[go: up one dir, main page]

WO2005115355A1 - 貼付製剤 - Google Patents

貼付製剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2005115355A1
WO2005115355A1 PCT/JP2005/009877 JP2005009877W WO2005115355A1 WO 2005115355 A1 WO2005115355 A1 WO 2005115355A1 JP 2005009877 W JP2005009877 W JP 2005009877W WO 2005115355 A1 WO2005115355 A1 WO 2005115355A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
adhesive layer
patch preparation
organic acid
acid
mass
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2005/009877
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Naruhito Higo
Tetsuro Tateishi
Takaaki Terahara
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Original Assignee
Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc filed Critical Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority to JP2006513986A priority Critical patent/JPWO2005115355A1/ja
Priority to US11/597,517 priority patent/US20080038328A1/en
Publication of WO2005115355A1 publication Critical patent/WO2005115355A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7076—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. rosin or other plant resins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof

Definitions

  • the present invention relates to a patch preparation.
  • Patent Document 1 JP-A-10-45570
  • Patent Document 2 JP 11 302161 A
  • Patent Document 3 International Publication WO 00Z61120 pamphlet
  • Patent document 4 International publication WO 01Z007018 pamphlet
  • Patent Document 5 International Publication WO 01Z005381 pamphlet
  • Patent Document 6 International Publication WO 02Z038139 Pamphlet
  • the method for producing a patch includes (1) plastering a paste containing a medicinal ingredient or the like on a support or a release sheet to form a pressure-sensitive adhesive layer; (Hereinafter referred to as the "plastering method" in some cases), (2) an adhesive base containing a medicinal ingredient or the like and a solvent.
  • a pressure-sensitive adhesive layer is formed by applying the composition on a support or a release sheet, and drying the coating film until the solvent is removed from the formed coating film, and further forming a release sheet or the support on the pressure-sensitive adhesive layer.
  • solvent method (3) adding a pharmaceutically active ingredient or the like to the resin composition dissolved at a high temperature, and placing it on a support or releasing it from the mold.
  • a pressure-sensitive adhesive layer is formed by extending the adhesive sheet, and a release sheet or a support is attached to the pressure-sensitive adhesive layer.
  • Te following the "hot-melt method", cormorants if there is also a
  • the transdermal drug absorbability of the resulting patch preparation may vary depending on the production method.
  • a solvent method or a hot melt method is used, a desired drug transdermal absorbability may not be obtained in some cases. Therefore, the conventional patch preparations described above have room for further improvement in that they are compatible with various production methods!
  • the present invention has been made in view of the above-mentioned problems of the related art, and has excellent transdermal absorbability of a drug even when manufactured by a general patch manufacturing method.
  • An object of the present invention is to provide a patch preparation.
  • the present inventors have studied a patch preparation having an adhesive layer formed from an adhesive base containing a drug, an organic acid and / or an organic acid salt. It has been found that a pressure-sensitive adhesive layer containing an acid has excellent transdermal absorbability of a drug.
  • the present inventors have further studied based on the above findings, and as a result, by setting the concentration ratio of the basic drug and the volatile organic acid contained in the adhesive layer to a specific value, A It is possible to allow a basic drug, which forms an ion pair with the dione component, to be sufficiently present in the pressure-sensitive adhesive layer, resulting in an increase in the rate of drug permeation through the skin and an increase in the concentration of volatile organic acids. As a result, they found that the skin permeation rate of the drug was significantly increased, and completed the present invention.
  • the patch preparation of the present invention is a patch preparation comprising a support and an adhesive layer provided on the support, wherein the adhesive layer comprises (A) a volatile organic acid and And (B) a basic drug, and a molar concentration [M] of the component (A) and a molar concentration [M] of the component (B) in the adhesive layer.
  • the molar concentration ratio of ((M) Z (M)) is 0.5 or more, and the component (B) is an ion component and an ion
  • the component (A) also includes a volatile organic acid which is present as an aeon component of the above-mentioned basic drug which forms an ion pair with an aion component.
  • the molar concentration [M] of the component (A) is
  • the content of the basic drug, which forms an ion pair with the ion component can be set to a sufficient level, and a patch preparation with sufficiently excellent transdermal absorbability of the drug can be realized.
  • the conditions for obtaining the above-mentioned effects are specified by the molar ratio of the above-mentioned component (A) and the above-mentioned component (B) in the pressure-sensitive adhesive layer.
  • the method for producing the patch preparation sufficient transdermal absorbability can be reliably obtained. That is, in the solvent method, the amount of volatile organic acid that evaporates from the preparation of the adhesive base to the formation of the adhesive layer is measured, and this loss is added to the adhesive base in advance. By doing so, the molar ratio of the component (A) to the component (B) in the pressure-sensitive adhesive layer can be reliably set to 0.5 or more. Even with other production methods, the amount of volatile organic acids lost during production should be measured and the formulation of the plaster should be adjusted based on this.
  • the molar concentration ratio [(M) Z (M)] is preferably 1 or more.
  • the patch preparation of the present invention may be characterized in that the component (B) does not substantially contain a free form of a basic drug!
  • the adhesive layer comprises a volatile organic acid, a basic drug and Z or a pharmaceutically acceptable salt of the basic drug, and a solvent. It is preferably formed by removing a solvent from a coating film which has a high activity.
  • a basic drug having an ion pair formed with an ion component can be formed more reliably and the pressure-sensitive adhesive layer can be made more uniform. And excellent transdermal drug absorption can be obtained more stably.
  • an adhesive base having poor thermoplasticity such as an acrylic adhesive generally used as a medical adhesive can be used, and the adhesive base can be used as compared with the hot melt method.
  • the patch preparation of the present invention has a loss of a volatile component. Therefore, the desired excellent transdermal drug absorption can be obtained even when the composition is produced by the solvent method.
  • the solvent is one kind of solvent selected from toluene, heptane, ethyl acetate, hexane, and cyclohexane, or a mixed solvent of two or more kinds.
  • the volatile organic acid contained in the pressure-sensitive adhesive base is added to the pressure-sensitive adhesive layer with respect to the mass% SB based on the total mass of all components excluding the solvent of the pressure-sensitive adhesive base. It is preferable that the ratio [SAZSB] of the mass% SA of the volatile organic acids contained is 0.3 to 0.9. Good. By setting the above ratio in the range of 0.3 to 0.9, it is possible to realize a patch preparation which is sufficiently excellent in productivity and sufficiently excellent in percutaneous absorption of a drug.
  • the adhesive base preferably further contains an organic acid salt.
  • the component (B) includes, as a basic drug formed by forming an ion pair with an ion component, a drug formed from an organic acid salt and a basic drug salt. It is preferred. By including such a basic drug, the solubility of the drug in the patch preparation is improved, and an effect of promoting drug transport to the skin based on the concentration difference is obtained.
  • the organic acid salt is preferably at least one selected from the group consisting of sodium acetate, sodium citrate, sodium propionate, and sodium lactate.
  • organic acid salts are preferable because they have high safety to the living body and low local irritation to the skin, particularly. Further, the effect of suppressing the volatilization of the volatile organic acid when forming the pressure-sensitive adhesive layer can be more reliably obtained. As a result, it becomes possible to efficiently form a basic drug formed by forming an ion pair with an ion component (particularly, a volatile organic acid) in the adhesive layer, and to further improve productivity and storage stability. An excellent patch preparation becomes feasible.
  • the volatile organic acid is preferably at least one selected from the group consisting of acetic acid, propionic acid, and lactic acid.
  • a volatile organic acid By using such a volatile organic acid, the content of a basic drug which forms an ion pair with an auronic acid component, in particular, a basic drug which forms an ion pair with the volatile organic acid in the pressure-sensitive adhesive layer can be reduced.
  • the effect of improving the stability of the drug in the pressure-sensitive adhesive layer as well as promoting percutaneous absorption of the drug, and reducing the irritation to the skin by neutralizing the basic drug The effect can be obtained more reliably and easily.
  • the basic drug is preferably fentanyl, oxyptinin, pergolide or donezil.
  • These drugs are used in the pressure-sensitive adhesive layer having the molar ratio [(M) Z (M)] of 0.5 or more in the aeon component (especially volatile compounds).
  • the drug skin permeation rate is more reliably increased.
  • a patch preparation having sufficiently excellent transdermal absorbability of a drug can be more reliably realized.
  • the pressure-sensitive adhesive layer preferably contains a water-soluble polymer.
  • the pressure-sensitive adhesive layer By including a water-soluble polymer in the pressure-sensitive adhesive layer, it is possible to absorb aqueous components such as sweat generated by skin force, thereby suppressing a decrease in adhesive force and a decrease in feeling of use such as stuffiness. And the usability of the patch preparation is improved.
  • the water-soluble polymer is polybutylpyrrolidone or a basic nitrogen-containing polymer.
  • the usability of the patch preparation can be improved and the physical properties of the preparation can be further improved. Further, the effect of suppressing the volatilization of the volatile organic acid when forming the pressure-sensitive adhesive layer can be obtained.
  • the basic nitrogen-containing polymer is preferably a methyl methacrylate 'butyl methacrylate' dimethylaminoethyl methacrylate copolymer.
  • the present invention also comprises a support, a volatile organic acid provided on the support, and a basic drug and Z or a pharmaceutically acceptable salt of the basic drug.
  • a patch comprising a pressure-sensitive adhesive layer comprising: a total amount of a volatile organic acid and a volatile organic acid derivative soluble in tetrahydrofuran contained in the pressure-sensitive adhesive layer; Provided is a patch preparation characterized by being 0.5 times or more the molar concentration of the basic drug.
  • the form of the basic drug contained in the pressure-sensitive adhesive layer is not particularly limited. Further, as the above molar concentration, a value determined by analysis by high performance liquid chromatography (HPLC) or gas chromatography can be adopted.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the patch preparation which has a pressure-sensitive adhesive layer having the above-mentioned structure, is a patch preparation having sufficiently excellent transdermal absorbability of a drug.
  • the reason for obtaining such an effect is that In the pressure-sensitive adhesive layer that satisfies the above conditions, it is possible for a basic drug, which forms an ion pair with an ion component (particularly, a volatile organic acid), to be sufficiently present. This is probably due to the increase in
  • the patch preparation contains the total molar concentration of the volatile organic acid and the volatile organic acid derivative soluble in tetrahydrofuran in the adhesive layer, and the molar concentration of the basic drug contained in the adhesive layer. Since it is regulated by the concentration, sufficient transdermal absorbability can be reliably obtained irrespective of the production method of the patch preparation. That is, in the solvent method, the amount of volatile organic acid that evaporates from the preparation of the adhesive base to the formation of the adhesive layer is actually measured, and the loss is added to the adhesive base in advance.
  • the total molar concentration of the volatile organic acid and the volatile organic acid derivative soluble in tetrahydrofuran in the adhesive layer is 0% with respect to the molar concentration of the basic drug contained in the adhesive layer. It can be more than 5 times.
  • the amount of the volatile organic acid lost during the production may be measured and the formulation of the plaster may be adjusted based on the measured amount.
  • the volatile organic acid and the volatile organic acid derivative (particularly, the volatile organic acid present as an ion component of a basic drug formed by forming an ion pair with the ion component) from the adhesive layer.
  • the pressure-sensitive adhesive layer contains a polymer (for example, styrene-isoprene-styrene block copolymer, polybutylene, and acrylic polymer), it can be extracted with high accuracy.
  • a polymer for example, styrene-isoprene-styrene block copolymer, polybutylene, and acrylic polymer.
  • the present invention is a method for increasing the pharmacological effect of a patch preparation comprising a support and an adhesive layer provided on the support and containing a basic drug, the method comprising: , A basic drug and a pressure-sensitive adhesive composition containing Z or a pharmaceutically acceptable salt of the basic drug to form a pressure-sensitive adhesive layer.
  • the molar concentration of (A) the volatile organic acid is determined by ( B)
  • a method for increasing the pharmacological effect of a patch preparation characterized in that the molar concentration of a basic drug is 0.5 times or more, and a basic drug which forms an ion pair with an ion component is contained in an adhesive layer.
  • the component (A) also includes a volatile organic acid present as an a-one component of the basic drug, which forms an ion pair with an a-one component.
  • the molar ratio of the basic drug and the volatile organic acid in the pressure-sensitive adhesive layer is set to 0.5 times or more, so that the ion component and the iron component can be obtained. It is possible to make the adhesive layer contain a basic drug that forms an ion pair at a sufficient concentration, and a basic drug that forms an ion pair with an ion component (particularly, a volatile organic acid). The effect of the compound increases the skin permeation rate of the drug, and as a result, the pharmacological effect of the patch preparation can be sufficiently increased.
  • the molar concentration of the component (A) and the molar concentration of the component (B) are defined in the pressure-sensitive adhesive layer. It is possible to increase the pharmacological effects of the drug product. That is, even when the pressure-sensitive adhesive layer is formed by a method such as a solvent method or a hot melt method, by appropriately setting the amount of the volatile organic acid according to the forming method as described above, The effect of increasing the skin absorption rate of the basic drug can be stably obtained.
  • FIG. 1 is a perspective view showing a preferred embodiment of the patch preparation of the present invention.
  • FIG. 1 is a perspective view showing a preferred embodiment of the patch preparation of the present invention.
  • a patch preparation 1 includes a support 2, an adhesive layer 3 laminated on the support 2, and a release sheet 4 attached on the adhesive layer 3.
  • the adhesive layer 3 included in the patch preparation 1 of the present embodiment is formed from an adhesive base containing a volatile organic acid and a basic drug and a pharmaceutically acceptable salt of Z or a basic drug. ing.
  • the ratio of (A) the volatile organic acid component and (B) the basic drug component present in the pressure-sensitive adhesive layer 3 is such that (A) component and (B) Molar ratio with component [(M
  • the adhesive layer 3 contains an ion component and an ion pair as component (B).
  • the arnone component is an organic arnone derived from an organic acid and Z or an organic acid salt, such as an organic carboxylic acid arnone and an organic sulfonic acid arnone. And the like.
  • organic carboxylic acids organic carboxylic acids having from 2 to 2 carbon atoms: LO are particularly preferred, and acetic acids are particularly preferred.
  • the adhesive layer is preferably 20 or less, more preferably 5 or less. If the above molar concentration ratio [(M) Z (M)] exceeds 20, volatile organic acids tend to ooze out of the adhesive layer.
  • Examples of the volatile organic acid to be incorporated into the adhesive base include acetic acid, propionic acid, lactic acid, salicylic acid and derivatives thereof, and benzoic acid. These can be used alone or in combination of two or more.
  • acetic acid propionic acid, and lactic acid are preferred, and these can be used alone or in combination of two or more.
  • the content of the volatile organic acid in the adhesive base is determined by considering that sufficient transdermal drug absorption as a patch preparation and irritation to the skin are taken into consideration. Based on the weight of the entire composition, it is preferable to set the amount to be 0.1 to 30% by mass. It is more preferable to set the amount to be 0.5 to 20% by mass. It is particularly preferable to set the amount so as to be mass%.
  • the basic drug may be any basic drug that can be transdermally administered.
  • fental oxybutynin, pergolide, donezil, ambroquinol, tamsulosin, risperidone, olanzapine, tandospirone, allobuterol , Morphine and the like.
  • These drugs can be used in combination of two or more as necessary, provided that no inconvenience due to the interaction occurs.
  • the basic drug is fental
  • A) Z (M;)] is preferably 1 or more 2 or more B
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the basic drug include a salt of the above basic drug with an acid. Further, these salts may be inorganic salts or organic salts. Specifically, for example, hypnotics and sedatives (flurazebam hydrochloride, rilmazahon hydrochloride, etc.), antipyretic and anti-inflammatory analgesics (butorphanol tartrate, perisoxal citrate, etc.), excitement stimulants (methamphetamine hydrochloride, methyl phenate, etc.), mental health Nervous agents (chlorpromazine hydrochloride, imipramine hydrochloride, etc.), local anesthetics (lidocaine hydrochloride, proforcein hydrochloride, etc.), urinary agents (oxiptinin hydrochloride, etc.), skeletal muscle relaxants (tizadine hydrochloride, eperisone hydrochloride) , Pridino
  • the pressure-sensitive adhesive layer 3 preferably contains fental, oxybutun, pergolide or donezil, which has formed an ion pair with an ion component (particularly, the volatile organic acid).
  • the basic drug is fentanyl
  • the above-mentioned molar concentration ratio [(M) Z (M;)] is preferably 1 or more.
  • the adhesive layer 3 does not include the free form of fental, but contains fental which has formed an ion pair with the arnone component (particularly, the volatile organic acid), and the Adhesive preparation 1 having sufficiently excellent skin absorbability can be realized.
  • the content of the basic drug and Z or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the adhesive base is formed in consideration of obtaining sufficient drug efficacy as a patch preparation and irritation to the skin. It is preferable to set the amount to be 0.1 to 70% by mass based on the total mass of the pressure-sensitive adhesive layer 3, and it is more preferable to set the amount to be 0.5 to 55% by mass. It is particularly preferable to set the amount to be 1 to 40% by mass.
  • the adhesive base preferably contains an organic acid other than the volatile organic acid, or an organic acid salt, from the viewpoint of further promoting transdermal absorption of a drug.
  • Organic acids other than the volatile organic acids include aromatic carboxylic acids such as phthalic acid; alkylsulfonic acids such as ethanesulfonic acid, propylsulfonic acid, butanesulfonic acid, and polyoxyethylene alkyl ether sulfonic acid; Alkyl sulfonic acid derivatives such as N-2-hydroxyethylpiperidine N and 1,2-ethanesulfonic acid; and cholic acid derivatives such as dehydrocholic acid.
  • aromatic carboxylic acids such as phthalic acid
  • alkylsulfonic acids such as ethanesulfonic acid, propylsulfonic acid, butanesulfonic acid, and polyoxyethylene alkyl ether sulfonic acid
  • Alkyl sulfonic acid derivatives such as N-2-hydroxyethylpiperidine N and 1,2-ethanesulfonic acid
  • cholic acid derivatives such as dehydrocholic acid.
  • organic acid salt examples include aliphatic (eg, acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, caproic acid, lactic acid, maleic acid, pyruvic acid, oxalic acid, succinic acid, and tartaric acid).
  • aliphatic eg, acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, caproic acid, lactic acid, maleic acid, pyruvic acid, oxalic acid, succinic acid, and tartaric acid.
  • Carboxylic acids aromatic carboxylic acids such as phthalic acid, salicylic acid, benzoic acid, and acetylsalicylic acid; alkylsulfonic acids such as ethanesulfonic acid, propylsulfonic acid, butanesulfonic acid, and polyoxyethylene alkyl ether sulfonic acid; N — Water-soluble inorganic salts of alkylsulfonic acid derivatives such as 2-hydroxyethylbiperidine N and 1,2-ethanesulfonic acid; and cholic acid derivatives such as dehydrocholic acid. These can be used alone or in combination of two or more. Further, these organic acid salts may be anhydrous or hydrated, but when the pressure-sensitive adhesive layer 3 is hydrophobic, anhydrous is preferable.
  • the organic acid salt include sodium acetate, sodium propionate, sodium lactate, trisodium citrate, sodium tartrate, and sodium fumarate.
  • the adhesive base preferably contains at least one of sodium acetate, sodium propionate, sodium lactate and trisodium citrate.
  • the content of the organic acid salt in the adhesive base is determined based on the effect of promoting percutaneous absorption of the drug and the effect on the skin. Considering the irritancy of the adhesive layer 3, it is preferable to set the amount to be 0.1 to 30% by mass based on the total mass of the formed pressure-sensitive adhesive layer 3, and to be 0.5 to 20% by mass. It is more preferable to set the ratio so as to be 1 to: L0 mass%.
  • the adhesive base may contain an absorption promoter other than the organic acid salt.
  • the absorption enhancer may be any of the compounds which have been conventionally recognized as having an effect of promoting absorption in the skin.
  • examples include fatty acids having 6 to 20 carbon chains, fatty alcohols, fatty acid esters or ethers, and aromatic organic acids.
  • Aromatic alcohols aromatic organic acid esters or ethers (the above may be either saturated or unsaturated, cyclic or linear branched), lactic acid esters, acetate esters , Monoterpene compounds, sesquiterpene compounds, Azone (Azone), Azone (Azone) derivatives, glycerin fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters (Span), polysorbate (Tween), polyethylene glycol fatty acid esters , Polyoxyethylene hydrogenated castor oil (HCO) and sucrose fatty acid esters.
  • Aromatic alcohols aromatic organic acid esters or ethers (the above may be either saturated or unsaturated, cyclic or linear branched), lactic acid esters, acetate esters , Monoterpene compounds, sesquiterpene compounds, Azone (Azone), Azone (Azone) derivatives, glycerin fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters (Span), polysorbate (Tween), polyethylene glycol fatty acid est
  • capric acid capric acid, capric acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, lauryl alcohol, myristyl Alcohol, isostearyl alcohol, oleyl alcohol, cetyl alcohol, methyl laurate, isopropyl myristate, myristyl myristate, otatyl dodecyl myristate, cetyl palmitate, salicylic acid, methyl salicylate, ethylene glycol salicylate, cinnamate , Methyl cinnamate, Cresol, Cetyl lactate, Ethyl acetate, Propyl acetate, Gela-ol, Thymol, Eugenol, Terpineol, 1-Menthol, Borneolol, d-Limonene, Isoeugenol, Is
  • sorbitan monolaurate pyrothiodecane, isostearyl alcohol, lauric acid diethanolamide, propylene glycol monolaurate, glycerin monolaurate, lauric acid, myristic acid Isopropyl is preferred.
  • the content of the absorption enhancer in the adhesive base is determined based on the total mass of the formed adhesive layer 3 in consideration of the effect of promoting transdermal absorption of the drug and irritation to the skin. 0.1 It is preferable to set the amount to be 1 to 30% by mass. It is more preferable to set the amount to be 0.5 to 20% by mass. Particularly preferred.
  • the pressure-sensitive adhesive layer 3 of the patch preparation 1 of the present embodiment is formed using a fat-soluble hydrophobic polymer.
  • hydrophobic polymers include styrene-isoprene-styrene block copolymer (hereinafter abbreviated as SIS), isoprene rubber, polyisobutylene (abbreviated as PIB), styrene-butadiene styrene block copolymer.
  • SBS styrene-butadiene rubber
  • SBR styrene-butadiene rubber
  • acrylic polymer for example, 2-ethylhexyl acrylate, vinyl acetate, methacrylate, methoxyethyl acrylate, And at least two copolymers of acrylic acid.
  • Examples of the above-mentioned hydrophobic polymers that are commercially available include the following.
  • SIS for example, “Califlex D-1111”, “Cariflex TR-1107” (the above, manufactured by Shelii Dagakusha, trade name), “JSR5000”, “JSR-5002”, “SR5100” (the above, Nippon Synthetic Rubber Co., Ltd., trade name) and “Quintac 3421” (Zeon Co., Ltd., trade name).
  • An example of the SBS is “Califlex TR-1101” (trade name, manufactured by Shell Chemical Co., Ltd.).
  • acrylic polymer examples include "PE-300” (trade name, manufactured by Nippon Car Knott Co., Ltd.), “Duro-Tak87-4098”, “Duro-Tak87-2194”, and “Duro Tak87-2516” ( National Starch & Chemical Co., trade name).
  • the content of the hydrophobic polymer in the adhesive base is preferably set to be 5 to 90% by mass based on the mass of the entire composition of the formed adhesive layer 3. It is more preferable to set the amount to 15 to 80% by mass. It is particularly preferable to set the amount to 25 to 70% by mass. If the content of the hydrophobic polymer is less than 5% by mass, the cohesive force of the pressure-sensitive adhesive layer tends to decrease, while if it exceeds 90% by mass, the drug release tends to decrease. .
  • the adhesive base may contain a tackifying resin and a plasticizer in order to adjust the adhesiveness.
  • tackifying resin examples include rosin derivatives such as rosin, rosin glycerin ester, hydrogenated rosin, hydrogenated rosin glycerin ester, and rosin pentaerythritol ester; alicyclic saturated hydrocarbon resin Aliphatic resin; terpene resin; and maleic resin. These can be used alone or in combination of two or more.
  • tackifier resins include the following.
  • terpene resins include "Clearon P-125" (trade name, manufactured by Yasuhara Chemical Co., Ltd.), and rosin-based resins include “Foral 105" (trade name, manufactured by noisychi Curies Co., Ltd.), and "Super Ester S.” — 100 ”,“ Pine Crystal KE—311 ”,“ Pine Crystal KE—100 ”(trade name, manufactured by Arakawa Chemical Co., Ltd.), and“ Alcon P—100 ”(Arakawa Manufactured by Chemical Industry Co., Ltd.).
  • an alicyclic saturated hydrocarbon resin a glycerin ester of hydrogenated rosin, an aliphatic hydrocarbon resin or a terpene resin.
  • the content of the tackifier resin in the adhesive base is determined by considering the sufficient adhesive force as a patch preparation and the irritation to the skin at the time of peeling, and the entire composition of the adhesive layer 3 to be formed. It is preferable to set it to be 5 to 80% by mass based on the mass of the product. It is more preferable to set it to be 10 to 60% by mass. It is preferable to set it to be 20 to 40% by mass. Is particularly preferred.
  • plasticizer examples include petroleum oils such as paraffin-based process oil, naphthenic-based process oil, and aromatic-based process oil; squalane, squalene; olive oil, camellia oil, castor oil, tall oil, and laccase oil. Vegetable oils such as dibutyl phthalate and dioctyl phthalate; liquid rubbers such as polybutene and liquid isoprene rubber; diethylene glycol, polyethylene glycol, salicylic acid glycol, propylene glycol, dipropylene glycol, and crotamiton. Etc.
  • liquid paraffin liquid polybutene, and glycosalicylate Or crotamiton is preferred.
  • the content of the plasticizer in the adhesive base is determined based on the mass of the entire composition of the formed adhesive layer 3 in consideration of maintaining sufficient adhesive strength and cohesive strength as a patch preparation. Is preferably set to be 5 to 60% by mass. More preferably, it is set to be 10 to 50% by mass. It is particularly preferable to set to be 15 to 40% by mass. .
  • a water-soluble polymer can be contained in the adhesive base. Since the formed pressure-sensitive adhesive layer 3 contains a water-soluble polymer, it is possible to absorb aqueous components such as sweat generated by skin force, and to reduce the adhesive strength of the pressure-sensitive adhesive layer 3 and to reduce stuffiness. The use of the patch 1 can be improved.
  • water-soluble polymer examples include light caustic anhydride; carboxymethyl cellulose (CMC), sodium carboxymethyl cellulose (CMCNa), methyl cellulose (MC), hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC), and hydroxypropyl cellulose (HPC).
  • CMC carboxymethyl cellulose
  • CMCNa sodium carboxymethyl cellulose
  • MC methyl cellulose
  • HPMC hydroxypropylmethyl cellulose
  • HPC hydroxypropyl cellulose
  • cellulose derivatives such as hydroxyethyl cellulose (HEC); starch derivatives (pullulan), polybutyl alcohol (PVA), polybutylpyrrolidone (PVP), butyl acetate (VA), carboxybutyl polymer (CVP), ethyl acetic acid Bull (EVA), Eudragit, gelatin, polyacrylic acid, sodium polyacrylate, polyisobutylene maleic anhydride copolymer, alginic acid, sodium alginate, carrageenan, gum arabic, tragacanth, karaya gum, and polyvinyl methacrylateThese can be used alone or in combination of two or more.
  • HEC hydroxyethyl cellulose
  • PVA polybutyl alcohol
  • PVP polybutylpyrrolidone
  • VA butyl acetate
  • CVP carboxybutyl polymer
  • EVA ethyl acetic acid Bull
  • Eudragit gelatin, polyacrylic acid, sodium poly
  • the water-soluble polymer is a basic nitrogen-containing polymer.
  • a polymer having a functional group such as an amino group, an amide group, an imino group, and an imide group can be used.
  • the basic nitrogen-containing polymer has an amino group, the amino group may be primary, secondary or tertiary. Further, when the amino group is secondary or tertiary, the substituted alkyl group may be chain-like or form a ring.
  • Examples of such a basic nitrogen-containing polymer include polyvinylpyrrolidone or methyl methacrylate 'butyl methacrylate / dimethylaminoethyl methacrylate copolymer (trade name “Eudragit E” manufactured by Rohm). .
  • the skin permeability of the drug and the physical properties of the preparation can be further improved.
  • the solubility of these drugs is improved, and thus a basic compound formed by forming an ion pair with the aion component is improved.
  • the drug can be present in the adhesive layer at a high concentration.
  • the phenomenon that a strong drug is crystallized and precipitated is more reliably prevented, it can withstand long-term storage, and its pharmacological effect is sustained for a long time.
  • the content of the water-soluble polymer in the adhesive base is preferably set to be 0.5 to 30% by mass based on the mass of the entire composition of the formed adhesive layer 3. More preferably, it is set to be 1 to 20% by mass. Particularly preferably, it is set to be 1 to 20% by mass. If the content of the water-soluble polymer is less than 0.5% by mass, the above effects tend to be difficult to obtain, while if it exceeds 30% by mass, the adhesiveness of the adhesive layer is reduced. There is a tendency.
  • the adhesive base may contain an antioxidant, a filler, a cross-linking agent, a preservative, and an ultraviolet absorber as necessary.
  • antioxidants examples include tocopherol and ester derivatives thereof, ascorbic acid, stearic acid ascorbic acid ester, nordihytologialetic acid, dibutylhydroxytoluene (BHT), butylhydroxydisole and the like.
  • Examples of the filler include silicates such as calcium carbonate, magnesium carbonate, aluminum silicate, magnesium silicate, and the like; caic acid, barium sulfate, calcium sulfate, calcium zincate, zinc oxide, titanium oxide, and the like. Is mentioned.
  • cross-linking agent examples include thermosetting resins such as amino resin, phenol resin, epoxy resin, alkyd resin, and unsaturated polyester, isocyanate compound, block isocyanate compound, and the like.
  • thermosetting resins such as amino resin, phenol resin, epoxy resin, alkyd resin, and unsaturated polyester, isocyanate compound, block isocyanate compound, and the like.
  • Organic crosslinking agents and inorganic crosslinking agents such as metals and metal compounds are exemplified.
  • Examples of the preservatives include ethyl ethyl paraoxybenzoate, propyl nonoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, and the like.
  • Examples of the ultraviolet absorber include p-aminobenzoic acid derivatives, anthranilic acid derivatives, salicylic acid derivatives, coumarin derivatives, amino acid compounds, imidazoline derivatives, and pyrimidine derivatives. And dioxane derivatives.
  • the antioxidant, the filler, the crosslinking agent, the preservative, and the ultraviolet absorber are preferably based on the total weight of the composition of the pressure-sensitive adhesive layer 3, and are preferably not more than 5% by mass. It is blended with the adhesive base so that the content is more preferably 3% by mass or less, particularly preferably 1% by mass or less.
  • the pressure-sensitive adhesive layer 3 formed from the pressure-sensitive adhesive base containing the above-mentioned components is disposed on the support 2.
  • the support 2 used in the patch preparation 1 of the present embodiment is not particularly limited as long as it can support the pressure-sensitive adhesive layer 3, and a stretchable or non-stretchable support can be used.
  • the support 2 include polyurethane, polyester, polypropylene, poly (vinyl acetate), polyvinylidene chloride, polyethylene, polyethylene terephthalate, aluminum sheet, nylon, acrylic, cotton, rayon, and the like. Synthetic fibers such as acetate or natural fibers, or fiber sheets made of woven or nonwoven fabric by compounding these fibers, and fiber sheets such as composite materials of these and water vapor permeable films Be mentioned
  • a woven or nonwoven fiber sheet made of polyester, polyethylene, or polyethylene terephthalate is preferred in terms of safety, versatility, and stretchability.
  • a woven or nonwoven fiber sheet made of polyethylene terephthalate is preferred. Is more preferred,.
  • Such a fiber sheet has flexibility, is easy to follow the skin, and has low skin irritation even though it is thick. Further, by using such a fiber sheet, it is possible to obtain a patch having an appropriate self-supporting property.
  • the adhesive preparation 1 includes a release sheet 4 attached on the adhesive layer 3.
  • a release sheet 4 include films such as polyester such as polyethylene terephthalate, polychlorinated butyl, polychlorinated biylidene, and laminated films of high quality paper and polyolefin. These release sheets are preferably subjected to silicone treatment on the surface in contact with the pressure-sensitive adhesive layer 3 because the workability when the release sheet 4 is released from the adhesive preparation 1 is improved.
  • the patch preparation of the present embodiment is characterized in that the component (B) is substantially free of a basic drug. Is not included.
  • the patch preparation substantially does not contain a free form of a basic drug! / ⁇
  • A) Z (M)] must be 1 or more B
  • the free form of the basic drug is not related to an interaction such as formation of an ion pair or a salt with a coexisting anion component! / ⁇ means the basic form of a basic drug that fits into the definition of Lewis.
  • an adhesive base for forming the adhesive layer 3 is prepared.
  • the adhesive base is obtained by dissolving or dispersing the above-mentioned volatile organic acid, basic drug and Z or a pharmaceutically acceptable salt of the basic drug, and other components in a solvent (adhesive base preparation).
  • Examples of the solvent to be used include toluene, hexane, ethyl acetate, cyclohexane, heptane, butyl acetate, ethanol, methanol, xylene, and isopropanol. These are appropriately selected according to the components to be dissolved or dispersed, and it is preferable to use one kind alone or two or more kinds in combination. In the present embodiment, it is particularly preferable to use one kind of solvent selected from toluene, heptane, ethyl acetate, hexane and cyclohexane, or a mixed solvent of two or more kinds of the above solvents.
  • the prepared adhesive base is applied onto release sheet 4 to form a coating film (coating film forming step).
  • the pressure-sensitive adhesive layer 3 is formed by drying the coating film until the solvent is removed from the coating film (coating film drying step). Drying of the coating film includes, for example, a method using natural drying and a method using a dryer.
  • the volatile organic acid contained in the pressure-sensitive adhesive base is added to the mass% SB based on the total mass of all components excluding the solvent of the pressure-sensitive adhesive base.
  • the ratio of the mass% SA of the volatile organic acid contained [SAZSB] force is preferably 0.3 to 0.9.
  • the adhesive preparation 1 of the present embodiment has a molar ratio of (A) the molar concentration of the volatile organic acid component [M] in the adhesive layer 3 and (B) the molar concentration of the basic drug component [M]. Concentration ratio [(M) / (A) the molar concentration of the volatile organic acid component [M] in the adhesive layer 3 and (B) the molar concentration of the basic drug component [M]. Concentration ratio [(M) / (A) the molar concentration of the volatile organic acid component [M] in the adhesive layer 3 and (B) the molar concentration of the basic drug component [M]. Concentration ratio [(M) / (A) the molar concentration of the volatile organic acid component [M] in the adhesive layer 3 and (B) the molar concentration of the basic drug component [M]. Concentration ratio [(M) / (M) the molar concentration of the volatile organic acid component [M] in the adhesive layer 3 and (B) the molar concentration of the basic drug component [M]. Concentration ratio [(M)
  • M))] is 0.5 or more, and a salt formed by forming an ion pair with an ion component in the adhesive layer 3.
  • the amount corresponding to the volatile organic acid lost (volatilized) in the coating film forming step and the coating film drying step is used in the adhesive base preparation step in the amount of the volatile organic acid to be added to the adhesive base.
  • the patch preparation 1 having sufficient transdermal absorbability of the drug is produced.
  • the amount of volatile organic acid lost (volatilized) can be determined by actual measurement.
  • the loss of the component (B) is determined in the same manner as described above.
  • the loss of the above-mentioned component (B) should be added to the amount of the basic drug and Z or the pharmaceutically acceptable salt of the basic drug to be added to the adhesive base.
  • the molar concentration [M] of the (A) volatile organic acid component in the pressure-sensitive adhesive layer 3 is, for example,
  • the molar concentration of the volatile organic acid component in the adhesive layer 3 is calculated.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the molar concentration of the component (A) also includes a volatile organic acid present as an anion component of the basic drug which forms an ion pair with the anion component.
  • the predetermined solvent does not dissolve the organic acid salt but dissolves the volatile organic acid and the volatile organic acid present as the anion component of the basic drug which forms an ion pair with the anion component. If it can be used, it can be used.
  • the molar concentration [M] of the basic drug component (B) in the pressure-sensitive adhesive layer 3 is, for example, as follows:
  • a sample is collected from the pressure-sensitive adhesive layer, and this sample is sufficiently shaken in a solvent such as tetrahydrofuran. Then, dilute the solution after shaking with 50% methanol solution and centrifuge. Then, the obtained supernatant is subjected to high performance liquid chromatography (HPLC) to calculate the molar concentration of the basic drug component in the pressure-sensitive adhesive layer 3.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the basic drug existing in a free form and in the form of a salt is dissolved in the supernatant.
  • the molarity of the components includes all of these.
  • the patch preparation of the present invention can be used as an external patch for skin such as pharmaceuticals.
  • phthalic acid tantalate 1.0 parts by mass of sodium acetate, 0.7 parts by mass of acetic acid, 3.0 parts by mass of pyrothiodecane, and 23.6 parts by mass of liquid paraffin were placed in a mortar. Mix to obtain a mixture.
  • An adhesive base was prepared by mixing a solution in which 38.0 parts by mass was dissolved and the above mixture.
  • an alicyclic saturated hydrocarbon resin (trade name: “Alcon P-100”, manufactured by Arakawa Chemical Industries, Ltd.) 36.3
  • a solution prepared by dissolving 3 parts by mass and the above mixture are mixed to form an adhesive group.
  • An agent was prepared.
  • a patch preparation was prepared in the same manner as in Example 1 using the prepared adhesive base.
  • pergolide mesylate 9.0 parts by mass, sodium acetate 1.0 parts by mass, acetic acid 4.0 parts by mass, sorbitan monolaurate 2.0 parts by mass, isostearyl alcohol 3.0 parts by mass, and liquid paraffin 18. 4 parts by mass were mixed using a mortar to obtain a mixture.
  • a mixed solvent of toluene and ethyl acetate mass 3
  • pergolide mesylate 9.0 parts by mass, sodium acetate 1.0 parts by mass, acetic acid 9.0 parts by mass, sorbitan monolaurate 2.0 parts by mass, isostearyl alcohol 3.0 parts by mass, and liquid paraffin 15.
  • One part by mass was mixed using a mortar to obtain a mixture.
  • An adhesive base was prepared by mixing a solution in which 9.0 parts by mass were dissolved and the above mixture.
  • An adhesive base was prepared in the same manner as in Example 1 except that the mixing ratio of acetic acid was 0.15 parts by mass and the mixing ratio of liquid paraffin was 24.2 parts by mass.
  • An adhesive base was prepared in the same manner as in Example 3, except that the mixing ratio of acetic acid was 1.0 part by mass and the mixing ratio of liquid paraffin was 17.7 parts by mass.
  • a patch preparation was prepared in the same manner as in Example 1 using the prepared adhesive base.
  • An adhesive base was prepared in the same manner as in Example 5, except that the mixing ratio of acetic acid was 1.0 part by mass and the mixing ratio of liquid paraffin was 21.4 parts by mass.
  • Example 4 The adhesive base material prepared in the same manner as in Example 1 was applied on release paper to form a coating film, and then left at 120 ° C for 10 minutes to dry and remove the solvent from the coating film. Then, a patch preparation was prepared in the same manner as in Example 1 except that an adhesive layer (thickness: about 100 / zm) was formed.
  • the adhesive base material prepared in the same manner as in Example 2 was applied on release paper to form a coating film, which was then left at 120 ° C for 10 minutes to dry and remove the solvent from the coating film. Then, a patch preparation was prepared in the same manner as in Example 2 except that an adhesive layer (thickness: about 100 / zm) was formed.
  • the adhesive base material prepared in the same manner as in Example 3 was applied on release paper to form a coating film, which was then left at 120 ° C for 10 minutes to dry and remove the solvent from the coating film. Then, a patch preparation was prepared in the same manner as in Example 3 except that an adhesive layer (thickness: about 100 / zm) was formed.
  • the mass% of the volatile organic acid contained in the pressure-sensitive adhesive layer is based on the mass% SB of the volatile organic acid contained in the pressure-sensitive adhesive base, based on the total mass of all components excluding the solvent of the pressure-sensitive adhesive base.
  • Table 1 also shows the SA ratio [SAZSB].
  • Acetic acid 54 mg was weighed, and water was added to make exactly 100 mL.
  • This aqueous solution was accurately weighed to 200 mL, 500 mL, 1 mL, 3 mL, 5 mL, and 10 mL, and 4 mL of tetrahydrofuran, 5 mL of the above internal standard solution, and 20 mL of methanol were added to each of these, and then water was added.
  • the solution was made exactly 100 mL to obtain a standard solution for a calibration curve.
  • a calibration curve was prepared using these standard solutions.
  • a 20 cm 2 pressure-sensitive adhesive layer was taken from the patch preparation in a flask, and 10 mL of tetrahydrofuran was accurately added thereto, followed by shaking for 1 hour. 4 mL of the filtrate obtained by filtering the solution after shaking with a filter (the liquid from which the organic acid salt was removed by filtration) was accurately weighed, and 5 mL of the internal standard solution and 20 mL of methanol were added thereto. The whole amount was adjusted to 100 mL by culturing. The filtrate obtained by filtering this aqueous solution was used as a measurement sample.
  • UV absorption spectrophotometer (measurement wavelength: 210 nm)
  • Drug Organic acid 100 parts by weight of adhesive layer in adhesive layer in adhesive base All components excluding solvent of adhesive base Skin permeation test result Mixing ratio Total mass of volatile organic acid and drug in drug reference the volatile organic cm 2 Zh) drug organic acid molar ⁇ ratio adhesive to the mass% SB drugs organic acids machine acids
  • Example 1 Fentanyl citrate 40.7 1.0 4 0.45 0.64 12.0 Comparative Example 1 Fentanyl citrate 4 0.15 0.2 4 0.09 0.60 4.6 Comparative Example 4 Fentanyl citrate 40.7 0.4 4 0.16 0.23 5.4
  • Example 2 Oxyptinin hydrochloride sm 15 2.0 0.5 15 1.15 13.8
  • Example 3 oxyptinin hydrochloride Acetic acid 15 2.5 0.8 15 1.83 15.2
  • the back skin of the hairless mouse was peeled off, the dermis side was set to the receptor layer side, and it was attached to a flow-through cell (5 cm 2 ) in which warm water at 37 ° C. was circulated around the outer periphery.
  • the receptor solution obtained at each time was measured for the flow rate accurately, the drug concentration was measured by high performance liquid chromatography, the permeation rate per hour was calculated, and the skin permeation rate was determined according to the following formula.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

　本発明の貼付製剤は、支持体と当該支持体上に設けられた粘着剤層とを備える貼付製剤であって、粘着剤層が、（Ａ）揮発性有機酸と（Ｂ）塩基性薬物とを含み、粘着剤層における、（Ａ）成分のモル濃度［ＭＡ］と（Ｂ）成分のモル濃度［ＭＢ］とのモル濃度比［（ＭＡ）／（ＭＢ）］が０．５以上であり、（Ｂ）成分が、アニオン成分とイオン対を形成してなる塩基性薬物を含んでいる。

Description

明 細 書
貼付製剤
技術分野
[0001] 本発明は、貼付製剤に関する。
背景技術
[0002] 薬物の投与方法としては、従来から経口投与、直腸投与、皮内投与、静脈内投与 の種々の方法が知られており、中でも経口投与が広く採用されている。しかしながら 経口投与の場合、薬物の吸収後、肝臓での初回通過効果を受け易いことや、投与後 一時的に必要以上の血中濃度が認められる等の欠点があった。また経口投与にお いては胃腸管障害、嘔吐感、食欲不振等の副作用も多く報告されている。また近年 の老人化社会においては、嚥下力の低下した患者が増え、より服用しやすい製剤が 臨床上望まれている。従って、このような経口投与の欠点を解消し、安全且つ持続的 に患者がより服用し易いことを目的に、経皮投与製剤の開発が積極的に進められ、 その製品も上巿されている。
[0003] し力しながら、力かる経皮吸収製剤における薬物の経皮吸収性は未だ不十分な場 合が多ぐ多くの薬物はその低い経皮吸収性力 経皮吸収製剤の開発が困難であり 、その目的を十分に達成し得ているとは言い難い。すなわち、正常皮膚は本来異物 の体内への侵入を防ぐバリヤ一機能をもっているため、通常の経皮吸収製剤に用い られて!、る基剤では、配合された薬効成分の十分な経皮吸収は得難!、場合が多!、。
[0004] そのため、皮膚の角質層を介する薬物の経皮吸収性の向上を目的として、これまで に、薬物と、有機酸及び,又は有機酸塩とを配合した貼付製剤が報告されている（ 例えば、特許文献 1〜6参照)。これらは、薬物と、有機酸及び Z又は有機酸塩とを 組み合わせることにより、薬物の皮膚透過性の向上を図って!/、る。
[0005] 特許文献 1 :特開平 10— 45570号公報
特許文献 2 :特開平 11 302161号公報
特許文献 3 :国際公開 WO 00Z61120号パンフレット
特許文献 4:国際公開 WO 01Z007018号パンフレット 特許文献 5 :国際公開 WO 01Z005381号パンフレット
特許文献 6 :国際公開 WO 02Z038139号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] ところで、貼付剤の製造方法としては、（1)薬効成分等を含有する膏体を支持体上 又は離型性シート上に展膏して粘着剤層を形成し、さらに粘着剤層に離型性シート 又は支持体を貼り合わせる方法 (本明細書にぉ 、て、以下「展膏法」 t 、う場合もある )、（2)薬効成分等及び溶媒を含有する粘着基剤を支持体上又は離型性シート上に 塗布し、形成した塗膜から溶媒が除去されるまで塗膜を乾燥することにより粘着剤層 を形成し、さらに粘着剤層に離型性シート又は支持体を貼り合わせる方法 (本明細書 において、以下「溶媒法」という場合もある）、（3)高温で溶解させた榭脂組成物に薬 効成分等を添加し、これを支持体上又は離型性シート上に伸展することにより粘着剤 層を形成し、さらに粘着剤層に離型性シート又は支持体を貼り合わせる方法 (本明細 書にお 、て、以下「ホットメルト法」と 、う場合もある）などが一般的である。
[0007] しかしながら、上記特許文献 1〜6に記載の貼付製剤を上記の方法により製造した 場合、得られた貼付製剤の薬物経皮吸収性が製造方法によって異なることがあった 。特に、溶媒法、ホットメルト法を用いた場合に所望の薬物経皮吸収性が得られない 場合があった。そのため、上記従来の貼付製剤には、種々の製造方法に対応する点 にお!/、て更なる改善の余地があった。
[0008] したがって、本発明は、上記従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、 一般の貼付剤の製造方法で製造した場合であっても、薬物の経皮吸収性に十分優 れる貼付製剤を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0009] 本発明者らは、薬物、有機酸及び,又は有機酸塩を配合した粘着基剤から形成さ れた粘着剤層を備える貼付製剤について検討した結果、塩基性薬物及び揮発性有 機酸を含有してなる粘着剤層が薬物の経皮吸収性に優れていることを見出した。
[0010] さらに、本発明者らは、上記の知見に基づいてさらに検討を行った結果、粘着剤層 に含まれる塩基性薬物及び揮発性有機酸の濃度比を特定の値とすることにより、ァ 二オン成分とイオン対を形成してなる塩基性薬物を粘着剤層に十分存在させること が可能となり、その結果、薬物の皮膚透過速度が増大し、さらに揮発性有機酸の濃 度を上げることによって薬物の皮膚透過速度が著しく増大することを見出し、本発明 を完成するに至った。
[0011] すなわち、本発明の貼付製剤は、支持体と、この支持体上に設けられた粘着剤層と を備える貼付製剤であって、粘着剤層が、（A)揮発性有機酸と (B)塩基性薬物とを 含み、粘着剤層における、（A)成分のモル濃度 [M ]と (B)成分のモル濃度 [M ]と
A B
のモル濃度比 [ (M )Z(M ) ]が 0. 5以上であり、（B)成分が、ァ-オン成分とイオン
A B
対を形成してなる塩基性薬物を含んでいることを特徴とする。
[0012] ここで、上記 (A)成分には、ァ-オン成分とイオン対を形成してなる上記塩基性薬 物のァ-オン成分として存在する揮発性有機酸も含まれる。
[0013] 本発明によれば、粘着剤層中において、上記 (A)成分のモル濃度 [M ]と上記 (B
A
)成分のモル濃度 [M ]とのモル濃度比 [ (M )Z(M ) ]を 0. 5以上とすることにより
B A B
、ァ-オン成分とイオン対を形成してなる上記塩基性薬物の含有量を十分な水準と することができ、薬物の経皮吸収性に十分優れる貼付製剤が実現可能となる。
[0014] また、本発明によれば、上記の効果を得るための条件が、粘着剤層中における上 記 (A)成分と上記 (B)成分とのモル比によって特定されて 、るため、貼付製剤の製 造方法によらず、十分な経皮吸収性を確実に得ることができる。すなわち、溶媒法に おいては、粘着基剤を調製してから粘着剤層が形成されるまでに揮発する揮発性有 機酸の量を実測し、この損失分を予め粘着基剤に添加しておくことによって、確実に 粘着剤層中の上記 (A)成分と上記 (B)成分とのモル比を 0. 5以上にすることができ る。また、その他の製造方法であっても、製造時に損失する揮発性有機酸の量を実 測し、これに基づ!/、て膏体の配合を調節すればょ 、。
[0015] また、揮発性有機酸が上記条件で粘着剤層中に含まれていることにより、薬物の経 皮吸収が促進されると共に粘着剤層中の薬物安定性が向上する効果、及び塩基性 薬物が中和されることで皮膚に対する刺激性が緩和される効果がより確実に得られる
[0016] また本発明では、上記モル濃度比 [ (M )Z(M ) ]が、 1以上であることが好ましい [0017] このような条件を満たすことにより、ァ-オン成分とイオン対を形成した塩基性薬物 、特には上記揮発性有機酸とイオン対を形成した塩基性薬物の粘着剤層における 含有量をより一層高めることができ、貼付製剤の薬物経皮吸収性がより優れたものと なる。
[0018] また、本発明の貼付製剤は、上記 (B)成分が、実質的に塩基性薬物のフリー体を 含まな 、ことを特徴としてもよ!、。
[0019] 本発明の貼付製剤において、上記粘着剤層が、揮発性有機酸と、塩基性薬物及 び Z又は当該塩基性薬物の薬学的に許容できる塩と、溶媒と、を含有する粘着基剤 力もなる塗膜から溶媒を除去することにより形成されることが好ましい。
[0020] 溶媒を含有する粘着基剤を用いて粘着剤層を形成することにより、ァ-オン成分と イオン対を形成した塩基性薬物をより確実に形成できるとともに粘着剤層がより均一 なものとなり、優れた薬物経皮吸収性がより安定して得られる。また、溶媒法では、一 般に医療用粘着剤として使用されるアクリル系粘着剤等の熱可塑性に乏しい粘着基 剤であっても用いることができ、ホットメルト法に比べて使用できる粘着基剤の種類に 制限が少ない、すなわち粘着剤層の設計において自由度がより高いという利点があ る。さらには、熱安定性が低い (特には、 100°C、数時間程度の条件下において問題 が生じる)薬物を含有させる場合であっても、所望の薬理効果を有する貼付製剤がよ り容易に得られる。
[0021] なお、通常、揮発性の成分を配合する貼付製剤を溶媒法によって製造すると、揮 発性成分の損失が問題となるが、上述のように本発明の貼付製剤は揮発成分の損 失分の影響がな 、構成であるので、溶媒法によって製造される場合であっても所望 の優れた薬物経皮吸収性が得られる。
[0022] また、上記溶媒が、トルエン、ヘプタン、酢酸ェチル、へキサン、及び、シクロへキサ ン力 選択される 1種の溶媒又は 2種以上の混合溶媒であることが好ま U、。
[0023] 本発明の貼付製剤において、上記粘着基剤に含まれる揮発性有機酸の、粘着基 剤の溶媒を除 ヽた全成分の合計質量を基準とした質量％SBに対する、粘着剤層に 含まれる揮発性有機酸の質量％SAの比 [SAZSB]が、 0. 3〜0. 9であることが好 ましい。上記の比を 0. 3〜0. 9の範囲内とすることにより、生産性に十分優れるととも に薬物の経皮吸収性に十分優れる貼付製剤を実現できる。
[0024] 本発明の貼付製剤において、上記粘着基剤が、有機酸塩を更に含有することが好 ましい。
[0025] 有機酸塩を併用することにより、薬物の経皮吸収がより促進されると共に、粘着剤 層を形成する際の揮発性有機酸の揮発を抑制する効果が得られる。
[0026] 本発明の貼付製剤において、上記 (B)成分が、ァ-オン成分とイオン対を形成して なる塩基性薬物として、有機酸塩と塩基性薬物塩とから形成されるものを含むことが 好ましい。このような塩基性薬物を含むことにより、薬物の貼付製剤中における溶解 度が向上し、濃度差に基づく皮膚への薬物輸送を促進する効果が得られる。
[0027] また、本発明の貼付製剤において、上記有機酸塩が、酢酸ナトリウム、クェン酸ナト リウム、プロピオン酸ナトリウム及び乳酸ナトリウム力 なる群より選択される少なくとも 1種であることが好ましい。
[0028] これらの有機酸塩は、生体に対する安全性が高ぐ特に皮膚に対して局所刺激性 が低いので好ましい。また、粘着剤層を形成する際の揮発性有機酸の揮発を抑制す る効果がより確実に得られる。その結果、粘着剤層においてァ-オン成分 (特には揮 発性有機酸)とイオン対を形成してなる塩基性薬物を効率よく形成させることが可能と なり、生産性及び保存安定性により一層優れた貼付製剤が実現可能となる。
[0029] 本発明の貼付製剤において、上記揮発性有機酸が、酢酸、プロピオン酸及び乳酸 力もなる群より選択される少なくとも 1種であることが好ましい。このような揮発性有機 酸を用いることにより、ァ-オン成分とイオン対を形成した塩基性薬物、特には上記 揮発性有機酸とイオン対を形成した塩基性薬物の粘着剤層における含有量をより一 層高めることができ、薬物の経皮吸収が促進されると共に粘着剤層中の薬物安定性 が向上する効果、及び塩基性薬物が中和されることで皮膚に対する刺激性が緩和さ れる効果をより確実かつ容易に得ることができる。
[0030] 本発明の貼付製剤にお!ヽて、上記塩基性薬物が、フェンタニル、ォキシプチニン、 ペルゴリド又はドネぺジルであることが好ましい。これらの薬物は、上記モル濃度比 [ ( M )Z(M ) ]が 0. 5以上である粘着剤層において、ァ-オン成分 (特には揮発性有 機酸)とイオン対を形成した形態をとることで薬物皮膚透過速度がより確実に増大す る。その結果、薬物の経皮吸収性に十分優れる貼付製剤がより確実に実現可能とな る。
[0031] 本発明の貼付製剤において、上記粘着剤層が、水溶性高分子を含有することが好 ましい。
[0032] 粘着剤層に水溶性高分子を含有させることにより、皮膚力 発生した汗等の水性成 分を吸収させることができるので、粘着力の低下や、ムレ等の使用感の低下を抑制す ることができ、貼付製剤の使用性が向上する。
[0033] また、上記水溶性高分子が、ポリビュルピロリドン又は塩基性窒素含有高分子であ ることが好ましい。
[0034] 水溶性高分子として、ポリビュルピロリドン又は塩基性窒素含有高分子を用いること により、貼付製剤の使用性が向上すると共に、製剤物性をより向上させることができる 。また、粘着剤層を形成する際の揮発性有機酸の揮発を抑制する効果が得られる。
[0035] また、上記塩基性窒素含有高分子は、メタアクリル酸メチル 'メタアクリル酸プチル' メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体であることが好ましい。
[0036] このような塩基性窒素含有高分子を含有させることにより、貼付製剤の使用性及び 物'性をより向上させることができる。
[0037] また、本発明は、支持体と、この支持体上に設けられ、揮発性有機酸と、塩基性薬 物及び Z又は当該塩基性薬物の薬学的に許容できる塩と、を配合してなる粘着剤 層とを備える貼付製剤であって、粘着剤層に含まれる、テトラヒドロフランに可溶な揮 発性有機酸及び揮発性有機酸誘導体の合計モル濃度が、粘着剤層に含まれる塩 基性薬物のモル濃度に対して 0. 5倍以上であることを特徴とする貼付製剤を提供す る。
[0038] なお、上記の粘着剤層に含まれる塩基性薬物の形態にっ 、ては特に限定されな い。また、上記モル濃度としては、高速液体クロマトグラフ (HPLC)又はガスクロマト グラフによる分析で求められる値を採用することができる。
[0039] カゝかる貼付製剤は、上記構成を有する粘着剤層を備えることにより薬物の経皮吸収 性に十分優れる貼付製剤となる。このような効果が得られる理由としては、上記の条 件を満足する粘着剤層では、ァ-オン成分 (特には揮発性有機酸)とイオン対を形成 してなる塩基性薬物が十分存在することが可能となり、その結果、薬物の皮膚透過速 度が増大したためと考えられる。
[0040] また、上記貼付製剤は、粘着剤層中における、テトラヒドロフランに可溶な揮発性有 機酸及び揮発性有機酸誘導体の合計モル濃度、及び、粘着剤層に含まれる塩基性 薬物のモル濃度によって規定されているため、貼付製剤の製造方法によらず、十分 な経皮吸収性を確実に得ることができる。すなわち、溶媒法においては、粘着基剤を 調製してから粘着剤層が形成されるまでに揮発する揮発性有機酸の量を実測し、こ の損失分を予め粘着基剤に添加しておくことによって、確実に粘着剤層中の、テトラ ヒドロフランに可溶な揮発性有機酸及び揮発性有機酸誘導体の合計モル濃度を、粘 着剤層に含まれる塩基性薬物のモル濃度に対して 0. 5倍以上にすることができる。 また、その他の製造方法であっても、製造時に損失する揮発性有機酸の量を実測し 、これに基づいて膏体の配合を調節すればよい。また、粘着剤層から上記の揮発性 有機酸及び揮発性有機酸誘導体 (特には、ァ-オン成分とイオン対を形成してなる 塩基性薬物のァ-オン成分として存在する揮発性有機酸)をテトラヒドロフランによつ て抽出できるため、粘着剤層が高分子 (例えば、スチレン一イソプレン一スチレンプロ ック共重合体、ポリプチレン、及び、アクリル系ポリマー）を含んで構成されていても高 精度で上記合計モル濃度を求めることができ、薬物の経皮吸収性に十分優れる貼付 製剤がより確実に実現可能となる。
[0041] また、本発明は、支持体と、この支持体上に設けられ、塩基性薬物を含む粘着剤層 とを備える貼付製剤の薬理効果を増大させる方法であって、揮発性有機酸と、塩基 性薬物及び Z又は当該塩基性薬物の薬学的に許容できる塩とを含む粘着剤組成物 から粘着剤層を形成せしめ、粘着剤層において、（A)揮発性有機酸のモル濃度を（ B)塩基性薬物のモル濃度の 0. 5倍以上とし、ァ-オン成分とイオン対を形成した塩 基性薬物を粘着剤層に含有せしめることを特徴とする、貼付製剤の薬理効果増大方 法を提供する。
[0042] ここで、上記 (A)成分には、ァ-オン成分とイオン対を形成してなる上記塩基性薬 物のァ-オン成分として存在する揮発性有機酸も含まれる。 [0043] 本発明の貼付製剤の薬理効果増大方法によれば、粘着剤層における塩基性薬物 及び揮発性有機酸のモル濃度比を 0. 5倍以上とすることにより、ァ-オン成分とィォ ン対を形成してなる塩基性薬物を粘着剤層に十分な濃度で含有せしめることが可能 となり、ァ-オン成分 (特には揮発性有機酸)とイオン対を形成してなる塩基性薬物の 作用により薬物の皮膚透過速度が増大し、その結果、貼付製剤の薬理効果を十分 増大させることができる。
[0044] また、本発明の方法では、上記 (A)成分のモル濃度、及び (B)成分のモル濃度を 粘着剤層にお ヽて規定するので、粘着剤層の形成方法によらず貼付製剤の薬理効 果の増大が可能となっている。すなわち、粘着剤層が、溶媒法、ホットメルト法等の方 法により形成される場合であっても、上述したように形成方法に応じて揮発性有機酸 の配合量を適宜設定することにより、塩基性薬物の皮膚吸収速度の増大効果を安定 して得ることがでさる。
発明の効果
[0045] 本発明によれば、一般の貼付剤の製造方法で製造した場合であっても、薬物の経 皮吸収性に十分優れる貼付製剤を提供することができる。
図面の簡単な説明
[0046] [図 1]本発明の貼付製剤の好適な一実施形態を示す斜視図である。
発明を実施するための最良の形態
[0047] 以下、図面を参照して本発明の好適な実施形態について詳細に説明する。
[0048] 図 1は、本発明の貼付製剤の好適な一実施形態を示す斜視図である。図 1におい て、貼付製剤 1は、支持体 2と、支持体 2上に積層された粘着剤層 3と、粘着剤層 3上 に貼着された剥離シート 4とを備えるものである。
[0049] 本実施形態の貼付製剤 1が備える粘着剤層 3は、揮発性有機酸と、塩基性薬物及 び Z又は塩基性薬物の薬学的に許容できる塩とを含む粘着基剤から形成されてい る。
[0050] 本実施形態にお ヽては、粘着剤層 3中に存在する (A)揮発性有機酸成分と (B)塩 基性薬物成分との割合が、（A)成分と (B)成分とのモル濃度比 [ (M
A )Z(M ) ]で 0 B
. 5以上となっており、さらに粘着剤層 3中には (B)成分としてァ-オン成分とイオン対 を形成してなる塩基性薬物が含まれる。このような粘着剤層を備えることにより、本実 施形態の貼付製剤 1の塩基性薬物の経皮吸収性が十分に優れるものとなっている。 なお、本実施形態において、上記ァ-オン成分とは、有機酸及び Z又は有機酸塩か ら誘導される有機ァ-オンであり、例えば、有機カルボン酸ァ-オン、有機スルホン 酸ァ-オン等が挙げられる。有機カルボン酸ァ-オンとしては、炭素数 2〜： LOの有機 カルボン酸ァ-オンが好ましぐなかでも、酢酸ァ-オンが特に好ましい。
[0051] 本実施形態では、後述する薬物の種類にもよるが、上記モル濃度比 [ (M
A )Z(M B
) ]が 1以上であることが好ましい。また、上記モル濃度比 [ (M ) ]の上限値に
A )Z(M
B
ついては、 20以下であることが好ましぐ 5以下であることがより好ましい。上記モル濃 度比 [ (M )Z(M ) ]が 20を超えると、揮発性有機酸が粘着剤層から染み出す傾向
A B
にあり、これにより粘着剤層の粘着性が低下する傾向にある。
[0052] 上記粘着基剤に配合される揮発性有機酸としては、酢酸、プロピオン酸、乳酸、サ リチル酸及びその誘導体、安息香酸等が挙げられる。これらは、 1種を単独で又は 2 種以上を組み合わせて含有させることができる。
[0053] また、上記の揮発性有機酸のうち、酢酸、プロピオン酸、乳酸が好ましぐこれらは、 1種を単独で又は 2種以上を組み合わせて含有させることができる。
[0054] 粘着基剤中の上記揮発性有機酸の含有量は、貼付製剤としての十分な薬物経皮 吸収性が得られること及び皮膚への刺激性を考慮すると、形成される粘着剤層 3の 組成全体の質量に基づいて、 0. 1〜30質量％となるように設定することが好ましぐ 0. 5〜20質量％となるように設定することがより好ましぐ 1〜： LO質量％となるように 設定することが特に好ましい。
[0055] 塩基性薬物としては、経皮投与できる塩基性薬物であればよぐ例えば、フェンタ- ル、ォキシブチニン、ペルゴリド、ドネぺジル、アンブロキノール、タムスロシン、リスぺ リドン、オランザピン、タンドスピロン、ッロブテロール、モルヒネ等が挙げられる。これ らの薬物は、相互作用による不都合が生じない場合、必要に応じて 2種以上を組み 合わせて用いることができる。なお、本実施形態において、塩基性薬物がフェンタ- ルである場合、上記モル濃度比 [ (M
A )Z(M；) ]が 1以上であることが好ましぐ 2以 B
上であることがより好まし!/、。 [0056] また、塩基性薬物の薬学的に許容できる塩としては、例えば、上記塩基性薬物と酸 との塩が挙げられる。また、これらの塩は、無機塩であっても有機塩であってもよい。 具体的には、例えば、催眠 ·鎮静剤 (塩酸フルラゼバム、塩酸リルマザホン等）、解熱 消炎鎮痛剤 (酒石酸ブトルファノール、クェン酸ペリソキサール等）、興奮 '覚醒剤 (塩 酸メタンフェタミン、塩酸メチルフエ-デート等）、精神神経用剤（塩酸クロルプロマジ ン、塩酸イミプラミン等）、局所麻酔剤 (塩酸リドカイン、塩酸プロ力イン等）、泌尿器官 用剤 (塩酸ォキシプチニン等）、骨格筋弛緩剤 (塩酸チザ-ジン、塩酸エペリゾン、メ シル酸プリジノール等）、 自律神経用剤 (塩ィ匕カルプ口-ゥム、臭化ネオスチグミン等 )、抗パーキンソン剤（メシル酸ぺルゴリド、塩酸トリへキシフヱ-ジル、塩酸アマンタジ ン等）、抗ヒスタミン剤（フマル酸クレマスチン、タン-ン酸ジフェンヒドラミン等）、気管 支拡張剤 (塩酸ッロブテロール、塩酸プロ力テロール等）、強心剤 (塩酸イソプレナリ ン、塩酸ドパミン等)、冠血管拡張剤 (塩酸ジルチアゼム、塩酸べラバミル等)、末梢 血管拡張剤 (タエン酸-カメタート、塩酸トラゾリン等）、循環器官用剤 (塩酸フルナリ ジン、塩酸二カルジピン等）、不整脈用剤（塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロ ール等）、抗アレルギー剤（フマル酸ケトチフェン、塩酸ァゼラスチン等）、鎮暈剤 (メ シル酸ベタヒスチン、塩酸ジフエ-ドール等）、セロトニン受容体拮抗制吐剤、麻薬系 の鎮痛剤 (硫酸モルヒネ、クェン酸フェンタ-ル等）が挙げられる。これらの薬物は、 相互作用による不都合が生じない場合、必要に応じて 2種以上を組み合わせて用い ることがでさる。
[0057] 本実施形態においては、塩基性薬物及び Z又その薬学的に許容できる塩の塩基 性薬物として、フェンタニル、ォキシブチュン、ペルゴリド又はドネぺジルを用いること が好ましい。すなわち、粘着剤層 3には、ァ-オン成分 (特には上記揮発性有機酸） とイオン対を形成したフェンタ -ル、ォキシブチュン、ペルゴリド又はドネぺジルが含 まれることが好ましい。そして、塩基性薬物がフェンタニルである場合、先にも述べた 力 上記モル濃度比 [ (M )Z(M；) ]が 1以上であることが好ましい。これにより、粘
A B
着剤層 3には、フェンタ-ルのフリー体は含まれず、ァ-オン成分 (特には上記揮発 性有機酸)とイオン対を形成したフェンタ-ルが含まれることになり、かかる薬物の経 皮吸収性に十分優れる貼付製剤 1が実現できる。 [0058] 粘着基剤中の上記塩基性薬物及び Z又その薬学的に許容できる塩の含有量は、 貼付製剤として十分な薬効が得られること及び皮膚への刺激性を考慮すると、形成さ れる粘着剤層 3の組成全体の質量に基づいて、 0. 1〜70質量％となるように設定す ることが好ましぐ 0. 5〜55質量％となるように設定することがより好ましぐ 1〜40質 量％となるように設定することが特に好ましい。
[0059] また、上記粘着基剤は、薬物の経皮吸収をさらに促進する観点から、上記揮発性 有機酸以外の有機酸、又は有機酸塩を含んで ヽることが好ま ヽ。
[0060] 上記揮発性有機酸以外の有機酸としては、フタル酸等の芳香族カルボン酸;ェタン スルホン酸、プロピルスルホン酸、ブタンスルホン酸、及びポリオキシエチレンアルキ ルエーテルスルホン酸等のアルキルスルホン酸； N— 2—ヒドロキシェチルピペリジン N， 一 2—エタンスルホン酸等のアルキルスルホン酸誘導体；及びデヒドロコール酸 等のコール酸誘導体等が挙げられる。
[0061] 有機酸塩としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、カプロン酸、乳酸、マレ イン酸、ピルビン酸、シユウ酸、コハク酸、及び酒石酸等の脂肪族 (モ入ジ、トリ）カル ボン酸;フタル酸、サリチル酸、安息香酸、及びァセチルサリチル酸等の芳香族カル ボン酸；エタンスルホン酸、プロピルスルホン酸、ブタンスルホン酸、及びポリオキシェ チレンアルキルエーテルスルホン酸等のアルキルスルホン酸； N— 2—ヒドロキシェチ ルビペリジン N， 一 2—エタンスルホン酸等のアルキルスルホン酸誘導体；及びデヒ ドロコール酸等のコール酸誘導体、の各水溶性無機塩類を挙げることができる。これ らは、 1種を単独で又は 2種以上を組み合わせて含有させることができる。また、これ らの有機酸塩は無水物でも水和物でも良いが、粘着剤層 3が疎水性である場合には 無水物が好ましい。
[0062] また、上記有機酸塩の具体例としては、酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、乳 酸ナトリウム、クェン酸三ナトリウム、酒石酸ナトリウム、及びフマル酸ナトリウムが挙げ られる。さらに、本実施形態においては、上記粘着基剤が、酢酸ナトリウム、プロピオ ン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム及びクェン酸三ナトリウムのうちの 、ずれか 1種以上を 含んでいることが好ましい。
[0063] 粘着基剤中の上記有機酸塩の含有量は、薬物の経皮吸収促進効果及び皮膚へ の刺激性を考慮すると、形成される粘着剤層 3の組成全体の質量に基づいて、 0. 1 〜30質量％となるように設定することが好ましぐ 0. 5〜20質量％となるように設定 することがより好ましく、 1〜： L0質量％となるように設定することが特に好ましい。
[0064] また、上記粘着基剤は、上記有機酸塩以外の吸収促進剤を含むことができる。吸 収促進剤としては、従来皮膚での吸収促進作用が認められている化合物のいずれ でもよぐ例えば、炭素鎖数 6〜20の脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル又は エーテル類、芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステル又 はエーテル (以上は飽和、不飽和のいずれでもよぐまた、環状、直鎖状分枝状のい ずれでもよい）、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテ ルペン系化合物、エイゾン (Azone)、エイゾン（Azone)誘導体、グリセリン脂肪酸ェ ステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類（Span系）、ポリソルベート系（Tween系）、ポ リエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系（HCO 系）、及びショ糖脂肪酸エステル類等が挙げられる。
[0065] より具体的には、例えば、力プリル酸、力プリン酸、カブロン酸、ラウリン酸、ミリスチ ン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ォレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリルアルコ ール、ミリスチルアルコール、イソステアリルアルコール、ォレイルアルコール、セチル アルコール、ラウリン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリス チン酸オタチルドデシル、パルミチン酸セチル、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリ チル酸エチレングリコール、ケィ皮酸、ケィ皮酸メチル、クレゾール、乳酸セチル、酢 酸ェチル、酢酸プロピル、ゲラ-オール、チモール、オイゲノール、テルピネオール、 1—メントール、ボルネオロール、 d—リモネン、イソオイゲノール、イソボルネオール、 ネロ一ノレ、 dl—力ンフノレ、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノォレエート、ソノレビタ ンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート 20、プロピレングリコール、ポリ エチレングリコーノレモノラウレート、ポリエチレングリコーノレモノステアレート、 HCO-6 0、及び 1 [2—（デシルチオ）ェチル]ァザシクロペンタン 2—オン（以下、「ピロチ ォデカン」と略記する）が挙げられる。本実施形態においては、特に、ソルビタンモノ ラウレート、ピロチォデカン、イソステアリルアルコール、ラウリン酸ジエタノールアミド、 プロピレングリコールモノラウレート、グリセリンモノラウレート、ラウリン酸、ミリスチン酸 イソプロピルが好ましい。
[0066] 粘着基剤中の上記吸収促進剤の含有量は、薬物の経皮吸収促進効果及び皮膚 への刺激性を考慮すると、形成される粘着剤層 3の組成全体の質量に基づいて、 0. 1〜30質量％となるように設定することが好ましぐ 0. 5〜20質量％となるように設定 することがより好ましく、 1〜： LO質量％となるように設定することが特に好ましい。
[0067] 本実施形態の貼付製剤 1の粘着剤層 3は、脂溶性の疎水性高分子を用いて形成さ れている。このような疎水性高分子としては、スチレン一イソプレン一スチレンブロック 共重合体 (以下、 SISと略記する。）、イソプレンゴム、ポリイソプチレン (以下、 PIBと 略記する。）、スチレン ブタジエン スチレンブロック共重合体 (以下、 SBSと略記 する。）、スチレン—ブタジエンゴム（以下、 SBRと略記する。）、及びアクリル系ポリマ 一（例えば、 2—ェチルへキシルアタリレート、酢酸ビニル、メタタリレート、メトキシェチ ルアタリレート及びアクリル酸のうちの少なくとも 2種の共重合体）が挙げられる。これ らの疎水性高分子は、 1種を単独で又は 2種以上を組み合わせて用いることができる
[0068] また、上記の疎水性高分子で商業的に入手可能なものとして以下のものが挙げら れる。 SISとしては、例えば、「カリフレックス D— 1111」、 「カリフレックス TR— 1107」 (以上、シェルィ匕学社製、商品名）、「JSR5000」、 「JSR— 5002」、 「SR5100」（以上 、 日本合成ゴム社製、商品名）、「クインタック 3421」（日本ゼオン社製、商品名）等が 挙げられる。 SBSとしては、例えば、「カリフレックス TR— 1101」（シェル化学社製、 商品名）が挙げられる。アクリル系ポリマーとしては、例えば、「PE— 300」（日本カー ノ ィ卜社製、商品名）、「Duro— Tak87— 4098」、 「Duro— Tak87— 2194」、「Dur o Tak87— 2516」（ナショナルスターチ &ケミカル社製、商品名）が挙げられる。
[0069] 粘着基剤中の上記疎水性高分子の含有量は、形成される粘着剤層 3の組成全体 の質量に基づいて、 5〜90質量％となるように設定することが好ましぐ 15〜80質量 %となるように設定することがより好ましぐ 25〜70質量％となるように設定することが 特に好ましい。上記疎水性高分子の含有割合が、 5質量％未満であると、粘着剤層 の凝集力が低下する傾向にあり、他方、 90質量％を超えると、薬物の放出が低下す る傾向にある。 [0070] また、粘着基剤には、粘着性を調節するために、粘着付与榭脂、可塑剤を含有さ せることができる。
[0071] 粘着付与榭脂としては、例えば、ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、 水添ロジンのグリセリンエステル、及びロジンのペンタエリストールエステル等のロジン 誘導体;脂環族飽和炭化水素榭脂;脂肪族系炭化水素榭脂;テルペン榭脂;及びマ レイン酸レジン等が挙げられる。これらは、 1種を単独で又は 2種以上を組み合わせ て用いることができる。
[0072] 上記の粘着付与樹脂で商業的に入手可能なものとして以下のものが挙げられる。
例えば、テルペン榭脂としては、「クリアロン P— 125」（ヤスハラケミカル社製、商品名 )、ロジン系榭脂としては、 「フォーラル 105」（ノヽ一キュリーズ社製、商品名）、「スーパ 一エステル S— 100」、 「パインクリスタル KE— 311」、 「パインクリスタル KE— 100」（ 荒川化学工業社製、商品名）、脂環族飽和炭化水素榭脂としては、「アルコン P— 10 0」（荒川化学工業社製、商品名）等が挙げられる。
[0073] 本実施形態においては、特に、脂環族飽和炭化水素榭脂、水添ロジンのグリセリン エステル、脂肪族系炭化水素榭脂又はテルペン榭脂を用いるのが好ま 、。
[0074] 粘着基剤中の上記粘着付与樹脂の含有量は、貼付製剤としての十分な粘着力及 び剥離時の皮膚への刺激性を考慮して、形成される粘着剤層 3の組成全体の質量 に基づいて 5〜80質量％となるように設定することが好ましぐ 10〜60質量％となる ように設定することがより好ましぐ 20〜40質量％となるように設定することが特に好 ましい。
[0075] 可塑剤としては、例えば、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、 及び芳香族系プロセスオイル等の石油系オイル;スクヮラン、スクワレン;ォリーブ油、 ツバキ油、ひまし油、トール油、及びラッカセィ油等の植物系オイル；ジブチルフタレ ート及びジォクチルフタレート等の二塩基酸エステル；ポリブテン及び液状イソプレン ゴム等の液状ゴム；ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、サリチル酸グリコ ール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、及びクロタミトン等が挙げられる
。これらは、 1種を単独で又は 2種以上を組み合わせて用いることができる。
[0076] 本実施形態においては、特に、流動パラフィン、液状ポリブテン、サリチル酸グリコ ール又はクロタミトンを用いるのが好まし 、。
[0077] 粘着基剤中の上記可塑剤の含有量は、貼付製剤としての十分な粘着力及び凝集 力の維持を考慮して、形成される粘着剤層 3の組成全体の質量に基づ 、て 5〜60質 量％となるように設定することが好ましぐ 10〜50質量％となるように設定することが より好ましぐ 15〜40質量％となるように設定することが特に好ましい。
[0078] また、粘着基剤に水溶性高分子を含有させることができる。形成される粘着剤層 3 が水溶性高分子を含有していることにより、皮膚力 発生した汗等の水性成分を吸収 することができ、粘着剤層 3の粘着力の低下や、ムレ等を抑制することができ、貼付製 剤 1の使用感が向上する。
[0079] 水溶性高分子としては、例えば、軽質無水ケィ酸;カルボキシメチルセルロース（C MC)、カルボキシメチルセルロースナトリウム（CMCNa)、メチルセルロース（MC)、 ヒドロキシプロピルメチルセルロール（HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC )、及びヒドロキシェチルセルロース（HEC)等のセルロース誘導体；デンプン誘導体 (プルラン）、ポリビュルアルコール（PVA)、ポリビュルピロリドン（PVP)、酢酸ビュル (VA)、カルボキシビュルポリマー（CVP)、ェチル酢酸ビュル（EVA)、オイドラギット 、ゼラチン、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ソーダ、ポリイソブチレン無水マレイン酸共 重合体、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、アラビアゴム、トラガント、 カラャゴム、及びポリビニルメタタリレート等が挙げられる。これらは、 1種を単独で又 は 2種以上を組み合わせて用いることができる。
[0080] また、本実施形態にぉ 、ては、水溶性高分子が塩基性窒素含有高分子であること が好ましい。塩基性窒素含有高分子は、アミノ基、アミド基、イミノ基、イミド基等の官 能基を有する高分子を用いることができる。塩基性窒素含有高分子がアミノ基を有す る場合、アミノ基は 1級、 2級、 3級のいずれであってもよい。また、ァミノ基が 2級又は 3級である場合、置換アルキル基は鎖状であっても環を形成していてもよい。このよう な塩基性窒素含有高分子としては、ポリビュルピロリドン又はメタアクリル酸メチル 'メ タアクリル酸ブチル ·メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体 (レーム社製、商品 名「オイドラギット E」）が挙げられる。
[0081] 上記の塩基性窒素含有高分子を含有する粘着基剤から粘着剤層 3を形成すること により、薬物の皮膚透過性及び製剤物性をより向上させることができる。特に、ペルゴ リド及び/又はその薬学的に許容される塩を粘着基剤に配合した場合に、これらの 薬物の溶解性が向上するので、ァ-オン成分とイオン対を形成してなる塩基性薬物 を粘着剤層に高濃度で存在させることが可能となる。また力かる薬剤が結晶化して析 出する現象をより確実に防止し、長期保存にも耐え、且つ長時間持続的に薬理効果 が発揮される。
[0082] 粘着基剤中の上記水溶性高分子の含有量は、形成される粘着剤層 3の組成全体 の質量に基づいて、 0. 5〜30質量％となるように設定することが好ましぐ 1〜20質 量％となるように設定することがより好ましぐ 1〜： LO質量％となるように設定すること が特に好ましい。水溶性高分子の含有割合が、 0. 5質量％未満であると、上記の効 果が得られにくくなる傾向にあり、他方、 30質量％を超えると、粘着層の粘着性が低 下する傾向にある。
[0083] また、上記粘着基剤には、必要に応じて、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫 外線吸収剤を含有させることができる。
[0084] 抗酸化剤としては、トコフエロール及びこれらのエステル誘導体、ァスコルビン酸、 ァスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒトログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキシ トルエン（BHT)、及びブチルヒドロキシァ二ソール等が挙げられる。
[0085] 充填剤としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケィ酸アルミニウム、ケィ酸マ グネシゥム等のケィ酸塩;ケィ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、 酸化亜鉛、及び酸ィ匕チタン等が挙げられる。
[0086] 架橋剤としては、アミノ榭脂、フエノール榭脂、エポキシ榭脂、アルキド榭脂、不飽 和ポリエステル等の熱硬化性榭脂、イソシァネートイ匕合物、ブロックイソシァネートイ匕 合物、有機系架橋剤、並びに、金属及び金属化合物等の無機系架橋剤が挙げられ る。
[0087] 防腐剤としては、パラォキシ安息香酸ェチル、ノ ォキシ安息香酸プロピル、及び パラォキシ安息香酸ブチル等が挙げられる。
[0088] 紫外線吸収剤としては、 p—ァミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチ ル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導 体、及びジォキサン誘導体等が挙げられる。
[0089] 上記抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤及び紫外線吸収剤は、粘着剤層 3の組成 全体の質量に基づいて、好ましくはそれらの合計が 5質量％以下となるように、さらに 好ましくは 3質量％以下となるように、特に好ましくは 1質量％以下となるように、粘着 基剤に配合される。
[0090] 上述した成分を含有する粘着基剤から形成される粘着剤層 3は、支持体 2上に配 置される。本実施形態の貼付製剤 1に用いられる支持体 2としては、粘着剤層 3を支 持し得るものであれば特に制限されず、伸縮性又は非伸縮性の支持体を用いること ができる。
[0091] 支持体 2としては、具体的には、ポリウレタン、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリ酢 酸ビュル、ポリ塩化ビ-リデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、アルミ-ゥ ムシート、ナイロン、アクリル、綿、レーヨン、及びアセテート等の合成繊維又は天然繊 維、あるいはこれらの繊維を複合して織布又は不織布とした繊維シート、さら〖こはこれ らと水蒸気透過性を有するフィルムとの複合素材等力 なる繊維シートが挙げられる
[0092] これらの中でも、安全性、汎用性及び伸縮性の点から、ポリエステル、ポリエチレン 、又はポリエチレンテレフタレートからなる織布又は不織布の繊維シートが好ましぐ ポリエチレンテレフタレートからなる織布又は不織布の繊維シートがより好まし 、。こ のような繊維シートは厚みのあるものであっても、柔軟性を有し、皮膚に追従しやすく 、皮膚刺激性の低いものである。さらに、このような繊維シートを用いることにより適度 な自己支持性を有する貼付剤を得ることが可能である。
[0093] また、貼付製剤 1は、粘着剤層 3上に貼着された剥離シート 4を備えている。このよう な剥離シート 4としては、例えば、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、ポリ塩 化ビュル、ポリ塩ィ匕ビユリデン等のフィルム、上質紙とポリオレフインとのラミネートフィ ルム等が挙げられる。これらの剥離シートは、粘着剤層 3と接触する側の面にシリコー ン処理を施すと、貼付製剤 1から剥離シート 4を剥離する際の作業容易性が高められ るので好ましい。
[0094] また、本実施形態の貼付製剤は、上記 (B)成分が実質的に塩基性薬物のフリー体 を含まな ヽ態様としてもよ!ヽ。実質的に塩基性薬物のフリー体を含まな!/ヽ貼付製剤は 、例えば、後述の溶媒法を用い、上記モル濃度比 [ (M
A )Z(M ) ]を 1以上とすること B
により作製することができる。なお、本明細書において、塩基性薬物のフリー体とは、 共存するァニオン成分とイオン対や塩を形成する等の相互作用に関わらな！/ヽ、いわ ゆるルイスの定義にあてはまる塩基性薬物の塩基形のことを意味する。
[0095] 次に、本実施形態の貼付製剤 1の製造方法の一例 (溶媒法）について説明する。
[0096] 先ず、粘着剤層 3を形成するための粘着基剤を調製する。粘着基剤は、上述した 揮発性有機酸、塩基性薬物及び Z又は当該塩基性薬物の薬学的に許容できる塩、 及びその他成分を、溶媒に溶解又は分散させることにより得られる (粘着基剤準備ェ 程)。
[0097] 用いる溶媒としては、トルエン、へキサン、酢酸ェチル、シクロへキサン、ヘプタン、 酢酸ブチル、エタノール、メタノール、キシレン、イソプロパノール等が挙げられる。こ れらは、溶解又は分散させる成分に応じて適宜選択し、 1種を単独で又は 2種以上を 混合して組み合わせて用いることが好ましい。本実施形態においては、上記溶媒のう ちトルエン、ヘプタン、酢酸ェチル、へキサン、及び、シクロへキサンから選択される 1 種の溶媒又は 2種以上の混合溶媒を用いることが特に好ま 、。
[0098] 次に、調製した粘着基剤を剥離シート 4上に塗布して塗膜を形成する (塗膜形成ェ 程)。
[0099] 次に、塗膜から溶媒が除去するまで、塗膜を乾燥させることにより粘着剤層 3を形成 する (塗膜乾燥工程)。塗膜の乾燥は、例えば、自然乾燥によるもの、乾燥器を用い る方法等が挙げられる。
[0100] なお、本実施形態において、上記粘着基剤に含まれる揮発性有機酸の、粘着基剤 の溶媒を除 ヽた全成分の合計質量を基準とした質量％SBに対する、粘着剤層に含 まれる揮発性有機酸の質量％SAの比 [SAZSB]力 0. 3〜0. 9であることが好まし い。上記の比を 0. 3〜0. 9の範囲内とすることにより、生産性を十分確保しつつ薬物 の経皮吸収性に十分優れる貼付製剤を製造することができる。
[0101] 次に、形成された粘着剤層 3の上に支持体 2を貼り合わせ、これを所定の形に裁断 することにより貼付製剤 1が作製される。 [0102] なお、本実施形態の貼付製剤 1は、粘着剤層 3における (A)揮発性有機酸成分の モル濃度 [M ]と (B)塩基性薬物成分のモル濃度 [M ]とのモル濃度比 [ (M ) / (
A B A
M ) ]が 0. 5以上であり、粘着剤層 3中にァ-オン成分とイオン対を形成してなる塩
B
基性薬物が含まれることが必要である。そのため、上記塗膜形成工程及び上記塗膜 乾燥工程で損失 (揮発)する揮発性有機酸に相当する分量を、上記粘着基剤準備 工程において、粘着基剤に配合する揮発性有機酸の配合量に加えておくことにより 、薬物の経皮吸収性に十分優れる貼付製剤 1が製造される。
[0103] 損失 (揮発)する揮発性有機酸の分量は、実測により求めることができる。
[0104] また、上記塗膜形成工程及び上記塗膜乾燥工程を経た後、上記 (B)成分の損失 が見られる場合は、上記と同様にして上記 (B)成分の損失分を求め、上記粘着基剤 準備工程において、粘着基剤に配合する塩基性薬物及び Z又は当該塩基性薬物 の薬学的に許容できる塩の配合量に、求めた上記 (B)成分の損失分を加えておくこ とにより、薬物の経皮吸収性に十分優れる貼付製剤 1が製造される。
[0105] 粘着剤層 3における (A)揮発性有機酸成分のモル濃度 [M ]は、例えば、以下の
A
方法により測定することができる。先ず、粘着剤層から試料を採取し、この試料を所 定の溶媒中で十分に振とうする。続いて、振とう後の溶液をフィルターでろ過してろ液 を得る。そして、得られたろ液を高速液体クロマトグラフ (HPLC)で分析し、粘着剤層 3における揮発性有機酸成分のモル濃度を算出する。なお、上記所定の溶媒として は、テトラヒドロフランなどが使用される。この場合、上記 (A)成分のモル濃度には、ァ 二オン成分とイオン対を形成してなる上記塩基性薬物のァニオン成分として存在する 揮発性有機酸も含まれる。また、上記所定の溶媒は、有機酸塩を溶解させず、揮発 性有機酸、及びァニオン成分とイオン対を形成してなる上記塩基性薬物のァニオン 成分として存在する揮発性有機酸を溶解させることができるものであれば使用するこ とがでさる。
[0106] また、粘着剤層 3における（B)塩基性薬物成分のモル濃度 [M ]は、例えば、以下
B
の方法により測定することができる。先ず、粘着剤層から試料を採取し、この試料をテ トラヒドロフラン等の溶媒中で十分に振とうする。続いて、振とう後の溶液を 50%メタノ ール溶液で希釈し、遠心分離する。そして、得られた上清を高速液体クロマトグラフ（ HPLC)で分析し、粘着剤層 3における塩基性薬物成分のモル濃度を算出する。こ の場合、上記上清中には、ァ-オン成分とイオン対を形成してなる上記塩基性薬物 以外に、フリー体及び塩の形態で存在する塩基性薬物が溶解するため、上記 (B)成 分のモル濃度には、これらがすべて含まれる。
[0107] 本発明の貼付製剤は、医薬品などの皮膚外用貼付剤に利用することができる。
実施例
[0108] 以下、本発明の実施例を示して、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこ れらの実施例に限定されるものではなぐ本発明の技術的思想を逸脱しない範囲で の種々の変更が可能である。
[0109] (実施例 1)
先ず、タエン酸フ ンタ-ル 4. 0質量部、酢酸ナトリウム 1. 0質量部、酢酸 0. 7質量 部、ピロチォデカン 3. 0質量部、及び流動パラフィン 23. 6質量部を、乳鉢を用いて 混合し、混合物を得た。次に、溶媒であるトルエンに、スチレン一イソプレン一スチレ ンブロックコポリマー（SIS) 20. 0質量部、ポリイソブチレン（PIB) 10. 0質量部、及び 脂環族飽和炭化水素榭脂 (商品名「アルコン P— 100」、荒川化学工業社製) 38. 0 質量部を溶解した溶液と、上記混合物とを混合することにより粘着基剤を調製した。
[0110] 次に、調製した粘着基剤を、離型紙上に塗布して塗膜を形成した後、これを 80°C で、 10分間静置することにより、塗膜から溶媒を乾燥除去して、粘着剤層 (厚み:約 1 00 m)を形成した。さら〖こ、形成された粘着剤層上に PET製の支持体を貼り合わ せ、貼付製剤を作製した。
[0111] (実施例 2)
先ず、塩酸ォキシブチュン 15. 0質量部、クェン酸三ナトリウム 0. 7質量部、酢酸 2 . 0質量部、及び流動パラフィン 16. 9質量部を、乳鉢を用いて混合し、混合物を得 た。次に、溶媒であるトルエンに、スチレン一イソプレン一スチレンブロックコポリマー（ SIS) 27. 0質量部、アクリル粘着剤（商品名「Duro— Tak87— 4098」、曰本 NSC 社製) 3. 0質量部、及び脂環族飽和炭化水素榭脂 (商品名「アルコン P— 100」、荒 川化学工業社製) 36. 3質量部を溶解した溶液と、上記混合物とを混合することによ り粘着基剤を調製した。 [0112] 次に、調製した粘着基剤を用いて、実施例 1と同様にして貼付製剤を作製した。
[0113] (実施例 3)
先ず、塩酸ォキシブチュン 15. 0質量部、クェン酸三ナトリウム 0. 7質量部、酢酸 2 . 5質量部、及び流動パラフィン 16. 2質量部を、乳鉢を用いて混合し、混合物を得 た。次に、溶媒であるトルエンに、スチレン一イソプレン一スチレンブロックコポリマー（ SIS) 27. 0質量部、アクリル粘着剤（商品名「Duro— Tak87— 4098」、曰本 NSC 社製) 3. 0質量部、及び脂環族飽和炭化水素榭脂 (商品名「アルコン P— 100」、荒 川化学工業社製) 36. 3質量部を溶解した溶液と、上記混合物とを混合することによ り粘着基剤を調製した。
[0114] 次に、調製した粘着基剤を用いて、実施例 1と同様にして貼付製剤を作製した。
[0115] (実施例 4)
先ず、塩酸ォキシブチュン 15. 0質量部、クェン酸三ナトリウム 0. 7質量部、酢酸 6 . 5質量部、及び流動パラフィン 13. 4質量部を、乳鉢を用いて混合し、混合物を得 た。次に、溶媒であるトルエンに、スチレン一イソプレン一スチレンブロックコポリマー（ SIS) 27. 0質量部、アクリル粘着剤（商品名「Duro— Tak87— 4098」、曰本 NSC 社製) 3. 0質量部、及び脂環族飽和炭化水素榭脂 (商品名「アルコン P— 100」、荒 川化学工業社製) 36. 3質量部を溶解した溶液と、上記混合物とを混合することによ り粘着基剤を調製した。
[0116] 次に、調製した粘着基剤を用いて、実施例 1と同様にして貼付製剤を作製した。
[0117] (実施例 5)
先ず、メシル酸ペルゴリド 9. 0質量部、酢酸ナトリウム 1. 0質量部、酢酸 4. 0質量部 、ソルビタンモノラウレート 2. 0質量部、イソステアリルアルコール 3. 0質量部、及び 流動パラフィン 18. 4質量部を、乳鉢を用いて混合し、混合物を得た。次に、溶媒とし てトルエンと酢酸ェチルとの混合溶媒（質量比、トルエン：酢酸ェチル = 1： 3)に、ス チレン イソプレン スチレンブロックコポリマー（SIS) 10. 5質量部、アクリル粘着剤 (商品名「Duro—Tak87— 4098」、 日本 NSC社製) 4. 5質量部、脂環族飽和炭化 水素榭脂 (商品名「アルコン P— 100」、荒川化学工業社製) 40. 0質量部、及びメタ アクリル酸メチル ·メタアクリル酸ブチル ·メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体 (商品名「オイドラギット E100」、デグサ社製) 9. 0質量部を溶解した溶液と、上記混 合物とを混合することにより粘着基剤を調製した。
[0118] 次に、調製した粘着基剤を用いて、実施例 1と同様にして貼付製剤を作製した。
[0119] (実施例 6)
先ず、メシル酸ペルゴリド 9. 0質量部、酢酸ナトリウム 1. 0質量部、酢酸 9. 0質量部 、ソルビタンモノラウレート 2. 0質量部、イソステアリルアルコール 3. 0質量部、及び 流動パラフィン 15. 1質量部を、乳鉢を用いて混合し、混合物を得た。次に、溶媒とし てトルエンと酢酸ェチルとの混合溶媒（質量比、トルエン：酢酸ェチル = 1： 3)に、ス チレン イソプレン スチレンブロックコポリマー（SIS) 10. 5質量部、アクリル粘着剤 (商品名「Duro—Tak87— 4098」、 日本 NSC社製) 4. 5質量部、脂環族飽和炭化 水素榭脂 (商品名「アルコン P— 100」、荒川化学工業社製) 40. 0質量部、及びメタ アクリル酸メチル ·メタアクリル酸ブチル ·メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体
(商品名「オイドラギット E100」、デグサ社製) 9. 0質量部を溶解した溶液と、上記混 合物を混合することにより粘着基剤を調製した。
[0120] 次に、調製した粘着基剤を用いて、実施例 1と同様にして貼付製剤を作製した。
[0121] (比較例 1)
酢酸の配合割合を 0. 15質量部、及び流動パラフィンの配合割合を 24. 2質量部と したこと以外は実施例 1と同様にして粘着基剤を調製した。
[0122] 次に、調製した粘着基剤を用いて、実施例 1と同様にして貼付製剤を作製した。
[0123] (比較例 2)
酢酸の配合割合を 1. 0質量部、及び流動パラフィンの配合割合を 17. 7質量部と したこと以外は実施例 3と同様にして粘着基剤を調製した。
[0124] 次に、調製した粘着基剤を用いて、実施例 1と同様にして貼付製剤を作製した。
[0125] (比較例 3)
酢酸の配合割合を 1. 0質量部、及び流動パラフィンの配合割合を 21. 4質量部と したこと以外は実施例 5と同様にして粘着基剤を調製した。
[0126] 次に、調製した粘着基剤を用いて、実施例 1と同様にして貼付製剤を作製した。
[0127] (比較例 4) 実施例 1と同様にして調製した粘着基剤を、離型紙上に塗布して塗膜を形成した 後、これを 120°Cで、 10分間静置することにより、塗膜から溶媒を乾燥除去して、粘 着剤層 (厚み:約 100 /z m)を形成したこと以外は実施例 1と同様にして、貼付製剤を 作製した。
[0128] (比較例 5)
実施例 2と同様にして調製した粘着基剤を、離型紙上に塗布して塗膜を形成した 後、これを 120°Cで、 10分間静置することにより、塗膜から溶媒を乾燥除去して、粘 着剤層 (厚み:約 100 /z m)を形成したこと以外は実施例 2と同様にして、貼付製剤を 作製した。
[0129] (比較例 6)
実施例 3と同様にして調製した粘着基剤を、離型紙上に塗布して塗膜を形成した 後、これを 120°Cで、 10分間静置することにより、塗膜から溶媒を乾燥除去して、粘 着剤層 (厚み:約 100 /z m)を形成したこと以外は実施例 3と同様にして、貼付製剤を 作製した。
[0130] 実施例 1〜6及び比較例 1〜6で得られた貼付製剤にっ ヽて、粘着剤層中の薬物 及び揮発性有機酸 (酢酸)の濃度をそれぞれ、高速液体クロマトグラフ (HPLC)によ り測定した。（揮発性有機酸のモル濃度) Z (薬物のモル濃度)は、粘着剤層におけ る揮発性有機酸と薬物とのモル濃度比として求めた。これらの結果を表 1に示す。ま た、測定したモル濃度カゝら換算した、粘着剤層 100質量部中の薬物及び揮発性有 機酸のそれぞれの存在割合も表 1に示す。さらに、粘着基剤に含まれる揮発性有機 酸の、粘着基剤の溶媒を除 ヽた全成分の合計質量を基準とした質量％SBに対する 、粘着剤層に含まれる揮発性有機酸の質量％SAの比 [SAZSB]も表 1に示す。
[0131] [揮発性有機酸の定量]
揮発性有機酸である酢酸の定量は以下の検量線法により行った。
<内標準溶液の作製 >
フマル酸 50mgを正確に秤量し、これにメタノールをカ卩えて正確に 200mLにした。 次に、この溶液 2mLを正確に秤量し、これにメタノールを加えて正確に 200mLとし、 これを内標準溶液とした。 <検量線の作成 >
酢酸 54mgを秤量し、水をカ卩えて正確に lOOmLにした。この水溶液を 200 レ 50 0 L、 lmL、 3mL、 5mL、 lOmL正確に秤量し、これらのそれぞれに、テトラヒドロフ ラン 4mL、上記内標準溶液 5mL、及びメタノール 20mLを添カ卩し、さらに水をカ卩えて 正確に lOOmLとし検量線用の標準溶液とした。これらの標準溶液を用いて検量線を 作成した。
<粘着剤層からの酢酸抽出 >
フラスコに、貼付製剤から 20cm2の粘着剤層をとり、テトラヒドロフランを正確に 10m L加えて 1時間振とうした。振とう後の溶液をフィルターでろ過したろ液 (ろ過により有 機酸塩を除去した液) 4mLを正確に秤量し、これに内標準溶液 5mLとメタノール 20 mLを添カ卩した後、水をカ卩えて全量を lOOmLとした。この水溶液をろ過したろ液を測 定用試料とした。
<HPLCの操作条件 >
検出器:紫外吸光光度計 (測定波長 : 210nm)
カラム： TSKgel ODS - 80TsQA5 ^ m (4. 6 X 250mm)
カラム温度： 40°C付近の一定温度
移動相： 0. 1%H PO
3 4
流量： 1. OmL/ mm
注入量： 30 L
[表 1]
¾凝室室1¾〔〕¾£¾J遂iit¾：^a0133 l6 l6l8〜〜
薬物 有機酸 粘着基剤中の 粘着剤層における 粘着剤層 100質量部 粘着基剤の溶媒を除いた全成分 皮膚透過試験結果 配合割合 揮発性有機酸と薬物との 中の存在割合 の合計質量を基準とした揮発性有 cm2Zh) 薬物 有機酸 モル濂度比 薬物 有機酸 機酸の質量％SBに対する粘着剤
(質量部） (質量部） (揮発性有機酸) (菜物） (質置部） (質量部） 層中に含まれる揮発性有機酸の
質量 ¾SAの比（SAZSB)
実施例 1 クェン酸フェンタニル 醉酸 4 0.7 1.0 4 0.45 0.64 12.0 比較例 1 クェン酸フェンタニル 醉酸 4 0.15 0.2 4 0.09 0.60 4.6 比較例 4 クェン酸フェンタニル 舴酸 4 0.7 0.4 4 0.16 0.23 5.4 実施例 2 塩酸ォキシプチニン sm 15 2.0 0.5 15 1.15 13.8 実施例 3 塩酸ォキシプチニン 酢酸 15 2.5 0.8 15 1.83 15.2 実施例 4 塩酸ォキシプチニン 15 6.5 2.0 15 4.57 0.70
比較例 2 塩酸ォキシプチニン 龍 15 1.0 0.3 15 0.69 0.69 9.3 比較例 5 塩酸ォキシブチニン 體 15 2.5 0.2 15 0.15 8.8 実施例 5 メシル酸ペルゴリド 醉酸 9 4.0 2.0 9 2.63 0.66 5.6 実施例 6 メシル酸ペルゴリド 齚酸 9 9.0 4.5 9 5.92 0.66 8.8 比較例 3 メシル酸ペルゴリド 酢酸 9 1.0 0.4 9 0.53 0.53 1.2 比較例 6 メシル酸ペルゴリド 酢酸 9 4.0 0.3 9 0.43 0.11 0.8
ο
O o
ω ついて、下記の方法を用いて評価した。得られた結果を表 1に示す。
[0134] [ヘアレスマウス皮膚透過試験]
ヘアレスマウス背部皮膚を剥離し、真皮側をレセプター層側にし、 37°Cの温水を外 周部に循環させたフロースルーセル（5cm2)に装着した。角質層側に実施例 1〜6及 び比較例 1〜3において得られた貼付製剤を塗布し、レセプター層に生理食塩水を 用い、 5mlZ時間（h)の速さで 1時間毎に 18時間までサンプリングを行った。各時間 毎に得られたレセプター溶液は、流量を正確に測り、高速液体クロマトグラフ法により 薬物濃度を測定し、 1時間当たりの透過速度を算出し、下記式に従って皮膚透過速 度を決定した。
皮膚透過速度（ μ g/cmV ) = {サンプル濃度（ μ g/ml) X流量 (ml) }Z製剤 の適用面積 (cm2)
[0135] 表 1に示すように、粘着剤層における揮発性有機酸と薬物とのモル濃度比が 0. 5 以上である実施例 1〜6の貼付製剤は、かかるモル濃度比が 0. 5未満である比較例 1〜6の貼付製剤に比べて薬物の皮膚透過速度が大きぐ薬物の経皮吸収性に十分 優れるものであることが確認された。
産業上の利用可能性
[0136] 本発明によれば、一般の貼付剤の製造方法で製造した場合であっても、薬物の経 皮吸収性に十分優れる貼付製剤を提供することができる。

Claims

請求の範囲
[1] 支持体と、当該支持体上に設けられた粘着剤層と、を備える貼付製剤であって、 前記粘着剤層が、
(A)揮発性有機酸と、
(B)塩基性薬物と、
を含み、
前記粘着剤層における、前記 (A)成分のモル濃度 [M ]と前記 (B)成分のモル濃
A
度 [M ]とのモル濃度比 [ (M )Z(M；) ]が 0. 5以上であり、
B A B
前記 (B)成分が、ァ-オン成分とイオン対を形成してなる塩基性薬物を含んで 、るこ とを特徴とする貼付製剤。
[2] 前記モル濃度比 [ (M )
A Z (M ) ]が、 1以上であることを特徴とする請求項 1に記載 B
の貼付製剤。
[3] 前記 (B)成分が、実質的に塩基性薬物のフリー体を含まな!/ヽことを特徴とする請求 項 1又は 2に記載の貼付製剤。
[4] 前記粘着剤層が、
揮発性有機酸と、塩基性薬物及び Z又は当該塩基性薬物の薬学的に許容できる 塩と、溶媒と、を含有する粘着基剤からなる塗膜から前記溶媒を除去することにより 形成されることを特徴とする請求項 1〜3のいずれか一項に記載の貼付製剤。
[5] 前記溶媒が、トルエン、ヘプタン、酢酸ェチル、へキサン、及び、シクロへキサンか ら選択される 1種の溶媒又は 2種以上の混合溶媒であることを特徴とする請求項 4に 記載の貼付製剤。
[6] 前記粘着基剤に含まれる揮発性有機酸の、前記粘着基剤の前記溶媒を除いた全 成分の合計質量を基準とした質量％SBに対する、前記粘着剤層に含まれる揮発性 有機酸の質量0 /oSAの比 [SAZSB]力 0. 3〜0. 9であることを特徴とする請求項 4 又は 5に記載の貼付製剤。
[7] 前記粘着基剤が、有機酸塩を更に含有することを特徴とする請求項 4〜6の ヽずれ か一項に記載の貼付製剤。
[8] 前記 (B)成分が、ァニオン成分とイオン対を形成してなる塩基性薬物として、有機 酸塩と塩基性薬物塩とから形成されるものを含むことを特徴とする請求項 請求項 1〜7のいずれか一項に記載の貼付製剤。
[9] 前記有機酸塩が、酢酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム及び乳 酸ナトリウム力 なる群より選択される少なくとも 1種であることを特徴とする請求項 7又 は 8に記載の貼付製剤。
[10] 前記揮発性有機酸が、酢酸、プロピオン酸及び乳酸力 なる群より選択される少なく とも 1種であることを特徴とする請求項 1〜9のいずれか一項に記載の貼付製剤。
[11] 前記塩基性薬物が、フェンタニル、ォキシブチュン、ペルゴリド又はドネぺジルである ことを特徴とする請求項 1〜10のいずれか一項に記載の貼付製剤。
[12] 前記粘着剤層が、水溶性高分子を含有することを特徴とする請求項 1〜11のいずれ か一項に記載の貼付製剤。
[13] 前記水溶性高分子が、ポリビュルピロリドン又は塩基性窒素含有高分子であることを 特徴とする請求項 12に記載の貼付製剤。
[14] 前記塩基性窒素含有高分子が、メタアクリル酸メチル 'メタアクリル酸ブチル 'メタァク リル酸ジメチルアミノエチル共重合体であることを特徴とする請求項 13に記載の貼付 製剤。
[15] 支持体と、
当該支持体上に設けられ、揮発性有機酸と、塩基性薬物及び Z又は当該塩基性薬 物の薬学的に許容できる塩と、を配合してなる粘着剤層と、
を備える貼付製剤であって、
前記粘着剤層に含まれる、テトラヒドロフランに可溶な揮発性有機酸及び揮発性有 機酸誘導体の合計モル濃度が、前記粘着剤層に含まれる塩基性薬物のモル濃度に 対して 0. 5倍以上であることを特徴とする貼付製剤。
PCT/JP2005/009877 2004-05-28 2005-05-30 貼付製剤 Ceased WO2005115355A1 (ja)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006513986A JPWO2005115355A1 (ja) 2004-05-28 2005-05-30 貼付製剤
US11/597,517 US20080038328A1 (en) 2004-05-28 2005-05-30 Pasting Preparation

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004-159846 2004-05-28
JP2004159846 2004-05-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2005115355A1 true WO2005115355A1 (ja) 2005-12-08

Family

ID=35450637

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2005/009877 Ceased WO2005115355A1 (ja) 2004-05-28 2005-05-30 貼付製剤

Country Status (3)

Country Link
US (1) US20080038328A1 (ja)
JP (1) JPWO2005115355A1 (ja)
WO (1) WO2005115355A1 (ja)

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007129712A1 (ja) * 2006-05-09 2007-11-15 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. ドネペジル経皮吸収型製剤
WO2007129427A1 (ja) * 2006-05-08 2007-11-15 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. 抗認知症薬物の経皮吸収製剤
WO2009110351A1 (ja) * 2008-03-03 2009-09-11 久光製薬株式会社 経皮吸収製剤
JPWO2008026381A1 (ja) * 2006-08-28 2010-01-14 久光製薬株式会社 爪用貼付剤
JP2010510264A (ja) * 2006-11-21 2010-04-02 エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー イオン対マイクロリザーバを含む経皮治療システム
JP2011513447A (ja) * 2008-03-11 2011-04-28 エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー 安定化された膜を有する経皮治療システム
WO2011074567A1 (ja) 2009-12-15 2011-06-23 帝國製薬株式会社 塩基性消炎鎮痛剤含有経皮吸収製剤
JP2012140407A (ja) * 2010-12-13 2012-07-26 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 経皮吸収促進剤、ならびにそれを含有する医薬組成物および貼付剤
WO2012105623A1 (ja) * 2011-02-02 2012-08-09 日東電工株式会社 貼付製剤の製造方法
WO2012105621A1 (ja) * 2011-02-02 2012-08-09 日東電工株式会社 貼付製剤の製造方法
WO2012144405A1 (ja) 2011-04-18 2012-10-26 久光製薬株式会社 貼付剤の製造方法及び貼付剤
EP1743645A4 (en) * 2004-06-01 2012-11-14 Hisamitsu Pharmaceutical Co ADHESIVE PATCH
WO2014017593A1 (ja) 2012-07-26 2014-01-30 久光製薬株式会社 貼付剤及びその製造方法
US8652610B2 (en) * 2008-12-19 2014-02-18 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Water-dispersible creping materials
WO2014057928A1 (ja) 2012-10-11 2014-04-17 久光製薬株式会社 貼付剤
WO2015115497A1 (ja) * 2014-01-31 2015-08-06 久光製薬株式会社 エメダスチン含有テープ剤
JP2019525932A (ja) * 2016-07-27 2019-09-12 コリウム インターナショナル， インコーポレイテッド 炭酸水素ナトリウムのｉｎ ｓｉｔｕ変換で促進されたアミン薬物の経皮送達
US10493156B2 (en) 2012-07-26 2019-12-03 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Patch and method for producing the same
JP2021102573A (ja) * 2019-12-25 2021-07-15 帝國製薬株式会社 クエン酸フェンタニル含有経皮吸収製剤
JP2023024350A (ja) * 2021-08-04 2023-02-16 久光製薬株式会社 ブロナンセリン含有貼付剤

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5037831B2 (ja) * 2006-02-15 2012-10-03 久光製薬株式会社 凝集力向上及び徐放化の外用貼付剤
BRPI0719306A2 (pt) * 2006-12-01 2014-02-04 Nitto Denko Corp Preparação percutaneamente absorvível.
JP5110712B2 (ja) * 2006-12-01 2012-12-26 日東電工株式会社 ドネペジル含有貼付製剤の経時的な変色を抑制する方法
EP2269653A4 (en) * 2008-03-25 2013-10-23 Teikoku Seiyaku Kk COMPOSITION FOR THE STABILIZATION OF BLOCKER AND THE COMPOSITION COMPRISING TRANSDERMAL ABSORBABLE PREPARATION
US20090297590A1 (en) * 2008-05-30 2009-12-03 Masahiro Yamaji Ketotifen transdermal drug delivery systems and methods for treating ophthalmic disease
CN102046171B (zh) * 2008-05-30 2013-06-19 日东电工株式会社 经皮吸收制剂
KR20110011650A (ko) * 2008-05-30 2011-02-08 닛토덴코 가부시키가이샤 도네페질 함유 부착 제제 및 그 포장체
US20100155004A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Soerens Dave A Water-Soluble Creping Materials
CA2761600C (en) * 2009-07-24 2017-10-24 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. Fentanyl-containing adhesive preparation for external use
KR101239150B1 (ko) * 2012-02-28 2013-03-06 에스케이케미칼주식회사 도네페질-함유 경피흡수제제 및 그의 제조방법
JP5270035B1 (ja) 2012-12-06 2013-08-21 久光製薬株式会社 貼付剤及びその製造方法
JP5307931B1 (ja) 2012-12-27 2013-10-02 久光製薬株式会社 貼付剤及びその製造方法
JP5415645B1 (ja) 2013-06-28 2014-02-12 久光製薬株式会社 貼付剤の製造方法、貼付剤及び包装体
US10143250B2 (en) * 2014-11-07 2018-12-04 Richard R. W. Schulz Removable clothing patches and associated methods
WO2016209982A1 (en) * 2015-06-22 2016-12-29 Corium International, Inc. Transdermal adhesive composition comprising a poorly soluble therapeutic agent
CA3010183A1 (en) 2015-12-30 2017-07-06 Corium International, Inc. Systems and methods for long term transdermal administration
US20220273603A1 (en) * 2016-02-25 2022-09-01 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Method for treating hyperhidrosis
AU2017281789B2 (en) 2016-06-23 2023-04-13 Corium, LLC. Adhesive matrix with hydrophilic and hydrophobic domains and a therapeutic agent
RU2764764C2 (ru) 2016-07-27 2022-01-21 Кориум Интернэшнл, Инк. Трансдермальные системы доставки мемантина
JP7469879B2 (ja) 2016-07-27 2024-04-17 コリウム， エルエルシー 経口送達と生物学的に同等である薬物動態を有する経皮送達システム
WO2019126531A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Corium, Inc. Transdermal adhesive composition comprising a volatile liquid therapeutic agent having low melting point
CN110115710B (zh) * 2018-02-06 2022-12-13 北京泰德制药股份有限公司 一种用于治疗哮喘的透皮吸收制剂

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH1045570A (ja) * 1996-05-13 1998-02-17 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc フェンタニル含有経皮投与テープ製剤
WO2000061120A1 (en) * 1999-04-13 2000-10-19 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Preparations for percutaneous absorption
WO2001007018A1 (fr) * 1999-07-27 2001-02-01 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Bandes adhesives a usage externe
WO2002069942A1 (en) * 2001-03-07 2002-09-12 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Adhesive patch

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5462746A (en) * 1992-11-02 1995-10-31 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg Patch for transdermal administration of volatile pharmaceutically active ingredients of chemically basic nature and a process for preparation
JP3908795B2 (ja) * 1994-11-29 2007-04-25 久光製薬株式会社 ケトチフェン含有経皮投与製剤
DE19821788C1 (de) * 1998-05-15 1999-12-02 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Transdermales Therapeutisches System (TTS) Pergolid enthaltend
US20040142024A1 (en) * 1999-07-27 2004-07-22 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Patch formulation for external use
WO2002038139A1 (en) * 2000-11-07 2002-05-16 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Pharmaceutical preparation of percutaneous absorption type
JP4213432B2 (ja) * 2002-08-28 2009-01-21 久光製薬株式会社 貼付剤
JP4354678B2 (ja) * 2002-08-28 2009-10-28 久光製薬株式会社 貼付剤
US20070232629A1 (en) * 2004-06-01 2007-10-04 Toshiro Yamaguchi Adhesive Patch

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH1045570A (ja) * 1996-05-13 1998-02-17 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc フェンタニル含有経皮投与テープ製剤
WO2000061120A1 (en) * 1999-04-13 2000-10-19 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Preparations for percutaneous absorption
WO2001007018A1 (fr) * 1999-07-27 2001-02-01 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Bandes adhesives a usage externe
WO2002069942A1 (en) * 2001-03-07 2002-09-12 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Adhesive patch

Cited By (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1743645A4 (en) * 2004-06-01 2012-11-14 Hisamitsu Pharmaceutical Co ADHESIVE PATCH
US7858114B2 (en) 2006-05-08 2010-12-28 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. Percutaneous absorption preparations of antidementia drugs
WO2007129427A1 (ja) * 2006-05-08 2007-11-15 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. 抗認知症薬物の経皮吸収製剤
JP5122445B2 (ja) * 2006-05-08 2013-01-16 帝國製薬株式会社 抗認知症薬物の経皮吸収製剤
JP2007302582A (ja) * 2006-05-09 2007-11-22 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc ドネペジル経皮吸収型製剤
WO2007129712A1 (ja) * 2006-05-09 2007-11-15 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. ドネペジル経皮吸収型製剤
US8771726B2 (en) 2006-08-28 2014-07-08 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc Nail patch
JPWO2008026381A1 (ja) * 2006-08-28 2010-01-14 久光製薬株式会社 爪用貼付剤
JP2011140504A (ja) * 2006-08-28 2011-07-21 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 爪用貼付剤
JP4861420B2 (ja) * 2006-08-28 2012-01-25 久光製薬株式会社 爪用貼付剤
JP2012036198A (ja) * 2006-08-28 2012-02-23 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 爪用貼付剤
JP2010189440A (ja) * 2006-08-28 2010-09-02 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 爪用貼付剤
JP2014132020A (ja) * 2006-11-21 2014-07-17 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag イオン対マイクロリザーバを含む経皮治療システム
JP2010510264A (ja) * 2006-11-21 2010-04-02 エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー イオン対マイクロリザーバを含む経皮治療システム
JP5618822B2 (ja) * 2008-03-03 2014-11-05 久光製薬株式会社 経皮吸収製剤
WO2009110351A1 (ja) * 2008-03-03 2009-09-11 久光製薬株式会社 経皮吸収製剤
JP2011513447A (ja) * 2008-03-11 2011-04-28 エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー 安定化された膜を有する経皮治療システム
US8652610B2 (en) * 2008-12-19 2014-02-18 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Water-dispersible creping materials
WO2011074567A1 (ja) 2009-12-15 2011-06-23 帝國製薬株式会社 塩基性消炎鎮痛剤含有経皮吸収製剤
JP2012140407A (ja) * 2010-12-13 2012-07-26 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 経皮吸収促進剤、ならびにそれを含有する医薬組成物および貼付剤
WO2012105621A1 (ja) * 2011-02-02 2012-08-09 日東電工株式会社 貼付製剤の製造方法
CN103347541A (zh) * 2011-02-02 2013-10-09 日东电工株式会社 贴片制剂的制造方法
WO2012105623A1 (ja) * 2011-02-02 2012-08-09 日東電工株式会社 貼付製剤の製造方法
JP5698837B2 (ja) * 2011-04-18 2015-04-08 久光製薬株式会社 貼付剤の製造方法及び貼付剤
WO2012144405A1 (ja) 2011-04-18 2012-10-26 久光製薬株式会社 貼付剤の製造方法及び貼付剤
KR20150036478A (ko) 2012-07-26 2015-04-07 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 첩부제
US9687474B2 (en) 2012-07-26 2017-06-27 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Patch
WO2014017594A1 (ja) 2012-07-26 2014-01-30 久光製薬株式会社 貼付剤
KR20150036477A (ko) 2012-07-26 2015-04-07 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 첩부제 및 그 제조 방법
WO2014017593A1 (ja) 2012-07-26 2014-01-30 久光製薬株式会社 貼付剤及びその製造方法
US10814002B2 (en) 2012-07-26 2020-10-27 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Patch and method for producing the same
US10583121B2 (en) 2012-07-26 2020-03-10 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Patch
US10493156B2 (en) 2012-07-26 2019-12-03 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Patch and method for producing the same
US10080738B2 (en) 2012-07-26 2018-09-25 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Ltd. Patch and method for producing the same
US9511051B2 (en) 2012-07-26 2016-12-06 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Patch and method for producing the same
US9789188B2 (en) 2012-10-11 2017-10-17 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Patch
WO2014057928A1 (ja) 2012-10-11 2014-04-17 久光製薬株式会社 貼付剤
CN104703607B (zh) * 2012-10-11 2016-11-23 久光制药株式会社 贴附剂
KR101902612B1 (ko) 2012-10-11 2018-09-28 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 첩부제
JP5925903B2 (ja) * 2012-10-11 2016-05-25 久光製薬株式会社 貼付剤
CN104703607A (zh) * 2012-10-11 2015-06-10 久光制药株式会社 贴附剂
WO2015115497A1 (ja) * 2014-01-31 2015-08-06 久光製薬株式会社 エメダスチン含有テープ剤
JP2019525932A (ja) * 2016-07-27 2019-09-12 コリウム インターナショナル， インコーポレイテッド 炭酸水素ナトリウムのｉｎ ｓｉｔｕ変換で促進されたアミン薬物の経皮送達
JP7071330B2 (ja) 2016-07-27 2022-05-18 コリウム， インコーポレイテッド 炭酸水素ナトリウムのｉｎ ｓｉｔｕ変換で促進されたアミン薬物の経皮送達
JP2021102573A (ja) * 2019-12-25 2021-07-15 帝國製薬株式会社 クエン酸フェンタニル含有経皮吸収製剤
JP7352283B2 (ja) 2019-12-25 2023-09-28 帝國製薬株式会社 クエン酸フェンタニル含有経皮吸収製剤
JP2023024350A (ja) * 2021-08-04 2023-02-16 久光製薬株式会社 ブロナンセリン含有貼付剤
JP7640498B2 (ja) 2021-08-04 2025-03-05 久光製薬株式会社 ブロナンセリン含有貼付剤

Also Published As

Publication number Publication date
US20080038328A1 (en) 2008-02-14
JPWO2005115355A1 (ja) 2008-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2005115355A1 (ja) 貼付製剤
JP4703075B2 (ja) 外用貼付剤
US7744918B2 (en) Drug-containing patch
JP5913981B2 (ja) ドネペジル含有経皮吸収型製剤
JPWO2001007018A1 (ja) 外用貼付剤
JP5073124B2 (ja) ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬含有経皮吸収型貼付製剤
WO2002069942A1 (en) Adhesive patch
JPWO2000061120A1 (ja) 経皮吸収型製剤
JP3836566B2 (ja) フェンタニル含有経皮投与テープ製剤
JP4961207B2 (ja) 粘着基剤中の吸収促進剤の含有率を高めた外用貼付剤
TW201717921A (zh) 貼附劑
JP6773897B2 (ja) 貼付剤
WO2003013611A1 (fr) Preparations a absorption par voie cutanee
JP4758101B2 (ja) 貼付剤
CN101087596A (zh) 具有可激活的过饱和和可控的渗透促进的经皮治疗系统
JP6457486B2 (ja) 貼付製剤
WO2014199455A1 (ja) メマンチン経皮吸収型貼付製剤
US20170224630A1 (en) Patch
CN110740730B (zh) 包含卢帕他定的贴剂
TW201717920A (zh) 經皮吸收型製劑
JP6729584B2 (ja) 経皮吸収型貼付剤
WO2018104772A1 (ja) 経皮吸収型製剤
TWI491690B (zh) 含有聯苯乙酸之經皮吸收製劑
JP4404251B2 (ja) 経皮吸収型製剤
JP6675589B2 (ja) 経皮吸収型製剤

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KM KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NG NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SM SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006513986

Country of ref document: JP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Country of ref document: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 11597517

Country of ref document: US

122 Ep: pct application non-entry in european phase
WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 11597517

Country of ref document: US