WO2004037273A1

WO2004037273A1 - 排便機能障害の治療及び／又は予防剤

Info

Publication number: WO2004037273A1
Application number: PCT/JP2003/013627
Authority: WO
Inventors: Kenshi Kamei; Hirokazu Sudo; Kenichi Ozaki; Osamu Cynshi; Hideki Sato
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2002-10-25
Filing date: 2003-10-24
Publication date: 2004-05-06
Anticipated expiration: 2005-04-25
Also published as: AU2003275652A1; KR20050059293A; AU2003275652B2; JPWO2004037273A1; EP1557169A4; EP1557169A1; US20060014706A1; CA2503088A1; US7635714B2; CN1708309A; JP4541148B2

Description

明細書

排便機能障害の治療及び Z又は予防剤技術分野

本発明は、エリスロマイシン誘導体を有効成分とする排便機能障害の治療及び

Z又は予防剤、並びに該治療及び Z又は予防剤の有効量を患者に投与することからなる排便機能障害の治療及び/又は予防方法に関する。背景技術

排便はヒトが生きていくために必須の生理活動であり、排便機能が障害を受けると便秘の症状を呈し、 Q O Lが著しく低下する。便秘は、排便の回数'量の低下ばかりではなく便の性状 ·排便の不完全さ ·下腹部の飽満感も関連した排便困難な症状の総称である。便秘の原因は多様であり、食物摂取不足や運動不足などに起因するものの他、高齢化およびストレス社会を背景に老齢に伴う便秘、癌治療および手術で使用されるモルヒネ等の鎮痛剤が惹起する便秘、及び機能性便秘 (過敏性腸症候群にともなう便秘、弛緩性便秘、直腸性便秘、慢性便秘等）が年々増加している。このような便秘に対する治療としては、食事や運動に対する生活指導が行われるとともに、内科的治療として下剤を用いるのが一般的である。しかしながら、下剤による治療では症状が一時的に改善することがあるものの、副作用として下痢、腹痛が高頻度に発現するという問題がある。慢性の便秘患者では、投薬を中断すると直ちに症状が悪化するので持続的な服用が期待されるが、下剤は持続的な投薬により薬剤耐性を生じ易く、最終的には薬剤の有効性さえ失われることもある。

下剤以外の薬剤としては、シサプリドのような消化管運動促進剤も使用されることがある。このような薬剤は、大腸運動を促進することにより便秘を改善することができると考えられている。しかしながら、シサプリドが Q T延長作用に伴う突然死が懸念されて市場から撤退したことに代表されるように、このタイプの薬剤では神経作用を含めた副作用が問題になっている。そのような副作用を回避する一つの考え方として、消化管のみに発現している受容体を介して消化管運動を促進することがある。モチリン受容体は消化管に特異性が高く分布していると考えられている消化管運動ホルモン受容体である。消化管に特異性が高い消化管運動ホルモンとしてはモチリンが知られているが、モチリンはヒトでは上部消化管運動を担う消化管運動ホルモンと考えられており (例えは、 Itoh Z. Motilin and clinical application. Peptides. 1997 18:593-608) 、大腸運動には作用しないことが報告されている (Bradette M， Poi tras P, Boivin M. Effect of motilin and erythromycin on the motor activity of the human colon. J Gastrointest Mot 1993 5:247-251) 。また、近年の研究によりモチリンが大腸のアセチルコリンによる収縮を促進する事実から間接的に大腸運動に関与する可能性が示唆されているが、直接の大腸収縮促進作用はないことが報告されており（Chieppa DM, Mansi G, Rinaldi R， Serio M， Nacci C, Montagnani M， Potenza MA, De Salvia MA, Mitolo CI, Rinaldi M， Altomare DF. Effects of erythromycin on human colonic circular muscle in idiopathic chronic constipation. Eur J Clin Invest. 2000 30:66-71) 、モチリンもしくはモチリンァゴニストにより排便を促進できるかどうかは不明である。また、モチリンァゴニスト作用を有するエリス口マイシンも大腸運動を促進しないことが報告されている（Jameson JS, Rogers J, Misiewicz JJ, Raimundo AH, Henry MM. Oral or intravenous erythromycin has no effect on human distal colonic motility. Aliment Pharmacol Ther. 1992 6:589-95) 。一方、同じエリスロマイシンが便秘を改善することも報告されているが (Sharma SS, Bhargava N， Mathur SC. Effect of oral

erythromycin on colonic transit in patients with idiopathic constipation. A pilot study. Dig Dis Sci. 1995 40:2446-9) , この便秘改善作用は、間接的な大腸運動促進作用とェリス口マイシンの有する抗菌作用による腸内細菌の変化との相乗効果に由来すると考えられており、抗菌作用のない又は弱いモチリンァゴ二ストが便秘を改善するかどうかは不明である。また、エリスロマイシンはその抗菌作用のために臨床においては便秘治療薬としての持続的な投薬に適さない薬剤である。さらには、モチリン投与をともなう臨床研究の報告においても排便に対する促進作用は知られていない（Kamerling IM, van Haarst AD,

Burggraaf J, de Kam M， Biemond I, Jones R, Cohen AF, Masclee AA.

Exogenous motilin affects postprandial proximal gastric motor function and visceral sensation. Dig Dis Sci. 2002 47:1732-6, Kamerling IM, Van Haarst AD, Burggraaf J, Sc oemaker HC, Biemond I， Jones R, Cohen AF,

Masclee AA. Dose-related effects of motilin on proximal gastrointestinal motility. Aliment Pharmacol Ther. 2002 16:129-35, Luiking YC, Peeters TL, Stolk MF, Nieuwenhuijs VB, Portincasa P, Depoortere I， van Berge Henegouwen GP, Akkermans LM. Motilin induces gall bladder emptying and antral contractions in the fasted state in humans. Gut. 1998 42:830-5、等）。

このような背景から、下剤とは異なるメカニズムにより排便機能を改善、特に老人性便秘、モルヒネ等の鎮痛剤惹起性便秘、及び機能性便秘（過敏性腸症候群にともなう便秘、弛緩性便秘、直腸性便秘、慢性便秘等）を改善する医薬の開発が求められている。下剤は便の性状を大きく変化させ患者に多大の負担を与えかつ持続的な服用が有効ではないと考えられる。また、これらの便秘患者において下剤を含む既存薬が必ずしも期待する Q O Lの改善等の臨床効果に結びつかないことが報告されている (Harari D, Gorwitz JH, Avorn J, Choodnovskiy I, Minaker KL. Correlates of regular laxative use by frail elderly persons. Am J Med. 1995 99:513-8、 Pappagallo M. Incidence, prevalence, and management of opioid bowel dysfunction. Am J Surg. 2001 182:11S-18S：非特許文南犬 9、 Thorpe DM. Management of opioid - induced constipation.

Curr Pain Headache Rep. 2001 5:237-40、 Alaradi 0, Barkin JS. Irritable bowel syndrome: update on pathogenesis and management. Med Princ Pract. 2002 11:2-17) 。このような現状から、便の性状を変化させずに自然な排便を促し、持続的に排便機能を改善する薬剤が求められている。

一方、特開平 6— 56843号公報や国際公開 W093/24509号公報には、特定のエリスロマイシン誘導体がモチリンァゴニスト作用を有し、上部消化管運動促進作用を有することが記載されている。また更に、そのうちの化合物の一つでめる erythromycin, 8, 9-didehydro-N-demethyl-9-deoxo-6, 11-dideoxy- 6, 9 - epoxy - 12 - 0 - methyl N-(l-methylethyl)-ll-oxo-, (2E)-2-butenedioate (2:1) 〔開発コード名 GM— 6 1 1 (中外製薬株式会社）、以下単に「GM 一 6 1 1」と称する〕は、抗菌作用がエリスロマイシンと比較して弱いことが報告されており、長期の臨床使用の可能性が示唆されている（Koga H, Takanashi H, Itoh Z, Omura S. Design, SAR and pharmacology of GM- 611， the first acid-stable 匪卿 tide motilin receptor agonist. Drugs Future. 2002 27:255-272) 。しかしながら、これら化合物が排便回数の増加、排便量の増加等のお便機能改善作用を有することは知られていない。したがって、上述の如く、持続的な投与に適した、下剤とは異なるメカニズムによる排便機能障害の治療及び Z又は予防剤が求められていた。発明の開示

本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、特定のェリスロマイシン誘導体が排便機能を改善し、更に持続的な投与にも適しており、排便機能障害の治療及び Z又は予防剤として好適であることを見い出した。すなわち、本発明は、式（1) ：

(式中、尺₁は(：₁ー（ ₆ァルキル基を示し、 R ₂は C^— C eアルキル基を示す。 )

で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩を有効成分とする排便機能障害の治療及び/又は予防剤に関する。

また、本発明は、排便機能障害患者の排便機能障害を治療及び/又は予防する方法であって、該患者に上記の式（1 ) で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩を有効成分とする排便機能障害の治療及び Z又は予防剤を、該患者の排便機能障害を治療及び Z又は予防するのに十分量を投与することを含む方法にも関する。

本発明の有効成分である上記の式（1 ) で表される化合物に関し、好ましい態様においては、上記の式（1 ) で表される化合物は 1^がイソプロピル基である。更に好ましい態様においては、上記の式（1 ) で表される化合物は R ₂がメチル基である。

本発明の対象疾患である排便機能障害に関し、好ましい態様においては、排便機能障害が便秘である。更に好ましい態様においては、排便機能障害がモルヒネ等の鎮痛剤惹起性の便秘、機能性便秘（過敏性腸症候群にともなう便秘、弛緩性便秘、直腸性便秘又は慢性便秘等）、又は老人性便秘である。

以下に本発明を更に具体的に説明する。

本発明の有効成分である式（1 ) で表される化合物において、 R ₂はそれぞれ独立して一 C ₆アルキル基を表す。ここで、 C i— C eアルキル基とは、炭素数 1力、ら 6の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を示し、具体的には例えばメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—プチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、へキシル基等が挙げられる。このうち、好ましくはメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基等の炭素数 1から 3の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基が挙げられる。の特に好ましい例としてはイソプロピル基が挙げられ、 R ₂の特に好ましい例としてはメチル基が挙げられる。

式（1 ) で表される化合物は塩を形成していてもよい。可能な塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸などの無機酸、および酢酸、シユウ酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸などの有機酸との塩が挙げられ、好ましくはフマル酸塩である。また、式（1 ) で表される化合物はさらに水和物を形成していてもよい。

好ましい式（1 ) の化合物は、がイソプロピル基、 R ₂がメチル基である化合物、即ち、 8, 9-didehydro-N-demethyl-9-deoxo-6, ll-dideoxy-6, 9-epoxy- 12-0-methy卜 N- (l- methylethyl) - 1卜 oxoerythromycinである。より好ましくは、そのフマル酸塩の化合物、即ち、 erythromycin, 8, 9-didehydro-N-demethyl-9- deoxo-6, ll-dideoxy-6, 9-epoxy-12-0-methyl N- (l-methylethyl)-ll-oxo-, (2E)- 2-butenedioate (2 : 1) 〔開発コード名 GM—6 1 1 (中外製薬株式会社）、以下単に「GM— 6 1 1」と称する〕である。

本発明で用いられる式（1 ) で表される化合物は公知であり、例えば、バイオオーガニックアンドメディシナルケミストリーレ夕一ズ（Bioorg & Med Chem Let t) 4巻、 1 1号、 1 3 4 7ページ、 1 9 9 4年、特開平 6— 5 6 8 4 3号公報（W0 9 3 / 2 4 5 0 9号公報）、特開平 9 _ 1 0 0 2 9 1号公報（W 0 9 7 / 0 6 1 7 7号公報）、 WO O 2ノ1 8 4 0 3号公報、 WO 0 2 / 3 0 9 3号公報等に記載の方法によって合成することができる。

本発明の対象疾患は排便機能障害である。排便機能障害とは、その原因を問わず、排便回数の減少や排便量の減少等が見られる状態を指し、具体的には便秘である。ここで便秘としては、モルヒネ等の鎮痛剤惹起性の便秘、機能性便秘（過敏性腸症候群にともなう便秘、弛緩性便秘、直腸性便秘等）、老人性便秘等が挙げられる。

本発明でいう「治療及び Z又は予防剤」とは、治療、予防、又は治療及び予防のために用いられる薬剤を指し、具体的には前記対象疾患の治療、予防、病態の進展抑制（悪化防止や現状維持）等のために用いられる薬剤をいう。

本発明の排便機能障害の治療及び Z又は予防剤は、自然な排便を促進するものであることが好ましい。ここで、「自然な排便」とは、便の性状が悪化しない、糞中水分含有率の上昇を伴わない、又は便が下痢状に変化しないような排便をいつ。

本発明の医薬組成物は、有効成分である式（1 ) で表される化合物に、投与経路に応じて、生理的に許容される固体または液体の製剤担体を配合し、各種の剤形に調製することができる。投与経路には、経口投与、静脈注射などの非経口投与、徐放性製剤による徐放性投与、および局所投与カテーテルなどによる局所投与がある。製剤担体には、通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、被覆剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、安定化剤、油脂および溶剤がある。剤形には、錠剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、水剤、シロップ剤、懸濁剤、乳濁剤および注射剤がある。

本発明の式（1 ) で表される化合物の投与量は、患者の年齢、疾患の種類、症状の重篤度、投与経路などによって適宜選択されるが、一日あたり成人で、例えば 1〜； L 0 0 0 m g、好ましくは 5〜4 0 O m gである。具体的には、特に好ましい化合物である GM— 6 1 1を投与するにあたっては、 1 0 m g〜4 0 m gが好ましい。この量は、 1回に纏めて投与してもよく、数回に分けて投与してもよい。本発明の排便機能障害の治療剤および予防剤を投与することにより、いくつかの特徴的な作用が投与対象において観察される。例えば、 GM— 6 1 1などの式 ( 1 ) で表される化合物の治療有効量または予防有効量の投与後、上部消化管の活性化に加えて結腸運動の活性化が投与対象において観察され、結腸における G MC (giant migrat ing contract ion) の起点が自然排便時と比してより口側となり、場合によっては回腸を起点とする GMCの発生が観察される。さらに本発明の治療剤および予防剤の投与後の排便においては、 GM C回数および 1回の排便量が増加し、排便間隔が長くなる傾向が観察される。このような作用もまた、 Q O Lの改善等の臨床効果、特に投与対象に負担を与えることなく排便機能を改善する本発明の効果に寄与するものと考えられている。図面の簡単な説明

図 1は、本発明の排便機能障害の治療及び Z又は予防剤を正常ゥサギに投与した際の、糞量を測定した結果の一例である。

図 2は、本発明の排便機能障害の治療及び Z又は予防剤を正常ゥサギに投与した際の、糞中水分含有率を測定した結果の一例である。

図 3は、下剤であるセンノシド（陽性対照）を正常ゥサギに投与した際の、糞量を測定した結果の一例である。

図 4は、下剤であるセンノシド (陽性対照）を正常ゥサギに投与した際の、糞中水分含有率を測定した結果の一例である。

図 5は、本発明の排便機能障害の治療及び Z又は予防剤をモルヒネにより排便機能障害を誘発したゥサギに投与した際の、排便量を測定した結果の一例である。図 6は、本発明の排便機能障害の治療及び Z又は予防剤をィヌに投与した際の、初回排便までの時間を測定した結果の一例である。

図 7は、本発明のお便機能障害の治療及び/又は予防剤を健常人に投与した際の、 1日毎の排便回数の変化を測定した結果の一例である。実施例以下に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はこれら 'こ限定されるものではない。以下の実施例においては、式 (1) で表される化合物として、 WO02/1 8 403号公報及び W〇 02/30943号公報に記載の方法に従って中外製薬株式会社にて合成した GM— 6 1 1 (erythromycin, 8, 9-didehydro-N-demethyl- 9 - deoxo - 6, ll-dideoxy-6, 9-epoxy-12-0-methyl N-(l-methylethyl)-ll-oxo-, (2E)- 2- butenedioate (2:1)) を用いた。実施例 1 ： GM— 6 1 1の正常ゥサギに対する排便促進作用

GM-6 1 1と下剤との作用の違いを検討するために、下剤としてセンノシド (センノサイド液（商品名）、大正薬品工業（株） ) を用いて排便促進作用を比較検討した。具体的には、正常ゥサギに GM— 6 1 1およびセンノシドを経口投与し、そのときの糞量および糞中水分含量を測定した。正常ゥサギ（Kbl： JW) に各群 13-15例で vehicle (3 w/v%アラビアゴム懸濁液）もしくは GM— 6 1 1 1.25 mg/kg、 2.5 mg/kg、 5 mg/kg、 10 mg/kg、または、 vehicle (精製水）もしくはセンノシド 12 mg/kg、 24 mg/kg、 48 mg/kgを経口投与し、投与後時間毎の糞量を 8時間後まで測定した。また、採取した糞をドライオーブンで乾燥後 (120° 24時間以上）秤量し乾燥重量を測定し、糞中水分含有率（％、（(糞湿重量 [g] -糞乾燥重量 [g]) I糞湿重量 [g]) X 100) を算出した。

〔結果〕

GM-6 1 1は、投与後 0-4時間の糞量を用量依存的に増加させたが（図 1 ； *Pく 0.05 vs vehicle group by Shirley-Williams' test, n=13) 、糞中水分含量に影響を与えなかった（図 2 ； n=10-13) 。一方、センノシドも糞量を用量依存的に増加させたがその作用は遅延する傾向（投与後 4-8時間で顕著に認められた) を示し (図 3 ； *K0.05 vs vehicle group by Shirley-Williams test、 n=13-15) 、このときの糞中水分含量は用量依存的に増加した（図 4 ； *P<0.05 vs vehicle group by Dunnett' s test, n=8-15) 。これらの結果から、センノシドは糞中水分含有率の上昇を伴った排便、すなわち、糞を下痢状にして排便を促進させるのに対し、 GM—611は糞中水分含有率の上昇を伴わない自然な排便を促進することが示された。実施例 2 ： GM- 6 1 1のモルヒネによる排便機能障害に対する改善作用

排便機能障害に対する作用は、モルヒネにより排便機能障害を引き起こしたモデル動物を用いて検討することができる。 GM— 6 1 1の排便機能障害に対する作用を評価するため、モルヒネ（アンペック注（商品名）、大日本製薬（株） ) 皮下投与により排便機能障害を誘発したゥサギを用いて、その排便量に対する作用を検討した。ゥサギ（Kbl： JW) に vehicle (生理食塩水）もしくはモルヒネ 1 mg/kgを皮下投与し 30分間給餌（摂餌刺激）した後、 vehicle (3 w/v%アラビアゴム懸濁液）もしくは GM— 6 1 1を 1.25 mg/kg, 2.5 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kgの用量で経口投与した。投与後 2.5時間までの糞量を測定し

(各群 11例）、モルヒネによる排便機能障害に対する改善効果を検討した。

〔結果〕

結果を図 5に示す（#Pく 0.05 by Student' s t-test, *P<0.05 vs モルヒネ（1 mg/kg) 処置群 by Williams' test) 。モルヒネ投与によって摂餌刺激に伴う排便が有意に抑制されることから、本モデルで排便機能障害が引き起こされていることが示された。 GM— 6 1 1はモルヒネによる排便機能障害を用量依存的に改善し、最高用量（20 mg/kg) での排便量は排便機能障害のないモルヒネ無投与群と同等であった。以上の結果から、 GM— 6 1 1は、排便機能障害に対して改善作用を有することが示された。実施例 3 ： GM-611の正常ィヌに対する排便促進作用

ゥサギでの検討に加えて、正常ィヌに対する GM— 6 1 1の排便促進作用についても検討した。胃内投与用のカテーテルを手術により留置したビーグル犬 5頭 (中外製薬株式会社、 8.3-9.9 kg、雄 2頭、雌 3頭）に、午前 9時に固形飼料 (CD-5 (日本クレア（株））、約 250 g) を給餌し、給餌直後の排便を観察した。 1時間以内に排便がみられた個体に対して、給餌 1時間後に vehicle φ%了ラビアゴム懸濁液）もしくは GM— 6 1 1 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kgを力テーテルより胃内投与し、投与後から初回排便までの時間を測定した。

C結果:]

結果を図 6に示す (*P<0.05 vs vehicle group by Dunnett' s testゝ n=5) 。 GM— 6 1 1は、用量依存的に投与後の初回排便までの時間を短縮させた。また、その時の糞は下痢状のものではなかった。これらの結果から、 &：\1— 6 1 1はィヌにおいても排便促進作用を有することが示された。実施例 4： GM- 611の健常人に対する排便促進作用

GM- 6 1 1の第 I相反復経口投与試験にて、 GM— 6 1 1が排便促進作用について検討した。健常人男性に対し、各群 6例で Placeboもしくは GM— 6 1 1 5 mg, 10 mg, 20 mg, 1日 3回，毎食 30分前に 150 mLの水とともに 10日間経口投与（ただし、投与 1日目および 10日目は朝食前の 1回投与）し、投与期間中の排便状況を調査した。排便促進効果は 1日あたりの排便回数、 1回以上の排便があった日数（有排便日数）および便の性状（水様下痢、泥状下痢、泥状軟便、有形軟便、普通便、硬い便、非常に硬い便）により検討した。なお、本試験は被験者を各投与群に無作為に割り付け、二重盲検法にて実施した。

C結果 3

結果を図 7に示す。 GM— 6 1 1投与群（5, 10， 20 mg群）と Placebo投与群の有排便日数において、 Placebo投与群の有排便日数が平均 6.0日なのに対し、 GM— 6 1 1投与群全体では 8.2日と有意な増加が認められた（ρ=0·012) 。また、 1日あたりの平均排便回数では、 Placebo投与群の 0.7回に対し、 GM— 6 1 1投与群では 1.0回と、 GM— 6 1 1投与群にて増加傾向を認めた。また、便の性状では Placebo投与群と GM— 6 1 1投与群にて変化は認められなかった。以上の結果から、 GM— 6 1 1は便を下痢状に変化させることなく、健常人（男性）の排便を促進することが示唆された。産業上の利用の可能性前記の実施例に示されたとおり、式（1 ) で表されるエリスロマイシン誘導体が排便機能障害の改善作用を有し、それをヒトにおいて臨床的に発揮するということが、本発明者らにより初めて見い出された。また、この排便機能障害の改善作用は、下剤とは異なって、自然な排便の促進であることも示された。更に、本発明の式（1 ) で表される化合物は、その抗菌作用がエリスロマイシンよりも弱く、長期の臨床使用にも向いている。これらに示されたとおり、本発明により、排便機能障害に対して安全で、優れた治療及び Z又は予防効果を示す薬剤が提供される。

Claims

請求の範囲

1. 式（1)

(式中、 1^₁は〇₁_(：₆ァルキル基を示し、 R₂は一 C₆アルキル基を示す。 )

で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩を有効成分とする排便機能障害の治療及び Z又は予防剤。

2. 1^がイソプロピル基である、請求項 1記載の排便機能障害の治療及び /又は予防剤。

3. R ₂がメチル基である、請求項 1又は 2に記載の排便機能障害の治療及び Z又は予防剤。

4. 排便機能障害が便秘である請求項 1記載の排便機能障害の治療及び Z又は予防剤。

5 . 排便機能障害がモルヒネ等の鎮痛剤惹起性の便秘である請求項 4記載の排便機能障害の治療及び Z又は予防剤。

6 . 排便機能障害が機能性便秘である請求項 4記載の排便機能障害の治療及び/又は予防剤。

7 . 排便機能障害が過敏性腸症候群にともなう便秘、弛緩性便秘、直腸性便秘又は慢性便秘である、請求項 6記載の排便機能障害の治療及び/又は予防剤。

8 . 排便機能障害が老人性便秘である請求項 4記載の排便機能障害の治療及び Z又は予防剤。

9 . 自然な排便を促進するものである請求項 1〜 8のいずれか一項に記載の排便機能障害の治療及び Z又は予防剤。

1 0 . 排便機能障害患者の排便機能障害を治療及び Z又は予防する方法であつて、該患者に請求項 1〜 9のいずれか一項に記載の排便機能障害の治療及び Z 又は予防剤を、該患者の排便機能障害を治療及び Z又は予防するのに十分量を投与することを含む方法。