[go: up one dir, main page]

CN1993362B - 稠合的杂环化合物 - Google Patents

稠合的杂环化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1993362B
CN1993362B CN2005800261871A CN200580026187A CN1993362B CN 1993362 B CN1993362 B CN 1993362B CN 2005800261871 A CN2005800261871 A CN 2005800261871A CN 200580026187 A CN200580026187 A CN 200580026187A CN 1993362 B CN1993362 B CN 1993362B
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
group
optionally substituted
optionally
carbonyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2005800261871A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1993362A (zh
Inventor
石川智康
谷口孝彦
坂野浩
瀬户雅树
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority claimed from PCT/JP2005/010451 external-priority patent/WO2005118588A1/ja
Publication of CN1993362A publication Critical patent/CN1993362A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1993362B publication Critical patent/CN1993362B/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明涉及下式所代表的化合物或其盐：其中，W为C(R1)或N，每个A为任选被取代的芳基或杂芳基，X1为-NR3-Y1-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-CHR3-，其中R3为氢原子或任选被取代的脂肪族烃基，或R3任选键合至A以形成任选被取代的环状结构，R1为氢原子或通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选被取代的基团，R2为氢原子或通过碳原子或硫原子结合的任选被取代的基团，或R1和R2、或R2和R3任选结合以形成任选被取代的环状结构，以及酪氨酸激酶抑制剂或用于预防或治疗癌症的药剂，其含有此化合物或其前药。

Description

稠合的杂环化合物
技术领域
本发明涉及具有生长因子受体酪氨酸激酶抑制活性的稠合嘧啶化合物，其可用于预防或治疗癌症，其制备方法方法及其用途。
背景技术
细胞生长因子和生长因子受体的基因被称作原癌基因，并在人肿瘤的病理学中起着重要作用。上皮细胞生长因子受体家族(erbB)包括EGFR、HER2、HER3和HER4，其为I型受体型酪氨酸激酶。这些erbB家族在各种细胞中表达，并且它们与细胞生长和分化的控制以及细胞死亡抑制(细胞凋亡抑制)的控制密切相关。例如，已知EGFR和HER2的高表达以及受体的稳态活性在试验上使细胞转化。
还已知每个这些受体的高表达和同时表达在不同的癌患者中为不良的预后因子。
这些受体与多种肽配体如EGF、TGFα等结合，并且配体的结合促进受体的同二聚化或异源二聚化。这诱导了源自受体的自身磷酸化作用或转磷酸化作用的激酶活性的增加，并通过蛋白与特定磷酸化的酪氨酸残基的结合引起下游信号途径(MAPK、Akt)的活化。这为上述细胞生长、分化、细胞死亡抑制等的受体活性的机理，其被认为是由于配体浓度的局部增加，受体在癌和癌的恶性化中高表达的原因。
许多癌症都与EGFR或HER2的高表达相关。例如可提及乳腺癌(20-30％)、卵巢癌(20-40％)、非小细胞肺癌(30-60％)、结肠直肠癌(40-80％)、前列腺癌(10-60％)、膀胱癌(30-60％)、肾癌(20-40％)等。此外，受体表达和预测是相关的，并且受体表达在乳腺癌、非小细胞肺癌等中是不良的预后因子。
近些年，人源化抗-HER2抗体(曲妥单抗)在抗HER2高表达乳腺癌中的临床使用，抗-EGFR抗体的临床试验以及多个低分子量受体酶抑制剂的临床试验已证明这些药物用于对抗HER2或EGFR作为癌症治疗药物的可能性。尽管这些药物在临床和非临床试验中显示出肿瘤生长抑制作用，已知它们可诱导受体酶活性的抑制和下游信号途径的抑制。因此，抑制EGFR或HER2激酶、或抑制EGFR或HER2激酶的活化的化合物是有效的癌症治疗性药物。
作为抑制由HER2/EGFR激酶所代表的受体型酪氨酸激酶的化合物，已知稠合的杂环化合物(例如WO97/13771、WO98/02437、WO00/44728)，喹唑啉衍生物(例如WO02/02552、WO01/98277、WO03/049740、WO03/050108)，噻吩并嘧啶衍生物(例如WO03/053446)，芳香族吡咯衍生物(例如WO98/03648、WO01/77107、WO03/031442)等；然而，目前没有HER2激酶抑制物质作为癌症治疗药上市。
作为吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物，已知下列化合物作为具有细胞生长抑制活性的化合物(Khim.-Farm.Zh.，1982，16，1338-1343；Collect.Czech.Chem.Commun.，2003，68，779-791)。
Figure S05826187120070206D000021
作为具有受体型酪氨酸激酶活性的化合物，下列吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物是已知的(WO96/40142，WO98/23613)。
Figure S05826187120070206D000022
此外，对于吡唑并[4，3-d]嘧啶衍生物，3，5，7-三取代的吡唑并[4，3-d]嘧啶衍生物是已知的具有CDK抑制作用、细胞生长抑制作用和/或细胞凋亡诱导作用的化合物(EP-A-1348707)，并且3-异丙基并[4，3-d]嘧啶衍生物已知是具有CDK1/细胞周期蛋白B抑制活性的化合物(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2003，13，2989-2992)。此外，3-甲基吡唑并[4，3-d]嘧啶衍生物的合成记录在(The Journal of Organic Chemistry，1956，21，833-836)中。
发明内容
本发明的目的在于提供具有优异的酪氨酸激酶抑制作用的化合物，其为低毒性的，并且作为药物产品是十分令人满意的。
本发明人已经进行了深入的研究，并且发现下式(I)所代表的化合物及其盐(在本说明书中有时称作化合物(I))具有优异的酪氨酸激酶抑制作用。更进一步的研究从而完成了本发明。
因此，本发明提供
下式所代表的化合物或其盐：
其中，W为C(R1)或N，
A为任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基，
X1为-NR3-Y1-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-CHR3，
其中R3为氢原子或任选被取代的脂肪族烃基，或R3任选键合至A所代表的芳基或杂芳基上的碳原子或杂原子上以形成任选被取代的环状结构，和
Y1为单键或任选被取代的C1-4亚烷基或任选被取代的-O-(C1-4亚烷基)-，
R1为氢原子或通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选被取代的基团，并且R2为氢原子或通过碳原子或硫原子结合的任选被取代的基团，或
R1和R2、或R2和R3任选结合以形成任选被取代的环状结构，条件是下式所代表的化合物除外。
Figure S05826187120070206D000032
上述[1]所记载的化合物的前药，
上述[1]所记载的化合物，其中W为C(R1)，
上述[3]所记载的化合物，其中A为被式-Y2-B基团取代的、并任选进一步被取代的芳基，式中Y2为单键、-O-、-O-(C1-3亚烷基)-、-NH-或-S-，并且B为芳基、杂环基、C3-8环烷基、氨基甲酰基、脲基、C6-18芳基-羰基或C6-18芳基-C1-4烷基-羰基，其中每个基团任选被取代，
上述[3]所记载的化合物，其中R1为式-X2-R4的基团，式中X2为单键、-NH-或-O-，并且R4为氢原子、氰基或C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、氨基甲酰基、C1-8烷基-羰基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C6-18芳基-C1-4烷基、C6-18芳基-羰基、C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、杂环基、杂环-C1-4烷基、杂环-羰基或杂环-C1-4烷基-羰基，其中每个基团任选被取代，
上述[3]所记载的化合物，其中R2为氢原子或C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、氨基甲酰基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷基磺酰基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C6-18芳基-C1-4烷基、C6-18芳基-羰基、C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、C6-18芳基-磺酰基、杂环基、杂环-C1-4烷基、杂环-羰基或杂环-C1-4烷基-羰基，其中每个基团任选被取代，
上述[3]所记载的化合物，其中X1为-NR3-，式中R3为氢原子或任选被取代的脂肪族烃基，
上述[3]所记载的化合物，其中A为被式-Y2-B基团取代的、并任选进一步被取代的芳基，式中Y2为单键、-O-、-O-(C1-3亚烷基)-、-NH-或-S-，并且B为芳基、杂环基、C3-8环烷基、氨基甲酰基、脲基、C6-18芳基-羰基或C6-18芳基-C1-4烷基-羰基，其中每个基团任选被取代；
R1为式-X2-R4的基团，式中X2为单键、-NH-或-O-，并且R4为氢原子、氰基或C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、氨基甲酰基、C1-8烷基-羰基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C6-18芳基-C1-4烷基、C6-18芳基-羰基、C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、杂环基、杂环-C1-4烷基、杂环-羰基或杂环-C1-4烷基-羰基，其中每个基团任选被取代；
R2为氢原子或C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、氨基甲酰基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷基磺酰基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C6-18芳基-C1-4烷基、C6-18芳基-羰基、C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、C6-18芳基-磺酰基、杂环基、杂环-C1-4烷基、杂环-羰基或杂环-C1-4烷基-羰基，其中每个基团任选被取代；和
X1为-NR3-，其中R3为氢原子或任选被取代的脂肪族烃基，
上述[1]所记载的化合物，其中W为N，
上述[9]所记载的化合物，其中A为被式-Y2-B基团取代的、并任选进一步被取代的芳基，式中Y2为单键、-O-、-O-(C1-3亚烷基)-、-NH-或-S-，并且B为芳基、杂环基、C3-8环烷基、氨基甲酰基、脲基、C6-18芳基-羰基或C6-18芳基-C1-4烷基-羰基，其中每个基团任选被取代，
上述[9]所记载的化合物，其中R2为氢原子或C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、氨基甲酰基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷基磺酰基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C6-18芳基-C1-4烷基、C6-18芳基-羰基、C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、C6-18芳基-磺酰基、杂环基、杂环-C1-4烷基、杂环-羰基或杂环-C1-4烷基-羰基，其中每个基团任选被取代，
上述[9]所记载的化合物，其中X1为-NR3-，式中R3为氢原子或任选被取代的脂肪族烃基，
上述[9]所记载的化合物，其中X1为-NR3-，式中R3为氢原子或任选被取代的脂肪族烃基；
A为被式-Y2-B基团取代的、并任选进一步被取代的芳基，式中Y2为单键、-O-、-O-(C1-3亚烷基)-、-NH-或-S-，并且B为芳基、杂环基、C3-8环烷基、氨基甲酰基、脲基、C6-18芳基-羰基或C6-18芳基-C1-4烷基-羰基，其中每个基团任选被取代；
R2为氢原子或C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、氨基甲酰基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷基磺酰基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C6-18芳基-C1-4烷基、C6-18芳基-羰基、C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、C6-18芳基-磺酰基、杂环基、杂环-C1-4烷基、杂环-羰基或杂环-C1-4烷基-羰基，其中每个基团任选被取代，
上述[9]所记载的化合物，其中X1为-NR3-；
A为被式-Y2-B基团取代的、并任选进一步被取代的芳基，式中Y2为单键、-O-、-O-(C1-3亚烷基)-、-NH-或-S-，并且B为芳基、杂环基、C3-8环烷基、氨基甲酰基、脲基、C6-18芳基-羰基或C6-18芳基-C1-4烷基-羰基，其中每个基团任选被取代；和
R2和R3结合以形成任选被取代的环状结构，
下式所代表的化合物或其盐：
Figure S05826187120070206D000061
其中R1a为氢原子或通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选被取代的基团，
R2a为通过碳原子或硫原子结合的任选被取代的基团，或
R1a和R2a、或R2a和R3a任选结合以形成任选被取代的环状结构，
R3a为氢原子或任选被取代的脂肪族烃基，或
R3a任选键合至邻近苯基的碳原子上以形成任选被取代的环状结构，
Ba为任选被取代的苯环，和
Ca为任选被取代的C6-18芳基，
下式所代表的化合物或其盐：
其中R1b为氢原子或通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选被取代的基团，
R2b为通过碳原子或硫原子结合的任选被取代的基团，或
R1b和R2b、或R2b和R3b任选结合以形成任选被取代的环状结构，
R3b为氢原子或任选被取代的脂肪族烃基，或
R3b任选键合至邻近苯基的碳原子上以形成任选被取代的环状结构，
Bb为任选被取代的苯环，
Cb为任选被取代的C6-18芳基，和
Zb为任选被取代的C1-3亚烷基，
下式所代表的化合物或其盐：
其中R1c为氢原子或通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选被取代的基团，
R2c为通过碳原子或硫原子结合的任选被取代的基团，或
R1c和R2c、或R2c和R3c任选结合以形成任选被取代的环状结构，
R3c为氢原子或任选被取代的脂肪族烃基，或
R3c任选键合至邻近苯基的碳原子上以形成任选被取代的环状结构，
Bc为任选被取代的苯环，和
Cc为任选被取代的杂环基，
下式所代表的化合物或其盐：
其中R1d为氢原子或通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选被取代的基团，
R2d为通过碳原子或硫原子结合的任选被取代的基团，或
R1d和R2d、或R2d和R3d任选结合以形成任选被取代的环状结构，
R3d为氢原子或任选被取代的脂肪族烃基，或
R3d任选键合至邻近苯基的碳原子上以形成任选被取代的环状结构，
Bd为任选被取代的苯环，
Cd为任选被取代的杂环基，和
Zd为任选被取代的C1-3亚烷基，
下式所代表的化合物或其盐：
Figure S05826187120070206D000081
其中R2e为通过碳原子或硫原子结合的任选被取代的基团，或
R2e和R3e任选结合以形成任选被取代的环状结构，
R3e为氢原子或任选被取代的脂肪族烃基，或
R3e任选键合至邻近苯基的碳原子上以形成任选被取代的环状结构，
Be为任选被取代的苯环，和
Ce为任选被取代的C6-18芳基，
下式所代表的化合物或其盐：
Figure S05826187120070206D000082
其中R2f为通过碳原子或硫原子结合的任选被取代的基团，或
R2f和R3f任选结合以形成任选被取代的环状结构，
R3f为氢原子或任选被取代的脂肪族烃基，或
R3f任选键合至邻近苯基的碳原子上以形成任选被取代的环状结构，
Bf为任选被取代的苯环，
Cf为任选被取代的C6-18芳基，和
Zf为任选被取代的C1-3亚烷基，
下式所代表的化合物或其盐：
其中R2g为通过碳原子或硫原子结合的任选被取代的基团，或
R2g和R3g任选结合以形成任选被取代的环状结构，
R3g为氢原子或任选被取代的脂肪族烃基，或
R3g任选键合至邻近苯基的碳原子上以形成任选被取代的环状结构，
Bg为任选被取代的苯环，和
Cg为任选被取代的杂环基，
(i)2-{2-[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇，
(ii)2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇，
(iii)N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羟基-3-甲基丁酰胺，
(iv)N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺，
(v)N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺，
(vi)5-{2-[2-(叔丁基磺酰基)乙氧基]乙基}-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺，
(vii)2-(甲磺酰基)-N-{2-[4-({3-甲基-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}乙酰胺，
(viii)N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(甲磺酰基)乙酰胺，或
(ix)N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺，
或它们中任何一个的盐，
制备下式所代表的化合物或其盐的方法：
Figure S05826187120070206D000101
其中每个符号如上述[1]中所定义，所述方法包括使下式所代表的化合物或其盐：
Figure S05826187120070206D000102
其中L为离去基团，并且其它符号如上述[1]中所定义，与下式所代表的化合物或其盐反应：
G-X1-A    (III)
其中G为氢原子或金属原子，并且其它符号如上述[1]中所定义，
包括下式所代表的化合物或其盐、或其前药的药物制剂：
Figure S05826187120070206D000103
其中，W为C(R1)或N，
A为任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基，
X1为-NR3-Y1-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-CHR3-，
其中R3为氢原子或任选被取代的脂肪族烃基，或R3任选键合至A所代表的芳基或杂芳基上的碳原子或杂原子上以形成任选被取代的环状结构，和
Y1为单键或任选被取代的C1-4亚烷基或任选被取代的-O-(C1-4亚烷基)-，
R1为氢原子或通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选被取代的基团，并且R2为氢原子或通过碳原子或硫原子结合的任选被取代的基团，或
R1和R2、或R2和R3任选结合以形成任选被取代的环状结构，条件是下式所代表的化合物除外，
上述[24]的药物制剂，其为酪氨酸激酶抑制剂，
上述[24]的药物制剂，其为预防或治疗癌症的药剂，
上述[26]的药物制剂，其中所述癌症为乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌或肾癌，
预防或治疗哺乳动物癌症的方法，所述方法包括给药于所述哺乳动物有效量的下式所代表的化合物或其盐、或其前药：
Figure S05826187120070206D000112
其中，W为C(R1)或N，
A为任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基，
X1为-NR3-Y1-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-CHR3-，
其中R3为氢原子或任选被取代的脂肪族烃基，或R3任选键合至A所代表的芳基或杂芳基上的碳原子或杂原子上以形成任选被取代的环状结构，和
Y1为单键或任选被取代的C1-4亚烷基或任选被取代的-O-(C1-4亚烷基)-，
R1为氢原子或通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选被取代的基团，并且R2为氢原子或通过碳原子或硫原子结合的任选被取代的基团，或
R1和R2、或R2和R3任选结合以形成任选被取代的环状结构，条件是下式所代表的化合物除外，
Figure S05826187120070206D000121
下式所代表的化合物或其盐、或其前药在制备用于预防或治疗癌症等的药物中的用途：
Figure S05826187120070206D000122
其中，W为C(R1)或N，
A为任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基，
X1为-NR3-Y1-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-CHR3-，
其中R3为氢原子或任选被取代的脂肪族烃基，或R3任选键合至A所代表的芳基或杂芳基上的碳原子或杂原子上以形成任选被取代的环状结构，和
Y1为单键或任选被取代的C1-4亚烷基或任选被取代的-O-(C1-4亚烷基)-，
R1为氢原子或通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选被取代的基团，并且R2为氢原子或通过碳原子或硫原子结合的任选被取代的基团，或
R1和R2、或R2和R3任选结合以形成任选被取代的环状结构，条件是下式所代表的化合物除外。
此外，本发明提供
上述[15]所记载的化合物，其中
R2a为
(i)C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷基磺酰基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C6-18芳基-C1-4烷基、C6-18芳基-羰基、C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、C6-18芳基-磺酰基、杂环基、杂环-C1-4烷基、杂环-羰基或杂环-C1-4烷基-羰基，其中每个基团任选被1-5个选自下列(取代基组T)的取代基所取代：
(a)卤素，
(b)氧代，
(c)任选卤代的C1-4烷基，
(d)-(CH2)m-Q，
(e)-(CH2)m-Z1-(任选卤代的C1-4烷基)，
(f)-(CH2)m-Z1-C3-8环烷基，
(g)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Q，
(h)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-(任选卤代的C1-4烷基)，
(i)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-C3-8环烷基，
(j)-(CH2)m-Z1-(任选被取代的杂环基)(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基)，
(k)-(CH2)m-Z2-C1-4烷氧基，和
(l)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-(CH2)n-Z1-C1-4烷基，
其中m为0至4的整数，
n是1至4的整数，
Q为羟基、羧基、氰基、硝基、-NR6R7、-CONR6R7、-OCONH2或-SO2NR6R7，
Z1为-O-、-CO-、-C(OH)R8-、-C(＝N-OR8)-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(COR8)-、-N(CO2R9)-、-N(SO2R9)-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NR8-、-NR8-CO-、-NR8-CO2-、-NR8-CO-NH-、-NR8-SO2-或-NR8-C(＝NH)-NH-，
Z2为-O-、-CO-、-C(OH)R8-、-C(＝N-OR8)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR8-、-N(COR8)-、-N(CO2R9)-、-N(SO2R9)-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NR8-、-NR8-CO-、-NR8-CO2-、-NR8-CO-NH-、-N8-C(＝NH)-NH-、-NR8-SO2-或-SO2-NR8-，
(CH2)m和(CH2)n任选被1-5个选自卤素、任选卤代的C1-4烷基和羟基的取代基所取代，并且当m或n至少为2时，(CH2)m和(CH2)n中的基团部分(subset)-CH2CH2-任选被-CH＝CH-或-C≡C-替换，
R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，或R6和R7与氮原子一起结合形成3-至8-员饱和或不饱和的脂肪族杂环基，
R8为氢原子或C1-4烷基，和
R9为C1-4烷基，或
(ii)任选具有1或2个C1-8烷基的氨基甲酰基，所述C1-8烷基任选被选自取代基组T的取代基所取代，
其中所述氨基甲酰基具有两个取代基，该两个取代基与相邻的氮原子一起任选形成3-至8-员任选被选自取代基组T的取代基所取代的饱和或不饱和的脂肪族杂环基，
上述[15]所记载的化合物，其中
Ba为任选被1-4个选自卤素、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基所取代的苯环；
Ca为任选被1-5个选自下列的取代基所取代的苯基，
(i)卤素，
(ii)任选卤代的C1-4烷基，
(iii)羟基-C1-4烷基，
(iv)杂环-C1-4烷基(优选地为5-至8-员杂环-C1-4烷基，所述5-至8-员杂环具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子，例如咪唑基、三唑基等)，
(v)任选卤代的C1-4烷氧基，
(vi)C1-4烷基-羰基，
(vii)氰基，
(viii)任选被C1-8烷基取代的氨基甲酰基，和
(ix)C1-4烷氧基-羰基；
R1a为
(i)氢原子，
(ii)氰基，或
(iii)C1-4烷基或C2-4链烯基，其中每个基团任选被-NR8-CO-(CH2)n-NR6R7取代，
其中n是1至4的整数，R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，R8为氢原子或C1-4烷基，并且当n至少为2时，(CH2)n中的基团部分-CH2CH2-任选被-CH＝CH-替换；和
R2a为C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基，其中每个基团任选被选自下列的取代基所取代：
(a)羟基，
(b)羧基，
(c)氰基，
(d)任选卤代的C1-4烷氧基，
(e)-O-(CH2)n-OH，
(f)-O-(CH2)n-O-CO-NH2，
(g)-O-(CH2)n-O-(任选卤代的C1-4烷基)，
(h)-O-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(i)-O-(CH2)n-SO2-C6-18芳基，
(j)-O-(CH2)n-SO2-(CH2)n-OH，
(k)-O-(CH2)n-NR8-CO-C1-4烷基，
(l)-O-(CH2)n-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(m)-O-(CH2)n-NR8-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(n)-CO-NR8-(CH2)n-OH，
(o)-CO-NR8-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(p)-CO-NR8-O-C1-4烷基，
(q)-NR6R7，
(r)-NR8-(CH2)n-OH，
(s)-NR8-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(t)-NR8-CO-(任选卤代的C1-4烷基)，
(u)-NR8-CO-(CH2)n-OH，
(v)-NR8-CO-(CH2)n-CN，
(w)-NR8-CO-(CH2)n-NR6R7，
(x)-NR8-CO-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(y)-NR8-CO-(CH2)n-SO-(任选卤代的C1-4烷基)，
(z)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(aa)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C3-8环烷基，
(bb)-NR8-CO-(CH2)n-NR8-SO2-C1-4烷基，
(cc)-NR8-CO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(dd)-NR8-CO-NH-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(ee)-NR8-CO-NH-O-C1-4烷基，
(ff)-NR8-CO-NH-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(gg)-NR8-C(＝NH)-NH-C1-4烷基，
(hh)-NR8-SO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(ii)-S-(CH2)n-OH，
(jj)-SO-(CH2)n-OH，
(kk)-SO2-(CH2)n-OH，和
(ll)-NR8-CO-(任选被取代的杂环基)(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基，该杂环基任选被选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4烷基、任选氧化的C1-4烷硫基、-CO-C1-4烷基、-CO-O-C1-4烷基、-CO-NH-C1-4烷基、-CONH2、-SO2-C1-4烷基、-SO2-NH-C1-4烷基、-SO2NH2等)，
其中n是1至4的整数，R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，R8为氢原子或C1-4烷基，(CH2)n任选被卤代的C1-4烷基或羟基所取代，并且当n至少为2时，(CH2)n中的基团部分-CH2CH2-任选被-CH＝CH-替换；
R3a为氢原子或C1-6烷基；或
R1a和R2a任选结合以形成
Figure S05826187120070206D000161
或
Figure S05826187120070206D000162
；或
R2a和R3a任选结合以形成任选被亚氨基取代的C2-4亚烷基，
特别优选地，R2a为C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基(特别是C1-8烷基)，其中每个基团任选被选自下列的取代基所取代：
(a)羟基，
(b)羧基，
(c)氰基，
(d)任选卤代的C1-4烷氧基，
(e)-O-(CH2)n-OH(其中(CH2)n任选被羟基取代)，
(f)-O-(CH2)n-O-CO-NH2，
(g)-O-(CH2)n-O-(任选卤代的C1-4烷基)，
(h)-O-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(i)-O-(CH2)n-SO2-C6-18芳基，
(j)-O-(CH2)n-SO2-(CH2)n-OH，
(k)-O-(CH2)n-NR8-CO-C1-4烷基，
(l)-O-(CH2)n-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(m)-O-(CH2)n-NR8-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(n)-CO-NR8-(CH2)n-OH，
(o)-CO-NR8-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(p)-CO-NR8-O-C1-4烷基，
(q)-NR6R7，
(r)-NR8-(CH2)n-OH，
(s)-NR8-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(t)-NR8-CO-(任选卤代的C1-4烷基)，
(u)-NR8-CO-(CH2)n-OH(其中(CH2)n任选被任选卤代的C1-4烷基或羟基所取代)，
(v)-NR8-CO-(CH2)n-CN，
(w)-NR8-CO-(CH2)n-NR6R7(当n至少为2时，(CH2)n中的基团部分-CH2CH2-任选被-CH＝CH-替换)，
(x)-NR8-CO-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(y)-NR8-CO-(CH2)n-SO-(任选卤代的C1-4烷基)，
(z)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)(其中(CH2)n任选被C1-4烷基取代)，
(aa)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C3-8环烷基，
(bb)-NR8-CO-(CH2)n-NR8-SO2-C1-4烷基，
(cc)-NR8-CO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(dd)-NR8-CO-NH-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(ee)-NR8-CO-NH-O-C1-4烷基，
(ff)-NR8-CO-NH-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(gg)-NR8-C(＝NH)-NH-C1-4烷基，
(hh)-NR8-SO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(ii)-S-(CH2)n-OH，
(jj)-SO-(CH2)n-OH，
(kk)-SO2-(CH2)n-OH，和
(ll)-NR8-CO-(任选被取代的杂环基)(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基，该杂环基任选被选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4烷基、任选氧化的C1-4烷硫基、-CO-C1-4烷基、-CO-O-C1-4烷基、-CO-NH-C1-4烷基、-CONH2、-SO2-C1-4烷基、-SO2-NH-C1-4烷基、-SO2NH2等)，
其中n是1至4的整数，R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，R8为氢原子或C1-4烷基，
上述[15]所记载的化合物，其中
Ba为任选被1-4个选自卤素和任选卤代的C1-4烷基的取代基所取代的苯环；
Ca为被1-5个选自下列的取代基所取代的苯基：
(i)卤素，
(ii)任选卤代的C1-4烷基，
(iii)羟基-C1-4烷基，
(iv)杂环-C1-4烷基(优选地为5-至8-员杂环-C1-4烷基，所述5-至8-员杂环具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子，例如咪唑基等)，
(v)任选卤代的C1-4烷氧基，
(vi)氰基，和
(vii)任选被C1-8烷基取代的氨基甲酰基；
R1a为氢原子；
R2a为C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基，其每个被选自下列的取代基所取代：
(a)羟基，
(b)任选卤代的C1-4烷氧基，
(c)-O-(CH2)n-OH，
(d)-O-(CH2)n-O-CO-NH2，
(e)-O-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(f)-O-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(g)-O-(CH2)n-SO2-C6-18芳基，
(h)-O-(CH2)n-SO2-(CH2)n-OH，
(i)-O-(CH2)n-NR8-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(j)-CO-NR8-(CH2)n-OH，
(k)-CO-NR8-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(l)-NR6R7，
(m)-NR8-(CH2)n-OH，
(n)-NR8-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(o)-NR8-CO-(CH2)n-OH，
(p)-NR8-CO-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(q)-NR8-CO-(CH2)n-SO-(任选卤代的C1-4烷基)，
(r)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(s)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C3-8环烷基，
(t)-NR8-CO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(u)-NR8-CO-NH-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(v)-NR8-SO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(w)-S-(CH2)n-OH，
(x)-SO-(CH2)n-OH，
(y)-SO2-(CH2)n-OH，和
(z)-NR8-CO-(任选被取代的杂环基)(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基，该杂环基任选被选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4烷基、任选氧化的C1-4烷硫基、-CO-C1-4烷基、-CO-NH-C1-4烷基、-CONH2、-SO2-C1-4烷基、-SO2-NH-C1-4烷基、-SO2NH2等)，
其中n是1至4的整数，R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，R8为氢原子或C1-4烷基，并且(CH2)n任选被C1-4烷基或羟基所取代；
R3a为氢原子或C1-6烷基；或
R1a和R2a任选结合以形成
Figure S05826187120070206D000191
或
Figure S05826187120070206D000192
；或
R2a和R3a任选结合以形成C2-4亚烷基，
特别优选地，R2a为C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基(特别是C1-8烷基)，
4其每个被选自下列的取代基所取代：
(a)羟基，
(b)任选卤代的C1-4烷氧基，
(c)-O-(CH2)n-OH(其中(CH2)n任选被羟基取代)，
(d)-O-(CH2)n-O-CO-NH2，
(e)-O-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(f)-O-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(g)-O-(CH2)n-SO2-C6-18芳基，
(h)-O-(CH2)n-SO2-(CH2)n-OH，
(i)-O-(CH2)n-NR8-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(j)-CO-NR8-(CH2)n-OH，
(k)-CO-NR8-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(l)-NR6R7，
(m)-NR8-(CH2)n-OH，
(n)-NR8-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(o)-NR8-CO-(CH2)n-OH(其中(CH2)n任选被C1-4烷基取代)，
(p)-NR8-CO-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(q)-NR8-CO-(CH2)n-SO-(任选卤代的C1-4烷基)，
(r)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)(其中(CH2)n任选被C1-4烷基取代)，
(s)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C3-8环烷基，
(t)-NR8-CO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(u)-NR8-CO-NH-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(v)-NR8-SO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(w)-S-(CH2)n-OH，
(x)-SO-(CH2)n-OH，
(y)-SO2-(CH2)n-OH，和
(z)-NR8-CO-(任选被取代的杂环基)(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基，该杂环基任选被选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4烷基、任选氧化的C1-4烷硫基、-CO-C1-4烷基、-CO-NH-C1-4烷基、-CONH2、-SO2-C1-4烷基、-SO2-NH-C1-4烷基、-SO2NH2等)，
其中n是1至4的整数，R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，并且R8为氢原子或C1-4烷基，
上述[31]所记载的化合物，其中
R2a为(i)被羟基取代的C5-8烷基，
(ii)被选自下列的取代基所取代的C1-8烷基：
(a)卤代的C1-4烷氧基，
(b)-O-(CH2)n-OH，
(c)-O-(CH2)n-O-CO-NH2，
(d)-O-(CH2)n-O-(任选卤代的C1-4烷基)，
(e)-O-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(f)-O-(CH2)n-SO2-C6-18芳基，
(g)-O-(CH2)n-NR8-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(h)-CO-NR8-(CH2)n-OH，
(i)-CO-NR8-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(j)-NR8-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(k)-NR8-CO-(CH2)n-OH，
(l)-NR8-CO-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(m)-NR8-CO-(CH2)n-SO-(任选卤代的C1-4烷基)，
(n)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(o)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C3-8环烷基，
(p)-NR8-CO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(q)-NR8-CO-NH-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(r)-NR8-SO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(s)-S-(CH2)n-OH，
(t)-SO-(CH2)n-OH，
(u)-SO2-(CH2)n-OH，和
(v)-NR8-CO-(任选被取代的杂环基)(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基，该杂环基任选被选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4烷基、任选氧化的C1-4烷硫基、-CO-C1-4烷基、-CO-NH-C1-4烷基、-CONH2、-SO2-C1-4烷基、-SO2-NH-C1-4烷基、-SO2NH2等)，
其中n是1至4的整数，R8为氢原子或C1-4烷基，并且(CH2)n任选被C1-4烷基或羟基所取代，
(iii)任选被羟基取代的C2-8链烯基，或
(iv)任选被羟基取代的C2-8炔基，
特别优选地，R2a为(i)被羟基取代的C5-8烷基，
(ii)被选自下列的取代基所取代的C1-8烷基：
(a)卤代的C1-4烷氧基，
(b)-O-(CH2)n-OH(其中(CH2)n任选被羟基取代)，
(c)-O-(CH2)n-O-CO-NH2，
(d)-O-(CH2)n-O-(任选卤代的C1-4烷基)，
(e)-O-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(f)-O-(CH2)n-SO2-C6-18芳基，
(g)-O-(CH2)n-NR8-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(h)-CO-NR8-(CH2)n-OH，
(i)-CO-NR8-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(j)-NR8-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(k)-NR8-CO-(CH2)n-OH(其中(CH2)n任选被C1-4烷基取代)，
(l)-NR8-CO-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(m)-NR8-CO-(CH2)n-SO-(任选卤代的C1-4烷基)，
(n)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)(其中(CH2)n任选被C1-4烷基取代)，
(o)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C3-8环烷基，
(p)-NR8-CO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(q)-NR8-CO-NH-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(r)-NR8-SO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(s)-S-(CH2)n-OH，
(t)-SO-(CH2)n-OH，
(u)-SO2-(CH2)n-OH，和
(v)-NR8-CO-(任选被取代的杂环基)(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基，该杂环基任选被选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4烷基、任选氧化的C1-4烷硫基、-CO-C1-4烷基、-CO-NH-C1-4烷基、-CONH2、-SO2-C1-4烷基、-SO2-NH-C1-4烷基、-SO2NH2等)，
其中n是1至4的整数，并且R8为氢原子或C1-4烷基，
(iii)任选被羟基取代的C2-8链烯基，或
(iv)任选被羟基取代的C2-8炔基，
上述[16]所记载的化合物，其中
R2b为(i)C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷基磺酰基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C6-18芳基-C1-4烷基、C6-18芳基-羰基、C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、C6-18芳基-磺酰基、杂环基、杂环-C1-4烷基、杂环-羰基或杂环-C1-4烷基-羰基，其中每个基团任选被1-5个选自下列(取代基组T)的取代基所取代：
(a)卤素，
(b)氧代，
(c)任选卤代的C1-4烷基，
(d)-(CH2)m-Q，
(e)-(CH2)m-Z1-(任选卤代的C1-4烷基)，
(f)-(CH2)m-Z1-C3-8环烷基，
(g)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Q，
(h)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-(任选卤代的C1-4烷基)，
(i)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-C3-8环烷基，
(j)-(CH2)m-Z1-(任选被取代的杂环基)(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基)，
(k)-(CH2)m-Z2-C1-4烷氧基，和
(l)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-(CH2)n-Z1-C1-4烷基，
其中m为0至4的整数，n是1至4的整数，
Q为羟基、羧基、氰基、硝基、-NR6R7、-CONR6R7、-OCONH2或-SO2NR6R7，
Z1为-O-、-CO-、-C(OH)R8-、-C(＝N-OR8)-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(COR8)-、-N(CO2R9)-、-N(SO2R9)-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NR8-、-NR8-CO-、-NR8-CO2-、-NR8-CO-NH-、-NR8-SO2-或-NR8-C(＝NH)-NH-，
Z2为-O-、-CO-、-C(OH)R8-、-C(＝N-OR8)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR8-、-N(COR8)-、-N(CO2R9)-、-N(SO2R9)-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NR8-、-NR8-CO-、-NR8-CO2-、-NR8-CO-NH-、-NR8-C(＝NH)-NH-、-NR8-SO2-或-SO2-NR8-，
(CH2)m和(CH2)n任选被1-5个选自卤素、任选卤代的C1-4烷基和羟基的取代基所取代，并且当m或n至少为2时，(CH2)m和(CH2)n中的基团部分-CH2CH2-任选被-CH＝CH-或-C≡C-替换，
R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，或R6和R7与氮原子一起结合形成3-至8-员饱和或不饱和的脂肪族杂环基，
R8为氢原子或C1-4烷基，并且R9为C1-4烷基，或
(ii)任选具有1或2个C1-8烷基的氨基甲酰基，所述C1-8烷基任选被选自取代基组T的取代基所取代，
其中所述氨基甲酰基具有两个取代基，并且它们与相邻的氮原子一起任选形成3-至8-员任选被选自取代基组T的取代基所取代的饱和或不饱和的脂肪族杂环基，
上述[16]所记载的化合物，其中
Bb为任选被卤素取代的苯环；
Cb为任选被1-5个选自卤素、任选卤代的C1-4烷基和氰基的取代基所取代的苯基；
R1b为(i)氢原子，或
(ii)任选被羟基取代的C2-4链烯基；
R2b为
(i)任选被选自下列的取代基所取代的C1-8烷基：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-4烷氧基，
(d)-O-(CH2)n-OH，
(e)-O-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(f)-CO-NR8-(CH2)n-OH，
(g)-NR6R7，和
(h)-NR8-(CH2)n-OH，
其中n是1至4的整数，R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，并且R8为氢原子或C1-4烷基，
(ii)任选被选自下列的取代基所取代的C6-18芳基-C1-4烷基：
(a)任选具有羟基的C1-4烷基，
(b)羧基，
(c)C1-4烷氧基-羰基，
(d)具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环-羰基，其任选具有选自羟基和C1-4烷基的取代基，和
(e)任选具有选自羟基和氨基甲酰基的取代基的C1-4烷基-氨基甲酰基，
(iii)任选被C1-4烷氧基取代的C6-18芳基-羰基，
(iv)任选被C1-4烷氧基取代的C6-18芳基-磺酰基，或
(v)具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环-C1-4烷基，其任选被选自下列的取代基所取代：
(a)羧基，和
(b)C1-4烷氧基-羰基；
R3b为氢原子或C1-6烷基；或
R2b和R3b任选结合以形成C2-4亚烷基；和
Zb为C1-3亚烷基，
上述[16]所记载的化合物，其中
Bb为任选被卤素取代的苯环；
Cb为任选被1-5个选自卤素和任选卤代的C1-4烷基的取代基所取代的苯基；
R1b为氢原子；
R2b为任选被选自下列的取代基所取代的C1-8烷基：
(a)羟基，
(b)-O-(CH2)n-OH，
(c)-O-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(d)-CO-NR8-(CH2)n-OH，
(e)-NR6R7，和
(f)-NR8-(CH2)n-OH，
其中n是1至4的整数，R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，并且R8为氢原子或C1-4烷基；
R3b为氢原子或C1-6烷基；和
Zb为C1-3亚烷基，
上述[36]所记载的化合物，其中
Bb为任选被卤素取代的苯环；
Cb为任选被1-5个选自卤素和任选卤代的C1-4烷基的取代基所取代的苯基；
R1b为氢原子；
R2b为被选自下列的取代基所取代的C1-8烷基：
(a)-O-(CH2)n-OH，
(b)-O-(CH2)n-O-C1-4烷基，和
(c)-CO-NR8-(CH2)n-OH，
其中n是1至4的整数，并且R8为氢原子或C1-4烷基；
R3b为氢原子或C1-6烷基；和
Zb为亚甲基，
上述[17]所记载的化合物，其中
R2c为(i)C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷基磺酰基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C6-18芳基-C1-4烷基、C6-18芳基-羰基、C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、C6-18芳基-磺酰基、杂环基、杂环-C1-4烷基、杂环-羰基或杂环-C1-4烷基-羰基，其中每个基团任选被1-5个选自下列(取代基组T)的取代基所取代：
(a)卤素，
(b)氧代，
(c)任选卤代的C1-4烷基，
(d)-(CH2)m-Q，
(e)-(CH2)m-Z1-(任选卤代的C1-4烷基)，
(f)-(CH2)m-Z1-C3-8环烷基，
(g)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Q，
(h)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-(任选卤代的C1-4烷基)，
(i)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-C3-8环烷基，
(j)-(CH2)m-Z1-(任选被取代的杂环基)(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基)，
(k)-(CH2)m-Z2-C1-4烷氧基，和
(l)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-(CH2)n-Z1-C1-4烷基，
其中m为0至4的整数，n是1至4的整数，
Q为羟基、羧基、氰基、硝基、-NR6R7、-CONR6R7或-SO2NR6R7，
Z1为-O-、-CO-、-C(OH)R8-、-C(＝N-OR8)-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(COR8)-、-N(CO2R9)-、-N(SO2R9)-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NR8-、-NR8-CO-、-NR8-CO2-、-NR8-CO-NH-、-NR8-SO2-或-NR8-C(＝NH)-NH-，
Z2为-O-、-CO-、-C(OH)R8-、-C(＝N-OR8)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR8-、-N(COR8)-、-N(CO2R9)-、-N(SO2R9)-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NR8-、-NR8-CO-、-NR8-CO2-、-NR8-CO-NH-、-NR8-C(＝NH)-NH-、-NR8-SO2-或-SO2-NR8-，
(CH2)m和(CH2)n任选被1-5个选自卤素、任选卤代的C1-4烷基和羟基的取代基所取代，并且当m或n至少为2时，(CH2)m和(CH2)n中的基团部分-CH2CH2-任选被-CH＝CH-替换，
R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，或R6和R7与氮原子一起结合形成3-至8-员饱和或不饱和的脂肪族杂环基，
R8为氢原子或C1-4烷基，并且R9为C1-4烷基，或
(ii)任选具有1或2个C1-8烷基的氨基甲酰基，所述C1-8烷基任选被选自取代基组T的取代基所取代，
其中所述氨基甲酰基具有两个取代基，并且它们与相邻的氮原子一起任选形成3-至8-员任选被选自取代基组T的取代基所取代的饱和或不饱和的脂肪族杂环基，
上述[17]所记载的化合物，其中
Bc为任选被1-4个选自卤素和任选卤代的C1-4烷基的取代基所取代的苯环；
Cc为具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基(例如吡啶基、嘧啶基、4-哌啶基)，其任选被1-5个选自下列的取代基所取代：
(i)卤素，
(ii)C1-4烷基，
(iii)C1-4烷基-羰基，
(iv)任选卤代的C1-4烷氧基-羰基，
(v)C3-8环烷基-羰基，和
(vi)任选被选自下列的取代基所取代的氨基甲酰基：
(a)任选卤代的C1-8烷基，
(b)C3-8环烷基，和
(c)任选被选自卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基所取代的C6-18芳基；
R1c为(i)氢原子，
(ii)任选被羟基取代的C2-4链烯基，或
(iii)具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基；
R2c为
(i)任选被选自下列的取代基所取代的C1-4烷基：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-4烷氧基，
(d)羧基，
(e)C1-4烷氧基-羰基，
(f)-O-(CH2)n-OH，
(g)-O-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(h)-CO-NR8-(CH2)n-OH，和
(i)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
其中n是1至4的整数，并且R8为氢原子或C1-4烷基，或
(ii)任选被任选具有羟基的C1-4烷基所取代的C6-18芳基-C1-4烷基；
R3c为氢原子或C1-6烷基；或
R2c和R3c任选结合以形成C2-4亚烷基，
上述[17]所记载的化合物，其中
Bc为任选被1-4个选自卤素和C1-4烷基的取代基所取代的苯环；
Cc为具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基，其任选被1-5个选自下列的取代基所取代：
(i)C1-4烷基，
(ii)C1-4烷基-羰基，
(iii)任选卤代的C1-4烷氧基-羰基，
(iv)C3-8环烷基-羰基，和
(v)任选被选自下列的取代基所取代的氨基甲酰基：
(a)任选卤代的C1-8烷基，
(b)C3-8环烷基，和
(c)任选被卤素取代的C6-18芳基；
R1c为氢原子；
R2c为任选被选自下列的取代基所取代的C1-4烷基：
(a)羟基，
(b)C1-4烷氧基，
(c)-O-(CH2)n-OH，
(d)-O-(CH2)n-O-C1-4烷基，和
(e)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
其中n是1至4的整数，并且R8为氢原子或C1-4烷基；
R3c为氢原子或C1-6烷基，
上述[40]所记载的化合物，其中
R2c为任选被选自下列的取代基所取代的C1-4烷基：
(a)-O-(CH2)n-OH，和
(b)-O-(CH2)n-O-C1-4烷基，
其中n是1至4的整数，
上述[18]所记载的化合物，其中
Bd为任选被卤素取代的苯环；
Cd为具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基；
R1d为氢原子；
R2d为
(i)任选被选自下列的取代基所取代的C1-4烷基：
(a)C1-4烷氧基，
(b)-O-(CH2)n-OH，和
(c)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
其中n是1至4的整数，并且R8为氢原子或C1-4烷基，或
(ii)具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环-C1-4烷基，其任选被选自下列的取代基所取代：
(a)羧基，和
(b)C1-4烷氧基-羰基；
R3d为氢原子或C1-6烷基；和
Zd为C1-3亚烷基，
上述[18]所记载的化合物，其中
Bd为任选被卤素取代的苯环；
Cd为具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基；
R1d为氢原子；
R2d为任选被C1-4烷氧基所取代的C1-4烷基；
R3d为氢原子或C1-6烷基；和
Zd为亚甲基，
上述[19]所记载的化合物，其中
R2e为(i)C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷基磺酰基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C6-18芳基-C1-4烷基、C6-18芳基-羰基、C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、C6-18芳基-磺酰基、杂环基、杂环-C1-4烷基、杂环-羰基或杂环-C1-4烷基-羰基，其中每个基团任选被1-5个选自下列(取代基组T)的取代基所取代：
(a)卤素，
(b)氧代，
(c)任选卤代的C1-4烷基，
(d)-(CH2)m-Q，
(e)-(CH2)m-Z1-(任选卤代的C1-4烷基)，
(f)-(CH2)m-Z1-C3-8环烷基，
(g)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Q，
(h)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-(任选卤代的C1-4烷基)，
(i)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-C3-8环烷基，
(j)-(CH2)m-Z1-(任选被取代的杂环基)(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基)，
(k)-(CH2)m-Z2-C1-4烷氧基，和
(l)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-(CH2)n-Z1-C1-4烷基，
其中m为0至4的整数，n是1至4的整数，
Q为羟基、羧基、氰基、硝基、-NR6R7、-CONR6R7或-SO2NR6R7，
Z1为-O-、-CO-、-C(OH)R8-、-C(＝N-OR8)-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(COR8)-、-N(CO2R9)-、-N(SO2R9)-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NR8-、-NR8-CO-、-NR8-CO2-、-NR8-CO-NH-、-NR8-SO2-或-NR8-C(＝NH)-NH-，
Z2为-O-、-CO-、-C(OH)R8-、-C(＝N-OR8)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR8-、-N(COR8)-、-N(CO2R9)-、-N(SO2R9)-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NR8-、-NR8-CO-、-NR8-CO2-、-NR8-CO-NH-、-NR8-C(＝NH)-NH-、-NR8-SO2-或-SO2-NR8-，
(CH2)m和(CH2)n任选被1-5个选自卤素、任选卤代的C1-4烷基和羟基的取代基所取代，并且当m或n至少为2时，(CH2)m和(CH2)n中的基团部分-CH2CH2-任选被-CH＝CH-替换，
R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，或R6和R7与氮原子一起结合形成3-至8-员饱和或不饱和的脂肪族杂环基，
R8为氢原子或C1-4烷基，并且R9为C1-4烷基，或
(ii)任选具有1或2个C1-8烷基的氨基甲酰基，所述C1-8烷基任选被选自取代基组T的取代基所取代，
其中所述氨基甲酰基具有两个取代基，并且它们与相邻的氮原子一起任选形成3-至8-员任选被选自取代基组T的取代基所取代的饱和或不饱和的脂肪族杂环基，
上述[19]所记载的化合物，其中
Be为任选被卤素取代的苯环；
Ce为任选被任选卤代的C1-4烷基所取代的苯基；
R2e为任选被-O-(CH2)n-OH取代的C1-4烷基，其中n是1至4的整数，
上述[19]所记载的化合物，其中
Be为任选被卤素取代的苯环；
Ce为任选被任选卤代的C1-4烷基所取代的苯基；
R2e为被-O-(CH2)n-OH所取代的C1-4烷基，其中n是1至4的整数，
上述[20]所记载的化合物，其中
R2f为(i)C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷基磺酰基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C6-18芳基-C1-4烷基、C6-18芳基-羰基、C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、C6-18芳基-磺酰基、杂环基、杂环-C1-4烷基、杂环-羰基或杂环-C1-4烷基-羰基，其中每个基团任选被1-5个选自下列(取代基组T)的取代基所取代：
(a)卤素，
(b)氧代，
(c)任选卤代的C1-4烷基，
(d)-(CH2)m-Q，
(e)-(CH2)m-Z1-(任选卤代的C1-4烷基)，
(f)-(CH2)m-Z1-C3-8环烷基，
(g)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Q，
(h)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-(任选卤代的C1-4烷基)，
(i)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-C3-8环烷基，
(j)-(CH2)m-Z1-(任选被取代的杂环基)(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基)，
(k)-(CH2)m-Z2-C1-4烷氧基，和
(l)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-(CH2)n-Z1-C1-4烷基，
其中m为0至4的整数，n是1至4的整数，
O为羟基、羧基、氰基、硝基、-NR6R7、-CONR6R7或-SO2NR6R7，
Z1为-O-、-CO-、-C(OH)R8-、-C(＝N-OR8)-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(COR8)-、-N(CO2R9)-、-N(SO2R9)-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NR8-、-NR8-CO-、-NR8-CO2-、-NR8-CO-NH-、-NR8-SO2-或-NR8-C(＝NH)-NH-，
Z2为-O-、-CO-、-C(OH)R8-、-C(＝N-OR8)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR8-、-N(COR8)-、-N(CO2R9)-、-N(SO2R9)-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NR8-、-NR8-CO-、-NR8-CO2-、-NR8-CO-NH-、-NR8-C(＝NH)-NH-、-NR8-SO2-或-SO2-NR8-，
(CH2)m和(CH2)n任选被1-5个选自卤素、任选卤代的C1-4烷基和羟基的取代基所取代，并且当m或n至少为2时，(CH2)m和(CH2)n中的基团部分-CH2CH2-任选被-CH＝CH-替换，
R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，或R6和R7与氮原子一起结合形成3-至8-员饱和或不饱和的脂肪族杂环基，
R8为氢原子或C1-4烷基，并且R9为C1-4烷基，或
(ii)任选具有1或2个C1-8烷基的氨基甲酰基，所述C1-8烷基任选被选自取代基组T的取代基所取代，
其中所述氨基甲酰基具有两个取代基，并且它们与相邻的氮原子一起任选形成3-至8-员任选被选自取代基组T的取代基所取代的饱和或不饱和的脂肪族杂环基，
上述[20]所记载的化合物，其中
Bf为任选被卤素取代的苯环；
Cf为任选被卤素取代的苯基；
R2f为
(i)任选被1-5个选自下列的取代基所取代的C1-4烷基：
(a)羟基，
(b)-O-(CH2)n-OH，
(c)-NR8-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(d)-NR8-(CH2)n-杂环基(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基)，和
(e)-NR8-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
其中n是1至4的整数，并且R8为氢原子或C1-4烷基，
(ii)任选被1-5个选自下列的取代基所取代的C6-18芳基：
(a)任选被选自下列的取代基所取代的C1-4烷基：羟基、-NR8-(CH2)n-OH、-NR8-(CH2)n-O-C1-4烷基、-NR8-(CH2)n-杂环基(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基)和-NR8-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，和
(b)-CO-NR8-(CH2)n-O-C1-4烷基，
其中n是1至4的整数，并且R8为氢原子或C1-4烷基，或
(iii)任选被1-5个选自下列的取代基所取代的C6-18芳基-C1-4烷基：
(a)羧基，
(b)C1-4烷氧基-羰基，和
(c)-CO-NR8-(CH2)n-O-C1-4烷基，
其中n是1至4的整数，并且R8为氢原子或C1-4烷基；
R3f为氢原子或C1-6烷基；或
R2f和R3f任选结合以形成C2-4亚烷基；和
Zf为C1-3亚烷基，
上述[20]所记载的化合物，其中
Bf为任选被卤素取代的苯环；
Cf为任选被卤素取代的苯基；
R2f为任选被1-5个选自下列的取代基所取代的C1-4烷基：
(a)羟基，和
(b)-O-(CH2)n-OH，其中n是1至4的整数；
R3f为氢原子或C1-6烷基；和
Zf为亚甲基，
上述[49]所记载的化合物，其中
R2f为被-O-(CH2)n-OH所取代的C1-4烷基，其中n是1至4的整数，
上述[21]所记载的化合物，其中
R2g为(i)C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷基磺酰基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C6-18芳基-C1-4烷基、C6-18芳基-羰基、C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、C6-18芳基-磺酰基、杂环基、杂环-C1-4烷基、杂环-羰基或杂环-C1-4烷基-羰基，其中每个基团任选被1-5个选自下列(取代基组T)的取代基所取代：
(a)卤素，
(b)氧代，
(c)任选卤代的C1-4烷基，
(d)-(CH2)m-Q，
(e)-(CH2)m-Z1-(任选卤代的C1-4烷基)，
(f)-(CH2)m-Z1-C3-8环烷基，
(g)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Q，
(h)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-(任选卤代的C1-4烷基)，
(i)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-C3-8环烷基，
(j)-(CH2)m-Z1-(任选被取代的杂环基)(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基)，
(k)-(CH2)m-Z2-C1-4烷氧基，和
(l)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-(CH2)n-Z1-C1-4烷基，
其中m为0至4的整数，n是1至4的整数，
Q为羟基、羧基、氰基、硝基、-NR6R7、-CONR6R7或-SO2NR6R7，
Z1为-O-、-CO-、-C(OH)R8-、-C(＝N-OR8)-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(COR8)-、-N(CO2R9)-、-N(SO2R9)-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NR8-、-NR8-CO-、-NR8-CO2-、-NR8-CO-NH-、-NR8-SO2-或-NR8-C(＝NH)-NH-，
Z2为-O-、-CO-、-C(OH)R8-、-C(＝N-OR8)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR8-、-N(COR8)-、-N(CO2R9)-、-N(SO2R9)-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NR8-、-NR8-CO-、-NR8-CO2-、-NR8-CO-NH-、-NR8-C(＝NH)-NH-、-NR8-SO2-或-SO2-NR8-，
(CH2)m和(CH2)n任选被1-5个选自卤素、任选卤代的C1-4烷基和羟基的取代基所取代，并且当m或n至少为2时，(CH2)m和(CH2)n中的基团部分-CH2CH2-任选被-CH＝CH-替换，
R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，或R6和R7与氮原子一起结合形成3-至8-员饱和或不饱和的脂肪族杂环基，
R8为氢原子或C1-4烷基，并且R9为C1-4烷基，或
(ii)任选具有1或2个C1-8烷基的氨基甲酰基，所述C1-8烷基任选被选自取代基组T的取代基所取代，
其中所述氨基甲酰基具有两个取代基，并且它们与相邻的氮原子一起任选形成3-至8-员任选被选自取代基组T的取代基所取代的饱和或不饱和的脂肪族杂环基，
上述[21]所记载的化合物，其中
Bg为任选被C1-4烷基所取代的苯环；
Cg为具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基，其任选被C1-4烷基所取代；
R2g为
(i)任选被羟基所取代的C1-4烷基，
(ii)任选被选自下列的取代基所取代的C6-18芳基：
(a)硝基，
(b)氨基，
(c)-CO-NR8-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(d)-NR8-CO-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(e)-NR8-CO-(CH2)n-NR6R7，
(f)-NR8-CO-(CH2)n-COOH，
(g)-NR8-CO-(CH2)n-CO2-C1-4烷基，和
(h)-NR8-CO-(CH2)m-O-(CH2)n-O-C1-4烷基，
其中m为0至4的整数，n是1至4的整数，R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，并且R8为氢原子或C1-4烷基，或
(iii)任选被选自下列的取代基所取代的C6-18芳基-C1-4烷基：
(a)羧基，
(b)C1-4烷氧基-羰基，和
(c)-CO-NR8-(CH2)n-O-C1-4烷基，
其中n是1至4的整数，并且R8为氢原子或C1-4烷基；
R3g为氢原子或C1-6烷基；或
R2g和R3g任选结合以形成C2-4亚烷基，
上述[21]所记载的化合物，其中R2g为
(i)任选被选自下列的取代基所取代的C6-18芳基：
(a)硝基，
(b)氨基，
(c)-CO-NR8-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(d)-NR8-CO-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(e)-NR8-CO-(CH2)n-NR6R7，
(f)-NR8-CO-(CH2)n-COOH，
(g)-NR8-CO-(CH2)n-CO2-C1-4烷基，和
(h)-NR8-CO-(CH2)m-O-(CH2)n-O-C1-4烷基，
其中m为0至4的整数，n是1至4的整数，R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，并且R8为氢原子或C1-4烷基，或
(ii)被选自下列的取代基所取代的C6-18芳基-C1-4烷基：
(a)羧基，
(b)C1-4烷氧基-羰基，和
(c)-CO-NR8-(CH2)n-O-C1-4烷基，
其中n是1至4的整数，并且R8为氢原子或C1-4烷基，
上述[1]所记载的化合物，其中A为被选自下列的取代基所取代的C6-18芳基：
(i)任选被1-5个选自下列的取代基所取代的苯氧基：
(a)卤素，
(b)任选卤代的C1-4烷基，
(c)羟基-C1-4烷基，
(d)杂环-C1-4烷基(优选地为5-至8-员杂环-C1-4烷基，所述5-至8-员杂环具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子，例如咪唑基、三唑基等)，
(e)任选卤代的C1-4烷氧基，
(f)C1-4烷基-羰基，
(g)氰基，
(h)任选被C1-8烷基取代的氨基甲酰基，和
(i)C1-4烷氧基-羰基，
(ii)任选被1-5个选自下列的取代基所取代的苯基-C1-3烷氧基：
(a)卤素，
(b)任选卤代的C1-4烷基，
(c)羟基-C1-4烷基，
(d)杂环-C1-4烷基(优选地为5-至8-员杂环-C1-4烷基，所述5-至8-员杂环具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子，例如咪唑基、三唑基等)，
(e)任选卤代的C1-4烷氧基，
(f)C1-4烷基-羰基，
(g)氰基，
(h)任选被C1-8烷基取代的氨基甲酰基，和
(i)C1-4烷氧基-羰基，
(iii)含1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环氧基(heterocycleoxy)，其任选被1-5个选自下列的取代基所取代：
(a)卤素，
(b)任选卤代的C1-4烷基，
(c)羟基-C1-4烷基，
(d)杂环-C1-4烷基(优选地为5-至8-员杂环-C1-4烷基，所述5-至8-员杂环具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子，例如咪唑基、三唑基等)，
(e)任选卤代的C1-4烷氧基，
(f)C1-4烷基-羰基，
(g)氰基，
(h)任选被C1-8烷基取代的氨基甲酰基，和
(i)C1-4烷氧基-羰基，和
(iv)含1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环-C1-3烷氧基，其任选被1-5个选自下列的取代基所取代：
(a)卤素，
(b)任选卤代的C1-4烷基，
(c)羟基-C1-4烷基，
(d)杂环-C1-4烷基(优选地为5-至8-员杂环-C1-4烷基，所述5-至8-员杂环具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子，例如咪唑基、三唑基等)，
(e)任选卤代的C1-4烷氧基，
(f)C1-4烷基-羰基，
(g)氰基，
(h)任选被C1-8烷基取代的氨基甲酰基，和
(i)C1-4烷氧基-羰基；
其中所述C6-18芳基任选进一步被1-4个选自卤素、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基所取代；
R1为
(i)氢原子，
(ii)氰基，或
(iii)C1-4烷基或C2-4链烯基，其中每个基团任选被-NR8-CO-(CH2)n-NR6R7所取代，
其中n是1至4的整数，R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，R8为氢原子或C1-4烷基，并且当n至少为2时，(CH2)n中的基团部分-CH2CH2-任选被-CH＝CH-替换；
R2为
C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基，其中每个基团任选被选自下列的取代基所取代：
(a)羟基，
(b)羧基，
(c)氰基，
(d)任选卤代的C1-4烷氧基，
(e)-O-(CH2)n-OH，
(f)-O-(CH2)n-O-CO-NH2，
(g)-O-(CH2)n-O-(任选卤代的C1-4烷基)，
(h)-O-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(i)-O-(CH2)n-SO2-C6-18芳基，
(j)-O-(CH2)n-SO2-(CH2)n-OH，
(k)-O-(CH2)n-NR8-CO-C1-4烷基，
(l)-O-(CH2)n-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(m)-O-(CH2)n-NR8-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(n)-CO-NR8-(CH2)n-OH，
(o)-CO-NR8-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(p)-CO-NR8-O-C1-4烷基，
(q)-NR6R7，
(r)-NR8-(CH2)n-OH，
(s)-NR8-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(t)-NR8-CO-(任选卤代的C1-4烷基)，
(u)-NR8-CO-(CH2)n-OH，
(v)-NR8-CO-(CH2)n-CN，
(w)-NR8-CO-(CH2)n-NR6R7，
(x)-NR8-CO-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(y)-NR8-CO-(CH2)n-SO-(任选卤代的C1-4烷基)，
(z)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(aa)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C3-8环烷基，
(bb)-NR8-CO-(CH2)n-NR8-SO2-C1-4烷基，
(cc)-NR8-CO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(dd)-NR8-CO-NH-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(ee)-NR8-CO-NH-O-C1-4烷基，
(ff)-NR8-CO-NH-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(gg)-NR8-C(＝NH)-NH-C1-4烷基，
(hh)-NR8-SO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(ii)-S-(CH2)n-OH，
(jj)-SO-(CH2)n-OH，
(kk)-SO2-(CH2)n-OH，和
(ll)-NR8-CO-(任选被取代的杂环基)(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基，该杂环基任选被选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4烷基、任选氧化的C1-4烷硫基、-CO-C1-4烷基、-CO-O-C1-4烷基、-CO-NH-C1-4烷基、-CONH2、-SO2-C1-4烷基、-SO2-NH-C1-4烷基、-SO2NH2等)，
其中n是1至4的整数，R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，R8为氢原子或C1-4烷基，(CH2)n任选被卤代的C1-4烷基或羟基所取代，并且当n至少为2时，(CH2)n中的基团部分-CH2CH2-任选被-CH＝CH-替换；
R3为氢原子或C1-6烷基；或者，
R1和R2任选结合形成
或；或
R2和R3任选结合以形成任选被亚氨基取代的C2-4亚烷基。
特别优选地，R2为C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基(特别是C1-8烷基)，其中每个基团任选被选自下列的取代基所取代：
(a)羟基，
(b)羧基，
(c)氰基，
(d)任选卤代的C1-4烷氧基，
(e)-O-(CH2)n-OH(其中(CH2)n任选被羟基取代)，
(f)-O-(CH2)n-O-CO-NH2，
(g)-O-(CH2)n-O-(任选卤代的C1-4烷基)，
(h)-O-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(i)-O-(CH2)n-SO2-C6-18芳基，
(j)-O-(CH2)n-SO2-(CH2)n-OH，
(k)-O-(CH2)n-NR8-CO-C1-4烷基，
(l)-O-(CH2)n-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(m)-O-(CH2)n-NR8-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(n)-CO-NR8-(CH2)n-OH，
(o)-CO-NR8-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(p)-CO-NR8-O-C1-4烷基，
(q)-NR6R7，
(r)-NR8-(CH2)n-OH，
(s)-NR8-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(t)-NR8-CO-(任选卤代的C1-4烷基)，
(u)-NR8-CO-(CH2)n-OH(其中(CH2)n任选被任选卤代的C1-4烷基或羟基所取代)，
(v)-NR8-CO-(CH2)n-CN，
(w)-NR8-CO-(CH2)n-NR6R7(当n至少为2时，(CH2)n中的基团部分-CH2CH2-任选被-CH＝CH-替换)，
(x)-NR8-CO-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(y)-NR8-CO-(CH2)n-SO-(任选卤代的C1-4烷基)，
(z)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)(其中(CH2)n任选被C1-4烷基取代)，
(aa)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C3-8环烷基，
(bb)-NR8-CO-(CH2)n-NR8-SO2-C1-4烷基，
(cc)-NR8-CO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(dd)-NR8-CO-NH-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(ee)-NR8-CO-NH-O-C1-4烷基，
(ff)-NR8-CO-NH-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(gg)-NR8-C(＝NH)-NH-C1-4烷基，
(hh)-NR8-SO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(ii)-S-(CH2)n-OH，
(jj)-SO-(CH2)n-OH，
(kk)-SO2-(CH2)n-OH，和
(ll)-NR8-CO-(任选被取代的杂环基)(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基，该杂环基任选被选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4烷基、任选氧化的C1-4烷硫基、-CO-C1-4烷基、-CO-O-C1-4烷基、-CO-NH-C1-4烷基、-CONH2、-SO2-C1-4烷基、-SO2-NH-C1-4烷基、-SO2NH2等)，
其中n是1至4的整数，R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，并且R8为氢原子或C1-4烷基，
上述[1]所记载的化合物，其中
A为被选自下列的取代基所取代的C6-18芳基：
(i)被1-5个选自下列的取代基所取代的苯氧基：
(a)卤素，
(b)任选卤代的C1-4烷基，
(c)羟基-C1-4烷基，
(d)杂环-C1-4烷基(优选地为5-至8-员杂环-C1-4烷基，所述5-至8-员杂环具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子，例如咪唑基等)，
(e)任选卤代的C1-4烷氧基，
(f)氰基，
(g)任选被C1-8烷基取代的氨基甲酰基，和
(h)C1-4烷氧基-羰基，
(ii)被1-5个选自下列的取代基所取代的苯基-C1-3烷氧基：
(a)卤素，
(b)任选卤代的C1-4烷基，
(c)羟基-C1-4烷基，
(d)杂环-C1-4烷基(优选地为5-至8-员杂环-C1-4烷基，所述5-至8-员杂环具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子，例如咪唑基等)，
(e)任选卤代的C1-4烷氧基，
(f)氰基，
(g)任选被C1-8烷基取代的氨基甲酰基，和
(h)C1-4烷氧基-羰基，
(iii)含1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环氧基，其被1-5个选自下列的取代基所取代：
(a)卤素，
(b)任选卤代的C1-4烷基，
(c)羟基-C1-4烷基，
(d)杂环-C1-4烷基(优选地为5-至8-员杂环-C1-4烷基，所述5-至8-员杂环具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子，例如咪唑基等)，
(e)任选卤代的C1-4烷氧基，
(f)氰基，
(g)任选被C1-8烷基取代的氨基甲酰基，和
(h)C1-4烷氧基-羰基，和
(iv)含1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环-C1-3烷氧基，其被1-5个选自下列的取代基所取代：
(a)卤素，
(b)任选卤代的C1-4烷基，
(c)羟基-C1-4烷基，
(d)杂环-C1-4烷基(优选地为5-至8-员杂环-C1-4烷基，所述5-至8-员杂环具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子，例如咪唑基等)，
(e)任选卤代的C1-4烷氧基，
(f)氰基，
(g)任选被C1-8烷基取代的氨基甲酰基，和
(h)C1-4烷氧基-羰基；
其中所述C6-18芳基任选进一步被1-4个选自卤素和任选卤代的C1-4烷基的取代基所取代；
R1为氢原子；
R2为C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基，其每个被选自下列的取代基所取代：
(a)羟基，
(b)任选卤代的C1-4烷氧基，
(c)-O-(CH2)n-OH，
(d)-O-(CH2)n-O-CO-NH2，
(e)-O-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(f)-O-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(g)-O-(CH2)n-SO2-C6-18芳基，
(h)-O-(CH2)n-SO2-(CH2)n-OH，
(i)-O-(CH2)n-NR8-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(j)-CO-NR8-(CH2)n-OH，
(k)-CO-NR8-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(l)-NR6R7，
(m)-NR8-(CH2)n-OH，
(n)-NR8-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(o)-NR8-CO-(CH2)n-OH，
(p)-NR8-CO-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(q)-NR8-CO-(CH2)n-SO-(任选卤代的C1-4烷基)，
(r)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(s)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C3-8环烷基，
(t)-NR8-CO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(u)-NR8-CO-NH-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(v)-NR8-SO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(w)-S-(CH2)n-OH，
(x)-SO-(CH2)n-OH，
(y)-SO2-(CH2)n-OH，和
(z)-NR8-CO-(任选被取代的杂环基)(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基，该杂环基任选被选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4烷基、任选氧化的C1-4烷硫基、-CO-C1-4烷基、-CO-NH-C1-4烷基、-CONH2、-SO2-C1-4烷基、-SO2-NH-C1-4烷基、-SO2NH2等)，
其中n是1至4的整数，R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，R8为氢原子或C1-4烷基，并且(CH2)n任选被C1-4烷基或羟基所取代)；
R3为氢原子或C1-6烷基；或者，
R1和R2任选结合形成
或
Figure S05826187120070206D000452
；或
R2和R3任选结合以形成C2-4亚烷基，
特别优选地，R2为C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基(特别是C1-8烷基)，其每个被选自下列的取代基所取代：
(a)羟基，
(b)任选卤代的C1-4烷氧基，
(c)-O-(CH2)n-OH(其中(CH2)n任选被羟基取代)，
(d)-O-(CH2)n-O-CO-NH2，
(e)-O-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(f)-O-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(g)-O-(CH2)n-SO2-C6-18芳基，
(h)-O-(CH2)n-SO2-(CH2)n-OH，
(i)-O-(CH2)n-NR8-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(j)-CO-NR8-(CH2)n-OH，
(k)-CO-NR8-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(l)-NR6R7，
(m)-NR8-(CH2)n-OH，
(n)-NR8-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(o)-NR8-CO-(CH2)n-OH(其中(CH2)n任选被C1-4烷基取代)，
(p)-NR8-CO-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(q)-NR8-CO-(CH2)n-SO-(任选卤代的C1-4烷基)，
(r)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)(其中(CH2)n任选被C1-4烷基取代)，
(s)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C3-8环烷基，
(t)-NR8-CO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(u)-NR8-CO-NH-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(v)-NR8-SO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(w)-S-(CH2)n-OH，
(x)-SO-(CH2)n-OH，
(y)-SO2-(CH2)n-OH，和
(z)-NR8-CO-(任选被取代的杂环基)(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基，该杂环基任选被选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4烷基、任选氧化的C1-4烷硫基、-CO-C1-4烷基、-CO-NH-C1-4烷基、-CONH2、-SO2-C1-4烷基、-SO2-NH-C1-4烷基、-SO2NH2等)，
其中n是1至4的整数，R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，并且R8为氢原子或C1-4烷基，
上述[55]所记载的化合物，其中
R2为(i)被羟基取代的C5-8烷基，
(ii)被选自下列的取代基所取代的C1-8烷基：
(a)卤代的C1-4烷氧基，
(b)-O-(CH2)n-OH，
(c)-O-(CH2)n-O-CO-NH2，
(d)-O-(CH2)n-O-(任选卤代的C1-4烷基)，
(e)-O-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(f)-O-(CH2)n-SO2-C6-18芳基，
(g)-O-(CH2)n-NR8-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(h)-CO-NR8-(CH2)n-OH，
(i)-CO-NR8-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(j)-NR8-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(k)-NR8-CO-(CH2)n-OH，
(l)-NR8-CO-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(m)-NR8-CO-(CH2)n-SO-(任选卤代的C1-4烷基)，
(n)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(o)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C3-8环烷基，
(p)-NR8-CO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(q)-NR8-CO-NH-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(r)-NR8-SO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(s)-S-(CH2)n-OH，
(t)-SO-(CH2)n-OH，
(u)-SO2-(CH2)n-OH，和
(v)-NR8-CO-(任选被取代的杂环基)(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基，该杂环基任选被选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4烷基、任选氧化的C1-4烷硫基、-CO-C1-4烷基、-CO-NH-C1-4烷基、-CONH2、-SO2-C1-4烷基、-SO2-NH-C1-4烷基、-SO2NH2等)，
其中n是1至4的整数，R8为氢原子或C1-4烷基，并且(CH2)n任选被C1-4烷基取代，
(iii)任选被羟基取代的C2-8链烯基，或
(iv)任选被羟基取代的C2-8炔基，
特别优选地，R2为
(i)被羟基取代的C5-8烷基，
(ii)被选自下列的取代基所取代的C1-8烷基：
(a)卤代的C1-4烷氧基，
(b)-O-(CH2)n-OH(其中(CH2)n任选被羟基取代)，
(c)-O-(CH2)n-O-CO-NH2，
(d)-O-(CH2)n-O-(任选卤代的C1-4烷基)，
(e)-O-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(f)-O-(CH2)n-SO2-C6-18芳基，
(g)-O-(CH2)n-NR8-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(h)-CO-NR8-(CH2)n-OH，
(i)-CO-NR8-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(j)-NR8-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(k)-NR8-CO-(CH2)n-OH(其中(CH2)n任选被C1-4烷基取代)，
(l)-NR8-CO-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(m)-NR8-CO-(CH2)n-SO-(任选卤代的C1-4烷基)，
(n)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)(其中(CH2)n任选被C1-4烷基取代)，
(o)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C3-8环烷基，
(p)-NR8-CO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(q)-NR8-CO-NH-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(r)-NR8-SO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(s)-S-(CH2)n-OH，
(t)-SO-(CH2)n-OH，
(u)-SO2-(CH2)n-OH，和
(v)-NR8-CO-(任选被取代的杂环基)(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基，该杂环基任选被选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4烷基、任选氧化的C1-4烷硫基、-CO-C1-4烷基、-CO-NH-C1-4烷基、-CONH2、-SO2-C1-4烷基、-SO2-NH-C1-4烷基、-SO2NH2等)，
其中n是1至4的整数，并且R8为氢原子或C1-4烷基，
(iii)任选被羟基取代的C2-8链烯基，或
(iv)任选被羟基取代的C2-8炔基，
上述[1]所记载的化合物，其为选自下列(A)至(H)的化合物：
(A)化合物(I)，其中
W为CR1；
A为苯氧基-C6-18芳基，其中所述苯氧基部分任选被1-5个选自下列的取代基所取代：
(i)卤素，
(ii)任选卤代的C1-4烷基，
(iii)羟基-C1-4烷基，
(iv)杂环-C1-4烷基(优选地为5-至8-员杂环-C1-4烷基，所述5-至8-员杂环具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子，例如咪唑基、三唑基等)，
(v)任选卤代的C1-4烷氧基，
(vi)C1-4烷基-羰基，
(vii)氰基，
(viii)任选被C1-8烷基取代的氨基甲酰基，和
(ix)C1-4烷氧基-羰基，和
所述C6-18芳基部分任选进一步被1-4个选自卤素、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基和C1-4烷氧基-羰基的取代基所取代；
X1为-NR3’-，其中R3’为氢原子或C1-6烷基；
R1为
(i)氢原子，
(ii)氰基，或
(iii)C1-4烷基或C2-4链烯基，其中每个基团任选被-NR8-CO-(CH2)n-NR6R7所取代，
其中n是1至4的整数，R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，R8为氢原子或C1-4烷基，并且当n至少为2时，(CH2)n中的基团部分-CH2CH2-任选被-CH＝CH-替换；并且
R2为(i)氢原子或
(ii)C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基，其中每个基团任选被选自下列的取代基所取代：
(a)羟基，
(b)羧基，
(c)氰基，
(d)任选卤代的C1-4烷氧基，
(e)-O-(CH2)n-OH，
(f)-O-(CH2)n-O-CO-NH2，
(g)-O-(CH2)n-O-(任选卤代的C1-4烷基)，
(h)-O-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(i)-O-(CH2)n-SO2-C6-18芳基，
(j)-O-(CH2)n-SO2-(CH2)n-OH，
(k)-O-(CH2)n-NR8-CO-C1-4烷基，
(l)-O-(CH2)n-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(m)-O-(CH2)n-NR8-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(n)-CO-NR8-(CH2)n-OH，
(o)-CO-NR8-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(p)-CO-NR8-O-C1-4烷基，
(q)-NR6R7，
(r)-NR8-(CH2)n-OH，
(s)-NR8-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(t)-NR8-CO-(任选卤代的C1-4烷基)，
(u)-NR8-CO-(CH2)n-OH，
(v)-NR8-CO-(CH2)n-CN，
(w)-NR8-CO-(CH2)n-NR6R7，
(x)-NR8-CO-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(y)-NR8-CO-(CH2)n-SO-(任选卤代的C1-4烷基)，
(z)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(aa)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C3-8环烷基，
(bb)-NR8-CO-(CH2)n-NR8-SO2-C1-4烷基，
(cc)-NR8-CO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(dd)-NR8-CO-NH-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(ee)-NR8-CO-NH-O-C1-4烷基，
(ff)-NR8-CO-NH-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(gg)-NR8-C(＝NH)-NH-C1-4烷基，
(hh)-NR8-SO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(ii)-S-(CH2)n-OH，
(jj)-SO-(CH2)n-OH，
(kk)-SO2-(CH2)n-OH，和
(ll)-NR8-CO-(任选被取代的杂环基)(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基，该杂环基任选被选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4烷基、任选氧化的C1-4烷硫基、-CO-C1-4烷基、-CO-O-C1-4烷基、-CO-NH-C1-4烷基、-CONH2、-SO2-C1-4烷基、-SO2-NH-C1-4烷基、-SO2NH2等)，
其中n是1至4的整数，R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，R8为氢原子或C1-4烷基，(CH2)n任选被任选卤代的C1-4烷基或羟基所取代，并且当n至少为2时，(CH2)n中的基团部分-CH2CH2-任选被-CH＝CH-替换；或
R1和R2任选结合形成
；或
R2和R3’任选结合以形成任选被亚氨基取代的C2-4亚烷基，
特别优选地，R2a为C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基(特别是C1-8烷基)，其中每个基团任选被选自下列的取代基所取代：
(a)羟基，
(b)羧基，
(c)氰基，
(d)任选卤代的C1-4烷氧基，
(e)-O-(CH2)n-OH(其中(CH2)n任选被羟基取代)，
(f)-O-(CH2)n-O-CO-NH2，
(g)-O-(CH2)n-O-(任选卤代的C1-4烷基)，
(h)-O-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(i)-O-(CH2)n-SO2-C6-18芳基，
(j)-O-(CH2)n-SO2-(CH2)n-OH，
(k)-O-(CH2)n-NR8-CO-C1-4烷基，
(l)-O-(CH2)n-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(m)-O-(CH2)n-NR8-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(n)-CO-NR8-(CH2)n-OH，
(o)-CO-NR8-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(p)-CO-NR8-O-C1-4烷基，
(q)-NR6R7，
(r)-NR8-(CH2)n-OH，
(s)-NR8-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(t)-NR8-CO-(任选卤代的C1-4烷基)，
(u)-NR8-CO-(CH2)n-OH(其中(CH2)n任选被任选卤代的C1-4烷基或羟基所取代)，
(v)-NR8-CO-(CH2)n-CN，
(w)-NR8-CO-(CH2)n-NR6R7(当n至少为2时，(CH2)n中的基团部分-CH2CH2-任选被-CH＝CH-替换)，
(x)-NR8-CO-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(y)-NR8-CO-(CH2)n-SO-(任选卤代的C1-4烷基)，
(z)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)(其中(CH2)n任选被C1-4烷基取代)，
(aa)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C3-8环烷基，
(bb)-NR8-CO-(CH2)n-NR8-SO2-C1-4烷基，
(cc)-NR8-CO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(dd)-NR8-CO-NH-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(ee)-NR8-CO-NH-O-C1-4烷基，
(ff)-NR8-CO-NH-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(gg)-NR8-C(＝NH)-NH-C1-4烷基，
(hh)-NR8-SO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(ii)-S-(CH2)n-OH，
(jj)-SO-(CH2)n-OH，
(kk)-SO2-(CH2)n-OH，和
(ll)-NR8-CO-(任选被取代的杂环基)(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基，该杂环基任选被选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4烷基、任选氧化的C1-4烷硫基、-CO-C1-4烷基、-CO-O-C1-4烷基、-CO-NH-C1-4烷基、-CONH2、-SO2-C1-4烷基、-SO2-NH-C1-4烷基、-SO2NH2等)，
其中n是1至4的整数，R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，并且R8为氢原子或C1-4烷基，
(B)化合物(I)，其中
W为CR1；
A为苯基-C1-3烷氧基-C6-18芳基，其中所述苯基部分任选被1-5个选自卤素、任选卤代的C1-4烷基和氰基的取代基所取代，和
所述C6-18芳基部分任选进一步被1-4个选自卤素、任选具有羟基的C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基所取代；
X1为-NR3’-，其中R3’为氢原子或C1-6烷基；
R1为(i)氢原子，
(ii)C1-4烷基或C2-4链烯基，其中每个基团任选被选自下列的取代基所取代：
(a)羟基，
(b)氨基，
(c)-NR8-CO-(CH2)n-NR6R7，和
(d)-NR8-CO-(CH2)n-O-C1-4烷基，
其中n是1至4的整数，R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，R8为氢原子或C1-4烷基，并且当n至少为2时，(CH2)n中的基团部分-CH2-CH2任选被-CH＝CH-替换，或
(iii)任选被选自下列的取代基所取代的C6-18芳基：
(a)氨基，
(b)羧基，和
(c)-NR8-CO-(CH2)n-O-C1-4烷基，
其中n是1至4的整数，并且R8为氢原子或C1-4烷基，或
(iv)具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基；和
R2为(i)氢原子，
(ii)任选被选自下列的取代基所取代的C1-8烷基：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-4烷氧基，
(d)-O-(CH2)n-OH，
(e)-O-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(f)-CO-NR8-(CH2)n-OH，
(g)-NR6R7，和
(h)-NR8-(CH2)n-OH，
其中n是1至4的整数，R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，并且R8为氢原子或C1-4烷基，
(iii)任选被选自下列的取代基所取代的C6-18芳基-C1-4烷基：
(a)任选具有羟基的C1-4烷基，
(b)羧基，
(c)C1-4烷氧基-羰基，
(d)具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环-羰基，其任选具有选自羟基和C1-4烷基的取代基，和
(e)任选具有选自羟基和氨基甲酰基的取代基的C1-4烷基-氨基甲酰基，
(iv)任选被C1-4烷氧基取代的C6-18芳基-羰基，
(v)任选被C1-4烷氧基取代的C6-18芳基-磺酰基，或
(vi)具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环-C1-4烷基，其任选被选自下列的取代基所取代：
(a)羧基，和
(b)C1-4烷氧基-羰基；或
R2和R3’任选结合以形成C2-4亚烷基，
(C)化合物(I)，其中W为CR1；
A为含1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环氧基-C6-18芳基，其中所述杂环氧基部分任选被1-5个选自下列的取代基所取代：
(i)卤素，
(ii)C1-4烷基，
(iii)C1-4烷基-羰基，
(iv)任选卤代的C1-4烷氧基-羰基，
(v)C3-8环烷基-羰基，和
(vi)任选被选自下列的取代基所取代的氨基甲酰基：
(a)任选卤代的C1-8烷基，
(b)C3-8环烷基，和
(c)任选被选自卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基所取代的C6-18芳基，和
所述C6-18芳基部分任选进一步被1-4个选自卤素和任选卤代的C1-4烷基的取代基所取代；
X1为-NR3’-，其中R3’为氢原子或C1-6烷基；
R1为(i)氢原子，
(ii)C1-4烷基或C2-4链烯基，其中每个基团任选被选自下列的取代基所取代：
(a)羟基，
(b)氨基，
(c)-NR8-CO-(CH2)n-NR6R7，和
(d)-NR8-CO-(CH2)n-O-C1-4烷基，
其中n是1至4的整数，R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，R8为氢原子或C1-4烷基，并且当n至少为2时，(CH2)n中的基团部分-CH2CH2-任选被-CH＝CH-替换，
(iii)任选被选自下列的取代基所取代的C6-18芳基：
(a)任选被选自羟基、-NR8-(CH2)n-SO2-C1-4烷基和-NR8-CO-(CH2)n-O-C1-4烷基的取代基所取代的C1-4烷基，
(b)氨基，
(c)C1-4烷氧基，
(d)羧基，和
(e)-NR8-CO-(CH2)n-O-C1-4烷基，
其中n是1至4的整数，并且R8为氢原子或C1-4烷基，或
(iv)具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基；和
R2为(i)氢原子，
(ii)任选被选自下列的取代基所取代的C1-4烷基：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-4烷氧基，
(d)羧基，
(e)C1-4烷氧基-羰基，
(f)-O-(CH2)n-OH，
(g)-O-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(h)-CO-NR8-(CH2)n-OH，和
(i)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
其中n是1至4的整数，并且R8为氢原子或C1-4烷基，或
(iii)任选被任选具有羟基的C1-4烷基所取代的C6-18芳基-C1-4烷基；或R2和R3’任选结合以形成C2-4亚烷基，
(D)化合物(I)，其中
W为CR1；
A为含1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环-C1-3烷氧基-C6-18芳基，
其中所述C6-18芳基部分任选进一步被卤素所取代；
X1为-NR3’-，其中R3’为氢原子或C1-6烷基；
R1为(i)氢原子或
(ii)具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基；和
R2为(i)氢原子，
(ii)任选被选自下列的取代基所取代的C1-4烷基：
(a)C1-4烷氧基，
(b)-O-(CH2)n-OH，和
(c)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
其中n是1至4的整数，并且R8为氢原子或C1-4烷基，或
(iii)具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环-C1-4烷基，其任选被选自下列的取代基所取代：
(a)羧基，和
(b)C1-4烷氧基-羰基，
(E)化合物(I)，其中
W为N；
A为苯氧基-C6-18芳基，其中所述苯氧基部分任选被1-5个选自任选卤代的C1-4烷基和氰基的取代基所取代，和
所述C6-18芳基部分任选进一步被1-4个选自卤素和C1-4烷基的取代基所取代；
X1为-NR3’-，其中R3’为氢原子或C1-6烷基；和
R2为(i)氢原子或
(ii)任选被-O-(CH2)n-OH取代的C1-4烷基，其中n是1至4的整数，
(F)化合物(I)，其中
W为N；
A为苯基-C1-3烷氧基-C6-18芳基，其中所述苯基部分任选被1-5个选自卤素和氰基的取代基所取代，和
所述C6-18芳基部分任选进一步被1-4个选自卤素和C1-4烷基的取代基所取代；
X1为-NR3’-，其中R3’为氢原子或C1-6烷基；和
R2为(i)氢原子，
(ii)任选被1-5个选自下列的取代基所取代的C1-4烷基：
(a)羟基，
(b)-O-(CH2)n-OH，
(c)-NR8-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(d)-NR8-(CH2)n-杂环基(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基)，和
(e)-NR8-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
其中n是1至4的整数，并且R8为氢原子或C1-4烷基，
(iii)任选被C1-4烷基所取代的C6-18芳基，所述C1-4烷基任选被选自羟基、-NR8-(CH2)n-OH、-NR8-(CH2)n-杂环基(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基)和-NR8-(CH2)n-SO2-C1-4烷基的取代基所取代，或
(iv)任选被1-5个选自下列的取代基所取代的C6-18芳基-C1-4烷基：
(a)羧基，
(b)C1-4烷氧基-羰基，和
(c)-CO-NR8-(CH2)n-O-C1-4烷基，
其中n是1至4的整数，并且R8为氢原子或C1-4烷基；或
R2和R3’任选结合以形成C2-4亚烷基，
(G)化合物(I)，其中
W为N；
A为含1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环氧基-C6-18芳基，其中所述杂环氧基部分任选被C1-4烷基所取代，和所述C6-18芳基部分任选进一步被C1-4烷基所取代；
X1为-NR3’-，其中R3’为氢原子或C1-6烷基；和
R2为(i)氢原子，
(ii)任选被羟基所取代的C1-4烷基，
(iii)任选被选自下列的取代基所取代的C6-18芳基：
(a)硝基，
(b)氨基，
(c)-CO-NR8-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(d)-NR8-CO-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(e)-NR8-CO-(CH2)n-NR6R7，
(f)-NR8-CO-(CH2)n-COOH，
(g)-NR8-CO-(CH2)n-CO2-C1-4烷基，和
(h)-NR8-CO-(CH2)m-O-(CH2)n-O-C1-4烷基，
其中m为0至4的整数，n是1至4的整数，R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，并且R8为氢原子或C1-4烷基，或
(iv)任选被选自下列的取代基所取代的C6-18芳基-C1-4烷基：
(a)羧基，
(b)C1-4烷氧基-羰基，
(c)-CO-NR8-(CH2)n-O-C1-4烷基，
其中n是1至4的整数，并且R8为氢原子或C1-4烷基)；或R2和R3’任选结合以形成C2-4亚烷基，
(H)化合物(I)，其中
W为CH；
A为任选被选自下列的取代基所取代的C6-18芳基：
(a)羧基，
(b)C1-4烷氧基-羰基，
(c)含1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环-羰基(优选地为任选具有1或2个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员环氨基-羰基)，其任选被C6-18芳基-C1-4烷基所取代；
(d)任选被C6-18芳基-C1-4烷基所取代的氨基甲酰基，和
(e)任选被C6-18芳基-C1-4烷基所取代的脲基；
X1为-NR3’-，其中R3’为氢原子或C1-6烷基；和R2为氢原子，
上述[1]所记载的化合物，其中A为(i)C6-18芳基或(ii)含有1-4个作为构成环状系统的原子(环原子)的杂原子的5-至8-员杂芳基，所述杂原子选自氧原子、任选氧化的硫原子和氮原子(优选地，氧原子、硫原子和氮原子)，其中每个基团任选被1-5个选自下列的取代基所取代：卤素、任选卤代的C1-4烷基、羟基、任选卤代的C1-4烷氧基、C1-4烷氧基甲基、羟基-C1-4烷基、C1-4烷基-羰基、羧基、C1-4烷氧基-羰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基、氨基、C1-4烷基-羰基氨基、C1-4烷氧基-羰基氨基、C1-4烷基磺酰基氨基和式-Y2-B基团，
其中Y2为单键、-O-、-O-(C1-3亚烷基)-、-NH-或-S-，
B为
(A)(i)C6-18芳基，(ii)含有1-4个作为构成环状系统的原子(环原子)的杂原子的5-至8-员杂芳基，所述杂原子选自氧原子、任选氧化的硫原子和氮原子(优选地，氧原子、硫原子和氮原子)，或饱和或不饱和的脂肪族杂环基，(iii)C3-8环烷基，(iv)氨基甲酰基，(v)C6-18芳基-羰基或(vi)C6-18芳基-C1-4烷基-羰基，其中每个基团任选被1-5个选自下列的取代基所取代：卤素、任选卤代的C1-4烷基、羟基、任选卤代的C1-4烷氧基、C1-4烷氧基甲基、羟基-C1-4烷基、C1-4烷基-羰基、羧基、C1-4烷氧基-羰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基、氨基、C1-4烷基-羰基氨基、C1-4烷氧基-羰基氨基和C1-4烷基磺酰基氨基，或
(B)任选具有1或2个C1-8烷基的脲基，所述C1-8烷基任选被选自取代基组T的取代基所取代，
其中所述脲基具有两个取代基，并且它们与相邻的氮原子一起任选形成3-至8-员任选被选自取代基组T的取代基所取代的饱和或不饱和的脂肪族杂环基，
其中，所述取代基组T为：
(a)卤素，
(b)氧代，
(c)任选卤代的C1-4烷基，
(d)-(CH2)m-Q，
(e)-(CH2)m-Z1-(任选卤代的C1-4烷基)，
(f)-(CH2)m-Z1-C3-8环烷基，
(g)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Q，
(h)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-(任选卤代的C1-4烷基)，
(i)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-C3-8环烷基，
(j)-(CH2)m-Z1-(任选被取代的杂环基)(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基)，
(k)-(CH2)m-Z2-C1-4烷氧基，和
(l)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-(CH2)n-Z1-C1-4烷基，
其中m为0至4的整数，n是1至4的整数，
Q为羟基、羧基、氰基、硝基、-NR6R7、-CONR6R7、-OCONH2或-SO2NR6R7，
Z1为-O-、-CO-、-C(OH)R8-、-C(＝N-OR8)-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(COR8)-、-N(CO2R9)-、-N(SO2R9)-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NR8-、-NR8-CO-、-NR8-CO2-、-NR8-CO-NH-、-NR8-SO2-或-NR8-C(＝NH)-NH-，
Z2为-O-、-CO-、-C(OH)R8-、-C(＝N-OR8)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR8-、-N(COR8)-、-N(CO2R9)-、-N(SO2R9)-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NR8-、-NR8-CO-、-NR8-CO2-、-NR8-CO-NH-、-NR8-C(＝NH)-NH-、-NR8-SO2-或-SO2-NR8-，
(CH2)m和(CH2)n任选被1-5个选自卤素、任选卤代的C1-4烷基和羟基的取代基所取代，并且当m或n至少为2时，(CH2)m和(CH2)n中的基团部分-CH2CH2-任选被-CH＝CH-或-C≡C-替换，
R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，或R6和R7与氮原子一起形成任选被1-5个选自下列的取代基所取代的3-至8-员饱和或不饱和的脂肪族杂环基：卤素、任选卤代的C1-4烷基、羟基、任选卤代的C1-4烷氧基、C1-4烷氧基甲基、羟基C1-4烷基、C1-4烷基-羰基、羧基、C1-4烷氧基-羰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基、氨基、C1-4烷基-羰基氨基、C1-4烷氧基-羰基氨基和C1-4烷基磺酰基氨基，
R8为氢原子或C1-4烷基，并且R9为C1-4烷基，
R3为(i)氢原子，或
(ii)C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基或C3-8环烷基，其中每个基团任选被1-3个选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-羰基、羧基、C1-4烷氧基-羰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基、氨基、C1-4烷基-羰基氨基、C1-4烷氧基-羰基氨基和C1-4烷基磺酰基氨基，或
R3任选键合至A所代表的芳基或杂芳基上的碳原子或杂原子上以形成饱和或不饱和的4-至8-员含氮杂环，所述杂环任选被1-3个选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-羰基、羧基、C1-4烷氧基-羰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基、氨基、C1-4烷基-羰基氨基、C1-4烷氧基-羰基氨基和C1-4烷基磺酰基氨基，
Y1为(i)单键，或
(ii)C1-4亚烷基或-O-(C1-4亚烷基)-，其中每个基团任选被1-3个选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-羰基、羧基、C1-4烷氧基-羰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基、氨基、C1-4烷基-羰基氨基、C1-4烷氧基-羰基氨基和C1-4烷基磺酰基氨基，
R1为(i)氢原子，或
(ii)式-X2-R4所代表的基团，
其中X2为单键、-NH-或-O-，和
R4为(i)氢原子，
(ii)氰基，
(iii)C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8烷基-羰基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C6-18芳基-C1-4烷基、C6-18芳基-羰基、C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、杂环基(例如含有1-4个作为构成环状系统的原子(环原子)的杂原子的5-至8-员杂芳基，所述杂原子选自氧原子、任选氧化的硫原子和氮原子(优选地，氧原子、硫原子和氮原子)，或饱和或不饱和的脂肪族杂环基)、杂环-C1-4烷基、杂环-羰基或杂环-C1-4烷基-羰基，其中每个基团任选被1-5个选自取代基组T的取代基所取代，或
(iv)任选具有1或2个C1-8烷基的氨基甲酰基，所述C1-8烷基任选被选自取代基组T的取代基所取代，
其中所述氨基甲酰基具有两个取代基，并且它们与相邻的氮原子一起任选形成3-至8-员任选被选自取代基组T的取代基所取代的饱和或不饱和的脂肪族杂环基，
R2为(i)氢原子，
(ii)C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷基磺酰基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C6-18芳基-C1-4烷基、C6-18芳基-羰基、C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、C6-18芳基-磺酰基、杂环基、杂环-C1-4烷基、杂环-羰基或杂环-C1-4烷基-羰基，其中每个基团任选被1-5个选自取代基组T的取代基所取代，或
(iii)任选具有1或2个C1-8烷基的氨基甲酰基，所述C1-8烷基任选被选自取代基组T的取代基所取代，
其中所述氨基甲酰基具有两个取代基，并且它们与相邻的氮原子一起任选形成3-至8-员任选被选自取代基组T的取代基所取代的饱和或不饱和的脂肪族杂环基，或
R1和R2、或R2和R3任选结合以形成任选被1-5个选自取代基组T的取代基所取代的饱和或不饱和的4-至8-员杂环，
上述[15]所记载的化合物，其中
R1a为(i)氢原子，或
(ii)式-X2-R4所代表的基团，
其中X2为单键、-NH-或-O-，和
R4为(i)氢原子，
(ii)氰基，
(iii)C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8烷基-羰基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C6-18芳基-C1-4烷基、C6-18芳基-羰基、C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、杂环基(例如含有1-4个作为构成环状系统的原子(环原子)的杂原子的5-至8-员杂芳基，所述杂原子选自氧原子、任选氧化的硫原子和氮原子(优选地，氧原子、硫原子和氮原子)，或饱和或不饱和的脂肪族杂环基)、杂环-C1-4烷基、杂环-羰基或杂环-C1-4烷基-羰基，其中每个基团任选被1-5个选自取代基组T的取代基所取代，或
(iv)任选具有1或2个C1-8烷基的氨基甲酰基，所述C1-8烷基任选被选自取代基组T的取代基所取代，
其中所述氨基甲酰基具有两个取代基，并且它们与相邻的氮原子一起任选形成3-至8-员任选被选自取代基组T的取代基所取代的饱和或不饱和的脂肪族杂环基，
R2a为(i)氢原子，
(ii)C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷基磺酰基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C6-18芳基-C1-4烷基、C6-18芳基-羰基、C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、C6-18芳基-磺酰基、杂环基、杂环-C1-4烷基、杂环-羰基或杂环-C1-4烷基-羰基，其中每个基团任选被1-5个选自取代基组T的取代基所取代，或
(iii)任选具有1或2个C1-8烷基的氨基甲酰基，所述C1-8烷基任选被选自取代基组T的取代基所取代，
其中所述氨基甲酰基具有两个取代基，并且它们与相邻的氮原子一起任选形成3-至8-员任选被选自取代基组T的取代基所取代的饱和或不饱和的脂肪族杂环基，或
R1a和R2a、或R2a和R3a任选结合以形成任选被1-5个选自取代基组T的取代基所取代的饱和或不饱和的4-至8-员杂环，
R3a为(i)氢原子，或
(ii)C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基或C3-8环烷基，其中每个基团任选被1-3个选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-羰基、羧基、C1-4烷氧基-羰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基、氨基、C1-4烷基-羰基氨基、C1-4烷氧基-羰基氨基和C1-4烷基磺酰基氨基，或
R3a任选键合至邻近苯基的碳原子上以形成饱和或不饱和的4-至8-员含氮杂环，所述杂环任选被1-3个选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-羰基、羧基、C1-4烷氧基-羰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基、氨基、C1-4烷基-羰基氨基、C1-4烷氧基-羰基氨基和C1-4烷基磺酰基氨基，
Ba为任选被1-5个选自下列的取代基所取代的苯环：卤素、任选卤代的C1-4烷基、羟基、任选卤代的C1-4烷氧基、C1-4烷氧基甲基、羟基-C1-4烷基、C1-4烷基-羰基、羧基、C1-4烷氧基-羰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基、氨基、C1-4烷基-羰基氨基、C1-4烷氧基-羰基氨基和C1-4烷基磺酰基氨基，和
Ca为任选被1-5个选自下列的取代基所取代的C6-18芳基：卤素、任选卤代的C1-4烷基、羟基、任选卤代的C1-4烷氧基、C1-4烷氧基甲基、羟基-C1-4烷基、C1-4烷基-羰基、羧基、C1-4烷氧基-羰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基、氨基、C1-4烷基-羰基氨基、C1-4烷氧基-羰基氨基和C1-4烷基磺酰基氨基，
上述[16]所记载的化合物，其中
R1b为(i)氢原子，或
(ii)式-X2-R4所代表的基团，
其中X2为单键、-NH-或-O-，和
R4为(i)氢原子，
(ii)氰基，
(iii)C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8烷基-羰基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C6-18芳基-C1-4烷基、C6-18芳基-羰基、C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、杂环基(例如含有1-4个作为构成环状系统的原子(环原子)的杂原子的5-至8-员杂芳基，所述杂原子选自氧原子、任选氧化的硫原子和氮原子(优选地，氧原子、硫原子和氮原子)，或饱和或不饱和的脂肪族杂环基)、杂环-C1-4烷基、杂环-羰基或杂环-C1-4烷基-羰基，其中每个基团任选被1-5个选自取代基组T的取代基所取代，或
(iv)任选具有1或2个C1-8烷基的氨基甲酰基，所述C1-8烷基任选被选自取代基组T的取代基所取代，
其中所述氨基甲酰基具有两个取代基，并且它们与相邻的氮原子一起任选形成3-至8-员任选被选自取代基组T的取代基所取代的饱和或不饱和的脂肪族杂环基，
R2b为(i)氢原子，
(ii)C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷基磺酰基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C6-18芳基-C1-4烷基、C6-18芳基-羰基、C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、C6-18芳基-磺酰基、杂环基、杂环-C1-4烷基、杂环-羰基或杂环-C1-4烷基-羰基，其中每个基团任选被1-5个选自取代基组T的取代基所取代，或
(iii)任选具有1或2个C1-8烷基的氨基甲酰基，所述C1-8烷基任选被选自取代基组T的取代基所取代，
其中所述氨基甲酰基具有两个取代基，并且它们与相邻的氮原子一起任选形成3-至8-员任选被选自取代基组T的取代基所取代的饱和或不饱和的脂肪族杂环基，或
R1b和R2b、或R2b和R3b任选结合以形成任选被1-5个选自取代基组T的取代基所取代的饱和或不饱和的4-至8-员杂环，
R3b为(i)氢原子，或
(ii)C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基或C3-8环烷基，其中每个基团任选被1-3个选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-羰基、羧基、C1-4烷氧基-羰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基、氨基、C1-4烷基-羰基氨基、C1-4烷氧基-羰基氨基和C1-4烷基磺酰基氨基，或
R3b任选键合至邻近苯基的碳原子上以形成饱和或不饱和的4-至8-员含氮杂环，所述杂环任选被1-3个选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-羰基、羧基、C1-4烷氧基-羰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基、氨基、C1-4烷基-羰基氨基、C1-4烷氧基-羰基氨基和C1-4烷基磺酰基氨基，
Bb为任选被1-5个选自下列的取代基所取代的苯环：卤素、任选卤代的C1-4烷基、羟基、任选卤代的C1-4烷氧基、C1-4烷氧基甲基、羟基-C1-4烷基、C1-4烷基-羰基、羧基、C1-4烷氧基-羰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基、氨基、C1-4烷基-羰基氨基、C1-4烷氧基-羰基氨基和C1-4烷基磺酰基氨基，
Cb为任选被1-5个选自下列的取代基所取代的C6-18芳基：卤素、任选卤代的C1-4烷基、羟基、任选卤代的C1-4烷氧基、C1-4烷氧基甲基、羟基-C1-4烷基、C1-4烷基-羰基、羧基、C1-4烷氧基-羰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基、氨基、C1-4烷基-羰基氨基、C1-4烷氧基-羰基氨基和C1-4烷基磺酰基氨基，和
Zb为任选被1-3个选自下列的取代基所取代的C1-3亚烷基：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-羰基、羧基、C1-4烷氧基-羰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基、氨基、C1-4烷基-羰基氨基、C1-4烷氧基-羰基氨基和C1-4烷基磺酰基氨基，
上述[17]所记载的化合物，其中
R1c为(i)氢原子，或
(ii)式-X2-R4所代表的基团，
其中X2为单键、-NH-或-O-，和
R4为(i)氢原子，
(ii)氰基，
(iii)C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8烷基-羰基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C6-18芳基-C1-4烷基、C6-18芳基-羰基、C6-18芳基-C1-2烷基-羰基、杂环基(例如含有1-4个作为构成环状系统的原子(环原子)的杂原子的5-至8-员杂芳基，所述杂原子选自氧原子、任选氧化的硫原子和氮原子(优选地，氧原子、硫原子和氮原子)，或饱和或不饱和的脂肪族杂环基)、杂环-C1-4烷基、杂环-羰基或杂环-C1-4烷基-羰基，其中每个基团任选被1-5个选自取代基组T的取代基所取代，或
(iv)任选具有1或2个C1-8烷基的氨基甲酰基，所述C1-8烷基任选被选自取代基组T的取代基所取代，
其中所述氨基甲酰基具有两个取代基，并且它们与相邻的氮原子一起任选形成3-至8-员任选被选自取代基组T的取代基所取代的饱和或不饱和的脂肪族杂环基，
R2c为(i)氢原子，
(ii)C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷基磺酰基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C6-18芳基-C1-4烷基、C6-18芳基-羰基、C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、C6-18芳基-磺酰基、杂环基、杂环-C1-4烷基、杂环-羰基或杂环-C1-4烷基-羰基，其中每个基团任选被1-5个选自取代基组T的取代基所取代，或
(iii)任选具有1或2个C1-8烷基的氨基甲酰基，所述C1-8烷基任选被选自取代基组T的取代基所取代，
其中所述氨基甲酰基具有两个取代基，并且它们与相邻的氮原子一起任选形成3-至8-员任选被选自取代基组T的取代基所取代的饱和或不饱和的脂肪族杂环基，或
R1c和R2c、或R2c和R3c任选结合以形成任选被1-5个选自取代基组T的取代基所取代的饱和或不饱和的4-至8-员杂环，
R3c为(i)氢原子，或
(ii)C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基或C3-8环烷基，其中每个基团任选被1-3个选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-羰基、羧基、C1-4烷氧基-羰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基、氨基、C1-4烷基-羰基氨基、C1-4烷氧基-羰基氨基和C1-4烷基磺酰基氨基，或
R3c任选键合至邻近苯基的碳原子上以形成饱和或不饱和的4-至8-员含氮杂环，所述杂环任选被1-3个选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-羰基、羧基、C1-4烷氧基-羰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基、氨基、C1-4烷基-羰基氨基、C1-4烷氧基-羰基氨基和C1-4烷基磺酰基氨基，
Bc为任选被1-5个选自下列的取代基所取代的苯环：卤素、任选卤代的C1-4烷基、羟基、任选卤代的C1-4烷氧基、C1-4烷氧基甲基、羟基-C1-4烷基、C1-4烷基-羰基、羧基、C1-4烷氧基-羰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基、氨基、C1-4烷基-羰基氨基、C1-4烷氧基-羰基氨基和C1-4烷基磺酰基氨基，和
Cc为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基，所述杂环基任选被1-5个选自下列的取代基所取代：卤素、任选卤代的C1-4烷基、羟基、任选卤代的C1-4烷氧基、C1-4烷氧基甲基、羟基-C1-4烷基、C1-4烷基-羰基、羧基、C1-4烷氧基-羰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基、氨基、C1-4烷基-羰基氨基、C1-4烷氧基-羰基氨基和C1-4烷基磺酰基氨基，
上述[18]所记载的化合物，其中
R1d为(i)氢原子，或
(ii)式-X2-R4所代表的基团，
其中X2为单键、-NH-或-O-，和
R4为(i)氢原子，
(ii)氰基，
(iii)C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8烷基-羰基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C6-18芳基-C1-4烷基、C6-18芳基-羰基、C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、杂环基(例如含有1-4个作为构成环状系统的原子(环原子)的杂原子的5-至8-员杂芳基，所述杂原子选自氧原子、任选氧化的硫原子和氮原子(优选地，氧原子、硫原子和氮原子)，或饱和或不饱和的脂肪族杂环基)、杂环-C1-4烷基、杂环-羰基或杂环-C1-4烷基-羰基，其中每个基团任选被1-5个选自取代基组T的取代基所取代，或
(iv)任选具有1或2个C1-8烷基的氨基甲酰基，所述C1-8烷基任选被选自取代基组T的取代基所取代，
其中所述氨基甲酰基具有两个取代基，并且它们与相邻的氮原子一起任选形成3-至8-员任选被选自取代基组T的取代基所取代的饱和或不饱和的脂肪族杂环基，
R2d为(i)氢原子，
(ii)C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷基磺酰基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C6-18芳基-C1-4烷基、C6-18芳基-羰基、C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、C6-18芳基-磺酰基、杂环基、杂环-C1-4烷基、杂环-羰基或杂环-C1-4烷基-羰基，其中每个基团任选被1-5个选自取代基组T的取代基所取代，或
(iii)任选具有1或2个C1-8烷基的氨基甲酰基，所述C1-8烷基任选被选自取代基组T的取代基所取代，
其中所述氨基甲酰基具有两个取代基，并且它们与相邻的氮原子一起任选形成3-至8-员任选被选自取代基组T的取代基所取代的饱和或不饱和的脂肪族杂环基，或
R1d和R2d，或R2d和R3d任选结合以形成任选被1-5个选自取代基组T的取代基所取代的饱和或不饱和的4-至8-员杂环，
R3d为(i)氢原子，或
(ii)C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基或C3-8环烷基，其中每个基团任选被1-3个选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-羰基、羧基、C1-4烷氧基-羰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基、氨基、C1-4烷基-羰基氨基、C1-4烷氧基-羰基氨基和C1-4烷基磺酰基氨基，或
R3d任选键合至邻近苯基的碳原子上以形成饱和或不饱和的4-至8-员含氮杂环，所述杂环任选被1-3个选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-羰基、羧基、C1-4烷氧基-羰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基、氨基、C1-4烷基-羰基氨基、C1-4烷氧基-羰基氨基和C1-4烷基磺酰基氨基，
Bd为任选被1-5个选自下列的取代基所取代的苯环：卤素、任选卤代的C1-4烷基、羟基、任选卤代的C1-4烷氧基、C1-4烷氧基甲基、羟基-C1-4烷基、C1-4烷基-羰基、羧基、C1-4烷氧基-羰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基、氨基、C1-4烷基-羰基氨基、C1-4烷氧基-羰基氨基和C1-4烷基磺酰基氨基，
Cd为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基，所述杂环基任选被1-5个选自下列的取代基所取代：卤素、任选卤代的C1-4烷基、羟基、任选卤代的C1-4烷氧基、C1-4烷氧基甲基、羟基-C1-4烷基、C1-4烷基-羰基、羧基、C1-4烷氧基-羰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基、氨基、C1-4烷基-羰基氨基、C1-4烷氧基-羰基氨基和C1-4烷基磺酰基氨基，和
Zd为任选被1-3个选自下列的取代基所取代的C1-3亚烷基：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-羰基、羧基、C1-4烷氧基-羰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基、氨基、C1-4烷基-羰基氨基、C1-4烷氧基-羰基氨基和C1-4烷基磺酰基氨基，
上述[19]所记载的化合物，其中
R2e为(i)氢原子，
(ii)C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷基磺酰基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C6-18芳基-C1-4烷基、C6-18芳基-羰基、C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、C6-18芳基-磺酰基、杂环基、杂环-C1-4烷基、杂环-羰基或杂环-C1-4烷基-羰基，其中每个基团任选被1-5个选自取代基组T的取代基所取代，或
(iii)任选具有1或2个C1-8烷基的氨基甲酰基，所述C1-8烷基任选被选自取代基组T的取代基所取代，
其中所述氨基甲酰基具有两个取代基，并且它们与相邻的氮原子一起任选形成3-至8-员任选被选自取代基组T的取代基所取代的饱和或不饱和的脂肪族杂环基，或
R2e和R3e任选结合以形成任选被1-5个选自取代基组T的取代基所取代的饱和或不饱和的4-至8-员杂环，
R3e为(i)氢原子，或
(ii)C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基或C3-8环烷基，其中每个基团任选被1-3个选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-羰基、羧基、C1-4烷氧基-羰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基、氨基、C1-4烷基-羰基氨基、C1-4烷氧基-羰基氨基和C1-4烷基磺酰基氨基，或
R3e任选键合至邻近苯基的碳原子上以形成饱和或不饱和的4-至8-员含氮杂环，所述杂环任选被1-3个选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-羰基、羧基、C1-4烷氧基-羰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基、氨基、C1-4烷基-羰基氨基、C1-4烷氧基-羰基氨基和C1-4烷基磺酰基氨基，
Be为任选被1-5个选自下列的取代基所取代的苯环：卤素、任选卤代的C1-4烷基、羟基、任选卤代的C1-4烷氧基、C1-4烷氧基甲基、羟基-C1-4烷基、C1-4烷基-羰基、羧基、C1-4烷氧基-羰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基、氨基、C1-4烷基-羰基氨基、C1-4烷氧基-羰基氨基和C1-4烷基磺酰基氨基，和
Ce为任选被1-5个选自下列的取代基所取代的C6-18芳基：卤素、任选卤代的C1-4烷基、羟基、任选卤代的C1-4烷氧基、C1-4烷氧基甲基、羟基-C1-4烷基、C1-4烷基-羰基、羧基、C1-4烷氧基-羰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基、氨基、C1-4烷基-羰基氨基、C1-4烷氧基-羰基氨基和C1-4烷基磺酰基氨基，
上述[20]所记载的化合物，其中
R2f为(i)氢原子，
(ii)C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷基磺酰基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C6-18芳基-C1-4烷基、C6-18芳基-羰基、C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、C6-18芳基-磺酰基、杂环基、杂环-C1-4烷基、杂环-羰基或杂环-C1-4烷基-羰基，其中每个基团任选被1-5个选自取代基组T的取代基所取代，或
(iii)任选具有1或2个C1-8烷基的氨基甲酰基，所述C1-8烷基任选被选自取代基组T的取代基所取代，
其中所述氨基甲酰基具有两个取代基，并且它们与相邻的氮原子一起任选形成3-至8-员任选被选自取代基组T的取代基所取代的饱和或不饱和的脂肪族杂环基，或
R2f和R3f任选结合以形成任选被1-5个选自取代基组T的取代基所取代的饱和或不饱和的4-至8-员杂环，
R3f为(i)氢原子，或
(ii)C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基或C3-8环烷基，其中每个基团任选被1-3个选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-羰基、羧基、C1-4烷氧基-羰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基、氨基、C1-4烷基-羰基氨基、C1-4烷氧基-羰基氨基和C1-4烷基磺酰基氨基，或
R3f任选键合至邻近苯基的碳原子上以形成饱和或不饱和的4-至8-员含氮杂环，所述杂环任选被1-3个选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-羰基、羧基、C1-4烷氧基-羰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基、氨基、C1-4烷基-羰基氨基、C1-4烷氧基-羰基氨基和C1-4烷基磺酰基氨基，
Bf为任选被1-5个选自下列的取代基所取代的苯环：卤素、任选卤代的C1-4烷基、羟基、任选卤代的C1-4烷氧基、C1-4烷氧基甲基、羟基-C1-4烷基、C1-4烷基-羰基、羧基、C1-4烷氧基-羰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基、氨基、C1-4烷基-羰基氨基、C1-4烷氧基-羰基氨基和C1-4烷基磺酰基氨基，
Cf为任选被1-5个选自下列的取代基所取代的C6-18芳基：卤素、任选卤代的C1-4烷基、羟基、任选卤代的C1-4烷氧基、C1-4烷氧基甲基、羟基-C1-4烷基、C1-4烷基-羰基、羧基、C1-4烷氧基-羰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基、氨基、C1-4烷基-羰基氨基、C1-4烷氧基-羰基氨基和C1-4烷基磺酰基氨基，和
Zf为任选被1-3个选自下列的取代基所取代的C1-3亚烷基：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-羰基、羧基、C1-4烷氧基-羰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基、氨基、C1-4烷基-羰基氨基、C1-4烷氧基-羰基氨基和C1-4烷基磺酰基氨基，
上述[21]所记载的化合物，其中
R2g为(i)氢原子，
(ii)C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷基磺酰基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C6-18芳基-C1-4烷基、C6-18芳基-羰基、C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、C6-18芳基-磺酰基、杂环基、杂环-C1-4烷基、杂环-羰基或杂环-C1-4烷基-羰基，其中每个基团任选被1-5个选自取代基组T的取代基所取代，或
(iii)任选具有1或2个C1-8烷基的氨基甲酰基，所述C1-8烷基任选被选自取代基组T的取代基所取代，
其中所述氨基甲酰基具有两个取代基，并且它们与相邻的氮原子一起任选形成3-至8-员任选被选自取代基组T的取代基所取代的饱和或不饱和的脂肪族杂环基，或
R2g和R3g任选结合以形成任选被1-5个选自取代基组T的取代基所取代的饱和或不饱和的4-至8-员杂环，
R3g为(i)氢原子，或
(ii)C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基或C3-8环烷基，其中每个基团任选被1-3个选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-羰基、羧基、C1-4烷氧基-羰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基、氨基、C1-4烷基-羰基氨基、C1-4烷氧基-羰基氨基和C1-4烷基磺酰基氨基，或
R3g任选键合至邻近苯基的碳原子上以形成饱和或不饱和的4-至8-员含氮杂环，该杂环任选被1-3个选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-羰基、羧基、C1-4烷氧基-羰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基、氨基、C1-4烷基-羰基氨基、C1-4烷氧基-羰基氨基和C1-4烷基磺酰基氨基，
Bg为任选被1-5个选自下列的取代基所取代的苯环：卤素、任选卤代的C1-4烷基、羟基、任选卤代的C1-4烷氧基、C1-4烷氧基甲基、羟基-C1-4烷基、C1-4烷基-羰基、羧基、C1-4烷氧基-羰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基、氨基、C1-4烷基-羰基氨基、C1-4烷氧基-羰基氨基和C1-4烷基磺酰基氨基，
Cg为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基，所述杂环基任选被1-5个选自下列的取代基所取代：卤素、任选卤代的C1-4烷基、羟基、任选卤代的C1-4烷氧基、C1-4烷氧基甲基、羟基-C1-4烷基、C1-4烷基-羰基、羧基、C1-4烷氧基-羰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基、氨基、C1-4烷基-羰基氨基、C1-4烷氧基-羰基氨基和C1-4烷基磺酰基氨基等。
根据本发明，可提供具有卓越的酪氨酸激酶抑制活性的稠合嘧啶化合物，其低毒并可令人满意地作为药物，其制备方法以及其用途。
在本说明书中，除非特别指明，“芳基基团”和取代基中的“芳基”包括单环芳基和稠合的多环芳基。作为“芳基”，可提及的例如C6-18芳基。作为“C6-18芳基”，可提及的例如苯基、联苯基、萘基、蒽基、菲基和苊基(acenaphthylenyl)。
在本说明书中，作为“杂环基”(和取代基中的“杂环-”)，可提及的例如5-至8-员杂芳基或饱和或不饱和的脂肪族杂环基，其含有作为构成环状系统的原子(环原子)的一个或多个(优选1-4个，更优选1或2个)杂原子，所述杂原子选自氧原子、任选氧化的硫原子和氮原子等(优选地，氧原子、硫原子和氮原子等)。
在本说明书中，除非特别指明，作为“脂肪族烃基”，可提及的为具有1-15个碳原子(优选地，1-8个碳原子)的直链或支链的脂肪族烃基。对于这种“脂肪族烃基”，可提及的例如C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基等。
在本说明书中，除非特别指明，作为“杂芳基”，可提及的为芳香族单环杂环基(例如5-或6-员芳香族单环杂环基如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等)和芳香族稠合杂环基(例如8至12-员芳香族稠合杂环基如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、噁唑基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并吲唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、1，2-苯并异噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、啡噁噻基(phenoxathiinyl)、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、中氮茚基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪基等)等。作为芳香族稠合杂环基，优选上述5-或6-员芳香族单环杂环基与苯环稠合的杂环以及上述5-或6-员芳香族单环杂环基中的相同或不同的两个杂环稠合的杂环。
在本说明书中，除非特别指明，作为“脂肪族杂环基”，可提及的例如3-至8-员(优选5-或6-员)饱和或不饱和的(优选饱和的)脂肪族杂环基，如环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基(thiolanyl)、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基、二氢-1，2，4-噁二唑基等。
在本说明书中，除非特别指明，作为“C1-8烷基”，可提及的例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、异己基、正庚基和正辛基等，其中优选为C1-6烷基。此外，在本说明书中，除非特别指明，作为“C1-4烷基”，可提及的例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和异丁基。
在本说明书中，除非特别指明，作为“C2-8链烯基”，可提及的例如乙烯基、(1-或2-)丙烯基、(1-、2-或3-)丁烯基、戊烯基、辛烯基和(1，3-)丁二烯基，其中优选为C2-4链烯基。
在本说明书中，除非特别指明，作为“C2-8炔基”，可提及的例如乙炔基、(1-或2-)丙炔基、(1-、2-或3-)丁炔基、戊炔基和辛炔基，其中优选为C2-4炔基。
在本说明书中，除非特别指明，作为“C3-8环烷基”，可提及的例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，其中优选为C3-6环烷基。
在本说明书中，除非特别指明，作为“C1-4亚烷基”，可提及的例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基和亚丙基等。
在本说明书中，除非特别指明，作为“-O-(C1-4亚烷基)-”，可提及的例如-OCH2-、-OCH2CH2-、-O(CH2)3-、-O(CH2)4-、-OCH(CH3)-、-OC(CH3)2-、-OCH(CH3)CH2-、-OCH2CH(CH3)-、-OC(CH3)2CH2-和-OCH2C(CH3)2-等。
在本说明书中，除非特别指明，作为“C6-18芳基-羰基”，可提及的例如苯甲酰基、萘甲酰基、蒽基羰基、菲基羰基和苊基羰基等。
在本说明书中，除非特别指明，作为“C6-18芳基-C1-4烷基-羰基”，可提及的例如苄基羰基、3-苯基丙酰基、2-苯基丙酰基、4-苯基丁酰基和5-苯基戊酰基等。
在本说明书中，除非特别指明，作为“卤素”，可提及的为氟、氯、溴和碘。
作为“含1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环-羰基”，可提及的优选为“任选具有1或2个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员环氨基-羰基”，例如吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、吗啉-4-基羰基、硫吗啉-4-基羰基等。
在上述式中，作为A中的“芳基”，优选为C6-18芳基，并且更优选为苯基。
所述“芳基”任选被式-Y2-B基团所取代，其中Y2为单键、-O-、-O-(C1-3亚烷基)-(优选为-OCH2-)、-NH-或-S-，并且B为芳基、杂环基、C3-8环烷基、氨基甲酰基、脲基、C6-18芳基-羰基或C6-18芳基-C1-4烷基-羰基，其中每个基团任选被取代。
作为Y2，优选为单键、-O-或-OCH2-，并且更优选为-O-或-OCH2-。
作为B中的“芳基”，优选为C6-18芳基，并且更优选为苯基。
作为B中的“杂环基”，优选为上述“5或6-员芳香族单环杂环基”，并且更优选为吡啶基。
B中的“芳基”、“杂环基”、“C6-18芳基-羰基”或“C6-18芳基-C1-4烷基-羰基”在任何可取代的位置可具有例如1-5个相同或不同的选自下列的取代基：卤素、任选卤代的C1-4烷基、羟基、任选卤代的C1-4烷氧基、C1-4烷氧基甲基、羟基-C1-4烷基、C1-4烷基-羰基、羧基、C1-4烷氧基-羰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基、氨基、C1-4烷基-羰基氨基、C1-4烷氧基-羰基氨基和C1-4烷基磺酰基氨基。
A中的“芳基”在任何可取代的位置可具有除上述式-Y2-B基团之外的1至5个相同或不同的取代基。作为该取代基，可提及的为与B的“芳基”或“杂环基”中所示例的那些取代基相似的取代基。
作为R3中的“脂肪族烃基”，优选为C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基和C3-8环烷基。
R3中的“脂肪族烃基”任选被1-3个选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-羰基、羧基、C1-4烷氧基-羰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基、氨基、C1-4烷基-羰基氨基、C1-4烷氧基-羰基氨基和C1-4烷基磺酰基氨基。
Y1中的“C1-4亚烷基”和“-O-(C1-4亚烷基)-”任选被1-3个选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-羰基、羧基、C1-4烷氧基-羰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基、氨基、C1-4烷基-羰基氨基、C1-4烷氧基-羰基氨基和C1-4烷基磺酰基氨基。
作为X1，优选为-NR3-，其中R3如上所定义。
作为R1中的“通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选被取代的基团”，可提及的为式-X2-R4的基团，其中X2为单键、-NH-或-O-，并且R4为氢原子、氰基或C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、氨基甲酰基、C1-8烷基-羰基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C6-18芳基-C1-4烷基、C6-18芳基-羰基、C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、杂环基、杂环-C1-4烷基、杂环-羰基或杂环-C1-4烷基-羰基，其中每个基团任选被取代。
“C1-8烷基”、“C2-8链烯基”、“C2-8炔基”、“C1-8烷基-羰基”、“C3-8环烷基”、“C6-18芳基”、“C6-18芳基-C1-4烷基”、“C6-18芳基-羰基”、“C6-18芳基-C1-4烷基-羰基”、“杂环基”、“杂环-C1-4烷基”、“杂环-羰基”和“杂环-C1-4烷基-羰基”例如任选被一个或多个(优选1-5个，更优选1-3个)选自下列的取代基所取代：
(a)卤素，
(b)氧代，
(c)任选卤代的C1-4烷基，
(d)-(CH2)m-Q，
(e)-(CH2)m-Z1-(任选卤代的C1-4烷基)，
(f)-(CH2)m-Z1-C3-8环烷基，
(g)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Q，
(h)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-(任选卤代的C1-4烷基)，
(i)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-C3-8环烷基，
(j)-(CH2)m-Z1-(任选被取代的杂环基)(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基)，
(k)-(CH2)m-Z2-C1-4烷氧基，和
(l)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-(CH2)n-Z1-C1-4烷基(下文往往称作取代基组T)。
在这些式中，m为0至4的整数，n是1至4的整数，Q为羟基、羧基、氰基、硝基、-NR6R7、-CONR6R7或-SO2NR6R7，Z1为-O-、-CO-、-C(OH)R8-、-C(＝N-OR8)-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(COR8)-、-N(CO2R9)-、-N(SO2R9)-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NR8-、-NR8-CO-、-NR8-CO2-、-NR8-CO-NH-、-NR8-SO2-或-NR8-C(＝NH)-NH-，并且Z2为-O-、-CO-、-C(OH)R8-、-C(＝N-OR8)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR8-、-N(COR8)-、-N(CO2R9)-、-N(SO2R9)-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NR8-、-NR8-CO-、-NR8-CO2-、-NR8-CO-NH-、-NR8-C(＝NH)-NH-、-NR8-SO2-或-SO2-NR8。在这些式中，(CH2)m和(CH2)n任选被一个或多个(优选1-5个，更优选1-3个)选自例如卤素、任选卤代的C1-4烷基和羟基的取代基所取代，并且当m或n至少为2时，(CH2)m和(CH2)n中的基团部分-CH2CH2-任选被-CH＝CH-或-C≡C-替换。
在这些式中，R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，或R6和R7与氮原子一起形成环。此外，在这些式中，R8为氢原子或C1-4烷基，并且R9为C1-4烷基。当R6和R7与氮原子一起形成环时，作为含氮杂环基，可提及的例如3至8-员(优选5或6-员)饱和或不饱和的(优选饱和的)脂肪族杂环基，如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、环庚烷亚氨基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基等。
作为X2，优选为单键。
作为R4，优选为氢原子或C1-8烷基、C2-8链烯基、C6-18芳基或杂环基，其中每个基团任选被取代。作为R4中的“C6-18芳基”，优选为苯基。作为R4中的“杂环基”，优选为上述“5或6-员芳香族单环杂环基”，并且优选为呋喃基。
作为R2中的“通过碳原子或硫原子结合的任选被取代的基团”，可提及的为C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、氨基甲酰基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷基磺酰基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C6-18芳基-C1-4烷基、C6-18芳基-羰基、C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、C6-18芳基-磺酰基、杂环基、杂环-C1-4烷基、杂环-羰基或杂环-C1-4烷基-羰基，其中每个基团任选被取代。
“C1-8烷基”、“C2-8链烯基”、“C2-8炔基”、“C1-8烷基-羰基”、“C1-8烷基磺酰基”、“C3-8环烷基”、“C6-18芳基”、“C6-18芳基-C1-4烷基”、“C6-18芳基-羰基”、“C6-18芳基-C1-4烷基-羰基”、“C6-18芳基-磺酰基”、“杂环基”、“杂环-C1-4烷基”、“杂环-羰基”和“杂环-C1-4烷基-羰基”任选被例如一个或多个(优选1-5个，更优选1-3个)选自上述取代基组T的取代基所取代。
作为R2，优选为氢原子或C1-8烷基、C6-18芳基、C6-18芳基-C1-4烷基、C6-18芳基-羰基、C6-18芳基-磺酰基或杂环-C1-4烷基，其中每个基团任选被取代。
作为R2中的“C6-18芳基”，优选为苯基。作为R2中的“C6-18芳基-C1-4烷基”，优选为苄基。作为R2中的“C6-18芳基-羰基”，优选为苯甲酰基。作为R2中的“C6-18芳基-磺酰基”，优选为苯基磺酰基。作为R2中的“杂环-C1-4烷基”、“杂环-羰基”和“杂环-C1-4烷基-羰基”中的“杂环基”或“杂环-”，优选为上述“5或6-员芳香族单环杂环基”或上述“脂肪族杂环基”，并且优选为呋喃基或四氢呋喃基。
在R2所代表的基团可具有的取代基中，当R6和R7与氮原子一起形成环时，该“环”任选进一步具有1-5个(优选1-3个)相同或不同的取代基。作为该取代基，可提及的为与B的“芳基”或“杂环基”中所示例的那些取代基相似的取代基。
上述“氨基甲酰基”和“脲基”任选具有1或2个任选取代的C1-8烷基。或者，该“氨基甲酰基”和“脲基”可具有两个取代基，并且它们与相邻的氮原子一起可形成任选被取代的环。作为该“任选被取代的环”中的“环”，可提及的为类似于由R6和R7与氮原子一起所形成的上面所示例的那些环。作为“任选取代的C1-8烷基”中的“取代基”和作为“任选被取代的环”中的“取代基”，可提及的为那些类似于上述取代基组T中的取代基。
作为“任选取代的氨基甲酰基”，可提及的为氨基甲酰基、C1-8烷基氨基甲酰基、二(C1-8烷基)氨基甲酰基、C6-18芳基-C1-4烷基氨基甲酰基、氮杂环丁烷-1-基羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、吗啉-4-基羰基、硫吗啉-4-基羰基、(C1-4烷基)哌啶-1-基羰基、(C6-18芳基-C1-4烷基)哌啶-1-基羰基等。
作为“任选取代的脲基”，可提及的为脲基、3-(C1-8烷基)脲基、3，3-二(C1-8烷基)脲基、3-(C6-18芳基-C1-4烷基)脲基、氮杂环丁烷-1-基羰基氨基、吡咯烷-1-基羰基氨基、哌啶-1-基羰基氨基、哌嗪-1-基羰基氨基、吗啉-4-基羰基氨基、硫吗啉-4-基羰基氨基、(C1-4烷基)哌啶-1-基羰基氨基、(C6-18芳基-C1-4烷基)哌啶-1-基羰基氨基等。
作为由R3键合至A所代表的芳基或杂芳基上的碳原子或杂原子上所形成的任选取代的环状结构中的“环状结构”，可提及的为饱和或不饱和的(优选饱和的)4-至8-员(优选5-或6-员)含氮杂环。特别是
Figure S05826187120070206D000771
为
Figure S05826187120070206D000781
或
该“环状结构”在任何可取代的位置可具有1-5个(优选1-3个，更优选1或2个)相同或不同的取代基。作为该取代基，可提及的为与B的“芳基”或“杂环基”中所示例的那些取代基相似的取代基。
作为由R1和R2彼此结合所形成的任选取代的环状结构中的“环状结构”，可提及的为饱和或不饱和的(优选饱和的)4-至8-员(优选5-或6-员)杂环。当R1和R2结合以形成任选被取代的环状结构时，可提及的例如
Figure S05826187120070206D000783
其中每个符号如上所定义，等。
作为由R2和R3彼此结合所形成的任选取代的环状结构中的“环状结构”，可提及的为饱和或不饱和的(优选饱和的)4-至8-员(优选5-至7-员)杂环。当R2和R3结合以形成任选被取代的环状结构时，可提及的例如
其中每个符号如上所定义，等。由R1和R2、或R2和R3彼此结合所形成的“环状结构”在任何可取代的位置可具有1-5个(优选1-3个，更优选1或2个)相同或不同的选自上述取代基组T的取代基。
当W为C(R1)时，化合物(I)由下式(IA)所代表：
Figure S05826187120070206D000791
其中每个符号如上所定义。
当W为N时，化合物(I)由下式(IB)或(IC)所代表：
其中每个符号如上所定义。
特别地，作为化合物(I)，优选使用下列化合物(Ia)-(Ij)等。
[化合物(Ia)]
下式所代表的化合物，或其盐：
Figure S05826187120070206D000793
其中R1a为氢原子或通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选被取代的基团，和
R2a为通过碳原子或硫原子结合的任选被取代的基团，或
R1a和R2a、或R2a和R3a任选结合以形成任选被取代的环状结构，
R3a为氢原子或任选被取代的脂肪族烃基，或R3a任选键合至邻近苯基的碳原子上以形成任选被取代的环状结构，
Ba为任选被取代的苯环，和Ca为任选被取代的C6-18芳基。
作为R1a中的“通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选被取代的基团”，可使用那些类似于R1中的“通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选被取代的基团”。
作为R2a中的“通过碳原子或硫原子结合的任选被取代的基团”，可使用那些类似于R2中的“通过碳原子或硫原子结合的任选被取代的基团”。
作为由R1a和R2a、或R2a和R3a彼此结合所形成的“任选取代的环状结构”，可使用那些类似于由R1和R2、或R2和R3彼此结合所形成的“任选取代的环状结构”。
作为R3a中的“任选取代的脂肪族烃基”，可使用那些类似于R3中的“任选取代的脂肪族烃基”。
作为R3a中的通过结合至邻近苯基的碳原子上所形成的“任选取代的环状结构”，可使用那些类似于R3中的通过结合至邻近苯基的碳原子上所形成的“任选取代的环状结构”。
作为Ba中的“任选取代的苯环”的取代基，可使用例如1-5个相同或不同的选自下列的取代基：卤素、任选卤代的C1-4烷基、羟基、任选卤代的C1-4烷氧基、C1-4烷氧基甲基、羟基-C1-4烷基、C1-4烷基-羰基、羧基、C1-4烷氧基-羰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基、氨基、C1-4烷基-羰基氨基、C1-4烷氧基-羰基氨基和C1-4烷基磺酰基氨基。
作为Ca的“任选取代的C6-18芳基”中的“C6-18芳基”，可使用例如苯基、联苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基等，其中优选为苯基。
作为Ca的“任选取代的C6-18芳基”中的“取代基”可使用类似于Ba的“任选取代的苯环”中的那些取代基。
作为R2a，优选地为C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、氨基甲酰基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷基磺酰基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C6-18芳基-C1-4烷基、C6-18芳基-羰基、C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、C6-18芳基-磺酰基、杂环基、杂环-C1-4烷基、杂环-羰基或杂环-C1-4烷基-羰基，其中每个基团任选被1-5个选自下列的取代基所取代：
(a)卤素，
(b)氧代，
(c)任选卤代的C1-4烷基，
(d)-(CH2)m-Q，
(e)-(CH2)m-Z1-(任选卤代的C1-4烷基)，
(f)-(CH2)m-Z1-C3-8环烷基，
(g)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Q，
(h)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-(任选卤代的C1-4烷基)，
(i)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-C3-8环烷基，
(j)-(CH2)m-Z1-(任选被取代的杂环基)(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基)，
(k)-(CH2)m-Z2-C1-4烷氧基，和
(l)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-(CH2)n-Z1-C1-4烷基，
其中m为0至4的整数，n是1至4的整数，
Q为羟基、羧基、氰基、硝基、-NR6R7、-CONR6R7、-OCONH2或-SO2NR6R7，
Z1为-O-、-CO-、-C(OH)R8-、-C(＝N-OR8)-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(COR8)-、-N(CO2R9)-、-N(SO2R9)-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NR8-、-NR8-CO-、-NR8-CO2-、-NR8-CO-NH-、-NR8-SO2-或-NR8-C(＝NH)-NH-，
Z2为-O-、-CO-、-C(OH)R8-、-C(＝N-OR8)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR8-、-N(COR8)-、-N(CO2R9)-、-N(SO2R9)-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NR8-、-NR8-CO-、-NR8-CO2-、-NR8-CO-NH-、-NR8-C(＝NH)-NH-、-NR8-SO2-或-SO2-NR8-，
(CH2)m和(CH2)n任选被1-5个选自卤素、任选卤代的C1-4烷基和羟基的取代基所取代，并且当m或n至少为2时，(CH2)m和(CH2)n中的基团部分-CH2CH2-任选被-CH＝CH-或-C≡C-替换，
R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，或R6和R7与氮原子一起结合形成3-至8-员饱和或不饱和的脂肪族杂环基，
R8为氢原子或C1-4烷基，并且R9为C1-4烷基。
作为化合物(Ia)，优选下列化合物，其中
Ba为任选被1-4个选自卤素、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基所取代的苯环；
Ca为任选被1-5个选自下列的取代基所取代的苯基：(i)卤素，(ii)任选卤代的C1-4烷基，(iii)羟基-C1-4烷基，(iv)杂环-C1-4烷基(优选地为5-至8-员杂环-C1-4烷基，所述5-至8-员杂环具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子，例如咪唑基、三唑基等)，(v)任选卤代的C1-4烷氧基，(vi)C1-4烷基-羰基，(vii)氰基，(viii)任选被C1-8烷基取代的氨基甲酰基和(ix)C1-4烷氧基-羰基；
R1a为
(i)氢原子，
(ii)氰基，或
(iii)C1-4烷基或C2-4链烯基，其中每个基团任选被-NR8-CO-(CH2)n-NR6R7所取代，
其中n是1至4的整数，R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，R8为氢原子或C1-4烷基，并且当n至少为2时，(CH2)n中的基团部分-CH2CH2-任选被-CH＝CH-替换；
R2a为C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基，其中每个基团任选被选自下列的取代基所取代：
(a)羟基，
(b)羧基，
(c)氰基，
(d)任选卤代的C1-4烷氧基，
(e)-O-(CH2)n-OH，
(f)-O-(CH2)n-O-CO-NH2，
(g)-O-(CH2)n-O-(任选卤代的C1-4烷基)，
(h)-O-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(i)-O-(CH2)n-SO2-C6-18芳基，
(j)-O-(CH2)n-SO2-(CH2)n-OH，
(k)-O-(CH2)n-NR8-CO-C1-4烷基，
(l)-O-(CH2)n-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(m)-O-(CH2)n-NR8-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(n)-CO-NR8-(CH2)n-OH，
(o)-CO-NR8-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(p)-CO-NR8-O-C1-4烷基，
(q)-NR6R7，
(r)-NR8-(CH2)n-OH，
(s)-NR8-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(t)-NR8-CO-(任选卤代的C1-4烷基)，
(u)-NR8-CO-(CH2)n-OH，
(v)-NR8-CO-(CH2)n-CN，
(w)-NR8-CO-(CH2)n-NR6R7，
(x)-NR8-CO-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(y)-NR8-CO-(CH2)n-SO-(任选卤代的C1-4烷基)，
(z)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(aa)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C3-8环烷基，
(bb)-NR8-CO-(CH2)n-NR8-SO2-C1-4烷基，
(cc)-NR8-CO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(dd)-NR8-CO-NH-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(ee)-NR8-CO-NH-O-C1-4烷基，
(ff)-NR8-CO-NH-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(gg)-NR8-C(＝NH)-NH-C1-4烷基，
(hh)-NR8-SO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(ii)-S-(CH2)n-OH，
(jj)-SO-(CH2)n-OH，
(kk)-SO2-(CH2)n-OH，和
(ll)-NR8-CO-(任选被取代的杂环基)(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基，该杂环基任选被选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4烷基、任选氧化的C1-4烷硫基、-CO-C1-4烷基、-CO-O-C1-4烷基、-CO-NH-C1-4烷基、-CONH2、-SO2-C1-4烷基、-SO2-NH-C1-4烷基、-SO2NH2等)，
其中n是1至4的整数，R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，R8为氢原子或C1-4烷基，(CH2)n任选被任选卤代的C1-4烷基或羟基所取代，并且当n至少为2时，(CH2)n中的基团部分-CH2CH2-任选被-CH＝CH-替换；和
R3a为氢原子或C1-6烷基；或
R1a和R2a任选结合以形成
Figure S05826187120070206D000831
或；或
R2a和R3a任选结合以形成任选被亚氨基取代的C2-4亚烷基。
作为R8，优选为氢原子、甲基、乙基等，并且特别优选为氢原子。
作为R2a，优选为C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基，其中每个基团任选被选自下列的取代基所取代：
(a)羟基，
(b)羧基，
(c)氰基，
(d)任选卤代的C1-4烷氧基，
(e)-O-(CH2)n-OH(其中(CH2)n任选被羟基取代)，
(f0-O-(CH2)n-O-CO-NH2，
(g)-O-(CH2)n-O-(任选卤代的C1-4烷基)，
(h)-O-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(i)-O-(CH2)n-SO2-C6-18芳基，
(j)-O-(CH2)n-SO2-(CH2)n-OH，
(k)-O-(CH2)n-NR8-CO-C1-4烷基，
(l)-O-(CH2)n-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(m)-O-(CH2)n-NR8-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(n)-CO-NR8-(CH2)n-OH，
(o)-CO-NR8-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(p)-CO-NR8-O-C1-4烷基，
(q)-NR6R7，
(r)-NR8-(CH2)n-OH，
(s)-NR8-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(t)-NR8-CO-(任选卤代的C1-4烷基)，
(u)-NR8-CO-(CH2)n-OH(其中(CH2)n任选被任选卤代的C1-4烷基或羟基所取代)，
(v)-NR8-CO-(CH2)n-CN，
(w)-NR8-CO-(CH2)n-NR6R7(当n至少为2时，(CH2)n中的基团部分-CH2CH2-任选被-CH＝CH-替换)，
(x)-NR8-CO-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(y)-NR8-CO-(CH2)n-SO-(任选卤代的C1-4烷基)，
(z)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)(其中(CH2)n任选被C1-4烷基取代)，
(aa)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C3-8环烷基，
(bb)-NR8-CO-(CH2)n-NR8-SO2-C1-4烷基，
(cc)-NR8-CO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(dd)-NR8-CO-NH-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(ee)-NR8-CO-NH-O-C1-4烷基，
(ff)-NR8-CO-NH-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(gg)-NR8-C(＝NH)-NH-C1-4烷基，
(hh)-NR8-SO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(ii)-S-(CH2)n-OH，
(jj)-SO-(CH2)n-OH，
(kk)-SO2-(CH2)n-OH，和
(ll)-NR8-CO-(任选被取代的杂环基)(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基，该杂环基任选被选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4烷基、任选氧化的C1-4烷硫基、-CO-C1-4烷基、-CO-O-C1-4烷基、-CO-NH-C1-4烷基、-CONH2、-SO2-C1-4烷基、-SO2-NH-C1-4烷基、-SO2NH2等)，
其中n是1至4的整数，R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，并且R8为氢原子或C1-4烷基。
作为R8，优选为氢原子、甲基、乙基等，并且特别优选为氢原子。
此外，作为化合物(Ia)，优选下列化合物，其中
Ba为任选被1-4个选自卤素和任选卤代的C1-4烷基的取代基所取代的苯环；
Ca为被1-5个选自下列的取代基所取代的苯基：(i)卤素，(ii)任选卤代的C1-4烷基，(iii)羟基-C1-4烷基，(iv)杂环-C1-4烷基(优选地为5-至8-员杂环-C1-4烷基，所述5-至8-员杂环具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子，例如咪唑基等)，(v)任选卤代的C1-4烷氧基，(vi)氰基，和(vii)任选被C1-8烷基取代的氨基甲酰基；
R1a为氢原子；
R2a为C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基，其每个被选自下列的取代基所取代：
(a)羟基，
(b)任选卤代的C1-4烷氧基，
(c)-O-(CH2)n-OH，
(d)-O-(CH2)n-O-CO-NH2，
(e)-O-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(f)-O-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(g)-O-(CH2)n-SO2-C6-18芳基，
(h)-O-(CH2)n-SO2-(CH2)n-OH，
(i)-O-(CH2)n-NR8-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(j)-CO-NR8-(CH2)n-OH，
(k)-CO-NR8-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(l)-NR6R7，
(m)-NR8-(CH2)n-OH，
(n)-NR8-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(o)-NR8-CO-(CH2)n-OH，
(p)-NR8-CO-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(q)-NR8-CO-(CH2)n-SO-(任选卤代的C1-4烷基)，
(r)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(s)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C3-8环烷基，
(t)-NR8-CO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(u)-NR8-CO-NH-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(v)-NR8-SO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(w)-S-(CH2)n-OH，
(x)-SO-(CH2)n-OH，
(y)-SO2-(CH2)n-OH，和
(z)-NR8-CO-(任选被取代的杂环基)(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基，该杂环基任选被选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4烷基、任选氧化的C1-4烷硫基、-CO-C1-4烷基、-CO-NH-C1-4烷基、-CONH2、-SO2-C1-4烷基、-SO2-NH-C1-4烷基、-SO2NH2等)，
其中n是1至4的整数，R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，R8为氢原子或C1-4烷基，并且(CH2)n任选被C1-4烷基或羟基所取代；
R3a为氢原子或C1-6烷基；或
R1a和R2a任选结合以形成
Figure S05826187120070206D000871
或；或
R2a和R3a任选结合以形成C2-4亚烷基。
其中，作为R2a，优选为C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基(特别是C1-8烷基)，其每个被选自下列的取代基所取代：
(a)羟基，
(b)任选卤代的C1-4烷氧基，
(c)-O-(CH2)n-OH(其中(CH2)n任选被羟基取代)，
(d)-O-(CH2)n-O-CO-NH2，
(e)-O-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(f)-O-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(g)-O-(CH2)n-SO2-C6-18芳基，
(h)-O-(CH2)n-SO2-(CH2)n-OH，
(i)-O-(CH2)n-NR8-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(j)-CO-NR8-(CH2)n-OH，
(k)-CO-NR8-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(l)-NR6R7，
(m)-NR8-(CH2)n-OH，
(n)-NR8-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(o)-NR8-CO-(CH2)n-OH(其中(CH2)n任选被C1-4烷基取代)，
(p)-NR8-CO-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(q)-NR8-CO-(CH2)n-SO-(任选卤代的C1-4烷基)，
(r)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)(其中(CH2)n任选被C1-4烷基取代)，
(s)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C3-8环烷基，
(t)-NR8-CO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(u)-NR8-CO-NH-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(v)-NR8-SO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(w)-S-(CH2)n-OH，
(x)-SO-(CH2)n-OH，
(y)-SO2-(CH2)n-OH，和
(z)-NR8-CO-(任选被取代的杂环基)(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基，该杂环基任选被选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4烷基、任选氧化的C1-4烷硫基、-CO-C1-4烷基、-CO-NH-C1-4烷基、-CONH2、-SO2-C1-4烷基、-SO2-NH-C1-4烷基、-SO2NH2等)，
其中n是1至4的整数，R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，R8为氢原子或C1-4烷基。
作为R2a，优选为
(i)被羟基取代的C5-8烷基，
(ii)被选自下列的取代基所取代的C1-8烷基：
(a)卤代的C1-4烷氧基，
(b)-O-(CH2)n-OH，
(c)-O-(CH2)n-O-CO-NH2，
(d)-O-(CH2)n-O-(任选卤代的C1-4烷基)，
(e)-O-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(f)-O-(CH2)n-SO2-C6-18芳基，
(g)-O-(CH2)n-NR8-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(h)-CO-NR8-(CH2)n-OH，
(i)-CO-NR8-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(i)-NR8-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(k)-NR8-CO-(CH2)n-OH，
(l)-NR8-CO-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(m)-NR8-CO-(CH2)n-SO-(任选卤代的C1-4烷基)，
(n)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(o)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C3-8环烷基，
(p)-NR8-CO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(q)-NR8-CO-NH-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(r)-NR8-SO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(s)-S-(CH2)n-OH，
(t)-SO-(CH2)n-OH，
(u)-SO2-(CH2)n-OH，和
(v)-NR8-CO-(任选被取代的杂环基)(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基，该杂环基任选被选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4烷基、任选氧化的C1-4烷硫基、-CO-C1-4烷基、-CO-NH-C1-4烷基、-CONH2、-SO2-C1-4烷基、-SO2-NH-C1-4烷基、-SO2NH2等)，
其中n是1至4的整数，R8为氢原子或C1-4烷基，并且(CH2)n任选被C1-4烷基或羟基所取代，
(iii)任选被羟基取代的C2-8链烯基，或
(iv)任选被羟基取代的C2-8炔基，
并且，作为R2a，特别优选为
(i)被羟基取代的C5-8烷基，
(ii)被选自下列的取代基所取代的C1-8烷基：
(a)卤代的C1-4烷氧基，
(b)-O-(CH2)n-OH(其中(CH2)n任选被羟基取代)，
(c)-O-(CH2)n-O-CO-NH2，
(d)-O-(CH2)n-O-(任选卤代的C1-4烷基)，
(e)-O-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(f)-O-(CH2)n-SO2-C6-18芳基，
(g)-O-(CH2)n-NR8-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(h)-CO-NR8-(CH2)n-OH，
(i)-CO-NR8-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(j)-NR8-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(k)-NR8-CO-(CH2)n-OH(其中(CH2)n任选被C1-4烷基取代)，
(l)-NR8-CO-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(m)-NR8-CO-(CH2)n-SO-(任选卤代的C1-4烷基)，
(n)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)(其中(CH2)n任选被C1-4烷基取代)，
(o)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C3-8环烷基，
(p)-NR8-CO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(q)-NR8-CO-NH-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(r)-NR8-SO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(s)-S-(CH2)n-OH，
(t)-SO-(CH2)n-OH，
(u)-SO2-(CH2)n-OH，和
(v)-NR8-CO-(任选被取代的杂环基)(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基，该杂环基任选被选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4烷基、任选氧化的C1-4烷硫基、-CO-C1-4烷基、-CO-NH-C1-4烷基、-CONH2、-SO2-C1-4烷基、-SO2-NH-C1-4烷基、-SO2NH2等)，
其中n是1至4的整数，并且R8为氢原子或C1-4烷基，
(iii)任选被羟基取代的C2-8链烯基，或
(iv)任选被羟基取代的C2-8炔基，并且作为R8，优选为氢原子、甲基、乙基等，并且特别优选为氢原子。
[化合物(Ib)]
下式所代表的化合物，或其盐：
其中R1b为氢原子或通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选被取代的基团，
R2b为通过碳原子或硫原子结合的任选被取代的基团，或
R1b和R2b、或R2b和R3b任选结合以形成任选被取代的环状结构，
R3b为氢原子或任选被取代的脂肪族烃基，或R3b任选键合至邻近苯基的碳原子上以形成任选被取代的环状结构，
Bb为任选被取代的苯环，Cb为任选被取代的C6-18芳基，和
Zb为任选被取代的C1-3亚烷基。
作为R1b中的“通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选被取代的基团”，可使用那些类似于R1中的“通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选被取代的基团”。
作为R2b中的“通过碳原子或硫原子结合的任选被取代的基团”，可使用那些类似于R2中的“通过碳原子或硫原子结合的任选被取代的基团”。
作为由R1b和R2b、或R2b和R3b彼此结合所形成的“任选取代的环状结构”，可使用那些类似于由R1和R2、或R2和R3彼此结合所形成的“任选取代的环状结构”。
作为R3b中的“任选取代的脂肪族烃基”，可使用那些类似于R3中的“任选取代的脂肪族烃基”。
作为由R3b和邻近苯基的碳原子所形成的“任选取代的环状结构”，可使用那些类似于由R3和邻近苯基的碳原子所形成的“任选取代的环状结构”。
作为Bb中的“任选取代的苯环”，可使用那些类似于Ba中的“任选取代的苯环”。
作为Cb中的“任选取代的C6-18芳基”，可使用那些类似于Ca中的“任选取代的C6-18芳基”。
作为Zb的“任选取代的C1-3亚烷基”中的“C1-3亚烷基”，可使用亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基和亚丙基。
作为Zb的“任选取代的C1-3亚烷基”中的“取代基”，可使用1-3个选自下列的取代基：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-羰基、羧基、C1-4烷氧基-羰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基、氨基、C1-4烷基-羰基氨基、C1-4烷氧基-羰基氨基和C1-4烷基磺酰基氨基。
作为R2b，优选为C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、氨基甲酰基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷基磺酰基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C6-18芳基-C1-4烷基、C6-18芳基-羰基、C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、C6-18芳基-磺酰基、杂环基、杂环-C1-4烷基、杂环-羰基或杂环-C1-4烷基-羰基，其中每个基团任选被1-5个选自下列的取代基所取代：
(a)卤素，
(b)氧代，
(c)任选卤代的C1-4烷基，
(d)-(CH2)m-Q，
(e)-(CH2)m-Z1-(任选卤代的C1-4烷基)，
(f)-(CH2)m-Z1-C3-8环烷基，
(g)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Q，
(h)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-(任选卤代的C1-4烷基)，
(i)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-C3-8环烷基，
(j)-(CH2)m-Z1-(任选被取代的杂环基)(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基)，
(k)-(CH2)m-Z2-C1-4烷氧基，和
(l)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-(CH2)n-Z1-C1-4烷基，
其中m为0至4的整数，n是1至4的整数，
Q为羟基、羧基、氰基、硝基、-NR6R7、-CONR6R7、-OCONH2或-SO2NR6R7，
Z1为-O-、-CO-、-C(OH)R8-、-C(＝N-OR8)-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(COR8)-、-N(CO2R9)-、-N(SO2R9)-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NR8-、-NR8-CO-、-NR8-CO2-、-NR8-CO-NH-、-NR8-SO2-或-NR8-C(＝NH)-NH-，
Z2为-O-、-CO-、-C(OH)R8-、-C(＝N-OR8)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR8-、-N(COR8)-、-N(CO2R9)-、-N(SO2R9)-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NR8-、-NR8-CO-、-NR8-CO2-、-NR8-CO-NH-、-NR8-C(＝NH)-NH-、-NR8-SO2-或-SO2-NR8-，
(CH2)m和(CH2)n任选被1-5个选自卤素、任选卤代的C1-4烷基和羟基的取代基所取代，并且当m或n至少为2时，(CH2)m和(CH2)n中的基团部分-CH2CH2-任选被-CH＝CH-或-C≡C-替换，
R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，或R6和R7与氮原子一起结合形成3-至8-员饱和或不饱和的脂肪族杂环基，
R8为氢原子或C1-4烷基，并且R9为C1-4烷基。
作为化合物(Ib)，优选下列化合物，其中
Bb为任选被卤素取代的苯环；
Cb为任选被1-5个选自卤素、任选卤代的C1-4烷基和氰基的取代基所取代的苯基；
R1b为(i)氢原子，或
(ii)任选被羟基取代的C2-4链烯基；
R2b为
(i)任选被选自下列的取代基所取代的C1-8烷基：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-4烷氧基，
(d)-O-(CH2)n-OH，
(e)-O-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(f)-CO-NR8-(CH2)n-OH，
(g)-NR6R7，和
(h)-NR8-(CH2)n-OH，
其中n是1至4的整数，R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，并且R8为氢原子或C1-4烷基，
(ii)任选被选自下列的取代基所取代的C6-18芳基-C1-4烷基：
(a)任选具有羟基的C1-4烷基，
(b)羧基，
(c)C1-4烷氧基-羰基，
(d)具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环-羰基，其任选具有选自羟基和C1-4烷基的取代基，和
(e)任选具有选自羟基和氨基甲酰基的取代基的C1-4烷基-氨基甲酰基，
(iii)任选被C1-4烷氧基取代的C6-18芳基-羰基，
(iv)任选被C1-4烷氧基取代的C6-18芳基-磺酰基，或
(v)具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环-C1-4烷基，其任选被选自下列的取代基所取代：
(a)羧基，和
(b)C1-4烷氧基-羰基；
R3b为氢原子或C1-6烷基；或
R2b和R3b任选结合以形成C2-4亚烷基；和
Zb为C1-3亚烷基。
此外，作为化合物(Ib)，优选下列化合物，其中
Bb为任选被卤素取代的苯环；
Cb为任选被1-5个选自卤素和任选卤代的C1-4烷基的取代基所取代的苯基；
R1b为氢原子；
R2b为任选被选自下列的取代基所取代的C1-8烷基：
(a)羟基，
(b)-O-(CH2)n-OH，
(c)-O-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(d)-CO-NR8-(CH2)n-OH，
(e)-NR6R7，和
(f)-NR8-(CH2)n-OH，
其中n是1至4的整数，R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，并且R8为氢原子或C1-4烷基；
R3b为氢原子或C1-6烷基；和
Zb为C1-3亚烷基。
特别地，作为化合物(Ib)，优选下列化合物，其中
Bb为任选被卤素取代的苯环；
Cb为任选被1-5个选自卤素和任选卤代的C1-4烷基的取代基所取代的苯基；
R1b为氢原子；
R2b为被选自下列的取代基所取代的C1-8烷基：
(a)-O-(CH2)n-OH，
(b)-O-(CH2)n-O-C1-4烷基，和
(c)-CO-NR8-(CH2)n-OH，
其中n是1至4的整数，并且R8为氢原子或C1-4烷基；
R3b为氢原子或C1-6烷基；和
Zb为亚甲基。
作为R8，优选为氢原子、甲基、乙基等，并且特别优选氢原子。
[化合物(Ic)]
下式所代表的化合物，或其盐：
Figure S05826187120070206D000951
其中R1c为氢原子或通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选被取代的基团，
R2c为通过碳原子或硫原子结合的任选被取代的基团，或
R1c和R2c、或R2c和R3c任选结合以形成任选被取代的环状结构，
R3c为氢原子或任选被取代的脂肪族烃基，或R3c任选键合至邻近苯基的碳原子上以形成任选被取代的环状结构，
Bc为任选被取代的苯环，和Cc为任选被取代的杂环基。
作为R1c中的“通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选被取代的基团”，可使用那些类似于R1中的“通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选被取代的基团”。
作为R2c中的“通过碳原子或硫原子结合的任选被取代的基团”，可使用那些类似于R2中的“通过碳原子或硫原子结合的任选被取代的基团”。
作为由R1c和R2c、或R2c和R3c彼此结合所形成的“任选取代的环状结构”，可使用那些类似于由R1和R2、或R2和R3彼此结合所形成的“任选取代的环状结构”。
作为R3c中的“任选取代的脂肪族烃基”，可使用那些类似于R3中的“任选取代的脂肪族烃基”。
作为由R3c和邻近苯基的碳原子所形成的“任选取代的环状结构”，可使用那些类似于由R3和邻近苯基的碳原子所形成的“任选取代的环状结构”。
作为Bc中的“任选取代的苯环”，可使用那些类似于Ba中的“任选取代的苯环”。
作为Cc的“任选被取代的杂环基”中的“杂环基”，可使用上述“杂环基”，并且可特别优选使用具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基。特别地，可使用5或6-员芳香族单环杂环基如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，3-至8-员(优选5-或6-员)饱和或不饱和的(优选饱和的)脂肪族杂环基如环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基、二氢-1，2，4-噁二唑基等，并且特别优选为吡啶基、嘧啶基、哌啶基(特别是4-哌啶基)等。
作为Cc的“任选被取代的杂环基”中的“取代基”，可使用那些类似于Ca的“任选取代的C6-18芳基”中的“取代基”。
作为R2c，优选为C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、氨基甲酰基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷基磺酰基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C6-18芳基-C1-4烷基、C6-18芳基-羰基、C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、C6-18芳基-磺酰基、杂环基、杂环-C1-4烷基、杂环-羰基或杂环-C1-4烷基-羰基，其中每个基团任选被1-5个选自下列的取代基所取代：
(a)卤素，
(b)氧代，
(c)任选卤代的C1-4烷基，
(d)-(CH2)m-Q，
(e)-(CH2)m-Z1-(任选卤代的C1-4烷基)，
(f)-(CH2)m-Z1-C3-8环烷基，
(g)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Q，
(h)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-(任选卤代的C1-4烷基)，
(i)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-C3-8环烷基，
(j)-(CH2)m-Z1-(任选被取代的杂环基)(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基)，
(k)-(CH2)m-Z2-C1-4烷氧基，和
(l)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-(CH2)n-Z1-C1-4烷基，
其中m为0至4的整数，n是1至4的整数，
Q为羟基、羧基、氰基、硝基、-NR6R7、-CONR6R7或-SO2NR6R7，
Z1为-O-、-CO-、-C(OH)R8-、-C(＝N-OR8)-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(COR8)-、-N(CO2R9)-、-N(SO2R9)-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NR8-、-NR8-CO-、-NR8-CO2-、-NR8-CO-NH-、-NR8-SO2-或-NR8-C(＝NH)-NH-，
Z2为-O-、-CO-、-C(OH)R8-、-C(＝N-OR8)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR8-、-N(COR8)-、-N(CO2R9)-、-N(SO2R9)-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NR8-、-NR8-CO-、-NR8-CO2-、-NR8-CO-NH-、-NR8-C(＝NH)-NH-、-NR8-SO2-或-SO2-NR8-，
(CH2)m和(CH2)n任选被1-5个选自卤素、任选卤代的C1-4烷基和羟基的取代基所取代，并且当m或n至少为2时，(CH2)m和(CH2)n中的基团部分-CH2CH2-任选被-CH＝CH-替换，
R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，或R6和R7与氮原子一起结合形成3-至8-员饱和或不饱和的脂肪族杂环基，
R8为氢原子或C1-4烷基，并且R9为C1-4烷基。
作为化合物(Ic)，优选为下列化合物，其中
Bc为任选被1-4个选自卤素和任选卤代的C1-4烷基的取代基所取代的苯环；
Cc为具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基(例如吡啶基、嘧啶基、4-哌啶基)，其任选被1-5个选自下列的取代基所取代：
(i)卤素，
(ii)C1-4烷基，
(iii)C1-4烷基-羰基，
(iv)任选卤代的C1-4烷氧基-羰基，
(v)C3-8环烷基-羰基，和
(vi)任选被选自下列的取代基所取代的氨基甲酰基：
(a)任选卤代的C1-8烷基，
(b)C3-8环烷基，和
(c)任选被选自卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基所取代的C6-18芳基；
R1c为(i)氧原子，
(ii)任选被羟基取代的C2-4链烯基，或
(iii)具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基；
R2c为
(i)任选被选自下列的取代基所取代的C1-4烷基：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-4烷氧基，
(d)羧基，
(e)C1-4烷氧基-羰基，
(f)-O-(CH2)n-OH，
(g)-O-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(h)-CO-NR8-(CH2)n-OH，和
(i)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
其中n是1至4的整数，并且R8为氢原子或C1-4烷基，或
(ii)任选被任选具有羟基的C1-4烷基所取代的C6-18芳基-C1-4烷基；和
R3c为氢原子或C1-6烷基；或
R2c和R3c任选结合以形成C2-4亚烷基。
此外，作为化合物(Ic)，优选下列的化合物，其中
Bc为任选被1-4个选自卤素和C1-4烷基的取代基所取代的苯环；
Cc为具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基，其任选被1-5个选自下列的取代基所取代：
(i)C1-4烷基，
(ii)C1-4烷基-羰基，
(iii)任选卤代的C1-4烷氧基-羰基，
(iv)C3-8环烷基-羰基，和
(v)任选被选自下列的取代基所取代的氨基甲酰基：
(a)任选卤代的C1-8烷基，
(b)C3-8环烷基，和
(c)任选被卤素取代的C6-18芳基；
R1c为氢原子；
R2c为任选被选自下列的取代基所取代的C1-4烷基：
(a)羟基，
(b)C1-4烷氧基，
(c)-O-(CH2)n-OH，
(d)-O-(CH2)n-O-C1-4烷基，和
(e)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
其中n是1至4的整数，并且R8为氢原子或C1-4烷基；和
R3c为氢原子或C1-6烷基。特别地，优选下列的化合物，其中R2c为任选被选自下列的取代基所取代的C1-4烷基：
(a)-O-(CH2)n-OH，和
(b)-O-(CH2)n-O-C1-4烷基，
其中n是1至4的整数。
[化合物(Id)]
下式所代表的化合物，或其盐：
Figure S05826187120070206D000991
其中，R1d为氢原子或通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选被取代的基团，
R2d为通过碳原子或硫原子结合的任选被取代的基团，或
R1d和R2d、或R2d和R3d任选结合以形成任选被取代的环状结构，
R3d为氢原子或任选被取代的脂肪族烃基，或R3d任选键合至邻近苯基的碳原子上以形成任选被取代的环状结构，
Bd为任选被取代的苯环，Cd为任选被取代的杂环基，和
Zd为任选被取代的C1-3亚烷基。
作为R1d中的“通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选被取代的基团”，可使用那些类似于R1中的“通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选被取代的基团”。
作为R2d中的“通过碳原子或硫原子结合的任选被取代的基团”，可使用那些类似于R2中的“通过碳原子或硫原子结合的任选被取代的基团”。
作为由R1d和R2d、或R2d和R3d彼此结合所形成的“任选取代的环状结构”，可使用那些类似于由R1和R2、或R2和R3彼此结合所形成的“任选取代的环状结构”。
作为R3d中的“任选取代的脂肪族烃基”，可使用那些类似于R3中的“任选取代的脂肪族烃基”。
作为由R3d和邻近苯基的碳原子所形成的“任选取代的环状结构”，可使用那些类似于由R3和邻近苯基的碳原子所形成的“任选取代的环状结构”。
作为Bd中的“任选取代的苯环”，可使用那些类似于Ba中的“任选取代的苯环”。
作为Cd中的“任选被取代的杂环基”，可使用那些类似于Cc中的“任选被取代的杂环基”。
作为Zd中的“任选取代的C1-3亚烷基”，可使用那些类似于Zb中的“任选取代的C1-3亚烷基”。
作为R2d，优选为C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、氨基甲酰基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷基磺酰基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C6-18芳基-C1-4烷基、C6-18芳基-羰基、C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、C6-18芳基-磺酰基、杂环基、杂环-C1-4烷基、杂环-羰基或杂环-C1-4烷基-羰基，其中每个基团任选被1-5个选自下列的取代基所取代：
(a)卤素，
(b)氧代，
(c)任选卤代的C1-4烷基，
(d)-(CH2)m-Q，
(e)-(CH2)m-Z1-(任选卤代的C1-4烷基)，
(f)-(CH2)m-Z1-C3-8环烷基，
(g)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Q，
(h)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-(任选卤代的C1-4烷基)，
(i)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-C3-8环烷基，
(j)-(CH2)m-Z1-(任选被取代的杂环基)(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基)，
(k)-(CH2)m-Z2-C1-4烷氧基，和
(l)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-(CH2)n-Z1-C1-4烷基，
其中m为0至4的整数，n是1至4的整数，
Q为羟基、羧基、氰基、硝基、-NR6R7、-CONR6R7或-SO2NR6R7，
Z1为-O-、-CO-、-C(OH)R8-、-C(＝N-OR8)-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(COR8)-、-N(CO2R9)-、-N(SO2R9)-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NR8-、-NR8-CO-、-NR8-CO2-、-NR8-CO-NH-、-NR8-SO2-或-NR8-C(＝NH)-NH-，
Z2为-O-、-CO-、-C(OH)R8-、-C(＝N-OR8)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR8-、-N(COR8)-、-N(CO2R9)-、-N(SO2R9)-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NR8-、-NR8-CO-、-NR8-CO2-、-NR8-CO-NH-、-NR8-C(＝NH)-NH-、-NR8-SO2-或-SO2-NR8-，
(CH2)m和(CH2)n任选被1-5个选自卤素、任选卤代的C1-4烷基和羟基的取代基所取代，并且当m或n至少为2时，(CH2)m和(CH2)n中的基团部分-CH2CH2-任选被-CH＝CH-替换，
R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，或R6和R7与氮原子一起结合形成3-至8-员饱和或不饱和的脂肪族杂环基，
R8为氢原子或C1-4烷基，并且R9为C1-4烷基。
作为化合物(Id)，优选下列的化合物，其中
Bd为任选被卤素取代的苯环；
Cd为具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基；
R1d为氢原子；
R2d为
(i)任选被选自下列的取代基所取代的C1-4烷基：
(a)C1-4烷氧基，
(b)-O-(CH2)n-OH，和
(c)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
其中n是1至4的整数，并且R8为氢原子或C1-4烷基，或
(ii)具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环-C1-4烷基，其任选被选自下列的取代基所取代：
(a)羧基，和
(b)C1-4烷氧基-羰基；
R3d为氢原子或C1-6烷基；和
Zd为C1-3亚烷基。
此外，作为化合物(Id)，优选下列的化合物，其中
Bd为任选被卤素取代的苯环；
Cd为具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基；
R1d为氢原子，
R2d为任选被C1-4烷氧基所取代的C1-4烷基，
R3d为氢原子或C1-6烷基；和
Zd为亚甲基。
[化合物(Ie)]
下式所代表的化合物，或其盐：
其中R2e为通过碳原子或硫原子结合的任选被取代的基团，或
R2e和R3e任选结合以形成任选被取代的环状结构，
R3e为氢原子或任选被取代的脂肪族烃基，或R3e任选键合至邻近苯基的碳原子上以形成任选被取代的环状结构，
Be为任选被取代的苯环，和Ce为任选被取代的C6-18芳基。
作为R2e中的“通过碳原子或硫原子结合的任选被取代的基团”，可使用那些类似于R2中的“通过碳原子或硫原子结合的任选被取代的基团”。
作为由R2e和R3e彼此结合所形成的“任选取代的环状结构”，可使用那些类似于由R2和R3彼此结合所形成的“任选取代的环状结构”。
作为R3e中的“任选取代的脂肪族烃基”，可使用那些类似于R3中的“任选取代的脂肪族烃基”。
作为由R3e和邻近苯基的碳原子所形成的“任选取代的环状结构”，可使用那些类似于由R3和邻近苯基的碳原子所形成的“任选取代的环状结构”。
作为Be中的“任选取代的苯环”，可使用那些类似于Ba中的“任选取代的苯环”。
作为Ce中的“任选取代的C6-18芳基”，可使用那些类似于Ca中的“任选取代的C6-18芳基”。
作为R2e，优选为C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、氨基甲酰基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷基磺酰基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C6-18芳基-C1-4烷基、C6-18芳基-羰基、C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、C6-18芳基-磺酰基、杂环基、杂环-C1-4烷基、杂环-羰基或杂环-C1-4烷基-羰基，其中每个基团任选被1-5个选自下列的取代基所取代：
(a)卤素，
(b)氧代，
(c)任选卤代的C1-4烷基，
(d)-(CH2)m-Q，
(e)-(CH2)m-Z1-(任选卤代的C1-4烷基)，
(f)-(CH2)m-Z1-C3-8环烷基，
(g)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Q，
(h)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-任选卤代的C1-4烷基，
(i)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-C3-8环烷基，
(j)-(CH2)m-Z1-(任选被取代的杂环基)(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基)，
(k)-(CH2)m-Z2-C1-4烷氧基，和
(l)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-(CH2)n-Z1-C1-4烷基，
其中m为0至4的整数，n是1至4的整数，
Q为羟基、羧基、氰基、硝基、-NR6R7、-CONR6R7或-SO2NR6R7，
Z1为-O-、-CO-、-C(OH)R8-、-C(＝N-OR8)-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(COR8)-、-N(CO2R9)-、-N(SO2R9)-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NR8-、-NR8-CO-、-NR8-CO2-、-NR8-CO-NH-、-NR8-SO2-或-NR8-C(＝NH)-NH-，
Z2为-O-、-CO-、-C(OH)R8-、-C(＝N-OR8)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR8-、-N(COR8)-、-N(CO2R9)-、-N(SO2R9)-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NR8-、-NR8-CO-、-NR8-CO2-、-NR8-CO-NH-、-NR8-C(＝NH)-NH-、-NR8-SO2-或-SO2-NR8-，
(CH2)m和(CH2)n任选被1-5个选自卤素、任选卤代的C1-4烷基和羟基的取代基所取代，并且当m或n至少为2时，(CH2)m和(CH2)n中的基团部分-CH2CH2-任选被-CH＝CH-所取代，
R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，或R6和R7与氮原子一起结合形成3-至8-员饱和或不饱和的脂肪族杂环基，
R8为氢原子或C1-4烷基，并且R9为C1-4烷基。
作为化合物(Ie)，优选下列的化合物，其中
Be为任选被卤素取代的苯环；
Ce为任选被任选卤代的C1-4烷基所取代的苯基；和
R2e为任选被-O-(CH2)n-OH取代的C1-4烷基，其中n是1至4的整数。
此外，作为化合物(Ie)，优选下列的化合物，其中
Be为任选被卤素取代的苯环；
Ce为任选被任选卤代的C1-4烷基所取代的苯基；和
R2e为被-O-(CH2)n-OH所取代的C1-4烷基，其中n是1至4的整数。
[化合物(If)]
下式所代表的化合物，或其盐：
Figure S05826187120070206D001051
其中R2f为通过碳原子或硫原子结合的任选被取代的基团，或
R2f和R3f任选结合以形成任选被取代的环状结构，
R3f为氢原子或任选被取代的脂肪族烃基，或R3f任选键合至邻近苯基的碳原子上以形成任选被取代的环状结构，
Bf为任选被取代的苯环，Cf为任选被取代的C6-18芳基，和
Zf为任选被取代的C1-3亚烷基。
作为R2f中的“通过碳原子或硫原子结合的任选被取代的基团”，可使用那些类似于R2中的“通过碳原子或硫原子结合的任选被取代的基团”。
作为由R2f和R3f彼此结合所形成的“任选取代的环状结构”，可使用那些类似于由R2和R3彼此结合所形成的“任选取代的环状结构”。
作为R3f中的“任选取代的脂肪族烃基”，可使用那些类似于R3中的“任选取代的脂肪族烃基”。
作为由R3f和邻近苯基的碳原子所形成的“任选取代的环状结构”，可使用那些类似于由R3和邻近苯基的碳原子所形成的“任选取代的环状结构”。
作为Bf中的“任选取代的苯环”，可使用那些类似于Ba中的“任选取代的苯环”。
作为Cf中的“任选取代的C6-18芳基”，可使用那些类似于Ca中的“任选取代的C6-18芳基”。
作为Zf中的“任选取代的C1-3亚烷基”，可使用那些类似于Zb中的“任选取代的C1-3亚烷基”。
作为R2f，优选为C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、氨基甲酰基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷基磺酰基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C6-18芳基-C1-4烷基、C6-18芳基-羰基、C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、C6-18芳基-磺酰基、杂环基、杂环-C1-4烷基、杂环-羰基或杂环-C1-4烷基-羰基，其中每个基团任选被1-5个选自下列的取代基所取代：
(a)卤素，
(b)氧代，
(c)任选卤代的C1-4烷基，
(d)-(CH2)m-Q，
(e)-(CH2)m-Z1-(任选卤代的C1-4烷基)，
(f)-(CH2)m-Z1-C3-8环烷基，
(g)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Q，
(h)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-任选卤代的C1-4烷基，
(i)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-C3-8环烷基，
(j)-(CH2)m-Z1-(任选被取代的杂环基)(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基)，
(k)-(CH2)m-Z2-C1-4烷氧基，和
(l)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-(CH2)n-Z1-C1-4烷基，
其中m为0至4的整数，n是1至4的整数，
Q为羟基、羧基、氰基、硝基、-NR6R7、-CONR6R7或-SO2NR6R7，
Z1为-O-、-CO-、-C(OH)R8-、-C(＝N-OR8)-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(COR8)-、-N(CO2R9)-、-N(SO2R9)-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NR8-、-NR8-CO-、-NR8-CO2-、-NR8-CO-NH-、-NR8-SO2-或-NR8-C(＝NH)-NH-，
Z2为-O-、-CO-、-C(OH)R8-、-C(＝N-OR8)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR8-、-N(COR8)-、-N(CO2R9)-、-N(SO2R9)-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NR8-、-NR8-CO-、-NR8-CO2-、-NR8-CO-NH-、-NR8-C(＝NH)-NH-、-NR8-SO2-或-SO2-NR8-，
(CH2)m和(CH2)n任选被1-5个选自卤素、任选卤代的C1-4烷基和羟基的取代基所取代，并且当m或n至少为2时，(CH2)m和(CH2)n中的基团部分-CH2CH2-任选被-CH＝CH-所取代，
R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，或R6和R7与氮原子一起结合形成3-至8-员饱和或不饱和的脂肪族杂环基，
R8为氢原子或C1-4烷基，并且R9为C1-4烷基。
作为化合物(If)，优选为下列化合物，其中
Bf为任选被卤素取代的苯环；
Cf为任选被卤素取代的苯基；
R2f为
(i)任选被1-5个选自下列的取代基所取代的C1-4烷基：
(a)羟基，
(b)-O-(CH2)n-OH，
(c)-NR8-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(d)-NR8-(CH2)n-杂环基(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基)，和
(e)-NR8-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
其中n是1至4的整数，并且R8为氢原子或C1-4烷基，
(ii)任选被1-5个选自下列的取代基所取代的C6-18芳基：
(a)任选被选自下列的取代基所取代的C1-4烷基：羟基、-NR8-(CH2)n-OH、-NR8-(CH2)n-O-C1-4烷基、-NR8-(CH2)n-杂环基(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基)和-NR8-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，和
(b)-CO-NR8-(CH2)n-O-C1-4烷基，
其中n是1至4的整数，并且R8为氢原子或C1-4烷基，或
(iii)任选被1-5个选自下列的取代基所取代的C6-18芳基-C1-4烷基：
(a)羧基，
(b)C1-4烷氧基羰基，和
(c)-CO-NR8-(CH2)n-O-C1-4烷基，
其中n是1至4的整数，并且R8为氢原子或C1-4烷基，
R3f为氢原子或C1-6烷基；和
Zf为C1-3亚烷基；或
R2f和R3f任选结合以形成C2-4亚烷基。
作为R8，优选为氢原子、甲基、乙基等，并且特别优选氢原子。
此外，作为化合物(If)，优选下列化合物，其中
Bf为任选被卤素取代的苯环；
Cf为任选被卤素取代的苯基；
R2f为任选被1-5个选自下列的取代基所取代的C1-4烷基：
(a)羟基，和
(b)-O-(CH2)n-OH，其中n是1至4的整数；
R3f为氢原子或C1-6烷基；
Zf为亚甲基。并且特别地优选下列化合物，其中R2f为被-O-(CH2)n-OH所取代的C1-4烷基，其中n是1至4的整数。
[化合物(Ig)]
下式所代表的化合物，或其盐：
其中R2g为通过碳原子或硫原子结合的任选被取代的基团，或
R2g和R3g任选结合以形成任选被取代的环状结构，
R3g为氢原子或任选被取代的脂肪族烃基，或R3g任选键合至邻近苯基的碳原子上以形成任选被取代的环状结构，
Bg为任选被取代的苯环，和Cg为任选被取代的杂环基。
作为R2g中的“通过碳原子或硫原子结合的任选被取代的基团”，可使用那些类似于R2中的“通过碳原子或硫原子结合的任选被取代的基团”。
作为由R2g和R3g彼此结合所形成的“任选取代的环状结构”，可使用那些类似于由R2和R3彼此结合所形成的“任选取代的环状结构”。
作为R3g中的“任选取代的脂肪族烃基”，可使用那些类似于R3中的“任选取代的脂肪族烃基”。
作为由R3g和邻近苯基的碳原子所形成的“任选取代的环状结构”，可使用那些类似于由R3和邻近苯基的碳原子所形成的“任选取代的环状结构”。
作为Bg中的“任选取代的苯环”，可使用那些类似于Ba中的“任选取代的苯环”。
作为Cg中的“任选被取代的杂环基”，可使用那些类似于Cc中的“任选被取代的杂环基”。
作为R2g，优选为C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、氨基甲酰基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷基磺酰基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C6-18芳基-C1-4烷基、C6-18芳基-羰基、C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、C6-18芳基-磺酰基、杂环基、杂环-C1-4烷基、杂环-羰基或杂环-C1-4烷基-羰基，其中每个基团任选被1-5个选自下列的取代基所取代：
(a)卤素，
(b)氧代，
(c)任选卤代的C1-4烷基，
(d)-(CH2)m-Q，
(e)-(CH2)m-Z1-(任选卤代的C1-4烷基)，
(f)-(CH2)m-Z1-C3-8环烷基，
(g)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Q，
(h)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-(任选卤代的C1-4烷基)，
(i)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-C3-8环烷基，
(j)-(CH2)m-Z1-(任选被取代的杂环基)(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基)，
(k)-(CH2)m-Z2-C1-4烷氧基，和
(l)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-(CH2)n-Z1-C1-4烷基，
其中m为0至4的整数，n是1至4的整数，
Q为羟基、羧基、氰基、硝基、-NR6R7、-CONR6R7或-SO2NR6R7，
Z1为-O-、-CO-、-C(OH)R8-、-C(＝N-OR8)-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(COR8)-、-N(CO2R9)-、-N(SO2R9)-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NR8-、-NR8-CO-、-NR8-CO2-、-NR8-CO-NH-、-NR8-SO2-或-NR8-C(＝NH)-NH-，
Z2为-O-、-CO-、-C(OH)R8-、-C(＝N-OR8)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR8-、-N(COR8)-、-N(CO2R9)-、-N(SO2R9)-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NR8-、-NR8-CO-、-NR8-CO2-、-NR8-CO-NH-、-NR8-C(＝NH)-NH-、-NR8-SO2-或-SO2-NR8-，
(CH2)m和(CH2)n任选被1-5个选自卤素、任选卤代的C1-4烷基和羟基的取代基所取代，并且当m或n至少为2时，(CH2)m和(CH2)n中的基团部分-CH2CH2-任选被-CH＝CH-替换。
R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，或R6和R7与氮原子一起结合形成3-至8-员饱和或不饱和的脂肪族杂环基，
R8为氢原子或C1-4烷基，并且R9为C1-4烷基。
作为化合物(Ig)，优选为下列化合物，其中
Bg为任选被C1-4烷基所取代的苯环；
Cg为具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基，其任选被C1-4烷基所取代；
R2g为
(i)任选被羟基所取代的C1-4烷基，
(ii)任选被选自下列的取代基所取代的C6-18芳基：
(a)硝基，
(b)氨基，
(c)-CO-NR8-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(d)-NR8-CO-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(e)-NR8-CO-(CH2)n-NR6R7，
(f)-NR8-CO-(CH2)n-COOH，
(g)-NR8-CO-(CH2)n-CO2-C1-4烷基，和
(h)-NR8-CO-(CH2)m-O-(CH2)n-O-C1-4烷基，
其中m为0至4的整数，n是1至4的整数，R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，并且R8为氢原子或C1-4烷基，或
(iii)任选被选自下列的取代基所取代的C6-18芳基-C1-4烷基：
(a)羧基，
(b)C1-4烷氧基-羰基，和
(c)-CO-NR8-(CH2)n-O-C1-4烷基，
其中n是1至4的整数，并且R8为氢原子或C1-4烷基；
R3g为氢原子或C1-6烷基；或
R2g和R3g任选结合以形成C2-4亚烷基。
作为化合物(Ig)，优选下列化合物，其中
R2g为
(i)任选被选自下列的取代基所取代的C6-18芳基：
(a)硝基，
(b)氨基，
(c)-CO-NR8-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(d)-NR8-CO-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(e)-NR8-CO-(CH2)n-NR6R7，
(f)-NR8-CO-(CH2)n-COOH，
(g)-NR8-CO-(CH2)n-CO2-C1-4烷基，和
(h)-NR8-CO-(CH2)m-O-(CH2)n-O-C1-4烷基，
其中m为0至4的整数，n是1至4的整数，R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，并且R8为氢原子或C1-4烷基，或
(ii)被选自下列的取代基所取代的C6-18芳基-C1-4烷基：
(a)羧基，
(b)C1-4烷氧基-羰基，和
(c)-CO-NR8-(CH2)n-O-C1-4烷基，
其中n是1至4的整数，并且R8为氢原子或C1-4烷基。
作为R8，优选为氢原子、甲基、乙基等，并且特别优选氢原子。
[化合物(Ih)]
化合物(I)，其选自下列(A)-(H)。
(A)化合物(I)，其中W为CR1；
A为苯氧基-C6-18芳基，其中所述苯氧基部分任选被1-5个选自下列的取代基所取代：
(i)卤素，
(ii)任选卤代的C1-4烷基，
(iii)羟基-C1-4烷基，
(iv)杂环-C1-4烷基(优选地为5-至8-员杂环-C1-4烷基，所述5-至8-员杂环具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子，例如咪唑基、三唑基等)，
(v)任选卤代的C1-4烷氧基，
(vi)C1-4烷基-羰基，
(vii)氰基，
(viii)任选被C1-8烷基取代的氨基甲酰基，和
(ix)C1-4烷氧基-羰基，和
所述C6-18芳基部分任选进一步被1-4个选自卤素、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基和C1-4烷氧基-羰基的取代基所取代；
X1为-NR3’-，其中R3’为氢原子或C1-6烷基；
R1为
(i)氢原子，
(ii)氰基，或
(iii)C1-4烷基或C2-4链烯基，其中每个基团任选被-NR8-CO-(CH2)n-NR6R7所取代，
其中n是1至4的整数，R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，R8为氢原子或C1-4烷基，并且当n至少为2时，(CH2)n中的基团部分-CH2CH2-任选被-CH＝CH-替换；
R2为(i)氢原子，或
(ii)C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基，其中每个基团任选被选自下列的取代基所取代：
(a)羟基，
(b)羧基，
(c)氰基，
(d)任选卤代的C1-4烷氧基，
(e)-O-(CH2)n-OH，
(f)-O-(CH2)n-O-CO-NH2，
(g)-O-(CH2)n-O-(任选卤代的C1-4烷基)，
(h)-O-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(i)-O-(CH2)n-SO2-C6-18芳基，
(j)-O-(CH2)n-SO2-(CH2)n-OH，
(k)-O-(CH2)n-NR8-CO-C1-4烷基，
(l)-O-(CH2)n-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(m)-O-(CH2)n-NR8-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(n)-CO-NR8-(CH2)n-OH，
(o)-CO-NR8-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(p)-CO-NR8-O-C1-4烷基，
(q)-NR6R7，
(r)-NR8-(CH2)n-OH，
(s)-NR8-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(t)-NR8-CO-(任选卤代的C1-4烷基)，
(u)-NR8-CO-(CH2)n-OH，
(v)-NR8-CO-(CH2)n-CN，
(w)-NR8-CO-(CH2)n-NR6R7，
(x)-NR8-CO-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(y)-NR8-CO-(CH2)n-SO-(任选卤代的C1-4烷基)，
(z)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(aa)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C3-8环烷基，
(bb)-NR8-CO-(CH2)n-NR8-SO2-C1-4烷基，
(cc)-NR8-CO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(dd)-NR8-CO-NH-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(ee)-NR8-CO-NH-O-C1-4烷基，
(ff)-NR8-CO-NH-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(gg)-NR8-C(＝NH)-NH-C1-4烷基，
(hh)-NR8-SO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(ii)-S-(CH2)n-OH，
(jj)-SO-(CH2)n-OH，
(kk)-SO2-(CH2)n-OH，和
(ll)-NR8-CO-(任选被取代的杂环基)(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基，该杂环基任选被选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4烷基、任选氧化的C1-4烷硫基、-CO-C1-4烷基、-CO-O-C1-4烷基、-CO-NH-C1-4烷基、-CONH2、-SO2-C1-4烷基、-SO2-NH-C1-4烷基、-SO2NH2等)，
其中n是1至4的整数，R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，R8为氢原子或C1-4烷基，(CH2)n任选被任选卤代的C1-4烷基或羟基所取代，并且当n至少为2时，(CH2)n中的基团部分-CH2CH2-任选被-CH＝CH-替换；或
R1和R2任选结合形成
Figure S05826187120070206D001141
；或
R2和R3’任选结合以形成任选被亚氨基取代的C2-4亚烷基，
特别优选地，R2a为C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基(特别是C1-8烷基)，其中每个基团任选被选自下列的取代基所取代：
(a)羟基，
(b)羧基，
(c)氰基，
(d)任选卤代的C1-4烷氧基，
(e)-O-(CH2)n-OH(其中(CH2)n任选被羟基取代)，
(f)-O-(CH2)n-O-CO-NH2，
(g)-O-(CH2)n-O-(任选卤代的C1-4烷基)，
(h)-O-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(i)-O-(CH2)n-SO2-C6-18芳基，
(j)-O-(CH2)n-SO2-(CH2)n-OH，
(k)-O-(CH2)n-NR8-CO-C1-4烷基，
(l)-O-(CH2)n-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(m)-O-(CH2)n-NR8-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(n)-CO-NR8-(CH2)n-OH，
(o)-CO-NR8-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(p)-CO-NR8-O-C1-4烷基，
(q)-NR6R7，
(r)-NR8-(CH2)n-OH，
(s)-NR8-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(t)-NR8-CO-(任选卤代的C1-4烷基)，
(u)-NR8-CO-(CH2)n-OH(其中(CH2)n任选被任选卤代的C1-4烷基或羟基所取代)，
(v)-NR8-CO-(CH2)n-CN，
(w)-NR8-CO-(CH2)n-NR6R7(当n至少为2时，(CH2)n中的基团部分-CH2CH2-任选被-CH＝CH-替换)，
(x)-NR8-CO-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(y)-NR8-CO-(CH2)n-SO-(任选卤代的C1-4烷基)，
(z)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)(其中(CH2)n任选被C1-4烷基取代)，
(aa)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C3-8环烷基，
(bb)-NR8-CO-(CH2)n-NR8-SO2-C1-4烷基，
(cc)-NR8-CO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(dd)-NR8-CO-NH-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(ee)-NR8-CO-NH-O-C1-4烷基，
(ff)-NR8-CO-NH-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(gg)-NR8-C(＝NH)-NH-C1-4烷基，
(hh)-NR8-SO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(ii)-S-(CH2)n-OH，
(jj)-SO-(CH2)n-OH，
(kk)-SO2-(CH2)n-OH，和
(ll)-NR8-CO-(任选被取代的杂环基)(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基，该杂环基任选被选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4烷基、任选氧化的C1-4烷硫基、-CO-C1-4烷基、-CO-O-C1-4烷基、-CO-NH-C1-4烷基、-CONH2、-SO2-C1-4烷基、-SO2-NH-C1-4烷基、-SO2NH2等)，
其中n是1至4的整数，R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，并且R8为氢原子或C1-4烷基。
(B)化合物(I)，其中W为CR1；
A为苯基-C1-3烷氧基-C6-18芳基，其中所述苯基部分任选被1-5个选自卤素、任选卤代的C1-4烷基和氰基的取代基所取代，和
所述C6-18芳基部分任选进一步被1-4个选自卤素、任选具有羟基的C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基所取代；
X1为-NR3’-，其中R3’为氢原子或C1-6烷基；
R1为(i)氢原子，或
(ii)C1-4烷基或C2-4链烯基，其中每个基团任选被选自下列的取代基所取代：
(a)羟基，
(b)氨基，和
(c)-NR8-CO-(CH2)n-NR6R7，
其中n是1至4的整数，R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，并且R8为氢原子或C1-4烷基，
(iii)任选被选自下列的取代基所取代的C6-18芳基：
(a)氨基，
(b)羧基，
(c)-NR8-CO-(CH2)n-O-C1-4烷基，和
(d)-NR8-CO-(CH2)n-O-C1-4烷基，
其中n是1至4的整数，并且R8为氢原子或C1-4烷基，并且当n至少为2时，(CH2)n中的基团部分-CH2-CH2任选被-CH＝CH-替换，或
(iv)具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基；
R2为(i)氢原子，
(ii)任选被选自下列的取代基所取代的C1-8烷基：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-4烷氧基，
(d)-O-(CH2)n-OH，
(e)-O-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(f)-CO-NR8-(CH2)n-OH，
(g)-NR6R7，和
(h)-NR8-(CH2)n-OH，
其中n是1至4的整数，R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，并且R8为氢原子或C1-4烷基，
(iii)任选被选自下列的取代基所取代的C6-18芳基-C1-4烷基：
(a)任选具有羟基的C1-4烷基，
(b)羧基，
(c)C1-4烷氧基-羰基，
(d)具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环-羰基，其任选具有选自羟基和C1-4烷基的取代基，和
(e)任选具有选自羟基和氨基甲酰基的取代基的C1-4烷基-氨基甲酰基，
(iv)任选被C1-4烷氧基取代的C6-18芳基-羰基，
(v)任选被C1-4烷氧基取代的C6-18芳基-磺酰基，或
(vi)具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环-C1-4烷基，其任选被选自下列的取代基所取代：
(a)羧基，和
(b)C1-4烷氧基-羰基；或
R2和R3’任选结合以形成C2-4亚烷基。
(C)化合物(I)，其中W为CR1；
A为含1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环氧基-C6-18芳基，其中所述杂环氧基部分任选被1-5个选自下列的取代基所取代：
(i)卤素，
(ii)C1-4烷基，
(iii)C1-4烷基-羰基，
(iv)任选卤代的C1-4烷氧基-羰基，
(v)C3-8环烷基-羰基，和
(vi)任选被选自下列的取代基所取代的氨基甲酰基：
(a)任选卤代的C1-8烷基，
(b)C3-8环烷基，和
(c)任选被选自卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基所取代的C6-18芳基，和
所述C6-18芳基部分任选进一步被1-4个选自卤素和任选卤代的C1-4烷基的取代基所取代；
X1为-NR3’-，其中R3’为氢原子或C1-6烷基；
R1为(i)氢原子，
(ii)C1-4烷基或C2-4链烯基，其中每个基团任选被选自下列的取代基所取代：
(a)羟基，
(b)氨基，
(c)-NR8-CO-(CH2)n-NR6R7，和
(d)-NR8-CO-(CH2)n-O-C1-4烷基，
其中n是1至4的整数，R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，R8为氢原子或C1-4烷基，并且当n至少为2时，(CH2)n中的基团部分-CH2CH2-任选被-CH＝CH-替换，
(iii)任选被选自下列的取代基所取代的C6-18芳基：
(a)任选被选自羟基、-NR8-(CH2)n-SO2-C1-4烷基和-NR8-CO-(CH2)n-O-C1-4烷基的取代基所取代的C1-4烷基，
(b)氨基，
(c)C1-4烷氧基，
(d)羧基，和
(e)-NR8-CO-(CH2)n-O-C1-4烷基，
其中n是1至4的整数，并且R8为氢原子或C1-4烷基，或
(iv)具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基；
R2为(i)氢原子，
(ii)任选被选自下列的取代基所取代的C1-4烷基：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-4烷氧基，
(d)羧基，
(e)C1-4烷氧基-羰基，
(f)-O-(CH2)n-OH，
(g)-O-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(h)-CO-NR8-(CH2)n-OH，和
(i)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
其中n是1至4的整数，并且R8为氢原子或C1-4烷基，或
(iii)任选被任选具有羟基的C1-4烷基所取代的C6-18芳基-C1-4烷基；或
R2和R3’任选结合以形成C2-4亚烷基。
(D)化合物(I)，其中W为CR1；
A为含1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环-C1-3烷氧基-C6-18芳基；
其中所述C6-18芳基部分任选进一步被卤素所取代；
X1为-NR3’-，其中R3’为氢原子或C1-6烷基；
R1为(i)氢原子，或
(ii)具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基；
R2为(i)氢原子，
(ii)任选被选自下列的取代基所取代的C1-4烷基：
(a)C1-4烷氧基，
(b)-O-(CH2)n-OH，和
(c)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
其中n是1至4的整数，并且R8为氢原子或C1-4烷基，或
(iii)具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环-C1-4烷基，其任选被选自下列的取代基所取代：
(a)羧基，和
(b)C1-4烷氧基-羰基。
(E)化合物(I)，其中W为N；
A为苯氧基-C6-18芳基，其中所述苯氧基部分任选被1-5个选自任选卤代的C1-4烷基和氰基的取代基所取代，和
所述C6-18芳基部分任选进一步被1-4个选自卤素和C1-4烷基的取代基所取代；
X1为-NR3’-，其中R3’为氢原子或C1-6烷基；
R2为(i)氢原子，或
(ii)任选被-O-(CH2)n-OH取代的C1-4烷基，其中n是1至4的整数。
(F)化合物(I)，其中W为N；
A为苯基-C1-3烷氧基-C6-18芳基，其中所述苯基部分任选被1-5个选自卤素和氰基的取代基所取代，和
所述C6-18芳基部分任选进一步被1-5个选自卤素和C1-4烷基的取代基所取代；
X1为-NR3-’，其中R3’为氢原子或C1-6烷基；
R2为(i)氢原子，
(ii)任选被1-5个选自下列的取代基所取代的C1-4烷基：
(a)羟基，
(b)-O-(CH2)n-OH，
(c)-NR8-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(d)-NR8-(CH2)n-杂环基(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基)，和
(e)-NR8-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
其中n是1至4的整数，并且R8为氢原子或C1-4烷基，
(iii)任选被C1-4烷基所取代的C6-18芳基，所述C1-4烷基任选被选自羟基、-NR8-(CH2)n-OH、-NR8-(CH2)n-杂环基(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基)和-NR8-(CH2)n-SO2-C1-4烷基的取代基所取代，或
(iv)任选被1-5个选自下列的取代基所取代的C6-18芳基-C1-4烷基：
(a)羧基，
(b)C1-4烷氧基-羰基，和
(c)-CO-NR8-(CH2)n-O-C1-4烷基，
其中n是1至4的整数，并且R8为氢原子或C1-4烷基；或
R2和R3’任选结合以形成C2-4亚烷基。
(G)化合物(I)，其中W为N；
A为含1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环氧基-C6-18芳基，其中所述杂环氧基部分任选被C1-4烷基所取代，和
所述C6-18芳基部分任选进一步被C1-4烷基所取代；
X1为-NR3’，其中R3’为氢原子或C1-6烷基；
R2为(i)氢原子，
(ii)任选被羟基所取代的C1-4烷基，
(iii)任选被选自下列的取代基所取代的C6-18芳基：
(a)硝基，
(b)氨基，
(c)-CO-NR8-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(d)-NR8-CO-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(e)-NR8-CO-(CH2)n-NR6R7，
(f)-NR8-CO-(CH2)n-COOH，
(g)-NR8-CO-(CH2)n-CO2-C1-4烷基，和
(h)-NR8-CO-(CH2)m-O-(CH2)n-O-C1-4烷基，
其中m为0至4的整数，n是1至4的整数，R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，并且R8为氢原子或C1-4烷基，或
(iv)任选被选自下列的取代基所取代的C6-18芳基-C1-4烷基：
(a)羧基，
(b)C1-4烷氧基-羰基，和
(c)-CO-NR8-(CH2)n-O-C1-4烷基，
其中n是1至4的整数，并且R8为氢原子或C1-4烷基；和
R2和R3’任选结合以形成C2-4亚烷基。
(H)化合物(I)，其中W为CH；
A为任选被选自下列的取代基所取代的C6-18芳基：
(a)羧基，
(b)C1-4烷氧基-羰基，
(c)含1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环-羰基(优选地为任选具有1或2个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员环氨基-羰基)，其任选被C6-18芳基-C1-4烷基所取代，
(d)任选被C6-18芳基-C1-4烷基所取代的氨基甲酰基，和
(e)任选被C6-18芳基-C1-4烷基所取代的脲基；
X1为-NR3’-，其中R3’为氢原子或C1-6烷基；和
R2为氢原子。
[化合物(II)]
化合物(I)，其中A为被选自下列的取代基所取代的C6-18芳基：
(i)被1-5个选自下列的取代基所取代的苯氧基：
(a)卤素，
(b)任选卤代的C1-4烷基，
(c)羟基-C1-4烷基，
(d)杂环-C1-4烷基(优选地为5-至8-员杂环-C1-4烷基，所述5-至8-员杂环具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子，例如咪唑基、三唑基等)，
(e)任选卤代的C1-4烷氧基，
(f)C1-4烷基-羰基，
(g)氰基，
(h)任选被C1-8烷基取代的氨基甲酰基，和
(i)C1-4烷氧基-羰基，
(ii)被1-5个选自下列的取代基所取代的苯基-C1-3烷氧基：
(a)卤素，
(b)任选卤代的C1-4烷基，
(c)羟基-C1-4烷基，
(d)杂环-C1-4烷基(优选地为5-至8-员杂环-C1-4烷基，所述5-至8-员杂环具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子，例如咪唑基、三唑基等)，
(e)任选卤代的C1-4烷氧基，
(f)C1-4烷基-羰基，
(g)氰基，
(h)任选被C1-8烷基取代的氨基甲酰基，和
(i)C1-4烷氧基-羰基，
(iii)含1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环氧基，其被1-5个选自下列的取代基所取代：
(a)卤素，
(b)任选卤代的C1-4烷基，
(c)羟基-C1-4烷基，
(d)杂环-C1-4烷基(优选地为5-至8-员杂环-C1-4烷基，所述5-至8-员杂环具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子，例如咪唑基、三唑基等)，
(e)任选卤代的C1-4烷氧基，
(f)C1-4烷基-羰基，
(g)氰基，
(h)任选被C1-8烷基取代的氨基甲酰基，和
(i)C1-4烷氧基-羰基，和
(iv)含1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环-C1-3烷氧基，其被1-5个选自下列的取代基所取代：
(a)卤素，
(b)任选卤代的C1-4烷基，
(c)羟基-C1-4烷基，
(d)杂环-C1-4烷基(优选地为5-至8-员杂环-C1-4烷基，所述5-至8-员杂环具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子，例如咪唑基、三唑基等)，
(e)任选卤代的C1-4烷氧基，
(f)C1-4烷基-羰基，
(g)氰基，
(h)任选被C1-8烷基取代的氨基甲酰基，和
(i)C1-4烷氧基-羰基；
其中所述C6-18芳基任选进一步被1-4个选自卤素和任选卤代的C1-4烷基的取代基所取代；
R1为氢原子；
R2为C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基，其每个被选自下列的取代基所取代：
(a)羟基，
(b)羧基，
(c)氰基，
(d)任选卤代的C1-4烷氧基，
(e)-O-(CH2)n-OH，
(f)-O-(CH2)n-O-CO-NH2，
(g)-O-(CH2)n-O-(任选卤代的C1-4烷基)，
(h)-O-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(i)-O-(CH2)n-SO2-C6-18芳基，
(j)-O-(CH2)n-SO2-(CH2)n-OH，
(k)-O-(CH2)n-NR8-CO-C1-4烷基，
(l)-O-(CH2)n-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(m)-O-(CH2)n-NR8-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(n)-CO-NR8-(CH2)n-OH，
(o)-CO-NR8-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(p)-CO-NR8-O-C1-4烷基，
(q)-NR6R7，
(r)-NR8-(CH2)n-OH，
(s)-NR8-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(t)-NR8-CO-(任选卤代的C1-4烷基)，
(u)-NR8-CO-(CH2)n-OH，
(v)-NR8-CO-(CH2)n-CN，
(w)-NR8-CO-(CH2)n-NR6R7，
(x)-NR8-CO-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(y)-NR8-CO-(CH2)n-SO-(任选卤代的C1-4烷基)，
(z)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(aa)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C3-8环烷基，
(bb)-NR8-CO-(CH2)n-NR8-SO2-C1-4烷基，
(cc)-NR8-CO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(dd)-NR8-CO-NH-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(ee)-NR8-CO-NH-O-C1-4烷基，
(ff)-NR8-CO-NH-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(gg)-NR8-C(＝NH)-NH-C1-4烷基，
(hh)-NR8-SO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(ii)-S-(CH2)n-OH，
(jj)-SO-(CH2)n-OH，
(kk)-SO2-(CH2)n-OH，和
(ll)-NR8-CO-(任选被取代的杂环基)(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基，该杂环基任选被选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4烷基、任选氧化的C1-4烷硫基、-CO-C1-4烷基、-CO-O-C1-4烷基、-CO-NH-C1-4烷基、-CONH2、-SO2-C1-4烷基、-SO2-NH-C1-4烷基、-SO2NH2等)，
其中n是1至4的整数，R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，R8为氢原子或C1-4烷基，
(CH2)n任选被任选卤代的C1-4烷基或羟基所取代，并且当n至少为2时，(CH2)n中的基团部分-CH2CH2-任选被-CH＝CH-替换；
R3为氢原子或C1-6烷基；或
R1和R2任选结合形成
或；或
R2和R3任选结合以形成任选被亚氨基取代的C2-4亚烷基，
特别优选地，R2为C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基(特别是C1-8烷基)，其中每个基团任选被选自下列的取代基所取代：
(a)羟基，
(b)羧基，
(c)氰基，
(d)任选卤代的C1-4烷氧基，
(e)-O-(CH2)n-OH(其中(CH2)n任选被羟基取代)，
(f)-O-(CH2)n-O-CO-NH2，
(g)-O-(CH2)n-O-(任选卤代的C1-4烷基)，
(h)-O-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(i)-O-(CH2)n-SO2-C6-18芳基，
(j)-O-(CH2)n-SO2-(CH2)n-OH，
(k)-O-(CH2)n-NR8-CO-C1-4烷基，
(l)-O-(CH2)n-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(m)-O-(CH2)n-NR8-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(n)-CO-NR8-(CH2)n-OH，
(o)-CO-NR8-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(p)-CO-NR8-O-C1-4烷基，
(q)-NR6R7，
(r)-NR8-(CH2)n-OH，
(s)-NR8-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(t)-NR8-CO-(任选卤代的C1-4烷基)，
(u)-NR8-CO-(CH2)n-OH(其中(CH2)n任选被任选卤代的C1-4烷基或羟基所取代)，
(v)-NR8-CO-(CH2)n-CN，
(w)-NR8-CO-(CH2)n-NR6R7(当n至少为2时，(CH2)n中的基团部分-CH2CH2-任选被-CH＝CH-替换)，
(x)-NR8-CO-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(y)-NR8-CO-(CH2)n-SO-(任选卤代的C1-4烷基)，
(z)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)(其中(CH2)n任选被C1-4烷基取代)，
(aa)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C3-8环烷基，
(bb)-NR8-CO-(CH2)n-NR8-SO2-C1-4烷基，
(cc)-NR8-CO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(dd)-NR8-CO-NH-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(ee)-NR8-CO-NH-O-C1-4烷基，
(ff)-NR8-CO-NH-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(gg)-NR8-C(＝NH)-NH-C1-4烷基，
(hh)-NR8-SO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(ii)-S-(CH2)n-OH，
(jj)-SO-(CH2)n-OH，
(kk)-SO2-(CH2)n-OH，和
(ll)-NR8-CO-(任选被取代的杂环基)(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基，该杂环基任选被选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4烷基、任选氧化的C1-4烷硫基、-CO-C1-4烷基、-CO-O-C1-4烷基、-CO-NH-C1-4烷基、-CONH2、-SO2-C1-4烷基、-SO2-NH-C1-4烷基、-SO2NH2等)，
其中n是1至4的整数，R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，并且R8为氢原子或C1-4烷基。
[化合物(Ij)]
优选下列化合物(I)，其中
A为被选自下列的取代基所取代的C6-18芳基：
(i)被1-5个选自下列的取代基所取代的苯氧基：
(a)卤素，
(b)任选卤代的C1-4烷基，
(c)羟基-C1-4烷基，
(d)杂环-C1-4烷基(优选地为5-至8-员杂环-C1-4烷基，所述5-至8-员杂环具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子，例如咪唑基等)，
(e)任选卤代的C1-4烷氧基，
(f)氰基，
(g)任选被C1-8烷基取代的氨基甲酰基，和
(h)C1-4烷氧基-羰基，
(ii)被1-5个选自下列的取代基所取代的苯基-C1-3烷氧基：
(a)卤素，
(b)任选卤代的C1-4烷基，
(c)羟基-C1-4烷基，
(d)杂环-C1-4烷基(优选地为5-至8-员杂环-C1-4烷基，所述5-至8-员杂环具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子，例如咪唑基等)，
(e)任选卤代的C1-4烷氧基，
(f)氰基，
(g)任选被C1-8烷基取代的氨基甲酰基，和
(h)C1-4烷氧基-羰基，
(iii)含1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环氧基，其被1-5个选自下列的取代基所取代：
(a)卤素，
(b)任选卤代的C1-4烷基，
(c)羟基-C1-4烷基，
(d)杂环-C1-4烷基(优选地为5-至8-员杂环-C1-4烷基，所述5-至8-员杂环具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子，例如咪唑基等)，
(e)任选卤代的C1-4烷氧基，
(f)氰基，
(g)任选被C1-8烷基取代的氨基甲酰基，和
(h)C1-4烷氧基-羰基，和
(iv)含1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员杂环-C1-3烷氧基，其被1-5个选自下列的取代基所取代：
(a)卤素，
(b)任选卤代的C1-4烷基，
(c)羟基-C1-4烷基，
(d)杂环-C1-4烷基(优选地为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-员杂环-C1-4烷基，例如咪唑基等)，
(e)任选卤代的C1-4烷氧基，
(f)氰基，
(g)任选被C1-8烷基取代的氨基甲酰基，和
(h)C1-4烷氧基-羰基；
其中所述C6-18芳基任选进一步被1-4个选自卤素和任选卤代的C1-4烷基的取代基所取代；
R1为氢原子；
R2为C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基，其每个被选自下列的取代基所取代：
(a)羟基，
(b)任选卤代的C1-4烷氧基，
(c)-O-(CH2)n-OH，
(d)-O-(CH2)n-O-CO-NH2，
(e)-O-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(f)-O-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(g)-O-(CH2)n-SO2-C6-18芳基，
(h)-O-(CH2)n-SO2-(CH2)n-OH，
(i)-O-(CH2)n-NR8-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(i)-CO-NR8-(CH2)n-OH，
(k)-CO-NR8-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(l)-NR6R7，
(m)-NR8-(CH2)n-OH，
(n)-NR8-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(o)-NR8-CO-(CH2)n-OH，
(p)-NR8-CO-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(q)-NR8-CO-(CH2)n-SO-(任选卤代的C1-4烷基)，
(r)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(s)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C3-8环烷基，
(t)-NR8-CO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(u)-NR8-CO-NH-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(v)-NR8-SO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(w)-S-(CH2)n-OH，
(x)-SO-(CH2)n-OH，
(y)-SO2-(CH2)n-OH，和
(z)-NR8-CO-(任选被取代的杂环基)(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基，该杂环基任选被选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4烷基、任选氧化的C1-4烷硫基、-CO-C1-4烷基、-CO-NH-C1-4烷基、-CONH2、-SO2-C1-4烷基、-SO2-NH-C1-4烷基、-SO2NH2等)，
其中n是1至4的整数，R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，R8为氢原子或C1-4烷基，并且(CH2)n任选被C1-4烷基或羟基所取代；
R3为氢原子或C1-6烷基；或
R1和R2任选结合形成
或；或
R2和R3任选结合以形成C2-4亚烷基。
特别优选地，R2为C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基(特别是C1-8烷基)，其每个被选自下列的取代基所取代：
(a)羟基，
(b)任选卤代的C1-4烷氧基，
(c)-O-(CH2)n-OH(其中(CH2)n任选被羟基取代)，
(d)-O-(CH2)n-O-CO-NH2，
(e)-O-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(f)-O-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(g)-O-(CH2)n-SO2-C6-18芳基，
(h)-O-(CH2)n-SO2-(CH2)n-OH，
(i)-O-(CH2)n-NR8-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(j)-CO-NR8-(CH2)n-OH，
(k)-CO-NR8-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(l)-NR6R7，
(m)-NR8-(CH2)n-OH，
(n)-NR8-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(o)-NR8-CO-(CH2)n-OH(其中(CH2)n任选被C1-4烷基取代)，
(p)-NR8-CO-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(q)-NR8-CO-(CH2)n-SO-(任选卤代的C1-4烷基)，
(r)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)(其中(CH2)n任选被C1-4烷基取代)，
(s)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C3-8环烷基，
(t)-NR8-CO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(u)-NR8-CO-NH-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(v)-NR8-SO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(w)-S-(CH2)n-OH，
(x)-SO-(CH2)n-OH，
(y)-SO2-(CH2)n-OH，和
(z)-NR8-CO-(任选被取代的杂环基)(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基，该杂环基任选被选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4烷基、任选氧化的C1-4烷硫基、-CO-C1-4烷基、-CO-NH-C1-4烷基、-CONH2、-SO2-C1-4烷基、-SO2-NH-C1-4烷基、-SO2NH2等)，
其中n是1至4的整数，R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，并且R8为氢原子或C1-4烷基，等。
[化合物(Ik)]
化合物(I)，其中
R2为(i)被羟基取代的C5-8烷基，
(ii)被选自下列的取代基所取代的C1-8烷基：
(a)卤代的C1-4烷氧基，
(b)-O-(CH2)n-OH，
(c)-O-(CH2)n-O-CO-NH2，
(d)-O-(CH2)n-O-(任选卤代的C1-4烷基)，
(e)-O-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(f)-O-(CH2)n-SO2-C6-18芳基，
(g)-O-(CH2)n-NR8-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(h)-CO-NR8-(CH2)n-OH，
(i)-CO-NR8-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(j)-NR8-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(k)-NR8-CO-(CH2)n-OH，
(l)-NR8-CO-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(m)-NR8-CO-(CH2)n-SO-(任选卤代的C1-4烷基)，
(n)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(o)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C3-8环烷基，
(p)-NR8-CO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(q)-NR8-CO-NH-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(r)-NR8-SO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(s)-S-(CH2)n-OH，
(t)-SO-(CH2)n-OH，
(u)-SO2-(CH2)n-OH，和
(v)-NR8-CO-(任选被取代的杂环基)(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基，该杂环基任选被选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4烷基、任选氧化的C1-4烷硫基、-CO-C1-4烷基、-CO-NH-C1-4烷基、-CONH2、-SO2-C1-4烷基、-SO2-NH-C1-4烷基、-SO2NH2等)，
其中n是1至4的整数，R8为氢原子或C1-4烷基，并且(CH2)n任选被C1-4烷基取代，
(iii)任选被羟基取代的C2-8链烯基，或
(iv)任选被羟基取代的C2-8炔基。
特别优选地，R2为(i)被羟基取代的C5-8烷基，
(ii)被选自下列的取代基所取代的C1-8烷基：
(a)卤代的C1-4烷氧基，
(b)-O-(CH2)n-OH(其中(CH2)n任选被羟基取代)，
(c)-O-(CH2)n-O-CO-NH2，
(d)-O-(CH2)n-O-(任选卤代的C1-4烷基)，
(e)-O-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(f)-O-(CH2)n-SO2-C6-18芳基，
(g)-O-(CH2)n-NR8-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(h)-CO-NR8-(CH2)n-OH，
(i)-CO-NR8-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(j)-NR8-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(k)-NR8-CO-(CH2)n-OH(其中(CH2)n任选被C1-4烷基取代)，
(l)-NR8-CO-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(m)-NR8-CO-(CH2)n-SO-(任选卤代的C1-4烷基)，
(n)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)(其中(CH2)n任选被C1-4烷基取代)，
(o)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C3-8环烷基，
(p)-NR8-CO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(q)-NR8-CO-NH-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(r)-NR8-SO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(s)-S-(CH2)n-OH，
(t)-SO-(CH2)n-OH，
(u)-SO2-(CH2)n-OH，和
(v)-NR8-CO-(任选被取代的杂环基)(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-员杂环基，该杂环基任选被选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4烷基、任选氧化的C1-4烷硫基、-CO-C1-4烷基、-CO-NH-C1-4烷基、-CONH2、-SO2-C1-4烷基、-SO2-NH-C1-4烷基、-SO2NH2等)，
其中n是1至4的整数，并且R8为氢原子或C1-4烷基，
(iii)任选被羟基取代的C2-8链烯基，或
(iv)任选被羟基取代的C2-8炔基。
作为式(I)所代表的化合物的盐，例如，可以提及金属盐，铵盐，与有机碱的盐，与无机酸的盐，与有机酸的盐，与碱性或酸性氨基酸的盐等。作为金属盐的优选实例，例如，可以提及碱金属盐如钠盐，钾盐等；碱土金属盐如钙盐，镁盐，钡盐等；铝盐，等等。作为与有机碱的盐的优选实例，例如，可以提及与三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，tromethamine[即三(羟基甲基)甲基胺]，叔丁胺，环己胺，二环己胺，N，N′-二苄基乙二胺等的盐。作为与无机酸的盐的优选实例，例如，可以提及与盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等的盐。作为与有机酸的盐的优选实例，例如，可以提及与甲酸，乙酸，三氟乙酸，邻苯二甲酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸等的盐。作为与碱性氨基酸的盐的优选实例，例如，可以提及与精氨酸，赖氨酸，鸟氨酸等的盐，并且作为与酸性氨基酸的盐的优选实例，例如，可以提及与天冬氨酸，谷氨酸等的盐。
其中，优选药学上可接受的盐。例如，当化合物中含有酸性官能团时，可以提及无机盐如碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)，碱土金属盐(例如钙盐、镁盐、钡盐等)等，铵盐等，而当化合物中含有碱性官能团时，例如，可以提及与无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐，或与有机酸如乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
作为化合物(I)，优选为这样的化合物，其中A为被式-Y2-B基团取代的、并任选进一步被取代的芳基，式中Y2为单键、-O-、-OCH2-、-NH-或-S-，并且B为芳基、杂环基、C3-8环烷基、氨基甲酰基、脲基、C6-18芳基-羰基或C6-18芳基-C1-4烷基-羰基，其中每个基团任选被取代。
作为化合物(I)的一个优选实施方案，可提及的为这样的化合物，其中，W为C(R1)；
A为被式-Y2-B基团取代的、并任选进一步被取代的芳基，其中Y2为单键、-O-、-OCH2-、-NH-或-S-，并且B为芳基、杂环基、C3-8环烷基、氨基甲酰基、脲基、C6-18芳基-羰基或C6-18芳基-C1-4烷基-羰基，其中每个基团任选被取代；
R1为式-X2-R4的基团，其中X2为单键、-NH-或-O-，并且R4为氢原子或C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、氨基甲酰基、C1-8烷基-羰基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C6-18芳基-C1-4烷基、C6-18芳基-羰基、C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、杂环基、杂环-C1-4烷基、杂环-羰基或杂环-C1-4烷基-羰基，其中每个基团任选被取代；
R2为氢原子或C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、氨基甲酰基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷基磺酰基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C6-18芳基-C1-4烷基、C6-18芳基-羰基、C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、C6-18芳基-磺酰基、杂环基、杂环-C1-4烷基、杂环-羰基或杂环-C1-4烷基-羰基，其中每个基团任选被取代；和
X1为-NR3-，其中R3为氢原子或任选被取代的脂肪族烃基。
作为化合物(I)的另一个优选实施方案，可提及的为这样的化合物，其中W为N；
X1为-NR3-，其中R3为氢原子或任选被取代的脂肪族烃基；
A为被式-Y2-B基团取代的、并任选进一步被取代的芳基，其中Y2为单键、-O-、-OCH2-、-NH-或-S-，并且B为芳基、杂环基、C3-8环烷基、氨基甲酰基、脲基、C6-18芳基-羰基或C6-18芳基-C1-4烷基-羰基，其中每个基团任选被取代；和
R2为氢原子或C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、氨基甲酰基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷基磺酰基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C6-18芳基-C1-4烷基、C6-18芳基-羰基、C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、C6-18芳基-磺酰基、杂环基、杂环-C1-4烷基、杂环-羰基或杂环-C1-4烷基-羰基，其中每个基团任选被取代。
作为化合物(I)的另一个优选实施方案，可提及的为这样的化合物，其中W为N；
X1为-NR3-；
A为被式-Y2-B基团取代的、并任选进一步被取代的芳基，其中Y2为单键、-O-、-OCH2-、-NH-或-S-，并且B为芳基、杂环基、C3-8环烷基、氨基甲酰基、脲基、C6-18芳基-羰基或C6-18芳基-C1-4烷基-羰基，其中每个基团任选被取代；和
R2和R3结合以形成任选被取代的环状结构。
[制备方法]
本发明的化合物(I)的制备方法描述如下：
本发明的化合物(I)可以通过例如下述图解所示的方法或与其类似的方法等获得。
Figure S05826187120070206D001351
图解中的化合物(II)-(VIII)包括盐，作为这种盐，例如可以使用与化合物(I)等的盐类似的那些盐。
得自于各步骤中的化合物可以反应混合物或粗产物的形式用于下一步反应。此外，也可将化合物通过常规方法从反应混合物中分离出来，并且容易通过诸如重结晶、蒸馏、色谱等分离手段进行纯化。
图解反应式如下所示，其中化合物中的每个符号如上所定义。
本发明的化合物(I)可通过例如使下式所代表的化合物或其盐：
其中L为离去基团和其它符号如上所定义，与下式所代表的化合物或其盐反应制备得到：
G-X1A    (III)
其中G为氢原子或金属原子，并且其它符号如上所定义。
当X1为-NR3-Y1-、-O-或-S-时，G主要为氢原子，但可为碱金属如锂、钠、钾、铯等，或为碱土金属如镁、钙等。当X1为-CHR3-时，G优选为金属如锂，卤代镁、铜、锌等。
化合物(III)或其盐优选以相对于化合物(II)1-5当量，优选1-2当量的量使用，并且该反应优选在溶剂中进行。此外，碱或铵盐可以约1-10当量，优选1-2当量的量使用。
在上述式中，作为L所代表的离去基团，可使用卤素原子如氯、溴、碘等，式-S(O)kRa的基团，其中k为0、1或2，并且Ra为低级(C1-4)烷基如甲基、乙基、丙基等，苄基，C6-10芳基如苯基、甲苯基等，或式-ORa的基团，其中Ra如上所定义等。
作为上述反应中的溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等，芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等、醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、苯酚等、醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等，丙酮、乙腈、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜、六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。
作为上述反应中的碱，可使用无机碱、有机碱等。特别是例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基化钠、二氮杂双环十一碳烯(DBU)等。
作为上述反应中的铵盐，可使用吡啶盐酸盐、吡啶氢溴酸盐、吡啶对-甲苯磺酸盐、喹啉盐酸盐、异喹啉盐酸盐、嘧啶盐酸盐、吡嗪盐酸盐、三嗪盐酸盐、三甲胺盐酸盐、三乙胺盐酸盐、N-乙基二异丙基胺盐酸盐等。
上述反应可在冷却下、在室温下或在加热下(约40-200℃，优选约40-160℃)进行，反应时间通常为约1-30小时，优选约1-20小时，更优选约1-10小时。
其中X1为-SO-或-SO2-的化合物(I)可通过将其中X1为-S-的化合物(I)进行氧化反应来制备。因此，作为氧化剂，例如可使用间氯过苯甲酸、过氧化氢、过乙酸、叔丁基过氧化物、过硫酸钾、高锰酸钾、高硼酸钠、高碘酸钠、次氯酸钠、卤素等。当制备其中X1为-SO-的化合物(I)时，氧化剂以相对于起始化合物约1-1.5当量的量使用，并且当制备其中X1为-SO2-的化合物(I)时，氧化剂以相对于起始化合物约2-3当量的量使用。对反应溶剂没有特别地限制，只要它不与氧化剂反应，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等，芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等，醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等，醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等，羧酸如乙酸、三氟乙酸等，乙腈，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜，水或其混合溶剂等。该反应在冷却下、在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时，优选约1-10小时。
本发明范围内的化合物也可通过使用本身已知的方法来制备，该方法通过取代基的引入和官能团的转化来获得本发明化合物(I)。对于取代基的转化，可使用已知的常规方法。例如，可提及通过酯的水解转化为羧基，通过羧基的酰胺化转化为氨基甲酰基，通过羧基的还原转化为羟基甲基，通过羰基的还原或烷基化转化为醇化合物，羰基的还原胺化、羰基的肟化、氨基的酰化作用、氨基的烷基化、活性卤素被胺取代和胺化、羟基的烷基化、羟基的取代和胺化等。在取代基的引入和官能团的转化过程中，当存在引起非目标反应的活性取代基时，若必需，预先通过本身已知的方法将保护基团引入到活性取代基中，并在目标反应后通过本身已知的方法除去保护基团，由此，可制备得到本发明范围内的化合物。
为该反应产物的化合物(I)可以单个化合物或以混合物的形式制备得到。
如此得到的本发明化合物(I)可通过本身已知的方法如溶剂萃取、浓缩、中和、过滤、结晶、重结晶、柱色谱、高效液相色谱等进行处理，从而可将目标化合物从反应混合物中以高纯度分离出来并纯化。
作为此制备方法的起始化合物(III)，可使用商购的产品或可通过通过本身已知的方法制备得到。
此制备方法中的起始化合物(II)可通过例如下列图解所示的方法制备得到。其中，化合物(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)和(IIe)包括在化合物(II)中。
其中L1和L2为卤素原子，Ra如上所定义，并且t为1或2。
对于方法A，化合物(IIa)可通过使化合物(IV)与卤化剂反应制备得到。
对于方法B，使化合物(IV)与硫化试剂反应，得到化合物(V)，然后在碱存在下将化合物(V)与RaL2所代表的化合物反应得到化合物(IIb)，将化合物(IIb)进一步进行氧化反应得到化合物(IIc)。对于方法C，在碱存在下使化合物(IIa)与RaOH所代表的化合物反应得到化合物(IId)。
作为方法A中的卤化剂，例如可使用约1-100当量的三氯氧化磷、五氯化磷、三氯化磷、亚硫酰(二)氯、磺酰氯、三溴化磷等。在这种情况下，该反应可在碱如二乙基苯胺、二甲基苯胺、吡啶等存在下进行。尽管该反应可在没有溶剂下进行，但是作为反应溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等，芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等，醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等，乙腈，乙酸乙酯等。该反应在冷却下、在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时，优选约1-10小时。
作为在方法B中由化合物(IV)制备化合物(V)的步骤中使用的硫化试剂，例如可使用约1-5当量的Lawesson试剂、五硫化二磷等。作为反应溶剂，可使用例如卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等，芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等，醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等等。该反应在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时，优选约1-10小时。
作为在方法B中由化合物(V)制备化合物(IIb)的步骤中使用的RaL2，例如可使用约1-5当量的碘甲烷、苄基氯、苄基溴等，并且作为碱，例如可使用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基化钠、二氮杂双环十一碳烯(DBU)等。作为反应溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等，芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等，醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等，醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等，丙酮、乙腈、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜、六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。该反应在冷却下、在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时，优选约1-10小时。
作为在方法B中由化合物(IIb)制备化合物(IIc)的步骤中使用的氧化剂，例如可使用间氯过苯甲酸、过氧化氢、过乙酸、叔丁基过氧化物、过硫酸钾、高锰酸钾、高硼酸钠、高碘酸钠、次氯酸钠、卤素等。当制备其中t＝1的化合物(IIc)时，使用相对于化合物(IIb)约1-1.5当量的氧化剂，并且当制备其中t＝2的化合物(IIc)时，使用相对于化合物(IIb)约2-3当量的氧化剂。对反应溶剂没有特别的限制，只要它不与氧化剂反应，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等，芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等，醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等，醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等，羧酸如乙酸、三氟乙酸等，乙腈，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜、水或其混合溶剂等。该反应在冷却下、在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时，优选约1-10小时。
作为在方法C中由化合物(IIa)制备化合物(IId)的步骤中使用的RaOH，例如可使用约1-10当量的甲醇、乙醇、苯酚等，并且作为碱，例如可使用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基化钠、二氮杂双环十一碳烯(DBU)等。作为反应溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等，芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等，醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等，丙酮，乙腈，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜，六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。该反应在冷却下、在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时，优选约1-10小时。
此外，化合物(IV)可通过例如下式所示的方法制备得到：
Figure S05826187120070206D001401
其中R10为C1-4烷基，并且其它符号如上所定义。
更确切地说，使化合物(VI)或其盐在约1-4当量的甲脒存在下反应，从而可制备得到化合物(IV)。作为反应溶剂，例如可使用醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等，卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等，芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等，醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等，丙酮，乙腈，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜，六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。该反应在冷却下、在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时，优选约1-10小时。
当W为C(R1)时，化合物(II)也可通过例如下式所示的方法制备得到：
Figure S05826187120070206D001402
其中L3为卤素原子，和其它符号如上所定义。
在此方法中，对于由化合物(VII)制备化合物(VIII)的步骤，该反应通常被称为Sonogashira反应，或可使用与其类似的反应，并且通常化合物(VIII)可通过在碱存在下、在约0.01-1当量的钯催化剂和碘化亚铜存在下，使化合物(VII)与约1-3当量的式
Figure S05826187120070206D001403
所代表的化合物反应来制备。作为碱，例如可使用三乙胺、N-乙基二异丙基胺、二异丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、二氮杂双环十一碳烯(DBU)、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。作为钯催化剂，例如可使用双(三苯基膦)二氯化钯(II)、钯/碳、二乙酸钯(II)、双(苄腈)二氯化钯(II)等。此反应可在作为配体的叔膦化合物如三苯基膦、三丁基膦等共同存在下反应。作为反应溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等，芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等，醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等，醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等，丙酮，乙腈，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜，六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。此反应在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-50小时，优选约1-20小时。
在此方法中，对于由化合物(VIII)制备化合物(IIe)的步骤，通常环化反应在约1-3当量的碱或约0.01-1当量的碘化亚铜存在下进行，得到化合物(IIe)。作为碱，例如可使用叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇铯、乙醇钠、氢化钾、氢化钠、氢氧化铯、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、二异丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、二氮杂双环十一碳烯(DBU)等。作为反应溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等，芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等，醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等，醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等，丙酮，乙腈，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜，六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。该反应在低温下、在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-50小时，优选约1-20小时。
取决于起始化合物(II)的取代基的种类，具有不同取代基的起始化合物(II)可通过由作为起始物的上述制备方法所制备的化合物进行取代基转化来制备。对于取代基的转化，可使用已知的一般方法。例如，可提及通过酯的水解和酰胺化转化为氨基甲酰基，通过羧基的还原转化为羟基甲基，通过羰基的还原或烷基化转化为醇化合物，羰基的还原胺化、羰基的肟化、氨基的酰化作用、氨基的烷基化、活性卤素被胺取代和胺化、羟基的烷基化、羟基的取代和胺化等。在取代基的引入和官能团的转化过程中，当存在引起非目标反应的活性取代基时，若必需，预先通过本身已知的方法将保护基团引入到活性取代基中，并在目标反应后通过本身已知的方法除去保护基团，由此，也可制备得到起始化合物(II)。
如此得到的化合物(I)可通过本身已知的分离手段如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等进行分离和纯化。
如果化合物(I)以游离形式获得，则其可以通过本身已知的方法或其变型方法转化成所需的盐；相反地，如果化合物(I)以盐的形式获得，则其可以通过已知的方法或其变型方法转化成游离形式或者其它所需的盐。
当化合物(I)包含如旋光异构体、立体异构体、位置异构体或旋转异构体等的异构体时，任何异构体和混合物包含在化合物(I)的范围内。例如，当化合物(I)包含旋光异构体时，从外消旋体中分离出来的旋光异构体也包含在化合物(I)的范围内。这些异构体可通过本身已知的合成方法或分离手段(浓缩、溶剂萃取、柱色谱法、重结晶等)得到单一的产物。
化合物(I)可为结晶，并且单一的结晶和结晶的混合物可包含在化合物(I)的范围内。结晶可根据本身已知的结晶方法通过结晶化来制备。
化合物(I)可为溶剂化物(如水合物等)或非溶剂化物，两者都包含在化合物(I)的范围内。
用同位素(如3H，14C，35S，125I等)标记的化合物也包含在化合物(I)的范围内。
化合物(I)或其盐(在下文中称作化合物(I))的前药是指在体内生理条件下，由于与酶、胃酸等反应而转化成化合物(I)的化合物，也就是，该化合物通过酶的氧化、还原、水解等转化成化合物(I)；该化合物可以通过胃酸等的水解反应等转化成化合物(I)。
化合物(I)的前药可以通过化合物(I)的氨基的酰化、烷基化或磷酰化获得(例如通过化合物(I)的氨基的二十烷酰化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化、叔丁基化等而得到的化合物)；通过化合物(I)中的羟基的酰化、烷基化、磷酰化和硼酰化而得到的化合物(例如通过化合物(I)的羟基的乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化、二甲基氨基甲基羰基化等而得到的化合物)；通过化合物(I)的羧基的酯化或酰胺化而得到的化合物(例如通过化合物(I)的羧基的乙基-酯化、苯基-酯化、羧基甲基-酯化、二甲基氨基甲基-酯化、新戊酰氧基甲基-酯化、乙氧基羰氧基乙基-酯化、酞基-酯化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基-酯化、环己氧基羰基乙基-酯化和甲基酰胺化等而得到的化合物)等。这些化合物中的任何化合物可通过本身已知的方法由化合物(I)制备。
化合物(I)的前药也可以是在生理条件下转化成化合物(I)的化合物，如IYAKUHIN no KAIHATSU(Development of Pharmaceuticals)，Vol.7，Designof Molecules，p.163-198，Published by HIROKAWA SHOTEN(1990)中描述的那些。
本发明的化合物(I)或其盐或其前药(下文称为本发明的化合物)具有酪氨酸激酶-抑制活性，并可被用于预防或治疗哺乳动物的酪氨酸激酶-依赖性疾病。酪氨酸激酶-依赖性疾病包括以由于异常酪氨酸激酶活性而引起的细胞增殖增加为特征的疾病。而且，本发明的化合物特异性地抑制HER2激酶和/或EGFR激酶，并因而也可用作抑制HER2和/或EGFR激酶-表达的癌症生长的治疗剂，或用于防止激素-依赖性癌症转化为激素-非依赖性癌症的预防剂。而且，该化合物可用作药物制剂，因为它表现出低毒性(例如，急性毒性，长期毒性，遗传性毒性，生殖毒性，心脏毒性，药物相互作用，致癌性等)，高水溶性，并且在稳定性、药物代谢动力学(吸收，分布，代谢，排泄等)和功效表达方面优异。
因此，本发明的化合物可用作预防或治疗由于异常细胞增殖所引起的疾病的安全药剂，所述疾病例如各种癌症(尤其是乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、食道癌、十二指肠癌、舌癌、因头癌、脑癌、神经鞘癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肝癌、肾癌、胆管癌、子宫体癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、皮肤癌、血管瘤、恶性淋巴瘤、恶性黑素瘤、甲状腺瘤、骨肿瘤、脉管纤维瘤、眼癌、阴茎癌、孩童期实体癌、Kaposi氏肉瘤、由AIDS衍生的Kaposi氏肉瘤、颚瘤、纤维组织细胞瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、白血球过多症等)，动脉硬化，血管生成(例如与实体癌和肉瘤生长有关的血管生成、与肿瘤转移有关的血管生成和与糖尿病性视网膜病有关的血管生成等)和病毒性疾病(HIV感染等)。
酪氨酸激酶-依赖性疾病还包括与异常酪氨酸激酶活性有关的心血管疾病。因此本发明的化合物还可用作心血管疾病如再狭窄的预防或治疗剂。
本发明的化合物可用作预防或治疗癌症，特别是例如乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、结肠直肠癌、肾癌等的抗癌剂。
本发明的化合物显示出低毒性，并可在哺乳动物(例如人、马、牛、狗、猫、大鼠、小鼠、兔、猪、猴等)中以本身用作药物组合物，或者以与公知的可药用载体的混合物用作药物组合物。
除本发明的化合物之外，所述的药物组合物可以含有其他活性成分，例如下列的激素治疗剂、抗癌剂(如化疗剂、免疫治疗剂或抑制细胞生长因子或细胞生长因子受体作用的药物)等。
本发明的化合物可以作为药剂给药于哺乳动物如人，这种给药包括例如，以片剂，胶囊(包括软胶囊和微胶囊)，粉末，颗粒等形式的口服给药，或以注射剂，栓剂，pellet等形式的经肠胃外给药。″肠胃外给药途径″的实例包括静脉内，肌肉内，皮下，组织内，鼻内，真皮内，滴注，大脑内，直肠内，阴道内，腹膜内，瘤内，瘤附近给药等，以及到损伤的直接给药。
本发明的化合物的剂量随给药途径，症状等而变化。例如，当将其作为抗癌药通过口服给药于患有乳腺癌或前列腺癌的患者(体重40-80kg)时，它的剂量为，例如0.5-100mg/kg体重/天，优选为1-50mg/kg体重/天，更优选为1或25mg/kg体重/天。该剂量可以每日给药一次，或者分成2或3份每日给药。
本发明的化合物可以单一药剂或根据常规方法(如JapanesePharmacopoeia中所述的方法等)得到的含有药学上可接受的载体的药物组合物，如片剂(包括糖衣片剂、膜覆片剂)、粉末、颗粒、胶囊、溶液、乳剂、混悬液、注射液、栓剂、缓释剂、膏剂等形式，安全地经口或经肠胃外给药(例如，局部、直肠、静脉内给药等)。
而且，组合(1)给药有效量的本发明化合物和(2)选自如下的1-3种(i)给药有效量的其它抗癌剂，(ii)给药有效量的激素治疗剂和(iii)非药物治疗可以更有效地预防和/或治疗癌症。作为非药物治疗，例如可列举的为外科手术、放射疗法、基因疗法、热疗、冷冻疗法、激光烧灼等，以及这些中的两个或多个可结合使用。
例如，对相同的主体，本发明的化合物可以与激素治疗剂、抗癌剂(例如，化学治疗剂、免疫治疗剂或抑制细胞生长因子或细胞生长因子受体的作用的药物)(在下文中这些被称为伴药)一起给药。
尽管本发明的化合物当以单一的药剂使用时具有优异的抗癌作用，但是通过与一种或多种上述伴药组合使用(多种药剂的同时使用)，其效果可以得到更大的增强。
作为所述的“激素治疗剂”的实例，可提及磷雌酚，己烯雌酚(diethylstilbestrol)，氯烯雌醚，乙酸甲羟孕酮，乙酸甲地孕酮，乙酸氯地孕酮，乙酸环丙孕酮盐，达那唑，地诺孕素，asoprisnil，烯丙雌醇，孕三烯酮，诺美孕酮，太得恩，美帕曲星，雷洛昔芬，奥美昔芬，左美洛昔芬，抗雌激素(例如，柠檬酸他莫昔芬、柠檬酸托瑞米芬等)，ER负调节物(例如氟维司群等)，促卵泡生成激素，促卵胞激素，丸剂，美雄烷，testrolactone，氨基格鲁米特，LH-RH激动剂(例如，乙酸戈舍瑞林、布舍瑞林、亮丙瑞林等)，屈洛昔芬，环硫雄醇，磺酸炔雌醇，芳香酶抑制剂(例如，法倔唑盐酸盐、阿那曲唑、retrozole、依西美坦、伏氯唑、福美坦等)，抗雄激素(例如，氟他胺、bicartamide、尼鲁米特等)，5α-还原酶抑制剂(例如，非那雄胺、度他雄胺、依立雄胺等)，肾上腺皮质类固醇药物(例如，地塞米松、泼尼松龙、倍他米松、曲安西龙等)，雄激素合成抑制剂(例如，阿比特龙等)，类维生素A和延缓类维生素A代谢的药物(例如，利阿唑等)等，并且优选LH-RH激动剂(例如，戈舍瑞林乙酸酯、布舍瑞林、亮丙瑞林)。
所述的“化学治疗剂”的实例，可提及的为烷化剂、抗代谢物、抗癌抗生素、植植物来源的抗癌药等。
作为“烷化剂”的实例，可提及的为氮芥、盐酸氮芥-N-氧化物、苯丁酸氮芥(chlorambutyl)、环磷酰胺、异环磷酰胺、塞替派、卡波醌、甲苯磺酸英丙舒凡、白消安、尼莫司汀盐酸盐、二溴甘露醇、美法仑、达卡巴嗪、雷莫司汀、雌氮芥磷酸钠、三亚乙基三聚氰胺、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、哌泊溴烷、依托格鲁、卡铂、顺铂、米帕、奈达铂、奥沙利铂、六甲蜜胺、氨莫司汀、二溴螺氯铵、福莫司汀、泼尼莫司汀、嘌嘧替派、ribomustin、替莫唑胺、treosulphan、氯乙环磷酰胺、净司他丁斯酯、阿多来新、半胱胺亚硝脲、比折来新等。
作为“抗代谢物”的实例，可提及的为巯嘌呤，6-巯基嘌呤苷，硫肌苷，甲氨蝶呤，依诺他滨，阿糖胞苷，阿糖胞苷酯，盐酸环胞苷，5-FU药物(例如，氟尿嘧啶、替加氟、UFT、去氧氟尿苷、卡莫氟、gallocitabine、emmitefur等)，氨蝶呤钠，亚叶酸钙，片剂，甘氨硫嘌呤，亚叶酸钙，左亚叶酸钙，克拉屈滨，乙嘧替氟，氟达拉滨，吉西他滨，羟基脲，喷司他丁，吡曲克辛，碘苷，米托胍腙，thiazophrine，氨莫司汀等。
作为“抗癌抗生素”的实例，可提及的为放线菌素-D、放线菌素-C、丝裂霉素-C、色霉素-A3、盐酸博来霉素、硫酸博来霉素、硫酸培洛霉素、盐酸柔红霉素、盐酸多柔比星、盐酸阿柔比星、盐酸吡柔比星、盐酸表柔比星、新制癌菌素、普卡霉素、肉瘤霉素、嗜癌霉素、米托坦、盐酸佐柔比星、盐酸米托蒽醌、盐酸伊达比星等。
作为“植物来源的抗癌剂”的实例，可提及的为依托泊苷、磷酸依托泊苷、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、硫酸长春地辛、替尼泊苷、紫杉醇、多西紫杉醇、长春瑞滨等。
作为所述的“免疫治疗剂(BRM)”的实例，可提及的为溶链菌、云芝多糖、西佐喃、磨茹多糖、乌苯美司、干扰素类、白细胞介素、巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞集落刺激因子、红细胞生成素、淋巴细胞毒素、BCG疫苗、短小棒状杆菌、左旋咪唑、多糖K、丙考达唑等。
在所述的“抑制细胞生长因子或细胞生长因子受体的作用的药物”中的“生长因子”可以提及促进细胞增殖的任何物质，一般是分子量不超过20,000，在低浓度通过与受体结合能够显示其活性的肽，包括(1)EGF(表皮生长因子)或具有与其基本相同活性的物质[例如，EGF、heregulin(HER2配体)等]，(2)胰岛素或具有与其基本相同活性的物质[例如，胰岛素、IGF(胰岛素样生长因子)-1、IGF-2等]，(3)FGF(成纤维细胞生长因子)或具有与其基本相同活性的物质[例如，酸性FGF、碱性FGF、KGF(角质化细胞生长因子)、FGF-10等]，(4)其他细胞生长因子[例如，CSF(集落刺激因子)、EPO(红细胞生成素)、IL-2(白细胞介素-2)、NGF(神经生长因子)、PDGF(血小板衍生的生长因子)、TGFβ(转化生长因子β)、HGF(肝细胞生长因子)、VEGF(血管内皮生长因子)等]，等。
作为所述的“生长因子受体”的实例可以提及能够与上述生长因子结合的任何受体，包括EGF受体、heregulin受体(HER2)、胰岛素受体、IGF受体、FGF受体-1或FGF受体-2等。
作为所述的“抑制细胞生长因子的作用的药物”的实例可以提及曲妥单抗(Herceptin(商标)：HER2抗体)、imatinib mesilate、ZD1839或西妥昔单抗、对VEGF的抗体(例如贝伐单抗)、对VEGF受体的抗体、gefitinib、erlotinib等。
除上述药物之外，可使用L-天冬酰胺酶、醋葡醛内酯、盐酸丙卡巴肼、原卟啉-钴络合物盐、汞血卟啉钠、拓扑异构酶I抑制剂(例如，伊立替康、托泊替康等)，拓扑异构酶II抑制剂(例如索布佐生等)，分化诱导物(例如，类视色素、维生素D等)，血管生成抑制剂(例如沙利度胺、SU11248等)、α-阻断剂(例如，坦洛新盐酸盐、萘哌地尔、乌拉地尔、阿夫唑嗪、特拉唑嗪、哌唑嗪、silodosin等)，丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂(例如阿曲生坦等)，蛋白酶体抑制剂(例如bortezomib等)，Hsp90抑制剂(例如17-AAG等)，螺内酯，米诺地尔，11α-羟基黄体酮，骨再吸收抑制/转移抑制剂(例如唑来膦酸、阿仑磷酸、帕米磷酸、依替膦酸、伊班膦酸、氯膦酸)等。
在上述那些中，LH-RH激动剂(例如，醋酸戈舍瑞林、布舍瑞林、亮丙瑞林等)，曲妥单抗(HER2抗体)等优选作为伴药。
对于本发明的化合物与伴药的组合使用而言，本发明的化合物与伴药的给药时间没有限制。本发明的化合物和伴药可以同时给药于给药对象，也可以在不同的时间给药。伴药的剂量可根据临床使用的剂量确定，并且可以根据给药对象、给药途径、疾病、组合等适当地选取。
对本发明的化合物和伴药的给药方式没有具体的限制，只要本发明的化合物和伴药可以组合给药即可。这种给药方式的实例包括下列方法：
(1)本发明的化合物和伴药同时制备，以得到给药的单个制剂。(2)本发明的化合物和伴药单独制备，以得到以相同给药途径同时给药的两种制剂。(3)本发明的化合物和伴药单独制备，以得到以相同给药途径只是不同时给药的两种制剂。(4)本发明的化合物和伴药单独制备，以得到以不同的给药途径同时给药的两种制剂。(5)本发明的化合物和伴药单独制备，以得到以不同的给药途径不同时给药的两种制剂(例如，本发明的化合物和伴药按此顺序给药，或者按相反的顺序给药)等。
实施例
通过下列参考实施例、实施例、制剂例和实验例具体地说明本发明，但这些不对本发明构成限制。
在参考例和实施例中，柱色谱洗脱通过TLC(薄层色谱)观察进行。在TLC观察中，所用的TLC板是由Fuji Silysia Chemical Ltd.制造的Kieselgel 60F254板(Merck)或NH TLC板，所用的展开剂是柱色谱中作为洗脱剂使用的溶剂，并且所用的检测手段是UV检测器。作为柱的硅胶，使用由Merck制造的Kieselgel 60F254(70-230筛目)或由Fuji Silysia Chemical Ltd.制造的Chromatorex NH DM1020(碱性硅胶，100-200筛目)。硅胶色谱法中溶剂的比例是混合溶剂的体积比。另外，％指的是重量百分比，除非另有说明。
NMR谱以四甲基硅烷作为内标物，使用VARIAN Gemini-200(200MHz型波谱仪)或Gemini-300(300MHz型波谱仪)或BRUKER AVANCE300(300MHz型波谱仪)，通过质子NMR显示；δ值以ppm表示。
用于参考实施例和实施例中的缩写定义如下：
s：单峰，br：宽峰，d：双峰，t：三重峰，q：四重峰，dd：双重双峰，m：多重峰，J：偶合常数，Hz：赫兹，DMSO：二甲亚砜
在下述实验例中描述的基因操作方法基于在Maniatis等，MolecularCloning，Cold Spring Harbor Laboratory，1989以及其附录的操作中描述的方法。
参考实施例1
2-[(2-氯-4-硝基苯氧基)甲基]苄腈的制备
向2-氯-4-硝基苯酚(3.5g)和2-(溴甲基)苄腈(4.0g)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中加入碳酸钾(3.7g)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。在反应完成后，加入水(50mL)，并将混合物搅拌10分钟。过滤收集生成的淡黄色固体。将残余物用二异丙基醚洗涤，并干燥，得到淡黄色结晶的标题化合物(5.04g)。
1H-NMR(CDCl3)δ5.44(2H，s)，7.13(1H，d，J＝9.0Hz)，7.51(1H，dt，J＝1.2，7.2Hz)，7.68-7.80(3H，m)，8.19(1H，dd，J＝2.7，9.0Hz)，8.35(1H，d，J＝2.7Hz)。
参考实施例2
2-[(4-氨基-2-氯苯氧基)甲基]苄腈的制备
向2-[(2-氯-4-硝基苯氧基)甲基]苄腈(2.0g)在乙醇/水(9∶1，40mL)中的溶液中加入氯化钙(90％，427mg)，并将混合物在100℃下搅拌10分钟。在室温下加入还原铁(90％，2.6g)，并将混合物在100℃下搅拌3小时。在反应完成后，将反应混合物过滤(硅藻土)，并减压浓缩滤液。将水加入到残余物中，并将混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和饱和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝2∶1∶1)，得到白色固体的标题化合物(1.2g)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.53(2H，br s)，5.23(2H，s)，6.54(1H，dd，J＝2.7，8.7Hz)，6.76(1H，d，J＝2.7Hz)，6.88(1H，d，J＝8.7Hz)，7.42(1H，dt，J＝0.9，7.8Hz)，7.62-7.70(2H，m)，7.81(1H，d，J＝7.8Hz)。
参考实施例3
2-[(2-甲基-4-硝基苯氧基)甲基]苄腈的制备
按照与参考实施例1相同的方法进行反应，通过使用2-甲基-4-硝基苯酚(5.0g)和2-(溴甲基)苄腈(6.4g)，得到浅黄色固体的标题化合物(8.2g)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.37(3H，s)，5.36(2H，s)，6.97(1H，d，J＝8.4Hz)，7.50(1H，m)，7.65-7.69(2H，m)，7.76(1H，td，J＝0.9，7.5Hz)，8.09-8.14(2H，m)。
参考实施例4
2-[(4-氨基-2-甲基苯氧基)甲基]苄腈的制备
按照与参考实施例2相同的方法进行反应，通过使用2-[(2-甲基-4-硝基苯氧基)甲基]苄腈(6.0g)、氯化钙(90％，1.3g)和还原铁(90％，8.3g)，得到白色固体的标题化合物(3.7g)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.24(3H，s)，3.41(2H，br s)，5.17(2H，s)，6.48(1H，dd，J＝3.0，8.4Hz)，6.56(1H，d，J＝3.0Hz)，6.73(1H，d，J＝8.4Hz)，7.40(1H，dt，J＝1.2，7.5Hz)，7.59-7.71(3H，m)。
参考实施例5
3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苄腈的制备
向2-氯-1-氟-4-硝基苯(3.7g)和3-羟基苄腈(2.5g)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中加入碳酸钾(4.4g)，并将混合物在60℃下搅拌4小时。在反应完成后，加入水(50mL)，并将混合物搅拌10分钟。过滤收集生成的淡黄色固体，用二异丙基醚洗涤，并干燥，得到淡黄色结晶的标题化合物(5.3g)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.03(1H，d，J＝9.0Hz)，7.27-7.33(2H，m)，7.55-7.56(2H，m)，8.15(1H，dd，J＝2.7，9.0Hz)，8.42(1H，d，J＝2.7Hz)。
参考实施例6
3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苄腈的制备
向3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苄腈(2.0g)的乙醇/水(9∶1，40mL)的溶液中加入氯化钙(90％，449mg)，并将混合物在100℃下搅拌10分钟。在室温下加入还原铁(90％，2.7g)，并将混合物在100℃下搅拌5小时。在反应完成后，将反应混合物过滤(硅藻土)，并减压浓缩滤液。将水加入到残余物中，并将混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和饱和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到白色固体的标题化合物(1.25g)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.75(2H，br s)，6.60(1H，dd，J＝2.7，8.4Hz)，6.80(1H，d，J＝2.7Hz)，6.92(1H，d，J＝8.4Hz)，7.06(1H，m)，7.14(1H，m)，7.30(1H，td，J＝1.2，7.5Hz)，7.37(1H，d，J＝7.5Hz)。
参考实施例7
2-氟-5-硝基苯甲酸乙酯的制备
在冰冷却下，将亚硫酰(二)氯(8.02mL)滴加到乙醇(200mL)中，并加入2-氟-5-硝基苯甲酸(13.81g)。将此混合物在80℃下搅拌4小时。并减压浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到淡黄色油状物的标题化合物(15.77g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.43(3H，t，J＝7.2Hz)，4.46(2H，q，J＝7.2Hz)，7.32(1H，t，J＝9.1Hz)，8.41(1H，ddd，J＝9.1，4.3，3.0Hz)，8.85(1H，dd，J＝6.1，3.0Hz)。
参考实施例8
5-氨基-2-苯氧基苯甲酸乙酯的制备
将2-氟-5-硝基苯甲酸乙酯(1.07g)、苯酚(565mg)、碳酸钾(1.38g)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物在80℃下搅拌4小时。减压浓缩反应混合物。将水加入到残余物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，乙酸乙酯∶己烷＝20∶80→30∶70)。减压浓缩目标级分，并将乙醇(20mL)和10％钯/碳(1.5g)加入到残余物(1.54g)中。将混合物在氢气流下搅拌过夜。滤出催化剂，并浓缩滤液。将获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，乙酸乙酯∶己烷＝20∶80→50∶50)，并由二异丙基醚-己烷重结晶，得到淡棕色粉末状的标题化合物(1.07g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12(3H，t，J＝7.2Hz)，3.71(2H，s)，4.17(2H，q，J＝7.2Hz)，6.80-6.87(3H，m)，6.91(1H，d，J＝8.5Hz)，6.97(1H，t，J＝7.3Hz)，7.21-7.30(3H，m)。
参考实施例9
4-{[7-(甲硫基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基]甲基}苯甲酸甲酯和4-{[7-(甲硫基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]甲基}苯甲酸甲酯的制备
在冰冷却下，向7-(甲硫基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶(400mg)的N，N-二甲基甲酰胺(8mL)的溶液中加入60％氢化钠(98mg)，并将混合物在室温下搅拌10分钟。然后在冰冷却下，加入4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(606mg)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。在反应完成后，将混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。减压浓缩有机层，并将残余物进行硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→1∶2)，得到都为浅黄色固体的4-{[7-(甲硫基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(251mg)和4-{[7-(甲硫基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]甲基}苯甲酸甲酯(450mg)。
4-{[7-(甲硫基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基]甲基}苯甲酸甲酯：1H-NMR(CDCl3)δ2.71(3H，s)，3.89(3H，s)，5.93(2H，s)，7.22(2H，d，J＝8.1Hz)，7.98(2H，d，J＝8.1Hz)，8.23(1H，s)，8.80(1H，s)。
4-{[7-(甲硫基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]甲基}苯甲酸甲酯：1H-NMR(CDCl3)δ2.73(3H，s)，3.92(3H，s)，5.69(2H，s)，7.34(2H，d，J＝8.4Hz)，8.03(2H，d，J＝8.4Hz)，8.04(1H，s)，8.73(1H，s)。
参考实施例10
2-[7-(甲硫基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基]乙基苯甲酸酯和2-[7-(甲硫基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]乙基苯甲酸酯的制备
向7-(甲硫基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶(300mg)和2-碘乙基苯甲酸酯(548mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的溶液中加入碳酸钾(374mg)，并将混合物在60℃下搅拌1小时。在反应完成后，将水加入到反应混合物中。将混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和饱和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)，得到都为浅黄色固体的2-[7-(甲硫基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基]乙基苯甲酸酯(266mg)和2-[7-(甲硫基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]乙基苯甲酸酯(191mg)。
2-[7-(甲硫基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基]乙基苯甲酸酯：1H-NMR(CDCl3)δ2.66(3H，s)，4.78(2H，t，J＝5.4Hz)，5.06(2H，t，J＝5.4Hz)，7.27-7.40(2H，m)，7.53(1H，m)，7.85-7.89(2H，m)，8.20(1H，s)，8.79(1H，s)。
2-[7-(甲硫基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]乙基苯甲酸酯：1H-NMR(CDCl3)δ2.73(3H，s)，4.80-4.86(4H，m)，7.40-7.46(2H，m)，7.58(1H，m)，7.94-7.97(2H，m)，8.20(1H，s)，8.73(1H，s)。
参考实施例11
3-[7-(甲硫基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基]丙基苯甲酸酯和3-[7-(甲硫基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]丙基苯甲酸酯的制备
按照与参考实施例10相同的方法进行反应，通过使用7-(甲硫基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶(600mg)、3-碘丙基苯甲酸酯(1.15g)和碳酸钾(748mg)，得到都为浅黄色固体的3-[7-(甲硫基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基]丙基苯甲酸酯(623mg)和3-[7-(甲硫基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]丙基苯甲酸酯(556mg)。
3-[7-(甲硫基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基]丙基苯甲酸酯：1H-NMR(CDCl3)δ2.40-2.47(2H，m)，2.66(3H，s)，4.42(2H，t，J＝5.7Hz)，4.88(2H，t，J＝7.2Hz)，7.42-7.46(2H，m)，7.57(1H，m)，7.98-8.02(2H，m)，8.15(1H，s)，8.73(1H，s)。
3-[7-(甲硫基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]丙基苯甲酸酯：1H-NMR(CDCl3)δ2.52-2.58(2H，m)，2.72(3H，s)，4.39(2H，t，J＝6.0Hz)，4.65(2H，t，J＝6.9Hz)，7.40-7.46(2H，m)，7.57(1H，m)，7.96-8.02(2H，m)，8.14(1H，s)，8.71(1H，s)。
实施例1
Figure S05826187120070206D001531
N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐的制备
将4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(770mg)和3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯胺(2.52g)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)中，并将混合物在140℃下加热搅拌2.5小时。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，并在室温下搅拌1小时。过滤收集沉淀的粉末，用乙酸乙酯(30mL)洗涤，并减压干燥，得到标题化合物(1.62g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：5.27(2H，s)，6.63(1H，d，J＝3Hz)，7.0-7.5(5H，m)，7.78(1H，dd，J＝3Hz，9Hz)，8.00(1H，m)，8.15(1H，d，J＝3Hz)，8.79(1H，s)，11.79(1H，br s)。
实施例2
Figure S05826187120070206D001532
(4-{[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]甲基}苯基)甲醇的制备
(i){4-[(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)甲基]苯基}甲醇的制备
将4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(307mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入碳酸钾(304mg)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。加入4-羟基甲基苄基氯(377mg)，并将混合物在室温下搅拌16小时。用水(30mL)稀释后，将混合物用乙酸乙酯/四氢呋喃(3∶1，80mL×2)萃取。将有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩。分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝80∶20→0∶100)，得到粉末状的标题化合物(383mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.15(1H，br s)，4.69(2H，d，J＝4Hz)，5.71(2H，s)，6.76(1H，m)，7.06(2H，d，J＝8Hz)，7.34(2H，d，J＝8Hz)，7.50(1H，d，J＝3Hz)，8.69(1H，s)。
(ii)(4-{[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]甲基}苯基)甲醇的制备
将{4-[(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)甲基]苯基}甲醇(354mg)和3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯胺(488mg)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(2.58mL)中，并将混合物于140℃下加热搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯(80mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)分配。将有机层用饱和盐水(30mL)洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝80∶20→0∶100)，得到粉末状的标题化合物(588mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.77(2H，s)，5.07(2H，s)，5.52(2H，s)，6.26(2H，s)，6.64(1H，d，J＝3Hz)，6.81(1H，d，J＝9Hz)，6.9-7.4(8H，m)，7.49(2H，d，J＝8Hz)，8.44(1H，s)。
实施例3
N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
在冰冷却下，向N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(150mg)和碳酸钾(102mg)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的悬浮液中加入3，4-二甲氧基苯甲酰氯(82mg)，并将混合物在冰冷却下搅拌1小时。将混合物在乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)之间分配。将有机层用饱和盐水(30mL)洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝80∶20→乙酸乙酯∶甲醇＝80∶20)，并由二异丙基醚结晶，得到标题化合物(104mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.97(3H，s)，4.01(3H，s)，5.14(2H，s)，6.72(1H，d，J＝3Hz)，6.9-7.6(10H，m)，7.88(2H，d，J＝3Hz)，8.63(1H，s)，9.75(1H，br s)。
实施例4
Figure S05826187120070206D001551
(4-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]甲基}苯基)甲醇的制备
按照与实施例2(ii)相同的方法进行反应，通过使用{4-[(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)甲基]苯基}甲醇(200mg)、3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺(235mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(1.46mL)，得到结晶的标题化合物(242mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.14(3H，s)，2.50(3H，s)，3.01(1H，br s)，4.75(2H，s)，5.53(2H，s)，6.38(1H，br s)，6.64(1H，d，J＝3Hz)，6.75(1H，d，J＝9Hz)，6.8-7.2(6H，m)，7.34(2H，d，J＝3Hz)，7.47(1H，d，J＝9Hz)，809(1H，m)，8.46(1H，s)。
实施例5
Figure S05826187120070206D001552
N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
按照与实施例2(ii)相同的方法进行反应，通过使用4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(200mg)、3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺(418mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(2.6mL)，得到结晶的标题化合物(283mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.16(3H，s)，2.51(3H，s)，6.56(1H，d，J＝3Hz)，6.80(1H，d，J＝9Hz)，7.0-7.6(5H，m)，817(1H，m)，8.59(1H，s)，8.76(1H，br s)，11.08(1H，br s)。
实施例6
Figure S05826187120070206D001561
4-{[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]甲基}苯甲酸甲酯的制备
(i)4-[(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)甲基]苯甲酸甲酯的制备
按照与实施例2(i)相同的方法进行反应，通过使用4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(710mg)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.27g)、碳酸钾(703mg)和N，N-二甲基甲酰胺(9.2mL)，得到粉末状的标题化合物(1.0g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.90(3H，s)，5.77(2H，s)，6.83(1H，d，J＝3Hz)，7.08(2H，d，J＝8Hz)，7.53(1H，d，J＝3Hz)，8.00(2H，d，J＝8Hz)，8.73(1H，s)。
(ii)4-{[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]甲基}苯甲酸甲酯的制备
按照与实施例2(ii)相同的方法进行反应，通过使用4-[(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)甲基]苯甲酸甲酯(1.0g)、3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯胺(1.25g)和1-甲基-2-吡咯烷酮(6.63mL)，得到粉末状的标题化合物(1.35g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.93(3H，s)，5.07(2H，s)，5.57(2H，s)，6.10(2H，br s)，6.68(1H，d，J＝3Hz)，6.7-7.4(10H，m)，8.11(2H，d，J＝9Hz)，8.47(1H，s)。
实施例7
Figure S05826187120070206D001571
4-{[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]甲基}苯甲酸的制备
将4-{[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]甲基}苯甲酸甲酯(850mg)溶于乙醇(3.29mL)/四氢呋喃(3.29mL)混合溶剂中，加入1N氢氧化钠水溶液(3.29mL)，并将混合物在室温下搅拌20小时。将1N盐酸(3.29mL)加入到反应混合物中，并将混合物用水(20mL)稀释。过滤收集沉淀的结晶，用水(10mL)洗涤，并减压干燥，得到标题化合物(738mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：5.21(2H，s)，5.94(2H，s)，6.62(1H，d，J＝3Hz)，7.0-7.6(9H，m)，7.84(2H，d，J＝9Hz)，7.91(1H，d，J＝3Hz)，8.40(1H，s)，8.81(1H，br s)，12.88(1H，br s)。
实施例8
Figure S05826187120070206D001572
1-(4-{[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]甲基}苯甲酰基)哌啶-4-醇的制备
在室温下，向4-{[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]甲基}苯甲酸(150mg)、4-羟基哌啶(33.2mg)和1-羟基苯并三唑一水合物(60mg)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(86mg)和三乙胺(0.208mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)之间分配。将有机层用饱和盐水(30mL)洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。分离残余物，并通过碱性硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0→乙酸乙酯∶甲醇＝80∶20)，并由二异丙基醚结晶，得到标题化合物(168mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.4-2.1(5H，m)，3.0-3.7(3H，m)，3.97(1H，m)，4.16(1H，m)，5.08(2H，s)，5.55(2H，s)，6.33(1H，br s)，6.66(1H，d，J＝3Hz)，6.82(1H，d，J＝9Hz)，6.9-7.5(11H，m)，8.47(1H，s)。
实施例9
6-(3-氨基苯基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
(i)6-氯-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-硝基嘧啶-4-胺盐酸盐的制备
将4，6-二氯-5-硝基嘧啶(9.7g)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(25.7mL)中，在-15℃冷却下，滴加3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺(5.35g)的1-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)溶液，并将混合物在-10℃至0℃下搅拌1小时。将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并于0℃下搅拌15分钟。过滤收集沉淀的结晶，用乙酸乙酯(30mL)洗涤，并减压干燥，得到标题化合物(7.34g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.20(3H，s)，2.67(3H，s)，7.0-8.0(5H，m)，8.44(1H，m)，8.55(1H，s)，10.14(1H，br s)。
(ii)6-氯-N4-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}嘧啶-4，5-二胺的制备
将6-氯-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-硝基嘧啶-4-胺盐酸盐(2.04g)悬浮于乙醚(9.45mL)中，并在冰冷却下加入氯化锡(IV)二水合物(9.1g)的浓盐酸(20.17mL)溶液。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物倒入到冰水(400mL)中。滴加50％氢氧化钠水溶液(18mL)以调节pH至8。加入乙酸乙酯(300mL)，并将混合物通过硅藻土过滤。将有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(1.30g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.23(3H，s)，2.52(3H，s)，6.85(1H，d，J＝9Hz)，7.0-7.5(4H，m)，8.16(1H，s)，8.21(1H，d，J＝3Hz)。
(iii)6-碘-N4-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}嘧啶-4，5-二胺氢碘酸盐的制备
将6-氯-N4-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}嘧啶-4，5-二胺(400mg)悬浮于55％氢碘酸(6.16mL)中，加入碘化钠(878mg)，并将混合物于70℃下加热搅拌10分钟。冷却至室温后，加入水(40mL)/乙酸乙酯(30mL)。用碳酸氢钠水溶液调节其pH至不小于7后，并将混合物在室温下搅拌15分钟。将有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(626mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.19(3H，s)，2.52(3H，s)，4.23(2H，br s)，6.81(1H，d，J＝9Hz)，7.0-7.5(5H，m)，7.97(1H，s)，8.18(1H，d，J＝3Hz)。
(iv)6-[(3-氨基苯基)乙炔基]-N4-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}嘧啶-4，5-二胺的制备
将6-碘-N4-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}嘧啶-4，5-二胺氢碘酸盐(200mg)溶于乙腈(7.6mL)/三乙胺(5.72mL)的混合溶剂中，依次加入3-乙炔基苯胺(0.0574mL)、反-双(三苯基膦)二氯化钯(II)(15.4mg)和碘化亚铜(I)(5.3mg)，并将混合物在氮气流下在室温下搅拌1.5小时。减压浓缩反应混合物，并分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝80∶20→乙酸乙酯∶甲醇＝80∶20)，得到标题化合物(157mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.19(3H，s)，2.51(3H，s)，3.65(2H，br s)，4.37(2H，brs)，6.6-7.5(9H，m)，7.50(1H，br s)，8.19(1H，d，J＝3Hz)，8.29(1H，s)。
(v)6-(3-氨基苯基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
将6-[(3-氨基苯基)乙炔基]-4-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}嘧啶-4，5-二胺(140mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.82mL)中，加入碘化亚铜(I)(6.3mg)，并将混合物在氮气流下于110℃下加热搅拌16小时。冷却至室温后，将反应混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，并通过硅藻土过滤。减压浓缩滤液，并分离残余物，并通过碱性硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0→85∶15)，并由二异丙基醚结晶，得到标题化合物(76mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.22(3H，s)，2.44(3H，s)，5.32(2H，br s)，6.65(1H，d，J＝7Hz)，6.76(1H，d，J＝2Hz)，6.9-7.3(6H，m)，7.75(1H，dd，J＝3Hz，9Hz)，7.83(1H，d，J＝2Hz)，8.18(1H，d，J＝3Hz)，8.34(1H，s)，9.14(1H，br s)，11.47(1H，br s)。
实施例10
6-(4-氨基苯基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
(i)6-[(4-氨基苯基)乙炔基]-N4-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}嘧啶-4，5-二胺的制备
将6-碘-N4-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}嘧啶-4，5-二胺氢碘酸盐(270mg)溶于乙腈(10.3mL)/三乙胺(7.72mL)的混合溶剂中，并依次加入4-乙炔基苯胺(80.3mg)、反-双(三苯基膦)二氯化钯(II)(20.8mg)和碘化亚铜(I)(7.16mg)。通过与实施例9(iv)相同的方法进行反应得到粉末状的标题化合物(134mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.20(3H，s)，2.51(3H，s)，4.00(4H，br s)，6.60(2H，d，J＝9Hz)，6.83(1H，d，J＝9Hz)，7.0-7.5(6H，m)，8.21(1H，m)，8.29(1H，s)。
(ii)6-(4-氨基苯基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
按照与实施例9(v)相同的方法进行反应，通过使用6-[(4-氨基苯基)乙炔基]-N4-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}嘧啶-4，5-二胺(160mg)和碘化亚铜(I)(7.2mg)，得到粉末状的标题化合物(68mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.21(3H，s)，2.44(3H，s)，5.58(2H，br s)，6.70(2H，d，J＝9Hz)，6.99(1H，d，J＝2Hz)，7.20(2H，m)，7.56(1H，d，J＝9Hz)，7.75(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.81(1H，d，J＝2Hz)，8.18(1H，d，J＝2Hz)，8.32(1H，s)，9.12(1H，br s)，11.38(1H，br s)。
实施例11
2-甲氧基-N-{4-[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]苯基}乙酰胺的制备
在室温下，向6-(4-氨基苯基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺(40mg)、甲氧基乙酸(0.0145mL)和1-羟基苯并三唑一水合物(38mg)在N，N-二甲基甲酰胺(1.9mL)中的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(54mg)和三乙胺(0.079mL)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物用二氯甲烷(10mL)稀释。分离残余物，并通过碱性硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0→乙酸乙酯∶甲醇＝85∶15)，并由二异丙基醚结晶，得到标题化合物(24mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.21(3H，s)，2.43(3H，s)，3.39(3H，s)，4.04(2H，s)，6.91(1H，d，J＝2Hz)，6.99(1H，d，J＝9Hz)，7.20(2H，m)，7.7-7.9(6H，m)，8.17(1H，d，J＝3Hz)，8.33(1H，s)，9.07(1H，br s)，9.97(1H，br s)，11.52(1H，br s)。
实施例12
6-(4-甲氧基苯基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐的制备
(i)6-(4-甲氧基苯基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-醇的制备
将3-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-羧基乙酯(7.2g)溶于四氢呋喃(16mL)/乙醇(32mL)中，加入甲脒(3.46g)，并将混合物在90℃下搅拌16小时。冷却至室温后，减压蒸发四氢呋喃。将残余物用乙醇(20mL)稀释，并过滤收集沉淀的粉末，用乙醇(15mL)洗涤，并减压干燥，得到标题化合物(769mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.80(3H，s)，6.76(1H，s)，6.9-7.1(3H，m)，7.7-8.0(2H，m)，11.83(1H，br s)。
(ii)4-氯-6-(4-甲氧基苯基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶的制备
将6-(4-甲氧基苯基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-醇(500mg)悬浮于N，N-二乙基苯胺(1.11mL)/1，2-二氯乙烷(3.73mL)中，加入三氯氧化磷(2.29mL)，并将混合物于110℃下加热搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物用冰水(20mL)处理，并用氨水调节至pH为7或以上。用四氢呋喃(500mL)稀释后，将混合物用饱和盐水(50mL)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩。分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝80∶20→20∶80)，得到标题化合物(25mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.90(3H，s)，6.92(1H，s)，7.05(2H，d，J＝9Hz)，7.71(2H，d，J＝9Hz)，8.73(1H，s)。
(iii)6-(4-甲氧基苯基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐的制备
按照与实施例1相同的方法进行反应，通过使用4-氯-6-(4-甲氧基苯基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(13mg)、3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺(16mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(0.2mL)，得到结晶的标题化合物(11mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.24(3H，s)，2.46(3H，s)，3.86(3H，s)，7.02(1H，s)，7.14(2H，d，J＝9Hz)，7.26(2H，m)，7.80(1H，dd，J＝3Hz，9Hz)，7.90(1H，d，J＝3Hz)，8.11(2H，d，J＝9Hz)，8.22(1H，d，J＝3Hz)，8.72(1H，s)，11.54(1H，brs)。
实施例13
(2E)-3-[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-2-丙烯-1-醇的制备
(i)(2E)-5-[5-氨基-6-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-戊烯-4-炔-1-醇的制备
将6-碘-N4-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}嘧啶-4，5-二胺氢碘酸盐(507mg)溶于乙腈(19.4mL)/三乙胺(14.5mL)的混合溶剂中，依次加入2-戊烯-4-炔-1-醇(106mg)、反-双(三苯基膦)二氯化钯(II)(38.8mg)和碘化亚铜(I)(13.4mg)。通过与实施例9(iv)相同的方法进行反应，得到粉末状的标题化合物(373mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.17(3H，s)，2.43(3H，s)，4.12(2H，m)，5.52(2H，br s)，6.05(1H，dt，J＝2Hz，16Hz)，6.53(1H，dt，J＝5Hz，16Hz)，6.93(1H，d，J＝9Hz)，7.20(2H，m)，7.63(2H，m)，7.96(1H，s)，8.15(1H，d，J＝3Hz)，8.57(1H，br s)。
(ii)(2E)-3-[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-2-丙烯-1-醇的制备
按照与实施例9(v)相同的方法进行反应，通过使用(2E)-5-[5-氨基-6-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-戊烯-4-炔-1-醇(200mg)、碘化亚铜(I)(9.8mg)和N，N-二甲基甲酰胺(1.29mL)，并由二异丙基醚结晶，得到标题化合物(59mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.20(3H，s)，2.43(3H，s)，4.22(2H，d，J＝3Hz)，6.45(1H，m)，6.50(1H，s)，6.67(1H，dt，J＝16Hz)，6.98(1H，d，J＝9Hz)，7.19(2H，m)，7.72(1H，dd，J＝3Hz，9Hz)，7.80(1H，d，J＝2Hz)，8.17(1H，d，J＝2Hz)，8.30(1H，s)，9.02(1H，br s)，11.30(1H，br s)。
实施例14
6-[3-(氨基甲基)苯基]-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
(i)3-{[5-氨基-6-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]乙炔基}苄基氨基甲酸叔丁酯的制备
将6-碘-N4-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}嘧啶-4，5-二胺氢碘酸盐(500mg)溶于乙腈(14.8mL)/三乙胺(11.0mL)的混合溶剂中，并依次加入3-乙炔基苄基氨基甲酸叔丁酯(247mg)、反-双(三苯基膦)二氯化钯(II)(31.3mg)和碘化亚铜(I)(10.2mg)。通过与实施例9(iv)相同的方法进行反应，得到粉末状的标题化合物(376mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(9H，s)，2.24(3H，s)，2.53(3H，s)，4.00(2H，br s)，4.32(2H，d，J＝6Hz)，5.04(1H，br s)，6.87(1H，d，J＝9Hz)，7.01(1H，br s)，7.09-7.5(9H，m)，8.22(1H，d，J＝2Hz)，8.34(1H，s)。
(ii)3-[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]苄基氨基甲酸叔丁酯的制备
按照与实施例9(v)相同的方法进行反应，通过使用3-{[5-氨基-6-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]乙炔基}苄基氨基甲酸叔丁酯(363mg)和碘化亚铜(I)(12.9mg)，得到粉末状的标题化合物(287mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.49(9H，s)，2.17(3H，s)，2.51(3H，s)，4.23(2H，br s)，5.67(1H，br s)，6.72(1H，s)，6.82(1H，d，J＝8Hz)，6.9-7.7(8H，m)，8.16(1H，brs)，8.60(1H，s)，8.66(1H，br s)，10.64(1H，br s)。
(iii)6-[3-(氨基甲基)苯基]-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
将3-[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]苄基氨基甲酸叔丁酯(230mg)悬浮于四氢呋喃(2.3mL)中，加入2N盐酸(2.3mL)，并将混合物于60℃下加热搅拌3小时。冷却至室温后，加入1N氢氧化钠水溶液(4.6mL)，并将混合物在室温下搅拌5分钟。倾析除去溶剂，并将残余物溶于四氢呋喃(30mL)中，经碳酸钾干燥，并减压浓缩。将残余物用二异丙基醚研磨，过滤收集并减压干燥，得到标题化合物(164mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.18(3H，s)，2.41(3H，s)，3.92(2H，br s)，4.86(2H，br s)，6.9-8.2(11H，m)，8.33(1H，s)，9.62(1H，br s)，12.13(1H，br s)。
实施例15
Figure S05826187120070206D001651
2-甲氧基-N-{3-[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]苄基}乙酰胺的制备
按照与实施例11相同的方法进行反应，通过使用6-[3-(氨基甲基)苯基]-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺(50mg)、甲氧基乙酸(0.01055mL)、1-羟基苯并三唑一水合物(23.2mg)、N，N-二甲基甲酰胺(2.3ml)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(32.9mg)和三乙胺(0.080mL)，得到标题化合物(56mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.27(3H，s)，2.52(3H，s)，3.44(3H，s)，3.98(2H，s)，4.56(2H，d，J＝6Hz)，6.65(1H，s)，6.82(1H，d，J＝2Hz)，6.93(1H，d，J＝8Hz)，7.11(2H，m)，7.3-7.9(6H，m)，8.22(1H，m)，8.47(1H，s)，8.82(1H，br s)，11.26(1H，br s)。
实施例16
6-(氨基甲基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
(i)3-[5-氨基-6-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-丙炔基氨基甲酸叔丁酯的制备
将6-碘-N4-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}嘧啶-4，5-二胺氢碘酸盐(500mg)溶于乙腈(14.8mL)/三乙胺(11.0mL)的混合溶剂中，并依次加入2-丙炔基氨基甲酸叔丁酯(166mg)、反-双(三苯基膦)二氯化钯(II)(31.3mg)和碘化亚铜(I)(10.2mg)。通过与实施例9(iv)相同的方法进行反应，得到粉末状的标题化合物(303mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，2.22(3H，s)，2.52(3H，s)，4.06(2H，br s)，4.17(2H，d，J＝6Hz)，5.09(1H，br s)，6.84(1H，d，J＝9Hz)，7.0-7.5(4H，m)，8.20(1H，d，J＝3Hz)，8.25(1H，s)。
(ii)[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]甲基氨基甲酸叔丁酯的制备
按照与实施例9(v)相同的方法进行反应，通过使用3-[5-氨基-6-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-丙炔基氨基甲酸叔丁酯(286mg)和碘化亚铜(I)(11.8mg)，得到粉末状的标题化合物(212mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38(9H，s)，2.20(3H，s)，2.52(3H，s)，4.30(2H，d，J＝6Hz)，5.38(1H，t，J＝6Hz)，6.32(1H，br s)，6.83(1H，d，J＝9Hz)，7.07(1H，d，J＝9Hz)，7.1-7.4(4H，m)，7.84(1H，br s)，8.20(1H，d，J＝2Hz)，8.50(1H，s)，9.95(1H，br s)。
(iii)6-(氨基甲基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
按照与实施例14(iii)相同的方法进行反应，通过使用[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]甲基氨基甲酸叔丁酯(165mg)、2N盐酸(1.92mL)和四氢呋喃(1.92mL)，得到粉末状的标题化合物(160mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.17(3H，s)，2.42(3H，s)，3.59(2H，t，J＝6Hz)，3.95(2H，s)，6.25(1H，s)，6.86(1H，s)，6.94(1H，d，J＝8Hz)，7.1-7.3(2H，m)，7.78(2H，m)，8.14(1H，d，J＝3Hz)，8.26(1H，s)，9.46(1H，br s)，11.50(1H，brs)。
实施例17
Figure S05826187120070206D001671
(2E)-4-(二甲基氨基)-N-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]甲基}-2-丁烯酰胺的制备
按照与实施例11相同的方法进行反应，通过使用6-(氨基甲基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺(40mg)、(2E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐(22mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(22.5mg)、N，N-二甲基甲酰胺(2.2mL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(31.9mg)和三乙胺(0.0928mL)，得到标题化合物(32mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.15(6H，s)，2.19(3H，s)，2.43(3H，s)，3.01(2H，d，J＝5Hz)，4.55(2H，d，J＝5Hz)，6.12(1H，d，J＝16Hz)，6.36(1H，d，J＝1Hz)，6.68(1H，m)，6.96(1H，d，J＝8Hz)，7.18(2H，m)，7.74(2H，m)，8.16(1H，d，J＝3Hz)，8.30(1H，s)，8.70(1H，t，J＝5Hz)，9.30(1H，br s)，11.03(1H，br s)。
实施例18
Figure S05826187120070206D001681
6-[(1E)-3-氨基-1-丙烯-1-基]-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
(i)(2E)-5-[5-氨基-6-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-戊烯-4-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯的制备
将6-碘-N4-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}嘧啶-4，5-二胺氢碘酸盐(500mg)溶于乙腈(14.8mL)/三乙胺(11.0mL)的混合溶剂中，并依次加入(2E)-2-戊烯-4-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯(194mg)、反-双(三苯基膦)二氯化钯(II)(31.3mg)和碘化亚铜(I)(10.2mg)。通过按照与实施例9(iv)相同的方法进行反应，得到粉末状的标题化合物(199mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，2.20(3H，s)，2.52(3H，s)，3.85(2H，m)，4.22(2H，br s)，5.02(1H，br s)，5.84(1H，d，J＝16Hz)，6.29(1H，m)，6.84(1H，d，J＝9Hz)，7.0-7.5(5H，m)，8.19(1H，d，J＝2Hz)，8.26(1H，s)。
(ii)(2E)-3-[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-2-丙烯基氨基甲酸叔丁酯的制备
按照与实施例9(v)相同的方法进行反应，通过使用(2E)-5-[5-氨基-6-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-戊烯-4-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯(195mg)和碘化亚铜(I)(7.63mg)，得到粉末状的标题化合物(66mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(9H，s)，2.12(3H，s)，2.49(3H，s)，3.82(2H，br s)，5.53(1H，br s)，6.00(1H，d，J＝16Hz)，6.36(1H，m)，6.77(1H，d，J＝9Hz)，7.0-7.5(4H，m)，8.09(1H，s)，8.43(1H，br s)，8.51(1H，br s)，11.00(1H，br s)。
(iii)6-[(1E)-3-氨基-1-丙烯-1-基]-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
按照与实施例14(iii)相同的方法进行反应，通过使用(2E)-3-[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-2-丙烯基氨基甲酸叔丁酯(65mg)、2N盐酸(0.755mL)和四氢呋喃(0.755mL)，得到粉末状的标题化合物(41mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.17(3H，s)，2.42(3H，s)，3.41(2H，m)，6.40(1H，s)，6.62(2H，m)，6.96(1H，d，J＝8Hz)，7.17(2H，m)，7.95(2H，m)，8.16(1H，d，J＝3Hz)，8.28(1H，s)，10.09(1H，br s)，12.43(1H，br s)。
实施例19
Figure S05826187120070206D001691
2-甲氧基-N-{(2E)-3-[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-2-丙烯基}乙酰胺的制备
按照与实施例11相同的方法进行反应，通过使用6-[(1E)-3-氨基丙烯-1-基]-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺(50mg)、甲氧基乙酸(0.0119mL)、1-羟基苯并三唑一水合物(26.2mg)、N，N-二甲基甲酰胺(2.56mL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(37.2mg)和三乙胺(0.090mL)，得到标题化合物(15mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.20(3H，s)，2.43(3H，s)，3.36(3H，s)，3.88(2H，s)，3.97(2H，t，J＝5Hz)，6.32(1H，m)，6.49(1H，d，J＝1Hz)，6.56(1H，d，J＝17Hz)，6.97(1H，d，J＝9Hz)，7.19(2H，m)，7.75(2H，m)，8.15(1H，d，J＝2Hz)，8.24(1H，t，J＝5Hz)，8.29(1H，s)，9.04(1H，br s)，11.33(1H，br s)。
实施例20
Figure S05826187120070206D001701
(2E)-3-[5-乙基-4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-2-丙烯-1-醇的制备
(i)4-碘-6-苯氧基嘧啶-5-胺的制备
将4，6-二碘嘧啶-5-胺(2.2g)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(11.5mL)中，加入苯酚(656mg)和碳酸钾(964mg)，并将混合物在100℃下搅拌16小时。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，并依次用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩。分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝80∶20→20∶80)，得到油状的标题化合物(2.0g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.34(2H，br s)，7.1-7.5(5H，m)，7.87(1H，s)。
(ii)4-((3E)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-戊烯-1-炔基)-6-苯氧基嘧啶-5-胺的制备
将4-碘-6-苯氧基嘧啶-5-胺(1.0g)溶于乙腈(53mL)/三乙胺(39mL)的混合溶剂中，并依次加入叔丁基(二甲基)[(2E)-2-戊烯-4-炔基氧基]硅烷(753mg)、反-双(三苯基膦)二氯化钯(II)(112mg)和碘化亚铜(I)(36.5mg)。通过与实施例9(iv)相同的方法进行反应，得到结晶的标题化合物(1.07g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.09(6H，s)，0.93(9H，s)，4.32(2H，m)，4.42(2H，br s)，6.08(1H，dt，J＝16Hz，3Hz)，6.48(1H，dt，J＝16Hz，4Hz)，7.1-7.5(5H，m)，8.11(1H，s)。
(iii)6-((1E)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-丙烯基)-4-苯氧基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶的制备
按照与实施例9(v)相同的方法进行反应，通过使用4-((3E)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-戊烯-1-炔基)-6-苯氧基嘧啶-5-胺(950mg)和碘化亚铜(I)(47.4mg)，得到粉末状的标题化合物(409mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.12(6H，s)，0.95(9H，s)，4.39(2H，m)，6.44(1H，dt，J＝16Hz，4Hz)，6.67(2H，m)，7.1-7.5(5H，m)，8.48(1H，s)，9.07(1H，br s)。
(iv)6-((1E)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-丙烯基)-5-乙基-4-苯氧基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶的制备
将6-((1E)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-丙烯基)-4-苯氧基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(100mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.786mL)中，加入碳酸铯(102.6mg)，并将混合物在室温下搅拌20分钟。加入碘乙烷(0.0231mL)，并将混合物在室温下搅拌2小时，并在40℃下搅拌4小时。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并依次用水(30mL)和饱和盐水(30mL)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩。分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝80∶20→50∶50)，得到油状的标题化合物(79mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.14(6H，s)，0.97(9H，s)，1.44(3H，t，J＝7Hz)，4.44(2H，m)，4.52(2H，q，J＝7Hz)，6.58(1H，dt，J＝15Hz，4Hz)，6.74(1H，s)，6.78(1H，m)，7.2-7.5(5H，m)，8.41(1H，s)。
(v)(2E)-3-[5-乙基-4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-2-丙烯-1-醇的制备
将6-((1E)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-丙烯基)-5-乙基-4-苯氧基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(78mg)、3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺(61.2mg)、吡啶盐酸盐(26mg)和苯酚(122mg)的混合物于120℃加热搅拌16小时。冷却至室温后，将混合物用二氯甲烷(30mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩。分离残余物，并通过碱性硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0→80∶20)，得到粉末状的标题化合物(32mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(3H，t，J＝7Hz)，2.24(3H，s)，2.53(3H，s)，4.31(2H，q，J＝7Hz)，4.42(1H，dd，J＝5Hz，2Hz)，6.54(1H，dt，J＝15Hz，5Hz)，6.66(1H，s)，6.70(1H，d，J＝15Hz)，6.88(1H，d，J＝8Hz)，7.0-7.4(4H，m)，8.20(1H，d，J＝2Hz)，8.46(1H，s)。
实施例21
Figure S05826187120070206D001721
[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]甲醇盐酸盐的制备
(i)3-(5-氨基-6-苯氧基嘧啶-4-基)-2-丙炔-1-醇的制备
将4-碘-6-苯氧基嘧啶-5-胺(3.0g)溶于乙腈(159mL)/三乙胺(117mL)的混合溶剂中，并依次加入2-丙炔-1-醇(0.669mL)、反-双(三苯基膦)二氯化钯(II)(336mg)和碘化亚铜(I)(109.5mg)。通过与实施例9(iv)相同的方法进行反应，得到结晶的标题化合物(2.02g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.53(1H，br s)，4.52(2H，br s)，4.63(2H，br s)，7.1-7.5(5H，m)，8.09(1H，s)。
(ii)(4-苯氧基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲醇的制备
按照与实施例9(v)相同的方法进行反应，通过使用3-(5-氨基-6-苯氧基嘧啶-4-基)-2-丙炔-1-醇(1.98g)和碘化亚铜(I)(156mg)，得到结晶的标题化合物(1.31g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.67(2H，d，J＝5Hz)，5.45(1H，t，J＝5Hz)，6.50(1H，s)，7.2-7.5(5H，m)，8.26(1H，s)，12.15(1H，br s)。
(iii)[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]甲醇盐酸盐的制备
按照与实施例1相同的方法进行反应，通过使用(4-苯氧基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲醇(100mg)、3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯胺(156mg)、吡啶盐酸盐(56.7mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(0.828mL)，得到结晶的标题化合物(142mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.76(2H，s)，5.27(2H，s)，6.50(1H，d，J＝2Hz)，7.1-7.6(5H，m)，7.73(1H，dd，J＝3Hz，9Hz)，8.12(1H，d，J＝3Hz)，8.77(1H，s)，11.50(1H，br s)。
实施例22
Figure S05826187120070206D001731
(2E)-3-[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-2-丙烯-1-醇的制备
(i)(2E)-5-(5-氨基-6-苯氧基嘧啶-4-基)-2-戊烯-4-炔-1-醇的制备
将4-碘-6-苯氧基嘧啶-5-胺(3.5g)溶于乙腈(185mL)/三乙胺(136mL)的混合溶剂中，并依次加入2-戊烯-4-炔-1-醇(1.1g)、反-双(三苯基膦)二氯化钯(II)(392mg)和碘化亚铜(I)(127mg)。通过与实施例9(iv)相同的方法进行反应，得到粉末状的标题化合物(1.79g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.48(1H，br s)，4.33(2H，dd，J＝5Hz，2Hz)，4.45(2H，br s)，6.12(1H，dt，J＝2Hz，16Hz)，6.54(1H，dt，J＝16Hz，5Hz)，7.1-7.5(5H，m)，8.11(1H，s)。
(ii)(2E)-3-(4-苯氧基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-2-丙烯-1-醇的制备
按照与实施例9(v)相同的方法进行反应，通过使用(2E)-5-(5-氨基-6-苯氧基嘧啶-4-基)-2-戊烯-4-炔-1-醇(1.7g)和碘化亚铜(I)(268mg)，得到结晶的标题化合物(1.25g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.38(1H，br s)，4.41(2H，d，J＝4Hz)，6.58(1H，dt，J＝3Hz，16Hz)，6.66(1H，s)，6.75(1H，d，J＝16Hz)，7.2-7.5(5H，m)，8.48(1H，s)，9.73(1H，br s)。
(iii)(2E)-3-(4-苯氧基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-2-丙烯基苯甲酸酯的制备
将(2E)-3-(4-苯氧基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-2-丙烯-1-醇(1.0g)悬浮于四氢呋喃(20mL)中，并在冰冷却下，依次加入三乙胺(0.651mL)和苯甲酰氯(0.86mL)。在冰冷却下将混合物搅拌2小时，用乙酸乙酯(200mL)稀释，并用水(50mL)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩。分离残余物，并通过碱性硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝80∶20→0∶100)，得到结晶的标题化合物(1.08g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.03(2H，d，J＝6Hz)，6.52(1H，m)，6.72(1H，dt，J＝16Hz，2Hz)，6.80(1H，d，J＝16Hz)，7.1-7.7(8H，m)，8.08(2H，m)，8.50(1H，s)，9.27(1H，br s)。
(iv)(2E)-3-(5-甲基-4-苯氧基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-2-丙烯基苯甲酸酯的制备
将(2E)-3-(4-苯氧基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-2-丙烯基苯甲酸酯(500mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中，并依次加入碳酸钾(279mg)和碘甲烷(0.1mL)。在室温下搅拌4小时后，将水(30mL)加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。分离残余物，并通过碱性硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝80∶20→50∶50)，得到结晶的标题化合物(301mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.14(3H，s)，5.08(2H，dd，J＝6Hz，1Hz)，6.66(1H，m)，6.84(1H，s)，6.85(1H，d，J＝16Hz)，7.2-7.7(8H，m)，8.10(2H，d，J＝9Hz)，8.42(1H，s)。
(v)(2E)-3-[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-2-丙烯-1-醇的制备
将(2E)-3-(5-甲基-4-苯氧基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-2-丙烯基苯甲酸酯(100mg)、3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯胺(130mg)、吡啶盐酸盐(36mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(0.51gmL)的混合物在140℃下加热搅拌4小时。冷却至室温后，将碳酸氢钠水溶液(20mL)加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(0.518mL)/乙醇(0.518mL)中，加入1N氢氧化钠水溶液(0.518mL)，并将混合物在室温下搅拌2小时。加入四氢呋喃/乙酸乙酯(1∶1，50mL)和饱和盐水(30mL)，并将混合物进行萃取。将有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩。分离残余物，并通过碱性硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0→85∶15)，得到结晶的标题化合物(45mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.00(3H，s)，4.21(2H，t，J＝4Hz)，5.07(1H，t，J＝5Hz)，5.23(2H，s)，6.58(1H，m)，6.68(1H，s)，6.80(1H，d，J＝16Hz)，7.1-7.8(7H，m)，8.21(1H，s)，8.49(1H，br s)。
实施例23
(2E)-3-[5-甲基-4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-2-丙烯-1-醇的制备
按照与实施例22(v)相同的方法进行反应，通过使用(2E)-3-(5-甲基-4-苯氧基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-2-丙烯基苯甲酸酯(100mg)、3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺(111mg)、吡啶盐酸盐(36mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(0.518mL)，得到结晶的标题化合物(60mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.16(3H，s)，2.43(3H，s)，4.02(3H，s)，4.22(2H，brs)，5.07(1H，t，J＝5Hz)，6.60(1H，m)，6.69(1H，s)，6.80(1H，d，J＝16Hz)，6.93(1H，d，J＝9Hz)，7.1-7.6(5H，m)，8.16(1H，d，J＝2Hz)，8.23(1H，s)，8.54(1H，br s)。
实施例24
N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5-[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
将N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(150mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中，并在冰冷却下依次加入碳酸钾(102mg)和(3，4-二甲氧基苯基)磺酰氯(96.9mg)。将混合物在冰冷却下搅拌2小时，并在室温下搅拌1小时。将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用水(30mL)洗两次。将有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩。分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝80∶20→0∶100)，得到粉末状的标题化合物(95mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.68(3H，s)，3.86(3H，s)，5.16(2H，s)，6.76(IH，d，J＝4Hz)，6.82(1H，d，J＝9Hz)，6.97(1H，d，J＝9Hz)，7.02(1H，m)，7.1-7.4(5H，m)，7.55(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，7.79(1H，d，J＝4Hz)，7.94(1H，d，J＝3Hz)，8.52(1H，s)，9.39(1H，br s)。
实施例25
Figure S05826187120070206D001762
5-{[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]甲基}-2-糠酸乙酯的制备
(i)5-[(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)甲基]-2-糠酸乙酯的制备
在冰冷却下，向4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(500mg)的N，N-二甲基甲酰胺(6.5mL)悬浮液中加入碳酸钾(541mg)，并将混合物搅拌15分钟，同时温热至室温。将5-(氯甲基)-2-糠酸乙酯(737mg)加入到反应混合物中，并将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯/四氢呋喃(1/1)的混合溶剂(40mL×3)萃取。将有机层用饱和盐水(20mL×3)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行硅胶柱色谱法处理(硅胶，洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝80/20→10/90)。减压浓缩目标级分并干燥，得到浅黄色固体的标题化合物(825mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.37(3H，t，J＝7.2Hz)，4.36(2H，q，J＝7.2Hz)，5.75(2H，s)，6.30(1H，ddd，J＝0.9，2.1，2.7Hz)，6.80(1H，t，J＝3.9Hz)，7.10(1H，t，J＝3.3Hz)，7.63(1H，dd，J＝2.7，3.3Hz)，8.73(1H，d，J＝3.9Hz)。
(ii)5-{[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]甲基}-2-糠酸乙酯的制备
向5-[(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)甲基]-2-糠酸乙酯(200mg)的1-甲基-2-吡咯烷酮(1.3mL)溶液中加入3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯胺(247mg)，并将混合物加热至140℃，并搅拌2小时。使反应混合物冷却至室温，用5％碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行硅胶柱色谱法处理(硅胶，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝10/0→8/2)。减压浓缩目标级分并干燥，得到浅黄色固体的标题化合物(307mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，4.38(2H，q，J＝7.2Hz)，5.14(2H，s)，5.49(2H，s)，6.45(1H，d，J＝3.4Hz)，6.63(1H，d，J＝3.0Hz)，6.94(1H，d，J＝8.8Hz)，7.03(1H，d，J＝9.6Hz)，7.26-7.38(6H，m)，7.43(1H，dd，J＝2.6，8.8Hz)，7.65(1H，d，J＝3.0Hz)，8.50(1H，s)。
实施例26
5-{[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]甲基}-2-呋喃羧酸的制备
向5-{[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]甲基}-2-糠酸乙酯(280mg)在四氢呋喃(1.34mL)和乙醇(1.34mL)的混合溶剂中的溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(1.34mL)，并将混合物在室温下搅拌14小时。将1N盐酸(1.34mL)和水(10mL)加入到反应混合物中，并将混合物在室温下搅拌30分钟。过滤收集生成的沉淀物，用水(10mL×3)和二异丙基醚(10mL×3)洗涤，并减压干燥(80℃)，得到白色粉末状的标题化合物(178mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ5.24(2H，s)，5.89(2H，s)，6.37(1H，d，J＝3.3Hz)，6.54(1H，d，J＝2.7Hz)，7.10(1H，d，J＝3.3Hz)，7.21(2H，d，J＝9.0Hz)，7.32(2H，t，J＝6.6Hz)，7.48(2H，t，J＝8.1Hz)，7.73(2H，d，J＝9.6Hz)，8.29(1H，s)，8.57(1H，br s)。
实施例27
Figure S05826187120070206D001782
N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5-{4-[(顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基)羰基]苄基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
向4-{[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]甲基}苯甲酸(120mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.4mL)溶液中加入顺-2，6-二甲基哌嗪(95mg)和1H-1，2，3-苯并三唑-1-醇(65mg)，并将混合物在室温下搅拌15分钟。加入N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(92mg)和三乙胺(0.2mL)，并将混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。将有机层用饱和盐水(20mL×3)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行硅胶柱色谱法处理(碱性硅胶，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝10/0→9/1)。减压浓缩目标级分。将氯仿/二异丙基醚(3/7)加入到残余物中，并过滤收集生成的沉淀物，并减压干燥，得到白色粉末状结晶的标题化合物(85mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.13(6H，d，J＝6.6Hz)，1.66(4H，br s)，2.69(2H，br)，3.41(1H，brd，J＝6.6Hz)，4.60(1H，brd，J＝13.5Hz)，5.08(2H，s)，5.56(2H，s)，6.28(1H，s)，6.68(1H，dd，J＝2.1，5.4Hz)，6.82(1H，d，J＝9.3Hz)，7.00(2H，dt，J＝2.1，8.7Hz)，7.15-7.21(4H，m)，7.25(1H，d，J＝2.4Hz)，7.30-7.38(4H，m)，7.48(2H，d，J＝8.4Hz)，8.48(1H，s)。
实施例28
Figure S05826187120070206D001791
N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
向4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(63mg)的1-甲基-2-吡咯烷酮(0.8mL)溶液中，加入3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺(149mg)，并将混合物加热至140℃并搅拌2小时。使反应混合物冷却至室温，用5％碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释，并用乙酸乙酯/四氢呋喃(1/1)的混合溶剂(25mL×3)萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行硅胶柱色谱法处理(碱性硅胶，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝10/0→8/2)。减压浓缩目标级分。将氯仿/二异丙基醚(1/9)加入到残余物中，并过滤收集生成的沉淀物，并减压干燥，得到淡黄色粉末状结晶的标题化合物(112mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ5.27(2H，s)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，7.25(1H，d，J＝8.7Hz)，7.37(1H，dd，J＝5.1，7.5Hz)，7.55-7.60(2H，m)，7.66(1H，s)，7.89(1H，t，J＝7.5Hz)，8.20(1H，dd，J＝1.5，2.4Hz)，8.35(1H，d，J＝1.5Hz)，8.60(1H，dd，J＝0.6，4.8Hz)，9.25(1H，s)，12.78(1H，s)。
实施例29
Figure S05826187120070206D001801
5-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)甲基]-2-糠酸乙酯的制备
向5-[(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)甲基]-2-糠酸乙酯(300mg)的1-甲基-2-吡咯烷酮(2.0mL)溶液中加入3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺(360mg)，并将混合物加热至140℃并搅拌1.5小时。使反应混合物冷却至室温，用5％碳酸氢钠水溶液(30mL)稀释，并用乙酸乙酯/四氢呋喃(1/1)的混合溶剂(45mL×3)萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行硅胶柱色谱法处理(碱性硅胶，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝10/0→8/2)。减压浓缩目标级分。将氯仿/二异丙基醚(1/9)加入到残余物中，并过滤收集生成的沉淀物，并减压干燥，得到淡黄色粉末状结晶的标题化合物(440mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.37(3H，t，J＝7.2Hz)，4.36(2H，q，J＝7.2Hz)，5.33(2H，s)，5.91(2H，s)，6.39(1H，d，J＝3.4Hz)，6.57(1H，d，J＝2.6Hz)，7.12(1H，d，J＝3.4Hz)，7.23(1H，d，J＝9.0Hz)，7.43(1H，dd，J＝4.8，7.8Hz)，7.50(1H，dd，J＝2.2，9.2Hz)，7.61(1H，d，J＝7.8Hz)，7.75(2H，s)，7.90(1H，dt，J＝1.2，7.8Hz)，8.14(1H，d，J＝4.8Hz)，8.30(1H，s)，8.55(1H，br s)。
实施例30
Figure S05826187120070206D001811
5-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)甲基]-2-呋喃羧酸的制备
向5-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)甲基]-2-糠酸乙酯(440mg)在四氢呋喃(2.0mL)和乙醇(2.0mL)的混合溶剂中的溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(2.0mL)，并将混合物在室温下搅拌5小时。将1N盐酸(2.0mL)和水(25mL)加入到反应混合物中，并将混合物在室温下搅拌30分钟。过滤收集生成的沉淀物，用水(10mL×3)和二异丙基醚(10mL×3)洗涤，并减压干燥(80℃)，得到白色粉末状结晶的标题化合物(310mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ5.27(2H，s)，5.88(2H，s)，6.35(1H，d，J＝3.4Hz)，6.53(1H，d，J＝2.6Hz)，7.08(1H，d，J＝3.4Hz)，7.20(1H，d，J＝9.0Hz)，7.37(1H，dd，J＝4.8，7.8Hz)，7.47(1H，dd，J＝2.2，9.2Hz)，7.58(1H，d，J＝7.8Hz)，7.73(2H，s)，7.88(1H，t，J＝1.2，7.8Hz)，8.27(1H，s)，8.53(1H，br s)，8.59(1H，d，J＝4.8Hz)。
实施例31
Figure S05826187120070206D001812
2-(3，5-二氯苯氧基)-5-(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酸乙酯的制备
向4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(61mg)的1-甲基-2-吡咯烷酮(0.8mL)溶液中加入5-氨基-2-(3，5-二氯苯氧基)苯甲酸乙酯(186mg)，并将混合物加热至140℃并搅拌2.5小时。使反应混合物冷却至室温，用5％碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释，并用乙酸乙酯/四氢呋喃(1/1)的混合溶剂(25mL×3)萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行硅胶柱色谱法处理(碱性硅胶，洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝8/2→0/10)。减压浓缩目标级分。将乙酸乙酯加入到残余物中，并过滤收集生成的沉淀物，并减压干燥，得到淡黄色粉末状结晶的标题化合物(149mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.10(3H，t，J＝7.2Hz)，4.18(2H，q，J＝7.2Hz)，6.52(1H，d，J＝2.8Hz)，6.90(2H，t，J＝3.0Hz)，7.28(1H，dd，J＝1.8，2.8Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.8Hz)，7.71(1H，d，J＝2.8Hz)，8.36(2H，d，J＝8.8Hz)，8.39(1H，d，J＝1.8Hz)，9.60(1H，s)，11.15(1H，s)。
实施例32
Figure S05826187120070206D001821
2-(3，5-二氯苯氧基)-5-(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酸的制备
向2-(3，5-二氯苯氧基)-5-(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酸乙酯(100mg)在四氢呋喃(0.68mL)和乙醇(0.68mL)的混合溶剂中的溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(0.68mL)，并将混合物在室温下搅拌16小时。将1N盐酸(0.68mL)和水(5mL)加入到反应混合物中，并将混合物在室温下搅拌30分钟。过滤收集生成的沉淀物，用水(10mL×3)和二异丙基醚(10mL×3)洗涤，并减压干燥(80℃)，得到白色粉末状结晶的标题化合物(76mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ6.52(1H，d，J＝1.2Hz)，6.90(2H，t，J＝1.2Hz)，7.28(2H，dt，J＝3.0，5.1Hz)，7.71(1H，t，J＝2.7Hz)，8.29(1H，dd，J＝2.7，8.7Hz)，8.37(1H，d，J＝2.7Hz)，8.40(1H，d，J＝1.2Hz)，9.59(1H，s)，11.18(1H，br s)。
实施例33
N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5-乙基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
(i)4-氯-5-乙基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶的制备
在冰冷却下，向4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(200mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.3mL)悬浮液中加入碳酸钾(269mg)，并将混合物搅拌，同时温热至室温15分钟。将碘乙烷(305mg)加入到反应混合物中，并将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机层用饱和盐水(20mL×3)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行硅胶柱色谱法处理(硅胶，洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝80/20→10/90)。减压浓缩目标级分并干燥，得到浅黄色固体的标题化合物(187mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.52(3H，t，J＝7.2Hz)，4.55(2H，q，J＝7.2Hz)，6.73(1H，d，J＝3.2Hz)，7.51(1H，d，J＝3.2Hz)，8.70(1H，s)。
(ii)N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5-乙基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
向4-氯-5-乙基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(85mg)的1-甲基-2-吡咯烷酮(0.94mL)溶液中加入3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯胺(177mg)。按照与实施例29相同的方法进行反应，得到淡紫色粉末状结晶的标题化合物(98mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.56(3H，t，J＝7.4Hz)，4.33(2H，q，J＝7.4Hz)，5.15(2H，s)，6.51(1H，br s)，6.58(1H，d，J＝3.0Hz)，6.72(2H，s)，6.95(1H，d，J＝8.7Hz)，7.02(1H，m)，7.21(1H，d，J＝8.5Hz)，7.25(1H，d，J＝3.0Hz)，7.33-7.40(2H，m)，7.60(1H，d，J＝2.5Hz)，8.49(1H，br s)。
实施例34
5-乙基-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
向4-氯-5-乙基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(85mg)的1-甲基-2-吡咯烷酮(0.94mL)溶液中加入3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺(150mg)。按照与实施例29相同的方法进行反应，得到白色粉末状结晶的标题化合物(67mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.57(3H，t，J＝7.4Hz)，2.25(3H，s)，2.53(3H，s)，4.35(2H，q，J＝7.4Hz)，6.58(1H，d，J＝3.0Hz)，6.67(1H，br s)，6.89(1H，d，J＝8.7Hz)，7.08(1H，d，J＝8.5Hz)，7.13(1H，dd，J＝3.0，8.7Hz)，7.25(1H，d，J＝3.0Hz)，7.34(1H，dd，J＝2.6，8.7Hz)，7.42(1H，d，J＝2.5Hz)，8.23(1H，d，1H，J＝2.5Hz)，8.50(1H，s)。
实施例35
N-苄基-N’-[3-(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)苯基]脲的制备
向4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(100mg)的1-甲基-2-吡咯烷酮(1.3mL)溶液中加入N-(3-氨基苯基)-N’-苄基脲(220mg)，并将混合物加热至140℃，并搅拌1.5小时。使反应混合物冷却至室温，用5％碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释，并用乙酸乙酯/四氢呋喃(1/1)的混合溶剂(30mL×3)萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行硅胶柱色谱法处理(碱性硅胶，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝100/0→85/15)。减压浓缩目标级分。将乙酸乙酯加入到残余物中，并过滤收集生成的沉淀物，并减压干燥，得到淡黄色粉末状结晶的标题化合物(97mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.32(2H，d，J＝5.8Hz)，6.47(1H，s)，6.63(1H，t，J＝5.8Hz)，7.02(1H，d，J＝8.4Hz)，7.16-7.32(6H，m)，7.62(2H，d，J＝8.4Hz)，7.98(1H，s)，8.33(1H，s)，8.63(1H，s)，9.15(1H，s)，11.22(1H，s)。
实施例36
4-{[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]甲基}-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺的制备
向4-{[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]甲基}苯甲酸(126mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.2mL)溶液中加入N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(72mg)和1-羟基吡咯烷-2，5-二酮(43mg)，并将混合物在室温下搅拌3小时。向此反应混合物中滴加2-氨基乙醇(23mg)在N，N-二甲基甲酰胺(1.2mL)和10％碳酸氢钠水溶液(1.2mL)的混合溶剂中的溶液，并将混合物在室温下搅拌48小时。将反应混合物用水(25mL)稀释，并用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。将有机层用饱和盐水(25mL×3)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行硅胶柱色谱法处理(碱性硅胶，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝10/0→8/2)。减压浓缩目标级分。将氯仿/二异丙基醚(1/4)加入到残余物中，并过滤收集生成的沉淀物，并减压干燥，得到白色粉末状结晶的标题化合物(105mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.27(2H，t，J＝5.9Hz)，3.41-3.48(2H，m)，4.68(1H，t，J＝5.9Hz)，5.21(2H，s)，5.84(2H，s)，6.56(1H，d，J＝3.0Hz)，7.06(2H，d，J＝8.1Hz)，7.08(2H，t，J＝7.5Hz)，7.27-7.35(3H，m)，7.46(1H，dt，J＝5.8，8.1Hz)，7.64(1H，d，J＝2.5Hz)，7.73(2H，d，J＝8.3Hz)，7.82(1H，d，J＝3.0Hz)，8.27(2H，s)，8.33(1H，t，J＝5.4Hz)。
实施例37
N-(3-氨基-3-氧代丙基)-4-{[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]甲基}苯甲酰胺的制备
按照与实施例27相同的方法进行反应，通过使用4-{[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]甲基}苯甲酸(120mg)和β-丙氨酰胺盐酸盐(45mg)，得到白色粉末状结晶的标题化合物(83mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.29(1H，t，J＝7.2Hz)，3.37-3.42(4H，m)，5.21(2H，s)，5.83(2H，s)，6.56(1H，d，J＝3.3Hz)，6.80(1H，br s)，7.06(2H，d，J＝8.3Hz)，7.18(2H，t，J＝9.0Hz)，7.29-7.34(4H，m)，7.46(1H，dt，J＝5.8，7.9Hz)，7.63(1H，d，J＝2.4Hz)，7.71(2H，d，J＝8.3Hz)，7.81(1H，d，J＝3.2Hz)，8.26(1H，d，J＝3.3Hz)，8.40(1H，t，J＝5.7Hz)。
实施例38
Figure S05826187120070206D001862
N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5-(2-乙氧基乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
(i)4-氯-5-(2-乙氧基乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶的制备
在冰冷却下，向4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(500mg)的N，N-二甲基甲酰胺(4.5mL)悬浮液中加入碳酸铯(1324mg)，并将混合物搅拌，同时温热至室温15分钟。将1-溴-2-乙氧基乙烷(1016mg)加入到反应混合物中，并将混合物在室温下搅拌14小时。将反应混合物用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(120mL×3)萃取。将有机层用饱和盐水(100mL×3)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行硅胶柱色谱法处理(硅胶，洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝85/15→20/80)。减压浓缩目标级分并干燥，得到淡黄色油状物的标题化合物(697mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.13(3H，t，J＝6.9Hz)，3.43(2H，q，J＝6.9Hz)，3.78(2H，t，J＝5.1Hz)，4.67(2H，t，J＝5.1Hz)，6.71(1H，d，J＝3.0Hz)，7.59(1H，d，J＝3.0Hz)，8.70(1H，s)。
(ii)N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5-(2-乙氧基乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
向4-氯-5-(2-乙氧基乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(90mg)的1-甲基-2-吡咯烷酮(0.7mL)溶液中加入3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯胺(151mg)，并将混合物加热至140℃并搅拌7小时。使反应混合物冷却至室温。将反应混合物用5％碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行硅胶柱色谱法处理(碱性硅胶，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝10/0→8/2)。减压浓缩目标级分。将残余物由二异丙基醚重结晶，过滤收集并减压干燥，得到淡黄色针状结晶的标题化合物(90mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.22(3H，t，J＝7.0Hz)，3.63(2H，q，J＝7.0Hz)，3.90(2H，t，J＝4.4Hz)，4.50(2H，t，J＝4.4Hz)，5.13(2H，s)，6.61(1H，d，J＝3.2Hz)，6.94(1H，d，J＝8.9Hz)，7.01(1H，t，J＝8.1Hz)，7.17-7.25(3H，m)，7.35(1H，dt，J＝5.6，7.9Hz)，7.47(1H，dd，J＝1.3，8.9Hz)，7.64(1H，d，J＝2.6Hz)，8.48(1H，s)，8.79(1H，s)。
实施例39
Figure S05826187120070206D001881
N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
(i)4-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶的制备
在冰冷却下，向4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(320mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)悬浮液中加入碳酸钾(452mg)，并将混合物搅拌，同时温热至室温15分钟。将碘甲烷(444mg)加入到反应混合物中，并将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水(25mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机层用饱和盐水(20mL×3)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行硅胶柱色谱法处理(硅胶，洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝80/20→10/90)。减压浓缩目标级分并干燥，得到浅黄色固体的标题化合物(325mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ4.16(3H，s)，6.70(1H，d，J＝3.9Hz)，7.42(1H，d，J＝3.9Hz)，8.69(1H，s)。
(ii)N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
向4-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(100mg)的1-甲基-2-吡咯烷酮(1.0mL)溶液中加入3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯胺(225mg)，并将混合物加热至140℃并搅拌1.5小时。使反应混合物冷却至室温，用5％碳酸氢钠水溶液(25mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行硅胶柱色谱法处理(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝95/5→0/100)。减压浓缩目标级分。将残余物由二异丙基醚和氯仿的混合溶剂重结晶，过滤收集并减压干燥，得到淡紫色粉末状结晶的标题化合物(121mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.14(3H，s)，5.24(2H，s)，6.42(1H，d，J＝3.0Hz)，7.16-7.23(2H，m)，7.29-7.34(2H，m)，7.44-7.56(3H，m)，7.78(1H，d，J＝2.4Hz)，8.24(1H，s)，8.36(1H，s)。
实施例40
5-甲基-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
向4-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(100mg)的1-甲基-2-吡咯烷酮(1.0mL)溶液中加入3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺(192mg)。按照与实施例39(ii)相同的方法进行反应，得到白色粉末状结晶的标题化合物(106mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.17(3H，s)，2.44(3H，s)，4.15(3H，s)，6.43(1H，dd，J＝0.9，3.0Hz)，6.94(1H，d，J＝8.4Hz)，7.18(1H，dd，J＝3.0，8.4Hz)，7.24(1H，d，J＝8.7Hz)，7.51(1H，d，J＝8.7Hz)，7.56(1H，d，J＝3.0Hz)，8.17(1H，d，J＝3.0Hz)，8.25(1H，d，J＝0.9Hz)，8.40(1H，s)，8.63(1H，s)。
实施例41
Figure S05826187120070206D001892
2-[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙醇的制备
(i)5-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶的制备
在冰冷却下，向4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(307mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)悬浮液中加入碳酸铯(977mg)，并将混合物搅拌，同时温热至室温15分钟。向该反应混合物中加入叔丁基(2-碘乙氧基)二甲基硅烷(839mg)，并将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机层用饱和盐水(30mL×3)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行硅胶柱色谱法处理(硅胶，洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝85/15→10/90)。减压浓缩目标级分并干燥，得到白色固体的标题化合物(591mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.95(9H，s)，4.10(2H，t，J＝5.2Hz)，4.76(2H，t，J＝5.2Hz)，6.87(1H，d，J＝3.0Hz)，7.57(1H，d，J＝3.0Hz)，8.85(1H，s)。
(ii)2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙醇的制备
在冰冷却下，向5-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(560mg)的四氢呋喃(1.7mL)溶液中加入氟化四丁铵(1M四氢呋喃溶液)(2.69mL)，并将混合物搅拌4小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机层用饱和盐水(30mL×3)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行硅胶柱色谱法处理(硅胶，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝10/0→9/1)。减压浓缩目标级分并干燥，得到白色固体的标题化合物(391mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.13(2H，td，J＝6.3，12.6Hz)，4.66(2H，t，J＝6.3Hz)，6.72(1H，d，J＝3.0Hz)，7.57(1H，d，J＝3.0Hz)，8.70(1H，s)。
(iii)2-[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙醇的制备
向2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙醇(130mg)的1-甲基-2-吡咯烷酮(1.3mL)溶液中加入3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯胺(193mg)，并将反应混合物在120℃下搅拌2小时。使反应混合物冷却至室温，并加入乙酸乙酯(20mL)。将生成的沉淀物由己烷/甲醇(3/7)的混合溶剂重结晶，过滤收集并减压干燥，得到淡紫色结晶的标题化合物(206mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.86(2H，t，J＝4.3Hz)，4.54(2H，m)，5.24(2H，s)，6.23(1H，br s)，6.53(1H，d，J＝3.2Hz)，7.18(1H，dt，J＝2.6，8.1Hz)，7.25(1H，d，J＝9.0Hz)，7.29-7.34(2H，m)，7.43-7.51(2H，m)，7.70(1H，d，J＝3.2Hz)，7.78(1H，d，J＝2.6Hz)，8.37(1H，br s)，9.82(1H，br s)。
实施例42
Figure S05826187120070206D001911
N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5-丙基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
(i)4-氯-5-丙基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶的制备
在冰冷却下，向4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(150mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.6mL)悬浮液中加入碳酸铯(798mg)，并将混合物搅拌，同时温热至室温15分钟。向该反应混合物中加入1-溴丙烷(301mg)，并将混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机层用饱和盐水(30mL×3)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行硅胶柱色谱法处理(硅胶，洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝90/10→20/80)。减压浓缩目标级分并干燥，得到白色固体的标题化合物(161mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.96(3H，t，J＝7.5Hz)，1.86-1.98(2H，m)，4.44(2H，t，J＝7.5Hz)，6.73(1H，t，J＝3.3Hz)，7.48(1H，d，J＝3.3Hz)，8.70(1H，s)。
(ii)N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5-丙基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
向4-氯-5-丙基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(80mg)的1-甲基-2-吡咯烷酮(0.8mL)溶液中加入3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯胺(193mg)，并将反应混合物在120℃下搅拌2小时。使反应混合物冷却至室温，用5％碳酸氢钠水溶液(25mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行硅胶柱色谱法处理(洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝100/0→95/5)。减压浓缩目标级分。向残余物中加入二异丙基醚和氯仿的混合溶剂。过滤收集生成的沉淀物并减压干燥，得到淡紫色粉末状的标题化合物(96mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.85(3H，t，J＝6.0Hz)，1.81(2H，q，J＝6.9Hz)，4.42(2H，t，J＝6.9Hz)，5.18(2H，s)，6.47(1H，dd，J＝1.8，3.0Hz)，7.02(1H，d，J＝8.7Hz)，7.06(1H，d，J＝2.4Hz)，7.21-7.49(4H，m)，7.71(1H，d，J＝2.4Hz)，7.77(1H，br s)，8.07(1H，br s)，8.34(1H，d，J＝2.1Hz)。
实施例43
Figure S05826187120070206D001921
N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5-异丁基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
(i)4-氯-5-异丁基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶的制备
在冰冷却下，向4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(150mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.6mL)悬浮液中加入碳酸铯(478mg)，并将混合物搅拌，同时温热至室温15分钟。向该反应混合物中加入1-溴-2-甲基丙烷(336mg)，并将混合物在室温下搅拌19小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机层用饱和盐水(30mL×3)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行硅胶柱色谱法处理(硅胶，洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝90/10→20/80)。减压浓缩目标级分并干燥，得到白色固体的标题化合物(210mg)。
1H-NMR (CDCl3)δ0.94(6H，d，J＝6.6Hz)，2.14-2.27(1H，m)，4.26(2H，d，J＝7.5Hz)，6.72(1H，d，J＝2.4Hz)，7.46(1H，d，J＝2.4Hz)，8.70(1H，s)。
(ii)N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5-异丁基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
按照与实施例42(ii)相同的方法进行反应，使用4-氯-5-异丁基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(90mg)的1-甲基-2-吡咯烷酮(0.8mL)溶液，得到淡紫色粉末状的标题化合物(89mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.83(6H，d，J＝6.3Hz)，2.08(1H，m)，4.24(2H，d，J＝7.5Hz)，5.17(2H，s)，6.47(1H，d，J＝2.7Hz)，7.02(2H，d，J＝8.7Hz)，7.22-7.29(2H，m)，7.32(1H，d，J＝3.0Hz)，7.40(1H，dt，J＝6.0，8.1Hz)，7.46(1H，dd，J＝2.7，9.0Hz)，7.73(1H，d，J＝2.7Hz)，7.79(1H，s)，8.09(1H，br s)。
实施例44
N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5-(四氢呋喃-2-基甲基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
(i)4-氯-5-(四氢呋喃-2-基甲基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶的制备
在冰冷却下，向4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(150mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)悬浮液中加入碳酸铯(478mg)，并将混合物搅拌，同时温热至室温15分钟。向该反应混合物中加入2-(溴甲基)四氢呋喃(242mg)，并将混合物在室温下搅拌26小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机层用饱和盐水(30mL×3)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行硅胶柱色谱法处理(硅胶，洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝90/10→20/80)。减压浓缩目标级分并干燥，得到无色油状物的标题化合物(200mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.47-1.64(1H，m)，1.85-2.17(3H，m)，3.75-3.90(2H，m)，4.18-4.31(1H，m)，4.42-4.53(1H，m)，4.71(1H，dd，J＝3.4，14.6Hz)，6.74(1H，d，J＝3.0Hz)，7.63(1H，d，J＝3.0Hz)，8.70(1H，s)。
(ii)N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5-(四氢呋喃-2-基甲基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
按照与实施例42(ii)相同的方法进行反应，通过使用4-氯-5-(四氢呋喃-2-基甲基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(200mg)的1-甲基-2-吡咯烷酮(1.6mL)溶液，得到白色粉末状的标题化合物(139mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.56-1.65(2H，m)，1.78-1.80(1H，m)，1.97-2.07(1H，m)，3.70(2H，m)，4.17-4.19(1H，m)，4.43(1H，dd，J＝6.0，15.0Hz)，4.67(1H，d，J＝13.8Hz)，5.21(2H，s)，7.14(1H，dd，J＝8.1Hz)，7.20(1H，d，J＝8.1Hz)，7.27-7.48(4H，m)，7.61(1H，d，J＝2.1Hz)，7.78(1H，d，J＝1.5Hz)，8.25(1H，d，J＝1.2Hz)，8.60(1H，d，J＝1.2Hz)，9.03(1H，s)。
实施例45
Figure S05826187120070206D001941
3-{[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]甲基}苯甲酸甲酯的制备
(i)3-[(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)甲基]苯甲酸甲酯的制备
在冰冷却下，向4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(300mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)悬浮液中加入碳酸铯(955mg)，并将混合物搅拌，同时温热至室温15分钟。向该反应混合物中加入3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(671mg)，并将混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用水(40mL)稀释，并用乙酸乙酯/四氢呋喃(1/1)的混合溶剂(40mL×3)萃取。将有机层用饱和盐水(120mL×3)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行硅胶柱色谱法处理(硅胶，洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝80/20→10/90)。减压浓缩目标级分。将氯仿/二异丙基醚(4/1)加入到残余物中，并过滤收集生成的沉淀物，洗涤并减压干燥，得到淡棕色粉末状的标题化合物(319mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.90(3H，s)，5.77(2H，s)，6.82(1H，d，J＝3.4Hz)，7.19(1H，dd，J＝1.2，7.8Hz)，7.41(1H，t，J＝7.8Hz)，7.54(1H，d，J＝3.4Hz)，7.82(1H，s)，7.98(1H，dt，J＝1.2，7.8Hz)，8.73(1H，s)。
(ii)3-{[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]甲基}苯甲酸甲酯的制备
向3-[(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)甲基]苯甲酸甲酯(670mg)的1-甲基-2-吡咯烷酮(3.0mL)溶液中加入3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯胺(549mg)，并将反应混合物在120℃下搅拌1.5小时。使反应混合物冷却至室温，用5％碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行硅胶柱色谱法处理(碱性硅胶，洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝9/1→0/10)。减压浓缩目标级分并干燥，得到黄色油状物的标题化合物(1010mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.93(3H，s)，5.08(2H，s)，5.60(2H，s)，6.39(1H，s)，6.67(1H，d，J＝3.4Hz)，6.82(1H，d，J＝9.2Hz)，7.01(2H，dd，J＝2.6，8.8Hz)，7.16-7.40(3H，m)，7.56(1H，t，J＝7.8Hz)，7.94(1H，s)，8.09(1H，d，J＝7.8Hz)，8.47(1H，s)。
实施例46
3-{[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]甲基}苯甲酸的制备
向3-{[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]甲基}苯甲酸甲酯(800mg)在四氢呋喃(4.0mL)和甲醇(4.0mL)的混合溶剂中的溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(4.0mL)，并将混合物在室温下搅拌12小时。将1N盐酸(4.0mL)和水(15mL)加入到反应混合物中，并将混合物在室温下搅拌30分钟。过滤收集生成的沉淀物，用水(10mL×3)和二异丙基醚(10mL×3)洗涤，并减压干燥(80℃)，得到白色粉末状的标题化合物(610mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ5.21(2H，s)，5.86(2H，s)，6.57(1H，dd，J＝1.5，3.3Hz)，7.14-7.51(8H，m)，7.58(1H，dd，J＝1.5，2.4Hz)，7.69(1H，s)，7.78(1H，d，J＝6.3Hz)，7.84(1H，d，J＝1.8Hz)，8.27(1H，d，J＝1.5Hz)，8.30(1H，s)。
实施例47
Figure S05826187120070206D001961
5-(2-乙氧基乙基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
向4-氯-5-(2-乙氧基乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(160mg)的1-甲基-2-吡咯烷酮(1.4mL)溶液中加入3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺(228mg)，并将反应混合物在120℃下搅拌2小时。使反应混合物冷却至室温，用5％碳酸氢钠水溶液(25mL)稀释，并用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行硅胶柱色谱法处理(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝90/10→0/100)。减压浓缩目标级分并干燥，得到无色透明油状物的标题化合物(191mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H，dt，J＝2.1，7.2Hz)，2.14(3H，s)，2.52(3H，s)，3.65(2H，q，J＝7.2Hz)，3.92(2H，t，J＝4.5Hz)，4.54(2H，t，J＝4.5Hz)，6.62(1H，d，J＝3.0Hz)，6.91(1H，d，J＝8.4Hz)，7.11(1H，dd，J＝2.7，8.4Hz)，7.20(1H，d，J＝3.0Hz)，7.40(1H，dd，J＝2.7，8.4Hz)，7.51(1H，d，J＝3.0Hz)，8.26(1H，dd，J＝0.6，2.7Hz)，8.50(1H，s)，8.84(1H，br s)。
实施例48
N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-(2-乙氧基乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
向4-氯-5-(2-乙氧基乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(160mg)的1-甲基-2-吡咯烷酮(1.4mL)溶液中加入3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺(250mg)。按照与实施例42(ii)相同的方法进行反应，得到淡黄色针状结晶的标题化合物(160mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，3.64(2H，q，J＝7.2Hz)，3.91(2H，t，J＝7.2Hz)，4.51(2H，t，J＝7.2Hz)，5.27(2H，s)，6.12(1H，s)，6.61(1H，d，J＝3.3Hz)，6.97(1H，d，J＝8.7Hz)，7.18(1H，d，J＝3.3Hz)，7.42(1H，dd，J＝2.7，8.7Hz)，7.66(1H，s)，7.69(1H，d，J＝2.1Hz)，7.76(1H，dt，J＝1.5，8.7Hz)，8.49(1H，s)，8.60(1H，d，J＝4.5Hz)，8.81(1H，s)。
实施例49
Figure S05826187120070206D001972
N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5-(2-氟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
(i)4-氯-5-(2-氟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶的制备
在冰冷却下，向4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(100mg)的N，N-二甲基甲酰胺(0.6mL)悬浮液中加入碳酸铯(281mg)，并将混合物搅拌，同时温热至室温15分钟。向该反应混合物中加入1-溴-2-氟乙烷(124mg)，并将混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将有机层用饱和盐水(20mL×3)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行硅胶柱色谱法处理(硅胶，洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝90/10→0/10)。减压浓缩目标级分并干燥，得到无色透明油状物的标题化合物(110mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ4.64-4.69(1H，m)，4.75-4.79(1H，m)，4.91(2H，d，J＝5.1Hz)，6.77(1H，dd，J＝1.4，3.4Hz)，7.57(1H，d，J＝3.4Hz)，8.73(1H，s)。
(ii)N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5-(2-氟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
按照与实施例39(ii)相同的方法进行反应，通过使用4-氯-5-(2-氟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(110mg)的1-甲基-2-吡咯烷酮(1.0mL)溶液，得到白色粉末状结晶的标题化合物(124mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ4.65(2H，dt，J＝4.0，29.0Hz)，4.90(2H，dt，J＝4.0，47.2Hz)，5.14(2H，s)，6.65(1H，d，J＝3.0Hz)，6.93(1H，d，J＝8.8Hz)，7.04(1H，d，J＝8.8Hz)，7.21-7.41(6H，m)，7.55(1H，s)，8.48(1H，s)。
实施例50
Figure S05826187120070206D001981
3-{[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]甲基}-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺的制备
按照与实施例36相同的方法进行反应，通过使用3-{[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]甲基}苯甲酸(126mg)，得到白色粉末状结晶的标题化合物(93mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.26-3.48(4H，m)，4.71(1H，t，J＝5.6Hz)，5.21(2H，s)，5.83(2H，s)，6.55(1H，d，J＝2.6Hz)，7.06-7.52(7H，m)，7.61-7.72(4H，m)，7.80(1H，d，J＝3.2Hz)，8.26(2H，s)，8.39(1H，m)。
实施例51
Figure S05826187120070206D001991
[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙酸乙酯的制备
(i)(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酸乙酯的制备
在冰冷却下，向4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(200mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.3mL)悬浮液中加入碳酸铯(615mg)，并将混合物搅拌，同时温热至室温15分钟。向该反应混合物中加入溴代乙酸乙酯(326mg)，并将混合物在室温下搅拌2.5小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将有机层用饱和盐水(20mL×3)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行硅胶柱色谱法处理(硅胶，洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝90/10→0/10)。减压浓缩目标级分并干燥，得到白色粉末状结晶的标题化合物(210mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，4.27(2H，q，J＝7.2Hz)，5.21(2H，s)，6.80(1H，d，J＝3.3Hz)，7.45(1H，d，J＝3.3Hz)，8.74(1H，s)。
(ii)[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙酸乙酯的制备
向(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酸乙酯(140mg)的异丙醇(0.6mL)溶液中加入3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺(188mg)，并将混合物在油浴中在110℃的温度下搅拌2小时。使反应混合物冷却至室温，用5％碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行硅胶柱色谱法处理(碱性硅胶，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝10/0→9/1)。减压浓缩目标级分。将二异丙基醚加入到残余物中，并过滤收集生成的沉淀物并减压干燥，得到白色粉末状结晶的标题化合物(210mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，2.25(3H，s)，2.53(3H，s)，4.35(2H，q，J＝7.0Hz)，4.96(2H，s)，6.64(1H，d，J＝3.4Hz)，6.90(1H，d，J＝8.8Hz)，7.08(1H，d，J＝1.8Hz)，7.09(1H，d，J＝2.6Hz)，7.22(1H，d，J＝3.4Hz)，7.37(1H，d，J＝8.8Hz)，7.44(1H，d，J＝2.6Hz)，8.17(1H，br s)，8.26(1H，d，J＝1.8Hz)，8.53(1H，s)。
实施例52
Figure S05826187120070206D002001
[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙酸的制备
按照与实施例46相同的方法进行反应，通过使用[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙酸乙酯(200mg)，得到白色粉末状的标题化合物(101mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.43(3H，s)，2.51(3H，s)，5.30(2H，s)，6.49(1H，s)，6.92(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20-7.25(2H，m)，7.37-7.44(2H，m)，7.62(1H，s)，8.17(1H，s)，8.31(1H，s)。
实施例53
3-[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]丙烷-1-醇的制备
(i)5-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)-4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶的制备
在冰冷却下，向4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(400mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.6mL)悬浮液中加入碳酸铯(957mg)，并将混合物搅拌，同时温热至室温15分钟。向该反应混合物中加入(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(979mg)，并将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机层用饱和盐水(30mL×3)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行硅胶柱色谱法处理(硅胶，洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝85/15→10/90)。减压浓缩目标级分并干燥，得到白色固体的标题化合物(630mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(9H，s)，2.83(2H，t，J＝5.2Hz)，4.10(2H，t，J＝5.2Hz)，4.76(2H，t，J＝5.2Hz)，6.87(1H，d，J＝2.8Hz)，7.71(1H，d，J＝2.8Hz)，8.85(1H，s)。
(ii)3-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)丙烷-1-醇的制备
按照与实施例41(ii)相同的方法进行反应，通过使用5-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)-4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(600mg)，得到白色粉末状结晶的标题化合物(320mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.13(2H，dt，J＝6.3，12.6Hz)，3.65(2H，dd，J＝6.3，10.2Hz)，4.66(2H，t，J＝6.3Hz)，6.72(1H，d，J＝3.0Hz)，7.57(1H，d，J＝3.0Hz)，8.70(1H，s)。
(iii)3-[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]丙烷-1-醇的制备
按照与实施例41(iii)相同的方法进行反应，通过使用3-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)丙烷-1-醇(100mg)，得到淡紫色结晶的标题化合物(180mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.98(2H，t，J＝6.0Hz)，3.39(2H，t，J＝6.0Hz)，4.66(2H，t，J＝6.0Hz)，5.30(2H，s)，6.66(1H，d，J＝3.2Hz)，7.19(1H，dt，J＝1.9，8.3Hz)，7.29-7.34(3H，m)，7.44-7.52(2H，m)，7.72(1H，d，J＝2.6Hz)，8.00(1H，d，J＝3.2Hz)，8.66(1H，s)，9.97(1H，s)。
实施例54
N-(2-羟基乙基)-2-[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙酰胺的制备
按照与实施例36相同的方法进行反应，通过使用[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酸(70mg)，得到白色粉末状的标题化合物(38mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.17(3H，s)，2.43(3H，s)，3.24(2H，dd，J＝5.6，11.3Hz)，3.47(2H，dd，J＝5.6，11.3Hz)，4.86(1H，t，J＝5.3Hz)，5.04(2H，s)，6.49(1H，d，J＝3.0Hz)，6.97(1H，d，J＝8.5Hz)，7.15(1H，dd，J＝2.8，8.5Hz)，7.22(1H，d，J＝8.5Hz)，7.54-7.57(3H，m)，8.16(1H，d，J＝2.5Hz)，8.30(1H，s)，8.91(1H，t，J＝5.6Hz)，10.10(1H，s)。
实施例55
N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-(4，4，4-三氟丁基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
(i)4-氯-5-(4，4，4-三氟丁基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶的制备
在冰冷却下，向4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(250mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.6mL)悬浮液中加入碳酸铯(675mg)，并将混合物搅拌，同时温热至室温15分钟。向该反应混合物中加入4-溴-1，1，1-三氟丁烷(466mg)，并将混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将有机层用饱和盐水(20mL×3)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行硅胶柱色谱法处理(硅胶，洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝9/1→0/10)。减压浓缩目标级分并干燥，得到无色透明油状物的标题化合物(440mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.17(4H，m)，4.57(2H，t，J＝6.6Hz)，6.76(1H，d，J＝3.3Hz)，7.47(1H，d，J＝3.3Hz)，8.72(1H，s)。
(ii)N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-(4，4，4-三氟丁基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
按照与实施例38相同的方法进行反应，通过使用4-氯-5-(4，4，4-三氟丁基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(150mg)，得到无色油状物的标题化合物(171mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.00-2.17(4H，m)，2.25(3H，s)，2.53(3H，s)，4.29(2H，t，J＝6.9Hz)，6.54(1H，br s)，6.63(1H，d，J＝3.2Hz)，6.88(1H，d，J＝8.5Hz)，7.09(1H，d，J＝8.5Hz)，7.13(1H，dd，J＝2.6，8.5Hz)，7.20(1H，d，J＝2.6Hz)，7.23(1H，d，J＝3.2Hz)，7.26(1H，s)，7.32(1H，d，J＝2.6Hz)，8.23(1H，d，J＝2.6Hz)，8.54(1H，s)。
实施例56
Figure S05826187120070206D002031
N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
(i)4-氯-5-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶的制备
在冰冷却下，向4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(300mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)悬浮液中加入碳酸铯(728mg)，并将混合物搅拌，同时温热至室温15分钟。向该反应混合物中加入1-溴-2-(2-乙氧基乙氧基)乙烷(496mg)，并将混合物在室温下搅拌20小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将有机层用饱和盐水(20mL×3)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行硅胶柱色谱法处理(硅胶，洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝9/1→0/10)。减压浓缩目标级分并干燥，得到无色透明油状物的标题化合物(440mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.17(3H，t，J＝7.1Hz)，3.40-3.58(6H，m)，3.87(2H，t，J＝5.1Hz)，4.69(2H，t，J＝5.1Hz)，6.70(1H，d，J＝3.3Hz)，7.63(1H，d，J＝3.3Hz)，8.69(1H，s)。
(ii)N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
向4-氯-5-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(150mg)的1-甲基-2-吡咯烷酮(1.1mL)溶液中加入3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯胺(189mg)，并将反应混合物在120℃下搅拌1小时。使反应混合物冷却至室温，用5％碳酸氢钠水溶液(25mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行硅胶柱色谱法处理(碱性硅胶，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝100/0→95/5)。减压浓缩目标级分并干燥，得到无色油状物的标题化合物(146mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.09(3H，t，J＝6.9Hz)，3.36(2H，q，J＝6.9Hz)，3.51(2H，t，J＝4.2Hz)，3.71(2H，t，J＝4.5Hz)，3.98(2H，t，J＝4.5Hz)，4.51(2H，t，J＝4.2Hz)，5.24(2H，s)，6.60(1H，d，J＝3.0Hz)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，7.00(2H，t，J＝7.2Hz)，7.17-7.37(2H，m)，7.50(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，7.68(1H，d，J＝3.0Hz)，8.47(1H，s)，8.68(1H，s)。
实施例57
Figure S05826187120070206D002041
5-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
按照与实施例47相同的方法进行反应，通过使用4-氯-5-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(150mg)，得到无色油状物的标题化合物(98mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.93(3H，t，J＝7.0Hz)，2.24(3H，s)，2.74(3H，s)，3.23(2H，q，J＝7.0Hz)，3.37-3.40(2H，m)，3.56-3.59(2H，m)，3.86(2H，t，J＝4.5Hz)，4.89(2H，t，J＝4.5Hz)，6.72(1H，d，J＝3.0Hz)，7.22(1H，d，J＝8.7Hz)，7.58-7.66(2H，m)，7.91(1H，d，J＝8.7Hz)，8.05(1H，t，J＝3.0Hz)，8.09(1H，d，J＝3.0Hz)，8.36(1H，d，J＝2.8Hz)，8.73(1H，s)，10.07(1H，br s)。
实施例58
Figure S05826187120070206D002051
2-[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙醇的制备
按照与实施例47相同的方法进行反应，通过使用2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙醇(250mg)，得到白色粉末状结晶的标题化合物(241mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.17(3H，s)，2.43(3H，s)，3.87(2H，t，J＝4.5Hz)，4.52(2H，t，J＝4.5Hz)，6.27(1H，br s)，6.48(1H，dd，J＝1.6，3.0Hz)，6.97(1H，d，J＝9.6Hz)，7.16(1H，ddd，J＝1.6，3.0，8.7Hz)，7.23(1H，d，J＝8.4Hz)，7.53(2H，br s)，7.63(1H，dd，J＝1.6，3.0Hz)，8.17(1H，d，J＝3.0Hz)，8.28(1H，d，J＝1.6Hz)，9.66(1H，br s)。
实施例59
Figure S05826187120070206D002061
4-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-de]蝶啶的制备
向2-[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙醇(50mg)和三丁基膦(54mg)在甲苯(2.5mL)中的悬浮液中加入1，1’-[(E)-二氮烯-1，2-二基二羰基]二哌啶(67mg)，并将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水(15mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行硅胶柱色谱法处理(碱性硅胶，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝100/0→90/10)。减压浓缩目标级分并干燥，得到白色粉末状的标题化合物(36mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.29(3H，s)，2.54(3H，s)，4.21(2H，t，J＝5.1Hz)，4.41(2H，t，J＝5.1Hz)，6.59(1H，d，J＝2.7Hz)，6.92(1H，d，J＝8.4Hz)，7.11(1H，d，J＝8.4Hz)，7.18(1H，dd，J＝2.7，8.4Hz)，7.23-7.27(2H，m)，7.38(1H，d，J＝2.7Hz)，8.26(1H，d，J＝2.7Hz)，8.49(1H，s)。
实施例60
Figure S05826187120070206D002062
3-(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酸乙酯的制备
将4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(2.78g)、3-氨基苯甲酸乙酯(4.49g)和1-甲基-2-吡咯烷酮(20mL)的混合物在120℃下搅拌1.5小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯、水和饱和碳酸氢钠水溶液。滤出不溶物，并分离出乙酸乙酯层。将水层用乙酸乙酯萃取，并将混合的乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。将过滤的不溶物悬浮于甲醇中，并加入乙酸乙酯和饱和盐水。分离出乙酸乙酯层。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压浓缩混合的乙酸乙酯层，并将获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，乙酸乙酯)，并由甲醇-丙酮-二异丙基醚结晶，得到淡棕色粉末状的标题化合物(2.85g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，4.37(2H，q，J＝7.2Hz)，6.51(1H，d，J＝3.3Hz)，7.28-7.32(1H，m)，7.42(1H，t，J＝8.0Hz)，7.70(1H，d，J＝7.8Hz)，8.09(1H，s)，8.29(1H，d，J＝8.1Hz)，8.49(1H，m)。
实施例61
Figure S05826187120070206D002071
3-(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酸的制备
将3-(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酸乙酯(3.34g)、1N氢氧化钠水溶液(25mL)和甲醇(50mL)的混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入1N盐酸(25mL)，并减压蒸发甲醇。过滤收集沉淀的结晶，并用水洗涤，得到淡棕色粉末状的标题化合物(3.09g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：6.50(1H，m)，7.49(1H，t，J＝7.8Hz)，7.60(1H，d，J＝7.8Hz)，7.69(1H，t，J＝2.7Hz)，8.25(1H，d，J＝7.8Hz)，8.39(1H，s)，8.43(1H，s)，9.54(1H，s)，11.24(1H，s)，13.01(1H，br)。
实施例62
N-[3-(哌啶-1-基羰基)苯基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
将3-(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酸(153mg)、哌啶(0.078mL)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(173mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温下搅拌2小时。加入哌啶(0.078mL)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(173mg)，并将混合物搅拌1小时。加入1-羟基苯并三唑(138mg)，并将混合物搅拌3天。将饱和盐水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，甲醇∶乙酸乙酯＝0∶100→20∶80)。加入二异丙基醚，并过滤收集沉淀物，得到淡棕色粉末状的标题化合物(78mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.56(2H，m)，1.73(4H，m)，3.42(2H，m)，3.83(2H，m)，6.58(1H，d，J＝2.4Hz)，6.90(1H，d，J＝7.5Hz)，7.18-7.22(1H，m)，7.23(1H，s)，7.30(1H，t，J＝2.4Hz)，7.88(1H，d，J＝8.3Hz)，8.47(1H，s)，8.70(1H，s)，10.71(1H，s)。
实施例63
Figure S05826187120070206D002081
N-[3-(硫吗啉-4-基羰基)苯基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
将3-(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酸(153mg)、硫吗啉(0.091mL)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(173mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温下搅拌2小时。加入硫吗啉(0.030mL)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(173mg)，并将混合物搅拌1小时。加入1-羟基苯并三唑(138mg)，并将混合物搅拌3天。将饱和盐水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，甲醇∶乙酸乙酯＝0∶100→20∶80)。加入二异丙基醚，并过滤收集沉淀物。将沉淀物溶于含甲醇的乙酸乙酯中，用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将二异丙基醚加入到获得的残余物中，并过滤收集沉淀物，得到淡棕色粉末状的标题化合物(82mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.65(2H，m)，2.77(2H，m)，3.78(2H，m)，4.05(2H，m)，6.59(1H，d，J＝3.0Hz)，6.98(1H，d，J＝6.9Hz)，7.33(1H，d，J＝7.8Hz)，7.38(1H，d，J＝3.0Hz)，7.53(1H，s)，7.95(1H，br)，8.48(1H，s)。
实施例64
Figure S05826187120070206D002091
N-{3-[(4-苄基哌啶-1-基)羰基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
将3-(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酸(153mg)、4-苄基哌啶(158mg)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(173mg)、1-羟基苯并三唑(138mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温下搅拌3小时。减压浓缩反应混合物，加入水，并用含四氢呋喃的乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，甲醇∶乙酸乙酯＝0∶100→20∶80)。将获得的产物溶于含甲醇和四氢呋喃的乙酸乙酯中，用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将二异丙基醚加入到获得的残余物中。过滤收集沉淀物，得到淡棕色粉末状的标题化合物(201mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10-2.00(6H，m)，2.86(2H，d，J＝6.9Hz)，2.75-3.05(2H，m)，3.78-3.91(1H，m)，4.68-4.82(1H，m)，6.55(1H，d，J＝3.0Hz)，6.90(1H，d，J＝7.5Hz)，7.10-7.33(7H，m)，7.40(1H，s)，7.72(1H，d，J＝8.1Hz)，8.45(1H，s)，8.77(1H，s)，10.83(1H，s)。
实施例65
Figure S05826187120070206D002092
N-苄基-3-(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺的制备
将3-(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酸(153mg)、苄胺(96mg)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(173mg)、1-羟基苯并三唑(138mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温下搅拌3天。减压浓缩反应混合物，加入水，并将混合物用含四氢呋喃的乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，甲醇∶乙酸乙酯＝0∶100→50∶50)。加入乙酸乙酯和乙醚，并过滤收集沉淀物，得到无色粉末状的标题化合物(128mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.50(2H，d，J＝6.0Hz)，6.49(1H，m)，7.21-7.38(5H，m)，7.46(1H，t，J＝8.0Hz)，7.55(1H，d，J＝8.1Hz)，7.68(1H，t，J＝3.0Hz)，8.19(1H，s)，8.26(1H，d，J＝8.0Hz)，8.37(1H，s)，9.06(1H，t，J＝6.0Hz)，9.41(1H，s)，11.13(1H，s)。
实施例66
Figure S05826187120070206D002101
[2-(苄氧基)-5-(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)苯基]甲醇的制备
将4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(307mg)、[5-氨基-2-(苄氧基)苯基]甲醇(459mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在80℃下搅拌4小时。减压浓缩反应混合物，加入碳酸氢钠水溶液，并将混合物用含四氢呋喃的乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，甲醇∶乙酸乙酯＝0∶100→30∶70)。加入乙醇和乙酸乙酯，并过滤收集沉淀物，得到褐色粉末状的标题化合物(279mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.60(2H，d，J＝5.5Hz)，5.12(2H，s)，5.17(1H，t，J＝5.5Hz)，6.45(1H，m)，7.03(1H，d，J＝8.8Hz)，7.29-7.51(5H，m)，7.62(1H，t，J＝2.9Hz)，7.65(1H，d，J＝2.7Hz)，7.93(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.29(1H，s)，9.08(1H，s)，11.05(1H，s)。
实施例67
N-[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
将4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(200mg)、4-(苄氧基)-3-甲氧基苯胺(298mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)的混合物在80℃下搅拌4小时。将甲醇和活性炭加入到反应混合物中，并将混合物搅拌。滤出活性炭，加入碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，甲醇∶乙酸乙酯＝10∶80→20∶80)，并由甲醇-乙酸乙酯重结晶，得到淡灰色粉末状的标题化合物(269mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.82(3H，s)，5.06(2H，s)，6.45(1H，m)，7.03(1H，d，J＝8.9Hz)，7.30-7.49(6H，m)，7.51(1H，d，J＝2.5Hz)，7.63(1H，t，J＝2.9Hz)，8.30(1H，s)，9.07(1H，s)，11.06(1H，s)。
实施例68
Figure S05826187120070206D002112
N-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
将4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(200mg)、4-(苄氧基)-3-氯苯胺(365mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)的混合物在80℃下搅拌4小时。将甲醇和活性炭加入到反应混合物中，并将混合物搅拌。滤出活性炭，加入碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，甲醇∶乙酸乙酯＝0∶100→15∶75)，并由乙醇-乙酸乙酯重结晶，得到淡棕色粉末状的标题化合物(226mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.15(2H，s)，6.56(1H，s)，6.98(1H，d，J＝8.9Hz)，7.28-7.43(4H，m)，7.48(2H，d，J＝7.5Hz)，7.69(1H，d，J＝8.9Hz)，7.80(1H，d，J＝2.6Hz)，8.50(1H，s)，8.63(1H，s)，10.56(1H，s)。
实施例69
Figure S05826187120070206D002121
2-苯氧基-5-(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酸乙酯的制备
将乙基4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(461mg)、5-氨基-2-苯氧基苯甲酸酯(926mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)的混合物在80℃下搅拌2小时。将乙醇、水和活性炭加入到反应混合物中，并搅拌混合物。滤出活性炭，并减压蒸发溶剂。将碳酸氢钠水溶液加入到残余物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，甲醇∶乙酸乙酯＝0∶100→20∶80)，并由乙醇-乙酸乙酯重结晶，得到无色粉末状的标题化合物(572mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12(3H，t，J＝7.1Hz)，4.19(2H，q，J＝7.1Hz)，6.57(1H，d，J＝3.0Hz)，6.84(2H，d，J＝7.7Hz)，6.95(1H，d，J＝8.9Hz)，7.00(1H，t，J＝7.3Hz)，7.19-7.29(2H，m)，7.34(1H，d，J＝3.0Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.9，2.8Hz)，8.00(1H，d，J＝2.8Hz)，8.67(1H，s)，8.87(1H，s)，10.89(1H，s)。
实施例70
Figure S05826187120070206D002131
2-苯氧基-5-(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酸的制备
将2-苯氧基-5-(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酸乙酯(899mg)、1N氢氧化钠水溶液(5mL)和甲醇(15mL)的混合物在60℃下搅拌1.5小时。向该反应混合物中加入1N盐酸(5mL)，并减压蒸发甲醇。过滤收集沉淀的结晶，并用水和丙酮洗涤，得到淡棕色粉末状的标题化合物(768mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：6.50(1H，m)，6.89(2H，d，J＝7.7Hz)，7.04(1H，t，J＝7.3Hz)，7.12(1H，d，J＝8.9Hz)，7.33(2H，t，J＝8.0Hz)，7.69(1H，t，J＝2.9Hz)，8.16(1H，dd，J＝8.9，2.9Hz)，8.31(1H，d，J＝2.9Hz)，8.37(1H，s)，9.46(1H，s)，11.11(1H，s)，12.95(1H，br)。
实施例71
[2-苯氧基-5-(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)苯基]甲醇的制备
向2-苯氧基-5-(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酸(173mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(97mg)，并将混合物在室温下搅拌1小时。在室温下将硼氢化钠(38mg)加入到反应混合物中，并滴加甲醇(1mL)。在室温下搅拌过夜后，将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，甲醇∶乙酸乙酯＝0∶100→20∶80)，并由甲醇-乙酸乙酯结晶，得到无色粉末状的标题化合物(44mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.50(2H，d，J＝5.1Hz)，5.28(1H，t，J＝5.1Hz)，6.48(1H，m)，6.90(2H，d，J＝7.7Hz)，6.96(1H，d，J＝8.7Hz)，7.06(1H，t，J＝7.3Hz)，7.30-7.40(2H，m)，7.66(1H，t，J＝2.9Hz)，7.85(1H，d，J＝2.7Hz)，8.04(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，8.34(1H，s)，9.28(1H，s)，11.11(1H，s)。
实施例72
Figure S05826187120070206D002141
6-(2-呋喃基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
(i)2-氰基-1-(2-呋喃基)乙烯基4-甲基苯磺酸酯的制备
在冰冷却下，向3-(2-呋喃基)-3-氧代丙腈(5.29g)、对-甲苯磺酰氯(9.00g)和二氯甲烷(60mL)的混合物中滴加三乙胺(5.99g)。在冰冷却下搅拌1.5小时后，将混合物用二氯甲烷(100mL)稀释。将混合物用水(150mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，己烷∶乙酸甲酯＝9∶1→3∶1)，得到(E)-型和(Z)-型混合物(3∶1)的标题化合物(10.48g)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.47(3/4H，s)，2.49(9/4H，s)，5.27(1/4H，s)，5.63(3/4H，s)，6.47(1/4H，m)，6.53(3/4H，m)，6.86(1/4H，d，J＝3.6Hz)，6.95(3/4H，d，J＝3.6Hz)，7.38(1/2H，d，J＝7.8Hz)，7.42(3/2H，d，J＝7.8Hz)，7.51(3/4H，m)，7.55(1/4H，m)，7.83(1/2H，d，J＝7.8Hz)，7.97(3/2H，d，J＝7.8Hz)。
(ii)3-氨基-5-(2-呋喃基)-1H-吡咯-2-羧基乙酯的制备
在冰冷却下，向2-氰基-1-(2-呋喃基)乙烯基4-甲基苯磺酸酯(10.48g)和氨基丙二酸二乙酯盐酸盐(7.67g)在乙醇(120mL)-四氢呋喃(64mL)混合溶剂中的溶液中滴加20％乙醇钠的乙醇溶液(36.9mL)。在室温下搅拌12小时后，将反应混合物倒入到冰水(350mL)中，并用1N盐酸调节至pH为7。减压蒸发有机溶剂，并将残余物用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。合并有机层，用饱和盐水(100mL)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，己烷∶乙酸甲酯＝3∶1→1∶1)，并将获得的固体由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到标题化合物(2.66g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.37(3H，t，J＝7.0Hz)，4.34(2H，q，J＝7.0Hz)，4.37(2H，br s)，5.93(1H，d，J＝2.7Hz)，6.45(1H，dd，J＝3.6，1.8Hz)，6.49(1H，d，J＝3.6Hz)，7.41(1H，d，J＝1.8Hz)，8.35(1H，br s)。
(iii)6-(2-呋喃基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮的制备
向3-氨基-5-(2-呋喃基)-1H-吡咯-2-羧基乙酯(2.58g)的乙醇(35mL)溶液中加入乙酸甲脒(1.83g)，并将混合物加热回流18小时。冷却至室温后，过滤收集沉淀的固体，用乙醇洗涤，并于60℃减压干燥，得到标题化合物(2.26g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ6.58(1H，d，J＝2.1Hz)，6.61(1H，dd，J＝3.5，2.1Hz)，7.08(1H，m)，7.76(1H，m)，7.80(1H，d，J＝3.5Hz)，11.91(1H，br s)，12.50(1H，br s)。
(iv)4-氯-6-(2-呋喃基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶的制备
将6-(2-呋喃基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(2.20g)和磷酰氯(10.7g)的混合物在100℃下搅拌20分钟，加入二噁烷(30mL)，并将混合物在100℃下搅拌3小时。减压浓缩后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到残余物中，并将混合物用乙酸乙酯-丙酮(155mL×4)萃取。合并有机层，用饱和盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯-乙醚洗涤，并于60℃减压干燥，得到标题化合物(2.19g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ6.74(1H，dd，J＝3.6，2.1Hz)，6.95(1H，d，J＝1.8Hz)，7.37(1H，dd，J＝3.6，0.6Hz)，7.95(1H，dd，J＝2.1，0.6Hz)，8.60(1H，s)，12.71(1H，br s)。
(v)6-(2-呋喃基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
将4-氯-6-(2-呋喃基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(110mg)、3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺(161mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(2.5mL)的混合物在140℃下搅拌2小时，倒入到水(10mL)中，并用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8。将混合物用乙酸乙酯(25mL×2)萃取，并合并有机层，并经无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残余物进行硅胶柱色谱法处理(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→0∶1)。减压浓缩目标级分。将氯仿-二异丙基醚加入到残余物中，并将固体过滤收集，并于60℃减压干燥，得到标题化合物(114mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.21(3H，s)，2.48(3H，s)，6.72(1H，dd，J＝3.3，1.8Hz)，6.78(1H，d，J＝1.8Hz)，6.98(1H，d，J＝8.4Hz)，7.02(1H，d，J＝3.6Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.4，2.7Hz)，7.22(1H，d，J＝8.4Hz)，7.74(1H，dd，J＝8.4，2.7Hz)，7.80(1H，d，J＝2.1Hz)，7.92(1H，dd，J＝1.8，0.9Hz)，8.16(1H，dd，J＝2.7，0.9Hz)，8.33(1H，s)，9.17(1H，br s)，11.67(1H，br s)。
实施例73
N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-(2-呋喃基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
将4-氯-6-(2-呋喃基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(110mg)、3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯胺(189mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(2.5mL)的混合物在140℃下搅拌2小时，倒入到水(10mL)中，并用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8。将混合物用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并有机层，并经无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残余物进行硅胶柱色谱法处理(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)。减压浓缩目标级分。将氯仿-二异丙基醚加入到残余物中，并将固体过滤收集，并于60℃减压干燥，得到标题化合物(122mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ5.23(2H，s)，6.71(1H，dd，J＝3.3，2.1Hz)，6.78(1H，d，J＝2.1Hz)，7.02(1H，d，J＝3.3Hz)，7.18(1H，m)，7.25(1H，d，J＝9.0Hz)，7.28-7.33(2H，m)，7.46(1H，m)，7.57(1H，dd，J＝9.0，3.0Hz)，7.92(1H，d，J＝1.8Hz)，8.18(1H，d，J＝2.4Hz)，8.33(1H，s)，9.18(1H，br s)，11.61(1H，br s)。
实施例74
N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6-(2-呋喃基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
将4-氯-6-(2-呋喃基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(80mg)、3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺(94mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(2.5mL)的混合物在140℃下搅拌2小时，倒入到水(10mL)中，并用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8。将混合物用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并有机层，并经无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残余物进行硅胶柱色谱法处理(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→0∶1)。减压浓缩目标级分。将氯仿-二异丙基醚加入到残余物中，并将固体过滤收集，并于60℃减压干燥，得到标题化合物(71mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ5.27(2H，s)，6.72(1H，m)，6.78(1H，d，J＝1.2Hz)，7.02(1H，d，J＝3.3Hz)，7.26(1H，d，J＝9.0Hz)，7.36(1H，m)，7.53-7.59(2H，m)，7.81(1H，d，J＝8.1Hz)，7.91(1H，s)，8.21(1H，d，J＝2.4Hz)，8.34(1H，s)，8.59(1H，d，J＝5.1Hz)，9.19(1H，br s)，11.62(1H，br s)。
实施例75
Figure S05826187120070206D002172
4-[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]苯甲酸盐酸盐的制备
(i)4-(2-氰基-1-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}乙烯基)苯甲酸甲酯的制备
在冰冷却下，向4-(氰基乙酰基)苯甲酸甲酯(10.29g)、对-甲苯磺酰氯(11.58g)和二氯甲烷(110mL)的混合物中滴加三乙胺(7.68g)。在冰冷却下搅拌2.5小时后，将混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，用水(150mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，己烷∶乙酸甲酯＝9∶1→1∶1)，得到(E)-型和(Z)-型混合物(6∶5)的标题化合物(17.60g)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.44(18/11H，s)，2.47(15/11H，s)，3.94(18/11H，s)，3.95(15/11H，s)，5.66(6/11H，s)，5.68(5/11H，s)，7.33(12/11H，d，J＝7.8Hz)，7.38(10/11H，d，J＝7.8Hz)，7.62-8.09(6H，m)。
(ii)3-氨基-5-[4-(乙氧基羰基)苯基]-1H-吡咯-2-羧基乙酯的制备
在冰冷却下，向4-(2-氰基-1-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}乙烯基)苯甲酸甲酯(17.5g)和氨基丙二酸二乙酯盐酸盐(10.36g)在乙醇(165mL)-四氢呋喃(80mL)混合溶剂中的悬浮液中滴加20％乙醇钠的乙醇溶液(50mL)。在冰冷却下搅拌1小时后，将混合物在室温下搅拌21小时。将反应混合物倒入到冰水(400mL)中，并用1N盐酸调节至pH为7。减压蒸发有机溶剂，并将残余物用乙酸乙酯(250mL×3)萃取。合并有机层，用饱和盐水(150mL)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→1∶1)，并将获得的固体由乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(4.76g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.36-1.43(6H，m)，4.31-4.42(6H，m)，6.11(1H，d，J＝3.0Hz)，7.55(2H，d，J＝8.4Hz)，8.04(2H，d，J＝8.4Hz)，8.40(1H，br s)。
(iii)4-(4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯的制备
将3-氨基-5-[4-(乙氧基羰基)苯基]-1H-吡咯-2-羧基乙酯(3.36g)、乙酸甲脒(1.74g)和乙醇(60mL)的混合物加热回流15小时。冷却至室温后，过滤收集沉淀的固体，用乙醇洗涤，并于60℃减压干燥，得到标题化合物(2.97g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，4.33(2H，q，J＝7.1Hz)，7.04(1H，s)，7.84(1H，d，J＝2.7Hz)，8.00(2H，d，J＝8.1Hz)，8.11(2H，d，J＝8.1Hz)，11.97(1H，br s)，12.64(1H，br s)。
(iv)4-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯盐酸盐的制备
将4-(4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯(2.97g)和磷酰氯(16.45g)的混合物在110℃下搅拌1小时，加入二噁烷(10mL)，并将混合物加热回流4小时。减压浓缩后，将乙醇(30mL)加入到残余物中，在室温下搅拌30分钟后，过滤收集沉淀的固体。将该固体用乙醇洗涤，并于60℃减压干燥，得到标题化合物(3.34g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.36(3H，d，J＝7.1Hz)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)，7.40(1H，s)，8.09(2H，d，J＝8.7Hz)，8.26(2H，d，J＝8.7Hz)，8.67(1H，s)，12.77(1H，br s)。
(v)4-[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]苯甲酸盐酸盐的制备
将4-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯盐酸盐(1.297g)、3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺(1.00g)、二异丙基乙基胺(0.834g)和1-甲基-2-吡咯烷酮(12.5mL)的混合物在140℃下搅拌3小时，倒入到水(100mL)-乙酸乙酯(150mL)中，并过滤收集沉淀的固体。将该固体用乙酸乙酯洗涤，并于60℃减压干燥。将获得的固体悬浮于甲醇(40mL)中，并加入1N氢氧化钠水溶液(20mL)。在室温下搅拌12小时后，减压蒸发溶剂，并将残余物用1N盐酸调节至pH为2。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，并于60℃减压干燥，得到标题化合物(1.08g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.21(3H，s)，2.44(3H，s)，6.98(1H，d，J＝9.0Hz)，7.15(1H，s)，7.17-7.25(2H，m)，7.76(1H，d，J＝8.7Hz)，7.85(1H，s)，8.01-8.17(5H，m)，8.48(1H，s)，9.99(1H，br s)，12.47(1H，br s)。
实施例76
Figure S05826187120070206D002191
4-[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]苯甲酸盐酸盐的制备
将4-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯盐酸盐(517mg)、3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯胺(462mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(8mL)的混合物在140℃下搅拌5小时，倒入到水(40mL)中，并用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，并悬浮于甲醇(15mL)中。在室温下搅拌30分钟后，将固体过滤收集，并于60℃减压干燥。将获得的固体悬浮于乙醇(10mL)中，并加入1N氢氧化钠水溶液(1.5mL)。在室温下搅拌6.5小时后，并于60℃下搅拌3.5小时，将混合物冷却至室温。加入1N盐酸(155mL)，并过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，并于60℃减压干燥，得到标题化合物(498mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ5.24(2H，s)，7.12-7.35(5H，m)，7.48(1H，m)，7.70(1H，d，J＝8.7Hz)，8.01-8.12(4H，m)，8.27(1H，s)，8.37(1H，s)，9.65(1H，br s)，12.15(1H，br s)。
实施例77
6-(2-呋喃基)-5-甲基-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
(i)4-氯-6-(2-呋喃基)-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶的制备
向4-氯-6-(2-呋喃基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(220mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)溶液中加入碳酸钾(139mg)和碘甲烷(0.25mL)，并将混合物在室温下搅拌8小时。将混合物倒入到水(30mL)中，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机层，并经无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残余物进行硅胶柱色谱法处理(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→0∶1)，得到标题化合物(94mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ4.29(3H，s)，6.62(1H，dd，J＝3.6，1.8Hz)，6.86(1H，d，J＝3.6Hz)，6.94(1H，s)，7.67(1H，d，J＝1.8Hz)，8.68(1H，s)。
(ii)6-(2-呋喃基)-5-甲基-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
将4-氯-6-(2-呋喃基)-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(92mg)、3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺(102mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(2.5mL)的混合物在140℃下搅拌3.5小时，倒入到水(10mL)中，并用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8。将混合物用乙酸乙酯(25mL×2)萃取，并合并有机层，并经无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残余物进行硅胶柱色谱法处理(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→0∶1)。减压浓缩目标级分。将乙醚加入到残余物中，并将固体过滤收集，并于60℃减压干燥，得到标题化合物(105mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.17(3H，s)，2.43(3H，s)，4.12(3H，s)，6.74(1H，dd，J＝3.6，1.2Hz)，6.76(1H，s)，6.93(1H，d，J＝8.7Hz)，7.05(1H，d，J＝3.6Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，7.23(1H，d，J＝8.7Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.7，3.0Hz)，7.52(1H，d，J＝2.4Hz)，7.94(1H，d，J＝1.2Hz)，8.16(1H，d，J＝3.0Hz)，8.27(1H，s)，8.71(1H，br s)。
实施例78
Figure S05826187120070206D002211
5-(2-乙氧基乙基)-6-(2-呋喃基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
(i)4-氯-5-(2-乙氧基乙基)-6-(2-呋喃基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶的制备
在冰冷却下，向4-氯-6-(2-呋喃基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(220mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.2mL)溶液中加入碳酸铯(489mg)，并将混合物在冰冷却下搅拌15分钟。加入2-溴乙基乙醚(0.169mL)，并将混合物在室温下搅拌2天。加入碳酸铯(326mg)和2-溴乙基乙醚(0.113mL)，并将混合物在室温下搅拌1天。将反应混合物倒入到水(30mL)中，并用乙酸乙酯(60mL)萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱法处理(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶4)，得到标题化合物(76mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.09(3H，t，J＝6.9Hz)，3.42(2H，q，J＝6.9Hz)，3.82(2H，t，J＝6.3Hz)，4.92(2H，t，J＝6.3Hz)，6.60(1H，dd，J＝3.6，2.1Hz)，6.94(1H，s)，6.98(1H，d，J＝3.6Hz)，7.64(1H，d，J＝2.1Hz)，8.68(1H，s)。
(ii)5-(2-乙氧基乙基)-6-(2-呋喃基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
将4-氯-5-(2-乙氧基乙基)-6-(2-呋喃基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(76mg)、3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺(67mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(1.5mL)的混合物在140℃下搅拌2小时，倒入到水(8mL)中，并用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8。将混合物用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，并合并有机层，并经无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残余物进行硅胶柱色谱法处理(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→0∶1)。减压浓缩目标级分。将二异丙基醚-己烷加入到残余物中，并将固体过滤收集，并于60℃减压干燥，得到标题化合物(78mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.08(3H，t，J＝6.9Hz)，2.18(3H，s)，2.43(3H，s)，3.52(2H，q，J＝6.9Hz)，3.95(2H，t，J＝4.4Hz)，4.68(2H，brt，J＝4.4Hz)，6.73(1H，dd，J＝3.6，1.8Hz)，6.84(1H，s)，6.96(1H，d，J＝8.1Hz)，7.01(1H，d，J＝3.6Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.4，2.7Hz)，7.22(1H，d，J＝8.4Hz)，7.50-7.55(2H，m)，7.93(1H，d，J＝1.8，Hz)，8.15(1H，d，J＝2.7Hz)，8.31(1H，s)，9.15(1H，br s)。
实施例79
Figure S05826187120070206D002221
{4-[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]苯基}甲醇的制备
向4-[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]苯甲酸(122mg)的四氢呋喃(10mL)悬浮液中加入三乙胺(30.5mg)，在室温下搅拌10分钟后，加入1，1’-羰基二咪唑(49mg)，并将混合物在室温下搅拌13小时。在冰冷却下，加入硼氢化钠(28mg)，并进一步加入甲醇(2.5mL)。在冰冷却下搅拌2小时后，加入水(1.5mL)，并减压蒸发四氢呋喃和甲醇。加入水(20mL)，并将混合物用乙酸乙酯(30mL)-四氢呋喃(15mL)萃取。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯(15mL)-四氢呋喃(5mL)萃取。合并有机层，并经无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残余物进行硅胶柱色谱法处理(洗脱液，乙酸乙酯∶甲醇＝99∶1→9∶1)。减压浓缩目标级分。将残余物由甲醇-乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(65mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.21(3H，s)，2.43(3H，s)，4.57(2H，d，J＝4.8Hz)，5.32(1H，brt，J＝4.8Hz)，6.96(1H，s)，6.99(1H，d，J＝8.4Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，7.23(1H，d，J＝8.7Hz)，7.50(2H，d，J＝7.8Hz)，7.74(1H，dd，J＝8.4，2.7Hz)，7.81-7.85(3H，m)，8.16(1H，d，J＝2.7Hz)，8.34(1H，s)，9.09(1H，br s)，11.56(1H，br s)。
实施例80
N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-6-[4-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)苯基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
将{4-[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]苯基}甲醇(96mg)、二氧化锰(1.0g)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物在室温下搅拌12小时。硅藻土过滤后，减压浓缩滤液。将残余物进行硅胶柱色谱法处理(洗脱液，乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0→9∶1)。将获得的固体、甲磺酰基乙基胺盐酸盐(27.5mg)、N，N-二甲基甲酰胺(2mL)和乙酸(0.02mL)的混合物在室温下搅拌1小时，并加入三乙酰氧基硼氢化钠(36.6mg)。在室温下搅拌4.5小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，并将混合物用乙酸乙酯(25mL×2)萃取。合并有机层，经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱法处理(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶0→9∶1)。减压浓缩目标级分。将氯仿-二异丙基醚加入到残余物中，并将固体过滤收集，并于60℃减压干燥，得到标题化合物(28mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.21(3H，s)，2.44(3H，s)，2.94(2H，t，J＝6.6Hz)，3.00(3H，s)，3.29(2H，t，J＝6.6Hz)，3.78(2H，s)，6.97(1H，s)，7.00(1H，d，J＝8.7Hz)，7.19(1H，dd，J＝8.4，2.7Hz)，7.24(1H，d，J＝8.4Hz)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，7.83-7.87(3H，m)，8.18(1H，d，J＝2.4Hz)，8.34(1H，s)，9.23(1H，br s)，11.73(1H，br s)。
实施例81
6-(氨基甲基)-N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐的制备
(i)N4-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-碘嘧啶-4，5-二胺的制备
将5-氨基-4，6-二碘嘧啶(3.83g)和3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯胺(2.78g)的1-甲基-2-吡咯烷酮(30mL)溶液在70℃下搅拌14小时。将水加入到反应体系中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。减压浓缩后，分离残余物，并通过柱色谱法纯化(洗脱液，乙酸乙酯∶己烷＝1∶4→2∶3→1∶1)，得到褐色粉末状结晶的标题化合物(4.21g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.47(2H，br s)，5.13(2H，s)，6.73(1H，br s)，6.92(1H，d，J＝9.0Hz)，6.96-7.04(1H，m)，7.15-7.25(2H，m)，7.31-7.38(2H，m)，7.64(1H，d，J＝2.7Hz)，8.04(1H，s)。
(ii)3-[5-氨基-6-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯的制备
在室温下，向N4-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-碘嘧啶-4，5-二胺(0.84g)和丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯(0.36g)的乙腈-三乙胺(20mL-15mL)溶液中加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(62.5mg)和碘化亚铜(I)(20.3mg)，并将混合物在氩气氛下在室温下搅拌6小时。减压浓缩后，分离残余物，并通过柱色谱法纯化(洗脱液，乙酸乙酯∶己烷＝1∶1→乙酸乙酯)，得到褐色固体的标题化合物(766.5mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.42(9H，s)，4.06(2H，d，J＝5.4Hz)，5.22(2H，s)，5.45(2H，br s)，7.13-7.23(2H，m)，7.26-7.34(2H，m)，7.42-7.51(2H，m)，7.54-7.60(1H，m)，7.95(2H，s)，8.54(1H，s)。
(iii)[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]甲基氨基甲酸叔丁酯的制备
将(3-[5-氨基-6-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯(720mg)和碘化亚铜(I)(55.2mg)在N，N-二甲基甲酰胺(7.0mL)中的混合物在80℃下搅拌12小时。减压浓缩后，分离残余物，并通过柱色谱法纯化(碱性硅胶，洗脱液，乙酸乙酯→甲醇∶乙酸乙酯＝1∶9)，得到淡黄色粉末状结晶的标题化合物(604mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.42(9H，s)，4.33(2H，d，J＝5.7Hz)，5.22(2H，s)，6.29(1H，s)，7.14-7.35(4H，m)，7.41-7.60(3H，m)，8.16(1H，d，J＝2.7Hz)，8.30(1H，s)，9.29(1H，s)，10.96(1H，br s)。
(iv)6-(氨基甲基)-N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐的制备
在室温下，向[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]甲基氨基甲酸叔丁酯(500mg)的四氢呋喃(12mL)溶液中加入2N盐酸(6.0mL)。将混合物在60℃下搅拌2小时，将乙醇加入到反应体系中，并减压浓缩混合物。过滤收集生成的结晶，并用二异丙基醚洗涤，得到淡黄色粉末状结晶的标题化合物(481.4mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.28-4.39(2H，m)，5.28(2H，s)，6.89(1H，s)，7.15-7.25(1H，m)，7.29-7.40(3H，m)，7.45-7.54(1H，m)，7.73-7.80(1H，m)，8.15(1H，s)，8.48-8.65(3H，m)，8.82(1H，s)。
实施例82
Figure S05826187120070206D002261
(2E)-N-{[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]甲基}-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺的制备
将6-(氨基甲基)-N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(150mg)、(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(105mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(244mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(196mg)和三乙胺(0.30mL)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液在室温下搅拌2天。将水加入到反应体系中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩，并分离残余物，并通过柱色谱法纯化(碱性硅胶，洗脱液，甲醇∶乙酸乙酯＝1∶9→1∶4)，得到淡褐色粉末状结晶的标题化合物(104.2mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.14(6H，s)，3.00(2H，d，J＝6.1Hz)，4.54(2H，d，J＝5.7Hz)，5.21(2H，s)，6.11(1H，d，J＝15.3Hz)，6.35(1H，s)，6.66(1H，dt，J＝15.3，6.1Hz)，7.12-7.34(4H，m)，7.41-7.49(1H，m)，7.53-7.60(1H，m)，8.14(1H，d，J＝2.4Hz)，8.29(1H，s)，8.69(1H，t，J＝5.7Hz)，9.34(1H，br s)，10.99(1H，brs)。
实施例83
Figure S05826187120070206D002262
6-(3-氨基苯基)-N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
(i)6-[(3-氨基苯基)乙炔基]-N4-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}嘧啶-4，5-二胺的制备
按照与实施例81(ii)相同的方法进行反应，通过使用N4-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-碘嘧啶-4，5-二胺(1.90g)、3-氨基苯基乙炔(0.41mL)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(102mg)、碘化亚铜(I)(27mg)、乙腈(24mL)和三乙胺(18mL)，得到褐色粉末状结晶的标题化合物(1.35g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.65-3.78(4H，m)，5.15(2H，s)，6.59(1H，s)，6.73(1H，d，J＝8.1Hz)，6.90-7.06(4H，m)，7.14-7.41(5H，m)，7.68(1H，d，J＝2.7Hz)，8.35(1H，s)。
(ii)6-(3-氨基苯基)-N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
按照与实施例81(iii)相同的方法进行反应，通过使用6-[(3-氨基苯基)乙炔基]-N4-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}嘧啶-4，5-二胺(1.30g)、碘化亚铜(I)(54mg)和N，N-二甲基甲酰胺(7.0mL)，得到褐色粉末状结晶的标题化合物(673mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：5.23(2H，s)，5.31(2H，s)，6.58-6.65(1H，m)，6.75(1H，s)，6.94-7.01(2H，m)，7.13-7.34(5H，m)，7.43-7.50(1H，m)，7.57(1H，dd，J＝8.9，2.6Hz)，8.19(1H，d，J＝2.1Hz)，8.32(1H，s)，9.13(1H，s)，11.40(1H，s)。
实施例84
N-{3-[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]苯基}-2-甲氧基乙酰胺的制备
按照与实施例82相同的方法进行反应，通过使用6-(3-氨基苯基)-N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺(80mg)、甲氧基乙酸(31mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(67mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(54mg)、三乙胺(0.1mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，得到淡褐色粉末状结晶的标题化合物(42.9mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.42(3H，s)，4.06(2H，s)，5.24(2H，s)，6.87(1H，s)，7.13-7.36(4H，m)，7.44-7.69(5H，m)，8.19-8.26(2H，m)，8.35(1H，s)，9.25(1H，s)，9.95(1H，s)，11.56(1H，s)。
实施例85
6-(4-氨基苯基)-N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
(i)6-[(4-氨基苯基)乙炔基]-N4-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}嘧啶-4，5-二胺的制备
按照与实施例81(ii)相同的方法进行反应，通过使用N4-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-碘嘧啶-4，5-二胺(1.50g)、4-氨基苯基乙炔(411mg)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(112mg)、碘化亚铜(I)(36.5mg)、乙腈(24mL)和三乙胺(18mL)，得到黄色固体的标题化合物(1.12g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.68(2H，br s)，3.94(2H，br s)，5.14(2H，s)，6.58(1H，br s)，6.65(2H，d，J＝7.8Hz)，6.95(1H，d，J＝9.0Hz)，6.96-7.06(1H，m)，7.19-7.43(6H，m)，7.68(1H，d，J＝2.7Hz)，8.34(1H，s)。
(ii)6-(4-氨基苯基)-N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
按照与实施例81(iii)相同的方法进行反应，通过使用6-[(4-氨基苯基)乙炔基]-N4-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}嘧啶-4，5-二胺(1.11g)、碘化亚铜(I)(46mg)和N，N-二甲基甲酰胺(6.0mL)，得到黄色粉末状结晶的标题化合物(768.6mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：5.22(2H，s)，5.53(2H，s)，6.65-6.70(3H，m)，7.12-7.35(4H，m)，7.42-7.61(4H，m)，8.17(1H，d，J＝2.7Hz)，8.28(1H，s)，8.99(1H，s)，11.21(1H，br s)。
实施例86
N-{4-[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]苯基}-2-甲氧基乙酰胺的制备
将6-(4-氨基苯基)-N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺(100mg)、甲氧基乙酸(29.4mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(94mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(75mg)和三乙胺(0.23mL)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液在室温下搅拌20小时。将甲氧基乙酸(29.4mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(94mg)和1-羟基苯并三唑一水合物(75mg)加入到反应体系中，并将混合物进一步搅拌24小时。将水加入到反应体系中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩，并分离残余物，并通过柱色谱法纯化(碱性硅胶，洗脱液，乙酸乙酯→甲醇∶乙酸乙酯＝14∶85)，得到淡褐色粉末状结晶的标题化合物(63.5mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.40(3H，s)，4.04(2H，s)，5.23(2H，s)，6.90(1H，s)，7.12-7.21(1H，m)，7.23-7.35(3H，s)，7.43-7.49(1H，m)，7.52-7.60(1H，m)，7.78-7.87(4H，m)，8.19(1H，d，J＝1.8Hz)，8.33(1H，s)，9.07(1H，s)，9.97(1H，s)，11.45(1H，s)。
实施例87
Figure S05826187120070206D002301
(2E)-3-[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]丙-2-烯-1-醇的制备
(i)(2E)-5-[5-氨基-6-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]戊-2-烯-4-炔-1-醇的制备
按照与实施例81(ii)相同的方法进行反应，通过使用N4-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-碘嘧啶-4，5-二胺(300mg)、2-戊烯-4-炔-1-醇(58mg)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(22.5mg)、碘化亚铜(I)(7.3mg)、乙腈(6.0mL)和三乙胺(4.5mL)，得到褐色固体的标题化合物(188.2mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.06-4.15(2H，m)，5.06(1H，t，J＝5.4Hz)，5.21(2H，s)，5.45(2H，br s)，5.98-6.07(1H，m)，6.46-6.57(1H，m)，7.12-7.34(4H，m)，7.39-7.59(2H，m)，7.92-7.99(2H，m)，8.55(1H，br s)。
(ii)(2E)-3-[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]丙-2-烯-1-醇的制备
按照与实施例81(iii)相同的方法进行反应，通过使用(2E)-5-[5-氨基-6-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]戊-2-烯-4-炔-1-醇(170mg)、碘化亚铜(I)(7.6mg)和N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)，得到淡黄色粉末状结晶的标题化合物(98mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.16-4.24(2H，m)，5.02-5.09(1H，m)，5.22(2H，s)，6.40-6.52(2H，m)，6.66(1H，d，J＝15.9Hz)，7.13-7.34(4H，m)，7.41-7.50(1H，m)，7.52-7.60(1H，m)，8.17(1H，d，J＝2.7Hz)，8.29(1H，s)，9.13(1H，br s)，11.38(1H，br s)。
实施例88
Figure S05826187120070206D002311
3-[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]丙烷-1-醇的制备
(i)5-[5-氨基-6-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]戊-4-炔-1-醇的制备
在室温下，向N4-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-碘嘧啶-4，5-二胺(300mg)和4-戊炔-1-醇(65mg)的乙腈-三乙胺(6.0mL-4.5mL)溶液中加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(22.5mg)和碘化亚铜(I)(7.3mg)，并将混合物在氩气氛下在室温下搅拌24小时。将4-戊炔-1-醇(65mg)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(22.5mg)和碘化亚铜(I)(7.3mg)加入到反应体系中，并将混合物在60℃下搅拌2小时。减压浓缩后，分离残余物，并通过柱色谱法纯化(碱性硅胶，洗脱液，乙酸乙酯→甲醇∶乙酸乙酯＝1∶19)，得到黄色固体的标题化合物(157.2mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.66-1.79(2H，m)，2.43-2.58(2H，m)，3.53(2H，q，J＝5.4Hz)，4.61(1H，t，J＝5.1Hz)，5.20(2H，s)，5.31(2H，s)，7.11-7.21(2H，m)，7.25-7.33(2H，m)，7.39-7.50(1H，m)，7.55(1H，dd，J＝9.0，2.1Hz)，7.92-7.94(2H，m)，8.50(1H，s)。
(ii)3-[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]丙烷-1-醇的制备
将5-[5-氨基-6-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]戊-4-炔-1-醇(140mg)和碘化亚铜(I)(19mg)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的混合物在80℃下搅拌5小时。减压浓缩后，并分离残余物，并通过柱色谱法纯化(碱性硅胶，洗脱液，乙酸乙酯→甲醇∶乙酸乙酯＝15∶85)，得到淡褐色粉末状结晶的标题化合物(95.2mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.79-1.91(2H，m)，2.84(2H，t，J＝7.8Hz)，3.44-3.52(2H，m)，4.62-4.68(1H，m)，5.22(2H，s)，6.24(1H，s)，7.13-7.35(4H，m)，7.43-7.59(2H，m)，8.17(1H，d，J＝2.7Hz)，8.29(1H，s)，9.01(1H，br s)，10.94-11.05(1H，m)。
实施例89
4-[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]丁-1-醇的制备
(i)6-[5-氨基-6-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]己-5-炔-1-醇的制备
按照与实施例81(ii)相同的方法进行反应，通过使用N4-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-碘嘧啶-4，5-二胺(300mg)、5-己炔-1-醇(94.2mg)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(22.5mg)、碘化亚铜(I)(7.3mg)、乙腈(6.0mL)和三乙胺(4.5mL)，得到褐色固体的标题化合物(242mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.51-1.69(4H，m)，2.39-2.58(2H，m)，3.41-3.47(2H，m)，4.46(1H，t，J＝4.8Hz)，5.20(2H，s)，5.28(2H，br s)，7.12-7.22(2H，m)，7.25-7.33(2H，m)，7.41-7.49(1H，m)，7.55(1H，dd，J＝8.6，2.9Hz)，7.89-7.96(2H，m)，8.50(1H，s)。
(ii)4-[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]丁-1-醇的制备
按照与实施例81(iii)相同的方法进行反应，通过使用6-[5-氨基-6-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]己-5-炔-1-醇(220mg)、碘化亚铜(I)(9.5mg)和N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL)，得到淡褐色粉末状结晶的标题化合物(109mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.44-1.56(2H，m)，1.67-1.81(2H，m)，2.80(2H，t，J＝7.8Hz)，3.45(2H，t，J＝6.0Hz)，4.40-4.50(1H，m)，5.21(2H，s)，6.22(1H，s)，7.12-7.32(4H，m)，7.42-7.55(2H，m)，8.15(1H，d，J＝2.7Hz)，8.27(1H，s)，8.98(1H，s)，10.93(1H，br s)。
实施例90
Figure S05826187120070206D002331
6-[(1E)-3-氨基丙-1-烯基]-N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
(i)(2E)-5-[5-氨基-6-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]戊-2-烯-4-炔基氨基甲酸叔丁酯的制备
按照与实施例81(ii)相同的方法进行反应，通过使用N4-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-碘嘧啶-4，5-二胺(600mg)、戊-2-烯-4-炔基氨基甲酸叔丁酯(0.26g)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(44.6mg)、碘化亚铜(I)(14.5mg)、乙腈(12mL)和三乙胺(9mL)，得到黄色固体的标题化合物(373.8mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.40(9H，s)，3.66-3.75(2H，m)，5.21(2H，s)，5.49(2H，br s)，5.91(1H，d，J＝10.2Hz)，6.30-6.42(1H，m)，7.12-7.25(3H，m)，7.27-7.36(2H，m)，7.42-7.51(1H，m)，7.54-7.62(1H，m)，7.93-7.99(2H，m)，8.58(1H，s)。
(ii)(2E)-3-[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]丙-2-烯基氨基甲酸叔丁酯的制备
按照与实施例81(iii)相同的方法进行反应，通过使用(2E)-5-[5-氨基-6-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]戊-2-烯-4-炔基氨基甲酸叔丁酯(350mg)、碘化亚铜(I)(12.7mg)和N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)，得到淡褐色粉末状结晶的标题化合物(189mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.41(9H，s)，3.73-3.85(2H，m)，5.23(2H，s)，6.22-6.36(1H，m)，6.48-6.62(2H，m)，7.14-7.38(5H，m)，7.42-7.50(1H，m)，7.52-7.62(1H，m)，8.18(1H，s)，8.30(1H，s)，9.06(1H，br s)，11.29(1H，br s)。
(iii)6-[(1E)-3-氨基丙-1-烯基]-N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
在室温下，向(2E)-3-[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]丙-2-烯基氨基甲酸叔丁酯(150mg)的四氢呋喃(6.0mL)溶液中加入2N盐酸(3.0mL)，并将混合物在60℃下搅拌2小时。加入1N氢氧化钠水溶液以使反应体系呈碱性。用氯仿萃取后，将有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。过滤收集生成的结晶。将结晶用二异丙基醚洗涤，得到淡褐色粉末状结晶的标题化合物(104mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.42(2H，d，J＝4.2Hz)，5.22(2H，s)，6.41-6.50(2H，m)，6.62(1H，d，J＝15.9Hz)，7.12-7.35(4H，m)，7.42-7.50(1H，m)，7.57-7.60(1H，m)，8.18(1H，d，J＝2.1Hz)，8.28(1H，s)，9.20(1H，br s)，11.39(1H，br s)。
实施例91
N-{(2E)-3-[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]丙-2-烯基}-2-甲氧基乙酰胺的制备
按照与实施例82相同的方法进行反应，通过使用6-[(1E)-3-氨基丙-1-烯基]-N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺(30mg)、甲氧基乙酸(14mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(55mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(44mg)、三乙胺(0.1mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，得到淡褐色粉末状结晶的标题化合物(23.2mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.34(3H，s)，3.87(2H，s)，3.95(2H，t，J＝5.4Hz)，5.21(2H，s)，6.35(1H，dt，J＝16.2，5.7Hz)，6.47(1H，s)，6.56(1H，d，J＝16.2Hz)，7.12-7.32(4H，m)，7.41-7.50(1H，m)，7.62(1H，dd，J＝9.0.2.7Hz)，8.16-8.25(2H，m)，8.28(1H，s)，9.37-9.52(1H，m)，11.67-11.84(1H，m)。
实施例92
Figure S05826187120070206D002351
(2E)-N-{(2E)-3-[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]丙-2-烯基}-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺的制备
按照与实施例82相同的方法进行反应，通过使用6-[(1E)-3-氨基丙-1-烯基]-N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺(40mg)、(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(31mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(72mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(58mg)、三乙胺(0.13mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，得到淡黄色粉末状结晶的标题化合物(25.6mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.15(6H，s)，3.00(2H，d，J＝6.3Hz)，3.97-4.06(2H，m)，5.23(2H，s)，6.10(1H，d，J＝15.3Hz)，6.27-6.40(1H，m)，6.51(1H，s)，6.55-6.68(2H，m)，7.14-7.36(4H，m)，7.43-7.60(2H，m)，8.17(1H，d，J＝2.7Hz)，8.31(1H，s)，8.41-8.45(1H，m)，9.01(1H，s)，11.22(1H，s)。
实施例93
Figure S05826187120070206D002352
2-{[2-氯-4-(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)苯氧基]甲基}苄腈的制备按照与实施例2(ii)相同的方法进行反应，通过使用4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(200mg)和2-[(4-氨基-2-氯苯氧基)甲基]苄腈(337mg)，得到标题化合物(272mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ5.33(2H，s)，6.49(1H，s)，7.32(1H，d，J＝9.0Hz)，7.57-7.68(3H，m)，7.78-7.80(2H，m)，7.94(1H，d，J＝8.1Hz)，8.20(1H，m)，8.36(1H，s)，9.32(1H，br s)，11.1(1H，br s)。
实施例94
Figure S05826187120070206D002361
3-[2-甲基-4-(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)苯氧基]苄腈的制备
按照与实施例2(ii)相同的方法进行反应，通过使用4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(200mg)和3-(4-氨基-2-甲基苯氧基)苄腈(292mg)，得到标题化合物(338mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.16(3H，s)，6.49(1H，s)，7.06(1H，d，J＝9.3Hz)，7.21(1H，m)，7.35(1H，s)，7.51-7.59(2H，m)，7.69(1H，m)，7.80-7.83(2H，m)，8.35(1H，s)，9.26(1H，s)，11.1(1H，br s)。
实施例95
3-[2-氯-4-(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)苯氧基]苄腈的制备
按照与实施例2(ii)相同的方法进行反应，通过使用4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(150mg)和3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苄腈(219mg)，得到标题化合物(230mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ6.53(1H，s)，7.26(1H，m)，7.32(1H，d，J＝8.7Hz)，7.45(1H，s)，7.58(2H，d，J＝5.7Hz)，7.70-7.73(2H，m)，8.41(2H，s)，9.50(1H，s)，11.1(1H，br s)。
实施例96
2-{[2-甲基-4-(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)苯氧基]甲基}苄腈的制备
按照与实施例2(ii)相同的方法进行反应，通过使用4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(200mg)和2-[(4-氨基-2-甲基苯氧基)甲基]苄腈(310mg)，得到标题化合物(250mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.24(3H，s)，5.26(2H，s)，6.46(1H，t，J＝1.5Hz)，7.08(1H，d，J＝9.0Hz)，7.58-7.68(4H，m)，7.78(2H，d，J＝4.2Hz)，7.94(1H，d，J＝7.5Hz)，8.29(1H，s)，9.02(1H，br s)，11.1(1H，br s)。
实施例97
Figure S05826187120070206D002372
N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺的制备
将7-(甲硫基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶(由文献：J.Am.Chem.Soc----.，1956，78，2418中已知的化合物)(150mg)、3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯胺(227mg)和吡啶盐酸盐(156mg)在1-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)中的混合物在120℃下搅拌10小时。在反应完成后，将混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。减压浓缩有机层，并将残余物进行硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/3→1/10)，得到浅黄色固体的标题化合物(220mg，收率61％)。
1H-NMR(CDCl3)δ5.15(2H，s)，6.96(1H，d，J＝8.7Hz)，7.03(1H，m)，7.20-7.26(2H，m)，7.36(1H，dt，J＝5.7，8.4Hz)，7.71(1H，dd，J＝2.7，9.0Hz)，7.81(1H，d，J＝2.7Hz)，8.14(1H，s)，8.57(1H，s)。
实施例98
Figure S05826187120070206D002381
N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺的制备
按照与实施例97相同的方法进行反应，通过使用7-(甲硫基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶(150mg)、3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺(193mg)和吡啶盐酸盐(156mg)，得到褐色固体的标题化合物(195mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.13(3H，s)，6.89(1H，d，J＝8.4Hz)，7.11(1H，d，J＝8.1Hz)，7.15(1H，dd，J＝2.7，8.4Hz)，7.50(1H，dd，J＝2.7，9.0Hz)，7.68(1H，d，J＝2.7Hz)，8.14(1H，s)，8.25(1H，d，J＝2.7Hz)，8.58(1H，s)。
实施例99
Figure S05826187120070206D002382
4-{[7-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基]甲基}苯甲酸甲酯的制备
按照与实施例97相同的方法进行反应，通过使用4-{[7-(甲硫基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(120mg)、3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯胺(87mg)和吡啶盐酸盐(60mg)，得到褐色固体的标题化合物(45mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.94(3H，s)，5.11(2H，s)，5.90(2H，s)，6.34(1H，br s)，6.85(1H，d，J＝8.7Hz)，6.94(1H，dd，J＝2.7，8.7Hz)，7.01(1H，m)，7.16-7.22(2H，m)，7.32(2H，d，J＝8.7Hz)，7.35(1H，m)，8.14(2H，d，J＝8.7Hz)，8.18(1H，s)，8.51(1H，s)。
实施例100
4-{[7-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]甲基}苯甲酸甲酯的制备
按照与实施例97相同的方法进行反应，通过使用4-{[7-(甲硫基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]甲基}苯甲酸甲酯(150mg)、3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯胺(109mg)和吡啶盐酸盐(75mg)，得到浅黄色固体的标题化合物(140mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.92(3H，s)，5.16(2H，s)，5.62(2H，s)，6.97(1H，d，J＝8.8Hz)，7.02(1H，m)，7.18-7.42(4H，m)，7.55-7.68(2H，m)，8.00-8.08(4H，m)，8.50(1H，s)。
实施例101
4-{[7-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基]甲基}苯甲酸的制备
向4-{[7-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(25mg)在四氢呋喃/甲醇的混合溶剂(1∶1，1mL)中的溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(0.5mL)，并将混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成后，在冰冷却下加入1N盐酸水溶液(0.5mL)和水(1mL)，并将混合物在室温下搅拌1小时。过滤收集生成的固体，并用二异丙基醚洗并干燥，得到淡黄色结晶的标题化合物(16mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ5.24(2H，s)，6.10(2H，s)，7.13-7.31(5H，m)，7.42-7.47(2H，m)，7.70(1H，m)，7.83-7.91(2H，m)，8.27(1H，s)，8.35(1H，s)，8.81(1H，s)，12.9(1H，br s)。
实施例102
Figure S05826187120070206D002401
4-{[7-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]甲基}苯甲酸的制备
按照与实施例101相同的方法进行反应，通过使用4-{[7-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]甲基}苯甲酸甲酯(150mg)和1N氢氧化钠水溶液(6mL)，得到淡黄色结晶的标题化合物(130mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ5.26(2H，s)，5.85(2H，s)，7.15-7.32(4H，m)，7.41(2H，d，J＝8.1Hz)，7.45(1H，m)，7.72(1H，dd，J＝2.4，8.7Hz)，7.94(2H，d，J＝8.1Hz)，8.06(1H，d，J＝2.1Hz)，8.65(1H，s)，8.85(1H，s)，11.4(1H，br s)。
实施例103
Figure S05826187120070206D002411
4-{[7-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基]甲基}苯甲酸的制备
按照与实施例97相同的方法进行反应，通过使用4-{[7-(甲硫基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(120mg)、3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺(87mg)和吡啶盐酸盐(60mg)，得到4-{[7-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基]甲基}苯甲酸甲酯与1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物。
按照与实施例101相同的方法进行反应，通过使用上述混合物和1N氢氧化钠水溶液(1mL)，得到黄色结晶的标题化合物(20mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.17(3H，s)，2.43(3H，s)，6.12(2H，s)，6.91(2H，d，J＝8.7Hz)，7.12-7.24(4H，m)，7.38-7.47(2H，m)，7.85(2H，d，J＝8.1Hz)，8.16(1H，d，J＝2.4Hz)，8.28(1H，s)，8.35(1H，s)，8.81(1H，s)。
实施例104
Figure S05826187120070206D002412
4-{[7-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]甲基}苯甲酸甲酯的制备
按照与实施例97相同的方法进行反应，通过使用4-{[7-(甲硫基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]甲基}苯甲酸甲酯(150mg)、3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺(93mg)和吡啶盐酸盐(75mg)，得到淡黄色结晶的标题化合物(160mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.27(3H，s)，2.52(3H，s)，3.91(3H，s)，5.60(2H，s)，6.90(1H，d，J＝8.7Hz)，7.08-7.09(2H，m)，7.31(1H，s)，7.66(1H，dd，J＝3.0，9.0Hz)，7.76(1H，d，J＝2.4Hz)，7.86(1H，m)，8.02(2H，s)，8.04(1H，s)，8.25(1H，m)，8.51(1H，s)。
实施例105
Figure S05826187120070206D002421
4-{[7-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]甲基}苯甲酸的制备
按照与实施例101相同的方法进行反应，通过使用4-{[7-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]甲基}苯甲酸甲酯(150mg)和1N氢氧化钠水溶液(3mL)，得到白色结晶的标题化合物(120mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.17(3H，s)，2.43(3H，s)，5.80(2H，s)，6.93(1H，d，J＝8.7Hz)，7.13-7.23(2H，m)，7.37(2H，d，J＝7.8Hz)，7.84(1H，dd，J＝2.1，9.0Hz)，7.92-7.97(2H，m)，8.15(1H，d，J＝2.1Hz)，8.32(1H，s)，8.67(1H，s)，10.09(1H，s)，13.0(1H，br s)。
实施例106
4-{[7-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺的制备
将4-{[7-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]甲基}苯甲酸(45mg)、2-甲氧基乙基胺(9mg)、1-羟基苯并三唑(18mg)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(26mg)和三乙胺(0.08mL)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液在室温下搅拌30小时。在反应完成后，减压浓缩反应溶液，并将残余物进行硅胶柱色谱法处理(碱性硅胶；乙酸乙酯)，得到浅黄色固体的标题化合物(115mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.38(3H，s)，3.54-3.57(2H，m)，3.63-3.68(2H，m)，5.12(2H，s)，5.60(2H，s)，6.53(1H，br s)，6.97(1H，d，J＝8.7Hz)，7.02(1H，m)，7.20-7.40(3H，m)，7.31(1H，d，J＝8.4Hz)，7.64(1H，d，J＝8.7Hz)，7.65(1H，d，J＝8.4Hz)，7.79(1H，d，J＝8.4Hz)，8.00-8.01(2H，m)，8.50(1H，s)。
实施例107
Figure S05826187120070206D002431
N-(2-甲氧基乙基)-4-{[7-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]甲基}苯甲酰胺的制备
按照与实施例106相同的方法进行反应，通过使用4-{[7-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]甲基}苯甲酸(45mg)、2-甲氧基乙基胺(10mg)、1-羟基苯并三唑(20mg)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(28mg)和三乙胺(0.08mL)，得到白色结晶的标题化合物(30mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.29(3H，s)，2.53(3H，s)，3.38(3H，s)，3.54-3.57(2H，m)，3.63-3.68(2H，m)，5.62(2H，s)，6.51(1H，br s)，6.93(1H，d，J＝8.7Hz)，7.09-7.10(2H，m)，7.34(2H，d，J＝8.1Hz)，7.62-7.69(2H，m)，7.76(1H，m)，7.80(1H，d，J＝8.1Hz)，8.02(1H，s)，8.26(1H，m)，8.51(1H，s)。
实施例108
N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-2-(4-硝基苯基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺的制备
(i)7-(甲硫基)-2-(4-硝基苯基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶的制备
在冰冷却下，向7-(甲硫基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶(500mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入叔丁醇钾(405mg)，并将混合物在室温下搅拌10分钟。随后，加入1-氟-4-硝基苯(465mg)，并将混合物在70℃下搅拌30分钟。在反应完成后，将水加入到反应混合物中，并将混合物在室温下搅拌30分钟。过滤收集生成的固体，用二异丙基醚洗并干燥，得到褐色结晶的标题化合物(860mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.72(3H，s)，8.39(2H，d，J＝8.7Hz)，8.46(2H，d，J＝8.7Hz)，8.76(1H，s)，9.64(1H，s)。
(ii)N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-2-(4-硝基苯基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺的制备
按照与实施例97相同的方法进行反应，通过使用7-(甲硫基)-2-(4-硝基苯基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶(430mg)、3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺(321mg)和吡啶盐酸盐(259mg)，得到浅黄色固体的标题化合物(667mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.32(3H，s)，2.54(3H，s)，6.95(1H，d，J＝9.0Hz)，7.07-7.15(2H，m)，7.71(1H，dd，J＝2.7，8.4Hz)，7.80-7.81(2H，m)，8.12(2H，d，J＝9.3Hz)，8.25(1H，dd，J＝0.6，2.7Hz)，8.45(2H，d，J＝9.3Hz)，8.55(1H，s)，8.57(1H，s)。
实施例109
Figure S05826187120070206D002451
2-(4-氨基苯基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺的制备
向N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-2-(4-硝基苯基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺(200mg)在乙醇/水的混合溶剂(9∶1，6mL)中的溶液中加入氯化钙(90％，28mg)，并将混合物在100℃下搅拌10分钟。在室温下加入还原铁(90％，164mg)，并将混合物在100℃下搅拌5小时。在反应完成后，将反应混合物过滤(硅藻土)，并减压浓缩滤液。将水加入到残余物中，并将混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和饱和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/二氯甲烷＝10/1)，得到白色固体的标题化合物(140mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.20(3H，s)，2.44(3H，s)，5.55(2H，s)，6.71-6.74(2H，m)，6.95-6.98(1H，m)，7.18-7.23(2H，m)，7.73-7.76(2H，m)，7.901(1H，m)，8.03(1H，br s)，8.18(1H，br s)，8.34(1H，br s)，8.94(1H，br s)，10.05(1H，br s)。
实施例110
2-甲氧基-N-{4-[7-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]苯基}乙酰胺的制备
按照与实施例106相同的方法进行反应，通过使用2-(4-氨基苯基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺(100mg)、甲氧基乙酸(30mg)、1-羟基苯并三唑(48mg)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(68mg)和三乙胺(0.20mL)，得到白色结晶的标题化合物(64mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.26(3H，s)，2.53(3H，s)，3.55(3H，s)，4.07(2H，s)，6.92(1H，d，J＝8.7Hz)，7.12-7.25(2H，m)，7.35-7.45(3H，m)，7.70-7.83(4H，m)，8.19(1H，d，J＝2.4Hz)，8.44(2H，s)，8.50(1H，s)。
实施例111
Figure S05826187120070206D002461
2-(N，N-二甲基氨基)-N-{4-[7-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]苯基}乙酰胺的制备
按照与实施例106相同的方法进行反应，通过使用2-(4-氨基苯基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺(100mg)、N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(46mg)、1-羟基苯并三唑(48mg)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(68mg)和三乙胺(0.20mL)，得到白色结晶的标题化合物(60mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.31(3H，s)，2.43(6H，s)，2.53(3H，s)，3.14(2H，s)，6.95(1H，d，J＝9.0Hz)，7.09-7.11(2H，m)，7.70-7.76(2H，m)，7.81-7.85(5H，m)，8.27(1H，m)，8.43(1H，s)，8.55(1H，s)，9.35(1H，br s)。
实施例112
4-({4-[7-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]苯基}氨基)-4-氧代丁酸甲酯的制备
按照与实施例106相同的方法进行反应，通过使用2-(4-氨基苯基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺(150mg)、琥珀酸单甲酯(66mg)、1-羟基苯并三唑(72mg)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(102mg)和三乙胺(0.30mL)，得到白色结晶的标题化合物(175mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.30(3H，s)，2.53(3H，s)，2.73-2.75(2H，m)，2.79-2.81(2H，m)，3.75(3H，s)，6.94(1H，d，J＝8.7Hz)，7.10-7.12(2H，m)，7.69-7.74(3H，m)，7.79-7.82(4H，m)，8.08(1H，br s)，8.27(1H，dd，J＝0.6，2.4Hz)，8.42(1H，s)，8.53(1H，s)。
实施例113
Figure S05826187120070206D002471
4-({4-[7-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]苯基}氨基)-4-氧代丁酸的制备
按照与实施例101相同的方法进行反应，通过使用4-({4-[7-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]苯基}氨基)-4-氧代丁酸甲酯(175mg)和1N氢氧化钠水溶液(0.5mL)，得到白色结晶的标题化合物(98mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.21(3H，s)，2.44(3H，s)，2.50-2.61(4H，m)，6.97(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20-7.22(2H，m)，7.81-7.93(4H，m)，8.03-8.09(3H，m)，8.18(1H，m)，8.36(1H，s)，9.13(1H，s)，10.2(1H，br s)，10.3(1H，s)。
实施例114
Figure S05826187120070206D002481
2-(2-甲氧基乙氧基)-N-{4-[7-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]苯基}乙酰胺的制备
按照与实施例106相同的方法进行反应，通过使用2-(4-氨基苯基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺(130mg)、(2-甲氧基乙氧基)乙酸(58mg)、1-羟基苯并三唑(62mg)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(88mg)和三乙胺(0.26mL)，得到白色结晶的标题化合物(88mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.30(3H，s)，2.53(3H，s)，3.52(3H，s)，3.63-3.66(2H，m)，3.80-3.82(2H，m)，4.16(2H，s)，6.94(1H，d，J＝8.7Hz)，7.07-7.10(2H，m)，7.71(1H，d，J＝8.7Hz)，7.80(1H，m)，7.83(4H，s)，8.27(1H，s)，8.43(1H，s)，8.54(1H，s)，9.16(1H，s)。
实施例115
Figure S05826187120070206D002482
4-[7-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯的制备
(i)4-[7-(甲硫基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯的制备
向7-(甲硫基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶(100mg)和4-氟苯甲酸甲酯(102mg)的1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)溶液中加入碳酸钾(125mg)，并将混合物在120℃下搅拌3小时。在反应完成后，将水加入到反应混合物中，并将混合物在室温下搅拌30分钟。过滤收集生成的固体，用二异丙基醚洗并干燥，得到黄色结晶的标题化合物(90mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.76(3H，s)，3.98(3H，s)，8.04(2H，d，J＝8.4Hz)，8.24(2H，d，J＝8.4Hz)，8.63(1H，s)，8.77(1H，s)。
(ii)4-[7-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯的制备
按照与实施例97相同的方法进行反应，通过使用4-[7-(甲硫基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯(115mg)、3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺(82mg)和吡啶盐酸盐(66mg)，得到浅黄色固体的标题化合物(135mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.32(3H，s)，2.54(3H，s)，3.99(3H，s)，6.95(1H，d，J＝8.7Hz)，7.10-7.12(2H，m)，7.73(1H，dd，J＝2.7，8.7Hz)，7.81-7.82(2H，m)，8.00(2H，d，J＝8.4Hz)，8.26(2H，d，J＝8.4Hz)，8.27(1H，s)，8.55(1H，s)，8.56(1H，s)。
实施例116
4-[7-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸的制备
按照与实施例101相同的方法进行反应，通过使用4-[7-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯(110mg)和1N氢氧化钠水溶液(0.4mL)，得到白色结晶的标题化合物(91mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.21(3H，s)，2.44(3H，s)，6.98(1H，d，J＝9.0Hz)，7.21-7.26(2H，m)，7.90(1H，dd，J＝2.7，8.7Hz)，8.03(1H，m)，8.12-8.22(6H，m)，8.38(1H，s)，9.30(1H，s)，10.3(1H，br s)。
实施例117
Figure S05826187120070206D002501
N-(2-甲氧基乙基)-4-[7-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酰胺的制备
按照与实施例106相同的方法进行反应，通过使用4-[7-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸(75mg)、2-甲氧基乙基胺(17mg)、1-羟基苯并三唑(34mg)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(48mg)和三乙胺(0.14mL)，得到白色结晶的标题化合物(63mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.31(3H，s)，2.54(3H，s)，3.43(3H，s)，3.60-3.63(2H，m)，3.69-3.74(2H，m)，6.61(1H，br s)，6.96(1H，d，J＝8.7Hz)，7.10-7.12(2H，m)，7.72(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，7.81(1H，t，J＝3.3Hz)，8.00(4H，s)，8.27(1H，m)，8.53(1H，s)，8.55(1H，s)。
实施例118
{4-[7-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]苯基}甲醇的制备
(i)4-[7-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]苯甲醛的制备
按照与实施例115(i)相同的方法进行反应，通过使用N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺(100mg)和4-氟苯甲醛(37mg)，得到淡黄色结晶的标题化合物(60mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ5.26(2H，s)，7.16-7.35(4H，m)，7.46(1H，m)，7.93(1H，dd，J＝2.6，8.8Hz)，8.18(2H，d，J＝8.4Hz)，8.30(1H，d，J＝2.2Hz)，8.38-8.43(3H，m)，9.40(1H，s)，10.1(1H，s)，10.3(1H，s)。
(ii){4-[7-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]苯基}甲醇的制备
在冰冷却下，向4-[7-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]苯甲醛(50mg)的甲醇(2mL)溶液中加入硼氢化钠(2mg)，并将混合物搅拌30分钟。在反应完成后，减压浓缩反应溶液，并将残余物进行硅胶柱色谱法处理(四氢呋喃/乙酸乙酯＝1/1)，得到白色固体的标题化合物(20mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.60(2H，d，J＝5.8Hz)，5.25(2H，s)，5.38(1H，t，J＝5.8Hz)，7.16-7.35(3H，m)，7.49(1H，m)，7.56(2H，d，J＝8.8Hz)，7.93(1H，m)，8.09(2H，d，J＝8.8Hz)，8.30(1H，d，J＝2.4Hz)，8.38(1H，s)，9.22(1H，s)，10.2(1H，s)。
实施例119
Figure S05826187120070206D002511
N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-2-[4-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)苯基]-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺的制备
向4-[7-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]苯甲醛(80mg)和2-(甲磺酰基)乙胺盐酸盐(40mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入乙酸(0.02mL)，并将混合物在室温下搅拌1小时。随后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(54mg)，并将混合物在相同温度下搅拌2小时。在反应完成后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并减压浓缩混合物。将残余物用乙酸乙酯萃取，并将有机层用水和饱和盐水洗并减压浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱法处理(乙酸乙酯/甲醇＝5/1)，得到白色固体的标题化合物(70mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.02(3H，s)，3.22(4H，s)，3.92(2H，s)，5.17(2H，s)，6.98-7.04(2H，m)，7.21-7.26(3H，m)，7.36(1H，m)，7.52(2H，d，J＝8.1Hz)，7.68-7.71(2H，m)，7.84(2H，d，J＝8.1Hz)，8.05(1H，d，J＝2.4Hz)，8.45(1H，s)，8.54(1H，s)。
实施例120
Figure S05826187120070206D002521
2-({4-[7-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]苄基}氨基)乙醇的制备
按照与实施例119相同的方法进行反应，通过使用4-[7-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]苯甲醛(120mg)、乙醇胺(23mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(134mg)，得到淡黄色结晶的标题化合物(83mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.59(2H，t，J＝6.0Hz)，3.48(2H，m)，3.80(2H，s)，4.51(1H，br s)，5.25(2H，s)，7.16-7.34(5H，m)，7.46(1H，m)，7.57(2H，d，J＝7.8Hz)，7.91(1H，dd，J＝1.8，9.0Hz)，8.07(2H，d，J＝7.8Hz)，8.30(1H，d，J＝1.8Hz)，8.38(1H，s)，9.21(1H，s)，10.2(1H，s)。
实施例121
Figure S05826187120070206D002531
N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-2-(4-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]甲基}苯基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺的制备
按照与实施例119相同的方法进行反应，通过使用4-[7-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]苯甲醛(80mg)、N-(2-氨基乙基)吗啉(33mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(54mg)，得到淡黄色结晶的标题化合物(68mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.44(4H，t，J＝4.5Hz)，2.53(2H，t，J＝6.0Hz)，2.74(2H，t，J＝6.0Hz)，3.70(4H，t，J＝4.5Hz)，3.91(2H，s)，5.16(2H，s)，6.98(1H，d，J＝8.7Hz)，7.02(1H，m)，7.19-7.25(3H，m)，7.35(1H，m)，7.52(2H，d，J＝8.7Hz)，7.67-7.71(2H，m)，7.82(2H，d，J＝8.7Hz)，8.04(1H，d，J＝2.4Hz)，8.43(1H，s)，8.52(1H，s)。
实施例122
Figure S05826187120070206D002532
2-[7-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基]乙醇的制备
按照与实施例97相同的方法进行反应，通过使用2-[7-(甲硫基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基]苯甲酸乙酯(130mg)、3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯胺(104mg)和吡啶盐酸盐(72mg)，得到2-[7-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基]乙基苯甲酸酯与1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物。
按照与实施例101相同的方法进行反应，通过使用上述混合物和1N氢氧化钠水溶液(0.2mL)，得到浅黄色固体的标题化合物(60mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.87-3.93(2H，m)，4.75(2H，t，J＝5.7Hz)，5.24(2H，s)，6.27(1H，t，J＝3.9Hz)，7.13-7.32(4H，m)，7.48(1H，m)，7.55(1H，dd，J＝2.4，9.3Hz)，7.86(1H，d，J＝1.8Hz)，8.17(1H，s)，8.36(1H，s)，9.85(1H，s)。
实施例123
Figure S05826187120070206D002541
2-[7-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]乙醇的制备
按照与实施例97相同的方法进行反应，通过使用2-[7-(甲硫基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]乙基苯甲酸酯(120mg)、3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯胺(96mg)和吡啶盐酸盐(66mg)，得到2-[7-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]乙基苯甲酸酯与1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物。
按照与实施例101相同的方法进行反应，通过使用上述混合物和1N氢氧化钠水溶液(0.2mL)，得到浅黄色固体的标题化合物(86mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.88-3.93(2H，m)，4.50(2H，t，J＝5.4Hz)，5.04(1H，t，J＝5.7Hz)，5.23(2H，s)，7.14-7.32(4H，m)，7.46(1H，m)，7.88(1H，dd，J＝2.7，9.0Hz)，8.28(1H，d，J＝1.8Hz)，8.31(1H，s)，8.45(1H，s)，10.12(1H，s)。
实施例124
Figure S05826187120070206D002551
2-[7-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基]乙醇的制备
按照与实施例101相同的方法进行反应，通过使用2-[7-(甲硫基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基]乙基苯甲酸酯(190mg)、3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺(129mg)和吡啶盐酸盐(105mg)，得到2-[7-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基]乙基苯甲酸酯与1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物。
按照与实施例101相同的方法进行反应，通过使用上述混合物和1N氢氧化钠水溶液(0.3mL)，得到浅黄色固体的标题化合物(88mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.22(3H，s)，2.48(3H，s)，4.25(2H，br s)，4.76(2H，brs)，6.01(1H，br s)，6.86(1H，d，J＝8.7Hz)，7.08(1H，d，J＝8.7Hz)，7.16(1H，dd，J＝3.0，8.7Hz)，7.45(1H，dd，J＝2.7，8.7Hz)，7.56(1H，d，J＝2.7Hz)，8.05(1H，d，J＝3.0Hz)，8.37(1H，s)，9.88(1H，s)。
实施例125
2-[7-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]乙醇的制备
按照与实施例97相同的方法进行反应，通过使用2-[7-(甲硫基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]乙基苯甲酸酯(115mg)、3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺(78mg)和吡啶盐酸盐(63mg)，得到2-[7-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]乙基苯甲酸酯与1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物。
按照与实施例101相同的方法进行反应，通过使用上述混合物和1N氢氧化钠水溶液(0.3mL)，得到浅黄色固体的标题化合物(95mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.24(3H，s)，2.52(3H，s)，4.16(2H，t，J＝4.5Hz)，4.26(1H，br s)，4.50-4.53(2H，m)，6.86(1H，d，J＝8.7Hz)，7.05-7.12(2H，m)，7.57-7.61(2H，m)，7.69(1H，d，J＝2.7Hz)，7.97(1H，s)，8.23(1H，m)，8.34(1H，s)。
实施例126
Figure S05826187120070206D002561
3-[7-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基]丙醇的制备
按照与实施例122相同的方法进行反应，通过使用3-[7-(甲硫基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基]丙基苯甲酸酯(623mg)、3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯胺(477mg)和吡啶盐酸盐(329mg)和1N氢氧化钠水溶液(0.5mL)，得到浅黄色固体的标题化合物(240mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.97-2.04(2H，m)，3.25-3.28(2H，m)，4.71(2H，t，J＝6.6Hz)，5.27(2H，s)，5.44(1H，t，J＝4.8Hz)，7.16-7.34(4H，m)，7.48(1H，m)，7.57(1H，dd，J＝2.7，9.0Hz)，7.82(1H，d，J＝2.4Hz)，8.19(1H，s)，8.35(1H，s)，9.22(1H，s)。
实施例127
3-[7-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]丙醇的制备
按照与实施例123相同的方法进行反应，通过使用3-[7-(甲硫基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]丙基苯甲酸酯(556mg)、3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯胺(426mg)、吡啶盐酸盐(293mg)和1N氢氧化钠水溶液(10mL)，得到浅黄色固体的标题化合物(512mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.06-2.13(2H，m)，3.41-3.46(2H，m)，4.53(2H，t，J＝6.9Hz)，4.70(1H，t，J＝5.4Hz)，5.24(2H，s)，7.16-7.33(4H，m)，7.46(1H，m)，7.89(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，8.28(1H，d，J＝2.4Hz)，8.32(1H，s)，8.51(1H，s)，10.12(1H，s)。
实施例128
Figure S05826187120070206D002572
4-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5，6-二氢-4H-吡唑并[4，5，1-de]蝶啶的制备
将2-[7-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基]乙醇(40mg)、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(48mg)和三丁基膦(40mg)的四氢呋喃(2mL)溶液在室温下搅拌15小时。在反应完成后，将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯＝4/1→1/4)，得到白色固体的标题化合物(31mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ4.32(2H，dd，J＝5.0，6.6Hz)，4.62(2H，dd，J＝5.0，6.6Hz)，5.19(2H，s)，7.04(1H，d，J＝9.2Hz)，7.05(1H，m)，7.18-7.26(2H，m)，7.32-7.43(2H，m)，7.55(1H，d，J＝2.6Hz)，8.09(1H，s)，8.51(1H，s)。
实施例129
Figure S05826187120070206D002581
4-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5，6-二氢-4H-吡唑并[4，5，1-de]蝶啶的制备
按照与实施例128相同的方法进行反应，通过使用2-[7-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基]乙醇(30mg)、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(40mg)和三丁基膦(32mg)，得到浅黄色固体的标题化合物(21mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.34(3H，s)，2.55(3H，s)，4.36(2H，t，J＝5.7Hz)，4.64(2H，t，J＝5.7Hz)，6.92(1H，d，J＝8.4Hz)，7.13(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20(1H，dd，J＝2.7，8.4Hz)，7.27(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，7.41(1H，d，J＝2.4Hz)，8.09(1H，s)，8.30(1H，d，J＝2.7Hz)，8.53(1H，s)。
实施例130
6-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6，7，8，9-四氢-1，3，5，6，9a-五氮杂苯并[cd]薁的制备
按照与实施例128相同的方法进行反应，通过使用3-[7-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基]丙醇(60mg)、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(70mg)和三丁基膦(57mg)，得到浅黄色固体的标题化合物(29mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.49-2.56(2H，m)，4.03(2H，m)，4.62(2H，t，J＝5.7Hz)，5.19(2H，s)，7.02(1H，d，J＝8.7Hz)，7.05(1H，m)，7.15(1H，dd，J＝2.7，9.0Hz)，7.21-7.26(2H，m)，7.35-7.42(2H，m)，8.12(1H，s)，8.37(1H，s)。
实施例131
N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-2-(3-{[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}丙基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺的制备
将3-[7-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]丙醇(50mg)、N-[2-(甲磺酰基)乙基]-2-硝基苯磺酰胺(47mg)、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(59mg)和三丁基膦(47mg)的四氢呋喃(2mL)溶液在室温下搅拌4小时。在反应完成后，将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/甲醇＝4/1→1/4)，得到N-{3-[7-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]丙基}-N-[2-(甲磺酰基)乙基]-2-硝基苯磺酰胺。向此化合物的四氢呋喃(2mL)溶液中加入2-巯基乙醇(12mg)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(23mg)，并将混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成后，减压浓缩反应混合物，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/甲醇＝10/1)，得到白色固体的标题化合物(34mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.05-2.14(2H，m)，2.57(2H，t，J＝6.3Hz)，3.08(3H，s)，3.14-3.16(2H，m)，3.22-3.26(2H，m)，4.54(2H，t，J＝6.3Hz)，5.16(2H，s)，6.97(1H，d，J＝8.7Hz)，7.02(1H，m)，7.20-7.26(3H，m)，7.36(1H，dt，J＝6.3，7.8Hz)，7.71(1H，dd，J＝2.7，9.0Hz)，7.99(2H，s)，8.09(1H，d，J＝2.7Hz)，8.49(1H，s)。
实施例132
Figure S05826187120070206D002601
N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-2-{3-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]丙基}-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺的制备
按照与实施例131相同的方法进行反应，通过使用3-[7-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]丙醇(60mg)、N-(2-吗啉-4-基乙基)-2-硝基苯磺酰胺(53mg)、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(71mg)、三丁基膦(57mg)、2-巯基乙醇(12mg)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(23mg)，得到浅黄色固体的标题化合物(32mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.42-2.51(8H，m)，2.59-2.72(4H，m)，3.70(4H，t，J＝4.8Hz)，4.51(2H，t，J＝6.8Hz)，5.15(2H，s)，6.97(1H，d，J＝8.8Hz)，7.02(1H，m)，7.19-7.26(2H，m)，7.31-7.42(2H，m)，7.66(2H，m)，7.98(1H，s)，8.01(1H，d，J＝2.8Hz)，8.49(1H，s)。
实施例133
N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-2-{3-[(2-甲氧基乙基)氨基]丙基}-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺的制备
按照与实施例131相同的方法进行反应，通过使用3-[7-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]丙醇(60mg)、N-(2-甲氧基乙基)-2-硝基苯磺酰胺(44mg)、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(71mg)、三丁基膦(57mg)、2-巯基乙醇(12mg)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(23mg)，得到浅黄色固体的标题化合物(26mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.14-2.18(2H，m)，2.61(2H，t，J＝6.6Hz)，2.76(2H，t，J＝5.1Hz)，3.37(3H，s)，3.50(2H，t，J＝5.1Hz)，4.52(2H，t，J＝6.6Hz)，5.15(2H，s)，6.97(1H，d，J＝9.0Hz)，7.01(1H，m)，7.18-7.26(4H，m)，7.35(1H，m)，7.58(1H，br s)，7.65(1H，dd，J＝2.4，8.7Hz)，7.99-8.00(2H，m)，8.48(1H，s)。
实施例134
2-{[2-氯-4-(1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基)苯氧基]甲基}苄腈的制备
按照与实施例97相同的方法进行反应，通过使用7-(甲硫基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶(80mg)、2-[(4-氨基-2-氯苯氧基)甲基]苄腈(125mg)和吡啶盐酸盐(83mg)，得到浅黄色固体的标题化合物(96mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.23(3H，s)，5.26(2H，s)，7.09(1H，d，J＝8.7Hz)，7.54-7.77(5H，m)，7.92(1H，d，J＝8.7Hz)，8.20(1H，br s)，8.34(1H，br s)，9.45(1H，br s)，12.8(1H，br s)。
实施例135
Figure S05826187120070206D002621
2-{[2-甲基-4-(1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基)苯氧基]甲基}苄腈的制备
按照与实施例97相同的方法进行反应，通过使用7-(甲硫基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶(80mg)、2-[(4-氨基-2-甲基苯氧基)甲基]苄腈(115mg)和吡啶盐酸盐(83mg)，得到浅黄色固体的标题化合物(110mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.23(3H，s)，5.26(2H，s)，7.09(1H，d，J＝8.7Hz)，7.54-7.77(5H，m)，7.92(1H，d，J＝8.7Hz)，8.20(1H，br s)，8.34(1H，br s)，9.45(1H，br s)，12.8(1H，br s)。
实施例136
Figure S05826187120070206D002622
3-[2-氯-4-(1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基)苯氧基]苄腈的制备
按照与实施例97相同的方法进行反应，通过使用7-(甲硫基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶(80mg)、3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苄腈(117mg)和吡啶盐酸盐(83mg)，得到浅黄色固体的标题化合物(89mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.26-7.35(2H，m)，7.46(1H，m)，7.55-7.59(2H，m)，7.89(1H，m)，8.39(1H，br s)，8.46(2H，s)，10.16(1H，br s)，12.6(1H，br s)。
实施例137
Figure S05826187120070206D002631
3-[2-甲基-4-(1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基)苯氧基]苄腈的制备
按照与实施例97相同的方法进行反应，通过使用7-(甲硫基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶(80mg)、3-(4-氨基-2-甲基苯氧基)苄腈(108mg)和吡啶盐酸盐(83mg)，得到浅黄色固体的标题化合物(98mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.18(3H，s)，7.09(1H，d，J＝8.7Hz)，7.24(1H，m)，7.37(1H，m)，7.53-7.59(2H，m)，7.86(1H，d，J＝8.7Hz)，7.93(1H，br s)，8.32(1H，br s)，8.42(1H，br s)，9.85(1H，br s)，12.2(1H，br s)。
实施例138
2-{2-[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇的制备
(i)2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙基苯甲酸酯的制备
在冰冷却下，向2，2’-氧联二乙醇(2，2’-oxydiethanol)(2.12g)的吡啶(20mL)溶液中以小部分加入苯甲酸酐(4.52g)，并搅拌反应混合物，同时温热至室温18小时。减压蒸发吡啶，并将获得的残余物用乙醚(20mL)稀释。加入5％碳酸氢钠水溶液(100mL)，并将混合物用乙醚(100mL×3)萃取。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行硅胶色谱法处理(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝95/5→40/60)。减压浓缩目标级分并干燥，得到2-(2-羟基乙氧基)乙基苯甲酸酯(2.21g)。在冰冷却下，向获得的2-(2-羟基乙氧基)乙基苯甲酸酯(2.10g)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中以小部分加入1-碘吡咯烷-2，5-二酮(2.70g)和三苯基膦(3.14g)，并将混合物搅拌14小时。将反应混合物倒入到5％碳酸氢钠水溶液(100mL)中，并用乙酸乙酯(120mL×3)萃取。将有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行硅胶色谱法处理(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝100/0→60/40)。减压浓缩目标级分并干燥，得到无色透明油状物的2-(2-碘乙氧基)乙基苯甲酸酯(2.05g)。
在冰冷却下，向4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(0.659g)的N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)悬浮液中加入碳酸铯(3.13g)，并搅拌反应混合物，同时温热至室温15分钟。向该反应混合物中加入如上制备的2-(2-碘乙氧基)乙基苯甲酸酯(1.45g)，并将混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物倒入到5％碳酸氢钠水溶液(100mL)中，并用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。将有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行硅胶色谱法处理(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝95/5→60/40)。减压浓缩目标级分并干燥，得到无色透明油状物的标题化合物(0.822g)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.718(2H，dt，J＝3.0，6.6Hz)，3.887(2H，t，J＝5.1Hz)，4.412(2H，dt，J＝3.0，6.6Hz)，4.680(2H，t，J＝5.1Hz)，6.566(1H，d，J＝3.3Hz)，7.404-7.462(2H，m)，7.542-7.600(2H，m)，7.944-7.982(2H，m)，8.665(1H，s)。
(ii)2-{2-[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙基苯甲酸酯的制备
向2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙基苯甲酸酯(802mg)的1-甲基-2-吡咯烷酮(8.0mL)溶液中加入3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯胺(745mg)，并将混合物在油浴中在100℃的温度下搅拌2小时。使反应混合物冷却至室温，用5％碳酸氢钠水溶液(25mL)稀释，并用乙酸乙酯/四氢呋喃(3/1)的混合溶剂(50mL×3)萃取。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行碱性硅胶色谱法处理(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝95/5→0/100)。减压浓缩目标级分并干燥，得到黄色无定形固体的标题化合物(1141mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.901-3.931(2H，m)，4.036(2H，t，J＝4.2Hz)，4.452-4.483(2H，m)，4.540(2H，t，J＝4.2Hz)，5.033(2H，s)，6.590(1H，d，J＝3.0Hz)，6.704(1H，d，J＝9.0Hz)，7.005(1H，td，J＝1.8，7.5Hz)，7.164-7.372(7H，m)，7.511(1H，tt，J＝1.8，7.5Hz)，7.679(1H，d，J＝3.0Hz)，7.769(1H，t，J＝1.8Hz)，7.788(1H，t，J＝0.6Hz)，8.431(1H，s)，8.511(1H，s)。
(iii)2-{2-[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇的制备
向2-{2-[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙基苯甲酸酯(760mg)的四氢呋喃(7.0mL)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(7.0mL)，并将混合物在室温下搅拌14小时。将1N盐酸(7.0mL)加入到反应混合物中，并将混合物在室温下搅拌10分钟。并用乙酸乙酯/四氢呋喃(1/1)混合溶剂(100mL×3)萃取。将有机层依次用5％碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行碱性硅胶柱色谱法处理(洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝100/0→90/10)。减压浓缩目标级分。将乙醇/异丙醚(1/4)的混合溶剂加入到残余物中，并将混合物加热至80℃，并然后冷却至室温。过滤收集生成的沉淀物并减压干燥，得到白色粉末状结晶的标题化合物(431mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.471-3.478(4H，m)，3.817(2H，t，J＝4.6Hz)，4.616(2H，t，J＝4.6Hz)，4.681-4.712(1H，m)，5.234(2H，s)，6.480(1H，d，J＝3.2Hz)，7.173-7.212(2H，m)，7.289-7.339(2H，m)，7.433-7.523(2H，m)，7.641(1H，d，J＝3.2Hz)，7.829(1H，d，J＝3.2Hz)，8.271(1H，s)，8.698(1H，s)。
熔点：168-169℃
实施例139
Figure S05826187120070206D002651
4-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]丁-1-醇的制备
(i)4-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)丁基乙酸酯的制备
在冰冷却下，向4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(0.768g)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)悬浮液中加入碳酸铯(2.01g)，并搅拌反应混合物，同时温热至室温15分钟。将4-溴丁基乙酸酯(1.26g)滴加到反应混合物中，并将混合物在室温下搅拌30小时。将反应混合物倒入到5％碳酸氢钠水溶液(80mL)中，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行硅胶色谱法处理(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝95/5→0/100)。减压浓缩目标级分并干燥，得到无色透明油状物的标题化合物(1.084g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.636-1.730(2H，m)，1.874-1.971(2H，m)，2.047(3H，s)，4.098(2H，t，J＝6.3Hz)，4.512(2H，t，J＝6.3Hz)，6.718(1H，d，J＝3.3Hz)，7.482(1H，d，J＝3.3Hz)，8.690(1H，s)。
(ii)4-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]丁基乙酸酯的制备
向4-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)丁基乙酸酯(302mg)的异丙醇(2.24mL)溶液中加入3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯胺(421mg)，并将混合物在油浴中在100℃的温度下搅拌3.5小时。使反应混合物冷却至室温，加入5％碳酸氢钠水溶液(35mL)，并将混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行碱性硅胶色谱法处理(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝95/5→20/80)。减压浓缩目标级分并干燥，得到白色粉末状的标题化合物(293mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.624-1.714(2H，m)，1.924-2.005(2H，m)，2.005(3H，s)，4.108(2H，t，J＝6.0Hz)，4.342(2H，t，J＝6.0Hz)，6.573(1H，d，J＝3.3Hz)，7.054(1H，s)，7.083-7.471(7H，m)，7.793(1H，d，J＝3.3Hz)，8.526(1H，s)。
(iii)4-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]丁-1-醇的制备
向4-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]丁基乙酸酯(281mg)的四氢呋喃(4.0mL)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(2.8mL)，并将混合物在室温下搅拌4.5小时。加入1N盐酸水溶液(2.8mL)，并将混合物搅拌15分钟。将反应混合物倒入到水(50mL)中，并将混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将有机层依次用5％碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行碱性硅胶色谱法处理(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝95/5→0/100)。减压浓缩目标级分并干燥。将乙醇/二异丙基醚(5/95)加入到残余物中，并将混合物在加热至80℃下搅拌，使其冷却至室温，并静置。过滤收集生成的沉淀物。将获得的沉淀用二异丙基醚洗并减压干燥，得到白色粉末状结晶的标题化合物(214mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.240-1.331(2H，m)，1.690-1.782(2H，m)，3.324-3.361(2H，m)，4.473(1H，br s)，4.540(2H，t，J＝6.0Hz)，6.492(1H，d，J＝3.0Hz)，7.200-7.254(2H，m)，7.303(1H，d，J＝9.0Hz)，7.472(1H，d，J＝9.0Hz)，7.621(1H，t，J＝9.0Hz)，7.653-7.713(2H，m)，7.970(1H，s)，8.351(1H，s)，8.632(1H，s)。
实施例140
3-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苄腈的制备
(i)2-(4-{[3-氯-4-(3-氰基苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基苯甲酸酯的制备
在冰冷却下，向4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(141mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)悬浮液中加入碳酸铯(358mg)，并搅拌反应混合物，同时温热至室温15分钟。向该反应混合物中加入2-碘乙基苯甲酸酯(298mg)，并将混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物倒入到5％碳酸氢钠水溶液(50mL)中，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行硅胶色谱法处理(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝95/5→60/40)。减压浓缩目标级分并干燥，得到无色透明油状物的2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基苯甲酸酯(205mg)。
按照与实施例42(ii)相同的方法进行反应，通过使用3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苄腈(211mg)和2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基苯甲酸酯(205mg)的1-甲基-2-吡咯烷酮(1.3mL)溶液，得到黄色固体的标题化合物(311mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ4.693(4H，s)，6.688(1H，d，J＝3.0Hz)，7.086-7.497(8H，m)，7.609-7.727(2H，m)，7.962(2H，d，J＝6.9Hz)，8.024(2H，d，J＝6.9Hz)，8.569(1H，s)。
(ii)3-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苄腈的制备
按照与实施例138(iii)相同的方法进行反应，通过使用2-(4-{[3-氯-4-(3-氰基苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基苯甲酸酯(310mg)，得到淡黄色粉末的标题化合物(187mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.977-3.990(2H，m)，4.542(2H，br s)，6.470(1H，d，J＝3.0Hz)，7.162-7.24(3H，m)，7.421-7.625(3H，m)，7.645(1H，d，J＝7.2Hz)，7.989(1H，d，J＝3.0Hz)，8.078(1H，d，J＝3.0Hz)，8.368(1H，s)，10.10(1H，brs)。
实施例141
Figure S05826187120070206D002681
3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苄腈的制备
(i)2-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氰基苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙基苯甲酸酯的制备
按照与实施例138(ii)相同的方法进行反应，通过使用2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙基苯甲酸酯(130mg)和3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苄腈(112mg)，得到淡褐色固体的标题化合物(117mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ4.051-4.077(2H，m)，4.206(2H，t，J＝4.2Hz)，4.582-4.599(2H，m)，4.610(2H，t，J＝4.2Hz)，6.781(1H，d，J＝3.0Hz)，6.904(1H，d，J＝9.0Hz)，7.195(1H，td，J＝1.8，7.5Hz)，7.360-7.568(7H，m)，7.709(1H，tt，J＝1.8，7.5Hz)，7.872(1H，d，J＝3.0Hz)，7.975(1H，t，J＝1.8Hz)，7.968(1H，t，J＝0.6Hz)，8.531(1H，s)，8.671(1H，s)。
(ii)3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苄腈的制备
按照与实施例138(iii)相同的方法进行反应，通过使用2-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氰基苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙基苯甲酸酯(92mg)，得到淡黄色粉末的标题化合物(52mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.578-3.693(4H，m)，3.617(2H，t，J＝4.8Hz)，4.515(2H，t，J＝4.8Hz)，4.589-4.699(1H，m)，6.378(1H，d，J＝3.0Hz)，7.153-7.181(3H，m)，7.411-7.461(1H，m)，7.553-7.663(2H，m)，7.840(1H，d，J＝3.2Hz)，8.049(1H，d，J＝3.2Hz)，8.377(1H，s)，8.879(1H，s)。
实施例142
Figure S05826187120070206D002691
2-[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]-N-(2-羟基乙基)乙酰胺的制备
(i)[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙酸乙酯的制备
向(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酸乙酯(530mg)的异丙醇(4.0mL)溶液中加入3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯胺(695mg)，并将混合物在油浴中在100℃的温度下搅拌2.5小时。使反应混合物冷却至室温，用5％碳酸氢钠水溶液(25mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行碱性硅胶色谱法处理(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝95/5→20/80)。减压浓缩目标级分并干燥，得到白色固体的标题化合物(743mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.298-1.344(3H，m)，4.338(2H，q，J＝7.2Hz)，4.938(2H，s)，5.132(2H，s)，6.616(1H，d，J＝3.4Hz)，6.935(1H，d，J＝8.8Hz)，6.979-7.056(1H，m)，7.190-7.263(3H，m)，7.301-7.426(2H，m)，7.638(1H，t，J＝2.4Hz)，8.200(1H，s)，8.499(1H，br s)。
(ii)[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙酸的制备
按照与实施例46相同的方法进行反应，通过使用[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙酸乙酯(730mg)，得到淡紫色粉末状的标题化合物(504mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ5.223(2H，s)，5.282(2H，s)，6.480(1H，d，J＝3.0Hz)，7.137-7.525(7H，m)，7.603(1H，d，J＝3.0Hz)，7.666(1H，d，J＝3.0Hz)，8.299(1H，s)。
(iii)2-[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]-N-(2-羟基乙基)乙酰胺的制备
按照与实施例36相同的方法进行反应，通过使用[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙酸(103mg)，得到淡黄色粉末的标题化合物(39mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.23(2H，m)，3.46(2H，m)，4.89(1H，t，J＝4.5Hz)，5.04(2H，s)，5.22(2H，s)，6.48(1H，d，J＝3.0Hz)，7.14-7.24(2H，m)，7.29-7.33(2H，m)，7.43-7.53(2H，m)，7.56(1H，d，J＝3.0Hz)，7.85(1H，d，J＝3.0Hz)，8.29(1H，s)，8.97(1H，br s)，10.08(1H，br s)。
实施例143
Figure S05826187120070206D002711
3-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]丙烷-1-醇的制备
向在实施例53(ii)中合成的3-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)丙烷-1-醇(201mg)在异丙醇(2.5mL)中的溶液中加入3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯胺(381mg)，并将混合物在油浴中在100℃的温度下搅拌2.0小时。使反应混合物冷却至室温，用5％碳酸氢钠水溶液(25mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行碱性硅胶色谱法处理(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝95/5→20/80)。减压浓缩目标级分并干燥。将乙醇/二异丙基醚(1/9)加入到残余物中，并将混合物在加热至80℃下搅拌，使其冷却至室温，并静置。过滤收集生成的沉淀物。将获得的沉淀用二异丙基醚洗并减压干燥，得到白色粉末状结晶的标题化合物(375mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.953(2H，t，J＝5.7Hz)，3.380(2H，t，J＝5.7Hz)，4.545(2H，t，J＝6.6Hz)，5.372(1H，br s)，6.527(1H，d，J＝3.0Hz)，7.198-7.327(3H，m)，7.470(1H，d，J＝7.5Hz)，7.592-7.707(3H，m)，7.981(1H，d，J＝3.0Hz)，8.354(1H，s)，9.038(1H，br s)。
实施例144
2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙基氨基甲酸酯盐酸盐的制备
在冰冷却下，向2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇(84mg)在甲苯/二氯甲烷(1/1)的混合溶剂(1.0mL)中的溶液中加入三氯乙酰基异氰酸酯(22μL)，并将混合物搅拌3小时。向该反应混合物中加入甲醇(0.2mL)和碳酸钾(71mg)，并将混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物倒入到5％碳酸氢钠水溶液(25mL)中，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行碱性硅胶色谱法处理(洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝100/0→95/5)。减压浓缩目标级分并干燥，得到无色透明油状物的2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙基氨基甲酸酯(83mg)。将4N盐酸/乙酸乙酯溶液加入到获得的无色透明油状物中。在室温下搅拌3小时后，过滤收集生成的沉淀物，用二异丙基醚、乙酸乙酯和冰水洗涤，并于60℃减压干燥，得到淡黄色粉末的标题化合物(57mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.57(2H，t，J＝3.0Hz)，3.79(2H，t，J＝3.0Hz)，3.96(2H，t，J＝6.0Hz)，4.64(2H，t，J＝6.0Hz)，6.48(2H，br s)，6.56(1H，s)，7.15-7.23(2H，m)，7.30-7.34(2H，m)，7.41(1H，dd，J＝3.0，9.0Hz)，7.47(1H，dt，J＝6.0，9.0Hz)，7.63(1H，d，J＝3.0Hz)，7.82(1H，s)，8.28(1H，s)，8.56(1H，s)。
实施例145
Figure S05826187120070206D002721
2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙醇的制备
将2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基苯甲酸酯(302mg)、3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯胺(288mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)的混合物在120℃下搅拌2小时。将水和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层依次用水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行硅胶柱色谱法处理(洗脱液，乙酸乙酯∶己烷＝20∶80→100∶0)。减压浓缩目标级分。将乙醚加入到残余物中以使其结晶，并加入二异丙基醚，随后过滤，得到白色粉末(286mg)。向此白色粉末(221mg)的甲醇(5mL)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(0.8mL)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将乙酸乙酯和二异丙基醚加入到获得的残余物中，随后过滤，得到白色粉末状的标题化合物(160mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ4.16(2H，t，J＝4.4Hz)，4.38(2H，t，J＝4.4Hz)，6.12(1H，d，J＝3.2Hz)，6.97(1H，d，J＝3.2Hz)，7.09(1H，d，J＝8.8Hz)，7.10-7.17(1H，m)，7.21(1H，s)，7.32(1H，d，J＝7.7Hz)，7.43(1H，t，J＝8.0Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.84(1H，d，J＝2.6Hz)，8.24(1H，s)，9.59(1H，br s)。
实施例146
Figure S05826187120070206D002731
2-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙醇的制备
将2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙基苯甲酸酯(346mg)、3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯胺(280mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)的混合物在120℃下搅拌2小时。将水和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层依次用水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行硅胶柱色谱法处理(洗脱液，乙酸乙酯∶己烷＝30∶70→100∶0)。减压浓缩目标级分。向残余物(431mg)的甲醇(10mL)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(1mL)，并将混合物在室温下搅拌4小时。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物由乙酸乙酯-乙醚结晶，得到白色粉末状的标题化合物(312mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.05(1H，br s)，3.71-3.84(4H，m)，4.03(2H，t，J＝4.5Hz)，4.57(2H，t，J＝4.5Hz)，6.61(1H，d，J＝3.0Hz)，6.83-6.88(1H，m)，6.92(1H，t，J＝2.2Hz)，7.01-7.06(1H，m)，7.06(1H，d，J＝8.9Hz)，7.19-7.27(2H，m)，7.61(1H，dd，J＝8.9，2.6Hz)，7.89(1H，d，J＝2.6Hz)，8.52(1H，s)，8.82(1H，br s)。
实施例147
2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇的制备
将2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙基苯甲酸酯(1.037g)、3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯胺(863mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)的混合物在120℃下搅拌1.5小时。将水和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层依次用水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行硅胶柱色谱法处理(洗脱液，乙酸乙酯∶己烷＝50∶50→100∶0)。减压浓缩目标级分。向残余物(1.420g)的甲醇(30mL)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(3mL)，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行硅胶柱色谱法处理(洗脱液，甲醇∶乙酸乙酯＝0∶100→5∶95)。减压浓缩目标级分。过滤收集沉淀的结晶，并用乙醚洗涤。将粗结晶由乙酸乙酯-二异丙基醚重结晶，得到白色粉末状的标题化合物(933mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.94(1H，br s)，3.71-3.85(4H，m)，4.03(2H，t，J＝4.4Hz)，4.57(2H，t，J＝4.4Hz)，6.63(1H，d，J＝3.2Hz)，7.07(1H，d，J＝8.9Hz)，7.08-7.14(1H，m)，7.19(1H，s)，7.22(1H，d，J＝3.2Hz)，7.31(1H，d，J＝7.7Hz)，7.42(1H，t，J＝8.0Hz)，7.63(1H，dd，J＝8.9，2.6Hz)，7.91(1H，d，J＝2.6Hz)，8.52(1H，s)，8.83(1H，br s)。
熔点：130-132℃
实施例148
Figure S05826187120070206D002751
2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇的制备
按照与实施例146相同的方法进行反应，通过使用2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙基苯甲酸酯(346mg)、3-氯-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯胺(334mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)，得到白色粉末状的标题化合物(293mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.95(1H，br s)，3.71-3.84(4H，m)，4.03(2H，t，J＝4.5Hz)，4.57(2H，t，J＝4.5Hz)，6.62(1H，d，J＝3.2Hz)，6.80-6.95(3H，m)，7.08(1H，d，J＝8.8Hz)，7.21(1H，d，J＝3.2Hz)，7.30(1H，t，J＝8.2Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.90(1H，d，J＝2.6Hz)，8.52(1H，s)，8.82(1H，br s)。
实施例149
Figure S05826187120070206D002752
1-{3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯基}乙酮的制备
按照与实施例146相同的方法进行反应，通过使用2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙基苯甲酸酯(692mg)、1-[3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苯基]乙酮(576mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)，得到白色粉末状的标题化合物(493mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.97(1H，br s)，2.58(3H，s)，3.71-3.84(4H，m)，4.03(2H，t，J＝4.4Hz)，4.58(2H，t，J＝4.4Hz)，6.63(1H，d，J＝3.2Hz)，7.06(1H，d，J＝8.9Hz)，7.15-7.20(1H，m)，7.22(1H，d，J＝3.2Hz)，7.41(1H，t，J＝7.9Hz)，7.48-7.51(1H，m)，7.61(1H，dd，J＝8.9，2.6Hz)，7.62-7.67(1H，m)，7.90(1H，d，J＝2.6Hz)，8.52(1H，s)，8.80(1H，br s)。
实施例150
Figure S05826187120070206D002761
1-{3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯基}乙醇的制备
向1-{3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯基}乙酮(233mg)的甲醇(5mL)溶液中加入硼氢化钠(38mg)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物由乙酸乙酯-乙醚结晶，得到白色粉末状的标题化合物(225mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.47(3H，d，J＝6.4Hz)，3.67-3.77(4H，m)，4.00(2H，t，J＝4.4Hz)，4.58(2H，t，J＝4.4Hz)，4.84(1H，q，J＝6.4Hz)，6.62(1H，d，J＝3.3Hz)，6.85-6.90(1H，m)，6.96-7.00(1H，m)，7.01-7.09(2H，m)，7.24-7.32(2H，m)，7.52(1H，dd，J＝8.9，2.6Hz)，7.86(1H，d，J＝2.6Hz)，8.45(1H，s)。
实施例151
Figure S05826187120070206D002771
2-[2-(4-{[3-氯-4-(嘧啶-5-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙醇的制备
按照与实施例146相同的方法进行反应，通过使用2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙基苯甲酸酯(346mg)、3-氯-4-(嘧啶-5-基氧基)苯胺(360mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)，得到白色粉末状的标题化合物(63mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.08(1H，br s)，3.72-3.84(4H，m)，4.03(2H，t，J＝4.4Hz)，4.58(2H，t，J＝4.4Hz)，6.63(1H，d，J＝3.1Hz)，7.12(1H，d，J＝8.7Hz)，7.23(1H，d，J＝3.1Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，7.95(1H，d，J＝2.6Hz)，8.43(2H，s)，8.52(1H，s)，8.89(1H，br s)，8.94(1H，s)。
实施例152
Figure S05826187120070206D002772
2-(2-{4-[(3-氯-4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙氧基)乙醇的制备
按照与实施例146相同的方法进行反应，通过使用2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙基苯甲酸酯(277mg)、3-氯-4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯胺(241mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)，得到白色粉末状的标题化合物(276mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.02(1H，br s)，3.68-3.81(4H，m)，4.00(2H，t，J＝4.4Hz)，4.53(2H，t，J＝4.4Hz)，5.34(2H，s)，6.58(1H，d，J＝3.2Hz)，6.93(1H，d，J＝8.8Hz)，7.17(1H，d，J＝3.2Hz)，7.42(1H，t，J＝7.7Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.60(1H，t，J＝7.7Hz)，7.69(1H，d，J＝7.7Hz)，7.76(1H，d，J＝2.6Hz)，7.89(1H，d，J＝7.7Hz)，8.46(1H，s)，8.57(1H，br s)。
实施例153
Figure S05826187120070206D002781
2-(2-{4-[(3-氯-4-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙氧基)乙醇的制备
按照与实施例146相同的方法进行反应，通过使用2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙基苯甲酸酯(346mg)、3-氯-4-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯胺(302mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)，得到白色粉末状的标题化合物(393mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.03(1H，br s)，3.68-3.80(4H，m)，4.00(2H，t，J＝4.4Hz)，4.54(2H，t，J＝4.4Hz)，5.17(2H，s)，6.59(1H，d，J＝3.1Hz)，6.95(1H，d，J＝8.8Hz)，7.17(1H，d，J＝3.1Hz)，7.48-7.62(3H，m)，7.66-7.76(3H，m)，8.46(1H，s)，8.58(1H，br s)。
实施例154
5-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]戊-1-醇的制备
(i)5-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)戊基乙酸酯的制备
将4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(0.50g)、5-溴戊基乙酸酯(0.71mL)、碳酸铯(1.59g)和N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)的混合物在40℃下搅拌4天。将水加入到反应体系中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。减压浓缩后，分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，乙酸乙酯∶己烷＝1∶3→6∶4)，得到白色固体的标题化合物(637mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.33-1.46(2H，m)，1.61-1.72(2H，m)，1.84-1.97(2H，m)，2.04(3H，s)，4.05(2H，t，J＝6.6Hz)，4.48(2H，t，J＝7.5Hz)，6.71(1H，d，J＝3.3Hz)，7.46(1H，d，J＝3.3Hz)，8.69(1H，s)。
(ii)5-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]戊-1-醇的制备
将5-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)戊基乙酸酯(200mg)和3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯胺(265mg)的异丙醇(3.5mL)溶液在80℃下搅拌14小时。在0℃下加入1N氢氧化钠水溶液(2.1mL)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将1N盐酸(2.0mL)加入到反应体系中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。减压浓缩后，分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝1∶19)，得到无色固体。由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色结晶的标题化合物(275mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(1H，t，J＝4.7Hz)，1.50-1.69(4H，m)，1.92-2.05(2H，m)，3.63-3.71(2H，m)，4.32(2H，t，J＝7.4Hz)，6.59(1H，d，J＝3.3Hz)，6.70(1H，s)，7.08(1H，d，J＝8.7Hz)，7.09-7.12(1H，m)，7.15-7.27(2H，m)，7.30-7.35(1H，m)，7.40-7.43(1H，m)，7.47(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，7.82(1H，d，J＝2.7Hz)，8.53(1H，s)。
实施例155
Figure S05826187120070206D002801
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-羟基乙酰胺的制备
(i)[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的制备
按照与实施例154(i)相同的方法进行反应，通过使用4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(0.50g)、2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(0.95g)、碳酸铯(1.59g)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，得到无色固体的标题化合物(687mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.31-1.46(9H，m)，3.55(2H，dt，J＝6.0，6.0Hz)，4.51-4.68(3H，m)，6.74(1H，d，J＝3.2Hz)，7.47(1H，d，J＝3.2Hz)，8.71(1H，s)。
(ii){2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯的制备
将[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(712mg)和3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯胺(830mg)的异丙醇(7.1mL)溶液在80℃下搅拌12小时。将碳酸氢钠水溶液加入到反应体系中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。减压浓缩后，分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯)，得到无色结晶的标题化合物(1.12g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.49(9H，s)，3.43-3.54(2H，m)，4.43-4.51(2H，m)，5.10(1H，t，J＝5.6Hz)，6.60(1H，d，J＝3.3Hz)，7.07(1H，m)，7.09-7.14(1H，m)，7.16-7.22(2H，m)，7.25-7.30(1H，m)，7.37-7.45(1H，m)，7.89(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，8.02(1H，d，J＝2.4Hz)，8.50(1H，s)，8.64(1H，br s)。
(iii)5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐的制备
将{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(1.12g)、2N盐酸(15mL)和四氢呋喃(30mL)的混合物在60℃下搅拌20小时。减压蒸发溶剂，加入乙醇，并将混合物进一步浓缩。过滤收集沉淀的结晶，并将该结晶用乙酸乙酯洗涤，得到淡黄色结晶的标题化合物(1.07g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.21-3.35(2H，m)，4.92-5.02(2H，m)，6.71-6.76(1H，m)，7.24-7.32(2H，m)，7.37(1H，d，J＝9.0Hz)，7.50-7.56(1H，m)，7.64-7.71(2H，m)，7.91-7.97(1H，m)，7.98-8.06(1H，m)，8.13-8.26(3H，m)，8.71(1H，br s)，9.88-9.99(1H，m)。
(iv)N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-羟基乙酰胺的制备
将5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(105mg)、乙醇酸(44mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(167mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(133mg)、三乙胺(0.40mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)的混合物在室温下搅拌3天。将水加入到反应体系中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。减压浓缩后，分离残余物，并通过碱性硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，乙酸乙酯→甲醇∶乙酸乙酯＝1∶9)，得到无色结晶的标题化合物(108mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.93-3.09(1H，m)，3.59-3.73(2H，m)，4.24(2H，s)，4.43-4.53(2H，m)，6.59(1H，d，J＝3.3Hz)，7.07(1H，d，J＝8.7Hz)，7.09-7.46(6H，m)，7.72(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，8.06(1H，d，J＝2.4Hz)，8.49(1H，s)，8.57(1H，s)。
实施例156
Figure S05826187120070206D002811
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备
(i){2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯的制备
将[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(100mg)、3-氯-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯胺(153mg)的异丙醇(1.5mL)溶液在80℃下搅拌12小时。将碳酸氢钠水溶液加入到反应体系中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。减压浓缩后，分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯)，得到无色结晶的标题化合物(173mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50(9H，s)，3.45-3.54(2H，m)，4.43-4.52(2H，m)，5.01-5.08(1H，m)，6.61(1H，d，J＝3.0Hz)，6.80-6.95(3H，m)，7.09(1H，d，J＝8.7Hz)，7.19(1H，d，J＝3.0Hz)，7.29-7.34(1H，m)，7.90(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，8.03(1H，d，J＝2.7Hz)，8.52(1H，s)，8.62(1H，br s)。
(ii)5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐的制备
将{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(173mg)、2N盐酸(2.5mL)和四氢呋喃(5.0mL)的混合物在60℃下搅拌6小时。将乙醇加入到反应体系中。减压蒸发溶剂。将乙醇加入到浓缩物中，并将混合物进一步减压浓缩。过滤收集残余的结晶，并将结晶用乙酸乙酯洗涤，得到淡黄色结晶的标题化合物(155mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.21-3.34(2H，m)，4.89-5.00(2H，m)，6.74(1H，d，J＝2.4Hz)，6.94-7.01(2H，m)，7.16(1H，d，J＝8.7Hz)，7.36(1H，d，J＝9.0Hz)，7.51-7.57(1H，m)，7.62-7.69(1H，m)，7.90-7.95(1H，m)，7.99-8.05(1H，m)，8.12-8.27(3H，m)，8.71(1H，s)，9.92(1H，br s)。
(iii)N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备
将5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(160mg)、2-(甲磺酰基)乙酸(82.3mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(171mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(137mg)、三乙胺(0.42mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)的混合物在室温下搅拌20小时。将水加入到反应体系中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。减压浓缩后，分离残余物，并通过碱性硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)，并由乙醇-乙酸乙酯-二异丙基醚结晶，得到淡黄色结晶的标题化合物(112mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.12(3H，s)，3.64-3.76(2H，m)，3.99(2H，s)，4.34-4.52(2H，m)，6.62(1H，d，J＝3.0Hz)，6.81-6.84(1H，m)，6.86-6.95(2H，m)，7.08(1H，d，J＝8.7Hz)，7.17-7.24(2H，m)，7.29-7.34(1H，m)，7.76(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，7.95(1H，d，J＝2.7Hz)，8.18(1H，s)，8.51(1H，s)。
熔点：133-135℃
实施例157
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-甲氧基乙酰胺的制备
按照与实施例155(iv)相同的方法进行反应，通过使用5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(150mg)、甲氧基乙酸(52mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(166mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(133mg)、三乙胺(0.40mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)，得到无色结晶的标题化合物(120mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.44(3H，s)，3.60-3.71(2H，m)，4.00(2H，s)，4.44-4.53(2H，m)，6.62(1H，d，J＝3.0Hz)，7.02-7.15(3H，m)，7.19(1H，d，J＝3.0Hz)，7.22-7.35(2H，m)，7.38-7.45(1H，m)，7.74(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，8.07(1H，d，J＝2，4Hz)，8.52(1H，s)，8.55(1H，s)。
实施例158
Figure S05826187120070206D002841
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羟基-3-甲基丁酰胺的制备
将5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(150mg)、3-羟基-3-甲基丁酸(68mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(166mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(133mg)、三乙胺(0.40mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)的混合物在室温下搅拌5天。将水加入到反应体系中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。减压浓缩后，分离残余物，并通过碱性硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)。由乙酸乙酯-二异丙基醚结晶，得到无色结晶的标题化合物(122mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.33(6H，s)，2.49(2H，s)，2.65-2.77(1H，m)，3.57-3.68(2H，m)，4.44-4.53(2H，m)，6.61(1H，d，J＝3.0Hz)，6.93-7.01(1H，m)，7.07(1H，d，J＝9.0Hz)，7.09-7.15(1H，m)，7.19(1H，d，J＝3.0Hz)，7.23-7.35(2H，m)，7.40-7.45(1H，m)，7.77(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，8.08(1H，d，J＝2.7Hz)，8.52(1H，s)，8.66(1H，s)。
熔点：167-169℃
实施例159
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-羟基-2-甲基丙酰胺的制备
在室温下，向5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(150mg)和三乙胺(0.40mL)的四氢呋喃(5.0mL)悬浮液中加入1-氯羰基-1-甲基乙基乙酸酯(0.12mL)。在室温下搅拌3天后，加入碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。在室温下向残余物的乙醇(3.0mL)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(1.5mL)。在室温下搅拌24小时后，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩，并分离残余物，并通过碱性硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)，得到无色结晶的标题化合物(133mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.49(6H，s)，2.12-2.27(1H，m)，3.56-3.67(2H，m)，4.42-4.52(2H，m)，6.61(1H，d，J＝3.3Hz)，7.06(1H，d，J＝9.0Hz)，7.08-7.14(1H，m)，7.15-7.43(5H，m)，7.86(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，8.10(1H，d，J＝2.7Hz)，8.51(1H，s)，8.72(1H，s)。
实施例160
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备
将5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(150mg)、2-(甲磺酰基)乙酸(79.6mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(166mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(133mg)、三乙胺(0.40mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)的混合物在室温下搅拌20小时。将水加入到反应体系中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。减压浓缩后，分离残余物，并通过碱性硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)。由乙酸乙酯-二异丙基醚结晶，得到无色粉末状结晶的标题化合物(128mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.12(3H，s)，3.64-3.75(2H，m)，3.98(2H，s)，4.43-4.53(2H，m)，6.62(1H，d，J＝3.0Hz)，7.07(1H，d，J＝9.0Hz)，7.09-7.15(1H，m)，7.18-7.33(4H，m)，7.40-7.45(1H，m)，7.77(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，7.96(1H，d，J＝2.7Hz)，8.19(1H，s)，8.51(1H，s)。
熔点：177-178℃
实施例161
5-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]-3-甲基戊烷-1，3-二醇的制备
(i)3，5-二羟基-3-甲基戊基苯甲酸酯的制备
将3-甲基-1，3，5-戊三醇(21.9g)、苯甲酸酐(7.39g)、吡啶(4.0mL)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(0.39g)的乙腈(200mL)溶液在室温下搅拌2天。减压浓缩后，加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩，并分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯)，得到无色油状物的标题化合物(4.27g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.36(3H，s)，1.72-1.81(1H，m)，1.86-2.13(3H，m)，2.47(1H，t，J＝4.7Hz)，2.89(1H，s)，3.85-4.02(2H，m)，4.52(2H，t，J＝6.8Hz)，7.42-7.48(2H，m)，7.54-7.60(1H，m)，8.00-8.04(2H，m)。
(ii)5-溴-3-羟基-3-甲基戊基苯甲酸酯的制备
在冰冷却下，向3，5-二羟基-3-甲基戊基苯甲酸酯(1.0g)和四溴化碳(2.78g)的四氢呋喃(30mL)溶液中滴加三苯基膦(2.20g)的四氢呋喃(10mL)溶液。在室温下搅拌3天后，加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩，并分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→6∶4)，得到无色油状物的标题化合物(979mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(3H，s)，1.78(1H，s)，1.97-2.02(2H，m)，2.11-2.23(2H，m)，3.53(2H，t，J＝8.1Hz)，4.51(2H，t，J＝6.5Hz)，7.42-7.48(2H，m)，7.55-7.60(1H，m)，8.00-8.04(2H，m)。
(iii)5-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)-3-羟基-3-甲基戊基苯甲酸酯的制备
按照与实施例154(i)相同的方法进行反应，通过使用4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(400mg)、5-溴-3-羟基-3-甲基戊基苯甲酸酯(979mg)、碳酸铯(0.94g)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，得到无色油状物的标题化合物(773mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.41(3H，s)，1.91(1H，s)，2.01-2.13(4H，m)，4.54(2H，t，J＝6.6Hz)，4.59-4.76(2H，m)，6.71(1H，d，J＝3.0Hz)，7.40-7.46(2H，m)，7.51(1H，d，J＝3.0Hz)，7.54-7.60(1H，m)，7.98-8.01(2H，m)，8.69(1H，s)。
(iv)5-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]-3-甲基戊烷-1，3-二醇的制备
按照与实施例154(ii)相同的方法进行反应，通过使用5-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)-3-羟基-3-甲基戊基苯甲酸酯(250mg)、3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯胺(230mg)、异丙醇(1.5mL)和1N氢氧化钠水溶液(2.0mL)，得到无色结晶的标题化合物(223mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(3H，s)，1.62-1.71(1H，m)，1.89-2.22(4H，m)，3.93-4.18(2H，m)，4.54-4.65(3H，m)，6.56(1H，d，J＝3.0Hz)，7.04(1H，d，J＝8.7Hz)，7.08-7.14(1H，m)，7.19-7.25(2H，m)，7.29-7.35(1H，m)，7.39-7.44(1H，m)，7.61(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，7.93(1H，d，J＝2.7Hz)，8.49(1H，s)，8.52(1H，brs)。
实施例162
Figure S05826187120070206D002881
2-({2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}硫基)乙醇的制备
(i)2-[(2-羟基乙基)硫基]乙基苯甲酸酯的制备
将2-巯基乙醇(1.52mL)、2-碘乙基苯甲酸酯(6.00g)和乙基二异丙基胺(4.53mL)的N，N-二甲基甲酰胺(60mL)溶液在40℃下搅拌3天。将水加入到反应体系中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶7)，得到橙色油状的标题化合物(3.77g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.15(1H，t，J＝6.0Hz)，2.83(2H，t，J＝5.9Hz)，2.92(2H，t，J＝6.8Hz)，3.79(2H，dt，J＝6.0，6.0Hz)，4.50(2H，t，J＝6.8Hz)，7.43-7.48(2H，m)，7.55-7.61(1H，m)，8.03-8.08(2H，m)。
(ii)2-[(2-溴乙基)硫基]苯甲酸乙酯的制备
按照与实施例161(ii)相同的方法进行反应，通过使用2-[(2-羟基乙基)硫基]乙基苯甲酸酯(1.0g)、四溴化碳(2.20g)、三苯基膦(1.74g)和二氯甲烷(50mL)，得到无色油状物的标题化合物(966mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.95(2H，t，J＝6.8Hz)，3.02-3.08(2H，m)，3.50-3.56(2H，m)，4.49(2H，t，J＝6.8Hz)，7.43-7.48(2H，m)，7.55-7.61(1H，m)，8.03-8.06(2H，m)。
(iii)2-{[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]硫基}乙基苯甲酸酯的制备
按照与实施例154(i)相同的方法进行反应，通过使用4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(420mg)、2-[(2-溴乙基)硫基]乙基苯甲酸酯(966mg)、碳酸铯(1.34g)和N，N-二甲基甲酰胺(4.2mL)，得到无色油状物的标题化合物(790mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.81(2H，t，J＝6.8Hz)，3.08(2H，t，J＝6.9Hz)，4.45(2H，t，J＝6.8Hz)，4.69(2H，t，J＝6.9Hz)，6.73(1H，d，J＝3.3Hz)，7.39-7.46(2H，m)，7.53-7.62(2H，m)，7.96-8.06(2H，m)，8.71(1H，s)。
(iv)2-({2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}硫基)乙醇的制备
按照与实施例154(ii)相同的方法进行反应，通过使用2-{[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]硫基}乙基苯甲酸酯(505mg)、3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯胺(480mg)、异丙醇(10mL)和1N氢氧化钠水溶液(3.0mL)，得到无色结晶的标题化合物(420mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.92-2.00(1H，m)，2.52(2H，t，J＝5.6Hz)，3.13(2H，t，J＝6.5Hz)，3.65-3.75(2H，m)，4.61(2H，t，J＝6.5Hz)，6.67(1H，d，J＝3.3Hz)，7.08(1H，d，J＝8.7Hz)，7.09-7.13(1H，m)，7.18-7.23(1H，m)，7.29(1H，d，J＝3.3Hz)，7.32-7.35(1H，m)，7.41-7.46(1H，m)，7.51(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，7.77(1H，d，J＝2.7Hz)，7.80(1H，s)，8.55(1H，s)。
实施例163
Figure S05826187120070206D002891
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-N-甲基-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备
(i)[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯的制备
在室温下，向2-(甲基氨基)乙醇(1.00g)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入二碳酸二-叔丁酯(3.60mL)。在室温下搅拌2小时后，减压浓缩混合物。在0℃下向残余物和三乙胺(3.71mL)的四氢呋喃(50mL)溶液中滴加甲磺酰氯(1.55mL)，并将混合物在0℃下搅拌1小时。将碳酸氢钠水溶液加入到反应体系中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到无色油状物。按照与实施例154(i)相同的方法进行反应，通过使用获得的油状物、4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(1.34g)、碳酸铯(5.69g)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，得到淡黄色油状物的标题化合物(902mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12(4.5H，s)，1.43(4.5H，m)，2.55(1.5H，s)，2.81(1.5H，s)，3.58-3.60(2H，m)，4.54-4.69(2H，m)，6.73(1H，d，J＝3.0Hz)，7.29-7.35(0.5H，m)，7.38-7.46(0.5H，m)，8.71(1H，s)。
(ii){2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯的制备
按照与实施例155(ii)相同的方法进行反应，通过使用[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯(450mg)、3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯胺(500mg)和异丙醇(4.5mL)，得到无色无定形固体的标题化合物(622mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51(9H，s)，3.01(3H，s)，3.51-3.59(2H，m)，4.41-4.51(2H，m)，6.60(1H，d，J＝3.0Hz)，7.06(1H，d，J＝8.7Hz)，7.08-7.13(1H，m)，7.15-7.24(2H，m)，7.30(1H，d，J＝8.4Hz)，7.38-7.44(1H，m)，7.85-7.93(1H，m)，7.99-8.04(1H，m)，8.50(1H，s)，8.82(1H，s)。
(iii)N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-[2-(甲基氨基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐的制备
按照与实施例155(iii)相同的方法进行反应，通过使用{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯(622mg)、2N盐酸(10mL)和四氢呋喃(20mL)，得到淡黄色结晶的标题化合物(538mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.54(3H，t，J＝5.3Hz)，3.32-3.44(2H，m)，5.01-5.15(2H，m)，6.74(1H，d，J＝3.3Hz)，7.22-7.27(2H，m)，7.36(1H，d，J＝8.7Hz)，7.51(1H，d，J＝8.4Hz)，7.60-7.69(2H，m)，7.91-7.96(1H，m)，8.01-8.07(1H，m)，8.72(1H，s)，9.00-9.18(2H，m)，10.06(1H br s)。
(iv)N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-N-甲基-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备
按照与实施例155(iv)相同的方法进行反应，通过使用N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-[2-(甲基氨基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(170mg)、2-(甲磺酰基)乙酸(88mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(183mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(146mg)、三乙胺(0.44mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)，得到无色结晶的标题化合物(131mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.17(3H，s)，3.34(3H，s)，3.75-3.84(2H，m)，4.18(2H，s)，4.43-4.52(2H，m)，6.64(1H，d，J＝3.0Hz)，7.08(1H，d，J＝8.7Hz)，7.10-7.16(1H，m)，7.17-7.25(2H，m)，7.32-7.37(1H，m)，7.41-7.46(1H，m)，7.86(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，7.96(1H，d，J＝2.7Hz)，8.46(1H，s)，8.53(1H，s)。
实施例164
Figure S05826187120070206D002911
2-({2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}亚磺酰基)乙醇的制备
在-78℃下，向2-({2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}硫基)乙醇(100mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加70％的3-氯过苯甲酸(58mg)的二氯甲烷(5.0mL)溶液。将混合物在-78℃下搅拌1小时，并加入硫代硫酸钠水溶液。在室温下搅拌0.5小时后，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。减压浓缩后，分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)，得到无色结晶的标题化合物(87mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.78-3.01(2H，m)，3.27-3.40(1H，m)，3.42-3.58(1H，m)，3.71-3.79(2H，m)，4.80-4.90(2H，m)，5.02-5.09(1H，m)，6.58-6.63(1H，m)，7.16-7.25(2H，m)，7.27-7.31(1H，m)，7.44-7.50(1H，m)，7.59-7.64(1H，m)，7.66-7.72(1H，m)，7.74-7.82(1H，m)，7.96-8.03(1H，m)，8.37(1H，s)，9.38(1H，s)。
实施例165
Figure S05826187120070206D002921
2-({2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}磺酰基)乙醇的制备
将2-({2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}硫基)乙醇(150mg)、四异丙氧基钛(43μL)、甲醇(24μL)和水(10μL)在二氯甲烷中的溶液在室温下搅拌30分钟。将70％叔丁基过氧化物水溶液(0.12mL)加入到反应体系中，并将混合物在室温下搅拌2天。将硫代硫酸钠水溶液加入到反应体系中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩，并分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)，得到无色结晶的标题化合物(118mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.09-3.15(2H，m)，3.62-3.75(4H，m)，4.92-5.02(2H，m)，5.09-5.15(1H，m)，6.50-6.57(1H，m)，7.16-7.32(3H，m)，7.45-7.48(1H，m)，7.58-7.74(3H，m)，7.91-7.97(1H，m)，8.37(1H，br s)，8.69-8.79(1H，m)。
实施例166
Figure S05826187120070206D002922
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-N-甲基-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备
(i){2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯的制备
按照与实施例155(ii)相同的方法进行反应，通过使用[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯(463mg)、3-氯-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯胺(679mg)和异丙醇(5.0mL)，得到无色无定形固体的标题化合物(665mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51(9H，s)，3.01(3H，s)，3.48-3.61(2H，m)，4.42-4.50(2H，m)，6.60(1H，d，J＝3.2Hz)，6.80-6.83(1H，m)，6.86-6.95(2H，m)，7.08(1H，d，J＝8.7Hz)，7.20(1H，d，J＝3.2Hz)，7.28-7.33(1H，m)，7.85-7.95(1H，m)，7.99-8.05(1H，m)，8.51(1H，s)，8.81(1H，br s)。
(ii)N-{3-氯-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-5-[2-(甲基氨基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐的制备
按照与实施例155(iii)相同的方法进行反应，通过使用{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯(665mg)、2N盐酸(10mL)和四氢呋喃(20mL)，得到淡黄色结晶的标题化合物(557mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.52-2.66(2H，m))，3.29-3.45(2H，m)，5.03-5.15(2H，m)，6.75(1H，d，J＝3.0Hz)，6.91-7.00(2H，m)，7.11-7.18(1H，m)，7.35(1H，d，J＝8.7Hz)，7.51-7.57(1H，m)，7.63-7.69(1H，m)，7.91-7.96(1H，m)，8.06(1H，d，J＝3.3Hz)，8.73(1H，s)，9.06-9.26(2H，m)，10.11(1H，br s)。
(iii)N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-N-甲基-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备
按照与实施例155(iv)相同的方法进行反应，通过使用N-{3-氯-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-5-[2-(甲基氨基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(170mg)、2-(甲磺酰基)乙酸(87mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(179mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(143mg)、三乙胺(0.43mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)，得到无色结晶的标题化合物(147mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.17(3H，s)，3.34(3H，s)，3.75-3.84(2H，m)，4.18(2H，s)，4.43-4.52(2H，m)，6.64(1H，d，J＝3.0Hz)，7.08(1H，d，J＝8.7Hz)，7.10-7.16(1H，m)，7.17-7.25(2H，m)，7.32-7.37(1H，m)，7.41-7.46(1H，m)，7.86(1H，d，J＝8.7，2.7Hz)，7.96(1H，d，J＝2.7Hz)，8.46(1H，s)，8.53(1H，s)。
实施例167
Figure S05826187120070206D002941
N-{3-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]丙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺盐酸盐的制备
(i)[3-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯的制备
按照与实施例154(i)相同的方法进行反应，通过使用4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(500mg)、3-溴丙基氨基甲酸叔丁酯(1.00g)、碳酸铯(1.59g)和N，N-二甲基乙酰胺(5.0mL)，得到无色油状物的标题化合物(1.04g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，2.02-2.12(2H，m)，3.13-3.25(2H，m)，4.50-4.66(3H，m)，6.78(1H，d，J＝3.0Hz)，7.61-7.69(1H，m)，8.71(1H，s)。
(ii){3-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]丙基}氨基甲酸叔丁酯的制备
按照与实施例155(ii)相同的方法进行反应，通过使用[3-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(546mg)、3-氯-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯胺(640mg)和异丙醇(10mL)，得到无色无定形固体的标题化合物(398mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.42(9H，s)，2.10-2.21(2H，m)，3.17-3.27(2H，m)，4.40(2H，t，J＝7.5Hz)，4.69-4.79(1H，m)，6.62(1H，d，J＝3.0Hz)，6.81(1H，brs)，6.85-6.95(2H，m)，7.04-7.13(2H，m)，7.29-7.34(2H，m)，7.54-7.60(1H，m)，7.89(1H，d，J＝3.0Hz)，8.52(1H，s)。
(iii)5-(3-氨基丙基)-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐的制备
按照与实施例155(iii)相同的方法进行反应，通过使用{3-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(398mg)、2N盐酸(10mL)和四氢呋喃(20mL)，得到无色粉末状结晶的标题化合物(355mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.03-2.16(2H，m)，2.61-2.75(2H，m)，4.86(2H，t，J＝6.6Hz)，6.70(1H，d，J＝3.0Hz)，6.94-7.01(2H，m)，7.11-7.19(1H，m)，7.37(1H，d，J＝8.7Hz)，7.52-7.58(1H，m)，7.67(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，7.95(1H，d，J＝2.1Hz)，7.96-815(4H，m)，8.72(1H，s)，9.96(1H，br s)。
(iv)N-{3-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]丙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺盐酸盐的制备
按照与实施例155(iv)相同的方法进行反应，通过使用5-(3-氨基丙基)-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(170mg)、2-(甲磺酰基)乙酸(85.0mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(177mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(141mg)、三乙胺(0.43mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)，得到N-{3-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]丙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺。在室温下，向N-{3-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]丙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺的乙酸乙酯(1.0mL)溶液中加入4N盐酸-乙酸乙酯(0.50mL)，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩后，加入二异丙基醚，并过滤收集沉淀的结晶。将结晶用二异丙基醚洗涤，得到无色粉末状结晶的标题化合物(128mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.88-2.00(2H，m)，2.97-3.08(2H，m)，3.11(3H，s)，4.04(2H，s)，4.63-4.72(2H，m)，6.67(1H，d，J＝3.0Hz)，6.94-7.01(2H，m)，7.13-7.21(1H，m)，7.36(1H，d，J＝9.0Hz)，7.49-7.65(2H，m)，7.91(1H，d，J＝2.4Hz)，7.96(1H，d，J＝3.0Hz)，8.45-8.52(1H，m)，8.70(1H，s)，9.67(1H，br s)。
实施例168
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-(甲磺酰基)丙酰胺的制备
(i)N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-(甲硫基)丙酰胺的制备
在冰冷却下，向5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(230mg)和三乙胺(0.61mL)的四氢呋喃(8.0mL)混合物中加入3-(甲硫基)丙酰氯(0.15mL)。在室温下搅拌20小时后，加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩，并分离残余物，并通过碱性硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)，得到无色结晶的标题化合物(133mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.13(3H，s)，2.59(2H，t，J＝6.9Hz)，2.83(2H，t，J＝6.9Hz)，3.57-3.69(2H，m)，4.45-4.55(2H，m)，6.39-6.47(1H，m)，6.62(1H，d，J＝3.0Hz)，7.08(1H，d，J＝8.7Hz)，7.09-7.14(1H，m)，7.20(1H，d，J＝3.0Hz)，7.23-7.27(1H，m)，7.29-7.34(1H，m)，7.39-7.47(1H，m)，7.83(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，8.12(1H，d，J＝2.7Hz)，8.523(1H，s)，8.63(1H，s)。
(ii)N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-(甲磺酰基)丙酰胺的制备
按照与实施例165相同的方法进行反应，通过使用N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-(甲硫基)丙酰胺(150mg)、四异丙氧基钛(40.3μL)、甲醇(22.2μL)、水(9.3μL)、70％叔丁基过氧化物水溶液(0.12mL)和二氯甲烷(8.0mL)，得到无色结晶的标题化合物(97mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.41-2.57(2H，m)，2.95(3H，s)，3.26(2H，t，J＝7.5Hz)，3.35-3.45(2H，m)，4.48-4.58(2H，m)，6.51(1H，d，J＝3.0Hz)，7.18-7.32(3H，m)，7.43-7.50(1H，m)，7.58-7.67(2H，m)，7.73-7.82(1H，m)，8.02-8.07(1H，m)，8.34-8.45(2H，m)，8.75(1H，s)。
实施例169
Figure S05826187120070206D002971
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺的制备
在室温下，向2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸(115mg)和N，N-二甲基甲酰胺(催化剂量)的四氢呋喃(5.0mL)溶液中加入亚硫酰(二)氯(0.10mL)。在室温下搅拌3小时后，减压浓缩混合物。在室温下，将残余物的四氢呋喃(10mL)溶液滴加到5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(180mg)和三乙胺(0.48mL)的四氢呋喃(10mL)悬浮液中。在室温下搅拌20小时后，将水加入到反应体系中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。分离残余物，并通过碱性硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)，得到无色结晶的标题化合物(205mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.70(6H，s)，2.93(3H，s)，3.63-3.73(2H，m)，4.43-4.52(2H，m)，6.64(1H，d，J＝3.3Hz)，7.09(1H，d，J＝8.7Hz)，7.10-7.16(1H，m)，7.18-7.24(2H，m)，7.27-7.35(2H，m)，7.40-7.47(1H，m)，7.90(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，8.05(1H，d，J＝2.7Hz)，8.38(1H，s)，8.54(1H，s)。
熔点：167-168℃
实施例170
Figure S05826187120070206D002981
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺的制备
在室温下，向2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸(92mg)和N，N-二甲基甲酰胺(催化剂量)的四氢呋喃(5.0mL)溶液中加入亚硫酰(二)氯(80μL)。在室温下搅拌3小时后，减压浓缩混合物。在室温下，将残余物在四氢呋喃-二氯甲烷(10mL-10mL)中的溶液滴加到5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(150mg)和三乙胺(0.39mL)在四氢呋喃(10mL)中的悬浮液中。在室温下搅拌20小时后，将碳酸氢钠水溶液加入到反应体系中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。分离残余物，并通过碱性硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)，得到淡黄色结晶的标题化合物(108mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.70(6H，s)，2.93(3H，s)，3.62-3.73(2H，m)，4.42-4.51(2H，m)，6.64(1H，d，J＝3.3Hz)，6.82-6.86(1H，m)，6.88-6.96(2H，m)，7.09(1H，d，J＝9.0Hz)，7.21(1H，d，J＝3.3Hz)，7.26-7.35(2H，m)，7.89(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，8.04(1H，d，J＝2.6Hz)，8.37(1H，s)，8.54(1H，s)。
实施例171
Figure S05826187120070206D002982
N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐的制备
将4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(500mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，并加入碳酸钾(830mg)和2-(2-甲氧基乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯(920mg)，并将混合物在室温下搅拌12小时。在冰冷却下将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸镁干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝50∶50→0∶100)。将获得的油状物溶于异丙醇(10mL)中，并加入3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯胺。在冰冷却下，将混合物在90℃下搅拌4小时，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液经硫酸镁干燥并浓缩。分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0→乙酸乙酯∶甲醇＝90∶10)，并由4N盐酸-乙酸乙酯溶液/己烷结晶，得到标题化合物(277mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ∶3.06(3H，s)，3.33-3.35(2H，m)，3.55-3.61(2H，m)，3.83-3.86(2H，m)，4.83-4.86(2H，m)，6.71(1H，d，J＝3Hz)，7.24-7.72(7H，m)，7.99-8.04(2H，m)，8.77(1H，s)，9.92(1H，s)。
实施例172
Figure S05826187120070206D002991
N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-{2-[2-(甲磺酰基)乙氧基]乙基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
(i)N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-{2-[2-(甲硫基)乙氧基]乙基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
在冰冷却下，将实施例147的化合物(150mg)溶于四氢呋喃(10mL)中，并加入三乙胺(1.50mL)和甲磺酰氯(0.70mL)，并将混合物搅拌1小时。在冰冷却下，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到此反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液经硫酸镁干燥并浓缩，并将残余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)和四氢呋喃(4.0mL)的混合溶剂中。加入甲硫醇钠(180mg)，并将混合物在室温下搅拌1小时。在冰冷却下，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液经硫酸镁干燥并浓缩。分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0→乙酸乙酯∶甲醇＝90∶10)，得到标题化合物(123mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.02(3H，s)，2.66-2.73(2H，m)，3.74-3.78(2H，m)，3.98-4.01(2H，m)，4.55-4.58(2H，m)，6.66(1H，d，J＝3Hz)，7.07-7.63(6H，m)，7.88(1H，br s)，8.02(1H，s)，8.55(1H，s)，8.74(1H，s)。
(ii)N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-{2-[2-(甲磺酰基)乙氧基]乙基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
将N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-{2-[2-(甲硫基)乙氧基]乙基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺(70.0mg)溶于二氯甲烷(5.0mL)中，加入四异丙氧基钛(0.10mL)、甲醇(0.50mL)和70％叔丁基过氧化物水溶液(8.0mL)，并将混合物在室温下搅拌1小时。在冰冷却下，将饱和的硫代硫酸钠水溶液加入到反应混合物中，并将混合物在室温下搅拌1小时，并用二氯甲烷萃取。将萃取液经硫酸镁干燥并浓缩，并分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0→乙酸乙酯∶甲醇＝90∶10)。由乙醚/乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(62.5mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.62(3H，s)，4.57-4.61(2H，m)，6.68(1H，d，J＝3Hz)，4.16(1H，m)，5.08(2H，s)，5.55(2H，s)，6.33(1H，br s)，6.66(1H，d，J＝3Hz)，7.09-7.60(7H，m)，7.86(1H，d，J＝3Hz)，8.11(1H，s)，8.55(1H，s)。
实施例173
Figure S05826187120070206D003001
N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-{2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基]乙基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐的制备
按照与实施例172(i)相同的方法进行反应，在50℃的反应温度下通过使用实施例147的化合物(200mg)、2，2，2-三氟乙醇钠(1.20g)、四氢呋喃(7.0mL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，并由4N盐酸-乙酸乙酯溶液/己烷结晶，得到结晶的标题化合物(107mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.09(4H，m)，3.30-3.39(2H，m)，4.61(2H，br s)，5.12(2H，br s)，6.53(1H，d，J＝3Hz)，7.20-8.56(10H，m)。
实施例174
Figure S05826187120070206D003011
2-(甲磺酰基)乙基{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酸酯的制备
将5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(64.1mg)和三乙胺(1.0mL)溶于二氯甲烷(5.0mL)中，加入1-({[2-(甲磺酰基)乙氧基]羰基}氧基)吡咯烷-2，5-二酮(45.6mg)，并将混合物在室温下搅拌2小时。在冰冷却下，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液经硫酸镁干燥并浓缩，并分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0→乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)。由乙醚/己烷结晶，得到标题化合物(61.0mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.10(3H，s)，3.48-3.52(2H，m)，3.70-3.75(2H，m)，4.62-4.68(2H，m)，4.75-4.79(2H，m)，5.57(1H，m)，6.78(1H，d，J＝3Hz)，7.22-7.61(6H，m)，7.92(1H，m)，8.11(1H，m)，8.20(1H，s)，8.68(1H，s)。
实施例175
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-N’-[2-(甲磺酰基)乙基]脲的制备
将5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(54.1mg)和三乙胺(0.7mL)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入1，1’-羰基双(1H-咪唑)，并将混合物在室温下搅拌。1小时后，加入2-(甲磺酰基)乙胺(1.0mL)，并将混合物进一步搅拌1小时。在冰冷却下将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，并将混合物用二氯甲烷萃取。将萃取液经硫酸镁干燥并浓缩，并分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0→乙酸乙酯∶甲醇＝90∶10)。由乙醚/乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(37.6mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.84(3H，s)，3.11-3.17(2H，m)，3.40-3.50(2H，m)，3.66-3.72(2H，m)，4.39-4.44(2H，m)，5.55(2H，m)，6.47(1H，d，J＝3Hz)，7.00-7.39(6H，m)，7.81-7.88(1H，m)，7.99(1H，m)，8.40(1H，s)，8.73(1H，s)。
实施例176
Figure S05826187120070206D003022
5-{2-[2-(叔丁基磺酰基)乙氧基]乙基}-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
(i)5-{2-[2-(叔丁基硫基)乙氧基]乙基}-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
将2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇(150mg)溶于四氢呋喃(6.0mL)中，并在冰冷却下加入三乙胺(1.00mL)和甲磺酰氯(0.59mL)，并将混合物搅拌1小时。在冰冷却下将饱和碳酸氢钠水溶液加入到此反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液经硫酸镁干燥并浓缩，并将残余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL)和四氢呋喃(6.0mL)的混合溶剂中。加入2-甲基丙烷-2-硫醇钠(220mg)，并将混合物在室温下搅拌1小时。在冰冷却下将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液经硫酸镁干燥并浓缩。分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0→乙酸乙酯∶甲醇＝90∶10)，得到标题化合物(143mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(9H，s)，2.69-2.73(2H，m)，3.73-3.78(2H，m)，3.97-3.99(2H，m)，4.54-4.57(2H，m)，6.66(1H，d，J＝3Hz)，7.07-7.45(6H，m)，7.64-7.68(1H，m)，7.89(1H，d，J＝3Hz)，8.55(1H，s)，8.77(1H，s)。
(ii)5-{2-[2-(叔丁基磺酰基)乙氧基]乙基}-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
将5-{2-[2-(叔丁基硫基)乙氧基]乙基}-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺(140mg)溶于二氯甲烷(5.0mL)中，加入四异丙氧基钛(0.90mL)、甲醇(0.20mL)和70％叔丁基过氧化物水溶液(7.0mL)，并将混合物在室温下搅拌1小时。在冰冷却下将饱和的硫代硫酸钠水溶液加入到反应混合物中，并将混合物在室温下搅拌1小时，并用二氯甲烷萃取。将萃取液经硫酸镁干燥并浓缩，并分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0→乙酸乙酯∶甲醇＝90∶10)。由乙醚/乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(10.6mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(9H，s)，3.00-3.04(2H，m)，3.97-4.08(4H，m)，4.49-4.52(2H，m)，6.59(1H，d，J＝3Hz)，7.00-7.56(7H，m)，7.84(1H，d，J＝3Hz)，8.27(1H，s)，8.48(1H，s)。
熔点：79.5-81.5℃
实施例177
Figure S05826187120070206D003041
N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-{2-[2-(苯基磺酰基)乙氧基]乙基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
(i)N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-{2-[2-(苯基硫基)乙氧基]乙基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
按照与实施例172(i)相同的方法进行反应，通过使用实施例147的化合物(100mg)、苯硫醇钠(200mg)、四氢呋喃(5.0mL)和N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL)，得到标题化合物(96.4mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.06-3.10(2H，m)，3.75-3.79(2H，m)，3.94-3.97(2H，m)，4.52-4.55(2H，m)，6.66(1H，d，J＝3Hz)，7.01-7.56(12H，m)，7.88(1H，d，J＝3Hz)，8.56(1H，s)，8.71(1H，s)。
(ii)N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-{2-[2-(苯基磺酰基)乙氧基]乙基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
按照与实施例172(ii)相同的方法进行反应，通过使用N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-{2-[2-(苯基硫基)乙氧基]乙基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺(60mg)、二氯甲烷(5.0mL)、N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)、四异丙氧基钛(0.90mL)、甲醇(0.20mL)和70％叔丁基过氧化物水溶液(4.0mL)，得到标题化合物(7.2mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.23-3.27(2H，m)，3.88-4.00(4H，m)，4.42-4.45(2H，m)，6.58(1H，d，J＝3Hz)，7.00-7.70(12H，m)，7.79(1H，d，J＝3Hz)，8.13(1H，s)，8.47(1H，s)。
实施例178
Figure S05826187120070206D003051
2-[(2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙基)亚磺酰基]乙醇的制备
按照与实施例172(i)相同的方法进行反应，通过使用实施例147的化合物(200mg)、2-羟基乙烷硫醇钠(2.02g)、四氢呋喃(6.0mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶于二氯甲烷(7.0mL)中，得到化合物(120mg)。在-18℃下加入间氯过苯甲酸(110mg)，并将混合物搅拌5小时。在冰冷却下将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，并将混合物用二氯甲烷萃取。将萃取液经硫酸镁干燥并浓缩，并分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0→乙酸乙酯∶甲醇＝80∶20)。由乙醚/乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(97.0mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.66-2.73(2H，m)，2.90-2.98(2H，m)，3.93-4.13(6H，m)，4.56-4.62(2H，m)，6.68(1H，d，J＝3Hz)，7.08-7.59(7H，m)，7.83(1H，d，J＝3Hz)，8.37(1H，m)，8.55(1H，s)。
实施例179
Figure S05826187120070206D003052
2-[(2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙基)磺酰基]乙醇的制备
按照与实施例172(ii)相同的方法进行反应，通过使用实施例178的化合物(87.0mg)、二氯甲烷(4.0mL)、N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)、四异丙氧基钛(0.90mL)、甲醇(0.50mL)和70％叔丁基过氧化物水溶液(5.0mL)，得到结晶的标题化合物(60.2mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.78-2.82(2H，m)，3.34-3.38(2H，m)，3.79(2H，m)，4.03-4.13(4H，m)，4.57-4.60(2H，m)，6.68(1H，d，J＝3Hz)，7.07-7.57(7H，m)，7.80(1H，d，J＝3Hz)，8.23(1H，m)，8.54(1H，s)。
实施例180
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-1-(甲磺酰基)甲磺酰胺的制备
将5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(245mg)和N-甲基吗啉(1.0mL)溶于二氯甲烷(6.0mL)中，在冰冷却下滴加(甲磺酰基)甲磺酰氯(0.40mL)，并将混合物搅拌1小时。在冰冷却下加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用二氯甲烷萃取。将萃取液经硫酸镁干燥并浓缩，并分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0→乙酸乙酯∶甲醇＝80∶20)。由乙醚/乙酸乙酯结晶，得到结晶的标题化合物(79.4mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.60(3H，br s)，3.83-3.92(4H，m)，4.82(2H，br s)，6.68(1H，d，J＝3Hz)，7.24-7.99(8H，m)，8.73(1H，s)，8.73(1H，s)，9.72(1H，s)。
实施例181
3-[2-氯-4-(6，7-二氢-9H-嘧啶并[4’，5’：4，5]吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪-4-基氨基)苯氧基]苄腈盐酸盐的制备
(i)4-苯氧基-6，7-二氢-9H-嘧啶并[4’，5’：4，5]吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪的制备
将实施例21(ii)中得到的化合物(130mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2.16mL)中，并依次加入碳酸铯(1.05g)和1，2-二溴乙烷(0.255mL)。将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，并用水(20mL)洗涤。分离有机层，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(1.08mL)中，加入叔丁醇钾(90.5mg)，并将混合物在室温下搅拌1小时。加入乙酸乙酯(30mL)/水(20mL)，并将有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯＝70/30→0/100)，得到标题化合物(76mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ4.20(2H，t，J＝5Hz)，4.55(2H，t，J＝5Hz)，5.06(2H，s)，6.40(1H，s)，7.2-7.5(5H，m)，8.44(1H，s)。
(ii)3-[2-氯-4-(6，7-二氢-9H-嘧啶并[4’，5’：4，5]吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪-4-基氨基)苯氧基]苄腈盐酸盐的制备
将4-苯氧基-6，7-二氢-9H-嘧啶并[4’，5’：4，5]吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪(69mg)、3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苄腈(95mg)、吡啶盐酸盐(75mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)的混合物在140℃下搅拌14小时。在反应完成后，将混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残余物进行硅胶柱色谱法处理(己烷/乙酸乙酯＝50/50→0/100)。收集得到的级分，并浓缩，并将残余物溶于乙酸乙酯(2mL)中，并用4N盐酸/乙酸乙酯(0.13mL)处理，得到作为盐酸盐的结晶标题化合物(81mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.17(2H，t，J＝5Hz)，4.75(2H，m)，5.07(2H，s)，6.55(1H，s)，7.2-7.7(6H，m)，7.94(1H，m)，8.70(1H，s)，9.91(1H，br s)。
实施例182
Figure S05826187120070206D003081
N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2-{[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
(i)4-氯-5-(2，2-二乙氧基乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶的制备
将4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(1g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(13mL)中，依次加入碳酸铯(6.37g)和2-溴-1，1-二乙氧基乙烷(2.94mL)，并将混合物在80℃下搅拌4.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用水(80mL)洗涤。分离有机层，经硫酸镁干燥并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯＝50/50→0/100)，得到黄色油状物的标题化合物(1.26g)。
1H-NMR(CDClC3)δ1.14(6H，t，J＝6Hz)，3.40(2H，m)，3.72(2H，m)，4.08(1H，m)，4.56(2H，d，J＝5Hz)，6.71(1H，d，J＝3Hz)，7.55(1H，d，J＝3Hz)，8.69(1H，s)。
(ii)4-苯氧基-5-(2，2-二乙氧基乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶的制备
将4-氯-5-(2，2-二乙氧基乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(1g)、苯酚(420mg)、碳酸钾(617mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(6.74mL)的混合物于140℃加热下搅拌6小时。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用水(80mL)洗涤。分离有机层，经硫酸镁干燥并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯＝90/10→40/60)，得到黄色油状物的标题化合物(1.15g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.13(6H，t，J＝7Hz)，3.40(2H，m)，3.69(2H，m)，4.51(2H，d，J＝6Hz)，4.76(1H，t，J＝6Hz)，6.65(1H，d，J＝3Hz)，7.2-7.5(6H，m)，8.45(1H，s)。
(iii)2-(4-苯氧基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙烷-1，1-二醇的制备
将4-苯氧基-5-(2，2-二乙氧基乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(1.1g)溶于二氯甲烷(4.53mL)/三氟乙酸(4.53mL)中，并将混合物在室温下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，并将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(80mL)洗涤，并将有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到白色固体的标题化合物(826mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.35(2H，d，J＝6Hz)，5.17(1H，t，J＝6Hz)，6.14(2H，d，J＝6Hz)，6.59(1H，d，J＝3Hz)，7.2-7.6(5H，m)，7.75(1H，d，J＝3Hz)，8.28(1H，s)。
(iv)2-(甲磺酰基)-N-[2-(4-苯氧基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]乙胺的制备
将2-(4-苯氧基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙烷-1，1-二醇(500mg)和2-(甲磺酰基)乙胺(341mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(29mL)/乙酸(2.9mL)中，并将混合物在室温下搅拌1.5小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(579mg)，并将混合物在室温下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/甲醇＝100/0→70/30)，得到冰糖状物质的标题化合物(508mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.84(3H，s)，3.0-3.2(6H，m)，4.54(2H，t，J＝6Hz)，6.66(1H，d，J＝3Hz)，7.2-7.5(6H，m)，8.45(1H，s)。
(v)N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2-{[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
将2-(甲磺酰基)-N-[2-(4-苯氧基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]乙胺(500mg)溶于四氢呋喃(5mL)中，并加入二碳酸二叔丁酯(0.478mL)和三乙胺(0.29mL)，并将混合物在室温下搅拌3小时。减压浓缩反应混合物，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯＝80/20→0/100)。将获得的残余物(491mg)中的一部分(243mg)、3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯胺(228mg)、吡啶盐酸盐(183mg)和苯酚(406mg)的混合物在140℃下搅拌14小时。在反应完成后，将混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残余物进行硅胶柱色谱法处理(乙酸乙酯/甲醇＝100/0→70/30)，并由二异丙基醚结晶，得到标题化合物(123mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.88(3H，s)，2.89(2H，m)，2.99(2H，m)，3.16(2H，t，J＝6Hz)，4.50(2H，m)，6.51(1H，d，J＝3Hz)，7.22(2H，m)，7.31(1H，d，J＝9Hz)，7.46(1H，d，J＝8Hz)，7.5-7.7(3H，m)，8.04(1H，d，J＝2Hz)，8.35(1H，s)。
实施例183
Figure S05826187120070206D003101
2-[2-(4-{[4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙醇的制备
将2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]苯甲酸乙酯(150mg)、4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]-3-(三氟甲基)苯胺(175mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(0.863mL)的混合物在140℃加热下搅拌2.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯(80mL)稀释，并用碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤。分离有机层，经硫酸镁干燥，并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/甲醇＝100/0→90/10)。减压浓缩目标级分。将获得的残余物溶于甲醇(1.9mL)中，加入1N氢氧化钠(0.433mL)，并将混合物在室温下搅拌1.5小时。加入1N盐酸(0.433mL)，并将混合物用乙酸乙酯(80mL)稀释，并用饱和盐水(30mL)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残余物进行硅胶柱色谱法处理(乙酸乙酯/甲醇＝100/0→90/10)，并由二异丙基醚结晶，得到标题化合物(118mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.46(3H，s)，3.47(4H，br s)，3.82(2H，m)，4.66(3H，m)，6.51(1H，d，J＝3Hz)，7.10(1H，d，J＝9Hz)，7.31(2H，m)，7.68(1H，d，J＝3Hz)，7.90(1H，dd，J＝3Hz，9Hz)，8.10(1H，d，J＝3Hz)，8.24(1H，d，J＝3Hz)，8.30(1H，s)，8.99(1H，br s)。
实施例184
Figure S05826187120070206D003111
2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙醇的制备
按照与实施例183相同的方法进行反应，通过使用2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)苯甲酸乙酯(100mg)、3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯胺(126mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(0.66mL)，得到无色结晶的标题化合物(81mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.87(2H，m)，4.53(2H，t，J＝4.5Hz)，6.31(1H，br s)，6.51(1H，d，J＝3Hz)，6.88(1H，d，J＝9Hz)，6.95(1H，s)，7.15(1H，d，J＝9Hz)，7.28(1H，d，J＝9Hz)，7.38(1H，t，J＝9Hz)，7.60(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.66(1H，d，J＝3Hz)，7.97(1H，d，J＝2Hz)，8.34(1H，s)，9.89(1H，br s)。
实施例185
Figure S05826187120070206D003112
2-{2-[4-({3-甲氧基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇的制备
按照与实施例183相同的方法进行反应，通过使用2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]苯甲酸乙酯(150mg)、3-甲氧基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯胺(185mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(0.863mL)，得到无色结晶的标题化合物(80mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.52(4H，m)，3.74(3H，s)，3.85(2H，t，J＝5Hz)，4.65(2H，t，J＝5Hz)，4.76(1H，t，J＝5Hz)，6.51(1H，d，J＝3Hz)，7.13(3H，m)，7.35(2H，m)，7.49(1H，d，J＝2Hz)，7.55(1H，t，J＝8Hz)，7.68(1H，d，J＝3Hz)，8.32(1H，s)，8.90(1H，br s)。
实施例186
Figure S05826187120070206D003121
2-{2-[4-({3-(羟基甲基)-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇的制备
按照与实施例183相同的方法进行反应，通过使用2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]苯甲酸乙酯(150mg)、{5-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲醇(184mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(0.863mL)，得到无色结晶的标题化合物(175mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.52(4H，m)，3.74(3H，s)，3.85(2H，t，J＝5Hz)，4.65(2H，t，J＝5Hz)，4.76(1H，t，J＝5Hz)，6.51(1H，d，J＝3Hz)，7.13(3H，m)，7.35(2H，m)，7.49(1H，d，J＝2Hz)，7.55(1H，t，J＝8Hz)，7.68(1H，d，J＝3Hz)，8.32(1H，s)，8.90(1H，br s)。
实施例187
Figure S05826187120070206D003122
2-{2-[4-({3-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇的制备
按照与实施例183相同的方法进行反应，通过使用2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]苯甲酸乙酯(150mg)、3-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯胺(174mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(0.863mL)，得到无色结晶的标题化合物(98mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.13(3H，s)，3.51(4H，m)，3.84(2H，t，J＝4.5Hz)，4.63(2H，t，J＝4.5Hz)，4.74(1H，t，J＝4.5Hz)，6.49(1H，d，J＝3Hz)，7.04(1H，d，J＝9Hz)，7.16(2H，m)，7.41(1H，d，J＝8Hz)，7.5-7.7(4H，m)，8.29(1H，s)，8.83(1H，br s)。
实施例188
Figure S05826187120070206D003131
2-(甲磺酰基)-N-{2-[4-({3-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}乙酰胺的制备
(i){2-[4-({3-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯的制备
将[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(297mg)、3-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯胺(401mg)和异丙醇(2.97mL)的混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(80mL)稀释，并用碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤。分离有机层，经硫酸镁干燥并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯＝90/10→0/100)，得到白色粉末状的标题化合物(528mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.47(9H，s)，2.21(3H，s)，3.50(2H，m)，4.46(2H，m)，5.11(1H，m)，6.58(1H，d，J＝3Hz)，6.97(1H，d，J＝9Hz)，7.0-7.2(3H，m)，7.27(1H，m)，7.39(1H，t，J＝8Hz)，7.69(2H，m)，8.45(1H，br s)，8.50(1H，s)。
(ii)5-(2-氨基乙基)-N-{3-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
将{2-[4-({3-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(494mg)溶于二氯甲烷(6.4mL)中，加入三氟乙酸(4.8mL)，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，并将残余物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤。分离有机层，经硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到粉末状的标题化合物(442mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.20(3H，s)，3.30(2H，t，J＝5Hz)，4.46(2H，t，J＝5Hz)，6.61(1H，d，J＝3Hz)，6.95(1H，d，J＝9Hz)，7.0-7.5(6H，m)，7.51(1H，d，J＝3Hz)，8.50(1H，s)。
(iii)2-(甲磺酰基)-N-{2-[4-({3-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}乙酰胺的制备
按照与实施例155(iv)相同的方法进行反应，通过使用5-(2-氨基乙基)-N-{3-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺(196mg)、2-(甲磺酰基)乙酸(64mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(133mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(94mg)、三乙胺(0.319mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)，得到无色粉末状结晶的标题化合物(89mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.14(3H，s)，3.09(3H，s)，3.45(2H，m)，4.05(2H，s)，4.56(2H，t，J＝7Hz)，6.47(1H，d，J＝3Hz)，7.04(1H，d，J＝9Hz)，7.17(2H，m)，7.47(1H，m)，7.59(4H，m)，8.29(1H，s)，8.55(1H，br s)，8.67(1H，t，J＝5.5Hz)。
实施例189
Figure S05826187120070206D003141
2-{2-[4-({3-甲基-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇的制备
按照与实施例183相同的方法进行反应，通过使用2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]苯甲酸乙酯(150mg)、3-甲基-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯胺(184mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(0.863mL)，得到无色结晶的标题化合物(128mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.12(3H，s)，3.51(4H，m)，3.84(2H，t，J＝5Hz)，4.63(2H，t，J＝5Hz)，4.73(1H，t，J＝5Hz)，6.49(1H，d，J＝3Hz)，6.87(2H，m)，7.04(2H，m)，7.47(1H，t，J＝8Hz)，7.59(2H，m)，7.66(1H，d，J＝3Hz)，8.29(1H，s)，8.82(1H，br s)。
实施例190
2-(甲磺酰基)-N-{2-[4-({3-甲基-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}乙酰胺的制备
(i){2-[4-({3-甲基-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯的制备
将[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(297mg)和3-甲基-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯胺(425mg)溶于异丙醇(2.97mL)中，并将混合物在80℃下搅拌16小时。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(60mL)稀释，并用碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱法处理(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝80∶20→0∶100)，得到白色粉末状的标题化合物(563mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.47(9H，s)，2.20(3H，s)，3.49(2H，m)，4.46(2H，m)，5.08(1H，m)，6.59(1H，d，J＝3Hz)，6.78(1H，m)，6.86(2H，m)，6.97(1H，m)，7.16(1H，d，J＝3Hz)，7.27(2H，m)，7.69(2H，m)，8.43(1H，br s)，8.50(1H，s)。
(ii)5-(2-氨基乙基)-N-{3-甲基-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
将{2-[4-({3-甲基-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(523mg)溶于二氯甲烷(6.4mL)中，加入三氟乙酸(4.8mL)，并将混合物在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，并将残余物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用碳酸氢钠水溶液(40mL)洗涤。分离有机层，经硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到白色粉末状的标题化合物(420mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.20(3H，s)，3.30(2H，t，J＝4.5Hz)，4.46(2H，t，J＝4.5Hz)，6.62(1H，d，J＝3Hz)，6.85(3H，m)，6.96(1H，d，J＝9Hz)，7.19(1H，d，J＝3Hz)，7.27(1H，m)，7.44(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.50(1H，d，J＝3Hz)，8.50(1H，s)。
(iii)2-(甲磺酰基)-N-{2-[4-({3-甲基-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}乙酰胺的制备
将5-(2-氨基乙基)-N-{3-甲基-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺(174mg)、2-(甲磺酰基)乙酸(54mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(112mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(79mg)和三乙胺(0.273mL)在N，N-二甲基甲酰胺(7.69mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(80mL)稀释，并用水(60mL)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱法处理(洗脱液，乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0→92∶8)，并由二异丙基醚结晶，得到无色结晶的标题化合物(92mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.14(3H，s)，3.10(3H，s)，3.46(2H，q，J＝6Hz)，4.06(2H，s)，4.56(2H，t，J＝6Hz)，6.48(1H，d，J＝3Hz)，6.89(2H，m)，7.06(2H，m)，7.48(1H，t，J＝8Hz)，7.59(3H，m)，8.30(1H，s)，8.55(1H，br s)，8.67(1H，t，J＝6Hz)。
熔点：106-108℃
实施例191
N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备
(i)2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基)氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基氨基甲酸叔丁酯的制备
将2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(1.19g)、3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯胺(1.22g)和异丙醇(12.0mL)的混合物在80℃下搅拌15小时。在冰冷却下，加入碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压浓缩溶剂，并将残余物通过硅胶色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝50/50→100/0)，并用二异丙基醚-己烷洗涤，得到结晶的标题化合物(1.69g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50(9H，s)，3.4-3.6(2H，m)，4.4-4.6(2H，m)，5.0-5.1(1H，m)，6.61(1H，d，J＝2.6Hz)，6.85-7.05(2H，m)，7.07(2H，d，J＝8.8Hz)，7.18(1H，d，J＝2.6Hz)，7.2-7.3(1H，m)，7.85-7.95(1H，m)，8.0-8.05(1H，m)，8.52(1H，s)，8.62(1H，br s)。
(ii)5-(2-氨基乙基)-N-[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐的制备
向2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(1.69g)的四氢呋喃(32mL)溶液中加入2N盐酸(16mL)。将反应混合物在65℃下搅拌18小时并浓缩。加入乙醇，并将混合物再次浓缩。将乙酸乙酯和二异丙基醚加入到残余物中，并过滤收集沉淀物，并用二异丙基醚洗涤，得到结晶的标题化合物(1.50g)。
1H-NMR(DMSO-d6+CDCl3)δ：3.3-3.6(4H，m)，5.0-5.15(2H，m)，6.71(1H，d，J＝3.2Hz)，6.9-7.0(2H，m)，7.1-7.2(1H，m)，7.22(1H，d，J＝8.8Hz)，7.3-7.45(1H，m)，7.6-7.7(1H，m)，7.87(1H，d，J＝2.6Hz)，8.05(1H，d，J＝2.4Hz)，8.2-8.4(2H，m)，8.71(1H，s)。
(iii)N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备
在冰冷却下，向5-(2-氨基乙基)-N-[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(200mg)、2-(甲磺酰基)乙酸(113mg)和1-羟基苯并三唑(122mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中加入三乙胺(419mg)在N，N-二甲基甲酰胺(1.25mL)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(173mg)中的溶液。在室温下将反应混合物搅拌16小时后，在冰冷却下加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取两次。收集有机层，经无水硫酸镁干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝100/0→80/20)，并由乙醇-乙酸乙酯-二异丙基醚重结晶，得到结晶的标题化合物(151mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.13(3H，s)，3.6-3.8(2H，m)，3.99(2H，s)，4.4-4.6(2H，m)，6.62(1H，d，J＝3.4Hz)，6.85-6.95(2H，m)，7.0-7.1(2H，m)，7.2-7.3(2H，m)，7.7-7.8(1H，m)，7.95-8.0(1H，m)，8.19(1H，s)，8.52(1H，s)。
熔点：206-207℃
实施例192
Figure S05826187120070206D003181
2-[{3-[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]丙基}(甲基)氨基]乙醇二盐酸盐的制备
(i)4-氯-5-(3-氯丙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶的制备
在冰冷却下，向4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(1.54g)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入碳酸铯(4.89g)，并将混合物在冰冷却下搅拌20分钟。加入1-溴-3-氯丙烷(1.89g)，并将混合物在冰冷却下搅拌1小时，并在室温下搅拌32小时。将反应混合物倒入到水(40mL)中，并将混合物用乙酸乙酯(60mL×2)萃取。合并有机层，经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝80∶20→50∶50)，得到标题化合物(1.87g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.35(2H，m)，3.49(2H，t，J＝6.0Hz)，4.69(2H，t，J＝6.6Hz)，6.73(1H，d，J＝3.0Hz)，7.56(1H，d，J＝3.0Hz)，8.70(1H，s)。
(ii)N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5-(3-氯丙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
将4-氯-5-(3-氯丙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(839mg)、3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯胺(1.10g)和异丙醇(5mL)的混合物在80℃下搅拌1.5小时。减压浓缩混合物，将饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)加入到残余物中，并将混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机层，经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝90∶10→20∶80)，得到标题化合物(1.19g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.36(2H，m)，3.56(2H，t，J＝5.7Hz)，4.47(2H，t，J＝6.9Hz)，5.14(2H，s)，6.60(1H，d，J＝3.3Hz)，6.73(1H，br s)，6.94(1H，d，J＝8.7Hz)，7.02(1H，m)，7.19-7.40(5H，m)，7.65(1H，d，J＝3.3Hz)，8.49(1H，s)。
(iii)2-[{3-[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]丙基}(甲基)氨基]乙醇二盐酸盐的制备
将N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5-(3-氯丙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺(634mg)、2-甲基氨基乙醇(534mg)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物在室温下搅拌64小时。减压浓缩后，将饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)加入到残余物中，并将混合物用乙酸乙酯(55mL×2)萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝80∶20→0∶100)。将4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(10mL)加入到获得的无定形固体中，减压浓缩后，将残余物由乙醇-乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(523mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.16-2.32(2H，m)，2.74(3H，s)，2.94-3.40(4H，m)，3.62-3.80(2H，m)，4.74-4.84(2H，m)，5.31(2H，s)，6.69(1H，m)，7.20(1H，m)，7.29-7.36(5H，m)，7.43-7.50(2H，m)，7.71(1H，m)，8.03(1H，br s)，8.64(1H，s)，9.84(1H，br s)，10.12(1H，br s)。
实施例193
N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5-[3-(二甲基氨基)丙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐的制备
将N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5-(3-氯丙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺(560mg)溶于2.0M二甲基胺-四氢呋喃溶液(5mL)中，并将混合物在室温下搅拌26小时。进一步加入2.0M二甲基胺-四氢呋喃溶液(5mL)，并将混合物在室温下搅拌20小时。进一步加入2.0M二甲基胺-四氢呋喃溶液(10mL)，并将混合物在室温下搅拌24小时。在减压浓缩反应混合物后，将饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)加入到残余物中，并将混合物用乙酸乙酯(35mL×2)萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝90∶10→20∶80)，并将4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(10mL)加入到获得的无定形固体中。减压浓缩后，将残余物由乙醇-乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(428mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.18-2.26(2H，m)，2.70(6H，s)，2.94-3.04(2H，m)，4.77-4.84(2H，m)，5.30(2H，s)，6.67(1H，m)，7.19(1H，m)，7.28-7.34(4H，m)，7.43-7.51(2H，m)，7.71(1H，m)，8.04(1H，m)，8.63(1H，s)，9.87(1H，br s)，10.74(1H，br s)。
实施例194
Figure S05826187120070206D003202
6-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6，7，8，9-四氢-3，5，6，9a-四氮杂苯并[cd]薁的制备
将N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5-(3-氯丙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺(839mg)、3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯胺(1.10g)和1-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)的混合物在140℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入到水(10mL)中，并用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8。将混合物用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，并合并有机层，并经无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残余物进行硅胶柱色谱法处理(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝60∶40→50∶50)，并进一步进行碱性硅胶柱色谱法处理(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝80∶20→0∶100)。减压浓缩目标级分。将氯仿-二异丙基醚加入到残余物中，并将固体过滤收集并干燥。由乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(74.5mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.31(2H，m)，3.88(2H，m)，4.31(2H，m)，5.27(2H，s)，6.47(1H，d，J＝3.0Hz)，7.14-7.36(5H，m)，7.42(1H，d，J＝2.4Hz)，7.47(1H，m)，7.65(1H，d，J＝3.0Hz)，8.02(1H，s)。
实施例195
Figure S05826187120070206D003211
6-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-6，7，8，9-四氢-3，5，6，9a-四氮杂苯并[cd]薁的制备
(i)5-(3-氯丙基)-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
将4-氯-5-(3-氯丙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(789mg)、3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯胺(1.09g)和异丙醇(5mL)的混合物在80℃下搅拌4.5小时。减压浓缩混合物，将饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)加入到残余物中，并将混合物用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。合并有机层，经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝90∶10→20∶80)，得到标题化合物(1.46g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.39(2H，m)，3.60(2H，t，J＝5.6Hz)，4.53(2H，t，J＝6.9Hz)，6.62(1H，d，J＝3.3Hz)，6.96(1H，br s)，7.07(1H，d，J＝8.7Hz)，7.08-7.49(6H，m)，7.87(1H，m)，8.55(1H，s)。
(ii)6-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-6，7，8，9-四氢-3，5，6，9a-四氮杂苯并[cd]薁的制备
将5-(3-氯丙基)-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺(470mg)、碳酸钾(270mg)和乙二醇(10mL)的混合物在室温下搅拌18.5小时，并于60℃下搅拌4小时。将反应混合物倒入到碳酸氢钠水溶液(20mL)中，并将混合物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并有机层，经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝90∶10→0∶100)，并将获得的固体由乙醇-水重结晶，得到标题化合物(116mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.45(2H，m)，3.99(2H，t，J＝4.8Hz)，4.34(2H，t，J＝5.4Hz)，6.65(1H，d，J＝3.0Hz)，7.06(1H，d，J＝9.0Hz)，7.16-7.22(2H，m)，7.28(1H，m)，7.33(1H，d，J＝3.0Hz)，7.37(1H，m)，7.42(1H，d，J＝2.4Hz)，7.46(1H，m)，8.36(1H，s)。
实施例196
Figure S05826187120070206D003221
2-{2-[7-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基}乙氧基}乙醇的制备
(i)2-{2-[7-(甲硫基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基]乙氧基}乙基苯甲酸酯的制备
将7-(甲硫基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶(747mg)、2-{2-[(甲磺酰基)氧基]乙氧基}乙基苯甲酸酯(1.43g)、碳酸钾(931mg)和N，N-二甲基甲酰胺(12mL)的混合物在60℃下搅拌4小时。将反应混合物倒入到水(30mL)中，并将混合物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝80∶20→20∶80)，并进一步通过碱性硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝90∶10→40∶60)，得到标题化合物(533mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.67(3H，s)，3.75(2H，m)，4.01(2H，m)，4.38(2H，m)，4.87(2H，t，J＝5.8Hz)，7.38-7.48(3H，m)，7.91-7.95(2H，m)，8.11(1H，s)，8.71(1H，s)。
(ii)2-{2-[7-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基]乙氧基}乙醇的制备
将2-{2-[7-(甲硫基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基]乙氧基}乙基苯甲酸酯(200mg)、3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯胺(140mg)、吡啶盐酸盐(96mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)的混合物在140℃下搅拌16.5小时。将反应混合物倒入到饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)中，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残余物进行硅胶柱色谱法处理(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝90∶10→20∶80)。减压浓缩目标级分，并将残余物溶于甲醇(5mL)中。加入1N氢氧化钠水溶液(1mL)，并将混合物在室温下搅拌11.5小时。在减压浓缩反应混合物后，加入水(30mL)，并将混合物用乙酸乙酯(45mL×2)萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝80∶20→0∶100)，并由乙醇-乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(78mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.30-3.55(4H，m)，3.87(2H，m)，4.67(1H，m)，4.86(2H，m)，5.26(2H，s)，7.14-7.35(4H，m)，7.46(1H，m)，7.60(1H，d，J＝8.4Hz)，7.92(1H，m)，8.18(1H，s)，8.35(1H，s)，8.99(1H，br s)。
实施例197
2-{2-[7-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基]乙氧基}乙醇的制备
将2-{2-[7-(甲硫基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基]乙氧基}乙基苯甲酸酯(328mg)、3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯胺(264mg)、吡啶盐酸盐(159mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(7.5mL)的混合物在140℃下搅拌33.5小时。将反应混合物倒入到饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)中，并用乙酸乙酯(35mL×2)萃取。合并有机层，并经无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残余物进行硅胶柱色谱法处理(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝80∶20→0∶100)。减压浓缩目标级分，并将残余物溶于甲醇(5mL)中。加入1N氢氧化钠水溶液(1mL)，并将混合物在室温下搅拌2小时。在减压浓缩反应混合物后，加入水(30mL)，并将混合物用乙酸乙酯(40mL×2)萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝80∶20→0∶100)，并由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到标题化合物(50mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.40-3.55(4H，m)，3.88(2H，m)，4.68(1H，m)，4.89(2H，m)，7.20-7.24(2H，m)，7.33(1H，d，J＝8.7Hz)，7.47(1H，d，J＝7.5Hz)，7.62(1H，m)，7.77(1H，m)，8.13(1H，s)，8.22(1H，s)，8.44(1H，m)，9.23(1H，br s)。
实施例198
Figure S05826187120070206D003242
2-{2-[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-6-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇的制备
(i)4-苯氧基-6-丙-1-炔-1-基嘧啶-5-胺的制备
将4-碘-6-苯氧基嘧啶-5-胺(5.00g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)/三乙胺(50mL)的混合溶剂中，并依次加入1-(三甲基甲硅烷基)-1-丙炔(3.3mL)、反-双(三苯基膦)二氯化钯(II)(557.7mg)、三苯基膦(421.1mg)、碘化亚铜(I)(303.0mg)和氟化钾(1.29g)。将混合物在60℃下在氩气流下搅拌16小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液处理，并用乙醚萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝80∶20→50∶50)，得到橙色固体的标题化合物(2.64g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.19(3H，s)，4.36(2H，br s)，7.07-7.22(2H，m)，7.22-7.34(1H，m)，7.35-7.54(2H，m)，8.08(1H，s)。
(ii)6-甲基-4-苯氧基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶的制备
将4-苯氧基-6-丙-1-炔-1-基嘧啶-5-胺(776.0mg)溶于四氢呋喃(30mL)中，并冷却至0℃。向此溶液中滴加1.0M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(4mL)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝67∶33→20∶80)，得到白色固体的标题化合物(578.6mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.54(3H，s)，6.44(1H，q，J＝1.0Hz)，7.21-7.30(3H，m)，7.41-7.48(2H，m)，8.47(1H，s)，8.55(1H，br s)。
(iii)2-[2-(6-甲基-4-苯氧基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙基苯甲酸酯的制备
将6-甲基-4-苯氧基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(299.9mg)和2-{2-[(甲磺酰基)氧基]乙氧基}乙基苯甲酸酯(464.1mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(7mL)中，加入碳酸钾(431mg)，并将混合物在60℃下搅拌21小时。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝80∶20→20∶80)，得到黄色油状物的标题化合物(517.8mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.50(3H，s)，3.62-3.74(2H，m)，3.92(2H，t，J＝5Hz)，4.33-4.44(2H，m)，4.57(2H，t，J＝5Hz)，6.36(1H，s)，7.15-7.34(3H，m)，7.34-7.51(4H，m)，7.51-7.65(1H，m)，7.87-8.00(2H，m)，8.40(1H，s)。
(iv)2-{2-[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-6-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙基苯甲酸酯的制备
将2-[2-(6-甲基-4-苯氧基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙基苯甲酸酯(92.3mg)、3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯胺(86.3mg)、吡啶盐酸盐(81.6mg)和苯酚(156.1mg)的混合物在120℃下搅拌3小时，并于140℃下搅拌5.5小时。另外，加入吡啶盐酸盐(77.6mg)和苯酚(188.7mg)，并将混合物在140℃下搅拌22.5小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。分离残余物，并通过碱性硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝50∶50→0∶100)，得到紫色油状的标题化合物(33.3mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.43(3H，s)，3.88-3.97(2H，m)，4.00(2H，t，J＝4.4Hz)，4.42-4.55(4H，m)，5.04(2H，s)，6.38(1H，s)，6.71(1H，d，J＝8.8Hz)，6.93-7.09(1H，m)，7.13-7.42(6H，m)，7.46-7.58(1H，m)，7.65(1H，d，J＝2.6Hz)，7.74-7.85(2H，m)，8.40(1H，s)，8.48(1H，s)。
(v)2-{2-[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-6-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇的制备
将2-{2-[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-6-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙基苯甲酸酯(90.0mg)溶于甲醇(1mL)中，加入1N氢氧化钠水溶液(0.3mL)，并将混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物用1N盐酸中和，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。分离残余物，并通过碱性硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝33∶67→0∶100)，得到淡黄色粉末的标题化合物(43.9mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.45(3H，s)，3.46-3.52(4H，m)，3.82(2H，t，J＝4.7Hz)，4.52(2H，t，J＝4.3Hz)，4.64-4.80(1H，m)，5.23(2H，s)，6.30(1H，s)，7.10-7.24(2H，m)，7.26-7.38(2H，m)，7.41-7.55(2H，m)，7.82(1H，d，J＝2.8Hz)，8.21(1H，s)，8.68(1H，s)。
实施例199
Figure S05826187120070206D003271
2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-6-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇的制备
(i)2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙基苯甲酸酯的制备
按照与实施例198(iv)相同的方法进行反应，通过使用2-[2-(6-甲基-4-苯氧基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙基苯甲酸酯(271.0mg)、3-氯-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯胺(297.3mg)、吡啶盐酸盐(235.0mg)和苯酚(497.9mg)，得到淡粉红色油状的标题化合物(288.2mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.45(3H，s)，3.92-4.00(2H，m)，4.04(2H，t，J＝4.4Hz)，4.45-4.55(4H，m)，6.42(1H，s)，6.75-6.85(3H，m)，6.85-6.96(2H，m)，7.19-7.37(3H，m)，7.45-7.53(1H，m)，7.75-7.82(2H，m)，7.85(1H，d，J＝2.8Hz)，8.46(1H，s)，8.73(1H，br s)。
(ii)2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-6-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇的制备
按照与实施例198(v)相同的方法进行反应，通过使用2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙基苯甲酸酯(281.5mg)、1N氢氧化钠水溶液(0.6mL)和甲醇(2mL)，得到白色粉末状的标题化合物(119.1mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.47(3H，s)，3.44-3.56(4H，m)，3.81-3.89(2H，m)，4.56(2H，t，J＝4.5Hz)，4.71-4.79(1H，m)，6.35(1H，s)，6.88-6.95(2H，m)，7.06-7.14(1H，m)，7.26(1H，d，J＝9Hz)，7.50(1H，t，J＝9Hz)，7.66(1H，dd，J＝9Hz，2.5Hz)，8.01(1H，d，J＝2.5Hz)，8.30(1H，s)，8.99(1H，br s)。
实施例200
4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-腈的制备
(i)4-(3，3-二乙氧基丙-1-炔-1-基)-6-苯氧基嘧啶-5-胺的制备
按照与实施例9(iv)相同的方法进行反应，通过使用4-碘-6-苯氧基嘧啶-5-胺(7.0g)、3，3-二乙氧基丙-1-炔(3.8mL)、反-双(三苯基膦)二氯化钯(II)(783.3mg)、碘化亚铜(I)(255.2mg)和乙腈(160mL)/三乙胺(120mL)，得到褐色油状的标题化合物(6.20g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(6H，t，J＝7.2Hz)，3.62-3.77(2H，m)，3.77-3.91(2H，m)，4.48(2H，br s)，5.56(1H，s)，7.14-7.21(2H，m)，7.27-7.33(1H，m)，7.39-7.50(2H，m)，8.11(1H，s)。
(ii)6-(二乙氧基甲基)-4-苯氧基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶的制备
将4-(3，3-二乙氧基丙-1-炔-1-基)-6-苯氧基嘧啶-5-胺(2.30g)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(7.5mL)中，并将混合物冷却至0℃。将叔丁醇钾的1.0M四氢呋喃溶液(7.6mL)滴加到此溶液中，并将混合物在0℃下搅拌30分钟。并在室温下搅拌1.5小时。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝90∶10→50∶50)，得到淡橙色固体的标题化合物(1.34g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(6H，t，J＝7.1Hz)，3.52-3.75(4H，m)，5.78(1H，s)，6.66(1H，br d，J＝2.2Hz)，7.26-7.34(3H，m)，7.42-7.52(2H，m)，8.52(1H，s)，8.95(1H，br s)。
(iii)4-苯氧基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛的制备
将6-(二乙氧基甲基)-4-苯氧基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(3.15g)溶于四氢呋喃(40mL)中，加入1N盐酸(40mL)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用中和1N氢氧化钠水溶液，并用萃取的混合溶剂乙酸乙酯/四氢呋喃＝1/1.将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。过滤收集沉淀物并干燥，得到黄色粉末状的标题化合物(2.17g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.25-7.40(3H，m)，7.43-7.58(3H，m)，8.44(1H，s)，10.06(1H，s)，13.26(1H，s)。
(iv)4-苯氧基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-羧酸的制备
将4-苯氧基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(carbaldehyde)(2.17g)溶于二甲亚砜(21mL)中，并加入磷酸二氢钠(5.45g)的水(14mL)溶液。将亚氯酸钠(2.06g)的水(14mL)溶液滴加到此溶液中，并将混合物搅拌2小时。将饱和碳酸氢钠水溶液逐渐加入到反应混合物中，并将溶液用1N盐酸的pH调节至2-3。过滤收集生成的沉淀物，用水和二异丙基醚洗涤，并干燥，得到白色粉末状的标题化合物(2.40g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.09(1H，s)，7.23-7.36(3H，m)，7.41-7.54(2H，m)，8.36(1H，s)，12.82(1H，s)。
(v)4-苯氧基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-甲酰胺的制备
将亚硫酰(二)氯(7mL)加入到4-苯氧基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-羧酸(465.0mg)中，并将混合物在75℃下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，并悬浮于四氢呋喃(10mL)中。将上述悬浮液逐渐加入到氨水(20mL)中，并过滤收集沉淀物。将滤液用乙酸乙酯/四氢呋喃＝1/1的混合溶剂萃取，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。过滤收集沉淀物，与先前过滤收集的沉淀物合并，并干燥，得到淡黄色粉末的标题化合物(427.4mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.25(1H，s)，7.27-7.35(3H，m)，7.39-7.57(2H，m)，7.75(1H，s)，8.17(1H，s)，8.36(1H，s)，12.58(1H，s)。
(vi)4-苯氧基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-腈的制备
将4-苯氧基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-甲酰胺(1.67g)悬浮于三氯氧化磷(20mL)中，并将悬浮液在70℃下搅拌3小时。减压浓缩反应混合物，并将残余物溶于四氢呋喃(25mL)中。将水和氨水加入到该溶液中，并将混合物用乙酸乙酯/四氢呋喃＝1/1的混合溶剂萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝90∶10→67∶33)，得到淡黄色粉末的标题化合物(1.07g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.29-7.39(3H，m)，7.46-7.55(2H，m)，7.59(1H，s)，8.47(1H，s)，13.76(1H，s)。
(vii)2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-6-氰基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙基苯甲酸酯的制备
将4-苯氧基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-腈(240.4mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，并加入2-{2-[(甲磺酰基)氧基]乙氧基}乙基苯甲酸酯(354.1mg)和碳酸钾(354.8mg)。按照与实施例198(iii)相同的方法进行反应，通过使用如上制备的混合物，得到无色油状物的标题化合物(266.5mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.73-3.79(2H，m)，3.96(2H，t，J＝4.9Hz)，4.37-4.43(2H，m)，4.83(2H，t，J＝4.9Hz)，7.17(1H，s)，7.18-7.23(2H，m)，7.27-7.35(1H，m)，7.36-7.49(4H，m)，7.51-7.58(1H，m)，7.85-7.92(2H，m)，8.49(1H，s)。
(viii)2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-6-氰基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙基苯甲酸酯的制备
按照与实施例198(iv)相同的方法进行反应，通过使用2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-6-氰基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙基苯甲酸酯(261.5mg)、3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯胺(264.4mg)、吡啶盐酸盐(221.6mg)和苯酚(461.6mg)，得到黄色油状物的标题化合物(282.6mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.96-4.06(2H，m)，4.16-4.22(2H，m)，4.45-4.54(2H，m)，4.68-4.79(2H，m)，6.80(1H，d，J＝8.8Hz)，7.01-7.09(1H，m)，7.14-7.20(1H，m)，7.24(1H，s)，7.27-7.53(6H，m)，7.68-7.76(2H，m)，7.92(1H，d，J＝2.5Hz)，8.53(1H，s)，8.95(1H，s)。
(ix)4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-腈的制备
按照与实施例198(v)相同的方法进行反应，通过使用2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-6-氰基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙基苯甲酸酯(282.6mg)、1N氢氧化钠水溶液(0.6mL)和甲醇(3mL)，得到白色粉末状的标题化合物(143.2mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.77(1H，t，J＝4.4Hz)，3.74-3.88(4H，m)，4.08-4.16(2H，m)，4.70-4.80(2H，m)，7.05-7.15(2H，m)，7.16-7.21(1H，m)，7.25(1H，s)，7.30-7.36(1H，m)，7.43(1H，t，J＝7.8Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.8Hz，2.8Hz)，7.96(1H，d，J＝2.8Hz)，8.58(1H，s)，9.03(1H，s)。
实施例201
Figure S05826187120070206D003311
2-{3-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]丙氧基}乙醇盐酸盐的制备
(i)3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]丙基甲磺酸酯的制备
将60％氢化钠(8.05g)悬浮于N，N-二甲基甲酰胺(80mL)中，并将悬浮液冷却至0℃。滴加丙烷-1，3-二醇(7.2mL)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液，并将混合物在0℃下搅拌1小时。将2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(4.0mL)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液滴加到该反应溶液中，并将混合物在0℃下搅拌2小时。将饱和的氯化铵水溶液加入到反应混合物中，并将混合物用乙醚和乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，并加入三乙胺(9mL)和甲磺酰氯(2.3mL)。将混合物在室温下搅拌3小时。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝80∶20→20∶80)，得到无色油状物的标题化合物(3.78g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45-1.66(4H，m)，1.66-1.92(2H，m)，1.96-2.09(2H，m)，3.02(3H，s)，3.45-3.68(6H，m)，3.81-3.94(2H，m)，4.36(2H，t，J＝6.2Hz)，4.62(1H，dd，J＝4.4Hz，2.7Hz)。
(ii)4-氯-5-{3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]丙基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶的制备
将4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(203.6mg)、3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]丙基甲磺酸酯(559.3mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入碳酸铯(1.30g)，并将混合物在40℃下搅拌4.5小时。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝67∶33→20∶80)，得到无色油状物的标题化合物(380.2mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.44-1.70(4H，m)，1.70-1.95(2H，m)，1.95-2.24(2H，m)，3.23-3.43(2H，m)，3.45-3.69(2H，m)，3.78-4.02(2H，m)，4.53-4.75(3H，m)，6.69(1H，d，J＝3.3Hz)，7.66(1H，d，J＝3.3Hz)，8.69(1H，s)。
(iii)2-{3-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]丙氧基}乙醇盐酸盐的制备
将4-氯-5-{3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]丙基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(380.2mg)溶于异丙醇(7mL)中，加入3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯胺(419.2mg)，并将混合物在80℃下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝50∶50→0∶100)，并将混合物溶于乙酸乙酯(4mL)中。将4N盐酸-乙酸乙酯(0.3mL)加入到此溶液中，并过滤收集沉淀物，并干燥，得到白色固体的标题化合物(398.2mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.86-2.02(2H，m)，3.22(2H，t，J＝5.8Hz)，3.27-3.40(2H，m)，3.41-3.55(2H，m)，4.53-4.69(2H，m)，6.50(1H，d，J＝3.0Hz)，7.16-7.26(2H，m)，7.30(1H，d，J＝8.9Hz)，7.47(1H，d，J＝7.7Hz)，7.56-7.76(2H，m)，7.97(1H，s)，8.35(1H，s)，8.61(1H，s)。
实施例202
Figure S05826187120070206D003331
2-[4-({3-氯-4-{3-(三氟甲基)苯氧基}苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]-N-[2-(甲磺酰基)乙基]乙酰胺的制备
(i)[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙酸乙酯的制备
按照与实施例201(iii)相同的方法进行反应，通过使用(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酸乙酯(119.3mg)、3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯胺(171.3mg)和异丙醇(3mL)，得到橙色油状的标题化合物(221.2mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.37(3H，t，J＝7Hz)，4.37(2H，q，J＝7Hz)，4.98(2H，s)，6.66(1H，d，J＝3.3Hz)，7.09(1H，d，J＝8.8Hz)，7.09-7.14(1H，m)，7.17-7.22(1H，m)，7.24(1H，d，J＝3.3Hz)，7.32(1H，d，J＝7.8Hz)，7.42(1H，t，J＝7.8Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.8Hz，2.8Hz)，7.83(1H，d，J＝2.8Hz)，8.52-8.63(2H，m)。
(ii)[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙酸的制备
将[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙酸乙酯(221.2mg)溶于四氢呋喃(1.5mL)/乙醇(1.5mL)的混合溶剂中，加入1N氢氧化钠水溶液(0.6mL)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用1N盐酸调节至pH为2-3，并用乙酸乙酯/四氢呋喃＝1/1的混合溶剂萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物过滤收集并干燥，得到黄色粉末状的标题化合物(169.8mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：5.62(2H，s)，6.70(1H，d，J＝3.0Hz)，7.22-7.31(2H，m)，7.35(1H，d，J＝8.8Hz)，7.51(1H，d，J＝8Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.8Hz，2.5Hz)，7.65(1H，t，J＝8Hz)，7.86(1H，d，J＝2.5Hz)，7.95(1H，d，J＝3.0Hz)，8.70(1H，s)，9.99(1H，s)。
(iii)2-[4-({3-氯-4-{3-(三氟甲基)苯氧基}苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]-N-[2-(甲磺酰基)乙基]乙酰胺的制备
将[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙酸(149.3mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1.6mL)中，加入2-(甲磺酰基)乙胺(60.3mg)、1H-1，2，3-苯并三唑-1-醇(67.8mg)、三乙胺(0.15mL)和N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(93.0mg)，并将混合物在室温下搅拌17小时。此外，加入2-(甲磺酰基)乙胺(120.6mg)、1H-1，2，3-苯并三唑-1-醇(134.6mg)、三乙胺(0.3mL)和N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(181.4mg)，并将混合物在室温下搅拌24小时。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0→90∶10)，并通过碱性硅胶柱色谱法处理(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝33∶67→0∶100→乙酸乙酯∶甲醇＝90∶10)，得到白色粉末状的标题化合物(20.3mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.98(3H，s)，3.27(2H，t，J＝6.9Hz)，3.50-3.61(2H，m)，5.12(2H，s)，6.54(1H，d，J＝3.0Hz)，7.15-7.26(2H，m)，7.33(1H，d，J＝8.8Hz)，7.47(1H，d，J＝8.0Hz)，7.56-7.68(3H，m)，8.04(1H，d，J＝2.5Hz)，8.38(1H，s)，9.07(1H，t，J＝5.8Hz)，9.97(1H，s)。
实施例203
Figure S05826187120070206D003341
4-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]丁-2-炔-1-醇的制备
(i)4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁-2-炔-1-醇的制备
将60％氢化钠(1.39g)悬浮于四氢呋喃(50mL)中，并将悬浮液冷却至0℃，滴加丁-2-炔-1，4-二醇(3.0g)的四氢呋喃(20mL)溶液，并将混合物在室温下搅拌1小时。将叔丁基二甲基甲硅烷基氯(5.26g)加入到反应混合物中，并将混合物在室温下搅拌24小时。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙醚萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝100∶0→80∶20)，得到无色油状物的标题化合物(1.48g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.12(6H，s)，0.91(9H，s)，1.60-1.66(1H，m)，4.27-4.33(2H，m)，4.36(2H，t，J＝1.8Hz)。
(ii)4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁-2-炔-1-基甲磺酸酯的制备
将4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁-2-炔-1-醇(701.4mg)溶于乙酸乙酯(15mL)中，并将该溶液冷却至0℃。加入三乙胺(1.1mL)和甲磺酰氯(0.3mL)，并将混合物在0℃下搅拌3小时。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙醚萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝90∶10→50∶50)，得到无色油状物的标题化合物(469.7mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.12(6H，s)，0.91(9H，s)，3.12(3H，s)，4.37(2H，t，J＝1.9Hz)，4.89(2H，t，J＝1.9Hz)。
(iii)5-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁-2-炔-1-基)-4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶的制备
按照与实施例201(ii)相同的方法进行反应，通过使用4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(211.9mg)、4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁-2-炔-1-基甲磺酸酯(464.0mg)、碳酸铯(672.7mg)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，得到黄色油状物的标题化合物(431.1mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.07(6H，s)，0.87(9H，s)，4.35(2H，t，J＝2Hz)，5.33(2H，t，J＝2Hz)，6.76(1H，d，J＝3.3Hz)，7.69(1H，d，J＝3.3Hz)，8.72(1H，s)。
(iv)4-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]丁-2-炔-1-醇的制备
将5-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁-2-炔-1-基)-4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(408.3mg)溶于异丙醇(7mL)中，加入3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯胺(421.0mg)，并将混合物在80℃下搅拌6小时。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将获得的油状物溶于四氢呋喃(6mL)中，加入1.0M氟化四丁铵的四氢呋喃溶液(2mL)，并将混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝67∶33→20∶80)，并由己烷/乙酸乙酯结晶，得到白色结晶的标题化合物(425mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.07-4.13(1H，m)，4.45-4.52(2H，m)，5.01-5.06(2H，m)，6.44(1H，d，J＝3.3Hz)，7.06-7.16(3H，m)，7.18-7.22(1H，m)，7.33(1H，d，J＝8Hz)，7.43(1H，t，J＝8Hz)，7.57(1H，dd，J＝8.8Hz，2.5Hz)，7.82(1H，s)，7.95(1H，d，J＝2.5Hz)，8.40(1H，s)。
实施例204
Figure S05826187120070206D003361
(2E)-4-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]丁-2-烯-1-醇的制备
将70％双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(0.8mL)溶于四氢呋喃(4mL)中，并将该溶液冷却至0℃。滴加4-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]丁-2-炔-1-醇(262.4mg)的四氢呋喃(10mL)溶液，并将混合物在0℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入10％碳酸钾水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝33∶67→0∶100)，并由己烷/乙酸乙酯结晶，得到白色结晶的标题化合物(195.9mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.81-3.92(2H，m)，4.75(1H，t，J＝5.5Hz)，5.17(2H，m)，5.56(1H，br d，J＝15Hz)，5.80(1H，br d，J＝15Hz)，6.53(1H，d，J＝3.0Hz)，7.16-7.26(2H，m)，7.30(1H，d，J＝8.8Hz)，7.47(1H，d，J＝7.7Hz)，7.57-7.74(3H，m)，7.98(1H，d，J＝2.2Hz)，8.36(1H，s)，8.48(1H，s)。
实施例205
3-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]丙烷-1，2-二醇的制备
(i)3-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)丙烷-1，2-二基二苯甲酸酯的制备
将4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(500mg)、3-溴丙烷-1，2-二基二苯甲酸酯(1.77g)、碳酸铯(1.59g)和N，N-二甲基甲酰胺(6.5mL)的混合物在80℃下搅拌4小时。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用水(80mL)洗涤。分离有机层，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯＝90/10→40/60)，得到白色粉末状的标题化合物(401mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ4.58(1H，dd，J＝5Hz，12Hz)，4.73(1H，dd，J＝5Hz，12Hz)，4.84(1H，dd，J＝9Hz，15Hz)，5.11(1H，dd，J＝15Hz，5Hz)，5.84(1H，m)，6.69(1H，d，J＝3Hz)，7.3-7.7(7H，m)，7.91(2H，m)，8.02(2H，m)，8.69(1H，s)。
(ii)3-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]丙烷-1，2-二醇的制备
按照与实施例183相同的方法进行反应，通过使用3-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)丙烷-1，2-二基二苯甲酸酯(250mg)、3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯胺(280mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(1.14mL)，得到无色结晶的标题化合物(180mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.47(2H，m)，3.94(1H，m)，4.50(2H，m)，5.18(1H，br s)，6.52(2H，d，J＝3Hz)，7.20(2H，m)，7.33(1H，d，J＝9Hz)，7.45(1H，d，J＝8Hz)，7.64(3H，m)，8.04(1H，d，J＝3Hz)，8.35(1H，s)，10.03(1H，br s)。
实施例206
Figure S05826187120070206D003381
2-(2-{4-[{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}(甲基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙氧基)乙醇的制备
按照与实施例183相同的方法进行反应，通过使用2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙基苯甲酸酯(150mg)、3-氯-N-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯胺(196mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(0.863mL)，得到标题化合物(127mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.38(2H，t，J＝4.5Hz)，3.48(2H，t，J＝4.5Hz)，3.58(3H，s)，3.62(2H，m)，4.00(2H，t，J＝5Hz)，5.08(1H，br s)，6.64(1H，dd，J＝3Hz，9Hz)，6.70(1H，d，J＝3Hz)，6.72(1H，s)，6.97(2H，m)，7.09(2H，m)，7.40(2H，m)，8.79(1H，s)。
实施例207
Figure S05826187120070206D003382
N-(2-{4-[{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}(甲基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙基)-2-(甲磺酰基)乙酰胺盐酸盐的制备
将[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(297mg)、3-氯-N-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯胺(453mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(1.99mL)的混合物在120℃下搅拌16小时。向该反应混合物中加入2N盐酸(1mL)，并将混合物在80℃下搅拌2.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯(80mL)稀释，并用碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤。分离有机层，经硫酸镁干燥并减压蒸发。将残余物、2-(甲磺酰基)乙酸(207mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(429mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(304mg)、三乙胺(0.697mL)和N，N-二甲基甲酰胺(7.69mL)按照实施例155(iv)中所述的相同方法进行反应。将得到的化合物用4N盐酸/乙酸乙酯处理，得到无色结晶的标题化合物(149mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.02(3H，s)，3.20(2H，s)，3.51(2H，m)，3.71(3H，s)，3.90(2H，s)，6.72(1H，d，J＝3Hz)，7.2-7.4(4H，m)，7.52(1H，d，J＝8Hz)，7.68(2H，m)，7.86(1H，d，J＝2Hz)，8.40(1H，m)，8.94(1H，s)。
实施例208
Figure S05826187120070206D003391
N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-3-甲基丁酰胺的制备
按照与实施例155(iv)相同的方法进行反应，通过使用5-(2-氨基乙基)-N-[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(200mg)和3-羟基-3-甲基丁酸(104mg)，得到结晶的标题化合物(145mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.33(6H，s)，2.49(2H，s)，3.55-3.7(2H，m)，4.4-4.55(2H，m)，6.60(1H，d，J＝3.4Hz)，6.85-7.1(4H，m)，7.1-7.3(2H，m)，7.7-7.8(1H，m)，8.05(1H，d，J＝2.6Hz)，8.52(1H，s)，8.64(1H，s)。
实施例209
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(异丙基磺酰基)乙酰胺的制备
将5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(300mg)和4-甲基吗啉(3.0mL)溶于四氢呋喃(7.0mL)中，加入氯代乙酰氯(0.7mL)，并将混合物在0℃下搅拌2小时。在冰冷却下向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液经硫酸镁干燥并浓缩，并将残余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(3.5mL)和四氢呋喃(6.0mL)的混合溶剂中。向混合物中加入2-甲基丙烷-2-硫醇钠(180mg)，并将混合物在室温下搅拌1小时。在冰冷却下向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液经硫酸镁干燥并浓缩，并分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0→乙酸乙酯∶甲醇＝90∶10)，得到油状物。按照与实施例172(ii)相同的方法进行反应，通过使用如上得到的油状物和四异丙氧基钛(0.15mL)、甲醇(0.52mL)和70％叔丁基过氧化物水溶液(12.0mL)，得到结晶的标题化合物(165mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.24(6H，d，J＝6.8Hz)，3.45-3.58(3H，m)，4.03(2H，s)，4.56(2H，m)，6.52(1H，m)，7.20-7.99(8H，m)，8.35(1H，s)，8.72(1H，s)。
实施例210
Figure S05826187120070206D003411
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-[(环戊基)磺酰基]乙酰胺的制备
按照与实施例209相同的方法进行反应，通过使用5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(350mg)、4-甲基吗啉(3.50mL)、氯代乙酰氯(0.9mL)、环戊烷硫醇钠(890mg)、四异丙氧基钛(0.25mL)、甲醇(0.55mL)和70％叔丁基过氧化物水溶液(15.0mL)，得到结晶的标题化合物(115mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.50-1.63(4H，m)，1.89(4H，m)，3.47(2H，m)，3.79(1H，m)，3.99(2H，s)，4.56(2H，m)，6.52(1H，m)，7.20-7.99(8H，m)，8.35(1H，s)，8.72(1H，s)。
实施例211
Figure S05826187120070206D003412
N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
按照与实施例171相同的方法进行反应，通过使用4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(340mg)、碳酸钾(530mg)和2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基甲磺酸酯(550mg)，得到结晶的标题化合物(175mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.91-4.09(4H，m)，3.73-3.76(2H，m)，6.53(1H，d，J＝3Hz)，7.21-7.92(8H，m)，8.36(1H，s)，8.62(1H，s)。
实施例212
Figure S05826187120070206D003421
(2E)-N-[(2E)-3-(4-{[3-氯-4-(3-氰基苯氧基)苯基]氨基}-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-烯-1-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺的制备
(i)N-(4，6-二碘嘧啶-5-基)-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺的制备
将4，6-二碘嘧啶-5-胺(20g)溶于二氯甲烷(200mL)中，并依次滴加三氟乙酸酐(47.3mL)和三乙胺(8.04mL)。将混合物在室温下搅拌1小时，并减压浓缩反应混合物。将残余物溶于甲醇(150mL)中，并在减压下再次浓缩，得到无色的固体。将获得的固体溶于N，N-二甲基甲酰胺(106mL)中，加入碳酸钾(15.9g)和碘甲烷(10.8mL)，并将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用乙醚(400mL)稀释，并用水(400mL)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到无色固体的标题化合物(25.1g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.34(2H，s)，3.48(1H，s)，8.44(1H，d，J＝2Hz)。
(ii)N-(4-{[3-氯-4-(3-氰基苯氧基)苯基]氨基}-6-碘嘧啶-5-基)-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺的制备
将N-(4，6-二碘嘧啶-5-基)-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺(3g)和3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苄腈(1.69g)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(11.4mL)中，并将混合物于100℃下加热搅拌16小时。向该反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液(80mL)，并将混合物用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将有机层用饱和盐水(80mL)洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝90∶10→己烷∶乙酸乙酯＝50∶50)，并由二异丙基醚结晶，得到无色结晶的标题化合物(1.67g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.39(3H，s)，7.1-7.6(6H，m)，7.90(1H，d，J＝3Hz)，8.37(1H，s)。
(iii)3-(2-氯-4-{[6-碘-5-(甲基氨基)嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苄腈的制备
在室温下，向N-(4-{[3-氯-4-(3-氰基苯氧基)苯基]氨基}-6-碘嘧啶-5-基)-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺(1.0g)的异丙醇-四氢呋喃(5.0mL-10mL)溶液中加入硼氢化钠(70mg)。将混合物在室温下搅拌1.5小时，并加入乙酸乙酯。将混合物用水和饱和盐水洗涤，并将有机层经硫酸镁干燥。减压浓缩后，分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶2)，得到白色无定形固体的标题化合物(755mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.72(3H，d，J＝6.3Hz)，2.86-2.98(1H，m)，7.15-7.21(3H，m)，7.31-7.45(2H，m)，7.58(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，7.73(1H，br s)，7.99(1H，d，J＝2.7Hz)，8.20(1H，s)。
(iv){(2E)-5-[6-{[3-氯-4-(3-氰基苯氧基)苯基]氨基}-5-(甲基氨基)嘧啶-4-基]戊-2-烯-4-炔-1-基}氨基甲酸叔丁酯的制备
按照与实施例81(ii)相同的方法进行反应，通过使用3-(2-氯-4-{[6-碘-5-(甲基氨基)嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苄腈(755mg)、戊-2-烯-4-炔基氨基甲酸叔丁酯(0.43g)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(55.5mg)、碘化亚铜(I)(18mg)、乙腈(16mL)和三乙胺(12mL)，得到褐色粉末状结晶的标题化合物(366mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(9H，s)，2.78(3H，d，J＝6.3Hz)，3.15-3.27(1H，m)，3.84-3.95(2H，m)，4.53-4.65(1H，m)，5.84-5.93(1H，m)，6.34-6.43(1H，m)，7.09(1H，d，J＝8.7Hz)，7.10-7.22(2H，m)，7.32-7.44(2H，m)，7.55(1H，br s)，7.59(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，7.99(1H，d，J＝2.7Hz)，8.46(1H，s)。
(v)[(2E)-3-(4-{[3-氯-4-(3-氰基苯氧基)苯基]氨基}-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯的制备
按照与实施例81(iii)相同的方法进行反应，通过使用{(2E)-5-[6-{[3-氯-4-(3-氰基苯氧基)苯基]氨基}-5-(甲基氨基)嘧啶-4-基]戊-2-烯-4-炔-1-基}氨基甲酸叔丁酯(366mg)、碘化亚铜(I)(13mg)和N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL)，得到淡黄色结晶的标题化合物(200mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(9H，s)，3.92-4.03(5H，m)，4.71-4.86(1H，m)，6.31-6.45(1H，m)，6.56(1H，d，J＝15.9Hz)，6.67(1H，s)，6.74(1H，s)，7.06-7.22(3H，m)，7.31-7.46(3H，m)，7.75(1H，d，J＝2.7Hz)，8.49(1H，s)。
(vi)3-[4-({6-[(1E)-3-氨基丙-1-烯-1-基]-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)-2-氯苯氧基]苄腈二盐酸盐的制备
按照与实施例81(iv)相同的方法进行反应，通过使用[(2E)-3-(4-{[3-氯-4-(3-氰基苯氧基)苯基]氨基}-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(190mg)、2N盐酸(4.5mL)和四氢呋喃(9.0mL)，得到无色结晶的标题化合物(170mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.75(2H，t，J＝5.3Hz)，4.17(3H，s)，6.62-6.72(1H，m)，6.87(1H，s)，7.13(1H，d，J＝16.5Hz)，7.25-7.34(2H，m)，7.43-7.46(1H，m)，7.55-7.67(3H，m)，7.93(1H，d，J＝2.4Hz)，8.16-8.31(3H，m)，8.64(1H，s)，9.83(1H，br s)。
(vii)(2E)-N-[(2E)-3-(4-{[3-氯-4-(3-氰基苯氧基)苯基]氨基}-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-烯-1-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺的制备
按照与实施例82相同的方法进行反应，通过使用3-[4-({6-[(1E)-3-氨基丙-1-烯-1-基]-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)-2-氯苯氧基]苄腈二盐酸盐(160mg)、(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(182mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(420mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(340mg)、三乙胺(0.80mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)，得到淡黄色结晶的标题化合物(74mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.15(6H，s)，3.00(2H，dd，J＝6.0，1.2Hz)，3.95-4.08(5H，m)，6.05-6.14(1H，m)，6.42-6.53(1H，m)，6.60(1H，dt，J＝15.6，6.6Hz)，6.72(1H，s)，6.78(1H，d，J＝15.6Hz)，7.20-7.28(2H，m)，7.39-7.43(1H，m)，7.53-7.59(2H，m)，7.60-7.68(1H，m)，7.68-7.92(1H，m)，8.28(1H，s)，8.32(1H，t，J＝5.4Hz)，8.77(1H，s)。
实施例213
(2E)-N-{[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]甲基}-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺的制备
(i)4，6-二碘-N-甲基嘧啶-5-胺的制备
在冰冷却下，向4，6-二碘嘧啶-5-胺(1.0g)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入氢化钠(60％，138mg)。将混合物在室温下搅拌30分钟。向反应体系中滴加甲磺酸甲酯(0.256mL)的四氢呋喃(4.0mL)溶液。将混合物在室温下搅拌3小时，并加入乙酸乙酯。将混合物用水和饱和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。减压浓缩后，分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→3∶1)，得到淡黄色结晶的标题化合物(600mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.02(3H，d，J＝5.7Hz)，3.71-3.83(1H，m)，8.04(1H，s)。
(ii)N4-{3-氯-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-6-碘-N5-甲基嘧啶-4，5-二胺的制备
按照与实施例212(ii)相同的方法进行反应，通过使用4，6-二碘-N-甲基嘧啶-5-胺(600mg)、3-氯-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯胺(504mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)，得到淡黄色结晶的标题化合物(552mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.71(3H，d，J＝5.7Hz)，2.87-2.98(1H，m)，6.76-6.85(2H，m)，6.90-6.96(1H，m)，7.09(1H，d，J＝8.7Hz)，7.29-7.34(1H，m)，7.52-7.56(1H，m)，7.70(1H，br s)，7.96(1H，d，J＝1.5Hz)，8.19(1H，s)。
(iii){[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯的制备
在室温下，向N4-{3-氯-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-6-碘-N5-甲基嘧啶-4，5-二胺(1.53g)、丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯(0.67g)和三乙胺(1.19mL)的乙腈(28mL)溶液中加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(100mg)和碘化亚铜(I)(32.5mg)。在氩气氛下，将混合物在室温下搅拌4.5小时，在50℃下加热，并将混合物搅拌6小时。减压浓缩后，分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3→3∶7→碱性硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯)，得到无色结晶的标题化合物(1.05g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(9H，s)，4.04(3H，s)，4.52(2H，d，J＝6.0Hz)，4.83-4.95(1H，m)，6.49(1H，s)，6.76-6.96(4H，m)，7.08(1H，d，J＝8.7Hz)，7.31(1H，t，J＝8.3Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.3Hz)，7.78(1H，d，J＝2.4Hz)，8.48(1H，s)。
(iv)6-(氨基甲基)-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐的制备
按照与实施例81(iv)相同的方法进行反应，通过使用{[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(1.05g)、2N盐酸(20mL)和四氢呋喃(40mL)，得到淡黄色结晶的标题化合物(1.01g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.18(3H，s)，4,39-4.48(2H，m)，6.89(1H，s)，6.94-6.99(2H，m)，7.15(1H，d，J＝9.0Hz)，7.35(1H，d，J＝8.7Hz)，7.50-7.56(1H，m)，7.67(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，7.94(1H，d，J＝2.4Hz)，8.72(1H，s)，8.77-8.92(3H，m)，10.04(1H，br s)。
(v)(2E)-N-{[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]甲基}-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺的制备
按照与实施例82相同的方法进行反应，通过使用6-(氨基甲基)-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(200mg)、(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(124mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(214mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(171mg)、三乙胺(0.52mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)，得到无色结晶的标题化合物(105mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.14(6H，s)，3.00(2H，d，J＝6.3Hz)，4.00(3H，s)，4.58(2H，d，J＝5.4Hz)，6.11(1H，d，J＝15.3Hz)，6.39(1H，s)，6.58-6.68(1H，m)，6.87-6.95(2H，m)，7.04-7.11(1H，m)，7.25(1H，d，J＝8.7Hz)，7.45-7.51(1H，m)，7.60-7.68(1H，m)，7.91(1H，d，J＝2.7Hz)，8.28(1H，s)，8.54-8.61(1H，m)，8.71(1H，s)。
实施例214
Figure S05826187120070206D003471
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羟基-2，2-二甲基丙酰胺盐酸盐的制备
将5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(150mg)、3-羟基-2，2-二甲基丙酸(68mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(166mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(132mg)和三乙胺(0.40mL)的N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液在室温下搅拌20小时。将水加入到反应体系中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。减压浓缩后，分离残余物，并通过碱性硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，乙酸乙酯→甲醇∶乙酸乙酯＝15∶85)。在减压浓缩后，加入乙酸乙酯(2.0mL)和4N盐酸/乙酸乙酯(0.5mL)，并将混合物在室温下搅拌15小时。减压浓缩后，过滤收集沉淀的结晶。在室温下，向收集的结晶在乙醇(2.0mL)中的溶液中加入1N氢氧化钠水溶液，并将混合物搅拌2天。减压浓缩混合物，并将残余物的乙酸乙酯溶液用水和饱和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。减压浓缩后，将4N盐酸/乙酸乙酯(0.5mL)加入到残余物的乙酸乙酯(1.0mL)溶液中。减压浓缩后，过滤收集沉淀的结晶。将结晶用二异丙基醚洗涤，得到无色结晶的标题化合物(119mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.96(6H，s)，3.23-3.52(4H，m)，4.56-4.68(2H，m)，6.64(1H，d，J＝3.0Hz)，7.23-7.30(2H，m)，7.38(1H，d，J＝8.4Hz)，7.52(1H，d，J＝8.1Hz)，7.61-7.69(1H，m)，7.72-7.80(1H，m)，7.85-7.92(2H，m)，8.00-8.03(1H，m)，8.70(1H，s)，9.95-10.06(1H，m)。
实施例215
Figure S05826187120070206D003481
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)丙酰胺的制备
在室温下，向5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(150mg)、三乙胺(0.39mL)和四氢呋喃(5.0mL)的混合物中加入2-氯丙酰氯(54μL)。将混合物在室温下搅拌3天，加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。减压浓缩后，将甲烷亚磺酸钠(85mg)和吡啶(67μL)加入到残余物的N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中，并将混合物在70℃下搅拌2天。将水加入到反应体系中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。减压浓缩后，分离残余物，并通过碱性硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)，并由乙酸乙酯-二异丙基醚重结晶，得到无色结晶的标题化合物(114mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.71(3H，d，J＝7.2Hz)，2.98(3H，s)，3.63-3.75(2H，m)，3.81(1H，q，J＝7.2Hz)，4.44-4.55(2H，m)，6.64(1H，d，J＝3.0Hz)，7.09(1H，d，J＝8.7Hz)，7.11-7.18(2H，m)，7.19-7.25(2H，m)，7.30-7.36(1H，m)，7.40-7.47(1H，m)，7.85(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，8.01(1H，d，J＝2.7Hz)，8.30(1H，s)，8.54(1H，s)。
实施例216
Figure S05826187120070206D003482
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺的制备
按照与实施例155(iv)相同的方法进行反应，通过使用5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(150mg)、2-羟基-2-(三氟甲基)丙酸(88.2mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(160mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(128mg)、三乙胺(0.39mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)，得到无色结晶的标题化合物(128mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.68(3H，s)，3.65-3.77(2H，m)，3.80-3.89(1H，m)，4.43-4.57(2H，m)，6.63(1H，d，J＝3.0Hz)，7.08(1H，d，J＝8.7Hz)，7.11-7.16(1H，m)，7.19-7.28(3H，m)，7.30-7.36(1H，m)，7.40-7.43(1H，m)，7.79(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，8.08(1H，d，J＝2.4Hz)，8.31(1H，s)，8.53(1H，s)。
实施例217
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺4-甲基苯磺酸盐的制备
在室温下，向N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺(150mg)的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入4-甲基苯磺酸一水合物(55.4mg)。将混合物在室温下搅拌20小时，并减压蒸发溶剂。过滤收集沉淀的结晶，并用乙酸乙酯和二异丙基醚洗涤，得到无色结晶的标题化合物(150.3mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.29(3H，s)，3.07(3H，s)，3.44-3.60(2H，m)，4.06(2H，s)，4.61-4.70(2H，m)，6.66(1H，d，J＝3.0Hz)，7.11(2H，d，J＝8.4Hz)，7.22-7.28(2H，m)，7.38(1H，d，J＝8.7Hz)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.50-7.55(1H，m)，7.62-7.72(2H，m)，7.89-7.96(2H，m)，8.65-8.74(2H，m)，9.70-9.80(1H，m)。
实施例218
Figure S05826187120070206D003501
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺盐酸盐的制备
按照与实施例217中相同的方法进行反应，通过使用N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺(150mg)、4N盐酸/乙酸乙酯(0.13mL)和乙酸乙酯(10mL)，得到无色结晶的标题化合物(147mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.06(3H，s)，3.35-3.59(2H，m)，4.07(2H，s)，4.63-4.74(2H，m)，6.67(1H，d，J＝3.0Hz)，7.25-7.30(2H，m)，7.38(1H，d，J＝8.7Hz)，7.51-7.54(1H，m)，7.62-7.72(2H，m)，7.92-7.99(2H，m)，8.70-8.79(2H，m)，9.78-9.89(1H，m)。
实施例219
Figure S05826187120070206D003502
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺甲磺酸盐的制备
按照与实施例217中相同的方法进行反应，通过使用N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺(1.0g)、甲磺酸(0.126mL)和乙酸乙酯(50mL)，得到无色结晶的标题化合物(1.14g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.30(3H，s)，3.06(3H，s)，3.47-3.61(2H，m)，4.06(2H，s)，4.63-4.72(2H，m)，6.67(1H，d，J＝3.3Hz)，7.23-7.29(2H，m)，7.37-7.40(2H，m)，7.63-7.73(2H，m)，7.91-7.98(2H，m)，8.68-8.78(2H，m)，9.80(1H，brs)。
实施例220
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]-1-甲基乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备
(i)[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯的制备
在室温下，向2-氨基丙烷-1-醇(1.0g)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(3.1mL)。将混合物在室温下搅拌3天，并减压浓缩。在冰冷却下，向残余物和三乙胺(3.7mL)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入甲磺酰氯(1.54mL)，并将混合物搅拌30分钟。向反应体系中加入碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。减压浓缩后，将4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(1.02g)、碳酸铯(6.49g)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)加入到残余物中，并将混合物在40℃下搅拌3天。将水加入到反应体系中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。减压浓缩后，分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→2∶3)，得到淡黄色油状物的标题化合物(1.16g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.93-1.35(12H，m)，4.02-4.18(1.5H，m)，4.39-4.53(1.5H，m)，4.57-4.70(1H，m)，6.74(1H，d，J＝3.0Hz)，7.50(1H，d，J＝3.0Hz)，8.71(1H，s)。
(ii)5-(2-氨基丙基)-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐的制备
将[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯(350mg)和3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯胺(423mg)的1-甲基-2-吡咯烷酮(3.5mL)溶液在120℃下搅拌4小时。冷却至室温后，加入三乙胺(0.24mL)和二碳酸二叔丁酯(0.13mL)，并将混合物搅拌20小时。将水加入到反应体系中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→3∶2→乙酸乙酯)，得到褐色固体。在室温下，向获得的固体的四氢呋喃(20mL)溶液中加入2N盐酸(10mL)，并将混合物在60℃下搅拌20小时。减压浓缩后，加入乙醇，并将混合物进一步浓缩。向残余物中加入二异丙基醚，并过滤收集沉淀的结晶。将该结晶用二异丙基醚洗涤，得到淡黄色结晶的标题化合物(225mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.17(3H，d，J＝6.6Hz)，3.35-3.77(1H，m)，4.75-4.89(1H，m)，4.98-5.09(1H，m)，6.75(1H，d，J＝2.7Hz)，7.23-7.30(2H，m)，7.37(1H，d，J＝8.7Hz)，7.52-7.54(1H，m)，7.64-7.69(2H，m)，7.89-7.97(1H，m)，8.04-8.10(1H，m)，8.24-8.43(3H，m)，8.74(1H，s)，10.04(1H，br s)。
(iii)N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]-1-甲基乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备
按照与实施例155(iv)相同的方法进行反应，通过使用5-(2-氨基丙基)-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(150mg)、2-(甲磺酰基)乙酸(77mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(160mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(128mg)、三乙胺(0.39mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)，得到无色结晶的标题化合物(34mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(3H，d，J＝6.6Hz)，3.14(3H，s)，3.71-3.80(1H，m)，4.00(2H，s)，4.12-4.26(1H，m)，4.98-5.04(1H，m)，6.62(1H，d，J＝3.3Hz)，6.82-6.88(1H，m)，7.07(1H，d，J＝8.7Hz)，7.12-7.24(3H，m)，7.30-7.35(1H，m)，7.41-7.49(1H，m)，7.79(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，7.95(1H，d，J＝2.7Hz)，8.52(1H，s)，8.54(1H，br s)。
实施例221
Figure S05826187120070206D003531
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羟基-3-甲基丁酰胺甲磺酸盐的制备
在室温下，向N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羟基-3-甲基丁酰胺(200mg)的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入甲磺酸(26μL)。将混合物在室温下搅拌1小时，并减压浓缩。向残余物中加入乙醇和乙酸乙酯，并过滤收集沉淀的结晶，得到无色结晶的标题化合物(223mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.12(6H，s)，2.21(2H，s)，2.29(3H，s)，3.41-3.54(2H，m)，4.56-4.68(2H，m)，6.66(1H，d，J＝3.3Hz)，7.26-7.28(2H，m)，7.37(1H，d，J＝9.0Hz)，7.51-7.54(1H，m)，7.61-7.75(2H，m)，7.95-8.03(2H，m)，8.31-8.40(1H，m)，8.72(1H，s)，10.11-10.19(1H，m)。
实施例222
Figure S05826187120070206D003532
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-N-乙基-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备
(i)[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]乙基氨基甲酸叔丁酯的制备
按照与实施例163(i)相同的方法进行反应，通过使用2-(乙基氨基)乙醇(1.00g)、二碳酸二叔丁酯(2.58mL)、四氢呋喃(100mL)、甲磺酰氯(1.30mL)、三乙胺(3.12mL)、四氢呋喃(50mL)、4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(0.86g)、碳酸铯(7.5g)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，得到淡黄色油状物的标题化合物(630mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.84-1.48(12H，m)，2.80-2.93(1H，m)，3.07-3.22(1H，m)，3.51-3.67(2H，m)，4.52-4.72(2H，m)，6.73(1H，d，J＝3.3Hz)，7.29-7.47(1H，m)，8.71(1H，s)。
(ii){2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}乙基氨基甲酸叔丁酯的制备
按照与实施例155(ii)相同的方法进行反应，通过使用[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]乙基氨基甲酸叔丁酯(630mg)、3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯胺(725mg)和异丙醇(6.0mL)，得到无色固体的标题化合物(950mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(3H，t，J＝7.2Hz)，1.52(9H，s)，3.35(2H，q，J＝7.2Hz)，3.49-3.58(2H，m)，4.41-4.51(2H，m)，6.60(1H，d，J＝3.0Hz)，7.07(1H，d，J＝9.0Hz)，7.09-7.15(1H，m)，7.18-7.22(2H，m)，7.29-7.33(1H，m)，7.39-7.45(1H，m)，7.93(1H，d，J＝9.0，2.4Hz)，8.04(1H，d，J＝2.4Hz)，8.51(1H，s)，8.92(1H，br s)。
(iii)N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-[2-(乙基氨基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐的制备
按照与实施例155(iii)相同的方法进行反应，通过使用{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}乙基氨基甲酸叔丁酯(950mg)、2N盐酸(5.0mL)和四氢呋喃(10mL)，得到淡黄色结晶的标题化合物(861mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.18(3H，t，J＝7.5Hz)，2.89-3.02(2H，m)，3.33-3.47(2H，m)，5.03-5.12(2H，m)，6.72-6.77(1H，m)，7.22-7.29(2H，m)，7.37(1H，d，J＝9.0Hz)，7.51-7.54(1H，m)，7.61-7.71(2H，m)，7.91-7.98(1H，m)，8.04-8.10(1H，m)，8.72(1H，s)，9.05-9.21(2H，m)，9.95-10.05(1H，m)。
(iv)N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-N-乙基-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备
按照与实施例155(iv)相同的方法进行反应，通过使用N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-[2-(乙基氨基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(150mg)、2-(甲磺酰基)乙酸(76mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(158mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(126mg)、三乙胺(0.38mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)，得到无色结晶的标题化合物(94mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.36(3H，t，J＝7.2Hz)，3.20(3H，s)，3.61(2H，q，J＝7.2Hz)，3.71-3.80(2H，m)，4.15(2H，s)，4.45-4.53(2H，m)，6.64(1H，d，J＝3.3Hz)，7.08(1H，d，J＝8.7Hz)，7.10-7.17(1H，m)，7.19-7.23(2H，m)，7.30-7.35(1H，m)，7.40-7.46(1H，m)，7.89(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，7.96(1H，d，J＝2.7Hz)，8.53(1H，s)，8.60(1H，s)。
实施例223
Figure S05826187120070206D003551
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-N-乙基-3-羟基-3-甲基丁酰胺的制备
按照与实施例155(iv)相同的方法进行反应，通过使用N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-[2-(乙基氨基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(150mg)、3-羟基-3-甲基丁酸(64.6mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(157mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(125mg)、三乙胺(0.38mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)，得到无色结晶的标题化合物(106mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，1.34(6H，s)，2.56(2H，s)，3.47(2H，q，J＝7.2Hz)，3.65-3.75(2H，m)，4.42-4.52(3H，m)，6.62(1H，d，J＝3.0Hz)，7.08(1H，d，J＝8.7Hz)，7.10-7.15(1H，m)，7.20(1H，d，J＝3.0Hz)，7.24-7.33(2H，m)，7.39-7.46(1H，m)，7.72(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，8.03(1H，d，J＝2.4Hz)，8.50(1H，s)，8.81(1H，s)。
实施例224
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(二甲基氨基)乙酰胺的制备
按照与实施例155(iv)相同的方法进行反应，通过使用5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(150mg)、N，N-二甲基甘氨酸(59.4mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(166mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(132mg)、三乙胺(0.40mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)，得到无色结晶的标题化合物(84mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.29(6H，s)，3.05(2H，s)，3.58-3.70(2H，m)，4.45-4.54(2H，m)，6.63(1H，d，J＝3.0Hz)，7.08(1H，d，J＝9.0Hz)，7.10-7.15(1H，m)，7.20(1H，d，J＝3.0Hz)，7.23-7.34(2H，m)，7.36-7.45(1H，m)，7.70-7.79(2H，m)，8.10(1H，d，J＝2.7Hz)，8.52(1H，s)，8.63(1H，s)。
实施例225
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-甲基-1，3-噁唑-4-甲酰胺的制备
按照与实施例155(iv)相同的方法进行反应，通过使用5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(210mg)、2-甲基-1，3-噁唑-4-羧酸(210mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(560mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(100mg)、三乙胺(2.0mL)和四氢呋喃(10mL)，得到无色结晶的标题化合物(112.1mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.41(3H，s)，3.56(2H，m)，4.67(2H，m)，6.53(1H，d，J＝3Hz)，7.21-7.91(8H，m)，8.30(1H，s)，8.42(2H，m)，8.87(1H，br s)。
实施例226
Figure S05826187120070206D003571
N-(2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙基)-2，2，2-三氟乙烷磺酰胺的制备
(i)2-(2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的制备
按照与实施例172(i)相同的方法进行反应，通过使用2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇(4.00g)、四氢呋喃(25mL)、三乙胺(13.0mL)、甲磺酰氯(7.25mL)、苯二甲酰亚胺钾(4.51g)、四氢呋喃(60mL)和N，N-二甲基甲酰胺(50mL)，得到标题化合物(5.20g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.69(4H，s)，3.83(2H，m)，4.61(2H，m)，6.33(1H，m)，7.13-7.23(3H，m)，7.42-7.95(9H，m)，8.24(1H，s)，8.75(1H，s)。
(ii)N-(2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙基)-2，2，2-三氟乙烷磺酰胺的制备
将2-(2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(100mg)溶于乙醇(2.0mL)中，加入肼一水合物(0.45mL)，并将混合物搅拌1小时。在冰冷却下向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液经硫酸镁干燥并浓缩，并分离残余物，并通过碱性硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0→乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)。将获得的油状物溶于四氢呋喃(5.0mL)中。加入N-甲基吗啉(2.0mL)，在冰冷却下滴加2，2，2-三氟乙磺酰氯(0.10mL)，并将混合物搅拌1小时。在冰冷却下，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用二氯甲烷萃取。将萃取液经硫酸镁干燥并浓缩，并分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0→乙酸乙酯∶甲醇＝80∶20)。由乙醚/乙酸乙酯结晶，得到结晶的标题化合物(36.0mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.10(2H，m)，3.47(2H，m)，3.79(2H，m)，4.30(2H，m)，4.68(2H，m)，6.52(1H，m)，7.20-8.02(9H，m)，8.35(1H，s)，8.79(1H，s)。
实施例227
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}乙酰胺的制备
按照与实施例155(iv)相同的方法进行反应，通过使用5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(270mg)、乙酸(0.20mL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(500mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(100mg)、三乙胺(2.0mL)和四氢呋喃(10mL)，得到无色结晶的标题化合物(62.1mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.79(3H，s)，3.37(2H，m)，4.51(2H，m)，6.51(1H，d，J＝3Hz)，7.20-7.81(7H，m)，8.06(1H，m)，8.26(1H，m)，8.34(1H，s)，8.81(1H，s)。
实施例228
N-(2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙基)-2-(甲磺酰基)乙酰胺盐酸盐的制备
将2-(2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(600mg)溶于乙醇(30mL)中，加入肼一水合物(8.0mL)，并将混合物搅拌1小时。在冰冷却下向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液经硫酸镁干燥并浓缩，并分离残余物，并通过碱性硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0→乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)。按照与实施例155(iv)相同的方法进行反应，通过使用获得的油状物、2-(甲磺酰基)乙酸(500mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.50g)、1-羟基苯并三唑一水合物(200mg)、三乙胺(2.0mL)和四氢呋喃(20mL)，得到无色结晶的标题化合物(312mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.06(3H，s)，3.16-3.47(4H，m)，3.81(2H，m)，3.98(2H，s)，4.86(2H，s)，6.70(1H，m)，7.25-7.68(6H，m)，7.97-8.01(2H，m)，8.44(1H，m)，8.75(1H，s)，9.90(1H，s)。
实施例229
Figure S05826187120070206D003601
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备
按照与实施例155(iv)相同的方法进行反应，通过使用5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(250mg)、1H-吡唑-3-羧酸(210mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(500mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(100mg)、三乙胺(2.0mL)和四氢呋喃(15mL)，得到无色结晶的标题化合物(67.0mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.58(2H，m)，4.64(2H，m)，6.49(1H，m)，6.57(1H，s)，7.21-7.79(8H，m)，8.01(1H，s)，8.33(1H，s)，8.49(1H，m)，8.77(1H，s)，13.25(1H，s)。
实施例230
(2R)-N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2，3-二羟基丙酰胺的制备
按照与实施例155(iv)相同的方法进行反应，通过使用5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(350mg)、(2R)-2，3-二羟基丙酸(400mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.70g)、1-羟基苯并三唑一水合物(1.0g)、三乙胺(2.0mL)和四氢呋喃(10mL)，得到无色结晶的标题化合物(197.3mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.33-3.58(4H，m)，3.87(1H，m)，4.53(2H，m)，4.69(1H，m)，5.62(1H，d，J＝5Hz)，6.48(1H，d，J＝3Hz)，7.20-7.81(7H，m)，8.05(1H，d，J＝2Hz)，8.14(1H，m)，8.34(1H，s)，8.77(1H，s)。
实施例231
Figure S05826187120070206D003611
N-(2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙基)甲磺酰胺的制备
按照与实施例226(ii)相同的方法进行反应，通过使用2-(2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(200mg)、肼一水合物(1.50mL)、甲磺酰氯(0.70mL)、N-甲基吗啉(1.20mL)、乙醇(7.0mL)和四氢呋喃(10mL)，得到无色结晶的标题化合物(18.2mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.78(3H，s)，3.04(2H，m)，3.48(2H，m)，3.79(2H，m)，4.68(2H，m)，6.52(1H，d，J＝3Hz)，7.03-7.70(8H，m)，8.02(1H，s)，8.35(1H，s)，8.81(1H，s)。
实施例232
Figure S05826187120070206D003621
N-(2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙基)乙酰胺的制备
将2-(2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(200mg)溶于乙醇(5.0mL)中，加入肼一水合物(3.0mL)，并将混合物搅拌1小时。在冰冷却下向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液经硫酸镁干燥并浓缩，并分离残余物，并通过碱性硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0→乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)。按照与实施例180相同的方法进行反应，通过使用获得的油状物、乙酸酐(1.0mL)、N-甲基吗啉(1.0mL)和四氢呋喃(5.0mL)，得到无色结晶的标题化合物(146.0mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.69(3H，s)，3.12(2H，m)，3.44(2H，m)，3.79(2H，m)，4.66(2H，m)，6.52(1H，d，J＝3Hz)，7.20-7.78(8H，m)，8.00(1H，s)，8.36(1H，s)，8.85(1H，s)。
实施例233
Figure S05826187120070206D003631
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-N2-(甲磺酰基)甘氨酰胺的制备
使用5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(450mg)、N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(500mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(960mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(300mg)、三乙胺(4.0mL)和四氢呋喃(25mL)，使该反应按照实施例155(iv)中所述的相同方法进行。将得到的化合物溶于甲醇(5.0mL)中，加入4N盐酸/乙酸乙酯(8mL)，并将混合物搅拌5小时。加入8N氢氧化钠水溶液(8mL)和水(10mL)，并将混合物用二氯甲烷萃取。将萃取液经硫酸镁干燥并浓缩，并将残余物溶于四氢呋喃(5.0mL)中。加入N-甲基吗啉(1.0mL)，在冰冷却下滴加甲磺酰氯(0.70mL)，并将混合物搅拌1小时。在冰冷却下，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用二氯甲烷萃取。将萃取液经硫酸镁干燥并浓缩，并分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0→乙酸乙酯∶甲醇＝80∶20)，并由乙醚/乙酸乙酯结晶，得到结晶的标题化合物(47.9mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.89(3H，s)，3.46(2H，m)，3.58(2H，m)，4.54(2H，m)，6.51(1H，d，J＝3Hz)，7.20-7.78(8H，m)，8.02(1H，s)，8.27(1H，m)，8.36(1H，s)，8.77(1H，s)。
实施例234
Figure S05826187120070206D003641
4-(2-氯-4-{[5-(2-{[(甲磺酰基)乙酰基]氨基}乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)哌啶-1-羧基叔丁酯的制备
(i)N-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备
将[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(300mg)溶于三氟乙酸(5.0mL)中，并将混合物搅拌15分钟。加入甲苯(5mL)，蒸发溶剂，并分离残余物，并通过碱性硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0→乙酸乙酯∶甲醇＝75∶25)。按照与实施例155(iv)相同的方法进行反应，通过使用得到的油状物、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.50g)、三乙胺(2.0mL)、2-(甲磺酰基)乙酸(180mg)和四氢呋喃(10mL)，得到无色结晶的标题化合物(64.0mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.07(3H，s)，3.57(2H，m)，4.00(2H，s)，4.57(2H，m)，6.74(1H，d，J＝3Hz)，7.92(1H，d，J＝3Hz)，8.49(1H，m)，8.63(1H，s)。
(ii)4-(2-氯-4-{[5-(2-{[(甲磺酰基)乙酰基]氨基}乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)哌啶-1-羧基叔丁酯的制备
按照与实施例155(ii)相同的方法进行反应，通过使用N-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(甲磺酰基)乙酰胺(60.0mg)和4-(4-氨基-2-氯苯氧基)哌啶-1-羧基叔丁酯(160mg)，得到无色结晶的标题化合物(24.0mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.41(9H，s)，1.50-1.70(2H，m)，1.81-1.95(2H，m)，3.10(3H，s)，3.22-3.60(6H，m)，4.04(2H，s)，4.45-4.65(3H，m)，6.47(1H，d，J＝3Hz)，7.23(1H，d，J＝9Hz)，7.55-7.58(2H，m)，7.75(1H，d，J＝3Hz)，8.27(1H，s)，8.48(1H，s)，8.66(1H，m)。
实施例235
Figure S05826187120070206D003651
3-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]-N-[2-(甲磺酰基)乙基]丙酰胺盐酸盐的制备
(i)3-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)丙酸乙酯的制备
将4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(303mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(9mL)中，依次加入丙烯酸乙酯(0.3mL)和碳酸钾(538mg)，并将混合物在室温下搅拌7.5小时。加入丙烯酸乙酯(0.2mL)，并将混合物搅拌16小时。进一步加入丙烯酸乙酯(0.3mL)和碳酸钾(526mg)，并将混合物搅拌6小时。将反应混合物用饱和的氯化铵水溶液处理，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝66∶34→20∶80)，得到无色油状物的标题化合物(404mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(3H，t，J＝7.1Hz)，2.92(2H，t，J＝6.3Hz)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，4.80(2H，t，J＝6.3Hz)，6.70(1H，d，J＝3.3Hz)，7.61(1H，d，J＝3.3Hz)，8.71(1H，s)。
(ii)3-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]丙酸乙酯的制备
按照与实施例201(iii)相同的方法进行反应，通过使用3-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)丙酸乙酯(404mg)、异丙醇(10mL)和3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯胺(555mg)，得到淡黄色油状物的标题化合物(687mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(3H，t，J＝7Hz)，2.99-3.10(2H，m)，4.24(2H，q，J＝7Hz)，4.53-4.65(2H，m)，6.69(1H，d，J＝3.3Hz)，7.06-7.17(2H，m)，7.18-7.24(1H，m)，7.27-7.35(2H，m)，7.43(1H，t，J＝7.9Hz)，7.65(1H，dd，J＝8.8Hz，2.6Hz)，7.92(1H，d，J＝2.6Hz)，8.54(1H，s)，9.14(1H，s)。
(iii)3-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]丙酸的制备
按照与实施例202(ii)相同的方法进行反应，通过使用3-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]丙酸乙酯(683mg)、1N氢氧化钠水溶液(2mL)和四氢呋喃(6mL)/乙醇(6mL)的混合溶剂，得到淡黄色粉末的标题化合物(595mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.84(2H，t，J＝6.4Hz)，4.69(2H，t，J＝6.4Hz)，6.52(1H，d，J＝3.0Hz)，7.14-7.29(2H，m)，7.32(1H，d，J＝8.9Hz)，7.47(1H，d，J＝7.7Hz)，7.56-7.80(3H，m)，7.94(1H，s)，8.35(1H，s)，9.10(1H，s)，12.72(1H，s)。
(iv)3-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]-N-[2-(甲磺酰基)乙基]丙酰胺盐酸盐的制备
按照与实施例202(iii)相同的方法进行反应，通过使用3-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]丙酸(199mg)、2-(甲磺酰基)乙胺(106mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(84.7mg)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(128.6mg)、三乙胺(0.1mL)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，得到3-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]-N-[2-(甲磺酰基)乙基]丙酰胺(140mg)。将得到的3-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]-N-[2-(甲磺酰基)乙基]丙酰胺溶于乙酸乙酯(2mL)中，加入4N盐酸-乙酸乙酯(0.1mL)，并过滤收集沉淀物并干燥，得到白色粉末状的标题化合物(119mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.82-2.90(2H，m)，2.91(3H，s)，3.18(2H，t，J＝6.6Hz)，3.40-3.51(2H，m)，4.72-4.83(2H，m)，6.70(1H，d，J＝3.0Hz)，7.23-7.32(2H，m)，7.41(1H，d，J＝8.8Hz)，7.52(1H，d，J＝7.7Hz)，7.66(1H，t，J＝7.7Hz)，7.74(1H，dd，J＝8.8Hz，2.5Hz)，8.01-8.08(2H，m)，8.67(1H，t，J＝5.6Hz)，8.76(1H，s)，10.80(1H，s)。
实施例236
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羟基丙酰胺盐酸盐的制备
按照与实施例202(iii)相同的方法进行反应，通过使用5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(303mg)、3.6M的3-羟基丙酸水溶液(0.25mL)、1-羟基苯并三唑一水合物(231mg)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(322mg)、三乙胺(0.8mL)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，得到N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羟基丙酰胺。将得到的N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羟基丙酰胺溶于乙酸乙酯(2mL)中，加入4N盐酸-乙酸乙酯(0.1mL)，并将获得的产物由乙酸乙酯结晶，得到白色结晶的标题化合物(80.9mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.21(2H，t，J＝6.5Hz)，3.39-3.51(2H，m)，3.54(2H，t，J＝6.5Hz)，4.67(2H，t，J＝7.0Hz)，6.68(1H，t，J＝3.0Hz)，6.94-7.04(2H，m)，7.16(1H，d，J＝8.3Hz)，7.36(1H，d，J＝8.8Hz)，7.54(1H，t，J＝8.3Hz)，7.72(1H，dd，J＝8.8Hz，2.6Hz)，7.93-8.04(2H，m)，8.36(1H，t，J＝5.8Hz)，8.74(1H，s)，10.23(1H，s)。
实施例237
Figure S05826187120070206D003672
5-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]戊烷-1，2-二醇的制备
(i)3-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)丙烷-1-醇的制备
将戊烷-1，2，5-三醇(5.00g)溶于丙酮(150mL)中，加入2，2-二甲氧基丙烷(10.5mL)和4-甲基苯磺酸(794mg)，并将混合物在室温下搅拌1.5小时。减压浓缩反应混合物，并分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝80∶20→50∶50)，得到无色油状物的标题化合物(3.79g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.37(3H，s)，1.42(3H，s)，1.57-1.77(4H，m)，2.05(1H，br s)，3.53(1H，t，J＝7.3Hz)，3.60-3.77(2H，m)，4.00-4.21(2H，m)。
(ii)3-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)丙基甲磺酸酯的制备
按照与实施例203(ii)相同的方法进行反应，通过使用3-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)丙烷-1-醇(2.30g)、甲磺酰氯(0.8mL)、三乙胺(3.0mL)和乙酸乙酯(50mL)，得到无色油状物的标题化合物(2.13g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(3H，s)，1.41(3H，s)，1.62-1.73(2H，m)，1.75-2.02(2H，m)，3.02(3H，m)，3.50-3.57(1H，m)，4.02-4.17(2H，m)，4.21-4.36(2H，m)。
(iii)4-氯-5-[3-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)丙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶的制备
按照与实施例201(ii)相同的方法进行反应，通过使用4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(151mg)、3-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)丙基甲磺酸酯(319mg)、碳酸铯(574mg)和N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)，得到白色粉末状的标题化合物(176mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.34(3H，s)，1.40(3H，s)，1.53-1.73(2H，m)，1.80-2.13(2H，m)，3.47-3.53(1H，m)，3.97-4.18(2H，m)，4.41-4.70(2H，m)，6.72(1H，d，J＝3.3Hz)，7.51(1H，d，J＝3.3Hz)，8.70(1H，s)。
(iv)5-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]戊烷-1，2-二醇的制备
按照与实施例201(iii)相同的方法进行反应，通过使用4-氯-5-[3-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)丙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(171mg)、3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯胺(195mg)和异丙醇(3.5mL)，得到粗产物。将该粗产物溶于甲醇(1mL)中，加入1N盐酸(0.5mL)，并将混合物在室温下搅拌3.5小时。将反应混合物用1N氢氧化钠水溶液处理，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0→95∶5)，得到白色结晶的标题化合物(179mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.03-1.41(2H，m)，1.61-1.93(2H，m)，3.08-3.28(2H，m)，3.28-3.43(1H，m)，4.44(1H，t，J＝5.5Hz)，4.47-4.59(3H，m)，6.49(1H，d，J＝3.0Hz)，7.17-7.27(2H，m)，7.30(1H，d，J＝9.1Hz)，7.47(1H，d，J＝8.5Hz)，7.57-7.74(3H，m)，7.97(1H，d，J＝2.4Hz)，8.34(1H，s)，8.61(1H，s)。
实施例238
Figure S05826187120070206D003691
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羟基丙酰胺盐酸盐的制备
按照与实施例202(iii)相同的方法进行反应，通过使用5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(300mg)、3.6M的3-羟基丙酸水溶液(0.25mL)、1-羟基苯并三唑一水合物(231mg)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(330mg)、三乙胺(0.8mL)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，得到N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羟基丙酰胺。将得到的N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羟基丙酰胺溶于乙酸乙酯(2mL)中，并加入4N盐酸-乙酸乙酯(0.1mL)。将获得的产物由乙酸乙酯重结晶，得到白色粉末状的标题化合物(63.1mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.22(2H，t，J＝6.5Hz)，3.39-3.52(2H，m)，3.55(2H，t，J＝6.5Hz)，4.65(2H，t，J＝6.7Hz)，6.67(1H，d，J＝3.0Hz)，7.24-7.32(2H，m)，7.37(1H，d，J＝8.8Hz)，7.53(1H，d，J＝8.0Hz)，7.66(1H，t，J＝8.0Hz)，7.72(1H，dd，J＝8.8Hz，2.5Hz)，7.96-8.01(2H，m)，8.34(1H，t，J＝5.8Hz)，8.74(1H，s)，10.17(1H，s)。
实施例239
Figure S05826187120070206D003701
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3，3，3-三氟丙酰胺的制备
按照与实施例202(iii)相同的方法进行反应，通过使用5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(150mg)、3，3，3-三氟丙酸(0.06mL)、1-羟基苯并三唑一水合物(142mg)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(200mg)、三乙胺(0.4mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)，并由二异丙基醚结晶，得到黄色结晶的标题化合物(64.0mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.19(2H，q，J＝11.2Hz)3.43(2H，m)，4.58(2H，t，J＝6.4Hz)，6.52(1H，d，J＝3.0Hz)，7.18-7.26(2H，m)，7.30(1H，d，J＝9Hz)，7.47(1H，d，J＝7.5Hz)，7.57-7.67(2H，m)，7.76(1H，dd，J＝9Hz，2.5Hz)，8.00(1H，d，J＝2.5Hz)，8.36(1H，s)，8.50(1H，t，J＝5.3Hz)，8.72(1H，s)。
实施例240
3-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}丙烷-1，2-二醇盐酸盐的制备
(i)叔丁基{2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)甲氧基]乙氧基}二甲基硅烷的制备
将60％氢化钠(890mg)悬浮于N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中，并将悬浮液冷却至0℃。滴加(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)甲醇(2.3mL)，并将混合物在0℃下搅拌1小时。向该反应混合物中加入(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(3mL)，并将混合物在0℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝100∶0→90∶10)，得到黄色油状物的标题化合物(1.04g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.06(6H，s)，0.89(9H，s)，1.36(3H，s)，1.42(3H，s)，3.47-3.63(4H，m)3.71-3.79(3H，m)，4.06(1H，dd，J＝8.2Hz，6.3Hz)，4.20-4.35(1H，m)。
(ii)2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)甲氧基]乙基甲磺酸酯的制备
将叔丁基{2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)甲氧基]乙氧基}二甲基硅烷(1.03g)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入1.0M氟化四丁铵的四氢呋喃溶液(4mL)，并将混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(20mL)中，并按照类似实施例203(ii)中所述的进行该反应，使用甲磺酰氯(0.3mL)和三乙胺(2mL)，得到黄色油状物的标题化合物(857mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.36(3H，s)，1.42(3H，s)，3.07(3H，s)，3.56(1H，d，J＝1.4Hz)，3.58(1H，d，J＝1.9Hz)，3.73(1H，dd，J＝8.3Hz，6.3Hz)，3.77-3.82(2H，m)，4.06(1H，dd，J＝8.3Hz，6.3Hz)，4.24-4.33(1H，m)，4.35-4.41(2H，m)。
(iii)4-氯-5-{2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)甲氧基]乙基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶的制备
按照与实施例201(ii)相同的方法进行反应，通过使用4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(152mg)、2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)甲氧基]乙基甲磺酸酯(327mg)、碳酸铯(576mg)和N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)，得到无色油状物的标题化合物(298mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.33(3H，s)，1.38(3H，s)，3.37-3.50(2H，m)，3.59(1H，dd，J＝8.3Hz，6.6Hz)，3.87(2H，dt，J＝5.1Hz，2.2Hz)，3.96(1H，dd，J＝8.3Hz，6.6Hz)，4.11-4.22(1H，m)，4.66-4.72(2H，m)，6.71(1H，d，J＝3Hz)，7.57(1H，d，J＝3Hz)，8.70(1H，s)。
(iv)3-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}丙烷-1，2-二醇盐酸盐的制备
按照与实施例237(iv)相同的方法进行反应，通过使用4-氯-5-{2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)甲氧基]乙基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(295mg)、3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯胺(359mg)和异丙醇(6mL)，得到3-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}丙烷-1，2-二醇。将得到的3-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}丙烷-1，2-二醇溶于乙酸乙酯(6mL)中，加入4N盐酸-乙酸乙酯(0.2mL)，并减压浓缩混合物。将残余物由乙酸乙酯结晶，得到白色粉末状的标题化合物(360mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.10-3.26(2H，m)，3.31-3.42(1H，m)，3.42-3.56(2H，m)，3.78-3.89(2H，m)，4.77-4.89(2H，m)，6.71(1H，d，J＝3.0Hz)，7.22-7.31(2H，m)，7.36(1H，d，J＝8.8Hz)，7.52(1H，d，J＝7.7Hz)，7.60-7.73(2H，m)，7.96-8.06(2H，m)，8.75(1H，s)，9.96(1H，s)。
实施例241
Figure S05826187120070206D003731
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-氰基乙酰胺的制备
按照与实施例202(iii)相同的方法进行反应，通过使用5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(201mg)、氰基乙酸(65.9mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(215mg)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(300mg)、三乙胺(0.55mL)和N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)，并由二异丙基醚结晶，得到黄色粉末状的标题化合物(104mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.36-3.47(2H，m)，3.56(2H，s)，4.58(2H，t，J＝6.3Hz)，6.52(1H，d，J＝3.3Hz)，7.18-7.28(2H，m)，7.31(1H，d，J＝8.8Hz)，7.47(1H，d，J＝7.7Hz)，7.56-7.68(2H，m)，7.73(1H，dd，J＝8.8Hz，2.5Hz)，7.99(1H，d，J＝2.5Hz)，8.36(1H，s)，8.44(1H，t，J＝5.8Hz)，8.67(1H，s)。
实施例242
Figure S05826187120070206D003732
N-{4-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]丁-2-炔-1-基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备
(i)(4-氯丁-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将4-氯丁-2-炔-1-胺盐酸盐(10.5g)溶于水(200mL)/甲醇(40mL)的混合溶剂中，加入二碳酸二叔丁酯(19mL)，并将混合物在室温下搅拌2小时。在此情况下，用4N氢氧化钠水溶液使反应溶液保持在pH为10-11。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝100∶0→80∶20)，得到淡黄色油状物的标题化合物(14.5g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(9H，s)，3.89-4.06(2H，m)，4.14(2H，t，J＝2.1Hz)，4.71(1H，br s)。
(ii)[4-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)丁-2-炔-1-基]氨基甲酸叔丁酯的制备
将4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(1.51g)、(4-氯丁-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(2.60g)、碳酸铯(4.80g)和N，N-二甲基甲酰胺(15mL)的混合物在室温下搅拌2小时。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝80∶20→33∶67)，得到橙色油状的标题化合物(2.61g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(9H，s)，3.87-4.05(2H，m)，4.71(1H，s)，5.29(2H，t，J＝2.1Hz)，6.76(1H，d，J＝3.3Hz)，7.70(1H，d，J＝3.3Hz)，8.72(1H，s)。
(iii){4-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]丁-2-炔-1-基}氨基甲酸叔丁酯的制备
按照与实施例201(iii)相同的方法进行反应，通过使用[4-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)丁-2-炔-1-基]氨基甲酸叔丁酯(1.32g)、3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯胺(1.43g)和异丙醇(25mL)，并由己烷/二异丙基醚结晶，得到无色粉末状的标题化合物(1.86g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(9H，s)，4.03-4.08(2H，m)，4.80(1H，br s)，5.08(2H，t，J＝2.1Hz)，6.60(1H，d，J＝3.3Hz)，7.09(1H，d，J＝8.8Hz)，7.10-7.15(1H，m)，7.18-7.23(2H，m)，7.33(1H，d，J＝7.8Hz)，7.43(1H，t，J＝7.8Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.8Hz，2.5Hz)，7.68(1H，s)，7.97(1H，d，J＝2.5Hz)，8.56(1H，s)。
(iv)5-(4-氨基丁-2-炔-1-基)-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐的制备
将{4-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]丁-2-炔-1-基}氨基甲酸叔丁酯(1.90g)溶于四氢呋喃(35mL)中，加入2N盐酸(18mL)，并将混合物在60℃下搅拌16小时。向该反应混合物中加入乙醇，并减压浓缩混合物。将残余物由乙酸乙酯结晶，得到白色粉末状的标题化合物(802mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.71-3.84(2H，m)，5.97(2H，s)，6.74(1H，d，J＝3Hz)，7.23-7.32(2H，m)，7.36(1H，d，J＝8.8Hz)，7.52(1H，d，J＝8.0Hz)，7.66(1H，t，J＝8.0Hz)，7.76(1H，dd，J＝8.8Hz，2.5Hz)，8.05(1H，d，J＝2.5Hz)，8.21(1H，d，J＝3Hz)，8.42-8.60(3H，m)，8.76(1H，s)，10.49(1H，s)。
(v)N-{4-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]丁-2-炔-1-基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备
按照与实施例202(iii)相同的方法进行反应，通过使用5-(4-氨基丁-2-炔-1-基)-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(204mg)、甲磺酰基乙酸(102mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(204mg)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(287mg)、三乙胺(0.5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，并由二异丙基醚/乙酸乙酯结晶，得到淡黄色粉末的标题化合物(55.8mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.07(3H，s)，3.92-4.00(2H，m)，4.02(2H，s)，5.50(2H，s)，6.55(1H，d，J＝3Hz)，7.18-7.28(2H，m)，7.32(1H，d，J＝9.1Hz)，7.48(1H，d，J＝7.1Hz)，7.57-7.70(2H，m)，7.76(1H，d，J＝3Hz)，8.02(1H，d，J＝2.5Hz)，8.39(1H，s)，8.62(1H，s)，8.77(1H，t，J＝5.5Hz)。
实施例243
Figure S05826187120070206D003761
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-4，4，4-三氟-3-羟基-3-甲基丁酰胺的制备
按照与实施例202(iii)相同的方法进行反应，通过使用5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(201mg)、4，4，4-三氟-3-羟基-3-甲基丁酸(131mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(159mg)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(372mg)、三乙胺(0.55mL)和四氢呋喃(2mL)，并由二异丙基醚/乙酸乙酯结晶，得到白色结晶的标题化合物(104mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.36(3H，s)，2.26-2.48(2H，m)，3.36-3.56(2H，m)，4.53(2H，t，J＝6.7Hz)，6.18(1H，s)，6.51(1H，d，J＝3.0Hz)，7.15-7.26(2H，m)，7.30(1H，d，J＝8.8Hz)，7.47(1H，d，J＝8.0Hz)，7.56-7.72(2H，m)，7.81(1H，dd，J＝8.8Hz，2.5Hz)，8.04(1H，d，J＝2.5Hz)，8.35(1H，s)，8.42(1H，t，J＝5.9Hz)，8.83(1H，s)。
实施例244
4-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]丁酸的制备
(i)4-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)丁酸乙酯的制备
按照与实施例201(ii)相同的方法进行反应，通过使用4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(1.01g)、4-溴丁酸乙酯(1.2mL)、碳酸铯(3.23g)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，得到黄色油状物的标题化合物(1.70g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(3H，t，J＝7Hz)，2.09-2.44(4H，m)，4.13(2H，q，J＝7Hz)，4.56(2H，t，J＝7.0Hz)，6.73(1H，d，J＝3Hz)，7.50(1H，d，J＝3Hz)，8.71(1H，s)。
(ii)4-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]丁酸乙酯的制备
按照与实施例201(iii)相同的方法进行反应，通过使用4-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)丁酸乙酯(1.70g)、3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯胺(2.19g)和异丙醇(35mL)，得到黄色固体的标题化合物(2.69g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，2.12-2.27(2H，m)，2.50-2.61(2H，m)，4.24(2H，q，J＝7.2Hz)，4.34-4.48(2H，m)，6.60(1H，d，J＝3.3Hz)，7.08(1H，d，J＝8.0Hz)，7.11-7.17(1H，m)，7.19-7.25(2H，m)，7.32(1H，d，J＝8.0Hz)，7.43(1H，t，J＝8.0Hz)，7.82(1H，dd，J＝8.8Hz，2.6Hz)，8.00(1H，d，J＝2.6Hz)，8.16(1H，s)，8.52(1H，s)。
(iii)4-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]丁酸的制备
按照与实施例202(ii)相同的方法进行反应，通过使用4-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]丁酸乙酯(2.69g)、1N氢氧化钠水溶液(7mL)和四氢呋喃(20mL)/乙醇(20mL)的混合溶剂，得到白色固体的标题化合物(2.02g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.87-2.00(2H，m)，2.20(2H，t，J＝6.9Hz)，4.52(2H，t，J＝7.6Hz)，6.50(1H，d，J＝3.0Hz)，7.17-7.28(2H，m)，7.30(1H，d，J＝8.8Hz)，7.47(1H，d，J＝7.7Hz)，7.57-7.76(3H，m)，7.99(1H，d，J＝2.5Hz)，8.34(1H，s)，8.61(1H，s)，12.33(1H，s)。
实施例245
Figure S05826187120070206D003781
4-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]-N-[2-(甲磺酰基)乙基]丁酰胺的制备
按照与实施例202(iii)相同的方法进行反应，通过使用4-[4-((3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]丁酸(250mg)、2-(甲磺酰基)乙胺(128mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(114mg)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(492mg)、三乙胺(0.15mL)和四氢呋喃(1.5mL)/N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)的混合溶剂，并由乙酸乙酯结晶，得到白色结晶的标题化合物(142mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.90-2.03(2H，m)，2.08-2.19(2H，m)，2.97(3H，s)，3.20-3.30(2H，m)，3.40-3.52(2H，m)，4.49(2H，t，J＝7.2Hz)，6.50(1H，d，J＝3Hz)，7.17-7.24(1H，m)，7.24-7.27(1H，m)，7.30(1H，d，J＝9Hz)，7.47(1H，d，J＝8Hz)，7.62(1H，t，J＝8Hz)，7.67(1H，d，J＝3Hz)，7.82(1H，dd，J＝9Hz，2.5Hz)，8.09(1H，d，J＝2.5Hz)，8.29(1H，t，J＝5.6Hz)，8.34(1H，s)，8.79(1H，s)。
实施例246
Figure S05826187120070206D003782
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羟基丙酰胺甲磺酸盐的制备
按照与实施例202(iii)相同的方法进行反应，通过使用5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(3.50g)、3.6M的3-羟基丙酸水溶液(5.6mL)、1-羟基苯并三唑一水合物(4.56g)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(10.1g)、三乙胺(10mL)和四氢呋喃(17mL)/N，N-二甲基甲酰胺(17mL)的混合溶剂，得到N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羟基丙酰胺。将得到的N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羟基丙酰胺溶于乙酸乙酯(50mL)中，加入甲磺酸(0.155mL)，并将混合物搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，并由乙酸乙酯重结晶，得到白色结晶的标题化合物(1.04g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.22(2H，t，J＝6.3Hz)，2.31(3H，s)，3.41-3.51(4H，m)，3.56(2H，t，J＝6.5Hz)，6.67(1H，d，J＝3.0Hz)，7.25-7.32(2H，m)，7.37(1H，d，J＝8.8Hz)，7.50-7.56(1H，m)，7.62-7.74(2H，m)，7.98(1H，d，J＝2.8Hz)，8.33(1H，t，J＝5.5Hz)，8.75(1H，s)，10.11(1H，s)。
实施例247
Figure S05826187120070206D003791
4-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]-N-甲氧基丁酰胺的制备
按照与实施例202(iii)相同的方法进行反应，通过使用4-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]丁酸(252mg)、O-甲基羟基胺盐酸盐(85mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(105mg)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(484mg)、三乙胺(0.7mL)和四氢呋喃(1mL)/N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合溶剂，得到白色结晶的标题化合物(98.1mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.92-1.99(4H，m)，3.55(3H，s)，4.46-4.56(2H，m)，6.51(1H，d，J＝2.8Hz)，7.18-7.27(2H，m)，7.30(1H，d，J＝8.8Hz)，7.47(1H，d，J＝7.7Hz)，7.58-7.69(2H，m)，7.74-7.81(1H，m)，8.03(1H，s)，8.34(1H，s)，8.75(1H，br s)，11.02(1H，br s)。
实施例248
Figure S05826187120070206D003801
3-羟基-3-甲基-N-{2-[4-({3-甲基-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}丁酰胺的制备
按照与实施例155(iv)相同的方法进行反应，通过使用5-(2-氨基乙基)-N-{3-甲基-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺(238mg)、3-羟基-3-甲基丁酸(0.0865mL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(154mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(109mg)、三乙胺(0.374mL)和N，N-二甲基甲酰胺(10.5mL)，得到无色粉末状结晶的标题化合物(203mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.13(6H，s)，2.12(3H，s)，2.21(2H，s)，3.41(2H，m)，4.51(2H，t，J＝6Hz)，4.70(1H，s)，6.47(1H，d，J＝3Hz)，6.88(2H，m)，7.04(2H，m)，7.47(1H，t，J＝8Hz)，7.61(1H，d，J＝3Hz)，7.65(2H，m)，8.28(2H，m)，8.73(1H，br s)。
实施例249
Figure S05826187120070206D003802
3-羟基-3-甲基-N-{2-[4-({3-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}丁酰胺的制备
(i)5-(2-氨基乙基)-N-{3-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐的制备
将实施例188(i)中得到的{2-[4-({3-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(2.9g)溶于四氢呋喃(80mL)/2N盐酸(40mL)中，并将混合物在60℃下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，将乙醇(80mL)加入到残余物中，并将混合物在减压下再次浓缩。将乙酸乙酯加入到残余物中，并将固体过滤收集并减压干燥，得到固体粉末状的标题化合物(2.58g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.20(3H，s)，3.29(2H，m)，5.06(2H，m)，6.73(1H，d，J＝3Hz)，7.11(1H，d，J＝9Hz)，7.22(2H，m)，7.48(2H，m)，7.61(2H，m)，8.08(1H，d，J＝3Hz)，8.42(3H，br s)，8.70(1H，s)，10.04(1H，br s)。
(ii)3-羟基-3-甲基-N-{2-[4-({3-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}丁酰胺的制备
按照与实施例155(iv)相同的方法进行反应，通过使用5-(2-氨基乙基)-N-{3-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(200mg)、3-羟基-3-甲基丁酸(0.0644mL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(115mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(81mg)、三乙胺(0.279mL)和N，N-二甲基甲酰胺(7.82mL)，得到无色粉末状结晶的标题化合物(203mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.13(6H，s)，2.13(3H，s)，2.21(2H，s)，3.42(2H，m)，4.52(2H，t，J＝7Hz)，4.69(1H，s)，6.47(1H，d，J＝3Hz)，7.03(1H，m)，7.18(2H，m)，7.42(1H，d，J＝8Hz)，7.5-7.7(4H，m)，8.26(2H，m)，8.73(1H，br s)。
实施例250
Figure S05826187120070206D003821
2-{2-[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇的制备
按照与实施例183相同的方法进行反应，通过使用2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙基苯甲酸酯(150mg)、3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺(139mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(0.863mL)，得到无色结晶标题化合物(132mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.17(3H，s)，2.43(3H，s)，3.51(4H，br s)，3.84(2H，t，J＝4.5Hz)，4.63(2H，t，J＝4.5Hz)，4.73(1H，t，J＝4.5Hz)，6.49(1H，d，J＝3Hz)，6.93(1H，d，J＝8Hz)，7.16(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，7.23(1H，d，J＝8Hz)，7.56(2H，m)，7.65(1H，d，J＝3Hz)，8.17(1H，d，J＝3Hz)，8.28(1H，s)，8.78(1H，br s)。
实施例251
N-{2-[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备
(i){2-[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯的制备
按照实施例188(i)中所述的相同方法，通过使用[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(500mg)、3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺(542mg)和异丙醇(5mL)，得到白色粉末状的标题化合物(799mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.47(9H，s)，2.24(3H，s)，2.52(3H，s)，3.49(2H，m)，4.46(2H，m)，5.18(1H，m)，6.58(1H，d，J＝3Hz)，6.89(1H，d，J＝9Hz)，7.0-7.2(3H，m)，7.65(2H，m)，8.27(1H，d，J＝2Hz)，8.41(1H，br s)，8.48(1H，s)。
(ii)5-(2-氨基乙基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺三盐酸盐的制备
将{2-[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(790mg)溶于四氢呋喃(24mL)/2N盐酸(12mL)中，并将混合物在60℃下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，将乙醇(30mL)加入到残余物中，并将混合物在减压下再次浓缩。将乙酸乙酯加入到残余物中，并将固体过滤收集并减压干燥，得到固体粉末状的标题化合物(701mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.23(3H，s)，2.68(3H，s)，3.29(2H，m)，5.11(2H，m)，6.74(1H，d，J＝3Hz)，7.16(1H，d，J＝8Hz)，7.52(1H，d，J＝9Hz)，7.62(1H，s)，7.80(1H，m)，7.96(1H，m)，8.10(1H，m)，8.37(1H，d，J＝3Hz)，8.51(3H，brs)，8.71(1H，s)。
(iii)N-{2-[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备
按照与实施例155(iv)相同的方法进行反应，通过使用5-(2-氨基乙基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺三盐酸盐(250mg)、2-(甲磺酰基)乙酸(107mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(149mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(105mg)、三乙胺(0.360mL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，得到无色粉末状结晶的标题化合物(205mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.17(3H，s)，2.44(3H，s)，3.34(3H，s)，3.45(2H，q，J＝6Hz)，4.05(2H，s)，4.55(2H，t，J＝6Hz)，6.47(1H，d，J＝3Hz)，6.94(1H，d，J＝9Hz)，7.1-7.3(2H，m)，7.55(3H，m)，8.18(1H，d，J＝3Hz)，8.28(1H，s)，8.51(1H，br s)，8.67(1H，t，J＝5Hz)。
实施例252
Figure S05826187120070206D003841
2-[2-(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙醇的制备
按照与实施例183相同的方法进行反应，通过使用2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙基苯甲酸酯(150mg)、3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺(152mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(0.863mL)，得到无色结晶的标题化合物(149mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.47(4H，m)，3.81(2H，t，J＝4.5Hz)，4.61(2H，t，J＝4.5Hz)，4.70(1H，t，J＝4.5Hz)，5.27(2H，s)，6.48(1H，d，J＝3Hz)，7.20(1H，d，J＝9Hz)，7.37(1H，dd，J＝7Hz，4.5Hz)，7.49(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，7.58(1H，d，J＝8Hz)，7.64(1H，d，J＝3Hz)，7.84(1H，d，J＝3Hz)，7.88(1H，m)，8.27(1H，s)，8.59(1H，dd，J＝3Hz，1Hz)，8.70(1H，br s)。
实施例253
Figure S05826187120070206D003842
N-[2-(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备
(i)[2-(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的制备
按照与实施例188(i)中所述的相同方法，通过使用[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(500mg)、3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺(594mg)和异丙醇(5mL)，得到白色粉末状的标题化合物(812mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.48(9H，s)，3.46(2H，m)，4.43(2H，m)，5.19(1H，t，J＝5Hz)，5.29(2H，s)，6.56(1H，d，J＝3Hz)，6.98(1H，d，J＝9Hz)，7.14(1H，d，J＝3Hz)，7.2-7.3(2H，m)，7.6-7.8(3H，m)，7.87(1H，d，J＝3Hz)，8.46(1H，s)，8.51(1H，br s)，8.59(1H，m)。
(ii)5-(2-氨基乙基)-N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺三盐酸盐的制备
将[2-(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(790mg)溶于四氢呋喃(24mL)/2N盐酸(12mL)中，并将混合物在60℃下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，将乙醇(30mL)加入到残余物中，并将混合物在减压下再次浓缩。将乙酸乙酯加入到残余物中，并将固体过滤收集并减压干燥，得到固体粉末状的标题化合物(826mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.29(2H，m)，5.07(2H，m)，5.49(2H，s)，6.73(1H，dd，J＝3Hz，1Hz)，7.34(1H，d，J＝9Hz)，7.52(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，7.68(1H，m)，7.74(1H，d，J＝2Hz)，7.85(1H，m)，8.09(1H，d，J＝3Hz)，8.24(1H，m)，8.47(3H，br s)，8.69(1H，s)，8.77(1H，m)，10.19(1H，br s)。
(iii)N-[2-(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备
按照与实施例155(iv)相同的方法进行反应，通过使用5-(2-氨基乙基)-N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺三盐酸盐(261mg)、2-(甲磺酰基)乙酸(107mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(149mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(105mg)、三乙胺(0.360mL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，得到无色粉末状结晶的标题化合物(182mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.10(3H，s)，3.44(2H，q，J＝6Hz)，4.06(2H，s)，4.53(2H，t，J＝6Hz)，5.28(2H，s)，6.46(1H，d，J＝3Hz)，7.22(1H，d，J＝9Hz)，7.37(1H，dd，J＝8Hz，6Hz)，7.57(3H，m)，7.78(1H，d，J＝2Hz)，7.89(1H，dt，J＝2Hz，8Hz)，8.26(1H，s)，8.49(1H，br s)，8.60(1H，d，J＝5Hz)，8.67(1H，t，J＝6Hz)。
实施例254
(2S，4R)-4-羟基-2-[({2-[4-({3-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}氨基)羰基]吡咯烷-1-羧基叔丁酯的制备
按照与实施例155(iv)相同的方法进行反应，通过使用5-(2-氨基乙基)-N-{3-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(300mg)、(4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-L-脯氨酸(118mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(172mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(122mg)、三乙胺(0.418mL)和N，N-二甲基甲酰胺(11.73mL)，得到无色粉末状的标题化合物(310mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.9-2.1(2H，m)，2.22(3H，s)，2.50(1H，brs)，3.44(2H，m)，3.61(2H，m)，4.44(4H，m)，6.58(1H，d，J＝3Hz)，6.94(1H，d，J＝9Hz)，7.10(1H，m)，7.18(2H，m)，7.27(2H，m)，7.39(1H，d，J＝8Hz)，7.65(1H，d，J＝9Hz)，7.73(1H，m)，8.39(1H，br s)，8.48(1H，s)。
实施例255
(4R)-4-羟基-N-{2-[4-({3-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-L-脯氨酰氨二盐酸盐的制备
将(2S，4R)-4-羟基-2-[({2-[4-({3-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}氨基)羰基]吡咯烷-1-羧基叔丁酯(230mg)溶于二氯甲烷(2.39mL)中，加入三氟乙酸(1.79mL)，并将混合物在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，并将残余物溶于乙酸乙酯/四氢呋喃(1∶1，50mL)中。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物进行碱性硅胶色谱法处理(乙酸乙酯/甲醇＝100/0→80/20)。收集含有标题化合物的级分并减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，加入4N盐酸(0.252mL)，并将混合物结晶，得到标题化合物(136mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.66(1H，m)，2.14(1H，m)，2.21(3H，s)，3.04(1H，m)，3.23(1H，m)，3.49(3H，m)，3.67(1H，m)，4.16(2H，m)，4.36(1H，m)，4.83(2H，m)，5.55(1H，br s)，6.66(1H，d，J＝3Hz)，7.13(1H，d，J＝9Hz)，7.23(2H，m)，7.49(2H，m)，7.61(2H，m)，7.94(1H，m)，8.56(1H，m)，8.68(1H，s)，8.95(1H，m)，10.02(2H，m)。
实施例256
2-(甲磺酰基)-N-{2-[4-({3-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}乙酰胺甲磺酸盐的制备
将2-(甲磺酰基)-N-{2-[4-({3-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}乙酰胺(680mg)溶于乙酸乙酯(3.4mL)中，在50℃下加入甲磺酸(0.0887mL)，并将混合物搅拌10分钟。并在室温下进一步搅拌2小时。过滤收集沉淀的结晶，并用二异丙基醚洗涤，得到无色结晶的标题化合物(797mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.20(3H，s)，2.31(3H，s)，3.05(3H，s)，3.55(2H，q，J＝6Hz)，4.06(2H，s)，4.68(2H，t，J＝6Hz)，6.65(1H，d，J＝3Hz)，7.13(1H，d，J＝9Hz)，7.23(2H，m)，7.49(2H，m)，7.62(2H，m)，7.91(1H，d，J＝3Hz)，8.70(2H，m)，9.84(1H，br s)。
实施例257
Figure S05826187120070206D003881
2-{2-[4-({3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇的制备
按照与实施例183相同的方法进行反应，通过使用2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙基苯甲酸酯(150mg)、3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺(152mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(0.863mL)，得到无色结晶的标题化合物(133mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.44(3H，s)，3.48(4H，m)，3.83(2H，t，J＝4.5Hz)，4.64(2H，t，J＝4.5Hz)，4.71(1H，t，J＝4.5Hz)，6.52(1H，d，J＝3Hz)，7.18(1H，d，J＝9Hz)，7.24(2H，m)，7.62(1H，dd，J＝9Hz，2Hz)，7.69(1H，d，J＝3Hz)，8.00(1H，d，J＝2Hz)，8.20(1H，d，J＝1Hz)，8.34(1H，s)，8.96(1H，br s)。
实施例258
Figure S05826187120070206D003882
N-{2-[4-({3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备
(i){2-[4-({3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯的制备
按照与实施例188(i)中相同的方法，通过使用[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(500mg)、3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺(594mg)和异丙醇(5mL)，得到白色粉末状的标题化合物(673mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.49(9H，s)，2.53(3H，s)，3.48(2H，m)，4.46(2H，m)，5.26(1H，t，J＝6Hz)，6.59(1H，d，J＝3Hz)，7.01(1H，d，J＝9Hz)，7.09(1H，d，J＝8Hz)，7.18(2H，m)，7.85(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，8.00(1H，d，J＝3Hz)，8.30(1H，d，J＝3Hz)，8.50(1H，s)，8.63(1H，br s)。
(ii)5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺三盐酸盐的制备
将{2-[4-({3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(643mg)溶于四氢呋喃(19.5mL)/2N盐酸(9.75mL)中，并将混合物在60℃下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，将乙醇(50mL)加入到残余物中，并将混合物在减压下再次浓缩。将乙酸乙酯加入到残余物中，并将固体过滤收集，并减压干燥，得到固体粉末状的标题化合物(646mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.68(3H，d，J＝6Hz)，3.30(2H，m)，5.14(2H，m)，6.77(1H，d，J＝3Hz)，7.40(1H，m)，7.6-7.9(2H，m)，8.00(2H，m)，8.12(1H，m)，8.52(4H，m)，8.77(1H，s)，10.50(1H，m)。
(iii)N-{2-[4-({3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备
按照与实施例155(iv)相同的方法进行反应，通过使用5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺三盐酸盐(261mg)、2-(甲磺酰基)乙酸(107mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(149mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(105mg)、三乙胺(0.360mL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，得到无色粉末状结晶的标题化合物(230mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.45(3H，s)，3.10(3H，s)，3.45(2H，q，J＝6Hz)，4.04(2H，s)，4.56(2H，t，J＝6Hz)，6.50(1H，d，J＝3Hz)，7.18(1H，d，J＝9Hz)，7.25(1H，d，J＝2Hz)，7.62(1H，d，J＝3Hz)，7.70(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，7.95(1H，d，J＝2Hz)，8.22(1H，m)，8.34(1H，s)，8.67(2H，m)。
实施例259
Figure S05826187120070206D003901
2-{2-[4-({3-氯-4-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇的制备
按照与实施例183相同的方法进行反应，通过使用2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙基苯甲酸酯(150mg)、3-氯-4-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]苯胺(165mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(0.863mL)，得到无色结晶的标题化合物(145mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.49(4H，m)，3.84(2H，t，J＝4.5Hz)，4.65(2H，t，J＝4.5Hz)，4.72(1H，t，J＝4.5Hz)，6.53(1H，d，J＝3Hz)，7.33(1H，d，J＝9Hz)，7.49(1H，m)，7.69(2H，m)，8.04(1H，d，J＝2Hz)，8.32(1H，d，J＝2Hz)，8.36(1H，s)，8.40(1H，d，J＝2Hz)，9.02(1H，br s)。
实施例260
Figure S05826187120070206D003902
N-{2-[4-({3-氯-4-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备
(i){2-[4-({3-氯-4-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯的制备
按照与实施例188(i)相同的方法进行反应，通过使用[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(500mg)、3-氯-4-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]苯胺(643mg)和异丙醇(5mL)，得到白色粉末状的标题化合物(769mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.50(9H，s)，3.49(2H，m)，4.48(2H，m)，5.21(1H，t，J＝6Hz)，6.60(1H，d，J＝3Hz)，7.11(1H，d，J＝9Hz)，7.21(2H，m)，7.94(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，8.06(1H，d，J＝3Hz)，8.29(2H，m)，8.53(1H，s)，8.69(1H，br s)。
(ii)5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺三盐酸盐的制备
将{2-[4-({3-氯-4-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(700mg)溶于四氢呋喃(19.5mL)/2N盐酸(9.75mL)中，并将混合物在60℃下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，将乙醇(50mL)加入到残余物中，并将混合物在减压下再次浓缩。将乙酸乙酯加入到残余物中，并将固体过滤收集并减压干燥，得到固体粉末状的标题化合物(663mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.30(2H，m)，5.09(2H，m)，6.77(1H，d，J＝3Hz)，7.40(1H，d，J＝9Hz)，7.61(1H，m)，7.69(1H，dd，J＝9Hz，2Hz)，7.96(1H，d，J＝2Hz)，8.12(1H，d，J＝3Hz)，8.35(1H，d，J＝2Hz)，8.40(3H，s)，8.46(1H，d，J＝2Hz)，8.77(1H，s)，10.36(1H，m)。
(iii)N-{2-[4-({3-氯-4-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备
按照与实施例155(iv)相同的方法进行反应，通过使用5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺三盐酸盐(271mg)、2-(甲磺酰基)乙酸(107mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(149mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(105mg)、三乙胺(0.360mL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，得到无色粉末状结晶的标题化合物(255mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.09(3H，s)，3.45(2H，m)，4.04(2H，s)，4.56(2H，t，J＝6Hz)，6.50(1H，d，J＝3Hz)，7.34(1H，d，J＝9Hz)，7.50(1H，m)，7.63(1H，d，J＝3Hz)，7.76(1H，dd，J＝9Hz，2Hz)，7.99(1H，d，J＝3Hz)，8.32(1H，d，J＝2Hz)，8.35(1H，s)，8.40(1H，d，J＝2Hz)，8.66(1H，m)，8.73(1H，br s)。
实施例261
4-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]哌啶-1-羧基叔丁酯的制备
(i)4-{4-[(5-{2-[2-(苯甲酰氧基)乙氧基]乙基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]-2-氯苯氧基}哌啶-1-羧基叔丁酯的制备
将2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙基苯甲酸酯(3.46g)、4-(4-氨基-2-氯苯氧基)哌啶-1-羧基叔丁酯(3.27g)和异丙醇(50mL)的混合物在80℃下搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行硅胶柱色谱法处理(洗脱液，甲醇∶乙酸乙酯＝0∶100→10∶90)。减压浓缩目标级分。将残余物由乙酸乙酯-二异丙基醚结晶，得到白色粉末状的标题化合物(4.70g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.48(9H，s)，1.71-1.92(4H，m)，3.33-3.45(2H，m)，3.62-3.73(2H，m)，3.90-3.97(2H，m)，4.05(2H，t，J＝4.4Hz)，4.29-4.39(1H，m)，4.46-4.52(2H，m)，4.56(2H，t，J＝4.4Hz)，6.61(1H，d，J＝3.3Hz)，6.72(1H，d，J＝8.7Hz)，7.19(1H，d，J＝3.3Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，7.33-7.40(2H，m)，7.50-7.57(1H，m)，7.69(1H，d，J＝2.7Hz)，7.78-7.83(2H，m)，8.47(1H，s)，8.55(1H，br s)。
(ii)4-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]哌啶-1-羧基叔丁酯的制备
将4-{4-[(5-{2-[2-(苯甲酰氧基)乙氧基]乙基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]-2-氯苯氧基}哌啶-1-羧基叔丁酯(636mg)溶于甲醇(10mL)和四氢呋喃(10mL)的混合溶剂中，加入1N氢氧化钠水溶液(2mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行碱性硅胶柱色谱法处理(洗脱液，甲醇∶乙酸乙酯＝0∶100→10∶90)。减压浓缩目标级分。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物由乙酸乙酯-乙醚结晶，得到白色粉末状的标题化合物(498mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.47(9H，s)，1.75-1.96(4H，m)，2.27(1H，br s)，3.33-3.45(2H，m)，3.63-3.82(6H，m)，4.00(2H，t，J＝4.5Hz)，4.39-4.47(1H，m)，4.54(2H，t，J＝4.5Hz)，6.58(1H，d，J＝3.3Hz)，6.95(1H，d，J＝8.8Hz)，7.17(1H，d，J＝3.3Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.70(1H，d，J＝2.7Hz)，8.46(1H，s)，8.60(1H，br s)。
实施例262
4-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]-N-(2，6-二氟苯基)哌啶-1-甲酰胺盐酸盐的制备
(i)2-[2-(4-{[3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙基苯甲酸酯二盐酸盐的制备
将4N盐酸/乙酸乙酯溶液(20mL)和乙醇(10mL)加入到4-{4-[(5-{2-[2-(苯甲酰氧基)乙氧基]乙基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]-2-氯苯氧基}哌啶-1-羧基叔丁酯(3.82g)中，并将混合物在室温下搅拌5小时。减压浓缩反应混合物，并将获得的残余物由乙醇-乙酸乙酯结晶，得到白色粉末状的标题化合物(3.68g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.85-2.00(2H，m)，2.07-2.21(2H，m)，3.02-3.28(4H，m)，3.77(2H，m)，3.88(2H，m)，4.29(2H，m)，4.70-4.79(1H，m)，4.89(2H，m)，6.60(1H，d，J＝3.0Hz)，7.25(1H，d，J＝8.7Hz)，7.42-7.51(3H，m)，7.61-7.73(4H，m)，7.98(1H，d，J＝3.0Hz)，8.57(1H，s)，9.20-9.50(2H，m)，9.85(1H，brs)。
(ii)4-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]-N-(2，6-二氟苯基)哌啶-1-甲酰胺盐酸盐的制备
在剧烈搅拌下，向2-[2-(4-{[3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙基苯甲酸酯二盐酸盐(305mg)、10％碳酸钠水溶液(10mL)、乙酸乙酯(15mL)和四氢呋喃(5mL)的混合物中加入2，6-二氟苯基异氰酸酯(93mg)。将混合物在室温下搅拌2小时，加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物溶于甲醇(8mL)和四氢呋喃(2mL)中。加入1N氢氧化钠水溶液(1mL)，并将混合物在室温下搅拌3小时。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行碱性硅胶柱色谱法处理(洗脱液，甲醇∶乙酸乙酯＝0∶100→15∶85)。减压浓缩目标级分。将残余物溶于乙酸乙酯-乙醇中，并加入1N盐酸/乙酸乙酯溶液(0.5mL)。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物由乙醇-乙酸乙酯结晶，得到白色粉末状的标题化合物(202mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.60-1.75(2H，m)，1.91-2.04(2H，m)，3.20-3.55(6H，m)，3.68-3.81(2H，m)，3.84(2H，m)，4.72-4.85(3H，m)，6.67(1H，d，J＝3.0Hz)，7.06-7.17(2H，m)，7.23-7.32(1H，m)，7.35(1H，d，J＝8.9Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.9，2.5Hz)，7.77(1H，d，J＝2.5Hz)，7.99(1H，d，J＝3.0Hz)，8.34(1H，s)，8.68(1H，s)，9.79(1H，br s)。
实施例263
2-(2-{4-[(3-氯-4-{[1-(环戊基羰基)哌啶-4-基]氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙氧基)乙醇盐酸盐的制备
按照与实施例262(ii)相同的方法进行反应，通过使用2-[2-(4-{[3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]苯甲酸乙酯二盐酸盐(305mg)、10％碳酸钠水溶液(10mL)、乙酸乙酯(15mL)、四氢呋喃(5mL)和环戊烷碳酰氯(80mg)，得到白色粉末状的标题化合物(207mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.45-2.06(12H，m)，2.95-3.08(1H，m)，3.30-3.55(6H，m)，3.69-3.80(2H，m)，3.83(2H，t，J＝4.4Hz)，4.70-4.85(3H，m)，6.67(1H，d，J＝3.0Hz)，7.34(1H，d，J＝9.0Hz)，7.50(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，7.76(1H，d，J＝2.7Hz)，7.99(1H，d，J＝3.0Hz)，8.68(1H，s)，9.82(1H，br s)。
实施例264
Figure S05826187120070206D003951
4-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]-N-环戊基哌啶-1-甲酰胺盐酸盐的制备
向1，1’-羰基双(1H-咪唑)(162mg)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入环戊胺(85mg)的四氢呋喃(1mL)溶液，并将混合物在室温下搅拌1小时。加入2-[2-(4-{[3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙基苯甲酸酯二盐酸盐(305mg)和三乙胺(0.153mL)的四氢呋喃(1mL)溶液，并将混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物溶于甲醇(8mL)和四氢呋喃(2mL)中。加入1N氢氧化钠水溶液(1mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行碱性硅胶柱色谱法处理(洗脱液，甲醇∶乙酸乙酯＝0∶100→10∶90)。减压浓缩目标级分。将残余物溶于乙酸乙酯-乙醇中，并加入1N盐酸/乙酸乙酯溶液(0.5mL)。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物由乙醇-乙酸乙酯结晶，得到白色粉末状的标题化合物(188mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30-1.95(12H，m)，3.15-3.27(2H，m)，3.40-3.50(4H，m)，3.55-3.67(2H，m)，3.83(2H，t，J＝4.6Hz)，3.82-3.98(1H，m)，4.62-4.72(1H，m)，4.80(2H，m)，6.30(1H，d，J＝6.4Hz)，6.67(1H，d，J＝3.0Hz)，7.32(1H，d，J＝9.0Hz)，7.50(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，7.75(1H，d，J＝2.6Hz)，7.99(1H，d，J＝3.0Hz)，8.68(1H，s)，9.82(1H，br s)。
实施例265
Figure S05826187120070206D003961
4-[2-氯-4-((5-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]-N-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酰胺盐酸盐的制备
按照与实施例262(ii)相同的方法进行反应，通过使用2-[2-(4-{[3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙基苯甲酸酯二盐酸盐(305mg)、10％碳酸钠水溶液(10mL)、乙酸乙酯(15mL)、四氢呋喃(5mL)和4-甲氧基苯基异氰酸酯(75mg)，得到白色粉末状的标题化合物(209mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.60-1.75(2H，m)，1.90-2.03(2H，m)，3.34-3.51(6H，m)，3.68-3.80(2H，m)，3.70(3H，s)，3.84(2H，t，J＝4.5Hz)，4.70-4.85(3H，m)，6.68(1H，d，J＝3.2Hz)，6.82(2H，d，J＝9.1Hz)，7.31-7.40(3H，m)，7.51(1H，dd，J＝8.9，2.6Hz)，7.77(1H，d，J＝2.6Hz)，7.99(1H，d，J＝3.2Hz)，8.44(1H，br s)，8.68(1H，s)，9.81(1H，br s)。
实施例266
4-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]-N-(4-甲基苯基)哌啶-1-甲酰胺盐酸盐的制备
按照与实施例262(ii)相同的方法进行反应，通过使用2-[2-(4-{[3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙基苯甲酸酯二盐酸盐(305mg)、10％碳酸钠水溶液(10mL)、乙酸乙酯(15mL)、四氢呋喃(5mL)和4-甲基苯基异氰酸酯(67mg)，得到白色粉末状的标题化合物(190mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.60-1.75(2H，m)，1.90-2.03(2H，m)，2.23(3H，s)，3.34-3.51(6H，m)，3.69-3.80(2H，m)，3.84(2H，t，J＝4.5Hz)，4.69-4.84(3H，m)，6.67(1H，d，J＝3.0Hz)，7.03(2H，d，J＝8.5Hz)，7.31-7.39(3H，m)，7.51(1H，dd，J＝8.9，2.7Hz)，7.76(1H，d，J＝2.7Hz)，7.99(1H，d，J＝3.0Hz)，8.50(1H，br s)，8.68(1H，s)，9.82(1H，br s)。
实施例267
Figure S05826187120070206D003971
4-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯甲酸叔丁酯盐酸盐的制备
(i)4-{4-[(5-{2-[2-(苯甲酰氧基)乙氧基]乙基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]-2-氯苯氧基}苯甲酸叔丁酯的制备
将2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙基苯甲酸酯(1.46g)、4-(4-氨基-2-氯苯氧基)苯甲酸叔丁酯(1.35g)和异丙醇(30mL)的混合物在80℃下搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行硅胶柱色谱法处理(洗脱液，乙酸乙酯)。减压浓缩目标级分，并将残余物由乙酸乙酯-乙醚结晶，得到白色粉末状的标题化合物(1.54g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.59(9H，s)，3.93-3.99(2H，m)，4.05-4.11(2H，m)，4.46-4.52(2H，m)，4.55-4.61(2H，m)，6.64(1H，d，J＝3.2Hz)，6.82-6.90(3H，m)，7.22(1H，d，J＝3.2Hz)，7.30-7.40(3H，m)，7.47-7.54(1H，m)，7.76-7.81(2H，m)，7.90(1H，d，J＝2.6Hz)，7.94(2H，d，J＝9.1Hz)，8.51(1H，s)，8.78(1H，br s)。
(ii)4-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯甲酸叔丁酯盐酸盐的制备
将4-{4-[(5-{2-[2-(苯甲酰氧基)乙氧基]乙基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]-2-氯苯氧基}苯甲酸叔丁酯(189mg)溶于甲醇(5mL)和四氢呋喃(1mL)的混合溶剂中，加入1N氢氧化钠水溶液(0.6mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行碱性硅胶柱色谱法处理(洗脱液，甲醇∶乙酸乙酯＝0∶100→10∶90)。减压浓缩目标级分。将残余物溶于乙酸乙酯-乙醇中，并加入1N盐酸/乙酸乙酯溶液(0.3mL)。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物由乙醇-乙酸乙酯结晶，得到白色粉末状的标题化合物(163mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.54(9H，s)，3.41-3.52(4H，m)，3.85(2H，m)，4.84(2H，m)，6.71(1H，d，J＝3.2Hz)，7.02(2H，d，J＝8.9Hz)，7.36(1H，d，J＝8.9Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.9，2.4Hz)，7.93(2H，d，J＝8.9Hz)，8.00(1H，d，J＝2.4Hz)，8.04(1H，d，J＝3.2Hz)，8.75(1H，s)，10.00(1H，br s)。
实施例268
Figure S05826187120070206D003981
N-(叔丁基)-4-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯甲酰胺盐酸盐的制备
(i)4-{4-[(5-{2-[2-(苯甲酰氧基)乙氧基]乙基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]-2-氯苯氧基}苯甲酸盐酸盐的制备
将三氟乙酸(10mL)加入到4-{4-[(5-{2-[2-(苯甲酰氧基)乙氧基]乙基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]-2-氯苯氧基}苯甲酸叔丁酯(1.26g)中，并将混合物在室温下搅拌3小时。减压浓缩反应混合物，加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液，并将混合物在减压下再次浓缩。将获得的残余物由乙酸乙酯结晶，得到白色粉末状的标题化合物(1.16g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.76-3.83(2H，m)，3.92(2H，t，J＝4.4Hz)，4.26-4.34(2H，m)，4.89(2H，m)，6.63(1H，d，J＝3.4Hz)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，7.27(1H，d，J＝8.8Hz)，7.41-7.50(2H，m)，7.55-7.73(4H，m)，7.92-8.03(4H，m)，8.66(1H，s)，9.91(1H，br)。
(ii)N-(叔丁基)-4-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯甲酰胺盐酸盐的制备
将4-{4-[(5-{2-[2-(苯甲酰氧基)乙氧基]乙基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]-2-氯苯氧基}苯甲酸盐酸盐(183mg)、2-甲基丙烷-2-胺(0.038mL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(69mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(55mg)、三乙胺(0.050mL)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行硅胶柱色谱法处理(洗脱液，甲醇∶乙酸乙酯＝0∶100→10∶90)。减压浓缩目标级分。将残余物溶于甲醇(5mL)和四氢呋喃(1mL)的混合溶剂中，加入1N氢氧化钠水溶液(0.6mL)，并将混合物在室温下搅拌3天。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物进行碱性硅胶柱色谱法处理(洗脱液，甲醇∶乙酸乙酯＝0∶100→10∶90)。减压浓缩目标级分。将残余物溶于乙酸乙酯-乙醇中，并加入1N盐酸/乙酸乙酯溶液(0.3mL)。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物由乙醇-乙酸乙酯结晶，得到白色粉末状的标题化合物(118mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.37(9H，s)，3.41-3.52(4H，m)，3.85(2H，m)，4.84(2H，m)，6.71(1H，d，J＝3.2Hz)，6.97(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29(1H，d，J＝8.8Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，7.72(1H，s)，7.85(2H，d，J＝8.8Hz)，7.99(1H，d，J＝2.5Hz)，8.04(1H，d，J＝3.2Hz)，8.75(1H，s)，10.00(1H，br s)。
实施例269
Figure S05826187120070206D004001
4-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]-N-(2，2-二甲基丙基)苯甲酰胺的制备
按照与实施例268(ii)中所述的相同方法，通过使用4-{4-[(5-{2-[2-(苯甲酰氧基)乙氧基]乙基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]-2-氯苯氧基}苯甲酸盐酸盐(183mg)、新戊胺(0.042mL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(69mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(55mg)、三乙胺(0.050mL)、N，N-二甲基甲酰胺(3mL)、甲醇(5mL)、四氢呋喃(1mL)和1N氢氧化钠水溶液(0.6mL)，得到白色粉末状的标题化合物(140mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.90(9H，s)，3.10(2H，d，J＝6.4Hz)，3.42-3.52(4H，m)，3.86(2H，t，J＝4.6Hz)，4.83(2H，t，J＝4.6Hz)，6.71(1H，d，J＝2.9Hz)，7，01(2H，d，J＝8.5Hz)，7.32(1H，d，J＝8.8Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.91(2H，d，J＝8.5Hz)，7.99(1H，d，J＝2.2Hz)，8.03(1H，d，J＝2.9Hz)，8.32(1H，t，J＝6.4Hz)，8.75(1H，s)，9.95(1H，br s)。
实施例270
4-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]-N-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-1-甲酰胺盐酸盐的制备
按照与实施例264中所述的相同方法，通过使用1，1’-羰基双(1H-咪唑)(97mg)、2，2，2-三氟乙胺(0.048mL)、2-[2-(4-{[3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙基苯甲酸酯二盐酸盐(244mg)、三乙胺(0.123mL)和1N氢氧化钠水溶液(0.6mL)，得到白色粉末状的标题化合物(101mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.53-1.68(2H，m)，1.84-1.98(2H，m)，3.25-3.70(8H，m)，3.77-3.92(4H，m)，4.66-4.77(1H，m)，4.79(2H，t，J＝4.8Hz)，6.67(1H，d，J＝3.1Hz)，7.23(1H，t，J＝6.2Hz)，7.33(1H，d，J＝9.0Hz)，7.50(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，7.76(1H，d，J＝2.6Hz)，7.99(1H，d，J＝3.1Hz)，8.68(1H，s)，9.78(1H，brs)。
实施例271
Figure S05826187120070206D004011
4-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]哌啶-1-羧酸2，2，2-三氟乙酯盐酸盐的制备
按照与实施例264中所述的相同方法，通过使用1，1’-羰基双(1H-咪唑)(97mg)、2，2，2-三氟乙醇(0.044mL)、2-[2-(4-{[3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙基苯甲酸酯二盐酸盐(244mg)、三乙胺(0.123mL)和1N氢氧化钠水溶液(0.6mL)，得到白色粉末状的标题化合物(135mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.62-1.77(2H，m)，1.89-2.02(2H，m)，3.38-3.52(6H，m)，3.58-3.73(2H，m)，3.83(2H，t，J＝4.7Hz)，4.67-4.85(5H，m)，6.68(1H，d，J＝2.9Hz)，7.34(1H，d，J＝9.0Hz)，7.51(1H，dd，J＝9.0，2.5Hz)，7.76(1H，d，J＝2.5Hz)，7.99(1H，d，J＝2.9Hz)，8.68(1H，s)，9.82(1H，br s)。
实施例272
Figure S05826187120070206D004021
N-(叔丁基)-4-(2-氯-4-{[5-(2-{[(甲磺酰基)乙酰基]氨基}乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)哌啶-1-甲酰胺的制备
将4-(2-氯-4-{[5-(2-{[(甲磺酰基)乙酰基]氨基}乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)哌啶-1-羧基叔丁酯(120.0mg)溶于甲醇(4.0mL)中，加入4N盐酸/乙酸乙酯(5mL)，并将混合物搅拌5小时。加入8N氢氧化钠水溶液(5mL)和水(10mL)，并将混合物用二氯甲烷萃取。将萃取液经硫酸镁干燥并浓缩。将残余物加入到反应体系中，将1，1’-羰基双(1H-咪唑)(48.5mg)和2-甲基丙烷-2-胺(22.0mg)溶于四氢呋喃(5.0mL)中，并将混合物搅拌1小时。进一步滴加三乙胺(1.0mL)，并将混合物搅拌1小时。在冰冷却下，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用二氯甲烷萃取。将萃取液经硫酸镁干燥并浓缩，并分离残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0→乙酸乙酯∶甲醇＝80∶20)。由乙醚/乙酸乙酯结晶，得到结晶的标题化合物(17.9mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.26(9H，s)，1.50-1.70(2H，m)，1.81-1.95(2H，m)，3.10(3H，s)，3.11-3.65(6H，m)，4.05(2H，s)，4.45-4.65(3H，m)，5.82(1H，s)，6.47(1H，d，J＝3Hz)，7.22(1H，d，J＝9Hz)，7.55-7.58(2H，m)，7.75(1H，d，J＝3Hz)，8.27(1H，s)，8.48(1H，s)，8.66(1H，m)。
实施例273
Figure S05826187120070206D004022
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-N’-甲氧基脲的制备
在冰冷却下，向N，N’-羰基二咪唑(187mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入O-甲基羟基胺盐酸盐(96mg)和三乙胺(0.27mL)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。加入5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(200mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液。在室温下将反应混合物搅拌22小时，在冰冷却下加入碳酸氢钠水溶液和盐水，并将混合物用乙酸乙酯萃取两次。收集有机层，经无水硫酸镁干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0→80∶20)，并进一步由乙酸乙酯/二异丙基醚重结晶，得到结晶的标题化合物(116mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.6-3.7(2H，m)，3.70(3H，s)，4.5-4.6(2H，m)，6.14(1H，br s)，6.63(1H，d，J＝3.0Hz)，7.05(1H，d，J＝9.0Hz)，7.1-7.5(5H，m)，7.65-7.75(1H，m)，8.02(1H，d，J＝2.7Hz)，8.46(1H，s)，8.52(1H，s)。
实施例274
Figure S05826187120070206D004031
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-N’-(2-甲氧基乙基)脲的制备
按照与实施例273相同的方法进行反应，通过使用5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(200mg)、2-甲氧基乙基胺(87mg)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，得到粉末状的标题化合物(147mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.05-3.15(2H，m)，3.12(3H，s)，3.2-3.5(4H，m)，4.55-4.65(2H，m)，6.42(1H，br s)，6.56(1H，br s)，6.68(1H，d，J＝1.8Hz)，7.25-7.35(2H，m)，7.36(1H，d，J＝8.7Hz)，7.52(1H，d，J＝8.1Hz)，7.64(1H，d，J＝9.0Hz)，7.76(1H，d，J＝9.0Hz)，7.95-8.05(2H，m)，8.75(1H，s)，9.12(1H，s)。
实施例275
Figure S05826187120070206D004041
3-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]丙腈的制备
按照与实施例171相同的方法进行反应，通过使用4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(3.07g)、N，N-二甲基甲酰胺(30mL)、碳酸钾(4.15g)、3-溴丙腈(3.48g)、3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯胺(2.26g)和异丙醇(20mL)，得到粉末状的标题化合物(2.02g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.01(2H，t，J＝6.4Hz)，4.83(2H，t，J＝6.4Hz)，6.58(1H，s)，7.2-7.3(2H，m)，7.31(1H，d，J＝8.4Hz)，7.47(1H，d，J＝7.5Hz)，7.55-7.7(2H，m)，7.7-7.8(1H，m)，7.87(1H，s)，8.37(1H，s)，8.76(1H，s)。
实施例276
Figure S05826187120070206D004042
6-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-8，9-二氢-3，5，6，9a-四氮杂苯并[cd]薁-7(6H)-亚胺二盐酸盐的制备
在冰冷却下，将12N氯化氢/乙醇(3mL)加入到3-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]丙腈(200mg)中，并将混合物在0℃下搅拌2小时。浓缩反应混合物，并将残余物用乙酸乙酯和二异丙基醚洗涤，得到粉末状的标题化合物(161mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.55-3.65(2H，m)，4.7-4.8(2H，m)，6.75-6.8(1H，m)，7.4-7.5(2H，m)，7.5-7.6(2H，m)，7.65-7.75(1H，m)，7.94(1H，s)，8.05-8.1(1H，m)，8.59(1H，s)，9.37(1H，s)，11.29(1H，s)。
实施例277
Figure S05826187120070206D004051
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-N’-甲基胍二盐酸盐的制备
向N-甲基-N，N’-双(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒(carboxamidine)(138mg)和乙基二异丙基胺(0.16mL)的乙腈(4mL)溶液中加入5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(200mg)，并将混合物在室温下搅拌4天。在冰冷却下，加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，乙酸乙酯∶己烷＝80∶20→100∶0)。将获得的产物溶于乙酸乙酯中，加入4N盐酸/乙酸乙酯，并将混合物在室温下搅拌22小时。过滤收集沉淀物，并用乙酸乙酯和二异丙基醚洗涤，得到粉末状的标题化合物(98mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.57(3H，d，J＝3.3Hz)，3.5-3.7(2H，m)，4.8-4.9(2H，m)，6.72(1H，s)，7.25-7.3(2H，m)，7.38(1H，d，J＝9.0Hz)，7.4-7.6(3H，m)，7.6-7.75(3H，m)，8.01(2H，d，J＝8.1Hz)，8.75(1H，s)，10.15(1H，s)。
实施例278
2-(2-{4-[(3-氯-4-{4-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]苯氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙氧基)乙醇二盐酸盐的制备
(i)3-氯-4-{4-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]苯氧基}硝基苯的制备
向4-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]苯酚(405mg)和3-氯-4-氟硝基苯(370mg)的N，N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中加入碳酸钾(415mg)，并将混合物在室温下搅拌16小时。在冰冷却下，加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并浓缩。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，乙酸乙酯∶己烷＝80∶20→100∶0)，得到油状的标题化合物(669mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.1-2.25(2H，m)，2.65(2H，t，J＝7.6Hz)，3.98(2H，t，J＝6.9Hz)，6.86(1H，d，J＝9.0Hz)，6.93(1H，s)，7.02(1H，d，J＝8.6Hz)，7.09(1H，s)，7.21(1H，d，J＝8.6Hz)，7.47(1H，s)，8.04(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，8.38(1H，d，J＝2.7Hz)。
(ii)3-氯-4-{4-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]苯氧基}苯胺的制备
向3-氯-4-{4-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]苯氧基}硝基苯(669mg)的甲醇(7mL)溶液中加入5％Pt/C(140mg)，并将混合物在氢气氛下在室温下搅拌16小时。滤出5％Pt/C，并浓缩滤液。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，乙酸乙酯∶己烷＝80∶20→100∶0)，并进一步用乙醚和己烷洗涤，得到粉末状的标题化合物(277mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.09(2H，五重峰，J＝7.2Hz)，2.56(2H，t，J＝7.2Hz)，3.67(2H，br s)，3.93(2H，t，J＝7.2Hz)，6.56(1H，dd，J＝8.4，2.7Hz)，6.75-6.95(5H，m)，7.0-7.1(3H，m)，7.45(1H，s)。
(iii)2-(2-{4-[(3-氯-4-{4-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]苯氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙氧基)乙醇二盐酸盐的制备
按照与实施例138(ii)和(iii)相同的方法进行反应，通过使用2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙基苯甲酸酯(207mg)、3-氯-4-{4-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]苯氧基}苯胺(197mg)和四氢呋喃(4mL)，得到粉末状的标题化合物(99mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.1-2.3(2H，m)，2.5-2.7(2H，m)，3.4-3.6(2H，m)，3.8-3.9(2H，m)，4.23(2H，t，J＝6.8Hz)，4.87(2H，s)，6.71(1H，d，J＝2.4Hz)，6.92(2H，d，J＝8.1Hz)，7.14(1H，d，J＝8.1Hz)，7.25(2H，d，J＝8.4Hz)，7.6-7.7(1H，m)，7.70(1H，s)，7.83(1H，s)，7.94(1H，s)，8.04(1H，d，J＝3.0Hz)，8.73(1H，s)，9.22(1H，s)。
实施例279
2-(2-{4-[(3-氯-4-{4-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丁基]苯氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙氧基)乙醇的制备
(i)3-氯-4-{4-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丁基]苯氧基}硝基苯的制备
按照与实施例278(i)相同的方法进行反应，通过使用4-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丁基]苯酚(435mg)、3-氯-4-氟硝基苯(370mg)和N，N-二甲基甲酰胺(4mL)，得到油状的标题化合物(721mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.6-1.75(2H，m)，1.9-2.05(2H，m)，2.68(2H，t，J＝7.4Hz)，4.43(2H，t，J＝7.2Hz)，6.85(1H，d，J＝9.2Hz)，7.00(2H，d，J＝8.8Hz)，7.21(2H，d，J＝8.8Hz)，7.53(1H，s)，7.72(1H，s)，8.04(1H，dd，J＝2.6，9.2Hz)，8.37(1H，d，J＝2.6Hz)。
(ii)3-氯-4-{4-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丁基]苯氧基}苯胺的制备
按照与实施例278(ii)相同的方法进行反应，通过使用3-氯-4-{4-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丁基]苯氧基}硝基苯(711mg)和乙酸乙酯(10mL)，得到油状的标题化合物(626mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.55-1.7(2H，m)，1.8-2.0(2H，m)，2.60(2H，t，J＝7.5Hz)，3.65(2H，br s)，4.39(2H，t，J＝7.2Hz)，6.55(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，6.75-6.85(3H，m)，6.87(1H，d，J＝8.4Hz)，7.04(2H，d，J＝8.4Hz)，7.49(1H，d，J＝1.0Hz)，7.69(1H，d，J＝1.0Hz)。
(iii)2-(2-{4-[(3-氯-4-{4-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丁基]苯氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙氧基)乙醇的制备
按照与实施例139(ii)和(iii)相同的方法进行反应，通过使用2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙基苯甲酸酯(346mg)、3-氯-4-{4-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丁基]苯氧基}苯胺(405mg)和异丙醇(5mL)，得到粉末状的标题化合物(293mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.55-1.7(2II，m)，1.85-2.0(2H，m)，2.62(2H，t，J＝7.2Hz)，3.7-3.75(2H，m)，3.75-3.8(2H，m)，4.02(2H，t，J＝4.2Hz)，4.39(2H，t，J＝6.9Hz)，4.56(2H，t，J＝4.2Hz)，6.63(1H，d，J＝3.0Hz)，6.88(2H，d，J＝8.7Hz)，6.98(1H，d，J＝8.4Hz)，7.08(2H，d，J＝8.7Hz)，7.21(1H，d，J＝3.3Hz)，7.50(1H，s)，7.54(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，7.87(1H，d，J＝2.7Hz)，7.69(1H，s)，8.51(1H，s)，8.73(1H，s)。
实施例280
Figure S05826187120070206D004081
2-(甲磺酰基)-N-{2-[4-({3-甲基-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}乙酰胺甲磺酸酯的制备
按照与实施例256相同的方法进行反应，通过使用2-(甲磺酰基)-N-{2-[4-({3-甲基-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}乙酰胺(900mg)、乙酸乙酯(4.5mL)和甲磺酸(0.114mL)，得到无色结晶的标题化合物(1.0g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.19(3H，s)，2.32(3H，s)，3.05(3H，s)，3.55(2H，q，J＝6Hz)，4.06(2H，s)，4.68(2H，t，J＝6Hz)，6.65(1H，d，J＝3Hz)，6.93(2H，m)，7.12(2H，m)，7.4-7.6(3H，m)，7.92(1H，d，J＝3Hz)，8.70(2H，m)，9.84(1H，brs)。
制剂例1(每一片剂的量)
(1)实施例39中得到的化合物   10.0mg
(2)乳糖                     60.0mg
(3)玉米淀粉                 35.0mg
(4)明胶                     3.0mg
(5)硬脂酸镁                 2.0mg
将10.0mg实施例39中得到的化合物、60.0mg乳糖和35.0mg玉米淀粉的混合物利用0.03ml的10重量％明胶水溶液(3.0mg明胶)，通过1mm-网筛造粒，随后将颗粒在40℃下干燥并再次过筛。将由此得到的颗粒与2.0mg硬脂酸镁混合并压制。将所得片芯用含有蔗糖、二氧化钛、滑石粉和阿拉伯胶的悬浮液的糖衣进行包衣，并用蜂蜡抛光，得到糖衣的片剂。
制剂例2(每一片剂的剂量)
(1)实施例39中得到的化合物    10.0mg
(2)乳糖                      70.0mg
(3)玉米淀粉                  50.0mg
(4)可溶性淀粉                7.0mg
(5)硬脂酸镁                  3.0mg
将10.0mg实施例39中得到的化合物和3.0mg硬脂酸镁用0.07ml可溶性淀粉的水溶液(7.0mg可溶性淀粉)造粒，随后将这些颗粒干燥，并与70.0mg乳糖和50.0mg玉米淀粉混合。压制该混合物，得到片剂。
实验例1A人HER2基因的克隆和重组杆状病毒的制备
使用由MCF7细胞制备的总RNA作为模板，通过RT-PCR克隆人HER2基因。用于RT-PCR的引物是这样制备的：由HER2基因的核苷酸序列(Genbank Accession M11730)信息，通过将编码标记肽的核苷酸序列和限制酶识别序列加至编码HER2细胞内结构域区的核苷酸序列(Genbank AccessionM11730(的2176-3918)，使得所述蛋白质含有N-末端Flag标志。所述引物核苷酸序列如下所示。
HER2-U：
5’-
AATTAAGTCGACATGGACTACAAAGACGATGACGACAAGCGACGGCAGCAGAAGATCCGGAAGTAC-3’(序列识别号：1)
和
HER2-L：
5’-AATTAAGCATGCTCACACTGGCACGTCCAGACCCAGGTACTC-3’(序列识别号：2)
使用SuperScript First-Strand Synthesis System for RT-PCR(Invitrogen)进行该RT反应，并使用KOD-plus kit(TOYOBO)进行该PCR反应。使得到的PCR产物在琼脂糖凝胶(1％)上电泳，将通过PCR扩增的DNA片段由凝胶上回收，然后用限制酶Sal I和Sph I消化。使限制酶处理的DNA在琼脂糖凝胶(1％)上电泳，并将得到的DNA片段回收，并连接至用限制酶Sal I和SphI消化的质粒pFASTBACl(Invitrogen)，得到表达质粒pFB-HER2。确认插入片段的核苷酸序列，并发现其与HER2细胞内结构域的核苷酸序列(GenbankAccession M11730的2176-3918)一致。此外，使用BAC-TO-BAC BaculovirusExpression System(Invitrogen)，制备重组杆状病毒BAC-HER2。
实验例1B HER2细胞内结构域蛋白质的制备
将SF-21细胞以1×106细胞/mL接种于含10％胎牛血清(痕量)、50mg/L庆大霉素(Invitrogen)和0.1％Pluronic F-68(Invitrogen)的Sf-900II SFM培养基(1L，Invitrogen)中，并使用2L体积的Erlenmeyer烧瓶在27℃下以100rpm进行摇动培养。在培养24小时后，加入重组杆状病毒BAC-HER2(13.4mL)，并将混合物进一步培养3天。将该培养基以2,000rpm离心5分钟，得到病毒感染的细胞。将该感染的细胞用磷酸缓冲盐溶液(Invitrogen)洗，在相同条件下离心，并将该细胞在-80℃下保存。将冷藏保存的细胞在冰中解冻，悬浮于补充有完全蛋白酶抑制剂(Boehringer)的缓冲液A(含20％甘油、0.15MNaCl的50mM Tris缓冲液(30mL，pH7.4))中，并用Polytron匀浆器(Kinematica)以20,000rpm、30秒条件下破裂3次。将破裂的介质通过以40,000rpm离心30分钟来使其澄清，并用0.45μm的滤器过滤。将滤液以约0.5mL/分钟的流速通过用Anti-FLAG M2 Affinity Gel(4mL，Sigma)填充的柱。将该柱用缓冲液A洗涤，并用含100μg/mL标记肽的缓冲液A洗脱。将洗脱液用具有30K的分子量截断(cut off)的Vivaspin 20(Vivascience)浓缩。将浓缩液通过使用缓冲液A平衡的Hi Load Superdex 200pg 16/60(AmershamBioscience)的凝胶过滤进行纯化。收集含HER2细胞内结构域的级分，加入甘油至50％的终浓度，并在-80℃下冷藏保存。
实验例1C HER2激酶抑制活性的确定
将溶于二甲亚砜(DMSO)中的试验化合物用激酶反应的缓冲液(50mMTris-HCl(pH7.5)，5mM MgCl2，5mM MnCl2，2mM二硫苏糖醇，0.01％Tween-20)稀释。向此化合物溶液(10μL)中加入激酶反应的缓冲液(20μL)，该缓冲液中含有5μg/mL实验例1B中得到的HER2细胞内结构域以及12.5μg/mL的多肽底物poly-Glu∶Tyr(4∶1)(Sigma)。向该得到的混合物中加入20μL的ATP溶液(1.25μM ATP，0.05μCi[γ-32P]ATP)，使混合物在25℃下反应10分钟，并将该反应用50μL的20％TC溶液终止。将该反应溶液于4℃下静置20分钟，并使用细胞捕获器(PerkinElmer)将酸不溶部分转移到GF/C过滤器(PerkinElmer)，并用250mM磷酸溶液洗。洗涤后，将该板在45℃下干燥60分钟，并加入35μL的MicroScinti 0(PerkinElmer)。使用TopCount(PerkinElmer)测定放射性。按照下式计算试验化合物的HER2激酶抑制率(％)：
抑制率(％)＝(1-(试验化合物的计数-空白)÷(对照-空白))×100
使用没有加入化合物反应的溶液的计数作为“对照”，并使用没有化合物和HER2细胞内结构域的溶液的计数作为“空白”。该化合物的抑制率的结果示于表1中。
由上述表明本发明的化合物可强烈地抑制HER2激酶的活性。
表1
实验例2A人EGF受体基因的克隆和重组杆状病毒的制备
使用由A431细胞制备的总RNA作为模板，通过RT-PCR克隆人EGF受体基因。用于RT-PCR的引物是这样制备的：由EGF受体基因的核苷酸序列(Genbank Accession XM_167493)信息，通过将编码标记肽的核苷酸序列和限制酶识别序列加至编码EGF受体细胞内结构域区的核苷酸序列(GenbankAccession XM_167493的2182-3810)，使得所述蛋白质含有N-末端Flag标志。所述引物核苷酸序列如下所示。
EGFR-U：
5’-AATTAAGTCGACATGGACTACAAAGACGATGACGACCGAAGGCGCCACATCGTTCGGAAGCGCACG-3’(序列识别号：3)和
EGFR-L：
5’-AATTAAGCATGCTCATGCTCCAATAAATTCACTGCTTTGTGG-3’(序列识别号：4)
使用SuperScript First-Strand Synthesis System for RT-PCR(Invitrogen)进行该RT反应，并使用KOD-plus kit(TOYOBO)进行该PCR反应。使得到的PCR产物在琼脂糖凝胶(1％)上电泳，将通过PCR扩增的DNA片段由凝胶上回收，然后用限制酶Sal I和Sph I消化。将用限制酶处理的DNA在琼脂糖凝胶(1％)上电泳，并将得到的DNA片段回收，并连接至用限制酶Sal I和Sph I消化的质粒pFASTBAC1(Invitrogen)，得到表达质粒pFB-EGFR。确认插入片段的核苷酸序列，并发现其与EGFR细胞内结构域的核苷酸序列(Genbank Accession XM_167493的2182-3810)一致。此外，使用BAC-TO-BACBaculovirus Expression System(Invitrogen)，制备重组杆状病毒的病毒贮存物BAC-EGFR。
实验例2B EGF受体细胞内结构域蛋白质的制备
将SF-21细胞以1×106细胞/mL接种于含10％胎牛血清(痕量)、50mg/L庆大霉素(Invitrogen)和0.1％Pluronic F-68(Invitrogen)的Sf-900II SFM培养基(1L，Invitrogen)中，并使用2L体积的Erlenmeyer烧瓶在27℃下以100rpm进行摇合培养。在培养24小时后，加入重组杆状病毒BAC-EGFR(13.4mL)，并将混合物进一步培养3天。将该培养基以2,000rpm离心5分钟，得到病毒感染的细胞。将该感染的细胞用磷酸缓冲盐溶液(Invitrogen)洗，在相同条件下离心，并将该细胞在-80℃下保存。将冷藏保存的细胞在冰中解冻，悬浮于补充有完全蛋白酶抑制剂(Boehringer)的缓冲液A(含20％甘油、0.15MNaCl的50mM Tris缓冲液(30mL，pH7.4))中，并用Polytron匀浆器(Kinematica)以20,000rpm、30秒条件下破裂3次。将破裂的介质通过以40,000rpm离心30分钟来使其澄清，并用0.45μm的滤器过滤。将滤液以约0.5mL/分钟的流速通过用Anti-FLAG M2 Affinity Gel(4mL，Sigma)填充的柱。将该柱用缓冲液A洗涤，并用含100μg/mL FLAG肽的缓冲液A洗脱。将洗脱液用具有30K的分子量截断的Vivaspin 20(Vivascience)浓缩。将此浓缩液的缓冲液通过使用缓冲液A平衡的NAPTM25柱(Amersham Bioscience)交换。收集含EGF受体细胞内结构域蛋白质的级分，加入甘油至50％的终浓度，并在-80℃下冷藏保存。
实验例2C EGF受体激酶抑制活性的确定
将溶于二甲亚砜(DMSO)中的试验化合物用缓冲液(50mM Tris-HCl(pH7.5)，5mM MgCl2，5mM MnCl2，2mM二硫苏糖醇，0.01％Tween-20)稀释。向此化合物溶液(5μL)中加入缓冲液(10μL)，该缓冲液中含有250ng/mL的EGF受体细胞内结构域蛋白质以及250ng/mL的生物素标记的多肽biotinyl-poly-Glu∶Tyr(4∶1)(CIS bio International)。向该得到的混合物中加入含ATP(5μM)的缓冲液(10μL)，使混合物在25℃下反应10分钟，并将该反应用25μL终止溶液(100mM EDTA二钠盐，62.5mM HEPES缓冲液(pH7.4)，250mM NaCl，0.1％牛血清白蛋白，10μg/mL AlphaScreen试验链抗生物素蛋白供体珠(Streptavidin Donor beads：PerkinElmer)，10μg/mLAlphaScreen试验抗-磷酸酪氨酸识别抗体PY-100结合受体珠(Anti-phosphotyrosine(P-Tyr-100)Acceptor beads：PerkinElmer))终止。将该反应溶液于25℃下静置16小时，并使用板读数器FusionTM(PerkinElmer)计数细胞。按照下式计算试验化合物的激酶抑制率(％)：
抑制率(％)＝(1-(试验化合物的计数-空白)÷(对照-空白))×100
使用没有加入化合物反应的溶液的计数作为“对照”，并使用没有化合物和ATP的溶液的计数作为“空白”。该化合物的抑制率的结果示于表2中。
由上述表明本发明的化合物可强烈地抑制EGF受体激酶的活性。
表2
实验例3对乳腺癌细胞BT-474增殖的体外抑制作用
将人乳腺癌细胞BT-474(100μl(6,000细胞))的悬浮液接种到96-孔微量培养板上，并在保温箱(37℃，5％二氧化碳)中培养。第二天，加入100μl预先稀释2-倍的每个试验化合物的溶液，并将细胞培养5天。在除去含试验化合物的培养基后，将细胞用50％三氯乙酸洗涤并固定，随后加入0.4％(w/v)SRB溶液(溶于1％乙酸中)以固定并染色细胞蛋白(Skehan等，Journal of theNational Cancer Institute，Vol.82，pp.1107-1112，1990)。在用1％乙酸溶液洗涤后，加入100μl萃取液(10mM Tris溶液)以萃取颜料，并在550nm的吸收波长处测定吸收度以定量细胞的量作为蛋白质含量。将不接受试验化合物溶液的对照组中的蛋白质含量定为100％，测定每个处理组的残留蛋白质含量的比例，并计算抑制残留细胞的含量达到相对于对照的50％所需的化合物浓度(IC50值)。结果示于表3中。
表3
工业实用性
根据本发明，提供了吡咯并[3，2-d]嘧啶和吡唑并[4，3-d]嘧啶化合物，它们的制备方法以及它们的用途。这些稠合的嘧啶化合物具有优异的酪氨酸激酶抑制作用、为低毒性的、并且作为药物产品是十分令人满意的。
本申请基于在日本提交的专利申请号165050/2004和58231/2005，其内容引入本文作为参考。

Claims (17)

1.下式所代表的化合物或其盐：
Figure FSB00000184555900011
其中R1a为氢原子，
R2a为C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基，其每个任选被选自下列的取代基所取代：
(a)羟基，
(b)任选卤代的C1-4烷氧基，
(c)-O-(CH2)n-OH，
(d)-O-(CH2)n-O-CO-NH2，
(e)-O-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(f)-O-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(g)-O-(CH2)n-SO2-苯基，
(h)-O-(CH2)n-SO2-(CH2)n-OH，
(i)-O-(CH2)n-NR8-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(j)-CO-NR8-(CH2)n-OH，
(k)-CO-NR8-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(l)-NR6R7，
(m)-NR8-(CH2)n-OH，
(n)-NR8-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(o)-NR8-CO-(CH2)n-OH，
(p)-NR8-CO-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(q)-NR8-CO-(CH2)n-SO-(任选卤代的C1-4烷基)，
(r)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-(任选卤代的C1-4烷基)，
(s)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C3-8环烷基，
(t)-NR8-CO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(u)-NR8-CO-NH-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(v)-NR8-SO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(w)-S-(CH2)n-OH，
(x)-SO-(CH2)n-OH，
(y)-SO2-(CH2)n-OH，和
(z)-NR8-CO-(任选被取代的杂环基)，所述杂环基选自噁唑基、吡唑基和吡咯烷基，该杂环基任选被选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4烷基和-CO-O-C1-4烷基，
其中n是1至4的整数，R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，R8为氢原子或C1-4烷基，并且(CH2)n任选被C1-4烷基或羟基所取代；
R3a为氢原子或C1-6烷基；或
R1a和R2a任选结合以形成
或
R2a和R3a任选结合以形成C2-4亚烷基，
Ba为任选被1-4个选自卤素和任选卤代的C1-4烷基的取代基所取代的苯环；
Ca为被1-5个选自下列的取代基所取代的苯基：(i)卤素，(ii)任选卤代的C1-4烷基，(iii)羟基-C1-4烷基，(iv)杂环-C1-4烷基，所述杂环选自咪唑基和三唑基，(v)任选卤代的C1-4烷氧基，(vi)氰基，和(vii)任选被C1-8烷基取代的氨基甲酰基。
2.下式所代表的化合物或其盐：
Figure FSB00000184555900031
其中R1b为氢原子，或任选被羟基取代的C2-4链烯基；
R2b为
(i)任选被选自下列的取代基所取代的C1-8烷基：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-4烷氧基，
(d)-O-(CH2)n-OH，
(e)-O-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(f)-CO-NR8-(CH2)n-OH，
(g)-NR6R7，和
(h)-NR8-(CH2)n-OH，
其中n是1至4的整数，R6和R7相同或不同，并且每个为氢原子或C1-4烷基，并且R8为氢原子或C1-4烷基，
(ii)任选被选自下列的取代基所取代的苯基-C1-4烷基：
(a)任选具有羟基的C1-4烷基，
(b)羧基，
(c)C1-4烷氧基-羰基，
(d)选自哌啶-1-基羰基和哌嗪-1-基羰基的杂环-羰基，其任选具有选自羟基和C1-4烷基的取代基，和
(e)任选具有选自羟基和氨基甲酰基的取代基的C1-4烷基-氨基甲酰基，
(iii)任选被C1-4烷氧基取代的苯基-羰基，
(iv)任选被C1-4烷氧基取代的苯基-磺酰基，或
(v)杂环-C1-4烷基，其中杂环选自呋喃基和四氢呋喃基，所述杂环-C1-4烷基任选被选自下列的取代基所取代：
(a)羧基，和
(b)C1-4烷氧基-羰基；
R3b为氢原子或C1-6烷基；或
R2b和R3b任选结合以形成C2-4亚烷基，
Bb为任选被卤素取代的苯环；
Cb为任选被1-5个选自卤素、任选卤代的C1-4烷基和氰基的取代基所取代的苯基，和
Zb为C1-3亚烷基。
3.(i)2-{2-[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇，
(ii)2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇，
(iii)N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羟基-3-甲基丁酰胺，
(iv)N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺，
(v)N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺，
(vi)5-{2-[2-(叔丁基磺酰基)乙氧基]乙基}-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺，
(vii)2-(甲磺酰基)-N-{2-[4-({3-甲基-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}乙酰胺，
(viii)N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(甲磺酰基)乙酰胺，或
(ix)N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺，
或它们中任何一种的盐。
4.2-{2-[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇，或其盐。
5.2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇，或其盐。
6.N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羟基-3-甲基丁酰胺，或其盐。
7.N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺，或其盐。
8.N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺，或其盐。
9.5-{2-[2-(叔丁基磺酰基)乙氧基]乙基}-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺，或其盐。
10.2-(甲磺酰基)-N-{2-[4-({3-甲基-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}乙酰胺，或其盐。
11.N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(甲磺酰基)乙酰胺，或其盐。
12.N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺，或其盐。
13.药物制剂，其包含权利要求1-12中任一项的化合物或其盐。
14.权利要求13的药物制剂，其为酪氨酸激酶抑制剂。
15.权利要求13的药物制剂，其为预防或治疗癌症的药剂。
16.权利要求15的药物制剂，其中所述癌症为乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌或肾癌。
17.权利要求1-12中任一项的化合物或其盐在制备用于预防或治疗癌症的药物中的用途。
CN2005800261871A 2004-06-02 2005-06-01 稠合的杂环化合物 Expired - Fee Related CN1993362B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004165050 2004-06-02
JP165050/2004 2004-06-02
JP2005058231 2005-03-02
JP058231/2005 2005-03-02
PCT/JP2005/010451 WO2005118588A1 (ja) 2004-06-02 2005-06-01 縮合複素環化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1993362A CN1993362A (zh) 2007-07-04
CN1993362B true CN1993362B (zh) 2010-12-15

Family

ID=38214911

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2005800261871A Expired - Fee Related CN1993362B (zh) 2004-06-02 2005-06-01 稠合的杂环化合物

Country Status (3)

Country Link
CN (1) CN1993362B (zh)
UA (1) UA91508C2 (zh)
ZA (1) ZA200610669B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3137470T3 (pl) * 2014-05-01 2021-10-11 Novartis Ag Związki i kompozycje jako agonisty receptora toll-like 7
ES2908150T3 (es) * 2014-05-01 2022-04-27 Novartis Ag Compuestos y composiciones como agonistas del receptor de tipo Toll 7
CN105732635A (zh) * 2014-12-29 2016-07-06 南京明德新药研发股份有限公司 一类Toll样受体7激动剂

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1141298A (zh) * 1995-06-07 1997-01-29 美国辉瑞有限公司 杂环稠合嘧啶衍生物
CN1237177A (zh) * 1996-11-27 1999-12-01 辉瑞大药厂 稠合的二环嘧啶衍生物
US6583154B1 (en) * 1998-02-06 2003-06-24 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1141298A (zh) * 1995-06-07 1997-01-29 美国辉瑞有限公司 杂环稠合嘧啶衍生物
CN1237177A (zh) * 1996-11-27 1999-12-01 辉瑞大药厂 稠合的二环嘧啶衍生物
US6583154B1 (en) * 1998-02-06 2003-06-24 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
O. S. Sizova. et al..PYRROLO[3,2-d]PYRIMIDINES. IV. SYNTHESIS ANDANTIBACTERIAL AND ANTITUMOR ACTIVITY OF2,4,7-SUBSTITUTED PYRROLO[3,2-d]PYRIMIDINES.Khimiko-farmatsevticheskii Zhurnal16 11.1982,16(11),第1338-1343页. *
O.S.Sizova.etal..PYRROLO[3 2-d]PYRIMIDINES. IV. SYNTHESIS ANDANTIBACTERIAL AND ANTITUMOR ACTIVITY OF2
说明书第21栏第49-56行,实施例191,215.

Also Published As

Publication number Publication date
CN1993362A (zh) 2007-07-04
UA91508C2 (ru) 2010-08-10
ZA200610669B (en) 2008-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4937172B2 (ja) 縮合複素環化合物
CN103476767B (zh) 作为pi3激酶抑制剂的杂环化合物
EP3312182B9 (en) Brk inhibitory compound
CN101365454B (zh) 取代的4-氨基-吡咯并三嗪衍生物
WO2000071129A1 (en) Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
CN106661031B (zh) 吡咯并嘧啶化合物或其盐、含有其的药物组合物及应用
CN101611041A (zh) 稠合杂环化合物
CN104411707B (zh) 取代的苯基咪唑并吡唑及其用途
CN117881683A (zh) PI3Kα抑制剂及其使用方法
CN114466850A (zh) [1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-胺
WO2010036910A1 (en) Heart protection by administering an amp-activated protein kinase activator
CN1993362B (zh) 稠合的杂环化合物
WO2010036928A1 (en) Prevention and treatment of cancer with lkb1 non-expression (deletion or mutation)
TW201016704A (en) Prevention and treatment of cancer with RAS gene mutation
HK40074720A (zh) [1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-胺
CN101370812A (zh) 稠合的杂环化合物
HK1193090A (zh) 作为pi3激酶抑制剂的杂环化合物
HK1203198B (zh) 取代的苯基咪唑并吡唑及其用途
HK1101394A (zh) 稠杂环化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20101215

Termination date: 20140601