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WO2005000790A1 - ２－アミノビシクロ[３．１．０]ヘキサン－２，６－ジカルボン酸誘導体 - Google Patents

２－アミノビシクロ[３．１．０]ヘキサン－２，６－ジカルボン酸誘導体 Download PDF

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WO2005000790A1
WO2005000790A1 PCT/JP2004/009384 JP2004009384W WO2005000790A1 WO 2005000790 A1 WO2005000790 A1 WO 2005000790A1 JP 2004009384 W JP2004009384 W JP 2004009384W WO 2005000790 A1 WO2005000790 A1 WO 2005000790A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
hexane
amino
group
dicarboxylic acid
fluorobicyclo
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2004/009384
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English (en)
French (fr)
Inventor
Akito Yasuhara
Kazunari Sakagami
Hiroshi Ohta
Atsuro Nakazato
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Taisho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taisho Pharmaceutical Co Ltd
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Priority to US10/562,010 priority patent/US7381746B2/en
Publication of WO2005000790A1 publication Critical patent/WO2005000790A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
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    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/40—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing six carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a 2-amino-bicyclo [3.1.0] hexane-1,2,6-dicarboxylic acid derivative, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, or an active ingredient thereof, which is useful as a medicine.
  • Related to medicine More specifically, it is associated with schizophrenia, anxiety and related diseases, bipolar disorder, psychiatric disorders such as epilepsy, as well as drug dependence, cognitive disorders, Alzheimer's disease, Huntington's chorea, Parkinson's disease, and muscle stiffness.
  • a new 2-amino-bicyclo [3. 1. 0] hexane that is effective for the treatment and prevention of neurological diseases such as movement disorders, cerebral ischemia, cerebral insufficiency, spinal cord disorders, and head disorders It relates to dicarboxylic acid derivatives and the like.
  • glutamate receptors are broadly classified into two types: “ionotropic type, in which the receptor has an ion channel structure", and “metatropic type, in which the receptor is coupled to a G-protein". (See Science, 258, pp. 597-603, 1992 (Non-Patent Document 1 below)).
  • the pionotope pick receptor is pharmacologically classified into three types: N-methyl_D-asparaginic acid (NMDA), «-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazo-l-41-propionate (AMPA) and kainate.
  • Non-Patent Document 1 Mesotropic receptors are classified into eight types, type 1 to type 8 (J. Neurosci., 13, p. 1372-1378, 1993 (Non-Patent Document 2 below), and Neurophannacol., 34, p.1-26, 1995 (see Non-Patent Document 3 below).
  • Metapotropic glutamate receptors are classified pharmacologically into three groups. Among them, group II (mG1uR2 / mG1uR3) binds to adenyl cyclase and suppresses forskolin-stimulated accumulation of cyclic adenosine monophosphate (cAMP) (Trends Pharmacol. Sci. ., 14, p.13, 1993 (See Non-Patent Document 4 below). This suggests that compounds that antagonize Group II metapotropic dal permeate receptors are effective in treating or preventing acute and chronic psychiatric and neurological disorders. Reference list
  • Non-Patent Document 1 Science, 258, p. 597-603, 1992
  • Non-Patent Document 2 J. Neurosci., 13, p.1372-1378, 1993
  • Non-Patent Document 3 Neuropharmacol., 34, p.1-26, 1995
  • Non-Patent Document 4 Trends Pharmacol. Sci., 14, p.13, 1993
  • the object of the present invention is to treat psychiatric disorders such as schizophrenia, anxiety and related disorders, depression, bipolar disorder, and epilepsy.
  • Treatment and prevention, as well as neurological diseases such as drug dependence, cognitive impairment, Alzheimer's disease, Huntington's disease, Parkinson's disease, motor impairment associated with muscle stiffness, cerebral ischemia, cerebral insufficiency, spinal cord injury, and head injury
  • An object of the present invention is to provide a drug having a therapeutic effect and a prophylactic effect, which antagonize Group II metabotropic glutamate receptor. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies on 2-amino-bicyclo [3.1.0] hexane-2,6-dicarbonic acid derivatives, and as a result, have found that a novel group II receptor that affects the mesotropic glutamate receptor.
  • the present inventors have found 2-amino-bicyclo [3.1.0] hexane-2,6-dicarboxylic acid derivatives and ester derivatives thereof, and have completed the present invention.
  • the present invention provides
  • 1 ⁇ and 1 2 are the same or different, a hydrogen atom, ⁇ preparative iD alkyl group, phenyl group, naphthyl group, one or two alkyl group substituted with phenyl group, C 2 _ 1Q alkenyl group, c 2 Ifl alkynyl group, hydroxyl c 2 _ 1 () alkyl, c Bok 10 ⁇ Rukokishikarupo sulfonyl Ji preparative ⁇ ) alkyl, Amino C 2 - 1 () alkyl, or C Bok.
  • Al Koxy c ⁇ Represents an alkyl group,
  • X represents a hydrogen atom or a fluorine atom
  • Y is an amino group, one SR 3 , one S (O) n R 7 , one SCHR 3 R 4 , one S (O) n CHR 3 R 4 , one NHCHR 3 R 4 , one N (CHR 3 R 4 ) (CHR 5 R 6 ), one NHC OR 3 , or one OC OR 7 (wherein R 3 , R 4 , 5 and 1 ⁇ 6 may be the same or different and represent a hydrogen atom, (tri, .alkyl) A phenyl group, a phenyl group, a naphthyl group, a naphthyl group substituted with 1 to 7 halogen atoms, or a heteroaromatic group, or a "halogen atom, a phenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, and a trifluoromethyl group.
  • R 7 represents a phenyl group substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of a group represented by the following formula:
  • R 7 is a C 1Q alkyl group, a phenyl group, a naphthyl group, or a group substituted with 1 to 7 halogen atoms.
  • a C1fl alkyl group is a linear alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a branched chain having 3 to 10 carbon atoms, or a cyclic alkyl group having 3 to 10 carbon atoms.
  • Examples of the linear alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, a hexyl group, a heptyl group, an octyl group, a nonyl group, and a decyl group.
  • Examples of the branched alkyl group include an isopropyl group, an isobutyl group, 1-methylpropyl group, t-butyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 3-methylbutyl group, 1-ethylpropyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 2,2-dimethylpropyl group, 1,2 —Dimethylpropyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1-ethylbutyl, 21-ethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl 1,3-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 5-methylhexyl group, 3-ethylpentyl group, 1-propylbutyl group 1,4-dimethylpentyl, 3,4-
  • cyclic alkyl group examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, and the like.
  • a C 2 _ 1D alkenyl group refers to a straight chain having at least one double bond, a straight chain having 2 to 10 carbon atoms, a branched chain having 3 to 10 carbon atoms, or a carbon atom.
  • a C 2 _ 1Q alkynyl group is a carbon atom having at least one triple bond
  • a linear or branched alkynyl group having 4 to 10 carbon atoms for example, 2-propynyl group, 3-butynyl group, 4-pentynyl group, 5-hexynyl group, 6- Examples include a heptynyl group, a 7-octynyl group, an 8-nonyl group, a 91-decynyl group, a 3_pentynyl group, and a 4-methyl-12-pentynyl group.
  • Ci-Hj alkyl groups substituted by one or two phenyl groups include, for example, benzyl, diphenylmethyl, 2-phenylethyl, 2-phenylpropyl, 1-methyl-1-phenylethyl, Monomethyl-2-phenylpentyl group and the like.
  • the alkyl group refers to a C 2 _1Q alkyl group substituted by at least one hydroxyl group. Examples thereof include a 2-hydroxyethyl group, a 3-hydroxypropyl group, a 4-hydroxybutyl group, and a 5-hydroxy group. Pentyl group, 6-hydroxyhexyl group, 7-hydroxyheptyl group, 8-hydroxyoctyl group, 9-hydroxyxynonyl group, 10-hydroxydecyl group, 2-hydroxypropyl group, 2,3-dihydroxypropyl group, 2 —Hydroxy-3-methylbutyl group and the like.
  • alkoxyl alkyl group refers to an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms substituted by a linear or branched alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the Amino C 2 _ 1 () alkyl, C 2 substituted with at least one amino group - indicates 6 ⁇ alkoxy group, for example, 2-aminoethyl group, 3-Aminopuropiru group, 4-aminobutyl group , 5-aminobutyl group, 7-aminoheptyl group, 2-aminopropyl group, 2,4-diaminobutyl group and the like.
  • C j- 1Q alkoxy C 1Q alkyl group refers to an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, which is substituted by a linear or branched alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, for example, , 2-methoxyethyl, 2-ethoxyl, 2-propoxyl, 2-isopropoxyl, 2-butoxyl, 2-isobutoxyl, 2-t-butoxyl, 2-pentylo Examples include a xyl group, a 2-hexenyloxy group, a 3-ethoxypropyl group, a 4-ethoxybutyl group, a 4-ethoxy-3-methoxybutyl group, and a 4-ethoxy-3-methylpentyl group.
  • the naphthyl group substituted with 1 to 7 halogen atoms refers to a naphthyl group substituted with at least one fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom, for example, 1-fluoro-2-naphthyl Group, 2-fluoro-1-naphthyl group, 1-chloro 2-naphthyl group, 2-chloro- 1-naphthyl group, 1-bromo-2-naphthyl group, 2-bromo-l-naphthyl group 1-naphthyl 2-naphthyl group , 2-node-1 -naphthyl group, and 1,3-difluoro-2-naphthyl group.
  • a heteroaromatic group is a monocyclic 5- or 6-membered aromatic ring containing at least one of oxygen, nitrogen or sulfur atoms, or a benzene ring fused to these single rings. Or a bicyclic aromatic ring fused to each other.
  • a phenyl group substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a fuel group, an alkyl group, an alkoxy group and a trifluoromethyl group means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atoms, phenyl groups, C WINCH 1 () alkyl groups, C WINCH 1Q alkoxy group, and the group consisting of triflumizole Ruo b methyl And represents a phenyl group substituted with 1 to 5 selected substituents.
  • Examples thereof include a 2-fluorophenyl group, a 3-fluorophenyl group, a 4-fluorophenyl group, a 2-cyclophenyl group, and a 3-phenyl group.
  • 3-dicyanophenyl group 2,4-dicyanophenyl group, 2,5-dicyanophenyl group, 2,6-dicyanophenyl group, 3,4-dicyanophenyl group, 3,5-dicyanophenyl group, 2,3-diphenylphenyl group, 2,3-diphenylphenyl group, 2,4-diphenylphenyl group, 2,5-diphenylphenyl group, 2,6-diphenylphenyl group, 3,
  • the pharmaceutically acceptable salts in the present invention include, for example, sulfuric acid, hydrochloric acid, and phosphoric acid.
  • which salts with mineral acids, salts with organic acids such as acetic acid, oxalic acid, lactic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, maleic sulfonic acid, benzenesulfonic acid, salts with amines such as trimethylamine, methylamine, etc.
  • a salt with a metal ion such as sodium ion, potassium ion, and potassium salt.
  • the hydrate in the present invention is a pharmaceutically acceptable hydrate of the compound of the present invention or a salt thereof.
  • the compound of the present invention and a salt thereof may absorb water when exposed to the air or recrystallize, and may form adsorbed water or may be a hydrate.
  • the hydrate in the present invention includes such a hydrate.
  • the preferred steric structure of the compound of the present invention is an optically active compound having an absolute structure represented by the formula [II], but may exist as a mixture of enantiomers such as enantiomers and racemates thereof. That is, the compounds of the present invention include all optically active compounds, enantiomeric mixtures such as racemates and diastereomeric mixtures of the compounds represented by the following formula [II].
  • R 1 and R 2 in formula [I] or [II] represent other than hydrogen atom
  • the ester derivative does not affect the group II metapotropic glutamate receptor.
  • this ester derivative is hydrolyzed in vivo and is converted to a 2-amino-bicyclo [3.1.1.hi] hexane-2,6-dicarboxylic acid derivative which affects group II metapotropic glutamate receptors. change. Therefore, an ester derivative is a very useful compound because it functions as a prodrug.
  • BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The present invention relates to a compound of the present invention represented by the formula [I], a pharmaceutically acceptable salt thereof and a hydrate thereof.
  • the compound [I] of the present invention can be synthesized using a known organic synthesis technique, and can be produced, for example, by the following production method.
  • the compound [I] required synthetic intermediates for the synthesis of the present invention (6), prepared in Scheme can (following be as follows, X, Y, n, Ri R 7 is R 8 represents an aryl group such as a mesyl group, a phenylsulfonyl group, a tosyl group, a trifluoromethylsulfonyl group and the like, an alkylsulfonyl group, a benzoyl group and a 4-nitrobenzoyl group, and R 9 represents a methoxycarbonyl group.
  • Ethoxycarbonyl ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, etc., alkoxybenzoyl, benzoyl, p-phenylbenzoyl, (pyridine-12-yl) carbonyl, etc.
  • Alkyl groups such as acetyl group, aryl group, benzyl group, p-methoxybenzyl group, di (p-methoxyphenyl) methyl group, and 5,5-dimethyl-3- Alkenyl groups such as oxo-1-cyclohexenyl groups, sulfenyl groups such as benzenesulfenyl group, 2,4-dinitrosulfenyl group, benzylsulfonyl groups, diphenylphosphinyl groups and dialkylphosphoryl groups;
  • A represents a protecting group for an amino group
  • a 1 represents a formula —R 3 or a formula —CHR 3 R 4.
  • a 2 represents a formula —R 5 or a formula —CHR 3 R 4.
  • Q represents a formula —SR. 3 , Formula — S ( ⁇ ) n R 7 , Formula — S CHR 3 R 4 or Formula 1 S (O) n CHR 3 R 4. )
  • Step 1 Compound (1) is reacted with a trifluoromethanesulfonylating agent such as trifluoromethanesulfonic anhydride, N-phenylbis (trifluoromethanesulfonimide) or the like in an inert solvent in the presence of a base.
  • a trifluoromethanesulfonylating agent such as trifluoromethanesulfonic anhydride, N-phenylbis (trifluoromethanesulfonimide) or the like in an inert solvent in the presence of a base.
  • Compound (1) can be produced, for example, by the method described in “J. Med. Chem. 40, PP. 528-537, (1997)”.
  • the inert solvent include hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and hexane; halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, and carbon tetrachloride; tetrahydrofuran; getyl ether; An ether solvent such as 1,2-dimethoxyethane, acetonitrile, or a mixed solvent thereof can be used.
  • the base examples include amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, diisopropylethylamine, and pyridine; inorganic bases such as hydrogen hydride and sodium hydride; lithium diisopropylamide; and potassium bis (trimethylsilyl).
  • amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, diisopropylethylamine, and pyridine
  • inorganic bases such as hydrogen hydride and sodium hydride
  • lithium diisopropylamide lithium diisopropylamide
  • potassium bis (trimethylsilyl) metal amides
  • Metal amides such as amide and lithium bis (trimethylsilyl) azide
  • metal alcoholates such as sodium methoxide and potassium t-butoxide can be used.
  • the reaction temperature in step 1 may be from 178 ° C to room temperature.
  • step (1) is to react compound (1) with N-phenyl-monobis (trifluoromethanesulfonimide) in tetrahydrofuran solvent in the presence of lithium hexamethyldisilazane to give compound (2). It is to be synthesized.
  • Step 2 Compound (2) is placed in an inert solvent in the presence of a transition metal catalyst, for example, an organic base such as triethylamine, N-methylmorpholine, diisopropylethylamine, pyridine, or the like, or a carbonated lime or carbonic acid.
  • a transition metal catalyst for example, an organic base such as triethylamine, N-methylmorpholine, diisopropylethylamine, pyridine, or the like, or a carbonated lime or carbonic acid.
  • the compound (3) can be obtained by reacting with carbon monoxide and R 2 OH in the presence of an inorganic base such as sodium hydrogen (see Tet rahedron Letters 1109 (1985)).
  • the transition metal catalyst is, for example, a zero-valent palladium reagent, for example, divalent palladium such as palladium (II) acetate and triphenylphosphine, 2,2′-bis (diphenylphosphino) 1-1, It can be prepared in a reaction system using a ligand such as 1-binaphthyl (BINAP). Alternatively, a zero-valent palladium reagent such as tetrakistriphenylphosphine palladium (0) can be used directly.
  • a zero-valent palladium reagent for example, divalent palladium such as palladium (II) acetate and triphenylphosphine, 2,2′-bis (diphenylphosphino) 1-1
  • BINAP 1-binaphthyl
  • a zero-valent palladium reagent such as tetrakistriphenylphosphine palladium (0) can be used directly.
  • Step 2 can be performed, for example, at room temperature.
  • a preferred example of the step 2 is that compound (2) is prepared by reacting compound (2) with carbon monoxide and R 20 H in the presence of palladium acetate (11), diisopropylethylamine and triphenylphosphine in N, N-dimethylformamide.
  • the compound (3) is synthesized by reacting at room temperature.
  • Step 3 Using compound (3) in an inert solvent, for example, a general diolation reaction using osmium tetroxide or the like (see M. Hudlicky, "Oxidat ions in Organic Chemistry") or AD-mix as a reagent Asymmetric cis-dihydroxylation reaction of Sharp less (Sharp 1 es s AD) (Tetrahedron Asymmetry 4, 133 (1993), J. Org. Chem. 57, 2768 (1992), J. Org. Chem. 61. 2582 (1996)) and the like, and can be oxidized to a zole to lead to the compound (4).
  • an inert solvent for example, a general diolation reaction using osmium tetroxide or the like (see M. Hudlicky, "Oxidat ions in Organic Chemistry") or AD-mix as a reagent Asymmetric cis-dihydroxylation reaction of Sharp less (Sharp 1 es s AD) (T
  • the inert solvent is, for example, t —Alcohol solvents such as butyl alcohol, hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and hexane; ether solvents such as tetrahydrofuran, getyl ether and 1,2-dimethoxetane; acetonitrile, acetone, N, N-dimethyl Formamide, water, or a mixed solvent thereof can be used.
  • Step 3 can be performed, for example, at room temperature.
  • a preferred example of the step 3 is a method in which the compound (3) is oxidized to a diol at room temperature using osmium tetroxide in a mixed solvent of acetonitrile and water to synthesize the compound (4).
  • Step 4 Compound (4) is converted to a hydrocarbon solvent such as benzene, toluene, hexane, etc., a halogen solvent such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, tetrahydrofuran, getyl ether, 1,2-dimethoxy Organic bases such as triethylamine, N-methylmorpholine, disopropylethylamine, pyridine, etc., or potassium carbonate in an inert solvent such as ether solvents such as ethane, acetonitrile, or a mixture thereof.
  • a hydrocarbon solvent such as benzene, toluene, hexane, etc.
  • hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and hexane
  • halogen solvents such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride , Tetrahydrofuran, getyl ether, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • an inert solvent such as an ether solvent, acetonitrile, acetone, water, or a mixed solvent thereof
  • a common oxidizing agent such as hydrogen peroxide, oxone, ruthenium trichloride-sodium meta-periodate (M.
  • step 4 is to react the compound (4) with thionyl chloride in a dichloromethane solvent in the presence of triethylamine at 0 to 20 for 0.5 to 2 hours, and then prepare carbon tetrachloride, acetonitrile, Compound (5) is synthesized by oxidizing ruthenium trichloride monosodium metaperiodate as an oxidizing agent in a mixed solvent of water and water at 0 ° C. to room temperature for 0.5 to 2 hours.
  • Step 5 Compound (5) is converted into, for example, an ether solvent such as tetrahydrofuran, a ketone such as acetone, N, N-dimethylformamide, water, or a mixture thereof. After reacting with sodium azide in an inert solvent such as a solvent, it can be converted to compound (6) by hydrolysis (see J. Am. Chem. Soc. 110, 7538 (1988)). .
  • Step 5 is to react compound (5) with sodium azide in a mixed solvent of N, N-dimethylformamide and water at room temperature to 50 ° C for 1 to 20 hours, and then add ether By hydrolyzing with 20% sulfuric acid in a mixed solvent of water and water for 1 to 2 days, an intermediate compound (6) is obtained.
  • R 1 and R 2 are other than hydrogen atoms, and the hydroxyl group of the compound (7) having the relative configuration represented by the formula [ ⁇ ] is converted into the following step 6: And 7 can be reversed to lead to compound (9). Therefore, the introduction of a substituent at the 3-position can lead to a compound having the desired relative configuration even when a reaction involving steric inversion on the 3-position carbon atom is used.
  • Step 6 The hydroxyl group of the compound (7) in which R 1 and R 2 are other than a hydrogen atom is converted to a hydrocarbon solvent such as benzene, toluene, hexane, cyclohexane, Halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, etc., ether solvents such as tetrahydrofuran, getyl ether, 1,2-dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone
  • an inert solvent such as amides, dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof, inorganic bases such as sodium hydride, potassium hydride, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and lithium bisulfate.
  • Metal amides such as (trimethylsilyl) amide, lithium disopropylamide, sodium amide, triethylamine, Lysine, diisopropyl E chill ⁇ Min, 4 one (N, N-Jimechiruamino) pyrid
  • organic bases such as 2,6-di-tert-butylpyridine and the like
  • potassium bases such as t-butoxide, trifluoromethanesulfonic anhydride, N-phenylbis (trifluoromethanesulfonimide), etc.
  • Compound (8) can be obtained by reacting with a trifluoromethanesulfonylating agent or an alkyl and arylsulfonylating agent such as methanesulfonic acid chloride, benzenesulfonic acid chloride, and toluenesulfonic acid chloride.
  • a preferred example of step 6 is to react compound (7) with trifluoromethanesulfonic anhydride in dichloromethane in the presence of pyridine for 0.5 to 3 hours at 178 ° C under ice cooling.
  • compound (8) is synthesized.
  • Step 7 Compound (8) can be prepared, for example, from a hydrocarbon solvent such as benzene, toluene, hexane, or cyclohexane, a halogen solvent such as dichloromethane, chloroform, or carbon tetrachloride, tetrahydrofuran, dimethyl ether, Ether solvents such as 1,2-dimethoxyethane, amides such as N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, alcohol solvents such as dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, etc .; In an active solvent, in the presence or absence of crown ether, alkali hydroxides such as potassium hydroxide and sodium hydroxide, nitrites such as potassium nitrite (see Tetrahedron Lett., 3183 (1975)), potassium excess (Tetrahedron) Lett. 34, 8029 (1993)) to form compound (9). Kukoto can.
  • a hydrocarbon solvent such
  • Step 7 is to react compound (8) with potassium nitrite in N, N-dimethylformamide in the presence of 18-crown 6-ether at room temperature to 45 ° C for 2 to 6 days, Compound (9) is synthesized.
  • the obtained synthetic intermediate (6) of the formula [I] in, X is shall apply a hydrogen atom or a fluorine atom, Y has the formula - SR 3, wherein one S (O) n R 7, wherein one SCHR 3 R 4 , Equation 1 S (O) n
  • the compounds (15) and (16) of the present invention can be obtained by the following steps 8, 9, 10, 11, 12 and 13.
  • Step 8 The hydroxyl group of compound (6) in which R 1 and R 2 are other than a hydrogen atom can be led to compound (10) using the same method as in step 6.
  • a preferred example of Step 8 is to react the hydroxyl group of compound (6) with trifluoromethanesulfonic anhydride in dichloromethane in the presence of pyridine at a temperature of 178 ° C under ice cooling for 30 minutes to 3 hours. Which leads to compound (10).
  • Step 9 Compound (10) is obtained by, for example, a hydrocarbon solvent such as benzene, toluene, hexane, a halogen solvent such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, tetrahydrofuran, geethylether, 1, 2 —Such as dimethoxyethane
  • a hydrocarbon solvent such as benzene, toluene, hexane
  • a halogen solvent such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, tetrahydrofuran, geethylether, 1, 2 —Such as dimethoxyethane
  • an inert solvent such as an ether solvent, dimethyl sulfoxide or N, N-dimethylformamide or a mixed solvent thereof
  • metal alcohols such as sodium ethoxide, potassium t-butoxide, sodium, sodium hydride, sodium hydride, hydrogen of force potassium and
  • Step 10 Compound (11) in which A 1 is not a hydrogen atom is, for example, a hydrocarbon solvent such as benzene, toluene, hexane, a halogen-based solvent such as dichloromethane, chloroform, tetrachlorocarbon, and tetrahydrofuran.
  • a hydrocarbon solvent such as benzene, toluene, hexane
  • a halogen-based solvent such as dichloromethane, chloroform, tetrachlorocarbon, and tetrahydrofuran.
  • Dimethyl ether Dimethyl ether, ether solvents such as 1,2-dimethoxyethane, inactive such as acetonitrile, acetone, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, methanol, ethanol, acetic acid, water or a mixed solvent of these Derivation to compound (12) using a general sulfide oxidation reaction to sulfoxide using a solvent such as sodium periodate or peracetic acid (see M. Hudlicky, "Oxidations in Organic Chemistry") Can be.
  • ether solvents such as 1,2-dimethoxyethane
  • inactive such as acetonitrile, acetone, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, methanol, ethanol, acetic acid, water or a mixed solvent of these
  • inactive such as acetonitrile, acetone, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, methanol, ethanol,
  • Step 11 Compound (12) or compound (11) in which A 1 is not a hydrogen atom is, for example, a hydrocarbon solvent such as benzene, toluene, hexane, or a halogen solvent such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, or the like.
  • a hydrocarbon solvent such as benzene, toluene, hexane, or a halogen solvent such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, or the like.
  • an inert solvent such as an ether solvent such as tetrahydrofuran, getyl ether, 1,2-dimethoxyethane, etc., acetonitrile, acetone, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, water or a mixed solvent thereof;
  • ether solvent such as tetrahydrofuran, getyl ether, 1,2-dimethoxyethane, etc., acetonitrile, acetone, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, water or a mixed solvent thereof
  • Derivation to compound (13) using the general oxidation reaction of sulfide or sulfoxide to sulfone using perbenzoic acid or hydrogen peroxide see M. Hudlicky, "Oxidations in Organic Chemistry"). Can be.
  • the compound (11) in which A 1 is not a hydrogen atom is, for example, Hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, etc., halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, etc., ether solvents such as tetrahydrofuran, getyl ether, 1,2-dimethoxyethane, etc., acetonitrile, acetone Toxins, dimethylsulfoxide, N, N-dimethylformamide, water or a mixture of these solvents in an inert solvent such as 3-chloroperbenzoic acid or hydrogen peroxide (M.
  • Hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, etc.
  • halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, etc.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, getyl ether
  • Step 11 is to react compound (11) with 3-chloroperoxybenzoic acid in dichloromethane at a temperature of from 178 ° C to room temperature for 1 hour to 24 hours to obtain compound (12) and compound (13).
  • the compound (14) can be prepared, for example, from a hydrocarbon solvent such as benzene, toluene, and hexane, a halogen solvent such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, tetrahydrofuran, getyl ether, Staudinger with an ethereal solvent such as 2-dimethoxyethane, or in an inert solvent such as acetonitrile, acetone, water, or a mixture thereof, in triethyl phosphite, trimethylphosphine, tributylphosphine, triphenylphosphine, etc. ) Reaction (see Bull. Chem. Soc.
  • alcohols such as ethanol and methanol, esters such as ethyl acetate, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, water, or a mixed solvent thereof.
  • Metal such as palladium carbon or palladium black, in an inert solvent
  • the present invention provides a general azide group reduction reaction represented by hydrogenation in the presence of a medium, hydride reduction with lithium aminoborohydride, etc. (see AF Abdel-Magid, "Reduct ions in Organic Synthesis"). It can lead to the compound (15).
  • a preferable example of the step 12 is to react the compound (14) in a mixed solvent of tetrahydrofuran and water using a Staudinger reaction using trimethylphosphine at room temperature for 1 to 2 hours to obtain a compound (14). 15).
  • Step 13 A compound of formula (15) in which at least one of R 1 and R 2 is not a hydrogen atom —COOR 1 and —COOR 2 is subjected to a general hydrolysis reaction (TW Greene, PGM Wuts, " Protective Groups in Organic Synthesis) (see Protective Groups in Organic Synthesis), which leads to the compound (16), which is a compound of the present invention.
  • a preferred example of step 13 is to convert compound (15) to tetrahydrofuran and The compound is hydrolyzed using lithium hydroxide in a mixed solvent of water at room temperature to 40 at room temperature for 5 to 7 days, thereby leading to a compound (16) which is a synthetic intermediate of the compound of the present invention.
  • Another preferred example of step 13 is to hydrolyze compound (15) using 100% sulfuric acid at 1001: 150 ° C. for 1 to 5 days to give compound (16) of the present invention.
  • X represents a hydrogen atom or a fluorine atom.
  • Atom, Y if the formulas one NH 2, intermediate obtained by step 8 from (10), step 14 shown below, 1 by 5 and 1 6, the present invention compound, Compound (18) and (19 ).
  • Step 14 Compound (10) is converted to a hydrocarbon solvent such as benzene, toluene, hexane, etc., a halogen solvent such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, tetrahydrofuran, getyl ether, 1,2-dimethoxyethane.
  • a hydrocarbon solvent such as benzene, toluene, hexane, etc.
  • a halogen solvent such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, tetrahydrofuran, getyl ether, 1,2-dimethoxyethane.
  • ether solvents ethyl acetate, acetonitrile, acetone, dimethyl sulfoxide, N
  • Compound (17) can be obtained by reacting with sodium azide in an inert solvent such as N-dimethylformamide, water, or a mixed solvent thereof.
  • a preferred example of the step 14 is a reaction of the compound (10) with sodium azide in N, N-dimethylformamide at room temperature for 0.5 to 2 hours to obtain a compound (17).
  • Step 15 The compound of the present invention (18) can be obtained by reducing the two azido groups of compound (17) in the same manner as in step 12.
  • a preferred example of the step 15 is that the compound (17) is reacted in a mixed solvent of acetic acid and water in the presence of 10% palladium on carbon under a hydrogen atmosphere at room temperature for 1 to 2 days to give a compound (18). Things.
  • Step 16 The compound of the present invention is obtained by hydrolyzing a portion represented by the formula ( 1 ) COOR 1 and ( 1 ) COOR 2 of the compound (18) in which at least one of R 1 and R 2 is other than a hydrogen atom in the same manner as in step 13.
  • a preferred example of step 16 is to hydrolyze compound (18) in a mixed solvent of tetrahydrofuran and water using lithium hydroxide at room temperature for 1 to ⁇ days to give compound (19) of the present invention. Is to guide.
  • Step 17 Compounds (6) and (23) can be converted to compounds (20) and (24), respectively, by reducing the azide group in the same manner as in Step 12.
  • a preferred example of step 17 is to react compound (6) and compound (23) in a mixed solvent of tetrahydrofuran and water using a Stauzinger reaction using trimethylphosphine at room temperature for 1 hour to 12 hours.
  • Step 18 The amino group of compound (20) can be led to compound (21) by a general amino group protection reaction (see TW Greene, PGM Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis").
  • a preferred example of the protection reaction of the amino group in the step 18 is to compound (20) with di-t-butyldicarbonate in tetrahydrofuran in the presence of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate at room temperature for 2 to 6 hours.
  • the reaction leads to compound (21): Step 19: The hydroxyl group of compound (21) in which R 1 and R 2 are other than a hydrogen atom is converted to an alkyl and arylsulfonyl in the same manner as in step 6.
  • the hydroxyl group of compound (21) is converted to trifluoromethanesulfonic anhydride in dichloromethane in the presence of pyridine.
  • the compound (22) is obtained by reacting at 78 ° C with ice cooling for 30 minutes to 2 hours.
  • the compound (22) is, for example, benzene, toluene or hexane. Hydrocarbon solvents, halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, etc., ether solvents such as tetrahydrofuran, getyl ether, 1,2-dimethoxyethane, etc., ethyl acetate, acetonitrile, acetone, dimethyl sulfoxide Compound (23) can be obtained by reacting with sodium azide in an inert solvent such as N, N-dimethylformamide, water, or a mixed solvent thereof.
  • an inert solvent such as N, N-dimethylformamide, water, or a mixed solvent thereof.
  • Solvents such as halogenated solvents, tetrahydrofuran, dimethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, etc., amides such as N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, dimethylsulfoxide, or a mixture thereof
  • an inert solvent such as a solvent, sodium hydride, potassium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, inorganic bases such as sodium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, and hydroxylated lithium, lithium bis (trimethylsilyl) amide
  • Metal amides such as lithium diisopropylamide and sodium amide
  • organic bases such as triethylamine, pyridine, diisopropylethylamine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, 2,6-di-tert-butylpyridine, potassium t-toxide
  • amides such as N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrroli
  • Z is a leaving group, for example, a halogen atom, tosylsulfonate, trifluoromethanesulfonate, tolylsulfonate or the like.
  • the compounds (24) and (25) are, for example, hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane and cyclohexane, halogen solvents such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride, tetrahydrofuran, and Ether solvents such as tyl ether and 1,2-dimethoxyethane, amides such as N, N-dimethylformamide and N-methyl-2-pyrrolidinone, dimethyl sulfoxide, ethanol, methanol, water or a mixture thereof B orch reaction with a compound represented by the formula R 3 COR 4 , or the formula R 5 COR 6 in an inert solvent such as a solvent in the presence of a reducing agent such as sodium
  • step 21 is to react compound (24) with a compound represented by the formula R 3 R 4 CHBr in the form of chloroform in the presence of pyridine at room temperature for 1 to 4 days.
  • Compound (25) is another preferred example of Step 21 to react compound (25) with a compound represented by the formula R 5 R 6 CHI in N, N-dimethylformamide in the presence of potassium carbonate at room temperature for 1 to 4 days This leads to compound (28).
  • Step 22 Compound (25) and the compound (28) common deprotection reaction (TW Greene, PGM Wuts, " Protective Groups in Organic Synthesis” see) the protecting group R 9 of Amino group at deprotected amino group To compounds (26) and (29), which are the compounds of the present invention, respectively.
  • a preferred example of step 22 is to deprotect compound (25) and compound (28) using 4N hydrogen chloride and ethyl acetate at room temperature for 12 to 36 hours under ice cooling. 6) and compound (29).
  • Step 23 Hydrolyze a moiety represented by the formula ( 1 ) COOR 1 and —COOR 2 of compounds (26) and (29) in which at least one of R 1 and R 2 is other than a hydrogen atom by the same method as in step 13.
  • the compound (26) and the compound (29) are hydrolyzed with lithium hydroxide in a mixed solvent of tetrahydrofuran and water at room temperature for 1 to 7 days to obtain the present invention.
  • the compound (32) is obtained from the compound (24) by the following steps 24, 25 and 26 shown below. ) And (33).
  • Step 24 converting the amino group at the 3-position of compound (24) to a hydrocarbon-based solvent such as benzene, toluene, hexane, or the like; a halogen-based solvent such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, or the like; Inert solvents such as tetrahydrofuran, dimethyl ether, ether solvents such as 1,2-dimethoxetane, amides such as N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof solvent, Toryechiruamin, pyridine, morpholine, diisopropyl Ruechiruamin, 4 one (N, N-Jimechiruamino) pyridine, 2, with an organic base such presence or absence of such 6-di-one t one-butylpyridine, wherein ZCOR 7 Alternatively, reaction with a compound represented
  • Z is a leaving group, for example, a halogen atom, an ethoxycarponyloxy group, a phenoxycarponyloxy group, or the like.
  • R 3 is a hydrogen atom
  • the compound (31) can be obtained by a general formylation reaction (see TW Greene, PGM Wilts, "Protective Groups in Organic Synthesis").
  • a preferred example of the step 24 is a reaction of the compound (24) with a compound represented by the formula R 3 COC 1 in chloroform in the presence of pyridin at room temperature for 1 hour to 4 hours to obtain a compound (24). 31).
  • Step 25 Compound (31), wherein by the same method as in Step 22 - can be derived by deprotection reaction of NHR 9, the compound is a compound of the present invention (32).
  • compound (31) is deprotected using 4N hydrogen chloride and ethyl acetate under ice-cooling for 30 minutes to 2 hours, thereby leading to compound (32).
  • Step 26 The compound (32) in which at least one of R 1 and R 2 is other than a hydrogen atom is subjected to a hydrolysis reaction of Formulas COOR 1 and COOR 2 by the same method as in Step 13 to obtain a compound of the present invention. (33).
  • a preferred example of Step 26 is to hydrolyze Compound (32) in a mixed solvent of tetrahydrofuran and water using lithium hydroxide at room temperature for 1 hour to 7 hours to obtain the compound of the present invention.
  • (33) in the formula [I], when X is a hydrogen atom or a fluorine atom, and Y is the formula —OCOR 7 , from the synthetic intermediate (6) in which R 2 is a benzyl group, the following steps 27, 28 and 29 are carried out. Thus, the compounds of the present invention (35) and (36) can be obtained.
  • Step 27 The hydroxyl group of compound (6) in which R 1 is not a hydrogen atom and R 2 is a benzyl group is, for example, a hydrocarbon solvent such as benzene, toluene, hexane, dichloromethane, chloroform, Halogen-based solvents such as carbon tetrachloride, ether-based solvents such as tetrahydrofuran, getyl ether, 1,2-dimethoxyethane, amides such as N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, dimethyl sulfoxide; Or an organic base such as triethylamine, pyridine, morpholine, diisopropylethylamine, 4_ (N, N-dimethylamino) pyridine, or 2,6-di-t_butylpyridine in an inert solvent such as a mixed solvent thereof.
  • a hydrocarbon solvent such as benzene, toluene
  • a preferred example of the step 27 is a reaction of the compound (6) with a compound represented by the formula R 7 COC 1 in pyridine at room temperature for 12 to 36 hours to obtain a compound (34).
  • Step 28 Compound (34) is, for example, a hydrocarbon solvent such as benzene, toluene, hexane, a halogen solvent such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, tetrahydrofuran, getyl ether, 1,2-dimethoxy Staudinger reaction with triethyl phosphite, trimethyl phosphine, triptyl phosphine, triphenyl phosphine, etc. in an inert solvent such as ether solvents such as ethane, acetonitrile, acetone, water, or a mixture thereof ( The amino compound obtained by Bull. Chem. Soc.
  • Compound (34) may be, for example, an alcohol such as ethanol or methanol, an ester such as ethyl acetate, ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, water, or a palladium compound in an inert solvent such as a mixed solvent thereof.
  • car Hydrogenation reaction in the presence of a metal catalyst such as bon or palladium black can directly lead to the compound (35) of the present invention.
  • Preferred examples of step 28 are as follows. That is, the compound (34) is reacted in a mixed solvent of tetrahydrofuran and water using a Stauzinger reaction using trimethylphosphine at room temperature for 30 minutes to 2 hours to obtain an amine compound.
  • Step 29 The compound (35) can be converted to the compound (36) of the present invention by the same method as in step 13.
  • a preferred example of the step 29 is to hydrolyze the compound (35) with lithium hydroxide in a mixed solvent of tetrahydrofuran and water at room temperature for 30 minutes to 2 hours to obtain the compound of the present invention This leads to compound (36).
  • the monoester derivative (38) as the compound of the present invention can be derived from the compound (37) of the present invention in which R 1 and R 2 are hydrogen atoms by the following step 30.
  • the compound (40) of the present invention which is a monoester derivative, can be derived from the compound (39) in which R 1 and R 2 are other than a hydrogen atom by the following step 31.
  • Step 30 The carboxylic acid moiety on the 6-position carbon of compound (37) is esterified by a general esterification reaction (see TW Greene, PGM Wuts, 'Protective Groups in Organic Synthesis).
  • Compound (38) which is an invention compound, can be obtained.
  • a preferred example of the step 30 is a step of reacting in the presence of ⁇ ⁇ ⁇ and thionyl chloride at 50 ° C. for 1 hour to 5 hours under ice cooling to lead to the compound (38) of the present invention. .
  • Step 31 A compound represented by the formula ( 1 ) COOR 1 of the compound (39) in which RK and R 2 are other than hydrogen atoms is subjected to a general hydrolysis reaction (TW Greene, PGM Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis "), and can be converted to carboxylic acid to lead to the compound (40) of the present invention.
  • a preferred example of step 31 is to add the compound represented by the formula (COOR 1 ) of compound (39) to a mixture of lithium hydroxide in a mixed solvent of tetrahydrofuran and water at 0 ° C. to room temperature for 30 minutes to 3 hours. By water splitting, it leads to the compound (40) of the present invention.
  • a compound having a group II mesotropic glutamate receptor antagonistic activity is defined as a compound expressing each of mG1uR2 and mG1uR3.
  • a receptor-binding experiment it showed a concentration-dependent inhibitory effect and showed affinity for mG1UR2ZR3 according to the method described in "Mol. Pharmacol., 53, 228-233, 1998". It refers to a compound that shows affinity equal to or higher than that of glutamic acid in terms of sex, and that further antagonizes glutamate-induced GTPaS binding as measured by GTPrS binding.
  • the compound of the present invention can be combined with one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients, and diluents to form a pharmaceutical preparation or a pharmaceutical composition.
  • Examples of the carriers, excipients and diluents include water, lactose, dextrose, fructose, sucrose, sorbitol, mannitol, polyethylene diol, propylene glycol, starch, gum, gelatin, alginate, Various types of calcium silicate, calcium phosphate, cellulose, water syrup, methyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, alkyl parahydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, stearic acid, glycerin, sesame oil, olive oil, soybean oil, etc. Oils.
  • the compound of the present invention is obtained by mixing these carriers, excipients or diluents, and if necessary, additives such as generally used bulking agents, binders, disintegrants, pH adjusters, and solubilizers.
  • additives such as generally used bulking agents, binders, disintegrants, pH adjusters, and solubilizers.
  • oral or parenteral pharmaceuticals such as tablets, pills, capsules, granules, powders, solutions, emulsions, suspensions, ointments, injections, skin patches, etc. II Prepared as a metapotropic glutamate receptor antagonist.
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally to adult patients in a dose of 0.01 to 50 Omg once or several times a day. From the viewpoint, oral administration is preferred. This dose can be appropriately increased or decreased depending on the type of the disease to be treated, the age, weight, and symptoms of the patient.
  • This diluted solution was purified with an ion exchange resin (AG5OW-X8Resin (H type), developing solvent: water, 30% aqueous tetrahydrofuran, 10% aqueous pyridine), and (1R, 2S, 3 (R, 5 R, 6 R) 1-Amino-3- (3,4-dichlorobenzoylsulfanyl) 1-6-fluorobicyclo [3.1.0] Hexane-2,6-dicarboxylic acid 2-ethyl ester 73 mg were obtained.
  • an ion exchange resin AG5OW-X8Resin (H type)
  • developing solvent water, 30% aqueous tetrahydrofuran, 10% aqueous pyridine
  • Table 1 below shows the structures and physical properties of the compounds described in Examples 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, and 11, and the compounds obtained in the same manner.
  • Test Example 1 Effect of test drug on metabolic glutamate receptor mG 1 uR2 stably expressing cAMP accumulation in CHO cells (antagonistic effect)
  • Metabolic glutamate receptor mG 1 uR2 stably expressing CHO cells, Dulbecco's modified Eagle's medium containing 10% dialyzed fetal calf serum were seeded in 225 flasks, 37 ° - with Caro)] T (:., were cultured in 5% C0 2 under Konfurue cement state PB S (-) in washed twice Serusukure - Pa - in cells The cells were collected by centrifugation at 1000C for 15 minutes at 4 ° C The resulting sediment was stored at 180. Lyse before use and buffered with 5 OmM Tris-HCl buffer.
  • the suspension was homogenized with a homogenizer for 20 seconds, and then centrifuged at 4 ° C., 48,000 ⁇ g for 20 minutes to obtain a sediment. After turbidity and homogenization, the mixture was incubated at 37 ° C for 15 minutes, and centrifuged at 4 ° C and 48,000 Xg for 20 minutes. 50 m M Tris-HC1 buffer after were centrifuged washed LES (2mM MgC l 2, pH7. 4) to give a membrane fraction was homogenised in.
  • membranes concentration 50 ⁇ 200 fig / Q.5mL assay The test drug and 3 nM [3 ⁇ 4] MGS0008 were added to the membrane fraction, and incubation was performed for 1 hour at 25 ° C. 0.3% polyetylenimine using a Brandel cell harvester. . the reaction was stopped by suction filtration on a pre-soaked Whatman GF / C filters after suction filtration, fill evening - ice 5 Omm Tris-HC1 buffer solution (. 2mM MgC l 2, pH7 4) in 3mL After washing 3 times, add 10 mL of AQuasol-2 to the obtained filter and leave it for 6 hours or more.
  • the fluorescence activity was measured with a liquid scintillation counter. Non-specific binding was measured in the presence of 10 ⁇ MLY354740 and subtracted from each binding amount. 5 0% [3 ⁇ 4] MGS0008 binding amount by solvent suppresses concentrations were determined IC 5 Q values of the test drug.
  • the compound of the present invention can be used as an antagonist of the metapotropic glutamate receptor. Therefore, according to the present invention, treatment and prevention of schizophrenia, anxiety and related diseases, depression, bipolar disorder, epilepsy and other psychiatric disorders, drug dependence, cognitive disorders, Alzheimer's disease, Huntington's chorea , Parkinson's disease, movement disorders associated with muscle stiffness, cerebral ischemia, cerebral insufficiency, spinal cord disorders, head disorders, etc. It became.

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Description

明細書
2—アミノビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸誘導体 技術分野
本発明は、 医薬として有用な 2—アミノービシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸誘導体、 その医薬上許容される塩、 その水和物、 又はそれ らを有効成分とする医薬に関する。 更に詳しくは、 統合失調症、 不安及びその関 連疾患、 二極性障害、 てんかん等の精神医学的障害、 並びに、 薬物依存症、 認知 障害、 アルツハイマー病、 ハンチントン舞踏病、 パーキンソン病、 筋硬直に伴う 運動障害、 脳虚血、 脳不全、 脊髄障害、 頭部障害等の神経学的疾患の治療及び予 防に有効な新規 2—アミノービシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2, 6—ジカル ボン酸誘導体などに関する。
背景技術
近年、 グルタミン酸受容体遺伝子のクローニングが相次ぎ、 グルタミン酸受容 体には驚異的な数のサブタイプが存在することが明らかとなった。 現在、 グルミ ン酸受容体は、 「受容体がイオンチャネル型構造を持つィォノトロピック型」 及 び「受容体が G—タンパク質と共役しているメタボトロピック型」 の 2つに大き く分類されている （Science, 258, p.597-603, 1992年 （下記非特許文献 1) 参 照）。 そして、 ィオノト口ピック受容体は、 薬理学的に N—メチル _D—ァスパ ラギン酸 （NMDA)、 《—ァミノ一 3—ヒドロキシ一 5_メチルイソキサゾ一 ルー 4一プロピオネート （AMPA) 及びカイネートの 3種類に分類される （非 特許文献 1参照）。 そして、 メ夕ポトロピック受容体はタイプ 1〜タイプ 8の 8 種類に分類される（J.Neurosci., 13, p.1372-1378, 1993年 (下記非特許文献 2 )、 及び Neurophannacol., 34, p.1-26, 1995年 （下記非特許文献 3参照））。
また、 メタポトロピックグルタミン酸受容体は、 薬理学的に 3つのグループに 分類される。 この中で、 グループ II (mG 1 uR 2/mG 1 uR 3) は、 アデ二 ルサイクラーゼと結合し、 サイクリックアデノシン 1リン酸 （cAMP) のホル スコリン刺激性の蓄積を抑制する (Trends Pharmacol. Sci. , 14， p.13, 1993年 (下記非特許文献 4) 参照）。 このことから、 グループ IIメタポトロピックダル 夕ミン酸受容体に拮抗する化合物は、 急性及び慢性の精神医学的疾患並びに神経 学的疾患の治療又は予防に有効であると考えられる。 文献リスト
非特許文献 1 ： Science, 258, p.597-603, 1992年
非特許文献 2 ： J. Neurosci., 13, p.1372-1378, 1993年
非特許文献 3 ： Neuropharmacol. , 34, p.1-26, 1995年
非特許文献 4 ： Trends Pharmacol. Sci., 14， p.13, 1993年 本発明の目的は、 統合失調症、 不安及びその関連疾患、 うつ病、 二極性障害、 てんかん等の精神医学的障害の治療及び予防、 並びに、 薬物依存症、 認知障害、 アルツハイマー病、 ハンチントン舞踏病、 パーキンソン病、 筋硬直に伴う運動障 害、 脳虚血、 脳不全、 脊髄障害、 頭部障害等の神経学的疾患の治療効果及び予防 効果を有する薬物であって、 グループ IIメタボトロピックグルタミン酸受容体に 拮抗する薬物を提供することである。 発明の開示
本発明者らは 2—アミノービシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2， 6—ジカル ボン酸誘導体について鋭意検討した結果、 グループ II メ夕ポトロピックグルタ ミン酸受容体に影響を及ぼす新規 2—アミノービシクロ [3. 1. 0] へキサン -2, 6—ジカルボン酸誘導体及びそのエステル誘導体を見出し、 本発明を完成 するに至った。 . かかる本発明は、
Figure imgf000004_0001
中、
1^及び1 2は、 同一又は異なって、水素原子、 < ト iDアルキル基、 フエニル基、 ナフチル基、 1若しくは 2個のフエニル基で置換された アルキル基、 C2_ 1Qアルケニル基、 c2 Iflアルキニル基、 ヒドロキシル c2_1()アルキル基、 c卜 10ァ ルコキシカルポ二ルじト^)アルキル基、 ァミノ C2— 1()アルキル基、 又は C卜 ,。アル コキシ c^,。アルキル基を示し、
Xは、 水素原子又はフッ素原子を示し、
Yは、 アミノ基、 一 SR3、 一 S (O) nR7、 一 SCHR3R4、 一 S (O) n CHR3R4、 一 NHCHR3R4、 一 N (CHR3R4) (CHR5R6)、 一 NHC OR 3、 又は一 OC OR7を示す （式中、 R3、 R4、 5及び1^6は、 同一又は異 なって、 水素原子、 （ 卜,。アルキル基、 フエニル基、 ナフチル基、 1〜7個のハ ロゲン原子で置換されたナフチル基、 複素芳香族基を示すか、 又は、 "ハロゲン 原子、 フエニル基、 。アルキル基、 。アルコキシ基及びトリフルォロメチ ル基からなる群より選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されたフエニル基"を示し、 R7は、 C卜 1Qアルキル基、 フエニル基、 ナフチル基、 1〜 7個のハロゲン原子 で置換されたナフチル基、 又は複素芳香族基を示すか、 又は、 "ハロゲン原子、 フエニル基、 C,— j。アルキル基、 C!^。アルコキシ基及びトリフルォロメチル基か らなる群より選ばれる 1〜5個の置換基で置換されたフエニル基" を示し、 nは 1又は 2の整数を示す。）。] で表される 2—アミノービシクロ [3. 1. 0] へ キサン一 2， 6—ジカルボン酸誘導体 （以下、 「本発明の化合物」 ともいう。）、 その医薬上許容される塩又はその水和物である。 本明細書において使用される用語は、 以下に定義されるとおりである。
C卜 lflアルキル基とは、 炭素原子を 1~10個有する直鎖状、 炭素原子を 3~ 10個有する分岐鎖状、 又は炭素原子を 3〜1 0個有する環状アルキル基である。 直鎖状アルキル基どしては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 ペン チル基、 へキシル基、 ヘプチル基、 ォクチル基、 ノニル基、 デシル基などが挙げ られる。分岐鎖状アルキル基としては、例えば、イソプロピル基、イソブチル基、 1一メチルプロピル基、 t一プチル基、 1—メチルブチル基、 2—メチルブチル 基、 3 _メチルブチル基、 1一ェチルプロピル基、 1 , 1ージメチルプロピル基、 2 , 2—ジメチルプロピル基、 1 , 2—ジメチルプロピル基、 1一メチルペンチ ル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 4—メチルペンチル基、 1一ェチルブチル基、 2一ェチルブチル基、 1， 1ージメチルブチル基、 1， 2 ージメチルブチル基、 1， 3—ジメチルブチル基、 2 , 2—ジメチルブチル基、 2 , 3—ジメチルブチル基、 3， 3—ジメチルブチル基、 5—メチルへキシル基、 3—ェチルペンチル基、 1一プロピルブチル基、 1， 4 _ジメチルペンチル基、 3， 4一ジメチルペンチル基、 1， 2， 3—トリメチルブチル基、 1—イソプロ ピルブチル基、 4， 4一ジメチルペンチル基、 5—メチルヘプチル基、 4ーェチ ルへキシル基、 2—プロピルペンチル基、 2 , 5—ジメチルへキシル基、 4， 5 ージメチルへキシル基、 2ーェチルー 3—メチルペンチル基、 1 , 2， 4一トリ メチルペンチル基、 2—メチルー 1一イソプロピルブチル基、 3—メチルォクチ ル基、 2 , 5—ジメチルヘプチル基、 1— ( 1一メチルプロピル） —2—メチル ブチル基、 1 , 4 , 5—トリメチルへキシル基、 1 , 2， 3， 4ーテ卜ラメチル ペンチル基、 6—メチルノニル基、 5—ェチルー 2—メチルヘプチル基、 2， 3 一ジメチルー 1一 （1 _メチルプロピル） ブチル基、 シクロプロピルメチル基、 2一 (シクロプロピル) ェチル基、 3一 (シクロブチル) ペンチル基、 シクロべ ンチルメチル基、 シクロへキシルメチル基などが挙げられる。 環状アルキル基と しては、 例えば、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シク 口へキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基、 などが挙げられる。
C2_1Dアルケニル基とは、 少なくとも 1個の二重結合を有する、 炭素原子を 2 〜1 0個有する直鎖状、 炭素原子を 3〜1 0個有する分岐鎖状、 又は、 炭素原子 を 5〜1 0個有する環状アルケニル基を示し、 例えば、 ピニル基、 ァリル基、 3 —ブテニル基、 4 _ペンテニル基、 5—へキセニル基、 6—ヘプテニル基、 7— ォクテニル基、 8—ノネニル基、 9ーデセニル基、 1一メチル—2—ブテニル基、 2—メチルー 2—プテニル基、 2—メチルー 3—プテニル基、 2—ペンテニル基、 2—メチルー 2—へキセニル基、 2—シクロペンテニル基などが挙げられる。
C2_1Qアルキニル基とは、 少なくとも 1個の三重結合を有する、 炭素原子 2〜 1 0個有する直鎖状又は炭素原子を 4〜1 0個有する分岐状のアルキニル基を 示し、 例えば、 2—プロピニル基、 3—ブチニル基、 4 _ペンチニル基、 5—へ キシニル基、 6—へプチニル基、 7—ォクチ二ル基、 8—ノナイル基、 9一デシ ニル基、 3 _ペンチニル基、 4一メチル一 2—ペンチニル基などが挙げられる。
1若しくは 2個のフエニル基で置換された C i—Hjアルキル基とは、 例えば， ベ ンジル基、 ジフエニルメチル基、 2—フエニルェチル基、 2—フエニルプロピル 基、 1—メチルー 1—フエニルェチル基、 1一メチル— 2—フエ二ルペンチル基 などが挙げられる。
ヒドロキシ C2—！。アルキル基とは、 少なくとも 1個のヒドロキシル基によって 置換された C 2_1Qアルキル基を示し、 例えば、 2—ヒドロキシェチル基、 3—ヒ ドロキシプロピル基、 4—ヒドロキシブチル基、 5—ヒドロキシペンチル基、 6 —ヒドロキシへキシル基、 7—ヒドロキシヘプチル基、 8—ヒドロキシォクチル 基、 9ーヒドキシノニル基、 1 0—ヒドロキシデシル基、 2—ヒドロキシプロピ ル基、 2、 3—ジヒドロキシプロピル基、 2—ヒドロキシー 3—メチルブチル基 などが挙げられる。
C !— 1Qアルコキシ力ルポ二ル ^アルキル基とは、炭素数 1〜 6個の直鎖状又 は分岐鎖状のアルコキシカルポニル基によって置換された炭素数 1〜 1 0個の アルキル基を示し、 例えば、 メトキシカルボニルメチル基、 エトキシカルボニル メチル基、 プ口ピルォキシカルポニルメチル基、 イソプロボキシカルボ二ルメチ ル基、 ブチルトキシカルボニルメチル基、 イソブ卜キシカルポニルメチル基、 t —ブトキシカルボニルメチル基、 ぺンチルォキシ力ルポニルメチル基、 へキシル ォキシカルボニルメチル基、 2 - (エトキシカルボニル) ェチル基、 3— （エト キシカルポニル） プロピル基、 4一 （エトキシカルポニル） ブチル基、 4— (ェ トキシカルポニル） ペンチル基、 4— (エトキシカルポニル） —3—メチルペン チル基などが挙げられる。
ァミノ C2_1()アルキル基とは、 少なくとも 1個のアミノ基で置換された C2—6ァ ルコキシ基を示し、 例えば、 2—アミノエチル基、 3—ァミノプロピル基、 4— アミノブチル基、 5 _アミノブチル基、 7—ァミノへプチル基、 2—ァミノプロ ピル基、 2， 4ージアミノブチル基などが挙げられる。 C j— 1Qアルコキシ C卜 1Qアルキル基とは、炭素数 1 ~ 1 0個の直鎖状又は分岐鎖 状のアルコキシ基によって置換された炭素数 1〜1 0個のアルキル基を示し、 例 えば、 2—メトキシェチル基、 2 -エトキシェチル基、 2 -プロポキシェチル基、 2 -イソプロポキシェチル基、 2—ブトキシェチル基、 2—イソブトキシェチル 基、 2— t一ブトキシェチル基、 2—ペンチルォキシェチル基、 2—へキセニル ォキシェチル基、 3—エトキシプロピル基、 4一エトキシブチル基、 4ーェトキ シー 3—メトキシブチル基、 4一エトキシー 3—メチルペンチル基などが挙げら れる。 1〜 7個のハロゲン原子で置換されたナフチル基とは、 少なくとも 1個のフッ 素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子で置換されたナフチル基を示し、 例え ば、 1—フルオロー 2—ナフチル基、 2—フルオロー 1—ナフチル基、 1一クロ ロー 2—ナフチル基、 2—クロ口— 1一ナフチル基、 1—ブロモー 2—ナフチル 基、 2—ブロモー 1一ナフチル基 1ーョードー 2—ナフチル基、 2—ョ一ド— 1 —ナフチル基、 1， 3—ジフルオロー 2—ナフチル基などが挙げられる。
複素芳香族基とは、 酸素原子、 窒素原子または硫黄原子の内、 少なくとも 1つ 以上の原子を含む単環の 5員若しくは 6員芳香環、 または、 これらの単環にベン ゼン環が縮合しているか、 若しくは、 互いに縮合した双環性の芳香環を示す。 例 えば、 フリル、 ピロリル、 チォフエニル、 ォキサゾィル、 イソキサゾィル、 イミ ダゾィル、 ピラゾィル、 チアゾィル、 ィゾチアゾィル、 ォキサジァゾィル、 チア ジァゾィル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチォフエニル、インダゾィル、 ベンゾイソキサゾィル、 ベンゾイソチアゾィル、 ベンゾイミダゾィル、 ベンゾォ キサゾィル、 ベンゾチアゾィル、 ピリジジル、 キノリニル、 イソキノリニル、 ピ ロダジニル、 ピリミジニル、 ピラジニル、 シンノリニル、 フタラジニル、 キナゾ リニル、 キノキサリニルなどが挙げられる。
"ハロゲン原子、 フエエル基、 アルキル基、 アルコキシ基及びトリ フルォロメチル基からなる群より選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されたフエ ニル基" とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 フエニル基、 C 卜 1()アルキル基、 C卜 1Qアルコキシ基、 およびトリフルォロメチル基からなる群よ り選ばれる 1〜5個の置換基で置換されたフエ二ル基を示し、 例えば、 2—フル オロフェニル基、 3—フルオロフェニル基、 4—フルオロフェニル基、 2—クロ 口フエニル基、 3—クロ口フエ二ル基、 4—クロ口フエ二ル基、 2—ブロモフエ ニル基、 3—プロモフエ二ル基、 4一ブロモフエニル基、 2—ョードフエニル基、 3—ョ一ドフエニル基、 4—ョードフエニル基、 2—フエニルフエニル基、 3— フエニルフエニル基、 4一フエニルフエニル基、 2—メチルフエニル基、 3—メ チルフエニル基、 4—メチルフエニル基、 2—ェチルフエニル基、 3—ェチルフ ェニル基、 4—ェチルフエニル基、 2— （1—プロピル） フエニル基、 3— （1 —プロピル） フエニル基、 4一 ( 1一プロピル） フエニル基、 2—イソプロピル フエニル基、 3—イソプロピルフエニル基、 4—イソプロピルフエニル基、 2— t一プチルフエ二ル基、 3— t 一プチルフエ二ル基、 4一 t一ブチルフエニル基、
2—シクロプロピルフエニル基、 3—シクロプロピルフエニル基、 4—シクロプ 口ピルフエニル基、 2—シクロへキシルフェニル基、 3—シクロへキシルフェニ ル基、 4ーシクロへキシルフェニル基、 2—メトキシフエ二ル基、 3—メトキシ フエニル基、 4ーメトキシフエ二ル基、 2—エトキシフエニル基、 3—エトキシ フエニル基、 4—エトキシフエニル基、 2— ( 1—ぺロピルォキシ）フエニル基、
3 - ( 1—ぺロピルォキシ） フエニル基、 4一 （1ーぺロピルォキシ） フエニル 基、 2—イソプロポキシフエニル基、 3—イソプロポキシフエニル基、 4一イソ プロポキシフエニル基、 2—シクロブチロキシフエニル基、 3—シクロブチロキ シフエ二ル基、 4ーシクロブチロキシフエニル基、 2—シクロへキシルォキシフ ェニル基、 2—トリフルォロメチルフエニル基、 3—フルォロメチルフエニル基、 4一トリフルォロメチルフエニル基、 2 , 3—ジフルオロフェニル基、 2， 4一 ジフルオロフェニル基、 2 , 5—ジフルオロフェニル基、 2 , 6—ジフルオロフ ェニル基、 3， 4ージフルオロフェニル基、 3 , 5—ジフルオロフェニル基、 2 , 3—ジクロロフェニル基、 2 , 4—ジクロロフェニル基、 2， 5—ジクロ口フエ ニル基、 2， 6—ジクロロフェニル基、 3 , 4—ジクロロフェニル基、 3， 5— ジクロロフェニル基、 2 , 3—ジブロモフエニル基、 2， 4一ジブロモフエニル 基、 2， 5—ジブロモフエニル基、 2 , 6—ジブロモフエニル基、 3， 4一ジブ ロモフエニル基、 3, 5—ジブロモフエニル基、 2, 3—ジョードフエニル基、 2, 4ージョードフエニル基、 2， 5—ジョ一ドフエ二ル基、 2, 6—ジョ一ド フエニル基、 3， 4ージョードフエニル基、 3, 5—ジョ一ドフエ二ル基、 2，
3—ジシァノフエニル基、 2, 4—ジシァノフエニル基、 2， 5—ジシァノフエ ニル基、 2, 6—ジシァノフエニル基、 3, 4—ジシァノフエニル基、 3， 5— ジシァノフエニル基、 2, 3—ジフエニルフエ二ル基、 2， 4ージフエニルフエ ニル基、 2, 5—ジフエエルフェニル基、 2, 6—ジフエニルフエニル基、 3,
4—ジフエ二ルフエ二ル基、 3， 5—ジフエニルフエニル基、 2, 3—ジメチル フエニル基、 2, 4—ジメチルフエニル基、 2, 5—ジメチルフエニル基、 2， 6—ジメチルフエニル基、 3， 4ージメチルフエニル基、 3, 5—ジメチルフエ ニル基、 2, 3—ジイソプロピルフエニル基、 2， 4—ジイソプロピルフエニル 基、 2, 5—ジイソプロピルフエニル基、 2， 6—ジイソプロピルフエニル基、 3， 4ージイソプロピルフエニル基、 3， 5—ジイソプロピルフエニル基、 2,
3—ジ （t一プチル） フエニル基、 2, 4ージ （t一プチル） フエニル基、 2， 5—ジ （tーブチル） フエニル基、 2, 6—ジ （tーブチル） フエニル基、 3，
4—ジ （t一プチル） フエニル基、 3， 5—ジ （t一プチル） フエニル基、 2, 3—ジシクロへキシルフェニル基、 2, 4ージシクロへキシルフェニル基、 2, 5—ジシクロへキシルフェニル基、 2， 6—ジシクロへキシルフェニル基、 3， 4—ジシクロへキシルフェニル基、 3, 5—ジシクロへキシルフェニル基、 2, 3—ジメトキシフエ二ル基、 2, 4ージメトキシフエ二ル基、 2, 5—ジメトキ シフエ二ル基、 2, 6.—ジメトキシフエ二ル基、 3， 4ージメトキシフエ二ル基、 3， 5—ジメトキシフエ二ル基、 2， 3—ジトリフルォロメチルフエニル基、 2， 4ージトリフルォロメチルフエニル基、 2， 5—ジトリフルォロメチルフエニル 基、 2， 6—ジトリフルォロメチルフエニル基、 3, 4—ジトリフルォロメチル フエニル基、 3, 5—ジトリフルォロメチルフエニル基、 2—クロ口一 3—フル オロフェニル基、 2—クロロー 4—フルオロフェニル基、 2—クロロー 5—フル オロフェニル基、 2—クロロー 6—フルオロフェニル基、 3—クロロー 4一フル オロフェニル基、 .3—クロロー 6—フルオロフェニル基、 5—クロ口一 2—フル オロフェニル基、 4—クロロー 3—フルオロフェニル基、 4一クロ口一 2—フル オロフェニル基、 3—クロロー 2—フルオロフェニル基、 3—ブロモー 2—クロ 口フエニル基、 4一ブロモ一 2—クロ口フエ二ル基、 5—プロモー 2—クロロフ ェニル基、 2—プロモー 6—クロ口フエ二ル基、 4—ブロモ一 3—クロ口フエ二 ル基、 3—ブロモー 5—ョ一ドフエニル基、 4ーブロモー 2—ョ一ドフエニル基、 4一ブロモ— 3—ョ一ドフエニル基、 3—ブロモー 2—ョードフエニル基、 2— クロロー 3—メチルフエニル基、 2—クロ口— 4—メチルフエニル基、 2—クロ ロー 5—メチルフエニル基、 2—クロロー 6—メチルフエニル基、 3—クロ口一 4一メチルフエニル基、 3—フルオロー 5—メトキシフエ二ル基、 5—フルォロ 一 2—メトキシフエ二ル基、 4一フルオロー 2—メトキシフエ二ル基、 3—フル オロー 2—メトキシフエ二ル基、 2—フルオロー 3—トリフルォロメチルフエ二 ル基、 2—フルオロー 4—トリフルォロメチルフエニル基、 2—フルオロー 5 _ トリフルォロメチルフエニル基、 2—フルオロー 6—トリフルォロメチルフエ二 ル基、 3—フルオロー 4_トリフルォロメチルフエニル基、 2, 3， 4ートリク ロロフェニル基、 2， 3， 5—トリクロ口フエニル基、 2, 4, 5—トリクロ口 フエニル基、 2， 4， 6—トリクロ口フエニル基、 3, 4， 5—トリクロ口フエ ニル基、 2, 3， 4一トリブロモフエニル基、 2， 3, 5—トリブロモフエニル 基、 2， 4, 5—トリブロモフエニル基、 2, 4， 6—トリブロモフエニル基、 3, 4, 5—トリブロモフエニル基、 2， 3, 4—トリフルオロフェニル基、 2, 3, 5—トリフルオロフェニル基、 2, 4, 5—フルオロフェニル基、 2, 4, 6—トリフルオロフェニル基、 3， 4， 5—トリフルオロフェニル基、 2, 3， 4—トリョードフエニル基、 2, 3, 5—トリョードフエニル基、 2, 4， 5— 卜リヨ一ドフエ二ル基、 2， 4， 6—トリョ一ドフエニル基、 3, 4， 5—トリ ョードフエニル基、 2, 3, 4一トリフエニルフエニル基、 2, 3, 5—トリフ ェニルフエニル基、 2, 4, 5—トリフエニルフエニル基、 2, 4, 6—トリフ ェニルフエニル基、 3, 4， 5—トリフエエルフェニル基、 2, 3， 4ートリメ チルフエニル基、 2, 3, 5—トリメチルフエニル基、 2， 4, 5—トリメチル フエニル基、 2， 4, 6—トリメチルフエニル基、 3, 4， 5 _卜リメチルフエ ニル基、 2， 3, 4—トリェチルフエニル基、 2, 3， 5—トリェチルフエニル 基、 2, 4, 5—トリェチルフエニル基、 2， 4， 6—トリェチルフエニル基、 3， 4， 5—トリェチルフエニル基、 2， 3， 4一トリイソプロピルフエニル基、 2, 3, 5 _トリイソプロピルフエニル基、 2, 4, 5—トリイソプロピルフエ ニル基、 2, 4， 6—トリイソプロピルフエニル基、 3, 4， 5—トリイソプロ ピルフエニル基、 2, 3， 4—トリ ( t一プチル) フエエル基、 2, 3, 5—ト リ （t.一プチル） フエニル基、 2, 4， 5—トリ （t一プチル） フエニル基、' 2，
4, 6—トリ （t—プチル） フエニル基、 3， 4， 5—トリ （t一プチル） フエ ニル基、 2, 3， 4ートリメトキシフエ二ル基、 2， 3, 5—トリメトキシフエ ニル基、 2， 4， 5—トリメトキシフエ二ル基、 2, 4, 6—トリメトキシフエ ニル基、 3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル基、 2, 3, 4一トリ （トリフルォ ロメチル） フエニル基、 2, 3， 5—トリ （トリフルォロメチル） フエニル基、 2, 4， 5—トリ （トリフルォロメチル） フエニル基、 2, 4， 6—トリ （トリ フルォロメチル） フエニル基、 3， 4, 5—トリ （トリフルォロメチル） フエ二 ル基、 4一クロロー 2， 3—ジフルオロフェニル基、 5—クロ口— 2， 3—ジフ ルオロフェニル基、 2—クロ口— 5， 6—ジフルオロフェニル基、 4—クロロー 2, 5—ジフルオロフェニル基、 4—クロロー 5, 6—ジフルオロフェニル基、 2—クロロー 4， 6—ジフルオロフェニル基、 4一クロ口一 2, 6—ジフルォロ フエニル基、 3—クロロー 2, 6—ジフルオロフェニル基、 2—クロロー 3， 6 ージフルオロフェニル基、 2—クロロー 3, 4—ジフルオロフェニル基、 2—ク ロロ一 4, 5—ジフルオロフェニル基、 2—クロロー 3， 5—ジフルオロフェニ ル基、 2， 3—ジクロロー 5, 6—ジフルオロフェニル基、 4， 5—ジクロロー 2, 3—ジフルオロフェニル基、 4， 6—ジクロ口— 2， 3—ジフルオロフェニ ル基、 3, 5—ジクロロー 2， 4—ジフルオロフェニル基、 2， 3—ジクロロー 4， 6—ジフルオロフェニル基、 3， 6—ジクロ口— 2， 4ージフルオロフェニ ル基、 2, 3—ジクロロー 5， 6—ジメチルフエニル基、 4， 5—ジクロロー 2， 3—ジメチルフエニル基、 4， 6—ジクロ口— 2, 3—ジメチルフエニル基、 3, 5—ジクロロー 2， 4ージメチルフエニル基、 2、 3—ジクロロー 4， 6—ジメ チルフエニル基、 3, 6—ジクロロー 2， 4ージメチルフエニル基、 2, 3 , 4,
5, 6一ペン夕フルオロフェニル基などが挙げられる。
また、 本発明における医薬上許容される塩とは、 例えば、 硫酸、 塩酸、 燐酸な どの鉱酸との塩、 酢酸、 シユウ酸、 乳酸、 酒石酸、 フマール酸、 マレイン酸、 メ 夕ンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩、 トリメチルァミン、 メチルァミンなどのァミンとの塩、 又はナトリウムイオン、 カリウムイオン、 力 ルシゥムィォンなどの金属ィオンとの塩などである。
また、 本発明における水和物とは、 本発明の化合物又はその塩の医薬上許容さ れる水和物である。 本発明の化合物及びその塩は、 大気にさらされ、 又は再結晶 することなどにより、 水分を吸収し、 吸着水がつく場合や、 水和物となる場合が ある。 本発明における水和物には、 そのような水和物をも含む。
式 [ I ] で表される化合物のビシクロ [ 3 . 1 . 0 ] へキサン環上には 5つの 不斉炭素原子が存在する。
本発明の化合物の好ましい立体構造は、 式 [II] で表される絶対構造を有する 光学活性体であるが、 そのェナンチォマー、 ラセミ体などのェナンチォマー混合 物として存在しうる。 すなわち、 本発明の化合物は次の式 [I I]. で表される化合 物の光学活性体、 ラセミ体等のェナンチォマー混合物及びジァステレオマー混合 物を全て含むものである。
Figure imgf000013_0001
さらに、 式 [ I ] 又は [II] において R 1及び R 2の一方若しくは双方が水素原 子以外を示すとき、 すなわちエステル誘導体はグループ II メタポトロピックグ ルタミン酸受容体に影響を及ぼさない。 しかし、 このエステル誘導体は、 生体内 で加水分解され、 グループ II メタポトロピックグルタミン酸受容体に影響を及 ぼす 2 —アミノービシクロ [ 3 . 1 . ひ] へキサンー2， 6—ジカルボン酸誘導 体に変わる。したがって、エステル誘導体は、プロドラッグとして機能するため、 極めて有用な化合物である。 発明を実施するための最良の形態 本発明は、 式 [I] で示される本発明の化合物、 その医薬上許容される塩及び その水和物などに関する。 本発明の化合物 [I] は、 公知の有機合成の手法を用 いて合成することができ、 例えば以下に示す製造方法により製造できる。 また、 本発明の化合物 [I] を合成するために必要な合成中間体 （6) は、 下記のよう に製造することができる （以下の反応式中、 X、 Y、 n、 Ri R7は前記と同義 である。 R8は、 メシル基、 フエニルスルホニル基、 トシル基、 トリフルォロメ チルスルポニル基などのァリール基及びアルキルスルホニル基、 ベンゾィル基や 4一二トロベンゾィル基を示す。 R9は、 メトキシカルポニル基、 エトキシカル ポニル基、 t一ブトキシカルボ二ル基、 ベンジルォキシカルポニル基などのアル コキシカルポニル基、 ベンゾィル基、 p—フエニルベンゾィル基、 （ピリジン一 2—ィル） カルポニル基などのァシル基、 ァリル基、 ベンジル基、 p—メトキシ ベンジル基、 ジ （p—メトキシフエ二ル） メチル基などのアルキル基、 5, 5— ジメチル— 3—ォキソ一 1—シクロへキセニル基などのアルケニル基、 ベンゼン スルフエニル基、 2， 4—ジニトロスルフエニル基などのスルフエニル基、 ベン ジルスルフォニル基、 ジフエニルフォスフィニル基ゃジアルキルフォスフォリル 基等のアミノ基の保護基を示す。 A1は、式—R3又は式一 CHR3R4を示す。 A 2は、式— R5又は式一 CHR3R4を示す。 Qは、式一 SR3、式— S (〇） nR7、 式— S CHR3R4又は式一 S (O) nCHR3R4を示す。）。
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
工程 1 ：化合物 （1 ) を不活性溶媒中、 塩基の存在下、 例えば、 無水トリフル ォロメタンスルホン酸、 N—フエ二ルービス （トリフルォロメタンスルホンイミ ド） などのトリフルォロメタンスルホニル化剤と反応することにより、 化合物
( 2 ) へと導くことができる。 なお、 化合物 （1 ) は、 例えば「J. Med. Chem. 40, PP. 528-537, (1997)」 に記載の方法により製造できる。 ここで、 不活性溶媒と しては、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 へキサンなどの炭化水素系溶媒、 ジクロ ロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、 テトラヒドロフラ ン、 ジェチルエーテル、 1 , 2—ジメトキシェタンなどのエーテル系溶媒、 ァセ トニトリル、 又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。 塩基としては、 例えば、 トリエチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ジイソプロピルェチルアミ ン、ピリジン等のアミン類、水素化力リゥム、水素化ナトリゥム等の無機塩基類、 リチウムジイソプロピルアミド、 カリウムビス (トリメチルシリル) アミド、 リ チウムビス （トリメチルシリル） アジド等の金属アミド類、 ナリ トウム メトキ シド、 カリウム t—ブトキシド等の金属アルコラ一ト類を用いることができる。 工程 1の反応温度としては、 一 7 8 °C〜室温があげられる。 工程 （1 ) の好まし い例は、 化合物 （1 ) を、 テトラヒドロフラン溶媒中、 リチウムへキサメチルジ シラザン存在下、 N—フエニル一ビス （トリフルォロメ夕ンスルホンイミド） と 反応させることにより化合物 （2 ) を合成するものである。
.
工程 2 ：化合物 （2 ) を不活性溶媒中、 遷移金属触媒存在下、 例えば、 トリエ チルァミン、 N—メチルモルホリン、 ジィソプロピルェチルァミン、 ピリジン等 の有機塩基類、又は炭酸力リゥム、炭酸水素ナトリゥム等の無機塩基類の存在下、 一酸化炭素及び R 2 O Hと反応することによって化合物 （3 ) へと導くことがで きる （Tet rahedron Let ters 1109 (1985) 参照）。 ここで遷移金属触媒とは、 例えば 0価のパラジウム試薬であり、 例えば酢酸パラジウム（I I)などの 2価のパ ラジウムとトリフエニルホスフィン、 2， 2 ' —ビス （ジフエニルホスフイノ） 一 1， 1ービナフチル （B I NA P ) などの配位子を用いて反応系内で調製する ことができる。 また、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （0 ) 等の 0価のパラジウム試薬を直接用いることもできる。不活性溶媒としては、例えば、 ベンゼン、 トルエン、 へキサンなどの炭化水素系溶媒、 テトラヒドロフラン、 ジ ェチルエーテル、 1， 2—ジメトキシェタンなどのェ一テル系溶媒、 ァセトニト リル、 N, N—ジメチルホルムアミド、 又はこれらの混合溶媒等を使用すること ができる。 工程 2は、 例えば室温において行うことができる。 工程 2の好ましい 例は、化合物（2 ) を、 N， N—ジメチルホルムアミド中、酢酸パラジウム（11)、 ジイソプロピルェチルァミン、 及びトリフエニルホスフィンの存在下、 一酸化炭 素及び R 20 Hと室温で反応することによつて化合物（ 3 )合成するものである。 工程 3 ：化合物 （3 ) を不活性溶媒中、 例えば四酸化オスミウムなどを用いた 一般的なジオール化反応 (M. Hudl icky, "Oxidat ions in Organic Chemistry" 参照） や AD— m i xを試薬とする Sharp lessの不斉シス—ジヒドロキシル化反 応 （Sharp 1 es s AD) (Tetrahedron Asymmetry 4, 133 (1993)、 J. Org. Chem. 57, 2768 (1992)、 J. Org. Chem. 61. 2582 (1996)参照）などを用いてジォ一ルへと酸 化し、 化合物 （4 ) へ導くことができる。 ここで、 不活性溶媒とは、 例えば t —プチルアルコールなどのアルコール系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 へキサンな どの炭化水素系溶媒、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 1 , 2—ジメト キシェタンなどのエーテル系溶媒、 ァセトニトリル、 アセトン、 N， N—ジメチ ルホルムアミド、 水、 又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。 なお、 工程 3は、例えば室温にて行うことができる。工程 3の好ましい例は、化合物（ 3 ) を、 ァセトニトリル及び水の混合溶媒中で、 四酸化オスミウムを用いて、 室温に てジオールへと酸化し、 化合物 （4 ) を合成するものである。 工程 4 ：化合物 （4 ) を例えば、 ベンゼン、 トルエン、 へキサンなどの炭化水 素系溶媒、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 1， 2—ジメトキシェタンなどのェ一 テル系溶媒、 ァセトニトリル、 又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、 トリェ チルァミン、 N—メチルモルホリン、 ジィソプロピルェチルァミン、 ピリジン等 の有機塩基類、 又は炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム等の無機塩基類の存在下 あるいは非存在下、 塩化チォニルと反応後、 ベンゼン、 トルエン、 へキサンなど の炭化水素系溶媒、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素などのハロゲン 系溶媒、 テ卜ラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 1 , 2—ジメトキシェタンな どのエーテル系溶媒、 ァセトニトリル、 アセトン、 水、 又はこれらの混合溶媒等 の不活性溶媒中、 過酸化水素、 ォキソン、 三塩化ルテニウム一メタ過ヨウ素酸ナ トリウム等の一般的な酸化剤 (M. Hudl icky, "Oxidat ions in Organic Chemistry" 参照） にて酸化し、 化合物 （5 ) に導くことができる。 工程 4の好ましい例は、 化合物 （4 ) を、 ジクロロメタン溶媒中で、 トリェチルァミン存在下、 塩化チォ ニルと 0〜2 0でで 0 . 5から 2時間反応させた後、 四塩化炭素、 ァセトニトリ ル、 及び水の混合溶媒中、 三塩化ルテニウム一メタ過ヨウ素酸ナトリウムを酸化 剤として用い、 0 °Cから室温で 0 . 5から 2時間酸化して、 化合物 （5 ) を合成 するものである。 工程 5 ：化合物 （5 ) を例えば、 テトラヒドロフランなどのェ一テル系溶媒、 アセトン等のケトン類、 N， N—ジメチルホルムアミド、 水、 又はこれらの混合 溶媒等の不活性溶媒中、 アジ化ナトリウムと反応した後、 加水分解することによ つて化合物 （6 ) に導くことができる （J. Am. Chem. Soc. 110, 7538 (1988)参 照）。 工程 5の好ましい例は、 化合物 （5 ) を、 N, N—ジメチルホルムアミド 及び水の混合溶媒中で、 アジ化ナトリウムと室温から 5 0 °Cで 1から 2 0時間反 応させた後、 エーテル及び水の混合溶媒中で 2 0 %硫酸を用いて、 1日から 2日 間加水分解することによって、 中間体化合物 （6 ) を得るものである。 得られた合成中間体 （6 ) の内、 R 1及び R 2が水素原子以外で、 式 [Π] で表 される相対的立体配置を有する化合物 （7 ) の水酸基を、 下記に示す工程 6及び 7によって反転し、 化合物 （9 ) へと導くことができる。 従って、 3位への置換 基の導入では、 3位炭素原子上の立体反転を伴う反応を利用した場合でも、 目的 の相対的立体配置を有する化合物に導くことができる。
Figure imgf000018_0001
(7) (8) (9) 工程 6 ： R 1及び R 2が水素原子以外である化合物 （7 ) の水酸基を例えば、 ベ ンゼン、 トルエン、 へキサン、 シクロへキサンなどの炭化水素系溶媒、 ジクロロ メタン、クロ口ホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 1， 2—ジメトキシェタンなどのエーテル系溶媒、 N, N— ジメチルホルムアミド、 N—メチルー 2—ピロリジノン等のアミド類、 ジメチル スルホキシド、 又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、 水素化ナトリウム、 水 素化カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリ ゥム等の無機塩基類、 リチウムビス （トリメチルシリル） アミド、 リチウムジィ ソプロピルアミド、 ナトリウムアミド等の金属アミド類、 トリェチルァミン、 ピ リジン、 ジイソプロピルェチルァミン、 4一 (N, N—ジメチルァミノ） ピリジ ン、 2， 6—ジー t—ブチルピリジン等の有機塩基類、 カリウム t-ブトキシ ド等の塩基の存在下、 無水トリフルォロメタンスルホン酸、 N-フエ二ルービス (トリフルォロメタンスルホンイミド） などのトリフルォロメタンスルホニル化 剤、 または塩化メタンスルホン酸、 塩化ベンゼンスルホン酸、 塩化トルエンスル ホン酸などのアルキル及びァリールスルホニル化剤と反応することにより、 化合 物 （8) へと導くことができる。 工程 6の好ましい例は、 化合物 （7) をジクロ ロメタン溶媒中で、 ピリジン存在下、 トリフルォロメタンスルホン酸無水物と、 一 78°Cから氷冷下にて、 0. 5から 3時間反応することによって化合物 （8) を合成するものである。 工程 7 ：化合物 （8) は例えば、 ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 シクロへキ サンなどの炭化水素系溶媒、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素などの ハロゲン系溶媒、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 1, 2—ジメトキシ ェタンなどのエーテル系溶媒、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルー 2 一ピロリジノン等のアミド類、 ジメチルスルホキシド、 メタノール、 エタノール などのアルコール系溶媒、 水又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、 クラウン エーテル存在下または非存在下、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウムなどの水酸 化アルカリ、 亜硝酸カリウムなどの亜硝酸塩 (Tetrahedron Lett. , 3183 (1975) 参照）、 超過酸化カリウム (Tetrahedron Lett. 34, 8029 (1993)参照） と反応す ることによって化合物 （9) へと導くことができる。
さらに、 ァゾジカルボン酸ジェチルとトリフエニルホスフィンなどの脱水縮合 剤存在下の安息香酸誘導体との光延反応 （D. L. Hughes, OR, 42, 335 (1992)参 照） によって、 化合物 （7) より直接化合物 （9) へと導くこともできる。
工程 7の好ましい例は、 化合物 （8) を N， N—ジメチルホルムアミド中で、 1 8—クラウン 6—ェテール存在下、 亜硝酸カリウムと室温から 45 °Cにて 2 から 6日間反応することによって、 化合物 （9) を合成するものである。 得られた合成中間体 （6) は、 式 [I] 中、 Xが水素原子又はフッ素原子であ つて、 Yが式— SR3、 式一 S (O) nR7、 式一 SCHR3R4、 式一 S (O) n CHR3R4である場合は、 下記の工程 8、 9、 10、 11、 12及び 13によつ て、 本発明化合物である化合物 （15) 及び （16) に導くことができる。
X = H, F, Y = SR3, S(0)nR7, SCHR3R4, S(0)nCHR3R4
Figure imgf000020_0001
工程 8 ： R1及び R 2が水素原子以外である化合物 （6) の水酸基を工程 6と同 様の手法を用いて、 化合物 （10) へと導くことができる。 工程 8の好ましい例 は、 化合物 （6) の水酸基を、 ジクロロメタン中、 ピリジンの存在下、 トリフル ォロメタンスルホン酸無水物と一 78°Cから氷冷下、 30分間から 3時間反応するこ とにより、 化合物 （10) に導くものである。 工程 9 ：化合物 （10) は、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 へキサンなどの炭 化水素系溶媒、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素などのハロゲン系溶 媒、 テトラヒドロフラン、 ジェチルェ一テル、 1, 2—ジメトキシェタンなどの エーテル系溶媒、 ジメチルスルホキシド又は N， N—ジメチルホルムアミド又は これらの混合溶媒等の不活性溶媒中、 ナトリウム エトキシド、 カリウム t一 ブトキシド等の金属アルコラ一ト類、ナトリゥム、力リゥム、水素化ナトリゥム、 水素化力リウムと式一 A 1 S Hで表されるメルカプ夕ン類及びチオフェノ一ル類 から調製される式一 AiSNa 式一 A1 SKなどで表される化合物と反応させる ことによって化合物 （11) へと導くことができる。 工程 9の好ましい例は、 化 合物 （10) を、 ジメチルスルホキシド中、 ナトリウムと式 A1SHで表される化 合物より調製される式 AiSNaで表される化合物と、 室温にて、 10分間から 1 時間反応することにより、 化合物 （11) に導くものである。 工程 10 ： A1が水素原子ではない化合物 （1 1) は、 例えば、 ベンゼン、 ト ルェン、 へキサンなどの炭化水素系溶媒、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩 化炭素などのハロゲン系溶媒、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 1， 2 —ジメトキシェタンなどのエーテル系溶媒、 ァセトニトリル、 アセトン、 ジメチ ルスルホキシド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 メタノール、 エタノール、 酢 酸、 水又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、 例えば過ヨウ素酸ナトリウムや 過酢酸などを用いた一般的なスルフィ ドのスルフォキシドへの酸化反応 （M. Hudlicky, "Oxidations in Organic Chemistry" 参照） を用いて化合物 （12) へと導くことができる。 工程 11 ：化合物 （12) または A1が水素原子でない化合物 （11) は、 例え ば、 ベンゼン、 トルエン、 へキサンなどの炭化水素系溶媒、 ジクロロメタン、 ク ロロホルム、 四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、 テトラヒドロフラン、 ジェチル エーテル、 1， 2—ジメトキシェタンなどのエーテル系溶媒、 ァセトニトリル、 アセトン、 ジメチルスルホキシド、 N， N—ジメチルホルムアミド、 水又はこれ らの混合溶媒等の不活性溶媒中、.例えば 3—クロ口過安息香酸や過酸化水素など を用いた一般的なスルフィ ド又はスルフォキシドのスルフォンへの酸化反応 （M. Hudlicky, "Oxidations in Organic Chemistry"参照） を用いて化合物 (13) へと導くことができる。 又は、 A1が水素原子でない化合物 （11) は、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 へキサンなどの炭化水素系溶媒、 ジクロロメタン、 クロ口 ホルム、 四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエー テル、 1， 2—ジメトキシェタンなどのエーテル系溶媒、 ァセトニトリル、 ァセ トン、 ジメチルスルホキシド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 水又はこれらの 混合溶媒等の不活性溶媒中、 3—クロロ過安息香酸や過酸化水素などの一般的な 酸化剤 (M. Hudl icky, "Oxidat ions in Organic Chemistry" 参照） を用いて、 酸化剤の等量数、 反応時間、 反応温度や溶媒などの反応条件を制御することで、 化合物 （1 2 ) と化合物 （1 3 ) の混合物を得ることも可能である。 工程 1 1の 好ましい例は、 化合物 （11) をジクロロメタン中、 3—クロ口過安息香酸と一 7 8 °Cから室温にて、 1時間から 24時間反応することにより、 化合物 （12) 及び 化合物 （13) に導くものである。 工程 1 2 ：化合物 （1 4 ) は例えば、 ベンゼン、 トルエン、 へキサンなどの炭 化水素系溶媒、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素などのハロゲン系溶 媒、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 1， 2—ジメトキシェタンなどの エーテル系溶媒、 ァセトニトリル、 アセトン、 水、 又はこれらの混合溶媒等の不 活性溶媒中、 亜リン酸トリェチル、 トリメチルホスフィン、 トリブチルホスフィ ン、 トリフエニルホスフィン等によるスタウジンガー （Staudinger) 反応 （Bul l. Chem. Soc. Fr. , 815 (1985)参照）、 エタノール、 メタノール等のアルコール類、 酢酸ェチルなどのエステル類、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド、 水、 又はこれら の混合溶媒等の不活性溶媒中におけるパラジウム Ζカーボン、 パラジウムブラッ クなどの金属触媒存在下での水素添加、 リチウムアミノボロヒドリド等によるヒ ドリ ド還元等に代表される一般的なアジド基の還元反応 （A. F. Abdel-Magid, "Reduct ions in Organic Synthesis" 参照） によって本発明の化合物 （1 5 ) に導くことができる。 工程 1 2の好ましい例は、 化合物 （14) を、 テトラヒドロ フラン及び水の混合溶媒中、 トリメチルホスフィンを用いたスタウジンガ一反応 を用いて、 室温にて 1時間から 2時間反応させることにより、 化合物 （15) に導 くものである。 工程 1 3 : R1及び R 2の少なくとも一方が水素原子以外の化合物 （1 5) の式 — COOR1及び— COOR2で示される部分を一般的な加水分解反応 （T. W. Greene ， P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis 参照) にてカルボン酸へと変換し、 本発明化合物である化合物 （16) に導くことがで きる。.工程 1 3の好ましい例は、 化合物 （1 5) を、 テトラヒドロフラン及び水 の混合溶媒中、 水酸化リチウムを用い、 室温から 40 にて 5日から 7日間、 加 水分解させることにより、 本発明の化合物の合成中間体である化合物 （1 6) へ と導くものである。 工程 13の別の好ましい例は、 化合物 （15) を、 60%硫酸 を用い、 1001：から 150°Cにて 1日間から 5日間、 加水分解することにより、 本発 明の化合物 （16) へと導くものである。 また、 式 [I] 中、 Xが水素原子又はフッ素原子、 Yが式一 NH2の場合は、 工程 8によって得られた中間体 （10) より、 下記に示す工程 14、 1 5及び 1 6によって、 本発明化合物である化合物 （18) 及び （19) に導くことができ る。
X-H' F, Y = NH2
Figure imgf000023_0001
(10) (17) (18) (19)
工程 14 ：化合物 （10) をベンゼン、 トルエン、 へキサンなどの炭化水素系 溶媒、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、 テト ラヒドロフラン、 ジェチルェ一テル、 1， 2—ジメトキシェタンなどのエーテル 系溶媒、 酢酸ェチル、 ァセトニトリル、 アセトン、 ジメチルスルホキシド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 水、 又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、 アジ 化ナトリウムと反応させることにより化合物 （17) に導くことができる。 工程 14の好ましい例は、 化合物 （10) を N, N—ジメチルホルムアミド中、 アジ 化ナトリウムと室温にて 0. 5から 2時間反応することにより、 化合物 （17) へ導く.ものである。 工程 15 ：化合物 （17) の 2つのアジド基を工程 12と同様の手法で還元す ることによって本発明化合物である化合物 （18) に導くことができる。 工程 1 5の好ましい例は、 化合物 （17) を酢酸及び水混合溶媒中、 10%パラジウム 炭素存在下、 水素雰囲気下、 室温にて 1から 2日間反応することにより、 化合物 (18) へと導くものである。 工程 16 ： R1及び R 2の少なくとも一方が水素原子以外の化合物 （18) の式 一 COOR1及び一 COOR2で示される部分を工程 13と同様の手法で加水分 解することによって本発明化合物である化合物 （19) に導くことができる。 ェ 程 16の好ましい例は、化合物（18)を、テトラヒドロフラン、水混合溶媒中、 水酸化リチウムを用い、室温にて 1日間から Ί日間、加水分解させることにより、 本発明の化合物 （19) へと導くものである。 式 [I] 中、 Xが水素原子又はフッ素原子、 Yが式— NHCHR3R4、 又は式 一 N (CHR3R4) (CHR5R6) の場合は、 合成中間体 （6) より、 下記に示 す工程 17、 18、 19、 20、 21、 22及び 23によって、 本発明化合物で ある化合物 （26)、 (27)、 (29) 及び （30) に導くことができる。 X=H, F, Y = NHCHR3R4
Figure imgf000025_0001
(29) (30)
工程 17 ：化合物 （6) 及び （23) は、 工程 12と同様の手法にてアジド基 を還元することによって、 それぞれ化合物 （20) 及び （24) に導くことがで きる。 工程 17の好ま ύい例は、 化合物 （6) 及び化合物 （23) を、 テトラヒ ドロフラン、 水混合溶媒中、 トリメチルホスフィンを用いたスタウジンガー反応 を用いて、 室温にて 1時間から 12時間反応させることにより、 化合物 （20) 及び化合物 （24) に導くものである。 工程 18 ：化合物 （20) のァミノ基を、 一般的なァミノ基の保護反応によつ て (T. W. Greene , P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis 参照).化合物 （21) に導くことができる。 工程 18におけるァミノ基の保護反 応の好ましい例は、 化合物 （20) を、 テトラヒドロフラン中、 飽和炭酸水素ナ トリゥム水溶液の存在下、 ジ- t -プチルジカルボネートと、 室温にて 2時間から 6時間反応させることにより、 化合物 （21) に導くものである。 工程 19 ： R1及び R 2が水素原子以外である化合物 （21) の水酸基を、 工程 6と同様の手法にてアルキル及びァリールスルホニル化することによって、 化合 物 （22) に導くことができる。 工程 19の好ましい例は、 化合物 （21) の水 酸基を、 ジクロロメタン中、 ピリジンの存在下、 トリフルォロメタンスルホン酸 無水物と一 78°Cから氷冷下、 30分間から 2時間反応することにより、 化合物 （2 2) に導くものである。 工程 20 ：化合物 (22) は、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 へキサンなどの 炭化水素系溶媒、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素などのハロゲン系 溶媒、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 1， 2—ジメトキシェタンなど のエーテル系溶媒、 酢酸ェチル、 ァセトニトリル、 アセトン、 ジメチルスルホキ シド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 水、 又はこれらの混合溶媒等の不活性溶 媒中、 アジ化ナトリウムと反応させることによって化合物 （23) に導くことが できる。 工程 20の好ましい例は、 化合物 （22) を、 N, N—ジメチルホルム アミド中、 アジ化ナトリウムと室温から 35°Cにて 1日間から 2日間反応するこ とにより、 化合物 （23) に導くものである。 工程 21 ：化合物 （24) 及び （25) の式 _NH2及び式一 R3R4CHNH で示されるアミノ基を、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 シクロへキサ ンなどの炭化水素系溶媒、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素などのハ ロゲン系溶媒、 テ卜ラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 1 , 2—ジメトキシェ 夕ンなどのエーテル系溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルー 2— ピロリジノン等のアミド類、 ジメチルスルホキシド、 又はこれらの混合溶媒等の 不活性溶媒中、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリ ゥム、.炭酸水素ナトリム、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム等の無機塩基類、 リチウムビス (トリメチルシリル) アミド、 リチウムジイソプロピルアミド、 ナ トリウムアミド等の金属アミド類、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ジイソプロピ ルェチルァミン、 4一 （N， N—ジメチルァミノ） ピリジン、 2， 6—ジー t— ブチルピリジン等の有機塩基類、 カリウム tープトキシド等の塩基の存在下ま たは非存在下、式 31^4 ：112， 又は R5R6CHZで表される化合物と反応させ ることにより、 それぞれ化合物 （25) 及び （28) に導くことができる。 ここ で Zは脱離基であり、 例えばハロゲン原子、 トシルスルホネート、 トリフルォロ メタンスルホネート、 トリルスルホネート等である。 さらに、 化合物 （24) 及 び (25) は、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 シクロへキサンなどの 炭化水素系溶媒、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素などのハロゲン系 溶媒、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 1, 2—ジメトキシェタンなど のエーテル系溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メチル—2—ピロリジ ノン等のアミド類、 ジメチルスルホキシド、 エタノール、 メタノール、 水又はこ れらの混合溶媒等の不活性溶媒中、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥム又は シァノトリヒドロホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、 式 R3COR4, 又は 式 R5COR6で表される化合物と反応させる B o r c h反応（A. F. Abdel-Magid et aし Tetrahedron Lett., 31, 5595 (1990)参照） にて、 還元的なアミノ化に よりそれぞれ化合物 （25) 及び （28) へと導くこともできる。 工程 21の好 ましい例は、 化合物 （24) を、 クロ口ホルム中、 ピリジン存在下、 式 R3R4C HB rで表される化合物と室温にて 1日間から 4日間反応することにより、 化合 物（25) に導くものである。 工程 21の別の好ましい例は、 化合物（25) を、 N, N—ジメチルホルムアミド中、 炭酸カリウム存在下、 式 R5R6CHIで表さ れる化合物と室温にて 1日間から 4日間反応することにより、 化合物 （28) に 導くものである。 工程 22 ：化合物 （25) 及び化合物 （28) のァミノ基の保護基 R 9を一般 的な脱保護反応 (T. W. Greene , P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" 参照） にて脱保護しアミノ基へと変換し、 それぞれ本発明化合物で ある化合物 （26) および （29) に導くことができる。 工程 22の好ましい例 は、化合物（25)及び化合物（28) を、 4規定塩化水素 Z酢酸ェチルを用い、 氷冷下から室温にて 12時間から 36時間、 脱保護させることにより、 化合物 （2 6) 及び化合物 （29) へと導くものである。 工程 23： R1及び R2の少なくとも一方が水素原子以外の化合物（26)及び（2 9)の式一 COOR1及び— COOR2で示される部分を工程 13と同様の手法に て加水分解することで、 本発明化合物である化合物 （27) 及び （30) に導く ことができる。工程 23.の好ましい例は、化合物（26)及び化合物（29) を、 テトラヒドロフラン、 水混合溶媒中、 水酸化リチウムを用い、 室温にて 1日間か ら 7日間、 加水分解させることにより、 本発明の化合物 （27) 及び化合物 （3 0) へと導くものである。 式 [I] 中、 Xが水素原子又はフッ素原子、 Yが式一 NHCOR3の場合は、 化合物 （24) より、 下記に示す工程 24、 25及び 26によって、 本発明化合 物である化合物 （32) 及び （33) に導くことができる。
X = H， F， Y = NHCOR3
Figure imgf000029_0001
(32) (33) 工程 24 ：化合物 (24) の 3位のアミノ基を例えば、 ベンゼン、 トルエン、 へキサンなどの炭化水素系溶媒、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素な どのハロゲン系溶媒、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 1， 2—ジメト キシェタンなどのエーテル系溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メチル —2—ピロリジノン等のアミド類、 ジメチルスルホキシド、 又はこれらの混合溶 媒等の不活性溶媒中、 トリェチルァミン、 ピリジン、 モルホリン、 ジイソプロピ ルェチルァミン、 4一 (N, N—ジメチルァミノ） ピリジン、 2， 6—ジ一 t一 ブチルピリジン等の有機塩基類存在下または非存在下にて、 式 ZCOR7又は式 R7COOC〇R7で表わされる化合物と反応させると化合物 （31) に導くこと ができる。 ここで Zは脱離基であり例えば、 ハロゲン原子、 エトキシカルポニル ォキシ基、 フエノキシカルポニルォキシ基などである。 または、 R3が水素原子 の場合は、 一般的なホルミル化反応 (T. W. Greene , P. G. M. Wilts, "Protective Groups in Organic Synthesis" 参照） によって、 化合物 （31) に導くことが できる。 工程 24の好ましい例は、 化合物 （24) を、 クロ口ホルム中、 ピリジ ン存在下、 式 R3COC 1で表される化合物と室温にて 1時間から 4時間反応す ることにより、 化合物 （31) に導くものである。 工程 25 ：化合物 （31) は、 工程 22と同様の手法による式— NHR9の脱 保護反応にて、 本発明化合物である化合物 （32) に導くことができる。 工程 2 5の好ましい例は、 化合物 （31) を、 4規定塩化水素 Z酢酸ェチルを用い、 氷 冷下 30分間から 2時間、 脱保護させることにより、 化合物 （32) へと導くも のである。 工程 26 ： R1及び R2の少なくとも一方が水素原子以外の化合物 （32) は、 工程 13と同様の手法によって式一 COOR1及び一 COOR2の加水分解反応に て、 本発明化合物である化合物 （33) に導くことができる。 工程 26の好まし い例は、 化合物 （32) を、 テトラヒドロフラン、 水混合溶媒中、 水酸化リチウ ムを用い、 室温にて 1時間から 7時間、 加水分解させることにより、 本発明の化 合物 （33) へと導くものである。 式 [I] 中、 Xが水素原子又はフッ素原子、 Yが式— OCOR7の場合は、 R2 がべンジル基である合成中間体 （6) より、 下記の工程 27、 28及び 29によ つて、 本発明化合物 （35) 及び （36) に導くことができる。
X = H, F， Y = OCOR7, R2 = Bn
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0002
工程 27 ： R1が水素原子ではなく、 R2がべンジル基である化合物 （6) の水 酸基を例えば、 ベンゼン、 トルエン、 へキサンなどの炭化水素系溶媒、 ジクロロ メタン、クロ口ホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 1, 2—ジメトキシェタンなどのエーテル系溶媒、 N, N— ジメチルホルムアミド、 N—メチル—2—ピロリジノン等のアミド類、 ジメチル スルホキシド、 又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、 トリェチルァミン、 ピ リジン、 モルホリン、 ジイソプロピルェチルァミン、 4_ (N, N—ジメチルァ ミノ） ピリジン、 2， 6—ジ— t _ブチルピリジン等の有機塩基類存在下または 非存在下にて、 式 Z COR7又は式 R7COOCOR7で表わされる化合物と反応 させると化合物 （34) に導くことができる。 ここで Zは脱離基であり例えば、 ハロゲン原子、 エトキシカルボニルォキシ基、 フエノキシカルポニルォキシ基な どである。 工程 27の好ましい例は、 化合物 （6) を、 ピリジン中、 式 R7COC 1で表される化合物と室温にて 12時間から 36時間反応することにより、 化合物 (34) に導くものである。 工程 28 ：化合物 （34) は、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 へキサンなどの 炭化水素系溶媒、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素などのハロゲン系 溶媒、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 1, 2—ジメトキシェタンなど のエーテル系溶媒、 ァセトニトリル、 アセトン、 水、 又はこれらの混合溶媒等の 不活性溶媒中、 亜リン酸卜リエチル、 トリメチルホスフィン、 トリプチルホスフ ィン、 トリフエニルホスフィン等によるスタウジンガー（Staudinger)反応（Bull. Chem. Soc. Fr. , 815 (1985)参照） によって得られるアミノ体を、 さらに、 例え ばエタノール、メタノール等のアルコール類、酢酸ェチルなどのエステル類、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド、 水、 又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中におけ るパラジウム /カーボン、 パラジウムブラックなどの金属触媒存在下での水素添 加反応によって還元的にベンジル基を脱保護し本発明化合物である化合物 （3 5) へ導くことができる。 また、 化合物 （34) は、 例えばエタノール、 メタノ ール等のアルコール類、 酢酸ェチルなどのエステル類、 Ν， Ν—ジメチルホルム アミド、 水、 又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中におけるパラジウム Ζカー ボン、 パラジウムブラックなどの金属触媒存在下での水素添加反応によって本発 明化合物である化合物 （3 5 ) へ直接導くこともできる。 工程 2 8の好ましい例 は、 以下のとおりである。 すなわち、 化合物 （3 4 ) を、 テトラヒドロフラン、 水混合溶媒中、 トリメチルホスフィンを用いたスタウジンガー反応を用いて、 室 温にて 30分間から 2時間反応させることにより、 ァミン体に導く。 その後、 ァ ミン体をエタノール中、 5%パラジウム炭素存在下、 水素雰囲気下、 室温にて 30 分間から 2時間反応させることにより、 化合物 （3 5 ) へ導くものである。 工程 2 9 ：化合物 （3 5 ) は、 工程 1 3と同様の手法によって、 本発明化合物 ( 3 6 ) に導くことができる。 工程 2 9の好ましい例は、 化合物 （3 5 ) を、 テ トラヒドロフラン、 水混合溶媒中、 水酸化リチウムを用い、 室温にて 30分間か ら 2時間、 加水分解させることにより、 本発明の化合物 （3 6 ) へと導くもので ある。 また、 本発明化合物であるモノエステル誘導体 （3 8 ) は、 下記の工程 3 0に よって、 R 1及び R 2が水素原子である本発明化合物 （3 7 ) より導くことができ る。 さらに、 モノエステル誘導体である本発明化合物 （4 0 ) は、 下記の工程 3 1によって、 R 1及び R 2が水素原子以外の化合物（ 3 9 )より導くことができる。
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0002
工程 30 ：化合物 （37) の 6位炭素上のカルボン酸部を、 一般的なエステル ィ匕反応 (T. W. Greene , P. G. M. Wuts, 'Protective Groups in Organic Synthesis 参照） にて、 エステル化することにより、 本発明化合物である化合物 （38) に 導くことができる。工程 30の好ましい例は、 Ϊ^ΟΗと塩化チォニルの存在下、 氷冷下から 50°Cにて 1時間から 5時間反応させることにより、本発明の化合物（ 3 8) へと導くものである。 工程 31 ： RK 及び R 2が水素原子以外の化合物 （39) の式一 COOR1で 示される部分を、 短時間又は低温で、 一般的な加水分解反応 （T. W. Greene， P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" 参照） にてカルポン 酸へと変換し、 本発明化合物 （40) に導くことができる。 工程 31の好ましい 例は、化合物（39) の式一 COOR1で表される部分を、 テトラヒドロフラン、 水混合溶媒中、 水酸化リチウムを用い、 0°Cから室温にて 30分間から 3時間、 加 水分解することにより、 本発明の化合物 （40) へと導くものである。 本発明において、 グループ II メ夕ポトロピックグルタミン酸受容体拮抗作用 を有する化合物とは、 mG 1 uR2及び mG 1 u R 3のそれぞれを発現させた細 胞を使用し、 「Mo l . Pha rma c o l .， 53， 228 - 233, 1998」 に掲載されている方法に従い、 受容体結合実験において濃度依存的な抑制作用を 示し、 mG 1 UR2ZR 3に対する親和性においてグルタミン酸と同等以上の親 和性を示し、 さらに、 GTPrS結合により測定したとき、 グルタミン酸誘発 G TPァ S結合に拮抗する化合物をいう。 または、 c AMP量を c AMP測定キッ トにより測定したとき、 グルタミン酸のホルスコリン剌激 c AMP増加抑制作用 に拮抗する化合物をいう。 本発明の化合物は、 1種又は 2種以上の医薬的に許容される担体、 賦形剤及び 希釈剤のいずれかひとつ以上と組み合わされて医薬的製剤又は医薬組成物とさ れうる。 前記担体、 賦形剤及び希釈剤としては、 例えば、 水、 乳糖、 デキストロ ース、 フラクトース、 ショ糖、 ソルビトール、 マンニ 1 ^一ル、 ポリエチレンダリ コール、 プロピレングリコール、 でんぷん、 ガム、 ゼラチン、 アルギネート、 ケ ィ酸カルシウム、 リン酸カルシウム、 セルロース、 水シロップ、 メチルセルロー ス、 ポリビニルピロリドン、 アルキルパラヒドロキシベンゾエー卜、 タルク、 ス テアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸、 グリセリン、 ゴマ油、 オリ一ブ油、 大 豆油などの各種油が挙げられる。
本発明の化合物は、 これらの担体、 賦形剤又は希釈剤、 そして、 必要に応じて 一般に使用される増量剤、 結合剤、 崩壊剤、 pH調整剤、 溶解剤などの添加剤が 混合された上で、 常用の製剤技術によって錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 粉 剤、 液剤、 乳剤、 懸濁剤、 軟膏剤、 注射剤、 皮膚貼付剤などの経口又は非経口用 医薬、 特にグループ II メタポトロピックグルタミン酸受容体拮抗薬として調製 される。
本発明の化合物は、 成人患者に対して 0. 01〜50 Omgを 1日 1回又は数 回に分けて経口又は非経口で投与することが可能であるが、 使用の容易性及び薬 効の点からみて経口投与することが好ましい。 なお、 この投与量は治療対象とな る疾病の種類、 患者の年齢、 体重、 症状などにより適宜増減することが可能であ る。
以下に実施例及び試験例を示し、 本発明を具体的に説明するが、 本発明はこれ らに限定されるものではない。
(参考例 1 )
(1 R, 2 R, 3 R, 5 R, 6 R) 一 2—アジド一 6—フルオロー 3—ヒドロ キシ一ビシクロ [3. 1. 0] へキサン一2, 6—ジカルボン酸 ジェチルエス テルの合成
(1) -63〜― 54 °Cに保ちながらへキサメチルジシラザン 137mLのテト ラヒドロフラン 70 OmL溶液に、 2. 66M n—ブチルリチウムへキサン溶 液 245 mLを滴下し、 1時間攪拌した。 この溶液に （1R, 5 R, 6 R) -6 一フルオロー 2—ォキソビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 6—力ルポン酸ェチ ルエステル 1 O l gのテトラヒドロフラン 34 OmL溶液を一 63 〜一 5 2°Cに保ちながら滴下した。 1時間後、 N—フエニル一ビス （トリフルォロメ夕 ンスルホンイミド） 213 gのテトラヒドロフラン 70 OmL溶液を、 一 63〜 一 45°Cで加えた。 反応溶液を室温まで自然昇温させ、 さらに 2. 5時間攪拌し た。 反応液をジェチルエーテルにて希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 3 回、 及び飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾 別後、 濾液を減圧下濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル：ヮ コゥゲル C 200 (和光純薬製）、 展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル = 30 : 1 〜20 ： 1〜5 ： 1) にて精製した。 得られた （1 R， 5R, 6R) — 6—フル オロー 2—トリフルォロメタンスルホ二ルォキシビシクロ [3. 1. 0] へキサ 一 2—ェン一 6—力ルボン酸ェチルエステル 175 gを N, N—ジメチルホルム アミド 875mL、 及びエタノール 875mLに溶解し、 ジイソプロピルェチル ァミン 95. lmL、 トリフエニルホスフィン 8. 65 g、 及び酢酸パラジウム 3. 7 O gを加えた後、 一酸化炭素雰囲気下、 室温にて 5. 5時間攪拌した。 反 応溶液に 1N塩酸を添加し、 ジェチルエーテルにて 6回抽出した。 有機層を合わ せて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 4回、 及び飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫 酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 濾液を減圧下濃縮し、 残渣をカラ ムクロマトグラフィー （シリカゲル：ヮコゥゲル C 200 (和光純薬製）、 展開 溶媒：へキサン一酢酸ェチル = 30 ： 1〜 20 ： 1〜 10 ： 1 ) にて精製し、 （ 1 R, 5 R, 6 R) — 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0 ]へキサー 2—ェン _ 2， 6—ジカルボン酸 ジェチルエステル 92. 6 gを得た。
]H-NMR (200MHz, CDC13) d (ppm)； 1.31 (t, J=7.0 Hz, 3H)， 1.33 (t, J=7.0 Hz, 3H) , 2.37-2.5 Km, 1H), 2.65-2.81 (m, 1H), 2.88-3.04 (m, 1H), 3.10 (dd, J=7.5, 2.6 Hz, 1H)， 4.12-4.40 (m, 4H) , 6.77-6.79 (m, 1H) .
MS (ESI) (Pos)m/z; 265 (M+Na) +
[ひ]。21 = +158.0° (CHC13, c=l.5)
(2) ァセトニトリル 1. 76 L、 及び水 6 8 OmLに溶解した （1 R, 5 R, 6 R) 一 6_フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサー 2—ェン一 2, 6—ジカ ルボン酸 ジェチルエステル 92. 4 gに 50%N—メチルモルホリン N—ォ キシド水溶液 16 OmL及び 4%酸化オスミウム （VIII) 水溶液 12 lmLを加 え、 室温にて 1時間攪拌した。 氷冷下、 反応溶液に亜硫酸ナトリウムを加え、 室 温にて 30分間攪拌した後、 セライト濾過を行った。 濾液に飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルにて 2回抽出した。 有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫 酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 濾液を減圧下濃縮し、 残渣をカラ ムクロマトグラフィー （シリカゲル：ヮコゥゲル C 200、 展開溶媒：へキサン 一酢酸ェチル =4 ： ；!〜 1 ： 1) にて精製し、 （1 R， 2 S, 3R， 5 R, 6 R) —6—フルオロー 2， 3—ジヒドロキシビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカルポン酸 ジェチルエステル 95. 6 gを得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) 6 (ppm)； 1.31 (t， J=7.3 Hz, 6H) , 2.03-2.34 (m, 3H)， 2.40-2.55 (m, 1H), 2.70 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.09 (s, 1H)， 4.18-4.47 (m, 5H). MS (ESI) (Nega) m/z; 275 (M- H)—
[ひ]。27 = -69.1° (CHC13, c=l.4)
(3) 氷冷下、 （1 R， 2 S, 3 R, 5R， 6 R) —6—フルォロ _ 2, 3—ジ ヒドロキシビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸 ジェチル エステル 95. 4 gのジクロロメタン 1. 24L溶液にトリェチルァミン 106 mLを加え、 塩化チォニル 37. 6mLを滴下した後、 30分間攪拌した。 反応 溶液を水で 2回、 及び飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し た。 乾燥剤を濾別後、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣を四塩化炭素 64 OmL、 ァ セトニトリル 64 OmL及び水 7 6 OmLに溶解した。 この溶液にメタ過ヨウ素 酸ナトリウム 9 6. 0 g及び三塩化ルテニウム水和物 6 5 5mgを加え、 室温に て 1時間攪拌した。 セライト濾過を行った後、 濾液を分液し、 水層をジェチルェ 一テルにて抽出した。 有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 濾液を減圧下濃縮し、 残渣をカラムクロ マトグラフィー （シリカゲル：ヮコゥゲル C 2 00、 展開溶媒：へキサン一酢酸 ェチル =4 ： 1) にて精製し、 （1 R, 1 aR, l b S， 4 aR, 5 aR) - 1 一フルオロー 3, 3—ジォキソテトラヒドロー 2, 4—ジォキサ一 3 λ 6—チア シクロプロパ [a] ペンタレン— 1 , l b—ジカルボン酸 ジェチルエステル 1 09 gを得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ (ppm)； 1.33 (t, J=7.0 Hz, 3H) 1.34 (t, J=7.0 Hz, 3H)， 2.52-2.94 (m, 4 H) , 4.23-4.47 (m, 4H) , 5.40-5.53 (m, 1H) .
MS (ESI) (Pos) m/z; 361 (M+Na) +
[a]D 28 = +18.3。 (CHC13, c=l.0)
(4) N, N—ジメチルホルムアミド 1. 1 0 L及び水 1 1 OmLに溶解した（1 R, 1 aR, 1 b S, 4 aR, 5 aR) 一 1一フルオロー 3, 3—ジォキソテト ラヒドロー 2， 4—ジォキサ一 3 λ 6—チアシクロプロパ [a]ペン夕レン一 1 , l b—ジカルボン酸 ジェチルエステル 1 0 9 gにアジ化ナトリウム 37. 7 g を加え、 50°Cにて 1 4時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をジェチルェ 一テル 6. 48 L及び水 1 7 7 mLに溶解した後、 2 0 % (V/V) 硫酸 5 1 6 mLを加え、 室温にて 34時間攪拌した。 反応液を分液した後、 有機層を飽和食 塩水にて 2回洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 濾 液を減圧下濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル：ヮコゥゲル C 2 0 0、 展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル =4 ： 1) にて精製し、 （1 R, 2 R, 3 R, 5 R, 6 R) — 2—アジドー 6—フルオロー 3—ヒドロキシ—ビシク 口 [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカルボン酸 ジェチルエステル 8 8. 5 gを得た。
]H-NMR (200MHz, CDC13) δ (ρρι)； 1.33 (t, J=7.0 Hz, 3H) , 1.38 (t, J=7.0 Hz, 3H), .18-2.6 Km, 5H), 4.21-4.48 (m, 5H). W
36
MS (ESI) (Pos)m/z; 324 画 a) +
[ひ] D 22 = -48.7° (CHC13> c=l.0)
(実施例 1)
(1 R, 2 R, 3 S， 5R， 6 R) _ 2 _アジド一 6—フルオロー 3—ヒドロ キシビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2, 6—ジカルボン酸 ジェチルエステ ルの合成
(1) 窒素雰囲気下、 ジクロロメタン 2 OmLに溶解した （1 R, 2 R, 3 R, 5 R, 6 R) 一 2—アジドー 6—フルオロー 3—ヒドロキシビシクロ [3. 1. 0]へキサン一 2, 6—ジカルポン酸 ジェチルエステル 12 Omgに、一 75°C にてピリジン 48 zLとジクロロメタン 0. 4mLに溶解したトリフルォロメ夕 ンスルホン酸無水物 78 Lを滴下した後、氷冷下 1. 5時間攪拌した。— 75で にて、 ピリジン 24 とジクロロメタン 0. 2mLに溶解したトリフルォロメ タンスルホン酸無水物 39 Lを滴下した後、 氷冷下 25分間攪拌した。 ェ一テ ル 1 OmLを加え、 固体を濾別後、 濾液を減圧下濃縮し、 残渣をカラムクロマト グラフィー （シリカゲル：ヮコゥゲル C 200、 展開溶媒：へキサン—酢酸ェチ ル =5 ： 1) にて精製し、 （1R， 2 R, 3 R, 5 R, 6 R) 一 2—アジドー 6 —フルオロー 3—トリフルォロメタンスルホ二ルォキシビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸 ジェチルエステル 166mgを得た。
—NMR (200MHz, CDC13) δ ( pm)； 1.35 (t, J=7.0 Hz, 3H) , 1.38 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.35-2.50 (m, 2H) , 2.62-2.86 (m, 2H) , 4.31 (Q, J=7.0 Hz, 2H)， 4.27-4.55 (m, 2H) , 4.94-5.10 (m, 1H).
MS (FAB) (Pos) m/z； 434 (M+H) +
[a]D 26 = -31.2° (CHC13, c=0.4)
(2) N， N—ジメチルホルムアミド 6. 9mLに溶解した（1R， 2R， 3 R, 5R, 6 R) 一 2—アジドー 6—フルオロー 3—トリフルォロメ夕ンスルホニル ォキシビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカルボン酸 ジェチルエス テル 70 lmgに亜硝酸カリウム 688mg、 18—クラウン 6_エーテル 4 28mgを加えた後、 窒素雰囲気下、 室温にて 1. 5日攪拌後、 更に 45°Cにて 3. 5日攪拌した。 水を添加後、 酢酸ェチルにて 2回抽出した。 有機層を合わせ て飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾 燥剤を濾別後、 濾液を減圧下濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカ ゲル：ヮコゥゲル C 200、 展開溶媒：へキサン—酢酸ェチル = 5 : 1) にて精 製し、. （1 R， 2 R, 3 S, 5 R, 6 R) — 2—アジドー 6—フルオロー 3—ヒ ドロキシビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸 2、 6—ジ ェチルエステル 388mgを得た。
Ή一 NMR (200MHz, CDC13) δ (ppm)； 1.34 (t, J=7.0 Hz, 3H) , 1.36 (t， 1=1.0 Hz, 3H) , 2.16 (dd, 1=2.9 Hz, 14.9 Hz, 1H), 2.17-2.30 (m, 1H), 2.44 (dd， J=3.1, 8.1 Hz, 1H) , 2.61 (dd, J=12.3, 16.0 Hz, 1H) , 2.80-2.99 (m, 1H) , 4.29 (Q, J=7.0 Hz, 2H) ,
4.34 (Q, J=7.0 Hz, 2H) , 4.48-4.64 (m, 1H) .
MS (ESI) (Pos)m/z; 324 (M+Na) +
[a]D 25 = +6.4° (CHC13, c=l.0) (実施例 2)
(1 R, 2 S, 3 R, 5R， 6 R) 一 2—アミノー 3— （3， 4—ジクロロベン ジルスルファニル） 一6—フルオロービシクロ [3. 1. 0] へキサン _2， 6 ージカルボン酸 ジェチルエステル、 及び （1R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) 一 2—アミノー 3— (3, 4—ジクロロべンジルスルファニル） ー6—フルオロー ビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸の合成
(1) 窒素雰囲気下、 ジクロロメタン 6. lmLに溶解した （1R， 2 R, 3
5. 5 R, 6 R) 一 2—アジドー 6—フルオロー 3—ヒドロキシビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカルボン酸 ジェチルエステル 364mg及びピ リジン 21mLに、 一 77 〜一 69°Cにてジクロロメタン 1. 2mLに溶 解したトリフルォロメタンスルホン酸無水物 0. 36mLを滴下した。 一 77で にて 30分間攪拌した後、 氷冷下 30分間攪拌した。 ジェチルエーテル 3 OmL を加え、 固体を濾別後、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィ 一 （シリカゲル：ヮコゥゲル C 200、 展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル =5 ： 1) にて精製し、 （1 R, 2 R, 3 S, 5 R, 6 R) 一 2—アジドー 6—フルォ 口— 3—トリフルォロメタンスルホ二ルォキシビシクロ [3. 1. 0] へキサン - 2, 6—ジカルボン酸 ジェチルエステル 48 7mgを得た。
]H-NMR (200MHz, CDC13) δ (ρρπι)； 1.36 (t, J=7.0 Hz, 3H) , 1.39 (t, 1=1.5 Hz, 3H) , 2.26-2.63 (m, 3H) , 2.91-3.10 (m, 1H)， 4.25-4.45 (m, 4H)， 5.57 (dd, J=9.0, 2.9 Hz, 1H).
MS (ESI) (Pos) m/z; 456 (M+Na) +
[Q!]D 26= -41.4° (CHC13, c=l.1)
(2) 窒素雰囲気下、 エタノール 1 8mLに溶解したナトリウム 3 0 8mgに、 室温にて、 3, 4—ジクロ口べンジルメルカブタン 2. 5 9 gを加え、 5分間攪 拌した後、 減圧下濃縮した。 残渣にジメチルスルホキシド 64mLを加え、 室温 にてジメチルスルホキシド 6. 4mLに溶解した （1 R， 2 R, 3 S, 5 R, 6 R) - 2一アジドー 6—フルオロー 3—トリフルォロメタンスルホニルォキシー ビシクロ [3. 1. 0]へキサン一 2, 6—ジカルボン酸 ジェチルエステル 3.
2 3 g加え、 1 0分間攪拌した。 ジェチルエーテル 2 5 OmLを加え、 上層と下 層を分離した。 下層をジェチルェ一テルにて 2回抽出した。 有機層を合わせて、 冷却した 1規定塩酸及び飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムにて乾燥 した。 乾燥剤を濾別後、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィ 一 （シリカゲル：ヮコゥゲル C 2 0 0 (和光純薬製）、 展開溶媒：へキサン一酢 酸ェチル = 1 0 ： 1〜 5 ： 1 ) にて精製し、 （ 1 R， 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) - 2一アジドー 3 - (3, 4—ジクロ口べンジルスルファニル) 一 6 _フルォロ —ビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカルボン酸 ジェチルエステル 3. 3 5 gを得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ (ppm)； 1.34 (t, 1=1.0 Hz, 3H) , 1.38 (t, J=7.0 Hz, 3H) , 2.20-2.49 (m, 4H) , 2.99-3. 13 (m, 1H), 3.68 (d, J=13.6 Hz, 1H) , 3.84 (d, J=13.6 Hz, 1H), 4.22-4.5 Km, 4H), 7.16 (dd, J=8. 1, 2.0 Hz, 1H), 7.34-7.46 (m, 2H). MS (ESI) (Pos) m/z; 498 (M+Na) +
[a = +129.9° (CHC13, c=0.5)
(3)テトラヒドロフラン 1 0 0 mL、及び水 1 OmLに溶解した（1 R， 2 S,
3 R, 5R, 6 R) 一 2—アジドー 3— (3, 4—ジクロロべンジルスルファ二 ル） 一6—フルオロービシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカルボン酸 ジェチルエステル 3. 35 gに 1Mトリメチルホスフィン/テトラヒドロフラン 溶液 7. 7mLを加え、 室温にて 1時間攪拌した。 ジェチルエーテル 20 OmL にて希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 5 OmLを加えた後、 室温で 1. 5 時間攪拌した。 分液後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて 乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣をクロ口ホルムで希釈 し、 シリカゲル 〔ヮコゥゲル C 200 (和光純薬製)〕 を加えた。 減圧下濃縮し、 室温で 18時間放置した後、 カラムクロマトグラフィー （シリカゲル：ヮコゥゲ ル C 200 (和光純薬製）、 展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル =2 ： 1) にて精 製し、 （1R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) 一 2—アミノー 3— （3, 4—ジクロ 口べンジルスルファニル） 一 6—フルオロービシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2, 6—ジカルボン酸 ジェチルエステル 2. 78 gを得た。
(4) テトラヒドロフラン 0. 8mL、 及び水 0. 4mLに溶解した （1 R， 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) 一 2—アミノー 3— （3， 4ージクロ口べンジルスルフ ァニル） 一 6—フルオロービシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルポ ン酸 ジェチルエステル 4 lmgに水酸化リチウム水和物 12mgを加え、 室温 にて 5. 5日間攪拌した。 氷浴中、 1規定塩酸を用い pH=3に調整した。 水 3 OmLを加え、 室温にて 1時間攪拌した後、 イオン交換樹脂 （AG 5 OW-X 8 Re s i n (H型）、 展開溶媒：水、 40 %テトラヒドロフラン水溶液、 1 0 %ピリジン水溶液） にて精製し、 得られた固体をさらにテトラヒドロフランで 洗浄し、 （1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) —2—ァミノ一 3— (3， 4—ジク ロロべンジルスルファニル) 一 6—フルオロービシクロ [3. 1. 0] へキサン -2, 6—ジカルボン酸 25mgを得た。 (実施例 3 )
(1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) —2—アミノー 3— (3, 4ージクロ口ベン ジルスルフィニル) 一 6—フルオロービシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6 —ジカルボン酸 ジェチルエステル、 及び （1R， 2 S, 3R， 5 R, 6 R) ― 2—アミノー 3 - (3， 4ージクロロべンジルスルフィニル) 一 6—フルオロー ビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2， 6—ジカルボン酸の合成 (1) ドライアイス-アセトン浴中、 ジクロロメタン 1. 46mLに溶解した （1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) 一 2—アジド一 3— （3， 4—ジクロロべンジル スルファニル） 一 6—フルオロービシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジ カルボン酸 ジェチルエステル 73 mgに、 3—クロ口過安息香酸 32mgを加 え、 1時間攪拌した。 氷浴中、 3. 5時間攪拌した後、 室温にて 11時間攪拌し た。 ドライアイス-アセトン浴中、 更に 3—クロ口過安息香酸 15mgを加え、 1時間攪拌した後、 氷浴中、 4時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液、 及び飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤 を濾別後、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲ ル：ヮコゥゲル C 200 (和光純薬製)、 展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル =4 ： 1〜2 ： 1) にて精製し、 （1R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) —2—アジド— 3 _ (3, 4—ジクロ口べンジルスルフィニル） 一6—フルオロービシクロ [3. 1. 0]へキサン— 2， 6—ジカルボン酸 ジェチルエステル 63 mg、 及び（1 , 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) —2—アジドー 3— (3, 4—ジクロロべンジル スルフォニル） 一 6—フルオロービシクロ [3. 1. 0] へキサン—2, 6—ジ カルポン酸 ジェチルエステル 12 mgを得た。
(1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) —2—アジド一 3— (3, 4ージクロ口ベン ジルスルフィニル) —6—フルオロービシクロ [3. 1 · 0] へキサン— 2, 6 —ジカルポン酸 ジェチルエステル：
一 NMR (200MHz, CDC13) δ (ppm)； 1.36 (t, J=7.0 Hz, 3H)， 1.38 (t, J=7.0 Hz, 3H) , 2.33 (dd, J=14.1, 8.4 Hz, 1H) , 2.43-2.61 (m, 2H) , 2.80-2.97 (m, 1H), 3.11-3.24 (m, 1H), 3.79 (d, J=13.2 Hz, 1H)， 4.09 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.25-4.43 (m, 4H), 7.17 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H),7.40-7.50 (m, 2H) .
S (ESI) (Pos) m/z; 514 (M+Na) +
[a]D 28 = +36.0° (CHC13, c=0.5)
(1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) _2—アジド一 3— (3, 4ージクロ口ベン ジルスルフ才ニル） —6—フルオロービシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6— ジカルボン酸 ジェチルエステル： ¾-NMR (200MHz, CDC13) δ (ppm)； 1.36 (t, J=7.0 Hz, 3H) , 1.39 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.33-2.58 (in, 3H), 2.86-3.05 (m, 1H), 3.53 (dd, J=ll.2, 8.1 Hz, 1H), 4.24-4.46 (m， 6H)， 7.28 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H)， 7.44—7.56 (m, 2H) .
MS (ESI) (Pos)i/z; 530 画 a) +
[a]D 29 = +7.9° (CHC13, c=0.7)
(2) 実施例 2の （3) と同様にして、 （1 R， 2 S, 3 R, 5R, 6 R) - 2 一アジド— 3— (3， 4ージクロ口べンジルスルフィニル） 一 6—フルオロービ シクロ [3. 1. 0] へキサン— 2, 6—ジカルポン酸 ジェチルエステル 61 mgより、 （1R， 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) —2—アミノー 3— (3， 4ージ クロ口べンジルスルフィエル） 一 6 _フルオロービシクロ [3. 1. 0] へキサ ン— 2， 6—ジカルボン酸 ジェチルエステル 4 lmgを得た。
(3) 実施例 2の （4) と同様にして、 （1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) —2 —ァミノ— 3 - (3, 4ージクロ口べンジルスルフィニル) 一 6—フルオロービ シクロ [3. 1. 0] へキサン— 2, 6—ジカルポン酸 ジェチルエステル 38 mgより、 （1 R， 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) — 2—アミノー 3— (3, 4—ジ クロ口べンジルスルフィニル) —6—フルオロービシクロ [3. 1. 0] へキサ ンー 2， 6—ジカルボン酸 17mgを得た。
(実施例 4)
(1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) —2—アミノー 3— (3, 4—ジクロロベン ジルスルフォニル） ー6—フルオロービシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2， 6 —ジカルボン酸、及び（1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R)— 2—ァミノ— 3— ( 3， 4ージクロ口べンジルスルフォニル） 一 6—フルオロービシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカルボン酸の合成
(1) 実施例 2の （3) と同様にして、 （1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) 一 2 一アジドー 3— (3, 4ージクロ口べンジルスルフォニル） 一 6—フルオロービ シクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカルボン酸 ジェチルエステル 19 Omgから （1R, 2 S, 3 R, 5R， 6 R) —2—ァミノ一3— (3, 4ージ クロ口べンジルスルフォニル） 一6—フルオロービシクロ [3. 1. 0] へキサ ンー 2， 6—ジカルボン酸 ジェチルエステル 169mgを得た。
(2) (1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) —2—アミノー 3— （3， 4—ジクロ 口べンジルスルフォニル） 一 6—フルオロービシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸 ジェチルエステル 108mgを 60%硫酸（W/V%) 1. 08mL中、 130°Cにて 3日間攪拌した。 反応溶液を氷冷し、 5規定水酸化ナ トリウム水溶液にて中和した。 室温にて 1時間攪拌した後、 イオン交換樹脂 （A G 50W-X 8 Re s i n (H型）、 展開溶媒：水、 30%テトラヒドロフ ラン水溶液、 10%ピリジン水溶液） にて精製し、 （1 R， 2 S, 3 R, 5R， 6 R) 一 2_アミノー 3_ (3, 4—ジクロロべンジルスルフォエル） 一6—フ ルオロービシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカルボン酸 76mgを得 た。
(実施例 5)
(1 R, 2 R, 3 R, 5 R, 6 R) -2, 3—ジアミノー 6—フルオロービシク 口 [3. 1. 0] へキサン— 2， 6—ジカルボン酸 ジェチルエステル、 及び（1 , 2 R, 3 R, 5 R, 6 ) - 2, 3—ジァミノ一 6—フルォロビシクロ [ 3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸の合成
(1) N, N—ジメチルホルムアミド 5mLに溶解した （1 R, 2 R, 3 S, 5 R, 6 R) 一 2—アジドー 6 _フルオロー 3—トリフル才ロメタンスルホニルォ キシ—ビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2, 6—ジカルボン酸 ジェチルエス テル 25 Omgに、アジ化ナトリウム 56mgを加え、室温で 30分間攪拌した。 ジェチルエーテル 10 OmL を反応溶液に加え、 このエーテル溶液を水 25mL で 4回洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 濾液を 減圧下濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル：ヮコゥゲル C 200 (和光純薬製）、 展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル = 10 : 1) にて精製 し、 （1 R， 2 R, 3 R, 5 R, 6 R) - 2 , 3—ジアジドー 6—フルォロビシ クロ [3. 1. 0] へキサン— 2, 6—ジカルボン酸 ジェチルエステル 175 mgを得た。
'H-NMR (200MHz, CDC13) d (ppm)； 1.34 (t, J=7.0 Hz, 3H) , 1.40 (t, J=7.0 Hz, 3H) , 2.25-2.57 (m, 4H), 3.94-4.04 (m, 1H)， 4.24-4.45 (m, 4H).
MS (ESI) (POS) in/z; 349 (M+Na) +
[a]D 26 = +32.7° (CHC13, c=0.59)
(2) 酢酸 15mLと水 5mLの混合溶媒に溶解した（1 R， 2 R, 3R， 5 R, 6 R). - 2, 3—ジアジドー 6—フルオロービシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸 ジェチルエステル 17 Omgに、 10%パラジウム炭素 25mgを加え、 水素雰囲気下室温で 24時間攪拌した。 セィライトろ過後、 5 0°Cで減圧下溶媒を留去し、 （1 R, 2 R, 3 R, 5 R, 6 R) ー2，. 3—ジァ ミノ一 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2, 6—ジカルボン酸 ジ ェチルエステル 42 mgを得た。
(3) 実施例 2の （4) と同様にして、 （1R， 2 R, 3 R, 5 R, 6 R) -2, 3—ジァミノー 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカル ボン酸 6—ェチルエステル 42mgより （1R, 2R, 3 R, 5 R, 6 R) 一 2, 3—ジアミノー 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジ カルボン酸 14mgを得た。
(実施例 6)
(1 R, 2 R, 3 R, 5 R, 6 R) —2—アミノー 3— (3， 4—ジクロ口ベン ジルァミノ） 一 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサンー2， 6—ジカル ポン酸 ジェチルエステル、 及び （1R， 2 R, 3 R, 5 R, 6 R) —2—アミ ノー 3—（3, 4—ジクロ口ベンジルァミノ）一 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカルボン酸の合成
(1) テトラヒドロフラン 7. OmL、 及び水 0. 7mLに溶解した （1R， 2 R, 3 S, 5 R, 6 R) — 2—アジドー 6—フルオロー 3—ヒドロキシ一ビシク 口 [3. 1. 0] へキサン— 2, 6—ジカルボン酸 ジェチルエステル 245m gに 1Mトリメチルホスフィン Zテトラヒドロフラン溶液 0. 89mLを加え、 室温にて 12時間攪拌した。 ジェチルェ一テル 14mLにて希釈し、 飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を加えた後、 室温で 1時間攪拌した。 分液後、 水層をクロ口 ホルムにて 2回抽出した。 有機層を合わせて、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣をカラム クロマトグラフィー （シリカゲル：ヮコゥゲル C 200 (和光純薬製）、 展開溶 媒：クロ口ホルム一エタノール = 50 ： 1) にて精製し、 （1 R， 2 R, 3 S， 5 R, 6 R)—2—アミノー 6—フルォロ一 3—ヒドロキシ一ビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸 ジェチルエステル 1 63mgを得た。
]H-NMR (200MHz, CDC13) δ (ppm)； 1.32 (t， J=7.3 Hz, 6H) , 2.07-2.23 (i, 2H), 2.41 (dd, J=8.1, 3.3 Hz, 1H) , 2.71-2.91 (m, 1H), 4.10-4.41 (m, 5H).
MS (ESI) (Pos) m/z; 276 画 +
[a]D 25 = +2.8° (CHC13, c=l.5)
(2) テトラヒドロフラン 0. 8mLに溶解した （1 R, 2 R, 3 S, 5 R, 6 R) —2—アミノー 6—フルォロ一 3—ヒドロキシ一ビシクロ [3. 1. 0] へ キサン一 2, 6—ジカルボン酸 ジェチルエステル 16 Omgに、飽和炭酸水素ナ トリゥム水溶液 0. 8 mL、 及びジ- t -プチルジカルボネ一ト 1 52 m gを加え た後、 室温にて 4時間攪拌した。 反応溶液を酢酸ェチルにて 2回抽出した。 有機 層を合わせて、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤 を濾別後、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲ ル：ヮコゥゲル C 200 (和光純薬製）、展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル = 2 ： 1) にて精製し、 （1 R, 2 R, 3 S, 5 R, 6 R) 一 2— t—ブトキシカルボ ニルァミノ一6—フルオロー 3—ヒドロキシ一ビシクロ [3. 1. 0] へキサン 一 2, 6—ジカルボン酸 ジェチルエステル 2 14mgを得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ (ppm)； 1.29 (t, J=7.0 Hz, 3H) , 1.30 (t, J=7.0 Hz, 3H) , 1.44 (s, 9H), 2.20-2.48 (in, 3H), 2.77-2.98 (πι, 2H) , 4.07-4.48 (m, 5H), 5.57 (s， 1H).
S (ESI) (Pos)ni/z; 398 (M+Na) +
[ ] D 22 = -14.0 (CHCI3, c=0.9)
(3) 実施例 2の （1) と同様にして （1 R, 2 R, 3 S, 5R， 6 R) _2— t—ブトキシカルボニルァミノ一 6—フルオロー 3—ヒドロキシービシクロ [3. 1. 0]へキサン一 2， 6—ジカルボン酸 ジェチルエステル 1. 47 gより、 （1 R, 2 R, 3 S, 5 R, 6 R) 一 2— t一ブトキシカルボニルァミノ— 6—フル オロー 3—トリフルォロメタンスルホニルォキシービシクロ [3. 1. 0] へキ サン— 2, 6—ジカルボン酸 ジェチルエステル 1. 65 gを得た。
¾-NMR (200MHz, CDC13) δ (ppm)； 1.25-1.41 (m, 6H) , 1.44 (s, 9H) , 2.13-2.26 (m, 1H), 2.40-2.57 (m, 2H), 2.97-3.20 (i, 1H), 4.14-4.47 (m, 4H), 5.32 (s, 1H), 5.99 (d, J=8.4 Hz, 1H).
MS (ESI) (Nega)m/z; 506 (M-H) - [ひ] D28 = +79.8° (CHC13, c=0.5)
(4) N, N—ジメチルホルムアミド 16. 3 mLに溶解した （1 R, 2 R, 3 S, 5 R, 6 R) - 2 - t—ブトキシカルポニルァミノ— 6—フルオロー 3—ト リフルォロメ夕ンスルホニルォキシ—ビシクロ [3. 1 · 0]へキサン— 2， 6― ジカルボン酸 ジェチルエステル 1. 63 gにアジ化ナトリウム 313mgを加 えた後、 室温にて 1時間、 35°Cにて 20時間攪拌した。 更に、 アジ化ナトリウ ム 104mgを加えた後、 35°Cにて 18時間攪拌した。 ジェチルエーテル 50 mLにて希釈した後、 水で 2回、 及び飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸 ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣をカラ ムクロマトグラフィー （シリカゲル：ヮコゥゲル C 200 (和光純薬製） 、 展開 溶媒：へキサン一酢酸ェチル =5 ： 1) にて精製し、 （1 R, 2 R, 3 R, 5 R, 6 R) 一 3—アジド一 2— t一ブトキシカルポニルアミノー 6—フルォロビシク 口 [3. 1. 0]へキサン一 2, 6—ジカルボン酸 ジェチルエステル 775mg を得た。
]H-NMR (200MHz, CDC13) δ (ppm)； 1.29 (t, J=7.0 Hz, 3H) , 1.33 (t, J=7.0 Hz, 3H) , 1.45 (s, 9H)， 2.21-2.56 (m, 3H), 2.92 (dd, J=7.7, 2.4 Hz, 1H) , 3.78-3.88 (m, 1H) , 4.17-4.4 Km, 4H), 5. OKs, 1H).
MS (ESI) (Pos) m/z; 423 (M+Na)
[ひ] D 26 = +0.79。 (CHC13, c=l.4)
(5) 実施例 6の （1) と同様にして （1 R, 2 R, 3 R, 5 R, 6 R) —3— アジドー 2— t—ブトキシカルポニルアミノー 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0]へキサン一 2， 6ージカルボン酸 ジェチルエステル 725mgより、（1 R， 2 R, 3 R, 5 R, 6R) — 3—アミノー 2— t—ブトキシカルボニルァミノー W 200
46
6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカルポン酸 ジェチ ルエステル 553mgを得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC δ (ppm)； 1.30 (t, J=7.0 Hz, 3H)， 1.32 (t, J=7.0 Hz, 3H) , 1.44 (s, 9H), 2.06-2.27 (m, 2H), 2.40-2.55 (m, 1H), 2.61-2.72 (m, 1H), 3.28-3.47 (m, 1H), 4.17-4.41 (m, 4H)， 5.05 (s, 1H) .
MS (ESI) (Pos) m/z; 397 (M+Na"
Figure imgf000048_0001
(6) 氷冷下、 クロ口ホルム 0. 88mLに溶解した（1 R， 2 R, 3 R, 5 R, 6 R) 一 3—アミノー 2— t一ブトキシカルボニルァミノー 6—フルォロビシク 口 [3. 1. 0] へキサン— 2， 6—ジカルボン酸 ジェチルエステル 175m gに、 ピリジン 42 ;itL、 及び 3， 4-ジクロロベンジルブロミド 123mgを 加えた後、 室温にて 3日間攪拌した。 飽和食塩水を加え、 クロ口ホルムにて 5回 抽出した。 有機層を合わせて、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別 後、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル：ヮ コゥゲル C 200 (和光純薬製）、 展開溶媒：クロ口ホルム—エタノール = 10 0 ： 1〜50 ： 1、 引き続き、 へキサン—酢酸ェチル =5 ： 1) にて精製し、 （1 R, 2 R, 3 R, 5R, 6 R) 一 2— t一ブトキシカルポニルアミノー 3— (3, 4—ジクロロベンジルァミノ） 一6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン 一 2, 6—ジカルボン酸 ジェチルエステル 98 mgを得た。
Ή— NMR (200MHz, CDC δ (ppm)； 1.23-1.34 (m,' 6H) , 1.44 (s, 9Η) , 2.03-2.26 (m, 2 Η), 2.43 (dd, J=13.0, 7.3 Hz, 1H), 2.83-2.93 (m, 1H), 3.02-3.15 (m, 1H), 3.71 (d， J=13.2 Hz, 1H)， 3.80 (d, J=13.2 Hz, 1H) , 4.12-4.39 (m, 4H), 4.82 (s, 1 H), 7. ll(dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H)， 7.33-7.45 (m, 2H).
MS (ESI) (Nega)m/z; 531 (M- H)一
[a]D 27 = -15.1° (CHCI3, c=0.5)
(7) 氷冷下、 （1 R， 2 R, 3 R, 5 R, 6 R) — 2 _ t—ブトキシカルポ二 ルァミノー 3—（3, 4ージクロ口べンジルアミノ) - 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸 ジェチルエステル 28 mgに、 4規 定塩化水素/酢酸ェチル溶液 2. 8mLを加え、 6時間攪拌した後、 室温にて 1 8時間攪拌した。 反応溶液を氷冷し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和し た後、 分液を行った。 水層を酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を合わせて、 飽和 食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 濾液 を減圧下濃縮し、 （1 R， 2 R, 3 R， 5 R， 6 R) 一 2—アミノー 3— （3, 4—ジクロ口ベンジルァミノ） 一 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン 一 2, 6—ジカルボン酸 ジェチルエステル 2 lmgを得た。
(8) 実施例 2の （4) と同様にして、 （1 R, 2 R, 3 R, 5 R, 6 R) - 2 —アミノー 3 _ (3, 4ージクロ口ベンジルァミノ）一 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸 ジェチルエステル 2 8 mgより、 （1 R, 2 R, 3 R, 5 R, 6 R) — 2—ァミノ一 3— (3, 4ージクロ口べンジル ァミノ） 一 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン 酸 1 7 m gを得た。
(実施例 7 )
(1 R, 2 R, 3 R, 5 R, 6 R) 一 2—ァミノ _ 3— [N, N— (3， 4ージ クロ口ベンジル） メチルァミノ〕 一 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサ ンー 2， 6—ジカルボン酸 ジェチルエステル、 及び（1 R， 2 R, 3 R, 5 R, 6 R) 一 2—ァミノ一 3— 〔N, N— (3, 4ージクロ口ベンジル） メチルアミ ノ〕 _ 6 _フルォロピシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸の 合成
(1) N, N—ジメチルホルムアミド 1. 3 6mLに溶解した （1 R, 2 R, 3 R, 5 R, 6 R) 一 2— t—ブトキシカルポニルァミノ一 3— (3， 4ージクロ 口ベンジルァミノ） 一 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6— ジカルボン酸 ジェチルエステル 1 3 6mgに炭酸カリウム 7 lmg及び、 ヨウ 化メチル 64 iLを加え、 室温にて 3日間攪拌した。 飽和チォ硫酸ナトリウム水 溶液を加え、 酢酸ェチルにて 2回抽出した。 有機層を合わせて、 飽和食塩水で洗 浄した後、，無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 濾液を減圧下濃 縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヮコゥゲル C 2 0 0 (和 光純薬製)、 展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル =5 ： 1) にて精製し、 （1 R, 2 R， 3 R, 5 R, 6 R) — 2— t—ブトキシカルポニルァミノ一 3 _ 〔N， N - (3, 4—ジクロ口ベンジル） メチルァミノ〕 一 6—フルォロビシクロ [3. 1.
0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸 ジェチルエステル 1 26mgを得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ (ppm)； 1.28 (t, J=7.0 Hz, 3H) , 1.29 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 2.11 (s, 3H), 2.16-2.58 (m, 3H) , 2.80-3.07 (m, 2H), 3.29 (d, M3.6
Hz, 1H), 3.78 (d, /=13.6 Hz, 1H), 4.05-4.43 (m, 4H), 4.86 (s, 1H), 7.08 (dd，
J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.31-7.4 Km, 2H).
MS (ESI) (Pos)m/z; 547 (M+H) +
[ひ] D25 = -51.9° (CHC13, c=0.5)
(2) 実施例 6の （7) と同様にして、 （1 R， 2 R, 3 R, 5 R, 6 R) 一 2 一 t—ブトキシカルポニルアミノー 3— 〔N, N— （3， 4—ジクロ口ベンジル） メチルァ'ミノ〕 一 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカ ルポン酸 ジェチルエステル 124mgより、 （1 R, 2 R, 3 R, 5 R, 6 R)
—2—アミノー 3— [N, N— (3， 4ージクロ口ベンジル） メチルァミノ〕 一 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2， 6—ジカルポン酸 ジェチ ルエステル 96mgを得た。
(3) 実施例 2の （4) と同様にして、 （1 R, 2 R, 3 R, 5 R, 6 R) — 2 ーァミノ一3— 〔（3, 4—ジクロ口ベンジル） 一メチルーァミノ〕 一 6—フル ォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2, 6—ジカルボン酸 ジェチルエステ ル 94mgより、 （1 R, 2 R, 3 R, 5 R, 6 R) —2—アミノー 3— [N,
N— （3， 4ージクロ口ベンジル） メチルァミノ〕 一6—フルォロビシクロ [3.
1. 0] へキサン一 2， 6—ジカルボン酸 62mgを得た。
(実施例 8 )
(1 R, 2 R, 3 R, 5 R, 6 R) 一 2—アミノー 3— (3, 4ージクロ口ベン ゾィルァミノ） 一 6—フルォロビシクロ [3. 1 · 0] へキサン一2, 6—ジカ ルボン酸 ジェチルエステル、 及び （1 R， 2 R, 3 R, 5 R, 6 R) 一 2—ァ ミノー 3—（3， 4ージクロ口べンゾィルァミノ）一 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸の合成 (1) クロ口ホルム 0. 17mLに溶解した （1R， 2 R, 3 R, 5R, 6 R) —3—アミノー 2— t一ブトキシカルポニルァミノ— 6—フルォロピシクロ [3. 1. 0] へキサン _ 2, 6—ジカルボン酸 ジェチルエステル 17mgに、 ピリ ジン 7. 3 L、 及び 3， 4-ジクロロベンゾィル クロリド 14mgを加え、 室温に.て 3時間攪拌した。 反応溶液を減圧下濃縮した。 残渣をカラムクロマトグ ラフィー （シリカゲル：ヮコゥゲル C 200 (和光純薬製）、 展開溶媒：クロ口 ホルム一エタノール = 100 ： 1) にて精製し、 （1 R, 2 R, 3 R, 5 R, 6 R) 一 2— t一ブトキシカルポニルァミノ一 3— （3， 4—ジクロロベンゾィル ァミノ） 一 6_フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルポン 酸 ジェチルエステル 2 lmgを得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ (ppm)； 1.19 (t, J=7.0 Hz, 3H) , 1.31(t, J=7.3 Hz, 3H), 1.41(s, 9H), 2.21-2.64 (m, 3H) , 2.82-2.91 (m, 1H)， 4.07-4.37 (m, 4H) , 4.58 —4.75 (m, IH)， 6.20 (s， IH) , 6.39-6.50 (m, IH) , 7.46-7.57 (m, 2H) , 7.80-7.85 (m, IH).
MS (ESI) (Nega) m/z； 545 (M-H) - [a]D 23 = +12.1 (CDC13, c=0.9)
(2) 実施例 6の （7) と同様に、 （1 R， 2R， 3 R, 5 R, 6 R) _2— t —ブトキシカルボニルァミノ一 3— （3， 4ージクロ口べンゾィルァミノ） 一6 —フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2， 6—ジカルボン酸 ジェチル エステル 107mgより （1R, 2 R, 3 R, 5R, 6 R) —2—ァミノ— 3— (3， 4ージクロ口べンゾィルァミノ） _6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸 ジェチルエステル 85 mgを得た。
(3) 実施例 2の （4) と同様に、 （1 R， 2 R, 3 R, 5 R, 6 R) —2—ァ ミノー 3—（3， 4ージクロ口べンゾィルァミノ）一 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカルボン酸 ジェチルエステル 48mgより、 （1 R, 2 R, 3 R, 5 R, 6 R) —2—アミノー 3— (3, 4—ジクロロべンゾィ ルァミノ） 一 6—フルォロビシクロ [3. 1 · 0] へキサン— 2， 6—ジカルボ ン酸 24m gを得た。 (実施例 9 )
(1 R, 2 R, 3 R, 5R, 6 R) —2—アミノー 3— （3， 4—ジクロロベン ゾイ^ォキシ） 一 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2, 6—ジカ ルボン酸 2—べンジルエステル 6—ェチルエステル、 及び （1 R， 2R， 3 R, 5 R, 6 R) 一 2—アミノー 3一 (3, 4ージクロ口べンゾィルォキシ) - 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカルボン酸の合成
(1) ピリジン 3. 7 mLに溶解した （1 R, 2 R, 3 R, 5 R, 6 R) 一 2— アジド一 6—フルオロー 3—ヒドロキシビシクロ [3. 1. 0] へキサンー2， 6—ジカルボン酸 2—ベンジルエステル 6—ェチルエステル 202mgに 塩化 3， 4ージクロ口ベンゾィル 234mgを加え、 窒素雰囲気下、 室温で 28 時間攪拌した。 反応溶液に酢酸ェチル 10 OmLを加え、 この酢酸ェチル溶液を 飽和硫酸銅水溶液および水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を 濾別後、 濾液を減圧下濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル： ヮコゥゲル C 200、展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル = 10： 1)にて精製し、 (1 R, 2 R, 3 R, 5R, 6 R) 一 2—アジドー 3— （3, 4—ジクロロベン ゾィルォキシ） 一6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカ ルボン酸 2—べンジルエステル 6—ェチルエステル 298mgを得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ (ppm)； 1.35 (t, J=7.3 Hz, 3H) , 2.35-2.55 (ni, 3H) , 2.77 -2.87 (m, 1H)， 4.31 (Q, J=7.3 Hz, 2H), 5.24-5.46 (m, 3H) , 7.28-7.60 (m, 6H) , 7.90-8.20 (m, 2H).
MS (ESI) (Pos)m/z; 558 (M+Na) +
(2) 実施例 2の （3) と同様に、 （1 R, 2 R, 3 R, 5R， 6 R) 一 2—ァ ジドー 3—（3， 4—ジクロロべンゾィルォキシ）一 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカルボン酸 2—ベンジルエステル 6—ェチル エステル 298mgより （1 R， 2 R, 3 R, 5 R, 6 R) —2—ァミノ一 3— (3, 4ージクロ口べンゾィルォキシ） 一 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6ージカルボン酸 2—ベンジルエステル 6一ェチルエステル 218 m gを得た。
(3) エタノール 1 OmLに溶解した （1 R, 2 R, 3 R, 5 R, 6 R) -2- アミノー 3—（ 3， 4—ジクロロべンゾィルォキシ）一 6—フルォロビシクロ [ 3. 1. 0] へキサン— 2， 6—ジカルボン酸 2—べンジルエステル 6—ジェチ ルエステル 2 18mgに、 5%パラジウム炭素 1 5mgを加え水素雰囲気下、 室 温で 50分間攪拌した。 セライトを用いてパラジウム炭素を濾別し、 濾液を減圧 下濃縮し、 得られた固体をテトラヒドロフラン 2mL と水 lmL の混合溶媒に溶 解した。 この溶液に、 氷冷下、 水酸化リチウム 1水和物 10 mgを加え 30分間 攪拌した。 氷冷下、 1規定塩酸 0. 5mL を加え、 水で 5 OmL に希釈した後、 イオン交換樹脂 （AG 50W-X8 Re s i n (H型）、 展開溶媒：水、 4 0%テトラヒドロフラン水溶液、 10 %ピリジン水溶液） にて精製し、 （ 1 R， 2 R, 3 R, 5 R, 6 R) 一 2—ァミノ一3— (3, 4ージクロ口べンゾィルォ キシ） 一6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカルボン酸 25mgを得た。
(実施例 10)
(1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) —2—アミノー 3— (3, 4ージクロ口ベン ジルスルファニル) 一 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6— ジカルボン酸 6—ベンジルエステルの合成
(1) ベンジルアルコール 0. 3mLに懸濁させた （1 R, 2 S, 3 R, 5 R,
6 R) 一 2—ァミノ一 3— (3, 4 _ジクロロべンジルスルファニル) — 6—フ ルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2, 6—ジカルボン酸 26 mgに、 氷 冷下、塩化チォニル 19 ti を加えた後、 50 で 3. 5時間攪拌した。放冷後、 反応溶液を減圧下濃縮し、 逆相カラムクロマトグラフィー （ヮコ一ゲル 50C18 (和光純薬）：展開溶媒 水 〜 70 %ァセトニ卜リル水溶液）にて精製し、 ( 1
R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) —2—アミノー 3— (3, 4ージクロ口べンジル スルファニル） 一 6 _フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカ ルボン酸 6—べンジルエステル 5mgを得た。
2.19一 2.43 (3 H, m)， 2.47 - 2.63 (1 H, m), 2.96 一 3.12 (1 H, m), 3.75 (.1 H, d, J = 13.2 Hz), 3.81 (1 H, d, J = 13.2 Hz)， 5.22 (2 H, s) , 7.23一 7.54 (8 H, m) MS (ESI) (Nega) 482 (M- H)一
(実施例 11 )
(1 R, 2 S, 3 R, 5R， 6 R) —2—ァミノ一 3— (3, 4—ジクロロベン ジルスルファニル） 一 6 _フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6— ジカルボン酸 2—ェチルエステルの合成
テトラヒドロフラン 3. 511^及び水1. 7mLの混合溶媒に溶解した（1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) —2—ァミノ一 3— (3， 4—ジクロロべンジルスル ファニル） 一 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルポ ン酸 ジェチルエステル 15 Omgに、 氷冷下、 水酸化リチウム 1水和物 17m gを加え 30分間攪拌した。 氷冷下、 1規定塩酸にて pH2の酸性とした後、 水 で 3 OmLに希釈し 30分間攪拌した。この希釈溶液をイオン交換樹脂（AG 5 OW-X 8 Re s i n (H型）、 展開溶媒：水、 30 %テトラヒドロフラン水 溶液、 10%ピリジン水溶液） にて精製し、 （1 R， 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) 一 2—アミノー 3— （3, 4—ジクロ口べンジルスルファニル） 一 6—フルォロ ビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2， 6—ジカルボン酸 2—ェチルエステル 73mgを得た。
以下、実施例 2， 3, 4, 5, 6, 7, 8， 9, 10及び 11に記載の化合物、 並びに同様にして得た化合物の構造および物性データを表 1に示す。
53
表 1. 実施例で得られた化合物の構造及び物性データ
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
t-8C600/t-00Zdf/13d 06/.000/S00Z; OAV
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
93
1^600請 Zdf/ェ：) d 06.000/S00Z: OAV / £600さ sd/uTld 06/-/ O000S0SM
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0002
Figure imgf000061_0001
63
?8£600/^00Ζ<ΙΓ/Χ3«Ι 06Z.000/S00Z OAV
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
^8£600/ 00Zdf/X3d 06Z.000/S00Z OAV
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Figure imgf000064_0002
06.000/S00Z: O/W
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000065_0002
なお、 表中の化合物は、 以下のとおりである。 化合物番号 1 : (1R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) — 2—アミノー 3— (チオフ ェンー 2—ィルメチルスルファニル） —6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へ キサン一 2， 6—ジカルボン酸、
化合物番号 2 ： (1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) 一 2—アミノー 3— (2—フ ェニルベンジルスルファニル） 一6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン -2, 6ージカルボン酸、
化合物番号 3 ： (1 R, 2 S, 3R， 5 R, 6 R) — 2—アミノー 3— （4—メ トキシベンジルスルファニル） 一 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン -2, 6ージカルボン酸、
化合物番号 4 : (1 R， 2 S, 3 R, 5R， 6 R) —2—アミノー 3— (4—フ ルォロベンジルスルファニル） 6—フルォロビシクロ [3 0] へキサン 一 2， 6—ジカルボン酸、
化合物番号 5 ： (1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) 一 2—ァミノ— 3— (4— t 一プチルペンジルスルファニル） —6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサ ンー 2; 6—ジカルボン酸、
化合物番号 6 ： (1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) 一 2—アミノー 3— （3—ト リフルォロメチルベンジルスルファニル） 一6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸、
化合物番号 7 : (1 R， 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) — 2—アミノー 3— （ 1ーブ 口モーナフタレン一 2—ィルメチルスルファニル)一 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカルボン酸、
化合物番号 8 ： (1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) 一 2—アミノー 3— （3， 4 ァニル) ビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6 ージカルボン酸
化合物番号 9 ： (1 R, 2 S, 3 R 5 R, 6 R) —2—アミノー 3 - （3， 4 ァニル） -6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキ サン一 2， 6ージカルボン酸、
化合物番号 1 0 ： (1 R， 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) 一 2 -アミノー 3— （3，
6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へ キサン一 2， 6—ジカルポン酸、
化合物番号 1 1 ： (1 R， 2 S, 3 R， 5 R, 6 R) - 2ーァミノ一 3— （3，
6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へ キサン一 2， 6—ジカルボン酸、
化合物番号 1 2 ： (1 R， 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) 一 2 -アミノー 3— (3, 4ージクロ口フエニルスルファニル) 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へ キサン一 2， 6—ジカルボン酸、
化合物番号 1 3 ： (1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) 一 2—アミノー 3 - （3— ク ΠΠ— 2, 6- Iレファニル)一 6—フルォロビシクロ [3.
0] へキサン一 2， 6—ジカルボン酸、 化合物番号 14 ： (1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) — 2—アミノー 3— （プロ ピルスルファニル) 一 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2， 6 - ジカルボン酸、
化合物番号 15 : (1 R， 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) — 2—アミノー 3— ( 1— フエ二ルーェチルスルファニル） —6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサ ノ、 ー 2, 6—ジカルボン酸、
化合物番号 16 ：
(1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) 一 2 _アミノー 3— [ビス一 （4一フルォロ フエニル） メチルスルファニル]一 6 _フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサ ノ、 ー 2, 6—ジカルボン酸、 '
化合物番号 17 ：
(1 R, 2 R, 3 R, 5 R, 6 R) 一 2， 3—ジァミノー 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸、
化合物番号 18 ：
(1 R, 2 R, 3 R, 5 R, 6 R) 一 2—ァミノ一 3— (3, 4ージクロ口ベン ジルァミノ） 一 6 _フルォロビシクロ [3. 1 · 0] へキサン一 2,6—ジカルポ ン酸、
化合物番号 19 ：
(1 R, 2 R, 3 R, 5 R, 6 R) - 2 _アミノー 3— 〔N， N— (3, 4—ジ クロ口ベンジル） メチルァミノ〕 一 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサ ン— 2,6—ジカルボン酸、
化合物番号 20 ：
(1 R, 2 R, 3 R, 5R, 6 R) —2—ァミノ一 3— (3, 4—ジクロロベン ゾィルァミノ） - 6 _フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2, 6—ジカ ルボン酸、
化合物番号 21 ：
(1 R, 2 R, 3 R, 5 R, 6 R) —2—ァミノ一 3— (3, 4ージクロ口ベン ゾィルォキシ） 一6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカ ルボン酸、 化合物番号 22 ：
(1R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) —2—アミノー 3— (チォフェン一 2—ィル メチルスルファニル） 一 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6— ジカルボン酸 ジェチルエステル、
化合物番号 23 ： (1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) - 2ーァミノ一 3 _ (2 - フエニルベンジルスルファニル） 一 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサ ンー 2 , 6—ジカルポン酸 ジェチルエステル、
化合物番号 24 ： (1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) 一 2—ァミノ— 3— (4— メトキシベンジルスルファニル） 一6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサ ン— 2 , 6—ジカルポン酸 ジェチルエステル、
化合物番号 25 : (1R， 2 S, 3 R, 5R， 6 R) _2—ァミノ _3— （4— フルォロベンジルスルファニル） 一6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサ ンー 2, 6—ジカルボン酸 ジェチルエステル、
化合物番号 26 ： (1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) —2—ァミノ— 3— (4— t一ブチルベンジルスルファニル） _ 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキ サン一 2， 6—ジカルボン酸 ジェチルエステル、
化合物番号 27 ： (1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) — 2—アミノー 3_ (3—
Figure imgf000068_0001
6—フルォロビシクロ [3.
0」 へキサン一 2, 6—ジカルボン酸 ジェチルエステル、
化合物番号 28 ： (1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) — 2—アミノー 3— (1— ブロモ一ナフ夕レン— 2ーィルメチルスルファニル） 一 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸 ジェチルエステル、
化合物番号 29 ： (1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) — 2—アミノー 3— (3,
4—ジクロロベンジルスルファニル) —ビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6ージカルボン酸 2—ベンジルエステル 6—ェチルエステル、
化合物番号 30 ： (1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) —2—ァミノ— 3— (3,
4ージクロ口べンジルスルファニル） 一6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へ キサン一 2, 6—ジカルボン酸 ジェチルエステル、
化合物番号 31 ： (1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) — 2—アミノー 3— (3, 4ージクロ口べンジルスルフィニル） 一 6—フルォロビシクロ L3 0] へ キサン—2, 6—ジカルボン酸 ジェチルエステル、
化合物番号 32 ： (1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) — 2—ァミノ一 3
4—ジクロロべンジルスルフォニル） 一6—フルォロビシクロ [3
キサン.一 2, 6—ジカルボン酸 ジェチルエステル、
化合物番号 33 ： (1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) — 2—ァミノ- 3— (3， 4—ジクロロフエニルスルファニル） 一6—フルォロビシクロ [3 1. 0] へ キサン一 2 , 6—ジカルポン酸 ジェチルエステル、
化合物番号 34 : (1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) 一 2—ァミノ - 3 - (3— クロロー 2， 6—ジフルォロベンジルスルファニル）一 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸 ジェチルエステル、
化合物番号 35 ： (1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6R) — 2_アミノー 3— (プロ ピルスルファニル) 一 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2, 6— ジカルボン酸 ジェチルエステル、
化合物番号 36 ： (1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) — 2—アミノー 3— （1一 フエニル—ェチルスルファニル） —6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサ ンー 2， 6—ジカルボン酸 ジェチルエステル、
o ( 化合物番号 37 : (1R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) — 2—アミノー 3— [ビス ] 3
，八一 (4 _フルオロフェニル) メチルスルファニル]一 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカルボン酸 ジェチルエステル、
化合物番号 38 ： (1 R, 2 R, 3 R, 5 R, 6 R) — 2—ァミノ— 3— (3, 4—ジクロロベンジルァミノ） 一 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン 一 2,6—ジカルボン酸 ジェチルエステル、
化合物番号 39 : (1R， 2 R, 3 R, 5 , 6 R) — 2—アミノー 3— 〔N， N— （3， 4ージクロ口ベンジル） メチルァミノ〕 一6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2,6—ジカルボン酸 ジェチルエステル、
化合物番号 40 ： (1 R, 2 R, 3 R, 5 R, 6 R) — 2—ァミノ— 3— （3， 4ージクロ口べンゾィルァミノ） 一 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサ ンー 2， 6—ジカルボン酸 ジェチルエステル、 W
68
化合物番号 41 : (1R， 2 R, 3 R, 5 R, 6R) — 2—ァミノ _3— （3, 4—ジクロロべンゾィルォキシ） 一 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサ ン一 2, 6—ジカルボン酸 2—べンジルエステル 6—ェチルエステル、 化合物番号 42 : (1R， 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) — 2—ァミノ _ 3— ( 3 , 4ージクロロべンジルスルファニル) - 6—フルォロビシクロ [3. 1 · 0] へ キサン— 2,6—ジカルボン酸 2一ェチルエステル、
化合物番号 43 ： (1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) — 2—アミノー 3— （3， 4—ジクロロベンジルスルファニル) —6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へ キサン一 2， 6—ジカルボン酸 6—イソブチルエステル、 及び
化合物番号 44： (1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) —2—ァミノ— 3— （3, 4ージクロ口べンジルスルファニル) 一 6—フルォロビシクロ [3. 1 · 0] へ キサン一 2, 6—ジカルボン酸 6—べンジルエステルである。
(試験例 1)被検薬の代謝型グルタメート受容体 mG 1 uR2安定発現 CHO細 胞での c AMP蓄積に及ぼす効果 （拮抗作用））
代謝型ダルタメ一ト受容体 mG 1 uR 2安定発現 CHO細胞を、 10 %透析牛 胎児血清含有ダルベッコ改変イーグル培地 [1 % proline, 50 units/iL penicillin, 50 n g/ml stre tomycin, 2mM L-glutamine (用時添加）] を用い て 1. 26 X 104cells/well/0. 32 cm2/ 150 1の割合で 96穴プレー 卜に播種し、 37°C、 5%C〇2下で 2日間培養を行った。 その後、 L- glutamine free培地に交換し、 4時間後に上清を吸引除去し、 150 Lの PBS ( + ) - I BMX (1 OmM PBS (-）， ImM MgC 12, 1 mM C a C 12, ImM I BMX) で洗浄し、 100 Lの被検体 （最終濃度 0. 3 n M〜 10 O M) を含有した PBS ( + ) — I BMXを添加して 20分間、 37° (：、 5% C〇2存在下でインキュベーションを行った。 2 Lの 500 M forskolin (最 終濃度 10 x M) を添加して 15分間、 37°Cで 5%C02存在下インキュベー ションを行い、 forskolin刺激 c AMP蓄積量に及ぼすグルタミン酸の抑制効果 に対する被検薬の効果を検討した（コントロールは、化合物無添加の条件とする。 (Tanabe et al, Neuron, 8, 169-179 (1992))。 200 Lの氷冷エタノールを 添付して反応停止し、 上清を別のプレートに全量回収した後、 エバポレーターで 常温乾固、 — 20°Cで保存した。 乾固したサンプルは、 cAMP EIA kit (アマ シャム社) を用いて c AMP量を定量した。 各 c AMP量からコントロールの値 を差し引いた。 I O M forskolin刺激 c AMP増加に対する 30 Mダルタミ ン酸の抑制を 50 %拮抗する被検薬の濃度 I C5。値を求めた。
R1及び R2が水素原子である本発明化合物 [II] は、 本試験例に記載の測定に おいて、 低い I C50値を示した。
(試験例 2 ) 被検薬の代謝型ダル夕メート受容体 m G 1 uR2安定発現 C H O細 胞での [¾] MGS0008受容体結合試験に及ぼす効果
代謝型グルタメート受容体 mG 1 uR2安定発現 CHO細胞を、 10 %透析牛 胎児血清含有ダルベッコ改変イーグル培地 [1 % proline, 50 units/ml penicillin, 50 /mL streptomycin, 2 mM L-glutamine (用時添カロ）] で T — 225フラスコに播種し、 37° (：、 5 %C02下で培養を行った。 コンフルェ ントの状態で PB S (—）で 2回洗浄してセルスクレ—パ—で細胞を剥離し、 4°C、 1000 X g、 15分間遠心分離を行って細胞を回収した。 得られた沈さは、 一 80でで保存した。 用時溶解して、 5 OmM Tris-HCl緩衝液 （pH7. 4) に 懸濁した。 懸濁液をホモジナイザーで 20秒間ホモジナイズ後、 4°C、 48， 0 00Xg、 20分間遠心分離を行って沈さを得た。 上記緩衝液で再度懸濁、 ホモ ジナイズ後に 37°C、 15分間インキュベートし、 4°C、 48, 000 Xg、 2 0分間遠心分離を行った。 さらに得られた沈さを、 2回遠心洗浄レた後に 50m M Tris- HC1緩衝液 （2mM MgC l 2, pH7. 4) でホモジナイズして膜画 分を得た。 受容体結合試験は、 膜濃度 50〜 200 fig/Q.5mL assayの範囲で行 つた。 膜画分に被検薬と 3 nM [¾]MGS0008を添加して、 25°Cで 1時間インキ ュベーシヨ ンを行った。 Brandel cell harvester を用いて 0 . 3 % polyet ylenimineに予め浸した Whatman GF/Cフィルター上に吸引濾過すること によって反応を停止した。吸引濾過後、 フィル夕—は氷冷 5 OmM Tris- HC1緩 衝液 （2mM MgC l 2， pH7. 4) 3mLで 3回洗浄した。 得られたフィル ターに 10mLの AQuasol- 2 を添加して 6時間以上放置して、 Beckman LS6000 液体シンチレ—シヨンカウンターで蛍光活性を測定した。非特異的結合は 1 0 β M LY354740存在下で測定し、 各結合量から差し引いた。 溶媒による [¾] MGS0008 結合量に対して 5 0 %抑制する被検薬の濃度 I C 5 Q値を求めた。
本発明化合物式 [ I ] 中、 R 1及び R2及が水酸基で R3が水素原子で示される化 合物、'すなわち表 1中の化合物 1一 5 8は本試験例に記載の測定において、 m G 1 u R 2受容体に対し I C 5 Q値が 2 0 0 n M以下の強い結合作用を示した。 産業上の利用可能性
本発明の化合物は、 メタポトロピックグルタミン酸受容体の拮抗薬として利用 され得る。 従って、 本発明によれば、 統合失調症、 不安およびその関連疾患、 う つ病、 二極性障害、 てんかん等の精神医学障害の治療および予防、 薬物依存症、 認知障害、 アルツハイマー病、 ハンチントン舞踏病、 パーキンソン病、 筋硬直に 伴う運動障害、 脳虚血、 脳不全、 脊髄障害、 頭部障害等の精神学的疾患の治療お よび予防、 鎮痙、 鎮痛、 鎮吐等に有効な医薬品の提供も可能となった。

Claims

請求の範囲
式 [I]
Figure imgf000073_0001
[式中、
R1及び R2は、 同一又は異なって、水素原子、 i。アルキル基、 フエニル基、 ナフチル基、 1若しくは 2個のフエニル基で置換された
Figure imgf000073_0002
アルキル基、 C2_ 10アルケニル基、 C^!。アルキニル基、 ヒドロキシル C^,。アルキル基、 10ァ ルコキシカルポニル Cj-wアルキル基、 アミノじ2_1()アルキル基、 又は。卜 アル コキシ アルキル基を示し、
Xは、 水素原子又はフッ素原子を示し、
Yは、 アミノ基、 一 S R3、 一 S (0) NR7、 一 S CHR3R4、 - S (O) N CHR3R4、 _NHCHR3R4、 一 N (CHR3R4) (CHR5R6)、 — NHC OR3、 又は一 OCOR7を示す （式中、 R3、 R4、 R5及び R6は、 同一又は異 なって、 水素原子、 <^—1()アルキル基、 フエニル基、 ナフチル基、 1〜7個のハ ロゲン原子で置換されたナフチル基、 複素芳香族基を示すか、 又は、 "ハロゲン 原子、 フエニル基、 C卜 wアルキル基、 。アルコキシ基及びトリフルォロメチ ル基からなる群より選ばれる 1〜5個の置換基で置換されたフエニル基"を示し、 R7は、 C卜 1Qアルキル基、 フエニル基、 ナフチル基、 1〜 7個のハロゲン原子 で置換されたナフチル基、 又は複素芳香族基を示すか、 又は、 "ハロゲン原子、 フエニル基、 （^_1()アルキル基、 アルコキシ基及びトリフルォロメチル基か らなる群より選ばれる 1~5個の置換基で置換されたフエニル基" を示し、 nは 1又は 2の整数を示す。）。] で表される 2—アミノービシクロ [3. 1. 0] へ キサン一 2 , 6—ジカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物。
2. 式 [II]
[E]
Figure imgf000074_0001
中、
R1及び R2は、同一又は異なって、水素原子、 1{)アルキル基、 フエニル基、 ナフチル基、 1若しくは 2個のフエニル基で置換された
Figure imgf000074_0002
アルキル基、 C2_ 1Qアルケニル基、 C2_1Dアルキニル基、 ヒドロキシル C2_1Qアルキル基、 。卜 ァ ルコキシカルポニル 。アルキル基、 アミ C2_1Qアルキル基、 又は 。アル コキシ C卜 1Dアルキル基を示し、
Xは、 水素原子又はフッ素原子を示し、
Yは、 アミノ基、 一 SR3、 一 S (0) NR7、 一 S CHR3R4、 一 S (O) N CHR3R4、 一 NHCHR3R4、 一 N (CHR3R4) (CHR5R6)、 一 NHC OR3、 又は一 OCOR7を示す （式中、 R3、 R4、 R5、 及び R6は同一又は異 なって、 水素原子、 ,。アルキル基、 フエニル基、 ナフチル基、 1〜7個のハ ロゲン原子で置換されたナフチル基、 複素芳香族基を示すか、 又は、 "ハロゲン 原子、 フエニル基、 アルキル基、 アルコキシ基及びトリフルォロメチ ル基からなる群より選ばれる 1〜5個の置換基で置換されたフエニル基"を示し、 R7は、 アルキル基、 フエニル基、 ナフチル基、 1〜7個のハロゲン原子 で置換されたナフチル基、 又は複素芳香族基を示すか、 又は、 "ハロゲン原子、 フエニル基、 C卜!。アルキル基、 C!—K)アルコキシ基及びトリフルォロメチル基か らなる群より選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されたフエニル基" を示し、 nは 1又は 2の整数を示す。）。] で表される 2—アミノービシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸誘導体、 その医薬上許容される塩又はその水和 物。
3. 前記式 [Π] 中、 R2が、 水素原子である請求項 2に記載の 2 _アミノービ シクロ [3. 1. 0] へキサンー2， 6—ジカルボン酸誘導体、 その医薬上許容 される塩又はその水和物。
4. 前記式 [Π] 中、 R1及び R2が、 ともに水素原子である請求項 2に記載の 2 一アミノービシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカルボン酸誘導体、 そ の医薬上許容される塩又はその水和物。
5. 前記式 [II] 中、 1^及ぴ 2が、 ともに水素原子であり、
Xがフッ素原子である請求項 2に記載の 2—アミノービシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2 , 6—ジカルボン酸誘導体、 その医薬上許容される塩又はその水和 物。 .
6. 前記式 [II] 中、 R1及び R2が、 ともに水素原子であり、
Xが水素原子である請求項 2に記載の 2—アミノービシクロ [3. 1. 0] へ キサン一 2, 6ージカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物。
7. 前記式 [II] 中、 R1及び R2が、 ともに水素原子であり、
Xがフッ素原子であり、
Yがー SR3 (― SR3は、 前記の同義である。） である請求項 2に記載の 2— アミノービシクロ [3. 1. 0] へキサン _2， 6—ジカルボン酸誘導体、 その 医薬上許容される塩又はその水和物。
8. 前記式 [II] 中、 R1及び R2が、 ともに水素原子であり、
Xがフッ素原子であり、
Yがー S (O) nR7 (一 S (O) nR7は、 前記の同義である。） である請求項 2に記載の 2—アミノービシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン 酸誘導体、 その医薬上許容される塩又はその水和物。
9. 前記式 [Π] 中、 R1及び R2が、 ともに水素原子であり、
Xがフッ素原子であり、
Yが— SCHR3R4 (— SCHR3R4は、 前記の同義である。） である請求項 2に記載の 2—アミノービシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカルボン 酸誘導体、 その医薬上許容される塩又はその水和物。
10. 前記式 [II] 中、 R1及び R2が、 ともに水素原子であり、
Xがフッ素原子であり、
Yが— S (〇） nCHR3R4 (-S (0) nCHR3R4は、 前記の同義である。） である請求項 2に記載の 2—アミノービシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6 ージカルボン酸誘導体、 その医薬上許容される塩又はその水和物。
11. 前記式 [II] 中、 R1及び R2が、 ともに水素原子であり、
Xがフッ素原子であり、
Yが— NHCHR3R4 (— NHCHR3R4は、 前記の同義である。） である請 求項 2'に記載の 2—アミノービシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2, 6—ジカル ボン酸誘導体、 その医薬上許容される塩又はその水和物。
12. 前記式 [Π] 中、 R1及び R2が、 ともに水素原子であり、
Xがフッ素原子であり、
Yが— N (CHR3R4) (CHR5R6) (― N (CHR3R4) (CHR5R6)) は、 前記の同義である。） である請求項 2に記載の 2—アミノービシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカルボン酸誘導体、 その医薬上許容される塩又は その水和物。
13. 前記式 [II] 中、 R1及び R2が、 ともに水素原子であり、
Xがフッ素原子であり、
Yが— NHCOR3 (― NHCOR3は、 前記の同義である。） である請求項 2 に記載の 2—アミノービシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2， 6—ジカルボン酸 誘導体、 その医薬上許容される塩又はその水和物。
14. 前記式 [II] 中、 R1及び R2が、 ともに水素原子であり、
Xがフッ素原子であり、
Yがー OCOR7 (― OCOR7は、 前記の同義である。） である請求項 2に記 載の 2—アミノービシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2, 6—ジカルボン酸誘導 体、 その医薬上許容される塩又はその水和物。
15. 前記式 [Π] 中、 R1及び R2が、 ともに水素原子であり、
Xが水素原子であり、
Yが— SR3 (— SR3は、 前記の同義である。） である請求項 2に記載の 2— アミノービシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2， 6—ジカルボン酸誘導体、 その 医薬上許容される塩又はその水和物。
16. 前記式 [Π] 中、 R1及び R2が、 ともに水素原子であり、
Xが水素原子であり、 O 2005/000790
75
Yがー S (O) nR7 (一 S (O) nR7は、 前記の同義である。） である請求項 2に記載の 2—アミノービシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン 酸誘導体、 その医薬上許容される塩又はその水和物。
17. 前記式 [II] 中、 R1及び R2が、 ともに水素原子であり、
Xが水素原子であり、
Yがー SCHR3R4 (― SCHR3R4は、 前記の同義である。） である請求項 2に記載の 2—アミノービシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカルボン 酸誘導体、 その医薬上許容される塩又はその水和物。
18. 前記式 [II] 中、 R1及び R2が、 ともに水素原子であり、
Xが水素原子であり、
Yがー S (0) nCHR3R4 (一 S (O) nCHR3R4は、 前記の同義である。） である請求項 2に記載の 2—アミノービシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6 ージカルボン酸誘導体、 その医薬上許容される塩又はその水和物。
19. 前記式 [II] 中、 R1及び R2が、 ともに水素原子であり、
Xが水素原子であり、
Yがー NHCHR3R4 (— NHCHR3R4は、 前記の同義である。） である請 求項 2に記載の 2—ァミノ—ビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカル ボン酸誘導体、 その医薬上許容される塩又はその水和物。
20. 前記式 [Π] 中、 R1及び R2が、 ともに水素原子であり、
Xが水素原子であり、
Yがー N (CHR3R4) (CHR5R6) (— N (CHR3R4) (CHR5R6)は、 前記の同義である。） である請求項 2に記載の 2—アミノービシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカルボン酸誘導体、 その医薬上許容される塩又はその 水和物。
21. 前記式 [II] 中、 R1及び R2が、 ともに水素原子であり、
Xが水素原子であり、
Yが— NHCOR3 (— NHCOR3は、 前記の同義である。） である請求項 2 に記載の 2—ァミノ一ビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸 誘導体、 その医薬上許容される塩又はその水和物。
22. 式 [II]で表される化合物が、
(1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) ― 2一アミノー 3 - (チォフェン一 2—ィル メチルスルファニル) 一 6 _フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6 ージカルポン酸、
(1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) ー2—アミノー 3— （2—フエニルベンジル スルファニル） 一 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカ ルボン酸、
(1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) —2—アミノー 3— （4ーメトキシベンジル スルファニル） - 6 -フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2， 6—ジカ ルボン酸、
(1 R, 2 S, 3 R 5R, 6 R) 一 2—ァミノ- 3— （4一フルォ口べンジル スルファニル） 一 6—フルォロビシクロ [3. 1 0] へキサン— 2， 6—ジカ ルボン酸、
(1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) 一 2—アミノー 3— （4一 t—ブチルベンジ ルスルファニル） 一 6一フルォロビシクロ [3· 1 · 0] へキサン一 2, 6—ジ カルボン酸、
(1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) — 2 -ァミノ—3— (3 -トリフルォロメチ ルベンジルスルファニル) 一 6—フルォロビシクロ [3. 1 0] へキサン一 2， 6—ジカルボン酸、
(1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) 一 2—アミノー 3— (1—ブロモ一ナフタレ ン— 2—ィルメチルスルファニル） 一 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキ サン一 2， 6ージカルボン酸、
(1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) —2—アミノー 3— （3， 4ージクロ口ベン ジルスルファニル） ービシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカルボン酸 (1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) 一 2—アミノー 3— （3， 4—ジクロロベン ジルスルファニル) 一 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6一 ジカルボン酸、
(1 R, 2 S, 3 R, 5R, 6 R) 一 2—ァミノ一 3_ (3, 4—ジクロ口ベン ジルスルフィニル） —6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6— ジカルボン酸、
(1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) —2—ァミノ一 3— (3， 4ージクロ口ベン ジルスルフォニル) 一 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6一 ジカルボン酸、
(1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) —2—ァミノ一 3— (3, 4ージクロ口フエ ニルスルファニル） 一 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6— ジカルボン酸、
(1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) —2—アミノー 3— (3—クロロー 2, 6 -
Figure imgf000079_0001
—フルォロビシクロ [3. 0] へキ サン _ 2, 6—ジカルボン酸、
(1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) —2—アミノー 3— （プロピルスルファニル） —6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸、 (1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) 一 2—ァミノ— 3— （1一フエ二ルーェチル スルファニル） 一 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカ ルボン酸、
(1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) — 2—アミノー 3— [ビス一 （4—フルォロ フエニル） メチルスルファ二ル]— 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサ ン— 2, 6—ジカルボン酸、
(1 R， 2 R, 3 R, 5 R, 6 R) — 2, 3—ジァミノー 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸、
(1 R, 2 R, 3 , 5 R, 6 R) —2—アミノー 3— （3， 4—ジクロロベン ジルァミノ） 一 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2，6—ジカルボ ン酸、
(1R, 2 R, 3 R, 5 R, 6 R) 一 2—アミノー 3— 〔N， N— (3, 4—ジ クロ口ベンジル） メチルァミノ〕 一 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサ ンー 2, 6—ジカルボン酸、
(1 R, 2 R, 3 R, 5 R, 6 R) 一 2—ァミノ一 3— (3, 4ージクロ口ベン ゾィルァミノ） ー6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカ ルボン酸、 又は (1 R, 2 R, 3 R, 5R， 6 R) 一 2—アミノー 3— (3, 4—ジクロロベン ゾィルォキシ） 一6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカ ルボン酸である
請求項 2に記載の 2—アミノービシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジ カルボン酸誘導体、 その医薬上許容される塩又はその水和物。
23. 式 [Π]で表される化合物が、
(1 R, 2 R, 3 R, 5 R, 6 R) —2， 3—ジァミノ _ 6—フルォロビシクロ
[3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカルボン酸 ジェチルエステル、
(1 R, 2 S, 3 R, 5R, 6 R) —2—ァミノ一 3— （チォフェン一 2—ィル メチルスルファニル) 一 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2，6— ジカルボン酸 ジェチルエステル、
(1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) —2—アミノー 3— (2—フエニルベンジル スルファニル） 一 6 _フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカ ルボン酸 ジェチルエステル、
(1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) — 2—ァミノ一 3_ (4—メトキシベンジル スルファニル） 一 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカ ルボン酸 ジェチルエステル、
(1 R, 2 S, 3 R, 5R, 6 R) —2—ァミノ一 3— (4—フルォロベンジル スルファニル） - 6 _フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカ ルボン酸 ジェチルエステル、
(1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) —2—ァミノ— 3— （4一 t一ブチルベンジ ルスルファニル） —6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジ カルボン酸 ジェチルエステル、
(1R， 2 S, 3R， 5R， 6 R) 一 2—アミノー 3— （3—トリフルォロメチ ルベンジルスルファニル） —6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカルボン酸 ジェチルエステル、
(1R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) 一 2—アミノー 3— (1—プロモーナフタレ ンー 2—ィルメチルスルファニル） 一6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキ サン一 2 , 6—ジカルポン酸 ジェチルエステル、 (1 R， 2 S, 3 R, 5R, 6 R) —2_アミノー 3— （3， 4ージクロ口ベン ジルスルファニル） ービシクロ [3. 1. 0] へキサン _ 2, 6—ジカルボン酸 2—べンジルエステル 6—ェチルエステル、
(1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) —2—アミノー 3 - (3 4—ジクロロベン ジルスルファニル) 一 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6— ジカルボン酸 ジェチルエステル、
(1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) —2—アミノー 3_ (3 4ージクロ口ベン ジルスルフィニル） _ 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2, 6一 ジカルボン酸 ジェチルエステル、
(1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) 一 2—ァミノ一 3— (3 4 ジクロロベン ジルスルフォニル） 一 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] -2, 6- ジカルボン酸 ジェチルエステル、
(1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) 一 2 -ァミノ— 3— (3 4ージクロ口フエ ニルスルファニル) 一 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6一 ジカルボン酸 ジェチルエステル、
(1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) 一 2—ァミノ一 3— (3—ク Πロー 2, 6
Figure imgf000081_0001
6 _フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキ サン _ 2, 6—ジカルボン酸 ジェチルエステル、
(1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) 一 2—ァミノ一 3— (プロピルスルファニル) 一 6 _フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸 ジェ チルエステル、
(1 R， 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) 一 2—アミノー 3— （1—フエニル一ェチル スルファニル） 一 6—フルォロビシクロ [3. 1 · 0] へキサン一 2, 6—ジカ ルボン酸 ジェチルエステル、
(1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) 一 2—アミノー 3— [ビス一 （4一フルォロ フエニル） メチルスルファニル] - 6 _フルォロピシクロ [3. 1. 0] へキサ ンー 2, 6—ジカルボン酸 ジェチルエステル、
(1 R, 2 R, 3 R, 5 R, 6 R) —2—ァミノ一 3— （3, 4—ジクロ口ベン 一 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカルポ ン酸 ジェチルエステル、
(1 R, 2 R, 3 R, 5 R, 6 R) 一 2—アミノー 3_ 〔N， N— （3， 4—ジ クロ口ベンジル） メチルァミノ〕 一 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサ ンー 2，6—ジカルボン酸 ジェチルエステル、
(1 R, 2 R, 3 R, 5 R, 6 R) 一 2—アミノー 3— （3， 4—ジクロロベン ゾィルァミノ） 一 6_フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカ ルボン酸 ジェチルエステル、
(1 R, 2 R, 3 R, 5 R, 6 R) 一 2—ァミノ一 3— (3， 4ージクロ口ベン ゾィルォキシ） 一 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジカ ルボン酸 2—べンジルエステル 6—ェチルエステル、
(1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) 一 2—アミノー 3— （3， 4ージクロ口ベン ジルスルファニル） 一 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6—ジ カルボン酸 2—ェチルエステル、
(1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) 一 2—ァミノ一 3— (3， 4ージクロ口ベン ジルスルファニル） —6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2，6—ジ カルボン酸 6—イソブチルエステル、 又は
(1 R, 2 S, 3 R, 5 R, 6 R) —2—アミノー 3— (3, 4ージクロ口べ ンジルスルファニル） 一6—フルォロピシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2, 6
—ジカルポン酸 6—ベンジルエステル
である請求項 2に記載の 2—アミノービシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2,
6ージカルボン酸誘導体、 その医薬上許容される塩又はその水和物。
24. 請求項 1〜23のいずれか 1項に記載の 2—アミノービシクロ [3. 1.
0] へキサン一 2, 6—ジカルボン酸誘導体、 その医薬上許容される塩又はその 水和物を有効成分とする医薬。
25. グループ IIメタポトロピックグルタミン酸受容体拮抗薬である請求項 2 4に記載の医薬。
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