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WO2005011711A2 - Medicament gazeux inhalable a base de xenon et de protoxyde d’azote - Google Patents

Medicament gazeux inhalable a base de xenon et de protoxyde d’azote Download PDF

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WO2005011711A2
WO2005011711A2 PCT/FR2004/050352 FR2004050352W WO2005011711A2 WO 2005011711 A2 WO2005011711 A2 WO 2005011711A2 FR 2004050352 W FR2004050352 W FR 2004050352W WO 2005011711 A2 WO2005011711 A2 WO 2005011711A2
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WO
WIPO (PCT)
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xenon
nitrous oxide
volume
proportion
oxygen
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/FR2004/050352
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English (en)
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WO2005011711A3 (fr
Inventor
Jacques Abraini
Marc Lemaire
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Air Liquide Sante International SA
Original Assignee
Air Liquide Sante International SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to CN2004800215351A priority patent/CN1829522B/zh
Priority to AU2004260859A priority patent/AU2004260859B2/en
Priority to US10/563,278 priority patent/US20070053992A1/en
Priority to JP2006521634A priority patent/JP2007500174A/ja
Priority to CA002533499A priority patent/CA2533499A1/fr
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Publication of WO2005011711A3 publication Critical patent/WO2005011711A3/fr
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    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the invention relates to the use of a gas mixture containing xenon and nitrous oxide (N 2 0) for manufacturing all or part of an inhalable medicament intended to treat or prevent a pathology having a neurotoxic effect, c is neuro-intoxication, in particular the neurotoxic effects of drugs or other addictive substances.
  • a pathology having a neurotoxic effect c is neuro-intoxication, in particular the neurotoxic effects of drugs or other addictive substances.
  • addictive drugs such as amphetamines
  • Del Arco et al. Neuropharmacology, 38: 943
  • amphetamines are not limited to dopaminergic neurotransmission.
  • amphetamines induce not only an increase in the release of dopamine but also an increase in the release of serotonin, taurine, ⁇ -amino-butyric acid (GABA), and glutamate.
  • GABA ⁇ -amino-butyric acid
  • glutamate transporters makes it possible to reduce both hyperactivity (David, Thévenoux and
  • document EP-A-1158992 teaches the use of xenon or a mixture of xenon with oxygen, nitrogen or air to treat neuro-intoxication.
  • xenon or of the mixtures described by this document is not entirely satisfactory in practice, in particular because of the appearance of toxicity for certain xenon contents and taking into account the high cost of this compound.
  • US-A-6,274,633 teaches the use of xenon as a compound antagonist of the NMDA receptors presumed implicated in the neurotoxicity and the death of the neuronal cells caused by certain diseases or ischemic hypoxias or consecutive to a cardiac arrest in particular.
  • EP-A-861672 proposes inhalable gas mixtures based on oxygen and several possible gases including xenon.
  • FR-A-2596989 proposes gas mixtures based on nitrous oxide and oxygen, which may optionally contain xenon or other gases, as radio-sensitization products, in particular usable in cancer radiotherapy.
  • the present invention is part of this context and aims to improve existing inhalable drugs intended to prevent or effectively treat a state of addiction in humans, that is to say any disorder, disorder or pathology related to the effects neurotoxic, particularly the neurotoxic effects of addictive drugs.
  • the solution of the invention then relates to the use of a gaseous mixture containing gaseous xenon (Xe) and gaseous nitrous oxide (N2O) to manufacture all or part of an inhalable medicament intended for preventing or treating neuro-intoxication in humans, the volume proportion of xenon being between 5 and 45% and the volume proportion of nitrous oxide being between 10 and 50%.
  • the use of the invention may include one or more of the following technical characteristics: - neuro-intoxication results from a cerebral excess of one or more neurotransmitters.
  • the mixture containing xenon and nitrous oxide acts on at least one brain receptor so as to reduce the effects and / or the release of dopamine, glutamate, serotonin, taurine, GABA, noradrenaline and / or any other neurotransmitter.
  • the volume proportion of xenon is between 20 and 40% and the volume proportion of nitrous oxide is between 10 and 40%.
  • the volume proportion of xenon is between 20 and 32% and the volume proportion of nitrous oxide is between 20 and 40%, preferably the volume proportions of xenon and nitrous oxide are each of the order of 30%.
  • the volume proportion of xenon is between 10 and 20% and the volume proportion of nitrous oxide is between 40 and 50%, preferably the volume proportion of xenon is of the order of 16% and the volume proportion of nitrous oxide is around 50%.
  • the drug also contains oxygen, an oxygen / nitrogen mixture or air, preferably the gas mixture consists of xenon, nitrous oxide and oxygen for the rest.
  • - neuro-intoxication is of the type causing a state of addiction, that is to say a disorder, disorder or pathology linked to the neurotoxic effects of a drug, molecule or substance generating addiction, dependence and / or addiction in humans or animals.
  • the substance, drug or molecule generating the addiction is chosen from the group formed by amphetamines and their derivatives, cocaine, tobacco, alcohol and cannabis, or any other similar or analogous drug.
  • the inhalable drug is conditioned at a pressure of 2 bars to 350 bars, preferably between 2 bars and 200 bars.
  • the drug is ready-to-use, that is, it can be administered to the patient directly without undergoing pre-dilution.
  • the invention also relates to a gaseous inhalable medicament containing from 5 to 35% by volume of xenon and from 10 to 50% by volume of nitrous oxide, and optionally oxygen.
  • the gas mixture of the invention may comprise one or more of the following technical characteristics: - it consists of 5 to 32% by xenon volume, 10 and 50% of nitrous oxide, and oxygen for the rest. - It consists of 20 to 32% by volume of xenon, 20 and 40% of nitrous oxide, and oxygen for the rest, preferably the volume proportions of xenon and nitrous oxide are each of the around 30%. - It consists of 10 to 20% by volume of xenon, 45 and 50% of nitrous oxide and oxygen for the rest, preferably the volume proportion of xenon is of the order of 16% and the volume proportion nitrous oxide is around 50%.
  • the idea underlying the present invention is therefore that the antagonistic properties of the NMDA receptors of xenon and of nitrous oxide can be used, in a combined or synergistic manner, for their neuroprotective character in the prevention and / or the treatment of disorders or disorders linked to neurotoxic effects, in particular the neurotoxic effects of addictive drugs, such as amphetamines and their derivatives, cocaine, tobacco, alcohol, cannabis or any other substance causing dependence, including all or part of an inhalable gaseous drug
  • the medicament according to the invention can be administered to the patient via his upper airways, that is to say by inhalation via his nose and / or his mouth, by means of a suitable administration device comprising a patient breathing interface, such as a breathing mask or tracheal tube, one or more supply lines to deliver the gaseous medication from a source containing the medication to the interface, and a medical ventilator to deliver and / or extract the patient's gas.
  • the invention also relates to a method for preventing or treating neurointoxication in a human patient, in which a gaseous mixture containing gaseous xenon and nitrous oxide gas is administered by inhalation to said patient, the volume proportion of xenon in said gas mixture being between 5 and 45% and the volume proportion of nitrous oxide being between 10 and 50%.
  • mice were injected intraperitoneally (ip) for 3 consecutive days from D1 to D3, with d-amphetamine (Amph; 1 mg / ml / kg) or, as the case may be, saline solution (1 ml / kg) for control animals.
  • Amph d-amphetamine
  • the rats were immediately placed for 3 hours in a closed enclosure, with a volume of 100 liters, swept in dynamic regime at a constant flow rate of 5 l.min- 1 , either by air (Group 1 : saline; Group 2: Amph), either with nitrous oxide at 50% by volume (Group 3: saline; Group 4: Amph) or 75% (Group
  • the locomotor activity of animals in groups 1 to 10 was evaluated on D6, after an ip injection of saline solution (1 ml / kg), and on D7 after a ip injection of d-amphetamine (1 mg / ml / kg).
  • the locomotor activity of animals in response to these injections was recorded using actimetry cages with photoelectric cells (Imperinic, Pessac, France).
  • neurochemical studies in addition to the histological and behavioral studies above, were carried out on slices of the brains of these rats in order to identify the mechanisms of the action of nitrous oxide and xenon, and in order to assess the neurotoxic potential of nitrous oxide and xenon.
  • the animals were sacrificed on D8 by decapitation under general anesthesia with halothane, then the cranial box immediately placed in a solution of paraformaldehyde for one week.
  • the brain was removed, embedded in paraffin and sectioned into 4 ⁇ m frontal sections mounted on gelatinized slides and stained with a hemalun-eosin-saffron solution.
  • the posterior and retrosplenial cingulate cortices were analyzed under an optical microscope (x 400).
  • the preparation of accumbens core slices was carried out as follows. The animals were decapitated under light halothane anesthesia, then the brain quickly removed.
  • the brain slices were placed for recovery in buffered saline at a temperature of 3-4 ° C for at least 1 hour before use for neurochemical study.
  • the measurement of dopamine release was carried out by the normal differential pulse voltammetry technique using a single fiber carbon electrode with a diameter of 10 ⁇ m and length 250 ⁇ m (CFN10-250; World Precision Instruments, Aston,
  • the rat brain slices were then placed in an organ tank and perfused with an artificial cerebrospinal fluid of composition: NaCI 118mM, MgCI ⁇ 1.18 mM, KCI 4.9 mM, NaH 2 P0 4 1.25 mM, CaCI 2 1.25 mM, NaHC0 3 3.6 mM, d-glucose 10 mM, HEPES 30 mM, pH 7.4, whose temperature was regulated to 34 ⁇ 1 ° C by means of a temperature controller (Delta 4 Culture Dish Controller, Bioptechs, Butler, PA, USA) .
  • a temperature controller Delta 4 Culture Dish Controller, Bioptechs, Butler, PA, USA
  • the electrode was placed under microscopic control (EFN 600 microscope, Nikon, Paris, France), 100 ⁇ m from the anterior commissure, using an optical micrometer incorporated into the microscope, then completely lowered into the accumbens nucleus, according to an angle of 45 °, and connected to the Biopulse polarograph set in normal differential pulse voltammetry mode with the following parameters: scanning potential -150 + 350 mV; scanning time 0.4s, scanning amplitude 4 mV, for a scanning speed of 10 mV.s- 1 ; measurement pulse 40 ms; measurement pre-pulse 70 ms; measuring range 30 mV.
  • Dopaminergic hyperstimulation was induced by adding d-amphetamine to the infusion fluid, medical air, nitrous oxide or xenon was dissolved, until saturation, before use in the infusion fluid, including pH was readjusted to 7.4.
  • D-amphetamine d-amphetamine sulfate, ref. A5880
  • FIG. 1 and 2 illustrate the sensitization process induced by the repeated administration of d-amphetamine since: - Figure 1 shows the effects of nitrous oxide at 50 vol% and 75 vol% (oxygen rest) on awareness of d-amphetamine; and - Figure 2 illustrates the effects of xenon at 50% and 75% on sensitization to d-amphetamine.
  • FIG. 1 a histological study of the posterior and retroplenial cingulate cortex shows in rats exposed to xenon at 75 vol% a generalized cytoplasmic clarification associated with a picnotic aspect of the cell nuclei, as well as the appearance in some animals of cytoplasmic vacuoles, which suggest , in accordance with motor activity, a neurotoxic effect of repeated administration, 3 consecutive days, of xenon at 75 vol%. No similar effect was found in rats exposed to medical air, 75 vol% nitrous oxide, or 50 vol% xenon.
  • Figure 3 illustrates the effects of nitrous oxide on the increase in dopamine release in the nucleus accumbens induced by d-amphetamine.
  • NMDA nicotinic type cholinergic receptors
  • the results obtained show that 75 vol% of nitrous oxide and only 50 vol% of xenon are necessary to block the sensitization process.
  • the use of 75% xenon is not recommended.
  • the animals pretreated (from D1 to D3) with a saline solution and xenon at 75% show a locomotor activity greater than that of the control animals pretreated with saline + air, during the d-amphetamine test (performed on D7), which could account for sensitization of the NMDA receptors.
  • nitrous oxide at 75 vol. % or xenon at 50 vol.% and 75 vol.% block the process of behavioral sensitization to d-amphetamine but xenon at 75 vol% also induces an increase in the acute response to d-amphetamine which could reflect a modification receptor sensitivity and a potentially deleterious process, which supports histological studies.
  • nitrous oxide and xenon at 50 vol% or 75 vol% block the increase in dopamine release induced by d-amphetamine. All these results show the undeniable inhibitory effects of nitrous oxide and xenon on awareness of d-amphetamine and the neurochemical processes associated with it.
  • gas mixtures containing 5 and 35% by volume of xenon gas and 10 and 50% by volume of nitrous oxide gas (and oxygen for the rest) are entirely suitable for use as inhalable gas drug used to prevent or treat neuro-intoxication in humans or animals. Indeed, by using suitable mixtures based on xenon and nitrous oxide, one can benefit from the effects of these two compounds without encountering the above-mentioned problems.
  • the gas mixture of the invention can be used to treat all neurointoxications.
  • Neuro-intoxication means a disorder, disorder or pathology of the central nervous system, the etiopathogeny of which involves, at least in part, an excito-toxic process, in particular a dysfunction of the excitatory neurotransmission to glutamate; see in particular the document Parsons et al., Drug News Perspect, 1998, vol.11, pages 523-569.
  • an addiction such as amphetamines and amphetamine derivatives, opiate substances and their derivatives, cocaine and its derivatives, tobacco, cannabis and / or alcohol
  • acute stroke such as head trauma and stroke, including cerebral ischemia
  • neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease (chorea), amyotrophic lateral sclerosis, acute disseminated encephalomyelitis, tardive dyskinesia, and olivopontocerebellar degeneration
  • various psychiatric or neurological pathologies such as anxiety disorders, psychotic disorders, in particular schizophrenia and epilepsy in its various forms.

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Abstract

L'invention porte sur une utilisation d'un mélange gazeux contenant du xénon gazeux et du protoxyde d'azote gazeux, et avantageusement de l'oxygène, pour fabriquer tout ou partie d'un médicament inhalable destiné à prévenir ou à traiter une neuro-intoxication chez l'homme. Le mélange xénon/protoxyde d'azote de l'invention agit sur un ou des récepteurs cérébraux de manière à diminuer la libération et/ou les effets de dopamine, glutamate, serotonine, taurine, GABA, noradrénaline et/ou de tout autre neurotransmetteur. La proportion volumique de xénon du mélange est comprise entre 5 et 45%, et la proportion volumique de protoxyde d'azote est comprise entre 10 et 50%, de préférence le reste est de l'oxygène.

Description

Médicament gazeux inhalable à base de xénon et de protoxyde d'azote
L'invention porte sur l'utilisation d'un mélange gazeux contenant du xénon et du protoxyde d'azote (N20) pour fabriquer tout ou partie d'un médicament inhalable destiné à traiter ou à prévenir une pathologie à effet neurotoxique, c'est-à-dire une neuro-intoxication, notamment les effets neurotoxiques de drogues ou autres substances générant une addiction. Dans les pathologies liées aux effets neurotoxiques des drogues générant une addiction, telles les amphétamines, il est admis que la neurotransmission dopaminergique d'origine nigrostriatale et mésolimbique participe des effets psycho-stimulants et neurotoxiques de ces drogues. Cependant, des travaux récents de Del Arco et al., Neuropharmacology, 38: 943,
1999, ont montré que les effets facilitateurs des amphétamines ne se limitent pas à la neurotransmission dopaminergique. Ainsi, au niveau du complexe striatum-noyau accumbens, les amphétamines induisent non seulement une augmentation de la libération de dopamine mais également une augmentation de la libération de sérotonine, de taurine, d'acide γ-amino-butyrique (GABA), et de glutamate. De façon particulièrement intéressante, il a été montré que l'inhibition spécifique des transporteurs du glutamate permet de diminuer à la fois l'hyperactivité (David, Thévenoux et
Abraini, Neuropharmacology, 2001) et l'augmentation de glutamate, mais pas de dopamine
(Del Arco et al., Neuropharmacology 38: 943, 1999), consécutives à l'injection d'amphétamines, suggérant ainsi un rôle déterminant du glutamate dans les effets psychostimulants des amphétamines. Par ailleurs, des travaux récents, réalisés in vitro, ont montré que le xénon et le protoxyde d'azote (N20) peuvent se comporter comme des antagonistes de faible affinité des récepteurs glutamatergiques au N-Méthyl-D-Aspartate (N DA ; Franks et al., Nature 396:
324, 1998; Jevtovic-Todorovic et al., Nature Med.4: 460, 1998). En outre, dans le cadre de l'étude du système opioide hyperalgésique endogène dans la réponse placebo négative, F.J. Lichtigfeld et M.A. Gillman, Intem. J. Neuroscience, 1989, vol. 49, p. 71-74 concluent à un effet du protoxyde d'azote sur le sevrage alcoolique un peu meilleur que l'effet placebo, bien que, pour plus de 50% des individus, un effet positif identique a aussi été constaté avec le placebo. Toutefois, les mêmes auteurs ajoutent, dans Nitous Oxide and the Aws, p. 785, que l'effet bénéfique du protoxyde d'azote dépendant étroitement de sa concentration car des concentrations anesthésiques ou pré-anesthésiques sont inefficaces, voire même contre- productives dans certains cas ; une concentration analgésique étant recommandée. Encore une autre publication de ces auteurs, parue dans Intem. J. Neuroscience, 1994, Vol. 76, p. 17 -33, souligne les effets rapides et durables du protoxyde d'azote analgésique psychotropique dans le mécanisme de sevrage alcoolique. Dans Postgrad. ed. J, Clinical Toxicology, 1990, 66, p. 543-546, les mêmes auteurs expliquent que les concentrations en protoxyde d'azote peuvent varier de moins de 15% à plus de 70% selon les individus et ce, en fonction de leur degré de dépendance à l'alcool. Par ailleurs, le document EP-A-1158992 enseigne l'utilisation de xénon ou d'un mélange de xénon avec de l'oxygène, de l'azote ou de l'air pour traiter les neuro-intoxications. Toutefois, l'utilisation de xénon ou des mélanges décrits par ce document n'est pas totalement satisfaisante en pratique, notamment du fait de l'apparition d'une toxicité pour certaines teneurs en xénon et compte tenu du coût élevé de ce composé. Par ailleurs, US-A-6,274,633 enseigne l'utilisation de xénon en tant que composé antagoniste des récepteurs NMDA présumés impliqués dans la neurotoxicité et la mort des cellules neuronales causées par certaines maladies ou les hypoxies ischémiques ou consécutives à un arrêt cardiaque notamment. En outre, EP-A-861672 propose des mélanges gazeux inhalables à base d'oxygène et de plusieurs gaz possibles dont le xénon. Enfin, FR-A-2596989 propose des mélanges gazeux à base de protoxyde d'azote et d'oxygène, pouvant éventuellement contenir du xénon ou d'autres gaz, en tant que produits de radio-sensibilisation, notamment utilisables en radiothérapie du cancer. La présente invention s'inscrit dans ce contexte et vise à améliorer les médicaments inhalables existant destinés à prévenir ou traiter efficacement un état d'addiction chez l'être humain, c'est-à-dire tout trouble, désordre ou pathologie lié aux effets neurotoxiques, en particulier aux effets neurotoxiques de drogues générant une addiction. La solution de l'invention porte alors sur l'utilisation d'un mélange gazeux contenant du xénon (Xe) gazeux et du protoxyde d'azote (N2O) gazeux pour fabriquer tout ou partie d'un médicament inhalable destiné à prévenir ou à traiter une neuro-intoxication chez l'homme, la proportion volumique de xénon étant comprise entre 5 et 45% et la proportion volumique de protoxyde d'azote étant comprise entre 10 et 50%. Selon le cas, l'utilisation de l'invention peut comprendre l'une ou plusieurs des caractéristiques techniques suivantes : - la neuro-intoxication résulte d'un excès cérébral d'un ou plusieurs neurotransmetteurs. - le mélange contenant du xénon et du protoxyde d'azote agit sur au moins un récepteur cérébral de manière à diminuer les effets et/ou la libération de dopamine, glutamate, serotonine, taurine, GABA, noradrenaline et/ou de tout autre neurotransmetteur. - la proportion volumique de xénon est comprise entre 20 et 40% et la proportion volumique de protoxyde d'azote est comprise entre 10 et 40 %. - la proportion volumique de xénon est comprise entre 20 et 32% et la proportion volumique de protoxyde d'azote est comprise entre 20 et 40 %, de préférence les proportions volumiques de xénon et de protoxyde d'azote sont chacune de l'ordre de 30%. - la proportion volumique de xénon est comprise entre 10 et 20% et la proportion volumique de protoxyde d'azote est comprise entre 40 et 50 %, de préférence la proportion volumique de xénon est de l'ordre de 16 % et la proportion volumique de protoxyde d'azote est de l'ordre de 50%. - le médicament contient, en outre, de l'oxygène, un mélange oxygène/azote ou de l'air, de préférence le mélange gazeux est constitué de xénon, de protoxyde d'azote et d'oxygène pour le reste. - la neuro-intoxication est du type engendrant un état d'addiction, c'est-à-dire un trouble, un désordre ou une pathologie lié aux effets neurotoxiques d'une drogue, molécule ou substance générant une addiction, une dépendance et/ou une accoutumance chez l'homme ou l'animal. La substance, drogue ou molécule générant l'addiction est choisie dans le groupe formé par les amphétamines et leurs dérivés, la cocaïne, le tabac, l'alcool et le cannabis, ou toute autre drogue similaire ou analogue. - le médicament inhalable est conditionné à une pression de 2 bars à 350 bars, de préférence entre 2 bars et 200 bars. - le médicament est prêt-à-remploi, c'est-à-dire qu'il peut être administré au patient directement sans subir de pré-dilution. L'invention porte aussi sur un médicament inhalable gazeux contenant de 5 à 35% en volume de xénon et de 10 et 50 % en volume de protoxyde d'azote, et éventuellement de l'oxygène. Selon le cas, le mélange gazeux de l'invention peut comprendre l'une ou plusieurs des caractéristiques techniques suivantes : - il est constitué de 5 à 32% en volume xénon, de 10 et 50 % de protoxyde d'azote, et d'oxygène pour le reste. - il est constitué de 20 à 32% en volume xénon, de 20 et 40 % de protoxyde d'azote, et d'oxygène pour le reste, de préférence les proportions volumiques de xénon et de protoxyde d'azote sont chacune de l'ordre de 30%. - il est constitué de 10 à 20% en volume xénon, de 45 et 50 % de protoxyde d'azote et d'oxygène pour le reste, de préférence la proportion volumique de xénon est de l'ordre de 16% et la proportion volumique de protoxyde d'azote est de l'ordre de 50%. Autrement dit, l'idée à la base de la présente invention est donc que les propriétés antagonistes des récepteurs NMDA du xénon et du protoxyde d'azote peuvent être utilisées, de manière combinée ou synergique, pour leur caractère neuro-protecteur dans la prévention et/ou le traitement des troubles ou désordres liés aux effets neurotoxiques, en particulier des effets neurotoxiques des drogues générant une addiction, telles que les amphétamines et leurs dérivés, la cocaïne, le tabac, l'alcool, le cannabis ou tout autre substance engendrant une dépendance, notamment tout ou partie d'un médicament gazeux inhalable. De façon générale, le médicament selon l'invention est administrable au patient par ses voies aériennes supérieures, c'est-à-dire par inhalation via son nez et/ou sa bouche, au moyen d'un dispositif d'administration adapté comprenant une interface respiratoire patient, tel qu'un masque respiratoire ou une sonde trachéale, une ou plusieurs canalisations d'alimentation servant à acheminer le médicament gazeux depuis une source contenant ledit médicament jusqu'à l'interface, et un ventilateur médical servant à envoyer et/ou extraire le gaz du patient. L'invention porte aussi sur une méthode pour prévenir ou pour traiter une neurointoxication chez un patient humain, dans laquelle on administre par inhalation audit patient, un mélange gazeux contenant du xénon gazeux et du protoxyde d'azote gazeux, la proportion volumique de xénon dans ledit mélange gazeux étant comprise entre 5 et 45% et la proportion volumique de protoxyde d'azote étant comprise entre 10 et 50%.
Exemples : Mise en évidence du potentiel neuroprotecteur du xénon et du protoxyde d'azote
Afin d'évaluer le potentiel neuroprotecteur du xénon et du protoxyde d'azote gazeux, dont les propriétés antagonistes des récepteurs glutamatergiques de type NMDA ont été récemment mis en évidence, sur la sensibilisation aux amphétamines, des études comportementales, neurochimiques et histologiques ont été réalisées comme décrit ci -après. Des rats mâles Sprague-Dawley d'un poids d'environ 250 g ont été utilisés durant les expériences. Durant les tests, le protocole de sensibilisation à la d-amphétamine et les essais de traitement au protoxyde d'azote et au xénon ont été les suivants. 15 groupes d'animaux (de 7 ou 8 animaux chacun) ont été utilisés, dont 10 groupes lors des études de sensibilisation proprement dites et 5 autres groupes pendant les études histologiques des neurones des cortex cingulé postérieur et rétrosplénial. Les animaux ont été injectés par voie intra-péritonéale (i.p.) pendant 3 jours consécutifs de J1 à J3, avec de la d-amphétamine (Amph ; 1 mg/ml/kg) ou, selon le cas, une solution saline (1 ml/kg) pour les animaux témoins. Après chaque injection, les rats étaient immédiatement placés pendant 3 heures dans une enceinte close, d'un volume de 100 litres, balayée en régime dynamique à un débit constant de 5 l.min-1, soit par de l'air (Groupe 1 : saline ; Groupe 2 : Amph), soit par du protoxyde d'azote à 50% en volume (Groupe 3 : saline ; Groupe 4 : Amph) ou 75 % (Groupe
5 : saline ; Groupe 6 : Amph), soit par du xénon à 50 % en volume (Groupe 7 : saline ; Groupe
8 : Amph) ou 75 % (Groupe 9 : saline ; Groupe 10 : Amph); le reste des mélanges
(complément à 100%) étant de l'oxygène. Afin d'identifier le potentiel neurotoxique éventuel de l'exposition répétée (3h par jour pendant 3 heures) au protoxyde d'azote ou au xénon au niveau des cortex cingulé postérieur et rétrosplénial, 5 groupes supplémentaires d'animaux ont été prétraités, selon un protocole identique à celui défini ci-dessus, par administration d'une solution saline puis exposés soit à de l'air (Groupe 11), soit à du protoxyde d'azote à 50 ou 75 % (Groupes 12 et 13), soit à du xénon à 50 ou 75 % (Groupes 14 et 15). L'activité locomotrice des animaux des groupes 1 à 10 a été évaluée à J6, après une injection i.p. d'une solution saline (1 ml/kg), et à J7 après une injection i.p. de d-amphétamine (1 mg/ml/kg). L'activité locomotrice des animaux en réponse à ces injections a été enregistrée au moyen de cages d'actimétrie à cellules photoélectriques (Imétronic, Pessac, France). Par ailleurs, des études neurochimiqies, en plus des études histologiques et comportementales ci-dessus, ont été réalisées sur des tranches des cerveaux de ces rats afin d'identifier les mécanismes de l'action du protoxyde d'azote et du xénon, et afin d'évaluer le potentiel neurotoxique du protoxyde d'azote et du xénon. Pour ce faire, après traitement, les animaux étaient sacrifiés à J8 par décapitation sous anesthesie générale à l'halothane, puis la boite crânienne immédiatement placée dans une solution de paraformaldehyde pendant une semaine. Le cerveau était prélevé, enrobé dans la paraffine et sectionné en coupes frontales de 4 μm montées sur lames gélatinées et colorées avec une solution hémalun-éosine-safran. Les cortex cingulé postérieur et rétrosplénial ont été analysés au microscope optique (x 400). En outre, la préparation des tranches de noyau accumbens a été opérée comme suit. Les animaux ont été décapités sous anesthesie légère à l'halothane, puis le cerveau rapidement prélevé. Des sections frontales de 300 μm, correspondant à une antériorité de +0.70/1.20 mm (par rapport au Bregma, Paxinos et Watson, 1998), ont été prélevées à l'aide d'un chopper (Mickie Laboratory Engineering Company, Gomshall, Surrey, UK). Les tranches de cerveau ont été placées pour récupération dans une solution saline tamponnée d'une température de 3-4 °C pendant au moins 1 heure avant utilisation pour étude neurochimique. La mesure de la libération de dopamine a été réalisée par la technique de voltamétrie impulsionnelle différentielle normale au moyen d'une électrode de carbone à fibre unique d'un diamètre de 10 μm et de longueur 250 μm (CFN10-250 ; World Précision Instruments, Aston,
Stevenage, Hertfordshire, UK). Le traitement électrochimique permettant de rendre ce type d'électrode sensible à la dopamine, consistait en l'application dans une solution saline phosphate tamponnée d'un courant continu de -1 .5 V pendant 20 s, puis d'un courant triangulaire de +2.6 V pendant également 20 s sur l'électrode de travail (Brazell et al., 1987). Dans ces conditions, le signal dopaminergique apparaît à un potentiel de + 100 mV. Les tranches de cerveau de rat étaient alors placées dans une cuve à organe et perfusées avec un liquide céphalorachidien artificiel de composition : NaCI 118mM, MgCI∑ 1.18 mM, KCI 4.9 mM, NaH2P04 1.25 mM, CaCI2 1.25 mM, NaHC03 3.6 mM, d-glucose 10 mM, HEPES 30 mM, pH 7.4, dont la température était régulée à 34 ± 1 °C au moyen d'un contrôleur de température (Delta 4 Culture Dish Controller, Bioptechs, Butler, PA, USA). L'électrode était placée sous contrôle microscopique (microscope EFN 600, Nikon, Paris, France), à 100 μm de la commissure antérieure, à l'aide d'un micromètre optique incorporé au microscope, puis totalement descendue dans le noyau accumbens, selon un angle de 45°, et reliée au polarographe Biopulse réglé en mode voltamétrie impulsionnelle différentielle normale aux paramètres suivants : potentiel de balayage -150+350 mV ; durée du balayage 0.4s, amplitude de balayage 4 mV, pour une vitesse de balayage de 10 mV.s-1; impulsion de mesure 40 ms ; préimpulsion de mesure 70 ms ; amplitude de mesure 30 mV. L'hyperstimulation dopaminergique était induite par adjonction au liquide de perfusion de d-amphétamine, De l'air médical, du protoxyde d'azote ou du xénon était dissous, jusqu'à saturation, avant utilisation dans le liquide de perfusion, dont le pH était réajusté à 7.4. La d-amphétamine (d-amphétamine sulfate, réf. A5880) a été acquise après autorisation de l'unité stupéfiants et psychotropes de l'Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé auprès de Sigma-AIdrich (lllkirch, France). L'air médical, le protoxyde d'azote et le xénon ont été fournis par Air Liquide Santé International (Paris, France). Les mélanges à base de protoxyde d'azote, d'oxygène et/ou de xénon ont été réalisés, au moyen de débit-litres calibrés également fournis par Air Liquide Santé International. Les résultats obtenus, consignés sur les Figures 1 et 2 annexées, sont exprimés par la moyenne ± l'erreur standard. La comparaison des groupes a été réalisée au moyen de tests non-paramétriques : l'analyse de variance de Kruskall-Wallis, complétée en cas de résultat significatif du test U de Mann-Whitney. Plus précisément, au niveau comportemental, les histogrammes de gauche des figures 1 et 2 illustrent le processus de sensibilisation induit par l'administration répétée de d- amphétamine puisque : - la figure 1 représente les effets du protoxyde d'azote à 50 vol% et 75 vol% (reste oxygène) sur la sensibilisation à la d-amphétamine ; et - la figure 2 illustre les effets du xénon à 50% et 75% sur la sensibilisation à la d- amphétamine. On peut constater sur ces Figures que l'injection répétée de d-amphétamine produit une augmentation de l'activité locomotrice induite par l'injection aiguë de d-amphétamine, de sorte que l'activité locomotrice des animaux prétraités à la d-amphétamine (amph sur la Figure) apparaît significativement supérieure à celle des animaux témoins prétraités au moyen d'une solution saline (saline sur la Figure), lors du test à la d-amphétamine réalisée à J7 (P< 0.05). Par contre, une injection répétée de J1 à J3 de d-amphétamine ne produit aucune différence significative d'activité locomotrice entre les animaux prétraités à la d-amphétamine et les animaux témoins en réponse au test saline réalisé à J6. Concernant la Figure 1 , on constate que, dans les conditions expérimentales ci- dessus, l'exposition au protoxyde d'azote, immédiatement après le prétraitement à la d- amphétamine, induit un blocage dose-dépendant du processus de sensibilisation. Ainsi, l'activité locomotrice des animaux prétraités à la d-amphétamine et au protoxyde d'azote à 50 vol% induite par le test à la d-amphétamine réalisé à J7 n'apparaît pas significativement différente de l'activité motrice des rats prétraités par une solution saline et du protoxyde d'azote à 50 vol%, ni de celle des animaux prétraités à la d-amphétamine et à l'air. Ce résultat témoigne d'un blocage partiel du processus de sensibilisation, dans les conditions expérimentales ci-dessus. L'exposition au protoxyde d'azote à 75 vol%, immédiatement après le prétraitement à la d-amphétamine, produit un blocage significatif du processus de sensibilisation, de sorte que l'activité locomotrice des animaux prétraités à la d-amphétamine et au protoxyde d'azote à 75 vol% induite par le test à la d-amphétamine réalisé à J7 apparaît significativement inférieure à celle des animaux prétraités à la d-amphétamine et à l'air (P < 0.05), mais non significativement différente de celle des animaux prétraités par une solution saline et du protoxyde d'azote à 75 vol%. Par ailleurs, aucun effet 'gaz' n'a été trouvé chez les rats prétraités par une solution saline lors du test à la d-amphétamine aiguë réalisé à J7, ce qui montre que le N20 bloque la sensibilisation à l'origine des états d'addiction et dépendance mais n'a pas d'effet sur l'administration aiguë de drogue. De même, aucune différence significative d'activité motrice n'a été trouvée en réponse au test saline à J6, ce qui montre que les gaz n'ont pas d'effet sédatif à long terme. Concernant la Figure 2, on peut voir que, dans les conditions expérimentales ci-avant, quelle que soit la concentration de xénon utilisée, soit 50 vol% ou 75 vol%, l'activité locomotrice des animaux prétraités à la d-amphétamine et au xénon induite par le challenge à la d-amphétamine réalisé à J7 produit un blocage de la sensibilisation à la d-amphétamine, de sorte que l'activité locomotrice des animaux prétraités à la d-amphétamine et au xénon apparaît significativement inférieure à celle des animaux prétraités à la d-amphétamine et à l'air (P < 0.05), mais non différente de celle des animaux prétraités par une solution saline et du xénon. Comme pour le protoxyde d'azote (Fig. 1), aucune différence significative d'activité locomotrice n'a été trouvée en réponse au test saline à J6, ce qui démontre là aussi que les gaz n'ont pas d'effet sédatif à long terme. Par contre, chez les animaux prétraités par une solution saline, on note une augmentation significative de la réponse à la d-amphétamine chez les animaux ayant reçu du xénon à 75 vol%, comparativement aux animaux prétraités à l'air ou au xénon à 50 vol%, ce qui pourrait rendre compte d'une sensibilisation des récepteurs NMDA et d'un possible effet toxique du xénon à haute dose, c'est-à-dire de l'ordre de 75% en volume. Par ailleurs, une étude histologique des cortex cingulé postérieur et rétroplénial montre chez les rats exposés au xénon à 75 vol% une clarification cytoplasmique généralisée associée à un aspect picnotique des noyaux cellulaires, ainsi que l'apparition chez quelques animaux de vacuoles cytoplasmiques, qui suggèrent, en accord avec l'activité motrice, un effet neurotoxique de l'administration répétée, 3 jours consécutifs, de xénon à 75 vol%. Aucun effet similaire n'a été trouvé chez des rats exposés à l'air médical, au protoxyde d'azote à 75 vol%, ou au xénon à 50 vol%. Par ailleurs, la Figure 3 illustre les effets du protoxyde d'azote sur l'augmentation de la libération de dopamine dans le noyau accumbens induite par la d-amphétamine. Des résultats identiques ont été obtenus avec du xénon à 50%. L'adjonction de d-amphétamine à 10~5 M engendre une augmentation significative du signal par rapport au signal de base mesuré (P< 0.05). Cette augmentation de la libération de dopamine dans le noyau accumbens est significativement réduite en présence de protoxyde d'azote à 75% ou de xénon à 50% (en vol.) dans le liquide de perfusion (P < 0.05). Sans adjonction de d-amphétamine, le signal se maintient stable pendant toute la durée de l'expérience. En définitive, les résultats obtenus montrent clairement que le protoxyde d'azote et le xénon ont des effets inhibiteurs sur la sensibilisation à la d-amphétamine et la libération de dopamine qui y est associée. Ainsi, l'exposition simultanée des animaux au protoxyde d'azote ou au xénon lors de la phase de sensibilisation à la d-amphétamine bloque totalement, dans le cas du protoxyde d'azote à 75 vol% ou du xénon à 50 vol% et 75 vol%, l'hyperactivité locomotrice due à la sensibilisation en réponse à l'administration aiguë de d-amphétamine. Si l'on considère que le protoxyde d'azote et le xénon ne montrent pas d'effet sur les récepteurs glutamatergiques de type AMPA (Yakamura et Harris, 2000), leurs effets inhibiteurs peuvent être attribués à leurs propriétés antagonistes des récepteurs glutamatergiques de type NMDA (Jevtovic-Todorovic et al., 1998 ; Franks et ai, 1998 ; Yakamura et ai, 2000) mais aussi à leurs propriétés antagonistes des récepteurs cholinergiques de type nicotinique et à leurs propriétés agonistes des récepteurs GABAergiques de type A. La co-administration d'antagonistes des récepteurs glutamatergiques de type NMDA avec des amphétamines permet de bloquer le processus de sensibilisation et la libération de dopamine qui y est associée. Par ailleurs, les résultats obtenus montrent aussi que 75 vol% de protoxyde d'azote et seulement 50 vol% de xénon sont nécessaires pour bloquer le processus de sensibilisation. Cependant, au vu des effets à la fois comportementaux et histologiques observés avec du xénon en forte teneur, une utilisation de xénon à 75 % n'est pas recommandée. En effet, les animaux prétraités (de J1 à J3) avec une solution saline et du xénon à 75 % montrent une activité locomotrice supérieure à celle des animaux témoins prétraités saline + air, lors du test à la d-amphétamine (réalisé à J7), laquelle pourrait rendre compte d'une sensibilisation des récepteurs NMDA. Par ailleurs, le xénon à 75 % engendre une clarification cytoplasmique aggravée, dans quelques cas, d'une vacuolisation des neurones des cortex cingulé postérieur et rétrosplénial, qui signe sans conteste un processus neurotoxique. Autrement dit, le protoxyde d'azote à 75 vol. % ou le xénon à 50 vol.% et 75 vol.% bloquent le processus de sensibilisation comportementale à la d-amphétamine mais le xénon à 75 vol% induit également une augmentation de la réponse aiguë à la d-amphétamine qui pourrait traduire une modification de la sensibilité des récepteurs mis en jeu et un processus potentiellement délétère, ce qui étaye les études histologiques. De plus, le protoxyde d'azote et le xénon à 50 vol% ou 75 vol% bloquent l'augmentation de la libération de dopamine induite par la d-amphétamine. Tous ces résultats montrent les effets inhibiteurs incontestables du protoxyde d'azote et du xénon sur la sensibilisation à la d-amphétamine et les processus neurochimiques qui y sont associés. De là, pour bénéficier des avantages procurés par le xénon mais sans engendrer les effets délétères ou neurotoxiques susmentionnés, en particulier dans le cas des neuropathies plus sévères présentant une composante glutamatergique excitotoxique, et sans être pénalisé par le coût élevé de ce gaz, il est alors recommandé d'utiliser non pas le xénon seul mais plutôt un mélange gazeux formé de xénon et de protoxyde d'azote, la teneur en xénon devant être maintenue très éloignée du seuil de toxicité de ce composé, c'est-à-dire typiquement inférieure ou égale à environ 60% chez l'homme (soir environ 75% chez le rat). Ainsi, des mélanges gazeux contenant de 5 et 35% en volume de xénon gazeux et de 10 et 50% en volume de protoxyde d'azote gazeux (et d'oxygène pour le reste) sont tout à fait appropriés pour être utilisés en tant que médicament inhalable gazeux servant à prévenir ou à traiter les neuro-intoxications chez l'homme ou l'animal. En effet, en utilisant des mélanges appropriés à base de xénon et de protoxyde d'azote, on peut bénéficier des effets de ces deux composés sans rencontrer les problèmes susmentionnés. Le mélange gazeux de l'invention est utilisable pour traiter toutes les neurointoxications. Par neuro-intoxication, on entend un trouble, un désordre ou une pathologie du système nerveux central dont l'étiopathogenie implique, au moins pour partie, un processus excito-toxique, notamment un dysfonctionnement de la neurotransmission excitatrice au glutamate ; voir notamment le document Parsons et al., Drug News Perspect, 1998, vol.11, pages 523-569. En conséquence, entre dans le cadre de la présente invention le traitement non seulement des effets neurotoxiques de drogues ou autres substances pouvant générer une addiction comme les amphétamines et dérivés amphétaminiques, les substances opiacées et leurs dérivés, la cocaine et ses dérivés, le tabac, le cannabis et/ou l'alcool, mais aussi des accidents cérébraux aigus comme les traumas crâniens et les accidents vasculaires cérébraux (AVC), y compris l'ischémie cérébrale ; des maladies neuro-dégénératives comme la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie (chorée) de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique, l'encépholomyélite aiguë disséminée, la dyskinésie tardive, et les dégénéresences olivopontocérébelleuses ; et diverses pathologies psychiatriques ou neurologiques comme les troubles anxieux, les troubles psychotiques, notamment la schizophrénie et l'épilepsie sous ses diverses formes.

Claims

Revendications
1 - Utilisation d'un mélange gazeux contenant du xénon gazeux et du protoxyde d'azote gazeux pour fabriquer tout ou partie d'un médicament inhalable destiné à prévenir ou à traiter une neuro-intoxication chez l'homme, la proportion volumique de xénon étant comprise entre 5 et 45% et la proportion volumique de protoxyde d'azote étant comprise entre 10 et 50%. 2 - Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que la neuro-intoxication résulte d'un excès cérébral d'un ou plusieurs neurotransmetteurs. 3 - Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que le mélange contenant du xénon et du protoxyde d'azote agit sur au moins un récepteur cérébral de manière à diminuer la libération et ou les effets de dopamine, glutamate, serotonine, taurine, GABA, noradrenaline et/ou de tout autre neurotransmetteur. 4 - Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le mélange gazeux contient de l'oxygène pour le reste. 5 - Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la proportion volumique de xénon est comprise entre 20 et 40% et la proportion volumique de protoxyde d'azote est comprise entre 10 et 40%. 6 - Utilisation selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la proportion volumique de xénon est comprise entre 20 et 32% et la proportion volumique de protoxyde d'azote est comprise entre 20 et 40 %, de préférence les proportions volumiques de xénon et de protoxyde d'azote sont chacune de l'ordre de 30%. 7 - Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la proportion volumique de xénon est comprise entre 10 et 20% et la proportion volumique de protoxyde d'azote est comprise entre 40 et 50 %, de préférence la proportion volumique de xénon est de l'ordre de 16 % et la proportion volumique de protoxyde d'azote est de l'ordre de 50%. 8 - Utilisation selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que le médicament contient, en outre, de l'oxygène, un mélange oxygène/azote ou de l'air, de préférence le mélange gazeux est constitué de xénon, de protoxyde d'azote et d'oxygène pour le reste. 9 - Utilisation selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que le médicament est prêt-à-remploi. 10 - Utilisation selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que la neuro- intoxication est du type engendrant un état d'addiction. 11 - Mélange gazeux contenant de 5 à 35% en volume de xénon et de 10 et 50 % en volume de protoxyde d'azote en tant que médicament inhalable. 12 - Mélange gazeux selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'il contient, en outre, de l'oxygène. 13 - Mélange selon l'une des revendications 11 ou 12, caractérisé en ce qu'il est constitué de 20 à 32% en volume xénon, de 20 et 40 % de protoxyde d'azote et d'oxygène pour le reste. 14 - Mélange selon l'une des revendications 10 à 13, caractérisé en ce que les proportions volumiques de xénon et de protoxyde d'azote sont chacune de l'ordre de 30%. 15 - Mélange selon l'une des revendications 11 à 13, caractérisé en ce qu'il est constitué de 10 à 20% en volume xénon, de 45 et 50 % de protoxyde d'azote et d'oxygène pour le reste, de préférence la proportion volumique de xénon est de l'ordre de 16% et la proportion volumique de protoxyde d'azote est de l'ordre de 50%.
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