[go: up one dir, main page]

RU2743075C2 - Способы применения агонистов fxr - Google Patents

Способы применения агонистов fxr Download PDF

Info

Publication number
RU2743075C2
RU2743075C2 RU2018133298A RU2018133298A RU2743075C2 RU 2743075 C2 RU2743075 C2 RU 2743075C2 RU 2018133298 A RU2018133298 A RU 2018133298A RU 2018133298 A RU2018133298 A RU 2018133298A RU 2743075 C2 RU2743075 C2 RU 2743075C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
day
mcg
dose
fxr
Prior art date
Application number
RU2018133298A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018133298A3 (ru
RU2018133298A (ru
Inventor
Брайан ЛАФФИТТ
Майкл БЭДМЕН
Цзинь ЧЭНЬ
Сэм ЛИНДГРЕН
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2018133298A publication Critical patent/RU2018133298A/ru
Publication of RU2018133298A3 publication Critical patent/RU2018133298A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2743075C2 publication Critical patent/RU2743075C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4748—Quinolines; Isoquinolines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к применению 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-циклопропил-3-[2-(трифторметокси)фенил]-1,2-оксазол-4-ил}метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-карбоновой кислоты для лечения или профилактики неалкогольного стеатогепатита (NASH), где указанное соединение следует вводить при дозах 10 мкг, 30 мкг, 60 мкг, 90 мкг, 120 мкг. 5 н.п. ф-лы, 5 пр., 5 табл., 2 ил.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым схемам лечения или профилактики состояний печени, опосредованных фарнезоидными Х-рецепторами (FXR), путем применения терапевтически эффективного количества агониста FXR, а также к способам, применениям, композициям, задействованным в таких схемах.
Предпосылки создания изобретения
Агонист фарнезоидного X-рецептора (FXR) представляет собой ядерный рецептор, активированный желчными кислотами, также известный как рецептор желчных кислот (BAR). FXR экспрессирован в главных местах метаболизма желчных кислот, таких как печень, кишечник и почки, где он способствует влиянию на множество метаболических путей тканеспецифичным образом.
Режим воздействий FXR в печени и кишечнике хорошо известен и описан, например, в (Calkin and Tontonoz, (2012), Nature Reviews Molecular Cell Biology 13, 213-24). FXR отвечает за модуляцию продуцирования желчных кислот, конъюгацию и элиминацию через посредство нескольких механизмов в печени и кишечнике. При нормальной физиологии FXR обнаруживает повышение уровней желчных кислот и ответно реагирует, уменьшая синтез желчных кислот и поглощая желчные кислоты, при одновременном усилении модификации желчных кислот и секреции в печени. В кишечнике FXR определяет увеличение уровня желчных кислот и уменьшает поглощение желчных кислот, и увеличивает секрецию FGF15/19. Конечным результатом является снижение общего уровня желчных кислот. В печени агонизм FXR увеличивает экспрессию генов, участвующих в каналикулярном и базолатеральном оттоке желчных кислот и детоксифицирующих желчную кислоту ферментов во время ингибирования базолатерального поглощения желчных кислот гепатоцитами и ингибирования синтеза желчных кислот.
Кроме того, агонисты FXR снижают синтез триглицеридов в печени, приводя к сокращению ожирения, препятствуют активации жирозапасающих клеток печени, снижая фиброз печени, и стимулируют экспрессию FGF15/FGF19 (ключевой регулятор метаболизма желчных кислот), приводя к улучшению чувствительности печени к инсулину. Таким образом, FXR действует в качестве датчика повышения уровней желчных кислот и инициирует гомеостатические ответные реакции, контролируя уровни желчных кислот, механизм обратной связи, который имеет отношение к ослаблению холестаза. Агонизм FXR показал клинические преимущества у субъектов с холестатическими заболеваниями (Nevens et al., J. Hepatol. 60 (1 SUPPL. 1): 347A-348A (2014)), диареей при малабсорбции желчных кислот (Walters et al., Aliment Pharmacol. Ther. 41(1):54-64 (2014)) и неалкогольным стеатогепатитом (NASH; Neuschwander-Tetri et al 2015).
Желчные кислоты обычно продуцируются организмом. В высоких дозах они могут вызвать различные побочные эффекты, так как они обладают детергентными свойствами (диареей или целлюлярными повреждениями). Кроме того, они также могут вызывать зуд.
Обетихолевая кислота (6α-этилхенодезоксихолевая кислота), сокращенно OCA, а также известная как INT-747, представляет собой агонист FXR, является производным желчных кислот, аналогом природной желчной кислоты - хенодезоксихолевой кислоты. В клинических исследованиях OCA показала эффективность у субъектов с первичным билиарным циррозом (PBC) и неалкогольным стеатогепатитом (NASH); однако лечение с применением OCA может быть связано с повышенным зудом. OCA была протестирована в дозах от 5 мг до 50 мг у субъектов с PBC или NASH.
По-прежнему существует потребность в новых способах лечения и терапиях состояний печени, опосредованных FXR, которые могут быть связаны с более ограниченными побочными эффектами.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение предоставляет способы лечения, профилактики или улучшения состояний, опосредованных фарнезоидными Х-рецепторами (FXR), в частности, заболеваний печени, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества агониста FXR формулы (I):
Figure 00000001
(I)
(т.е. 2-[3-({5-циклопропил-3-[2-(трифторметокси)фенил]-1,2-оксазол-4-ил}метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-карбоновой кислоты), его стереоизомера, энантиомера, их фармацевтически приемлемой соли или аминокислотного конъюгата,
в частности, агониста FXR формулы (II):
Figure 00000002
(II)
(т.е. 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-циклопропил-3-[2-(трифторметокси)фенил]-1,2-оксазол-4-ил}метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-карбоновой кислоты) (в данном описании указанное как соединение A), в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли или аминокислотного конъюгата,
в частности, агониста FXR формулы (III):
Figure 00000003
(III)
(т.е. 2-({2-[(1R,3R,5S)-3-({5-циклопропил-3-[2-(трифторметокси)фенил]-1,2-оксазол-4-ил}метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-ил}формамидо)уксусной кислоты) (соединение B),
формулы (IV):
Figure 00000004
(IV)
(т.е. 2-({2-[(1R,3R,5S)-3-({5-циклопропил-3-[2-(трифторметокси)фенил]-1,2-оксазол-4-ил}метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-ил}формамидо)этан-1-сульфоновой кислоты) (соединение C),
формулы (V):
Figure 00000005
(V)
(т.е. 2S,3S,4S,5R,6S)-6-((2-((1R,3S,5S)-3-((5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-4-фторбензо[d]тиазол-6-карбонил)окси)-3,4,5-тригидрокситетрагидро-2H-пиран-2-карбоновой кислоты (соединение D), или их фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение дополнительно предоставляет новый режим дозирования агонистов FXR формулы (I), их стереоизомера, энантиомера, фармацевтически приемлемой соли или аминокислотного конъюгата, например, соединения A или его аминокислотного конъюгата, например, глицинового конъюгата, тауринового конъюгата или ацилглюкуронидного конъюгата соединения A, например, соединения A, для лечения или профилактики заболеваний печени и расстройств, опосредованных фарнезоидными Х-рецепторами (FXR), а также применение таких новых режимов и фармацевтических композиций, адаптированных для проведения таких новых режимов. Такие новые режимы дозирования являются эффективными и хорошо переносимыми людьми при лечении или профилактике заболеваний печени и расстройств, опосредованных фарнезоидными Х-рецепторами (FXR).
При сравнении с OCA, отличные от желчных кислот агонисты FXR, описанные в данном описании, например, соединение A является в ~300× более мощным без эффектов FGR5 поскольку обладает большей специфичностью при введении пациенту, нуждающемуся в этом.
Соединения формулы (I) (например, соединение A) представляют собой агонисты FXR, не являющиеся производными желчных кислот. Они описаны в WO2012/087519.
Агонисты FXR, не являющиеся производными желчных кислот, имеют преимущества большей мощности, большей специфичности в отношении нацеливания на FXR и процессов всасывания, распределения метаболизма и элиминации, которые не подвергаются процессам метаболизма желчных кислот.
В данном описании раскрыты различные (перечисленные) варианты осуществления настоящего изобретения. Следует понимать, что признаки, указанные в каждом из вариантов осуществления, могут комбинироваться с другими указанными признаками с предоставлением дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.
Вариант осуществления 1: Терапевтические схемы лечения или профилактики состояния, опосредованного фарнезоидным Х-рецептором (FXR), включающие введение агониста FXR формулы (I), его стереоизомера, энантиомера, их фармацевтически приемлемой соли или аминокислотного конъюгата, например, соединения A, например, в свободной форме или форме его аминокислотного конъюгата, при дозе (например, суточной дозе) примерно от 3 мкг до примерно 100 мкг, примерно 5 мкг до примерно 100 мкг, например, примерно от 10 мкг до примерно 100 мкг, например, примерно от 20 мкг до 100 мкг, например, примерно от 30 мкг до примерно 90 мкг, например, примерно от 40 мкг до примерно 60 мкг; или при дозе в интервале примерно от 10 мкг до примерно 60 мкг, например, примерно от 10 мкг до примерно 40 мкг, например, примерно от 20 мкг до примерно 40 мкг; или при дозе в интервале примерно от 20 мкг до примерно 60 мкг, например, примерно от 30 мкг до примерно 60 мкг; или при дозе в интервале примерно от 5 мкг до примерно 60 мкг, например, примерно от 5 мкг до примерно 40 мкг, например, примерно от 3 мкг до примерно 40 мкг, например, примерно от 3 мкг до примерно 30 мкг. Такие дозы могут вводиться ежедневно или два раза в день.
Вариант осуществления 2: Терапевтические схемы лечения или профилактики состояния, опосредованного фарнезоидным Х-рецептором (FXR), включающие введение агониста FXR формулы (I), его стереоизомера, энантиомера, их фармацевтически приемлемой соли или аминокислотного конъюгата, например, соединения A, например, в свободной форме или форме его аминокислотного конъюгата, при дозе примерно 3 мкг, примерно 4 мкг, примерно 5 мкг, примерно 10 мкг, примерно 20 мкг, примерно 25 мкг, примерно 30 мкг, примерно 40 мкг, примерно 60 мкг или примерно 90 мкг, или примерно 120 мкг. Такие дозы могут вводиться ежедневно (например, суточные дозы). Такие дозы могут вводиться два раза в день.
Вариант осуществления 3: Терапевтические схемы лечения или профилактики состояния, опосредованного фарнезоидным Х-рецептором (FXR), такого как заболевание печени или кишечника, включающие введение агониста FXR формулы (I), его стереоизомера, энантиомера, их фармацевтически приемлемой соли или аминокислотного конъюгата, например, соединения A или его аминокислотного конъюгата, при дозе примерно от 10 мкг, например, раз или два раза в день, например, при ежедневном введении.
Вариант осуществления 4: Терапевтические схемы лечения или профилактики состояния, опосредованного фарнезоидным Х-рецептором (FXR), такого как заболевание печени или кишечника, включающие введение агониста FXR формулы (I), его стереоизомера, энантиомера, их фармацевтически приемлемой соли или аминокислотного конъюгата, например, соединения A или его аминокислотного конъюгата, при дозе примерно от 25 мкг или примерно 30 мкг, например, раз или два раза в день, например, при ежедневном введении.
Вариант осуществления 5: Терапевтические схемы лечения или профилактики состояния, опосредованного фарнезоидным Х-рецептором (FXR), такого как заболевание печени или кишечника, включающие введение агониста FXR формулы (I), его стереоизомера, энантиомера, их фармацевтически приемлемой соли или аминокислотного конъюгата, например, соединения A или его аминокислотного конъюгата, при суточной дозе примерно 60 мкг, например, раз или два раза в день, например, при ежедневном введении.
Вариант осуществления 6: Терапевтические схемы лечения или профилактики состояния, опосредованного фарнезоидным Х-рецептором (FXR), такого как заболевание печени или кишечника, включающие введение агониста FXR формулы (I), его стереоизомера, энантиомера, их фармацевтически приемлемой соли или аминокислотного конъюгата, например, соединения A или его аминокислотного конъюгата, при суточной дозе примерно 90 мкг, например, раз или два раза в день, например, при ежедневном введении.
Вариант осуществления 7: Применение агониста FXR формулы (I), его стереоизомера, энантиомера, их фармацевтически приемлемой соли или аминокислотного конъюгата, например, соединения A или его аминокислотного конъюгата, при изготовлении лекарственного препарата для лечения или профилактики состояния, опосредованного фарнезоидным Х-рецептором (FXR), где агонист FXR следует вводить при дозе (например, суточной дозе) примерно от 3 мкг до примерно 120 мкг, например, примерно от 5 мкг до примерно 120 мкг, например, примерно от 10 мкг до примерно 120 мкг, например, примерно от 20 мкг до 100 мкг, например, примерно от 30 мкг до примерно 90 мкг, например, примерно от 40 мкг до примерно 60 мкг; или при дозе примерно от 10 мкг до примерно 60 мкг, например, примерно от 10 мкг до примерно 40 мкг, например, примерно от 20 мкг до примерно 40 мкг; или при дозе примерно от 20 мкг до примерно 60 мкг, например, примерно от 30 мкг до примерно 60 мкг; или при дозе примерно от 5 мкг до примерно 60 мкг, например, примерно от 5 мкг до примерно 40 мкг, например, примерно от 3 мкг до примерно 40 мкг. Например, примерно от 3 мкг до примерно 30 мкг. Такие дозы могут вводиться раз в день (суточные дозы) или два раза в день, например, при ежедневном введении.
Вариант осуществления 8: Применение агониста FXR формулы (I), его стереоизомера, энантиомера, их фармацевтически приемлемой соли или аминокислотного конъюгата, например, соединения A или его аминокислотного конъюгата, при изготовлении лекарственного препарата для лечения или профилактики состояния, опосредованного фарнезоидным Х-рецептором (FXR), где агонист FXR следует вводить при дозе примерно 3 мкг, примерно 4 мкг, примерно 5 мкг, примерно 10 мкг, примерно 20 мкг, примерно 25 мкг, примерно 30 мкг, примерно 40 мкг, примерно 60 мкг, примерно 90 мкг или примерно 120 мкг. Такие дозы могут вводиться ежедневно (например, суточные дозы) или раз или два раза в день, например, при ежедневном введении.
Вариант осуществления 9: Применение агониста FXR формулы (I), его стереоизомера, энантиомера, их фармацевтически приемлемой соли или аминокислотного конъюгата, например, соединения A или его аминокислотного конъюгата, при изготовлении лекарственного препарата для лечения или профилактики состояния, опосредованного фарнезоидным Х-рецептором (FXR), где агонист FXR следует вводить при дозе примерно от 3 мкг/день до примерно 120 мкг/день, примерно от 5 мкг/день до примерно 120 мкг/день, например, примерно от 10 мкг/день до примерно 100 мкг/день, например, примерно от 20 мкг/день до 100 мкг/день, например, примерно от 30 мкг/день до примерно 90 мкг/день, например, примерно от 40 мкг/день до примерно 60 мкг/день; или при дозе примерно от 10 мкг/день до примерно 60 мкг/день, например, примерно от 10 мкг/день до примерно 40 мкг/день, например, примерно от 20 мкг/день до примерно 40 мкг/день; или при дозе примерно от 20 мкг/день до примерно 60 мкг/день, например, примерно от 30 мкг/день до примерно 60 мкг/день; или при дозе примерно от 5 мкг/день до примерно 60 мкг/день, например, примерно от 5 мкг/день до примерно 40 мкг/день; или при дозе примерно от 3 мкг/день до примерно 40 мкг/день, например, примерно от 3 мкг/день до примерно 30 мкг/день.
Вариант осуществления 10: Применение агониста FXR формулы (I), его стереоизомера, энантиомера, их фармацевтически приемлемой соли или аминокислотного конъюгата, например, соединения A или его аминокислотного конъюгата, при изготовлении лекарственного препарата для лечения или профилактики состояния, опосредованного фарнезоидным Х-рецептором (FXR), где агонист FXR следует вводить при дозе примерно 3 мкг, примерно 4 мкг, примерно 5 мкг, примерно 10 мкг, примерно 20 мкг, примерно 25 мкг, примерно 30 мкг, примерно 40 мкг, примерно 60 мкг, примерно 90 мкг или примерно 120 мкг. Такие дозы могут вводиться раз в день (например, суточные дозы) или два раза в день.
Вариант осуществления 11: Агонист FXR формулы (I), его стереоизомер, энантиомер, их фармацевтически приемлемая соль или аминокислотный конъюгат, например, соединение A, например, в свободной форме или форме его аминокислотного конъюгата, для применения при лечении или профилактике состояния, опосредованного FXR; где агонист FXR следует вводить при дозе (например, суточной дозе) примерно от 3 мкг до примерно 120 мкг, примерно от 5 мкг до примерно 120 мкг, например, примерно от 10 мкг до примерно 120 мкг, например, примерно от 20 мкг до 100 мкг, например, примерно от 30 мкг до примерно 90 мкг, например, примерно от 40 мкг до примерно 60 мкг; или при дозе примерно от 10 мкг до примерно 60 мкг, например, примерно от 10 мкг до примерно 40 мкг, например, примерно от 20 мкг до примерно 40 мкг; или при дозе примерно от 20 мкг до примерно 60 мкг, например, примерно от 30 мкг до примерно 60 мкг; или при дозе примерно от 5 мкг до примерно 60 мкг, например, примерно от 5 мкг до примерно 40 мкг; или при дозе примерно от 3 мкг до 40 мкг, например, примерно от 3 мкг до 30 мкг, и где указанное состояние, опосредованное FXR, представляет собой неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD), неалкогольный стеатогепатит (NASH), лекарственно-индуцированные повреждения желчных протоков, камни в желчном пузыре, цирроз печени, алкогольный цирроз печени, кистозный фиброз, непроходимость желчевыводящих путей, желчекаменная болезнь, фиброз печени.
Вариант осуществления 12: Агонист FXR формулы (I), его стереоизомер, энантиомер, их фармацевтически приемлемая соль или в свободной форме или форме его аминокислотного конъюгата, например, соединение A, например, в свободной форме или форме его аминокислотного конъюгата, для применения при лечении или профилактике состояния, опосредованного FXR; где агонист FXR следует вводить при дозе примерно 3 мкг, примерно 4 мкг, примерно 5 мкг, примерно 10 мкг, примерно 20 мкг, примерно 25 мкг, примерно 30 мкг, примерно 40 мкг, примерно 60 мкг, примерно 90 мкг или примерно 120 мкг. Такие дозы могут вводиться ежедневно (например, суточные дозы). Такие дозы могут вводиться два раза в день.
Вариант осуществления 13: Применение агониста FXR формулы (I), его стереоизомера, энантиомера, их фармацевтически приемлемой соли или аминокислотного конъюгата, например, соединения A или его аминокислотного конъюгата, по любому из вариантов осуществления 1-12, где состояние, опосредованное FXR, представляет собой неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD), неалкогольный стеатогепатит (NASH), лекарственно-индуцированные повреждения желчных протоков, камни в желчном пузыре, цирроз печени, алкогольный цирроз печени, кистозный фиброз, непроходимость желчевыводящих путей, желчекаменная болезнь, фиброз печени.
Вариант осуществления 14: Применение агониста FXR формулы (I), его стереоизомера, энантиомера, их фармацевтически приемлемой соли или аминокислотного конъюгата, например, соединения A или его аминокислотного конъюгата, по любому из вариантов осуществления 1-12, где состояние, опосредованное FXR, представляет собой NAFLD или NASH.
Вариант осуществления 15: Способ лечения или профилактики состояния, опосредованного фарнезоидным Х-рецептором (FXR), у страдающего им субъекта, включающий введение указанному субъекту агониста FXR формулы (I), его стереоизомера, энантиомера, их фармацевтически приемлемой соли или аминокислотного конъюгата, например, соединения A или его аминокислотного конъюгата; где указанный агонист FXR следует вводить при суточной дозе примерно от 3 мкг до примерно 120 мкг, примерно от 5 мкг до примерно 120 мкг, например, примерно от 10 мкг до примерно 120 мкг, например, примерно от 20 мкг до 100 мкг, например, примерно от 30 мкг до примерно 90 мкг, например, примерно от 40 мкг до примерно 60 мкг; или при дозе примерно от 10 мкг до примерно 60 мкг, например, примерно от 10 мкг до примерно 40 мкг, например, примерно от 20 мкг до примерно 40 мкг; или при дозе примерно от 20 мкг до примерно 60 мкг, например, примерно от 30 мкг до примерно 60 мкг; или при дозе примерно от 5 мкг до примерно 60 мкг, например, примерно от 5 мкг до примерно 40 мкг, например, примерно от 10 мкг до примерно 100 мкг, например, примерно от 20 мкг до примерно 100 мкг, например, примерно от 30 мкг до примерно 90 мкг; например, примерно от 3 мкг до примерно 40 мкг, например, примерно от 3 мкг до примерно 30 мкг.
Вариант осуществления 16: Способ лечения или профилактики состояния, опосредованного фарнезоидным Х-рецептором (FXR), у страдающего им субъекта, включающий введение указанному субъекту агониста FXR формулы (I), его стереоизомера, энантиомера, их фармацевтически приемлемой соли или аминокислотного конъюгата, например, соединения A или его аминокислотного конъюгата; где указанный агонист FXR следует вводить при дозе примерно от 3 мкг/день до 120 мкг/день, например, примерно от 5 мкг/день до 120 мкг/день, например, примерно от 10 мкг/день до примерно 120 мкг/день, например, примерно от 20 мкг/день до примерно 100 мкг/день, например, примерно от 30 мкг/день до примерно 90 мкг/день, например, примерно от 3 мкг/день до примерно 30 мкг/день.
Вариант осуществления 17: Способ лечения или профилактики состояния, опосредованного фарнезоидным Х-рецептором (FXR), у страдающего им субъекта, включающий введение указанному субъекту агониста FXR формулы (I), его стереоизомера, энантиомера, их фармацевтически приемлемой соли или аминокислотного конъюгата, например, соединения A или его аминокислотного конъюгата; где указанный агонист FXR следует вводить при дозе примерно 3 мкг/день, примерно 4 мкг/день, примерно 10 мкг/день, примерно 20 мкг/день, примерно 25 мкг/день, примерно 30 мкг/день, примерно 60 мкг/день, примерно 90 мкг/день или примерно 120 мкг.
Вариант осуществления 18: Способ лечения или профилактики состояния, опосредованного фарнезоидным Х-рецептором (FXR), по любому из вариантов осуществления 1-16, где данное состояние представляет собой хроническое заболевание печени, такое как, например, неалкогольная жировая болезнь печени (NAFLD), неалкогольный стеатогепатит (NASH), лекарственно-индуцированные повреждения желчных протоков, камни в желчном пузыре, цирроз печени, алкогольный цирроз печени, кистозный фиброз, непроходимость желчевыводящих путей, желчекаменная болезнь или фиброз печени.
Вариант осуществления 19: Способ лечения или профилактики хронического заболевания печени у страдающего им субъекта, включающий введение указанному субъекту агониста FXR формулы (I), его стереоизомера, энантиомера, их фармацевтически приемлемой соли или аминокислотного конъюгата, например, соединения A или его аминокислотного конъюгата, в дозе (например, суточной дозе) примерно от примерно 3 мкг до примерно 100 мкг, примерно от 5 мкг до примерно 100 мкг, например, примерно от 10 мкг до примерно 100 мкг, например, примерно от 20 мкг до 100 мкг, например, примерно от 30 мкг до примерно 90 мкг, например, примерно от 40 мкг до примерно 60 мкг; или при дозе примерно от 10 мкг до примерно 60 мкг, например, примерно от 10 мкг до примерно 40 мкг, например, примерно от 20 мкг до примерно 40 мкг; или при дозе примерно от 20 мкг до примерно 60 мкг, например, примерно от 30 мкг до примерно 60 мкг; или при дозе примерно от 5 мкг до примерно 60 мкг, например, примерно от 5 мкг до примерно 40 мкг, например, примерно от 10 мкг до примерно 100 мкг, например, примерно от 20 мкг до примерно 100 мкг, например, примерно от 30 мкг до примерно 90 мкг.
Вариант осуществления 20: Способ лечения или профилактики хронического заболевания печени у страдающего им субъекта, включающий введение указанному субъекту агониста FXR формулы (I), его стереоизомера, энантиомера, их фармацевтически приемлемой соли или аминокислотного конъюгата, например, соединения A или его аминокислотного конъюгата, при дозе примерно 3 мкг, примерно 4 мкг, примерно 5 мкг, примерно 10 мкг, примерно 20 мкг, примерно 25 мкг, примерно 30 мкг, примерно 40 мкг, примерно 60 мкг, примерно 90 мкг или примерно 120 мкг. Такие дозы могут вводиться ежедневно (например, суточные дозы). Такие дозы могут вводиться два раза в день.
Вариант осуществления 21: Способ по варианту осуществления 19 или 20 лечения или профилактики заболевания печени или расстройства, выбранного из неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), неалкогольного стеатогепатита (NASH), лекарственно-индуцированных повреждений желчных протоков, камней в желчном пузыре, цирроза печени, алкогольного цирроза печени, кистозного фиброза, непроходимости желчевыводящих путей, желчекаменной болезни и фиброза печени.
Вариант осуществления 22: Способ лечения или профилактики NASH по варианту осуществления 19 или 20.
Вариант осуществления 23: Применение агониста FXR или способ лечения или профилактики состояния, опосредованного фарнезоидным Х-рецептором (FXR), например, хронического заболевания печени, у страдающего им субъекта, по любому из вариантов осуществления 1-22, где соединение агониста FXR следует вводить в течение периода от 3 месяцев до пожизненного, например, от 6 месяцев до пожизненного, например, от 1 года до пожизненного, например, в течение периода от 3 месяцев до 1 года, например, от 6 месяцев до пожизненного, например, в течение периода 3 месяцев, 6 месяцев или 1 года или пожизненно.
Вариант осуществления 24: Применение агониста FXR или способ лечения или профилактики заболевания печени или расстройства, выбранного из неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), неалкогольного стеатогепатита (NASH), лекарственно-индуцированных повреждений желчных протоков, камней в желчном пузыре, цирроза печени, алкогольного цирроза печени, кистозного фиброза, непроходимости желчевыводящих путей, желчекаменной болезни и фиброза печени, по любому из вариантов осуществления 1-23.
Вариант осуществления 25: Применение агониста FXR или способ лечения или профилактики неалкогольного стеатогепатита (NASH) по любому из вариантов осуществления 1-23, где NASH подтвержден на основе биопсии печени, полученной за 2 года или меньше до лечения инициированного соединением A (также называемый подтвержденным биопсией NASH), и NASH является легким до умеренного с уровнем фиброза F2-F3
Вариант осуществления 26: Применение агониста FXR или способ лечения или профилактики неалкогольного стеатогепатита (NASH) по любому из вариантов осуществления 1-23, где присутствие NASH продемонстрировано:
i) одним из следующего: гистологическим доказательством NASH на основе биопсии печени, полученной за 2 года или меньше до обработки агонистом FXR по любому из вариантов осуществления 1-23, диагнозом, сопоставимым с NASH с уровнем фиброза F1, F2 и F3, отсутствием диагностики альтернативных хронических заболеваний печени и ALT≥60 МЕ/л (у мужчин) или≥40 МЕ/л (у женщин), или
ii) фенотипической диагностикой NASH на основе присутствия всех трех из следующего:
- ALT≥60 МЕ/л (у мужчин) или≥40 МЕ/л (у самок) и
- BMI≥27 кг/м2 (у пациентов, считающих себя расой, отличной от азиатской) или≥23 кг/м2 (у пациентов, считающих себя азиатской расой), и
- диагностированного сахарного диабета 2 типа, имеющего HbA1C≥6,5%, либо лекарственную терапию сахарного диабета 2 типа.
Вариант осуществления 27: Фармацевтическая композиция в единичной дозированной форме, содержащая примерно 10 мкг, примерно 30 мкг, примерно 60 мкг, примерно 90 мкг или примерно 120 мкг соединения A, подходящая для перорального введения максимальной общей дозы 100 мкг в день. Такие единичные дозированные формы композиций могут быть в форме, выбранной из жидкости, таблетки, капсулы. Также такие единичные дозированные формы композиций предназначены для применения при лечении хронического заболевания печени, например, неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), неалкогольного стеатогепатита (NASH), лекарственно-индуцированные повреждения желчных протоков, камни в желчном пузыре, цирроз печени, алкогольный цирроз печени, кистозный фиброз, непроходимость желчевыводящих путей, желчекаменной болезни, фиброз печени, например, для применения при лечении неалкогольного стеатогепатита (NASH), например, для применения при лечении фенотипического неалкогольного стеатогепатита (NASH).
Вариант осуществления 28: Применение агониста FXR или способ по любому из вариантов осуществления 1-26 включают введение фармацевтической единичной дозированной формы по варианту осуществления 27 людям натощак, например, введение натощак по меньшей мере за 30 минут до первого приема напитков, кроме воды, и по меньшей мере за 60 минут до первого приема пищи нынешнего дня.
Подробное описание настоящее изобретение
Определения
Для целей понимания данного описания, будут применяться следующие определения и всякий раз, когда это уместно, термины, используемые в единственном числе, также будут включать в себя множественное число и наоборот.
Как используется в данном описании, термин ʺпримерноʺ относится к численному значению × среднее±10%, если контекстом не указано иное.
Как используется в данном описании, термин "агонист FXR" относится к агенту, непосредственно связанному с и способствующему активности FXR.
Как используется в данном описании, термин ʺфармацевтически приемлемыйʺ означает нетоксичный материал, который не влияет на эффективность биологической активности активного(ых) компонента(ов).
Как используется в данном описании, термин ʺаминокислотный конъюгатʺ относится к конъюгатам соединения формулы (I) с любой подходящей аминокислотой. Предпочтительно, такие подходящие аминокислотные конъюгаты соединения формулы (I) будут иметь дополнительное преимущество в усилении целостности в желчи или кишечной жидкости. Подходящие аминокислоты включают, но без ограничения, глицин, таурин и ацилглюкуронид. Таким образом, настоящее изобретение включает глициновые, тауриновые и ацилглюкуронидные конъюгаты соединения формулы (I), например, глициновые, тауриновые и ацилглюкуронидные конъюгаты соединения A.
Как используется в данном описании, термин ʺсубъектʺ или ʺпациентʺ относится к человеку.
Как используется в данном описании, термин ʺлечитьʺ, ʺлечение" или "терапия" при любом заболевании или расстройстве, указанном в любом из вариантов осуществления для уменьшения интенсивности симптомов болезни или расстройства (т.е. замедления или устранения или снижения развития болезни или по меньшей мере одного из их клинических симптомов). В другом варианте осуществления ʺлечитьʺ, ʺлечение" или "терапия" относится к облегчению или улучшению по меньшей мере одного из физических параметров, включая такие, которые не могут быть различимы пациентом. В еще одном из вариантов осуществления ʺлечитьʺ, ʺлечение" или "терапия" относится к модуляции заболевания или расстройства, либо физически (например, путем стабилизации заметного симптома), физиологически, (например, стабилизацией физического параметра) или того и другого. В еще одном из вариантов осуществления ʺлечитьʺ, ʺлечение" или "терапия" относится к профилактике или задержке начала или развития или прогрессирования болезни или расстройства.
Как используется в данном описании, термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения настоящего изобретения, например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, например, соединения A, которое является достаточным для достижения заявляемого эффекта. Соответственно, терапевтически эффективное количество агониста FXR формулы (I), его стереоизомера, энантиомера, их фармацевтически приемлемой соли или аминокислотного конъюгата, например, соединения A или его аминокислотного конъюгата, используемое для лечения или профилактики состояния, опосредованного FXR, представляет собой количество, которое будет достаточным для лечения или профилактики состояния, опосредованного FXR.
ʺТерапевтическая схемаʺ предназначена в качестве системы при лечении болезни, например, системы дозирования, используемого во время лечения болезни или расстройства.
Как используется в данном описании, субъектом, ʺнуждающимсяʺ в лечении, является такой субъект, который получит биологическую, медицинскую пользу или улучшенное качество жизни от такого лечения.
Как используется в данном описании, термин ʺзаболевание печени и расстройствоʺ включает в себя одно из множества или все из неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), неалкогольного стеатогепатита (NASH), лекарственно-индуцированных повреждений желчных протоков, камней в желчном пузыре, цирроза печени, алкогольного цирроз печени, кистозного фиброза, непроходимости желчевыводящих путей, желчекаменной болезни и фиброза печени.
Как используется в данном описании, NASH фенотип или Фенотипический NASH может быть описан с использованием комбинации нескольких признаков метаболического синдрома (ожирения, сахарного диабета типа 2) вместе с повышенными ALT/AST и жировой инфильтрацией печени.
Как используется в данном описании, ʺтерапевтически эффективное количествоʺ относится к количеству соединения формулы (I), его стереоизомера, энантиомера, их фармацевтически приемлемой соли или аминокислотного конъюгата, например, соединения A или его аминокислотного конъюгата, например, соединения A, которое эффективно при введении в единичной или множественной дозе субъекту (такому как человек) для лечения, профилактики, исцеления, задержки, снижения тяжести, ослабления по меньшей мере одного из симптомов расстройства или рецидивирующего расстройства или продления жизни субъекта, которое необходимо в отсутствие такого лечения.
Описание чертежей
На фиг.1A-1D показано воздействие соединения A на сывороточные маркеры хронического холестаза и повреждения печени на обработанной ANIT крысиной модели.
На фиг.1E показаны уровни белка FGF15 после обработки соединением A крысиной модели с индуцированным ANIT хроническим холестазом.
На фиг.2 показано влияние различных доз соединения A на экспрессию мРНК гена-мишени FXR в кишечнике крысы.
Методы осуществления настоящего изобретения
Настоящее изобретение предоставляет применение агонистов FXR для лечения или профилактики заболеваний печени и расстройств.
Описываемые антагонисты FXR, например, соединения A, полезны для лечения, профилактики или уменьшения интенсивности симптомов заболеваний печени и расстройств.
Агонисты FXR, например, соединение A, могут быть использованы in vitro, ex vivo или включены в фармацевтические композиции и введены индивидуумам (например, пациенту человеку) in vivo для лечения, ослабления или профилактики заболеваний печени и расстройств. Фармацевтическая композиция будет сформулирована таким образом, чтобы быть совместимой с ее предполагаемым путем введения (например, пероральные композиции, как правило, содержат инертный разбавитель или съедобный носитель). Другие неограничивающие примеры путей введения включают парентеральное (например, внутривенное), внутрикожное, подкожное, пероральное (например, ингаляцией), трансдермальное (местное), чресслизистое и ректальное введение. Фармацевтические композиции, совместимые с каждым из предполагаемых путей введения, хорошо известны в данной области техники. Типичные фармацевтические композиции, содержащие агонист FXR формулы (I), например, соединение A, описаны в WO2012/087519.
Частота дозирования может составлять два раза в день, раз в день или каждые два дня, например, один раз в день. В некоторых вариантах осуществления частота дозирования составляет два раза в день. Частота дозирования будет зависеть, в частности, от стадии режима лечения.
В некоторых вариантах осуществления режим дозирования включает введение агониста FXR формулы (I), например, соединения A, примерно от 3 мкг до примерно 120 мкг при пероральной доставке, например, примерно от 5 мкг до примерно 120 мкг при пероральной доставке, например, примерно от 10 мкг до примерно 120 мкг при пероральной доставке, например, примерно от 20 мкг до 100 мкг при пероральной доставке, например, примерно от 30 мкг до примерно 90 мкг при пероральной доставке, например, примерно от 40 мкг до примерно 60 мкг при пероральной доставке. Такие дозы могут вводиться ежедневно (суточные дозы) или вводиться два раза в день, или вводиться каждые два дня, например, при ежедневном введении.
В некоторых вариантах осуществления режим дозирования включает введение агониста FXR формулы (I), например, соединения A, при дозе в интервале примерно от 20 мкг до примерно 60 мкг при пероральной доставке, например, примерно от 30 мкг до примерно 60 мкг при пероральной доставке. Такие дозы могут вводиться ежедневно (суточные дозы) или вводиться два раза в день, или вводиться каждые два дня, например, при ежедневном введении.
В некоторых вариантах осуществления режим дозирования включает введение агониста FXR формулы (I), например, соединения A, примерно от 10 мкг до 60 мкг при пероральной доставке, например, примерно от 10 мкг до примерно 40 мкг при пероральной доставке, например, примерно от 20 мкг до примерно 40 мкг при пероральной доставке. Такие дозы могут вводиться ежедневно (суточные дозы) или вводиться два раза в день, или вводиться каждые два дня, например, при ежедневном введении.
В некоторых вариантах осуществления режим дозирования включает введение агониста FXR формулы (I), например, соединения A, при дозе в интервале примерно от 5 мкг до примерно 60 мкг при пероральной доставке, например, примерно от 5 мкг до примерно 40 мкг при пероральной доставке. Такие дозы могут вводиться ежедневно (суточные дозы) или вводиться два раза в день или вводиться каждые два дня, например, при ежедневном введении.
В некоторых вариантах осуществления режим дозирования включает введение агониста FXR формулы (I), например, соединения A, при дозе в интервале примерно от 3 мкг до примерно 40 мкг при пероральной доставке, например, примерно от 3 мкг до примерно 30 мкг при пероральной доставке. Такие дозы могут вводиться ежедневно (суточные дозы), или вводиться два раза в день, или вводиться каждые два дня, например, при ежедневном введении.
В некоторых вариантах осуществления режим дозирования включает введение агониста FXR формулы (I), например, соединения A, при дозе примерно от 3 мкг при пероральной доставке, примерно 4 мкг при пероральной доставке, примерно 5 мкг при пероральной доставке, примерно 10 мкг при пероральной доставке, примерно 20 мкг при пероральной доставке, примерно 25 мкг при пероральной доставке, примерно 30 мкг при пероральной доставке, примерно 40 мкг при пероральной доставке, примерно 60 мкг при пероральной доставке, или примерно 90 мкг при пероральной доставке. Такие дозы могут вводиться перорально.
В некоторых вариантах осуществления режим дозирования включает введение агониста FXR формулы (I), например, соединения A, при дозе в интервале примерно от 3 мкг/день до примерно 120 мкг/день, например, примерно от 5 мкг/день до примерно 120 мкг/день, например, примерно от 10 мкг/день до примерно 120 мкг/день, например, примерно от 20 мкг/день до 100 мкг/день, например, примерно от 30 мкг/день до примерно 90 мкг/день, например, примерно от 40 мкг/день до примерно 60 мкг/день, например, примерно от 10 мкг/день до 60 мкг/день, например, примерно от 10 мкг/день до примерно 40 мкг/день, например, примерно от 20 мкг/день до 40 мкг/день, например, примерно от 20 мкг/день до примерно 60 мкг/день, например, примерно от 30 мкг/день до примерно 60 мкг/day, например, примерно от 5 мкг/день до 60 мкг/день, например, примерно от 5 мкг/день до 40 мкг/день, например, примерно от 3 мкг/день до примерно 40 мкг/день, примерно 3 мкг/день до примерно 30 мкг/день.
В некоторых вариантах осуществления режим дозирования включает введение агониста FXR формулы (I), например, соединения A, при дозе примерно 3 мкг/день, примерно 4 мкг/день, примерно 5 мкг/день, примерно 10 мкг/день, примерно 25 мкг/день, примерно 30 мкг/день, примерно 60μ мкг/день, примерно 90 мкг/день или примерно 120 мкг. Такие режимы могут осуществляться при пероральной доставке.
В некоторых вариантах осуществления режим дозирования включает введение агониста FXR формулы (I), например, соединения A, при дозе примерно 3 мкг дважды в день, примерно 4 мкг дважды в день, примерно 5 мкг дважды в день, примерно 10 мкг дважды в день, примерно 25 мкг дважды в день, примерно 30 мкг дважды в день. Такие режимы могут осуществляться при пероральной доставке.
В некоторых вариантах осуществления режим дозирования включает введение агониста FXR формулы (I), например, соединения A, при дозе примерно 5 мкг каждые два дня, примерно 10 мкг каждые два дня, примерно 40 мкг каждые два дня, примерно 60 мкг каждые два дня. Такие режимы могут осуществляться при пероральной доставке.
Описанные в данном описании способы лечения или профилактики заболеваний печени или расстройств, как определено выше в данном описании, включают введение субъекту, нуждающемуся в этом, агониста FXR формулы (I), например, соединения A, при дозе примерно от 3 мкг до примерно 100 мкг, примерно 5 мкг до примерно 100 мкг, например, примерно от 10 мкг до примерно 100 мкг, например, примерно от 20 мкг до 100 мкг, например, примерно от 30 мкг до примерно 90 мкг, например, примерно от 40 мкг до примерно 60 мкг, например, примерно от 10 мкг до 60 мкг, например, примерно от 10 мкг до примерно 40 мкг, например, примерно от 20 мкг до примерно 40 мкг; или дозы примерно от 20 мкг до примерно 60 мкг, например, примерно от 30 мкг до примерно 60 мкг; или дозы примерно от 5 мкг до примерно 60 мкг, например, примерно от 5 мкг до примерно 40 мкг, например, примерно от 3 мкг до примерно 40 мкг, например, примерно от 3 мкг до примерно 30 мкг.
Описанные в данном описании способы лечения или профилактики заболеваний печени или расстройств, как определено выше в данном описании, включают введение субъекту, нуждающемуся в этом, агониста FXR формулы (I), например, соединения A, примерно в 3 мкг, например, примерно в 4 мкг, например, примерно в 5 мкг, например, примерно 10 мкг, например, примерно 20 мкг, например, примерно 25 мкг, например, примерно 30 мкг, например, примерно 40 мкг, например, примерно 60 мкг или например, примерно 90 мкг. В некоторых вариантах осуществления такую дозу вводят ежедневно, например, перорально. В некоторых вариантах осуществления такую дозу вводят перорально, например, ежедневно.
Описанные в данном описании агонисты FXR формулы (I), их стереоизомер, энантиомер, фармацевтически приемлемая соль или аминокислотный конъюгат, например, соединение A или его аминокислотный конъюгат, например, соединение A для применения при лечении или профилактике заболеваний печени или расстройств, как определено выше в данном описании, отличаются тем, что указанный агонист FXR следует вводить при дозе, выбранной из группы, состоящей примерно из 3 мкг, примерно 4 мкг, примерно 5 мкг, примерно 10 мкг, примерно 20 мкг, примерно 25 мкг, примерно 30 мкг, примерно 40 мкг, примерно 60 мкг и примерно 90 мкг. Такие дозы могут быть введены ежедневно, дважды в день или каждые два дня, например, ежедневно. Такие дозы могут быть введены перорально.
В некоторых вариантах осуществления описаны агонисты FXR формулы (I), их стереоизомер, энантиомер, их фармацевтически приемлемая соль или аминокислотный конъюгат, например, соединение A или его аминокислотный конъюгат, например, соединение A для применения при лечении или профилактике заболеваний печени или расстройств, как определено выше в данном описании, где указанный агонист FXR следует вводить при суточной дозе, выбранной из группы, состоящей примерно из 10 мкг, примерно 20 мкг, примерно 25 мкг, примерно 30 мкг, примерно 60 мкг, примерно 90 мкг и примерно 120 мкг.
В некоторых вариантах осуществления описаны агонисты FXR формулы (I), их стереоизомер, энантиомер, их фармацевтически приемлемая соль или аминокислотный конъюгат, например, соединение A или его аминокислотный конъюгат, например, соединение A для применения при лечении или профилактике заболеваний печени или расстройств, как определено выше в данном описании, где указанный агонист FXR следует вводить при суточной дозе, выбранной из группы, состоящей примерно из 3 мкг, примерно 4 мкг, примерно 5 мкг, примерно 10 мкг, примерно 30 мкг.
В некоторых вариантах осуществления описаны агонисты FXR формулы (I), их стереоизомер, энантиомер, фармацевтически приемлемая соль или аминокислотный конъюгат, например, соединение A или его аминокислотный конъюгат, например, соединение A для применения при лечении или профилактике заболеваний печени или расстройств, как определено выше в данном описании, где указанный агонист FXR следует вводить дважды в день при дозе, выбранной из группы, состоящей примерно из 3 мкг, примерно 4 мкг, примерно 5 мкг, примерно 10 мкг, примерно 25 мкг, примерно 30 мкг.
В некоторых вариантах осуществления описаны агонисты FXR формулы (I), их стереоизомер, энантиомер, фармацевтически приемлемая соль или аминокислотный конъюгат, например, соединение A или его аминокислотный конъюгат, например, соединение A для применения при лечении или профилактике заболеваний печени или расстройств, как определено выше в данном описании, где указанный агонист FXR следует вводить каждые два дня при дозе, выбранной из группы, состоящей примерно из 5 мкг, примерно 10 мкг, примерно 40 мкг, примерно 60 мкг.
В некоторых вариантах осуществления описаны агонисты FXR формулы (I), их стереоизомер, энантиомер, фармацевтически приемлемая соль или аминокислотный конъюгат, например, соединение A или его аминокислотный конъюгат, например, соединение A для применения при лечении или профилактике заболеваний печени или расстройств, как определено выше в данном описании, где указанный агонист FXR следует вводить при суточной дозе примерно от 3 мкг или примерно 5 мкг.
В некоторых вариантах осуществления описаны агонисты FXR формулы (I), их стереоизомер, энантиомер, фармацевтически приемлемая соль или аминокислотный конъюгат, например, соединение A или его аминокислотный конъюгат, например, соединение A для применения при лечении или профилактике заболеваний печени или расстройств, как определено выше в данном описании, где указанный агонист FXR следует вводить при суточной дозе примерно от 10 мкг.
В некоторых вариантах осуществления описаны агонисты формулы (I), их стереоизомер, энантиомер, фармацевтически приемлемая соль или аминокислотный конъюгат, например, соединение A или его аминокислотный конъюгат, например, соединение A для применения при лечении или профилактике заболеваний печени или расстройств, как определено выше в данном описании, где указанный агонист FXR следует вводить при суточной дозе примерно от 20 мкг или 25 мкг.
В некоторых вариантах осуществления описаны агонисты FXR формулы (I), их стереоизомер, энантиомер, фармацевтически приемлемая соль или аминокислотный конъюгат, например, соединение A или его аминокислотный конъюгат, например, соединение A для применения при лечении или профилактике заболеваний печени или расстройств, как определено выше в данном описании, где указанный агонист FXR следует вводить при суточной дозе примерно 30 мкг.
В некоторых вариантах осуществления описаны агонисты FXR формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, например, соединение A, для применения при лечении или профилактике заболеваний печени или расстройств, как определено выше в данном описании, где указанный агонист FXR следует вводить при суточной дозе примерно 40 мкг.
В некоторых вариантах осуществления описаны агонисты FXR формулы (I), их стереоизомер, энантиомер, фармацевтически приемлемая соль или аминокислотный конъюгат, например, соединение A или его аминокислотный конъюгат, например, соединение A для применения при лечении или профилактике заболеваний печени или расстройств, как определено выше в данном описании, где указанный агонист FXR следует вводить при суточной дозе примерно 60 мкг.
В некоторых вариантах осуществления предоставлен режим дозирования, который обеспечивает Cmax агониста FXR формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, например, соединения A, по меньшей мере примерно 0,2 нг/мл, например, в интервале примерно от 0,2 до примерно 2,0 нг/мл, например, примерно от 0,2 до примерно 1,0 нг/мл, например, примерно от 0,2 до примерно 0,5 нг/мл.
В некоторых вариантах осуществления обеспечено соединение A при суточной дозе примерно 10 мкг, примерно 30 мкг, примерно 60 мкг, примерно 90 мкг или примерно 120 мкг.
В некоторых вариантах осуществления обеспечено соединение A при суточной дозе примерно 10 мкг, примерно 30 мкг, примерно 60 мкг или примерно от 90 мкг для применения при лечении хронического заболевания печени, например, неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), неалкогольного стеатогепатита (NASH), лекарственно-индуцированных повреждений желчных протоков, камней в желчном пузыре, цирроза печени, алкогольного цирроза печени, кистозного фиброза, непроходимости желчевыводящих путей, желчекаменной болезни, фиброза печени, в частности, для применения при лечении неалкогольного стеатогепатита (NASH) или для применения при лечении фенотипического NASH.
В некоторых вариантах осуществления предоставлена фармацевтическая композиция в единичной дозированной форме, содержащая примерно 10 мкг, примерно 30 мкг, примерно 60 мкг или примерно 90 мкг соединения A, подходящая для перорального введения максимальной общей дозы 100 мкг в день. Такие дозированные формы выбраны из жидкости, таблетки, капсулы. Данные дозированные формы предназначены для применения при лечении хронического заболевания печени, например, неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), неалкогольного стеатогепатита (NASH), лекарственно-индуцированных повреждений желчных протоков, камней в желчном пузыре, цирроза печени, алкогольного цирроза печени, кистозного фиброза, непроходимости желчевыводящих путей, желчекаменной болезни, фиброза печени, в частности, для применения при лечении неалкогольного стеатогепатита (NASH).
В некоторых вариантах осуществления обеспечено соединение A при суточной дозе примерно 10 мкг, примерно 30 мкг, примерно 60 мкг или примерно 120 мкг, для применения при лечении хронического заболевания печени, например, неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD).
В некоторых вариантах осуществления обеспечено соединение A при суточной дозе примерно 10 мкг, примерно 30 мкг, примерно 60 мкг или примерно 120 мкг, для применения при лечении неалкогольного стеатогепатита (NASH).
В некоторых вариантах осуществления соединение A вводят раз в день, утром натощак, по меньшей мере за 30 минут до первого приема жидкости, помимо воды, и по меньшей мере за 60 минут перед первым приемом пищи в день.
В некоторых вариантах осуществления соединение A вводят раз в день, утром натощак, по меньшей мере за 30 минут до первого приема жидкости, помимо воды, и по меньшей мере за 60 минут перед первым приемом пищи в день; например, в количестве примерно 10 мкг, примерно 30 мкг, примерно 60 мкг, примерно 90 мкг или примерно 120 мкг.
В некоторых вариантах осуществления предоставлено соединение A при суточной дозе примерно 10 мкг, примерно 30 мкг, примерно 60 мкг или примерно 120 мкг, для применения при лечении неалкогольного стеатогепатита (NASH) раз в день, и соединение A следует вводить утром натощак, по меньшей мере за 30 минут до первого приема жидкости, помимо воды, и по меньшей мере 60 минут перед первым приемом пищи в день.
Наборы для лечения заболеваний печени или расстройств
В настоящем изобретении предоставлены наборы, полезные для обеспечения агонистов FXR формулы (I), их стереоизомера, энантиомера, фармацевтически приемлемой соли или аминокислотного конъюгата, например, соединения A или его аминокислотного конъюгата, например, соединения A для лечения заболеваний печени или расстройств, как определено выше в данном описании. Такие наборы включают агонисты FXR формулы (I), их стереоизомер, энантиомер, фармацевтически приемлемую соль или аминокислотный конъюгат, например, соединение A или его аминокислотный конъюгат, например, соединение A или фармацевтическую композицию, содержащую указанный агонист FXR, например, соединение A. Кроме того, такие наборы могут включать средства введения молекул агониста FXR (например, твердую композицию) и инструкции для их применения.
Соответственно, в данном описании раскрыты наборы, включающие: a) фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество агониста FXR формулы (I), его стереоизомера, энантиомера, их фармацевтически приемлемой соли или аминокислотного конъюгата, например, соединения A или его аминокислотного конъюгата, например, соединения A; b) средства для введения молекул агониста FXR (например, соединения A) субъекту с заболеванием печени или расстройством, как определено выше в данном описании; и c) инструкции для применения, где фармацевтическая композиция содержит указанную молекулу агониста FXR в дозе (например, суточной дозе) в интервале примерно от 3 мкг до примерно 100 мкг, примерно от 5 мкг до примерно 100 мкг, например, примерно от 10 мкг до примерно 100 мкг, например, примерно от 20 мкг до 100 мкг, например, примерно от 30 мкг до примерно 90 мкг, например, примерно от 40 мкг до примерно 60 мкг, например, примерно от 10 мкг до 60 мкг, например, примерно от 10 мкг до 40 мкг, например, примерно от 20 мкг до 40 мкг, например, примерно от 20 мкг до примерно 60 мкг, например, примерно от 30 мкг до примерно 60 мкг; или в дозе (например, суточной дозе) в интервале примерно от 5 мкг до примерно 40 мкг, например, примерно от 10 мкг до примерно 40 мкг, например, примерно от 20 мкг до примерно 40 мкг, например, примерно от 3 мкг до примерно 40 мкг, примерно 3 мкг до примерно 30 мкг.
Также описаны наборы, включающие: a) фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество агониста FXR формулы (I), его стереоизомера, энантиомера, их фармацевтически приемлемой соли или аминокислотного конъюгата, например, соединения A или его аминокислотного конъюгата, например, соединения A; b) средство для введения молекулы агониста FXR (например, соединения A) субъекту, имеющему заболевание печени или расстройство, как определено выше в данном описании; и c) инструкции для применения, где фармацевтическая композиция содержит дозу молекулы агониста FXR, выбранную из группы, состоящей примерно из 3 мкг, примерно 4 мкг, примерно 5 мкг, примерно 10 мкг, примерно 20 мкг, примерно 25 мкг, примерно 30 мкг, примерно 40 мкг, примерно 60 мкг и примерно 90 мкг; например, где фармацевтическая композиция содержит примерно 3 мкг, примерно 4 мкг, примерно 5 мкг, примерно 10 мкг, примерно 20 мкг, примерно 25 мкг, примерно 30 мкг, примерно 40 мкг, примерно 60 мкг или примерно 90 мкг молекул агониста FXR.
В другом варианте осуществления агонист FXR формулы (I), его стереоизомер, энантиомер, их фармацевтически приемлемую соль или аминокислотный конъюгат, например, соединение A или его аминокислотный конъюгат, например, соединение A, вводят энтерально; и, более конкретно, перорально.
Если специально не указано иное, соединение для применения в способах настоящего изобретение относится к агонисту FXR формулы (I), его стереоизомеру, энантиомеру, их фармацевтически приемлемой соли или аминокислотному конъюгату, например, соединению A или его аминокислотному конъюгату, пролекарствам и изначально сформированным веществам (например, полимофам, сольватам и/или гидратам). Любая из представленных в данном описании формул также предназначена для представления немеченных форм, а также в виде изотопномеченных форм данных соединений.
Примеры
Пример 1
Воздействие тестируемого соединения на постоянно обрабатываемую ANIT крысиную модель
Соединение A оценивали на постоянно обрабатываемой модели холестаза в диапазоне доз от 0,01 до 3 мг/кг.
Корм крыс обрабатывали альфа нафтилизотиоцианатом (ANIT) (0,1% масс./масс.) в течение 3 дней до обработки данным соединением в указанных дозах или носителем в качестве контроля (ʺVehʺ). Нехолестатической контрольной группе давали корм по стандартной чау диете без ANIT, и она служила в качестве нехолестатической контрольной группы животных (ʺКонтрольʺ). Спустя 14 дней после дозирования, указанные аналиты измеряли в сыворотке. LLQ, нижний количественный предел. Среднее±SEM; n=5.
Обработка ANIT вызывала повышение показателей гепатобилиарной травмы, в виде повышенных уровней циркулирующей аспартатаминотрансферазы (AST) (фиг.1A), аланинаминотрансферазы (ALT) (фиг.1B), билирубина (фиг.1C) и желчных кислот (фиг.1D) (ʺVehʺ против ʺКонтроляʺ). Эти данные свидетельствуют о том, что воздействие ANIT вызывает глубокий холестаз и гепатоцеллюлярные повреждения. В отличие от этого, соединение A улучшало многие из этих показателей, начиная с низких доз, таких как 0,01 мг/кг. Заметное сокращение желчных кислот в сыворотке и концентрации билирубина наблюдались при обработке соединением А. Снижение общего уровня желчных кислот (TBA), связанное с обработкой соединением A, согласуется с фармакологическим действием агониста FXR путем сокращения накопления желчных кислот в печени, усиления экскреции желчных кислот в желчных путях и в ингибировании синтеза желчных кислот. Улучшение в сыворотке конъюгации билирубина (прямой индикатор функции печени) при помощи соединения A подразумевает нормализацию холестаза с улучшенным желчевыделением.
Кроме того, соединение A стимулировало экспрессию сывороточного FGF15 на постоянно обрабатываемой ANIT модели дозозависимым образом (фиг.1E). Уровни сывороточного FGF15 определяли количественно с использованием мезомасштабного анализа обнаружения FGF15 (Meso Scale Discovery (MSD)). В данном анализе использовали мышиные FGF15 антитела от R&D Systems (AF6755) в качестве захвата и обнаружения антител. MSD SULFO-TAG NHS-Ester использовали для мечения FGF15 антител. MSD стандартные 96-луночные планшеты покрывали FGF15 ловушкой антител, и планшеты блокировали MSD блокатором A (R93AA-2). После промывки планшета PBS+0,05% Tween 20, MSD разбавитель 4 дозировали в каждую лунку и инкубировали в течение 30 мин. 25 мкл калибровочных разведений или образцов (сыворотка или EDTA плазма) дозировали в каждую лунку и инкубировали при встряхивании при КТ. После промывки, добавляли детекционное антитело и инкубировали при встряхивании в течение 1 часа при КТ. После промывки и добавления MSD буфера считывания (R92TC-2), планшет считывали на MSD SECTOR Imager 6000. Графики калибровочной кривой и неизвестных образцов рассчитывали с использованием программного обеспечения для анализа данных MSD.
Активация FXR в подвздошной кишке индуцирует экспрессию фактора роста фибробластов 15 (FGF15 у грызунов; FGF19 у человека), гормон, который секретируется в портальном кровотоке и подает сигналы в печень для подавления экспрессии Cyp7a1 синергически с SHP. Прямая FXR-зависимая индукция FGF15/19 наряду с FGF15/19 анти-холестатическими свойствами делает его удобным сывороточным биомаркером для обнаружения целевого взаимодействия агонистов FXR. Значительная дозозависимая индукция FGF15, наблюдаемая при обработке соединением A, демонстрирует связывание с FXR мишенью посредством соединения A.
Пример 2
Эффективную концентрацию соединения A определяли при помощи ФК/ФД моделирования на обработанной крысиной модели ANIT-индуцированного хронического холестаза.
Самцов крыс Wistar обрабатывали ANIT (0,1% ANIT в чау диете) в течение 2 недель. Обработку соединением A (0,01, 0,05, 0,25, 1 и 3 мг/кг, n=5/группа) начинали через 3 дня после индуцирования заболевания при помощи ANIT. Пробы сыворотки собирали на день 14 для анализа биомаркеров гепатобилиарной травмы (включая ALT, AST, билирубин и желчные кислоты). ФК пробы (до введения препарата, 0,5, 1, 3, 7, 10 и 24 ч, n=3/группа дозирования) отбирали на день 13 (в равновесном состоянии). AUC0-24 ч определяли при использовании программного обеспечения WinNonlin 6.3, и рассчитывали средние концентрации из средней AUC0-24 ч при каждой дозе (разделенная AUC0-24 ч на 24 ч). Усредненные данные биомаркера сравнивали с данными ФК (средняя концентрация при каждой дозе) для моделирования. IC80 определяли при использовании модели ингибирующего эффекта Imax (эффект C=0 при Imax, C=бесконечность при E0), построенного на программном обеспечении Phoenix WinNonlin 6.3. Так как биомаркеры заметно снижались при низких дозах (0,01 мг/кг), в исследовании присутствовала вариабельность в определении IC80 для каждого биомаркера. Поэтому, авторы решили использовать среднее значение IC80 для четырех биомаркеров (общий билирубин, общие желчные кислоты, ALT и AST) в качестве IC80 для повышения эффективности этой модели. По данным этих исследований, IC80 LJN452 составила 0,127 нг/мл, и соответствующая AUC0-24 ч составила 3,05 нг*ч/мл (таблица 1), и соответствующая эффективная доза составила примерно 0,01 мг/кг (на основе таблицы 1 и таблицы 2).
Таблица 1
Оценка эффективности воздействия соединения A на крысиную модель ANIT при помощи ФК/ФД моделирования
Сывороточные биомаркеры E0 Imax IC80 LJN452 (нг/мл)
Общий билирубин (мг/мл) 2,3 2,0 0,223
Общие желчные кислоты (мкмоль/л) 147,8 125,5 0,155
ALT (Ед/л) 138,2 84,2 0,054
AST (ЕД/л) 272,8 140,3 0,076
Средняя (IC80) 0,127
Средняя (эффективная AUC0-24 ч; нг*ч/мл) 3,05
ФК/ФД моделирование, воздействие соединения A, в сравнении с сывороточными маркерами, на крысиную модель гепатобилиарной травмы, постоянно обрабатываемую ANIT в течение 2 недель;
E0, эффект при нулевой концентрации препарата; IMAX, максимальный лекарственный эффект;
IC80, концентрация лекарственного средства, приводящая к 80% максимального эффекта
Таблица 2
Фармакокинетические свойства соединения A на крысиной модели хронического холестаза, индуцированного ANIT в течение 2 недель
Доза
мг/кг		 Cmax
нг/мл		 AUC 0-24 час
часы*нг/мл
0,01 0,39 3,49
0,05 2,28 18,25
0,25 15,59 158,28
1,0 52,03 581,62
3,0 ND ND
Воздействие сыворотки соединения A на модель ANIT-индуцированного холестаза при постоянной обработке в течение 2 недель. Пробы отбирали в день 13 исследования, приведенного в примере 1. ND=не определяли. Данные представлены как среднее (n=3/группа).
Пример 3
Эффективную концентрацию соединения A определяли при помощи ФК/ФД моделирования на постоянно обрабатываемой крысиной модели ANIT-индуцированного холестаза, как описано в примере 1. ФК пробы (до введения препарата, 0,5, 1, 3, 7, 10 и 24 ч, n=3/группа дозирования) отбирали на день 13 (в равновесном состоянии). AUC0-24 ч определяли при использовании программного обеспечения Phoenix WinNonlin 6.3, и средние концентрации рассчитывали из средней AUC0-24 ч при каждой дозе (разделенная AUC0-24 ч на 24 ч). Данные индивидуального маркера сравнивали с данными ФК (средняя концентрация при каждой дозе) для моделирования. Начиная с наименьшей дозы (0,01 мг/кг) уже подходящей к максимальной эффективности, IC80 выбирали в качестве измерения эффективного воздействия (таблица 1). IC80 определяли при использовании модели ингибирующего эффекта Imax (эффект C=0 при Imax, C=бесконечность при E0) построенной на программном обеспечении Phoenix WinNonlin 6.3.
Из этих расчетов, средняя эффективная концентрация соединения A при Cmax может быть оценена как 0,127 нг/мл и AUC0-24 ч как 3,05 нг*ч/мл (таблица 3).
Таблица 3
Оценка эффективности воздействия соединения A на крысиной модели ANIT при помощи ФК/ФД моделирования
Сывороточные биомаркеры E0 Imax IC80 соединения A (нг/мл)
Общий билирубин (мг/дл) 2,3 2,0 0,223
Общие желчные кислоты (мкмоль/л) 147,8 125,5 0,155
ALT (ЕД/л) 138,2 84,2 0,054
AST (ЕД/л) 272,8 140,3 0,076
Средняя (IC80) 0,127
Средняя (эффективная AUC0-24 ч; нг*ч/мл) 3,05
ФК/ФД моделирование воздействия соединения A в сравнении с сывороточными маркерами на крысиной модели гепатобилиарной травмы, постоянной обработанной ANIT в течение 2 недель;
E0: эффект нулевой концентрации лекарственного средства;
Imax: максимальный лекарственный эффект IC80, концентрация лекарственного препарата, приводящая к 80% максимального эффекта.
Пример 4
Чтобы охарактеризовать отношение доза/воздействие/эффективность для соединения A, регулирование FXR генов-мишеней, участвующих в синтезе желчных кислот и транспорте, проанализировали на крысах.
Крыс обрабатывали в течение 2-х недель широким спектром доз соединения A (0,003, 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 1, 3 мг/кг) и определяли последующую индукцию гена (SHP, BSEP, FGF15) или репрессию (Cyp7a1, Cyp8b1) при помощи qRT-PCR в печени и подвздошной кишке на день 14 (при t=1 и 3 часам). Расчеты эффективной дозы (ЭД) описаны ниже. Как средняя ЭД, так и медианная ЭД указывают на оценку эффективной дозы приблизительно 0,01 мг/кг.
Обработка печени соединением A приводила в результате к существенному дозозависимому увеличению уровней экспрессии гена как у SHP, так и BSEP, и уровни Cyp8b1 mRNA были мощно репрессированы. На фиг.2 можно найти полный набор данных, представляющих оценку всех временных точек и доз.
Результаты, показанные на фиг.1 и фиг.2, согласуются с применением соединения A для лечения заболеваний печени или кишечных заболеваний согласно дозировке, например, суточной дозе, как определено выше в данном описании для людей.
Пример 5
Эффективность дозы для человека рассчитывали на основе эффективного воздействия на ANIT-индуцированные заболевания мышиной модели. Постольку поскольку in vitro активность и связывающий белок у человека и крысы являются схожими, EC80 воздействия у человека, как предполагается, должна быть такой же, как у крысы (3,05 нг*ч/мл).
Протокол исследования:
В общем 69 здоровых испытуемых получали соединение A в единых дозах в интервале от 10 мкг до 3000 мкг или в нескольких суточных дозах от 10 мкг до 100 мкг.
Для каждого субъекта соединение A измеряли в плазме и моче с использованием проверочных методов ЖХ-МС/МС. Нижний предел количественного определения (LLOQ) для соединения A составлял 20 пг/мл в плазме и 100 пг/мл в моче.
После одного перорального дозирования, среднее значение Tmax составляло 4 часа со средним очевидным конечным периодом полувыведения в интервале от 13 до 22 ч. Пропорциональное увеличение примерной дозы было отмечено для средних значений Cmax и AUCinf в диапазоне доз от 10 мкг до 3000 мкг при разовой дозе. Последующее ежедневное введение суточных доз соединения A в течение 13 дней, среднее значение Tmax составило около 4 ч на 13-й день. Пропорциональное увеличение примерной дозы в Cmax и AUCtau наблюдалось в интервале доз (таблица 4).
Таблица 4
Суммарные фармакокинетические параметры плазмы натощак
Соединение: Соединение A; матрикс: плазма; аналит: соединение A
Обработка
CL/F 		Tmax**
(ч) 		Cmax
(нг/мл) 		AUClast
(ч*нг/мл) 		AUCinf
(ч*нг/мл) 		T1/2
(ч) (L/ч)
Соединение A
10 мкг (натощак)		 n 5 5 5 4 4 4
Среднее (SD) 4,00
(3,00-6,00)		 0,186
(0,0310)		 2,79
(0,311)		 3,39
(0,333)		 14,9
(3,22)		 2,98
(0,324)
CV% 26,1 16,7 11,1 9,8 21,7 10,9
Соединение A
30 мкг (натощак)		 n 6 6 6 5 5 5
Среднее (SD) 4,00
(3,00-6,00)		 0,627
(0,108)		 12,7
(1,04)		 13,4
(1,16)		 13,7
(4,74)		 2,26
(0,202)
CV% 27,2 17,2 8,2 8,7 34,7 8,9
Соединение A
100 мкг (натощак)		 n 6 6 6 5 5 5
Среднее (SD) 4,00
(4,00-4,03)		 1,73
(1,04)		 34,8
(15,6)		 37,9
(17,2)		 13,5
(3,36)		 3,08
(1,25)
CV% 0,4 59,8 44,9 45,4 24,9 40,4
Соединение A
300 мкг (натощак)		 n 6 6 6 6 6 6
Среднее (SD) 4,00
(3,00-8,00)		 6,41
(3,24)		 119
(55,0)		 123
(56,4)		 15,3
(555)		 3,21
(2,30)
CV% 39,1 50,6 436,4 45,8 36,4 71,6
Соединение A
1000 мкг (натощак)		 n 6 6 6 5 5 5
Среднее (SD) 4,00
(3,00-8,00)		 22,1
(9,37)		 416
(229)		 482
(250)		 21,9
(10,5)		 2,43
(0,917)
CV% 39,0 42,4 55,0 51,9 47,8 37,7
Соединение A
3000 мкг (натощак)		 n 6 6 6 6 6 6
Среднее (SD) 4,00
(4,00-6,00)		 54,2
(38,2)		 888
(341)		 933
(361)		 16,5
(3,53)		 3,63
(1,35)
CV% 18,8 70,5 38,4 38,7 21,4 37,3
Фармакокинетика множественного перорального дозирования:
При одноразовом ежедневном пероральном дозировании соединения A (10 мкг, 30 мкг, 60 мкг, 100 мкг) натощак в течение 13 дней, время достижения максимальной концентрации соединения A в плазме на 13 день было похоже времени на 1 день при всех дозах со средним значением Tmax 4 часа (диапазон: 3-10 часов) после введения дозы.
Равновесного состояния достигали на 4 день, в связи с тем, что уровни были сопоставимы через 4 дня и далее до 13 дней. Последовательное относительно короткое t1/2, было отмечено накопление соотношения меньше чем в 2 раза (1,21-1,87). Примерно пропорциональное увеличение дозы было отмечено при средних значениях Cmax и AUCinf в диапазоне доз 10 мкг до 100 мкг. В день 13, вариабельность между пациентами (CV %) находилась в пределах приблизительно от 20% до 40% для Cmax и приблизительно от 25% до 44% для AUCtau (таблица 5).
Таблица 5
Суммарные фармакокинетические параметры плазмы после многократного перорального введения дозы
Соединение: соединение A; матрикс: плазма; аналит: соединение A
Обработка Профиль
День 		AUCtau
(ч*нг/мл) 		Cmax
(нг/мл) 		Tmax** (ч) Tlast
(ч) 		Racc
Соединение A 10 мкг ежедневно 1 n 9 9 9 9 9
Среднее (SD) 2,88
(1,27)		 0,212
(0,109)		 4,00
(4,00-10,0)		 23,9
(0,00556)		 1,00
(0)
CV% 43,9 51,7 37,5 0,0 0,0
13 n 9 9 9 9 9
Среднее (SD) 4,88
(1,47)		 0,319
(0,104)		 4,00
(4,00-6,00)		 23,6
(0)		 1,87
(0,609)
CV% 30,1 32,7 21,4 0,0 32,5
Соединение A 30 мкг ежедневно 1 n 6 6 6 6 6
Среднее (SD) 11,7
(3,31)		 0,894 (0,305) 6,00
(6,00-8,00)		 23,9
(0)		 1,00
(0)
CV% 28,2 34,1 15,5 0,0 0,0
13 n 6 6 6 6 6
Среднее (SD) 14,0
(4,37)		 0,943
(0,260)		 4,00
(4,00-10,0)		 23,6 (0,0136) 1,21
(0,278)
CV% 31,2 27,6 45,4 0,1 22,9
Соединение A 60 мкг ежедневно 1 n 6 6 6 6 6
Среднее (SD) 16,2
(5,44)		 1,22
(0,475)		 4,00
(3,00-6,00)		 23,9
(0)		 1,00
(0)
CV% 33,5 39,1 23,6 0,0 0,0
13 n 6 6 6 6 6
Среднее (SD) 25,3
(6,40)		 1,61
(0,331)		 4,00
(3,00-6,00)		 22,3 (3,07) 1,66
(0,560)
CV% 25,4 20,5 31,5 13,7 33,7
Соединение: Соединение A; матрикс: плазма; аналит: соединение A
Обработка Профиль
День 		AUCtau
(ч*нг/мл) 		Cmax
(нг/мл) 		Tmax**
(ч) 		Tlast
(ч) 		Racc
Соединение A 100 мкг ежедневно 1 n 6 6 6 6 6
Среднее (SD) 30,3
(12,4)		 2,40
(1,09)		 4,00
(4,00-4,00)		 23,9
(0)		 1,00
(0)
CV% 41,0 45,6 0,0 0,0 0,0
13 n 4 4 4 4 4
Среднее (SD) 50,2
(21,9)		 3,47
(1,38)		 4,00
(3,00-8,00)		 23,6
(0)		 1,41
(0,287)
CV% 43,7 39,8 46,7 0,0 20,4
** Медиана и диапазон представлены для Tmax
Результаты этого исследования ФК человека показали, что воздействие на плазму соединения A дозо-пропорционально при дозах 1-100 мкг как на день 1, так и на день 13. Среднее значение Cmax и AUCtau рассчитывали на день 13 при уровне дозы 10 мкг (воздействие доз 10-100 мкг были нормализованы до 10 мкг), которое составило 0,32 нг/мл и 4,84 нг*ч/мл, соответственно.
Согласно этой информации, эффективная доза для человека оценивается по меньшей мере в ~6 мкг с Cmax ~0,2 нг/мл (~0,3).
Примерно пропорциональное дозе увеличение значений Cmax и AUCtau наблюдалось в интервале доз 10-100 мкг.
Дозозависимое увеличение FGF19 биомаркеров связывания с мишенью FXR в энтероцитах было отмечено в исследованиях разовых доз от 10 мкг (среднее значение Cmax 438 пг/мл) до 1 мг соединения A (среднее значение Cmax 1820 пг/мл). При 3000 мкг соединения A среднее значение Cmax FGF19 составляло 1750 пг/мл.
Подобные дозозависимые увеличения были отмечены при повторном ежедневном дозировании соединением A от 10 мкг (среднее значение Cmax 405 пг/мл) до 100 мкг (среднее значение Cmax 1054 пг/мл). Фармакодинамический маркер, FGF19 продолжал усиливаться с увеличением доз соединения A сверх 100 мкг в приведенном выше исследовании. Доза 30 мкг/день в результате приводила к повышению FGF19, согласующейся с фармакологической активностью при NASH.
Результаты клинического исследования также показали, что когда соединение A берется с питанием с высоким содержанием жиров, среднее значение Tmax задерживалось с 4 ч до 9 ч, и среднее значение Cmax и AUCinf при соединении A увеличилось примерно на 60% по сравнению с состоянием натощак. При введении соединения A с пищей в отличие от воздействия натощак коэффициенты варьировались в интервале от 1,17 до 2,27 раз для Cmax и 1,24 1,94 раз для AUCinf. Чтобы избежать изменчивости воздействия лекарственного препарата, пациентам рекомендовалось на протяжении всего периода лечения принимать исследуемый препарат на дому с ~240 мл (8 унций) воды утром натощак, по меньшей мере за 30 мин перед первым приемом напитка помимо воды и за 60 мин до первого приема пищи в день, предпочтительно в одно и то же время дня.
Проблемы по безопасности определялись в исследованиях разовых доз в пределах 3000 мкг соединения A. При повторном ежедневном введении доз в плоть до и включая 60 мкг соединения A были хорошо переносимыми.
При 100 мкг соединения A повышение уровня трансаминаз (ALT и AST) случалось у 3 субъектов, у одного с ALT>ULN, у одного с ALT>3×ULN и у одного с ALT>5×ULN. Повышение уровня AST было менее заметным, и повышение уровня не было отмечено у ALP или билирубина. Повышение уровня ALT останавливалось в пределах нормальных уровней в течение 14 дней и без вмешательства.
В данном клиническом исследовании наблюдали незначительные отклонения при физической диагностике, жизненно важных признаков или ЭКГ, которые были связаны с соединением A; отсутствие общих побочных эффектов, относящихся к зуду, связанному с агонистами FXR производных желчных кислот.
Данные этого клинического исследования, а также доклинические данные, представленные выше, показывают, что соединение A при суточных дозах от 10 мкг до 90 мкг являются безопасными и фармакологически активными при лечении заболеваний печени, например NASH. Кроме того, FGF19 продолжает усиливаться с увеличением дозы соединения A даже за пределами 100 мкг, например, при 120 мкг.
*****
Следует понимать, что примеры и варианты осуществления, описанные в данном описании, предоставлены только для иллюстративных целей, и что в их свете различные модификации или изменения могут быть предложены специалистами в данной области техники, не отходя от существа и объема притязаний, изложенных в данном описании и прилагаемых пунктах формулы изобретения. Все публикации, патенты и патентные заявки, приведенные в данном описании, настоящим включаются в настоящее описание посредством ссылки для всех целей.

Claims (5)

1. Применение 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-циклопропил-3-[2-(трифторметокси)фенил]-1,2-оксазол-4-ил}метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-карбоновой кислоты для лечения или профилактики неалкогольного стеатогепатита (NASH), где указанное соединение следует вводить при дозе 10 мкг.
2. Применение 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-циклопропил-3-[2-(трифторметокси)фенил]-1,2-оксазол-4-ил}метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-карбоновой кислоты для лечения или профилактики неалкогольного стеатогепатита (NASH), где указанное соединение следует вводить при дозе 30 мкг.
3. Применение 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-циклопропил-3-[2-(трифторметокси)фенил]-1,2-оксазол-4-ил}метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-карбоновой кислоты для лечения или профилактики неалкогольного стеатогепатита (NASH), где указанное соединение следует вводить при дозе 60 мкг.
4. Применение 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-циклопропил-3-[2-(трифторметокси)фенил]-1,2-оксазол-4-ил}метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-карбоновой кислоты для лечения или профилактики неалкогольного стеатогепатита (NASH), где указанное соединение следует вводить при дозе 90 мкг.
5. Применение 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-циклопропил-3-[2-(трифторметокси)фенил]-1,2-оксазол-4-ил}метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-карбоновой кислоты для лечения или профилактики неалкогольного стеатогепатита (NASH), где указанное соединение следует вводить при дозе 120 мкг.
RU2018133298A 2016-02-22 2017-02-20 Способы применения агонистов fxr RU2743075C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662298121P 2016-02-22 2016-02-22
US62/298,121 2016-02-22
US201662420661P 2016-12-12 2016-12-12
US62/420,661 2016-12-12
PCT/IB2017/050963 WO2017145041A1 (en) 2016-02-22 2017-02-20 Methods for using fxr agonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018133298A RU2018133298A (ru) 2020-03-24
RU2018133298A3 RU2018133298A3 (ru) 2020-05-27
RU2743075C2 true RU2743075C2 (ru) 2021-02-15

Family

ID=58231666

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018133298A RU2743075C2 (ru) 2016-02-22 2017-02-20 Способы применения агонистов fxr

Country Status (24)

Country Link
US (2) US11344540B2 (ru)
EP (2) EP3419625B1 (ru)
JP (1) JP6986022B2 (ru)
KR (1) KR20180115270A (ru)
CN (2) CN108697702A (ru)
AU (1) AU2017223155B2 (ru)
BR (1) BR112018016310A2 (ru)
CA (1) CA3013186A1 (ru)
CL (1) CL2018002359A1 (ru)
CY (1) CY1124300T1 (ru)
DK (1) DK3419625T3 (ru)
ES (1) ES2878575T3 (ru)
HR (1) HRP20211032T1 (ru)
HU (1) HUE054819T2 (ru)
IL (1) IL260784B (ru)
LT (1) LT3419625T (ru)
MX (1) MX384205B (ru)
PH (1) PH12018501656A1 (ru)
PL (1) PL3419625T3 (ru)
PT (1) PT3419625T (ru)
RU (1) RU2743075C2 (ru)
SI (1) SI3419625T1 (ru)
TW (1) TWI735546B (ru)
WO (1) WO2017145041A1 (ru)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG10201910670RA (en) 2015-03-31 2020-01-30 Enanta Pharm Inc Bile acid derivatives as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
ES2862194T3 (es) 2016-02-22 2021-10-07 Novartis Ag Métodos para usar agonistas del FXR
US10080743B2 (en) 2016-04-26 2018-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
WO2017189652A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
WO2017189651A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
US10144729B2 (en) 2016-05-18 2018-12-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as FXR agonists and methods of use thereof
WO2017201155A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. lSOXAZOLE DERIVATIVES AS FXR AGONISTS AND METHODS OF USE THEREOF
US10138228B2 (en) 2016-05-18 2018-11-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use therof
GB201616670D0 (en) * 2016-09-30 2016-11-16 Innospec Ltd Methods, compositions and uses relating thereto
AU2017338853A1 (en) 2016-10-04 2019-04-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as FXR agonists and methods of use thereof
WO2018081285A1 (en) 2016-10-26 2018-05-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Urea-containing isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
AR114930A1 (es) 2017-09-12 2020-11-11 Novartis Ag Composición farmacéutica
JP7212693B2 (ja) 2017-11-01 2023-01-25 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー ファルネソイドｘ受容体モジュレーターとしての架橋二環化合物
MX2020004400A (es) 2017-11-01 2020-08-06 Bristol Myers Squibb Co Compuestos espirociclicos como moduladores del receptor farnesoide x.
KR102731925B1 (ko) 2017-11-01 2024-11-18 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 파르네소이드 x 수용체 조정제로서의 멀티시클릭 화합물
BR112020008121A2 (pt) 2017-11-01 2020-11-03 Bristol-Myers Squibb Company compostos espirocíclico de alqueno como moduladores de receptor farnesoide x
KR102732404B1 (ko) 2017-11-01 2024-11-19 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 파르네소이드 x 수용체 조정제로서의 알켄 화합물
KR20200094175A (ko) * 2017-11-30 2020-08-06 노파르티스 아게 간 질병의 치료를 위한 fxr 작용제
US10689391B2 (en) 2017-12-12 2020-06-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as FXR agonists and methods of use thereof
WO2019160813A1 (en) 2018-02-14 2019-08-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
AR118050A1 (es) 2019-02-15 2021-09-15 Bristol Myers Squibb Co Compuestos bicíclicos sustituidos como moduladores del receptor farnesoide x
WO2020168149A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Substituted amide compounds useful as farnesoid x receptor modulators
EP3924337A1 (en) 2019-02-15 2021-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicyclic compounds as farnesoid x receptor modulators
EA202192244A1 (ru) 2019-02-15 2022-01-24 Бристол-Маерс Сквибб Компани Замещенные амидные соединения, применимые в качестве модуляторов фарнезоидного x-рецептора
US11555032B2 (en) 2019-05-13 2023-01-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
CN113950329A (zh) * 2019-05-29 2022-01-18 山东青佰欣达医药科技有限公司 多羟基化胆汁酸和法尼醇x受体激动剂的联合
US20220241376A1 (en) 2019-07-18 2022-08-04 Enyo Pharma Method for decreasing adverse-effects of interferon
TW202122078A (zh) * 2019-09-06 2021-06-16 瑞士商諾華公司 使用lta4h抑制劑治療肝臟疾病之方法
WO2021064575A1 (en) * 2019-09-30 2021-04-08 Novartis Ag Treatment comprising the use of fxr agonists
IL293892A (en) 2020-01-15 2022-08-01 Inserm Institut National De La Sant? Et De La Rech M?Dicale Use of fxr agonists for treating an infection by hepatitis d virus
CN117202905A (zh) 2021-01-14 2023-12-08 埃尼奥制药公司 Fxr激动剂和ifn用于治疗hbv感染的协同效果
JP2024517181A (ja) 2021-04-28 2024-04-19 ウエヌイグレックオ・ファーマ 組合せ治療としてｆｘｒアゴニストを使用するｔｌｒ３アゴニストの効果の強い増強

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012087519A1 (en) * 2010-12-20 2012-06-28 Irm Llc Compositions and methods for modulating fxr

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CU24375B1 (es) 2013-11-05 2018-12-05 Novartis Ag Derivados de pirazol fusionados activos como moduladores del receptor de farnesoide x
US9724388B2 (en) 2014-02-20 2017-08-08 Merck Patent Gmbh FGF-18 compound dosing regimen
ES2862194T3 (es) 2016-02-22 2021-10-07 Novartis Ag Métodos para usar agonistas del FXR
RU2018133157A (ru) 2016-02-22 2020-03-24 Новартис Аг Способы применения агонистов fxr

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012087519A1 (en) * 2010-12-20 2012-06-28 Irm Llc Compositions and methods for modulating fxr
EA201390934A1 (ru) * 2010-12-20 2013-11-29 АйАрЭм ЭлЭлСи Композиции и способы модулирования fxr

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Cariou B. "The farnesoid X receptor (FXR) as a new target in non-alcoholic steatohepatitis", Diabetes and Metabolism, 2008, Vol. 34, P. 685-691. *
Cariou B. "The farnesoid X receptor (FXR) as a new target in non-alcoholic steatohepatitis", Diabetes and Metabolism, 2008, Vol. 34, P. 685-691. Diana Jung et al. "FRX agonists and FGF15 reduce fecal bile acid excretion in a mouse model of bile acid malabsorption", Journal of Lipid Research, 2007, Vol. 48, P. 2693-2700. *
Diana Jung et al. "FRX agonists and FGF15 reduce fecal bile acid excretion in a mouse model of bile acid malabsorption", Journal of Lipid Research, 2007, Vol. 48, P. 2693-2700. *

Also Published As

Publication number Publication date
SI3419625T1 (sl) 2021-08-31
WO2017145041A1 (en) 2017-08-31
CN113679718A (zh) 2021-11-23
US11344540B2 (en) 2022-05-31
CN108697702A (zh) 2018-10-23
EP3848031A1 (en) 2021-07-14
KR20180115270A (ko) 2018-10-22
TW201735924A (zh) 2017-10-16
US20220313677A1 (en) 2022-10-06
DK3419625T3 (da) 2021-07-12
AU2017223155B2 (en) 2019-08-22
RU2018133298A3 (ru) 2020-05-27
MX384205B (es) 2025-03-14
MX2018010100A (es) 2018-11-09
IL260784B (en) 2022-04-01
JP2019511478A (ja) 2019-04-25
HRP20211032T1 (hr) 2021-10-01
AU2017223155A1 (en) 2018-08-09
BR112018016310A2 (pt) 2018-12-26
HUE054819T2 (hu) 2021-10-28
JP6986022B2 (ja) 2021-12-22
EP3419625A1 (en) 2019-01-02
ES2878575T3 (es) 2021-11-19
PL3419625T3 (pl) 2021-10-25
US20190046519A1 (en) 2019-02-14
CL2018002359A1 (es) 2018-12-07
LT3419625T (lt) 2021-07-26
TWI735546B (zh) 2021-08-11
CY1124300T1 (el) 2022-07-22
PH12018501656A1 (en) 2019-06-03
RU2018133298A (ru) 2020-03-24
PT3419625T (pt) 2021-07-07
CA3013186A1 (en) 2017-08-31
EP3419625B1 (en) 2021-04-07
HK1257647A1 (en) 2019-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2743075C2 (ru) Способы применения агонистов fxr
RU2737324C2 (ru) Способы применения агонистов fxr
US11229634B2 (en) Methods for treating gastrointestinal disorders using FXR agonists
KR20190044667A (ko) Fxr 작용제의 신규 요법
US20190161483A1 (en) Methods for using fxr agonists
US20220347190A1 (en) Treatment comprising fxr agonists
HK40049899A (en) Methods for using fxr agonists
HK1257647B (en) Methods for using fxr agonists
HK1257649B (en) Methods for using fxr agonists