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EP4267557A1 - Nouveau procédé de synthèse de composés ncas - Google Patents

Nouveau procédé de synthèse de composés ncas

Info

Publication number
EP4267557A1
EP4267557A1 EP21839577.0A EP21839577A EP4267557A1 EP 4267557 A1 EP4267557 A1 EP 4267557A1 EP 21839577 A EP21839577 A EP 21839577A EP 4267557 A1 EP4267557 A1 EP 4267557A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
branched
linear
aryl
heteroaryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP21839577.0A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Guillaume Laconde
Jean Martinez
Muriel AMBLARD-CAUSSIL
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Ecole Nationale Superieure de Chimie de Montpellier ENSCM
Universite de Montpellier
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Ecole Nationale Superieure de Chimie de Montpellier ENSCM
Universite de Montpellier
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Ecole Nationale Superieure de Chimie de Montpellier ENSCM, Universite de Montpellier filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Publication of EP4267557A1 publication Critical patent/EP4267557A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/44—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
    • C07K1/08—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using activating agents
    • C07K1/082—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using activating agents containing phosphorus

Definitions

  • the invention relates to a new process for the synthesis of NCAs compounds. It also relates to a novel use of a peptide coupling agent.
  • NCAs are chemical derivatives with high added value industrially used in particular in the production of drugs, or polymers. NCAs are, for example, intermediates of choice for the synthesis of peptides under "solvent-free" ecological conditions.
  • NCAs compounds are traditionally carried out with phosgene or a phosgene derivative.
  • phosgene or a phosgene derivative are problematic and requires special precautions and installations, in particular because of their toxicity and dangerousness.
  • this strategy leads to the concomitant formation of HCl, which is difficult to remove from the NCA product, especially during a large-scale process.
  • the presence of residual HCl in the NCA product can give rise to side reactions during its use, for example in a polymerization process.
  • One of the aims of the invention is to use the reagent propylphosphonic anhydride in the preparation of NCAs compounds.
  • One of the aims of the invention is to provide a new process for the synthesis of NCAs compounds, without the concomitant formation of HCl.
  • Another object of the invention is to provide a process for the synthesis of NCAs compounds, in the absence of phosgene, or one of its derivatives.
  • One of the aims of the invention is to provide NCAs compounds with good chemical and stereochemical purity.
  • Another object of the invention is to provide new NCAs compounds. Another object of the invention is to be able to use the NCAs compounds by virtue of their improved chemical purity, in particular as synthesis intermediates in the preparation of a polymer or of an UNCA compound.
  • a first object of the present invention is the use of propane-phosphonic acid anhydride for the preparation of an NCA compound, from an ⁇ -amino acid compound N-protected on the amine function at ⁇ by a -C(O)-O-C 1 to C 20 alkyl substituent, linear or branched, in particular by a tert-butyloxycarbonyl group.
  • ⁇ -amino acids can be transformed into NCAs compounds, by the action of propylphosphonic anhydride. This transformation thus makes it possible to obtain said NCAs compounds with good yields, and excellent chemical and stereoisomeric purities.
  • Figures 1 and 2 attest to the excellent purity with which the NCAs compounds according to the invention are obtained.
  • propanephosphonic acid anhydride is meant a molecule whose structure is shown below. It is an anhydride of propylphosphonic acid, which occurs as a cyclic trimer on which propyl groups are attached to phosphorus atoms.
  • the reagent is commercially available, under the name T 3 P ® , in 50 w/w% solution in several solvents, such as ethyl acetate, dimethylformamide, toluene, or tetrahydrofuran.
  • linear C 1 to C 20 alkyl is meant an alkyl group comprising from 1 to 20 carbon atoms, chosen from: C 1 methyl, C 2 ethyl, C 3 propyl, C 4 butyl, pentyl C 5 , C 6 hexyl, C 7 heptyl, C 8 octyl, C 9 nonyl, C 10 decyl, C 11 undecyl, C 12 dodecyl, C 13 tridecyl, C 14 tetradecyl, C 15 pentadecyl, C 16 hexadecyl, C 17 heptadecyl, C 18 octadecyl, C 19 nonadecyl, C 20 eicosyl, in particular a linear C 1 to C alkyl group 10 , in particular a linear C 1 to C 5 alkyl group.
  • branched alkyl it is necessary to understand a linear alkyl group as defined above comprising substituents chosen from the linear alkyl groups defined above, said linear alkyl groups also being capable of being branched.
  • branched alkyl groups mention may in particular be made of an iso-propyl, sec-butyl, iso-butyl, tert-butyl, sec-pentyl, iso-pentyl, iso-hexyl, iso-heptyl, iso-octyl, iso-nonyl group. and isodecyl.
  • NCAs ⁇ -Amino Acid N-CarboxyAnhydrides
  • ⁇ -Amino Acid N-CarboxyAnhydrides have compounds comprising the motif shown below. These compounds can carry one or more substituents on the carbon in ⁇ of the carbonyl function, as well as on the nitrogen atom.
  • these NCAs compounds are prepared from an N-protected ⁇ -amino acid compound comprising a unit represented below, and in which R represents a C 1 to C 20 alkyl group, linear or branched.
  • the group R is preferably a tert-butyl group, giving rise to an N-protected acid- ⁇ -amino compound whose amine function at ⁇ is protected by a Boc group.
  • the carboxylic acid function present in the aforementioned N-protected ⁇ -amino acid compound is optionally in the carboxylate form, in particular in the form of a sodium salt, a potassium salt, or a lithium salt.
  • NCAs compounds A specific class of NCAs compounds are UNCAs, or N-Urethane-CarboxyAnhydrides of ⁇ -amino acids. These compounds contain, on the nitrogen atom of the NCA ring, a urethane group. UNCAs compounds, like other NCAs compounds, can include additional substituents on the carbon of the NCA ring.
  • the present invention also makes it possible to obtain this specific class of NCAs compounds. It is appropriate in this case, to use an ⁇ -amino acid doubly N-protected on the amine function at a, in the form of dicarbamate.
  • an ⁇ -amino acid N-(Boc) 2 , N-(Boc)(Cbz) or N-(Boc)(Fmoc) can for example be used.
  • the present invention relates to a use as defined above, in which the preparation of the compound NCA is carried out:
  • the preparation of an NCA compound, from an N-protected ⁇ -amino acid compound, according to the present invention is preferably carried out in the presence of an organic base, said base being capable of promoting the reaction.
  • the reaction also takes place in the absence of an organic base, but it is slower. In this case, it would be appropriate to heat the reaction medium, in order to increase the kinetics of the reaction, and to obtain reaction times compatible with an industrial process.
  • the reaction takes place at "room temperature”, that is to say at a temperature of between 20 and 30°C, in particular around 25°C.
  • the present invention relates to a use as defined above, in which the organic base is a nitrogenous base, in particular chosen from triethylamine, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec- 7-ene, diisopropylethylamine, N-dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine or pyridine, preferably pyridine.
  • a nitrogenous base in particular chosen from triethylamine, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec- 7-ene, diisopropylethylamine, N-dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine or pyridine, preferably pyridine.
  • the present invention relates to a use as defined above, in which the preparation of the compound NCA is carried out: • either in the presence of an organic base, at room temperature, said organic base being chosen in particular from triethylamine, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, diisopropylethylamine, N-dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine or pyridine,
  • the present invention relates to a use as defined above, in which the preparation of the NCA compound is carried out in the presence of an organic solvent.
  • organic solvents which can be used in the preparation of an NCA compound, according to the present invention, mention may be made, in a non-limiting manner, of ethyl acetate, butyl acetate, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, toluene, N,N-dimethylformamide, chlorobenzene, methylene chloride or acetonitrile.
  • the organic solvent is chosen in particular according to the commercial availability of the propane-phosphonic acid anhydride reagent, which is in particular marketed in a 50% solution in ethyl acetate, or dimethylformamide.
  • the present invention therefore relates to a use as defined above, in which the organic solvent is chosen from ethyl acetate or dimethylformamide, in particular ethyl acetate.
  • the present invention relates to a use as defined above, in which the propane-phosphonic acid anhydride is used in a proportion of 1 to 4 molar equivalents with respect to the acid- ⁇ compound -N-protected amino.
  • the quantity of propane-phosphonic acid anhydride is in particular 1, 2, or 3 equivalents, in the presence of an organic base, and in particular 2, 3 or 4 equivalents in the absence of an organic base.
  • the present invention relates to a use as defined above, in which the preparation of the NCA compound is carried out in the presence of an organic base at a rate of 0.25 to 3 molar equivalents relative to the N-protected ⁇ -amino acid compound, in particular from 1 to 3 molar equivalents, preferably from 3 molar equivalents.
  • from 0.25 to 3 molar equivalents also means the following ranges: from 0.25 to 2, from 0.25 to 1, from 0.25 to 0.5, from 0.5 to 3, from 1 to 2, or from 0.5 to 2.
  • the present invention relates to a use as defined above, in which:
  • the preparation of the NCA compound is carried out in the presence of an organic solvent, chosen in particular from ethyl acetate or dimethylformamide, and/or
  • propane-phosphonic acid anhydride is used at a rate of 1 to 4 molar equivalents relative to the N-protected ⁇ -amino acid compound.
  • An amount of less than 1 equivalent of base, relative to the N-protected ⁇ -amino acid compound, can be used.
  • a stoichiometric quantity, or greater than the stoichiometric value, of organic base makes it possible to increase the kinetics of the reaction, in order to be able to reach reaction times compatible with an industrial process.
  • the present invention relates to a use as defined above, in which the NCA compound is of Formula 1: in which :
  • R 1 and R 2 independently represent:
  • heteroaryl in which the heteroatom is chosen in particular from N, O, and S, in particular 3-methylindole
  • ⁇ C 1 to C 20 -alkyl-heteroaryl in which the heteroatom is chosen in particular from N, O, and S,
  • halogen in particular a fluorine atom
  • said alkyl, alkyl-aryl or alkyl-heteroaryl possibly being substituted on at least one carbon of the alkyl radical by one or more groups chosen from:
  • R 4 is chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, C 3 to C 10 cycloalkyl, C 3 to C 3 to C 10 , aryl, C 1 to C 20 -alkyl-aryl, heteroaryl, C 1 to C 20 -alkyl-heteroaryl and a protective group, in particular chosen from tBDMS, t-butyl, benzyl, trityl and xanthyl ,
  • R 5 is chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, C 3 to C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 heterocycloalkyl, aryl, C 1 -C 20 -alkyl-aryl, heteroaryl and C 1 -C 20 -alkyl-heteroaryl,
  • R 6 is chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, C 3 to C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 heterocycloalkyl, aryl, C 1 -C 20 -alkyl-aryl, heteroaryl and C 1 -C 20 -alkyl-heteroaryl,
  • R 7 is chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, C 3 to C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 heterocycloalkyl, aryl, C 1 -C 20 -alkyl-aryl, heteroaryl and C 1 -C 20 -alkyl-heteroaryl,
  • R 8 and R 9 are independently chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, C 3 to C 10 cycloalkyl , C 3 -C 10 heterocycloalkyl, aryl, C 1 -C 20 -alkyl-aryl, heteroaryl and C 1 -C 20 -alkyl-heteroaryl,
  • R 10 is chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, C 3 to C 10 cycloalkyl, heterocycloalkyl C 3 to C 10 , aryl, C 1 to C 20 -alkyl-aryl, heteroaryl, C 1 to C 20 -alkyl-heteroaryl and a protective group, in particular NO 2 , Pbf, Pmc, Mtr or Boc,
  • R 11 and R 12 are independently chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, C cycloalkyl 3 to C 10 , C 3 to C 10 heterocycloalkyl, aryl, C 1 to C 20 -linear or branched alkyl-aryl, heteroaryl, C 1 to C 20 -linear or branched C 1 to C 20 -alkyl-heteroaryl, O-C 1 to C 20 linear or branched, C 1 to C 20 -O-alkyl-aryl linear or branched, the -C(O)R 12 radical being in particular a protective group such as Boc, Cbz, Alloc or Fmoc,
  • R 13 and R 14 are independently chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, cycloalkyl C 3 to C 10 , C 3 to C 10 heterocycloalkyl, aryl, C 1 to C 20 -alkyl-aryl, heteroaryl and C 1 to C 20 -alkyl-heteroaryl, ⁇ SR 15 , in which R 15 is chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, C 3 to C 10 cycloalkyl, C 3 to C 3 to C 10 , aryl, C 1 to C 20 -alkyl-aryl, heteroaryl, C 1 to C 20 -alkyl-heteroaryl and a protective group, in particular trityl or acetamidomethyl (Acm),
  • a halogen in particular chosen from F, Cl, Br and I, said aryl, alkyl-aryl, heteroaryl and alkyl-heteroaryl possibly being substituted on the aromatic or heteroaromatic ring by one or more groups chosen from:
  • R 16 is chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, C 3 to C 10 cycloalkyl, C 3 to C 3 to C 10 , aryl, C 1 to C 20 -alkyl-aryl, heteroaryl, C 1 to C 20 -alkyl-heteroaryl and a protective group, in particular chosen from tBDMS, t-butyl, benzyl, tntyl and xanthyl ,
  • R 17 is chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, C 3 to C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 heterocycloalkyl, aryl, C 1 -C 20 -alkyl-aryl, heteroaryl, C 1 -C 20 -alkyl-heteroaryl,
  • R 18 is chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, C 3 to C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 heterocycloalkyl, aryl, C 1 -C 20 -alkyl-aryl, heteroaryl, C 1 -C 20 -alkyl-heteroaryl,
  • R 19 is chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, C 3 to C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 heterocycloalkyl, aryl, C 1 -C 20 -alkyl-aryl, heteroaryl, C 1 -C 20 -alkyl-heteroaryl,
  • R 20 and R 21 are independently chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, C 3 to C 10 cycloalkyl , C 3 -C 10 heterocycloalkyl, aryl, C 1 -C 20 -alkyl-aryl, heteroaryl, C 1 -C 20 -alkyl-heteroaryl,
  • R 22 is chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, C 3 to C 10 cycloalkyl, heterocycloalkyl C 3 to C 10 , aryl, C 1 to C 20 -alkyl-aryl, heteroaryl, C 1 to C 20 -alkyl-heteroaryl and a protective group, in particular NO 2 , Pbf, Pmc, Mtr or Boc,
  • R 23 and R 24 are independently chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, C cycloalkyl 3 to C 10 , C 3 to C 10 heterocycloalkyl, aryl, C 1 to C 20 -linear or branched alkyl-aryl, heteroaryl, C 1 to C 20 -linear or branched C 1 to C 20 -alkyl-heteroaryl, O-C 1 to C 20 linear or branched, C 1 to C 20 -O-alkyl-aryl linear or branched, the -C(O)R 24 radical being in particular a protective group such as Boc, Cbz, Alloc or Fmoc,
  • R 25 and R 26 are independently chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, cycloalkyl C 3 to C 10 , C 3 to C 10 heterocycloalkyl, aryl, C 1 to C 20 -alkyl-aryl, heteroaryl, C 1 to C 20 -alkyl-heteroaryl,
  • R 27 is chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, C 3 to C 10 cycloalkyl, C 3 to C 3 to C 10 , aryl, C 1 to C 20 -alkyl-aryl, heteroaryl, C 1 to C 20 -alkyl-heteroaryl and a protective group, in particular trityl or acetamidomethyl (Acm),
  • ⁇ a halogen chosen in particular from F, Cl, Br and I,
  • R 3 represents:
  • linear C 2 to C 20 alkenyl group is meant: a linear alkyl chain comprising from two to 20 carbon atoms, comprising one or more carbon-carbon double bond(s). In particular a linear alkyl chain of 3 to 15 carbon atoms, of 3 to 10 carbon atoms, of 5 to 20 carbon atoms, of 10 to 20 carbon atoms, or of 5 to 15 carbon atoms.
  • branched alkenyl group is meant an alkenyl group as defined above, comprising substituents chosen from the list of linear alkyl groups defined above, said linear alkyl groups also being able to be branched.
  • C 3 to C 10 cycloalkyl group is meant a cycloalkyl group comprising from 3 to 10 carbon atoms, chosen from: C 3 cyclopropyl, C 4 cyclobutyl, C 5 cyclopentyl, C 6 cyclohexyl , cycloheptyl C 7 , C 8 cyclooctyl, C 9 cyclononyl, or C 10 cyclodecyl.
  • C 3 to C 10 heterocycloalkyl group is meant a cycloalkyl group comprising from 3 to 10 carbon atoms, and further comprising one or more heteroatoms in the ring, in particular 1 or 2 heteroatom(s).
  • aryl denotes an aromatic group comprising 5 to 16 carbon atoms within the aromatic ring, in particular from 6 to 12 carbon atoms, in particular comprising 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 or 16 carbon atoms.
  • the aryl groups according to the present invention can also be substituted, in particular by one or more substituents chosen from: a linear or branched C 1 to C 10 alkyl group, a linear or branched C 1 to C 10 O-alkyl group.
  • Phenyl, anisyl and naphthyl, o-tolyl, m-tolyl, p-tolyl, o-xylyl, m-xylyl, p-xylyl, are examples of aryl groups according to the present invention.
  • heteroaryl denotes an aryl group as defined above, comprising atoms other than carbon atoms, in particular N, O or S within the aromatic ring.
  • Pyridyl, imidazoyl, indolyl, or fiiranyl are examples of heteroaryl groups according to the present invention.
  • R 1 and R 2 capable of forming a ring designates spirocyclic compounds, preferably of 3 to 10 carbon atoms, as follows, for general Formula 3, in which R 3 is as defined above.
  • NCAs compounds of Formulas 4, 5 and 6 are specific examples of spirocyclic compounds according to the present invention, respectively comprising a cyclopropyl, cyclopentyl, or cyclohexyl ring.
  • the NCA compound comprises a 13 C isotope, or several 13 C isotopes
  • said isotope is either on one of the carbonyl functions of the NCA ring, or on the side chain, represented by R 1 and/or R 2 in Formula 1.
  • the said isotope(s) is (are) preferably on a non-enolizable position of the NCA ring, or on a non-enolizable position.
  • -exchangeable side chain represented by R 1 and/or R 2 in Formula 1.
  • the expression "the asymmetric centers of said compound of Formula 1 are of R or S configuration, or a mixture of these configurations” refers to the asymmetric centers formed by the configuration of the R 1 and R 2 groups (Formulas 10 and 11 below ), but also to those optionally present on said R 1 and R 2 groups.
  • This situation is illustrated by Formula 12 below, in which the R 1 group is a hydrogen atom, and the R 2 group comprises a racemic asymmetric center.
  • the carbon bearing the R 1 and R 2 groups has the S configuration.
  • the stereochemistry of NCAs molecules is determined by the stereochemistry of the N-protected ⁇ -amino acid from which the NCA compound is formed.
  • the compound of Formula 1 is preferably diastereoisomerically pure, the diastereoisomeric excess being greater than 80%.
  • greater than 80% also means greater than 90%, greater than 95%, greater than 98% and in particular greater than 99%.
  • the compound of Formula 1 is preferably enantiomerically pure, the enantiomeric excess being greater than 80%, the starting N-protected ⁇ -amino acid being in particular of L configuration.
  • the term “greater than 80%” also means greater than 90%, greater than 95%, greater than 98% and in particular greater than 99%.
  • the present invention relates to a use as defined above, in which the compound of Formula 1 is such that:
  • R 1 and R 2 independently represent:
  • heteroaryl in which the heteroatom is chosen in particular from N, O, and S, in particular 3-methylindole,
  • alkyl, alkyl-aryl or alkyl-heteroaryl possibly being substituted on at least one carbon of the alkyl radical by one or more groups chosen from:
  • R 4 is chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, C 3 to C 10 cycloalkyl, C 3 to C 3 to C 10 , aryl, C 1 to C 20 -alkyl-aryl, heteroaryl, C 1 to C 20 -alkyl-heteroaryl and a protective group, in particular chosen from tBDMS, t-butyl, benzyl, trityl and xanthyl ,
  • R 8 and R 9 are independently chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, C 3 to C 10 cycloalkyl , C 3 -C 10 heterocycloalkyl, aryl, C 1 -C 20 -alkyl-aryl, heteroaryl and C 1 -C 20 -alkyl-heteroaryl,
  • R 10 is chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, C 3 to C 10 cycloalkyl, heterocycloalkyl C 3 to C 10 , aryl, C 1 to C 20 -alkyl-aryl, heteroaryl, C 1 to C 20 -alkyl-heteroaryl and a protective group, in particular NO 2 , Pbf, Pmc, Mtr or Boc,
  • R 11 and R 12 are independently chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, C cycloalkyl 3 to C 10 , C 3 to C 10 heterocycloalkyl, aryl, C 1 to C 20 -linear or branched alkyl-aryl, heteroaryl, C 1 to C 20 -linear or branched C 1 to C 20 -alkyl-heteroaryl, O-C 1 to C 20 linear or branched, C 1 to C 20 -O-alkyl-aryl linear or branched, the -C(O)R 12 radical being in particular a protective group such as Boc, Cbz, Alloc or Fmoc,
  • R 15 is chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, C 3 to C 10 cycloalkyl, C 3 to C 3 to C 10 , aryl, C 1 to C 20 -alkyl-aryl, heteroaryl, C 1 to C 20 -alkyl-heteroaryl and a protective group, in particular trityl or acetamidomethyl (Acm), said aryl, alkyl-aryl, heteroaryl and alkyl-heteroaryl which may be substituted on the aromatic or heteroaromatic ring by one or more groups chosen from:
  • R 16 is chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, C 3 to C 10 cycloalkyl, C 3 to C 3 to C 10 , aryl, C 1 to C 20 -alkyl-aryl, heteroaryl, C 1 to C 20 -alkyl-heteroaryl and a protective group, in particular chosen from tBDMS, t-butyl, benzyl, trityl and xanthyl ,
  • R 20 and R 21 are independently chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, C 3 to C 10 cycloalkyl , C 3 -C 10 heterocycloalkyl, aryl, C 1 -C 20 -alkyl-aryl, heteroaryl, C 1 -C 20 -alkyl-heteroaryl,
  • R 22 is chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, C 3 to C 10 cycloalkyl, heterocycloalkyl C 3 to C 10 , aryl, C 1 to C 20 -alkyl-aryl, heteroaryl, C 1 to C 20 -alkyl-heteroaryl and a protective group, in particular NO 2 , Pbf, Pmc, Mtr or Boc,
  • R 23 and R 24 are independently chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, C cycloalkyl 3 to C 10 , C 3 to C 10 heterocycloalkyl, aryl, C 1 to C 20 -linear or branched alkyl-aryl, heteroaryl, C 1 to C 20 -linear or branched C 1 to C 20 -alkyl-heteroaryl, O-C 1 to C 20 linear or branched, C 1 to C 20 -O-alkyl-aryl linear or branched, the -C(O)R 24 radical being in particular a protective group such as Boc, Cbz, Alloc or Fmoc,
  • R 27 is chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, C 3 to C 10 cycloalkyl, C 3 to C 3 to C 10 , aryl, C 1 to C 20 -alkyl-aryl, heteroaryl, C 1 to C 20 -alkyl-heteroaryl and a protective group, in particular trityl or acetamidomethyl (Acm),
  • ⁇ a halogen chosen in particular from F, Cl, Br and I,
  • R 3 represents:
  • the present invention relates to a use as defined above, in which the compound of Formula 1 is such that:
  • R 1 and R 2 independently represent:
  • heteroaryl in which the heteroatom is chosen in particular from N, O, and S, in particular 3-methylindole, said alkyl or alkyl-aryl possibly being substituted on at least one carbon of the alkyl radical by one or more groups chosen from :
  • R 4 is chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, and a protective group, in particular chosen from tBDMS, t-butyl, benzyl, tntyl and xanthyl,
  • R 8 and R 9 are independently chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched,
  • R 10 is chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, and a protective group, in particular Pbf, Pmc, Mtr or Boc,
  • R 11 and R 12 are independently chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, O-C 1 to C 20 linear or branched alkyl, C 1 at C 20 -O-alkyl- linear or branched aryl, the -C(O)R 12 radical being in particular a protective group such as Boc, Cbz, Alloc or Fmoc,
  • R 15 is chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, and a protective group, in particular trityl or acetamidomethyl (Acm), said alkyl-aryl or heteroaryl possibly being substituted on the aromatic or heteroaromatic ring by one or more groups chosen from:
  • R 16 is chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, and a protective group, in particular chosen from tBDMS, t-butyl, benzyl, trityl and xanthyl,
  • R 20 and R 21 are independently chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched,
  • R 22 is chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, and a protective group, in particular NO 2 , Pbf, Pmc, Mtr or Boc,
  • R 23 and R 24 are independently chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, O-C 1 to C 20 linear or branched alkyl, C 1 linear or branched C 20 -O-alkylaryl, the -C(O)R 24 radical being in particular a protective group such as Boc, Cbz, Alloc or Fmoc,
  • R 27 is chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, and a protective group, in particular trityl or acetamidomethyl (Acm),
  • R 3 represents:
  • the present invention relates to a use as defined above, in which the compound of Formula 1 is such that: R 1 and R 2 independently represent:
  • alkyl possibly being substituted by one or more groups chosen from:
  • R 10 is chosen from a protective group, in particular NO 2 , Pbf, Pmc, Mtr or Boc,
  • R 11 is H
  • the -C(O)R 12 radical is a protecting group such as Boc, Cbz, Alloc or Fmoc
  • R 3 represents:
  • the present invention relates to a use as defined above, in which the compound of Formula 1 is such that R 3 is a hydrogen atom.
  • the compound of Formula 1 has the structure of Formula 13: in which R 1 and R 2 are as defined above.
  • the present invention relates to a use as defined above, in which the compound of Formula 1 is such that R 1 and R 2 are identical, and are in particular a methyl.
  • the present invention relates to a use as defined above, in which the compound of Formula 1 is such that R 1 and R 2 form a cycle.
  • the present invention relates to a use as defined above, in which the compound of Formula 1 is such that one of R 1 or R 2 is a hydrogen atom.
  • the compound of Formula 1 has the structure of Formula 14, or Formula 14': in which R 1 , R 2 and R 3 are as defined above.
  • the present invention relates to a use as defined above, in which at least one of the R 1 or R 2 groups comprises at least one protective group for carboxylic acid functions, amine functions, thiol functions, guanidine functions, amide functions and/or alcohol functions, chosen in particular from tert-butyloxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl (Cbz), fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc), alloc, tert-butyloxy (OtBu), formyl (For), 2,2,4,6,7-pentamethylhydrobenzofuran-5-sulfonyl (Pbf), 2, 2, 5, 7, 8- pentamethylchroman-6-sulfonyl (Pmc), 4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzenesulfonyl ( Mtr), trityl (Trt), trifluoroacetyl, acetamidomethyl (Acm), and x
  • the protective groups that can be used according to the present invention are any protective group available to those skilled in the art (Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, Wiley).
  • the present invention relates to a use as defined above, in which the NCA compound is chosen from: alanine-NCA, arginine-NCA, asparagine-NCA, aspartic acid-NCA, cysteine-NCA, glutamine-NCA, glutamic acid-NCA, glycine-NCA, histidine-NCA, isoleucine-NCA, leucine-NCA, lysine-NCA, methionine-NCA, phenylalanine-NCA, proline-NCA, serine-NCA, threonine-NCA, tryptophan-NCA, tyrosine-NCA, valine-NCA, acid-1,2,3,4 - tetrahydro-isoquinoline-3-carboxylic-NCA
  • the present invention also relates to a use as defined above, in which the NCA compound is an UNCA compound, in particular an UNCA compound of the following structure: in which R' is chosen from a C 1 to C 20 alkyl group, linear or branched, in particular a tert-butyl, or an aryl-methyl group, in particular a benzyl group or a fluorenylmethyl group, in which R 1 and R 2 are as defined above.
  • the present invention relates to a use as defined above, in which the NCA compound is chosen from the following structures:
  • a second object of the present invention is a process for the preparation of an NCA compound, comprising:
  • the present invention relates to a method as defined above, in which the contacting step comprises: • a stirring step at a temperature of 40 to 80°C, in the absence of said organic base.
  • the present invention relates to a method as defined above, in which the contacting step comprises:
  • the method of the present invention can be implemented in a flow chemistry device.
  • the present invention therefore relates to a method as defined above, said method being implemented in continuous flow.
  • the present invention relates to a method as defined above, further comprising, after obtaining the NCA, a step of purification by at least one aqueous wash.
  • the aqueous washing makes it possible in particular to eliminate the propylphosphonic acid formed during the reaction.
  • the present invention relates to a method as defined above, further comprising a step of purification of the NCA compound, in particular by recrystallization.
  • the present invention relates to a method as defined above, in which the contacting step is carried out for a period of 1 to 24 hours, in particular approximately 2 hours.
  • the process according to the present invention generally makes it possible to obtain complete conversion after 2 hours of reaction.
  • the reaction time may however be longer if the analysis of an aliquot demonstrates the presence of the starting N-protected ⁇ -amino acid.
  • the present invention relates to a method as defined above, in the presence of an organic base, said organic base being a nitrogenous base, chosen in particular from triethyl amine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0]undec-7-ene, diisopropylethylamine, N-dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine or pyridine, preferably pyridine.
  • the present invention relates to a process as defined above, in which the organic solvent is chosen from ethyl acetate or dimethylformamide, in particular ethyl acetate.
  • the present invention relates to a process as defined above, in which the propane-phosphonic acid anhydride is used in a proportion of 1 to 4 molar equivalents with respect to the acid- ⁇ compound -N-protected amino, in particular of 2 molar equivalents.
  • the present invention relates to a process as defined above, in the presence of an organic base at a rate of 0.25 to 3 molar equivalents with respect to the ⁇ -amino acid compound N- protected, in particular from 1 to 3 molar equivalents, preferably from 3 molar equivalents.
  • the present invention relates to a process as defined above, in the presence of an organic base, in which the base is pyndine in an amount of 3 molar equivalents relative to the acid- N-protected ⁇ -amino acid, wherein the propane-phosphonic acid anhydride is used at 2 molar equivalents relative to the N-protected ⁇ -amino acid compound, and wherein the agitation step is performed at room temperature.
  • the present invention relates to a process as defined above, in which the propane-phosphonic acid anhydride is used at a rate of 4 molar equivalents with respect to the ⁇ -amino acid compound N-protected, and wherein the stirring step is carried out at a temperature of 50 to 80°C, in the absence of an organic base.
  • the present invention relates to a process for the preparation of an NCA compound, as defined above, comprising:
  • an N-protected ⁇ -amino acid compound into contact with: propane-phosphonic acid anhydride, and optionally an organic base, in particular a nitrogenous base, in particular chosen from triethylamine, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, diisopropylethylamine, N-dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine or pyridine, preferably pyridine, in an organic solvent, chosen in particular from ethyl acetate or dimethylformamide, to obtain said NCA compound, and optionally:
  • an organic base in particular a nitrogenous base, in particular chosen from triethylamine, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, diisopropylethylamine, N-dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine or pyridine, preferably pyridine, in an organic solvent, chosen in particular from ethyl
  • the present invention relates to a method for preparing an NCA compound, as defined above, in which the contacting step comprises:
  • the present invention relates to a process as defined above, in which said NCA compound is of Formula 1-A, prepared from an N-protected ⁇ -amino acid compound of Formula 2-A, according to the following reaction scheme:
  • R 1 and R 2 independently represent:
  • ⁇ C 3 to C 10 cycloalkyl ⁇ C 3 to C 10 heterocycloalkyl, in which the heteroatom is chosen in particular from N, O and S,
  • heteroaryl in which the heteroatom is chosen in particular from N, O, and S, in particular 3-methylindole,
  • halogen in particular a fluorine atom
  • said alkyl, alkyl-aryl or alkyl-heteroaryl possibly being substituted on at least one carbon of the alkyl radical by one or more groups chosen from:
  • R 4 is chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, C 3 to C 10 cycloalkyl, C 3 to C 3 to C 10 , aryl, C 1 to C 20 -alkyl-aryl, heteroaryl, C 1 to C 20 -alkyl-heteroaryl and a protective group, in particular chosen from tBDMS, t-butyl, benzyl, tntyl and xanthyl ,
  • R 5 is chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, C 3 to C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 heterocycloalkyl, aryl, C 1 -C 20 -alkyl-aryl, heteroaryl and C 1 -C 20 -alkyl-heteroaryl,
  • R 6 is chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, C 3 to C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 heterocycloalkyl, aryl, C 1 -C 20 -alkyl-aryl, heteroaryl and C 1 -C 20 -alkyl-heteroaryl,
  • R 7 is chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, C 3 to C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 heterocycloalkyl, aryl, C 1 -C 20 -alkyl-aryl, heteroaryl and C 1 -C 20 -alkyl-heteroaryl,
  • R 8 and R 9 are independently chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, C 3 to C 10 cycloalkyl , C 3 -C 10 heterocycloalkyl, aryl, C 1 -C 20 -alkyl-aryl, heteroaryl and C 1 -C 20 -alkyl-heteroaryl,
  • R 10 is chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, C 3 to C 10 cycloalkyl, heterocycloalkyl C 3 to C 10 , aryl, C 1 to C 20 -alkyl-aryl, heteroaryl, C 1 to C 20 -alkyl-heteroaryl and a protective group, in particular NO 2 , Pbf, Pmc, Mtr or Boc,
  • R 11 and R 12 are independently chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, C cycloalkyl 3 to C 10 , C 3 to C 10 heterocycloalkyl, aryl, C 1 to C 20 -linear or branched alkyl-aryl, heteroaryl, C 1 to C 20 -linear or branched C 1 to C 20 -alkyl-heteroaryl, O-C 1 to C 20 linear or branched, C 1 to C 20 -O-alkyl-aryl linear or branched, the -C(O)R 12 radical being in particular a protective group such as Boc, Cbz, Alloc or Fmoc,
  • R 13 and R 14 are independently chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, cycloalkyl C 3 to C 10 , C 3 to C 10 heterocycloalkyl, aryl, C 1 to C 20 -alkyl-aryl, heteroaryl and C 1 to C 20 -alkyl-heteroaryl,
  • R 15 is chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, C 3 to C 10 cycloalkyl, C 3 to C 3 to C 10 , aryl, C 1 to C 20 -alkyl-aryl, heteroaryl, C 1 to C 20 -alkyl-heteroaryl and a protective group, in particular trityl or acetamidomethyl (Acm),
  • a halogen in particular chosen from F, Cl, Br and I, said aryl, alkyl-aryl, heteroaryl and alkyl-heteroaryl possibly being substituted on the aromatic or heteroaromatic ring by one or more groups chosen from:
  • R 16 is chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, C 3 to C 10 cycloalkyl, C 3 to C 3 to C 10 , aryl, C 1 to C 20 -alkyl-aryl, heteroaryl, C 1 to C 20 -alkyl-heteroaryl and a protective group, in particular chosen from tBDMS, t-butyl, benzyl, trityl and xanthyl ,
  • R 17 is chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, C 3 to C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 heterocycloalkyl, aryl, C 1 -C 20 -alkyl-aryl, heteroaryl, C 1 -C 20 -alkyl-heteroaryl,
  • R 18 is chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, C 3 to C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 heterocycloalkyl, aryl, C 1 -C 20 -alkyl-aryl, heteroaryl, C 1 -C 20 -alkyl-heteroaryl,
  • R 19 is chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, C 3 to C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 heterocycloalkyl, aryl, C 1 -C 20 -alkyl-aryl, heteroaryl, C 1 -C 20 -alkyl-heteroaryl,
  • R 20 and R 21 are independently chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, C 3 to C 10 cycloalkyl , C 3 -C 10 heterocycloalkyl, aryl, C 1 -C 20 -alkyl-aryl, heteroaryl, C 1 -C 20 -alkyl-heteroaryl,
  • R 22 is chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, C 3 to C 10 cycloalkyl, heterocycloalkyl C 3 to C 10 , aryl, C 1 to C 20 -alkyl-aryl, heteroaryl, C 1 to C 20 -alkyl-heteroaryl and a protective group, in particular NO 2 , Pbf, Pmc, Mtr or Boc,
  • R 23 and R 24 are independently chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, C cycloalkyl 3 to C 10 , C 3 to C 10 heterocycloalkyl, aryl, C 1 to C 20 -linear or branched alkyl-aryl, heteroaryl, C 1 to C 20 -linear or branched C 1 to C 20 -alkyl-heteroaryl, O-C 1 to C 20 linear or branched, C 1 to C 20 -O-alkyl-aryl linear or branched, the -C(O)R 24 radical being in particular a protective group such as Boc, Cbz, Alloc or Fmoc,
  • R 25 and R 26 are independently chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, cycloalkyl C 3 to C 10 , C 3 to C 10 heterocycloalkyl, aryl, C 1 to C 20 -alkyl-aryl, heteroaryl, C 1 to C 20 -alkyl-heteroaryl,
  • R 27 is chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, C 3 to C 10 cycloalkyl, C 3 to C 3 to C 10 , aryl, C 1 to C 20 -alkyl-aryl, heteroaryl, C 1 to C 20 -alkyl-heteroaryl and a protective group, in particular tntyl or acetamidomethyl (Acm),
  • ⁇ a halogen chosen in particular from F, Cl, Br and I,
  • R 3 represents:
  • the compound of Formula 1-A, or the compound of Formula 2-A comprises a carbon atom
  • said carbon atom may be 13 C
  • said fluorine atom may be 18 F
  • said hydrogen atom may be deuterium
  • the asymmetric centers of said compound of Formula 1-A, and of said compound of Formula 2-A are of R or S configuration, or a mixture of these configurations.
  • the carboxylic acid function present in the compound of Formula 2-A is optionally in the carboxylate form, in particular in the form of a sodium salt, a potassium salt, or a lithium salt.
  • the present invention relates to a process as defined above, in which the compound of Formula 1-A and the compound of Formula 2-A are such that:
  • R 1 and R 2 independently represent:
  • heteroaryl in which the heteroatom is chosen in particular from N, O, and S, in particular 3-methylindole,
  • alkyl, alkyl-aryl or alkyl-heteroaryl possibly being substituted on at least one carbon of the alkyl radical by one or more groups chosen from:
  • R 4 is chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, C 3 to C 10 cycloalkyl, C 3 to C 3 to C 10 , aryl, C 1 to C 20 -alkyl-aryl, heteroaryl, C 1 to C 20 -alkyl-heteroaryl and a protective group, in particular chosen from tBDMS, t-butyl, benzyl, trityl and xanthyl ,
  • R 8 and R 9 are independently chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, C 3 to C 10 cycloalkyl , C 3 -C 10 heterocycloalkyl, aryl, C 1 -C 20 -alkyl-aryl, heteroaryl and C 1 -C 20 -alkyl-heteroaryl,
  • R 10 is chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, C 3 to C 10 cycloalkyl, heterocycloalkyl C 3 to C 10 , aryl, C 1 to C 20 -alkyl-aryl, heteroaryl, C 1 to C 20 -alkyl-heteroaryl and a protective group, in particular NO 2 , Pbf, Pmc, Mtr or Boc,
  • R 11 and R 12 are independently chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, C cycloalkyl 3 to C 10 , C 3 to C 10 heterocycloalkyl, aryl, C 1 to C 20 -linear or branched alkyl-aryl, heteroaryl, C 1 to C 20 -linear or branched C 1 to C 20 -alkyl-heteroaryl, O-C 1 to C 20 linear or branched, C 1 to C 20 -O-alkyl-aryl linear or branched, the -C(O)R 12 radical being in particular a protective group such as Boc, Cbz, Alloc or Fmoc,
  • R 15 is chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, C 3 to C 10 cycloalkyl, C 3 to C 3 to C 10 , aryl, C 1 to C 20 -alkyl-aryl, heteroaryl, C 1 to C 10 -alkyl-heteroaryl and a protective group, in particular trityl or acetamidomethyl (Acm), said aryl, alkyl-aryl, heteroaryl and alkyl-heteroaryl which may be substituted on the aromatic or heteroaromatic ring by one or more groups chosen from:
  • R 16 is chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, C 3 to C 10 cycloalkyl, C 3 to C 3 to C 10 , aryl, C 1 to C 20 -alkyl-aryl, heteroaryl, C 1 to C 20 -alkyl-heteroaryl and a protective group, in particular chosen from tBDMS, t-butyl, benzyl, trityl and xanthyl ,
  • R 20 and R 21 are independently chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, C 3 to C 10 cycloalkyl , C 3 -C 10 heterocycloalkyl, aryl, C 1 -C 20 -alkyl-aryl, heteroaryl, C 1 -C 20 -alkyl-heteroaryl,
  • R 22 is chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, C 3 to C 10 cycloalkyl, heterocycloalkyl C 3 to C 10 , aryl, C 1 to C 20 -alkyl-aryl, heteroaryl, C 1 to C 20 -alkyl-heteroaryl and a protective group, in particular NO 2 , Pbf, Pmc, Mtr or Boc,
  • R 23 and R 24 are independently chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, C cycloalkyl 3 to C 10 , C 3 to C 10 heterocycloalkyl, aryl, C 1 to C 20 -linear or branched alkyl-aryl, heteroaryl, C 1 to C 20 -linear or branched C 1 to C 20 -alkyl-heteroaryl, O-C 1 to C 20 linear or branched, C 1 to C 20 -O-alkyl-aryl linear or branched, the -C(O)R 24 radical being in particular a protective group such as Boc, Cbz, Alloc or Fmoc,
  • R 27 is chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, C 1 to C 20 heteroalkyl, linear or branched, C 3 to C 10 cycloalkyl, heterocycloalkyl C 3 to C 10 aryl, C 1 to C 20 -alkyl-aryl, heteroaryl, C 1 to C 20 -alkyl-heteroaryl and a protective group, in particular trityl or acetamidom ethyl (Acm),
  • ⁇ a halogen chosen in particular from F, Cl, Br and I,
  • R 3 represents:
  • R 33 represents a linear or branched C 1 to C 20 alkyl group, in particular a tert-butyl, said compound of Formula 1-A possibly being in the form of a solvate or a hydrate, said NR 8 R groups 9 .
  • the present invention relates to a process as defined above, in which the compound of Formula 1-A and the compound of Formula 2-A are such that:
  • R 1 and R 2 independently represent:
  • heteroaryl in which the heteroatom is chosen in particular from N, O, and S, in particular 3-methylindole, said alkyl or alkyl-aryl possibly being substituted on at least one carbon of the alkyl radical by one or more groups chosen from:
  • R 4 is chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, and a protective group, in particular chosen from tBDMS, t-butyl, benzyl, trityl and xanthyl,
  • R 8 and R 9 are independently chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched,
  • R 10 is chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, and a protective group, in particular NO 2 , Pbf, Pmc, Mtr or Boc,
  • R 11 and R 12 are independently chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, O-C 1 to C 20 linear or branched alkyl, C 1 linear or branched C 20 -O-alkylaryl, the -C(O)R 12 radical being in particular a protective group such as Boc, Cbz, Alloc or Fmoc,
  • R 15 is chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, and a protective group, in particular tntyl or acetamidomethyl (Acm), said alkyl-aryl or heteroaryl possibly being substituted on the aromatic or heteroaromatic ring by one or more groups chosen from:
  • R 16 is chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, and a protective group, in particular chosen from tBDMS, t-butyl, benzyl, trityl and xanthyl,
  • R 20 and R 21 are independently chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched,
  • R 22 is chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, and a protective group, in particular NO 2 , Pbf, Pmc, Mtr or Boc,
  • R 23 and R 24 are independently chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, O-C 1 to C 20 linear or branched alkyl, C 1 linear or branched C 20 -O-alkylaryl, the -C(O)R 24 radical being in particular a protective group such as Boc, Cbz, Alloc or Fmoc,
  • R 27 is chosen from H, C 1 to C 20 alkyl, linear or branched, and a protective group, in particular trityl or acetamidomethyl (Acm),
  • R 3 represents:
  • R 33 represents a linear or branched C 1 to C 20 alkyl group, in particular a tert-butyl, said compound of Formula 1-A possibly being in the form of a solvate or a hydrate, said NR 8 R groups 9 (NH)CNHR 10 , NR 20 R 21 and (NH)CNHR 22 , and/or heteroaryl of the compound of Formula 1-A possibly being in a salified form, the asymmetric centers of said compound of Formula 1-A, and of said compound of Formula 2-A, are of R or S configuration, or a mixture of these configurations.
  • the present invention relates to a process as defined above, in which the compound of Formula 1-A and the compound of Formula 2-A are such that:
  • R 1 and R 2 independently represent:
  • alkyl possibly being substituted by one or more groups chosen from:
  • R 10 is chosen from a protective group, in particular NO 2 , Pbf, Pmc, Mtr or Boc,
  • R 11 is H
  • the -C(O)R 12 radical is a protecting group such as Boc, Cbz, Alloc or Fmoc
  • R 3 represents:
  • R 33 represents a tert-butyl group, said compound of Formula 1-A possibly being in the form of a solvate or a hydrate, said NR 8 R 9 , (NH)CNHR 10 , NR 20 R 21 and (NH)CNHR 22 and/or 3-methylindole groups, of the compound of Formula 1 -A possibly being in a salified form, the asymmetric centers of said compound of Formula 1-A, and said compound of Formula 2-A, are of R or S configuration, or a mixture of these configurations.
  • the present invention relates to a process as defined above, in which R 3 is a hydrogen atom.
  • the present invention relates to a process as defined above, in which R 1 and R 2 are identical, and in particular represent a methyl.
  • the present invention relates to a process as defined above, in which one of R 1 or R 2 is a hydrogen atom.
  • the present invention relates to a method as defined above, in which R 1 or R 2 form a cycle.
  • the present invention relates to a process as defined above, in which at least one of the R 1 or R 2 groups comprises at least one protective group, carboxylic acid functions, amine functions, thiol functions, guanidine functions, amide functions and/or alcohol functions, chosen in particular from tert-butyloxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl (Cbz), fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc), alloc, tert-butyloxy (OtBu), formyl (For), 2,2,4,6,7-pentamethylhydrobenzofuran-5-sulfonyl (Pbf), 2, 2, 5, 7, 8- pentamethylchroman-6-sulfonyl (Pmc), 4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzenesulfonyl ( Mtr), trityl (Trt), trifluoroacetyl, acetamidomethyl (Acm), and x
  • the present invention relates to a method as defined above, comprising:
  • the present invention relates to a process as defined above, in which the ⁇ -amino acid compound is chosen from: alanine, arginine, asparagine, aspartic acid, cysteine, glutamine, glutamic acid, glycine, histidine isoleucine, leucine, lysine, amethionine, phenylalanine, proline, serine, threonine, tryptophan, tyrosine, valine, l 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-3-carboxylic acid (Tic), 2-amino-2-methylpropanoic acid (Aib), and norleucine (NIe), said acid- ⁇ - amine being N-protected on the amine function at a by a -C(O)-O- C 1 to C 20 alkyl substituent, linear or branched, in particular by a -tert-butyloxycarbonyl group, the said amino acids
  • the present invention also relates to a process as defined above, in which the NCA compound is an UNCA compound, in particular an UNCA compound of the following structure: in which R' is chosen from a C 1 to C 20 alkyl group, linear or branched, in particular a tert-butyl, or an aryl-methyl group, in particular a benzyl group or a fluorenylmethyl group, in which R 1 and R 2 are as defined above.
  • a third object of the present invention is an NCA compound, as obtained by the process as defined above.
  • the process for preparing an NCA compound according to the invention makes it possible to have NCA compounds of excellent purity, and devoid of phosgene decomposition products, of decomposition of diphosgene and decomposition products of triphosgene, in particular devoid of hydrochloric acid.
  • the process also makes it possible to avoid the contaminations observed when the NCA compound is prepared under nitrosation conditions.
  • NCA compounds can be detrimental in certain uses of NCA compounds, in particular in the synthesis of a peptide, where the presence of hydrochloric acid residues, for example, is troublesome.
  • such compounds according to the present invention can be salified, after their isolation, during a salification step in which the NCA compound is placed in the presence of an acid, for example such as hydrochloric acid or triflic acid. , non-nucleophilic.
  • an acid for example such as hydrochloric acid or triflic acid.
  • non-nucleophilic non-nucleophilic.
  • it is the salification of a salifiable function on the side chain, and not the nitrogen of the NCA cycle, the salified forms of which are unstable.
  • a fourth object of the present invention is a new NCA compound, chosen from the following structures:
  • the invention also relates to a novel NCA compound of the following structure: According to another particular embodiment, the present invention relates to a new NCA compound as defined below, chosen from:
  • a fifth object of the present invention is a solution comprising an NCA compound prepared according to the process as defined above, or an NCA compound as defined above, said solution being free of phosgene decomposition products, of decomposition of diphosgene and decomposition products of triphosgene, in particular devoid of hydrochloric acid.
  • a sixth object of the present invention is the use of an NCA compound prepared according to the process as defined above, or of an NCA compound as defined below, in the preparation of a polypeptide, an oligopeptide or a dendrimer.
  • a seventh object of the present invention is a method for preparing a polypeptide, comprising a step of bringing into contact an NCA compound prepared according to the method as defined above, or an NCA compound as defined above above, with a polymerization initiator, chosen in particular from amines, in particular arginine.
  • An eighth object of the present invention is a polypeptide, as obtained by the process for preparing a polypeptide as defined above.
  • a ninth object of the present invention is a process for the preparation of an UNCA compound, comprising a step of bringing into contact an NCA compound prepared according to the process as defined above, or an NCA compound as defined above, with:
  • a reagent allowing the introduction of a benzyloxycarbonyl protective group, chosen in particular from Cbz-Cl and Cbz-OSu, to obtain an UNCA compound protected on the nitrogen atom of the NCA cycle by a -Cbz group, • or a reagent making it possible to introduce a protective group fhiorényhnéthyloxycarbonyle, chosen in particular from Fmoc-Cl and Fmoc-OSu, to obtain an UNCA compound protected on the nitrogen atom of the NCA ring by an -Fmoc group.
  • the starting NCA compound comprises an NCA ring in which the nitrogen atom is in the -NH form, making it possible to introduce a substituent.
  • Figures 1 represent the analytical data obtained for the compound (L)Trp(Boc)-NCA of example 2.
  • Figure 1A represents the NMR spectrum of the proton
  • Figure 1B shows the LC chromatogram
  • Figure 1C shows the mass spectrum
  • Figures 2 represent an analysis by chiral HPLC on the diastereoisomers obtained according to example 22.
  • Figure 2A represents the LC chromatogram of the racemic mixture
  • Figure 2B represents the LC chromatogram of the diastereoisomer S, S, and
  • Figure 2C shows the LC chromatogram of the R,S diastereoisomer.
  • the LC/MS analyzes were carried out using a reversed phase Chromolith Flash 25 x 4.6 mm C 18 column. A flow rate of 3 ml/min and a gradient of (0 to 100%) of B on 2.5 min was used. Eluent A: water/0.1% HCO 2 H; eluent B: acetonitrile/0.1% HCO 2 H. UV detection was carried out at 214 nm. Electrospray mass spectra were acquired at a solvent flow rate of 200 ⁇ L/min. Nitrogen was used for both nebulizing and drying gas. Data was obtained in a scan mode ranging from 100 to 1000 m/z or 250 to 1500 m/z at 0.7 s intervals.
  • Example 1 General procedure for the synthesis of NCAs compounds - in the presence of pyridine
  • Boc-AA-OH (1 eq), was dissolved in ethyl acetate or dimethylformamide. Pyridine (3 eq) was added, followed by T3P® /Ac0Et 50% (2 eq), drop by drop. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the progress of the reaction was analyzed by HPLC and LC/MS. The reaction mixture was diluted in ethyl acetate and washed twice with cold water, then with saturated aqueous NaCl solution. The organic phase was dried over anhydrous magnesium sulphate, filtered and concentrated under vacuum. The expected product was purified by recrystallization.
  • Boc-(L)leu-OH (10g) was dissolved in ethyl acetate (300ml). T 3 P ® (2 equivalents), in solution in ethyl acetate was added dropwise, followed by pyridine (3 equivalents). The reaction mixture was stirred for 1 hour at room temperature. Water/ice (300 ml) was added, and the organic phase was recovered, washed twice with a cooled saturated aqueous NaCl solution (2 ⁇ 300 ml), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under vacuum. Hexane (50 mL) was added to the oily residue, causing crystallization.
  • Boc-(L)Phe-OH (20g) was dissolved in ethyl acetate (1500ml). T 3 P ® (2 equivalents), in solution in ethyl acetate was added dropwise, followed by pyridine (3 equivalents). The reaction mixture was stirred for 1 hour at room temperature. Water/ice (1000 ml) was added, and the organic phase was recovered, washed twice with a cooled saturated aqueous NaCl solution (2 ⁇ 500 ml), dried over MgSO 4 . filtered and concentrated under vacuum. Hexane (100 mL) was added to the oily residue, causing crystallization.
  • Boc-(L)Glu(OBzl)-OH 25g was dissolved in ethyl acetate (1500ml). T 3 P ® (2 equivalents), in solution in ethyl acetate was added dropwise, followed by pyridine (3 equivalents). The reaction mixture was stirred for 1 hour at room temperature. Water/ice (1000 ml) was added, and the organic phase was recovered, washed twice with a cooled saturated aqueous NaCl solution (2 ⁇ 500 ml), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under vacuum. Hexane (100 mL) was added to the oily residue, causing crystallization.
  • Boc-(L)Lys-(Boc)-OH (10g) was dissolved in ethyl acetate (300ml). T 3 P ® (2 equivalents), in solution in ethyl acetate was added dropwise, followed by pyridine (3 equivalents). The reaction mixture was stirred for 1 hour at room temperature. Water/ice (300 ml) was added, and the organic phase was recovered, washed twice with a cooled saturated aqueous NaCl solution (2 ⁇ 300 ml), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under vacuum. Hexane (50 mL) was added to the oily residue, causing crystallization. The expected product was recrystallized from an AcOEt/hexane mixture to obtain (L)Lys-(Boc)-NCA (6.3g), which was stored under argon at -20°C. Yield 80%.
  • Example 1 The general procedure of Example 1 was used, replacing the pyridine with the bases Et 3 N, iPr 2 EtN or DBU. After 2 hours of stirring at ambient temperature in ethyl acetate, the expected NCA product has formed predominantly, as analyzed by LC. 3 DBU 63
  • Boc-(L)-Arg(Pbf)-OH (1 eq) was dissolved in ethyl acetate or dimethylformamide.
  • the reaction mixture was stirred at 70°C for 2 hours, and the progress of the reaction was analyzed by HPLC and LC/MS.
  • the reaction mixture was diluted in ethyl acetate and washed twice with cold water, then with saturated aqueous NaCl solution. The organic phase was dried over anhydrous magnesium sulphate, filtered and concentrated under vacuum. The expected product was purified by recrystallization.
  • the purpose of this test is to confirm that the process according to the present invention is not racemizing and makes it possible to isolate the NCAs compounds with retention of the enantiomeric excess.
  • the compounds (L)Asp(OBzl)-NCA and (D)Asp(OBzl)-NCA were prepared according to the procedure of Example 1, from Boc-(L)Asp(OBzl)-OH and Boc (D)Asp(OBzl)-OH respectively. Dimethylformamide was used as reaction solvent.
  • NCAs compounds thus obtained were then reacted with (S)-1-(4-methoxyphenyl)ethan-1-amine to obtain the S,S and R,S diastereoisomers.
  • Figure 2 shows the chromatograms thus obtained. A single peak was observed in both cases ( Figures 2B and 2C), confirming the retention of stereochemistry during the process. This result was also confirmed by 1 H-NMR analysis of the S,S and R,S diastereoisomers.
  • Example 23 Comparative example - DCC versus T 3 P ®

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Abstract

La présente invention a pour objet un nouveau procédé de synthèse de composés NCAs. Elle concerne également une nouvelle utilisation d'un agent de couplage peptidique. Le procédé selon l'invention permet d'obtenir les composés NCAs à partir d'acides-α-aminés, dans des conditions réactionnelles douces et non-racémisantes, et en absence de réactifs contraignants d'utilisation, tel que le phosgène, pouvant conduire à la formation de sous-produits non-désirables.

Description

Nouveau procédé de synthèse de composés NCAs
L’invention concerne un nouveau procédé de synthèse de composés NCAs. Elle concerne également une nouvelle utilisation d’un agent de couplage peptidique.
Les composés N-carboxyanhydrides, ou NCAs sont des dérivés chimiques à haute valeur ajoutée industriellement utilisés notamment dans la production de médicaments, ou de polymères. Les NCAs sont par exemple des intermédiaires de choix pour la synthèse de peptides dans des conditions écologiques "sans solvant".
La synthèse de composés NCAs s’effectue traditionnellement avec du phosgène ou un dérivé de phosgène. Or, l’utilisation de ces réactifs est problématique et nécessite des précautions et des installations particulières, notamment de par leur toxicité et dangerosité. De plus, cette stratégie conduit à la formation concomitante d’HCl, difficile à supprimer du produit NCA, en particulier lors d’un procédé à grande échelle. Or, la présence d’HCl résiduel dans le produit NCA peut donner lieu à des réactions parasites lors de son utilisation, par exemple dans un procédé de polymérisation.
Quelques synthèses alternatives existent, permettant d’éviter le phosgène. Parmi ces méthodes on peut citer l’utilisation de carbonyldiimidazole, ou de carbonate de diphényle. Ces méthodes ne sont pas industriellement applicables, car la présence de produits secondaires, l’imidazole et le phénol respectivement, complique la purification du produit NCA synthétisé. Une autre méthode, impliquant une réaction de nitrosation, conduit à la formation concomitante de monoxyde d’azote, composé toxique.
Il existe donc à ce jour un réel besoin d’alternatives de préparation de composés NCAs, notamment des procédés respectueux de l’environnement, et permettant d’obtenir les produits avec un bon rendement et une excellente pureté chimique.
Un des buts de l’invention est d’utiliser le réactif anhydride propylphosphonique dans la préparation de composés NCAs.
Un des buts de l’invention est de fournir un nouveau procédé de synthèse de composés NCAs, sans la formation concomitante d’HCl.
Un autre but de l’invention est de fournir un procédé de synthèse de composés NCAs, en absence de phosgène, ou d’un de ses dérivés.
Un des buts de l’invention est de fournir les composés NCAs avec une bonne pureté chimique et stéréochimique.
Un autre but de l’invention est de fournir de nouveaux composés NCAs. Un autre but de l’invention est de pouvoir utiliser les composés NCAs grâce à leur pureté chimique améliorée, notamment comme intermédiaires de synthèse dans la préparation d’un polymère ou d’un composé UNCA.
Un premier objet de la présente invention est l’utilisation de l’anhydride d’acide propane- phosphonique pour la préparation d’un composé NCA, à partir d’un composé acide-α-aminé N-protégé sur la fonction amine en α par un substituant -C(O)-O-alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, notamment par un groupement tert-butyloxycarbonyle.
Les Inventeurs ont trouvé de façon surprenante que les acides-α-aminés peuvent être transformés en composés NCAs, par l’action de l’anhydride propylphosphonique. Cette transformation permet ainsi d’obtenir lesdits composés NCAs avec des bons rendements, et d’excellentes puretés chimiques et stéréoisomériques.
La transformation est d’autant plus surprenante que d’autres agents classiquement utilisés dans la chimie des peptides, tels que le DCC, le BOP ou l’HATU, ne conduisent pas, ou très peu à la formation de NCAs.
Les Figures 1 et 2, attestent de la pureté excellente avec laquelle les composés NCAs selon l’invention sont obtenus.
Par « anhydride d’acide propane-phosphonique » on entend une molécule dont la structure est représentée ci-dessous. Il s’agit d’un anhydride de l’acide propylphosphonique, qui se présente sous la forme d’un trimère cyclique sur lequel des groupes propyle sont liés aux atomes de phosphore.
Structure chimique de l’anhydride d’acide propane-phosphonique IUPAC : 2,4,6-trioxyde de 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2λ5,4λ5,6λ5-trioxatriphosphinane
Le réactif est commercialement disponible, sous le nom T3P®, en solution à 50 w/w% dans plusieurs solvants, comme de l’acétate d’éthyle, du diméthylformamide, du toluène, ou du tétrahydrofurane.
Par « alkyle linéaire en C1 à C20 » il faut entendre un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, choisi parmi : méthyle en C1, éthyle en C2, propyle en C3, butyle en C4, pentyle en C5, hexyle en C6, heptyle en C7, octyle en C8, nonyle en C9, décyle en C10, undécyle en C11, dodécyle en C12, tridécyle en C13, tétradécyle en C14, pentadécyle en C15, hexadécyle en C16, heptadécyle en C17, octadécyle en C18, nonadécyle en C19, eicosyle en C20, notamment un groupe alkyle linéaire en C1 à C10, en particulier un groupe alkyle linéaire en C1 à C5.
Par « alkyle ramifié », il faut comprendre un groupe alkyle linéaire tel que défini ci-dessus comprenant des substituants choisis parmi les groupes d’alkyles linéaires définis ci-dessus, lesdits groupes alkyles linéaires étant également susceptibles d’être ramifiés. Parmi les groupes alkyles ramifiés on peut notamment citer un groupe iso-propyle, sec-butyle, iso-butyle, tert-butyle, sec-pentyle, iso-pentyle, iso- hexyle, iso-heptyle, iso-octyle, iso-nonyle et iso-décyle.
Les composés « NCAs », ou N-CarboxyAnhydrides d’α-aminoacides, ont des composés comprenant le motif représenté ci-dessous. Ces composés peuvent porter un ou plusieurs substituants sur le carbone en α de la fonction carbonyle, ainsi que sur l’atome d’azote.
Dans le cadre de la présente invention, ces composés NCAs sont préparés à partir d’un composé acide-α-aminé N-protégé comprenant un motif représenté ci-dessous, et dans lequel R représente un groupe alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié.
Le groupe R est de préférentiellement un groupe tert-butyle, donnant lieu à un composé acide-α-aminé N-protégé dont la fonction amine en α est protégée par un groupement Boc.
Dans le cas où le composé NCA porte un substituant autre qu’un atome d’hydrogène sur l’azote, ce substituant est également présent sur les molécules acides-α-aminées correspondantes.
NCA acide-α-aminé N-Boc-acide-α-aminé
La fonction acide carboxylique présente dans le composé acide-α-aminé N-protégé susmentionné est optionnellement sous la forme de carboxylate, notamment sous la forme d’un sel de sodium, d’un sel de potassium, ou un sel de lithium.
Une classe spécifique de composés NCAs sont les composés UNCAs, ou N-Uréthane- CarboxyAnhydrides d’α-aminoacides. Ces composés comportent, sur l’atome d’azote du cycle NCA, un groupement uréthane. Les composés UNCAs, comme les autres composés NCAs, peuvent comprendre des substituants supplémentaires sur le carbone du cycle NCA.
La présente invention permet également d’obtenir cette classe spécifique de composés NCAs. Il convient dans ce cas, d’utiliser un acide-α-aminé doublement N-protégé sur la fonction amine en a, sous forme de dicarbamate. Ainsi, un acide-α-aminé N-(Boc)2, N-(Boc)(Cbz) ou N-(Boc)(Fmoc) peut par exemple être utilisé.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une utilisation telle que définie ci-dessus, dans laquelle la préparation du composé NCA se fait :
• soit en présence d’une base organique, à température ambiante,
• soit en absence d’une base organique, à une température comprise de 40 à 80 °C.
La préparation d’un composé NCA, à partir d’un composé acide-α-aminé N-protégé, selon la présente invention s’effectue de préférence en présence d’une base organique, ladite base étant capable de favoriser la réaction. Cependant, la réaction a également lieu en absence d’une base organique, mais elle est plus lente. Il conviendrait dans ce cas de chauffer le milieu réactionnel, afin d’augmenter la cinétique de la réaction, et d’obtenir des temps de réaction compatibles avec un procédé industriel.
Dans le cas de la présence d’une base organique, la réaction a lieu à « température ambiante » c’est-à- dire à une température comprise de 20 à 30 °C, en particulier d’environ 25 °C.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une utilisation telle que définie ci-dessus, dans laquelle la base organique est une base azotée, notamment choisie parmi la triéthylamine, le 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène, la diisopropyléthylamine, la N- diméthylaminopyridine, la N-méthylmorpholine ou la pyridine, de préférence la pyridine.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une utilisation telle que définie ci-dessus, dans laquelle la préparation du composé NCA se fait : • soit en présence d’une base organique, à température ambiante, ladite base organique étant notamment choisie parmi la triéthy lamine, le 1,8- diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène, la diisopropyléthylamine, la N- diméthylaminopyridine, la N-méthylmorpholine ou la pyridine,
• soit en absence d’une base organique, à une température comprise de 40 à 80 °C.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une utilisation telle que définie ci-dessus, dans laquelle la préparation du composé NCA se fait en présence d’un solvant organique.
Parmi les solvants organiques utilisables dans la préparation d’un composé NCA, selon la présente invention, on peut citer, de façon non-limitante, l’acétate d’éthyle, l’acétate de butyle, le tétrahydrofurane, le 2-méthyltetrahydrofurane, le toluène, le N, N-diméthylformamide, le chlorobenzène, le chlorure de méthylène ou l'acétonitrile.
Le solvant organique est en particulier choisi en fonction de la disponibilité commerciale du réactif anhydride d’acide propane-phosphonique, qui est notamment, commercialisé en solution à 50% dans de l’acétate d’éthyle, ou du diméthylformamide.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne donc une utilisation telle que définie ci-dessus, dans laquelle le solvant organique est choisi parmi l’acétate d’éthyle ou le diméthylformamide, notamment l’acétate d’éthyle.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une utilisation telle que définie ci-dessus, dans laquelle l’anhydride d’acide propane-phosphonique est utilisé à raison de 1 à 4 équivalents-molaire par rapport au composé acide-α-aminé N-protégé.
La quantité d’anhydride d’acide propane-phosphonique est notamment de 1, 2, ou 3 équivalents, en présence d’une base organique, et notamment de 2, 3 ou 4 équivalents en absence d’une base organique.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une utilisation telle que définie ci-dessus, dans laquelle la préparation du composé NCA se fait en présence d’une base organique à raison de 0,25 à 3 équivalents-molaire par rapport au composé acide-α-aminé N-protégé, notamment de 1 à 3 équivalents-molaire, de préférence de 3 équivalents-molaire.
On entend également par « de 0,25 à 3 équivalents-molaire », les gammes suivantes : de 0,25 à 2, de 0,25 à 1, de 0,25 à 0,5, de 0,5 à 3, de 1 à 2, ou de 0,5 à 2. Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une utilisation telle que définie ci-dessus, dans laquelle :
• la préparation du composé NCA se fait en présence d’un solvant organique, notamment choisi parmi l’acétate d’éthyle ou le diméthylformamide, et/ou
• la préparation du composé NCA se fait en présence d’une base organique à raison de 0,25 à 3 équivalents-molaire par rapport au composé acide-α-aminé N-protégé, et/ou
• l’anhydride d’acide propane-phosphonique est utilisé à raison de 1 à 4 équivalents- molaire par rapport au composé acide-α-aminé N-protégé.
Une quantité inférieure à 1 équivalent de base, par rapport au composé acide-α-aminé N-protégé, peut être utilisée. Cependant, une quantité stoechiométrique, ou supérieure à la valeur stoechiométrique, de base organique permet d’augmenter la cinétique de la réaction, afin de pouvoir atteindre des temps de réaction compatibles avec un procédé industriel.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une utilisation telle que définie ci-dessus, dans laquelle le composé NCA est de Formule 1 : dans laquelle :
R1 et R2 représentent indépendamment :
• un atome d’hydrogène,
• un groupe choisi parmi :
■ alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié,
■ alkényle en C2 à C20, linéaire ou ramifié,
■ cycloalkyle en C3 à C10,
■ hétérocycloalkyle en C3 à C10, dans lequel l’hétéroatome est notamment choisi parmi N, O, et S,
■ aryle,
■ C1 à C20-alkyle-aryle, notamment benzyle,
■ hétéroaryle, dans lequel l’hétéroatome est notamment choisi parmi N, O, et S, en particulier le 3-méthylindole, ■ C1 à C20-alkyle-hétéroaryle, dans lequel l’hétéroatome est notamment choisi parmi N, O, et S,
■ un halogène, notamment un atome de fluor, lesdits alkyle, alkyle-aryle ou alkyle-hétéroaryle pouvant être substitués sur au moins un carbone du radical alkyle par un ou plusieurs groupes choisis parmi :
■ O-R4, dans lequel R4 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20 , linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment choisi parmi le tBDMS, le t-butyle, le benzyle, le trityle et le xanthyle,
■ O-C(O)-R5, dans lequel R5 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle et C1 à C20-alkyle-hétéroaryle,
■ C(O)-R6, dans lequel R6 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20 , linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle et C1 à C20-alkyle-hétéroaryle,
■ C(O)-O-R7, dans lequel R7 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle et C1 à C20-alkyle-hétéroaryle,
■ NR8R9, dans lequel R8 et R9 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle et C1 à C20- alkyle-hétéroaryle,
■ (NH)CNHR10, dans lequel R10 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment le NO2, Pbf, Pmc, Mtr ou le Boc,
■ NR11C(O)R12, dans lequel R11 et R12 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle linéaire ou ramifié, O-alkyle en C1 à C20 linéaire ou ramifié, C1 à C20-O-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, le radical -C(O)R12 étant notamment un groupement protecteur tel que le Boc, le Cbz, l’ Alloc ou le Fmoc,
■ C(O)-NR13R14, dans lequel R13 et R14 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10 , hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle et C1 à C20-alkyle-hétéroaryle, ■ S-R15, dans lequel R15 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20 , linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment le trityle ou l’acétamidométhyle (Acm),
■ un halogène, notamment choisi parmi F, Cl, Br et I, lesdits aryle, alkyle-aryle, hétéroaryle et alkyle-hétéroaryle pouvant être substitués sur le cycle aromatique ou hétéroaromatique par un ou plusieurs groupes choisis parmi :
■ alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié,
■ cycloalkyle en C3 à C10,
■ hétérocycloalkyle en C3 à C10,
■ O-R16, dans lequel R16 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20 , linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment choisi parmi le tBDMS, le t-butyle, le benzyle, le tntyle et le xanthyle,
■ O-C(O)-R17, dans lequel R17 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle,
■ C(O)-R18, dans lequel R18 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle,
■ C(O)-O-R19, dans lequel R19 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle,
■ NR20R21, dans lequel R20 et R21 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20- alkyle-hétéroaryle,
■ (NH)CNHR22, dans lequel R22 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment le NO2, Pbf, Pmc, Mtr ou le Boc,
■ NR23C(O)R24, dans lequel R23 et R24 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle linéaire ou ramifié, O-alkyle en C1 à C20 linéaire ou ramifié, C1 à C20-O-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, le radical -C(O)R24 étant notamment un groupement protecteur tel que le Boc, le Cbz, l’ Alloc ou le Fmoc,
■ C(O)-NR25R26, dans lequel R25 et R26 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle,
■ S-R27, dans lequel R27 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20 , linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment le trityle ou l’acétamidométhyle (Acm),
■ un halogène, notamment choisi parmi F, Cl, Br et I,
R1 et R2 pouvant former un cycle,
R3 représente :
• un atome d’hydrogène,
• un groupe alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, ledit groupement R3 pouvant former un cycle avec R1 ou R2, ledit composé de Formule 1 pouvant être sous la forme d’un solvate ou d’un hydrate, lesdits groupements NR8R9, (NH)CNHR10, NR20R21 et (NH)CNHR22, hétéoraryle, alkyle-hétéroaryle et/ou hétérocycloalkyle pouvant être sous une forme salifiée, lorsque le composé de Formule 1 comprend un atome de carbone, ledit atome de carbone peut être 13C, lorsque le composé de Formule 1 comprend un atome de fluor, ledit atome de fluor peut être 18F, lorsque le composé de Formule 1 comprend un atome d’hydrogène, ledit atome d’hydrogène peut être le deutérium, les centres asymétriques dudit composé de Formule 1 sont de configuration R ou S, ou un mélange de ces configurations.
Par groupe « alkényle linéaire en C2 à C20 » il faut entendre : une chaîne alkyle linéaire comprenant de deux à 20 atomes de carbone, comprennent une ou plusieurs double(s) liaison(s) carbone-carbone. Notamment une chaîne alkyle linéaire de 3 à 15 atomes de carbone, de 3 à 10 atomes de carbone, de 5 à 20 atomes de carbone, de 10 à 20 atomes de carbone, ou de 5 à 15 atomes de carbone. Par groupe « alkényle ramifié » il faut comprendre un groupe alkényle tel que défini ci-dessus, comprenant des substituants choisis parmi la liste des groupes alkyles linéaires définie ci-dessus, lesdits groupes alkyles linéaires étant également susceptibles d’être ramifiés.
Par groupe « cycloalkyle en C3 à C10 » il faut entendre un groupe cycloalkyle comprenant de 3 à 10 atomes de carbone, choisi parmi : cyclopropyle en C3, cyclobutyle en C4, cyclopentyle en C5, cyclohexyle en C6, cycloheptyle en C7, cyclooctyle en C8, cyclononyle en C9, ou cyclodécyle en C10.
Par groupe « hétérocycloalkyle en C3 à C10 » il faut entendre un groupe cycloalkyle comprenant de 3 à 10 atomes de carbone, et comprenant de plus, un ou plusieurs hétéroatomes dans le cycle, en particulier 1 ou 2 hétéroatome(s).
Le terme « aryle » désigne un groupe aromatique comprenant 5 à 16 atomes de carbone au sein du cycle aromatique, notamment de 6 à 12 atomes de carbone, en particulier comprenant 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ou 16 atomes de carbone. Les groupes aryles selon la présente invention peuvent également être substitués, notamment par un ou plusieurs substituants choisis parmi : un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C10, un groupe O-alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C10.
Phényle, anisyle et naphtyle, o-tolyle, m-tolyle,p-tolyle, o-xylyle, m-xylyle, p-xylyle, sont des exemples de groupes aryles selon la présente invention.
Le terme « hétéroaryle » désigne un groupe aryle tel que défini ci-dessus, comprenant des atomes autres que les atomes de carbone, en particulier N, O ou S au sein du cycle aromatique.
Pyridyle, imidazoyle, indolyle, ou fiiranyle sont des exemples de groupes hétéroaryles selon la présente invention.
Au sens de la présente invention, l’expression « R1 et R2 pouvant former un cycle » désigne des composés spirocycliques, de préférence de 3 à 10 atomes de carbone, comme suit, pour la Formule générale 3, dans laquelle R3 est tel que défini ci-dessus.
Les composés NCAs de Formules 4, 5 et 6 sont des exemples spécifiques de composés spirocycliques selon la présente invention, comprenant respectivement un cycle cyclopropyle, cyclopentyle, ou cyclohexyle. L’expression « ledit groupement R3 pouvant former un cycle avec R1 ou R2 » désigne la formation d’un composé polycyclique, illustrée, de façon non-limitante, par les composés NCAs 7 à 9 suivants :
Lorsque le composé NCA comporte un isotope 13C, ou plusieurs isotopes 13C, ledit isotope se trouve soit sur une des fonctions carbonylées du cycle NCA, soit sur la chaîne latérale, représentée par R1 et/ou R2 dans la Formule 1. L’isotope 13C est de préférence présent sous forme de 13C=O.
Lorsque le composé NCA comporte un isotope deutérium, D, ou plusieurs isotopes D, le(s)dit(s) isotope(s) se trouve(nt) de préférence sur une position non-énolisable du cycle NCA, ou sur une position non-échangeable de la chaîne latérale, représentée par R1 et/ou R2 dans la Formule 1.
L’expression « les centres asymétriques dudit composé de Formule 1 sont de configuration R ou S, ou un mélange de ces configurations » se rapporte aux centres asymétriques formés par la configuration des groupements R1 et R2 (Formules 10 et 11 ci -dessous), mais aussi à ceux éventuellement présents sur lesdits groupements R1 et R2. Cette situation est illustrée par la Formule 12 ci -dessous, dans laquelle le groupement R1 est un atome d’hydrogène, et le groupement R2 comporte un centre asymétrique racémique. Dans cet exemple, le carbone portant les groupements R1 et R2 est de configuration S.
La stéréochimie des molécules NCAs est déterminée par la stéréochimie de l’acide-α-aminé N-protégé à partir duquel le composé NCA est formé.
Le composé de Formule 1 est de préférence diastéréoisomériquement pur, l’excès diastéréoisomérique étant supérieur à 80%.
On entend également par « supérieur à 80% », supérieur à 90%, supérieur à 95%, supérieur à 98% et en particulier supérieur à 99%.
Le composé de Formule 1 est de préférence énantiomériquement pur, l’excès énantiomérique étant supérieur à 80%, l’acide-α-aminé N-protégé de départ étant notamment de configuration L. On entend également par « supérieur à 80% », supérieur à 90%, supérieur à 95%, supérieur à 98% et en particulier supérieur à 99%.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une utilisation telle que définie ci-dessus, dans laquelle le composé de Formule 1 est tel que :
R1 et R2 représentent indépendamment :
• un atome d’hydrogène,
• un groupe choisi parmi :
■ alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié,
■ cycloalkyle en C3 à C10,
■ aryle,
■ C1 à C20-alkyle-aryle, notamment benzyle,
■ hétéroaryle, dans lequel l’hétéroatome est notamment choisi parmi N, O, et S, en particulier le 3-méthylindole,
■ C1 à C20-alkyle-hétéroaryle, dans lequel l’hétéroatome est notamment choisi parmi N, O, et S,
■ un atome de fluor, lesdits alkyle, alkyle-aryle ou alkyle-hétéroaryle pouvant être substitués sur au moins un carbone du radical alkyle par un ou plusieurs groupes choisis parmi :
■ O-R4, dans lequel R4 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20 , linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment choisi parmi le tBDMS, le t-butyle, le benzyle, le trityle et le xanthyle,
■ NR8R9, dans lequel R8 et R9 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle et C1 à C20- alkyle-hétéroaryle,
■ (NH)CNHR10, dans lequel R10 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment le NO2, Pbf, Pmc, Mtr ou le Boc,
■ NR11C(O)R12, dans lequel R11 et R12 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle linéaire ou ramifié, O-alkyle en C1 à C20 linéaire ou ramifié, C1 à C20-O-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, le radical -C(O)R12 étant notamment un groupement protecteur tel que le Boc, le Cbz, l’ Alloc ou le Fmoc,
■ S-R15, dans lequel R15 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20 , linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment le trityle ou l’acétamidométhyle (Acm), lesdits aryle, alkyle-aryle, hétéroaryle et alkyle-hétéroaryle pouvant être substitués sur le cycle aromatique ou hétéroaromatique par un ou plusieurs groupes choisis parmi :
■ alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié,
■ O-R16, dans lequel R16 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20 , linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment choisi parmi le tBDMS, le t-butyle, le benzyle, le trityle et le xanthyle,
■ NR20R21, dans lequel R20 et R21 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20- alkyle-hétéroaryle,
■ (NH)CNHR22, dans lequel R22 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment le NO2, Pbf, Pmc, Mtr ou le Boc,
■ NR23C(O)R24, dans lequel R23 et R24 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle linéaire ou ramifié, O-alkyle en C1 à C20 linéaire ou ramifié, C1 à C20-O-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, le radical -C(O)R24 étant notamment un groupement protecteur tel que le Boc, le Cbz, l’ Alloc ou le Fmoc,
■ S-R27, dans lequel R27 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20 , linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment le trityle ou l’acétamidométhyle (Acm),
■ un halogène, notamment choisi parmi F, Cl, Br et I,
R1 et R2 pouvant former un cycle,
R3 représente :
• un atome d’hydrogène, • un groupe alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, ledit groupement R3 pouvant former un cycle avec R1 ou R2, ledit composé de Formule 1 pouvant être sous la forme d’un solvate ou d’un hydrate, lesdits groupements NR8R9, (NH)CNHR10, NR20R21 et (NH)CNHR22, hétéoraryle, alkyle-hétéroaryle et/ou hétérocycloalkyle pouvant être sous une forme salifiée, lorsque le composé de Formule 1 comprend un atome de carbone, ledit atome de carbone peut être 13C, lorsque le composé de Formule 1 comprend un atome de fluor, ledit atome de fluor peut être 18F, lorsque le composé de Formule 1 comprend un atome d’hydrogène, ledit atome d’hydrogène peut être deutérium, les centres asymétriques dudit composé de Formule 1 sont de configuration R ou S, ou un mélange de ces configurations.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une utilisation telle que définie ci-dessus, dans laquelle le composé de Formule 1 est tel que :
R1 et R2 représentent indépendamment :
• un atome d’hydrogène,
• un groupe choisi parmi :
■ alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié,
■ C1 à C20-alkyle-aryle, notamment benzyle,
■ hétéroaryle, dans lequel l’hétéroatome est notamment choisi parmi N, O, et S, en particulier le 3-méthylindole, lesdits alkyle ou alkyle-aryle pouvant être substitués sur au moins un carbone du radical alkyle par un ou plusieurs groupes choisis parmi :
■ O-R4, dans lequel R4 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, et un groupement protecteur, notamment choisi parmi le tBDMS, le t-butyle, le benzyle, le tntyle et le xanthyle,
■ NR8R9, dans lequel R8 et R9 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié,
■ (NH)CNHR10, dans lequel R10 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, et un groupement protecteur, notamment le Pbf, Pmc, Mtr ou le Boc,
■ NR11C(O)R12, dans lequel R11 et R12 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, O-alkyle en C1 à C20 linéaire ou ramifié, C1 à C20- O-alkyle- aryle linéaire ou ramifié, le radical -C(O)R12 étant notamment un groupement protecteur tel que le Boc, le Cbz, l’Alloc ou le Fmoc,
■ S-R15, dans lequel R15 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, et un groupement protecteur, notamment le trityle ou l’acétamidométhyle (Acm), lesdits alkyle-aryle ou hétéroaryle pouvant être substitués sur le cycle aromatique ou hétéroaromatique par un ou plusieurs groupes choisis parmi :
■ alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié,
■ O-R16, dans lequel R16 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, et un groupement protecteur, notamment choisi parmi le tBDMS, le t-butyle, le benzyle, le trityle et le xanthyle,
■ NR20R21, dans lequel R20 et R21 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié,
■ (NH)CNHR22, dans lequel R22 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, et un groupement protecteur, notamment le NO2, Pbf, Pmc, Mtr ou le Boc,
■ NR23C(O)R24, dans lequel R23 et R24 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, O-alkyle en C1 à C20 linéaire ou ramifié, C1 à C20-O-alkyle- aryle linéaire ou ramifié, le radical -C(O)R24 étant notamment un groupement protecteur tel que le Boc, le Cbz, l’Alloc ou le Fmoc,
■ S-R27, dans lequel R27 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, et un groupement protecteur, notamment le trityle ou l’acétamidométhyle (Acm),
■ un atome de fluor,
R3 représente :
• un atome d’hydrogène,
• un groupe alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, ledit groupement R3 pouvant former un cycle avec R1 ou R2, ledit composé de Formule 1 pouvant être sous la forme d’un solvate ou d’un hydrate, lesdits groupements NR8R9 (NH)CNHR10, NR20R21 et (NH)CNHR22 et/ou hétéoraryle, pouvant être sous une forme salifiée, les centres asymétriques dudit composé de Formule 1 sont de configuration R ou S, ou un mélange de ces configurations.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une utilisation telle que définie ci-dessus, dans laquelle le composé de Formule 1 est tel que : R1 et R2 représentent indépendamment :
• un atome d’hydrogène,
• un groupe choisi parmi :
■ alkyle en C1 à C10, linéaire ou ramifié,
■ 3-méthylindole, ledit alkyle pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi :
■ O-R4, dans lequel R4 est un groupement t-butyle,
■ (NH)CNHR10, dans lequel R10 est choisi parmi un groupement protecteur, notamment le NO2, Pbf, Pmc, Mtr ou le Boc,
■ NR11C(O)R12, dans lequel R11 est H, et le radical -C(O)R12 est un groupement protecteur tel que le Boc, le Cbz, l’Alloc ou le Fmoc,
■ S-R15, dans lequel R15 est trityle ou l’acétamidométhyle (Acm),
R3 représente :
• un atome d’hydrogène,
• un groupe alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, ledit groupement R3 pouvant former un cycle avec R1 ou R2, ledit composé de Formule 1 pouvant être sous la forme d’un solvate ou d’un hydrate, lesdits groupements NR8R9 (NH)CNHR10, NR20R21 et (NH)CNHR22 et/ou 3-méthylindole pouvant être sous une forme salifiée, les centres asymétriques dudit composé de Formule 1 sont de configuration R ou S, ou un mélange de ces configurations.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une utilisation telle que définie ci-dessus, dans laquelle le composé de Formule 1 est tel que R3 est un atome d’hydrogène.
Selon ce mode de réalisation particulier, le composé de Formule 1 a la structure de la Formule 13 : dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci -dessus.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une utilisation telle que définie ci-dessus, dans laquelle le composé de Formule 1 est tel que R1 et R2 sont identiques, et sont notamment un méthyle.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une utilisation telle que définie ci-dessus, dans laquelle le composé de Formule 1 est tel que R1 et R2 forment un cycle.
Ce mode de réalisation a été illustré ci-dessus par les composés NCAs de Formules 3 à 6.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une utilisation telle que définie ci-dessus, dans laquelle le composé de Formule 1 est tel qu’un de R1 ou R2 est un atome d’hydrogène.
Selon ce mode de réalisation particulier, le composé de Formule 1 a la structure de la Formule 14, ou de la Formule 14’ : dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une utilisation telle que définie ci-dessus, dans laquelle au moins un des groupements R1 ou R2, comporte au moins un groupement protecteur des fonctions acides carboxyliques, des fonctions amines, des fonctions thiols, des fonctions guanidines, des fonctions amides et/ou des fonctions alcools, notamment choisi parmi tert- butyloxycarbonyle (Boc), benzyloxycarbonyle (Cbz) fluorénylméthyloxycarbonyle (Fmoc), alloc, tert- butyloxy (OtBu), formyle (For), 2,2,4,6,7-pentamethylhydrobenzofuran-5-sulfonyle (Pbf), 2, 2, 5, 7, 8- pentaméthylchroman-6-sulfonyle (Pmc), 4-méthoxy-2,3,6-triméthylbenzènesulfonyle (Mtr), trityle (Trt), trifluoroacétyle, l’acétamidométhyle (Acm), et xanthyle (Xan).
Les groupements protecteurs utilisables selon la présente invention sont tout groupement protecteur disponible à l’homme de l’art (Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, Wiley). Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une utilisation telle que définie ci-dessus, dans laquelle le composé NCA est choisi parmi : l’alanine-NCA, l’arginine-NCA, l’asparagine-NCA, l’acide aspartique-NCA, la cystéine-NCA, la glutamine-NCA, l’acide glutamique-NCA, la glycine-NCA, l’histidine-NCA, l’isoleucine-NCA, la leucine-NCA, la lysine-NCA, la méthionine-NCA, la phénylalanine-NCA, la proline-NCA, la serine- NCA, la thréonine-NCA, le tryptophane-NCA, la tyrosine-NCA, la valine-NCA, l’acide-1, 2,3,4- tétrahydro-isoquinoléine-3-carboxylique-NCA, (Tic-NCA), l’acide-2-amino-2-méthylpropanoïque- NCA (Aib-NCA), et la norleucine-NCA (Nle-NCA), lesdits composés NCAs étant optionnellement protégés, sur les fonctions acides carboxyliques, les fonctions amines, les fonctions thiols, les fonctions guanidines, les fonctions amides et/ou les fonctions alcools, par un groupement protecteur, notamment choisi parmi tert-butyloxycarbonyle (Boc), benzyloxycarbonyle (Cbz) fluorénylméthyloxycarbonyle (Fmoc), alloc, tert-butyloxy (OtBu), formyle (For), 2,2,4,6,7-pentamethylhydrobenzofuran-5-sulfonyle (Pbf), 2,2,5,7,8-pentaméthylchroman-6- sulfonyle (Pmc), 4-méthoxy-2,3,6-triméthylbenzènesulfonyle (Mtr), trityle (Trt), trifhioroacétyle, l’acétamidométhyle (Acm), et xanthyle (Xan).
La présente invention concerne également une utilisation telle que définie ci-dessus, dans laquelle le composé NCA est un composé UNCA, notamment un composé UNCA de structure suivante : dans laquelle R’ est choisie parmi un groupe alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, notamment un tert- butyle, ou un groupe aryle-méthyle, notamment un groupe benzyle ou un groupe fluorénylméthyle, dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci -dessus.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une utilisation telle que définie ci-dessus, dans laquelle le composé NCA est choisi parmi les structures suivantes :
Un deuxième objet de la présente invention est un procédé de préparation d’un composé NCA, comprenant :
• une étape de mise en contact d’un composé acide-α-aminé N-protégé, avec de l’anhydride d’acide propane-phosphonique, et optionnellement une base organique, dans un solvant organique, pour obtenir ledit composé NCA, dans lequel ledit composé acide-α-aminé est N-protégé sur la fonction amine en a par un substituant - C(O)-O-alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, notamment par un groupement -tert-butyloxycarbonyle.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci- dessus, dans lequel l’étape de mise en contact comprend : • une étape d’agitation à une température comprise de 40 à 80 °C, en absence de ladite base organique.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel l’étape de mise en contact comprend :
• une étape d’agitation, notamment à température ambiante, en présence de ladite base organique.
De façon alternative, le procédé de la présente invention peut être mis en œuvre dans un dispositif de chimie en flux.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne donc un procédé tel que défini ci-dessus, ledit procédé étant mis en œuvre en flux continu.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, comprenant en outre, après l’obtention du NCA, une étape de purification par au moins un lavage aqueux.
Le lavage aqueux permet notamment de supprimer l’acide propylphosphonique formé lors de la réaction.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, comprenant en outre une étape de purification du composé NCA, notamment par recristallisation.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel l’étape de mise en contact est effectuée pour une durée de 1 à 24 heures, notamment d’environ 2 heures.
Le procédé selon la présente invention permet en général d’obtenir une conversion totale après 2 heures de réaction. Le temps de réaction peut cependant être plus long si l’analyse d’un aliquot démontre la présence d’acide-α-aminé N-protégé de départ.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, en présence d’une base organique, ladite base organique étant une base azotée, notamment choisie parmi la triéthy lamine, le 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène, la diisopropyléthylamine, la N- diméthylaminopyridine, la diisopropyléthylamine ou la pyridine, de préférence la pyridine. Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel le solvant organique est choisi parmi l’acétate d’éthyle ou le diméthylformamide, notamment l’acétate d’éthyle.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel l’anhydride d’acide propane-phosphonique est utilisé à raison de 1 à 4 équivalents-molaire par rapport au composé acide-α-aminé N-protégé, notamment de 2 équivalents- molaire.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, en présence d’une base organique à raison de 0,25 à 3 équivalents-molaire par rapport au composé acide-α-aminé N-protégé, notamment de 1 à 3 équivalents-molaire, de préférence de 3 équivalents-molaire.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, en présence d’une base organique, dans lequel la base est de la pyndine à raison de 3 équivalents-molaire par rapport au composé acide-α-aminé N-protégé, dans lequel l’anhydride d’acide propane-phosphonique est utilisé à raison de 2 équivalents-molaire par rapport au composé acide-α- aminé N-protégé, et dans lequel l’étape d’agitation est effectuée à température ambiante.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel l’anhydride d’acide propane-phosphonique est utilisé à raison de 4 équivalents- molaire par rapport au composé acide-α-aminé N-protégé, et dans lequel l’étape d’agitation est effectuée à une température comprise de 50 à 80 °C, en absence d’une base organique.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation d’un composé NCA, tel que défini ci-dessus, comprenant :
• une étape de mise en contact d’un composé acide-α-aminé N-protégé avec : de l’anhydride d’acide propane-phosphonique, et optionnellement une base organique, notamment une base azotée, en particulier choisie parmi la triéthylamine, le 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène, la diisopropyléthylamine, la N-diméthylaminopyridine, la diisopropyléthylamine ou la pyridine, de préférence la pyridine, dans un solvant organique, notamment choisi parmi l’acétate d’éthyle ou le diméthylformamide, pour obtenir ledit composé NCA, et optionnellement :
• après l’obtention du NCA, une étape de purification par au moins un lavage aqueux, et/ou
• une étape de purification du composé NCA, notamment par recristallisation, dans lequel ledit composé acide-α-aminé est N-protégé sur la fonction amine en a par un substituant -C(O)-O-alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, notamment par un groupement -tert- butyloxycarbonyle .
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation d’un composé NCA, tel que défini ci-dessus, dans lequel l’étape de mise en contact comprend :
• une étape d’agitation à une température comprise de 40 à 80 °C, en absence de ladite base organique, ou
• une étape d’agitation, notamment à température ambiante, en présence de ladite base organique, ledit procédé étant éventuellement mis en œuvre en flux continu.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel ledit composé NCA est de Formule 1-A, préparé à partir d’un composé acide-α- aminé N-protégé de Formule 2-A, selon le schéma réactionnel suivant :
Formule 1-A dans laquelle :
R1 et R2 représentent indépendamment :
• un atome d’hydrogène,
• un groupe choisi parmi :
■ alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié,
■ alkényle en C2 à C20, linéaire ou ramifié,
■ cycloalkyle en C3 à C10, ■ hétérocycloalkyle en C3 à C10, dans lequel l’hétéroatome est notamment choisi parmi N, O, et S,
■ aryle,
■ C1 à C20-alkyle-aryle, notamment benzyle,
■ hétéroaryle, dans lequel l’hétéroatome est notamment choisi parmi N, O, et S, en particulier le 3-méthylindole,
■ C1 à C20-alkyle-hétéroaryle, dans lequel l’hétéroatome est notamment choisi parmi N, O, et S,
■ un halogène, notamment un atome de fluor, lesdits alkyle, alkyle-aryle ou alkyle-hétéroaryle pouvant être substitués sur au moins un carbone du radical alkyle par un ou plusieurs groupes choisis parmi :
■ O-R4, dans lequel R4 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20 , linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment choisi parmi le tBDMS, le t-butyle, le benzyle, le tntyle et le xanthyle,
■ O-C(O)-R5, dans lequel R5 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle et C1 à C20-alkyle-hétéroaryle,
■ C(O)-R6, dans lequel R6 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20 , linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle et C1 à C20-alkyle-hétéroaryle,
■ C(O)-O-R7, dans lequel R7 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle et C1 à C20-alkyle-hétéroaryle,
■ NR8R9, dans lequel R8 et R9 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle et C1 à C20- alkyle-hétéroaryle,
■ (NH)CNHR10, dans lequel R10 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment le NO2, Pbf, Pmc, Mtr ou le Boc,
■ NR11C(O)R12, dans lequel R11 et R12 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle linéaire ou ramifié, O-alkyle en C1 à C20 linéaire ou ramifié, C1 à C20-O-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, le radical -C(O)R12 étant notamment un groupement protecteur tel que le Boc, le Cbz, l’ Alloc ou le Fmoc,
■ C(O)-NR13R14, dans lequel R13 et R14 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10 , hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle et C1 à C20-alkyle-hétéroaryle,
■ S-R15, dans lequel R15 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20 , linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment le trityle ou l’acétamidométhyle (Acm),
■ un halogène, notamment choisi parmi F, Cl, Br et I, lesdits aryle, alkyle-aryle, hétéroaryle et alkyle-hétéroaryle pouvant être substitués sur le cycle aromatique ou hétéroaromatique par un ou plusieurs groupes choisis parmi :
■ alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié,
■ cycloalkyle en C3 à C10,
■ hétérocycloalkyle en C3 à C10,
■ O-R16, dans lequel R16 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20 , linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment choisi parmi le tBDMS, le t-butyle, le benzyle, le trityle et le xanthyle,
■ O-C(O)-R17, dans lequel R17 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle,
■ C(O)-R18, dans lequel R18 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle,
■ C(O)-O-R19, dans lequel R19 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle,
■ NR20R21, dans lequel R20 et R21 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20- alkyle-hétéroaryle,
■ (NH)CNHR22, dans lequel R22 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment le NO2, Pbf, Pmc, Mtr ou le Boc,
■ NR23C(O)R24, dans lequel R23 et R24 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle linéaire ou ramifié, O-alkyle en C1 à C20 linéaire ou ramifié, C1 à C20-O-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, le radical -C(O)R24 étant notamment un groupement protecteur tel que le Boc, le Cbz, l’Alloc ou le Fmoc,
■ C(O)-NR25R26, dans lequel R25 et R26 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle,
■ S-R27, dans lequel R27 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20 , linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment le tntyle ou l’acétamidométhyle (Acm),
■ un halogène, notamment choisi parmi F, Cl, Br et I,
R1 et R2 pouvant former un cycle,
R3 représente :
• un atome d’hydrogène,
• un groupe alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, ledit groupement R3 pouvant former un cycle avec R1 ou R2, ledit composé de Formule 1 pouvant être sous la forme d’un solvate ou d’un hydrate, lesdits groupements N R8 R 9. (NH)CNHR10, NR20R21 et (NH)CNHR22, hétéoraryle, alkyle-hétéroaryle et/ou hétérocycloalkyle pouvant être sous une forme salifiée, et Formule 2-A dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus pour la Formule 1-A, et dans laquelle R33 représente un groupement alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, notamment un tert-butyle.
Lorsque le composé de Formule 1-A, ou le composé de Formule 2-A, comprend un atome de carbone, ledit atome de carbone peut être 13 C, lorsque le composé de Formule 1-A, ou le composé de Formule 2-A, comprend un atome de fluor, ledit atome de fluor peut être 18F, lorsque le composé de Formule 1-A, ou le composé de Formule 2-A, comprend un atome d’hydrogène, ledit atome d’hydrogène peut être deutérium, les centres asymétriques dudit composé de Formule 1-A, et dudit composé de Formule 2-A, sont de configuration R ou S, ou un mélange de ces configurations.
La fonction acide carboxylique présente dans le composé de Formule 2-A est optionnellement sous la forme de carboxylate, notamment sous la forme d’un sel de sodium, d’un sel de potassium, ou un sel de lithium.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel le composé de Formule 1-A et le composé de Formule 2-A sont tels que :
R1 et R2 représentent indépendamment :
• un atome d’hydrogène,
• un groupe choisi parmi :
■ alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié,
■ cycloalkyle en C3 à C10,
■ aryle,
■ C1 à C20-alkyle-aryle, notamment benzyle,
■ hétéroaryle, dans lequel l’hétéroatome est notamment choisi parmi N, O, et S, en particulier le 3-méthylindole,
■ C1 à C20-alkyle-hétéroaryle. dans lequel l’hétéroatome est notamment choisi parmi N, O, et S,
■ un atome de fluor, lesdits alkyle, alkyle-aryle ou alkyle-hétéroaryle pouvant être substitués sur au moins un carbone du radical alkyle par un ou plusieurs groupes choisis parmi :
■ O-R4, dans lequel R4 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20 , linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment choisi parmi le tBDMS, le t-butyle, le benzyle, le trityle et le xanthyle,
■ NR8R9, dans lequel R8 et R9 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle et C1 à C20- alkyle-hétéroaryle,
■ (NH)CNHR10, dans lequel R10 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment le NO2, Pbf, Pmc, Mtr ou le Boc,
■ NR11C(O)R12, dans lequel R11 et R12 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle linéaire ou ramifié, O-alkyle en C1 à C20 linéaire ou ramifié, C1 à C20-O-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, le radical -C(O)R12 étant notamment un groupement protecteur tel que le Boc, le Cbz, l’ Alloc ou le Fmoc,
■ S-R15, dans lequel R15 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20 , linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C10-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment le trityle ou l’acétamidométhyle (Acm), lesdits aryle, alkyle-aryle, hétéroaryle et alkyle-hétéroaryle pouvant être substitués sur le cycle aromatique ou hétéroaromatique par un ou plusieurs groupes choisis parmi :
■ alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié,
■ O-R16, dans lequel R16 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20 , linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment choisi parmi le tBDMS, le t-butyle, le benzyle, le trityle et le xanthyle,
■ NR20R21, dans lequel R20 et R21 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20- alkyle-hétéroaryle,
■ (NH)CNHR22, dans lequel R22 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment le NO2, Pbf, Pmc, Mtr ou le Boc,
■ NR23C(O)R24, dans lequel R23 et R24 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle linéaire ou ramifié, O-alkyle en C1 à C20 linéaire ou ramifié, C1 à C20-O-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, le radical -C(O)R24 étant notamment un groupement protecteur tel que le Boc, le Cbz, l’ Alloc ou le Fmoc,
■ S-R27, dans lequel R27 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20 , linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment le trityle ou l’acétamidom éthyle (Acm),
■ un halogène, notamment choisi parmi F, Cl, Br et I,
R1 et R2 pouvant former un cycle,
R3 représente :
• un atome d’hydrogène,
• un groupe alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, ledit groupement R3 pouvant former un cycle avec R1 ou R2,
R33 représente un groupement alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, notamment un tert-butyle, ledit composé de Formule 1-A pouvant être sous la forme d’un solvate ou d’un hydrate, lesdits groupements NR8R9. (NH)CNHR10, NR20R21 et (NH)CNHR22, hétéoraryle, alkyle-hétéroaryle et/ou hétérocycloalkyle du composé de Formule 1-A pouvant être sous une forme salifiée, lorsque le composé de Formule 1-A, ou le composé de Formule 2-A, comprend un atome de carbone, ledit atome de carbone peut être 13 C, lorsque le composé de Formule 1-A, ou le composé de Formule 2-A, comprend un atome de fluor, ledit atome de fluor peut être 18F, lorsque le composé de Formule 1-A, ou le composé de Formule 2-A, comprend un atome d’hydrogène, ledit atome d’hydrogène peut être deutérium, les centres asymétriques dudit composé de Formule 1-A, et dudit composé de Formule 2-A, sont de configuration R ou S, ou un mélange de ces configurations.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel le composé de Formule 1-A et le composé de Formule 2-A sont tels que :
R1 et R2 représentent indépendamment :
• un atome d’hydrogène,
• un groupe choisi parmi :
■ alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié,
■ C1 à C20-alkyle-aryle, notamment benzyle,
■ hétéroaryle, dans lequel l’hétéroatome est notamment choisi parmi N, O, et S, en particulier le 3-méthylindole, lesdits alkyle ou alkyle-aryle pouvant être substitués sur au moins un carbone du radical alkyle par un ou plusieurs groupes choisis parmi :
■ O-R4, dans lequel R4 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, et un groupement protecteur, notamment choisi parmi le tBDMS, le t-butyle, le benzyle, le trityle et le xanthyle,
■ NR8R9, dans lequel R8 et R9 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié,
■ (NH)CNHR10, dans lequel R10 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, et un groupement protecteur, notamment le NO2, Pbf, Pmc, Mtr ou le Boc,
■ NR11C(O)R12, dans lequel R11 et R12 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, O-alkyle en C1 à C20 linéaire ou ramifié, C1 à C20-O-alkyle- aryle linéaire ou ramifié, le radical -C(O)R12 étant notamment un groupement protecteur tel que le Boc, le Cbz, l’Alloc ou le Fmoc,
■ S-R15, dans lequel R15 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, et un groupement protecteur, notamment le tntyle ou l’acétamidométhyle (Acm), lesdits alkyle-aryle ou hétéroaryle pouvant être substitués sur le cycle aromatique ou hétéroaromatique par un ou plusieurs groupes choisis parmi :
■ alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié,
■ O-R16, dans lequel R16 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, et un groupement protecteur, notamment choisi parmi le tBDMS, le t-butyle, le benzyle, le trityle et le xanthyle,
■ NR20R21, dans lequel R20 et R21 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié,
■ (NH)CNHR22, dans lequel R22 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, et un groupement protecteur, notamment le NO2, Pbf, Pmc, Mtr ou le Boc,
■ NR23C(O)R24, dans lequel R23 et R24 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, O-alkyle en C1 à C20 linéaire ou ramifié, C1 à C20-O-alkyle- aryle linéaire ou ramifié, le radical -C(O)R24 étant notamment un groupement protecteur tel que le Boc, le Cbz, l’Alloc ou le Fmoc,
■ S-R27, dans lequel R27 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, et un groupement protecteur, notamment le trityle ou l’acétamidométhyle (Acm),
■ un atome de fluor,
R3 représente :
• un atome d’hydrogène,
• un groupe alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, ledit groupement R3 pouvant former un cycle avec R1 ou R2, R33 représente un groupement alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, notamment un tert-butyle, ledit composé de Formule 1-A pouvant être sous la forme d’un solvate ou d’un hydrate, lesdits groupements NR8R9 (NH)CNHR10, NR20R21 et (NH)CNHR22, et/ou hétéroaryle du composé de Formule 1-A pouvant être sous une forme salifiée, les centres asymétriques dudit composé de Formule 1-A, et dudit composé de Formule 2-A, sont de configuration R ou S, ou un mélange de ces configurations.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel le composé de Formule 1-A et le composé de Formule 2-A sont tels que :
R1 et R2 représentent indépendamment :
• un atome d’hydrogène,
• un groupe choisi parmi :
■ alkyle en C1 à C10, linéaire ou ramifié,
■ 3-méthylindole, ledit alkyle pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi :
■ O-R4, dans lequel R4 est un groupement t-butyle,
■ (NH)CNHR10, dans lequel R10 est choisi parmi un groupement protecteur, notamment le NO2, Pbf, Pmc, Mtr ou le Boc,
■ NR11C(O)R12, dans lequel R11 est H, et le radical -C(O)R12 est un groupement protecteur tel que le Boc, le Cbz, l’Alloc ou le Fmoc,
■ S-R15, dans lequel R15 est trityle ou l’acétamidométhyle (Acm),
R3 représente :
• un atome d’hydrogène,
• un groupe alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, ledit groupement R3 pouvant former un cycle avec R1 ou R2,
R33 représente un groupement tert-butyle, ledit composé de Formule 1-A pouvant être sous la forme d’un solvate ou d’un hydrate, lesdits groupements NR8R9, (NH)CNHR10, NR20R21 et (NH)CNHR22 et/ou 3-méthylindole, du composé de Formule 1 -A pouvant être sous une forme salifiée, les centres asymétriques dudit composé de Formule 1-A, et dudit composé de Formule 2 -A, sont de configuration R ou S, ou un mélange de ces configurations.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel R3 est un atome d’hydrogène.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci -dessus, dans lequel R1 et R2 sont identiques, et représentent notamment un méthyle.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel un de R1 ou R2 est un atome d’hydrogène.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci -dessus, dans lequel R1 ou R2 forment un cycle.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel au moins un des groupements R1 ou R2 comporte au moins un groupement protecteur, des fonctions acides carboxyliques, des fonctions amines, des fonctions thiols, des fonctions guanidines, des fonctions amides et/ou des fonctions alcools, notamment choisi parmi tert- butyloxycarbonyle (Boc), benzyloxycarbonyle (Cbz) fluorénylméthyloxycarbonyle (Fmoc), alloc, tert- butyloxy (OtBu), formyle (For), 2,2,4,6,7-pentamethylhydrobenzofuran-5-sulfonyle (Pbf), 2, 2, 5, 7, 8- pentaméthylchroman-6-sulfonyle (Pmc), 4-méthoxy-2,3,6-triméthylbenzènesulfonyle (Mtr), trityle (Trt), trifluoroacétyle, l’acétamidométhyle (Acm), et xanthyle (Xan).
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, comprenant :
• une étape de mise en contact d’un composé acide-α-aminé N-protégé, avec de l’anhydride d’acide propane-phosphonique, et optionnellement une base organique, dans un solvant organique, pour obtenir ledit composé NCA, et optionnellement
• une étape de purification par au moins un lavage aqueux, et optionnellement • une étape de purification du composé NCA, notamment par recristallisation, dans lequel ledit composé acide-α-aminé est N-protégé sur la fonction amine en a par un substituant - C(O)-O-alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, notamment par un groupement -tert-butyloxycarbonyle.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel le composé acide-α-aminé est choisi parmi : l’alanine, l’arginine, asparagine, l’acide aspartique, la cystéine, la glutamine, l’acide glutamique, la glycine, l’histidine l’isoleucine, la leucine, la lysine, laméthionine, la phénylalanine, la proline, la serine, la thréonine, le tryptophane, la tyrosine, la valine, l’acide-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine-3- carboxylique (Tic), l’acide-2-amino-2-méthylpropanoïque (Aib), et la norleucine (NIe), ledit composé acide-α-aminé étant N-protégé sur la fonction amine en a par un substituant -C(O)-O- alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, notamment par un groupement -tert-butyloxycarbonyle, lesdits acides-aminés- étant optionnellement protégés, sur la chaîne latérale, sur les fonctions acides carboxyliques, les fonctions amines, les fonctions thiols, les fonctions guanidines, les fonctions amides et/ou les fonctions alcools, par un groupement protecteur, notamment choisi parmi tert- butyloxycarbonyle (Boc), benzyloxycarbonyle (Cbz) fluorénylméthyloxycarbonyle (Fmoc), alloc, tert- butyloxy (OtBu), formyle (For), 2,2,4,6,7-pentamethylhydrobenzofuran-5-sulfonyle (Pbf), 2, 2, 5, 7, 8- pentaméthylchroman-6-sulfonyle (Pmc), 4-méthoxy-2,3,6-triméthylbenzènesulfonyle (Mtr), trityle (Trt), trifluoroacétyle, l’acétamidométhyle (Acm), et xanthyle (Xan).
La présente invention concerne également un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel le composé NCA est un composé UNCA, notamment un composé UNCA de structure suivante : dans laquelle R’ est choisie parmi un groupe alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, notamment un tert- butyle, ou un groupe aryle-méthyle, notamment un groupe benzyle ou un groupe fluorénylméthyle, dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci -dessus.
Un troisième objet de la présente invention est un composé NCA, tel qu’obtenu par le procédé tel que défini ci -dessus.
Le procédé de préparation d’un composé NCA selon l’invention permet de disposer de composés NCAs d’excellentes puretés, et dépourvus de produits de décomposition du phosgène, de produits de décomposition du diphosgène et de produits de décomposition du triphosgène, notamment dépourvus d’acide chlorhydrique. Le procédé permet également d’éviter des contaminations observées lorsque le composé NCA est préparé dans des conditions de nitrosation.
Ces produits de décomposition peuvent nuire dans certaines utilisations des composés NCAs, notamment dans la synthèse d’un peptide, où la présence de résidus d’acide chlorhydrique par exemple est gênante.
Cependant, de tels composés selon la présente invention peuvent être salifiés, après leur isolement, lors d’une étape de salification dans laquelle le composé NCA est mis en présence d’un acide par exemple tel que l’acide chlorhydrique ou l’acide triflique, non nucléophile. Il s’agit toutefois de la salification d’une fonction salifiable sur la chaîne latérale, et non pas de l’azote du cycle NCA dont les formes salifiées sont instables.
Un quatrième objet de la présente invention est un nouveau composé NCA, choisi parmi les structures suivantes :
L’invention concerne également un nouveau composé NCA de structure suivante : Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un nouveau composé NCA tel que défini ci-dessous, choisi parmi :
Un cinquième objet de la présente invention est une solution comprenant un composé NCA préparé selon le procédé tel que défini ci-dessus, ou un composé NCA tel que défini ci-dessus, ladite solution étant dépourvue de produits de décomposition du phosgène, de produits de décomposition du diphosgène et de produits de décomposition du triphosgène, notamment dépourvue d’acide chlorhydrique.
Un sixième objet de la présente invention est l’utilisation d’un composé NCA préparé selon le procédé tel que défini ci-dessus, ou d’un composé NCA tel que défini ci-dessous, dans la préparation d’un polypeptide, d’un oligopeptide ou d’un dendrimère.
Un septième objet de la présente invention est un procédé de préparation d’un polypeptide, comprenant une étape de mise en contact d’un composé NCA préparé selon le procédé tel que défini ci-dessus, ou d’un composé NCA tel que défini ci-dessus, avec un initiateur de polymérisation, notamment choisi parmi les amines, en particulier de l’arginine.
Un huitième objet de la présente invention est un polypeptide, tel qu’obtenu par le procédé de préparation d’un polypeptide tel que défini ci-dessus.
Un neuvième objet de la présente invention est un procédé de préparation d’un composé UNCA, comprenant une étape de mise en contact d’un composé NCA préparé selon le procédé tel que défini ci- dessus, ou d’un composé NCA tel que défini ci-dessus, avec :
• soit un réactif permettant d’introduire un groupement protecteur tert- butyloxycarbonyle, notamment choisi parmi le (Boc)2O et le Boc-OSu, pour obtenir un composé UNCA protégé sur l’atome d’azote du cycle NCA par un groupement -Boc,
• soit un réactif permettant d’introduire un groupement protecteur benzyloxycarbonyle, notamment choisi parmi le Cbz-Cl et le Cbz-OSu, pour obtenir un composé UNCA protégé sur l’atome d’azote du cycle NCA par un groupement -Cbz, • soit un réactif permettant d’introduire un groupement protecteur fhiorényhnéthyloxycarbonyle, notamment choisi parmi le Fmoc-Cl et le Fmoc-OSu, pour obtenir un composé UNCA protégé sur l’atome d’azote du cycle NCA par un groupement -Fmoc.
Selon ce mode de réalisation, le composé NCA de départ comporte un cycle NCA dans lequel l’atome d’azote est sous la forme -NH, permettant d’introduire un substituant.
Les exemples et Figures suivants illustrent l’invention, sans en limiter la portée.
Les Figures 1 représentent les données analytiques obtenues pour le composé (L)Trp(Boc)-NCA de l’exemple 2.
La Figure 1A représente le spectre RMN du proton,
La Figure 1B représente le chromatogramme LC, et La Figure 1C représente le spectre de masse.
Les Figures 2 représentent une analyse par HPLC chirale sur les diastéréoisomères obtenus selon l’exemple 22.
La Figure 2A représente le chromatogramme LC du mélange racémique,
La Figure 2B représente le chromatogramme LC du diastéréoisomère S, S, et
La Figure 2C représente le chromatogramme LC du diastéréoisomère R, S.
Exemples
Matériels et Méthodes
Les réactifs et solvants ont été utilisés tels que procurés auprès de fournisseurs commerciaux, et sans purification supplémentaire. Les spectres RMN 13C et 1H. dans le DMSO-d6 et le CDCI3 ont été effectués sur un spectromètre Bruker AVANCE 600 MHz, équipé d'une cryosonde BBFO hélium à 298 K. Les déplacements chimiques (δ) sont rapportés en parties par million en utilisant des solvants résiduels non- deutérés comme références internes. Les spectres ont été traités et visualisés avec Topspin 3.2 (Bruker Biospin).
Les analyses LC/MS ont été réalisées à l'aide d'une colonne à phase inversée Chromolith Flash 25 x 4,6 mm C 18. Un débit de 3 ml/min et un gradient de (0 à 100%) de B sur 2,5 min ont été utilisés. Eluant A : eau/0,1% HCO2H ; éluant B : acétonitrile/0,1% HCO2H. La détection UV a été effectuée à 214 nm. Les spectres de masse électrospray ont été acquis à un débit de solvant de 200 μL/min. De l'azote a été utilisé à la fois pour le gaz de nébulisation et de séchage. Les données ont été obtenues dans un mode de balayage allant de 100 à 1000 m/z ou de 250 à 1500 m/z à des intervalles de 0,7 s.
Exemple 1 : Procédure générale de la synthèse des composés NCAs - en présence de pyridine
Du Boc-AA-OH (1 éq), a été solubilisé dans de l’acétate d’éthyle ou du diméthylformamide. De la pyridine (3 éq) a été additionnée, suivi de T3P®/Ac0Et 50% (2 éq), goutte à goutte. Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 2 heures, et l’avancement de la réaction a été analysée par HPLC et LC/MS. Le mélange réactionnel a été dilué dans de l’acétate d’éthyle et lavé deux fois avec de l’eau froide, puis avec une solution aqueuse saturée en NaCl. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée sous vide. Le produit attendu a été purifié par recristallisation.
Les composés des exemples 2 à 18 et 24 à 34 ci -après ont été préparés selon ce mode-opératoire général, en utilisant de l’acétate d’éthyle comme solvant de réaction et sur une échèle d’1 gramme d’acide aminé de départ.
Exemple 2 : Préparation de (L)Trp(Boc)-NCA
Rendement 81%
Solide blanc, pf 152-153 °C, [α]20 D (c 1.00, CH2CI2) = -49,1°, RMN 1H (600 MHz, CDCI3) 5 = 8.04 (brd, J= 8 Hz, 1H), 7.43-7,37 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 6.36 (brs, 1H), 4.50-4.44 (dd, J = 3.64, 8.64 Hz, 1H), 3.33-3.25 (dd. J= 3.64. 14.69 Hz, 1H), 3.03-3.93 (dd. J = 8.64. 14.69 Hz, 1H), 1.57 (s, 9H), RMN 13C (125 MHz, CDCL) δ = 168.8, 152.0, 149.4, 135.5, 129.3, 125.0, 124.8, 122.9, 118.4, 115.6, 113.1, 84.3, 57.6, 28.1, 27.7, LC/MS (ESI+) tR 1.81 mm, m/z 331 [M+H]+ m/z 231 [M+H - Boc]+.
Exemple 3 : Préparation de (L)Val-NCA Recristallisé dans un mélange AcOEt/hexane
Rendement 78%
Solide blanc, pf 62-63 °C, RMN 1H (600 MHz, CDCI3) δ = 6.95 (brs, 1H), 4.28-4.21 (d, J = 4.20 Hz, 1H), 2.34-2.20 (m, 1H), 1.14-1.08 (d, J= 6.97 Hz, 3H), 1.07 (d, J= 6.97 Hz, 3H), RMN 13C (125 MHz, CDCI3) δ = 168.7, 153.4, 63.1, 30.7, 18.2, 16.6, LC/MS (ESI+) tR 1.68 min, m/z 144 [M+H]+.
Exemple 4 : Préparation de (L)Tyr(OtBu)-NCA
Rendement 90%
Solide blanc, pf 108-109 °C, [α]19 D (c 1.00, CH2CI2) = -78,1°, RMN 1H (600 MHz, CDCI3) 5 = 7.00- 6.96 (d, J= 8.44 Hz, 2H), 6.89- 6.86 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 5.67-5.55 (m, 1H), 4.42-4.37 (ddd, J= 0.83, 4.06, 8.86 Hz, 1H), 3.18-3.13 (dd, J= 4.06, 14.15 Hz, 1H), 2.86-2.80 (dd, J= 8.86, 14.15, 1H), 1.24 (s, 9H), RMN 13C (125 MHz, CDCI3) δ = 168.5, 155.3, 151.3, 129.6, 128.5, 124.7, 78.8, 58.8, 37.3, 28.8, LC tR 1.53 min.
Exemple 5 : Préparation de (L)Phe-NCA
Recristallisé dans un mélange AcOEt/hexane
Rendement 87%
Solide blanc, pf 88-89 °C, [α] 18D (C 1.00, CH2CI2) = -94,6, RMN 1H (600 MHz, CDCI3) 5 = 7.35-7.25 (m, 3H), 7.18-7.12 (m, 2H), 6.45-6.09 (m, 1H), 4.53-4.47 (dd, J = 4.21, 8.24 Hz, 1H), 3.27-3.19 (m, 1H), 3.02-2.94 (dd, J = 8.24, 14.29, 1H). RMN 13C (125 MHz, CDCI3) δ = 168.6, 151.8, 133.8, 129.2, 128.0, 58.8, 37.8, LC tR 2.25 min.
Exemple 6 : Préparation de (L)Asp(OBzl)-NCA
Recristallisé dans un mélange AcOEt/hexane
Rendement 87%
Solide blanc, pf 103-104 °C, [α]19 D (c 1.00, CH2CI2) = -42,3°, RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ = 8.99 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.70-4.68 (t, J = 4.57 Hz, 1H), 3.10-3.04 (dd, J = 5.05, 17.86 Hz, 1H), 2.93-2.87 (dd, J = 4.35, 17.86 Hz, 1H), RMN 13C (125 MHz, DMSO-d6) δ = 171.4, 169.7, 152.6, 136.0, 128.9, 128.6, 128.5, 66.7, 54.0, 35.1, LC tR 2.55 min.
Exemple 7 : Préparation de (L)Thr(OBzl)-NCA
Recristallisé dans un mélange AcOEt/hexane
Rendement 81%
Solide blanc, pf 120-121 °C, RMN 1H (600 MHz, CDCI3) δ = 7.27-7.14 (m, 5H), 6.41 (brd, J= 9.86 Hz, 1H), 4.53-4.50 (d, J= 11.53 Hz, 1H), 4.35-4.32 (d, J= 11.53 Hz, 1H), 4.09-4.06 (d, J= 4.97 Hz, 1H), 3.84-3.78 (m, 1H), 1.25-1.23 (d,J= 6.27 Hz, 3 H), RMN 13C (125 MHz, CDCI3) δ = 167.5, 152.5, 152.5, 136.9, 128.5, 128.1, 127.9, 127.8, 73.1, 71.3, 62.7, 15.9, LC tR 1.40 min.
Exemple 8 : Préparation de (L)Gln(Xan)-NCA
Rendement 80%
Solide blanc, pf 156-157 °C, RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ = 9.08 (s, 1H), 8.90-8.85 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 4H), 6.30-6.26 (d, J= 8.81 Hz, 1H), 4.55- 4.50 (t, J = 5.92 Hz, 1H), 2.34-2.22 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 1H), 2.02-1.93 (m, 1H), RMN 13C (125 MHz, DMSO-d6) δ = 171.9, 170.8, 152.3, 150.9, 129.6, 129.5, 129.4, 123.9, 122.2, 122.2, 116.5, 56.9, 42.8, 30.5, 27.3, LC tR 1.57 min.
Exemple 9 : Préparation de (L)Ala-NCA
Recristallisé dans un mélange AcOEt/hexane
Rendement 76%
Solide blanc, pf 84-85 °C, 1H RMN (600 MHz, CDCI3) δ = 6.41 (m, 1H), 4.33-4.26 (dd, J = 7.07, 14.06 Hz, 1H), 1.47-1.45 (d, J = 7.07 Hz, 3H), RMN 13C (125 MHz, CDCI3) δ = 170.0, 152.0, 53.3, 17.7.
Exemple 10 : Préparation de (L)Ser(OBzl)-NCA
Recristallisé dans un mélange AcOEt/hexane
Rendement 77% Solide blanc, pf 65-66 °C, RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ = 9.10 (s, 1H), 7.40-7.17 (m, 6H), 4.66 (s, 1H), 4.59-4.48 (m, 2H), 3.81-3.71 (d, J = 11.09 Hz, 1H), 3.67-3.60 (d, J = 11.09 Hz, 1H), RMN 13C (125 MHz, DMSO-d6) δ = 170.4, 152.7, 138.0, 128.8, 128.1, 127.8, 72.9, 68.1, 58.8, LC tR 1.36 min.
Exemple 11 : Préparation de (L)Glu(OBzl)-NCA
Recristallisé dans un mélange AcOEt/hexane
Rendement 78%
Solide blanc, pf 110-111 °C, [α]19 D (c 1.00, CH2CI2) = -13,6°, RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ = 9.08 (s, 1H), 7.40-7.29 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.49-4.44 (m, 1H), 2.54-2.48 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.99- 1.89 (m, 1H), RMN 13C (125 MHz, DMSOd6) δ = 172.1, 171.7, 152.3, 136.4, 128.9, 128.5, 128.4, 128.4, 66.1, 56.6, 29.5, 26.8, LC tR 1.48 min.
Exemple 12 : Préparation de (L)Cys(Trt)-NCA
Rendement 82%
Solide blanc, pf 122-123 °C, RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ = 9.16 (s, 1H), 7.39-7.23 (m, 18H), 4.42- 4.39 (t, J = 5.16 Hz, 1H), 2.53-2.50 (dd, J = 2.37, 5.16 Hz, 2H), RMN 13C (125 MHz, DMSO-d6) δ = 170.3, 152.0, 144.2, 129.4, 128.6, 127.4, 66.7, 56.8, 32.9, LC tR 2.00 min.
Exemple 13 : Préparation de (L)Lys(Boc)-NCA
Recristallisé dans un mélange AcOEt/hexane
Rendement 85%
Solide blanc, pf 142-143 °C, [α] 19 D (DCM) [c = 1] = -37,0°, RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ = 9.05 (s, 1H), 6.81-6.72 (m, 1H), 4.46-4.38 (t, J = 6.14 Hz, 1H), 2.94-2.85 (dd, J = 6.14, 12.63 Hz, 2H), 1.76- 1.68 (m, 1H), 1.67-1.59 (m, 1H), 1.42-1.30 (m, 12H), 1.30-1.21 (m, 1H), RMN 13C (125 MHz, DMSO-d6) δ = 172.1, 156.0, 152.4, 77.8, 57.4, 31.1, 29.3, 28.7, 22.0, LC tR 1.39 mm.
Exemple 14 : Préparation de (L)Tic-NCA
Recristallisé dans un mélange AcOEt/hexane
Rendement 76%
Solide blanc, pf 166-167 °C, RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ = 7.34-7.18 (m, 4H), 4.81-4.74 (d, J = 16.60 Hz, 1H), 4.64-4.60 (dd, J = 5.13, 11.62 Hz, 1H), 4.49-4.43 (d, J = 16.60 Hz, 1H), 3.25-3.18 (dd, J = 11.62, 15.31 Hz, 1H), 3.18-3.12 (dd, J = 5.13, 15.31 Hz, 1H), RMN 13C (125 MHz, DMSO-d6) δ = 170.1, 151.0, 131.6, 130.8, 129.8, 127.3, 127.3, 127.0, 54.6, 42.3, 29.2, LC tR 1.39 mm.
Exemple 15 : Préparation de (L)Leu-NCA
Recristallisé dans un mélange AcOEt/hexane
Rendement 86% Solide blanc, pf 66-67 °C, RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ = 9.11 (s, 1H), 4.49-4.41 (dd, J = 5.45, 8.77 Hz, 1H), 1.80-1.67 (m, 1H), 1.63-1.51 (m, 2H), 0.94-0.83 (t, J = 7.78 Hz, 6H), RMN 13C (125 MHz, DMSO-d6) δ = 172.4, 152.4, 56.0, 40.5, 24.5, 23.1, 21.7, LC tR 1.18 min.
Exemple 16 : Préparation de (L)Lys(Fmoc)-NCA
Recristallisé dans un mélange AcOEt/hexane
Rendement 88%
Solide blanc, pf 101-102 °C, [α]20 D = - 41.6 (c 1.00, CH2CI2), RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ = 9.07 (s, 1H), 7.88-7.87 (d, J= 7.52 Hz, 2H), 7.68-7.67 (d, J= 7a.53, 2H), 7.42-7.39 (dd, J = 7.53, 14.85 Hz, 2H), 7.34-7.31 (dd, J =7.53, 14.85 Hz, 2H), 7.27 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.49-1,25 (m, 6H), RMN 13C (125 MHz, DMSO-d6) δ = 172.1, 156.5, 152.4, 144.4, 141.2, 128.0, 127.5, 125.5, 120.5, 65.6, 57.4, 47.2, 31.1, 29.2, 22.0, LC tR 1.57 min
Exemple 17 : Préparation de (L)Arg(Pbf)-NCA
Recristallisé dans un mélange AcOEt/hexane
Rendement 86%
Solide blanc, pf 122-123 °C, [α]19 D (C 1.00, CH2CI2) = -17,3° , RMN 1H (600 MHz, CDCI3) δ = 7.71 (s, 1H), 6.28 (s, 3H), 4.28 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 2.84 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.65-1.45 (m, 3H), 1.35 (s, 9H), RMN 13C (125 MHz, CDCI3) δ = 170.5, 159.0, 156.4, 152.6, 138.2, 132.2, 124.9, 117.7, 86.6, 67.9, 57.2, 43.1, 28.5, LC tR 1.56 min. Exemple 18 : Préparation de (D)-Asp(OBzl)-NCA
Rendement 79% [α]19 D (c 1.00, CH2CI2) +42,6°.
Exemple 19 : Montée d’unité opératoire (L)Leu-NCA à partir de 10g Boc-(L)Leu-OH
Boc-(L)leu-OH (10g) a été solubilisé dans de l’acétate d’éthyle (300 ml). T3P® (2 équivalents), en solution dans de l’acétate d’éthyle a été additionné goutte à goutte, suivi de pyridine (3 équivalents). Le mélange réactionnel a été agité pendant 1 heure à température ambiante. Eau/glace (300 ml) a été ajouté, et la phase organique a été récupérée, lavée 2 fois par une solution aqueuse saturée en NaCl refroidie (2 x 300 ml), séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous vide. De l’hexane (50 ml) a été ajouté au résidu huileux, entraînant une cristallisation. Le produit attendu a été recristallisé dans un mélange AcOEt/hexane, pour obtenir (L)Leu-NCA (5.9g), qui a été conservé sous argon à -20 °C. Rendement 86%. (L)Phe-NCA à partir de 20g de Boc-(L)Phe-OH
Boc-(L)Phe-OH (20g) a été solubilisé dans de l’acétate d’éthyle (1500 ml). T3P® (2 équivalents), en solution dans de l’acétate d’éthyle a été additionné goutte à goutte, suivi de pyridine (3 équivalents). Le mélange réactionnel a été agité pendant 1 heure à température ambiante. Eau/glace (1000 ml) a été ajouté, et la phase organique a été récupérée, lavée 2 fois par une solution aqueuse saturée en NaCl refroidie (2 x 500 ml), séchée sur MgSO4. filtrée et concentrée sous vide. De l’hexane (100 ml) a été ajouté au résidu huileux, entraînant une cristallisation. Le produit attendu a été recristallisé dans un mélange AcOEt/hexane, pour obtenir (L)Phe-NCA (11.4g), qui a été conservé sous argon à -20°C. Rendement 79%. (L)Glu(OBzl)-NCA à partir de 25g de Boc-(L)Glu(OBzl)-OH
Boc-(L)Glu(OBzl)-OH (25g) a été solubilisé dans de l’acétate d’éthyle (1500 ml). T3P® (2 équivalents), en solution dans de l’acétate d’éthyle a été additionné goutte à goutte, suivi de pyridine (3 équivalents). Le mélange réactionnel a été agité pendant 1 heure à température ambiante. Eau/glace (1000 ml) a été ajouté, et la phase organique a été récupérée, lavée 2 fois par une solution aqueuse saturée en NaCl refroidie (2 x 500 ml), séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous vide. De l’hexane (100 ml) a été ajouté au résidu huileux, entrainant une cristallisation. Le produit attendu a été recristallisé dans un mélange AcOEt/hexane, pour obtenir (L)Glu(OBzl)-NCA (15g), qui a été conservé sous argon à -20 °C. Rendement 79%. (L)Ala-NCA à partir de 50g de Boc-(L)Ala-OH Boc-(L)Ala-OH (50g) a été solubilisé dans de l’acétate d’éthyle (1500 ml). T3P® (2 équivalents), en solution dans de l’acétate d’éthyle a été additionné goutte à goutte, suivi de pyridine (3 équivalents). Le mélange réactionnel a été agité pendant 1 heure à température ambiante. Eau/glace (1000 ml) a été ajouté, et la phase organique a été récupérée, lavée 2 fois par une solution aqueuse saturée en NaCl refroidie (2 x 500 ml), séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous vide. De l’hexane (100 ml) a été ajouté au résidu huileux, entrainant une cristallisation. Le produit attendu a été recristallisé dans un mélange AcOEt/hexane, pour obtenir (L)Ala-NCA (22g), qui a été conservé sous argon à -20°C. Rendement 73%. (L)Lys-NCA à partir de 10g Boc-(L)Lys-OH
Boc-(L)Lys-(Boc)-OH (10g) a été solubilisé dans de l’acétate d’éthyle (300 ml). T3P® (2 équivalents), en solution dans de l’acétate d’éthyle a été additionné goutte à goutte, suivi de pyridine (3 équivalents). Le mélange réactionnel a été agité pendant 1 heure à température ambiante. Eau/glace (300 ml) a été ajouté, et la phase organique a été récupérée, lavée 2 fois par une solution aqueuse saturée en NaCl refroidie (2 x 300 ml), séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous vide. De l’hexane (50 ml) a été ajouté au résidu huileux, entrainant une cristallisation. Le produit attendu a été recristallisé dans un mélange AcOEt/hexane, pour obtenir (L)Lys-(Boc)-NCA (6,3g), qui a été conservé sous argon à -20 °C. Rendement 80%.
Exemple 20 : Préparation de (L)Tyr(OtBu)-NCA - utilisation de différentes bases
Boc-(L)Tyr(OtBu)-OH (L)Tyr(OtBu)-NCA
La procédure générale de l’exemple 1 a été utilisée, en remplaçant la pyridine par les bases Et3 N, iPr2EtN ou DBU. Après 2 heures d’agitation à température ambiante dans de l’acétate d’éthyle, le produitNCA attendu a été formé de façon majoritaire, comme analysé par LC. 3 DBU 63
Exemple 21 : Préparation de NCA-(L)-Arg(Pbf) - en absence de base
Du Boc-(L)-Arg(Pbf)-OH (1 éq), a été solubilisé dans de l’acétate d’éthyle ou du diméthylformamide. Du T3P®/AcOEt 50% (4 éq) a été additionné goutte à goutte. Le mélange réactionnel a été agité à 70 °C pendant 2 heures, et l’avancement de la réaction a été analysée par HPLC et LC/MS. Le mélange réactionnel a été dilué dans de l’acétate d’éthyle et lavé deux fois avec de l’eau froide, puis avec une solution aqueuse saturée en NaCl. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée sous vide. Le produit attendu a été purifié par recristallisation.
LC tR 1.58 min.
Exemple 22 : Étude de la stéréochimie
Cet essai a pour objectif de confirmer que le procédé selon laprésente Invention n’est pas racémisant et permet d’isoler les composés NCAs avec rétention de l’excès énantiomérique. Les composés(L)Asp(OBzl)-NCA et (D)Asp(OBzl)-NCA ont été préparés selon le mode opératoire de l’exemple 1, à partir de Boc-(L)Asp(OBzl )-OH et Boc(D )Asp(OBzl)-OH respectivement. Du diméthylformamide a été utilisé comme solvant de réaction.
Les composés NCAs ainsi obtenus ont ensuite été mis en réaction avec (S)-1-(4-méthoxyphényle)éthan- 1-amine pour obtenir les diastéréoisomères S, S et R, S.
Une analyse par HPLC (Colone Zorbax SB-C18 50*2.1 mm 1.8 μm: débit 0.5 mL/min avec un gradient (0-100%) B sur 25 min; éluent A: eau/0.1%HCO 2H; éluantB: acétonitrile/ 0.1%HCO2H. Une détection UV a été effectuée à 214 nm).
La Figure 2 montre les chromatogrammes ainsi obtenus. Un seul pic a été observé dans les deux cas (Figures 2B et 2C), confirmant la rétention de la stéréochimie lors du procédé. Ce résultat a également été confirmé par analyse RMN-1 H des diastéréoisomères S, S et R, S.
Exemple 23 : Exemple comparatif - DCC versus T3P®
* par « traces de NCA » on entend <3% de conversion.
Par ailleurs, les agents de couplage HATU (2 équivalents) et BOP (2 équivalents) ont également été testés, en présence de pyridine, avec les mêmes résultats que ceux obtenus dans le cas du DCC, à savoir que seulement des traces de NCA ont été observées. Exemple 24 : Préparation de Gly-NCA
Recristallisé dans un mélange AcOEt/hexane
Rendement 80%
Solide blanc, pf >200°C.
Exemple 25 : Préparation de (D)Ala-NCA
Recristallisé dans un mélange AcOEt/hexane
Rendement 80%
Solide blanc, pf 112-113°C, [α ]20 D = - 4 (c = 1.00, CH2CI2).
Exemple 26 : Préparation de
Recristallisé dans un mélange AcOEt/hexane
Rendement 86%
Solide blanc, pf 66-68°C, [α ]20 D = -29 (c = 1.00, CH2CI2).
Exemple 27 : Préparation de (L)Lys(Tfa)-NCA Recristallisé dans un mélange AcOEt/hexane
Rendement 84%
Solide blanc, pf 92-93°C, [α ]20 D = -31 (c = 1.00, CH2CI2).
Exemple 28 : Préparation de (L)Cys(S-Bzl)-NCA
Recristallisé dans un mélange AcOEt/hexane
Rendement 91%
Solide blanc, pf 100-102°C, [α ]20 D = - 60 (c = 1.00, CH2CI2).
Exemple 29 : Préparation de N-Me(L)Ala-NCA
Recristallisé dans un mélange Ether/ hexane
Rendement 87%
Solide blanc, pf 131-132°C, [α ]20 D = + 10 (c = 1.00, CH2CI2), RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ 4.42- 4.37 (dd, , J = 7.13, 14.06 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.39 (d, J = 7.13 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSOd6):δ 171.2, 152.1, 57.2, 28.4, 14.5.
Exemple 30 : Préparation de N-Benzyl-Gly-NCA
Recristallisé dans un mélange Ether/ hexane Rendement 82%
Solide blanc, pf 152-153°C, RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 4.17 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 167.5, 153.1, 135.7, 129.1, 128.2, 128.2, 50.0, 47.1.
Exemple 31 : Préparation de (L)Pro-NCA
Recristallisé dans un mélange AcOEt/ hexane
Rendement 85%
Solide blanc, pf 45-47 °C, [α ]20 D = -99 (c = 1.00, CH2CI2).
Exemple 32 : Préparation de (D)Asp(OBzl)-NCA
Recristallisé dans un mélange AcOEt/ hexane
Rendement 85%
Solide blanc, pf 123-124 °C, [α ] 19 D = + 42.3 (c = 1.00, CH2CI2) RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 7.41-7.34 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.71-4.69 (t, J = 4.57 Hz, 1H), 3.11-3.05 (dd, J = 4.86, 17.87 Hz, 1H), 2.93-2.87 (dd, J = 4.86, 17.87 Hz, 1H) ; 13C NMR (100 MHz, DMSOd6) : δ 171.4, 169.7, 152.6, 136.0, 128.9, 128.6, 128.5, 66.7, 54.0, 35.1.
Exemple 33 : Préparation de Aib-NCA
Recristallisé dans un mélange AcOEt/ hexane Rendement 82%
Solide blanc, pf 72-73 °C, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.07 (s,lH), 1.41 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) : 175.0, 150.8, 59.6, 25.0.
Exemple 34 : Préparation de (L)Asn(Xan)-NCA
Recristallisé dans un mélange AcOEt/ hexane
Rendement 89%
Solide blanc, pf 145-146 °C, [α ]20 D = -55.6 (c = 1.00, dioxane), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.08-9.06 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 8.97 (s,1H), 7.39-7.33 (m, 4H), 7.18-7.14 (m, 4H), 6.30-6.28 (d, J = 8.80 Hz,1H), 4.66-4.64 (t, J = 4.46 Hz, 1H), 2.86-2.81 (dd, J = 4.33, 16.82 Hz, 2H), 2.74-2.69 (dd, J = 4.33, 16.82 Hz, 2H) ; 13C NMR (100 MHz, DMSOd6) : δ 172.1, 167.9, 152.9, 150.9, 129.6, 124.0, 121.9, 121.8, 116.6, 54.3, 43.1, 36.2.

Claims

Revendications
1. Utilisation de l’anhydride d’acide propane-phosphonique pour la préparation d’un composé NCA, à partir d’un composé acide-α-aminé N-protégé sur la fonction amine en a par un substituant -C(O)-O-alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, notamment par un groupement tert- butyloxycarbonyle .
2. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle la préparation du composé NCA se fait :
• soit en présence d’une base organique, à température ambiante, ladite base organique étant notamment choisie parmi la triéthylamine, le 1,8- diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène, la diisopropyléthylamine, la N- diméthylaminopyridine, la N-méthylmorpholine ou la pyridine,
• soit en absence d’une base organique, à une température comprise de 40 à 80 °C.
3. Utilisation selon l’une des revendications 1 ou 2, dans laquelle :
• la préparation du composé NCA se fait en présence d’un solvant organique, notamment choisi parmi l’acétate d’éthyle ou le diméthylformamide, et/ou
• la préparation du composé NCA se fait en présence d’une base organique à raison de 0,25 à 3 équivalents-molaire par rapport au composé acide-α-aminé N-protégé, et/ou
• l’anhydride d’acide propane-phosphonique est utilisé à raison de 1 à 4 équivalents- molaire par rapport au composé acide-α-aminé N-protégé.
4. Utilisation selon l’une des revendications 1 à 3, dans laquelle le composé NCA est de Formule 1 : dans laquelle :
R1 et R2 représentent indépendamment :
• un atome d’hydrogène,
• un groupe choisi parmi : alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, alkényle en C2 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, ■ hétérocycloalkyle en C3 à C10, dans lequel l’hétéroatome est notamment choisi parmi N, O, et S,
■ aryle,
■ C1 à C20-alkyle-aryle, notamment benzyle,
■ hétéroaryle, dans lequel l’hétéroatome est notamment choisi parmi N, O, et S, en particulier le 3-méthylindole,
■ C1 à C20-alkyle-hétéroaryle, dans lequel l’hétéroatome est notamment choisi parmi N, O, et S,
■ un halogène, notamment un atome de fluor, lesdits alkyle, alkyle-aryle ou alkyle-hétéroaryle pouvant être substitués sur au moins un carbone du radical alkyle par un ou plusieurs groupes choisis parmi :
■ O-R4, dans lequel R4 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20 , linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment choisi parmi le tBDMS, le t-butyle, le benzyle, le tntyle et le xanthyle,
■ O-C(O)-R5, dans lequel R5 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle et C1 à C20-alkyle-hétéroaryle,
■ C(O)-R6, dans lequel R6 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20 , linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle et C1 à C20-alkyle-hétéroaryle,
■ C(O)-O-R7, dans lequel R7 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle et C1 à C20-alkyle-hétéroaryle,
■ NR8R9, dans lequel R8 et R9 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle et C1 à C20- alkyle-hétéroaryle,
■ (NH)CNHR10, dans lequel R10 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment le NO2, Pbf, Pmc, Mtr ou le Boc,
■ NR11C(O)R12, dans lequel R11 et R12 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle linéaire ou ramifié, O-alkyle en C1 à C20 linéaire ou ramifié, C1 à C20-O-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, le radical -C(O)R12 étant notamment un groupement protecteur tel que le Boc, le Cbz, l’Alloc ou le Fmoc,
■ C(O)-NR13R14, dans lequel R13 et R14 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10 , hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle et C1 à C20-alkyle-hétéroaryle,
■ S-R15, dans lequel R15 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20 , linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment le trityle ou l’acétamidométhyle (Acm),
■ un halogène, notamment choisi parmi F, Cl, Br et I, lesdits aryle, alkyle-aryle, hétéroaryle et alkyle-hétéroaryle pouvant être substitués sur le cycle aromatique ou hétéroaromatique par un ou plusieurs groupes choisis parmi :
■ alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié,
■ cycloalkyle en C3 à C10,
■ hétérocycloalkyle en C3 à C10,
■ O-R16, dans lequel R16 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20 , linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment choisi parmi le tBDMS, le t-butyle, le benzyle, le trityle et le xanthyle,
■ O-C(O)-R17, dans lequel R17 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle,
■ C(O)-R18, dans lequel R18 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle,
■ C(O)-O-R19, dans lequel R19 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle,
■ NR20R21, dans lequel R20 et R21 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20- alkyle-hétéroaiyle,
■ (NH)CNHR22, dans lequel R22 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment le NO2, Pbf, Pmc, Mtr ou le Boc,
■ NR23C(O)R24, dans lequel R23 et R24 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle linéaire ou ramifié, O-alkyle en C1 à C20 linéaire ou ramifié, C1 à C20-O-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, le radical -C(O)R24 étant notamment un groupement protecteur tel que le Boc, le Cbz, l’ Alloc ou le Fmoc,
■ C(O)-NR25R26, dans lequel R25 et R26 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-arylc. hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle,
■ S-R27, dans lequel R27 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20 , linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment le tntyle ou l’acétamidométhyle (Acm),
■ un halogène, notamment choisi parmi F, Cl, Br et I,
R1 et R2 pouvant former un cycle, un des groupements R1 ou R2 est notamment un atome d’hydrogène,
R3 représente :
• un atome d’hydrogène,
• un groupe alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié,
R3 représente notamment un atome d’hydrogène, ledit groupement R3 pouvant former un cycle avec R1 ou R2, ledit composé de Formule 1 pouvant être sous la forme d’un solvate ou d’un hydrate, lesdits groupements NR8R9, (NH)CNHR10, NR20R21 et (NH)CNHR22, hétéoraryle, alkyle-hétéroaryle et/ou hétérocycloalkyle pouvant être sous une forme salifiée, lorsque le composé de Formule 1 comprend un atome de carbone, ledit atome de carbone peut être 13C, lorsque le composé de Formule 1 comprend un atome de fluor, ledit atome de fluor peut être 18F, lorsque le composé de Formule 1 comprend un atome d’hydrogène, ledit atome d’hydrogène peut être le deutérium, les centres asymétriques dudit composé de Formule 1 sont de configuration R ou S, ou un mélange de ces configurations.
5. Utilisation selon la revendication 4, dans laquelle le composé de Formule 1 est tel que :
R1 et R2 représentent indépendamment :
• un atome d’hydrogène,
• un groupe choisi parmi :
■ alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié,
■ C1 à C20-alkyle-aryle, notamment benzyle,
■ hétéroaryle, dans lequel l’hétéroatome est notamment choisi parmi N, O, et S, en particulier le 3-méthylindole, lesdits alkyle ou alkyle-aryle pouvant être substitués sur au moins un carbone du radical alkyle par un ou plusieurs groupes choisis parmi :
■ O-R4, dans lequel R4 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, et un groupement protecteur, notamment choisi parmi le tBDMS, le t-butyle, le benzyle, le trityle et le xanthyle,
■ NR8R9, dans lequel R8 et R9 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié,
■ (NH)CNHR10, dans lequel R10 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, et un groupement protecteur, notamment le NO2, Pbf, Pmc, Mtr ou le Boc,
■ NR11C(O)R12, dans lequel R11 et R12 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, O-alkyle en C1 à C20 linéaire ou ramifié, C1 à C20-O-alkyle- aryle linéaire ou ramifié, le radical -C(O)R12 étant notamment un groupement protecteur tel que le Boc, le Cbz, l’Alloc ou le Fmoc,
■ S-R15, dans lequel R15 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, et un groupement protecteur, notamment le tntyle ou Facétamidométhyle (Acm), lesdits alkyle-aryle ou hétéroaryle pouvant être substitués sur le cycle aromatique ou hétéroaromatique par un ou plusieurs groupes choisis parmi :
■ alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié,
■ O-R16, dans lequel R16 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, et un groupement protecteur, notamment choisi parmi le tBDMS, le t-butyle, le benzyle, le trityle et le xanthyle,
■ NR20R21, dans lequel R20 et R21 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié,
■ (NH)CNHR22, dans lequel R22 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, et un groupement protecteur, notamment le NO2, Pbf, Pmc, Mtr ou le Boc, ■ NR23C(O)R24, dans lequel R23 et R24 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, O-alkyle en C1 à C20 linéaire ou ramifié, C1 à C20-O-alkyle- aryle linéaire ou ramifié, le radical -C(O)R24 étant notamment un groupement protecteur tel que le Boc, le Cbz, l’Alloc ou le Fmoc,
■ S-R27, dans lequel R27 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, et un groupement protecteur, notamment le trityle ou l’acétamidométhyle (Acm),
■ un atome de fluor,
R3 représente :
• un atome d’hydrogène,
• un groupe alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, ledit groupement R3 pouvant former un cycle avec R1 ou R2, ledit composé de Formule 1 pouvant être sous la forme d’un solvate ou d’un hydrate, lesdits groupements NR8R9,(NH)CNHR10, NR20R21 et (NH)CNHR22 et/ou hétéoraryle, pouvant être sous une forme salifiée, les centres asymétriques dudit composé de Formule 1 sont de configuration R ou S, ou un mélange de ces configurations.
6. Utilisation selon l’une des revendications 4 ou 5, dans laquelle le composé de Formule 1 est tel que :
R1 et R2 représentent indépendamment :
• un atome d’hydrogène,
• un groupe choisi parmi :
■ alkyle en C1 à C10, linéaire ou ramifié,
■ 3-méthylindole, ledit alkyle pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi :
■ O-R4, dans lequel R4 est un groupement t-butyle,
■ (NH)CNHR10, dans lequel R10 est choisi parmi un groupement protecteur, notamment le NO2, Pbf, Pmc, Mtr ou le Boc,
■ NR11C(O)R12, dans lequel R11 est H, et le radical -C(O)R12 est un groupement protecteur tel que le Boc, le Cbz, l’Alloc ou le Fmoc,
■ S-R15, dans lequel R15 est trityle, ou l’acétamidométhyle (Acm),
R3 représente : • un atome d’hydrogène,
• un groupe alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, ledit groupement R3 pouvant former un cycle avec R1 ou R2, ledit composé de Formule 1 pouvant être sous la forme d’un solvate ou d’un hydrate, lesdits groupements NR8R9 (NH)CNHR10, NR20R21 et (NH)CNHR22 et/ou 3-méthylindole pouvant être sous une forme salifiée, les centres asymétriques dudit composé de Formule 1 sont de configuration R ou S, ou un mélange de ces configurations.
7. Utilisation selon l’une des revendications 1 à 6, dans laquelle le composé NCA est choisi parmi les structures suivantes :
8. Procédé de préparation d’un composé NCA, comprenant :
• une étape de mise en contact d’un composé acide-α-aminé N-protégé avec : de l’anhydride d’acide propane-phosphonique, et optionnellement une base organique, notamment une base azotée, en particulier choisie parmi la triéthylamine, le 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène, la N- diméthylaminopyridine, la diisopropyléthylamine ou la pyridine, de préférence la pyridine, dans un solvant organique, notamment choisi parmi l’acétate d’éthyle ou le diméthylformamide, pour obtenir ledit composé NCA, et optionnellement :
• après l’obtention du NCA, une étape de purification par au moins un lavage aqueux, et/ou
• une étape de purification du composé NCA, notamment par recristallisation, dans lequel ledit composé acide-a-aminé est N-protégé sur la fonction amine en α par un substituant -C(O)-O-alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, notamment par un groupement -tert- butyloxycarbonyle, ledit procédé étant optionnellement mis en œuvre en flux continu.
9. Procédé selon la revendication 8, dans lequel l’étape de mise en contact comprend :
• une étape d’agitation à une température comprise de 40 à 80 °C, en absence de ladite base organique, ou
• une étape d’agitation, notamment à température ambiante, en présence de ladite base organique.
10. Procédé de préparation selon l’une des revendications 8 à 9, dans lequel ledit composé NCA est de Formule 1-A, préparé à partir d’un composé acide-α-aminé N-protégé de Formule 2-A, selon le schéma réactionnel suivant :
Formule 1-A dans laquelle :
R1 et R2 représentent indépendamment :
• un atome d’hydrogène,
• un groupe choisi parmi :
■ alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié,
■ alkényle en C2 à C20, linéaire ou ramifié
■ cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, dans lequel l’hétéroatome est notamment choisi parmi N,
O, et S, aryle,
■ C1 à C20-alkyle-aryle, notamment benzyle,
■ hétéroaryle, dans lequel l’hétéroatome est notamment choisi parmi N, O, et S, en particulier le 3-méthylindole,
■ C1 à C20-alkyle-hétéroaryle, dans lequel l’hétéroatome est notamment choisi parmi N, O, et S,
■ un halogène, notamment un atome de fluor, lesdits alkyle, alkyle-aryle ou alkyle-hétéroaryle pouvant être substitués sur au moins un carbone du radical alkyle par un ou plusieurs groupes choisis parmi :
O-R4, dans lequel R4 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20 , linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment choisi parmi le tBDMS, le t-butyle, le benzyle, le trityle et le xanthyle,
■ O-C(O)-R5, dans lequel R5 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle et C1 à C20-alkyle-hétéroaryle,
■ C(O)-R6, dans lequel R6 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20 , linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle et C1 à C20-alkyle-hétéroaryle,
■ C(O)-O-R7, dans lequel R7 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle et C1 à C20-alkyle-hétéroaryle,
■ NR8R9, dans lequel R8 et R9 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle et C1 à C20- alkyle-hétéroaryle,
■ (NH)CNHR10, dans lequel R10 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment le NO2, Pbf, Pmc, Mtr ou le Boc,
■ NR11C(O)R12, dans lequel R11 et R12 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle linéaire ou ramifié, O-alkyle en C1 à C20 linéaire ou ramifié, C1 à C20-O-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, le radical -C(O)R12 étant notamment un groupement protecteur tel que le Boc, le Cbz, l’ Alloc ou le Fmoc,
■ C(O)-NR13R14, dans lequel R13 et R14 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10 , hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle et C1 à C20-alkyle-hétéroaryle,
■ S-R15, dans lequel R15 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20 , linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment le trityle ou l’acétamidométhyle (Acm),
■ un halogène, notamment choisi parmi F, Cl, Br et I, lesdits aryle, alkyle-aryle, hétéroaryle et alkyle-hétéroaryle pouvant être substitués sur le cycle aromatique ou hétéroaromatique par un ou plusieurs groupes choisis parmi : ■ alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié,
■ cycloalkyle en C3 à C10,
■ hétérocycloalkyle en C3 à C10,
■ O-R15, dans lequel R16 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20 , linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment choisi parmi le tBDMS, le t-butyle, le benzyle, le trityle et le xanthyle,
■ O-C(O)-R17, dans lequel R17 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle,
■ C(O)-R18, dans lequel R18 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle,
■ C(O)-O-R19, dans lequel R19 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle,
■ NR20R21, dans lequel R20 et R21 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20- alkyle-hétéroaryle,
■ (NH)CNHR22, dans lequel R22 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment le NO2, Pbf, Pmc, Mtr ou le Boc,
■ NR23C(O)R24, dans lequel R23 et R24 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle linéaire ou ramifié, O-alkyle en C1 à C20 linéaire ou ramifié, C1 à C20-O-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, le radical -C(O)R24 étant notamment un groupement protecteur tel que le Boc, le Cbz, l’ Alloc ou le Fmoc,
■ C(O)-NR25R26, dans lequel R25 et R26 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle,
■ S-R27, dans lequel R27 est choisi parmi H, alkyle en C1 à C20 , linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3 à C10, hétérocycloalkyle en C3 à C10, aryle, C1 à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1 à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment le trityle ou l’acétamidométhyle (Acm),
■ un halogène, notamment choisi parmi F, Cl, Br et I,
R1 et R2 pouvant former un cycle, un des groupements R1 ou R2 est notamment un atome d’hydrogène,
R3 représente :
• un atome d’hydrogène,
• un groupe alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié,
R3 représente notamment un atome d’hydrogène, ledit groupement R3 pouvant former un cycle avec R1 ou R2, ledit composé de Formule 1 pouvant être sous la forme d’un solvate ou d’un hydrate, lesdits groupements NR8R9, (NH)CNHR10, NR20R21 et (NH)CNHR22, hétéoraryle, alkyle-hétéroaryle et/ou hétérocycloalkyle pouvant être sous une forme salifiée, et Formule 2-A dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus pour la Formule 1-A, et dans laquelle R33 représente un groupement alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, notamment un tert-butyle, lorsque le composé de Formule 1-A, ou le composé de Formule 2-A, comprend un atome de carbone, ledit atome de carbone peut être 13 C, lorsque le composé de Formule 1-A, ou le composé de Formule 2-A, comprend un atome de fluor, ledit atome de fluor peut être 18F, lorsque le composé de Formule 1-A, ou le composé de Formule 2-A, comprend un atome d’hydrogène, ledit atome d’hydrogène peut être deutérium, les centres asymétriques dudit composé de Formule 1-A, et dudit composé de Formule 2-A, sont de configuration R ou S, ou un mélange de ces configurations.
11. Procédé selon la revendication 10, dans lequel le composé de Formule 1-A et le composé de Formule 2-A sont tels que :
R1 et R2 représentent indépendamment :
• un atome d’hydrogène,
• un groupe choisi parmi :
■ alkyle en C1 à C10, linéaire ou ramifié,
■ 3-méthylindole, ledit alkyle pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi :
■ O-R4, dans lequel R4 est un groupement t-butyle,
■ (NH)CNHR10, dans lequel R10 est choisi parmi un groupement protecteur, notamment le NO2, Pbf, Pmc, Mtr ou le Boc,
■ NR11C(O)R12, dans lequel R11 est H, et le radical -C(O)R12 est un groupement protecteur tel que le Boc, le Cbz, l’Alloc ou le Fmoc,
■ S-R15, dans lequel R15 est trityle ou l’acétamidométhyle (Acm),
R3 représente :
• un atome d’hydrogène,
• un groupe alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, ledit groupement R3 pouvant former un cycle avec R1 ou R2,
R33 représente un groupement tert-butyle, ledit composé de Formule 1-A pouvant être sous la forme d’un solvate ou d’un hydrate, lesdits groupements NR8R9 (NH)CNHR10, NR20R21 et (NH)CNHR22 et/ou 3-méthylindole, du composé de Formule 1-A pouvant être sous une forme salifiée, les centres asymétriques dudit composé de Formule 1-A, et dudit composé de Formule 2 -A, sont de configuration R ou S, ou un mélange de ces configurations.
12. Procédé selon l’une des revendications 8 à 11, dans lequel le composé acide-α-aminé est choisi parmi : l’alanine, l’arginine, asparagine, l’acide aspartique, la cystéine, la glutamine, l’acide glutamique, la glycine, l’histidine l’isoleucine, la leucme, la lysine, la méthionine, la phénylalanine, la proline, la serine, la thréonine, le tryptophane, la tyrosine, la valine, l’acide- l,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine-3-carboxylique (Tic), l’acide-2-amino-2-méthylpropanoïque (Aib), et la norleucine (NIe), ledit composé acide-α-aminé étant N-protégé sur la fonction amine en a par un substituant - C(O)-O-alkyle en C1 à C20, linéaire ou ramifié, notamment par un groupement -tert- butyloxycarbonyle, lesdits acides-aminés- étant optionnellement protégés, sur la chaîne latérale, sur les fonctions acides carboxyliques, les fonctions amines, les fonctions thiols, les fonctions guanidines, les fonctions amides et/ou les fonctions alcools, par un groupement protecteur, notamment choisi parmi tert-butyloxycarbonyle (Boc), benzyloxycarbonyle (Cbz) fluorénylméthyloxycarbonyle (Fmoc), alloc, tert-butyloxy (OtBu), formyle (For), 2,2,4,6,7-pentamethylhydrobenzofuran-5- sulfonyle (Pbf), 2,2,5,7,8-pentaméthylchroman-6-sulfonyle (Pmc), 4-méthoxy-2,3,6- triméthylbenzènesulfonyle (Mtr), trityle (Trt), trifluoroacétyle, l’acétamidométhyle (Acm), et xanthyle (Xan).
13. Composé NCA, de structure suivante :
14. Solution comprenant un composé NCA, préparé selon l’une des revendications 8 à 12, ou un composé NCA selon la revendication 13, ladite solution étant dépourvue de produits de décomposition du phosgène, de produits de décomposition du diphosgène et de produits de décomposition du triphosgène, notamment dépourvue d’acide chlorhydrique.
15. Utilisation d’un composé NCA, préparé selon l’une des revendications 8 à 12, ou d’un composé NCA selon la revendication 13, dans la préparation d’un polypeptide, d’un oligopeptide ou d’un dendrimère.
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