[go: up one dir, main page]

WO2005000789A1 - ２－アミノ－３－アルコキシビシクロ[３．１．０]ヘキサン誘導体 - Google Patents

２－アミノ－３－アルコキシビシクロ[３．１．０]ヘキサン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
WO2005000789A1
WO2005000789A1 PCT/JP2004/009365 JP2004009365W WO2005000789A1 WO 2005000789 A1 WO2005000789 A1 WO 2005000789A1 JP 2004009365 W JP2004009365 W JP 2004009365W WO 2005000789 A1 WO2005000789 A1 WO 2005000789A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
amino
hexane
phenyl group
dicarboxylic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2004/009365
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Akito Yasuhara
Kazunari Sakagami
Hiroshi Ohta
Atsuro Nakazato
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taisho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Publication of WO2005000789A1 publication Critical patent/WO2005000789A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/50—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms being part of the same condensed ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/40—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing six carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a 2-amino-3-alkoxypicilo [3.1.0] hexan-2,6-dicarboxylic acid derivative, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically useful salt thereof. It relates to a drug as an active ingredient. More specifically, schizophrenia, anxiety and related disorders, bipolar disorder, psychiatric disorders such as epilepsy, and drug dependence, cognitive disorders, Alzheimer's disease, Huntington's chorea, Parkinson's disease, and muscle stiffness Novel 2-Amino-3-alkoxybisic Mouth [3. 1. 0] Hexane Effective for Treatment and Prevention of Neurological Diseases such as Accompanied Motor Disorder, Cerebral Ischemia, Brain Failure, Spinal Cord Disorder, Head Disorder (1) It relates to 2,6-dicarboxylic acid derivatives. Background art
  • glutamate receptors are broadly classified into two types: “ionotropic type, in which the receptor has an ion channel structure”, and “metatropic type, in which the receptor is coupled to a G-protein” (Science, 258. ⁇ 597-603, 1992 (see Non-Patent Document 1 below).
  • the ionotropic receptors are pharmacologically classified into three types: ⁇ -methyl-D-aspartic acid (NMDA), ⁇ -amino-3-hydroxy-15-methylisoxazolu-l 4-propionate ( ⁇ ), and kainate.
  • Non-Patent Document 1 mesotropic receptors are classified into eight types, type 1 to type 8 (J. Neurosci., 13, p.1372-1378, 1993 (Non-patent document 2 below), and Neuropharmacol., 34). , P.1-26, 1995 (see Non-Patent Document 3 below)).
  • Metapotropic glutamate receptors are classified pharmacologically into three groups. Among them, group II (mG 1 uR 2 / mG 1 uR3) binds to adenyl cyclase and suppresses forskolin-stimulated accumulation of cyclic adenosine monophosphate (cAMP) (Trends Pharmacol. Sci., ⁇ , p.13, 1993 (see Non-Patent Document 4 below)). This suggests that compounds that antagonize group II mesotopic glutamate receptors are effective in treating or preventing acute and chronic psychiatric and neurological disorders. In addition, Japanese Patent Publication No.
  • Patent Document 1 discloses that a ligand for a group II metapotropic glumic acid receptor is 2-amino-bicyclo mouth [3. 1. 0] hexane-1, 2, 6- Dicarboxylic acid derivatives have been described. More specifically, the document states that 3-aryloxy-1-amino-bicyclo [3.1.0] hexane-1,2,6-dicarboxylic acid 2-benzyl ester 6-ethyl ester (Example 26), 2-amino — 3 1-benzyloxy-1-bicyclo [3. 1.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Publication 2000-86597
  • Non-Patent Document 1 Science, 258. ⁇ 597-603, 1992
  • Non-Patent Document 2 J. Neurosci., 13, p.1372-1378, 1993
  • Non-Patent Document 3 Neuropharmacol., 34, p.1-26, 1995
  • Non-Patent Document 4 Trends Pharmacol. Sci., 14, p.13, 1993
  • the object of the present invention is to treat psychiatric disorders such as schizophrenia, anxiety and related disorders, depression, bipolar disorder, and epilepsy.
  • neurological diseases such as drug addiction, cognitive impairment, Alzheimer's disease, Huntington's chorea, Parkinson's disease, dyskinesia, cerebral ischemia, cerebral insufficiency, spinal cord injury, and head injury
  • To provide a drug having a therapeutic effect and a prophylactic effect which is a group II drug which antagonizes a metapotropic dalminic acid receptor. Disclosure of the invention
  • the present invention provides a compound of the formula [I]
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C 1Q alkyl group, a phenyl group, a naphthyl group, a tri ⁇ ) alkyl group substituted with one or two phenyl groups, a C 2 _ 1 () alkenyl groups, C 2 _ 1Q alkynyl group, hydroxy C 2 - 1Q alkyl groups, C WINCH 1Q alkoxycarbonyl C, _ l () Al kill group, Amino C 2 _ 1Q alkyl group, or.
  • R 3 is naphthyl, or Shiano group, Hue alkenyl group substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of phenyl group and a halogen atom
  • R 4 is hydrogen atom, C 1Q alkyl group, phenyl group, naphthyl group, or phenyl substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of cyano group, phenyl group and octylogen atom.
  • R 3 and R 4 together represent a phenyl group.
  • the alkyl group is a linear alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a branched chain having 3 to 10 carbon atoms, or a cyclic alkyl group having 3 to 10 carbon atoms.
  • Examples of the linear alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, a hexyl group, a heptyl group, an octyl group, a nonyl group, and a decyl group.
  • Examples of the branched alkyl group include isopropyl, isobutyl, 1-methylpropyl, t-butyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1-methylpropyl, and the like.
  • cyclic alkyl group examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, and the like.
  • An alkyl group substituted with one or two phenyl groups is, for example, a benzyl group, a diphenylmethyl group, a 2-phenylethyl group, a 2-phenylpropyl group, a 1-methyl-11-phenylethyl group, a 1-methyl-2-phenyl And a dipentyl group.
  • C 2 -I () alkenyl group means having at least one double bond and having 2 to 10 carbon atoms.
  • C2_10 alkynyl group refers to a linear or branched alkynyl group having at least one triple bond and having 2 to 10 carbon atoms or having 4 to 10 carbon atoms, for example, , 2-butynyl, 3-butynyl, 4-pentynyl, 5-hexynyl, 6-heptynyl, 7-butynyl, 8-nonyl, 9-decynyl, 3-pentynyl , 4-methyl-2 monopentynyl group and the like.
  • the hydroxy C 2 _ 1 0 alkyl group a C 2 one 1 0 alkyl group substituted by at least one hydroxyl group, such as 2-hydroxyethyl E butyl group, 3-hydroxypropyl group, 4-hydroxy-heptyl Group, 5-hydroxypentyl group, 2-hydroxypropyl group, 2,3-dihydroxypropyl group, 2-hydroxy-3-methylbutyl group and the like.
  • a is number 1 to 1 0 alkyl group having a carbon substituted by linear or branched alkoxy Cal Poni Le group having 1-1 0 carbon, if example embodiment, Methoxycarbonylmethyl group, ethoxycarbonylmethyl group, propyloxycarbonylmethyl group, isopropoxycarbonylmethyl group, butylethoxycarbonylmethyl group, isobutoxycarbonylmethyl group, t-butoxycarbonylmethyl group, pentyloxycarbonylmethyl group, to Xyloxycarbonylmethyl group, 21- (ethoxycarbonyl) ethyl group, 3- (ethoxycarbonyl) propyl group, 4- (ethoxycarbonyl) butyl group, 4- (ethoxycarbonyl) pentyl group, 4-(ethoxycarbonyl) And a 3-methylpentyl group.
  • the Amino C 2 -1 () alkyl group at least one C 2 _ 10 alkyl group substituted with an amino group, for example, aminoethyl group, 3-Aminopuropiru group, 4 primary amino butyl group, 5- Examples thereof include an aminopentyl group, a 7-aminoheptyl group, a 2-aminopropyl group, and a 2,4-diaminobutyl group.
  • C refers to a substituted number 1 to 1 0 alkyl group having a carbon by a straight chain or branched alkoxylated kill group having 1 to 6 carbon atoms, for example, , 2-methoxyethoxy, 2-ethoxyethoxy, 2-propoxyethoxy, 2-isopropoxy Xyl group, 2-butoxyethoxy group, 2-isobutoxyethoxy group, 2-t-butoxyethoxy group, 2-pentyloxyethoxy group, 2-hexenyloxyethoxy group, 3-ethoxypoxy group, 41 Examples include an ethoxybutoxy group, a 4-ethoxy-3-methoxybutyl group, and a 4-ethoxy-3-methylpentyl group.
  • a phenyl group substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of a cyano group, a phenyl group and an octylogen atom refers to a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a cyano group and a phenyl group.
  • the compound of the present invention include (1S, 2R, 3R, 5R, 6S) —2-amino-3- (naphthalene-1-ylmethoxy) bicyclo [3.1.0] hexane-1,2 6-dicarboxylic acid,
  • the pharmaceutically acceptable salts in the present invention include, for example, salts with mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, and phosphoric acid, acetic acid, oxalic acid, lactic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid, and benzenesulfonic acid. Salts with organic acids such as acids, salts with amines such as trimethylamine and methylamine, and salts with metal ions such as sodium ion, potassium ion and calcium ion.
  • the hydrate in the present invention is a pharmaceutically acceptable hydrate of the compound of the present invention or a salt thereof.
  • the compound of the present invention and a salt thereof may absorb water when exposed to the air or recrystallize, and may form adsorbed water or may form a hydrate.
  • the hydrate in the present invention includes such a hydrate.
  • the preferred steric structure of the compound of the present invention is an optically active compound having an absolute structure represented by the formula [II], but it may exist as a mixture of enantiomers such as enantiomers and racemates. That is, the compound of the present invention includes all enantiomeric and diastereomeric mixtures of the compound represented by the following formula [II], such as optically active and racemic forms.
  • R 1 and R 2 in formula [I] or [II] represent other than a hydrogen atom
  • the ester derivative has no effect on the group II metabotropic dalmic acid receptor.
  • this ester derivative is hydrolyzed in vivo and affects 2-amino-3-alkoxybicyclo [3.1. 0] Hexane is converted to 2,6-dicarboxylic acid derivative. Therefore, an ester derivative is a very useful compound because it functions as a public drug.
  • the present invention relates to a compound of the present invention represented by the formula [I], a pharmaceutically acceptable salt thereof and / or a hydrate thereof.
  • the compound of the present invention can be synthesized using a known organic synthesis technique, and can be manufactured by, for example, the following manufacturing method (the following RR 2 , R 3 and R 4 are as defined above). .
  • the synthetic intermediate (6) required for synthesizing the compound [I] of the present invention can be produced as follows.
  • Step 1 Compound (1) is reacted with a trifluoromethanesulfonylating agent such as trifluoromethanesulfonic anhydride or N-phenyl-bis (trifluoromethanesulfonimide) in an inert solvent in the presence of a base. By doing so, it can be led to the compound (2).
  • a trifluoromethanesulfonylating agent such as trifluoromethanesulfonic anhydride or N-phenyl-bis (trifluoromethanesulfonimide
  • examples of the inert solvent include hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and hexane; halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, and carbon tetrachloride; tetrahydrofuran, getyl ether; An ether solvent such as dimethoxyethane, acetate nitrile, a mixed solvent thereof, or the like can be used.
  • a preferred inert solvent in Step 1 is tetrahydrofuran.
  • the base examples include amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, diisopropylethylamine, and pyridine; inorganic bases such as potassium hydride and sodium hydride; lithium diisopropylamide; potassium bis (trimethylsilyl) amide; Metal amides such as lithium hexamethyldisilazane and metal alcoholates such as sodium methoxide and potassium t-butoxide can be used. Among them, preferred base is lithium hexamethyldisilazane.
  • a preferred trifluoromethanesulfonylating agent is N-phenylbis (trifluoromethanesulfonimide).
  • the reaction temperature in step 1 is from 178 to room temperature.
  • a preferred example of the step (1) is to synthesize the compound (2) by reacting the compound (1) with N-phenylbis (trifluoromethanesulfonimide) in a tetrahydrofuran solvent in the presence of lithium hexamethyldisilazane. Things.
  • Step 2 Compound (2) in an inert solvent in the presence of a transition metal catalyst, for example, an organic base such as triethylamine, N-methylmorpholine, diisopropylethylamine, pyridine, or the like, or potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, or the like.
  • the compound (3) can be led by reacting with carbon monoxide and R 2 OH in the presence of inorganic bases (see Tetrahedron Letters, 1109 (1985)).
  • the transition metal catalyst is, for example, a zero-valent palladium reagent, for example, divalent palladium such as palladium (II) acetate and triphenylphosphine, 2,2′-bis (diphenylphosphino) 1-1,1-binaphthyl ( It can be prepared in a reaction system using a ligand such as BINAP). Further, a zero-valent palladium reagent such as tetrakistriphenylphosphine palladium (0) can also be used directly.
  • the inert solvent examples include hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and hexane; ether solvents such as tetrahydrofuran, getyl ether and 1,2-dimethoxetane; acetonitrile; N, N-dimethylformamide; Among them, a preferred inert solvent is N, N-dimethylformamide.
  • preferred organic bases are diisopropyl Chilamine.
  • the preferred transition metal catalyst is palladium (II) acetate and the preferred ligand is triphenylphosphine. Step 2 can be performed, for example, at room temperature.
  • a preferred example of the step 2 is to compound (2) with carbon monoxide and R 2 OH in N, N-dimethylformamide in the presence of palladium acetate (11), diisopropylethylamine and triphenylphosphine.
  • Compound (3) is synthesized by reacting at room temperature.
  • Step 3 Compound (3) is treated in an inert solvent such as osmium tetroxide with a general diolated anti-center (see M. Hudlicky, "Oxidat ions in Organic Chemistry") or AD— Asymmetric cis-dihydroxylation reaction of Sharpless using mix as reagent (Sharpless AD) (Tetrahedron Asymmetry 4, 133 (1993), J. Org. Chem.
  • the inert solvent includes, for example, alcohol solvents such as t-butyl alcohol, hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and hexane; and ether solvents such as tetrahydrofuran, getyl ether, and 1,2-dimethoxetane.
  • alcohol solvents such as t-butyl alcohol
  • hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and hexane
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, getyl ether, and 1,2-dimethoxetane.
  • a solvent, acetonitrile, acetone, N, N-dimethylformamide, water, a mixed solvent thereof or the like can be used, and a preferred inert solvent is a mixed solvent of acetonitrile and water.
  • Step 3 can be performed, for example, at room temperature.
  • a preferable example of the step 3 is a method in which the compound (3) is oxidized to a diol at room temperature using osmium tetroxide in a mixed solvent of acetonitrile and water to synthesize the compound (4).
  • Step 4 Compound (4) is converted to a hydrocarbon solvent such as benzene, toluene, hexane, etc., a halogen solvent such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, tetrahydrofuran, getyl ether, 1,2-dimethoxy ester.
  • Organic solvents such as triethylamine, N-methylmorpholine, diisopropylethylamine, pyridine, etc., or potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate in an inert solvent such as ether solvents such as tan, acetonitrile, or a mixture thereof.
  • Step 4 is to react compound (4) with thionyl chloride in a dichloromethane solvent in the presence of triethylamine at 0 to 20 for 15 minutes, and then react in a mixed solvent of carbon tetrachloride and water.
  • the compound (5) is synthesized by oxidizing at 0 for 1 hour using ruthenium trichloride-sodium metaperiodate as an oxidizing agent.
  • Step 5 Compound (5) is reacted with sodium azide in an inert solvent such as an ether solvent such as tetrahydrofuran, ketones such as acetone, N, N-dimethylformamide, water, or a mixed solvent thereof. Thereafter, the compound (6), which is a synthetic intermediate, can be obtained by hydrolysis (see J. Am. Chem. Soc. II. 7538 (1988)).
  • a preferred example of step 5 is to react compound (5) with sodium azide in ⁇ , ⁇ -dimethylformamide at 50 for 1 hour, and then use 20% sulfuric acid in a mixed solvent of ether and water. And hydrolyze for 21 hours to obtain an intermediate compound (6).
  • Step 6 The hydroxyl group of the compound (6) in which R 1 and R 2 are other than a hydrogen atom is converted to a hydrocarbon solvent such as benzene, toluene, hexane and cyclohexane, dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride
  • a hydrocarbon solvent such as benzene, toluene, hexane and cyclohexane, dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride
  • an inert solvent such as a halogen-based solvent such as tetrahydrofuran, dimethyl ether, 1,2-dimethoxetane, or a mixed solvent thereof, or a benzene such as trifluoromethanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, or hydrogen chloride.
  • Sted acid catalyst, boron trifluoride / getyl ether complex, zinc chloride, tin chloride, or trimethylsilyl-trifur X reacts with a compound represented by the formula R 3 R 4 CHX wherein X is a 2,2,2-trichloroacetimidoimyloxy group in the presence of a Lewis acid catalyst such as dichloromethane
  • hydroxyl group of the compound (6) in which R 1 and R 2 are other than a hydrogen atom is converted to a hydrocarbon solvent such as benzene, toluene and hexane, or a halogen solvent such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride.
  • a hydrocarbon solvent such as benzene, toluene and hexane
  • a halogen solvent such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride.
  • Inerts such as ether solvents such as tetrahydrofuran, dimethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, amides such as N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, dimethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, amides such as N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof
  • inorganic bases such as sodium hydride, potassium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium oxide, hydroxide hydroxide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, lithium diisopropylamide, sodium amide, etc.
  • Metal amides, triethylamine, diisopropylethylamine X is 2,2,2-trichloroacetimidoyloxy in the presence of organic bases such as, 4- ( ⁇ , ⁇ -dimethylamino) pyridine, 2,6-di-tert-butylpyridine and bases such as potassium t-butoxide
  • organic bases such as, 4- ( ⁇ , ⁇ -dimethylamino) pyridine, 2,6-di-tert-butylpyridine and bases such as potassium t-butoxide
  • the compound (7) can also be obtained by reacting with a compound represented by the formula R 3 R 4 CHX other than the group.
  • X is a leaving group, such as a nitrogen atom, tosylsulfonate, trifluoromethanesulfonate, and tolylsulfonate.
  • Step 6 is to react compound (6) with a compound represented by formula R 3 R 4 CHX for 1 hour at room temperature in the presence of trifluoromethanesulfonic acid in a mixed solvent of dichloromethane and cyclohexane.
  • compound (7) is synthesized.
  • Compound (7) is, for example, a hydrocarbon solvent such as benzene, toluene, hexane, a halogen solvent such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, tetrahydrofuran, getyl ether, 1,2-dimethoxy ester.
  • Staudinger reaction (Bull.) With triethyl phosphite, trimethyl phosphine, tributyl phosphine, triphenyl phosphine, or the like in an inert solvent such as ether solvents such as tan, acetonitrile, acetone, water, or a mixed solvent thereof.
  • an inert solvent such as ether solvents such as tan, acetonitrile, acetone, water, or a mixed solvent thereof.
  • alcohols such as ethanol and methanol
  • esters such as ethyl acetate, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, water, or an inert solvent such as a mixed solvent thereof.
  • the present invention is based on a general azide group reduction reaction represented by hydrogenation in the presence of any metal catalyst, hydride reduction with lithium aminoamino hydride, etc. (see AF Abdel-Magid, "Reductions in Organic Synthesis”). Can be led to compound (8).
  • a preferred example of the step 7 is to react the compound (7) in a mixed solvent of tetrahydrofuran and water using a Stauzinger reaction using trimethylphosphine at room temperature for 12 hours to thereby give the compound (8) of the present invention. It is to be synthesized.
  • Step 8 The portion of compound (8) represented by formulas COOR 1 and COOR 2 is converted to a lipoxyl group by a general hydrolysis reaction (see TW Greene, PGM Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis”). However, it can lead to the compound [I] which is the compound of the present invention.
  • a preferred example of step 8 is that the moiety represented by the formulas COOR 1 and COOR 2 of compound (8) is hydrolyzed by using lithium hydroxide in a mixed solvent of tetrahydrofuran and water at room temperature for 7 days.
  • the compound [I] of the present invention is synthesized by converting to a ropoxyl group.
  • the compound having a group II human tropic glutamate receptor antagonistic activity refers to a cell expressing each of mG1112 and 11101uR3, and is referred to as "Mo 1. Pharmacol". , 53, 228-233, 1998 '', showed a concentration-dependent inhibitory effect in receptor binding experiments, and had an affinity for mG1uR2 / R3 equal to or higher than that of glutamic acid. And a compound that antagonizes glutamate-induced GTPrS binding as measured by GTPaS binding. Alternatively, it refers to a compound that antagonizes the action of inhibiting glutamate forskolin-stimulated cAMP increase when cAMP content is measured using a cAMP measurement kit.
  • the compounds of the present invention can be combined with one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients, and diluents into a pharmaceutical formulation or composition.
  • the carrier, excipient and diluent include water, lactose, dextrose, fructose, sucrose, sorbitol, mannitol, polyethylene glycol, propylene glycol, starch, gum, gelatin, alginate, calcium silicate , Calcium phosphate, cellulose, water syrup, methyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, alkyl parahydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, stearic acid, glycerin, sesame oil, olive oil, large Various oils such as soybean oil are included.
  • the compound of the present invention is obtained by mixing these carriers, excipients or diluents, and if necessary, additives such as generally used bulking agents, binders, disintegrants, pH adjusters, and solubilizers.
  • Oral or parenteral drugs such as tablets, pills, capsules, granules, powders, solutions, emulsions, suspensions, ointments, injections, and skin patches, especially Group II It is prepared as a metapotropic glutamate receptor antagonist.
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally to adult patients in a dose of 0.01 to 500 mg once or several times a day, from the viewpoint of ease of use and efficacy.
  • oral administration is preferred.
  • This dose can be appropriately increased or decreased depending on the type of the disease to be treated, the age, weight, and symptoms of the patient.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, pentane (0.2 mL) and methanol (8 L) were added to the residue, and the mixture was vigorously stirred at room temperature for 30 minutes. After the inorganic salt was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 606 mg of crude naphthylene-2-yl-methyl-2,2,2-trichloroacetimidate.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, 0.46 mL of pentane and 9.3 L of methanol were added to the residue, and the mixture was vigorously stirred at room temperature for 10 minutes. After filtering off the inorganic salt, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 86 mg of crude 1- (3,4-dichloromouth phenyl) ethyl 2,2,2-trichloroacetimidate.
  • Table 1 shows the structures, physical properties, and receptor affinities ( IC5Q (nM)) of the compounds described in Examples 1 and 2 and the compounds obtained in the same manner.
  • Metabolic daltamet receptor mG 1 uR2 stably expressing CHO cells were transformed into Dulbecco's modified Eagle's medium containing 10% dialyzed fetal calf serum (1% proline, 50 units / ml penicillin, 50 g / mL streptomycin, 2 mM L- were seeded in T-225 flasks with glutamine (added before use)], they were cultured in 37 ° C, 5% C0 2 below. The cells were washed twice with PBS (—) in the confluent state, and the cells were detached with a cell scraper. The cells were collected by centrifugation at 4 ° (:, 1000 Xg, for 15 minutes.
  • the suspension was dissolved at the time of use and suspended in 2 OmM HEPES buffer (pH 7.4) After homogenizing the suspension with a homogenizer for 20 seconds, 4 ⁇ : 48,000 Xg for 20 minutes After resuspending and homogenizing in the above buffer, the mixture was incubated at 37 for 15 minutes, and centrifuged at 48,000 Xg for 20 minutes at 4. The obtained sediment was centrifugally washed twice, and then homogenized with 2 OmM HEPES buffer (10 OmM NaC 1, 1 OmM MgC 12, 10 ⁇ GDP, pH 7.4) to obtain a membrane fraction. . The binding test was performed at a membrane concentration of 50 / ig / assay. The test drug was added to the membrane fraction and incubated at 30 for 20 minutes.
  • 2 OmM HEPES buffer pH 7.4
  • Metabolic dartammet receptor mG 1 uR2 stably expressed CHO cells were transformed into Dulbecco's modified Eagle's medium containing 10% dialyzed fetal calf serum [1% proline, 50 units penicillin, 50 ⁇ g / mL streptomycin, 2 mM L-glutamine were seeded in T one 225 flasks (added before use)], were cultured in 37 ° C, 5% C0 2 below. In the confluent state, the cells were washed twice with PBS (—), the cells were detached with a cell scraper, and the cells were collected by centrifugation at 4 ° (: 100 OX g, 15 minutes. The sediment was stored at 180.
  • the test was performed at a membrane concentration in the range of 50 to 200 5 mL assay, and the test drug and 3 nM [3 ⁇ 4] MGS0008 were added to the membrane fraction and incubated at 25 for 1 hour.
  • the reaction was stopped by suction filtration on a Whatman GF / C filter pre-soaked in 0.3% polyethylenimine using a Brandel cell harvester After suction filtration, the filter was ice-cold 5 OmM Tris- HC1 buffer (2 mM M gC 12, pH 7.4) Washed 3 times with 3 mL. 1 OmL of Aduasol-2 was added to the obtained filter, left for 6 hours or more, and the fluorescence activity was measured with a Beckman LS6000 liquid scintillation counter.
  • Non-specific binding was measured in the presence of LY354740 and subtracted from each binding amount.
  • concentration IC5 () value of the test drug that inhibited the amount of [3 ⁇ 4] MGS0008 binding by the solvent by 50% was determined.
  • the compounds of the present invention can be utilized as antagonists of the metapotropic glutamate receptor. Therefore, according to the present invention, treatment and prevention of schizophrenia, anxiety and its related diseases, depression, bipolar disorder, epilepsy and other psychiatric disorders, drug dependence, cognitive disorders, Alzheimer's disease, Huntington Provision of medicines that are effective in treating and preventing psychiatric diseases such as chorea disease, Parkinson's disease, dyskinesias associated with muscle stiffness, cerebral ischemia, cerebral insufficiency, spinal cord disorders, and head disorders, as well as spasmodic, analgesic, and vomiting It has become possible.
  • psychiatric diseases such as chorea disease, Parkinson's disease, dyskinesias associated with muscle stiffness, cerebral ischemia, cerebral insufficiency, spinal cord disorders, and head disorders, as well as spasmodic, analgesic, and vomiting It has become possible.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

2—ァミノ— 3—アルコキシビシクロ [3. 1. 0] へキサン誘導体 技術分野
本発明は、 医薬として有用な 2—アミノー 3—アルコキシピシクロ [3. 1. 0] へキサ ンー 2， 6—ジカルボン酸誘導体、 その医薬上許容される塩、 その水和物、 又はそれらを有 効成分とする医薬に関する。 更に詳しくは、 統合失調症、 不安及びその関連疾患、 二極性障 害、 てんかん等の精神医学的障害、 並びに、 薬物依存症、 認知障害、 アルツハイマー病、 ハ ンチントン舞踏病、 パーキンソン病、 筋硬直に伴う運動障害、 脳虚血、 脳不全、 脊髄障害、 頭部障害等の神経学的疾患の治療及び予防に有効な新規 2—ァミノ一 3—アルコキシビシク 口 [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸誘導体などに関する。 背景技術
近年、 グルタミン酸受容体遺伝子のクローニングが相次ぎ、 グルタミン酸受容体には驚異 的な数のサブタイプが存在することが明かとなった。現在、 グルミン酸受容体は、 「受容体が イオンチャネル型構造を持つィォノトロピック型」 及び 「受容体が G—タンパク質と共役し ているメタポトロピック型」の 2つに大きく分類されている（Science, 258. Ρ· 597-603, 1992 年 （下記非特許文献 1)参照）。 そして、 ィオノトロピック受容体は、 薬理学的に Ν—メチル —D—ァスパラギン酸（NMDA)、 α—アミノー 3—ヒドロキシ一 5—メチルイソキサゾ一 ルー 4—プロピオネート （ΑΜΡΑ) 及びカイネートの 3種類に分類される （非特許文献 1 参照）。 また、 メ夕ポトロピック受容体は、 タイプ 1〜タイプ 8の 8種類に分類される (J. Neurosci., 13, p.1372-1378, 1993年 (下記非特許文献 2)、 及び Neuropharmacol.， 34, P.1-26, 1995年 （下記非特許文献 3参照) )。
また、メタポトロピックグルタミン酸受容体は、薬理学的に 3つのグループに分類される。 この中で、グループ II (mG 1 uR 2/mG 1 uR3)は、アデニルサイクラーゼと結合し、 サイクリックアデノシン 1リン酸 （cAMP) のホルスコリン刺激性の蓄積を抑制する (Trends Pharmacol. Sci. , Η, p.13, 1993年 (下記非特許文献 4) 参照）。 このことから、 グループ IIメ夕ポトロピックグルタミン酸受容体に拮抗する化合物は、急性及び慢性の精神 医学的疾患並びに神経学的疾患の治療又は予防に有効であると考えられる。 さらに、 日本国特許公開 2000— 86597号公報 （下記特許文献 1 ) には、 グループ II メタポトロピックグル夕ミン酸レセプタに対するリガンドとして 2—アミノービシク口 [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカルボン酸誘導体が、 記述されている。 より具体的に は、 同文献には、 3—ァリルォキシ一 2—アミノービシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6ージカルボン酸 2一べンジルエステル 6—ェチルエステル（例 26)、 2—ァミノ— 3 一ベンジルォキシ一ビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルポン酸 2—ベンジ ルエステル 6—ェチルエステル（例 27)、 2—ァミノ— 3—メトキシービシクロ [3. 1. 0]へキサン— 2， 6—ジカルボン酸（例 28)、 2—ァミノ一 3—プロポキシービシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸 （例 29)、 及び 3—ァリルォキシ—2—ァミノ— ビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸を製造したとの記載がある。 しか し、 同文献には、 ビシクロ [3. 1. 0] へキサンの 3位に、 官能基化されたベンジルォキ シ基、 ジフエニルメチルォキシ基、 またはナフチルメチルォキシ基を有する 2—アミノービ シクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカルボン酸誘導体の記載は無い。 文献リスト
特許文献 1 日本国特許公開 2000— 86597号公報
非特許文献 1 Science, 258. Ρ· 597-603, 1992年
非特許文献 2 J. Neurosci. , 13, p.1372-1378, 1993年
非特許文献 3 Neuropharmacol. , 34, p.1-26, 1995年
非特許文献 4 Trends Pharmacol. Sci. , 14, p.13, 1993年 本発明の目的は、 統合失調症、 不安及びその関連疾患、 うつ病、 二極性障害、 てんかん等 の精神医学的障害の治療及び予防、 並びに、 薬物依存症、 認知障害、 アルツハイマー病、 ハ ンチントン舞踏病、 パーキンソン病、 筋硬直に伴う運動障害、 脳虚血、 脳不全、 脊髄障害、 頭部障害等の神経学的疾患の治療効果及び予防効果を有する薬物であって、 グループ Πメタ ポトロピックダル夕ミン酸受容体に拮抗する薬物を提供することである。 発明の開示
本発明者らは、 2—アミノー 3—アルコキシビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6— ジカルボン酸誘導体について鋭意検討した結果、 日本国特許公開 2000— 86597号公 報（上記の特許文献 1) において、 グループ IIメタポトロピックグルタミン酸レセプ夕に対 するリガンドとして記載の 2—アミノー 3—ベンジルォキシビシクロ [3. 1. 0] へキサ 、ノー 2, 6—ジカルボンは、 mG 1 uR2及び mG 1 uR3のそれぞれを発現させた細胞を 使用し、 「Mo l . Ph a rma c o l ., 53， 228— 233, 1998」 に掲載されて いる方法に従い、 受容体結合試験で、 I C50== 1 1. 54 nMのグループ Π メタポトロピ ックグルタミン酸レセプタに対する親和性を有し、 本試験例記載の [35S] GTP TS結合 により測定した結果、 I C5()=157. 7 nMの拮抗作用を有し、 一方、 本発明で提案の新 規 2—アミノー 3—アルコキシビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸誘 導体 （例えば、 本発明の化合物 5では、 I C50=2. 66 nMの親和性を有し、 I C50=3 4. 2 nMの拮抗作用を有する。） は、 グループ IIメタポトロピックグルタミン酸受容体に 対して、 特許文献 1で報告されている化合物より高い拮抗作用を有することを見出し、 本発 明を完成するに至った。
かかる本発明は、 式 [I]
Figure imgf000005_0001
[式中、 R1及び R 2は同一又は異なって、 水素原子、 Cト 1Qアルキル基、 フエニル基、 ナフ チル基、 1若しくは 2個のフエニル基で置換された 卜^)アルキル基、 C2_1()アルケニル基、 C2_1Qアルキニル基、 ヒドロキシ C2— 1Qアルキル基、 C卜 1Qアルコキシカルボニル C,_l()アル キル基、 ァミノ C2_1Qアルキル基、 又は。卜 1Qアルコキシ C卜 1()アルキル基を示し、 R3は、 ナフチル基、 又はシァノ基、 フエニル基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる 1〜 5個 の置換基で置換されたフエ二ル基を示し、 R4は、水素原子、 C 1Qアルキル基、フエニル基、 ナフチル基、 又はシァノ基、 フエニル基及び八ロゲン原子からなる群より選ばれる 1〜 5個 の置換基で置換されたフエ二ル基を示すか、 又は、 R 3及び R4が共にフエ二ル基を示す。] で表される 2—アミノー 3—アルコキシビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカル ボン酸誘導体 （以下、 「本発明の化合物」 ともいう。）、 その医薬上許容される塩又はその水和 物である。
本明細書において使用される用語は、 以下に定義されるとおりである。
アルキル基とは、 炭素原子を 1〜1 0個有する直鎖状、 炭素原子を 3 ~ 1 0個有す る分岐鎖状、 又は炭素原子を 3〜1 0個有する環状アルキル基である。 直鎖状アルキル基と しては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基、 ヘプチル基、 ォクチル基、 ノニル基、 デシル基などが挙げられる。 分岐鎖状アルキル基とし ては、 例えば、 イソ.プロピル基、 イソプチル基、 1一メチルプロピル基、 t—ブチル基、 1 一メチルプチル基、 2—メチルブチル基、 3—メチルブチル基、 1一ェチルプロピル基、 1 , 1ージメチルプロピル基、 2 , 2—ジメチルプロピル基、 1 , 2—ジメチルプロピル基、 1 ーメチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 4—メチルペンチル 基、 1一ェチルブチル基、 2—ェチルブチル基、 1 , 1ージメチルブチル基、 1， 2—ジメ チルプチル基、 1 , 3—ジメチルプチル基、 2， 2—ジメチルプチル基、 2， 3—ジメチル ブチル基、 3 , 3—ジメチルブチル基、 5—メチルへキシル基、 3—ェチルペンチル基、 1 一プロピルブチル基、 1， 4一ジメチルペンチル基、 3 , 4—ジメチルペンチル基、 1 , 2 , 3—トリメチルブチル基、 1—イソプロピルプチル基、 4 , 4一ジメチルペンチル基、 5— メチルヘプチル基、 4一ェチルへキシル基、 2—プロピルペンチル基、 2， 5—ジメチルへ キシル基、 4 , 5—ジメチルへキシル基、 2—ェチル— 3—メチルペンチル基、 1， 2 , 4 一トリメチルペンチル基、 2—メチル— 1—イソプロピルブチル基、 3—メチルォクチル基、 2 , 5—ジメチルヘプチル基、 1一 （1一メチルプロピル） 一 2—メチルブチル基、 1， 4 , 5 _トリメチルへキシル基、 1 , 2 , 3 , 4ーテトラメチルぺンチル基、 6—メチルノニル 基、 5—ェチル—2—メチルヘプチル基、 2， 3—ジメチル— 1一 （1—メチルプロピル） ブチル基、 シクロプロピルメチル基、 2— （シクロプロピル） ェチル基、 3— (シクロプチ ル） ペンチル基、 シクロペンチルメチル基、 シクロへキシルメチル基などを挙げることがで きる。 環状アルキル基としては、 例えば、 シクロプロピル基、 シクロプチル基、 シクロペン チル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基などが挙げられる。
1若しくは 2個のフエニル基で置換された アルキル基とは、 例えば、 ベンジル基、 ジフエ二ルメチル基、 2—フエニルェチル基、 2—フエニルプロピル基、 1ーメチルー 1一 フエニルェチル基、 1ーメチルー 2—フエ二ルペンチル基などである。
C 2-I()アルケニル基とは、 少なくとも 1個の二重結合を有する、 炭素原子を 2〜1 0個有 する直鎖状、 炭素原子を 3〜 1 0個有する分岐鎖状、 又は、 炭素原子を 5 ~ 1 0個有する環 状アルケニル基を示し、 例えば、 ビニル基、 ァリル基、 1一プロぺニル基、 1—メチルー 2 ープテニル基、 2一ペンテニル基、 2—メチルー 2—へキセニル基、 2—シクロペンテニル 基などである。
C2_l0アルキニル基とは、 少なくとも 1個の三重結合を有する、 炭素原子を 2〜1 0個有 する直鎖状又は炭素原子を 4〜1 0個有する分岐状のアルキニル基を指し、 例えば、 2—プ 口ピニル基、 3—プチニル基、 4一ペンチニル基、 5—へキシニル基、 6—へプチニル基、 7—才クチニル基、 8—ノナイル基、 9一デシニル基、 3—ペンチニル基、 4—メチルー 2 一ペンチニル基などである。
ヒドロキシ C2_ 1 0アルキル基とは、 少なくとも 1個のヒドロキシル基によって置換された C 2一 1 0アルキル基を示し、 例えば、 2—ヒドロキシェチル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 4ーヒドロキシプチル基、 5—ヒドロキシペンチル基、 2—ヒドロキシプロピル基、 2、 3 ージヒドロキシプロピル基、 2—ヒドロキシ— 3—メチルブチル基などである。
C ,_10アルコキシカルポニル アルキル基とは、炭素数 1〜 1 0個の直鎖状又は分岐鎖 状のアルコキシカルポニル基によって置換された炭素数 1〜1 0個のアルキル基を示し、 例 えば、 メトキシカルポニルメチル基、 エトキシカルポニルメチル基、 プロピルォキシ力ルポ ニルメチル基、 イソプロポキシカルポニルメチル基、 ブチルトキシカルポニルメチル基、 ィ ソブトキシカルポニルメチル基、 t—ブトキシカルポニルメチル基、 ペンチルォキシカルポ ニルメチル基、へキシルォキシカルボニルメチル基、 2一 (エトキシカルボニル)ェチル基、 3— （エトキシカルボニル） プロピル基、 4— (エトキシカルポニル） ブチル基、 4— (ェ トキシカルポニル) ペンチル基、 4 - (エトキシカルボニル) 一 3—メチルペンチル基など が挙げられる。
ァミノ C 2ー1()アルキル基とは、少なくとも 1個のアミノ基で置換された C 2_10アルキル基を 示し、 例えば、 アミノエチル基、 3—ァミノプロピル基、 4一アミノブチル基、 5—ァミノ ペンチル基、 7—ァミノへプチル基、 2—ァミノプロピル基、 2 , 4—ジァミノブチル基な どが挙げられる。
C ,_10アルコキシ C !_!0アルキル基とは、炭素数 1 ~ 6個の直鎖または分岐鎖状のアルコシ キル基によって置換された炭素数 1〜1 0個のアルキル基を指し、 例えば、 2—メトキシェ トキシ基、 2—エトキシエトキシ基、 2—プロポキシエトキシ基、 2—イソプロポキシエト キシ基、 2 _ブトキシエトキシ基、 2—イソブトキシエトキシ基、 2— t—ブトキシェトキ シ基、 2—ペンチルォキシエトキシ基、 2—へキセニルォキシエトキシ基、 3—エトキシプ 口ポキシ基、 4一エトキシブトキシ基、 4一エトキシ— 3—メトキシブチル基、 4ーェトキ シー 3—メチルペンチル基などが挙げられる。
"シァノ基、 フエニル基及び八ロゲン原子からなる群より選ばれる 1〜5個の置換基で置 換されたフエニル基" とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 シァノ基及び フエニル基から選択される 1〜5個の置換基で置換されたフエ二ル基を示し、 例えば、 2— クロ口フエ二ル基、 3—クロ口フエ二ル基、 4—クロ口フエ二ル基、 2—ブロモフエニル基、 3—ブロモフエニル基、 4一ブロモフエニル基、 2—ョ一ドフエニル基、 3—ョ一ドフエ二 ル基、 4一ョ一ドフエニル基、 2—フルオロフェニル基、 3—フルオロフェニル基、 4—フ ルオロフェニル基、 2—シァノフエニル基、 3—シァノフエニル基、 4—シァノフエニル基、
2—フエニルフエニル基、 3—フエニルフエニル基、 4一フエニルフエニル基、 2 , 3—ジ クロ口フエ二ル基、 2 , 4—ジクロロフェニル基、 2 , 5—ジクロロフェニル基、 2 , 6— ジクロロフェニル基、 3， 4ージクロロフェニル基、 3 , 5—ジクロロフェニル基、 2 , 3 一ジブロモフエニル基、 2 , 4—ジブロモフエニル基、 2， 5—ジブロモフエニル基、 2 , 6—ジブロモフエニル基、 3 , 4—ジブロモフエニル基、 3 , 5—ジブロモフエニル基、 2 ,
3—ジョ一ドフエ二ル基、 2 , 4—ジョードフエニル基、 2， 5—ジョードフエニル基、 2， 6—ジョードフエニル基、 3， 4ージョードフエニル基、 3 , 5—ジョードフエニル基、 2 ,
3—ジフルオロフェニル基、 2 , 4—ジフルオロフェニル基、 2 , 5—ジフルオロフェニル 基、 2 , 6—ジフルオロフェニル基、 3 , 4—ジフルオロフェニル基、 3 , 5—ジフルォロ フエニル基、 2 , 3—ジシァノフエニル基、 2 , 4—ジシァノフエニル基、 2 , 5—ジシァ ノフエ二ル基、 2 , 6—ジシァノフエニル基、 3， 4ージシァノフエニル基、 3 , 5—ジシ ァノフエニル基、 2， 3—ジフエニルフエニル基、 2 , 4—ジフエニルフエニル基、 2， 5 ージフエニルフエニル基、 2 , 6—ジフエニルフエ二ル基、 3 , 4—ジフエニルフエニル基、 3 , 5—ジフエ二ルフエ二ル基、 2—クロ口一 3—フルオロフェニル基、 2—クロロー 4— フルオロフェニル基、 2—クロロー 5—フルオロフェニル基、 2—クロロー 5—フルオロフ ェニル基、 3—クロ口一 4—フルオロフェニル基、 3—クロロー 5—フルオロフェニル基、 5—クロロー 2—フルオロフェニル基、 4一クロ口一 3—フルオロフェニル基、 4一クロ口 一 2—フルオロフェニル基、 3—クロ口一 2—フルオロフェニル基、 3—ブロモー 2—クロ 口フエニル基、 4ーブロモー 2—クロ口フエ二ル基、 5—ブロモー 2—クロ口フエ二ル基、 2—プロモー 6—クロ口フエ二ル基、 4一プロモー 3—クロ口フエ二ル基、 3—プロモー 5 —ョードフエニル基、 4一プロモー 2—ョ一ドフエニル基、 4一プロモー 2—ョードフエ二 ル基、 3—ブロモ一2—ョードフエニル基、 2—クロロー 3—シァノフエニル基、 2—クロ ロー 4一シァノフエニル基、 2—クロ口一 5—シァノフエニル基、 2—クロロー 6—シァノ フエニル基、 3—クロ口— 4一シァノフエニル基、 3—クロ口一 5—フエニルフエニル基、 5—クロロー 2—フエニルフエニル基、 4一クロ口一 3—フエニルフエニル基、 4一クロ口 — 2—フエエルフェニル基、 3—クロロー 2—フエエルフェニル基、 2, 3, 4—トリクロ 口フエニル基、 2, 3， 5—トリクロ口フエニル基、 2, 4, 5—トリクロ口フエニル基、 2, 4， 6—トリクロ口フエニル基、 3, 4, 5—トリクロ口フエニル基、 2， 3， 4—ト リブロモフエニル基、 2, 3， 5—トリブロモフエニル基、 2， 4， 5—トリブロモフエ二 ル基、 2, 4, 6—トリブロモフエニル基、 3， 4, 5—トリブロモフエニル基、 2, 3, 4—トリフルオロフェニル基、 2， 3， 5—トリフルオロフェニル基、 2, 4, 5—フルォ 口フエニル基、 2, 4, 6—トリフルオロフェニル基、 3， 4, 5—トリフルオロフェニル 基、 2， 3， 4—トリョードフエニル基、 2, 3, 5—トリョードフエニル基、 2, 4, 5 —トリョードフエニル基、 2， 4, 6—トリョードフエニル基、 3， 4, 5—トリヨ一ドフ ェニル基、 2, 3， 4—トリシアノフエ二ル基、 2, 3， 5—トリシアノフエ二ル基、 2, 4, 5—トリシアノフエ二ル基、 2, 4, 6—トリシアノフエ二ル基、 3， 4， 5—トリシ ァノフエニル基、 2, 3， 4一卜リフエニルフエニル基、 2， 3, 5—トリフエニルフエ二 ル基、 2， 4, 5—トリフエニルフエニル基、 2, 4, 6—トリフエニルフエニル基、 3， 4, 5—トリフエニルフエニル基、 4ーシァノー 3, 5—ジクロロフェニル基、 3—シァノ 一 4， 5—ジクロロフェニル基、 3, 4—ジクロロー 5—フエニルフエニル基、 3, 5—ジ クロロー 4一フエニルフエニル基、 2—シァノー 3， 5—ジクロロフェニル基、 2—シァノ 一 3, 4ージクロロフェニル基、 2—シァノー 4, 5—ジクロロフェニル基、 3， 5ージク ロロ一 2—フエエルフェニル基、 3, 4—ジクロ口一 2—フエニルフエニル基、 4, 5—ジ クロロー 2—フエニルフエニル基、 2, 3, 4, 5—テトラクロ口フエニル基、 2, 3, 4, 5—テトラフルオロフェニル基、 2—シァノー 3, 4, 5—トリクロ口フエニル基、 2—フ ェニルー 3， 4, 5—トリクロ口フエニル基、 2, 3, 4, 5, 6—ペン夕フルオロフェニ ル基などである。 本発明の化合物の具体例として、 （1 S, 2 R, 3R, 5 R, 6 S) — 2—アミノー 3— (ナフタレン一 2—ィルメトキシ） ビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカルボン 酸、
(1 S, 2 R, 3 R, 5R, 6 S) —2—アミノー 3— （ 2—フエ二ルペンジルォキシ） ビ シクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸、
(1 S, 2R, 3R, 5 R, 6 S) —2—アミノー 3— （4—クロ口ベンジルォキシ） ビシ クロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカルボン酸、
(1 S, 2R, 3 R, 5R, 6 S) 一 2—アミノー 3— ( 2 _シァノベンジルォキシ) ビシ クロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸、
(I S, 2R, 3R， 5R, 6 S) 一 2—ァミノ一 3— (3, 4—ジクロロベンジルォキシ） ビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸、
(1 S, 2 R, 3 R, 5 R, 6 S) —2—ァミノ一 3— ( 3—クロ口一 4一フルォロベンジ ルォキシ） ビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸、
(1 S, 2R, 3 R, 5R, 6 S) —2—アミノー 3— (3, 4—ジフルォ口べンジルォキ シ） ビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカルボン酸、
(1 S, 2R, 3 R, 5R， 6 S)— 2—ァミノ一 3— (ジフエニルメトキシ） ビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカルボン酸、
(I S, 2R, 3R, 5R, 6 S) 一 2—アミノー 3— (ビス （4一クロ口フエニル） メト キシ） ビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカルボン酸、
(1 S, 2 R, 3R, 5R, 6 S) —2—アミノー 3— （ビス （4一フルオロフェニル） メ トキシ） ビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸、
(1 S, 2R, 3R, 5 R, 6 S) —2—アミノー 3— ((R*) — 1一 （3， 4—ジクロロ フエニル） エトキシ） ビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカルボン酸、 及び ( 1 S, 2 R, 3 R, 5 R, 6 S) —2—ァミノ一 3— ((S*) — 1— (3, 4—ジクロ 口フエニル） エトキシ） ビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカルボン酸があげら れる。
また、 本発明の化合物の別の具体例 （プロドラッグ） として、 （I S, 2R, 3R, 5R, 6 S) —2—アミノー 3— (ナフタレン一 2—ィルメトキシ） ビシクロ [3. 1. 0] へキ サン一 2, 6ージカルボン酸 2一べンジルエステル 6一ェチルエステル、
(1 S, 2R, 3 R, 5R, 6 S) —2—アミノー 3— （ 2—フエ二ルペンジルォキシ） ビ シクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカルボン酸 2—べンジルエステル 6—ェチ ルエステル、
(1 S, 2 R, 3 R, 5R, 6 S) 一 2—ァミノ一 3— （4—クロ口ベンジルォキシ） ビシ クロ [3. 1. 0] へキサン— 2, 6—ジカルボン酸 2—ベンジルエステル 6—ェチル エステル、
(1 S, 2 R, 3R, 5 R, 6 S) —2—ァミノ— 3— (2—シァノベンジルォキシ） ビシ クロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸 ジェチルエステル、
(I S, 2R, 3R, 5R, 6 S) —2—アミノー 3— (3, 4—ジクロ口ベンジルォキシ） ビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカルボン酸 2—べンジルエステル 6—ェ チルエステル、
(1 S, 2 R, 3R， 5R, 6 S) —2—アミノー 3— （3, 4—ジクロ口ベンジルォキシ） ビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸 ジェチルエステル、
(1 S, 2R, 3R, 5R, 6 S) —2—アミノー 3— ( 3—クロ口一 4—フルォロベンジ ルォキシ） ビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6ージカルボン酸 ジェチルエステル、
(1 S, 2 R, 3 R, 5R, 6 S) —2—アミノー 3— （3， 4—ジフルォロベンジルォキ シ） ビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6ージカルボン酸 2—べンジルエステル 6 一ェチルエステル、
(1 S， 2R， 3R， 5R, 6 S) —2—アミノー 3— (ジフエニルメトキシ） ビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2， 6ージカルボン酸 2—べンジルエステル 6—ェチルエステル、 (1 S, 2 R, 3 R, 5R, 6 S) —2—アミノー 3— （ビス （4一クロ口フエニル） メト キシ） ビシクロ [3. 1. 0]へキサン— 2, 6—ジカルボン酸 2—ベンジルエステル 6 一ェチルエステル、
(1 S, 2R, 3 R, 5 R, 6 S) — 2_アミノー 3— (ビス (4—フルオロフェニル) メ トキシ） ピシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカルボン酸 2—ベンジルエステル 6一ェチルエステル、
(1 S, 2 R, 3R, 5R, 6 S) —2—アミノー 3— ((R*) — 1一 （3， 4ージクロ口 フエニル） エトキシ） ビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸 2—ベンジ W
10
ルエステル 6一ェチルエステル、 及び
(1 S, 2R, 3 R, 5R, 6 S) 一 2—アミノー 3— ((S*) —1— (3, 4—ジクロ口 フエニル） エトキシ） ビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカルボン酸 2—ベン ジルエステル 6—ェチルエステルがあげられる。 また、 本発明における医薬上許容される塩とは、 例えば、 硫酸、 塩酸、 燐酸などの鉱酸と の塩、 酢酸、 シユウ酸、 乳酸、 酒石酸、 フマール酸、 マレイン酸、 メタンスルホン酸、 ベン ゼンスルホン酸などの有機酸との塩、トリメチルァミン、メチルァミンなどのァミンとの塩、 又はナトリウムイオン、 カリウムイオン、 カルシウムイオンなどの金属イオンとの塩などで ある。
また、 本発明における水和物とは、 本発明の化合物又はその塩の医薬上許容される水和物 である。 本発明の化合物及びその塩は、 大気にさらされ、 又は再結晶することなどにより、 水分を吸収し、吸着水がつく場合や、水和物となる場合がある。本発明における水和物には、 そのような水和物をも含む。
式 [I] で表される化合物のビシクロ [3. 1. 0] へキサン環上には 5つの不斉炭素原 子が存在する。
本発明の化合物の好ましい立体構造は、 式 [II] で表される絶対構造を有する光学活性体 であるが、 そのェナンチォマー、 ラセミ体などのェナンチォマー混合物として存在しうる。 すなわち、 本発明の化合物は、 次の式 [II] で表される化合物の光学活性体、 ラセミ体等の ェナンチォマー混合物及びジァステレオマー混合物を全て含むものである。
Figure imgf000012_0001
さらに、 式 [I] 又は [II] において R1及び R 2の一方若しくは双方が水素原子以外を示 すとき、すなわちエステル誘導体はグループ IIメタボトロピックダル夕ミン酸受容体に影響 を及ぼさない。 しかし、 このエステル誘導体は生体内で加水分解され、 グループ IIメタポト 口ピックダルタミン酸受容体に影響を及ぼす 2—アミノー 3—アルコキシビシクロ [ 3.1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸誘導体に変わる。 したがって、 エステル誘導体は、 プ 口ドラッグとして機能するため、 極めて有用な化合物である。 発明を実施するための最良の形態
本発明は、 式 [I] で示される本発明の化合物、 その医薬上許容される塩及び又はその水 和物などに関する。本発明の化合物は、公知の有機合成の手法を用いて合成することができ、 例えば、 以下に示す製造法により製造できる （以下の R R2、 R3及び R4は前記と同義で ある。）。
まず、 本発明の化合物 [I] を合成するために必要な合成中間体 （6) は、 下記のように 製造することができる。
Figure imgf000013_0001
工程 1 ：化合物 （1) を不活性溶媒中、 塩基の存在下、 例えば、 無水トリフルォロメタン スルホン酸、 N—フエニル一ビス (トリフルォロメ夕ンスルホンイミド) などのトリフルォ ロメ夕ンスルホニル化剤と反応することにより、化合物（2)へと導くことができる。なお、 化合物 (1) は、 rj. Med. Chem. 40, pp. 528-537, (1997) j に記載の方法などにより製造 できる。 ここで、 不活性溶媒としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 へキサンなどの炭化 水素系溶媒、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 1 , 2—ジメトキシェタンなどのエーテル系溶媒、 ァセト 二トリル、 又はこれらの混合溶媒等を使用することができ、 これらの中で工程 1における好 ましい不活性溶媒は、 テトラヒドロフランである。 塩基としては、 例えば、 トリェチルアミ ン、 N—メチルモルホリン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン等のアミン類、 水素化 カリウム、 水素化ナトリウム等の無機塩基類、 リチウムジイソプロピルアミド、 カリウムビ ス （トリメチルシリル） アミド、 リチウムへキサメチルジシラザン等の金属アミド類、 ナリ トウム メトキシド、 カリウム t—ブトキシド等の金属アルコラ一ト類を用いることがで き、 これらの中で好ましい塩基はリチウムへキサメチルジシラザンである。 また、 好ましい トリフルォロメタンスルホ二ル化剤は、 N—フエ二ルービス （トリフルォロメタンスルホン イミド） である。 工程 1の反応温度としては、 一 7 8で〜室温があげられる。 工程 （1 ) の 好ましい例は、 化合物 （1 ) を、 テトラヒドロフラン溶媒中、 リチウムへキサメチルジシラ ザン存在下、 N—フエ二ルービス (トリフルォロメタンスルホンイミド) と反応させること により化合物 （2 ) を合成するものである。 工程 2 ：化合物（2 ) を不活性溶媒中、遷移金属触媒存在下、例えば、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン等の有機塩基類、 又は炭酸 カリウム、 炭酸水素ナトリウム等の無機塩基類の存在下、 一酸化炭素及び R 2 O Hと反応す ることによって化合物（3 )へと導くことができる（Tetrahedron Le t ters , 1 109 (1985) 参 照）。 ここで遷移金属触媒とは、 例えば 0価のパラジウム試薬であり、 例えば酢酸パラジウム (II)などの 2価のパラジウムとトリフエニルホスフィン、 2 , 2 ' —ビス （ジフエニルホス フイノ） 一1 , 1ービナフチル （B I NA P ) などの配位子を用いて反応系内で調製するこ とができる。 また、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （0 ) 等の 0価のパラジ ゥム試薬を直接用いることもできる。 不活性溶媒としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 へキサンなどの炭化水素系溶媒、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 1 , 2—ジメト キシェタンなどのエーテル系溶媒、 ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミド、 又は これらの混合溶媒等を使用することができ、 これらの中で好ましい不活性溶媒は、 N, N— ジメチルホルムアミドである。 工程 2において、 好ましい有機塩基類は、 ジイソプロピルェ チルァミンである。工程 2において、好ましい遷移金属触媒は、酢酸パラジウム（I I)であり、 好ましい配位子はトリフエニルホスフィンである。 工程 2は、 例えば室温において行うこと ができる。 工程 2の好ましい例は、 化合物 （2 ) を、 N, N—ジメチルホルムアミド中、 酢 酸パラジウム（11)、 ジイソプロピルェチルァミン、 及びトリフエニルホスフィンの存在下、 一酸化炭素及び R 2 O Hと室温で反応することによって化合物 （3 ) 合成するものである。 工程 3 ：化合物 （3 ) を不活性溶媒中、 例えば四酸化オスミウムなどを用いた一般的なジ オール化反 j心 （M. Hudl icky, "Oxidat ions in Organic Chemi s try" 参照） や AD—m i xを 試薬とする Sharpless の不斉シスージヒドロキシル化反応 (Sharpless AD) (Tetrahedron Asymmetry 4, 133 (1993)、 J. Org. Chem. 57, 2768 (1992) , J. Org. Chem. 61, 2582 (1996) 参照） などを用いてジオールへと酸化し、 化合物 （4 ) へ導くことができる。 ここで、 不活 性溶媒とは、 例えば t一ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 へキサンなどの炭化水素系溶媒、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 1， 2—ジメト キシェタンなどのエーテル系溶媒、 ァセトニトリル、 アセトン、 N, N—ジメチルホルムァ ミド、 水、 又はこれらの混合溶媒等を使用することができ、 好ましい不活性溶媒はァセトニ トリルと水との混合溶媒である。 なお、 工程 3は、 例えば室温にて行うことができる。 工程 3の好ましい例は、 化合物 （3 ) を、 ァセトニトリル及び水の混合溶媒中で、 四酸化ォスミ ゥムを用いて、 室温にてジオールへと酸化し、 化合物 （4 ) を合成するものである。 工程 4 ：化合物（4 ) を例えば、 ベンゼン、 トルエン、 へキサンなどの炭化水素系溶媒、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 1， 2—ジメトキシェタンなどのエーテル系溶媒、 ァセトニトリル、 又 はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ジイソ プロピルェチルァミン、 ピリジン等の有機塩基類、 又は炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム 等の無機塩基類の存在下あるいは非存在下、 塩化チォニルと反応後、 ベンゼン、 トルエン、 へキサンなどの炭化水素系溶媒、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素などのハロゲ ン系溶媒、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 1 , 2—ジメトキシェタンなどのエー テル系溶媒、 ァセトニトリル、 アセトン、 水、 又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、 過 酸化水素、ォキソン、三塩化ルテニウム—メタ過ヨウ素酸ナトリゥム等の一般的な酸化剤（M. Hudl icky, "Oxidat ions in Organic Chemistry" 参照） にて酸化し、 化合物 ( 5 ) に導くこ とができる。 工程 4の好ましい例は、 化合物 （4 ) を、 ジクロロメタン溶媒中で、 トリェチ ルァミン存在下、 塩化チォニルと 0〜2 0 で 1 5分反応させた後、 四塩化炭素及び水の混 合溶媒中、 三塩化ルテニウム一メタ過ヨウ素酸ナトリウムを酸化剤として用い、 0 で 1時 間酸化して、 化合物 （5 ) を合成するものである。 工程 5 ：化合物 （5 ) を例えば、 テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、 アセトン等 のケトン類、 N， N—ジメチルホルムアミド、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、 アジ化ナトリウムと反応した後、 加水分解することによって、 合成中間体である化合物（6 ) に導くことができる （J. Am. Chem. Soc. ΠΟ. 7538 (1988)参照）。 工程 5の好ましい例は、 化合物 （5 ) を、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド中で、 アジ化ナトリウムと 5 0 で 1時間 反応させた後、 エーテル及び水の混合溶媒中で 2 0 %硫酸を用いて、 2 1時間加水分解する ことによって、 中間体化合物 （6 ) を得るものである。
Figure imgf000016_0001
工程 6 ： R 1及び R 2が水素原子以外である化合物 （6 ) の水酸基を例えば、 ベンゼン、 ト ルェン、へキサン、シクロへキサンなどの炭化水素系溶媒、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 1 , 2—ジメ トキシェタンなどのエーテル系溶媒、 又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、 トリフルォ ロメタンスルホン酸、 トリフルォロ酢酸、 又は塩化水素等のブレンステッド酸触媒、 三フッ 化ホウ素 ·ジェチルエーテル錯体、 塩化亜鉛、 塩化スズ、 又はトリメチルシリル一トリフル ォロメタンスルホネート等のルイス酸触媒の存在下、 Xが、 2, 2, 2—トリクロロアセト イミドイロキシ基である式 R3R4CHXで表される化合物と反応することにより、 化合物
(7) に導くことができる （J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1， 2247 (1985), Synthesis, 568
(1987)参照)。
さらに、 R1及び R2が水素原子以外である化合物 （6) の水酸基を例えば、 ベンゼン、 ト ルェン、 へキサンなどの炭化水素系溶媒、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素など のハロゲン系溶媒、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 1, 2—ジメトキシェタンな どのエーテル系溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルー 2—ピロリジノン等の アミド類、 ジメチルスルホキシド、 又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、 水素化ナトリ ゥム、 水素化カリウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 z酸化ナトリウム、 水酸化力リウ ム等の無機塩基類、 リチウムビス （トリメチルシリル） アミド、 リチウムジイソプロピルァ ミド、 ナトリウムアミド等の金属アミド類、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルアミ ン、 4— (Ν, Ν—ジメチルァミノ） ピリジン、 2， 6—ジー t—ブチルピリジン等の有機 塩基類、 カリウム t-ブトキシド等の塩基の存在下、 Xが、 2, 2, 2—トリクロロアセト イミドイロキシ基以外の式 R3R4CHXで表される化合物と反応することにより、 化合物 (7) に導くこともできる。 ここで Xは脱離基であり、 例えばノヽロゲン原子、 トシルスルホ ネート、 トリフルォロメタンスルホネート、 トリルスルホネート等である。 工程 6の好まし い例は、 化合物 （6) を、 ジクロロメタンとシクロへキサンの混合溶媒中、 トリフルォロメ タンスルホン酸の存在下、 式 R3R4CHXで表される化合物と室温で 1時間反応することに より、 化合物 （7) を合成するものである。 工程 7 ：化合物 （7) は例えば、 ベンゼン、 トルエン、 へキサンなどの炭化水素系溶媒、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 1， 2—ジメトキシェタンなどのエーテル系溶媒、 ァセトニトリル、 ァ セトン、 水、 又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、 亜リン酸トリェチル、 トリメチルホ スフイン、 トリブチルホスフィン、 トリフエニルホスフィン等によるスタウジンガー (Staudinger) 反応 (Bull. Chem. Soc. Fr. , 815 (1985)参照）、 エタノール、 メタノール等 のアルコール類、 酢酸ェチルなどのエステル類、 Ν， Ν—ジメチルホルムアミド、 水、 又は これらの混合溶媒等の不活性溶媒中におけるパラジウム Ζカーボン、 パラジゥムブラックな どの金属触媒存在下での水素添加、 リチウムァミノポロヒドリド等によるヒドリド還元等に 代表される一般的なアジド基の還元反応 （A. F. Abdel-Magid , "Reductions in Organic Synthesis"参照） によって本発明の化合物 （8) に導くことができる。 工程 7の好ましい例 は、 化合物 （7) を、 テトラヒドロフラン及び水の混合溶媒中、 卜リメチルホスフィンを用 いたスタウジンガー反応を用いて、 室温で 12時間反応させることにより本発明の化合物 (8) を合成するものである。 工程 8 ：化合物 （8) の式 COOR1及び COOR2で示される部分を一般的な加水分解反 応 (T. W. Greene , P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis"参照） に て力ルポキシル基へと変換し、 本発明の化合物である化合物 [I] へ導くことができる。 ェ 程 8の好ましい例は、 化合物 （8) の式 COOR1及び COOR2で示される部分を、 テトラ ヒドロフラン及び水の混合溶媒中、 水酸化リチウムを用い、 室温で 7日間加水分解すること により力ルポキシル基へと変換し、 本発明の化合物 [I] を合成するものである。 本発明において、 グループ II メ夕ポトロピックグルタミン酸受容体拮抗作用を有する化 合物とは、 mG 111 2及び11101 u R 3のそれぞれを発現させた細胞を使用し、 「Mo 1. Pha rmac o l., 53, 228 - 233, 1998」 に掲載されている方法に従い、 受 容体結合実験において濃度依存的な抑制作用を示し、 mG 1 u R 2 /R 3に対する親和性に おいてグルタミン酸と同等以上の親和性を示し、 さらに、 GTPァ S結合により測定したと き、 グルタミン酸誘発 GTP r S結合に拮抗する化合物をいう。 または、 cAMP量を cA M P測定キットにより測定したとき、 グルタミン酸のホルスコリン刺激 c AM P増加抑制作 用に拮抗する化合物をいう。
本発明の化合物は、 1種又は 2種以上の医薬的に許容される担体、 賦形剤及び希釈剤のい ずれかひとつ以上と組み合わされて医薬的製剤又は医薬組成物とされうる。 前記担体、 賦形 剤及び希釈剤としては、 例えば、 水、 乳糖、 デキストロ一ス、 フラクトース、 ショ糖、 ソル ビトール、 マンニトール、 ポリエチレングリコール、 プロピレングリコール、 でんぷん、 ガ ム、 ゼラチン、 アルギネート、 ケィ酸カルシウム、 リン酸カルシウム、 セルロース、 水シロ ップ、 メチルセルロース、 ポリビニルピロリドン、 アルキルパラヒドロキシベンゾエート、 タルク、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸、 グリセリン、 ゴマ油、 ォリーブ油、 大 豆油などの各種油が挙げられる。
本発明の化合物は、 これらの担体、 賦形剤又は希釈剤、 そして、 必要に応じて一般に使用 される増量剤、 結合剤、 崩壊剤、 pH調整剤、 溶解剤などの添加剤が混合された上で、 常用 の製剤技術によって錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 粉剤、 液剤、 乳剤、 懸濁剤、 軟膏剤、 注射剤、皮膚貼付剤などの経口又は非経口用医薬、特にグループ IIメタポトロピックグルタ ミン酸受容体拮抗薬として調製される。
本発明の化合物は、 成人患者に対して 0. 01〜500mgを 1日 1回又は数回に分けて 経口又は非経口で投与することが可能であるが、 使用の容易性及び薬効の点からみて経口投 与することが好ましい。なお、 この投与量は治療対象となる疾病の種類、患者の年齢、体重、 症状などにより適宜増減することが可能である。
以下に実施例及び試験例を示し本発明を具体的に説明するが、 本発明はこれらに限定され るものではない。
(参考例 1 )
(1 S, 2 R, 3R, 5R, 6 S) 一 2—アジドー 3—ヒドロキシ一ビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2 , 6—ジカルボン酸ジェチルエステルの合成
(1) 窒素雰囲気下、 0. 94Mリチウムへキサメチルジシラザンテトラヒドロフラン溶 液 112 mLに一 60〜一 55°Cにて、 （1 S, 5 R, 6 S) 一 2—ォキソ一ビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 6—力ルボン酸ェチルエステル 14. 7 gのテトラヒドロフラン 56m L溶液を滴下し、 一 60でにて 1時間攪拌した。 N—フエ二ルービス （トリフルォロメタン スルホンイミド） 34. 3 gのテトラヒドロフラン 112mL溶液を一 60〜一 55 に保 ちながら滴下し、 — 60でにて 2時間攪拌した。 反応溶液を室温まで上昇させ、 さらに 2時 間攪拌した。 ジェチルエーテルを加えて希釈後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にてクェン チし、 ジェチルエーテルにて抽出した。 有機層を合わせて飽和塩化ナトリウムにて洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 濾液を減圧下濃縮し、 残渣をカラムク 口マトグラフィ一にて精製した。 得られた （1S， 5R, 6 S) 一 2—トリフルォロメタン スルホニルォキシ一ビシクロ [3. 1. 0]へキサー 2—ェン一 6—カルボン酸ェチルエステ ルを直ちに N, N—ジメチルホルムアミド 13 OmLに溶解し、 室温にて酢酸パラジウム 5 59mg、 トリフエニルホスフィン 1. 31 g、 エタノール 13 OmL次いでジイソプロピ ルェチルァミン 14. 3mLを加えた後、 一酸化炭素を 20分間溶液に通した。 一酸化炭素 雰囲気下、 室温にて 2時間攪拌した。 反応溶液に 1 M塩酸を加え、 ジェチルエーテルにて 2 回抽出した。 有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和塩化ナトリゥム水溶 液にて洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 濾液を減圧下濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル：ヮコゥゲル C 200 (和光純薬製)、 展開溶 媒：へキサン—酢酸ェチル =20 ： 1) にて精製し、 （I S, 5R, 6 S) ビシクロ [3. 1. 0]へキサー 2—ェン一 2, 6—ジカルボン酸ジェチルエステル 14. 3 gを得た。
Ή-NM (300MHz, CDC13) <5 (ppm)； 1.26 (t, 1=7.1Hz, 3H) , 1.31 (t, J=6.8Hz, 3H) , 2.22-2.30 (m, 1 H) , 2.59-2.91 (m, 4H) , 4.08—4, 29 (m, 4H) , 6.53 (s, 1H) .
MS (ESI) (Pos)m/z; 247 ( +Na) +
[α]Β 26= +145.5。 (CHC13, C=0.95)
(2) (I S, 5 R, 6 S) ビシクロ [3. 1. 0]へキサー 2—ェン一 2, 6—ジカルポ ン酸ジェチルエステル 14. 3 gのァセトニトリル 370mL、 水 1 3 0mL溶液に 50 % N—メチルモルホリン— N—ォキシド 26. 3mL及び 4%四酸化オスミウム水溶液 20. 2mLを加え、室温で 1時間攪拌した。反応溶液に、 0 にて亜硫酸水素ナトリゥムを加え、 室温にて 1時間攪拌した。 セライト濾過後、 濾液を減圧下濃縮した。 酢酸ェチルにて 2回抽 出後、 有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾 燥した。 乾燥剤を濾別後、 濾液を減圧下濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカ ゲル：ヮコゥゲル C 200 (和光純薬製)、 展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル =2 ： 1) にて 精製し （1 S, 2 S, 3R, 5 R, 6 S) 一 2, 3—ジヒドロキシビシクロ [ 3. 1. 0]へ キサ—2, 6—ジカルポン酸ジェチルエステル 1 3. 5 gを得た。
Ή-NM (200MHz, CDC13) δ
(ppm)； 1.25 (t, J=7.3Hz, 3H) , 1.33 (t, J=7.0Hz, 3H) , 1.73-2.16 (m, 4H) , 2.27-2.45 (m, 2H) , 3.83 (s , 1H) , 4.00-4.15 (m, 1H) , 4.12 (Q, J=7. OHZ, 2H) , 4.21-4.41 (m, 2H) .
MS (ESI) (Pos)m/z; 281 (M+Na) +
Figure imgf000020_0001
(3) 窒素雰囲気下、 （I S, 2 S, 3R, 5R， 6 S) — 2, 3—ジヒドロキシビシクロ [3. 1. 0]へキサン一 2, 6—ジカルボン酸 ジェチルエステル 1 3. 5 gのジクロロメ タン 1 9 OmL溶液にトリェチルァミン 1 6mLを加えたの後、 7°Cから 20 にて塩化チ ォニル 5. 7mLを滴下した。 0°Cにて 1 5分間攪拌した。 反応液に水を加え、 水及び飽和 塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 濾 液を減圧下濃縮し、 残渣を四塩化炭素 97mL、 ァセトニトリル 9 7mL及び水 1 1 5mL に溶角？した。 この溶液にメタ過ヨウ素酸ナトリウム 14. 5 g、 及び三塩化ルテニウム水和 物 1 20mgを加え、 0°Cにて 1時間攪拌した。 セライト濾過後、 濾液に水を加え、 ジェチ ルエーテルにて 2回抽出を行った。有機層を合わせて飽和塩化ナトリゥム水溶液にて洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 濾液を減圧下濃縮し、 残渣をカラムク 口マトグラフィー （シリカゲル：ヮコゥゲル C 200 (和光純薬製)、 展開溶媒：へキサン一 酢酸ェチル =4 ： 1) にて精製し （I S, l a S、 l b S、 4 aR, 5 aR) — 3， 3—ジ ォキソーテトラヒドロー 2, 4—ジォキサー 3 λ6—チア一シクロプロパ [a]ペンタレン一 1, 1 b—ジカルポン酸ジェチルエステル 14. 2 gを得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) <5 (ppm)； 1.26 (t, J=7.3Hz, 3H) , 1.37 (t, J=7.3Hz, 3H) , 1.71
(dd, J=3.5, 3.5Hz, 1H) , 2.26-2.38 (m, 1H) , 2.56-2.68 (m, 3H) , 4.14 (Q, J=7.3HZ, 2H) ,
4.29-4.47 (m, 2H)， 5.35 (dd, J=6.2, 6.2Hz, 1H) .
MS (ESI) (Pos)rnA; 343 (M+Na) +
Figure imgf000021_0001
(4) N, N—ジメチルホルムアミド 1 8 OmL及び水 1 8mLに溶解した （1 S， l a S、 l b S、 4 aR, 5 aR) 一 3, 3—ジォキソ一テトラヒドロー 2, 4—ジォキサ一 3 λ 6—チアーシクロプロパ [a]ペンタレン一 1, 1 b—ジカルポン酸ジェチルエステル 14. 2 gにアジ化ナトリウム 5. 2 gを加え、 5 Ot:にて 1時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、 残渣をジェチルエーテル 90 OmL及び水 25mLに溶解した後、 氷浴中 20 %硫酸 70m Lを滴下し、 室温にて 2 1時間攪拌した。 酢酸ェチルにて 2回抽出した。 有機層を合わせて 飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液及び飽和塩化ナトリゥムにて洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムに て乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 濾液を減圧下濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラフィー （シ リカゲル：シリカゲル 60 (球状） 40— 50 m (関東化学）、 展開溶媒：クロ口ホルム： 酢酸ェチル 6 ： 1) にて精製し （1 S, 2 R, 3 R, 5 R, 6 S) 一 2—アジドー 3—ヒド ロキシービシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカ ポン酸ジェチルエステル 7. 5 3 gを得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ (ppm)； 1.27 (t, J=7.3Hz, 3H) , 1.38 (t, J=7.3Hz, 3H) , 1.83 (dd， J=3.1, 3.1 Hz, 1H) , 1.99-2.46 (m, 4H) , 3.73-3.90 (m, 1H) , 4.14 (q, J=7.0Hz,
2H) , 4. 36 (Q, J=7. OHZ, 2H) ·
MS (ESI) (Pos)m/z; 306 (M+Na) +
[ひ]。27 = -49. Γ (CHC13, C=0.22)
(実施例 1 )
(I S, 2 R, 3R, 5R， 6 S) 一 2—アミノー 3― (ナフタレン一 2_ィルメトキシ) ビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸 2—ベンジルエステル 6—ェ チルエステルおよび （1 S， 2 R, 3R, 5 R, 6 S) ー2—アミノー 3— （ナフタレン一 2—ィルメトキシ） ビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカルボン酸の合成
(1) 60 %水素化ナトリウム （油性） 8. Omgをへキサンで 2回洗浄後、 テトラヒドロ フラン 3mLに懸濁させ、 テトラヒドロフラン 0. 5mLに溶解したナフタレン一 2— ィルーメチルアルコール 32 lmgを滴下した。 室温にて 30分間攪拌後、 食塩一氷にて冷 却下、 トリクロロアセトニトリル 293mgを滴下した。 この温度で 20分間、 氷冷下 20 分間、 水浴下 20分間、 更に室温にて 60分間攪拌した。 反応溶液を減圧下濃縮し、 残渣に ペンタン 0. 2mLとメタノール 8 Lを加え、 室温にて 30分間激しく攪拌した。 無機塩 を濾別後、 濾液を減圧下濃縮し、 粗のナフ夕レン— 2—ィル—メチルー 2, 2, 2—トリク ロロァセトイミデート 606mgを得た。
粗のナフタレン一 2—ィル一メチルー 2， 2, 2—トリクロロアセトイミデート 409m g及び（I S, 2 R, 3R, 5 R, 6 S ) — 2—アジドー 3—ヒドロキシビシクロ [ 3. 1. 0] へキサン _ 2, 6—ジカルボン酸 2—べンジルエステル 6—ェチルエステル 31 1 mgをジクロロメタン 1. 2mL及びシクロへキサン 2. 4mLに溶解した。 室温にてトリ フルォロメタンスルホン酸を 12 L加えた後、 1時間攪拌後、 無機塩を濾別し、 氷冷下、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。 クロ口ホルムにて 2回抽出した後、 有機層を合 わせて飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 濾液を減 圧下濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル：ヮコゥゲル C 200、 展開溶 媒：へキサン—酢酸ェチル = 15 ： 1〜3 ： 1) にて精製し、 （1 S, 2 R, 3R， 5R, 6 S) — 2—アジドー 3— （ナフタレン一 2—ィルメトキシ） ー6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6ージカルボン酸 2一べンジルエステル 6—ェチルエステル 1 08mgを得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC δ (ppm)； 1.24 (3H, t, J=7.2Hz), 1.72 (1H, t, J=3.1Hz), 1.98—2.30 (4H, m), 3.64 (1H, t, J=7.9 Hz) , 4.11 (2H, g, J-7.2 Hz) , 4.59 (1H, d, J=12.3Hz), 4.72 (1H, d, J=12.3 Hz), 5.24 (1H, d, J-12.3 Hz), 5.36 (2H, d, J=12.3 Hz), 7.15-7.90 (12H, m). MS (ESI) (Pos)m/z; 508 (M+Na) +
[ ]D 27 = +17.6° (CHC13, C=2.3)
(2) テトラヒドロフラン 3mL及び水 0. 3mLに溶解した （I S, 2R, 3 R, 5 R， 6 S) 一 2—アジド一 3— （ナフタレン一 2—ィルメトキシ） ビシクロ [3. 1. 0] へキ サン一 2, 6—ジカルボン酸 2—べンジルエステル 6—ェチルエステル 105mgに 1 Mトリメチルホスフィンノテトラヒドロフラン溶液 0. 24mLをカロえ、 室温にて 12時間 攪拌した。 ジェチルエーテルにて希釈後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 濾液を減圧下濃縮し、 残渣を カラムクロマトグラフィー （シリカゲル：ヮコゥゲル C 200、 展開溶媒：へキサン一酢酸 ェチル =2 ： 1〜1 ： 1) にて精製し、 （1 S， 2R, 3R， 5 R， 6 S) —2—アミノー 3 一 （ナフタレン一 2—ィルメトキシ） ビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカルポ ン酸 2—べンジルエステル 6—ェチルエステル 73mgを得た。
(3) テトラヒドロフラン 1. 4mL及び水 0. 7mLに溶解した （I S, 2R, 3 R, 5 R, 6 S) ー2—アミノー 3— （ナフタレン一 2—ィルメトキシ） ビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸 2—べンジルエステル 6—ェチルエステル 7 Omgに 水酸化リチウム水和物 16. Omgを加え、 室温にて 7日間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し た後、残渣をイオン交換樹脂（AG'50W— X8 Re s i n (H型）、展開溶媒：水、 50% テトラヒドロフラン水溶液、 10%ピリジン水溶液）にて精製し、 （I S, 2R, 3R, 5R,
6 S) 一 2—ァミノ一 3— （ナフタレン一 2—ィルメトキシ） ビシクロ [3. 1. 0] へキ サン一 2， 6—ジカルボン酸 39mgを得た。
(実施例 2 )
(1 S, 2R, 3 R, 5R, 6 S) 一 2—アミノー 3— ( (R*) — 1一 （3， 4ージクロ 口フエニル） エトキシ） ビシクロ [3. 1. 0〕 へキサン一 2, 6—ジカルボン酸 2—べ ンジルエステル 6—ェチルエステル、 (1 S, 2 R, 3R, 5 R, 6 S) —2—アミノー 3- ( (S*) - 1 - (3， 4ージクロ口フエニル） エトキシ） ビシクロ [3. 1. 0] へ キサン一 2, 6—ジカルボン酸 2—べンジルエステル 6—ェチルエステル、 （1 S， 2 R, 3R, 5R， 6 S) —2—アミノー 3— ( (R*) — 1— (3， 4—ジクロロフエニル） エトキシ） ビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカルボン酸および （I S, 2R, 3R, 5R, 6 S) 一 2—アミノー 3— ( (S *) - 1 - (3, 4—ジクロ口フエニル） ェ トキシ） ビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸の合成
(1) 60%水素化ナトリウム （油性） 1 Omgをへキサンで 2回洗浄後、 テトラヒドロフ ラン 0. 3mLに懸濁させ、 テトラヒドロフラン 0. 5mLに溶解した 1— (3, 4—ジク ロロフエニル） エタノール 50 Omgを滴下した。 室温にて 30分間攪拌後、 食塩一氷にて 冷却下、 トリクロロアセトニトリル 0. 26mLを滴下した。 この温度で 15分間、 氷冷下 1 5分間、 水浴下 15分間、 更に室温にて 60分間攪拌した。 反応溶液を減圧下濃縮し、 残 渣にペンタン 0. 46mL及ぴメタノール 9. 3 Lを加え、 室温にて 10分間激しく攪拌 した。 無機塩を濾別後、 濾液を減圧下濃縮し、 粗の 1— (3, 4—ジクロ口フエニル） ェチ ルー 2, 2, 2—トリクロロアセトイミデート 86 Omgを得た。
粗の 1— (3, 4—ジクロ口フエニル） ェチル—2, 2， 2—トリクロロアセトイミデー ト 548mg及び （I S, 2 R, 3 R, 5R, 6 S ) — 2—アジドー 3—ヒドロキシビシク 口 [3. 1. 0] へキサン— 2, 6—ジカルボン酸 2—ベンジルエステル 6—ェチルェ ステル 375mgをジクロロメタン 1. 4mL及びシクロへキサン 2. 8mLに溶解し、 ト リフルォロメタンスルホン酸を 14 L加えた。室温にて 30分間攪拌後、無機塩を濾別し、 氷冷下、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。 クロ口ホルムにて 2回抽出した後、 有 機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヮコゥゲル C 200、 展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル =20 ： 1) にて精製し、 （1 S， 2 R, 3 R, 5 R, 6 S) 一 2—アジドー 3— ((R*) 一 1— (3, 4—ジクロロフエニル） エトキシ） ビシクロ [3. 1. 0]へキサン一 2， 6—ジカルボン酸 2—ベンジルエステル 6一ェチルエステル（R ί値： 0. 72、 展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル =3 ： 1、 TLC：シリカゲル 60 F2 54) 196mg及び （I S, 2R, 3 R， 5 R, 6 S) — 2—アジドー 3— （（S *) — 1一 (3， 4—ジクロロフエニル） エトキシ） ビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカ ルボン酸 2—べンジルエステル 6一ェチルエステル (Ri 値： 0. 65、 展開溶媒：へ キサン—酢酸ェチル =3 ： 1、 TLC ··シリカゲル 60F 254) 238mgを得た。
(I S, 2 R, 3 R, 5R, 6 S) 一 2—アジドー 3— ((R*) 一 1一 （3, 4—ジクロ口 フエニル） エトキシ） ビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸 2—ベン ジルエステル 6—ェチルエステル：
Ή-NMR (200MHz, CDC δ (ppm)； 1.14—1.29 (6H, m), 1.63 (IH, dd, J=2.6, 2.6Hz), 1.90-2.29 (4H, m) , 3.33 (IH, dd, J=8.1, 8.1 Hz) , 4.09 (2H, Q, J=7.2 Hz) , 4.58 (IH, Q, J=6.2HZ) , 5.25 (IH, d, J=ll.9 Hz), 5.42 (IH, d, J=ll.9Hz), 6.98-7.06 (IH, m), 7.24-7.49 (7H, m). MS (ESI) (Pos)m/z; 540歸 a"
[α]Β 26 = +78.5° (CHC13, C=3.2)
(I S, 2 R, 3R， 5R, 6 S) —2—アジドー 3— ((S*) 一 1一 （3, 4—ジクロ口 フエニル） エトキシ） ビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2, 6—ジカルボン酸 2—ベン ジルエステル 6—ェチルエステル：
'H-NMR (200MHz, CDC13) <5 (ppm) ;1.18-1.29 (6H, m), 1.65 (IH, dd, J=3.3, 3.3 Hz), 2.01-2.35 (4H, m), 3.44 (IH, dd, J=7.9, 7.9 Hz), 4.10 (2H, Q, J=7.3 Hz) , 4.32 (IH, a, J=6.6Hz) , 5.16 (IH, d, J=12.3 Hz), 5.33 (IH, d, J=12.3 Hz), 7.03-7.11 (IH, m), 7.30-7.44 (7H, m).
MS (ESI) (Pos) m/z; 540 (M+Na) +
[ ]^ = -15.5° (CHC13, C-3.2)
(2) 実施例 1の （2) と同様にして、 （1 S, 2 R, 3R, 5R, 6 S) — 2—アジド一 3 一 ((R*) - 1 - (3, 4—ジクロ口フエニル） エトキシ） ビシクロ [3. 1. 0] へキサ ンー 2, 6—ジカルボン酸 2—べンジルエステル 6—ェチルエステル 189mg及び（1 S, 2 R, 3 R, 5 R, 6 S) —2—アジドー 3— ((S*) — 1一 (3, 4ージクロ口フエ ニル） エトキシ） ビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸 2—べンジル エステル 6—ェチルエステル 214mgより （1 S, 2 R, 3R, 5 R, 6 S) 一 2—ァ ミノー 3— ((R*) — 1— (3, 4—ジクロロフエニル） エトキシ） ビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカルポン酸 2—べンジルエステル 6—ェチルエステル 15 Omg 及び （I S, 2R, 3R, 5R， 6 S) —2—ァミノ一 3— ((S*) - 1 - (3, 4—ジク ロロフエニル） エトキシ） ビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸 2— ベンジルエステル 6—ェチルエステル 179mgをそれぞれ得た。 (3) 実施例 1の （3) と同様にして、 （I S, 2R, 3 R, 5 R, 6 S) —2—アミノー 3 一 ((R*) — 1一 （3, 4—ジクロロフエニル） エトキシ） ピシクロ [3. 1. 0] へキサ ンー 2, 6—ジカルボン酸 2—ベンジルエステル 6—ェチルエステル 146mg及び（1 S, 2 R, 3 R, 5 R, 6 S) 一 2—ァミノ一 3— ((S *) —1— (3， 4ージクロ口フエ ニル） エトキシ） ビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸 2—ベンジル エステル 6—ェチルエステル 165mgより （I S, 2 R, 3 R， 5 R, 6 S) —2—ァ ミノ一 3— ((R*) — 1一 （3， 4—ジクロロフエニル） エトキシ） ビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2, 6—ジカルボン酸 93. Omg及び （1 S, 2 R, 3 R, 5 R, 6 S) - 2 一アミノー 3— ((S*) - 1 - (3， 4ージクロ口フエニル） エトキシ） ピシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸 16. Omgを得た。
以下、 実施例 1及び 2に記載の化合物、 並びに同様にして得た化合物の構造、 物性及び受 容体親和性 （IC5Q (nM)) を表 1に示す。
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
(試験例 1) 被検薬の代謝型グルタメート受容体 mG 1 uR 2安定発現 CHO細胞での [35S] GTP r S結合試験に及ぼす効果 （拮抗作用）
代謝型ダルタメ一ト受容体 mG 1 u R 2安定発現 CHO細胞を、 10 %透析牛胎児血清含 有ダルベッコ改変イーグル培地 [1% proline, 50 units/ml penicillin, 50 g/mL streptomycin, 2mM L-glutamine (用時添加）] で T— 225フラスコに播種し、 37°C, 5 %C02下で培養を行った。 コンフルェントの状態で PB S (—） で 2回洗浄してセルス クレーパーで細胞を剥離し、 4° (：、 1000 Xg、 15分間遠心分離を行って細胞を回収し た。得られた沈さは、一 80でで保存した。用時溶解して、 2 OmM HEPES緩衝液（pH7. 4) に懸濁した。 懸濁液をホモジナイザーで 20秒間ホモジナイズ後、 4ΐ：、 48， 000 Xg、 20分間遠心分離を行って沈さを得た。 上記緩衝液で再度懸濁、 ホモジナイズ後に 3 7で、 15分間インキュベートし、 4で、 48, 000Xg、 20分間遠心分離を行った。 さらに得られた沈さを、 2回遠心洗浄した後に 2 OmM HEPES 緩衝液 （1 0 OmM NaC 1 , 1 OmM MgC 12, 1 0 Μ GDP, pH7. 4) でホモジナイズして膜画分を得 た。 結合試験は、 膜濃度 50 /ig/ assayで行った。 膜画分に被検薬を加えて 30でで 20分 間インキュベートを行った。 その後 3 nM [35S]GTPrSを添加して、 30 で 1時間インキ ュベーションを行った。 Filter Mate Universal harvesterを用いて GJ7Cフィルタープレ ート上に吸引濾過することによって反応を停止した。 吸引濾過後、 フィルタ—は氷冷 20m M HEPES 緩衝液 (pH7. 4) で 3回洗浄した。 得られたフィルタープレートに 40〃 L の Scinti cocktail を添加して 45°Cで乾燥した。 Top Count NXTで蛍光活性を測定した。 非特異的結合は 3 Ο Ο Μ GTPrS存在下で測定し、各結合量から差し引いた。拮抗作用は、 30 M グルタミン酸の S] GTPrS結合量に対して 50 %抑制する被検薬の濃度 I C50値 を求めた。
(試験例 2) 被検薬の代謝型グルタメート受容体 mG 1 uR 2安定発現 CHO細胞での [¾]MGS0008受容体結合試験に対する効果 （受容体親和性）
代謝型ダルタメ一ト受容体 mG 1 u R 2安定発現 CHO細胞を、 1 0 %透析牛胎児血清含 有ダルベッコ改変イーグル培地 [1 % proline, 5 0 units penicillin, 5 0 ^ g/mL streptomycin, 2mM L-glutamine (用時添加）] で T一 225フラスコに播種し、 37°C、 5 %C02下で培養を行った。 コンフルェントの状態で PB S (—） で 2回洗浄してセルス クレーパーで細胞を剥離し、 4° (：、 1 0 0 O X g, 1 5分間遠心分離を行って細胞を回収し た。 得られた沈さは、 一 80 で保存した。 用時溶解して、 5 OmM Tris-HCl 緩衝液 （ρ Η7. 4) に懸濁した。 懸濁液をホモジナイザーで 20秒間ホモジナイズ後、 4 、 48, 00 0 X g、 20分間遠心分離を行って沈さを得た。 上記緩衝液で再度懸濁、 ホモジナイズ 後に 3 7で、 1 5分間インキュベートし、 4で、 48, 000 X g、 20分間遠心分離を行 つた。さらに得られた沈さを、 2回遠心洗浄した後に 5 OmM Tris-HCl緩衝液（2ηιΜ M gC 12, pH7. 4) でホモジナイズして膜画分を得た。 受容体結合試験は、 膜濃度 50 〜2 00 5mL assayの範囲で行った。 膜画分に被検薬と 3 n M [¾] MGS0008を添加し て、 25でで 1時間インキュベーションを行った。 Brandel cell harvesterを用いて 0. 3% polyethylenimineに予め浸した Whatman GF/Cフィルター上に吸引濾過することによつ て反応を停止した。 吸引濾過後、 フィルタ一は氷冷 5 OmM Tris- HC1緩衝液 (2mM M gC 12, pH7. 4) 3mLで 3回洗浄した。 得られたフィルタ—に 1 OmLの Aduasol- 2 を添加して 6時間以上放置して、 Beckman LS6000液体シンチレ—ションカウンタ一で蛍光 活性を測定した。 非特異的結合は ΙΟ Μ LY354740存在下で測定し、 各結合量から差し引い た。溶媒による [¾]MGS0008結合量に対して 50%抑制する被検薬の濃度 I C5()値を求めた。 産業上の利用可能性
本発明の化合物は、 メタポ卜ロピックグルタミン酸受容体の拮抗薬として利用され得る。 従って、 本発明によれば、 統合失調症、 不安およびその関連疾患、 うつ病、 二極性障害、 て んかん等の精神医学障害の治療および予防、 薬物依存症、 認知障害、 アルツハイマー病、 ハ ンチントン舞踏病、 パーキンソン病、 筋硬直に伴う運動障害、 脳虚血、 脳不全、 脊髄障害、 頭部障害等の精神学的疾患の治療および予防、 鎮痙、 鎮痛、 鎮吐等に有効な医薬品の提供も 可能となった。

Claims

請求の範囲
1. 式 [I]
Figure imgf000036_0001
ぼ中、
R1及び R2は同一又は異なって、水素原子、
Figure imgf000036_0002
アルキル基、 フエニル基、ナフチル基、 1若しくは 2個のフエニル基で置換された アルキル基、 C2— 1Qアルケニル基、 C2_10ァ ルキニル基、ヒドロキシ C2— 1()アルキル基、 C卜 1Dアルコキシカルポニル C卜 1Qアルキル基、 ァミノ C2_1Dアルキル基、 又は — アルコキシ C!—!Qアルキル基を示し、
R3は、 ナフチル基を示すか、 又は "シァノ基、 フエニル基及びハロゲン原子からなる群 より選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されたフエニル基" を示し、
R4は、 水素原子、 C!— 1Qアルキル基、 フエニル基、 又はナフチル基を示すか、 又は、 "シ ァノ基、 フエニル基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる 1〜 5個の置換基で置換され たフエニル基" を示すか、
又は、 R 3及び R4が共にフエ二ル基を示す。] で表される 2—アミノー 3—アルコキシビ シクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸誘導体、 その医薬上許容される塩又 はその水和物。
2. 式 [II]
Figure imgf000036_0003
ぼ中、
R1及び R2は同一又は異なって、水素原子、 （：卜 アルキル基、 フエニル基、ナフチル基、 1若しくは 2個のフエニル基で置換された C!— !oアルキル基、 C2— 1()アルケニル基、 C2_10ァ ルキニル基、ヒドロキシ C2— 1Dアルキル基、 C!— H)アルコキシカルボニル C!— 1Qアルキル基、 ァミノ C2 ()アルキル基、 又は C卜 10アルコキシ C!— 1()アルキル基を示し、
R3は、 ナフチル基を示すか、 又は "シァノ基、 フエニル基及び八ロゲン原子からなる群 より選ばれる 1~ 5個の置換基で置換されたフエニル基" を示し、
R4は、 水素原子、 C!— wアルキル基、 フエニル基、 又はナフチル基を示すか、 又は、 "シ ァノ基、 フエニル基及び八口ゲン原子からなる群より選ばれる 1 ~ 5個の置換基で置換され たフエニル基" を示すか、
又は、 R 3及び R4が共にフエ二ル基を示す。〕 で表される 2—ァミノ— 3—アルコキシビ シクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカルボン酸誘導体、 その医薬上許容される塩又 はその水和物。
3. 式 [II]において、
R1は、 水素原子、 アルキル基、 1若しくは 2個のフエニル基で置換された C卜 6ァ ルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 ヒドロキシ C2— 6アルキル基、 C!— 3ァ ルコキシカルポニル C卜 3アルキル基、 ァミノ C2— 6アルキル基、 又は (：卜 3アルコキシ (^_3 アルキル基を示し、
R2は、 水素原子、 C^—eアルキル基、 フエニル基、 ナフチル基、 1若しくは 2個のフエ二 ル基で置換された (：卜6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 ヒドロキシ
C2— 6アルキル基、 C,_3アルコキシカルボニル C卜 3アルキル基、 アミノ C2— 6アルキル基、 又は C^—sアルコキシ (^-3アルキル基を示し、
R3は、 ナフチル基を示すか、 又は "シァノ基、 フエニル基及びハロゲン原子からなる群 より選ばれる 1 ~ 4個の置換基で置換されたフェニル基" を示し、
R4は、 水素原子、 C!— 1Qアルキル基、 フエニル基、 又はナフチル基を示すか、 又は、 "シ ァノ基、 フエニル基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる 1~4個の置換基で置換され たフエニル基" を示すか、
又は、 R 3及び R4が共にフエ二ル基を示す。] で表される請求項 2に記載の 2—ァミノ—
3—アルコキシビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸誘導体、 その医薬 上許容される塩又はその水和物。
4. 式 [II]において、
R1は、 水素原子、 又は Ci— 6アルキル基を示し、 R2は、 水素原子、 C卜 6アルキル基、 フエニル基、 ナフチル基、 又は、 1若しくは 2個の フェニル基で置換された C卜 6アルキル基を示し、
R3は、 ナフチル基を示すか、 又は "シァノ基、 フエニル基及びハロゲン原子からなる群 より選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されたフエニル基'' を示し、
R4は、 水素原子、 （：卜 1()アルキル基、 フエニル基、 又はナフチル基を示すか、 又は、 "シ ァノ基、 フエニル基及びハ口ゲン原子からなる群より選ばれる 1〜 3個の置換基で置換され たフエニル基" を示すか、
又は、 R3及ぴ R4が共にフエ二ル基を示す。] で表される請求項 2に記載の 2—アミノー 3—ア^コキシビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸誘導体、 その医薬 上許容される塩又はその水和物。
5. 式 [II] において、
1^及び1¾2は、 共に水素原子を示し、
R3は、 ナフチル基を示すか、 又は "シァノ基、 フエニル基及び八ロゲン原子からなる群 より選ばれる 1〜 2個の置換基で置換されたフエニル基" を示し、
R4は、 水素原子、 C卜 |()アルキル基、 フエニル基、 又はナフチル基を示すか、 又は "シァ ノ基、 フエニル基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる 1〜 2個の置換基で置換された フエニル基" を示すか、
又は、 R3 及び R4が共にフエ二ル基を示す、 請求項 2に記載の 2—アミノー 3—アルコ キシビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸誘導体、 その医薬上許容され る塩又はその水和物。
6. 式 [II] において、
！^及び！^は、 共に水素原子を示し、
R3は、 ナフチル基、 "2位がシァノ基若しくはフエニル基で置換されたフエニル基"、 又 は "3位、 4位、 又は 5位が 1~ 2個のハロゲン原子で置換されたフエニル基" を示し、 R4は、 水素原子、 C^6アルキル基、 フエニル基、 ナフチル基、 "2位がシァノ基若しく はフエニル基で置換されたフエニル基"、 又は " 3位、 4位、 又は 5位が 1〜2個のハロゲン 原子で置換されたフエニル基" を示すか、
又は、 R3 及び R 4が共にフエ二ル基を示す、 請求項 2に記載の 2—アミノー 3—アルコ キシビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸誘導体、 その医薬上許容され る塩又はその水和物。
7. 式 [Π] において、
1及び 2は、 共に水素原子を示し、
R3は、 "3位、 4位、 又は 5位が 1〜 2個のハロゲン原子で置換されたフエニル基" を示 し、
R4は、 水素原子、 6アルキル基、 フエニル基、 又は、 "3位、 4位、 又は 5位が 1〜 2個のハロゲン原子で置換されたフエニル基" を示す請求項 2に記載の 2—アミノー 3—ァ ルコキシビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2, 6—ジカルボン酸誘導体、 その医薬上許容 される塩又はその水和物。
8. 式 [II] において、
ェ及び ま、 共に水素原子を示し、
R3は、 "3位又は 4位が 1〜2個のハロゲン原子で置換されたフエニル基" を示し、 R4は、 水素原子、 又は "3位がハロゲン原子で置換されたフエニル基" を示す請求項 2 に記載の 2—アミノー 3—アルコキシピシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルポ ン酸誘導体、 その医薬上許容される塩又はその水和物。
9. 式 [II] で示される化合物が、
(I S, 2R, 3 R, 5R, 6 S) 一 2—アミノー 3— （ナフタレン一 2—ィルメトキシ） ビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2， 6—ジカルボン酸、
(1 S, 2R, 3R, 5R, 6 S) 一 2—アミノー 3— （ 2—フエ二ルペンジルォキシ） ビ シクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカルボン酸、
(1 S, 2R, 3R, 5R, 6 S) —2—アミノー 3— （4—クロ口ベンジルォキシ） ビシ クロ [3. 1. 0] へキサン一 2 > 6—ジカルボン酸、
(1 S, 2R, 3 R, 5R, 6 S) 一 2—アミノー 3— (2—シァノベンジルォキシ） ビシ クロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカルボン酸、
(1 S, 2 R, 3R, 5R, 6 S) ー2—アミノー 3— （3, 4—ジクロロベンジルォキシ） ビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカルボン酸、
(I S, 2R, 3R, 5R, 6 S) 一 2—アミノー 3— （ 3—クロロー 4一フルォロベンジ ルォキシ） ビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸、
(1 S, 2R, 3R, 5R, 6 S) 一 2—ァミノ一 3— （3， 4ージフルォ口べンジルォキ シ） ビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカルボン酸、
(1 S, 2R, 3R, 5R, 6 S)一 2—ァミノ一 3— （ジフエニルメトキシ） ビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸、
(1 S, 2R, 3 R, 5R, 6 S) —2—アミノー 3— (ビス （4—クロ口フエニル） メト キシ） ビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸、
(1 S, 2R, 3R, 5R, 6 S) 一 2—ァミノ一 3— （ビス （4一フルオロフェニル） メ トキシ） ピシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸、
(1 S, 2 R, 3R, 5R, 6 S) 一 2—アミノー 3— ((R*) - 1 - (3, 4—ジクロロ フエニル） エトキシ） ビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカルボン酸、 又は
(1 S, 2R, 3R, 5R, 6 S) ー2—アミノー 3— ((S*) 一 1一 （3, 4—ジクロロ フエニル） エトキシ） ビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸である請求 項 2に記載の 2—ァミノ一 3—アルコキシビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカ ルボン酸誘導体、 その医薬上許容される塩又はその水和物。
10. 請求項 1〜9のいずれか 1項に記載の 2—アミノー 3—アルコキシビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2, 6—ジカルボン酸誘導体、 その医薬上許容される塩又はその水和物 を有効成分とする医薬。
11. グループ IIメ夕ポトロピックグルタミン酸受容体拮抗薬である請求項 10に記載の
PCT/JP2004/009365 2003-06-26 2004-06-25 ２－アミノ－３－アルコキシビシクロ[３．１．０]ヘキサン誘導体 Ceased WO2005000789A1 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003181932A JP2007063129A (ja) 2003-06-26 2003-06-26 ２−アミノ−３−アルコキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体
JP2003-181932 2003-06-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2005000789A1 true WO2005000789A1 (ja) 2005-01-06

Family

ID=33549539

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2004/009365 Ceased WO2005000789A1 (ja) 2003-06-26 2004-06-25 ２－アミノ－３－アルコキシビシクロ[３．１．０]ヘキサン誘導体

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JP2007063129A (ja)
WO (1) WO2005000789A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1637517A4 (en) * 2003-06-26 2007-05-23 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 2-aminobicyclo 3.1.0 hexane-2,6-dicarboxylic ester derivative
US8629169B2 (en) 2010-11-18 2014-01-14 Eli Lilly And Company 4-substituted-3-phenylsulfanylmethyl-bicyclo[3.1.0]hexane compounds as mGluR 2/3 antagonists
US9056844B2 (en) 2010-11-18 2015-06-16 Eli Lilly And Company 4-substituted-3-benzyloxy-bicyclo[3.1.0]hexane compounds as mGluR 2/3 antagonists

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0361698A (ja) * 1989-07-28 1991-03-18 Ebara Corp 板金製うず巻ポンプ
JP2000086597A (ja) * 1998-09-03 2000-03-28 F Hoffmann La Roche Ag ２―アミノ―ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン―２，６―ジカルボン酸誘導体類及びそれらの製造方法
JP2000336071A (ja) * 1998-08-31 2000-12-05 Taisho Pharmaceut Co Ltd ６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0361698A (ja) * 1989-07-28 1991-03-18 Ebara Corp 板金製うず巻ポンプ
JP2000336071A (ja) * 1998-08-31 2000-12-05 Taisho Pharmaceut Co Ltd ６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体
JP2000086597A (ja) * 1998-09-03 2000-03-28 F Hoffmann La Roche Ag ２―アミノ―ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン―２，６―ジカルボン酸誘導体類及びそれらの製造方法

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1637517A4 (en) * 2003-06-26 2007-05-23 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 2-aminobicyclo 3.1.0 hexane-2,6-dicarboxylic ester derivative
EP2123630A1 (en) * 2003-06-26 2009-11-25 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. 2-Amino-bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic ester derivative
EP2287147A3 (en) * 2003-06-26 2011-05-18 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Amino-bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic ester derivative
US7960579B2 (en) 2003-06-26 2011-06-14 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 2-amino-bicyclo [3.1.0] hexane-2,6-dicarboxylic ester derivative
US8039647B2 (en) 2003-06-26 2011-10-18 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 2-amino-bicyclo (3.1.0) hexane-2,6-dicarboxylic ester derivative
US8076502B2 (en) 2003-06-26 2011-12-13 Taisho Pharmaceuticals Co., Ltd. 2-amino-bicyclo(3.1.0) hexane-2,6-dicarboxylic ester derivative
US8258133B2 (en) 2003-06-26 2012-09-04 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 2-amino-bicyclo[3.1.0]hexane-2, 6-dicarboxylic ester derivative
US8350060B2 (en) 2003-06-26 2013-01-08 Taisho Pharamceutical Co., Ltd. 2-amino-bicyclo[3.1.0] hexane-2, 6-dicarboxylic ester derivative
US8629169B2 (en) 2010-11-18 2014-01-14 Eli Lilly And Company 4-substituted-3-phenylsulfanylmethyl-bicyclo[3.1.0]hexane compounds as mGluR 2/3 antagonists
US9056844B2 (en) 2010-11-18 2015-06-16 Eli Lilly And Company 4-substituted-3-benzyloxy-bicyclo[3.1.0]hexane compounds as mGluR 2/3 antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
JP2007063129A (ja) 2007-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6236067B2 (ja) ＲＯＲγ活性を阻害し疾患を治療するための二環式スルホン化合物
CA2802216C (en) Tetrahydrocarboline derivative and its use as an enpp2 inhibitor
WO2003061698A1 (en) 6-fluorobicyclo[3.1.0]hexane derivatives
JP5184354B2 (ja) 新規１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン：調製および神経精神障害の処理への使用
WO2006001463A1 (ja) Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
MXPA06012830A (es) Compuestos de aril- o heteroaril-amida ortosustituidos.
JP2013542929A (ja) 新規ビシクロ環化合物
EP3409658B9 (en) Tetrahydronaphthalene derivative
JP2013507364A (ja) 新規なｔｒｐａ１アンタゴニスト
EP3596080B1 (en) Pharmacologically active alicyclic-substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives
JPWO2019163917A1 (ja) Ｓ１ｐ５受容体作動活性を有する化合物
CN104507898A (zh) 苯酚衍生物及其制备方法和在医药上的应用
EP3447045B1 (en) 1-(1-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)-urea derivatives and related compounds kcnq 2-5 channel activators for treating dysuria
CA2727669A1 (fr) Nouveaux derives de (piperazinyl ponte)-1-alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75
WO2005000790A1 (ja) ２－アミノビシクロ[３．１．０]ヘキサン－２，６－ジカルボン酸誘導体
US7612226B2 (en) Amino acid derivatives
WO2005000789A1 (ja) ２－アミノ－３－アルコキシビシクロ[３．１．０]ヘキサン誘導体
JP2021035934A (ja) Ｓ１ｐ５介在性疾患の予防および／または治療剤
JP2018531253A (ja) トリアゾール誘導体
JP2019509987A (ja) Ｅａａｔ３阻害剤としてのピラゾール−ピリジン誘導体
JP2018531253A6 (ja) トリアゾール誘導体
JP2021500416A (ja) 疼痛及び疼痛関連状態を治療するための新規アルコキシアミノ誘導体
WO2010113860A1 (ja) ビフェニル－環状アミン化合物
JPWO2005061508A1 (ja) 三環式複素環化合物およびその化合物を有効成分とする医薬
JP2002193880A (ja) ビシクロオクタン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DPEN Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Country of ref document: JP