[go: up one dir, main page]

WO2005014559A1 - アミド誘導体 - Google Patents

アミド誘導体 Download PDF

Info

Publication number
WO2005014559A1
WO2005014559A1 PCT/JP2004/011573 JP2004011573W WO2005014559A1 WO 2005014559 A1 WO2005014559 A1 WO 2005014559A1 JP 2004011573 W JP2004011573 W JP 2004011573W WO 2005014559 A1 WO2005014559 A1 WO 2005014559A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
lower alkyl
group
tetrahydro
phenyl
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2004/011573
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Toru Kontani
Junji Miyata
Wataru Hamaguchi
Tomoaki Kawano
Akio Kamikawa
Hiroshi Suzuki
Kenji Sudo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Astellas Pharma Inc
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to JP2005513013A priority Critical patent/JP4549974B2/ja
Priority to KR1020067002614A priority patent/KR101157074B1/ko
Priority to PL04748296T priority patent/PL1652843T3/pl
Priority to AU2004263448A priority patent/AU2004263448B2/en
Priority to SI200432152T priority patent/SI1652843T1/sl
Priority to ES04748296.3T priority patent/ES2462292T3/es
Priority to DK04748296.3T priority patent/DK1652843T3/da
Priority to MXPA06001526A priority patent/MXPA06001526A/es
Priority to EP04748296.3A priority patent/EP1652843B1/en
Priority to US10/567,565 priority patent/US7465748B2/en
Application filed by Astellas Pharma Inc, Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Astellas Pharma Inc
Priority to CA2535199A priority patent/CA2535199C/en
Priority to BRPI0413430A priority patent/BRPI0413430B8/pt
Publication of WO2005014559A1 publication Critical patent/WO2005014559A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to NO20061100A priority patent/NO335467B1/no
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a novel amide derivative useful for the prevention and treatment of medicines, particularly diseases involving herpesviruses.
  • Herpesviridae viruses cause various infections in humans and animals.
  • varicella zoster virus VZV
  • herpes simplex virus type 1 and type 2 herpes simplex virus typel and _2; HSV-1 and HSV- 2
  • CMV cytomegalovirus
  • ESV EB Winoles
  • human herpesvirus 6, 7 and 8 Symptoms have also been revealed.
  • nucleic acid drugs such as acyclovir (ACV) and its prodrugs, balashiku mouth building (yet) and fanshiku mouth building (FCV), are used as anti-herpesvirus drugs for VZV and HSV.
  • ACCV acyclovir
  • yet balashiku mouth building
  • FCV fanshiku mouth building
  • nucleic acid drugs are monophosphated to nucleoside monophosphates by viral thymidine kinases encoded by VZV and HSV, and then converted to triphosphates by cellular enzymes.
  • the triphosphate nucleoside analog is incorporated during the replication of the viral genome by herpesvirus DNA polymerase, inhibiting the elongation reaction of the viral DNA strand.
  • nucleic acid-based anti-herpes drugs are currently administered at a high dose of several hundred mg to several g per day. Furthermore, since nucleic acid drugs can be incorporated into the host genomic DNA by the host DNA polymerase, there is a concern about its mutagenicity.
  • R is hydrogen, lower alkyl, amino, lower alkylamino, etc.
  • R 2 is hydrogen or lower alkyl
  • Q is absent or methylene
  • R 3 is hydrogen, lower alkyl, etc.
  • R 4 is unsubstituted or substituted Nyl (lower) alkyl, 1_indanyl, 2-indanyl, (lower alkyl)-(lower alkyl), (Het)-(lower alkyl), etc.
  • R 5 is phenylsulfonyl, 1- or 2- Naphthylsulfol, (Het) -sulfol, (unsubstituted or substituted phenol)-Y- (CH 2 ) nC (0), (Het) _ (CH 2 ) nC (0), etc.
  • Y is 0 or S
  • n is 0, 1, or 2.
  • RR 2 is _H, one lower alkyl, one NR a R b, etc.
  • A is an aryl that may have one substituent, heteroaryl that may have one substituent, etc.
  • R 3 represents an aryl which may have a mono substituent, a hetero ring which may have a mono substituent, and the like, and X represents CO or so 2 , respectively. See.
  • Patent Document 1 International Publication No. 97/2434 No. 3 Pamphlet
  • Patent Document 2 International Publication No. 00/29399 pamphlet
  • Patent Document 3 International Publication No. 02 / 385 ⁇ 4 Pamphlet
  • the present invention relates to a novel amide derivative represented by the following general formula (I) or a salt thereof.
  • Aaryl which may have a substituent, heteroaryl which may have a substituent, a saturated hydrocarbon ring condensed aryl which may have a substituent or a substituent A good saturated heterocyclic fused aryl group, provided that the saturated hydrocarbon fused aryl group and the saturated heterocyclic fused aryl group are bonded to the adjacent N atom through the C atom of the aromatic ring,
  • R 3 alkyl which may have a substituent, alkenyl which may have a substituent, alkynyl which may have a substituent, cycloalkyl which may have a substituent, substituent A cycloalkenyl optionally having a substituent, an aryl optionally having a substituent, a heterocycle optionally having a substituent, or NR a R b,
  • 1 & and 1 1 3 are the same or different and contain 1 to 4 heteroatoms selected from H, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, N, S and O 5- to 6-membered monocyclic heteroaryl or lower alkylene aryl. The same applies hereinafter. )
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising an amide compound represented by the general formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier, in particular, an anti-herpes virus agent and a herpes virus. It also relates to a method for treating the disease.
  • the term “lower” means a linear or branched hydrocarbon chain having 1 to 6 carbon atoms.
  • the “lower alkyl” is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and particularly preferably a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group or a tert-butyl group.
  • the “lower alkenyl” is preferably an alkenyl group having 2 to 5 carbon atoms, and particularly preferably bur, allyl, 1-propenyl, isopropenyl, 1-butenole, 2-butul. And 3-Butul group.
  • the “lower alkynyl” is preferably an alkynyl group having 2 to 5 carbon atoms, particularly preferably ethynyl. , 1-propyninole, 2-propyninole, 1-butyninole, 2-butynyl, 3-1-petitinole and 1-methyl-1-propyl group.
  • the “lower alkylene” is preferably an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms, particularly preferably methylene, ethylene, trimer.
  • Alkyl is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, more preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isoptyl, tert -Butyl, 1,1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, n -octyl and n-decyl groups.
  • Alkenyl and “alkynyl j” are preferably straight-chain or branched groups having 2 to 10 carbon atoms.
  • Aryl means an aromatic hydrocarbon ring group, preferably an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, more preferably a phenyl or naphthyl group.
  • Cycloalkyl is a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms which may have a bridge, preferably a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group or an adamantyl group.
  • the “success alkenyl” is preferably a sucrose alkenyl group having 3 to 10 carbon atoms, and particularly preferably a scent pentyl and a hex hex group.
  • saturated hydrocarbon ring-fused Ariru a benzene ring or a naphthalene ring and C 5 _ 6 saturated fused ring group hydrocarbon ring was condensed ', preferably indanyl, Tetorahi Doronafuchiru.
  • Heterocycle is a saturated or unsaturated 5- to 8-membered heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, S and O, and is monocyclic, heterocycle or carbonized It is a 2- to 3-cyclic condensed ring condensed with a hydrogen ring. Preferred are “heteroaryl”, “5- to 8-membered saturated heterocyclic ring” and “saturated heterocyclic condensed aryl” described later.
  • Heteroaryl includes a 5- to 6-membered monocyclic heteroaryl containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, S and O, and the monocyclic heteroaryl is a benzene ring or a heteroaryl. 2- or 3-ring heteroaryl fused with a ring is preferred! /.
  • the monocyclic heteroaryls include furyl, chenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, small riazolyl, tetrazolyl, pyrididyl, pyrimidinyl, pyrimidyl 2 to 3 ring heads are preferred.
  • “5- to 8-membered saturated heterocyclic ring” is a 5- to 8-membered saturated heterocyclic group which contains 1 to 4 heteroatoms selected from N, S and O and may have a bridge.
  • tetrahydro-2H-biranyl, tetrahydro-2H-thiobilanyl, chepanyl, thiocanyl, thiabisic mouth [3. 1.
  • the “nitrogen-containing saturated heterocycle” is a group having at least one ring nitrogen atom in the “5- to 8-membered saturated heterocycle”, preferably piperidino, morpholino, 1-piperazinyl and 1-pyrrolidinyl is mentioned.
  • the "saturated heterocyclic ring-fused Ariru" the 5 to 8 membered saturated heterocyclic ring with a benzene ring or a fused ring group naphthalene ring are condensed, preferably, 3, 4-dihydro - 2 H- 1, 4 - Benzoxazinyl, 3,4-dihydro-2H-1,4_benzothiazinyl, 1,3_benzodioxolyl, 2,3-dihydro-1,4-benzodi-aged chininole, chromanyl, isochromanyl, 3, 4 -Dihydro-2H- 1-benzothiobilanyl, 3, 4-dihydro-1H-2-benzothiobilanyl, indolinyl, isoindolinyl, 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolyl and 1, 2, 3, 4-tetrahydroisonolyl group.
  • the A ring is a “saturated hydrocarbon ring fused aryl” or “saturated heterocyclic fused aryl”, the A ring is bonded to the N atom of the amide group via the C atom of the aromatic ring.
  • halogen atom includes F, C l, Br and I atoms.
  • Halogeno lower alkyl is the lower alkyl substituted with one or more of the above-mentioned neurogen, preferably CF 3 . '
  • the substituent in the optionally substituted alkyl, the optionally substituted alkenyl and the optionally substituted alkynyl is preferably selected from the following group C: 1 ⁇ 4 substituents.
  • Group C cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, NRaRb, NRc—NRaRb, (which may have a substituent selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkylene COORa and NRaRb) Nitrogen-saturated heterocycle), NRc- (lower alkyl, lower alkylene-nitrogen-containing saturated heterocycle optionally having a substituent selected from the group consisting of COOR a and NR a R b), NRc-lower alkylene 1 OR a, NRc—lower alkylene—NRaRb, NR c—lower alkylene 1 (may have a substituent selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkylene—CO OR a and NR
  • Cycloalkyl which may have a substituent, cycloalkenyl which may have a substituent, aryl which may have a substituent, heteroaryl which may have a substituent, substituted Saturated hydrocarbon ring fused aryl which may have a group, may have a substituent, may have a saturated heterocyclic condensed aryl and a substituent!
  • substituents in the /, ring opening it is preferably 1 to 5 substituents selected from the following group D.
  • Group D (ORa, SRa, CN, COOR a CONRa, NRaRb and (which may have a substituent selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkylene, COOR a and NR a R b) A nitrogen-saturated heterocyclic ring) which is optionally selected from lower alkyl groups having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of: lower alkenyl, lower alkynyl, halogenated lower alkyl, 5- to 6-membered monocyclic heteroaryl 1 substituent and the substituent described in Group C.
  • D 1 group lower alkyl, phenyl, halogeno lower alkyl, COOH, COO- lower ⁇ alkyl, CO- lower alkyl, halogen, N0 2, CN, OH ⁇ lower alkylene one OH, lower alkylene one O- lower alkyl, 0- Lower alkyl, O-halogeno lower alkyl, ⁇ Lower alkylene 1 OH, 0_Lower alkylene 1 O—Lower alkyl, O—Lower alkylene 1 COOH, O—Lower alkylene 1 COO—Lower alkyl, O—Lower alkylene NH 2 , O—Lower alkylene 1 NH— Lower alkyl, 0_lower alkylene 1 N (lower alkyl) 2 , O-lower alkylene 1 (nitrogen-containing saturated heterocyclic ring optionally substituted with lower alkyl), O-phenyl, O-lower alkylene 1-phenyl ,
  • the S atom of the saturated heterocyclic ring may form an oxide (SO) or a dioxide (so 2 ).
  • R 3 is cycloalkyl optionally having 1 to 5 substituents selected from group D, cycloalkenyl optionally having 1 to 5 substituents selected from group D, Aaryl which may have 1 to 5 substituents selected from Group D, may have 1 to 5 substituents selected from Group D, a saturated heterocyclic fused aryle, A heteroaryl optionally having 1 to 5 substituents selected from group D or a 5 to 8 membered saturated heterocyclic ring optionally having 1 to 5 substituents selected from group D A compound that is
  • Aaryl selected from phenyl and naphthyl; Pyridyl, Pyrimidi Ninore, Benzofuraninore, Benzoceninore, Benzothiadiazolinole, Benzothiazolinole, Heteroaryl selected from benzoxaxazolyl, benzoxazazolyl, benzimidazolyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, imidazopyridyl and indolidinyl groups; 4_indanyl, 5-indanyl, 5, 6, 7, Saturated hydrocarbons selected from 8-tetrahydronaphthalene-1-yl and 5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-yl; or 3,4-dihydro-2H-1 , 4_benzoxazil, 3,;!-Dihydro-2H-1,4-benzothiazinyl, 1,3_benzodioxolyl, 2,3
  • R 3 is cycloalkyl selected from cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl, cycloalkenyl selected from cyclopentyl and hexenyl groups, aryl selected from phenyl and naphthyl, 1, 3- Benzodioxolyl, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl, 3,4-dihydro-2H-1-benzothiobilyl and 3,4-dihydric inlet-1H-2 -Saturated heterocyclic fused aryl selected from benzothiobilanyl, pyridyl, pyrimidinolinole, benzofuraninole, benzoceninole, benzothiadiazolinole, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzoxaziazolyl, benzimidazolyl, Heterolinol, isoindolyl, indazolyl, imidazopyr
  • a 5- to 8-membered saturated heterocyclic ring selected from Nore, pyrazolidinol, piperazinyl, azepanyl, diazepanyl, piperizyl, morpholinyl and thiomorpholinyl groups, wherein the cycloalkyl, cycloalkell, allyl, saturated heterocyclic condensation
  • Each of the aryl group, heteroaryl group or 5- to 8-membered saturated complex ring may have 1 to 5 substituents selected from the group D 1, and the ring S atom may form an oxide or a dioxide. Good compound.
  • A is lower alkyl, lower alkylene 10-lower alkyl, CF 3 , halogen, O 1 lower alkyl, CN, OCF 3 , O-lower alkylene _OH, O-lower alkylene 1 O-lower alkyl, NH 2 , NH—lower alkylene_OH, NH—lower alkylene 1 O—lower alkyl, optionally having 1 to 3 substituents, phenyl, benzothiazolyl, indolinyl, 5-indanyl and 1 , 3-benzoic compound which is a group selected from xolyl.
  • A is selected from the group consisting of lower alkyl, O-lower alkyl, and haguchigen atoms.
  • the compound of the present invention may form a salt depending on the type of substituent.
  • the salt of the compound of the present invention is a pharmaceutically acceptable salt.
  • Specific examples of the acid addition salt include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid.
  • Inorganic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citrate, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, aspartic acid, glutata
  • the compound of the present invention has various isomers such as cis-trans depending on the type of substituent. In some cases, tautomers such as ketoeenols may exist, but the present invention includes separated or mixed mixtures of these isomers. Furthermore, the compound of the present invention may have an asymmetric carbon atom, and an isomer based on the asymmetric carbon atom may exist. The present invention includes a mixture or an isolated form of these isomers. Further, the compound of the present invention may form an N-oxide depending on the type of substituent, and these N-oxides are also included. Furthermore, various hydrates, solvates and polymorphic substances of the compound of the present invention are also included.
  • the present invention includes all compounds that are metabolized in vivo and converted into the compound of the present invention or a salt thereof, so-called prodrugs.
  • the group that forms this prodrug is described in Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985). There are groups. A typical method for producing the compound of the present invention will be described below.
  • the functional group is not replaced with a suitable protecting group, that is, a group that can be easily transferred to the functional group at the intermediate stage. May be effective in manufacturing technology. Thereafter, the protecting group is removed as necessary to obtain the desired compound.
  • suitable protecting group that is, a group that can be easily transferred to the functional group at the intermediate stage. May be effective in manufacturing technology. Thereafter, the protecting group is removed as necessary to obtain the desired compound.
  • functional groups include an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, and the like, and examples of their protecting groups include Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (TW Green and PGM Wuts, JOHN WILLY & SONS, II.)), And these may be used as appropriate according to the reaction conditions.
  • TW Green and PGM Wuts JOHN WILLY & SONS, II.
  • Compound (I) can be easily produced by subjecting carboxylic acid compound (III) and aniline derivative (II) to an amidation reaction.
  • the amidation reaction can be performed by a conventional method. For example, the method described in “Chemical Experiment Course” edited by The Chemical Society of Japan, 4th edition (Maruzen) 22 ⁇ p37-173 can be applied.
  • the reaction can be carried out by converting the carboxylic acid compound ( ⁇ ⁇ ) into a reactive derivative such as an acid halide (acid chloride, etc.) or an acid anhydride, and then reacting with the aline derivative (II).
  • a base an inorganic base such as potassium carbonate or sodium hydrate, or an organic base such as triethylamine (TEA), diisopropylethylamine or pyridine.
  • TAA triethylamine
  • amidation involves the carboxylic acid in the presence of a condensing agent (such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC), 1,1, monocarbolibis-1 H-imidazole (CDI), etc.). It can also be carried out by reaction. At that time, an additive such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) may be added.
  • the reaction temperature can be appropriately selected depending on the raw material compounds.
  • Solvents are inert to the reaction, for example, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, ether solvents such as tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane, and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform.
  • Solvent amide solvents such as N, N-dimethylformamide (DMF) and N, N-dimethylacetamide, and basic solvents such as pyridine.
  • the solvent is appropriately selected according to the type of the raw material compound, and is used alone or in combination of two or more.
  • This production method is a method for obtaining the compound (I) by subjecting the amine compound represented by the general formula (IV) and the carboxylic acid or sulfonic acid compound (V) to an amidation or sulfonamidation reaction.
  • Amidation can be carried out in the same manner as in the first production method.
  • the sulfonamidation reaction can be carried out by allowing a sulfonic acid reactive derivative of compound (V) to act on amine compound (IV) by a conventional method.
  • reactive derivatives of sulfonic acids include acid halides (acid chloride, acid promide, etc.), acid anhydrides (two molecules of sulfur Sulfonic acid anhydride prepared from phonic acid), acid azide and the like.
  • acid halides acid chloride, acid promide, etc.
  • acid anhydrides two molecules of sulfur Sulfonic acid anhydride prepared from phonic acid
  • acid azide acid azide
  • Such a reactive derivative of sulfonic acid can be easily obtained from the corresponding sulfonic acid according to a commonly used general method.
  • acid halide When acid halide is used as a reactive derivative, it is carried out in the presence of a base (inorganic base such as 7_R acid sodium salt, sodium hydride, or organic base such as pyridine, TEA, diisopropylethylamine). Things are preferable.
  • a base inorganic base such as 7_R acid sodium salt, sodium hydride, or organic base such as pyridine, TEA, diisopropylethylamine. Things are preferable.
  • a reactive derivative such as acid anhydride or acid azide
  • the reaction can be carried out in the absence of a base.
  • the reaction may be performed in the presence of an inorganic base such as sodium hydride or an organic base such as TEA, pyridine, or 2,6-lutidine.
  • the reaction temperature is appropriately selected according to the type of the sulfonic acid reactive derivative.
  • a solvent inert to the reaction for example, a solvent exemplified in the amidation of
  • the desired compound (I) can be produced by a substituent modification reaction well known to those skilled in the art.
  • a substituent modification reaction well known to those skilled in the art.
  • known reactions such as N-alkylation described in “Experimental Chemistry Course” (Maruzen) edited by the Chemical Society of Japan can be applied as appropriate.
  • the reaction order may be appropriately changed according to the target compound and the type of reaction to be employed.
  • Each of the above raw material compounds can be easily produced by using a known reaction, for example, a reaction described in “Experimental Chemistry Course” (Maruzen) edited by The Chemical Society of Japan or International Publication No. 02/38554.
  • the typical production method is shown below.
  • R represents a group capable of forming an ester residue such as lower alkyl and aralkyl
  • P represents an amino-protecting group such as fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc).
  • N-alkylation of compound (VI) can be carried out by using conventional alkylated compound (VII), for example, “Experimental Chemistry Course”, 4th edition (Maruzen) 20 ⁇ p 279-318 This method can be used.
  • the reaction temperature can be carried out under cooling to heating.
  • the solvent include a solvent inert to the reaction, such as the solvent exemplified in the amidation of the first production method.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a base such as potassium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydride or the like.
  • N-alkylation may be carried out after amidation is carried out first.
  • Deprotection for obtaining the carboxylic acid compound (III) can be carried out by applying a conventional method as appropriate according to the type of ester.
  • an alkyl ester such as an ethyl ester
  • a base such as an aqueous sodium hydroxide solution
  • an aralkyl ester such as a benzyl ester
  • Pd-C palladium on carbon
  • Deprotection to obtain the amine compound (IV) is carried out using a conventional method as appropriate according to the kind of the protecting group.
  • a conventional method as appropriate according to the kind of the protecting group.
  • the method described in the Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition, pages 503 to 572 can be applied.
  • a desired raw material compound can be produced by further subjecting to a substituent modification reaction well known to those skilled in the art.
  • isomers can be isolated by a conventional method using the difference in physical and physical properties between isomers.
  • racemates can be converted into sterically pure isomers by a general optical resolution method [for example, a diastereomeric salt with a general optically active acid (tartaric acid, etc., optical resolution, etc.)].
  • a general optical resolution method for example, a diastereomeric salt with a general optically active acid (tartaric acid, etc., optical resolution, etc.)].
  • the mixture of diastereomers can be separated by, for example, fractional crystallization or chromatography.
  • An optically active compound can also be produced by using an appropriate optically active raw material.
  • the compound of the present invention thus produced is isolated or purified as a salt by leaving it free or subjecting it to a conventional salt formation treatment. Isolation / purification is performed by applying normal chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various chromatography.
  • the pharmaceutical composition of the present invention containing one or more of the compounds of the present invention as an active ingredient is a method usually used using a pharmaceutical carrier, S-shaped agent, etc., which are usually used in the art. Therefore, it can be prepared.
  • Tablets, powders, granules, etc. are used as solid compositions for oral administration.
  • one or more active substances are present in at least one inert excipient such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinyl pyrrole. Dong, mixed with magnesium metasilicate aluminate.
  • the yarn composition may contain an inert additive, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as carboxymethyl starch sodium, or a solubilizing agent according to a conventional method.
  • the key agent or pill may be coated with a sugar coating or a gastric or enteric coating agent. '
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, etc., and commonly used inert solvents such as purified water, ethanol Etc. can be used.
  • this composition may contain solubilizers, moisturizers, suspending agents and other adjuvants, sweeteners, corrigents, fragrances, and preservatives.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous' solutions, suspensions, and emulsions.
  • aqueous solvent include distilled water for injection and physiological saline.
  • non-aqueous solvent include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, alcohols such as ethanol, polysorbate 80 (trade name), and the like.
  • Such compositions may further contain isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents. These are sterilized, for example, by filtration through a bacteria-retaining filter, blending with a bactericide or irradiation. These can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving or suspending it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • External preparations include ointments, plasters, creams, jellies, poultices, sprays, mouth lotions, eye drops, eye ointments and the like.
  • Commonly used ointment base, lotion Contains bases, aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, etc.
  • ointments or lotion bases include: polyethylene glycol, propylene glycol, white petrolatum, white beeswax, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, glyceryl monostearate, stearylenorenoreconole, cetylanoreconole, lauromacrogore Nore, sesquitoleic acid sorbitan and the like.
  • the daily dose of the compound of the present invention is usually about 0.001 to 5 OmgZkg per body weight, preferably 0.01 to 3 Omg / kg, more preferably 0.05 to 10 mgZkg when administered orally. However, when administered intravenously, the daily dose is about 0.0001 to 1 Omg / kg, preferably 0.001 to 1. Omg / kg per body weight, which is once a day. Dosage in multiple doses. The dose is appropriately determined according to the individual case in consideration of symptoms, age, sex, etc. When used as an external preparation, an external preparation containing the compound of the present invention in an amount of 0.0001 to 20%, preferably 0.01 to 10% is preferable. This is given topically once or several times daily depending on the symptoms.
  • the compound of the present invention may be used in combination with other drugs as appropriate.
  • drugs that can be used in combination are ACV, VCV, FCV, penciclovir (PCV), vidarabine (ara-A), BVDU (bromovinyl deoxyuridine), Other anti-helves quinoles agents such as Foscanet (PFA), Ganciclovir (GCV); Amitriptyline (tricyclic antidepressant), Gabapentin (antispasmodic), Lidoin and mexiletine (antiarrhythmic) ), Post-herpetic neuralgia analgesics such as kabusaicin; anti-inflammatory analgesics such as indomethacin, ibuprofen, celecoxip and the like.
  • the effect of the compound of the present invention was confirmed by the following pharmacological test.
  • HEF human fetal fibroblast
  • VZV CaQu strain
  • a maintenance medium Eagle MEM supplemented with 2% FBS
  • a maintenance medium Eagle MEM supplemented with 2% FBS
  • 100 zL of test drug of appropriate concentration diluted with maintenance medium was added to each well.
  • 10% formalin / PBS was added at 100 LZ well, and the cells were fixed for 2 to 3 hours.
  • HEF cells infected with VZV cause cell death, and plaques consisting of dead cells are formed in monolayer HEF cells. The number of plaques was measured with a microscope, and EC 5 of the test drug. The value was calculated as the concentration that inhibits this plaque by 50%.
  • MRC- 5 cells (Eagle MEM (two Ssui Co. supplemented with 10% FBS)) growth medium 96 with Ueru. Microtiter. Seeded in plates, 37 ° C, 5% C0 2 under And cultured for 4-5 days until monolayer. After washing the cells with maintenance medium (Eagle MEM supplemented with 2% FBS), 100 maintenance medium in which an appropriate concentration of the test reagent was dissolved was added to each tool. Immediately after addition of test drug, 50 TCID 5 . (50% tissue culture infectious dose) / 100 i L of HSV-1 (K0S strain) solution was inoculated.
  • maintenance medium Eagle MEM supplemented with 2% FBS
  • MTT (3- (4, 5- Dimethyl- 2- thiazolyl) - 2, 5- diphenyl- 2H- tetrazolium bromide, Sigma) solution ( 7. Dilute to 5 mg / ml with PBS) and add 20 ⁇ l to each well and incubate for another 24 hours. Thereafter, the medium was removed, and 100 ml of eluate (10% TritonX 100 (v / v) and 0.4% hydrochloric acid added to isopropanol) was added to each tool to solubilize the produced formazan.
  • the in vivo action of the pharmaceutical composition of the present invention was tested using an HSV-1 skin infection mouse model. Jetyl ether Anesthetized HR-1 hairless mouse (female, 7 weeks old) skin is rubbed several times vertically and horizontally with an injection needle, and the virus solution (HSV-1 WT-51 strain 1.5) X 10 4 PFU / 15 ⁇ ) was added dropwise and allowed to penetrate to infect HSV-1.
  • Test compounds methylcellulose suspension (where * is 20% Cremophor EL (Nacalai Tesque) / 20% polyethylene glycol (PEG) 400/60% H 2 0 solution) as a twice daily at a dose of 10 mg / kg 5 Oral administration was started 3 hours after infection.
  • the symptoms of skin lesions due to HSV-1 infection were scored according to the following 7 levels and evaluated for 17 days.
  • the AUC value was calculated from the average lesion score of each group, and the lesion inhibition rate of each compound administration group relative to the placebo administration group was determined. The results are shown in the table below.
  • Patent Document 3 Example 4 Compound of Example 9 Patent Document 3
  • Example 8 Compound of Example 5
  • Patent Document 3 Compound of Example 8 7
  • the lesion inhibition rate in the group administered with the compound of the present invention was very high, and it was confirmed that the symptom deterioration in the lesioned part was well suppressed. This action was superior to the compound disclosed in Patent Document 3. As described above, in an in vivo animal model, it was confirmed that the compound of the present invention has a good anti-herpesvirus action even when administered at a low dose.
  • a compound having a particularly weak CYP inhibitory action is advantageous in that there is little concern about drug-drug interactions when used in combination with other agents.
  • Reference Example 1 Add 3-sodium bromothiophene and 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3-, 2-dioxaborolane-2-yl) to a DME solution of aniline with an aqueous solution of sodium carbonate and tetrakistriphenylphosphine palladium. Heated to reflux for 6 hours under displacement. After cooling to room temperature, ethyl oxalate and water were added to the reaction mixture, the organic layer was separated, washed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography to obtain 4- (3-Cha) aniline (pale yellow solid). Electron Impact-MS (M) + : 175.
  • Reference Example 3 Water (1M hydrochloric acid) was added to ethanol suspension of 3_ (4-nitrotrophyl) isoxazole, heated to 80 ° C, and iron was added. The reaction mixture was heated and stirred at 80 ° C. for 40 minutes, and then filtered through Celite, and ethanol in the filtrate was distilled off under reduced pressure. To the residue was added chloroform-form and aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the organic layer was separated. After washing and drying, the solvent was distilled off under reduced pressure to give 4-isoxazole-3-ylaniline (yellow Oily substance) was obtained.
  • Reference Example 5 Potassium carbonate and ethyl promoacetate were added to a DMF solution of 4-methylaniline and stirred with heating. After adding water and ethyl acetate to the reaction mixture, the organic layer was separated, washed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product. This was dissolved in methylene chloride, and pyridine, tetrahydro 2 H-thiopyran 4-1 carboalkyl chloride 1, 1-dioxide was added and stirred. The reaction solution was concentrated, 1 M hydrochloric acid and chloroform were added, the organic layer was separated, washed and dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Reference Examples 6 to 30 The compounds of Reference Examples 6 to 30 ′ described in Tables 2 to 3 below were obtained in the same manner as in Reference Examples.
  • Example 1 Ethyl ⁇ (2,6-dimethylphenyl) [(1,1-dioxidetetrahydro 2 H-thiopyran-4-yl) carbol] amino ⁇ acetate (735 mg)
  • a 1 M aqueous sodium hydroxide solution (2.3 mL) was added to an ethanol (lOmL) solution, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours.
  • 1 M hydrochloric acid was added to the reaction solution to make the solution acidic, and water and chloroform were added to separate the organic layer. Further, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Tables 2 to 3 show the physicochemical properties of the reference example compounds, and Tables 4 to 24 show the structures and physicochemical properties of the example compounds.
  • Tables 25 to 26 specifically show other compounds included in the present invention. These compounds can be easily produced in the same manner as described in the above examples or production methods, or by applying a slight modification obvious to those skilled in the art. Abbreviations in the table are: Ref: Reference Example; Ex: Example; Co Compound Number; Str: Structural Formula; Dat: Physicochemical Property ⁇ F +: FAB-MS [(M + H) + ]; F-: FAB -MS [(M-H) —]; ESI +: ESI (Electrospray ionization) -MS [(M + H) + ]; Nl: -R (DMSO-d 6 , TMS internal standard) characteristic peak S ppm ⁇ : Ph: phenyl; Me: methyl; Et: ethyl; Pr: propyl; and Bn: benzyl. The number before the substituent indicates the substitution position. For example, 3,4- (Cl) 2 -5-F_Ph indicates a
  • the compound of the present invention has a good anti-herpes virus activity and exhibits a good anti-virus activity even at a lower oral dose than conventional anti-herpes drugs
  • Anti-herpes virus agent with high safety for varicella, chickenpox associated with VZV infection, herpes zoster associated with recurrence of latent VZV, herpes labial herpes encephalitis associated with HSV-1 infection It is useful for the prevention or treatment of various herpesvirus infections such as genital herpes associated with HSV-2 infection.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

医薬、殊にヘルペスウイルス科のウイルス感染に伴う各種疾患、具体的には、水痘帯状疱疹ウイルス感染に伴う水痘（水疱瘡）、潜伏した水痘帯状疱疹ウイルスの回帰感染に伴う帯状疱疹、HSV-1感染に伴う口唇ヘルペスやヘルペス脳炎、HSV-2感染に伴う性器ヘルペス等の、各種ヘルペスウイルス感染症の予防もしくは治療に有用な新規化合物の提供。　フェニル基の４位が特定の５～６員ヘテロアリール基で置換されたＮ−｛２−[（４−置換フェニル）アミノ]−２−オキソエチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド誘導体は良好な抗ウイルス活性を有しており、低用量の経口投与により上記疾患の治療を可能とした。

Description

ァミ ド誘導体
技術分野
本発明は、 医薬、 殊にへルぺスウィルスが関与する疾患の予防並びに治療に有用な 新規アミ ド誘導体に関する。 背景技術
ヘルぺスウィルス科のウイルスはヒ ト及ぴ動物に対し様々な感染症を弓 Iき起こす。 例えば、 水痘帯状疱疹ウイノレス (varicella zoster virus； VZV) は、 水痘、 帯状疱疹 を引き起こし、 単純ペルぺスウィルス- 1 型及ぴ- 2 型 （herpes simplex virus typel 及び _2； HSV-1及ぴ HSV- 2) はそれぞれ口唇ヘルぺス、 性器へルぺス等の感染症を引き 起こすことが知られている。また近年、サイトメガロウィルス（cytomegalovirus； CMV)、 EBウイノレス (Epstein— Barr virus ; EBV) 、 ヒ トへノレへスウイノレス (human herpesvirus) 6、7及び 8などのへルぺスウィルスが原因となる感染症も明らかにされてきている。 現在、 VZVや HSVの抗ヘルぺスウィルス薬として、 ァシクロビル (ACV) 、 そのプロ ドラッグであるバラシク口ビル (yet) 及びファンシク口ビル （FCV) などの核酸系の 薬剤が使用されている。 これら核酸系の薬剤は、 VZVや HSVがコードするウィルスチミ ジンキナーゼによりヌクレオシドモノホスフェートにモノリン酸ィ匕された後に、 細胞 の酵素により トリホスフェート体に変換される。 最終的に、 トリリン酸ィ匕ヌクレオシ ド類縁体がヘルぺスゥィルス DNAポリメラーゼによるウィルスゲノムの複製中に取り 込まれ、 ウィルス DNA鎖の伸長反応を抑制する。 この様に、 既存の抗ヘルぺスウィル ス剤の作用メカニズムは、 デォキシヌクレオシドトリホスフェートに対する "競合的 阻害" 効果に基づいているため、 抗ウィルス効果を発揮させるには高濃度の薬剤が必 要になる。 実際、 これらの核酸系抗ヘルぺス剤の臨床投与量は 1 日数百 mgから数 gも の高用量が投与されているのが現状である。 さらに核酸系の薬剤は宿主の DNAポリメ ラーゼにより、宿主のゲノム DNAに取り込まれ得るため、その変異原性が懸念される。
—方、 最近になって、 非核酸系の薬剤で抗ヘルぺスウィルス活性を示す薬剤がいく つ力報告されてきた。例えば、 HSVヘリカーゼ一プライマーゼ酵素複合体を抑制するこ とにより抗 HSV-1活性及ぴ抗 CMV活性を有する、下式 (G)で示される N原子がチアゾリ ルフヱ二ルカルバモイルメチル基等で置換されたアミ ド若しくはスルホンアミ ド誘導 体が開示されている （特許文献 1 ) 。 し力 しながら、 これらの化合物の抗 VZV活性に ついては具体的に開示がない。
Figure imgf000003_0001
(式中、 Rは水素、 低級アルキル、 ァミノ、 低級アルキルアミノ等、 R2は水素又は低級 アルキル、 Qは不在又はメチレン、 R3は水素、 低級アルキル等、 R4は未置換若しくは置 換フ ニル（低級）アルキル、 1_インダニル、 2-インダニル、 (低級シク口アルキル） -（低 級アルキル）、 (Het) - (低級アルキル）等、 R5は、 フエニルスルホニル、 1-又は 2-ナフチ ルスルホ -ル、 （Het) -スルホ -ル、 （未置換若しくは置換フエ-ル）- Y- (CH2) nC (0)、 (Het) _ (CH2) nC (0)等、 Yは 0又は S、 nは 0， 1， 2。 詳細は当該公報参照。 )
更に、抗 HSV-1活性及び抗 CMV活性を有する下式 (H)で示される N原子がチアゾリル フエ二ルカルバモイルメチル基で置換されたアミ ド若しくはスルホンアミ ド誘導体が 開示されている （特許文献 2 ) 力 これらの化合物の抗 VZV活性については具体的に 開示が無い。
Figure imgf000003_0002
(式中、 R1は NH2、 R2は H、 R3は H、 R4は CH2Ph、 CH2- (4-ピリジル）、 CH2-シクロへキシ ル等、 R5は、 CO - (置換フエ-ル） 、 CO- (未置換若しくは置換へテロ環） 等。 詳細は当 該公報参照。 ） ' 本出願人等は、 先に良好な抗 VZV活性を有する、 下式で示されるアミド基の N原子 に芳香環基であるァリール又はへテロァリール基が直接置換している点に特徴を有す るチアゾリルフヱ二ルカルバモイルメチル基で置換されたアミ ド化合物又はその塩を 見出し特許出願した （特許文献 3 ) 。 2
(式中、 R R 2は、 _ H、 一低級アルキル、 一 N R a R b等を、 Aは一置換基を有 していてもよいァリール、 一置換基を有していてもよいへテロアリール等を、 R 3は、 一置換基を有していてもよいァリール、 一置換基を有していてもよいへテロ環等を、 Xは C O又は s o 2を、 それぞれ意味する。 詳細は当該公報参照。 ）
【特許文献 1】 国際公開第 97/24343号パンフレツト
【特許文献 2】 国際公開第 00/29399号パンフレット
【特許文献 3】 国際公開第 02/385δ4号パンフレツト
今なお、 十分な抗ヘルぺスウィルス活性を有し、 かつ非核酸系で投与量が少なく安 全性の高い、 経口投与に適した抗ヘルぺスウィルス剤の創製が切望されている。 発明の開示
本発明者等は、 抗ヘルぺスウィルス作用を有する化合物につき鋭意検討した結果、 下記一般式 （I ) に示すように、 従来のァミノ置換チアゾール環に代えて、 Ζ環とし て 1 , 2 , 4—ォキサジァゾール一 3—ィル、 4—ォキサゾリル、 1 , 2 , 3—トリ ァゾールー 2—ィル又は 2—ピリジル基を導入した点に特徴を有する新規なァミド誘 導体が、 予想外に良好な抗ヘルぺスウィルス活性を有することを知見して本発明を完 成したものである。 本発明化合物は従来の抗ヘルぺスウィルス剤に比して良好な体内 動態を有し、 低用量の経口投与においても優れた抗ウィルス活性を有する。 また、 核 酸系薬剤とは異なり変異原性の懸念も低く安全性が高い。 '
即ち、 本発明は、 下記一般式 （I ) で示される新規なアミド誘導体又はその塩に関 する。
Figure imgf000004_0001
(式中の記号は以下の意味を示す。
Z ： 1 , 2 , 4一ォキサジァゾ一ノレ一 3—ィル、 4ーォキサゾリル、 1 ， 2 , 3一 トリアゾールー 2—ィル又は 2—ピリジル基、
A：置換基を有していてもよいァリール、 置換基を有していてもよいへテロアリー ル、 置換基を有していてもよい飽和炭化水素環縮合ァリール又は置換基を有していて もよい飽和複素環縮合ァリール基、 但し、 飽和炭化水素環縮合ァリール及び飽和複素 環縮合ァリール基は、 芳香環の C原子を介して隣接する N原子に結合する、
X ： 〇0又は3 0 2、
R 3 ：置換基を有していてもよいアルキル、 置換基を有していてもよいアルケニル、 置換基を有していてもよいアルキニル、 置換基を有していてもよいシクロアルキル、 置換基を有していてもよいシクロアルケ-ル、 置換基を有していてもよいァリール、 置換基を有していてもよいへテロ環又は N R a R b、
1 &及び1 13 ：同一又は異なって、 H、 低級アルキル、 低級アルケニル、 低級アル キニル、 シクロアルキル、 シクロアルケニル、 ァリール、 N, S及び Oから選択される ヘテロ原子を 1乃至 4個含有する 5乃至 6員単環へテロアリール又は低級アルキレン ーァリール。 以下同様。 ）
更に本発明は、 一般式 （I ) で示されるアミ ド化合物と製薬学的に許容される担体 からなる医薬組成物、 殊に抗ヘルぺスウィルス剤、 及び、 ヘルぺスウィルスの関与す る疾患の治療方法にも関する。 発明を実施するための最良の形態
本発明の一般式 （I ) のアミ ド誘導体をさ に説明する。
本明細書中、 「低級」 なる語は、 炭素数 1 〜 6個の直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖 を意味する。 「低級アルキル」 としては、 好ましくは炭素数 1乃至 4個のアルキル基であ り、 特に好ましくはメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソブ チル基及ぴ tert—プチル基である。 「低級アルケニル」 としては、 好ましくは炭素数 2乃 至 5個のアルケニル基であり、 特に好ましくはビュル、 ァリル、 1—プロぺニル、 イソプ ロぺニル、 1—ブテ二ノレ、 2—ブテュル及び 3—ブテュル基である。 「低級アルキニル」 としては、 好ましくは炭素数 2乃至 5個のアルキニル基であり、 特に好ましくは、 ェチニ ル、 1一プロピニノレ、 2—プロピニノレ、 1一ブチニノレ、 2—ブチニル、 3一プチ二ノレ及び 1—メチル一 2—プロピ-ル基である。 また、 「低級アルキレン」 としては、 好ましくは 炭素数 1乃至 3個のアルキレン基であり、 特に好ましくは、 メチレン、 エチレン、 トリメ
Figure imgf000006_0001
「アルキル」 としては、 好ましくは炭素数 1〜 1 0個の直鎖状又は分枝状のアルキル 基であり、更に好ましくは、 メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、 イソプチル、 tert—ブチル、 1， 1—ジメチルプロピル、 2， 2—ジメチルプロピル、 2, 2—ジ ェチルプロピル、 n—オタチル及び n—デシル基が挙げられる。 「ァルケ二ル」 及び 「ァ ルキニル j としては、 好ましくは炭素数 2〜 1 0個の直鎖状又は分枝状の基である。
「ァリール」 としては、 芳香族炭化水素環基を意味し、 炭素数 6乃至 1 4個のァリ ール基が好ましく、より好ましくはフエ二ル及ぴナフチル基である。 「シクロアルキル」 としては、架橋を有していてもよい炭素数 3〜1 0個のシクロアルキル基であり、 好まし くはシクロプロピル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロヘプチル及びァダマンチ ル基である。 「シク口アルケニル」 としては、 好ましくは炭素数 3〜； 1 0個のシク口アル ケ-ル基であり、 特に好ましくはシク口ペンテュル及ぴシク口へキセ -ル基である。 「飽 和炭化水素環縮合ァリール」 としては、ベンゼン環又はナフタレン環と C 5_ 6飽和炭化 水素環が縮合し'た縮合環基であり、 好ましくはインダニル、 テトラヒ ドロナフチルで ある。
「ヘテロ環」 としては、 N、 S及び Oから選択されるへテロ原子を 1乃至 4個含有 する飽和若しくは不飽和の 5乃至 8員へテロ環であって、 単環又はへテロ環若しくは 炭化水素環と縮合した 2乃至 3環式縮合環である。 好ましくは、 後記の 「ヘテロァリ ール」 、 「5乃至 8員飽和複素環」 及び 「飽和複素環縮合ァリール」 である。
「ヘテロァリール」 としては、 N、 S及ぴ Oから選択されるへテロ原子を 1乃至 4 個含有する 5乃至 6員単環へテロァリール、 並びに当該単環へテロァリールがベンゼ' ン環と若しくはへテロアリール環と縮合した 2乃至 3環式へテロアリールが好まし!/、。 ここに、 単環へテロァリールとしては、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 チアゾリル、 ィソチアゾリル、 才キサゾリル、 ィソォキサゾリル、 ォキ サジァゾリル、 チアジアゾリル、 小リアゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリミジ ニル、 ピリダジニル、 ピラジニル及びトリアジニルが好ましく、 2乃至 3環式へテ口 ァリールとしては、 ベンゾフラ二ノレ、 ベンゾチェ二ノレ、 ベンゾチアジアゾリル、 ベン ゾチアゾリル、ベンゾ才キサゾリル、ベンゾォキサジァゾリノレ、ベンゾィミダゾリノレ、 インドリル、 イソインドリル、 インダゾリル、 キノリル、 ィソキノリル、 シンノリ二 ル、 キナゾリニル、 キノキサリニル、 ベンゾジォキソリル、 イミダゾピリジル、 ィン ドリジニル、 カルバゾリル、 ジベンゾフラニル及ぴジベンゾチェニル基が好ましい。
「5乃至 8員飽和複素環」 は、 N、 S及ぴ Oから選択されるへテロ原子を 1乃至 4 個含有し、 架橋を有していてもよい 5乃至 8員飽和複素環基であり、 好ましくは、 テ トラヒドロ- 2H-ビラニル、テトラヒドロ- 2H -チォビラニル、チェパニル、チォカニル、 チアビシク口 [3. 1. 0]へキサニル、 ペルヒ ドロ- 1, 3 -チアジ二ノレ、 ピロリジニル、 ィミ ダゾリジニノレ、 ピラゾリジ-ノレ、 ピペラジニノレ、 ァゼパ二ノレ、 ジァゼパニノレ、 ピペリ ジニル、 モルホリニル及ぴチオモルホリ -ル基である。 更に好ましくは 5乃至 7員環 の基である。 また、 「含窒素飽和複素環」 は、 前記 「5乃至 8員飽和複素環」 のうち、 少なくとも 1つの環窒素原子を有する基であり、 好ましくは、 ピぺリジノ、 モルホリ ノ、 1—ピペラジニル及び 1—ピロリジニルが挙げられる。
「飽和複素環縮合ァリール」 としては、 前記 5乃至 8員飽和複素環とベンゼン環又 はナフタレン環が縮合した縮合環基であり、 好ましくは、 3， 4-ジヒドロ-2 H- 1， 4 -ベン ゾォキサジニル、 3, 4-ジヒ ドロ- 2H- 1, 4_ベンゾチアジニル、 1， 3_ベンゾジォキソリル、 2， 3-ジヒドロ- 1， 4-ベンゾジ才キシニノレ、 クロマニル、 イソクロマニル、 3, 4-ジヒドロ - 2H- 1-ベンゾチォビラニル、 3, 4-ジヒドロ- 1H- 2-ベンゾチォビラニル、インドリニル、 ィソインドリニル、 1， 2， 3, 4 -テトラヒドロキノリル及ぴ 1， 2, 3， 4 -テトラヒ ドロイソ ノリル基である。
A環が 「飽和炭化水素環縮合ァリール」 又は 「飽和複素環縮合ァリール」 のとき、 A環は芳香環の C原子を介してアミ ド基の N原子に結合する。
本発明において 「ハロゲン原子」 としては、 F、 C l 、 B r及ぴ I原子が挙げられる。 「ハロゲノ低級アルキル」 としては、 前記ノヽロゲンが 1以上置換した前記低級アルキルで あり、 好ましくは C F 3である。 '
置換基を有していてもよいアルキル、 置換基を有していてもよいアルケニル及び置 換基を有していてもよいアルキニルにおける置換基としては、 好ましくは下記 C群か ら選択される 1〜 4個の置換基である。 C群：シクロアルキル、 シクロアルケニル、 ァリール、 NRaRb、 NR c— NR a Rb、 （低級アルキル、 低級アルキレン CO OR a及び NR a Rbからなる群から 選択される置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環）、 NRc—（低級アルキル、 低級アルキレン一 COOR a及ぴ NR a R bからなる群から選択される置換基を有し ていてもよい含窒素飽和複素環） 、 NRc—低級アルキレン一 OR a、 NRc—低級 アルキレン— NRaRb、 NR c—低級アルキレン一 （低級アルキル、 低級アルキレ ンー CO OR a及ぴ NR a R bからなる群から選択される置換基を有していてもよい 含窒素飽和複素環） 、 0—低級アルキレン _NR a Rb、 0_低級アルキレン一 （低 級アルキル、 低級アルキレン一 COOR a及び NR a R bからなる群から選択される 置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環） 、 O—低級アルキレン一 OR a、 O— 低級アルキル一 COOR a、 COOR a、ハロゲン、 COR a、 N02、 CN、 OR a、 O- (ハロゲノ低級アルキル） 、 SRa、 S OR a S02Ra、 CO— NRaRb、 CO- (低級アルキル、 低級アルキレン一 COOR a及び NR a R bからなる群から 選択される置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環） 、 NRa—CORb、 SO 2 NRaRb及ぴ=0 (ォキソ） （式中、 R a及び Rbは前記の通り、 R cは H又は低 級アルキル基を示す) 。
置換基を有していてもよいシクロアルキル、 置換基を有していてもよいシクロアル ケニル、 置換基を有していてもよいァリール、 置換基を有していてもよいへテロァリ ール、 置換基を有していてもよい飽和炭化水素環縮合ァリール、 置換基を有していて もよレ、飽和複素環縮合ァリール及び置換基を有していてもよ！/、へテ口環における置換 基としては、 好ましくは下記 D群から選択される 1〜 5個の置換基である。
D群： （ORa、 SRa、 CN、 COOR a CONRa、 NRaRb及ぴ （低級 アルキル、 低級アルキレン一 COOR a及ぴ NR a R bからなる群から選択される置 換基を有していてもよい含窒素飽和複素環） からなる群から選択される 1〜 3個の置 換基を有していてもよい低級アルキル) 、 低級アルケニル、 低級アルキニル、 ハロゲ ノ低級アルキル、 5乃至 6員単環へテロアリ一ル及ぴ前記 C群に記載の置換基。
更に好ましくは、 下記 D 1群から選択される 1〜5個の基である。
D 1群：低級アルキル、 フエニル、 ハロゲノ低級アルキル、 COOH、 COO—低級ァ ルキル、 CO—低級アルキル、 ハロゲン、 N02、 CN、 OHヽ低級アルキレン一 OH、 低級アルキレン一 O—低級アルキル、 0—低級アルキル、 O—ハロゲノ低級アルキル、 〇一低級アルキレン一 OH、 0_低級アルキレン一 O—低級アルキル、 O—低級アル キレン一 COOH、 O—低級アルキレン一 COO—低級アルキル、 O—低級アルキレ ンー NH2、 O—低級アルキレン一 NH—低級アルキル、 0_低級アルキレン一 N (低 級アルキル） 2、 O—低級アルキレン一 （低級アルキルで置換されていてもよい含窒素 飽和複素環） 、 O—フヱニル、 O—低級アルキレン一フエ-ル、 NH2、 NH—低級ァ ルキル、 NH—低級アルキレン一〇H、 NH—低級アルキレン一 O—低級アルキル、 NH—低級アルキレン _NH2、 NH—低級アルキレン一 NH—低級アルキル、 NH— 低級アルキレン一 N (低級アルキル） 2、 NH_低級アルキレン一 （低級アルキルで置 換されていてもよい含窒素飽和複素環） 、 N (低級アルキル） 2、 (低級アルキル及び 低級アルキレン一 COOR aからなる群から選択される置換基を有していてもよい含 窒素飽和複素環） 、 NH CO—低級アルキル、 N (低級アルキル） CO—低級アルキ ル、 CONH2、 CONH—低級アルキル、 CON (低級アルキル） 2、 =0 (ォキソ） 、 S H、 S一低級アルキル、 S O—低級アルキル及び S O 2—低級アルキル。
S原子を含む飽和複素環を包含する化合物において、 当該飽和複素環の S原子がォ キシド （SO) 又はジォキシド （so2) を形成していてもよい。
本発明化合物 （I) 中、 好ましい化合物を以下に示す。
(1) Aが、 D群から選択される 1〜 5個の置換基を有していてもよいァリール、 D群から選択される 1〜 5個の置換基を有していてもよいへテロアリール、 D群から 選択される 1〜 5個の置換基を有していてもよい飽和炭化水素環縮合ァリール又は D 群から選択される 1〜 5個の置換基を有していてもよい飽和複素環縮合ァリールであ り、
R3が、 D群から選択される 1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル、 D 群から選択される 1〜 5個の置換基を有していてもよいシクロアルケニル、 D群から 選択される 1〜 5個の置換基を有していてもよいァリール、 D群から選択される 1〜 5個の置換基を有していてもよレ、飽和複素環縮合ァリール、 D群から選択される 1〜 5個の置換基を有していてもよいへテロァリール又は D群から選択される 1〜5個の 置換基を有していてもよい 5乃至 8員飽和複素環である化合物。
(2) Xが COである化合物。
(3) Aが、 フエ二ル及ぴナフチルから選択されるァリール； ピリジル、 ピリミジ 二ノレ、 ベンゾフラ二ノレ、 ベンゾチェ二ノレ、 ベンゾチアジアゾリノレ、 ベンゾチアゾリノレ、 ベンゾ才キサゾリル、 ベンゾォキサジァゾリル、 ベンゾィミダゾリル、 インドリル、 イソインドリル、 ィンダゾリル、 イミダゾピリジル及ぴィンドリジニル基から選択さ れるヘテロァリール； 4_インダニル、 5 -インダニル、 5, 6， 7， 8-テトラヒドロナフタレ ン- 1 -ィル及ぴ 5， 6, 7， 8 -テトラヒドロナフタレン- 2 -ィルから選択される飽和炭化水素 環縮合ァリール；又は 3, 4-ジヒ ドロ- 2H- 1， 4_ベンゾォキサジ -ル、 3，;!-ジヒ ドロ - 2H- 1， 4-ベンゾチアジニル、 1， 3_ベンゾジォキソリル、 2, 3 -ジヒ ドロ- 1， 4-ベンゾジォ キシェル、 クロマニル、 イソクロマニル、 3， 4 -ジヒ ドロ- 2H - 1 -べンゾチォピラエル、 3， 4-ジヒ ドロ- 1H- 2 -ベンゾチォビラニル、インドリニル、イソインドリニル、 1， 2， 3， 4- テトラヒ ドロキノリル及ぴ 1, 2, 3， 4-テトラヒドロイソキノリル基から選択される飽和 複素環縮合ァリールであって、 前記ァリール、 ヘテロァリール、 飽和炭化水素環縮合 ァリール若しくは飽和複素環縮合ァリールは、 それぞれ D 1群から選択される 1 〜 5 個の置換基を有していてもよく、
R 3が、 シクロペンチル、 シクロへキシル及びシクロへプチルから選択されるシクロア ルキル、 シク口ペンテエル及ぴシク口へキセニル基から選択されるシクロアルケニル、 フエニル及びナフチルから選択されるァリール、 1， 3-ベンゾジォキソリル、 2， 3-ジヒ ドロ- 1， 4-ベンゾジォキシニル、 3, 4 -ジヒ ドロ- 2H-1-ベンゾチォビラ二ル及ぴ 3， 4-ジヒ ド口 - 1H - 2 -べンゾチオビラニルから選択される飽和複素環縮合ァリール、 ピリジル、 ピリミジニノレ、 ベンゾフラ二ノレ、 ベンゾチェ二ノレ、 ベンゾチアジアゾリノレ、 ベンゾチ ァゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 ベンゾォキサジァゾリル、 ベンゾイミダゾリル、 ィ ンドリノレ、 イソインドリル、 ィンダゾリル、 イミダゾピリジル及ぴィンドリジニル基 から選択されるへテロァリール、 又はテトラヒ ドロ- 2H -ビラニル、 テトラヒドロ- 2H- チォビラニル、 チェパエル、 チォカニル、 チアビシクロ [3. 1. 0]へキサ -ル、 ペルヒ ド 口- 1， 3-チアジニノレ、 ピロリジェノレ、 ィミダゾリジニノレ、 ピラゾリジ-ノレ、 ピペラジニ ル、 ァゼパニル、 ジァゼパニル、 ピベリジ-ル、 モルホリニル及ぴチオモルホリニル 基から選択される 5乃至 8員飽和複素環であって、 前記シクロアルキル、 シクロアル ケエル、 ァリール、 飽和複素環縮合ァリール、 ヘテロァリール又は 5乃至 8員飽和複 素環は、 それぞれ D 1群から選択される 1 〜 5個の置換基を有していてもよく、 環 S 原子がォキシド又はジォキシドを形成していてもよい化合物。
( 4 ) A力 S、低級アルキル、低級アルキレン一 O—低級アルキル、 C F。、ハロゲン、 CO—低級アルキル、 〇H、 O—低級アルキル、 CN、 OCF3、 O—低級アルキレン 一 OH、 O—低級アルキレン _0_低級アルキル、 NH2、 NH—低級アルキル、 N (低 級アルキル) 2、 NH—低級アルキレン一 OH、 NH-低級アルキレン一 O—低級ァノレ キル及び O—低級アルキレンーブヱニルからなる群から選択される 1乃至 3個の置換 基を有していてもよい、 フエニル、 ピリジル、 ベンゾチアゾリル、 インダゾリル、 5- ィンダニル、 1， 3-ベンゾジォキソリル及びィンドリニル基から選択される基であり、 R3が、 ハロゲン、 CN、 =0、 OH、 O—低級アルキル、 低級アルキレン一 OH及ぴ C〇NH2からなる群から選択される 1〜 2個の置換基で置換されていてもよく、環 S 原子がォキシド又はジォキシドを形成していてもよい、 シク口へキシル、 フエニル、 ナフチル、 ピリジル、 ピリミジニル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾォキサジァゾリル、 チアビシク口 [3.1.0]へキサニル、 テトラヒドロ- 2H-ビラ二ル、 チオモルホリニル、 テ トラヒ ドロ- 2H-チォピラエル及びペルヒ ドロ- 1， 3-チアジニルから選択される基であ る化合物。
(5) Aが、低級アルキル、低級アルキレン一0—低級アルキル、 CF3、ハロゲン、 O一低級アルキル、 CN、 OCF3、 O—低級アルキレン _OH、 O—低級アルキレン 一 O—低級アルキル、 NH2、 NH—低級アルキレン _OH、 NH—低級アルキレン一 O—低級アルキルからなる群から選択される 1乃至 3個の置換基を有していてもよい、 フエニル、 ベンゾチアゾリル、 インドリニル、 5—ィンダニル及ぴ 1 , 3—ベンゾ才 キソリルから選択される基である化合物。
(6) R3が、 ハロゲン、 CN、 =0、 OH及び 0_低級アルキルからなる群から選 択される 1〜2個の置換基で置換されていてもよく、 環 S原子がォキシド又はジォキ シドを形成していてもよい、 シク口へキシル、 フエニル、 ナフチル、 ベンゾォキサジ ァゾリル、 チアビシクロ [3.1.0]へキサニル、 テトラヒ ドロ- 2H-ピラエル、 チオモルホ リエル、テトラヒ ド口 -2H-チォピラ二ル及ぴペルヒ ドロ- 1, 3-チアジニルから選択され る基である化合物。
(6) Zが、 1， 2， 3—トリァゾールー 2—ィル基である化合物。
(7) Zが、 1， 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル基である化合物。
(8) Zが、 4ーォキサゾリル基である化合物。
(9) Aが、 低級アルキル、 O一低級アルキル及ぴハ口ゲン原子からなる群から選 択される 1〜 5個の置換基で置換されたフエニル基又は 5-ィンダニル基であり、 Xが C Oであり、 R 3が 1, 1-ジォキシドテトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-ィル基である化合 物。
( 1 0 ) Aが、 1つのメチル基で置換され、 更にメチル基及びハロゲン原子からな る群から選択される 1〜 2個の置換基を有していてもよいフエニル基である化合物。
( 1 1 ) Aが、 5 _インダニル基である化合物。
( 1 2 ) N -（2， 6-ジメチルフェニル) -N- (2- { [4- (1, 3-ォキサゾール -4-ィノレ）フェエル] アミノ}- 2 -ォキソェチル）テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミ ド 1，1 -ジォ キシド、 N- (4-メチルフェニル） - N - (2- { [4- (1, 3-ォキサゾール -4 -ィル）フェニル]了ミ ノ}-2-ォキソェチル）テトラヒ ドロ -2H -チォピラン- 4-カルボキサミ ド 1， 1-ジォキシ ド、 N- (3-メチルフエニル） - N -（2- { [4 -（1， 3-ォキサゾール -4-ィル）フエニル]ァミ ノ}-2-ォキソェチノレ）テトラヒ ドロ- 2H -チォピラン -4-カルボキサミ ド 1， 1-ジォキシ ド、 N- (2-メチルフエ二ル）- N_ (2- { [4 -（1， 3-ォキサゾール- 4-ィル)フエニル]ァミ ノ}- 2-ォキソェチル）テトラヒ ドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミ ド 1，1-ジォキシ ド、 N- (2, 4 -ジメチルフェ二ノレ） -N- (2- { [4- (1, 3-ォキサゾール -4-ィル）フェエル]了ミ ノ}_2-ォキソェチル）テトラヒ ドロ- 2H-チォピラン - 4-カルボキサミ ド 1, 1 -ジォキシ ド、 N- (3, 4-ジメチルフェ二ノレ） - N -（2- { [4 -（1， 3-ォキサゾール -4-ィル）フェニル]ァミ ノ卜 2-ォキソェチル）テトラヒ ドロ- 2H-チォピラン - 4-カルボキサミ ド 1, 1 -ジォキシ ド、 N- (2， 3 -ジヒ ドロ- IIトインデン -5-ィノレ） -N- (2- { [4- (1， 3_ォキサゾール -4 -ィル）フ ェニル]アミノ} - 2-ォキソェチル）テトラヒ ドロ- 2H -チォピラン - 4 -カルボキサミ ド 1，卜ジォキシド、 N -（4 -ク口口- 3 -メチルフエ二ノレ) - N- (2 - { [4- (1， 3 -ォキサゾール -4 -ィ ル）フエニル]アミノ} -2-ォキソェチル）テトラヒ ドロ- 2H -チォピラン- 4 -カルボキサミ ド 1, 1-ジォキシド、 N- (3-フルォ口- 4 -メチルフヱニル） - N- (2- { [4 -（1, 3_ォキサゾール - 4 -ィノレ）フエニル]アミノ} - 2-ォキソェチル）テトラヒ ドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボ キサミ ド 1, 1 -ジォキシド、 N -（3-フルォロ- 2, 4-ジメチルフヱ-ル） -N- (2- { [4- (1, 3-ォ キサゾ一ル- 4-ィル）フエ-ル]アミノ} - 2-ォキソェチル）テトラヒ ドロ- 2H-チォピラン - 4 -カルボキサミ ド 1， 1-ジォキシド、 N- (3， 5 -ジフルォロ -4-メチルフエ二 ル) - N- (2- { [4-（1， 3-ォキサゾール -4-ィノレ）フエニル]アミノ} - 2-ォキソェチル）テトラ ヒドロ- 2H -チォピラン - 4 -カルボキサミ ド 1, 1 -ジォキシド、 N- (2 -フルオロ- 4-メチル フェニル) - N- (2- { [4- (1， 3 -ォキサゾール -4 -ィノレ）フェエル]ァミノ） - 2 -ォキソェチル） テトラヒドロ -2H-チォピラン- 4-カルボキサミ ド 1， 1-ジォキシド、 N- (2， 3 -ジメチルフ ェ二ノレ） -N- (2- { [4- (1， 2, 4-ォキサジァゾール- 3 -ィル）フエニル]アミノ } - 2-ォキソェ チル）テトラヒ ドロ- 2H -チォピラン- 4 -カルボキサミ ド 1，1 -ジォキシド、 N -（2, 4-ジメ チルフエニル） - N- (2- { [4 -（1， 2， 4 -ォキサジァゾール -3 -ィル）フエニル]ァミノ }-2 -才 キソェチル）テトラヒ ドロ- 2H -チォピラン- 4 -力ルポキサミ ド 1，1_ジォキシド、 N- (2， 6-ジメチルフェニル） - N -（2- { [4- (1， 2， 4-ォキサジァゾ一ル- 3-ィル）フェニル]ァ ミノ } - 2 -ォキソェチル）テトラヒ ドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミ ド 1，1_ジォキ シド、 N -（4-フルオロ- 2, 6-ジメチルフエ二ル）- N -（2- { [4 -（1， 2， 4 -ォキサジァゾール -3 - ィノレ）フエニル]アミノ} _2-ォキソェチル）テトラヒ ド口 - 2H-チォピラン -4-力ルポキサ ミ ド 1， 1 -ジォキシド、 N- (2， 3 -ジヒ ドロ骨ィンデン -5-ィル) - N- (2- { [4- (1， 2, 4 -ォキ サジァゾール -3-ィノレ）フェ二ノレ]アミノ } _2 -ォキソェチル）テトラヒ ドロ -2H -チォピラ ン- 4-力ルポキサミ ド 1， 1-ジォキシ ド、 N- (3-フルォロ -4-メチルフエ二 ル） -N- (2- { [4- (1, 2, 4-ォキサジァゾール -3-ィル）フェ -ル]ァミノ) - 2 -ォキソェチル) テトラヒドロ -2H-チォピラン- 4 -力ルポキサミ ド 1, 1-ジォキシド、 N- (4-クロ口- 3 -メ チルフェニル） -N- (2- { [4- (1, 2, 4-ォキサジァゾール -3-ィル）フエニル]アミノ } - 2-ォ キソェチル）テトラヒ ドロ- 2H-チォピラン - 4-カルボキサミ ド 1, 1-ジォキシド、 及ぴ N- (3-フルォロ- 2, 4 -ジメチルフェ二ノレ）一 N— (2- { [4- (1, 2， 4 -ォキサジァゾール -3-ィル) フエニル]アミノ} - 2-ォキソェチル）テトラヒ ド口 - 2H-チォピラン- 4-カルボキサミ ド 1，1-ジォキシドから選択される化合物。 . ' 本発明化合物は、 置換基の種類によっては、 塩を形成する場合がある。 本発明化 合物の塩としては製薬学的に許容される塩であり、 酸付加塩としては、 具体的には塩 酸、 臭化水素酸、 ョゥ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等の無機酸、 ギ酸、 酢酸、 プロ ピオン酸、 シユウ酸、 マロン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 ァスパラギン酸、 グルタ ミン酸等の有機酸との酸付加塩等が、 また、 塩基との塩としては、 ナトリウム、 力リウ ム、 マグネシウム、 カルシウム、 アルミニウム等の金属を含む無機塩基、 あるいはメチル ァミン、 ェチルァミン、 エタノールァミン、 リジン、 オル二チン等の有機塩基との塩ゃァ ンモェゥム塩等が挙げられる。
本発明化合物には、 置換基の種類によっては、 各種の異性体、 例えばシス—トラン ス等の幾何異性体ゃケトーエノール等の互変異性体が存在する場合があるが、 本発明 にはこれらの異性体の分離したもの、 あるいは混合物が包含される。 更に本発明化合 物は、不斉炭素原子を有する場合があり、不斉炭素原子に基づく異性体が存在しうる。 本発明はこれらの異性体の混合物や単離されたものを包含する。 また、 本発明化合物 は、 置換基の種類によっては、 N—ォキシドを形成する場合もあり、 これらの N—ォ キシド体も包含される。 更に本発明化合物の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の 物質をも包含される。 なお、 本発明には、 生体内において代謝されて本発明化合物ま たはその塩に変換される化合物、 いわゆるプロドラッグもすベて包含される。 このプ ロドラッグを形成する基としては、 Prog. Med. 5 : 2157- 2161 (1985)に記載されている 基ゃ廣川書店 1990年刊 「医薬品の開発」 第 7卷 分子設計 163-198に記載されている 基が挙げられる。 本発明化合物の代表的な製造方法を以下に説明する。
なお、 以下の製造方法において、 官能基の種類によっては、 当該官能基を原料ない し中間体の段階で適当な保護基、 すなわち容易に当該官能基に転ィヒ可能な基に置き換 えておくことが製造技術上効果的な場合がある。 しかるのち、 必要に応じて保護基を 除去し、 所望の化合物を得ることができる。 このような官能基としては例えばァミノ 基、 水酸基、 カルボキシル基等を挙げることができ、 それらの保護基としては例えば 、 Protective Groups in Organic Synthesis 第 3.版 (T. W. Greenおよぴ P. G. M. Wuts 著、 JOHN WILLY & SONS, II .発行） に記載の保護基を挙げることができ、 これらを反 応条件に応じて適宜用いればよい。 保護基の導入及び脱保護は当該参考書記載の方法 を適時適用できる。
Figure imgf000014_0001
化合物 ( I ) はカルボン酸化合物 (III) とァニリン誘導体 (II) をアミド化反応に 付すことによって容易に製造できる。 アミド化反応は常法により行うことができ、 例えば、 日本化学会編 「実験化学講座」 第 4版（丸善） 22卷 p l37〜173に記載の方法を適用できる。 好ましくは、 カルボン酸 化合物 （ΙΠ) を反応性誘導体、 例えば酸ハロゲン化物 （酸クロリ ド等） 又は酸無水物 に変換した後、 ァ-リン誘導体 （II) に反応させることにより行うことができる。 力 ルボン酸の反応性誘導体を用いる場合、 塩基 （炭酸カリウム、 水酸ィヒナトリウム等の 無機塩基、 又は、 トリェチルァミン （TEA) 、 ジィソプロピルェチルァミン、 ピリジン 等の有機塩基） を添加することが好ましい。 更に、 アミド化はカルボン酸を、 縮合剤 ( 1ーェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル) カルボジィミド (WSC) 、 1 , 1， 一カルボ二ルビスー 1 H—イミダゾール (CDI) 等） の存在下に反応させることにより 行うこともできる。 その際、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾール （HOBt) 等の添加剤 を加えてもよい。 反応温度は、 原料化合物に応じて適宜選択できる。 溶媒は、 反応に 不活性な溶媒、 例えばベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、 テトラヒドロ フラン (THF) 、 1， 4一ジォキサン等のエーテル系溶媒、 ジクロロメタン、 クロロホ ルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミド (DMF) 、 N, N —ジメチルァセトアミド等のアミド系溶媒、 ピリジン等の塩基性溶媒等が挙げられる。 溶媒は原料化合物の種類等に従い適宜選択され、 単独で、 又は 2種以上混合して用い られる。
第二製法
Figure imgf000015_0001
本製法は、 一般式 （IV) で示されるァミン化合物とカルボン酸若しくはスルホン酸 化合物 (V) とをアミド化若しくはスルホンアミ ド化反応に付すことにより化合物（I) を得る方法である。
アミ ド化は第一製法と同様にして行うことができる。
スルホンアミド化反応は常法によりアミン化合物 (IV) に化合物 (V) のスルホン酸 反応性誘導体を作用させることにより行うことができる。 スルホン酸の反応性誘導体 としては、 酸ハロゲン化物 （酸クロリ ド、 酸プロミド等） 、 酸無水物 （2分子のスル ホン酸より調整されるスルホン酸無水物） 、 酸アジド等が挙げられる。 このようなス ルホン酸の反応性誘導体は、 通常行われる一般的方法に従って、 対応するスルホン酸 から容易に得ることができる。反応性誘導体として酸ハロゲン化物を用いる場合には、 塩基 （7_R酸ィ匕ナトリウム、 水素化ナトリウム等の無機塩基、 又は、 ピリジン、 TEA、 ジ イソプロピルェチルァミン等の有機塩基） の存在下行う事が好ましい。 酸無水物、 酸 アジド等の反応性誘導体と反応させる場合には、 塩基の非存在下反応を行うことがで きる。 場合によっては、 水素化ナトリウム等の無機塩基、 又は、 TEA、 ピリジン、 2，6- ルチジン等の有機塩基の存在下反応を行っても良い。 反応温度はスルホン酸反応性誘 導体の種類等に従い適宜選択される。 溶媒は、 反応に不活性な溶媒、 例えば前記第一 製法のアミド化に例示される溶媒を用いることができる。
また、 置換基の種類によっては、 更に当業者によく知られる置換基修飾反応に付し て所望の化合物 （I ) を製造することができる。 例えば、 前述のアミド化及ぴスルホ ンアミド化ゃ日本化学会編 「実験化学講座」 （丸善）に記載の N—アルキル化等の公知 の反応を適宜適用できる。 また、 反応順序は、 目的化合物、 採用する反応の種類に応 じて、 適宜変更されてもよい。
前記の各原料化合物は、 公知の反応、 例えば日本化学会編 「実験化学講座」 （丸善) や国際公開第 02/38554号パンフレツトに記載の反応等を用いて、容易に製造すること ができる。 以下にその代表的な製法を示す。
化合物 （ΙΠ) の製法
Figure imgf000016_0001
化合物 （IV) の製法
Figure imgf000016_0002
(式中、 Rは低級アルキル、 ァラルキル等のエステル残基を形成しうる基を、 Pはフ ルォレニルメトキシカルボニル （Fmoc) 等のアミノ基の保護基をそれぞれ意味する。 ） 上記反応経路図中、 アミド化は前記第一製法記載の方法と同様にして、 また、 スル ホンアミド化は第二製法に記載の方法と同様にして行うことができる。
化合物 (VI) の N—アルキル化は、 ハ口ゲン化アルキル化合物 (VII) を用いて、 常 法、 例えば、 前出の 「実験化学講座」 第 4版 (丸善） 20卷 p 279〜318記載の方法によ り行うことができる。 反応温度は冷却下乃至加熱下行うことができ、 溶媒は反応に不 活性な溶媒、 例えば前記第一製法のアミ ド化に例示される溶媒等が挙げられる。 反応 は、 炭酸力リウム、 水酸化ナトリウム、 水素化ナトリゥム等の塩基の存在下行うこと が好ましい。 なお、 先にアミド化を実施した後、 N—アルキル化を行つてもよい。 カルボン酸化合物 （III) を得るための脱保護は、 エステルの種類に応じて適宜常法 を適用して行うことができる。 好ましくは、 ェチルエステル等のアルキルエステルの 場合は、 水酸化ナトリゥム水溶液等の塩基で処理することにより、 ベンジルエステル 等のァラルキルエステルの場合は水素雰囲気下パラジウム一炭素 (Pd-C) で還元する こと fこより行つこと力できる。 反 j¾ま、 冃 ij ci Protective Groups in Organic Synthesis 第 3版記載の方法に準じて行うことができる。
ァミン化合物（IV)を得るための脱保護は、 保護基の種類に応じて適宜常法を用いて 実施される。 例えば、 前記 Protective Groups in Organic Synthesis 第 3版、 503 〜572頁記載の方法を適用できる。
また、 置換基の種類によっては、 更に当業者によく知られる置換基修飾反応に付し て、 所望の原料化合物を製造することができる。
各種の異性体は異性体間の物理ィ匕学的な性質の差を利用して常法により単離できる。 例えば、 ラセミ化合物は一般的な光学分割法により [例えば、一般的な光学活性酸（酒 石酸等） とのジァステレオマー塩に導き、 光学分割する方法等] 立体的に純粋な異性 体に導くことができる。 また、 ジァステレオマーの混合物は、 例えば分別結晶化又は クロマトグラフィー等により分離できる。 また、 光学活性な化合物は適当な光学活性 な原料を用いることにより製造することもできる。
このようにして製造された本発明化合物は、 遊離のまま、 又は常法による造塩処理 を施し、 その塩として単離 '精製される。 単離 ·精製は抽出、 濃縮、 留去、 結晶化、 濾過、 再結晶、 各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適応して行われる。 本発明化合物の 1種又は 2種以上を有効成分として含有する本発明の医薬組成物は、 当分野において通常用いられている薬剤用担体、 S武形剤等を用いて通常使用されてい る方法に.よって調製することができる。 投与は錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散 剤、 液剤等による経口投与、 又は、 静注、 筋注等の注射剤、 軟膏剤、 硬膏剤、 クリー ム剤、 ゼリー剤、 パップ剤、 噴霧剤、 ローション剤、 点眼剤、 眼軟膏等の外用剤、 坐 剤、 吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
経口投与のための固体組成物としては、 錠剤、 散剤、 顆粒剤等が用いられる。 この ような固体組成物においては、 一つ又はそれ以上の活性物質が、 少なくとも一つの不 活性な賦形剤、 例えば乳糖、 マンニトール、 ブドウ糖、 ヒドロキシプロピルセルロー ス、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビエルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マ グネシゥム等と混合される。 糸且成物は、 常法に従って、 不活性な添加剤、 例えばステ ァリン酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリゥム等の崩壊剤 、 溶解補助剤を含有していてもよい。 鍵剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若し くは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。 '
経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳剤、 液剤、 懸濁剤、 シロッ プ剤、 エリキシル剤等を包含し、 一般的に用いられる不活性な溶剤、 例えば精製水、 エタノール等を用いることができる。 この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、 湿 潤剤、 懸濁化剤のような補助剤、 甘味剤、 矯味剤、 芳香剤、 防腐剤を含有していても よい。
非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性又は非水性の'液剤、 懸濁剤、 乳剤 を包含する。 水性の溶剤としては、 例えば注射用蒸留水及ぴ生理食塩水が含まれる。 非水性の溶剤としては、 例えばプロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、 ォ リーブ油のような植物油、 エタノールのようなアルコール類、 ポリソルベート 8 0 ( 商品名） 等がある。 このような組成物は、 さらに等張化剤、 防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤 、 分散剤、 安定化剤、 溶解補助剤を含んでもよい。 これらは例えばバクテリア保留フ ィルターを通す濾過、 殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。 また、 これらは 無菌の固体組成物を製造し、 使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、 懸濁して 使用することもできる。
外用剤としては、 軟膏剤、 硬膏剤、 クリーム剤、 ゼリー剤、 パップ剤、 噴霧剤、 口 ーシヨン剤、 点眼剤、 眼軟膏等を包含する。 一般に用いられる軟膏基剤、 ローション 基剤、 水性又は非水性の液剤、 懸濁剤、 乳剤等を含有する。 例えば、 軟膏又はローシ ヨン基剤としては、 ポリエチレングリコール、 プロピレングリコール、 白色ワセリン 、 サラシミツロウ、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 モノステアリン酸グリセリン 、 ステアリノレアノレコーノレ、 セチルァノレコーノレ、 ラウロマクロゴーノレ、 セスキォレイン 酸ソルビタン等が挙げられる。
本発明化合物の 1日の投与量は、 通常、 経口投与の場合、 体重当たり約 0. 001 から 5 OmgZk g、 好ましくは 0. 01〜3 Omg/k g、 更に好ましくは、 0. 05〜10mgZk gが、 静脈投与される場合、 1日の投与量は、 体重当たり約 0. 0001から 1 Omg/k g、 好ましくは 0. 001〜1. Omg/k gがそれぞれ 適当であり、 これを 1日 1回乃至複数回に分けて投与する。 投与量は症状、 年令、 性 別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。 また、 外用剤として用いる場合 は、 本発明化合物を 0. 0001〜 20 %、 好ましくは 0. 01〜： 10 %を含む外用 剤が好ましい。 これを 1日 1〜数回、 症状に応じて局所に投与する。
本発明化合物は、 他の薬剤と適宜併用してもよく、 併用可能な薬剤としては、 例え ば、 ACV、 VCV、 FCV、 ペンシクロビル（PCV)、 ビダラビン（ara- A)、 BVDU (ブロモビニル デォキシゥリジン）、 フォスカ一ネット（PFA)、 ガンシクロビル（GCV)等の他の抗ヘルべ スゥイノレス剤； アミ トリプチリン（3環系抗うつ薬）、 ガバペンチン (抗痙攀薬）、 リ ド 力イン及びメキシレチン（抗不整脈薬）、 カブサイシン等の帯状疱疹後神経痛の鎮痛 剤；インドメタシン、 イブプロフェン、 セレコキシプ等の消炎鎮痛剤が挙げられる。 本発明化合物の効果は以下の薬理試験により確認された。
試験例 1 抗 VZV活性試験
実験は、 Shigeta S. The Journal of Infectious Diseases, 147， 3, 576-584, (1983) 記載の方法に従って実施した。具体的には、 10， 000個のヒト胎児繊維芽 (HEF)細胞を増 殖培地 （10% (v/v) のゥシ胎児血清'（FBS、 シグマ社） を補給した Eagle MEM (二ッス ィ社） ） を用いて 96 ゥェル. ミクロタイター .プレートに播き、 37°C、 5°/。C02下で 4 日間、 monolayer となるまで培養した。 細胞を維持培地で洗浄後に、 20〜30pfuZl00 μ Lとなるように維持培地（2%の FBSを捕給した Eagle MEM) で希釈した VZV (CaQu株） を 100 LZゥエルずつ接種した。 プレートを 2000rpmで 20分間室温で遠心後、 37°C、 5%C02下で 3時間保温し、 VZVを感染させた。 維持培地で 3回洗浄後、 維持培地で希釈 された適当な濃度の試験薬剤 100 z Lを各ゥエルに添カ卩した。 細胞を 37°C、 5%C02下で 3〜 4日間培養した後に、 10%ホルマリン /PBSを 100 LZゥエル加え、 2〜 3時間 細胞を固定した。 固定液と培養上清を捨てて、プレートを水洗した後、染色液（0. 025% クリスタルバイオレツト） を 50 L/ゥヱルずつ添カ卩し、 2〜 3分間染色後、水洗を行 い 37°Cでプレートを乾燥させた。 VZVに感染した HEF細胞が細胞死を起こし、 monolayer の HEF細胞中に死細胞よりなるプラークが形成される。顕微鏡でプラーク数を計測し、 試験薬剤の EC5。値をこのプラークを 50%抑制する濃度として算出した。
ァシクロビルの EC5。値は 3. 4 μ Μであるのに対し、本発明の実施例 1, 11, 13， 27, 37, 39, 98及びの 125化合物の EC5。値は、 それぞれ 0. 075, 0. 060, 0. 033, 0. 10, 0. 095，
9
0. 082， 0. 14及ぴ 0. 19 μ Μであり、 良好な VZV阻害作用を有することが確認された。 試験例 2 抗 HSV-1活性試験 '
10, 000個の MRC- 5細胞を増殖培地（10%の FBSを補給した Eagle MEM (二ッスィ社） ) を用いて 96ゥエル. ミクロタイター .プレートに播き、 37°C、 5%C02下で 4- 5日間、 monolayerとなるまで培養した。 細胞を維持培地 （2%の FBSを補給した Eagle MEM) で 洗浄後に、各ゥヱルに適当な濃度の試験試薬が溶解された 100 の維持培地を添加し た。 試験薬剤の添加直後に、 50 TCID5。 (50% tissue culture infectious dose) /100 i Lの HSV- 1 (K0S株） 液を接種した。
細胞を 37°C、 5%C02下で 5日間培養した後に、 MTT (3- (4， 5- Dimethyl- 2- thiazolyl) - 2， 5- diphenyl- 2H- tetrazolium bromide, シグマ社） 溶液 （7. 5mg/mlに PBSで希釈） を各ゥエルに 20 μ ίを添カ卩し、 さらに 24時間インキ べートした。 その後、 培地を除 去し、 溶出液 （イソプロパノールに 10%TritonX 100 (v/v)と 0. 4%塩酸を添加） 100 を各ゥヱルに添カ卩し、 産生されたホルマザンを可溶化した。 マイクロプレートリーダ 一で 540nmおよぴ 690nmを測定し、 HSV- 1の複製による MRC- 5細胞の細胞死の抑制率（°/0) から、 試験薬剤の EC5。値を算出した。
ァシクロビルの EC5。値は 0. 48 μ Μであるのに対し、本発明の実施例 1， 11, 13， 27, 37, 39, 98及ぴ 125の化合物の EC5。値は、 それぞれ 0. 075， 0. 040, 0. 0060， 0. 060, 0. 026, 0. 029, 0. 042及び 0. 028 μ Mであり、 良好な HSV Ρ且害作用を有することが確認された。 試験例 3
H. Machidaらの方法 （Antiviral Res. 1992 17 133-143) に準じ、 HSV - 1皮膚感染マ ウスモデルを用いて本発明医薬組成物の in vivo作用を試験した。 ジェチルエーテル 麻酔下の HR- 1無毛マウス （メス、 7週令） の皮膚を注射針で縦横,数回擦過し、 当該部 位に、 ウィルス液 （HSV-1 WT - 51株 1. 5 X 104 PFU/15 μΐ) を滴下し浸透させることに より HSV-1を感染させた。
被験化合物はメチルセルロース懸濁液（但し、 *は 20%CremophorEL (ナカライテスク ) /20%ポリエチレングリコール (PEG) 400/60%H20溶液）として、 10 mg/kgの用量で 1日 2回 5日間、感染 3時間後から経口投与した。 HSV-1感染による皮膚病変部の症状を以 下の 7段階にスコア化し 17日間評価した。
Score 0 : 病変なし
Score 1 : 視覚できる 1個ないし 2個程度の小さな水疱形成
Score 2 : 数個の水疱开城
Score 3 : 部分的に融合した大きな水疱形成
Score 4 : 帯状疱疹様の水疱形成
Score 5 : 部分的な潰瘍形成
Score 6 : 帯状疱疹様の潰瘍形成
Score 7 : 後足の麻痺および死亡
各群の平均病変スコアから AUC値を算出し、 プラセボ投与群に対する各化合物投与 群の病変阻害率を求めた。 結果を下表に示す。
表 1
Figure imgf000022_0003
比較化合物 A： 比較化合物 Β：
特許文献 3 実施例 4 9の化合物 特許文献 3 実施例 8 5の化合物
Figure imgf000022_0001
比較化合物 c : 比較化合物 D：
特許文献 3 実施例 8 7の化合物
Figure imgf000022_0002
本発明化合物投与群の病変阻害率は非常に高く、 病変部の症状悪化を良好に抑える ことが確認された。当該作用は、特許文献 3に開示される化合物に比して優れていた。 以上の通り、 in vivo動物モデルにおいて、本発明化合物は低用量の経口投与におい て良好な抗ヘルぺスウィルス作用を有することが確認された。
また、 本発明化合物中、 特に CYP阻害作用が弱い化合物は、 他剤との併用において 薬物間相互作用の懸念が低く有利である。 実施例
以下に本発明化合物の製造例を実施例として示す。 なお、 以下の反応に用いられる 原料ィヒ合物の多くは、 国際公開第 02/38554号パンフレット等により公知で り、 これ らの公知文献記載の方法によって容易に入手できる。 原料化合物中、 新規な化合物の 製造例を参考例として示す。
参考例 1 ： 3—ブロモチォフェンと 4一 （4 , 4 , 5， 5ーテトラメチルー 1， 3 , 2—ジォキサボロラン一 2 _ィル） ァニリンの DME溶液に炭酸ナトリウム水溶液 とテトラキストリフエニルホスフィンパラジウムを加え、 アルゴン置換下 6時間加熱 還流した。 室温に冷却後、 反応混合物中に酉乍酸ェチルと水を加え有機層を分液し、 洗 浄 '乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一にて精製し、 4— ( 3—チェ-ル） ァニリン （淡黄色固体） を得た。 Electron Impact-MS (M) + : 175。
参考例 2 ： 5 - ( 4—ニトロフエニル） 一 1 , 3， 4一ォキサチアゾールー 2 - オンのドデカン懸濁液に、 シァノ蟻酸ェチルを加え 3時間加熱還流した。 室温に冷却 後、 析出物を濾取しへキサンで洗浄した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一にて精製し、 ェチル 3 - ( 4—二トロフエニル) —1 , 2 , 4一チア ジァゾ一ルー 5 _カルボキシレート （淡黄色固体） を得た。 このエタノール懸濁液に 水と水酸化ナトリウムを加え 85°Cで 40分加熱攪拌した。 室温に冷却後 1M塩酸を加え 液性を酸性にし、' 95°Cの油浴で 1時間過熱攪拌した。 室温に冷却後、 反応混合物中に クロ口ホルムと炭酸水素ナトリウム水溶液を加え有機層を分液し、 洗浄 ·乾燥後、 溶 媒を減圧留去することにより、 3— （4—ニトロフエニル） 一1， 2 , 4—チアジア ゾール（淡黄色固体） を得た。 このエタノール懸濁液に水と 1M塩酸を加え 80°Cに加熱 し還元鉄を加えた。反応混合物を 80°Cで 50分加熱攪拌後、セライト濾過し濾液中のェ タノールを減圧留去した。 残渣にクロロホルムと炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え有 機層を分液し、 洗浄 ·乾燥後、 溶媒を減圧留去することにより、 4一 （1 , 2， 4— チアジアゾールー 3—ィル） ァニリン （淡黄色固体） を得た。 Electron Impact-MS (M) +: 177。
参考例 3 : 3 _ ( 4—二トロフエ -ル） イソキサゾールのエタノール懸濁液に水 と 1M塩酸を加え 80°Cに加熱し鉄を加えた。反応混合物を 80°Cで 40分加熱攪拌後、 セ ライト濾過し濾液中のエタノールを減圧留去した。 残渣にクロ口ホルムと炭酸水素ナ トリウム水溶液を加え有機層を分液し、 洗浄 ·乾燥後、 溶媒を減圧留去することによ り、 4ーィソキサゾールー 3—ィルァ二リン（黄色油状物） を得た。 FAB- MS [ (M+H)+] ： 参考例 4 ： 4― ( 4—ニトロフエニル） 一1， 3—ォキサゾールのエタノールとテ トラヒドロフラン混合懸濁液に 5 %パラジウム一カーボン粉末を加え、 水素雰囲気下 室温にて 1 2時間攪拌した後、 反応溶液をセライト濾過し、 濾液を減圧留去した。 得 られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 [ 4 - ( 1 , 3 - ォキサゾール一4一ィル） フエ-ル]ァミン（淡黄色固体）を得た。 Electron Impact_MS (M)+: 160。
参考例 5 ： 4ーメチルァニリンの DMF溶液に炭酸カリウムとェチル プロモアセ テートを加え加熱攪拌した。 反応混合物に水、 酢酸ェチルを加えた後、 有機層を分液 し、洗浄 ·乾燥後、溶媒を減圧留去し粗生成物を得た。 これを塩ィ匕メチレンに溶解し、 ピリジン、 テトラヒ ドロー 2 H—チォピラン一 4一カルボエルク口ライド 1、 1—ジ オキサイドを加え攪拌した。 反応溶液を濃縮後、 1 M塩酸、 クロ口ホルムを加え、 有 機層を分液し、 洗浄'乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーにて精製し、 ェチル { [ ( 1、 1—ジォキソテトラヒドロ _ 2 H—チォピラン一 4—ィル） カルボニル] ( 4 _メチルフエニル) アミノ} ァセテ ート （無色油状物） を得た。 FAB- MS 〔(M+H) +]： 35'4。
参考例 6〜 3 0 ： 参考例 と同様に処理して、 後記表 2〜 3に記載される参考例 6〜3 0'の化合物を得た。
実施例 1 ： ェチル { ( 2 , 6—ジメチルフエニル) [ (1， 1ージォキシドテトラヒ ド ロー 2 H—チォピラン一 4一ィル） カルボ-ル]アミノ}ァセテ一ト (735mg)のエタノー ル（lOmL)溶液に 1 M水酸化ナトリゥム水溶液 (2. 3mL)を加えた後、室温にて 5時間攪拌 した。 反応溶液に 1 M塩酸を加え液性を酸性とした後、 水、 クロ口ホルムを加え有機 層を分液した。 更に、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濾過後、 溶媒を減圧留去 した。 得られたカルボン酸粗生成物をクロ口ホルム（15mL)に溶解させた後、 、 WSC - HC1 (422mg)、 [ 4— ( 1 , 3—ォキサゾールー 4—ィル) フエニル]ァミン（320mg)を順 次カ卩ぇ室温にて 4時間攪拌した。 反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 クロ口 ホルムを加えた後、 有機層を分液した。 更に、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥、 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物をへキサン 一酢酸ェチル （ = 3/2) で洗った後、 エタノールから再結晶して、 N— ( 2 , 6—ジメ チルフエニル） 一 N— （2— { [ 4 - ( 1， 3—ォキサゾール _ 4一ィル） フエニル] ァミノ） 一 2—ォキソェチル) テトラヒ ドロー 2 H—チォピラン一 4一カルボキサミ ド 1， 1ージォキシド （無色結晶） を 610mg得た。 実施例 2〜 1 2 5 ： 実施例 1と同様に処理して、 後記表 4〜 2 4に示す実施例 2 - 1 2 5の化合物を得た。
参考例化合物の物理化学的性状を表 2〜 3に、 実施例化合物の構造並びに物理化学 的性状を表 4〜 2 4に示す。
また， 表 2 5〜 2 6には本発明に含まれる他の化合物を具体的に示した。 これらの 化合物は前記実施例若しくは製造法に記載の方法と同様にして、 又はそれらに当業者 に'自明の若干の変法を適用して容易に製造することができる。 表中の略号は、 Ref ：参考例； Ex：実施例； Co 化合物番号； Str：構造 式； Dat ：物理化学的性状 { F+： FAB-MS [ (M+H) +] ； F-： FAB-MS [ (M- H)— ] ； ESI+： ESI (Electrospray ionization) -MS [ (M+H) +] ； Nl ： -匪 R (DMSO- d6, TMS内部 標準） の特徴的ピーク S ppm} ； Ph : フヱニル； Me :メチル； Et :ェチル； Pr： プロピル ；及び Bn：ベンジルを、 それぞれ示す。 なお、 置換基の前の数字は置換 位置を示し、 例えば、 3，4- (Cl) 2 - 5-F_Ph は、 3， 4—ジクロロー 5—フルオロフェニ ル基を示す。 産業上の利用可能性
本発明化合物は良好な抗ヘルぺスウィルス作用を有しており、 従来の抗ヘルぺス剤 に比してより低用量の経口投与においても良好な抗ウィルス作用を呈することから、 医薬、殊に安全性の高い抗ヘルぺスウィルス剤として、 VZV感染に伴う水痘（水疱瘡）、 潜伏した VZVの回帰感染に伴う帯状疱疹、 HSV- 1感染に伴う口唇ヘルぺスゃヘルぺス脳 炎、 HSV- 2感染に伴う性器へルぺス等の各種へルぺスウィルス感染症の予防若しくは治 療に有用である。
表 2
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0003
表 3
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000027_0001
/ PSII0vDさ ozfcId/I0S0 O0ZAV.
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
>
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
2 5
Figure imgf000048_0001
Co A Z Co A Z a1 4-F-Ph b1 4-F-Ph
a2 3-F-Ph b2 3-F-Ph
a3 3,4-F2-Ph b3 3,4-F2-Ph
a4 3,5-(CI)2-Ph b4 3，5-(CI)2-Ph
a5 2,3-Me)2-Ph b5 2,3-Me)2-Ph
a6 2,5-(Me)2-Ph b6 2,5-(Me)2-Ph
a7 3,4-(Me)2-Ph b7 3，4-(Me)2-Ph
a8 2,4,6-(Me) s-Ph b8 2，4，6-(Me) 3-Ph
a9 4-F-3-Me-Ph b9 4-F-3-Me-Ph
a10 3-Br-4-Me-Ph b10 3一 Br-4-Me-Ph
a11 4-Me-Ph b11 4-Me-Ph
a12 3-Me-Ph b12 3-Me-Ph
a13 2-Me-Ph b13 2-Me-Ph
a14 4-Pr-Ph ぐ N、N b14 4-Pr-Ph (V a15 2，4-(Me)2-Ph b15 2，4-(Me)2-Ph
a16 3，5-(Me)2-Ph b16 3，5-(Me)2-Ph
a17 4-F-2，6-(Me)2-Ph b17 4-F-2,6-(Me)2-Ph
a18 3-CI-4-F-Ph b18 3-CI-4-F-Ph a19 b19 a20 4-CI-3-Me-Ph b20 4-CI-3-Me-Ph
a21 2-F-4-Me-Ph b21 2-F-4-Me-Ph
a22 3-F-2,4-(Me)2-Ph b22 3-F-2,4-(Me)2-Ph
a23 3-F-4-Me-Ph b23 3-F-4-Me-Ph ' a24 5-F-2- e-Ph b24 5-F-2-Me-Ph
a25 3,5-F2-4-Me-Ph b25 3,5-F2-4-Me-Ph 2
Figure imgf000049_0001
£ίζΙΙΟ/ ΟΟΖάΐ/13ά 6SSM0/S00Z OAV

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 下記一般式 （ I ) で示される'ァミ ド誘導体又はその塩。
Figure imgf000050_0001
(式中の記号は以下の意味を示す。
Z ： 1 , 2 , 4—ォキサジァゾールー 3—ィノレ、 4ーォキサゾリル、 1， 2， 3― トリアゾールー 2—ィル又は 2—ピリジル基、
A：置換基を有していてもよいァリール、 置換基を有していてもよいへテロアリー ル、 置換基を有していてもよ！/、飽和炭化水素環縮合ァリール又は置換基を有していて もよ 1、飽和複素環縮合ァリール基、 伹し、 飽和炭化水素環縮合ァリ一ル及ぴ飽和複素 環縮合ァリール基は、 芳香環の C原子を介して N原子に結合する、
X ： C O又は s o 2、
R 3 ：置換基を有していてもよいアルキル、 置換基を有していてもよいァルケ-ル、 置換基を有していてもよいアルキニル、 置換基を有していてもよいシクロアルキル、 置換基を有していてもよいシクロアルケニル、 置換基を有していてもよいァリール、 置換基を有していてもよいへテロ環又は N R a R b、
R a及ぴ R b ： 同一又は異なって、 H、 低級アルキル、 低級アルケニル、 低級アル キエル、 シクロアルキル、 シクロアルケエル、 ァリール、 N, S及び Oから選択される ヘテロ原子を 1乃至 4個含有する 5乃至 6員単環へテロァリール、 又は低級アルキレ ンーァリール。 ) -
2 . Xが C Oである請求の範囲 1記載のアミ ド誘導体又はその塩。
3 . Aが、 フエニル及びナフチルから選択されるァリール； ピリジル、 ピリミジュ ノレ、 ベンゾフラ二ノレ、 ベンゾチェ二ノレ、 ベンゾチアジァゾリノレ、 ベンゾチアゾリノレ、 ベンゾォキサゾリノレ、 ベンゾォキサジァゾリノレ、 ベンゾィミダゾリル、 インドリ レ、 ィソインドリノレ、 ィンダゾリル、 イミダゾピリジル及ぴィンドリジニル基から選択さ れるへテロアリ一ノレ； 4-ィンダニル、 5_インダニノレ、 5， 6， 7, 8-テトラヒ ドロナフタレ ン- 1-ィル及ぴ 5， 6, 7， 8 -テトラヒドロナフタレン- 2 -ィルから選択される飽和炭化水素 環縮合ァリール；又は 3， 4 -ジヒ ドロ- 2H - 1, 4 -べンゾォキサジ -ル、 3， 4 -ジヒ ドロ -2H- 1, 4-ベンゾチアジニル、 1， 3-ベンゾジォキソリノレ、 2， 3 -ジヒドロ- 1, 4-ベンゾジォ キシュル、 クロマニル、 イソクロマニル、 3， 4-ジヒ ドロ- 2H - 1 -ベンゾチォビラニル、 3， 4-ジヒドロ- 1H-2 -べンゾチォピラニル、インドリニル、ィソィンドリニル、 1, 2, 3， 4 - テトラヒドロキノリル及ぴ 1， 2, 3， 4-テトラヒ ドロイソキノリル基から選択される飽和 複素環縮合ァリールであって、 前記ァリール、 ヘテロァリール、 飽和炭化水素環縮合 ァリール若しくは飽和複素環縮合ァリールは、 それぞれ D 1群から選択される 1 〜 5 個の置換基を有していてもよく、
R 3が、 シク口ペンチル、 シク口へキシル及ぴシク口へプチルから選択されるシクロア ルキル、 シク口ペンテュル及ぴシク口へキセニル基から選択されるシクロアルケニル、 フエ二ル及ぴナフチルから選択されるァリール、 1， 3 -べンゾジォキソリル、 2, 3-ジヒ ドロ- 1， 4 -ベンゾジォキシュル、 3， 4-ジヒドロ- 2H-1 -べンゾチォピラニル及び 3, 4 -ジヒ ドロ- 1H - 2-ベンゾチオビラニルから選択される飽和複素環縮贪ァリール、 ピリジル、 ピリ ミジニル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチェ二ノレ、 ベンゾチアジアゾリノレ、 ベンゾチ ァゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 ベンゾォキサジァゾリル、 ベンゾィミダゾリル、 ィ ンドリル、 イソインドリル、 ィンダゾリル、 イミダゾピリジル及びィンドリジニル基 から選択されるへテロァリール、 又はテトラヒ ドロ- 2H -ビラニル、 テトラヒ ドロ- 2H - チォビラ二ノレ、 チェパエル、 チォカニル、 チアビシクロ [3. 1. 0]へキサニル、 ペルヒ ド 口- 1， 3-チアジニル、 ピロリジニル、 ィミダゾリジニル、 ピラゾリジニル、 ピペラジニ ル、 ァゼパニル、 ジァゼパ -ル、 ピペリジニル、 モルホリニル及びチオモルホリニル 基から選択される 5乃至 8員飽和複素環であって、 前記シクロアルキル、 シクロアル ケ -ル、 ァリール、 飽和複素環縮合ァリール、 ヘテロァリール又は 5乃至 8員飽和複 素環は、 それぞれ D 1群から選択される 1 〜 5個の置換基を有していてもよく、 環 S 原子がォキシド又はジォキシドを形成していでもよく、
D 1群が、 低級アルキル、 フエニル、 ハロゲノ低級アルキル、 C〇O H、 C O O—低級 アルキル、 C O—低級アルキル、 ハロゲン、 N 0 2、 C N、 〇H、 低級アルキレン一 O H、低級アルキレン一 O—低級アルキル、 〇一低級アルキル、 O—ハロゲノ低級アルキ ル、 O—低級アルキレン一 O H、 O—低級アルキレン— O—低級アルキル、 O—低級 アルキレン一 C〇〇H、 O—低級アルキレン一 C O O一低級アルキル、 O—低級アル' キレン一 NH2、 O一低級アルキレン一 NH—低級アルキル、 O—低級アルキレン一 N (低級アルキル） 2、 O—低級アルキレン一 （低級アルキルで置換されていてもよい含 窒素飽和複素環） 、 O—フエニル、 O—低級アルキレン一フエニル、 NH2、 NH—低 級アルキル、 NH—低級アルキレン一 OH、 NH—低級アルキレン一〇一低級アルキ ル、 NH—低級アルキレン一 NH2、 NH—低級アルキレン一 NH—低級アルキル、 N H—低級アルキレン一 N (低級アルキル) 2、 NH—低級アルキレン一 (低級アルキル で置換されていてもよい含窒素飽和複素環） 、 N (低級アルキル) 2、 （低級アルキル 及ぴ低級アルキレン一 CO OR aからなる群から選択される置換基を有していてもよ い含窒素飽和複素環） 、 NH CO—低級アルキル、 N (低級アルキル） CO—低級ァ ルキル、 CONH2、 CONH一低級アルキル、 CON (低級アルキル) 2、 =0 (ォ キソ） 、 SH、 S—低級アルキル、 S O—低級アルキル及び S 02—低級アルキルであ る、 請求の範囲 1記載のアミ ド誘導体又はその塩。
4. Aが、 低級アルキル、 低級アルキレン一 0—低級アルキル、 CF3、 ハロゲン、 CO—低級アルキル、 OH、 O—低級アルキル、 CN、 OCF3、 0_低級アルキレン _OH、 O—低級アルキレン— O—低級アルキル、 NH2、 NH—低級アルキル、 N (低 級アルキル） 2、 NH—低級アルキレン一OH、 NH—低級アルキレン— O—低級アル キル及び O—低級アルキレン一フエエルからなる群から選択される 1乃至 3個の置換 基を有していてもよい、 フエニル、 ピリジル、 ベンゾチアゾリル、 インダゾリル及び 5-ィンダニル、 1， 3 -ベンゾジォキソリル及ぴィンドリニル基から選択される基であり、 R3が、 ハロゲン、 CN、 =0、 OH、 O—低級アルキル、 低級アルキレン一 OH及び CONH2からなる群から選択される 1〜 2個の置換基で置換されていてもよく、環 S 原子がォキシド又はジォキシドを形成していてもよい、 シク口へキシル、 フエニル、 ナフチル、 ピリジル、 ゼリ ミジェル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾォキサジァゾリル、 チアビシクロ [3.1.0]へキサニル、 テトラヒドロ -2Η-ピラニル、 チオモルホリニル、 テ トラヒ ドロ- 2H-チォピラニル及びペルヒ ドロ- 1， 3 -チアジニルから選択される基であ る請求の範囲 3記載のアミ ド誘導体又はその塩。 。
5. Zが、 1， 2， 4 _ォキサジァゾ一ルー 3—ィル基である請求の範囲 1記載の アミ ド誘導体又はその塩。
6. Z力 4ーォキサゾリル基である請求の範囲 1記載のァミ ド誘導体又はその塩。
7 . Aが、 低級アルキル、 O—低級アルキル及ぴハロゲン原子からなる群から選択 される 1〜4個の置換基で置換されたフエ-ル基又は 5 _インダニル基であり、 Xが C Oであり、 R 3が 1,：!-ジォキシドテトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-ィル基である請求 の範囲 1記載のアミ ド誘導体又はその塩。 ，
8 . Aが、 1つのメチル基で置換され、 更にメチル基及ぴハロゲン原子からなる群 から選択される 1〜 2個の置換基を有していてもよいフエニル基である請求の範囲 7 記載のアミ ド誘導体又はその塩。
9 . Aが、 5—インダニル基である請求の範囲 7記載のアミ ド誘導体又はその塩。
1 0 . N - (2, 6 -ジメチルフェニル） - N- (2- { [4 -（1， 3-ォキサゾール -4 -ィル）フヱ二ノレ] アミノ} - 2-ォキソェチル）テトラヒ ドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミ ド 1, 1-ジォ キシド、
N -（4 -メチルフエニル） - N- (2- { [4- (1， 3-ォキサゾール -4-ィル）フェニル]ァミノ }- 2-ォ キソェチル）テトラヒドロ- 2H-チォピラン - 4-力ルポキサミ ド 1，1 -ジォキシド、
N- (3-メチルフヱエル） -N- (2- { [4- (1， 3_ォキサゾール -4-ィル）フヱニル]アミノ } -2 -ォ キソェチル）テトラヒ ドロ- 2H-チォピラン- 4-力ルポキサミ ド 1，1-ジォキシド、
N- (2-メチルフェニル) -N- (2- { [4- (1， 3-ォキサゾール -4-ィル）フヱニル]アミノ } -2 -ォ キソェチル）テトラヒ ドロ— 2H-チォピラン- 4-カルボキサミ ド 1，1 -ジォキシド、
N- (2, 4-ジメチルフヱ二ル）- N- (2- { [4_ (1，3-ォキサゾール - 4 -ィノレ）フ； nニル]ァミ ノ}-2 -ォキソェチル）テトラヒ ドロ- 2H -チォピラン _4_カルボキサミ ド 1, 1-ジォキシ ド、、
N- (3, 4-ジメチルフエ二ル）- N- (2- { [4- (1， 3-ォキサゾール -4-ィル）フエ-ル]アミ ノ} - 2-ォキソェチル）テトラヒ ドロ- 2H -チォピラン- 4 -カルボキサミ ド 1，1-ジォキシ ド、、
N- (2, 3 -ジヒ ドロ- 1H-ィンデン -5-ィル) - N - (2- { [4 -（1， 3-ォキサゾール _4 -ィル）フエ二 ル]アミノ} - 2 -ォキソェチル）テトラヒ ドロ- 2H -チォピラン - 4 -力ルポキサミ ド 1, 1-ジ ォキシド、
N -（4 -クロ口- 3 -メチルフエ -ル） _N_ (2- { [4- (1， 3-ォキサゾール -4-ィノレ）フエニル]ァ ミノ } - 2-ォキソェチル）テトラヒ ドロ- 2H -チォピラン- 4 -カルボキサミ ド 1，1 -ジォキ シド、
N -（3-フルォ口- 4-メチルフエ二ル）- N- (2- { [4- (1， 3-ォキサゾール -4-ィル）フエエル] アミノ}- 2-ォキソェチル）テトラヒドロ- 2H -チォピラン- 4 -力ルポキサミ ド 1, 1 -ジォ キシド、
N- (3-フルォロ- 2, 4-ジメチルフエ-ル）- N- (2- { [4- (1， 3-ォキサゾール -4-ィル）フエ二 ル]アミノ} - 2 -ォキソェチル）テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4 -カルボキサミ ド 1，1-ジ ォキシド'、
N- (3, 5 -ジフルォロ- 4 -メチルフエニル） -N- (2- { [4- (1, 3-ォキサゾ一/レ- 4 -ィル）フエ二 ル]アミノ} - 2- ^キソェチル）テトラヒ ドロ- 2H -チォピラン- 4-カルボキサミ ド 1,卜ジ ォキシド、
N- (2-フルォロ- 4 -メチルフヱニル） -N- (2- { [4- ( 1， 3_ォキサゾール -4-ィル）フエニル] アミノ} - 2 -ォキソェチル）テトラヒ ドロ- 2H -チォピラン- 4 -力ルポキサミ ド 1，卜ジォ キシド、
N - (2, 3 -ジメチルフェ二ノレ） -N- (2- { [4- (1, 2, 4 -ォキサジァゾール - 3 -ィノレ）フェニル]ァ ミノ }-2_ォキソェチル）テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4 -カルボキサミ ド 1，1 -ジォキ シド、
N- (2， 4-ジメチルフェニル） -N- (2- { [4- (1, 2, 4_ォキサジァゾール -3-ィル）フエニル]ァ ミノ }_2 -ォキソェチル）テトラヒドロ- 2H-チォピラン -4-カルボキサミ ド 1, 1-ジォキ シド、
N -（2， 6-ジメチルフエ二ル）- N- (2- { [4- (1， 2, 4-ォキサジァゾール _3_ィル）フエ二ル]ァ ミノ } _2 -ォキソェチル）テトラヒ ドロ- 2H -チォピラン - 4-カルボキサミ ド 1，1-ジォキ シド、
N_ (4-フルオロ- 2, 6-ジメチルフェニル） -N- (2- { [4 -（1, 2, 4 -ォキサジァゾール -3-ィル) フエ-ル]アミノ} - 2 -才キソェチル）テトラヒ ドロ- 2H -チォピラン - 4 -カルボキサミ ド 1， 1-ジォキシド、
N -（2， 3 -ジヒ ドロ- 1H-ィンデン - 5 -ィル) - N- (2- { [4- (1， 2, 4-ォキサジァゾール -3 -ィノレ） フエエル]アミノ} - 2-ォキソェチル）テトラヒ ドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミ ド 1, 1-ジォキシド、
N- (3-フルォ口 -4 -メチルフエニル） -N- (2- { [4- (1, 2, 4 -ォキサジァゾール -3 -ィル）フェ ニル]アミノ} - 2 -ォキソェチル）テトラヒ ドロ- 2H -チォピラン- 4-カルボキサミ ド 1， 1- ジォキシド、
N- (4 -ク口口 _3 -メチルフヱニル） -N- (2- { [4- (1, 2, 4 -ォキサジァゾール- 3 -ィル）フエ二 ル]アミノ} - 2 -ォキソェチル）テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4 -力ルギキサミ ド 1, 1-ジ ォキシド、 及び
N- (3 -フルォ口 -2， 4 -ジメチルフェニル) - N -（2- { [4- (1， 2， 4-ォキサジァゾール- 3 -ィノレ） フエニル]アミノ} _2 -ォキソェチル）テトラヒ ドロ- 2H-チォピラン- 4 -カルボキサミ ド
I, 1-ジォキシドから選択される請求の範囲 1記載ァミド誘導体。
I I . 請求の範囲 1記載のアミド誘導体又はその塩と製薬学的に許容される担体か らなる医薬組成物。
1 2 . 抗ヘルぺスウィルス剤である請求の範囲 1 1記載の医薬組成物
1 3 . ヘルぺスウィルスが関与する疾患の治療方法であって、 有効量の請求の範囲
1記載のァミド誘導体又はその塩を患者に投与することを含む方法。
PCT/JP2004/011573 2003-08-08 2004-08-05 アミド誘導体 Ceased WO2005014559A1 (ja)

Priority Applications (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04748296.3A EP1652843B1 (en) 2003-08-08 2004-08-05 Amide derivatives
PL04748296T PL1652843T3 (pl) 2003-08-08 2004-08-05 Pochodne amidu
AU2004263448A AU2004263448B2 (en) 2003-08-08 2004-08-05 Amide derivatives
SI200432152T SI1652843T1 (sl) 2003-08-08 2004-08-05 Amidni derivati
ES04748296.3T ES2462292T3 (es) 2003-08-08 2004-08-05 Derivados de amida
DK04748296.3T DK1652843T3 (da) 2003-08-08 2004-08-05 Amidderivater
MXPA06001526A MXPA06001526A (es) 2003-08-08 2004-08-05 Derivados de amida.
JP2005513013A JP4549974B2 (ja) 2003-08-08 2004-08-05 アミド誘導体
KR1020067002614A KR101157074B1 (ko) 2003-08-08 2004-08-05 아미드 유도체
US10/567,565 US7465748B2 (en) 2003-08-08 2004-08-05 Amide derivative
CA2535199A CA2535199C (en) 2003-08-08 2004-08-05 Amide derivative
BRPI0413430A BRPI0413430B8 (pt) 2003-08-08 2004-08-05 derivados de amida os um sal destes, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e uso destes para o tratamento de doenças em que está implicado o herpesvírus.
NO20061100A NO335467B1 (no) 2003-08-08 2006-03-07 Amidderivater, og et farmasøytisk preparat derav som et medikament mot herpesvirus

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003-290850 2003-08-08
JP2003290850 2003-08-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2005014559A1 true WO2005014559A1 (ja) 2005-02-17

Family

ID=34114142

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2004/011573 Ceased WO2005014559A1 (ja) 2003-08-08 2004-08-05 アミド誘導体

Country Status (19)

Country Link
US (2) US7465748B2 (ja)
EP (1) EP1652843B1 (ja)
JP (1) JP4549974B2 (ja)
KR (1) KR101157074B1 (ja)
CN (1) CN100445271C (ja)
AU (1) AU2004263448B2 (ja)
BR (1) BRPI0413430B8 (ja)
CA (1) CA2535199C (ja)
CY (1) CY1115461T1 (ja)
DK (1) DK1652843T3 (ja)
ES (1) ES2462292T3 (ja)
MX (1) MXPA06001526A (ja)
NO (1) NO335467B1 (ja)
PL (1) PL1652843T3 (ja)
PT (1) PT1652843E (ja)
RU (1) RU2336273C2 (ja)
SI (1) SI1652843T1 (ja)
TW (1) TW200505894A (ja)
WO (1) WO2005014559A1 (ja)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006082822A1 (ja) * 2005-02-02 2006-08-10 Astellas Pharma Inc. アシクロビル耐性ヘルペスウイルスによる疾患の予防・治療剤
WO2006082820A1 (ja) * 2005-02-02 2006-08-10 Astellas Pharma Inc. 性器ヘルペス治療剤
WO2006082821A1 (ja) * 2005-02-02 2006-08-10 Astellas Pharma Inc. ヘルペスウイルスが関与する疾患の予防若しくは治療剤
WO2009123169A1 (ja) * 2008-04-02 2009-10-08 アステラス製薬株式会社 アミド誘導体含有医薬組成物
WO2010047295A1 (ja) 2008-10-20 2010-04-29 アステラス製薬株式会社 帯状疱疹関連痛の予防又は治療薬
WO2020109389A1 (en) 2018-11-28 2020-06-04 Innovative Molecules Gmbh Helicase primase inhibitors for treating cancer in a combination therapy with oncolytic viruses

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2305648A1 (en) * 2001-12-21 2011-04-06 Novo Nordisk A/S Amide derivatives useful as glucokinase activators
CA2488642C (en) * 2002-06-27 2011-09-06 Dharma Rao Polisetti Aryl carbonyl derivatives as glucokinase activators
TW200505894A (en) * 2003-08-08 2005-02-16 Yamanouchi Pharma Co Ltd Tetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxamide derivative
SI1723128T1 (sl) 2004-01-06 2013-04-30 Transtech Pharma, Inc. Heteroaril uree in njihova uporaba kot aktivatorji glukokinaze
JP5011739B2 (ja) * 2005-02-03 2012-08-29 アステラス製薬株式会社 テトラヒドロ−２ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド誘導体を含有する医薬組成物
EP1904466A1 (en) * 2005-07-08 2008-04-02 Novo Nordisk A/S Dicycloalkyl urea glucokinase activators
JP2009500378A (ja) * 2005-07-08 2009-01-08 ノボ・ノルデイスク・エー／エス グルコキナーゼ活性化剤としてのジシクロアルキルカルバモイル尿素
EP2377856A1 (en) 2005-07-14 2011-10-19 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
EP2118083A1 (en) * 2007-01-09 2009-11-18 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
CA2675111C (en) 2007-01-11 2016-04-05 Novo Nordisk A\S Urea glucokinase activators
DE102008014523A1 (de) * 2008-03-15 2009-09-17 Robert Bosch Gmbh Heizgerät
BRPI0912778B1 (pt) * 2008-05-14 2019-04-30 Astellas Pharma Inc. Composto de amida, composição farmacêutica compreendedo dito composto e uso do mesmo para o tratamento de insuficiência renal crônica ou nefropatia diabética
CN108623577B (zh) * 2018-05-08 2020-09-25 山东百诺医药股份有限公司 阿莫奈韦及其中间体的制备方法
EP4487909A3 (en) 2018-06-12 2025-03-19 vTv Therapeutics LLC Therapeutic uses of glucokinase activators in combination with insulin or insulin analogs
WO2020038812A1 (en) * 2018-08-20 2020-02-27 Rijksuniversiteit Groningen New process for the preparation of amenamevir
WO2021167840A1 (en) 2020-02-18 2021-08-26 Vtv Therapeutics Llc Sulfoxide and sulfone glucokinase activators and methods of use thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997024343A1 (en) * 1995-12-29 1997-07-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Phenyl thiazole derivatives with anti herpes virus properties
WO2000029399A1 (en) * 1998-11-12 2000-05-25 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Antiherpes compounds
WO2002038554A1 (en) * 2000-11-10 2002-05-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Amide derivatives

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6288091B1 (en) * 1995-12-29 2001-09-11 Boehringer Ingelheim Ltd. Antiherpes virus compounds and methods for their preparation and use
AU3289299A (en) * 1998-02-19 1999-09-06 Tularik Inc. Antiviral agents
WO2000053591A1 (de) * 1999-03-08 2000-09-14 Bayer Aktiengesellschaft Thiazolylharnstoff-derivate und ihre verwendung als antivirale mittel
EP1185508A2 (en) 1999-05-24 2002-03-13 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
US6545055B1 (en) 1999-05-24 2003-04-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
DE10139060A1 (de) 2001-08-08 2003-02-20 Merck Patent Gmbh Phenylderivate
WO2003095435A1 (en) 2002-05-09 2003-11-20 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Amide derivatives
TW200505894A (en) * 2003-08-08 2005-02-16 Yamanouchi Pharma Co Ltd Tetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxamide derivative

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997024343A1 (en) * 1995-12-29 1997-07-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Phenyl thiazole derivatives with anti herpes virus properties
WO2000029399A1 (en) * 1998-11-12 2000-05-25 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Antiherpes compounds
WO2002038554A1 (en) * 2000-11-10 2002-05-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Amide derivatives

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006082822A1 (ja) * 2005-02-02 2006-08-10 Astellas Pharma Inc. アシクロビル耐性ヘルペスウイルスによる疾患の予防・治療剤
WO2006082820A1 (ja) * 2005-02-02 2006-08-10 Astellas Pharma Inc. 性器ヘルペス治療剤
WO2006082821A1 (ja) * 2005-02-02 2006-08-10 Astellas Pharma Inc. ヘルペスウイルスが関与する疾患の予防若しくは治療剤
EP1844776A4 (en) * 2005-02-02 2008-09-03 Astellas Pharma Inc AGENT FOR THE PREVENTION / TREATMENT OF A DISEASE CAUSED BY A HERPES ACYCLOVIR-RESISTANT VIRUS
EP1857108A4 (en) * 2005-02-02 2008-09-03 Astellas Pharma Inc PREVENTIVE OR THERAPEUTIC AGENT FOR HERPES VIRUS DISEASE
EP1844775A4 (en) * 2005-02-02 2008-09-10 Astellas Pharma Inc THERAPEUTIC AGENT FOR THE TREATMENT OF GENITAL HERPES
WO2009123169A1 (ja) * 2008-04-02 2009-10-08 アステラス製薬株式会社 アミド誘導体含有医薬組成物
JP5381978B2 (ja) * 2008-04-02 2014-01-08 アステラス製薬株式会社 アミド誘導体含有医薬組成物
US9050326B2 (en) 2008-04-02 2015-06-09 Astellas Pharma Inc. Amido derivatives-contained pharmaceutical composition
WO2010047295A1 (ja) 2008-10-20 2010-04-29 アステラス製薬株式会社 帯状疱疹関連痛の予防又は治療薬
WO2020109389A1 (en) 2018-11-28 2020-06-04 Innovative Molecules Gmbh Helicase primase inhibitors for treating cancer in a combination therapy with oncolytic viruses

Also Published As

Publication number Publication date
TWI341311B (ja) 2011-05-01
EP1652843B1 (en) 2014-04-02
CN1832930A (zh) 2006-09-13
CA2535199A1 (en) 2005-02-17
US20050032855A1 (en) 2005-02-10
DK1652843T3 (da) 2014-05-05
NO20061100L (no) 2006-03-07
PT1652843E (pt) 2014-06-02
US20060229295A1 (en) 2006-10-12
KR20060073928A (ko) 2006-06-29
AU2004263448A1 (en) 2005-02-17
CA2535199C (en) 2010-12-14
RU2006106922A (ru) 2006-08-27
US6903125B2 (en) 2005-06-07
BRPI0413430B1 (pt) 2019-04-30
MXPA06001526A (es) 2006-05-25
CY1115461T1 (el) 2017-01-04
SI1652843T1 (sl) 2014-06-30
BRPI0413430A (pt) 2006-10-17
JPWO2005014559A1 (ja) 2006-10-05
US7465748B2 (en) 2008-12-16
KR101157074B1 (ko) 2012-06-22
RU2336273C2 (ru) 2008-10-20
EP1652843A1 (en) 2006-05-03
BRPI0413430B8 (pt) 2021-05-25
AU2004263448B2 (en) 2009-02-05
EP1652843A4 (en) 2010-07-28
ES2462292T3 (es) 2014-05-22
CN100445271C (zh) 2008-12-24
JP4549974B2 (ja) 2010-09-22
TW200505894A (en) 2005-02-16
NO335467B1 (no) 2014-12-15
PL1652843T3 (pl) 2014-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2005014559A1 (ja) アミド誘導体
JP7605579B2 (ja) フッ素置換シクロプロピルアミン系化合物並びにその製造方法、薬物組成物及び使用
RU2285002C2 (ru) Производное пиридина и фармацевтическая композиция на его основе
CA2985348C (en) Ebna1 inhibitors and methods using same
TWI450893B (zh) Inhibition of prostaglandin D synthase in the piper Compounds
TW200940526A (en) Pyridyl non-aromatic nitrogenated heterocyclic-1-carboxylate ester derivative
EP1340750B1 (en) Amide derivatives
CN114957383A (zh) 一种拟肽类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
WO2010090304A1 (ja) アシルグアニジン誘導体
KR20220071199A (ko) 4-퀴놀리논 항균 화합물
KR20220075335A (ko) 항균 화합물
JP5011739B2 (ja) テトラヒドロ−２ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド誘導体を含有する医薬組成物
JP3623228B1 (ja) テトラヒドロ−２ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド誘導体
JPWO2006082821A1 (ja) ヘルペスウイルスが関与する疾患の予防若しくは治療剤
WO2003095435A1 (en) Amide derivatives
TW202214574A (zh) 經取代之(呔-1-基甲基)脲類、經取代之n-(呔-1-基甲基)醯胺類及其類似物
JP2005089451A (ja) アミド誘導体又はその塩
JPWO2006082822A1 (ja) アシクロビル耐性ヘルペスウイルスによる疾患の予防・治療剤
JPWO2006082820A1 (ja) 性器ヘルペス治療剤
JP4832093B2 (ja) テトラヒドロ−２ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド誘導体の製造方法
JP2004026818A (ja) アミド誘導体又はその塩

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200480022258.6

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

DPEN Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005513013

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12006500115

Country of ref document: PH

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004748296

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 617/DELNP/2006

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020067002614

Country of ref document: KR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2535199

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006229295

Country of ref document: US

Ref document number: 2004263448

Country of ref document: AU

Ref document number: 10567565

Country of ref document: US

Ref document number: PA/a/2006/001526

Country of ref document: MX

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2004263448

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20040805

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2004263448

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006106922

Country of ref document: RU

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2004748296

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 10567565

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0413430

Country of ref document: BR