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ES2878575T3 - Métodos para usar agonistas del FXR - Google Patents

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ES2878575T3
ES2878575T3 ES17709189T ES17709189T ES2878575T3 ES 2878575 T3 ES2878575 T3 ES 2878575T3 ES 17709189 T ES17709189 T ES 17709189T ES 17709189 T ES17709189 T ES 17709189T ES 2878575 T3 ES2878575 T3 ES 2878575T3
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ES
Spain
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compound
dose
day
fxr
amino acid
Prior art date
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Active
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ES17709189T
Other languages
English (en)
Inventor
Bryan Laffitte
Michael Badman
Jin CHEN
Sam Lindgren
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Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** un estereoisómero, un enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un conjugado de aminoácido del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno hepático crónico, en donde dicho compuesto ha de administrarse a una dosis en un intervalo de aproximadamente 3 μg a aproximadamente 120 μg.

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos para usar agonistas del FXR
Campo de la invención
La presente invención se refiere a pautas novedosas para tratar o prevenir afecciones hepáticas mediadas por receptores farnesoide X (FXR en inglés), mediante el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del FXR, así como a métodos, usos y composiciones que implican tales pautas.
Antecedentes de la invención
El agonista del receptor farnesoide X (FXR) es un receptor nuclear activado por ácidos biliares, también conocido como receptor de ácidos biliares (BAR en inglés). El FXR se expresa en los sitios principales del metabolismo de los ácidos biliares, tales como el hígado, el intestino y el riñón, donde este media los efectos sobre múltiples vías metabólicas de manera específica para el tejido.
El modo de acción del FXR en el hígado y el intestino es bien conocido y se describe, p. ej., en (Calkin y Tontonoz, (2012), Nature Reviews Molecular Cell Biology 13, 213-24). El FXR es responsable de modular la producción, la conjugación y la eliminación de ácidos biliares a través de múltiples mecanismos en el hígado y el intestino. En la fisiología normal, el FXR detecta el aumento de los niveles de ácidos biliares y responde disminuyendo la síntesis de ácidos biliares y la captación de ácidos biliares, aumentando al mismo tiempo la modificación y la secreción de ácidos biliares en el hígado. En el intestino, el FXR detecta el aumento de los niveles de ácidos biliares y disminuye la absorción de ácidos biliares y aumenta la secreción de FGF15/19. El resultado neto es una disminución de los niveles globales de ácidos biliares. En el hígado, el agonismo del FXR aumenta la expresión de los genes implicados en la expulsión canalicular y basolateral de ácidos biliares y de las enzimas desintoxicantes de ácidos biliares, inhibiendo al mismo tiempo la captación basolateral de ácidos biliares por los hepatocitos e inhibiendo la síntesis de ácidos biliares.
Además, los agonistas del FXR disminuyen la síntesis hepática de triglicéridos, conduciendo a la reducción de la esteatosis, inhiben la activación de las células estrelladas hepáticas, reduciendo la fibrosis hepática, y estimulan la expresión de FGF15/FGF19 (un regulador clave del metabolismo de los ácidos biliares), conduciendo a la mejora de la sensibilidad hepática a la insulina. Por lo tanto, el FXR actúa como sensor de los ácidos biliares elevados e inicia respuestas homeostáticas para controlar los niveles de ácidos biliares, un mecanismo de retroalimentación que se cree que está alterado en la colestasis. El agonismo del FXR ha mostrado beneficios clínicos en sujetos con trastornos colestásicos (Nevens et al., J. Hepatol. 60 (1 SUPL. 1): 347A-348A (2014)), diarrea por absorción insuficiente de ácidos biliares (Walters et al., Aliment Pharmacol. Ther. 41(1):54-64 (2014)) y esteatohepatitis no alcohólica (NASH; Neuschwander-Tetri et al. 2015).
Los ácidos biliares son producidos normalmente por el organismo. En dosis altas, estos pueden provocar diferentes efectos secundarios, ya que estos tienen propiedades detergentes (diarrea o lesión celular). Además, estos también pueden provocar prurito.
El ácido obeticólico (ácido 6a-etil-quenodesoxicólico), que se abrevia como ACO y también conocido como INT-747, es un agonista del FXR derivado de ácidos biliares, análogo al ácido biliar natural, el ácido quenodesoxicólico. En estudios clínicos, el ACO mostró eficacia en sujetos tanto con cirrosis biliar primaria (CBP) como con esteatohepatitis no alcohólica (NASH); sin embargo, el tratamiento con ACO puede asociarse a un aumento del prurito. El ACO se sometió a ensayo a dosis de entre 5 mg y 50 mg en sujetos con CBP o sujetos con NASH.
Sigue existiendo la necesidad de nuevos tratamientos y terapias para afecciones hepáticas mediadas por el FXR, que podrían asociarse a efectos secundarios más limitados.
Sumario de la invención
La invención proporciona métodos de tratamiento, prevención o mejoría de afecciones mediadas por los receptores farnesoide X (FXR), en particular, enfermedades hepáticas, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del FXR de fórmula (I)
Figure imgf000003_0001
(es decir, ácido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-carboxílico), un estereoisómero, un enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un conjugado de aminoácido del mismo,
p. ej., un agonista del FXR de fórmula (II)
Figure imgf000003_0002
(es decir, ácido 2-[(1 R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-carboxílico) (definido en el presente documento como Compuesto A), en forma libre o una sal farmacéuticamente aceptable o un conjugado con aminoácidos del mismo,
p. ej., un agonista del FXR de fórmula (III)
Figure imgf000003_0003
(es decir, ácido 2-({2-[(1 R,3R,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-il}formamido)acético) (Compuesto B),
de fórmula (IV)
Figure imgf000003_0004
(es decir, ácido 2-({2-[(1 R,3R,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-il}formamido)etano-1-sulfónico) (Compuesto C),
de fórmula (V)
(es decir, ácido 2S,3S,4S,5R,6S)-6-((2-((1 R,3S,5S)-3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabicido[3.2.1]octan-8-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carbonil)oxi)-3,4,5-trihidroxitetrahidro-2H-pirano-2-carboxílico (Compuesto D) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención proporciona, además, nuevas pautas posológicas de los agonistas del FXR de fórmula (I), un estereoisómero, un enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un conjugado de aminoácido de los mismos, p. ej., el Compuesto A o un conjugado de aminoácido del mismo, p. ej., un conjugado de glicina, un conjugado de taurina o un conjugado de acilglucurónido del Compuesto A, p. ej., el Compuesto A, para tratar o prevenir enfermedades y trastornos hepáticos mediados por receptores farnesoide X (FXR), así como el uso de tales nuevas pautas y composiciones farmacéuticas adaptadas para administrar tales nuevas pautas. Dichas nuevas pautas posológicas son pautas eficaces y bien toleradas para tratar o prevenir enfermedades y trastornos hepáticos mediados por los receptores farnesoide X (FXR) en seres humanos.
En comparación con el ACO, los agonistas del FXR no derivados de ácidos biliares divulgados en el presente documento, por ejemplo, el Compuesto A es ~300 * más potente, sin efectos en FGR5, por lo que tiene una mayor especificidad cuando se administra a un paciente que lo necesita.
Los compuestos de fórmula (I) (p. ej., el Compuesto A) son agonistas del FXR no derivados de ácidos biliares. Estos se describen en el documento Wo2oi2/087519.
Los agonistas del FXR no derivados de ácidos biliares tienen las ventajas de una mayor potencia, una mayor especificidad por la diana del FXR y procesos de absorción, distribución, metabolismo y eliminación que no están sujetos a los procesos de metabolismo de los ácidos biliares.
En el presente documento, se describen diversas realizaciones (enumeradas) de la divulgación. Se reconocerá que las características especificadas en cada una de las realizaciones pueden combinarse con otras características especificadas para proporcionar realizaciones adicionales de la presente divulgación.
Realización 1: Pautas terapéuticas para tratar o prevenir una afección mediada por el receptor farnesoide X (FXR), que comprenden administrar el agonista del FXR de fórmula (I), un estereoisómero, un enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un conjugado de aminoácido del mismo, p. ej., el Compuesto A, p. ej., en forma libre o un conjugado de aminoácido del mismo, a una dosis (p. ej., una dosis diaria) de aproximadamente 3 |jg a aproximadamente 100 jg , de aproximadamente 5 jg a aproximadamente 100 jg , p. ej., de aproximadamente 10 jg a aproximadamente 100 jg , p. ej., de aproximadamente 20 jg a 100 jg , p. ej., de aproximadamente 30 jg a aproximadamente 90 jg , p. ej., de aproximadamente 40 jg a aproximadamente 60 jg ; o a una dosis en un intervalo de aproximadamente 10 jg a aproximadamente 60 jg , p. ej., de aproximadamente 10 jg a aproximadamente 40 jg , p. ej., de aproximadamente 20 jg a aproximadamente 40 jg ; o a una dosis en un intervalo de aproximadamente 20 jg a aproximadamente 60 jg , p. ej., de aproximadamente 30 jg a aproximadamente 60 jg ; o a una dosis en un intervalo de aproximadamente 5 jg a aproximadamente 60 jg , p. ej., de aproximadamente 5 jg a aproximadamente 40 jg , p. ej., de aproximadamente 3 jg a aproximadamente 40 jg . p. ej., de aproximadamente 3 jg a aproximadamente 30 jg . Tales dosis pueden ser para una administración diaria o de dos veces al día.
Realización 2: Pautas terapéuticas para tratar o prevenir una afección mediada por el receptor farnesoide X (FXR), que comprenden administrar el agonista del FXR de fórmula (I), un estereoisómero, un enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un conjugado de aminoácido del mismo, p. ej., el Compuesto A, p. ej., en forma libre o un conjugado de aminoácido del mismo, a una dosis de aproximadamente 3 jg , aproximadamente 4 jg , aproximadamente 5 jg , aproximadamente 10 jg , aproximadamente 20 jg , aproximadamente 25 jg , aproximadamente 30 jg , aproximadamente 40 jg , aproximadamente 60 jg o aproximadamente 90 jg o aproximadamente 120 jg . Tales dosis pueden ser para una administración diaria (p. ej., dosis diarias). Tales dosis pueden ser para dos veces al día.
Realización 3: Pautas terapéuticas para tratar o prevenir una afección mediada por el receptor farnesoide X (FXR), tal como una enfermedad hepática o intestinal, que comprenden administrar el agonista del FXR de fórmula (I), un estereoisómero, un enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un conjugado de aminoácido del mismo, p. ej., el Compuesto A o un conjugado de aminoácido del mismo, a una dosis de aproximadamente 10 jg , p. ej., a diario o dos veces al día, p. ej., para una administración diaria.
Realización 4: Pautas terapéuticas para tratar o prevenir una afección mediada por el receptor farnesoide X (FXR), tal como una enfermedad hepática o intestinal, que comprenden administrar el agonista del FXR de fórmula (I), un estereoisómero, un enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un conjugado de aminoácido del mismo, p. ej., el Compuesto A o un conjugado de aminoácido del mismo, a una dosis de aproximadamente 25 jg o aproximadamente 30 jg , p. ej., a diario o dos veces al día, p. ej., para una administración diaria.
Realización 5: Pautas terapéuticas para tratar o prevenir una afección mediada por el receptor farnesoide X (FXR), tal como una enfermedad hepática o intestinal, que comprenden administrar el agonista del FXR de fórmula (I), un estereoisómero, un enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un conjugado de aminoácido del mismo, p. ej., el Compuesto A o un conjugado de aminoácido del mismo, a una dosis diaria de aproximadamente 60 |jg, p. ej., a diario o dos veces al día, p. ej., para una administración diaria.
Realización 6: Pautas terapéuticas para tratar o prevenir una afección mediada por el receptor farnesoide X (FXR), tal como una enfermedad hepática o intestinal, que comprenden administrar el agonista del FXR de fórmula (I), un estereoisómero, un enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un conjugado de aminoácido del mismo, p. ej., el Compuesto A o un conjugado de aminoácido del mismo, a una dosis diaria de aproximadamente 90 jg , p. ej., a diario o dos veces al día, p. ej., para una administración diaria.
Realización 7: Uso de un agonista del FXR de fórmula (I), un estereoisómero, un enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un conjugado de aminoácido del mismo, por ejemplo el Compuesto A o un conjugado de aminoácido del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una afección mediada por el receptor farnesoide X (FXR), en donde el agonista del FXR debe administrarse a una dosis (p. ej., una dosis diaria), de aproximadamente 3 jg a aproximadamente 120 jg , p. ej., de aproximadamente 5 jg a aproximadamente 120 jg , p. ej., de aproximadamente 10 jg a aproximadamente 120 jg , p. ej., de aproximadamente 20 jg a 100 jg , p. ej., de aproximadamente 30 jg a aproximadamente 90 jg , p. ej., de aproximadamente 40 jg a aproximadamente 60 jg ; o en una dosis de aproximadamente 10 jg a aproximadamente 60 jg , p. ej., de aproximadamente 10 jg a aproximadamente 40 jg , p. ej., de aproximadamente 20 jg a aproximadamente 40 jg ; o en una dosis de aproximadamente 20 jg a aproximadamente 60 jg , p. ej., de aproximadamente 30 jg a aproximadamente 60 jg ; o en una dosis de aproximadamente 5 jg a aproximadamente 60 jg , p. ej., de aproximadamente 5 jg a aproximadamente 40 jg , p. ej., de aproximadamente 3 jg a aproximadamente 40 jg , p. ej., de aproximadamente 3 jg a aproximadamente 30 jg . Tales dosis pueden ser para la administración diaria (dosis diarias) o dos veces al día, p. ej., para administración diaria.
Realización 8: Uso de un agonista del FXR de fórmula (I), un estereoisómero, un enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un conjugado de aminoácido del mismo, p. ej., el Compuesto A o un conjugado de aminoácido del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una afección mediada por el receptor farnesoide X (FXR), en donde el agonista del FXR se va a administrar a una dosis de aproximadamente 3 jg , aproximadamente 4 jg , aproximadamente 5 jg , aproximadamente 10 jg , aproximadamente 20 jg , aproximadamente 25 jg , aproximadamente 30 jg , aproximadamente 40 jg , aproximadamente 60 jg , aproximadamente 90 jg o aproximadamente 120 jg . Tales dosis pueden ser para administración diaria (p. ej., dosis diarias) o diarias o dos veces al día, p. ej., para administración diaria.
Realización 9: Uso de un agonista del FXR de fórmula (I), un estereoisómero, un enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un conjugado de aminoácido del mismo, p. ej., el Compuesto A o un conjugado de aminoácido del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una afección mediada por el receptor farnesoide X (FXR), en donde el agonista del FXR se va a administrar a una dosis de aproximadamente 3 jg/día a aproximadamente 120 jg/día, de aproximadamente 5 jg/día a aproximadamente 120 jg/día, p. ej., de aproximadamente 10 jg/día a aproximadamente 100 jg/día, p. ej., de aproximadamente 20 jg/día a 100 jg/día, p. ej., de aproximadamente 30 jg/día a aproximadamente 90 jg/día, p. ej., de aproximadamente 40 jg/día a aproximadamente 60 jg/día; o a una dosis de aproximadamente 10 jg/día a aproximadamente 60 jg/día, p. ej., de aproximadamente 10 jg/día a aproximadamente 40 jg/día, p. ej., de aproximadamente 20 jg/día a aproximadamente 40 jg/día; o a una dosis de aproximadamente 20 jg/día a aproximadamente 60 jg/día, p. ej., de aproximadamente 30 jg/día a aproximadamente 60 jg/día; o a una dosis de aproximadamente 5 jg/día a aproximadamente 60 jg/día, p. ej., de aproximadamente 5 jg/día a aproximadamente 40 jg/día; o a una dosis de aproximadamente 3 jg/día a aproximadamente 40 jg/día, p. ej., de aproximadamente 3 jg/día a aproximadamente 30 jg/día.
Realización 10: Uso de un agonista del FXR de fórmula (I), un estereoisómero, un enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un conjugado de aminoácido del mismo, p. ej., el Compuesto A o un conjugado de aminoácido del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una afección mediada por el receptor farnesoide X (FXR), en donde el agonista del FXR se va a administrar a una dosis de aproximadamente 3 jg , aproximadamente 4 jg , aproximadamente 5 jg , aproximadamente 10 jg , aproximadamente 20 jg , aproximadamente 25 jg , aproximadamente 30 jg , aproximadamente 40 jg , aproximadamente 60 jg , aproximadamente 90 jg o aproximadamente 120 jg . Tales dosis pueden ser para administración diaria (p. ej., dosis diarias) o administración dos veces al día.
Realización 11: Un agonista del FXR de fórmula (I), un estereoisómero, un enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un conjugado de aminoácido del mismo, p. ej., el Compuesto A, p. ej., en forma libre o un conjugado de aminoácido del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de una afección mediada por FXR; en donde el agonista del FXR se va a administrar a una dosis (p. ej., dosis diaria) de aproximadamente 3 jg a aproximadamente 120 jg , de aproximadamente 5 jg a aproximadamente 120 jg , p. ej., de aproximadamente 10 jg a aproximadamente 120 jg , p. ej., de aproximadamente 20 jg a 100 jg , p. ej., de aproximadamente 30 jg a aproximadamente 90 jg , p. ej., de aproximadamente 40 jg a aproximadamente 60 jg ; o a una dosis de aproximadamente 10 jg a aproximadamente 60 jg , p. ej., de aproximadamente 10 jg a aproximadamente 40 jg , p. ej., de aproximadamente 20 jg a aproximadamente 40 jg ; o a una dosis de aproximadamente 20 jg a aproximadamente 60 jg , p. ej., de aproximadamente 30 jg a aproximadamente 60 jg ; o a una dosis de aproximadamente 5 jg a aproximadamente 60 jg , p. ej., de aproximadamente 5 |jg a aproximadamente 40 |jg; o a una dosis de aproximadamente 3 pg a 40 |jg, p. ej., de aproximadamente 3 jig a 30 jig, y en donde dicha afección mediada por FXR es hepatopatía grasa no alcohólica (NAFLD), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), lesión de los conductos biliares inducida por fármacos, cálculos biliares, cirrosis hepática, cirrosis inducida por alcohol, fibrosis quística, obstrucción del conducto biliar, colelitiasis, fibrosis hepática.
Realización 12: Un agonista del FXR de fórmula (I), un estereoisómero, un enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o en forma libre o un conjugado de aminoácido del mismo, p. ej., el Compuesto A, p. ej., en forma libre o un conjugado de aminoácido del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de una afección mediada por FXR; en donde el agonista del FXR se va a administrar a una dosis de aproximadamente 3 jig, aproximadamente 4 jg , aproximadamente 5 jg , aproximadamente 10 jg , aproximadamente 20 jg , aproximadamente 25 jg , aproximadamente 30 jg , aproximadamente 40 jg , aproximadamente 60 jg , aproximadamente 90 jg o aproximadamente 120 jg . Tales dosis pueden ser para una administración diaria (p. ej., dosis diarias). Tales dosis pueden ser para una administración de dos veces al día.
Realización 13: El uso de un agonista del FXR de fórmula (I), un estereoisómero, un enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un conjugado de aminoácido del mismo, p. ej., el Compuesto A o un conjugado de aminoácido del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 12, en donde la afección mediada por FXR es hepatopatía grasa no alcohólica (NAFLD), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), lesión de los conductos biliares inducida por fármacos, cálculos biliares, cirrosis hepática, cirrosis inducida por alcohol, fibrosis quística, obstrucción del conducto biliar, colelitiasis, fibrosis hepática.
Realización 14: El uso de un agonista del FXR de fórmula (I), un estereoisómero, un enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un conjugado de aminoácido del mismo, p. ej., el Compuesto A o un conjugado de aminoácido del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 12, en donde la afección mediada por FXR es NAFLD o NASH.
Realización 15: Un método para tratar o prevenir una afección mediada por el receptor farnesoide X (FXR) en un sujeto que la padece, que comprende administrar al sujeto un agonista del FXR de fórmula (I), un estereoisómero, un enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un conjugado de aminoácido del mismo, p. ej., el Compuesto A o un conjugado de aminoácido del mismo; en donde dicho agonista del FXR se va a administrar a una dosis diaria de aproximadamente 3 jg a aproximadamente 120 jg , de aproximadamente 5 jg a aproximadamente 120 jg , p. ej., de aproximadamente 10 jg a aproximadamente 120 jg , p. ej., de aproximadamente 20 jg a 100 jg , p. ej., de aproximadamente 30 jg a aproximadamente 90 jg , p. ej., de aproximadamente 40 jg a aproximadamente 60 jg ; o a una dosis de aproximadamente 10 jg a aproximadamente 60 jg , p. ej., de aproximadamente 10 jg a aproximadamente 40 jg , p. ej., de aproximadamente 20 jg a aproximadamente 40 jg ; o a una dosis de aproximadamente 20 jg a aproximadamente 60 jg , p. ej., de aproximadamente 30 jg a aproximadamente 60 jg ; o a una dosis de aproximadamente 5 jg a aproximadamente 60 jg , p. ej., de aproximadamente 5 jg a aproximadamente 40 jg , p. ej., de aproximadamente 10 jg a aproximadamente 100 jg , p. ej., de aproximadamente 20 jg a aproximadamente 100 jg , p. ej., de aproximadamente 30 jg a aproximadamente 90 jg ; p. ej., de aproximadamente 3 jg a aproximadamente 40 jg , p. ej., de aproximadamente 3 jg a aproximadamente 30 jg .
Realización 16: Un método para tratar o prevenir una afección mediada por el receptor farnesoide X (FXR) en un sujeto que la padece, que comprende administrar al sujeto un agonista del FXR de fórmula (I), un estereoisómero, un enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un conjugado de aminoácido del mismo, p. ej., el Compuesto A o un conjugado de aminoácido del mismo; en donde dicho agonista del FXR se va a administrar a una dosis de aproximadamente 3 jg/día a 120 jg/día, p. ej., de aproximadamente 5 jg/día a 120 jg/día, p. ej., de aproximadamente 10 jg a aproximadamente 120 jg/día, p. ej., de aproximadamente 20 jg/día a aproximadamente 100 jg/día, p. ej., de aproximadamente 30 jg/día a aproximadamente 90 jg/día, p. ej., de aproximadamente 3 jg/día a aproximadamente 30 jg/día.
Realización 17: Un método para tratar o prevenir una afección mediada por el receptor farnesoide X (FXR) en un sujeto que la padece, que comprende administrar al sujeto un agonista del FXR de fórmula (I), un estereoisómero, un enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un conjugado de aminoácido del mismo, p. ej., el Compuesto A o un conjugado de aminoácido del mismo; en donde dicho agonista del FXR se va a administrar a una dosis de aproximadamente 3 jg/día, aproximadamente 4 jg/día, aproximadamente 10 jg/día, aproximadamente 20 jg/día, aproximadamente 25 jg/día, aproximadamente 30 jg/día, aproximadamente 60 jg/día, aproximadamente 90 jg/día o aproximadamente 120 jg .
Realización 18: Un método para tratar o prevenir una afección mediada por el receptor farnesoide X (FXR) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 16, en donde la afección es una hepatopatía crónica, tal como, p. ej., hepatopatía grasa no alcohólica (NAFLD), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), lesión de los conductos biliares inducida por fármacos, cálculos biliares, cirrosis hepática, cirrosis inducida por alcohol, fibrosis quística, obstrucción del conducto biliar, colelitiasis o fibrosis hepática.
Realización 19: Un método para tratar o prevenir una hepatopatía crónica, en un sujeto que la padece, que comprende administrar al sujeto un agonista del FXR de fórmula (I), un estereoisómero, un enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un conjugado de aminoácido del mismo, p. ej., el Compuesto A o un conjugado de aminoácido del mismo, a una dosis (p. ej., dosis diaria) de aproximadamente 3 |jg a aproximadamente 100 |jg, de aproximadamente 5 |jg a aproximadamente 100 jig, p. ej., de aproximadamente 10 jig a aproximadamente 100 jig, p. ej., de aproximadamente 20 jig a 100 jig, p. ej., de aproximadamente 30 jig a aproximadamente 90 jig, p. ej., de aproximadamente 40 jig a aproximadamente 60 jig; o a una dosis de aproximadamente 10 jig a aproximadamente 60 jig, p. ej., de aproximadamente 10 jig a aproximadamente 40 jig, p. ej., de aproximadamente 20 jig a aproximadamente 40 jig; o a una dosis de aproximadamente 20 jig a aproximadamente 60 jig, p. ej., de aproximadamente 30 jig a aproximadamente 60 jig; o a una dosis de aproximadamente 5 jig a aproximadamente 60 jig, p. ej., de aproximadamente 5 jig a aproximadamente 40 jig, p. ej., de aproximadamente 10 jig a aproximadamente 100 jig, p. ej., de aproximadamente 20 jig a aproximadamente 100 jig, p. ej., de aproximadamente 30 jig a aproximadamente 90 jig.
Realización 20: Un método para tratar o prevenir una hepatopatía crónica en un sujeto que la padece, que comprende administrar al sujeto un agonista del FXR de fórmula (I), un estereoisómero, un enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un conjugado de aminoácido del mismo, p. ej., el Compuesto A o un conjugado de aminoácido del mismo, a una dosis de aproximadamente 3 jig, aproximadamente 4 jig, aproximadamente 5 jig, aproximadamente 10 jig, aproximadamente 20 jig, aproximadamente 25 jig, aproximadamente 30 jig, aproximadamente 40 jig, aproximadamente 60 jig, aproximadamente 90 jig o aproximadamente 120 jig. Tales dosis pueden ser para una administración diaria (p. ej., dosis diarias). Tales dosis pueden ser para una administración de dos veces al día.
Realización 21: Un método de acuerdo con la realización 19 o 20 para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno hepático seleccionado entre hepatopatía grasa no alcohólica (NAFLD), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), lesión de los conductos biliares inducida por fármacos, cálculos biliares, cirrosis hepática, cirrosis inducida por alcohol, fibrosis quística, obstrucción del conducto biliar, colelitiasis y fibrosis hepática.
Realización 22: Un método de acuerdo con la realización 19 o 20 para tratar o prevenir la NASH.
Realización 23: Un uso, un agonista del FXR o un método para tratar o prevenir una afección mediada por el receptor farnesoide X (FXR), p. ej., una hepatopatía crónica, en un sujeto que la padece de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 22, en donde el compuesto agonista del FXR se va a administrar durante un periodo de 3 meses hasta toda la vida, p. ej., de 6 meses hasta toda la vida, p. ej., de 1 año hasta toda la vida, p. ej., durante un periodo de 3 meses a 1 año, p. ej., de 6 meses hasta toda la vida, p. ej., durante un periodo de 3 meses, 6 meses o 1 año o de por vida.
Realización 24: Un uso, un agonista del FXR o un método de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 23, para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno hepático seleccionado entre hepatopatía grasa no alcohólica (NAFLD), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), lesión de los conductos biliares inducida por fármacos, cálculos biliares, cirrosis hepática, cirrosis inducida por alcohol, fibrosis quística, obstrucción del conducto biliar, colelitiasis y fibrosis hepática.
Realización 25: Un uso, un agonista del FXR o un método de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 23, para tratar o prevenir la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), en donde la NASH se confirma basándose en una biopsia hepática obtenida 2 años o menos antes del inicio del tratamiento con el Compuesto A (también denominada NASH probada por biopsia) y la NASH es de leve a moderada, con un grado de fibrosis de F2-F3.
Realización 26: Un uso, un agonista del FXR o un método de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 23, para tratar o prevenir la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), en donde la presencia de la NASH se ha probado mediante:
i) uno de los siguientes: Evidencia histológica de NASH basada en una biopsia hepática obtenida 2 años o menos antes del tratamiento con un agonista del FXR de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 23, con un diagnóstico consistente con NASH, nivel de fibrosis F1, F2 o F3, sin diagnóstico de hepatopatías crónicas alternativas y ALT >60 Ul/l (varones) o >40 Ul/l (mujeres), o
ii) Diagnóstico fenotípico de NASH basado en la presencia de los tres elementos siguientes:
o ALT >60 Ul/l (hombres) o >40 Ul/l (mujeres) y
o IMC >27 kg/m2 (en pacientes con una raza autoidentificada distinta de la asiática) o >23 kg/m2 (en pacientes con una raza autoidentificada como asiática) y
o Diagnóstico de diabetes mellitus de tipo 2 por tener: HbA1 C >6,5% o farmacoterapia para la diabetes mellitus de tipo 2.
Realización 27: Una composición farmacéutica en forma farmacéutica unitaria que comprende aproximadamente 10 jig, aproximadamente 30 jig, aproximadamente 60 jig, aproximadamente 90 jig o aproximadamente 120 jig del Compuesto A adecuado para la administración oral hasta una dosis total máxima de 100 jig al día. Tales composiciones en forma farmacéutica unitaria pueden estar en una forma seleccionada de un líquido, un comprimido, una cápsula. Asimismo, estas composiciones en forma farmacéutica unitaria son para su uso en el tratamiento de una hepatopatía crónica, p. ej., hepatopatía grasa no alcohólica (NAFLD), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), lesión de los conductos biliares inducida por fármacos, cálculos biliares, cirrosis hepática, cirrosis inducida por alcohol, fibrosis quística, obstrucción del conducto biliar, colelitiasis, fibrosis hepática, p. ej., para su uso en el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), p. ej., para su uso en el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) fenotípica.
Realización 28: Un uso, un agonista del FXR o un método de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 26, una forma farmacéutica unitaria de la realización 27, se administra a seres humanos en ayunas, p. ej., administración en ayunas, al menos 30 minutos antes de tomar la primera bebida, aparte de agua, y al menos 60 minutos antes de la primera comida del día.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
A efectos de interpretación de la presente memoria descriptiva, se aplicarán las siguientes definiciones y, cuando proceda, las expresiones y los términos usados en singular también incluirán el plural y viceversa.
Como se usa en el presente documento, el término "aproximadamente" en relación con un valor numérico x significa /-10 %, a menos que el contexto dicte lo contrario.
Como se usa en el presente documento, la expresión "agonista del FXR" se refiere a un agente que se une directamente al FXR y regula positivamente la actividad del FXR.
Como se usa en el presente documento, la expresión "farmacéuticamente aceptable" significa un material no tóxico que no interfiere con la eficacia de la actividad biológica del/de los principio/s activo/s.
Como se usa en el presente documento, la expresión "conjugado de aminoácido" se refiere a conjugados del compuesto de Fórmula (I) con cualquier aminoácido adecuado. Preferentemente, tales conjugados de aminoácidos adecuados del compuesto de Fórmula (I) tendrán la ventaja añadida de una integridad potenciada en los líquidos biliares o intestinales. Los aminoácidos adecuados incluyen, pero sin limitación, glicina, taurina y acilglucurónido. Por lo tanto, la presente invención abarca los conjugados de glicina, taurina y acilglucurónido del compuesto de Fórmula (I), p. ej., los conjugados de glicina, taurina y acilglucurónido del Compuesto A.
Como se usa en el presente documento, el término "sujeto" se refiere a un ser humano.
Como se usa en el presente documento, el término "tratar", "tratando" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una realización, a mejorar la enfermedad o el trastorno (es decir, ralentizar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra realización, "tratar", "tratando" o "tratamiento" se refiere a aliviar o mejorar al menos un parámetro físico que incluye aquellos que pueden no ser discernibles por el sujeto. En otra realización más, "tratar", "tratando" o "tratamiento" se refieren a modular la enfermedad o el trastorno, ya sea físicamente (p. ej., estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente (p. ej., estabilización de un parámetro físico), o ambos. En otra realización más, "tratar", "tratando" o "tratamiento" se refieren a prevenir o retrasar el inicio o desarrollo o la progresión de la enfermedad o trastorno.
Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad del compuesto de la invención, p. ej., el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, p. ej., el Compuesto A, que es suficiente para conseguir el efecto mencionado. Por consiguiente, una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del FXR de fórmula (I), un estereoisómero, un enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un conjugado de aminoácido del mismo, p. ej., el Compuesto A o un conjugado de aminoácido del mismo, usado para el tratamiento o la prevención de una afección mediada por el FXR será una cantidad suficiente para el tratamiento o la prevención de la afección mediada por el FXR.
Por "pauta terapéutica" se entiende el patrón de tratamiento de una enfermedad, p. ej., el patrón de dosificación usado durante el tratamiento de la enfermedad o el trastorno.
Como se usa en el presente documento, un sujeto "necesita" un tratamiento, si desde un punto de vista de la biología, médico o de calidad de vida, dicho sujeto se beneficia de dicho tratamiento.
Como se usa en el presente documento, la expresión "enfermedad o trastorno hepático" abarca una, una pluralidad o todas de hepatopatía grasa no alcohólica (NAFLD), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), lesión de los conductos biliares inducida por fármacos, cálculos biliares, cirrosis hepática, cirrosis inducida por alcohol, fibrosis quística, obstrucción del conducto biliar, colelitiasis y fibrosis hepática.
Como se usa en el presente documento, un fenotipo de NASH o una NASH fenotípica puede describirse usando combinaciones de varias características del síndrome metabólico (obesidad, diabetes mellitus de tipo 2) junto con una ALT/AST elevada e infiltración grasa en el hígado.
Como se usa en el presente documento, una "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad del compuesto de fórmula (I), un estereoisómero, un enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un conjugado de aminoácido del mismo, p. ej., el Compuesto A o un conjugado de aminoácido del mismo, p. ej., el Compuesto A, que es eficaz, tras la administración de una dosis única o dosis múltiples a un sujeto (tal como un sujeto humano) para tratar, prevenir, curar, retrasar, reducir la gravedad de, mejorar al menos un síntoma de un trastorno o trastorno recurrente o prolongar la supervivencia del sujeto más allá de lo esperado en ausencia de tal tratamiento.
Descripción de las figuras
Las Figuras 1A-1D muestran el efecto de un Compuesto A sobre marcadores séricos de colestasis y daño hepático en el modelo de ANIT en ratas con tratamiento crónico.
La Figura 1E muestra los niveles de proteína FGF15 en suero después del tratamiento con Compuesto A en el modelo de colestasis crónica inducida por ANIT en ratas.
La Figura 2 muestra el efecto de diferentes dosificaciones del Compuesto A sobre la expresión de ARNm de genes diana del FXR en el intestino de ratas.
Modos para llevar a cabo la invención
La presente invención proporciona el uso de agonistas del FXR para tratar o prevenir enfermedades y trastornos hepáticos.
Los antagonistas del FXR desvelados, p. ej., el Compuesto A, son útiles para el tratamiento, la prevención o la mejoría de enfermedades y trastornos hepáticos.
Los agonistas del FXR, p. ej., el Compuesto A, pueden usarse in vitro, ex vivo, o pueden incorporarse en composiciones farmacéuticas y administrarse a individuos (p. ej., sujetos humanos) in vivo para tratar, mejorar o prevenir enfermedades y trastornos hepáticos. Una composición farmacéutica se formulará para que sea compatible con su vía de administración prevista (p. ej., las composiciones orales incluyen, generalmente, un diluyente inerte o un vehículo comestible). Otros ejemplos no limitantes de vías de administración incluyen la administración parenteral (p. ej., intravenosa), intradérmica, subcutánea, oral (p. ej., inhalación), transdérmica (tópica), transmucosa y rectal. Las composiciones farmacéuticas compatibles con cada vía prevista son muy conocidas en la técnica. En el documento WO2012/087519 se describen composiciones farmacéuticas ilustrativas que comprenden un agonista del FXR de fórmula (I), por ejemplo, el Compuesto A.
La frecuencia de dosificación puede ser dos veces al día, una vez al día o cada dos días, p. ej., una vez al día. En algunas realizaciones, la frecuencia de dosificación es dos veces al día. La frecuencia de dosificación dependerá, entre otros factores, de la fase de la pauta de tratamiento.
En algunas realizaciones, la pauta posológica comprende la administración de un agonista del FXR de fórmula (I), p. ej., el Compuesto A, de aproximadamente 3 |jg a aproximadamente 120 |jg administrados por vía oral, p. ej., de aproximadamente 5 jg a aproximadamente 120 jg administrados por vía oral, p. ej., de aproximadamente 10 jg a aproximadamente 120 jg administrados por vía oral, p. ej., de aproximadamente 2o jg a 100 jg administrados por vía oral, p. ej., de aproximadamente 30 jg a aproximadamente 90 jg administrados por vía oral, p. ej., de aproximadamente 40 jg a aproximadamente 60 jg administrados por vía oral. Tales dosis pueden ser para la administración diaria (dosis diarias), o la administración de dos veces al día o la administración cada dos días, p. ej., para la administración diaria.
En algunas realizaciones, la pauta posológica comprende la administración de un agonista del FXR de fórmula (I), p. ej., el Compuesto A, a una dosis en un intervalo de aproximadamente 20 jg a aproximadamente 60 jg administrados por vía oral, p. ej., de aproximadamente 30 jg a aproximadamente 60 jg administrados por vía oral. Tales dosis pueden ser para la administración diaria (dosis diarias), o la administración de dos veces al día o la administración cada dos días, p. ej., para la administración diaria.
En algunas realizaciones, la pauta posológica comprende la administración de un agonista del FXR de fórmula (I), p. ej., el Compuesto A, de aproximadamente 10 jg a 60 jg administrados por vía oral, p. ej., de aproximadamente 10 jg a aproximadamente 40 jg administrados por vía oral, p. ej., de aproximadamente 20 jg a aproximadamente 40 jg administrados por vía oral. Tales dosis pueden ser para la administración diaria (dosis diarias), o la administración de dos veces al día o la administración cada dos días, p. ej., para la administración diaria.
En algunas realizaciones, la pauta posológica comprende la administración de un agonista del FXR de fórmula (I), p. ej., el Compuesto A, a una dosis en un intervalo de aproximadamente 5 jg a aproximadamente 60 jg administrados por vía oral, p. ej., de aproximadamente 5 |jg a aproximadamente 40 |jg administrados por vía oral. Tales dosis pueden ser para
la administración diaria (dosis diarias), o la administración de dos veces al día o la administración cada dos días, p. ej.,
para la administración diaria.
En algunas realizaciones, la pauta posológica comprende la administración de un agonista del FXR de fórmula (I), p. ej.,
el Compuesto A, a una dosis en un intervalo de aproximadamente 3 jg a aproximadamente 40 jg administrados por vía
oral, p. ej., de aproximadamente 3 jg a aproximadamente 30 jg administrados por vía oral. Tales dosis pueden ser para
la administración diaria (dosis diarias), o la administración de dos veces al día o la administración cada dos días, p. ej.,
para la administración diaria.
En algunas realizaciones, la pauta posológica comprende la administración de un agonista del FXR de fórmula (I), p. ej.,
el Compuesto A, a una dosis de aproximadamente 3 jg administrados por vía oral, aproximadamente 4 jg administrados
por vía oral, aproximadamente 5 jg administrados por vía oral, aproximadamente 10 jg administrados por vía oral,
aproximadamente 20 jg administrados por vía oral, aproximadamente 25 jg administrados por vía oral, aproximadamente
30 jg administrados por vía oral, aproximadamente 40 jg administrados por vía oral, aproximadamente 60 jg
administrados por vía oral o aproximadamente 90 jg administrados por vía oral. Tales dosis pueden ser para una
administración oral.
En algunas realizaciones, la pauta posológica comprende la administración de un agonista del FXR de fórmula (I), p. ej.,
el Compuesto A, a una dosis en un intervalo de aproximadamente 3 jg/día a aproximadamente 120 jg/día, p. ej., de
te 10 jg/día te 20 jg/día
Figure imgf000010_0001
te 30 jg/día
aproximadamente 30 jg/día.
En algunas realizaciones, la pauta posológica comprende la administración de un agonista del FXR de fórmula (I), p. ej.,
el Compuesto A, a una dosis de aproximadamente 3 jg/día, aproximadamente 4 jg/día, aproximadamente 5 jg/día,
aproximadamente 10 jg/día, aproximadamente 25 jg/día, aproximadamente 30 jg/día, aproximadamente 60 jg/día,
aproximadamente 90 jg/día o aproximadamente 120 jg/día. Tales pautas pueden administrarse por vía oral.
En algunas realizaciones, la pauta posológica comprende la administración de un agonista del FXR de fórmula (I), p. ej.,
el Compuesto A, a una dosis de aproximadamente 3 jg dos veces al día, aproximadamente 4 jg dos veces al día,
aproximadamente 5 jg dos veces al día, aproximadamente 10 jg dos veces al día, aproximadamente 25 jg dos veces al
día, aproximadamente 30 jg dos veces al día. Tales pautas pueden administrarse por vía oral.
En algunas realizaciones, la pauta posológica comprende la administración de un agonista del FXR de fórmula (I), p. ej.,
el Compuesto A, a una dosis de aproximadamente 5 jg cada dos días, aproximadamente 10 jg cada dos días,
aproximadamente 40 jg cada dos días, aproximadamente 60 jg cada dos días. Tales pautas pueden administrarse por
vía oral.
En el presente documento se desvelan métodos de tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno hepático
como se define anteriormente en el presente documento, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite un
agonista del FXR de fórmula (I), p. ej., el Compuesto A, a una dosis de aproximadamente 3 jg a aproximadamente 100 jg ,
de aproximadamente 5 jg a aproximadamente 100 jg , p. ej., de aproximadamente 10 jg a aproximadamente 100 jg ,
p. ej., de aproximadamente 20 jg a 100 jg , p. ej., de aproximadamente 30 jg a aproximadamente 90 jg , p. ej., de
aproximadamente 40 jg a aproximadamente 60 jg , p. ej., de aproximadamente 10 jg a 60 jg , p. ej., de
aproximadamente 10 jg a aproximadamente 40 jg , p. ej., de aproximadamente 20 jg a aproximadamente 40 jg ; o una
dosis de aproximadamente 20 jg a aproximadamente 60 jg , p. ej., de aproximadamente 30 jg a aproximadamente 60 jg ;
o una dosis de aproximadamente 5 jg a aproximadamente 60 jg , p. ej., de aproximadamente 5 jg a aproximadamente
40 jg , p. ej., de aproximadamente 3 jg a aproximadamente 40 jg , p. ej., de aproximadamente 3 jg a aproximadamente
30 jg .
En el presente documento se desvelan métodos de tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno hepático
como se ha definido anteriormente en el presente documento, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite
un agonista del FXR de fórmula (I), p. ej., el Compuesto A, a aproximadamente 3 jg , p. ej., a aproximadamente 4 jg ,
p. ej., a aproximadamente 5 jg , p. ej., aproximadamente 10 jg , p. ej., aproximadamente 20 jg , p. ej., aproximadamente
25 jg , p. ej., aproximadamente 30 jg , p. ej., aproximadamente 40 jg , p. ej. aproximadamente 60 jg o, p. ej.,
aproximadamente 90 jg . En algunas realizaciones, tal dosis se administra diariamente, p. ej., por vía oral. En algunas
realizaciones, tal dosis se administra por vía oral, p. ej., diariamente.
En el presente documento se desvelan agonistas del FXR de fórmula (I), un estereoisómero, un enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un conjugado de aminoácido del mismo, p. ej., el Compuesto A o un conjugado de aminoácido del mismo, p. ej., el Compuesto A, para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno hepático como se ha definido anteriormente en el presente documento, caracterizado por que dicho agonista del FXR se va a administrar a una dosis seleccionada entre el grupo que consiste en aproximadamente 3 |jg, aproximadamente 4 jg , aproximadamente 5 jg , aproximadamente 10 jg , aproximadamente 20 jg aproximadamente 25 jg , aproximadamente 30 jg , aproximadamente 40 jg , aproximadamente 60 jg y aproximadamente 90 jg . Tales dosis pueden administrarse diariamente, dos veces al día o cada dos días, p. ej., diariamente. Tales dosis pueden administrarse por vía oral.
En algunas realizaciones, se desvelan agonistas del FXR de fórmula (I), un estereoisómero, un enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un conjugado de aminoácido del mismo, p. ej., el Compuesto A o un conjugado de aminoácido del mismo, p. ej., el Compuesto A, para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno hepático como se ha definido anteriormente en el presente documento, en donde dicho agonista del FXR se va a administrar a una dosis diaria seleccionada entre el grupo que consiste en aproximadamente 10 jg , aproximadamente 20 jg , aproximadamente 25 jg , aproximadamente 30 jg , aproximadamente 60 jg , aproximadamente 90 jg y aproximadamente 120 jg .
En algunas realizaciones, se desvelan agonistas del FXR de fórmula (I), un estereoisómero, un enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un conjugado de aminoácido del mismo, p. ej., el Compuesto A o un conjugado de aminoácido del mismo, p. ej., el Compuesto A, para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno hepático como se ha definido anteriormente en el presente documento, en donde dicho agonista del FXR se va a administrar a una dosis diaria seleccionada entre el grupo que consiste en aproximadamente 3 jg , aproximadamente 4 jg , aproximadamente 5 jg , aproximadamente 10 jg , aproximadamente 30 jg .
En algunas realizaciones, se desvelan agonistas del FXR de fórmula (I), un estereoisómero, un enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un conjugado de aminoácido del mismo, p. ej., el Compuesto A o un conjugado de aminoácido del mismo, p. ej., el Compuesto A, para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno hepático como se ha definido anteriormente en el presente documento, en donde dicho agonista del FXR se va a administrar dos veces al día a una dosis seleccionada entre el grupo que consiste en aproximadamente 3 jg , aproximadamente 4 jg , aproximadamente 5 jg , aproximadamente 10 jg , aproximadamente 25 jg , aproximadamente 30 jg .
En algunas realizaciones, se desvelan agonistas del FXR de fórmula (I), un estereoisómero, un enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un conjugado de aminoácido del mismo, p. ej., el Compuesto A o un conjugado de aminoácido del mismo, p. ej., el Compuesto A, para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno hepático como se ha definido anteriormente en el presente documento, en donde dicho agonista del FXR se va a administrar cada dos días a una dosis seleccionada entre el grupo que consiste en aproximadamente 5 jg , aproximadamente 10 jg , aproximadamente 40 jg , aproximadamente 60 jg .
En algunas realizaciones, se desvelan agonistas del FXR de fórmula (I), un estereoisómero, un enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un conjugado de aminoácido del mismo, p. ej., el Compuesto A o un conjugado de aminoácido del mismo, p. ej., el Compuesto A, para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno hepático como se ha definido anteriormente en el presente documento, en donde dicho agonista del FXR se va a administrar a una dosis diaria de aproximadamente 3 jg o aproximadamente 5 jg .
En algunas realizaciones, se desvelan agonistas del FXR de fórmula (I), un estereoisómero, un enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un conjugado de aminoácido del mismo, p. ej., el Compuesto A o un conjugado de aminoácido del mismo, p. ej., el Compuesto A, para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno hepático como se ha definido anteriormente en el presente documento, en donde dicho agonista del FXR se va a administrar a una dosis diaria de aproximadamente 10 jg .
En algunas realizaciones, se desvelan compuestos de fórmula (I), un estereoisómero, un enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un conjugado de aminoácido del mismo, p. ej., el Compuesto A o un conjugado de aminoácido del mismo, p. ej., el Compuesto A, para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno hepático como se ha definido anteriormente en el presente documento, en donde dicho agonista del FXR se va a administrar a una dosis diaria de aproximadamente 20 jg o 25 jg .
En algunas realizaciones, se desvelan agonistas del FXR de fórmula (I), un estereoisómero, un enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un conjugado de aminoácido del mismo, p. ej., el Compuesto A o un conjugado de aminoácido del mismo, p. ej., el Compuesto A, para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno hepático como se ha definido anteriormente en el presente documento, en donde dicho agonista del FXR se va a administrar a una dosis diaria de aproximadamente 30 jg .
En algunas realizaciones, se desvelan agonistas del FXR de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, p. ej., el Compuesto A, para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno hepático como se ha definido anteriormente en el presente documento, en donde dicho agonista del FXR se va a administrar a una dosis diaria de aproximadamente 40 |jg.
En algunas realizaciones, se desvelan agonistas del FXR de fórmula (I), un estereoisómero, un enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un conjugado de aminoácido del mismo, p. ej., el Compuesto A o un conjugado de aminoácido del mismo, p. ej., el Compuesto A, para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno hepático como se ha definido anteriormente en el presente documento, en donde dicho agonista del FXR se va a administrar a una dosis diaria de aproximadamente 60 jg .
En algunas realizaciones, se proporcionan pautas posológicas que proporcionan una Cmáx del agonista del FXR de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, p. ej., el Compuesto A, de al menos aproximadamente 0,2 ng/ml, p. ej., en un intervalo de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 2,0 ng/ml, p. ej., de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 1,0 ng/ml, p. ej., de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 0,5 ng/ml.
En algunas realizaciones, se proporciona el Compuesto A, a una dosis diaria de aproximadamente 10 jg , de aproximadamente 30 jg , de aproximadamente 60 jg , de aproximadamente 90 jg o de aproximadamente 120 jg .
En algunas realizaciones, se proporciona el Compuesto A, a una dosis diaria de aproximadamente 10 jg , de aproximadamente 30 jg , de aproximadamente 60 jg o de aproximadamente 90 jg para su uso en el tratamiento de una hepatopatía crónica, p. ej., hepatopatía grasa no alcohólica (NAFLD), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), lesión de los conductos biliares inducida por fármacos, cálculos biliares, cirrosis hepática, cirrosis inducida por alcohol, fibrosis quística, obstrucción del conducto biliar, colelitiasis, fibrosis hepática, p. ej., para su uso en el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) o para su uso en el tratamiento de la NASH fenotípica.
En algunas realizaciones, se proporciona una composición farmacéutica en forma farmacéutica unitaria que comprende aproximadamente 10 jg , aproximadamente 30 jg , aproximadamente 60 jg o aproximadamente 90 jg del Compuesto A, adecuada para administración oral hasta una dosis máxima total de 100 jg al día. Tales formas farmacéuticas se seleccionan entre un líquido, un comprimido, una cápsula. Las formas farmacéuticas son para su uso en el tratamiento de una hepatopatía crónica, p. ej., hepatopatía grasa no alcohólica (NAFLD), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), lesión de los conductos biliares inducida por fármacos, cálculos biliares, cirrosis hepática, cirrosis inducida por alcohol, fibrosis quística, obstrucción del conducto biliar, colelitiasis, fibrosis hepática, p. ej., para su uso en el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
En algunas realizaciones, se proporciona el Compuesto A, a una dosis diaria de aproximadamente 10 jg , de aproximadamente 30 jg , de aproximadamente 60 jg o de aproximadamente 120 jg , para su uso en el tratamiento de una hepatopatía crónica, p. ej., hepatopatía grasa no alcohólica (NAFLD).
En algunas realizaciones, se proporciona el Compuesto A, a una dosis diaria de aproximadamente 10 jg , de aproximadamente 30 jg , de aproximadamente 60 jg o de aproximadamente 120 jg , para su uso en el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
En algunas realizaciones, se proporciona la administración del Compuesto A una vez al día, por la mañana en ayunas, al menos 30 minutos antes de la primera bebida, aparte del agua, y al menos 60 minutos antes de la primera comida del día.
En algunas realizaciones, se proporciona la administración del Compuesto A una vez al día, por la mañana en ayunas, al menos 30 minutos antes de la primera bebida, aparte del agua, y al menos 60 minutos antes de la primera comida del día; p. ej., en una cantidad de aproximadamente 10 jg , aproximadamente 30 jg , aproximadamente 60 jg , aproximadamente 90 jg o aproximadamente 120 jg .
En algunas realizaciones, se proporciona el Compuesto A, a una dosis diaria de aproximadamente 10 jg , de aproximadamente 30 jg , de aproximadamente 60 jg o de aproximadamente 120 jg , para su uso en el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) una vez al día, y el Compuesto A se va a administrar por la mañana en ayunas, al menos 30 minutos antes de la primera bebida, aparte del agua, y al menos 60 minutos antes de la primera comida del día.
Kits para el tratamiento de enfermedades o trastornos hepáticos
En el presente documento se proporcionan kits útiles para proporcionar agonistas del FXR de fórmula (I), un estereoisómero, un enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un conjugado de aminoácido del mismo, p. ej., el Compuesto A o un conjugado de aminoácido del mismo, p. ej., el Compuesto A, para el tratamiento de una enfermedad o trastorno hepático como se ha definido anteriormente en el presente documento. Tales kits pueden comprender agonistas del FXR de fórmula (I), un estereoisómero, un enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un conjugado de aminoácido de los mismos, p. ej., el Compuesto A o un conjugado de aminoácido del mismo, p. ej., el Compuesto A o una composición farmacéutica que comprenda dicho agonista del FXR, p. ej., el Compuesto A. Adicionalmente, tales kits pueden comprender medios para administrar la molécula de agonista del FXR (p. ej., una composición sólida) e instrucciones para su uso.
Por consiguiente, en el presente documento, se desvelan kits que comprenden: a) una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del FXR de fórmula (I), un estereoisómero, un enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un conjugado de aminoácido del mismo, p. ej., el Compuesto A o un conjugado de aminoácido del mismo, p. ej., el Compuesto A; b) medios para administrar la molécula de agonista del FXR (p. ej., el Compuesto A) a un sujeto que tiene una enfermedad o un trastorno hepático como se ha definido anteriormente en el presente documento; y c) instrucciones para su uso, en donde la composición farmacéutica comprende dicha molécula de agonista del FXR a una dosis (p. ej., dosis diaria) en un intervalo de aproximadamente 3 |jg a aproximadamente 100 jg , de aproximadamente 5 jg a aproximadamente 100 jg , p. ej., de aproximadamente 10 jg a aproximadamente 100 jg , p. ej., de aproximadamente 20 jg a 100 jg , p. ej., de aproximadamente 30 jg a aproximadamente 90 jg , p. ej., de aproximadamente 40 jg a aproximadamente 60 jg , p. ej., de aproximadamente 10 jg a 60 jg , p. ej., de aproximadamente 10 jg a 40 jg , p. ej., de aproximadamente 20 jg a 40 jg , p. ej., de aproximadamente 20 jg a aproximadamente 60 jg , p. ej., de aproximadamente 30 jg a aproximadamente 60 jg ; o a una dosis (p. ej., dosis diaria) en un intervalo de aproximadamente 5 jg a aproximadamente 40 jg , p. ej., de aproximadamente 10 jg a aproximadamente 40 jg , p. ej., de aproximadamente 20 jg a aproximadamente 40 jg , p. ej., de aproximadamente 3 jg a aproximadamente 40 jg , de aproximadamente 3 jg a aproximadamente 30 jg .
También se desvelan kits que comprenden: a) una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del FXR de fórmula (I), un estereoisómero, un enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un conjugado de aminoácido del mismo, p. ej., el Compuesto A o un conjugado de aminoácido del mismo, p. ej., el Compuesto A; b) medios para administrar la molécula de agonista del FXR (p. ej., el Compuesto A) a un sujeto que tiene una enfermedad o un trastorno hepático como se ha definido anteriormente en el presente documento; y c) instrucciones para su uso, en donde la composición farmacéutica comprende una dosis de la molécula de agonista del FXR seleccionada del grupo que consiste en aproximadamente 3 jg , aproximadamente 4 jg , aproximadamente 5 jg , aproximadamente 10 jg , aproximadamente 20 jg , aproximadamente 25 jg , aproximadamente 30 jg , aproximadamente 40 jg , aproximadamente 60 jg y aproximadamente 90 jg ; p. ej., en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 3 jg , aproximadamente 4 jg , aproximadamente 5 jg , aproximadamente 10 jg , aproximadamente 20 jg , aproximadamente 25 jg , aproximadamente 30 jg , aproximadamente 40 jg , aproximadamente 60 jg o aproximadamente 90 jg de la molécula de agonista del FXR.
En otra realización, un agonista del FXR de fórmula (I), un estereoisómero, un enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un conjugado de aminoácido del mismo, p. ej., el Compuesto A o un conjugado de aminoácido del mismo, p. ej., el Compuesto A, se administra por vía enteral; y, más particularmente, por vía oral.
A menos que se especifique lo contrario, un compuesto para su uso en los métodos de la invención se refiere a un agonista del FXR de fórmula (I), un estereoisómero, un enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un conjugado de aminoácido del mismo, p. ej., el Compuesto A o un conjugado de aminoácido del mismo, profármacos y restos formados inherentemente (p. ej., polimorfos, solvatos y/o hidratos). También se pretende que cualquier fórmula proporcionada en el presente documento represente formas no marcadas, así como formas marcadas isotópicamente de los compuestos.
Ejemplos
Ejemplo 1
Efecto del compuesto de ensayo en el modelo de ANIT en ratas con tratamiento crónico
El compuesto A se evaluó en un modelo de tratamiento crónico de colestasis en un intervalo de dosis de 0,01 a 3 mg/kg.
Se trataron las ratas con alfa-naftil-isotiocianato (ANIT) (0,1 % p/p) en el alimento durante 3 días antes del tratamiento con el compuesto a las dosis indicadas o con control de vehículo ("Veh"). Un grupo de control no colestásico se alimentó con una dieta de pienso convencional sin ANIT y sirvió como animales de control no colestásicos ("Control"). Después de 14 días de dosificación oral, se midió el analito indicado en suero. LIC, límite inferior de cuantificación. Media ± EEM; n = 5.
El tratamiento con ANIT provocó una elevación de los indicadores de lesión hepatobiliar, tales como los niveles elevados de la aspartato aminotransferasa (AST) circulante (Figura 1A), alanina aminotransferasa (ALT) (Figura 1B), bilirrubina (Figura 1C) y ácidos biliares (Figura 1D) ("Veh" frente a "Control"). Estos datos demuestran que la exposición a ANIT indujo una colestasis y un daño hepatocelular profundos. En cambio, el Compuesto A mejoró muchos de estos indicadores comenzando a dosis tan bajas como 0,01 mg/kg. Se observaron reducciones notables de las concentraciones en suero de ácidos biliares y bilirrubina tras el tratamiento con el Compuesto A. Los niveles reducidos de ácidos biliares totales (ABT) asociados al tratamiento del Compuesto A eran coherentes con la acción farmacológica del agonista del FXR por la reducción de la acumulación de ácidos biliares en el hígado, la potenciación de la excreción de ácidos biliares en las vías biliares y la inhibición de la síntesis de ácidos biliares. La mejora de la bilirrubina conjugada en suero (un indicador directo de la función hepática) por el Compuesto A implica la recuperación de la colestasis con una excreción biliar mejorada.
Además, el Compuesto A estimuló la expresión de FGF15 en suero en el modelo de ANIT en ratas con tratamiento crónico de manera dependiente de la dosis (Figura 1E). Los niveles de FGF15 en suero se cuantificaron usando una prueba de FGF15 Meso Scale Discovery (MSD). Se usó el anticuerpo FGF15 de ratón de R&D Systems (AF6755) como anticuerpo de captura y de detección en la prueba. Se usó SULFO-TAG NHS-Éster de MSD para marcar el anticuerpo FGF15. Se recubrieron placas de 96 pocillos convencionales de MSD con el anticuerpo de captura FGF15 y las placas se bloquearon con el bloqueador A de MSD (R93AA-2). Después de lavar la placa con PBS Tween 20 al 0,05 %, se dispensó el diluyente 4 de MSD en cada pocillo y se incubó durante 30 min. Se dispensaron 25 |jl de diluciones calibradoras o muestras (suero o plasma de EDTA) en cada pocillo y se incubaron con agitación a TA. Después del lavado, se añadió el anticuerpo de detección y se incubó con agitación durante 1 h a TA. Después del lavado y la adición de tampón de lectura de MSD (R92TC-2), la placa se leyó en un SECTOR Imager 6000 de MSD. Se calcularon gráficas de la curva patrón y muestras desconocidas usando el software de análisis de datos de MSD.
La activación del FXR en el íleon induce la expresión del factor de crecimiento de fibroblastos 15 (FGF15 en roedores; FGF19 en seres humanos), una hormona que se secreta en la sangre portal y que envía señales al hígado para reprimir la expresión de Cyp7a1 de forma sinérgica con SHP. La inducción dependiente del FXR directa de FGF15/19, junto con las propiedades anticolestásicas de FGF15/19, lo convierten en un biomarcador sérico conveniente para detectar el acoplamiento a la diana de agonistas del FXR. La inducción significativa y dependiente de la dosis de FGF15 observada con el tratamiento del Compuesto A demuestra el acoplamiento a la diana del FXR por el Compuesto A.
Ejemplo 2
La concentración eficaz del Compuesto A se determinó mediante una modelización de FC/FD a partir del modelo de tratamiento crónico de colestasis inducida por ANIT en ratas.
Se trataron ratas Wistar macho con ANIT (ANIT al 0,1 % en la dieta de pienso) durante 2 semanas. El tratamiento del Compuesto A (0,01, 0,05, 0,25, 1 y 3 mg/kg, n= 5/grupo) se inició 3 días después de la inducción de la enfermedad por ANIT. Las muestras de suero se recogieron el día 14 para el análisis de biomarcadores de lesión hepatobiliar (incluyendo ALT, AST, bilirrubina y ácidos biliares). Las muestras de FC (predosis, 0,5, 1, 3, 7, 10 y 24 h, n= 3/grupo de dosis) se tomaron el día 13 (en estado estacionario). El ABC0-24 h se determinó usando el software Phoenix WinNonlin 6.3 y las concentraciones promedio se calcularon a partir de la media de ABC0-24 h en cada dosis (dividiendo el ABC 0-24 h por 24 h). Los datos medios de los biomarcadores se compararon con los datos de FC (concentración promedio en cada dosis) para la modelización. La CI80 se determinó usando el modelo de efecto inhibidor Imáx (efecto C=0 a Imáx, C=infinito a E0) desarrollado en el software Phoenix WinNonlin 6.3. Puesto que los biomarcadores se redujeron notablemente con la dosis más baja del estudio (0,01 mg/kg), hubo variabilidad en la determinación de CI80 para cada biomarcador. Por tanto, los inventores eligieron usar una media de la CI80 para los cuatro biomarcadores (bilirrubina total, ácidos biliares totales, ALT y AST) como la CI80 para la eficacia en este modelo. A partir de estos estudios, la CI80 de LJN452 fue de 0,127 ng/ml y el correspondiente ABC0-24 h fue de 3,05 ng*h/ml (Tabla 1) y la correspondiente dosis eficaz es de aproximadamente 0,01 mg/kg (basada en la Tabla 1 y la Tabla 2).
Tabla 1: Estimación de la exposición eficaz del Compuesto A en el modelo de ANIT en ratas mediante modelización de FC/FD
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Modelización de FC/FD de la exposición del Compuesto A en comparación con los marcadores séricos de lesión hepatobiliar en el modelo de tratamiento crónico con ANIT en ratas de 2 semanas. E0, efecto a una concentración de fármaco cero; Imáx, efecto máximo del fármaco; CI80, concentración de fármaco que produce el 80 % del efecto máximo.
Tabla 2: Propiedades farmacocinéticas del Compuesto A en el modelo de colestasis crónica inducida por ANIT en ratas durante 2 semanas
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Exposición en suero del Compuesto A en el modelo de colestasis crónica inducida por ANIT durante 2 semanas. Se recogieron muestras el día 13 del estudio que se muestra en el Ejemplo 1. ND = no determinado. Los datos se presentan como media (n=3/grupo).
Ejemplo 3
La concentración eficaz del Compuesto A se determinó mediante una modelización de FC/FD a partir del modelo de tratamiento crónico de colestasis inducida por ANIT en ratas que se describe en el Ejemplo 1. Las muestras de FC (predosis, 0,5, 1, 3, 7, 10 y 24 h, n= 3/grupo de dosis) se tomaron el día 13 (en estado estacionario). El ABC0-24 h se determinó usando el software Phoenix WinNonlin 6.3 y las concentraciones promedio se calcularon a partir de la media de ABC0-24 h en cada dosis (dividiendo el ABC0-24 h por 24 h). Los datos de los biomarcadores individuales se compararon con los datos de FC (concentración promedio en cada dosis) para la modelización. Puesto que la dosis más baja (0,01 mg/kg) ya se acercaba a la eficacia máxima, se eligió la CI80 como la medición de la exposición eficaz (Tabla 1). La CI80 se determinó usando el modelo de efecto inhibidor Imáx (efecto C=0 a Imáx, C=infinito a E0) desarrollado en el software Phoenix WinNonlin 6.3.
A partir de estos cálculos, la concentración eficaz promedio del Compuesto A a la Cmáx puede estimarse como 0,127 ng/ml y el ABC0-24 h como 3,05 ng*h/ml (Tabla 3).
Tabla 3: Estimación de la exposición eficaz del Compuesto A en el modelo de ANIT en ratas mediante modelización de FC/FD
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Ejemplo 4
Para caracterizar la relación dosis/exposición/eficacia para el Compuesto A, se analizó la regulación de los genes diana del FXR implicados en la síntesis y el transporte de ácidos biliares en ratas.
Las ratas se trataron durante dos semanas con un amplio intervalo de dosis del Compuesto A (0,003, 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 1, 3 mg/kg) y la posterior inducción (SHP, BSEP, FGF15) o represión (Cyp7a1, Cyp8b1) de genes se determinó mediante qRT-PCR en el hígado e íleon el día 14 (a t = 1 y 3 horas). A continuación, se describen los cálculos de la dosis eficaz (DE). Tanto la DE media como la mediana de la De indican una dosis eficaz estimada de aproximadamente 0,01 mg/kg.
En el hígado, el tratamiento con el Compuesto A dio como resultado aumentos significativos, dependientes de la dosis, en los niveles de expresión génica tanto de SHP como de BSEP, y los niveles de ARNm de Cyp8b1 se reprimieron de manera potente. El conjunto de datos completo que representa todos los puntos temporales y las dosis evaluadas puede encontrarse en la Figura 2.
Los resultados que se muestran en la Figura 1 y la Figura 2 son coherentes con el uso de un Compuesto A para el tratamiento de enfermedades hepáticas o enfermedades intestinales de acuerdo con la dosificación, p. ej., dosificación diaria, como se ha definido anteriormente para seres humanos.
Ejemplo 5
La dosis de eficacia en seres humanos se calculó basándose en la exposición eficaz en el modelo de enfermedad inducida por ANIT en ratas. Puesto que la potencia in vitro y la unión a proteínas entre el ser humano y la rata eran similares, se supuso que la exposición a CE80 en el ser humano era la misma que en la rata (3,05 ng*h/ml).
Protocolo de estudio:
Un total de 69 sujetos sanos recibieron el Compuesto A, a dosis que variaban de 10 |jg a 3000 |jg en dosis diarias únicas o de 10 jg a 100 jg en dosis diarias múltiples.
Para cada sujeto, se determinó el Compuesto A en plasma y orina usando métodos validados de CL-EM/EM. El límite inferior de cuantificación (LIC) para el Compuesto A fue de 20 pg/ml en plasma y 100 pg/ml en orina.
Después de una dosis oral única, la mediana de Tmáx fue de 4 horas con una semivida de eliminación terminal aparente media que variaba de 13 a 22 h. Se observó un aumento aproximadamente proporcional a la dosis para la Cmáx media y el ABCinf en el intervalo de dosis de 10 jg a 3000 jg para una dosis única. Después de la administración de dosis una vez al día del Compuesto A durante 13 días, la mediana de Tmáx fue de 4 h el Día 13. Se observó un aumento aproximadamente proporcional a la dosis en la Cmáx y el ABCtau en el intervalo de dosis (Tabla 4).
Tabla 4: Resumen de los arámetros farmacocinéticos en lasma en condiciones de a uno
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Farmacocinética de dosis orales múltiples:
Con una dosis oral diaria del Compuesto A (10 |jg, 30 |jg, 60 |jg, 100 |jg) en estado en ayunas durante 13 días, el tiempo para alcanzar las concentraciones en plasma máximas del Compuesto A el Día 13 fue similar al del Día 1 en todas las dosis, con una mediana de T máx de 4 horas (intervalo: 3-10 horas) después de la dosis. El estado estacionario se alcanzó el Día 4, ya que las concentraciones mínimas fueron comparables a partir del Día 4 y en adelante hasta el Día 13. De manera coherente con el t1/2 relativamente corto, se observó una relación de acumulación de menos de 2 veces (1,21­ 1,87). Se observó un aumento aproximadamente proporcional a la dosis para la Cmáx media y el ABCinf medio en el intervalo de dosis de 10 jig a 100 jig. El Día 13, la variabilidad entre sujetos (% de CV) varió de aproximadamente el 20 % al 40 % para Cmáx y de aproximadamente el 25 % al 44 % para ABCtau (Tabla 5).
Tabla 5: R m n l r m r f rm in i n l m l mini r i n i r l múltiples
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**Se presentan la mediana y el intervalo para Tmáx
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Los resultados de FC en seres humanos a partir de este estudio mostraron que la exposición en plasma del Compuesto A fue proporcional a la dosis para las dosis de 1-100 |jg tanto el día 1 como el día 13. Se calculó que la Cmáx y el ABCtau promedio el día 13 para un nivel de dosis de 10 jg (las exposiciones para las dosis de 10-100 jg se normalizaron a 10 jg ) eran de 0,32 ng/ml y 4,84 ng*h/ml, respectivamente.
Con esta información, se estima que la dosis eficaz en seres humanos es de al menos ~6 jg con una Cmáx de ~0,2 ng/ml (-0,3).
Se observó un aumento aproximadamente proporcional a la dosis en la Cmáx y el ABCtau en el intervalo de dosis de 10­ 100 jg .
Se observaron aumentos dependientes de la dosis en FGF19, un biomarcador del acoplamiento a la diana del FXR en el enterocito, en estudios de dosis única de 10 jg (mediana de Cmáx 438 pg/ml) a 1 mg del Compuesto A (mediana de Cmáx 1820 pg/ml). Con 3000 jg del Compuesto A, la mediana de la Cmáx de FGF19 fue de 1750 pg/ml.
Se observaron aumentos similares dependientes de la dosis en dosis diarias repetidas del Compuesto A de 10 |jg (mediana de Cmáx 405 pg/ml) a 100 jg (mediana de Cmáx 1054 pg/ml). El marcador farmacodinámico, FGF19, sigue aumentando con el aumento de las dosis del Compuesto A más allá de 100 jg en el estudio anterior. La dosis de 30 jg/día dio como resultado elevaciones de FGF19 coherentes con la actividad farmacológica en la NASH.
Los resultados de este estudio clínico también mostraron que, cuando se tomó el Compuesto A con una comida rica en grasas, la mediana de Tmáx se retrasó de 4 a 9 horas y la media de la Cmáx y el ABCinf del Compuesto A aumentaron aproximadamente un 60 % en comparación con el estado en ayunas. Las relaciones individuales de exposición al Compuesto A con alimentación frente a en ayunas variaron de 1,17 a 2,27 veces para la Cmáx y de 1,24 a 1,94 veces para el ABCinf. Para evitar la variabilidad en la exposición al fármaco, se recomienda que a lo largo del período de tratamiento se indique a los pacientes que tomen el fármaco de estudio en casa con ~240 ml (8 onzas) de agua por la mañana en estado en ayunas, al menos 30 min antes de la primera bebida aparte del agua y 60 min antes de la primera comida del día, preferentemente a la misma hora del día.
No se identificaron problemas de seguridad en los estudios de dosis única de hasta 3000 jg del Compuesto A. En la administración diaria repetida, las dosis de hasta 60 jg del Compuesto A se toleraron bien. Con 100 jg del Compuesto A, se produjo una elevación de las transaminasas (ALT y AST) en 3 sujetos, uno con ALT >ULN, otro con ALT >3xULN y otro con a Lt >5xULN. Las elevaciones de AST fueron menos notables y no se observó ninguna elevación de ALP o bilirrubina en ningún sujeto. La ALT elevada se resolvió a los niveles normales en 14 días y sin intervención.
No se han observado hallazgos significativos en la exploración física, las constantes vitales o los ECG relacionados con el Compuesto A; en este estudio clínico, no se han observado acontecimientos adversos relacionados con el picor, un acontecimiento adverso común para los agonistas del FXR derivados de ácidos biliares.
Los datos de este estudio clínico, así como las pruebas preclínicas presentadas anteriormente, muestran que el Compuesto A a dosis diarias de 10 jg a 90 jg es seguro y farmacológicamente activo para el tratamiento de enfermedades hepáticas, p. ej., la NASH. Además, el FGF19 sigue aumentando con dosis crecientes del Compuesto A incluso más allá de 100 jg , p. ej., a 120 jg .

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000020_0001
un estereoisómero, un enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un conjugado de aminoácido del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno hepático crónico, en donde dicho compuesto ha de administrarse a una dosis en un intervalo de aproximadamente 3 ^g a aproximadamente 120 ^g.
2. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto ha de administrarse a una dosis en un intervalo de aproximadamente 30 ^g a aproximadamente 90 ^g.
3. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto ha de administrarse a una dosis en un intervalo de aproximadamente 60 ^g a aproximadamente 120 ^g.
4. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la hepatopatía crónica es hepatopatía grasa no alcohólica (NAFLD), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), lesión de los conductos biliares inducida por fármacos, cálculos biliares, cirrosis hepática, cirrosis inducida por alcohol, fibrosis quística, obstrucción del conducto biliar, colelitiasis o fibrosis hepática.
5. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la hepatopatía crónica es esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
6. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde la dosis es una dosis diaria.
7. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde la dosis es una dosis de dos veces al día.
8. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde la dosis ha de administrarse cada dos días.
9. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto agonista del FXR es ácido 2-[(1 R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-carboxílico, en forma libre o un conjugado de aminoácido del mismo.
10. Una composición farmacéutica en forma farmacéutica unitaria que comprende aproximadamente 10 ^g, aproximadamente 30 ^g, aproximadamente 60 ^g, aproximadamente 90 ^g o aproximadamente 120 ^g de ácido 2-[(1 R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-carboxílico, para administración oral hasta una dosis máxima total de aproximadamente 120 ^g al día.
11. La composición farmacéutica en forma farmacéutica unitaria de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el ácido 2-[(1 R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-carboxílico se encuentra en forma libre, o una sal farmacéuticamente aceptable o un conjugado de aminoácido del mismo.
12. La composición farmacéutica en forma farmacéutica unitaria de acuerdo con la reivindicación 10 en una forma seleccionada entre un líquido, un comprimido, una cápsula.
13. La composición farmacéutica en forma farmacéutica unitaria de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10-12, para su uso en el tratamiento de una hepatopatía crónica, p. ej., hepatopatía grasa no alcohólica (NAFLD), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), lesión de los conductos biliares inducida por fármacos, cálculos biliares, cirrosis hepática, cirrosis inducida por alcohol, fibrosis quística, obstrucción del conducto biliar, colelitiasis, fibrosis hepática.
14. La composición farmacéutica en forma farmacéutica unitaria de acuerdo con la reivindicación 13 para su uso en el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
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