が水素原子またはそれぞれ置換されていてもよい、 ₈アルキル基、 C₂_₈ アルケニル基、 C ₂— ₈アルキニル基、力ルバモイル基、アルキル一力ルポュル基、アルキルスルホニル基、 C ₃— ₈シクロアルキル基、〇₆_₁₈ァリール基、じ ^ァリールーじァルキル基、 Cs-i ₈ァリール一カルボニル基、 C₆— i ₈ァリ一ルー C i— ₄アルキル—カルボニル基、 C ₆— ₈ァリ一ルースルホ-ル基、複素環基、複素環— ₄アルキル基、複素環—カルボニル基もしくは複素環一

C ₄アルキル一カルボニル基である請求項 9記載の化合物。

14. X¹がー NR³—であり；

Aが式一 Y²— B (式中、 Y²は単結合、一 O—、一 O— （C^ ₃アルキレン）一、 — NH—または一 S—を、 Bはそれぞれ置換されていてもよい、ァリール基、複素環基、 C₃_₈シクロアルキル基、力ルバモイル基、ウレイド基、 C₆— ₁₈ァリールー力ルポニル基または C₆— ₁₈ァリ一ルー — 4アルキル一力ルポ二ル基を表す）で示される基で置換され、さらに置換されていてもよいァリール基であり； R ²と R ³が結合して、置換されていてもょレ、環構造を構築する請求項 9記載の化合物。

1 5. 式：

あるいは、 R^{l a}と R^2a、または R^2aと R^3aはそれぞれ結合し、置換されていてもよ、環構造を構築してもよい。

R^{3 a}は水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいは R^3aは隣接するフエュル基の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。

B ^aは置換されていてもよいベンゼン環を、 C^aは置換されていてもよいじ₆_₁₈ァリー/レ基を表す。 ] で表される化合物またはその塩。

16. 式：

[式中、 R^{l b}は水素原子または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、

あるいは、 R^{l b}と R^{2 b}、または R^{2 b}と R^{3 b}はそれぞれ結合し、置換されていてもよ、環構造を構築してもよい。

R^3bは水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいは R ^{3 b}は隣接するフエニル基の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。

Z^bは置換されていてもよい。アルキレン基を表す。 ] で表される化合物またはその塩。

1 7. 式：

R ² cは炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。

あるいは、 R^{l e}と R^2e、または R^2eと R^3eはそれぞれ結合し、置換されていてもよレ、環構造を構築してもよい。

18. 式：

あるいは、 R^{l d}と R^2d、または 1 ²⁽¹と1 ³⁽¹はそれぞれ結合し、置換されていてもよ、環構造を構築してもよい。

R ^{3 d}は水素原子または置換されていてもょ、脂肪族炭化水素基を表すか、あるいは R^3dは隣接するフエニル基の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。

Z^dは置換されていてもよいアルキレン基を表す。 ] で表される化合物またはその塩。

19. 式：

B^eは置換されていてもよいベンゼン環を、 C^eは置換されていてもよい C₆一 ₁₈ァリール基を表す。 ] で表される化合物またはその塩。

20. 式：

[式中、 R^2f は炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。あるいは、 R^2f と R^3f は結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい,

R^3f は水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいは R^3f は隣接するフエニル基の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。

B^f は置換されていてもよいベンゼン環を、 C^f は置換されていてもよい〇₆_₁₈ァリール基を、

Z^fは置換されていてもよい d— ₃アルキレン基を表す。 ] で表される化合物またはその塩。

21. 式：

あるいは、 R^2gと R^3gは結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。

R^3gは水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいは R ^{3 g}は隣接するフエニル基の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。

22. ( i ) 2 - { 2 - [4 - ( { 3—クロロー 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ]フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3， 2— d]ピリミジン一 5—ィノレ]エトキシ } エタノーノレ、

(ii) 2— { 2 - [4— ( {3—クロロー 4— [3— (トリフノレオロメチノレ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2- d] ピリミジン一 5— ィル] エトキシ } エタノール、

(iii) N— {2- [4— ( {3—クロロー 4— [3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 5— ィル] ェチル } — 3—ヒドロキシ一 3—メチルプタンァミド、

(iv) N- {2- [4一 ( {3—クロロー 4— [3— (トリブノレオロメチノレ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン一 5— ィル] ェチル } - 2 - (メチルスルホニル）ァセトアミド、

(V) N— {2- [4— ( {3—クロ口一 4— [3— （トリフノレオロメチノレ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン一 5— ィル] ェチル } 一 2—メチル一2— (メチルスルホニル）プロパンアミド、

(vi) 5― { 2 - [2— (t e r t—プチルスルホニル) エトキシ] ェチル } ― N— {3—クロ口一 4— [3 - (トリフノレオロメチノレ) フエノキシ] フエ二ル} 一 5 H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン一 4ーァミン、

(vii) 2 - (メチルスノレホニノレ） -N- {2- [4— ( { 3—メチルー 4一 [3 一 (トリフルォロメトキシ) フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一 5H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン— 5—ィル] ェチル } ァセトアミド、

(viii) N- [ 2 - (4 - { [3—クロロー 4— (3—クロロフエノキシ）フエニル] アミノ} — 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 5—ィル) ェチル] 一 2— (メチルスルホニル）ァセトアミド、もしくは

(ix) N— { 2 - [4一 ( {3—クロ口一 4一 [3— （トリフノレオロメトキシ）フエノキシ] フエ二ル} ァミノ）一5H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン一 5 一ィル] ェチル } —2— (メチルスルホニル）ァセトアミド、またはそれらの何れかの塩。

23. 式： H

[式中、 Lは脱離基を示し、その他の各記号は請求項 1と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩と式：

[式中、 Gは水素原子または金属原子を示し、その他の各記号は請求項 1と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする、式： .

[式中、各記号は請求項 1と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩の製造法。

2 4. 式：

[式中、 Wは C (R ¹) または Nを、

Aはそれぞれ置換されていてもよいァリール基またはへテロァリール基を、 X¹は一NR³— Y¹—、一 Ο—、一 S—、 -SO-, — S0₂—または一 CHR

(式中、 R³は水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表す力あるいは R ³は Aで表されるァリール基またはへテロアリール基上の炭素原子またはへテロ原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。

Y¹は単結合またはそれぞれ置換されていてもよい、。 ₄アルキレンもしくは一

0- (C — ₄アルキレン）一を表す）を示す。

R¹は水素原子または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、 R ²は水素原子または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。

あるいは、 R¹と R²、または R²と R³はそれぞれ結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。 ] で表される化合物 (伹し、式

で示される化合物を除く）もしくはその塩またはそのプロドラッグからなる医薬。

25. チロシンキナーゼ阻害剤である請求項 24記載の医薬。

26. 癌の予防 ·治療剤である請求項 24記載の医薬。

27. 癌が乳癌、前立腺癌、肺癌、脖癌または腎臓癌である請求項 26記載の医薬。

28. 哺乳動物に対して、式：

[式中、 Wは C (R¹) または Nを、

Aはそれぞれ置換されていてもよいァリール基またはへテロァリール基を、 X¹は一 NR³— Y¹—、一 O—、一S—、一 SO—、一 S0₂—または一 CHR³ ―

(式中、 R ³は水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表す力あるいは R ³は Aで表されるァリール基またはへテロァリール基上の炭素原子またはへテロ原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。

Y¹は単結合またはそれぞれ置換されていてもよい、アルキレンもしくは一 0- (Ci アルキレン）一を表す）を示す。

あるいは、 R¹と R²、または R²と R ³はそれぞれ結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。 ] で表される化合物（但し、式

で示される化合物を除く）もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする哺乳動物における癌の予防■治療方法。

29. 癌の予防■治療剤を製造するための、式：

[式中、 Wは C (R¹) または Nを、

Aはそれぞれ置換されていてもよぃァリール基またはへテロアリール基を、 X¹は一NR³— Y¹—、一 O—、一 S―、一 SO—、一 S0₂—または一 CHR³

(式中、 R ³は水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいは R ³は Aで表されるァリ一ル基またはへテロアリール基上の炭素原子またはへテロ原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。

Y¹は単結合またはそれぞれ置換されていてもよい、アルキレンもしくは一 O— （c — ₄アルキレン）一を表す）を示す。

で示される化合物を除く）もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。