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WO2005095332A1 - Derives d’amino-acides utiles comme agents de liaison a un support solide - Google Patents

Derives d’amino-acides utiles comme agents de liaison a un support solide Download PDF

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WO2005095332A1
WO2005095332A1 PCT/EP2005/051356 EP2005051356W WO2005095332A1 WO 2005095332 A1 WO2005095332 A1 WO 2005095332A1 EP 2005051356 W EP2005051356 W EP 2005051356W WO 2005095332 A1 WO2005095332 A1 WO 2005095332A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
chosen
hydrogen atom
formula
different
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/EP2005/051356
Other languages
English (en)
Inventor
Frédéric Andre
Philippe Maetz
Chantal Devin-Chaloin
Serge Plaue
Haixiang Zhang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NeoMPS SA
Original Assignee
NeoMPS SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by NeoMPS SA filed Critical NeoMPS SA
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C07C69/712—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/04—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length on carriers
    • C07K1/042—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length on carriers characterised by the nature of the carrier
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to novel compounds useful for covalently binding amino acids to solid supports and methods of preparing these novel compounds. It also relates to the process for coupling these compounds to solid supports.
  • the synthesis of peptides in solid phase is a method of obtaining peptides known since 1963.
  • the critical step of this synthesis is the covalent bond or
  • anchoring of the first amino acid, by means of the acid function, on the solid support.
  • Several methods have been proposed. One of these consists in linking the acid function of the amino acid to the solid support such as a hydroxymethylphenoxyresin also called Wang resin, by transforming the latter into a benzyl ester. This method, however, is not satisfactory.
  • the different coupling reagents used cause partial racemization of the amino acid.
  • the racemization rate depends on the amino acids and is difficult to control. There was therefore a need for new means which allow economic and general anchoring of an amino acid on a solid support, without racemization and which consequently facilitate the preparation of peptides.
  • the subject of the invention relates to a compound of formula (I)
  • P represents the protecting group for the amino function of the amino acid chosen from the group consisting of 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), 2- (4-nitrophenylsulfonyl) ethoxycarbonyl (Nsc) and allyloxycarbonyl
  • A is the remainder of an amino acid, in particular D or L, having protected or unprotected side chains,
  • R 1 and R 2 are chosen from the group consisting of the hydrogen atom, alkyl groups and aryl groups
  • the substituent or substituents R 3 which are identical or different, are chosen from the group consisting of the hydrogen atom, the alkyl groups and the alkyloxy groups
  • n is an integer from 1 to 4
  • m is an integer from 2 to 5
  • R 4 and R 5 which may be identical or different and which may vary from one carbon atom to another, are chosen from the group consisting of the hydrogen atom, alkyl groups and aryl groups.
  • the protective group P is the 9-fluorenylmethoxycarbonyl group (Fmoc) and the radicals R 1 to R 5 are hydrogen atoms.
  • the invention also relates to the process for the preparation of the compound of formula (I) described above. According to this process, the compound of formula (II) is reacted
  • R 1 and R 2 which are identical or different, are chosen from the group consisting of the hydrogen atom, the alkyl groups and the aryl groups, the substituent (s) R 3 , identical or different, are chosen from the group consisting of the hydrogen atom, the alkyl groups and the alkyloxy groups, n is an integer from 1 to 4, m is an integer from 2 at 5,
  • R 4 and R 5 which may be identical or different and which may vary from one carbon atom to another, are chosen from the group consisting of the hydrogen atom, the alkyl groups and the aryl groups
  • R 6 is the group trichloroethyl or phenacyl, with an amino acid of formula PA-OH in which P represents the protecting group for the amino function of the amino acid chosen from the group consisting of 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), 2- (4 nitrophenylsulfonyl) ethoxycarbonyl (Nsc) and allyloxycarbonyl (Alloc)
  • A is the remainder of an amino acid having side chains which may or may not be protected, by means of a coupling reagent chosen from the group consisting of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), N, N'-diisopropylcarbodiimide (DIC) and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-
  • the compound of formula (III) is reacted with zinc in the presence of acetic acid to obtain the compound of formula (I).
  • the compound of formula (I) is isolated by precipitating it in a mixture of aliphatic ether-oxide, water and acetic acid. The ratio of these three solvents depends on the nature of the remainder of the amino acid, A.
  • the ether oxide is preferably diisopropyl ether.
  • the inventive method is a simple method. It makes it possible to obtain the new compounds of formula (I) on an industrial scale, with an excellent yield and a very high purity, both chemical and optical.
  • the compound of formula (I) can then be easily linked to a functionalized solid support and the synthesis of peptides in solid phase can be carried out from this modified support. Due to the very high purity of the compounds of formula (I), the peptides can be formed without the purity of the remainder of the first amino acid being a problem as in the prior art.
  • the invention also relates to the compounds of formula (II)
  • R 1 and R 2 are chosen from the group consisting of the hydrogen atom, alkyl groups and aryl groups
  • the substituent or substituents R 3 which are identical or different, are chosen from the group consisting of the hydrogen atom, the alkyl groups and the alkyloxy groups
  • n is an integer from 1 to 4
  • m is an integer from 2 to 5
  • R 4 and R 5 which may be identical or different and which may vary from one carbon atom to another, are chosen from the group consisting of p> ar the hydrogen atom, alkyl groups and aryl groups
  • R 6 is the trichloroethyl or phenacyl group. They are new and useful as starting materials.
  • the groups R 1 to R 5 are preferably hydrogen atoms.
  • R 6 preferably represents the phenacyl group. They can in particular be prepared from compounds of formula
  • R 1 to R 5 have the meanings indicated above, and in particular when these radicals are hydrogen atoms from 3- (4'-hydroxymethylphenoxy) -propionic acid, compound obtained as indicated in the article by F. Abericio and G. Barany, Int. J. Peptide Protein Res. 26, 1985, 92-97, for example by reaction with a halide of formula R 6 X, X representing a halogen atom. Thanks to the compounds of formula (II>), it is possible to obtain in a much simpler way the derivatives of the various amino acids of formula (III) which are moreover thus much more easily purifiable.
  • the amino acids of formula PA-OH than the compounds of formula (II) can be reacted with all known natural or synthetic amino acids.
  • the side chains may or may not be protected as is known.
  • the protecting group P for the amino function of the amino -acid is preferably the 9-fluorenylmethoxycarbonyl group (Fmoc).
  • the amino acids can be in the form of their pure stereoisomers, such as D or L since the stereochemistry is preserved during the preparation process. It has been found that the addition of protected amino acids of formula PA-OH can be easily carried out by means of a coupling reagent, such as DCC, DIC and preferably 1 - (3-dimethylaminopropyl) -3 hydrochloride.
  • the coupling temperature is generally 0 ° to 4 ° C.
  • the compound of formula (III) is recovered according to known methods, generally by precipitation. Gross yields are high, often greater than or equal to 90%.
  • the compounds of formula (III) obtained as indicated above are new intermediate compounds and constitute another object of the present invention. They give access to very pure compounds of formula (I).
  • the cleavage of the ester function of the compound of formula (III) is carried out by means of zinc in an aqueous solution of acetic acid. The reaction is very exothermic and the addition of zinc is preferably carried out gradually.
  • the compound of formula (I) is preferably recovered in the following manner.
  • the latter is mixed with a mixture of aliphatic ether-oxide, in particular diisopropyl ether, and water to precipitate the compound of formula (I).
  • the volume of the ether-oxide-water mixture is preferably equal to or greater than 10 times the volume of the medium to which it is mixed.
  • the ratio of ether-oxide to water in the ether-water mixture is between 1/2 and 1/5 by volume or equal to these values.
  • the mixture may optionally contain two or more different ethers.
  • the compound of formula (I) is obtained with a very high purity, determined by HPLC, generally greater than or equal to 95%.
  • the compounds of formula (I) can then be directly condensed with a functionalized solid support, in the presence of a coupling reagent to form a modified solid support of formula (IV)
  • F is the remainder of the functional group attached to the support S and which was terminated by a reactive function with the acid function of the compound of formula (I), such as an amine or hydroxyl function,
  • Y is an oxygen atom or the group -NH-, optionally substituted
  • P represents the protecting group for the amino function of the amino acid chosen from the group consisting of 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), 2- (4-nitrophenylsulfonyl) ethoxycarbonyl (Nsc) and allyloxycarbonyl
  • A is the remainder of an amino acid, in particular D or L, having protected or unprotected side chains,
  • R 1 and R 2 which are identical or different, are chosen from the group consisting of the hydrogen atom, the alkyl groups and the aryl groups, the substituent (s) R 3 , identical or different, are chosen from the group consisting of the hydrogen atom, the alkyl groups and the alkyloxy groups, n is an integer from 1 to 4, m is an integer from 2 at 5,
  • R 4 and R 5 which may be identical or different and which may vary from one carbon atom to another, are chosen from the group consisting of the hydrogen atom, alkyl groups and aryl groups.
  • the solid functionalized supports of formula SFYH in which S, F and Y have the meanings indicated above are the supports which are usually used in peptide synthesis and which are found commercially. Mention may in particular be made of aminomethyl- (co) polystyrenesins, 4-methylbenzhydrylamine (co) polystyrenesins (MBHA resins).
  • the compounds of formula (I) are easily attached to these functionalized supports in the presence of coupling reagents, without racemization of the rest of the amino acid, to form the compounds of formula (IV).
  • Coupling reagents are the reagents commonly used. These compounds of formula (IV), modified supports having a first amino acid chemically and optically very pure are very useful for forming peptides or lengthening the peptide chain.
  • the peptides are prepared either by manual synthesis or by automatic synthesis, as is known.
  • the protective groups and the support are generally simultaneously removed by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid in the presence of carbocation traps.
  • R (CH 3 ) 2 -CH- Fmoc-L-Val-MPP-OPac
  • the mixture is cooled to 0 ° -4 ° C in an ice bath and 64.13 g (334.02 mol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylacarbodiimide hydrochloride (EDC) are gradually introduced. Stirring of the mixture is continued for 24 h at room temperature. The medium is concentrated in dichloromethane. The residual mixture is dissolved in dimethylformamide (300 ml) then the product is precipitated in 3 l of a saturated solution of sodium bicarbonate (NaHCO 3 ). We filter it. It is washed several times with water and the operation is repeated.
  • EDC 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylacarbodiimide hydrochloride
  • Example 25 Coupling of Fmoc-L-Val-MPP-QH on the MBHA resin
  • the MBHA resin (1 eq.) Sold by the company SENN Chemicals is suspended in a mixture of dichoromethane and dimethylformamide.
  • the compound of Example 2, Fmoc-L-Val-MPP-OH (1.3 eq.), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) (1 eq.) And N, N'-diisopropylcarbodiimide (1, 3 eq. .) are added to the suspension.
  • the mixture is stirred until the ninhydrin test is negative.
  • the modified resin is filtered and washed with dichloromethane and dimethylformamide. It is noted that there has been no racemization of the amino acid.

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Abstract

L’invention concerne les composés de formule (I) dans laquelle P représente le groupe protecteur de la fonction amine d'un amino-acide choisi dans le groupe constitué par le 9-fluorénylméthoxycarbonyle (Fmoc), le 2-(4-nitrophényl-sulfonyl)éthoxycarbonyle (Nsc) et l'allyloxycarbonyle (Alloc), A est le reste d'un amino-acide, possédant des chaînes latérales protégées ou non protégées, R1 et R2, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes aryles, le ou les substituants R3, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes alkyloxy, n est un nombre entier de 1 à 4, m est un nombre entier de 2 à 5, R4 et R5, identiques ou différents et pouvant varier d'un atome de carbone à l'autre, sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes aryles, ainsi que leur procédé de préparation. Ces composés de formule (I) sont liés à des supports solides sans racémisation du reste de l'amino-acide et permettent la synthèse de peptides très purs.

Description

DERIVES D'AMINO-ACIDS UTILES COMME AGENTS DE LIAISON A UN SUPPORT SOLIDE
L'invention concerne des nouveaux composés utiles pour lier de façon covalente des amino-acides à des supports solides et les procédés de préparation de ces nouveaux composés. Elle concerne également le procédé de couplage de ces composés sur les supports solides. La synthèse des peptides en phase solide est une méthode d'obtention de peptides connue depuis 1963. L'étape critique de cette synthèse est le lien covalent ou
"ancrage" du premier amino-acide, au moyen de la fonction acide, sur le support solide. Plusieurs méthodes ont été proposées. Une de celles-ci consiste à lier la fonction acide de l'amino-acide au support solide tel qu'une hydroxymethylphenoxyrésine appelée aussi résine Wang, en transformant celle-ci en ester benzylique. Cette méthode cependant ne donne pas satisfaction. Les différents réactifs de couplage utilisés entraînent une racemisation partielle de l'amino-acide. De plus le taux de racemisation dépend des amino-acides et est difficile à contrôler. II existait donc un besoin pour de nouveaux moyens qui permettent de façon économique et générale l'ancrage d'un amino-acide sur un support solide, sans racemisation et qui en conséquence facilitent la préparation des peptides. L'objet de l'invention concerne un composé de formule (I)
Figure imgf000003_0001
dans laquelle P représente le groupe protecteur de la fonction aminé de l'amino-acide choisi dans le groupe constitué par le 9-fluorénylméthoxycarbonyle (Fmoc), le 2-(4-nitrophénylsulfonyl)éthoxycarbonyle (Nsc) et l'allyloxycarbonyle
(Alloc),
A est le reste d'un amino-acide, en particulier D ou L, possédant des chaînes latérales protégées ou non,
R1 et R2, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes aryles, le ou les substituants R3, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes alkyloxy, n est un nombre entier de 1 à 4, m est un nombre entier de 2 à 5,
R4 et R5, identiques ou différents et pouvant varier d'un atome de carbone à l'autre, sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes aryles. De préférence, le groupe protecteur P est le groupe 9-fluorénylméthoxycarbonyle (Fmoc) et les radicaux R1 à R5 sont des atomes d'hydrogène. L'invention concerne également le procédé de préparation du composé de formule (I) précédemment décrit. Selon ce procédé, on fait réagir le composé de formule (I I)
Figure imgf000004_0001
dans laquelle
R1 et R2, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes aryles, le ou les substituants R3, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes alkyloxy, n est un nombre entier de 1 à 4, m est un nombre entier de 2 à 5,
R4 et R5, identiques ou différents et pouvant varier d'un atome de carbone à l'autre, sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes aryles, R6 est le groupe trichloroéthyle ou phénacyle, avec un amino-acice de formule P-A-OH dans laquelle P représente le groupe protecteur de la fonction aminé de l'amino-acide choisi dans le groupe constitué par le 9-fluorénylméthoxycarbonyle (Fmoc), le 2-(4- nitrophénylsulfonyl)éthoxycarbonyle (Nsc) et l'allyloxycarbonyle (Alloc), A est le reste d'un amino-acide possédant des chaînes latérales protégées ou non, au moyen d'un réactif de couplage choisi dans le groupe constitué par le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le N,N'-diisopropylcarbodiimide (DIC) et le chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDC), et en présence de diméthylaminopyridine (DMAP) pour obtenir le composé de formule (III)
Figure imgf000005_0001
dans laquelle
P, A, R1 à R6 ont les significations indiquées précédemment, puis on fait réagir le composé de formule (III) avec du zinc en présence d'acide acétique pour obtenir le composé de formule (I). Le composé de formule (I) est isolé en le faisant précipiter dans un mélange d'éther-oxyde aliphatique, d'eau et d'acide acétique. Le rapport de ces trois solvants dépend de la nature du reste de l'amino-acide, A. L'éther-oxyde est de préférence le diisopropyléther. Le procédé selon l'invetion est un procédé simple. Il permet d'obtenir les nouveaux composés de formule (I) à l'échelle industrielle, avec un excellent rendement et une très grande pureté aussi bien chimique qu'optique. Le composé de formule (I) peut ensuite être facilement lié à un support solide fonctionnalisé et la synthèse de peptides en phase solide pourra être réalisée à partir de ce support modifié. En raison de la très grande pureté des composés de formule (I), les peptides pourront être formés sans que la pureté du reste du premier amino-acide soit un problème comme dans l'art antérieur. L'invention concerne aussi les composés de formule (II)
Figure imgf000006_0001
dans laquelle
R1 et R2, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes aryles, le ou les substituants R3, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes alkyloxy, n est un nombre entier de 1 à 4, m est un nombre entier de 2 à 5, R4 et R5, identiques ou différents et pouvant varier d'un atome de carbone à l'autre, sont choisis dans le groupe constitué p>ar l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes aryles, R6 est le groupe trichloroéthyle ou phénacyle. Ils sont nouveaux et utiles comme composés de départ. Les groupes R1 à R5 sont de préférence des atomes d'hydrogène. R6 représente de préférence le groupe phénacyle. Ils peuvent notamment être préparés à partir de composés de formule
Figure imgf000007_0001
dans laquelle R1 à R5 ont les significations indiquées précédemment, et en particulier lorsque ces radicaux sont des atomes d'hydrogène à partir de l'acide 3-(4'-hydroxyméthylphénoxy)-propionique, composé obtenu comme indiqué dans l'article de F. Abericio and G. Barany, Int. J. Peptide Protein Res. 26, 1985, 92-97, par exemple par réacti on avec un halogenure de formule R6X, X représentant un atome d'halogène. Grâce aux composés de formule (ll>, on peut obtenir de façon beaucoup plus simple les dérivés des d ifférents amino-acides de formule (III) qui sont de plus ainsi beaucoup plus facilement purifiables. Les amino-acides de formule P-A-OH que l'on peut faire réagir sur les composés de formule (II) sont tous les amino-acides naturels ou synthétiques connus. Les chaînes latérales peuvent être protégées ou non comme il est connu. Le groupe P protecteur de la fonction aminé de l'amino-acide est de préférence le groupe 9-fluorénylméthoxycarbonyle (Fmoc). Les amino-acides peuvent être sous forme de leurs stéréo- isomères purs, tels que D ou L puisque la stéréochimie est conservée pendant le procédé de préparation. On a trouvé que l'addition des amino-acides protégés de formule P-A-OH pouvait être facilement réalisée grâce à un réactif de couplage, tel que le DCC, le DIC et de préférence le chlorhydrate de 1 -(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDC) en association avec la diméthylaminopyridine (DMAP). La réaction a lieu généralement dans un milieu solvant. Comme solvants, on peut citer en particulier le diméthylformamide et le dichlorométhane. La température de couplage est généralement de 0° à 4°C. Le composé de formule (III) est récupéré selon des méthodes connues, généralement par précipitation. Les rendements bruts sont élevés, souvent supérieurs ou égaux à 90 %. Les composés de formule (III) obtenus comme précédemment indiqués sont des composés intermédiaires nouveaux et constituent un autre objet de la présente invention. Ils donnent accès à des composés de formule (I) très purs. Pour obtenir le composé de formule (I), le clivage de la fonction ester du composé de formule (III) est réalisé au moyen du zinc dans une solution aqueuse d'acide acétique. La réaction est très exothermique et l'ajout de zinc est effectué de préférence progressivement. Le composé de formule (I) est de préférence récupéré de la manière suivante. Après avoir éliminé les sels de zinc du milieu à base de la solution aqueuse d'acide acétique, celui-ci est mélangé à un mélange d'éther-oxyde aliphatique, en particulier de diisopropyléther, et d'eau pour faire précipiter le composé de formule (I). Le volume du mélange éther- oxyde-eau est de préférence égal ou supérieur à 10 fois le volume du milieu auquel il est mélangé. Le rapport de l'éther-oxyde à l'eau dans le mélange éther-eau est compris entre 1/2 et 1/5 en volume ou égal à ces valeurs. Le mélange peut éventuellement contenir deux ou plusieurs éthers-oxydes différents. On obtient le composé de formule (I) avec une pureté, déterminée par HPLC, très élevée généralement supérieure ou égale à 95 %. Les composés de formule (I) peuvent ensuite être directement condensés avec un support solide fonctionnalisé, en présence d'un réactif de couplage pour former un support solide modifié de formule (IV)
Figure imgf000009_0001
dans laquelle
S représente le support solide,
F est le reste du groupe fonctionnel fixé sur le support S et qui était terminé par une fonction réactive avec la fonction acide du composé de formule (I), telle qu'une fonction aminé ou hydroxyle,
Y est un atome d'oxygène ou le groupe -NH-, éventuellement substitué,
P représente le groupe protecteur de la fonction aminé de l'amino-acide choisi dans le groupe constitué par le 9-fluorénylméthoxycarbonyle (Fmoc), le 2-(4-nitrophénylsulfonyl)éthoxycarbonyle (Nsc) et l'allyloxycarbonyle
(Alloc),
A est le reste d'un amino-acide, en particulier D ou L, possédant des chaînes latérales protégées ou non,
R1 et R2, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes aryles, le ou les substituants R3, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes alkyloxy, n est un nombre entier de 1 à 4, m est un nombre entier de 2 à 5,
R4 et R5, identiques ou différents et pouvant varier d'un atome de carbone à l'autre, sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes aryles. Les supports solides fonctionnalisés de formule S-F-Y-H dans laquelle S, F et Y ont les significations précédemment indiquées sont les supports que l'on utilise habituellement dans la synthèse peptidique et que l'on trouve dans le commerce. On peut notamment citer les aminométhyl- (co)polystyrènerésines, les 4-méthylbenzhydrylamine(co)polystyrènerésines (résines MBHA). Les composés de formule (I) se fixent facilement sur ces supports fonctionnalisés en présence de réactifs de couplage, sans racemisation du reste de l'amino-acide, pour former les composés de formule (IV). Les réactifs de couplage sont les réactifs utilisés habituellement. Ces composés de formule (IV), supports modifiés possédant un premier amino-acide chimiquement et optiquement très pur sont très utiles pour former des peptides ou allonger la chaîne peptidique. Les peptides sont préparés soit par synthèse manuelle ou par synthèse automatique, comme il est connu. A la fin de la synthèse des peptides, on enlève généralement simultanément les groupes protecteurs et le support par traitement avec un acide tel que l'acide trifluoroacétique en présence de pièges de carbocations. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 : Préparation de l'ester phénylacétyle de l'acide 3-(4'-Fmoc-L-Val- oxyméthylphénoxy)propionique (abréviation Fmoc-L-Val-MPP-OPac). composé de formule III (m=2)
Figure imgf000011_0001
R = (CH3)2-CH- Fmoc-L-Val-MPP-OPac
Dans un ballon de 2 I équipé et agité, 100 g (318,12 mmol, 1 éq.) de l'ester phénylacétyle de l'acide 3-(4'-hydroxyméthylphénoxy)propionique obtenu comme à l'exemple 26, 105,8 g (311,75 mmol, 0,98 éq.) de N-9-fluorénylméthyloxycarbonyl-L-valine et 1 ,4 g (11 ,45 mmol, 0,036 éq.) de 4-diméthylaminopyridine (DMAP) sont mélangés dans 800 ml de dichlorométhane. Le mélange est refroidi à 0°-4°C par un bain de glace et 64,13 g (334,02 mol) de chlorohydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylacarbodiimide (EDC) sont introduits progressivement. L'agitation du mélange est poursuivi pendant 24 h à la température ambiante. On concentre le milieu en dichlorométhane. Le mélange résiduel est dissous dans du diméthylformamide (300 ml) puis on fait précipiter le produit dans 3 I d'une solution saturée de bicarbonate de sodium (NaHCO3). On le filtre. On le lave plusieurs fois à l'eau et on répète l'opération. On obtient ainsi 197,3 g du produit attendu (rendement 97,48 %) contenant 5 % de l'isomère D dont les caractéristiques sont les suivantes : pureté par HPLC :79,5 % poids moléculaire : théorique : 635,71 , trouvé par spectrographie de masse (+ NH3) : 653,3 Exemple 2 : Préparation de l'acide 3-(4'-Fmoc-L-Val-oxyméthylphénoxy)- propioπiαue (abréviation Fmoc-L-Val-MPP-OH). composé de formule (I) im≡2) On dissout 197,3 g (310,35 mmol, 1 éq.) de Fmoc-L-Val-MPP- OPac obtenu précédemment dans une solution de 952,6 ml d'acide acétique et de 161 ,5 ml d'eau puis on ajoute petit à petit 95,37 g (1458,64 mmol) de zinc en poudre. Au bout de 5 h, on élimine les sels de zinc par filtration et on les lave avec du dichlorométhane. On concentre le milieu restant pour éliminer uniquement le dichlorométhane. On fait précipiter le produit en mélangeant le milieu avec 10 1 d'un mélange de diisopropyléther/H20 (1/3, v/v) et on laisse le milieu sous agitation pendant 3 h. On filtre le précipité et on le lave à l'eau. On recueille 123 g (rendement 72,7 %) du dérivé de l'acide propionique attendu dont les caractéristiques sont les suivantes : pouvoir rotatoire : [ ]D 20 = -18° (C = 1 , DMF) pureté déterminée par HPLC : 97,04 % (s/s) taux d'isomère D : 0,2 %
Exemples 3 à 12 : Préparation de différents composés de formule (III) (m=2) En opérant comme à l'exemple 1 , on prépare les dérivés de différents amino-acides. Les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant :
Figure imgf000013_0002
* Le dérivé D a été obtenu à partir du composé de départ correspondant sous forme D SM : spectrométrie de masse
Exemples 13 à 24 : Préparation de différents composés de formule (I) (m=2) En opérant de la même façon qu'à l'exemple 1 puis à l'exemple 2, on prépare différents dérivés d'amino-acides et d'acide propionique de formule (I)
Figure imgf000013_0001
Fmoc-A-MPP-OH Les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant
Figure imgf000014_0001
ES+ : "électrospray" * Le dérivé Fmoc-D-A-MPP-OH a été obtenu à partir du composé de départ sous forme D.
Les abréviations utilisées pour les groupes protecteurs des chaînes latérales sont les suivantes : Boc : t-butyloxycarbonyle t-Bu : t-butyle
Exemple 25 : Couplage de Fmoc-L-Val-MPP-QH sur la résine MBHA La résine MBHA (1 éq.) vendue par la Société SENN Chemicals est mise en suspension dans un mélange de dichorométhane et de diméthylformamide. Le composé de l'exemple 2, Fmoc-L-Val-MPP-OH (1,3 éq.), du 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) (1 éq.) et du N,N'- diisopropylcarbodiimide (1 ,3 éq.) sont ajoutés dans la suspension. Le mélange est agité jusqu'à ce que le test à la ninhydrine soit négatif. On filtre et on lave la résine modifiée avec du dichlorométhane et du diméthylformamide. On constate qu'il n'y a pas eu de racemisation de l'amino-acide.
Exemple 26 : préparation du dérivé de formule (II) suivant (HO-MPP-Opac) (m=2)
Figure imgf000015_0001
HO-MPP-OPac
1 ,09 kg d'acide 3-(4'-hydroxyméthylphénoxy)-propionique (HO- MPP-OH) (5,5 mol, 1 éq.) et 1 ,09 kg (5,5 mol, 1 éq.) de 2-bromo- acétophénone sont mis en suspension dans 10,9 1 d'acétone. 3,27 1 de diisopropylethylamine (19,2 mol, 3,5 éq.) sont ensuite introduits lentement dans la suspension. Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 20 h. 10 I de cyclohexane et 2,2 I d'éther de méthyle et de t-butyle (MTBE) sont ensuite ajoutés dans le mélange puis 33 I d'eau et 17 I d'une solution de KHS04 (1M). Le mélange est agité à 10°C pendant 1 h. le solide obtenu est filtré et lavé deux fois avec du cyclohexane et quatre fois avec de l'eau. Après séchage, on obtient 1 ,57 kg du dérivé attendu HO-MPP-OPac (rendement 90 %) dont les caractéristiques sont les suivantes : pureté par HPLC > 99 % point de fusion : 61-64°C poids moléculaire : théorique : 314,3, trouvé par spectrographie de masse (+ NH3) : 332,1
Exemple 27 : Préparation de l'acide 6-(4'-formylphénoxy)hexanoïque
Figure imgf000016_0001
0,7 g de Kl (0,004 mol, 0,05 éq.) et 10,4 g de 4-hydroxybenzaldéhyde (0,085 mol, 1 éq.) sont mis en suspension dans une solution de Na2C03 aqueux. Une solution d'acide 6-bromohexanoïque 50 g (0,256 mol, 3 éq.) dans une solution Na2C0 aqueux est introduite. Le mélange réactionnel est agité à 40°C pendant trois jours. Le produit est isolé par l'extraction d'acétate d'éthyle puis précipité dans le dichloroéthane/diisopropyléther. On obtient 8 g de solide (rendement 39,6 %).
Exemple 28 : Préparation de l'acide 6-(4'- hvdroxyméthylphénoxy)hexanoïque (HO-MPH-OH)
Figure imgf000016_0002
8 g de l'acide 6-(4'-formylphénoxy)hexanoïque (0,034 mol, 1 éq.) sont mis en suspension dans une solution de la soude aqueuse. 1,34 g de NaBH solide (0,036 mol, 1 ,05 éq.) sont introduits par portions et le mélange est agité à température ambiante pendant 2 h. Le produit est isolé par précipitation dans l'eau acide. On obtient 7 g de solide (rendement 86 %).
Exemple 29 : Préparation du dérivé de formule II avec m=5 suivant (HO- MPH-OPac)
Figure imgf000017_0001
7 g de l'acide 6-(4'-hydroxyméthylphénoxy)hexanoïque (0,029 mol, 1 éq.) et 5,73 g de 2-bromoacétophénone (0,0288 mol, 0,98 éq.) sont mis en suspension dans 70 ml d'acétone. 17,7 ml de diisopropylethylamine (0,103 mol, 3,5 éq.) sont introduits lentement dans la suspension. Le mélange est agité à température ambiante pendant 1 h. Le mélange est filtré et concentré. Le produit est précipité dans un mélange d'eau, cyclohexane et éther de méthyle et t-butyle (MTBE). On obtient 9,4 g de solide (rendement 89,8 %).
Exemple 30 : Préparation de l'acide 6-(4'-Fmoc-amino-acide- oxyméthylphénoxy)hexanoïque (abréviation Fmoc-A-MPH-OH). composé de formule I avec m=5
Figure imgf000017_0002
En opérant de la même façon qu'à l'exemple 1 puis à l'exemple 2, on prépare différents dérivés d'amino-acides et d'acide hexanoïque de formule I avec m=5 Les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant
Figure imgf000018_0001

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I)
Figure imgf000019_0001
dans laquelle
P représente le groupe protecteur de la fonction aminé d'un amino-acide choisi dans le groupe constitué par le 9-fluorénylméthoxycarbonyle (Fmoc), le 2-(4-nitrophényl-sulfonyl)éthoxycarbonyle (Nsc) et l'allyloxycarbonyle
(Alloc), A est le reste d'un amino-acide, possédant des chaînes latérales protégées ou non protégées,
R1 et R2, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes aryles, le ou les substituants R3, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes alkyloxy, n est un nombre entier de 1 à 4, m est un nombre entier de 2 à 5,
R4 et R5, identiques ou différents et pouvant varier d'un atome de carbone à l'autre, sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes aryles.
2. Composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que R1 à
R5 représentent un atome d'hydrogène et P représente le groupe
9-fluorénylméthoxycarbonyle (Fmoc) 3. Procédé de préparation d'un composé de formule (I), caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé de formule (II)
Figure imgf000020_0001
dans laquelle
R1 et R2, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes aryles, le ou les substituants R3, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes alkyloxy, n est un nombre entier de 1 à 4, m est un nombre entier de 2 à 5,
R4 et R5, identiques ou différents et pouvant varier d'un atome de carbone à l'autre, sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes aryles,
R6 est le groupe trichloroéthyle ou phénacyle, avec un amino-acide de formule P-A-OH dans laquelle P représente le groupe protecteur de la fonction aminé de l'amino-acide choisi dans le groupe constitué par le 9-fluorénylméthoxycarbonyle (Fmoc), le 2-(4- nitrophénylsulfonyl)éthoxycarbonyle (Nsc) et Pallyloxycarbonyle (Alloc),
A est le reste d'un amino-acide possédant des chaînes latérales protégées ou non, au moyen d'un réactif de couplage choisi dans le groupe constitué par le
N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le N,N'-diisopropylcarbodiimide (DIC) et le chlorhydrate de 1 -(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDC), et en présence de diméthylaminopyridine (DMAP), pour obtenir le composé de formule (III)
Figure imgf000021_0001
dans laquelle P, A, R1 à R6 ont les significations précédemment indiquées, puis on fait réagir le composé de formule (III) avec du zinc en présence d'acide acétique pour obtenir le composé de formule (I). 4. Procédé selon la revendication précédente, caractérisé en ce que R6 est le radical phénacyle. 5. Procédé selon la revendication 3 ou 4, caractérisé en ce que le composé de formule (I) est isolé par précipitation dans un mélange d'éther- oxyde aliphatique, d'eau et d'acide acétique. 6. Procédé selon la revendication précédente, caractérisé en ce que l'éther-oxyde est le diisopropyléther. 7. composé de formule (II)
Figure imgf000021_0002
dans laquelle
R1 et R2, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes aryles, le ou les substituants R3, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes alkyloxy, n est un nombre entier de 1 à 4, m est un nombre entier de 2 à 5, R4 et R5, identiques ou différents et pouvant varier d'un atome de carbone à l'autre, sont choisis dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes aryles, R6 est le groupe trichloroéthyle ou phénacyle. 8. Composé selon la revendication 7, caractérisé en ce que R1 à R5 représentent un atome d'hydrogène et R6 représente un radical phénacyle. 9. Composé de formule (III)
Figure imgf000022_0001
dans laquelle
P représente le groupe protecteur de la fonction aminé d'un amino-acide choisi dans le groupe constitué par le 9-fluorénylméthoxycarbonyle (Fmoc), le 2-(4-nitrophénylsulfonyl)éthoxycarbonyle (Nsc) et l'allyloxycarbonyle
(Alloc), A est le reste d'un amino-acide, possédant des chaînes latérales protégées ou non protégées,
R1 et R2, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes aryles, le ou les substituants R3, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes alkyloxy, n est un nombre entier de 1 à 4, m est un nombre entier de 2 à 5,
R4 et R5, identiques ou différents et pouvant varier d'un atome de carbone à l'autre, sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes aryles, R6 est le groupe trichloroéthyle ou phénacyle. 10. Composé selon la revendication précédente, caractérisé en ce que R1 à R5 représentent un atome d'hydrogène, P représente le groupe 9-fluorénylméthoxycarbonyle (Fmoc) et R6 représente le groupe phénacyle. 11. Procédé de préparation d'un composé de formule (IV)
Figure imgf000023_0001
dans laquelle
S représente le support solide,
F est le reste du groupe fonctionnel fixé sur le support S et qui était terminé par une fonction réactive avec la fonction acide du composé de formule (I),
Y est un atome d'oxygène ou le groupe -NH-, éventuellement substitué,
P représente le groupe protecteur de la fonction aminé d'un amino-acide choisi dans le groupe constitué par le 9-fluorénylméthoxycarbonyle (Fmoc), le 2-(4-nitrophénylsulfonyl)éthoxycarbonyle (Nsc) et l'allyloxycarbonyle (Alloc),
A est le reste d'un amino-acide, possédant des chaînes latérales protégées ou non protégées,
R1 et R2, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes aryles, le ou les substituants R3, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes alkyloxy, n est un nombre entier de 1 à 4, m est un nombre entier de 2 à 5, R4 et R5, identiques ou différents et pouvant varier d'un atome de carbone à l'autre, sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes aryles, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) tel que décrit dans la revendication 1 avec un support solide fonctionnalisé et terminé par une fonction aminé ou hydroxyle de formule S-F-Y-H dans laquelle S, F et Y ont les significations indiquées précédemment. 12. Procédé selon la revendication précédente, caractérisé en ce que R1 à R5 représentent un atome d'hydrogène et P représente le groupe Fmoc. 13. Procédé selon la revendication 11 ou 12, caractérisé en ce que S-F-Y-H est une aminométhyl(co)polystyrènerésine ou une 4-méthylbenzhydrylamine(Co)polystyrènerésine (MBHA résine).
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