WO2005113501A1

WO2005113501A1 - 神経因性疼痛制御剤組成物

Info

Publication number: WO2005113501A1
Application number: PCT/JP2005/009361
Authority: WO
Inventors: Masakazu Yoshimura; Norimasa Kanamitsu; Yutaka Itsuji; Takashi Osaki; Motoko Kawashima
Original assignee: Maruishi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Maruishi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2004-05-24
Filing date: 2005-05-23
Publication date: 2005-12-01
Anticipated expiration: 2006-11-24
Also published as: ECSP067107A; EP1749817A1; NO20064868L; EP1749817A4; CN1956955A; IL178814A0; CA2563968A1; RU2006145875A; JPWO2005113501A1; AU2005245292A1; TW200602318A; BRPI0511546A; US20080021042A1; MXPA06013766A

Description

神経因性疼痛制御剤組成物

技術分野

[0001] 本発明は、イソインドリン誘導体の神経因性疼痛制御剤としての新規な医薬用途に関する。また本発明は、新規イソインドリン誘導体を提供する。

背景技術

[0002] 中枢神経系に作用する薬剤としてこれまでにイソインドリン骨格を有する多くの化合物が知られている。これらの多くは先行技術に開示されているごとぐ精神安定剤、鎮痙剤または抗不安薬の開発を目的としたものであった (特開昭 47— 12322号公報、特開昭 58— 189163号公報)。いかなる疼痛に対しても鎮痛作用を発現するようなィソインドリン誘導体はこれまでに報告されて、な、。

[0003] 神経因性疼痛とは、末梢感覚受容器に対する刺激無しに生じる疼痛であり、神経組織の直接損傷や圧迫などが誘引となって発生する疼痛である。神経因性疼痛としては帯状疱疹急性痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病の疼痛性神経障害、癌性疼痛などが知られている。疼痛発作が激しいと患者はうつ状態となるなど、 QOL (クオリティォブライフ）が著しく低下する。

[0004] 「鎮痛剤」とは一般にアスピリンを代表とする消炎鎮痛剤とモルヒネを代表とする麻薬性鎮痛剤に大別されるが、これらの鎮痛剤は神経因性疼痛にはあまり効果を示さないことが知られている。現在、神経因性疼痛には抗痙攣薬、抗うつ薬、抗不安薬などが処方されている力力かる薬物は一時的に痛みの緩和を達成しても、その副作用のため長期間の投与が困難な場合が多い。このため、副作用の少ない神経因性疼痛に有効な薬物が臨床の場で必要とされている。

[0005] 現在、神経因性疼痛に有効とされ、欧米にお!、て臨床上用いられて、るギヤバぺンチンは当初抗痙攣薬として開発されたが、臨床で神経因性疼痛に対する鎮痛効果が見出された薬物である。ギヤバペンチンはほとんどの神経因性疼痛に対する鎮痛効果を示すことが立証されている。副作用としては、めまいや立ちくらみなどが報告されている力重篤な例はほとんど報告されていない。ギヤバペンチンは作用の発現が緩徐で、一般的に経口投与 1〜2時間後に鎮痛作用が発現するか、もしくは複数回の投与後に作用が発現すると報告されている。一方、疼痛発作などの、突発的に生じる痛みを抑制するためには、投与後直ちに鎮痛効果が発現する薬剤が望ましい。

[0006] このように、神経因性疼痛を抑制する薬剤であって、副作用が少なぐまた即効性を有するという観点から、未だ満足すべき化合物は見出されていない。

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0007] 本願発明は神経因性疼痛の抑制に有効な治療薬を提供することを目的とする。本発明はさらに新規なイソインドリン誘導体を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

[0008] 本発明は、式 I

[化 1]

[式中、 Rおよび Rは同一であっても異なっていても良い Cl〜6のアルキル基、また

1 2

は両者結合して共役二重結合を有する 6員の縮合環を形成するか、もしくは両者結合して式 O CH—O 、一CH—CH—CH または CH O CH—で

2 2 2 2 2 2 示される基を形成する；

Xはハロゲン原子、または Cl〜6のアルコキシ基もしくは Xが結合しているフエ-ル基と共に式： [化 2]

で示される基を形成する；

mは 0〜2の整数である、但し、 Xが Cl〜6アルコキシ基の場合には 0または 1の整数である；

Yは式：

[化 3]

(式中、 Rは Cl〜6の直鎖または分岐鎖状アルキル基、 C3〜6の直鎖または分岐鎖

3

状アルケニル基、 C3〜6の直鎖または分岐鎖状アルキ-ル基、 C5〜6のシクロアルキル基、式：

[化 4]

o

(式中、 Rは Cl〜4アルキル基）、もしくは式:

4

[化 5]

で示される基である）、または式:

[化 6]

で示される基である；

zは酸素または硫黄原子である]

で示される化合物またはその塩を含有する、神経因性疼痛制御剤組成物を提供する。

[0009] 本発明はさらに、式 (I)で示される化合物の有効量を、神経因性疼痛の制御を必要としている対象に投与することを含む、神経因性疼痛の制御方法を提供する。

[0010] 本発明はまた、式 (I)で示される化合物の、神経因性疼痛制御剤組成物の製造のための使用を提供する。

[0011] 本発明の組成物に含まれる化合物の一部は新規である。従って、本発明によってこれら新規な化合物もまた提供される。本発明の新規化合物は、下記のとおりである

R5

[0013] [化 8]

R5

図面の簡単な説明

[0014] [図 1-1]本発明の実施例 1の化合物及びギヤバペンチンの神経因性疼痛モデルにおける鎮痛効果を示すグラフである（100mg/kg投与)。

[図 1-2]本発明の実施例 1の化合物及びギヤバペンチンの神経因性疼痛モデルにおける鎮痛効果を示すグラフである（30mg/kg投与)。 [図 2-1]本発明の実施例 1〜6の化合物の神経因性疼痛モデルにおける鎮痛効果を示すグラフである。

[図 2-2]本発明の実施例 7〜14の化合物の神経因性疼痛モデルにおける鎮痛効果を示すグラフである。

[図 2-3]本発明の実施例 15〜22の化合物の神経因性疼痛モデルにおける鎮痛効果を示すグラフである。

[図 2-4]本発明の実施例 23〜25の化合物の神経因性疼痛モデルにおける鎮痛効果を示すグラフである。

[図 3]本発明の実施例 1の化合物の（+ )体および（一）体の神経因性疼痛モデルにおける鎮痛効果を示すグラフである。

[図 4]本発明の実施例 1の化合物およびギヤバペンチンの運動協調性試験の結果を示すグラフである。

発明を実施するための最良の形態

[0015] 本発明において、式（I)の化合物中、 Rおよび Rは同一であっても異なっていても

1 2

良い直鎖または分岐鎖状 Cl〜6アルキル基、好ましくは Cl〜3アルキル基、最も好ましくは Rおよび R共にメチル基である。

1 2

[0016] または Rおよび Rは両者結合して共役二重結合を有する縮合環を形成する力、あ

1 2

るいは一 O— CH— O—、 -CH -O-CH—もしくは一 CH— CH— CH—を形

2 2 2 2 2 2 成する基である。

[0017] Xはハロゲン原子、 Cl〜6のアルコキシ基もしくは Xが結合しているフエ-ル基と共に下記で示される基を形成する。

[化 9]

ハロゲン原子としては、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素が挙げられる力塩素およびフッ素が好ましぐ特にフッ素が好ましい。 Xがハロゲン原子の場合には、 mは 1または 2の整数である。ハロゲン原子は好適にはメタ位および Zまたはパラ位に結合する。

[0019] アルコキシ基としては、 Cl〜3のアルコキシ基、特にメトキシ基が好ましい。特にァルコキシ基がパラ位に結合する化合物が好適に用いられる。

[0020] Yが

[化 10]

である場合、 Rは Cl〜6の直鎖または分岐鎖状アルキル基、 C3〜6の直鎖または

3

分岐鎖状アルケニル基、 C3〜6の直鎖または分岐鎖状アルキニル基、 C5〜6のシク口アルキル基、式：

[化 11]

(式中、 Rは Cl〜4アルキル基）、もしくは式:

4

[化 12]

で示される基である。

上記のうち、好ましい Rは、 Cl〜6のアルキル基、 C3〜6の直鎖状アルケ-ル道

3

および C3〜6の直鎖状アルキ-ル基であり、特に直鎖状 Cl〜6のアルキル基、 H (CH ) 、 -CH CH = CH CH— C≡CH C ( = 0) CH、式

3 2 2 2 2 3

[化 13]

で示される基、シクロペンチル基およびシクロへキシル基である [0022] Zは酸素または硫黄であるが、酸素が特に好適に用いられる。

[0023] 本発明の化合物 (I)は、公知のいずれの方法によって製造してもよい。本発明の化合物（I)は、スキーム 1にしたがって得られた式 (VII)の化合物を、対応するアミンィ匕合物（VIII)と WSC〔1ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミドハイド口クロリド〕および ΗΟΒΤ(1—ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート）存在下にジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン溶媒中で反応させることにより製造できる。

[化 14]

スキーム

(VI)

(式中、 R 、 Rおよび Xは前記と同意義）

1 2

スキーム 1にお、て出発物質となる（III)の化合物は、以下のごとく得ることができる

4.5 ジメチル無水フタル酸（III 1)は、 2, 3 ジメチル - 1,3-ブタジエンと無水マレイン酸との反応で得られた酸無水物を酢酸溶媒中、臭素と加熱することにより得られる。

4, 5 ジェチル無水フタル酸（III 2)は J. Heterocyclic Chem., 22, 575 (1985) に従つて得られたジシァノ体を硫酸によりジカルボン酸へと変換し、無水酢酸で脱水閉環すること〖こより得ることができる。

[0025] 5.6 インダンジカルボン酸無水物（III 3)は、 1,6 へプタジインとアセチレンジカルボン酸ジェチルエステルとの反応で得られたジエステル体を塩酸によりジカルボン酸へと変換し、無水酢酸で脱水閉環することにより得ることができる。

[0026] 1,3-ジヒドロ 2 ベンゾフラン 5,6 ジカルボン酸無水物は、プロパギルエーテルを用いて (III— 3)を得るのと同様の方法で得られる。

[0027] 1,3-ベンゾジォキソール 5 , 6 ジカルボン酸無水物は、 1 , 2 ジブロモ

(メチレンジォキシ)ベンゼンから（III— 2)を得るのと同様の方法で得られる。

[0028] [化 15]

[0029] 上記のごとく適当な出発物質 (III)を得、これを酢酸またはジメチルホルムアミド溶媒中、式：

[化 16]

(式中、 Xは前記と同意義）

で表わされるァミンと加熱下で反応させて化合物（IV)を得る。次いで特開昭 58— 18 9163に記載されている方法に準じて、化合物（IV)をメタノール、テトラヒドロフラン混合溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムで還元して化合物 (V)へと導き、トルエン溶媒中、 Ph P = CHCOOCH CHと加熱して化合物（VI)とした後、これを加水分解すること

3 2 3

により（VII)を得ることができる。

[0030] アミンィ匕合物 (VIII)の内、ピぺラジン誘導体

[化 17]

/ ~ \

HN N -R3

\ I

(式中、 Rは上記と同意) は、巿販試薬を用いる力、もしくはスキーム 2にしたがって製造することができる。

[0031] [化 18]

スキーム 2

{H₃C)₃CO^N NH ^ (H₃Q₃CO~f N N~ 3 * HN -R3

(IX) ( X )

[0032] 即ち、ァセトニトリル溶媒中、 1-tert-ブトキシカルボ-ルビペラジン（IX)を炭酸力リウム存在下、適当なブロモ体又はクロ口体と加熱して化合物 (X)を得、これにトリフルォ口酢酸を作用させて目的のピぺラジン誘導体を得ることができる。

[0033] 本発明の式 (I)で表される化合物は、塩の形で含有されていてもよぐかかる場合も本発明の範囲に含まれる。塩としては、医薬上許容される無機酸、有機酸との塩がいずれも好適に用いられる。具体的には式 (I)の化合物が塩基性である場合は酸付カロ塩、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸などの無機酸との塩、あるいは酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クェン酸、リンゴ酸、シユウ酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩が挙げられる。

[0034] 式 (I)で示される化合物は光学異性体を有するが、本発明の神経因性疼痛制御剤組成物に含有される化合物としては各異性体単独であってもラセミ体であってもよい。式 (I)で示される化合物は通常、ラセミ体として得られるが、単独の光学異性体を含有させる場合には自体公知の常套の方法によって光学活性体に分割してもよい。式 (I)で示される化合物の光学異性体のうち（一）体がより好ましい。

[0035] 式 (I)で示されるイソインドリン誘導体は、哺乳動物における神経因性疼痛に対する鎮痛作用を有しており、神経因性疼痛の制御のために好適に用いられる。本発明の神経因性疼痛制御剤組成物の鎮痛効果は、現在、臨床で用いられているギヤバぺンチンと比較して低用量で得られ、また、作用発現が速やかである。

[0036] 本発明の神経因性疼痛制御剤組成物は、人を含む哺乳動物に経口的、もしくは非経口的例えば静脈内、硬膜外、脊髄内、皮下、筋肉内等に投与して用いることができる。剤形は限定的ではなぐ当業者が適宜設定すればよい。例えば錠剤、ソフト力プセル、マイクロカプセル等のカプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの経口剤、および注射剤、軟膏、クリーム剤等の外用剤、直腸坐剤、膣坐剤などの坐剤、ペレット、点滴剤、徐放性製剤等の非経口剤とすることができ、これらをそれぞれ経口的あるいは非経口的に投与できる。

[0037] 医薬組成物は、医薬品の製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形や投与量などにより適宜定めればよぐ例えば約 0. 1〜： LOO重量％である。

[0038] 本発明の組成物は式 (I)で示される化合物またはその塩を医薬上許容し得る担体等と混合して医薬組成物とすることによって得ることができる。担体等としては製剤の際に用いられることが知られて、る有機ある、は無機担体物質が用いられ、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛ィ匕剤などとして配合される物質が特に限定無く用いることができる。必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの添加物を配合してもよい。

[0039] 賦形剤としては、乳糖、白糖、 D—マン-トール、 D—ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケィ酸、合成ケィ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが例示される。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが例示される。

[0040] 結合剤としては、アルファ化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセル口ース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、 D—マン-トール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビュルピロリドンなどが例示される。

[0041] 崩壊剤としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチノレセノレロースカノレシゥム、クロスカノレメロースナトリウム、カノレボキシメチノレスターチナトリウム、軽質無水ケィ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが例示される。

[0042] 溶剤としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、ォリーブ油、綿実油などが挙げられる。溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、 D—マン-トール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが例示される。

[0043] 懸濁化剤としては、ステアリルトリエタノールァミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルァミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコ-ゥム、塩化べンゼトニゥム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビュルアルコール、ポリビュルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが例示される。

[0044] 等張化剤としては、塩ィ匕ナトリウム、グリセリン、 D—マン-トール、 D—ソルビトール、ブドウ糖などが例示される。緩衝剤としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩などの緩衝液などが例示される。無痛化剤としては、ベンジルアルコールなどが例示される。防腐剤としては、ノラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが例示される o抗酸化剤としては、亜硫酸塩、ァスコルビン酸塩などが例示される。着色剤としては

、食用色素、水不溶性レーキ色素、天然色素（例、 j8—力ロチン、クロロフィル、ベンガラなど)などが例示される。甘味剤としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。

[0045] 本発明の神経因性疼痛制御剤組成物には、本発明の目的に反しない限り、その他の薬効成分を添カ卩してもょ、。

[0046] 本発明の組成物は、神経因性疼痛、例えば、帯状疱疹急性痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病の疼痛性神経障害、遷延性術後疼痛、反射性交感神経性萎縮症、抜歯後反射性交感神経性ジストロフィー、幻肢痛および癌性疼痛などを患う患者にぉヽて疼痛の制御に用いることができる。本明細書および請求の範囲において「疼痛の制御」とは、疼痛発作が生じた際の投与、慢性疼痛に対する定期的投与による鎮痛等のみならず、疼痛の発生が予測される場合に予め投与する、疼痛が繰り返し発症する場合に定期的に投与して疼痛発作を予防する等、予防的処置も含むものとする [0047] 本明細書および請求の範囲において、「神経因性疼痛の制御を必要としている対象」とは、上記のごとき疼痛を患う患者および疼痛の発生が予測される患者を含むものとする。

[0048] 式 (I)で示される化合物の有効量は特に限定されず、投与対象の年齢、性別、体重、健康状態、および対象とする神経因性疼痛の重篤度等によって適宜選択すればよい。

[0049] 経口鎮痛薬として使用する場合の典型例としては、下記に限定されないが、式 (I) で示される本発明のイソインドリン誘導体を約 0.1〜： LOOmg/kg、好ましくは 3.0〜3 O.OmgZkgを経口投与する。本発明のイソインドリン誘導体は効果の発現が速やかであることから、疼痛誘発時に経口投与すればよい。また、慢性的に持続する疼痛に対して、例えば朝 '昼'晚および Zまたは就寝前の 1日 3回および Zまたは 4回のごとく定期的に投与してもよい。また、必要に応じて消炎鎮痛剤、抗うつ薬、抗痙攣薬など鎮痛補助薬と組み合わせて投与してもよ、。

[0050] 以下に実施例を示して本発明をさらに具体的に説明する力本発明がこれらの範囲に限定されるものではない。

[0051] 合成例 1

4,5—ジェチル無水フタル酸

(a) 4,5—ジェチルフタル酸

1,2—ジシァノー 4,5—ジェチルベンゼン（2.3 g, 12 mmol)を 75%硫酸（30 ml)中、 150°Cで 3.5時間加熱撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、析出結晶を濾取、水洗し、 10%水酸化ナトリウム水溶液に溶解させ、不溶物を濾別した。濾液を濃塩酸で酸性とし、析出結晶を濾取、水洗、乾燥することにより 4,5—ジェチルフタル酸 1.5 gを得た

[0052] (b) 4,5—ジェチル無水フタル酸

上記 (a)の生成物（1.5 g, 6.7 mmol)を無水酢酸（10 ml)中、 1時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣を 10%水酸化ナトリウム水溶液に溶解させ、不溶物を濾取、水洗、乾燥することにより標題ィ匕合物 0.31 gを得た。 [0053] 合成例 2

4.5—ジメチル無水フタル酸

(a) 5,6 ジメチルー 3a,4,7,7a—テトラヒドロー 2 べンゾフラン 1,3 ジオン無水マレイン酸（5.4 g, 55 mmol)のベンゼン（50 ml)溶液に 2,3 ジメチルー 1,3— ブタジエン（6.3 ml, 55 mmol)を滴下後、 25°Cで一夜撹拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧濃縮することにより 5,6 ジメチルー 3a,4,7,7a テトラヒドロー 2 ベンゾフラン 1,3 ジオン 9.5 gを得た。

[0054] (b) 4,5 ジメチル無水フタル酸

上記（a)の生成物 (9.5 g, 53 mmol)の酢酸 (28 ml)溶液に、 115°Cで臭素 (6.1 ml,

0.12 mol)の酢酸（28 ml)溶液を 45分かけて滴下後、 1時間加熱還流した。反応液を一夜放置し、析出結晶を濾取、ジェチルエーテルで洗浄し、乾燥することにより標題化合物 3.5 gを得た。

[0055] 合成例 3

5.6—インダンジカノレボン酸無水物

(a) 5,6—インダンジカルボン酸ジェチルエステル

1,6 ヘプタジイン（0.72 ml, 6.3 mmol)のキシレン（5 ml)溶液にアセチレンジカルボン酸ジェチルエステル（1.0 ml, 6.3 mmol)およびジカルボ-ルシクロペンタジェ-ルコバルト（0.1 ml, 0.62 mmol)を滴下後、 80°Cで 5日間撹拌した。反応液に希塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム続いてへキサン：酢酸ェチル = 10 : 1)で精製することにより 5,6—インダンジカルボン酸ジェチルエステル 0.36 gを得た。

[0056] (b) 5,6—インダンジカノレボン酸

上記 (a)の生成物（0.36 g, 1.4 mmol)の酢酸（0.8 ml)溶液に濃塩酸（0.4 ml)をカロえ、 80°Cで一夜撹拌した。反応液に氷水を加え、析出結晶を濾取、水洗、乾燥することにより 5,6—インダンジカルボン酸 0.28 gを得た。

[0057] (c) 5,6 インダンジカノレボン酸無水物

上記 (b)の生成物（0.28 g,1.4 mmol)を無水酢酸 (6.7 ml)中、一夜加熱還流した。反応液を氷水中に注ぎ、析出結晶を濾取、水洗、乾燥することにより標題化合物 0.25 gを得た。

[0058] 合成例 4

1,3-ジヒドロ 2 ベンゾフラン 5,6 ジカルボン酸無水物

プロパギルエーテルを出発物質として、合成例 3と同様にして標題ィ匕合物を得た。

[0059] 合成例 5

1,3-ベンゾジォキソールー 5,6—ジカルボン酸無水物

1,2-ジブロモ 4,5— (メチレンジォキシ)ベンゼンを用い、 4,5—ジェチル無水フタル酸の合成と同様にして標題ィ匕合物を得た。

[0060] 合成例 6

5,6-ジメチル 2— (3 フルオロフェニル) 3 カルボキシメチルイソインドリン 1 —オン〔IUPAC名： 2— [2— (3 フノレオ口フエ-ノレ) -5,6-ジメチノレ 3 ォキソ 2,3 ジヒドロ 1H—イソインドール一 1—ィル]酢酸〕

(a) 2— (3 フルオロフ工 -ル) 5,6 ジメチルー 1ϋ—イソインドール一 1 ,3(2M) -ジオン

4,5 ジメチル無水フタル酸（4.0 g, 22.7 mmol)と 3 フルォロア-リン（2.5 g, 22.7 mmol)を酢酸 (70 mL)中、 2時間加熱還流し、放冷後、析出結晶を濾取、石油エーテルで洗浄し、乾燥することにより 2— (3 フルオロフェ -ル) 5,6 ジメチル 1ϋ ィソインドール一 1,3(2Η)—ジオン 4.55 gを得た。

[0061] 'H-NMR (CDCl ) δ： 2.45 (6Η, s, CH ), 7.06-7.11 (1H, m, PhH), 7.22-7.29 (2H,

3 3

m, PhH), 7.43-7.48 (1H, m, PhH), 7.71 (2H, s, C - H)

4,7

[0062] (b) 2— (3 フルオロフェ-ル )一3 ヒドロキシ一 5,6 ジメチル一 1—イソインドリノン上記 (a)の生成物（4.55 g, 16.9 mmol)をメタノール (70 ml)、テトラヒドロフラン（70 ml)に懸濁させ、氷冷攪拌下、水素化ホウ素ナトリウム（1.28 g, 33.8 mmol)を徐々に加えた後、この温度で 20分間攪拌した。反応液に水を加え、析出した結晶を濾取、水洗し、乾燥することにより 2— (3 -フルオロフェ -ル) 3 ヒドロキシ 5,6—ジメチルー 1—イソインドリノン 3.25 gを得た。

[0063] (c) 2— [2— (3 フノレオ口フエ-ノレ) 5, 6 ジメチノレー 3 ォキソ 2,3 ジヒドロー 1 H—イソインドール一 1—ィル]酢酸上記 (b)の生成物（3.25 g, 12 mmol)と（カルボエトキシメチレン)トリフエ-ルホスホラン（4.88 g, 14 mmol)をアルゴン雰囲気下、トルエン（80 ml)中で 3.5時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロ口ホルムに溶かし、未反応の (カルボエトキシメチレン)トリフエ-ルホスホランをシリカゲルに吸着させて除いた後、クルードな生成物をメタノール (40 ml), 15% K CO水溶液 (11 ml)中、 80°Cで 4時間加熱攪拌した。反

2 3

応液を減圧濃縮し、残渣に水を加えジェチルエーテルで抽出、水層を濃塩酸で酸性とし、析出した結晶を濾取、水洗し、乾燥することにより標題ィ匕合物 2.36 gを得た。

[0064] 合成例 7

5,6 ジメチル一 2 置^ソインドリン一 1,3 ジオンを出発物質として用い、合成例 6と同様にして 5,6 ジメチル - 3 カルボキシメチル一 2 -置^ソインドリン一 1― オンを得た。

[0065] 合成例 8

(—)— 2— [2— (3 フノレオ口フエ-ノレ)一 5,6 ジメチノレ一 3—ォキソ 2,3 ジヒドロ一 1 tl—イソインドール— 1—ィル]酢酸

ラセミ体の 2— [2— (3 フルオロフェ -ル) 5,6 ジメチル 3 ォキソ 2,3 ジヒド口 1ϋ イソインドールー 1 ィル]酢酸と (S)—(—）—フエ-ルェチルァミンで塩を形成し、その塩をメタノールを使用して分別再結晶した。得られた塩を 1N塩酸で処理することにより標題ィ匕合物を得た。

比旋光度 [ α ]²⁹ =—61.6 ° (c=1.0、クロ口ホルム：メタノール = 1 : 1)

D

[0066] 合成例 9

1 (2 プロピ-ノレ)ピぺラジン

(a) 4ー(2 プロピ-ル ) 1ーピペラジンカルボン酸 tert ブチルエステル

ァセトニトリル 5 ml中、 1— 一ブトキシカルボ-ルビペラジン（500 mg、 2.68 mmol) 、 3 ブロモ—1—プロピン（200 mg、 2.68 mmol)および炭酸カリウム（445 mg、 3.22 mmol)の混合物を 90°Cで 2時間攪拌した。反応液に水を加え、クロ口ホルムで抽出、この抽出液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム)で精製することにより 4— (2 プロピニル )一 1 ピぺラジンカルボン酸 t—ブチルエステルを得た。

[0067] ^JH-NMR (CDC1 ) δ： 1.46 (9Η, s, CH ), 2.27 (1H, t, CH), 2.51 (4H, t, piperazine), 3.32 (2H, d, CH ), 3.47 (4H, t, piperazine)

2

[0068] (b) 1 (2 プロピニル)ピぺラジン

4— (2 プロピ-ル )一1 ピぺラジンカルボン酸 i^il—ブチルエステル（693 mg、 3.09 mmol)をトリフルォロ酢酸 (5 ml)中、室温で 1.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水をカ卩え、 pHが約 10となるように IN— NaOH水溶液をカ卩えた後、クロ口ホルムで抽出し、有機層を減圧濃縮することにより標題ィ匕合物を得た。

[0069] ^JH-NMR (DMSO-d ) δ： 2.25 (IH, t, CH), 2.54 (4H, b, piperazine), 2.93 (4H, t,

6

piperazine), 3.29 (2H, d, CH )

2

[0070] 合成例 10

5,6-ジメチル 2— (3 フルオロフェニル) 3— (4 メチル 1―ピペラジ -ル)カルボニルメチルイソインドリンー 1 オン

5,6-ジメチル 2— (3 フルオロフェニル) 3 カルボキシメチルイソインドリン 1 —オン〔IUPAC名： 2— [2— (3 フノレオ口フエ-ノレ) -5,6-ジメチノレ 3 ォキソ 2,3 ジヒドロ ltl—イソインドール一 1—ィル]酢酸〕（0.50 g, 1.6 mmol), 1—メチルビペラジン（0.16 g, 1.6 mmol), 1—ェチル 3— (3 ジメチルァミノプロピル)カルボジィミドノヽイド口クロリド（0.31 g, 1.6 mmol)および 1—ヒドロキシベンゾトリァゾーノレハイドレート（0.25 g, 1.6 mmol)をテトラヒドロフラン（40 ml)中、 25°Cで 16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール =20 ： 1)で精製することにより標題ィ匕合物 0.56 gを得た。

[0071] 1H-NMR (CDC1 ) δ： 2.16—2.26 (2Η, m, piperazine), 2.27 (3H, s, NCH ), 2.36 (3H,

3 3

s, CH ), 2.37 (3H, s, CH ), 2.34-2.42 (2H, m, piperazine), 2.41 (IH, dd, CH ), 2.91

3 3 2

(IH, dd, CH ), 3.20-3.31 (2H, m, piperazine), 3.64—3.72 (2H, m, piperazine), 5.77

2

(IH, dd, CH), 6.88-6.93 (IH, m, PhH), 7.38 (IH, s, C— H), 7.35-7.42 (2H, m,

4

PhH), 7.58-7.62 (IH, m, PhH), 7.68 (IH, s, C - H)

7

[0072] 合成例 11

合成例 2、 6、 7、 8、 9、 10と同様にして、表 1に示す各化合物を得た。

[表 1-1]

No. R5 翻点〔。C〕卖施例 1 実施例 2

CH₂C-N N-CH₃ 124〜132 実施例 3

CH₂C"N N CH₃ 201.5-208.5 実施例 4 実施例 5 実施例 6 実施例 7 実施例 8 実施例 9

2] No. R5 融点〔。C〕実施例 10 79-84 実施例 11 123-125

実施例 12 CH₂C-N N~CH₂CH=CH₂ 81 ~86 δ 、」

/ ~、

実施例 13 CH₂C-N N_C¾CH₂C¾C¾CH₂C¾ 88~90

O 、 -"" ¹ 実施例 14 CH₂C-N N- 153-161

(1堪酸塊)

-170,5 実施例 15 C C-N N- 170

、j ^ 、 _ I (1 酸塩）実施例 16

(―)体比較例 1 比較例 2 比較例 3 比較例 4

1-3]

No. R5 融点 C°c] 比較例 5 比較例 6 ,5 比較例 7 比較例 8 比較例 9 比較倒 10 比較例 11

/ ~ \

比較例 12 n s / 70-74

O 比較例 13 —く 73-76 比較例 14 CH₂- 156.5~160

6 ヽ ~ ' (1塩酸塩) 合成例 12

2— [2— (3 フルオロフェ-ル )一3—ォキソ 1,2,3,5,6,7 へキサヒドロシクロペンタf ]イソインドールー 1 ィル]酢酸

(a) 2— (3 フルオロフェニル) -6,7-ジヒドロシクロペンタflイソインドール 1 ,3(2tl ,¾!)ージオン

5,6 インダンジカルボン酸無水物 (1.2 g, 6.4 mmol)と 3 フルォロア-リン（708 mg, 6.4 mmol)を酢酸 (20 mL)中、 135°Cで 3時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム）で精製することにより 2— (3 フルォロフエ-ル) 6,7—ジヒドロシクロペンタ [flイソインドール 1 ,3(2ϋ,5Μ) -ジオン 1.57 gを得た。 [0076] Ή-NMR (CDC1 ) δ： 2.21 (2H, quintet, CH ), 3.06 (4H, t, CH ), 7.08 (1H, td,

3 2 2

PhH), 7.22-7.29 (2H, m, PhH), 7.42-7.48 (1H, m, PhH), 7.75 (2H, s, C - H)

4,8

[0077] (b) 2— (3 フルオロフェ-ル )一3 ヒドロキシ一 3,5,6,7—テトラヒドロシクロペンタ^ イソインドール 1 (2M) -オン

上記 (a)の生成物（0.80 g, 2.8 mmol)をメタノール (8 mL)、テトラヒドロフラン（8 mL) に懸濁させ、氷冷攪拌下、水素化ホウ素ナトリウム（0.10 g, 2.8 mmol)を徐々に加えた後、この温度で 30分間攪拌した。反応液に水を加え、析出した結晶を濾取、水洗し、乾燥することにより 2— (3 フルオロフェ-ル )一3 ヒドロキシ一 3,5,6,7—テトラヒドロシクロペンタ^イソインドール一 1(2^0—オン 0.79 gを得た。

[0078] (c) 2— [2— (3 フルオロフェ-ル )一3—ォキソ 1,2, 3,5,6,7 へキサヒドロシクロべンタ [flイソインドールー 1 ィル]酢酸

上記 (b)の生成物（1.6 g, 5.6 mmol)と（カルボエトキシメチレン)トリフエ-ルホスホラン（2.1 g, 6.2 mmol)をアルゴン雰囲気下、トルエン（28 mL)中で 3時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、未反応の (カルボエトキシメチレン)トリフエニルホスホランをシリカゲルに吸着させて除いた後、クルードな生成物をメタノール（12 mL)、 15% K CO

2 水溶液 (4.6 mL)中、 80°Cで 3時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を

3

加え不溶物を濾過した。濾液を濃塩酸で酸性とし、析出した結晶を濾取、水洗し、乾燥することにより標題ィ匕合物 1.8 gを得た。

[0079] ^JH-NMR (DMSO— d ) δ： 2.16 (2Η, quintet, CH ), 2.55 (1H, dd, CH ), 2.99 (4H, t,

6 2 2

CH ), 3.04 (1H, dd, CH ), 5.49 (1H, dd, CH), 6.94 (1H, td, PhH ), 7.41(2H, s, C

2 2 4

-H), 7.33-7.49 (3H, m, PhH), 7.74(2H, s, C— H)

8

[0080] 合成例 13

(—)— 2— [2— (3 フルオロフェ-ル )一3—ォキソ 1,2,3,5, 6,7 へキサヒドロシクロペンタ [flイソインドールー 1 ィル]酢酸

ラセミ体の 2— [2— (3 フルオロフェ-ル )一3—ォキソ 1,2,3, 5,6,7 へキサヒドロシクロペンタ^イソインドールー 1 ィル]酢酸と (S)—(—）—フエ-ルェチルァミンで塩を形成し、その塩をエタノールを使用して分別再結晶した。得られた塩を 1N塩酸で処理することにより標題ィ匕合物を得た。比旋光度 [ α Γ =— 38.5 ° (c=1.0、メタノール）

D

[0081] 合成例 14

合成例 3、 4、 5、 9、 10、 12、 13と同様にして、表 2に示す各化合物を得た。

[0082] [表 2]

No. R5 融点 rc〕実施例 17 214-222 f— } 体 Ch₂Ch₂Cn₃ a¾c-N N-Ctl,

(1塩酸塩)

実施例 18 ^ ^

(―) 体 CH₂C-N^N -CH₂CH=CH₂

Cn₂C¾ ¾ 142—144 爽施例 19

(-) 体 CH₂a¾c 67-70 実施例 20

(―) 体 <¾CH₂CH₂ 150—153 実施例 21 OCH₂0 185.5—187.5 実施倒 22 OCH₂0 160- 162.5

実施例 23 CH₃OCH₃ CIi₃C-N N~C i

v—„^ f - 実施例 24 CH₂OCH₂ CH₂C-N ^ N~CH₂CH-CH₂ 75-78 実施例 25

CH₂C-K N-a¾ 203-205,5

0 、」

[0083] 上記ィ匕合物のうち、実施例 8、 11、 12、 13、 16、 18、 19、 20、 22、 23、 24および 2

5の化合物は出願人の知る限り新規な化合物である。

[0084] 麵隱験神経因性疼痛誘発モデル動物を用い、上記で得られた各化合物について、鎮痛効果を評価した。陰性対照もしくは溶媒として 0. 5%メチルセルロース溶液を用い、比較対照としてギヤバペンチンを用いた。被検化合物はそのフリー体または塩酸塩を 0. 5%メチルセルロース溶液へ懸濁または溶解して用いた。

[0085] 神経因性疼痛モデル動物の作成方法は Pain, 87, 149 (2000)に記載の方法を一部変更した。すなわち、ペントバルビタール麻酔下に、マウスの右後肢坐骨神経を露出した。マウス坐骨神経の末梢側 3分岐のうち脛骨神経 (tibial nerve)を全周結紮し、総腓骨神経（common peroneal nerve)および腓腹神経（sural nerve)は結紮しなかった。左後肢は無処置コントロールとして用いた。結紮 1週間後に、両後肢の足躕を von Freyフィラメント（0.6g)で 6回刺激し、下記の評価基準に従って、 6回の刺激のスコアを合計して疼痛スコアを求めた。疼痛スコアの最大値は 12となる。この疼痛スコアに基づいて、刺激に対する逃避反応を評価した。次いで被験物質を経口投与した後、同様に刺激を行！ヽ、刺激に対する逃避反応を評価した。

[0086] von Freyフィラメントの刺激に対する反応は、 von Freyフィラメントの先端を足躕の中央にフィラメントが少し曲がる程度に押し当てて与えた刺激に対し、マウスが全く反応を示さな力つた場合にはスコア 0、フィラメントから逃げるように軽くその足を動かした場合にはスコア 1、足躕をなめたり、激しく振ったりした場合には、スコア 2として評価し 7こ。

[0087] 試験例 1

実施例 1の化合物の神経因性疼痛に対する鎮痛作用を評価した。

6〜8週齢の BALBZc系雄性マウスを一群 3〜5匹用いた。実施例 1の化合物を 3 0もしくは lOOmgZkg経口投与し、投与前及び投与後 3時間までの疼痛スコアを経時的に測定した。比較対照薬として、ギヤバペンチンを 30もしくは lOOmgZkg経口投与し、同様に疼痛スコアを測定した。結果を図 1に示す。

[0088] 図 1に示されるように、本発明の化合物、実施例 1の鎮痛作用はギヤバペンチンよりも低用量で発現した。また本発明の化合物は、 30mgZkgの経口投与で、投与後 5 分力即効的に鎮痛効果を示した。

[0089] 試験例 2 上記合成例で製造した化合物の神経因性疼痛に対する鎮痛作用を評価した。

6〜8週齢の BALBZc系雄性マウスを一群 5〜8匹用い、各化合物を 30mgZkg 経口投与した。投与前および投与後 30分の疼痛スコアを上記と同様にして測定した。一部の化合物については投与後 15分においても測定した。結果を図 2に示す。

[0090] 図 2に示される通り、本発明の化合物は神経因性疼痛に対する鎮痛作用を有している。

[0091] 試験例 3

実施例 1の化合物を常法に従って光学分割し、（+ )体および (一)体をそれぞれ得、それぞれについて、神経因性疼痛に対する鎮痛評価を行った。

6〜8週齢の BALBZc系雄性マウスを一群 6匹用いた。（+ )体および（一）体を 30 mgZkg経口投与し、投与前及び投与後 15分及び 30分の疼痛スコアを測定した。

[0092] 結果を図 3に示す。図 3に示されるように、（一）体は鎮痛効果を示したが（+ )体は効果を示さな力つた。

[0093] 試験例 1〜3で評価した各化合物の神経因性疼痛に対する鎮痛効果を表 3にまとめる。下記表において、実施例 1の化合物と同程度またはそれ以上の鎮痛効果が得られた場合は + +、鎮痛効果はあったが、実施例 1の化合物の効果より低い物であつた場合を +、鎮痛効果が認められ無力た場合を一とした。

[0094] [表 3]

実施例鎮痛活性実議鎮痛活性雄例 1 + + 比較例 1 - 実施例 1(一） + + 比較例 2 - 実施例比被例 3 ―

実施例 2 + + 比較倒 4 - 実施例 2(— ) + 比較钾 5 一

実施例 2(+) ― 比較倒 6 一

実施例 3 + + 比較伊 J7 ―

実施例 4 + 比較例 8 一

実施例 5 + 比較例 9 - 実施例 β + + 比較 «10

実施例 7 + 比較伊 J 11 - 実施例 8 + 比較例 12

実施例 9 比較例 13

実施例 10 + 比較例 14 ―

実施例 11 4- 実施例 12

実施例 13 +

実施例 14

実 *例 +

実施例 16(—）

実施例 17(— ) +

実施例 18(— ) + +

実施例 19(— ) ++

実施例 20(—） +

実施例 21 ++

実施例 22 +

実施例 23 ++

実施例 24 ++

実施例 25 + w u

実施例 1の化合物の運動協調性に対する作用をマウスの回転棒法による方法で評価し 7こ。

6〜7週齢 BALB/c系雄性マウスを一群 5匹用いた。 16回転 Z分で回転して、る直径 3cmの Rota- rod treadmill (Ugo Basile社製）上に体の向きが回転方向と逆になるように乗せ、 60秒以上滞留できるように 2日間以上訓練した。測定前に 3回の試行（1回毎に 10分以上休憩）を行い 3回とも 60秒以上滞留できる個体を選び、群分けを行なった [0096] 3回目の測定値を投与前値とした。実施例 1の化合物およびギヤバペンチンを

30mg/kg経口投与後、経時的にマウスを回転棒上に乗せ、落下するまでの秒数を測定した。カットオフを 60秒とし、 60秒以上滞留した個体の測定値は 60秒とした。結果を図 4に示す。

[0097] 図 4に示されるように、実施例 1の化合物、ギヤバペンチン投与群のどちらの群においても滞留時間の短縮はみられな力つた。即ち本発明の化合物は運動協調性を低下させな、用量 (30mg/kg)で強ヽ鎮痛効果が認められ、その鎮痛効果は運動機能に影響を及ぼすことなく生じるといえる。

[0098] 製剤例

1錠あたり実施例 1の化合物 50mgを乳糖 200mg、結晶セルロース 40mg、ステアリン酸マグネシウム 5mgとなるよう各成分を混合し、打錠機を用いて常套法により加圧成型して錠剤を得る。