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MXPA06013766A - Composicion para el control del dolor neuropatico. - Google Patents

Composicion para el control del dolor neuropatico.

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Publication number
MXPA06013766A
MXPA06013766A MXPA06013766A MXPA06013766A MXPA06013766A MX PA06013766 A MXPA06013766 A MX PA06013766A MX PA06013766 A MXPA06013766 A MX PA06013766A MX PA06013766 A MXPA06013766 A MX PA06013766A MX PA06013766 A MXPA06013766 A MX PA06013766A
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MX
Mexico
Prior art keywords
compound
carbon atoms
ch2c
pain
group
Prior art date
Application number
MXPA06013766A
Other languages
English (en)
Inventor
Norimasa Kanamitsu
Masakazu Yoshimura
Yutaka Itsuji
Takashi Osaki
Motoko Kawashima
Original Assignee
Maruishi Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Maruishi Pharma filed Critical Maruishi Pharma
Publication of MXPA06013766A publication Critical patent/MXPA06013766A/es

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Abstract

La presente solicitud proporciona una composicion farmaceutica para controlar el dolor neuropatico, la cual comprende un compuesto de la formula: (ver formula) o una sal del mismo.

Description

COMPOSICIÓN PARA EL CONTROL DEL DOLOR NEUROPATICO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un uso farmacéutico novedoso de derivados de isoindolina para el control del dolor neuropático. La invención también proporciona derivados novedosos de isoindolina.
TÉCNICA RELACIONADA Muchos compuestos que tienen la estructura de la isoindolina se han reportado por tener efectos sobre el sistema nervioso central. Muchos de estos reportes se dirigieron para el desarrollo de tranquilizantes, antiespasmódicos o anciolíticos (solicitudes de Patente Japonesa Reveladas Nos. 47-12322 y 58-189163). Hasta ahora no se ha reportado ningún derivado de isoindolina efectivo para el tratamiento de todas las clases de dolores. El dolor neuropático es un dolor iniciado o causado por una lesión o disfunción primaria en el sistema nervioso y no por estimulación en un órgano sensorial periférico. Se conocen ejemplos de dolores neuropáticos, dolores agudos causados por herpes zóster, neuralgia post herpética, neuropatía dolorosa de diabetes y dolor por cáncer. Los episodios de dolor severo deterioran de manera amplía de la calidad de vida del paciente, por ejemplo, aquellos pacientes que tienden a sufrir depresión. En general, los "analgésicos" se encuentran divididos en dos grupos: analgésicos anti-inflamatorios tal como aspirina y analgésicos narcóticos tal como morfina. Sin embargo, estos analgésicos se han revelado para ser menos efectivos para el tratamiento del dolor neuropático. En la actualidad, los medicamentos como anti-convulsivos, antidepresivos y anti-anciolíticos son empleados para el control del dolor neuropático. Éstos pueden proporcionar un alivio temporal del dolor pero no pueden ser empleados para un período prolongado debido a sus efectos laterales adversos. En consecuencia, se ha deseado en el campo clínico una composición farmacéutica efectiva para tratar el dolor neuropático y que induzca menos o ninguno de los efectos laterales. La Gabapentina, la cual se cree útil para tratar el dolor neuropático y empleada clínicamente en Europa, fue ¡nicialmente desarrollada como un anticonvulsivo y el efecto de la misma sobre el dolor neuropático se encontró luego de su empleo clínico. Se ha revelado la Gabapentina como eficaz para tratar la mayoría de los dolores neuropáticos. Algunos efectos laterales incluyen el vértigo y el mareo reportados en la presente, pero no se han reportado casos severos. En general, la gabapentina posee un comienzo de acción lenta. Generalmente, la acción analgésica comienza después de una a dos horas de la administración oral o después de varias administraciones. A fin de que suceda de repente el control del dolor agudo, se desea un analgésico cuyo comienzo de acción ocurra rápido luego de la administración. Como se discutió anteriormente, hasta el momento no se había obtenido ningún compuesto que cumpliera con la rápida acción para el control del dolor neuropático con menos efectos laterales.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objetivo de la invención es proporcionar una composición farmacéutica para suprimir el dolor neuropático. Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar derivados novedosos de isoindolina.
Forma de resolver el problema La presente invención proporciona una composición para el control del dolor neuropático, que comprende un compuesto representado por la fórmula (I): en donde Ri y R2 pueden ser los mismos o diferentes y representan grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ó R1 y R2 tomados juntos forman un anillo condensado de 6 miembros que tiene enlaces dobles conjugados, o una parte de -0-CH2-0-, -CH2-CH2-CH2- ó -CH2-0-CH2-; X es halógeno o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o tomado junto con la parte fenílica a la cual X está unida, un grupo: m es un entero de 0 a 2, con la condición que cuando X es alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, m es 0 ó 1 ; Y es en donde R3 es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono; en donde R es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o , O ; y Z es oxígeno o azufre; ó una sal del mismo. La presente invención además proporciona un método para el control del dolor neuropático, el cual comprende la administración de una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula (I) a un paciente que requiere del control del dolor. La presente invención también proporciona el uso del compuesto de la fórmula (I) para la fabricación de una composición farmacéutica para el control del dolor neuropático. Una parte de los compuestos, los cuales pueden estar comprendidos en la composición de la invención son novedosos y por consiguiente, la presente invención también proporciona aquellos compuestos nuevos. Los siguientes son los compuestos novedosos de la invención: R5 L CH2CH3 M 5 CH CH2CH2 CIIÍC • N N-CJlCH-CH2 ? # o y CHjL H2*.r»-2 -N N-CH2C==CW a-I2CH2CF-2 -y CH ->C-N N- -CH2— <[ O OCH,O - N-CH2CH-CH2 CI.=CH-CH=CH -~ ^-F t-H2C- N /*-CH3 BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las figuras 1A a 1C son gráficas que ilustran el efecto analgésico del compuesto del ejemplo 1 y de la gabapentina (100mg/kg) en un modelo animal para dolor neuropático. Las figuras 1 D a 1 E son gráficas que muestran el efecto analgésico del compuesto del Ejemplo 1 y de la gabapentina (30mg/kg) en un modelo animal para dolor neuropático. Las figuras 2A a 2H son gráficas que ilustran los efectos analgésicos de los compuestos de los ejemplos 1 a 6 en un modelo animal para dolor neuropático. Las figuras 21 a 2-0 son gráficas que revelan los efectos analgésicos de los compuestos 7 a 14 en un modelo animal para dolor neuropático. Las figuras 2P a 2W son gráficas que muestran los efectos analgésicos de los compuestos de los ejemplos 15 a 22 en un modelo animal para dolor neuropático. Las figuras 2X a 2Z son gráficas que ilustran los efectos analgésicos de los compuestos de los ejemplos 23 a 25 en un modelo animal para dolor neuropático. Las figuras 3A a 3B son gráficas que muestran el efecto analgésico de los isómeros (+) y (-) del compuesto del ejemplo 1 en un modelo animal para dolor neuropático.
Las figuras 4A a 4C son gráficas que revelan los efectos del compuesto del ejemplo 1 y de la gabapentina en la prueba de coordinación motora.
Meior Forma de llevar a cabo la invención De acuerdo con la presente invención, Ri y R2 en la formula (I) pueden ser los mismos o diferentes alquilos de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados, preferiblemente alquilos de 1 a 3 átomos de carbono y especialmente, ambos R-i y R2 son metilo. De manera alternativa, R-i y R2 pueden formar juntos un anillo condensado que tiene enlaces dobles conjugados, ó ser tomados juntos para formar una parte de -0-CH2-0-, CH2-0-CH2- ó -CH2-CH2-CH2-. X es halógeno o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ó formar junto con la parte fenílica a la cual X se encuentra unida, un grupo: el átomo de halógeno puede ser cloro, flúor, bromo o Yodo, y es preferible átomo de cloro ó flúor, especialmente átomo de flúor. Cuando X es un átomo de halógeno, m es un entero de 1 ó 2. El átomo de halógeno puede estar en la posición meta- y/o para- de la parte fenílíca. El grupo alcoxi puede ser alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y preferiblemente, grupo metoxi. En especial, el compuesto que tiene grupo metoxi en la posición para- de la parte fenílica. Cuando Y es R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono, un grupo de o en donde R es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ó un grupo de o entre los anteriores, R3 preferido puede incluir alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono lineal y alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono lineal; y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal, -CH(CH3)2, -CH2CH=CH2, -CH2-C=CH, C(=0)CH3, y un grupo de especialmente son preferidos grupos ciclopentilo y ciciohexilo. Z es átomo de oxígeno o azufre, y es más preferido oxígeno.
El compuesto (I) de la presente invención puede ser fabricado mediante cualquier método conocido. Por ejemplo, el compuesto de la formula (I) puede ser fabricado mediante la reacción del compuesto (Vil) obtenido de acuerdo con el esquema 1 con el correspondiente compuesto de amina (VIII) en dimetilformamida o tetrahidrofurano en presencia de WSC [clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida] y HOBT hidrato de (1 -hidroxibenzotriazol).
ESQUEMA 1 (?» [En el esquema anterior, R1, R2 y X son como se definieron anteriormente]. El compuesto (lll) empleado como el material de partida en el esquema 1 , puede ser obtenido como sigue: El anhídrido 4,5-dimetiloftálico (111-1 ) puede ser preparado mediante calentamiento del ácido anhídrido, el cual es obtenido mediante la reacción del 2,3-dimetil-1 ,3-butadieno y anhídrido maléico, en ácido acético junto con bromo.
El anhídrido 4,5-dietiloftálico (111-2) puede ser preparado mediante la conversión del compuesto di-ciano obtenido de acuerdo con J. Heterocyclic Chem., 22, 575 (1985) en el correspondiente ácido dicarboxílico, con ácido sulfúrico seguido de la deshidratación (ciclización) con anhídrido acético. El anhídrido 5,6-lndandicarboxilico (III-3) puede ser preparado mediante la reacción de 1 ,6-heptadi-ino y acetilendicarboxilato de dietilo hasta producir el compuesto diéster, convirtiendo el compuesto diéster en el compuesto del ácido dicarboxílico con ácido clorhídrico a continuación de la deshidratación (ciclización) con anhídrido acético. El anhídrido 1 ,3-dihidro-2-benzofuran-5,6-dicarboxílico puede ser preparado de la misma manera como (IM-3) mediante el uso de propargil éter como material de partida. El anhídrido 1 ,3-benzodioxol-5,6-dicarboxílico puede ser obtenido a partir de 1 ,2-dibromo-4,5-(metilendioxi)benceno de la misma manera como el compuesto (III-2).
Así el apropiado compuesto (lll) de partida obtenido se calienta en ácido acético o dimetilformamida con el compuesto de amina de fórmula: «,-N VJ> en donde X es como se definió anteriormente hasta proporcionar el compuesto (IV). De acuerdo con el método descrito en la Solicitud de Patente Japonesa Revelada No. 58-189163, el compuesto (IV) luego se reduce mediante borohidruro de sodio en una solución mezclada de metanol y tetrahidrofurano para proporcionar el compuesto (V), y el compuesto (V) se calienta en tolueno con Ph3 P=CHCOOCH2CH3 y luego se hidroliza hasta proporcionar el compuesto (Vil). Entre los compuestos de amina de (VIII), el derivado de piperazina de la fórmula: HN N -R3 \ — / en donde R3 es como se definió anteriormente, se encuentra disponible comercialmente o se puede preparar de acuerdo con el esquema 2 a continuación.
ESQUEMA 2 .
{H3C)3CO-|-r-N NH '«- (H3C)3CO-rrN N-R3 ^ HN N~R3 O — O — — / (IX) ( x ) es así que mediante el calentamiento de 1-tert-butoxicarbonil piperazína (IX) con un compuesto de bromo o cloro apropiado en acetonitrilo en presencia de carbonato de potasio para proporcionar el compuesto (X) y éste se hace reaccionar con ácido trifluoroacético para proporcionar el derivado adecuado de piperazina. El compuesto de la fórmula (I) puede estar contenido en la composición en la forma de sal y la composición que comprende la sal del compuesto de la fórmula (I) también se encuentra dentro del alcance de la invención. En cuanto a las sales, se puede emplear cualquiera de las sales orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables. Cuando el compuesto de la formula (I) es básico, la sal puede ser una sal de adición acida, por ejemplo sales con ácidos inorgánicos tal como clorhidrato, sulfato, nitrato, fosfato y bromhidrato y las sales con ácidos orgánicos tal como acetato, propionato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, malato, oxalato, benzoato, metansulfonato y bencensulfonato. El compuesto de formula (I) puede presentar isómeros ópticos y el alcance de la invención cubre ambos isómeros como también el compuesto racémíco. Normalmente, el compuesto de la presente invención se obtiene como racémico y dicho compuesto puede ser dividido en los isómeros ópticos de una manera convencional conocida en la técnica. Entre los isómeros ópticos del compuesto representado por la fórmula (I), el isómero (-) es el más preferible. El derivado de isoíndolina de la formula (I) tiene un efecto que suprime el dolor neuropático en mamíferos y de preferencia puede ser empleado para el tratamiento o control del dolor neuropático en un paciente. La composición farmacéutica de la invención puede inducir un efecto analgésico con una dosis más baja que para la gabapentina que se ha empleado clínicamente en el tratamiento del dolor neuropático. Adicionalmente, la composición proporciona rápidamente el efecto analgésico. La composición farmacéutica para el control del dolor neuropático de la presente invención puede ser administrada de manera oral o parenteral, por ejemplo de manera intravenosa, epidural, espinal, subcutánea o intramuscular a un mamífero tal como un ser humano. La forma de dosificación no se encuentra limitada y puede ser diseñada de manera adecuada por aquellos versados en la materia. Ejemplos de las formas de dosificación de la composición pueden incluir preparaciones orales que incluyen tabletas, cápsulas tal como cápsulas blandas o microcápsulas, granulos, polvos, jarabes, emulsiones y dispersiones; preparaciones parenterales que incluyen soluciones inyectables; preparaciones externas tal como ungüentos y cremas; supositorios tal como supositorio rectal y supositorio vaginal, pelets, infusiones, y formulación de liberación sostenida. Las formas de dosificación, pueden ser administradas de manera oral o parenteral. La composición farmacéutica puede ser fabricada de acuerdo con un método de formulación de fármaco convencional, tal como el método revelado en la Farmacopea Japonesa. La cantidad del compuesto de la presente invención en la composición farmacéutica puede ser determinada con base en la formulación o la dosis y por ejemplo puede ser aproximadamente de 0.1 a 100 por ciento en peso. La composición de la presente invención puede ser obtenida mediante la mezcla del compuesto de la fórmula (I) o de una sal del mismo con un portador farmacéuticamente aceptable o similares. Los portadores farmacéuticamente aceptables empleados en la presente invención son materiales portadores orgánicos o inorgánicos convencionales empleados en las preparaciones farmacéuticas conocidas, y aquellos formulados como excipientes, lubricantes, aglomerantes, desintegrantes, solventes, solubilízantes, agentes de suspensión, agentes ionizantes, agentes de amortiguación y sedantes que pueden ser empleados sin limitación específica. Si es necesario, también se pueden agregar aditivos farmacéuticos tal como preservantes, antioxidantes, agentes colorantes y edulcorantes. Ejemplos preferidos de los excipiente incluyen lactosa, azúcar blanco, D-manitol, D-sorbitol, almidón, a-almidón, dextrina, celulosa cristalina, hidroxípropilcelulosa de baja sustitución, carboximetilcelulosa sódica, goma arábiga, pululan, anhídrido silícico ligero, silicato de aluminio sintético y aluminato metasilicato de magnesio. Ejemplos preferidos de los lubricantes, incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, talco y sílica coloidal. Ejemplos preferidos de los aglomerantes incluyen a-almídón, sucrosa, gelatina, goma arábiga, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, celulosa cristalina, azúcar blanco, D-manitol, trehalosa, dextrina, pululan, hídroxipropílcelulosa, hidroxípropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona. Ejemplos preferidos de los desintegrantes incluyen lactosa, azúcar blanco, almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa calcica, croscarmelosa sódica, carboximetilalmidón sódico, anhídrido silícico ligero e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución. Ejemplos preferidos de los solventes incluyen agua inyectable, solución salina fisiológica, solución de Ringer, alcohol, propilenglicol, polietilenglicol, aceite de ajonjolí, aceite de maíz, aceite de oliva y aceite de semilla de algodón. Ejemplos preferidos de los solubilizantes pueden incluir polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, trehalosa, benzoato de bencilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio, citrato de sodio, salicilato de sodio y acetato de sodio. Ejemplos preferidos de los agentes de suspensión incluyen surfactantes tal como estearil trietanolamina, laurilsulfato de sodio, ácido laurilaminopropiónico, lecitína, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y monoestearato de glicerina; polímeros hidrofílícos tal como alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hídroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, e hidroxipropilcelulosa; polisorbatos, y aceite de ajonjolí endurecido con polioxietileno. Ejemplos preferidos de los agentes ionizantes incluyen cloruro de sodio, glicerina, D-manitol, D-sorbitol y glucosa. Ejemplos preferidos de amortiguadores incluyen amortiguadores de fosfatos, acetatos, carbonatos y citratos. Ejemplos preferidos de agentes sedantes incluyen alcohol bencílico y similares. Ejemplos preferidos de los preservantes incluyen paraoxibenzoatos, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido dehidroacético, y ácido ascórbico. Ejemplos preferidos de los antioxidantes incluyen sulfitos y ascorbatos. Ejemplos preferidos de los agentes colorantes incluyen pigmento comestible, pigmentos de laca insolubles en agua y pigmentos naturales (p. ej., ß-caroteno, clorofila y óxido rojo de hierro). Ejemplos preferidos de edulcorantes incluyen sacarina sódica, glizirrinato dipotásico, aspartame y estevia. La composición para el control del dolor neuropático de la presente invención además puede comprender otro ingrediente farmacéuticamente activos sin perjudicar el objetivo de la presente invención. La composición de la invención puede ser empleada para el tratamiento de un paciente que sufre de dolor neuropático, por ejemplo dolor agudo por herpes zóster, neuralgia después de herpes zóster, neuralgia asociada con la diabetes, dolor pos-operatorio prolongado, distrofia simpática refleja (DSR), DSR después de la extracción dental, dolor del miembro fantasma y dolor por cáncer. En la descripción y en las reivindicaciones de la presente solicitud, la frase "que controla el dolor" o "control del dolor" hace referencia no solo al control del dolor agudo mediante la administración del agente al paciente cuando sufre de un ataque de dolor o dolor crónico mediante la administración del mismo de una manera periódica al paciente que sufre de dolor crónico, sino también al empleo profiláctico para prevenir el ataque del dolor por la administración del mismo al paciente cuando se espera el ataque de dolor o para prevenir el dolor repetido mediante la administración de manera periódica del mismo al paciente quien está recibiendo ataques repetidos de dolor. En la presente descripción y reivindicaciones, "el sujeto que requiere del control del dolor" cubre los pacientes que están sufriendo de dolor como también aquellos que esperan sufrir de dolor. La cantidad efectiva del compuesto de la formula (I) no está limitada específicamente y puede ser determinada con base en la edad, sexo, peso corporal y condición general del sujeto que va a ser tratado y de la severidad del dolor neuropático que se va a controlar. Típicamente, pero no se limita a eso, cuando la composición es formulada como un analgésico oral, aproximadamente OJ a 100mg/kg, preferiblemente 3.0 a 30.0mg/kg del compuesto de isoindolína representado por la fórmula (I) puede ser administrado oralmente al sujeto. El inicio de la acción del derivado de isoindolina de la invención sucede rápidamente y por lo tanto, la administración puede ser realizada cuando el sujeto está recibiendo un dolor agudo. Para el tratamiento del dolor crónico, la composición puede ser administrada tres o cuatro veces al día por ejemplo en la mañana, tarde, noche y/o a la hora de acostarse. Si se desea, la composición de la presente invención puede ser administrada en combinación con un analgésico adyuvante tal como antí-inflamatorio, antidepresivo y agente anticonvulsivo. La presente invención será adicionalmente ilustrada con los ejemplos de trabajo mostrados más adelante. Sin embargo, el alcance de la invención no estará limitado por los ejemplos.
EJEMPLO 1 DE SÍNTESIS Anhídrido 4,5-dietiloftálico (a) Acido 4,5-dietiloftálico Se agitó 1 ,2-dicíano-4,5-dietilbenceno (2.3g, 12mmol) con calentamiento en ácido sulfúrico al 75% (30 ml) a 150°C por 3.5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo. Los cristales precipitados se recolectaron mediante filtración, se lavaron con agua y se disolvieron con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10%. Los materiales insolubles se separaron por filtración y el filtrado resultante se tornó ácido con ácido clorhídrico concentrado. Los cristales precipitados se recolectaron mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron para proporcionar 1.5 g del ácido 4,5-dietíloftálico. (b) Anhídrido 4,5-dietiloftálico El producto del paso anterior (a) (1.5 g, 6.7 mmol) se calentó bajo reflujo en anhídrido acético (10 ml) por 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en hidróxido de sodio acuoso al 10%. Los materiales insolubles se recolectaron mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron hasta proporcionar 0.31 g del compuesto del título.
EJEMPLO 2 DE SÍNTESIS Anhídrido 4,5-dimetiloftálico (a) 5,6-dimetil-3a,4,7,7a-tetrahidro-2-benzofuran-1 ,3-diona A una solución de anhídrido maléico (5.4 g, 55 mmol) en benceno (50 ml),se agregó gota a gota 2,3-dimetíl-1 ,3-butadieno (6.3 ml, 55 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a 25°C. Luego de retirar los materiales insolubles por filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida hasta proporcionar 9.5 g de 5,6-dimetil-3a,4,7,7a-tetrahidro-2-benzofuran-1 ,3-diona. (b) Anhídrido 4,5-dimetíloftálico A una solución del producto del paso (a) anterior (9.5 g, 53 mmol) en ácido acético (28 ml), se agregó gota a gota bromo (6.1 ml, 0.12 mol) en ácido acético (28 ml) a 115°C durante un período de 45 minutos, y la mezcla se calentó bajo reflujo por 1 hora. La mezcla de reacción se dejó durante la noche y los cristales precipitados se recolectaron mediante filtración, se lavaron con dietiléter y a continuación se secaron hasta proporcionar 3.5 g del compuesto del título.
EJEMPLO 3 DE SÍNTESIS Anhídrido 5,6-indandicarboxílico (a) 5,6-indandicarboxilato de dietilo Acetilendicarboxilato de dietilo (1.0 ml, 6.3 mmol) y dicarbonilciclopentadienilocobalto (0.1 ml, 0.62 mmol) se agregaron gota a gota a una solución de 1 ,6-heptadi-ino (0.72 ml, 6.3 mmol) en xileno (5 ml), y se agitó a 80°C por 5 días. A la mezcla de reacción, se agregó ácido clorhídrico diluido y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró bajo presión reducida, seguido de la purificación del residuo por cromatografía en sílica gel (cloroformo, sucesivamente hexano:acetato de etilo = 10:1 ) hasta proporcionar 0.36 g de 5,6-indandicarboxilato de dietilo. (b) Acido 5.6-indandicarboxílico A una solución del producto del paso (a) anterior (0.36 g, 1.4 mmol) en ácido acético (0.8 ml) se agregó ácido clorhídrico concentrado (0.4 ml) y se agitó a 80°C durante toda la noche. A la mezcla de reacción se agregó agua enfriada en hielo y los cristales precipitados fueron recolectados por filtración, se lavaron con agua, seguido del secado hasta proporcionar 0.28 g del ácido 5,6-indandicarboxílico. (c) anhídrido 5,6-indandicarboxílico El producto del paso (b) anterior (0.28 g, 1.4 mmol) se calentó bajo reflujo en anhídrido acético (6.7 ml) durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada en hielo, y los cristales precipitados se recolectaron por filtración y se lavaron con agua seguido por el secado hasta proporcionar 0.25 g del compuesto del título.
EJEMPLO 4 DE SÍNTESIS Anhídrido 1.3-dihidro-2-benzofuran-5.6-dicarboxílico Mediante el empleo de propargil éter como material de partida, el compuesto del título se obtuvo de la misma manera como en el ejemplo 3 de síntesis.
EJEMPLO 5 DE SÍNTESIS Anhídrido 1 ,3-benzodioxol-5,6-dicarboxílico Mediante el empleo de 1 ,2-dibromo-4,5-(metilendioxi)benceno, el compuesto del título se obtuvo de acuerdo con la síntesis del anhídrido 4,5- dietiloftálico.
EJEMPLO 6 DE SÍNTESIS 5.6-d¡metil-2-.3-fluorofenil)-3-carboximetilisoindolin-1-ona fnombre IUPAC: Acido 2-r2-(3-fluorofenin-5,6-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1H- isoindol-1-ilolacéticol (a) 2-(3-fulorofenil)-5.6-dimetil-1 H-isoindol-1.3(2H)-diona Se agitaron anhídrido 4,5-dimetiloftálico (4.0 g, 22.7 mmol) y 3-fluoroanilina (2.5 g, 22.7 mmol) en ácido acético (70mL) bajo reflujo por 2 horas. Luego del enfriamiento, los cristales precipitados se recolectaron mediante filtración, se lavaron con éter de petróleo y se secaron hasta proporcionar 4.55 g del 2-(3-fluorofenil)-5,6-dimetil-1 H-insoindol-1 ,3(2H)-diona. RMN-1 H (CDCI3 ) d: 2.45 (6H, s, CH3 ), 7.06-7.11 (1 H, m, PhH), 7.22-7.29 (2H, m, PhH), 7.43-7.48 (1 H, m, PhH), 7.71 (2H, s, C4 , 7 -H) (b) 2-(3-fluorofenil)-3-hidroxi-5,6-dimetil-1 -isoindolinona El producto del paso (a) anterior (4.55 g, 16.9 mmol) se suspendió en metanol (70 ml) y en tetrahidrofurano (70 ml) y se agregó ahí borohidruro de sodio (1.28 g, 33.8 mmol) en porciones con agitación y en hielo, seguido de agitación a la misma temperatura por 20 minutos. A la mezcla de reacción se agregó agua y los cristales precipitados se recolectaron por filtración, se lavaron con agua y se secaron hasta proporcionar 3.25 g de 2-(3-fluorofenil)-3-hídroxi-5,6-dimetil-1-isoindolinona. (c) Acido 2-f2-(3-fluorofenil)-5,6-dimetil-3-oxo-2.3-d¡h¡dro-1 H-isoindol-1-ilol acético El producto del paso (b) anterior (3.25 g, 12 mmol) y (carboetoximetilen)trifenilfosforano (4.88 g, 14 mmol) en tolueno (80 ml), se calentaron bajo reflujo en una atmósfera de argón por 3.5 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en cloroformo. El (carboetoximetilen)trifenilfosforano sin reaccionar se retiro al ser adsorbido en sílica gel. El producto crudo en el solvente mezclado de metanol (40 ml) y K2C03 acuoso al 15% (11 ml) se calentó por 4 horas a 80°C con agitación. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se agregó agua al residuo y la mezcla se extrajo con dietiléter. La capa acuosa se obtuvo y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. Los cristales precipitados se recolectaron mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron hasta proporcionar 2.36g del compuesto del título.
EJEMPLO 7 DE SÍNTESIS Mediante el empleo de 5,6-dimetil-2-sustituído-isoindolin-1 ,3-diona como material de partida, el compuesto 5,6-dimetil-3-carboximetil-2-sustituido-isoindolin-1-ona se obtuvo de acuerdo con la misma forma como en el Ejemplo 6 de síntesis.
EJEMPLO 8 DE SÍNTESIS Acido (-)-2-r2-.3-fluorofenil)-5.6-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 - ilolacético El ácido 2-[2-(3-fluorofenil)-5,6-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoíndol-1-ilo] acético recémico se hizo reaccionar con (S)-(-)-feniletilamina para formar la sal que se sometió a recristalización fraccionada mediante el uso de metanol. La sal resultante se trató con ácido clorhídrico 1 N para proporcionar el compuesto del título. Rotación óptica específica [a] 9D=-61.6° (c=1.0, cloroformo : metanol = 1 :1 ) EJEMPLO 9 DE SÍNTESIS 1 -(2-propinil)piperazina (a) Ester tert-butílico del ácido 4-(2-propinil)-1-piperazincarboxílico Una mezcla de 1-tert-butoxicarbonilpiperazina (500 mg, 2.68 mmol), 3-bromo-1 -propina (200 mg, 2.68 mmol) y carbonato de potasio (445 mg, 3.22 mmol) en acetonitrilo (5ml) se agitó a 90°C por 2 horas. La mezcla de reacción se agregó con agua y se extrajo con cloroformo. El extracto se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en sílica gel (cloroformo) para proporcionar el éster tert-butílico del ácido -4-(2-propinil)-1-piperazincarboxílico. RMN-1 H (CDCI3 ) d: 1.46 (9H, s, CH3 ), 2.27 (1 H, t, CH), 2.51 (4H, t, piperazina), 3.32 (2H, d, CH2 ), 3.47 (4H, t, piperazina) (b) 1-(2-propinil)piperazina El éster tert-butílico del ácido 4-(2-propinil)-1-piperazincarboxílico (693 mg, 3.09 mmol) en ácido trifluoroacético (5ml) se agitó por 1.5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Al residuo se agregó agua, el pH de la mezcla se ajustó a aproximadamente 10 con NaOH 1 N acuoso y luego, la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se obtuvo y concentró bajo presión reducida hasta proporcionar el compuesto del título. RMN-1 H (DMSO-de ) d: 2.25 (1 H, t, CH), 2.54 (4H, b, piperazina), 2.93 (4H, t, piperazina), 3.29 (2H, d, CH2 ) EJEMPLO 10 DE SÍNTESIS 5.6-dimetil-2-(3-fluorofenil)-3-(4-metil-1-piperazinil)carbonilmetil isoindolin-1-ona 5,6-dimetíl-2-(3-fluorofenil)-3-carboximetil isoindolin-1-ona [Nombre IUPAC: ácido 2-[2-(3-fluorofenil)-5,6-dímetil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ílo]acético] (0.50 g, 1.6 mmol), clorhidrato de 1-metilpiperazina (0.16 g, 1.6 mmol), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0.31 g, 1.6 mmol) e hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (0.25 g, 1.6 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) se agitaron a 25°C por 16 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en sílica gel (cloroformo : metanol=20:1 ) para proporcionar 0.56g del compuesto del título. RMN-1 H (CDCI3 ) d: 2.16-2.26 (2H, m, piperazina), 2.27 (3H, s, NCH3 ), 2.36 (3H, s, CH3 ), 2.37 (3H, s, CH3 ), 2.34-2.42 (2H, m, piperazina), 2.41 (1 H, dd, CH2 ), 2.91 (1 H, dd, CH2 ), 3.20-3.31 (2H, m, piperazina), 3.64-3.72 (2H, m, piperazina), 5.77 (1 H, dd, CH), 6.88-6.93 (1 H, m, PhH), 7.38 (1 H, s, C4 -H). 7.35-7.42 (2H, m, PhH), 7.58-7.62 (1 H, m, PhH), 7.68 (1 H, s, C7 -H) EJEMPLO 11 DE SÍNTESIS Los compuestos mostrados en el cuadro 1 se obtuvieron de la misma forma como en los ejemplos de síntesis 2, 6, 7, 8, 9 y 10.
CUADRO 1-1 No. R5 Punto de fusión (°C) Ejemplo 1 rato) Ejemplo 2 rato) Ejemplo 3 rato) -o CI .'-K N-ai, 201.5-208.5 Ejemplo 4 o v (1-sal clorhidrato) 226.5 descomposición Ejemplo 5 oa i-. C?2O N-C?, o ^ (1-sal clorhidrato) C?- -N -C1.. 157.5-160.5 Ejemplo 6 S , V ? o (1-sal clorhidrato) Ejemplo 7 174-177 Ejemplo 8 CII 203.5-205 Ejemplo 9 -o / — \ CH2C-N N-CH2CIICll3 137-138 o N ' (1-sal clorhidrato) \ .Clb Ejemplo 10 lb -N 79-84 o ^ ' CH, CH2ON N-CH.CH-C Ejemplo 11 } o 123-125 CUADRO 1-2 Punto de fusión No. R5 (°C) Ejemplo 12 — . 81-86 -O CH G-N N-CH.CH~CH. o \ / Ejemplo 13 88-90 r~ O CH2C- -(:H?CH2CH2 'll2CH2CI.3 O E to) E to) E to) Ej. com 2 N-CM, 163.5-164 CM, CI C-N o ^ (1-sal clorhidrato) a?, Ej. com 3 172-175 CM.C-N N-CH, O — ' 5 Ej. Com.6 118.5-122.5 - -- c,, <- x)ii CUADRO 1-3 Punto de fusión No. R5 (°C) Ej. Com 7 CHjC- OH 116-1 18 O to) EJEMPLO 12 DE SÍNTESIS Acido 2-[2-(3-fluorofenil)-3-oxo-1 ,2,3,5,6,7-hexahidrociclopenta [flisoindol-1-ilol acético (a) 2-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrociclopentarflisoindol-1 .3(2H,5H)- diona Se calentaron: anhídrido 5,6-indandicarboxílico (1 .2 g, 6.4 mmol) y 3-fluoroanilina (708 mg, 6.4 mmol) en ácido acético (20 mL) a 135 °C y se agitó por 3 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en sílica gel (cloroformo) para proporcionar 1.57 g de 2-(3-fluorofenil)-6,7-dihidrociclopenta[f|isoindol-1 ,3(2H,5H)-diona. RMN-1 H (CDCI3 ) d: 2.21 (2H, quintet, CH2 ), 3.06 (4H, t, CH2 ), 7.08 (1 H, td, PhH), 7.22-7.29 (2H, m, PhH), 7.42-7.48 (1 H, m, PhH), 7.75 (2H, s, C4 , 8 -H) (b) 2-(3-fluorofenil)-3-hidrox¡-3,5,6,7-tetrahidrociclopenta[f1isoindol-1(2H)-ona. El producto del paso (a) anterior (0.80 g, 2.8 mmol) se dispersó en una mezcla de metanol (8 mL) y tetrahidrofurano (8 mL), y ahí se agregó borohidruro de sodio (OJO g, 2.8 mmol) en porciones con agitación sobre hielo, seguido de agitación a la misma temperatura por 30 minutos. Se agregó agua a la mezcla de reacción y los cristales precipitados se recolectaron mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron hasta producir 0.79g de 2-(3-fluorofenil)-3-hidroxi-3,5,6,7-tetrahidrociclopenta [fpsoindol-1(2H)-ona. (c) Ácido 2-r2-(3-fluorofenil)-3-oxo-1.2.3.5, 6,7-hexahidrociclopenta[f1isoindol-1-ilolacético. El producto del paso (b) anterior (1.6 g, 5.6 mmol) y (carboetoximetilen)trifenilfosforano (2.1 g, 6.2 mmol) en tolueno (28 ml) se agitaron bajo reflujo y en una atmósfera de argón por 3.0 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, el (carboetoximetilen)trifenilfosforano sin reaccionar se retiró al ser adsorbido en sílica gel. El producto crudo en el solvente mezclado de metanol (12ml) y K2CÜ3 acuoso al 15% (4.6 ml) se calentó por 3 horas a 80°C con agitación. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se agregó agua al residuo. Los materiales insolubles se retiraron por filtración. El filtrado se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y los cristales precipitados se recolectaron mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron hasta producir 1.8g del compuesto del título.
[0079]RMN-1 H (DMSO-d6 ) d: 2.16 (2H, quintet, CH2 ), 2.55 (1 H, dd, CH2 ), 2.99 (4H, t, CH2 ), 3.04 (1 H, dd, CH2 ), 5.49 (1 H, dd, CH), 6.94 (1 H, td, PhH ), 7.41(2H, s, C4 -H), 7.33-7.49 (3H, m, PhH), 7.74(2H, s, C8 -H) EJEMPLO 13 DE SÍNTESIS Acido (-)-2-r2-,3-fluorofenil)-3-oxo-1.2,3.5,6.7- hexahidrociclopentafflisoindol-1-ilolacético Acido 2-[2-(3-fluorofeníl)-3-oxo-1 ,2,3,5,6,7-hexahidrociclopenta[f]iso¡ndol-1-ilo] acético Racémico y (S)-(-)-feniletilamina se hicieron reaccionar hasta formar la sal y ésta se sometió a recristlización fraccionada mediante el uso de etanol. La sal resultante se trató con ácido clorhídrico 1 N para proporcionar el compuesto del título. rotación óptica específica [a]29o = -38.5 ° (c=1.0, metanol) EJEMPLO 14 DE SÍNTESIS Los compuestos mostrados en el cuadro 2 se obtuvieron de la misma forma como en los ejemplos de síntesis 3, 4, 5, 9, 10, 12 y 13.
CUADRO 2 Punto de No. M R5 fusión (°C) Ejemplo 17 CH2CH CH2 214-222 (-) CH,C- N' \-(?, (1-sal O clorhidrato) Ejemplo 18 CH CH2CH2 142-144 (-) -o C H:C-N N -CI WH-CH, Eje 67-70 Eje 150-153 Ejemplo 21 OCH2O 185.5-187.5 Ejemplo 22 OCH2O 160-162.5 Ejemplo 23 CH2OCH2 193.5-196 Ejemplo 24 CH2OCH2 75-78 Ejemplo 25 CH=CH-CH=CH -o 203-205.5 CM .C-N N-CII, o v — ' Hasta donde sabe el solicitante, los compuestos de los ejemplos , 1 1 , 12, 13, 16, 18, 19, 20, 22, 23, 24 y 25 son novedosos.
EJEMPLO DE PRUEBA FARMACOLÓGICA Los efectos analgésicos de los compuestos anteriormente obtenidos se evaluaron mediante el uso de un modelo animal para el dolor. Se empleó como control negativo y también como vehículo, metilcelulosa acuosa al 0.5%. Como compuesto de referencia se empleó Gabapentina. El compuesto de prueba en su forma libre o en forma de sal de clorhidrato, se disolvió o dispersó en metilcelulosa acuosa al 0.5% y se empleó. El modelo animal para el dolor neuropático se estableció de acuerdo con la descripción de Pain, 8 149(2000) con algunas modificaciones. Brevemente, Se deja expuesto el nervio ciático de la pierna posterior derecha de un ratón anestesiado con pentobarbital. Entre las tres ramificaciones terminales del nervio ciático, el nervio tibial se ató con ligadura fuertemente pero los nervios peroneal común y sural no. La pierna posterior izquierda se empleó para control sin operación. Una semana después de la operación de ligamiento, cada planta del pie posterior del animal se estimuló mediante el uso de un filamento de von Frey (0.6g) por 6 veces y el registro de estimulación se obtuvo en cada estimulación con base en los siguientes criterios. Todos los seis (6) registros de estimulación se sumaron para dar el registro de dolor. El valor máximo del registro de dolor será de 12. De acuerdo con el registro de dolor así obtenido, se evaluó la reacción de escape contra la estimulación. Luego, el compuesto de prueba se administró de manera oral al animal y se evaluó la reacción de escape en contra del estímulo de acuerdo con la misma forma como en la anterior. En la prueba de von Frey, la punta del filamento de von Frey se aplica de manera vertical hacia el centro de la planta del pie en tanto que el filamento se dobla, se evalúa la respuesta del ratón contra el estímulo. El criterio de evaluación es como sigue: Registro 0: El ratón no muestra reacción, Registro 1 : el ratón mueve levemente la pata para escapar del estímulo y Registro 2: el ratón lame la pata o la mueve de manera agresiva.
EJEMPLO 1 DE PRUEBA Se evaluó el efecto analgésico del compuesto del Ejemplo 1 sobre el dolor neuropático. Se emplearon de tres a cinco ratones machos BALB/c, de 6 a 8 semanas de edad por grupo. El compuesto del Ejemplo 1 en una cantidad de 30 ó 100 mg/kg se administró de manera oral al animal. El registro de dolor se evaluó con tiempo, desde antes de la administración hasta 3 horas luego de la misma. Como compuesto de referencia se administró de manera oral Gabapentina en una cantidad de 30 ó 100mg/kg al animal y el registro de dolor se determinó de la misma manera. El resultado se muestra en las figuras 1A a 1 C. Como se muestra en las figuras 1A a 1C, el efecto analgésico del compuesto del Ejemplo 1 fue inducido a dosis más bajas que la Gabapentina. Adicíonalmente, el inicio de la acción analgésica sucedió rápidamente, esto es, después de 5 minutos de la administración oral de 30mg/kg.
EJEMPLO 2 DE PRUEBA Se evaluaron los efectos analgésicos de los compuestos obtenidos en los ejemplos de síntesis anteriores sobre el dolor neuropático. Se emplearon por grupo de cinco a ocho ratones machos BALB/c, de 6 a 8 semanas de edad. Cada compuesto en una cantidad de 30 mg/kg se administró al animal. El registro de dolor se evaluó antes y 30 minutos después de la administración. Respecto a algunos compuestos, el registro de dolor también se evaluó 15 minutos después de la administración. Los resultados se ilustran en las Figuras 2A a 2Z. Como se pone de manifiesto en las Figuras 2A a 2Z, los compuestos de la invención poseen efecto analgésico sobre el dolor neuropático.
EJEMPLO 3 DE PRUEBA Los isómeros ópticos (+) y (-) del compuesto del Ejemplo 1 se obtuvieron por medio de una resolución óptica convencional del compuesto. Se evaluó el efecto analgésico de cada compuesto sobre el dolor neuropático.
Se emplearon por grupo seis ratones machos BALB/c, de 6 a 8 semanas de edad. Se administró de manera oral cada compuesto en una cantidad de 30 mg/kg al animal. El registro de dolor se evaluó antes de, a los 15 y 30 minutos después de la administración. Los resultados se muestran en las Figuras 3A a 3B. Como es evidente a partir de las Figuras 3A a 3B, el isómero (-) mostró efecto analgésico pero el isómero (+) no. Los efectos analgésicos de los compuestos evaluados en los Ejemplos de Prueba 1 a 3 se resumen en el cuadro 3. En el cuadro más abajo, los compuestos condujeron un efecto analgésico equivalente a, o mayor que el compuesto del Ejemplo 1 y se marcaron como ++, aquellos que indujeron algún efecto analgésico pero menor que el del compuesto del Ejemplo 1 , se marcaron con + y los compuestos que no produjeron ningún efecto analgésico se marcaron con -.
CUADRO 3 Ejemplo Efecto analgésico Ejemplo Efecto analgésico Ejemplo 1 ++ Ej. Comp. 1 - Ejemplo 1(-) ++ Ej. Comp. 2 - Ejemplo 1(+) - Ej. Comp. 3 - Ejemplo 2 ++ Ej. Comp. 4 - Ejemplo 2 (-) + Ej. Comp. 5 - Ejemplo 2 (+) - Ej. Comp. 6 - Ejemplo 3 ++ Ej. Comp. 7 - Ejemplo 4 + Ej. Comp. 8 - Ejemplo 5 + Ej. Comp. 9 - Ejemplo 6 ++ Ej. Comp. 10 - Ejemplo 7 + Ej. Comp. 11 - Ejemplo 8 + Ej. Comp. 12 - Ejemplo 9 ++ Ej. Comp. 13 - Ejemplo 10 + Ej. Comp. 14 - Ejemplo 11 + Ejemplo 12 ++ Ejemplo 13 + Ejemplo 14 ++ Ejemplo 15 + Ejemplo 16(-) + Ejemplo 17(-) + Ejemplo 18(-j ++ Ejemplo 19(-) ++ Ejemplo 20(-) + Ejemplo 21 ++ Ejemplo 22 + Ejemplo 23 ++ Ejemplo 24 ++ Ejemplo 25 + Prueba de Coordinación Motora El efecto del compuesto del Ejemplo 1 sobre en la coordinación motora se evaluó por medio de la prueba de la varilla rotatoria para ratones. Se emplearon por grupo cinco ratones machos BALB/c, de 6 a 7 semanas de edad. El ratón se entrenó por 2 o más días de modo que pudiera permanecer sobre el molino de rueda de andar Rota-rod (Ugo Basile) de 3 cm de diámetro que gira a 16 rpm por lo menos 60 segundos cuando se colocaba sobre la varilla con la cabeza dirigida contra la dirección de rotación. Antes de la evaluación, se llevaron a cabo tres ensayos con intervalos de 10 minutos o más y se seleccionaron para la evaluación los ratones que podían permanecer sobre la varilla por más de 60 segundos en todas las tres veces. Los ratones seleccionados se dividieron en grupos de prueba. El tiempo obtenido en el tercer ensayo se empleó como el valor anterior a la administración. Los ratones recibieron de manera oral 30 mg/kg del compuesto del Ejemplo 1 o gabapentina y se colocaron sobre la varilla de rotación. Se registró la duración del tiempo durante el cual el ratón permaneció sobre la varilla. El tiempo final de 60 segundos se empleó y cuando un animal permanecía más de 60 segundos, el tiempo se registró como 60 segundos. El resultado se muestra en las Figuras 4A a 4C. Como es evidente a partir de las Figuras 4A a 4C, no se observó reducción del tiempo de permanencia en ambos grupos del Ejemplo 1 y gabapentina. Es así que el compuesto de la presente invención puede inducir el efecto analgésico fuerte en una dosis de 30mg/kg la cual no induce ningún efecto sobre la coordinación motora. En otras palabras, el efecto analgésico de la invención será proporcionado sin deteriorar la función motora.
EJEMPLO DE FORMULACIÓN Los ingredientes se mezclaron de tal forma que la cantidad del ingrediente por tableta llegara a ser como sigue: 50 mg del compuesto del ejemplo 1 , 200 mg de lactosa, 40 mg de celulosa cristalina y 5 mg de estearato de magnesio. La mezcla se comprime con una máquina de tableteado de una manera convencional para proporcionar la tableta.

Claims (13)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- El uso de un compuesto representado por la fórmula (I): en donde Ri y R2 pueden ser los mismos o diferentes y representan grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ó Ri y R2 tomados juntos forman un anillo condensado de 6 miembros que tiene dobles enlaces conjugados, ó juntos forman una parte de -O-CH2-0-,-CH2-CH2-CH2- ó -CH2-0-CH2-; X es halógeno ó alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ó tomados junto con la parte fenílica a la cual X está unido, un grupo: m es un entero de 0 a 2, con la condición que cuando X es alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, m es 0 ó 1 ; Y es / \ N N R3 \ en donde R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono, o en donde R4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ó ; y Z es oxígeno o azufre o una sal del mismo, en la fabricación de un medicamento para controlar dolor neuropático.
2.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde ambos R-i y R2 son metilo. .
3.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde R-i y R2 son tomados juntos para formar una parte de -0-CH2-0-, -CH2-CH2-CH2- ó -CH2-0-CH2-.
4.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde X es halógeno en la posición para- y/o meta- de la parte fenílica.
5.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde X es alcoxi sobre la posición para- de la parte fenílica.
6.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde X es hidrógeno o forma junto con la parte fenílica a la cual X está unida, un grupo:
7.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde Y es y R3 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal, -CH(CH3)2, -CH2CH=CH2, -CH2-C=CH, C(=0)CH3, un grupo de , ciclopentilo y ciciohexilo.
8.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde Y es
9.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde Z es oxígeno.
10.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto de la fórmula (I) es seleccionado de las fórmulas mostradas a continuación: R5 -o-> r~\ CH2C- N N-CH, 0 C?jC-N N- a-i, ° ó RS i — \ ^ ' \, CH2C- N^^N-CH3CH2CH2C?iCH2CH3 / 6
11.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto de la fórmula (I) es seleccionado de las fórmulas mostradas a continuación: R5 L CHjCH^CH;, -Q CH.C-N >.-a?, 6 _/ CHjCH2CH2 HJ H^CHJ ~~o CH,C-N N-CH2C-=sCH II v 1 O H2CH?CEi¡ -o CH2C-- ~V-CHr- 1 OCH-yO O CHi •( K-CH2CH=CH? CH*CH-CH=CH -O' CH,C-N N-CH, * '! \ /
12.- Un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de: M RS OCH.O Q Cnjíl-N! N-CH2CH=CH2 CHjOOlj t'H>C // rv <H, o aco il, — <f~) CH2C-?T N-CHÍCH-CH2
13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque es seleccionado del grupo que consiste de: 5 M R5 L CH^JJOIJ O CH2C-N N CH2C=C.Í 6 ~ J / — . CH=CH- .=CH CH,C-N N-CH,
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